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WO2001066546A1 - Spiro compounds, process for preparing the same and use thereof as drugs - Google Patents

Spiro compounds, process for preparing the same and use thereof as drugs Download PDF

Info

Publication number
WO2001066546A1
WO2001066546A1 PCT/JP2001/001793 JP0101793W WO0166546A1 WO 2001066546 A1 WO2001066546 A1 WO 2001066546A1 JP 0101793 W JP0101793 W JP 0101793W WO 0166546 A1 WO0166546 A1 WO 0166546A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
octane
spiro
azabicyclo
reaction
oxazolidine
Prior art date
Application number
PCT/JP2001/001793
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Masakazu Fujio
Kenji Hashimoto
Jiro Katayama
Atsushi Numata
Original Assignee
Mitsubishi Pharma Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Pharma Corporation filed Critical Mitsubishi Pharma Corporation
Priority to AU2001241056A priority Critical patent/AU2001241056A1/en
Publication of WO2001066546A1 publication Critical patent/WO2001066546A1/en

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/20—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/20—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound for providing a medicament useful for diseases of the central nervous system.
  • the nicotine receptor is known to have a number of subtypes, and to date at least 11 subtypes have been identified (Trends in Pharmacological). Sciences, 12: 34-40, 1991; Progress in Neurobiology, 53: 199-237, 1997).
  • the nicotine receptor exists as a pentamer of these subtypes, forms an ion channel, and is known to take in calcium ions and the like into cells. It is known that there are two main types of subtypes in the brain (4 ⁇ 2 and spike 7). As a hetero-oligomer, the nicotine receptor is formed as a homo-oligomer of the 7 subunit.
  • these subtypes (spike 452 nicotine receptor and spike 7 nicotine receptor) are distributed in a wide range of regions in the brain (cerebral cortex, hippocampus, etc.).
  • Nicotine receptors in the central nervous system (4-4-2 nicotine receptor and 7-nicotine receptor) are involved in various physiological functions such as neural development, differentiation, formation of learning and memory, and reward.
  • Basynaptic nicotine receptors are known to play an important role in the release of various neurotransmitters (acetylcholine, dopamine, glutamate, etc.) (Trends in
  • the amount of mRNA for nicotine receptor 7 in lymphocytes of Alzheimer's disease patients is significantly increased compared to the amount of mRNA for ⁇ 7 nicotine receptor 7 in lymphocytes of normal subjects.
  • Agonists of the nicotine receptor activate the reduced neurotransmitter of gluminic acid by releasing gluminic acid from presynapses, resulting in symptoms seen in schizophrenic patients. Positive symptoms, negative symptoms, cognitive impairment, etc.). Thus, it is highly likely that the nicotine receptor is involved in the site of action of the drug for the treatment of schizophrenia.
  • dementia eg, Alzheimer's disease
  • cognitive dysfunction eg, cognitive dysfunction and schizophrenia
  • attention deficit disorder anxiety, depression, epilepsy, pain, Tourette syndrome, Parkinson's disease, Huntington's disease, etc.
  • nicotine receptors are also associated with the disease.
  • nicotine receptor agonists or nicotine receptor partial agonists are useful for dementia (eg, Alzheimer's disease), cognitive dysfunction, attention deficit disorder, anxiety, depression, schizophrenia, It is useful as a remedy or prophylactic for epilepsy, pain, Torayt syndrome, Parkinson's disease, Huntington's disease, etc. Since this drug has a neuroprotective effect, it is also useful as a therapeutic or preventive drug for neurodegenerative diseases in which cholinergic neurotransmission is abnormal. In addition, smoking control Can be used to prompt.
  • WO 96/06098 states that spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxoxazolidine-1'-one] and 3'-methylspiro [1- Azabicyclo [2.2.2] octane-1,5 5 -oxazolidine-1 2'-one] has been disclosed, but the nicotinic receptor is not as highly potent.
  • 92/01690 spiro as Mus force phosphoric acetylcholine receptor antagonist [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one isoxazolidine one 3 '- one] c that derivative is disclosed
  • W095 / 03303 discloses a spiro-1-azabicyclo [2.2.2] octane derivative as a muscarinic acetylcholine receptor antagonist. However, all of these are ⁇ : 7 nicotine receptor agonists It is not intended.
  • An object of the present invention is to have a strong nicotine receptor agonistic action or a partial nicotine receptor agonistic action, and to have dementia (eg, Alzheimer's disease), cognitive dysfunction, attention deficit disorder, anxiety, depression For illness, schizophrenia, epilepsy, pain, Tourette's syndrome, Parkinson's disease, Huntington's disease, etc., or for neurodegenerative diseases in which cholinergic neurotransmission is abnormal. Is prohibited
  • An object of the present invention is to provide a novel compound useful as a pharmacological agent.
  • the novel spirocyclic compound represented by (I), the optically active form thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selectively and potently capable of agonizing the nicotine receptor or partially agonizing the nicotine receptor.
  • the compound of the present invention is useful for treating dementia (eg, Alzheimer's disease), cognitive impairment, attention deficit disorder, anxiety, depression, schizophrenia, epilepsy, pain, Tourette's syndrome, Parkinson's disease, Huntington's disease, etc. It may be useful as a therapeutic or prophylactic agent, a therapeutic or prophylactic agent for neurodegenerative diseases in which cholinergic neurotransmission is abnormal, and as a smoking cessation drug.
  • the present invention is as follows.
  • X represents an oxygen atom, a sulfur atom or —CH 2 —.
  • Y represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl having 1 to 4 carbons.
  • n 2 or 3.
  • n 1 or 2.
  • Ar represents an aromatic heterocyclic residue which may have a substituent, a bicyclic hydrocarbon residue which may have a substituent, or a phenyl group having at least one substituent. . )
  • R 1 is a hydrogen atom
  • m is 2
  • Ar is a monocyclic aromatic heterocyclic residue which may have a substituent, a bicyclic aromatic heterocyclic residue which may have a substituent, or may have a substituent A good naphthyl group or a phenyl group having one or more substituents;
  • spirocyclic compound of the above an optical isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X and Y are both oxygen atoms
  • R 1 is a hydrogen atom
  • Ar being the same or different and optionally having 1 to 3 substituents, 2-naphthyl selected from alkoxy having 1 to 4 carbons, halogen and alkyl having 1 to 4 carbons;
  • Benzo [b] thiophen-5-yl which may have the same or different 1 to 3 substituents selected from halogen and alkyl having 1 to 4 carbon atoms; halogen and 1 to 4 carbon atoms
  • Benzo [b] furan-5Tl which may have 1 to 3 identical or different substituents selected from 4 alkyls;
  • 2-Chenyl group which may have the same or different 1 to 3 substituents selected from halogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, acyl, cyano and haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms;
  • Benzo [b] thiophene-2-yl which may have the same or different 1 to 3 substituents selected from halogen and alkyl having 1 to 4 carbon atoms; halogen and having 1 to 4 carbon atoms 1,3-Penzodioxolan-5-yl which may have 1 to 3 identical or different substituents selected from alkyl; selected from halogen and alkyl having 1 to 4 carbon atoms 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl which may have 1 to 3 identical or different substituents; or
  • X and Y are both oxygen atoms
  • Ar is the same or different 1 to 3 selected from phenyl, naphthyl, benzo [b] thiophenyl; or a substituent selected from halogen, alkyl having 1 to 4 carbons, alkoxy having 1 to 4 carbons, cyano and acyl.
  • a medicament comprising the spiro II compound of the above 1 or 2, its optical isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable additive.
  • a pharmaceutical composition comprising the spirocyclic compound of 1 or 2 above, an optical isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable additive.
  • a nicotine receptor agonist or a nicotine receptor partial agonist comprising the spirocyclic compound of 1 or 2 above, an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • An agent for improving cognitive dysfunction comprising the spirocyclic compound of the above 1 or 2, its optical isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • An anti-dementia drug comprising the spirocyclic compound of the above 1 or 2, its optical isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a prophylactic or therapeutic agent for schizophrenia containing the spirocyclic compound of 1 or 2 above, an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • n 2 or 3.
  • n 1 or 2.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl having 1 to 4 carbons.
  • Ar-NHCOOT (18) (wherein, T represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms).
  • Ar represents an aromatic heterocyclic residue which may have a substituent, a bicyclic hydrocarbon residue which may have a substituent, or a phenyl group having at least one substituent .
  • the compound is represented by the general formula (19):
  • n 1 or 2.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl having 1 to 4 carbons.
  • Ar represents an aromatic heterocyclic residue which may have a substituent, a bicyclic hydrocarbon residue which may have a substituent, or a phenyl group having at least one substituent .
  • the compound represented by the general formula (3) is subjected to a deborane reaction.
  • n, m, R 1 and Ar are as defined above.
  • the aromatic heterocyclic residue in Ar includes not only a monocyclic but also a bicyclic or higher aromatic heterocyclic residue, preferably a monocyclic aromatic heterocyclic residue, a bicyclic aromatic Tribe complex Ring residues.
  • the mono-aromatic heterocyclic residue is a 5-membered or 6-membered group having one or two identical or different hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in the ring. And a membered ring, such as pyridyl, furyl, phenyl, pyrimidinyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, and isothiazolyl.
  • a membered ring such as pyridyl, furyl, phenyl, pyrimidinyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, and isothiazolyl.
  • the aromatic heterocyclic ring referred to herein has, in the ring, 1 to 3 identical or different heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, It represents a 5- or 6-membered aromatic residue, and a saturated heterocyclic ring is a heterocyclic ring which is saturated by adding hydrogen to the aromatic heterocyclic ring.
  • benzoxazole, benzothiazole, 1,2-benzisoxazole, 1,2-benzisothiazole, indole benzo [b] furan, benzo [b] thiophene, quinoline , Isoquinoline, quinazoline, cyclopentene [b] thiophene, 4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene, 1,3-benzodioxolan, 2,3-dihydrobenzo [b] furan 1,2,3-dihydro-1,4, -benzodioxin, indolin, benzoxazoline, 1,2,5,1-benzobenzodiazole, 1,3-dihydroisobenzobenzofuran (phthalane), 1,2,3,4 —Tetrahydroquinoline, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, benzothiazoline and the like.
  • Ar can be bonded to a nitrogen atom on a 5-membered nitrogen-
  • Halogen fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, etc.
  • haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms in which the alkyl portion is linear or branched halogen has the same meaning as halogen in the above (1), preferably fluorine, and is substituted by 1 or 2 or more (E.g., fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, etc.)
  • Ra and Rb independently represent a straight-chain or branched-chain carbon number of 1-4, or form a ring by combining Ra and Rb with an adjacent nitrogen atom.
  • dialkylamino such as dimethylamino, getylamino, N-methyl-N-ethylamino; pyrrolidine-11-yl, piperidine-11-yl, etc.
  • a straight chain or branched chain alkyl having 1 to 4 carbon atoms and carbonyl eg, formyl, acetyl, propionyl, 2-methylpropionyl, butyryl, etc.
  • Esters composed of straight-chain or branched alkoxy having 1 to 4 carbon atoms and carbonyl for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tertiary Butoxycarbonyl
  • Alkylthio (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, etc.) composed of a linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms and a sulfur atom;
  • hydroxyalkyl (the alkyl portion is linear or branched, preferably has 1 to 4 carbon atoms, and the hydroxy group may be substituted at any position of the alkyl chain; for example, Hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, and the like, with hydroxymethyl and 1-hydroxyethyl being preferred.)
  • Alkoxyalkyl (The alkoxy part is linear or branched, and preferably has 1 to 4 carbon atoms.
  • the alkyl part is linear or branched, and preferably has carbon atoms. 1-4, for example, methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, butoxymethyl and the like, and particularly preferred is methoxymethyl and ethoxymethyl),
  • the substituents in the monocyclic aromatic heterocyclic residue are preferably (1) to (4) ⁇ (8) to (10), (12), (21) and (22).
  • As the substituent in the bicyclic aromatic heterocyclic residue (1), (2) and (23) are preferable.
  • substituents (1) to (23) may be substituted on any one or more, preferably 1 to 3 carbon atoms of Ar.
  • ⁇ may be newly formed between the adjacent substituents.
  • the bicyclic hydrocarbon residue in Ar is, for example, naphthylene, Examples thereof include a 3,4-tetrahydro compound (tetralin) and indane, which may be substituted with the following substituents.
  • a linear or branched alkoxy having 1 to 4 carbon atoms for example, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and the like, particularly preferably methoxy
  • a linear or branched alkoxy having 1 to 4 carbon atoms examples include branched alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, etc., and particularly preferably methyl), halogen, trifluoromethyl, hydroxy, nitro, amino, etc., and alkoxy (especially, methoxy). ), Alkyl (especially methyl) is preferred
  • Examples of the phenyl group having one or more substituents in Ar include a phenyl group substituted with one or more substituents described below.
  • alkyl having 1 to 4 carbons for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and the like, and particularly preferably alkyl having 1 to 3 carbons
  • Halogen fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • alkoxy having 1 to 4 carbon atoms for example, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, etc.
  • acetyl for example, acetyl, propionyl, butyryl, etc., and acetyl is particularly preferable
  • haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms (the halogen portion is as defined in (3) above, and the alkyl portion is linear or branched; for example, trifluoromethyl, 2,2: 2- Trifluroethyl, etc.),
  • linear or branched alkylthio having 1 to 4 carbon atoms eg, methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, etc.
  • the alkyl having 1 to 4 carbon atoms in R 1 is linear or branched and includes, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and the like, and methyl is preferable.
  • the compound of the present invention has the general formula (I)
  • X represents an oxygen atom, a sulfur atom or one CH 2 —).
  • Y represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl having 1 to 4 carbons.
  • n 2 or 3.
  • n 1 or 2.
  • Ar is an aromatic heterocyclic residue which may have a substituent, a dihydrocarbon residue which may have a substituent, or a phenyl group having at least one substituent Is shown.
  • optical isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein ⁇ is preferred, wherein m and ⁇ are both 2.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • Ar may be a monoaromatic heterocyclic residue which may have a substituent, a diaromatic heterocyclic residue which may have a substituent, or may have a substituent A good naphthyl group or a phenyl group having one or more substituents;
  • a spirocyclic compound of the above formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferred,
  • X and Y are both oxygen atoms
  • R 1 is a hydrogen atom
  • A is an alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, a halogen and an alkyl having 1 to 4 carbon atoms 2-naphthyl which may have 1 to 3 identical or different substituents selected from
  • Benzo [b] thiophen-5-yl which may have the same or different 1 to 3 substituents selected from halogen and alkyl having 1 to 4 carbon atoms; halogen and 1 to 4 carbon atoms
  • Benzo [b] furan-1-yl which may have 1 to 3 same or different substituent (s) selected from alkyl;
  • 2-Chenyl group which may have the same or different 1 to 3 substituents selected from halogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, acyl, cyano and haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms;
  • Benzo [b] thiophene-2-yl which may have the same or different 1 to 3 substituents selected from halogen and alkyl having 1 to 4 carbon atoms; halogen and 1 to 4 carbon atoms 1, 3-benzodioxolan-5-yls which may have the same or different 1 to 3 substituents selected from alkyl; from halogen and alkyl having 1 to 4 carbon atoms 2,3-dihydro-l, 4-l-benzodioxin-6-yl which may have 1 to 3 identical or different substituents selected; or
  • X and Y are both oxygen atoms
  • Ar is the same or different 1 to 4 selected from chenyl, naphthyl, benzo [b] thiophenyl; or a substituent selected from halogen, alkyl having 1 to 4 carbons, alkoxy having 1 to 4 carbons, cyano and acyl.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compound of general formula (I) include the compound and an inorganic acid (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, etc.) or an organic acid (acetic acid, propionic acid, succinic acid) Acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, and ascorbic acid).
  • an inorganic acid eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, etc.
  • an organic acid acetic acid, propionic acid, succinic acid
  • Acid glycolic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, methanesulfonic acid,
  • the compound of the general formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist in the form of a hydrate or a solvate. Hydrates, monohydrates, 3Z dihydrates, dihydrates, trihydrates, etc.) and solvates are also included in the present invention.
  • the compound of the general formula (I) has an asymmetric atom, at least two types of optical isomers exist. These optical isomers and their racemates Included in the present invention.
  • n, m, R 1 and Ar are as defined above, and J is chlorine, bromine, iodine, trifluoromethanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, methyl sulfonyloxy, etc.
  • a suitable leaving group generally used in organic synthesis.
  • Compound of the general formula (1) (hereinafter also referred to as compound (1); Compound (1) wherein n and m are both 2 and H 1 is a hydrogen atom is disclosed in W096 / 06098 )
  • a compound of the general formula (2) (hereinafter also referred to as compound (2)) by a suitable base generally used in organic synthetic chemistry (for example, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, Sodium bicarbonate, sodium acetate, sodium acetate, sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride, etc.
  • n, m, R ⁇ Ar and J are as defined above.
  • Compound (1) and compound (2) are combined with an appropriate base generally used in organic synthetic chemistry (for example, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, potassium tert-butoxide, sodium , Potassium, potassium carbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium acetate, sodium acetate acetate, sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium butyl, butyllithium, etc.)
  • a suitable solvent for example, benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N-methyl-1-pyrrolidone, or a mixed solvent thereof
  • n, m, R 1 and Ar are as defined above.
  • a compound of the general formula (4) (hereinafter also referred to as compound (4); And the compound (4) in which R 1 is a hydrogen atom is disclosed in Helvetica Chimica Acta, p. 1689, p. 1954, and a compound of the general formula (5) (hereinafter, compound ( 5)), a suitable solvent that does not inhibit the progress of the reaction
  • a suitable base that does not inhibit the progress of the reaction for example, triethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, potassium carbonate, etc.
  • a suitable base that does not inhibit the progress of the reaction for example, triethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, potassium carbonate, etc.
  • a suitable condensing agent eg, getyl cyanophosphate, benzotriazo-l-l-yloxysitol (dimethylamino)
  • Phosphonium ⁇
  • the fully O b phosphate (Bop reagent), 1 one Echiru one 3- (3 5 - Jimechirua Minopuropiru) Karupojiimido (WSCI), 1, 3-dicyclohexyl to Kishirukarubo diimide (DC CD), etc.) is added, 0.1 to 48
  • a compound of the general formula (6) hereinafter, also referred to as compound (6)
  • Compound (6) can be obtained by the following two methods other than this method.
  • Method 1 Compound (4) is converted to an appropriate solvent that does not inhibit the progress of the reaction (for example, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethyl acetate, dimethyl sulfoxide, N-methyl-1-pyrrolid). Don, salt ⁇ ! Methylene, black form, ethylene dichloride, or any mixed solvent of these) and a suitable base (triethylamine, pyridin, dimethyl) which does not inhibit the progress of the reaction.
  • an appropriate solvent that does not inhibit the progress of the reaction for example, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethyl acetate, dimethyl sulfoxide, N-methyl-1-pyrrolid.
  • Method 2 Suitable halogenating agent for compound (4) (for example, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, thionyl chloride, phosphorus tribromide, phosphorus pentabromide, odor
  • a reactive intermediate is obtained using 1,1'-carbonylbis-1H-imidazole and the like, and the reactive intermediate is reacted with the compound (5) to give the compound (6).
  • compound (6) is dissolved in a solvent that does not hinder the progress of the reaction (eg, tetrahydrofuran, dioxane, geethylether, diisopropyl ether, or any mixed solvent thereof) in an appropriate reducing agent (eg, Using borane, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, etc., at a temperature of 78 ° C to the reflux temperature of the solvent for 0.1 to 48 hours, the general formula (7) )
  • a solvent that does not hinder the progress of the reaction eg, tetrahydrofuran, dioxane, geethylether, diisopropyl ether, or any mixed solvent thereof
  • an appropriate reducing agent eg, Using borane, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, etc., at a temperature of 78 ° C to the reflux temperature of the solvent for 0.1 to 48 hours, the general formula (7)
  • Compound (7) is converted into a suitable solvent that does not hinder the progress of the reaction (for example, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, N-methyl-2-pyrrolidone, methylene chloride, Form, ethylene dichloride, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, diisopropyl ether, methanol, ethanol, isopropanol, propanol, or any mixed solvent thereof).
  • a suitable solvent that does not hinder the progress of the reaction for example, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, N-methyl-2-pyrrolidone, methylene chloride, Form, ethylene dichloride, tetrahydrofuran, dioxane, getyl
  • n, m, R ⁇ Ar and J are as defined above.
  • Compound (1) is synthesized in an appropriate solvent that does not hinder the progress of the reaction (for example, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, ethylene dichloride, or any mixed solvent thereof).
  • an appropriate solvent for example, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, ethylene dichloride, or any mixed solvent thereof.
  • a suitable cationizing agent such as Lawesson's reagent
  • Compound (8) is a compound of the general formula (9) (hereinafter also referred to as compound (9); n and m are both 2, and: Compound (9) wherein R 1 is a hydrogen atom is Patent No. 5,137,895) is converted to a suitable solvent that does not hinder the progress of the reaction (for example, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, N-methylone).
  • a suitable solvent that does not hinder the progress of the reaction
  • Suitable bases that do not inhibit the progression of (e.g., triethylamine, pyridine, dimethylamino In the presence or absence of lysine, diisopropylethylamine, carbon dioxide lime, hydrogen carbonate lime, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc., a suitable thiocarbylating agent (eg, , Carbon disulfide, thiophosgene, etc.) and reacting under ice-cooling to the reflux temperature of the solvent for 0.1 to 48 hours.
  • a suitable thiocarbylating agent eg, Carbon disulfide, thiophosgene, etc.
  • Compound (8) and compound (2) are combined with a suitable base generally used in organic synthetic chemistry (for example, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium acetate, sodium acetate, water).
  • a suitable base generally used in organic synthetic chemistry
  • a suitable monovalent copper reagent eg, cuprous bromide, cuprous iodide, etc.
  • benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N-methyl-2-pyrrolidone, or a mixed solvent thereof or in the absence of a solvent at room temperature to the reflux temperature of the solvent or the compound (2).
  • n, m, R Ar and J are as defined above.
  • n, m, R 1 and Ar are as defined above.
  • Compound (7) is converted to a suitable solvent that does not hinder the progress of the reaction (for example, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, N-methyl-2-pyrrolidone, In methylene chloride, chloroform, ethylene dichloride, tetrahydrofuran, dioxane, geethylether, diisopropyl ether, methanol, ethanol, isopropanol, propanol, or any mixed solvent thereof).
  • a suitable solvent that does not hinder the progress of the reaction for example, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, N-methyl-2-pyrrolidone, In methylene chloride, chloroform, ethylene dichloride, tetrahydrofuran, diox
  • n, m, R A r and Y are as defined above.
  • Compound of general formula (11) (hereinafter also referred to as compound (11); Compound (11) wherein n and m are both 2 and R 1 is a hydrogen atom is disclosed in JP-A-2-62883. )
  • a suitable solvent that does not hinder the progress of the reaction eg, methanol, ethanol, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, water or any mixed solvent thereof.
  • a compound of the general formula (12) (hereinafter referred to as a compound) by reacting with an agent (eg, sodium cyanide, potassium cyanide, etc.) at 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent for 0.1 to 48 hours.
  • Object (12) Compound (12) can also be obtained by reacting in dichloromethane in the presence of trimethylsilyl cyanide and aluminum chloride at 0 ° C to the reflux temperature of the solvent for 0.1 to 48 hours. Wear.
  • compound (12) is subjected to hydrolysis of nitrile, which is commonly used in organic synthetic chemistry (for example, in hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid or a mixed solvent thereof at 0 ° C to 0 ° C). Reaction at reflux temperature for 0.1 to 48 hours, etc.)
  • a compound of the general formula (13) (hereinafter, also referred to as compound (13)) can be obtained.
  • the compound (13) is converted into a hydrazide reaction commonly used in organic synthetic chemistry (for example, known in organic synthetic chemistry using alcoholic sulfuric acid, alcoholic hydrochloric acid, alcoholic monochloride, etc.).
  • the compound (14) in which Y is S can be obtained by reacting the compound (14) with the above thionation reagent.
  • the compound of the general formula (15) (hereinafter referred to as “the compound”) is reacted under the generally used Curtius rearrangement conditions in organic synthetic chemistry (for example, reaction with sodium nitrite in an acidic aqueous solution).
  • Compound (15) can be obtained.
  • the compound of the general formula (16) (hereinafter also referred to as the compound (16)) can be obtained by reacting the compound (15) with the method described in the above synthesis method 1 or synthesis method 2.
  • Equation (19) consists of the following equations (19a) and (3))
  • T represents a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, Q does not exist, or borane (BH 3 ) is shown.
  • Examples of the linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in T include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, etc. preferable.
  • the compound of the general formula (19) (hereinafter also referred to as compound (19); in the general formula (19), when Q does not exist, corresponds to the compound (3)) is a compound of the general formula (17)
  • a compound (hereinafter, also referred to as compound (17)) can be produced by reacting the compound with a compound of the general formula (18) (hereinafter, also referred to as compound (18)).
  • Compound (17) (compound (17) wherein both n and m are 2 and R 1 is a hydrogen atom is disclosed in JP-A-08-134067) and compound (18) Commonly used amines in synthetic chemistry (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, 4-methylmorpholine, pyridine, etc.) or quaternary ammonium salts generally used in organic synthesis (eg, , Tet chloride Lamethylammonium, tetramethylammonium bromide, tetramethylammonium bromide, tetramethylammonium iodide, tetrabutylammonium salt, tetrabutylammonium fluoride, tetrabutylammonium bromide Butylammonium, tetrabutylammonium iodide, benzyltrimethylammonium chloride, benzyltrimethylammonium fluoride, benzyltrimethylam
  • the compound (19) (the compound represented by the above formula (19a)) in which Q is borane;
  • the compound (3) can be obtained by subjecting it to a deborane reaction.
  • Compound (19a) is dissolved in a suitable solvent that does not inhibit the progress of the reaction (for example, methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetone, water, or any of these).
  • a suitable solvent for example, methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetone, water, or any of these.
  • an appropriate acid that is commonly used in organic synthetic chemistry
  • the compound (3) can be obtained by reacting for 0.1 to 24 hours.
  • the spiro II compound of the present invention thus obtained can be isolated and purified by a conventional method such as a recrystallization method and a column chromatography method.
  • a conventional method such as a recrystallization method and a column chromatography method.
  • the obtained product is a racemic form, it is separated into the desired optically active form, for example, by fractional recrystallization of a salt with an optically active acid or by passing through a column packed with an optically active carrier.
  • Individual diastereomers can be separated by means such as fractional crystallization, chromatography and the like. These use optically active raw material compounds, etc. Can also be obtained.
  • Stereoisomers can be isolated by recrystallization, column chromatography, or the like.
  • the compound of the present invention is pharmaceutically acceptable carrier (excipient, binder, disintegrant, flavoring agent, Pharmaceutical compositions obtained by mixing with flavoring agents, emulsifiers, diluents, solubilizing agents, etc. as such or as pharmaceuticals (tablets, pills, capsules, granules, powders, syrups, emulsions, elixirs) , Suspensions, solutions, injections, infusions or suppositories) can be administered orally or parenterally.
  • the pharmaceutical composition can be formulated according to a usual method.
  • parenteral includes subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, infusion and the like.
  • injectable preparations for example, sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions may be prepared according to the known art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents.
  • Acceptable vehicles or solvents that can be used include water, Ringer's solution, isotonic saline and the like.
  • sterile, fixed oils can also be employed as conventional solvents or suspending solvents.
  • any non-volatile oil or fatty acid can be used, including natural, synthetic or semi-synthetic fatty oils or fatty acids, natural, synthetic or semi-synthetic mono, di- or triglycerides.
  • Suppositories for rectal administration consist of the drug and a suitable nonirritating excipient (for example, cocoa basin and polyethylene glycols which are solid at room temperature but liquid at intestinal temperature and And then release the drug).
  • a suitable nonirritating excipient for example, cocoa basin and polyethylene glycols which are solid at room temperature but liquid at intestinal temperature and And then release the drug.
  • the active ingredient compound may comprise at least one excipient, such as sucrose, lactose, cellulose sugar, corn starch, mannitol, maltitol, dextran, starches, agar, algine
  • Such dosage forms are as usual, further additives (e.g.
  • inert diluents lubricants such as magnesium stearate, talc, preservatives such as parabens, sorbins, ascorbic acid, antiacids such as tocopherol, cysteine
  • a disintegrant a disintegrant, a binder, a thickener, a buffer, a sweetening agent, a flavoring agent, a perfume agent, and the like. Tablets and pills can also be prepared by enteric coating.
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, syrups, elixirs, suspensions, solutions and the like, which are inert diluents commonly used in the art, such as water. May be included.
  • Compounds of general formula (I), their optical isomers or pharmaceutically acceptable salts thereof have potent nicotine receptor agonism or partial nicotine receptor agonism and may have Alzheimer's disease, cognitive impairment, Remedies or prophylaxis for deficits, anxiety, depression, schizophrenia, epilepsy, pain, Tourette's syndrome, Parkinson's disease, Huntington's disease, etc., or for neurodegenerative diseases with abnormal cholinergic neurotransmission or It is effective as a prophylactic and even a smoking cessation drug.
  • Dosage may be or other depending on age, weight, general health, gender, diet, time of administration, mode of administration, excretion rate, drug combination, and the severity of the condition the patient is treating at the time. Is determined in consideration of the following factors.
  • the compound of the present invention, its optical isomer or pharmaceutically acceptable salt thereof can be used safely with low toxicity, and its daily dose depends on the condition and weight of the patient, the type of compound, the administration route, etc.
  • Raw material synthesis example 2 (compound (15)) Spiro [[1] azabicyclo [2.2.2] octane-1,2,1'-thiirane] and trimethylsilyl cyanide described in JP-A-2-62883 are dissolved in methylene chloride, aluminum chloride is added, and the mixture is heated to reflux. I do. After the completion of the reaction, the reaction solution is poured into an aqueous solution of potassium carbonate, extracted with chloroform, and dried over potassium carbonate. You. This was concentrated, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography.
  • 3-cyanomethyl-1-azabicyclo [2.2.2] octane-3-thiol is obtained.
  • This compound is dissolved in methanol, and hydrochloric acid gas is blown under ice cooling. After completion of the reaction, the mixture is concentrated to obtain 3-methoxycarbonylmethyl-11-azabicyclo [2.2.2] octane-13-thiol.
  • This compound is dissolved in methanol, hydrazine hydrate is added, and the mixture is heated under reflux. After completion of the reaction, the mixture is concentrated to obtain (3-thiohydroxy-1-azabicyclo [2.2.2] octane-3-yl) acetohydrazide.
  • This compound is dissolved in aqueous hydrochloric acid, heated with sodium nitrite. After completion of the reaction, the reaction solution is cooled to room temperature, adjusted to a liquid property by adding carbonated lime, and extracted with a mixed solution of chloroform and methanol. Dry with potassium carbonate and concentrate to obtain spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5'-thiazolidine-1'-one].
  • reaction solution is cooled to room temperature, potassium carbonate is added to adjust the solution to alkaline, and the mixture is extracted with a mixture of form and medium. Concentrated dried over potassium carbonate, to obtain spiro [[1] Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one thiazolidine [2] thione.
  • This compound was dissolved in 100 ml of methanol, and 10 ml of concentrated sulfuric acid was added dropwise under ice cooling. The mixture was stirred overnight at room temperature, and the residue obtained by concentration was dissolved in chloroform and poured into aqueous potassium carbonate. Extract with black hole form, dry the organic layer with magnesium sulfate, concentrate and concentrate (5S) -2- (6-hydroxy-11-azabicyclo [3.2.1] oct-6-yl) methyl acetate The ester was obtained quantitatively as a solid. This compound was dissolved in methanol (200 ml), hydrazine monohydrate (50 ml) was added, and the mixture was heated under reflux for 3 hours.
  • Example 1 using (-)-(S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5'-oxazolidine-1'-one] and 3-promo 5-isopropylthiophene the reaction was carried out in the same way, (R) -3, - ( 5- isopropyl one 3-thienyl) spiro [1 Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one Okisazorijin one 2, one on Get.
  • reaction solution was cooled to room temperature, a 5% aqueous sodium thiosulfate solution, an aqueous potassium carbonate solution and ethyl acetate were added, and the precipitated crystals were removed by filtration.
  • the organic layer was taken, and further water was added. Washed with water. The residue obtained by drying with sodium sulfate and concentrating was subjected to silica gel column chromatography.
  • Example 1 using (1-)-(S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxoxazolysine_2, one] and 2-promo 5-cyclofuran (R) -3,1- (5-Chloro-2-furanyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5'-oxazolidin-1 2'-one ].
  • Example 64 (1) One (S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5'-oxazolidin-1 2'-one] and 4-bromoisopropylbenzene in the same manner as in Example 1 the reaction carried out, (R) - get 3 one (4-isopropyl building Hue sulfonyl) spiro [on 1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - - Okisazo lysine one 2 '].
  • Example 1 using (1-)-(S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5'-oxazolidin-1 2'-one] and 3,4-difluorobromobenzene
  • the reaction is performed in the same manner as described above, and (R) —3 '-(3,4-difluorophenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxoxazolidine-1,2one] Get.
  • Example 1 using (1-)-1 (S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-1,2, one] and 2-chloro-4-1-bromotoluene
  • the reaction is carried out in the same manner to give (R) -3,1- (3-chloro-1--4-methylphenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxaxazolidine-1,2,1 On] get.
  • Example 86 (One) Single (S) Supiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one Okisazorijin one 2 '- On the same method as in Example 1 using 4 one promo acetophenone in carrying out the reaction, (R) -3, - obtaining - (4 one Asechirufuweniru) spin orifice [Okisazorijin one 2 5 one on 1 Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 J].
  • Example 93 (I) Example using (S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxoxazolidine-12,1one] and 2-bromo-14-fluorothiophene The reaction is carried out in the same manner as in (1), and (R) — 3, — (4-fluoro-2-phenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5 '—oxazolidine-1 2' — On] get.
  • Example 1 using (-) 1- (S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-1 2'-one] and (5-promo-2-cenyl) methanol (R) — 3, — (5-Hydroxymethyl-1-2-enyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxoxazolidine-12, oneone ].
  • Example 1 using (-) 1- (S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-3,5'-thiazolidine-1 2'-one] and 2-promo 4-ethylthiophene The reaction is carried out in the same manner, and (R) — 3 '— (4-ethyl-2-enyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane _ 3, 5, 1, thiazolidin-1, 2, 1 ].
  • Example 1 using (1-)-(S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5'-thiazolidine-1,2-one] and 2-promo 5-ethylthiophene
  • the reaction is performed in the same way, and (R) — 3 '— (5-ethyl-2 Yl) spiro [1 Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 3 one thiazol Jin one 2, one On obtained.
  • Example 121 (One) Single (S) - spiro [l- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - Okisazorijin one 2 '- thione] same manner as in Example 1 using 2-promoter 5-methylthiophene the reaction was carried out in the manner, (R) -3 '- ( 5- methyl-2-thienyl) spiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - O keys Sazorijin one 2 5 - thione] Get.
  • Example 1 using (-) 1- (S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5'-oxazolidine-1 2'-thione] and 2-promo-1-5-ethylthiophene And (R) — 3 '— (5-ethyl-2-enyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxosazolidine-1,2, thione ].
  • Example 1 using (-) 1- (S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5'-oxazolidine-1 2'-one] and 2-promo 5- (trifluoromethyl) thiophene The reaction is carried out in the same manner, and (R) —3,-(5- (trifluoromethyl) thiophen-1-yl) spiro [1-azabicik mouth [2.2.2] octane-1, 3, 5 5 —Oxazolidine-one, one-one].
  • Example 133
  • Example 138 (1) Example using (S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxoxazolidine_2, one] and 6-promo-2-methylbenzo [b] furan The reaction was carried out in the same manner as in 1, and (R) -3 '-(2-methylbenzo [b] furan-1-6-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1 3,5 5 1, oxazolidin-1,2, one].
  • the reaction was carried out in the same manner as in Example 38 using 0.8 g of hydroboron to give 3,-(2-bromobenzo '[b] thiophen-1-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] ] octane one 3, 5 5 - Okisazorijin one 2, - one] was obtained 0. 35 g.
  • Example 1 using (-)-(S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-3,5'-oxazolidin-1,2-one] and 6-bromobenzothiazol. the reaction was carried out in the same manner, (H) - 3, - (benzothiazole Ichiru one 6- I le) spiro [1 Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 three to Okisazori Jin one 2 '- one ].
  • Example 2 Same as Example 1 using 0.5 g of 4-methylspiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5 5 -oxazolidine-1'-one] and 1.5 g of 2-bromonaphthylene of the reaction was carried out in the way, 4-methyl-3 - (2-naphthyl) spin port [1 Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - Okisazorijin one 2, one on hydrochloride 0. 2 g I got
  • Example 19 1 (5 S) -3 '- (2-thienyl) spiro [1 Azabishikuro [3.2.1] octane one 6, 5 5 - Okisazorijin one 2' - On Example 3 9 with 0. 5 g The reaction is carried out in the same manner, and (5S) -3 '-(5-bromo-2-phenyl) spiro [1-azabicyclo [3.2.1] octane-1,6,5 5 -oxazolidine-2, -one 0.21 g of hydrochloride monohydrate was obtained.
  • Example 1 using (1-)-(S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5,1-oxazolidine-12'-one] and 2-bromo-8-methylnaphthylene. the reaction was carried out in the same way, (R) - 3, - (8- Mechirunafutare down one 2-I le) spiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5, one Okisazorijin one 2 5 - On] get.
  • Example 1 using (-)-(S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-12'-one] and 2-bromo-17-methylnaphthylene.
  • the reaction is carried out in the same manner, and (R) — 3 '— (7-methylnaphthalene-1-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1, 3,5, oxazolidin-1 2' — On] get.

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Abstract

Spiro compounds of the general formula (I), optical isomers of the same, or pharmaceutically acceptable salts thereof exhibit high affinity for α7 nicotinic receptor and therefore can provide remedies for dementia (e.g., Alzheimer disease), schizophrenia, cognition disorder and so on. In said formula each symbol is as defined in the description.

Description

明細書  Specification
スピロ璟式化合物、 その製造方法およびその医薬用途  Spiro II type compound, its production method and its pharmaceutical use
技術分野  Technical field
本発明は、 中枢神経系の疾患に有用な医薬を提供するための新規化合物に関す る  The present invention relates to a novel compound for providing a medicament useful for diseases of the central nervous system.
背景技術  Background art
ニコチン受容体は、 数多くのサブタイプが存在することが知られており、 現在 までに、 少なくとも 1 1個のサブタイプ （ひ 2— 9および^ 2— 4 ) が同定され ている (Trends in Pharmacological Sciences, 12:34-40, 1991; Progress in Neurobiology, 53: 199-237, 1997) 。 ニコチン受容体は、 これらのサブタイプの 5量体として存在し、 イオンチャンネルを形成し、 カルシウムイオン等を細胞内 に取り入れることが知られている。 脳内には、 主に 2種類のサブタイプ （ 4 ^ 2とひ 7 ) が存在することが知られているが、 ひ 4 /5 2ニコチン受容体は、 ひ 4 サブュニヅトおよび/? 2サブュニットのヘテロオリゴマーとして、 ひ 7ニコチン 受容体は、 ひ 7サブユニットのホモオリゴマーとして形成されている。 また、 こ れらのサブタイプ （ひ 4 5 2ニコチン受容体およびひ 7ニコチン受容体） は、 脳 内の幅広い部位 （大脳皮質、 海馬など） に分布している。  The nicotine receptor is known to have a number of subtypes, and to date at least 11 subtypes have been identified (Trends in Pharmacological). Sciences, 12: 34-40, 1991; Progress in Neurobiology, 53: 199-237, 1997). The nicotine receptor exists as a pentamer of these subtypes, forms an ion channel, and is known to take in calcium ions and the like into cells. It is known that there are two main types of subtypes in the brain (4 ^ 2 and spike 7). As a hetero-oligomer, the nicotine receptor is formed as a homo-oligomer of the 7 subunit. In addition, these subtypes (spike 452 nicotine receptor and spike 7 nicotine receptor) are distributed in a wide range of regions in the brain (cerebral cortex, hippocampus, etc.).
中枢神経系におけるニコチン受容体 （ひ 4 ? 2ニコチン受容体およびひ 7ニコ チン受容体） は、 神経の発生 '分化、 学習および記憶の形成、 報酬といった種々 の生理的機能に関与していることが知られている （Brain Research Reviews, 26: 198-216, 1998; Trends in Neurosciences, 22:555-561, 1999; Molecular Neurobiology, 20:1-16, 1999) 。 前シナプスに存在するニコチン受容体は、 い ろいろな神経伝達物質 （アセチルコリン、 ドーパミン、 グルタミン酸など） の放 出において重要な役割を果たしていることが知られている （Trends in  Nicotine receptors in the central nervous system (4-4-2 nicotine receptor and 7-nicotine receptor) are involved in various physiological functions such as neural development, differentiation, formation of learning and memory, and reward. (Brain Research Reviews, 26: 198-216, 1998; Trends in Neurosciences, 22: 555-561, 1999; Molecular Neurobiology, 20: 1-16, 1999). Presynaptic nicotine receptors are known to play an important role in the release of various neurotransmitters (acetylcholine, dopamine, glutamate, etc.) (Trends in
Pharmacological Sciences, 20:92-98, 1997; Annual Reviews of Neuroscience 22:443-485, 1999; Molecular Neurobiology, 20:1-16, 1999) 。 また、 後シナ ブスに存在するニコチン受容体は、 コリン系神経伝達において重要な役割を果た していることが知られている (Trends in Pharmacological Sciences, 22:555- 561, 1999; Molecular Neurobiology, 20: 1-16, 1999) 。 一方、 アセチルコリン系は中枢神経系の主要な神経伝達物質の一つであり、 大 脳皮質や海馬の神経活動の調節に重要な役割を果たしていることが知られており、 各種の中枢性疾患の病態に関与している可能性が指摘されている。 例えば、 アル ヅハイマ一病患者の剖検脳の大脳皮質や海馬では、 ァセチルコリン系の中でも二 コチン受容体 （ひ 4 ? 2ニコチン受容体およびひ 7ニコチン受容体） の数の減少 が報告されている (Journal of Neurochemistry, 46 :288-293, 1986; Pharmacological Sciences, 20: 92-98, 1997; Annual Reviews of Neuroscience 22: 443-485, 1999; Molecular Neurobiology, 20: 1-16, 1999). It is known that nicotine receptors present in postsynapses play an important role in cholinergic neurotransmission (Trends in Pharmacological Sciences, 22: 555-561, 1999; Molecular Neurobiology, 20: 1-16, 1999). On the other hand, the acetylcholine system is one of the major neurotransmitters in the central nervous system, and is known to play an important role in regulating neural activity in the cerebral cortex and hippocampus. It has been pointed out that it may be involved in the disease state. For example, in the cerebral cortex and hippocampus of the autopsy brain of a patient with Alzheimer's disease, a decrease in the number of nicotinic receptors (a 4-2 nicotine receptor and a nicotine receptor 7) among the acetylcholine system has been reported ( Journal of Neurochemistry, 46: 288-293, 1986;
Alzheimer's Disease Reviews, 3 :20-27, 1998; Alzheimer's Disease Reviews, 3:28-34, 1998) 。 さらに、 アルツハイマー病患者のリンパ球におけるひ 7ニコ チン受容体の m R N Aの量が、 正常者のリンパ球における α 7ニコチン受容体の mR N Αの量と比較して有意に増加していることが報告されている Alzheimer's Disease Reviews, 3: 20-27, 1998; Alzheimer's Disease Reviews, 3: 28-34, 1998). In addition, the amount of mRNA for nicotine receptor 7 in lymphocytes of Alzheimer's disease patients is significantly increased compared to the amount of mRNA for α7 nicotine receptor 7 in lymphocytes of normal subjects. Has been reported
(Alzheimer's Research, 3 :29-36, 1997) 。 また、 アルヅハイマー病患者の海馬 におけるひ 7ニコチン受容体の mR NAの量が、 正常者の海馬のひ 7ニコチン受 容体における mR N Aの量と比較して有意に増加していることが報告されている (Alzheimer's Research, 3: 29-36, 1997). In addition, it has been reported that the amount of mRNA for spleen nicotine receptor in the hippocampus of Alzheimer's disease patients is significantly increased compared to the amount of mRNA for spleen nicotine receptor in the hippocampus of normal subjects. Is
(Molecular Brain Research, 66 :94-103, 1999) 。 この報告において、 他のサ ブタイプ （ 3およびひ 4 ) の mR N Aの量は、 正常者の脳とアルツハイマー病 の患者の脳との間に差は認められなかつたことより、 α Ίニコチン受容体がアル ヅハイマ一病の病態において重要な役割を果たしている事が示唆される。 (Molecular Brain Research, 66: 94-103, 1999). In this report, the mRNA levels of other subtypes (3 and 4) showed no difference between normal and Alzheimer's disease brains, indicating that α-nicotinic receptor Is suggested to play an important role in the pathogenesis of Alzheimer's disease.
ラヅ 卜大脳皮質の初代培養系を用いた試験において、 アミロイ ド ?ペプチドに よる神経毒性をニコチンがひ 7ニコチン受容体を介して改善することが報告され ている (Annuals of Neurology, 42: 159-163, 1997) 。 アミロイ ド ?ペプチドに よる神経毒性の機序の一つとして、 ラジカル反応による酸ィ匕ストレス説があり、 ニコチン受容体の刺激が、 細胞内の酸化ストレスを調節している可能性が示唆さ れている。 したがって、 α 7ニコチン受容体がアルツハイマー病の病因、 あるい は治療薬としての作用部位に関わっている可能性が高いと考えられる。  In studies using primary cultures of rat cerebral cortex, it has been reported that nicotine improves neurotoxicity caused by amyloid peptide through the nicotinic receptor (Annuals of Neurology, 42: 159). -163, 1997). One of the mechanisms of neurotoxicity caused by amyloid peptide is the theory of oxidative stress caused by a radical reaction, suggesting that nicotine receptor stimulation may regulate intracellular oxidative stress. ing. Therefore, it is highly likely that α7 nicotine receptor is involved in the pathogenesis of Alzheimer's disease or the site of action as a therapeutic agent.
他方、 精神分裂病患者とひ 7ニコチン受容体との関連が注目されている  On the other hand, the relationship between schizophrenia patients and nicotine receptors has been attracting attention.
(Harvard Reviews of Psychiatry, 2: 179-192, 1994; Schizophrenia Bulletin, 22:431-445, 1996; Schizophrenia Bulletin, 24: 189-202, 1998; Trends in Neurosciences, 22:555-561, 1999) 。 また精神分裂病患者の剖検脳 （海馬や前 頭皮質など） のひ 7ニコチン受容体数が減少していることが報告されている (Schizophrenia Bulletin, 22:431-445, 1996; Schizophrenia Bulletin, 24: 189-202, 1998; Neuro Report, 10:1779-1782, 1999) 。 また、 精神分裂病患 者で観察される sensory gatingの異常が、 ニコチンの投与によって改善すること、 さらにこの現象に a 7ニコチン受容体が関与している事が報告されている。 した がって、 7ニコチン受容体が精神分裂病の病因に関わっている可能性が高いと 考えられる。 (Harvard Reviews of Psychiatry, 2: 179-192, 1994; Schizophrenia Bulletin, 22: 431-445, 1996; Schizophrenia Bulletin, 24: 189-202, 1998; Trends in Neurosciences, 22: 555-561, 1999). In addition, it has been reported that the number of nicotine receptors in autopsy brains (such as hippocampus and frontal cortex) of schizophrenic patients is decreased. (Schizophrenia Bulletin, 22: 431-445, 1996; Schizophrenia Bulletin, 24: 189-202, 1998; Neuro Report, 10: 1779-1782, 1999). In addition, it has been reported that nicotine administration improves sensory gating abnormalities observed in schizophrenic patients, and that a7 nicotine receptor is involved in this phenomenon. Therefore, nicotine receptors are likely to be involved in the pathogenesis of schizophrenia.
ところで、 精神分裂病の病態のメカニズムは、 現在のところ明らかではないが、 興奮性アミノ酸の一つであるグル夕ミン酸の神経伝達系が低下している仮説が幅 広く提唱されている (Harvard Reviews of Psychiatry, 3:241-253， 1996;  By the way, the mechanism of the pathogenesis of schizophrenia is not clear at present, but the hypothesis that the neurotransmitter system of glucuric acid, one of the excitatory amino acids, is reduced has been widely proposed (Harvard Reviews of Psychiatry, 3: 241-253, 1996;
American Journal of Psychiatry, 148:1301-1308, 1991; Archives of General Psychiatry, 52: 998-1007, 1995) 。 ひ 7ニコチン受容体の作動薬は、 前シナプ スからのグル夕ミン酸を放出することにより、 低下しているグル夕ミン酸の神経 伝達系を活性化し、 精神分裂病患者で見られる症状 （陽性症状、 陰性症状、 認知 機能障害など） を改善すると思われる。 このように、 ひ 7ニコチン受容体が精神 分裂病の治療薬の作用部位に関わっている可能性が高いと考えられる。 American Journal of Psychiatry, 148: 1301-1308, 1991; Archives of General Psychiatry, 52: 998-1007, 1995). Agonists of the nicotine receptor activate the reduced neurotransmitter of gluminic acid by releasing gluminic acid from presynapses, resulting in symptoms seen in schizophrenic patients. Positive symptoms, negative symptoms, cognitive impairment, etc.). Thus, it is highly likely that the nicotine receptor is involved in the site of action of the drug for the treatment of schizophrenia.
さらに、 喫煙の依存に関与していると考えられている報酬系にも、 ひ 7ニコチ ン受容体が存在していることより、 《7ニコチン受容体の作動薬は喫煙の抑制に も関与する可能性がある (Trends in Neurosciences, 22:555-561, 1999; Neuro Report, 10:697-702, 1999; Neuroscience, 85: 1005-1009, 1998) 。  Furthermore, the presence of 7 nicotinic receptors in the reward system, which is thought to be involved in smoking dependence, suggests that `` 7 nicotine receptor agonists are also involved in the suppression of smoking. (Trends in Neurosciences, 22: 555-561, 1999; Neuro Report, 10: 697-702, 1999; Neuroscience, 85: 1005-1009, 1998).
上記した、 痴呆症 （例えば、 アルヅハイマー病など） 、 認知機能障害および精 神分裂病以外に、 注意欠陥障害、 不安、 うつ病、 てんかん、 痛み、 トウレット症 候群、 パーキンソン氏病、 ハンチントン病などの疾患にもひ 7ニコチン受容体が 関連していることが考えられる。  In addition to the above dementia (eg, Alzheimer's disease), cognitive dysfunction and schizophrenia, attention deficit disorder, anxiety, depression, epilepsy, pain, Tourette syndrome, Parkinson's disease, Huntington's disease, etc. It is possible that nicotine receptors are also associated with the disease.
これらのことより、 ひ 7ニコチン受容体作動薬またはひ 7ニコチン受容体部分 作動薬は、 痴呆症 （例えば、 アルツハイマー病など） 、 認知機能障害、 注意欠陥 障害、 不安、 うつ病、 精神分裂病、 てんかん、 痛み、 トウレヅト症候群、 パ一キ ンソン氏病、 ハンチントン病などの治療薬または予防薬として有用である。 また、 本薬剤は神経保護作用を有しているので、 コリン性神経伝達が異常をきたしてい る神経変性疾患の治療薬または予防薬としても有用である。 さらに、 喫煙の抑制 を促すのに使用できる。 Based on these facts, nicotine receptor agonists or nicotine receptor partial agonists are useful for dementia (eg, Alzheimer's disease), cognitive dysfunction, attention deficit disorder, anxiety, depression, schizophrenia, It is useful as a remedy or prophylactic for epilepsy, pain, Torayt syndrome, Parkinson's disease, Huntington's disease, etc. Since this drug has a neuroprotective effect, it is also useful as a therapeutic or preventive drug for neurodegenerative diseases in which cholinergic neurotransmission is abnormal. In addition, smoking control Can be used to prompt.
一方、 最近、 喫煙の主成分であるニコチンの報酬系への作用にはひ 7ニコチン 受容体よりも主に 4 2ニコチン受容体が関与していると推測できる報告があ つた (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 294: 1112- 1119, 2000) 。 さらに、 ? 2サブユニットをノックアウトしたマウスにおいて、 ニコチンに対する習慣性 （依存性） が消失したことにより、 32サブユニットが ニコチンの習慣性 （依存性） において重要な役割を果たしていることが報告され ている (Nature 374: 65-67, 1995; Nature 391: 173-177, 1998) 。 以上の知見 より、 ニコチンの習慣性 （依存性） には主に α4 ? 2ニコチン受容体が関与して いることが予想できるので、 医薬として習憒性 （依存性） がないと考えられる選 択的なひ 7ニコチン受容体作動藥または部分作動薬が望ましい。  On the other hand, there has recently been a report that it can be speculated that nicotine, the main component of smoking, affects the reward system mainly by nicotine receptors rather than nicotine receptors (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 294: 1112-1119, 2000). Furthermore, in mice knocked out of the? 2 subunit, the disappearance of addiction to nicotine (dependence) has been reported, indicating that the 32 subunit plays an important role in nicotine addiction (dependence). (Nature 374: 65-67, 1995; Nature 391: 173-177, 1998). Based on the above findings, it can be expected that α4-2 nicotine receptor is mainly involved in nicotine habit (dependency), so that the drug is considered to have no habit (dependency) as a drug. A nicotine receptor agonist or partial agonist is preferred.
WO 96/06098号にはひ 7ニコチン受容体作動薬としてスピロ [1—ァ ザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 5， 一ォキサゾリジン一 2' —オン] 、 3' —メチルスピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォ キサゾリジン一 2' —オン] が開示されているが、 7ニコチン受容体 の親禾ロ 性はそれほど高いものではない。 WO 96/06098 states that spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxoxazolidine-1'-one] and 3'-methylspiro [1- Azabicyclo [2.2.2] octane-1,5 5 -oxazolidine-1 2'-one] has been disclosed, but the nicotinic receptor is not as highly potent.
特開平 1—305092号にはセロトニンー 3 (5-ΗΤ3) 受容体拮抗薬と してスピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 一 4， Η—才 キサゾ一ル] 誘導体が開示されている。 WO 92/01690号にはムス力リン 性アセチルコリン受容体拮抗薬としてスピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一3, 55 一イソキサゾリジン一 3' —オン] 誘導体が開示されている c また、 W095/03303号にはムスカリン性アセチルコリン受容体拮抗薬と してスピロ一 1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン誘導体が開示されている c しかしこれらはいずれも α:7ニコチン受容体作動薬を目的としたものではない。 本発明の目的は、 強力なひ 7ニコチン受容体作動作用またはひ 7ニコチン受容 体部分作動作用を有し、 痴呆症 （例えば、 アルヅハイマー病など） 、 認知機能障 害、 注意欠陥障害、 不安、 うつ病、 精神分裂病、 てんかん、 痛み、 トウレット症 候群、 パーキンソン氏病、 ハンチントン病などの治療薬または予防薬、 コリン性 神経伝達が異常をきたしている神経変性疾患の治療薬または予防薬、 さらには禁 煙藥として有用な、 新規化合物を提供することにある。 The JP-A-1-305092 serotonin over 3 (5-ΗΤ 3) as a receptor antagonist spiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one 4, .eta. old Kisazo Ichiru ] Derivatives are disclosed. WO No. 92/01690 spiro as Mus force phosphoric acetylcholine receptor antagonist [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one isoxazolidine one 3 '- one] c that derivative is disclosed In addition, W095 / 03303 discloses a spiro-1-azabicyclo [2.2.2] octane derivative as a muscarinic acetylcholine receptor antagonist. However, all of these are α: 7 nicotine receptor agonists It is not intended. An object of the present invention is to have a strong nicotine receptor agonistic action or a partial nicotine receptor agonistic action, and to have dementia (eg, Alzheimer's disease), cognitive dysfunction, attention deficit disorder, anxiety, depression For illness, schizophrenia, epilepsy, pain, Tourette's syndrome, Parkinson's disease, Huntington's disease, etc., or for neurodegenerative diseases in which cholinergic neurotransmission is abnormal. Is prohibited An object of the present invention is to provide a novel compound useful as a pharmacological agent.
発明の開示  Disclosure of the invention
本発明者らは上記課題を解決するため鋭意検討を行った結果、 下記一般式 The present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, the following general formula
( I ) により表される新規スピロ環式化合物、'その光学活性体またはその医薬上 許容しうる塩が、 選択的かつ強力なひ 7ニコチン受容体作動作用またはひ 7ニコ チン受容体部分作動作用を有することを見出した。 従って、 本発明化合物は痴呆 症 （例えば、 アルツハイマー病など） 、 認知機能障害、 注意欠陥障害、 不安、 う つ病、 精神分裂病、 てんかん、 痛み、 トウレット症候群、 パーキンソン氏病、 ハ ンチントン病などの治療薬または予防薬、 コリン性神経伝達が異常をきたしてい る神経変性疾患の治療薬または予防薬、 さらには禁煙薬として有用となりうる。 本発明は、 以下の通りである。 The novel spirocyclic compound represented by (I), the optically active form thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selectively and potently capable of agonizing the nicotine receptor or partially agonizing the nicotine receptor. Was found to have. Therefore, the compound of the present invention is useful for treating dementia (eg, Alzheimer's disease), cognitive impairment, attention deficit disorder, anxiety, depression, schizophrenia, epilepsy, pain, Tourette's syndrome, Parkinson's disease, Huntington's disease, etc. It may be useful as a therapeutic or prophylactic agent, a therapeutic or prophylactic agent for neurodegenerative diseases in which cholinergic neurotransmission is abnormal, and as a smoking cessation drug. The present invention is as follows.
