Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

WO1993013122A1 - 3-methylsulphonylhydrazono and 3-oxyimino steroids, a method of preparing them, pharmaceutical preparations containing them and their use in the preparation of drugs - Google Patents

3-methylsulphonylhydrazono and 3-oxyimino steroids, a method of preparing them, pharmaceutical preparations containing them and their use in the preparation of drugs Download PDF

Info

Publication number
WO1993013122A1
WO1993013122A1 PCT/EP1992/002983 EP9202983W WO9313122A1 WO 1993013122 A1 WO1993013122 A1 WO 1993013122A1 EP 9202983 W EP9202983 W EP 9202983W WO 9313122 A1 WO9313122 A1 WO 9313122A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
androst
methyl
dimethyl
hydroxyimino
methylsulfonylhydrazono
Prior art date
Application number
PCT/EP1992/002983
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Dieter Bittler
Helmut Hofmeister
Thomas Brumby
Jörg Kroll
Hermann Künzer
Gerhard Sauer
Karl-Heinrich Fritzemeier
Horst Michna
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19914143142 external-priority patent/DE4143142A1/en
Priority claimed from DE19924217235 external-priority patent/DE4217235A1/en
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of WO1993013122A1 publication Critical patent/WO1993013122A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C07J41/0016—Oximes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton

Definitions

  • the present invention relates to 3-methylsulfonylhydrazono- and 3-oxyimino-steroids of the general formula I.
  • X is an oxygen atom or an NH group
  • C 4 -C 5 is a CC single or CC double bond
  • C 15 -C 16 is a CC single or a CC double bond, a) when X is an oxygen atom
  • R ' is a hydrogen atom or a saturated, straight or branched chain hydrocarbon radical having 1 to 4 or 3 or 4 carbon atoms, or an unsaturated, straight or branched chain hydrocarbon radical having 2 to 4 or 3 or 4
  • R 1 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4 is a hydrogen atom or a methyl group, or, if C 4 -C 5 is a CC double bond, also a fluorine, chlorine or bromine atom,
  • R 6 and R 6 ' each represent a hydrogen atom or, if C 4 -C 5 is a CC double bond, also together a 6,6-methylene or ethylene group or R 6 is a hydrogen atom and R 6 'is a methyl group,
  • R 7 and R 7 ' are each a hydrogen atom or, if R 6 and R 6' are each a hydrogen atom and C 4 -C 5 are a CC double bond, R 7 or R 7 'are also a saturated or unsaturated hydrocarbon radical with 1 to 4 or .2 to 4
  • Carbon atoms and the other C7 substituent is a hydrogen atom, or
  • R 7 and R 7 ' together represent an alkylidene group with 1 to 4 carbon atoms
  • R 10 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 11 is a hydrogen, fluorine or chlorine atom
  • R 11 ' is a hydrogen atom or together with R 11 is a methylene group
  • R 15 and R 1 6 independently of one another are a hydrogen atom or an ⁇ - or ⁇ -hydrocarbon radical having 1 to 4 carbon atoms or, if C 15 -C 16 is a CC single bond, together a 15 ⁇ , 16 ⁇ - or 15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene group , and
  • R 17 ' is a hydrogen atom or an acyl group R "-CO-, wherein R" is a saturated or unsaturated hydrocarbon radical having 1 or 2 to 6 carbon atoms or one
  • the compounds of the general formula I are strong antiandrogens with the standard antiandrogen cyproterone acetate (17 ⁇ -acetoxy-6-chloro-1 ⁇ , 2 ⁇ -methylene-4,6-pregnadiene-3,20-dione; Friedmund Neumann, Rudolf Wiechert, Die130 von Cyproteronacetat, Unusual ways in the development of a drug; MPS Medical-Pharmaceutical Study Society eV Mainz, Mainz 1984) comparable antiandrogenic potency.
  • cyproterone acetate In contrast to cyproterone acetate, however, they are peripherally selective. Peripherally selective antiandrogenic activity means that the corresponding compounds have no influence on the hypothalamic-pituitary system, which means that there is no centrally controlled counter-regulation (feedback) and no androgen-active substances are released.
  • the (E) -3-mesyloxyimino-4,17 ⁇ -dimethyl-androst-4-en-17 ⁇ -ol (A) and the (E) -4,17 ⁇ -dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4- en-17 ⁇ -ol (B) in Anti-androgen test after subcutaneous administration of 10 mg / day / animal to intact rats after seven days of treatment has an almost equally strong anti-androgenic effect as cyproterone acetate. In contrast to this, however, they have peripheral selectivity in the rat, as is evident from the lack of counterregulation (unchanged testosterone level) 24 hours after administration of 5 mg sc of the substance.
  • the present invention also relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula I.
  • R 'a is a hydrogen atom or a saturated, straight-chain or branched-chain hydrocarbon radical having 1 to 4 or 3 or 4 carbon atoms or an unsaturated straight or branched-chain hydrocarbon radical having 2 to 4 or 3 or 4 carbon atoms and X is a chlorine or bromine atom,
  • R is a saturated, straight-chain or branched-chain hydrocarbon radical having 1 to 4 or 3 or 4 carbon atoms and Y is a chlorine or bromine atom,
  • reaction of the compounds of the general formula II a) with the hydroxylamine derivative of the general formula III is preferably carried out in pyridine as solvent; oxime formation works best with one
  • Reaction temperature in the range of 0 ° C to 80 ° C; b) with methylsulfonyl hydrazide is preferably alcoholic, in particular
  • reaction takes place at room temperature; if necessary, the reaction mixture can also be heated to the boiling point of the solvent used.
  • the present invention also relates to pharmaceutical preparations which contain at least one compound of the general formula I and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the compounds according to the invention can be used primarily for the production of medicaments which are suitable for the therapy of benign prostatic hyperplasia and androgen-dependent prostate cancer. But they can also be used to treat other androgen-dependent disorders and diseases.
  • the pharmaceutical preparations can be intended for oral, parenteral, transdermal, rectal or vaginal application and can be prepared in solid or liquid dosage form such as capsules, tablets, suppositories, solutions, suspensions or emulsions.
  • a daily dose of 10-1000 mg / day of a compound of the general formula I is administered.
  • the active compounds of the general formula I are processed further using customary inert and pharmaceutically acceptable vehicles (carriers) in accordance with galenical methods.
  • the formulation, production and administration of the pharmaceutical preparations which contain the active compounds according to the invention can be carried out in a manner analogous to that of the standard antiandrogen cyproterone acetate.
  • 15 ⁇ -Hydroxy-4-androsten-3,17-dione 1 (DE-A 3 404 862) is added to the 15 ⁇ -acetate 2 in the
  • Hexane-acetone gradient contains 320 mg of 17 ⁇ -hydroxy-17 ⁇ -methyl-11-methylene-androst-4-en-3-one with a melting point of 155- 1 JC. i) 17 ⁇ -Hydroxy-17 ⁇ -methyl-11-methylene-4- (phenylthiomethyl) -androst-4-en-3-one
  • Tetrahydrofuran added dropwise After 30 min, saturated ammonium chloride solution is added, diluted with ethyl acetate, washed with water, dried and evaporated down i. Vacuum on.
  • the crude product is stirred in 70 ml of tetrahydrofuran with 59 ml of tetrabutylammonium fluoride solution (1 mol in tetrahydrofuran) at room temperature. After 30 min, diluted with ethyl acetate, washed with water, dried and evaporated down i. Vacuum on. After chromatographing the
  • Triethylamine contains, with a methylene chloride (methyl tert-butyl ether) gradient, 230 mg (E) -4,17 ⁇ -dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androsta-4,15-dien-17 ⁇ -ol are obtained. Melting point: 152-153 ° C.
  • Pentane (methyl tert-butyl ether) gradients become 160 mg

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Described are 3-methylsulphonylhydrazono and 3-oxyimino steroids of the general formula (I), in which X is an oxygen atom or an NH group; the C4-C5 bond is a single or double C-C bond and the C15-C16 bond is a single or double C-C bond, and R', which depends on the nature of X, and the other substituents are as defined in the description. The new compounds are anti-androgens with peripheral selectivity and with an activity comparable to that of cyproterone acetate, and are suitable for use in the preparation of drugs.

Description

3-MethylsuIfonylhydrazono-und 3-Oxyimino-steroide, ein Verfahren zu deren 3-Methylsulfonylhydrazono and 3-oxyimino steroids, a process for their
Herstellung,diese Steroide enthaltende pharmazeutische Präparate sowie ihre Manufacture, pharmaceutical preparations containing these steroids and their
Verwendung zu Herstellung von Arzneimitteln  Use for the manufacture of medicines
Die vorliegende Erfindung betrifft 3-Methylsulfonylhydrazono- und 3-Oxyimino-steroide der allgemeinen Formel I The present invention relates to 3-methylsulfonylhydrazono- and 3-oxyimino-steroids of the general formula I.
