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WO2000027407A1 - Mikropartikel enthaltendes injektionsanästhesiemittel - Google Patents

Mikropartikel enthaltendes injektionsanästhesiemittel Download PDF

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Publication number
WO2000027407A1
WO2000027407A1 PCT/EP1999/007820 EP9907820W WO0027407A1 WO 2000027407 A1 WO2000027407 A1 WO 2000027407A1 EP 9907820 W EP9907820 W EP 9907820W WO 0027407 A1 WO0027407 A1 WO 0027407A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
gas
injection
xenon
anesthetic
microparticles
Prior art date
Application number
PCT/EP1999/007820
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ralf Igelhorst
Peter Neu
Carsten Pilger
Fridtjof Schucht
Original Assignee
Messer Griesheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Messer Griesheim Gmbh filed Critical Messer Griesheim Gmbh
Publication of WO2000027407A1 publication Critical patent/WO2000027407A1/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics

Definitions

  • the invention relates to anesthetic agents for administration by injection, which contain a noble gas, and devices for applying these anesthetic agents.
  • Anesthetics include inhalation anesthetics, e.g. B.
  • Xenon has been used as an inhalation anesthetic for many years. Compared to the laughing gas (N 2 0) common today, there are a number of medical advantages. However, the widespread introduction of xenon for anesthesia has so far been opposed by the much higher material costs.
  • xenon As an inhalation anesthetic, large amounts are required for a narcotic effect.
  • B. consumed a minimum of 15 liters of xenon in the closed ventilation system.
  • the concentration of xenon in a breathing gas for anesthesia is a maximum of 79 vol .-% to ensure an oxygen content of at least 21 vol .-%. Anesthesia is achieved, but this alone is not sufficient. Additional sedatives, intravenous anesthetics and analgesics have to be administered in addition. Muscle relaxants must also be used for certain interventions.
  • the known injection anesthetics have a number of disadvantages. These agents have only a slight pain-relieving effect, are only gradually broken down in the body or excreted via the liver and kidneys, usually have undesirable side effects and are difficult to control. To date, combinations of active substances have always been used for intravenous anesthesia.
  • the invention has for its object to provide a means for anesthesia that does not have the disadvantages mentioned. Surprisingly, it was found that when liquid preparations containing microparticles with a lipophilic gas such as xenon are administered directly into the bloodstream of mammals, in particular into the bloodstream of humans, anesthesia can be initiated and maintained, even small amounts of lipophilic Gas, especially xenon, cause significant anesthesia and analgesia.
  • the invention thus relates to an injection anesthetic which contains particles with a lipophilic gas.
  • the lipophilic gas is a pure gas or a gas mixture that contains one or more lipophilic gases.
  • Lipophilic gases are, for example, laughing gas (N 2 0) or lipophilic noble gases such as argon, krypton, xenon and radon.
  • Particles preferably solid particles, are, for example, microparticles, microcapsules, microspheres, inclusion compounds.
  • the microparticles are filled with a lipophilic gas or a liquid containing a lipophilic gas.
  • the liquid is, for example, hydrophilic or lipophilic and contains the lipophilic gas in dispersed and / or dissolved form.
  • the liquid can also be a mixture of a hydrophilic and lipophilic liquid phase, in particular an emulsion.
  • Liquid-filled microparticles that contain a lipophilic gas are also called gas-containing microparticles.
  • Argon, krypton or xenon, in particular xenon, are preferably suitable as components of an injection anesthetic.
  • the preferably liquid pharmaceutical compositions contain gaseous microparticles.
  • the microparticles generally have a particle diameter of 0.1 to 40 micrometers.
  • the microparticles are composed, for example, of natural or synthetic polymers and contain the gas or gas and liquid in a polymer shell.
  • the polymers are preferably biodegradable. Suitable polymers are, for example, homopolyaldehydes or copolyaldehydes with molecular weights in the range from 1000 to 12000 daltons. Suitable monomers are e.g. B. alpha, beta-unsaturated aldehydes such as acrolein and glutaraldehyde.