1 . 一般式 （ I )  1. General formula (I)
( I )(I)
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0001
(式中、 Xは、 酸素原子、 硫黄原子または— C H2—を示す。 (In the formula, X represents an oxygen atom, a sulfur atom or —CH 2 —.
Yは、 酸素原子または硫黄原子を示す。  Y represents an oxygen atom or a sulfur atom.
R 1は、 水素原子または炭素数 1〜4のアルキルを示す。 R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl having 1 to 4 carbons.
mは、 2または 3を示す。  m represents 2 or 3.
nは、 1または 2を示す。  n represents 1 or 2.
A rは、 置換基を有していてもよい芳香族複素璟残基、 置換基を有し ていてもよい二環式炭化水素残基または 1個以上の置換基を有するフ ェニル基を示す。 ）  Ar represents an aromatic heterocyclic residue which may have a substituent, a bicyclic hydrocarbon residue which may have a substituent, or a phenyl group having at least one substituent. . )
により表されるスピロ環式化合物、 その光学異性体またはその医薬上許容しうる 2 . R 1が、 水素原子であり、 mが、 2であり、 かつ Spirocyclic compounds represented by its enantiomer or its pharmaceutically acceptable. R 1 is a hydrogen atom, m is 2, and
A rが、 置換基を有していてもよい単環式芳香族複素璟残基、 置換基を有してい てもよい二環式芳香族複素環残基、 置換基を有していてもよいナフチル基、 また は 1個以上の置換基を有するフエニル基である、  Ar is a monocyclic aromatic heterocyclic residue which may have a substituent, a bicyclic aromatic heterocyclic residue which may have a substituent, or may have a substituent A good naphthyl group or a phenyl group having one or more substituents;
上記 1のスピロ環式化合物、 その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩。 3 . Xおよび Yが、 共に酸素原子であり、 The spirocyclic compound of the above 1, an optical isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 3. X and Y are both oxygen atoms,
R 1が、 水素原子であり、 R 1 is a hydrogen atom,
mおよび nが、 共に 2であり、 m and n are both 2,
A rが、 炭素数 1〜4のアルコキシ、 ハロゲンおよび炭素数 1〜4のアルキルか ら選ばれる、 同一または異なった 1〜3個の置換基を有していてもよい 2—ナフ チル；  Ar being the same or different and optionally having 1 to 3 substituents, 2-naphthyl selected from alkoxy having 1 to 4 carbons, halogen and alkyl having 1 to 4 carbons;
ハロゲンおよび炭素数 1〜 4のアルキルから選ばれる、 同一または異なった 1〜 3個の置換基を有していてもよいべンゾ [ b ] チォフェン一 5—ィル； ハロゲンおよび炭素数 1〜 4のアルキルから選ばれる、 同一または異なつた 1〜 3個の置換基を有していてもよいべンゾ [ b ] フラン一 5 Tル； Benzo [b] thiophen-5-yl which may have the same or different 1 to 3 substituents selected from halogen and alkyl having 1 to 4 carbon atoms; halogen and 1 to 4 carbon atoms Benzo [b] furan-5Tl which may have 1 to 3 identical or different substituents selected from 4 alkyls;
ハロゲンおよび炭素数 1〜 4のアルキルから選ばれる、 同一または異なった 1〜 3個の置換基を有するフヱニル基； A phenyl group having the same or different 1 to 3 substituents selected from halogen and alkyl having 1 to 4 carbon atoms;
ハロゲン、 炭素数 1〜4のアルキル、 ァシル、 シァノおよび炭素数 1〜4のハロ アルキルから選ばれる、 同一または異なった 1〜3個の置換基を有していてもよ い 2—チェニル基； 2-Chenyl group which may have the same or different 1 to 3 substituents selected from halogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, acyl, cyano and haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms;
ハロゲンおよび炭素数 1〜 4のアルキルから選ばれる、 同一または異なった 1〜 3個の置換基を有していてもよいペンゾ [ b ] チォフェン一 2—ィル； ハロゲンおよび炭素数 1〜4のアルキルから選ばれる、 同一または異なった 1〜 3個の置換基を有していてもよい 1 , 3—ペンゾジォキソラン一 5—ィル； ハロゲンおよび炭素数 1〜 4のアルキルから選ばれる、 同一または異なった 1〜 3個の置換基を有していてもよい 2 , 3—ジヒドロ一 1 , 4—ベンゾジォキシン —6—ィル；または Benzo [b] thiophene-2-yl which may have the same or different 1 to 3 substituents selected from halogen and alkyl having 1 to 4 carbon atoms; halogen and having 1 to 4 carbon atoms 1,3-Penzodioxolan-5-yl which may have 1 to 3 identical or different substituents selected from alkyl; selected from halogen and alkyl having 1 to 4 carbon atoms 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl which may have 1 to 3 identical or different substituents; or
ハロゲンおよび炭素数 1〜4のアルキルから選ばれる、 同一または異なった 1〜 3個の置換基を有していてもよい 2 , 3—ジヒドロべンゾ [b ] フランー5—ィ ル 2,3-dihydrobenzo [b] furan-5-y which may have the same or different 1 to 3 substituents selected from halogen and alkyl having 1 to 4 carbon atoms Le
である上記 1のスピロ環式化合物、 その光学異性体またはその医薬上許容しうる 塩。 The spirocyclic compound of the above 1, which is an optical isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
4. Xおよび Yが、 共に酸素原子であり、  4. X and Y are both oxygen atoms,
mおよび が、 共に 2であり、 m and are both 2;
Arが、 チェニル、 ナフチル、 ベンゾ [b] チォフエニル；あるいは置換基とし てハロゲン、 炭素数 1〜4のアルキル、 炭素数 1〜4のアルコキシ、 シァノおよ びァシルから選ばれる同一または異なる 1〜3個を有する、 フエニル、 チェニル、 ナフチルまたはべンゾ [b] チオフェニルである、 上記 1または 2のスピロ璟式 化合物、 その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩。  Ar is the same or different 1 to 3 selected from phenyl, naphthyl, benzo [b] thiophenyl; or a substituent selected from halogen, alkyl having 1 to 4 carbons, alkoxy having 1 to 4 carbons, cyano and acyl. The spiro II compound of the above-mentioned 1 or 2, which is phenyl, phenyl, naphthyl or benzo [b] thiophenyl, an optical isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
5. (2) ( ) 一 3， 一 (2—ナフチル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5' —ォキサゾリジン一 2' —オン] 、  5. (2) () 1-3, 1 (2-naphthyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-3,5'-oxazolidine-1 2'-one],
(4) (R) —3， - (ベンゾ [b] チオフヱンー 2—ィル） スピロ [1—ァザ ビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2， 一オン] 、(4) (R) -3, - ( benzo [b] Chiofuwen 2 I le) spiro [1-§ The bicyclo [2.2.2] octane one 3, 5 5 - Okisazorijin one 2, one On,
( 13) (R) —3， 一 （ペンゾ [b] チォフェン一 5—ィル） スピロ [1ーァ ザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5' 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] 、(13) (R) —3,1 (Penzo [b] thiophene 5-yl) Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5'-oxazolidine-1,2-one],
(18) (R) — 3， 一 （2—チェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] 、 (18) (R) — 3,1- (2-Chenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-1,2, one],
(2 1) (R) —3， 一 （5—メチル一2—チェニル） スピロ [1—ァザビシク 口 [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジンー2， 一オン] 、 (2 1) (R) —3,1 (5-Methyl-1-Chenyl) spiro [1-azabicyclic mouth [2.2.2] Octane-1,3,5 5 —oxazolidin-2, one],
(22) (R) — 3' — （5—ェチル一2—チェニル） スピロ [1—ァザビシク 口 [2. 2. 2] オクタン一 3, 53 一ォキサゾリジン一 2' —オン] 、 (22) (R) — 3 '— (5-Ethyl-1-Chenyl) Spiro [1-azabisch mouth [2.2.2] Octane-1, 3, 5 3- oxazolidine-1 2'-on],
(38) (R) —3， - (5—クロ口一 2—チェニル） スピロ [1—ァザビシク 口 [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] 、 (38) (R) -3, - (5- black port one 2-thienyl) spiro [1- Azabishiku port [2.2.2] octane one 3, 5 5 one Okisazorijin one 2, one On,
(39) (R) -3' - (5—ブロモ一 2—チェニル） スピロ [1—ァザビシク 口 [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 一ォキサゾリジン一 2' —オン] 、 (39) (R) -3 ' - (5- bromo-one 2-thienyl) spiro [1- Azabishiku port [2.2.2] octane one 3, 5 5 one Okisazorijin one 2' - On,
(45) (R) — 3， — （5—ァセチル— 2—チェニル） スピロ [1—ァザビシ クロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 5， 一ォキサゾリジン一 2' —オン] 、 (45) (R) — 3, — (5-Acetyl—2-Chenyl) Spiro [1-azabicyclo [2.2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-1′-one],
(46) (R) — 3， 一 （5—シァノ一2—チェニル） スピロ [1—ァザビシク 口 [2. 2. 2] オクタン一3, 5' —ォキサゾリジン一 2， 一オン] 、 (46) (R) — 3, 1 (5—Cyan-1-2-Chenyl) spiro [1—Azabicik Mouth [2.2.2] octane-3,5'-oxazolidine-1,2one],
(61) (R) — 3' — （4—メチルフヱニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. (61) (R) — 3 '— (4-Methylphenyl) spiro [1-azabicyclo [2.
2. 2] オクタン一 3, 55 一ォキサゾリジン一 2' —オン] 、 2. 2] octane 3,5 5 oxazolidine 1'-on],
(69) (R) —3' — （3, 4—ジメチルフエニル） スピロ [1ーァザビシク 口 [2. 2. 2] オクタン一 3， 5， 一ォキサゾ、リジン一 2， 一オン] 、  (69) (R) —3 '— (3,4-dimethylphenyl) spiro [1-azabisik Mouth [2.2.2] octane-1,3,5, oxoxazo, lysine-1,2, one],
(77) (R) —3' — (1， 3—べンゾジォキソラン一 5—ィル） スピロ [1 ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一3, 55 —ォキサゾリジン一 2' —才 ン] 、 (77) (R) —3 '— (1,3-benzodioxolan-5-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5 5 —oxazolidin-1 2' —
(79) (R) —3， - (2, 3—ジヒドロ一 1, 4—ベンゾジォキシン一 6— ィル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一才キサゾ リジン一 2' —オン] 、  (79) (R) —3,-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-1-6-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1, 3, 5, 1-year-old oxazolidin One 2'—on],
(132) (R) — 3' — (5— (トリフルォロメチル） チオフヱン一 2—ィ ル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタンー3， 55 一ォキサゾリ ジン一 2， —オン] ヽ (132) (R) — 3 '— (5- (Trifluoromethyl) thiophen-1-yl) Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-3,55 5- oxazolidin-1,2- On] ヽ
(133) (R) —3， 一 （2, 3—ジヒドロべンゾ [b] フラン一 5—ィル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5' —ォキサゾリジン —2， 一オン] 、  (133) (R) —3,1 (2,3-dihydrobenzo [b] furan-5-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5'-oxazolidine —2 , One on],
(135) (R) — 3， 一 （ベンゾ [b] フラン一 5—ィル） スピロ [1—ァザ ビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 53 一ォキサゾリジン一 2' —オン] 、 (137) (R) 一 3' — （2—メチルペンゾ [b] フラン一 5—ィル） スピロ(135) (R) - 3, i (benzo [b] furan one 5- I le) spiro [1-§ The bicyclo [2.2.2] octane one 3, 5 three to Okisazorijin one 2 '- one] , (137) (R) 1-3 '— (2-Methylbenzo [b] furan-5-yl) Spiro
[1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 5， 一ォキサゾリジン一 2'[1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-1 '
—オン] 、 —ON],
(139) (R) -35 - (2—クロ口べンゾ [b] フラン一 5—ィル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾ 'リジン一 2， 一オン] 、 (139) (R) -3 5 - (2- Black port base emission zone [b] furan one 5- I le) spiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - Okisazo 'lysine One, one on]
(140) (R) —3， - (2—プロモベンゾ [b] フラン一 5—ィル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] 、  (140) (R) —3,-(2-Promobenzo [b] furan-1-5-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxoxolidine-1,2, one],
(141) (R) —3， 一 （2—メチルベンゾ [b] チオフヱン一 5—ィル） ス ピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 一ォキサゾリジン一 2' -オン] 、 (141) (R) —3,1- (2-methylbenzo [b] thiophene-1-yl) Pyro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one Okisazorijin one 2 '- On,
(142) (R) -3' - (2—ェチルベンゾ [b] チォフェン一 5—ィル） ス ピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 53 —ォキサゾリジン一 2， —オン] 、 (142) (R) -3 '-(2-Ethylbenzo [b] thiophen-1-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,3 3 -oxazolidine-1,2-one ],
(143) (R) —3， 一 （2—クロ口べンゾ [b] チオフヱン一 5—ィル） ス ピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， —オン] 、  (143) (R) —3,1 (2-cyclobenzo-1, b-thiophen-1-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine 2, —on],
( 144) (R) -3' ― (2—ブロモベンゾ [b] チオフヱンー 5—ィル） ス ピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5 ' —ォキサゾリジン一 2， —オン] 、  (144) (R) -3 '― (2-Bromobenzo [b] thiophen-5-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3', 5'-oxazolidine-1,2-one] ,
(196) (R) — 3， 一 （6—メトキシナフ夕レン一 2—ィル） スピロ [1— ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一ォ ン] 、  (196) (R) — 3,1- (6-methoxynaphthylene-2-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-1,2, one],
(208) (R) ー3， 一 （2—フルォロペンゾ [b] チオフヱン一 5—ィル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 53 一ォキサゾリジン -25 —オン] 、 (208) (R) -3 one (2 Furuoropenzo [b] Chiofuwen one 5- I le) spiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 three to Okisazorijin - 25 - one] ,
(209) ( ) -3' - (3—メチルペンゾ [b] チオフヱン一 5—ィル） ス ピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2' —オン] 、 および  (209) () -3 '-(3-Methylbenzo [b] thiophene-5-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxoxazolidine-1'-one] , and
(2 10) (R) — 3' — (3—ェチルベンゾ [b] チオフヱン一5—ィル） ス ピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 5， 一ォキサゾリジン一 23 —オン] (2 10) (R) — 3 '— (3-Ethylbenzo [b] thiophen-1-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5,1-oxazolidin-1 2 3 — on]
からなる群より選ばれる、 上記 1のスピロ環式化合物、 またはその医薬上許容し うる塩。 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, selected from the group consisting of:
6. 上記 1または 2のスピロ璟式化合物、 その光学異性体またはその医薬上許容 しうる塩と医薬上許容しうる添加剤を含有する医薬。  6. A medicament comprising the spiro II compound of the above 1 or 2, its optical isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable additive.
7. 上記 1または 2のスピロ環式化合物、 その光学異性体またはその医薬上許容 しうる塩と医薬上許容しうる添加剤を含有する医薬組成物。 8. 上記 1または 2のスピロ環式化合物、 その光学異性体またはその医薬上許容 しうる塩を含有する、 ひ 7ニコチン受容体作動薬またはひ 7ニコチン受容体部分 作動薬。 7. A pharmaceutical composition comprising the spirocyclic compound of 1 or 2 above, an optical isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable additive. 8. A nicotine receptor agonist or a nicotine receptor partial agonist comprising the spirocyclic compound of 1 or 2 above, an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
9. 上記 1または 2のスピロ環式化合物、 その光学異性体またはその医薬上許容 しうる塩を含有する認知機能障害改善薬。  9. An agent for improving cognitive dysfunction comprising the spirocyclic compound of the above 1 or 2, its optical isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
10. 上記 1または 2のスピロ環式化合物、 その光学異性体またはその医薬上許 容しうる塩を含有する抗痴呆薬。  10. An anti-dementia drug comprising the spirocyclic compound of the above 1 or 2, its optical isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
11. 上記 1または 2のスピロ環式化合物、 その光学異性体またはその医薬上許 容しうる塩を含有する精神分裂病予防薬または治療薬。  11. A prophylactic or therapeutic agent for schizophrenia containing the spirocyclic compound of 1 or 2 above, an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
12. 一般式 (17)  12. General formula (17)
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0001
(式中、 Qは、 存在しないか、 またはボラン （BH3) を示す。 (Wherein Q is absent or represents borane (BH 3 ).
mは、 2または 3を示す。  m represents 2 or 3.
nは、 1または 2を示す。  n represents 1 or 2.
R1は、 水素原子または炭素数 1〜4のアルキルを示す。 ） R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl having 1 to 4 carbons. )
により表される化合物を、 一般式 （18) The compound represented by the general formula (18)
Ar-NHCOOT (18) (式中、 Tは、 炭素数 1〜4のアルキル基を示す。 Ar-NHCOOT (18) (wherein, T represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms).
Arは、 置換基を有していてもよい芳香族複素環残基、 置換基を有していても よい二環式炭化水素残基または 1個以上の置換基を有するフエ二ル基を示す。 ） により表される化合物と反応させることを特徴とする、 一般式 （19) (Ar represents an aromatic heterocyclic residue which may have a substituent, a bicyclic hydrocarbon residue which may have a substituent, or a phenyl group having at least one substituent . Wherein the compound is represented by the general formula (19): (
Figure imgf000013_0001
記と同義である。 ）
Figure imgf000013_0001
Synonymous with )
により表される化合物の製造方法。 A method for producing a compound represented by the formula:
13. 一般式 (19a)  13. General formula (19a)
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000013_0002
(式中、 mは、 2または 3を示す。  (In the formula, m represents 2 or 3.
nは、 1または 2を示す。  n represents 1 or 2.
R1は、 水素原子または炭素数 1〜4のアルキルを示す。 R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl having 1 to 4 carbons.
Arは、 置換基を有していてもよい芳香族複素環残基、 置換基を有していても よい二環式炭化水素残基または 1個以上の置換基を有するフエ二ル基を示す。 ） により表される化合物を脱ボラン反応に付すことを特徴とする、 一般式 （3)  Ar represents an aromatic heterocyclic residue which may have a substituent, a bicyclic hydrocarbon residue which may have a substituent, or a phenyl group having at least one substituent . Wherein the compound represented by the general formula (3) is subjected to a deborane reaction.
Figure imgf000013_0003
Figure imgf000013_0003
(式中、 n、 m、 R1および Arは前記と同義である。 ） (In the formula, n, m, R 1 and Ar are as defined above.)
により表される化合物の製造方法。 A method for producing a compound represented by the formula:
上記一般式 （I) における各基の具体例は次の通りである。  Specific examples of each group in the above general formula (I) are as follows.
A rにおける芳香族複素環残基とは、 単環式だけでなく、 2環式以上の芳香族 複素璟残基も包含され、 好ましくは単環式芳香族複素璟残基、 2環式芳香族複素 環残基が挙げられる。 The aromatic heterocyclic residue in Ar includes not only a monocyclic but also a bicyclic or higher aromatic heterocyclic residue, preferably a monocyclic aromatic heterocyclic residue, a bicyclic aromatic Tribe complex Ring residues.
単璟式芳香族複素璟残基としては、 その環内に窒素原子、 酸素原子および硫黄 原子から選ばれる、 同一または異なった 1〜 2個の異項原子を有する、 5員璟ま たは 6員環のものを示し、 ピリジル、 フリル、 チェニル、 ピリミジニル、 ォキサ ゾリル、 チアゾリル、 イソキサゾリル、 イソチアゾリルなどが挙げられる。 二環式芳香族複素環残基としては、  The mono-aromatic heterocyclic residue is a 5-membered or 6-membered group having one or two identical or different hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in the ring. And a membered ring, such as pyridyl, furyl, phenyl, pyrimidinyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, and isothiazolyl. As the bicyclic aromatic heterocyclic residue,
a ) 芳香族複素環とベンゼン環との一部を共有して縮合した構造、 a) a structure in which a part of an aromatic heterocycle and a benzene ring are shared and condensed,
b) 同一または異なった芳香族複素環同士が互いの環の一部を共有して縮合した 構造、 あるいは b) a structure in which the same or different aromatic heterocycles are fused by sharing a part of each other, or
c) ベンゼン環と飽和複素環との一部を共有して縮合した構造  c) A structure in which a benzene ring and a saturated heterocyclic ring are partially condensed and shared
を有する基を示し、 ここでいう芳香族複素環とは、 その環内に窒素原子、 酸素原 子および硫黄原子から選ばれる、 同一または異なった 1〜3個の異項原子を有す る、 5員環または 6員環の芳香璟残基を示し、 飽和複素環とは、 該芳香族複素環 に水素が付加して飽和した複素環を示す。 具体的には、 ベンゾォキサゾール、 ぺ ンゾチアゾール、 1, 2—ベンズイソォキサゾ一ル、 1, 2—ベンズイソチアゾ —ル、 インド一ル、 ベンゾ [b] フラン、 ベンゾ [b] チォフェン、 キノリン、 イソキノリン、 キナゾリン、 シクロペン夕 [b] チォフェン、 4， 5, 6, 7 - テトラヒドロペンゾ [b] チォフェン、 1, 3—ベンゾジォキソラン、 2, 3— ジヒドロべンゾ [b] フラン、 2, 3—ジヒドロ一 1, 4—ペンゾジォキシン、 ィンドリン、 ベンゾォキサゾリン、 1， 2 , 5一べンゾォキサジァゾ一ル、 1 , 3—ジヒドロイソペンゾフラン （フタラン） 、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキ ノリン、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン、 ベンゾチアゾリンなどが 挙げられる。 また、 Arは、 その環上の任意の炭素原子からスピロ璟を構成する 含窒素 5員璟上の窒素原子に結合することができる。 Wherein the aromatic heterocyclic ring referred to herein has, in the ring, 1 to 3 identical or different heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, It represents a 5- or 6-membered aromatic residue, and a saturated heterocyclic ring is a heterocyclic ring which is saturated by adding hydrogen to the aromatic heterocyclic ring. Specifically, benzoxazole, benzothiazole, 1,2-benzisoxazole, 1,2-benzisothiazole, indole, benzo [b] furan, benzo [b] thiophene, quinoline , Isoquinoline, quinazoline, cyclopentene [b] thiophene, 4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene, 1,3-benzodioxolan, 2,3-dihydrobenzo [b] furan 1,2,3-dihydro-1,4, -benzodioxin, indolin, benzoxazoline, 1,2,5,1-benzobenzodiazole, 1,3-dihydroisobenzobenzofuran (phthalane), 1,2,3,4 —Tetrahydroquinoline, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, benzothiazoline and the like. Ar can be bonded to a nitrogen atom on a 5-membered nitrogen-containing member constituting a spiro from any carbon atom on the ring.
芳香族複素璟残基の置換基としては、  As the substituent of the aromatic heterocyclic residue,
(1) ハロゲン （フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、  (1) Halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine),
(2) 直鎖状または分岐鎖状の炭素数 1〜4のアルキル （例えば、 メチル、 ェチ ル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 第 3級ブチルなど） 、 (2) linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, etc.),
( 3 ) 直鎖状または分岐鎖状の炭素数 1〜 4のアルキルと酸素原子とから構成さ れるアルコキシ （例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 プトキシ、 第 3級ブトキシなど） 、 (3) a linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms and an oxygen atom Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tertiary butoxy, etc.),
(4) アルキル部が直鎖状または分岐鎖状である、 炭素数 1〜4のハロアルキル (ここでいうハロゲンは上記 （1) のハロゲンと同義であり、 好ましくフッ素で あり、 1または 2以上置換する；例えば、 フルォロメチル、 ジフルォロメチル、 トリフルォロメチル、 2—フルォロェチル、 2, 2—ジフルォロェチル、 2, 2, 2—トリフルォロェチルなど）  (4) haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms in which the alkyl portion is linear or branched (halogen has the same meaning as halogen in the above (1), preferably fluorine, and is substituted by 1 or 2 or more (E.g., fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, etc.)
(5) ヒドロキシ、  (5) hydroxy,
(6) ァミノ、  (6) Amino,
(7) — NRaRb (Ra、 Rbは独立して、 直鎖状または分岐鎖状の炭素数 1 〜4を示すか、 あるいは R aと Rbが隣接する窒素原子と一緒になつて環を形成 していてもよい） で表される基 （例えば、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 N —メチルー N—ェチルァミノなどのジアルキルァミノ ；ピロリジン一 1—ィル、 ピぺリジン一 1ーィルなど） 、  (7) — NRaRb (Ra and Rb independently represent a straight-chain or branched-chain carbon number of 1-4, or form a ring by combining Ra and Rb with an adjacent nitrogen atom. (For example, dialkylamino such as dimethylamino, getylamino, N-methyl-N-ethylamino; pyrrolidine-11-yl, piperidine-11-yl, etc.),
(8) ニトロ、  (8) Nitro,
(9) シァノ、  (9) Siano,
(10)直鎖状または分岐鎖状の炭素数 1〜4のアルキルおよびカルボニルから 構成されるァシル （例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 2—メチルプ 口ピオニル、 プチリルなど） 、  (10) A straight chain or branched chain alkyl having 1 to 4 carbon atoms and carbonyl (eg, formyl, acetyl, propionyl, 2-methylpropionyl, butyryl, etc.),
(11) カルボキシ、  (11) carboxy,
(12)直鎖状または分岐鎖状の炭素数 1〜4のアルコキシとカルボニルから構 成されるエステル （例えば、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロボ キシカルボニル、 イソプロポキシカルボニル、 ブトキシカルボニル、 第 3級ブト キシカルボニルなど）  (12) Esters composed of straight-chain or branched alkoxy having 1 to 4 carbon atoms and carbonyl (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tertiary Butoxycarbonyl)
(13) 力ルバモイル、  (13) Lebamoyl,
(14)モノアルキルアミノまたはジアルキルァミノと、 カルボニルとから構成 される、 N—アルキル力ルバモイルまたは N， N—ジアルキル力ルバモイル、 (14) mono-alkylamino or di-alkylamino and carbonyl, N-alkyl-rubumoyl or N, N-di-alkyl-rubamoyl,
(15) ァシル （上記 （10) と同義） とァミノから構成されるァシルァミノま たはジァシルァミノ、 (16)メルカプト、 (15) An acylamino or diacylamino consisting of an acyl (as defined in (10) above) and an amino; (16) Mercapto,
(17)直鎖状または分岐鎖状の炭素数 1〜4のアルキルと硫黄原子とから構成 されるアルキルチオ （例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 プチル チォなど） 、  (17) Alkylthio (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, etc.) composed of a linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms and a sulfur atom;
(18)エステル （上記 （12) と同義） とァミノから構成されるアルコキシ力 ルボニルァミノ、  (18) an alkoxy group consisting of an ester (as defined in (12) above) and an amino,
(19)スルファモイル、  (19) Sulfamoyl,
(20)モノアルキルアミノまたはジアルキルァミノと、 スルホンとから構成さ れ、 N—アルキルスルファモイルまたは N, N—ジアルキルスルファモイル、 (20) N-alkylsulfamoyl or N, N-dialkylsulfamoyl, which is composed of monoalkylamino or dialkylamino and sulfone
(21) ヒドロキシアルキル （アルキル部は、 直鎖状または分岐鎖状であり、 好 ましい炭素数が 1〜4であり、 ヒドロキシ基はアルキル鎖のどの部位に置換され ていてもよい；例えば、 ヒドロキシメチル、 1—ヒドロキシェチル、 2—ヒドロ キシェチル、 3—ヒドロキシプロピルなどが挙げられ、 特に、 ヒドロキシメチル、 1—ヒドロキシェチルが好ましい） 、 (21) hydroxyalkyl (the alkyl portion is linear or branched, preferably has 1 to 4 carbon atoms, and the hydroxy group may be substituted at any position of the alkyl chain; for example, Hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, and the like, with hydroxymethyl and 1-hydroxyethyl being preferred.)
(22) アルコキシアルキル （アルコキシ部は、 直鎖状または分岐鎖状であり、 炭素数が好ましくは 1〜4であり、 アルキル部は、 直鎖状または分岐鎖状であり、 炭素数が好ましくは 1〜4である ；例えば、 メ トキシメチル、 エトキシメチル、 プロボキシメチル、 ブトキシメチルなどが挙げられ、 特にメ トキシメチル、 エト キシメチルが好ましい） 、  (22) Alkoxyalkyl (The alkoxy part is linear or branched, and preferably has 1 to 4 carbon atoms. The alkyl part is linear or branched, and preferably has carbon atoms. 1-4, for example, methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, butoxymethyl and the like, and particularly preferred is methoxymethyl and ethoxymethyl),
(23)ォキソ  (23) Oxo
などが挙げられ、 単環式芳香族複素環残基における置換基としては、 上記 （1) 〜 （4) ヽ （8) 〜 （10) 、 （12) 、 （21)および （22) が好ましく、 二環式芳香族複素環残基における置換基としては、 （ 1 )、 （ 2 ) および （ 2 3) が好ましい。 The substituents in the monocyclic aromatic heterocyclic residue are preferably (1) to (4) ヽ (8) to (10), (12), (21) and (22). As the substituent in the bicyclic aromatic heterocyclic residue, (1), (2) and (23) are preferable.
これら （1) 〜 （23) の置換基は、 Arの任意の 1個以上、 好ましくは 1〜 3個の炭素原子上に置換されていてもよい。 また、 Ar上の互いに隣接した炭素 原子上に上記に示した同一または異なった置換基が存在する場合、 隣接した置換 基同士で新たに璟を形成していてもよい。  These substituents (1) to (23) may be substituted on any one or more, preferably 1 to 3 carbon atoms of Ar. When the same or different substituents described above are present on carbon atoms adjacent to each other on Ar, 璟 may be newly formed between the adjacent substituents.
A rにおける二環式炭化水素残基とは、 例えばナフ夕レンおよびこの 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ体 （テトラリン） 、 インダンなどが挙げられ、 下記置換基 で置換されていてもよい。 例えば、 炭素数 1〜4の直鎖状または分岐鎖状のアル コキシ （例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシなどが挙げられ、 特にメ トキシが好ましい） 、 炭素数 1〜4の直鎖状または分岐鎖状のアルキル (例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 プチルなどが挙げられ、 特にメチルが好 ましい） 、 ハロゲン、 トリフルォロメチル、 ヒドロキシ、 ニトロ、 ァミノなどが 挙げられ、 アルコキシ （特に、 メトキシ） 、 アルキル （特にメチル） が好ましいThe bicyclic hydrocarbon residue in Ar is, for example, naphthylene, Examples thereof include a 3,4-tetrahydro compound (tetralin) and indane, which may be substituted with the following substituents. For example, a linear or branched alkoxy having 1 to 4 carbon atoms (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and the like, particularly preferably methoxy), a linear or branched alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, Examples include branched alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, etc., and particularly preferably methyl), halogen, trifluoromethyl, hydroxy, nitro, amino, etc., and alkoxy (especially, methoxy). ), Alkyl (especially methyl) is preferred
Arにおける 1個以上の置換基を有するフヱニル基としては、 下記置換基で 1 個以上置換されているフヱニル基が挙げられる。 Examples of the phenyl group having one or more substituents in Ar include a phenyl group substituted with one or more substituents described below.
(1)炭素数 1〜4のアルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロ ピル、 ブチルなどが挙げられ、 特に炭素数 1〜3のアルキルが好ましい） 、 (1) alkyl having 1 to 4 carbons (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and the like, and particularly preferably alkyl having 1 to 3 carbons),
(2) ニトロ、 (2) Nitro,
(3)ハロゲン （フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、  (3) Halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine),
(4)炭素数 1〜4のアルコキシ （例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシなど） 、  (4) alkoxy having 1 to 4 carbon atoms (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, etc.),
(5) シァノ、  (5) Siano,
(6) ァシル （例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリルなどが挙げられ、 特 にァセチルが好ましい） 、  (6) acetyl (for example, acetyl, propionyl, butyryl, etc., and acetyl is particularly preferable);
(7)炭素数 1〜4のハロアルキル （ハロゲン部は上記 （3) と同義であり、 ァ ルキル部は直鎖状または分岐鎖状である；例えば、 トリフルォロメチル、 2, 2: 2—トリフルォロェチルなど） 、  (7) haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms (the halogen portion is as defined in (3) above, and the alkyl portion is linear or branched; for example, trifluoromethyl, 2,2: 2- Trifluroethyl, etc.),
(8)直鎖状または分岐鎖状の炭素数 1〜4のアルキルチオ （例えば、 メチルチ ォ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 プチルチオなど） 、  (8) linear or branched alkylthio having 1 to 4 carbon atoms (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, etc.),
(9) 直鎖状または分岐鎖状の炭素数 1~4のアルキルスルホニル （例えば、 メ チルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホニル、 プチルスルホニルな ど） など。  (9) Linear or branched alkylsulfonyl having 1 to 4 carbon atoms (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl, etc.) and the like.
R 1における炭素数 1〜4のアルキルとしては、 直鎖状または分岐鎖状であり、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチルなどが挙げられ、 メ チルが好ましい。 本発明化合物は、 一般式 （ I ) The alkyl having 1 to 4 carbon atoms in R 1 is linear or branched and includes, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and the like, and methyl is preferable. The compound of the present invention has the general formula (I)
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0001
(式中、 Xは、 酸素原子、 硫黄原子または一 C H2— を示す。 (Wherein, X represents an oxygen atom, a sulfur atom or one CH 2 —).
Yは、 酸素原子または硫黄原子を示す。  Y represents an oxygen atom or a sulfur atom.
R 1は、 水素原子または炭素数 1〜4のアルキルを示す。 R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl having 1 to 4 carbons.
mは、 2または 3を示す。  m represents 2 or 3.
nは、 1または 2を示す。  n represents 1 or 2.
A rは、 置換基を有していてもよい芳香族複素環残基、 置換基を有し ていてもよいニ璟式炭化水素残基、 または 1個以上の置換基を有する フエ二ル基を示す。 ）  Ar is an aromatic heterocyclic residue which may have a substituent, a dihydrocarbon residue which may have a substituent, or a phenyl group having at least one substituent Is shown. )
により表されるスピロ環式化合物、 その光学異性体またはその医薬上許容しうる 塩であり、 mおよび ηが共に 2である璟系が好ましい。 And an optical isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein 璟 is preferred, wherein m and η are both 2.
上記一般式 （ 1 ) の置換基のうち、  Of the substituents of the above general formula (1),
R 1が、 水素原子であり、 R 1 is a hydrogen atom,
mが、 2であり、 かつ m is 2, and
A rが、 置換基を有していてもよい単璟式芳香族複素環残基、 置換基を有してい てもよいニ璟式芳香族複素璟残基、 置換基を有していてもよいナフチル基、 また は 1個以上の置換基を有するフエニル基である、  Ar may be a monoaromatic heterocyclic residue which may have a substituent, a diaromatic heterocyclic residue which may have a substituent, or may have a substituent A good naphthyl group or a phenyl group having one or more substituents;
上記式 （I ) のスピロ環式化合物、 その ¾学異性体またはその医薬上許容しうる 塩が好ましく、 A spirocyclic compound of the above formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferred,
Xおよび Yが、 共に酸素原子であり、  X and Y are both oxygen atoms,
R 1が、 水素原子であり、 R 1 is a hydrogen atom,
mおよび nが、 共に 2であり、 m and n are both 2,
A が、 炭素数 1〜 4のアルコキシ、 ハロゲンおよび炭素数 1〜4のアルキルか ら選ばれる、 同一または異なった 1〜3個の置換基を有していてもよい 2—ナフ チル； A is an alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, a halogen and an alkyl having 1 to 4 carbon atoms 2-naphthyl which may have 1 to 3 identical or different substituents selected from
ハロゲンおよび炭素数 1〜 4のアルキルから選ばれる、 同一または異なった 1〜 3個の置換基を有していてもよいペンゾ [b ] チォフェン一 5—ィル； ハロゲンおよび炭素数 1〜 4のアルキルから選ばれる、 同一または異なった 1〜 3個の置換基を有していてもよいべンゾ [b ] フラン一 5—ィル； Benzo [b] thiophen-5-yl which may have the same or different 1 to 3 substituents selected from halogen and alkyl having 1 to 4 carbon atoms; halogen and 1 to 4 carbon atoms Benzo [b] furan-1-yl which may have 1 to 3 same or different substituent (s) selected from alkyl;
ハロゲンおよび炭素数 1〜4のアルキルから選ばれる、 同一または異なった 1〜 3個の置換基を有するフエニル基； A phenyl group having the same or different 1 to 3 substituents selected from halogen and alkyl having 1 to 4 carbon atoms;
ハロゲン、 炭素数 1〜4のアルキル、 ァシル、 シァノおよび炭素数 1〜4のハロ アルキルから選ばれる、 同一または異なった 1〜3個の置換基を有していてもよ い 2—チェニル基； 2-Chenyl group which may have the same or different 1 to 3 substituents selected from halogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, acyl, cyano and haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms;
ハロゲンおよび炭素数 1〜 4のアルキルから選ばれる、 同一または異なった 1〜 3個の置換基を有していてもよいペンゾ [ b ] チォフェン一 2—ィル； ハロゲンおよび炭素数 1〜 4のアルキルから選ばれる、 同一または異なった 1〜 3個の置換基を有していてもよい 1， 3—ベンゾジォキソラン一 5—ィル； ハロゲンおよぴ炭素数 1〜 4のアルキルから選ばれる、 同一または異なった 1〜 3個の置換基を有していてもよい 2 , 3—ジヒドロ一 1 , 4一ペンゾジォキシン —6—ィル；または Benzo [b] thiophene-2-yl which may have the same or different 1 to 3 substituents selected from halogen and alkyl having 1 to 4 carbon atoms; halogen and 1 to 4 carbon atoms 1, 3-benzodioxolan-5-yls which may have the same or different 1 to 3 substituents selected from alkyl; from halogen and alkyl having 1 to 4 carbon atoms 2,3-dihydro-l, 4-l-benzodioxin-6-yl which may have 1 to 3 identical or different substituents selected; or
ハロゲンおよび炭素数 1〜 4のアルキルから選ばれる、 同一または異なつた 1〜 3個の置換基を有していてもよい 2 , 3—ジヒドロべンゾ [b ] フラン一 5—ィ ル 2,3-dihydrobenzo [b] furan-5-yl which may have the same or different 1 to 3 substituents selected from halogen and alkyl having 1 to 4 carbon atoms
である、 上記一般式 （I ) のスピロ環式化合物、 その光学異性体またはその医薬 上許容しうる塩や、 A spirocyclic compound of the above general formula (I), an optical isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
Xおよび Yが、 共に酸素原子であり、  X and Y are both oxygen atoms,
mおよび IIが、 共に 2であり、 m and II are both 2,
A rが、 チェニル、 ナフチル、 ペンゾ [ b ] チォフエニル；あるいは置換基とし てハロゲン、 炭素数 1 ~ 4のアルキル、 炭素数 1〜4のアルコキシ、 シァノおよ びァシルから選ばれる同一または異なる 1〜3個を有する、 フエニル、 チェニル、 ナフチルまたはべンゾ [ b ] チオフェニルである、 上記式 （I ) のスピロ環式化 合物、 その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩がより好ましい。 Ar is the same or different 1 to 4 selected from chenyl, naphthyl, benzo [b] thiophenyl; or a substituent selected from halogen, alkyl having 1 to 4 carbons, alkoxy having 1 to 4 carbons, cyano and acyl. A spirocyclization of the above formula (I), which is phenyl, chenyl, naphthyl or benzo [b] thiophenyl having 3 Compounds, optical isomers or pharmaceutically acceptable salts thereof are more preferred.
本発明化合物のうち、 特に好ましい化合物の具体例を以下に挙げる。 尚、 括弧 内の番号は実施例番号を示す。 特に好ましくは、  Specific examples of particularly preferred compounds among the compounds of the present invention are shown below. The numbers in parentheses indicate the example numbers. Particularly preferably,
(2) (R) -3， 一 (2—ナフチル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 55 —ォキサゾリジン一 2， 一オン] 、 (2) (R) -3 one (2-naphthyl) spiro [1 Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - Okisazorijin one 2, one On,
(4) (R) —3' 一 (ベンゾ [b] チオフヱン一2—ィル） スピロ [1—ァザ ビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5' —ォキサゾリジン一 2' —オン] 、 (4) (R) —3'-I- (benzo [b] thiophen-1-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-3,5'-oxazolidin-1 2'-one] ,
(13) (R) — 3' — (ベンゾ [b] チオフヱン一 5—ィル） スピロ [1—ァ ザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] 、(13) (R) — 3 '— (Benzo [b] thiophenone 5-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxoxazolidine-1,2one],
(18) (R) — 3， 一 （2—チェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン _2， 一オン] 、 (18) (R) — 3,1- (2-Chenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine_2, one],
(2 1) (R) — 3' — (5—メチル一2—チェニル） スピロ [1—ァザビシク 口 [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] 、  (2 1) (R) — 3 '— (5-Methyl-1-Chenyl) spiro [1-azabicik mouth [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-1,2, one],
(22) (R) — 3' — (5—ェチル一2—チェニル） スピロ [1—ァザビシク 口 [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] 、  (22) (R) — 3 '— (5-Ethyl-1-2-Chenyl) spiro [1-azabisik mouth [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-1,2, one],
(38) (R) —3， 一 （5—クロ口一 2—チェニル） スピロ [1ーァザビシク 口 [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2' —オン] 、  (38) (R) —3,1- (5-chloro-1-2-Chenyl) spiro [1-azabicik mouth [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidin-1 2'-one],
(39) (R) — 3， 一 （5—ブロモ— 2—チェニル） スピロ [1—ァザビシク 口 [2. 2. 2] オクタン一 3， 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] 、  (39) (R) — 3,1- (5-bromo-2-Chenyl) spiro [1-azabicik mouth [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-1,2, one],
(45) (R) — 3， 一 （5—ァセチル— 2—チェニル） スピロ [1ーァザビシ クロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] 、 (45) (R) —3,1 (5-Acetyl-2-Chenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-1,2, one],
(46) (R) — 3， 一 （5—シァノ一2—チェニル） スピロ [1ーァザビシク 口 [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2' —オン] 、 (46) (R) — 3,1- (5-cyano-1-cynyl) spiro [1-azabicik mouth [2.2.2] octane-3,5 5 —oxazolidin-1 2'-one],
(6 1) (R) —3， - (4—メチルフヱニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 53 —ォキサゾリジン一 2' —オン] 、 および (6 1) (R) —3,-(4-Methylphenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5 3 —oxazolidin-1 2'-one], and
(69) (R) — 3， 一 （3, 4—ジメチルフヱニル） スピロ [1ーァザビシク 口 [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン]  (69) (R) — 3,1- (3,4-dimethylphenyl) spiro [1-azavicic mouth [2.2.2] octane-1,3,5, oxoxazolidine-1,2, one]
が挙げられ、 さらに And further
(77) (R) —3， 一 (1, 3—べンゾジォキゾラン一 5—ィル） スピロ [1 ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 53 —ォキサゾリジン一 2， 一ォ ン] 、 (77) (R) —3,1 (1,3—benzozoxolane-5—yl) spiro [1 Azabicyclo [2.2.2] octane-1,5 3 —oxazolidin-1,2, one],
(79) (R) — 3， 一 （2, 3—ジヒドロ一 1, 4—ペンゾジォキシン一 6— ィル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾ' リジン一 2' —オン] 、  (79) (R) — 3,1, (2,3-dihydro-1,4-pentazodioxin-1-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1, 3, 5, oxazo 'lysine One 2'—on],
(132) (R) — 3， ー （5— (トリフルォロメチル） チォフェン一 2—ィ ル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 一ォキサゾリ ジン一 25 一オン] 、 (132) (R) - 3, chromatography (5- (triflate Ruo ii methyl) Chiofen one 2-I le) spiro [1 Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one Okisazori Jin one 2 5 one ON],
(133) (R) —3' - (2, 3—ジヒドロペンゾ [b] フラン一 5—ィル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン —2， —オン] 、 (133) (R) -3 ' - (2, 3- Jihidoropenzo [b] furan one 5- I le) spiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - Okisazorijin -2 - ON],
(135) (R) — 3， _ (ベンゾ [b] フラン一 5—ィル） スピロ [1—ァザ ビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] 、 (137) (R) —3' - (2—メチルペンゾ [b] フラン一 5—ィル） スビロ (135) (R) — 3, _ (benzo [b] furan-1-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-1,2, one] , (137) (R) —3 '-(2-Methylbenzo [b] furan-5-yl) Subiro
[1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 一ォキサゾリジン一 2' 一オン] 、 [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one Okisazorijin one 2 'single ON,
(139) (R) — 3' — (2—クロ口べンゾ [b] フラン一 5—ィル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5' —ォキサゾリジン一2' —オン] 、  (139) (R) — 3 '— (2-benzopheno [b] furan-5-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5'-oxazolidine-1 '—On,
(140) (R) —3， 一 （2—プロモベンゾ [b] フラン一 5—ィル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5 ' —ォキサゾリジン一 2' 一オン] 、  (140) (R) —3,1 (2-Promobenzo [b] furan-1-yl) Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-3,5'-oxazolidine-1 2'one] ,
(141) (R) — 3' — （2—メチルペンゾ [b] チオフヱン一 5—ィル） ス ピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 5， 一ォキサゾリジン一 2， —オン] 、  (141) (R) — 3 '— (2-Methylbenzo [b] thiophen-1-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-1,2-on] ,
(142) (R) — 3' — (2—ェチルベンゾ [b] チオフヱンー 5—ィル） ス ピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， —オン] 、  (142) (R) — 3 '— (2-Ethylbenzo [b] thiophen-5-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-1,2—on] ,
(143) (R) —3， 一 （2—クロ口ペンゾ [b] チオフヱン一5—ィル） ス ピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2' —オン] 、 (143) (R) —3,1 (2—black mouth penzo [b] Pyro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - Okisazorijin one 2 '- On,
(144) (R) —3' — （2—プロモペンゾ [b]チォフェン一 5—ィル） ス ピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， —オン] 、  (144) (R) —3 '— (2-Promopenzo [b] thiophen-1-yl) Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxoxazolidine-1,2-one ],
(196) (R) —3' — (6—メトキシナフ夕レン一 2—ィル） スピロ [1— ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3, 55 一ォキサゾリジン一 2， ーォ ン] 、 (196) (R) -3 ' - (6- Metokishinafu evening Ren one 2-I le) spiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one Okisazorijin one 2, over O emissions,
(208) (R) — 3' — (2—フルォロベンゾ [b]チオフヱンー 5—ィル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3, 5 ' —ォキサゾリジン 一 2， —オン] ヽ  (208) (R) — 3 '— (2-Fluorobenzo [b] thiophen-5-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1, 3, 5' —oxazolidine 1, 2, -on] ヽ
(209) (R) — 3， 一 （3—メチルベンゾ [b]チオフヱンー 5—ィル） ス ピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3, 5' —ォキサゾリジン一 2， 一オン〕 、 および  (209) (R) — 3,1- (3-Methylbenzo [b] thiophen-5-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5'-oxazolidin-1,2-one] , and
(210) (R) — 3， 一 （3—ェチルペンゾ [b]チオフヱンー 5—ィル） ス ピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， —オン]  (210) (R) — 3,1- (3-ethylpentazo [b] thiophen-5-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxoxazolidine-1,2-on]
から選ばれるスピロ環式化合物、 またはその医薬上許容しうる塩が挙げられる。 一般式 （I) の化合物の医薬上許容しうる塩としては、 該化合物と、 無機酸 (塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リン酸、 硝酸など） または有機酸 （酢酸、 プロピオ ン酸、 コハク酸、 グリコール酸、 乳酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 マレイン 酸、 フマル酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン 酸、 カンファースルホン酸、 ァスコルビン酸など） との酸付加塩が挙げられる。 また、 化合物の結晶化を目的としてシユウ酸塩とすることもできる。 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Pharmaceutically acceptable salts of the compound of general formula (I) include the compound and an inorganic acid (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, etc.) or an organic acid (acetic acid, propionic acid, succinic acid) Acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, and ascorbic acid). Can be In addition, oxalate can be used for crystallization of the compound.
一般式 （I) の化合物およびその医薬上許容しうる塩は、 水和物または溶媒和 物の形で存在することもあるので、 これらの水和物 （ 1/2水和物、 1/3水和 物、 1水和物、 3Z2水和物、 2水和物、 3水和物など） 、 溶媒和物もまた本発 明に包含される。 また一般式 （I) の化合物が不斉原子を有する場合には少なく とも 2種類の光学異性体が存在する。 これらの光学異性体およびそのラセミ体は 本発明に包含される。 The compound of the general formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist in the form of a hydrate or a solvate. Hydrates, monohydrates, 3Z dihydrates, dihydrates, trihydrates, etc.) and solvates are also included in the present invention. When the compound of the general formula (I) has an asymmetric atom, at least two types of optical isomers exist. These optical isomers and their racemates Included in the present invention.
一般式 （I) に含まれる本発明化合物は次の方法によって合成することができ る。 反応式において、 各記号の定義は特に示さない限り、 前記と同義である。 合成法 1 :X = 0、 Y = 0である化合物の合成法  The compound of the present invention contained in the general formula (I) can be synthesized by the following method. In the reaction formulas, the definition of each symbol is as defined above unless otherwise specified. Synthetic method 1: Synthetic method for compounds where X = 0 and Y = 0
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0001
(式中、 n、 m、 R1および Arは前記と同義であり、 Jは、 塩素、 臭素、 ヨウ 素、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ、 p—トルエンスルホニルォキシ、 メ 夕ンスルホニルォキシなどの有機合成ィ匕学上一般的に用いられる適当な脱離基を 示す。 ) (In the formula, n, m, R 1 and Ar are as defined above, and J is chlorine, bromine, iodine, trifluoromethanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, methyl sulfonyloxy, etc. And a suitable leaving group generally used in organic synthesis.
一般式 （1) の化合物 （以下、 化合物 (1) ともいう ； nおよび mが共に 2で あり、 かつ H1が水素原子である化合物 （ 1) は、 W096/06098号に開 示されている） と一般式 （2) の化合物 （以下、 化合物 (2) ともいう） を、 有 機合成化学上、 一般的に用いられる適当な塩基 （例えば、 炭酸カリウム、 炭酸水 素力リゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 酢酸ナトリゥム、 酢酸力リ ゥム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム、 水酸化ナトリウム、 水素化ナトリウ ムなど） および適当な一価の銅試薬 （例えば、 臭化第一銅、 ヨウ化第一銅など） の存在下、 反応の進行を阻害しない適当な溶媒 （例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 N—メチルー 2—ピ ロリドン、 またはこれらの混合溶媒など） 中、 または無溶媒で、 室温〜溶媒の還 流温度もしくは化合物 （2) の沸点付近の温度で、 0. 1〜48時間反応させる ことによって、 一般式 （3) の化合物 （以下、 化合物 (3) ともいう） を得るこ とができる。 合成法 2 :X = 0、 Y = 0である化合物の合成法
Figure imgf000024_0001
Compound of the general formula (1) (hereinafter also referred to as compound (1); Compound (1) wherein n and m are both 2 and H 1 is a hydrogen atom is disclosed in W096 / 06098 ) And a compound of the general formula (2) (hereinafter also referred to as compound (2)) by a suitable base generally used in organic synthetic chemistry (for example, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, Sodium bicarbonate, sodium acetate, sodium acetate, sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride, etc. and appropriate monovalent copper reagents (eg cuprous bromide, iodine) (E.g., cuprous chloride) in the presence of a suitable solvent that does not hinder the progress of the reaction (for example, benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N-methyl-2-pyrrolidone, or The compound of general formula (3) can be reacted in a solvent or at room temperature to the reflux temperature of the solvent or at a temperature near the boiling point of compound (2) for 0.1 to 48 hours or in the absence of a solvent. (Hereinafter, also referred to as compound (3)) can be obtained. Synthetic method 2: Synthetic method for compounds where X = 0 and Y = 0
Figure imgf000024_0001
(式中、 n、 m、 R\ A rおよび Jは前記と同義である。 ） (In the formula, n, m, R \ Ar and J are as defined above.)
化合物 (1) と化合物 (2) を、 有機合成化学上、 一般的に用いられる適当な 塩基 （例えば、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウムメトキ シド、 カリウムエトキシド、 カリウム第三級ブトキシド、 ナトリウム、 カリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 酢酸 ナトリウム、 酢酸力リゥム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム、 水素化ナトリ ゥム、 プチルリチウムなど） の存在下、 反応の進行を阻害しない適当な溶媒 （例 えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホ キシド、 N—メチル一2—ピロリ ドン、 またはこれらの混合溶媒など） 中、 室 温〜溶媒の還流温度で、 0. 1〜48時間反応させることによって、 化合物 Compound (1) and compound (2) are combined with an appropriate base generally used in organic synthetic chemistry (for example, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, potassium tert-butoxide, sodium , Potassium, potassium carbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium acetate, sodium acetate acetate, sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium butyl, butyllithium, etc.) In a suitable solvent (for example, benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N-methyl-1-pyrrolidone, or a mixed solvent thereof) at room temperature to the reflux temperature of the solvent. 0.1.
(3) を得ることができる。 合成法 3 :X = 0、 Y = 0である化合物の合成法 (3) can be obtained. Synthetic method 3: Synthetic method for compounds where X = 0 and Y = 0
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000024_0002
(式中、 n、 m、 R1および A rは前記と同義である。 ） (In the formula, n, m, R 1 and Ar are as defined above.)
一般式 （4) の化合物 （以下、 化合物 (4) ともいう ； nおよび mが共に 2で あり、 かつ: R1が水素原子である化合物 （4) は、 ヘルべチカ （Helvetica Chimica Acta)、 1689頁、 1954年に開示されている） と一般式 （5)の 化合物 （以下、 化合物 (5) ともいう） を、 反応の進行を阻害しない適当な溶媒A compound of the general formula (4) (hereinafter also referred to as compound (4); And the compound (4) in which R 1 is a hydrogen atom is disclosed in Helvetica Chimica Acta, p. 1689, p. 1954, and a compound of the general formula (5) (hereinafter, compound ( 5)), a suitable solvent that does not inhibit the progress of the reaction
(例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 酢酸ェチル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセ夕ミド、 ジメチルスルホキシド、 N—メチル一 2—ピロリ ドン、 塩 化メチレン、 クロ口ホルム、 二塩化エチレン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 ジィソプロピルエーテルまたはこれらの任意の混合溶媒な ど） 中、 反応の進行を阻害しない適当な塩基 （例えば、 トリェチルァミン、 ピリ ジン、 ジメチルァミノピリジン、 ジイソプロピルェチルァミン、 炭酸カリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウムなど） の存在下、 _7 8 °C〜溶媒の還流温度で、 適当な縮合剤 （例えば、 シァノリン酸ジェチル、 ベン ゾトリアゾ一ルー 1—ィルォキシートリス （ジメチルァミノ） ホスホニゥムへキ サフルォロホスフェート （Bop試薬） 、 1一ェチル一3— (35 —ジメチルァ ミノプロピル） カルポジイミド （WSCI) 、 1, 3—ジシクロへキシルカルボ ジイミド （DC CD) など） を加え、 0. 1〜48時間反応させることによって、 一般式 （6)の化合物 （以下、 化合物 (6) ともいう） を得ることができる。 化合物 (6) は、 この方法以外にも、 次の 2つの方法によっても得ることがで きる。 方法 1 ：化合物 （4) を、 反応の進行を阻害しない適当な溶媒 （例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 酢酸ェチル、 ジメチルホルムアミド、 ジメチル ァセ夕ミ ド、 ジメチルスルホキシド、 N—メチル一 2—ピロリ ドン、 塩^!メチレ ン、 クロ口ホルム、 二塩化エチレン、 またはこれらの任意の混合溶媒など） に仕 込み、 これに、 反応の進行を阻害しない適当な塩基 （トリエチルァミン、 ピリジ ン、 ジメチルアミノビリジン、 ジイソプロピルェチルァミン、 炭酸カリウム、 炭 酸水素カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウムなど） の存在下、 一 2 0°C；〜 10°Cで、 適当な酸塩化物 （塩化ビバロイル、 クロ口炭酸イソプチル、 ク ロロ炭酸ェチルなど） を加え、 生成した混合酸無水物に化合物 (5) を加えて 0°C〜溶媒の還流温度で、 0. 1〜48時間反応させることによって、 化合物(E.g., benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, N-methyl-12-pyrrolidone, methylene chloride, chloroform, ethylene dichloride, tetrahydrofuran, dioxane, geoxane) A suitable base that does not inhibit the progress of the reaction (for example, triethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, potassium carbonate, etc.) in butyl ether, diisopropyl ether or a mixed solvent thereof. In the presence of potassium bicarbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, etc., at _78 ° C to the reflux temperature of the solvent, a suitable condensing agent (eg, getyl cyanophosphate, benzotriazo-l-l-yloxysitol (dimethylamino) ) Phosphonium · The fully O b phosphate (Bop reagent), 1 one Echiru one 3- (3 5 - Jimechirua Minopuropiru) Karupojiimido (WSCI), 1, 3-dicyclohexyl to Kishirukarubo diimide (DC CD), etc.) is added, 0.1 to 48 By reacting for a time, a compound of the general formula (6) (hereinafter, also referred to as compound (6)) can be obtained. Compound (6) can be obtained by the following two methods other than this method. Method 1: Compound (4) is converted to an appropriate solvent that does not inhibit the progress of the reaction (for example, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethyl acetate, dimethyl sulfoxide, N-methyl-1-pyrrolid). Don, salt ^! Methylene, black form, ethylene dichloride, or any mixed solvent of these) and a suitable base (triethylamine, pyridin, dimethyl) which does not inhibit the progress of the reaction. In the presence of aminoviridine, diisopropylethylamine, potassium carbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, etc., at 20 ° C; up to 10 ° C, the appropriate acid chloride (bivaloyl chloride, Isopropyl carbonate and ethyl chlorocarbonate), and add compound (5) to the resulting mixed acid anhydride. The compound is reacted at a reflux temperature of 0.1 to 48 hours to obtain a compound.
