CN1165314C - 聚乳酸混合物在制备糖尿病治疗剂中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明的目的是提供一种具有血糖降低作用的、用于糖尿病或糖尿病并发症的预防和/或治疗的医药。根据本发明，提供一种含有缩合度为3～19的环状和/或链状的聚乳酸混合物作为有效成分、用于糖尿病或糖尿病并发症的预防和/或治疗的医药。

Description

聚乳酸混合物在制备糖尿病治疗剂中的用途

                       技术领域

本发明涉及一种用于糖尿病或糖尿病并发症的预防和/或治疗的医药，更详细地说，涉及一种其中含有具有特定缩合度的聚乳酸混合物作为有效成分的、用于糖尿病或糖尿病并发症的预防和/或治疗的医药。

                       背景技术

糖尿病是基于胰岛素分泌不足或其靶细胞侧的感受性低下等的以糖代谢为中心的代谢异常，其主要特征是导致高血糖。一旦高血糖长时间持续，则以血管障碍为主要原因，产生视网膜病、肾病、神经障碍等对各种脏器或神经的严重的并发症。因此，在糖尿病的治疗中，控制血糖值并将其维持在正常值是极其重要的，其治疗手段很早就有人研究。

根据病的类型，糖尿病进一步分为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM；I型糖尿病)和胰岛素非依赖型糖尿病(NIDDM；II型糖尿病)。胰岛素非依赖型糖尿病(II型糖尿病)发病缓慢，维持生命不一定需要的胰岛素治疗，可以将食物疗法、运动疗法和药物疗法结合起来控制血糖值。药物疗法中，临床上广泛应用口服血糖降低剂之一的胰岛素分泌促进剂。但是，现在能够利用的胰岛素分泌促进剂皆是对血糖值非依赖性地促进胰岛素的分泌，因此，如果用量有误，则会产生严重的低血糖，或是具有不能充分控制血糖值的问题，因此不能够满足要求。

因此，如果能够提供一种副作用少、可充分控制血糖值的新型医药，则有望在糖尿病患者的血糖控制方面发挥极为重要的作用。

                       发明的公开

本发明的课题是提供一种具有血糖降低作用的、用于糖尿病或糖尿病并发症的预防和/或治疗的医药。

本发明者们为了解决上述课题而进行了精心的研究，结果发现，将缩合度为3～19的环状和/或链状的聚乳酸混合物投药于糖尿病诱发类型(model)大鼠可以明显地降低血糖值，至此提供了本发明。应予说明，迄今为止的研究曾报道过，将缩合度为3～19的环状和/或链状的聚L-乳酸混合物作为抗恶性肿瘤剂(特开平9-227388号公报和特开平10-130153号公报)、或者作为癌症患者的QOL改善剂(特愿平11-39894号说明书；日本癌症治疗学会志第33卷第3号第493页)是有效的，但具有降低血糖的作用这一点是本发明者们首次发现的。

即，根据本发明的第1方面，提供一种含有缩合度为3～19的环状和/或链状的聚乳酸混合物作为有效成分的、用于糖尿病或糖尿病并发症的预防和/或治疗的医药。

根据本发明的其他方面，提供一种含有缩合度为3～19的环状和/或链状的聚乳酸混合物作为有效成分的血糖降低用医药。

本发明的医药可以用于特别是II型糖尿病或其并发症的预防和/或治疗。

在本发明的一个优选方案中，作为聚乳酸中的重复单元的乳酸实际上由L-乳酸构成。

本发明的一个方案中，作为有效成分的缩合度为3～19的环状和/或链状的聚乳酸混合物可以使用这样获得的一种组分：在惰性环境气氛下使乳酸(优选实际上由L-乳酸构成的乳酸)脱水缩合，将获得的反应液中的乙醇和甲醇可溶性组分用反相柱色谱处理，用pH2～3的25～50重量％的乙腈水溶液洗脱后，再用pH2～3的90重量％以上的乙腈水溶液洗脱后得到的组分。

