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WO1999002158A1 - Compositions medicinales stables, contenant des derives de 4,5-epoxymorphinane - Google Patents

Compositions medicinales stables, contenant des derives de 4,5-epoxymorphinane Download PDF

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WO1999002158A1
WO1999002158A1 PCT/JP1998/003096 JP9803096W WO9902158A1 WO 1999002158 A1 WO1999002158 A1 WO 1999002158A1 JP 9803096 W JP9803096 W JP 9803096W WO 9902158 A1 WO9902158 A1 WO 9902158A1
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WO
WIPO (PCT)
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carbon atoms
carbons
alkyl
hydrogen
alkoxy
Prior art date
Application number
PCT/JP1998/003096
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English (en)
French (fr)
Inventor
Nobuyuki Hanamura
Yasuhide Horiuchi
Ryoji Yoshii
Takao Aoki
Michio Hara
Original Assignee
Toray Industries, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to EP98931040A priority patent/EP0948965B1/en
Priority to DE69824277T priority patent/DE69824277T2/de
Priority to CA002265767A priority patent/CA2265767C/en
Priority to AT98931040T priority patent/ATE268178T1/de
Priority to AU81282/98A priority patent/AU740404B2/en
Priority to JP50845399A priority patent/JP3617055B2/ja
Publication of WO1999002158A1 publication Critical patent/WO1999002158A1/ja
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Definitions

  • the present invention relates to a stable pharmaceutical composition of a 4,5-epoxymorphinan derivative or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof. More specifically, 4,5-epoxy morphinan is characterized in that it contains a 4,5-epoxy morphinan derivative as an active ingredient and contains a water-soluble antioxidant, a fat-soluble antioxidant, cinnergist, a saccharide or a surfactant.
  • the present invention relates to a stable pharmaceutical composition and a method for stabilizing a derivative. Background art
  • Morphine has a powerful analgesic action and is used for diseases such as postoperative pain and cancer pain.
  • this drug has serious side effects such as dependence formation, respiratory depression, constipation and other clinical problems, and it is an analgesic that requires strict control when used.
  • 4,5-epoxymorphinan derivatives have no severe side effects like morphine, have no cross-resistance with morphine, etc., and show no affinity for ⁇ receptors. It is a ⁇ and ⁇ receptor agonist with and is expected to be a useful analgesic and diuretic (W093 / 15081).
  • methods for stabilizing morphine which is a morphinan derivative
  • methods for stabilizing morphine include, for example, an attempt to improve the stability of a preparation by adding a basic component to morphine, as disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-16719.
  • Stabilized pharmaceutical compositions in which naloxone is combined with an antioxidant such as sodium thiosulfate and tocopherol (DE 2971 704) are known, and 4,5-epoxymorphinane derivatives are known.
  • the stabilizing composition and stabilization method for have not been studied yet.
  • An object of the present invention is to provide a stable pharmaceutical composition of the 4,5-epoxymorphinan derivative and a method for stabilizing the same. Disclosure of the invention
  • the present invention is characterized in that it contains a 4,5-epoxymorphinan derivative and at least one substance selected from the following (1), (2), (3), (4) or (5): It is a pharmaceutical composition.
  • a water-soluble antioxidant selected from sodium sulfite, sodium bisulfite, sodium pyrosulfite, Rongalit, L-ascorbic acid, erythorbic acid, sodium thiosulfate, sodium thiomalate, cysteine, thioglycerol, and oxyquinoline sulfate
  • a fat-soluble antioxidant selected from propyl gallate, butylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, tocopherol, ascorbic acid palmitate, ascorbic acid stearate, nordihydroguaiaretic acid, mercaptobenzimidazole
  • a surfactant selected from sorbitan sesquioleate, sorbitan laurate, sorbitan palmitate, glyceryl myristate, polyoxyethylene nonylphenyl ether, and polyoxyethylene lauryl ether BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • the present invention provides a stable pharmaceutical composition comprising a 4,5-epoxymorphinan derivative, and at least one of a water-soluble antioxidant, a fat-soluble antioxidant, a synergist, a saccharide, and a surfactant. It is.
  • a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable compound thereof which can be produced by the method described in W093Z 15081 Acid addition salts.
  • R 1 is alkyl having 1 to 5 carbons, cycloalkylalkyl having 4 to 7 carbons, cycloalkenyl alkyl having 5 to 7 carbons, Represents 12 aryls, 7 to 13 carbons aralkyl, 4 to 7 carbons alkenyl, aryl, 1 to 5 carbons furan-2-ylalkyl, or 1 to 5 carbons thiophene-2-ylalkyl
  • R 2 represents hydrogen, hydro alkoxy, nitro, alkanoyloxy noisy Ruo alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, alkoxy of 1 to 5 carbon atoms, alkyl of 1 to 5 carbon atoms, or an NR 7 R 8,
  • R 7 Represents hydrogen or alkyl having 1 to 5 carbons
  • R 9 represents hydrogen, phenyl, or carbon number.
  • branched alkylene (alkoxy with 1 to 5 carbons, 1 carbon Substituted by at least one substituent selected from the group consisting of alkanoloxy, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and phenoxy.
  • a methylene group of 1 to 3% may be replaced by a carbonyl group), a straight chain of 2 to 14 carbon atoms containing 1 to 3 double bonds and 1 to 3 Z or triple bonds.
  • Branched acyclic unsaturated hydrocarbons (alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, nitro, cyano, trifluoro, etc.) May be substituted with at least one substituent selected from the group consisting of methyl, trifluoromethoxy and phenoxy;
  • Three methylene groups may be replaced by a carbonyl group), or a linear or branched saturated or unsaturated, having 1 to 14 carbon atoms containing 1 to 5 thioether, ether and / or amino bonds.
  • Represents a saturated hydrocarbon (however, a heteroatom is not directly bonded to A, and 1 to 3 methylene groups may be replaced by carbonyl groups), and R 5 is hydrogen or the following basic skeleton:
  • An organic group having an organic group represented by R 5 (however, alkyl having 1 to 5 carbon atoms, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, alkanoloxy, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine having 1 to 5 carbon atoms)
  • Amino represents nitro, Shiano, isothiocyanato, triflumizole Ruo Russia methyl, Torifuruo Lome Bok alkoxy, and at least one may be substituted by a substituent or more) selected from the group consisting of Mechirenjiokishi
  • R 6 is hydrogen, Represents alkyl having 1 to 5 carbons or alkanol having 1 to 5 carbons.
  • R 1 is preferably methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, cyclopropylmethyl, aryl, benzyl or phenethyl, more preferably propylmethyl or aryl.
  • R 2 and R 3 are each independently hydrogen, hydroxy, acetoxy, or methoxy.
  • R 4 represents hydrogen or a linear or branched alkyl having 1 to 5 carbon atoms.
  • R 4 represents hydrogen, linear or branched alkyl having 1 to 5 carbon atoms.
  • CH CH- or 1C3C1 is preferred.
  • R 5 is hydrogen or the following basic skeleton:
  • Organic group having an organic group represented by R 3 (however, alkyl having 1 to 5 carbons, alkoxy having 1 to 5 carbons, alkanoloxy having 1 to 5 carbons, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, Amino, nitro, cyano, isothiocyanato, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, and methylenedioxy, and may be substituted with at least one or more substituents).
  • R 6 is preferably hydrogen.
  • Compound 1 17- (cyclopropylmethyl) -3,14-dihydroxy-4,5-hyepoxy-63- [methyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) propiol Amide] morphinan hydrochloride (hereinafter, referred to as compound 2).
  • Pharmacologically preferred acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, acetate, lactate, citrate, and the like.
  • Organic carboxylate, methanesulfonate, ethanesulfonate such as oxalate, glutarate, malate, tartrate, fumarate, mandelate, maleate, benzoate, phthalate, etc. Salt, benzenesulfonate, P-toluenesulfonate
  • organic sulfonates such as camphorsulfonate.
  • hydrochloride, hydrobromide, phosphate, tartrate, maleate, methanesulfonate and the like are preferred, but of course It is not limited to.
  • the content of the medicinal component in one pharmaceutical composition may be any amount as long as it has a therapeutic effect.
  • L 0 0.01 to: L 0
  • the range can be between 0.0 Og Z pharmaceutical composition, usually from 0.1 to: L 00 g Z pharmaceutical composition is preferred.
  • Examples of the water-soluble antioxidants used in the present invention include sulfites, nitrites, ascorbic acids, thiol derivatives, and oxyquinoline sulfate.
  • Examples of the fat-soluble antioxidants include phenolic compounds, fat-soluble vitamins, and ascorbate esters. And fat-soluble vitamins, nordihydroguaiaretic acid, mercaptobenzimidazole and the like, and synergists such as EDTA or a salt thereof, citric acid or a salt thereof, and lecithin.
  • synergist is a weak antioxidant by itself Strength The effect can be enhanced by combination with other antioxidants.
  • sodium sulfite sodium hydrogen sulfite, sodium bisulfite, sodium pyrosulfite, Rongalit
  • examples include sodium nitrite which is a nitrite, L-ascorbic acid and erythorbic acid which are ascorbic acids, sodium thiosulfate and sodium thiomalate which are thiol derivatives, cysteine, thioglycerol and oxyquinoline sulfate, and the like. Most preferred.
  • the fat-soluble antioxidants include phenolic compounds such as propyl gallate, butylhydroxytoluene, and butylhydroxyanisole, fat-soluble vitamins such as tocopherol, and fat-soluble vitamins such as ascorbic acid palmitate and ascorbin. Acid stearate nordihydroguaiaretic acid, mercaptobenzimidazole, and the like, among which propyl gallate, butylhydroxytoluene, and butylhydroxydisanol are preferred.