(6) を得ることができる。 方法 2 ：化合物 （4) に適当なハロゲン化剤 （例え ば、 ォキシ塩化リン、 五塩化リン、 塩化チォニル、 三臭化リン、 五臭化リン、 臭 化チォニルなど） 、 1， 1 ' —カルボニルビス— 1 H—イミダゾールなどを用い、 反応性中間体を得、 この反応性中間体と化合物 ( 5 ) とを反応させることによつ て化合物 ( 6 ) を得ることができる。 (6) can be obtained. Method 2: Suitable halogenating agent for compound (4) (for example, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, thionyl chloride, phosphorus tribromide, phosphorus pentabromide, odor A reactive intermediate is obtained using 1,1'-carbonylbis-1H-imidazole and the like, and the reactive intermediate is reacted with the compound (5) to give the compound (6). ) Can be obtained.
次に、 化合物 （6 ) を、 反応の進行を妨げない溶媒 （例えば、 テトラヒドロフ ラン、 ジォキサン、 ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルエーテル、 またはこれら の任意の混合溶媒など） 中、 適当な還元剤 （例えば、 ボラン、 水素化リチウムァ ルミ二ゥム、 水素化ジイソプチルアルミニウムなど） を用いて、 — 7 8 °C〜溶媒 の還流温度で、 0 . 1〜4 8時間反応することによって、 一般式 （7 ) の化合物 Next, compound (6) is dissolved in a solvent that does not hinder the progress of the reaction (eg, tetrahydrofuran, dioxane, geethylether, diisopropyl ether, or any mixed solvent thereof) in an appropriate reducing agent (eg, Using borane, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, etc., at a temperature of 78 ° C to the reflux temperature of the solvent for 0.1 to 48 hours, the general formula (7) )
(以下、 化合物 ( 7 ) ともいう） を得ることができる。 (Hereinafter, also referred to as compound (7)).
化合物 ( 7 ) を反応の進行を妨げない適当な溶媒 （例えば、 ベンゼン、 トルェ ン、 キシレン、 酢酸ェチル、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセタミ ド、 ジメ チルスルホキシド、 N—メチルー 2—ピロリ ドン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 二塩化エチレン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 ジイソ プロピルェ一テル、 メタノール、 ェ夕ノ一ル、 イソプロパノ一ル、 プロパノール またはこれらの任意の混合溶媒など） 中、 反応の進行を阻害しない適当な塩基 Compound (7) is converted into a suitable solvent that does not hinder the progress of the reaction (for example, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, N-methyl-2-pyrrolidone, methylene chloride, Form, ethylene dichloride, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, diisopropyl ether, methanol, ethanol, isopropanol, propanol, or any mixed solvent thereof). Base
(例えば、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ジメチルァミノビリジン、 ジィソプロ ビルェチルァミン、 炭酸カリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水 素ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなど） の存在または非存在下、 適当なカルボ二ル化剤 （ 1， 1 ' —カルボニルビス— 1 H—イミダゾ一ル、 ホス ゲン、 トリホスゲンなど） を加え、 氷冷下〜溶媒の還流温度で、 0 . 1〜4 8時 間反応させることによって、 化合物 ( 3 ) を得ることができる。 合成法 4： X =〇、 Y = Sの化合物の合成法 ( (Eg, in the presence or absence of triethylamine, pyridine, dimethylaminoviridine, disoprovirethylamine, potassium carbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.) The reaction is carried out for 0.1 to 48 hours under ice-cooling to the reflux temperature of the solvent under addition of a reagent (1,1'-carbonylbis-1H-imidazole, phosgene, triphosgene, etc.). The compound (3) can be obtained. Synthetic Method 4: Method for synthesizing compounds where X = 〇 and Y = S (
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(式中、 n、 m、 R\ A rおよび Jは前記と同義である。 ） (In the formula, n, m, R \ Ar and J are as defined above.)
化合物 （1) を、 反応の進行を阻害しない適当な溶媒 （例えば、 ベンゼン、 ト ルェン、 キシレン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 二塩化エチレン、 またはそ れらの任意の混合溶媒など） 中、 有機合成化学上、 一般的に使用される適当なチ オン化剤 （Lawe s s on試薬など） を加え、 室温〜溶媒の還流温度で、 0. 1〜48時間反応させることによって、 一般式 （8) の化合物 （以下、 化合物 Compound (1) is synthesized in an appropriate solvent that does not hinder the progress of the reaction (for example, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, ethylene dichloride, or any mixed solvent thereof). By adding a suitable cationizing agent (such as Lawesson's reagent) which is generally used chemically, and reacting at room temperature to the reflux temperature of the solvent for 0.1 to 48 hours, the compound represented by the general formula (8) is obtained. Compound (hereinafter, compound
(8) ともいう） を得ることができる。 また、 化合物 (8) は、 一般式 （9) の 化合物 （以下、 化合物 (9) ともいう ； nおよび mが共に 2であり、 かつ: R1が 水素原子である化合物 （9) は、 米国特許第 5 137895号に開示されてい る） を、 反応の進行を妨げない適当な溶媒 （例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシ レン、 酢酸ェチル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセタミ ド、 ジメチルスル ホキシド、 N—メチル一2—ピロリ ドン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 二塩ィ匕 エチレン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルェ一テル、 ジイソプロピ ルエーテル、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 プロパノ一ルまたは これらの任意の混合溶媒など） 中、 反応の進行を阻害しない適当な塩基 （例えば、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ジメチルァミノピリジン、 ジイソプロピルェチル ァミン、 炭酸力リゥム、 炭酸水素力リゥム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリゥ ム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなど） の存在または非存在下、 適当なチ ォカルボ二ル化剤 （例えば、 二硫化炭素、 チォホスゲンなど） を加え、 氷冷下〜 溶媒の還流温度で、 0. 1〜48時間反応させることによつても得ることができ る o 化合物 ( 8 ) と化合物 （2 ) を、 有機合成化学上、 一般的に用いられる適当な 塩基 （例えば、 炭酸カリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナ トリウム、 酢酸ナトリウム、 酢酸力リゥム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム、 水素化ナトリウムなど） および適当な一価の銅試薬 （例えば、 臭化第一銅、 ヨウ 化第一銅などの） 存在下、 反応の進行を阻害しない適当な溶媒 （例えば、 ベンゼ ン、 トルエン、 キシレン、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 N— メチルー 2—ピロリ ドン、 またはこれらの混合溶媒など） 中、 または無溶媒で、 室温〜溶媒の還流温度もしくは化合物 ( 2 ) の沸点付近の温度で、 0 . 1〜 4 8 時間反応させることによって、 一般式 （1 0 ) の化合物 （以下、 化合物 ( 1 0 ) ともいう） を得ることができる。 合成法 5 ： X = 0、 _Y = Sの化合物の合成法 (Also referred to as (8)). Compound (8) is a compound of the general formula (9) (hereinafter also referred to as compound (9); n and m are both 2, and: Compound (9) wherein R 1 is a hydrogen atom is Patent No. 5,137,895) is converted to a suitable solvent that does not hinder the progress of the reaction (for example, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, N-methylone). 2-Pyrrolidone, methylene chloride, chloroform, dichloroform, ethylene, tetrahydrofuran, dioxane, geethylether, diisopropyl ether, methanol, ethanol, isopropanol, propanol, or a mixture of these solvents) Suitable bases that do not inhibit the progression of (e.g., triethylamine, pyridine, dimethylamino In the presence or absence of lysine, diisopropylethylamine, carbon dioxide lime, hydrogen carbonate lime, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc., a suitable thiocarbylating agent (eg, , Carbon disulfide, thiophosgene, etc.) and reacting under ice-cooling to the reflux temperature of the solvent for 0.1 to 48 hours. Compound (8) and compound (2) are combined with a suitable base generally used in organic synthetic chemistry (for example, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium acetate, sodium acetate, water). An appropriate solvent that does not hinder the progress of the reaction in the presence of sodium oxide, hydroxylated water, sodium hydride, etc.) and a suitable monovalent copper reagent (eg, cuprous bromide, cuprous iodide, etc.) (E.g., benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N-methyl-2-pyrrolidone, or a mixed solvent thereof) or in the absence of a solvent at room temperature to the reflux temperature of the solvent or the compound (2). By reacting at a temperature near the boiling point for 0.1 to 48 hours, the compound of the general formula (10) (hereinafter, also referred to as compound (10)) U) can be obtained. Synthetic method 5: Synthetic method for compounds where X = 0 and _Y = S
( CH2 )(CH 2 )
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(式中、 n、 m、 R A rおよび Jは前記と同義である。 ） (In the formula, n, m, R Ar and J are as defined above.)
化合物 ( 8 ) と化合物 （2 ) を、 有機合成化学上、 一般的に用いられる適当な 塩基 （例えば、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウムメトキ シド、 カリウムエトキシド、 カリウム第三級ブトキシド、 ナトリウム、 カリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 酢酸 ナトリウム、 酢酸力リゥム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム、 水素化ナトリ ゥム、 ブチルリチウムなど） の存在下、 反応の進行を阻害しない適当な溶媒 （例 えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホ キシド、 N—メチル—2—ピロリ ドン、 またはこれらの混合溶媒など） 中、 室 温〜溶媒の還流温度で、 0 . 1〜4 8時間反応させることによって、 化合物 （ 1 0 ) を得ることができる。 合成法 6 ： X = 0、 Y = Sの化合物の合成法 Compound (8) and compound (2) are combined with an appropriate base generally used in organic synthetic chemistry (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, potassium tert-butoxide, sodium , Potassium, potassium carbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium acetate, sodium acetate acetate, sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride, butyllithium) In a suitable solvent (for example, benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N-methyl-2-pyrrolidone, or a mixed solvent thereof) at room temperature to the reflux temperature of the solvent. 0.1 to 48 hours to react the compound (10 ) Can be obtained. Synthetic Method 6: Method for synthesizing compounds where X = 0 and Y = S
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(式中、 n、 m、 R 1および A rは前記と同義である。 ） (In the formula, n, m, R 1 and Ar are as defined above.)
化合物 （7 ) を、 反応の進行を妨げない適当な溶媒 （例えば、 ベンゼン、 トル ェン、 キシレン、 酢酸ェチル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセ夕ミド、 ジ メチルスルホキシド、 N—メチルー 2—ピロリ ドン、 塩化メチレン、 クロ口ホル ム、 二塩化エチレン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルェ一テル、 ジ イソプロピルエーテル、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 プロパノ —ルまたはこれらの任意の混合溶媒など） 中、 反応の進行を阻害しない適当な塩 基 （例えば、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ジメチルァミノピリジン、 ジィソプ 口ピルェチルァミン、 炭酸カリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸 水素ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなど） の存在または非存在 下、 適当なチォカルボ二ル化剤 （二硫化炭素、 チォホスゲンなど） を加え、 氷冷 下〜溶媒の還流温度で、 0 . 1〜4 8時間反応させることにより、 化合物 （1 0 ) を得ることができる。  Compound (7) is converted to a suitable solvent that does not hinder the progress of the reaction (for example, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, N-methyl-2-pyrrolidone, In methylene chloride, chloroform, ethylene dichloride, tetrahydrofuran, dioxane, geethylether, diisopropyl ether, methanol, ethanol, isopropanol, propanol, or any mixed solvent thereof). The presence or absence of suitable bases (eg, triethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine, disopyrupyramine, potassium carbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.) In the absence of the compound, an appropriate thiocarbylating agent (carbon disulfide, thiophosgene, etc.) is added, and the mixture is reacted for 0.1 to 48 hours under ice-cooling to the reflux temperature of the solvent to give compound (10). Obtainable.
合成法 7 ： X = S、― Y = 0もしくは Sの化合物の合成方法 Synthesis method 7: Method for synthesizing compounds where X = S,-Y = 0 or S
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(式中、 n、 m、 R A rおよび Yは前記と同義である。 ） (In the formula, n, m, R A r and Y are as defined above.)
一般式 （11) の化合物 （以下、 化合物 （11) ともいう ； nおよび mが共に 2であり、 R1が水素原子である化合物 （11) は、 特開平 2— 62883号に 開示されている） を、 反応の進行を阻害しない適当な溶媒 （例えば、 メタノール、 エタノール、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 水またはこれらの 任意の混合溶媒） 中、 有機合成化学上、 一般的に用いられるシアン化剤 （例えば、 シアン化ソ一ダ、 シアン化カリウムなど） を用いて、 0 °C〜溶媒の還流温度で、 0. 1〜48時間反応させることによって、 一般式 （12) の化合物 （以下、 化 合物 (12) ともいう） を得ることができる。 また、 化合物 (12)は、 トリメ チルシリルシアニドおよび塩化アルミニウムの存在下、 ジクロロメタン中、 0°C 〜溶媒の還流温度で、 0. 1〜48時間反応させることによつても得ることがで きる。 Compound of general formula (11) (hereinafter also referred to as compound (11); Compound (11) wherein n and m are both 2 and R 1 is a hydrogen atom is disclosed in JP-A-2-62883. ) In a suitable solvent that does not hinder the progress of the reaction (eg, methanol, ethanol, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, water or any mixed solvent thereof). A compound of the general formula (12) (hereinafter referred to as a compound) by reacting with an agent (eg, sodium cyanide, potassium cyanide, etc.) at 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent for 0.1 to 48 hours. Object (12)). Compound (12) can also be obtained by reacting in dichloromethane in the presence of trimethylsilyl cyanide and aluminum chloride at 0 ° C to the reflux temperature of the solvent for 0.1 to 48 hours. Wear.
次に、 化合物 （12) を、 有機合成化学上、 一般的に使用される二トリルの加 水分解条件下 （例えば、 塩酸、 硫酸、 酢酸またはこれらの混合溶媒中、 0°C〜溶 媒の還流温度で、 0. 1〜48時間反応させるなど） で反応を行うことによって、 一般式 （13) の化合物 （以下、 化合物 （13) ともいう） を得ることができる。 化合物 （13) を、 有機合成化学上、 一般的に使用されるヒドラジド化反応 (例えば、 アルコ一ルー硫酸、 アルコ一ルー塩酸、 アルコール一塩ィ匕チォニルな どを用いた有機合成化学上、 公知の方法で、 一旦エステルへと導き、 該エステル を、 アルコール中、 ヒドラジンと反応させるか、 または適当な縮合剤もしくは反 応性中間体を経てヒドラジンと縮合させるなど） に付すことによって、 一般式 (1 ) の化合物 （以下、 化合物 (14) ともいう） を得ることができる。 Next, compound (12) is subjected to hydrolysis of nitrile, which is commonly used in organic synthetic chemistry (for example, in hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid or a mixed solvent thereof at 0 ° C to 0 ° C). Reaction at reflux temperature for 0.1 to 48 hours, etc.) A compound of the general formula (13) (hereinafter, also referred to as compound (13)) can be obtained. The compound (13) is converted into a hydrazide reaction commonly used in organic synthetic chemistry (for example, known in organic synthetic chemistry using alcoholic sulfuric acid, alcoholic hydrochloric acid, alcoholic monochloride, etc.). Once converted to an ester, and the ester is reacted with hydrazine in an alcohol or condensed with hydrazine via a suitable condensing agent or a reactive intermediate, etc.) to give a compound of the general formula (1 ) (Hereinafter, also referred to as compound (14)).
Yが 0である化合物 (14)が得られた場合、 これに上記のチオン化試薬を用 いて反応させることによって、 Yが Sである化合物 （14) を得ることができる c 化合物 (14) を、 有機合成化学上、 一般的に使用されるクルチウス転移反応 条件下 （例えば、 酸性水溶液中で亜硝酸ソ一ダと反応させるなど） で反応させる ことによって、 一般式 （15)の化合物 （以下、 化合物 （15) ともいう） を得 ることができる。  When the compound (14) in which Y is 0 is obtained, the compound (14) in which Y is S can be obtained by reacting the compound (14) with the above thionation reagent. The compound of the general formula (15) (hereinafter referred to as “the compound”) is reacted under the generally used Curtius rearrangement conditions in organic synthetic chemistry (for example, reaction with sodium nitrite in an acidic aqueous solution). Compound (15)) can be obtained.
化合物 （15) を、 上記合成法 1もしくは合成法 2に記載の方法を用いて反応 させることによって、 一般式 （16) の化合物 （以下、 化合物 (16) ともい う） を得ることができる。 合成法 8 : X = 0、 Y = 0の化合物の合成法 The compound of the general formula (16) (hereinafter also referred to as the compound (16)) can be obtained by reacting the compound (15) with the method described in the above synthesis method 1 or synthesis method 2. Synthetic method 8: Synthetic method of compound with X = 0, Y = 0
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(式 (19)は、 下式 (19a) および (3)からなる）(Equation (19) consists of the following equations (19a) and (3))
Q=BH3の場合 When Q = BH 3
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Figure imgf000032_0002
(式中、 n、 m、 R1および Arは前記と同義であり、 Tは直鎖状または分岐鎖 状の炭素数 1〜4のアルキル基を示し、 Qは存在しないか、 またはボラン （BH 3) を示す。 ） (In the formula, n, m, R 1 and Ar are as defined above, T represents a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, Q does not exist, or borane (BH 3 ) is shown.)
Tにおける直鎖状または分岐鎖状の炭素数 1〜4のアルキル基は、 例えば、 メ チル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 第三級ブチルな どが挙げられ、 特にメチル、 ェチルが好ましい。  Examples of the linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in T include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, etc. preferable.
一般式 （19)の化合物 （以下、 化合物 （19) ともいう ；一般式 （19) 中、 Qが存在しない場合が、 上記化合物 (3) に対応する） は、 一般式 （17) の化 合物 （以下、 化合物 (17) ともいう） を一般式 （18) の化合物 （以下、 化合 物 （18) ともいう） と反応させることによって製造することができる。  The compound of the general formula (19) (hereinafter also referred to as compound (19); in the general formula (19), when Q does not exist, corresponds to the compound (3)) is a compound of the general formula (17) A compound (hereinafter, also referred to as compound (17)) can be produced by reacting the compound with a compound of the general formula (18) (hereinafter, also referred to as compound (18)).
化合物 （17) (nおよび mが共に 2であり、 かつ R 1が水素原子である化合 物 （17) は、 特開平 08— 134067号に開示されている） と化合物 (1 8) を、 有機合成化学上、 一般的に用いられるァミン （例えば、 トリェチルアミ ン、 ジイソプロピルェチルァミン、 4—メチルモルホリン、 ピリジンなど） また は有機合成ィ匕学上、 一般的に用いられる 4級アンモニゥム塩 （例えば、 塩化テト ラメチルアンモニゥム、 フヅ化テトラメチルアンモニゥム、 臭化テトラメチルァ ンモニゥム、 ヨウ化テトラメチルアンモニゥム、 塩ィ匕テトラプチルアンモニゥム、 フヅ化テトラプチルアンモニゥム、 臭ィ匕テトラプチルアンモニゥム、 ヨウ化テト ラプチルアンモニゥム、 塩化べンジルトリメチルアンモニゥム、 フヅ化べンジル トリメチルアンモニゥム、 臭化べンジルトリメチルアンモニゥム、 ヨウ化べンジ ルトリメチルアンモニゥムなど） の存在下、 反応の進行を阻害しない適当な溶媒Compound (17) (compound (17) wherein both n and m are 2 and R 1 is a hydrogen atom is disclosed in JP-A-08-134067) and compound (18) Commonly used amines in synthetic chemistry (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, 4-methylmorpholine, pyridine, etc.) or quaternary ammonium salts generally used in organic synthesis (eg, , Tet chloride Lamethylammonium, tetramethylammonium bromide, tetramethylammonium bromide, tetramethylammonium iodide, tetrabutylammonium salt, tetrabutylammonium fluoride, tetrabutylammonium bromide Butylammonium, tetrabutylammonium iodide, benzyltrimethylammonium chloride, benzyltrimethylammonium fluoride, benzyltrimethylammonium bromide, benzyltrimethylammonium iodide A suitable solvent that does not hinder the progress of the reaction in the presence of
(例えば、 メタノール、 ェ夕ノ一ル、 プロパノール、 テトラヒドロフラン、 1、 4—ジォキサン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ベンゼン、 ト ルェン、 キシレン、 水またはこれらの任意の混合溶媒など） 中、 または無溶媒で、 室温〜溶媒の還流温度 （無溶媒の場合には、 室温〜 2 0 0 °C) で、 0 . 1〜2 4 時間反応させることによって、 化合物 （以下、 化合物 ( 3 ) ともいう） を得るこ とができる。 (For example, methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, benzene, toluene, xylene, water or any mixed solvent thereof), or none The compound (hereinafter, also referred to as compound (3)) is reacted with the solvent at room temperature to the reflux temperature of the solvent (in the case of no solvent, at room temperature to 200 ° C.) for 0.1 to 24 hours. Can be obtained.
さらに、 上記反応において、 Qがボランである化合物 （1 7 ) を用いることに より、 Qがボランである化合物 （1 9 ) (上記式 （ 1 9 a ) で表される化合物； 以下、 化合物 ( 1 9 a ) という） が得られるが、 これを脱ボラン反応に付すこと により、 化合物 ( 3 ) を得ることができる。  Further, in the above reaction, by using the compound (17) in which Q is borane, the compound (19) (the compound represented by the above formula (19a)) in which Q is borane; The compound (3) can be obtained by subjecting it to a deborane reaction.
化合物 ( 1 9 a ) を、 反応の進行を阻害しない適当な溶媒 （例えば、 メタノー ル、 エタノール、 プロパノール、 テトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサン、 ジ メチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 アセトン、 水、 またはこれらの任 意の混合溶媒など） 中、 有機合成化学上、 一般的に用いられる適当な酸 （例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硝酸、 トリフルォロ酢酸など） の存在下、 室温〜溶媒 の還流温度で、 0 . 1〜2 4時間反応させることによって、 化合物 ( 3 ) を得る ことができる。  Compound (19a) is dissolved in a suitable solvent that does not inhibit the progress of the reaction (for example, methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetone, water, or any of these). In the presence of an appropriate acid that is commonly used in organic synthetic chemistry (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, trifluoroacetic acid, etc.) at room temperature to the reflux temperature of the solvent. The compound (3) can be obtained by reacting for 0.1 to 24 hours.
このようにして得られる本発明のスピロ璟式化合物は、 再結晶法、 カラムクロ マト法などの常法により単離精製することができる。 得られる生成物がラセミ体 であるときは、 たとえば光学活性な酸との塩の分別再結晶により、 もしくは光学 活性な担体を充填したカラムを通すことにより、 所望の光学活性体に分割するこ とができる。 個々のジァステレオマ一は分別結晶化、 クロマトグラフィーなどの 手段によつて分離することができる。 これらは光学活性な原料化合物などを用い ることによつても得られる。 また、 立体異性体は再結晶法、 カラムクロマト法な どにより単離することができる。 The spiro II compound of the present invention thus obtained can be isolated and purified by a conventional method such as a recrystallization method and a column chromatography method. When the obtained product is a racemic form, it is separated into the desired optically active form, for example, by fractional recrystallization of a salt with an optically active acid or by passing through a column packed with an optically active carrier. Can be. Individual diastereomers can be separated by means such as fractional crystallization, chromatography and the like. These use optically active raw material compounds, etc. Can also be obtained. Stereoisomers can be isolated by recrystallization, column chromatography, or the like.
本発明のスピロ環式化合物、 その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩を 医薬として用いる場合、 本発明化合物を製剤上許容しうる担体 （賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 矯味剤、 矯臭剤、 乳化剤、 希釈剤、 溶解補助剤など） と混合して得られ る医薬組成物をそのままあるいは製剤 （錠剤、 ピル剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散 剤、 シロップ剤、 ェマルジヨン剤、 エリキシル剤、 懸濁剤、 溶液剤、 注射剤、 点 滴剤あるいは坐剤など） の形態で、 経口的または非経口的に投与することができ る。 医薬組成物は、 通常の方法に従って製剤化することができる。  When the spirocyclic compound of the present invention, its optical isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used as a medicament, the compound of the present invention is pharmaceutically acceptable carrier (excipient, binder, disintegrant, flavoring agent, Pharmaceutical compositions obtained by mixing with flavoring agents, emulsifiers, diluents, solubilizing agents, etc. as such or as pharmaceuticals (tablets, pills, capsules, granules, powders, syrups, emulsions, elixirs) , Suspensions, solutions, injections, infusions or suppositories) can be administered orally or parenterally. The pharmaceutical composition can be formulated according to a usual method.
本明細書において、 非経口とは、 皮下注射、 静脈内注射、 筋肉内注射、 腹腔内 注射あるいは点滴法などを含むものである。 注射用調剤、 たとえば無菌注射用水 性懸濁物あるいは油性懸濁物は、 適当な分散化剤または湿ィヒ剤および懸濁化剤を 用いて当該分野で知られた方法で調製することができる。 使用することのできる べヒクルまたは溶剤として許されるものとしては、 水、 リンゲル液、 等張食塩液 などがあげられる。 さらに、 通常溶剤または懸濁化溶媒として無菌の不揮発性油 も用いることができる。 このため、 いかなる不揮発性油も脂肪酸も使用でき、 天 然、 合成または半合成の脂肪性油または脂肪酸、 天然、 合成または半合成の、 モ ノ、 ジまたはトリグリセリ ド類も包含される。  In this specification, parenteral includes subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, infusion and the like. Injectable preparations, for example, sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions may be prepared according to the known art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents. . Acceptable vehicles or solvents that can be used include water, Ringer's solution, isotonic saline and the like. In addition, sterile, fixed oils can also be employed as conventional solvents or suspending solvents. Thus, any non-volatile oil or fatty acid can be used, including natural, synthetic or semi-synthetic fatty oils or fatty acids, natural, synthetic or semi-synthetic mono, di- or triglycerides.
直腸投与用の坐剤は、 その薬物と適当な非刺激性の補形剤 （例えば、 ココアバ 夕一やポリエチレングリコ一ル類といった常温では固体であるが、 腸管の温度で は液体で、 直腸内で融解し、 薬物を放出するものなど） を混合して製造すること ができる。  Suppositories for rectal administration consist of the drug and a suitable nonirritating excipient (for example, cocoa basin and polyethylene glycols which are solid at room temperature but liquid at intestinal temperature and And then release the drug).
経口投与用の固形投与剤型としては、 粉剤、 顆粒剤、 錠剤、 ピル剤、 カプセル 剤などの上記したものがあげられる。 そのような剤型において、 活性成分化合物 は少なくとも一つの添加物、 たとえばショ糖、 乳糖、 セルロース糖、 コーンス夕 ーチ、 マ二トール、 マルチトール、 デキストラン、 デンプン類、 寒天、 アルギネ Examples of solid dosage forms for oral administration include those described above such as powders, granules, tablets, pills, and capsules. In such dosage forms, the active ingredient compound may comprise at least one excipient, such as sucrose, lactose, cellulose sugar, corn starch, mannitol, maltitol, dextran, starches, agar, algine
—ト類、 キチン類、 キトサン類、 ぺクチン類、 トラガントガム類、 アラビアゴム 類、 ゼラチン類、 コラーゲン類、 カゼイン、 アルブミン、 合成または半合成のポ リマー類またはグリセリ ド類と混合することができる。 そのような剤型物は、 ま た、 通常の如く、 さらなる添加物 （例えば、 不活性希釈剤、 マグネシウムステア レート、 タルクなどの滑沢剤、 パラベン類、 ソルビン類などの保存剤、 ァスコル ビン酸、 —トコフエロール、 システィンなどの抗酸ィ匕剤、 崩壊剤、 結合剤、 増 粘剤、 緩衝剤、 甘味付与剤、 フレーバー付与剤、 パ一フューム剤など） 含むこと ができる。錠剤およびピル剤はさらにェンテリヅクコ一ティングされて製造され ることもできる。 経口投与用の液剤としては、 医薬として許容されるェマルジョ ン剤、 シロップ剤、 エリキシル剤、 懸濁剤、 溶液剤などがあげられ、 それらは当 該分野で普通用いられる不活性希釈剤、 たとえば水を含んでいてもよい。 -Can be mixed with citrus, chitins, chitosans, pectins, gum tragacanth, gum arabic, gelatins, collagens, casein, albumin, synthetic or semi-synthetic polymers or glycerides. Such dosage forms are As usual, further additives (e.g. inert diluents, lubricants such as magnesium stearate, talc, preservatives such as parabens, sorbins, ascorbic acid, antiacids such as tocopherol, cysteine) And a disintegrant, a disintegrant, a binder, a thickener, a buffer, a sweetening agent, a flavoring agent, a perfume agent, and the like. Tablets and pills can also be prepared by enteric coating. Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, syrups, elixirs, suspensions, solutions and the like, which are inert diluents commonly used in the art, such as water. May be included.
一般式 （I ) の化合物、 その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩は強力 なひ 7ニコチン受容体作動作用もしくは 7ニコチン受容体部分作動作用を有し、 アルヅハイマー病、 認知機能障害、 注意欠陥障害、 不安、 うつ病、 精神分裂病、 てんかん、 痛み、 トウレット症候群、 パーキンソン氏病、 ハンチントン病などの 治療薬または予防薬、 コリン性神経伝達が異常をきたしている神経変性疾患の治 療薬または予防薬、 さらには禁煙薬として有効である。  Compounds of general formula (I), their optical isomers or pharmaceutically acceptable salts thereof have potent nicotine receptor agonism or partial nicotine receptor agonism and may have Alzheimer's disease, cognitive impairment, Remedies or prophylaxis for deficits, anxiety, depression, schizophrenia, epilepsy, pain, Tourette's syndrome, Parkinson's disease, Huntington's disease, etc., or for neurodegenerative diseases with abnormal cholinergic neurotransmission or It is effective as a prophylactic and even a smoking cessation drug.
投与量は年齢、 体重、 一般的健康状態、 性別、 食事、 投与時間、 投与方法、 排 泄速度、 薬物の組合せ、 患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、 そ れらまたはその他の要因を考慮して決められる。 本発明化合物、 その光学異性体 またはその医薬上許容しうる塩は、 低毒性で安全に使用することができ、 その 1 日の投与量は、 患者の状態や体重、 化合物の種類、 投与経路などによって異なる が、 たとえば非経口的には皮下、 静脈内、 筋肉内または直腸内に、 約 0 . 0 1〜 5 0111 /人ノ日、 好ましくは 0 . 0 1〜2 O m g/人/日投与され、 また経口 的には約 0 . 0 1〜1 5 O m g/人/日、 好ましくは 0 . 1〜： L O O m g/人/ 日投与されることが望ましい。  Dosage may be or other depending on age, weight, general health, gender, diet, time of administration, mode of administration, excretion rate, drug combination, and the severity of the condition the patient is treating at the time. Is determined in consideration of the following factors. The compound of the present invention, its optical isomer or pharmaceutically acceptable salt thereof can be used safely with low toxicity, and its daily dose depends on the condition and weight of the patient, the type of compound, the administration route, etc. For example, parenterally, subcutaneously, intravenously, intramuscularly, or rectally, about 0.01 to 5111 / person / day, preferably 0.01 to 2 Omg / person / day It is preferably administered orally at about 0.1 to 15 Omg / person / day, preferably 0.1 to: LOO mg / person / day.
実施例  Example
以下、 本発明を原料合成例、 実施例、 製剤処方例および実験例により詳細に説 明するが、 本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。  Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Raw Material Synthesis Examples, Examples, Formulation Formulation Examples, and Experimental Examples, but the present invention is not limited thereto.
原料合成例 1 (化合物 ( 8 ) )
Figure imgf000036_0001
米国特許第 5137895号に記載の方法を用いて、 3—シァノ— 3—ヒドロ キシ一 1—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタンを水素化リチウムアルミニウム と反応させることにより、 3—アミノメチル一 3—ヒドロキシ一 1—ァザビシク 口 [2. 2. 2]オクタンと 3—ヒドロキシー 1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタンとの 3 ： 2の混合物 10 gを得た。 該混合物 10 gをエタノール 150 mLに溶解させ、 炭酸カリウム 7. 3gおよび二硫化炭素 4. 8mLを加えて 2 時間加熱還流した。 反応終了後、 反応液を濃縮し、 残渣に飽和炭酸カリウム水溶 液を加えてクロ口ホルムおよびメ夕ノ一ル混液で 2回抽出し、 炭酸力リゥムで乾 燥させ、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ"に付し、 クロ口ホルム：メタノール: =4： 1流出分を濃縮して得られた結晶をメタノール を用いて再結晶を行い、 スピロ [ [1]ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3， 5， 一ォキサゾリジン [2]チオン] 4. 2gを得た。 Raw material synthesis example 1 (compound (8))
Figure imgf000036_0001
Using the method described in U.S. Pat. No. 5,137,895, 3-amino-3-hydroxy-1-2-azabicyclo [2.2.2] octane is reacted with lithium aluminum hydride to give 3-aminomethyl-1 3 10 g of a 3: 2 mixture of -hydroxy-1-azabicyclo mouth [2.2.2] octane and 3-hydroxy-1-azabicyclo [2.2.2] octane was obtained. 10 g of the mixture was dissolved in 150 mL of ethanol, 7.3 g of potassium carbonate and 4.8 mL of carbon disulfide were added, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated, a saturated aqueous solution of potassium carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted twice with a mixture of chloroform and methanol, dried with carbon dioxide lime, and concentrated. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography ", and the crystals obtained by concentrating the effluent of the form: methanol: = 4: 1 were recrystallized from methanol to give spiro [[1] azabicyclo [ 2.2.2] octane-1,3,5, oxoxazolidine [2] thione] 4.2 g was obtained.
融点 255 - 257°C/分解. Melting point 255-257 ° C / decomposition.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO— d6) δ ： 1. 37 - 1. 58 (3Η, m) ， 1. 74- 1. 84 ( 1 H, m) , 1. 95 - 1. 98 (1 H, m) ， 2. 50-2. 78 (4H, m) , 2. 94 (2H, brs) ， 3. 50 (1H， d: J = 10Hz) , 3. 76 ( 1 H, d, J = 10Hz) , 9. 81 (1H， b r s) . 1 H-NMR (400 MHz, DMSO—d 6 ) δ: 1.37-1.58 (3Η, m), 1.74-1.84 (1 H, m), 1.95-1.98 ( 1H, m), 2.50-2.78 (4H, m), 2.94 (2H, brs), 3.50 (1H, d : J = 10Hz), 3.76 (1H, d, J = 10Hz), 9.81 (1H, brs).
原料合成例 2 (化合物 (15) )
Figure imgf000036_0002
特開平 2— 62883号に記載のスピロ [ [1] ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 2' 一チイラン] およびトリメチルシリルシアニドを塩化メチレ ンに溶解させ、 塩化アルミニウムを加えて加熱還流する。 反応終了後、 反応液を 炭酸カリウム水溶液に注ぎ込み、 クロ口ホルムで抽出し、 炭酸カリウムで乾燥す る。 これを濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、Raw material synthesis example 2 (compound (15))
Figure imgf000036_0002
Spiro [[1] azabicyclo [2.2.2] octane-1,2,1'-thiirane] and trimethylsilyl cyanide described in JP-A-2-62883 are dissolved in methylene chloride, aluminum chloride is added, and the mixture is heated to reflux. I do. After the completion of the reaction, the reaction solution is poured into an aqueous solution of potassium carbonate, extracted with chloroform, and dried over potassium carbonate. You. This was concentrated, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography.
3—シァノメチルー 1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3—チオールを 得る。 この化合物をメタノールに溶解し、 氷冷下で塩酸ガスを吹き込む。 反応終 了後、 これを濃縮し、 3—メトキシカルボニルメチル一 1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3—チオールを得る。 この化合物をメタノールに溶解し、 抱 水ヒドラジンを加えて加熱還流する。 反応終了後、 これを濃縮し、 （3—チォヒ ドロキシー 1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3—ィル） ァセトヒドラ ジドを得る。 この化合物を塩酸水に溶解させ、 亜硝酸ソ一ダを加えて加熱する。 反応終了後、 室温まで冷却して炭酸力リゥムを加えて液性をアル力リ性に調整し、 クロ口ホルム一メタノール混合液で抽出する。 炭酸カリウムで乾燥し、 濃縮し、 スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5 ' 一チアゾリジン一 2' —オン] を得る。 3-cyanomethyl-1-azabicyclo [2.2.2] octane-3-thiol is obtained. This compound is dissolved in methanol, and hydrochloric acid gas is blown under ice cooling. After completion of the reaction, the mixture is concentrated to obtain 3-methoxycarbonylmethyl-11-azabicyclo [2.2.2] octane-13-thiol. This compound is dissolved in methanol, hydrazine hydrate is added, and the mixture is heated under reflux. After completion of the reaction, the mixture is concentrated to obtain (3-thiohydroxy-1-azabicyclo [2.2.2] octane-3-yl) acetohydrazide. This compound is dissolved in aqueous hydrochloric acid, heated with sodium nitrite. After completion of the reaction, the reaction solution is cooled to room temperature, adjusted to a liquid property by adding carbonated lime, and extracted with a mixed solution of chloroform and methanol. Dry with potassium carbonate and concentrate to obtain spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5'-thiazolidine-1'-one].
原料合成例 3 (化合物 (15) )
Figure imgf000037_0001
Material Synthesis Example 3 (Compound (15))
Figure imgf000037_0001
(3—チォヒドロキシ一 1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3—ィ ル） ァセトヒドラジドをトルエンに溶解させ、 Lawe s s on試薬を加えて加 熱還流する。 反応終了後、 これを濃縮し、 得られる残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、 （3—チォヒドロキシ一 1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3—ィル） チオアセトヒドラジドを得る。 この化合物を塩酸水に 溶解させ、 亜硝酸ソーダを加えて加熱する。 反応終了後、 室温まで冷却して炭酸 カリウムを加えて液性をアルカリ性に調整し、 クロ口ホルム一メ夕ノ一ル混合液 で抽出する。 炭酸カリウムで乾燥して濃縮し、 スピロ [ [1] ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 一チアゾリジン [2] チオン] を得る。 (3-thiohydroxy-11-azabicyclo [2.2.2] octane-3-yl) Dissolve acetohydrazide in toluene, add Lawessson's reagent and heat to reflux. After completion of the reaction, the mixture is concentrated, and the obtained residue is subjected to silica gel column chromatography to obtain (3-thiohydroxy-11-azabicyclo [2.2.2] octane-3-yl) thioacetohydrazide. . Dissolve this compound in aqueous hydrochloric acid, add sodium nitrite and heat. After the completion of the reaction, the reaction solution is cooled to room temperature, potassium carbonate is added to adjust the solution to alkaline, and the mixture is extracted with a mixture of form and medium. Concentrated dried over potassium carbonate, to obtain spiro [[1] Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one thiazolidine [2] thione.
原料合成例 4 (化合物 (1) )
Figure imgf000038_0001
ジイソプロピルアミン 8. 26mlをテトラヒドロフラン 5 Omlに溶解し， — 78°Cで n—プチルリチウム （1. 59M、 48ml) を滴下した。 30分間 0°Cで撹拌し、 一78°Cまで冷却した。 反応液に酢酸第 3級プチル 7. 2mlを 滴下し、 一 78°Cで 30分間撹拌した。 反応液に （5S) —1—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン一 6—オン 7. 4 gのテトラヒドロフラン溶液 3 Oml を滴下し、 そのまま室温まで上昇させた。 反応終了後、 反応液を氷水に注ぎ、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して、 （5 S) —2— （6—ヒドロキシ一 1—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクト一6—ィル） 酢酸第 3級ブチルエステルを固体として定量的に得た。 Raw material synthesis example 4 (compound (1))
Figure imgf000038_0001
8.26 ml of diisopropylamine was dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran, and n-butyllithium (1.59 M, 48 ml) was added dropwise at -78 ° C. Stirred at 0 ° C for 30 minutes and cooled to 1 78 ° C. To the reaction solution, 7.2 ml of tert-butyl acetate was added dropwise, and the mixture was stirred at 178 ° C for 30 minutes. To the reaction solution was added dropwise a solution of 7.4 g of (5S) -1-azabicyclo [3.2.1] octan-6-one in 7.4 mL of tetrahydrofuran, and the mixture was allowed to warm to room temperature. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated to give (5S) -2- (6-hydroxy-1-azabicyclo [3.2.1] oct-1-yl) acetic acid tertiary butyl ester as a solid Was obtained quantitatively.
この化合物をメ夕ノール 100 m 1に溶解し、 氷冷下で濃硫酸 10 m 1を滴下 した。 室温で一晩撹拌し、 濃縮して得られた残渣をクロ口ホルムに溶解し、 炭酸 カリウム水に注ぎ込んだ。 クロ口ホルムで抽出して有機層を硫酸マグネシゥムで 乾燥し、 濃縮して、 （5S) -2- (6—ヒドロキシ一 1—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクト—6—ィル） 酢酸メチルエステルを固体として定量的に得た。 この化合物をメタノール 200 m 1に溶解し、 ヒドラジン 1水和物 50 m 1を 加えて 3時間加熱還流した。 反応終了後、 濃縮して得られた残渣にトルエン 50 mlを加えてディ一ンス夕一クを装備し、 過剰のヒドラジンを除いた。 濃縮して (5 S) — 2— (6—ヒドロキシ一 1—ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクト一6 一ィル） 酢酸ヒドラジドを固体として定量的に得た。  This compound was dissolved in 100 ml of methanol, and 10 ml of concentrated sulfuric acid was added dropwise under ice cooling. The mixture was stirred overnight at room temperature, and the residue obtained by concentration was dissolved in chloroform and poured into aqueous potassium carbonate. Extract with black hole form, dry the organic layer with magnesium sulfate, concentrate and concentrate (5S) -2- (6-hydroxy-11-azabicyclo [3.2.1] oct-6-yl) methyl acetate The ester was obtained quantitatively as a solid. This compound was dissolved in methanol (200 ml), hydrazine monohydrate (50 ml) was added, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. After the completion of the reaction, 50 ml of toluene was added to the residue obtained by concentration, and the mixture was equipped with a distilling tank to remove excess hydrazine. It was concentrated to give (5S) -2- (6-hydroxy-1-azabicyclo [3.2.1] oct-1-yl) acetic acid hydrazide as a solid.
この化合物を水 5 Omlに溶解し、 濃塩酸 11. 5 mlを加えた。 氷冷下で亜 硝酸ナトリウム 4. 34 gの水溶液 2 Omlを滴下した後、 70°Cで 3時間加熱 撹拌した。 反応終了後、 反応液を氷冷し、 炭酸カリウムを加えて液性を塩基性と した。 クロ口ホルムで抽出して有機層を炭酸カリウムで乾燥し、 濃縮して得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （NHシリカゲル、 DM— 102 0、 富士シリシァ化学） に付した。 クロ口ホルム ：メタノール 30： 1流出分を 濃縮して得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて析出した結晶を濾取し、This compound was dissolved in 5 Oml of water, and 11.5 ml of concentrated hydrochloric acid was added. Under ice cooling, 4.34 g of an aqueous solution of sodium nitrite (2 Oml) was added dropwise, and the mixture was heated and stirred at 70 ° C for 3 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was ice-cooled, and potassium carbonate was added to make the solution basic. The organic layer was dried over potassium carbonate, concentrated, and the residue obtained was subjected to silica gel column chromatography (NH silica gel, DM-1020, Fuji Silysia Chemical). Black mouth form: methanol 30: 1 effluent Diisopropyl ether was added to the residue obtained by concentration, and the precipitated crystals were collected by filtration.
(5 S) —スピロ [1—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン一 6, 55 ーォキ サゾリジン一 2' —オン] を淡黄色結晶として 6. 2g得た。 このうち 0. 3g をエタノール 2 m 1に溶解し、 30 %塩酸一エタノ一ルを加えて析出した結晶を 濾取し、 （5 S) —スピロ [1—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン一6, 5， 一才キサゾ 'リジン一 2， 一オン] 塩酸塩を白色結晶として 0. 2g得た。(5 S) - spiro [l- Azabishikuro [3.2.1] octane one 6,5 5 Oki Sazorijin one 2 '- one] 6. give 2g as pale yellow crystals. 0.3 g of this was dissolved in 2 ml of ethanol, 30% monoethanol hydrochloride was added, and the precipitated crystals were collected by filtration to give (5S) -spiro [1-azabicyclo [3.2.1] octane. 0.2 g of 1,6,1 year old oxazo 'lysine 1,2,1one] hydrochloride was obtained as white crystals.
(5 S) —スピロ [1—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン一 6, 5， ーォキ サゾリジン一 2， 一オン] 塩酸塩のデ一夕 ： (5S) -Spiro [1-azabicyclo [3.2.1] octane-6,5, oxosazolidine-1,2, one] hydrochloride:
融点 >270°C.Melting point> 270 ° C.
— NMR (40 OMH z3 DMSO— d6) δ ： 1. 60—1. 7 2 (3H, m) , 1. 92 - 2. 08 (1H, m) , 2. 48-2. 51 (1H, m) , 3. 24-3. 38 (4H， m) , 3. 55 - 3. 72 (4 H, m) , 7. 84 (1H5 s) , 11. 37 (1H, s) . — NMR (40 OMH z 3 DMSO— d 6 ) δ: 1.60—1.72 (3H, m), 1.92-2.08 (1H, m), 2.48-2.51 (1H , m), 3. 24-3.3.38 (4H, m), 3.55-3.72 (4 H, m), 7.84 (1H 5 s), 11.37 (1H, s).
原料合成例 5 (化合物 (1) )
Figure imgf000039_0001
Raw Material Synthesis Example 5 (Compound (1))
Figure imgf000039_0001
( 5 R) — 1—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン一 6—オン 10. 9 gを 原料として原料合成例 4と同様に反応を行い、 （5R) —スピロ [1—ァザビシ クロ [3. 2. 1]オクタン一 6, 55 —ォキサゾリジン一 2' —オン] を淡黄 色結晶として 6. 7g得た。 このうち 0. 3 gをエタノール 2 mlに溶解し、 3 0%塩酸一エタノールを加えて析出した結晶を濾取し、 （5R) —スピロ [1— ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン一 6, 5' —ォキサゾリジン一 2' —ォ ン] 塩酸塩を白色結晶として 0. 2g得た。 (5R) — 1-azabicyclo [3.2.1] octane-6-one Using 10.9 g as a raw material, the reaction was carried out in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 4, and (5R)-spiro [1-azabicyclo [3 . 2.1] octane one 6, 5 5 - Okisazorijin one 2 '- one] 6. give 7g as pale white crystals. 0.3 g of this was dissolved in 2 ml of ethanol, and 30% hydrochloric acid-ethanol was added. The precipitated crystals were collected by filtration, and the (5R) -spiro [1-azabicyclo [3.2.1] octane-1 6 , 5′-oxazolidin-1 2′-one] hydrochloride was obtained as white crystals (0.2 g).
(5R) —スピロ [1—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン一6, 55 ーォキ サゾリジン一 2， 一オン] 塩酸塩のデ一夕 ： (5R) - spiro [l- Azabishikuro [3.2.1] octane one 6,5 5 Oki Sazorijin one 2, one On Isseki de hydrochloride:
融点 >270°C. Melting point> 270 ° C.
!H-NMR (400MHz, DMSO— d6) δ ： 1. 60-1. 7 2 (3H, m) , 1. 92— 2. 08 (lH， m) , 2. 48-2. 51 (1H, m) , 3. 24-3. 38 (4H, m) , 3. 55 -3. 72 (4 H， m) , 7. 84 (1H, s) ， 11. 37 (1H, s) . ! H-NMR (400MHz, DMSO— d 6 ) δ: 1.60-1.7 2 (3H, m), 1.92— 2.08 (lH, m), 2.48-2.51 (1H, m), 3. 24-3.3.38 (4H, m), 3.55- 3.72 (4H, m), 7.84 (1H, s), 11.37 (1H, s).
原料合成例 6 (化合物 (1) )
Figure imgf000040_0001
Material Synthesis Example 6 (Compound (1))
Figure imgf000040_0001
4ーメチルー 1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3—オン 19 gを原 料として原料合成例 4と同様に反応を行い、 4—メチルースピロ [1—ァザビシ クロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2' —オン] を淡黄 色結晶として 3. 0 g得た。 このうち 0. 3 gをエタノール 2 mlに溶角孝し、 3 0%塩酸一エタノールを加えて析出した結晶を濾取し、 4ーメチルースピロ [1 —ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2' —ォ ン] 塩酸塩を白色結晶として 0. 2 g得た。 4-Methyl-1-azabicyclo [2.2.2] octane-3-one The reaction was carried out in the same manner as in Raw Material Synthesis Example 4 using 19 g of the raw material as the starting material, to give 4-methylspiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane. one 3, 5 5 - Okisazorijin one 2 '- one] to give 3. 0 g as pale green crystals. 0.3 g of this was dissolved in 2 ml of ethanol, 30% hydrochloric acid / ethanol was added, and the precipitated crystals were collected by filtration. 4-Methylspiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3 5 5 —oxazolidin-1 2 ′ —one] hydrochloride was obtained as white crystals (0.2 g).
4ーメチルースピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォ キサゾリジン— 2' —オン] 塩酸塩のデ一夕 ： 4-Methylspiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5 5 —oxazolidine—2 '—one] hydrochloride:
^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： 0. 86 (3H, s) ， 1. 52- 1. 82 (4H， m) , 3. 08-3. 47 (8H， m) ， 4. 36 (1H， d, J=8Hz) , 11. 00 (1H, br s) . ^ -NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 0.86 (3H, s), 1.52-1.82 (4H, m), 3.08-3.47 (8H, m), 4.36 (1H, d, J = 8Hz), 11.00 (1H, br s).
実施例 1 Example 1
スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジ ン一 2' —オン] 1. 0 g、 2—プロモナフタレン 2. 6 g ヨウ化第一銅 0. 1 gおよび炭酸力リウム 0. 69 gの混合物を 130°Cで加熱攪拌した。 反応終 了後、 反応混合物をクロ口ホルムに懸濁させ、 シリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付した。 クロ口ホルム：メタノール = 1◦ ： 1流出分を濃縮して得られた 結晶をエタノール—イソプロビルェ一テルを用いて再結晶し、 3， - (2—ナフ チル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 5， 一ォキサゾ リジン— 2， —オン] 1 2水和物 0. 21 gを得た。 融点 173— 175°C. Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-3,5 5 -oxazolidin-1 2'-one] 1.0 g, 2-promonaphthalene 2.6 g cuprous iodide 0.1 g and carbonic acid The mixture of 0.69 g of potassium chloride was heated and stirred at 130 ° C. After the completion of the reaction, the reaction mixture was suspended in a chromate form and subjected to silica gel column chromatography. Clonal form: methanol = 1 °: 1 The crystals obtained by concentrating the effluent were recrystallized using ethanol-isopropyl ether to give 3,-(2-naphthyl) spiro [1-azabicyclo [2.2] .2] octane-1,3,5, oxoxolidine-2, -one] 1 dihydrate 0.21 g was obtained. 173-175 ° C.
1 H-NMR (400 MHz, CDC ) 3 : 1. 51— 1. 90 (3H， m) ， 2. 10-2. 25 (2H， m) , 2. 76-3. 08 (4H, m) , 3. 04 ( 1 H, d, J= 15Hz) , 3. 39 (1H， d, J= 15Hz) , 3. 92 (1H, d, J = 9Hz) , 4. 23 (1H, d, J = 9Hz) , 7. 43 -7. 51 (2H， m) , 7. 70 ( 1 H, d， J = 2Hz) , 7. 78-7. 87 (3H, m) ， 7. 99 (1H, dd, J = 2Hz， 9Hz) . 1 H-NMR (400 MHz, CDC) 3: 1.51—1.90 (3H, m), 2.10-2.25 (2H, m), 2.76-3.08 (4H, m) , 3.04 (1H, d, J = 15Hz), 3.39 (1H, d, J = 15Hz), 3.92 (1H, d, J = 9Hz), 4.23 (1H, d, J = 9Hz), 7.43 -7.51 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 2Hz), 7.78-7.87 (3H, m), 7.99 (1H, (dd, J = 2Hz, 9Hz).
実施例 2 Example 2
WO 96/06098号に記載の （一） ― （S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 55 —ォキサゾリジン一 2， 一オン] 1. 0 gとDescribed in WO 96/06098 (single) - (S) - spiro [l- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - Okisazorijin one 2, one On and 1. 0 g
2—プロモナフタレン 2. 6 gを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 (R) -3' - (2—ナフチル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォク タン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2， 一オン] 1. 2 gを得た。 A reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using 2.6 g of 2-promonaphthalene to give (R) -3 '-(2-naphthyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane. one 3, 5 5 - Okisazorijin one 2, to obtain an oN] 1. 2 g.
融点 193— 195°C. Melting point 193-195 ° C.
1 H-NMR (400MHz, CDC 13 ) 6 1. 51- 1. 90 (3H, m) , 2. 10— 2. 25 (2H， m) , 2. 76-3. 08 (4H, m) ， 3, 04 (1H, d， J= 15Hz) , 3. 39 (1H， d， J = 15Hz) , 3. 92 (1H, d, J = 9Hz) , 4. 23 (1H, d, J = 9Hz) , 7. 43 -7. 51 (2H, m) , 7. 70 (1H， d, J = 2Hz) , 7. 78-7. 87 (3H, m) , 7. 99 (1H， dd, J = 2Hz, 9Hz) . 1 H-NMR (400MHz, CDC 1 3) 6 1. 51- 1. 90 (3H, m), 2. 10- 2. 25 (2H, m), 2. 76-3. 08 (4H, m) , 3, 04 (1H, d, J = 15Hz), 3.39 (1H, d, J = 15Hz), 3.92 (1H, d, J = 9Hz), 4.23 (1H, d, J = 9 Hz), 7.43 -7.51 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 2Hz), 7.78-7.87 (3H, m), 7.99 (1H, dd, (J = 2Hz, 9Hz).
実施例 3 Example 3
WO 96/06098号に記載の （+ ) — (R) ースピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] 0. 9 gと 0.9 g of (+)-(R) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-1,2, one] described in WO 96/06098
2—プロモナフタレン 2. 6 gを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 (S) -3' - (2—ナフチル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォク タン一 3， 5， 一ォキサゾリジン一 2' —オン] 0. 75 gを得た。 The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using 2.6 g of 2-promonaphthalene to give (S) -3 '-(2-naphthyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane. 0.75 g of 1,3,5,1-oxazolidine-1'-one] was obtained.
融点 193— 194°C. 193-194 ° C.
1 H-NMR (400 MHz, CDC 13 ) δ ： 1. 51- 1. 90 (3Η， m) , 2. 10-2. 25 (2Η, m) , 2. 76-3. 08 (4Η, m) , 3 04 (1H, d, J= 15Hz) , 3. 39 (1H, d, J = 15Hz) , 3. 92 (1H， d, J = 9Hz) , 4. 23 (1H, d, J = 9Hz) , 7. 43 -7. 51 (2H, m) ， 7. 70 (1H， d, J = 2Hz) , 7. 78-7. 87 (3H， m) ， 7. 99 (1H， dd, J = 2Hz, 9Hz) . 1 H-NMR (400 MHz, CDC 1 3) δ:.. 1. 51- 1. 90 (3Η, m), 2. 10-2 25 (2Η, m), 2. 76-3 08 (4Η, m), 3 04 (1H, d, J = 15Hz), 3.39 (1H, d, J = 15Hz), 3.92 (1H, d, J = 9Hz), 4.23 (1H, d, J = 9Hz), 7.43 -7.51 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 2Hz), 7.78-7.87 (3H, m), 7.99 (1H, dd, J = 2Hz) , 9Hz).
実施例 4 Example 4
(一） - (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3， 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] 1. Ogと 2—プロモベンゾ [b] チオフ ヱン 2. 6 gを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3' — (ベ ンゾ [b]チォフェン一 2—ィル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2]ォ ク夕ン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2， 一オン] の遊離塩基を得た。 この結晶 をエタノールに溶解させ、 4規定塩酸—ジォキサン溶液を加え、 析出した結晶を 濾取し、 （R) —3' — （ペンゾ [b]チオフヱン一 2—ィル） スピロ [1—ァ ザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一3, 5 ' —ォキサゾリジン一 2， 一オン] 塩酸塩を得た。 (I)-(S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidin-1,2, one] 1. Og and 2-bromobenzo [b] thiophene 2.6 The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using g, and (R) -3 ′-(benzo [b] thiophene-2-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] o click evening down one 3, 5 5 - Okisazorijin one 2, to give the free base one on. The crystals are dissolved in ethanol, 4N hydrochloric acid-dioxane solution is added, and the precipitated crystals are collected by filtration. (R) —3 ′ — (Penzo [b] thiophen-1-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5'-oxazolidine-1,2,1] hydrochloride was obtained.
