WO1997017321A1

WO1997017321A1 - Derives cycliques d'acide amique

Info

Publication number: WO1997017321A1
Application number: PCT/JP1996/003239
Authority: WO
Inventors: Yoshikazu Iwasawa; Tetsuya Aoyama; Kumiko Kawakami; Sachie Arai; Toshihiko Satoh; Yoshiaki Monden
Original assignee: Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd.
Priority date: 1995-11-07
Filing date: 1996-11-06
Publication date: 1997-05-15
Also published as: AU7505196A

Description

環式ァミド酸誘導体

技術分野

本発明は新規な置換アミド誘導体に関する。更に詳しくは、本発明の置換アミド誘導体は生体内の蛋白明質—フアルネシルトランスフェラ一ゼ（PFT) を阻害することにより、癌遺伝子蛋白質 Rasの機能発現を抑制し、抗腫瘍作用等を有するので医薬の分野で有用である。背景技術書

ras癌遺伝子は突然変異により活性化され、その翻訳生産物である Ras蛋白は正常細胞を癌細胞へと形質転換する上で、重要な役割を果たしている。この ras癌遺伝子の活性化は、結腸直腸癌や脬臓癌等の多くの癌で観察され、その割合はヒト癌全体の約 20 %に達すると言われている。したがって、これら ras癌遗伝子の活性化を抑えたり、また、その生産物たる Ras蛋白の機能を阻害すれば、癌化の抑制に蘩り抗癌効果が期待できる。

ところで、最近、 Ras蛋白の機能発現には、 Ras蛋白自身のフアルネシル化が必要であり、このフアルネシル化を阻害すると、 Ras蛋白の細胞膜への局在性が抑えられ、癌細胞への形質転換が阻害されることが明らかとなった。蛋白質ーフアルネシルトランスフヱラーゼ（PFT) は、この Ras蛋白のフアルネシル化を触媒する酵素であり、この酵素を阻害すれば発癌 Ras蛋白の機能発現を抑えることができる。また、この酵素は生体内において、極めて限られた蛋白のフアルネシル化にしか関与せず、そのため、この酵素の阻害剤は、安全で、非常に選択性の高い抗癌剤となることが期待される。これら観点から、近年、数多くの PFT阻害剤が開発されてきた [セル（Cdl)、第 57巻、 1167 - 1177頁（1989年）；プロシーディング'ナショナル'アカデミー.ォフ " 'サイエンス (Proc.Natl.Acad.Sci.)、第 86巻、 8323 - 8327 H (1989年）；同第 90卷、 2281— 2285頁（1993年）：サイエンス（Science) 第 245卷、 379— 385頁（1989年）；同第 260巻、 1934 - 1937頁 (1993年)；同第 260 巻、 1937 - 1942頁（1993年）；ジャーナル ·ォブ ·バイオロジカル .ケミストリ一 CJ.Biol.Chem.)、第 266巻、 15575— 15578頁（1991年）；ジャーナル 'ォブ 'アンティバイオテイクス（J. Antibiotics)、第 46卷、 222 - 227 頁（1993年）：ネィチヤ一 .メディスン（Natur Medicine)、第 1巻、 792 頁- 797頁（1995年）；特開平 5 - 201869号公報；同 5— 213992号公報等参照]。

また、最近、本発明者らの研究により、上記 PFT阻害剤が成熟型 Rasの発現を抑制することにより、無症候期からウイルスが再活性化する過程を阻害できるので抗エイズ（HIV)剤として有用であることが見出された（国際公開 W096/ 17623号公報参照)。

し力、しな力ら、現在までのところ、報告された全ての PFT阻害剤は細胞内での活性が低かったり、 in vivo (生体内）での効が不充分である等、なお医薬としての開発には問題が残されている。発明の開示

本発明の目的は、蛋白質ーフアルネシルトランスフェラーゼ（PFT) を阻害することにより、癌遺伝子蛋白質 Rasの機能発現を抑制し、その結果、抗腫瘍又は抗エイズ効果をもたらす新規な抗腫瘍剤又は抗エイズ剤を提供することである。

本発明者らは、一般式 [I]

[式中、 Ar Ar²— 及び Ar³—

ノ

は同一又は異なって、ァリール基又は複素芳香環基を；

はァリール基、複素芳香環基又は 1若しくは 2の酸素原子を含有してもよい脂肪族環式基を； Qは— （C¾)_m - (ここにおいて、 mは 1ないし 6の整数を意味する）又は— （CH₂)_n— W— （CH₂)_P - （ここにおいて、 Wは酸素原子、硫黄原子、ビニレン基又はェチニレン基を； n及び pは同一又は異なって、 0ないし 3の整数を意味する）で表される基を； R'は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、又はハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよぃァリ一ル基若しくは複素芳香環基を； R²、 R⁷及び R⁸は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を； R³及び R⁴は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ァミノ基、ニトロ基、シァノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、低級フルォロアルキル基又は低級アルコキシ基を； R⁵は低級アルキル基を； R⁶は水素原子又は低級アルキル基を； R⁹及び R'。は同一又は異なって、水素原子、水酸基又は低級アルキル基を； R'¹は水酸基、カルボキシル基、低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基又は低級アルコキシ基を； X及び zは同一又は異なって、 0ないし 2の整数を； yは 0又は 1を意味する]で表される化合物が蛋白質—フアルネシルトランスフヱラーゼ（PFT)を阻害することにより、癌遺伝子蛋白質 Rasの機能発現を抑制し、その結果、抗腫瘍剤又は抗エイズ剤として有用であることを見出し本発明を完成した。本発明は、一般式 [I] で表される化合物、その医薬として許容されうる塩又はエステル及びその用途に関する。

本明細書に記載された記号及び用語について説明する。

ァリール基とは、フヱニル基、ナフチル基又はアントリル基を意味し、フヱ二ル基、ナフチル基が好適である。複素芳香環基とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より、同

—若しくは異なつて選ばれる 1若しくは 2の複素原子を含有する 5員若しくは 6員の単環式芳香族複素環基又は該単環式芳香族複素環基と前記ァリール基が縮合した、若しくは同一若しくは異なる該単環式芳香族複素環基が互いに縮合した縮合環式芳香族複素環基を意味し、例えばピロリル基、ィミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ビラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ォキサゾリル基、イソキサゾリル基、フリル基、チェニル基、チァゾリル基、イソチアゾリル基、ィンドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチェニル基、ベンゾィミダゾリル基、ベンゾォキサゾリル基、ベンゾィソキサゾリル基、ベンゾチァゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、イングゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基等が挙げられ、中でもフリル基、チェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ォキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、ベンゾフラ二ル基、ベンゾチェ二ル基、ベンゾィミダゾリル基、ベンゾォキサゾリル基、ベンゾチァゾリル基、キノリル基等が好適である。

1若しくは 2の酸素原子を含有してもよい脂肪族環式基とは、 3員ないし 7 員の飽和若しくは不飽和の脂肪族炭素環基又は 1若しくは 2の酸素原子を含有する 3員ないし 7員の飽和若しくは不飽和の脂肪族含酸素複素環基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、ォキシラニル基、ォキセタニル基、ォキソラニル基、ォキサニル基、ォキセパニル基、 1,3 —ジォキセタニル基、 1.3— ジォキソラニル基、 1,3—ジォキサニル基、 1，3—ジォキセパニル基、 1,4ージォキセパニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロへキセニル基、シクロヘプテニル基、ォキシレニル基、ォキセチル基、 2，3—ジヒドロフラニル基、 2,5—ジヒドロフラニル基、 3,4—ジヒドロビラ二ル基、 5,6 -ジヒドロビラニル基、 2,3 —ジヒドロォキセピニル基、 4,5—ジヒドロォキセピニル基、 2,5 —ジヒドロォキセピニル基、シクロペンタジェニル基、 1 ,3 —シクロへキサジェニル基、 1 ,4ーシクロへキサジェニル基、 2H —ビラ二ル基、 4H -ビラ二ル基、 2,3,4.5—テ卜ラヒドロォキセピニル基、 2,3,4,7—テトラヒドロォキセピニル基、 2，3.6，7—テトラヒドロォキセピニル基、 1,3—ジォキソリル基、 1,3—ジォキシニル基、 1,4一ジォキシニル基、ジヒドロー 1,4ージォキン二ル基、 6,7—ジヒドロー 1,3—ジォキセピニル基、 4,7—ジヒドロー 1，3 一ジォキセピニル基、 5,6—ジヒドロー 1,4一ジォキセピニル基、 2,3ージヒドロー 1，4ージォキセピニル基、 1，3—ジォキセピニル基、 1,4ージォキセピニル基等が挙げられ、中でもシクロブチル基、シクロペンチル基、ォキソラニル基、 1，3 —ジォキソラニル基等が好適である。

ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、例えばフッ素原子、塩素原子が好適である。

低級アルキル基とは、炭素数 1ないし 6の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、 sec -ブチル基、 tert -ブチル基、ペンチル基、へキシル基等が挙げられ、中でもメチル基、ェチル基等が好適である。

低級アルコキシ基とは、炭素数 1ないし 6のアルコキシ基又はアルキレンジォキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキン基、プロポキシ基、イソプ口ポキシ基、ブトキシ基、 tert—ブトキン基、メチレンジォキシ基、ェチレンジォキシ基、トリメチレンジォキシ基等が挙げられ、中でもメトキシ基、ェ卜キシ基、メチレンジォキシ基等が好適である。

低級アルコキシ力ルポ二ル基とは、炭素数 1ないし 7のアルコキシカルボ二ル基を意味し、例えばメトキシカルボニル基、エトキンカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、 tert —ブトキシカルボニル基等が挙げられ、中でもメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が好適である。

低級アルキル力ルバモイル基とは、前記低級アルキル基により、モノ置換又はジ置換された力ルバモイル基を意味し、例えばメチルカルバモイル基、ェチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジェチルカルバモイル基等が挙げられる。

低級ヒドロキシアルキル基とは、水酸基を有する前記低級アルキル基、即ち、炭素数 1ないし 6のヒドロキシアルキル基を意味し、例えばヒドロキシメチル基、ヒドロキシェチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル甚等が挙げられ、中でもヒドロキシメチル基、ヒドロキシェチル基等が好適である。

低級フルォロアルキル基とは、フッ素原子を有する前記低級アルキル基、即ち、炭素数 1ないし 6のフルォロアルキル基を意味し、例えばフルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、 1 一フルォロェチル基、

2—フルォロェチル基、 2,2,2— トリフルォロェチル基、ペンタフルォロェチル基等が挙げられる。

一般式 [I] で表される化合物の塩としては、医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、例えばカルボキシル基における塩基付加塩又はアミノ基を有する場合の当該アミノ基若しくは塩基性の複素芳香環を有する場合の当該塩基性複素芳香環における酸付加塩の塩類を挙げることができる。

該塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、力リウム塩等のアル力リ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアル力リ土類金属塩；例えばァンモニゥム塩：例えばトリメチルァミン塩、トリェチルァミン塩、ジシクロへキシルァミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールァミン塩、プロ力イン塩、 Ν，Ν' ―ジベンジルエチレンジァミン塩等の有機ァミン塩等が挙げられる。

該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、ァスコルビン酸塩、トリフルォロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 ρ—トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。

一般式 [I] で表される化合物のエステルとしては、末端のカルボキシル基又は R 若しくは R"が力ルボキシル基である場合の当該カルボキシル基における医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、 sec—ブチル基、 tert - ブチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基等の低級アルキル基とのェステル、ベンジル基、フヱネチル基等のァラルキル基とのエステル、ァリル基、 2—ブテニル基等の低級アルケニル基とのエステル、メ卜キシメチル基、 2—メトキシェチル基、 2—エトキンェチル基等の低級アルコキシアルキル基とのエステル、ァセトキシメチル基、ビバロイルォキシメチル基、 1ーピバロィルォキンェチル基等の低級アル力ノィルォキシアルキル基とのエステル、メトキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基等の低級アルコキシカルボニルアルキル基とのエステル、カルボキシメチル基等の低級カルボキシアルキル基とのエステル、 1— (エトキンカルボニルォキシ）ェチル基、 1 一（シクロへキシルォキシカルボニルォキン）ェチル基等の低級ァルコキシカルボニルォキシアルキル基とのエステル、力ルバモイルォキシメチル基等の低級力ルバモイルォキシアルキル基とのエステル、フタリジル基とのエステル、（5—メチル—2—ォキソ一 1, 3—ジォキソールー 4一ィル）メチル基等の（5—置換— 2—ォキソ— 1 3—ジォキソ一ルー 4一ィル）メチル基とのエステル等が挙げられる。

また、本発明の化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジァステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体が存在する場合があるが、本発明の化合物はこれら全ての立体異性体及びそれらの混合物をも包含する。中でも、一般式 [Γ 一 1]

又は一般式 [Γ 一 2]

[式中、 Ar¹― ヽ ^ Ar² ~ 、 (^Ar³ ~ ヽ (^Cy一、

Q、 R'、 R²、 R³、 R\ R⁵、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 R⁹、 R¹⁰、 R"、 _x、 y及び _zは前記の意味を有する] で表される化合物が好ましい。

また Qにおける— （CH₂)_n— W— (CH₂)_P— （ここにおいて、 W、 n及び p は前記の意味を有する）で表される基において、 Wがビニレン基の場合、該基に基づく幾何異性体として、 E異性体（トランス異性体）及び Z異性体（シス異性体）が存在するが、 E異性体がより好適である。

Qとしては、 Qが— （CH₂)_m— （ここにおいて、 mは前記の意味を有する）で表される基の場合、 mは 1ないし 4のときが好適であり、 - (CH₂)_n— W - (CH₂)_P - (ここにおいて、 W、 n及び pは前記の意味を有する）で表される基の場合、 Wはビニレン基又はェチニレン基、より好ましくはビニレン基のとき力また n及び pは同一又は異なって、 0又は 1のとき力好ましい。一般式 [I] で表される化合物の

については、

がフヱニル基、ナフチル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチェニル基又はベンゾォキサゾリル基である場合、

がフヱニル基である場合、

がナフチル基、ベンゾフラニル基又はベンゾチェ二ル基である場合及び一

がシクロブチル基、シクロペンチル基、ォキソラニル基、 1,3—ジォキソラニル基、フヱニル基又はピリジル基である場合が好適である。

R'は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、又はハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよいァリール基若しくは複素芳香環基を；

R²は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を意味し、それぞれ

で表されるァリール基又は複素芳香環基上の置換可能な任意の位置に置換することができる。

R¹におけるハロゲン原子、低級ァルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよいァリ一ル基若しくは複素芳香環基とは、無置換の前記ァリール基若しくは前記複素芳香環基又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記ァリール基若しくは前記複素芳香環基を意味し、該置換基はハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より、同一又は異なって 1又は 2以上選択することができるが、中でも無置換の前記ァリール基又は複素芳香環基等が好ましい。

一般式 [I] で表される化合物中、式

で表される基としては、例えば

(ここにおいて、 R'。は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級ァルコキシ基を： R^2aは水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を意味する）で表される基、ナフチル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチェ二ル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾォキサゾリル基及びべンゾィミダゾリル基等が挙げられ、より具体的にはフエ二ル基、 2—ベンゾ [b] フラニル基、 2—ベンゾ [b] チェニル基、 2—ナフチル基、 2—べンゾォキサゾリル基等が好ましい。

R³及び ί¾Ίま同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ァミノ基、ニトロ基、シァノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、低級アルキル基、低級ヒドロキシァルキル基、低級フルォロアルキル基又は低級アルコキシ基を意味し、それぞれ

式

で表される基としては、例えば

(ここにおいて、 R³及び R ま前記の意味を有する）で表される基、ナフチル基及び環上に R³を有するピリジル基、フリル基若しくはチェニル基等が挙げられ、より具体的には 4—フルオロフヱニル基、 4ークロロフヱニル基、 4一メチルフヱニル基、 3—フルオロー 4ーメチルフヱニル基、 4一フルオロー 3—メチルフヱニル基、 3—クロロー 4—メチルフェニル基、 4一クロロー 3— メチルフヱニル基、 3,4—ジクロロフェニル基、 3,4—ジメチルフエニル基、 4ーメトキシフヱニル基、 3,4—ジメトキシフヱニル基、 4一二卜ロフヱニル基、 4一アミノフエ二ル基、 4ーヒドロキシフヱニル基、 4一力ルバモイルフェニル基、 4—メチルカルバモイルフヱニル基、 4ーヒドロキシメチルフエ二ル基、 4一卜リフルォロメチルフヱニル基、 4—シァノフヱニル基、 4—メ卜キンカルボニルフヱニル基、 3,4—メチレンジォキシフヱニル基、 4ーヒドロキシ一 3—メトキシフエニル基、 3—ヒドロキシー 4ーメトキシフエニル基、 3,4—ビス（メトキシカルボニル）フヱニル基、 3,4—ビス（ヒドロキシメチル）フヱニル基、 1 一ナフチル基、 2—ナフチル基、 5—メチルフリル基、 5 - メチルチェニル基、 6—メチル—3—ピリジル基等が好ましい。

R⁵としては、メチル基、ェチル基、プロピル基等が好適であり、特にメチル基、ェチル基等が好ましい。

R⁶としては、水素原子、メチル基、ェチル基、プロピル基等が好適であり、特に水素原子、メチル基等が好ましい。

R⁷及び R⁸は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級ァルキル基又は低級アルコキシ基を意味し、

式

で表される基としては、例えば

(ここにおいて、 R^7a及び R^eaは同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を意味する）で表される基、ナフチル基、キノリル基、ベンゾォキサゾリル基、ベンゾフラニル基及びべンゾチェニル基等が挙げられ、より具体的には 3,4—ジクロロフヱニル基、 3,4—ジフルオロフヱニル基、 3,4 —ジメチルフヱニル基、 2 —ナフチル基、 2—ベンゾォキサゾリル基、 2—べンゾ [b] フラニル基、 2—べンゾ [b] チェニル基、 5 -べンゾ [b] チェニル基等が好ましい。

R^; '及び R¹"は同一又は異なって、水素原子、水酸基又は低級アルキル基を意味する。 R^yとしては水素原子、水酸基、メチル基等が、 R¹⁰としては水素原子、水酸基等が好ましい。

R は水酸基、カルボキシル基、低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基又は低級アルコキシ基を意味し、中でもカルボキシル基が好ましい。

X及び zは同一又は異なって、 0ないし 2の整数を； yは 0又は 1を意味する。 Xとしては 0又は 1カ^ yとしては 0力、 zとしては 1又は 2が好ましい。

R¹⁰

- (CH) _y— COOH で表される基及び zが 1又は 2の場合の R"で表される基は

で表されるァリール基、複素芳香環基又は 1若しくは 2の酸素原子を含有してもよい脂肪族環式基上の置換可能な任意の位置に置換することができる。式

で表される基としては、例えば

で表される基等が好ましい。

次に本発明化合物の製造法について説明する。

一般式 [I] で表される本発明化合物は、例えば下記の製造法 1、 2、 3、 4、 5又は 6に示す方法により製造することができる ₍

製造法 1

一般式 [Π]

[式中、

は同一又は異なって、ァリール基又は複素芳香環基を； Qは一 (ここにおいて、 mは 1ないし 6の整数を意味する）又は- (CH₂)_n - W— (CH₂)_P - (ここにおいて、 Wは酸素原子、硫黄原子、ビニレン基又はェチニレン基を； n及び pは同一又は異なって、 0ないし 3の整数を意味する）で表される基を； R'^pは水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、又はハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよいァリール基若しくは複素芳香環基を； R^2P、 R^7P及び R^spは同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を； R^3p及びは同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、低級アルキル基、低級フルォロアルキル基、低級アルコキシ基又は保護されていてもよい水酸基、アミノ基、カルボキシル基若しくは低級ヒドロキシアルキル基を； R⁵は低級アルキル基を； R^sは水素原子又は低級アルキル基を意味する] で表される化合物と、一般式 [III]