  • synergist examples include EDTA or a salt thereof, citric acid or a salt thereof, lecithin, and the like.
  • EDTA EDTA or a salt thereof
  • citric acid or a salt thereof citric acid or a salt thereof, lecithin, and the like.
  • the salt a sodium salt, a calcium salt, a potassium salt or a magnesium salt is preferably used.
  • EDTA and citrate are preferred.
  • At least one selected from the above-mentioned water-soluble antioxidants, fat-soluble antioxidants and Synergist is used as the antioxidant. It can also be used as a mixture with at least one kind of saccharide or surfactant.
  • the compounding amount of the antioxidant is 0.0001 to 10% by weight, preferably 0.001 to 10% by weight, particularly preferably 0.001% by weight, based on the weight of the composition. It has been confirmed that the antioxidant, which is 1% by weight or less, exhibits a sufficient effect even when dissolved or dispersed in a solution, or when dispersed in a semi-solid or solid. , Fine granules, granules, tablets, hard capsules, soft capsules, injections, lyophilized preparations, ointments, tapes, lotions, nasal drops, eye drops, aerosols, suspensions, emulsions, plasters It is effective for stabilizing all dosage forms such as suppositories and suppositories. Specific examples of the saccharides used in the present invention include D-mannitol, D-sorbitol, xylitol, glucose, maltose, fructose, sucrose, sucrose, and the like.
  • D-mannitol, D-sorbitol, xylitol, glucose, and fructose are used alone or as a mixture of two or more. It can also be used as a mixture with at least one water-soluble antioxidant, fat-soluble antioxidant, synergist or surfactant.
  • the content of the saccharide is from 0.01 to 20% by weight, preferably from 0.1 to 20% by weight, particularly preferably from 1 to 20% by weight, based on the weight of the composition.
  • Saccharides have been confirmed to be particularly effective in stabilizing injections, and a higher stabilization effect can be achieved by using a water-soluble antioxidant, a fat-soluble antioxidant, or synergist as an antioxidant. Is also obtained.
  • a water-soluble antioxidant e.g., D-mannitol, D-sorbitol, xylitol, or glucose is effective for stabilizing injections, and the antioxidants used in combination are sodium thiosulfate and synergist, which are water-soluble antioxidants.
  • Cuenoic acid is particularly preferred.
  • surfactant used in the present invention include sorbitan sesquioleate, sorbitan laurate, sorbitan palmitate, glyceryl myristate, polyoxyethylene nonylphenyl ether, and polyoxyethylene lauryl ether. Can be.
  • glyceryl myristate or polyoxyethylene nonylphenyl ether is used alone or as a mixture of two or more. It can also be used as a mixture with at least one water-soluble antioxidant, fat-soluble antioxidant, synergist or saccharide.
  • the amount of the surfactant is 0.0001 to 20% by weight, preferably 0.001 to 20% by weight, particularly preferably 0.01 to 10% by weight, based on the weight of the composition. % By weight.
  • Surfactants have been confirmed to be particularly effective in stabilizing external preparations such as ointments, gels, tapes, lotions, nasal drops, eye drops, aerosols, suppositories, etc. It has also been shown that the use of a water-soluble antioxidant, a fat-soluble antioxidant, or synergist as an antioxidant can provide a higher stabilizing effect. Have been. Among them, glyceryl myristate or polyoxyethylene nonyl phenyl ether is effective for stabilizing an external preparation, and as an antioxidant to be used in combination, cineric acid, citric acid, is particularly preferable.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain, if necessary, additives such as usable excipients, binders, thickeners, solubilizers, solvents, isotonic agents, buffers, preservatives, and bases.
  • the additive is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • lactose sucrose, sucrose, sorbitol, crystalline cellulose, Corn starch, gelatin, dextran, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, methyl cellulose as binder, gum arabic as thickener, sodium hyaluronate, xanthan gum, water, ethanol, propylene glycol as solvent
  • Polyethylene glycol, polysorbate 80 glycerin, soybean oil, Sodium chloride, D-mannitol, xylitol, glucose as a tonicity agent, cyclodextrin as a dissolution aid, poly
  • the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable dosage form.
  • Syrups powders, fine granules, granules, tablets, hard capsules, soft capsules, Available for all dosage forms including injections, freeze-dried preparations, ointments, gels, tapes, lotions, nasal drops, eye drops, aerosols, suspensions, emulsions, plasters, suppositories, etc. It is. ⁇ Example ⁇
  • Example 1 the present invention will be described with reference to Examples to clarify the excellent effects of the present invention, but the present invention is not limited thereto.
  • Example 1 the present invention will be described with reference to Examples to clarify the excellent effects of the present invention, but the present invention is not limited thereto.
  • ⁇ table 1 ⁇ Stability test After the aqueous solutions of Test Examples 1 and 2 and Comparative Example were sealed in ampoules and stored at 80 ° C for 5 days, the drug concentration of Compound 1 was measured by the HP LC method (UV method), and the residual ratio was calculated. The aqueous solution stability was evaluated.
  • Test Examples 1 to 4 have a remarkably high drug retention rate, and the accelerated preservation of injections is markedly due to the sugar isotonicity agent.
  • Compound 1 showed a stabilizing effect.
  • Example 3
  • Test Examples 1 to 3 have higher drug purity, and stabilize the remarkable sodium thiosulfate Compound 1 in the sterilization process of injection. The effect was shown. The effect of the addition amount of sodium thiosulfate was not observed between 0.1 and 1.0%, and the same stabilizing effect was obtained with any addition amount.
  • Example 4
  • Test Example 1 As is evident from Table 10, as compared with the antioxidant-free system of Comparative Example, Test Example 1 had a higher residual ratio, and showed a remarkable stabilizing effect of Compound 1 on tablets.
  • Example 6 As is evident from Table 10, as compared with the antioxidant-free system of Comparative Example, Test Example 1 had a higher residual ratio, and showed a remarkable stabilizing effect of Compound 1 on tablets.
  • the filling liquid for soft capsules of Test Example 1 and Comparative Example was degassed by nitrogen bubbling, and then the gelatin film shown in Formulation Example 6 was filled with 100 mg to prepare soft capsules.
  • Table 13 shows Test Example 1 and Comparative Example.
  • Test Example 1 compared with the antioxidant-free system of the comparative example, Test Example 1 had a higher residual ratio, and showed a remarkable stabilizing effect of Compound 1 by the antioxidant even in soft capsules.
  • Example 8
  • Hydroxypropylmethylcellulose as a gelling agent polyethylene glycol 4000 as a humectant, and ethyl parahydroxybenzoate as a preservative in an aqueous solution in which Compound 1 and a predetermined amount of sodium thiosulfate are dissolved or in an aqueous solution to which no compound has been added. Then, butyl paraoxybenzoate was dissolved to prepare an aqueous gel preparation as shown in Formulation Example 7.
  • Table 15 shows Test Example 1 and Comparative Example that were performed.
  • Test Example 1 As is clear from Table 16, as compared with the comparative example without sodium thiosulfate, Test Example 1 with 0.1% addition had higher drug purity even under severe conditions of storage, and showed an aqueous gel. Also showed significant stabilizing effect of sodium thiosulfate on Compound 1.
  • Stability test during production The ointment of the main ointment (N-oxide) was measured by the purity test method (HPLC-UV method) in the ointments immediately after preparing the ointments of Test Examples 1 to 6 and Comparative Example. was evaluated for production stability.
  • Example 10 As shown in Formulation Example 9, compound 1 and citric acid are dissolved in glyceryl monomyristate by heating, mixed with liquid paraffin and white petrolatum, and petrolatum ointment with or without a predetermined amount of citric acid added I got Table 19 shows Test Examples 1 and 2 and Comparative Example.
  • Stability test The ointments of Test Examples 1 and 2 and Comparative Example were sealed in an aluminum tube, and the drug purity of Compound 1 in the ointment after storage at 60 ° C, 75% RH and 0.5 months was measured by HPLC method (UV method). Then, the stability of the ointment was evaluated.
  • Test Examples 1 and 2 have higher drug purity, and even in Vaseline ointment, the remarkable stabilizing effect of compound 1 by quenic acid (Sinergist) was observed. Indicated.
  • Example 1 1
  • Stability test The aqueous solutions of Test Examples 1-3 and Comparative Example were sealed in ampoules. The drug remaining rate of the compound 2 in the sample after autoclaving the sample at 121 ° C for 30 minutes was measured by HPLC method (UV method) to evaluate the drug stability after sterilization.
  • Test Examples 1 to 3 have a significantly higher drug residual rate, and the saccharide isotonicity agent was used during the high-pressure steam sterilization of injections.
  • the compound 2 exhibited a remarkable stabilizing effect.
  • the pharmaceutical composition containing the 4,5-epoxymorphinan derivative of the present invention is a stable pharmaceutical preparation in which the stability of the 4,5-epoxymorphinan derivative is improved, as is apparent from the results of the above tests. It is remarkably stabilized by optimizing the mixing ratio and components. In addition, the stabilizing effect of the different forms of the drug is recognized, suggesting that it may lead to improved handling during drug production / storage, and improved efficacy, safety and usability during administration. In addition, it is expected that various dosage forms, selection of administration routes, and expansion of indications for treatment of various diseases can be expected.

