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WO2000034280A1 - 4-oxoimidazolidine-2-spiro-nitrogenous heterocycle compounds - Google Patents

4-oxoimidazolidine-2-spiro-nitrogenous heterocycle compounds Download PDF

Info

Publication number
WO2000034280A1
WO2000034280A1 PCT/JP1999/006921 JP9906921W WO0034280A1 WO 2000034280 A1 WO2000034280 A1 WO 2000034280A1 JP 9906921 W JP9906921 W JP 9906921W WO 0034280 A1 WO0034280 A1 WO 0034280A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
lower alkyl
amino
atom
alkylamino
Prior art date
Application number
PCT/JP1999/006921
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Atsushi Satoh
Hiroshi Kawamoto
Satoshi Ozaki
Yoshiki Ito
Yoshikazu Iwasawa
Original Assignee
Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to AU16824/00A priority Critical patent/AU1682400A/en
Publication of WO2000034280A1 publication Critical patent/WO2000034280A1/en

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
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    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
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    • A61P25/36—Opioid-abuse
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    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives

Definitions

  • the present invention is useful in the field of medicine. More specifically, the 4-oxoimidazolidin-2-spiro-nitrogen-containing heterocyclic compound of the present invention has an inhibitory action on the binding of nociceptin to nociceptin receptor ⁇ RL1, and is useful for analgesics and morphine.
  • Drugs for overcoming narcotic analgesic tolerance such as morphine
  • drugs for overcoming dependence on narcotic analgesics such as morphine
  • analgesic potentiators anti-obesity agents
  • brain function improvers Alzheimer's disease drugs, anti-dementia drugs, psychiatric It is useful as a schizophrenia drug, Parkinson's disease drug, chorea drug, antidepressant drug, diabetes insipidus drug, polyuria drug or hypotension drug.
  • Nociceptin (the same substance as orphan in FQ) is a peptide consisting of 17 amino acids with a similar structure to the opioid peptide. Nociceptin enhances responsiveness to noxious stimuli, increases appetite, reduces spatial learning ability, antagonizes the analgesic effect of classical obiate agonists, inhibits dopamine release, aquaretic effect, and vasodilator effect It has a systemic blood pressure lowering effect and is thought to be involved in the regulation of pain and appetite or in memory and learning via the nociceptin receptor ORL1 in the brain [Naichiya (Na ture), 377, 532 (1995); Society for Neurology (S 0 ciety for Neuroscience), 22, 455 (1996); New mouth report (Ne) ur oR eport), 8 volumes, 423 pages (1997); Neuron 'Journal of Ob' neuroscience (Eur.
  • a substance that specifically inhibits the binding of nociceptin to nociceptin receptor ⁇ RL 1 is an analgesic for painful diseases such as cancer pain, postoperative pain, migraine, gout, chronic rheumatism, chronic pain, and neuralgia.
  • Drugs Narcotic analgesics represented by morphine Overcoming drugs for overcoming resistance, Drugs for overcoming narcotic analgesics dependence represented by morphine, Analgesic potentiators, Antiobesity agents, Brain function improvers, Alzheimer's disease therapeutics, Anti-dementia It is expected to be useful as a drug, a drug for schizophrenia, a drug for Parkinson's disease, a drug for chorea, an antidepressant, a drug for diabetes insipidus, a drug for polyuria, or a drug for hypotension. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a novel analgesic having an action of inhibiting the binding of nociceptin to nociceptin receptor ⁇ RL1, a drug for overcoming a narcotic analgesic resistance represented by morphine, a narcotic analgesic represented by morphine Drugs for overcoming dependence, analgesics, anti-obesity drugs, brain function improvers, Alzheimer's disease drugs, anti-dementia drugs, schizophrenia drugs, Parkinson's disease drugs, chorea drugs, antidepressants, urine It is an object of the present invention to provide a remedies for diabetes, polyuria or hypotension.
  • Cy is a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkylidene group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower group
  • ⁇ represents an integer of 0 to 3
  • R 1 represents a hydrogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom, a lower alkoxycarbonyl group, Rubamoyl group, lower alkyl rubamoyl group, di-lower alkyl rubamoyl group, lower alkylsulfonyl group, aminosulfonyl group, lower alkylaminosulfonyl group Di lower alkylaminosulfonyl group, or halogen atom, cyclo lower alkyl group, amino group, lower alkyl amino group, di lower alkyl amino group, cyclo lower alkyl amino group, lower alkyl sulfonyl amino group, amino Sulfonylamino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (
  • Analgesics for accompanying diseases drugs for overcoming narcotic analgesic resistance such as morphine
  • drugs for overcoming narcotic analgesics dependence such as morphine
  • analgesic potentiators anti-obesity agents
  • brain function improvers Alzheimer's disease It is found to be useful as a therapeutic drug, anti-dementia drug, schizophrenia drug, Parkinson's disease drug, chorea drug, antidepressant drug, diabetes insipidus drug, polyuria drug or hypotension drug
  • the present invention has been completed.
  • the present invention relates to a compound represented by the general formula [I], a salt or ester thereof, and a production method and use thereof.
  • the symbols and terms described in this specification will be described.
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • “Lower alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group.
  • Cyclo lower alkyl group means a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and includes a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • lower alkylidene group means a linear or branched alkylidene group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methylene group, an ethylidene group, a propylidene group, an isopropylidene group and a butylidene group.
  • “Lower alkenyl group” means a straight-chain or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, for example, vinyl group, 1-propenyl group, 2-propenyl group, isopropyl group, 3 -Butenyl group, 2-butenyl group, 1-butenyl group, 1-methyl-2-propenyl group, 1-methyl-1-propenyl group, 1-ethyl-1-ethenyl group, 2-methyl-2-pro Examples thereof include a benzyl group, a 2-methyl-1-propenyl group, a 3-methyl-2-butenyl group, and a 4-pentenyl group.
  • “Lower alkynyl group” means a straight or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as ethynyl group, 2-propynyl group, 1-methyl-2-propynyl group, 2-butynyl group. Group, 1-methyl-2-butynyl group, 2-pentynyl group and the like.
  • the term "lower alkylamino group” means an amino group monosubstituted with the lower alkyl group, for example, methylamino group, ethylamino group, propylamino group, isopropylamino group, butylamino group, sec-butylamino group, tert- And a butylamino group.
  • the “di-lower alkylamino group” means an amino group di-substituted with the lower alkyl group, for example, dimethylamino, getylamino, ethylmethylamino, dipropylamino, methylpropylamino, diisopropyl And an amino group.
  • “Lower alkoxy group” means an alkoxy group having a lower alkyl group, that is, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propyloxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group. Tert-butoxy group, pentyloxy group and the like.
  • the ⁇ lower alkoxy group optionally substituted with a fluorine atom '' means that any substitutable position of the lower alkoxy group is substituted with one or more, preferably one to three, fluorine atoms. It means a good alkoxy group, and examples thereof include, in addition to the above-mentioned alkoxy group, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a 1, .. 2-difluoroethoxy group and the like.
  • a mono-, bi- or tricyclic aliphatic carbocyclic group is a saturated or unsaturated aliphatic carbocyclic group, and means a mono-, bi- or tricyclic cyclic group, for example, cyclohexyl Group, cyclohexyl group, cyclooctyl group, cyclononyl group, cyclodecyl group, cycloundecyl group, cyclododecyl group, 1-cyclohexenyl group, 2-cyclohexenyl group, 1,3-cyclohexenyl group, 1 -Cycloheptenyl group, 2-cycloheptenyl group, 1,3-cycloheptenyl group, 1-cyclooctenyl group, 2-cyclooctenyl group, 3-cyclooctenyl group, 4-cyclooctenyl group, 1,3- Cyclooctenyl, 1-cyclononenyl, 2-cyclon
  • the “lower alkoxycarbonyl group” means an alkoxycarbonyl group having the lower alkoxy group, that is, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, Examples include an isopropoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, and a pentyloxycarbonyl group.
  • “Monocyclic aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group” means a saturated monocyclic aliphatic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom as a ring atom.
  • lower alkyl group refers to a monosubstituted group of the lower alkyl group, such as a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, a propyllumbamoyl group, an isopropyllrubamoyl group, a butylcarbamoyl group, sec-butylcarbamoyl group, tert-butylcarbamoyl group and the like.
  • di-lower alkyl group refers to a di-substituted group of the lower alkyl group, such as a dimethylcarbamoyl group, a getylcarbamoyl group, an ethylmethylcarbamoyl group, a dipropyl group.
  • examples include a methylpropylcarbamoyl group and a diisopropylcaproluvyl group.
  • “Lower alkylsulfonyl group” means an alkylsulfonyl group having a lower alkyl group, such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, sec-butylsulfonyl And a tert-butylsulfonyl group.
  • “Lower alkylaminosulfonyl group” means an alkylaminosulfonyl group having a lower alkylamino group, such as a methylaminosulfonyl group, an ethylaminosulfonyl group, a propylaminosulfonyl group, an isopropylaminosulfonyl group, Butylaminosulfonyl group, sec-butylaminosulfonyl group, tert-butylaminosulfonyl group and the like.
  • the “di-lower alkylaminosulfonyl group” means a dialkylaminosulfonyl group having the above-mentioned di-lower alkylamino group, for example, dimethylaminosulfonyl group, getylaminosulfonyl group, ethylmethylaminosulfonyl group, dipropyl
  • dimethylaminosulfonyl group getylaminosulfonyl group
  • ethylmethylaminosulfonyl group dipropyl
  • Examples include an aminosulfonyl group, a methylpropylaminosulfonyl group, and a diisopropylaminosulfonyl group.
  • Cyclo lower alkylamino group means an amino group monosubstituted with the cyclo lower alkyl group, and includes a cyclopropylamino group, a cyclobutylamino group, a cyclopentylamino group, and a cyclohexylamino group.
  • “Lower alkylsulfonylamino group” means an amino group monosubstituted with the lower alkylsulfonyl group, for example, methylsulfonylamino group, ethylsulfonylamino group, propylsulfonylamino group, isopropylsulfonylamino group, A butylsulfonylamino group, a sec-butylsulfonylamino group, a tert-butylsulfonylamino group and the like.
  • the “(lower alkylamino) sulfonylamino group” means an amino group monosubstituted with the lower alkylaminosulfonyl group, for example, (methylamino) sulfonylamino group, (ethylamino) sulfonylamino group, (propylamino) sulfonyl group.
  • An amino group (isopropylamino) sulfonylamino group, (butylamino) sulfonylamino group, (sec-butylamino) sulfonylamino group, (tert-butylamino) sulfonylamino group and the like.
  • (Di-lower alkylamino) sulfonylamino group refers to the di-lower alkyl It means an amino group mono-substituted with an aminosulfonyl group. If it is clear, (dimethylamino) sulfonylamino group, (getylamino) sulfonylamino group, (ethylmethylamino) sulfonylamino group, (dipropylamino) sulfonylamino Group, (methylpropylamino) sulfonylamino group, (diisopropylamino) sulfonylamino group and the like.
  • the “(lower alkyl carbamoyl) amino group” means an amino group mono-substituted with the lower alkylcarbamoyl group, and a (methylcarbamoyl) amino group, a (ethylcarbamoyl) amino group, (Propyl rubamoyl) amino group, (isopropyl rubamoyl) amino group, (butyl carbamoyl) amino group, (sec-butyl carbamoyl) amino group, (tert-butyl carbamoyl) amino group, and the like.
  • the “(di-lower alkylcarbamoyl) amino group” means an amino group monosubstituted with the di-lower alkylcarbamoyl group, for example, a (dimethylcarbamoyl) amino group, a (getylcarbamoyl) amino group, Tylmethylcarbamoyl) amino group, (dipropyl-capable rubamoyl) amino group, (methylpropyl-capable rubamoyl) amino group, (diisopropyl-capable rubamoyl) amino group, and the like.
  • lower alkyl rubamoyloxy group means an alkyl rubamoyloxy group having the lower alkyl rubamoyl group, such as methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, propyl rubamoyloxy, isopropyl rubamoyloxy, Butyl carbamoyloxy group, sec-butyl carbamoyloxy group, tert-butyl carbamoyloxy group and the like.
  • the “di-lower alkyl rubamoyloxy group” means the dialkyl lower rubamoyloxy group having the di-lower alkyl carbamoyl group, for example, dimethylcarbamoyloxy, getylcarbamoyloxy, ethylmethylcarbamoyloxy, Examples thereof include a dipropyl rubamoyloxy group, a methyl propyl rubamoyloxy group, and a diisopropyl rubamoyloxy group.
  • cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, a cyclononyl group, and a cyclodecyl group.
  • “Aromatic carbocyclic group” means a phenyl group, a naphthyl group or an anthryl group.
  • Aromatic heterocyclic group means one or more members selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, which are the same or different, and preferably a 5- or 6-membered member containing 1 to 3 heteroatoms
  • a condensed ring in which the monocyclic aromatic heterocyclic group or the monocyclic aromatic heterocyclic group and the aromatic carbocyclic group are condensed, or in which the same or different monocyclic aromatic heterocyclic groups are condensed with each other Means an aromatic heterocyclic group of the formula, e.g., a piperyl group, a furyl group, a cyenyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a thiazolyl group, an isothiazolyl group, an oxazolyl group, an isooxazolyl group, a triazolyl group, a tetrazolyl group, an oxazodazolyl group , Thiadia
  • nitrogen-containing heterocyclic group optionally containing an oxygen atom or a sulfur atom refers to a group containing at least one nitrogen atom and, if necessary, the same or more than the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • a nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom together with an adjacent nitrogen atom means, in addition to an adjacent nitrogen atom, an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, if necessary.
  • a 5- or 6-membered saturated or unsaturated monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group which may contain a heteroatom selected from the same or different groups, for example, 1-pyrrolidinyl group, 2-pyrroline-1-yl Group, 1-pyrrolyl group, 1-imidazolidinyl group, 2-imidazoline-1-yl group, 1 imidazolyl group, 1-villazolidinyl group, 3-pyrazolin-2-yl group, 1-pyrazolyl group, 1 A 2,2,3-triazol-1-yl group, a 1-tetrazolyl group, a 1-piperidyl group, a 1-piperagel group, a 4-morpholinyl group, a 4-thiomorpholinyl group and the like.
  • the “salt” of the compound represented by the general formula [I] means a pharmaceutically acceptable and conventional one, for example, when the compound has a carboxyl group, a base addition salt or an amino group at the carboxyl group. Salts of acid addition salts of the amino group or the basic heterocyclic ring in the case of having the compound.
  • the base addition salt examples include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; such as trimethylamine salt, triethylamine salt, dicycloalkyl salt Organic amine salts such as hexylamine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, proforce salt, and N, N'-dibenzylethylenediamine salt.
  • the acid addition salt examples include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, perchlorate, etc .; for example, maleate, fumarate, tartrate, citrate, ascorbate.
  • Organic acid salts such as trifluoroacetate; methanesulfonate; Sulfonates such as isethionate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate and the like can be mentioned.
  • the “ester” of the compound represented by the general formula [I] means, for example, a pharmaceutically acceptable conventional compound having a carboxyl group when the carboxyl group has a carboxyl group, such as a methyl group, an ethyl group, and a propyl group.
  • Ester with lower alkyl groups such as isopropyl group, butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, benzyl group, phenethyl Ester with an aralkyl group such as an ester, an ester with a lower alkenyl group such as an aryl group or a 2-butenyl group, an ester with a lower alkoxyalkyl group such as a methoxymethyl group, a 2-methoxyethyl group, or a 2-ethoxyethyl group, and acetoxymethyl Group, bivaloyloxymethyl group, 1 Esters with lower alkanoyloxyalkyl groups such as roxityl group, esters with lower alkoxycarbonylalkyl groups such as methoxycarbonylmethyl group
  • the compound of the general formula [ ⁇ ] of the present invention may have stereoisomers such as optical isomers, diastereoisomers, and geometric isomers depending on the mode of the substituent, but the compound of the general formula [I ] Also encompasses all these stereoisomers and their mixtures.
  • Cy is a halogen atom, cyclo lower alkyl group, lower alkylidene group, lower alkyl
  • R 1 may have a substituent selected from the group consisting of groups represented by R 3 and may have 6 to 15 1, 2 or 3 cyclic aliphatic carbocyclic group '' 6 to 15 said 1, 2 or 3 cyclic aliphatic carbocyclic groups or 6 to 15 carbon atoms having a substituent at any substitutable position of said 1, 2 or 3 cyclic aliphatic carbocyclic group
  • the substituent is a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkylidene group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-
  • the halogen atom for the substituent is, for example, preferably a fluorine atom, a chlorine atom.
  • cyclo lower alkyl group for the substituent for example, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group and the like are preferable.
  • the lower alkylidene group for the substituent for example, a methylene group, an ethylidene group and the like are suitable.
  • the lower alkenyl group for the substituent is, for example, preferably a vinyl group, a 1-propenyl group, a 2-propenyl group.
  • the lower alkynyl group for the substituent is, for example, preferably an ethynyl group, a 2-propynyl group.
  • the lower alkylamino group for the substituent for example, a methylamino group, an ethylamino group and the like are preferable.
  • di-lower alkylamino group for the substituent examples include a dimethylamino group, A thiamino group and the like are preferred.
  • the lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom for the substituent, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group and the like are preferable.
  • R 3 represents a lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms and an aromatic carbon or heterocyclic group.
  • a lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms and an aromatic carbon or heterocyclic group is an unsubstituted lower alkyl group or A lower alkyl group having a substituent at any substitutable position, wherein the substituent is the same or different from the group consisting of a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms and an aromatic carbon or heterocyclic group; Alternatively, two or more, preferably one can be selected.
  • cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms for the substituent include a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group and a cyclooctyl group.
  • aromatic carbocyclic group for the substituent for example, a phenyl group is preferable.
  • aromatic heterocyclic group for the substituent for example, a furyl group, a phenyl group, a phenyl group, and the like are preferable.
  • a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group and the like are preferable.
  • R 3 for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, a cyclohexylmethyl group, a benzyl group, a pyridylmethyl group Among them, a methyl group, an ethyl group, a propyl group and the like are preferable.
  • a halogen atom As the substituent for Cy, a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkylidene group, a group represented by R 3 , and the like are preferable.
  • Examples of the 1, 2, or 3 cyclic aliphatic carbocyclic group having 6 to 15 carbon atoms of Cy include 6 to 15 carbon atoms, more preferably 8 to 12 carbon atoms of 1, 2, or 3 cyclic aliphatic groups. carbon Ring groups are preferred.
  • dec - 2 I group 1 one indanyl group, 2-indanyl group, 1, 2, 3, 4 Tetorahidoro one 1-naphthyl group, 1 , 2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl group, 5,6,7,8,9,10-Hexahydrobenzocyclooctene-16Tl group, 2,3-dihydrophenalene-1- And a 9,10-dihydroanthracene-91-yl group are preferred, and a cyclooctyl group and the like are particularly preferred.
  • Cy for example, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl, cyclododecyl, 1-cyclohexenyl, 2-cyclohexenyl, 1,3-cyclohexenyl group, 1-cycloheptenyl group, 2-cycloheptenyl group, 1,3-cycloheptenyl group, 1-cyclooctenyl group, 2-cyclooctenyl group, 3-cyclooctenyl group , 4-cyclooctenyl, 1,3-cyclooctenyl, 1-cyclononenyl, 2-cyclononenyl, 3-cyclononenyl, 4-cyclononenyl, 1,3-cyclononagenyl, 1-cyclodecenyl Nyl group, 2-cyclodecenyl group, 3-cyclodecenyl group,
  • dec - 2 I group 1 one indanyl group, 2- ⁇ f Ndaniru group, 1, 2, 3, 4 —Tetrahydro-1-naphthyl, 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl, 5,6,7,8,9,10-hexahydrobenzozocyclooctene-1-yl Group, 2.3-dihydrophenalene-1-yl group, 2,2-difluorocycloheptyl group, 3,3-difluorocycloheptyl group, 4,4-difluorocycloheptyl group, 2,2-difluorocyclooctyl group , 3,3-difluorocycloctyl, 4,4 difluorocyclooctyl, 5,5-difluorocyclooctyl, 4,4,7,7-tetrafluorocyclooctyl, 1 —Meth
  • n CON (R 5 ) means a monocyclic aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group having 3 to 9 carbon atoms which may have a substituent selected from the group consisting of groups represented by R 6. , Adjacent
  • a heterocyclic group wherein the substituent is lower alkenyl Group, lower alkynyl group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, hydroxyl group, lower alkoxy group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, a group represented by R 4 and — (CH 2 ) n CON (R 5 )
  • R 4 a group represented by R 4 and — (CH 2 ) n CON (R 5 )
  • One or more, preferably one or two, identical or different groups can be selected from the group consisting of the group represented by R 0 .
  • the lower alkenyl group for the substituent is, for example, preferably a vinyl group, a 1-propenyl group, a 2-propenyl group.
  • the lower alkynyl group for the substituent is, for example, preferably an ethynyl group, a 2-propynyl group.
  • the lower alkylamino group for the substituent for example, a methylamino group, an ethylamino group and the like are preferable.
  • the di-lower alkylamino group for the substituent is, for example, preferably a dimethylamino group, a acetylamino group.
  • the lower alkoxy group for the substituent is, for example, preferably a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group.
  • the lower alkoxycarbonyl group for the substituent is, for example, preferably a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group.
  • R 4 is an amino group, a lower alkylsulfonylamino group, an aminosulfonylamino group, a (lower alkylamino) sulfonylamino group, a (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, a carbamoylamino group, a (lower alkyl rubamoyl) amino group are tables (di-lower alkyl force Rubamoiru) amino group, a hydroxyl group, a force Rubamoiruokishi group, a lower alkyl force Rubamoiruokishi group, a di-lower alkyl force Rubamoiruokishi group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, an aromatic heterocyclic group and one R 7 A lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of
  • Amino group lower alkylsulfonylamino group, aminosulfonylamino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, carbamoylamino group, (lower alkyl rubamoyl) amino group, Lower alkyl group (lvamoyl) amino group, hydroxyl group, l-bamoyloxy group, low
  • the term "good lower alkyl group” means the unsubstituted lower alkyl group or the lower alkyl group having a substituent at any substitutable position, wherein the substituent is an amino group, a lower alkylsulfonylamino group, Aminosulfonylamino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, carbamoylamino group, (lower alkyl rubamoyl) amino group, (di-lower alkyl rubamoyl) amino group, water Acid group, rubamoyloxy group, lower alkyl rubamoyloxy group, di-lower alkyl Carbamoyl O alkoxy group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, from the group consisting of groups represented by aromatic heterocyclic group and one R 7, same or different one or more, preferably 1 or 2 to select it
  • the lower alkylsulfonylamino group for the substituent for example, a methylsulfonylamino group, an ethylsulfonylamino group and the like are preferable.
  • the (lower alkylamino) sulfonylamino group for the substituent for example, a (methylamino) sulfonylamino group, a (ethylamino) sulfonylamino group and the like are preferable.
  • the (di-lower alkylamino) sulfonylamino group for the substituent for example, a (dimethylamino) sulfonylamino group, a (getylamino) sulfonylamino group and the like are preferable.
  • the (lower alkyl rubamoyl) amino group for the substituent for example, a (methyl rubamoyl) amino group, a (ethylcarbamoyl) amino group and the like are preferable.
  • a (di-lower alkyl group rubamoyl) amino group for the substituent for example, a (dimethylmethylcarbamoyl) amino group, a (getylcarbamoyl) amino group and the like are preferable.
  • the lower alkyl group of the substituent preferred are, for example, a methylcarbamoyloxy group and an ethylcarbamoyloxy group.
  • di-lower alkyl group of the substituent for example, a dimethylcarbamoyloxy group, a dimethylcarbamoyloxy group, and the like are preferable.
  • the lower alkoxycarbonyl group for the substituent is, for example, preferably a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group.
  • aromatic heterocyclic group for the substituent for example, a triazolyl group, a tetrazolyl group and the like are preferable.
  • R 7 represents a lower alkylamino group which may have an aromatic carbon or a heterocyclic group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a cyclo-lower alkylamino group or a lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom .
  • the unsubstituted lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, lower alkylamino group, lower alkoxy group which may be substituted by a fluorine atom, or aromatic carbon or aromatic carbon at any substitutable position; It means the lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, cyclo-lower alkylamino group or lower alkoxy group which may be substituted by a fluorine atom, having a heterocyclic group as a substituent.
  • aromatic carbocyclic group for the substituent a phenyl group or the like is preferable, and as the aromatic heterocyclic group, a pyridyl group or the like is preferable.
  • the lower alkylamino group for R 7 for example, a methylamino group, an ethylamino group and the like are preferable.
  • di-lower alkylamino group for R 7 for example, a dimethylamino group, a getylamino group, and the like are preferable.
  • cyclo lower alkylamino group for R 7 for example, a cyclopropylamino group, a cyclobutylamino group, a cyclopentylamino group, a cyclohexylamino group, and the like are preferable.
  • the lower alkoxy group optionally substituted with a fluorine atom for R 7 for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group and the like are suitable.
  • R 7 a lower alkoxy group which may be substituted with the above-mentioned fluorine atom having an aromatic carbon or a heterocyclic group as a substituent at any substitutable position is preferable.
  • R 7 is, for example, methylamino, dimethylamino, benzylamino, benzyl (methyl) amino, cyclopropylamino, cyclohexylamino, methoxy, benzyloxy, 2-pyridylmethylamino, 3 —Pyridylmethylamino group, 4-pyridylmethylamino group, 2-pyridylmethyloxy group, 3-pyridylmethyloxy group, 4-pyridylmethyloxy group and the like, among which methylamino group, methoxy group and benzyloxy group , 3- Pyridylmethyloxy group and the like are preferred.
  • Examples of the substituent for R 4 include an amino group, a lower alkylsulfonylamino group, an aminosulfonylamino group, a (lower alkylamino) sulfonylamino group, a (di-loweralkylamino) sulfonylamino group, a carbamoylamino group, and a alkyl force Rubamoiru) amino group, (di-lower alkyl force Rubamoiru) amino group, a hydroxyl group, low class alkoxycarbonyl group, such as a group represented by one R 7, more preferably amino group, a lower alkylsulfonyl ⁇ amino group, aminosulfonyl amino groups, force Rubamoirua amino group, a hydroxyl group, and a group represented by one R 7 is preferred.
  • the lower alkyl group for R 4 for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an isobutyl group and the like are preferable.
  • R 4 is, for example, a methyl group, an ethyl group, an aminomethyl group, a 1-aminoethyl group, a 2-aminoethyl group, a 3-aminobutyryl group, a methylaminomethyl group, a 1-methylaminoethyl group, Methylaminoethyl, dimethylaminomethyl, 1-dimethylaminoethyl, 2-dimethylaminoethyl, 3-methylaminopropyl, 3-dimethylaminopropyl, cyclopropylaminomethyl, (methylsulfonylamino ) Methyl group, 2- (methylsulfonylamino) ethyl group, (aminosulfonylamino) methyl group, 2- (aminosulfonylamino) ethyl group, [(dimethylaminosulfonyl) amino] methyl group, 2- [(dimethylaminos
  • n represents an integer of 0 to 3;
  • R 5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, or an oxygen atom or Or a nitrogen-containing heterocyclic group which may contain a sulfur atom, comprising a group represented by N (R 8 ) R 9 , a hydroxyl group and a lower alkoxy group which may be substituted by a fluorine atom
  • a nitrogen-containing heterocyclic group which may be a substituent selected from the group consisting of a group represented by 1 N (R 8 ) R 9 , a hydroxyl group and a lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom.
  • R 6 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, or Together
  • R 5 for example, a methyl group, an ethyl group and the like are suitable.
  • a group optionally having a substituent selected from the group consisting of lower alkoxy groups '' The unsubstituted nitrogen-containing heterocyclic group optionally containing an oxygen atom or a sulfur atom, or the unsubstituted nitrogen-containing heterocyclic group optionally having a substituent at any substitutable position, which may contain an oxygen atom or a sulfur atom;
  • the lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom for the substituent, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group and the like are suitable.
  • R 8 and R 9 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 8 and R 9 are the same or different and are preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, or the like.
  • the group represented by —N (R 8 ) R 9 includes, for example, an amino group, a methylamino group, a dimethylamino group, a dimethylamino group and the like, and among them, an amino group, a methylamino group, a dimethylamino group and the like are preferable. .
  • nitrogen-containing heterocyclic group optionally containing an oxygen atom or a sulfur atom for example, 3-pyrrolidinyl group, 1-piperidyl group, 3-piperidyl group, 4-piperidyl group, 3-pyridyl group and the like are preferable. It is.
  • the nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom represented by R 5 and which may have the substituent is, for example, a monopyrrolidinyl group or a 2-pyrrolidinyl group , 3-pyrrolidinyl, 1-piperidyl, 2-piperidyl, 3-piperidyl, 4-piperidyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-thiazolyl, etc.
  • 3-pyrrolidinyl group, 11-piridyl group, 3-piridyl group, 4-piperidyl group, 3-pyridyl group and the like are preferable.
  • lower alkyl group of the “lower alkyl group having the group” for R 5 for example, a methyl group, an ethyl group and the like are suitable.
  • the “lower alkyl group having the group” for R 5 includes, for example, 3-pyrrolidinylmethyl group, 1-piperidylmethyl group, 3-piperidylmethyl group, 4- Examples thereof include a piperidylmethyl group and a 3-pyridylmethyl group, and among them, a 4-piberidylmethyl group and the like are preferable.
  • R 5 and R s together form a ⁇ nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom together with an adjacent nitrogen atom, and which is represented by N (R) R 9 A group which may have a substituent selected from the group consisting of a group to be substituted, a hydroxyl group and a lower alkoxy group which may be substituted by a fluorine atom.
  • N (R) R 9 A group which may have a substituent selected from the group consisting of a group to be substituted, a hydroxyl group and a lower alkoxy group which may be substituted by a fluorine atom.
  • '' A nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an atom or a sulfur atom, or a nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom together with the adjacent nitrogen atom having a substituent at any substitutable position.
  • a substituent represented by 1 or 2 (R 8 ) R 9 a hydroxyl group and
  • N (R 8 ) R 9 is the substituent represented by —N (R 3 ) of the above-mentioned “nitrogen-containing heterocyclic group optionally containing an oxygen atom or a sulfur atom”.
  • R 9 can be exemplified, and among them, an amino group, a methylamino group, a dimethylamino group and the like are preferable.
  • the lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom for the substituent, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group and the like are suitable.
  • Examples of the ⁇ nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom together with an adjacent nitrogen atom '' include, for example, 1-pyrrolidinyl group, 1-piperidyl group, 1-piperazinyl group, and 4-morpholinyl group. It is.
  • a nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom together with an adjacent nitrogen atom and is formed by R 5 and R 6 together, and may have the substituent
  • the group include 1-pyrrolidinyl group, 1-piperidyl group, 1-piperazinyl group, 41-morpholinyl group, 3-dimethylaminopyrrolidine-1-yl group, 3-hydroxypyrrolidine-1-yl group, and 3-hydroxypiberyl.
  • Examples thereof include a di-nitro group, a 4-hydroxypiperidine-1-yl group, and among them, a 1-pyrrolidinyl group, a 1-piperidyl group, a 1-piperazinyl group, and a 4-morpholini group.
  • R * 3 for example, a methyl group, an ethyl group and the like are preferable.
  • R 5 is a nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom and means a group which may have the substituent
  • R 13 may be, for example, a hydrogen atom or the like. Is preferred.
  • the group represented by 1 (CH 2 ) n CON (R 5 ) R 6 includes, for example, rubamoyl, methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, getylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl, and 1-pyrrolidinyl.
  • Rucarbamoyl group 2-pyrrolidinylcarbamoyl group, 3-pyrrolidinylcarbamoyl group, 1-pyridylcarbamoyl group, 2-piberidylcarbamoyl group, 3-piberidylcarbamoyl group, 4-piberidylcarbamoyl group, 2-pyridyl Carbamoyl group, 3-pyridylcarbamoyl group, 4-pyridylcarbamoyl group, 2-thiazolylcarbamoyl group, carbamoylmethyl group, methylcarbamoylmethyl group, dimethylcarbamoylmethyl group, (3-pyrrolidinylcarbamoyl) methyl group, (1-piperidylcarbamoyl) ) Group, (3-piberidylcarbamoyl) methyl group, (4-piberidylcarbamoyl) methyl
  • a lower alkenyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a group represented by R 4 , and a group represented by 1 (CHJ n CON (R 5 ) R 6 ) are preferable.
  • the monocyclic aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group having 3 to 9 carbon atoms a group formed from a piperidyl ring or the like is preferable, in which case, the adjacent 4-position carbon atom of 4-imidazolidinone skeleton Compounds in which an atom is shared as a ring carbon atom at the 4-position of the piperidine ring to form a spiro ring group are preferred.
  • Examples thereof include a 1-pyrrolidinyl-3-ylidene group, a 1-piperidyl-13-ylidene group, a 1-pyberylidene 4-ylidene group, a 1-perhydroazepinyl-4-ylidene group, and a 3-vinyl-1-piberidylyl 4-ylidene group , 3-Amino-1-pibelidyl-4f-ylidene group, 3-Carboxy-1-piperidyl-4-ylidene group, 2-Ethoxycarbonyl_1-Piberidylou 4--1-ylidene group, 3-Ethoxycarbonylone 1-Piberidylou 4-ylidene group, 2,3-bis (ethoxycarbonyl) -1-piperidyl 4-ylidene group, 3-capillumyl-1-piperidyl—4-ylidene group, 2-methyl_1-piveridyl 4-1-ylidene group, 3-methyl-1-piperid
  • R 1 is a hydrogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom, a lower alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a lower alkyl rubamoyl group, a di-lower group Alkylcarbamoyl group, lower alkylsulfonyl group, aminosulfonyl group, lower alkylaminosulfonyl group or di-lower alkylaminosulfonyl group, or halogen atom, cyclo-lower alkyl group, amino group, lower alkylamino group, A lower alkylamino group, a cyclo lower alkylamino group, a lower alkylsulfonylamino group, an aminosulfonylamino group, a (lower alkylamino)
  • cyclo lower alkyl group for R 1 for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group and the like are preferable.
  • lower alkenyl group for R 1 for example, a vinyl group, a 1-propenyl group, a 2-propenyl group and the like are preferable.
  • Preferable examples of the lower alkynyl group for R 1 include an ethynyl group and a 2-propynyl group.
  • Examples of the lower alkoxy group optionally substituted with a fluorine atom for R 1 include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a fluoromethoxy group, and a difluorometho group.
  • Xyl groups, trifluoromethoxy groups and the like are preferred.
  • R 1 for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group and the like are suitable.
  • the lower alkyl group rubamoyl group for R 1 for example, a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group and the like are preferable.
  • di-lower alkyl rubamoyl group for R 1 for example, a dimethylcarbamoyl group, a getylcarbamoyl group and the like are preferable.
  • the lower alkylsulfonyl group for R 1 for example, a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group and the like are preferable.
  • the lower alkylaminosulfonyl groups of R 1, for example, methylaminosulfonyl group, E chill aminosulfonyl group and the like.
  • di-lower alkylaminosulfonyl group for R 1 for example, a dimethylaminosulfonyl group, a getylaminosulfonyl group and the like are preferable.
  • Halogen atom cyclo lower alkyl group, amino group, lower alkyl amino group, di lower alkyl amino group, cyclo lower alkyl amino group, lower alkyl sulfonyl amino group, amino sulfonylamino group, (lower alkyl amino) sulfonylamino group, (Di-lower alkylamino) sulfonylamino group, rubamoylamino group, (lower alkyl rubamoyl) amino group, (di-lower alkyl rubamoyl) amino group, hydroxyl group, lower alkoxy group optionally substituted by fluorine atom, carbamo From the group consisting of yloxy, lower alkyl rubamoyloxy, di-lower alkyl rubamoyloxy, carboxyl, lower alkoxycarbonyl, sorbamoyl, lower alkyl rubamoyl and di-lower alkyl rubamoyl
  • lower alkyl group optionally having substituent (s) selected means the unsubstituted lower alkyl group or the lower alkyl group having a substituent at any substitutable position, wherein the substituent is Halogen atom, cyclo lower alkyl group, amino group, lower alkyl amino group, di lower alkyl amino group, cyclo lower alkyl amino group, lower alkylsulfonylamino group, aminosulfonylamino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (Di-lower alkylamino) sulfonylamino, rubamoyl lumino, (lower alkyl rubamoyl) amino, (di-lower alkyl) Moyl) amino group, hydroxyl group, lower alkoxy group optionally substituted by fluorine atom, carbamoyloxy group, lower alkyl rubamoyloxy group, di-lower alkylcarb
  • the halogen atom for the substituent is, for example, preferably a fluorine atom.
  • the cyclo lower alkyl group for the substituent is, for example, preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group.
  • the lower alkylamino group for the substituent for example, a methylamino group, an ethylamino group and the like are preferable.
  • di-lower alkylamino group for the substituent for example, a dimethylamino group, a methylamino group and the like are preferable.
  • cyclo lower alkylamino group for the substituent for example, a cyclopropylamino group, a cyclobutylamino group, a cyclopentylamino group and the like are preferable.
  • the lower alkylsulfonylamino group for the substituent is, for example, preferably a methylsulfonylamino group, an ethylsulfonylamino group.
  • the (lower alkylamino) sulfonylamino group for the substituent for example, a (methylamino) sulfonylamino group, a (ethylamino) sulfonylamino group and the like are preferable.
  • the (di-lower alkylamino) sulfonylamino group for the substituent for example, a (dimethylamino) sulfonylamino group, a (getylamino) sulfonylamino group and the like are preferable.
  • the (lower alkyl rubamoyl) amino group for the substituent for example, a (methyl rubamoyl) amino group, a (ethylcarbamoyl) amino group and the like are preferable.
  • a (di-lower alkyl rubamoyl) amino group for the substituent for example, a (dimethylmethylcarbamoyl) amino group, a (dielpylcarbamoyl) amino group and the like are preferable.
  • Examples of the lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom of the substituent include: For example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group and the like are preferable.
  • the lower alkyl group of the substituent preferred are, for example, a methylcarbamoyloxy group and an ethylcarbamoyloxy group.
  • di-lower alkyl group of the substituent a dimethylcarbamoyloxy group, a getylcarbamoyloxy group, and the like are preferable as long as it is clear.
  • the lower alkoxycarbonyl group for the substituent is, for example, preferably a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group.
  • the lower alkyl group rubamoyl group for the substituent for example, a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group and the like are preferable.
  • di-lower alkyl group of the substituent for example, a dimethylcarbamoyl group, a getylcarbamoyl group and the like are preferable.
  • Examples of the substituent for the lower alkyl group represented by R 1 include a halogen atom, a cyclo lower alkyl group, an amino group, a lower alkyl amino group, a di-lower alkyl amino group, a lower alkyl sulfonyl amino group, an amino sulfonyl amino group, (Lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, carbamoylamino group, hydroxyl group, lower alkoxy group which may be substituted by a fluorine atom, carboxyl group and the like are preferable.
  • the lower alkyl group for R 1 for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group and the like are suitable.
  • the lower alkyl group which may have the substituent of R 1 includes, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, isobutyl group, 2-fluoroethyl group, 2,2-difluoroethyl group, 2 , 2,2-Trifluoroethyl group, cyclopropylmethyl group, 2-aminoethyl group, 2-methylaminoethyl group, 2-dimethylaminoethyl group, 2-getylaminoethyl group, 2- (cyclopropylamino) Ethyl group, 2- (methylsulfonylamino) ethyl group, 2- (aminosulfonylamino) ethyl group, 2-[(dimethylaminosulfonyl) amino] ethyl group, 2- (pothamamoylamino) ethyl group, 2- Hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-flu
  • R 1 is, for example, a hydrogen atom, a lower alkylsulfonyl group, a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a cyclo-lower alkylamino group, a lower alkylsulfonylamino group , Aminosulfonylamino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, carbamoylamino group, (lower alkylcarbamoyl) amino group, (di-lower alkyl rubamoyl) amino group, Hydroxyl group, lower alkoxy group optionally substituted by fluorine atom, carbamoyloxy group, lower alkyl rubamoyloxy group, di-lower alkyl rub
  • R 1 is, for example, a hydrogen atom, a 2-propenyl group, a 2-propynyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a dimethylamino group, a hydroxyl group, a methoxy group, a trifluoromethoxy group, an ethoxycarbonyl group, Methylsulfonyl, ethylsulfonyl, aminosulfonyl, methylaminosulfonyl, dimethylaminosulfonyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl Group, 2,2,2-trifluoroethyl group, cyclopropylmethyl group, 2-aminoethyl group, 2-methylaminoethyl group, 2-dimethylaminoethyl group, 2-di
  • hydrogen atom hydrogen atom, methylsulfonyl group, ethylsulfonyl group, methyl group, ethyl group, propyl group, 2-fluoroethyl group, 2,2 —Difluoroethyl group, cyclopropylmethyl group, 2-aminoethyl group, 2-methylaminoethyl group, 2-dimethylaminoethyl group, 2- (potamoylamino) ethyl group, 2-hydroxyethyl group and the like are preferable.
  • R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 2 for example, a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, etc., more preferably a hydrogen atom, a methyl group, etc. are preferred.
  • X represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl, a trifluoromethyl group or a lower alkoxy group which may be substituted by a fluorine atom, and is the same or different on the phenyl group, one or more, preferably one or more, Or there can be two.
  • halogen atom for X for example, a fluorine atom, a chlorine atom and the like are preferable.
  • lower alkyl for X for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group and the like are preferable.
  • the lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom for X for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group and the like are preferable.
  • X is preferably, for example, a hydrogen atom, a halogen atom or the like.
  • the compound of the present invention represented by the general formula [I] can be produced, for example, by the method shown in the following Production Method 1, 2 or 3.
  • R lp is a protecting group for an amino group, a hydrogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom, a lower alkoxy group Carbonyl group, di-lower alkyl group rubamoyl group, lower alkylsulfonyl group or di-lower alkylaminosulfonyl group, or optionally protected Lower alkyl group means a rubamoyl group, an aminosulfonyl group or a lower alkylaminosulfonyl group, or a lower alkoxy group which may be substituted by a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a di-lower alkylamino group, or a fluorine atom Di-lower alkyl rubamoyloxy group, lower alkoxycarbonyl group and di-
  • Cy p represents a halogen atom, cyclo-lower alkyl group, a lower alkylidene group, a lower alkenyl group, lower alkynyl group, a di-lower alkylamino group, a lower alkoxy group which may be substituted by fluorine atoms and - in R 3 Represented groups as well as protected A 1, 2 or tricyclic aliphatic carbocyclic group having 6 to 15 carbon atoms which may have a substituent selected from the group consisting of an amino group and a lower alkylamino group; L 1 represents a leaving group, and R 2 and R 3 have the above-mentioned meanings], and a compound represented by the general formula [IV]
  • R lp , R 2 and X have the same meaning as described above], and the compound represented by the general formula [I] can be obtained by removing a protecting group as necessary.
  • Examples of the leaving group represented by L 1 include a chlorine atom, a halogen atom such as a bromine atom or an iodine atom, an organic sulfonyl group such as a methanesulfonyl group, an ethanesulfonyl group, and a benzenesulfonyl group, or a methanesulfonyloxy group.
  • Examples thereof include organic sulfonyloxy groups such as trifluoromethansulfonyloxy group and p-toluenesulfonyloxy group.
  • the amino group, the hydroxyl group, and the carboxyl group may be appropriately substituted with an amino-protecting group, a hydroxyl-protecting group, or It is preferable to carry out the reaction after protecting the group with a protecting group, and to remove the protecting group after the reaction.
  • amino-protecting group examples include benzyl, p-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, benzylhydryl, and trityl groups.
  • a lower alkanol group such as a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group or a bivaloyl group; an alkenyl group such as a benzoyl group; an aryl group such as a phenylacetyl group or a phenoxyacetyl group; Lucanyl group; for example, lower alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propyloxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group; for example, benzyloxycarbonyl group, p-ditrobenzyloxycarbonyl group, phenylene
  • An aralkyloxycarbonyl group such as a carbonyl group; a lower alkylsilyl group such as a trimethylsilyl group and a tert-butyldimethylsilyl group; a phthaloyl group; a benz
  • hydroxyl-protecting group examples include lower alkylsilyl groups such as trimethylsilyl group and tert-butyldimethylsilyl group; lower alkoxymethyl groups such as methoxymethyl group and 2-methoxymethoxylmethyl group; tetrahydroviranyl group such as trimethylsilyl Ethoxymethyl group; for example, benzyl group, p-methoxybenzyl group, 2,3-dimethoxybenzyl group, o-nitrobenzyl group, p-nitrobenzyl group, aralkyl group such as trityl group; for example, formyl group, acetyl And methoxymethyl group, tetrahydroviranyl group, trityl group, trimethylsilylethoxymethyl group, tert-butyldimethylsilyl group, and acetyl group.
  • lower alkylsilyl groups such as trimethylsilyl group and tert-butyldimethyl
  • Examples of the carboxyl-protecting group include: lower alkyl groups such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group and tert-butyl group; lower haloalkyl groups such as 2,2,2-trichloromethyl group; —Lower alkenyl groups such as propenyl group; and aralkyl groups such as benzyl group, p-methoxybenzyl group, p-nitrobenzyl group, benzhydryl group and trityl group, and especially methyl group, Preferred are an ethyl group, a tert-butyl group, a 2-propenyl group, a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, a benzhydryl group and the like.
  • lower alkyl groups such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group and tert-butyl group
  • the reaction between the compound represented by the general formula [II] and the compound represented by the general formula [III] is carried out by using an equimolar amount of both the compound [II] and the compound [III] or a slight excess of either one.
  • the reaction is usually performed in an inert solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the inert solvent include solvents such as tetrahydrofuran and dioxane.
  • Preferred are halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, and non-porous polar solvents such as dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and acetonitrile.
  • the above reaction is preferably carried out in the presence of a base.
  • a base examples include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminoviridine, and lithium diisopropylamide, and, for example, sodium hydride.
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminoviridine, and lithium diisopropylamide
  • sodium hydride inorganic bases such as sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate are preferred.
  • the amount of the base to be used is 1 mol to excess mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula [II].
  • the reaction temperature is usually from -78: to 150, preferably from room temperature to 120 ° C.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 7 days, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • a usual treatment is performed to obtain a crude product of the compound represented by the general formula [IV].
  • the thus-obtained compound represented by the general formula [IV] is purified according to a conventional method, or without purification, where necessary, removal of protecting groups for amino group, hydroxyl group and carboxyl group.
  • the compound of the general formula [I] can be produced by appropriately combining the reactions.
  • the method for removing the protecting group varies depending on the type of the protecting group and the stability of the target compound [I].
  • the method described in the literature [Protective Grooves in Organic Synthesis (Protective Group O) rg anic Synthesis), TW Greene (John Wiley & Sons, Inc. (1981)) or a method analogous thereto, for example, solvolysis using an acid or a base.
  • R lp and X have the above-mentioned meaning] and a compound represented by the general formula [V]
  • R 1 p and X have the above-mentioned meanings], and after reducing the compound [VI] and removing the protecting group as necessary, the compound represented by the general formula [I-11] [1-1]
  • R 1 and X have the above-mentioned meanings].
  • Production method 2 is a method for producing a compound of the present invention represented by the general formula [I], wherein R 2 in the formula is a hydrogen atom, that is, a compound represented by the general formula [1-1]. is there.
  • the reaction of the compound represented by the general formula [II] with the compound represented by the general formula [V] is usually carried out using equimolar amounts of both or a slight excess of either one.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent.
  • the inert solvent include alcohols such as methanol, ethanol and propanol; ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; methylene chloride, chloroform and the like.
  • Halogenated hydrocarbons such as benzene, dichloroethane, etc .
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, chloroform, xylene, etc .
  • Non-protons such as dimethylformamide, ethyl acetate, acetonitrile, hexamethylphosphate triamide
  • a polar solvent, a mixed solvent thereof and the like can be mentioned.
  • the reaction temperature is usually from 0 to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from room temperature to 100.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • the reaction solution is used as it is in the reduction reaction of the next step, or the reaction solution is distilled off, or the compound represented by the general formula [VI] is isolated using a usual separation means. And can be subjected to the subsequent reduction reaction.
  • the reduction reaction includes, for example, lithium borohydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, hydride
  • the reaction can be carried out by using a metal hydride complex such as lithium aluminum or the like, or by catalytic reduction using, for example, a palladium carbon catalyst or a Raney nickel catalyst.
  • a metal hydride complex such as lithium aluminum or the like
  • a palladium carbon catalyst or a Raney nickel catalyst a reducing agent that preferentially reduces imine, such as sodium cyanoborohydride or sodium triacetoxyborohydride
  • the compound represented by the general formula [VI] should be subjected to the reduction reaction without isolation. Can be.
  • the amount of the reducing agent to be used is generally 1 mol to excess mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of the imine.
  • a solvent may be appropriately used, for example, alcohols such as methanol and ethanol; for example, dimethyl ether, ethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxyethane, dioxane, and tetrahydrofuran.
  • Ethers such as diglyme; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane; aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane and cyclohexane; An inert solvent such as aromatic hydrocarbons such as toluene or a mixed solvent thereof can be used.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane
  • aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane and cyclohexane
  • An inert solvent such as aromatic hydrocarbons such as toluene or a mixed solvent thereof can be used.
  • the reaction temperature is usually from 20 ° C to 100 t, preferably from 0 ° C to room temperature.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 7 days, preferably 1 hour to 6 hours.
  • the hydrogen pressure in the catalytic reduction reaction is preferably from normal pressure to 5 atm.
  • the amount of the catalyst used is usually 1/100 to 1 times the weight 1 of the raw material compound [VI]. Preferably 1Z100 or more: LZ10 times the amount.
  • the product After the reaction, if the product has a protecting group, if the protecting group is removed, or if the product does not have a protecting group, the product is subjected to a usual treatment to obtain a compound of the general formula [I-11]. Can be manufactured.
  • R 2 and X have the above-mentioned meanings] and a compound represented by the general formula [VII]:
  • R lap is a cyclo lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a di-lower alkyl group, a lower alkyl sulfonyl group, a lower alkyl sulfonyl group or a di-lower alkylamino sulfonyl group, or may be protected.
  • R lap , R 2 and X have the above-mentioned meanings], and a protecting group is removed as necessary to obtain a compound of the general formula [I 1]
  • R 1 a is a lower cycloalkyl group, a lower alkenyl group, lower alkynyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a force Rubamoiru group, a lower alkyl force Rubamoiru group, a di-lower alkyl force Rubamoiru group, lower alkylsulfonyl group, aminosulfonyl Group, lower alkylaminosulfonyl group or di-lower alkylaminosulfonyl group, or halogen atom, cyclo-lower alkyl group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, cyclo-lower alkylamino group, lower alkyl Sulfonylamino group, aminosulfonylamino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino group
  • R 1 is a cyclic lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group
  • Lower alkyl group means rubamoyl group, di-lower alkylcarbamoyl group, lower alkylsulfonyl group, aminosulfonyl group, lower alkylaminosulfonyl group or di-lower alkylaminosulfonyl group, or halogen atom, cyclo-lower alkyl group, amino Group, lower alkylamino group, di lower alkylamino group, cyclo lower alkylamino group, lower alkylsulfonylamino group, aminosulfonylamino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (dilower alkylamin
  • the leaving group represented by L 2 the same leaving group and the L 1.
  • the reaction between the compound represented by the general formula [IV-1] and the compound represented by the general formula [VII] is performed by reacting the compound represented by the general formula [II] and the compound represented by the general formula [III] in the above-mentioned production method 1.
  • the reaction can be carried out according to the reaction with the represented compound.
  • the product After completion of the reaction, if the product has a protecting group, after removing the protecting group, or if the product does not have a protecting group, the product is subjected to a usual treatment, and the compound of general formula [I-12] Can be manufactured. ⁇
  • the compound of general formula [I] or [1-2] obtained by the above method is isolated and purified by, for example, column chromatography using silica gel, an adsorption resin, etc., liquid chromatography, solvent extraction or recrystallization. ⁇ It can be achieved by using conventional separation means such as reprecipitation alone or in an appropriate combination.
  • the compound of the general formula [I] or [1-2] can be converted into a pharmaceutically acceptable salt or ester by a conventional method, and conversely, the conversion of a salt or ester into a free compound is also performed by a conventional method. Can be.
  • P 1 represents a protecting group for an amino group
  • R lbp represents a protecting group for an amino group, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a di-lower alkyl group.