[式中、

はァリール基、複素芳香環基又は 1若しくは 2の酸素原子を含有してもよ t、脂肪族環式基を； R^9P及び R'°^pは同一又は異なって、水素原子、保護されていてもよい水酸基又は低級アルキル基を； R''^pは低級アルキル基、低級アルコキシ基又は保護されていてもよい水酸基、カルボキシル基若しくは低級ヒドロキシアルキル基を：x及び zは同一又は異なって、 0ないし 2の整数を； yは 0又は 1を； R^pは水素原子又はカルボキシル基の保護基を意味する] で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体とを反応させ、一般式 [IV]

COOR^p

[ I V]

[式中、

Q、 R'^p、 R^2P、 R^3P、 R^A R⁵、 R⁶、 R^7p、 R^8p、 R^9p、 R^IOp、 R ^p、 x、 y、 z及び R^p は前記の意味を有する] で表される化合物とし、必要に応じ保護基を除去することにより、一般式 [I] で表される化合物を得ることができる。

一般式 [III] で表されるカルボン酸の反応性誘導体としては、例えば酸ハロゲン化物、混合酸無水物、活性エステル、活性アミド等が用いられる。また、一般式 [III] のカルボン酸を用いる場合には、 Ν,Ν' —ジシクロへキシルカルボジイミド、 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド、 2—クロロー 1,3—ジメチルイミダゾリノレクロリド等の縮合剤の存在下、反応を行うことが好ましい。

一般式 [II] で表される化合物と一般式 [III] のカルボン酸又はその反応性誘導体との反応は、一般式 [Π] で表される化合物 1モルに対して、一般式 [III] のカルボン酸又はその反応性誘導体を 1モルないし過剰モル、好ましくは 1〜5モル用いて行われる。

反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロェチレン等のハロゲン化炭化水素類；例えばェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類：例えばベンゼン、トルエン、クロ口ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；例えばジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、アセトン、酢酸ェチル、へキサメチルりん酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、又はその混合溶媒等が挙げられる。

反応温度は、通常、一 70 °Cないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは

- 20 °C〜100 °Cである。

反応時間は、通常、 5分間〜 7日間、好ましくは 10分間〜 24時間である。また、上記反応は反応を円滑に進めるために塩基の存在下に行うこともできる。当該塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸力リウ厶、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基又は例えば卜リエチルアミン、 N—ェチルジイソプロピルアミン、ピリジン、 4ージメチルアミノピリジン、 Ν,Ν—ジメチルァニリン、 Ν—メチルモルホリン等の有機塩基の存在下に行うことが好ましい。

当該塩基の使用量は、一般式 [ΙΠ] のカルボン酸の反応性誘導体 1モルに対して、 1モルないし過剰モル、好ましくは 1〜5モルである。

—般式 [III] の化合物の酸ハロゲン化物は、一般式 [III] のカルボン酸を常法に従つてハロゲン化剤と反応させることにより得ることができる。ハロゲン化剤としては、例えば塩化チォニル、三塩化りん、五塩化りん、ォキシ塩化りん、三臭化りん、ォキサリルクロリド、ホスゲン等が用いられる。一般式 [III] の化合物の混合酸無水物は、一般式 [III] のカルボン酸を常法に従って、例えばクロ口炭酸ェチル等のクロ口炭酸アルキル；ァセチルクロリド等の脂肪族カルボン酸クロリド等と反応させることにより得ることができる。また、構造的に可能であれば、両端のカルボキシル基の間で分子内酸無水物を形成させるか、 R' '^Pがカルボキシル基を意味する場合、当該カルボキシル基と反応に関与する力ルボキシル基の間で分子内酸無水物を形成させ、カルボン酸の反応性誘導体としてもよい。

一般式 [III] の化合物の活性エステルは、一般式 [III] のカルボン酸を常法に従って、例えば Ν,Ν' —ジンクロへキシルカルポジイミド、 1—ェチルー 3 - (3—ジメチルァミノプロピル）力ルポジィミド等の縮合剤の存在下、例えば Ν—ヒドロキシスクシンィミド、 Ν—ヒドロキシフタルイミド、 1ーヒドロキシベンゾ卜リアゾール等の Ν—ヒドロキシ化合物： 4—ニトロフエノール、 2,4—ジニトロフヱノール、 2,4,5— トリクロロフヱノール、ペンタクロロフエノ一ル等のフヱノ一ル化合物等と反応させることにより得ることができ。

一般式 [III] の化合物の活性アミドは、一般式 [III] のカルボン酸を常法に従って、例えば Ι , Γ 一カルボニルジイミダゾール、 1. Γ 一カルボニルビス (2—メチルイミダゾール）等と反応させることにより得ることができる。式中、 r³—

で表される基上に水酸基が存在する場合、

で表される基上に水酸基、アミノ基、カルボキシル基又は低級ヒドロキシァルキル基が存在する場合、 R"^P又は R'°^Pが水酸基を意味する場合及び R' '^Ρが水酸基、カルボキシル基又は低級ヒドロキシアルキル基を意味する場合、当該水酸基、低級ヒドロキシアルキル基、ァミノ基又はカルボキシル基を、適宜、水酸基の保護基、アミノ基の保護基又はカルボキシル基の保護基で保護した後に反応を行い、反応後に当該保護基を除去することが好ましい。

水酸基の保護基としては、例えばトリメチルシリル基、 tert -ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、 2—メ卜キンエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基：例えばテトラヒドロピラニル基；例えばべンジル基、 P—メトキシベンジル基、 p—二トロべンジル基、トリチル基等のァラルキル基；例えばホルミル基、ァセチル基等のアンル基等が挙げられ、特にメトキシメチル基、テトラヒドロビラニル基、トリチル基、 tert—ブチルジメチルシリル基、ァセチル基等が好ましい。

ァミノ基の保護基としては、例えばべンジリデン基、 p—クロ口べンジリデン基、 p—ニトロべンジリデン基等のァラルキリデン基；例えばべンジル基、 P—メトキシベンジル基、 p—二トロべンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のァラルキル基：例えばホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ビバロイル基等の低級アルカノィル基；例えば卜リフルォロァセチル基等の低級ハロアルカノィル基；例えばメトキシカルボニル基、ェトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、 tert—ブトキンカルボ二ル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えば 2，2,2— トリクロ口エトキシカルボ二ル基等の低級ハロアルコキシカルボニル基；例えば 2—プロぺニルォキシ力ルボニル基等のアルケニルォキシカルボニル基；例えばべンジルォキシカルボニル基、 p—二卜口べンジルォキシカルボニル基等のァラルキルォキシ力ルポニル基；例えば卜リメチルシリル基、 tert—ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基等が挙げられ、特に、ァセチル基、トリフルォロアセチル基、 tert—ブトキシカルボニル基、ベンジルォキシカルボニル基等が好ましい。

カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、ィソプロピル基、 tert—ブチル基等の低級アルキル基：例えば 2，2,2 - トリクロ口ェチル基等の低級ハロアルキル基；例えば 2 -プロぺニル基等の低級アルケニル基：例えばべンジル基、 p—メトキシベンジル基、 p一二トロべンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のァラルキル基等が挙げられ、特にメチル基、ェチル基、 tert—ブチル基、 2—プロぺニル基、ベンジル基、 P—メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基等が好ましい。反応終了後、通常の処理を行い、一般式 [IV] で表される化合物の粗生成物を得ることができる。このようにして得られた一般式 [IV] で表される化合物を、常法に従って精製し、又は精製することなく、必要に応じて、水酸基、ァミノ基及びカルボキシル基の保護基の除去反応を適宜組み合わせて行うことにより、一般式 [I] の化合物を製造することができる。

保護基の除去はその種類により異なるが、文献記載の方法 [プロテクティブ ·グノレープス ·イン -ォー刀ニック · シンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis)、 T.W. リーン（T.W.Greene) 著、 John Wiley & Sons社（1981年）参照] 又はそれに準ずる方法に従って、例えば酸又は塩基を用 L、る加溶媒分解、水素化金属錯体等を用、る化学的還元又はノ、ラジウム一炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。

製造法 2

一般式 [V]

[式中、

R'^p、 R^2P及び nは前記の意味を有する] で表される化合物と、一般式 [VI]

[式中、 Tはトリフエニルホスホニォ基、ジメトキシホスホリル基又はジェ卜キシホスホリル基を意味し； Ar² ~ Ar³— Cy p、 R^3P、 R'^p、 R⁵、 R⁶、 R^7P、 R^8P、 R^9P、 R'。^p、 R' ^lp、 x、 y、 z及び R^pは前記の意味を有する] で表される化合物とを反応させ、一般式 [IV— 1]

3

[式中、

n、 p、 R^lp、 R^2P、 R^3P、 R^4P、 R⁵、 R⁶、 R^7p、 R^8p、 R^9P、 R^IOp、 R"\ x、 y、 z及び R^pは前記の意味を有する] で表される化合物とし、必要に応じ保護基を除去することにより、一般式 [I一 1]

[ I一 1 ]

[式中、 Q¹は一（CH ー CH = CH— (CH₂)_P— （ここにおいて、 n及び pは前記の意味を有する）で表される基を意味し

R'、 R²、 R³、 R\ R⁵、 R R⁷、 R⁸、 R^H、 R^l0、 R^u、 x、 y及び zは前記の意味を有する] で表される化合物を得ることができる。

製造法 2は、一般式 [I] で表される本発明化合物のうち、式中の Qで表される部分が、一（CH — CH = CH— (CH ,一（ここにおいて、 n及び pは前記の意味を有する）で表される基である化合物、即ち、一般式 [1 - 1] で表される化合物を合成するための製造法である。

一般式 [v〕で表される化合物と一般式 [VI] で表される化合物との反応は、通常、両者を等モル又はいずれか一方を少過剰モル用いて行われる。反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えばェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類：例えばベンゼン、トルエン、クロ口ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；例えばジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、アセトン、酢酸ェチル、へキサメチルりん酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、又はその混合溶媒等が挙げられる。

反応温度は、通常、一 100 °Cないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは — 70 °C〜5(TCである。

反応時間は、通常、 5分間〜 7日間、好ましくは 10分間〜 24時間である。また、上記反応は反応を円滑に進めるために塩基の存在下に行うこともできる。特に、一般式 [VI] の式中の Tがトリフヱニルホスホニォ基である場合には、例えば水素化ナ卜リウム、 n—ブチルリチウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert—ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化力リゥム等の塩基の存在下に行うことが好ましい。

当該塩基の使用量は、一般式 [VI] で表される化合物中、 Tがトリフエ二ルホスホニォ基である化合物 1モルに対して、 1モルないし過剰モル、好ましくは 1〜5モルである。

式中、

又は Ar

R^8D

で表される基上に水酸基が存在する場合、

で表される基上に水酸基、アミノ基、カルボキシル基又は低級ヒドロキシァルキル基が存在する場合、 R^9p又は R^1C)Pが水酸基を意味する場合及び FTPが水酸基、カルボキシル基又は低級ヒドロキシアルキル基を意味する場合、当該水酸基、低級ヒドロキシアルキル基、アミノ基又はカルボキシル基を、適宜、水酸基の保護基、ァミノ基の保護基又はカルボキシル基の保護基で保護した後に反応を行い、反応後に当該保護基を除去することが好ましい。

当該水酸基の保護基、ァミノ基の保護基及びカルボキシル基の保護基としては、前記製造法 1に記載した保護基を挙げることができる。

反応終了後、通常の処理を行い、一般式 [IV— 1] で表される化合物の粗生成物を得ることができる。このようにして得られた一般式 [IV— 1] で表される化合物を、常法に従って精製し、又は精製することなく、必要に応じて、水酸基、アミノ基及びカルボキシル基の保護基の除去反応を適宜組み合わせて行うことにより、一般式 [1— 1] の化合物を製造することができる。保護基の除去法は、当該保護基の種類及び目的化合物 [I - 1] の安定性等により異なるが、例えば前記文献記載の方法又はそれに準ずる方法に従って適宜行うことができる。

製造法 3

一般式 [VII]

[式中、

T、 η、 R'^p及び R^2Pは前記の意味を有する] で表される化合物と、一般式 [VIII] COORD

[VIII]

[式中、

p、 R^3p、 R^4P、 R⁵、 R⁶、 R^7p、 R^8p、 R^9p、 R'°^p、 R"^p、 x、 y、 z及び R^pは前記の意味を有する] で表される化合物とを反応させ、一般式 [IV - 1]

R ,

[式中、

n、 p、 R'^p、 R^2p、 R^3p、 R 、 R⁵、 R⁶、 R^7p、 R^8p、 R^9p、 R〗^0p、 R^llp、 x、 y、 z及び RPは前記の意味を有する] で表される化合物とし、必要に応じ保護基を除去することにより、一般式 [1— 1]

[I一 1]

[式中、 Q'は— （CH — CH = CH— (C¾)p- (ここにおいて、 n及び pは前記の意味を有する）で表される基を意味し；

R'、 R²、 R³、 R\ R⁵、 R⁶、 R R R⁹、 R¹⁰、 R^u、 x、 y及び zは前記の意味を有する] で表される化合物を得ることができる。

製造法 3は、前記製造法 2と同じく、一般式 [I] で表される本発明化合物のうち、式中の Qで表される部分が、一（CH₂) _n— CH = CH— (CH₂) _P - (ここにおいて、 n及び pは前記の意味を有する）で表される基である化合物、即ち、一般式 [I一 1 ] で表される化合物を合成するための製造法である。製造法 3は、製造法 2の原料化合物の化合物 [V] と化合物 [VI] を、それぞれ化合物 [VIII] と化合物 [VII] に置き換えた反応に等しく、したがって、反応の方法及び条件等は全て製造法 2に準て行うことができる。

製造法 4

一般式 [IV— Γ]

[式中、 n,及び _Plは同一又は異なって、 0ないし 3の整数を意味し

R^lp、 R^2p、 R^3P、 R^A R⁵、 R⁶、 R^7P、 R^8p、 R^9p、 R'°^p、 R ^p、 x、 y、 z及び R^pは前記の意味を有する（ただし、 n,及び p,の和は 4を越えない)] で表される化合物を還元後、必要に応じ保護基を除去することにより、一般式 [1 - 2] [ 1 - 2 ]

[式中、 Q²は一（CH₂)_m— （ここにおいて、 mは前記の意味を有する）で表される基を意味し：

R'、 R²、 R³、 R R⁵、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 R⁹、 R'。、 R"、 x、 y及び zは前記の意味を有する] で表される化合物を得ることができる。

製造法 4は、一般式 [I] で表される本発明化合物のうち、式中の Qで表される部分が、一 (CH₂)_m— (ここにおいて、 mは前記の意味を有する）で表される基である化合物、即ち、一般式 [I - 2] で表される化合物を合成するための製造法である。

一般式 [IV - Γ] で表される化合物を還元する反応は、通常、不活性溶媒中、パラジウム一炭素触媒、ラネーニッケル触媒又は白金触媒等を用いる接触還元により行うことが好ましい。

当該不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類又は酢酸等が挙げられる。

反応温度は、通常、 — 20°C〜100°C、好ましくは 0 °C〜室温である。反応時間は、通常、 5分間〜 7日間、好ましくは 10分間〜 24時間である。なお、接触還元反応における水素圧は、通常、常圧〜 5気圧が好ましく、また触媒の使用量は、原料の化合物 [IV— Γ] 1モルに対して、通常、 0.01〜 1モル、好ましくは 0.05〜0.2モルである。

反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行、、一般式 [1 - 2] の化合物を製造することができる。

保護基の除去及び後処理等は、前記製造法 1に記載した方法がそのまま適用できる。

製造法 5

一般式 [IX]

[式中、 W¹は酸素原子又は硫黄原子を意味し；

n R'^p及び R^2Pは前記の意味を有する] で表される化合物と、一般式 [X]

[式中、 Z¹は脱離基を意味し；

p R^3P R '^p R⁵ R⁶ R^7p R^8p R^9P R' ^p R ^p x y z及び R^pは前記の意味を有する] で表される化合物とを反応させ、一般式 [IV— 3]

[式中、 Ar ¹— Ar' Ar³ _ Cy— n、 p、 W R^l R^2P、 R^3P、 R" R R⁶、 R^7p、 R^a R^9p、 Rⁱ⁰ R""_{N x}、 _y、 z及び R^pは前記の意味を有する] で表される化合物とし、必要に応じ保護基を除去することにより、一般式 [1— 3]

[ 1 - 3 ]

[式中、 Q³は— （CH₂) _n - — (CH₂) _P - (ここにおいて、 n、 p及び W'は前

Ϊ己の意味を有する）で表される基を意味し；

R'、 R R³、 R R⁵、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 R⁹、 R^l0、 R〗'、 x、 y及び zは前記の意味を有する] で表される化合物を得ることができる。

製造法 5は、一般式 [I] で表される本発明化合物のうち、式中の Qで表される部分が、 - (CH₂)_n - W '— (CH₂)_P - (ここにおいて、 n、 p及び Wリま前記の意味を有する）で表される基である化合物、即ち、一般式 [1 _ 3] で表される化合物を合成するための製造法である。

一般式 [IX] で表される化合物と一般式 [X] で表される化合物との反応は、通常、一般式 [X] で表される化合物 1モルに対して、一般式 [IX] で表される化合物を 1モルないし過剰モル、好ましくは 1 ~3モル用いて行われる。反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロェタン、トリクロロェチレン等のハロゲン化炭化水素類：例えばェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；例えばベンゼン、トルエン、クロ口ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類：例えばジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、ァセ卜ン、酢酸ェチル、へキサメチルりん酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、又はその混合溶媒等が挙げられる。

反応温度は、通常、 —70 °Cないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは

- 20°C〜100°Cである。

反応時間は、通常、 5分間〜 7日間、好ましくは 10分間〜 24時間である。また、上記反応は反応を円滑に進めるために塩基の存在下に行うことが好ましく、当該塩基としては、例えば水素化ナトリウム、 n—ブチルリチウム、水酸化ナトリウム、水酸化力リウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸力リウム、炭酸水素ナトリゥム等の無機塩基又は例えばトリエチルァミン、 N—ェチルジイソプロピルアミン、ピリジン、 4ージメチルアミノピリジン、 Ν,Ν—ジメチルァニリン等の有機塩基が挙げられる。

当該塩基の使用量は、一般式 [IX] で表される化合物 1モルに対して、 1モルないし過剰モル、好ましくは 1~5モルである。

Z'で示される脱離基としては、例えば塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子等のハロゲン原子、又は例えばメタンスルホニルォキン基、 ρ—トルエンスルホニルォキシ基若しくはベンゼンスルホニルォキシ基等の有機スルホ二ルォキシ基等が挙げられる。

式中、

R _

又は Ar³—

R⁸。

で表される基上に水酸基が存在する場合、

で表される基上に水酸基、アミノ基、カルボキシル基又は低級ヒドロキシァルキル基が存在する場合、 R 又は R^iepが水酸基を意味する場合及び R^{l lp}が水酸基、カルボキシル基又は低級ヒドロキンアルキル基を意味する場合、当該水酸基、低級ヒドロキシアルキル基、アミノ基又はカルボキシル基を、適宜、水酸基の保護基、アミノ基の保護基又はカルボキシル基の保護基で保護した後に反応を行い、反応後に当該保護基を除去することが好ましい。当該水酸基の保護基、ァミノ基の保護基及びカルボキシル基の保護基としては、前記製造法 1に記載した保護基を挙げることができる。

反応終了後、通常の処理を行い、一般式 [IV - 3] で表される化合物の粗生成物を得ることができる。このようにして得られた一般式 [IV— 3] で表される化合物を、常法に従って精製し、又は精製することなく、必要に応じて、水酸基、アミノ基及びカルボキシル基の保護基の除去反応を適宜組み合わせて行うことにより、一般式 [I一 3] の化合物を製造することができる。保護基の除去法は、当該保護基の種類及び目的化合物 [I - 3] の安定性等により異なる力例えば前記文献載の方法又はそれに準ずる方法に従って適宜行うことができる。

製造法 6

一般式 [XI]

[式中、

n、 Z R'^p及び R^2pは前記の意味を有する]で表される化合物と、一般式 [XII]

[式中、、

p、 W、 R^a'\ R'"、 R\ R\ R^7|>、 R^H,>、 R" R,ヽ R' ^lp、 x、 y、 z及び R"は前記の意味を有する] で表される化合物とを反応させ、一般式 [IV - 3] - 3 ]