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Description

4， 5一エポキシモルヒナン誘導体を含有する安定な医薬品組成物 技術分野
本発明は、 4， 5—エポキシモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容され る酸付加塩の安定な医薬品組成物に関する。 更に詳しくは、 4， 5—エポキシモ ルヒナン誘導体を有効成分とし、 水溶性酸化防止剤、 脂溶性酸化防止剤、 シネル ギスト、 糖類または界面活性剤を含有させることを特徴とする 4 , 5 _エポキシ モルヒナン誘導体の安定な医薬品組成物および安定化方法に関する。 背景技術
モルヒネは強力な鎮痛作用を有し、 術後疼痛、 癌性疼痛等の疾患に用いられて いる。 しかしながら、 この薬物は依存形成、 呼吸抑制作用、 便秘等臨床上問題と なる重篤な副作用があり、 使用にあたっては厳重'な管理を必要とする鎮痛薬であ る。
近年、 中枢で鎮痛作用に関与する受容体として 、 （5、 κの 3つのタイプのォ ピオイド受容体の存在が明らかにされ、 また精神作用を示す σオビオイド受容体 も知られている。
モルヒネにみられるこれらの重篤な副作用は α受容体とひ受容体ァゴニスト特 有のものであり、 δ、 κ受容体ァゴニストには見られないといわれている。
4， 5—エポキシモルヒナン誘導体は、 これらモルヒネ様の重篤な副作用を有 さず、 かつモルヒネ等と交差耐性を持たず、 さらに σ受容体に全く親和性を示さ ない、 強い鎮痛 '利尿活性を持つ κおよび δ受容体ァゴニストであり、 有用な鎮 痛剤、 利尿剤として期待されている （W0 9 3 / 1 5 0 8 1 ) 。
しかしながら、 これらの 4 , 5—エポキシモルヒナン誘導体類は熱、 光、 酸素 に対して化学的に不安定であり、 保存時には、 低温保存、 遮光、 不活性ガス置換 等の手段をとる必要がある。
したがって、 これら一連の 4 , 5—エポキシモルヒナン誘導体を安定な形で製 剤にすることは極めて有用である。
従来、 モルヒナン誘導体であるモルヒネの安定化方法としては、 例えば、 特開 平 2— 1 6 0 7 1 9のように、 モルヒネに塩基性成分を添加し製剤の安定性を改 善する試み、 また、 ナロキソンにチォ硫酸ナトリウム、 トコフエロール等の抗酸 化剤を組み合わせた安定化医薬組成物 （D E 2 9 7 1 9 7 0 4 ) 等が知られてい るが、 4， 5—エポキシモルヒナン誘導体類についての安定化組成物ならびに安 定化方法は、 未だ検討されていない。
本発明の目的は、 この 4 , 5—エポキシモルヒナン誘導体の安定な医薬品組成 物および安定化方法を提供することにある。 発明の開示
本発明は 4， 5 —エポキシモルヒナン誘導体と、 下記の （1)、 （2)、 （3)、 （4)ま たは（5)から選ばれる物質の少なくとも 1種を含有することを特徴とする医薬品組 成物である。
(1) 亜硫酸ナトリウム、 亜硫酸水素ナトリウム、 ピロ亜硫酸ナトリウム、 ロンガ リット、 L-ァスコルビン酸、 エリソルビン酸、 チォ硫酸ナトリウム、 チオリンゴ 酸ナトリウム、 システィン、 チォグリセロール、 硫酸ォキシキノリンから選ばれ る水溶性酸化防止剤
(2) 没食子酸プロピル、 プチルヒドロキシトルエン、 プチルヒドロキシァニソ一 ル、 トコフエロール、 ァスコルビン酸パルミテート、 ァスコルビン酸ステアレー ト、 ノルジヒドログアヤレト酸、 メルカプトべンズイミダゾ一ルから選ばれる脂 溶性酸化防止剤
(3) E D T Aもしくはその塩、 クェン酸もしくはその塩、 およびレシチンから選 ばれるシネルギスト
(4) D—マンニトール、 D—ソルビトール、 キシリ トール、 ブドウ糖、 およびフ ルクトースから選ばれる糖類
(5) セスキォレイン酸ソルビタン、 ラウリン酸ソルビタン、 パルミチン酸ソルビ タン、 ミリスチン酸グリセリル、 ポリオキシエチレンノニルフエニルエーテル、 およびポリオキシエチレンラウリルエーテルから選ばれる界面活性剤 発明を実施するための最良の形態
本発明は、 4， 5—エポキシモルヒナン誘導体と、 水溶性酸化防止剤、 脂溶性 酸化防止剤、 シネルギスト、 糖類または界面活性剤の少なくとも 1種を含有する ことを特徴とする安定な医薬品組成物である。
本発明に用いられる 4， 5—エポキシモルヒナン誘導体としては、 W093Z 15081に記載されている方法により製造することができる、 一般式 （I) で 表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩が挙げられる。
Figure imgf000005_0001
ここで、 …は二重結合又は単結合を表し、 R1は炭素数 1から 5のアルキル、 炭素 数 4から 7のシクロアルキルアルキル、 炭素数 5から 7のシクロアルケニルアル キル、 炭素数 6から 12のァリール、 炭素数 7から 13のァラルキル、 炭素数 4 から 7のァルケニル、 ァリル、 炭素数 1から 5のフラン— 2—ィルアルキル、 ま たは炭素数 1から 5のチォフェン— 2—ィルアルキルを表し、 R2は水素、 ヒドロ キシ、 ニトロ、 炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、 炭素数 1から 5のアルコ キシ、 炭素数 1から 5のアルキル、 または一 NR7R8を表し、 R7は水素または炭 素数 1から 5のアルキルを表し、 R8は水素、 炭素数 1から 5のアルキル、 または 一 C (=〇） R9—を表し、 R9は、 水素、 フエニル、 または炭素数 1から 5のァ ルキルを表し、 R3は水素、 ヒドロキシ、 炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、 または炭素数 1から 5のアルコキシを表し、 Aは—N (R4) C (=X) 一、 一 N (R4) C (=X) Y―、 -N (R4) 一、 または一 N (R4) S〇2— （ここで X 、 Yは各々独立して NR4、 Sまたは 0を表し、 R4は水素、 炭素数 1から 5の直 鎖もしくは分岐アルキル、 または炭素数 6から 12のァリールを表し， 式中 R4は 同一または異なっていてもよい） を表し、 Bは原子価結合、 炭素数 1から 14の 直鎖もしくは分岐アルキレン （ただし炭素数 1から 5のアルコキシ、 炭素数 1か ら 5のアルカノィルォキシ、 ヒドロキシ、 弗素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 ァミノ、 ニトロ、 シァノ、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメトキシおよびフエノキシ からなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよ く、 1から 3偭のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい） 、 2重 結合および Zまたは 3重結合を 1から 3個含む炭素数 2から 1 4の直鎖もしくは 分岐の非環状不飽和炭化水素 （ただし炭素数 1から 5のアルコキシ、 炭素数 1か ら 5のアルカノィルォキシ、 ヒドロキシ、 弗素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 ァミノ、 ニトロ、 シァノ、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメトキシおよびフエノキシ からなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよ く、 1から 3個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい） 、 また はチォエーテル結合、 エーテル結合および もしくはァミノ結合を 1から 5個含 む炭素数 1から 1 4の直鎖もしくは分岐の飽和または不飽和炭化水素 （ただしへ テロ原子は直接 Aに結合することはなく、 1から 3偭のメチレン基がカルボニル 基でおきかわっていてもよい） を表し、 R 5は水素または下記の基本骨格：
Figure imgf000006_0001
R 5が表す有機基 を持つ有機基 （ただし炭素数 1から 5のアルキル、 炭素数 1から 5のアルコキシ 炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、 ヒドロキシ、 弗素、 塩素、 臭素、 ヨウ素 ァミノ、 ニトロ、 シァノ、 イソチオシアナト、 トリフルォロメチル、 トリフルォ ロメ 卜キシ、 およびメチレンジォキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以 上の置換基により置換されていてもよい） を表し、 R6は水素、 炭素数 1から 5の アルキル、 または炭素数 1から 5のアルカノィルを表す。
一般式 （ I ) において、 R1はメチル、 ェチル、 プロピル、 プチル、 イソブチル 、 シクロプロピルメチル、 ァリル、 ベンジル、 またはフエネチルが好ましく、 シ ク口プロピルメチルまたはァリルがより好ましい。
R 2および R 3は各々独立して水素、 ヒドロキシ、 ァセトキシ、 またはメトキシ が好ましい。
Aは一 N (R4) C (=〇） 一、 -N (R4) C (=0) 〇一、 -N (R4) 一、 または一 N (R4) S〇2— （R4は水素、 炭素数 1から 5の直鎖または分岐アルキ ルを表す。 ） が好ましく、 中でも— N (R4) C (=〇） 一または— N (R4) C (=〇） 0— （R4は水素、 炭素数 1から 5の直鎖または分岐アルキルを表す。 ） が好ましい。
Bは炭素数 1から 3の直鎖アルキレン、 一 CH = CH―、 — C三 C―、 -CH 2〇—、 または— CH2S—が好ましく、 中でも炭素数 1から 3の直鎖アルキレン 一 CH=CH―、 または一 C三 C一が好ましい。
R 5は水素または下記の基本骨格：
Q、 Q : 0, S
Figure imgf000007_0001