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0001
worin X ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe, where X is an oxygen atom or an NH group,
C4-C5 eine C-C-Einfach- oder C-C-Doppelbindung, C 4 -C 5 is a CC single or CC double bond,
C15-C16 eine C-C-Einfach- oder eine C-C-Doppelbindung, a) wenn X ein Sauerstoffatom ist C 15 -C 16 is a CC single or a CC double bond, a) when X is an oxygen atom
R' ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten, gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 bzw. 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, oder einen ungesättigten, gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 4 bzw. 3 oder 4  R 'is a hydrogen atom or a saturated, straight or branched chain hydrocarbon radical having 1 to 4 or 3 or 4 carbon atoms, or an unsaturated, straight or branched chain hydrocarbon radical having 2 to 4 or 3 or 4
Kohlenstoff atomen, eine Acylgruppe R-CO-oder eine Alkylsulfonylgruppe R-SO2-, worin R jeweils ein gesättigter, geradkettiger oder verzweigtkettiger Carbon atoms, an acyl group R-CO or an alkylsulfonyl group R-SO 2 -, where R is a saturated, straight-chain or branched chain
Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 bzw. 3 oder 4 Kohlenstoffatomen ist, b) wenn X eine NH-Gruppe ist, R' eine Methylsulfonylgruppe CH3-SO2-, Is hydrocarbon radical with 1 to 4 or 3 or 4 carbon atoms, b) if X is an NH group, R 'is a methylsulfonyl group CH 3 -SO 2 -,
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R 1 is a hydrogen atom or a methyl group,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, oder, wenn C4-C5 eine C-C-Doppel bindung ist, auβerdem ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, R 4 is a hydrogen atom or a methyl group, or, if C 4 -C 5 is a CC double bond, also a fluorine, chlorine or bromine atom,
R6 und R6' jeweils ein Wasserstoffatom oder, wenn C4-C5 eine C-C-Doppelbindung ist, auβerdem gemeinsam eine 6,6-Methylen- oder Ethylengruppe oder R6 ein Wasserstoffatom und R6' eine Methylgruppe, R 6 and R 6 ' each represent a hydrogen atom or, if C 4 -C 5 is a CC double bond, also together a 6,6-methylene or ethylene group or R 6 is a hydrogen atom and R 6 'is a methyl group,
R 7 und R7' jeweils ein Wasserstoffatom oder, wenn R6 und R6' jeweils ein Wasserstoffatom und C4-C5 eine C-C-Doppeibindung sind, R 7 oder R7' auβerdem einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 bzw.2 bis 4 R 7 and R 7 'are each a hydrogen atom or, if R 6 and R 6' are each a hydrogen atom and C 4 -C 5 are a CC double bond, R 7 or R 7 'are also a saturated or unsaturated hydrocarbon radical with 1 to 4 or .2 to 4
Kohlenstoffatomen und der jeweils andere C7-Substituent ein Wasserstoffatom, oder Carbon atoms and the other C7 substituent is a hydrogen atom, or
R7 und R7' gemeinsam eine Alkylidengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R 7 and R 7 ' together represent an alkylidene group with 1 to 4 carbon atoms,
R 10 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R 10 represents a hydrogen atom or a methyl group,
R11 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, R 11 is a hydrogen, fluorine or chlorine atom,
R 11' ein Wasserstoffatom oder gemeinsam mit R11 eine Methylengruppe, R 11 'is a hydrogen atom or together with R 11 is a methylene group,
R 15 und R1 6 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen α- oder β- ständigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder, wenn C15 -C16 eine C-C-Einfachbindung ist, gemeinsam eine 15α,16α- oder 15β,16β-Methylengruppe, und R 15 and R 1 6 independently of one another are a hydrogen atom or an α- or β-hydrocarbon radical having 1 to 4 carbon atoms or, if C 15 -C 16 is a CC single bond, together a 15α, 16α- or 15β, 16β-methylene group , and
R17 ein Wasserstoffatom, einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Vinyl-, Ethinyl-, Halogenethinyl- (Halogen = Brom, Chlor), Propinyl-, Hydroxy- propinyl-, 3-Hydroxy-1-propenyl-, einen Cyanmethyl- oder einen Trifluormethylrest sowie R 17 is a hydrogen atom, a hydrocarbon radical having 1 to 4 carbon atoms, a vinyl, ethynyl, haloethynyl (halogen = bromine, chlorine), propynyl, hydroxypropyl, 3-hydroxy-1-propenyl, a cyanomethyl or a trifluoromethyl radical and
R17' ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe R"-CO-, worin R" ein gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bzw. 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eineR 17 'is a hydrogen atom or an acyl group R "-CO-, wherein R" is a saturated or unsaturated hydrocarbon radical having 1 or 2 to 6 carbon atoms or one
Trifluormethylgruppe ist, Is trifluoromethyl group,
bedeuten, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung, diese 3 -substituierten Imino-steroide der  mean, as well as a process for their preparation, these 3-substituted imino steroids
allgemeinen Formel I enthaltende pharmazeutische Präparate sowie die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln. pharmaceutical formulations containing general formula I and the use of the compounds of general formula I for the production of medicaments.
Erfindungsgemäβ bevorzugt sind folgende Verbindungen: The following compounds are preferred according to the invention:
(E)-3-Hydroxyimino-4,17α- dimethyl-androst-4-en-17β-ol,  (E) -3-hydroxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol,
(E)-3-Hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol,  (E) -3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol,
(E)-4-Chlor-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol,  (E) -4-chloro-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol,
(E)-4-Brom-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol,  (E) -4-bromo-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol,
(E)-4-Fluor-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-oI,  (E) -4-fluoro-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-oI,
(E)-17α-EthinyI-3-hydroxyimino-4-methyl-androst-4-en-17β-ol,  (E) -17α-ethinyI-3-hydroxyimino-4-methyl-androst-4-en-17β-ol,
(E)-17α-Chlorethinyl-3-hydroxyimino-4-methyl-androst-4-en-17β-ol, (E)-3-Hydroxyimino-4,17α-dimethyl-androsta-4,15-dien-17β-ol,(E) -17α-chloroethynyl-3-hydroxyimino-4-methyl-androst-4-en-17β-ol, (E) -3-hydroxyimino-4,17α-dimethyl-androsta-4,15-dien-17β-ol,
(E)-3-Hydroxyimino-4,17α-dimethyl-6-methylen-androst-4-en-17β-ol, (E) -3-hydroxyimino-4,17α-dimethyl-6-methylene-androst-4-en-17β-ol,
(E)-3-Hydroxyimino-4,7α,17α-trimethyl-androst-4-en-17β-ol,  (E) -3-hydroxyimino-4,7α, 17α-trimethyl-androst-4-en-17β-ol,
(E)-11β-Fluor-3-hydroxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol,  (E) -11β-fluoro-3-hydroxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol,
(E)-3-Hydroxyimino-4,17α-dimethyl-11-methylen-androst-4-en-17β-ol, (E) -3-hydroxyimino-4,17α-dimethyl-11-methylene-androst-4-en-17β-ol,
(E)-3-Hydroxyimino-17α-methyl-15α,16α-methylen-androst-4-en-17β-ol,(E) -3-hydroxyimino-17α-methyl-15α, 16α-methylene-androst-4-en-17β-ol,
(E) u. (Z)-17α-Cyanomethyl-3-hydroxyimino-androst-4-en-17β-ol, (E) u. (Z) -17α-cyanomethyl-3-hydroxyimino-androst-4-en-17β-ol,
(E)-3-Hydroxyimino-7α,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol,  (E) -3-hydroxyimino-7α, 17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol,
(E)-3-Hydroxyimino-7β,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol,  (E) -3-hydroxyimino-7β, 17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol,
(E)-3-Hydroxyimino-17α-methyl-6-methylen-androst-4-en-17β-ol,  (E) -3-hydroxyimino-17α-methyl-6-methylene-androst-4-en-17β-ol,
(E)-6,6-Ethylen-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol,  (E) -6,6-ethylene-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol,
(E)-3-Hydroxyimino-4α,17α-dimethyl-5α-androstan-17β-ol,  (E) -3-hydroxyimino-4α, 17α-dimethyl-5α-androstan-17β-ol,
(E)-17β-Acetoxy-3-hydroxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en,  (E) -17β-acetoxy-3-hydroxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-ene,
(E) u. (Z)-3-Hydroxyimino-17α-trifluormethyl-androst-4-en-17β-ol,  (E) u. (Z) -3-hydroxyimino-17α-trifluoromethyl-androst-4-en-17β-ol,
(E)-3-Hydroxyimino-17α-methyl-estr-4-en-17β-ol,  (E) -3-hydroxyimino-17α-methyl-estr-4-en-17β-ol,
(E)-3-Hydroxyimino-17α-methyl-estra-4,15-dien-17β-ol,  (E) -3-hydroxyimino-17α-methyl-estra-4,15-dien-17β-ol,
(E)-3-Hydroxyimino-4,17α-dimethyl-estr-4-en-17β-ol,  (E) -3-hydroxyimino-4,17α-dimethyl-estr-4-en-17β-ol,
(E)-3-Hydroxyimino-4,17α-dimethyl-estra-4,15-dien-17β-ol,  (E) -3-hydroxyimino-4,17α-dimethyl-estra-4,15-dien-17β-ol,
(E)-3-Methoxyimino-4,17-dimethyl-androst-4-en-17β-ol  (E) -3-methoxyimino-4,17-dimethyl-androst-4-en-17β-ol
(E)-4,17α-Dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol  (E) -4,17α-dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-17α-Methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol  (E) -17α-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-4-Chlor-17α-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol (E) -4-chloro-17α-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-4-Fluor-17α-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol(E) -4-fluoro-17α-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-4-Brom-17α-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol(E) -4-bromo-17α-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-4,17α-Dimethyl-3-propionyloxyimino-androst-4-en-17β-ol (E) -4,17α-dimethyl-3-propionyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-3-Tert.-Butylcarbonyloxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol (E) -3-tert-butylcarbonyloxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol
