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WO1996029078A1 - OVULATIONSHEMMENDES MITTEL ZUR HORMONALEN KONTRAZEPTION DAS 50-70 νg LEVONORGESTREL UND MEHR ALS 30-40 νg ETHINYLESTRADIOL ENTHÄLT - Google Patents

OVULATIONSHEMMENDES MITTEL ZUR HORMONALEN KONTRAZEPTION DAS 50-70 νg LEVONORGESTREL UND MEHR ALS 30-40 νg ETHINYLESTRADIOL ENTHÄLT Download PDF

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WO1996029078A1
WO1996029078A1 PCT/EP1995/001097 EP9501097W WO9629078A1 WO 1996029078 A1 WO1996029078 A1 WO 1996029078A1 EP 9501097 W EP9501097 W EP 9501097W WO 9629078 A1 WO9629078 A1 WO 9629078A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
levonorgestrel
ovulation
daily
inhibiting agent
ethinyl estradiol
Prior art date
Application number
PCT/EP1995/001097
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Wilhelm Kuhnz
Michael HÜMPEL
Lothar Lange
Marianne Mahler
Barbara SCHÜTT
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol

Definitions

  • the present invention relates to an ovulation-inhibiting agent for hormonal contraception, which contains levonorgestrel as a gestagen component.
  • Combination preparations for oral contraception which contain a progestogen as an ovulation-inhibiting active ingredient and, as a further active component which serves to control the cycle, contain an estrogen - generally the synthetic estrogen ethinyl estradiol - have been known since the early 1960s.
  • Anovlar® was one of the first oral contraceptives.
  • Most known oral contraceptives consist of 21 drug-containing (estrogen / progestogen) dosage units and 7 drug-free coated tablets (blind pills; placebos) or information is provided on the package containing the drug-containing dosage units (this is generally a blister pack) to indicate that the daily administration of the 21 active ingredient-containing dosage units should be followed by 7 pill-free days.
  • the daily dose to be administered per dosage unit is either the same in each case (so-called single-stage preparations) or the daily dose of the active ingredients in the individual dosage units is different in individual sections over the administration cycle (multi-stage preparations). This is intended to achieve a better adaptation to the endogenous hormone levels, which also vary during a normal cycle.
  • Mcrogynon As a representative of a levonorgestrel-containing single-stage preparation, "Microgynon” may be mentioned, for example, the cycle pack of which is composed of 21 active ingredient-containing tablets, each containing 150 ⁇ g levonorgestrel and 30 g of ethinyl estradiol and 7 active ingredient-free tablets.
  • a combination preparation for substitution therapy and contraception for women before menopause emerges from EP-A-0 253 607, whose daily dosage forms can contain, for example, ethinyl estradiol in an amount of 8 to 30 ⁇ g as estrogen and levonorgestrel in an amount of 25 to 100 ⁇ g as gestagen.
  • Dosage forms containing the active ingredient are administered over 23 to 26 days of the 28-day cycle.
  • a composition selected in this way is intended to compensate for hormonal irregularities in the transition phase of the premenopause and to help alleviate the symptoms caused by the hormonal change in the female organism in this phase. At the same time, such a composition guarantees women the necessary contraceptive protection at this age.
  • Neogynon® contains 250 ⁇ g levonorgestrel and 50 ⁇ g ethinylestradiol.
  • the next single-stage preparation, Microgyno ⁇ ® contains 150 ⁇ g levonorgestrel and 30 ⁇ g ethinyl estradiol.
  • Preparations with 100 ⁇ g levonorgestrel or even lower levonorgestrel doses in combination with ethinyl estradiol are not known.
  • the daily estrogen dose must not fall below a certain limit dose range in order to ensure satisfactory cycle control can (The Gynecologist; 34, 7: 793 (1993)). In addition, if the daily estrogen dosage was too low, further positive estrogen effects such as, for example, osteoporosis prophylaxis and the balanced interplay of estrogen / progestin were lost.