R 3が表す有機基 を持つ有機基 （ただし炭素数 1から 5のアルキル、 炭素数 1から 5のアルコキシ 、 炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、 ヒドロキシ、 弗素、 塩素、 臭素、 ヨウ 素、 ァミノ、 ニトロ、 シァノ、 イソチオシアナト、 トリフルォロメチル、 トルフ ルォロメトキシ、 およびメチレンジォキシからなる群から選ばれた少なくとも一 種以上の置換基により置換されてもよい） が好ましい。
R 6は水素が好ましい。
特に好ましいのは 17- (シクロプロピルメチル）-3, 14 (3 -ジヒドロキシ- 4, 5 α -ェ ポキシ - 6 i3 - [N-メチル -トランス- 3- (3-フリル).ァクリルアミ ド]モルヒナン塩酸塩
(以下、 化合物 1という） 、 1 7- (シクロプロピルメチル）-3, 1 4 -ジヒドロキシ -4, 5ひ-ェポキシ-6 3 - [ メチル-3- (4-トリフルォロメチルフエニル）プロピオル アミ ド]モルヒナン塩酸塩 （以下、 化合物 2という） である。
Figure imgf000008_0001
薬理学的に好ましい酸付加塩としては、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 臭化水素酸 塩、 ヨウ化水素酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩、 酢酸塩、 乳酸塩、 クェン酸塩、 シ ユウ酸塩、 グルタル酸塩、 リンゴ酸塩、 酒石酸塩、 フマル酸塩、 マンデル酸塩、 マレイン酸塩、 安息香酸塩、 フタル酸塩等の'有機カルボン酸塩、 メタンスルホン 酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンセンスルホン酸塩、 P —トルエンスルホン酸塩
、 カンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等があげられ、 中でも塩酸塩、 臭化水素酸塩、 リン酸塩、 酒石酸塩、 マレイン酸塩、 メタンスルホン酸塩等が好 ましいが、 もちろんこれに限られるものではない。
薬効成分である 4， 5 —エポキシモルヒナン誘導体の配合量に関しては、 1医 薬品組成物中に占める薬効成分含量は治療効果のある量であればいくらでもよく 、 例えば 0 . 0 1〜： L 0 0 0 O g Z医薬品組成物の範囲とすることができるが 、 通常は、 0 . 1〜： L 0 0 0 g Z医薬品組成物の範囲が好ましい。
本発明に用いられる水溶性酸化防止剤として、 亜硫酸塩、 亜硝酸塩、 ァスコル ビン酸類、 チオール誘導体、 硫酸ォキシキノリン等が、 脂溶性酸化防止剤として フエノール系化合物類、 脂溶性ビタミン類、 ァスコルビン酸エステル類、 脂溶性 ビタミン類、 ノルジヒドログアヤレト酸、 メルカプトべンズイミダゾール等が、 シネルギストとして E D T Aまたはその塩、 クェン酸またはその塩、 レシチン等 が挙げられる。 ここでいぅシネルギストとは、 それ単独での酸化防止効果は弱い 力 他の酸化防止剤との組み合わせにより、 その作用を増強させうるものである 具体的には、 水溶性酸化防止剤として亜硫酸塩である亜硫酸ナトリウム、 亜硫 酸水素ナトリウム、 ピロ亜硫酸ナトリウム、 ロンガリット、 亜硝酸塩である亜硝 酸ナトリウム、 ァスコルビン酸類である L-ァスコルビン酸、 エリソルビン酸、 チ オール誘導体であるチォ硫酸ナトリウム、 チオリンゴ酸ナトリウム、 システィン 、 チォグリセロールや硫酸ォキシキノリン等が挙げられ、 チォ硫酸ナトリウムが 最も好ましい。
脂溶性酸化防止剤としては、 フエノール系化合物である没食子酸プロピル、 ブ チルヒドロキシトルエン、 プチルヒドロキシァニソール、 脂溶性ビタミン類であ るトコフエロール、 脂溶性ビタミン類であるァスコルビン酸パルミテート、 ァス コルビン酸ステアレ一トゃノルジヒドログアヤレト酸、 メルカプトべンズイミダ ゾール等が挙げられ、 中でも没食子酸プロピル、 プチルヒドロキシトルエン、 ブ チルヒドロキシァ二ソ一ルが好ましい。
シネルギストとしては E D T Aまたはその塩、 'クェン酸またはその塩、 レシチ ン等を例示することができ、 塩としてはナトリウム塩、 カルシウム塩、 カリウム 塩またはマグネシウム塩が好ましく用いられる。 中でも E D T A、 クェン酸が好 ましい。
上記の水溶性酸化防止剤、 脂溶性酸化防止剤およびシネルギス卜から選ばれる 少なくとも 1種を酸化防止剤として用いる。 また、 少なくとも 1種の糖類または 界面活性剤と混合して用いることもできる。
酸化防止剤の配合量は、 組成物重量に対して 0 . 0 0 0 0 1〜 1 0重量％、 好 ましくは 0 . 0 0 1〜 1 0重量％、 特に好ましくは 0 . 0 0 1〜 1重量％である 酸化防止剤は、 溶液中に溶解または分散させても、 半固形物中あるいは固体中 に分散させても十分な効果を発揮することが確認されており、 シロップ剤、 散剤 、 細粒剤、 顆粒剤、 錠剤、 硬カプセル剤、 ソフトカプセル剤、 注射剤、 凍結乾燥 製剤、 軟膏剤、 テープ剤、 ローション剤、 点鼻剤、 点眼剤、 エアゾール剤、 懸濁 剤、 乳剤、 硬膏剤、 坐剤等の全ての剤形の安定化に有効である。 本発明に用いられる糖類は、 具体的には、 D—マンニトール、 D—ソルビトー ル、 キシリ トール、 ブドウ糖、 マルト一ス、 フルクト一ス、 ショ糖、 白糖等を例 示することができる。
好ましくは、 D—マンニトール、 D—ソルビトール、 キシリ トール、 ブドウ糖 、 フルクトースを単独で、 または 2種以上の混合物として用いる。 また、 少なく とも 1種の水溶性酸化防止剤、 脂溶性酸化防止剤、 シネルギストまたは界面活性 剤と混合して用いることもできる。
糖類の配合量は、 組成物重量に対して 0 . 0 1〜 2 0重量％、 好ましくは 0 . 1〜 2 0重量％、 特に好ましくは 1〜2 0重量％である。
糖類は、 特に注射剤の安定化に有効であることが確認されており、 さらに酸化 防止剤として水溶性酸化防止剤、 脂溶性酸化防止剤またはシネルギストを合わせ て用いることにより、 より高い安定化効果が得られることも示されている。 中で も D—マンニトール、 D—ソルビトール、 キシリ トール、 またはブドウ糖が注射 剤の安定化に有効であり、 合わせて用いる酸化防止剤としては、 水溶性酸化防止 剤であるチォ硫酸ナトリゥム、 シネルギストであるクェン酸が特に好ましい。 本発明に用いられる界面活性剤は、 具体的には、 セスキォレイン酸ソルビタン 、 ラウリン酸ソルビタン、 パルミチン酸ソルビタン、 ミリスチン酸グリセリル、 ポリオキシエチレンノニルフエニルエーテル、 ポリオキシエチレンラウリルエー テル等を例示することができる。
好ましくは、 ミリスチン酸グリセリル、 ポリオキシエチレンノニルフエニルェ 一テルを単独で、 または 2種以上の混合物として用いる。 また、 少なくとも 1種 の水溶性酸化防止剤、 脂溶性酸化防止剤、 シネルギス卜または糖類と混合して用 いることもできる。
界面活性剤の配合量は、 組成物重量に対して 0 . 0 0 0 1〜 2 0重量％、 好ま しくは 0 . 0 0 1〜2 0重量％、 特に好ましくは 0 . 0 1〜 1 0重量％である。 界面活性剤は、 特に軟膏剤、 ゲル剤、 テープ剤、 ローション剤、 点鼻剤、 点眼 剤、 エアゾール剤、 坐剤等の外用剤の安定化に有効であることが確認されており 、 さらに酸化防止剤として水溶性酸化防止剤、 脂溶性酸化防止剤、 またはシネル ギストを合わせて用いることにより、 より高い安定化効果が得られることも示さ れている。 中でもミリスチン酸グリセリルまたはポリオキシエチレンノニルフエ ニルエーテルが外用剤の安定化に有効であり、 合わせて用いる酸化防止剤として は、 シネルギストであるクェン酸が特に好ましい。
本発明の医薬品組成物には必要に応じて、 使用可能な賦形剤、 結合剤、 増粘剤 、 可溶化剤、 溶剤、 等張化剤、 緩衝剤、 保存剤、 基剤等の添加剤を加えても良い 本発明において添加剤とは薬学的に許容しうるものであれば特に限定されるも のではないが、 例えば賦形剤として、 乳糖、 白糖、 ショ糖、 ソルビトール、 結晶 セルロース、 トウモロコシデンプン、 ゼラチン、 デキストラン、 結合剤としてヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリビニ ルピロリ ドン、 メチルセルロース、 増粘剤としてアラビアゴム、 ヒアルロン酸ナ トリウム、 キサンタンガム、 溶剤として、 水、 エタノール、 プロピレングリコ一 ル、 ポリエチレングリコ一ル、 ポリソルベート 8 0、 グリセリン、 大豆油、 等張 化剤として塩化ナトリウム、 D—マンニトール、 キシリ トール、 ブドウ糖、 溶解 補助剤として、 シクロデキストリン、 非イオン性界面活性剤としてポリオキシェ チレン硬化ヒマシ油、 セスキォレイン酸ソルビタン、 ラウリン酸ソルビタン、 パ ルミチン酸ソルビタン、 ォレイン酸グリセリル、 ミリスチン酸グリセリル、 ポリ ォキシエチレンラウリルエーテル、 ポリオキシエチレンノニルフエニルエーテル 、 緩衝剤として、 酒石酸、 クェン酸、 マレイン酸、 リン酸、 コハク酸、 乳酸、 酢 酸、 炭酸水素ナトリウム、 ホウ酸、 ホウ砂、 酸化マグネシウム、 水酸化マグネシ ゥム、 保存剤として、 パラォキシ安息香酸メチル、 パラォキシ安息香酸ェチル、 パラォキシ安息香酸プロピル、 パラォキシ安息香酸プチル、 塩化べンザルコニゥ ム、 基剤として、 白色ワセリン、 ウイテプゾル、 プラスチベース、 流動パラフィ ン等が挙げられる。
本発明の医薬品組成物は、 薬学的に許容される投与形態であれば特に限定され るものではなく、 シロップ剤、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 錠剤、 硬カプセル剤、 ソ フトカプセル剤、 注射剤、 凍結乾燥製剤、 軟膏剤、 ゲル剤、 テープ剤、 ローショ ン剤、 点鼻剤、 点眼剤、 エアゾール剤、 懸濁剤、 乳剤、 硬膏剤、 坐剤等の全ての 剤形に利用可能である。 【実施例】
以下、 本発明の優れた効果を明らかにするため、 実施例を用いて説明するが、 本発明はこれにより制限されるものではない。 実施例 1