(E)-3-Isopropylsulfonyloxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol (E) -3-isopropylsulfonyloxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol
(E)-17α-Ethinyl-4-methyl-3--methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol (E) -17α-ethynyl-4-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-17α-Chlorethinyl-4-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol(E) -17α-chloroethynyl-4-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-4,17α-Dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androsta-4,15-dien-17β-ol(E) -4,17α-dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androsta-4,15-dien-17β-ol
(E)-4,17α-Dimethyl-6-methylen-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol(E) -4,17α-dimethyl-6-methylene-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-17α-Methyl-6-methylen-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol(E) -17α-methyl-6-methylene-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-6,6-Ethylen-17α-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol (E)-4,7α,17α-TrimethyI-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol (E) -6,6-ethylene-17α-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol (E) -4,7α, 17α-TrimethyI-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-7α,17α-Dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol  (E) -7α, 17α-dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-7β,17α-Dimethyl-3-methylsulfonyIoxyimino-androst-4-en-17β-ol  (E) -7β, 17α-dimethyl-3-methylsulfonyIoxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-11β-Fluor-4,17α-dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol (E) -11β-fluoro-4,17α-dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-4,17α-Dimethyl-11-methyIen-3-methyisulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol(E) -4,17α-dimethyl-11-methylene-3-methysulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-17α-Methyl-3-methyIsuIfonyIoxyimino-l5α,l6α-methylen-androst-4-en-17β-ol,(E) -17α-methyl-3-methyIsuIfonyIoxyimino-l5α, l6α-methylene-androst-4-en-17β-ol,
(E)-3-Tert.-Butyloxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-oI (E) -3-tert-butyloxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-oI
(E)-4,17α-Dimethyl-3-(2-propenyloxyimino)-androst-4-en-17β-ol  (E) -4,17α-dimethyl-3- (2-propenyloxyimino) -androst-4-en-17β-ol
(E)-17α-Cyanomethyl-3-methylsuIfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol  (E) -17α-cyanomethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-4α,17α-Dimethyl-3-methyIsulfonyloxyimino-5α-androstan-17β-oI  (E) -4α, 17α-dimethyl-3-methyisulfonyloxyimino-5α-androstane-17β-oI
(E)-lα,17α-Dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-5α-androstan-17β-ol  (E) -lα, 17α-dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-5α-androstan-17β-ol
(E)-3-MethyIsulfonyloxyimino-17α-trifluoπnethyl-androst-4-en-17β-ol  (E) -3-Methylisulfonyloxyimino-17α-trifluoromethyl-androst-4-en-17β-ol
(E)-17β-Acetoxy-4,17α-dimethyI-3-methylsuIfonyIoxyimino-androst-4-en  (E) -17β-acetoxy-4,17α-dimethyI-3-methylsuIfonyIoxyimino-androst-4-ene
(E)-17α-Methyl-3-methylsulfonyloxyimino-estr-4-en-l7β-ol  (E) -17α-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-estr-4-en-l7β-ol
(E)-17α-MethyI-3-methylsulfonyioxyimino-estra-4,15-dien-17β-ol  (E) -17α-Methyl-3-methylsulfonyioxyimino-estra-4,15-dien-17β-ol
(E)-4,17α-DimethyI-3-methylsulfonyloxyimino-estr-4-en-17β-ol  (E) -4,17α-DimethyI-3-methylsulfonyloxyimino-estr-4-en-17β-ol
(E)-4,17α-Dimethyl-3-methylsuIfonyloxyimino-estra-4,15-dien-17β-ol  (E) -4,17α-dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-estra-4,15-dien-17β-ol
(E)-4,17α-Dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol  (E) -4,17α-dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-17α-Ethinyl-4-methyI-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol  (E) -17α-ethynyl-4-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-17α-BromethinyI-4-methyI-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol (E) -17α-bromoethinyI-4-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-17α-Chlorethinyl-4-methyl-3-methyIsulfonyIhydrazono-androst-4-en-17β-ol(E) -17α-chloroethynyl-4-methyl-3-methyIsulfonyIhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-4-Methyl-3-methylsuIfonylhydrazono-17α-vinyl-androst-4-en-17β-ol (E) -4-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-17α-vinyl-androst-4-en-17β-ol
(E)-17α-Methyl-3-methylsuIfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol  (E) -17α-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-4,17α-Dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androsta-4,15-dien-17β-ol  (E) -4,17α-dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androsta-4,15-dien-17β-ol
(E)-3-MethyIsuIfonylhydrazono-17α-propin-1-yl-androsta-4,15-dien-17β-ol  (E) -3-Methylisulfonylhydrazono-17α-propin-1-yl-androsta-4,15-dien-17β-ol
(E)-1α,4-Dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol  (E) -1α, 4-dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E/Z)-1α,17α-Dimethyl-3-methylsuIfohylhydrazono-5α-androstan-17β-ol  (E / Z) -1α, 17α-dimethyl-3-methylsulfylhydrazono-5α-androstan-17β-ol
(E)-4,17α-Dimethyl-6-methylen-3-methylsuIfonylhydrazono-androsta-4,15-dien-17β-ol (E) -4,17α-dimethyl-6-methylene-3-methylsulfonylhydrazono-androsta-4,15-dien-17β-ol
(E)-17α-Methyl-6-methyIen-3-methyIsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol (E) -17α-methyl-6-methylene-3-methylisulfonylhydrazone-androst-4-en-17β-ol
(E)-6,6-EthyIen-17α-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol  (E) -6,6-Ethylene-17α-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-4,17α-Dimethyl-6-methylen-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol (E) -4,17α-dimethyl-6-methylene-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-4,7α,17α-TrimethyI-3-methyIsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol (E) -4,7α, 17α-TrimethyI-3-methyisulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-7α,17α-Dimethyl-3-methylsuIfonylhydrazono-androsta-4,15-dien-17β-ol (E/Z)-11β-Fluor-17α-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol (E) -7α, 17α-dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androsta-4,15-dien-17β-ol (E / Z) -11β-fluoro-17α-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-17α-Methyl-11-methylen-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol  (E) -17α-methyl-11-methylene-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-17α-Methyl-15α,16α-methylen-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol (E) -17α-methyl-15α, 16α-methylene-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-17α-Cyanomethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol (E) -17α-cyanomethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-17β-Acetoxy-4,17α-dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en  (E) -17β-acetoxy-4,17α-dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-ene
(E)-4,17α-Dimethyl-11-methylen-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol  (E) -4,17α-dimethyl-11-methylene-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-11β-Fluor-4,17α-dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol  (E) -11β-fluoro-4,17α-dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-4-Fluor-17α-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol  (E) -4-fluoro-17α-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-17β-Acetoxy-4-fluor-17α-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en  (E) -17β-acetoxy-4-fluoro-17α-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-ene
(E)-4-Chlor-17α-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol  (E) -4-chloro-17α-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-4α,17α-Dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-5α-androstan-17β-ol.  (E) -4α, 17α-dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-5α-androstan-17β-ol.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen starke Antiandrogene mit dem Standard- Antiandrogen Cyproteronacetat (17α-Acetoxy-6-chlor-1α,2α-methylen-4,6-pregnadien-3,20- dion; Friedmund Neumann, Rudolf Wiechert, Die Geschichte von Cyproteronacetat, Ungewöhnliche Wege bei der Entwicklung eines Arzneimittels; MPS Medizinisch-Pharmazeutische Studiengesellschaft e.V. Mainz, Mainz 1984) vergleichbarer antiandrogener Wirkungsstärke dar. Im Gegensatz zu Cyproteronacetat sind sie jedoch peripher selektiv wirksam. Peripher selektive antiandrogene Wirksamkeit bedeutet, daß die entsprechenden Verbindungen keinen Einfluβ auf das Hypothalamus-Hypophysen-System nehmen, wodurch eine zentral gesteuerte Gegenregulation (Rückkopplung) ausbleibt und es nicht zur Ausschüttung androgen wirksamer Substanzen kommt. The compounds of the general formula I are strong antiandrogens with the standard antiandrogen cyproterone acetate (17α-acetoxy-6-chloro-1α, 2α-methylene-4,6-pregnadiene-3,20-dione; Friedmund Neumann, Rudolf Wiechert, Die Geschichte von Cyproteronacetat, Unusual ways in the development of a drug; MPS Medical-Pharmaceutical Study Society eV Mainz, Mainz 1984) comparable antiandrogenic potency. In contrast to cyproterone acetate, however, they are peripherally selective. Peripherally selective antiandrogenic activity means that the corresponding compounds have no influence on the hypothalamic-pituitary system, which means that there is no centrally controlled counter-regulation (feedback) and no androgen-active substances are released.