  • the object of the present invention is now to provide an ovulation-inhibiting agent for hormonal contraception containing estrogen and gestagen in its daily dosage units, which has the lowest possible daily dose of gestagen ⁇ with a reduced daily total hormone load.
  • This object is made up in a packaging unit by providing the ovulation-inhibiting agent according to the invention for hormonal contraception
  • the daily gestagen dosage in the agent according to the invention is extremely low with a levonorgestrel amount of 50 to 70 ⁇ g.
  • Commercially available single-stage combination products containing levonorgestrel contain at least a daily dose of 125 ⁇ g levonorgestrel in combination with 30 ⁇ g ethinyl estradiol.
  • the daily levonorgestrel dose contained in the agent according to the invention reduces the amount of progestogen administered per cycle to approx. 50% of the lowest-dose levonorgestrel-containing single-stage combination preparation, which is achieved by only increasing the dose of ethinyl estradiol by 10-20%.
  • the ethinylestradiol dose increase does not exceed the ethinylestradiol dose range of so-called micropills.
  • micropills Combination preparations with an ethinyl estradiol content of less than 50 ⁇ g per daily dosage unit are called micropills.
  • the total amount of estrogen and gestagen administered per cycle is lower with the agent according to the invention than with other monophasic combination preparations. This results in an overall significantly reduced hormone load on the user.
  • the SHBG is a specific binding protein for levonorgestrel (Victor A., Weiner E., Johannson EDB: Sex hormone binding globulin: The carrier protein for d-norgestrel. J Clin Endocrinol Metab 1976; 43: 244-247) and leads in the course the 1st treatment cycle and all further treatment cycles to redistribute the gestagen from the tissue to the serum.
  • higher and more stable drug concentrations are achieved in the target tissues (pituitary, hypothalamus, ovary, uterus) than without stimulation of SHBG synthesis, since the binding constant of the levonorgestrel to the progesterone receptor is at least one order of magnitude higher than for binding to the SHBG.
  • the physiological mechanisms can drastically reduce the dose of progestogen per day and cycle without impairing the contraceptive effect.
  • Levo ⁇ orgestrel is made available by the agent according to the invention more specifically and to a greater extent than for other single-stage combination preparations with levonorgestrel and ethinyl estradiol for the pharmacological effect.
  • this relates to an ovulation-inhibiting agent of the type specified, comprising
  • the ovulation inhibiting agent of the present invention contains 50 to 60 ⁇ g levonorgestrel and more than 30 to 35 ⁇ g ethinyl estradiol in each daily dosage unit.
  • each daily dosage unit contains 55 ⁇ g levonorgestrel and 35 ⁇ g ethinyl estradiol.
  • the present invention relates to the combined use of 50 to 70 ⁇ g levonorgestrel and 30 to 40 ⁇ g ethinyl estradiol for the preparation of daily dosage units, which are packaged in an ovulation-inhibiting agent for hormonal contraception in a packaging unit
  • the joint formulation of ethinylestradiol and levonorgestrel for the ovulation-inhibiting agent according to the invention and for the common use for the production of daily dosage units for the ovulation-inhibiting agent is carried out in a completely analogous manner to that for conventional oral contraceptives based on the active ingredients ethinylestradiol and levonorgestrel with a dosage of 21 days ingesting active ingredient-containing dosage units Microgynon® - is known.
  • a pack containing the ovulation-inhibiting agent according to the invention is also constructed analogously to packs for already known oral contraceptives on the market, with instead of the usual 21 dosage units containing the active ingredients, there are now also 22 or 23 such dosage units and 6 or 5 blind pills can or other suitable indications that 6 or 5 days have to be bridged until the dosage units containing the active substance are continued.
  • the contraceptive safety of the preparation could be assessed as complete.
