WO1995024193A1

WO1995024193A1 - Topische zubereitungen

Info

Publication number: WO1995024193A1
Application number: PCT/EP1995/000902
Authority: WO
Inventors: Rudolf Linder
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Priority date: 1994-03-10
Filing date: 1995-03-10
Publication date: 1995-09-14
Also published as: DE4407995A1; DE4407995C2

Abstract

Es werden topische Arzneimittelzubereitungen von Pyridinderivaten mit basisch substituierten Seitenketten zur topischen Anwendung beschrieben, die dadurch gekennzeichnet sind, daß die Wirkstoffe in einer Mischung enthaltend Lecithine und organische Lösungsmittel und Wasser eingearbeitet sind. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel sind lagerstabil.

Description

Topische Zubereitungen

Technisches Gebiet

Die Erfindung betrifft Arzneimittelzubereitungen zur topischen Anwendung von proliferationshemmenden Pyridinderivaten mit basisch substituierten Seitenketten.

Stand der Technik

Aus WO 91/15484 sind proliferationshem ende Pyridinderivate mit basisch substituierten Seitenketten bekannt. Gemäß der Lehre der WO 93/11766 eignen sich diese Verbindungen zur topischen Behandlung von Dermatosen. Als Derma- tosen seien beispielsweise entzündliche und allergische Hauterkrankungen erwähnt sowie insbesondere solche Hauterkrankungen, die auf einer krankhaft vermehrten Zellneubildung beruhen. Besonders interessant sind die Verbin¬ dungen (-)l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbon- säure-3-methyl-5-[3-(4,4-diphenyl-l-piperidinyl)propyl]ester (B8509-035, International Nonproprietary Name: Dexniguldipin, beschrieben in EP-A 0296316), 5-Acetyl-2,6-dimethyl-3-[8-(4,4-diphenyl-l-piperidinyl)octanoyl]- 4-(3-nitrophenyl)pyridin (B9203-009), 3-[8-(4,4-Diphenyl-l-piperidinyl)oc- tanoyl]-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydrochinolin (B9203-016), (-)l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-di- carbonsäure-3-methyl-5-[3-(4-diphenyl-l-piperazinyl)propyl]ester (B8709-025), (-)l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5- dicarbonsäure-3-[3-(4-diphenylmethylen-l-piperidinyl)propyl]-5-methylester (B8909-034), 5-Acetyl-2,6-dimethyl-3-[5-(4,4-diphenyl-l-piρeridinyl)penta- noyl]-4-(3-nitrophenyl)pyridin (B9003-001) und deren Salze.

Es bestand daher das Bedürfnis, für die genannten Verbindungen Zubereitun¬ gen zur topischen Anwendung zur Verfügung zu stellen. Diese Wirkstoffe zei¬ gen lipophiles Verhalten. Lipophile Wirkstoffe werden üblicherweise in Fettsalben oder Cremes eingearbeitet oder werden in einem geeigneten orga¬ nischen Lösungsmittel gelöst mit anschließender Eindickung durch Zusatz ge-

ORIGINAL UNTERLAGEN eigneter Hilfsstoffe. Es zeigte sich nun, daß es nicht möglich ist, lager¬ stabile Zubereitungen der genannten Wirkstoffe durch Einarbeiten in Fett¬ salben oder Cremes zu erhalten, weil sich hierin ein unerwünschtes Teil- chenwachstu zeigt. Da die Wirkstoffe auf bereits vorgeschädigte Hautareale aufgetragen werden müssen, kommt auch eine Einarbeitung in verdickte orga¬ nische Lösungsmittel nicht in Frage, weil starke Hautirritationen zu erwar¬ ten sind.

Beschreibung der Erfindung

Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß Zubereitungen enthaltend Pyridinderivate mit basisch substituierten Seitenketten, Lecithin, organi¬ sche Lösungsmittel und Wasser streichfähige, transparente Formen bilden, die lagerstabil sind und auch auf vorgeschädigter Haut überraschend ver¬ träglich sind. Daß diese Zubereitungen streichfähig und transparent sind überrascht, da die entsprechenden wirkstofffreien Mischungen der Hilfsstof¬ fe dünnflüssig und milchig trüb sind.

Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittelzubereitungen von Pyridin- derivaten mit basisch substituierten Seitenketten zur topischen Anwendung dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe in einer Mischung enthaltend Le¬ cithine und organische Lösungsmittel und Wasser eingearbeitet sind.