Starke Antiandrogene mit peripher selektiver Wirksamkeit sind bereits in der WO 92/00992 beschrieben; es handelt sich dort aber um Steroide mit einem an den Kohlenstoffatomen 2 und 3 ankondensiertem Pyrazol- bzw. Triazolsystem. Strong antiandrogens with peripheral selective activity have already been described in WO 92/00992; but they are steroids with a pyrazole or triazole system fused to the carbon atoms 2 and 3.
Es wurde nunmehr gefunden, daß überraschenderweise auch die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I Antiandrogene mit peripherer Selektivität bei mit Cyproteronacetat vergleichbarer Wirkstärke darstellen. It has now been found that, surprisingly, the new compounds of the general formula I are antiandrogens with peripheral selectivity and potency comparable to that of cyproterone acetate.
So zeigen beispielsweise das (E)-3-Mesyloxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol (A) und das (E)-4,17α-Dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol (B) im Antiandrogentest bei subcutaner Gabe von 10 mg/Tag/Tier an intakten Ratten nach siebentägiger Behandlung eine nahezu gleichstarke antiandrogene Wirkung wie Cyproteronacetat. Sie besitzen aber im Gegensatz zu diesem an der Ratte periphere Selektivität, wie sich aus dem Ausbleiben der Gegenregulation (unveränderter Testosteronspiegel) 24 Stunden nach Gabe von 5 mg s.c. der Substanz ergibt. For example, the (E) -3-mesyloxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol (A) and the (E) -4,17α-dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4- en-17β-ol (B) in Anti-androgen test after subcutaneous administration of 10 mg / day / animal to intact rats after seven days of treatment has an almost equally strong anti-androgenic effect as cyproterone acetate. In contrast to this, however, they have peripheral selectivity in the rat, as is evident from the lack of counterregulation (unchanged testosterone level) 24 hours after administration of 5 mg sc of the substance.
Verbindung Antiandrogentest (10 mg s.c.) Gegenregulation Compound anti-androgen test (10 mg SC) counter-regulation
% Hemmung Prostata  % Prostate inhibition
---------------------------------------------------------------------------------------------------------- -------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ------
A 69 nein A 69 no
B 66 nein  B 66 no
Cyproteronacetat 77 ja  Cyproterone acetate 77 yes
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Dabei wird ein 3-Keto-5α-H- oder 3-Keto-4-en-Steroid der allgemeinen Formel II The present invention also relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula I. A 3-keto-5α-H- or 3-keto-4-ene steroid of the general formula II
(II).(II).
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0001
worin C4-C5, C15-C16, R1, R4, R6 und R6', R7 und R7', R10, R 11 und R11', R15 , R16 sowie R 17 und R17' die in Formel I angegebene Bedeutung haben, a) wenn X in der Verbindung der allgemeinen Formel I ein Sauerstoffatom sein soll, mit einem Hydroxylamin-Derivat der allgemeinen Formel III wherein C 4 -C 5 , C 15 -C 16 , R 1 , R 4 , R 6 and R 6 ' , R 7 and R 7' , R 10 , R 11 and R 11 ' , R 15 , R 16 and R 17 and R 17 'have the meaning given in formula I, a) if X in the compound of the general formula I is to be an oxygen atom, with a hydroxylamine derivative of the general formula III
[R'a - ONH2]• HX (III), worin R'a ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten, geradkettigen oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 bzw. 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder einen ungesättigten gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 4 bzw. 3 oder 4 Kohlenstoffatomen und X ein Chlor- oder Bromatom bedeuten, [R 'a - ONH 2 ] • HX (III), wherein R ' a is a hydrogen atom or a saturated, straight-chain or branched-chain hydrocarbon radical having 1 to 4 or 3 or 4 carbon atoms or an unsaturated straight or branched-chain hydrocarbon radical having 2 to 4 or 3 or 4 carbon atoms and X is a chlorine or bromine atom,
in eine 3-Hydroxy- bzw. 3-Alkoxyimino- Verbindung der allgemeinen Formel I (R' = R'a) überführt, gewünschtenfalls das entstandene E/Z-Isomerengemisch getrennt, sowie gewünschtenfalls die 3-Hydroxyimino Verbindung (R' = H, X = O) mit einem converted into a 3-hydroxy or 3-alkoxyimino compound of the general formula I (R '= R'a), if desired separated the resulting E / Z isomer mixture, and if desired the 3-hydroxyimino compound (R' = H, X = O) with one
Alkylcarbonsäureanhydrid oder -halogenid der allgemeinen Formel IV Alkyl carboxylic anhydride or halide of the general formula IV
[R-C(O)]2O bzw. R-C(O)-Y (IV), worin R ein gesättigter, geradkettiger oder verzweigtkettiger Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 bzw. 3 oder 4 Kohlenstoff atomen und Y ein Chlor- oder Bromatom ist, [RC (O)] 2 O or RC (O) -Y (IV), in which R is a saturated, straight-chain or branched-chain hydrocarbon radical having 1 to 4 or 3 or 4 carbon atoms and Y is a chlorine or bromine atom,
in eine 3-Alkanoyloxyimino-Verbindung der allgemeinen Formel I (R' = R-C(O)-) umgewandelt, oder die 3-Hydroxyimino-Verbindung (R' = H, X = O) mit einem converted into a 3-alkanoyloxyimino compound of the general formula I (R '= R-C (O) -), or the 3-hydroxyimino compound (R' = H, X = O) with a
Alkylsulfonsäurehalogenid der allgemeinen Formel V Alkylsulfonic acid halide of the general formula V
R-SO2-Y (V), worin R die unter Formel IV angegebene Bedeutung hat sowie Y ein Chlor- oder Bromatom ist, R-SO 2 -Y (V), in which R has the meaning given under formula IV and Y is a chlorine or bromine atom,
in eine 3-Alkyisulfonyloxyimino-Verbindung der allgemeinen Formel I (R' = R-SO2-) überführt, converted into a 3-alkysulfonyloxyimino compound of the general formula I (R '= R-SO 2 -),
oder, wenn R' in der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I ein Kohlenwasserstoffrest R'a sein soll, eine 3-Hydroxyimino-Verbindung der allgemeinen Formel I (R' = H, X = O) mit einem den Kohlenwasserstoffrest R'a liefernden Reagenz verethert, oder b) wenn X in der Verbindung der allgemeinen Formel I eine NH-Gruppe sein soll, mit Methylsulfonylhydrazid CH3SO2NHNH2 zu einem 3-Methylsulfonylhydrazono-steroid der allgemeinen Formel I (R' = CH3SO2-) umgesetzt. or, if R 'in the desired compound of the general formula I is to be a hydrocarbon radical R'a, a 3-hydroxyimino compound of the general formula I (R' = H, X = O) with a reagent providing the hydrocarbon radical R 'a etherified, or b) if X in the compound of the general formula I is to be an NH group, reacted with methylsulfonylhydrazide CH 3 SO 2 NHNH 2 to give a 3-methylsulfonylhydrazone steroid of the general formula I (R '= CH 3 SO 2 -).
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II a) mit dem Hydroxylamin-Derivat der allgemeinen Formel III wird vorzugsweise in Pyridin als Lösungsmittel ausgeführt; die Oxim-Bildung geht am besten bei einer The reaction of the compounds of the general formula II a) with the hydroxylamine derivative of the general formula III is preferably carried out in pyridine as solvent; oxime formation works best with one
Reaktionstemperatur im Bereich von 0°C bis 80°C vonstatten; b) mit Methylsulfonylhydrazid wird vorzugsweise in alkoholischer, insbesondere  Reaction temperature in the range of 0 ° C to 80 ° C; b) with methylsulfonyl hydrazide is preferably alcoholic, in particular
methanolischer oder ethanolischer, Lösung vorgenommen. Zur Reaktionsbeschleunigung kann eine Mineralsäure wie etwa Salz- oder Schwefelsäure, zugesetzt werden. Im allgemeien läuft die Umsetzung bei Raumtemperatur ab; erforderlichenfalls kann das Reaktionsgemisch auch bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels erwärmt werden.  methanolic or ethanolic solution. A mineral acid such as hydrochloric or sulfuric acid can be added to accelerate the reaction. In general, the reaction takes place at room temperature; if necessary, the reaction mixture can also be heated to the boiling point of the solvent used.
Bei der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II (sowohl gemäβ a) als auch gemäβ b)) entsteht im allgemeinen ein E/Z-Isomerengemisch im Verhältnis 1:1, das sich in den meisten Fällen bequem, beispielsweise chromatographisch, trennen läβt.. Im Fall a) sind für die weitere Derivatisierung nur die E-konfigurierten Hydroxyimine von Interesse. When the compounds of the general formula II (both according to a) and according to b)) are reacted, an E / Z isomer mixture is generally formed in a ratio of 1: 1, which in most cases can be separated conveniently, for example by chromatography. In case a), only the E-configured hydroxyimines are of interest for further derivatization.