[式中、

n、 p、 W'、 R^lp、 R^2P、 R^3P、 R R R⁶、 R^7p、 R^8p、 R^9p、 R R l ip x、 yヽ z及び Rpは前記の意味を有する] で表される化合物とし、必要に応じ保護基を除去することにより、一般式 [1— 3]

[式中、

Q³、 R'、 R²、 R³、 R'、 R⁵、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 R R¹⁰、 R^u、 x、 y及び zは前記の意味を有する] で表される化合物を得ることができる。

製造法 6は、前記製造法 5と同じく、一般式 [I] で表される本発明化合物のうち、式中の Qで表される部分が、一（CH₂)。— W' _ (CH₂)_P - (ここにおいて、 n、 p及び W'は前記の意味を有する）で表される基である化合物、即ち、一般式 [I一 3] で表される化合物を合成するための製造法である。上記製造法は、通常、不活性溶媒中、好ましくは塩基の存在下、一般式 [XII] で表される化合物 1モルに対して、一般式 [XI] で表される化合物を 1モルないし過剰モル、好ましくは 1〜3モル用いて行うことができる。その際の不活性溶媒及び塩基の種類、更に反応条件等については前記製造法 5の記載をそのまま適用することができ、したがって、反応及び反応後の後処理等は、全て製造法 5に準じて行うことが好ましい。

上記の方法により得られた一般式 [1]、 [1— 1]、 [1 - 2] 又は [1— 3] の化合物の単離 ·精製は、例えばシリカゲル、吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、溶媒抽出又は再結晶 ·再沈澱等の常用の分離手段を単独又は適宜組み合わせて行うことにより達成される。一般式 [1]、 [1— 1]、 [1 - 2] 又は [1— 3] の化合物は、常法により医薬として許容されうる塩又はエステルとすることができ、また逆に塩又はエステルから遊離カルボン酸への変換も常法に従って行うことができる。

更に、本発明に係る化合物は目的化合物に対応する原料を用い、上記製造法と同様な方法で全て製造することができる。

一般式 [Π]、 [III]、 [V]、 [VI]、 [VII]、 [VIII]、 [IX]、 [X]、 [XI]、 [XII] で表される化合物は例えば市販品を用いる力、、文献記載の方法 [ジャーナル，ォブ'メディンナル 'ケミストリー（J.Med.Chem.)、第 10卷、 717頁（1967 年）；同 725頁等参照] 又はこれらの方法に準ずる方法、あるいは以下の方法又は参考例に記載した方法等により製造することができる。

製造法 A

[II]

[式中、 Xはハロゲン原子を； Yはシァノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、クロ口ホルミル基又は Ν—メトキシー Ν—メチルカルバモィル基を； Ζは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルォロアセトキシ基、メタンスルホニルォキシ基、トリフルォロメタンスルホニルォキシ基、 ρ—卜ルエンスルホニルォキシ基からなる群より選ばれる脱離基を意味し；

Q、 R^lp、 R^2P、 R^3P、 R" R R R^7p及び R^Bpは前記の意味を有する] 本製造法によれば、目的の化合物 [Π] は、一般式丄で表される、二卜リル又は力ルポン酸誘導体に一般式 2で表されるアルキルリチウム若しくは一般式 3で表されるアルキルグリニャール試薬（又はアルキルギルマン試薬）を作用させてケ卜ン体 4を製造し、該ケ卜ン体 4に一般式 5で表されるアルキル化剤を作用させて一般式 6で表される化合物とし、該化合物 §に一般式 Zで表されるアミン化合物を作用させた後、還元することにより製造することができる。

上記の反応工程を、好適な反応条件等を挙げて、以下に具体的に説明する。最初の工程であるケトン体 4の製造は、通常、例えばテトラヒドロフラン、ェチルエーテル又はべンゼン等の反応に関与しない不活性溶媒中、原料化合物丄の 1モルに対して、アルキルリチウム又はアルキルグリニャール試薬 (あるいは化合物丄の置換基 Yがクロ口ホルミル基の場合はアルキルギルマン試薬） 3を 1モルないし過剰モル、好ましくは 1〜5モル作用させ、次いで要すれば酸性条件下に加水分解することにより行われる。

反応温度は、通常、一 80°Cないし反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは - 70°C~50°Cであり、反応時間は、通常、 5分間〜 48時間、好ましくは 30 分間〜 24時間である。

また、原料化合物 iの式中の置換基 Yがシァノ基である場合、場合により反応終了後に酸性条件下で加水分解反応を行う必要があり、その際の反応は、例えば塩酸、硫酸又は P - トルエンスルホン酸等の酸の存在下、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又はそれらと水との混合溶媒中で行われる。

反応温度は、通常、 0°Cないし反応に用いる溶媒の沸点まで、反応時間は 30 分間〜 24時間である。

ケトン体から一般式 6で表される化合物を製造する工程は、無溶媒中又は反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中で、塩基の存在下、ケトン体 4の 1モルに対し、一般式 5で表されるアルキル化剤を 1モルないし過剰モル、好ましくは 1〜2モル作用させることにより行うことができる。

当該不活性溶媒としては、例えばェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；例えばジメチルホルムァミド、ジメチルスルホキシド、へキサメチルりん酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、又は前記溶媒の混合物等が挙げられる。本反応で使用される塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化リチゥ厶、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属：例えばリチウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムピストリメチルシリルアミド等のリチウムアミド類；例えばメチルリチウム、ブチルリチウム、 tert—プチルリチウム等のアルキルリチウム：例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキシド、カリウム tert—ブトキシド等のアル力リ金属アルコキシド：例えば水酸化ナトリウム、水酸化力リウム、水酸化リチウム等の水酸化アル力リ金属等が挙げられる。

当該塩基の使用量は、通常、原料のアルキル化剤 5の 1モルに対し、 1モルないし過剰モル、好ましくは 1〜5モルである。

反応温度は、通常、 — 100 °Cないし反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは— 80°C〜100°Cであり、反応時間は、通常、 10分間〜 48時間、好ましくは 30分間〜 24時間である。

一般式で表される化合物から目的の化合物 [Π]を製造する工程は、通常、例えばメタノール、エタノール、ベンゼン、ェチルエーテル、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、一般式 6で表される化合物の 1モルに対し、一般式 Zで表されるァミン化合物を 1モルないし過剰モル、好ましくは 1〜2モル作用させて、予めイミンを形成し、後にこれを還元することにより製造することができる。

前記ィミンの形成過程における反応温度は、通常、 0°Cないし反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは室温〜 100 °Cであり、反応時間は、通常、 5分間〜 48時間、好ましくは 30分間〜 24時間である。またィミン形成後は反応液をそのまま次工程の還元反応に用いるか、又は反応液を留去するか、若しくは通常の分離手段を用いてィミン体を単離し、以後の還元反応に付すことができる。

還元反応としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等の水素化金厲錯体等を用いるか、又は例えばパラジウム一炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いた接触還元により行うことができる。

還元剤として水素化金属錯体を用いる場合、還元剤の使用量は、通常、前記ィミン 1モルに対して、 1モルないし過剰モル、好ましくは 1〜5モルであ。

当該還元反応は、還元剤の種類により、適宜、溶媒として、例えばメタノ一ル、エタノール等のアルコール類；例えばジメチルエーテル、ェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジメ卜キシェタン、ジォキサン、テ卜ラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル類；例えばペンタン、へキサン、ヘプタン、シクロへキサン等の脂肪族炭化水素類；例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類等の不活性溶媒又はその混合溶媒等が使用される。

反応温度は、通常、 0 °C〜室温であり、反応時間は、通常、 1時間〜 6時間である。

また、本製造法において、一般式丄で表される、二トリル又はカルボン酸誘導体に一般式 5で表されるアルキル化剤を作用させて、事前にアルキル体を製造した後、該アルキル体に一般式 2で表されるァルキルリチウム若しくは一般式 3で表されるアルキルグリニヤ一ル試薬（又はアルキルギルマン試薬）を作用させて一般式 §で表される化合物とすることができる。この際の反応は上記製造法 Aと同様な条件下に行うことができ、したがって反応条件等も、全て上記製造法 Aで記載された方法がそのまま利用できる。

なお、一般式丄、 2. 3, 又は Zで表される化合物は市販品を用いる力、、参考例記載の方法若しくは公知の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。

製造法 B

* triethylamine

[式中、

Q、 R'^p、 R^2p、 R^3p、 R^4P、 R⁵、 R⁶、 R^7p及び R^8pは前記の意味を有する] 本製造法によれば、目的の化合物 [Π] は、一般式で表される化合物に水素化金属錯体等の還元剤を作用させてアルコール体を製造し、該アルコール体に一般式 Zで表されるアミン化合物を作用させることにより製造することができる。

上記の反応工程を、好適な反応条件等を挙げて、以下に具体的に説明する。一般式 6で表される化合物をアルコール体 8へ還元する工程は、通常、反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中で、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジィソブチルアルミニウム、水素化リチウ厶アルミニウム、トリ sec -ブチル水素化ホウ素リチウム（L— selectride™) 等の水素化金属錯体を用いる力、、又は例えばパラジウム一炭素触媒、ラネ一ニッケル触媒等を用いた接触還元等により行うことができる。

還元剤として水素化金属錯体を用いる場合、当該還元剤の使用量は、通常、 —般式 6で表される化合物の 1モルに対して、 1モルないし過剰モル、好ましくは 1〜5モルである。

本反応で使用される不活性溶媒は還元剤の種類により適宜選択することができる。

例えば還元剤が水素化ホウ素ナトリウムの場合、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類；例えばジメトキシェタン、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル類；例えばジメチルホルムァミド、ジメチルァセトアミド等の非プロトン性極性溶媒等の不活性溶媒又は水、あるいはそれらの混合溶媒等が使用され、特にメタノール、エタノール等のアルコール類が好ましい。

例えば還元剤が水素化ジイソブチルアルミニウムの場合、例えばジメチルエーテル、ェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシェタン、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル類；例えばペンタン、へキサン、ヘプタン、シクロへキサン等の脂肪族炭化水素類；例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；塩化メチレン等の不活性溶媒又はその混合溶媒等が使用され、特にトルエン、塩化メチレン等が好ましい。

例えば還元剤が水素化リチウムアルミニウム、トリ sec -ブチル水素化ホウ素リチウムの場合、例えばジメチルエーテル、ェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシェタン、ジォキサン、テ卜ラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル類；例えばペンタン、へキサン、ヘプタン、シクロへキサン等の脂肪族炭化水素類；例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類等の不活性溶媒又はその混合溶媒等が使用され、特にェチルエーテル、テ卜ラヒドロフラン等が好ましい。

接触還元を行う場合、溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール類が好ましい。

反応温度及び反応時間については、原料であるケトン体 6の安定性及び還元反応の受け易さ、還元剤の種類及び溶媒の種類等により種々異なるが、反応温度は、通常、 - 80 °C〜100 °C、好ましくは— 70 °C〜40 °Cであり、反応時間は、通常、 5分間〜 2日間、好ましくは 30分間〜 24時間である。一般式 8で表される化合物から目的の化合物 [II] を製造する工程は、一般式 8で表されるアルコール体に、塩基の存在下、例えば塩化メ夕ンスルホニル等のスルホン化剤を作用させるか、又は例えば塩化チォニル若しくは三臭化りん等のハロゲン化剤を作用させて、式中の水酸基を脱離基に変換後、続いて一般式 Zで表されるアミン化合物を作用させることにより行うことができる。

脱離基導入反応は、通常、例えば塩化メチレン、クロ口ホルム、ベンゼン、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル等の不活性溶媒中、アルコール体の 1モルに対して、 1モルないし過剰モル、好ましくは 1〜2モルのスルホン化剤及びトリエチルァミン等の塩基を作用させるか、又は 1モルないし過剰モル、好ましくは 1〜5モルのハロゲン化剤を用いて行うことができる。

反応温度は、通常、 —70 °Cないし反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは一 20°C~80°Cであり、反応時間は、通常、 5分間〜 48時間、好ましくは 30 分間〜 24時間である。

次に、上記反応で得られた脱離基導入後の化合物にァミン化合物 Zを作用させる工程は、通常、例えば塩化メチレン、クロ口ホルム、ベンゼン、ェチルエーテル、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、脱離基を有する原料化合物 1モルに対して、 1モルないし過剰モル、好ましくは 1〜50モルのァミン化合物 Zを用いて行うことができる。

また、本反応は必要に応じ、一般式 Zで表されるアミン化合物とは別の他の塩基の存在下に行うこともできる。

該塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシゥム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基又は例えばトリエチルァミン、 N—ェチルジィソプロピルァミン、ピリジン、 Ν,Ν -ジメチルァニリン等の有機塩基が挙げられる。

該塩基の使用量は、通常、原料化合物 1モルに対して、 1モルないし過剰モル、好ましくは 1〜5モルである。

反応温度は、通常、一 50°C〜150°C、好ましくは— 20°C〜100°Cであり、反応時間は、通常、 5分間〜 7日間、好ましくは 10分間〜 24時間である。製造法 C

* 1 diethyl azodicarboxylate

* 2 triethylamine

* 3 diphenylphosphoryl azide

[II]

[式中、

Q、 R'^p、 R^2p、 R^3p、 FT、 R⁵、 R⁶、 R^7p及び R^8pは前記の意味を有する] 本製造法によれば、目的の化合物 [Π] は、初めに、一般式 8で表されるァルコール体に、ァゾジカルボン酸ジェチルエステル、トリフニルホスフィン及びフタルイミド（又はアジ化水素酸若しくはジフヱニルりん酸アジド）を作用させるか、又はトリェチルァミン等の塩基の存在下、塩化メタンスルホニル等のスルホ二ル化剤を作用させた後、塩基の存在下、フタルイミド（又はアジ化ナトリウム）を作用させてァミン体のフタルイミド保護体（又はァジド体）を製造し、続いてヒドラジン（又は還元剤）を作用させてフタルイミド基を除去（又はアジド基を還元）して一般式で表されるァミン体を製造し、最後に該化合物に一般式で表される化合物を作用させた後、還元することにより製造することができる。

上記の反応工程を、好適な反応条件等を挙げて、以下に具体的に説明する。アルコール体 8から一般式 9で表される化合物を製造する工程は、有機合成化学においてよく知られた、アルコール体をアミンへ変換する各種の合成方法及び反応条件が利用できる。例えばァゾジカルボン酸ジェチルエステル、トリフヱニルホスフィン及びフタルイミド（又はアジ化水素酸若しくはジフユニルりん酸アジド）を用いる、所謂光延反応を行うか、又は卜リエチルァミン等の塩基の存在下、塩化メタンスルホニル等のスルホニル化剤でスルホニル化し、次いで塩基の存在下、フタルイミド（又はアジ化ナ卜リウム）を作用させた後、得られたフタルイミド体（又はアジド体）をヒドラジンで処理（又は還元）する方法等が好ましい。

上記反応は、通常、反応に関与しない不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、前記光延反応では、例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ベンゼン、トルエン等が、またスルホニル化後、フタルイミド（又はアジ化ナトリウム）を作用させる反応では、例えば塩化メチレン、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼン、酢酸ェチル、ジメチルホルムアミド等が、更に次段階のヒドラジンによるフタルイミド基の除去反応では、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類等が好適である。またアジド体の還元反応で還元剤として水素化金属錯体を用いる場合、例えばェチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類等が、トリフヱニルホスフィン等でホスフィン還元を行う場合、例えば含水テトラヒドロフラン等が、接触還元による還元では、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類等力好ましい。

使用される試薬の量は、例えば前記光延反応では原料であるアルコール体の 1モルに対して、ァゾジカルボン酸ジェチルエステル、トリフエニルホスフィン及びフタルイミド（又はアジ化水素酸若しくはジフヱニルりん酸アジド）がそれぞれ 1モルないし過剰モル、好ましくは 1〜5モルであり、スルホニル化後、フタルイミド（又はアジ化ナトリウム）を作用させる反応では、ァルコール体 8の 1モルに対して、塩化メタンスルホニル等のスルホニル化剤が

1モルないし過剰モル、好ましくは 1〜2モル、またこの際使用されるトリエチルアミン等の塩基はスルホ二ル化剤 1モルに対して、 1モルないし過剰モル、好ましくは 1〜2モルであり、次段階の塩基の存在下、フタルイミド（又はアジ化ナトリウム）を作用させる反応では、スルホ二ル化剤 1モルに対して、 1モルないし過剰モル、好ましくは 1〜5モルのフタルイミド及び塩基、又はアジ化ナトリウムが使用される。またこの際フタルイミドとともに使用される塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が好ましく、更にこれら塩基を使用せずにフタルイミドのナ卜リウム塩若しくは力リウム塩をそのまま使用することもできる。次にヒドラジンによるフタルイミド基の除去反応では、原料化合物であるフタルイミド体 1モルに対して、ヒドラジンが 1モルないし過剰モル、好ましくは 1〜10モルであり、アジド体の水素化金属錯体又はトリフヱニルホスフィンによる還元反応では、アジド体 1モルに対して、還元剤が 1モルないし過剰モル、好ましくは 1〜2モルである。

前記光延反応の場合、反応温度は、通常、 - 7(TC〜100 °C、好ましくは一 20 °C〜50 °Cであり、反応時間は、通常、 5分間〜 48時間、好ましくは 30 分間〜 24時間である。ヒドラジンによるフタルイミド基の除去反応の場合、反応温度は、通常、 0 °Cないし反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは室温〜 100 °Cであり、反応時間は、通常、 5分間〜 48時間、好ましくは 30分間〜 24時間である。アジド体を還元してアミン体へ変換する反応では、還元剤として水素化金属錯体を用いる場合、反応温度は、通常、 - 70°C〜150°C、好ましくは一 20°C~50 ^eCであり、反応時間は、通常、 5分間〜 48時間、好ましくは 10分間〜 10時間であり、また還元剤としてトリフユニルホスフィンを用いる場合、反応温度は、通常、室温ないし反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは 30°C〜100°Cであり、反応時間は、通常、 10分間〜 48時間、好ましくは 30分間〜 24時間である。接触還元による還元の場合、反応温度は、通常、 0で〜 100 °C、好ましくは室温〜 50 °Cであり、反応時間は、通常、 10分間〜 48時間、好ましくは 10分間〜 24時間である。

一般式で表される化合物から目的の化合物 [Π]を製造する工程は、通常、例えばメタノール、エタノール、ベンゼン、ェチルエーテル、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、一般式 9で表される化合物の 1モルに対し、一般式で表される化合物を 1モルないし過剰モル、好ましくは 1〜2モル作用させて、予めイミンを形成し、後にこれを還元することにより製造することがでさる。

本工程は前記製造法 Aで一般式で表される化合物から目的の化合物 [Π] を製造する工程と同様に行うことができ、したがって反応条件等も同様な方法が利用できる。

なお、一般式で表される化合物は市販品を用いるか、参考例記載の方法若しくは公知の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。

法 D

(or DEAD *², Ph₃P, DPPA*³)

3) reduction 13

15

* 1 tnethylamine

* 2 methyl azodicarboxyiate

* 3 diphenylphosphoryl azide 製造法 Dの続き

16

[VI] ぼ中、 R^plは水酸基の保護基を意味し；

p、 T、 Z、 Z'、 R^3p、 R R R⁶、 R R^8p、 R^9p、 R'。^p、 R^Up、 x、 y、 z及び R^p は前記の意味を有する]

本製造法によれば、目的の化合物 [VI] は、初めに、一般式で表されるケトン体に一般式 Uで表されるアルキル化剤を作用させて—般式]!で表される化合物とし、該化合物に水素化金属錯体等の還元剤を作用させてアルコール体とした後、ァゾジカルボン酸ジェチルエステル、トリフヱニルホスフィン及びフタルイミド（又はアジ化水素酸若しくはジフヱニルりん酸アジド）を作用させるか、又はトリエチルァミン等の塩基の存在下、塩化メタンスルホニル等のスルホ二ル化剤を作用させた後、塩基の存在下、フタルイミド（又はアジ化ナトリウム）を作用させてァミン体！^のフタルイミド保護体 (又はアジド体）を製造し、続いてヒドラジン（又は還元剤）を作用させてフタルィミド基を除去（又はアジド基を還元）して一般式]^で表されるァミン体を製造し、該化合物に一般式 1Qで表される化合物を作用させた後、還元して一般式 11で表される化合物とし、該化合物 Mに一般式 [ΠΙ] で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体を作用させた後、 R^plで表される保護基を選択的に除去して一般式で表される化合物とし、次に該化合物！^に脱離基を導入して一般式！^で表される化合物とした後、最後に該化合物にトリフユニルホスフィン、亜りん酸トリメチル、亜りん酸トリェチル等を作用させることにより製造することができる。