メスフラスコに各種酸化防止剤をそれぞれ所定量添加した化合物 1の水溶液 （ 10 g/mL) および未添加の化合物の水溶液を調製した。 試験例 1 · 2およ び比較例を表 1に示す。
【表 1】
Figure imgf000012_0001
安定性試験：試験例 1 · 2および比較例の水溶液をアンプル密封後、 80度、 5日間保存後の化合物 1の薬物濃度を HP LC法 （UV法） により測定し、 残存 率を算出し、 水溶液安定性を評価した。
ほ 2】
Figure imgf000012_0002
表 2から明らかなように、 比較例の酸化防止剤無添加系に比べ、 酸化防止剤を 0. 1%添加した試験例 1 · 2は残存率が高く顕著な化合物 1の安定化効果を示 した。 実施例 2
処方例 1に示すように、 化合物 1 (10^ g/mL) に所定量の等張化剤を添 加した注射液を得た。 試験例 1〜 4および比較例を表 3に示す。 (処方例 1 ) 注射剤：
化合物 1 1 mg
等張化剤 0.9〜 5 g
注射用蒸留水 適 量
口 Π I 0 OmL
【表 3】
Figure imgf000013_0001
安定性試験：試験例 1〜4および比較例の水溶液を窒素バブリング後、 アンフ ルへ密封した。 アンプルを 80度、 7日間保存後のサンプル中化合物 1の薬物残 存率を H PLC法 （UV法） により測定し、 加速保存後の安定性を評価した。
ほ 4】
Figure imgf000013_0002
表 4から明らかなように、 比較例の塩化ナトリウム等張化剤に比べ、 試験例 1 〜 4は薬物残存率が著しく高く、 注射剤の加速保存において、 糖類の等張化剤に よる顕著な化合物 1の安定化効果を示した。 実施例 3
処方例 2に示すように、 化合物 1 (l O gZmL) の 5%マンニトール水溶 液にチォ硫酸ナトリゥムを所定量添加した注射液および未添加の注射剤を得た。 試験例 1〜 3および比較例を表 5に示す。 u (処方例 2 ) 注射剤：
化合物 1 1 m g
チォ硫酸ナトリウム 0 1 g
マンニトール 5 g
注射用蒸留水 適 量
合 計 1 0 0 m L
【表 5】
Figure imgf000014_0001
安定性試験：試験例 1〜 3および比較例の水溶液をアンプル密封した。 アンプ ルを 1 2 0度、 6 0分間加熱滅菌後のサンプル中化合物 1の薬物純度を H P L C 法 （U V法） により測定し、 滅菌後製剤安定性を評価した。 ほ 6】
Figure imgf000014_0002
表 6から明らかなように、 比較例の酸化防止剤無添加系に比べ、 試験例 1〜3 は薬物純度が高く、 注射剤の滅菌行程において、 チォ硫酸ナトリウムの顕著な化 合物 1の安定化効果を示した。 またチォ硫酸ナトリウムの添加量の影響は 0 . 1 〜1 . 0 %の間で認められずいずれの添加量でも同等の安定化効果をしめした。 実施例 4
化合物 1及び所定量の酸化防止剤を溶解した水溶液、 あるいは酸化防止剤未添 加の水溶液を、 乳糖およびアビセル P H— 1 0 1の混合物に滴下 '混合し造粒物 を得た。 本品を 40度 1 2時間乾燥して処方例 3に示すような顆粒剤を得た。 試 験例 1〜 9および比較例を表 7に示す。
(処方例 3 ) 顆粒剤：
化合物 1 100 mg
チォ硫酸ナトリウム 0〜： L g
アビセル PH— 1 0 3 1 g
¾據 適 量
合 計 100 g 【表 7】
Figure imgf000015_0001
安定性試験：試験例 1〜 9および比較例の顆粒剤を製造直後の、 化合物 1の薬 物純度を HP LC法 （UV法） により測定し、 製剤安定性を評価した。 実施例 4 酸化防止剤 添加量 保存条件 薬物純度 (%) 比較例 None 製造直後 98.48 試験例 1 E DT A 0.10% 製造直後 98.75 試験例 2 クェン酸 0.10% 製造直後 98.56 試験例 3 没食子酸フ' Pf ル 0.10% 製造直後 99.33 試珐例 4 フ'チルヒト'口キシァ二ソ-ル 0.10% 製造直後 98.62 試験例 5 トコフエロール 0.10% 製造直後 99.20 試験例 6 チ才硫酸ナトリウム 0.10% 製造直後 99.49 試験例 7 チ才硫酸ナトリウム 0.20% 製造直後 99.49 試联例 8 チ才硫酸ナトリウム 0.50% 製造直後 99.30 試联例 9 チ才硫酸ナトリウム 1.00% 製造直後 98.99 表 8から明らかなように、 比較例の酸化防止剤無添加系に比べ、 試験例 1〜9 の顆粒剤中薬物純度は顕著に高く、 顆粒においても化合物 1の安定化効果を示し た。 また、 試験例 6〜9にてチォ硫酸ナトリウムの添加量の影響を検討したと ころ、 0. 1〜0. 2 %で最も高い安定化効果を示した。 実施例 5
化合物 1及び所定量の酸化防止剤を溶解した水溶液、 あるいは酸化防止剤未添 加の水溶液を、 乳糖、 アビセル PH— 1 0 1および HPC— S Lの混合物に滴下 •混合し造粒物を得た。 本品を 40度 1 2時間乾燥して整粒後ステアリン酸マグ ネシゥムと混合し打錠成形し、 処方例 4に示すような錠剤を得た。 実施した試験 例 1および比較例を表 9に示す。
(処方例 4) 錠剤：
化合物 1 1 00 mg
チォ硫酸ナトリウム 0〜； L g
アビセル PH— 1 0 1 30 g
HP C- S L 3 g
ステアリン酸マグネシウム 0. 5 g
¾據 適 量
合 計 100 g ほ 9】
Figure imgf000016_0001
安定性試験：試験例 1および比較例の錠剤を瓶に密閉後、 40度、 7 5 %R. H. で 3ヶ月間保存後の化合物 1の薬物残存率を HP L C法 （UV法） により測 定し、 製剤安定性を評価した。 実施例 5 酸化防止剤 添加 3 保存条件 薬物純度 （％) 比铰例 None 密閉 /40°C/75¾R.H./3m 98.12 試験例 1 チ才硫酸ナトリウム 0.10% 密閉 /40°C/75SR.H./3ra 99.20
表 1 0から明らかなように、 比較例の酸化防止剤無添加系に比べ、 試験例 1は 残存率が高く、 錠剤においても顕著な化合物 1の安定化効果を示した。 実施例 6
化合物 1及び所定量の酸化防止剤を溶解した水溶液、 あるいは酸化防止剤未添 加の水溶液を、 ポリエチレングリコール 400溶解して処方例 5に示すようなソ フトカプセル用充填液を調製した。 実施した試験例 1〜 3および比較例を表 1 1 に示す。
(処方例 5) ソフトカプセル用充填液：
化合物 1 40 m g
チォ硫酸ナトリウム 0〜0. l g
精製水 2 g
ポリエチレングリコール 400 適 量
合 計 100 g
【表 1 Π
Figure imgf000017_0001
安定性試験：試験例 1〜 3および比較例のソフ卜カプセル用充填液をアンプル 密封後、 80度、 1週間保存後の化合物 1の薬物残存率を HP LC法 （UV法） により測定し、 充填液安定性を評価した。 【表 1 2】
Figure imgf000018_0001
表 1 2から明らかなように、 比較例の酸化防止剤無添加系に比べ、 試験例 1〜 3は残存率が高く、 本充填液中においても酸化防止剤の顕著な化合物 1の安定化 効果を示した。 また、 チォ硫酸ナトリウムの添加量の影響を検討したところ、 添加量の増加とともに、 安定化効果は増大することが明らかとなった。 実施例 7
試験例 1および比較例のソフトカプセル用充填液を窒素バブリングにより脱気 後、 処方例 6に示すゼラチン皮膜に 1 0 O m g充填し、 ソフトカプセル剤を調製 した。 試験例 1および比較例を表 1 3に示す。
(処方例 6 ) ソフトカプセル用ゼラチン皮膜：
ゼラチン 2 1 g
コハク化ゼラチン 2 1 g
グリセリン 2 3 g
酸化チタン 0 . 7 g
精製水 適 量
合 計 1 0 0 g
【表 1 3】
Figure imgf000018_0002
安定性試験：試験例 1および比較例のソフトゼラチンカプセルを瓶に密閉後、 40度、 75 %R. H. 、 1箇月保存後の、 ソフ トカプセル中化合物 1の薬物濃 度を HPLC法 （UV法） により測定し、 ソフトカプセルの安定性を評価した。
【表 1 4】
Figure imgf000019_0001
表 14から明らかなように、 比較例の酸化防止剤無添加系に比べ、 試験例 1は 残存率が高く、 ソフトカプセルにおいても酸化防止剤による顕著な化合物 1の安 定化効果を示した。 実施例 8
化合物 1及び所定量のチォ硫酸ナ卜リゥムを溶解した水溶液、 あるいは未添加 の水溶液に、 ゲル化剤としてヒロドキシプロピルメチルセルロースを、 保湿剤と してポリエチレングリコール 4000、 保存剤としてパラォキシ安息香酸ェチル およびパラォキシ安息香酸ブチルを溶解して処方例 7に示すような水性ゲル剤を 調製した。 実施した試験例 1および比較例を表 15に示す。
(処方例 7) 水性ゲル剤：
化合物 1 1 mg
ヒロドキシプロピルメチルセルロース 2 g
ボリエチレングリコール 4000 1 5 g
チォ硫酸ナトリウム 0〜 0. 1 g
パラォキシ安息香酸ェチル 0. 03 g
パラォキシ安息香酸ブチル 0. 02 g
精製水 適 量
合 計 1 00 g 表 1 5】
Figure imgf000020_0001
安定性試験：試験例 1および比較例の水性ゲル剤をアルミチューブに密閉後、 60度、 75%R. H. 、 1箇月保存後の水性ゲル剤中化合物 1の薬物純度を HPLC法 （UV法） により測定し、 水性ゲル剤の安定性を評価した。'
【表 1 6】
Figure imgf000020_0002
表 1 6から明らかなように、 比較例のチォ硫酸ナトリウム無添加系に比べ、 0 . 1 %添加系の試験例 1は過酷条件下の保存にお^ても薬物純度が高く、 水性ゲル 剤においても、 チォ硫酸ナトリゥムによる顕著な化合物 1の安定化効果を示した
実施例 9
処方例 8に示すように、 化合物 1を界面活性剤に加温して溶かし込み、 流動パ ラフィンならびに白色ワセリンと混合し、 ワセリン軟膏剤を得た。 試験例 1〜6 および比較例を表 17に示す。
(処方例 8) ヮセリン軟膏剤：
化合物 1 1 mg
界面活性剤 5 g
流動パラフィン 1 5 g
白色ヮセリン 適 量
A ¾.