  • the extent and frequency of the intermediate bleeding occurred was demonstrated by the very good cycle control when taking the preparation.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung beschreibt ein ovulationshemmendes Mittel zur hormonalen Kontrazeption, konfektioniert in einer Verpackungseinheit, umfassend (a) 21 bis 23 tägliche Dosierungseinheiten zur zeitlich sequentiellen oralen Verabreichung enthaltend 50 bis 70 νg Levonorgestrel und mehr als 30 bis 40 νg Ethinylestradiol sowie (b) 7 bis 5 Blindpillen oder andere Indikationen, um anzuzeigen, daß die tägliche Verabreichung der 21 bis 23 Dosierungseinheiten von 7 bis 5 Blindpillentagen oder pillenfreien Tagen gefolgt sein sollen. Dieses Mittel zeichnet sich durch eine außerordentlich geringe tägliche Dosismenge des Gestagens Levonorgestrel bei gleichzeitig niedriger Dosis des Estrogens Ethinylestradiol aus.

Description

OVULATIONSHEMMENDES MITTEL ZUR HORMONALEN KONTRAZEPTION DAS 50-70 MG LEVONORGESTREL UND MEHR ALS 30-40 MG ETHINYLESTRADIOL ENTHAELT
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein ovulationshemmendes Mittel zur hormonalen Kontrazeption, welches als gestagene Komponente Levonorgestrel enthält.
Kombinationspräparate zur oralen Kontrazeption, die als ovulationshemmenden Wirkstoff ein Gestagen und als weitere aktive Komponente, die der Zykluskoπtrolle dient, ein Estrogeπ - im allgemeinen das synthetische Estrogen Ethinylestradiol - enthalten, sind bereits seit den frühen 60er Jahren bekannt. Eines der ersten oralen Kontrazeptiva war Anovlar®. Die meisten bekannten oralen Kontrazeptiva bestehen aus 21 wirkstoffhaltigen (Estrogen/Gestagen) Dosierungseinheiten und 7 wirkstofffreien Dragees (Blindpillen; Placebos) oder es sind auf der die wirkstoffhaltigen Dosierungseiπheiten enthaltenden Packung (hierbei handelt es sich im allgemeinen um eine Blisterpackung) Angaben vorgesehen, um anzuzeigen, daß die tägliche Verabreichung der 21 wirkstoffhaltigen Dosieruπgseinheiten von 7 pillenfreieπ Tagen gefolgt sein sollen. Die täglich zu verabreichende Dosis je Dosierungseinheit ist entweder jeweils gleich hoch (sogenannte Einstufenpräparate) oder die täglich zu verabreichende Dosis der aktiven Bestandteile in den einzelnen Dosierungseinheiten ist in einzelnen Abschnitten über den Verabreichungszyklus unterschiedlich (Mehrstufenpräparate). Dadurch soll eine bessere Anpassung an die während eines Normalzyklus ebenfalls variierenden endogenen Hormonspiegel erreicht werden.
Als Vertreter eines Levonorgestrel -haltigen Eiπstufenpräparates sei beispielsweise "Microgynon" genannt, dessen Zykluspackung aus 21 wirkstoffhaltigen Tabletten, je enthaltend 150 μg Levonorgestrel und 30 g Ethinylestradiol sowie 7 wirkstofffreieπ Tabletten aufgebaut ist.
Andere Präparate, die mehr als 21 , einen estrogenen und gestagenen Wirkstoff enthaltende Dosierungseinheiten aufweisen und in denen die Einnahmepause teilweise (Ijzerman, US-A 3,502,772; Pasquale, US-A 4,921 ,843) oder ganz (Kühl et al., EP-A 0 499 348) durch ausschließlich estrogenhaltige Dosierungseinheiteπ überbrückt wird, sind neuerdings vorgeschlagen worden.