Bei der Umsetzung von am Kohlenstoffatom 4 mit einer Methylgruppe oder einem Halogenatom substituierten 3-Keto-4-en-Verbindung der allgemeinen Formel II mit Hydroxylamin- Hydrochiorid oder mit Methylsulfonylhydrazid entstehen nur die E-konfigurierten In the reaction of 3-keto-4-ene compound of the general formula II substituted on the carbon atom 4 with a methyl group or a halogen atom with hydroxylamine hydrochloride or with methylsulfonylhydrazide, only the E-configured are formed
Hydroxyimine bzw. Methylsulfonylhydrazone. Hydroxyimines or methylsulfonyl hydrazones.
Soll eine Hydroxyimino-Verbindung der allgemeinen Formel I (R' = H) durch Veretherung in eine entsprechende 3-AlkyIoxy- Verbindung (R' = Kohlenwasserstoffrest R'a) umgewandelt werden, können hierfür gängige Verfahren der organischen Chemie Anwendung finden, beispielsweise basenkatalysierte Umsetzung des Oxims (intermediär Bildung des Oximats = N-O-) mit einem den Rest R'a liefernden Alkylbromid oder -iodid. Die vorliegende Erfindung betrifft auβerdem pharmazeutische Präparate, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten. If a hydroxyimino compound of the general formula I (R '= H) is to be converted into a corresponding 3-alkyloxy compound (R' = hydrocarbon radical R 'a ) by etherification, common processes in organic chemistry can be used, for example base-catalyzed reaction of the oxime (intermediate formation of the oximate = NO-) with an alkyl bromide or iodide which provides the radical R 'a . The present invention also relates to pharmaceutical preparations which contain at least one compound of the general formula I and a pharmaceutically acceptable carrier.
Zur Bestimmung der jeweiligen antiandrogen wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I können die vorstehend beschriebenen Methoden herangezogen werden.  The methods described above can be used to determine the respective antiandrogenically effective amount of a compound of the general formula I.
Aufgrund ihrer hohen antiandrogenen Wirkungsstärke bei gleichzeitig peripher selektiver Wirksamkeit können die erfindungsgemäβen Verbindungen in erster Linie zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden, die zur Therapie der benignen Prostatahyperplasie und des androgenabhängigen Prostatakarzinoms geeignet sind. Sie können aber auch zur Behandlung anderer androgenabhängiger Störungen und Krankheiten verwendet werden. On account of their high antiandrogenic potency and at the same time peripheral selective activity, the compounds according to the invention can be used primarily for the production of medicaments which are suitable for the therapy of benign prostatic hyperplasia and androgen-dependent prostate cancer. But they can also be used to treat other androgen-dependent disorders and diseases.
Die pharmazeutischen Präparate können zur oralen, parenteralen, transdermalen, rektalen oder vaginalen Applikation vorgesehen sein und können in fester oder flüssiger Dosierungsform wie etwa als Kapseln, Tabletten, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen zubereitet werden. The pharmaceutical preparations can be intended for oral, parenteral, transdermal, rectal or vaginal application and can be prepared in solid or liquid dosage form such as capsules, tablets, suppositories, solutions, suspensions or emulsions.
Zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie, des androgenabhängigen Prostatakarzinoms sowie anderer androgenabhängiger Störungen und Krankheiten wird eine tägliche Dosis von 10-1000 mg/Tag einer Verbindung der allgemeinen Formel I verabreicht. For the treatment of benign prostatic hyperplasia, androgen-dependent prostate cancer and other androgen-dependent disorders and diseases, a daily dose of 10-1000 mg / day of a compound of the general formula I is administered.
Biologisch äquivalente Mengen lassen sich in Vergleichsversuchen entsprechend den oben angegebenen Methoden einfach ermitteln. Biologically equivalent amounts can easily be determined in comparative experiments using the methods given above.
Zur Herstellung der pharmazeutischen Präparate werden die Wirkstoffe der allgemeinen Formel I unter Verwendung üblicher inerter und pharmazeutisch verträglicher Vehikel (Trägerstofe) nach in der Galenik gebräuchlichen Verfahren weiterverarbeitet. To produce the pharmaceutical preparations, the active compounds of the general formula I are processed further using customary inert and pharmaceutically acceptable vehicles (carriers) in accordance with galenical methods.
Die Formulierung, Herstellung sowie Verabreichung der pharmazeutischen Präparate, die die erfindungsgemäβen Wirkstoffe enthalten, kann ganz analog wie beim Standard-Antiandrogen Cyproteronacetat erfolgen. The formulation, production and administration of the pharmaceutical preparations which contain the active compounds according to the invention can be carried out in a manner analogous to that of the standard antiandrogen cyproterone acetate.
Bei den zur Herstellung der erfindungsgemäβen substituierten 3-Imino-steroiden der allgemeinen Formel I benötigten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II handelt es sich zum Teil um bekannte Verbindungen (Literaturangaben bei den entsprechenden Beispielen) oder sie lassen sich nach einem der nachstehend beschriebenen Synthesewege gewinnen, je nach letztendlich gewünschter Bedeutung der Substituenten C4-C5, C15-C16,Some of the starting compounds of the general formula II required for the preparation of the substituted 3-imino-steroids of the general formula I according to the invention are known compounds (references to the corresponding literature Examples) or they can be obtained by one of the synthetic routes described below, depending on the ultimately desired meaning of the substituents C 4 -C 5 , C 15 -C 16 ,
R1, R4 R6 und R6', R7 und R7', R10, R11 und R11, R15, R16 sowie R17 und R17'. R 1 , R 4 R 6 and R 6 ' , R 7 and R 7' , R 10 , R 11 and R 11 , R 15 , R 16 and R 17 and R 17 ' .
A) Herstellung der am C-4 unsubstituierten 15-En-Verbindungen A) Preparation of the 15-ene compounds unsubstituted on the C-4
(R4 = H, C15-C16 = Doppelbindung) (R 4 = H, C 15 -C 16 = double bond)
15α-Hydroxy-4-androsten-3,17-dion 1 (DE-A 3 404 862) wird über das 15α-Acetat 2 in den15α-Hydroxy-4-androsten-3,17-dione 1 (DE-A 3 404 862) is added to the 15α-acetate 2 in the
3-Dienolmethylether 3 überführt. Nucleophile Addition von Alkyllithium R 17-Li oder Alkyl- magnesiumhalogenid R17-MgHal mit Hal = CI, Br, J (R17 entspricht der in der allgemeinen3-Dienolmethylether 3 transferred. Nucleophilic addition of alkyl lithium R 17 -Li or alkyl magnesium halide R 17 -MgHal with Hal = CI, Br, J (R 17 corresponds to that in general
Formel I angegebenen Bedeutung), Lithiumethinyl, Lithiumchlorethinyl bzw. Lithiumpro- pinyl ergibt unter zusätzlicher Eliminierung der 15α-Acetoxygruppe die 15-En-17α-AlkyI- bzw. 17α-AlkinyIcarbinole 4, die im sauren Medium in die 3-Keto-4,15-dien-Steroide II a übergehen. Meanings given by formula I), lithiumethynyl, lithium chloroethynyl or lithium propynyl, with additional elimination of the 15α-acetoxy group, gives the 15-en-17α-alkyI- or 17α-alkynylcarbinols 4, which in the acidic medium into the 3-keto-4, Pass over 15-diene steroids II a.
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0001
B) Herstellung der 4,17-Dimethyl-15-en-Steroide (R4 = CH3, R17 = CH3) 17β-Hydroxy-17α-methyl-4,15-androstadien-3-on (Verbindung Ha im obigen Schema, worin R17 = CH3) wird nach Petrow et al., (J. Chem. Soc. 1962, 1091) über das 4-Phenyl- thiomethyl-Steroid 6 und anschlieβender Raney-Nickel-Behandlung in die 4-Methyl-Ver- bindung Ilb überführt. B) Preparation of the 4,17-dimethyl-15-ene steroids (R 4 = CH 3 , R 17 = CH 3 ) 17β-Hydroxy-17α-methyl-4,15-androstadien-3-one (compound Ha in the above scheme, wherein R 17 = CH 3 ) is described in Petrow et al., (J. Chem. Soc. 1962, 1091) converted the 4-phenylthiomethyl steroid 6 and subsequent Raney nickel treatment into the 4-methyl compound Ilb.