(R) 一 3' ― (ベンゾ [b]チオフヱン一 2—ィル） スピロ [1—ァザビシク 口 [2. 2. 2]オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] 塩酸塩の 融点 >270°C.  (R) I-3 '-(Benzo [b] thiophene-2-yl) Spiro [1-azabisik mouth [2.2.2] Octane-1,3,5, oxazolidine-1,2, one] hydrochloride melting point > 270 ° C.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO - d6) δ ： 1. 85-2. 10 (4Η, m) , 3. 19-3. 23 (3H, m) , 3. 24-3. 40 (2H, m) , 3. 68 (2H， dd, J = 15Hz, 22 Hz) , 4. 19 ( 1 H3 d, J = 10 Hz) , 4. 40 ( 1 H, d, J= 10Hz) , 6. 81 (1H, s) , 7. 2 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.85-2.10 (4Η, m), 3.19-3.23 (3H, m), 3. 24-3.4.40 (2H , m), 3.68 (2H, dd, J = 15 Hz, 22 Hz), 4.19 (1 H 3 d, J = 10 Hz), 4.40 (1 H, d, J = 10 Hz), 6 . 81 (1H, s), 7.2
5 (1H, t， J = 7Hz) , 7. 34 (1H, t, J = 7Hz) , 7. 71 ( 1 H, d, J = 8Hz) , 7. 87 (1H, d, J = 8Hz) , 10. 64 (1H, br s) 5 (1H, t, J = 7Hz), 7.34 (1H, t, J = 7Hz), 7.71 (1H, d, J = 8Hz), 7.87 (1H, d, J = 8Hz) , 10. 64 (1H, br s)
実施例 5 Example 5
(-) 一 (R) ースピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] 0. 9 gと 2—プロモペンゾ [b]チオフ ェン 2. 7 gを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （S) — 3' — (ベ ンゾ [b] チォフェン一 2—ィル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] ォ ク夕ン一3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] の遊離塩基を得た。 この結晶 をエタノールに溶解させ、 4規定塩酸一ジォキサン溶液を加え、 析出した結晶を 濾取し、 （S) —3' - (ベンゾ [b] チオフヱン一 2—ィル） スピロ [1—ァ ザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2' —オン] 塩酸塩を得た。 (-) 1 (R) Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-12,1one] 0.9 g and 2-promopenzo [b] thiophene 2.7 The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using g, and (S) —3 ′ — (be The free base of spiro [1-azabicyclo [2.2.2] oxin-1,3,5, oxazolidine-12,1one] was obtained. The crystals were dissolved in ethanol, 4N dioxane hydrochloride solution was added, and the precipitated crystals were collected by filtration. (S) -3 ′-(Benzo [b] thiophen-1-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] Octane-1,3,5, oxoxazolidine-2'-one] hydrochloride was obtained.
(S) —3' - (ベンゾ [b] チオフヱン一 2—ィル） スピロ [1—ァザビシク 口 [2. 2. 2] オクタン一 3， 5， 一ォキサゾリジン一 2' —オン] 塩酸塩の つ "―夕 ：  (S) —3 '-(Benzo [b] thiophene-2-yl) spiro [1-azabicik mouth [2.2.2] octane-1,3,5, oxoxazolidine-1'-one] hydrochloride "-Evening:
融点 >270。C. Melting point> 270. C.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO— d6) δ ： 1. 85-2. 10 (4H, m) , 3. 19-3. 23 (3H, m) , 3. 24-3. 40 (2H, m) , 3. 68 (2 H, dd, J= 15Hz, 22 H z) , 4. 19 ( 1 H, d, J= 10 Hz) , 4. 40 ( 1 H, d, J = 10Hz) , 6. 81 ( 1H, s) , 7. 2 5 (1H, t， J = 7Hz) , 7. 34 ( 1 H, t, J = 7Hz) , 7. 71 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.85-2.10 (4H, m), 3.19-3.23 (3H, m), 3. 24-3.4.40 (2H , m), 3.68 (2 H, dd, J = 15 Hz, 22 Hz), 4.19 (1 H, d, J = 10 Hz), 4.40 (1 H, d, J = 10 Hz) , 6.81 (1H, s), 7.25 (1H, t, J = 7Hz), 7.34 (1H, t, J = 7Hz), 7.71
( 1 H, d, J = 8Hz) ， 7. 87 (1H, d， J = 8Hz) , 10. 64(1H, d, J = 8Hz), 7.87 (1H, d, J = 8Hz), 10.64
(1H， b r s) (1H, b r s)
実施例 6 Example 6
(一） - (S) ースピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 5' —ォキサゾリジン一 2' —オン] 0. 6 gと 1—ブロモナフ夕レン 1. Ί g を用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3' — （1一ナフチル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5 ' —ォキサゾリジン -25 —オン] 0. 26 gを得た。 (1)-(S) Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5'-oxazolidin-1 2'-one] 0.6 g and 1.-g of 1-bromonaphthylene example 1 the reaction was conducted in a similar manner to, (R) - 3 '- (1 one-naphthyl) spiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5' - Okisazorijin - 25 - on 0 26 g were obtained.
融点 190— 19 1° Melting point 190— 19 1 °
1 H-NMR (400 MHz, CDC 13 ) δ 1. 55 - 1. 62 (2 Η, m) , 1. 73- 1. 81 ( 1 H, m) ， 2. 22 - 2. 29 ( 1 H, m) , 2, 34 (1H, brs) , 2. 77-3. 03 (4H， m) , 3. 08 (1H, d: J= 15Hz) , 3. 49 (1H, d， J= 15Hz) ， 3. 85 (1H, d， J = 9Hz) , 4. 14 ( 1 H, d, J = 9Hz) , 7. 46 -7. 60 (4H: ， 7. 82 - 7. 92 (3H， m) . 1 H-NMR (400 MHz, CDC 1 3) δ 1. 55 - 1. 62 (2 Η, m), 1. 73- 1. 81 (1 H, m), 2. 22 - 2. 29 (1 H, m), 2, 34 (1H, brs), 2.77-3. 03 (4H, m), 3.08 (1H, d: J = 15Hz), 3.49 (1H, d, J = 15 Hz), 3.85 (1H, d, J = 9Hz), 4.14 (1H, d, J = 9Hz), 7.46 -7.60 (4H : , 7.82-7.92 (3H, m).
実施例 7 Example 7
(一） - (R) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 一ォキサゾリジン一 2' —オン] 0. 9 1 gと 1一プロモナフ夕レン 2. 6 gを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （S) — 3' — ( 1—ナフチ ル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリ ジン一 2' —オン] 0. 63 gを得た。 (1) - a 0. 9 1 g and 1 one Puromonafu evening Ren 2. 6 g (R) - - spiro [On 1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one Okisazorijin one 2 '] the reaction was carried out in the same manner as in example 1, using, (S) - 3 '- (1-naphthyl Le) spiro [1 Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - Okisazori Jin one 2' —On] 0.63 g was obtained.
融点 190— 19 1°C. Melting point 190- 19 1 ° C.
1 H-NMR (400 MHz, CDC 13 ) δ ： 1. 55 - 1. 62 (2 Η, m) , 1. 73- 1. 8 1 ( 1 Η, m) ， 2. 22 - 2. 29 ( 1 Η, m) , 2. 34 ( 1Η, br s) , 2. 77-3. 03 (4H, m) , 3. 08 ( 1 H， d, J = 15Hz) , 3. 49 ( 1 H, d, J= 15Hz) , 3. 85 (1 H， d， J = 9Hz) , 4. 14 (1H， d, J = 9Hz) ， 7. 46 -7. 60 (4H3 m) , 7. 82-7. 92 (3H5 m) . 1 H-NMR (400 MHz, CDC 1 3) δ: 1. 55 - 1. 62 (2 Η, m), 1. 73- 1. 8 1 (1 Η, m), 2. 22 - 2. 29 (1Η, m), 2.34 (1Η, brs), 2.77-3.03 (4H, m), 3.08 (1H, d, J = 15Hz), 3.49 (1H , d, J = 15 Hz), 3.85 (1 H, d, J = 9 Hz), 4.14 (1 H, d, J = 9 Hz), 7.46 -7.60 (4H 3 m), 7. 82-7.92 (3H 5 m).
実施例 8 Example 8
(-) - (S) —スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2， 一オン] 0. 6 gと 3—プロモベンゾ [b] チオフ ェン 1. 8 gを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3， — （ベ ンゾ [b] チォフェン一 3—ィル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] ォ ク夕ン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2， 一オン] の遊離塩基を得た。 この結晶 をエタノールに溶解させ、 4規定塩酸一ジォキサン溶液を加え、 析出した結晶を 濾取し、 （R) _3， 一 （ベンゾ [b] チオフヱン一 3—ィル） スピロ [1ーァ ザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2' —オン] 塩酸塩 1/2水和物 0. 026 gを得た。 (-)-(S)-Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5 5 -oxazolidin-1,2, one] 0.6 g and 3-promobenzo [b] thiophene 1.8 The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using g, and (R) — 3, — (benzo [b] thiophene-3-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] occ Yun'ichi 3, 5 5 - Okisazorijin one 2, to give the free base one on. The crystals are dissolved in ethanol, 4N hydrochloric acid-dioxane solution is added, and the precipitated crystals are collected by filtration. (R) _3,1- (benzo [b] thiophen-1-yl) spiro [1-azabicyclo [ 2.2.2] Octane-1,3,5, oxoxazolidine-2'-one] hydrochloride hemihydrate 0.026 g was obtained.
(R) 一 3， - (ペンゾ [b] チオフヱン一 3—ィル） スピロ [1—ァザビシク 口 [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2' —オン] 塩酸塩 1 / 2水和物のデ一夕 ：  (R) 1-3,-(Penzo [b] thiophenone 3-yl) Spiro [1-azabisik mouth [2.2.2] octane-1, 3, 5, monoxazolidin-1 2'-one] hydrochloride 1 / Dehydrate of dihydrate:
融点 232 -233°C. 232 -233 ° C.
1 H-NMR (400MHz, DMSO— d6) δ ： 1. 80 - 1. 95 (3Η, ， 2. 08-2. 16 (1H, m) , 2. 53 ( 1H, br s) , 3. 10 -3. 40 (4H， m) , 3. 68 (2H, dd, J = 15Hz 3 20Hz) , 4. 19 (2H, dd, J= 10Hz, 20Hz) , 7. 41 (2 H, dd, J = 3Hz, 6Hz) , 7. 78 (1H， s) , 7. 80-7. 82 (1 H, m) , 7. 99 (1H, dd, J = 3Hz， 6Hz) ， 10. 88 ( 1 H, br s) . 実施例 9 1 H-NMR (400 MHz, DMSO—d 6 ) δ: 1.80-1.95 (3Η, , 2.08-2.16 (1H, m), 2.53 (1H, br s), 3.10 -3.40 (4H, m), 3.68 (2H, dd, J = 15Hz 3 20Hz ), 4.19 (2H, dd, J = 10Hz, 20Hz), 7.41 (2H, dd, J = 3Hz, 6Hz), 7.78 (1H, s), 7.80-7.82 ( 1H, m), 7.99 (1H, dd, J = 3Hz, 6Hz), 10.88 (1H, brs).
(-) - (R) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5 J —ォキサゾリジン一 2， 一オン] 0. 9 1 gと 3—プロモベンゾ [b] チォ フェン 2. 7 gを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （S) — 3' -(-)-(R)-Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5 J -oxazolidin-1,2, one] 0.91 g with 3-bromobenzo [b] thiophene 2. The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using 7 g, and (S) —3′-
(ペンゾ [b] チオフヱン一 3—ィル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 5， 一ォキサゾリジン一 2' —オン] の遊離塩基を得た。 こ の結晶をエタノールに溶解させ、 4規定塩酸—ジォキサン溶液を加え、 析出した 結晶を濾取し、 （S) —3' ― (ベンゾ [b] チォフェン一 3—ィル） スピロ(Penzo [b] thiophen-1-yl) Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-1'-one] was obtained as the free base. The crystals are dissolved in ethanol, 4N hydrochloric acid-dioxane solution is added, and the precipitated crystals are collected by filtration. (S) -3 ′-(Benzo [b] thiophene-3-yl) spiro
[1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5' —ォキサゾリジン一 2' —オン] 塩酸塩 0. 68 gを得た。 0.68 g of [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5'-oxazolidin-1 2'-one] hydrochloride was obtained.
(S) —3' — （ペンゾ [b] チオフヱン一 3—ィル） スピロ [1—ァザビシク 口 [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2， 一オン] 塩酸塩の つ "―夕 ： (S) —3 '— (Penzo [b] thiophenone 3-yl) Spiro [1-azabisik mouth [2.2.2] octane-1,3,5 5 —oxazolidinone 1,1one] hydrochloride "-Evening:
融点 242— 243°C. Melting point 242—243 ° C.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 1. 80- 1. 95 (3 Η, m) ， 2. 08-2. 16 (lH， m) ， 2. 53 (1H, br s) , 3. 10 -3. 40 (4H, m) ， 3. 68 (2H, dd, J = 15Hz, 20Hz) , 4. 19 (2H, dd， J= 10Hz， 20Hz) , 7. 41 (2H, dd, J = 3Hz, 6Hz) ， 7. 78 ( 1H, s) ， 7. 80-7. 82 ( 1H5 m) 3 7. 99 ( 1H, dd, J = 3Hz， 6Hz) ， 10. 88 (1H, br s) . 実施例 10 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.80-1.95 (3 Η, m), 2.08-2.16 (lH, m), 2.53 (1H, br s ), 3.10 -3. 40 (4H, m), 3.68 (2H, dd, J = 15Hz, 20Hz), 4.19 (2H, dd, J = 10Hz, 20Hz), 7.41 (2H , dd, J = 3 Hz, 6 Hz), 7.78 (1H, s), 7.80-7.82 (1H 5 m) 3 7.99 (1H, dd, J = 3 Hz, 6 Hz), 10.88 (1H, br s). Example 10
(-) 一 (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2， 一オン] 0. 55 gと 2—プロモ一 5—メチルペン ゾ [b] チォフェン 1. 7 gを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 (R) —3' — （5—メチルベンゾ [b] チオフヱン _2—ィル） スピロ [1一 ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一ォ ン] の遊離塩基を得た。 この結晶をエタノールに溶角牟させ、 4規定塩酸一ジォキ サン溶液を加え、 析出した結晶を濾取し、 （R) — 3' — (5—メチルベンゾ(-) Single (S) - spiro [l- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - Okisazorijin one 2, one on] 0. 55 g of 2-promo one 5- Mechirupen zone [b] The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using 1.7 g of thiophene, (R) —3 '— (5-Methylbenzo [b] thiophene-2-yl) Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-1,2, one] free base I got The crystals are dissolved in ethanol, a 4N dioxane hydrochloride solution is added, and the precipitated crystals are collected by filtration to give (R) -3 ′-(5-methylbenzoic acid).
[b] チオフヱン一 2—ィル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] ォク夕 ン— 3, 53 —ォキサゾリジン一 2' —オン] 塩酸塩 1/5水和物 0. 15 gを 得た。 [b] thiophene-2-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane- 3,5 3 -oxazolidin-l 2'-one] hydrochloride 1/5 hydrate 0.15 g Was obtained.
(R) —3' ― (5—メチルペンゾ [b] チオフヱン一 2—ィル） スピロ [1一 ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 一ォキサゾリジン一 25 —ォ ン] 塩酸塩 1/5水和物のデータ ： (R) -3 '- (5- Mechirupenzo [b] Chiofuwen one 2-I le) spiro [1 one Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one Okisazorijin one 2 5 - O emissions] hydrochloride 1/5 hydrate data:
融点 >280°C. Melting point> 280 ° C.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ： 1. 85- 1. 94 (3H, m) , 2. 05-2. 15 (lH， m) , 2. 39 (3Η, s) , 3. 16-3. 39 (5H, m) , 3. 68 (2H, dd, J= l 5Hz 3 20 Hz) , 4. 1 8 ( 1 H, d， J= 10Hz) ， 4. 39 (1H， d, J = 9Hz) , 6. 73 (1H, s) , 7. 08 (1H, d， J = 8Hz) , 7. 51 (1H5 s) ， 7. 74 (1H, d, J = 8Hz) , 10. 67 ( 1 H, br s) . 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 6: 1.85-1.94 (3H, m), 2.05-2.15 (lH, m), 2.39 (3Η, s), 3.16-3.39 (5H, m), 3.68 (2H, dd, J = 5 Hz 3 20 Hz), 4.18 (1H, d, J = 10Hz), 4.39 (1H , D, J = 9 Hz), 6.73 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 8 Hz), 7.51 (1H 5 s), 7.74 (1H, d, J = 8 Hz) ), 10.67 (1 H, br s).
実施例 11 Example 11
(一） - (S) ースピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 53 —ォキサゾリジン一 25 —オン] 0. 55 gと 2—ブロモ一5—フルォ口べ ンゾ [b] チォフェン 1. 7 gを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、(One) - (S) Supiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 3 - Okisazorijin one 2 5 - one] 0. 55 g of 2-bromo-one 5- Furuo port base down zone [ b] Reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using 1.7 g of thiophene,
(R) —3' — （5—フルォロベンゾ [b] チオフヱン一 2—ィル） スピロ [1 ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一ォ ン] の遊離塩基を得た。 この結晶をエタノールに溶解させ、 4規定塩酸一ジォキ サン溶液を加え、 析出した結晶を濾取し、 （R) — 3， 一 （5—フルォロペンゾ(R) —3 '— (5-Fluorobenzo [b] thiophene-2-yl) free base of spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxoxazolidine-1,2one] I got The crystals are dissolved in ethanol, a 4N dioxane hydrochloride solution is added, and the precipitated crystals are collected by filtration to give (R) -3,1- (5-fluorobenzene).
[b] チォフェン一 2—ィル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォク夕 ン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] 塩酸塩 0. 60gを得た。 [b] Thiophene-1-yl) Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] oxin-1,3,5, oxoxazolidine-12,1one] hydrochloride (0.60 g) was obtained.
(R) —3， 一 （5—フルォロベンゾ [b] チオフヱン一 2—ィル） スピロ [1 ーァザビシクロ 「2. 2. 2] オクタン一3, 55 一ォキサゾリジン一 2， 一ォ ン] 塩酸塩のデ一夕 ： (R) -3, one (5 Furuorobenzo [b] Chiofuwen one 2-I le) spiro [1 Azabishikuro "2.2.2] octane one 3, 5 5 one Okisazorijin one 2, Ichio N] Hydrochloride:
融点 >280。C. Melting point> 280. C.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO - d6) δ ： 1. 85 - 1. 94 (3Η, m) , 2. 05-2. 14 (1H, m) , 3. 16-3. 33 (5H, m) ， 3. 68 (2H， dd, J = 15 Hz, 25Hz) , 4. 19 (1H, d, J= 10 Hz) , 4. 39 (1H, d, J = 9Hz) , 6. 78 (1H, s) , 7. 11 (1H, dt, J = 3Hz, 9Hz) , 7. 55 (1H, dd, J = 3Hz, 1 0Hz) , 7. 91 (1H, dd, J = 5Hz, 9Hz) , 10. 74 (1H, b r s ) . 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.85-1.94 (3Η, m), 2.05-2.14 (1H, m), 3.16-3.33 (5H , m), 3.68 (2H, dd, J = 15 Hz, 25 Hz), 4.19 (1H, d, J = 10 Hz), 4.39 (1H, d, J = 9 Hz), 6.78 (1H, s), 7.11 (1H, dt, J = 3Hz, 9Hz), 7.55 (1H, dd, J = 3Hz, 10Hz), 7.91 (1H, dd, J = 5Hz, 9Hz) ), 10.74 (1H, brs).
実施例 12 Example 12
(一） - (S) ースピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3, 5' —ォキサゾリジン一2' —オン] 0. 91 gと 2—プロモ一 5—クロ口ベン ゾ [b]チオフヱン 3. 1 gを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 (R) —3， 一 （5—クロ口べンゾ [b]チオフヱンー 2—ィル） スピロ [1一 ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2' —才 ン] の遊離塩基を得た。 この結晶を加熱してジメチルホルムアミ ドに溶解させ、 冷却してエタノールを加えて析出した結晶を濾取し、 （R) — 3' - (5—クロ 口べンゾ [b] チォフェン一 2—ィル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] 0. 39 gを得た。 融点 >280°C. (1)-(S) Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-3,5'-oxazolidine-12'-one] 0.91 g and 2-promo-5-chloro benzo [b] The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using 3.1 g of thiophane, and the reaction was carried out in the same manner as in Example 1. (R) -3,1- (5-chlorobenzo [b] thiophen-2-yl) spiro [1-1azabicyclo [ 2.2.2] octan one 3, 5 5 - Okisazorijin one 2 '- to give the free base of the old emissions. The crystals were heated to dissolve in dimethylformamide, cooled, ethanol was added, and the precipitated crystals were collected by filtration. (R) -3 '-(5-chlorobenzo [b] thiophene-1 2 —Yl) 0.39 g of spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-1,2, one] was obtained. Melting point> 280 ° C.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 1. 37- 1. 42 (1Η， m) , 1. 44- 1. 64 (2H, m) , 1. 72- 1. 82 (1H, m) , 2. 05 (1H， brs) ， 2. 55 -2. 76 (4H, m) , 2. 99 (2H， d d, J=16Hz, 17 H z) , 3. 98 (1H, d, J = 9Hz) , 4. 24 (1H, d, J =l 0Hz) , 6. 73 (1H, s) , 7. 19 (1H, dd, J = 2Hz, 9Hz) , 7. 69 (1H, d, J = 3Hz) , 7. 83 (1H, d, J = 8Hz) . 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.37-1.42 (1Η, m), 1.44-1.64 (2H, m), 1.72-1.82 (1H , m), 2.05 (1H, brs), 2.55-2.76 (4H, m), 2.99 (2H, dd, J = 16Hz, 17Hz), 3.98 (1H, d , J = 9Hz), 4.24 (1H, d, J = 10Hz), 6.73 (1H, s), 7.19 (1H, dd, J = 2Hz, 9Hz), 7.69 (1H, d, J = 3Hz), 7.83 (1H, d, J = 8Hz).
実施例 13 Example 13
(一） - (S) ースピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3， 55 一ォキサゾリジン一 25 —オン] 0. 55 gと 5—プロモベンゾ [b] チォ フェン 1. 6 gを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3， —(I)-(S) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3 5 5 one Okisazorijin one 2 5 - On the reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using 0. 55 g of 5-Puromobenzo [b] Chio Fen 1. 6 g, (R) - 3, -
(ベンゾ [b] チオフヱンー 5—ィル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 55 —ォキサゾリジン一 2' —オン] の遊離塩基を得た。 こ の結晶をエタノールに溶解させ、 4規定塩酸—ジォキサン溶液を加え、 析出した 結晶を濾取し、 （R) —3， - (ベンゾ [b] チォフェン一 5—ィル） スピロTo give the free base of the (benzo [b] Chiofuwen 5- I le) spiro [On 1 Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - - Okisazorijin one 2 ']. The crystals are dissolved in ethanol, 4N hydrochloric acid-dioxane solution is added, and the precipitated crystals are collected by filtration. (R) -3,-(Benzo [b] thiophen-1-yl) spiro
[1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一3, 55 —ォキサゾリジン一 2， —オン] 塩酸塩 1/10水和物 0. 61 gを得た。 [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - Okisazorijin one 2, - one] to obtain the hydrochloride 1/10 hydrate 0. 61 g.
(R) — 3' ― (ベンゾ [b] チォフェン一 5—ィル） スピロ [1—ァザビシク 口 [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] 塩酸塩 1 / 10水和物のデ一夕 ：  (R) — 3 '― (Benzo [b] thiophen-5-yl) spiro [1-azabicik mouth [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-1,2, one] hydrochloride 1 / Decahydrate:
融点 >280°C. Melting point> 280 ° C.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 : 1. 83— 2. 00 (3H, m) , 2. 06-2. 15 (1H, m) , 2. 44 (1H, b r s) 5 3. 16 -3. 36 (4H, m) , 3. 65 (2H, dd, J= 14Hz, 33Hz) , 4. 20 (1H, d, J = 9Hz) , 4. 35 (1H， d, J = 9Hz) , 7. 46 (1H， d， J = 5Hz) , 7. 67 (1H， dd, J = 3Hz, 9Hz) ： 7. 82 (1H, d, J = 5Hz) , 7. 99 (1H， d, J = 2Hz) , 8. 03 (1H, d, J = 9Hz) ， 10. 93 (1H, br s) . 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) (5: 1.83-2.00 (3H, m), 2.06-2.15 (1H, m), 2.44 (1H, brs) 5 3.16 -3.36 (4H, m), 3.65 (2H, dd, J = 14Hz, 33Hz), 4.20 (1H, d, J = 9Hz), 4.35 (1H, d, J = 9Hz), 7.46 (1H, d, J = 5Hz), 7.67 (1H, dd, J = 3Hz, 9Hz): 7.82 (1H, d, J = 5Hz), 7.99 ( 1H, d, J = 2Hz), 8.03 (1H, d, J = 9Hz), 10.93 (1H, br s).
実施例 14 Example 14
(-) - (S) ースピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5 ' —ォキサゾリジン一 2' —オン] 0. 54 gと 2—ブロモペンゾ [b] フラ ン 1. 5 gを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3' - (ベン ゾ [b] フラン一 2—ィル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン — 3, 5' —ォキサゾリジン一 2' —オン] を得た。  (-)-(S) Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-3,5'-oxazolidin-1 2'-one] 0.54 g and 1.5 g of 2-bromobenzo [b] furan The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using (R) — 3 '-(benzo [b] furan-1-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-3 , 5'-oxazolidine-1 2'-one].
融点 96 - 98°C. Melting point 96-98 ° C.
1 H-NMR (400 MHz, CDC 13 ) δ ： 1. 60- 1. 92 (3Η, m) ， 2. 15-2. 30 (2H, m) , 2. 90-3. 14 (4H, m) , 3. 15-3. 32 (lH， m) , 3. 40-3. 53 (1H, m) ， 3. 97-4. 06 (1H, m) , 4. 35 (1H, d, J = 10Hz) , 6. 67 (1 H， s) , 7. 16-7. 32 (2H, m) , 7. 37 (1H, d3 J = 7Hz) , 7. 49 ( 1H, d, J = 7Hz) . 1 H-NMR (400 MHz, CDC 1 3) δ:.. 1. 60- 1. 92 (3Η, m), 2. 15-2 30 (2H, m), 2. 90-3 14 (4H, m), 3.15-3.32 (lH, m), 3.40-3.53 (1H, m), 3.97-4. 06 (1H, m), 4.35 (1H, d, J = 10 Hz), 6.67 (1 H, s), 7.16-7.32 (2H, m), 7.37 (1H, d 3 J = 7Hz), 7.49 (1H, d, J = 7Hz).
実施例 15 Example 15
(一） 一 (S) ースピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 55 一ォキサゾリジン一 2' —オン] 0. 55 gをジメチルホルムアミド 5 mL に溶解させ、 室温で水素化ナトリウム （60%) 132mgを加えた。 50°Cで(One) Single (S) Supiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one Okisazorijin one 2 '- On dissolved 0. 55 g of dimethylformamide 5 mL, hydrogenated at room temperature 132 mg of sodium (60%) were added. At 50 ° C
30分間加熱攪拌し、 室温まで冷却した。 反応液に 2—クロ口ベンゾキサゾ一ル 0. 5 1 gを加えて室温で攪拌した。 反応終了後、 反応液に水を加えて酢酸ェチ ルで抽出した。 飽和食塩水で有機層を洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥させ、 溶 媒を減圧で留去した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、 ク ロロホルム：メタノール =20： 1流出分を濃縮して析出した結晶を濾取し、 ィ ソプロピルエーテルで洗浄して （R) —3' ― (ベンゾキサゾ一ル—2—ィル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 53 —ォキサゾリジン 一 2' —オン] 1/ 10水和物0. 12 gを得た。 The mixture was stirred with heating for 30 minutes and cooled to room temperature. To the reaction mixture was added 0.5 g of 2-benzoxazole, and the mixture was stirred at room temperature. After completion of the reaction, water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel chromatography, the chloroform: methanol = 20: 1 effluent was concentrated, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with isopropyl ether and washed with (R) -3 ′-( Benzokisazo Ichiru 2-I le) spiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 3 - Okisazorijin one 2 '- one] was obtained 1/10 hydrate 0. 12 g.
融点 201 -203°C. Melting point 201 -203 ° C.
1 H-NMR (400MHz, CDC 13 ) δ ： 1. 5 1- 1. 81 (3Η, m) , 2. 10-2. 15 (2H, m) , 2. 76 -2. 94 (4H, m) , 3. 1 H-NMR (400MHz, CDC 1 3) δ:.. 1. 5 1- 1. 81 (3Η, m), 2. 10-2 15 (2H, m), 2. 76 -2 94 (4H, m), 3.
04 ( 1H, d, J= 15Hz) , 3. 36 ( 1H, d, J= 15Hz) ， 4.04 (1H, d, J = 15Hz), 3.36 (1H, d, J = 15Hz), 4.
05 (1H, d, J= 10Hz) , 4. 41 ( 1H, d, J= 10Hz) , 7. 25 - 7. 35 (2 H, m) , 7. 54 ( 1 H, d， J = 8Hz) , 7. 59 ( 1H, d, J = 9Hz) . 05 (1H, d, J = 10Hz), 4.41 (1H, d, J = 10Hz), 7.25-7.35 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 8Hz) ), 7.59 (1H, d, J = 9Hz).
実施例 16 Example 16
(-) - (S) ースピロ [1ーァザビシクロ [2, 2. 2] オクタン一 3, 5' —ォキサゾリジン一 2' —オン] 0. 55 gと 2—クロ口べンゾチアゾ一ル 0. 56 gを用いて実施例 15と同様の操作で反応させ、 （R) —3， - (ペン ゾチアゾ一ルー 2—ィル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5' —ォキサゾリジン一 2' —オン] 0. 17 gを得た。  (-)-(S) Spiro [1-azabicyclo [2, 2.2] octane-1,5'-oxazolidin-1 2'-one] 0.55 g and 0.56 g of 2-chlorobenzoicazole The reaction was carried out in the same manner as in Example 15 to give (R) -3,-(Penzothiazo-1-yl-2-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5'-oxazolidine One 2'-on] 0.17 g was obtained.
融点 195— 197°C. 1 H-NMR (400 MHz, CDC 13 ) 5 : 1. 52 - 1. 59 ( 1 H, m)， 1. 70- 1. 77 (2H, m) , 2. 11— 2. 15 (2H, m) , 2.195-197 ° C. 1 H-NMR (400 MHz, CDC 1 3) 5: 1. 52 - 1. 59 (1 H, m), 1. 70- 1. 77 (2H, m), 2. 11- 2. 15 (2H , m), 2.
79-2. 98 (4H, m) , 3. 05 (1H， d， J = 15Hz) , 3. 37 ( 1 H3 d, J = 15Hz) , 4. 13 (1H, d， J = 11Hz) , 4. 53 ( 1 H3 d， J= 10Hz) , 7. 32 (1H， t, J = 7Hz) , 7. 44 (1H, dt, J = lHz, 8Hz) , 7. 80 (1H, d, J = 8Hz) . 実施例 17 79-2. 98 (4H, m) , 3. 05 (1H, d, J = 15Hz), 3. 37 (1 H 3 d, J = 15Hz), 4. 13 (1H, d, J = 11Hz) , 4. 53 (1 H 3 d , J = 10Hz), 7. 32 (1H, t, J = 7Hz), 7. 44 (1H, dt, J = lHz, 8Hz), 7. 80 (1H, d , J = 8Hz) .Example 17
(―) ― (S) —スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2' —オン] 0. 55 gをジメチルホルムアミ ド 5 mL に溶解させ、 室温で水素化ナトリウム （60%) 132mgを加えた。 50°Cで 30分間加熱攪拌し、 室温まで冷却した。 反応液に 2—クロ口キノリン 0. 55 gを加えて室温で攪拌した。 反応終了後、 反応液に水を加えてクロ口ホルムで抽 出した。 飽和食塩水で有機層を洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥させ、 溶媒を減 圧で留去した。 得られた残渣に酢酸ェチルおよびィソプロピルエーテル少量を加 えて析出した結晶を濾取し、 イソプロビルエーテルで洗浄して、 （R) — 3， 一 (キノリン一 2—ィル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 55 —ォキサゾリジン— 2， —オン] 1/5水和物 0. 14gを得た。 (―) ― (S)-Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5 5 -oxazolidin-1 2'-one] 0.55 g is dissolved in dimethylformamide (5 mL), and the mixture is dissolved at room temperature. 132 mg of sodium hydride (60%) were added. The mixture was heated and stirred at 50 ° C for 30 minutes, and cooled to room temperature. 0.55 g of 2-quinone quinoline was added to the reaction solution, followed by stirring at room temperature. After the completion of the reaction, water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with a black hole form. The organic layer was washed with a saturated saline solution, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was added with ethyl acetate and a small amount of isopropyl ether, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with isopropyl ether, and treated with (R) -3,1- (quinoline-1-yl) spiro [1 - Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - Okisazorijin - 2 - one] was obtained 1/5 hydrate 0. 14 g.
融点 170— 172°C. 170-172 ° C.
1 H-NMR (400MHz, CDC 13 ) 5 : 1. 49 - 1. 57 (1H， m) , 1. 72 - 1. 82 (2H, m) , 2. 13-2. 20 (2H, m) , 2. 79-3. 02 (4H， m) ， 3. 07 (1H5 dd, J = 2Hz, 15Hz) 3 1 H-NMR (400MHz, CDC 1 3) 5:. 1. 49 - 1. 57 (1H, m), 1. 72 - 1. 82 (2H, m), 2. 13-2 20 (2H, m ), 2.79-3. 02 (4H, m), 3.07 (1H 5 dd, J = 2Hz, 15Hz) 3
3. 36 (1H， d, J= 15Hz) , 4. 15 (1H, d, J = l lHz)，3.36 (1H, d, J = 15 Hz), 4.15 (1H, d, J = l lHz),
4. 55 (1H, d, J= 1 1Hz) , 7. 46 (1H, dt， J = l Hz， 8 Hz) , 7. 67 (1H， dt, J= 1Hz, 7Hz) , 7. 78 (1H, d, J = 8Hz) , 7. 88 (1H, d, J = 9Hz) , 8. 14 (1H, d, J = 9Hz) , 8. 44 (1H, d, J = 9Hz) . 4.55 (1H, d, J = 1 1 Hz), 7.46 (1H, dt, J = 1 Hz, 8 Hz), 7.67 (1H, dt, J = 1 Hz, 7 Hz), 7.78 ( 1H, d, J = 8Hz), 7.88 (1H, d, J = 9Hz), 8.14 (1H, d, J = 9Hz), 8.44 (1H, d, J = 9Hz).
実施例 18 Example 18
(一） 一 (S) ースピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 55 —ォキサゾ、リジン一 2' —オン] 3. 0 gと 2—プロモチォフェン 6. 7 g を用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3' — （2—チェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン —2' —オン] の遊離塩基を 3. 3 g得た。 この内 0. 27 gをェ夕ノ一ルに溶 解させ、 4規定塩酸—ジォキサン溶液を加え、 析出した結晶を濾取し、 （R) — 3， - (2—チェニル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一3, 5， 一ォキサゾリジン一 2' —オン] 塩酸塩 0. 22 gを得た。 (One) Single (S) Supiro [1 Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - Okisazo, lysine one 2 '- one] 3. 0 g of 2-promo Chio Fen 6. 7 g The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using, (R) - 3 '- (2-thienyl) spiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - Okisazorijin 2' 3.3 g of —on] free base was obtained. 0.27 g of this was dissolved in ethanol, 4N hydrochloric acid-dioxane solution was added, and the precipitated crystals were collected by filtration. (R) -3,-(2-Chenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] Octane-1,3,5, oxoxazolidine-2'-one] hydrochloride 0.22 g was obtained.
(R) —3' - (2—チェニル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] ォク タンー3， 5' —ォキサゾリジン一 2， 一オン] 塩酸塩のデ一夕 ：  (R) —3 '-(2-Chenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-3,5'-oxazolidine-l, l-one] hydrochloride:
融点 >270°C. Melting point> 270 ° C.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO— d6) δ ： 1. 78 - 1. 93 (3 Η, m) , 2. 02-2. 12 (1H, m) , 2. 42 (1H, br s) , 3. 12 -3. 21 (3H, m) , 3. 25 - 3. 36 (1H, m) , 3. 59 ( 1 H, d, J = 15Hz) , 3. 66 (1H, dd, J = 2Hz， 15 Hz) , 4. 1 0 (1H, d, J = 9Hz) , 4. 27 ( 1 H, d, J= 10Hz) , 6. 56 ( 1 H, dd, J = lHz, 4Hz) , 6. 92 (1H， dd, J= 1 Hz, 4 Hz) , 7. 10 ( 1 H, dd, J= lHz, 5Hz) , 10. 72 (1H， b r s ) . 1 H-NMR (400 MHz, DMSO— d 6 ) δ: 1.78-1.93 (3 Η, m), 2.02-2.12 (1H, m), 2.42 (1H, br s ), 3.12 -3. 21 (3H, m), 3.25-3.36 (1H, m), 3.59 (1 H, d, J = 15 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 2Hz, 15Hz), 4.10 (1H, d, J = 9Hz), 4.27 (1H, d, J = 10Hz), 6.56 (1H, dd, J = lHz, 4Hz ), 6.92 (1H, dd, J = 1 Hz, 4 Hz), 7.10 (1H, dd, J = lHz, 5Hz), 10.72 (1H, brs).
実施例 19 Example 19
スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジ ン一 2， 一オン] 1. 0 gと 2—プロモチォフェン 2. 0 gを用いて実施例 1と 同様の方法で反応を行い、 3， - (2—チェニル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 一ォキサゾリジン一 2' —オン] 0. 72 g を得た。 Similar to Example 1 using 1.0 g of spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5, oxazolidin-1,2, one one] and 2.0 g of 2-promothiophene the reaction was carried out in the method, 3, - (2-thienyl) spiro [1 Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one Okisazorijin one 2 '- one] was obtained 0. 72 g.
融点 134— 135°C. 134-135 ° C.
1 H-NMR (CDC 13 , 400MHz) δ ： 1. 7- 1. 80 (3Η, m) 、 2. 08-2. 20 (2H, m) ， 2. 77-2. 95 (4H, m) ， 3. 00 (1H, d， J= 15 H z) , 3. 36 (1H, d， J= 15Hz) 、 3. 77 (1H, d, J = 9Hz) , 4. 11 (1H, d, J = 9Hz) ， 6. 50 ( 1 H, dd, J= lHz, 4Hz) , 6. 88 ( 1 H, dd, J = 4Hz, 5 Hz) 、 6. 94 ( 1 H, dd, J= 1Hz, 5Hz) . また、 3' — （2—チェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォク タン一 3, 55 一ォキサゾリジン一 2' —オン] は、 以下の方法でも合成するこ とができた。 1 H-NMR (CDC 1 3 , 400MHz) δ:.. 1. 7- 1. 80 (3Η, m), 2. 08-2 20 (2H, m), 2. 77-2 95 (4H, m ), 3.00 (1H, d, J = 15 Hz), 3.36 (1H, d, J = 15 Hz), 3.77 (1H, d, J = 9 Hz), 4.11 (1H, d , J = 9Hz), 6.50 (1H, dd, J = lHz, 4Hz), 6.88 (1H, dd, J = 4Hz, 5 . Hz), 6. 94 (1 H, dd, J = 1Hz, 5Hz) The 3 '- (2-thienyl) spiro [1- Azabishikuro [2.2.2] O click single 3, 5 5 one Oxazolidine-1'-one] could also be synthesized by the following method.
メチル N— （2—チェニル） カーバメート 23. 6 g、 （スピロ [1—ァザ ビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 2， 一ォキシラン] — N1) トリヒドロ ボロン 23 gおよび塩化テトラプチルアンモニゥム 8. 3 gを、 水 230mLに 懸濁し、 80°Cで 11時間加熱攪拌した。 反応終了後、 析出した結晶を濾取し、 水、 続いてエタノールで洗浄し、 （3， 一 （2—チェニル） スピロ [1—ァザビ シクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] — N 1) トリヒドロボロンを 29. 5 g得た。 この化合物をアセトン 30 OmLに懸 濁し、 濃塩酸 3 OmLを滴下した。 室温で 5時間攪袢し、 濃縮した。 得られた残 渣に酢酸ェチルおよび炭酸カリウム水溶液を加え、 一時間攪拌し、 不溶物をろ去 した。 有機層を分取し、 さらに水層を酢酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄 後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1流出分を濃縮し て析出した結晶をジイソプロピルエーテルで濾取し、 3' ― (2—チェニル） ス ピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2' —オン] を 25 g得た。 Methyl N— (2-Chenyl) carbamate 23.6 g, (spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,2, oxylan] —N1) trihydroboron 23 g and tetrabutylammonium chloride 8.3 g of the suspension was suspended in 230 mL of water and heated and stirred at 80 ° C for 11 hours. After completion of the reaction, the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water followed by ethanol, (3, i (2-thienyl) spiro [1- Azabi cyclo [2.2.2] octane one 3, 5 5 one Oxazolidine-1,2one] — N 1) 29.5 g of trihydroboron was obtained. This compound was suspended in 30 OmL of acetone, and 3 OmL of concentrated hydrochloric acid was added dropwise. The mixture was stirred at room temperature for 5 hours and concentrated. Ethyl acetate and an aqueous solution of potassium carbonate were added to the obtained residue, the mixture was stirred for 1 hour, and the insoluble matter was removed by filtration. The organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. After washing with saturated saline, it was dried over magnesium sulfate and concentrated. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and the form of methanol: methanol = 10: 1 was concentrated, and the precipitated crystals were collected by filtration with diisopropyl ether to give 3 '-(2-phenyl) sulfate. 25 g of pyro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5 5 -oxazolidin-1 2'-one] was obtained.
実施例 20 Example 20
(-) ― (S) ースピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾ 'リジン一 2' —オン] 0. 54 gと 3—プロモチォフェン 1. 2 gを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3' — （3—チェ二 ル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリ ジン一 2' —オン] の遊離塩基を得た。 この結晶をエタノールに溶解させ、 4規 定塩酸一ジォキサン溶液を加え、 析出した結晶を濾取し、 （R) —3， 一 （3— チェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5 ' —ォキ サゾリジン— 2， —オン Ί塩酸塩 1/10水和物 0. 31 gを得た。 (R) ー3， - (3—チェニル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] ォク 夕ン— 3， 55 —ォキサゾリジン— 2， 一オン] 塩酸塩 1Z10水和物のデ一 夕 ： (-) ― (S) Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-3,5 5 -oxazo 'lysine-1 2'-one] 0.54 g and 3-promothiophene 1.2 g The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 to give (R) -3 '-(3-Chenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxoxolidine-1 2′—On] free base was obtained. The crystals are dissolved in ethanol, 4N dioxane hydrochloride solution is added, and the precipitated crystals are collected by filtration. (R) -3,1- (3-Chenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2]] Octane-1,3'-oxosazolidine-2, -one Ίhydrochloride 1/10 hydrate 0.31 g was obtained. (R) -3 - (3-thienyl) spiro [1 Azabishikuro [2.2.2] O click Yun - 3, 5 5 - Okisazorijin - 2, One On de one evening hydrochloride 1Z10 hydrate :
融点 > 270° Melting point> 270 °
1 H-NMR (400 MHz, DMSO— d6) δ ： 1. 80 - 1. 98 (3Η, m) ， 2. 05-2. 13 (lH， m) ， 2. 42 (1H, br s) , 3. 14 一 3. 25 (3H, m) , 3. 26-3. 40 (lH， m) , 3. 64 (2H, dd, J = 4Hz, 20Hz) , 4. 07 (1H, d, J= 10Hz) , 4. 2 6 (1H, d， J = 10Hz) , 7. 19 (1H, dd, J= 1 Hz, 3Hz) , 7. 42 (1H, dd, J = lHz3 5Hz) , 7. 61 (1H, dd, J = 3 Hz, 5Hz) , 10. 57 (1H, br s) . 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.80-1.98 (3Η, m), 2.05-2.13 (lH, m), 2.42 (1H, brs) , 3.14 1 3.25 (3H, m), 3.26-3. 40 (lH, m), 3.64 (2H, dd, J = 4Hz, 20Hz), 4.07 (1H, d, J = 10Hz), 4. 2 6 (1H, d, J = 10Hz), 7. 19 (1H, dd, J = 1 Hz, 3Hz), 7. 42 (1H, dd, J = lHz 3 5Hz), 7.61 (1H, dd, J = 3 Hz, 5Hz), 10.57 (1H, br s).
実施例 21 Example 21
(-) - (S) ースピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタンー3， 5 ' —ォキサゾリジン一 2' —オン] 0. 54 gと 2—プロモー 5—メチルチオ フェン 1. 3 gを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3， 一 (-)-(S) Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-3,5'-oxazolidin-1 2'-one] 0.54 g and 2-promo 5-methylthiophene 1.3 g The reaction was carried out in the same manner as in Example 1, and (R) -3,
(5—メチル一2—チェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォク夕 ン— 3, 5' —ォキサゾリジン— 2， —オン] の遊離塩基を得た。 この結晶をェ 夕ノールに溶解させ、 4規定塩酸—ジォキサン溶液を加え、 析出した結晶を濾取 し、 （R) — 3， 一 （5—メチル一2—チェニル） スピロ [1ーァザビシクロThe free base of (5-Methyl-1-Chenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] oxone-3,5'-oxazolidin-2, -one] was obtained. The crystals were dissolved in ethanol, 4N hydrochloric acid-dioxane solution was added, and the precipitated crystals were collected by filtration. (R) -3,1- (5-Methyl-12-Chenyl) spiro [1-azabicyclo
[2. 2. 2] オクタン—3, 5， —ォキサゾリジン一 2， 一オン] 塩酸塩 1/ 4水和物 0. 35 gを得た。 [2.2.2] Octane-3,5, -oxazolidine-12,1one] hydrochloride 1/4 tetrahydrate 0.35 g was obtained.
(R) —3' - (5—メチル一2—チェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] 塩酸塩 1/4水和 物のデータ ：  (R) —3 '-(5-Methyl-1-Chenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-1,2, one] hydrochloride 1/4 hydrate data from :
融点 >270°C. Melting point> 270 ° C.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO— de) 6 ： 1. 80— 1. 94 (3H， m) , 2. 04-2. 13 (1H, m) ， 2. 37 (3H， s) ， 2. 43 (1 H, brs) , 3. 14-3. 24 (3H， m) , 3. 28— 3. 40 (1H, m) , 3. 64 (2H, dd, J = 15Hz, 20Hz) , 4. 05 ( 1 H, d， J =l 0Hz) , 4. 24 (1H， d， J = 10Hz) ， 6. 36 (1H, d， J = 3Hz) , 6. 61 (1H， d, J = 3Hz) , 10. 70 (1H, b r s) . 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- d e) 6:. 1. 80- 1. 94 (3H, m), 2. 04-2 13 (1H, m), 2. 37 (3H, s), 2.43 (1 H, brs), 3.14-3.24 (3H, m), 3.28—3.40 (1H, m), 3.64 (2H, dd, J = 15Hz, 20Hz) , 4.05 (1 H, d, J = l 0Hz), 4.24 (1H, d, J = 10Hz), 6.36 (1H, d, J = 3Hz), 6.61 (1H, d, J = 3Hz), 10.70 (1H , brs).
実施例 22 Example 22
(一） - (S) ースピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2' —オン] 0. 54 gと 2—プロモ一 5—ェチルチオ フェン 1. 43 gを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3' —(1)-(S) Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-3,5 5 -oxazolidin-1 2'-one] 0.54 g and 2-promo-5-ethylthiophene 1.43 g The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using (R) —3 ′ —
(5—ェチル— 2—チェニル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] ォク夕 ン— 3, 55 —ォキサゾリジン一 2' —オン] の遊離塩基を得た。 この結晶をェ 夕ノールに溶解させ、 4規定塩酸一ジォキサン溶液を加え、 析出した結晶を濾取 し、 （R) — 3' — （5—ェチルー 2—チェニル） スピロ [1—ァザビシクロ(5 Echiru - 2-thienyl) spiro [1 Azabishikuro [2.2.2] O click evening down - 3, 5 5 - Okisazorijin one 2 '- one] to give the free base of the. The crystals were dissolved in ethanol, 4N dioxane hydrochloride solution was added, and the precipitated crystals were collected by filtration to give (R) -3 '-(5-ethyl-2-phenyl) spiro [1-azabicyclo
[2. 2. 2] オクタン一 3, 5' —ォキサゾリジン一 2， 一オン]塩酸塩 0. 19 gを得た。 [2.2.2] Octane-1,3,5'-oxazolidin-12,1one] hydrochloride 0.19 g was obtained.
(R) 一 3' ― (5—ェチル—2—チェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5' —ォキサゾリジン一 2， 一オン] 塩酸塩のデ一夕 ： 融点 >270°C.  (R) I 3 '-(5-Ethyl-2-Chenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-3,5'-oxazolidin-1,2, one] hydrochloride: melting point > 270 ° C.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO— d6) 6 ： 1. 19 (3H, t, J = 8Hz) , 1. 77- 1. 95 (3H, m) , 2. 01— 2. 12 (1H, m) , 2. 41 (1H, br s) , 2. 72 (2H, q, J = 8Hz) ， 3. 10— 3. 22 (3H， m) ， 3. 25 - 3. 37 (lH， m) ， 3. 62 (2H, dd, J= 15Hz， 22Hz) ， 4. 04 (1H, d, J = 9Hz) , 4. 22 (1 H, d， J = 9Hz) , 6. 36 ( 1 H, d, J = 4Hz) , 6. 62 (1H， d， J = 3Hz) ， 10. 73 (1H， br s) . 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 6: 1.19 (3H, t, J = 8 Hz), 1.77- 1.95 (3H, m), 2.01—2.12 (1H , m), 2.41 (1H, br s), 2.72 (2H, q, J = 8 Hz), 3.10—3.22 (3H, m), 3.25-3.37 (lH, m), 3.62 (2H, dd, J = 15Hz, 22Hz), 4.04 (1H, d, J = 9Hz), 4.22 (1H, d, J = 9Hz), 6.36 (1 H, d, J = 4 Hz), 6.62 (1H, d, J = 3 Hz), 10.73 (1H, br s).
実施例 23 Example 23
(―) - (S) ースピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 53 —ォキサゾリジン一 2' —オン] と 2—プロモ一 5—プロピルチオフェンを 用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3， - (5—プロピル— 2 —チェニル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 53 —ォ キサゾリジン一 2， 一オン] を得る。 実施例 24 (-) - (S) Supiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 3 - Okisazorijin one 2 '- On the same manner as in Example 1 using 2-promo one 5- propyl thiophene carried out in the way the reaction, (R) - 3 - (5-propyl - 2 - - thienyl) spiro [O Kisazorijin one 2, one on 1 Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 3] obtain. Example 24
(-) - (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 55 一ォキサゾリジン一 25 —オン] 0. 54 gと 2—ブロモ一5—イソプロピ ルチオフェン 1. 54 gを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3， - (5—イソプロピル一 2—チェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2， 一オン] 塩酸塩 3 Omgを得た 融点 >270。C. (-) - (S) - spiro [l- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one Okisazorijin one 2 5 - one] 0. 54 g of 2-bromo-one 5-isopropyl-thiophene 1. The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using 54 g, and (R) -3,-(5-isopropyl-1-2-phenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.22] octane-1,3,5 5 —Oxazolidine-1,2one] hydrochloride, 3 Omg, mp> 270. C.
^-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ： 1. 23 (6Η, d, J = 7Hz) , 1. 75 - 1. 90 (3H, m) , 2. 00-2. 10 ( 1 H, m) , 2. 40— 2. 45 (1 H, m) , 3. 02 -3. 09 ( 1 H, m) , 3. 10-3. 37 (4H, m) , 3. 55 - 3. 68 (2 H, m) ， 4 04 (1H, d, J= 10Hz) , 4. 22 ( 1 H, d, J= 1 0Hz) , 6. 36 (1H, d, J = 3Hz) 6. 63 ( 1 H, d, J = 3Hz) , 10. 66 ( 1 H, b r s) · ^ -NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.23 (6Η, d, J = 7 Hz), 1.75-1.90 (3H, m), 2.00-2.10 (1 H, m), 2.40-2.45 (1 H, m), 3.02-3.09 (1 H, m), 3.10-3.37 (4H, m), 3.55-3. 68 (2 H, m), 404 (1H, d, J = 10 Hz), 4.22 (1 H, d, J = 10 Hz), 6.36 (1H, d, J = 3 Hz) 6.63 (1 H, d, J = 3 Hz), 10.66 (1 H, brs)
実施例 25 Example 25
(一） 一 (S) ースピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2' —オン] と 2—ブロモ一 5—プチルチオフェンを用 いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3' — (5—プチル—2—チ ェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 一ォキサ ゾリジン一 2， 一オン] を得る。 (One) Single (S) Supiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - Okisazorijin one 2 '- On the same manner as in Example 1 had use of 2-bromo-one 5- heptyl thiophene the reaction was carried out in the manner, (R) - 3 '- (5- heptyl-2-Ji Eniru) spiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one Okisa Zorijin one 2, one on ].
実施例 26 Example 26
(一） - (S) ースピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 一ォキサゾリジン一 2' —オン] 0. 54 gと 2—ブロモ一4, 5—ジメチ ルチオフェン 1. 8 gを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3' - (4， 5—ジメチルー 2—チェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5' —ォキサゾリジン一 2， 一オン] の遊離塩基を得た。 こ の結晶をエタノールに溶解させ、 4規定塩酸—ジォキサン溶液を加え、 析出した 結晶を濾取し、 (R) —3' - (4, 5—ジメチル— 2—チェニル） スピロ [1 ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2， 一ォ ン] 塩酸塩 1/10水和物 0. 16 gを得た。 (One) - (S) Supiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one Okisazorijin one 2 '- one] 0. 54 g of 2-bromo-one 4, 5-dimethyl-thiophene 1 The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using 8 g of (R)-3 '-(4,5-dimethyl-2-Chenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1 3 , 5'-oxazolidine-1,2, one]. The crystals are dissolved in ethanol, a 4N hydrochloric acid-dioxane solution is added, and the precipitated crystals are collected by filtration. (R) -3 ′-(4,5-Dimethyl-2-Chenyl) spiro [1-azabicyclo [2 . 2.2] octane one 3, 5 5 - Okisazorijin one 2, Ichio 0.16 g of hydrochloride 1/10 hydrate was obtained.
(R) 一 3， - (4, 5—ジメチル一 2—チェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン— 3， 55 —ォキサゾリジン一 2， —オン] 塩酸塩 1/ 10水和物のデータ ： (R) one 3 - (4, 5-dimethyl-one 2-thienyl) spiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane - 3, 5 5 - Okisazorijin one 2 - On hydrochloride 1/10 water Japanese data:
融点 >270°C. Melting point> 270 ° C.
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ： 1. 74- 1. 93 (3Η， m) , 1. 96 -2. 1 1 ( 1Η3 m) , 2. 03 (3Η, s) , 2. 22 (3 Η， s) ， 2. 39 (1Η， br s) , 3. 12— 3. 23 (3H， m) ， 3. 25 - 3. 39 (1 Η, m) , 3. 62 (2H， dd, J= 15Hz, 2 OH z) , 4. 02 ( 1 H, d, J = 9Hz) , 4. 19 (1H, d, J= 10H z) , 6. 27 (1 H, s) ， 10. 72 (1 H， br s) . 1 H-NMR (400MHz, DMSO -d 6) δ:. 1. 74- 1. 93 (3Η, m), 1. 96 -2 1 1 (1Η 3 m), 2. 03 (3Η, s), 2.22 (3Η, s), 2.39 (1Η, br s), 3.12—3.23 (3H, m), 3.25-3.39 (1Η, m), 3.62 (2H, dd, J = 15Hz, 2OHz), 4.02 (1H, d, J = 9Hz), 4.19 (1H, d, J = 10Hz), 6.27 (1H, s ), 10.72 (1 H, br s).
実施例 27 Example 27
(-) ― (S) ースピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2' —オン] 1. 1 gと 2—プロモ一4—メチルチオフ ェンおよび 2—プロモー 3—メチルチオフェンの 3 ： 2の混合物 2. 6 gを用い て実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3' - (4—メチルー 2—チェ ニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5 ' —ォキサゾ リジン一 2' —オン] の遊離塩基を得た。 この結晶をエタノールに溶解させ、 4 規定塩酸—ジォキサン溶液を加え、 析出した結晶を濾取し、 （R) — 3' — (4 一メチル一2—チェニル） スビロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン— 2， 一オン] 塩酸塩 1/4水和物 0. 76 を得た( (R) —3， - (4ーメチルー 2—チェニル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， —ォキサゾリジン一 2' —オン] 塩酸塩 1/4水和 のデータ ： (-) ― (S) Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane 3,5 5 —oxazolidin-1 2'-one] 1.1 g and 2-promo-14-methylthiophene and 2-promo The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using 2.6 g of a 3: 2 mixture of 3-methylthiophene to give (R) -3 ′-(4-methyl-2-phenyl) spiro [1-azabicyclo]. [2.2.2] The free base of octane-1,5'-oxazolidin-1-2'-one] was obtained. The crystals are dissolved in ethanol, a 4N hydrochloric acid-dioxane solution is added, and the precipitated crystals are collected by filtration. (R) -3 ′-(4-Monthyl-1-cynyl) subiro [1-azabicyclo [2.2] .2] Octane-1,3,5, oxoxazolidine-2,1one] hydrochloride 1/4 hydrate 0.76 was obtained ((R) -3,-(4-Methyl-2-Chenyl) spiro [1-azabicyclo] [2.2.2] Octane-1,3, -5-oxazolidin-1 2'-one] hydrochloride 1/4 hydrate data:
融点 >270°C. Melting point> 270 ° C.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 1. 77- 1. 93 (3H， m) , 2. 00-2. 10 ( 1H, m) ， 2. 15 (3H, s) , 2. 40 ( 1 H, br s) , 3. 08-3. 43 (4H, m) , 3. 57 (1H3 d, J= l 4Hz) , 3. 65 (1H, d， J = 16Hz) , 4. 07 (1 H, d, J = 10Hz) , 4. 24 (1H， d, J= 10Hz) , 6. 40 (1H, s) , 6. 68 (1H， dd, J=lHz, 2Hz) , 11. 11 (1H, brs) . 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.77-1.93 (3H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.15 (3H, s), 2 40 (1 H, br s), 3.08-3.43 (4H, m), 3.57 (1H 3 d, J = l 4 Hz), 3.65 (1H, d, J = 16 Hz), 4.07 (1 H, d, J = 10Hz), 4.24 (1H, d, J = 10Hz), 6.40 (1H, s), 6.68 (1H, dd, J = lHz, 2Hz), 11.11 (1H, brs).
