WO1999013764A1 - Detection et cartographie de zones enflammees de tissus vivants - Google Patents
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- WO1999013764A1 WO1999013764A1 PCT/FR1998/001950 FR9801950W WO9913764A1 WO 1999013764 A1 WO1999013764 A1 WO 1999013764A1 FR 9801950 W FR9801950 W FR 9801950W WO 9913764 A1 WO9913764 A1 WO 9913764A1
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Definitions
- the present invention relates to the field of examination and analysis of living tissue, and relates to a method for detecting and mapping inflamed areas of living tissue, as well as a device for its implementation.
- the term "Inflammation” generally designates, and in particular in the present, all of the processes developed by a living organism in response to an attack of internal or external origin.
- Inflammation involves the major cellular histocompatibility system comprising leukocytes, lymphocytes, monocytes, histocytes, macrophages, etc., as well as their secretion products, such as prostaglandins, histamines, serotonins and cytokines (interferons, interleukins, tumor necrosis factors ).
- the inventors of the present invention have found, unexpectedly and surprisingly, the presence of an abnormally high amount of porphyry in many situations whose common character is the existence of inflammation Present at very low levels in healthy tissues which have been studied (muscles, esophagus, pancreas and liver, at a slightly higher level in the latter, place of partial destruction of the globules), these endogenous porphyrias become very abundant in these same tissues after aggression by trauma (muscle), by an irritant (liver), by the development of cancer (esophagus, pancreas) or acute or chronic experimental pancreatitis
- the main object of the present invention therefore is a method of detecting and mapping inflamed areas of living tissue, characterized in that it consists in subjecting the tissues to be analyzed to a light excitation with a predetermined spectral domain, to acquire at least the raw fluorescence signal of the porphyries for a plurality of measurement points, and to determine, for each measurement point, at least the fluorescence intensity for the wavelengths characteristic of endogenous po ⁇ hyrins
- the invention also relates to a device for the implementation of the aforementioned method, mainly consisting of a low intensity light excitation unit in the spectral bands centered on approximately 400 nm and on approximately 590 nm, a filtering module comprising a set of bandpass filters suitable for the selection of fluorescence specific to the various chromophores sought, a detection and recording of fluorescence images of the surface of the examined tissues and, finally, a computer unit for point-by-point, or pixel-by-pixel processing, of the images collected and the control and management
- ligure 1 represents spectra of fluorescence, of a graze, of muscles in the process of scar repair (laws of the so-called "inflammatory" phase) and, on the other hand, of a muscle free ( dotted line)
- ligure 2 shows the spectra of fluorescence, of a pasta, of a liver injured by ictrogi ade injection of tauiocholate (poui lepi odune a lesion of hepatitis type) and, on the other hand, of a free liver (online dotted line), FIG.
- FIG. 3 shows the fluorescence spectra, on the one hand, of esophaguses carrying adenocarcinomas and, on the other hand, of an esophagus free (in fine dotted line)
- FIG. 4 represents the spectra of fluorescence, on the one hand, of pancreas presenting stages of increasing intensity of acute necrotico-hemorrhagic pancreatitis and, on the other hand, of a free pancreas (in dotted line)
- Figure 5 shows the spectra of fluorescence, d on the one hand, of pancreas carrying adenocarcinomas of ductal phenotype and, on the other hand, of a pancreas free (in dotted line)
- FIG. 4 represents the spectra of fluorescence, on the one hand, of pancreas presenting stages of increasing intensity of acute necrotico-hemorrhagic pancreatitis and, on the other hand, of a free pancreas (in
- FIG. 6 represents the spectra of fluorescence, on the one hand, of healthy zones of pancreas carriers of adenocarcinomas and, on the other hand, of an ind pancreas emne (in dotted line)
- FIG. 7 represents the spectra of fluorescence, of a graze, of pancreas affected by chronic pancreatts and, on the other hand, of a pancreas free (in dotted line);
- FIG. 8 and 9 represent fluorescence images of a rat pancreas suffering from acute pancreatitis collected at 630 nm, at 680 nm (replacing an ideal value of 600 nm) and at 470 nm, the images obtained after treatment by subtraction and by point-by-point division according to the process according to the invention and the final images used for the localization (marked Photo + Processed), and, FIG. 10 is a schematic representation of a device for the implementation of the process described above
- the method for detecting and mapping inflamed areas of living tissue essentially consists in subjecting the tissues to be analyzed to a light excitation with a predetermined mine spectral domain, acquiring at least the raw fluorescence signal of the po ⁇ hy ⁇ nes for a plurality of measurement points, and to determine, for each measurement point, the intensity of fluorescence poi the wavelengths characteristic of endogenous po ⁇ hy ⁇ nes
- endogenous porphy ⁇ nes the inventors hear the porphy ⁇ nes normally present in the tissues without any exogenous contribution, in particular without the addition of an external agent that entails an improvement in the law of porphyrins, such as for example ⁇ -aminolevulinic acid (ALA) precursor of protoporphyrin IX.
- ALA ⁇ -aminolevulinic acid
- FIGS. 1 to 7 represent examples of fluorescence spectra of different healthy tissues and of the same tissues exhibiting inflammations of various origins.