  • the aldehyde functions (formyl groups) of the microparticles are suitable, directly or after conversion into other functional groups (e.g. hydroxyl or carboxyl group), for derivatization with a wide variety of coupling agents, e.g. B. hydroxylamine, trishydroxymethylaminomethane, 3-amino-1-propanesulfonic acid, D-glucosamine hydrochloride, aminomannite, urea, human albumin, hydrazine, peptides, proteins, polyglycolamines, aminopolyalcohols (e.g. HO-PEG-NH 2 or NH 2 - PEG-NH 2 ; PEG: polyethylene glycol) or compounds containing acid groups (e.g.
  • PEG groups generally have a molecular weight below 100,000 daltons, preferably below 40,000 daltons.
  • the production and formulation of gas-containing microparticles is described in EP 0 441 468-B1, to which reference is hereby made.
  • the gaseous microparticles can be used in a wide variety of galenical formulations (e.g. 50 mg gaseous microparticles, 860 mg sodium chloride, ad 100 ml water).
  • the pharmaceutical compositions contain, for example, 0.1 microgram to 100 mg microparticles / ml, preferably 10 micrograms to 10 mg microparticles / ml.
  • Natural polymers for the production of microparticles are, for example, proteins (e.g. albumin), peptides or polysaccharides (e.g. starch, cellulose, cellulose acetate, chitosan).
  • proteins e.g. albumin
  • polysaccharides e.g. starch, cellulose, cellulose acetate, chitosan
  • the production of microparticles with an albumin shell, in particular filled with liquid, is described in WO 91/12823, to which reference is hereby made.
  • WO 94/08627 describes the production of microparticles with proteins such as albumin or gelatin, to which reference is hereby made.
  • Derivatized natural polymers can also be used advantageously for the production of microparticles.
  • the production of hydrophobized polysaccharides is e.g. B. described in WO 97/33624, which is incorporated herein by reference.
  • microparticles with a wide variety of polymers is described in WO 93/25241, to which reference is hereby made.
  • the stability of the microparticles after the injection can, for. B. by the choice of polymers (z. B. with regard to the solubility in the blood or the liquid of the preparation), the treatment of the shell of the microparticles formed (z. B. crosslinking of polymers, coating the particles with hydrophilic or lipophilic coatings) in wide limits can be set.
  • the microparticles are preferably only mixed with the body-compatible liquid for producing the injection agent shortly before the injection.
  • the shell of the microparticles can also be produced in such a way that the shell is broken down by certain enzymes in the body and the gas is thereby released.
  • Cavitate or clathrate of gases are used as ultrasound contrast agents. Their manufacture is e.g. B. is described in EP 0 357 163-A1, to which reference is made.
  • Pharmaceutical compositions with cavitates or clathrates consist, for example, of hydroquinone, urea or thiourea as so-called host molecules (host substance) and a lipophilic gas as guest molecules.
  • the clathrates are generally prepared using solutions of the host substance in a solvent such as ethanol or propanol, the hot solution (for example 60, 70 ° C. or higher, depending on the host substance) being placed in a high-pressure autoclave and the solution with Gas is pressurized at high pressure (e.g. 150 to 300 bar).
  • the high pressure autoclave is then usually tempered for some time (e.g. 80 ° C for 2 hours).
  • the high pressure autoclave is then gradually cooled (e.g. over 5 days).
  • the precipitated crystals are then separated off and generally washed with the solvent.
  • the grain size of the crystals can be determined by manufacturing conditions or can be varied by mechanical methods of particle size reduction. In this way (solution of 30 g hydroquinone in 70 ml n-propanol at 70 ° C and exposure to the solution with xenon of 300 bar) z.
  • the crystalline clathrates can be coated with hydrophilic, lipophilic or amphiphilic auxiliaries.
  • the clathrates are advantageously taken up (for example suspended) in a sterile aqueous system with additives for adjusting the viscosity, surface tension, pH and osmotic pressure.