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0001
C) Herstellung der 4,15-Dien-4-methyl-17α-Alkmylcarbinole C) Preparation of the 4,15-diene-4-methyl-17α-alkmylcarbinols
Bei Anwesenheit einer 17-Alkinylgruppe läβt sich eine 4-Methylgruppe nicht nach Petrow et al. am 4-En-3-keto-System einführen, da hierbei auch die 17α-Ethinylgruppe angegriffen wird. Somit wird die Ausgangsverbindung 1 unter A) analog B) nach Petrow et al. über 8 in die 4-Methylverbindung 9 umgewandelt. Nach Acetylierung der 15-Hydroxygruppe zu 10 und Bildung des 3-Dienolmethylethers 11 wird mit Alkinyllithium R17' -Li (R17' = Ethinyl bzw. Propinyl) unter zusätzlicher Abspaltung der 15-Estergruppe zum 15-En-17α-alkinyl- carbinol 12 umgesetzt und der Dienolether wie bereits vorstehend angegeben unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel IIc gespalten. If a 17-alkynyl group is present, a 4-methyl group cannot be removed according to Petrow et al. on the 4-en-3-keto system, since this also attacks the 17α-ethynyl group. Thus, the starting compound 1 under A) analogously to B) according to Petrow et al. converted into the 4-methyl compound 9 via 8. After acetylation of the 15-hydroxyl group to 10 and formation of the 3-dienolmethyl ether 11 with R 17 ' -Li (R 17' = ethynyl or propynyl) with alkynyl lithium with additional splitting off of the 15-ester group to give 15-en-17α-alkynylcarbinol 12 implemented and cleaved the dienol ether as already indicated above to obtain a compound of general formula IIc.
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0001
Die hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formeln Ila, Ilb, IIc lassen sich nach gängigen Verfahren in 17-Position verestem, wenn R17' in der benötigten Verbindung der allgemeinen Formel II eine Acylgruppe R"-CO- sein soll. The compounds of the general formulas Ila, Ilb, IIc which are prepared can be esterified in the 17-position by customary processes if R 17 ' in the compound of the general formula II required is an acyl group R "-CO-.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung. The following examples serve to explain the invention in more detail.
HERSTELLUNG DER AUSGANGSVERBINDUNGEN Beispiel 1 17β-Hydroxy-4,17α-dimethyl-androsta-4,15-dien-3-on a) 15α-Acetoxy-androst-4-en-3.17-dion PREPARATION OF THE STARTING COMPOUNDS Example 1 17β-Hydroxy-4,17α-dimethyl-androsta-4,15-dien-3-one a) 15α-acetoxy-androst-4-en-3.17-dione
168 g 15α-Hydxoxy-4-androsten-3,17-dion [DE 3403862 (1985)] in 250 ml Pyridin und 125 ml Acetanhydrid werden auf dem Dampfbad erwärmt. Nach 90 min wird das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser eingerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach  168 g of 15α-hydroxoxy-4-androsten-3,17-dione [DE 3403862 (1985)] in 250 ml of pyridine and 125 ml of acetic anhydride are heated on the steam bath. After 90 min the reaction mixture is stirred into ice / water. The precipitated product is filtered off, taken up in methylene chloride, washed with water and dried over sodium sulfate. To
Umkristallisieren aus Essigester erhält man 120 g 15α-Acetoxy-androst-4-en-3,17-dion. Recrystallization from ethyl acetate gives 120 g of 15α-acetoxy-androst-4-en-3,17-dione.
Schmelzpunkt: 145 °C. b) 15α-Acetoxy-3-methoxy-androsta-3.5-dien-17-on Melting point: 145 ° C. b) 15α-acetoxy-3-methoxy-androsta-3.5-dien-17-one
10.0 g 15α-Acetoxy-androst-4-en-3,17-dion werden in 60 ml Dimethoxypropan mit 1.0 g Pyridinium-4-toluolsulfonat unter Rückfluβ gerührt. Nach 5h gibt man 1 ml Pyridin zu, verdünnt mit Essigester, wäscht mit Wasser neutral und trocknet. Das Rohprodukt wird aus  10.0 g of 15α-acetoxy-androst-4-en-3,17-dione are stirred in 60 ml of dimethoxypropane with 1.0 g of pyridinium-4-toluenesulfonate under reflux. After 5 hours, 1 ml of pyridine is added, diluted with ethyl acetate, washed neutral with water and dried. The raw product is made
Hexan/Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 9.6 g 15α-Acetoxy-3-methoxy-androsta- 3,5-dien-17-on. Schmelzpunkt: 209 °C. c) 3-Methoxy-17α-methyl-androsta-3,5,15-trien-17β-ol Recrystallized hexane / acetone. Yield: 9.6 g 15α-acetoxy-3-methoxy-androsta-3,5-dien-17-one. Melting point: 209 ° C. c) 3-methoxy-17α-methyl-androsta-3,5,15-trien-17β-ol
Zu 13.2 g 15α-Acetoxy-3-methoxy-androsta-3,5-dien-17-on in 500 ml Tetrahydrofuxan werden bei 0 °C unter Argon 80 ml einer etherischen Methyllithium-Lösung (1.6 M) getropft. Nach 45 min versetzt man vorsichtig mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, verdünnt mit To 13.2 g of 15α-acetoxy-3-methoxy-androsta-3,5-dien-17-one in 500 ml of tetrahydrofuxan, 80 ml of an ethereal methyl lithium solution (1.6 M) are added dropwise at 0 ° C. under argon. After 45 min, carefully mixed with saturated ammonium chloride solution, diluted with
Essigester, wäschr mit Wasser, trocknet und engt i.Vakuum ein. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten erhält man 11.9 g Ethyl acetate, wash with water, dry and evaporate in vacuo. After chromatography of the crude product on silica gel using a hexane-ethyl acetate gradient, 11.9 g are obtained
3-Methoxy-17α-methyl-androsta-3,5,15-trien-17β-ol. Schmelzpunkt: 146,8 °C. 3-methoxy-17α-methyl-androsta-3,5,15-trien-17β-ol. Melting point: 146.8 ° C.
d) 17β-Hydroxy- 17α-methyl--mdrosta-4.15-dien-3-on d) 17β-hydroxy-17α-methyl-mdrosta-4.15-dien-3-one
Zu 14,9 g 3-Methoxy-17α-methyl-androsta-3,5,15-trien-17β-ol in 360 ml Methanol und 37 ml Wasser werden bei Raumtemperatur 12 ml konz.Salzsäure getropft. Nach 3h wird das  To 14.9 g of 3-methoxy-17α-methyl-androsta-3,5,15-trien-17β-ol in 360 ml of methanol and 37 ml of water, 12 ml of concentrated hydrochloric acid are added dropwise at room temperature. After 3 hours it will be
Reaktionsgemisch in Eis/Wasser eingerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und i.Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester- Gradienten Chromatographien. Ausbeute: 5.8 g 17β-Hydroxy-17α- methyl-androsta-4,15-dien-3-on. Schmelzpunkt: 170,3 °C. e) 17β-Hvdroxy-17α-methyl-4-(phenylthiomethyl)-androsta-4,15-dien-3-on. Reaction mixture stirred in ice / water. The precipitated product is filtered off, washed with water, dried and evaporated down in a vacuum. The crude product is chromatographed on silica gel with a hexane-ethyl acetate gradient. Yield: 5.8 g of 17β-hydroxy-17α-methyl-androsta-4,15-dien-3-one. Melting point: 170.3 ° C. e) 17β-Hvdroxy-17α-methyl-4- (phenylthiomethyl) -androsta-4,15-dien-3-one.
9,2 g 17β-Hydroxy-17α-methyl-androsta-4,15-dien-3-on in 80 ml Triethanolamin läβt man mit 2,1 ml Thiophenoi und 2,1 ml wäβriger Formaldehyd-Lösung (37 proz.) unter Argon bei 110 °C reagieren. Nach 5h und weiteren 18 h werden jeweüs 2,1 ml Thiophenoi und 2,1 ml 9.2 g of 17β-hydroxy-17α-methyl-androsta-4,15-dien-3-one in 80 ml of triethanolamine are let in with 2.1 ml of thiophenoi and 2.1 ml of aqueous formaldehyde solution (37 percent) Argon at 110 ° C react. After 5 hours and another 18 hours, 2.1 ml of thiophenoi and 2.1 ml each
Foπnaldehyd-Lösung zugesetzt. Insgesamt wird das Reaktionsgemisch 32 h gerührt und anschlieβend in Eis/Wasser gegeben. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid aufgenommen, getrocknet und i.Vakuum eingeengt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten, erhält man 7,9 g 17β-Hydroxy-17α-methyl-4-(phenylthiomethyl)-androsta-4,15-dien-3-on. Schmelzpunkt: 146,8 °C. f) 17β-Hydroxy-4.17α-dimethyl-andros ta-4.15-dien-3-on  Foπnaldehyd solution added. The reaction mixture is stirred for a total of 32 h and then poured into ice / water. The precipitated product is filtered off, washed with water, taken up in methylene chloride, dried and concentrated in vacuo. After chromatography of the crude product on silica gel with a hexane-ethyl acetate gradient, 7.9 g of 17β-hydroxy-17α-methyl-4- (phenylthiomethyl) -androsta-4,15-dien-3-one are obtained. Melting point: 146.8 ° C. f) 17β-Hydroxy-4.17α-dimethyl-andros ta-4.15-dien-3-one
Zu etwa 10 g Raney-Nickel in 200 ml Aceton gibt man 6,8 g 17β-Hydroxy-17α-methyl- 4-(phenylthiomethyl)-androsta-4,15-dien-3-on in 200 ml Aceton und rührt unter Argon bei Raumtemperatur. Nach 30h dekantiert man vom Raney-Nickel ab, wäscht mehrmals das Raney-Nickel mit Aceton, vereinigt die Acetonlösungen, filtriert über Celite und engt das Filtrat iNakuum ein. Das Rohprodukt wird aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 3,4 g 17β-Hydroxy-4,17α-dimethyl-androsta-4,15-dien-3-on. Schmelzpunkt: 184 °C (aus  6.8 g of 17β-hydroxy-17α-methyl-4- (phenylthiomethyl) -androsta-4,15-dien-3-one in 200 ml of acetone are added to about 10 g of Raney nickel in 200 ml of acetone and the mixture is stirred under argon at room temperature. After 30 hours, the Raney nickel is decanted off, the Raney nickel is washed several times with acetone, the acetone solutions are combined, filtered through Celite and the filtrate is concentrated in vacuo. The crude product is recrystallized from acetone / hexane. Yield: 3.4 g of 17β-hydroxy-4,17α-dimethyl-androsta-4,15-dien-3-one. Melting point: 184 ° C (from
Aceton/Hexan).  Acetone / hexane).