  • Lower alkyl group means a rubamoyl group, an aminosulfonyl group or a lower alkylaminosulfonyl group, or a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a di-lower alkylamino group, a lower alkoxy group which may be substituted by a fluorine atom, A lower alkyl group such as a rubamoyloxy group, a lower alkoxycarbonyl group and a di-lower alkylcarbamoyl group, and an optionally protected amino group, lower alkylamino group, cyclo lower alkylamino group, lower alkylsulfonylamino group, aminosulfonylamino group, (Lower alkylamino) sulfonylamino
  • This production method is a method for producing a compound represented by the general formula [II-11] or [II-12].
  • the compound represented by the general formula _ is allowed to act on the compound represented by the general formula ⁇ ⁇ to produce the compound represented by the general formula __.
  • the compound! _ The amino Formula protecting group P 1 is removed the group [II one 1] or to produce a compound represented, or (2) the formula to the compound!
  • the protective group P 1 of Amino group protecting groups Amino groups described in the above Production Process 1 can be mentioned up.
  • the process for producing a compound from compound I is usually performed using benzene, toluene, xylene, tetrahydrofuran, dioxane, chloroform, methylene chloride, dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, methanol, ethanol, acetonitrile, etc.
  • the reaction can be carried out by reacting the compound with the compound in an inert solvent.
  • the amount of the compound to be used is 1 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound I.
  • the reaction temperature is usually preferably from 0 to 150, and the reaction time is usually preferably from 10 minutes to 24 hours.
  • the above reaction can be carried out in the presence of an acid, if necessary.
  • the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, paratoluenesulfonic acid, 2-naphthylenesulfonic acid, pyridinium paratoluenesulfonic acid, acetic acid and the like. Is preferred.
  • the step of producing a compound from compound A can be carried out in the same manner as the step of reacting the compound represented by the general formula [IV-1] with the compound represented by the general formula [VII] in the above-mentioned production method 3. Therefore, similar conditions can be applied to the reaction conditions and the like.
  • the a method described in Production Process 1 can be adapted as it is, there are protecting groups ⁇ Mi amino group other than P 1 is especially in the compound case, it is preferable to selectively remove protecting groups Amino groups represented by P 1. Selective removal of the protecting group of Amino groups is carried out take advantage of the difference in stability to acid, base or reduction or the like and the protective group of the protected groups and other amino group represented by P 1.
  • the compound represented by the general formula (1) or (2) can be produced by using a commercially available product, or by appropriately combining a known method or a method described in Reference Examples or a method analogous thereto as needed.
  • the cDNA encoding the human nociceptin receptor gene was incorporated into an expression vector pCR3 (InV itrogen) to prepare pCR3 protein RL1.
  • pCR3ZORL1 was introduced into CH0 cells using transfectam (Nippon gene) to obtain a stable expression strain (CHOZORL1 cells) resistant to lmg / ml G418.
  • a membrane fraction was prepared from this stable expression strain, and a receptor binding experiment was performed.
  • the antagonism of nociceptin-induced G protein activation was expressed as the 50% inhibitory concentration (IC 5 value) of GT Pr C 35 S] binding by various concentrations of the compounds of the present invention. The results are shown in Table 2. This indicates that the compound of the present invention has an antagonistic effect on G protein activation by nociceptin. Table 2 Antagonism of nociceptin-induced G protein activation
  • Example-127 Based on the above results, it was found that the compound of the present invention is nociceptin receptor OR L 1
  • morphine an analgesic for painful diseases such as cancer pain, postoperative pain, migraine, gout, chronic rheumatism, chronic pain, and neuralgia.
  • Drugs for overcoming narcotic analgesic resistance drugs for overcoming dependence on narcotic analgesics such as morphine, analgesics, anti-obesity drugs, brain function improvers, Alzheimer's disease drugs, anti-dementia drugs, schizophrenia It is useful as a remedy for Parkinson's disease, a drug for the treatment of chorea, an antidepressant, a drug for diabetes insipidus, a drug for polyuria, or a drug for hypotension.
  • the compound represented by the general formula [I] can be administered orally or parenterally, and when formulated into a form suitable for such administration, a narcotic analgesic represented by an analgesic, morphine Overcoming drug resistance, Overcoming drugs such as morphine, Overcoming drugs of analgesic dependence, Analgesic enhancer, Antiobesity, Brain function improver, Alzheimer's disease, Antidementia, Schizophrenia, Parkinson's disease It can be used as a remedy, chorea drug, antidepressant, diabetes insipidus, polyuria or hypotension.
  • the compound of the present invention can be administered after formulating various preparations by adding pharmaceutically acceptable excipients according to the dosage form.
  • additives for example, gelatin, lactose, sucrose, titanium oxide, starch, crystalline cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, corn starch.
  • Dosage forms formulated as a mixture with these additives include solid preparations such as tablets, capsules, granules, powders and suppositories; or liquids such as syrups, elixirs and injections Preparations and the like can be mentioned, and these can be prepared according to a usual method in the field of preparations.
  • liquid preparations they may be in the form of being dissolved or suspended in water or another appropriate medium before use.
  • it can be dissolved or suspended in physiological saline or glucose solution as necessary.
  • a buffer or a preservative may be added.
  • formulations may contain the compounds of the present invention in a proportion of 1.0 to 100%, preferably 1.0 to 60% by weight of the total drug. These formulations may also contain other therapeutically effective compounds.
  • An analgesic a drug for overcoming narcotic analgesic resistance represented by morphine, a drug for overcoming narcotic analgesic dependence, represented by morphine, an analgesic potentiator, an antiobesity agent, a brain function improving agent, Used as Alzheimer's disease drug, anti-dementia drug, schizophrenia drug, Parkinson's disease drug, chorea drug, antidepressant drug, diabetes insipidus drug, polyuria drug or hypotension drug In such cases, the dose and frequency of administration vary depending on the patient's sex, age, weight, degree of symptoms, and the type and range of the intended therapeutic effect.
  • a catalyst amount of p-toluenesulfonic acid was added to a suspension of 16 mg of anilinoacetamide and 215 mg of 1-benzyl-1-piperidone in 2 Om1 of toluene, and refluxed for 5 hours. After concentrating the solvent, dilute the residue with a chloroform solution, wash with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, and dry over anhydrous sodium sulfate.
  • C-200 manufactured by Wako Pure Chemical Industries
  • Hexane Z: ethyl acetate 1Z1) I got
  • Example 2 was repeated using 1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one obtained in Example 1 and bicyclo [3.2.1] octane-12-carbaldehyde. The title compound was obtained in a similar manner.
  • Example 2 To a suspension of 16 mg of sodium hydride in 3 ml of dimethylformamide was added, under ice-cooling, the 8-cyclooctylmethyl-1-phenyl-1,4,8-triazaspiro obtained in Example 1 [4.5. A solution of 7 lmg of decane-3-one in 1 ml of dimethylformamide lm1 was added. After stirring at room temperature for 30 minutes, 0.125 ml of methyl iodide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • camphorsulfonic acid 12 mg was added to a suspension of 59 mg of anilinoacetamide and 72 mg of 1-benzyloxycarbonyl 3-pyrrolidinone in 30 ml of toluene, and the mixture was refluxed for 13 hours.
  • the solvent was concentrated, diluted with ethyl acetate, washed with a 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The obtained residue was separated by preparative thin-layer chromatography ( Kieselgel TM 60 F 2 54.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with a 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off, and the obtained residue was dissolved in 20 ml of dimethylformamide. 0.80 g of sodium azide was added, and the mixture was stirred at 10 Ot: for 21 hours.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • Kieselgel TM 60 F 254 , Art 5 744 (Merck); Hexane / ethyl acetate 1/1), and purified by purification. 8-benzyloxycarbone 2-1-1-fluoro-6-trifluoro There was obtained 18 mg of roacetylaminomethyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one.
  • decane-1-one 18 mg was dissolved in 2 ml of methanol and 2 5 mg of 0% palladium hydroxide carbon was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at normal pressure and room temperature for 1 hour. After the reaction solution was filtered using celite, the solvent was distilled off. The obtained residue was dissolved in tetrahydrofuran lm1, and 1 mg of carbaldehyde and 12 mg of sodium triacetoxyborohydride were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with a 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane Z). Separation and purification were performed using ethyl acetate (9Z1) to obtain 15-mg of 3- (3-tert-butyldimethylsilyloxypropyl) -11-cyclooctylmethyl-1-piperidone.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • decane-3-one 118 mg dissolved in methanol 3m1, 20% palladium hydroxide 1 Omg of carbon was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at normal pressure and room temperature for 19 hours. After the reaction solution was filtered using celite, the solvent was distilled off. The obtained residue was dissolved in 3 ml of tetrahydrofuran, 34 mg of cyclooctanecarbaldehyde and 74 mg of sodium triacetoxyborohydride were added, and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • 6-azidomethyl-8-benzyloxycarbonyl-1,4-dioxa-18-azaspiro [4.5] decane obtained in Example 20 1.03 g of tetrahydrofuran in 50 ml of a 50 ml solution of water and 5 ml of triphenylphosphine were added. 90 g was added and the mixture was refluxed for 2 hours. The reaction solution was concentrated, and the obtained residue was dissolved in chloroform (2Om1) .Triethylamine (0.6 lm1) and methanesulfonyl chloride (0.27 ml) were added under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 20 minutes. .
  • reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The resulting residue was separated by preparative thin-layer chromatography (Kiese). 1 ge 1 ⁇ 1 Separation and purification using 60 F 2S , Art 5744 (manufactured by Merck); ethyl acetate) gave 8 mg of the title compound.
  • Example 2 The same procedure as in Example 2 was carried out using 1.1-fluoro-1,4-triazaspiro [4.5] decane-3-one and 3-methylcyclohexanecarbaldehyde obtained in Example 1. The title compound was obtained.
  • Example 3 The same as in Example 3 using 1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one obtained in Example 1 and (4-methylcyclohexyl) methylmethanesulfonate The title compound was obtained by the method.
  • the compound of the present invention specifically inhibits the binding of nociceptin to nocicebutin receptor ⁇ RL1, painful diseases such as cancer pain, postoperative pain, headache, gout, chronic rheumatism, chronic pain, and neuralgia
  • painful diseases such as cancer pain, postoperative pain, headache, gout, chronic rheumatism, chronic pain, and neuralgia
  • drugs for overcoming narcotic analgesic resistance such as morphine
  • drugs for overcoming narcotic analgesic dependence such as morphine
  • analgesic potentiators anti-obesity agents, brain function improvers
  • treatment for Alzheimer's disease It is useful as a drug, a drug for dementia, a drug for schizophrenia, a drug for Parkinson's disease, a drug for chorea, an antidepressant, a drug for diabetes insipidus, a drug for polyuria, or a drug for hypotension.

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Abstract

Compounds represented by general formula (I), and salts and esters thereof; processes for the preparation of the three; and analgesics, antagonists against the tolerance to narcotic analgesics including morphine, antagonists against the dependence on narcotic analgesics including morphine, potentiators for analgesic action, antiobestics, cerebral function ameliorators, Alzheimer's disease remedies, nootropics, schizophrenia remedies, Parkinson's disease remedies, chorea remedies, antidepressants, diabetes insipidus remedies, polyuria remedies, and hypotension remedies, which contain the compounds, salts or esters as the active ingredient. In said formula Cy is an optionally substituted carbalicyclic group; (a) is an optionally substituted nitrogenous heteroalicyclic group; R1 is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, or the like; R2 is hydrogen or lower alkyl; and X is hydrogen, halogeno, or the like.

Description

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4一ォキソイミダゾリジン— 2—スピロ一含窒素複素環式化合物 技 術 分 野 ： 明 4-oxoimidazolidine—2-spiro-nitrogen-containing heterocyclic compound Technical field: Akira
本発明は医薬の分野において有用である。 更に詳しくは、 本発明の 4一ォキソ ィミダゾリジン— 2—スピロ一含窒素複素環式化合物は、 ノシセプチン受容体〇 RL 1へのノシセプチンの結合を阻害す田る作用を有し、 鎮痛薬、 モルヒネに代表 される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、 モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服 薬、 鎮痛作用増強薬、 抗肥満薬、 脳機能改善薬、 アルツハイマー病治療薬、 抗痴 呆薬、 精神分裂症治療薬、 パーキンソン病治療薬、 舞踏病治療薬、 抗うつ薬、 尿 崩症治療薬、 多尿症治療薬又は低血圧治療薬として有用である。 背 景 技 術  The present invention is useful in the field of medicine. More specifically, the 4-oxoimidazolidin-2-spiro-nitrogen-containing heterocyclic compound of the present invention has an inhibitory action on the binding of nociceptin to nociceptin receptor 〇RL1, and is useful for analgesics and morphine. Drugs for overcoming narcotic analgesic tolerance such as morphine, drugs for overcoming dependence on narcotic analgesics such as morphine, analgesic potentiators, anti-obesity agents, brain function improvers, Alzheimer's disease drugs, anti-dementia drugs, psychiatric It is useful as a schizophrenia drug, Parkinson's disease drug, chorea drug, antidepressant drug, diabetes insipidus drug, polyuria drug or hypotension drug. Background technology
ノシセプチン （o r p h an i n F Qと同一物質） はォピオイドペプチドと 類似の構造を持つ 1 7アミノ酸よりなるペプチドである。 ノシセプチンは侵害刺 激に対する反応性の増強活性、 食欲増進活性、 空間学習能力を低下させる活性、 古典的オビエイト作動薬の鎮痛作用に対する拮抗作用、ド一パミン放出抑制作用、 水利尿作用、 血管拡張作用、 全身血圧降下作用などを有しており、 脳内でノシセ プチン受容体 OR L 1を介して痛みや食欲の調節又は記憶 ·学習等に関与してい ると考えられている [ネィチヤ一 （Na t u r e) 、 377巻、 532頁 （1 9 95年） ； ソサイエティ一 · フォ一 'ニューロサイエンス （S 0 c i e t y f o r Ne u r o s c i e n c e) 、 22巻、 45 5頁 （1 996年） ；ニュー 口レポ一ト （Ne u r oR e p o r t) 、 8卷、 423頁 （1 997年） ； ョー 口ビアン 'ジャーナル 'ォブ 'ニューロサイエンス （Eu r. J. Ne u r o s c i e n c e) 、 9巻、 1 94頁 （ 1 997年） ；ニューロサイエンス （N e u r o s c i e n c e) 、 75巻、 1頁及び 333頁 （ 1 996年） ； ライフ -サ ィエンス （L i f e S c i e n c e s) 、 60巻、 PL 1 5頁及び P L 14 1 頁 （1997年） 等参照] 。 また、 ノシセブチン受容体〇RL 1の発現が阻止さ れたノックァゥ卜 ·マウスにおいては、モルヒネ耐性が減弱されること又は記憶 · 学習能力が向上することが知られている [ニューロサイエンス · レ夕一ズ （Ne u r o s c i e n c e L e t t e r s) , 237巻、 136頁（1997年） ： ネィチヤ一 （Na t u r e) 、 394巻、 577頁 （ 1998年） 等参照] 。 したがって、 ノシセプチン受容体〇RL 1へのノシセプチンの結合を特異的に 阻害する物質は、 癌性疼痛、 術後疼痛、 偏頭痛、 痛風、 慢性リウマチ， 慢性疼痛、 神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬、 モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬 耐性克服薬、 モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、 抗肥満薬、 脳機能改善薬、 アルツハイマー病治療薬、 抗痴呆薬、 精神分裂症治療 薬、 パーキンソン病治療薬、 舞踏病治療薬、 抗うつ薬、 尿崩症治療薬、 多尿症治 療薬又は低血圧治療薬として有用であることが期待できる。 発 明 の 開 示 Nociceptin (the same substance as orphan in FQ) is a peptide consisting of 17 amino acids with a similar structure to the opioid peptide. Nociceptin enhances responsiveness to noxious stimuli, increases appetite, reduces spatial learning ability, antagonizes the analgesic effect of classical obiate agonists, inhibits dopamine release, aquaretic effect, and vasodilator effect It has a systemic blood pressure lowering effect and is thought to be involved in the regulation of pain and appetite or in memory and learning via the nociceptin receptor ORL1 in the brain [Naichiya (Na ture), 377, 532 (1995); Society for Neurology (S 0 ciety for Neuroscience), 22, 455 (1996); New mouth report (Ne) ur oR eport), 8 volumes, 423 pages (1997); Neuron 'Journal of Ob' neuroscience (Eur. J. Neuroscience), 9, 194 pages (1997); neuro Science (N euroscience), 75 volumes, 1 page and 333 (1 996 years); Life - Sa Iensu (L ife S ciences), 60 vol., PL 1 5 page and PL 14 1 (1997)]. It is also known that in knockout mice in which the expression of nocicebutin receptor 〇RL1 is blocked, morphine resistance is reduced or memory and learning abilities are improved [Neuroscience. (See Neuroscience Letters, 237, 136 (1997): Nature, 394, 577 (1998), etc.). Therefore, a substance that specifically inhibits the binding of nociceptin to nociceptin receptor 〇RL 1 is an analgesic for painful diseases such as cancer pain, postoperative pain, migraine, gout, chronic rheumatism, chronic pain, and neuralgia. Drugs, Narcotic analgesics represented by morphine Overcoming drugs for overcoming resistance, Drugs for overcoming narcotic analgesics dependence represented by morphine, Analgesic potentiators, Antiobesity agents, Brain function improvers, Alzheimer's disease therapeutics, Anti-dementia It is expected to be useful as a drug, a drug for schizophrenia, a drug for Parkinson's disease, a drug for chorea, an antidepressant, a drug for diabetes insipidus, a drug for polyuria, or a drug for hypotension. Disclosure of the invention
本発明の目的は、 ノシセプチン受容体〇RL 1へのノシセプチンの結合を阻害 する作用を有する新規な鎮痛薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、 モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、 鎮痛作用増強薬、 抗肥満薬、 脳機能改善薬、 アルツハイマー病治療薬、 抗痴呆薬、 精神分裂症治療薬、 パーキ ンソン病治療薬、 舞踏病治療薬、 抗うつ薬、 尿崩症治療薬、 多尿症治療薬又は低 血圧治療薬を提供することである。  An object of the present invention is to provide a novel analgesic having an action of inhibiting the binding of nociceptin to nociceptin receptor 〇RL1, a drug for overcoming a narcotic analgesic resistance represented by morphine, a narcotic analgesic represented by morphine Drugs for overcoming dependence, analgesics, anti-obesity drugs, brain function improvers, Alzheimer's disease drugs, anti-dementia drugs, schizophrenia drugs, Parkinson's disease drugs, chorea drugs, antidepressants, urine It is an object of the present invention to provide a remedies for diabetes, polyuria or hypotension.
本発明者らは、 一般式 [ I]  The present inventors have found that the general formula [I]
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[式中、 Cyはハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 低級アルキリデン基、 低 級アルケニル基、 低級アルキニル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級 アルキルアミノ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基及び一 R 3で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 6な いし 1 5の 1 、 2又は 3環性脂肪族炭素環基を意味し ；
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[Wherein Cy is a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkylidene group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower group An alkylamino group, a lower alkoxy group which may be substituted by a fluorine atom, and a carbon atom 6 or 15-1, which may have a substituent selected from the group consisting of R 3 , A bicyclic or tricyclic aliphatic carbocyclic group;
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は低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ 低級アルキルアミノ基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 カルボキシル基、 低級アル コキシカルボニル基、 一 R '1で表される基及び— （C H 2 ) n C O N ( R 5 ) R 6で 表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 3ないし 9 の単環式脂肪族含窒素複素環基を意味し ； ηは 0ないし 3の整数を意味し R 1 は水素原子、 シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、 フッ 素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 低級アルキルスルホニル基、 アミノスルホニル基、 低級アルキルアミノスルホニ ル基若しくはジ低級アルキルアミノスルホニル基を意味するか、 又はハロゲン原 子、 シクロ低級アルキル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキル アミノ基、 シクロ低級アルキルアミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 ァ ミノスルホニルァミノ基、 （低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ジ低 級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 （低級アルキ ルカルバモイル） アミノ基、 （ジ低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 力ルバモイルォキシ基、 低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 力 ルポキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力 ルバモイル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選ばれる置換基 を有していてもよい低級アルキル基を意味し ； R 2は水素原子又は低級アルキル 基を意味し ； R 3は炭素数 3ないし 1 0のシクロアルキル基及び芳香族炭素又は 複素環基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意 味し ； R 4はァミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 アミノスルホニルァ ミノ基、 （低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 （低級アルキル力ルバモイル） ァ ミノ基、 （ジ低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 水酸基、 力ルバモイルォキ 基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 芳香族複素環基及び一 R 7 で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基 を意味し ； R 5は水素原子又は低級アルキル基を意味するか、 又は酸素原子若し くは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基であって、 一 N ( R 8) R 9で表さ れる基、 水酸基及びフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基からな る群より選ばれる置換基を有していてもよい基又は該基を有する低級アルキル基 を意味するか、 又は R 6と一緒になつて、 隣接する窒素原子とともに酸素原子若 しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基であって、 一 N ( R 8) R 9で表 される基、 水酸基及びフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基から なる群より選ばれる置換基を有していてもよい基を意味し； R 6は水素原子又は 低級アルキル基を意味するか、 又は R 5と一緒になつて前記の意味を有し； R 7は 芳香族炭素又は複素環基を有していてもよい、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級ァ ルキルアミノ基、 シクロ低級アルキルアミノ基又はフッ素原子で置換されていて もよい低級アルコキシ基を意味し； R 8及び R 9は同一又は異なって、 水素原子又 は低級アルキル基を意味し ； Xは水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル、 トリ フルォロメチル基又はフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基を意 味する] で表される化合物がノシセプチン受容体に対して高い親和性を有し、 ノ シセプチンの作用を阻害することにより、 例えば癌性疼痛、 術後疼痛、 偏頭痛、 痛風、 慢性リウマチ、 慢性疼痛、 神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬、 モ ルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、 モルヒネに代表される麻薬性鎮痛 薬依存性克服薬、 鎮痛作用増強薬、 抗肥満薬、 脳機能改善薬、 アルツハイマー病 治療薬、 抗痴呆薬、 精神分裂症治療薬、 パーキンソン病治療薬、 舞踏病治療薬、 抗うつ薬、 尿崩症治療薬、 多尿症治療薬又は低血圧治療薬として有用であること を見出し本発明を完成した。 Is a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a group represented by R 1 , and — (CH 2 ) n CON (R 5 ) means a monocyclic aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group having 3 to 9 carbon atoms which may have a substituent selected from the group consisting of groups represented by R 6. Η represents an integer of 0 to 3, and R 1 represents a hydrogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom, a lower alkoxycarbonyl group, Rubamoyl group, lower alkyl rubamoyl group, di-lower alkyl rubamoyl group, lower alkylsulfonyl group, aminosulfonyl group, lower alkylaminosulfonyl group Di lower alkylaminosulfonyl group, or halogen atom, cyclo lower alkyl group, amino group, lower alkyl amino group, di lower alkyl amino group, cyclo lower alkyl amino group, lower alkyl sulfonyl amino group, amino Sulfonylamino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, carbamoylamino group, (lower alkylcarbamoyl) amino group, (di-lower alkyl rubamoyl) amino group, hydroxyl group, fluorine A lower alkoxy group optionally substituted with an atom, a rubamoyloxy group, a lower alkyl group rubamoyloxy group, a di-lower alkyl group rubamoyloxy group, a lipoxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a lower alkyl group rubba Have a substituent selected from-yl group, and the group consisting of di-lower alkyl force Rubamoiru group means also lower alkyl group; R 2 is a hydrogen atom or a lower alkyl group; R 3 is 3 carbon atoms R 4 means a lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of a cycloalkyl group and an aromatic carbon or heterocyclic group; R 4 is an amino group, a lower alkylsulfonylamino group An aminosulfonylamino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) Sulfonylamino group, carbamoylamino group, (lower alkyl rubamoyl) amino group, (di-lower alkyl rubamoyl) amino group, hydroxyl group, carbamoyloxy group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, aromatic heterocyclic group, and R 5 represents a lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of groups represented by R 7 ; R 5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, or represents an oxygen atom or a nitrogen-containing heterocyclic group which may contain a sulfur atom, than one N (R 8) groups represented by R 9, a hydroxyl group and the group ing from which may lower alkoxy group substituted by a fluorine atom or means a lower alkyl group having a substituted group or a substrate which may have a substituent selected, or together a connexion with R 6, an oxygen atom young properly together with the adjacent nitrogen atom vulcanization A nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an atom, selected from the group consisting of one N (R 8) groups tables in R 9, hydroxyl and lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom R 6 means a hydrogen atom or a lower alkyl group, or together with R 5 has the above-mentioned meaning; R 7 represents an aromatic carbon or it may have a heterocyclic group, a lower alkylamino group, a di-lower § alkylamino group means a cycloalkyl-lower alkylamino group or a fluorine atom optionally substituted lower alkoxy group; R 8 and R 9 The same or different, and represents a hydrogen atom or a lower alkyl group; X represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl, a trifluoromethyl group or a lower alkoxy group optionally substituted with a fluorine atom] Be done The substance has a high affinity for the nociceptin receptor and inhibits the action of nociceptin, thereby reducing pain such as cancer pain, postoperative pain, migraine, gout, chronic rheumatism, chronic pain, neuralgia, etc. Analgesics for accompanying diseases, drugs for overcoming narcotic analgesic resistance such as morphine, drugs for overcoming narcotic analgesics dependence such as morphine, analgesic potentiators, anti-obesity agents, brain function improvers, Alzheimer's disease It is found to be useful as a therapeutic drug, anti-dementia drug, schizophrenia drug, Parkinson's disease drug, chorea drug, antidepressant drug, diabetes insipidus drug, polyuria drug or hypotension drug The present invention has been completed.
本発明は、 一般式 [ I ] で表される化合物、 その塩又はエステル並びにその製 造法及び用途に関する。 本明細書に記載された記号及び用語について説明する。 The present invention relates to a compound represented by the general formula [I], a salt or ester thereof, and a production method and use thereof. The symbols and terms described in this specification will be described.
「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を意味 する。  “Halogen atom” means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
「低級アルキル基」 とは、 炭素数 1ないし 6の直鎖状又は分岐状のアルキル基 を意味し、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t —ブチル基、 ペンチル基、 イソペン チル基、 ネオペンチル基、 t e r t —ペンチル基、 1—メチルブチル基、 2—メ チルブチル基、 1， 2—ジメチルプロピル基、 1 一ェチルプロピル基、 へキシル 基、 イソへキシル基、 1ーメチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチ ルペンチル基、 1 , 1—ジメチルブチル基、 1， 2—ジメチルブチル基、 2， 2— ジメチルブチル基、 1—ェチルブチル基、 1 , 1 , 2—トリメチルプロピル基、 1 , 2 , 2—卜リメチルプロピル基、 1一ェチル— 2—メチルプロピル基、 1— ェチル— 1—メチルプロピル基等が挙げられる。  “Lower alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group. Tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, iso Hexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl group, 1 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, etc. Is mentioned.
「シクロ低級アルキル基」 とは、 炭素数 3ないし 6のシクロアルキル基を意味 し、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基 が挙げられる。  “Cyclo lower alkyl group” means a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and includes a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
「低級アルキリデン基」 とは、 炭素数 1ないし 6の直鎖状又は分岐状のアルキ リデン基を意味し、 例えばメチレン基、 ェチリデン基、 プロピリデン基、 イソプ 口ピリデン基、 ブチリデン基等が挙げられる。  The term "lower alkylidene group" means a linear or branched alkylidene group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methylene group, an ethylidene group, a propylidene group, an isopropylidene group and a butylidene group.
「低級アルケニル基」 とは、 炭素数 2ないし 6の直鎖又は分岐状のアルケニル 基を意味し、 例えばビニル基、 1—プロぺニル基、 2—プロぺニル基、 イソプロ ぺニル基、 3—ブテニル基、 2—ブテニル基、 1—ブテニル基、 1—メチル— 2— プロぺニル基、 1—メチルー 1 一プロぺニル基、 1—ェチル— 1—ェテニル基、 2—メチルー 2—プロぺニル基、 2—メチル— 1 一プロぺニル基、 3—メチルー 2—ブテニル基、 4一ペンテニル基等が挙げられる。  “Lower alkenyl group” means a straight-chain or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, for example, vinyl group, 1-propenyl group, 2-propenyl group, isopropyl group, 3 -Butenyl group, 2-butenyl group, 1-butenyl group, 1-methyl-2-propenyl group, 1-methyl-1-propenyl group, 1-ethyl-1-ethenyl group, 2-methyl-2-pro Examples thereof include a benzyl group, a 2-methyl-1-propenyl group, a 3-methyl-2-butenyl group, and a 4-pentenyl group.
「低級アルキニル基」 とは、 炭素数 2ないし 6の直鎖又は分岐状のアルキニル 基を意味し、 例えばェチニル基、 2—プロピニル基、 1 一メチル— 2—プロピニ ル基、 2—プチ二ル基、 1ーメチルー 2—プチ二ル基、 2—ペンチニル基等が挙 げられる。 「低級アルキルアミノ基」 とは、 前記低級アルキル基にモノ置換されたァミノ 基を意味し、 例えばメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ基、 イソ プロピルアミノ基、 プチルァミノ基、 s e c —プチルァミノ基、 t e r t —プチ ルァミノ基等が挙げられる。 “Lower alkynyl group” means a straight or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as ethynyl group, 2-propynyl group, 1-methyl-2-propynyl group, 2-butynyl group. Group, 1-methyl-2-butynyl group, 2-pentynyl group and the like. The term "lower alkylamino group" means an amino group monosubstituted with the lower alkyl group, for example, methylamino group, ethylamino group, propylamino group, isopropylamino group, butylamino group, sec-butylamino group, tert- And a butylamino group.
「ジ低級アルキルアミノ基」 とは、 前記低級アルキル基にジ置換されたァミノ 基を意味し、 例えばジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ェチルメチルァミノ 基、 ジプロピルアミノ基、 メチルプロピルアミノ基、 ジイソプロピルアミノ基等 が挙げられる。  The “di-lower alkylamino group” means an amino group di-substituted with the lower alkyl group, for example, dimethylamino, getylamino, ethylmethylamino, dipropylamino, methylpropylamino, diisopropyl And an amino group.
「低級アルコキシ基」 とは、 前記低級アルキル基を有するアルコキシ基、 即ち、 炭素数 1ないし 6のアルコキシ基を意味し、 例えばメトキシ基、 エトキシ基、 プ ロボキシ基、 イソプロボキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 t e r t —ブト キシ基、 ペンチルォキシ基等が挙げられる。  “Lower alkoxy group” means an alkoxy group having a lower alkyl group, that is, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propyloxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group. Tert-butoxy group, pentyloxy group and the like.
「フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基」 とは、 前記低級アル コキシ基の置換可能な任意の位置が 1又は 2以上、 好ましくは 1ないし 3のフッ 素原子で置換されていてもよいアルコキシ基を意味し、 例えば上記に例示したァ ルコキシ基に加えて、 フルォロメトキシ基、 ジフルォロメトキシ基、 トリフルォ ロメトキシ基、 1 , .. 2—ジフルォロエトキシ基等が挙げられる。  The `` lower alkoxy group optionally substituted with a fluorine atom '' means that any substitutable position of the lower alkoxy group is substituted with one or more, preferably one to three, fluorine atoms. It means a good alkoxy group, and examples thereof include, in addition to the above-mentioned alkoxy group, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a 1, .. 2-difluoroethoxy group and the like.
「1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基」 とは、 飽和又は不飽和の脂肪族炭素環基 であって、 1、 2又は 3環性の環式基を意味し、 例えばシクロへキシル基、 シク 口へプチル基、 シクロォクチル基、 シクロノニル基、 シクロデシル基、 シクロウ ンデシル基、 シクロドデシル基、 1—シクロへキセニル基、 2—シクロへキセニ ル基、 1， 3—シクロへキサジェニル基、 1ーシクロヘプテニル基、 2—シクロ ヘプテニル基、 1， 3 —シクロへプ夕ジェニル基、 1—シクロォクテニル基、 2— シクロォクテニル基、 3—シクロォクテニル基、 4ーシクロォクテニル基、 1， 3—シクロォク夕ジェニル基、 1—シクロノネニル基、 2—シクロノネニル基、 3—シクロノネニル基、 4ーシクロノネニル基、 1， 3—シクロノナジェニル基、 1ーシクロデセニル基、 2—シクロデセニル基、 3—シクロデセニル基、 4—シ クロデセニル基、 1 , 3 —シクロデカジエニル基、 1 —シクロウンデセニル基、 2—シクロウンデセニル基、 1 , 3 —シクロウンデカジエニル基、 1ーシクロド デセニル基、 2—シクロドデセニル基、 1， 3—シクロドデカジエニル基、 ビシ クロ [2. 2. 1] ヘプ夕一 2—ィル基、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプター 2— ェンー 2—ィル基、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプ夕一 2—ィル基、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプ夕一 3—^ Γル基、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプ夕一 2—ェン— 3— ィル基、 ビシクロ [2. 2. 2] ォク夕一 2—ィル基、 ビシクロ [3. 2. 1 } ォク夕一 1—ィル基、 ビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 2—ィル基、 ビシクロ [3, 2. 1 ] ォク夕ー3—ィル基、 ビシクロ [3. 2. 1] ォク夕ー 6—ィル基、 ビ シクロ [3. 2. 1] ォクター 8—ィル基、 ビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 2— ェン一 2—ィル基、 ビシクロ [3. 2. 2] ノナー 2—ィル基、 ビシクロ [3. 2. 2] ノナ一 3—ィル基、 ビシクロ [3. 3. 1] ノナ _ 2 Γル基、 ビシク 口 [3. 3. 1] ノナ— 3—ィル基、 ピシクロ [3. 3. 1] ノナ— 9ーィル基、 ビシクロ [4. 2. 1] ノナ一 2—^ Γル基、 ビシクロ [4. 2. 1] ノナ一 3— ィル基、 ビシクロ [4. 3. 0] ノナ一 2—ィル基、 ビシクロ [4. 3. 0] ノ ナ一 3—ィル基、 ビシクロ [3. 3. 2] デカ— 2—ィル基、 ビシクロ [3. 3. 2] デカー 3—ィル基、 ビシクロ [4. 2. 2] デカー 2—ィル基、 ビシクロ [4.“A mono-, bi- or tricyclic aliphatic carbocyclic group” is a saturated or unsaturated aliphatic carbocyclic group, and means a mono-, bi- or tricyclic cyclic group, for example, cyclohexyl Group, cyclohexyl group, cyclooctyl group, cyclononyl group, cyclodecyl group, cycloundecyl group, cyclododecyl group, 1-cyclohexenyl group, 2-cyclohexenyl group, 1,3-cyclohexenyl group, 1 -Cycloheptenyl group, 2-cycloheptenyl group, 1,3-cycloheptenyl group, 1-cyclooctenyl group, 2-cyclooctenyl group, 3-cyclooctenyl group, 4-cyclooctenyl group, 1,3- Cyclooctenyl, 1-cyclononenyl, 2-cyclononenyl, 3-cyclononenyl, 4-cyclononenyl, 1,3-cyclononagenyl, 1-cyclodecenyl, 2 Cyclodecenyl group, 3-cyclodecenyl group, 4-cyclodecenyl group, 1,3-cyclodecadienyl group, 1-cycloundecenyl group, 2-cycloundecenyl group, 1,3-cycloundecadienyl group, 1-cyclod Decenyl group, 2-cyclododecenyl group, 1,3-cyclododecadienenyl group, bicyclo [2.2.1] heptyl 2-yl group, bicyclo [2.2.1] hepter 2-en-2- 2-yl group, bicyclo [3.1.1] heptyl 2-yl group, bicyclo [3.1.1] heptyl 3-^-yl group, bicyclo [3.1.1] heptyl 2-en-3-yl group, bicyclo [2.2.2] octyl 2-yl group, bicyclo [3.2.1] oxyl 1-yl group, bicyclo [3 2.1. 1-octyl 2-yl group, bicyclo [3, 2. 1] octyl 3-yl group, bicyclo [3.2.1] octyl 6-yl group , Bicyclo [3.2.1] octa8-yl group, bicyclo [3.2.1] octyl-2-ene-2-yl group, bicyclo [3.2.2] nona 2 —Yl group, bicyclo [3.2.2] nona1-3-yl group, bicyclo [3.3.1] nona _2 propyl group, bisik mouth [3.3.1] nona Group, picicyclo [3.3 .1] Nona-9-yl group, bicyclo [4.2.1] Nona1-2-^-pyr group, bicyclo [4.2.1] Nona-3-yl group, bicyclo [4.3.0] Nonyl 2-yl group, bicyclo [4.3.0] Nonyl 3-yl group, bicyclo [3.3.2] deca-2-yl group, bicyclo [3.3.2] decal 3-yl group, bicyclo [4.2.2] decal 2-yl group, bicyclo [4.
2. 2] デカ— 3—ィル基、 ビシクロ [4. 3. 1] デカ— 2—ィル基、 ビシク 口 [4. 3. 1] デカ—3—ィル基、 ビシクロ [4. 4. 0] デカー 1—ィル基、 ビシクロ [4. 4. 0] デカ一 2—ィル基、 ビシクロ [4. 4. 0] デカー 3— ィル基、 ビシクロ [3. 3. 3] ゥンデカー 2—ィル基、 ビシクロ [3. 3. 3] ゥンデ力一 3—ィル基、 ビシクロ [4. 3. 2] ゥンデカー 2—ィル基、 ビシク 口 [4. 3. 2] ゥンデカー 3—ィル基、 ビシクロ [4. 3. 2] ゥンデ力一 7— ィル基、 ビシクロ [4. 3. 2] ゥンデカー 8—ィル基、 トリシクロ [3. 2. 1. 13· 7] ノナ— 1ーィル基、 卜リシクロ [3. 3. 1. I 3' 7] デカー 1—ィ ル基、 トリシクロ [3. 3. 1. 13' 7] デカ— 2—ィル基、 1一インダニル基、 2—インダニル基、 1, 2， 3， 4—テトラヒドロ— 1—ナフチル基、 1， 2，2.2] Deca-3-yl group, bicyclo [4.3.1] Deca-2-yl group, bicyclo mouth [4.3.1] Deca-3-yl group, bicyclo [4.4] .0] Decal 1-yl group, bicyclo [4.4.0] Deca 2-yl group, bicyclo [4.4.0] Decal 3-yl group, bicyclo [3.3.3] 2-yl group, bicyclo [3.3.3] ndene-l 3-yl group, bicyclo [4.3.2] ndecker 2-yl group, vicik mouth [4.3.2] ndecker 3— I group, bicyclo [4.3.2] Unde force one 7-I group, bicyclo [4.3.2] Undeka 8 I group, tricyclo [3.2.1 1.1 3.7] non - 1 Iru group, Bok Rishikuro [3. 3.1.3 I 3 '7] Deka 1 I group, tricyclo [3. 3.1.1 3' 7] dec - 2 I group, 1 one indanyl Group, 2-indanyl group, 1, 2, 3, 4-tetrahydro-1-naphthyl group, 1, 2,
3, 4—テトラヒドロ— 2—ナフチル基、 5， 6， 7, 8, 9, 1 0—へキサヒ ドロべンゾシクロォクテン— 6—ィル基、 5, 6， 7, 8， 9， 1 0—へキサヒ ドロべンゾシクロォクテン一 7—ィル基、 1ーァセナフテニル基、 2， 3—ジヒ ドロフエナレン— 1ーィル基、 2， 3—ジヒドロフエナレン一 2—ィル基、 9, 10—ジヒドロアントラセン一 9ーィル基、 9， 10—ジヒドロフエナントレン一 9—ィル基、 10， 1 1ージヒドロー 5 H—ジベンゾ [a， cl] シクロヘプテン一 5—ィル基、 10， 1 1ージヒドロ一 5 H—ジベンゾ [a， d ] シクロヘプテン一 9—ィル基、 10, 1 1—ジヒドロ一 9 H—ジベンゾ [ a， c] シクロヘプテン一3,4-tetrahydro-2-naphthyl group, 5,6,7,8,9,10-hexahydrobenzobenzocyclooctene-6-yl group, 5,6,7,8,9, 1 0-Hexahydrodobenzocyclooctene-1-7-yl group, 1-acenaphthenyl group, 2,3-dihydrophenalene-1-yl group, 2,3-dihydrophenalen-1-yl group, 9, 10-dihydroanthracene-9-yl group, 9,10-dihydrophenanthrene-19-yl group, 10,11 dihydro-5H-dibenzo [a, cl] cycloheptene-15-yl group, 10,11 Dihydro-1H-dibenzo [a, d] cycloheptene-1-9-yl group, 10,11-dihydro-1H-dibenzo [a, c] cycloheptene-1
9—ィル基、 10， 1 1—ジヒドロ一 9 H—ジベンゾ [a, c] シクロヘプテン一9-yl group, 10,11-dihydro-1H-dibenzo [a, c] cycloheptene-1
10—ィル基、 スピロ [4. 5] デカー 2—ィル基、 スピロ [4. 5]デカ— 7— ィル基、 スピロ [4. 5] デカ— 8—ィル基、 スピロ [5. 5] ゥンデカー 2— ィル基、 スピロ [5. 5] ゥンデカー 3—ィル基等が挙げられる。 10-yl group, spiro [4.5] deca 2-yl group, spiro [4.5] deca-7-yl group, spiro [4.5] deca-8-yl group, spiro [5 .5] Indeca-2-yl group and spiro [5.5] Indeca-3-yl group.
「低級アルコキシカルボニル基」 とは、 前記低級アルコキシ基を有するアルコ キシカルボニル基、即ち、炭素数 2ないし 7のアルコキシカルボ二ル基を意味し、 例えばメトキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 イソプロポキシカルボニル基、 ブトキシカルボニル基、 イソブトキシカルボニル 基、 t e r t—ブトキシカルボニル基、 ペンチルォキシカルボニル基等が挙げら れる。  The “lower alkoxycarbonyl group” means an alkoxycarbonyl group having the lower alkoxy group, that is, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, Examples include an isopropoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, and a pentyloxycarbonyl group.
「単環式脂肪族含窒素複素環基」 とは、 環原子として少なくとも 1つの窒素原 子を含有する飽和の単環式脂肪族複素環基を意味し、 例えば  “Monocyclic aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group” means a saturated monocyclic aliphatic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom as a ring atom.
(CH2)m N (CH 2 ) m N
(ここにおいて、 mは 3ないし 9の整数を意味する） で表わされる環から形成さ れる基等が挙げられる。 (Where m represents an integer of 3 to 9), and the like.
「低級アルキル力ルバモイル基」 とは、 前記低級アルキル基にモノ置換された 力ルバモイル基を意味し、例えばメチルカルバモイル基、 ェチルカルバモイル基、 プロピル力ルバモイル基、イソプロピル力ルバモイル基、 ブチルカルバモイル基、 s e c一プチルカルバモイル基、 t e r t—プチルカルバモイル基等が挙げられ る。  The term “lower alkyl group” refers to a monosubstituted group of the lower alkyl group, such as a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, a propyllumbamoyl group, an isopropyllrubamoyl group, a butylcarbamoyl group, sec-butylcarbamoyl group, tert-butylcarbamoyl group and the like.
「ジ低級アルキル力ルバモイル基」 とは、 前記低級アルキル基にジ置換された 力ルバモイル基を意味し、 例えばジメチルカルバモイル基、 ジェチルカルバモイ ル基、 ェチルメチルカルバモイル基、 ジプロピル力ルバモイル基、 メチルプロピ ルカルバモイル基、 ジイソプロピル力ルバモイル基等が挙げられる。 「低級アルキルスルホニル基」 とは、 前記低級アルキル基を有するアルキルス ルホニル基を意味し、 例えばメチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基、 プロピ ルスルホニル基、 イソプロピルスルホニル基、 プチルスルホニル基、 s e c—ブ チルスルホニル基、 t e r t -プチルスルホニル基等が挙げられる。 The term “di-lower alkyl group” refers to a di-substituted group of the lower alkyl group, such as a dimethylcarbamoyl group, a getylcarbamoyl group, an ethylmethylcarbamoyl group, a dipropyl group. Examples include a methylpropylcarbamoyl group and a diisopropylcaproluvyl group. “Lower alkylsulfonyl group” means an alkylsulfonyl group having a lower alkyl group, such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, sec-butylsulfonyl And a tert-butylsulfonyl group.
「低級アルキルアミノスルホニル基」 とは、 前記低級アルキルアミノ基を有す るアルキルアミノスルホニル基を意味し、 例えばメチルアミノスルホニル基、 ェ チルアミノスルホニル基、 プロピルアミノスルホニル基、 イソプロピルアミノス ルホニル基、 ブチルアミノスルホニル基、 s e c —ブチルアミノスルホニル基、 t e r t 一ブチルアミノスルホニル基等が挙げられる。  “Lower alkylaminosulfonyl group” means an alkylaminosulfonyl group having a lower alkylamino group, such as a methylaminosulfonyl group, an ethylaminosulfonyl group, a propylaminosulfonyl group, an isopropylaminosulfonyl group, Butylaminosulfonyl group, sec-butylaminosulfonyl group, tert-butylaminosulfonyl group and the like.
「ジ低級アルキルアミノスルホニル基」 とは、 前記ジ低級アルキルアミノ基を 有するジアルキルアミノスルホニル基を意味し、 例えばジメチルアミノスルホニ ル基、 ジェチルアミノスルホニル基、 ェチルメチルアミノスルホニル基、 ジプロ ピルアミノスルホニル基、 メチルプロピルアミノスルホニル基、 ジイソプロピル アミノスルホニル基等が挙げられる。  The “di-lower alkylaminosulfonyl group” means a dialkylaminosulfonyl group having the above-mentioned di-lower alkylamino group, for example, dimethylaminosulfonyl group, getylaminosulfonyl group, ethylmethylaminosulfonyl group, dipropyl Examples include an aminosulfonyl group, a methylpropylaminosulfonyl group, and a diisopropylaminosulfonyl group.
「シクロ低級アルキルアミノ基」 とは、 前記シクロ低級アルキル基にモノ置換 されたアミノ基を意味し、 シクロプロピルアミノ基、 シクロブチルァミノ基、 シ クロペンチルァミノ基、 シクロへキシルァミノ基が挙げられる。  “Cyclo lower alkylamino group” means an amino group monosubstituted with the cyclo lower alkyl group, and includes a cyclopropylamino group, a cyclobutylamino group, a cyclopentylamino group, and a cyclohexylamino group. Can be
「低級アルキルスルホニルァミノ基」 とは、 前記低級アルキルスルホニル基に モノ置換されたアミノ基を意味し、 例えばメチルスルホニルァミノ基、 ェチルス ルホニルァミノ基、 プロピルスルホニルァミノ基、 イソプロピルスルホニルアミ ノ基、 ブチルスルホニルァミノ基、 s e c—ブチルスルホニルァミノ基、 t e r t 一プチルスルホニルァミノ基等が挙げられる。  “Lower alkylsulfonylamino group” means an amino group monosubstituted with the lower alkylsulfonyl group, for example, methylsulfonylamino group, ethylsulfonylamino group, propylsulfonylamino group, isopropylsulfonylamino group, A butylsulfonylamino group, a sec-butylsulfonylamino group, a tert-butylsulfonylamino group and the like.
「 （低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基」 とは、 前記低級アルキルアミ ノスルホニル基にモノ置換されたアミノ基を意味し、 例えば （メチルァミノ） ス ルホニルァミノ基、 （ェチルァミノ） スルホニルァミノ基、 （プロピルァミノ） スルホニルァミノ基、 （イソプロピルァミノ） スルホニルァミノ基、 （プチルァ ミノ） スルホニルァミノ基、 （ s e c —プチルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ t e r t 一プチルァミノ） スルホニルァミノ基等が挙げられる。  The “(lower alkylamino) sulfonylamino group” means an amino group monosubstituted with the lower alkylaminosulfonyl group, for example, (methylamino) sulfonylamino group, (ethylamino) sulfonylamino group, (propylamino) sulfonyl group. An amino group, (isopropylamino) sulfonylamino group, (butylamino) sulfonylamino group, (sec-butylamino) sulfonylamino group, (tert-butylamino) sulfonylamino group and the like.
「 （ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基」 とは、 前記ジ低級アルキル アミノスルホニル基にモノ置換されたアミノ基を意味し、 冽えば （ジメチルアミ ノ） スルホニルァミノ基、 （ジェチルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ェチルメ チルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ジプロピルアミノ） スルホニルァミノ基、 (メチルプロピルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ジイソプロピルァミノ） スル ホニルァミノ基等が挙げられる。 “(Di-lower alkylamino) sulfonylamino group” refers to the di-lower alkyl It means an amino group mono-substituted with an aminosulfonyl group. If it is clear, (dimethylamino) sulfonylamino group, (getylamino) sulfonylamino group, (ethylmethylamino) sulfonylamino group, (dipropylamino) sulfonylamino Group, (methylpropylamino) sulfonylamino group, (diisopropylamino) sulfonylamino group and the like.
「 （低級アルキル力ルバモイル） アミノ基」 とは、 前記低級アルキルカルバモ ィル基にモノ置換されたアミノ基を意味し、 洌えば （メチルカルバモイル） アミ ノ基、 （ェチルカルバモイル） アミノ基、 （プロピル力ルバモイル） アミノ基、 (イソプロピル力ルバモイル） アミノ基、 （プチルカルバモイル） アミノ基、 （s e c —ブチルカルバモイル） アミノ基、 （ t e r t —プチルカルバモイル） アミ ノ基等が挙げられる。  The “(lower alkyl carbamoyl) amino group” means an amino group mono-substituted with the lower alkylcarbamoyl group, and a (methylcarbamoyl) amino group, a (ethylcarbamoyl) amino group, (Propyl rubamoyl) amino group, (isopropyl rubamoyl) amino group, (butyl carbamoyl) amino group, (sec-butyl carbamoyl) amino group, (tert-butyl carbamoyl) amino group, and the like.
「 （ジ低級アルキル力ルバモイル） アミノ基」 とは、 前記ジ低級アルキルカル バモイル基にモノ置換されたアミノ基を意味し、例えば（ジメチルカルバモイル） アミノ基、 （ジェチルカルバモイル） アミノ基、 （ェチルメチルカルバモイル） アミノ基、 （ジプロピル力ルバモイル） アミノ基、 （メチルプロピル力ルバモイ ル） アミノ基、 （ジイソプロピル力ルバモイル） アミノ基等が挙げられる。  The “(di-lower alkylcarbamoyl) amino group” means an amino group monosubstituted with the di-lower alkylcarbamoyl group, for example, a (dimethylcarbamoyl) amino group, a (getylcarbamoyl) amino group, Tylmethylcarbamoyl) amino group, (dipropyl-capable rubamoyl) amino group, (methylpropyl-capable rubamoyl) amino group, (diisopropyl-capable rubamoyl) amino group, and the like.
「低級アルキル力ルバモイルォキシ基」 とは、 前記低級アルキル力ルバモイル 基を有するアルキル力ルバモイルォキシ基を意味し、 例えばメチルカルバモイル ォキシ基、 ェチルカルバモイルォキシ基、 プロピル力ルバモイルォキシ基、 イソ プロピル力ルバモイルォキシ基、 ブチルカルバモイルォキシ基、 s e c —ブチル 力ルバモイルォキシ基、 t e r t 一プチルカルバモイルォキシ基等が挙げられる。  The term "lower alkyl rubamoyloxy group" means an alkyl rubamoyloxy group having the lower alkyl rubamoyl group, such as methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, propyl rubamoyloxy, isopropyl rubamoyloxy, Butyl carbamoyloxy group, sec-butyl carbamoyloxy group, tert-butyl carbamoyloxy group and the like.
「ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基」 とは、 前記ジ低級アルキルカルバモ ィル基を有するジアルキル力ルバモイルォキシ基を意味し、 例えばジメチルカル バモイルォキシ基、 ジェチルカルバモイルォキシ基、 ェチルメチルカルバモイル ォキシ基、 ジプロピル力ルバモイルォキシ基、 メチルプロピル力ルバモイルォキ シ基、 ジイソプロピル力ルバモイルォキシ基等が挙げられる。  The “di-lower alkyl rubamoyloxy group” means the dialkyl lower rubamoyloxy group having the di-lower alkyl carbamoyl group, for example, dimethylcarbamoyloxy, getylcarbamoyloxy, ethylmethylcarbamoyloxy, Examples thereof include a dipropyl rubamoyloxy group, a methyl propyl rubamoyloxy group, and a diisopropyl rubamoyloxy group.
「炭素数 3ないし 1 0のシクロアルキル基」 としては、 シクロプロピル基、 シ クロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シク 口才クチル基、 シクロノニル基、 シクロデシル基が挙げられる。 「芳香族炭素環基」 とは、 フエニル基、 ナフチル基又はアントリル基を意味す る。 Examples of the "cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms" include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, a cyclononyl group, and a cyclodecyl group. “Aromatic carbocyclic group” means a phenyl group, a naphthyl group or an anthryl group.