  • an aqueous system with the following composition is suitable: 1% gelatin solution, 1% albumin solution, 10% glycerol solution, 15% propylene glycol solution, mixtures of sodium cholate and phosphatidylcholine in water, 0.01-1% phosphatidylcholine dispersion (aqueous), 1 % Methyl cellulose, 1-2% dextran solution, 1% agar solution, 2% tween solution (Tween 80) and 1% arabic gum.
  • Dissolving the clathrate releases the gas it contains.
  • the rate of release of the gas depends, among other things, on the host substance, the grain size and the aqueous system used and can be set within wide limits. With the help of the clathrates, injectable, gas-containing pharmaceutical preparations can be obtained in a simple manner.
  • the invention is explained below using the example of xenon and xenon-containing gases, from which no restriction to xenon or xenon-containing gases can be derived and the information can be transferred to lipophilic noble gases.
  • the xenon gas used generally has the natural isotope composition.
  • the isotope composition of xenon can differ from the natural isotope composition.
  • the xenon gas is preferably used in high purity, as is customary for medical gases.
  • the xenon gas serves as a pure gas or in a mixture with other gases as an injection anesthetic or anesthetic.
  • the injection anesthetic can be administered with the pure gas into the bloodstream.
  • Xenon-containing gases are gas mixtures that contain xenon.
  • the gas mixtures preferably contain more than 50% by volume of xenon, particularly preferably more than 70% by volume of xenon, in particular more than 80% by volume of xenon.
  • the gas mixtures can contain one or more gases or gaseous substances at body temperature and normal pressure.
  • Gas mixtures that can be used are, for example, xenon-carbon dioxide gas mixtures.
  • the injection anesthetic is introduced into the bloodstream, preferably intravenously, for example by means of suitable devices such as microcatheters or injection syringes.
  • the injection anesthetic is preferably generated immediately before administration by ingesting the solid particles in a liquid.
  • a liquid for example, solid particles and liquid are mixed intimately.
  • Suitable liquids are e.g. B. blood or injectable, body-compatible liquids.
  • Body-compatible liquids are e.g. B. blood substitutes, e.g. B.
  • isotonic solutions such as physiological saline, Ringer's solution and Tyrode solution or so-called plasma (volume) expander, these are viscous solutions of macromolecular substances such as dextrans, gelatin derivatives, starch derivatives, serum proteins or perfluorinated compounds such as fluorocarbons, perfluorinated Ethers and amines, optionally emulsified with polyethers.
  • Aqueous solutions of macromolecular substances such as polysaccharides, peptides or proteins are generally used to produce body-compatible liquids.
  • Liquid injection anesthetics can be administered in doses, for example, using peristaltic pumps or conventional infusion pumps, the Infusion rate, preferably controlled, can be varied.
  • the administration of the liquid injection anesthetics can also be simply by means of
  • Infusion bag / infusion line / catheter or into the bloodstream using a syringe can be controlled, for example, using a control valve in the hose line and a controller.
  • the injection anesthetic can also be delivered to the blood outside the body and the blood loaded with the injection anesthetic can be injected or infused into the body.
  • the xenon that is introduced into the body is exhaled through the lungs.
  • the patient's exhaled gas (expiratory gas) is analyzed particularly advantageously during anesthesia and the measured xenon content in the expiratory gas or a corresponding measurement signal for monitoring the anesthetic or for controlling the dosage of injection anesthetic or injection anesthetic are used.
  • Measurement signal of the mass spectrometer which corresponds to the xenon content or the content of another gas in the expiratory gas, is fed to a control device which controls the dosage of the injection anesthetic.
  • the use of the mass spectrometer and the control of the anesthetic agent supply takes place, for example, analogously to the method described for inhalation anesthesia in WO 97/20591 (internal name MG 1970), to which reference is hereby made.
  • the administration of the injection anesthetic can take place in combination with one or more additional pharmacologically active agents, namely as a component of the injection anesthetic and / or by separate Administration of injection anesthetic and pharmacologically active agent.
  • liquid preparations preferably with xenon or xenon-containing gases, are sedative, analgesic, anti-inflammatory and muscle relaxant.