- This dependence relationship indicates the existence of a direct correlation between, on the one hand, the concentration of po ⁇ hyrins, and therefore the value of the fluorescence intensity for the wavelengths characteristic of po ⁇ hyrine and, on the other hand share, the importance and intensity of inflammatory lesions, allowing the gradation of the inflammatory character of a tissue lesion.
- pancreatitis simple edema of the gland
- this fluorescence is multiplied by two compared to that of normal (healthy) pancreatic tissue.
- Severe pancreatitis, leading to the death of the animal, with an autopsy of a necrotic pancreatic gland, is correlated with a fluorescence of endogenous porphyrins five times higher than in case of simple edematous pancreatitis.
- Ld figuie 4 shows the spectra corresponding to these clinical situations - namely healthy piancieas, simple edematous pancreatitis, neciotico-hemorrhagic pancieatitis - with in addition the spectia of an intermediate pdnciédtite
- the process consists in forming a fluorescence image of the dndlyser tissues on which the inflamed zone or zones appear, using at least the values determined for the fluorescence intensity specific to the endogenous porphyrins for the different measurement points considered
- the process in accordance with the invention makes it possible in particular to assess, by measuring the fluorescence of the porphyries, the inflammatory nature of an epithelium (skin and mucous membranes), and to establish a fact predictive of its subsequent development (for example keloid scar or malignant transformation of a pigment nevus)
- the predictive nature in terms of the severity of pancreatitis of the results arising from the method according to 1 invention can be added to the current criteria of medical prognosis such as the Ranson score
- pancreatic computed tomography stages D and E
- the light excitation is of low intensity, with a power density of the energy delivered preferably at most equal to 0.5 W / cm 2 (so as not to cause a rise in temperature local more than 1 ° C)
- Iddite light excitation is preferably made up of two wavelengths or two spectral bands, with one of approximately 590 nm or centered on 590 nm and intended for excitation poi phy ⁇ nes and the dutie about 400 nm or centered on 400 nm (or possibly about 355 nm), intended for the excitation of other endogenous chromophores.
- the process according to the invention consists more precisely, after the excitation phase, in acquiring, for the same tissues to be analyzed, fluorescence signals in spectral bands centered, respectively, on approximately 600 nm (or failing this approximately 680 nm) and over approximately 630 nm and / or 680-690 nm, and, where appropriate, over approximately 470 nm and / or 510-520 nm, for each of the measurement points, to form for each aforementioned spectral band, an image of fluorescence from the values of the fluorescence intensities recorded in the spectral band considered for the different measurement points, to normalize the average values of the intensities of each image obtained and to perform point-by-point processing of the image or images obtained for the spectral band (s) centered on approximately 630 nm and / or on approximately 680-690 nm using the information contained in the normalized image obtained for the central bandwidth e over 600 nm and, if necessary, additional processing using the information contained in the image or images obtained for
- 470 nm corresponds to the spectral position of the peak of autofluorescence in healthy tissues
- 510 nm corresponds to the spectral position of the peak of blue autofluorescence in inflammatory tissues
- 600 nm associated with an excitation at 510 nm
- 630 nm and 690 nm correspond to the spectral positions of the major and minor emission peaks of the endogenous po ⁇ hyrins.
- a point by point, or pixel by pixel subtraction is carried out of the intensities of the normalized image collected at 600 nm from those of the normalized image or images ( s) collected at 630 and / or 690 nm. Furthermore, in order to overcome the problems of fluorescence collection due, inter alia, to tissue heterogeneities, it may be carried out, after subtracting the intensities of the normalized image collected at 600 nm, a point-by-point division , or pixel by pixel, of the intensities of the normalized image or images collected at 630 and / or 690 nm by the intensities of the normalized image collected at 470 nm or 510 nm.
- the image processing operations may more particularly consist in making the pixel-to-pixel ratio between the fluorescence image of the endogenous po ⁇ hyrins (1630 + ⁇ 680 after subtracting the detected "background noise" at 600 nm) and that of the fluorescence of NADPH (I470X which is more intense in healthy tissue than in diseased tissue.
- the method can also bring to profit the increase in autofluorescence at 510-520 nm in the presence of inflammatory processes, increase highlighted by the inventors. In this event, a multiplication of the image ratio [(I630 + 1 30 - background noise) / L470] by the image collected at 510-520 nm (I510-520) is recommended.
- the objective of normalizing the images recorded at the different wavelengths is to increase the content of the pixels of the final image resulting from the method described above, so as to increase the dynamics of the final image and thus have a better location and visualization of the inflamed part.
- the method according to the invention makes it possible to obtain a final image on which is or are only visible the ignited zone (s). .
- FIGS. 8 and 9 illustrate two examples of localization of zones of inflammatory lesions due to acute pancreatitis (weak or moderate) in the rat, by the implementation of the method according to the invention.
- These figures thus show the fluoiescence islands of the duodeno-pdncredtic legion lecueil es pdi une camia numenque CCD
- These images were obtained under lase ⁇ excitation with ti aveis filties pdsse bdnde allowing to select the fluorescent emissions in spectral domains (spectral domains) I 39 n m) 'of autofluorescence in red (I ⁇ go nm) and of autofluorescence in blue (I 479 nm )
- the image processing operations according to the invention made it possible first of all to obtain the image of the fluorescence of the po ⁇ hy ⁇ nes proper
- the invention also relates to a device for implementing the method described above, represented in the figure 10 of the accompanying drawings.