「芳香族複素環基」 とは、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子からなる群より、 同一若しくは異なって選ばれる 1若しくは 2以上、 好ましくは 1ないし 3の複素 原子を含有する 5員若しくは 6員の単環式芳香族複素環基又は該単環式芳香族複 素環基と前記芳香族炭素環基が縮合した、 若しくは同一若しくは異なる該単環式 芳香族複素環基が互いに縮合した縮合環式芳香族複素環基を意味し、 例えばピ口 リル基、 フリル基、 チェニル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 卜リアゾリル基、 テ トラゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 チアジアゾリル基、 ピリジル基、 ピラジ二 ル基、 ピリミジニル基、 ピリダジニル基、 インドリル基、 ベンゾフラニル基、 ベ ンゾチェニル基、 ベンゾイミダゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾイソォ キサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾイソチアゾリル基、 インダゾリル基、 プリニル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 フタラジニル基、 ナフチリジニル基、 キノキサリニル基、 キナゾリニル基、 シンノリニル基、 プテリジニル基等が挙げ られる。  "Aromatic heterocyclic group" means one or more members selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, which are the same or different, and preferably a 5- or 6-membered member containing 1 to 3 heteroatoms A condensed ring in which the monocyclic aromatic heterocyclic group or the monocyclic aromatic heterocyclic group and the aromatic carbocyclic group are condensed, or in which the same or different monocyclic aromatic heterocyclic groups are condensed with each other Means an aromatic heterocyclic group of the formula, e.g., a piperyl group, a furyl group, a cyenyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a thiazolyl group, an isothiazolyl group, an oxazolyl group, an isooxazolyl group, a triazolyl group, a tetrazolyl group, an oxazodazolyl group , Thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, benzofuranyl, Zochenyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzoisoxazolyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, indazolyl, purinyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl A cinnolinyl group and a pteridinyl group;
「酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基」 とは、 少なく とも 1の窒素原子を含有し、 更に必要に応じて酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子 からなる群より同一又は異なって選ばれる複素原子を含有してもよい 5員又は 6 員の飽和又は不飽和単環式含窒素複素環基を意味し、例えば 1 一ピロリジニル基、 The term "nitrogen-containing heterocyclic group optionally containing an oxygen atom or a sulfur atom" refers to a group containing at least one nitrogen atom and, if necessary, the same or more than the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom. A 5- or 6-membered saturated or unsaturated monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group which may contain a heteroatom selected differently, such as 1-pyrrolidinyl group,
2—ピロリジニル基、 3—ピロリジニル基、 2—ピロリン一 1—ィル基、 2—ピ 口リン— 3—ィル基、 1—ピロリル基、 3—ピロリル基、 1—イミダゾリジニル 基、 2—イミダゾリジニル基、 4一イミダゾリジニル基、 2—イミダゾリン一 1 一 ィル基、 2—イミダゾリン— 4ーィル基、 1 一イミダゾリル基、 2—^ Γミダゾリ ル基、 4一イミダゾリル基、 1 一ビラゾリジニル基、 4一ビラゾリジニル基、 3— ピラゾリン— 2—ィル基、 3—ピラゾリン一 4ーィル基、 1—ピラゾリル基、 4— ピラゾリル基、 2—チアゾリル基、 3—イソチアゾリル基、 2—才キサゾリル基、2-pyrrolidinyl group, 3-pyrrolidinyl group, 2-pyrroline-1-yl group, 2-pyrroline-3-yl group, 1-pyrrolyl group, 3-pyrrolyl group, 1-imidazolidinyl group, 2-imidazolidinyl Group, 4-imidazolidinyl group, 2-imidazoline-111 group, 2-imidazoline-4-yl group, 1-imidazolyl group, 2-^ — midazolyl group, 4-imidazolyl group, 1-birazolidinyl group, 4-1 Birazolidinyl group, 3-pyrazolin-2-yl group, 3-pyrazolin-1-yl group, 1-pyrazolyl group, 4-pyrazolyl group, 2-thiazolyl group, 3-isothiazolyl group, 2-isoxazolyl group,
3—イソォキサゾリル基、 1， 2 , 3—トリァゾ一ル— 1ーィル基、 1 , 2， 3— トリァゾールー 4—ィル基、 1ーテトラゾリル基、 5—テ卜ラゾリル基、 1， 2， 3 —ォキサジァゾール— 4ーィル基、 1 , 2， 3—チアジアゾール—4ーィル基、3-isoxazolyl group, 1,2,3-triazol-1-yl group, 1,2,3-triazol-4-yl group, 1-tetrazolyl group, 5-tetrazolyl group, 1,2, 3 —oxaziazole—4-yl group, 1, 2, 3-thiadiazole-4-yl group,
1—ピペリジル基、 2 —ピペリジル基、 3—ピペリジル基、 4ーピペリジル基、1-piperidyl group, 2-piperidyl group, 3-piperidyl group, 4-piperidyl group,
2 —ピリジル基、 3 —ピリジル基、 4 —ピリジル基、 1―ピペラジニル基、 2— ピペラジニル基、 3—ピペラジニル基、 2—ビラジニル基、 2 —ピリミジニル基、 4—ピリダジニル基、 2 —モルホリニル基、 3 —モルホリニル基、 4一モルホリ ニル基、 4ーチオモルホリニル基等が挙げられる。 2-pyridyl group, 3-pyridyl group, 4-pyridyl group, 1-piperazinyl group, 2-piperazinyl group, 3-piperazinyl group, 2-virazinyl group, 2-pyrimidinyl group, 4-pyridazinyl group, 2-morpholinyl group, Examples thereof include a 3-morpholinyl group, a 4-morpholinyl group, and a 4-thiomorpholinyl group.
「隣接する窒素原子とともに酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒 素複素環基」 とは、 隣接する窒素原子の他に、 更に必要に応じて酸素原子、 窒素 原子及び硫黄原子からなる群より同一又は異なって選ばれる複素原子を含有して もよい 5員又は 6員の飽和又は不飽和単環式含窒素複素環基を意味し、 例えば 1—ピロリジニル基、 2—ピロリン一 1ーィル基、 1—ピロリル基、 1—イミダ ゾリジニル基、 2—イミダゾリン一 1—ィル基、 1 一イミダゾリル基、 1—ビラ ゾリジニル基、 3 —ピラゾリン— 2 —ィル基、 1—ピラゾリル基、 1 , 2 , 3 - トリァゾ一ル— 1—ィル基、 1—テトラゾリル基、 1—ピペリジル基、 1—ピぺ ラジェル基、 4—モルホリニル基、 4ーチオモルホリニル基等が挙げられる。 一般式 [ I ] で表される化合物の 「塩」 とは、 医薬として許容されうる慣用的 なものを意味し、 例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基にお ける塩基付加塩又はアミノ基を有する場合の当該アミノ基若しくは塩基性の複素 環を有する場合の当該塩基性複素環における酸付加塩の塩類を挙げることができ る。  The term "a nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom together with an adjacent nitrogen atom" means, in addition to an adjacent nitrogen atom, an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, if necessary. A 5- or 6-membered saturated or unsaturated monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group which may contain a heteroatom selected from the same or different groups, for example, 1-pyrrolidinyl group, 2-pyrroline-1-yl Group, 1-pyrrolyl group, 1-imidazolidinyl group, 2-imidazoline-1-yl group, 1 imidazolyl group, 1-villazolidinyl group, 3-pyrazolin-2-yl group, 1-pyrazolyl group, 1 A 2,2,3-triazol-1-yl group, a 1-tetrazolyl group, a 1-piperidyl group, a 1-piperagel group, a 4-morpholinyl group, a 4-thiomorpholinyl group and the like. The “salt” of the compound represented by the general formula [I] means a pharmaceutically acceptable and conventional one, for example, when the compound has a carboxyl group, a base addition salt or an amino group at the carboxyl group. Salts of acid addition salts of the amino group or the basic heterocyclic ring in the case of having the compound.
該塩基付加塩としては、例えばナトリゥム塩、カリゥム塩等のアル力リ金属塩； 例えばカルシウム塩、 マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニ ゥム塩；例えば卜リメチルァミン塩、 トリェチルァミン塩、 ジシクロへキシルァ ミン塩、 エタノールアミン塩、 ジエタノールアミン塩、 トリエタノールアミン塩、 プロ力イン塩、 N， N ' —ジベンジルエチレンジァミン塩等の有機アミン塩等が 挙げられる。  Examples of the base addition salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; such as trimethylamine salt, triethylamine salt, dicycloalkyl salt Organic amine salts such as hexylamine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, proforce salt, and N, N'-dibenzylethylenediamine salt.
該酸付加塩としては、 例えば塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 りん酸塩、 過塩素酸塩 等の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、 フマール酸塩、 酒石酸塩、 くえん酸塩、 ァ スコルビン酸塩、 トリフルォロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩等のスルホ ン酸塩等が挙げられる。 Examples of the acid addition salt include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, perchlorate, etc .; for example, maleate, fumarate, tartrate, citrate, ascorbate. Organic acid salts such as trifluoroacetate; methanesulfonate; Sulfonates such as isethionate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate and the like can be mentioned.
一般式 [ I ] で表される化合物の 「エステル」 としては、 例えばカルボキシル 基を有する場合の当該カルボキシル基における医薬として許容されうる慣用的な ものを意味し、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチ ル基、 s e c 一ブチル基、 t e r t—ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基等の低 級アルキル基とのエステル、 ベンジル基、 フエネチル基等のァラルキル基とのェ ステル、 ァリル基、 2—ブテニル基等の低級アルケニル基とのエステル、 メトキ シメチル基、 2—メトキシェチル基、 2—エトキシェチル基等の低級アルコキシ アルキル基とのエステル、ァセトキシメチル基、 ビバロイルォキシメチル基、 1 一 ビバロイルォキシェチル基等の低級アルカノィルォキシアルキル基とのエステル、 メトキシカルボニルメチル基、 イソプロポキシカルボニルメチル基等の低級アル コキシカルボニルアルキル基とのエステル、 カルボキシメチル基等の低級カルボ キシアルキル基とのエステル、 1— (エトキシカルボニルォキシ）ェチル基、 1— (シクロへキシルォキシカルボ二ルォキシ） ェチル基等の低級アルコキシカルボ ニルォキシアルキル基とのエステル、 力ルバモイルォキシメチル基等の低級カル バモイルォキシアルキル基とのエステル、 フタリジル基とのエステル、 （5—メ チル— 2—ォキソ— 1， 3—ジォキソール—4一ィル）メチル基等の（5—置換一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソ一ルー 4一^ fル） メチル基とのエステル等が挙げ られる。  The “ester” of the compound represented by the general formula [I] means, for example, a pharmaceutically acceptable conventional compound having a carboxyl group when the carboxyl group has a carboxyl group, such as a methyl group, an ethyl group, and a propyl group. Ester with lower alkyl groups such as isopropyl group, butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, benzyl group, phenethyl Ester with an aralkyl group such as an ester, an ester with a lower alkenyl group such as an aryl group or a 2-butenyl group, an ester with a lower alkoxyalkyl group such as a methoxymethyl group, a 2-methoxyethyl group, or a 2-ethoxyethyl group, and acetoxymethyl Group, bivaloyloxymethyl group, 1 Esters with lower alkanoyloxyalkyl groups such as roxityl group, esters with lower alkoxycarbonylalkyl groups such as methoxycarbonylmethyl group, isopropoxycarbonylmethyl group, and esters with lower carboxyalkyl groups such as carboxymethyl group Esters with lower alkoxycarbonyloxyalkyl groups such as 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl group, 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl group and lower esters such as carbamoyloxymethyl group (5-substituted 1-2-oxo) such as ester with carbamoyloxyalkyl group, ester with phthalidyl group, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl group, etc. 1,1,3-dioxo- 4- (4-fluoro) methyl ester and the like.
前記一般式 [ I ] で表される本発明の化合物を更に具体的に開示するため、 式 [ I ] において用いられる各種記号につき、 その好適な具体例を挙げて更に詳細 に説明する。  In order to more specifically disclose the compound of the present invention represented by the general formula [I], various symbols used in the formula [I] will be described in more detail with preferred specific examples.
本発明の一般式 [门 の化合物は、 その置換基の態様によって、 光学異性体、 ジァステレオ異性体、 幾何異性体等の立体異性体が存在する場合があるが、 本発 明の一般式 [ I ] の化合物はこれら全ての立体異性体及びそれらの混合物をも包 含する。  The compound of the general formula [门] of the present invention may have stereoisomers such as optical isomers, diastereoisomers, and geometric isomers depending on the mode of the substituent, but the compound of the general formula [I ] Also encompasses all these stereoisomers and their mixtures.
C yはハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 低級アルキリデン基、 低級アル ケニル基、 低級アルキニル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキ ルァミノ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基及び— R 3で 表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 6ないし 1 5の 1 、 2又は 3環性脂肪族炭素環基を意味する。 Cy is a halogen atom, cyclo lower alkyl group, lower alkylidene group, lower alkyl A substituent selected from the group consisting of a kenyl group, a lower alkynyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkoxy group which may be substituted by a fluorine atom, and a group represented by —R 3 Means a 1, 2 or 3 cyclic aliphatic carbocyclic group which may have 6 to 15 carbon atoms.
「ハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 低級アルキリデン基、 低級アルケニ ル基、 低級アルキニル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルァ ミノ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基及び— R 3で表さ れる基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 6ないし 1 5の 1 、 2又は 3環性脂肪族炭素環基」 とは、 無置換の炭素数 6ないし 1 5の前記 1 、 2若しくは 3環性脂肪族炭素環基又は置換可能な任意の位置に置換基を有する炭 素数 6ないし 1 5の前記 1 、 2若しくは 3環性脂肪族炭素環基を意味し、 該置換 基はハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 低級アルキリデン基、 低級アルケニ ル基、 低級アルキニル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルァ ミノ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基及び— R 3で表さ れる基からなる群より、 同一又は異なって 1又は 2以上、 好ましくは 1又は 2選 択することができる。 "Halogen atom, cyclo-lower alkyl group, lower alkylidene group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, lower alkoxy group which may be substituted with fluorine atom, and R 1 may have a substituent selected from the group consisting of groups represented by R 3 and may have 6 to 15 1, 2 or 3 cyclic aliphatic carbocyclic group '' 6 to 15 said 1, 2 or 3 cyclic aliphatic carbocyclic groups or 6 to 15 carbon atoms having a substituent at any substitutable position of said 1, 2 or 3 cyclic aliphatic carbocyclic group And the substituent is a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkylidene group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, A lower alkoxy group and may be substituted with atoms - from the group consisting of groups represented by R 3, same or different one or more, preferably to-option 1 or 2 election.
該置換基のハロゲン原子としては、 例えばフッ素原子、 塩素原子等が好適であ る。  The halogen atom for the substituent is, for example, preferably a fluorine atom, a chlorine atom.
該置換基のシクロ低級アルキル基としては、 例えばシクロペンチル基、 シクロ へキシル基等が好適である。  As the cyclo lower alkyl group for the substituent, for example, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group and the like are preferable.
該置換基の低級アルキリデン基としては、 例えばメチレン基、 ェチリデン基等 が好適である。  As the lower alkylidene group for the substituent, for example, a methylene group, an ethylidene group and the like are suitable.
該置換基の低級アルケニル基としては、 例えばビニル基、 1 一プロぺニル基、 2—プロぺニル基等が好適である。  The lower alkenyl group for the substituent is, for example, preferably a vinyl group, a 1-propenyl group, a 2-propenyl group.
該置換基の低級アルキニル基としては、 例えばェチニル基、 2—プロピニル基 等が好適である。  The lower alkynyl group for the substituent is, for example, preferably an ethynyl group, a 2-propynyl group.
該置換基の低級アルキルアミノ基としては、 例えばメチルァミノ基、 ェチルァ ミノ基等が好適である。  As the lower alkylamino group for the substituent, for example, a methylamino group, an ethylamino group and the like are preferable.
該置換基のジ低級アルキルアミノ基としては、 例えばジメチルァミノ基、 ジェ チルァミノ基等が好適である。 Examples of the di-lower alkylamino group for the substituent include a dimethylamino group, A thiamino group and the like are preferred.
該置換基のフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基としては、 例 えばメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 フルォロメ卜キシ基、 ジフルォロ メトキシ基、 トリフルォロメトキシ基等が好適である。  As the lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom for the substituent, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group and the like are preferable.
R 3は炭素数 3ないし 1 0のシクロアルキル基及び芳香族炭素又は複素環基か らなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味する。 R 3 represents a lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms and an aromatic carbon or heterocyclic group.
「炭素数 3ないし 1 0のシクロアルキル基及び芳香族炭素又は複素環基からな る群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基」 とは、 無置換の低 級アルキル基又は置換可能な任意の位置に置換基を有する低級アルキル基を意味 し、 該置換基は炭素数 3ないし 1 0のシクロアルキル基及び芳香族炭素又は複素 環基からなる群より、 同一又は異なって 1又は 2以上、 好ましくは 1選択するこ とができる。  "A lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms and an aromatic carbon or heterocyclic group" is an unsubstituted lower alkyl group or A lower alkyl group having a substituent at any substitutable position, wherein the substituent is the same or different from the group consisting of a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms and an aromatic carbon or heterocyclic group; Alternatively, two or more, preferably one can be selected.
該置換基の炭素数 3ないし 1 0のシクロアルキル基としては、 例えばシクロべ ンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基等が好適で ある。  Preferable examples of the cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms for the substituent include a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group and a cyclooctyl group.
該置換基の芳香族炭素環基としては、 例えばフエニル基等が好適である。 該置換基の芳香族複素環基としては、 例えばフリル基、 チェニル基、 ピリジル 基等が好適である。  As the aromatic carbocyclic group for the substituent, for example, a phenyl group is preferable. As the aromatic heterocyclic group for the substituent, for example, a furyl group, a phenyl group, a phenyl group, and the like are preferable.
R 3の低級アルキル基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ィ ソプロピル基、 ブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基、 ペンチル基 等が好適である。 As the lower alkyl group for R 3 , for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group and the like are preferable.
したがって、 R 3としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプ 口ピル基、 ブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t—ブチル基、 ペンチル基、 シ クロへキシルメチル基、 ベンジル基、 ピリジルメチル基等が挙げられ、 中でもメ チル基、 ェチル基、 プロピル基等が好適である。 Therefore, as R 3 , for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, a cyclohexylmethyl group, a benzyl group, a pyridylmethyl group Among them, a methyl group, an ethyl group, a propyl group and the like are preferable.
C yの置換基としては、 ハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 低級アルキリ デン基、 一 R 3で表される基等が好適である。 As the substituent for Cy, a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkylidene group, a group represented by R 3 , and the like are preferable.
C yの炭素数 6ないし 1 5の 1 、 2又は 3環性脂肪族炭素環基としては、 炭素 数が 6ないし 1 5、 より好ましくは 8ないし 1 2の 1 、 2又は 3環性脂肪族炭素 環基が好適である。 より具体的には、 例えばシクロへキシル基、 シクロへプチル 基、 シクロォクチル基、 シクロノニル基、 シクロデシル基、 1—シクロォクテ二 ル基、 3—シクロォクテニル基、 4—シクロォクテニル基、 1—シクロノネニル 基、 1—シクロデセニル基、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプ夕一 2—ィル基、 ビシ クロ [2. 2. 1] ヘプター 2—ェン一 2—ィル基、 ビシクロ [3. 1. 1] へ プ夕一 2—ィル基、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプ夕—3—ィル基、 ビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 2—ィル基、 ビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 3—ィル基、 ビ シクロ [3. 2. 1] ォク夕一 2—ェン一 2—ィル基、 ビシクロ [3. 3. 2] デカ— 2—ィル基、 ビシクロ [4. 4. 0] デカ一 2—ィル基、 ビシクロ [4. 4. 0] デカ一 3—ィル基、 トリシクロ [3. 2. 1. I 3' 7] ノナ— 1—ィル 基、 トリシクロ [3. 3. 1. I 3' 7] デカ— 1ーィル基、 トリシクロ [3. 3. 1. 13' 7] デカ— 2—ィル基、 1一インダニル基、 2—インダニル基、 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロ一 1—ナフチル基、 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロ一 2— ナフチル基、 5， 6, 7, 8, 9， 10—へキサヒドロべンゾシクロォクテン一 6 Tル基、 2， 3—ジヒドロフエナレン一 1—ィル基、 9， 10—ジヒドロア ントラセン一 9一ィル基等が好適であり、 特にシクロォクチル基等が好ましい。 したがって、 Cyとしては、 例えばシクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シ クロォクチル基、 シクロノニル基、 シクロデシル基、 シクロウンデシル基、 シク ロドデシル基、 1—シクロへキセニル基、 2—シクロへキセニル基、 1, 3—シ クロへキサジェニル基、 1ーシクロヘプテニル基、 2—シクロヘプテニル基、 1， 3—シクロへプ夕ジェニル基、 1ーシクロォクテニル基、 2—シクロォクテニル 基、 3—シクロォクテニル基、 4—シクロォクテニル基、 1， 3—シクロォク夕 ジェニル基、 1—シクロノネニル基、 2—シクロノネニル基、 3—シクロノネ二 ル基、 4—シクロノネニル基、 1, 3—シクロノナジェニル基、 1—シクロデセ ニル基、 2—シクロデセニル基、 3—シクロデセニル基、 4ーシクロデセニル基、 1， 3—シクロデカジエニル基、 1ーシクロウンデセニル基、 2—シクロウンデ セニル基、 1， 3—シクロウンデカジエニル基、 1ーシクロドデセニル基、 2— シクロドデセニル基、 1, 3—シクロドデカジエニル基、 ビシクロ [2. 2. 1 ] ヘプ夕— 2 fル基、 ビシクロ [2. 2. 11 ヘプ夕— 2—ェン一 2—ィル基、 ビシクロ [3. 1. 1 ] ヘプ夕一 2—ィル基、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプ夕一 3 Γル基、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプ夕一 2—ェン一 3—ィル基、 ビシクロ [2. 2. 2] ォクタ一 2—ィル基、 ビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 1—ィル 基、 ビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 2—ィル基、 ビシクロ [3. 2. 1] ォク 夕一 3—ィル基、 ビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 6—ィル基、 ビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 8 ίル基、 ビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 2—ェンー 2— ィル基、 ビシクロ [3. 2. 2] ノナー 2—ィル基、 ビシクロ [3. 2. 2] ノ ナ— 3—ィル基、 ビシクロ [3. 3. 1] ノナ— 2—ィル基、 ビシクロ [3. 3. 1] ノナ一 3—ィル基、 ビシクロ [4. 2. 1] ノナー 2—ィル基、 ビシクロ [4. 2. 1] ノナー 3—ィル基、 ビシクロ [4. 3. 0] ノナー2—ィル基、 ビシク 口 [4. 3. 0] ノナ— 3—ィル基、 ビシクロ [3. 3. 2] デカー 2—ィル基、 ビシクロ [3. 3. 2] デカ一 3 Γル基、 ビシクロ [4. 2. 2] デカー 2— ィル基、 ビシクロ [4. 2. 2] デカ— 3—ィル基、 ビシクロ [4. 3. 1] デ 力— 2—ィル基、 ビシクロ [4. 3. 1] デカー 3—ィル基、 ビシクロ [4. 4. 0] デカー 1—ィル基、 ビシクロ [4. 4. 0] デカー 2—ィル基、 ビシクロ [4. 4. 0] デカー 3—ィル基、 ビシクロ [3. 3. 3] ゥンデ力— 2—ィル基、 ビ シクロ [3. 3. 3] ゥンデカー 3—ィル基、 ビシクロ [4. 3. 2] ゥンデ力一 2一^ Tル基、 ビシクロ [4. 3. 2] ゥンデ力一 3—ィル基、 ビシクロ [4. 3. 2] ゥンデカー 7—ィル基、 ビシクロ [4. 3. 2] ゥンデカー 8—ィル基、 ト リシクロ [3. 2. 1. 13' 7] ノナ一 1—ィル基、 トリシクロ [3. 3. 1. 13' 7] デカ— 1—ィル基、 トリシクロ [3. 3. 1. 13' 7] デカー 2—ィル基、 1一インダニル基、 2—インダニル基、 1， 2, 3， 4—テトラヒドロー 1ーナ フチル基、 1, 2， 3， 4—テトラヒドロ— 2—ナフチル基、 5， 6， 7， 8， 9， 1 0—へキサヒドロべンゾシクロォクテン一 6—ィル基、 5， 6, 7, 8, 9, 10—へキサヒドロべンゾシクロォクテン一 7—^ Γル基、 1ーァセナフテニ ル基、 2， 3—ジヒドロフエナレン一 1ーィル基、 2, 3—ジヒドロフエナレン一 2—ィル基、 9， 1 0—ジヒドロアントラセン一 9一^ fル基、 9， 10—ジヒド 口フエナントレン一 9—ィル基、 1 0, 1 1—ジヒドロ一 5H—ジベンゾ [a, d] シクロヘプテン一 5—ィル基、 1 0， 1 1ージヒドロ一 5 H—ジベンゾ [ a, d] シクロヘプテン一 9 fル基、 1 0， 1 1—ジヒドロー 9 H—ジベンゾ [a, c ] シクロヘプテン一 9ーィル基、 1 0， 1 1—ジヒドロ一 9 H—ジベンゾ [a， c ] シクロヘプテン— 1 0—ィル基、 スピロ [4. 5] デカー 2—ィル基、 スピ 口 [4. 5] デカ— 7—ィル基、 スピロ [4. 5] デカ— 8—ィル基、 スピロ [5. 5] ゥンデカー 2—ィル基、 スピロ [5. 5] ゥンデ力— 3—ィル基、 2—メチ ルシクロへキシル基、 3—メチルシクロへキシル基、 4ーメチルシクロへキシル 基、 3， 3—ジメチルシクロへキシル基、 2， 2—ジフルォロシクロへキシル基、 3， 3—ジフルォロシクロへキシル基、 4， 4ージフルォロシクロへキシル基、 2， 2—ジフルォロシクロへプチル基、 3， 3—ジフルォロシクロへプチル基、 4， 4—ジフルォロシクロへプチル基、 2，_ 2—ジフルォロシクロォクチル基、 3， 3—ジフルォロシクロォクチル基、 4， 4ージフルォロシクロォクチル基、 5， 5—ジフルォロシクロォクチル基、 4， 4， 7， 7—テトラフルォロシクロ ォクチル基、 1—メチルシクロォクチル基、 2—メチルシクロォクチル基、 1— ェチルシクロォクチル基、 1—プロビルシクロォクチル基、 2—メチレンシクロ ォクチル基、 1—シクロへキシルメチルシクロォクチル基、 1—ベンジルシクロ ォクチル基、 1, 4—ジフルォロビシクロ [2. 2. 1] ヘプ夕一 2—ィル基、 7， 7—ジフルォロビシクロ [2. 2. 1] ヘプ夕一 2—^ fル基、 1， 7, 7 - トリメチルビシクロ [2. 2. 1] ヘプ夕一 2—ィル基、 1， 7， 7—卜リメチ ルビシクロ [2. 2. 1] ヘプ夕一 2—ェン一 2—ィル基、 1， 5—ジフルォロ ビシクロ [3. 1. 1] ヘプ夕一 3—^ fル基、 6， 6—ジフルォロビシクロ [3. 1. 1] ヘプター 3—^ Γル基、 6， 6—ジメチルビシクロ [3. 1. 1] ヘプ夕一 3 Γル基、 6， 6—ジメチルビシクロ [3. 1. 1] ヘプ夕一 2—ェン一 3— ィル基、 1， 4ージフルォロビシクロ [2. 2. 2] ォク夕一 2—^ fル基、 1， 5—ジフルォロビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 2—^ Γル基、 8， 8—ジフルォ ロビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 2—ィル基、 1, 5—ジフルォロビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 3—ィル基、 8， 8—ジフルォロビシクロ [3. 2. 1] ォク 夕一 3—ィル基、 1， 5—ジフルォロビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 6 Γル 基、 8, 8—ジフルォロビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 6—ィル基、 1， 5— ジフルォロビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 8—ィル基、 3, 3—ジフルォロビ シクロ [3. 2. 1] ォクタ一 8—ィル基、 1， 5—ジフルォロビシクロ [3. 3. 1] ノナ一 3—ィル基、 8， 8—ジフルォロビシクロ [3. 3. 1] ノナ一Examples of the 1, 2, or 3 cyclic aliphatic carbocyclic group having 6 to 15 carbon atoms of Cy include 6 to 15 carbon atoms, more preferably 8 to 12 carbon atoms of 1, 2, or 3 cyclic aliphatic groups. carbon Ring groups are preferred. More specifically, for example, cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group, cyclononyl group, cyclodecyl group, 1-cyclooctenyl group, 3-cyclooctenyl group, 4-cyclooctenyl group, 1-cyclononenyl group, 1- To cyclodecenyl group, bicyclo [2.2.1] heptyl 2-yl group, bicyclo [2.2.1] hepter 2-en-2-yl group, to bicyclo [3.1.1] 1-yl group, bicyclo [3.1.1] heptyl 3-yl group, bicyclo [3.2.1] octyl 2-yl group, bicyclo [3.2. 1] Ok-yi 3-yl group, bicyclo [3.2.1] Ok-yi 2-en-2-yl group, bicyclo [3.3.2] Deca-2-yl Group, bicyclo [4.4.0] deca-2-yl group, bicyclo [4.4.0] deca-3-yl group, tricyclo [3.2.1. I 3 ' 7 ] nona-1 —Yl group, tricyclo [3.3.1.1. I 3 ' 7 ] deca— 1 Iru group, tricyclo [3. 3.1.1 3 '7] dec - 2 I group, 1 one indanyl group, 2-indanyl group, 1, 2, 3, 4 Tetorahidoro one 1-naphthyl group, 1 , 2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl group, 5,6,7,8,9,10-Hexahydrobenzocyclooctene-16Tl group, 2,3-dihydrophenalene-1- And a 9,10-dihydroanthracene-91-yl group are preferred, and a cyclooctyl group and the like are particularly preferred. Therefore, as Cy, for example, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl, cyclododecyl, 1-cyclohexenyl, 2-cyclohexenyl, 1,3-cyclohexenyl group, 1-cycloheptenyl group, 2-cycloheptenyl group, 1,3-cycloheptenyl group, 1-cyclooctenyl group, 2-cyclooctenyl group, 3-cyclooctenyl group , 4-cyclooctenyl, 1,3-cyclooctenyl, 1-cyclononenyl, 2-cyclononenyl, 3-cyclononenyl, 4-cyclononenyl, 1,3-cyclononagenyl, 1-cyclodecenyl Nyl group, 2-cyclodecenyl group, 3-cyclodecenyl group, 4-cyclodecenyl group, 1,3-cyclodecadienyl group 1-cycloundecenyl group, 2-cycloundecenyl group, 1,3-cycloundecadienyl group, 1-cyclododecenyl group, 2-cyclododecenyl group, 1,3-cyclododecadienyl group, bicyclo [ 2. 2. 1] heptane—2f ル l group, bicyclo [2. 2.11 heptane—2—1—2—yl group, Bicyclo [3.1.1] heptyl-2-yl group, bicyclo [3.1.1] hepyl-3-peryl group, bicyclo [3.1.1] hepyl-2-ene-1 3 —Yl group, bicyclo [2.2.2] octa-2-yl group, bicyclo [3.2.1] octyl 1-yl group, bicyclo [3.2.1] octa-1 2 —Yl group, bicyclo [3.2.1] octyl 3-yl group, bicyclo [3.2.1] octyl 6-yl group, bicyclo [3.2.1] Octyl group, bicyclo [3.2.1] octa-2-en-2-yl group, bicyclo [3.2.2] noner-2-yl group, bicyclo [3.2.2] Nona-3-yl group, bicyclo [3.3.1] Nona-2-yl group, bicyclo [3.3.1] Nona-3-yl group, bicyclo [4.2.1] nona 2-yl group, bicyclo [4.2.1] nona 3-yl group, bicyclo [4.3.0] nona 2-yl group, bicyclo mouth [4.3.0] nona-3 Group, bicyclo [3.3.2] decal 2-yl Group, bicyclo [3.3.2] deca-propyl group, bicyclo [4.2.2] deca-2-yl group, bicyclo [4.2.2] deca-3-yl group, bicyclo [ 4.3.1] De-force—2-yl group, bicyclo [4.3.1] Deca 3-yl group, bicyclo [4.4.0] Decal 1-yl group, bicyclo [4.4 .0] Decal 2-yl group, bicyclo [4.4.0] Decal 3-yl group, bicyclo [3.3.3] Pendant force-2-yl group, bicyclo [3.3.3 ] Indexer 3-yl group, bicyclo [4.3.2] Indexer 21 1 ^ Tl group, bicyclo [4.3.2] Indexer 3-yl group, bicyclo [4.3.2] ] Undeka 7 I group, bicyclo [4.3.2] Undeka 8 I group, preparative Rishikuro [3.2.1 1.1 3 '7] non one 1-I group, tricyclo [3.3 . 1.1 3 '7] dec - 1-I group, tricyclo [3. 3.1.1 3' 7] Deka 2 I group, 1 one indanyl group, 2-indanyl group, 1, 2, 3, 4 Tetrahydro-1-naphthyl group, 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl group, 5,6,7,8,9,10-hexahydrobenzozocyclooctene-16-yl group, 5,6,7,8,9,10-Hexahydrobenzocyclocycloten-1-yl, 1-acenaphthenyl, 2,3-dihydrophenalene-1-yl, 2,3-dihydro Phenalene-2-yl group, 9,10-dihydroanthracene-1-91-fur group, 9,10-dihydrene phenanthrene-19-yl group, 10,11-dihydro-5H-dibenzo [ a, d] cycloheptene-5-yl group, 10,11 dihydro-15H-dibenzo [a, d] Cycloheptene-19f group, 10,11-dihydro-9H-dibenzo [a, c] cycloheptene-19-yl group, 10,11-dihydro-19H-dibenzo [a, c] cycloheptene 10-yl group, spiro [4.5] deca 2-yl group, spout [4.5] deca-7-yl group, spiro [4.5] deca-8-yl group, spiro [5.5] Indexer 2-yl group, spiro [5.5] Indexer-3-yl group, 2-methylcyclohexyl group, 3-methylcyclohexyl group, 4-methylcyclohexyl group, 3, 3-dimethylcyclohexyl group, 2,2-difluorocyclohexyl group, 3,3-difluorocyclohexyl group, 4,4-difluorocyclohexyl group, 2,2-difluorocycloheptyl group, 3,3 —Difluorocycloheptyl group, 4, 4-Difluorocycloheptyl group, 2, _2-Difluorocycloheptyl group Tyl group, 3,3-difluorocyclooctyl group, 4,4-difluorocyclooctyl group, 5,5-difluorocyclooctyl group, 4,4,7,7-tetrafluoro Rocyclooctyl group, 1-methylcyclooctyl group, 2-methylcyclooctyl group, 1-ethylcyclooctyl group, 1-propylcyclooctyl group, 2-methylenecyclooctyl group, 1-cyclo Xylmethylcyclooctyl group, 1-benzylcyclooctyl group, 1,4-difluorobicyclo [2.2.1] heptyl 2-yl group, 7,7-difluorobicyclo [2.2] .1] heptyl 2-—fruyl group, 1,7,7-trimethylbicyclo [2.2.1.1] heptyl-2-yl group, 1,7,7-trimethylbicyclo [2.2. .1] 1-hep-2--1-yl group, 1,5-difluorobicyclo [3.1.1] 1-hep-3-fluoro group, 6,6-difluorovic [3.1.1] hepter 3-^-peryl, 6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] heptyl 3-peryl, 6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] hept 1,2-difluoro group, 1,4-difluorobicyclo [2.2.2.2] octyl 2- ^ fru group, 1,5-difluorobicyclo [3. 2. 1] Okuyuichi 2— ^ 基 ² 基 group, 8,8-Difluorobicyclo [3.2.1.1] Octa-2-yl group, 1, 5-difluorobicyclo [3.2.1. 3-octyl-3-yl group, 8,8-difluorobicyclo [3.2.1] octyl 3-yl group, 1,5-difluorobicyclo [3.2.1] 1,6-difluorobicyclo [3.2.1.1], 1,8-difluorobicyclo [3.2.1.1] Evening 8—Yil group, 3, 3—Difluorobi Cyclo [3.2.1] octa-1-yl group, 1,5-difluorobicyclo [3.3.1] Nona-3-yl group, 8,8-difluorobicyclo [3. 3.1] Nonaichi
3—ィル基、 9， 9ージフルォロビシクロ [3. 3. 1] ノナ— 3—ィル基、 1， 5—ジフルォロビシクロ [3. 3. 1] ノナ一 9—ィル基、 3, 3—ジフルォロ ビシクロ [3. 3. 1] ノナ一 9ーィル基、 1， 5—ジフルォロビシクロ [3.3-yl group, 9,9-difluorobicyclo [3.3.1] nona 3-yl group, 1,5-difluorobicyclo [3.3.1] nona-1-yl Group, 3, 3-difluorobicyclo [3.3.1] Nona-1-yl group, 1, 5-difluorobicyclo [3.
3. 2] デカー 2—ィル基、 9， 9ージフルォロビシクロ [3. 3. 2 ] デカ一 2—ィル基、 1 0， 10—ジフルォロビシクロ [3. 3. 2] デカ— 2—ィル基、 1, 5—ジフルォロビシクロ [3. 3. 2] デカー 3—ィル基、 3， 5, 7—ト リフルォロトリシクロ [3. 2. 1. I 3' 7] ノナ— 1ーィル基、 3， 5， 7 - トリフルォロ卜リシクロ [3. 3. 1. 13' 7] デカ— 1—ィル基、 1， 3， 5， 7—テトラフルォロトリシクロ [3. 3. 1. 13' 7] デカ一 2—ィル基、 2， 2—ジフルォロ— 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロー 1 _ナフチル基、 3， 3—ジ フルオロー 1， 2， 3， 4—テトラヒドロ— 1一ナフチル基、 4， 4—ジフルォ 口一 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロ一 1—ナフチル基、 4， 4—ジメチル— 1， 2, 3, 4—テトラヒドロ— 1—ナフチル基、 1， 1—ジフルオロー 1， 2， 3，3.2] Deca 2-yl group, 9,9 difluorobicyclo [3.3.2] Deca 2-yl group, 10, 10-difluorobicyclo [3.3.2] Dec-2-yl group, 1,5-difluorobicyclo [3.3.2] Decal 3-yl group, 3,5,7-Trifluorotricyclo [3.2.2.1 I 3 '7] non - 1 Iru group, 3, 5, 7 - Torifuruoro Bok Rishikuro [3. 3.1.1 3' 7] dec - 1-I group, 1, 3, 5, 7-tetraazaindene full O b tri cyclo [3.3.1 1.1 3 '7] dec-one 2-I group, 2, 2-Jifuruoro - 1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalene-1 _ naphthyl group, 3, 3-di Furuoro 1, 2, 3,4-tetrahydro-1-naphthyl group, 4,4-difluoro 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl group, 4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1- Naphthyl group, 1,1-difluoro-1,2,3,
4—テトラヒドロ— 2—ナフチル基、 3， 3—ジフルオロー 1， 2, 3， 4—テ トラヒドロー 2—ナフチル基、 4, 4—ジフルオロー 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロ— 2—ナフチル基、 4， 4—ジメチルー 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロ— 2— ナフチル基、 2， 2—ジフルオロー 1 f ンダニル基、 3， 3—ジフルオロー 1— インダニル基、 3， 3—ジフルオロー 2, 3—ジヒドロフエナレン一 1一^ Γル基、 3， 3—ジメチル一 2， 3—ジヒドロフエナレン— 1一ィル基等が挙げられ、 中 でもシクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基、 シクロノニル基、 シクロデシル基、 1ーシクロォクテニル基、 3—シクロォクテニル基、 4ーシク ロォクテニル基、 1—シクロノネニル基、 1—シクロデセニル基、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプ夕— 2—ィル基、 ビシクロ [3. 2. 1] ォク夕 _ 2—ィル基、 ビ シクロ [3. 2. 1] ォク夕一 3—ィル基、 ビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 2— ェン一 2 Γル基、 ビシクロ [3. 3. 2] デカ一 2—ィル基、 ビシクロ [4.4-tetrahydro-2-naphthyl, 3,3-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl, 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl, 4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl group, 2,2-difluoro-1 fdanyl group, 3,3-difluoro-1-indanyl group, 3,3-difluoro-2,3-dihydrophen Examples thereof include a n-allene group, a 3,3-dimethyl-1,2,3-dihydrophenalene-11-yl group, and among them, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, a cyclononyl group , Cyclodecyl group, 1-cyclooctenyl group, 3-cyclooctenyl group, 4-cyclooctenyl group, 1-cyclononenyl group, 1-cyclodecenyl group, bicyclo [3.1.1] hepta-2-yl group, bicyclo [3.2.1] 2-yl group, bicyclo [3.2.1] octyl 3-yl group, bicyclo [3.2.1] octyl 2-phenyl group, Bicyclo [3.3.2] Dec-2-yl group, Bicyclo [4.
4. 0] デカ— 2—ィル基、 ピシクロ [4. 4. 0] デカ— 3—ィル基、 トリシ クロ [3. 2. 1. I 3' 7] ノナ一 1—ィル基、 卜リシクロ [3. 3. 1. I 3' 7] デカ— 1—ィル基、 トリシクロ [3. 3. 1. 13' 7] デカ— 2—ィル基、 1一 インダニル基、 2—^ f ンダニル基、 1， 2， 3， 4—テ卜ラヒドロー 1—ナフチ ル基、 1， 2， 3， 4—テトラヒドロー 2—ナフチル基、 5， 6， 7， 8， 9， 1 0—へキサヒドロべンゾシクロォクテン一 6—ィル基、 2. 3—ジヒドロフエ ナレン— 1—ィル基、 2， 2—ジフルォロシクロへプチル基、 3， 3—ジフルォ ロシクロへプチル基、 4, 4—ジフルォロシクロへプチル基、 2， 2—ジフルォ ロシクロォクチル基、 3， 3—ジフルォロシクロォクチル基、 4， 4ージフルォ ロシクロォクチル基、 5， 5—ジフルォロシクロォクチル基、 4， 4, 7， 7 - テトラフルォロシクロォクチル基、 1—メチルシクロォクチル基、 2—メチルシ クロォクチル基、 1—ェチルシクロォクチル基、 1一プロビルシクロォクチル基、 2—メチレンシクロォクチル基、 1， 4—ジフルォロビシクロ [2. 2. 1] へ プ夕一2—ィル基、 7， 7—ジフルォロビシクロ [2. 2. 1] ヘプ夕一 2—ィ ル基、 1， 7, 7—トリメチルビシクロ [2. 2. 1 ] ヘプ夕一 2—ェン一 2— ィル基、 1， 5—ジフルォロビシクロ [3. 1. 1] ヘプ夕— 3—ィル基、 6， 6—ジフルォロビシクロ [3. 1. 1] ヘプ夕一 3—ィル基、 6, 6—ジメチル ビシクロ [3. 1. 1] ヘプ夕一 3 Γル基、 1， 4—ジフルォロビシクロ [2. 2. 2] ォクタ一 2—ィル基、 1, 5—ジフルォロビシクロ [3. 2. 1] ォク ター 2—ィル基、 8, 8—ジフルォロビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 2—ィル 基、 1, 5—ジフルォロビシクロ [3. 2. 1] ォクター 3—ィル基、 8， 8 - ジフルォロビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 3—ィル基、 1， 5—ジフルォロビ シクロ [3. 2. 1] ォクタ一 6—^ fル基、 8， 8—ジフルォロビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 6—ィル基、 1， 5—ジフルォロビシクロ [3. 2. 1] ォク 夕一 8—ィル基、 3， 3—ジフルォロビシクロ [3. 2. 1] ォクター 8—ィル 基、 1, 5—ジフルォロビシクロ [3. 3. 1] ノナー 3—ィル基、 8， 8—ジ フルォロビシクロ [3. 3. 1] ノナー 3—^ fル基、 9, 9ージフルォロビシク 口 [3. 3. 1] ノナー 3—ィル基、 1， 5—ジフルォロビシクロ [3. 3. 1] ノナ一 9—ィル基、 3, 3—ジフルォロビシクロ [3. 3. 1] ノナ一 9ーィル 基、 1， 5—ジフルォロビシクロ [3. 3. 2 ] デカー 2—ィル基、 9， 9—ジ フルォロビシクロ 「3. 3. 2] デカー 2—ィル基、 1 0， 1 0—ジフルォロビ シクロ [3. 3. 2] デカー 2—^ Γル基、 1， 5—ジフルォロビシクロ [3. 3. 2] デカー 3—ィル基、 3， 5, 7—トリフルォロ卜リシクロ [3. 2. 1. 1 3' 7] ノナ一 1—ィル基、 3, 5， 7—トリフルォロトリシクロ [3. 3. 1. 13· 7] デカ _ 1—ィル基、 1， 3， 5， 7—テトラフルォロトリシクロ [3. 3. 1. 13' 7] デカ— 2—ィル基、 2， 2—ジフルオロー 1， 2， 3, 4ーテ トラヒドロ一 1—ナフチル基、 3, 3—ジフルオロー 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロー 1一ナフチル基、 4， 4ージフルオロー 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロー 1一ナフチル基、 4， 4—ジメチルー 1， 2, 3， 4ーテ卜ラヒドロ— 1一ナフ チル基、 1， 1—ジフルオロー 1， 2， 3， 4—テトラヒドロー 2—ナフチル基、 3, 3—ジフルオロー 1， 2， 3， 4—テトラヒドロー 2—ナフチル基、 4， 4一 ジフルオロー 1， 2， 3, 4—テトラヒドロー 2—ナフチル基、 4， 4_ジメチ ル— 1， 2， 3， 4—テトラヒドロ— 2—ナフチル基、 2, 2—ジフルオロー 1— インダニル基、 3， 3—ジフルオロー 1一^ Γンダニル基、 3, 3—ジフルオロー 2, 3—ジヒドロフエナレン一 1—ィル基等、 より好ましくはシクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基、 シクロノニル基、 シクロデシル基、 1— シクロォクテニル基、 3—シクロォクテニル基、 4—シクロォクテニル基、 1 _ シクロノネニル基、 1ーシクロデセニル基、 ビシクロ [3. 2. 1]ォクタ一 2— ィル基、 ビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 3—ィル基、 ビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 2—ェン一 2 Γル基、 ビシクロ [3. 3. 2] デカ一 2—ィル基、 ビ シクロ [4. 4. 0] デカ— 2—ィル基、 ビシクロ [4. 4. 0] デカ— 3—ィ ル基、 卜リシクロ [3. 2. 1. I 3' 7] ノナ一 1—ィル基、 トリシクロ [3. 3. 1. 13' 7] デカー 1ーィル基、 1—インダニル基、 2—インダニル基、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ— 1—ナフチル基、 1， 2, 3, 4—テトラヒドロー 2—ナフチル基、 5， 6， 7， 8， 9， 10—へキサヒドロべンゾシクロォクテ ン一 6—ィル基、 2， 3—ジヒドロフエナレン一 1—ィル基、 1ーメチルシクロ ォクチル基、 2—メチルシクロォクチル基、 1—ェチルシクロォクチル基、 1 _ プロビルシクロォクチル基、 2—メチレンシクロォクチル基、 1， 7， 7—トリ メチルビシクロ [2. 2. 1] ヘプ夕— 2—ェンー 2—ィル基、 6， 6—ジメチ ルビシクロ [3. 1. 1 ] ヘプ夕— 3—ィル基等が好適であり、 特にシクロォク チル基等が好ましい <
Figure imgf000024_0001
4.0] Dec-2-yl group, picocyclo [4.4.0] Dec-3-yl group, tricyclo [3.2.1. I 3 ' 7 ] nona 1-yl group, Tricyclo [3. 3. 1. I 3 ' 7] dec - 1-I group, tricyclo [3. 3.1.1 3 '7] dec - 2 I group, 1 one indanyl group, 2- ^ f Ndaniru group, 1, 2, 3, 4 —Tetrahydro-1-naphthyl, 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl, 5,6,7,8,9,10-hexahydrobenzozocyclooctene-1-yl Group, 2.3-dihydrophenalene-1-yl group, 2,2-difluorocycloheptyl group, 3,3-difluorocycloheptyl group, 4,4-difluorocycloheptyl group, 2,2-difluorocyclooctyl group , 3,3-difluorocyclooctyl, 4,4 difluorocyclooctyl, 5,5-difluorocyclooctyl, 4,4,7,7-tetrafluorocyclooctyl, 1 —Methylcyclooctyl group, 2-methylcyclooctyl group, 1-ethylcyclooctyl group, 1-pro To 2-cyclohexyl group, 2-methylenecyclooctyl group, 1,4-difluorobicyclo [2.2.1] 2-yl group, 7,7-difluorobicyclo [2.2.1] ] Hepyl-2-yl group, 1,7,7-trimethylbicyclo [2.2.1] Hepyl-2-ene-2-yl group, 1,5-difluorobicyclo [3. 1. 1] Hepyl — 3-yl group, 6, 6-difluorobicyclo [3.1.1] Hepyl 3-yl group, 6, 6-dimethylbicyclo [3.1.1] Heptyl group 1,3-difluorobicyclo [2.2.2] octa-2-yl group, 1,5-difluorobicyclo [3.2.1] octa 2 —Yl group, 8,8—difluorobicyclo [3.2.1] octa-2-yl group, 1, 5-difluorobicyclo [3.2.1] octa-3-yl group, 8,8-difluorobicyclo [3.2.1] octyl 3-yl group, 1,5-difluorobicyclo [3.2.1] octa-6- ^ f 8-, 8-difluorobicyclo [3.2.1] octyl 6-yl group, 1,5-difluorobicyclo [3.2.1] octyl 8- 3,3-difluorobicyclo [3.2.1] octa8-yl group, 1,5-difluorobicyclo [3.3.1] nona 3-yl group, 8, 8 —Difluorobicyclo [3.3.1] Noner 3— ^ f group, 9,9 difluorobicyclo mouth [3.3.1.1] Noner 3—yl group, 1,5-difluorobicyclo [ 3.3.1] Nona9-yl group, 3,3-difluorobicyclo [3.3.1] Nona9-yl group, 1,5-difluorobicyclo [3.3.2] Deca-2-yl group, 9,9-difluorobicyclo [3.3.2] Deca2-yl group, 10,10-difluorobicyclo Cyclo [3.3.2] decal 2 ^^-peryl group, 1,5-difluorobicyclo [3.3.2] decal 3-yl group, 3,5,7-trifluorotricyclo [3. 2. 1. 1 3 ' 7 ] Nona 1-yl group, 3,5,7-Trifluorotricyclo [3.3.1.1.1 3 · 7 ] Deca_1-yl group, 1, 3 , 5, 7-tetraazaindene full O b tricyclo [3. 3.1.1 3 '7] dec - 2 I group, 2, 2-difluoro-1, 2, 3, 4-te Torahidoro one 1-naphthyl group , 3,3-Difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl group, 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl group, 4,4-dimethyl-1,2,3,4 Tetrahydro-1-naphthyl group, 1,1-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl group, 3,3-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl group, 4 , 4 difluoro-1, 2, 3, 4-te Trahydro-2-naphthyl group, 4,4_dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl group, 2,2-difluoro-1-indanyl group, 3,3-difluoro-1-indanyl group, 3,3-difluoro-2,3-dihydrophenalen-1-yl group and the like, more preferably cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group, cyclononyl group, cyclodecyl group, 1-cyclooctenyl group, 3-cyclooctenyl Group, 4-cyclooctenyl group, 1_cyclononenyl group, 1-cyclodecenyl group, bicyclo [3.2.1] octa-2-yl group, bicyclo [3.2.1.1] octyl-3-yl group, Bicyclo [3.2.1] octa-2-ene group, bicyclo [3.3.2] deca-2-yl group, bicyclo [4.4.0] deca-2-yl Group, bicyclo [4.4.0] deca-3-yl group, tricyclo [3.2.1.1. I 3 ' 7] nona one 1-I group, tricyclo [3. 3.1.1 3 '7] Deka 1 Iru group, 1-indanyl, 2-indanyl group, 1, 2, 3, 4-tetrahydro - 1 Naphthyl group, 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl group, 5,6,7,8,9,10-hexahydrobenzocycloocten-1-yl group, 2,3-dihydrophenalene-1 —Yl group, 1-methylcyclooctyl group, 2-methylcyclooctyl group, 1-ethylcyclooctyl group, 1 _propylcyclooctyl group, 2-methylenecyclooctyl group, 1, 7, 7— Trimethylbicyclo [2.2.1] heptan-2-ene-2-yl group, 6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] heptan-3-yl group, and the like are preferable. Cyclok A tyl group is preferred.