Beispiel 2 Example 2
17β-Hydroxy-4,17α-dimethyl-6-methyIen-androst-4-en-3-on a) 17β-Hydroxy-17α-methyl-6-methylen-4-Cphenylthiomethyl)-androst-4-en-3-on 17β-hydroxy-4,17α-dimethyl-6-methylene-androst-4-en-3-one a) 17β-hydroxy-17α-methyl-6-methylene-4-cphenylthiomethyl) -androst-4-en-3- on
200 mg 17β-Hydroxy-17α-methyl-6-methylen-androst-4-en-3-on [Tetrahedron 20, 597, (1964)] werden analog Beispiel le mit Thiophenoi undFoimaldehyd in Triethanolamin umgesetzt. Es werden nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kicselgel mit einem Hexan-Essigester- Gradienten 190 mg 17β-Hydroxy-17α-methyl-6-methylen-4-(phenylthiomethyl)-androst- 4-en-3-on als Öl erhalten. b) 17β-Hydroxy-4.17α-dimethyI-6-methylen-androst-4-en-3-on  200 mg of 17β-hydroxy-17α-methyl-6-methylene-androst-4-en-3-one [Tetrahedron 20, 597, (1964)] are reacted with thiophenoi and foimaldehyde in triethanolamine analogously to Example le. After chromatography of the crude product on Kicselgel with a hexane-ethyl acetate gradient, 190 mg of 17β-hydroxy-17α-methyl-6-methylene-4- (phenylthiomethyl) -androst-4-en-3-one are obtained as an oil. b) 17β-Hydroxy-4.17α-dimethyI-6-methylene-androst-4-en-3-one
400 mg 17β-Hydroxy-17α-methyl-6-methylen-4-(phenylthiomethyl)-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel if mit Raney-Νickel behandelt. Es werden 107 mg 17β-Hydroxy-4,17α- dimethyl-6-methylen-androst-4-en-3-on erhalten. Schmelzpunkt: 193-196 °  400 mg of 17β-hydroxy-17α-methyl-6-methylene-4- (phenylthiomethyl) -androst-4-en-3-one are treated analogously to Example if with Raney nickel. 107 mg of 17β-hydroxy-4,17α-dimethyl-6-methylene-androst-4-en-3-one are obtained. Melting point: 193-196 °
Beispiel 3 Example 3
17β-Hydroxy-4,7α,17α-trimethyl-androst-4-en-3-on a) 17β-Hydroxy-7α.l7α-dimethyl-4-rphenylthiomethyl)androst-4-en-3-on 17β-Hydroxy-4,7α, 17α-trimethyl-androst-4-en-3-one a) 17β-Hydroxy-7α.l7α-dimethyl-4-rphenylthiomethyl) androst-4-en-3-one
1,3 g 17β-Hydroxy-7α,17α-dimethyl-androst-4-en-3-on (Steroids 1, 299, 1963) werden analog Beispiel le mit Thiophenoi und Formaldehyd in Triethanolairiin umgesetzt. Es werden 2 g 17β-Hydroxy-7α,17α-dimethyl-4-(phenylthiomethyl)-androst-4-en-3-on als Rohprodukt isoliert. b) 17β-Hydroxy-4.7α,l7α-trimethyl-androst-4-en-3-on 1.3 g of 17β-hydroxy-7α, 17α-dimethyl-androst-4-en-3-one (Steroids 1, 299, 1963) are reacted analogously to Example le with thiophenoi and formaldehyde in triethanolairiin. 2 g of 17β-hydroxy-7α, 17α-dimethyl-4- (phenylthiomethyl) -androst-4-en-3-one are isolated as a crude product. b) 17β-Hydroxy-4.7α, l7α-trimethyl-androst-4-en-3-one
2.0 g 17β-Hydroxy-7α,17α-dimethyl-4-(phenylthiomethyl)-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel lf mit Raney-Nickel behandelt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Pentan-Diethylether-Gradienten erhält man 765 mg 17β-Hydroxy- 4,7α,17α-trimethyl-androst-4-en-3-on. Schmelzpunkt: 126 °C (aus Isopropylether).  2.0 g of 17β-hydroxy-7α, 17α-dimethyl-4- (phenylthiomethyl) -androst-4-en-3-one are treated with Raney nickel analogously to Example 1f. After chromatography of the crude product on silica gel with a pentane-diethyl ether gradient, 765 mg of 17β-hydroxy-4,7α, 17α-trimethyl-androst-4-en-3-one are obtained. Melting point: 126 ° C (from isopropyl ether).
Beispiel 4 11β-Fluor-17β-hydroxy-4,17α-dimethyl-androst-4-en-3-on a.) 11 β-Fluor-3-methoxy-androsta-3.5-dien-17-on Example 4 11β-fluoro-17β-hydroxy-4,17α-dimethyl-androst-4-en-3-one a.) 11 β-fluoro-3-methoxy-androsta-3.5-dien-17-one
10.0 g 11β-Fluor-androst-4-en-3,17-dion [US-Pat. 3966713 (1976)] werden mit 60 ml  10.0 g 11β-fluoro-androst-4-en-3,17-dione [US Pat. 3966713 (1976)] with 60 ml
Dimethoxypropan und 1.0 g Pyridinium-4-toluolsulfonat unter Rückfluβ gerührt. Nach 8h gibt man 1 ml Pyridin zu, verdünnt mit Essigester, wäscht mit Wasser neutral und trocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Aceton-Hexan-Gradienten chromatographiert. Dimethoxypropane and 1.0 g of pyridinium 4-toluenesulfonate stirred under reflux. After 8 hours, 1 ml of pyridine is added, diluted with ethyl acetate, washed neutral with water and dried. The crude product is chromatographed on silica gel using an acetone-hexane gradient.
Ausbeute: 7.8 g 11β-Fluor-3-methoxy-androsta-3,5-dien-17-on vom Schmelzpunkt 187 °C. b) 11β-Fluor-3-methoxy-17α-methyl-androsta-3,5-dien-17β-ol Yield: 7.8 g of 11β-fluoro-3-methoxy-androsta-3,5-dien-17-one with a melting point of 187 ° C. b) 11β-fluoro-3-methoxy-17α-methyl-androsta-3,5-dien-17β-ol
Zu 1,4 g 11β-Fluor-3-methoxy-androsta-3,5-dien-17-on in 50 ml Tetrahydrofuran werden bei 0 °C unter Argon 8 ml einer 1,6 molaren etherischen Methyllithium-Lösung getropft. Nach 45 min versetzt man vorsichtig mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, verdünnt mit  8 ml of a 1.6 molar ethereal methyl lithium solution are added dropwise at 0 ° C. under argon to 1.4 g of 11β-fluoro-3-methoxy-androsta-3,5-dien-17-one in 50 ml of tetrahydrofuran. After 45 min, carefully mixed with saturated ammonium chloride solution, diluted with
Essigester, wäscht mit Wasser, trocknet und engt iNakuum e
Figure imgf000017_0001
i ch Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten erhält man 900 mg 11β-Fluor-3-methoxy-17α-methyl-androsta-3,5-dien-17β-ol als Schaum. c) 11β-Fluor-17β-hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-on Ethyl acetate, washes with water, dries and narrows iNakuum e
Figure imgf000017_0001
Chromatography of the crude product on silica gel with a hexane-ethyl acetate gradient gives 900 mg of 11β-fluoro-3-methoxy-17α-methyl-androsta-3,5-dien-17β-ol as a foam. c) 11β-fluoro-17β-hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-one
Zu 1,5 g 11β-Fluor-3-methoxy-17α-methyl-androsta-3,5-dien-17β-ol in 35 ml Methanol und 3,5 ml Wasser werden bei Raumtemperatur 1,2 ml konz. Salzsäure getropft. Nach 1 h wird das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser eingerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und i.V akuum eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester- Gradienten chromatographiert. Ausbeute: 1.1 g 11β-Fluor- 17β-hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-on vom Schmelzpunkt 185.9 °C. d) 11β-Fluor-17β-hydroxy-17α-methyl-4-(phenylthiomethyl)-androst-4-en-3-on  To 1.5 g of 11β-fluoro-3-methoxy-17α-methyl-androsta-3,5-dien-17β-ol in 35 ml of methanol and 3.5 ml of water, 1.2 ml of conc. Dropped hydrochloric acid. After 1 h, the reaction mixture is stirred into ice / water. The precipitated product is filtered off, washed with water, dried and evaporated down in vacuo. The crude product is chromatographed on silica gel using a hexane-ethyl acetate gradient. Yield: 1.1 g of 11β-fluoro-17β-hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-one with a melting point of 185.9 ° C. d) 11β-fluoro-17β-hydroxy-17α-methyl-4- (phenylthiomethyl) -androst-4-en-3-one
1.1 g 11β-Fluor-17β-hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel le zu 11 β-Fluor- 17β-hydroxy- 17α-methyl-4-(phenylthiomethyl)-androst-4-en-3-on umgesetzt.  1.1 g of 11β-fluoro-17β-hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-one are converted into 11 β-fluoro-17β-hydroxy-17α-methyl-4- (phenylthiomethyl) -androst-4 analogously to Example le -en-3-one implemented.