- This device is mainly constituted by a unit 1 of low intensity light excitation in the spectral bands centered on approximately 400 nm and on approximately 590 nm, a filtering module 2 comprising a set of band-pass filters suitable for the selection of fluorescences specific to the various chromophores sought, a unit 3 for detecting and recording images of the fluorescence of the surface of the tissues examined and, finally, a computer unit 4 for point-by-point, or pixel-by-pixel, processing of the images collected and control and management of the entire device, associated with image storage and editing means (not shown)
- the light excitation unit 1 may be composed either of lasers of suitable wavelengths, or of lamps equipped with band-pass filters centered on the aforementioned excitation wavelengths
- the unit 3 for detecting and recording images, in false colors consists of a CCD digital camera.
- the excitation unit, the filtering module and the image detection and recording unit are preferably adapted to cooperate with optical means used in endoscopy
- optical means used in endoscopy
- the signals of fluorescence would be weak (excitation or weakening of weak fluorescence)
- this intensifier 5 is preferentially obtainable and used in conjunction with a pulsed laser 1
- the opening of the intensifier must be synchronized with the pulses of the excitation laser and the internal opening time at 100 ns This will have the advantage, on the one hand, of avoiding possible saturation of the camera with ambient light and, on the other hand, of improving the signal / noise ratio If the Lifespan of endogenous po ⁇ hyrins fluorescence was found to be significantly greater than that of normal tissue fluorescence, an improvement in the contrast between healthy tissue and inflamed tissue could be obtained by opening the intensifier with a certain delay compared to excitation. for recording fluorescence images of prophy ⁇ nes. This would drastically reduce the contribution of fluorescence from molecules other than po ⁇ hyrins and most of whose emission would have taken place before the opening of the intensifier.
- the invention it is therefore possible to perform a detection and a mapping of inflamed areas of living tissue, as well as an evaluation of the intensity of the inflammation, according to a non-invasive evaluation method and without any drug addition or chromophore injection.
- the method according to the invention preserves the integrity of the patient since it requires no puncture or removal of tissue, nor any direct contact of the apparatus with the tissues to be examined during the acquisition of the data.
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Abstract
La présente invention a pour objet un procédé de détection et de cartographie de zones enflammées de tissus vivants ainsi qu'un dispositif pour sa mise en oeuvre. Procédé caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre les tissus à analyser à une excitation lumineuse avec un domaine spectral prédéterminé, à acquérir au moins le signal de fluorescence brute des porphyrines pour une pluralité de points de mesure, et à déterminer, pour chaque point de mesure, l'intensité de fluorescence pour les longueurs d'onde caractéristiques des porphyrines endogènes.
Description
DETECTION ET CARTOGRAPHIE DE ZONES ENFLAMMEES DE TISSUS VIVANTS
La présente invention concerne le domaine de l'examen et de l'analyse de tissus vivants, et a pour objet un procédé de détection et de cartographie de zones enflammées de tissus vivants, ainsi qu'un dispositif pour sa mise en oeuvre. Le terme "Inflammation" désigne généralement, et notamment dans la présente, l'ensemble des processus développés par un organisme vivant en réponse à une agression d'origine interne ou externe.
L'inflammation fait intervenir le système majeur d'histocompatibilité cellulaire comportant les leucocytes, les lymphocytes, les monocytes, les histocytes, les macrophages, etc., ainsi que leurs produits de sécrétion, telles que prostaglandines, histamines, sérotonines et cytokines (interférons, interleukines, facteurs de nécrose tumorale...).
Il est déjà connu d'utiliser la fluorescence d'un chromophore exogène du type dérivé d'hématoporphyrine ou du type précurseur de la protoporphyrine LX (acide 5-amino-lévulinique) pour détecter des lésions inflammatoires ou cancéreuses.
En effet, il a été montré que ces chromophores exogènes se concentrent, après injection, plus particulièrement au niveau des lésions inflammatoires ou cancéreuses. En outre, il est également connu des méthodes de dépistage de cancers basées sur les variations de l'autofluorescence dans la bande spectrale de lumière bleue.
Dans ces dernières méthodes sont pris en compte les chromophores endogènes dérivés des nicotinamides (NAD, NADH), ou constituants de la matrice extracellulaire tels que les collagènes, les élastines ou des dérivés des flavines.
Par ailleurs, la présence de poφhyrines dans les tissus est connue depuis les années 1920. Elle a été observée dans un premier temps au niveau des tumeurs, puis de la glande de Harder (située en arrière des muscles de l'oeil) des rongeurs et enfin en très faible quantité au niveau des tissus normaux. Il s'agit majoritairement de la protoporphyrine IX synthétisée au niveau cellulaire à partir de l'acide 5-amino-lévulinique, étape préliminaire à la synthèse de l'hémoglobine.