口 p I 100 g 【表 1 7】
Figure imgf000021_0001
製造時安定性試験：試験例 1〜 6および比較例の軟膏を調製直後の軟膏中、 主 分解物 （N-oxide体） の生成率を純度試験法 （HPLC— UV法） により測定し、 軟膏の製造時安定性を評価した。
【表 1 8】
Figure imgf000021_0002
表 18から明らかなように、 比較例の界面活性剤添加系に比べ、 試験例 1〜6 は主分解物の生成が抑制され、 特に、 試験例 5 · 6のモノミリスチン酸グリセリ ルあるいはポリォキシエチレンノエルフエニルエーテルの使用により顕著な安定 化効果を示した。 実施例 10 処方例 9に示すように、 化合物 1およびクェン酸をモノミリスチン酸グリセリ ンに加温して溶かし込み、 流動パラフィンならびに白色ワセリンと混合し、 クェ ン酸の所定量添加あるいは未添加のワセリン軟膏剤を得た。 試験例 1 · 2および 比較例を表 19に示す。
(処方例 9) ワセリン軟膏剤：
化合物 1 1 mg
モノミリスチン酸グリセリル 5 g
クェン酸 0〜 0. 1 g
流動パラフィン 15 g
白色ヮセリン 適 量
α ni 100 g
ほ 1 9】
Figure imgf000022_0001
安定性試験：試験例 1 · 2および比較例の軟膏をアルミチューブに密閉後、 6 0度、 75%R. H. 、 0.5箇月保存後の軟膏中化合物 1の薬物純度を HPLC 法 （UV法） により測定し、 軟膏の安定性を評価した。
【表 20】
Figure imgf000022_0002
表 20から明らかなように、 比較例のクェン酸無添加系に比べ、 試験例 1 · 2 は薬物純度が高く、 ワセリン軟膏においてもクェン酸 （シネルギスト） による顕 著な化合物 1の安定化効果を示した。 実施例 1 1
処方例 1 0に示すように、 化合物 2 ( 5 0 ni g/mL) に所定量の等張化剤を 添加した注射液を得た。 試験例 1〜 3および比較例を表 2 1に示す。
(処方例 1 0 ) 注射剤
化合物 2 b mg
等張化剤 0.9〜 5 g
注射用蒸留水 週 量
合 計 00 mL
【表 21】
Figure imgf000023_0001
安定性試験：試験例 1〜 3および比較例の水溶液をアンプルへ密封した。 アン プルを 1 2 1度、 30分間高圧蒸気滅菌後のサンプル中化合物 2の薬物残存率を HPLC法 （UV法） により測定し、 滅菌後の薬物安定性を評価した。
【表 22】
Figure imgf000023_0002
表 2 2から明らかなように、 比較例の塩化ナトリウム等張化剤に比べ、 試験例 1〜3は薬物残存率が著しく高く、 注射剤の高圧蒸気滅菌行程において、 糖類の 等張化剤による顕著な化合物 2の安定化効果を示した。 産業上の利用可能性
本発明の 4， 5—エポキシモルヒナン誘導体を含む医薬品組成物は、 上記試験 の結果から明らかなごとく、 4， 5—エポキシモルヒナン誘導体の安定性を改善 した安定な医薬品製剤であり、 さらに、 配合比、 成分の最適化により著しく安定 化される。 また、 医薬品の形態が異なってもその安定化効果が認められることか ら、 医薬品製造 /保管時の取扱の改善、 投与時の有効性、 安全性ならびに使用性 の向上につながる可能性を示唆しており、 また、 様々な剤形、 投与ルートの選択 、 種々の疾患治療への適応拡大が期待できるものである。

Claims

請求の範囲
1 . 4 , 5—エポキシモルヒナン誘導体と、 下記の （1)、 （2)、 （3)、 （4)または（ 5)から選ばれる物質の少なくとも 1種を含有することを特徴とする医薬品組成物
(1) 亜硫酸ナトリウム、 亜硫酸水素ナトリウム、 ピロ亜硫酸ナトリウム、 ロンガ リッ ト、 亜硝酸ナトリウム、 L-ァスコルビン酸、 エリソルビン酸、 チォ硫酸ナト リウム、 チォリンゴ酸ナトリウム、 システィン、 チォグリセロール、 硫酸ォキシ キノリンから選ばれる水溶性酸化防止剤
(2) 没食子酸プロピル、 プチルヒドロキシトルエン、 プチルヒドロキシァニソー ル、 トコフエロール、 ァスコルビン酸パルミテート、 ァスコルビン酸ステアレー ト、 ノルジヒドログアヤレト酸、 メルカプトべンズイミダゾールから選ばれる脂 溶性酸化防止剤
(3) E D T Aもしくはその塩、 クェン酸もしくはその塩、 およびレシチンから選 ばれるシネルギスト
(4) D—マンニトール、 D—ソルビ！ ^一ル、 キシリ トール、 ブドウ糖、 およびフ ルクトースから選ばれる糖類
(5) セスキォレイン酸ソルビタン、 ラウリン酸ソルビタン、 パルミチン酸ソルビ タン、 ミリスチン酸グリセリル、 ポリオキシエチレンノニルフエニルエーテル、 およびポリオキシエチレンラウリルエーテルから選ばれる界面活性剤
2 . 4， 5—エポキシモルヒナン誘導体が、 一般式 （ I )
Figure imgf000025_0001
[式中、 …は二重結合又は単結合を表し、 R 1は炭素数 1から 5のアルキル、 炭素 数 4から 7のシクロアルキルアルキル、 炭素数 5から 7のシクロアルケニルアル キル、 炭素数 6から 1 2のァリ—ル、 炭素数 7から 1 3のァラルキル、 炭素数 4 から 7のァルケニル、 ァリル、 炭素数 1から 5のフラン— 2—ィルアルキル、 ま たは炭素数 1から 5のチォフェン一 2—ィルアルキルを表し、 R2は水素、 ヒドロ キシ、 ニトロ、 炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、 炭素数 1から 5のアルコ キシ、 炭素数 1から 5のアルキル、 または— NR7R8を表し、 R7は水素または炭 素数 1から 5のアルキルを表し、 R8は水素、 炭素数 1から 5のアルキル、 または — C (=0) R9—を表し、 R9は、 水素、 フエニル、 または炭素数 1から 5のァ ルキルを表し、 R3は水素、 ヒドロキシ、 炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、 または炭素数 1から 5のアルコキシを表し、 Aは— N (R4) C (=X) ―、 — N (R4) C (=X) Y—、 一 N (R4) 一または一 N (R4) S 02_ (ここで X、 Yは各々独立して NR4、 Sまたは〇を表し、 R4は水素、 炭素数 1から 5の直鎖 もしくは分岐アルキル、 または炭素数 6から 1 2のァリールを表し、 式中 R4は同 一または異なっていてもよい） を表し、 Bは原子価結合、 炭素数 1から 1 4の直 鎖もしくは分岐アルキレン （ただし炭素数 1から' 5のアルコキシ、 炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、 ヒドロキシ、 弗素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 ァミノ、 二 トロ、 シァノ、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメトキシおよびフエノキシか らなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく 、 1から 3個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい） 、 2重結 合および Zまたは 3重結合.を 1から 3個含む炭素数 2から 1 4の直鎖もしくは分 岐の非環状不飽和炭化水素 （ただし炭素数 1から 5のアルコキシ、 炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、 ヒドロキシ、 弗素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 ァミノ、 二 トロ、 シァノ、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメトキシおよびフエノキシか らなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく 、 1から 3個のメチレン塞がカルポニル基でおきかわっていてもよい） 、 または チォエーテル結合、 エーテル結合および Zもしくはァミノ結合を 1から 5個含む 炭素数 1から 1 4の直鎖もしくは分岐の飽和または不飽和炭化水素 （ただしへテ 口原子は直接 Aに結合することはなく、 1から 3個のメチレン基がカルボニル基 でおきかわっていてもよい） を表し、 R5は水素または下記の基本骨格：
Figure imgf000027_0001
T : CH , N , S , O
I ~~ (CH2)I
1 = 0-5
L! (CH2)m. メ CH2)n m , n≥ 0
ヽ
m + n≤5
R sが表す有機基 を持つ有機基 （ただし炭素数 1から 5のアルキル、 炭素数 1から 5のアルコキシ 炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、 ヒドロキシ、 弗素、 塩素、 臭素、 ヨウ素 ァミノ、 ニトロ、 シァノ、 イソチオシアナト、 トリフルォロメチル、 トリフルォ ロメトキシ、 およびメチレンジォキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以 上の置換基により置換されていてもよい） を表し、 R6は水素、 炭素数 1から 5の アルキル、 炭素数 1から 5のアルカノィルを表す。 ] で表される化合物またはそ の薬理学的に許容される酸付加塩である請求項 1記載の医薬品組成物。
3. —般式 （ I) において、 R1がメチル、 ェチル、 プロピル、 プチル、 イソプチ ル、 シクロプロピルメチル、 ァリル、 ベンジル、 またはフエネチルであり、 R2お よび R3が各々独立して水素、 ヒドロキシ、 ァセトキシ、 またはメトキシであり、 Aがー N (R4) C ( =〇） 一、 -N (R4) C ( =〇） 0—、 -N (R4) 一、 ま たは— N (R4) S〇2— (ここで R4は水素、 炭素数 1から 5の直鎖または分岐ァ ルキルを表す） であり、 Bが炭素数 1から 3の直鎖アルキレン、 —CH = CH— 、 一 c三 C一、 — CH20—、 または— CH2S—であり、 R5が請求項 2の定義に 同じであり、 R rtが水素である請求項 2記載の医薬品組成物。
4. 一般式 （ I) において、 R 5が水素または下記の基本骨格：