  • xenon-containing liquid preparations in particular can be used as an injection sedative (sedative), as an injection analgesic, as an anti-inflammatory agent or as an injection muscle relaxant.
  • the agents are administered in a pharmacologically effective amount.
  • the invention thus also relates to a medicament which contains gas-filled particles, in particular microparticles and xenon.

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Abstract

Das Injektionsanästhesiemittel enthält Teilchen mit einem lipohilen Gas. Zum Beispiel Argon, Krypton, Xenon, Lachgas oder Gemische von mindestens zwei dieser Gase werden als lipophiles Gas eingesetzt. Als Teilchen werden Mikropartikel, Mikrokapseln, Mikrospheren, Clathrate, Cavitate oder andere Einschlussverbindungen in einer körperverträglichen Flüssigkeit eingesetzt.

Description

Mikropartikel enthaltendes injektionsanästhesiemittel
Die Erfindung betrifft Anästhesiemittel zur Verabreichung durch Injektion, die ein Edelgas enthalten, und Geräte zur Applikation dieser Anästhesiemittel.
Zu den Anästhesiemitteln zählen Inhalationsnarkotika, z. B.
Diethylether, Lachgas, Cyclopropan und Halothan, und injektionsnarkotika, z. B.
Ketamin, Barbiturate.
Xenon wird schon seit vielen Jahren als Inhalationsanästhesiemittel eingesetzt. Gegenüber dem heute üblichen Lachgas (N20) bieten sich eine Reihe von medizinischen Vorteilen. Der breiten Einführung von Xenon für die Anästhesie standen jedoch bisher die sehr viel höheren Stoffkosten entgegen.
Bei der Anwendung von Xenon als Inhalationsanästhetikum sind große Mengen für eine narkotische Wirkung erforderlich. Bei einer zweistündigen Operation werden z. B. minimal 15 Liter Xenon im geschlossenen Beatmungssystem verbraucht. Die Konzentration von Xenon in einem Atemgas für die Narkose beträgt maximal 79 Vol.-% um einen Sauerstoffgehalt von mindestens 21 Vol.-% zu gewährleisten. Es wird eine Anästhesie erreicht, die aber allein nicht ausreicht. Es müssen zusätzliche Beruhigungsmittel (Sedativa), intravenöse Anästhetika und Analgetika ergänzend verabreicht werden. Bei bestimmten Eingriffen müssen Muskelrelaxanzien zusätzlich eingesetzt werden.
Die bekannten Injektionsanästhesiemittel haben eine Reihe von Nachteilen. So haben diese Mittel nur eine geringe schmerzhemmende Wirkung, werden im Körper nur allmählich abgebaut oder über Leber und Niere ausgeschieden, haben in der Regel unerwünschte Nebenwirkungen und sind schlecht steuerbar. Zur intravenösen Anästhesie werden bisher immer Wirkstoffkombinationen eingesetzt.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Mittel für die Anästhesie bereitzustellen, das die genannten Nachteile nicht aufweist. Überraschend wurde gefunden, daß bei einer direkten Verabreichung von flüssigen Präparationen, die Mikropartikel mit einem lipophiien Gas wie Xenon enthalten, in die Blutbahn von Säugetieren, insbesondere in die Blutbahn des Menschen, eine Anästhesie eingeleitet und unterhalten werden kann, wobei schon geringe Mengen von lipophilem Gas, insbesondere Xenon, eine deutliche Anästhesie und Analgesie bewirken.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Injektionsanästhesiemittel, das Teilchen mit einem lipohilen Gas enthält.
Das lipophile Gas ist ein reines Gas oder ein Gasgemisch, das ein oder mehrere lipophile Gase enthält. Lipophile Gase sind beispielsweise Lachgas (N20) oder lipophile Edelgase wie Argon, Krypton, Xenon und Radon.
Teilchen, vorzugsweise feste Teilchen, sind beispielsweise Mikropartikel, Mikrokapseln, Mikrospheren, Einschlußverbindungen.