Ein Kombinationspräparat zur Substitutioπstherapie und Kontrazeption für Frauen vor der Menopause (ab etwa dem 40. Lebensjahr) geht aus der EP-A-0 253 607 hervor, dessen tägliche Dosierungsformen als Estrogen beispielsweise Ethinylestradiol in einer Menge von 8 bis 30 μg und als Gestagen Levonorgestrel in einer Menge von 25 bis 100 μg enthalten können. Die Verabreichung wirkstoffhaltiger Dosierungsformen erfolgt über 23 bis 26 Tage des 28tägigen Zyklus.
Eine so gewählte Zusammensetzung soll hormonelle Unregelmäßigkeiten in der Übergangsphase der Praemeπopause ausgleichen und die durch die hormonelle Umstellung des weiblichen Organismus in dieser Phase bedingten Beschwerden lindern helfen. Gleichzeitig gewährleistet eine derartige Zusammensetzung den Frauen den in diesem Lebensalter noch nötigen kontrazeptiven Schutz.
Die Entwicklung neuer oraler Kontrazeptiva für Frauen im fertilen Alter vor der Praemenopause war während der letzten 20 Jahre vor allem durch Bemühungen zur Reduktion der Gestagen- und insbesondere der Estrogendosierungen gekennzeichnet.
Dieses sei am Beispiel der Kombination von Levonorgestrel (LN) und Ethinylestradiol (EE2) verdeutlicht. Das erste Präparat, Neogynon®, enthält 250 μg Levonorgestrel und 50 μg Ethinylestradiol. Das nächste Einstufenpräparat, Microgynoπ®, enthält 150 μg Levonorgestrel und 30 μg Ethinylestradiol. Auf dem Markt in Deutschland befindet sich ein noch geringer dosiertes Präparat mit 125 μg Levonorgestrel und 30 μg Ethinylestradiol (Minisiston®). Präparate mit 100 μg Levonorgestrel oder noch geringeren Levonorgestrel-Dosen in Kombination mit Ethinylestradiol sind nicht bekannt.
Die Verringerung der täglichen Hormondosis wurde mit der Erwartung verbunden, die Häufigkeit von unerwünschten Nebenwirkungen zu minimieren. Inzwischen erhobene epidemiologische Daten bestätigen den Trend zur besseren Verträglichkeit niedriger dosierter Präparate bezogen auf kardiovaskuläre Komplikationen [ Thorogood M, Oral Contraceptives and Cardiovascular Disease: An Epidemiologie Overview; Pharmacoepidemiology and Drug Safety, Vol 2: 3-16 (1993); Gerstman B B, Piper J M, Tomita D K, Ferguson W J, Stadel B V, Lundin F E; Oral Contraceptive Estrogen Dose and the Risk of Deep Venous Thromboembolic Disease, Am J E, Vol. 133, No 1 , 32-36 (1991 ); Lidegaard O, Oral contraeeption and rist of a cerebral thromboembolic attack: results of a case-control study; BMJ Vol 306, 956-63 (1993); Vessey M, Mant D, Smith A, Yeates D., Oral contraceptives and venous thromboembolism: findings in a large prospective study; BMJ, Vol 292, (1986); Mishell D R, Oral Contraeeption: Past, Present, and Future Perspectives; Int J Fertil, 36 Suppl., 7 - 18 (1991 )].
Die tägliche Estrogendosis darf einen gewissen Greπzdosisbereich nicht unterschreiten, damit eine zufriedenstellende Zykiuskontrolle gewährleistet werden kann (Der Frauenarzt; 34, 7: 793 (1993)). Außerdem gingen bei einer zu geringen täglichen Estrogendosieruπg weitere positive Estrogeneffekte wie beispielsweise die Osteoporoseprophylaxe und das ausgewogene Wechselspiel von Estrogen/Gestagen verloren.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht nunmehr darin, ein in seinen täglichen Dosierungseinheiten Estrogen und Gestagen enthaltendes ovulationshemmendes Mittel zur hormonalen Kontrazeption anzugeben, welches eine möglichst geringe tägliche Gestageπdosierung bei verringerter täglicher Gesamthormonbelastuπg aufweist.