実施例 28 Example 28
(一） 一 (S) ースピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2' —オン] と 2—ブロモー 4ーェチルチオフェンを用 いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3， - (4—ェチルー 2—チ ェニル) スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3, 5， 一ォキサ ゾリジン一 2' —オン] を得る。  (1) Same as in Example 1 using (S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-12'-one] and 2-bromo-4-ethylthiophene And (R) — 3,-(4-Ethyl-2-phenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxoxazolidine-1'-one] Get.
実施例 29 Example 29
(―) 一 (S) ースピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2' —オン] と 2—プロモ一 4—プロピルチオフェンを 用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) -3' - (4—プロピル— 2 —チェニル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3, 55 —ォ キサゾリジン一 2， 一オン] を得る。 (-) Single (S) Supiro [1 Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - Okisazorijin one 2 '- On the same as in Example 1 using 2-promo one 4-propyl-thiophene the reaction was carried out in the method, (R) -3 '- get (4-propyl - 2 - - thienyl) spiro [O Kisazorijin one 2, one on 1 Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5] .
実施例 30 Example 30
(-) - (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3， 55 —ォキサゾリジン一 2' —オン] と 2—プロモ一 4—プチルチオフェンを用 いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3' — (4—プチル一2—チ ェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3, 5， 一ォキサ ゾリジン一 2， 一オン] を得る。 (-) - (S) - spiro [l- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - Okisazorijin one 2 '- On the Example 1 and had use of 2-promo one 4- heptyl thiophene The reaction is carried out in the same manner, and (R) -3 '-(4-butyl-12-phenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxoxazolidine-1,2,1 On] get.
実施例 31 Example 31
(―) - (S) ースピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3, 55 一ォキサゾリジン一 2' —オン] と 2—プロモー 4一イソプロピルチオフエ ンを用いて実施例：！と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3' — （4一イソプロ ピル一 2—チェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3, 5' —ォキサゾリジン一 2' —オン] を得る。 (-) - (S) Supiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one Okisazorijin one 2 '- On the 2 promotion 4 using an isopropylthio Hue emissions Example:! (R) — 3 '— (4-Isopropyl-1 2-Chenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3', oxazolidin-1 2 '— On] get.
実施例 32 Example 32
(一） 一 (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] と 3—ブロモ一5—メチルチオフェンを用 いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3' — （5—メチルー 3—チ ェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサ ゾリジン一 2' —オン] を得る。 (1) One (S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-1,2, one] and 3-bromo-15-methylthiophene Then, the reaction was carried out in the same manner as in Example 1, and (R) — 3 ′ — (5-methyl-3-thienyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxoxazolidine One 2'—on].
実施例 33 Example 33
(-) ― (S) ースピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] と 3—プロモー 5—ェチルチオフェンを用 いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3， 一 （5—ェチル一3—チ ェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサ ゾリジン一 2' —オン] を得る。  (-) ― (S) Same as in Example 1 using spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidin-12,1one] and 3-promo 5-ethylthiophene (R) — 3,1- (5-ethyl-13-phenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxoxazolidine-1′-one ].
実施例 34 Example 34
(-) 一 (S) ースピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] と 3—プロモー 5—プロピルチオフェンを 用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3， 一 （5—プロピル一 3 —チェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン _3， 5， 一ォ キサゾリジン一 2' —オン] を得る。 (-) Single (S) Supiro [1 Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one Okisazorijin one 2, one On the same manner as in Example 1 using the 3- promoter 5-propyl-thiophene To give (R) -3,1- (5-propyl-13-thenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane_3,5,1-oxazolidin-1 2'-one].
実施例 35 Example 35
(-) - (S) ースピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2' —オン] と 3—プロモー 5—プチルチオフェンを用 いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3， — （5—ブチル—3—チ ェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] 才クタン一 3， 5， 一ォキサ ゾリジン一 2， 一オン] を得る。 (-)-(S) Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-3,5 5 -oxazolidin-1 2'-one] and 3-promo 5 -butylbutylphenone in the same manner as in Example 1 And (R) — 3, — (5-butyl-3-thienyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxoxazolidine-1,2, one] Get.
実施例 36 Example 36
(―) 一 (S) ースピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 5 ' —ォキサゾリジン一 2' —オン] と 3—プロモー 5—イソプロピルチオフエ ンを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3， - (5—イソプロ ピル一 3—チェニル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] を得る。 Example 1 using (-)-(S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5'-oxazolidine-1'-one] and 3-promo 5-isopropylthiophene the reaction was carried out in the same way, (R) -3, - ( 5- isopropyl one 3-thienyl) spiro [1 Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one Okisazorijin one 2, one on Get.
実施例 37 Example 37
(一） 一 (S) ースピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. .2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2， 一オン] と 2—プロモ一 5—フルォロチォフェンを 用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （II) 一 3' — （5—フルオロー 2 —チェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3, 5， 一ォ キサゾリジン一 2' —オン] を得る。 (I) I (S) Spiro [1-azabicyclo [2.2.2.2] octane-1,3 The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using 5 5 —oxazolidin-1,2,1one] and 2-promo-5-fluorothiophene, and (II) 1 3 ′ — (5-fluoro-2- — Chenyl) Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxoxazolidine-1'-one] is obtained.
実施例 38 Example 38
(-) - (S) ースピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一3, 55 —ォキサゾリジン一 2' —オン] 0. 54 gと 2—プロモー 5—クロロチォ フェン 1. 48 gを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3' —(-)-(S) Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5 5 -oxazolidin-1 2'-one] 0.54 g and 1.48 g of 2-promo 5-chlorothiophene The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using (R) —3 ′ —
(5—クロロー 2—チェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2]ォク夕 ン一 3， 55 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] の遊離塩基を得た。 この結晶をェ 夕ノールに溶解させ、 4規定塩酸—ジォキサン溶液を加え、 析出した結晶を濾取 し、 （R) — 3， 一 （5—クロ口一 2—チェニル） スピロ [1—ァザビシクロ(5-chloro-2-thienyl) spiro [1- Azabishikuro [2.2.2] O click evening down one 3, 5 5 one Okisazorijin one 2, one-one] to give the free base of the. The crystals were dissolved in ethanol, 4N hydrochloric acid-dioxane solution was added, and the precipitated crystals were collected by filtration to give (R) -3,1- (5-chloro-1--2-enyl) spiro [1-azabicyclo
[2. 2. 2] オクタン一3, 55 —ォキサゾリジン一 2' —オン] 塩酸塩 0. 16 gを得た。 [2.2.2] octane one 3, 5 5 - Okisazorijin one 2 '- one] to obtain the hydrochloride 0. 16 g.
(R) - 33 一 （5—クロ口一 2—チェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] 塩酸塩のデ一夕 ： 融点 >270°C. (R) - 3 3 i (5-black opening one 2-thienyl) spiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5, One Okisazorijin one 2, one On Isseki de hydrochloride: Melting point> 270 ° C.
^-NMR (400 MHz, DMSO— d6) 6 : 1. 78 - 1. 94 (3H, m) , 2. 00— 2. 10 (lH， m) ， 2. 44 (1H， brs) , 3. 10 -3. 24 (3H, m) , 3. 25 -3. 36 (1H, m) , 3. 62 (2H, dd, J= 15Hz, 25Hz) , 4. 04 (1H, d, J = 10Hz) ， 4. 26 (1H, d, J = 10Hz) , 6. 37 (1H5 d, «T = 4Hz) , 6. 9 7 (1H, d, J = 4Hz) , 10. 91 (1H, brs) . ^ -NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 6: 1.78-1.94 (3H, m), 2.00-2.10 (lH, m), 2.44 (1H, brs), 3 10 -3. 24 (3H, m), 3.25 -3.36 (1H, m), 3.62 (2H, dd, J = 15Hz, 25Hz), 4.04 (1H, d, J = 10 Hz), 4.26 (1H, d, J = 10Hz), 6.37 (1H 5 d, «T = 4Hz), 6.97 (1H, d, J = 4Hz), 10.91 (1H, brs).
EI— MS m/z： 298. EI—MS m / z: 298.
Anal. Ca 1 c d f or C 13H x 5 C 1 N2 O 2 S . HC 1 ： C, 46. 57 ; H, 4. 81 ; N, 8. 36. Found： C, 46. 34 ; H, 4. 68 ; N, 8. 34. Anal. Ca 1 cdf or C 13 H x 5 C 1 N 2 O 2 S. HC 1: C, 46.57; H, 4.81; N, 8.36. Found: C, 46. 34; H, 4.68; N, 8.34.
比旋光度 [ひ] D =—35. 3° (c = l. 0， メ夕ノール） · 光学純度の定量条件 (HPLC) Specific rotation [Hi] D = —35.3 ° (c = l. 0, medium) · Optical purity determination conditions (HPLC)
カラム： D I CEL AD- H Column: D I CEL AD-H
移動相： 0. ImoL/L KPF 6/ァセトニトリル =6 ： 4 Mobile phase: 0. ImoL / L KPF 6 / acetonitrile = 6: 4
流速： 1 h/ m i n Flow velocity: 1 h / min
波長： 254nM Wavelength: 254nM
RT ： (R) 体 （6. 04min) , (S) 体 （8. 48min) また、 （R) —3， 一 （5—クロロー 2—チェニル） スピロ [1ーァザビシク 口 [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] は、 以下 の方法でも合成することができた。  RT: (R) form (6.04 min), (S) form (8.48 min), and (R) -3,1- (5-chloro-2-Chenyl) spiro [1-azabisik mouth [2.2.2]] Octane-1,3,5-oxazolidine-1,2, one] could also be synthesized by the following method.
メチル N— (5—クロ口一 2—チェニル） カーバメート 1 1. 0 g、 （スピ 口 [1ーァザビシクロ [2, 2. 2] オクタン一 3, 2， 一ォキシラン] — N 1) トリヒドロボロン 8. 8 gおよび塩ィ匕テトラプチルアンモニゥム 1. 6 gを 水 10 OmLに懸濁し、 80°Cで 1 1時間加熱攪拌した。 反応終了後、 析出した 結晶を濾取し、 水、 続いてェ夕ノ一ルで洗浄し、 3' ― (5—クロロー 2—チェ ニル） （スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタンー3， 5， 一ォキサ ゾリジン一 2， 一オン] — N 1) トリヒドロボロンを 13. 6 g得た。 この化合 物をアセトン 20 OmLに懸濁し、 濃塩酸 2 OmLを滴下した。 50°Cで 5時間 攪拌し、 濃縮した。 得られた残渣に酢酸ェチル、 炭酸カリウム水溶液を加え、 一 時間攪拌し、 不溶物をろ去した。 有機層を分取し、 さらに水層を酢酸ェチルで抽 出した。 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1流出分を濃縮して析出した結晶をジイソプロピルエーテルで濾取し、 35 一 （5—クロロー 2—チェニル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 5， 一ォキサゾリジン一 2' —オン] を 1 1. 4g得た。 この化 合物 1 1. 4 gをエタノール 10 Omlに溶解し、 （+ ) — D—ジペンゾィル酒 石酸 13. 7 gのエタノール 10 Oml溶液を熱時加えた。 析出した結晶を濾取 し、 さらにエタノール一水の混合溶媒で 3回再結晶を行い、 （R) —3' — (5 一クロロー 2—チェニル） スピロ 「1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5' —ォキサゾリジン一 2' —オン] の （+ ) —D—ジベンゾィル酒石酸塩 を 3. 5 g得た。 この結晶を炭酸カリウム水溶液に溶解し、 クロ口ホルムで抽出 した。 溶媒を炭酸カリウムで乾燥させ、 濃縮して （R) —3' — （5—クロロー 2—チェニル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 5， - ォキサゾリジン一 2' —オン] を 1. l g得た。 Methyl N— (5-chloro-1--2-enyl) carbamate 11.0 g, (spi [1-azabicyclo [2,2.2] octane-1,3,2, oxylan] —N 1) trihydroboron 8 .8 g and 1.6 g of Shiridani tetrabutylammonium were suspended in 10 OmL of water, and heated and stirred at 80 ° C for 11 hours. After the completion of the reaction, the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and then with ethanol, and 3 ′-(5-chloro-2-phenyl) (spiro [1-azabicyclo [2.2.2]] Octane-3,5, oxoxazolidine-12,1one] — N 1) 13.6 g of trihydroboron were obtained. This compound was suspended in 20 OmL of acetone, and 2 OmL of concentrated hydrochloric acid was added dropwise. The mixture was stirred at 50 ° C for 5 hours and concentrated. Ethyl acetate and an aqueous potassium carbonate solution were added to the obtained residue, and the mixture was stirred for 1 hour, and the insoluble matter was removed by filtration. The organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. After washing with saturated saline, it was dried over magnesium sulfate and concentrated. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography, black hole Holm: methanol = 10: 1 The concentrated and precipitated crystals spillage was filtered off with diisopropyl ether, 35 i (5-chloro-2-thienyl) 11.4 g of spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5,1-oxazolidin-1 2'-one] was obtained. 11.4 g of this compound was dissolved in 10 Oml of ethanol, and a solution of 13.7 g of (+)-D-dipentyltartaric acid in 10 Oml of ethanol was added while heating. The precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized three times with a mixed solvent of ethanol and water to give (R) -3 '-(5-chloro-2-phenyl) spiro "1-azabicyclo [2.2.2]] Octane one 3.5 g of (+)-D-dibenzoyl tartrate of 3,5'-oxazolidin-1 2'-one] was obtained. The crystals were dissolved in an aqueous solution of potassium carbonate and extracted with a black hole form. The solvent is dried over potassium carbonate, concentrated and concentrated to (R) -3 '-(5-chloro-2-Chenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5, -oxazolidin-1'-one ] Got 1.lg.
実施例 39 Example 39
(R) —3' ― (2—チェニル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] ォ ク夕ン一3， 55 —ォキサゾリジン一2' —オン] 1. 3 gと N—プロモコハク 酸イミ ド 0. 87 gをジメチルホルムアミ ド 2 OmLに溶解させ、 80°Cで 3時 間加熱攪拌した。 反応終了後、 濃縮して得られた残渣をクロ口ホルムに溶解して 炭酸カリウム水溶液で洗浄し、 炭酸カリウムで乾燥した。 濃縮して得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム：メタノール 5 0 ： 1流出分を濃縮し、 粗結晶を得た。 この結晶をエタノールで再結晶を行い、 (R) — 3' — （5—ブロモ一2—チェニル） スピロ [ 1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2' —オン] 0. 86 を得た( 融点 180— 182°C.(R) —3 '― (2-Chenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] ox-un-1,3,5 5 -oxazolidine-l 2'-one] 1.3 g and N-bromosuccinate 0.87 g of dimethylformamide was dissolved in 2 OmL of dimethylformamide, and the mixture was heated and stirred at 80 ° C for 3 hours. After completion of the reaction, the residue obtained by concentration was dissolved in chloroform, washed with aqueous potassium carbonate solution, and dried over potassium carbonate. The residue obtained by concentration was subjected to silica gel column chromatography, and the form: methanol 50: 1 effluent was concentrated to obtain crude crystals. The crystals were recrystallized from ethanol to give (R) — 3 '— (5-bromo-1-2-enyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5 5 —oxazolidin-1 2'-one ] 0.86 (melting point 180-182 ° C.
— NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 1. 50- 1. 71 (2Η, m) , 1. 73— 1. 83 (lH， m) , 2. 10-2. 1 9 (2H, m) ， 2. 81-3. 00 (4H, m) , 3. 07 ( 1 H, d, J = 15Hz) , 3. 37- NMR (400 MHz, CDC 1 3) δ:. 1. 50- 1. 71 (2Η, m), 1. 73- 1. 83 (lH, m), 2. 10-2 1 9 (2H, m ), 2.81-3.00 (4H, m), 3.07 (1H, d, J = 15Hz), 3.37
( 1 H, d， J = 15 Hz) 3. 74 ( 1 H3 d, J = 9Hz) ， 4 05 (1 H， d, J= 10Hz) 6. 17 (1H, d, J = 4Hz) , 6 83 (1H, d, J = 4Hz) . (1 H, d, J = 15 Hz) 3.74 (1 H 3 d, J = 9 Hz), 405 (1 H, d, J = 10 Hz) 6.17 (1H, d, J = 4 Hz), 6 83 (1H, d, J = 4Hz).
塩酸塩の比旋光度 [ ] D =' 30. 4° (c = l. 0， メタノール） また、 （R) — 3， 一 (5—プロモー 2—チェニル） スピロ [1—ァザビシク 口 [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] は、 以下 の方法でも合成することができた。 Specific rotation of hydrochloride [] D = '30.4 ° (c = l. 0, methanol) Also, (R) — 3,1- (5-promo 2-Chenyl) spiro [1-azabicik mouth [2. 2.2] Octane-1,3,5, oxazolidin-1,2, one] could also be synthesized by the following method.
3， - (2—チェニル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5' —ォキサゾリジン— 23 —オン] 25 gを前記と同様の操作で N—プロ モコハク酸イミド 16. 9 gと反応させ、 3， 一 （5—プロモー 2—チェニル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン - 25 一オン] 25. 9 gを得た。 この化合物 24. 3 gをエタノール 240m 1に溶解し、 （ + ) — D—ジべンゾィル酒石酸 （13. 3 g ) のェ夕ノ一ル溶液 240mlを熱時で加えた。 エタノールを半分ほど濃縮し、 メタノールを加えて いった。 析出した結晶を濾取エタノール—水の混合溶媒を用いて再結晶を行い、3, - (2-thienyl) spiro [1 Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 '- Okisazorijin - 2 3 - one] 25 g in a manner similar to the above operation N- Pro It is reacted with Mokohaku imide 16. 9 g, 3 one (5 promoter 2- thienyl) spiro [1 Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5, One Okisazorijin - 2 5 one-one] 25.9 g was obtained. 24.3 g of this compound was dissolved in 240 ml of ethanol, and 240 ml of a solution of (+)-D-dibenzyl tartaric acid (13.3 g) in ethanol was added while heating. Ethanol was concentrated about half and methanol was added. The precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized using a mixed solvent of ethanol and water.
(R) —3， 一 （5—プロモー 2—チェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2， 一オン] の 1/2 ( + ) ― D—ジペンゾィル酒石酸塩を 7. 0 g得た。 この結晶を炭酸力リウム水溶液に溶 解し、 クロ口ホルムで抽出した。 溶媒を炭酸カリウムで乾燥させ、 濃縮して、(R) -3 one (5 promoter 2- thienyl) spiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - Okisazorijin one 2, one On 1/2 of (+) - D — 7.0 g of dipentozyl tartrate were obtained. The crystals were dissolved in an aqueous solution of potassium carbonate and extracted with a black hole form. The solvent is dried over potassium carbonate, concentrated and
(R) —3， 一 （5—プロモー 2—チェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 5' —ォキサゾリジン一 2' —オン] を 4. 8 g得た. 実施例 40 4.8 g of (R) -3,1- (5-promo-2-Chenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5'-oxazolidin-1 2'-one] was obtained. Example 40
(―) - (S) ースピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 53 一ォキサゾリジン一 2' —オン] と 2—プロモ一4, 5—ジフルォロチオフ ェンを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3， 一 （4, 5—ジ フルオロー 2—チェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 5' —ォキサゾリジン一 2' —オン] を得る。 (-) - (S) Supiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 three to Okisazorijin one 2 '- On the 2 promo one 4, carried out using a 5-Jifuruorochiofu E down Examples The reaction is carried out in the same manner as in 1, and (R) -3,1- (4,5-difluoro-2-phenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5'-oxazolidin-1 2 '—On].
実施例 41 Example 41
(-) 一 (S) ースピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 一ォキサゾリジン一 25 —オン] と 2—プロモー 4, 5—ジクロロチォフエ ンを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3， - (4， 5—ジク ロロ一 2—チェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 53 一ォキサゾリジン一 25 —オン] を得る。 (-) Single (S) Supiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one Okisazorijin one 2 5 - On the 2 promoter 4, as in Example 1 using 5-Jikurorochiofue down the reaction was carried out in the same way, (R) -3, - ( 4, 5- Axis Rollo one 2-thienyl) spiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 three to Okisazorijin one 2 5 —On ”.
実施例 42 Example 42
(一） ― (S) ースピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 一ォキサゾリジン一 2' —オン] と 2—ブロモ一4， 5—ジェチルチオフエ ンを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3， （4， 5—ジェ チル _2—チェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 21 オクタン一 3, 5' —ォキサゾリジン一 2' —オン] を得る。 (One) - (S) Supiro [1 Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one Okisazorijin one 2 '- On 2-bromo one 4, as in Example 1 using 5-Jechiruchiofue down The reaction was carried out in the same manner, and (R) — 3, (4, 5-getyl _2 — phenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2.21 octane-1, 3, 5'-oxazolidin-1 2'-one].
実施例 43 Example 43
(一） 一 (S) ースピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 55 —ォキサゾリジン一 2' —オン] と 2—プロモシクロペン夕 [b] チォフエ ンを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3' ― (シクロペン夕 [b] チオフヱン一 2—ィル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォク夕 ンー 3, 55 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] を得る。 (One) Single (S) Supiro [1 Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - Okisazorijin one 2 '- On 2-promo cyclopentanol evening [b] Example 1 using Chiofue down the reaction was carried out in the same manner as, (R) - 3 '- ( Shikuropen evening [b] Chiofuwen one 2-I le) spiro [1- Azabishikuro [2.2.2] O click evening Hmm 3, 5 5 one Oxazolidine-one, one-one].
実施例 44 Example 44
(-) 一 (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， (-) One (S) —spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,
55 一ォキサゾリジン一 2' —オン] と 2—プロモー 4， 5， 6, 7—テトラヒ ドロべンゾ [b] チォフェンを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 (R) —3' — （4， 5， 6， 7—テトラヒドロベンゾ [b] チォフェン一 2— ィル） スビロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 一才キサゾ リジン一 2' —オン] を得る。 5 5- oxazolidine-1 2'-one] and 2-promo 4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene were reacted in the same manner as in Example 1 to obtain (R) — 3 '- (4, 5, 6, 7-tetrahydrobenzo [b] Chiofen one 2-I le) Subiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one year old Kisazo lysine one 2' - On] get.
実施例 45 Example 45
(R) — 3' - (2—チェニル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] ォ ク夕ン一 3， 55 —ォキサゾリジン一 2' —オン] 1. 0 gと塩化ァセチル 0. 3 mLをニトロベンゼン 1 OmLに溶解し、 氷冷下で塩化アルミニウム 1. l g を加え、 その後 4時間 85°Cで加熱攪拌した。 反応終了後、 反応液を氷水中にあ け、 炭酸カリウム水溶液およびクロ口ホルムを加えて析出した結晶を濾去し、 濾 液をクロ口ホルムで二回抽出し、 炭酸カリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム：メタノ —ル = 10 ： 1流出分を濃縮して得られた結晶を濾取し、 ジイソプロピルェ一テ ルで洗浄し、 （R) - 3 ' 一 （5—ァセチルー 2—チェニル） スピロ [1—ァザ ビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2' —オン] 0.(R) — 3 '-(2-Chenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] oxone-1,3,5 5 -oxazolidine-1 2'-one] 1.0 g and acetyl chloride 0.3 The solution was dissolved in 1 mL of nitrobenzene, and 1. lg of aluminum chloride was added thereto under ice-cooling, followed by heating and stirring at 85 ° C for 4 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into ice water, an aqueous solution of potassium carbonate and chloroform were added, and the precipitated crystals were filtered off. The filtrate was extracted twice with chloroform and dried over potassium carbonate. The residue obtained by distilling off the solvent was subjected to silica gel column chromatography, and the crystals obtained by concentrating the form: methanol = 10: 1 effluent were collected by filtration and diisopropyl ether. Wash with (R) -3'-1 (5-Acetyl-2-phenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane 3,5 5 -oxazolidin-1 2'-one] 0.
62 gを得た。 62 g were obtained.
融点 >270°C. Melting point> 270 ° C.
1 H-NMR (CDC 13 , 400 MHz) δ： 1. 7- 1. 81 (3Η5 m) 、 2. 06-2. 17 (2H， m) ， 2. 50 (3H, s) , 2. 73-2. 93 (4H, m) , 3. 00 (1H, d, J = 15Hz) , 3. 35 ( 1H, d3 J = 13Hz) , 3. 77 (1H, d, J = 9Hz) , 4. 12 (1H5 d, J = 9Hz) , 6. 58 (1H3 d, J = 4Hz) , 7. 52 (1H, d, J = 4 Hz) . 1 H-NMR (CDC 1 3 , 400 MHz) δ:. 1. 7- 1. 81 (3Η 5 m), 2. 06-2 17 (2H, m), 2. 50 (3H, s), 2 . 73-2. 93 (4H, m), 3. 00 (1H, d, J = 15Hz), 3. 35 (1H, d 3 J = 13Hz), 3. 77 (1H, d, J = 9Hz), 4. 12 ( 1H 5 d, J = 9 Hz), 6.58 (1H 3 d, J = 4 Hz), 7.52 (1H, d, J = 4 Hz).
実施例 46 Example 46
(R) —3' — （5—プロモー 2—チェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一3, 55 —ォキサゾリジン一 2' —オン] 0. 6 g、 青酸亜 鉛 0. 2 gおよびパラジウムテトラキス （トリフエニルホスフィン） （Pd (P h3P) 4) 1. 0 gをジメチルホルムアミ ドに懸濁させ、 100°Cで 1時間加 熱攪拌した。 反応終了後、 反応液を室温まで冷却し、 5%チォ硫酸ナトリウム水 溶液、 炭酸カリウム水溶液および酢酸ェチルを加えて析出した結晶を濾去し、 有 機層をとつてさらに水、 続いて飽和食塩水で洗浄した。 硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付した。 クロ口 ホルム：メタノール = 10 ： 1流出分を濃縮してえられた粗結晶をエタノールを 用いて再結晶を行い、 （R) — 3' — (5—シァノ— 2—チェニル） スピロ [1 ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 5' —ォキサゾリジン一 2' —ォ ン] を得た。 (R) —3 '— (5-Promo 2-Chenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3 5 5 —oxazolidin-1 2'-one] 0.6 g, zinc cyanide 0 . 2 g and palladium tetrakis (triphenyl phosphine) (Pd (P h 3 P ) 4) 1. a 0 g was suspended in dimethyl formamidine de, and stirred 1 hour pressurized heat at 100 ° C. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature, a 5% aqueous sodium thiosulfate solution, an aqueous potassium carbonate solution and ethyl acetate were added, and the precipitated crystals were removed by filtration.The organic layer was taken, and further water was added. Washed with water. The residue obtained by drying with sodium sulfate and concentrating was subjected to silica gel column chromatography. Clos: Form: methanol = 10: 1 The crude crystals obtained by concentrating the effluent are recrystallized using ethanol, and (R)-3'- (5-cyano-2- chenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] Octane-1,3'-oxazolidine-1'-one] was obtained.
融点 230— 232° 230-232 °
1 H-NMR (400 MHz, CDC 13 ) δ ： 1. 50- 1. 67 (2 Η, m) , 1. 70- 1. 82 (1 H, m) ， 2. 08— 2. 17 (2H, m) , 2. 1 H-NMR (400 MHz, CDC 1 3) δ: 1. 50- 1. 67 (2 Η, m), 1. 70- 1. 82 (1 H, m), 2. 08- 2. 17 ( 2H, m), 2.
76 -2. 97 (4H, m) , 3. 02 ( 1H, d, J= 15Hz) , 3. 37 ( 1H, d, J= 15Hz) , 3. 80 ( 1H, d, J = 9Hz) , 4. 15 (1H, d， J = 9Hz) , 6. 38 (1H， d, J = 4Hz) , 7. 44 ( 176-2.97 (4H, m), 3.02 (1H, d, J = 15Hz), 3.37 (1H, d, J = 15Hz), 3.80 (1H, d, J = 9Hz), 4.15 (1H, d, J = 9Hz), 6.38 (1H, d, J = 4Hz), 7.44 (1
H, d, J = 4Hz) . (H, d, J = 4Hz).
実施例 47 Example 47
(一） 一 (S) ースピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2' —オン] と 2—プロモー 5—メチルフランを用いて 実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3， 一 （5—メチル—2—フラニ ル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 5， 一ォキサゾリ ジン一 2， 一オン] を得る。 (1) One (S) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidin-1 2'-one] and 2-promo 5-methylfuran as in Example 1 Reaction (R) -3,1- (5-methyl-2-furanyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5,1-oxazolyl Gin one, one on].
実施例 48 Example 48
(-) 一 (S) ースピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5 ' 一ォキサゾリジン一 2' —オン] と 2—プロモー 5—ェチルフランを用いて 実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3， — （5—ェチルー 2—フラニ ル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5' —ォキサゾリ ジン一 2， 一オン] を得る。  (-) 1- (S) Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5'-oxazolidin-1 2'-one] and 2-promo 5-ethylfuran in the same manner as in Example 1 To give (R) — 3, — (5-ethyl-2-furanyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5'-oxazolidin-1,2, one] .
実施例 49 Example 49
(―) 一 (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] と 2—ブロモー 5—プロピルフランを用い て実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3' — （5—プロピルー2—フ ラニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサ ゾリジン一 2， 一オン] を得る。  (-) 1- (S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-1,2, one] and 2-bromo-5-propylfuran as in Example 1 And (R) —3 '— (5-propyl-2-furanyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxoxazolidine-1,2, one] Get.
実施例 50 Example 50
(一） 一 (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2' —オン] と 2—ブロモ一 5—イソプロピルフランを 用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3 ' - ( 5—ィソプロピル —2—フラニル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， —ォキサゾリジン一 2' —オン] を得る。 (I) One (S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-3,5 5 -oxazolidin-1 2'-one] and 2-bromo-15-isopropylfuran The reaction is carried out in the same manner, and (R) -3 '-(5-isopropyl-2-furanyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5, -oxazolidin-1 2'-one] is converted. obtain.
実施例 51 Example 51
(一） 一 (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2' —オン] と 2—プロモー 5—プチルフランを用いて 実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3' _ (5—プチルー 2—フラニ ル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタンー3， 55 一ォキサゾリ ジン一 2' —オン] を得る。 (I) One (S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-3,5 5 -oxazolidin-1 2'-one] and 2-promo 5 -butyltilane as in Example 1 carried out in the way the reaction, (R) - obtaining - 3 'on _ (5 Puchiru 2-furanyl Le) spiro 1 Azabishikuro [2.2.2] Okutan 3, 5 5 one Okisazori Jin one 2'] .
実施例 52 Example 52
(一） 一 (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] と 2—ブロモ一4, 5—ジメチルフランを 用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3， 一 （4, 5—ジメチル —2—フラニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] を得る。 (1) Example using (S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-12,1one] and 2-bromo-1,4,5-dimethylfuran Reaction was carried out in the same manner as in (1), and (R) —3,1 (4,5-dimethyl —2-Furanyl) Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-1,2, one] is obtained.
実施例 53 Example 53
(一） - (S) 一スビロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン _ 23 —オン] と 2—プロモフランを用いて実施例 1と同 様の方法で反応を行い、 （R) — 3' - (2—フラニル） スピロ [1—ァザビシ クロ [2. 2. 2]オクタン一 3， 5' —ォキサゾリジン一 2' —オン] を得る c 実施例 54 (I) - with 2-promo furan same manner as in Example 1 using the - (S) one Subiro On 1 Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5, One Okisazorijin _ 2 3] Perform reaction to obtain (R)-3 '-(2-furanyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5'-oxazolidin-1 2'-one] c Example 54
(一） - (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3， 5， 一ォキサゾ'リジン _2， 一オン] と 2—プロモー 5—クロ口フランを用いて 実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3， 一 （5—クロロー 2—フラニ ル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3, 5' —ォキサゾリ ジン一 2' —オン] を得る。  Example 1 using (1-)-(S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxoxazolysine_2, one] and 2-promo 5-cyclofuran (R) -3,1- (5-Chloro-2-furanyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5'-oxazolidin-1 2'-one ].
実施例 55 Example 55
(-) ― (S) ースピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2' —オン] と 2—クロ口才キサゾ一ルを用いて実施例 15と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3' — (ォキサゾ一ル— 2—ィル） ス ピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 25 —オン] を得る。 (-)-(S) Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidin-1 2'-one] and 2-cyclohexyloxazole in the same manner as in Example 15 And react with (R) — 3 '— (oxazolyl-2-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5 5 —oxazolidine 1-2 5 —one]. obtain.
実施例 56 Example 56
(―) 一 (S) —スピロ [1-ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3, 5 ' —ォキサゾリジン一 2， 一オン] 0. 54 gと 2—ブロモチアゾ一ル 0. 2 9 mLを用いて実施例 15と同様の方法で反応を行い、 （R) — 35 — （チアゾ —ル一2—ィル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3， 55 一ォキサゾリジン一 25 —オン] 5mgを得た。 (―) 1- (S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5'-oxazolidine-1,2one] 0.54 g and 2-bromothiazol 0.29 mL the reaction was carried out in the same manner as in example 15 using, (R) - 3 5 - (thiazole - Le one 2-I le) spiro [1 Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one Okisazorijin One 25 -on] 5 mg was obtained.
融点 108— 111° Melting point 108-111 °
1 H-NMR (400 MHz, CDC 13 ) (5 : 1. 52 - 1. 83 (3H， m) , 2. 08— 2. 20 (2H， m) , 2. 77-3. 01 (4H， m) , 3, 07 (1H, d, J=l 5Hz) , 3. 38 (1H, d， J=15Hz) , 4. 03 (1H, d, J= 10Hz) , 4. 42 (1H， d, J= 10Hz) , 7. 03 (1H， d, J = 4Hz) , 7. 42 ( 1 H5 d, J = 3Hz) . 1 H-NMR (400 MHz, CDC 1 3) (5:. 1. 52 - 1. 83 (3H, m), 2. 08- 2. 20 (2H, m), 2. 77-3 01 (4H , M), 3, 07 (1H, d, J = l 5Hz), 3.38 (1H, d, J = 15Hz), 4. 03 (1H, d, J = 10Hz), 4. 42 (1H, d, J = 10Hz), 7. 03 (1H, d, J = 4Hz), 7. 42 (1 H 5 d, J = 3Hz) .
実施例 57 Example 57
(一） 一 (S) ースピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] と 2—クロロー 4, 5—ジメチルチアゾー ルを用いて実施例 15と同様の方法で反応を行い、 （R) —3' — （4, 5—ジ メチルチアゾ一ルー 2—ィル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォク夕 ン一 3, 5' —ォキサゾリジン一 2， 一オン] を得る。 (One) Single (S) Supiro [1 Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one Okisazorijin one 2, one On the 2-chloro-4, Example 15 using 5-dimethylthiazol-Eaux Le Reaction (R) —3 '— (4,5-Dimethylthiazo-1-yl 2-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] '—Oxazolidine one, one one].
実施例 58 Example 58
(―) 一 (S) ースピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2' —オン] と 2—プロモピリジンを用いて実施例 17 と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3， - (2—ピリジル） スピロ [1—ァザ ビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 5 ' —ォキサゾリジン一 2' —オン] を 得た。 (-) Single (S) Supiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - Okisazorijin one 2 '- On the 2 promo pyridine using the reaction in the same manner as in Example 17 To give (R) -3,-(2-pyridyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5'-oxazolidine-1 2'-one].
融点 124— 125°C. 124-125 ° C.
1 H-NMR (400 MHz, CDC 13 ) 6： 1. 50 - 1. 65 (1H, m) , 1. 66— 1. 84 (2Η, m) ， 2. 08-2. 16 (2H， m) ， 2. 78-3. 12 (5H, m) , 3. 31-3. 45 (1H, m) , 3. 94 (1 H, d, J = l 1Hz) , 4. 38 (1H, d, J = l lHz) , 7. 03 (1 H， t, J = 6 Hz) , 7. 70 (1H, t, J = 8Hz) , 8. 20 (1H, t, J = 9Hz) , 8. 30 (1H, t, J = 3Hz) . 1 H-NMR (400 MHz, CDC 1 3) 6:. 1. 50 - 1. 65 (1H, m), 1. 66- 1. 84 (2Η, m), 2. 08-2 16 (2H, m), 2.78-3.12 (5H, m), 3.31-3.45 (1H, m), 3.94 (1H, d, J = l 1Hz), 4.38 (1H, d, J = l lHz), 7.03 (1H, t, J = 6Hz), 7.70 (1H, t, J = 8Hz), 8.20 (1H, t, J = 9Hz), 8 . 30 (1H, t, J = 3Hz).
実施例 59 Example 59
(―) - (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2' —オン] と 3—ブロモピリジンを用いて実施例 1と 同様の方法で反応を行い、 （R) —3， 一 （3—ピリジル） スピロ [1—ァザビ シクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一2， 一オン] を得 ο (-) - (S) - in the same manner as in Example 1 using 3-bromopyridine-spiro [On 1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - - Okisazorijin one 2 '] the reaction carried out, (R) -3 one (3-pyridyl) spiro [1-Azabi cyclo [2.2.2] octane one 3, 5 5 - Okisazorijin one 2, one on] o give the
実施例 60 Example 60
(-) 一— (S) —スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5' 一ォキサゾリジン一 2' —オン] と 4一プロモピリジンを用いて実施例 1と 同様の方法で反応を行い、 （R) — 3 ' — （ 4—ピリジル） スピロ [1一ァザビ シクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 55 —ォキサゾリジン一2' —オン] を得 る (-) I— (S) — Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3 The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using 5'-oxazolidin-1 2'-one] and 4-promopyridine to obtain (R) -3 '-(4-pyridyl) spiro [1-azabicyclo [2 . 2.2] octane one 3, 5 5 - Okisazorijin one 2 '- on Ru give
実施例 61 Example 61
(一） 一 (S) —スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2' —オン] 0. 54 gと 4—プロモトルエン 1. 28 gを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3' ― (4—メチルフ ェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサ ゾリジン— 2， —オン] 1/4水付加物 33mgを得た。 (I) I (S)-Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane 3,5 5 -oxazolidin-1 2'-one] 0.54 g and 1.28 g of 4-protoluene example 1 the reaction was conducted in a similar manner to, (R) -3 '- ( 4- Mechirufu Eniru) spiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - Okisa Zorijin - 2, - oN 33 mg of a 1/4 water adduct was obtained.
融点 134_ 136。C. 134_136 melting point. C.
1 H-NMR (400MHz, DMSO— d6) δ ： 1. 40- 1. 50 (1H, m) , 1. 52- 1. 71 (2H, m) , 1. 82 - 1. 90 (1 H, m) ， 2. 04 (1H， br s) , 2. 27 (3H, s) , 2. 61-3. 18 (6H, m) , 3. 9 1 (1H, d, J = 9Hz) , 4. 15 ( 1 H, d, J = 9Hz) , 7. 18 (2 H, d, J = 9Hz) , 7. 45 (2H, d, J = 9Hz) . 1 H-NMR (400 MHz, DMSO— d 6 ) δ: 1.40-1.50 (1H, m), 1.52-1.71 (2H, m), 1.82-1.90 (1 H , m), 2.04 (1H, br s), 2.27 (3H, s), 2.61-3.18 (6H, m), 3.91 (1H, d, J = 9 Hz), 4.15 (1H, d, J = 9Hz), 7.18 (2H, d, J = 9Hz), 7.45 (2H, d, J = 9Hz).
実施例 62 Example 62
(-) ― (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 25 —オン] と 4—ブロモェチルペンゼンを用いて実施 例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3， 一 （4一ェチルフエニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一3, 55 —ォキサゾリジン一 2' —オン] を得る。 (-) ― (S)-Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5 5 -oxazolidin-1 25 -one] and 4-bromoethylpentene as in Example 1 carried out in the way the reaction, (R) -3, one (4 one Echirufueniru) spiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - one - Okisazorijin one 2 '] obtained.
実施例 63 Example 63
(一） 一 (S) ースピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] と 4—ブロモプロピルベンゼンを用いて実 施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3' - (4—プロビルフエニル） ス ピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2， 一オン] を得る。 (1) One (S) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-12,1one] and 4-bromopropylbenzene in the same manner as in Example 1. in carrying out the reaction, (R) -3 '- obtaining - (4-Purobirufueniru) S pyro [Okisazorijin one 2, one on 1 Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5].
実施例 64 (一） 一 (S) —スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5 ' 一ォキサゾリジン一 2' —オン] と 4一ブロモイソプロピルベンゼンを用い て実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3， 一 (4—イソプロビルフエ ニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾ リジン一 2' —オン] を得る。 Example 64 (1) One (S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5'-oxazolidin-1 2'-one] and 4-bromoisopropylbenzene in the same manner as in Example 1 the reaction carried out, (R) - get 3 one (4-isopropyl building Hue sulfonyl) spiro [on 1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - - Okisazo lysine one 2 '].
実施例 65 Example 65
(-) - (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 55 —ォキサゾリジン一 2' —オン] 0. 54 gと 3—プロモトルエン 1. 28 gを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3， 一 （3—メチルフ ェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサ ゾリジン一 2， 一オン] 1/10水付加物 0. 23 gを得た。 (-) - (S) - spiro [l- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - Okisazorijin one 2 '- On using 0. 54 g of 3-promo toluene 1. 28 g The reaction was carried out in the same manner as in Example 1, and (R) -3,1- (3-methylphenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxoxazolidine-1,2,1 On] 0.23 g of a 1/10 water adduct was obtained.
融点 104— 106°C. 104-106 ° C.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO— d6) 6 : 1. 41 - 1. 52 (1H， m) ， 1. 54- 1. 72 (2H, m) , 1. 80— 1. 90 ( 1H, m) , 2. 03 (1 H, br s) , 2. 31 (3H, s) , 2. 59 - 3. 08 (6 H, m) , 3. 92 (1H, d, J = 9Hz) , 4. 17 ( 1 H, d, J = 9Hz) , 6. 94 (1H， d, J = 8Hz) , 7. 25 (1H, t, J = 8Hz) , 7. 37 ( 1H， s) , 7. 40 ( 1 H, d, J = 9Hz) . 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) 6: 1.41-1.52 (1H, m), 1.54-1.72 (2H, m), 1.80-1.90 (1H , m), 2.03 (1 H, br s), 2.31 (3H, s), 2.59-3.08 (6 H, m), 3.92 (1H, d, J = 9 Hz) , 4.17 (1H, d, J = 9Hz), 6.94 (1H, d, J = 8Hz), 7.25 (1H, t, J = 8Hz), 7.37 (1H, s), 7.40 (1 H, d, J = 9 Hz).
実施例 66 Example 66
(-) - (S) —スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2' —オン] と 3—ブロモェチルベンゼンを用いて実施 例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) _3， 一 （3—ェチルフエニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 5' —ォキサゾリジン一 2， —オン] を得る。  (-)-(S)-Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-1 2'-one] and 3-bromoethylbenzene as described in Example 1 To give (R) _3,1- (3-ethylphenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5'-oxazolidine-1,2-one].
実施例 67 Example 67
(-) - (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 55 —ォキサゾリジン一 25 —オン] と 3—プロモプロピルベンゼンを用いて実 施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3， - (3—プロピルフエニル） ス ピロ [1—ァザビシクロ 「2. 2. 2"! オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2' —オン] を得る。 (-) - (S) - spiro [l- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - Okisazorijin one 2 5 - On the 3-promo propylbenzene real Example 1 and the same with The reaction was carried out according to the method described above, and (R) -3,-(3-propylphenyl) spiro [1-azabicyclo "2.2.2"! Octane-1,3,5, oxazolidine-1 2'—on].
実施例 68 Example 68
(一） 一 (S) —スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2' —オン] と 3—プロモイソプロピルベンゼンを用い て実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3' — （3—イソプロピルフエ ニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5' —才キサゾ リジン一 2， 一オン] を得る。 (One) Single (S) - spiro [1 Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - Okisazorijin one 2 '- On the 3-promo isopropylbenzene the same manner as in Example 1 using in The reaction is carried out to obtain (R) —3 '— (3-isopropylphenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3' – year-old oxazolidin-1,2, one].
実施例 69 Example 69
(-) ― (S) ースピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一3, 55 —ォキサゾリジン一 25 —オン] と 4—ブロモ一オルトキシレンを用いて実 施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3， 一 （3, 4—ジメチルフエ二 ル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリ ジン一 2' —オン] を得た。 (-) - (S) Supiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - Okisazorijin one 2 5 - On the similar to the actual Example 1 with 4-bromo one ortho-xylene The reaction was carried out according to the method described above to obtain (R) -3,1- (3,4-dimethylphenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxoxolizin-1 2'-one]. Was.
融点 178 - 179° 178-179 °
1 H-NMR (400 MHz, CDC 13 ) 6 : 1. 54- 1. 89 (3H, m) ， 2. 14-2. 24 (2H, m) , 2. 25 (3H, s) , 2. 29 (3 H, s) , 2. 87 - 3. 25 (5H， m) , 3. 36 -3. 48 (lH， m) ， 3. 79 - 3. 89 (1H, m) , 4. 09 ( 1 H, d, J = 9Hz) , 7. 1 1 H-NMR (400 MHz, CDC 1 3) 6:. 1. 54- 1. 89 (3H, m), 2. 14-2 24 (2H, m), 2. 25 (3H, s), 2 29 (3 H, s), 2.87-3.25 (5H, m), 3.36-3.48 (lH, m), 3.79-3.89 (1H, m), 4. 09 (1 H, d, J = 9 Hz), 7.1
4 (1H, d， J = 8Hz) , 7. 24 ( 1 H, d， J = 8Hz) , 7. 32 (1H5 s) 4 (1H, d, J = 8Hz), 7.24 (1H, d, J = 8Hz), 7.32 (1H 5 s)
実施例 70 Example 70
(一） 一 (S) ースピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, (I) I (S) Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] Octane I 3,
55 一ォキサゾリジン一 2' —オン] と 3, 4—ジェチルプロモベンゼンを用い て実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3' — （3， 4ージェチルフエ ニル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 55 一才キサゾ リジン一 2， 一オン] を得る。 5 5- Oxazolidine-1 2'-one] and 3,4-getylpromobenzene were reacted in the same manner as in Example 1 to give (R) -3 '-(3,4-getylphenyl) spiro [ 1 Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one year old Kisazo lysine one 2, to obtain an oN.
実施例 71 Example 71
(-) - (S) ースピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 55 —ォキサゾリジン一 2' —オン] と 3, 4—ジクロロプロモベンゼンを用い て実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3' ― (3, 4—ジクロロフエ ニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 ーォキサゾ リジン一 2' —オン] を得た。 (-) - (S) Supiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - Okisazorijin one 2 '- On 3, using 4-dichloro Promo benzene The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 Te, (R) -3 '- ( 3, 4- Jikurorofue sulfonyl) spiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 Okisazo lysine one 2 '—On].
融点 198— 200。C. Melting point 198-200. C.
1 H-NMR (400 MHz, CDC 13 ) δ ： 1. 53— 1. 86 (3Η, m) , 2. 10-2. 23 (2H, m) , 2. 85 - 3. 04 (4H, m) , 3. 08-3. 21 (1H, m) , 3. 38 (1H, d, J = 14Hz) , 3. 78 一 3. 84 (1H， m)， 4. 07 (1H, d， J = 9Hz) , 7. 41-7. 49 (2H， m) , 7. 65 (1H， d, J = 2Hz) . 1 H-NMR (400 MHz, CDC 1 3) δ:. 1. 53- 1. 86 (3Η, m), 2. 10-2 23 (2H, m), 2. 85 - 3. 04 (4H, m), 3.08-3.21 (1H, m), 3.38 (1H, d, J = 14Hz), 3.78-1.84 (1H, m), 4.07 (1H, d, J = 9Hz), 7.41-7.49 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 2Hz).
実施例 72 Example 72
(一） - (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5' —ォキサゾリジン一 2' —オン] と 3, 4—ジフルォロプロモベンゼンを用 いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3' - (3， 4—ジフルォロ フエニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， ーォキ サゾリジン一 2， 一オン] を得る。  Example 1 using (1-)-(S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5'-oxazolidin-1 2'-one] and 3,4-difluorobromobenzene The reaction is performed in the same manner as described above, and (R) —3 '-(3,4-difluorophenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxoxazolidine-1,2one] Get.
実施例 73 Example 73
(―) - (S) —スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5' —ォキサゾリジン一2' —オン] 0. 54gと 3， 4—ジメトキシ.ブロモベ ンゼン 1. 6 gを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3' — (3, 4—ジメ トキシフエ二ル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] ォク タン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] の遊離塩基を得た。 この結晶を エタノールに溶解させ、 4規定塩酸—ジォキサン溶液を加え、 析出した結晶を濾 取し、 （R) —3， - (3, 4—ジメトキシフエ二ル） スピロ [1—ァザビシク 口 [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， —ォキサゾリジンー2， —オン] 塩酸塩 0. 12 gを得た。  (―)-(S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-3,5'-oxazolidin-1-2'-one] 0.54 g and 1.6 g of 3,4-dimethoxy.bromobenzene The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 to obtain (R) -3 ′-(3,4-dimethoxyphenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, [1,2,1one] -oxazolidine was obtained. The crystals were dissolved in ethanol, a 4N hydrochloric acid-dioxane solution was added, and the precipitated crystals were collected by filtration, and the (R) -3,-(3,4-dimethoxyphenyl) spiro [1-azabisik mouth [2 2.2] Octane-1,3, -5, -oxazolidin-2, -one] hydrochloride 0.12 g was obtained.
(R) —3， 一 （3, 4—ジメトキシフエ二ル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] 塩酸塩のデ一夕 ： 融点 262 - 264°C.  (R) —3,1- (3,4-dimethoxyphenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-1,2, one] hydrochloride: overnight 262-264 ° C.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO— d6) 6 : 1. 80- 1. 99 (3H， m) , 2. 05-2. 15 (1H, m) ， 2. 40 (1H, brs) , 3. 12 -3. 40 (4H3 m) , 3. 62 (2H, dd, J =l 5Hz, 22Hz) , 3. 74 (3H, s) , 3. 76 (3H, s) ， 4. 08 ( 1 H, d, J = 9H z) ， 4. 24 (1H, d, J= 10Hz) , 6. 93-7. 00 (2 H, m) , 7. 29 (1H, d, J = 2Hz) , 10. 65 (1H， br s) . 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) 6: 1.80- 1.99 (3H, m), 2.05-2.15 (1H, m), 2.40 (1H, brs), 3.12 -3.40 (4H 3 m), 3.62 (2H, dd, J = l 5Hz , 22Hz), 3.74 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.08 (1H, d, J = 9Hz), 4.24 (1H, d, J = 10Hz), 6.93-7.00 (2H, m), 7.29 (1H, d, J = 2Hz), 10.65 (1H, br s).
実施例 74 Example 74
(一） - (S) —スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] と 2—クロ口一 5—プロモトルエンを用い て実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3' ― (4—クロ口— 3—メチ ルフエニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 一才 キサゾリジン一 2' —オン] を得る。 Example 1 using (1-)-(S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-13,5, oxoxazolidine-12,1one] and 2-chloro-1-5-protoluene the reaction was carried out in the same way, (R) -3 '- (4-black port - 3-methylcarbamoyl Rufueniru) spiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one year old Kisazorijin one 2' —On ”.
実施例 75 Example 75
(一） —一 (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] と 2—クロロー 4一ブロモトルエンを用い て実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3， 一 （3—クロ口一 4ーメチ ルフエニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， ーォ キサゾリジン一 2， 一オン] を得る。  Example 1 using (1-)-1 (S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-1,2, one] and 2-chloro-4-1-bromotoluene The reaction is carried out in the same manner to give (R) -3,1- (3-chloro-1--4-methylphenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxaxazolidine-1,2,1 On] get.
実施例 76 Example 76
(一） 一 (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 一ォキサゾリジン一 2' —オン] 0. 54 gと 5—ブロモインダン 1. 7g を用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3' — （インダン一 5— ィル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5' —才キサゾ リジン一 2' —オン] 塩酸塩 0. 12 gを得た。(1) One (S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane 3,5 5 oxazolidine-1 2'-one] 0.54 g and 1.7 g of 5-bromoindane The reaction was carried out in the same manner as in Example 1, and (R) — 3 '— (indan-1-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5' —sixoxolidine-1 2 '-On] hydrochloride 0.12 g was obtained.
—匪 R (DMSO-d6) δ： 1. 84- 1. 99 (4H， m) , 2. 01— 2. 08 (4H, m) , 2. 80- 2. 83 (4H, m) , 3. 18 -3. 33 (3H, m) , 3. 61— 3. 62 (2H, m) , 4. 06-4. 09 (1H， m) ， 4. 22-4. 24 ( 1 H， m) , 7. 23 (1H5 d: J=8Hz) ， 7. 29 (1H， d, J=8Hz) , 7. 40 (1H, s) ： 10. 32 (1H, br s) . 実施例 77 — Maraudal R (DMSO-d 6 ) δ: 1.84- 1.99 (4H, m), 2.01— 2.08 (4H, m), 2.80- 2.83 (4H, m), 3.18 -3.33 (3H, m), 3.61—3.62 (2H, m), 4.06-4.09 (1H, m), 4.22-4.24 (1H, m), 7.23 (1H 5 d: J = 8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8 Hz), 7.40 (1H, s): 10.32 (1H, br s). Example 77
(-) 一 (S) —スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 5， 一ォキサゾリジン一 2' —オン] 0. 54 gと 5—プロモ一 1, 3—ベンゾ ジォキソラン 1. 5 1 gを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3' - (1, 3—ペンゾジォキソラン一 5—ィル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 53 一ォキサゾリジン一 2' —オン] 塩酸塩 1/ 4水和物 0. 38 gを得た。 (-) 1- (S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-12'-one] 0.54 g and 5-promo-1,3-benzodioxolan 1. The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using 51 g, and (R) -3 ′-(1,3-benzodioxolan-5-yl) spiro [1-azabicyclo [2. 2.2] octane one 3, 5 three to Okisazorijin one 2 '- one] to give the hydrochloride salt 1/4 hydrate 0. 38 g.
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 79- 1. 94 (3Η, m) , 2. 0 1-2. 09 ( 1H, m) , 2. 36 ( 1 H, m) ， 3. 08— 3. 35 (4H, m) ， 3. 58 (2H, dd, J= 14Hz, 25Hz) , 4. 03 (1H， d, J= 10Hz) , 4. 18 (1H, d, J = 9Hz) , 6. 00 (2H， s) , 6. 85 ( 1H， dd, J = 2Hz, 8Hz) , 6. 93 (1H， d, J = 8H z) , 7. 24 (1H, d, J = 2Hz) , 10. 74 (1H, br s) . ^ -NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.79-1.94 (3Η, m), 2.0 1-2.09 (1H, m), 2.36 (1H, m), 3. 08—3.35 (4H, m), 3.58 (2H, dd, J = 14Hz, 25Hz), 4.03 (1H, d, J = 10Hz), 4.18 (1H, d, J = 9Hz) ), 6.00 (2H, s), 6.85 (1H, dd, J = 2Hz, 8Hz), 6.93 (1H, d, J = 8Hz), 7.24 (1H, d, J = 2Hz), 10.74 (1H, br s).
実施例 78 Example 78
(一） - (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 23 —オン] と 2—プロモー 5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロナフ夕レンを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3' - (5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィル） スピロ [1ーァザビシ クロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] を得る c 実施例 79 (One) - (S) - spiro [l- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - Okisazorijin one 2 3 - On the 2 promoter 5, 6, 7, 8 Tetorahi Doronafu evening Len And the reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using (R) -3 ′-(5,6,7,8-tetrahydronaphthylene-1-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2] .2] Octan-1,3,5, oxazolidin-1,2, one] is obtained. C Example 79
(-) - (S) —スビ口 [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン〕 0. 54 gと 6—プロモー 2， 3—ジヒド 口一 1， 4—ペンゾジォキシン 1. 6 1 gを用いて実施例 1と同様の方法で反応 を行い、 （R) —3， 一 （2, 3—ジヒドロ一 1, 4—ペンゾジォキシン一 6— ィル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾ リジン一 2， 一オン]塩酸塩 1/2水和物 0. 05 gを得た。 (-)-(S)-Substitute mouth [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-1,2, one] 0.54 g and 6-promo 2,3-dihydro mouth The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using 1.6 g of 1,4-benzodioxin, and (R) -3,1- (2,3-dihydro-1,4-pentazodioxin-16-yl) was reacted. spiro [1 Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - Okisazo lysine one 2, one-one] to obtain the hydrochloride hemihydrate 0. 05 g.