乳酸的脱水缩合，例如可通过在氮气气氛下进行阶段减压和升温来进行。

另外，反相柱色谱可以用ODS柱色谱进行。

根据本发明的其他方面，提供缩合度为3～19的环状和/或链状的聚乳酸混合物在制备糖尿病或糖尿病并发症的预防和/或治疗的医药或者血糖降低用医药中的应用。

根据本发明的另一方面，提供一种糖尿病或糖尿病并发症的预防和/或治疗的方法或者降低血糖的方法，其中包括将治疗有效量的缩合度为3～19的环状和/或链状的聚乳酸混合物向包括人在内的哺乳动物给药的步骤。

                    附图的简单说明

图1示出本说明书制造例1中获得的聚乳酸混合物的质谱谱图。

图2为示出聚乳酸混合物对空腹时血糖值的效果的曲线图。

图3为示出聚乳酸混合物对清晨血糖值的效果的曲线图。

图4为示出聚乳酸混合物对摄食量的效果的曲线图。

图5为示出聚乳酸混合物对体重增加的效果的曲线图。

                   实施发明的最佳方案

以下详细地说明本发明的实施方案和实施方法。

本发明的医药中，使用缩合度为3～19的环状和/或链状的聚乳酸混合物作为有效成分。

本发明中所说的“聚乳酸混合物”是指缩合度为3～19的环状和/或链状的聚乳酸以任意比例存在的混合物。即，所谓“混合物”不仅是指具有缩合度为3～19任一种的聚乳酸的混合物，同时，也意味着含有环状和链状的聚乳酸的混合物。这种“聚乳酸混合物”，如本说明书的下文所述，可以通过使乳酸脱水缩合，并以适当的方法精制而获得。应予说明，本说明书中为了方便起见，使用所谓“聚乳酸混合物”的术语，但其中也包含具有一定缩合度的环状聚乳酸或具有一定缩合度的链状聚乳酸的单一成分构成的聚乳酸。

“缩合度”是指作为聚乳酸中的重复单元的乳酸单元的个数。例如，假设环状的聚乳酸具有下述的结构式，式中的n表示缩合度(即n＝3～19)。

本说明书中仅称为“乳酸”的场合，该乳酸包括L-乳酸、D-乳酸或它们任意比例的混合物。本发明中，优选的是乳酸实际上由L-乳酸构成。此处所说的“实际上”是指聚乳酸混合物中L-乳酸单元的比例[即(L-乳酸单元数/L-乳酸单元数+D-乳酸单元数)×100]例如在70％以上，优选在80％以上，更优选在85％以上，进一步优选在90％以上，特别优选在95％以上。应予说明，聚乳酸混合物中L-乳酸单元的比例依赖于作为起始物质使用的乳酸中所存在的L-乳酸与D-乳酸的比例。

缩合度为3～19的环状和/或链状的聚乳酸混合物对于糖尿病诱发小鼠显示出高血糖抑制作用，因此，该混合物可作为糖尿病或其并发症(例如视网膜病、肾病、或神经病)的预防和/或治疗的医药的有效成分。

缩合度为3～19的环状和/或链状的聚乳酸混合物的制造方法没有特别的限定，可以采用例如特开平9-227388号公报、特开平10-130153号公报、或者特愿平11-39894号说明书(这些专利说明书中记载的所有内容作为本说明书的公开内容中的引用部分包含在本说明书中)等中记载的制造方法来获得。

更具体地说，例如，缩合度为3～19的环状和/或链状的聚乳酸混合物可以采用下述的方法来制得。

首先，在惰性气氛下使乳酸(优选实际上由L-乳酸构成的乳酸)脱水缩合。作为惰性气氛，例如可以举出氮气、氩气等，优选使用氮气。

脱水缩合反应在常压或减压(1mmHg左右)条件下，在110～210℃、优选130～190℃的温度下进行，特别优选采用阶段减压和阶段升温的方法进行。反应时间可以适宜地设定，例如可以进行1～20小时的反应。采用阶段减压和阶段升温的场合，可将反应时间分成2部分以上的反应时间，并分别设定各部分的压力和温度来进行反应。采用阶段减压的场合，例如可以是常压→150mmHg→3mmHg地进行减压，采用阶段升温的场合，例如可以是145℃→155℃→185℃地进行升温。实际上，可以将它们组合起来，例如，先在145℃、常压条件下反应3小时，在145℃、150mmHg条件下反应3小时，接着在155℃、3mmHg条件下反应3小时，再在185℃、3mmHg下反应1.5小时。