La raison de la présence de cette voie enzymatique (normalement exprimée au seul niveau de la moelle osseuse) dans les tissus normaux ou
tumoiaux reste poui l'instant inconnue, bien qu'il ait ete montie récemment que cette synthèse est sous le contiôle de cei laines hoi moncs hypophysanes
Oi , les inventeurs de la présente invention ont constaté, de manière inattendue et surpienante, la présence d'une quantité anormalement élevée de porphyπnes dans de nombreuses situations dont le caractère commun est l'existence d'une inflammation Présentes à des niveaux très faibles dans les tissus sains qui ont été étudiés (muscles, oesophage, pancréas et foie, a un niveau légèrement plus élevé dans ce derniei , lieu de destruction partielle des globules iouges), ces porphyπnes endogènes deviennent très abondantes dans ces mêmes tissus après agression par un traumatisme (muscle), par un produit irritant (foie), par le développement d'un cancer (oesophage, pancréas) ou d'une pancréatite expérimentale aiguë ou chronique
La présente invention a donc pour principal objet un procédé de détection et de cartographie de zones enflammées de tissus vivants, caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre les tissus à analyser à une excitation lumineuse avec un domaine spectral prédéterminé, à acquérir au moins le signal de fluorescence brute des porphyπnes pour une pluralité de points de mesure, et à déterminer, pour chaque point de mesure, au moins l'intensité de fluorescence pour les longueurs d'onde caractéristiques des poφhyrines endogènes L'invention a également pour objet un dispositif pour la mise en oeuvre du procédé précité, principalement constitué par une unité d'excitation lumineuse de faible intensité dans les bandes spectrales centrées sur environ 400 nm et sur environ 590 nm, un module de filtrage comprenant un jeu de filtres passe-bande adaptés pour la sélection des fluorescences spécifiques aux différents chromophores recherchés, une unité de détection et d'enregistrement d'images de la fluorescence de la surface des tissus examinés et, enfin, une unité informatique pour le traitement point par point, ou pixel par pixel, des images recueillies et le contrôle et la gestion de l'ensemble du dispositif, associé à des moyens de stockage et d'édition d'images L'invention sera mieux comprise grâce a la description ci-après, qui se rapporte à un mode de réalisation préféré, donne à titre d'exemple non limitatif, et expliqué avec référence aux dessins schématiques annexés, dans lesquels la figure 1 représente des spectres de fluorescence, d'une paît, de muscles en cours de réparation cicatricielle (lois de la phase dite "inflammatoire") et, d'autre part, d'un muscle indemne (en ligne pointillee) ,
la ligure 2 îepiesente les specties de lluoiescence, d une paî t, d'un foie lèse par injection ictrogi ade de tauiocholate (poui lepi odune une lésion de type hépatite) et, d'autre paît, d'un foie indemne (en ligne pointillée) , la figure 3 lepresente les spectres de fluoiescence, d'une part, d'oesophages porteurs d'adenocarcinomes et, d'autre part, d'un oesophage indemne (en ligne pointillée fine) , la figure 4 représente les specties de fluorescence, d'une part, de pancréas présentant des stades d'intensité croissante de pancreatite aiguë necrotico-hemorragique et, d'autre part, d'un pancréas indemne (en ligne pointillée) , la figure 5 lepresente les spectres de fluorescence, d'une part, de pancréas porteurs d'adenocarcinomes de phénotype ductal et, d'autre paît, d'un pancréas indemne (en ligne pointillée) , la figure 6 représente les spectres de fluorescence, d'une part, de zones saines de pancréas porteurs d'adenocarcinomes et, d'autre part, d'un pancréas indemne (en ligne pointillée) , la figure 7 représente les spectres de fluorescence, d'une paît, de pancréas atteints de pancréatttes chroniques et, d'autre part, d'un pancréas indemne (en ligne pointillée) ; les figures 8 et 9 représentent des images de fluorescence d'un pancréas de rat atteint de pancréatite aiguë recueillies à 630 nm, à 680 nm (en remplacement d'une valeur idéale de 600 nm) et à 470 nm, les images obtenues après traitement par soustraction et par division point par point selon le piocédé conforme à l'invention et les images finales utilisées pour la localisation (marquées Photo + Traitée), et, la figure 10 est une représentation schématique d'un dispositif pour la mise en oeuvre du procédé décrit ci-dessus
Conformément à l'invention, le procédé de détection et de cartographie de zones enflammées de tissus vivants, consiste essentiellement à soumettre les tissus a analyseï à une excitation lumineuse avec un domaine spectial prédétei mine, a acquérn au moins le signal de fluoiescence brute des poφhyπnes pour une pluralité de points de mesure, et à detei miner, pour chaque point de mesure, l'intensité de fluorescence poui les longueuis d'onde caractéristiques des poφhyπnes endogènes Par porphyπnes endogènes, les inventeurs entendent les porphyπnes normalement présentes dans les tissus sans aucun apport exogène, notamment sans appoit d'agent externe enti dînant un accioissement de la loi mation de
porphyrines, tel que par exemple l'acide δ-aminolévulinique (ALA) précurseur de la protoporphyrine IX.
Les figures 1 à 7 représentent des exemples de spectres de fluorescence de différents tissus sains et des mêmes tissus présentant des inflammations d'origines diverses.