!H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 75— 1. 92 (3Η, m) , 2. 0 4-2. 10 ( 1H, m) ， 2. 37 (1H, m) , 3. 10-3. 38 (4H: m) , 3. 6 1 (2H， dd, J= 14Hz, 22Hz) , 4. 04 (1H, d: J = 9Hz) , 4. 18-4. 28 (5H, m) , 6. 88 ( 1 H, d, J = 9 Hz) , 6. 98 ( 1 H, dd, J = 3Hz, 9Hz) , 7. 09 (1H, d, J = 3Hz) , 10. 68 (1H, br s) . ! H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.75—1.92 (3Η, m), 2.0 4-2.10 (1H, m), 2.37 (1H, m), 3. 10-3. 38 (4H : m), 3.6 1 (2H, dd, J = 14Hz, 22Hz), 4.04 (1H, d: J = 9Hz), 4.18-4.28 (5H, m), 6.88 (1H, d, J = 9Hz), 6.98 (1H, dd, J = 3Hz, 9Hz), 7 09 (1H, d, J = 3Hz), 10.68 (1H, br s).
実施例 80 Example 80
(―) - (S) ースピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5 ' —ォキサゾリジン一 2' —オン] と 4—プロモニトロベンゼンを用いて実施 例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3， — （4一二トロフエニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2， 一オン] を得る。 (―)-(S) Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5'-oxazolidin-1 2'-one] and 4-bromonitrobenzene in the same manner as in Example 1 To obtain (R) — 3, — (4-12 trophenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-3,5 5 —oxazolidin-1,2, one].
実施例 81 Example 81
(一） - (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5 ' —ォキサゾリジン一 2' —オン] 0. 54 gと 4一フルォロプロモベンゼン 1. 31 gを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 ） —3' - (4一 フルオロフェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 5， —ォキサゾリジン— 25 —オン] 1/5水付加物 0. 32 gを得た。 (1-)-(S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-3,5'-oxazolidin-1-2'-one] 0.54 g and 4-31-fluoropromobenzene 1.31 g the reaction was carried out in the same manner as in example 1 to obtain) -3 '- (4 one-fluorophenyl) spiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5, - Okisazorijin - 2 5 - On] 1/5 water adduct 0.32 g was obtained.
融点 155— 1 57°C. Melting point 155-157 ° C.
1 H-NMR (40 OMHz, DMSO— d6) δ ： 1. 40— 1. 50 (1Η, m) , 1. 52 - 1. 70 (2 H， m) ， 1. 80- 1. 9 1 ( 1H, m) , 2. 05 (1H， br s) , 2. 60-3. 14 (6H, m) , 3. 93 (1 H， d， J = 9Hz) , 4. 18 ( 1H, d, J = 9Hz) , 7. 21-7. 26 (2 H3 m) , 7. 57 -7. 60 (2 H5 m) . 1 H-NMR (40 OMHz, DMSO—d 6 ) δ: 1.40—1.50 (1Η, m), 1.52-1.70 (2 H, m), 1.80-1.91 (1H, m), 2.05 (1H, brs), 2.60-3.14 (6H, m), 3.93 (1H, d, J = 9Hz), 4.18 (1H, d , J = 9Hz), 7. 21-7 . 26 (2 H 3 m), 7. 57 -7. 60 (2 H 5 m).
実施例 82 Example 82
(一） 一 (S) —スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 5' —ォキサゾリジン一 23 —オン] 0. 54 gと 4一クロロブロモベンゼン 1. 4 gを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3， - (4—クロロフ ェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 5， 一ォキサ ゾリジン— 2， —オン] 1/5水付加物 0. 43 gを得た。 (One) Single (S) - spiro [1 Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 '- Okisazorijin one 2 3 - one] with 0. 54 g and 4 one chloro bromobenzene 1. 4 g The reaction was carried out in the same manner as in Example 1, and (R) -3,-(4-chlorophenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxoxazolidine-2, — On] 1/5 water adduct 0.43 g was obtained.
融点 173— 175°C. 173-175 ° C.
1 H-NMR (40 OMHz, DMSO-d6) δ ： 1. 40- 1. 50 (1Η, m) ， 1. 53 - 1. 70 (2H, m) , 1. 80- 1. 90 (1H, m) ， 2. 06 ( 1 H, Tor s) , 2. 63-3. 16 (6H， m) , 3. 94 (1 H, d, J= 10Hz) , 4. 18 (1H, d, J = 9Hz) , 7. 44 (2H, d, J = 9 Hz) , 7. 59 (2H, d, J = 9Hz) . 1 H-NMR (40 OMHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.40-1.50 (1Η, m), 1.53-1.70 (2H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 2.06 (1H, Tor s), 2.63-3.16 (6H, m), 3.94 (1H, d, J = 10Hz), 4.18 (1H, d, J = 9Hz), 7.44 (2H, d, J = 9Hz), 7.59 (2H, d, J = 9Hz).
実施例 83 Example 83
(一） 一 (S) —スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2].オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2' —オン] と 1, 4一ジブロモベンゼンを用いて実施 例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3' — （4—プロモフエニル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2' —オン] を得る。  (1) One (S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2]. Octane-1,3,5, oxazolidine-12'-one] and 1,4-dibromobenzene as in Example 1 The reaction is carried out according to the method described above to obtain (R) —3 ′ — (4-promophenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-1 2′-one].
実施例 84 Example 84
(一） 一 (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5 ' —ォキサゾリジン一 2' —オン] 0. 54 gと 4—メトキシプロモベンゼン 1. 4 gを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3' ― (4—メ トキシフエ二ル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン— 2， —オン] 1/2水付加物 0. 40 gを得た。  (1) One (S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-3,5'-oxazolidine-1 2'-one] 0.54 g and 4-methoxypromobenzene 1.4 g Then, the reaction was carried out in the same manner as in Example 1, and (R) -3 ′-(4-methoxyphenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxoxazolidine-2 , —On] 1/2 water adduct 0.40 g was obtained.
融点 154— 1 56°C. Melting point 154-156 ° C.
1 H-NMR (400MHz, DMSO - d6) 6 : 1. 40- 1. 48 ( 1 H， m) , 1. 52 - 1. 64 (2 H, m) ， 1. 82 - 1. 92 ( 1 H， m) , 2. 04 ( 1H, b r s) , 2. 62-3. 18 (6H, m) , 3. 73 (3H, s) , 3. 90 (1H, d, J = 9Hz) , 4. 14 (1H, d， J = 9Hz) , 6. 95 (2H, d, J = 9Hz) , 7. 46 (2 H, d, J = 9Hz) . 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 6: 1.40-1.48 (1 H, m), 1.52-1.64 (2 H, m), 1.82-1.92 ( 1H, m), 2.04 (1H, brs), 2.62-3.18 (6H, m), 3.73 (3H, s), 3.90 (1H, d, J = 9Hz), 4.14 (1H, d, J = 9Hz), 6.95 (2H, d, J = 9Hz), 7.46 (2H, d, J = 9Hz).
実施例 85 Example 85
(-) - (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2' —オン] と 4—シァノブロモベンゼンを用いて実施 例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3' — （4—シァノフエニル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2' 一オン] を得る。  (-)-(S) -Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-12'-one] and 4-cyanobromobenzene as in Example 1 The reaction is carried out according to the method described above to obtain (R) —3 ′ — (4-cyanophenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-12′one).
実施例 86 (一） 一 (S) ースピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 一ォキサゾリジン一 2' —オン] と 4一プロモアセトフエノンを用いて実施 例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3， — （4一ァセチルフヱニル） スピ 口 [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 5 J —ォキサゾリジン一 25 一オン] を得る。 Example 86 (One) Single (S) Supiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one Okisazorijin one 2 '- On the same method as in Example 1 using 4 one promo acetophenone in carrying out the reaction, (R) -3, - obtaining - (4 one Asechirufuweniru) spin orifice [Okisazorijin one 2 5 one on 1 Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 J].
実施例 87 Example 87
(一） 一 (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] と 3—フルォロブ口モベンゼンを用いて実 施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3， - (3—フルオロフヱニル） ス ピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2' —オン] を得る。 (One) Single (S) - spiro [l- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one Okisazorijin one 2, one on] and using 3 Furuorobu port Mobenzen real Example 1 and the same The reaction is carried out according to the method described above to obtain (R) -3,-(3-fluorophenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-1'-one].
実施例 88 Example 88
(―) 一 (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 一ォキサゾリジン一 2' —オン] 0. 54 gと 3—クロロブロモベンゼン 1.(―) 1- (S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane 3,5 5- oxazolidin-1 2'-one] 0.54 g and 3-chlorobromobenzene 1.
4 gを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3' ― (3—クロ口 フエニル） スビロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 5' —ォキ サゾリジン一 2' —オン] 1/4水付加物 0. 30gを得た。 The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using 4 g, and (R) -3 ′-(3-chlorophenyl) subiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5′— 0.3 g of 1/4 water adduct was obtained.
融点 167— 169° Melting point 167—169 °
1 H-NMR (400 MHz, DMS 0-d6) δ： 1. 40- 1. 49 ( 1 Η, m) ， 1. 55— 1. 72 (2H, m) , 1. 80- 1. 90 (1 H, m) , 2. 1 H-NMR (400 MHz, DMS 0-d 6 ) δ: 1.40- 1.49 (1Η, m), 1.55—1.72 (2H, m), 1.80- 1.90 (1 H, m), 2.
05 (1H， brs) , 2. 60-3. 16 (6H5 m) , 3. 95 ( 1 H, d, J = 9Hz) , 4. 21 (1H, d, J = 9Hz) , 7. 18 (1H, dt, J = 1 Hz, 8Hz) ， 7. 40 (1H, t, J = 8Hz) , 7. 53 (1H, d, J = 8Hz) , 7. 68 ( 1 H, s) . 05 (1H, brs), 2.60-3.16 (6H 5 m), 3.95 (1H, d, J = 9Hz), 4.21 (1H, d, J = 9Hz), 7.18 (1H, dt, J = 1 Hz, 8Hz), 7.40 (1H, t, J = 8Hz), 7.53 (1H, d, J = 8Hz), 7.68 (1H, s).
実施例 89 Example 89
(一） 一 (S) ースピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 一ォキサゾリジン一 2' —オン] と 1, 3—ジブロモベンゼンを用いて実施 例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3， 一 （3—ブロモフエニル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2' 一オン] を得る。 (One) Single (S) Supiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one Okisazorijin one 2 '- On a 1, the same method as in Example 1 using 3-dibromobenzene And react with (R) — 3,1, (3-bromophenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5 5 —oxazolidin-1 2 ' One on].
実施例 90 Example 90
(一） ― (S) —スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5 ' —ォキサゾリジン一 2' —オン] 0. 54 gと 3—プロモア二ソール 1. 4 gを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3， - (3—メトキシ フエニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキ サゾリジン一 2' —オン] 0. l l gを得た。  (I)-(S)-Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-3,5'-oxazolidin-1 2'-one] Using 0.54 g and 3-promodisole 1.4 g The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 to give (R) -3,-(3-methoxyphenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxoxazolidine-1 ' —On] 0. llg was obtained.
融点 121— 123°C. 121-123 ° C.
1 H-NMR (40 OMHz, DMSO— d6) 6 : 1. 39— 1. 49 (1H, m) , 1. 50— 1. 62 (1 H, m) ， 1. 62 - 1. 72 (1H, m) , 1. 1 H-NMR (40 OMHz, DMSO- d 6 ) 6: 1.39-1.49 (1H, m), 1.50-1.62 (1 H, m), 1.62-1.72 ( 1H, m), 1.
78- 1. 98 (1H, m) ， 2. 02 ( 1 H, br s) , 2. 62-2. 79 (4H, m) , 3. 00 (2H, br s) , 3. 75 (3H， s) ， 3. 92 (1H， d, J = 10Hz) , 4. 16 (1H, d, J = 9Hz) , 6. 70 (1H, dd， J = 2Hz, 8Hz) , 7. 12 (1H, dd, J = 2Hz, 878- 1.98 (1H, m), 2.02 (1H, br s), 2.62.79 (4H, m), 3.00 (2H, br s), 3.75 (3H , S), 3.92 (1H, d, J = 10Hz), 4.16 (1H, d, J = 9Hz), 6.70 (1H, dd, J = 2Hz, 8Hz), 7.12 (1H , dd, J = 2Hz, 8
Hz) , 7. 19 ( 1 H, t, J = 2Hz) , 7. 27 ( 1 H5 t， J = 8H z) . Hz), 7. 19 (1 H , t, J = 2Hz), 7. 27 (1 H 5 t, J = 8H z).
実施例 91 Example 91
(一） 一 (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5 ' —ォキサゾリジン一 2' —オン] と 2—ブロモー 5—ニトロチォフェンを用 いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3' 一 (5—二トロー 2—チ ェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 5， 一ォキサ ゾリジン一 2， 一オン] を得る。  (1) One (S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-3,5'-oxazolidine-12'-one] and 2-bromo-5-nitrothiophene The reaction is carried out in the same manner, and the (R) -3 '-(5-nitro-2-phenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxoxazolidine-1,2,1 On] get.
実施例 92 Example 92
(一） 一 (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 一ォキサゾリジン一 2' —オン] と 2—ブロモ一4一ァセチルチオフェンを 用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3， 一 （4ーァセチル— 2 —チェニル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5' —ォ キサゾリジン一 2， 一オン] を得る。 (One) Single (S) - spiro [l- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one Okisazorijin one 2 '- On the implemented using 2-bromo-one 4 one § cetyl thiophene Example 1 The reaction is carried out in the same manner as described above, and (R) -3,1- (4-acetyl-2-2-thenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5'-oxazolidin-1,2-one] Get.
実施例 93 (一） 一 (S) —スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] と 2—ブロモ一4—フルォロチォフェンを 用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3， ― （4—フルオロー 2 —チェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 5' —ォ キサゾリジン一 2' —オン] を得る。 Example 93 (I) Example using (S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxoxazolidine-12,1one] and 2-bromo-14-fluorothiophene The reaction is carried out in the same manner as in (1), and (R) — 3, — (4-fluoro-2-phenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5 '—oxazolidine-1 2' — On] get.
実施例 94 Example 94
(―) 一 (S) ースピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5' —ォキサゾリジン一 2' —オン] と 2—プロモー 4—クロロチォフェンを用 いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （； R) —3， 一 （4一クロ口— 2—チ ェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサ ゾリジン一 2' —オン] を得る。 (―) 1 (S) Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5'-oxazolidin-1 2'-one] and 2-promo 4-chlorothiophene Same as Example 1 carried out in the way the reaction, (; R) -3, one (4 one black port - 2-Chi Eniru) spiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - Okisa Zorijin one 2 ' —On ”.
実施例 95 Example 95
(-) 一 (S) ースピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] と 2, 4—ジブ口モチォフェンを用いて実 施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3' — (4—プロモー 2—チェ二 ル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5 ' 一ォキサゾリ ジン一 2' —オン] を得る。  (-) 1 (S) Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-12,1one] and 2,4-dibu motifen, similar to Example 1 Reaction (R) — 3 '— (4-promo 2-cell) Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5'-oxazolidin-1 2'-one] Get.
実施例 96 Example 96
(-) 一 (S) —スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2' —オン] と 2—プロモ一 4一クロロー 5—メチルチ ォフェンを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3， 一 （4—ク ロロ一 5—メチルー 2—チェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォ ク夕ン一3, 55 一ォキサゾリジン一 2' —オン] を得る。 Example using (-) 1- (S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-1 2'-one] and 2-promo-14-chloro-5-methylthiophene The reaction was carried out in the same manner as in (1), and (R) -3,1- (4-chloro-5-methyl-2-phenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] occun-1,3,5 5- oxazolidine-1 2'-one].
実施例 97 Example 97
(-) - (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 一ォキサゾリジン一 2' —オン] と 2—プロモー 5—クロロー 4—メチルチ ォフェンを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3' — （5—ク ロロ一 4ーメチルー 2—チェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォ ク夕ン一3, 5， 一才キサゾ 'リジンー2， 一オン] を得る。 実施例 98 (-) - (S) - spiro [l- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one Okisazorijin one 2 '- On the Example using 2 promoter 5-chloro-4- Mechiruchi Ofen The reaction was carried out in the same manner as in (1), and (R) — 3 '— (5-chloro-1-methyl-2-phenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] okunin 1, 3, 5, One-year-old Kisazo 'Lysine-2, 1on] is obtained. Example 98
(―) 一 (S) —スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2' —オン] と （5—プロモー 2—チェニル） メタノー ルを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3， — （5—ヒドロキ シメチル一 2—チェニル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] を得る。  Example 1 using (-) 1- (S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-1 2'-one] and (5-promo-2-cenyl) methanol (R) — 3, — (5-Hydroxymethyl-1-2-enyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxoxazolidine-12, oneone ].
実施例 99 Example 99
(一） 一 (S) —スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 55 —ォキサゾリジン一 2， 一オン] と 2—プロモー 5— （メトキシメチル） チ ォフェンを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3， - (5— (メ トキシメチル） ー2—チェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 53 —ォキサゾリジン一 23 —オン] を得る。 (One) Single (S) - spiro [1 Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - Okisazorijin one 2, one On using the 2- promoter 5- (methoxymethyl) Chi Ofen Example 1 the reaction was carried out in the same manner as, (R) -3, - ( 5- ( main Tokishimechiru) over 2-thienyl) spiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 3 - Okisazorijin one 2 3 —on].
実施例 100 Example 100
(一） - (S) —スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] と 2—ブロモ一5— (エトキシメチル） チ オフヱンを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3' — (5- (エトキシメチル） 一2—チェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5' —ォキサゾリジン一 2' —オン] を得る。 (One) - (S) - spiro [1 Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one Okisazorijin one 2 One On performed using 2-bromo-one 5- (ethoxymethyl) Chi Ofuwen The reaction was carried out in the same manner as in Example 1, and (R) —3 '— (5- (ethoxymethyl) -12-phenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5'-oxazolidine One 2'—on].
実施例 101 Example 101
(-) 一 (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —チアゾリジン一 2' —オン] と 2—プロモチォフェンを用いて実施例 1と 同様の方法で反応を行い、 （R) —3， ― (2—チェニル） スピロ [1—ァザビ シクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 55 一チアゾリジン一 2， 一オン] を得る c 実施例 102 (-) 1- (S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane 3,5 5 -thiazolidine-1 2'-one] and 2-promothiophene in the same manner as in Example 1. in carrying out the reaction, (R) -3, - ( 2- thienyl) spiro [1- Azabi cyclo [2.2.2] octane one 3, 5 5 one thiazolidine one 2, one on] c example 102 to obtain the
(一） 一 (S) —スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5 ' 一チアゾリジン一 2' —オン] と 2—プロモー 5—メチルチオフェンを用い て実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3' — (5—メチルー 2—チェ ニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一チアゾリ ジン一 2， 一オン：！ を得る。 実施例 103 (1) One (S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-3,5'-thiazolidine-12'-one] and 2-promo 5-methylthiophene Reaction (R) — 3 '— (5-methyl-2-phenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, thiazolidin-1,2, one :! Get. Example 103
(一） ― (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —チアゾリジン一 2， 一オン] と 2—プロモ一 5—ェチルチオフェンを用い て実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3' — (5—ェチル—2—チェ ニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 53 —チアゾリ ジン一 2， 一オン] を得る。 (One) - (S) - spiro [l- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - thiazolidine one 2, one on Example 1 using 2-promo one 5-E chill thiophene The reaction is carried out in the same manner as described above, and (R) — 3 '— (5-ethyl-2-enyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5 3 —thiazolidin-1 2, One on].
実施例 104 Example 104
(-) ― (S) ースピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一3, 55 —チアゾリジン一2' —オン] と 2—プロモー 5—フルォロチォフェンを用 いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3' — (5—フルオロー 2— チェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一チア ゾリジン一 2， 一オン] を得る。 (-) - (S) Supiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - thiazolidine one 2 '- On the 2 promoter 5 Full O b Chio Fen performed have use Example 1 The reaction is carried out in the same manner as described above, and (R) —3 '— (5-Fluoro-2-phenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, thiazolidine-1,2, one ].
実施例 105 Example 105
(-) ― (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一チアゾリジン一 2， 一オン] と 2—ブロモ一 5—クロロチォフェンを用い て実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3， 一 （5—クロ口— 2—チェ ニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 一チアゾリ ジン一 2' —オン] を得る。 Example 1 using (-)-(S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5,1-thiazolidine-1,2-one] and 2-bromo-15-chlorothiophene the reaction was carried out in the same manner as, (R) - 3, one (5 black port - 2-Choi sulfonyl) spiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one thiazol Jin one 2 '—On].
実施例 106 Example 106
(―) - (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5' —チアゾリジン一 2' —オン] と 2, 5—ジブ口モチォフェンを用いて実施 例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3' — （5—プロモー 2—チェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 一チアゾリジン一 25 —オン] を得る。 (-)-(S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5'-thiazolidine-1 2'-one] and 2,5-dibumochiofen Same as Example 1 carried out in the way the reaction, (R) - get the 3 '- - (5-promoter 2-thienyl) spiro [on 1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one thiazolidine one 2 5] .
実施例 107 Example 107
(-) ― (S) ースピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 5， 一チアゾリジン一 2， 一オン] と 2—ブロモ一4—メチルチオフェンを用い て実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3， 一 （4—メチルー 2—チェ ニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一チアゾリ ジン一 2， 一オン] を得る。 (-) ― (S) As in Example 1 using spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5,1-thiazolidine-1,2, one] and 2-bromo-14-methylthiophene And (R) -3,1- (4-methyl-2-phenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, thiazolyl Gin one, one on].
実施例 108 Example 108
(-) 一 (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5 ' —チアゾリジン一 2' —オン] と 2—プロモー 4—ェチルチオフェンを用い て実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3' — (4—ェチルー 2—チェ ニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン _ 3, 5， 一チアゾリ ジン一 2， 一オン] を得る。  Example 1 using (-) 1- (S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-3,5'-thiazolidine-1 2'-one] and 2-promo 4-ethylthiophene The reaction is carried out in the same manner, and (R) — 3 '— (4-ethyl-2-enyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane _ 3, 5, 1, thiazolidin-1, 2, 1 ].
実施例 109 Example 109
(―) - (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5' —チアゾリジン一 2， 一オン] と 2—プロモ一 4—フルォロチォフェンを用 いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3' — （4一フルオロー 2— チェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 55 —チア ゾリジン一 2' —オン] を得る。 (―)-(S)-Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5'-thiazolidine-1,2, one] and 2-promo-1- 4-fluorothiophene The reaction was carried out in the same manner as in Example 1, and (R) — 3 '— (4-monofluoro-2-phenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5 5 —thiazolidine-1 2' —On ”.
実施例 110 Example 110
(-) - (S) —スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 55 —チアゾリジン一 2' —オン] と 2—プロモー 4一クロロチォフェンを用い て実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3， 一 （4—クロ口— 2—チェ ニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一チアゾリ ジン一 2， 一オン] を得る。 (-) - (S) - spiro [1 Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - thiazolidine one 2 '- On the 2 promoter 4 as in Example 1 using one chloro Chio Fen (R) -3,1- (4-chloro-2-2-phenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, thiazolidin-1,2,1 On] get.
実施例 111 Example 111
(―) - (S) —スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —チアゾリジン一 2' —オン] と 2—プロモー 5—メチルチオフェンを用い て実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3' — （5—メチル—2—チェ ニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 一チアゾリ ジン一 2' —オン] を得る。 (-) - (S) - spiro [1 Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - thiazolidine one 2 '- On the 2 promoter 5-methylthiophene the same manner as in Example 1 by using the reaction was carried out in the method, (R) - 3 '- (5-methyl-2-Choi yl) spiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one thiazol Jin one 2' - one] Get.
実施例 112 Example 112
(一） - (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一3, 5' —チアゾリジン一 2， 一オン] と 2—プロモー 5—ェチルチオフェンを用い て実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3' — （5—ェチル—2—チェ ニル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 53 一チアゾリ ジン一 2， 一オン] を得る。 Example 1 using (1-)-(S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5'-thiazolidine-1,2-one] and 2-promo 5-ethylthiophene The reaction is performed in the same way, and (R) — 3 '— (5-ethyl-2 Yl) spiro [1 Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 3 one thiazol Jin one 2, one On obtained.
実施例 113 Example 113
(-) - (S) ースピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5 ' —チアゾリジン _2' —オン] と 2—ブロモ一 5—クロロチォフェンを用い て実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3， 一 （5—クロ口— 2—チェ ニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 5， 一チアゾリ ジン一 2' —オン] を得る。  (-)-(S) Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5'-thiazolidine_2'-one] and 2-bromo-1-5-chlorothiophene The reaction is carried out according to the method described above, and (R) -3,1- (5-chloro-2-2-phenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, thiazolidine-1'-one ].
実施例 11 Example 11
(R) — 3' — （2—チェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォ ク夕ン一 3, 5' —チアゾリジン一 2' —オン] を用いて実施例 39と同様の方 法で反応を行い、 （R) — 3， - (5—プロモー 2—チェニル） スピロ [1ーァ ザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —チアゾリジン一 2， 一オン] を 得る。 (R) — 3 '— (2-Chenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] okuninichi 3,5' —thiazolidine-1 2'-one] as in Example 39 the reaction was carried out in the mETHODS, (R) - 3 - - (5-promoter 2-thienyl) spiro [thiazolidine one 2, one-one over § Zabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5] obtain.
実施例 115 Example 115
(―) 一 (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 一チアゾリジン一2' —オン] と 2—プロモナフタレンを用いて実施例 1と 同様の方法で反応を行い、 （R) — 3， 一 （2—ナフチル） スピロ [1一ァザビ シクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 5' —チアゾリジン一 2， 一オン] を得る。 実施例 116 (-) Single (S) - in the same manner as in Example 1 using 2-promo-naphthalene way - spiro [On 1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one thiazolidine one 2 '] The reaction is carried out to obtain (R) -3,1- (2-naphthyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5'-thiazolidine-1,2-one]. Example 116
(一） - (S) ースピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一チアゾリジン一 2， 一オン] と 4—プロモ一オルトキシレンを用いて実施 例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3' ― (3， 4ージメチルフエニル） スビロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一チアゾリジン一 2' —オン] を得る。  (I)-(S) Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, thiazolidine-12,1one] and 4-bromo-ortho-xylene in the same manner as in Example 1. To give (R) -3 '-(3,4-dimethylphenyl) subiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5,1-thiazolidine-1'-one].
実施例 117 Example 117
(一） 一 (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 一チアゾリジン一 2， 一オン] と 3, 4—ジクロロブロモベンゼンを用いて 実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3， 一 （3, 4—ジクロ口フエ二 ル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3, 55 一チアゾリジ ン一 2' —オン] を得る。 (One) Single (S) - spiro [l- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one thiazolidine one 2, one On 3, similarly to Example 1 using 4-dichlorobromobenzene (R) —3,1 (3,4-dichloromouth Le) spiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one thiazolidine down one 2 '- On obtained.
実施例 118 Example 118
(一） 一 (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3, 55 一チアゾリジン一 2， 一オン] と 2—プロモベンゾ [b]チォフェンを用い て実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3' — （ベンゾ [b]チォフエ ン一 2—ィル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3, 5' - チアゾリジン一 2， 一オン] を得る。 (One) Single (S) - spiro [l- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one thiazolidine one 2, one On the same manner as in Example 1 using 2-Puromobenzo [b] Chiofen (R) — 3 '— (Benzo [b] thiophen-1-yl) Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5'-thiazolidine-1,2 One on].
実施例 119 Example 119
(一） 一 (S) ースピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2' —オン] 0. 54 gと 4—プロモートリフルォロメ チルベンゼン 1. 7 gを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 33 一 （4一トリフルォロメチルフエニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3， 55 —ォキサゾリジン一 2' —オン] 1/4水付加物 0. 1 3gを得た。 (I) 1 (S) Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane 3,5 5 -oxazolidin-1 2'-one] 0.54 g and 1.7 g of 4-promotrifluoromethylbenzene the reaction was carried out in the same manner as in example 1, using, (R) - 3 3 i (4 one triflate Ruo Russia methyl phenylalanine) spiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - Oxazolidin-1 2'-one] 1/4 water adduct 0.13 g was obtained.
融点 195— 197°C. 195-197 ° C.
1 H-NMR (400MHz, DMSO— d6) (5 : 1. 40— 1. 50 (1 H, m) , 1. 55-1. 71 (2H, m) , 1. 81-1. 93 (1H, m) ， 2. 08 (1H, br s) 5 2. 64— 3. 20 (6H, m) ， 4. 01 (1H, d， J = 9Hz) , 4. 26 (1H, d， J = 9Hz) , 7. 75 (2H, d, J = 9Hz) ， 7. 79 (2H, d, J = 9Hz) . 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) (5: 1.40-1.50 (1 H, m), 1.55-1.71 (2H, m), 1.81-1.93 ( 1H, m), 2.08 (1H, br s) 5 2.64—3.20 (6H, m), 4.01 (1H, d, J = 9 Hz), 4.26 (1H, d, J = 9Hz), 7.75 (2H, d, J = 9Hz), 7.79 (2H, d, J = 9Hz).
実施例 120 Example 120
(R) —3， 一 （5—シァノ一2—チェニル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3, 5' —ォキサゾリジン一 2' —オン] を無水エタノール 中に溶解させ、 氷冷下で塩酸ガスを飽和するまで吹き込む。 その後加熱還流させ、 濃縮して析出した結晶を濾取し、 （R) — 3， — （5—メトキシカルボニル— 2 —チェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一3, 55 —ォ キサゾリジン一 2' —オン] 塩酸塩を得る。 Dissolve (R) -3,1- (5-cyano-1-cynyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-3,5'-oxazolidin-1 2'-one] in absolute ethanol and ice Blow in hydrochloric acid until saturated under cooling. Thereafter, the mixture was heated to reflux, concentrated and the precipitated crystals were collected by filtration. (R) -3,-(5-Methoxycarbonyl-2-phenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5 5- Oxazolidin-1 2'-one] hydrochloride.
実施例 121 (一） 一 (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 55 —ォキサゾリジン一 2' —チオン] と 2—プロモー 5—メチルチオフェンを 用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3' — (5—メチルー 2— チェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 55 —ォキ サゾリジン一 25 —チオン] を得る。 Example 121 (One) Single (S) - spiro [l- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - Okisazorijin one 2 '- thione] same manner as in Example 1 using 2-promoter 5-methylthiophene the reaction was carried out in the manner, (R) -3 '- ( 5- methyl-2-thienyl) spiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - O keys Sazorijin one 2 5 - thione] Get.
実施例 122 Example 122
(-) 一 (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5' —ォキサゾリジン一 2' —チオン] と 2—プロモ一 5—ェチルチオフェンを 用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3' — (5—ェチルー 2— チェニル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキ サゾリジン一 2， 一チオン] を得る。  Example 1 using (-) 1- (S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5'-oxazolidine-1 2'-thione] and 2-promo-1-5-ethylthiophene And (R) — 3 '— (5-ethyl-2-enyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxosazolidine-1,2, thione ].
実施例 123 Example 123
(一） 一 (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 55 一ォキサゾリジン一 2' —チオン] と 2—プロモ一 5—クロロチォフェンを 用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3， - (5—クロ口— 2— チェニル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキ サゾリジン一 2' —チオン] を得る。 (One) Single (S) - spiro [l- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one Okisazorijin one 2 '- thione Example 1 using a 2-promo one 5-Chloro Chio Fen The reaction is carried out in the same manner as described above, and (R) —3,-(5-chloro-2--2-enyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxoxazolidine-1 ' —Thion].
実施例 124 Example 124
(R) — 3， 一 （2—チェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォ ク夕ン一 3, 5' —ォキサゾリジン一 2' —チオン] を用いて実施例 39と同様 の方法で反応を行い、 （R) —3， 一 （5—プロモー 2—チェニル） スピロ [1 ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン _3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一チ オン] を得る。  (R) — 3,1- (2-Chenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] okuninichi 3,5'-oxazolidine-1 2'-thione] as in Example 39 The reaction is carried out according to the method described above to obtain (R) -3,1- (5-promo-2-Chenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane_3,5, oxoxazolidine-1,2-thione].
実施例 125 Example 125
(-) - (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 一ォキサゾリジン一 2' —チオン] と 2—プロモナフタレンを用いて実施 ί列 1と同様の方法で反応を行い、 （R) -35 - (2—ナフチル） スピロ [1ーァ ザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一チォ ン] を得る。 実施例 126 (-) - (S) - spiro [l- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one Okisazorijin one 2 '- thione] in the same manner as in ί column 1 using 2-promo-naphthalene methods in carrying out the reaction, (R) -3 5 - obtain (2-naphthyl) spiro [1 over § Zabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5, one Okisazorijin one 2, one Chio down. Example 126
(-) 一 (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5 ' —ォキサゾリジン一 2' —チオン] と 4—ブロモ一オルトキシレンを用いて 実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3' - (3, 4—ジメチルフエ二 ル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリ ジン一 2' —チオン] を得る。  (-) 1- (S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5'-oxazolidine-1 2'-thione] and 4-bromo-ortho-xylene as in Example 1 Reaction (R) — 3 '-(3,4-dimethylphenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxoxolizin-1 2'-thione] obtain.
実施例 127 Example 127
(-) ― (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 25 —チオン] と 3， 4ージクロ口プロモベンゼンを用 いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3， 一 （3, 4—ジクロロフ ェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサ ゾリジン一 2' —チオン] を得る。 (-) - (S) - spiro [l- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - Okisazorijin one 2 5 - thione] 3, 4 have use the Jikuro port promo benzene same manner as in Example 1 (R) —3,1- (3,4-dichlorophenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxoxazolidine-1′-thione] obtain.
実施例 128 Example 128
(一） 一 (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5 ' —ォキサゾリジン一 2' —チオン] と 2—ブロモベンゾ [b] チォフェンを 用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3' — (ベンゾ [b] チォ フェン— 2—ィル) スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 5' —ォキサゾリジン一 2' —チオン] を得る。  (I) Same as Example 1 using (S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-3,5'-oxazolidine-1 2'-thione] and 2-bromobenzo [b] thiophene (R) — 3 '— (Benzo [b] thiophene-2-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5'-oxazolidine-1' Zion].
実施例 129 Example 129
(一） - (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一チアゾリジン一 2， 一オン] と 2—プロモチォフェンを用いて実施 !llと 同様の方法で反応を行い、 （R) —3' - (2—チェニル） スピロ [1—ァザビ シクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —チアゾリジン一 2' —オン] を得る c 実施例 130 (1)-(S)-Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, thiazolidine-1,2, one] and 2-promothiophene in carrying out the reaction, (R) -3 '- (2-thienyl) spiro [1- Azabi cyclo [2.2.2] octane one 3, 5 5 - thiazolidine one 2' - one] c example 130 to obtain the
(-) 一 (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2' —チオン] と 2—プロモチォフェンを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3， 一 （2—チェニル） スピロ [1ーァ ザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 一ォキサゾリジン一 2' —チォ ン] を得る。 実施例 131 (-) 1- (S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-1 2'-thione] and 2-promothiophene in the same manner as in Example 1 in carrying out the reaction, (R) -3, one (2-thienyl) spiro [1 over § Zabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one Okisazorijin one 2 '- Chio down] obtained. Example 131
(一） 一 (S) ースピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 5， 一ォキサゾリジン一 2' —オン] 0. 54 gと 2—プロモー 3—メチルチオ フェン 1. 3 gを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3' — (3—メチルチオフェン一 2—ィル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン— 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] 塩酸塩 1/2水和物 0. 2 6 gを得た。  (1) 1 (S) Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-12'-one] 0.54 g and 1.3 g of 2-promo-3-methylthiophene The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 to obtain (R) -3 ′-(3-methylthiophen-1-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-3,5,1 [Oxazolidine-1,2-one] hydrochloride 1/2 hydrate (0.26 g) was obtained.
iH— NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 79 - 1. 94 (3H, m) , 2. 0 1-2. 09 (1H, m) , 2. 05 (3H, s) , 2. 42 (1H5 m) , 3. 09-3. 35 (4H, m) , 3. 55-3. 61 (2H， m) , 3. 95 (1 H, d， J = 9Hz) , 4. 02 (1H, d, J = 9Hz) , 6. 84 (1H， d， J = 5Hz) , 7. 33 ( 1 H, d, J = 5Hz) , 10. 78 (1H, b r s ) . iH—NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.79-1.94 (3H, m), 2.0 1-2.09 (1H, m), 2.05 (3H, s), 2.42 (1H 5 m), 3.09-3.35 (4H, m), 3.55-3.61 (2H, m), 3.95 (1H, d, J = 9Hz), 4.02 ( 1H, d, J = 9Hz), 6.84 (1H, d, J = 5Hz), 7.33 (1H, d, J = 5Hz), 10.78 (1H, brs).
実施例 132 Example 132
(-) 一 (S) ースピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5 ' 一ォキサゾリジン一 2' —オン] と 2—プロモー 5— (トリフルォロメチ ル） チォフェンを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3， - (5- (トリフルォロメチル） チォフェン一 2—ィル） スピロ [1—ァザビシク 口 [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2， 一オン] を得る。 実施例 133 Example 1 using (-) 1- (S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5'-oxazolidine-1 2'-one] and 2-promo 5- (trifluoromethyl) thiophene The reaction is carried out in the same manner, and (R) —3,-(5- (trifluoromethyl) thiophen-1-yl) spiro [1-azabicik mouth [2.2.2] octane-1, 3, 5 5 —Oxazolidine-one, one-one]. Example 133
(一） ― (S) ースピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2' —オン] 0. 54 gと 5—プロモー 2, 3—ジヒド 口べンゾ [b] フラン 1. 5 gを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 (R) —3' - (2, 3—ジヒドロペンゾ [b] フラン一5—ィル） スピロ [1 ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 55 一ォキサゾリジン一 2， 一才 ン] 塩酸塩 0. 35 gを得た。 (I)-(S) Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidin-1 2'-one] 0.54 g and 5-promo 2,3-dihydrobenzo [ b] The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using 1.5 g of furan to give (R) —3 ′-(2,3-dihydrobenzo [b] furan-1-yl) spiro [1-azabicyclo [ 2.2.2] octan one 3, 5 5 one Okisazorijin one 2, to give an old down] hydrochloride 0. 35 g.
一 NMR (DMSO-d6) δ： 1. 82- 1. 88 (4Η, m) , 2. 06 - 2. 09 (lH， m) , 3. 15-3. 20 (6H, m) ， 3. 59 —3. 62 (2H, m) 5 4. 02 -4. 04 ( 1 H， m) ， 4. 18— 4. 20 (1H, m) , 4. 50— 4. 54 (2H, m) , 6. 78 (1H, d, J=8Ez) , 7. 18 (1H, dd, J= 8， 4Hz) , 7. 44 (1H, s) , 10. 19 ( 1 H, b r s) . NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.82-1.88 (4Η, m), 2.06-2.09 (lH, m), 3.15-3.20 (6H, m), 3 59 — 3.62 (2H, m) 5 4.02 -4. 04 (1H, m), 4. 18— 4. 20 (1H, m), 4.50—4.54 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 8Ez), 7.18 (1H, dd, J = 8, 4 Hz), 7. 44 (1H, s), 10.19 (1H, brs).
実施例 134 Example 134
(―) 一 (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] 0. 54 gと 6—ブロモ一2， 3—ジヒド 口べンゾ [b] フラン 1. 5 gを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 (R) —3' — （2, 3—ジヒドロペンゾ [b] フランー5—ィル） スピロ [1 —ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一才 ン] 塩酸塩 0. 25 gを得た。  (―) 1- (S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidin-1,2, one] 0.54 g and 6-bromo-1,2,3-dihydrochloride Using 1.5 g of benzo [b] furan, the reaction was carried out in the same manner as in Example 1 to give (R) —3 ′ — (2,3-dihydrobenzo [b] furan-5-yl) spiro [1 There was obtained 0.25 g of —azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxoxazolidine-12, one year old] hydrochloride.
!H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 75- 1. 93 (3H， m) , 2. 00-2. 10 (lH， m) , 2. 35 -2. 40 (1H, m) , 3. 10 —3. 40 (6H, m) , 3. 50- 3. 62 (2H, m) ， 4. 06 (1 H， d, J = 9Hz) , 4. 20 (1H， d， J = 9Hz) , 4. 53 (2 H, t, J = 8Hz) , 6. 94 ( 1 H, d, J = 7Hz) , 7. 04 (1 H， s) , 7. 22 ( 1 H, d, J = 8Hz) , 10. 97 (1H, br s) . ! H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.75-1.93 (3H, m), 2.00-2.10 (lH, m), 2.35 -2.40 (1H, m) , 3.10 — 3.40 (6H, m), 3.50-3.62 (2H, m), 4.06 (1 H, d, J = 9 Hz), 4.20 (1H, d, J = 9Hz), 4.53 (2H, t, J = 8Hz), 6.94 (1H, d, J = 7Hz), 7.04 (1H, s), 7.22 (1H, d , J = 8Hz), 10.97 (1H, br s).
実施例 135 Example 135
(一） - (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] 0. 54 gと 5—ブロモベンゾ、 [b] フラ ン 1. 5 gを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) -3' - (ペン ゾ [b] フラン一 5—ィル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン —3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] 塩酸塩 0. 13 gを得た。 (1-)-(S) -Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidin-1,2, one] 0.54 g with 5-bromobenzo, [b] furan 1. The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using 5 g of (R) -3 ′-(benzo [b] furan-5-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane. —3,5, oxoxazolidine-1,2one] hydrochloride (0.13 g) was obtained.
— NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 76- 1. 92 (3H5 m) , 2. 05-2. 15 (1Η, m) ， 2. 40-2. 45 (lH， m) , 3. 10 —3. 35 (4H, m) ， 3. 56 - 3. 70 (2 H， m) , 4. 17 (1 H， d, J = 9Hz) , 4. 3 1 ( 1H, d, J= 10Hz) , 6. 99 ( 1 H, t, J = 2Hz) , 7. 53 ( 1 H, dd, J = 2Hz, 9Hz) , 7. 64 (1H, d, J = 9Hz) , 7. 78 (1H3 d, J = 2Hz) , 8. 02 (1H, d, J = 2Hz) , 11. 02 (1H5 br s) . — NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.76-1.92 (3H 5 m), 2.05-2.15 (1Η, m), 2.40-2.45 (lH, m), 3 . 10 —3. 35 (4H, m), 3.56-3.70 (2H, m), 4.17 (1H, d, J = 9Hz), 4.31 (1H, d, J = 10Hz), 6.99 (1H, t, J = 2Hz), 7.53 (1H, dd, J = 2Hz, 9Hz), 7.64 (1H, d, J = 9Hz), 7.78 (1H 3 d, J = 2Hz), 8.02 (1H, d, J = 2Hz), 11.02 (1H 5 br s).
実施例 136 Example 136
(-) ― (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一3, 55 —ォキサゾリジン一 2' —オン] 0. 54 gと 6—ブロモペンゾ [b] フラ ン 1. 5 gを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3' - (ベン ゾ [b] フラン一 6—ィル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン —3， 55 —ォキサゾリジンー2， 一オン〕塩酸塩 0. 13gを得た。 (-) - (S) - spiro [l- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - Okisazorijin one 2 '- one] 0. 54 g and 6-Buromopenzo [b] furans 1.5 The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using g, and (R) -3 ′-(benzo [b] furan-1-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane— 3, 5 5 - Okisazorijin 2, to obtain an oN] hydrochloride 0. 13 g.
^-NMR (DMSO-d6) δ： 1. 75— 1. 93 (3H， m) , 2. 00-2. 10 (1H, m) ， 2. 35 -2. 40 (lH， m) , 3. 10 —3. 40 (6H5 m) , 3. 50 -3. 62 (2H， m) , 4. 06 (1 H， d, J = 9Hz) , 4. 20 (1H, d, J = 9Hz) , 4. 53 (2 H， t, J = 8Hz) , 6. 94 (1H， d， J = 7Hz) ， 7. 04 ( 1^ -NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.75-1.93 (3H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.35-2.40 (lH, m), 3.10 — 3.40 (6H 5 m), 3.50 -3.62 (2H, m), 4.06 (1H, d, J = 9Hz), 4.20 (1H, d, J = 9Hz), 4.53 (2H, t, J = 8Hz), 6.94 (1H, d, J = 7Hz), 7.04 (1
H, s) , 7. 22 (1H, d, J = 8Hz) , 10. 97 (1H, br s) . H, s), 7.22 (1H, d, J = 8Hz), 10.97 (1H, br s).
実施例 137 Example 137
(-) ― (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2' —オン] 0. 91 gと 5—プロモー 2—メチルペン ゾ [b] フラン 2. 64 gを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3' — (2—メチルペンゾ [b] フラン一 5—ィル） スピロ [1—ァザビシク 口 [2. 2. 2]オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] 塩酸塩を (-) ― (S) —Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-1 2'-one] 0.91 g and 5-promo 2-methylbenzo [b] furan The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using 64 g of (R) —3 ′ — (2-methylbenzo [b] furan-5-yl) spiro [1-azabizik mouth [2.2] .2] Octane-1,3,5-oxazolidine-1,2-one] hydrochloride
I. 2g得た。 I. 2 g were obtained.
^-NMR (DMSO-d6) δ： 1. 76 - 1. 93 (3H， m) , 2. 0 5-2. 15 (1H, m) ， 2. 44 (3H， s) , 2. 35 - 2. 40 ( 1 H: m) , 3. 18— 3. 40 (4H, m) , 3. 58-3. 70 (2 H5 m) , 4. 16 (1H， d, J = 9Hz) , 4. 30 ( 1 H, d， J = 9Hz) , 6. 61 (1H， d， J=lHz) ， 7. 42 ( 1 H， dd， J = 2Hz， 9Hz) , 7, 52 (1H, d, J = 9Hz) , 7. 66 (1H, d, J = 2Hz) ， 10. 6 4 (1H, br s) . ^ -NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.76-1.93 (3H, m), 2.0 5-2.15 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.35 - 2. 40. (1 H: m), 3. 18- 3. 40 (4H, m), 3. 58-3 70 (2 H 5 m), 4. 16 (1H, d, J = 9Hz) , 4.30 (1H, d, J = 9Hz), 6.61 (1H, d, J = 1Hz), 7.42 (1H, dd, J = 2Hz, 9Hz), 7, 52 (1H, d, J = 9Hz), 7.66 (1H, d, J = 2Hz), 10.64 (1H, br s).
実施例 138 (一） 一 (S) ースピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン _ 2， 一オン] と 6—プロモー 2—メチルベンゾ [b] フ ランを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3' - (2—メチル ベンゾ 〔b] フラン一 6—ィル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] ォク タン一 3, 55 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] を得る。 Example 138 (1) Example using (S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxoxazolidine_2, one] and 6-promo-2-methylbenzo [b] furan The reaction was carried out in the same manner as in 1, and (R) -3 '-(2-methylbenzo [b] furan-1-6-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1 3,5 5 1, oxazolidin-1,2, one].
実施例 139 Example 139
メチル N— (2—クロ口べンゾ [b] フラン一 5—ィル） カーバメートと (スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 2， 一ォキシラン] Methyl N- (2-chlorobenzo [b] furan-1-yl) carbamate and (spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,2, oxylan]
-N 1) トリヒドロボロンを用いて実施例 38と同様の方法で反応を行い、 (R) 一 3， - (2—クロ口ペンゾ [b] フラン一 5—ィル） スピロ [1—ァザ ビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 55 一ォキサゾリジン一 2' —オン] を 得る。 -N 1) The reaction was carried out in the same manner as in Example 38 using trihydroboron, and (R) 13-,-(2-cyclopentazo [b] furan-15-yl) spiro [1-a] the bicyclo [2.2.2] octane one 3, 5 5 one Okisazorijin one 2 '- get on.
実施例 140 Example 140
メチル N— (2—プロモベンゾ [b] フラン一 5 fル） 力一バメートと (スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 2' —ォキシラン] Methyl N— (2-promobenzo [b] furan-5 fl) potassium salt and spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-3,2'-oxylan]
-N1) トリヒドロボロンを用いて実施例 38と同様の方法で反応を行い、 (R) —3' — （2—ブロモペンゾ [b] フラン一 5—ィル） スピロ [1—ァザ ビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 一ォキサゾリジン一 2' —オン] を 得る。 -N1) Reaction was carried out in the same manner as in Example 38 using trihydroboron, and (R) —3 ′ — (2-bromobenzo [b] furan-5-yl) spiro [1-azabicyclo [ 2.2.2] octan one 3, 5 5 one Okisazorijin one 2 '- get on.
実施例 141  Example 141
(一） - (S) —スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] 0. 34 gと 5—プロモ一 2—メチルペン ゾ [b] チォフェン 0. 85 gを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 ( ) —3' - (2—メチルベンゾ [b] チオフヱン一 5—ィル） スピロ [1一 ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 一ォキサゾリジン一 2' —ォ ン] 塩酸塩 65mgを得た。 (I)-(S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidin-1,2, one] 0.34 g and 5-bromo-1-2-methylbenzo [b] thiophene The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using 0.85 g, and () -3 ′-(2-methylbenzo [b] thiophen-1-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] was used. ] octane one 3, 5 5 one Okisazorijin one 2 '- to give the O emissions] hydrochloride 65 mg.
^H-NMR (DMSO-d6) 6 : 1. 78 - 1. 94 (3H, m) , 2. 0 5-2. 1 5 (1 H, m) ， 2. 41 (1H, m) , 2. 53 (3H, s) , 3, 10-3. 35 (4H， m) , 3. 56 -3. 62 (2H， m) ， 4. 14 (1 H, d, J = 9Hz) , 4. 31 (1H, d， J = 9Hz) , 7. 11 (1H, s) , 7. 53 (1H, dd, J = 2Hz5 9Hz) , 7. 80 (1H， d, J = 2Hz) ， 7. 86 (1H， d， J = 9Hz) , 10. 45 (1H， br s) . 実施例 142 ^ H-NMR (DMSO-d 6 ) 6: 1.78-1.94 (3H, m), 2.0 5-2.15 (1 H, m), 2.41 (1H, m), 2.53 (3H, s), 3, 10-3.35 (4H, m), 3.56 -3.62 (2H, m), 4.14 (1 H, d, J = 9Hz), 4.31 (1H, d, J = 9Hz), 7.11 (1H, s), 7.53 (1H, dd, J = 2Hz 5 9Hz), 7.80 ( 1H, d, J = 2 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9 Hz), 10.45 (1H, br s).
(一） 一 (S) ースピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5 ' —ォキサゾリジン一 2' —オン] 0. 4 gと 5—プロモー 2—ェチルベンゾ [b] チォフェン 1. 0 gを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) 一 3' — (2—ェチルベンゾ [b] チォフェン一 5—ィル） スピロ [1—ァザビ シクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 55 —ォキサゾリジン一 2' —オン] 塩酸 塩を 0. 2 g得た。(I) I (S) Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane 3,5'-oxazolidin-1 2'-one] 0.4 g and 5-promo 2-ethylbenzo [b] thiophene 1. The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using 0 g, and (R) -13 ′-(2-ethylbenzo [b] thiophen-5-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] ] octane one 3, 5 5 - Okisazorijin one 2 '- one] to give the hydrochloride salt 0. 2 g.
— NMR (DMSO-d6) δ \ 1. 30 (3Η, t, J = 8Hz) ， 1. 86 - 1. 93 (3H, m) , 2. 09-2. 1 1 (1H, m) , 2. 30-2. 40 (lH， m) ， 2. 91 (2H， m) ， 3. 19-3. 21 (4H， m) ，— NMR (DMSO-d 6 ) δ \ 1.30 (3Η, t, J = 8Hz), 1.86-1.93 (3H, m), 2.09-2.1 1 1 (1H, m), 2. 30-2. 40 (lH, m), 2.91 (2H, m), 3.19-3. 21 (4H, m),
3. 64-3. 66 (2H5 m) , 4. 15 (1H, d, J = 8Hz) , 4. 33. 64-3.66 (2H 5 m), 4.15 (1H, d, J = 8Hz), 4.3
2 (1H, d, J = 8Hz) ， 7. 15 (1H, s) ， 7. 55 (1H， d, J = 8Hz) , 7. 84 (1H， s) , 7. 89 (1H, d, J = 8Hz) , 10.2 (1H, d, J = 8Hz), 7.15 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 8Hz), 7.84 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 8Hz), 10.
39 ( 1 H， b r s) . 39 (1H, brs).
実施例 143 Example 143
(-) ― (S) ースピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2' —オン] 0. 91 gと 5—ブロモ一 2—クロ口ベン ゾ [b] チォフェン 2. 1 gを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 (R) —3' ― (2—クロ口べンゾ [b] チオフヱン一 5—ィル） スピロ [1一 ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5' —ォキサゾリジン一 2' —ォ ン] 塩酸塩を 0. 27 g得た。 (-) ― (S) Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-3,5 5 -oxazolidin-1 2'-one] 0.91 g and 5-bromo-1-2-cyclobenzo [b] The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using 2.1 g of thiophene, and the reaction was carried out in the same manner as in Example 1. (R) —3 ′ — (2-chlorobenzo [b] thiophen-1-yl) spiro [1-1azabicyclo [2.2.2] 0.27 g of octane-1,5'-oxazolidine-12'-one] hydrochloride was obtained.
!H-NMR (DMSO-d6) δ： 1. 76- 1. 98 (3Η, m) , 2. 0 5-2. 15 (1H, m) , 2. 45 (1H， s) , 3. 17-3. 40 (4H: m) , 3. 58 - 3. 67 (2H， m) ， 4. 17 (1H, d, J = 9Hz) ,! H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.76-1.98 (3Η, m), 2.0 5-2.15 (1H, m), 2.45 (1H, s), 3. 17-3. 40 (4H : m), 3.58-3.67 (2H, m), 4.17 (1H, d, J = 9Hz),
4. 35 (1H， d, J = 9Hz) ， 7. 58 (1H， s) , 7. 66 (1H， dd, J = 2Hz, 9Hz) , 7. 95 (1H, d, J = 2Hz) , 7. 99 (1H, d, J = 9Hz) , 10. 41 (1H, br s) . 4.35 (1H, d, J = 9Hz), 7.58 (1H, s), 7.66 (1H, dd, J = 2Hz, 9Hz), 7.95 (1H, d, J = 2Hz), 7.99 (1H, d, J = 9Hz), 10.41 (1H, br s).
実施例 144 Example 144
メチル N— （2—プロモベンゾ [b] チォフェン一 5—ィル） カーバメート 1. 0 gと （スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 2' —才 キシラン] — N1) トリヒドロボロン 0. 8 gを用いて実施例 38と同様の方法 で反応を行い、 3， - (2—プロモベンゾ' [b] チォフェン一 5—ィル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2， —オン] を 0. 35 g得た。Methyl N— (2-promobenzo [b] thiophen-5-yl) carbamate 1.0 g and (spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3 ', 2'-yl xylan] —N1) tri The reaction was carried out in the same manner as in Example 38 using 0.8 g of hydroboron to give 3,-(2-bromobenzo '[b] thiophen-1-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] ] octane one 3, 5 5 - Okisazorijin one 2, - one] was obtained 0. 35 g.
— NMR (CDC 13) δ ： 1. 49- 1. 80 (3Η, m) , 2. 05- 2. 12 (2H, m) , 2. 77- 3. 06 (5H, m) , 3. 38 (2H， d, J = 15Hz) , 3. 84 (1H, d, J = 9Hz) , 4. 15 ( 1 H, d， J = 9Hz) , 7. 29 (1H, s) , 7. 58 (1H, dd, J = 2Hz, 9H z) , 7. 70 (1H， d, J = 9Hz) , 7. 82 (1H, d, J = 2Hz) . 実施例 145 - NMR (CDC 1 3) δ : 1. 49- 1. 80 (3Η, m), 2. 05- 2. 12 (2H, m), 2. 77- 3. 06 (5H, m), 3. 38 (2H, d, J = 15Hz), 3.84 (1H, d, J = 9Hz), 4.15 (1H, d, J = 9Hz), 7.29 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 2Hz, 9Hz), 7.70 (1H, d, J = 9Hz), 7.82 (1H, d, J = 2Hz). Example 145
(-) 一 (S) ースピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] 1. 0 gと 5—プロモー 2—メチルベンゾ チアゾ一ル 3. 0 gを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （H) — 3， - (2—メチルペンゾチアゾ一ルー 5—ィル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジンー2， 一オン] 2塩酸塩 2水和物 0. 15 gを得た。 (-) 1- (S) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-12,1one] 1.0 g and 5-promo 2-methylbenzothiazol 3.0 The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using g, and (H) —3,-(2-methylpentazothiazolu-1-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] was used. Octane-1,3,5, oxazolidin-2,1one] dihydrochloride dihydrate 0.15 g was obtained.
— NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 82- 1. 91 (3Η, m) ， 2. 0— NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.82-1.91 (3Η, m), 2.0
8 (1H, m) , 2. 32-2. 40 (2H, m) ， 3. 17-3. 21 (3H， m) 3 3. 32 (3H， s) , 3. 57- 3. 66 (2H, m) , 4. 08 (18 (1H, m), 2. 32-2.40 (2H, m), 3.17-3.21 (3H, m) 3 3.32 (3H, s), 3.57-3.66 ( 2H, m), 4.08 (1
H, d, J = 8Hz) , 4. 24 (1H， d, J = 8Hz) , 7. 32 (2H， m) , 7. 49 (2H, m) , 10. 66 (1H， brS) . H, d, J = 8Hz), 4.24 (1H, d, J = 8Hz), 7.32 (2H, m), 7.49 (2H, m), 10.66 (1H, brS).