接着，向该脱水缩合反应获得的反应混合物中加入乙醇和甲醇，过滤混合物，干燥滤液，获得乙醇和甲醇可溶性组分。即，本说明书中所说的“乙醇和甲醇可溶性组分”是指可溶于乙醇和甲醇混合液中的组分。应予说明，获得乙醇和甲醇可溶性组分时，将脱水缩合反应的反应混合物与乙醇和甲醇混合，此时的乙醇与甲醇的比例可以适宜地设定，例如乙醇∶甲醇＝1∶9。应予说明，向反应混合物中添加乙醇和甲醇的顺序、方法等没有限定，可以适宜地选择，例如，可以先向脱水缩合反应的反应混合物中添加乙醇，接着再添加甲醇。

将上述步骤中获得的乙醇·甲醇可溶性组分用反相柱色谱处理，特别是使用十八烷基硅烷(ODS)柱的色谱，首先除去用pH2～3的25～50重量％乙腈水溶液洗脱的组分，接着，收集用pH2～3的90重量％以上的乙腈水溶液、优选99重量％以上的乙腈水溶液洗脱的组分，这样就可以获得缩合度为3～19的环状和/或链状的聚乳酸混合物。

获得的环状和/或链状聚乳酸混合物，用氢氧化钠等碱性物质中和，减压干燥后，采用常规方法按下述所希望的形态制成制剂。

本发明医药的制剂形态没有特别的限定，可以从口服给药或非口服给药用的制剂形态中选择最适于治疗或预防目的的形态。作为适于口服给药的制剂形态，例如可以举出片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、细粒剂、糖浆剂、溶液剂、乳剂、悬浮剂、咀嚼剂等，作为适于非口服给药的制剂形态，例如可以举出注射剂(皮下注射、肌肉内注射、或者静脉内注射等)、点滴剂、吸入剂、喷雾剂、栓剂、胶凝剂或者软膏剂等形态的经皮吸收剂、经粘膜吸收剂、贴敷剂或胶带剂等形态的经皮吸收剂等，但不限定于此。

适于口服给药的液体制剂，例如可以举出溶液剂、乳剂、或糖浆剂等，可以使用水、蔗糖、山梨糖醇、果糖等糖类、聚乙二醇、丙二醇等二醇类、芝麻油、橄榄油、大豆油等油类、对羟基安息香酸酯类等防腐剂、草莓香料、薄荷等香料类等来制造。另外，在胶囊剂、片剂、散剂、或颗粒剂等固体制剂的制造中，可以使用乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇等赋形剂、淀粉、海藻酸钠等崩解剂、硬脂酸镁、滑石等润滑剂、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、明胶等粘合剂、脂肪酸酯等表面活性剂、甘油等增塑剂等。

适于非口服给药的注射用或点滴用制剂，优选在与受体血液等渗的灭菌的水性介质中溶解或以悬浮状态含有作为有效成分的上述物质。例如，在注射剂的场合，可以使用盐溶液、葡萄糖溶液、或者由盐水与葡萄糖溶液的混合物构成的水性介质等来配制溶液。用于肠内给药的制剂，例如可以使用可可脂、氢化脂肪、或氢化羧酸等载体来配制，从而作为栓剂提供。另外，在制造喷雾剂时，可以将作为有效成分的上述物质分散成微细的粒子，并使用不刺激受体口腔和气管粘膜且有助于有效成分吸收的载体。作为载体，具体地可以举出乳糖或甘油等。根据作为有效成分的物质和所使用载体这两者的性质，可以配制气溶胶或干粉等形态的制剂。这些非口服给药用制剂中，还可以添加从二醇类、油类、香料类、防腐剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、表面活性剂、增塑剂等中选出的1种或2种以上的辅助成分。