Figure imgf000028_0001
R 5が表す有機基 を持つ有機基 （ただし炭素数 1から 5のアルキル、 炭素数 1から 5のアルコキシ 、 炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、 ヒドロキシ、 弗素、 塩素、 臭素、 ヨウ 素、 ァミノ、 ニトロ、 シァノ、 イソチオシアナト、 トリフルォロメチル、 トルフ ルォロメトキシ、 およびメチレンジォキシからなる群から選ばれた少なくとも一 種以上の置換基により置換されてもよい） である請求項 3記載の医薬品組成物。
5. —般式 （ I) において、 R1がシクロプロピルメチルまたはァリルであり、 A がー N (R4) C ( = 0) 一または一 N (R4) C (=〇） 〇一 （ここで、 R4は水 素、 炭素数 1から 5の直鎖または分岐アルキルを表す） であり、 Bが炭素数 1か ら 3の直鎖アルキレン、 — CH = CH—、 または一 C三 C一である請求項 4記載 の医薬品組成物。
6. 水溶性酸化防止剤、 脂溶性酸化防止剤またはシネルギストの含有量が組成物 重量に対して 0.00001〜10重量 である、 請求項 1ないし 5のいずれかに記載の医 薬品組成物。
7. 一般式 （ I )
Figure imgf000028_0002
[式中、 …は二重結合又は単結合を表し、 R1は炭素数 1から 5のアルキル、 炭素 数 4から 7のシクロアルキルアルキル、 炭素数 5から 7のシクロアルケニルアル キル、 炭素数 6から 1 2のァリール、 炭素数 7から 1 3のァラルキル、 炭素数 4 から 7のァルケニル、 ァリル、 炭素数 1から 5のフラン— 2—ィルアルキル、 ま たは炭素数 1から 5のチォフェン— 2—ィルアルキルを表し、 R2は水素、 ヒドロ キシ、 ニトロ、 炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、 炭素数 1から 5のアルコ キシ、 炭素数 1から 5のアルキル、 または— NR7R8を表し、 R7は水素または炭 素数 1から 5のアルキルを表し、 R8は水素、 炭素数 1から 5のアルキル、 または -C (=〇） R9—を表し、 R9は、 水素、 フエニル、 または炭素数 1から 5のァ ルキルを表し、 R3は水素、 ヒドロキシ、 炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、 または炭素数 1から 5のアルコキシを表し、 Aは一 N (R4) C (=X) ―、 -N
(R4) C (=X) Y—、 一 N (R4) —または一 N (R4) S02- (ここで X、 Yは各々独立して NR4、 Sまたは Oを表し、 R4は水素、 炭素数 1から 5の直鎖 もしくは分岐アルキル、 または炭素数 6から 12のァリールを表し、 式中 R4は同 一または異なっていてもよい） を表し、 Bは原子価結合、 炭素数 1から 14の直 鎖もしくは分岐アルキレン （ただし炭素数 1から' 5のアルコキシ、 炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、 ヒドロキシ、 弗素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 ァミノ、 二 トロ、 シァノ、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメトキシおよびフエノキシか らなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく 、 1から 3個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい） 、 2重結 合およびノまたは 3重結合を 1から 3個含む炭素数 2から 14の直鎖もしくは分 岐の非環状不飽和炭化水素 （ただし炭素数 1から 5のアルコキシ、 炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、 ヒドロキシ、 弗素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 ァミノ、 二 トロ、 シァノ、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメトキシおよびフエノキシか らなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく 、 1から 3個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい） 、 または チォエーテル結合、 エーテル結合および もしくはァミノ結合を 1から 5個含む 炭素数 1から 14の直鎖もしくは分岐の飽和または不飽和炭化水素 （ただしへテ 口原子は直接 Aに結合することはなく、 1から 3個のメチレン基がカルボニル基 でおきかわっていてもよい） を表し、 R5は水素または下記の基本骨格：
Figure imgf000030_0001
R 5が表す有機基 を持つ有機基 （ただし炭素数 1から 5のアルキル、 炭素数 1から 5のアルコキシ 炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、 ヒドロキシ、 弗素、 塩素、 臭素、 ヨウ素 ァミノ、 ニトロ、 シァノ、 イソチオシアナト、 トリフルォロメチル、 トリフルォ ロメトキシ、 およびメチレンジォキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以 上の置換基により置換されていてもよい） を表し、 R 6は水素、 炭素数 1から 5の アルキル、 炭素数 1から 5のアルカノィルを表す。 ] で表される化合物またはそ の薬理学的に許容される酸付加塩と、 D—マンニトール、 D—ソルビトール、 キ シリトール、 ブドウ糖、 およびフルクトースから選ばれる少なくとも 1種の糖類 を含有することを特徴とする注射剤。
8 . さらに下記の （1)、 (2) または（3) から選ばれる物質の少なくとも 1種を含 有することを特徴とする請求項 7記載の注射剤。
(1) 亜硫酸ナトリウム、 亜硫酸水素ナトリウム、 ピロ亜硫酸ナトリウム、 ロンガ リット、 亜硝酸ナトリウム、 L-ァスコルビン酸、 エリソルビン酸、 チォ硫酸ナト リウム、 チォリンゴ酸ナトリウム、 システィン、 チォグリセロール、 硫酸ォキシ キノリンから選ばれる水溶性酸化防止剤 (2) 没食子酸プロピル、 ブチルヒドロキシトルエン、 ブチルヒドロキシァニソー ル、 トコフエロール、 ァスコルビン酸パルミテート、 ァスコルビン酸ステアレー ト、 ノルジヒドログアヤレ卜酸、 メルカプトべンズイミダゾールから選ばれる脂 溶性酸化防止剤
(3) EDTAもしくはその塩、 クェン酸もしくはその塩、 およびレシチンから選 ばれるシネルギスト
9. 一般式 （ I )
Figure imgf000031_0001
[式中、 …は二重結合又は単結合を表し、 R1は炭素数 1から 5のアルキル、 炭素 数 4から 7のシクロアルキルアルキル、 炭素数 5から 7のシクロアルケニルアル キル、 炭素数 6から 12のァリール、 炭素数 7から 13のァラルキル、 炭素数 4 から 7のァルケニル、 ァリル、 炭素数 1から 5のフラン— 2—ィルアルキル、 ま たは炭素数 1から 5のチォフェン一 2—ィルアルキルを表し、 R2は水素、 ヒドロ キシ、 ニトロ、 炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、 炭素数 1から 5のアルコ キシ、 炭素数 1から 5のアルキル、 または—NR7R8を表し、 R7は水素または炭 素数 1から 5のアルキルを表し、 R8は水素、 炭素数 1から 5のアルキル、 または 一 C (=〇） R9—を表し、 R9は、 水素、 フエニル、 または炭素数 1から 5のァ ルキルを表し、 R3は水素、 ヒドロキシ、 炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、 または炭素数 1から 5のアルコキシを表し、 Aは一 N (R4) C (=X) —、 -N
(R4) C (=X) Y—、 一 N (R4) 一または一 N (R4) S〇2— (ここで X、 Yは各々独立して NR4、 Sまたは〇を表し、 R4は水素、 炭素数 1から 5の直鎖 もしくは分岐アルキル、 または炭素数 6から 12のァリールを表し、 式中 R4は同 一または異なっていてもよい） を表し、 Bは原子価結合、 炭素数 1から 14の直 鎖もしくは分岐アルキレン （ただし炭素数 1から 5のアルコキシ、 炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、 ヒドロキシ、 弗素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 ァミノ、 二 トロ、 シァノ、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメトキシおよびフエノキシか らなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく 、 1から 3個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい） 、 2重結 合および Zまたは 3重結合を 1から 3個含む炭素数 2から 1 4の直鎖もしくは分 岐の非環状不飽和炭化水素 （ただし炭素数 1から 5のアルコキシ、 炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、 ヒドロキシ、 弗素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 ァミノ、 二 トロ、 シァノ、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメトキシおよびフエノキシか らなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく 、 1から 3個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい） 、 または チォエーテル結合、 エーテル結合および もしくはァミノ結合を 1から 5個含む 炭素数 1から 1 4の直鎖もしくは分岐の飽和または不飽和炭化水素 （ただしへテ 口原子は直接 Aに結合することはなく、 1から 3個のメチレン基がカルボニル基 でおきかわっていてもよい） を表し、 R 5は氷素または下記の基本骨格：