Il convient de noter qu'on peut observer, sur tous ces spectres, une bande d'émission fluorescente dans le rouge (sensiblement comprise entre 600 et 800 nm) d'intensité plus ou moins élevée et qui présente systématiquement deux pics d'émission aisément reconnaissables, à savoir un pic majeur à 630 nm et un pic mineur à 690 nm, ce double pic étant caractéristique de la fluorescence des poφhyrines.
Il ressort également de ces figures que dans tous les cas d'inflammations représentés, le maximum de la bande de fluorescence dans le bleu présente un décalage vers le vert d'environ 50 nm. Par ailleurs, il a également été constaté, indépendamment de la valeur absolue de la fluorescence (très difficile à estimer pour des tissus denses), une augmentation du rapport des intensités de fluorescence émises dans le rouge (poφhyrines) sur celles émises dans le bleu (constituants de la matrice cellulaire et extra cellulaire), en relation avec une augmentation correspondante de la gravité de l'inflammation.
Cette relation de dépendance indique l'existence d'une corrélation directe entre, d'une part, la concentration des poφhyrines, et donc la valeur de l'intensité de fluorescence pour les longueurs d'onde caractéristiques de la poφhyrine et, d'autre part, l'importance et l'intensité des lésions inflammatoires, permettant la gradation du caractère inflammatoire d'une lésion tissulaire.
Cette possibilité de réaliser une gradation de la gravité du processus inflammatoire a été vérifiée par les inventeurs par comparaison entre les phénomènes macroscopiques observés à l'autopsie d'animaux porteurs de pancréatite et les mesures de fluorescence des poφhyrines endogènes effectuées sur les pancréas correspondants.
Il apparaît ainsi qu'en cas de pancréatite réduite (simple oedème de la glande) cette fluorescence est multipliée par deux en comparaison de celle du tissu pancréatique normal (sain). Une pancréatite sévère, conduisant à la mort de l'animal, avec à l'autopsie une glande pancréatique nécrosée, est corrélée à une fluorescence des porphyrines endogènes cinq fois plus élevée qu'en cas de pancréatite oedémateuse simple.
Ld figuie 4 piesente les spectres coπespondant a ces situations cliniques - à savoir piancieas sain, panciéatite oedémateuse simple, pancieatite neciotico-hémorragique - avec en plus le spectie d'un pdnciédtite intermédidiie
Selon un mode de red sdtion préléie de l'invention, le piocédé consiste d former une îmdge de fluorescence des tissus d dndlyser sui ldquelle dppdrdît la ou les zones enflammées, en utilisant au moins les valeui s déterminées de l'intensité de fluorescence propres aux porphyrines endogènes poui les difféients points de mesure considérés
Ainsi, le procédé conforme a l'invention permet notamment d'apprécier, par mesure de la fluorescence des porphyπnes, le caractère inflammatoire d'un épithélium (peau et muqueuses), et d'établir un facteui prédictif de son évolution ultérieure (par exemple cicatrice chéloide ou trdnsformation maligne d'un naevus pigmentaire)
Il permet également d'apprécier les inflammations au niveau des épitheliums ou endotheliums des voies aériennes, digestives, uπnaires ou génitales par mesure endoscopique de la fluorescence des poφhyrines et d'établir un facteur de gradation des lésions (par exemple, oesophage de Barret lésion inflammatoire de l'oesophage évoluant progressivement vers la cancéπsation) ou de suivre leur évolution (par exemple, ulcère peptique de l'estomac pouvant évoluer vers la guéπson, la cicatrice fibreuse ou la cancéπsation).
Il permet également d'apprécier, par exemple, au cours d'une intervention chirurgicale ou d'une ERCP (endoscopie rétrograde cholédocho- pancréatique), le niveau d'inflammation des pancréatites aiguës ou chroniques par mesure de la fluorescence des poφhyrines au niveau de la glande pancréatite ou de ses canaux excréteurs
Dans ce dernier cas, le caractère prédictif en terme de gravité de la pancréatite des résultats découlant du procédé selon 1 invention, pouπa être additionné aux critères actuels de pronostics médicaux tels que le score de Ranson
(gravité croissante chiffrée de 3 à 1 1) ou la tomodensitométπe pancréatique (stades D et E)
Selon une caractéristique de l'invention, I excitation lumineuse est de faible intensité, avec une densité de puissance de l'énergie délivrée préférentiellement au plus égale à 0,5 W/cm2 (de manièie à ne pas entiaîner une élévation de la température locale de plus de 1 °C) De plus, Iddite excitation lumineuse est pieferentiellement constituée de deux longueurs d'onde ou de deux bandes spectrales, à sdvon l'une d'environ 590 nm ou centiée sui 590 nm et destinée d l'excitation des poi phyπnes et l'dutie
d'environ 400 nm ou centrée sur 400 nm (ou éventuellement d'environ 355 nm), destinée à l'excitation des autres chromophores endogènes.