本发明医药的给药量和给药次数，可以根据疾病的种类和严重程度、给药形态、患者的年龄和体重等条件、是否有并发症等各种要素而适宜地设定，一般地，有效成分的给药量，每天20～2000mg/kg，优选20～200mg/kg，更优选50～150mg/kg。优选将上述给药量的医药分为每天1～4次左右、优选2～4次左右给药。

本发明的医药可以向包括人在内的任一种哺乳动物给药，优选向人给药。

本发明的医药可以用于糖尿病或糖尿病并发症的预防和/或治疗。糖尿病是基于以高血糖作为特征之一的糖代谢异常的疾病，使用本发明的医药，可以使糖尿病患者的血糖值降低，由此可以治疗糖尿病，而且也可以通过使用本发明的医药控制疑似糖尿病的患者的血糖值来预防糖尿病。另外，已知糖尿病患者的高血糖长时间持续，会发生以血管障碍为主要原因的视网膜病、肾病、神经障碍等并发症。使用本发明的医药来控制糖尿病患者的血糖值，也可以达到预防和/或治疗这些糖尿病并发症的目的。

进一步地，本发明的医药不仅可以用于这些糖尿病或其并发症的预防和/或治疗，而且也可以广泛地用于降低血糖。如果临床上存在高血糖，就会怀疑是糖尿病，但糖尿病以外的各种疾病，例如胰组织的器官障碍、慢性肝病、内分泌疾病、脑压亢进状态、肥胖症、饮食过量、酒精过量、胃切除后的食饵性高血糖、发热性疾病、一氧化碳中毒、药剂造成的血糖上升等各种各样的原因也会引起高血糖。本发明的医药也可以用于降低这类高血糖。

以下用实施例更具体地说明本发明，但本发明的任一点都不受这些实施例的限定。

                         实施例

制造例1：聚乳酸混合物的制造

向装在覆套式电阻加热器中的可分离的烧瓶中加入L-乳酸(其中也混有D-乳酸)500ml。以300ml/分钟的速度通入氮气，并进行搅拌，蒸馏出的水经过保温的下降型连接管被导入带有回流冷凝器的烧瓶中，在145℃下加热3小时。进一步地，减压至150mmHg后，在相同温度下加热3小时，然后在3mmHg的减压下、在155℃下加热3小时，最后在3mmHg的减压下、在185℃下加热1.5小时，获得反应产物聚乳酸。

将获得的聚乳酸保持在100℃，分别依次加入乙醇100ml和甲醇400ml后，放置冷却。将混合物加入甲醇500ml中，充分搅拌，静置后过滤精制。将该滤液减压干燥，溶解于乙腈中，使其总量达到200ml(原液)。

将该原液用预先平衡化的反相ODS柱(TSK gel ODS-80TM)处理，用含有0.01M盐酸的30％、50％以及100％乙腈(pH2.0)分段洗脱，获得乙腈100％洗脱组分的聚乳酸(缩合度3～19)。图1示出所获物质的质谱谱图。从图1中规则的碎片离子峰可看出，所获聚乳酸的混合物以环状缩合体为主，少量混杂直链状缩合体。

试验例1：使用糖尿病诱发小鼠评价聚乳酸混合物的作用

(方法)

作为试验用动物使用糖尿病诱发小鼠(糖尿病小鼠：C57BL/KsJ-db/db Jcl)。该小鼠是第4染色体上隐性基因db的纯合体，是因饮食过量急速引起II型糖尿病的糖尿病类型小鼠。

将该小鼠(雌性：年龄6周龄，从日本CLEA株式会社购得)分为两组，(1)一组为用标准固形食物CE2(从日本CLEA株式会社购得)饲养的CE2组(12只小鼠)，(2)另一组为用含有1重量％(直接使用色谱获得的组分，其浓度为1重量％)聚乳酸混合物(也称为CPL)的标准固形食物CE2饲养的CPL组(12只小鼠)，饲养35天。对照组使用具有杂合db基因的小鼠(C57BL/KsJ-db/-Jcl)(4只小鼠)，用标准固形食物CE2饲养。

在整个饲养期间，测定空腹时血糖值、清晨血糖值、每日摄食量以及体重。

(结果)