Figure imgf000032_0001
R "が表す有機基 を持つ有機基 （ただし炭素数 1から 5のアルキル、 炭素数 1から 5のアルコキシ 炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、 ヒドロキシ、 弗素、 塩素、 臭素、 ヨウ素 ァミノ、 ニトロ、 シァノ、 イソチオシアナト、 トリフルォロメチル、 トリフルォ ロメトキシ、 およびメチレンジォキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以 上の置換基により置換されていてもよい） を表し、 R 6は水素、 炭素数 1から 5の アルキル、 炭素数 1から 5のアルカノィルを表す。 ] で表される化合物またはそ の薬理学的に許容される酸付加塩と、 セスキォレイン酸ソルビタン、 ラウリン酸 ソルビタン、 パルミチン酸ソルビタン、 ミリスチン酸グリセリル、 ポリオキシェ チレンノニルフエ二ルェ一テル、 およびポリオキシエチレンラウリルエーテルか ら選ばれる少なくとも 1種の界面活性剤を含有することを特徴とする外用剤。
1 0 . さらに下記の （1)、 （2)または（3)から選ばれる物質の少なくとも 1種を含 有することを特徴とする請求項 9記載の外用剤。
(1) 亜硫酸ナトリウム、 亜硫酸水素ナトリウム、 ピロ亜硫酸ナトリウム、 ロンガ リット、 亜硝酸ナトリウム、 L-ァスコルビン酸、 エリソルビン酸、 チォ硫酸ナト リウム、 チォリンゴ酸ナトリウム、 システィン、 'チオダリセロール、 硫酸ォキシ キノリンから選ばれる水溶性酸化防止剤
(2) 没食子酸プロピル、 ブチルヒドロキシトルエン、 ブチルヒドロキシァニソー ル、 トコフエロール、 ァスコルビン酸パルミテート、 ァスコルビン酸ステアレ一 ト、 ノルジヒドログアヤレト酸、 メルカプトべンズイミダゾールから選ばれる脂 溶性酸化防止剤
(3) E D T Aもしくはその塩、 クェン酸もしくはその塩、 およびレシチンから選 ばれるシネルギスト
1 1 . 下記の （1)、 （2)、 （3)、 （4)または（5)から選ばれる物質の少なくとも 1種 を用いることを特徴とする 4， 5—エポキシモルヒナン誘導体の安定化方法。
(1) 亜硫酸ナトリウム、 亜硫酸水素ナトリウム、 ピロ亜硫酸ナトリウム、 ロンガ リット、 亜硝酸ナトリウム、 L-ァスコルビン酸、 エリソルビン酸、 チォ硫酸ナト リウム、 チォリンゴ酸ナトリウム、 システィン、 チォグリセロール、 硫酸ォキシ キノリンから選ばれる水溶性酸化防止剤 (2) 没食子酸プロピル、 ブチルヒドロキシトルエン、 ブチルヒドロキシァニソ一 ル、 トコフエロール、 ァスコルビン酸パルミテート、 ァスコルビン酸ステアレー ト、 ノルジヒドログアヤレト酸、 メルカプトべンズイミダゾ一ルから選ばれる脂 溶性酸化防止剤
(3) EDTAもしくはその塩、 クェン酸もしくはその塩、 およびレシチンから選 ばれるシネルギスト
(4) D—マンニトール、 D—ソルビトール、 キシリ トール、 ブドウ糖、 およびフ ルクトースから選ばれる糖類
(5) セスキォレイン酸ソルビタン、 ラウリン酸ソルビタン、 パルミチン酸ソルビ タン、 ミリスチン酸グリセリル、 ポリオキシエチレンノニルフエニルエーテル、 およびポリォキシェチレンラウリルェ一テルから選ばれる界面活性剤
12. 4， 5—エポキシモルヒナン誘導体が、 一般式 （I)
Figure imgf000034_0001
[式中、 …は二重結合又は単結合を表し、 R1は炭素数 1から 5のアルキル、 炭素 数 4から 7のシクロアルキルアルキル、 炭素数 5から 7のシクロアルケニルアル キル、 炭素数 6から 12のァリール、 炭素数 7から 13のァラルキル、 炭素数 4 から 7のァルケニル、 ァリル、 炭素数 1から 5のフラン— 2—ィルアルキル、 ま たは炭素数 1から 5のチォフェン— 2—ィルアルキルを表し、 R2は水素、 ヒドロ キシ、 ニトロ、 炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、 炭素数 1から 5のアルコ キシ、 炭素数 1から 5のアルキル、 または— NR7R8を表し、 R7は水素または炭 素数 1から 5のアルキルを表し、 R8は水素、 炭素数 1から 5のアルキル、 または 一 C (=〇） R9—を表し、 R9は、 水素、 フエニル、 または炭素数 1から 5のァ ルキルを表し、 R3は水素、 ヒドロキシ、 炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、 または炭素数 1から 5のアルコキシを表し、 Aは一 N (R4) C (=X) ―、 -N ( R 4) C (= X ) Y—、 一 N ( R 4) 一または一 N ( R ) S O 2 - (ここで X、 Yは各々独立して N R 4、 Sまたは Oを表し、 R 4は水素、 炭素数 1から 5の直鎖 もしくは分岐アルキル、 または炭素数 6から 1 2のァリールを表し、 式中 R 4は同 —または異なっていてもよい） を表し、 Bは原子価結合、 炭素数 1から 1 4の直 鎖もしくは分岐アルキレン （ただし炭素数 1から 5のアルコキシ、 炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、 ヒドロキシ、 弗素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 ァミノ、 二 トロ、 シァノ、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメトキシおよびフエノキシか らなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく 、 1から 3個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい） 、 2重結 合および Zまたは 3重結合を 1から 3偭含む炭素数 2から 1 4の直鎖もしくは分 岐の非環状不飽和炭化水素 （ただし炭素数 1から 5のアルコキシ、 炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、 ヒドロキシ、 弗素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 ァミノ、 二 トロ、 シァノ、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメトキシおよびフエノキシか らなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく 、 1から 3個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい） 、 または チォエーテル結合、 エーテル結合および もしくはァミノ結合を 1から 5個含む 炭素数 1から 1 4の直鎖もしくは分岐の飽和または不飽和炭化水素 （ただしへテ 口原子は直接 Aに結合することはなく、 1から 3個のメチレン基がカルボニル基 でおきかわっていてもよい） を表し、 R 5は水素または下記の基本骨格：
Figure imgf000035_0001
R sが表す有機基 を持つ有機基 （ただし炭素数 1から 5のアルキル、 炭素数 1から 5のアルコキシ 炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、 ヒドロキシ、 弗素、 塩素、 臭素、 ヨウ素 ァミノ、 ニトロ、 シァノ、 イソチオシアナト、 トリフルォロメチル、 トリフルォ ロメトキシ、 およびメチレンジォキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以 上の置換基により置換されていてもよい） を表し、 R6は水素、 炭素数 1から 5の アルキル、 炭素数 1から 5のアルカノィルを表す。 ] で表される化合物またはそ の薬理学的に許容される酸付加塩である請求項 1 1記載の安定化方法。
13. —般式 （ I) において、 R1がメチル、 ェチル、 プロピル、 プチル、 イソブ チル、 シクロプロピルメチル、 ァリル、 ベンジル、 またはフエネチルであり、 R
2および R3が各々独立して水素、 ヒドロキシ、 ァセトキシ、 またはメトキシであ り、 Aが一 N (R4) C ( = 0) 一、 一 N (R4) C ( = 0) 〇一、 一 N (R4) — 、 または一 N (R4) S〇2— （ここで R4は水素、 炭素数 1から 5の直鎖または分 岐アルキルを表す） であり、 Bが炭素数 1から 3の直鎖アルキレン、 — CH = C H―、 — C≡C一、 一 CH2〇—、 または一 CH2S—であり、 R5が請求項 2の定 義に同じであり、 R6が水素である請求項 12記載の安定化方法。
14. 一般式 （ I) において、 R 5が水素または下記の基本骨格：
Figure imgf000036_0001
R 5が表す有機基
を持つ有機基 （ただし炭素数 1から 5のアルキル、 炭素数 1から 5のアルコキシ 、 炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、 ヒドロキシ、 弗素、 塩素、 臭素、 ヨウ 素、 ァミノ、 ニトロ、 シァノ、 イソチオシアナ卜、 トリフルォロメチル、 トルフ ルォロメトキシ、 およびメチレンジォキシからなる群から選ばれた少なくとも一 種以上の置換基により置換されてもよい） である請求項 1 3記載の安定化方法。
1 5. —般式 （ I) において、 R1がシクロプロピルメチルまたはァリルであり、 Aが一 N (R4) C (=0) —または一 N (R4) C (-0) O— （ここで、 R4は 水素、 炭素数 1から 5の直鎖または分岐アルキルを表す） であり、 Bが炭素数 1 から 3の直鎖アルキレン、 — CH-CH—、 または— C三 C—である請求項 14 記載の安定化方法。
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