ITで表される水酸基の保護基としては前記製造法 1に記載の水酸基の保護基を挙げることができる。

一般式で表されるケトン体から一般式で表される化合物を製造するェ程は、前記製造法 Aで一般式で表されるケトン体から一般式で表される化合物を製造する工程と同様な方法で行うことができ、したがって、反応条件等も同様な条件が適用できる。

一般式！^で表される化合物に水素化金属錯体等の還元剤を作用させてアルコール体とした後、一般式で表されるアミン体を製造する工程において、一般式^で表される化合物をアルコール体とする工程は、前記製造法 Bで一般式 6で表される化合物をアルコール体へ還元する工程と同様な方法で行うことができ、したがって、反応条件等も同様な条件が適用できる。また、得られたアルコール体から一般式！^で表されるァミン体を製造する工程は、前記製造法 Cで一般式 8で表されるアルコール体からァミン体を製造する工程と同様な方法で行うことができ、したがって、反応条件等も同様な条件が適用できる。

一般式！^で表されるァミン体から一般式で表される化合物を製造する工程は、前記製造法 cで一般式で表されるァミン体から一般式 [II] で表される化合物を製造する工程と同様な方法で行うことができ、したがって、反応条件等も同様な条件が適用できる。

一般式 11で表される化合物から一般式！^で表される化合物を製造するェ程において、一般式で表される化合物と—般式 [in] で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体との反応は、前記製造法 1における一般式 [II] で表される化合物と一般式 [ΠΙ] で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体との反応と同様な方法で行うことができ、したがって、反応条件等も同様な条件が適用できる。

上記反応で得られた化合物から R^p'で表される保護基を選択的に除去する工程は、保護基の種類及び特性に応じて様々な方法が適宜選択される。即ち、 R^plと他の保護基との酸、塩基又は還元等に対する安定性の差を利用して、酸、塩基又は還元等の常用の手段により選択的に保護基を除去することができる。これら反応の具体的な条件としては、例えば公知の文献記載の方法 [プロテクティブ ' グループス 'イン 'オーガ二ック · シンセンス（Protective Groups in Organic Synthesis 、 1.W.7リーン (T.W.Greene) 著、 John Wiley & Sons社（1981年）参照] 等が利用できる。

一般式で表される化合物に脱離基を導入して一般式 ] で表される化合物を製造する工程は、例えばハロゲン化剤として、例えば塩化チォニル、三塩化りん、五塩化りん、ォキシ塩化りん、三臭化りん、ォキサリルクロリド、ホスゲン等を、例えばスルホン化剤として、塩化メ夕ンスルホニル、塩化 p— トルエンスルホニル、塩化ベンゼンスルホ二ル等を用いて、前記製造法 Bで一般式で表される化合物に脱離基を導入する方法と同様な方法で行うことができ、したがって、反応条件等も同様な条件が適用できる。

一般式！^で表される化合物から目的の化合物 [VI] を製造する工程は、一般式で表される化合物にトリフエニルホスフィン、亜りん酸トリメチル又は亜りん酸トリェチル等を作用させることにより製造することができる。上記反応で、トリフ Xニルホスフィンを作用させる場合は、通常、反応に関与しない不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としてはトルエン、キシレン等が好ましい。

使用される卜リフヱニルホスフィンの量は、通常、化合物の 1モルに対して、 1モルないし過剰モル、好ましくは 1〜5モルである。反応温度は、通常、室温ないし反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは 80 °C〜150 °Cであり、反応時間は、通常、 5分間〜 7日間、好ましくは 1時間〜 24時間である。

また同じく上記反応で亜りん酸トリメチル又は亜りん酸トリェチルを化合物 j ^に作用させる場合は、通常、反応に関与しない不活性溶媒中か、より好ましくは過剰の亜りん酸卜リメチル又は亜りん酸トリェチルを溶媒兼反応剤として行われる。

反応温度は、通常、室温ないし反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは 80 °C〜150 °Cであり、反応時間は、通常、 5分間〜 7日間、好ましくは 1時間〜 24時間である。

なお、一般式 ϋで表される化合物は市販品を用いる力、、参考例記載の方法若しくは公知の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。

法 E

(or DEAD*², Ph₃P, DPPA*³)

3) reduction . 19

CVffl]

* 1 triethylamine

* 2 diethyl azodicarboxylate

* 3 diphenylphosphoryl azide [式中、 R^p2及び R^p3は同一又は異なって、メチル基、ェチル基、又は R^p2及び R^p3が一緒になつてェチレン基を意味し；

p、 Z、 R^3p、 R^4P、 R⁵、 R⁶、 R^7p、 R^8p、 R^9p、 R^10p、 R'^lp、 x、 y、 z及び R^pは前記の意味を有する]

本製造法によれば、目的の化合物 [VIII] は、初めに、一般式で表されるケ卜ン体に一般式 IIで表されるアルキル化剤を作用させて一般式で表される化合物とし、該化合物に水素化金属錯体等の還元剤を作用させてアルコール体とした後、ァゾジカルボン酸ジェチルエステル、トリフヱニルホスフィン及びフタルイミド（又はアジ化水素酸若しくはジフヱニルりん酸アジド）を作用させるか、又はトリエチルァミン等の塩基の存在下、塩化メ夕ンスルホニル等のスルホ二ル化剤を作用させた後、塩基の存在下、フタルイミド（又はアジ化ナトリウム）を作用させてァミン体！^のフ夕ルイミド保護体 (又はアジド体）を製造し、続いてヒドラジン（又は還元剤）を作用させてフタルィミド基を除去（又はアジド基を還元）して一般式！^で表されるァミン体を製造し、該化合物 ϋに一般式！^で表される化合物を作用させた後、還元して一般式^で表される化合物とし、該化合物^に一般式 [in] で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体を作用させた後、 R^p2及び R^p3で表される保護基を選択的に除去することにより製造することができる。

これら保護基の除去は、通常、含水メタノール、含水エタノール、含水テトラヒドロフラン等の溶媒中で、塩酸、硫酸、 p— トルエンスルホン酸等の酸の存在下に行うことが好ましい。

反応温度は、通常、 — 20°C〜100°C、好ましくは 0°C〜50°Cであり、反応時間は、通常、 5分間〜 48時間、好ましくは 10分間〜 24時間である。

一般式 4で表されるケトン体から目的の化合物 [VIII]を製造するまでの各工程は、前記製造法 Dで一般式 4で表されるケ卜ン体から一般式！^で表される化合物を製造する各工程と同様な方法で行うことができ、したがって、反応条件等も対応する各工程と同様な条件が適用できる。

なお、一般式 17で表される化合物は市販品を用いるか、参考例記載の方法若しくは公知の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。

製造法 F

(or DEAD *², Ph₃P， DPPA，³)

3) reduction

[XII]

* 1 triethylamine

* 2 diethyl azodicarboxylate

* diphenylphosphoryl azide [式中、 FTは、 W'が酸素原子の場合、水酸基の保護基を； W¹が硫黄原子の場合、メルカプト基の保護基を意味し；、 I Ar³ ~ 、 ( Cy― 、

p、 W'、 Z、 R^3P、 R^4P、 R⁵、 R⁶、 R^7p、 R^8P、 R^9p、 R'^0p、 R'^lp、 x、 y、 z及び R^pは前記の意味を有する]

本製造法によれば、目的の化合物 [ΧΠ] は、初めに、一般式で表されるケトン体に一般式で表されるァルキル化剤を作用させて一般式で表される化合物とし、該化合物に水素化金属錯体等の還元剤を作用させてアルコール体とした後、ァゾジカルボン酸ジェチルエステル、トリフエニルホスフィン及びフタルイミド（又はアジ化水素酸若しくはジフヱニルりん酸アジド）を作用させるか、又はトリエチルァミン等の塩基の存在下、塩化メタンスルホニル等のスルホ二ル化剤を作用させた後、塩基の存在下、フタルイミド（又はアジ化ナトリウム）を作用させてァミン体のフタルイミド保護体 (又はアジド体）を製造し、続いてヒドラジン（又は還元剤）を作用させてフ夕ルイミド基を除去（又はアジド基を還元）して一般式^で表されるァミン体を製造し、該化合物^に一般式で表される化合物を作用させた後、還元して一般式 21で表される化合物とし、該化合物 ^に一般式 [in] で表される力ルポン酸又はその反応性誘導体を作用させた後、 R^Mで表される保護基を選択的に除去することにより製造することができる。

R^wが水酸基の保護基の場合、当該水酸基の保護基としては前記製造法 1に記載の水酸基の保護基を挙げることができる。

IT力メルカプト基の保護基の場合、当該メルカプト基の保護基としては前記製造法 1に記載の水酸基の保護基を適用することができる。

一般式で表されるケトン体から目的の化合物 [XII] を製造するまでの各工程は、前記製造法 Dで一般式 4で表されるケトン体から一般式！^で表される化合物を製造する各工程と同様な方法で行うことができ、したがって、反応条件等も対応する各工程と同様な条件が適用できる。

なお、一般式^ iで表される化合物は市販品を用いるか、参考例記載の方法若しくは公知の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。

製造法 G

[X]

[式中、

p、 Z'、 R^3P、 R^4P、 R⁵、 R⁶、 R^7p、 R^8P、 R^9p、 R^10p、 R^{l lp}、 x、 y、 z及び R^pは前記の意味を有する]

本製造法によれば、目的の化合物 [X] は、一般式 [XII - a] で表される化合物に脱離基を導入することにより製造することができる。

本工程は前記製造法 Dで一般式で表される化合物に脱離基を導入する方法と同様な方法で行うことができ、したがって、反応条件等も同様な条件が適用できる。

一般式 [VII]

[式中、 Ar¹— 、

ノ

n、 T、 R^lp及び R^2pは前記の意味を有する] で表される化合物は、製造法 Dの一般式で表される化合物から一般式 [VI] で表される化合物を製造する方法に準じて、一般式 [XIII]

[XIII]

[式中、、

n、 Z R^lp及び R^2Pは前記の意味を有する] で表される化合物から製造することができる。

なお、一般式 [ΧΠΙ] で表される化合物は市販品を用いる力、、参考例記載の方法若しくは公知の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。

製造法 H

HO OH hydrolysis HO OH

R^aOOC COOR^a HOOC COOR^a

26

R^cOOC COORC deprotection

[ΠΙ - a]

HOOC COOR^a

[式中、 R^a及び R^eは同一又は異なって、低級アルキル基を： R^bは tert—プチル基、ベンジル基、ベンズヒドリル基又はトリチル基を意味する]

製造法 Hは前記一般式 [III]で表される化合物のうち、一般式 [III一 a]で表されるカルボン酸誘導体を製造するための合成法である。

本製造法によれば、目的のカルボン酸誘導体 [III - a] は一般式で表される D—若しくは L -又はメソ酒石酸の低級アルキルエステル誘導体を加水分解して対応するモノカルボン酸誘導体とし、容易に脱離可能な力ルボキシル基の保護基 R^bを導入した後、一般式^で表されるジブロモマロン酸誘導体を塩基の存在下反応させ、環状化合物^とし、緩和な条件下、カルボキシル基の保護基 R' 'を除去することにより製造することができる。

R^u又はのカルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、ェチル基等の低級アルキル基が好ましい。

カルボキシル基の保護基 R^bとしては、例えば tert—ブチル基、ベンジル基、ベンズヒドリル基又は卜リチル基等の弱酸性又は接触還元等の緩和な条件下に容易に除去することができるものが好まし、。

一般式で表されるエステル体のモノ加水分解反応は、通常、例えばテ卜ラヒドロフラン、メタノール、エタノール等の不活性溶媒又はそれらと水との混合溶媒中、例えば水酸化ナトリウム、水酸化力リゥム、水酸化リチウム等の塩基の存在下、一般式で表される化合物 1モルに対して、当該塩基を 1モルないし少過剰モル、好ましくは 1〜1.5モル作用させて行うことができる

反応温度は- 100°C〜100°C、好ましくは 0°C〜50°Cであり、反応時間は、通常、 5分間〜 48時間、好ましくは 8時間〜 24時間である。

上記で得られたモノカルボン酸誘導体に保護基 R^bを導入する工程は、通常、反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中、例えばジフエニルジァゾメタン、 Ν,Ν' —ジイソプロピル一 0—べンジルイソゥレア、 Ν,Ν' —ジイソプロピル一 0— tert—プチルイソゥレア等の各種エステル化剤を、一般式で表される化合物 1モルに対して、 1モルないし過剰モル、好ましくは 1〜5モルを反応させることにより、一般式^で表されるジエステル体に導くことがでさる。

不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジォキサン、アセトン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロ口ホルム、酢酸ェチル等を用いることができる。

反応温度は、通常、室温ないし反応に用いる溶媒の沸点まで、反応時間は、通常、 5分間〜 7曰間、好ましくは 1時間〜 3日間である。

一般式で表される化合物から一般式^で表される化合物を製造するェ程は、文献記載の方法 [米国特許 3855248号公報参照] と同様の条件によつて行うことができる。

上記工程で得られた化合物から R' 'で表される保護基を選択的に除去するェ程は、保護基の種類及び特性に応じて種々の方法が適宜選択される。即ち、 R"と他の保護基 R-及び FTとの酸、塩基又は還元等に対する安定性の差を利用して、酸若しくは塩基による加水分解又は還元等の常用の手段により選択的に保護基を除去することができる。これら反応の具体的な方法は、例えば文献記載の方法 [プロテクティブ ·グループス 'イン ·オーガ二ック . シンセシス (Protective uroups in Organic Synthesis) T.W.グリーン（T.W. Greene) 著、 John Wiley & Sons社（1981年）参照] 又はそれに準ずる方法等が利用できる。

なお、一般式^で表される化合物は市販品を用いるか、参考例記載の方法若しくは公知の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。

製造法 I

[式中、 W^Qは Q -

(ここにおいて、

Q、 R'^p及び R^2pは前記の意味を有する）、 R^p"— W¹ - (CH₂)_P- 一（ここにおいて、 p' は 0ないし 4の整数を意味し； R^M及び W'は前記の意味を有する）又は

R^p2〇、

_RP3。:CH- (CH₂)_p-

(ここにおいて、 R^p2、 R-³及び pは前記の意味を有する）で表される基を； R^s は水素原子又はメチル基を； R 'は低級アルキル基、ァリール基又は低級アルケニル基を意味し：

R^3p、 R^4P及び R⁵は前記の意味を有する]

製造法 Iは前記一般式又は一般式 II、若しくはの還元成績体として得られるアルコール体の光学活性体^又はを製造するための合成法で本製造法によれば、目的の光学活性アルコール体及びは、一般式で表されるラセミ体のアルコール誘導体に、リパーゼの存在下、一般式で表されるビニルエステル誘導体を作用させ、得られた光学活性のエステル誘導体と光学活性のアルコール誘導体を分離後、光学活性のエステル誘導体 ^についてはエステル基を加水分解することにより製造することができる。一般式^ iのビニルエステル誘導体の R'は、例えばメチル基、ェチル基等の低級アルキル基；フヱニル基、ナフチル基等のァリ一ル基；ベンジル基、 2 - フヱニルェチル基等のァラルキル基が好ましく、特にメチル基の場合、即ち、 —般式^ iの化合物が、酢酸ビニル又は酢酸ィソプロぺニルである場合が好ましい。

上記のリパーゼによる光学分割の反応は、通常、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トノレェン、へキサン、ヘプタン、ァセトニトリル等の不活性溶媒中又は原料である一般式 ^のビニルエステル誘導体自身を溶媒として行うことができる。

ビニルエステル誘導体^ _の使用量は、通常、原料化合物に対して、 1モルないし大過剰モル、好ましくは 1〜100モルであり、また触媒であるリパーゼの量は、化合物に対して、重量比で 0.01〜100 %、好ましくは 0.1〜 20 %である。

リパーゼの種類は、 Pseudomonas sp.由来のリノ、。ーゼ、例えばトヨチーム LIP™ (東洋紡製) 等が好ましい。

また、上記酵素反応は、塩基の存在下に行うことにより反応が加速される傾向があり、この際使用される塩基としては、例えば卜リエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン等の有機塩基が好ましい。

当該塩基の使用量は、原料化合物に対して、通常、 0.01モルないし小過剰モル、好ましくは 0.1〜1.5モルである。

反応温度は、通常、 0 °C〜50 °C、好ましくは室温〜 40 °Cであり、反応時間は、通常、 30分間〜 7日間、好ましくは 1時間〜 48時間である。

一般式 ^で表されるエステル体の加水分解反応は、酸性又は塩基性の条件下、有機合成化学上よく知られた一般的方法により行うことができる。

»法】

a

[式中、 R^aは低級アルキル基を； R^llaは低級アルコキシカルボニル基、低級ァルキル基、低級アルコキシ基又は保護されていてもよ、水酸基若しくは低級ヒドロキシアルキル基を； R はカルボキシル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基又は保護されていてもよ t、水酸基若しくは低級ヒドロキシアルキル基を； R''^cはジフヱニルメチルォキシカルボニル基、低級アルキル基、低級ァルコキシ基又は保護されていてもよ、水酸基若しくは低級ヒドロキシアルキル基を； Phはフヱ二ル基を意味し；

Z、 R^a R^iU x、 y及び zは前記の意味を有する]

本製造法によれば、目的の化合物 [III - 1] は、脱離基を有する化合物 35 に、シアン化力リ又はシアン化ナトリウムを作用させて二トリル誘導体を製造し、続いて該ニ卜リル体^を酸性又は塩基性の条件下に加水分解することにより製造することができる。更にもう一つの目的の化合物であるカルボン酸のベンズヒドリル保護体 [III— 2] は、上記で得られたカルボン酸 [III - 1] をジフヱニルジァゾメタンで処理することにより製造することがでさる。

上記の反応工程を、好適な反応条件を挙げて、以下に具体的に説明する。最初の工程である脱離基を有する化合物にシアン化力リ又はシアン化ナトリウムを作用させる反応は、通常、例えばメタノール、エタノール、ジメチルホルムァミド等の不活性溶媒中、脱離基を有する化合物^の 1モルに対して、 1モルないし過剰モル、好ましくは 1〜5モルのシアン化カリ又はシァン化ナトリウムを用いて行うことができる。

反応温度は、通常、 0°Cないし反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは室温〜 100 °Cであり、反応時間は、通常、 10分間〜 48時間、好ましくは 30分間〜 24時間である。

上記で得られた二トリル体^を加水分解し、目的のカルボン酸 [ΠΙ - 1] を製造する工程は、通常、反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中、例えば塩酸、硫酸若しくは硝酸等の酸を用いるか、又は例えば水酸化ナトリウム若しくは水酸化力リウム等の塩基を用いて行うことができる。

酸及び塩基は、通常、その過剰量が好ましい。

不活性溶媒としては、酸性条件下及び塩基性条件下のいずれの場合も、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、 tert—ブタノ一ル等のアルコール類若しくは水、又はそれらの混合溶媒が好ましい。

反応温度は、通常、室温ないし反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは 50°C〜150^eCであり、反応時間は、通常、 30分間〜 72時間、好ましくは 1時間〜 48時間である。

次に、カルボン酸 [III一 1] をジフヱニルジァゾメタンで処理して、もう —つの目的化合物であるカルボン酸のベンズヒドリル保護体 [III一 2] を製造する工程は、通常、反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中、制限された量のジフヱニルジァゾメ夕ンを用いて行うことができる。本反応は、原料のカルボン酸 [ΠΙ - 1] の分子内に 2個又は 3個存在する力ルポキシル基のジフヱニルジァゾメタンによる部分的（選択的）エステル化の反応と見ることができ、したがって、ジフヱニルジァゾメタンは当該目的に沿って、通常、その制限された量が使用される。即ち、例えば原料のカルボン酸 [III— 1] の分子内に 2個のカルボキシル基が存在する場合、該カルボン酸 [III一 1] の 1モルに対して、ジフエニルジァゾメタン 1〜1.5モルを使用することが好ましく、また原料のカルボン酸 [III一 1]の分子内に 3個の力ルポキシル基力、'存在する場合、該カルボン酸 [III一 1] の 1モルに対して、ジフエニルジァゾメタン 2〜3モルを使用することが好ましい。