Figure imgf000024_0001
は低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ 低級アルキルアミノ基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 カルボキシル基、 低級アル コキシカルボニル基、 一 R4で表される基及び一 （CH2) nCON (R5) R6で 表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 3ないし 9 の単環式脂肪族含窒素複素環基を意味し、 隣接する Is a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a group represented by R 4 and CH 2 ) n CON (R 5 ) means a monocyclic aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group having 3 to 9 carbon atoms which may have a substituent selected from the group consisting of groups represented by R 6. , Adjacent
2  Two
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000024_0002
(ここにおいて、 R1及び Xは前記の意味を有する） で表わされる基の 4—イミ ダゾリジノン骨格の 2位環炭素原子を当該単環式脂肪族含窒素複素環基の任意の 環炭素原子として共有してスピロ環基を形成し、
Figure imgf000024_0003
(Wherein, R 1 and X have the same meanings as above). The 2-position carbon atom of the 4-imidazolidinone skeleton of the group represented by Share to form a spiro ring group,
Figure imgf000024_0003
(ここにおいて、 C y及び R2は前記の意味を有する） で表わされる基とは環窒 素原子上で結合する。 (Where Cy and R 2 have the above-mentioned meanings), and are bonded on a ring nitrogen atom.
「低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 カルボキシル基、 低級ァ ルコキシカルボニル基、 —R4で表される基及び— （CH2) nC〇N (R5) R6 で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 3ないし 9の単環式脂肪族含窒素複素環基」 とは、 無置換の炭素数 3ないし 9の前記単環 式脂肪族含窒素複素環基又は置換可能な任意の位置に置換基を有する炭素数 3な いし 9の前記単環式脂肪族含窒素複素環基を意味し、 該置換基は低級アルケニル 基、 低級アルキニル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミ ノ基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル 基、 一 R 4で表される基及び— （C H 2 ) n C O N ( R 5 ) R 0で表される基からな る群より、 同一又は異なって 1又は 2以上、 好ましくは 1又は 2選択することが できる。 “Lower alkenyl group, lower alkynyl group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, hydroxyl group, lower alkoxy group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, —R 4 group and — ( CH 2 ) n C〇N (R 5 ) R 6 monocyclic aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group having 3 to 9 carbon atoms which may have a substituent selected from the group consisting of groups represented by R 6 '' Is an unsubstituted monocyclic aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group having 3 to 9 carbon atoms or a monocyclic aliphatic nitrogen-containing nitrogen atom having 3 to 9 carbon atoms having a substituent at any substitutable position. A heterocyclic group, wherein the substituent is lower alkenyl Group, lower alkynyl group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, hydroxyl group, lower alkoxy group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, a group represented by R 4 and — (CH 2 ) n CON (R 5 ) One or more, preferably one or two, identical or different groups can be selected from the group consisting of the group represented by R 0 .
該置換基の低級アルケニル基としては、 例えばビニル基、 1 一プロぺニル基、 2—プロぺニル基等が好適である。  The lower alkenyl group for the substituent is, for example, preferably a vinyl group, a 1-propenyl group, a 2-propenyl group.
該置換基の低級アルキニル基としては、 例えばェチニル基、 2—プロピニル基 等が好適である。  The lower alkynyl group for the substituent is, for example, preferably an ethynyl group, a 2-propynyl group.
該置換基の低級アルキルアミノ基としては、 例えばメチルァミノ基、 ェチルァ ミノ基等が好適である。  As the lower alkylamino group for the substituent, for example, a methylamino group, an ethylamino group and the like are preferable.
該置換基のジ低級アルキルアミノ基としては、 例えばジメチルァミノ基、 ジェ チルァミノ基等が好適である。  The di-lower alkylamino group for the substituent is, for example, preferably a dimethylamino group, a acetylamino group.
該置換基の低級アルコキシ基としては、 例えばメトキシ基、 エトキシ基、 プロ ポキシ基等が好適である。  The lower alkoxy group for the substituent is, for example, preferably a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group.
該置換基の低級アルコキシカルボニル基としては、 例えばメトキシカルボニル 基、 エトキシカルボニル基等が好適である。  The lower alkoxycarbonyl group for the substituent is, for example, preferably a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group.
R 4はァミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ 基、 （低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ジ低級アルキルァミノ） ス ルホニルァミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 （低級アルキル力ルバモイル） アミ ノ基、 （ジ低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 水酸基、 力ルバモイルォキシ 基、 低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 芳香族複素環基及び一 R 7で表 される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意 味する。 R 4 is an amino group, a lower alkylsulfonylamino group, an aminosulfonylamino group, a (lower alkylamino) sulfonylamino group, a (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, a carbamoylamino group, a (lower alkyl rubamoyl) amino group are tables (di-lower alkyl force Rubamoiru) amino group, a hydroxyl group, a force Rubamoiruokishi group, a lower alkyl force Rubamoiruokishi group, a di-lower alkyl force Rubamoiruokishi group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, an aromatic heterocyclic group and one R 7 A lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of
「ァミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 (低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ジ低級アルキルァミノ） スルホ ニルァミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 （低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 (ジ低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 水酸基、 力ルバモイルォキシ基、 低 級アルキル力ルバモイルォキシ基、 ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 カル ボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 芳香族複素環基及び一 R 7で表され る基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基」 とは、 無置換の前記低級アルキル基又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記低 級アルキル基を意味し、 該置換基はァミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ジ 低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 （低級アル キル力ルバモイル） アミノ基、 （ジ低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 水酸 基、 力ルバモイルォキシ基、 低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 ジ低級アルキ ルカルバモイルォキシ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 芳香 族複素環基及び一 R 7で表される基からなる群より、 同一又は異なって 1又は 2 以上、 好ましくは 1又は 2選択することができる。 "Amino group, lower alkylsulfonylamino group, aminosulfonylamino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, carbamoylamino group, (lower alkyl rubamoyl) amino group, Lower alkyl group (lvamoyl) amino group, hydroxyl group, l-bamoyloxy group, low A lower alkyl group having a substituent selected from the group consisting of a lower alkyl group, a rubamoyloxy group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, an aromatic heterocyclic group and a group represented by R 7. The term "good lower alkyl group" means the unsubstituted lower alkyl group or the lower alkyl group having a substituent at any substitutable position, wherein the substituent is an amino group, a lower alkylsulfonylamino group, Aminosulfonylamino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, carbamoylamino group, (lower alkyl rubamoyl) amino group, (di-lower alkyl rubamoyl) amino group, water Acid group, rubamoyloxy group, lower alkyl rubamoyloxy group, di-lower alkyl Carbamoyl O alkoxy group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, from the group consisting of groups represented by aromatic heterocyclic group and one R 7, same or different one or more, preferably 1 or 2 to select it can.
該置換基の低級アルキルスルホニルァミノ基としては、 例えばメチルスルホニ ルァミノ基、 ェチルスルホニルァミノ基等が好適である。  As the lower alkylsulfonylamino group for the substituent, for example, a methylsulfonylamino group, an ethylsulfonylamino group and the like are preferable.
該置換基の （低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基としては、 例えば （メ チルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ェチルァミノ） スルホニルァミノ基等が好 適である。  As the (lower alkylamino) sulfonylamino group for the substituent, for example, a (methylamino) sulfonylamino group, a (ethylamino) sulfonylamino group and the like are preferable.
該置換基の（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基としては、例えば（ジ メチルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ジェチルァミノ） スルホニルァミノ基等 が好適である。  As the (di-lower alkylamino) sulfonylamino group for the substituent, for example, a (dimethylamino) sulfonylamino group, a (getylamino) sulfonylamino group and the like are preferable.
該置換基の （低級アルキル力ルバモイル） アミノ基としては、 例えば （メチル 力ルバモイル） アミノ基、 （ェチルカルバモイル） アミノ基等が好適である。 該置換基の （ジ低級アルキル力ルバモイル） アミノ基としては、 例えば （ジメ チルカルバモイル） アミノ基、 （ジェチルカルバモイル） アミノ基等が好適であ る。  As the (lower alkyl rubamoyl) amino group for the substituent, for example, a (methyl rubamoyl) amino group, a (ethylcarbamoyl) amino group and the like are preferable. As the (di-lower alkyl group rubamoyl) amino group for the substituent, for example, a (dimethylmethylcarbamoyl) amino group, a (getylcarbamoyl) amino group and the like are preferable.
該置換基の低級アルキル力ルバモイルォキシ基としては、 例えばメチルカルバ モイルォキシ基、 ェチルカルバモイルォキシ基等が好適である。  As the lower alkyl group of the substituent, preferred are, for example, a methylcarbamoyloxy group and an ethylcarbamoyloxy group.
該置換基のジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基としては、 例えばジメチルカ ルバモイルォキシ基、 ジェチルカルバモイルォキシ基等が好適である。 該置換基の低級アルコキシカルボニル基としては、 例えばメトキシカルボニル 基、 エトキシカルボニル基等が好適である。 As the di-lower alkyl group of the substituent, for example, a dimethylcarbamoyloxy group, a dimethylcarbamoyloxy group, and the like are preferable. The lower alkoxycarbonyl group for the substituent is, for example, preferably a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group.
該置換基の芳香族複素環基としては、 例えばトリァゾリル基、 テトラゾリル基 等が好適である。  As the aromatic heterocyclic group for the substituent, for example, a triazolyl group, a tetrazolyl group and the like are preferable.
R 7は芳香族炭素又は複素環基を有していてもよい、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルァミノ基、 シクロ低級アルキルアミノ基又はフッ素原子で置換さ れていてもよい低級アルコキシ基を意味する。 R 7 represents a lower alkylamino group which may have an aromatic carbon or a heterocyclic group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a cyclo-lower alkylamino group or a lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom .
「芳香族炭素又は複素環基を有していてもよい、 低級アルキルアミノ基、 ジ低 級アルキルアミノ基、 シクロ低級アルキルアミノ基又はフッ素原子で置換されて いてもよい低級アルコキシ基」 とは、 無置換の前記低級アルキルアミノ基、 ジ低 級アルキルアミノ基、 シク口低級アルキルアミノ基若しくはフッ素原子で置換さ れていてもよい低級アルコキシ基又は置換可能な任意の位置に芳香族炭素若しく は複素環基を置換基として有する前記低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルァ ミノ基、 シクロ低級アルキルアミノ基若しくはフッ素原子で置換されていてもよ い低級アルコキシ基を意味する。  `` A lower alkyl group which may have an aromatic carbon or a heterocyclic group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a cyclo-lower alkylamino group or a lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom '' The unsubstituted lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, lower alkylamino group, lower alkoxy group which may be substituted by a fluorine atom, or aromatic carbon or aromatic carbon at any substitutable position; It means the lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, cyclo-lower alkylamino group or lower alkoxy group which may be substituted by a fluorine atom, having a heterocyclic group as a substituent.
該置換基の芳香族炭素環基としては、 フエニル基等が、 芳香族複素環基として は、 ピリジル基等が好適である。  As the aromatic carbocyclic group for the substituent, a phenyl group or the like is preferable, and as the aromatic heterocyclic group, a pyridyl group or the like is preferable.
R 7の低級アルキルアミノ基としては、 例えばメチルァミノ基、 ェチルァミノ 基等が好適である。 As the lower alkylamino group for R 7 , for example, a methylamino group, an ethylamino group and the like are preferable.
R 7のジ低級アルキルアミノ基としては、 例えばジメチルァミノ基、 ジェチル アミノ基等が好適である。 As the di-lower alkylamino group for R 7 , for example, a dimethylamino group, a getylamino group, and the like are preferable.
R 7のシクロ低級アルキルアミノ基としては、 例えばシクロプロピルァミノ基、 シクロブチルァミノ基、 シクロペンチルァミノ基、 シクロへキシルァミノ基等が 好適である。 As the cyclo lower alkylamino group for R 7 , for example, a cyclopropylamino group, a cyclobutylamino group, a cyclopentylamino group, a cyclohexylamino group, and the like are preferable.
R 7のフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基としては、 例えば メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基等が好適である。 As the lower alkoxy group optionally substituted with a fluorine atom for R 7 , for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group and the like are suitable.
R 7としては、 置換可能な任意の位置に芳香族炭素又は複素環基を置換基とし て有する前記のフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基等が好適で ある。 したがって、 R 7としては、 例えばメチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ベン ジルァミノ基、 ベンジル （メチル） アミノ基、 シクロプロピルアミノ基、 シクロ へキシルァミノ基、 メトキシ基、 ベンジルォキシ基、 2—ピリジルメチルァミノ 基、 3—ピリジルメチルァミノ基、 4一ピリジルメチルァミノ基、 2—ピリジル メチルォキシ基、 3—ピリジルメチルォキシ基、 4—ピリジルメチルォキシ基等 が挙げられ、 中でもメチルァミノ基、 メトキシ基、 ベンジルォキシ基、 3一ピリ ジルメチルォキシ基等が好適である。 As R 7 , a lower alkoxy group which may be substituted with the above-mentioned fluorine atom having an aromatic carbon or a heterocyclic group as a substituent at any substitutable position is preferable. Accordingly, R 7 is, for example, methylamino, dimethylamino, benzylamino, benzyl (methyl) amino, cyclopropylamino, cyclohexylamino, methoxy, benzyloxy, 2-pyridylmethylamino, 3 —Pyridylmethylamino group, 4-pyridylmethylamino group, 2-pyridylmethyloxy group, 3-pyridylmethyloxy group, 4-pyridylmethyloxy group and the like, among which methylamino group, methoxy group and benzyloxy group , 3- Pyridylmethyloxy group and the like are preferred.
R 4の置換基としては、 アミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 ァミノ スルホニルァミノ基、 （低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ジ低級ァ ルキルアミノ） スルホニルァミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 （低級アルキル力 ルバモイル） アミノ基、 （ジ低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 水酸基、 低 級アルコキシカルボニル基、 一 R 7で表される基等、 より好ましくはァミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 力ルバモイルァ ミノ基、 水酸基、 一 R 7で表される基等が好適である。 Examples of the substituent for R 4 include an amino group, a lower alkylsulfonylamino group, an aminosulfonylamino group, a (lower alkylamino) sulfonylamino group, a (di-loweralkylamino) sulfonylamino group, a carbamoylamino group, and a alkyl force Rubamoiru) amino group, (di-lower alkyl force Rubamoiru) amino group, a hydroxyl group, low class alkoxycarbonyl group, such as a group represented by one R 7, more preferably amino group, a lower alkylsulfonyl § amino group, aminosulfonyl amino groups, force Rubamoirua amino group, a hydroxyl group, and a group represented by one R 7 is preferred.
R 4の低級アルキル基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ィ ソプロピル基、 イソブチル基等が好適である。 As the lower alkyl group for R 4 , for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an isobutyl group and the like are preferable.
したがって、 R 4としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 アミノメチル基、 1一 アミノエチル基、 2—アミノエチル基、 3—アミノブ口ピル基、 メチルアミノメ チル基、 1一メチルアミノエチル基、 2—メチルアミノエチル基、 ジメチルアミ ノメチル基、 1ージメチルアミノエチル基、 2—ジメチルアミノエチル基、 3— メチルァミノプロピル基、 3—ジメチルァミノプロピル基、 シクロプロピルアミ ノメチル基、 （メチルスルホニルァミノ） メチル基、 2— （メチルスルホニルァ ミノ） ェチル基、 （アミノスルホニルァミノ） メチル基、 2— （アミノスルホニ ルァミノ） ェチル基、 [ (ジメチルアミノスルホニル） ァミノ] メチル基、 2— [ (ジメチルアミノスルホニル） ァミノ] ェチル基、 （力ルバモイルァミノ） メ チル基、 2— (力ルバモイルァミノ） ェチル基、 ヒドロキシメチル基、 1ーヒド ロキシェチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 1， 2—ジヒドロキシェチル基、 1 一 ヒドロキシプロピル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 2， 3—ジヒドロキシプロ ピル基、 メ卜キシメチル基、 1ーメトキシェチル基、 2—メトキシェチル基、 力 ルバモイルォキシメチル基、 2— (力ルバモイルォキシ） ェチル基、 カルボキシ メチル基、 1一カルボキシェチル基、 2—カルボキシェチル基、 メトキシカルボ ニルメチル基、 1ーメトキシカルボニルェチル基、 2—メトキシカルボ二ルェチ ル基、 エトキシカルボニルメチル基、 1—エトキシカルボニルェチル基、 2—ェ トキシカルボニルェチル基、 ベンジルォキシメチル基、 （2—ピリジルメチルォ キシ） メチル基、 （3—ピリジルメチルォキシ） メチル基、 （4—ピリジルメチ ルォキシ） メチル基等が挙げられ、 中でもメチル基、 アミノメチル基、 メチルァ ミノメチル基、 シクロプロピルアミノメチル基、 （メチルスルホニルァミノ） メ チル基、 （アミノスルホニルァミノ） メチル基、 [ (ジメチルアミノスルホニル） ァミノ] メチル基、 （力ルバモイルァミノ） メチル基、 ヒドロキシメチル基、 1一 ヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 1， 2—ジヒドロキシェチル基、 1—ヒドロキシプロピル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 2， 3—ジヒドロキシ プロピル基、 メトキシメチル基、 ベンジルォキシメチル基、 （3—ピリジルメチ ルォキシ） メチル基等が好適である。 Accordingly, R 4 is, for example, a methyl group, an ethyl group, an aminomethyl group, a 1-aminoethyl group, a 2-aminoethyl group, a 3-aminobutyryl group, a methylaminomethyl group, a 1-methylaminoethyl group, Methylaminoethyl, dimethylaminomethyl, 1-dimethylaminoethyl, 2-dimethylaminoethyl, 3-methylaminopropyl, 3-dimethylaminopropyl, cyclopropylaminomethyl, (methylsulfonylamino ) Methyl group, 2- (methylsulfonylamino) ethyl group, (aminosulfonylamino) methyl group, 2- (aminosulfonylamino) ethyl group, [(dimethylaminosulfonyl) amino] methyl group, 2- [(dimethylamino Sulfonyl) amino] ethyl group, (rubamoylamino) methyl group, 2— (force Rubamoylamino) ethyl group, hydroxymethyl group, 1-hydroxylethyl group, 2-hydroxyethyl group, 1,2-dihydroxyethyl group, 1-hydroxypropyl group, 3-hydroxypropyl group, 2,3-dihydroxypropyl group , Methoxymethyl group, 1-methoxyethyl group, 2-methoxyethyl group, force Rubamoyloxymethyl group, 2- (Rubamoyloxy) ethyl group, carboxymethyl group, 1-carboxyethyl group, 2-carboxyethyl group, methoxycarbonylmethyl group, 1-methoxycarbonylethyl group, 2-methoxy Carboxylethyl group, ethoxycarbonylmethyl group, 1-ethoxycarbonylethyl group, 2-ethoxycarbonylethyl group, benzyloxymethyl group, (2-pyridylmethyloxy) methyl group, (3-pyridylmethyl Oxy) methyl group, (4-pyridylmethyloxy) methyl group and the like, among which methyl group, aminomethyl group, methylaminomethyl group, cyclopropylaminomethyl group, (methylsulfonylamino) methyl group, (aminosulfonyl) Amino) methyl group, [(dimethylaminosulfonyl) amino] Tyl group, (rubamoylamino) methyl group, hydroxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 2-hydroxyethyl group, 1,2-dihydroxyethyl group, 1-hydroxypropyl group, 3-hydroxypropyl group, 2 , 3-dihydroxypropyl, methoxymethyl, benzyloxymethyl, (3-pyridylmethyloxy) methyl and the like are preferred.
- (CH2) nCON (R5) R6で表される基において、 nは 0ないし 3の整数 を意味し ； R 5は水素原子又は低級アルキル基を意味するか、 又は酸素原子若し くは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基であって、 一 N (R8) R9で表さ れる基、 水酸基及びフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基からな る群より選ばれる置換基を有していてもよい基又は該基を有する低級アルキル基 を意味するか、 又は R6と一緒になつて、 隣接する窒素原子とともに酸素原子若 しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基であって、 一 N (R8) R9で表 される基、 水酸基及びフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基から なる群より選ばれる置換基を有していてもよい基を意味し； R6は水素原子又は 低級アルキル基を意味するか、 又は R 5と一緒になつて前記の意味を有する。 nとしては、 0又は 1が好適である。 -(CH 2 ) n CON (R 5 ) In the group represented by R 6 , n represents an integer of 0 to 3; R 5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, or an oxygen atom or Or a nitrogen-containing heterocyclic group which may contain a sulfur atom, comprising a group represented by N (R 8 ) R 9 , a hydroxyl group and a lower alkoxy group which may be substituted by a fluorine atom A group selected from the group which may have a substituent or a lower alkyl group having the group, or containing an oxygen atom or a sulfur atom together with an adjacent nitrogen atom together with R 6 A nitrogen-containing heterocyclic group which may be a substituent selected from the group consisting of a group represented by 1 N (R 8 ) R 9 , a hydroxyl group and a lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom. R 6 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, or Together with R 5 has the abovementioned meaning. As n, 0 or 1 is preferable.
R 5の低級アルキル基としては、 例えばメチル基、 ェチル基等が好適である。 R5の 「酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窆素複素環基であつ て、 一 N (R8) R9で表される基、 水酸基及びフッ素原子で置換されていてもよ い低級アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい基」とは、 無置換の前記、 酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基、 又 は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記、 酸素原子若しくは硫黄原子を含 有してもよい含窒素複素環基を意味し、 該置換基は一 ( R 8 ) R 9で表される基、 水酸基及びフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基からなる群より、 同一又は異なって 1又は 2以上、 好ましくは 1又は 2選択することができる。 該置換基のフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基としては、 例 えばメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 フルォロメトキシ基、 ジフルォロ メトキシ基、 トリフルォロメトキシ基等が好適である。 As the lower alkyl group for R 5 , for example, a methyl group, an ethyl group and the like are suitable. R 5 `` a nitrogen-containing heterocyclic group optionally containing an oxygen atom or a sulfur atom, which may be substituted with a group represented by N (R 8 ) R 9 , a hydroxyl group and a fluorine atom A group optionally having a substituent selected from the group consisting of lower alkoxy groups '' The unsubstituted nitrogen-containing heterocyclic group optionally containing an oxygen atom or a sulfur atom, or the unsubstituted nitrogen-containing heterocyclic group optionally having a substituent at any substitutable position, which may contain an oxygen atom or a sulfur atom; A nitrogen heterocyclic group, wherein said substituents are the same or different from the group consisting of a group represented by 1 (R 8 ) R 9 , a hydroxyl group and a lower alkoxy group which may be substituted by a fluorine atom, Two or more, preferably one or two can be selected. As the lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom for the substituent, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group and the like are suitable.
該置換基の— N ( R 8 ) R 9で表される基において、 R 8及び R 9は同一又は異なつ て、 水素原子又は低級アルキル基を意味する。 In the substituent represented by —N (R 8 ) R 9 , R 8 and R 9 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group.
R 8及び R 9としては、 同一又は異なって、 水素原子、 メチル基、 ェチル基等が 好適である。 R 8 and R 9 are the same or different and are preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, or the like.
したがって、 —N ( R 8 ) R 9で表される基としては、 例えばアミノ基、 メチル アミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基等が挙げられ、 中でもァミノ基、 メチルァミノ基、 ジメチルァミノ基等が好適である。 Accordingly, the group represented by —N (R 8 ) R 9 includes, for example, an amino group, a methylamino group, a dimethylamino group, a dimethylamino group and the like, and among them, an amino group, a methylamino group, a dimethylamino group and the like are preferable. .
「酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基」 としては、 例 えば 3 —ピロリジニル基、 1 —ピペリジル基、 3—ピペリジル基、 4ーピペリジ ル基、 3—ピリジル基等が好適である。  As the "nitrogen-containing heterocyclic group optionally containing an oxygen atom or a sulfur atom", for example, 3-pyrrolidinyl group, 1-piperidyl group, 3-piperidyl group, 4-piperidyl group, 3-pyridyl group and the like are preferable. It is.
したがって、 R 5の酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環 基であって、 前記置換基を有していてもよい基としては、 例えば 1 一ピロリジニ ル基、 2—ピロリジニル基、 3 —ピロリジニル基、 1ーピペリジル基、 2 —ピぺ リジル基、 3—ピペリジル基、 4—ピペリジル基、 2 —ピリジル基、 3 —ピリジ ル基、 4一ピリジル基、 2 —チアゾリル基等が挙げられ、 .中でも 3 —ピロリジニ ル基、 1 一ピぺリジル基、 3―ピぺリジル基、 4ーピペリジル基、 3 —ピリジル 基等が好適である。 Accordingly, the nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom represented by R 5 and which may have the substituent is, for example, a monopyrrolidinyl group or a 2-pyrrolidinyl group , 3-pyrrolidinyl, 1-piperidyl, 2-piperidyl, 3-piperidyl, 4-piperidyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-thiazolyl, etc. Among them, 3-pyrrolidinyl group, 11-piridyl group, 3-piridyl group, 4-piperidyl group, 3-pyridyl group and the like are preferable.
R 5の 「該基を有する低級アルキル基」 の低級アルキル基としては、 例えばメ チル基、 ェチル基等が好適である。 As the lower alkyl group of the “lower alkyl group having the group” for R 5 , for example, a methyl group, an ethyl group and the like are suitable.
したがって、 R 5の 「該基を有する低級アルキル基」 としては、 例えば 3—ピ ロリジニルメチル基、 1—ピペリジルメチル基、 3 —ピペリジルメチル基、 4— ピペリジルメチル基、 3—ピリジルメチル基等が挙げられ、 中でも 4ーピベリジ ルメチル基等が好適である。 Accordingly, the “lower alkyl group having the group” for R 5 includes, for example, 3-pyrrolidinylmethyl group, 1-piperidylmethyl group, 3-piperidylmethyl group, 4- Examples thereof include a piperidylmethyl group and a 3-pyridylmethyl group, and among them, a 4-piberidylmethyl group and the like are preferable.
R 5及び R sが一緒になつて形成する 「隣接する窒素原子とともに酸素原子若し くは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基であって、 一 N ( R ) R 9で表さ れる基、 水酸基及びフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基からな る群より選ばれる置換基を有していてもよい基」 とは、 無置換の前記、 隣接する 窒素原子とともに酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基、 又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記、 隣接する窒素原子とともに酸 素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基を意味し、 該置換基 は一 N ( R 8 ) R 9で表される基、 水酸基及びフッ素原子で置換されていてもよい 低級アルコキシ基からなる群より、 同一又は異なって 1又は 2以上、 好ましくは 1又は 2選択することができる。 R 5 and R s together form a `` nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom together with an adjacent nitrogen atom, and which is represented by N (R) R 9 A group which may have a substituent selected from the group consisting of a group to be substituted, a hydroxyl group and a lower alkoxy group which may be substituted by a fluorine atom. '' A nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an atom or a sulfur atom, or a nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom together with the adjacent nitrogen atom having a substituent at any substitutable position. A substituent represented by 1 or 2 (R 8 ) R 9 , a hydroxyl group and a lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom. Above, preferably select 1 or 2 It can be.
該置換基の一 N ( R 8) R 9で表される基としては、 前記、 「酸素原子若しくは 硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基」 の置換基の— N ( R 3) R 9で表され る基と同様の基を例示することができ、 中でもァミノ基、 メチルァミノ基、 ジメ チルァミノ基等が好適である。 The group represented by one of the substituents, N (R 8 ) R 9 , is the substituent represented by —N (R 3 ) of the above-mentioned “nitrogen-containing heterocyclic group optionally containing an oxygen atom or a sulfur atom”. The same groups as the groups represented by R 9 can be exemplified, and among them, an amino group, a methylamino group, a dimethylamino group and the like are preferable.
該置換基のフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基としては、 例 えばメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 フルォロメトキシ基、 ジフルォロ メトキシ基、 トリフルォロメトキシ基等が好適である。  As the lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom for the substituent, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group and the like are suitable.
「隣接する窒素原子とともに酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒 素複素環基」 としては、 例えば 1一ピロリジニル基、 1ーピペリジル基、 1ーピ ペラジニル基、 4一モルホリニル基等が好適である。  Examples of the `` nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom together with an adjacent nitrogen atom '' include, for example, 1-pyrrolidinyl group, 1-piperidyl group, 1-piperazinyl group, and 4-morpholinyl group. It is.
したがって、 R 5及び R 6が一緒になつて形成する、 隣接する窒素原子とともに 酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基であって、 前記置換 基を有していてもよい基としては、 例えば 1 一ピロリジニル基、 1ーピペリジル 基、 1ーピペラジニル基、 4一モルホリニル基、 3—ジメチルァミノピロリジン— 1—ィル基、 3—ヒドロキシピロリジン— 1ーィル基、 3—ヒドロキシピベリジ ンー 1 fル基、 4ーヒドロキシピペリジン— 1 —ィル基等が挙げられ、 中でも 1—ピロリジニル基、 1—ピペリジル基、 1ーピペラジニル基、 4一モルホリニ ル基、 3—ヒドロキシピロリジン一 1ーィル基、 3—ヒドロキシピベリジン一 1― ィル基、 4ーヒドロキシピペリジン一 1 一ィル基等が好適である。 Therefore, a nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom together with an adjacent nitrogen atom and is formed by R 5 and R 6 together, and may have the substituent Examples of the group include 1-pyrrolidinyl group, 1-piperidyl group, 1-piperazinyl group, 41-morpholinyl group, 3-dimethylaminopyrrolidine-1-yl group, 3-hydroxypyrrolidine-1-yl group, and 3-hydroxypiberyl. Examples thereof include a di-nitro group, a 4-hydroxypiperidine-1-yl group, and among them, a 1-pyrrolidinyl group, a 1-piperidyl group, a 1-piperazinyl group, and a 4-morpholini group. And a 3-hydroxypyrrolidine-11-yl group, a 4-hydroxypiperidine-11-yl group, and a 4-hydroxypiperidine-11-yl group.
R *3の低級アルキル基としては、 例えばメチル基、 ェチル基等が好適である。 As the lower alkyl group for R * 3 , for example, a methyl group, an ethyl group and the like are preferable.
R 5が酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基であって、 前記置換基を有していてもよい基を意味する場合、 R 13としては、 咧えば水素原 子等が好適である。 When R 5 is a nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom and means a group which may have the substituent, R 13 may be, for example, a hydrogen atom or the like. Is preferred.
したがって、 一 （C H 2) n C O N ( R 5) R 6で表される基としては、 例えば力 ルバモイル基、 メチルカルバモイル基、 ジメチルカルバモイル基、 ジェチルカル バモイル基、 ェチルメチルカルバモイル基、 1 一ピロリジニルカルバモイル基、 2—ピロリジニルカルバモイル基、 3—ピロリジニルカルバモイル基、 1ーピぺ リジルカルバモイル基、 2—ピベリジルカルバモイル基、 3—ピベリジルカルバ モイル基、 4—ピベリジルカルバモイル基、 2—ピリジルカルバモイル基、 3— ピリジルカルバモイル基、 4一ピリジルカルバモイル基、 2—チアゾリルカルバ モイル基、 力ルバモイルメチル基、 メチルカルバモイルメチル基、 ジメチルカル バモイルメチル基、 （3—ピロリジニルカルバモイル） メチル基、 （1ーピペリ ジルカルバモイル） メチル基、 （3—ピベリジルカルバモイル） メチル基、 （4— ピベリジルカルバモイル） メチル基、 （3—ピリジルカルバモイル） メチル基、 1—ピロリジニルカルボニル基、 1—ピペリジルカルボニル基、 1—ピペラジニ ルカルボニル基、 4—モルホリニルカルボ二ル基、 3—ジメチルァミノピロリジ ン一 1—ィルカルボニル基、 3—ヒドロキシピロリジン— 1—ィルカルボニル基、 3—ヒドロキシピペリジン一 1ーィルカルボニル基、 4—ヒドロキシピペリジ ン— 1ーィルカルボニル基、 1 一ピロリジニルカルボニルメチル基、 1—ピペリ ジルカルポニルメチル基、 1ーピペラジニルカルボニルメチル基、 4一モルホリ ニルカルボニルメチル基、 3—ヒドロキシピロリジン一 1ーィルカルボ二ルメチ ル基、 3—ヒドロキシピペリジン— 1—ィルカルボニルメチル基、 4ーヒドロキ シピペリジン一 1ーィルカルボニルメチル基等が挙げられ、 中でも 3—ピロリジ 二ルカルバモイル基、 1—ピベリジルカルバモイル基、 3—ピベリジルカルバモ ィル基、 4ーピベリジルカルバモイル基、 3—ピリジルカルバモイル基、 力ルバ モイルメチル基、 1 一ピロリジニルカルボニル基、 1ーピペリジルカルボニル基、 1ーピペラジニ ルカルボニル基、 4一モルホリニルカルボニル基、 3—ヒドロキシピロリジン一 1ーィルカルボニル基、 3—ヒドロキシピペリジン一 1—ィルカルボニル基、 4— ヒドロキシピペリジン一 1ーィルカルボニル基等が好適である。
Figure imgf000033_0001
Accordingly, the group represented by 1 (CH 2 ) n CON (R 5 ) R 6 includes, for example, rubamoyl, methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, getylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl, and 1-pyrrolidinyl. Rucarbamoyl group, 2-pyrrolidinylcarbamoyl group, 3-pyrrolidinylcarbamoyl group, 1-pyridylcarbamoyl group, 2-piberidylcarbamoyl group, 3-piberidylcarbamoyl group, 4-piberidylcarbamoyl group, 2-pyridyl Carbamoyl group, 3-pyridylcarbamoyl group, 4-pyridylcarbamoyl group, 2-thiazolylcarbamoyl group, carbamoylmethyl group, methylcarbamoylmethyl group, dimethylcarbamoylmethyl group, (3-pyrrolidinylcarbamoyl) methyl group, (1-piperidylcarbamoyl) ) Group, (3-piberidylcarbamoyl) methyl group, (4-piberidylcarbamoyl) methyl group, (3-pyridylcarbamoyl) methyl group, 1-pyrrolidinylcarbonyl group, 1-piperidylcarbonyl group, 1-piperazini Carbonyl group, 4-morpholinylcarbonyl group, 3-dimethylaminopyrrolidin-1-ylcarbonyl group, 3-hydroxypyrrolidine-1-ylcarbonyl group, 3-hydroxypiperidine-1-ylcarbonyl group, 4-hydroxy Piperidin-1-ylcarbonyl group, 1-pyrrolidinylcarbonylmethyl group, 1-piperidylcarbonylmethyl group, 1-piperazinylcarbonylmethyl group, 4-morpholinylcarbonylmethyl group, 3-hydroxypyrrolidine-1-ylcarboxy group Lumethyl group, 3-hydroxypiperidine-1-ylcarboni And 4-hydroxypiperidine-11-ylcarbonylmethyl group. Among them, 3-pyrrolidylcarbamoyl group, 1-piberidylcarbamoyl group, 3-piberidylcarbamoyl group, 4-pipiber Zircarbamoyl group, 3-pyridylcarbamoyl group, carbamoylmethyl group, 1 1-pyrrolidinylcarbonyl group, 1-piperidylcarbonyl group, 1-piperazinylcarbonyl group, 4-morpholinylcarbonyl group, 3-hydroxypyrrolidine-1-ylcarbonyl group, 3-hydroxypiperidine-11-ylcarbonyl group, 4-hydroxy A piperidine-11-ylcarbonyl group and the like are preferred.
Figure imgf000033_0001
の置換基としては、 例えば低級アルケニル基、 低級アルコキシカルボニル基、 一 R 4で表される基、 一 （C H J n C O N ( R 5 ) R 6で表される基等が好適である。
Figure imgf000033_0002
As the substituent, for example, a lower alkenyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a group represented by R 4 , and a group represented by 1 (CHJ n CON (R 5 ) R 6 ) are preferable.
Figure imgf000033_0002
の炭素数 3ないし 9の単環式脂肪族含窒素複素環基としては、 例えばピペリジ 環から形成される基等が好適であり、 その場合、 隣接する 4一イミダゾリジノン 骨格の 2位環炭素原子を、 当該ピぺリジン環の 4位の環炭素原子として共有して スピロ環基を形成する化合物が好適である。 As the monocyclic aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group having 3 to 9 carbon atoms, a group formed from a piperidyl ring or the like is preferable, in which case, the adjacent 4-position carbon atom of 4-imidazolidinone skeleton Compounds in which an atom is shared as a ring carbon atom at the 4-position of the piperidine ring to form a spiro ring group are preferred.
したがって、
Figure imgf000033_0003
Therefore,
Figure imgf000033_0003
としては、 例えば 1一ピロリジニルー 3—イリデン基、 1ーピペリジル一 3—ィ リデン基、 1ーピベリジルー 4一イリデン基、 1 一ペルヒドロアゼピニルー 4— イリデン基、 3—ビニル— 1ーピベリジルー 4一イリデン基、 3—アミノー 1— ピベリジルー 4 f リデン基、 3—カルボキシ— 1—ピペリジル— 4—ィリデン 基、 2—エトキシカルボニル _ 1ーピベリジルー 4一イリデン基、 3—エトキシ カルボ二ルー 1ーピベリジルー 4—イリデン基、 2， 3—ビス （エトキシカルボ ニル）一 1ーピペリジルー 4—ィリデン基、 3—力ルバモイルー 1—ピペリジル— 4—イリデン基、 2—メチル _ 1ーピベリジルー 4一イリデン基、 3—メチルー 1—ピペリジル— 4—イリデン基、 2 , 3 _ジメチルー 1 —ピペリジル— 4ーィ リデン基、 3， 3—ジメチルー 1ーピペリジル— 4一イリデン基、 3 , 5—ジメ チル— 1 一ピペリジル— 4—ィリデン基、 3—ェチル— 1 一ピペリジルー 4—ィ リデン基、 2—アミノメチル— 1ーピペリジル— 4一イリデン基、 3—アミノメ チル— 1ーピペリジル— 4一イリデン基、 2 . 3—ビス （アミノメチル） — 1— ピペリジル一 4ーィリデン基、 3—（2—アミノエチル）一 1—ピペリジル一 4— イリデン基、 3— （3—アミノブ口ピル） 一 1ーピペリジル— 4一イリデン基、 3—メチルアミノメチルー 1—ピペリジル— 4ーィリデン基、 3—ジメチルアミ ノメチル— 1ーピペリジル一 4—イリデン基、 3— ( 2—ジメチルアミノエチ ル） — 1 —ピペリジル一 4一イリデン基、 3— （3—メチルァミノプロピル） 一 1 —ピペリジル— 4一イリデン基、 3— （3—ジメチルァミノプロピル） — 1— ピペリジル一 4ーィリデン基、 3—シクロプロピルアミノメチル一 1 一ピペリジ ルー 4一イリデン基、 3— (メチルスルホニルァミノ）メチルー 1ーピペリジル— 4一^ rリデン基、 3一（アミノスルホニルァミノ）メチル一 1 一ピペリジルー 4 - イリデン基、 3— [ (ジメチルアミノスルホニル） ァミノ] メチルー 1ーピペリ ジル— 4一イリデン基、 3— （力ルバモイルァミノ） メチルー 1—ピペリジル一 4—ィリデン基、 2—ヒドロキシメチルー 1—ピベリジルー 4ーィリデン基、 3 - ヒドロキシメチル一 1ーピペリジル一 4一イリデン基、 2， 3—ビス （ヒドロキ シメチル） 一 1 —ピペリジル一 4一イリデン基、 3， 3—ビス （ヒドロキシメチ ル） — 1 —ピペリジル一 4一イリデン基、 3， 5—ビス （ヒドロキシメチル） ― 1—ピペリジル— 4: Γリデン基、 3— ( 1—ヒドロキシェチル） 一 1—ピペリ ジル— 4—イリデン基、 3— （2—ヒドロキシェチル） — 1—ピペリジル— 4一 イリデン基、 3— （1 , 2—ジヒドロキシェチル） 一 1ーピベリジルー 4一イリ デン基、 3— （1ーヒドロキシプロピル） — 1—ピペリジル— 4—イリデン基、 3 - ( 3—ヒドロキシプロピル） — 1ーピペリジル一 4一イリデン基、 2—メト キシメチル一 1—ピベリジルー 4一イリデン基、 3—メトキシメチル— 1ーピぺ リジルー 4—イリデン基、 2 , 3—ビス （メトキシメチル） — 1ーピペリジル— 4—ィリデン基、 3—力ルバモイルォキシメチル— 1ーピベリジルー 4—ィリデ ン基、 3— （2—エトキシカルボニルェチル） 一 1—ピベリジルー 4—イリデン 基、 3—ベンジルォキシメチル— 1ーピペリジル— 4一イリデン基、 3— ( 2— ピリジルメチルォキシ） メチルー 1ーピペリジル— 4一イリデン基、 3— ( 3— ピリジルメチルォキシ） メチル— 1ーピベリジルー 4—イリデン基、 3— ( 4— ピリジルメチルォキシ） メチル— 1ーピペリジル _ 4一イリデン基、 3— （5— テ卜ラゾリルメチル） _ 1ーピペリジル— 4—イリデン基、 3— （2—ピロリジ 二ルカルバモイル） 一 1 —ピベリジルー 4—イリデン基、 3— （3—ピロリジニ Examples thereof include a 1-pyrrolidinyl-3-ylidene group, a 1-piperidyl-13-ylidene group, a 1-pyberylidene 4-ylidene group, a 1-perhydroazepinyl-4-ylidene group, and a 3-vinyl-1-piberidylyl 4-ylidene group , 3-Amino-1-pibelidyl-4f-ylidene group, 3-Carboxy-1-piperidyl-4-ylidene group, 2-Ethoxycarbonyl_1-Piberidylou 4--1-ylidene group, 3-Ethoxycarbonylone 1-Piberidylou 4-ylidene group, 2,3-bis (ethoxycarbonyl) -1-piperidyl 4-ylidene group, 3-capillumyl-1-piperidyl—4-ylidene group, 2-methyl_1-piveridyl 4-1-ylidene group, 3-methyl-1-piperidyl—4 —Ilidene group, 2,3-dimethyl-1-piperidyl— 4-ylidene group, 3,3-dimethyl-1-piperidyl 4 one-ylidene group, 3, 5-dimethyl chill - 1 one piperidyl - 4 Iriden group, 3-Echiru - 1 one piperidyl over 4 I alkylidene group, 2-aminomethyl - 1 over piperidyl - 4 one ylidene group, 3- Aminome Cyl- 1-piperidyl-4 4-ylidene group, 2.3-bis (aminomethyl)-1-piperidyl-1-4-ylidene group, 3- (2-aminoethyl) -1 1-piperidyl-14-ylidene group, 3- (3 —Aminopyryl) 1-piperidyl—4-ylidene group, 3-methylaminomethyl-1-piperidyl—4-ylidene group, 3-dimethylaminomethyl—1-piperidyl-14-ylidene group, 3- (2-dimethylaminoethyl ) — 1 —piperidyl-1-arylidene group, 3- (3-methylaminopropyl) 1-1—piperidyl—4-ylidene group, 3- (3-dimethylaminopropyl) —1-piperidyl-1-ylidene group, 3-cyclopropylaminomethyl-1-piperidyl 4-i-ylidene group, 3- (methylsulfonylamino) methyl-1-piperidyl- 4-i-r-ridene group, 3- (aminosulfo) L-amino-1 methyl 1-piperidyl 4- 4-ylidene group, 3-[(dimethylaminosulfonyl) amino] methyl-1-piperidyl- 4--1-ylidene group, 3- (pothamylamino) methyl-1-piperidyl-1-ylidene group, 2- Hydroxymethyl-1-pibelidyl 4-ylidene, 3-hydroxymethyl-1-piperidyl-14-ylidene, 2,3-bis (hydroxymethyl) 1-1-piperidyl-14-ylidene, 3,3-bis (hydroxymethyl) ) — 1 —piperidyl-41-ylidene group, 3,5-bis (hydroxymethyl) — 1-piperidyl— 4: peridene group, 3- (1-hydroxyethyl) 1-1-piperidyl—4-ylidene Group, 3- (2-hydroxyethyl) — 1-piperidyl—4-1ylidene group, 3— (1,2-dihydroxyethyl) 1-1-piberidylol 4 Ylidene group, 3- (1-hydroxypropyl) — 1-piperidyl— 4-ylidene group, 3- (3-hydroxypropyl) —1-piperidyl-141-ylidene group, 2-methoxymethyl-1-1-piberidyl-4-1ylidene Group, 3-methoxymethyl-1-pyridyl-4-ylidene group, 2,3-bis (methoxymethyl) -1-piperidyl-4-ylidene group, 3-potumbyloxymethyl-1-pybelidylyl 4-ylidene Group, 3- (2-ethoxycarbonylethyl) 1-1-piberidyl 4-ylidene group, 3-benzyloxymethyl-1-piperidyl-4-1-ylidene group, 3- (2-pyridylmethyloxy) methyl-1-piperidyl- 4-Ilidene group, 3- (3-pyridylmethyloxy) methyl- 1-piberidilu 4-Ilidene group, 3- (4-pyridylmethyloxy) methyl-1 Piperidyl _ 4 one-ylidene group, 3- (5 Tetrazolylmethyl) _ 1-piperidyl—4-ylidene group, 3- (2-pyrrolidinylcarbamoyl) 1 1—piveridyl 4-ylidene group, 3- (3-pyrrolidinyl)
一 1ーピベリジルー 4一イリデン基、 3— （ 1ーピベリジルカ — 1ーピペリジル— 4一イリデン基、 3— ( 3—ピベリジルカルバ モイル） — 1 —ピペリジル— 4—イリデン基、 3— ( 4—ピベリジルカルバモイ ル） — 1 —ピペリジル—4一イリデン基、 3— （3—ピリジルカルバモイル） ― 1 一ピペリジルー 4—ィリデン基、 3—力ルバモイルメチル— 1 一ピペリジルー 4ーィリデン基、 3—メチルカルバモイルメチルー 1—ピペリジルー 4—ィリデ ン基、 3—ジメチルカルバモイルメチル— 1 一ピペリジルー 4ーィリデン基、 3— ( 1 一ピロリジニルカルボニル）― 1 一ピペリジルー 4—ィリデン基、 3—（ 1— ピペリジルカルボニル） — 1 —ピベリジルー 4—イリデン基、 3— （1—ピペラ ジニルカルボニル） 一 1ーピベリジルー 4一イリデン基、 3— ( 4—モルホリニ ルカルボニル） — 1—ピベリジルー 4一^ Γリデン基、 3— （3—ヒドロキシピロ リジン— 1ーィルカルボニル） 一 1ーピペリジル— 4一イリデン基、 3— ( 3— ヒドロキシピペリジン— 1ーィルカルボニル） 一 1ーピペリジル— 4一^ rリデン 基、 3—（4—ヒドロキシピペリジン— 1—ィルカルボニル）一 1ーピベリジルー 4—イリデン基等が挙げられ、 中でも 1ーピペリジル— 4一イリデン基、 3—ァ ミノメチルー 1—ピペリジル _ 4 Γリデン基、 3—メチルアミノメチルー 1 一 ピぺリジルー 4一^ Tリデン基、 3—シクロプロピルアミノメチル一 1ーピペリジ ル—4—ィリデン基、 3一（メチルスルホニルァミノ）メチルー 1—ピベリジルー 4一^ Γリデン基、 3 - (アミノスルホニルァミノ）メチルー 1—ピベリジルー 4— イリデン基、 3— [ (ジメチルアミノスルホニル） ァミノ] メチル— 1—ピペリ ジル— 4一イリデン基、 3— （力ルバモイルァミノ） メチル— 1—ピペリジル— 4—ィリデン基、 2—ヒドロキシメチル一 1ーピペリジルー 4ーィリデン基、 3 - ヒドロキシメチル— 1ーピベリジルー 4一イリデン基、 3— ( 2—ヒドロキシェ チル）― 1―ピペリジル— 4—ィリデン基、 3— ( 1， 2—ジヒドロキシェチル）一 1—ピベリジルー 4一イリデン基、 2—メトキシメチルー 1—ピペリジル— 4— イリデン基、 3—メトキシメチルー 1 —ピベリジルー 4—イリデン基、 3—ベン ジルォキシメチル— 1—ピベリジルー 4一イリデン基、 3— ( 3—ピロリジニル 一 1 —ピベリジルー 4—イリデン基、 3— ( 3 —ピペリジルカル — 1ーピペリジル— 4一イリデン基、 3— ( 4—ピベリジルカルバモ ィル） 一 1 —ピペリジル— 4—イリデン基、 3—力ルバモイルメチル— 1 —ピぺ リジルー 4ーィリデン基、 3—メチルカルバモイルメチルー 1ーピペリジル— 4—イリデン基、 3 —ジメチルカルバモイルメチルー 1 —ピベリジルー 4—イリ デン基等が好適であり、 特に 1 一ピペリジルー 4—イリデン基等が好ましい。 1-1-Piberidylol 4-Ilidene group, 3- (1-Piberidylka—1-Piperidyl—4-Ilidene group, 3- (3-Piberidylcarbamoyl) —1—Piperidyl—4-ylidene group, 3 -— (4-Piberidylcarbamoy 1) -piperidyl-4-1-ylidene group, 3- (3-pyridylcarbamoyl) -1 1-piperidyl-4-ylidene group, 3-potumbamoylmethyl-1 1-piperidyl-4 4-ylidene group, 3-methylcarbamoylmethyl-1-piperidyl- 4-ylidene group, 3-dimethylcarbamoylmethyl-1 1-piperidyl 4-ylidene group, 3- (1-pyrrolidinylcarbonyl) -1 1-piperidinyl 4-ylidene group, 3- (1-piperidylcarbonyl) -1 4-Ilidene group, 3- (1-piperazinylcarbonyl) 1-1-Piberidylol 4-Ilidene group, 3- (4 —Morpholinylcarbonyl) —1—piveridyl 4-one-peridene group, 3- (3-hydroxypyrrolidine—1-ylcarbonyl) -1-piperidyl—4-1ylidene group, 3- (3-hydroxypiperidine—1-ylcarbonyl) 1 1 -Piperidyl-4- ^ ridene group, 3- (4-hydroxypiperidin-1 -ylcarbonyl)-1 -piberidyl -4-ylidene group, among which 1 -piperidyl-4 -ylidene group and 3-aminomethyl-1 -piperidyl _ 4-Pyridene group, 3-methylaminomethyl-1-piperidyl-4 ^^ idene group, 3-cyclopropylaminomethyl-1-piperidyl-4-ylidene group, 3- (methylsulfonylamino) methyl-1- Piberidyl-4 4-peridene group, 3- (aminosulfonylamino) methyl-1-piberidyl 4-ylidene group, 3- [( Methylaminosulfonyl) amino] Methyl-1-piperidyl-4-1-ylidene group, 3- (pyrumoylamino) methyl-1-piperidyl-4-ylidene group, 2-hydroxymethyl-1-piperidyl-4-ylidene group, 3-hydroxymethyl — 1-Piberidyl-4 4-ylidene, 3- (2-hydroxyethyl)-1-piperidyl— 4-ylidene, 3- (1,2-dihydroxyethyl) 1-1-Piberidyl-4,1-ylidene, 2-methoxy Methyl-1-piperidyl—4-ylidene group, 3-methoxymethyl-1—piberidyl 4-ylidene group, 3-benziroxymethyl—1-piberidyl-4 4-ylidene group, 3- (3-pyrrolidinyl 1 1—Piberidyl-4—ylidene group, 3— (3—Piperidylcar—1-Piperidyl—4-1-ylidene group, 3— (4-Piberidylcarbamoyl) 1 1—Piperidyl—4—ylidene group, 3— Pyrbamoylmethyl—1—pyridylyl 4-ylidene group, 3-methylcarbamoylmethyl-1-piperidyl—4-ylidene group, 3—dimethylcarbamoylmethyl-1—piveridyl-4-ylidene group, etc. 4-Ilidene groups and the like are preferred.
R 1は水素原子、 シクロ低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル 基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 低級アルコキシカル ボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキルカル バモイル基、 低級アルキルスルホニル基、 アミノスルホニル基、 低級アルキルァ ミノスルホニル基若しくはジ低級アルキルアミノスルホニル基を意味するか、 又 はハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ 低級アルキルアミノ基、 シクロ低級アルキルアミノ基、 低級アルキルスルホニル アミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （低級アルキルァミノ） スルホニルアミ ノ基、 （ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 (低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 （ジ低級アルキル力ルバモイル） アミ ノ基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 カルバモ ィルォキシ基、 低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 ジ低級アルキル力ルバモイ ルォキシ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基からなる群より 選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味する。 R 1 is a hydrogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom, a lower alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a lower alkyl rubamoyl group, a di-lower group Alkylcarbamoyl group, lower alkylsulfonyl group, aminosulfonyl group, lower alkylaminosulfonyl group or di-lower alkylaminosulfonyl group, or halogen atom, cyclo-lower alkyl group, amino group, lower alkylamino group, A lower alkylamino group, a cyclo lower alkylamino group, a lower alkylsulfonylamino group, an aminosulfonylamino group, a (lower alkylamino) sulfonylamino group, a (di-loweralkylamino) sulfonylamino group, a carbamoylamino group, Lower alkyl group rubamoyl) amino group, (di-lower alkyl group rubamoyl) amino group, hydroxyl group, lower alkoxy group optionally substituted by fluorine atom, carbamoyloxy group, lower alkyl group rubamoyloxy group, di-lower alkyl group rubamoyl oxy A lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of a group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a rubamoyl group, a lower alkyl rubamoyl group and a di-lower alkyl rubamoyl group.