Diese Aufgabe wird durch die Bereitstellung des erfindungsgemäßen ovulationshemmenden Mittels zur hormonalen Kontrazeption konfektioniert in einer Verpackungseinheit, umfassend
(a) 21 bis 23 tägliche Dosierungseinheiten zur zeitlich sequentiellen oralen Verabreichung enthaltend 50 bis 70 μg Levonorgestrel und 30 bis 40 μg Ethinylestradiol sowie
(b) 7 bis 5 Blindpillen oder andere Indikationen, um anzuzeigen, daß die tägliche Verabreichung der 21 bis 23 Dosieruπgseinheiten von 7 bis 5 Blindpillentagen oder pillenfreien Tagen gefolgt sein sollen, gelöst.
Die tägliche Gestagendosierung in dem erfindungsgemäßen Mittel ist mit einer Levonorgestrelmenge von 50 bis 70 μg außerordentlich niedrig. In derzeit handelsüblichen einstufigen, Levonorgestrel-haltigen Kombinationspräparaten ist mindestens eine tägliche Dosierungsmenge von 125 μg Levonorgestrel in Kombination mit 30 μg Ethinylestradiol enthalten.
Die in dem erfindungsgemäßen Mittel enthaltene tägliche Levonorgestreldosis reduziert die pro Zyklus verabreichte Gestagenmenge auf ca. 50 % des bislang niedrigst dosierten Levonorgestrel-haltigen einstufigen Kombinationspräparates, was durch eine nur 10-20 %ige Erhöhung der Ethinylestradioldosis erreicht wird.
Hierbei wird durch die Ethinylestradiol-Dosiserhöhung der Ethinylestradiol- Dosisbereich von sog. Mikropillen nicht überschritten.
Als Mikropille werden Kombinationspräparate mit einem Ethinylestradiolgehalt von weniger als 50 μg je täglicher Dosierungseinheit bezeichnet.
Die pro Zyklus insgesamt verabreichte Menge an Estrogen und am Gestagen ist mit dem erfindungsgemäßen Mittel niedriger als bei anderen monophasischen Kombinationspräparaten. Damit ergibt sich eine insgesamt deutlich reduzierte Hormonbelastung der Anwenderin. Die drastische Reduktion der Gesamthormonmeπge im ovulationshemmendeπ Mittel gemäß der vorliegenden Erfindung im Vergleich zu anderen einstufigen Kombinatioπspräparaten wird durch das besondere Dosisverhältnis von Ethinylestradiol und Levonorgestrel erreicht. Dieses verursacht im Gegensatz zu anderen fixen Kombinationen von Ethinylestradiol und Levonorgestrel durch eine Stimulation der SHBG-Synthese (SHBG = Sexual Hormone Binding Globulin) eine Steigerung der SHBG-Serumspiegel um ca. 160 %. Das SHBG stellt ein spezifisches Bindungsprotein für Levonorgestrel dar (Victor A., Weiner E., Johannson E.D.B.: Sex hormone binding globulin: The carrier protein for d-norgestrel. J Clin Endocrinol Metab 1976; 43: 244-247) und führt im Verlaufe des 1. Behandlungszyklus und aller weiteren Behaπdlungszyklen zu einer Umverteilung des Gestagens aus dem Gewebe ins Serum. Hierdurch werden in den Zielgeweben (Hypophyse, Hypothalamus, Ovar, Uterus) höhere und stabilere Wirkstoffkonzeπtrationen erreicht als ohne die Stimulation der SHBG-Synthese, da die Binduπgskonstante des Levonorgestrels am Progesteronrezeptor um wenigstens eine Größenordnung höher liegt als für die Bindung an das SHBG. Durch Einhaltung eines eng begrenzten Estrogen/Gestagendosis-Verhältnisses und Auswahl des spezifischen Estrogeπs Ethinylestradiol und des spezifischen Gestagens Levonorgestrel läßt sich unter Ausnutzung physiologischer Mechanismen die Dosis des Gestagens pro Tag und Zyklus drastisch absenken, ohne die kontrazeptive Wirkung zu beeinträchtigen.