実施例 146 Example 146
ェチル N— (2—メチルベンゾォキサゾ一ル— 5 _ィル） 力一バメ一ト 1. 7gと （スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 2' —ォキシ ラン] — N1) トリヒドロボロン 1. 0 gを用いて実施例 38と同様の方法で反 応を行い、 3， - (2—メチルベンゾォキサゾ一ルー 5—ィル） スピロ [1ーァ ザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2， 一オン] 0. 15 gを得た。Ethyl N— (2-Methylbenzoxazole—5_yl) 1.7 g of potassium hydroxide and (spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-3,2'-oxylan] ] — N1) In the same manner as in Example 38, using 1.0 g of trihydroboron, 3,-(2-Methylbenzoxazolyl 5-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5 5 -oxazolidinine 1,1one] 0 15 g were obtained.
— NMR (DMSO-d6) δ 1. 42— 1. 72 (3H， m) , 1. 8— NMR (DMSO-d 6 ) δ 1.42— 1.72 (3H, m), 1.8
2- 1. 89 (1H, m) , 2. 07 (1H, m) , 2. 60 (3H, s) , 2.2- 1.89 (1H, m), 2.07 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.
61-2. 78 (4H, m) , 2. 97 - 3. 05 (2 H, m) , 3. 99 (161-2.78 (4H, m), 2.97-3.05 (2 H, m), 3.99 (1
H, d, J = 9Hz) , 4. 23 (1H, d, J = 9Hz) , 7. 58 (1H, dd, J = 2Hz, 9Hz) , 7. 66 (1H, d, J = 9Hz) , 7. 81H, d, J = 9Hz), 4.23 (1H, d, J = 9Hz), 7.58 (1H, dd, J = 2Hz, 9Hz), 7.66 (1H, d, J = 9Hz), 7. 81
(1H, d, J = 2Hz) . (1H, d, J = 2Hz).
実施例 147 Example 147
(一） - (S) —スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, (I)-(S)-Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3
55 —ォキサゾリジン一2' —オン] と 6—ブロモ一 2—メチルベンゾチアゾ一 ルを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3， 一 （2—メチルぺ ンゾチアゾ一ル一 6—ィル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン5 5 -oxazolidine-1'-one] and 6-bromo-12-methylbenzothiazol in the same manner as in Example 1 to give (R) -3,1- (2-methyl) Nzothiazolyl-6-yl) Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane
— 3, 5' —ォキサゾリジン一 2， 一オン] を得る。 — 3, 5 '—oxazolidine one, one one].
実施例 148 Example 148
ェチル N— (2—メチルペンゾォキサゾ一ルー 6—ィル） カーバメ一ト 1. 7 と （スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 2， 一ォキシ ラン] — N1) トリヒドロボロン 1. 0 gを用いて実施例 38と同様の方法で反 応を行い、 3， - (2—メチルベンゾォキサゾ一ルー 6—ィル） スピロ [1ーァ ザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 5， 一ォキサゾリジン一 2' —オン] 塩酸塩 1/3水和物 0. 10 gを得た。  Ethyl N— (2-Methylpentazoxazoluyl 6-yl) Carbamate 1.7 and (spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,2, oxylan]] — N1 The reaction was carried out in the same manner as in Example 38 using 1.0 g of trihydroboron to give 3,-(2-methylbenzoxazolyl-6-yl) spiro [1-azabicyclo [2 .2] Octane-1,3,5, oxoxazolidine-1'-one] hydrochloride 1/3 hydrate (0.10 g) was obtained.
^-NM (DMSO-d6) (5 : 1. 79- 1. 94 (3H, m) , 2. 0^ -NM (DMSO-d 6 ) (5: 1.79-1.94 (3H, m), 2.0
5-2. 15 (1H5 m) , 2. 44 (1H, m) , 2. 60 (3H， s) , 3.5-2.15 (1H 5 m), 2.44 (1H, m), 2.60 (3H, s), 3.
16-3. 40 (4H, m) , 3. 60- 3. 66 (2 H, m) , 4. 17 (116-3. 40 (4H, m), 3.60- 3.66 (2 H, m), 4.17 (1
H, d, J= 10Hz) , 4. 34 (1H, d, J= 10Hz) , 7. 49 (1H, d, J = 10Hz), 4.34 (1H, d, J = 10Hz), 7.49 (1
H， dd, J = 2Hz, 9Hz) , 7. 69 (1H, d, J = 9Hz) , 7. 8H, dd, J = 2Hz, 9Hz), 7.69 (1H, d, J = 9Hz), 7.8
9 (1H， d, J = 2Hz) , 10. 72 (1H, br s) . 9 (1H, d, J = 2Hz), 10.72 (1H, br s).
実施例 149 (一） - (S) ースピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3，Example 149 (I)-(S) Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3
5' —ォキサゾリジン一 2' —オン] と 5—プロモベンゾチアゾ一ルを用いて実 施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3 ' — （ベンゾチアゾールー 5—ィ ル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 一ォキサゾリ ジン一 2' —オン] を得る。 5'-oxazolidin-1 2'-one] and 5-bromobenzothiazol were reacted in the same manner as in Example 1 to give (R) -3 '-(benzothiazole-5-yl ) spiro [1 Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one Okisazori Jin one 2 '- on obtained.
実施例 150 Example 150
(一） - (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, (I)-(S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3
5， 一ォキサゾリジン一 2' —オン] と 5—プロモベンゾォキサゾ一ルを用いて 実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3， - (ベンゾォキサゾ一ルー 55,5-oxazolidin-1 2'-one] and 5-bromobenzoxazole were reacted in the same manner as in Example 1 to obtain (R) -3,-(benzoxazolyl-5
—ィル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5' —ォキサ ゾリジン一2' —オン] を得る。 —Yl) Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5'-oxazolidine-1'-one] is obtained.
実施例 151 Example 151
(―) - (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタンー3， 5' —ォキサゾリジン一 2， 一オン] と 6—プロモベンゾチアゾ一ルを用いて実 施例 1と同様の方法で反応を行い、 （H) — 3， ― （ベンゾチアゾ一ル一 6—ィ ル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 53 一ォキサゾリ ジン一 2' —オン] を得る。 Example 1 using (-)-(S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-3,5'-oxazolidin-1,2-one] and 6-bromobenzothiazol. the reaction was carried out in the same manner, (H) - 3, - (benzothiazole Ichiru one 6- I le) spiro [1 Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 three to Okisazori Jin one 2 '- one ].
実施例 152 Example 152
(―) - (S) ースピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, (-)-(S) Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3
55 一ォキサゾリジン一 2' —オン] と 6—ブロモベンゾォキサゾ一ルを用いて 実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3' - (ベンゾォキサゾ一ルー 65 5- Oxazolidin-1 2'-one] and 6-bromobenzoxazolyl were reacted in the same manner as in Example 1 to obtain (R) -3 '-(benzoxazolyl-6
—ィル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5' —ォキサ ゾリジン一 2' —オン] を得る。 —Yl) Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-3,5'-oxazolidine-1'-one] is obtained.
実施例 153 Example 153
(一） - (S) ースピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 5 ' 一ォキサゾリジン一 2' —オン] 0. 54 gと 4一プロモチオア二ソール 1 · 5 gを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3' - (4一メチル チォフエニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 - ォキサゾリジン一 25 —オン] 塩酸塩 0. 45 gを得た。 ^-NMR (DMSO-d6) 6 : 1. 82— 1. 91 (3H, m) , 2. 0(1)-(S) Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5'-oxazolidine-1'-one] 0.54 g and 4-promothioanisole 1.5 g the reaction was carried out in the same manner as in example 1, (R) -3 '- (4 one methyl Chiofueniru) spiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - Okisazorijin one 2 5 - one 0.45 g of the hydrochloride salt was obtained. ^ -NMR (DMSO-d 6 ) 6: 1.82-1.91 (3H, m), 2.0
8 (lH， m) , 2. 32 -2. 40 (1H, m) , 3. 17— 3. 21 (4H， m) ， 3. 32 (3H, s) , 3. 57- 3. 66 (2H, m) , 4. 08 ( 18 (lH, m), 2.32-2.40 (1H, m), 3.17—3.21 (4H, m), 3.32 (3H, s), 3.57-3.66 ( 2H, m), 4.08 (1
H, d, J = 8Hz) , 4. 24 (1H, d， J = 8Hz) , 7. 32 (2H， m) ， 7. 49 (2H, m) , 10. 66 (1H, br s) . H, d, J = 8Hz), 4.24 (1H, d, J = 8Hz), 7.32 (2H, m), 7.49 (2H, m), 10.66 (1H, br s).
実施例 154 Example 154
(-) - (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3, (-)-(S)-Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3
55 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] と 3—プロモチオア二ソ一ルを用いて実施 例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3' ― (3—メチルチオフエニル） ス ピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一5 5 Oxazolidin-1,2, one]] and 3-bromothioanisole are reacted in the same manner as in Example 1 to give (R) -3 ′-(3-methylthiophenenyl) spiro. 1-azabicyclo [2.2.2] octane 3,5 5 —oxazolidine
2' —オン] を得る。 2'—on].
実施例 155 Example 155
(一） - (S) ースピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3, 53 —ォキサゾリジン一 2' —オン] と 4一メタンスルホニルプロモベンゼンを 用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3' — （4一メタンスルホ ニルフエニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3, 5， 一 ォキサゾリジン一 2， 一オン] を得る。 (One) - (S) Supiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 3 - Okisazorijin one 2 '- On the 4 same manner as in Example 1 using an methanesulfonyl Promo benzene To give (R) -3 '-(4-Methanesulfonylphenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-1,2, one].
実施例 156 Example 156
(-) ― (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2， 一オン] と 3—メタンスルホニルブロモベンゼンを 用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3' - (3—メタンスルホ ニルフエニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3, 5， 一 ォキサゾリジン一 2' —オン] を得る。 (-) - (S) - spiro [l- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - Okisazorijin one 2, one On the same as in Example 1 using 3-methanesulfonyl-bromobenzene The reaction is carried out according to the method described above to obtain (R) -3 ′-(3-methanesulfonylphenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine1-2′-one].
実施例 157 Example 157
(一） - (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3, 55 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] と 5—ブロモ一 1—メチルインドリンを用 いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3' — （1一メチルインドリ ンー 5—ィル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3, 5， ― ォキサゾリジン一 2' —オン] を得る。 実施例 158 (One) - (S) - spiro [l- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one Okisazorijin one 2, one on] and Example 1 have use of 5-bromo one 1-methyl indoline The reaction is carried out in the same manner, and (R) — 3 '— (1-methylindolin-5-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5, -oxazolidine-1' On] get. Example 158
(―) - (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 5， 一ォキサゾリジン一 25 —オン] と 6—プロモー 1—メチルインドリンを用 いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 35 — (1—メチルインドリ ン一 6—ィル） スビロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 5， - ォキサゾリジン一 2' —オン] を得る。 (-) - (S) - spiro [l- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5, One Okisazorijin one 2 5 - On the same manner as in Example 1 have use 6-promoter 1-methyl indoline carried out in the way the reaction, (R) - 3 5 - (1-methyl-indolinium down one 6- I le) Subiro [1 Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5, - Okisazorijin one 2 '- one ].
実施例 159 Example 159
(一） - (S) —スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 55 —ォキサゾリジン一 2' —オン] と 5—プロモー 1—メチルインドリン一 2 一オンを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3， 一 （1—メチ ル一 2—ォキソインドリン一 5—ィル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2' —オン] を得る。 (One) - (S) - spiro [1 Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - Okisazorijin one 2 '- On the 5-promoter 1-methyl indoline one 2 embodiment with an ON The reaction is carried out in the same manner as in (1), and (R) -3,1- (1-methyl-12-oxoindoline-1-5-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5,1 Oxazolidine-1 2'-one].
実施例 160 Example 160
(―) - (S) —スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 25 —オン] と 6—ブロモ一1一メチルインドリン一 2 一オンを用いて実施例：！と同様の方法で反応を行い、 （R) —3' — （1ーメチ ル一 2—ォキソインドリン一 6—ィル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2' —オン] を得る。 (-) - (S) - spiro [1 Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - Okisazorijin one 2 5 - On the 6-bromo-one 1 carried out with an methyl indoline one 2 one on Example:! And (R) —3 '— (1-methyl-1-oxo-indoline-1-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxoxazolidine One 2'—on].
実施例 161 Example 161
(-) - (S) —スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2' —オン] と 5—プロモ一 1—メチルイザチンを用い て実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3' - (1ーメチルイサチン一 (-)-(S) -Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-12'-one] and 5-promo-1-methylizatin as in Example 1 The reaction is carried out according to the method
5—ィル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキ サゾリジン一 2， 一オン] を得る。 5-yl) Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxosazolidine-1,2, one] is obtained.
実施例 162 Example 162
(一） - (S) —スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 一ォキサゾリジン一 2' —オン] と 6—ブロモ一 1ーメチルイザチンを用い て実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3， - (1—メチルイサチン—(One) - (S) - spiro [1 Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one Okisazorijin one 2 '- On the same method as in Example 1 using 6-bromo-one 1 Mechiruizachin And (R) -3,-(1-Methylisatin)
6—ィル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキ サゾリジン一 2' —オン] を得る。 6-yl) Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1, 3, 5 Sazolidine-1 2'-on].
実施例 163 Example 163
(一） 一 (S) ースピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 一ォキサゾリジン一 2' —オン] と 6—ブロモ一2—メチルベンゾ [b] チ オフヱンを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3' — （2—メ チルベンゾ [b] チォフェン一 6—ィル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2， 一オン] を得る。 (One) Single (S) Supiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one Okisazorijin one 2 '- On the implemented using 6-bromo one 2- methylbenzo [b] Ji Ofuwen The reaction was carried out in the same manner as in Example 1, and (R) — 3 '— (2-methylbenzo [b] thiophen-1-6-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1, 3, 5 5 —Oxazolidine-one, one-one].
実施例 164 Example 164
(一） ― (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一2' —オン] と 6—プロモー 2—ェチルベンゾ [b] チ ォフェンを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3， 一 （2—ェ チルペンゾ [b] チォフェン一 6—ィル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2.(1)-(S)-Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5 5 -oxazolidine-12'-one] and 6-promo 2-ethylethylbenzo [b] The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 to give (R) -3,1- (2-ethylpentazo [b] thiophen-1-6-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2.
2] オクタン一 3， 5' —ォキサゾリジン一 2' —オン] を得る。 2] Octane-1,3'-oxazolidine-1'-on].
実施例 165 Example 165
メチル N— (2—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 6—ィル） カーバメート と （スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 2， 一才キシラ ン] 一 N1) トリヒドロボロンを用いて実施例 38と同様の方法で反応を行い、 (R) —3， 一 （2—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 6—ィル） スビロ [1一 ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5' —ォキサゾリジン一 2' —才 ン] を得る。  Methyl N— (2-chlorobenzo [b] thiophene-6-yl) carbamate and (spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,2,1-year-old xylan] 1-N1) The reaction was carried out in the same manner as in Example 38 using trihydroboron, and (R) -3,1- (2-chlorobenzo [b] thiophen-1-6-yl) subiro [11-azabicyclo [2 2. 2] Octane-1,3'-oxazolidine-1'-
実施例 166 Example 166
メチル N— （2—ブロモベンゾ [b] チォフェン一 6—ィル） カーバメート と （スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 2， 一ォキシラ ン] — N1) トリヒドロボロンを用いて実施例 38と同様の方法で反応を行い、 (R) —3， 一 （2—ブロモベンゾ [b] チオフヱンー 6—ィル） スピロ [1— ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 25 —ォ ン] を得る。 Methyl N- (2-bromobenzo [b] thiophene-6-yl) carbamate and (spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,2, oxyxylan] —N1) trihydroboron The reaction was carried out in the same manner as in Example 38 to give (R) -3,1- (2-bromobenzo [b] thiophen-6-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5 5 - Okisazorijin one 2 5 - obtain O emissions.
実施例 167 Example 167
(一） 一 (S) —スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 55 —ォキサゾリジン一 2' —オン] 0. 54 gと 6—プロモ一3—メチルペン ゾォキサゾリン一 2—オン 1. 56 gを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行 い、 (R) —3' ― (3—メチルー 2—ォキソペンゾォキサゾリン一 6—ィル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5 ' —ォキサゾリジン -2' —オン] 塩酸塩 1水和物 0. 23gを得た。 (I) I (S) — Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1, 3, 5 5 —oxazolidin-1 2'-one] 0.55 g and 6-promo-3-methylpenzoxazolin-12-one 1.56 g were reacted in the same manner as in Example 1 and reacted with (R) —3 '― (3-Methyl-2-oxopentazoxazoline-1-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5'-oxazolidin-2'-one] hydrochloride 1 0.23 g of hydrate was obtained.
!H-NMR (DMSO-d6) 6 : 1. 80- 1. 85 (3H, m) , 1. 9 1- 1. 93 (1H, m) , 2. 42 (1H, m) , 3. 19— 3. 20 (3H, m) ， 3. 34 (3H, s) , 3. 59— 3. 64 (3H, m) ， 4. 10 (1 H, d, J = 8Hz) , 4. 29 (1H, d， J = 8Hz) , 7. 29-7. 3! H-NMR (DMSO-d 6 ) 6: 1.80-1.85 (3H, m), 1.9 1-1.93 (1H, m), 2.42 (1H, m), 3. 19—3.20 (3H, m), 3.34 (3H, s), 3.59—3.64 (3H, m), 4.10 (1H, d, J = 8Hz), 4.29 (1H, d, J = 8Hz), 7.29-7.3
4 (2H, m) ， 7. 63 (1H, s) , 10. 62 (1H, brs) - 実施例 168 4 (2H, m), 7.63 (1H, s), 10.62 (1H, brs)-Example 168
(一） - (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 5， 一ォキサゾリジン一 25 —オン] と 5—プロモー 3—メチルベンゾォキサゾ リン一 2—オンを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3' — (3—メチル一2—ォキソペンゾォキサゾリン一 5—ィル） スピロ [1一ァザビ シクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 55 —ォキサゾリジン一 2， 一オン] を得 。 (One) - (S) - spiro [l- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5, One Okisazorijin one 2 5 - On the 5-promoter 3-methyl-benzo O hexa zone phosphorus one-2-one The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using (R) — 3 ′ — (3-Methyl-12-oxopenzoxazoline-1-5-yl) spiro [1-azabicyclo [2. 2.2] octane one 3, 5 5 - Okisazorijin one 2, to obtain an oN.
実施例 169 Example 169
(一） 一 (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 23 —オン] と 5—ブロモ一 1， 2—ベンゾイソキサゾ ールを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3' — （1, 2—べ ンゾイソキサゾ一ル一 5—ィル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] ォク タン一 3， 55 —ォキサゾリジン一 2' —オン] を得る。 (One) Single (S) - spiro [l- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5, One Okisazorijin one 2 3 - On the 5-bromo-one 1, carried out using 2-Benzoisokisazo Lumpur The reaction was carried out in the same manner as in Example 1, and (R) -3 ′-(1,2-benzoisoxazolyl-1-5-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3 5 5 —oxazolidin-1 2 '—one].
実施例 170 Example 170
(―) ― (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, (―) ― (S)-Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3
5 ' 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] と 6—プロモー 1, 2—べンゾイソキサゾ ールを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3， 一 （1, 2—べ ンゾイソキサゾ一ルー 6—ィル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォク タン一 3, 55 一ォキサゾリジン一 2' —オン] を得る。 実施例 171 5'-oxazolidin-1,2,1-one] and 6-promo-1,2-benzoisoxazole were reacted in the same manner as in Example 1 to obtain (R) -3,1- (1,2-base). Nzoisokisazo one rule 6 I le) spiro [1- Azabishikuro [2.2.2] O click single 3, 5 5 one Okisazorijin one 2 '- on obtained. Example 171
(一） 一 (S) —スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2' —オン] と 5—プロモー 3—メチル一1, 2—ベン ゾィソキサゾールを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 35 — (3—メチル一 1, 2—べンゾイソキサゾ一ルー 5—ィル） スピロ [1—ァザビ シクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5' —ォキサゾリジン一 2， 一オン] を得 る。 (1) One (S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidin-1 2'-one] and 5-promo 3-methyl-1,1,2-benzoisoxazole the reaction was carried out in the same manner as in example 1, (R) - 3 5 - (3- methyl-one 1, 2-base Nzoisokisazo one rule 5 I le) spiro [1- Azabi cyclo [2.2.2] Octane-1,3'-oxazolidine-1,2one].
実施例 172 Example 172
(一） - (S) —スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5 ' —ォキサゾリジン一 2' —オン] と 6—ブロモ一 3—メチル一 1 , 2—ベン ゾイソキサゾ一ルを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3， 一 (3—メチル一 1, 2—ベンゾイソキサゾ一ルー 6—ィル） スピロ [1—ァザビ シクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 5' —ォキサゾリジン一 23 —オン] を得 る ο (I)-(S)-Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-3,5'-oxazolidin-1 2'-one] and 6-bromo-13-methyl-1, 2-benzoisoxazol And reacted in the same manner as in Example 1 to obtain (R) -3,1- (3-methyl-1,2-benzoisoxazo-l-uyl 6-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2. 2] octane-1,5'-oxazolidine-1 3 —one] ο
実施例 173 Example 173
(一） - (S) —スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 55 —ォキサゾリジン一 2， 一オン] と 5—ブロモー 1， 2—べンゾイソチアゾ ールを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3' — (1， 2—べ ンゾイソチアゾ一ル一5—ィル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] ォク タン一 3， 5' —ォキサゾリジン一 2， 一オン] を得る。 (One) - (S) - spiro [1 Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - Okisazorijin one 2, one on Example using a 5-bromo-1, 2-base Nzoisochiazo Lumpur The reaction is carried out in the same manner as in (1), and (R) -3 '-(1,2-benzoisothiazol-1-5-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5 '—Oxazolidine one, one one].
実施例 174 Example 174
(―) - (S) ースピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 55 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] と 6—ブロモー 1, 2—ベンゾイソチアゾ ールを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3' ― (1, 2_ベ ンゾイソチアゾ一ル一 6—ィル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォク タン一3, 55 —ォキサゾリジン一 2， 一オン] を得る。 (-) - (S) Supiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one Okisazorijin one 2, one On the 6-bromo-1, Example 1 using 2-Benzoisochiazo Lumpur (R) -3 ′-(1,2_benzoisothiazol-1-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5 5 —oxazolidine-one-one-one].
実施例 175 Example 175
(-) - (S) —スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5' —ォキサゾリジン一 2， 一オン] と 5—プロモー 3—メチル一 1， 2—ベン ゾイソチアゾ一ルを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3， 一 (3—メチルー 1, 2—ベンゾイソチアゾールー 5—ィル） スピロ [1一ァザビ シクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] を得 る。 (-)-(S)-Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5 '-oxazolidine-1,2, one] and 5-promo 3-methyl-1,1,2-ben The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using zoisothiazole, and (R) -3,1- (3-methyl-1,2-benzoisothiazol-5-yl) spiro [1-azabicyclo [2 2.2] Octane-1,3,5, oxazolidin-1,2, one.
実施例 176 Example 176
(一） 一 (S) —スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] と 6—プロモー 3—メチルー 1， 2—ベン ゾイソチアゾ'一ルを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3' ― (3—メチルー 1, 2—ベンゾイソチアゾールー 6—ィル） スピロ [1—ァザビ シクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2' —オン] を得 ο (I) I (S)-Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-12,1one] and 6-promo 3-methyl-1,2-benzoisothiazoyl The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 to obtain (R) -3 ′-(3-methyl-1,2-benzoisothiazol-6-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] ] Octane 3,5 5 —oxazolidine 1 2'-on]
実施例 177 Example 177
(一） 一 (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, (I) I (S)-Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] Octane I 3,
55 —ォキサゾリジン一 2' —オン] と 5—ブロモ一2, 1 , 3—ペンゾォキサ ジァゾ一ルを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （2R) _3， ― (2 ,5 5 —oxazolidin-1 2 '—one] and 5-bromo-1,2,1,3-pentazoxadiazol in the same manner as in Example 1 to give (2R) _3,-(2,
1， 3—ベンゾォキサジァゾールー 5—ィル） スピロ [1—ァザビシクロ [2.1,3-Benzoxaziazol-5-yl) spiro [1-azabicyclo [2.
2. 2] オクタン一 3, 55 ーォキサゾ'リジン一 2' —オン] を得る。 2.2] octane one 3, 5 5 Okisazo 'Lysine one 2' - get on.
実施例 178 Example 178
(R) 一 3' - (5—ァセチルー 2—チェニル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] 0. 34 g をメタノール 10mlに溶解し、 氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム 0. 13 gを 加えて室温で 4時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を炭酸カリウム水溶液に注ぎ 込み、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、 濃 縮して得られた結晶をイソプロパノールから再結晶を行い、 （R) — 3' — (5 一 (2—ヒドロキシェチル） 一 2—チェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] を白色結晶として 0. 23 g得た。  Dissolve 0.34 g of (R) 1 3 '-(5-acetyl-2-enyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-1,2, one] in 10 ml of methanol. Under ice cooling, 0.13 g of sodium borohydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After the completion of the reaction, the reaction solution was poured into an aqueous solution of potassium carbonate and extracted with chloroform. The organic layer was dried using magnesium sulfate, concentrated, and the resulting crystals were recrystallized from isopropanol to give (R)-3 '-(5- (2-hydroxyethyl) -12-Chenyl) spiro 0.23 g of [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-1,2, one] was obtained as white crystals.
融点 207-209°C. 207-209 ° C.
^-NMR (CD C 13) δ ： 1. 58 (3Η, d, J = 6Hz) , 1. 50 —2. 22 (5H, m) , 2. 85— 3. 10 (5H， m) , 3. 36 (1H， d， J = 1 5Hz) , 3. 76 ( 1 H, d, J = 9Hz) , 4. 07 ( 1H, d, J = 9Hz) , 5. 04 (1H, q, J = 6Hz) , 6. 35 (1H, d, J = 4Hz) ， 6. 75 (1H3 d, J = 4Hz) . ^ -NMR (CD C 1 3) δ: 1. 58 (3Η, d, J = 6Hz), 1. 50 —2.22 (5H, m), 2.85— 3.10 (5H, m), 3.36 (1H, d, J = 15Hz), 3.76 (1H, d, J = 9Hz) , 4. 07 (1H, d, J = 9Hz), 5. 04 (1H, q, J = 6Hz), 6. 35 (1H, d, J = 4Hz), 6. 75 (1H 3 d, J = 4Hz).
実施例 179 Example 179
(一） 一 (S) —スビ口 [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2' —オン] と 5—プロモフ夕リ ドを用いて実施^ ijlと 同様の方法で反応を行い、 （R) — 3， — （フ夕リ ド— 5—ィル） スピロ [1— ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 一ォキサゾリジン一 2， 一ォ ン] を得る。 (1) One (S) — Sub mouth [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-1 2'-one] and 5-promofuride.Similar to ijl the reaction was carried out in the method, (R) - 3, - (full evening Li de - 5- I le) spiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one Okisazorijin one 2, Ichio down ].
実施例 180 Example 180
(―) 一 (S) 一スビロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, (-) One (S) One subiro [1-azabicyclo [2.2.2] One octane 3,
5' —ォキサゾリジン一 2， 一オン] と 6—プロモフ夕リドを用いて実施例 1と 同様の方法で反応を行い、 （R) —3， - (フタリ ドー 6—ィル） スピロ [1— ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2， 一才 ン] を得る。 The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using 5'-oxazolidin-1,2,1one] and 6-promofuride, and (R) -3,-(phthalidyl 6-yl) spiro [1- Azabicyclo [2.2.2] octane-3,5 5 —oxazolidine-1,2 years old].
実施例 18 1 Example 18 1
4ーメチルスピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォ キサゾリジン一2' —オン] 0. 5 gと 2—ブロモナフ夕レン 1. 5 gを用いて 実施例 1と同様の方法で反応を行い、 4—メチルー 3， ― (2—ナフチル） スピ 口 [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2， 一オン] 塩酸塩 0. 2 gを得た。 Same as Example 1 using 0.5 g of 4-methylspiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5 5 -oxazolidine-1'-one] and 1.5 g of 2-bromonaphthylene of the reaction was carried out in the way, 4-methyl-3 - (2-naphthyl) spin port [1 Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - Okisazorijin one 2, one on hydrochloride 0. 2 g I got
一 NMR (DMSO-d6) δ ： 0. 99 (3Η, s) , 1. 73 (2Η， br s) , 1. 96 (2Η, br s) , 3. 26 -3. 35 (4H， m) ，NMR (DMSO-d 6 ) δ: 0.99 (3Η, s), 1.73 (2Η, br s), 1.96 (2Η, br s), 3.26 -3.35 (4H, m ),
3. 69 (2H， br s) , 4. 12— 4. 14 (1 H, m) , 4. 53-3.69 (2H, br s), 4.12—4.14 (1 H, m), 4.53-
4. 55 ( 1 H, m) , 7. 45-7. 55 (2H， m) , 7. 86-7. 98 (5H, m) , 10. 77 (1 H3 br s) . 4. 55 (1 H, m) , 7. 45-7. 55 (2H, m), 7. 86-7. 98 (5H, m), 10. 77 (1 H 3 br s).
実施例 182 Example 182
4ーメチルスピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォ キサゾリジン一 2' —オン] 0. 5 gと 2—プロモチォフェン 1. 5 gを用いて 実施例 1と同様の方法で反応を行い、 4一メチル—3， 一 （2—チェニル） スピ 口 [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 5' —ォキサゾリジン一 2， 一オン] 塩酸塩 0. 22 gを得た。 4-methylspiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5,1 0.5 g of xoxazolidine-1'-one] and 1.5 g of 2-promothiophene were reacted in the same manner as in Example 1 to give 4-monomethyl-3,1- (2-Chenyl) 0.22 g of [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5'-oxazolidine-1,2, one] hydrochloride was obtained.
^-NMR (DMSO-d6) δ 0. 92 (3H， s) ， 1. 03— 1. 07 (2H, m) , 1. 67- 1. 71 (2H, m) , 3. 2 1-3. 27 (4H, m) , 3. 66 (2H, br s) , 3. 94-3. 97 ( 1 H， m) , 4. 41-4. 43 ( 1H, m) , 6. 62 ( 1 H, d, J= 4 H z) ， 6. 93 (1H, t, J=4H ) , 7. 12 (1H, d， J= 8 H z) , 10. 84 ( 1 H, br s) . ^ -NMR (DMSO-d 6 ) δ 0.92 (3H, s), 1.03—1.77 (2H, m), 1.67-1.71 (2H, m), 3.2 1- 3.27 (4H, m), 3.66 (2H, brs), 3.94-3.97 (1H, m), 4.41-4.43 (1H, m), 6.62 ( 1 H, d, J = 4 Hz), 6.93 (1H, t, J = 4H), 7.12 (1H, d, J = 8 Hz), 10.84 (1 H, br s) .
実施例 183 Example 183
4—メチルスピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 5' —ォ キサゾリジン一 2' —オン] 0. 5 gと 2—プロモ一 5—クロロチォフェン 1. 7 gを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 4—メチルー 3' — (5—ク ロロ一2—チェニル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， —ォキサゾリジン一 2， 一オン] 塩酸塩 0. 15 gを得た。  Performed using 0.5 g of 4-methylspiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-3,5'-oxazolidine-1'-one] and 1.7 g of 2-bromo-1-chlorothiophene The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 to give 4-methyl-3 '-(5-chloro-1-2-enyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxoxazolidine-1,2,1 On] hydrochloride 0.15 g was obtained.
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 0. 90 (3Η, s) , 1. 69- 1. 71 (2Η, m) , 1. 86 - 1. 89 (2 Η, m) ， 3. 20-3. 22 (4Η, m) , 3. 65 (2H, br s) , 3. 89-3. 9 1 ( 1H, m) ， 4. 42-4. 45 (l H， m) , 6. 43 (1 H, d， J= 4 H z) ， 6. 99 (1H5 d, J=4Hz) , 10. 92 ( 1 H, b r s ) . 実施例 184 ^ -NMR (DMSO-d 6 ) δ: 0.90 (3Η, s), 1.69-1.71 (2Η, m), 1.86-1.89 (2Η, m), 3.20 -3.22 (4Η, m), 3.65 (2H, brs), 3.89-3.91 (1H, m), 4.42-4.45 (lH, m), 6. 43 (1 H, d, J = 4 Hz), 6.99 (1H 5 d, J = 4 Hz), 10.92 (1 H, brs).
4—メチルー 3' ― (2—チェニル） スピロ [1ーァザビシクロ [2, 2. 2] オクタン一 3, 53 一ォキサゾリジン一 2' —オン] 0. 3 gを用いて実施 例 39と同様の方法で反応を行い、 4—メチル—3' - (5—ブロモ—2—チェ ニル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾ リジン一 2' —オン] 塩酸塩 0. 19 gを得た。4-methyl-3 '- (2-thienyl) spiro [1 Azabishikuro [2, 2.2] octane one 3, 5 three to Okisazorijin one 2' - On the same manner as in Example 39 using 0. 3 g 4-methyl-3 '-(5-bromo-2-phenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidin-1-2'-one] hydrochloride 0.19 g was obtained.
— NMR (DMSO-d6) 6 : 0. 90— 0. 92 (3H, s) , 1. 66— 1. 73 (4 H， m) ， 3. 20-3. 23 (4H3 m) , 3. 6 4-3. 66 (2H3 m) , 3. 89— 3. 92 (lH, m) , 4. 42- 4. 44 (1H， m) ， 6. 42 (1H, d, J=4Hz) , 7. 90 (1 H, d, J=4Hz) , 10. 85 (1H, br s) . — NMR (DMSO-d 6 ) 6: 0.90 — 0.92 (3H, s), 1.66 — 1.73 (4 H, m), 3.20-3.23 (4H 3 m), 3.6 4-3. 66 (2H 3 m), 3.89—3.92 (lH, m), 4.42-4.44 (1H, m), 6.42 (1H, d, J = 4Hz), 7.90 (1H, d, J = 4Hz), 10.85 (1H, br s).
実施例 185 Example 185
スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3， 4， 一ピロリジン一 2， 一オン] 0. 54gと 2—プロモナフ夕レン 1. 5gを用いて実施例 1と同 様の方法で反応を行い、 1' 一 （2—ナフチル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3， 4' —ピロリジン一 2， 一オン] 0. 36 gを得た。 融点 151—153°C.  In the same manner as in Example 1, using 0.54 g of spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,4,1-pyrrolidine-12,1one] and 1.5 g of 2-promonaphrene The reaction was carried out to obtain 0.36 g of 1 '-(2-naphthyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,4'-pyrrolidine-12,1-one]. 151-153 ° C.
実施例 186 Example 186
スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3, 45 一ピロリジン一 2' —オン] 0. 54gと 2—プロモチォフェン 1. 5gを用いて実施例 1と同 様の方法で反応を行い、 1' ― (2—チェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一3, 45 —ピロリジン一 2' —オン] 塩酸塩 3/4水和物 0. 42 gを得た。 In 0. 54 g of 2-promo Chio Fen 1. same manner as in Example 1 using 5 g - spiro [On 1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 4 5 one pyrrolidine one 2 '] the reaction carried out, 1 '- (2-thienyl) spiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 4 5 - pyrrolidine one 2' - on hydrochloride 3/4 hydrate 0. 42 g I got
融点 > 270。C. Melting point> 270. C.
実施例 187 Example 187
スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3， 4' —ピロリジン一 25 一オン] 0. 54 gと 2—プロモー 5—クロロチォフェン 1. 5gを用いて 実施例 1と同様の方法で反応を行い、 1' ― (5—クロ口— 2—チェニル） スピ 口 [1ーァザビシクロ [2. 2. 2]オクタンー3， 45 —ピロリジン一 2' ― オン] 0. 47 gを得た。 Spiro [1 Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 4 '- pyrrolidine one 2 5 one On the same manner as in Example 1 using 0. 54 g of 2-promoter 5-chloro Chio Fen 1. 5 g the reaction was carried out in the method, 1 '- (5-black port - 2-thienyl) spin port [1 Azabishikuro [2.2.2] Okutan 3, 4 5 - pyrrolidine one 2' - on give 0. 47 g Was.
融点 140— 142°C. 140-142 ° C.
実施例 188 Example 188
(5 S) —スピロ [1ーァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン一 6， 5， 一ォ キサゾリジン一 2' —オン] 0. 91 gと 2—プロモナフタレン 2. 59gを用 いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （5S) — 3， ― (2—ナフチル） ス ピロ [1—ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン一 6， 5， 一ォキサゾリジン一 2， —オン] 塩酸塩 3/2水和物 0. 3gを得た。 ^H— NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 70- 1. 92 (3H, m) , 2. 00-2. 18 (1 H, m) , 2. 73-2. 77 (1H, m) , 3. 25 一 3. 47 (4H， m) , 3. 75 -3. 90 (2H, m) , 4. 35-4. 42 (2H， m) , 7. 40-7. 55 (2H, m) , 7. 78-8. 00 (5H, m) , 1 1. 25 ( 1 H3 s) . (5S) —Spiro [1-azabicyclo [3.2.1] octane-1,6,5, oxazolidine-12'-one] 0.91 g and 2-promonaphthalene 2.59 g were used in Example 1 The reaction is carried out in the same manner, and (5S) -3,-(2-naphthyl) spiro [1-azabicyclo [3.2.1] octane-1,6,5, oxazolidine-1,2, -one] hydrochloride 3 0.3 g of / 2 hydrate was obtained. ^ H— NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.70-1.92 (3H, m), 2.00-2.18 (1 H, m), 2.73-2.77 (1H, m ), 3.25 1 3.47 (4H, m), 3.75 -3.90 (2H, m), 4.35-4.42 (2H, m), 7.40-7.55 (2H , m), 7. 78-8. 00 (5H, m), 1 1. 25 (1 H 3 s).
実施例 189 Example 189
(5 S) ースピロ [1—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 6, 5， 一ォ キサゾリジン一 23 —オン] 0. 91 gと 2—プロモチォフェン 2. 04 gを用 いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （5 S) —3' ― (2—チェニル） ス ピロ [1—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 6, 5， 一ォキサゾリジン一 2' —オン] 塩酸塩 1/5水和物 0. 7 gを得た。(5 S) Supiro [1- Azabishikuro [3.2.1] octane one 6, 5, Ichio Kisazorijin one 2 3 - one] to have use of 0. 91 g of 2-promo Chio Fen 2. 04 g Example The reaction is carried out in the same manner as in (1), and (5S) -3 '-(2-Chenyl) spiro [1-azabicyclo [3.2.1] octane-1,6,5, oxazolidine1-2'-one] 0.7 g of the hydrochloride 1/5 hydrate was obtained.
— NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 70- 1. 88 (3Η, m) , 1. 95-2. 10 (1 Η, m) , 2. 70-2. 75 (lH， m) , 3. 30 一 3. 44 (4H, m) , 3. 70-3. 80 (2 H, m) , 4. 24 (2 H， dd, J = 9Hz, 17Hz) , 6. 52 (1H, dd, J= 1 Hz, 4 Hz) , 6. 92 (1H, dd, J = 3Hz, 5Hz) , 7. 12 (1H， dd, J= lHz, 5Hz) , 10. 95 ( 1 H, b r s ) . — NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.70-1.88 (3Η, m), 1.95-2.10 (1Η, m), 2.70-2.75 (lH, m), 3.30 one 3.44 (4H, m), 3.70-3.80 (2 H, m), 4.24 (2 H, dd, J = 9 Hz, 17 Hz), 6.52 (1H, dd , J = 1 Hz, 4 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 3Hz, 5Hz), 7.12 (1H, dd, J = lHz, 5Hz), 10.95 (1H, brs).
実施例 190 Example 190
(5 S) ースピロ [1—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 6, 55 —ォ キサゾリジン一 2' —オン] 0. 9 1 gと 2—ョ一ド一 5 _クロロチォフェン 3. 06 gを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （5 S) — 3， - (5—ク ロロ一 2—チェニル） スピロ [1ーァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 6， 5' 一ォキサゾリジン— 2， —オン] 塩酸塩 1水和物 17mgを得た。(5 S) Supiro [1- Azabishikuro [3.2.1] octane one 6, 5 5 - O Kisazorijin one 2 '- one] 0. 9 1 g and 2 ® one de one 5 _ chloro Chio Fen 3. The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using 06 g, and (5S) -3,-(5-chloro-1-2-enyl) spiro [1-azabicyclo [3.2.1] octane-1,6 5′-Oxazolidin-2, -one] hydrochloride monohydrate 17 mg was obtained.
—匪 R (DMSO-d6) δ ： 1. 70— 1. 88 (3Η, m) , 1. 92 - 2. 08 ( 1 H3 m) 5 2. 68— 2. 73 (1H, m) , 3. 26 一 3. 42 (4H, m) ， 3. 72— 3. 86 (2H, m) ， 4. 20 (2 H, dd, J = 9Hz 3 26 Hz) , 6. 31 (1H, d, J = 4Hz) , 6. 96 (1H, d, J = 4Hz) , 1 1. 03 ( 1H, s) . — Banded R (DMSO-d 6 ) δ: 1.70— 1.88 (3Η, m), 1.92-2.08 (1 H 3 m) 5 2.68— 2.73 (1H, m) , 3.26 one 3. 42 (4H, m), 3. 72- 3. 86 (2H, m), 4. 20 (2 H, dd, J = 9Hz 3 26 Hz), 6. 31 (1H, d, J = 4Hz), 6.96 (1H, d, J = 4Hz), 11.03 (1H, s).
実施例 19 1 (5 S) —3' - (2—チェニル） スピロ [1ーァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 6， 55 —ォキサゾリジン一 2' —オン] 0. 5 gを用いて実施例 3 9と同様の方法で反応を行い、 （5 S) — 3' - (5—ブロモ—2—チェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 6, 55 —ォキサゾリジン —2， —オン] 塩酸塩 1水和物 0. 21 gを得た。 Example 19 1 (5 S) -3 '- (2-thienyl) spiro [1 Azabishikuro [3.2.1] octane one 6, 5 5 - Okisazorijin one 2' - On Example 3 9 with 0. 5 g The reaction is carried out in the same manner, and (5S) -3 '-(5-bromo-2-phenyl) spiro [1-azabicyclo [3.2.1] octane-1,6,5 5 -oxazolidine-2, -one 0.21 g of hydrochloride monohydrate was obtained.
XH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 65 - 1. 88 (3Η, m) , 1. 95-2. 10 (1H, m) , 2. 70-2. 75 (1H, m) , 3. 30 -3. 44 (4H5 m) ， 3. 78 (2H, dd, J = 15Hz, 29Hz) , 4. 21 (2H， dd, J = 19Hz 5 27 Hz) , 6. 31 (1H3 d， J = 4Hz) , 7. 07 ( 1 H, d, J = 4Hz) , 11. 29 (1 H, s) . 実施例 192 X H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.65-1.88 (3Η, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.70-2.75 (1H, m) , 3.30 -3.44 (4H 5 m), 3.78 (2H, dd, J = 15 Hz, 29 Hz), 4.21 (2H, dd, J = 19 Hz 5 27 Hz), 6.31 (1H 3 d, J = 4Hz), 7. 07 (1 H, d, J = 4Hz), 11. 29 (1 H, s). example 192
(5R) —スピロ [1ーァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 6, 55 —ォ キサゾリジン一 2， 一オン] 0. 91 gと 2—プロモナフタレン 2. 59 gを用 いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （5R) —3， ― (2—ナフチル） ス ピロ [1—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 6, 53 —ォキサゾリジン一 2' —オン] 塩酸塩 3/4水和物 0. 39 gを得た。(5R) - spiro [1 Azabishikuro [3.2.1] octane one 6, 5 5 - O Kisazorijin one 2, one on] 0. 91 g of 2-promo-naphthalene 2. Example 1 had use of 59 g The reaction is carried out in the same manner, and (5R) —3, — (2-naphthyl) spiro [1-azabicyclo [3.2.1] octane-1,6,5 3 —oxazolidin-1 2'-one] hydrochloride 3 0.39 g of tetrahydrate was obtained.
— NMR (DMSO— d6) 6 : 1. 70 - 1. 92 (3 H, m) ， 2. 00— 2. 18 (1H, m) ， 2. 73 - 2. 77 (lH， m) ， 3. 25 -3. 47 (4H， m) , 3. 75— 3. 90 (2H， m) , 4. 35-4. 42 (2H， m) ， 7. 40 -7. 55 (2 H， m) ， 7. 78-8. 00 (5H, m) , 11. 25 ( 1 H3 s) . — NMR (DMSO— d 6 ) 6: 1.70-1.92 (3 H, m), 2.00-2.18 (1H, m), 2.73-2.77 (lH, m), 3.25 -3.47 (4H, m), 3.75—3.90 (2H, m), 4.35-4.42 (2H, m), 7.40 -7.55 (2H, m) m), 7. 78-8. 00 ( 5H, m), 11. 25 (1 H 3 s).
実施例 193 Example 193
(5R) —スピロ [1—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 6, 53 —ォ キサゾリジン一 2， 一オン] 0. 91 gと 2—プロモチォフェン 2. 04gを用 いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （5R) —3， 一 （2—チェニル） ス ピロ [1—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 6， 55 —ォキサゾリジン一 2， 一オン]塩酸塩 1/5水和物 0. 7 gを得た。(5R) - spiro [l- Azabishikuro [3.2.1] octane one 6, 5 3 - O Kisazorijin one 2 One On performed have use a 0. 91 g of 2-promo Chio Fen 2. 04G Example 1 the reaction was carried out in the same manner as, (5R) -3 one (2-thienyl) S pyro [1- Azabishikuro [3.2.1] octane one 6, 5 5 - Okisazorijin one 2, one on hydrochloride 0.7 g of 1/5 hydrate was obtained.
— NMR (DMSO - d6) δ： 1. 70- 1. 88 (3Η, m) , 1. 95-2. 10 (1H, m) , 2. 70 - 2. 75 (1H, m) , 3. 30 —3. 44 (4H, m) , 3. 70-3. 80 (2H, m) , 4. 24 (2 H， dd, J = 9Hz， 17Hz) , 6. 52 (1H， dd, J = lHz, 4 Hz) , 6. 92 (1H, dd, J = 3Hz3 5Hz) , 7. 12 (1H, dd, J= lHz, 5Hz) ， 10. 95 ( 1H, br s) . — NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.70-1.88 (3Η, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.70-2.75 (1H, m), 3 . 30 —3.44 (4H, m), 3.70-3.80 (2H, m), 4.24 (2H, dd, J = 9Hz, 17Hz), 6.52 (1H, dd, J = lHz , 4 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 3 Hz 35 Hz), 7.12 (1H, dd, J = lHz, 5 Hz), 10.95 (1H, br s).
実施例 194 Example 194
(5R) ースピロ [1—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 6, 5， ーォ キサゾリジン一 2' オン] 0. 9 1 gと 2—ョ一ド一 5—クロロチォフェン 3. 06 gを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （5R) — 3' 一 (5—ク ロロ一 2—チェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 6, 53 —ォキサゾリジン一 2' —オン] 塩酸塩 1水和物 0. 49 gを得た。 (5R) Spiro [1-azabicyclo [3.2.1] octane-1,5, -oxazolidine-1'on] 0.91 g and 2-iodo-5-chlorothiophene 3.06 g And the reaction was carried out in the same manner as in Example 1 to give (5R) -3 ′-(5-chloro-1-2-enyl) spiro [1-azabicyclo [3.2.1] octane-1 6,5 3 —Oxazolidine-1′-one] hydrochloride monohydrate 0.49 g was obtained.
!H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 70- 1. 88 (3Η, m) , 1. 92 - 2. 08 ( 1Η, m) , 2. 68— 2. 73 ( 1H, m) ， 3. 26 -3. 42 (4H, m) , 3. 72-3. 86 (2H, m) ， 4. 20 (2 H, dd, J = 9Hz, 26 Hz) , 6. 3 1 (1H, d, J = 4Hz) , 6. 96 ( 1H5 d, J = 4Hz) , 1 1. 03 ( 1 H, s) . ! H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.70-1.88 (3Η, m), 1.92-2.08 (1Η, m), 2.68—2.73 (1H, m) , 3.26 -3.42 (4H, m), 3.72-3.86 (2H, m), 4.20 (2 H, dd, J = 9 Hz, 26 Hz), 6.31 (1H , d, J = 4 Hz), 6.96 (1H 5 d, J = 4 Hz), 1 1.03 (1 H, s).
実施例 195 Example 195
(5R) —3' — （2—チェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 6， 55 一ォキサゾリジン一 25 —オン] 0. 5 gを用いて実施例 3 9と同様の方法で反応を行い、 （5R) _3' — （5—プロモー 2—チェニル） スピロ [1—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 6, 5' —ォキサゾリジン —2， 一オン] 4 lmgを得た。 (5R) -3 '- as in using 0. 5 g Example 3 9 - (2-thienyl) spiro [On 1- Azabishikuro [3.2.1] octane one 6, 5 5 one Okisazorijin one 2 5] Perform the reaction in the same manner to obtain (5R) _3 '— (5-promo 2-Chenyl) spiro [1-azabicyclo [3.2.1] octane-1,6,5'-oxazolidin —2, one) 4 lmg I got
融点 156— 158°C. 156-158 ° C.
実施例 196 Example 196
(―) 一 (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5' 一ォキサゾリジン一 2' —オン] 0. 55 gと 2—プロモー 6—メトキシナ フタレン 1. 78 gを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3' — (6—メトキシナフ夕レン一 2—ィル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 5' —ォキサゾリジンー2， 一オン] 塩酸塩 0. 38 gを得 た c 一 NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 78 - 1. 95 (3H, m) , 2. 0 5-2. 15 ( 1H, m) , 2. 45 (lH， m) , 3. 15-3. 35 (4H, m) , 3. 66 (2H， dd5 J= 14Hz, 23Hz) , 3. 86 (3H, s) , 4. 2 1 (1H, d, J = 10Hz) , 4. 38 (1H, d, J = 1 OH z) , 7. 18 ( 1 H, dd， J = 2Hz, 9Hz) , 7. 31 (1H, d， J = 2Hz) , 7. 77-7. 9 1 (4H, m) , 10. 67 (1 H， br s) . 実施例 197 (-) 1- (S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-3,5 'oxazolidin-1 2'-one] 0.55 g and 2-promo 6-methoxynaphthalene 1.78 g The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using (R) -3 ′-(6-methoxynaphthylene-1-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5 '—Oxazolidin-2,1one] hydrochloride 0.38 g obtained c NMR (DMSO-d 6 ) (5: 1.78-1.95 (3H, m), 2.0 5-2.15 (1H, m), 2.45 (lH, m), 3.15 -3. 35 (4H, m) , 3. 66 (2H, dd 5 J = 14Hz, 23Hz), 3. 86 (3H, s), 4. 2 1 (1H, d, J = 10Hz), 4. 38 (1H, d, J = 1OHz), 7.18 (1H, dd, J = 2Hz, 9Hz), 7.31 (1H, d, J = 2Hz), 7.77-7.91 (4H, m), 10.67 (1H, brs). Example 197
(-) - (S) —スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2' —オン] 0. 55 gと 6—ブロモキノリン 1. 56 gを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R). —3， ― (キノリン一 6 —ィル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5' —ォキサ ゾリジン— 2， —オン] 2塩酸塩 0. 25 gを得た。 (-)-(S) — Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5 5 —oxazolidin-1 2'-one] 0.55 g and 1.56 g of 6-bromoquinoline The reaction was carried out in the same manner as in Example 1, and (R). —3, — (quinoline-1 6-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5'—oxazolidine-2 , —One] dihydrochloride 0.25 g was obtained.
U MR (DMSO-d6) δ ： 1. 76 - 1. 96 (3Η, m) ， 2. 0 5-2. 15 (1H, m) ， 2. 45 (1 H, m) , 3. 22 - 3. 39 (4H, m) , 3. 60— 3. 75 (2H, m) , 4. 28 (1H, d, J= 10Hz) , 4. 46 (1 H， d, J= 10Hz) , 7. 89 (l H， m) , 8. 16 ( 1 H, s) , 8. 33 (1H, d, J = 9Hz) , 8. 42 (1H, d, J = 9Hz) , 8. 84 (1H, d, J = 9Hz) , 9. 08 (1H, d, J = 4Hz) , 10. 93 ( 1 H, br s) . U MR (DMSO-d 6 ) δ: 1.76-1.96 (3Η, m), 2.0 5-2.15 (1H, m), 2.45 (1 H, m), 3.22 -3.39 (4H, m), 3.60-3.75 (2H, m), 4.28 (1H, d, J = 10Hz), 4.46 (1H, d, J = 10Hz), 7.89 (lH, m), 8.16 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 9Hz), 8.42 (1H, d, J = 9Hz), 8.84 ( 1H, d, J = 9Hz), 9.08 (1H, d, J = 4Hz), 10.93 (1H, br s).
実施例 198 Example 198
(-) - (S) —スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5 ' 一ォキサゾリジン _ 2， 一オン] と 7—ブロモキノリンを用いて実施例 1と 同様の方法で反応を行い、 （R) — 3' — （キノリン一 7—ィル） スピロ [1— ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 5' —ォキサゾリジン一 2' —ォ ン] を得る。  (-)-(S)-Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5'-oxazolidine_2,1one] and 7-bromoquinoline in the same manner as in Example 1 To give (R) — 3 '— (quinoline-1 7-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5'-oxazolidine-1 2'-one].
実施例 199 Example 199
(一） 一 (S) ースピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] と 6—プロモイソキノリンを用いて実施伊 j 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3' — （イソキノリン一 6—ィル） スピ 口 [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] を得る。 (1) One (S) Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-1,2, one] and 6-promoisoquinoline Performed in the same manner as in j 1 (R) — 3 '— (isoquinoline-1-yl) spin Get the mouth [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-1,2, one].
実施例 200 Example 200
(一） 一 (S) ースピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2' —オン] と 7—プロモイソキノリンを用いて実施 ί列 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3， 一 （イソキノリン一 7—ィル） スピ 口 [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2' 一オン] を得る。  (1) One (S) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidin-1 2'-one] and 7-promoisoquinoline Performed in the same manner as in Column 1 To give (R) -3,1- (isoquinoline-1-yl) -spi [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxoxazolidine-1'-one].
実施例 201 Example 201
(一） 一 (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2' —オン] と 6—プロモー 1—メチルー 3， 4ージヒ ドロキノリン— 2—オンを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3， 一 （1—メチルー 2—ォキソ一 3, 4—ジヒドロキノリン一 6 _ィル） スピ 口 [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 5， 一ォキサゾリジン一 2 ' 一オン] を得る。 (I) I (S)-Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-3,5 5 -oxazolidin-1 2'-one] and 6-promo 1-methyl-3,4-dihydroquinoline-2-one The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 by using (R) -3,1- (1-methyl-2-oxo-1,3,4-dihydroquinoline-1-6-yl) spiel [1-azabicyclo [2 2.2] octane-3,5, oxazolidin-1 2'one.
実施例 202 Example 202
(―) ― (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一3, 5， 一ォキサゾリジン _ 2， 一オン] と 7—プロモ一 1—メチルー 3, 4—ジヒ ドロキノリン一 2—オンを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3， 一 （ 1—メチル一 2—ォキソ一 3， 4ージヒドロキノリン一 7—ィル） スピ 口 [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] を得る。  (―) ― (S) — Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine_2, one] and 7-promo-1-methyl-3,4-dihydroquinoline-1 2 The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using —one and (R) —3,1- (1-methyl-12-oxo-1,3,4-dihydroquinoline-17-yl) [2.2.2] octane-3,5, oxazolidine-1,2, one].
実施例 203 Example 203
(一） 一 (S) ースピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] と 7—プロモー 2—メチル一3, 4—ジヒ ドロイソキノリンー 1—オンを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 (R) 一 3' ― (2—メチル一 1一ォキソ一3, 4—ジヒドロイソキノリン一 7 —ィル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5' —ォキサ ゾリジン一 2， 一オン] を得る。 実施例 204 (One) Single (S) Supiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one Okisazorijin one 2, one On the 7-promoter 2-methyl one 3, 4 dihydric mud isoquinoline-1 The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using —one, and (R) -13 ′-(2-methyl-11-oxo-1,3,4-dihydroisoquinoline-17-yl) spiro [1-azabicyclo [ 2. 2. 2] Octane-1,5'-oxazolidine-1,2one]. Example 204
(一） 一 (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5 J —ォキサゾリジン一 2， 一オン] と 6—ブロモ一2—メチル一3, 4—ジヒ ドロイソキノリン一 1—オンを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 (R) 一 3， 一 （2—メチル一 1—ォキソ一3, 4—ジヒドロイソキノリン一 6 —ィル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 一ォキサ ゾリジン一 2' —オン] を得る。 (I) I (S)-Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5 J -oxazolidin-1,2,1one] and 6-bromo-12-methyl-1,3,4-dihydroisoquinoline The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using 1-one, and (R) 1,3,1- (2-methyl-11-oxo-1,3,4-dihydroisoquinolin-1 6-yl) spiro [1 Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one Okisa Zorijin one 2 '- get on.
実施例 205 Example 205
(-) - (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2' —オン] 0. 54 gと 6—プロモー 3—メチルベン ゾチアゾリンー 2—オン 1. 65 gを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 ( ) - 35 ― (3—メチル一2—ォキソペンゾチアゾリン一 6—ィル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， —オン]塩酸塩 1ノ2水和物 0. 46 gを得た。(-)-(S)-Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane 3,5 5 -oxazolidin-1 2'-one] 0.54 g and 6-promo 3-methylbenzothiazoline-2-one 1 . the reaction was conducted in the same manner as in example 1 using 65 g, () - 3 5 - (3- methyl-one 2-O Kiso pen zone thiazoline one 6- I le) spiro [1- Azabishikuro [2. 2.2] Octane-1,3,5, oxazolidine-1,2, -one] hydrochloride monodihydrate 0.46 g was obtained.