反応に用いられる不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；例えば塩化メチレン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類；例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；又はァセトン、酢酸ェチル等が好ましい。

反応温度は、通常、 0°C〜4(TCであり、反応時間は、通常、 30分間〜 24時間である。

またジフニニルジァゾメタンに代えて、カルボキシル基の各種保護試薬を用いることにより、所望の各種保護体をそれぞれ製造することができる。なお、一般式^で表される化合物は市販品を用いるか、参考例記載の方法若しくは公知の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。

薬理試験例 1 (蛋白質ーフアルネシルトランスフラーゼ阻害作用）本発明の有用性を具体的に示すため、本発明の化合物の蛋白質 -フアルネシルトランスフヱラーゼ（PFT) 活性に対する 50 %阻害濃度（IC₅。値）を求めた。

(1) PFTの調製

PFTは、ラット脳の可溶性画分を 30 %— 50 %の飽和硫安を用いて分画し、更に透析後、 Q—セファロース"^ (フアルマシア社製）によるカラムクロマトグラフィ一によつて分離した [ライス（Reiss) 等、 Cell、第 62巻、 81— 88 頁（1990年) ]。

(2) PFT活性の測定法 PFT活性の測定は、 H - rasタンパク質あるいは K一 rasBタンパク質の C 末端の 7アミノ酸残基に相当するべプチドの N末端にピオチンを付加させたもの（ビォチン付加 Lys - Thr - Ser - Cys - Val - lie - Met) をプレニル受容体とし、 [Ή] 標識のフアルネシルピロリン酸（FPP) をプレニル供与体として ί亍なった [ライス等、 Methods： A Companion to Methods in Enzymology. 第 1巻 3号、 241 - 245頁（1990年) ]。

[Ή] 標識のフアルネシルピロリン酸（22.5Ciノミリモル）は、ニューイングランドニュークリア一社より購入した。非標識のフアルネシルピロリン酸は、ジトリェチルァンモニゥムホスフェイ卜とトランストランスフアルネソールとトリクロロアセトニトリルより化学合成し、 XAD— 2レジンカラム及びジェチルァミノエチルセルロースにより精製した [コーンフォース (Cornforth)等、 Methods in Enzymology,第 15巻、 385 - 390頁（1969 年) ]。

H - rasタンパク質は、大腸菌で発現させ精製した [ギプス（Gibbs) 等、 Proc.Natl.Acad.Sci.. 第 81卷、 5704— 5708頁（1984年）]。

H— rasタンパク質をプレニル受容体とした PFT反応液量は、 25 μ 1であり、その組成は、 50mM Hepes pH7.5/50 M ZnCl₂/5mM MgCl₂/ 20mM KClZ5mM DTT/0.6 M オールトランス [Ή] ーフアルネシルピロリン酸ノ 25 M H— rasタンパク質 Ζラット脳由来 PFT (Q—セファロース分画）であり、反応温度は 37 °C、熱平衡化時間 10分間、反応時間 20 分間で行なつた。

ビォチン付加 Lys - Thr - Ser― Cys - Val一 lie - Metをプレニル受容体とした PFT反応液量は、 25 /z lであり、その組成は、 50mM トリスー C1 PH7.5/50 fi M ZnCl₂/5mM MgCl₂/20mM KCl/lmM DTT/0.2 % n—才クチルー S— D—ダルコビラノシド /0.6 / Mオールトランス [³H]— ファルネシルピ口リン酸 /3.6 β Μ ビォチン付加 Lys - Thr一 Ser一 Cys - Val— He— Met/ラット脳由来 PFT (Q -セファロース分画）であり、反応温度は 37 °C、熱平衡化時間 10分間、反応時間 20分間で行なった。

H— rasタンパク質をプレニル受容体とした酵素反応生成物を、 SDS— PAGE (ドデシル硫酸ナ卜リゥム Zポリアクリルァミドゲル電気泳動）によつて分析した。 [³H] 標識の酵素反応生成物を 2 % SDSZ50mM トリス— Cl、 pH6.8ZlO %シュ一クロース Z5 % 2—メルカプトエタノールを含む緩衝液中で 3分間煮沸し、 12 %ポリアクリルァミドのスラブゲルで電気泳動し、 [Ή]標識の H— ras夕ンノク質を EN³HANCE™ (ニューイングランドニュークリア一社製）でフルォログラフィー増強した後、ォ一卜ラジオグラフィ一で可視化した [ジエームズ（James) 等、 Science, 第 260巻 25号、 1937 - 1942頁（1993年) ]。

H— rasタンパク質をプレニル受容体とした PFTの測定は、更に急速な別の方法によって分析することができた。プレニル供与体の存在しない測定混合液を予め熱的に平衡化した後、プレニル基転移反応を [³H] - FPPの添加により開始し、 0.5mlの 4 % SDSの添加により都合のよい時間に停止する。更に 0.5mlの 30 %トリクロロ酢酸を添加し、よく混合した後、反応液を 4 °C で 60分間放置し H— rasタンパク質を沈降させた。この反応液をホヮットマン GFZBフィルタ一により減圧濾過した。フィルターを 2mlの 6 %トリクロ口酢酸で 6回洗浄し、 8mlのシンチレーションカクテル（クリアゾル 1™、ナ力ライテスク社製）と混合し、次いでベックマン TRI - CARB2500TRシンチレ一シヨンカウンターで計数した。

PFT活性の測定は、ビォチン付加 Lys - Thr - Ser - Cys - Val - He一 Metをプレニル受容体としても行なうことができた。ピオチン付加 Lys— Thr— Ser— Cys— Val— lie— Metをプレニル受容体とし、プレニル供与体の存在しない測定混合液を予め熱的に平衡化した後、プレニル基転移反応を [Ή] - FPPの添加により開始し、 0.2mlの 2mgZmlゥシ血清アルブミノ、 / 2 %ドデシル硫酸ナ卜リウム/ 150mM NaCl添加により都合のよい時間に停止する。更に 0.02mlのアビディンァガロース（ピアース）を加え 30分間振 ¾して [Ή] -ファルネシル基の付加したビォチン付加 Lys - Thr― Ser - Cys— Val— lie— Metをアビディンァガロースに充分に結合させた後、 1ml の 2mgZmlゥシ血清アルブミン（BSA) /4 %ドデシル硫酸ナトリウムノ 150mM NaClでアビディンァガロースを 4回洗浄し、 1mlのシンチレーションカクテル（クリアゾル 1™、ナカライテスク社製）と混合し、次いでベックマン TRI— CARB2500TRシンチレ一ションカウンタ一で計数した。人工基質として用いられるピオチン付加 Lys - Thr一 Ser - Cys― Val - He一 Metヘプタぺプチドは、 Lys - Thr - Ser - Cys一 Val - lie一 Metへプタぺプチドをアプライドバイオシステムズモデル 431Aぺプチドシンセサィザ一で固相合成し、レジンについたままの Lys— Thr— Ser一 Cys一 Val— lie— Metヘプタぺプチドの α—アミノ末端を Ν—ヒドロキシサクシニミドビォチンでピオチン化した後、レジンより切り離し、逆相高性能液体ク口マトグラフィー（HPLC) により精製した。

本発明の化合物の PFT反応系への添加は、予め、ジメチルスルホキシドを反応液の 1 %容積（0.25 1) 加えることによって行なった。

本発明化合物の PFT活性に対する 50 %阻害濃度（IC₅。値）を第 1表に示す。第 1表 PFT活性に対する 50 %阻害濃度

薬理試験例 2 (Ras蛋白質のフアルネシル化に対する阻害活性）

本発明化合物を用 t、て、活性化 ras遺伝子を組み込んだ NIH3T3細胞における、 Ras蛋白質のフアルネシル化に対する阻害効果を測定した。

活性化 ras遺伝子を組み込んだ NIH3T3細胞を培養プレー卜にまき、培養 3曰後、培養中に各濃度の本発明化合物を添加した。ジャーナル ·ォブ ·バイォロジカル 'ケミストリー（J.Biol.Chem.)、第 268巻、 18415頁（1993年）に記載の方法に従って細胞を 24時間培養後、プレートより录 ijし、細胞を溶解した。 12000gで 5分間遠心し、上清を細胞抽出物として用いた。細胞抽出物の SDSポリアクリルアミドゲル電気泳動を行いフアルネシル化した Ras蛋白質とファルネシル化していない Ras蛋白質を分離した。ゲル上の蛋白質を二トロセルロース膜に転写し、杭 Ras蛋白質抗体をプローブとして反応させた (1次抗体反応)。抗 1次抗体、ペルォキシダーゼ抱合体（2次抗体）を反応後、化学発光増強キットにて Ras蛋白質を検出した。フアルネシル化していない Ras蛋白質の割合をデンシドメーターで定量し阻害活性とした。本発明化合物の Ras蛋白質のフアルネシル化に対する 50 %阻害濃度（IC_S 値）を第 2表に示す。第 2表 Ras蛋白質のフアルネシル化に対する 50 %阻害濃度

薬理試験例 3 (活性型ヒト Ha— rasを用いた形暂換細胞（NIHZras) に対する治療効果）

本発明化合物は以下の薬理試験例に示される如く、優れた抗腫瘍活性を示す。

NIHZras細胞に対する本発明化合物の治療効果を第 3表に示す。第 3表実施例 4の化合物の NIH/rasに対する効果投与量²)、腹腔内増殖阻害率" (mgZkgZ注射）平均（g) ：標準偏差 (%)

NIH ras 0 0.22 ± 0.07 0

20 0.17 ± 0.09 23

40 0.13 ± 0.08* 41

80 0.04 ± 0.02* 82

1) 腫瘍接種： 10⁶個の細胞を雌性ヌードマウス皮下に接種した。

2) 投与量：細胞接種後 1日目から 6日目まで 1日 1回各投与量を腹腔内に投与した。

3) 腫瘙重量：細胞接種後 7日目に腫瘤を摘出し重量を測定した。

4)増殖阻害率：（1 - (治療群の平均腫瘍重量対象群の平均腫瘍重虽）） X 100 *及び * * ： t検定による危険率が 5 %及び 1 %

以上の結果より、本発明の化合物は優れた蛋白質 -ファルネシル卜ランスフェラーゼ（PFT) 阻害作用を有し、例えば大腸癌、脾臓癌、骨髄性白血病、肺癌、皮膚癌、甲状腺癌等、中でも滕臓癌に対する抗腫瘍剤として有用である。

更に本発明に係る蛋白質ーフアルネシルトランスフェラーゼ（PFT) 阻害剤は、 rasのトランスフヱクションを抑制し、宿主細胞に組み込まれた HIV遺伝子の再活性化を抑制できるので抗 HIV剤としても有用である。

—般式 [I]で表される化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、そしてそのような投与に適する形態に製剤化することにより、抗腫瘍剤又は抗 HIV剤として供することができる。本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ、薬剤学的に許容される添加剤を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキンメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイク口クリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシゥム、無水りん酸カルシウム、クェン酸、クェン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベー卜、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ゲイ酸、タノレク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロビルシクロデキストリン等が挙げられる。

これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。

これらの製剤は、本発明の化合物を全薬剤の 1.0〜100重量％、好ましくは 1.0〜60重量％の割合で含有することができる。これらの製剤は、また、治療上有効な他の化合物を含んで、てもよい。本発明の化合物を抗腫瘍剤又は抗 HIV剤として使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする治療効果の種類と範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人 1曰あたり、 0.01〜20mgZkgを 1〜数回に分けて、また非経口投与の場合は、 0.002〜10mgZkgを 1〜数回に分けて投与するのが好ましい。

治療上有効な他の化合物としては、例えば生体内でフアルネシルピロリン酸の減少を来す薬剤を挙げることができる。

生体内でフアルネシルピロリン酸の減少を来す薬剤としては、当該作用を有し、医薬として許容されうる薬剤であれば何ら限定されることはないが、例えばフアルネシルピロリン酸の生合成阻害剤が好ましく、中でも、例えばネイチヤー（Nature)、第 343卷、 425— 430頁（1990年）に記載された口バス夕チン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルパスタチン等に代表されるヒドロキシメチルダルタリル CoA還元酵素阻害剤又はヒドロキシメチルグルタリル CoA合成酵素阻害剤等のフアルネシルピロリン酸の生合成過程を阻害する薬剤等が挙げられ、特に口バス夕チン、シンパスタチン、プラバスタチン、フルバス夕チン等のヒドロキンメチルグルタリル CoA還元酵素阻害剤が好ましい。

本発明化合物と上記薬剤との組成物は前記のとおり本発明化合物を単剤で使用する場合と同様に製剤化することができ、当該製剤は有効成分として蛋白質ーフアルネシルトランスフヱラーゼ阻害剤及び生体内でフマルネシルピ口リン酸の減少を来す薬剤を全薬剤の 1.0〜100重量％、好ましくは 1.0〜60 重量％の割合で含有することができる。

また、蛋白質ーフアルネシルトランスフヱラ一ゼ阻害剤と生体内でフアルネシルピロリン酸の減少を来す薬剤との重量比は 0.001： 1〜1000： 1であればよいが、特にその重量比が 0.01： 1-100： 1であることが好ましい。発明を実施するための最良の形態

実施例及び参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。

実施例 1 4 - [N - { (1RS.2RS) - 2 - (4—クロロフヱニル）一 1ーメチルー 5 - (2—ナフチル）ペンチル} - N - (2—ナフチルメチル）カルバモィルメチノレ 1 フタル酸の製造

参考例 1と同様にして得られた N— { (1RS.2RS) - 2 - (4ークロロフヱニル） — 1ーメチルー 5— （2—ナフチル）ペンチル} —2—ナフチルメチルァミン 156mg、参考例 4で得られた 3,4 -ビス（ジフエニルメチルォキン力ルポニル）フエニル酢酸 191mg及び 4ージメチルァミノピリジン 60mgを塩化メチレン 4mlに溶解し、氷冷攪拌下、塩酸 1 一ェチル—3— （3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド 94mgを加えて室温で一夜擋拌した。反応液をェチルエーテルで希釈後、 1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で順次洗'净し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [へキサン Z酢酸ェチル = 6Z1→3Z1] で精製して、標題化合物のジベンズヒドリルエステノレ体 310mg (収率 92 %) を得た。

上記で得られたエステノレ体 150mgとァニソール 32mgを塩化メチレン lml に溶解し、トリフルォロ酢酸 lmlを加えて室温で一夜放置した。反応液を減圧乾固後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [塩化メチレンノメ夕ノール = 20Z1] で精製して、標題化合物 98mg (収率 97 %) を白色粉末として得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ 0.80 and 0.86 (total 3H,each d,J = 6.3 and

6.0Hz), 1.20 - 1.70 (4H,m),2.10 - 2.20 and 2.50— 2.70 (total 2H,each m) , 3.40— 4.30 and 4.50 - 4.80 (total 6H,each m) .6.70 - 8.00 (21H, m) .

FAB - MS： 684 (M + H)

実施例 2

4一 [N— { (1R*,2R*,4E) 一 2 - (4 -クロロフヱニル）一 1—メチル— 5 - (2—ナフチル） —4一ペンテ二ル} - N - (2—ナフチルメチル）カルバモイルメチル 1 フタル酸の製造

参考例 2で得られた N— { ( 1R*,2R*,4E) - 2 - (4—クロロフヱニル）一 1ーメチルー 5— (2—ナフチル） —4 一ペンテ二ル} —2—ナフチルメチルアミン 53mg、参考例 4で得られた 3,4—ビス（ジフエニルメチルォキンカルボニル）フヱニル酢酸 74mg及び 4ージメチルァミノピリジン 20mgを塩化メチレン 2mlに溶解し、塩酸 1ーェチルー 3— (3—ジメチルアミノプロピル）カルボジィミド 63mgを加えて室温で一夜撹拌した。反応液を減圧乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [へキサン酢酸ェチル =

3/1] で精製して、標題化合物のジベンズヒドリルエステル体 112mgを得た。

上記で得られたエステル体 112mgをエタノール 4mlとテトラヒドロフラン 2mlの混液に溶解し、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 1mlを加えて 60°Cで 2 時間加温撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣を酢酸ェチルと 1規定塩酸の混液に溶解し、有機層を分取後、飽和食塩水で洗浄、次いで無水硫酸マグネシゥムにより乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロ口ホルム/メタノール = 50Z1→10Z 1] により精製後、塩化メチレン一へキサンの混液で処理して、標題化合物 47mg (収率 63 %) を白色結晶性粉末、 mpl l6— 117°C、 [な;^一 34.7。（c 1.0,クロ口ホルム）、として得た。

Ή - NMR (CDCla) δ 0.84 and 0.94 (total 3H,each d,J = 7.1 and 6.3Hz), 1.90— 3.15 (total 3H,m)，3.73 and 4.03 (total 2H,each s),4.46, 4.66 and 4.88 (total 2H,each d,J = 18.5,17.9 and 16.3Hz), 4.05 - 4.28 and 4.90 - 5.40 (total lH.each m),5.26 - 5.40 and 5.93 (total 1H， m and dt,J = 16.1,8.1Hz)，5.61 and 6.29 (total lH.each d_fJ = 15.8 and 15.1Hz),6.91 - 7.87 (21H,m).