空腹时血糖值的测定结果示于下述表1和图2中，清晨血糖值、每日摄食量以及体重的测定结果示于图3～图5。

表1：空腹时血糖值的测定结果(表中数值的单位为mg/dl)

饲养时间(天)	对照组(db/-)	实验组(db/db)
				标准固形食物组	含CPL饵料饲养组
		27121318192024262728313335	77.5±10.469.2±11.298.0±11.084.9±14.2			76.2±16.6143.0±18.6192.8±58.5203.6±44.0302.7±75.3300.9±53.5	81.6±16.697.3±17.7134.4±19.3142.7±26.7173.5±37.8203.4±45.2209.0±46.1

如表1和图2所示，CE2组的小鼠空腹时血糖值随着成长而增加，在饲养开始第28天时达到300mg/dl。另一方面，CPL组空腹时血糖值在整个饲养期间比CE2组的值明显低。特别是饲养开始第27天的空腹时血糖值平均约为203mg/dl，约为第28天CE2组的值的67％。由此示出，通过投与含有1％聚乳酸混合物的饵料，可明显地降低空腹时的血糖值。

特别地，本试验中使用的糖尿病类型小鼠是那种不仅难以采用食物疗法或运动疗法来控制血糖值，而且即使投与胰岛素也难以控制血糖值的类型。向这种类型的小鼠投与含有1％聚乳酸混合物的饵料，可以使空腹时血糖值降低至对照组的约67％，这可以说是惊人的结果。这些结果示出，通过将食物疗法与运动疗法组合起来，并投与聚乳酸混合物，可以控制糖尿病患者的血糖值。

另外，从图3看出，对于清晨血糖值而言，CE2组与CPL组之间没有明显的差别，显示出同样的值。

另外，从图4看出，具有杂合db基因的对照小鼠(C57BL/KsJ-db/-Jcl)的每日平均摄食量约为4g，而糖尿病诱发小鼠中，CE2组和CPL组两者的每日平均摄食量皆随着成长而急速增加，在饲养开始29天后达到约7.5g。另外，对于每日平均摄食量，CE2组和CPL组之间没有明显差别。

进一步地，从图5看出，对于小鼠随着成长的体重的增加，CE2组与CPL组之间也没有明显差别，两组的体重皆显著增加，在饲养开始后第29天，平均达到约43g。另一方面，对照小鼠(C57BL/KsJ-db/-Jcl)的体重增加较之缓慢，饲养开始第31天的体重平均约为24g。

                     产业上的实用性

本发明的医药具有血糖降低作用，特别是对于糖尿病或糖尿病并发症的预防和/或治疗很有用。另外，本发明中作为有效成分使用的聚乳酸混合物，是来自活体成分的乳酸的低缩合物，因此，活体适应性高，副作用少。

Claims (6)

1.作为重复单元的乳酸含有70％以上的L～乳酸的、缩合度为3～19的环状和/或链状聚乳酸混合物在制备用于预防和/或治疗糖尿病或糖尿病并发症的药物组合物中的用途。

2.作为重复单元的乳酸含有70％以上的L-乳酸的、缩合度为3～19的环状和/或链状聚乳酸混合物在制备血糖降低用药物组合物中的用途。

3.权利要求1所述的缩合度为3～19的环状和/或链状聚乳酸混合物的用途，其中，糖尿病为II型糖尿病。

4.权利要求1～3中任一项所述的缩合度为3～19的环状和/或链状聚乳酸混合物的用途，其中，缩合度为3～19的环状和/或链状聚乳酸混合物是下述组分：即在惰性环境下使乳酸脱水缩合，将获得的反应液中的乙醇和甲醇可溶性组分用反相柱色谱处理，用pH2～3的25～50重量％的乙腈水溶液洗脱后，再用pH2～3的90重量％以上的乙腈水溶液洗脱后得到的组分。

5.权利要求4所述的缩合度为3～19的环状和/或链状聚乳酸混合物的用途，其中，在氮气环境下采用阶段减压和升温的方法进行脱水缩合。

6.权利要求4所述的缩合度为3～19的环状和/或链状聚乳酸混合物的用途，其中，反相柱色谱采用ODS柱色谱进行。

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