R 1のシクロ低級アルキル基としては、 例えばシクロプロピル基、 シクロプチ ル基、 シクロペンチル基等が好適である。 As the cyclo lower alkyl group for R 1 , for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group and the like are preferable.
R 1の低級アルケニル基としては、 例えばビニル基、 1 一プロぺニル基、 2— プロぺニル基等が好適である。 As the lower alkenyl group for R 1 , for example, a vinyl group, a 1-propenyl group, a 2-propenyl group and the like are preferable.
R 1の低級アルキニル基としては、 例えばェチニル基、 2—プロピニル基等が 好適である。 Preferable examples of the lower alkynyl group for R 1 include an ethynyl group and a 2-propynyl group.
R 1のフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基としては、 例えば メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 フルォロメトキシ基、 ジフルォロメト キシ基、 卜リフルォロメトキシ基等が好適である。 Examples of the lower alkoxy group optionally substituted with a fluorine atom for R 1 include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a fluoromethoxy group, and a difluorometho group. Xyl groups, trifluoromethoxy groups and the like are preferred.
R 1の低級アルコキシカルボニル基としては、 例えばメ卜キシカルボニル基、 ェトキシカルボニル基等が好適である。 As the lower alkoxycarbonyl group for R 1 , for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group and the like are suitable.
R 1の低級アルキル力ルバモイル基としては、 例えばメチルカルバモイル基、 ェチルカルバモイル基等が好適である。 As the lower alkyl group rubamoyl group for R 1 , for example, a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group and the like are preferable.
R 1のジ低級アルキル力ルバモイル基としては、 例えばジメチルカルバモイル 基、 ジェチルカルバモイル基等が好適である。 As the di-lower alkyl rubamoyl group for R 1 , for example, a dimethylcarbamoyl group, a getylcarbamoyl group and the like are preferable.
R 1の低級アルキルスルホニル基としては、 例えばメチルスルホニル基、 ェチ ルスルホニル基等が好適である。 As the lower alkylsulfonyl group for R 1 , for example, a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group and the like are preferable.
R 1の低級アルキルアミノスルホニル基としては、 例えばメチルアミノスルホ ニル基、 ェチルアミノスルホニル基等が好適である。 The lower alkylaminosulfonyl groups of R 1, for example, methylaminosulfonyl group, E chill aminosulfonyl group and the like.
R 1のジ低級アルキルアミノスルホニル基としては、 例えばジメチルアミノス ルホニル基、 ジェチルアミノスルホニル基等が好適である。 As the di-lower alkylaminosulfonyl group for R 1 , for example, a dimethylaminosulfonyl group, a getylaminosulfonyl group and the like are preferable.
「ハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 シクロ低級アルキルアミノ基、 低級アルキルスルホ二 ルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （低級アルキルァミノ） スルホニルァ ミノ基、 （ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 (低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 （ジ低級アルキル力ルバモイル） アミ ノ基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 カルバモ ィルォキシ基、 低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 ジ低級アルキル力ルバモイ ルォキシ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基からなる群より 選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基」 とは、 無置換の前記低級ァ ルキル基又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記低級アルキル基を意味 し、 該置換基はハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 アミノ基、 低級アルキル アミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 シクロ低級アルキルアミノ基、 低級アルキ ルスルホニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （低級アルキルァミノ） ス ルホニルァミノ基、 （ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 力ルバモイ ルァミノ基、 （低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 （ジ低級アルキル力ルバ モイル） アミノ基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ 基、 力ルバモイルォキシ基、 低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 ジ低級アルキ ルカルバモイルォキシ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 カル バモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基か らなる群より、 同一又は異なって 1又は 2以上、 好ましくは 1又は 2選択するこ とができる。 "Halogen atom, cyclo lower alkyl group, amino group, lower alkyl amino group, di lower alkyl amino group, cyclo lower alkyl amino group, lower alkyl sulfonyl amino group, amino sulfonylamino group, (lower alkyl amino) sulfonylamino group, (Di-lower alkylamino) sulfonylamino group, rubamoylamino group, (lower alkyl rubamoyl) amino group, (di-lower alkyl rubamoyl) amino group, hydroxyl group, lower alkoxy group optionally substituted by fluorine atom, carbamo From the group consisting of yloxy, lower alkyl rubamoyloxy, di-lower alkyl rubamoyloxy, carboxyl, lower alkoxycarbonyl, sorbamoyl, lower alkyl rubamoyl and di-lower alkyl rubamoyl. The term "lower alkyl group optionally having substituent (s) selected" means the unsubstituted lower alkyl group or the lower alkyl group having a substituent at any substitutable position, wherein the substituent is Halogen atom, cyclo lower alkyl group, amino group, lower alkyl amino group, di lower alkyl amino group, cyclo lower alkyl amino group, lower alkylsulfonylamino group, aminosulfonylamino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (Di-lower alkylamino) sulfonylamino, rubamoyl lumino, (lower alkyl rubamoyl) amino, (di-lower alkyl) Moyl) amino group, hydroxyl group, lower alkoxy group optionally substituted by fluorine atom, carbamoyloxy group, lower alkyl rubamoyloxy group, di-lower alkylcarbamoyloxy group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, One or more, preferably one or two or more, preferably the same or different, can be selected from the group consisting of a lower alkyl group rubamoyl group and a di-lower alkyl group rubamoyl group.
該置換基のハロゲン原子としては、 例えばフッ素原子等が好適である。  The halogen atom for the substituent is, for example, preferably a fluorine atom.
該置換基のシクロ低級アルキル基としては、 例えばシクロプロピル基、 シクロ ブチル基等が好適である。  The cyclo lower alkyl group for the substituent is, for example, preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group.
該置換基の低級アルキルアミノ基としては、 例えばメチルァミノ基、 ェチルァ ミノ基等が好適である。  As the lower alkylamino group for the substituent, for example, a methylamino group, an ethylamino group and the like are preferable.
該置換基のジ低級アルキルアミノ基としては、 例えばジメチルァミノ基、 ジェ チルアミノ基等が好適である。  As the di-lower alkylamino group for the substituent, for example, a dimethylamino group, a methylamino group and the like are preferable.
該置換基のシクロ低級アルキルアミノ基としては、 例えばシクロプロピルアミ ノ基、 シクロブチルァミノ基、 シクロペンチルァミノ基等が好適である。  As the cyclo lower alkylamino group for the substituent, for example, a cyclopropylamino group, a cyclobutylamino group, a cyclopentylamino group and the like are preferable.
該置換基の低級アルキルスルホニルァミノ基としては、 例えばメチルスルホニ ルァミノ基、 エヂルスルホニルアミノ基等が好適である。  The lower alkylsulfonylamino group for the substituent is, for example, preferably a methylsulfonylamino group, an ethylsulfonylamino group.
該置換基の （低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基としては、 例えば （メ チルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ェチルァミノ） スルホニルァミノ基等が好 適である。  As the (lower alkylamino) sulfonylamino group for the substituent, for example, a (methylamino) sulfonylamino group, a (ethylamino) sulfonylamino group and the like are preferable.
該置換基の（ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基としては、例えば（ジ メチルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ジェチルァミノ） スルホニルァミノ基等 が好適である。  As the (di-lower alkylamino) sulfonylamino group for the substituent, for example, a (dimethylamino) sulfonylamino group, a (getylamino) sulfonylamino group and the like are preferable.
該置換基の （低級アルキル力ルバモイル） アミノ基としては、 例えば （メチル 力ルバモイル） アミノ基、 （ェチルカルバモイル） アミノ基等が好適である。 該置換基の （ジ低級アルキル力ルバモイル） アミノ基としては、 例えば （ジメ チルカルバモイル） アミノ基、 （ジエヂルカルバモイル） アミノ基等が好適であ る。  As the (lower alkyl rubamoyl) amino group for the substituent, for example, a (methyl rubamoyl) amino group, a (ethylcarbamoyl) amino group and the like are preferable. As the (di-lower alkyl rubamoyl) amino group for the substituent, for example, a (dimethylmethylcarbamoyl) amino group, a (dielpylcarbamoyl) amino group and the like are preferable.
該置換基のフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基としては、 例 えばメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 フルォロメトキシ基、 ジフルォロ メトキシ基、 卜リフルォロメトキシ基等が好適である。 Examples of the lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom of the substituent include: For example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group and the like are preferable.
該置換基の低級アルキル力ルバモイルォキシ基としては、 例えばメチルカルバ モイルォキシ基、 ェチルカルバモイルォキシ基等が好適である。  As the lower alkyl group of the substituent, preferred are, for example, a methylcarbamoyloxy group and an ethylcarbamoyloxy group.
該置換基のジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基としては、 冽えばジメチルカ ルバモイルォキシ基、 ジェチルカルバモイルォキシ基等が好適である。  As the di-lower alkyl group of the substituent, a dimethylcarbamoyloxy group, a getylcarbamoyloxy group, and the like are preferable as long as it is clear.
該置換基の低級アルコキシカルボニル基としては、 例えばメトキシカルボニル 基、 エトキシカルボニル基等が好適である。  The lower alkoxycarbonyl group for the substituent is, for example, preferably a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group.
該置換基の低級アルキル力ルバモイル基としては、 例えばメチルカルバモイル 基、 ェチルカルバモイル基等が好適である。  As the lower alkyl group rubamoyl group for the substituent, for example, a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group and the like are preferable.
該置換基のジ低級アルキル力ルバモイル基としては、 例えばジメチルカルバモ ィル基、 ジェチルカルバモイル基等が好適である。  As the di-lower alkyl group of the substituent, for example, a dimethylcarbamoyl group, a getylcarbamoyl group and the like are preferable.
R 1の低級アルキル基の置換基としては、 例えばハロゲン原子、 シクロ低級ァ ルキル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級ァ ルキルスルホニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 カルバモ ィルァミノ基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 カルボキシル基等が好適である。 Examples of the substituent for the lower alkyl group represented by R 1 include a halogen atom, a cyclo lower alkyl group, an amino group, a lower alkyl amino group, a di-lower alkyl amino group, a lower alkyl sulfonyl amino group, an amino sulfonyl amino group, (Lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, carbamoylamino group, hydroxyl group, lower alkoxy group which may be substituted by a fluorine atom, carboxyl group and the like are preferable.
R 1の低級アルキル基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基等が 好適である。 As the lower alkyl group for R 1 , for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group and the like are suitable.
したがって、 R 1の前記置換基を有していてもよい低級アルキル基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 イソブチル基、 2— フルォロェチル基、 2 , 2—ジフルォロェチル基、 2， 2， 2—トリフルォロェ チル基、 シクロプロピルメチル基、 2—アミノエチル基、 2—メチルアミノエチ ル基、 2—ジメチルアミノエチル基、 2—ジェチルアミノエチル基、 2— （シク 口プロピルァミノ） ェチル基、 2— （メチルスルホニルァミノ） ェチル基、 2— (アミノスルホニルァミノ） ェチル基、 2— [ (ジメチルアミノスルホニル） ァ ミノ] ェチル基、 2— （力ルバモイルァミノ） ェチル基、 2—ヒドロキシェチル 基、 3—ヒドロキシプロピル基、 メトキシメチル基、 2—メトキシェチル基、 2— (力ルバモイルォキシ） ェチル基、 カルボキシメチル基等が挙げられ、 中でもメ チル基、 ェチル基、 プロピル基、 2—フルォロェチル基、 2 , 2—ジフルォロェ チル基、 シクロブ口ピルメチル基、 2—アミノエチル基、 2—メチルアミノエチ ル基、 2—ジメチルアミノエチル基、 2— (力ルバモイルァミノ）ェチル基、 2— ヒドロキシェチル基等が好適である。 Accordingly, the lower alkyl group which may have the substituent of R 1 includes, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, isobutyl group, 2-fluoroethyl group, 2,2-difluoroethyl group, 2 , 2,2-Trifluoroethyl group, cyclopropylmethyl group, 2-aminoethyl group, 2-methylaminoethyl group, 2-dimethylaminoethyl group, 2-getylaminoethyl group, 2- (cyclopropylamino) Ethyl group, 2- (methylsulfonylamino) ethyl group, 2- (aminosulfonylamino) ethyl group, 2-[(dimethylaminosulfonyl) amino] ethyl group, 2- (pothamamoylamino) ethyl group, 2- Hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, methoxymethyl, 2-methoxyethyl, 2- (Capillumyloxy) ethyl group, carboxymethyl group and the like, among which methyl group, ethyl group, propyl group, 2-fluoroethyl group, 2,2-difluoroethyl group, cyclobutylpyrmethyl group, 2-aminoethyl group, Preferred are a 2-methylaminoethyl group, a 2-dimethylaminoethyl group, a 2- (potamoylamino) ethyl group, a 2-hydroxyethyl group and the like.
R 1としては、 例えば水素原子、 低級アルキルスルホニル基、 又はハロゲン原 子、 シクロ低級アルキル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキル アミノ基、 シクロ低級アルキルアミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 ァ ミノスルホニルァミノ基、 （低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ジ低 級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 （低級アルキ ルカルバモイル） アミノ基、 （ジ低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 力ルバモイルォキシ基、 低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 力 ルポキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力 ルバモイル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選ばれる置換基 を有していてもよい低級アルキル基等が好適である。 R 1 is, for example, a hydrogen atom, a lower alkylsulfonyl group, a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a cyclo-lower alkylamino group, a lower alkylsulfonylamino group , Aminosulfonylamino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, carbamoylamino group, (lower alkylcarbamoyl) amino group, (di-lower alkyl rubamoyl) amino group, Hydroxyl group, lower alkoxy group optionally substituted by fluorine atom, carbamoyloxy group, lower alkyl rubamoyloxy group, di-lower alkyl rubamoyloxy group, lipoxyl group, lower alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, lower alkyl A lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of a carbamoyl group and a di-lower alkyl rubamoyl group is preferred.
したがって、 R 1としては、 例えば水素原子、 2—プロぺニル基、 2—プロピ ニル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 ジメチルァミノ基、 水酸基、 メ卜 キシ基、 トリフルォロメトキシ基、 エトキシカルボニル基、 メチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基、 アミノスルホニル基、 メチルアミノスルホニル基、 ジメチ ルアミノスルホニル基、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ィ ソブチル基、 2—フルォロェチル基、 2， 2—ジフルォロェチル基、 2， 2 , 2— トリフルォロェチル基、 シクロプロピルメチル基、 2—アミノエチル基、 2—メ チルアミノエチル基、 2—ジメチルアミノエチル基、 2—ジェチルアミノエチル 基、 （シクロプロピルァミノ） メチル基、 2— （シクロプロピルァミノ） ェチル 基、 2— (メチルスルホニルァミノ） ェチル基、 2 — (アミノスルホニルァミノ） ェチル基、 2 - [ (ジメチルアミノスルホニル） ァミノ] ェチル基、 2— （カル バモイルァミノ） ェチル基、 2 —ヒドロキシェチル基、 3 —ヒドロキシプロピル 基、 メトキシメチル基、 2—メトキシェチル基、 2— （トリフルォロメトキシ） ェチル基、 2— （力ルバモイルォキシ） ェチル基、 カルボキシメチル基等が挙げ られ、 中でも水素原子、 メチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 2—フルォロェチル基、 2， 2—ジフルォロェチル基、 シクロプロピルメチル基、 2—アミノエチル基、 2—メチルアミノエチル基、 2— ジメチルアミノエチル基、 2— （力ルバモイルァミノ） ェチル基、 2—ヒドロキ シェチル基等が好適である。 Accordingly, R 1 is, for example, a hydrogen atom, a 2-propenyl group, a 2-propynyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a dimethylamino group, a hydroxyl group, a methoxy group, a trifluoromethoxy group, an ethoxycarbonyl group, Methylsulfonyl, ethylsulfonyl, aminosulfonyl, methylaminosulfonyl, dimethylaminosulfonyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl Group, 2,2,2-trifluoroethyl group, cyclopropylmethyl group, 2-aminoethyl group, 2-methylaminoethyl group, 2-dimethylaminoethyl group, 2-dimethylaminoethyl group, (cyclo Propylamino) methyl group, 2- (cyclopropylamino) ethyl group, 2 (Methylsulfonylamino) ethyl group, 2- (aminosulfonylamino) ethyl group, 2-[(dimethylaminosulfonyl) amino] ethyl group, 2- (carbamoylamino) ethyl group, 2-hydroxyethyl group, 3 —Hydroxypropyl group, methoxymethyl group, 2-methoxyethyl group, 2— (trifluoromethoxy) Ethyl group, 2- (potamoyloxy) ethyl group, carboxymethyl group and the like. Among them, hydrogen atom, methylsulfonyl group, ethylsulfonyl group, methyl group, ethyl group, propyl group, 2-fluoroethyl group, 2,2 —Difluoroethyl group, cyclopropylmethyl group, 2-aminoethyl group, 2-methylaminoethyl group, 2-dimethylaminoethyl group, 2- (potamoylamino) ethyl group, 2-hydroxyethyl group and the like are preferable.
R 2は水素原子又は低級アルキル基を意味する。 R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
R 2としては、 例えば水素原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基等、 より好 ましくは水素原子、 メチル基等が好適である。 As R 2 , for example, a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, etc., more preferably a hydrogen atom, a methyl group, etc. are preferred.
Xは水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル、 トリフルォロメチル基又はフッ 素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基を意味し、 フエニル基上に同一 又は異なって 1又は 2以上、 好ましくは 1又は 2存在することができる。  X represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl, a trifluoromethyl group or a lower alkoxy group which may be substituted by a fluorine atom, and is the same or different on the phenyl group, one or more, preferably one or more, Or there can be two.
Xのハロゲン原子としては、 例えばフッ素原子、 塩素原子等が好適である。 Xの低級アルキルとしては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基等が好適 である。  As the halogen atom for X, for example, a fluorine atom, a chlorine atom and the like are preferable. As the lower alkyl for X, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group and the like are preferable.
Xのフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基としては、 例えばメ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 フルォロメトキシ基、 ジフルォロメトキ シ基、 トリフルォロメトキシ基等が好適である。  As the lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom for X, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group and the like are preferable.
Xとしては、 例えば水素原子、 ハロゲン原子等が好適である。  X is preferably, for example, a hydrogen atom, a halogen atom or the like.
次に本発明化合物の製造法について説明する。  Next, a method for producing the compound of the present invention will be described.
一般式 [ I ] で表される本発明化合物は、 例えば下記の製造法 1、 2又は 3に 示す方法により製造することができる。  The compound of the present invention represented by the general formula [I] can be produced, for example, by the method shown in the following Production Method 1, 2 or 3.
製造法 1  Manufacturing method 1
一般式 [ I I ]
Figure imgf000042_0001
General formula [II]
Figure imgf000042_0001
[式中、
Figure imgf000042_0002
[Where,
Figure imgf000042_0002
は低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルコ キシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 — R 4 pで表される基及び— （C H 2 ) n C O N ( R 5 p) R 6 pで表される基並びに保護されていてもよい、 アミノ基、 低級 アルキルアミノ基、 水酸基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を 有していてもよい炭素数 3ないし 9の単環式脂肪族含窒素複素環基を意味し； R l pはァミノ基の保護基、 水素原子、 シクロ低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 低級 アルコキシカルボニル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 低級アルキルスルホ ニル基若しくはジ低級アルキルアミノスルホニル基又は保護されていてもよい、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 アミノスルホニル基若しくは低 級アルキルアミノスルホニル基を意味するか、 又はハロゲン原子、 シクロ低級ァ ルキル基、 ジ低級アルキルアミノ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級ァ ルコキシ基、 ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 低級アルコキシカルボニル 基及びジ低級アルキル力ルバモイル基並びに保護されていてもよい、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 シクロ低級アルキルアミノ基、 低級アルキルスルホニル アミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （低級アルキルァミノ） スルホニルアミ ノ基、 （ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 (低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 （ジ低級アルキル力ルバモイル） アミ ノ基、 水酸基、 力ルバモイルォキシ基、 低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 力 ルポキシル基、 力ルバモイル基及び低級アルキル力ルバモイル基からなる群より 選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R4Pはジ低級アル キル力ルバモイルォキシ基、低級アルコキシカルボニル基、芳香族複素環基及び— R7pで表される基並びに保護されていてもよい、 アミノ基、 低級アルキルスルホ ニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （低級アルキルアミノ） スルホニル アミノ基、 （ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 力ルバモイルァミノ 基、 （低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 （ジ低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 水酸基、 力ルバモイルォキシ基、 低級アルキル力ルバモイルォキシ基 及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アル キル基を意味し； R5pはァミノ基の保護基、 水素原子又は低級アルキル基を意味 する力 又は酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基であつ て、 一 N (R8p) R9pで表される基、 保護されていてもよい水酸基及びフッ素原 子で置換されていてもよい低級アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を有 していてもよい基又は該基を有する低級アルキル基を意味するか、 又は R6pと一 緒になって、 隣接する窒素原子とともに酸素原子若しくは硫黄原子を含有しても よい含窆素複素環基であって、 一 N (R8p) R9pで表される基、 保護されていて もよい水酸基及びフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基からなる 群より選ばれる置換基を有していてもよい基を意味し； R6pはァミノ基の保護基、 水素原子又は低級アルキル基を意味するか、 又は R 5 Pと一緒になつて前記の意味 を有し； R7pは芳香族炭素又は複素環基を有していてもよい、 保護されていても よい低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 シクロ低級アルキルアミ ノ基又はフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基を意味し； R8p及 び R 9 Pは同一又は異なって、 ァミノ基の保護基、 水素原子又は低級アルキル基を 意味し、 n及び Xは前記の意味を有する] で表される化合物と、 一般式 [ I I I]
Figure imgf000043_0001
Represents a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a di-lower alkylamino group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a group represented by —R 4 p and — (CH 2 ) n CON (R 5 p ) R 6 p And a monocyclic aliphatic having 3 to 9 carbon atoms which may have a substituent selected from the group consisting of an amino group, a lower alkylamino group, a hydroxyl group and a carboxyl group which may be protected. R lp is a protecting group for an amino group, a hydrogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom, a lower alkoxy group Carbonyl group, di-lower alkyl group rubamoyl group, lower alkylsulfonyl group or di-lower alkylaminosulfonyl group, or optionally protected Lower alkyl group means a rubamoyl group, an aminosulfonyl group or a lower alkylaminosulfonyl group, or a lower alkoxy group which may be substituted by a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a di-lower alkylamino group, or a fluorine atom Di-lower alkyl rubamoyloxy group, lower alkoxycarbonyl group and di-lower alkyl rubamoyl group, and optionally protected amino group, lower alkylamino group, cyclo lower alkylamino group, lower alkylsulfonylamino group, aminosulfonyla Amino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, dirubamoylamino group, (lower alkyl dirubamoyl) amino group, (di-lower alkyl dirubamoyl) amino group, hydroxyl group, From the group consisting of a carbamoyloxy group, a lower alkyl rubamoyloxy group, a carboxyl group, a carbamoyl group and a lower alkyl carbamoyl group A lower alkyl group which may have a selected substituent; R 4P represents a di-lower alkyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkoxycarbonyl group, an aromatic heterocyclic group, and a group represented by —R 7p ; Amino group, lower alkylsulfonylamino group, aminosulfonylamino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, carbamoylamino group, (lower alkyl force rubamoyl) An amino group, (di-lower alkyl group rubamoyl) means a lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of amino group, hydroxyl group, rubamoyloxy group, lower alkyl group rubamoyloxy group and carboxyl group; R 5p is means the protecting group, a hydrogen atom or a lower alkyl group Amino group It shall apply a force or an oxygen atom or a sulfur atom a nitrogen-containing heterocyclic group which may contain, substituted with one N (R 8p) R group represented by 9p, optionally protected hydroxyl group and fluorine atom Means a group optionally having a substituent selected from the group consisting of an optionally substituted lower alkoxy group or a lower alkyl group having the substituent, or an adjacent nitrogen atom together with R 6p A heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom together with a group represented by N (R 8p ) R 9p , an optionally protected hydroxyl group and a fluorine atom R 6p means a protecting group for an amino group, a hydrogen atom or a lower alkyl group, or R 5 P have together a connexion the meaning of; R 7p is aromatic Represents an optionally protected lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a cyclo-lower alkylamino group, or a lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom, which may have an aryl or heterocyclic group. R 8p and R 9 P are the same or different and each represents a protecting group for an amino group, a hydrogen atom or a lower alkyl group, and n and X have the above-mentioned meanings; [III]
Figure imgf000043_0001
[式中、 Cypはハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 低級アルキリデン基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 ジ低級アルキルアミノ基、 フッ素原子で 置換されていてもよい低級アルコキシ基及び— R 3で表される基並びに保護され ていてもよい、 アミノ基及び低級アルキルアミノ基からなる群より選ばれる置換 基を有していてもよい炭素数 6ないし 1 5の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基を 意味し ； L 1は脱離基を意味し、 R 2及び R 3は前記の意味を有する] で表される 化合物とを反応させ、 一般式 [ I V] Wherein, Cy p represents a halogen atom, cyclo-lower alkyl group, a lower alkylidene group, a lower alkenyl group, lower alkynyl group, a di-lower alkylamino group, a lower alkoxy group which may be substituted by fluorine atoms and - in R 3 Represented groups as well as protected A 1, 2 or tricyclic aliphatic carbocyclic group having 6 to 15 carbon atoms which may have a substituent selected from the group consisting of an amino group and a lower alkylamino group; L 1 represents a leaving group, and R 2 and R 3 have the above-mentioned meanings], and a compound represented by the general formula [IV]
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0001
R l p、 R 2及び Xは前記の意味を有する] で表される化合物とし、 必要に応じ保 護基を除去することにより、 一般式 [ I ] で表される化合物を得ることができる。 R lp , R 2 and X have the same meaning as described above], and the compound represented by the general formula [I] can be obtained by removing a protecting group as necessary.
L 1で示される脱離基としては、 例えば塩素原子、 臭素原子若しくはヨウ素原 子等のハロゲン原子、 メタンスルホニル基、 エタンスルホニル基、 ベンゼンスル ホニル基等の有機スルホニル基又はメタンスルホニルォキシ基、 トリフルォロメ タンスルホニルォキシ基、 p—トルエンスルホニルォキシ基等の有機スルホニル ォキシ基等が挙げられる。 Examples of the leaving group represented by L 1 include a chlorine atom, a halogen atom such as a bromine atom or an iodine atom, an organic sulfonyl group such as a methanesulfonyl group, an ethanesulfonyl group, and a benzenesulfonyl group, or a methanesulfonyloxy group. Examples thereof include organic sulfonyloxy groups such as trifluoromethansulfonyloxy group and p-toluenesulfonyloxy group.
上記反応において、 反応物質中に反応に関与しないアミノ基、 水酸基、 カルボ キシル基等が存在する場合、 当該アミノ基、 水酸基、 カルボキシル基は、 適宜、 ァミノ基の保護基、 水酸基の保護基又はカルボキシル基の保護基で保護した後に 反応を行い、 反応後に当該保護基を除去することが好ましい。  In the above reaction, when an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, or the like that does not participate in the reaction is present in the reaction substance, the amino group, the hydroxyl group, and the carboxyl group may be appropriately substituted with an amino-protecting group, a hydroxyl-protecting group, or It is preferable to carry out the reaction after protecting the group with a protecting group, and to remove the protecting group after the reaction.
ァミノ基の保護基としては、 例えばべンジル基、 p—メトキシベンジル基、 3， 4—ジメトキシベンジル基、 o—ニトロべンジル基、 p—ニトロべンジル基、 ベ ンズヒドリル基、 トリチル基等のァラルキル基；例えばホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 ビバロイル基等の低級アルカノィル基；例えばべ ンゾィル基；例えばフエニルァセチル基、 フエノキシァセチル基等のァリールァ ルカノィル基；例えばメトキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロピル ォキシカルボニル基、 t e r t —ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカル ボニル基；例えばべンジルォキシカルボニル基、 p—二トロべンジルォキシカル ボニル基、 フエネチルォキシカルボニル基等のァラルキルォキシカルボニル基； 例えばトリメチルシリル基、 t e r t—プチルジメチルシリル基等の低級アルキ ルシリル基；例えばフタロイル基；例えばべンジリデン基、 p—クロ口べンジリ デン基、 0—二トロべンジリデン基等のァラルキリデン基等が挙げられ、 特にァ セチル基、 ビバロイル基、 ベンゾィル基、 エトキシカルボニル基、 t e r t—ブ 卜キシカルボニル基等が好ましい。 Examples of the amino-protecting group include benzyl, p-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, benzylhydryl, and trityl groups. A lower alkanol group such as a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group or a bivaloyl group; an alkenyl group such as a benzoyl group; an aryl group such as a phenylacetyl group or a phenoxyacetyl group; Lucanyl group; for example, lower alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propyloxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group; for example, benzyloxycarbonyl group, p-ditrobenzyloxycarbonyl group, phenylene An aralkyloxycarbonyl group such as a carbonyl group; a lower alkylsilyl group such as a trimethylsilyl group and a tert-butyldimethylsilyl group; a phthaloyl group; a benzylidene group; a p-chlorobenzylidene group; And aralkylidene groups such as nitrobenzylidene group and the like, particularly preferably acetyl group, bivaloyl group, benzoyl group, ethoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group and the like.
水酸基の保護基としては、 例えばトリメチルシリル基、 t e r t —プチルジメ チルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、 2—メトキ シェ卜キシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロビラニル 基：例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばべンジル基、 p—メトキ シベンジル基、 2， 3 —ジメトキシベンジル基、 o—ニトロべンジル基、 p—二 トロべンジル基、 トリチル基等のァラルキル基；例えばホルミル基、 ァセチル基 等のァシル基等が挙げられ、 特にメトキシメチル基、 テトラヒドロビラニル基、 トリチル基、 卜リメチルシリルエトキシメチル基、 t e r t —プチルジメチルシ リル基、 ァセチル基等が好ましい。  Examples of the hydroxyl-protecting group include lower alkylsilyl groups such as trimethylsilyl group and tert-butyldimethylsilyl group; lower alkoxymethyl groups such as methoxymethyl group and 2-methoxymethoxylmethyl group; tetrahydroviranyl group such as trimethylsilyl Ethoxymethyl group; for example, benzyl group, p-methoxybenzyl group, 2,3-dimethoxybenzyl group, o-nitrobenzyl group, p-nitrobenzyl group, aralkyl group such as trityl group; for example, formyl group, acetyl And methoxymethyl group, tetrahydroviranyl group, trityl group, trimethylsilylethoxymethyl group, tert-butyldimethylsilyl group, and acetyl group.
カルボキシル基の保護基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 t e r t —ブチル基等の低級アルキル基；例えば 2， 2 , 2 - トリクロ口ェチル基等の低級ハロアルキル基；例えば 2—プロぺニル基等の低級 アルケニル基；例えばべンジル基、 p—メトキシベンジル基、 p—二トロべンジ ル基、 ベンズヒドリル基、 トリチル基等のァラルキル基等が挙げられ、 特にメチ ル基、 ェチル基、 t e r t—ブチル基、 2—プロぺニル基、 ベンジル基、 p—メ トキシベンジル基、 ベンズヒドリル基等が好ましい。  Examples of the carboxyl-protecting group include: lower alkyl groups such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group and tert-butyl group; lower haloalkyl groups such as 2,2,2-trichloromethyl group; —Lower alkenyl groups such as propenyl group; and aralkyl groups such as benzyl group, p-methoxybenzyl group, p-nitrobenzyl group, benzhydryl group and trityl group, and especially methyl group, Preferred are an ethyl group, a tert-butyl group, a 2-propenyl group, a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, a benzhydryl group and the like.
一般式 [ I I ] で表される化合物と一般式 [ I I I ] で表される化合物との反 応は、 化合物 [ I I ] と化合物 [ I I I ] の両者を等モル又はどちらか一方を少 過剰モル用いて、 通常、 反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中で行われる。 当該不活性溶媒としては、 例えばテ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン等のェ一テ ル類、 例えば塩化メチレン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、 例えばジ メチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 ァセトニトリル等の非ブ 口トン性極性溶媒等が好ましい。 The reaction between the compound represented by the general formula [II] and the compound represented by the general formula [III] is carried out by using an equimolar amount of both the compound [II] and the compound [III] or a slight excess of either one. The reaction is usually performed in an inert solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of the inert solvent include solvents such as tetrahydrofuran and dioxane. Preferred are halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, and non-porous polar solvents such as dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and acetonitrile.
また、 上記反応は塩基の存在下に行うことが好ましく、 当該塩基としては、 例 えば卜リエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 4ージメチル アミノビリジン、 リチウムジイソプロピルアミド等の有機塩基又は例えば水素化 ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナト リゥム等の無機塩基が好ましい。  The above reaction is preferably carried out in the presence of a base. Examples of the base include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminoviridine, and lithium diisopropylamide, and, for example, sodium hydride. Inorganic bases such as sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate are preferred.
当該塩基の使用量は、 一般式 [I I] で表される化合物 1モルに対して、 1モ ルないし過剰モル、 好ましくは 1〜2モルである。  The amount of the base to be used is 1 mol to excess mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula [II].
反応温度は、 通常、 — 78 ：〜 1 50 、 好ましくは室温ないし 120°Cであ る。  The reaction temperature is usually from -78: to 150, preferably from room temperature to 120 ° C.
反応時間は、 通常、 5分間〜 7日間、 好ましくは 30分間〜 24時間である。 反応終了後、 通常の処理を行い、 一般式 [I V] で表される化合物の粗生成物 を得ることができる。 このようにして得られた一般式 [ I V] で表される化合物 を、 常法に従って精製し、 又は精製することなく、 必要に応じて、 アミノ基、 水 酸基及びカルボキシル基の保護基の除去反応を適宜組み合わせて行うことにより、 一般式 [I] の化合物を製造することができる。  The reaction time is generally 5 minutes to 7 days, preferably 30 minutes to 24 hours. After completion of the reaction, a usual treatment is performed to obtain a crude product of the compound represented by the general formula [IV]. The thus-obtained compound represented by the general formula [IV] is purified according to a conventional method, or without purification, where necessary, removal of protecting groups for amino group, hydroxyl group and carboxyl group. The compound of the general formula [I] can be produced by appropriately combining the reactions.
保護基の除去法は、 当該保護基の種類及び目的化合物 [ I] の安定性等により 異なるが、 例えば文献記載の方法 [プロテクティブ ·グルーブス 'イン ·オーガ ニック ·シンセシス (P r o t e c t i v e G r ou s i n O r g an i c Syn t h e s i s) 、 T. W. グリーン （T. W. G r e e n e) 著、 J ohn Wi l e y & S on s社 （1981年） 参照] 又はそれに準ずる 方法に従って、 例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、 即ち、 例えば 0. 01モ ル〜大過剰の酸、 好ましくはトリフルォロ酢酸、 ギ酸、 塩酸等、 又は等モル〜大 過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法； 水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム一炭素触媒、 ラネーニッケ ル触媒等を用いる接触還元等により行われる。  The method for removing the protecting group varies depending on the type of the protecting group and the stability of the target compound [I]. For example, the method described in the literature [Protective Grooves in Organic Synthesis (Protective Group O) rg anic Synthesis), TW Greene (John Wiley & Sons, Inc. (1981)) or a method analogous thereto, for example, solvolysis using an acid or a base. 0.011 mol to a large excess of acid, preferably trifluoroacetic acid, formic acid, hydrochloric acid or the like, or an equimolar to large excess of a base, preferably potassium hydroxide, calcium hydroxide or the like; This is carried out by chemical reduction using a catalyst or catalytic reduction using a palladium-carbon catalyst, Raney nickel catalyst or the like.
製造法 2 一般式 [ I I ] Manufacturing method 2 General formula [II]
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0001
[式中，
Figure imgf000047_0002
[Where,
Figure imgf000047_0002
Rl p及び Xは前記の意味を有する] で表される化合物と、 一般式 [V] R lp and X have the above-mentioned meaning] and a compound represented by the general formula [V]
0HC— Cyp [V] 0HC—Cy p [V]
[式中、 C ypは前記の意味を有する] で表される化合物とを反応させ、 一般式 [V I] Wherein C y p has the meaning described above, and the compound represented by the general formula [VI]
Figure imgf000047_0003
Figure imgf000047_0003
R 1 p及び Xは前記の意味を有する]で表される化合物とし、次いで化合物 [V I ] を還元後、 必要に応じ保護基を除去することにより、 一般式 [ I一 1] [ 1-1 ]
Figure imgf000048_0001
R 1 p and X have the above-mentioned meanings], and after reducing the compound [VI] and removing the protecting group as necessary, the compound represented by the general formula [I-11] [1-1]
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0002
Figure imgf000048_0002
R 1及び Xは前記の意味を有する] で表される化合物を得ることができる。 R 1 and X have the above-mentioned meanings].
製造法 2は、 一般式 [ I ] で表される本発明化合物のうち、 式中の R 2が水素 原子である化合物、 即ち、 一般式 [ 1— 1 ] で表される化合物の製造法である。 一般式 [ I I ] で表される化合物と一般式 [V] で表される化合物との反応は、 通常、 両者を等モル又はいずれか一方を少過剰モル用いて行われる。 Production method 2 is a method for producing a compound of the present invention represented by the general formula [I], wherein R 2 in the formula is a hydrogen atom, that is, a compound represented by the general formula [1-1]. is there. The reaction of the compound represented by the general formula [II] with the compound represented by the general formula [V] is usually carried out using equimolar amounts of both or a slight excess of either one.
反応は、 通常、 不活性溶媒中で行われ、 当該不活性溶媒としては、 例えばメタ ノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール類；例えばェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類；例えば塩化メチレン、 クロ口 ホルム、 ジクロロェ夕ン等のハロゲン化炭化水素類；例えばベンゼン、 トルエン、 クロ口ベンゼン、 キシレン等の芳香族炭化水素類；例えばジメチルホルムアミド、 酢酸ェチル、 ァセトニ卜リル、 へキサメチルりん酸トリアミド等の非プロトン性 極性溶媒、 又はその混合溶媒等が挙げられる。  The reaction is usually carried out in an inert solvent. Examples of the inert solvent include alcohols such as methanol, ethanol and propanol; ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; methylene chloride, chloroform and the like. Halogenated hydrocarbons such as benzene, dichloroethane, etc .; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, chloroform, xylene, etc .; Non-protons such as dimethylformamide, ethyl acetate, acetonitrile, hexamethylphosphate triamide A polar solvent, a mixed solvent thereof and the like can be mentioned.
反応温度は、 通常、 0 ないし反応に用いる溶媒の沸点、 好ましくは室温〜 1 0 0 である。  The reaction temperature is usually from 0 to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from room temperature to 100.
反応時間は、 通常、 5分間〜 4 8時間、 好ましくは 1 0分間〜 2 4時間である。 上記反応の終了後、 反応液をそのまま次工程の還元反応に用いるか、 又は反応 液を留去するか、 若しくは通常の分離手段を用いて一般式 [V I ] で表される化 合物を単離し、 以後の還元反応に付すことができる。  The reaction time is generally 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours. After the completion of the above reaction, the reaction solution is used as it is in the reduction reaction of the next step, or the reaction solution is distilled off, or the compound represented by the general formula [VI] is isolated using a usual separation means. And can be subjected to the subsequent reduction reaction.
当該還元反応は、 例えば水素化ホウ素リチウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 シ ァノ水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、 水素化 リチウムアルミニウム等の水素化金属錯体等を用いるか、 又は例えばパラジゥ ムー炭素触媒、ラネ一ニッケル触媒等を用いた接触還元により行うことができる。 特に、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウ ム等の優先的にイミンを還元する還元剤を用いる場合、 一般式 [V I] で表され る化合物を単離せず、 そのまま還元反応に付すことができる。 The reduction reaction includes, for example, lithium borohydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, hydride The reaction can be carried out by using a metal hydride complex such as lithium aluminum or the like, or by catalytic reduction using, for example, a palladium carbon catalyst or a Raney nickel catalyst. In particular, when a reducing agent that preferentially reduces imine, such as sodium cyanoborohydride or sodium triacetoxyborohydride, is used, the compound represented by the general formula [VI] should be subjected to the reduction reaction without isolation. Can be.
還元剤として水素化金属錯体を用いる場合、 還元剤の使用量は、 通常、 前記ィ ミン 1モルに対して、 1モルないし過剰モル、 好ましくは 1〜 5モルである。 当該還元反応においては、 還元剤の種類により、 適宜、 溶媒として、 例えばメ 夕ノール、 エタノール等のアルコール類；例えばジメチルェ一テル、 ェチルエー テル、 ジイソプロピルエーテル、 ジブチルエーテル、 ジメトキシェタン、 ジォキ サン、 テトラヒドロフラン、 ジグリム等のエーテル類：例えば塩化メチレン、 ク ロロホルム、 ジクロロェ夕ン等のハロゲン化炭化水素類；例えばペン夕ン、 へキ サン、 ヘプタン、 シクロへキサン等の脂肪族炭化水素類；例えばベンゼン、 トル ェン等の芳香族炭化水素類等の不活性溶媒又はその混合溶媒を用いることができ る。  When a metal hydride complex is used as the reducing agent, the amount of the reducing agent to be used is generally 1 mol to excess mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of the imine. In the reduction reaction, depending on the type of the reducing agent, a solvent may be appropriately used, for example, alcohols such as methanol and ethanol; for example, dimethyl ether, ethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxyethane, dioxane, and tetrahydrofuran. Ethers such as diglyme; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane; aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane and cyclohexane; An inert solvent such as aromatic hydrocarbons such as toluene or a mixed solvent thereof can be used.
反応温度は、 通常、 一 20°C〜100t：、 好ましくは 0°C〜室温である。  The reaction temperature is usually from 20 ° C to 100 t, preferably from 0 ° C to room temperature.
反応時間は、 通常、 5分間〜 7日間、 好ましくは 1時間〜 6時間である。  The reaction time is generally 5 minutes to 7 days, preferably 1 hour to 6 hours.
なお、 接触還元反応における水素圧は、 通常、 常圧〜 5気圧が好ましく、 また 触媒の使用量は、 原料の化合物 [V I] の重量 1に対して、 通常、 1/100〜 1倍量、 好ましくは 1Z100〜： LZ10倍量である。  In general, the hydrogen pressure in the catalytic reduction reaction is preferably from normal pressure to 5 atm. The amount of the catalyst used is usually 1/100 to 1 times the weight 1 of the raw material compound [VI]. Preferably 1Z100 or more: LZ10 times the amount.
反応終了後、 生成物に保護基が存在する場合、 当該保護基を除去した後に、 又 は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、 一般式 [ I一 1] の化合物を製造することができる。  After the reaction, if the product has a protecting group, if the protecting group is removed, or if the product does not have a protecting group, the product is subjected to a usual treatment to obtain a compound of the general formula [I-11]. Can be manufactured.
保護基の除去及び後処理等は、 前記製造法 1に記載した方法がそのまま適用で きる。  For the removal of the protecting group and post-treatment, the method described in the above-mentioned Production Method 1 can be applied as it is.
製造法 3  Manufacturing method 3
一般式 [ I V— 1]
Figure imgf000050_0001
General formula [IV— 1]
Figure imgf000050_0001
[式中、 C y p、[Where C y p ,
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000050_0002
R 2及び Xは前記の意味を有する] で表される化合物と、 一般式 [V I I ] R 2 and X have the above-mentioned meanings] and a compound represented by the general formula [VII]:
lap  lap
R [ VII ]  R [VII]
[式中、 R l a pはシクロ低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 低級アルコキシカルボニル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 低級アルキルス ルホニル基若しくはジ低級アルキルアミノスルホニル基又は保護されていてもよ レ 、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 アミノスルホニル基若しく は低級アルキルアミノスルホニル基を意味するか、 又はハロゲン原子、 シクロ低 級アルキル基、 ジ低級アルキルアミノ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低 級アルコキシ基、 ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 低級アルコキシカルボ ニル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基並びに保護されていてもよい、 ァミノ 基、 低級アルキルアミノ基、 シクロ低級アルキルアミノ基、 低級アルキルスルホ ニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （低級アルキルァミノ） スルホニル アミノ基、 （ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 力ルバモイルァミノ 基、 （低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 （ジ低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 水酸基、 力ルバモイルォキシ基、 低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基及び低級アルキル力ルバモイル基からなる群よ り選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を； L 2は脱離基を意味す る] で表される化合物とを反応させ、 一般式 [ I V— 2 ]
Figure imgf000051_0001
Wherein R lap is a cyclo lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a di-lower alkyl group, a lower alkyl sulfonyl group, a lower alkyl sulfonyl group or a di-lower alkylamino sulfonyl group, or may be protected. 、, 力 力 バ を 力 力, 力 力 、 力 を 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 、 力 、 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 力 has meaning substituted with a halogen atom, cyclo lower alkyl group, di lower alkyl amino group or fluorine atom Lower alkoxy group, di-lower alkyl group rubamoyloxy group, lower alkoxycarbonyl group and di-lower alkyl group rubamoyl group, and optionally protected amino group, lower alkylamino group, cyclo-lower alkylamino group, lower Alkylsulfoni Lamino group, aminosulfonylamino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, rubamoylamino group, (lower-alkyl rubamoyl) amino group, (di-lower alkyl rubamoyl) amino group, hydroxyl, force Rubamoiruokishi group, a lower alkyl force Rubamoiruokishi group, a carboxyl group, a force Rubamoiru group and a lower alkyl force Rubamoiru lower alkyl group which may have a group by Ri substituent selected consisting of groups; L 2 is desorption With a compound represented by the general formula [IV-2]
Figure imgf000051_0001
[ IV-2 [IV-2
Figure imgf000051_0002
Figure imgf000051_0002
R l a p、 R 2及び Xは前記の意味を有する] で表される化合物とし、 必要に応じ保 護基を除去することにより、 一般式 [ I 一 2 ] R lap , R 2 and X have the above-mentioned meanings], and a protecting group is removed as necessary to obtain a compound of the general formula [I 1]
Figure imgf000051_0003
Figure imgf000051_0003
[式中、 R 1 aはシクロ低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 低級アルキルスルホニル基、 アミノスルホニル 基、 低級アルキルアミノスルホニル基若しくはジ低級アルキルアミノスルホニル 基を意味するか、 又はハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 アミノ基、 低級ァ ルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 シクロ低級アルキルアミノ基、 低級 アルキルスルホニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （低級アルキルアミ ノ） スルホニルァミノ基、 （ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 カル バモイルァミノ基、 （低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 （ジ低級アルキル 力ルバモイル） アミノ基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アル コキシ基、 力ルバモイルォキシ基、 低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 ジ低級 アルキル力ルバモイルォキシ基、力ルポキシル基、低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基及びジ低級アルキル力ルバモイル 基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し、 C y、Wherein, R 1 a is a lower cycloalkyl group, a lower alkenyl group, lower alkynyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a force Rubamoiru group, a lower alkyl force Rubamoiru group, a di-lower alkyl force Rubamoiru group, lower alkylsulfonyl group, aminosulfonyl Group, lower alkylaminosulfonyl group or di-lower alkylaminosulfonyl group, or halogen atom, cyclo-lower alkyl group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, cyclo-lower alkylamino group, lower alkyl Sulfonylamino group, aminosulfonylamino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, carbamoylamino group, (lower-alkyl rubamoyl) amino group, (di-lower alkyl group) Power Rubamoiru) amino group, a hydroxyl group, a fluorine atom in the optionally substituted lower alkoxy group, a force Rubamoiruokishi group, a lower alkyl force Rubamoiruokishi group, a di-lower alkyl force Rubamoiruokishi group, forces Rupokishiru group, a lower alkoxycarbonyl group, A lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of a lower alkyl group, a lower alkyl group, and a lower alkyl group.
Figure imgf000052_0001
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R 2及び Xは前記の意味を有する] で表される化合物を得ることができる。 R 2 and X have the same meaning as described above] can be obtained.
製造法 3は、 一般式 [ I ] で表される本発明化合物のうち、 式中の R 1がシク 口低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 低級アルコキシカル ボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキルカル バモイル基、 低級アルキルスルホニル基、 アミノスルホニル基、 低級アルキルァ ミノスルホニル基若しくはジ低級アルキルアミノスルホニル基を意味するか、 又 はハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ 低級アルキルアミノ基、 シクロ低級アルキルアミノ基、 低級アルキルスルホニル アミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （低級アルキルァミノ） スルホニルアミ ノ基、 （ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 (低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 （ジ低級アルキル力ルバモイル） アミ ノ基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 カルバモ ィルォキシ基、 低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 ジ低級アルキル力ルバモイ ルォキシ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基からなる群より 選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基である化合物、 即ち、 一般式 [ 1 - 2 ] で表される化合物の製造法である。 In the production method 3, the compound of the present invention represented by the general formula [I], wherein R 1 is a cyclic lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, Lower alkyl group means rubamoyl group, di-lower alkylcarbamoyl group, lower alkylsulfonyl group, aminosulfonyl group, lower alkylaminosulfonyl group or di-lower alkylaminosulfonyl group, or halogen atom, cyclo-lower alkyl group, amino Group, lower alkylamino group, di lower alkylamino group, cyclo lower alkylamino group, lower alkylsulfonylamino group, aminosulfonylamino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (dilower alkylamino) sulfonylamino group, A group consisting of Lower alkyl group rubamoyl) amino group, (di-lower alkyl group rubamoyl) amino group, hydroxyl group, lower alkoxy group optionally substituted by fluorine atom, carbamoyloxy group, lower alkyl group rubamoyloxy group, di-lower alkyl group rubamoyl oxy A compound which is a lower alkyl group optionally having a substituent selected from the group consisting of a group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a rubamoyl group, a lower alkyl rubamoyl group and a di-lower alkyl rubamoyl group, This is a method for producing the compound represented by the general formula [1-2].
L 2で示される脱離基としては、 前記 L 1と同じ脱離基が挙げられる。 The leaving group represented by L 2, the same leaving group and the L 1.
一般式 [ I V— 1 ] で表される化合物と一般式 [V I I ] で表される化合物と の反応は、 前記製造法 1における一般式 [ I I ] で表される化合物と一般式 [ I I I ] で表される化合物との反応に準じて行うことができる。  The reaction between the compound represented by the general formula [IV-1] and the compound represented by the general formula [VII] is performed by reacting the compound represented by the general formula [II] and the compound represented by the general formula [III] in the above-mentioned production method 1. The reaction can be carried out according to the reaction with the represented compound.
反応終了後、 生成物に保護基が存在する場合、 当該保護基を除去した後に、 又 は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、 一般式 [ I一 2 ] の化合物を製造することができる。 δΐ After completion of the reaction, if the product has a protecting group, after removing the protecting group, or if the product does not have a protecting group, the product is subjected to a usual treatment, and the compound of general formula [I-12] Can be manufactured. δΐ
保護基の除去及び後処理等は、 前記製造法 1に記載した方法がそのまま適用で さる。  For the removal of the protecting group and post-treatment, the method described in the above Production Method 1 can be applied as it is.
上記の方法により得られた一般式 [ I] 又は [ 1— 2] の化合物の単離 .精製 は、 例えばシリカゲル、 吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィー、 液体ク 口マトグラフィ一、 溶媒抽出又は再結晶 ·再沈澱等の常用の分離手段を単独又は 適宜組み合わせて行うことにより達成される。  The compound of general formula [I] or [1-2] obtained by the above method is isolated and purified by, for example, column chromatography using silica gel, an adsorption resin, etc., liquid chromatography, solvent extraction or recrystallization. · It can be achieved by using conventional separation means such as reprecipitation alone or in an appropriate combination.
一般式 [ I] 又は [1—2] の化合物は、 常法により医薬として許容されうる 塩又はエステルとすることができ、 また逆に塩又はエステルから遊離化合物への 変換も常法に従って行うことができる。  The compound of the general formula [I] or [1-2] can be converted into a pharmaceutically acceptable salt or ester by a conventional method, and conversely, the conversion of a salt or ester into a free compound is also performed by a conventional method. Can be.