FAB - MS： 682 (M + H)

実施例 3

4 - [N - {(1RS.2RS.4E) - 2 - (4—クロ口フエニル）一 1 -メチル—

5 - (2—ナフチル） —4一ペンテ二ル} - N - (2—ナフチルメチル）カルバモイル 1 一 1,2,3—シクロブ夕ントリカルボン酸の製造

参考例 1で得られた N— {(1RS.2RS.4E) 一 2— (4 -クロロフヱニル） ― 1—メチルー 5— (2—ナフチル）一 4一ペンテ二ル} 一 2 —ナフチルメチルァミン 47mg、 1,2,3,4 —シクロブタンテ卜ラカルボン酸 46mgをジメチルホルムアミド 4mlに溶解し、塩酸 1一ェチル—3— （3—ジメチルァミノプロピノレ）カルポジイミド 38mgを加え室温で 3時間攪拌した後、 4ージメチルアミノピリジン 24m_gを加え 2日間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈後、 1規定塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を中圧液体ク口マトグラフィー [Lobar column™ Size A、 RP— 8 (メルク社製）；ァセトニトリル 0.1 %トリフルォロ酢酸水溶液 = 1ノ1] により精製して、標題化合物 39mg (収率 56 %) を白色粉末として得た。

Ή一 NMR (CD₃OD) δ 0.94, 1.03 and 1.04 (total 3H,each d，each J = 6.6Hz),2.19 - 3.10 (3H,m)，3.50— 6.26 (8H，m)，6.72— 8.01 (19H,m) . FAB - MS： 690 (M + H)

実施例 4

(4S,5S) 一 5— 「N— {(1R.2R.4E) 一 5— （2—べンゾォキサゾリル）一 1ーメチルー 2— （3,4—メチレンジォキシフエニル） —4一ペンテ二ル} 一 N - (2—ナフチルメチル）力ルバモイル] 一 1,3—ジォキソラン一 2,2,4— 卜リカルボン酸の製造

(1) (4S.5S) 一 5— [N - {(1R.2R) 一 4,4ージエトキシ一 1一メチル一 2— (3,4—メチレンジォキシフヱニル）ブチル } — N— （2—ナフチルメチル）力ルバモイル] 一 1，3 -ジォキソラン一 2,2，4 - トリカルボン酸 2，2 -ジェチル 4一メチルエステルの製造

参考例 5で得られた N— {(1R.2R) —4,4—ジェトキシ— 1一メチル—2— (3,4—メチレンジォキシフエニル）ブチル } 一 2—ナフチルメチルァミン 180mg、参考例 6で得られた（4S，5S) - 1,3—ジォキソラン一 2,2,4,5—テ卜ラカルボン酸 2,2—ジェチル 5—メチルエステル 171mg及びトリエチルアミン 262 1をクロ口ホルム 3mlに溶解し、氷冷下 2—クロロー 1,3—ジメチルィミダゾリニゥムクロリド 105mgのク口口ホルム 1ml溶液を加え、同温度で 1時間搜拌した。反応液を水に注ぎクロ口ホルムにて抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [へキサン舴酸ェチル = 2Z1] で精製して、標題化合物 294mg (収率 96 %) を無色油状物として得た。 (2) (4S.5S) — 5— [N— {(1R.2R) — 3—ホルミル— 1 一メチル - 2— （3， 4ーメチレンジォキシフエニル）プロピル） - N - (2—ナフチルメチル）力ルバモイル] 一 1,3—ジォキソラン— 2,2，4一トリカルボン酸 2,2―ジェチル 4一メチルエステルの製造

(4S.5S) - 5 - [N - {(1R2R) — 4,4—ジエトキシ— 1 一メチル - 2— (3,

4ーメチレンジォキシフエニル）ブチル } - N - (2—ナフチルメチル）カルバモイル] 一 1,3 -ジォキソラン一 2,2,4— トリカルボン酸 2，2—ジェチル 4一メチルエステル 294mgをテトラヒドロフラン 4mlに溶解し、 1規定塩酸 lmlを加え室温で 24時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し、標題化合物 233mg (収率 88 %) を無色油状物として得た。

(3) (4S.5S) - 5 - [N - {(1R.2R.4E) —5— (2—べンゾォキサゾリル）一 1—メチルー 2— （3,4—メチレンジォキシフエニル）一 4一ペンテ二ル} - N - (2—ナフチルメチル）力ルバモイル] 一 1,3—ジォキソラン— 2,2,4— トリカルボン酸 2,2 -ジェチル 4一メチルエステルの製造

60 %油性水素化ナ卜リウム 24mgをテ卜ラヒドロフラン 5mlに懸濁し、氷冷下、 2—べンゾォキサゾリルメチルトリフヱニルホスホニゥムクロリド 291mgを加え、室温で 4時間攪拌した。（4S.5S) —5— [N - {(1R2R) 一 3—ホルミル一 1 —メチルー 2— (3,4—メチレンジォキシフエニル）プロピル} - N - (2—ナフチルメチル）力ルバモイル] 一 1,3—ジォキソラン一 2, 2,4—トリカルボン酸 2,2—ジェチル 4一メチルエステル 233mgのテトラヒドロフラン lml溶液を加え、室温で 36時間攪拌した後、反応液に飽和塩化ァンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー [へキサン酢酸ェチル = 3 1] により精製し、標題化合物 198mg (収率 73 %) を無色油状物として得た。

(4) (4S.5S) 一 5 - [N - {(1R.2R.4E) —5— (2—ベンゾォキサゾリル）一 1—メチル—2— （3,4—メチレンジォキシフエニル）一 4—ペンテ二ル} - N— （2—ナフチルメチル）力ルバモイル] 一 1.3—ジォキソラン一 2,2,4— トリカルボン酸の製造

(4S.5S) 一 5— [N - {(1R2R4E) 一 5— （2—べンゾォキサゾリル）一 1—メチルー 2— （3,4—メチレンジォキシフヱニル）一 4一ペンテ二ル} ― N - (2—ナフチルメチル）力ルバモイル] — 1,3—ジォキソラン一 2，2,4— 卜リカルボン酸 2,2 -ジェチル 4一メチルエステル 150mgをテ卜ラヒドロフラン 2mlと水 lmlの混合液に溶解し、水酸化リチウム一水和物 39mgを加え、室温で 4時間攪拌した。反応液を 1規定塩酸で酸性とした後、ェチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ卜リウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸ェチル -へキサンで結晶化し、標題化合物 138m_g (収率定量的）を白色粉末として得た。

Ή一画 R (CD₃COCD₃) δ ： 1.01 - 1.17 (3H，m)，2.50— 2.99 (2H,m), 3.21 一 3.33 (lH,m),4.63一 5.65 (5H,m),5.90一 6.00 (2H，m),6.23— 6.40 and 6.60 - 7.05 (total 5H,m) ,7.23— 8.07 (l lH.m).

FAB - MS： 709 (M + H)

上記反応で原料として使用した N— {(1R2R) 一 4,4ージエトキン一 1 一メチルー 2— （3,4—メチレンジォキシフエニル）ブチル } —2—ナフチルメチルァミン及び又は（4S.5S) - 1,3—ジォキソラン— 2,2,4,5—テトラカルボン酸 2,2—ジェチル 5—メチルエステルに代えて、 N— {(1S.2S) - 4,4 - ジエトキン一 1ーメチルー 2— （3,4—メチレンジォキシフエニル）ブチル } 一 2—ナフチルメチルァミン及び又は（4R.5R) — 1,3—ジォキソラン一 2,2， 4,5—テトラカルボン酸 2,2—ジェチル 5—メチルエステルを用い、他は実施例 4と同様な反応を行つて実施例 5〜7の化合物を得た。

実施例 5

(4R.5R) 一 5 - 「N— f (lR,2R,4E) 一 5— （2 -べンゾォキサゾリル）一 1ーメチルー 2— (3,4—メチレンジォキシフエニル）一 4 一ペンテニル } 一 N— (2—ナフチルメチル）力ルバモイル，一 1,3—ジォキソラン一 2.2.4— トリカルボン酸

Ή - NMR (CD₃C0CD₃) δ ： 1.03 - 1.17 (3H,m),2.60 - 2.99 (2H,m) , 3.20 - 3.34 (lH,m),4.67 - 6.05 (8H,m),6.30 - 7.05 (4H,m) ,7.24 - 8.06 (HH,m). FAB一 MS： 709 (M + H)

実施例 6

(4R5R) 一 5— 「N— {(1S,2S,4E) 一 5— （2—べンゾォキサゾリル) - 1—メチルー 2— (3,4—メチレンジォキシフエニル） —4一ペンテニル - N - (2—ナフチルメチル）力ルバモイル 1 一 1.3—ジォキソラン一 2,2,4 - トリカルボン酸

Ή - NMR (CD₃COCD₃) δ 1.01 - 1.17 (3H,m).2.50— 2.99 (2H,m), 3.21 - 3.33 (lH,m)，4.63一 5.65 (5H,m),5.90一 6.00 (2H，m),6.23— 6.40, 6.60 - 7.05 (5H,m),7.23 - 8.07 (HH.m).

FAB - MS： 709 (M + H)

実施例 7

(4S.5S) 一 5— 「N— {(1S.2S.4E) — 5— （2—べンゾォキサゾリル）一 1ーメチルー 2— （3,4—メチレンジォキシフエニル）一 4一ペンテニル 1 一 N— （2—ナフチルメチル）力ルバモイル] 一 1,3—ジォキソラン一 2,2,4— 卜リ力ノレボン酸

Ή一画 R (CD₃COCD₃) δ ： 1.03 - 1.17 (3H，m) ,2.60— 2.99 (2H，m)， 3.20— 3.34 (lH,m),4.67 - 6.05 (8H，m),6.30— 7.05 (4H,m),7.24 - 8.06 (l lH'm).

FAB - MS： 709 (M + H)

実施例 8

(4R*,5S*) 一 5— 「N— {(1R2R.4E) —5— （2—べンゾォキサゾリル）一

1ーメチルー 2— （3,4—メチレンジォキシフエニル）ー4一ペンテ二ル} - N— （2—ナフチルメチル）力ルバモイル 1 — 1,3—ジォキソラン一 2,2,4— トリカルボン酸及び（4S*,5R*) —5 - [N - { (1R.2R.4E) - 5 - (2—ベンゾォキサゾリル）一 1—メチルー 2— （3,4—メチレンジォキシフヱニル）一 4一ペンテ二ル} - N - (2—ナフチルメチル）力ルバモイル 1 一 1,3 -ジォキソラン一 2,2.4— トリ力ルポン酸の製造

(1) (4RS.5SR) —5— [N - {(1R.2R) 一 4.4—ジエトキシ— 1—メチル—

2— （3,4—メチレンジォキシフヱニル）ブチル } - N - (2—ナフチルメチノレ）力ルバモイル] 一 1.3—ジォキソラン一 2,2,4— トリカルボン酸 2,2—ジェチル 4ーメチルエステルの製造

参考例 5で得られた N— {(1R.2R) —4,4—ジエトキン一 1 —メチル—2— (3,4 —メチレンジォキシフエニル）ブチル } 一 2 —ナフチルメチルァミン 261mg、参考例 6と同様にして得られた（4RS,5SR) — 1,3 -ジォキソラン一 2.2,4,5—テトラカルボン酸 2,2—ジェチノレ 5—メチルエステル 201mg及び N —メチルモルホリン 260 lをクロ口ホルム 3mlに溶解し、氷冷下 2—クロ口一 1,3—ジメチルイミダゾリニゥムクロリド 105mgのクロ口ホルム 1ml溶液を加え、同温度で 1時間攪拌した。反応液を水に注ぎクロ口ホルムにて抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [へキサン Z酢酸ェチル = 2ノ1] で精製して、標題化合物 279mg (収率 63 %) を無色油状物として得た。

(2) (4R*,5S*) 一 5— [N— { (1R.2R.4E) —5— (2—ベンゾォキサゾリノレ）一 1—メチルー 2— (3,4—メチレンジォキシフエニル）一 4一ペンテ二ノレ } - N - (2—ナフチルメチル）力ルバモイル] 一 1，3—ジォキソラン一 2, 2,4 -トリカルボン酸及び（4S*.5R*) - 5 - [N— {(1R2R.4E) 一 5— (2 - ベンゾォキサゾリル）一 1 一メチル—2— （3,4—メチレンジォキシフエ二ル）一 4一ペンテ二ル} - N - (2—ナフチルメチル）力ルバモイル] 一 1,3— ジォキソラン— 2，2，4一トリカルボン酸の製造

(4RS.5SR) - 5 - [N— {(1R2R) 一 4,4 -ジエトキン一 1ーメチル一 2―

(3,4—メチレンジォキシフエニル）ブチル } - N - (2—ナフチルメチル）力ルバモイル] 一 1,3—ジォキソラン一 2，2,4— トリカルボン酸 2,2 -ジェチル 4—メチルエステルを実施例 4 (2)、 (3) と同様に処理して（4RS.5SR) - 5— [N - {(1R.2R.4E) 一 5— （2—べンゾォキサゾリル） —1—メチルー 2— (3, 4—メチレンジォキシフエニル）一 4一ペンテ二ル} - N - (2—ナフチルメチル）力ルバモイル] 一 1，3—ジォキソラン一 2,2,4— 卜リカルボン酸 2，2— ジェチル 4 一メチルエステルを得、次いで分取用高速液体クロマトグラフィー [Senshupak Silica— 5301— N；へキサン酢酸ェチル = 7/4] により分離して、便宜上 (4S*,5R*) -体（高速液体クロマトグラフィーにおける先行溶出成分）、 (4R*.5S*) —体（高速液体クロマ卜グラフィ一における後溶出成分）と命名した標題化合物のトリエステル体を製造し、それぞれを実施例 4 (4) と同様に処理して標題化合物をそれぞれ白色粉末として得た。

(4S*,5R*) -5- [N- {(1R.2R4E) — 5— （2—ベンゾォキサゾリル）一 1—メチル一 2— (3，4—メチレンジォキシフエニル）一4一ペンテ二ル} 一 N- (2—ナフチルメチル）力ルバモイル] 一 1,3—ジォキソラン一 2，2，4一トリカルボン酸

Ή - NMR (CD₃COCD₃) δ 1.09 (3H,d,J = 6.4Hz), 2.78 - 3.64 (3H,m), 4.50 - 5.48 (4H,m), 5.93— 7.08 (8H,m),7.27 - 8.02 (llH'm).

FAB一 MS： 709 (M + H)

(4R*，5S*) —5— [N- {(1R.2R4E) 一 5— (2 -ベンゾォキサゾリル）一 1一メチル一2— (3,4—メチレンジォキシフエニル）一 4—ペンテ二ル} 一 N— (2—ナフチルメチル）力ルバモイル] 一 1,3—ジォキソラン— 2,2,4— トリカルボン酸

Ή - NMR (CD₃COCD₃) δ： 0.98- 1.12 (3H,m) ,2.10 - 3.64 (3H，m), 4.60 - 5.38 (4H,m),5.85- 7.03 (8H,m),7.24 - 8.08 (llH.m).

FAB一 MS： 709 (M + H)

実施例 9

(1R*) -t-4- 「N— {(1R,2R,4E) —5— （2—べンゾォキサゾリル） - 1—メチル一2— （3,4—メチレンジォキシフエニル）一4-ペンテニル } - N- (2—ナフチルメチル）力ルバモイル] 一 r一 1, c— 2, t— 3—シクロブタントリカルボン酸及び（IS*) -t-4- 「N— {(1R,2R,4E) 一 5— (2- ベンゾォキサゾリル）一 1ーメチルー 2— （3,4—メチレンジォキシフエ二ル）一 4一ペンテニル } - N - (2—ナフチルメチル）力ルバモイル， - r- 1, c一 2, t— 3—シクロブタン卜リカルボン酸の製造

参考例 5で得られた N— {(1R2R) 一 4,4ージエトキン— 1一メチル—2— (3,4-メチレンジォキシフエニル）ブチル } —2—ナフチルメチルアミンと参考例 7で得られた 1,2,3,4—シクロブタンテトラ力ノレボン酸 2，3，4—卜リメチルエステル用い、実施例 4と同様な方法で合成した 4一 [N- {(1R.2R.4E) 一 5— （2—ベンゾォキサゾリル） — 1ーメチルー 2— （3,4—メチレンジォキシフエニル）一 4一ペンテ二ル} 一 N— （2—ナフチルメチル）力ルバモイル] 一 1.2,3一シクロブ夕ン卜リカルボン酸 407mgをァセ卜ン 5mlに溶解し、ジフエニルジァゾメタン 430mgのァセ卜ン 5ml溶液を加え室温で 17時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで粗精製し、続いて中圧液体カラムクロマトグラフィー（ULTRA PAK™,Size C,Si40 (山善製）：へキサン Z酢酸ェチル = 20/ ) により分離して、便宜上 (1R*) 一体（中圧液体カラムクロマトグラフィーにおける先行溶出成分）、 (1S*) 一体（中圧液体カラムクロマトグラフィーにおける後溶出成分）と命名した標題化合物の卜リベンズヒドリルエステルをそれぞれ 249mg (収率 39 %)、 306mg (収率 48 %) 製造し、それぞれ別個にギ酸に溶解し、室温で 15 時間攪拌した後、反応液を減圧乾固し、残渣を中圧液体クロマトグラフィー [Lobar column™. Size B、 RP— 8 (メルク社製）；ァセトニ卜リル/ ^. l

°/oトリフルォロ酢酸水溶液 == 1/1] により精製後、水から結晶化し、便宜上 (1R*) 一体と命名した標題化合物 123mg (収率 85 %) と（IS*) —体と命名した標題化合物 137mg (収率 77 %) をそれぞれ白色粉末として得た。

(1R*) 一 t一 4一 [N - {(1R2R4E) 一 5— （2—べンゾォキサゾリル）一

1 一メチル一 2— （3,4—メチレンジォキシフエニル）一 4—ペンテ二ル} 一 N— （2—ナフチルメチル）力ルバモイル] — r— 1, c— 2. t— 3—シクロブタントリカルボン酸

Ή一 NMR (CD₃COCD₃) δ ： 0.80 - 1.05 (3H,m),2.35― 3.30 (3H,m), 3.73 - 4.40,4.53 - 4.82 and 5.02 - 5.12 (total 7H,m), 5.90 - 3.00 (2H, m), 6.05— 7.00 (5H,m) ,7.25 - 7.65 and 7.75 - 8.00 (total l lH.m). FAB一 MS： 691 (M + H)

(IS*) - t - 4 - [N - {(1R2R.4E) 一 5— (2—べンゾォキサゾリル）一 1ーメチルー 2— （3,4—メチレンジォキシフエニル）一 4一ペンテ二ル} - N - (2—ナフチルメチル）力ルバモイル] 一 r一 1, c— 2, t— 3—シクロブタントリカルボン酸

Ή一 NMR (CD₃COCD₃) δ 0.85一 1.10 (3H,m),2.50 - 3.30 (3H,m), 3.50 - 3.70 and 3.75 - 4.00 (total 3H,m),4.15 - 4.55 and 4.75 - 5.10 (total 4H,m),5.80 - 6.00 (2H.m),6.10 - 6.30,6.40 - 6.60 and 6.65 - 7.00 (total 5H,m),7.20 - 7.70 and 7.75 - 8.10 (total l lH.m). FAB - MS： 691 (M + H)

実施例 4で原料として使用した N - { (1R2R) —4,4ージエトキン一 1 一メチル一 2— （3,4—メチレンジォキシフエニル）ブチル } —2—ナフチルメチルァミン及び/又は（4S,5S) — 1,3—ジォキソラン一 2,2，4,5—テ卜ラカルボン酸 2,2—ジェチル 5—メチルエステルに代えて、対応するァミン誘導体及び又はカルボン酸誘導体を用 L、、他は実施例 4と同様な反応を行つて実施例 10〜15の化合物を得た。

実施例 10

3— [N— {(1RS.2RS.4E) —5— （2—べンゾォキサゾリル） — 1—メチル— 2— （3.4—メチレンジォキシフエニル）一 4一ペンテ二ル} 一 N— (2 - ナフチルメチル）力ルバモイル] —2,3—エポキシ一 1.2—プロパンジカルボン酸

Ή - NMR (CD₃COCD₃) δ ： 0.80 - 1.00 (3H,m), 2.20 - 3.30 (5H,m), 3.50 - 3.70 (1Η，ιπ),4.40— 4.60 and 4.75 - 5.00 (3H,m) ,5.95 (2H，brs)， 6.10 - 7.00 (5H,m)，7.20— 8.10 (l lH.m).

FAB - MS： 649 (M + H)

実施例 11

5— 「N— {(1RS.2RS.4E) - 5 - (2—ベンゾォキサゾリル）一 1ーメチルー 2— (3,4—メチレンジォキシフエニル）一 4一ペンテ二ル} - N - (2 - ナフチルメチル）力ルバモイル， - 2,3,4—テトラヒドロフラントリカルボン

Ή - NMR (CD₃OD) δ : 0.85— 1.08 (3H,m)，2.49— 4.18 (5H,m)， 4.47 - 6.91 (12H,m),7.24 - 7.92 (l lH.m).