— NMR (DMSO-d6) 6 : 1. 77- 1. 95 (3H, m) ， 2. 0 5-2. 10 (1H, m) , 2. 42 (lH， m) ， 3. 13— 3. 39 (4H3 m) , 3. 40 (3H, s) ， 3. 63 (2H, dd, J= 14Hz, 26 H z) , 4. 12 (1H, d, J= 10Hz) ， 4. 29 ( 1 H, d, J = 1 OH z) , 7. 37 (1H， d， J = 9Hz) , 7. 55 (1H, dd, J = 2Hz; 9Hz) , 7. 88 ( 1 H, d, J = 2Hz) , 10. 79 (1H, br s) . 実施例 206 — NMR (DMSO-d 6 ) 6: 1.77-1.95 (3H, m), 2.0 5-2.10 (1H, m), 2.42 (lH, m), 3.13— 3.39 (4H 3 m), 3.40 (3H, s), 3.63 (2H, dd, J = 14Hz, 26Hz), 4.12 (1H, d, J = 10Hz), 4. 29 (1H, d, J = 1OHz), 7.37 (1H, d, J = 9Hz), 7.55 (1H, dd, J = 2Hz ; 9Hz), 7.88 (1H, d , J = 2Hz), 10.79 (1H, br s).
(一） - (S) -スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2' —オン] と 5—プロモ一 3—メチルベンゾチアゾリ ン— 2—オンを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3， — （3 一メチル一2—ォキソペンゾチアゾリンー 5—ィル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 一ォキサゾリジン一 2' —オン] を得る。 実施例 207 (I) - 2-on-- (S) - spiro [1 Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - Okisazorijin one 2 '- On the 5-promo one 3-methyl-benzothiazolinone down The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 to obtain (R) -3,-(3-methyl-12-oxopentazothiazoline-5-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] ] octane one 3, 5 5 one Okisazorijin one 2 '- get on. Example 207
(一） - (S) —スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2， 一オン] 0. 91 gと 5—プロモー 2—ェチルペン ゾ [b] フラン 2. 7 gを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3， ― (2—ェチルベンゾ [b] フラン一 5—ィル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2' —オン]塩酸塩を 1. 3 g得た。 (One) - (S) - spiro [1 Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - Okisazorijin one 2, one on] 0. 91 g of 5-promotion 2- Echirupen The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using 2.7 g of azo [b] furan, and the reaction was carried out in the same manner as in Example 1. (R) —3, — (2-Ethylbenzo [b] furan-1-yl) spiro [1-azabicyclo [ 2.2.2] 1.3 g of octane-1,3,5-oxazolidine-1'-one] hydrochloride was obtained.
^-NM (DMSO-d6) δ ： 1. 27 (3Η, t , J = 8Hz) , 1. 77 - 1. 95 (3Η, m) , 2. 05— 2. 15 ( 1Η, m) , 2. 43 ( 1 H， m) , 2. 79 (2H， q, J = 8Hz) , 3. 12-3. 40 (4H, m) , 3. 60 - 3. 70 (2H, m) , 4. 16 ( 1 H5 d， J = 9Hz) , 4. 30 ( 1H， d， J = 9Hz) ， 6. 6 1 (1H， d， J = l Hz) , 7. 43 ( 1 H, dd, J = 2Hz, 9Hz) , 7. 53 (1H, d, J = 9Hz) , 7. 68 (1H, d, J = 2Hz) , 10. 74 ( 1H, br s) . ^ -NM (DMSO-d 6 ) δ: 1.27 (3Η, t, J = 8Hz), 1.77-1.95 (3Η, m), 2.05— 2.15 (1Η, m), 2.43 (1H, m), 2.79 (2H, q, J = 8Hz), 3.12-3.40 (4H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 4 . 16 (1 H 5 d, J = 9Hz), 4. 30 (1H, d, J = 9Hz), 6. 6 1 (1H, d, J = l Hz), 7. 43 (1 H, dd, J = 2Hz, 9Hz), 7.53 (1H, d, J = 9Hz), 7.68 (1H, d, J = 2Hz), 10.74 (1H, br s).
実施例 208 Example 208
(―) - (S) —スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一3, 55 一ォキサゾリジン一 2' —オン] と 5—プロモー 2—フルォロペンゾ [b] チォフェンを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3， ― (2— フルォロペンゾ [b] チオフヱン一 5—ィル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] を得る。 (-) - (S) - spiro [1 Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one Okisazorijin one 2 '- On the 5- promoter 2- Furuoropenzo [b] Example 1 using Chiofen (R) —3, — (2-Fluorobenzo [b] thiophene-1-yl) Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxoxazolidine One, one on].
実施例 209 Example 209
(―) 一 (S) ースピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2' —オン] 1. 0 gと 5—ブロモ一 3—メチルペンゾ [b] チォフェン 2. 5 gを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3， - (3—メチルベンゾ [b] チォフェン一 5—ィル） スピロ [1—ァザビ シクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5' —ォキサゾリジン一 2' —オン] 塩酸 塩 3/ 5水和物を 0. 2 g得た。 (-) 1 (S) Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane 3,5 5 -oxazolidin-1 2'-one] 1.0 g and 5-bromo-1 3-methylbenzo [b] thiophene 2 The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using 5 g of (R) -3,-(3-methylbenzo [b] thiophen-5-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2. 2] Octane-1,3,5'-oxazolidin-1,2'-one] 0.2 g of hydrochloric acid salt 3/5 pentahydrate was obtained.
^- MR (DMSO-d6) (5 : 1. 85— 1. 96 (3H, m) , 2. 1 1-2. 13 ( l H， m) ， 2. 31 (3H， s) ， 2. 30-2. 40 (lH， m) , 3. 14-3. 16 (3H, m) , 3. 32-3. 34 (1 H， m) , 3. 66 - 3. 68 (2H， m) , 4. 20 (1H, d, J = 8 Hz) , 4. 39 (lH， d， J = 8Hz) ， 7. 46 (1 H3 s) , 7. 71 (1H, d5 J = 8Hz) , 7. 79 ( 1 H5 s) , 7. 98 ( 1 H, d, J = 8Hz) ， 10. 40 (1H, br s) . ^-MR (DMSO-d 6 ) (5: 1.85—1.96 (3H, m), 2.1 1-2.13 (lH, m), 2.31 (3H, s), 2 30-2. 40 (lH, m), 3.14-3. 16 (3H, m), 3. 32-3.34 (1 H, m), 3.66-3.68 (2H, m ), 4. 20 (1H, d , J = 8 Hz), 4. 39 (lH, d, J = 8Hz), 7. 46 (1 H 3 s), 7. 71 (1H, d 5 J = 8Hz), 7. 79 (1 H 5 s), 7. 98 (1 H, d, J = 8Hz), 10. 40 (1H, br s).
実施例 210 Example 210
(一） 一 (S) ースピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン— 2， —オン] と 5—プロモー 3—ェチル^ンゾ [b]チ ォフェンを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3， ― （3—ェ チルベンゾ [b]チォフェン一 5—ィル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2， 一オン] を得る。 (1) Using (S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-2, —one] and 5-promo-3-ethylethylazo [b] thiophene The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 to obtain (R) -3,-(3-ethylbenzo [b] thiophen-1-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3 5 5 —oxazolidin-1,2one].
実施例 211 Example 211
(-) 一 (S) ースピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3， 5' —ォキサゾリジン一 25 —オン] と 5—ブロモ一 3—クロ口べンゾ [b]チ ォフェンを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3， ― （3—ク ロロペンゾ [b]チォフェン一 5—ィル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] を得る。 (-) Single (S) Supiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 '- Okisazorijin one 2 5 - On the 5-bromo-one 3-black port base emission zone [b] Ji Ofen The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using (R) -3,-(3-chloropropazo [b] thiophen-5-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane. One, three, five, one oxazolidin, one, two one].
実施例 212 Example 212
(R) 一 3， 一 （ベンゾ [b]チオフヱン一 5—ィル） スピロ [1—ァザビシ クロ [2. 2. 2]オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジンー2， 一オン] を酢酸 に溶解し、 室温で臭素を滴下し、 そのまま撹拌する。 反応終了後、 これを濃縮し て得られた残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 炭酸カリ ゥムで乾燥後に濃縮する。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 (R) —3' - (3—プロモベンゾ [b]チォフェン一 5—ィル） スピロ [1一 ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタンー3， 5， 一ォキサゾリジン一 2' —ォ ン] を得る。  (R) Dissolve 1,3- (benzo [b] thiophene-1-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxoxazolidine-2, one] in acetic acid Bromine is added dropwise at room temperature, and the mixture is stirred as it is. After completion of the reaction, an aqueous solution of potassium carbonate is added to the residue obtained by concentrating the mixture, the mixture is extracted with chloroform, dried over potassium carbonate, and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and (R) -3 '-(3-bromobenzo [b] thiophen-5-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-3,5,1-oxazolidine One 2'—one].
実施例 213 Example 213
(一） 一 (S) —スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3， 55 —ォキサゾリジン一 2' —オン] と 5—プロモ一 3—トリフルォロメチルべ ンゾ [b]チォフェンを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3， 一 （ 3—トリフルォロメチルペンゾ [b]チォフェン一 5—ィル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3， 55 一ォキサゾリジン一 2' —オン] を得る。 (I) I (S)-Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1, 3, 5 5 -Oxazolidin-1 2'-one] and 5-bromo-1-trifluoromethylbenzo [b] The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using thiophene, and (R) -3,1- (3-trifluoromethylbenzo [b] thiophen-5-yl) spiro [1-azabicyclo [2. 2.2] octane one 3, 5 5 one Okisazorijin one 2 ' —On ”.
実施例 214 Example 214
(一） - (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, (I)-(S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3
5， 一ォキサゾリジン一 2' —オン] と 5—ブロモー 2, 3—ジメチルベンゾ5,1-oxazolidine-1 2'-one] and 5-bromo-2,3-dimethylbenzo
[b] チォフェンを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) —3' 一[b] The reaction was carried out using thiophene in the same manner as in Example 1, and the (R) -3 ′
(2, 3—ジメチルベンゾ [b] チォフェン一 5—ィル） スピロ [1—ァザビシ クロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] を得る c 実施例 215 (2,3-Dimethylbenzo [b] thiophen-5-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-1,2, one] is obtained. C Example 215
(一） ― (S) —スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 5， 一ォキサゾリジン一 2' —オン] と 2—ブロモー 8—メチルナフ夕レンを用 いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3， — （8—メチルナフタレ ン一 2—ィル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一 ォキサゾリジン一 25 —オン] を得る。 Example 1 using (1-)-(S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5,1-oxazolidine-12'-one] and 2-bromo-8-methylnaphthylene. the reaction was carried out in the same way, (R) - 3, - (8- Mechirunafutare down one 2-I le) spiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5, one Okisazorijin one 2 5 - On] get.
実施例 216 Example 216
(-) ― (S) —スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2' —オン] と 2—ブロモ一7—メチルナフ夕レンを用 いて実施例 1と同様の方法で反応を行い、 （R) — 3' — （7—メチルナフタレ ン一 2—ィル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一 ォキサゾリジン一 2' —オン] を得る。  Example 1 using (-)-(S) -spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-12'-one] and 2-bromo-17-methylnaphthylene. The reaction is carried out in the same manner, and (R) — 3 '— (7-methylnaphthalene-1-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1, 3,5, oxazolidin-1 2' — On] get.
上記実施例 1〜216により得られる化合物の構造式を、 以下にまとめて示す c The structural formulas of the compounds obtained according to Examples 1 to 216 are shown below.
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Oil  Oil
C6.10/T0df/X3d 91^99/10 OAV C6.10 / T0df / X3d 91 ^ 99/10 OAV
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OS 61·  OS 61
、s r , S r
o 。
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o.
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21 twenty one
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91- 91-  91- 91-
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H εΐ·  H εΐ
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III III
C6.10/T0df/X3d 91^99/10 OAV
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C6.10 / T0df / X3d 91 ^ 99/10 OAV
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S8 S8
9£ 9 £
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£11  £ 11
C6.10/T0df/X3d 91^99/10 OAV C6.10 / T0df / X3d 91 ^ 99/10 OAV
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000116_0001
09 6fr
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09 6fr
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8fr  8fr
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o 0 o 0
εΗΟ - ,M、  εΗΟ-, M,
8| HO、 8 | HO,
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C6.10/T0df/X3d 91^99/10 OAV C6.10 / T0df / X3d 91 ^ 99/10 OAV
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89  89
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Z9 1-9  Z9 1-9
SIT SIT
C6.10/T0df/X3d 91^99/10 OAV C6.10 / T0df / X3d 91 ^ 99/10 OAV
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t-9 89  t-9 89
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!■9  ! ■ 9
911 911
C6.10/T0df/X3d 91^99/ΐΟ OAV C6.10 / T0df / X3d 91 ^ 99 / ΐΟ OAV
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08 61  08 61
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ZL  ZL
L\\ L \\
C6.10/T0df/X3d 91^99/10 OAV
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C6.10 / T0df / X3d 91 ^ 99/10 OAV
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611  611
C6.10/T0df/X3d 91^99/10 OAV C6.10 / T0df / X3d 91 ^ 99/10 OAV
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901· 901 901
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Oil Oil
C6.10/T0df/X3d 91^99/10 OAV C6.10 / T0df / X3d 91 ^ 99/10 OAV
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οει 6SI-
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οει 6SI-
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IZl  IZl
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ZZY  ZZY
III III
C6.10/T0df/X3d 91^99/10 OAV
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C6.10 / T0df / X3d 91 ^ 99/10 OAV
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01 681
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01 681
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881 881
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981- 981
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981- 981
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C6.10/T0df/X3d 91^99/10 OAV
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C6.10 / T0df / X3d 91 ^ 99/10 OAV
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09V
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09V
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8 8
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91 91
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C6.10/T0df/X3d 91^99/10 OAV
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C6.10 / T0df / X3d 91 ^ 99/10 OAV
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091 651·
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091 651
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Q l
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Q l
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9
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291- 1-91. 291-1-91.
C6.10/T0df/X3d 91^99/10 OAV o 6
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C6.10 / T0df / X3d 91 ^ 99/10 OAV o 6
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Oil  Oil
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691
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891 891
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891-
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891-
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291· 1-91. 291
9ZI 9ZI
C6.10/T0df/X3d 91^99/10 OAV
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C6.10 / T0df / X3d 91 ^ 99/10 OAV
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081· 6U 0816U
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III  III
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9 1 911  9 1 911
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LZl LZl
C6.10/T0df/X3d 91^99/10 OAV C6.10 / T0df / X3d 91 ^ 99/10 OAV
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061- 681
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881· 厶 81·
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881
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981981-
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C6.10/T0df/X3d 91^99/10 OAV CD O O C6.10 / T0df / X3d 91 ^ 99/10 OAV CD OO
CO CO CO CO
O O
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01? 60S
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803 L0Z  803 L0Z
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902  902
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903
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OCT OCT
C6.10/T0df/X3d 91^99/10 OAV 211 212 C6.10 / T0df / X3d 91 ^ 99/10 OAV 211 212
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213 214 213 214
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215 216 215 216
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製剤処方例 1
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Formulation example 1
実施例 1の化合物 0. 5部、 乳糖 25部、 結晶セルロース 35部およびコーン スターチ 3部とをよく混和したのち、 コーンスターチ 2部で製した結合剤とよく 練合した。 この練合物を 16メッシュで篩過し、 オープン中 50°Cで乾燥後、 2 4メッシュで篩過する。 ここに得た練合粉体とコーンスターチ 8部、 結晶セル口 ース 11部およびタルク 9部とをよく混合したのち、 圧搾打錠して 1錠当たり有 効成分 0. 5 mg含有の錠剤を得る。  0.5 part of the compound of Example 1, 25 parts of lactose, 35 parts of crystalline cellulose and 3 parts of corn starch were thoroughly mixed, and then kneaded well with a binder made with 2 parts of corn starch. The kneaded material is sieved with 16 mesh, dried at 50 ° C while open, and sieved with 24 mesh. The kneaded powder obtained here was thoroughly mixed with 8 parts of corn starch, 11 parts of crystal cell mouth and 9 parts of talc, and then pressed to give tablets containing 0.5 mg of active ingredient per tablet. obtain.
製剤処方例 2 Formulation example 2
実施例 1の化合物 1. Omgと塩化ナトリウム 9. Omgを注射用水にて溶解 し、 濾過して発熱物質を除去し、 濾液を無菌下にアンプルに移し、 殺菌後、 溶融 密封することにより有効成分 1. 0 m g含有注射剤を得る。 一般式 （I) の化合物の優れた薬理活性は以下に示す一連の試験によって証明 される。 Compound of Example 1 1. Omg and sodium chloride 9. Dissolve Omg in water for injection, remove the pyrogen by filtration, transfer the filtrate aseptically to an ampoule, sterilize, melt and seal to obtain the active ingredient Obtain an injection containing 1.0 mg. The excellent pharmacological activity of the compounds of the general formula (I) is demonstrated by a series of tests described below.
尚、 比較ィ匕合物としては、 WO96/06098号公報に記載の （一） — (S) —スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 3, 5， 一ォキサ ゾリジン一 2， 一オン] (以下、 比較化合物 Aと称する） を用いた。  Incidentally, the comparative conjugated product is described in WO96 / 06098 (1) — (S) — Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxoxazolidine-1,2,1 ON] (hereinafter referred to as Comparative Compound A).
実験例 1 ： ひ 7ニコチン受容体に対する親和性 （ [125 I] ひブンガ口トキシン 結合） Experimental Example 1: Affinity for 7 nicotine receptor ([ 125 I] Hibunga toxin binding)
ラヅト海馬を 15倍量の冷却した 0. 32 Mのショ糖溶液でホモジナイズし、 1, 000 Gで 10分間 （4°C)遠心分離する。 上清を取り、 20, 000 Gで 20分間 （4°C)遠心分離し、 沈査を冷却した蒸留水でホモジナイズし、 8, 0 00Gで 20分間 （4°C)遠心分離する。 この上清を 40, 000Gで 20分間 The rat hippocampus is homogenized with 15 volumes of cold 0.32 M sucrose solution and centrifuged at 1,000 G for 10 minutes (4 ° C). Take the supernatant, centrifuge at 20,000 G for 20 minutes (4 ° C), homogenize the pellet with cold distilled water, and centrifuge at 8,000 G for 20 minutes (4 ° C). Wash this supernatant at 40,000G for 20 minutes
(4°C)遠心分離した後、 ペレットを再度、 冷却した蒸留水でホモジナイズし、 40， 000Gで 20分間 （4°C)遠心分離する。 最終沈査を冷凍庫 （—8 0°C) に保管する。 結合試験当日に、 沈査を冷却した緩衝液 （118mM塩化ナ トリウム水溶液、 4. 8 mM塩化カリウム水溶液、 2. 5 mM塩化カルシウム水 溶液、 1. 2 mM硫酸マグネシゥム水溶液、 20 mM Na— HEPESバヅフ ァ一、 pH7. 5) で懸濁し、 海馬の膜標品を調製する。 After centrifugation (4 ° C), the pellet is homogenized again with cold distilled water, and centrifuged at 40,000 G for 20 minutes (4 ° C). Store the final sediment in the freezer (-80 ° C). On the day of the binding test, the precipitate was cooled with a buffer solution (118 mM aqueous sodium chloride, 4.8 mM aqueous potassium chloride, 2.5 mM aqueous calcium chloride, 1.2 mM aqueous magnesium sulfate, 20 mM Na—HEPES buffer). 1. Suspend at pH 7.5) to prepare a hippocampal membrane preparation.
既報 (Briggs CA et al.， Functional characterization of the novel neura 1 nicotinic acetylcholine receptor ligand GTS-21 in vitro and in vivo. P harmacolo. Biochem. Behav. 57(1/2): 231-241， 1997) の方法に従い、 25 I] ひブンガ口トキシン （>7. 4 TB q/mmo 1、 IM— 109、 アマシャ ム社） 、 海馬膜標品、 緩衝液 （118 mM塩化ナトリゥム水溶液、 4. 8 mM塩 化カリウム水溶液、 2. 5 mM塩ィ匕カルシウム水溶液、 1. 2 mM硫酸マグネシ ゥム水溶液、 20mM Na— HEPE Sバッファ一、 pH7. 5)および試験 化合物を 37°Cで 3時間インキュベーションする。 反応物は、 すばやくセルハ一 べス夕 （ブランデール社） を用いて、 ワットマン GFZBフィル夕一 （0. 1% ゥシ血清アルプミン含有の 0. 5 %ポリエチレンイミン水溶液に最低 3時間前処 理する） 上に吸引濾過し、 冷却した緩衝液で 3回洗浄する。 フィルターに結合し た放射能 （125 I) をガンマカウン夕一で測定する。 また非特異的結合は、 1 M αプンガ口トキシン （和光純薬 （株） ） 、 あるいは 100 /Μ (―) —ニコ チン (Research Biochemicals Int., USA) の存在下で求める。 特異的結合は、 全結合の 50— 70%であった。 Method previously reported (Briggs CA et al., Functional characterization of the novel neura 1 nicotinic acetylcholine receptor ligand GTS-21 in vitro and in vivo. Pharmamacolo. Biochem. Behav. 57 (1/2): 231-241, 1997) According to 25 I] Hibunga mouth toxin (> 7.4 TB q / mmo1, IM-109, Amersham), hippocampal membrane preparation, buffer (118 mM sodium chloride aqueous solution, 4.8 mM potassium chloride) Incubate the aqueous solution, 2.5 mM sodium chloride aqueous solution, 1.2 mM magnesium sulfate aqueous solution, 20 mM Na-HEPE S buffer, pH 7.5) and the test compound at 37 ° C for 3 hours. The reaction is immediately pre-treated for at least 3 hours in Whatman GFZB Fill (0.5% polyethyleneimine in water containing 0.1% serum albumin) using Cellhabeth (Brandale). Filter with suction and wash 3 times with cold buffer. Combined with the filter Radioactivity ( 125 I) is measured by gamma counting. Non-specific binding is determined in the presence of 1 M α Punga mouth toxin (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) or 100 / Μ (-)-nicotine (Research Biochemicals Int., USA). Specific binding was 50-70% of total binding.
本試験の結果を後述の第 1表に示す。  The results of this test are shown in Table 1 below.
この結果において、 本発明化合物の Ki値は 10 OnM以下を示し、 ひ 7ニコ チン受容体に対して強い親和性を有していた。  As a result, the Ki value of the compound of the present invention was 10 OnM or less, indicating that the compound had a strong affinity for the nicotine receptor.
実験例 2 ： ひ 4 ? 2ニコチン受容体に対する親和性 （ [3H] Cyt is ine 結合） Experimental Example 2: Affinity for flight 4 2 nicotinic receptor ([3 H] Cyt is ine bond)
ラヅト大脳皮質を 15倍量の冷却した 0. 32Mのショ糖溶液でホモジナイズ し、 1, 000Gで 10分間 （4°C)遠心分離する。 上清を取り、 20, 000 Gで 20分間 （4°C)遠心分離し、 沈査を冷却した蒸留水でホモジナイズし、 8, 000Gで 20分間 （4°C)遠心分離する。 この上清を 40, 000Gで 20分 間 （4°C)遠心分離した後、 ペレットを再度、 冷却した蒸留水でホモジナイズし、 40, 000Gで 20分間 （4°C)遠心分離する。 最終沈査を冷凍庫 （—8 0°C) に保管する。 結合試験当日に、 沈査を冷却した緩衝液 （12 OmM塩化ナ トリウム水溶液、 5 mM塩化カリウム水溶液、 2. 5 mM塩化カルシウム水溶液、 1 mM硫酸マグネシウム水溶液、 50 mMトリス一塩酸バヅファ一、 p H 7. 4)で懸濁し、 大脳皮質の膜標品を調製する。  Homogenize the rat cerebral cortex with 15 volumes of cold 0.32M sucrose solution and centrifuge at 1,000G for 10 minutes (4 ° C). Remove the supernatant, centrifuge at 20,000 G for 20 minutes (4 ° C), homogenize the pellet with cold distilled water, and centrifuge at 8,000 G for 20 minutes (4 ° C). After centrifuging the supernatant at 40,000 G for 20 minutes (4 ° C), the pellet is again homogenized with cold distilled water and centrifuged at 40,000 G for 20 minutes (4 ° C). Store the final sediment in the freezer (-80 ° C). On the day of the binding test, the precipitate was cooled in a buffer (12 OmM sodium chloride aqueous solution, 5 mM potassium chloride aqueous solution, 2.5 mM calcium chloride aqueous solution, 1 mM magnesium sulfate aqueous solution, 50 mM Tris-monohydrochloride buffer, pH 7 Suspend in 4) to prepare a cerebral cortex membrane preparation.
[3H] Cyt is ine ( 555 GBq- 1. 48 TBq/mmo 1, NE T一 1054、 NEN Life Science Products, USA)、 大脳皮質膜標品、 緩衝 液 （12 OmM塩化ナトリウム水溶液、 5 mM塩ィ匕カリウム水溶液、 2. 5 mM 塩化カルシウム水溶液、 1 mM硫酸マグネシウム水溶液、 50 mMトリス一塩酸 バッファ一、 pH7. 4)および試験化合物を 4°Cで 75分間インキュベーショ ンする。 反応物は、 すばやくプランデ一ル社セルハ一ぺス夕を用いて、 ワットマ ン GF/Bフィル夕一 （0. 1%ゥシ血清アルブミン含有の 0. 5%ポリエチレ ンィミン水溶液に最低 3時間前処理する） 上に吸引濾過し、 冷却した緩衝液で 3 回洗浄する。 フィル夕一をバイアル瓶に入れ、 液体シンチレ一夕を加えた後、 フ ィルタ一に結合した放射能 （トリチウム） を液体シンチレーシヨンカウン夕一で 測定する。 液体シンチレ一夕一を加え、 放射能 （トリチウム） を液体シンチレ一 シヨンカウン夕一で測定する。 また非特異的結合は、 10 zM (-) —ニコチン (Research Biochemicals Int., USA)の存在下で求める。 特異的結合は、 全結 合の 80%以上であった。 [ 3 H] Cyt isine (555 GBq-1.48 TBq / mmo 1, NET-1 1054, NEN Life Science Products, USA), cerebral cortical membrane preparation, buffer (12 OmM sodium chloride aqueous solution, 5 mM salt) Incubate the potassium hydroxide solution, 2.5 mM calcium chloride solution, 1 mM magnesium sulfate solution, 50 mM Tris-monohydrochloride buffer, pH 7.4) and test compound at 4 ° C for 75 minutes. The reactants are quickly pre-treated with Wattman GF / B Filtration (0.5% polyethyleneimine aqueous solution containing 0.1% serum albumin for at least 3 hours) using Prandell Cellulose. Filter with suction and wash three times with cold buffer. Fill the bottle into a vial, add the liquid scintillator, and then combine the radioactivity (tritium) bound to the filter with the liquid scintillation counter. Measure. Add the liquid scintillator and measure the radioactivity (tritium) at the liquid scintillator. Non-specific binding is determined in the presence of 10 zM (-)-nicotine (Research Biochemicals Int., USA). Specific binding was over 80% of all bindings.
本試験の結果を第 1表に示す。  Table 1 shows the results of this test.
下記結果において、 本発明化合物の K i値は 1000 nM以上であり、 ひ 4 ? 2ニコチン受容体に対する親和性は非常に弱かった。 第 1表  In the following results, the Ki value of the compound of the present invention was 1000 nM or more, and the affinity for the 4-2 nicotine receptor was very weak. Table 1
親和性  Affinity
試験化合物  Test compound
a 7コチン受容体 ひ 4 2ニコチン受容体 実施例 13 23 3926  a 7 Cotin receptor A 4 2 Nicotine receptor Example 13 23 3926
実施例 22 21 >10000  Example 22 21> 10000
、暑  , Heat
実施例 38 9 1800  Example 38 9 1800
実施例 39 4 2000  Example 39 4 2000
比較化合物 A 340 >10000 実験例 3 ： ひ 7ニコチン受容体に対するァゴニスト活性 （海馬初代培養細胞にお ける電気生理試験）  Comparative compound A 340> 10000 Experimental example 3: Agonist activity on nicotine receptor (electrophysiological test on primary cultured hippocampal cells)
海馬初代培養細胞の調製は、 Br ewerらの手法 （J. Neurosci. Res., 35 卷、 567- 576頁、 1993年） に準じて行った。 胎生 18日目のラヅ ト海馬より単離 した神経細胞を、 2〜3週間培養した後、 電気生理学的測定を行った。 ひ 7ニコ チン受容体を介するイオン電流の測定は、 Alkondonおよび Albuqu erquの手法 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 265卷、 1455-1473頁、 1993年) を 一部、 改変して行った。 ホールセルパッチクランプ法により、 神経細胞を膜電位 固定 （VH =— 70mV) した条件下で、 外液瞬間交換法 （Y— tube法、 Mur ase et al.5 Brain Res. 525卷、 84-91頁、 1990年） により本化合物液 （細胞外 液に溶解） を投与し、 惹起される内向き電流の振幅を測定した。 測定に用いた細 胞外液および細胞内液は、 以下の組成である。 The primary culture of hippocampal cells was prepared according to the method of Brewer et al. (J. Neurosci. Res., Vol. 35, pp. 567-576, 1993). Nerve cells isolated from the rat hippocampus on day 18 of the embryo were cultured for 2 to 3 weeks, and then subjected to electrophysiological measurement. The measurement of ion current through the nicotine receptor was performed with a partial modification of the method of Alkondon and Albuquerqu (J. Pharmacol.Exp.Ther., 265, 1455-1473, 1993). . Using the whole-cell patch-clamp method, under the condition that the nerve cells are fixed to the membrane potential ( VH = 70 mV), the external solution instantaneous exchange method (Y-tube method, Murase et al. 5 Brain Res. 525, 84- This compound solution (dissolved in extracellular solution) was administered according to the procedure described in p. 91, 1990, and the amplitude of the induced inward current was measured. The fineness used for the measurement The extracellular fluid and the intracellular fluid have the following composition.
細胞外被： 135 mM塩化ナトリウム、 2 mM塩化力リウム、 1 mM塩化マグ ネシゥム、 5mM塩化カルシウム、 1 OmMグルコースおよび 12 mM HEP ESを精製水に溶解後、 トリスバヅファーで pH=7. 4に調製した。 さらに、 Na+電流、 自発性 GABA— A受容体応答、 ひ 4 ? 2ニコチン受容体応答およ びムスカリン性応答を阻害するため、 テトロドトキシン 0. 3 zM、 ビククリン 10 zM、 DH^E 1 OnMおよびアトロビン 1 Mを加えた。  Cell envelope: 135 mM sodium chloride, 2 mM potassium chloride, 1 mM magnesium chloride, 5 mM calcium chloride, 1 OmM glucose and 12 mM HEPES were dissolved in purified water and adjusted to pH = 7.4 with a Tris buffer. . In addition, to inhibit Na + current, spontaneous GABA-A receptor response, 4-2 nicotine receptor response and muscarinic response, tetrodotoxin 0.3 zM, bicuculline 10 zM, DH ^ E1 OnM and atrobin 1 M was added.
細胞内液： 12 OmM塩化セシウム、 5mM EGTA、 5mMアデノシン一 3—リン酸マグネシウム塩、 10mM HEPES、 14 mMジトリスホスホク レアチンおよび 5 Ouni tZmLクレアチンホスホキナ一ゼを精製水に溶解後、 トリスバッファーで pH=7. 2に調製した。  Intracellular fluid: 12 OmM cesium chloride, 5 mM EGTA, 5 mM adenosine 13-magnesium phosphate, 10 mM HEPES, 14 mM ditrisphosphocreatine, and 5 OunittZmL creatine phosphokinase are dissolved in purified water, and pH = Prepared in 7.2.
電流応答の解析は、 pCLAMP software ver.6 (Axon Instruments社）により行 い、 ひ 7ニコチン受容体を介する一過性内向き電流のピーク値を細胞ごとに計測 した。 対照薬との相対比較のため、 常に同一細胞におけるひ 7ニコチン受容体全 ァゴニストであるコリン 1 OmM応答と被験化合物応答のピーク電流の大きさを 計測し、 ァゴニスト活性を求めた。  Analysis of the current response was performed using pCLAMP software ver. 6 (Axon Instruments), and the peak value of the transient inward current mediated by the nicotine receptor was measured for each cell. For relative comparison with the control drug, the magnitude of the peak current of the choline 1 OmM response, which is a total nicotine receptor agonist in the same cells, and the response of the test compound response were always measured, and the agonist activity was determined.
その結果を第 2表に示す。  Table 2 shows the results.
第 2表  Table 2
ΙΟΟμΜでのアコ、、ニス卜活性  Ako in ΙΟΟμΜ, nicotine activity
試験化合物  Test compound
(lOmMコリンに対する 表示） 実施例 13 51.4  (Indication for lOmM choline) Example 13 51.4
. 実施例 22 23.3  Example 22 23.3
実施例 38 44.2  Example 38 44.2
実施例 39 25.5  Example 39 25.5
このように、 本発明化合物が、 ひ 7ニコチン受容体に対してァゴニスト活性を 有することを確認した。  As described above, it was confirmed that the compound of the present invention has agonist activity on nicotine receptor.
実験例 4：受動回避反応試験を用いた評価 Experimental example 4: Evaluation using passive avoidance response test
マウスの受動回避反応試験において、 ひ 7ニコチン受容体遮断薬である ML A (me t hy 11 y c a c o n i t i ne、 3mg/kg) または NMDA受容 体遮断薬である MK— 801 (0. lmg/kg)で引き起こされる学習'記憶 の障害モデルにおけるひ 7ニコチン受容体ァゴニストの抑制作用を調べた。 その 結果、 第 3表に示すように、 MLA (3mg/kg) または MK— 801 (0. lmg/kg)の投与による学習 '記憶障害モデルに対して、 本発明化合物は比 較化合物 Aよりも強く受動回避反応を改善した。 In a passive avoidance response test in mice, ML A, a nicotine receptor blocker, (methy 11 ycaconitine, 3 mg / kg) or MK-801 (0.1 mg / kg), an NMDA receptor blocker, inhibits the nicotinic receptor agonist effect in learning / memory impairment models. Examined. As a result, as shown in Table 3, the compound of the present invention was more effective than the comparative compound A in the learning 化合物Strongly improved passive avoidance response.
MLA(3 mg/kg) MK- -801(0.1 mg/kg) MLA (3 mg / kg) MK- -801 (0.1 mg / kg)
試験化合物  Test compound
ED50 (mg/kg, PO) ED 50 (mg / kg, PO)
実施例 38 0.34(0.11-0.86) 0, .59(0.30- -1.18)  Example 38 0.34 (0.11-0.86) 0, .59 (0.30- -1.18)
比較化合物 A 2.51(1.56-3.08) 2, .67(1.76- -3.96) 実験例 5 ：聴性中潜時反応 （Midlat ency response (ML R) ； N40) を用いた評価  Comparative compound A 2.51 (1.56-3.08) 2, .67 (1.76- -3.96) Experimental example 5: Evaluation using midlatency response (MLR); N40
精神分裂病患者で観察される sensory gat ing P 50の異常は、 情報処理フィル夕一の障害であることが知られており、 精神分裂病の発病や再燃 を素因的に規定する脆弱性マーカーであることが示唆されている。 ヒトで観察さ れる sensory gat ing P 50の評価系を動物 （マウス、 ラヅトな ど） に応用したものが、 聴性中潜時反応 （Midlat ency respon s e (MLR) ； N40) である。 このようにラヅトの聴性中潜時反応 （Mid lat ency response (MLR) ； N40 ) の評価系は、 ヒトに おける P50の評価系に対応しており、 本研究のインビボ薬理試験の重要な試験 系である。  The abnormalities of sensory gating P50 observed in patients with schizophrenia are known to be impaired in the information processing philosophy, and are a vulnerability marker that predisposes to the onset and relapse of schizophrenia. It is suggested that there is. The application of the sensory gating P50 evaluation system observed in humans to animals (mouse, rat, etc.) is the midlatency response (MLR); N40. As described above, the evaluation system of the mid-latency response (MLR) of rats in response to the P50 evaluation system in humans is an important test system for the in vivo pharmacological test in this study. It is.
NMDA受容体遮断薬である MK— 801 (3mg/kg, s. c. ；) の投与 により、 sens ory gat ing N 40に異常をきたすことが判り、 ひ 7ニコチン受容体ァゴニストである実施例 38の化合物 （3、 10、 3 Omg/ k , p. o . ) が、 MK— 801による s e n s o r y gat ing N 4 0の異常を用量依存的に改善することが判った。 実験例 6 ：急性毒性 ， Administration of MK-801 (3 mg / kg, sc;), an NMDA receptor blocker, was found to cause abnormalities in sensory gating N40, and the compound of Example 38, which is a nicotine receptor agonist, was obtained. 3, 10, 3 Omg / k, p.o.) was found to improve the MK-801-induced abnormalities of sensory gating N40 in a dose-dependent manner. Experimental Example 6: Acute toxicity,
6週齢の S D系雌性ラヅト 3匹に実施例 13の化合物 100m g/k gを経口 投与し、 7日間観察したが、 死亡例は見られなかった。  Three 6-week-old female SD rats were orally administered 100 mg / kg of the compound of Example 13 and observed for 7 days. No deaths were observed.
発明の効果  The invention's effect
一般式 （I) の化合物、 その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩は選択 的かつ強力な 7ニコチン受容体作動作用またはひ 7ニコチン受容体部分作動作 用を有し、 アルヅハイマー病、 認知機能障害、 注意欠陥障害、 不安、 うつ病、 精 神分裂病、 てんかん、 痛み、 トウレット症候群、 パーキンソン氏病、 ハンチント ン病などの治療薬または予防薬、 コリン性神経伝達が異常をきたしている神経変 性疾患の治療薬あるいは予防薬、 さらには禁煙薬として有効である。 また、 本発 明化合物は経口吸収性、 脳内移行性に優れ、 中枢神経系医薬として良好な特性を 有している。 本出願は日本で出願された特願 2000-65545号を基礎としており、 その内容は本明細書にすべて包含するものである。  The compound of the general formula (I), its optical isomer or its pharmaceutically acceptable salt has a selective and potent 7 nicotine receptor agonistic action or 7 nicotine receptor partial agonistic action, and has Alzheimer's disease, cognition. Remedies or prophylaxis for dysfunction, attention deficit disorder, anxiety, depression, schizophrenia, epilepsy, pain, Tourette's syndrome, Parkinson's disease, Huntington's disease, and nerves with abnormal cholinergic neurotransmission It is effective as a therapeutic or prophylactic agent for degenerative diseases and as a smoking cessation agent. In addition, the compounds of the present invention have excellent oral absorbability and brain penetration properties, and have favorable properties as central nervous system drugs. This application is based on a patent application No. 2000-65545 filed in Japan, the contents of which are incorporated in full herein.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims
-般式 （ I )  -General formula (I)
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000140_0001
(式中、 Xは、 酸素原子、 硫黄原子または— C H2—を示す。 (In the formula, X represents an oxygen atom, a sulfur atom or —CH 2 —.
Yは、 酸素原子または硫黄原子を示す。  Y represents an oxygen atom or a sulfur atom.
R 1は、 水素原子または炭素数 1〜4のアルキルを示す。 R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl having 1 to 4 carbons.
mは、 2または 3を示す。  m represents 2 or 3.
nは、 1または 2を示す。  n represents 1 or 2.
A rは、 置換基を有していてもよい芳香族複素環残基、 置換基を有し ていてもよいニ璟式炭化水素残基または 1個以上の置換基を有するフ ェニル基を示す。 )  Ar represents an aromatic heterocyclic residue which may have a substituent, a divalent hydrocarbon residue which may have a substituent, or a phenyl group having at least one substituent. . )
により表されるスピロ環式化合物、 その光学異性体またはその医薬上許容しうる ΐιπΐο A spirocyclic compound represented by the formula (I), its optical isomer or its pharmaceutically acceptable ΐιπΐο
2 . R 1が、 水素原子であり、 2. R 1 is a hydrogen atom,
mが、 2であり、 かつ m is 2, and
A rが、 置換基を有していてもよい単璟式芳香族複素環残基、 置換基を有してい てもよいニ璟式芳香族複素環残基、 置換基を有していてもよいナフチル基、 また は 1個以上の置換基を有するフエニル基である、  Ar may be a monoaromatic heterocyclic residue which may have a substituent, a diaromatic heterocyclic residue which may have a substituent, or may have a substituent A good naphthyl group or a phenyl group having one or more substituents;
請求の範囲 1記載のスピロ環式化合物、 その光学異性体またはその医薬上許容し うる塩。 2. The spirocyclic compound according to claim 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
3 . Xおよび Yが、 共に酸素原子であり、  3. X and Y are both oxygen atoms,
R 1が、 水素原子であり、 R 1 is a hydrogen atom,
mおよび nが、 共に 2であり、 m and n are both 2,
A rが、 炭素数 1〜4のアルコキシ、 ハロゲンおよび炭素数 1〜4のアルキルか ら選ばれる、 同一または異なった 1〜 3個の置換基を有していてもよい 2—ナフ チル； Is Ar a C 1-4 alkoxy, a halogen or a C 1-4 alkyl 2-naphthyl, which may have 1 to 3 identical or different substituents selected from
ハロゲンおよび炭素数 1〜4のアルキルから選ばれる、 同一または異なった 1〜 3個の置換基を有していてもよいペンゾ [b ] チォフェン一 5—^ Tル； ハロゲンおよび炭素数 1〜4のアルキルから選ばれる、 同一または異なった 1〜 3個の置換基を有していてもよいペンゾ [b ] フラン一 5—ィル； Benzo [b] thiophene-5- ^ T-l which may have the same or different 1 to 3 substituents selected from halogen and alkyl having 1 to 4 carbon atoms; halogen and 1 to 4 carbon atoms Benzo [b] furan-1-yl which may have the same or different 1 to 3 substituent (s) selected from alkyl;
ハロゲンおよび炭素数 1〜4のアルキルから選ばれる、 同一または異なった 1〜 3個の置換基を有するフエニル基； A phenyl group having the same or different 1 to 3 substituents selected from halogen and alkyl having 1 to 4 carbon atoms;
ハロゲン、 炭素数 1〜4のアルキル、 ァシル、 シァノおよび炭素数 1〜4のハロ アルキルから選ばれる、 同一または異なった 1〜 3個の置換基を有していてもよ い 2—チェニル基； 2-Chenyl group which may have the same or different 1-3 substituents selected from halogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, acyl, cyano and haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms;
ハロゲンおよぴ炭素数 1〜 4のアルキルから選ばれる、 同一または異なった 1〜 3個の置換基を有していてもよいペンゾ [b ] チォフェン— 2—ィル； ハロゲンおよび炭素数 1〜 4のアルキルから選ばれる、 同一または異なった 1〜 3個の置換基を有していてもよい 1 , 3—べンゾジォキソラン一 5—ィル； ハロゲンおよび炭素数 1〜 4のアルキルから選ばれる、 同一または異なった 1〜 3個の置換基を有していてもよい 2 , 3—ジヒドロー 1， 4—ベンゾジォキシン - 6—ィル；または Benzo [b] thiophen-2-yl which may have the same or different 1 to 3 substituents selected from halogen and alkyl having 1 to 4 carbon atoms; halogen and 1 to 4 carbon atoms 1-, 3-benzodioxolan-5-yl which may have the same or different 1 to 3 substituents selected from alkyl of 4; selected from halogen and alkyl having 1 to 4 carbon atoms, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl which may have the same or different 1 to 3 substituents; or
ハロゲンおよび炭素数 1〜 4のアルキルから選ばれる、 同一または異なった 1〜 3個の置換基を有していてもよい 2 , 3—ジヒドロペンゾ [ b ] フラン一 5—ィ ル 2,3-dihydrobenzo [b] furan-5-yl which may have the same or different 1 to 3 substituents selected from halogen and alkyl having 1 to 4 carbon atoms
である請求の範囲 1記載のスビロ環式化合物、 その光学異性体またはその医薬上 許容しうる塩。 2. The subirocyclic compound according to claim 1, which is an optical isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
4 . Xおよび Yが、 共に酸素原子であり、  4. X and Y are both oxygen atoms,
mおよび nが、 共に 2であり、 m and n are both 2,
A rが、 チェニル、 ナフチル、 ペンゾ [b ] チォフエニル；あるいは置換基とし てハロゲン、 炭素数 1〜4のアルキル、 炭素数 1〜4のアルコキシ、 シァノおよ ぴァシルから選ばれる同一または異なる 1〜3個を有する、 フエニル、 チェニル、 ナフチルまたはべンゾ 「b ] チォフエニルである、 請求の範囲 1または 2記載の スピロ環式化合物、 その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩。 Ar is the same or different 1 to 4 selected from halogen, alkenyl having 1 to 4 carbons, alkoxy having 1 to 4 carbons, cyano and casyl as substituents; phenyl, naphthyl, benzo [b] thiophenyl; 3. The compound according to claim 1 or 2, which is phenyl, chenyl, naphthyl or benzo [b] thiophenyl having three. A spirocyclic compound, an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
5. (2) (R) — 3' — (2—ナフチル） スピロ [1-ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 一ォキサゾリジン一2' —オン] 、 5. (2) (R) - 3 '- (2- naphthyl) spiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one Okisazorijin one 2' - On,
(4) (R) — 3， 一 （ベンゾ [b] チォフェン一 2—ィル） スピロ [1ーァザ ビシクロ [2. 2. 2] オクタン一3, 55 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] 、(4) (R) - 3, One (benzo [b] Chiofen one 2-I le) spiro [1 Aza-bicyclo [2.2.2] octane one 3, 5 5 one Okisazorijin one 2, one On,
(13) (R) _3， 一 （ベンゾ [b] チオフヱンー 5—ィル） スピロ [1—ァ ザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5' —ォキサゾリジン一 2' —オン] 、(13) (R) _3,1 (benzo [b] thiophen-5-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5'-oxazolidin-1 2'-one],
(18) (R) —3， 一 （2—チェニル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2' —オン] 、 (18) (R) —3,1 (2-Chenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-1 2'-one],
(21) (R) — 3' — （5—メチルー 2—チェニル） スピロ [1ーァザビシク 口 [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2' —オン] 、  (21) (R) — 3 '— (5-Methyl-2-Chenyl) spiro [1-azabicik mouth [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-1 2'-one],
(22) (R) — 3' — （5—ェチル— 2—チェニル） スピロ [1ーァザビシク 口 [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 一ォキサゾリジン一 2' —オン] 、 (22) (R) — 3 '— (5-Ethyl—2-Chenyl) Spiro [1-azabicik Mouth [2.2.2] Octane-1, 3, 5 5- oxazolidine-1 2'-on],
(38) (R) — 3， 一 （5—クロ口一 2—チェニル） スピロ [1ーァザビシク 口 [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] 、  (38) (R) — 3,1- (5-chloro-2-1-Chenyl) spiro [1-azavicic mouth [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-1,2, one],
(39) (R) — 3' — （5—プロモー 2 _チェニル） スピロ [1ーァザビシク 口 [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2 ' —オン] 、  (39) (R) — 3 '— (5-promo 2 _Chenyl) spiro [1-azabicik mouth [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-1'-on],
(45) (R) — 3， 一 （5—ァセチルー 2—チェニル） スピロ [1ーァザビシ クロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一才キサゾ 'リジン一 2， 一オン] 、 (45) (R) — 3,1 (5-Acetyl-2—Chenyl) Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] Octane-1, 3, 5, 1-year-old Xazo'lysine 1, 2, 1-on],
(46) (R) -35 - (5—シァノ一2—チェニル） スピロ [1ーァザビシク 口 [2. 2. 2] オクタン一 3， 5， 一ォキサゾリジン一 2' —オン] 、 (46) (R) -3 5 - (5- Shiano one 2-thienyl) spiro [1 Azabishiku port [2.2.2] octane one 3, 5, One Okisazorijin one 2 '- On,
(6 1) (R) -3， 一 （4ーメチルフヱニル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2' —オン] 、 (6 1) (R) -3,1- (4-methylphenyl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5 5 —oxazolidin-1 2'-one],
(69) (R) — 3' — （3, 4—ジメチルフエニル） スピロ [1ーァザビシク 口 [2. 2. 2] オクタン一 3， 5' —ォキサゾリジンー2， 一オン] 、  (69) (R) — 3 '— (3,4-dimethylphenyl) spiro [1-azabisic mouth [2.2.2] octane-1,3,5'-oxazolidin-2, one],
(77) (R) 一 3， 一 （1, 3—べンゾジォキソラン一 5 -ィル） スピロ [1 ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 55 一ォキサゾリジン一 2' —ォ ン] 、 (77) (R) one 3, One (1, 3-base Nzojiokisoran one 5 - I le) spiro [1 Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one Okisazorijin one 2 '- O emissions,
(79) (R) 一 3， 一 （2， 3—ジヒドロー 1, 4一べンゾジォキシン一 6— ィル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 5' —ォキサゾ リジン一 2' —オン] 、 (79) (R) 1,3,1 (2,3-dihydro-1,4 benzodioxin-1 6— Yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-3,5'-oxazolidin-1-2'-one],
(132) (R) — 3， 一 （5— (トリフルォロメチル） チォフェン一 2—ィ ル） スピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリ ジン一 2 ' —オン] 、  (132) (R) — 3,1- (5- (trifluoromethyl) thiophen-1-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidin-1 2 '— ON],
(133) (R) —3' — （2, 3—ジヒドロべンゾ [b] フラン一 5—ィル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5' —ォキサゾリジン 一 2， —オン] 、  (133) (R) —3 '— (2,3-dihydrobenzo [b] furan-1-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5'-oxazolidine 2, —on],
(135) (R) 一 3' 一 (ベンゾ [b] フラン一 5—ィル） スピロ [1ーァザ ビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2， 一オン] 、 (137) (R) — 3' — (2—メチルベンゾ [b] フラン一 5—ィル） スピロ(135) (R) one 3 'single (benzo [b] furan one 5- I le) spiro [1 Aza-bicyclo [2.2.2] octane one 3, 5 5 - Okisazorijin one 2, one On, ( 137) (R) — 3 '— (2-Methylbenzo [b] furan-1-yl) spiro
[1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3， 55 一ォキサゾリジン一 2， 一オン] 、 [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one Okisazorijin one 2, one On,
(139) (R) —3， 一 （2—クロ口べンゾ [b] フラン一 5—ィル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 一ォキサゾリジン一 2， —オン] 、 (139) (R) -3, one (2-black port base emission zone [b] furan one 5- I le) spiro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one Okisazorijin one 2 , —On],
(140) (R) — 3， 一 （2—ブロモベンゾ [b] フラン一 5—ィル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5' —ォキサゾリジン一 2' —オン] 、  (140) (R) — 3,1- (2-bromobenzo [b] furan-1-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-3,5'-oxazolidine-1 2'-one] ,
(141) (R) — 3， 一 （2—メチルベンゾ [b] チォフェン一 5—ィル） ス ピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5' —ォキサゾリジン一 2' -オン] 、  (141) (R) — 3,1- (2-Methylbenzo [b] thiophen-1-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5'-oxazolidin-1 2'-one ],
(142) (R) — 3' — （2—ェチルペンゾ [b] チオフヱンー 5—ィル） ス ピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2' —オン] 、 (142) (R) — 3 '— (2-Ethylpenzo [b] thiophen-5-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3 5 5 —oxazolidin-1 2' —on],
(143) (R) —3' — （2—クロ口べンゾ [b] チオフヱン一 5—ィル） ス ピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2' -オン] 、  (143) (R) —3 '— (2-benzo-benzo [b] thiophen-1-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,5, oxoxazolidine-1 2 '-On],
(144) (R) —3' — （2—プロモベンゾ [b] チォフェン一 5—ィル） ス ピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 一ォキサゾリジン一 25 —オン] 、 (144) (R) —3 '— (2-Promobenzo [b] thiophen-1-yl) Pyro [1- Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 one Okisazorijin one 2 5 - On,
(196) (R) — 3， 一 （6—メ トキシナフ夕レン一 2—ィル） スピロ [1— ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン一 2' —ォ ン] 、  (196) (R) — 3,1- (6-Methoxy-naphthylene-1-yl) Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxazolidine-1'-one] ,
(208) (R) — 3， 一 （2—フルォロベンゾ [b] チオフヱン一 5—ィル） スピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 5， 一ォキサゾリジン —2， —オン] 、  (208) (R) — 3,1- (2-Fluorobenzo [b] thiophen-1-yl) Spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3,5, oxoxazolidine —2, —on] ,
(209) ( ) -3' - (3—メチルベンゾ [b] チォフェン一 5—ィル） ス ピロ [1ーァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 25 一オン] 、 および (209) () -3 '- (3-methylbenzo [b] Chiofen one 5- I le) S pyro [1 Azabishikuro [2.2.2] octane one 3, 5 5 - Okisazorijin one 2 5 one On, and
(210) (R) —3， 一 （3—ェチルベンゾ [b] チォフェン一 5—ィル） ス ピロ [1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3, 55 —ォキサゾリジン一 2' -オン] (210) (R) —3,1- (3-Ethylbenzo [b] thiophen-1-yl) spiro [1-azabicyclo [2.2.2] octane-1,3 5 5 —oxazolidin-1 2'-one ]
からなる群より選ばれる、 請求の範囲 1記載のスピロ環式化合物、 またはその医 薬上許容しうる塩。 The spirocyclic compound according to claim 1, which is selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
6. 請求の範囲 1または 2記載のスピロ環式化合物、 その光学異性体またはその 医薬上許容しうる塩と医薬上許容しうる添加剤を含有する医薬。  6. A medicament comprising the spirocyclic compound according to claim 1 or 2, an optical isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable additive.
7. 請求の範囲 1または 2記載のスピロ環式化合物、 その光学異性体またはその 医薬上許容しうる塩と医薬上許容しうる添加剤を含有する医薬組成物。  7. A pharmaceutical composition comprising the spirocyclic compound according to claim 1 or 2, an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable additive.
8. 請求の範囲 1または 2記載のスピロ環式化合物、 その光学異性体またはその 医薬上許容しうる塩を含有する、 ひ 7ニコチン受容体作動藥またはひ 7ニコチン 受容体部分作動薬。  8. A nicotine receptor agonist or a nicotine receptor partial agonist comprising the spirocyclic compound according to claim 1 or 2, an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
9. 請求の範囲 1または 2記載のスピロ璟式化合物、 その光学異性体またはその 医薬上許容しうる塩を含有する認知機能障害改善薬。  9. A drug for improving cognitive dysfunction, comprising the spiro II compound according to claim 1 or 2, an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
10. 請求の範囲 1または 2記載のスピロ環式化合物、 その光学異性体またはそ の医薬上許容しうる塩を含有する抗痴呆薬。  10. An anti-dementia drug comprising the spirocyclic compound according to claim 1 or 2, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
11. 請求の範囲 1または 2記載のスピロ璟式化合物、 その光学異性体またはそ の医薬上許容しうる塩を含有する精神分裂病予防薬または治療薬。 11. A preventive or therapeutic agent for schizophrenia comprising the spiro II compound according to claim 1 or 2, an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
12. 一般式 (17) 12. General formula (17)
(CH2
Figure imgf000145_0001
(CH 2
Figure imgf000145_0001
(式中、 Qは、 存在しないか、 またはボラン （BH3) を示す c (Where Q is absent or represents borane (BH 3 ) c
mは、 2または 3を示す。  m represents 2 or 3.
nは、 1または 2を示す。  n represents 1 or 2.
R1は、 水素原子または炭素数 1〜4のアルキルを示す。 ） R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl having 1 to 4 carbons. )
により表される化合物を、 一般式 （18) The compound represented by the general formula (18)
Ar-NHCOOT (18) Ar-NHCOOT (18)
(式中、 Tは、 炭素数 1〜4のアルキル基を示す。 (In the formula, T represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
Arは、 置換基を有していてもよい芳香族複素璟残基、 置換基を有していても よい二環式炭ィ匕水素残基または 1個以上の置換基を有するフエ二ル基を示す。 ） により表される化合物と反応させることを特徴とする、 一般式 （19)  Ar is an aromatic heterocyclic residue which may have a substituent, a bicyclic hydrocarbon residue which may have a substituent, or a phenyl group having at least one substituent Is shown. Wherein the compound is represented by the general formula (19):
(式
Figure imgf000145_0002
記と同義である。 ） (formula
Figure imgf000145_0002
Synonymous with )
により表される化合物の製造方法。 A method for producing a compound represented by the formula:
13. 一般式 (19a) ( CH2 13. General formula (19a) (CH 2
Figure imgf000146_0001
Figure imgf000146_0001
(式中、 mは、 2または 3を示す。  (In the formula, m represents 2 or 3.
nは、 1または 2を示す。  n represents 1 or 2.
R 1は、 水素原子または炭素数 1〜 4のアルキルを示す。 R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl having 1 to 4 carbons.
A rは、 置換基を有していてもよい芳香族複素璟残基、 置換基を有していても よい二環式炭化水素残基または 1個以上の置換基を有するフエ二ル基を示す。 ） により表される化合物を脱ボラン反応に付すことを特徴とする、 一般式 （3 )  Ar represents an aromatic heterocyclic residue which may have a substituent, a bicyclic hydrocarbon residue which may have a substituent, or a phenyl group having at least one substituent. Show. Wherein the compound represented by the general formula (3) is subjected to a deborane reaction.
Figure imgf000146_0002
Figure imgf000146_0002
(式中、 n、 m、 R 1および A rは前記と同義である。 ） (In the formula, n, m, R 1 and Ar are as defined above.)
により表される化合物の製造方法。 A method for producing a compound represented by the formula:
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