Die Mikropartikel sind mit einem lipophiien Gas oder einer Flüssigkeit, die ein lipophiles Gas enthält, gefüllt. Die Flüssigkeit ist beispielsweise hydrophil oder lipophil und enthält das lipophile Gas dispergiert und/oder gelöst. Die Flüssigkeit kann auch ein Gemisch einer hydrophilen und lipophiien flüssigen Phase, insbesondere eine Emulsion, sein. Flüssigkeitsgefüllte Mikropartikel, die ein lipophiles Gas enthalten werden auch als gashaltige Mikropartikel bezeichnet.
Als Bestandteil eines Injektionsanästhesiemittels eignen sich vorzugsweise Argon, Krypton oder Xenon, insbesondere Xenon.
Die vorzugsweise flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten gashaltige Mikropartikel. Die Mikropartikel haben im allgemeinen einen Partikeldurchmesser von 0,1 bis 40 Mikrometer. Die Mikropartikel sind beispielsweise aus natürlichen oder synthetischen Polymeren aufgebaut und enthalten in einer Polymerhülle das Gas oder Gas und Flüssigkeit. Die Polymere sind vorzugsweise bioabbaubar. Geeignete Polymere sind beispielsweise Homopolyaldehyde oder Copolyaldehyde mit Molekulargewichten im Bereich von 1000 bis 12000 dalton. Geeignete Monomere sind z. B. alpha,beta-ungesättigte Aldehyde wie Acrolein und Glutaraldehyd. Die Aldehyd-Funktionen (Formylgruppen) der Mikropartikel eignen sich direkt oder nach Umwandlung in andere funktioneile Gruppen (z. B. Hydroxy- oder Carboxyl-Gruppe) zur Derivatisierung mit den unterschiedlichsten Kopplungsagenzien, z. B. Hydroxylamin, Trishydroxymethylaminomethan, 3-Amino-1 -propansulfonsäure, D-Glukosamin- hydrochlorid, Aminomannit, Harnstoff, Humanalbumin, Hydrazin, Peptide, Proteine, Polyglykolamine, Aminopolyalkohole (z. B. HO-PEG-NH2 oder NH2-PEG- NH2; PEG: Polyethylenglykol) oder säuregruppenhaltige Verbindungen (z. B. PEG-ünker- Glutaminsäure, PEG-Linker-DTPA oder PEG-Linker-EDTA; PEG: Polyethylenglykol). PEG-Gruppen haben in der Regel ein Molekulargewicht unter 100000 dalton, vorzugsweise unter 40000 dalton. Die Herstellung und Formulierung gashaltiger Mikropartikel wird in EP 0 441 468-B1 beschrieben, worauf hiermit Bezug genommen wird. Die gashaltigen Mikropartikel können in den verschiedensten galenischen Formulierungen eingesetzt werden (z. B. 50 mg gashaltige Mikropartikel, 860 mg Natriumchlorid, ad 100 ml Wasser). Die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten beispielsweise 0,1 Mikrogramm bis 100 mg Mikropartikel/ml, vorzugsweise 10 Mikrogramm bis 10 mg Mikropartikel/ml.
Natürliche Polymere für die Herstellung von Mikropartikeln sind beispielsweise Proteine (z. B. Albumin), Peptide oder Polysaccharide (z. B. Stärke, Cellulose, Celluloseacetat, Chitosan). Die Herstellung von Mikropartikeln mit Albumin-Hülle, insbesondere gefüllt mit Flüssigkeit, ist in WO 91/12823 beschrieben, worauf hiermit Bezug genommen wird. WO 94/08627 beschreibt die Herstellung von Mikropartikeln mit Proteinen wie Albumin oder Gelatine, worauf hiermit Bezug genommen wird. Zur Herstellung von Mikropartikeln sind auch derivatisierte natürliche Polymere vorteilhaft einsetzbar. Die Herstellung hydrophobisierter Polysacchahde ist z. B. in WO 97/33624 beschrieben, worauf hiermit Bezug genommen wird.