FAB一 MS： 707 (M + H)

実施例 12

(4RS.5RS) —5— 「N— {(1RS,2RS,4E) —5— (2—べンゾォキサゾリル）一 1ーメチルー 2— (3,4—メチレンジォキシフエニル）一 4一ペンテ二ル} - N - (2—ナフチルメチル）力ルバモイル] 一 2,2—ジメチルー 1,3— ジォキソラン一 4一力ルボン酸

Ή - NMR (CD3COCD3) <5 ： 0.83 - 1.03 (3H,m).1.27 - 1.63 (6H,m) ,

οε

9i \m

(H + 1^) 869 ^: sn一 avj

•(s t Ba'HI mo^)

9Z'8 PUB 99'8'(s ΜΟΒΘ'ΗΪ mo^) '8 P^UB SO'S ^HII) 06ト 0Γ

'(吨 S) 06·9 -„ 'HI) 9一 9'9'(^¾00 ·9 - Ο^' ^'ΚΖ) 0Γ9

-06' '(^'HZ) 00'S— 09· （m'HI) OS'卜 0I' '（^m ^^'HL 1^0；) OS'S — 06,S PUB 08 一 OS (m'HS) 08Ό - 09Ό ^: 9 (^ea00S^ea3)丽 N - H,

翊ベべ^ — S's— L ェ ^>, ^ (^^ r^ - -Z) -N- { ニ^ — ― （ ^τ乙く' + ^ ベ ^ — 'ε) - Ζ- < ■^ - l - ( Α/、4 /、ベ一 S) - S— O^'SHS'SHI)] -NJ -S 。s

(Η + Vi) 699 : Yi - QVA

• H ΐ) 90'8 - ΟΖΊ' ^ΉΖ) 08·9 - 09'9'( 1) OS'9 - 0 9 '( ΐ) SS'9 - SI'9'(ui'HS) S6'S - 08'S' (吨 OI'S— 0 '（吨 ΐ) 0Γ

- 06'ε'(^Ήε) 9rs― oz'z'C^'m) ΟΖΊ― ΟΟΊ： 9 (ao^eao)腦 N - H, si -z) 一 N— {nr—^ - - 二 ^τ乙く- べ^^ 一 'ε) - ζ - (

-^ - l - ( ί(ι /、 4 V- Ζ) -9- (3 SHS'SHI) } — Ν」一

I im

(H + n) 0 9 : SIAI - avj ⁰¹

'(吨 8) n's - εΐ'ε'( 'Ηε) Ζ6Ό - S O： 9 (^ea30S^ea3) H顧— H,

WJ O-Z) -N- { ベ — ー ^ ー ΐ— ( ： ^τ乙 , く' — W -Ζ- ( に.八、ベ一 S) -9- O^'SHS'SHO} —N] — ⁵

(H + n) 6^9： sn - avd

•(ω'ΗΠ)

0'8 - 9Z'L'(^'HL) 80' - Γ2' ^Ή9) OS'S - Ζ9Ύ(^'Η£) £0' ― 99"2

81

6£Z£0/96dT/lDd IZZLIIL6 OA 1—メチルー 2— (3,4—メチレンジォキシフヱニル）一 4 -ペンテ二ル} - N— （2—ナフチルメチル）力ルバモイル，一 1,3—ジォキソラン一 2.2.4 - 卜リカルボン酸 2,2—ビスビバロイルォキシメチルエステルの诰

(4S.5S) - 5 - [N - {(1R.2R4E) 一 5— （2—ベンゾォキサゾリル）一 1—メチルー 2— (3，4ーメチレンジォキシフエニル）一 4—ペンテ二ル} 一 N - (2—ナフチルメチル）力ルバモイル] — 1,3—ジォキソラン— 2，2，4一トリカルボン酸 [実施例 4の化合物] 379mgをジメチルホルムアミド 5mlに溶解し、卜リエチルァミン 1.6mlとビバロイルォキシメチルクロリド 329 / 1 を加え、室温で 2日間攢拌した。反応液を 1規定塩酸に注ぎ、酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [へキサン酢酸ェチル = 1 3] で精製して、トリエステル体 74mg (収率 13 %) を得た。

上記卜リエステル体 41mgをテトラヒドロフラン lmlと水 0.5mlの混合液に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液 80 1を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を 1規定塩酸で酸性とした後、ェチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [へキサン酢酸ェチル = 1/1→酢酸ェチルメタノール = 8 1] により精製し、標題化合物 7.4mg (収率 20 %) を得た。

Ή - NMR (CD₃COCD₃) δ 0.92一 1.23 (21H,m).2.57一 3.68 (3H,m), 4.54— 6.13 (l lH,m),6.30— 7.05 (5H,m) ,7.23 - 8.05 (HH.m).

FAB一 MS： 937 (M + H)

参考例 1

N— {(1RS.2RS.4E) 一 2—（4一クロ口フエニル）一 1 —メチルー 5—（2— ナフチル）一 4—ペンテニル 1 一 2—ナフチルメチルァミンの製造

(1) (E) 一 3— （4—クロロフヱニル） —6— （2—ナフチル）一 5—へキセンー 2—オンの製造

p—クロロフェニルァセトン 2.56gをジメチルホルムァミド 5mlとべンゼン 5mlの混液に溶解し、氷冷撹拌下、 60 %油性水素化ナトリウム 0.62gと (E) - 3 - (2—ナフチル） —2—プロぺニルブロミド 3.50gのジメチルホルムアミド 8mlZベンゼン 8ml溶液を加えて室温で 2時間撹拌した。反応液に 1規定塩酸を加えて酸性とし、水とェチルエーテルを加えて抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄、次、で無水硫酸マグネシゥムにより乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [へキサン酢酸ェチル = 5 1] により精製して、標題化合物 3.70gを得た。

(2) (2RS.3SR5E) — 3— (4—クロロフヱニル） —6— （2—ナフチル） ― 5 -へキセン— 2—オールの製造

(E) — 3— (4—クロロフヱニル） —6— (2—ナフチル）一 5—へキセン- 2—オン 4.78gをテトラヒドロフラン 30mlに溶解し、 —78°Cで冷却撹拌下、水素化トリ sec—ブチルホウ素リチウムの 1Mテトラヒドロフラン溶液 14.3 mlを加えて同温度で 2時間攩拌した。反応液に、氷冷撹拌下、 2規定水酸化ナトリウ厶水溶液 10mlを加え、続いて 30 %過酸化水素水 15mlを徐々に滴下後、室温で 1時間撹拌した。反応液にェチルエーテルと水を加えて抽出し、有機層を飽和チォ硫酸ナ卜リウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムにより乾燥した。乾燥剤を濂別後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [へキサンノ酢酸ェチル = 15/1→5/1] で精製して、標題化合物 4.06gを得た。

(3) (1RS.2RS.4E) 一 2— （4一クロ口フエニル）一 1ーメチルー 5— (2 - ナフチル）一 4一ペンテニルァミンの製造

(2RS.3SR5E) 一 3— (4—クロ口フエニル） —6— （2—ナフチル）一 5— へキセン— 2—オール 4.06gをテトラヒドロフラン 30mlに溶解し、氷冷撹拌下、トリフエニルホスフィン 4.77g、ァゾジカルボン酸ジェチルエステル 2.89 ml及びジフユ二ルりん酸アジド 4.77gを加えて室温で 30分間撹拌した。反応液を減圧乾固後、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー [へキサン Z 酢酸ェチル = 50 1→30ノ1] で精製し、得られたアジド体をトリフヱニルホスフィン 3.2gとともに 10 %含水テ卜ラヒドロフラン 100ml中で 3時間加熱還流した。反応液を減圧乾固後、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [塩化メチレンメタノール = 50Z1→20Z1] で精製して、標題化合物 2.30gを得た。 (4) N - {(1RS.2RS.4E) — 2— (4一クロ口フエニル） — 1—メチルー 5— (2—ナフチル）一 4一ペンテ二ル} —2—ナフチルメチルァミンの製造

(1RS.2RS.4E) -2- (4—クロ口フエニル）一 1一メチル一5— (2—ナフチル） —4—ペンテニルアミン 0.75gをメタノール 10mlに溶解し、 2—ナフトアルデヒド 0.34gを加えて室温で一夜撹拌した。反応液にテトラヒドロフラン 10mlを加えて析出した沈殿を溶解し、水素化ホウ素ナトリウム 84mg を加えて室温で 2時間撹拌した。反応液にェチルエーテルと水を加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [へキサン Z酢酸ェチル =7ノ 1→3/1]で精製して、標題化合物 0.76g を得た。

上記反応で原料として使用した p—クロロフユ二ルァセトン及びノ又は (E) 一 3— （2—ナフチル）ー2—プロぺニルブロミド及び Z又は 2—ナフトアルデヒドに代えて、対応するァリールアセトン誘導体及び又はハロゲン化物及びノ又はァリールアルデヒド誘導体を用い、他は参考例 1と同様な反応を行って、 N— {(1RS，2RS,4E) -2- (4ークロロフヱニル）一 1—メチルー 5— （1—ナフチル）一 4一ペンテ二ル} 一 2—ナフチルメチルァミン、 N— {(1RS.2RS) -2- (4—クロ口フエニル）一 1—メチルー 5— (2—ナフチル）ペンチル} —2—ナフチルメチルァミン、 N— {(1RS.2RS) 一 2— (4一クロ口フエニル） — 1—メチルー 4一（2—ナフトキシ）ブチル } 一 2— ナフチルメチルァミン、 N— {(1RS.2RS) -2- (4—クロ口フエニル）一 1ーメチルー 4一（2—ナフチル）ブチル } 一 2—ナフチルメチルアミン、 N— {(1RS.2RS) 一 2— （4一クロ口フエニル）一 1—メチル一6— （2—ナフチル）へキシル } 一 2—ナフチルメチルァミン、 N— {(1RS.2RS) -2- (4— クロ口フエニル） — 1ーメチルー 5-フヱニルー 4—ペンチ二ル} 一 2—ナフチルメチルァミン、 N— {(1RS.2RS.4E) -2- (4ーメ卜キシフエニル）一 1ーメチルー 5— (2—ナフチル） -4—ペンテ二ル} 一 2—ナフチルメチルァミン、 N— {(1RS.2RS.4E) -2- (4一メチルフエニル）一 1ーメチルー 5 - (2—ナフチル） —4一ペンテ二ル} — 2—ナフチルメチルァミン、 N— {(1RS.2RS.4E) — 1—メチルー 5— （2—ナフチル） —2— （4一二卜口フエニル）一 4一ペンテ二ル} 一 2—ナフチルメチルァミン、 N— {(1RS.2RS, 4E) —2— （4一フルオロフェニル）一 1—メチルー 5— (2—ナフチル） ― 4—ペンテ二ル} —2—ナフチルメチルァミン、 N— {(1RS.2RS.4E) 一 1— メチル—5— （2—ナフチル）一 2— （4— トリフルォロメチルフエニル）一 4—ペンテ二ル} —2—ナフチルメチルァミン、 N— {(1RS.2RS.4E) 一 1一メチル—5— (2—ナフチル） — 2 _フエニル— 4一ペンテ二ル} 一 2—ナフチルメチルァミン、 N— {(1RS.2RS.4E) — 1ーメチルー 2— (6—メチルー 3—ピリジル） —5— （2—ナフチル）一 4一ペンテ二ル} 一 2—ナフチルメチルァミン、 N— {(1RS.2RS.6E) -2 - (4—クロ口フエニル）一 1—メチル— 7—フヱニルー 6—ヘプテニル } — 2—ナフチルメチルァミン、 N— {(1RS.2RS.6E) -2- (4—クロ口フエニル） — 1—メチルー 7— (2—ナフチル）一 6—ヘプテニル } 一 2—ナフチルメチルァミン、 N— {(1RS.2RS, 4E) —2— （4—クロ口フエニル） —1一メチル—5— (2—ナフチル）一 4一ペンテ二ル} —3—キノリルメチルァミン、 N— {(1RS.2RS.4E) —2— (4— クロ口フエニル）一 1—メチル—5— (2—ナフチル）一 4一ペンテ二ル} 一 3,4—ジフルォロベンジルァミン、 N— (2—べンゾォキサゾリルメチル） ― {(1RS.2RS.4E) -2 - (4一クロ口フエニル） — 1—メチル一5— （2—ナフチル）一 4一ペンテ二ル} ァミン、 N— (2—べンゾ [b] チェニルメチル）一 {(1RS.2RS.4E) 一 2— （4一クロ口フエニル）一 1一メチル一5— (2—ナフチル） —4一ペンテ二ル} ァミン、 N— {(1RS.2RS.4E) — 1—メチル—2— (3,4—メチレンジォキシフエニル）一 5— (2—ナフチル） —4—ペンテ二ル} — 2—ナフチルメチルァミン、 N— {(1RS.2RS) —4,4ージエトキシ— 1ーメチルー 2— (3,4—メチレンジォキシフエニル）ブチル } 一 2—ナフチルメチルアミン、 N— （2—べンゾ [b] フラニルメチル） ― {(1RS.2RS) — 4,4—ジエトキン一 1一メチル一2— （3,4-メチレンジォキシフエニル）ブチル} ァミン、 N— (2—べンゾ [b] チェニルメチル）一 {(1RS.2RS) — 4,4一ジエトキン一 1ーメチルー 2— （3,4—メチレンジォキシフエニル）ブチル } 了ミン、 N— [(1RS，2RS) —4,4—ジエトキン一 1—メチル—2— , 4一ビス (メ卜キンカルボニル）フエ二ル} ブチル] —2—ナフチルメチルァミン、 N— (2—べンゾ [b] チェニルメチル） ― {(1RS.2RS) — 4,4ージエトキン一 2— (4—メトキシカルボ二ルフヱニル）一 1 一メチルブチル } ァミン、 N— (2— ベンゾ [b] フラニルメチル）一 {(1RS.2RS) — 4.4ージエトキン— 2— （4一メトキシカルボ二ルフヱニル）一 1 一メチルブチル } ァミン、 N— (2—ベンゾ [b] チェニルメチル）一 {(1RS.2RS) - 2 - (4ーシァノフヱニル）一 4， 4ージエトキン一 1 一メチルブチル } ァミン、 N— (5—ベンゾ [b] チェニルメチル）一 K1RS.2RS) — 4，4—ジエトキン一 2— （4—メトキシカルボニルフエニル）一 1—メチルブチル } ァミン、 N— {(1RS.2RS) 一 2— (4 —クロロフエニル） — 4，4—ジエトキン一 1 一メチルブチル } 一 2—ナフチルメチルァミン、 N— {(1RS.2RS) - 2 - (4—シァノフエニル）一 4.4—ジェトキシ— 1 一メチルブチル } 一 2—ナフチルメチルァミン、 N— {(1RS.2RS) - 2 - (4—シァノフエニル）一 4,4—ジエトキシ一 1 一メチルブチル } - 2 - ナフチルメチルァミン、 N— { (1RS.2RS) —4,4一ジェ卜キシー 2— （4ーメトキシカルボニルフエニル）一 1一メチルブチル } 一 2—ナフチルメチルアミン、 N— { (1RS.2RS.4E) 一 2— （4—メトキシカルボニルフエニル）一 1 一メチル—5— (2—ナフチル）一 4一ペンテ二ル} 一 2 -ナフチルメチルアミン及び N— [ (1RS.2RS) 一 5— （1,3—ジォキソラン— 2—ィル） — 1ーメチルー 2— (3,4—メチレンジォキシフエニル）ブチル] —2—ナフチルメチルァミンを得た。

参考例 2

N— { (1R*,2R*,4E) 一 2— （4一クロ口フエニル） —1一メチル一5— (2 - ナフチル）一 4一ペンテ二ル} 一 2—ナフチルメチルァミンの製造

p—クロロフェニル酢酸 7.0gを塩化チォニル 14mlに溶解し、 60 °Cで 2時間加熱後、減圧下に過剰の塩化チォニルを留去した。残渣をテ卜ラヒドロフラン 5mlに溶解し、この液を予め（4S) — （―） —イソプロピル一 2—ォキサゾリジノン 4.4gとブチルリチウムの 1.6Mへキサン溶液 23.2mlをテトラヒドロフラン 50ml中で、一 78°C、 1時間撹拌した液に徐々に滴下し、滴下後同温度で 30分間撹拌した。反応液に水とェチルエーテルを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し、残馇をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（4S) - N - (p—クロロフヱ二ルァセチル）一 4一イソプロピル一 2—ォキサゾリジノン 6.02g (収率 63 %) を得た。

上記で得られた 2—ォキサゾリジノン体 6.00gをテトラヒドロフラン 120mlに溶解し、一 78°Cで冷却撹拌下、ナトリウムビス（卜リメチルシリノレ）アミドの 1Mテトラヒドロフラン溶液 23.4mlを加えて 1時間撹拌後、一 78°C を保ちながら撹拌下、へキサメチルリン酸トリアミド 21ml及び 3— （2 -ナフチル）一 2—プロぺニルブロミド 6.60gのテトラヒドロフラン溶液（15ml) を加えて同温度で 1時間撹拌した。反応液に水と酢酸ェチルを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [へキサンノ塩化メチレン = 1Z1] で粗精製後、中圧液体クロマトグラフィー [へキサン Z塩化メチレン = 2ノ1 ] により精製して、便宜上 (2S*) 一体、（2R*) —体と命名した（4R) — N— {(2S*,4E) 一 2— (4— クロロフヱニル）ー5— （2—ナフチル） —4—ペンテノィル } ー4一イソプ口ピル一 2—ォキサゾリジノン（中圧液体クロマトグラフィ一における先行溶出成分） 3.80g (収率 40 %) と（4R) - N - { (2R*,4E) —2— (4—クロロフエニル） —5— （2—ナフチル） —4—ペンテノィル } —4一イソプロピル一 2—ォキサゾリジノン（中圧液体クロマ卜グラフィ一における後溶出成分） 3.25g (収率 34 %) を得た。

上記で得られた（2R*) —体 3.25gをテトラヒドロフラン 110mlと水 32ml の混液に溶解し、氷冷撹拌下、 30 %過酸化水素水 4.2gを加えた後、更に水酸化リチウム一水和物 0.57_gを加えて氷冷下に 1時間撹拌した。反応液に亜硫酸ナ卜リゥム 10.3gを加えて過酸化水素を分解後、 2規定塩酸及び酢酸ェチルを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した。残渣をテトラヒドロフラン 44mlに溶解し、 1，1' —カルボニルジイミダゾール 1.36gを加えて室温で 1時間撹拌後、 Ν,Ο—ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩 4.22gと N.N—ジィソプロピルェチルァミン 7.5mlを加えて室温で 2時間撹拌した。反応液に 1規定塩酸とェチルエーテルを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムにより乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [へキサンノ酢酸ェチル = 5ノ1 ] により精製して、（2R*,4E) - 2 - (4ークロロフヱニル） —5— (2—ナフチル） —4一ペンテン酸 Ν,Ο—ジメチルヒドロキサミド 2.61g (収率 95 %)を ί守た o

上記で得られたヒドロキサム酸誘導体 2.61gをテトラヒドロフラン 80mlに溶解し、氷冷撹拌下、メチルリチウムの 1.5Mェチルエーテル溶液 9.2mlを加えて同温度で 30分間撹拌した。反応液に水と酢酸ェチルを加えて抽出し、常法により後処理後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー [へキサン Z酢酸ェチル = 5 1] により精製して、（3R*，5E) —3— （4ークロロフヱニル）一 6 - (2—ナフチル）一 5—へキセン— 2—オン 2.03g (収率 88 %) を得た。上記で得られたケトン体 2.00gをテトラヒドロフラン 64mlに溶解し、一 78

°Cで冷却撹拌下、水素化卜リー sec -ブチルホウ素リチウムの 1Mテトラヒドロフラン溶液 7.2mlを加えて同温度で 30分間撐拌した。反応液に 0.5N水酸化ナトリウム水溶液 20mlを加えた後、 30 %過酸化水素水 10mlを滴下し、滴下後室温で 30分間撹拌した。反応液に水と酢酸ェチルを加えて抽出し、常法により後処理後、中圧液体クロマトグラフィー [へキサン酢酸ェチル = 5/1] により精製して、（2R*,3S*，5E) —3— (4—クロロフヱニル） — 6— (2 -ナフチル）一 5—へキセン— 2—オール 1.94g (収率 96 %) を得た。上記で得られたアルコーノレ体 1.94gをテトラヒドロフラン 20mlに溶解し、氷冷撹拌下、トリフヱニルホスフィン 2.66g、ァゾジカルボン酸ジェチルエステル 1.36ml及びジフヱ二ルリン酸アジド 1.85gを加えて室温で 30分間撹拌した。反応液を減圧乾固後、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [へキサン Z酢酸ェチル = 50/1]で精製して、（4R*,5R*,5E)— 5—アジドー 4— (4—クロロフヱニル）一 1一（2—ナフチル）一 1一へキセン 1.79g (収率 86 %) を得た。

上記で得られたアジド体 1.79gをテトラヒドロフラン 40mlと水 4mlの混液に溶解し、トリフヱニルホスフィン 1.5gを加えて 1時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、ェチルエーテルと水を加えて抽出し、常法により後処理後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー [塩化メチレン/メタノール = 50/1→30/1] により精製して、粗製の（1R*，2R*,4E) — 2— (4—クロ口フエニル） _ 1 一メチル—5— （2—ナフチル）一 4一ペンテニルァミン 1.38 (収率 78 %) を得た。

上記で得られたァミン体 1.32gをメタノール 30mlに溶解し、 2—ナフトァルデヒド 0.49gを加えて還流下に 30分間加熱した。反応液を室温まで放冷後、テトラヒドロフラン 10mlを加えて沈澱を溶解し、次いで水素化ホウ素ナトリウム 0.18gを加えて室温で 30分間攪拌した。反応液に水とェチルエーテルを加えて抽出し、常法により後処理後、中圧液体クロマトグラフィー [へキサン Z酢酸ェチル = 10/1→4/1] により精製して、標題化合物 0.61g (収率 32 %)、 [αΒ。一 23.5 ° (c 1.0,クロ口ホルム）、を得た。