Die gegebene Levoπorgestreldosis wird durch das erfindungsgemäße Mittel zielgerichteter und in höherem Ausmaß als bei anderen einstufigen Kombinationspräparaten mit Levonorgestrel und Ethinylestradiol für die pharmakologische Wirkung zur Verfügung gestellt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft diese ein ovulationshemmendes Mittel der angegebenen Art, umfassend
(a) 21 tägliche Dosierungseinheiten sowie
(b) 7 Blindpillen oder andere Indikationen, um anzuzeigen, daß die tägliche Verabreichung der 21 Dosierungseinheiten von Blindpillentagen oder pillenfreien Tagen gefolgt sein sollen.
Vorzugsweise enthält das ovulationshemmende Mittel der vorliegenden Erfindung in jeder täglichen Dosierungseinheit 50 bis 60 μg Levonorgestrel und mehr als 30 bis 35 μg Ethinylestradiol.
Insbesondere sind in jeder täglichen Dosierungseinheit 55 μg Levonorgestrel und 35 μg Ethinylestradiol enthalten. Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung die gemeinsame Verwendung von 50 bis 70 μg Levonorgestrel und 30 bis 40 μg Ethinylestradiol zur Herstellung von täglichen Dosierungseinheiten, die in einem ovulationshemmenden Mittel zur hormonalen Kontrazeption konfektioniert in einer Verpackungseinheit, umfassend
(a) 21 bis 23 tägliche Dosierungseinheiten zur zeitlich sequentiellen oralen Verabreichung enthaltend 50 bis 70 μg Levonorgestrel und 30 bis 40 μg Ethinylestradiol sowie
(b) 7 bis 5 Blindpillen oder andere Indikation, um anzuzeigen, daß die tägliche Verabreichung der 21 bis 23 Dosierungseinheiten von 7 bis 5 Blindpillentagen oder pillenfreien Tagen gefolgt sein sollen, enthalten sind.
Bevorzugt ist die gemeinsame Verwendung von 55 μg Levonorgestrel und 35 μg Ethinylestradiol zur Herstellung der täglichen Dosierungseinheiten für das genannte ovulationshemmende Mittel.
Die gemeinsame Formulierung von Ethinylestradiol und Levonorgestrel für das erfindungsgemäße ovulationshemmende Mittel und für die gemeinsame Verwendung zur Herstellung täglicher Dosierungseinheiten für das ovulationshemmende Mittel erfolgt vollkommen analog wie es bereits für herkömmliche orale Kontrazeptiva auf Basis der Wirkstoffe Ethinylestradiol und Levonorgestrel bei 21tägiger Einnahmedauer wirkstoffhaltiger Dosierungseinheiten - wie beispielsweise Microgynon® - bekannt ist.
Eine das erfindungsgemäße ovulationshemmende Mittel enthaltende Packung ist ebenfalls analog wie Packungen für bereits bekannte, am Markt befindliche orale Kontrazeptiva aufgebaut, wobei anstelle der üblichen 21 , die aktiven Bestandteile enthaltenden, Dosierungseinheiten, nunmehr auch 22 oder 23 derartige Dosierungseinheiten und 6 oder 5 Blindpillen vorhanden sein können oder aber andere geeignete Hinweise, daß 6 oder 5 Tage bis zur Fortsetzung der Einnahme wirkstoffhaltiger Dosierungseinheiten zu überbrücken sind.