一般式 [Ι Ι] 、 [ Ι Ι Ι] 、 [V] 又は [V I I] で表される化合物は例え ば市販品を用いるか、 文献記載の方法又はこれらの方法に準ずる方法、 あるいは 以下の方法又は実施例に記載する方法等により製造することができる。 As the compound represented by the general formula [Ι Ι], [Ι Ι Ι], [V] or [VII], for example, a commercially available product, a method described in a literature, a method analogous to these methods, or the following method Alternatively, it can be produced by the method described in the examples.
製造法 A Manufacturing method A
0=^ P N一 P, 0 = ^ P N-I P,
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0001
[式中、 P 1はァミノ基の保護基を意味し； Rl b pはァミノ基の保護基、 シクロ低 級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 低級アルコキシカルボ二 ル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 低級アルキルスルホニル基若しくはジ低 級アルキルアミソスルホニル基又は保護されていてもよい、 力ルバモイル基、 低 級アルキル力ルバモイル基、 アミノスルホニル基若しくは低級アルキルアミノス ルホニル基を意味するか、 又はハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 ジ低級ァ ルキルアミノ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 ジ低級 アルキル力ルバモイルォキシ基、 低級アルコキシカルボニル基及びジ低級アルキ ルカルバモイル基並びに保護されていてもよい、 アミノ基、 低級アルキルアミノ 基、 シクロ低級アルキルアミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 アミノス ルホニルァミノ基、 （低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ジ低級アル キルァミノ） スルホニルァミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 （低級アルキルカル バモイル） アミノ基、 （ジ低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 水酸基、 カル バモイルォキシ基、 低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 カルボキシル基、 カル バモイル基及び低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選ばれる置換基を有 していてもよい低級アルキル基を意味し、
Figure imgf000055_0001
[In the formula, P 1 represents a protecting group for an amino group; R lbp represents a protecting group for an amino group, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a di-lower alkyl group. Rubamoyl group, lower alkylsulfonyl group or di-lower alkylamisosulfonyl group or optionally protected Lower alkyl group means a rubamoyl group, an aminosulfonyl group or a lower alkylaminosulfonyl group, or a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a di-lower alkylamino group, a lower alkoxy group which may be substituted by a fluorine atom, A lower alkyl group such as a rubamoyloxy group, a lower alkoxycarbonyl group and a di-lower alkylcarbamoyl group, and an optionally protected amino group, lower alkylamino group, cyclo lower alkylamino group, lower alkylsulfonylamino group, aminosulfonylamino group, (Lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, dirubamoylamino group, (lower alkylcarbamoyl) amino group, (di-lower alkyl dirubamoyl) amino group, hydroxyl group, A lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of a rubamoyloxy group, a lower alkyl group rubamoyloxy group, a carboxyl group, a carbamoyl group and a lower alkyl group rubamoyl group;
Figure imgf000055_0001
L 2及び Xは前記の意味を有する] L 2 and X have the above-mentioned meaning]
本製造法は一般式 [ I I 一 1 ] 又は [ I I 一 2 ] で表される化合物の製造法で ある。 本製造法によれば、 一般式丄で表される化合物に一般式 _で表される化合 物を作用させ一般式^ _で表される化合物とし、 続いて、 （1 ) 該化合物！ _のアミ ノ基の保護基 P 1を除去して一般式 [ I I 一 1 ] で表される化合物を製造するか、 又は （2 ) 該化合物 に一般式！ _で表される化合物を作用させ一般式 J_で表され る化合物とした後、該化合物 _ ^のァミノ基の保護基 P 1を除去して一般式 [ I I― 2 ] で表される化合物を製造することができる。 This production method is a method for producing a compound represented by the general formula [II-11] or [II-12]. According to the present production method, the compound represented by the general formula _ is allowed to act on the compound represented by the general formula と し to produce the compound represented by the general formula __. Then, (1) the compound! _ The amino Formula protecting group P 1 is removed the group [II one 1] or to produce a compound represented, or (2) the formula to the compound! After a _ a compound you express the general formula J_ reacted with compounds represented generally by removal of the protecting group P 1 of the Amino group of the compound _ ^ formula [II- 2] a compound represented by Can be manufactured.
ァミノ基の保護基 P 1としては前記製造法 1に記載したァミノ基の保護基が挙 げられる。 The protective group P 1 of Amino group protecting groups Amino groups described in the above Production Process 1 can be mentioned up.
化合物丄から化合物 を製造する工程は、 通常、 ベンゼン、 トルエン、 キシレ ン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジメチル ホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 メタノール、 エタノール、 ァセ トニトリル等の不活性溶媒中、 化合物丄に化合物 を作用させることにより行う ことができる。 化合物 の使用量は、 化合物丄の 1モルに対して、 1〜1 0モル、 好ましくは 1〜 3モルである。 The process for producing a compound from compound I is usually performed using benzene, toluene, xylene, tetrahydrofuran, dioxane, chloroform, methylene chloride, dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, methanol, ethanol, acetonitrile, etc. The reaction can be carried out by reacting the compound with the compound in an inert solvent. The amount of the compound to be used is 1 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound I.
反応温度は、 通常、 0〜1 50 が好ましぐ、 反応時間は、 通常、 1 0分間〜 24時間が好ましい。  The reaction temperature is usually preferably from 0 to 150, and the reaction time is usually preferably from 10 minutes to 24 hours.
また、 上記反応は必要に応じて酸の存在下に行うことができ、 当該酸としては、 例えば塩酸、 硫酸、 パラトルエンスルホン酸、 2—ナフ夕レンスルホン酸、 パラ トルエンスルホン酸ピリジニゥム、 酢酸等が好ましい。  The above reaction can be carried out in the presence of an acid, if necessary. Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, paratoluenesulfonic acid, 2-naphthylenesulfonic acid, pyridinium paratoluenesulfonic acid, acetic acid and the like. Is preferred.
化合物 Aから化合物 を製造する工程は、 前記製造法 3で一般式 [ I V— 1] で表される化合物と一般式 [V I I ] で表される化合物とを反応させる工程と同 様に行うことができ、 したがって反応条件等も同様な条件を適用することができ る。  The step of producing a compound from compound A can be carried out in the same manner as the step of reacting the compound represented by the general formula [IV-1] with the compound represented by the general formula [VII] in the above-mentioned production method 3. Therefore, similar conditions can be applied to the reaction conditions and the like.
化合物 又は化合物 のァミノ基の保護基 P 1を除去する工程は、 前記製造法 1に記載した方法がそのまま適応できるが、 特に当該化合物中に P 1以外のァミ ノ基の保護基が存在する場合、 P 1で表されるァミノ基の保護基を選択的に除去 することが好ましい。 ァミノ基の保護基の選択的な除去反応は、 P1で表される 保護基と他のアミノ基の保護基との酸、 塩基又は還元等に対する安定性の差を利 用して行われる。 Removing the protecting group P 1 of the Amino group of the compound or compounds, the a method described in Production Process 1 can be adapted as it is, there are protecting groups § Mi amino group other than P 1 is especially in the compound case, it is preferable to selectively remove protecting groups Amino groups represented by P 1. Selective removal of the protecting group of Amino groups is carried out take advantage of the difference in stability to acid, base or reduction or the like and the protective group of the protected groups and other amino group represented by P 1.
なお、 一般式丄又は で表される化合物は市販品を用いるか、 公知の方法若し くは参考例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせるこ とにより製造することができる。  The compound represented by the general formula (1) or (2) can be produced by using a commercially available product, or by appropriately combining a known method or a method described in Reference Examples or a method analogous thereto as needed.
本発明の化合物の医薬としての有用性は、 例えば下記の薬理試験例により証明 される。  The usefulness of the compound of the present invention as a medicament is proved by, for example, the following pharmacological test examples.
薬理試験例 1 (ノシセプチン受容体結合阻害実験）  Pharmacological test example 1 (Nociceptin receptor binding inhibition test)
ヒトノシセプチン受容体遺伝子をコ一ドする c DNAを発現ベクター p CR 3 ( I n V i t r o g e n) に組み込み、 p C R 3ノ〇 R L 1を作製した。 次に p CR 3ZORL 1をトランスフエクタム （N i p p on g e n e) を用いて CH 0細胞に導入し、 lmg/m l G41 8に耐性の安定発現株 （CHOZORL 1細胞） を得た。 この安定発現株より膜画分を調製し、 受容体結合実験を行なつ た。 膜画分 1 l /z g 5 0 pM [125 I ] Ty r 1 -No c i c e p t i n (Am e r s h am) , 1 mg S P A (Am e r s h a m)及び被験化合物を N C b u f f e r ( 5 0 mi\l H e p e s 1 0 mM塩化ナトリウム、 1 mM塩化マグ ネシゥム、 2. 5 mM塩化カルシウム、 0. 1 %B SA 0. 0 2 5 %バシトラ シン、 pH 7. 4) に懸濁し、 3 7 で 6 0分間インキュベーションした後、 放 射活性を測定した。 ノシセブチン受容体に対する結合活性は、 様々な濃度の本発 明化合物による [125 I ] Ty r No c i c e p t i n結合の 5 0 %阻害濃 度 （I C5 Q値） で表した。 その結果を表 1に示す。 The cDNA encoding the human nociceptin receptor gene was incorporated into an expression vector pCR3 (InV itrogen) to prepare pCR3 protein RL1. Next, pCR3ZORL1 was introduced into CH0 cells using transfectam (Nippon gene) to obtain a stable expression strain (CHOZORL1 cells) resistant to lmg / ml G418. A membrane fraction was prepared from this stable expression strain, and a receptor binding experiment was performed. Membrane fraction 1 l / zg 50 pM [ 125 I] Ty r 1 -No ciceptin (Amersham), 1 mg SPA (Amersham) and test compound in NC buffer (50 mi \ l Hepes 10 mM Suspend in sodium chloride, 1 mM magnesium chloride, 2.5 mM calcium chloride, 0.1% BSA 0.025% bacitracin, pH 7.4) and incubate at 37 for 60 minutes. The radioactivity was measured. Nocicebutin receptor binding activity was expressed as the concentration of 50% inhibition (IC 5 Q value) of [ 125 I] Tyr No ciceptin binding by various concentrations of the present invention. The results are shown in Table 1.
'受容 ί 合 J¾¾ ^用 'For acceptance joint Jί ^
化合物 IC^値（nM)  Compound IC ^ value (nM)
実施例 1 2.6  Example 1 2.6
薬理試験例 2 (ノシセプチン誘導 G蛋白質活性化に対する拮抗作用）  Pharmacological Test Example 2 (Antagonistic effect on nociceptin-induced G protein activation)
'受容体 OR L 1を安定発現した C HO細胞を用いて、 ノシセプチ ン誘導 G蛋白質活性化に対する被験化合物の作用を検討した。 CHO/ORL 1 細胞より調製した膜画分、 5 0 nMノシセプチン、 2 00 pM GTP r [35S] (NEN)、 1. 5mg S P A (Am e r s h am)及び被験化合物を GD P b u f f e r (2 OmM He p e s 1 0 0 mM塩化ナトリウム、 1 OmM塩化 マグネシウム、 ImM EDTA 5 iiH GDP pH 7. 4) 中で混合し、 2 5 で 1 5 0分間インキュベートした後、 放射活性を測定した。 ノシセプチン 誘導 G蛋白質活性化に対する拮抗作用は、 搽々な濃度の本発明化合物による GT P r C35S] 結合の 5 0 %阻害濃度 （ I C5。値） で表した。 その結果を表 2に示 す。 このことから本発明化合物はノシセプチンによる G蛋白質活性化に対して拮 抗作用を有することが示された。 表 2 ノシセプチン誘導 G蛋白質活性化に対する拮抗作用 Using CHO cells stably expressing the receptor ORL1, the effect of the test compound on nociceptin-induced G protein activation was examined. Membrane fraction prepared from CHO / ORL 1 cells, 50 nM nociceptin, 200 pM GTPr [ 35 S] (NEN), 1.5 mg SPA (Amhersh am) and test compound were added to GDP buffer (2 OmM He The pes was mixed in 100 mM sodium chloride, 1 OmM magnesium chloride, ImM EDTA 5 iiH GDP pH 7.4), incubated at 250 for 150 minutes, and then measured for radioactivity. The antagonism of nociceptin-induced G protein activation was expressed as the 50% inhibitory concentration (IC 5 value) of GT Pr C 35 S] binding by various concentrations of the compounds of the present invention. The results are shown in Table 2. This indicates that the compound of the present invention has an antagonistic effect on G protein activation by nociceptin. Table 2 Antagonism of nociceptin-induced G protein activation
化合物 ICS0値 (nM) Compound IC S0 value (nM)
実施例—1 27 以上の結果より、 本発明の化合物はノシセプチン受容体 OR L 1  Example-127 Based on the above results, it was found that the compound of the present invention is nociceptin receptor OR L 1
チンの結合を特異的に阻害するので、 癌性疼痛、 術後疼痛、 偏頭痛、 痛風、 慢性 リウマチ、 慢性疼痛、 神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬、 モルヒネに代 表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、 モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克 服薬、 鎮痛作用増強薬、 抗肥満薬、 脳機能改善薬、 アルツハイマー病治療薬、 抗 痴呆薬、 精神分裂症洽療薬、 パーキンソン病治療薬、 舞踏病治療薬、 抗うつ薬、 尿崩症治療薬、 多尿症治療薬又は低血圧治療薬として有用である。 Because it specifically inhibits the binding of tin, it replaces morphine, an analgesic for painful diseases such as cancer pain, postoperative pain, migraine, gout, chronic rheumatism, chronic pain, and neuralgia. Drugs for overcoming narcotic analgesic resistance, drugs for overcoming dependence on narcotic analgesics such as morphine, analgesics, anti-obesity drugs, brain function improvers, Alzheimer's disease drugs, anti-dementia drugs, schizophrenia It is useful as a remedy for Parkinson's disease, a drug for the treatment of chorea, an antidepressant, a drug for diabetes insipidus, a drug for polyuria, or a drug for hypotension.
一般式 [ I ] で表される化合物は、 経口又は非経口的に投与することができ、 そしてそのような投与に適する形態に製剤化することにより、 鎮痛薬、 モルヒネ に代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、 モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存 性克服薬、 鎮痛作用増強薬、 抗肥満薬、 脳機能改善薬、 アルツハイマー病治療薬、 抗痴呆薬、 精神分裂症治療薬、 パーキンソン病治療薬、 舞踏病治療薬、 抗うつ薬、 尿崩症治療薬、 多尿症治療薬又は低血圧治療薬として供することができる。 本発 明の化合物を臨床的に用いるにあたり、 その投与形態に合わせ、 薬剤学的に許容 される添加剤を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。 その際の添加 剤としては、 製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、 例えばゼラチン、 乳糖、 白糖、 酸化チタン、 デンプン、 結晶セルロース、 ヒドロ キシプロピルメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 トウモロコシデ ンプン、 マイクロクリス夕リンワックス、 白色ワセリン、 メタケイ酸アルミン酸 マグネシウム、 無水りん酸カルシウム、 クェン酸、 クェン酸三ナトリウム、 ヒド ロキシプロピルセルロース、 ソルビトール、 ソルビタン脂肪酸エステル、 ポリソ ルベー卜、 ショ糖脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレン、 硬化ヒマシ油、 ポリビ ニルピロリドン、 ステアリン酸マグネシウム、 軽質無水ケィ酸、 タルク、 植物油、 ベンジルアルコール、 アラビアゴム、 プロピレングリコール、 ポリアルキレング リコール、 シクロデキス卜リン又はヒドロキシプロビルシクロデキストリン等が 挙げられる。  The compound represented by the general formula [I] can be administered orally or parenterally, and when formulated into a form suitable for such administration, a narcotic analgesic represented by an analgesic, morphine Overcoming drug resistance, Overcoming drugs such as morphine, Overcoming drugs of analgesic dependence, Analgesic enhancer, Antiobesity, Brain function improver, Alzheimer's disease, Antidementia, Schizophrenia, Parkinson's disease It can be used as a remedy, chorea drug, antidepressant, diabetes insipidus, polyuria or hypotension. When the compound of the present invention is used clinically, it can be administered after formulating various preparations by adding pharmaceutically acceptable excipients according to the dosage form. As the additives at that time, various additives usually used in the field of pharmaceutical preparations can be used, for example, gelatin, lactose, sucrose, titanium oxide, starch, crystalline cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, corn starch. , Micro Criss Phosphorus Wax, White Vaseline, Magnesium Aluminate Metasilicate, Calcium Phosphate Anhydrous, Cuenoic Acid, Trisodium Cunate, Hydroxypropyl Cellulose, Sorbitol, Sorbitan Fatty Acid Esters, Polysorbate, Sucrose Fatty Acid Esters, Poly Oxyethylene, hydrogenated castor oil, polyvinylpyrrolidone, magnesium stearate, light caffeic anhydride, talc, vegetable oil, benzyl alcohol, gum arabic, propylene glycol Le, polyalkylene recall, Shikurodekisu Bok phosphorus or hydroxypropionic buildings cyclodextrin.
これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形としては、 例えば錠剤、 力 プセル剤、 顆粒剤、 散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、 ェ リキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、 これらは、 製剤分野にお ける通常の方法に従って調製することができる。 なお、 液体製剤にあっては、 用 時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。 また、 特に 注射剤の場合、 必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させても よく、 更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。 Dosage forms formulated as a mixture with these additives include solid preparations such as tablets, capsules, granules, powders and suppositories; or liquids such as syrups, elixirs and injections Preparations and the like can be mentioned, and these can be prepared according to a usual method in the field of preparations. In the case of liquid preparations, they may be in the form of being dissolved or suspended in water or another appropriate medium before use. In addition, especially in the case of injections, it can be dissolved or suspended in physiological saline or glucose solution as necessary. Alternatively, a buffer or a preservative may be added.
これらの製剤は、 本発明の化合物を全薬剤の 1. 0〜100重量％、 好ましく は 1. 0〜60重量％の割合で含有することができる。 これらの製剤は、 また、 治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。  These formulations may contain the compounds of the present invention in a proportion of 1.0 to 100%, preferably 1.0 to 60% by weight of the total drug. These formulations may also contain other therapeutically effective compounds.
本発明の化合物を鎮痛薬、 モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、 モ ルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、 鎮痛作用増強薬、 抗肥満薬、 脳 機能改善薬、 アルツハイマー病治療薬、 抗痴呆薬、 精神分裂症治療薬、 パーキン ソン病治療薬、 舞踏病治療薬、 抗うつ薬、 尿崩症治療薬、 多尿症治療薬又は低血 圧治療薬として使用する場合、 その投与量及び投与回数は、 患者の性別、 年齢、 体重、 症状の程度及び目的とする治療効果の種類と範囲等により異なるが、 一般 に経口投与の場合、 成人 1日あたり、 0. 01〜2 OmgZk gを 1〜数回に分 けて、 また非経口投与の場合は、 0. 002〜 1 OmgZk gを 1〜数回に分け て投与するのが好ましい。 また、 症状によっては予防的に投与することも可能で ある。 発明を実施するための最良の形態  An analgesic, a drug for overcoming narcotic analgesic resistance represented by morphine, a drug for overcoming narcotic analgesic dependence, represented by morphine, an analgesic potentiator, an antiobesity agent, a brain function improving agent, Used as Alzheimer's disease drug, anti-dementia drug, schizophrenia drug, Parkinson's disease drug, chorea drug, antidepressant drug, diabetes insipidus drug, polyuria drug or hypotension drug In such cases, the dose and frequency of administration vary depending on the patient's sex, age, weight, degree of symptoms, and the type and range of the intended therapeutic effect. In the case of parenteral administration, it is preferable to administer 0.01 to 2 OmgZkg in 1 to several times, and to administer 0.002 to 1 OmgZkg in 1 to several times. It can also be administered prophylactically depending on the condition. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
実施例及び参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、 本発明はこれら によって何ら限定されるものではない。  The present invention will be described more specifically with reference to Examples and Reference Examples, but the present invention is not limited thereto.
実施例 1 Example 1
8—シクロォクチルメチルー 1—フエ二ルー 1 , 4， 8—トリァザスピロ [4. 8-cyclooctylmethyl 1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.
5] デカン— 3—オンの製造  5] Manufacture of decane 3-on
1) 8—べンジルー 1—フエニル一 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカ ン— 3—オンの製造  1) Production of 8-benziru 1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
ァニリノァセトアミド 16 Omg及び 1—ベンジル一 4—ピペリ ドン 21 5m gのトルエン 2 Om 1の懸濁液に p—トルエンスルホン酸触媒量を加え、 5時間 還流した。溶媒を濃縮後クロ口ホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Wa k o g e 1™C - 200 (和光純 薬社製） ；へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1) にて分離精製し表題化合物 47 mg を得た。 A catalyst amount of p-toluenesulfonic acid was added to a suspension of 16 mg of anilinoacetamide and 215 mg of 1-benzyl-1-piperidone in 2 Om1 of toluene, and refluxed for 5 hours. After concentrating the solvent, dilute the residue with a chloroform solution, wash with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, and dry over anhydrous sodium sulfate. C-200 (manufactured by Wako Pure Chemical Industries); Hexane Z: ethyl acetate = 1Z1) I got
^-NMR (CDC 13) d : 1. 59 - 1. 6 3 (2 H， m) ， 2. 14— 2. 22 (2H， m) ， 2. 7 1 - 2. 8 1 (2H， m) ， 2. 98— 3. 02 (2H， m) ， 3. 59 (2H, s ) ， 3. 98 ( 2 H, s ) ， 6. 85— 6. 92 ( 3 H， m) · 2 5 - 7. 35 (7 H， m) ， 7. 90 (1H， b r s ) ^ -NMR (CDC 1 3) d : 1. 59 - 1. 6 3 (2 H, m), 2. 14- 2. 22 (2H, m), 2. 7 1 - 2. 8 1 (2H, m), 2.98—3.02 (2H, m), 3.59 (2H, s), 3.98 (2H, s), 6.85—6.92 (3H, m) · 2 5-7.35 (7H, m), 7.90 (1H, brs)
FAB -MS (M + H) + : 322 FAB -MS (M + H) +: 322
2) 1—フエ二ルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの  2) 1-Feneru 1,4,8-Triazaspiro [4.5] decane
8—ベンジル一 1一フエニル— 1， 4， 8—トリアザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン 4 Omgをメタノール 5m 1に溶解し、 1 0 %パラジウム炭素触媒量及 びギ酸 0. 2m lを加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液をセライトを用いて濾 過した後、 溶媒を留去し、 1一フエニル— 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン 1 6mgを得た。 Dissolve 4 mg of 8-benzyl-11-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one in 5 ml of methanol, and add 10% palladium on carbon catalyst and 0.2 ml of formic acid. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction solution was filtered using celite, the solvent was distilled off to obtain 16 mg of 1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one.
3) 8—シクロォクチルメチルー 1一フエニル一 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造  3) Preparation of 8-cyclooctylmethyl-1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
1—フエニル一 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン 16 mgをメタノール 3m 1に溶解し、 シクロオクタンカルバルデヒド 24mg及び シァノ水素化ホウ素ナトリウム 1 Omgを加え、 室温で 1 5時間攪拌した。 溶媒 を濃縮後クロ口ホルムで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で 洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣を分取用薄層 クロマトグラフィー （K i e s e l g e l TM60 F254， A r t 5 744 (メル ク社製） ；へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1) にて分離精製し表題化合物 2. 9m gを得た。 Dissolve 16 mg of 1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one in 3 ml of methanol, add 24 mg of cyclooctanecarbaldehyde and 1 Omg of sodium cyanoborohydride, and add 1 mg at room temperature. Stir for 5 hours. After concentrating the solvent, dilute it with chloroform for washing, wash with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dry over anhydrous sodium sulfate, evaporate the solvent, and remove the resulting residue by preparative thin-layer chromatography (K ieselgel TM 60 F 254, a rt 5 744 ( manufactured by Mel click Ltd.); the separated and purified by hexane Z acetate Echiru = 1Z1) the title compound 2. give a 9m g.
^-NMR (CDC 13) ό、 ： 1. 1 8— 1. 26 (2H， m) , 1. 40— 1. 74 ( 1 5 H, m) , 1. 98— 2. 05 (2 H， m) ， 2. 1 2 (2H, d， J = 7. 2Hz) ， 2. 67 - 2. 7 7 ( 2 H， m) ， 2. 93 - 3. 00 (2H, m) , 3. 97 (2H, s) , 6. 85— 6. 9 1 (3H， m) , 7. 10 - 7. 32 (3H， m) ^ -NMR (CDC 1 3) ό ,: 1. 1 8- 1. 26 (2H, m), 1. 40- 1. 74 (1 5 H, m), 1. 98- 2. 05 (2 H , M), 2.12 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.67-2.77 (2H, m), 2.93-3.00 (2H, m), 3. 97 (2H, s), 6.85—6.91 (3H, m), 7.10-7.32 (3H, m)
FAB—MS (M + H) + : 356 実施例 2 FAB—MS (M + H) + : 356 Example 2
8—シクロへキシルメチルー 1一フエ二ルー 1， 4, 8—卜リアザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造  Preparation of 8-cyclohexylmethyl-1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
実施例 1で得られた 1一フエ二ルー 1 , 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デ カン一 3—オン 2 Omgをテトラヒドロフラン 3m 1に溶解し、 シクロへキサン カルバルデヒド 2 Omg及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム 28mgを 加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 1 N水酸化ナトリ ゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル = 1/2) にて分離精製し表題化合物 14mgを得た。  1-Feneru 1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one 2 Omg obtained in Example 1 was dissolved in tetrahydrofuran 3m1, cyclohexane carbaldehyde 2Omg and triacetoxy hydrogen 28 mg of sodium borohydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (hexanehexaneacetic acid). (Ethyl = 1/2) to give 14 mg of the title compound.
LH-NMR (CDC 13) δ 0. 80— 0. 95 (2 H, m) , 1. 10— 1. 32 (3H， m) , 1. 40 - 2. 00 (8H， m) , 2. 07-2. 2 1 (4H， m) ， 2. 70 - 2. 80 (2 H, m) ， 2. 94— 3. 00 (2H， m) ， 3. 98 (2H， s) ， 6. 83— 6. 90 (3 H, m) ， 7. 29-7. 32 (2H, m) , 8. 1 8 ( 1 H, b r s) L H-NMR (CDC 1 3 ) δ 0. 80- 0. 95 (2 H, m), 1. 10- 1. 32 (3H, m), 1. 40 - 2. 00 (8H, m), 2. 07-2.21 (4H, m), 2.70-2.80 (2H, m), 2.94—3.00 (2H, m), 3.98 (2H, s), 6.83—6.90 (3H, m), 7.29-7.32 (2H, m), 8.18 (1H, brs)
FAB-MS (M + H) + : 328 FAB-MS (M + H) + : 328
実施例 3 Example 3
8—シクロへプチルメチル— 1一フエ二ルー 1， 4， —8——トリァザスピロ 「4. 5] デカン一 3—オンの製造  8—Cycloheptylmethyl—1-phenyl-1,4, —8——Triazaspiro “4.5” Production of decane-3-one
実施例 1で得られた 1—フエニル— 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デ カンー 3—オン 2 Omg及び炭酸力リウム 24mgのジメチルホルムアミ im 1懸濁液に、 室温でシクロへプチルメチルメタンスルホネート 36mgを加え、 80 で 3時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 1 N水酸化ナトリウム 水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得 られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（K i e s e 1 g e 1™ 60 F 254, A r t 5744 (メルク社製） ；へキサン/酢酸ェチル = 1 Z 2 ) にて分離精製 し表題化合物 1 7mgを得た。 To a suspension of 1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decan-3-one 2 Omg and potassium carbonate 24 mg obtained in Example 1 in dimethylformamide im 1 was added cyclohexane at room temperature. 36 mg of butylmethylmethanesulfonate was added, and the mixture was stirred at 80 for 3 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with a 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the obtained residue was separated by preparative thin-layer chromatography (Kiese Separation and purification using 1 ge 1 ™ 60 F 254 , Art 5744 (manufactured by Merck); hexane / ethyl acetate = 1Z 2) afforded 17 mg of the title compound.
'H-NMR (CDC 13) (5 : 1. 0 5— 1. 20 (2 H， m) ， 1. 35 - 1. 79 (9H, m) , 1. 72 - 1. 90 (4Η, m) , 2. 0 1 - 2. 1 9 (4H， m) ， 2. 67 - 2. 80 (2 H, m) ， 2. 90 - 3. 0 1 (2H， m) ， 3. 98 (2 H, s) ， 6. 83— 6. 90 (3 H， m) ， 7. 27- 7. 33 (2 H, m) , 7. 98 (1H, b r s) 'H-NMR (CDC 1 3 ) (5: 1. 0 5- 1. 20 (2 H, m), 1. 35 - 1. 79 (9H, m), 1. 72 - 1. 90 (4Η, m), 2.0 1-2.19 (4H, m), 2.67-2.80 (2H, m), 2.90-3.01 (2H, m), 3.98 (2H, s), 6.83-6. 90 (3 H, m), 7.27-7.33 (2 H, m), 7.98 (1H, brs)
FAB-MS (M + H) + : 342 FAB-MS (M + H) + : 342
実施例 4  Example 4
8—シクロノ二ルメチルー 1—フエ二ルー 1 , 4. 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの製造  Production of 8-cyclononylmethyl-1-phenyl-1,4.8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
実施例 1で得られた 1—フエ二ルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デ カン一 3—オンとシクロノナンカルバルデヒドを用い実施例 2と同様の方法で表 題化合物を得た。  Using 1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one obtained in Example 1 and cyclononanecarbaldehyde, the title compound was obtained in the same manner as in Example 2. Was.
!H-NMR (CDC 13) <5 : 1. 22 - 1. 65 ( 12 H, m) , 1. 65- 1. 90 (6H， m) , 1. 95-2. 1 1 (3H， m) ， 2. 1 5 (2H, d， J = 7. 3Hz) ， 2. 67 - 2. 80 (2H， m) , 2. 92 - 3. 04 (2 H， m) ， 3. 98 (2 H, s) ， 6. 85 - 6. 90 (3 H, m) ， 7. 27- 7. 33 (2H， m) ! H-NMR (CDC 1 3 ) <5:. 1. 22 - 1. 65 (12 H, m), 1. 65- 1. 90 (6H, m), 1. 95-2 1 1 (3H, m), 2.15 (2H, d, J = 7.3Hz), 2.67-2.80 (2H, m), 2.92-3.04 (2H, m), 3.98 ( 2 H, s), 6.85-6.90 (3 H, m), 7.27-7.33 (2H, m)
FAB-MS (M + H) + : 370  FAB-MS (M + H) +: 370
実施例 5 Example 5
8 - (1—シクロノネニルメチル） 一 1一フエニル一 1, 4， 8—トリァザスピ— 口 [4. 5] デカン— 3—オンの製造  Preparation of 8- (1-cyclononenylmethyl) 1-1,1-phenyl-1,4,8-triazaspirite [4.5] decane-3-one
実施例 1で得られた 1一フエニル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デ カン一 3—オンと 1—シクロノネニルメチルメタンスルホネートを用い実施例 3 と同様の方法で表題化合物を得た。  The title compound was prepared in the same manner as in Example 3 using 1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one obtained in Example 1 and 1-cyclononenylmethylmethanesulfonate. I got
'H-NMR (CDC 13) ό : 1. 30— 1. 62 ( 10 H, m) , 1. 62 - 'H-NMR (CDC 1 3 ) ό: 1. 30- 1. 62 (10 H, m), 1. 62 -
1. 88 (2H, m) , 1. 93 - 2. 2 7 (6 H， m) ， 2. 6 5 - 2. 80 (2H, m) , 2. 88 ( 2 H, s) , 2. 92— 3. 03 (2 H, m) , 3.1.88 (2H, m), 1.93-2.27 (6H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 2.88 (2H, s), 2. 92—3.03 (2 H, m), 3.
97 (2H， s) ， 5. 39 - 5. 50 ( 1 H, m) , 6. 84— 6. 89 (397 (2H, s), 5.39-5.50 (1H, m), 6.84—6.99 (3
H, m) , 7. 27 - 7. 32 (2 H， m) ， 7. 6 1 ( 1 H, b r s ) H, m), 7.27-7.32 (2 H, m), 7.6 1 (1 H, b rs)
FAB-MS (M + H) + : 368 FAB-MS (M + H) + : 368
実施例 6 8—シクロデカニルメチル一 1—フエニル— 1 , 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造 Example 6 Production of 8-cyclodecanylmethyl-1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
実施例 1で得られた 1一フエ二ルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デ カン一 3—オンとシクロデカンカルバルデヒドを用い実施例 2と同様の方法で表 題化合物を得た。  The title compound was obtained in the same manner as in Example 2 using 1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one obtained in Example 1 and cyclodecanecarbaldehyde. Was.
:H-NMR (CDC 13) (5 : 1. 20 - 1. 93 (2 1 H， m) , 1. 93 - 2. 38 (4H， m) ， 2. 70 - 2. 80 (2 H， m) ， 2. 94-3. 06 (2 H, m) , 3. 98 (2H, s ) ， 6. 80 - 6. 92 (3 H, m) ， 7. 29 - 7. 32 (2H， m) : H-NMR (CDC 1 3 ) (5: 1. 20 - 1. 93 (2 1 H, m), 1. 93 - 2. 38 (4H, m), 2. 70 - 2. 80 (2 H , M), 2.94-3.06 (2 H, m), 3.98 (2H, s), 6.80-6.92 (3 H, m), 7.29-7.32 (2H , M)
FAB -MS (M + H) + : 384 FAB -MS (M + H) + : 384
実施例 7 Example 7
8 - (ビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 2—ィルメチル） 一 1—フエ二ルー 1 , 4, 8—トリアザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの製造  Preparation of 8- (bicyclo [3.2.1] octa-2-ylmethyl) 1-1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
実施例 1で得られた 1一フエニル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デ カン一 3—オンとビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 2—カルバルデヒドを用い 実施例 2と同様の方法で表題化合物を得た。  Example 2 was repeated using 1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one obtained in Example 1 and bicyclo [3.2.1] octane-12-carbaldehyde. The title compound was obtained in a similar manner.
^-NMR (CDC 13) δ 1. 10— 1. 85 ( 1 2 Η, m) , 2. 0 1— 2. 45 (7H， m) ， 2. 64— 2. 85 (2 H， m) ， 2. 92-3. 06 (2H, m) ， 3. 98 (2H, s) ， 6. 8 1— 6. 9 1 (3H， m) , 7. 25 - 7. 34 (2H， m) ， 8. 06 (1H， b r s) ^ -NMR (CDC 1 3) δ 1. 10- 1. 85 (1 2 Η, m), 2. 0 1- 2. 45 (7H, m), 2. 64- 2. 85 (2 H, m ), 2.92-3.06 (2H, m), 3.98 (2H, s), 6.8 1—6.91 (3H, m), 7.25-7.34 (2H, m ), 8.06 (1H, brs)
FAB -MS (M + H) + : 354  FAB -MS (M + H) +: 354
実施例 8 Example 8
8 - (ビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 2—ェンー 2—ィルメチル） 一 1—フエ 二ルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造  8-(Bicyclo [3.2.1] octyl-2-en-2-ylmethyl) 1-1-Fen-2-ru 1,4,8-Triazaspiro [4.5] Production of decane-3-one
実施例 1で得られた 1一フエニル _ 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デ カン一 3—オンとビシクロ [3. 2. 1 ] ォク夕一 2—ェン一 2—カルバルデヒ ドを用い実施例 2と同様の方法で表題化合物を得た。  1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decan-3-one obtained in Example 1 and bicyclo [3.2.1] The title compound was obtained in the same manner as in Example 2 using the compound.
'H-NMR (CDC 13) 8 : 1. 32 - 1. 90 (9 H, m) , 1. 90— 2. 2 2 (2 H, m) ， 2. 27 - 2. 50 (3 H， m) ， 2. 64- 2. 89 62 'H-NMR (CDC 1 3 ) 8: 1. 32 - 1. 90 (9 H, m), 1. 90- 2. 2 2 (2 H, m), 2. 27 - 2. 50 (3 H , M), 2.64-2.89 62
(3H， m) ， 2. 91 - 3. 10 (3 H, m) ， 3. 99 (2 H, s ) ， 5. 24 (1H， b r s ) , 6. 8 1 -6. 9 1 (3H, m) ， 7. 25-7. 34 (3H, m), 2.91-3.10 (3H, m), 3.99 (2H, s), 5.24 (1H, brs), 6.8 1 -6.91 (3H , m), 7.25-7. 34
(2H, m) ， 7. 76 ( 1 H, b r s ) (2H, m), 7.76 (1H, b rs)
FAB - MS (M + H) + : 352 FAB-MS (M + H) + : 352
実施例 9 Example 9
8 - ( 1ーァダマンチルメチル） 一 1—フエ二ルー 1， 4， 8—トリァザスピロ 8-(1-adamantylmethyl) 1 1-phenyl-1,4,8-triazaspiro
[4. 5] デカン一 3—オンの製造 [4.5] Manufacture of Deccan One-On
実施例 1で得られた 1—フエニル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デ カン— 3—オンと 1—ァダマンタンカルバルデヒドを用い実施例 2と同様の方法 で表題化合物を得た。  The title compound was obtained in the same manner as in Example 2 using 1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one obtained in Example 1 and 1-adamantanecarbaldehyde. Obtained.
;H-NMR (CDC 13) (5 : 1. 44— 1. 8 1 (14H， m) ， 1. 91一 2. 05 (5H， m) , 2. 26 - 2. 49 (2H, m) ， 2. 63— 2. 94 (4H, m) ， 3. 97 (2H， s) ， 6. 84— 6. 92 (3H, m) ， 7. 25 - 7. 35 (2 H， m) ， 7. 61 ( 1 H, b r s ) ; H-NMR (CDC 1 3 ) (5: 1. 44- 1. 8 1 (14H, m), 1. 91 one 2. 05 (5H, m), 2. 26 - 2. 49 (2H, m ), 2.63—2.94 (4H, m), 3.97 (2H, s), 6.84—6.92 (3H, m), 7.25 to 7.35 (2H, m) , 7.61 (1 H, brs)
FAB-MS (M + H) + : 380  FAB-MS (M + H) +: 380
実施例 10 Example 10
8— (ビシクロ [3. 3. 2] デカ一 2—ィルメチル）—一 1一フエニル一 1， 4， 8- (Bicyclo [3.3.2] dec-2-ylmethyl) -1-11phenyl-1,4,
8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの製造 8-Triazaspiro [4.5] Decane-3-one production
1一フエ二ルー 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オンと 2— ビシクロ [3. 3. 2] デカンカルバルデヒドを用い実施例 2と同様の方法で表 題化合物を得た。  1 The title compound was prepared in the same manner as in Example 2 by using 1,4-, 8-triazaspiro [4.5] decane-3-one and 2-bicyclo [3.3.2] decanecarbaldehyde Obtained.
'H-NMR (CDC 1 J (5 : 1. 1 3— 1. 93 (17H， m) ， 1. 94一 'H-NMR (CDC 1 J (5: 1.13-1.93 (17H, m), 1.94
2. 27 (6H， m) ， 2. 64-2 80 ( 2 H, m) ， 2. 9 1— 3. 06 (2 H， m) , 3. 97 (2 H, s ) 6. 84 - 6. 93 (3 H, m) , 7. 1 1 ( 1 H, b r s) , 7. 25-7 34 (2H， m) 2.27 (6H, m), 2.64-280 (2H, m), 2.91—3.06 (2H, m), 3.97 (2H, s) 6.84- 6.93 (3 H, m), 7.1 1 (1 H, brs), 7.25-7 34 (2H, m)
FAB-MS (M + H) + : 382  FAB-MS (M + H) +: 382
実施例 1 1 Example 1 1
1一 （3—クロ口フエニル） 一 8—シクロォ 1， 4, 8—卜リア ザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの製造 1) 3—クロ口フエニルアミノアセトアミドの製造 Preparation of 1- (3-chlorophenyl) -1-8-cyclo-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one 1) Preparation of 3-phenyl phenylaminoacetamide
3—クロロア二リン 1. 7 1 g、 2—ブロモアセトアミド 1. 84g、 ヨウ化 カリウム 2. 18 g、 及び炭酸カリウム 3. 70 gのァセトニトリル 30m 1懸 濁液を 13時間還流した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をへキサン中で懸 濁後、 濾取し 3—クロ口フエニルアミノアセトアミド 717mgを得た。  A suspension of 1.71 g of 3-chloroaniline, 1.84 g of 2-bromoacetamide, 2.18 g of potassium iodide, and 3.70 g of potassium carbonate in 30 ml of acetonitrile was refluxed for 13 hours. The reaction solution was diluted with chloroform, washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The obtained residue was suspended in hexane and collected by filtration to obtain 717 mg of phenylaminoacetamide with 3-chloro mouth.
2) 1— (3—クロ口フエニル） — 8—シクロォクチルメチル _ 1， 4, 8—ト リアザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの製造  2) Preparation of 1- (3-chlorophenyl) -8-cyclooctylmethyl_1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
3—クロ口フエニルアミノアセ卜アミド 142mg及び 1—シクロォクチルメ チルー 4—ピペリドン 1 18mgのトルエン 3 Om 1の懸濁液にカンファースル ホン酸触媒量を加え、 14時間還流した。 溶媒を濃縮後クロ口ホルムで希釈し、 10%水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 溶媒を留去し、 得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e 1 e 1™60 F 254, A r t 5744 (メルク社製） ；へキサンノ酢酸ェチル = 1/1) にて分離精製し表題化合物 1 Omgを得た。 To a suspension of 142 mg of 3-cyclomethylphenylaminoacetamide and 118 mg of 1-cyclooctylmethyl-4-piperidone in toluene 3 Om1, a catalytic amount of camphorsulfonic acid was added, and the mixture was refluxed for 14 hours. After concentrating the solvent, dilute it with chloroform and wash with 10% aqueous sodium hydroxide solution and brine, dry over anhydrous sodium sulfate, evaporate the solvent, and remove the resulting residue by preparative thin-layer chromatography ( was obtained to Kisan'no acetate Echiru = 1/1) for separation and purification by to give the title compound 1 Omg; K iese 1 e 1 ™ 60 F 254, a rt 5744 ( Merck).
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 17— 1. 28 (2Η, m) ， 1. 40- 1. 76 (15H, m) ， 2. 01 -2. 15 (4H, m) , 2. 69— 2. 7 9 (2H， m) ， 2. 94- 2. 99 (2H, m) , 3. 95 (2H, s ) ， 6. 75 - 6. 83 (3H, m) , 7. 17— 7. 25 (lH， m) ， 7. 67 (1 X H-NMR (CDC 1 3 ) δ:. 1. 17- 1. 28 (2Η, m), 1. 40- 1. 76 (15H, m), 2. 01 -2 15 (4H, m), 2.69—2.79 (2H, m), 2.94-2.99 (2H, m), 3.95 (2H, s), 6.75-6.83 (3H, m), 7 17—7.25 (lH, m), 7.67 (1
H， b r s) H, b r s)
FAB-MS (M + H) + 390  FAB-MS (M + H) + 390
実施例 12 Example 12
1一 （4—クロ口フエニル） 8—シクロォクチルメチルー 1， 4, 8—卜リア ザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造  Preparation of 1- (4-chlorophenyl) 8-cyclooctylmethyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
4一クロロア二リンを用い実施例 1 1と同様の方法で表題化合物を得た。  4 The title compound was obtained in the same manner as in Example 11 using monochloroaniline.
^-NMR (CDC 13) 17- 1. 30 (2H, m) ， 1. 40— ^ -NMR (CDC 1 3) 17- 1. 30 (2H, m), 1. 40-
1. 73 (15H, m) ， 1. 96 - 2. 04 (2H， m) , 2. 1 1 (2H, d, J = 7. 3Hz) ， 2. 58 - 2. 64 (2H, m) ， 2. 94— 3. 00 (2H, m) , 3. 92 (2H, s) , 6. 80 (2H, d , J = 9. 1Hz) ， 7. 1 1 (1H， b r s ) , 7. 24 ( 2 H, d . J = 9. 1 H z ) 1.73 (15H, m), 1.96-2.04 (2H, m), 2.11 (2H, d, J = 7.3Hz), 2.58-2.64 (2H, m) , 2.94—3.00 (2H, m), 3.92 (2H, s), 6.80 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.11 (1H, brs), 7.24 (2H, d. J = 9.1 Hz)
FAB -MS ( + H) + ·· 390  FAB -MS (+ H) +390
実施例 1 3 Example 13
8—シクロォクチルメチルー 1— (2—フルオロフェニル） — 1, 4, 8—トリ ァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造  Preparation of 8-cyclooctylmethyl-1- (2-fluorophenyl) -1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
2—フルォロア二リンを用い実施例 1 1と同様の方法で表題化合物を得た。 Ή-NMR (CDC 13) 6 : 1. 0 5 - 2. 1 0 ( 23 H， m) ， 2. 80-The title compound was obtained in the same manner as in Example 11 using 2-fluoroaniline. Ή-NMR (CDC 1 3) 6: 1. 0 5 - 2. 1 0 (23 H, m), 2. 80-
2. 93 (2 H, m) ， 4. 06 (2 H, s ) , 7. 02— 7. 27 (4H， m) FAB—MS (M + H) + : 374 2.93 (2 H, m), 4.06 (2 H, s), 7.02—7.27 (4H, m) FAB—MS (M + H) + : 374
実施例 14 Example 14
8—シクロォクチルメチルー 1一 （3—フルオロフェニル) - 1. 4. 8—トリ ァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造  Production of 8-cyclooctylmethyl-11- (3-fluorophenyl)-1.4.8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
3—フルォロア二リンを用い実施例 1 1と同様の方法で表題化合物を得た。 ^-NMR (CDC 13) δ : 1. 14— 1. 35 (2H， m) ， 1. 37- 1. 82 ( 1 5 H, m) , 1. 97-2. 2 1 (4H， m) , 2. 65— 2. 8 6 (2 H, m) , 2. 89 - 3. 04 (2 H, m) , 3. 95 (2H, s ) ， 6. 5 1 -6. 63 (3H, m) , 7. 2 1 - 7. 23 (lH， m) , 7. 87 (1 H， b r s ) The title compound was obtained in the same manner as in Example 11 using 3-fluoroaniline. ^ -NMR (CDC 1 3) δ :. 1. 14- 1. 35 (2H, m), 1. 37- 1. 82 (1 5 H, m), 1. 97-2 2 1 (4H, m ), 2.65—2.86 (2 H, m), 2.89-3.04 (2 H, m), 3.95 (2H, s), 6.5 1 -6. 63 (3H , m), 7.2 1-7.23 (lH, m), 7.87 (1 H, brs)
FAB—MS (M+H) + : 374 FAB—MS (M + H) + : 374
実施例 1 5 Example 15
8—シクロォクチルメチルー 1一 （3—メトキシフエ二ル） 一 1, 4, 8—トリ ァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造  Production of 8-cyclooctylmethyl-11- (3-methoxyphenyl) -1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
3—メ卜キシァ二リンを用い実施例 1 1と同様の方法で表題化合物を得た。 'H-NMR (CDC 13) δ I. 1 6 - 1. 35 (2H， m) , 1. 40— 1. 80 (1 5 H， m) ， 2. 05— 2. 1 8 (4H, m) ， 2. 73— 2. 8The title compound was obtained in the same manner as in Example 11 using 3-methoxyaniline. 'H-NMR (CDC 1 3 ) δ I. 1 6 - 1. 35 (2H, m), 1. 40- 1. 80 (1 5 H, m), 2. 05- 2. 1 8 (4H, m), 2.73—2.8
5 (2H, m) , 2. 9 1— 3. 00 (2H, m) ， 3. 8 1 (3H， s) ， 3.5 (2H, m), 2.9 1—3.00 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.
97 (2 H, s ) , 6. 4 1 ( 1 H， s ) ， 6. 40— 6. 52 ( 2 H, m) 、97 (2 H, s), 6.41 (1 H, s), 6.40—6.52 (2H, m),
7. 1 7 - 7. 23 (l H， m) ， 7. 9 1 (1 H， b r s) 7.17-7.23 (lH, m), 7.91 (1H, brs)
FAB— MS (M + H) + : 386 実施例 1 6 FAB—MS (M + H) + : 386 Example 16
8—シクロォクチルメチルー 4ーメチルー 1—フエ二ルー 1 , 4. 8—トリァザ スピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造  Production of 8-cyclooctylmethyl-4-methyl-1-phenyl-1,4.8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
水素化ナトリウム 16 mgのジメチルホルムアミド 3m l懸濁液に、 氷冷下、 実施例 1で得られた 8—シクロォクチルメチルー 1一フエ二ルー 1, 4， 8—ト リアザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン 7 lmgのジメチルホルムアミド lm 1溶液を加えた。 室温で 30分間攪拌後、 ヨウ化メチル 0. 1 25m lを加え室 温で 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水及び飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣を分取用薄層クロマ トグラフィー（K i e s e 1 g e 1™ 60 F 254, A r t 5744 (メルク社製） ； へキサン Z酢酸ェチル =2Z1) にて分離精製し表題化合物 52mgを得た。 To a suspension of 16 mg of sodium hydride in 3 ml of dimethylformamide was added, under ice-cooling, the 8-cyclooctylmethyl-1-phenyl-1,4,8-triazaspiro obtained in Example 1 [4.5. A solution of 7 lmg of decane-3-one in 1 ml of dimethylformamide lm1 was added. After stirring at room temperature for 30 minutes, 0.125 ml of methyl iodide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the obtained residue was subjected to preparative thin-layer chromatography (Kiese 1ge 1 ™). Separation and purification were carried out using 60 F 254 , Art 5744 (manufactured by Merck); hexane Z ethyl acetate = 2Z1) to obtain 52 mg of the title compound.
XH-NMR (CDC 13) δ ： I. 1 5— 1. 34 (2H， m) , 1. 36- 1. 90 (1 5H, m) ， 2. 05-2. 1 6 (2H， m) ， 2. 30— 2. 5 7 (4H, m) , 2. 58 - 2. 75 (2H， m) ， 3. 00 (3H， s) ， 3. 85 (2H， s ) ， 6. 94— 7. 05 ( 1 H, m) ， 7. 06- 7. 1 6 (2 H, m) , 7. 23 - 7. 35 (2H， m) X H-NMR (CDC 1 3 ) δ:. I. 1 5- 1. 34 (2H, m), 1. 36- 1. 90 (1 5H, m), 2. 05-2 1 6 (2H, m), 2.30—2.57 (4H, m), 2.58-2.75 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.85 (2H, s), 6. 94— 7.05 (1H, m), 7.06- 7.16 (2H, m), 7.23–7.35 (2H, m)
FAB-MS (M + H) + : 370  FAB-MS (M + H) +: 370
実施例 17 Example 17
7—シクロォクチルメチル— 1—フエ二ルー 1, 4, 7—トリァザスピロ 「4. 4] ノナン一 3—オンの製造  Preparation of 7-cyclooctylmethyl-1-phenyl-1,4,7-triazaspiro "4.4" nonan-3-one
1) 7—ベンジルォキシカルボニル— 1一フエ二ルー 1， 4， 7—トリァザスピ 口 [4. 4] ノナン— 3—オンの製造  1) Preparation of 7-benzyloxycarbonyl-1-1-phenyl-1,4,7-triazaspi [4.4] nonane-3-one
ァニリノァセトアミド 59mg及び 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3—ピロ リジノン 72mgのトルエン 30m 1の懸濁液にカンファースルホン酸 12mg を加え、 13時間還流した。 溶媒を濃縮後酢酸ェチルで希釈し、 1 N水酸化ナト リウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e l g e l TM60 F2 54. A r t 5744 (メルク社製） ；クロロホルム Zメタノール = 20 / 1 ) に て分離精製し 7—ベンジルォキシカルボニル— 1—フエ二ルー 1， 4， 7—トリ ァザスピロ [4. 4] ノナン一 3—オン 48mgを得た。 12 mg of camphorsulfonic acid was added to a suspension of 59 mg of anilinoacetamide and 72 mg of 1-benzyloxycarbonyl 3-pyrrolidinone in 30 ml of toluene, and the mixture was refluxed for 13 hours. The solvent was concentrated, diluted with ethyl acetate, washed with a 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The obtained residue was separated by preparative thin-layer chromatography ( Kieselgel ™ 60 F 2 54. Art 5744 (manufactured by Merck); chloroform Z methanol = 20/1) and purified by 7-benzyloxycarbonyl-1-phenyl-1,4,7-triethyl. 48 mg of Azaspiro [4.4] nonane-1-one were obtained.