参考例 3

1,2,4 一ベンゼントリカルボン酸 1,2 -ジメチルエステルの製造

1,2,4 —ベンゼントリカルボン酸無水物 3.84gをテトラヒドロフラン 60ml に溶解し、ジフヱニルジァゾメタン 3.88gを加え、室温で 5時間放置した。反応液に、メタノール 0.81mlと 60 %油性水素化ナトリウム 0.80gを加え、室温で 3時間攪拌後、溶媒を減圧留去した。残渣をジメチルホルムアミド 30mlに溶解し、ヨウ化メチル 3.72mlと 60 %油性水素化ナトリウム 0.80gを加えて室温で 16時間攪拌した。反応液をジェチルエーテルで希釈後、水洗し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [へキサン/酢酸ェチル = 10Z1—3Z1] で精製して 1,2,4—ベンゼントリカルボン酸 1，2—ジメチル 4ージフエニルメチルェステル 6.53g (収率 81 %) を得た。

上記で得られたトリエステル体 6.5gを塩化メチレン 10mUこ溶解し、卜リフルォロ酢酸 25mlを加え、室温で時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [へキサン酢酸ェチル = 4Z1— 1Z1] により精製し、標題化合物 3.35g (収率 88 %) を得た。

参考例 4

3,4—ビス（ジフヱニルメチルォキシカルボニル）フヱニル酢酸の製造 (1) 4ーヒドロキシメチルフタル酸ジメチルエステルの製造

参考例 3で得られた 1，2,4—ベンゼン卜リカルボン酸 1,2 —ジメチルエステル 1.43gをテトラヒドロフラン 20mlに溶解し、ボランーテトラヒドロフラン錯体の 1Mテ卜ラヒドロフラン溶液 20mlを加え、室温で一夜撹拌した。反応液にェチルエーテルと水を加えて抽出し、有機層を常法通り後処理後、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 [へキサン酢酸ェチル = 4 1→ 1/1] で精製して、標題化合物 1.31g (収率 97 %) を得た。

(2) 4—シァノメチルフタル酸ジメチルエステルの製造

上記で得られたアルコーノレ体 1.30gを酢酸ェチル 15mlに溶解し、氷冷撹拌下、塩化メタンスルホニル 0.58mlとトリエチルアミン 1.55mlを加えて室温で一夜撹拌した。不溶物を濾別後、溶媒を減圧留去し、残渣をジメチルホルムァミド 13mlに溶解後、シァン化ナトリウム 0.54gを加えて室温で 3時間撹拌した。反応液にェチルエーテルと水を加えて抽出し、有機層を常法通り後処理後、生成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [へキサン酢酸ェチル = 2ノ 1] で精製して、標題化合物 0.78g (収率 58 %) を得た。

(3) 4一カルボキシメチルフタル酸の製造

上記で得られたシァノ体 0.78gを濃塩酸 15mlと酢酸 4mlの混液に溶解し、 120 Cで 2.5時間加熱攪拌した。反応液を室温まで放冷後、酢酸ェチルと水を加えて抽出し、有機層を常法通り後処理して、標題化合物 0.53g (収率 71 %) を得た。

(4) 3,4—ビス（ジフヱニルメチルォキンカルボニル）フヱニル酢酸の製造上記で得られたトリカルボン酸体 0.52_gをアセトン 10mlに溶解し、室温撹拌下、ジフヱニルジァゾメタン 0.89gのアセトン（20ml)溶液を 15分間を要して滴下した。滴下終了後、室温で一夜撹拌し、次いで溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [へキサンノ酢酸ェチル = 2 1→酢酸ェチル] で精製して、標題化合物 0.67g (収率 52 %) を得た。

参考例 5

N - {(1R.2R) - 4,4一ジェ卜キシ一 1 -メチルー 2— （3，4ーメチレンジォキシフヱニル）ブチル } 一 2—ナフチルメチルァミンの製造

(1) 5,5—ジエトキシー 3— （3,4—メチレンジォキシフヱニル）ペンタン一 2—オンの製造

3,4—メチレンジォキシフエ二ルァセトン 11.7gをジメチルホルムァミド 100mlに溶解し、氷冷撹拌下、 60 ^Q/Q油性水素化ナトリウム 2.76gを加え、同温度で 30分間攪拌した後、ョ一ドアセトアルデヒドジェチルァセタール 20.9gのジメチルホルムアミド 20ml溶液を加えて室温で 2時間撹拌した。反応液に水とェチルエーテルを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [へキサン/酢酸ェチル = 15/1→10/1] により精製して、標題化合物 18.3g (収率 95 Q/o) を無色油状物として得た。

(2) (2RS.3SR)—5,5—ジエトキン一 3— (3,4—メチレンジォキシフエニル）ペンタン一 2—オールの製造

5,5—ジエトキン一 3— (3,4—メチレンジォキシフエニル）ペンタン一 2— オン 18.3gをテトラヒドロフラン 200mlに溶解し、 ― 78 °Cで冷却撹拌下、水素化卜リ sec—ブチルホウ素リチウムの 1Mテトラヒドロフラン溶液 65mlを加えて同温度で 1時間撹拌した。反応液に、氷冷撹拌下、 3規定水酸化ナトリゥム水溶液 109mlを加え、、て 30 %過酸化水素水 43mlを徐々に滴下し、室温で 1時間携拌した。反応液にェチルエーテルと水を加えて抽出し、有機層を飽和チォ硫酸ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムにより乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を'减圧留去し、残渣をシリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィー [へキサンノ酢酸ェチル = 10/1→3/1] により精製して、標題化合物 16.8g (収率 91 %) を無色油状物として得た。

(3) (2S.3R) — 5，5 -ジエトキシ— 3— (3，4—メチレンジォキシフエニル）ペンタン一 2—オールの製造

(2RS.3SR) — 5,5—ジェ卜キシー 3— （3,4—メチレンジォキシフエニル）ペンタン— 2—オール 31.98gをビニルァセテ一ト 320mlに溶解し、卜リエチルアミン 15. lmlを加えた。次いで固定化リパーゼ（トヨチーム LIP) l.Ogを加え、 3CTCで 4日間攪拌した。不溶物を濾去後、濾液を酢酸ェチルで希釈し、 1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [へキサンノ酢酸ェチル = 5ノ 1→1ノにより精製して、（2R.3S) — 2—ァセトキシー 5,5—ジェ卜キシ— 3— （3,4—メチレンジ才キシフヱニル）ペンタン 18.40g (収率 50 %) 及び標題化合物 16.05g、 0 — 31.8° (c 1.0,メタノール）（収率 50 °/o) をそれぞれ無色油状物として得た。なお標題化合物の立体絶対配置は、 Mosher法 [ジャーナル ·ォブ 'アメリカン .ケミカル · ソサイエティ一（丄 Am.Chem.Soc) , 第 113巻、 4092頁（1991年）参照] を用い決定した。 (3) (1R,2R) — 4,4—ジェ卜キシー 1ーメチルー 2— （3,4—メチレンジォキシフヱニル）ブチルァミンの製造

(2S.3R) 一 5,5—ジエトキン一 3— (3，4ーメチレンジォキシフユニル）ぺンタン— 2—オール 15.2gを酢酸ェチル 130mlに溶解し、氷冷撹拌下、トリェチルァミン 14.0mlと塩化メタンスルホニル 6.0mlを加えて同温度で 30分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、室温で 30分間激しく撹拌した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した。続いて、残渣をジメチルホルムアミド 100mlに溶解し、アジ化ナトリウム 16.7gを加えて 120°Cで 1時間加熱撹拌した。反応液を室温まで放冷後、ェチルエーテルと水を加えて抽出し、有機層を分取後、飽和食塩水で洗浄、次いで溶媒を減圧留去した。得られた残渣を卜リフヱニルホスフィン 13.5gとともに 10 %含水テトラヒドロフラン 110ml中で 4時間加熱還流した。反応液を減圧乾固後、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [酢酸ェチル→酢酸ェチル //メタノール = 10/1] で精製して、標題化合物 11.8g (収率 78 %) を無色油状物として得た。

(4) N - { (1R.2R) —4,4ージエトキシー 1—メチル—2— （3，4ーメチレンジォキシフヱニル）ブチル } — 2—ナフチルメチルァミンの製造

(1R,2R) —4,4—ジエトキシー 1ーメチルー 2— （3,4—メチレンジォキシフエニル）プチルァミン 11.8gをメタノール 80mlに溶解し、 2—ナフ卜アルデヒド 5.98gを加えて 60°Cで 3時間加熱撹拌した。反応液を 0°Cに冷却し、水素化ホウ素ナ卜リゥム 2.27gを加え、室温で 1時間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムにより乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [へキサン/酢酸ェチル = 10Z1—2Z1] で精製して、標題化合物 16.6g (収率 99 %) を無色油状物として得た。

上記（2) で得られた（2R3S) —2—ァセトキシ - 5,5—ジェ卜キシー 3— (3,4—メチレンジォキシフヱニル）ペンタンをアル力リ加水分解することにより得られる（2R.3S) — 5.5—ジエトキン一 3— （3,4—メチレンジォキシフヱニル）ペンタン一 2—オールを（3)、（4) と同様に処理することにより、 N— { (1S.2S) 一 4,4一ジェ卜キシー 1一メチル—2— （3,4—メチレンジォキシフエニル）ブチル } 一 2—ナフチルメチルァミンを得た。

参考例 6

(4S.5S) - 1.3—ジォキソラン一 2，2，4，5 -テトラカルボン酸 2,2—ジェチル 5—メチルエステルの製造

(1) D -酒石酸ジフヱニルメチルメチルエステルの製造

D—酒石酸ジメチルエステル 5.71gをメタノール 64mlに溶解し、氷冷下 1 規定水酸化ナトリウム水溶液 32mlを加え、室温で 12時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、氷冷下 4規定塩酸-ジォキサン溶液 80mlを加え、反応液を濃縮乾固した。次いで、残渣をアセトン 20mlに溶解し、ジフヱニルジァゾメ夕ン 7.4gのァセトン 50ml溶液を氷冷下滴下した後、室温で 15時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、析出した塩を濾別し、残渣を酢酸ェチル-へキサンより結晶化し、標題化合物 6.71g (収率 63 %) を得た。

(2) 1,3—ジォキソラン一 2,2,4,5—テトラカルボン酸 2.2—ジェチル 4—ジフエニルメチル 5—メチルエステルの製造

60 %水素化ナトリウム L76gをジメトキシェタン 65mlに懸濁し、氷冷下 D—酒石酸ジフエ二ルメチルメチルエステル 6.49gのジメトキシェタン 30ml溶液を滴下した後、室温で 10分間攪拌した。ジブロモマロン酸ジェチルエステル 7.5gを室温で加えた後、 80 °Cで 6時間加熱攪拌した。反応液を室温に冷却した後、水に注ぎ、水層を食塩で飽和させ、酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー

[へキサンノ酢酸ェチル = 5 1→3/1] で精製し、標題化合物 2.46g (収率 26 %) を無色油状物として得た。

(3) (4S.5S) — 1,3—ジォキソラン一 2,2,4,5—テトラカルボン酸 2，2—ジェチル 5—メチルエステルの製造

1.3 -ジォキソラン一 2，2,4，5—テトラカルボン酸 2,2—ジェチル 4—ジフエニルメチル 5—メチルエステル 2.46gをジォキサン 25mlに溶解し、 10 %パラジウム一炭素触媒 250mgを加え、室温水素常圧下 3時間接触還元した。触媒を濾別後、濾液を減圧乾固し、残渣をへキサンから結晶化することにより、標題化合物 1.32g (収率 82 %) を得た。

上記反応で原料として使用した D -酒石酸に代えて、 L -酒石酸及び meso—酒石酸を用い、他は参考例 6と同様な反応を行って、 . (4R5R) - 1, 3—ジォキソラン一 2,2,4.5—テトラカルボン酸 2,2—ジェチル 5 -メチルェステル及び（4RS.5SR) — 1，3—ジォキソラン— 2,2,4,5—テ卜ラカルボン酸 2,2一ジェチル 5—メチルエステルを得た。

参考例 7

1.2,3,4—シクロブタンテトラカルボン酸 2,3,4— トリメチルエステルの製

1，2，3,4—シクロブタンテ卜ラカルボン酸 3.48gとメタノール 2.01mlをジメチルホルムアミド 30mlに溶解し、塩酸 1—ェチルー 3— （3—ジメチルアミノプロピル）カルボジィミド 2.88gを氷冷下加え、次いで 4ージメチルァミノピリジン 0.18gを加えて同温度で 2時間攪拌した後、室温で 20時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈後、 1規定塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロ口ホルムメタノール = 10ノ1→4 1] により精製し、標題化合物 2.24g (収率 55 %) を得た。

参考例 8

1，2—エポキシ— 1.2,3—プロパントリカルボン酸 2,3—ジメチルエステルの製造

(1) 1，2—エポキシ一 1,2,3—プロパン卜リカルボン酸 2，3—ジメチル 1—ジフヱニルメチルエステルの製造

(土） — cis—エポキシトリカルバリル酸力リウム塩 985mgを水 20mlに溶解し、 Dowex™ (50W x 8) 10mlを加え、室温で 3日間攪拌した。不溶物を濾去後、濾液を減圧濃縮し、残渣をメタノール 15mlに溶解した後、過剰のジァゾメタンのェチルエーテル溶液を加えた。反応液を減圧乾固し、トリメチルエステル 990mgを得た。上記トリメチルエステル体 990mgをメタノール 15mlと水 15mlの混合液に溶解し、激しく撹拌しながら室温で 0.1規定水酸化ナ卜リウム水溶液 30ml を 15分間かけて加えた。反応液を水に注ぎ酢酸ェチルにて抽出し、水層を 25mlまで濃縮した後、 1規定塩酸で酸性にし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、溶媒を減圧留去後、残渣をァセ卜ン 10mlに溶解し、過剰のジフヱニルジァゾメタンを加え、室温で 1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で粗精製し、分取用高速液体クロマトグラフィー [Senshupak Silica一 5301 - N；へキサン //酢酸ェチル = 7/2] で精製して標題化合物 418mg (収率 27 %) を得た。

(2) 1,2—エポキシ— 1.2,3—プロパントリカルボン酸 2，3—ジメチルエステルの製造

1,2 —エポキシ一 1 ,2,3 —プロパントリカルボン酸 2,3 —ジメチル 1 一ジフエニルメチルエステル 314mgを酢酸ェチル 5mlに溶解し、 10 %パラジゥム-炭素触媒 30mgを加え、室温常圧水素下 10時間接触還元した。触媒を濾別後、濾液を減圧乾固し、残渣をへキサンから結晶化することにより、標題化合物 137mg (収率 72 %) を白色固体として得た。

参考例 9

1.2,3,4—テトラヒドロフランテトラカルボン酸 2,3,4— トリメチルエステルの製造

メタノール 40ml中に、塩化チォニル 2.9mlを氷冷下滴下し、 1,2,3,4—テ卜ラヒドロフランテトラカルボン酸 993mgを室温にて加えた。反応液を 10時間加熱還流した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [へキサン/酢酸ェチル = により精製し得られるテトラエステル体 994mgをテトラヒドロフラン 12mlと水 3mlの混合液に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液 3.25mlを加え、室温で 3時間攪拌した。反応液を 1規定塩酸で酸性とした後、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロ口ホルムメタノール = 20Z1] により精製し、標題化合物 647mg (収率 56 %) を得た。参考例 10

5,6—ビス（エトキンカルボニル）一 3—ピリジルプロピオン酸塩酸塩の製造

(1) 5 - tert—ブトキシカルボ二ルェテニル— 2,3 -ピリジンジカルボン酸ジェチルエステルの製造

5—ブロモ— 2.3—ピリジンジカルボン酸ジェチルエステル 435mgをジメチルホルムァミド 2mlに溶解し、 tert—ブチルァクリレート 1.09ml、トリェチルアミン 2ml、ジクロロビストリフエニルホスフィノパラジウム 35mgを加え、 100°Cで 8.5時間加熱攪拌した。反応液をェチルエーテルで希釈後、水洗し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一により精製し、標題化合物 465mg (収率 92 %) を得た。

(2) 5一 tert一ブトキシカルポニルェチル一 2,3—ピリジンジカルポン酸ジェチルエステルの製造

5一 tertーブトキシカルボ二ルェテ二ルー 2,3—ピリジンジカルボン酸ジェチルエステル 460mgを酢酸ェチル 10mlに溶解し、 10 %パラジゥム—炭素触媒 lOOmgを加え、室温水素常圧下時間接触還元した。触媒を濾別後、濾液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物 414mg (収率 89 %) を得た。

(3) 5,6一ビス（ェトキシカルボニル）一 3—ピリジルプロピオン酸塩酸塩の

5— tert—ブトキシカルボ二ルェチルー 2，3—ピリジンジカルボン酸ジェチルエステル 31 Omgを 4規定塩酸ジォキサン溶液 5mlに溶解し、室温で 4.5時間攪拌した。反応液を減圧乾固し、標題化合物 301mg (収率定量的）を得た。産業上の利用可能性

本発明の化合物は、優れた蛋白質ーフアルネシル卜ランスフヱラーゼ (PFT) 阻害作用を有し、抗腫瘍剤又は抗 HIV剤として有用である。

Claims

(1) 一般式 [I]

請

[式中、 or

は同一又は異なって、ァリール基又は複素芳香環基を

囲

はァリ一ル基、複素芳香環基又は 1若しくは 2の酸素原子を含有してもよい脂肪族環式基を； Qは— （CH₂)_m— (ここにおいて、 mは 1ないし 6の整数を意味する）又は- (CH₂)_n - W— (CH₂)_P - (ここにおいて、 Wは酸素原子、硫黄原子、ビニレン基又はェチニレン基を； n及び pは同一又は異なって、 0ないし 3の整数を意味する）で表される基を； R'は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、又はハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよぃァリ一ル基若しくは複素芳香環基を； R²、 R⁷及び R⁸は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を； R³及びま同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シァノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、低級フルォロアルキル基又は低級アルコキシ基を； R⁵は低級アルキル基を； R^Rは水素原子又は低級アルキル基を； R⁹及び FTは同一又は異なって、水素原子、水酸基又は低級アルキル基を： R'¹は水酸基、カルボキシル基、低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基又は低級アルコキシ基を； X及び zは同一又は異なって、 0ないし 2の整数を； yは 0又は 1を意味する] で表される化合物、その医薬として許容されうる塩又はエステル。

(2)

がフヱニル基、ナフチル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチェニル基又はべンゾォキサゾリル基である請求項 1記載の化合物。

(3)

がフエニル基である請求項 1記載の化合物 _c

(4)

がナフチル基、ベンゾフラニル基又はべンゾチェ二ル基である請求項 1記載の化合物。

(5)

がシクロブチル基、シクロペンチル基、ォキソラニル基、 1.3—ジォキソラ. ノレ基、フエニル基又はピリジル基である請求項 1記載の化合物。

(6) 一般式 [I]

[式中、 Ar¹一、 (^Ar²— 及び {^ ^一は同一又は異なって、ァリール基又は複素芳香環基を；

はァリール基、複素芳香環基又は 1若しくは 2の酸素原子を含有してもよい脂肪族環式基を； Qは一（CH₂)_m— （ここにおいて、 mは 1ないし 6の整数を意味する）又は一（CH₂)_n— W - (CH₂)_P - (ここにおいて、 Wは酸素原子、硫黄原子、ビニレン基又はェチニレン基を； n及び pは同一又は異なって、 0ないし 3の整数を意味する）で表される基を； R'は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、又はハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよぃァリール基若しくは複素芳香環基を： R²、 R⁷及び R⁸は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を； R³及び R⁴は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シァノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、低級フルォロアルキル基又は低級アルコキシ基を； R⁵は低級アルキル基を； R⁶は水素原子又は低級アルキル基を； R⁹及びは同一又は異なって、水素原子、水酸基又は低級アルキル基を； R は水酸基、カルボキシル基、低級アルキル基、低級ヒドロキンアルキル基又は低級アルコキシ基を； X及び zは同一又は異なって、 0ないし 2の整数を； yは 0又は 1を意味する] で表される化合物、その医薬として許容されうる塩又はエステルを有効成分とする抗腫瘍剤。