Weitere Gegenstände ergeben sich aus den Unteransprüchen.

Die Wirkstoffe sind in den erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen ei¬ ner Konzentration von 2 bis 5, vorzugsweise 3 bis 4 Gew.-% enthalten.

Als Lecithine kommen insbesondere solche in Frage, die mindestens 70 Gew.-?- an hydrierten und/oder ungesättigten Phosphatidylcholinen enthalten. Der Lecithinanteil an den erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen beträgt 8 bis 20, vorzugsweise 12 bis 17 Gew.-%.

Als organische Lösungsmittel kommen vor allem Polyethylenglycole, insbeson¬ dere Polyethylenglycol 400, Propylenglycol und Ethanol in Frage, wobei die Verwendung von Ethanol bevorzugt ist. Der Anteil organischer Lösungsmittel an den erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen beträgt 5 bis 30, vor¬ zugsweise 8 bis 15 Gew.-%.

Wasser ist zu 40 bis 85, vorzugsweise 65 bis 75 Gew.-% in den erfindungsge¬ mäßen Zubereitungen enthalten.

Gewünschtenfalls enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen 0,5 bis 7, vorzugsweise 2 bis 5 Gew.-% ölige Triglyceride.

Weiterhin können den erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen übliche physiologisch verträgliche Hilfsstoffe, wie z. B. Duftstoffe, Antioxidan- tien und Konservierungsstoffe, in den üblicherweise verwendeten Mengen zu¬ gefügt werden.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen erfolgt, indem zuerst der bzw. die Wirkstoffe zusammen mit dem bzw. den Lecithinen in dem auf 30 bis 40°C erwärmten organischen Lösungsmittel gelöst werden. Das ebenfalls auf 30 bis 40°C erwärmte Wasser wird sodann unter Rühren hin¬ zugefügt. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur erhält man transparente Salben.

Herstellunqsbeispiele

Beispiel 1

Zusammensetzung für 1 kg Salbe

B9203-009 20,0 g

Epikuron^® 200

(Phosphatidylcholin, MG -790) 80,0 g

Epikuron^® 200 SH

(hydriertes Epikuron^® 200) 80,0 g

Ethanol 100,0 g

Gereinigtes Wasser 720,0 g

In der angegebenen Menge Ethanol werden bei 30 bis 40°C der Wirkstoff und die beiden Phosphol ipide gelöst. Die auf 30 bis 40°C erwärmte Wassermenge wird unter Rühren hinzugegeben. Die beim Abkühlen auf Raumtemperatur erhal¬ tene transparente Salbe wird in Tuben abgefüllt.

Beispiel 2

Zusammensetzung für 1 kg Salbe

B9203-016 20,0 g Epikuron^® 200

(Phosphatidylcholin, MG -790) 160,0 g

Ethanol 100,0 g

Gereinigtes Wasser 720,0 g

Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1.

Claims

Patentansprüche

1. Topische Arzneimittelzubereitungen von Pyridinderivaten mit basisch substituierten Seitenketten zur topischen Anwendung, dadurch gekennzeich¬ net, daß die Wirkstoffe in einer Mischung enthaltend Lecithine und organi¬ sche Lösungsmittel und Wasser eingearbeitet sind.

2. Topische Arzneimittelzubereitungen nach Anspruch 1, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß die Wirkstoffe in einer Menge von 2 bis 5, Lecithine in einer Menge von 8 bis 20, organische Lösungsmittel in einer Menge von 5 bis 30 und Wasser in einer Menge von 40 bis 85 Gew.-% enthalten sind.

3. Topische Arzneimittelzubereitungen nach Anspruch 2, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß zusätzlich 2 bis 5 Gewichtsprozent ölige Triglyceride enthal¬ ten sind.

4. Topische Arzneimittelzubereitungen nach Anspruch 1, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß die Lecithine mindestens 70 Gew.-% hydrierte und/oder unge¬ sättigte Phosphatidylcholine enthalten.

5. Topische Arzneimittelzubereitungen nach Anspruch 1, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß als organische Lösungsmittel Polyethylenglycole, Propylengly- col und/oder Ethanol enthalten sind.

6. Topische Arzneimittelzubereitungen nach Anspruch 5, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß als organisches Lösungsmittel Ethanol enthalten ist.

7. Topische Arzneimittelzubereitungen nach Anspruch 1, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß als Wirkstoffe Dexniguldipin, B9203-009, B9203-016, B8709-025, B8909-034 und/oder B9003-001 enthalten sind.