Le procédé conforme à l'invention consiste plus précisément, après la phase d'excitation, à acquérir, pour les mêmes tissus à analyser, des signaux de fluorescence dans des bandes spectrales centrées, respectivement, sur environ 600 nm (ou à défaut environ 680 nm) et sur environ 630 nm et/ou 680-690 nm, et, le cas échéant, sur environ 470 nm et/ou 510-520 nm, pour chacun des points de mesure, à former pour chaque bande spectrale précitée, une image de fluorescence à partir des valeurs des intensités de fluorescence relevées dans la bande spectrale considérée pour les différents points de mesure, à effectuer une normalisation des valeurs moyennes des intensités de chaque image obtenue et à réaliser un traitement point par point de l'image ou des images obtenue(s) pour la ou les bande(s) spectrale(s) centrée(s) sur environ 630 nm et/ou sur environ 680-690 nm en utilisant les informations contenues dans l'image normalisée obtenue pour la bande passante centrée sur 600 nm et, le cas échéant, un traitement supplémentaire en utilisant les informations contenues dans l'image ou les images obtenue(s) pour la ou les bande(s) spectrale(s) centrée(s) sur environ 470 nm et/ou sur environ 510-520 nm.
Dans les bandes de fréquence indiquées ci-dessus, il convient de noter que : 470 nm correspond à la position spectrale du pic de l'autofluorescence dans les tissus sains ; 510 nm correspond à la position spectrale du pic de l'autofluorescence bleue dans les tissus inflammatoires ; 600 nm (associé à une excitation à 510 nm) correspond à l'autofluorescence dans la bande spectrale rouge considérée comme ligne de base (bruit de fond) pour la fluorescence des poφhyrines ; 630 nm et 690 nm correspondent aux positions spectrales des pics d'émission majeur et mineur des poφhyrines endogènes.
Conformément à une caractéristique de l'invention, il peut être avantageusement prévu d'utiliser un facteur de normalisation d'une valeur donnée pour les images recueillies à 470 nm et/ou à 510 nm et un autre facteur de normalisation de valeur différente pour les images recueillies à 600 nm et 630 nm et/ou 690 nm, les valeurs de ces deux facteurs étant définies de manière à obtenir une gradation optimale des couleurs ou des niveaux de gris sur l'image finale après traitement.
Afin d'isoler le signal de fluorescence généré par les porphyrines, il est procédé à une soustraction point par point, ou pixel par pixel, des intensités de l'image normalisée recueillie a 600 nm de celles de l'image ou des images normalisée(s) recueillie(s) à 630 et/ou 690 nm.
Par ailleurs, en vue de s'affranchir des problèmes de collection de la fluorescence dus, entre autres, aux hétérogénéités tissulaires, il peut être procédé, après soustraction des intensités de l'image normalisée recueillie à 600 nm, à une division point par point, ou pixel par pixel, des intensités de l'image ou des images normalisée(s) recueillie(s) à 630 et/ou 690 nm par les intensités de l'image normalisée recueillie à 470 nm ou 510 nm.
En variante, il peut être procédé, après soustraction des intensités de l'image normalisée recueillie à 600 nm, à une division point par point, ou pixel par pixel, des intensités de l'image ou des images normalisée(s) recueillie(s) à 630 et/ou 690 nm par les intensités de l'image obtenue par soustraction point par point des intensités de l'image normalisée recueillie à 510 nm de celles de l'image normalisée recueillie à 470 nm, cette manière d'opérer améliorant le contraste entre tissus sains et tissus enflammés.
Ainsi, selon un mode de réalisation préférentiel, les opérations de traitement d'images peuvent consister plus particulièrement à faire le rapport pixel à pixel entre l'image de fluorescence des poφhyrines endogènes (1630 + ^680 après soustraction du "bruit de fond" relevé à 600 nm) et celle de la fluorescence du NADPH (I470X qui est plus intense dans les tissus sains que dans les tissus malades. Afin d'augmenter, si nécessaire, le contraste entre les différents états du tissu, le procédé peut également mettre à profit l'augmentation de l'autofluorescence à 510-520 nm en présence de processus inflammatoires, augmentation mise en évidence par les inventeurs. Dans cette éventualité, une multiplication de l'image rapport [(I630 + 1 30 - bruit de fond) / L470] par l'image recueillie à 510-520 nm (I510-520) est préconisée.
L'objectif de la normalisation des images enregistrées aux différentes longueurs d'onde (470, 510-520, 630 et 680, après soustraction du bruit) est d'augmenter le contenu des pixels de l'image finale résultant du procédé décrit précédemment, de façon à augmenter la dynamique de l'image finale et avoir ainsi une meilleure localisation et visualisation de la partie enflammée.
Grâce aux dispositions de traitement d'images mentionnées ci- dessus, le procédé selon l'invention permet d'obtenir une image finale sur laquelle n'est ou ne sont visible(s) que la ou les zone(s) enflammée(s).
Les figures 8 et 9 illustrent deux exemples de localisation de zones de lésions inflammatoires dues à une pancréatite aiguë (faible ou modérée) chez le rat, par la mise en oeuvre du procédé selon l'invention.