2) 7ーシクロォクチルメチルー 1一フエ二ルー 1， 4， 7—トリアザスピロ [4. 4] ノナン一 3—オンの製造  2) Preparation of 7-cyclooctylmethyl-1-phenyl-1,4,7-triazaspiro [4.4] nonan-3-one
7—べンジルォキシカルボ二ルー 1—フエニル一 1 , 4, 7—卜リアザスピロ [4. 4] ノナン一 3—オン 48mgをメタノール 4m 1に溶解し、 20 %水酸 化パラジウム炭素 1 5mgを加え、 水素雰囲気下、 常圧、 室温で 1時間攒拌した。 反応液をセライトを用いて濾過した後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をテトラ ヒドロフラン lm iに溶解し、 シクロオクタンカルバルデヒド 1 Omg及びトリ ァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 28mgを加え、 室温で 20分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣を分取用薄層クロ マトグラフィ一 （K i e s e 1 g e 1 TM60 F 254， A r t 5744 (メルク社 製） ；へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1) にて分離精製し表題化合物 2 mgを得た。 Dissolve 48 mg of 7-benzyloxycarbonyl 1-phenyl-1,4,7-triazaspiro [4.4] nonane-3-one in 4 ml of methanol and add 15 mg of 20% palladium hydroxide carbon to 15 mg. In addition, the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at normal pressure and room temperature for 1 hour. After the reaction solution was filtered using celite, the solvent was distilled off. The resulting residue was dissolved in tetrahydrofuran lmi, 1 Omg of cyclooctanecarbaldehyde and 28 mg of sodium triacetoxyborohydride were added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with a 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The resulting residue was subjected to preparative thin-layer chromatography (K iese 1 ge 1 TM 60 F 254 , a rt 5744 ( Merck); to give the 2 mg was separated and purified title compound in hexane Z acetate Echiru = 1Z1).
^-NMR (CDC 13) 5 : 1. 18-2. 12 ( 15 H, m) , 2. 15 - 2. 43 (4H, m) ， 2. 60 - 2. 98 (3 H， m) , 3. 41 ( 1 Η, d, J = 1 1. 1Hz) , 3. 95 (2H, s) ， 6. 68 (1H， b r s ) , 6. 79 - 6. 96 (3H， m) ， 7. 25 - 7. 30 (2H， m) ^ -NMR (CDC 1 3) 5 :. 1. 18-2 12 (15 H, m), 2. 15 - 2. 43 (4H, m), 2. 60 - 2. 98 (3 H, m) , 3.41 (1Η, d, J = 11.1 Hz), 3.95 (2H, s), 6.68 (1H, brs), 6.79-6.96 (3H, m), 7 . 25-7.30 (2H, m)
FAB-MS (M + H) + : 342  FAB-MS (M + H) +: 342
実施例 18 Example 18
8—シクロォクチルメチルー 1一フエニル _ 1 , 4， 8—トリァザスピロ [4. 6] ゥンデカン— 3—オンの製造 Preparation of 8-cyclooctylmethyl-1-phenyl_1,4,8-triazaspiro [4.6.] Ndecan-3-one
1—ベンジルォキシカルボ二ルーへキサヒドロー 4一ァゼピノンを用い実施例 17と同様の方法で表題化合物を得た。  The title compound was obtained in the same manner as in Example 17 using 1-benzyloxycarbonylhexahydro-41azepinone.
'H- MR (CDC 13) o : l. 20— 1. 80 (19 H, m) ， 2. 03 - 2. 18 (2 H， m) , 2. 19— 2. 27 (2 Η, m) , 2. 38— 2. 53 (2 Η, m) ， 2. 60-2. 91 (2Η， m) ， 3. 87 (2 Η, s ) ， 6. 71 -6. 83 (3Η, m) ， 7. 23— 7. 29 (2 H， m) ， 7. 73 (1 Η， b r s ) 'H- MR (CDC 1 3) o:. L 20- 1. 80 (19 H, m), 2. 03 - 2. 18 (2 H, m), 2. 19- 2. 27 (2 Η, m), 2.38—2.53 (2Η, m), 2.60-2.91 (2Η, m), 3.87 (2Η, s), 6.71 -6.83 (3Η, m), 7.23—7.29 (2H, m), 7.73 (1Η, brs)
FAB— MS (M + H) + : 370 実施例 19 FAB—MS (M + H) +: 370 Example 19
8—シクロォクチルメチル一 1—フエ二ルー 6—メチルー 1， 4, 8 -トリァザ スピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造  Production of 8-cyclooctylmethyl-1-phenyl-6-methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
1—ベンジルー 3—メチル—4ーピペリ ドンを用い実施例 1と同様の方法で表 題化合物を得た。  The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 using 1-benzyl-3-methyl-4-piperidone.
^- MR (CDC 13) δ : 0. 74 (3H， d， J = 6. 5Hz) , 1. 18- 1. 28 (2H, m) ， 1. 47— 1. 87 ( 15 H, m) , 2. 09 - 2. 15 (3 H, m) ， 2. 74 - 2. 97 (4H, m) ， 3. 94 ( 1 H, d， J = 5. 2Hz) ， 4. 02 (1H， d , J = 5. 2Hz) , 6. 81— 6. 8 7 (3H, m) ， 7. 28— 7. 3 1 (2H， m) ， 7. 93 ( 1 H, b r s ) FAB - MS ( + H) +： 370 ^ - MR (CDC 1 3) δ: 0. 74 (3H, d, J = 6. 5Hz), 1. 18- 1. 28 (2H, m), 1. 47- 1. 87 (15 H, m ), 2.09-2.15 (3 H, m), 2.74-2.97 (4H, m), 3.94 (1 H, d, J = 5.2 Hz), 4.02 (1H , D, J = 5.2Hz), 6.81—6.87 (3H, m), 7.28—7.31 (2H, m), 7.93 (1H, brs) FAB-MS (+ H) + : 370
実施例 20 Example 20
6—アミノメチルー 8—シクロォクチルメチルー 1—フエ二ルー 1， 4， 8—ト リアザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造  Preparation of 6-aminomethyl-8-cyclooctylmethyl-1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
1) 8—ベンジルォキシカルボニル— 6—ヒドロキシメチル— 1 , 4ージォキサ— 8—ァザスピロ [4. 5] デカンの製造  1) Production of 8-benzyloxycarbonyl-6-hydroxymethyl-1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decane
1一ベンジルォキシカルポ二ルー 3—エトキシカルボニル— 4ーピペリドン 5. 0 g及びエチレングリコール 1 5 m 1の混合物に 4 N塩酸—ジォキサン溶液 1. 25mlを加え、 100 で 24時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 1N水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をテトラヒドロフラン 30m 1に溶解し、 氷冷 下、 水素化リチウムアルミニウム 3. 06 gを加え、 20分間攪拌した。 反応液 に、 氷冷下、 水を加えた後、 酢酸ェチルで希釈し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメタノール =50/ To a mixture of 5.0 g of 1-benzyloxycarbonyl 3-ethoxycarbonyl-4-piperidone and 15 ml of ethylene glycol was added 1.25 ml of a 4N hydrochloric acid-dioxane solution, and the mixture was stirred at 100 for 24 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate.The solvent was distilled off.The obtained residue was dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran, and cooled under ice-cooling. 3.06 g of lithium aluminum hydride was added, and the mixture was stirred for 20 minutes. Water was added to the reaction mixture under ice-cooling, diluted with ethyl acetate, washed with 1 N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (cloform form Z methanol = 50 /
1) にて分離精製し、 8—ベンジルォキシカルボ二ルー 6—ヒドロキシメチル— 1, 4ージォキサー 8—ァザスピロ [4. 5] デカン 2. 44 gを得た。 Separation and purification in 1) were carried out to obtain 2.44 g of 8-benzyloxycarbonyl 6-hydroxymethyl-1,4-dioxer 8-azaspiro [4.5] decane.
2) 6—アジドメチル— 8—べンジルォキシカルボ二ルー 1， 4ージォキサ— 8— ァザスピロ [4. δ] デカンの製造 8一べンジルォキシカルボ二ルー 6—ヒドロキシメチル— 1 , 4ージォキサー 8—ァザスピロ [4. 5] デカン 1. 90 g及び卜リエチルァミン 1. 3m lの 酢酸ェチル 40m 1溶液に氷冷下メタンスルホニルクロリ ド 0. 57m 1を加え、 氷冷下 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 1 N水酸化ナトリウム水 溶液、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得ら れた残渣をジメチルホルムアミド 20m 1に溶解し、 アジ化ナトリウム 0. 80 gを加え、 1 0 Ot:で 2 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽 和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 7/3) にて 分離精製し、 6—アジドメチルー 8—べンジルォキシカルボ二ルー 1， 4ージォ キサ— 8—ァザスピロ [4. 5] デカン 1. 57 gを得た。 2) 6-Azidomethyl-8-benzyloxycarbonyl 1,4-dioxa-8-azaspiro [4.δ] Production of decane 8 Benzyloxycarbonyl 6-hydroxymethyl-1,4-dioxer 8-azaspiro [4.5] decane 1.90 g and triethylamine 1.3 ml 1 ml ethyl acetate 40 ml 0.57 ml of chloride was added, and the mixture was stirred for 1 hour under ice cooling. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate.The solvent was distilled off, and the obtained residue was dissolved in 20 ml of dimethylformamide. 0.80 g of sodium azide was added, and the mixture was stirred at 10 Ot: for 21 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane Z ethyl acetate = 7/3). Then, 1.57 g of 6-azidomethyl-8-benzyloxycarbonyl-1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decane was obtained.
3) 8—ベンジルォキシカルボ二ルー 6—トリフルォロアセチルァミノメチルー 1， 4—ジォキサ一 8—ァザスピロ [4. 5] デカンの製造 3) Preparation of 8-benzyloxycarbonyl 6-trifluoroacetylaminomethyl-1,4-dioxa-1-azaspiro [4.5] decane
6—アジドメチル— 8—べンジルォキシカルボ二ルー 1， 4—ジォキサ— 8— ァザスピロ [4. 5] デカン 0. 48 gのテトラヒドロフラン 25m 1溶液に水 2. 5m 1及びトリフエニルホスフィン 0. 41 gを加え、 3時間還流した。 反 応液を濃縮し、 得られた残渣をクロ口ホルム 1 Om 1に溶解し、 氷冷下、 トリエ チルァミン 0. 28m 1及びトリフルォロ酢酸無水物 0. 23m lを加え、 室温 で 20分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール = 1 00/1) にて分離精製し、 8—べンジルォキシカルボ二ルー 6—トリフルォ ロアセチルアミノメチルー 1， 4ージォキサー 8—ァザスピロ [4. 5] デカン 0. 53 gを得た。  6-azidomethyl-8-benzyloxycarbonyl 1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decane 0.45 g of tetrahydrofuran 25m1 in a solution of water 2.5m1 and triphenylphosphine 0.41 g was added and refluxed for 3 hours. The reaction solution was concentrated, and the obtained residue was dissolved in chloroform (1 Om1), 0.28 ml of triethylamine and 0.23 ml of trifluoroacetic anhydride were added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. . The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform / Separation and purification using methanol = 100/1) gave 0.53 g of 8-benzyloxycarbonyl 6-trifluoroacetylaminomethyl-1,4-dioxer 8-azaspiro [4.5] decane. .
4) 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3—トリフルォロアセチルアミノメチルー 4ーピペリドンの製造 4) Production of 1-benzyloxycarbonyl 2- 3-trifluoroacetylaminomethyl-4-piperidone
8一べンジルォキシカルボ二ルー 6—トリフルォロアセチルアミノメチルー 1， 4ージォキサー 8—ァザスピロ [4. 5] デカン 1 53mgのテトラヒドロフラ ン 3. 5m l溶液に 4N塩酸 3. 5 m 1を加え、 室温で 14時間攪拌した。 反応 液を酢酸ェチルで希釈し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール二 1 0 0/ 1) にて分離精製し、 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3—トリフルォロアセチルァミノメチルー 4一 ピペリ ドン 8 7mgを得た。 8 Benzyloxycarbonyl 6-Trifluoroacetylaminomethyl-1,4-dioxer 8-azaspiro [4.5] decane 1 3.5 mg of 53 mg of tetrahydrofuran in 3.5 ml of tetrahydrofuran The mixture was stirred at room temperature for 14 hours. reaction The solution was diluted with ethyl acetate, washed with 1 N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol). Separation and purification were carried out in a 200 / l) to obtain 87 mg of 1-benzyloxycarbonyl-2- 3-trifluoroacetylaminomethyl-41-piperidone.
5) 8一べンジルォキシカルボ二ルー 1—フエ二ルー 6—卜リフルォロアセチル アミノメチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造 5) Preparation of 8-benzyloxycarbonyl 1-phenyl 6-trifluoroacetylaminomethyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
1—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—トリフルォロアセチルアミノメチルー 4—ピペリドン 1 04mg、 ァニリノァセ卜アミ ド 44mg及びカンファースル ホン酸 1 4mgのクロ口ホルム 6m 1溶液を 1 4時間還流した。 反応液を酢酸ェ チルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣を分取用薄層クロマトグラ フィー （K i e s e l g e l TM6 0 F254， A r t 5 744 (メルク社製） ；へ キサン/酢酸ェチル = 1/1) にて分離精製し 8—ベンジルォキシカルボ二ルー 1一フエ二ルー 6—トリフルォロアセチルアミノメチル— 1， 4， 8—トリァザ スピロ [4. 5] デカン一 3—オン 1 8mgを得た。 A 6 ml solution of 1-benzyloxycarbonyl 3-trifluoroacetylaminomethyl-4-piperidone (104 mg), anilinoacetamide (44 mg) and camphorsulfonate (14 mg) in chloroform was refluxed for 14 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the resulting residue was subjected to preparative thin-layer chromatography (preparation). Kieselgel ™ 60 F 254 , Art 5 744 (Merck); Hexane / ethyl acetate = 1/1), and purified by purification. 8-benzyloxycarbone 2-1-1-fluoro-6-trifluoro There was obtained 18 mg of roacetylaminomethyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one.
6) 8—シクロォクチルメチルー 1一フエ二ルー 6—トリフルォロアセチルアミ ノメチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造  6) Production of 8-cyclooctylmethyl-1-phenyl 6-trifluoroacetylaminomethyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
8—ベンジルォキシカルボ二ルー 1一フエ二ルー 6—トリフルォロアセチルァ ミノメチル一 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン 1 8mg をメタノール 2m 1に溶解し、 2 0 %水酸化パラジウム炭素 5mgを加え、 水素 雰囲気下、 常圧、 室温で 1時間攪拌した。 反応液をセライ卜を用いて濾過した後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をテ卜ラヒドロフラン lm 1に溶解し、 シク口才 ク夕ンカルバルデヒド 1 lmg及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 1 2 mgを加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 1 N水酸化 ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を 留去し、 得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e 1 g e 1 TM 6 0 F25,, A r t 5 7 44 (メルク社製） ； クロロホルムノメタノール = 2 0 Z 1 ) にて分離精製し 8—シクロォクチルメチルー 1一フエ二ルー 6—トリフル ォロアセチルアミノメチル— 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3— オン 16mgを得た。 8-Benzyloxycarbonyl 1-1-6-Trifluoroacetylaminomethyl-1,4,8-Triazaspiro [4.5] decane-1-one 18 mg was dissolved in 2 ml of methanol and 2 5 mg of 0% palladium hydroxide carbon was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at normal pressure and room temperature for 1 hour. After the reaction solution was filtered using celite, the solvent was distilled off. The obtained residue was dissolved in tetrahydrofuran lm1, and 1 mg of carbaldehyde and 12 mg of sodium triacetoxyborohydride were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The resulting residue was separated by preparative thin-layer chromatography (Kiese). 1 ge 1 TM 60 F 25 ,, Art 5 744 (manufactured by Merck); chloroform-nomethanol = 20 Z 1), followed by purification by purification with 8-cyclooctylmethyl-1-phenyl-6-trifluoro Oroacetylaminomethyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one 16 mg was obtained.
7) 6—ァミノメチルー 8—シクロォクチルメチル— 1一フエ二ルー 1 , 4， 8 - トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造  7) Preparation of 6-aminomethyl-8-cyclooctylmethyl-11-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
8—シクロォクチルメチルー 1—フエ二ルー 6—トリフルォロアセチルァミノ メチル一 1， 4, 8—卜リアザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン 6mgの塩化 メチレン lm 1溶液に 40%水酸化べンジルトリメチルアンモニゥムメタノール 溶液 0. 03m lを氷冷下で加え、 1 9時間攪拌した。 溶媒を留去し、 得られた 残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e 1 g e 1 TM60 F2S4， A r t 5744 (メルク社製） ； クロロホルム/メタノール = 10Z 1) にて分離精 製し表題化合物 3mgを得た。 8-cyclooctylmethyl-1-phenyl 6-trifluoroacetylaminomethyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one 40% in a solution of 6 mg of methylene chloride in lm1 0.03 ml of a methanolic solution of benzyltrimethylammonium hydroxide was added under ice-cooling, and the mixture was stirred for 19 hours. The solvent was evaporated and the obtained residue was purified by preparative thin layer chromatography (K iese 1 ge 1 TM 60 F 2S4, A rt 5744 ( Merck); chloroform / methanol = 10Z 1) at Ltd. separated seminal Then, 3 mg of the title compound was obtained.
XH-NMR (CDC 13) (5 : 1. 12- 1. 8 1 (1 7H, m) ， 2. 07 - 2. 32 (3H， m) ， 2. 41— 2. 59 ( 1 H, m) , 2. 63- 3. 08 (4H， m) ， 3. 1 1 - 3. 26 (1H， m) , 3. 97 (2H， s) ， 6. 8 1 - 6. 87 (3H, m) ， 7. 28- 7. 31 (2H， m) X H-NMR (CDC 1 3 ) (5: 1. 12- 1. 8 1 (1 7H, m), 2. 07 - 2. 32 (3H, m), 2. 41- 2. 59 (1 H , m), 2.63-3.08 (4H, m), 3.11-3.26 (1H, m), 3.97 (2H, s), 6.8 1-6.87 (3H , m), 7.28-7.31 (2H, m)
FAB-MS (M + H) + : 385  FAB-MS (M + H) +: 385
実施例 2 1 Example 2 1
8—シクロォクチルメチルー 6— （3—ヒドロキシプロピル） — 1一フエ二ルー 1, 4， 8_トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造  Preparation of 8-cyclooctylmethyl-6- (3-hydroxypropyl) -1-phenyl-1,4,8_triazaspiro [4.5] decane-3-one
1) 1—ベンジルー 3— （3— t e r t—ブチルジメチルシリルォキシプロピ ル） 一4ーピペリ ドンの製造 1) Production of 1-benzyl-3- (3-tert-butyldimethylsilyloxypropyl) -1-piperidone
1一べンジルー 4—ピぺリ ドン 1. 148及びモルホリン1. 05 gのトルェ ン 20m l溶液を、 生成する水を除去しながら 3時間還流した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をエタノール 6m 1に溶解し、 アクリル酸メチル 0. 55m lを加 え、 2時間還流した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をジェチルエーテル 20m 1 に溶解し、 氷冷下水素化リチウムアルミニウム 26 Omgを加え、 4時間還流し た。反応液に室温で硫酸ナトリウム 10水和物を加え、室温で 90分間攪拌した。 反応液をセライトを用いて濾過した後、 溶媒を留去し得られた残渣をジメチルホ ルムアミド 1 Om 1に溶解し、 t e r t—ブチルジメチルシリルクロリド 1. 3 m〖及びイミダゾール 628mgを加え、 室温で 6時間攒拌した。 反応液をジェ チルエーテルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣に水 5 m 1、 テトラヒドロフラン 5m l及び酢酸 0. 5 m〖を加え、 3時間還流した。 反応液を留去し得られた残渣を 1 N水酸化ナ卜 リウム水溶液で希釈し、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =9Z1) にて分離精製し、 1—ベ ンジル一 3— （3— t e r t—プチルジメチルシリルォキシプロピル） 一 4—ピ ペリ ドン 292mgを得た。 A 20 ml solution of 1-benzylid 4-piridone 1.148 and morpholine 1.05 g in toluene was refluxed for 3 hours while removing formed water. The solvent was distilled off, the obtained residue was dissolved in 6 ml of ethanol, 0.55 ml of methyl acrylate was added, and the mixture was refluxed for 2 hours. The solvent was distilled off, and the obtained residue was dissolved in 20 ml of getyl ether, 26 Omg of lithium aluminum hydride was added under ice cooling, and the mixture was refluxed for 4 hours. Sodium sulfate decahydrate was added to the reaction solution at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 90 minutes. After the reaction solution was filtered using Celite, the solvent was distilled off, and the obtained residue was dissolved in dimethylformamide 1 Om1 to give tert-butyldimethylsilyl chloride 1.3 To the mixture were added methanol and 628 mg of imidazole, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction solution was diluted with ethyl ether, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the resulting residue was diluted with 5 ml of water, 5 ml of tetrahydrofuran and 0.5 ml of acetic acid. Was added and refluxed for 3 hours. The residue obtained by distilling off the reaction solution was diluted with a 1N aqueous solution of sodium hydroxide and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 9Z1) to give 1-benzyl. 292 mg of 1-3- (3-tert-butyldimethylsilyloxypropyl) -14-piperidone were obtained.
2) 3 - (3— t e r t—ブチルジメチルシリルォキシプロピル） 一 1ーシクロ ォクチルメチルー 4—ピペリ ドンの製造  2) Production of 3- (3-tert-butyldimethylsilyloxypropyl) -1-cyclooctylmethyl-4-piperidone
1一べンジルー 3—（3— t e r t—ブチルジメチルシリルォキシプロピル）一 4—ピペリ ドン 273mgをメタノール 6m 1に溶解し、 20 %水酸化パラジゥ ム炭素 30mgを加え、 水素雰囲気下、 常圧、 室温で 24時間攪拌した。 反応液 をセライトを用いて濾過した後、 溶媒を留去し得られた残渣をテ卜ラヒドロフラ ン 5m 1に溶解し、 シクロオクタンカルバルデヒド 1 08mg及びトリァセトキ シ水素化ホウ素ナトリウム 1 86mgを加え、 室温で 13時間攪拌した。 反応液 を酢酸ェチルで希釈し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =9Z1) にて分離精製し、 3— （3— t e r t—ブチルジメチルシリルォキシプロピル） 一 1ーシクロォクチルメチ ル一4ーピペリ ドン 1 5 Omgを得た。  (1) Benzyl 3- (3-tert-butyldimethylsilyloxypropyl) -14-piperidone (273 mg) is dissolved in methanol (6 ml), and 20% palladium hydroxide carbon (30 mg) is added. Stirred at room temperature for 24 hours. After the reaction solution was filtered using celite, the solvent was distilled off, and the obtained residue was dissolved in tetrahydrofuran (5 ml), and cyclooctanecarbaldehyde (108 mg) and sodium triacetoxyborohydride (186 mg) were added. For 13 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with a 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane Z). Separation and purification were performed using ethyl acetate (9Z1) to obtain 15-mg of 3- (3-tert-butyldimethylsilyloxypropyl) -11-cyclooctylmethyl-1-piperidone.
3) 6— （3— t e r t—ブチルジメチルシリルォキシプロピル） 一 8—シクロ ォクチルメチルー 1—フエニル— 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造  3) Preparation of 6- (3-tert-butyldimethylsilyloxypropyl) -1-8-cyclooctylmethyl-1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
3 - (3— t e r t—ブチルジメチルシリルォキシプロピル） 一 1ーシクロォ クチルメチルー 4ーピペリ ドン 1 5 Omg、 ァニリノァセトアミド 59mg及び カンファースルホン酸 77mgの 1, 2—ジクロロェタン 5m l溶液を 24時間 還流した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液、 飽和 食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン //酢酸ェチル =3Z1) にて分離 精製し、 6— (3— t e r t—プチルジメチルシリルォキシプロピル） 一 8—シ クロォクチルメチルー 1一フエニル— 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デ カン一 3—オン 9 lmgを得た。 A 5-ml solution of 3- (3-tert-butyldimethylsilyloxypropyl) 1-1-cyclooctylmethyl-4-piperidone 15 Omg, anilinoacetamide 59mg and camphorsulfonic acid 77mg in 1,2-dichloroethane for 24 hours did. Dilute the reaction solution with black hole form and add 1N aqueous sodium hydroxide solution, saturated After washing with brine and drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 3Z1) to give 6- (3-tert- —Butylmethylsilyloxypropyl) -1-8-cyclooctylmethyl-11-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one 9 lmg was obtained.
4) 8—シクロォクチルメチルー 6— (3—ヒドロキシプロピル） 一 1一フエ二 ル— 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの製造  4) Production of 8-cyclooctylmethyl-6- (3-hydroxypropyl) 1-1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
6 - (3— t e r t—ブチルジメチルシリルォキシプロピル） 一 8—シクロォ クチルメチルー 1一フエ二ルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン 9 lmgのテトラヒドロフラン 3ml溶液に 1. 0Mフッ化テトラブチ ルアンモニゥムテトラヒドロフラン溶液 0. 70m lを加え、 室温で 3時間攪拌 した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（K 6- (3-tert-Butyldimethylsilyloxypropyl) -1-8-cyclooctylmethyl-1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one To a solution of 9 lmg of 9 lmg of tetrahydrofuran in 3 ml of 1. 0.70 ml of a 0 M tetrabutylammonium fluoride tetrahydrofuran solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was diluted with chloroform and washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the obtained residue was separated by preparative thin-layer chromatography (K
1 e s e 1 g e 1™60 F 254, A r t 5744 (メルク社製） ；へキサン Z酢 酸ェチル =1 1) にて分離精製し表題化合物 43 mgを得た。 1 ese (Merck) 1 ge 1 ™ 60 F 254 , A rt 5744; to afford the 43 mg separated purified title compound in hexane Z acetic acid Echiru = 1 1).
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 20 - 1. 80 (22Η, m) , 2. 00— 2. 15 (3H， m) , 2. 70— 2. 82 (2H， m) , 2. 94— 3. 05 (2H, m) , 3. 39— 3. 52 (2 H， m) ， 3. 95 (1H, d) ， 4. ^ -NMR (CDC 1 3) δ : 1. 20 - 1. 80 (22Η, m), 2. 00- 2. 15 (3H, m), 2. 70- 2. 82 (2H, m), 2 94—3.55 (2H, m), 3.39—3.52 (2H, m), 3.95 (1H, d), 4.
02 (1 H, d) , 6. 82 - 6. 86 (3H， m) , 7. 06 (1H, b r s) , 7. 28-7. 32 (2H, m) 02 (1 H, d), 6.82-6.86 (3H, m), 7.06 (1H, b rs), 7.28-7.32 (2H, m)
FAB-MS (M + H) + : 414  FAB-MS (M + H) +: 414
実施例 22 Example 22
8ーシクロォクチルメチルー 1一フエ二ルー 6 - (2—プロべニ ） 一 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造  Production of 8-cyclooctylmethyl-1-phenyl 6- (2-probene) 1-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
1) 1—シクロォクチルメチルー 3— （2—プロぺニル） 一 4—ピぺリドンの製 造  1) Production of 1-cyclooctylmethyl-3- (2-propenyl) 1-4-piridone
1一 t e r t—ブトキシカルボ二ルー 3— （2—プロぺニル） _4ーピペリ ド ン 282mgにトリフルォロ酢酸 5m 1を加え、 室温で 1時間攪拌した。 トリフ ルォロ酢酸を留去し、 得られた残渣をテトラヒドロフラン 5m Iに溶解し、 シク 口オクタンカルバルデヒド 2 5 Omg及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナ卜リウ ム 300mgを加え、 室温で 2時間攪拌した。 反^液を酢酸ェチルで希釈し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン /酢酸ェチル = 2 0/ 1 ) にて分離精製し、 1ーシクロォクチルメチルー 3— (2—プロべニル） —4—ピペリ ドン 1 98mgを得た。 5 ml of trifluoroacetic acid was added to 282 mg of 1-tert-butoxycarbonyl 3- (2-propenyl) -4-piperidone, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Trifluoroacetic acid was distilled off, and the obtained residue was dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran. 25 mg of octanecarbaldehyde and 300 mg of sodium triacetoxyborohydride were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with 1 N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane / acetic acid). (Ethyl = 20/1) to give 1-cyclooctylmethyl-3- (2-provenyl) -4-piperidone (198 mg).
2) 8—シクロォクチルメチルー 1—フエ二ルー 5— (2—プロぺニル） — 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの製造  2) Production of 8-cyclooctylmethyl-1-phenyl 5- (2-propenyl) -1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
1—シクロォクチルメチルー 3— (2—プロべニル） 一 4ーピペリ ドン 50m g、 ァニリノァセトアミド 86mg及びカンファースルホン酸 49 mgのクロ口 ホルム 4m 1溶液を 45時間還流した。 反応液を ¾酸ェチルで希釈し、 1 N水酸 化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒 を留去し、 得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e i g e 1 ™60 F 254, A r t 5744 (メルク社製） ；へキサン Z酢酸ェチル = 1 Z 2 ) にて分離精製し表題化合物 9 m gを得た。 A solution of 50 mg of 1-cyclooctylmethyl-3- (2-probenyl) -1-piperidone, 86 mg of anilinoacetamide and 49 mg of camphorsulfonic acid in 4 ml of chloroform was refluxed for 45 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the resulting residue was subjected to preparative thin-layer chromatography (preparation). K ieseige 1 ™ 60 F 254, a rt 5744 ( Merck); to give the 9 mg separating purified title compound in hexane Z acetate Echiru = 1 Z 2).
LH— NMR (CDC 13) δ ： 1. 14— 1. 88 (1 6H， m) ， 1. 90 - 2. 30 (6 H, m) , 2. 68 - 3. 07 (4H， m) , 3. 90 ( 1 Η， d , J = 1 5. 1Hz) , 4. 02 (1Η， d , J = 1 5. 1 Hz) , 4. 84-4. 98 (2 Η, m) , 5. 45— 5. 69 ( 1 Η, m) ， 6. 79 - 6. 90 (3 Η， m) ， 7. 23 - 7. 36 (2 H， m) , 7. 75 ( 1 H， b r s ) LH- NMR (CDC 1 3) δ : 1. 14- 1. 88 (1 6H, m), 1. 90 - 2. 30 (6 H, m), 2. 68 - 3. 07 (4H, m) , 3.90 (1Η, d, J = 15.1 Hz), 4.02 (1Η, d, J = 15.1 Hz), 4.84-4.98 (2Η, m), 5 45—5.69 (1Η, m), 6.79–6.90 (3Η, m), 7.23–7.36 (2H, m), 7.75 (1H, brs)
FAB— MS (M + H) + : 396 FAB—MS (M + H) + : 396
実施例 23 Example 23
8—シクロォクチルメチルー 6— (2. 3—ジヒドロキシプロピル） 一 1一フエ ニル— 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの製造  Preparation of 8-cyclooctylmethyl-6- (2.3-dihydroxypropyl) 1-1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
実施例 22で得られた 8—シクロォクチルメチルー 1—フエ二ルー 6— (2— プロぺニル） — 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン 5mg に AD— m i x— a 560mgの t e r t—ブ夕ノール 2 m 1一水 2 m 1懸濁液 を氷冷下で加え、 室温で 2 1時間攪拌した。 反応液に亜硫酸ナトリウム 0. 6 g を加え、 室温で 2時間攪拌した後、 酢酸ェチルで ¾出した。 有機層を 1 N水酸化 ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を 留去し、 得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e 1 g e 1 τΜ 60 F 254 , Ar t 5744 (メルク社製） ； クロロホルム Zメタノール = 10 /1) にて分離精製し表題化合物 3 mgを得た。 8-cyclooctylmethyl-1-phenyl 6- (2-propenyl) obtained in Example 22 — 1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one 5 mg was added to AD— A suspension of mix-a (560 mg) in tert-butanol (2 ml / water / 2 ml) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 21 hours. To the reaction solution was added 0.6 g of sodium sulfite, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and extracted with ethyl acetate. 1N hydroxylation of organic layer Aqueous sodium washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was evaporated and the obtained residue was purified by preparative thin layer chromatography (K iese 1 ge 1 τΜ 60 F 254, Ar t 5744 ( Merck Chloroform / methanol = 10/1) to give 3 mg of the title compound.
^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 08 - 2. 38 (24H, m) ， 2. 64 - 3. 20 (4H, m) , 3. 27— 3. 75 (3H， m) ， 3. 89— 4. 10 (2 H, m) ， 6. 80— 6. 96 (3 H， m) ， 7. 22 - 7. 36 (2 H, m) ， 7. 69 ( 1 H, b r s ) ^ -NMR (CDC 1 3) ( 5: 1. 08 - 2. 38 (24H, m), 2. 64 - 3. 20 (4H, m), 3. 27- 3. 75 (3H, m), 3.89—4.10 (2 H, m), 6.80—6.96 (3 H, m), 7.22-7.36 (2 H, m), 7.69 (1 H, brs )
FAB-MS (M + H) + : 430  FAB-MS (M + H) +: 430
実施例 24 Example 24
8ーシクロォクチルメチル一 7—ヒドロキシメチルー 1一フエ二ルー 1, 4, 8— トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造  Production of 8-cyclooctylmethyl-1-hydroxymethyl-1-phenyl 1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
1) 1—ベンジルー 2—ベンジルォキシメチル— 4ーピペリ ドンの製造  1) Preparation of 1-benzyl-2-benzyloxymethyl-4-piperidone
2—ベンジル一 6—ォキサ一 2—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 7— オン 1. 85 gのテトラヒドロフラン 10m 1溶液に、 氷冷下、 水素化リチウム アルミニウム 989mgを加え、 氷冷下 40分間攪拌した。 反応液に硫酸ナトリ ゥム 10水和物を加え、 2時間攪拌した。反応液をセライトを用いて濾過した後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をジメチルホルムアミド 3mlに溶解し、 水素化 ナトリウム 0. 28 gのジメチルホルムアミド 5m 1の懸濁液に一 78°Cで加え た。同温度で 10分間攪拌後、臭化べンジル 0. 85mlを加え、反応温度をゆつ くり室温まで上げた。 反応液に水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残 渣をジメチルスルホキシド 1 Om 1に溶解し、 室温下、 トリヱチルァミン 4m l 及び三酸化硫黄 · ピリジン錯体 1. 20 gを加え、 室温下 2時間攪拌した。 反応 液を酢酸ェチルで希釈し、 水及び飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン 酢酸ェチル =7 3) にて分離精製し、 1一べンジルー 2—べンジルォキ シメチルー 4ーピペリドン 325mgを得た。  2-benzyl-1 6-oxa-1 2-azabicyclo [3.2.1] octane 7-one 1.85 g of tetrahydrofuran 10 ml solution was added under ice-cooling, and lithium aluminum hydride 989 mg was added thereto. Stirred for minutes. Sodium sulfate decahydrate was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 2 hours. After the reaction solution was filtered using celite, the solvent was distilled off. The obtained residue was dissolved in 3 ml of dimethylformamide, and added to a suspension of 0.28 g of sodium hydride in 5 ml of dimethylformamide at 178 ° C. After stirring at the same temperature for 10 minutes, 0.85 ml of benzyl bromide was added, and the reaction temperature was slowly raised to room temperature. After water was added to the reaction solution, the mixture was extracted with black hole form. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off.The resulting residue was dissolved in 1 Om1 of dimethyl sulfoxide, and at room temperature, 4 ml of tritylamine and sulfur trioxide / pyridine complex were added. 1.20 g was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane ethyl acetate = 73). Separation and purification yielded 325 mg of 1 benzyl-2-methylbenzene-4-piperidone.
2) 8—べンジルー 7—ベンジルォキシメチルー 1—フエ二ルー 1， 4， 8—ト 7δ 2) 8-benzyl 7-benzyloxymethyl 1-phenyl 1, 4, 8- 7δ
リアザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造 Riazaspiro [4.5] Production of decane-3-one
1—ベンジルー 2—べンジルォキシメチルー 4ーピペリ ドン 325mg、 ァニ リノァセトアミド 209 mg及びカンファースルホン酸 284mgのクロ口ホル ム 10m 1溶液を 16時間還流した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 1N水酸 化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒 を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサンノ酢 酸ェチル = 1Z 1)にて分離精製し、 8—べンジルー 7—ベンジルォキシメチルー 1 _フエニル一 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン 274 mgを得た。  A solution of 325 mg of 1-benzyl-2-benzyloxymethyl-4-piperidone, 209 mg of anilinoacetamide and 284 mg of camphorsulfonic acid in 10 ml of a chloroform-form solution was refluxed for 16 hours. The reaction mixture was diluted with chloroform, washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane hexanoic acid). Separation and purification were carried out using ethyl = 1Z 1) to obtain 274 mg of 8-benzyl-7-benzyloxymethyl-1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one.
3) 7—ベンジルォキシメチルー 8—シクロォクチルメチルー 1一フエ二ルー 1， 4， 8—卜リアザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造 3) Preparation of 7-benzyloxymethyl-8-cyclooctylmethyl-11-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
8—ベンジル— 7—べンジルォキシメチルー 1一フエ二ルー 1 , 4， 8—トリ ァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン 1 18 mgをメタノール 3m 1に溶解し、 20%水酸化パラジウム炭素 1 Omgを加え、 水素雰囲気下、 常圧、 室温で 19 時間攪拌した。 反応液をセライトを用いて濾過した後、 溶媒を留去した。 得られ た残渣をテトラヒドロフラン 3m 1に溶解し、 シクロオクタンカルバルデヒド 3 4mg及びトリァセ卜キシ水素化ホウ素ナトリウム 74mgを加え、 室温で 7時 間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 1N水酸化ナトリウム水溶液、 飽和 食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣を 分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e l g e l TM60 F254， A r t 57 44 (メルク社製） ；へキサンノ酢酸ェチル =2/1) にて分離精製し、 7—ベ ンジルォキシメチルー 8—シクロォクチルメチルー 1—フエ二ルー 1, 4, 8— トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン 4 Omgを得た。 8-benzyl-7-benzyloxymethyl-1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one 118 mg dissolved in methanol 3m1, 20% palladium hydroxide 1 Omg of carbon was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at normal pressure and room temperature for 19 hours. After the reaction solution was filtered using celite, the solvent was distilled off. The obtained residue was dissolved in 3 ml of tetrahydrofuran, 34 mg of cyclooctanecarbaldehyde and 74 mg of sodium triacetoxyborohydride were added, and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the obtained residue was separated by preparative thin-layer chromatography (Kieselgel ™). 60 F 254, A rt 57 44 ( Merck); the separated and purified by Kisan'no acetate Echiru = 2/1), 7-base Nji Ruo carboxymethyl over 8 cycloalkyl O lipped methyl-1-phenylene Lou 1, 4,8-Triazaspiro [4.5] decane-3-one 4 Omg was obtained.
4) 8—シクロォクチルメチルー 7—ヒドロキシメチル— 1一フエ二ルー 1 , 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3 _オンの製造 4) Preparation of 8-cyclooctylmethyl-7-hydroxymethyl-11-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
7一べンジルォキシメチルー 8—シクロォクチルメチルー 1一フエ二ルー 1, 4, 8_トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン 38mgをメタノール 3m 1に溶解し、 20%水酸化パラジウム炭素 4mgを加え、 水素雰囲気下、 常圧、 室温で 8時間攪拌した。 反応液をセライトを用いて濾過した後、 溶媒を留去し、 得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e 1 g e 1 TM60 F2 54， A r t 5744 (メルク社製） ； クロ口ホルム Zメタノール = 5 / 1 ) にて 分離精製し表題化合物 9 m gを得た。 7 Benzyloxymethyl-8-cyclooctylmethyl-11-phenyl 1,4,8_triazaspiro [4.5] decane-3-one 38 mg is dissolved in methanol 3m1 and 20% palladium hydroxide 4 mg of carbon was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at normal pressure and room temperature for 8 hours. After the reaction solution was filtered using Celite, the solvent was distilled off. The resulting residue was purified by preparative thin layer chromatography (K iese 1 ge 1 TM 60 F 2 54, A rt 5744 ( Merck); black hole Holm Z methanol = 5/1) separated and purified by to give the title compound 9 mg were obtained.
LH-NMR (CDC 13) 18- 1. 33 (2H， m) ， 1. 41— 1. 86 (15Η， m) ， 1. 94— 2. 01 (2 Η, m) ， 2. 25— 2. 3 L H-NMR (CDC 1 3 ) 18- 1. 33 (2H, m), 1. 41- 1. 86 (15Η, m), 1. 94- 2. 01 (2 Η, m), 2. 25 - twenty three
4 (lH， m) ， 2. 48 - 2. 65 (3 H, m) ， 2. 76 - 2. 85 (1 H, m) ， 3. 16— 3. 32 (2H， m) ， 3. 9 1— 3. 99 (4H， m) ， 6. 85 - 6. 92 (3 H， m) , 7. 28— 7. 33 (2 H, m) , 8. 41 (1 H, b r s) 4 (lH, m), 2.48-2.65 (3 H, m), 2.76-2.85 (1 H, m), 3.16—3.32 (2H, m), 3. 9 1—3.99 (4H, m), 6.85-6.92 (3H, m), 7.28—7.33 (2H, m), 8.41 (1H, brs)
FAB -MS (M + H) + : 386 FAB -MS (M + H) + : 386
実施例 25 Example 25
8—シクロォクチルメチルー 6— （メチルスルホニルァミノ） メチルー 1一フエ 二ルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3 _オンの製 i告  8-cyclooctylmethyl-6- (methylsulfonylamino) methyl-1,1-fluoro-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
1) 8—べンジルォキシカルボ二ルー 6— （メチルスルホニルァミノ） メチルー 1， 4—ジォキサー 8—ァザスピロ [4. 5] デカンの製造  1) Production of 8-benzyloxycarbonyl 6- (methylsulfonylamino) methyl-1,4-dioxer 8-azaspiro [4.5] decane
実施例 20で得られた 6—アジドメチルー 8—ベンジルォキシカルボニル— 1， 4ージォキサ一 8—ァザスピロ [4. 5] デカン 1. 03 gのテトラヒドロフラ ン 50m 1溶液に水 5m 1及びトリフエニルホスフィン 0. 90 gを加え、 2時 間還流した。 反応液を濃縮し、 得られた残渣をクロ口ホルム 2 Om 1に溶解し、 氷冷下トリエチルァミン 0. 6 lm 1及びメタンスルホニルクロリ ド 0. 27m 1を加え、 室温で 20分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 1N水酸化 ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を 留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム メタノール = 100Z 1 )にて分離精製し、 8—ベンジルォキシカルボ二ルー 6— (メチルスルホニルァミノ） メチルー 1， 4—ジォキサー 8—ァザスピロ [4. 6-azidomethyl-8-benzyloxycarbonyl-1,4-dioxa-18-azaspiro [4.5] decane obtained in Example 20 1.03 g of tetrahydrofuran in 50 ml of a 50 ml solution of water and 5 ml of triphenylphosphine were added. 90 g was added and the mixture was refluxed for 2 hours. The reaction solution was concentrated, and the obtained residue was dissolved in chloroform (2Om1) .Triethylamine (0.6 lm1) and methanesulfonyl chloride (0.27 ml) were added under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 20 minutes. . The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform form methanol = 100Z Separate and purify in 1) to give 8-benzyloxycarbonyl 6- (methylsulfonylamino) methyl-1,4-dioxer 8-azaspiro [4.
5 ] デカン 1. 1 1 gを得た。 5] Decane 1.1 1 g was obtained.
2) 1—ベンジルォキシカルボ二ルー 3— (メチルスルホニルァミノ） メチルー 4ーピペリドンの製造  2) Production of 1-benzyloxycarbonyl 2- (methylsulfonylamino) methyl-4-piperidone
8—べンジルォキシカルボ二ルー 6— （メチルスルホニルァミノ） メチルー 1, 4—ジォキサ一 8—ァザスピロ [4. 5] デカン 1. l l gのテトラヒドロフラ ン 20m 1溶液に 4N塩酸 20m 1を加え、 室温で 1 5時間攪拌した。 反応液を 酢酸ェチルで希釈し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マ卜グラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 1 00/1)にて分離精製し、 1一 ベンジルォキシカルボ二ルー 3— (メチルスルホニルァミノ） メチルー 4ーピぺ リ ドン 0. 97 gを得た。 8-benzyloxycarbonyl 6- (methylsulfonylamino) methyl-1, 4-Doxa-1-azaspiro [4.5] decane To a solution of 1.llg of tetrahydrofuran in 20ml of 20ml of 4N hydrochloric acid was added and stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with a 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (chromatography). Separation and purification were performed using form / methanol (100/1) to obtain 0.97 g of 1-benzyloxycarbonyl-2- (methylsulfonylamino) methyl-4-piperidone.
3) 8—べンジルォキシカルボ二ルー 6— （メチルスルホニルァミノ） メチルー 1一フエ二ルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの製造 1—ベンジルォキシカルボ二ルー 3— (メチルスルホニルァミノ）メチルー 4一 ピぺリ ドン 6 lmg、 ァニリノァセトアミド 22 mg及びカンファースルホン酸 8mgのクロ口ホルム 3m 1溶液を 1 9時間還流した。 反応液を酢酸ェチルで希 釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e 1 g e 1™60 F 254, A r t 5744 (メルク社製） ； クロ口ホルム ノメタノール =20Z1)にて分離精製し、 8—ベンジルォキシカルボニル— 6— (メチルスルホニルァミノ） メチル— 1一フエニル一 1， 4， 8—トリァザスピ 口 [4. 5] デカン— 3—オン 14mgを得た。 3) 8-Venziloxycarboxy 6- (methylsulfonylamino) methyl-1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one Preparation of 1-benzyloxycarbo A solution of 2-l 3- (methylsulfonylamino) methyl- 4-piperidone (6 lmg), anilinoacetamide (22 mg) and camphorsulfonic acid (8 mg) in a 3 ml solution in chloroform was refluxed for 19 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the resulting residue was purified by preparative thin-layer chromatography (K iese 1 ge 1 ™ 60 F 254 , Art 5744 (manufactured by Merck); Separation and purification by chromatography with formanol (methanol = 20Z1), 8-benzyloxycarbonyl-6- (methylsulfonylamino) methyl-1 One phenyl-1,4,8-triazaspi [4.5] decane-3-one 14 mg was obtained.
4) 8—シクロォクチルメチル— 6— （メチルスルホニルァミノ） メチル— 1一 フエエル— 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造  4) Preparation of 8-cyclooctylmethyl-6- (methylsulfonylamino) methyl-11-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
8一べンジルォキシカルボ二ルー 6― (メチルスルホニルァミノ）メチルー 1一 フエニル一 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5 ] デカン一 3—オン 1 9mgを メタノール 2m 1に溶解し、 20%水酸化パラジウム炭素 7 mgを加え、 水素雰 囲気下、 常圧、 室温で 1時間攪拌した。 反応液をセライトを用いて濾過した後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をテトラヒドロフラン lm 1に溶解し、 シクロォ ク夕ンカルバルデヒド 1 lmg及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 1 2 mgを加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 1 N水酸化 ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を 留去し、 得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e 1 g e 1 Τλ1 60 F2S , A r t 5744 (メルク社製） ；酢酸ェチル） にて分離精製し表題 化合物 8 mgを得た。 8 Benzyloxycarbonyl 6- (methylsulfonylamino) methyl-11-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one 19 mg was dissolved in methanol 2m1 and 20 7% palladium hydroxide carbon was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at normal pressure and room temperature for 1 hour. After the reaction solution was filtered using celite, the solvent was distilled off. The obtained residue was dissolved in tetrahydrofuran lm1, added with cyclohexanecarbaldehyde 1 lmg and sodium triacetoxyborohydride 12mg, and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The resulting residue was separated by preparative thin-layer chromatography (Kiese). 1 ge 1 Τλ1 Separation and purification using 60 F 2S , Art 5744 (manufactured by Merck); ethyl acetate) gave 8 mg of the title compound.
^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 15 - 1. 79 (14H, m) ， 1. 83 - 2. 40 (6H, m) , 2. 52 - 2. 76 ( 1 H. m) , 2. 84 (3 Η, s) ， 2. 88 - 3. 26 (5 H， m) ， 4. 0 1 (2 Η. s) ， 5. 06 (1Η， b r s) ， 6. 86 - 6. 92 (3 H， m) , 7. 28 - 7. 34 (2H, m) , 8. 06 ( 1 H, b r s ) ^ -NMR (CDC 1 3) ( 5: 1. 15 - 1. 79 (14H, m), 1. 83 - 2. 40 (6H, m), 2. 52 - 2. 76 (1 H. m) , 2.84 (3Η, s), 2.88-3.26 (5 H, m), 4.01 (2 Η. S), 5.06 (1Η, brs), 6.86-6 . 92 (3 H, m), 7.28-7.34 (2H, m), 8.06 (1 H, brs)
FAB -MS ( + H) + : 463 FAB-MS (+ H) + : 463
実施例 26 Example 26
8—シクロォクチルメチルー 1一 （3. 5—ジフルオロフェニル）― 1， 4, 8— トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造  Preparation of 8-cyclooctylmethyl-11- (3.5-difluorophenyl) -1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
3， 5—ジフルォロア二リンを用い実施例 1 1と同様の方法で表題化合物を得 た。  The title compound was obtained in the same manner as in Example 11 using 3,5-difluoroaniline.
^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 19— 1. 29 (2H, m) , 1. 41— 1. 73 ( 15 H, m) , 2. 16— 2. 24 (4Η， m) , 2. 73— 2. 8 3 (2 Η, m) ， 2. 93 - 2. 96 (2 Η, m) ， 3. 94 (2 Η, s ) ， 6. 23 - 6. 37 (3Η, m) ， 9. 03 (1Η， b r s) ^ -NMR (CDC 1 3) ( 5: 1. 19- 1. 29 (2H, m), 1. 41- 1. 73 (15 H, m), 2. 16- 2. 24 (4Η, m) , 2.73—2.83 (2Η, m), 2.93-2.96 (2Η, m), 3.94 (2Η, s), 6.23-6.37 (3Η, m) m), 9.03 (1Η, brs)
FAB-MS (M + H) + : 392  FAB-MS (M + H) +: 392
実施例 27 Example 27
8 - (2—メチルシクロへキシル） メチル— 1 _フエニル— 1， 4， 8—トリア ザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの製造  Preparation of 8- (2-methylcyclohexyl) methyl-1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
実施例 1で得られた 1—フエ二ルー 1 , 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デ カン一 3—オンと 2—メチルシクロへキサンカルバルデヒドを用い実施例 2と同 様の方法で表題化合物を得た。  The title was obtained in the same manner as in Example 2 using 1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one obtained in Example 1 and 2-methylcyclohexanecarbaldehyde. The compound was obtained.
'H-NMR (CDC 13) δ ： 0. 86 (3H， d, J = 7. 1 Hz) , 1. 24- 1. 31 (2H， m) ， 1. 38 - 1. 46 (5H， m) ， 1. 57— 1. 71 (4H， m) ， 1. 87— 1. 92 ( 1 H， m) , 2. 02— 2. 14 (2 H， m) ， 2. 1 9 (2 H, d, J = 7. 3Hz) ， 2. 66 - 2. 78 ( 2 H, m) ， 2. 94 - 2. 98 (2 H， m) , 3. 98 (2H, s) ， 6. 84-6. 89 (3H， m) , 7. 27 - 7. 32 (2 H， m) ， 7. 79 (1H， b r s ) 'H-NMR (CDC 1 3 ) δ: 0. 86 (3H, d, J = 7. 1 Hz), 1. 24- 1. 31 (2H, m), 1. 38 - 1. 46 (5H, m), 1.57—1.71 (4H, m), 1.87—1.92 (1H, m), 2.02—2.14 (2H, m), 2.19 (2 H, d, J = 7.3 Hz), 2.66-2.78 (2 H, m), 2.94-2.98 (2 H, m), 3.98 (2H, s), 6. 84-6. 89 (3H, m), 7.27-7.32 (2H, m), 7.79 (1H, brs)
E S I - MS (M + H) + : 342 ESI-MS (M + H) + : 342
実施例 28 Example 28
8— （3—メチルシクロへキシル） メチルー 1—フエ二ルー 1. 4， 8—卜リア ザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの製造  Production of 8- (3-methylcyclohexyl) methyl-1-phenyl1.4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
実施例 1で得られた 1一フエ二ルー 1. 4， 8—卜リアザスピロ [4. 5] デ カン— 3—オンと 3—メチルシクロへキサンカルバルデヒドを用い実施例 2と同 様の方法で表題化合物を得た。  1. The same procedure as in Example 2 was carried out using 1.1-fluoro-1,4-triazaspiro [4.5] decane-3-one and 3-methylcyclohexanecarbaldehyde obtained in Example 1. The title compound was obtained.