Ferner ist die die Herstellung von Mikropartikeln mit unterschiedlichsten Polymeren in WO 93/25241 beschrieben, worauf hiermit Bezug genommen wird.
Die Stabilität der Mikropartikel nach der Injektion, je nach dem wie schnell das Gas im Körper freigesetzt werden soll, kann z. B. durch die Wahl der Polymere (z. B. hinsichtlich der Löslichkeit im Blut oder der Flüssigkeit der Präparation), die Behandlung der Hülle der gebildeten Mikropartikel (z. B. Vernetzung von Polymeren, Beschichtung der Partikel mit hydrophilen oder lipophiien Überzügen) in weiten Grenzen eingestellt werden. Die Mikropartikel werden vorzugsweise erst kurz vor der Injektion mit der körperverträglichen Flüssigkeit zur Herstellung des Injektionsmittels vermischt. Die Hülle der Mikropartikel kann auch gezielt so hergestellt werden, daß die Hülle durch bestimmte Enzyme im Körper abgebaut wird und dadurch das Gas freigesetzt wird.
Cavitate oder Clathrate von Gasen werden als Ultraschallkontrastmittel eingesetzt. Ihre Herstellung ist z. B. in EP 0 357 163-A1 beschrieben, worauf Bezug genommen wird. Pharmazeutische Zusammensetzungen mit Cavitaten oder Clathraten bestehen beispielsweise aus Hydrochinon, Harnstoff oder Thiohamstoff als sogenannte Wirtsmoleküle (Wirtssubstanz) und einem lipophiien Gas als Gastmoleküle. Die Herstellung der Clathrate erfolgt im allgemeinen mit Lösungen der Wirtssubstanz in einem Lösemittel wie Ethanol oder Propanol, wobei die heiße Lösung (z. B. 60, 70° C oder höher, je nach Wirtssubstanz) in einen Hochdruckautoklaven gebracht wird und die Lösung mit dem Gas bei hohem Druck (z. B. 150 bis 300 bar) beaufschlagt wird. Der Hochdruckautoklav wird dann gewöhnlich für einige Zeit temperiert (z. B. 80° C für 2 Stunden). Danach wird der Hochdruckautoklav allmählich abgekühlt (z. B. über 5 Tage). Die ausfallenden Kristalle werden dann abgetrennt und im allgemeinen mit dem Lösemittel gewaschen. Die Korngröße der Kristalle kann durch Herstellungsbedingungen oder durch mechanische Verfahren der Partikelzerkleinerung variiert werden. Auf diese Weise (Lösung von 30 g Hydrochinon in 70 ml n-Propanol bei 70 °C und Beaufschlagung der Lösung mit Xenon von 300 bar) wird z. B. ein Clathrat Hydrochinon/Xenon (3:1 Komplex; 1 mg Komplex enthält ca. 53 μl Xe) gewonnen.
Die kristallinen Clathrate können mit hydrophilen, lipophiien oder amphiphilen Hilfsstoffen überzogen werden. Zur Applikation werden die Clathrate vorteilhaft in einem sterilen wäßrigen System mit Zusätzen zur Einstellung der Viskosität, Oberflächenspannung, pH-Wert und osmotischem Druck aufgenommen (z. B. suspendiert). Für Hydrochinon als Wirtssubstanz eignet sich beispielsweise ein wäßriges System mit folgender Zusammensetzung: 1 % Gelatinelösung, 1 % Albuminlösung, 10 % Glycerinlösung, 15 % Propylenglykollösung, Mischungen von Natriumcholat und Phosphatidylcholin in Wasser, 0,01-1 % Phosphatidylcholindispersion (wäßrig), 1 % Methylcellulose, 1-2 % Dextranlösung, 1 % Agarlösung, 2 % Tweenlösung (Tween 80) und 1 % Gummi arabicum.