Ces figures montrent ainsi les îmdges de fluoiescence de ld légion duodeno-pdncredtique lecueil es pdi une cameia numenque CCD Ces images ont été obtenues sous excitdtion laseï à ti aveis des filties pdsse bdnde permettdnt de selectionnei les émissions fluoiescentes ddns les domaines spectrdux cdractéπstiques des poφhyrines (I 39 nm)' de l'autofluorescence dans le rouge (I βgo nm) et de l'autofluorescence dans le bleu (I 479 nm)
Les opérations de trditement d'images selon l'invention ont permis d'obtenir tout d'abord l'image de la fluorescence des poφhyπnes proprement dites
(I 630 nm - 680 nm)' PU1S d'éliminer la contingente rendement de fluorescence en divisant cette dernière image par celle de l'autofluorescence bleue (obtention de l'image marquée I 630 nm - 680 nm / 470 nm)
La supeφosition de cette dernière image avec une image photographique normale permet de localiser précisément la zone d'inflammation (Photo + Traitée) L'invention a également pour objet un dispositif pour la mise en oeuvre du procédé décrit ci-dessus, représenté à la figure 10 des dessins annexés.
Ce dispositif est principalement constitué par une unité 1 d'excitation lumineuse de faible intensité dans les bandes spectrales centrées sur environ 400 nm et sur environ 590 nm, un module de filtrage 2 comprenant un jeu de filtres passe-bande adaptés pour la sélection des fluorescences spécifiques aux différents chromophores recherchés, une unité 3 de détection et d'enregistrement d'images de la fluorescence de la surface des tissus examinés et, enfin, une unité informatique 4 pour le traitement point par point, ou pixel par pixel, des images recueillies et le contrôle et la gestion de l'ensemble du dispositif, associé à des moyens de stockage et d'édition d'images (non représentés)
L'unité 1 d'excitation lumineuse pourra être composée soit de lasers de longueurs d'onde adaptées, soit de lampes équipées de filtres passe-bande centrés sur les longueurs d'onde d'excitation précitées
De manière avantageuse, l'unité 3 de détection et d'enregistrement des images, en fausses couleurs, consiste en une camérd numérique CCD
Selon une caractéristique de l'invention, l'unité d'excitation, le module de filtrage et l'unité de détection et d'enregistiement d'imdges sont préférentiellement ddaptés pour coopérei avec des moyens optiques utilises en endoscopie Dans les situations où les signaux de fluoiescence seraient peu intenses (excitation ou lendement de fluoiescence faible), il peut êtie prévu
d'adjoindie à la caméia CCD un intensificateui d'images 5 à gain vanablc (typiquement jusqu'à 10 ')
Poui une uti sdtion dans les conditions cliniques standaids, c'est-à- due en lumièie ambiante, cet intensificateur 5 seia piéférentiellement obtuiable et utilisé en conjonction avec un laser impulsionnel 1 L'ouverture de l'intensificateur devra être synchronisée avec les impulsions du laser d'excitation et la durée d'ouverture intérieure à 100 ns Ceci aura pour avantage d'une part d'éviter une éventuelle saturation de la caméra par la lumière ambiante et d'autie part d'améliorer le rapport signal/bruit Si la durée de vie de ld fluorescence des poφhyrines endogènes s'avérait nettement plus grande que celle de la fluorescence tissulaire normale, une amélioration du contraste tissu sain / tissu enflammé pourrait être obtenue en ouvrant l'intensificateur avec un certain retard par rapport à l'excitation pour l'enregistrement des images de fluorescence des prophyπnes. On diminuerait ainsi de façon drastique la contribution de la fluorescence en provenance de molécules autres que les poφhyrines et dont la plus grande partie de l'émission aurait eu lieu avant l'ouverture de l'intensificateur.
Grâce à l'invention, il est donc possible d'effectuer une détection et une cartographie de zones enflammées de tissus vivants, ainsi qu'une évaluation de l'intensité de l'inflammation, selon un procédé d'évaluation non invasif et sans aucune adjonction de drogue ou injection de chromophore.
En outre, le procédé selon l'invention préserve l'intégrité du patient puisqu'il ne nécessite aucune piqûre ou prélèvement de tissu, ni aucun contact direct de l'appareillage avec les tissus à examiner au cours de l'acquisition des données
Par ailleurs, la mise en oeuvre de ce procédé pourra s'inscrire soit dans la pratique d'un examen externe d'un patient, soit dans le cadre de la réalisation d'un mode d'investigation déjà validé auquel il n'ajouteia aucun caractère nocif pour le patient. Bien entendu, l'invention n'est pas limitée au mode de réalisation décrit et représenté aux dessins annexés Des modifications restent possibles, notamment du point de vue de la constitution des diveis éléments ou pai substitution d'équivalents techniques, sans sortir pour autant du domaine de protection de l'invention.
Claims
R E V E N D I C A T I O N S
1 ) Procédé de détection et de caitographie de zones enflammées de tissus vivants, caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre les tissus à analyser à une excitation lumineuse avec un domaine spectral prédéterminé, à acquérir au moins le signal de fluorescence brute des poφhyrines endogènes pour une pluralité de points de mesure, et à déterminer, pour chaque point de mesure, l'intensité de fluorescence pour les longueurs d'onde caractéristiques des poφhyrines endogènes
2) Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il consiste à former une image de fluorescence des tissus à analyser sur laquelle apparaît la ou les zones enflammées, en utilisant au moins les valeurs déterminées de l'intensité de fluorescence propres aux poφhyrines endogènes pour les différents points de mesure considérés.
3) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il consiste à déterminer une gradation du caractère inflammatoire des zones de lésions par corrélation avec l'intensité de la fluorescence pour les longueurs d'ondes caractéristiques des poφhyrines.
4) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'excitation lumineuse est de faible intensité, avec une densité de puissance de l'énergie délivrée préférentiellement au plus égale à 0,5 W/cm2, et en ce qu'elle est éventuellement constituée de deux longueurs d'onde ou de deux bandes spectrales, à savoir l'une d'environ 590 nm ou centrée sur 590 nm destinée à l'excitation des poφhyπnes et l'autre d'environ 400 nm ou centrée sur 400 nm, ou éventuellement d'environ 355 nm, destinée à l'excitation des autres chromophores endogènes. 5) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il consiste à acquérir, pour les mêmes tissus à analyser, des signaux de fluorescence dans des bandes spectrales centrées, respectivement, sur environ 600 nm et sur environ 630 nm et/ou 680-690 nm, et, le cas échéant, sur environ 470 nm et/ou 510-520 nm, pour chacun des points de mesure, à former pour chaque bande spectrale précitée, une image de fluorescence à partir des valeurs des intensités de fluorescence relevées dans la bande spectrale considérée pour les différents points de mesure, à effectuer une normalisation des valeurs moyennes des intensités de chaque image obtenue et à réaliser un traitement point par point de l'image ou des images obtenue(s) poui la ou les bande(s) spectιale(s)
centrée(s) sur environ 630 nm et/ou sur environ 680-690 nm en utilisant les informations contenues dans l'image normalisée obtenue pour la bande passante centrée sur 600 nm et, le cas échéant, un traitement supplémentaire en utilisant les informations contenues dans l'image ou les images obtenue(s) pour la ou les bande(s) spectrale(s) centrée(s) sur environ 470 nm et/ou sur environ 510-520 nm.
6) Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il consiste à utiliser un facteur de normalisation d'une valeur donnée pour les images recueillies à 470 nm et/ou à 510 nm et un autre facteur de normalisation de valeur différente pour les images recueillies à 600 nm et 630 nm et/ou 690 nm, les valeurs de ces deux facteurs étant définies de manière à obtenir une gradation optimale des couleurs ou des niveaux de gris sur l'image finale après traitement.
7) Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 et 6, caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer une soustraction point par point, ou pixel par pixel, des intensités de l'image normalisée recueillie à 600 nm de celles de l'image ou des images normalisée(s) recueillie(s) à 630 et/ou 690 nm.
8) Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer, après soustraction des intensités de l'image normalisée recueillie à 600 nm, une division point par point, ou pixel par pixel, des intensités de l'image ou des images normalisée(s) recueillie(s) à 630 et/ou 690 nm par les intensités de l'image normalisée recueillie à 470 nm ou 510 nm.
9) Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer, après soustraction des intensités de l'image normalisée recueillie à 600 nm, une division point par point, ou pixel par pixel, des intensités de l'image ou des images normalisée(s) recueillie(s) à 630 et/ou 690 nm par les intensités de l'image obtenue par soustraction point par point des intensités de l'image normalisée recueillie à 510 nm de celles de l'image normalisée recueillie à 470 nm.
10) Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il consiste à faire le rapport, pixel à pixel, entre l'image de fluorescence des porphyrines endogènes (1630 + ^680 ~ bruit de fond à 600 nm) et celle de la fluorescence du NADPH (I470) et, le cas échéant, à effectuer une multiplication de l'image rapport obtenue [(1630 + ^680 " brLUt de fond) / I470) par l'image de fluorescence recueillie à 5 10-520 nm (I5 ιo-52θ)-
1 1 ) Dispositif pour la mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce qu'il est principalement constitué par une unité ( 1 ) d'excitation lumineuse de faible intensité dans les bandes spectrales centrées sur environ 400 nm et sur environ 590 nm, par un
module de filtiage (2) compiendnt un jeu de filties passe-bande addptés poui la sélection des f luoiescences spécifiques aux difféients chiomophoies icchcichés, notamment des porphyrines endogènes, par une unité (3) de détection et d'enregistrement d'images de la fluoiescence de la sui face des tissus examinés et, enfin, par une unité informatique (4) pour le traitement point par point, ou pixel par pixel, des images recueillies et le contrôle et la gestion de l'ensemble du dispositif, associé à des moyens de stockage et d'édition d'images
12) Dispositif selon la revendication 1 1, caractérisé en ce que l'unité (3) de détection et d'enregistrement des images, en fausses couleui s, consiste en une caméia numérique CCD et en ce que l'unité ( 1 ) d'excitation, le module de filtrage (2) et l'unité (3) de détection et d'enregistrement d'images sont adaptés pour coopérer avec des moyens optiques utilisés en endoscopie
13) Dispositif selon la revendication 12, caractérisé en ce que la caméra numérique CCD (3) est pourvue d'un intensiftcateur d'images (5) a gain variable, le cas échéant obturable et utilisé en conjonction avec un laser impulsionnel ( 1 ).
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