Im Rahmen einer klinischen Studie zur Wirksamkeit wurde einem Kollektiv von ca. 20 gesunden jungen Frauen über einen Zeitraum von 3 Behandlungszyklen mit jeweils 21 Behandlungstagen, täglich ein Kombinationspräparat enthaltend 55 μg Levonorgestrel und 35 μg Ethinylestradiol verabreicht. Zwischen zwei Behandlungszyklen lag ein einnahmefreies Intervall von 7 Tagen. Während des Behandlungszeitraums wurden wiederholt zu festgelegten Zeitpunkten Blutproben abgenommen. In den daraus gewonnenen Serumprobeπ wurden die Wirkstoffspiegel von Levonorgestrel und Ethinylestradiol sowie die endogenen Hormone Estradiol, Progesteron, LH, FSH, Proteine und Lipide (SHBG, CBG, LDL, HDL) gemessen. Außerdem wurde die Follikelreifung durch transvaginale Ultraschallmessungen verfolgt. Anhand der Beobachtung der Follikelaktivit t (Hormone), Follikelgröße (Ultraschall) sowie der Registrierung von eventuell auftretenden Ovulationen, konnte die kontrazeptive Sicherheit des Präparates als vollständig beurteilt werden. Ausmaß und Häufigkeit der aufgetretenen Zwischenblutungen belegte die sehr gute Zykluskontrolle unter der Einnahme des Präparates.

Claims

Patentansprüche:
1. Ovulationshemmendes Mittel zur hormonalen Kontrazeption konfektioniert in einer Verpackungseinheit, umfassend
(a) 21 bis 23 tägliche Dosierungseinheiten zur zeitlich sequentiellen oralen Verabreichung enthaltend 50 bis 70 μg Levonorgestrel und mehr als 30 bis 40 μg Ethinylestradiol sowie
(b) 7 bis 5 Blindpillen oder andere Indikationen, um anzuzeigen, daß die tägliche Verabreichung der 21 bis 23 Dosierungseinheiten von 7 bis 5 Blindpillentagen oder pillenfreieπ Tagen gefolgt sein sollen.
2. Ovulationshemmendes Mittel nach Anspruch 1 , umfassend
(a) 21 tägliche Dosierungseinheiten sowie
(b) 7 Blindpillen oder andere Indikationen, um anzuzeigen, daß die tägliche Verabreichung der 21 Dosieruπgseinheiten von Blindpillentagen oder pillenfreien Tagen gefolgt sein sollen.
3. Ovulationshemmendes Mittel nach Anspruch 1 , enthaltend in jeder täglichen Dosierungseinheit 50 bis 60 μg Levonorgestrel und mehr als 30 bis 35 μg Ethinylestradiol.
Ovulationshemmendes Mittel nach Anspruch 2, enthaltend in jeder täglichen Dosieruπgseinheit 50 bis 60 μg Levonorgestrel und mehr als 30 bis 35 μg Ethinylestradiol.
Ovulationshemmendes Mittel nach Anspruch 3, enthaltend in jeder täglichen Dosieruπgseinheit 55 μg Levonorgestrel und 35 μg Ethinylestradiol.
6. Ovulationshemmendes Mittel nach Anspruch 4, enthaltend in jeder täglichen Dosierungseinheit 55 μg Levonorgestrel und 35 μg Ethinylestradiol.
7. Gemeinsame Verwendung von 50 bis 70 μg Levonorgestrel und 30 bis 40 μg Ethinylestradiol zur Herstellung von täglichen Dosierungseinheiten, die in einem ovulationshemmenden Mittel zur hormonalen Kontrazeption konfektioniert in einer Verpackungseinheit, umfassend
(a) 21 bis 23 tägliche Dosierungseiπheiten zur zeitlich sequentiellen oralen Verabreichung enthaltend 50 bis 70 μg Levonorgestrel und 30 bis 40 μg Ethinylestradiol sowie
(b) 7 bis 5 Blindpillen oder andere Indikationen, um anzuzeigen, daß die tägliche Verabreichung der 21 bis 23 Dosierungseinheiten von 7 bis 5 Blindpillentagen oder pillenfreien Tagen gefolgt sein sollen, enthalten sind.
8. Gemeinsame Verwendung von 55 μg Levonorgestrel und 35 μg Ethinylestradiol nach Anspruch 7.
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