Durch die Auflösung des Clathrats wird das enthaltene Gas freigesetzt. Die Geschwindigkeit der Freisetzung des Gases ist unter anderem abhängig von der Wirtssubstanz, der Korngröße und dem verwendeten wäßrigen System und kann in weiten Grenzen eingestellt werden. Mit Hilfe der Clathrate sind auf einfachem Wege injizierbare, gashaltige pharmazeutische Zubereitungen zu erhalten.
Im folgenden wird die Erfindung am Beispiel von Xenon und xenonhaltigen Gasen erläutert, woraus keine Beschränkung auf Xenon oder xenonhaltige Gase abzuleiten ist und wobei die Angaben auf lipophile Edelgase übertragen werden können.
Das eingesetzte Xenon-Gas hat im allgemeinen die natürliche Isotopenzusammensetzung. Die Isotopenzusammensetzung des Xenons kann sich von der natürlichen Isotopenzusammensetzung unterscheiden. Das Xenon-Gas wird vorzugsweise in hoher Reinheit, wie für medizinische Gase üblich, eingesetzt. Das Xenon-Gas dient als reines Gas oder im Gemisch mit anderen Gasen als Injektionsanästhesiemittel oder Injektionsnarkosemittel. Im Unterschied zu Xenon als Inhalationsnarkosemittel, das immer im Gemisch mit Sauerstoff eingesetzt werden muß, kann das Injektionsnarkosemittel mit dem reinen Gas in die Blutbahn appliziert werden.
Xenonhaitige Gase sind Gasgemische die Xenon enthalten. Vorzugsweise enthalten die Gasgemische mehr als 50 Vol.-% Xenon, besonders bevorzugt mehr als 70 Vol.-% Xenon, insbesondere mehr als 80 Vol.-% Xenon. Die Gasgemische können neben Xenon ein oder mehrere Gase oder bei Körpertemperatur und Normaldruck gasförmige Stoffe enthalten. Verwendbare Gasgemische sind beispielsweise Xenon-Kohlendioxid-Gasgemische.
Das Injektionsanästhesiemittel wird beispielsweise mittels geeigneter Vorrichtungen wie Mikrokatheter oder Injektionsspritze in die Blutbahn, vorzugsweise intravenös, eingeführt. Das Injektionsanästhesiemittel wird vorzugsweise unmittelbar vor der Verabreichung durch Aufnahme der festen Teilchen in einer Flüssigkeit erzeugt. Beispielsweise werden feste Teilchen und Flüssigkeit innig vermischt. Geeignete Flüssigkeiten sind z. B. Blut oder injizierbare, körperverträgliche Flüssigkeiten. Körperverträgliche Flüssigkeiten sind z. B. Blutersatzmittel, z. B. isotonische Lösungen wie physiologische Kochsalzlösung, Ringer-Lösung und Tyrode-Lösung oder sogenannte Plasma( volumen )-Expander, das sind dickflüssige Lösungen von makromolekularen Substanzen wie Dextrane, Gelatine-Derivate, Stärke-Derivate, Serumproteine oder perfluorierte Verbindungen wie Fluorkohlenstoffe, perfluorierte Ether und Amine, gegebenenfalls mit Polyethern emulgiert. Zur Herstellung körperverträglicher Flüssigkeiten werden im allgemeinen wäßrige Lösungen von makromolekularen Substanzen wie Polysacchariden, Peptiden oder Proteinen verwendet.
Flüssige Injektionsanästhetika lassen sich beispielsweise mittels peristaltischer Pumpen oder konventioneller Infusionspumpen dosiert verabreichen, wobei die Infusionsrate, vorzugsweise gesteuert, variiert werden kann. Die Verabreichung der flüssigen Injektionsanästhetika kann auch einfach mittels
Infusionsbeutel/Infusionsleitung/Katheter oder mittels einer Spritze in die Blutbahn erfolgen. Die Abgabe des flüssigen Injektionsanästhetikums aus einem Infusionsbeutel kann beispielsweise anhand eines Regelventils in der Schlauchleitung und einer Steuerung gesteuert werden.
Das Injektionsanästhesiemittel kann dem Blut auch außerhalb des Körpers zugeführt werden und das mit dem Injektionsanästhesiemittel beladene Blut in den Körper injiziert oder infundiert werden.