【H— NMR (CDC 13) δ : 0. 47 - 0. 59 ( 1 H, m) , 0. 74- 0. 93 ( 2 H, m) ， 0. 90 (3H， cl， J = 6. 6Hz) , 1. 14— 1. 80 (9H， m) ， 2. 01 -2. 10 (2 H, m) ， 2. 16 (2H, d, J =7. 1Hz) , 2. 68 - 2. 78 (2 H, m) , 2. 94 - 2. 98 (2 H, m) , 3. 98 (2H， s) ， 6. 85 -6. 91 (3H, m) ， 7. 27— 7. 32 (2 H, m) , 7. 59 ( 1 H, b r s ) [H- NMR (CDC 1 3) δ : 0. 47 - 0. 59 (1 H, m), 0. 74- 0. 93 (2 H, m), 0. 90 (3H, cl, J = 6 6 Hz), 1.14— 1.80 (9H, m), 2.01-2.10 (2 H, m), 2.16 (2H, d, J = 7.1 Hz), 2.68- 2.78 (2H, m), 2.94-2.98 (2H, m), 3.98 (2H, s), 6.85-6.91 (3H, m), 7.27 7.32 (2 H, m), 7.59 (1 H, brs)
ES I -MS (M + H) + : 342 ES I -MS (M + H) + : 342
実施例 29 Example 29
8 - (4—メチルシクロへキシル） メチル— 1—フエ二ルー 1， 4， トリア ザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造  Preparation of 8- (4-methylcyclohexyl) methyl-1-phenyl-1,4, triazaspiro [4.5] decane-3-one
実施例 1で得られた 1一フエ二ルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デ カン一 3—オンと （4—メチルシクロへキシル） メチルメタンスルホネートを用 い実施例 3と同様の方法で表題化合物を得た。  The same as in Example 3 using 1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one obtained in Example 1 and (4-methylcyclohexyl) methylmethanesulfonate The title compound was obtained by the method.
^-NMR (CDC 13) (5 : 0. 86— 0. 93 (4 H， m) ， 0. 88 (3 H， d， J = 6. 5 H z ) ， 1. 24- 1. 45 (2 H, m) ， 1. 55— 1. 81 (4H， m) ， 1. 95 - 2. 05 (2 H, m) ， 2 · 1 5 (2H, d， J =7. 2Hz) , 2. 67 - 2. 77 (2 H， m) , 2. 95— 3. 00 ( 2 H, m) ， 3. 97 (2H， s ) ， 6. 85 -6. 9 1 (3H, m) , 7. 06 (1 H， b r s) ， 7. 25 - 7. 32 (2 H, m) ^ -NMR (CDC 1 3) ( 5: 0. 86- 0. 93 (4 H, m), 0. 88 (3 H, d, J = 6. 5 H z), 1. 24- 1. 45 (2 H, m), 1.55—1.81 (4H, m), 1.95-2.05 (2 H, m), 2 · 15 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.67-2.77 (2 H, m), 2.95—3.00 (2 H, m), 3.97 (2H, s), 6.85 -6.91 (3H, m) , 7.06 (1 H, brs), 7.25-7.32 (2 H, m)
E S I - M S (M + H) + : 342 産業上の利用 可能性 ESI-MS (M + H) + : 342 Industrial applicability
本発明の化合物はノシセブチン受容体〇R L 1へのノシセプチンの結合を特異 的に阻害するので、 癌性疼痛、 術後疼痛、 頭痛、 痛風、 慢性リウマチ、 慢性疼 痛、 神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬、 モルヒネに代表される麻薬性鎮 痛薬耐性克服薬、 モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、 鎮痛作用増 強薬、 抗肥満薬、 脳機能改善薬、 アルツハイマー病治療薬、 坊痴呆薬、 精神分裂 症治療薬、 パーキンソン病治療薬、 舞踏病治療薬、 抗うつ薬、 尿崩症治療薬、 多 尿症洽療薬又は低血圧治療薬として有用である。  Since the compound of the present invention specifically inhibits the binding of nociceptin to nocicebutin receptor 〇RL1, painful diseases such as cancer pain, postoperative pain, headache, gout, chronic rheumatism, chronic pain, and neuralgia For analgesics, drugs for overcoming narcotic analgesic resistance such as morphine, drugs for overcoming narcotic analgesic dependence such as morphine, analgesic potentiators, anti-obesity agents, brain function improvers, treatment for Alzheimer's disease It is useful as a drug, a drug for dementia, a drug for schizophrenia, a drug for Parkinson's disease, a drug for chorea, an antidepressant, a drug for diabetes insipidus, a drug for polyuria, or a drug for hypotension.

Claims

( 1 ) —般式 [ I ] (1) — General formula [I]
二51  Two 51
のof
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000083_0001
ーョ一 - Yoichi-
[式中、 C yはハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 低級アルキリデン基、 低 級アルケニル基、 低級アルキニル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級 アルキルアミノ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低囲級アルコキシ基及び一 R 3で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 6な いし 1 5の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基を意味し；
Figure imgf000083_0002
[Wherein Cy is substituted with a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkylidene group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, or a fluorine atom A lower or lower alkoxy group and a carbon atom having 6 or 15 carbon atoms which may have a substituent selected from the group consisting of groups represented by R 3 Means;
Figure imgf000083_0002
は低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ 低級アルキルアミノ基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 カルボキシル基、 低級アル コキシカルボニル基、 一 R 4で表される基及び— （C H 2 ) n C O N ( R 5) R 6で 表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 3ないし 9 の単環式脂肪族含窒素複素環基を意味し ； nは 0ないし 3の整数を意味し ； R 1 は水素原子、 シクロ低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 フッ 素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 低級アルキルスルホニル基、 アミノスルホニル基、 低級アルキルアミノスルホニ ル基若しくはジ低級アルキルアミノスルホニル基を意味するか、 又はハロゲン原 子、 シクロ低級アルキル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキル アミノ基、 シクロ低級アルキルアミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 ァ ミノスルホニルァミノ基、 （低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ジ低 級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 （低級アルキ ルカルバモイル） アミノ基、 （ジ低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 力ルバモイルォキシ基、 低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 力 ルポキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力 ルバモイル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選ばれる置換基 を有していてもよい低級アルキル基を意味し ： R 2は水素原子又は低級アルキル 基を意味し ； R 3は炭素数 3ないし 1 0のシクロアルキル基及び芳香族炭素又は 複素環基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意 味し ； R 4はァミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 アミノスルホニルァ ミノ基、 （低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 （低級アルキル力ルバモイル） ァ ミノ基、 （ジ低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 水酸基、 力ルバモイルォキ シ基、 低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ 基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 芳香族複素環基及び一 R 7 で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基 を意味し； R 5は水素原子又は低級アルキル基を意味するか、 又は酸素原子若し くは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基であって、 — N ( R s ) R 9で表さ れる基、 水酸基及びフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基からな る群より選ばれる置換基を有していてもよい基又は該基を有する低級アルキル基 を意味するか、 又は R 6と一緒になつて、 隣接する窒素原子とともに酸素原子若 しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基であって、 一 N ( R 8 ) R 9で表 される基、 水酸基及びフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基から なる群より選ばれる置換基を有していてもよい基を意味し ； R 6は水素原子又は 低級アルキル基を意味するか、 又は R 5と一緒になつて前記の意味を有し； R 7は 芳香族炭素又は複素環基を有していてもよい、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級ァ ルキルアミノ基、 シクロ低級アルキルアミノ基又はフッ素原子で置換されていて もよい低級アルコキシ基を意味し； R 3及び R 9は同一又は異なって、 水素原子又 は低級アルキル基を意味し ； Xは水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル、 トリ フルォロメチル基又はフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基を意 味する] で表される化合物、 その塩又はエステル。 Is a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a group represented by R 4 , and — ( CH 2 ) n CON (R 5 ) means a monocyclic aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group having 3 to 9 carbon atoms which may have a substituent selected from the group consisting of groups represented by R 6. N represents an integer of 0 to 3; R 1 represents a hydrogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkoxy group which may be substituted by a fluorine atom, a lower alkoxycarbonyl group, Rubamoyl group, lower alkyl rubamoyl group, di-lower alkyl rubamoyl group, lower alkylsulfonyl group, aminosulfonyl group, lower alkylaminosulfonyl group Whether means di-lower alkylaminosulfonyl group, or a halogen atom, a lower cycloalkyl group, amino group, lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a cyclo-lower alkylamino group, a lower alkylsulfonyl § amino group, § Minosulfonylamino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, carbamoylamino group, (lower alkylcarbamoyl) amino group, (di-lower alkyl rubamoyl) amino group, hydroxyl group, A lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom, a rubamoyloxy group, a lower alkyl group rubamoyloxy group, a di-lower alkyl group rubamoyloxy group, a group of propyloxy, a lower alkoxycarbonyl group, a group of rubamoyl group, a lower alkyl group of rubamoyl group Lower alkyl group means a lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of rubamoyl groups: R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group; R 3 represents a C 3-10 alkyl group; Cycloalkyl group and aromatic carbon or multiple The lower alkyl group which may have a substituent group selected from the group consisting of cyclic groups and meaning taste; R 4 is Amino group, a lower alkylsulfonyl § amino group, aminosulfonyl § amino group, (lower Arukiruamino) Suruhonirua Amino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, rubamoylamino group, (lower alkyl rubamoyl) amino group, (di-lower alkyl rubamoyl) amino group, hydroxyl group, rubamoyloxy group, lower alkyl rubamoyloxy group, di-lower alkyl force Rubamoiruokishi group means a carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, an aromatic heterocyclic group and a lower alkyl group which may have a substituent group selected from the group consisting of groups represented by one R 7 R 5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, or an oxygen atom or a sulfur atom; A nitrogen-containing heterocyclic group which may contain a yellow atom, and is selected from the group consisting of —N (R s ) R 9 , a hydroxyl group and a lower alkoxy group which may be substituted by a fluorine atom; Means a selected group which may have a substituent or a lower alkyl group having the group, or contains an oxygen atom or a sulfur atom together with an adjacent nitrogen atom together with R 6. A nitrogen-containing heterocyclic group having a substituent selected from the group consisting of a group represented by N (R 8 ) R 9 , a hydroxyl group and a lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom. R 6 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, or together with R 5 has the above-mentioned meaning; R 7 has an aromatic carbon or heterocyclic group Lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, cycloalkyl B means a lower alkylamino group or a lower alkoxy group which may be substituted by a fluorine atom; R 3 and R 9 are the same or different and each represents a hydrogen atom or X represents a lower alkyl group; X represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a trifluoromethyl group or a lower alkoxy group which may be substituted by a fluorine atom]; a compound represented by the formula: .
(2) Cyの炭素数 6ないし 1 5の 1、 2又は 3澴性脂肪族炭素環基がシクロへ δ キシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基、 シクロノニル基、 シクロデシ ル基、 1ーシクロォクテニル基、 3—シクロォクテニル基、 4ーシクロォクテ二 ル基、 1ーシクロノネニル基、 1ーシクロデセニル基、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプ夕— 2—ィル基、 ビシクロ 〔2. 2. 1] ヘプ夕一 2—ェンー 2—ィル基、 ビシクロ [3. 1. 1 ] ヘプ夕一 2—ィル基、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプ夕一 3—ィル基、 ビシクロ [3. 2. 1 ] ォク夕一 2—ィル基、 ビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 3—ィル基、 ビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 2—ェン一 2—ィル 基、 ビシクロ [3. 3. 2] デカー 2—ィル基、 ビシクロ [4. 4. 0] デカ一 2—ィル基、 ビシクロ [4. 4. 0] デカ— 3—ィル基、 トリシクロ [3. 2. 1. 13· 7] ノナ一 1—ィル基、 卜リシクロ [3. 3. 1. 13· 7] デカ一 1ーィ ル基、 トリシクロ [3. 3. 1. 13' 7] デカー 2—ィル基、 1—インダニル基、 2—インダニル基、 1, 2， 3, 4—テトラヒドロー 1一ナフチル基、 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロー 2—ナフチル基、 5， 6, 7, 8, 9， 10—へキサヒ ドロべンゾシクロォクテン一 6—ィル基、 2， 3—ジヒドロフエナレン一 1ーィ ル基又は 9， 10—ジヒドロアントラセン一 9—ィル基である請求項 1記載の化 合物。 (2) When the 1, 2 or 3 aliphatic aliphatic carbocyclic group of 6 to 15 carbon atoms of Cy is cyclohexyl, cycloheptyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, 1-cyclo Cthenyl group, 3-cyclooctenyl group, 4-cyclooctenyl group, 1-cyclononenyl group, 1-cyclodecenyl group, bicyclo [2.2.1] hepta-2-yl group, bicyclo [2.2.1] heptane 1-2-en-2-yl group, bicyclo [3.1.1] heptyl 2-yl group, bicyclo [3.1.1] heptyl 3-yl group, bicyclo [3.2. 1] octyl 2-yl group, bicyclo [3.2.1] octa-3-yl group, bicyclo [3.2.1] octyl 2-en-2-yl group , Bicyclo [3.3.2] dec-2-yl group, bicyclo [4.4.0] dec-2-yl group, bicyclo [4.4.0] dec-3-yl group, tricyclo [ 3. 2. 1.1 3.7] non one 1-I Group, Bok Rishikuro [3. 3.1.1 3.7] dec-one 1 over I group, tricyclo [3. 3.1.1 3 '7] Deka 2 I group, 1-indanyl, 2 —Indanyl group, 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl group, 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl group, 5,6,7,8,9,10-hexahydrobenzocyclo 2. The compound according to claim 1, which is a octene 6-yl group, a 2,3-dihydrophenalene-11-yl group, or a 9,10-dihydroanthracene-19-yl group.
(3) Cyの炭素数 6ないし 15の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基がシク口才 クチル基である請求項 1記載の化合物。  (3) The compound according to claim 1, wherein the 1, 2, or 3-cyclic aliphatic carbocyclic group having 6 to 15 carbon atoms of Cy is a cyclooctyl group.
(4) Cyがシクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基、 シクロ ノニル基、 シクロデシル基、 1ーシクロォクテニル基、 3—シクロォクテニル基、 4ーシクロォクテニル基、 1ーシクロノネニル基、 1ーシクロデセニル基、 ビシ クロ [3. 1. 1] ヘプ夕一 2—ィル基、 ビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 2— ィル基、 ビシクロ [3. 2. 1] ォク夕— 3—ィル基、 ビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 2—ェン— 2—ィル基、 ビシクロ [3. 3. 2] デカー 2—ィル基、 ビ シクロ [4. 4. 0] デカ一 2 fル基、 ビシクロ 「4. 4. 0] デカー 3—ィ ル基、 トリシクロ [3 · 2. 1. 13' 7] ノナ一 1—ィル基、 トリシクロ [3. 3. 1. 13' 7] デカ一 1ーィル基、 トリシクロ [3. 3. 1. I 3· 7] デカー 2— ィル基、 1一インダニル基、 2—インダニル基、 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロー 1一ナフチル基、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロー 2—ナフチル基、 5， 6， 7， 8， 9， 1 0—へキサヒドロべンゾシクロォクテン一 6—ィル基、 2, 3—ジヒ ドロフエナレン一 1—ィル基、 2, 2—ジフルォロシクロへプチル基、 3, 3— ジフルォロシクロへプチル基、 4, 4ージフルォロシクロへプチル基、 2， 2 - ジフルォロシクロォクチル基、 3， 3—ジフルォロシクロォクチル基、 4， 4— ジフルォロシクロォクチル基、 5， 5—ジフルォロシクロォクチル基、 4, 4， 7， 7—テ卜ラフルォロシクロォクチル基、 1—メチルシクロォクチル基、 2— メチルシクロォクチル基、 1ーェチルシクロォクチル基、 1一プロビルシクロォ クチル基、 2—メチレンシクロォクチル基、 1， 4—ジフルォロビシクロ [2. 2. 1] ヘプ夕— 2—ィル基、 7, 7—ジフルォロビシクロ [2. 2. 1] ヘプ ター 2—ィル基、 1， 7， 7—トリメチルビシクロ [2. 2. 1] ヘプ夕一 2— ェンー2—^ Γル基、 1, 5—ジフルォロビシクロ [3. 1. 1] ヘプ夕ー3 Γ ル基、 6， 6—ジフルォロビシクロ [3. 1. 1] ヘプ夕一 3—ィル基、 6, 6 - ジメチルビシクロ [3. 1. 1 ] ヘプター 3—ィル基、 1， 4—ジフルォロビシ クロ [2. 2. 2] ォク夕一 2—ィル基、 1, 5—ジフルォロビシクロ [3. 2. 1] ォクター 2—ィル基、 8， 8—ジフルォロビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 2—ィル基、 1, 5—ジフルォロビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 3—^ fル基、 8， 8—ジフルォロビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 3—ィル基、 1， 5—ジフ ルォロビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 6—ィル基、 8， 8—ジフルォロビシク 口 [3. 2. 1] ォク夕一 6—ィル基、 1， 5—ジフルォロビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 8—ィル基、 3， 3—ジフルォロビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 8—ィル基、 1, 5—ジフルォロビシクロ [3. 3. 1 ] ノナ— 3—ィル基、 8， 8—ジフルォロビシクロ [3. 3. 1] ノナー 3—ィル基、 9， 9—ジフルォロ ビシクロ [3. 3. 1] ノナ一 3—ィル基、 1， 5—ジフルォロビシクロ [3. 3. 1] ノナー 9ーィル基、 3, 3—ジフルォロビシクロ [3. 3. 1] ノナー 9ーィル基、 1， 5—ジフルォロビシクロ [3. 3. 2] デカー 2—ィル基、 9， 9ージフルォロビシクロ [3. 3. 2] デカ一 2—ィル基、 1 0. 10—ジフル ォロビシクロ [3. 3. 2] デカ一 2—ィル基、 1, 5—ジフルォロビシクロ [3. 3. 2] デカー 3—ィル基、 3， 5, 7—卜リフルォロ卜リシクロ [3. 2. 1. I 3' 7] ノナー 1ーィル基、 3， 5， 7—トリフルォロトリシクロ [3. 3. 1. 13' 7] デカー 1ーィル基、 1, 3， 5， 7—テトラフルォロトリシクロ [ 3. 3. 1. 13' 7] デカー 2—ィル基、 2， 2—ジフルオロー 1， 2, 3, 4—テ トラヒドロ一 1一ナフチル基、 3， 3—ジフルオロー 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロー 1—ナフチル基、 4， 4ージフルオロー 1 , 2， 3， 4ーテトラヒドロー 1—ナフチル基、 4, 4ージメチル— 1, 2, 3, 4—テトラヒドロー 1—ナフ チル基、 1， 1ージフルオロー 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロ— 2—ナフチル基、 3, 3—ジフルオロー 1, 2， 3， 4—テトラヒドロー 2—ナフチル基、 4， 4— ジフルオロー 1， 2， 3， 4—テトラヒドロー 2—ナフチル基、 4， 4一ジメチ ルー 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロ— 2—ナフチル基、 2， 2—ジフルオロー 1一 インダニル基、 3, 3—ジフルオロー 1—インダニル基又は 3， 3—ジフルオロー 2, 3—ジヒドロフエナレン— 1—ィル基である請求項 1記載の化合物。 (4) Cy is cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, 1-cyclooctenyl, 3-cyclooctenyl, 4-cyclooctenyl, 1-cyclononenyl, 1-cyclodecenyl group, bicyclo [3.1.1] heptyl 2-yl group, bicyclo [3.2.1] octyl 2-yl group, bicyclo [3.2.1] octyl group Even—3-yl group, bicyclo [3.2.1] octa-2-ene-2-yl group, bicyclo [3.3.2] decal 2-yl group, bicyclo [4.4] . 0] Deca 2 f group, bicyclo [4.4.0] Deca 3 Group, tricyclo [3-2.1.1 3 '7] non one 1-I group, tricyclo [3. 3.1.1 3' 7] dec-one 1 Iru group, tricyclo [3.3.1 I 3 · 7 ] Deca-2-yl, 1-indanyl, 2-indanyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl, 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl, 5,6,7,8,9,10-hexahydrobenzozocyclooctene-1-yl, 2,3-dihydrophenalene-1-yl, 2,2-difluorocycloheptyl, 3,3-difluorocycloheptyl group, 4,4-difluorocycloheptyl group, 2,2-difluorocyclooctyl group, 3,3-difluorocyclooctyl group, 4,4-difluo Orthocyclooctyl group, 5,5-difluorocyclooctyl group, 4,4,7,7-tetrafluorocyclooctyl group, 1-methylcyclooctyl group, 2 Methylcyclooctyl group, 1-ethylcyclooctyl group, 1-propylcyclooctyl group, 2-methylenecyclooctyl group, 1,4-difluorobicyclo [2.2.1. 7,7-difluorobicyclo [2.2.1] hepter 2-yl group, 1,7,7-trimethylbicyclo [2.2.1] hept-2-1-en-2- ^ Peroxyl, 1,5-difluorobicyclo [3.1.1] heptyl-3 Peryl, 6,6-difluorobicyclo [3.1.1] heptyl-3-yl , 6, 6-dimethylbicyclo [3.1.1] hepter 3-yl group, 1,4-difluorobicyclo [2.2.2] octyl 2-yl group, 1, 5-difluoro Lobicyclo [3.2.1] oct-2-yl group, 8,8-difluorobicyclo [3.2.1] octyl 2-yl group, 1,5-difluorobicyclo [3.2.1] 3.2.1] Okyuichi 3— ^ f group, 8, 8-difluorobicyclo [3.2.1] Ok 1-yl 3-yl group, 1,5-difluorobicyclo [3.2.1.1] 6-yl group, 8, 8-difluorobisik mouth [3.2.1.1] 6-yl group 1,2-difluorobicyclo [3.2.1] octa-1-yl, 3,3-difluorobicyclo [3.2.1] octyl 8-yl Group, 1,5-difluorobicyclo [3.3.1] nona-3-yl group, 8,8-difluorobicyclo [3.3.1] nona 3-yl group, 9, 9 —Difluorobicyclo [3.3.1] nona-3-yl group, 1,5-difluorobicyclo [3.3.1] nona9-yl group, 3,3-difluorobicyclo [3.3 1] Nonar 9-yl group, 1,5-difluorobicyclo [3.3.2] Deca 2-yl group, 9, 9-difluorobicyclo [3.3.2] deca-2-yl group, 10.10-difluorobicyclo [3.3.2] deca-2-yl group, 1, 5-difluoro Bicyclo [3.3.2] Deca 3-yl group, 3,5,7-Trifluoro Tricyclo [3.2.1. I 3 ' 7 ] Nona 1-yl group, 3, 5, 7-Trifluoro Rotorishikuro [3. 3.1.1 3 '7] Deka 1 Iru group, 1, 3, 5, 7-tetraazaindene full O b tricyclo [3. 3.1.1 3' 7] Deka 2 I le radical , 2,2-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-11-naphthyl group, 3,3-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl group, 4,4-difluoro-1,2,3 1,4-tetrahydro-1-naphthyl group, 4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl group, 1,1-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl group, 3,3- Difluoro-1,2,3,4-te Trahydro-2-naphthyl, 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl, 4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl, 2,2-difluoro 11. The compound according to claim 1, wherein the compound is an indanyl group, a 3,3-difluoro-1-indanyl group, or a 3,3-difluoro-2,3-dihydrophenalen-1-yl group.
(5) Cyがシクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基、 シクロ ノニル基、 シクロデシル基、 1—シクロォクテニル基、 3—シクロォクテニル基、 4—シクロォクテニル基、 1—シクロノネニル基、 1ーシクロデセニル基、 ビシ クロ [3. 2. 1] ォクタ一 2 Γル基、 ビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 3— ィル基、 ビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 2—ェン一 2—ィル基、 ビシクロ [3. 3. 2] デカ— 2—ィル基、 ビシクロ [4. 4. 0] デカー 2—ィル基、 ビシク 口 [4. 4. 0] デカー 3—ィル基、 トリシクロ [3. 2. 1. I 3' 7] ノナ一 1—ィル基、 トリシクロ [3. 3. 1. 13· 7] デカー 1—ィル基、 1一インダ ニル基、 2—インダニル基、 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロ— 1一ナフチル基、 1， 2, 3， 4—テトラヒドロー 2—ナフチル基、 5， 6， 7， 8， 9, 1 0— へキサヒドロべンゾシクロォクテン一 6—ィル基、 2.3—ジヒドロフエナレン一 1ーィル基、 1ーメチルシクロォクチル基、 2—メチルシクロォクチル基、 1— ェチルシクロォクチル基、 1一プロビルシクロォクチル基、 2—メチレンシクロ ォクチル基、 1， 7， 7—トリメチルビシクロ [ 2. 2. 1] ヘプ夕一 2—ェンー 2—ィル基又は 6， 6—ジメチルビシクロ [3. 1. 1] ヘプター 3—ィル基で ある請求項 1記載の化合物。 (5) Cy is cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, 1-cyclooctenyl, 3-cyclooctenyl, 4-cyclooctenyl, 1-cyclononenyl, 1-cyclodecenyl, bicy Black [3.2.1] octa-2-peryl group, bicyclo [3.2.1] octyl-3-yl group, bicyclo [3.2.1] octa1-2-one-2— Benzyl group, bicyclo [3.3.2] deca-2-yl group, bicyclo [4.4.0] decal 2-yl group, visic mouth [4. 4.0] decal 3-yl group , tricyclo [3. 2. 1. I 3 '7] nona one 1-I group, tricyclo [3. 3.1.1 3.7] Deka 1 I group, 1 one indanyl group, 2- Indanyl group, 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl group, 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl group, 5,6,7,8,9,10-hexahydrobenzo Crooctene 6-yl group, 2.3-dihydrophenalene 1-1-yl group, 1-methylcyclooctyl group, 2-methylcyclooctyl group, 1-ethylcyclooctyl group, 1-propylcyclooctyl Group, 2-methylenecyclooctyl group, 1,7,7-trimethylbicyclo [2.2.1] The compound according to claim 1, which is a 2-yl group or a 6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] hepter-3-yl group.
(6) C yがシクロォクチル基である請求項 1記載の化合物。  (6) The compound according to claim 1, wherein Cy is a cyclooctyl group.
(7)
Figure imgf000088_0001
(7)
Figure imgf000088_0001
の炭素数 3ないし 9の単環式脂肪族含窒素複素環基がピぺリジン環から形成され る基である請求項 1記載の化合物。  2. The compound according to claim 1, wherein the monocyclic aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group having 3 to 9 carbon atoms is a group formed from a piperidine ring.
(8)
Figure imgf000088_0002
(8)
Figure imgf000088_0002
が 1ーピペリジルー 4一イリデン基である請求項 1記載の化合物。 Is a 1-piperidyl-41-ylidene group.
( 9 ) R 2が水素原子又はメチル基である請求項 1記載の化合物。 (9) The compound according to claim 1, wherein R 2 is a hydrogen atom or a methyl group.
(10) Xが水素原子又はハロゲン原子である請求項 1記載の化合物。  (10) The compound according to claim 1, wherein X is a hydrogen atom or a halogen atom.
(1 1) 一般式 [ I I]  (1 1) General formula [II]
Figure imgf000088_0003
Figure imgf000088_0003
は低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルコ キシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 一 R4pで表される基及び— （CH2) n CON (R5p) R 6 pで表される基並びに保護されていてもよい、 アミノ基、 低級 アルキルアミノ基、 水酸基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を 有していてもよい炭素数 3ないし 9の単環式脂肪族含窒素複素環基を意味し ； n は 0ないし 3の整数を意味し； R t pはァミノ基の保護基、 水素原子、 シクロ低級 アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 フッ素原子で置換されてい てもよい低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 ジ低級アルキルカル バモイル基、 低級アルキルスルホニル基若しくはジ低級アルキルアミノスルホニ ル基又は保護されていてもよい、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 アミノスルホニル基若しくは低級アルキルアミノスルホニル基を意味するか、 又 はハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 ジ低級アルキルアミノ基、 フッ素原子 で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ 基、 低級アルコキシカルボニル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基並びに保護 されていてもよい、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 シクロ低級アルキルアミ ノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （低級ァ ルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ジ低級アルキルァミノ） スルホニルアミ ノ基、 力ルバモイルァミノ基、 （低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 （ジ低 級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 水酸基、 力ルバモイルォキシ基、 低級アル キル力ルバモイルォキシ基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基及び低級アルキル 力ルバモイル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル 基を意味し； R 4 Pはジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 低級アルコキシカル ボニル基、 芳香族複素環基及び一 R 7 Pで表される基並びに保護されていてもよい、 アミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （低 級アルキルアミノ） スルホニルァミノ基、 （ジ低級アルキルァミノ） スルホニル アミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 （低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 （ジ 低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 水酸基、 力ルバモイルォキシ基、 低級ァ ルキルカルバモイルォキシ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基 を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R 5 pはァミノ基の保護基、 水素原 子又は低級アルキル基を意味するか、 又は酸素原子若しくは硫黄原子を含有して もよい含窒素複素環基であって、 一 N ( R 8 p) R 9 pで表される基、 保護されてい てもよい水酸基及びフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基からな る群より選ばれる置換基を有していてもよい基又は該基を有する低級アルキル基 を意味するか、 又は R 6 pと一緒になつて、 隣接する窒素原子とともに酸素原子若 しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基であって、 一 N (R8p) R9p で表される基、 保護されていてもよい水酸基及びフッ素原子で置換されていても よい低級アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい基を意 味し； はアミノ基の保護基、 水素原子又は低級アルキル基を意味するか、 又 は R 5 pと一緒になつて前記の意味を有し； R 7 pは芳香族炭素又は複素環基を有し ていてもよい、 保護されていてもよい低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルァ ミノ基、 シクロ低級アルキルアミノ基又はフッ素原子で置換されていてもよい低 級アルコキシ基を意味し； R8p及び R9pは同一又は異なって、 ァミノ基の保護基、 水素原子又は低級アルキル基を意味し ； Xは水素原子、 ハロゲン原子、 低級アル キル、 卜リフルォロメチル基又はフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコ キシ基を意味する] で表される化合物と、 一般式 [ I I I]
Figure imgf000090_0001
Is a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a di-lower alkylamino group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a group represented by R 4p , and — (CH 2 ) n CON (R 5p ) R 6 p And a monocyclic aliphatic group having 3 to 9 carbon atoms which may have a substituent selected from the group consisting of an amino group, a lower alkylamino group, a hydroxyl group and a carboxyl group which may be protected. A nitrogen heterocyclic group; n Represents an integer of 0 to 3; R tp represents a protecting group for an amino group, a hydrogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkoxy group which may be substituted by a fluorine atom, a lower alkoxy group Carbonyl group, di-lower alkylcarbamoyl group, lower alkylsulfonyl group or di-lower alkylaminosulfonyl group or an optionally protected carbamoyl group, lower alkyl carbamoyl group, aminosulfonyl group or lower alkylaminosulfonyl group Or a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a di-lower alkylamino group, a lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom, a di-lower alkyl group, a rubamoyloxy group, a lower alkoxycarbonyl group, and a di-lower alkyl group Rubamoyl group and protection Amino, lower alkylamino, cyclo lower alkylamino, lower alkylsulfonylamino, aminosulfonylamino, (lower alkylamino) sulfonylamino, (dilower alkylamino) sulfonylam Amino group, rubamoylamino group, (lower alkyl rubamoyl) amino group, (di-lower alkyl rubamoyl) amino group, hydroxyl group, rubamoyloxy group, lower alkyl rubamoyloxy group, carboxyl group, carbamoyl group and lower alkyl substituted means also lower alkyl group selected from the group consisting of Rubamoiru group; R 4 P is di-lower alkyl force Rubamoiruokishi group, a lower Arukokishikaru Boniru group, an aromatic heterocyclic group and one R 7 A group represented by P and may be protected Amino group, lower alkylsulfonylamino group, aminosulfonylamino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, carbamoylamino group, (lower alkyl rubamoyl) amino group, ( means di-lower alkyl force Rubamoiru) amino group, a hydroxyl group, a force Rubamoiruokishi group, which may have a substituent selected from the group consisting of lower § Ruki carbamoyl O alkoxy group and a carboxyl group-lower alkyl group; R 5 p It is a protecting group, a hydrogen atom or represents a lower alkyl group, or an oxygen atom or a nitrogen-containing heterocyclic group which may contain a sulfur atom of the Amino group one N (R 8 p) R 9 p And a hydroxyl group which may be protected and a lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom. Means a group which may have a substituent selected from the group consisting of: or a lower alkyl group having the group, or, together with R 6 p , an oxygen atom together with an adjacent nitrogen atom Or a nitrogen-containing heterocyclic group which may contain a sulfur atom, which may be substituted by a group represented by 1 N (R 8p ) R 9p , an optionally protected hydroxyl group and a fluorine atom Means a group which may have a substituent selected from the group consisting of lower alkoxy groups; means an amino-protecting group, a hydrogen atom or a lower alkyl group, or together with R 5 p R 7 p may have an aromatic carbon or a heterocyclic group, may be a protected lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, or a cyclo-lower alkylamino group; Or R 8p and R 9p are the same or different and each represents a protecting group for an amino group, a hydrogen atom or a lower alkyl group; X represents a hydrogen atom; Halogen atom, lower alkyl, triflate A compound represented by Romechiru be substituted by a group or a fluorine atom means which may lower alkoxy group], the general formula [III]
Figure imgf000090_0001
[式中、 Cypはハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 低級アルキリデン基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 ジ低級アルキルアミノ基、 フッ素原子で 置換されていてもよい低級アルコキシ基及び一 R 3で表される基並びに保護され ていてもよい、 アミノ基及び低級アルキルアミノ基からなる群より選ばれる置換 基を有していてもよい炭素数 6ないし 15の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基を 意味し； L1は脱離基を意味し； R2は水素原子又は低級アルキル基を意味し； R 3は炭素数 3ないし 10のシクロアルキル基及び芳香族炭素又は複素環基からな る群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味する] で表さ れる化合物とを反応させ、 一般式 [ I V] Wherein, Cy p represents a halogen atom, cyclo-lower alkyl group, a lower alkylidene group, a lower alkenyl group, lower alkynyl group, a di-lower alkylamino group, a lower alkoxy group which may be substituted by fluorine atoms and one R 3 A group represented by the above, and optionally substituted, a 1, 2 or 3 ring aliphatic carbon having 6 to 15 carbon atoms which may have a substituent selected from the group consisting of an amino group and a lower alkylamino group. L 1 represents a leaving group; R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group; R 3 represents a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms and an aromatic carbon or heterocyclic group; A lower alkyl group optionally having substituent (s) selected from the group consisting of:
Figure imgf000090_0002
Figure imgf000090_0002
[IV] [式中、 Cyp、[IV] [Where Cy p ,
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000091_0001
Rl p、 R2及び Xは前記の意味を有する] で表される化合物とし、 必要に応じ保 護基を除去することを特徴とする、 一般式 [ I ] R lp , R 2 and X have the above-mentioned meanings], and a protecting group is removed if necessary.
Figure imgf000091_0002
Figure imgf000091_0002
[式中、 Cyはハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 低級アルキリデン基、 低 級アルケニル基、 低級アルキニル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級 アルキルアミノ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基及び一 R 3で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 6な いし 1 5の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基を意味し ；
Figure imgf000091_0003
[In the formula, Cy may be substituted with a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkylidene group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, or a fluorine atom A lower alkoxy group and a substituent selected from the group consisting of R 3, which may have a carbon number of 6 to 15; a 1, 2, or a tricyclic aliphatic carbocyclic group; ;
Figure imgf000091_0003
は低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ 低級アルキルアミノ基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 カルボキシル基、 低級アル コキシカルボニル基、 —R4で表される基及び一 （CH2) nCON (R5) R6で 表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 3ないし 9 の単環式脂肪族含窒素複素環基を意味し ； R1は水素原子、 シクロ低級アルキル 基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 フッ素原子で置換されていてもよい 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキ ルカルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、低級アルキルスルホニル基、 アミノスルホニル基、 低級アルキルアミノスルホニル基若しくはジ低級アルキル アミノスルホニル基を意味するか、 又はハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 シクロ低級アルキ ルァミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （低 級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ジ低級アルキルァミノ） スルホニル アミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 （低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 （ジ 低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていても よい低級アルコキシ基、 力ルバモイルォキシ基、 低級アルキル力ルバモイルォキ シ基、 ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシ カルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基及びジ低級アルキ ルカルバモイル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキ ル基を意味し ； R 4はァミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 アミノスル ホニルァミノ基、 （低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ジ低級アルキ ルァミノ） スルホニルァミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 （低級アルキル力ルバ モイル） アミノ基、 （ジ低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 水酸基、 力ルバ モイルォキシ基、 低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 ジ低級アルキルカルバモ ィルォキシ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 芳香族複素環基 及び— R 7で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級 アルキル基を意味し； R 5は水素原子又は低級アルキル基を意味するか、 又は酸 素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基であって、 一 N (R 8) R 9で表される基、 水酸基及びフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキ シ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい基又は該基を有する低級 アルキル基を意味するか、 又は R 6と一緒になって、 隣接する窒素原子とともに 酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基であって、 一 N ( R 8) R 9で表される基、 水酸基及びフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコ キシ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい基を意味し ； R 6は水 素原子又は低級アルキル基を意味するか、 又は R 5と一緒になつて前記の意味を 有し ； R 7は芳香族炭素又は複素環基を有していてもよい、 低級アルキルアミノ 基、 ジ低級アルキルアミノ基、 シクロ低級アルキルアミノ基又はフッ素原子で置 換されていてもよい低級アルコキシ基を意味し； R s及び R 9は同一又は異なって、 水素原子又は低級アルキル基を意味し、 n 、 R 2、 R 3及び Xは前記の意味を有す る] で表される化合物、 その塩又はエステルの製造法。 ( 1 2 ) —般式 [ I ] Is a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a group represented by —R 4 and CH 2 ) n CON (R 5 ) means a monocyclic aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group having 3 to 9 carbon atoms which may have a substituent selected from the group consisting of groups represented by R 6. R 1 is a hydrogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkoxy group which may be substituted by a fluorine atom, a lower alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a lower alkylcarbamoyl group, a di-lower alkyl Rubamoyl group, lower alkylsulfonyl group, aminosulfonyl group, lower alkylaminosulfonyl group or di-lower alkyl aminosulfur Or it means a sulfonyl group, or a halogen atom, cyclo-lower alkyl group, amino group, lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a cyclo-lower alkyl Lamino group, lower alkylsulfonylamino group, aminosulfonylamino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, rubamoylamino group, (lower-alkyl rubamoyl) amino group, Lower alkyl rubamoyl) amino group, hydroxyl group, lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom, carbamoyloxy group, lower alkyl rubamoyloxy group, di-lower alkyl rubamoyloxy group, carboxyl group, lower alkoxy carbonyl group, A lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of a rubamoyl group, a lower alkyl group, a rubamoyl group and a di-lower alkylcarbamoyl group; R 4 represents an amino group, a lower alkylsulfonylamino group, amino Sulfonylamino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, rubamoylamino group, (lower-alkyl rubamoyl) amino group, (di-lower-alkyl rubamoyl) amino group, hydroxyl group, And a substituent selected from the group consisting of a lower alkyl carbamoyloxy group, a di-lower alkyl carbamoyloxy group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, an aromatic heterocyclic group and —R 7. R 5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, or a nitrogen-containing heterocyclic group optionally containing an oxygen atom or a sulfur atom; N (R 8 ) A lower alkoxy group optionally substituted with a group represented by R 9 , a hydroxyl group and a fluorine atom Means a group optionally having a substituent selected from the group consisting of a group or a lower alkyl group having the group, or, together with R 6 , an oxygen atom or a sulfur atom together with an adjacent nitrogen atom a be the nitrogen-containing heterocyclic group containing a substituted selected from the group consisting of one N (R 8) groups represented by R 9, a hydroxyl group and a lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom R 6 means a hydrogen atom or a lower alkyl group, or together with R 5 has the above-mentioned meaning; R 7 represents an aromatic carbon or A lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a cyclo-lower alkylamino group, or a lower alkoxy group which may be substituted by a fluorine atom, which may have a heterocyclic group; R s and R 9 Are the same or different and are hydrogen or low Means an alkyl group, n, R 2, R 3 and X are compounds represented by that] having a defined above, preparation of a salt or ester. (1 2) — General formula [I]
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000093_0001
[式中、 C yはハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 低級アルキリデン基、 低 級アルケニル基、 低級アルキニル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級 アルキルアミノ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基及び一 R 3で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 6な いし 1 5の 1 、 2又は 3環性脂肪族炭素環基を意味し；
Figure imgf000093_0002
[Wherein Cy is substituted with a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkylidene group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, or a fluorine atom A lower alkoxy group and a carbon atom having 6 or 15 carbon atoms which may have a substituent selected from the group consisting of a group represented by R 3 and a 1, 2, or 3 cyclic aliphatic carbocyclic group. And;
Figure imgf000093_0002
は低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ 低級アルキルアミノ基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 カルボキシル基、 低級アル コキシカルポニル基、 一 R 4で表される基及び一 （C H 2) n C O N (R 5) R 6で 表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 3ないし 9 の単環式脂肪族含窒素複素環基を意味し； nは 0ないし 3の整数を意味し； R 1 は水素原子、 シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、 フッ 素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 低級アルキルスルホニル基、 アミノスルホニル基、 低級アルキルアミノスルホニ ル基若しくはジ低級アルキルアミノスルホニル基を意味するか、 又はハロゲン原 子、 シクロ低級アルキル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキル アミノ基、 シクロ低級アルキルアミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 ァ ミノスルホニルァミノ基、 （低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ジ低 級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 （低級アルキ ルカルバモイル） アミノ基、 （ジ低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 力ルバモイルォキシ基、 低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 力 ルポキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力 ルバモイル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選ばれる置換基 を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R 2は水素原子又は低級アルキル 基を意味し ； R 3は炭素数 3ないし 1 0のシクロアルキル基及び芳香族炭素又は 複素環基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意 味し ； R 4はァミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 アミノスルホニルァ ミノ基、 （低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 （低級アルキル力ルバモイル） ァ ミノ基、 （ジ低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 水酸基、 力ルバモイルォキ シ基、 低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ 基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 芳香族複素環基及び— R 7 で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基 を意味し； R 5は水素原子又は低級アルキル基を意味するか、 又は酸素原子若し くは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基であって、 — N ( R 8 ) R 9で表さ れる基、 水酸基及びフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基からな る群より選ばれる置換基を有していてもよい基又は該基を有する低級アルキル基 を意味するか、 又は R 6と一緒になつて、 隣接する窒素原子とともに酸素原子若 しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基であって、 — N ( R 8 ) R 9で表 される基、 水酸基及びフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基から なる群より選ばれる置換基を有していてもよい基を意味し ； R 6は水素原子又は 低級アルキル基を意味するか、 又は R 5と一緒になつて前記の意味を有し； R 7は 芳香族炭素又は複素環基を有していてもよい、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級ァ ルキルアミノ基、 シクロ低級アルキルアミノ基又はフッ素原子で置換されていて もよい低級アルコキシ基を意味し； R 8及び R 9は同一又は異なって、 水素原子又 は低級アルキル基を意味し ； Xは水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル、 トリ フルォロメチル基又はフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基を意 味する] で表される化合物、 その塩又はエステルを有効成分とするノ 受容体拮抗薬。 Is a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a lower alkylamino group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a group represented by R 4 and CH 2 ) n CON (R 5 ) means a monocyclic aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group having 3 to 9 carbon atoms which may have a substituent selected from the group consisting of groups represented by R 6. N represents an integer of 0 to 3; R 1 represents a hydrogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkoxy group which may be substituted by a fluorine atom, a lower alkoxycarbonyl group, Rubamoyl group, lower alkyl rubamoyl group, di-lower alkyl rubamoyl group, lower alkylsulfonyl group, aminosulfonyl group, lower alkylaminosulfonyl group or Di lower alkylaminosulfonyl group, or halogen atom, cyclo lower alkyl group, amino group, lower alkyl amino group, di lower alkyl amino group, cyclo lower alkyl amino group, lower alkyl sulfonyl amino group, amino Sulfonylamino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (dilower alkylamino) sulfonylamino group, carbamoylamino group, (lower alkylcarbamoyl) amino group, (dilower alkyl rubamoyl) amino group, hydroxyl group, A lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom, a rubamoyloxy group, a lower alkyl group rubamoyloxy group, a di-lower alkyl group rubamoyloxy group, a group of propyloxy, a lower alkoxycarbonyl group, a group of rubamoyl group, a lower alkyl group of rubamoyl group have a substituent selected from the group consisting of lower alkyl force Rubamoiru group means also lower alkyl group; R 2 is a hydrogen atom or a lower alkyl group; R 3 is from 0 1 3 -C R 4 means a lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of a cycloalkyl group and an aromatic carbon or a heterocyclic group; R 4 represents an amino group, a lower alkylsulfonylamino group, an aminosulfonyl group Amino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfoni Lumino group, rubamoylamino group, (lower alkyl rubamoyl) amino group, (di-lower alkyl rubamoyl) amino group, hydroxyl group, rubamoyloxy group, lower alkyl rubamoyloxy group, di-lower alkyl rubamoyloxy group, carboxyl group, R 5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of a lower alkoxycarbonyl group, an aromatic heterocyclic group and a group represented by R 7 ; It refers to either, or Wakashi oxygen atom Ku is a nitrogen-containing heterocyclic group which may contain a sulfur atom, - N (R 8) groups represented by R 9, substituted by a hydroxyl group and a fluorine atom Or a lower alkyl group having a substituent selected from the group consisting of an optionally substituted lower alkoxy group, or Is a nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom together with an adjacent nitrogen atom together with R 6, and —N (R 8 ) R 9 R 6 means a group optionally having a substituent selected from the group consisting of a hydroxyl group and a lower alkoxy group optionally substituted with a fluorine atom; R 6 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, or R 5 and have the meaning of together such connexion the; R 7 may have an aromatic carbon or heterocyclic group, lower alkylamino group, a di-lower § alkylamino group, a cyclo-lower alkyl amino group or a fluorine atom R 8 and R 9 are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group; X is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl, a trifluoromethyl group Or fluorine The compound represented by the meaning to taste] the optionally substituted lower alkoxy group on the child, and the salts or esters thereof effective ingredient Bruno Receptor antagonist.
( 1 3 ) —般式 [ I ]  (13) — General formula [I]
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000095_0001
[式中、 C yはハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 低級アルキリデン基、 低 級アルケニル基、 低級アルキニル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級 アルキルアミノ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基及び— R 3で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 6な いし 1 5の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基を意味し；
Figure imgf000095_0002
[Wherein Cy is substituted with a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkylidene group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, or a fluorine atom A lower alkoxy group and a carbon atom having 6 or 15 carbon atoms which may have a substituent selected from the group consisting of a group represented by R 3 and a 1, 2, or 3 cyclic aliphatic carbocyclic group. And;
Figure imgf000095_0002
は低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ 低級アルキルアミノ基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 カルボキシル基、 低級アル コキシカルボニル基、 —R 4で表される基及び— （C H 2 ) n C O N ( R 5) R 6で 表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 3ないし 9 の単環式脂肪族含窒素複素環基を意味し ； nは 0ないし 3の整数を意味し； R 1 は水素原子、 シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、 フッ 素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 低級アルキルスルホニル基、 アミノスルホニル基、 低級アルキルアミノスルホニ ル基若しくはジ低級アルキルアミノスルホニル基を意味するか、 又はハロゲン原 子、 シクロ低級アルキル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキル アミノ基、 シクロ低級アルキルアミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 ァ ミノスルホニルァミノ基、 （低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ジ低 級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 （低級アルキ ルカルバモイル） アミノ基、 （ジ低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 力ルバモイルォキシ基、 低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 力 ルポキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力 ルバモイル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選ばれる置換基 を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R 2は水素原子又は低級アルキル 基を意味し ； R 3は炭素数 3ないし 1 0のシクロアルキル基及び芳香族炭素又は 複素環基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意 味し ； R 4はァミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 アミノスルホニルァ ミノ基、 （低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 （低級アルキル力ルバモイル） ァ ミノ基、 （ジ低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 水酸基、 力ルバモイルォキ シ基、 低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ 基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 芳香族複素環基及び一 R 7 で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基 を意味し； R 5は水素原子又は低級アルキル基を意味するか、 又は酸素原子若し くは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基であって、 — N ( R 8 ) R 9で表さ れる基、 水酸基及びフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基からな る群より選ばれる置換基を有していてもよい基又は該基を有する低級アルキル基 を意味するか、 又は R 6と一緒になつて、 隣接する窒素原子とともに酸素原子若 しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基であって、 一 N ( R 8 ) R 9で表 される基、 水酸基及びフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基から なる群より選ばれる置換基を有していてもよい基を意味し ； R 6は水素原子又は 低級アルキル基を意味するか、 又は R 5と一緒になつて前記の意味を有し； R 7は 芳香族炭素又は複素環基を有していてもよい、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級ァ ルキルァミノ基、 シク口低級アルキルアミノ基又はフッ素原子で置換されていて もよい低級アルコキシ基を意味し； R 3及び R 9は同一又は異なって、 水素原子又 は低級アルキル基を意味し ； Xは水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル、 トリ フルォロメチル基又はフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基を意 味する] で表される化合物、 その塩又はエステルを有効成分とする鎮痛薬、 モル ヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、 モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬 依存性克服薬、 鎮痛作用増強薬、 抗肥満薬、 脳機能改善薬、 アルツハイマー病治 療薬、 抗痴呆薬、 精神分裂症治療薬、 パーキンソン病治療薬、 舞踏病治療薬、 抗 うつ薬、 尿崩症治療薬、 多尿症治療薬又は低血圧治療薬。 Represents a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a group represented by —R 4 , and — ( CH 2 ) n CON (R 5 ) means a monocyclic aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group having 3 to 9 carbon atoms which may have a substituent selected from the group consisting of groups represented by R 6. N represents an integer of 0 to 3; R 1 represents a hydrogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkoxy group which may be substituted by a fluorine atom, a lower alkoxycarbonyl group, Rubamoyl group, lower alkyl rubamoyl group, di-lower alkyl rubamoyl group, lower alkylsulfonyl group, aminosulfonyl group, lower alkylaminosulfonyl group Di lower alkylaminosulfonyl group, or halogen atom, cyclo lower alkyl group, amino group, lower alkyl amino group, di lower alkyl amino group, cyclo lower alkyl amino group, lower alkyl sulfonyl amino group, amino Sulfonylamino group, (lower alkylamino) Sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, carbamoylamino group, (lower alkyl Rucarbamoyl) amino group, (di-lower alkyl group rubamoyl) amino group, hydroxyl group, lower alkoxy group which may be substituted with fluorine atom, lower group rubamoyloxy group, lower alkyl group rubamoyloxy group, lower dialkyl group rubamoyloxy group, lower group ropoxyl group R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of a lower alkoxycarbonyl group, a rubamoyl group, a lower alkyl rubamoyl group and a di-lower alkyl rubamoyl group; R 3 means a lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms and an aromatic carbon or a heterocyclic group; ; R 4 is amino group, a lower alkylsulfonyl § amino group, aminosulfonyl § amino group (Lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, rubamoylamino group, (lower alkyl rubamoyl) amino group, (di-lower alkyl rubamoyl) amino group, hydroxyl group, hydramoyloxy group, lower alkyl force Rubamoiruokishi group, a di-lower alkyl force Rubamoiruokishi group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, which may have a substituent selected from the group consisting of groups represented by aromatic heterocyclic group and one R 7 R 5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, or a nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom, and — N (R 8 ) selected from the group group represented by R 9, a hydroxyl group and a lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom ing Means a group which may have a substituent or a lower alkyl group having the group, or may contain an oxygen atom or a sulfur atom together with an adjacent nitrogen atom together with R 6. a nitrogen-containing heterocyclic group, optionally having one N (R 8) groups tables in R 9, hydroxyl group and a substituent selected from the group consisting of substituted lower alkoxy group optionally substituted by a fluorine atom R 6 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, or together with R 5 has the above-mentioned meaning; R 7 has an aromatic carbon or heterocyclic group A lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a cycloalkylamino group or a lower alkoxy group which may be substituted by a fluorine atom; R 3 and R 9 may be the same or different, Means a hydrogen atom or a lower alkyl group X represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl, a trifluoromethyl group or a lower alkoxy group which may be substituted by a fluorine atom. An analgesic containing as an active ingredient a compound represented by the formula, a salt or ester thereof, a drug for overcoming a narcotic analgesic resistance represented by morphine, a narcotic analgesic represented by morphine, a drug for overcoming dependence, analgesia Action enhancer, anti-obesity drug, brain function improving drug, Alzheimer's disease drug, anti-dementia drug, schizophrenia drug, Parkinson's disease drug, chorea drug, antidepressant drug, diabetes insipidus drug, polyuria Drug for treating symptom or hypotension.
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