Das in den Körper eingeführte Xenon wird nach derzeitigen Erkenntnissen über die Lunge ausgeatmet. Besonders vorteilhaft wird das ausgeatmete Gas (Exspirationsgas) des Patienten während der Narkose analysiert und der gemessene Xenon-Gehalt im Exspirationsgas oder ein entsprechendes Meßsignal zur Überwachung der Narkose oder zur Steuerung der Dosierung von Injektionsanästhesiemittel oder Injektionsnarkosemittel genutzt werden.
Vorteilhaft wird die Zusammensetzung des Exspirationsgases mit Hilfe eines Analysegerätes wie einem Massenspektrometer online verfolgt, wobei das
Meßsignal des Massenspektrometers, das dem Xenon-Gehalt oder dem Gehalt eines anderen Gases im Exspirationsgas entspricht, einem Steuergerät zugeführt wird, das die Dosierung des Injektionsanästhesiemittels steuert. Der Einsatz des Massenspektrometers und die Steuerung der Anästhesiemittelmittelzufuhr erfolgt beispielsweise analog zu dem für die Inhalationsnarkose in WO 97/20591 (interne Bezeichnung MG 1970) beschriebenen Verfahren, worauf hiermit Bezug genommen wird.
Die Verabreichung des Injektionsanästhesiemittels kann in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen pharmakologisch wirksamen Mitteln erfolgen, und zwar als Bestandteil des Injektionsanästhesiemittels und/oder durch getrennte Verabreichung von Injektionsanästhesiemittel und pharmakologisch wirksamem Mittel.
Es wurde gefunden, daß die flüssigen Präparationen mit vorzugsweise Xenon oder xenonhaltigen Gasen sedierend, analgetisch, antiinflammatorisch und muskelrelaxierend sind. Demgemäß können insbesondere xenonhaltige flüssige Präparationen als Injektionssedierungsmittel (Sedativum), als Injektionsanalgetikum, als Injektionsantiinflammationsmittel oder als Injektionsmuskelrelaxans eingesetzt werden. Die Mittel werden in pharmakologisch wirksamer Menge verabreicht.
Gegenstand der Erfindung ist somit auch ein Arzneimittel, das gasgefüllte Teilchen, insbesondere Mikropartikel und Xenon, enthält.

Claims

Patentansprüche
1. Injektionsanästhesiemittel, das Teilchen mit einem lipohilen Gas enthält.
2. Injektionsanästhesiemittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß Argon, Krypton, Xenon, Lachgas oder Gemische von mindestens zwei dieser Gase als lipophiles Gas eingesetzt werden.
3. Injektionsanästhesiemittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Teilchen Mikropartikel, Mikrokapseln, Mikrospheren, Clathrate, Cavitate oder andere Einschlußverbindungen eingesetzt werdem.
4. Injektionsanästhesiemittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Injektionsanästhesiemittel die Teilchen in einer ' körperverträglichen Flüssigkeit enthält.
5. Verwendung eines Injektionsanästhesiemittels nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Narkose.
6. Verwendung von Teilchen mit einem lipophiien Gas zur Herstellung eines Injektionsanästhetikums, Injektionssedativums, Injektionsanalgetikums, Injektionsantiinflammationsmittels oder injektionsmuskelrelaxans.
7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Argon, Krypton, Xenon, Lachgas oder Gemische von mindestens zwei dieser Gase als lipophiles
Gas eingesetzt werden.
8. Arzneimittel, das gasgefüllte Teilchen enthält.
PCT/EP1999/007820 1998-11-09 1999-10-15 Mikropartikel enthaltendes injektionsanästhesiemittel WO2000027407A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19851605.3 1998-11-09
DE19851605A DE19851605A1 (de) 1998-11-09 1998-11-09 Mikropartikel enthaltendes Injektionsanästhesiemittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2000027407A1 true WO2000027407A1 (de) 2000-05-18

Family

ID=7887173

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