Ausbeute: 900 mg vom Schmelzpunkt 125.7 °C e) 11β-Fluor-17β-hydroxy-4.17α-dimethyl-androst-4-en-3-on Yield: 900 mg of melting point 125.7 ° C e) 11β-fluoro-17β-hydroxy-4.17α-dimethyl-androst-4-en-3-one
700 mg 11β-Fluor-17β-hydroxy-17α-methyl-4-(phenylthiomethyl)-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel lf zu 11β-Fluor-17β-hydτoxy-4,17α-dimethyl-androst-4-en-3-on umgesetzt. Ausbeute: 450 mg vom Schmelzpunkt 173.7 °C. 700 mg of 11β-fluoro-17β-hydroxy-17α-methyl-4- (phenylthiomethyl) -androst-4-en-3-one are converted into 11β-fluoro-17β-hydτoxy-4,17α-dimethyl-androst- analogously to Example 1f. 4-en-3-one implemented. Yield: 450 mg with a melting point of 173.7 ° C.
Beispiel 5 Example 5
17β-Hydroxy-4,17α-dimethyl-ll-methylen-androst-4-en-3-on a) 3.3:17,17-BisethyIendioxy-androst-5-en-11α-ol 17β-hydroxy-4,17α-dimethyl-ll-methylene-androst-4-en-3-one a) 3.3: 17,17-bisethylenedioxy-androst-5-en-11α-ol
50 g 11α-Hydroxy-androst-4-en-3,17-dion [J.Org.Chem. 19, 40 (1954)] in 370 ml  50 g 11α-hydroxy-androst-4-en-3,17-dione [J.Org.Chem. 19, 40 (1954)] in 370 ml
Methylenchlorid, 315 mlEthylenglykol und 105 ml Trimethylorthoformiat werden mit 530 mg p-Toluolsulfonsäuie bei 60 °C gerührt. Nach 6 h setzt man 10 ml Pyridin zu, engt im Vakuum ein und gibt den Rückstand in Eis/Wasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid gelöst, getrocknet und iNakuum eingeengt. Nach Kristallisieren aus Essigester werden 49 g 3,3;17,17-Bisethylendioxy-androst-5-en-11α-ol erhalten. Schmelzpunkt: 211-216 °C. b) 3,3:17,17-Bisethylendioxy-androst-5-en-11-on  Methylene chloride, 315 ml of ethylene glycol and 105 ml of trimethyl orthoformate are stirred with 530 mg of p-toluenesulfonic acid at 60 ° C. After 6 h, 10 ml of pyridine are added, the mixture is concentrated in vacuo and the residue is poured into ice / water. The precipitated product is filtered off, washed with water, dissolved in methylene chloride, dried and concentrated in vacuo. After crystallization from ethyl acetate, 49 g of 3,3; 17,17-bisethylenedioxy-androst-5-en-11α-ol are obtained. Melting point: 211-216 ° C. b) 3,3: 17,17-bisethylenedioxy-androst-5-en-11-one
Zu 48 g 3,3;17,17-Bisethylendioxy-androst-5-en-l 1α-ol in 290 ml Dimethylformamid werden unter Eis/Wasser-Kühlung 66,2 g Pyridinium-dichromat gegeben. Anschlieβend rührt man bei Raumtemperatur. Nach 20 h gibt man das Gemisch in 2 Liter Essigester und filtriert über Kieselgur. Die Essigesterphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und i. Vakuum eingeengt. Es werden 39 g 3,3;17,17-Bisethylendioxy-androst-5-en-11-on erhalten.  66.2 g of pyridinium dichromate are added to 48 g of 3,3; 17,17-bisethylenedioxy-androst-5-en-l 1α-ol in 290 ml of dimethylformamide with ice / water cooling. Then stir at room temperature. After 20 h, the mixture is poured into 2 liters of ethyl acetate and filtered through diatomaceous earth. The ethyl acetate phase is washed with water, dried and i. Vacuum concentrated. 39 g of 3,3; 17,17-bisethylenedioxy-androst-5-en-11-one are obtained.
Schmelzpunkt: 180-182 °C. c) 3.3;17.17-BisethyIendioxy-11α-methyl-andτost-5-en-11β-ol  Melting point: 180-182 ° C. c) 3.3; 17.17-BisethyIendioxy-11α-methyl-andτost-5-en-11β-ol
10 g 3,3;17,17-BisethyIendioxy-androst-5-en-11-on in 130 ml Tetrahydrofuran werden unter Argon und Eis/Wasser-Kühlung zu 98 ml einer etherischen Methyllithium-Lösung (1.6 mol) in 130 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 1h tropft man langsam gesättigte Ammoniumchlorid- Lösung zu, verdünnt mit Essigester, wäscht mit Wasser, trocknet, engti. Vakuum ein und kristallisiert aus Aceton/Hexan um. Es werden 7 g 3,3; 17, 17 Bisethylendioxy-11α-methyl- androst-5-en-11β-ol vom Schmelzpunkt 187-189 °C erhalten. d) 11 β-Hydroxy-11 α-methyl-androst-4-en-3.17-dion  10 g of 3,3; 17,17-bisethyendioxy-androst-5-en-11-one in 130 ml of tetrahydrofuran become 98 ml of an ethereal methyl lithium solution (1.6 mol) in 130 ml of tetrahydrofuran under argon and ice / water cooling given. After 1 hour, saturated ammonium chloride solution is slowly added dropwise, diluted with ethyl acetate, washed with water, dried, and concentrated. Vacuum and recrystallized from acetone / hexane. 7 g of 3.3; 17, 17 bisethylenedioxy-11α-methyl-androst-5-en-11β-ol obtained from the melting point 187-189 ° C. d) 11 β-hydroxy-11 α-methyl-androst-4-en-3.17-dione
2.1 g 3,3;17,17-Bisethylendioxy-11α-methyl-androst-5-en-11β-ol in 40 ml Aceton werden bei Raumtemperatur mit 0.8 ml 2Ν Salzsäure versetzt. Nach 6 h gibt man die Lösung in Eis/Wasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und i.Vakuum eingeengt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem  2.1 g of 3.3; 17,17-bisethylenedioxy-11α-methyl-androst-5-en-11β-ol in 40 ml of acetone are mixed with 0.8 ml of 2Ν hydrochloric acid at room temperature. After 6 hours, the solution is poured into ice / water. The precipitated product is filtered off, washed with water, dried and evaporated down in a vacuum. After chromatography of the crude product on silica gel with a
Methylenchlorid-Essigester-Gradienten und Kristallisieren aus Aceton/Hexan erhält man 1.1 g 11β-Hydroxy-11α-methyl-androst-4-en-3,17-dion vom Schmelzpunkt 150-151 °C. e) 11-Methylen-androst-4-en-3,17-dion Methylene chloride-ethyl acetate gradient and crystallization from acetone / hexane gives 1.1 g of 11β-hydroxy-11α-methyl-androst-4-en-3,17-dione with a melting point of 150-151 ° C. e) 11-methylene-androst-4-en-3,17-dione
9 g 11β-Hydroxy-11α-methyl-androst-4-en-3, 17-dion läßt man mit 100 ml konz. Ameisensäure bei 50 °C reagieren. Nach 6 h rührt man die Lösung in natriumhydroxidhaltiges Eis/Wasser ein. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in Essigester gelöst, getrocknet und i. Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem 9 g of 11β-hydroxy-11α-methyl-androst-4-en-3, 17-dione are left with 100 ml of conc. React formic acid at 50 ° C. After 6 hours, the solution is stirred into ice / water containing sodium hydroxide. The precipitated product is filtered off, washed with water, dissolved in ethyl acetate, dried and i. Vacuum concentrated. The crude product is on silica gel with a
Methylenchlorid-Essigester-Gradienten chromatographiert. Es werden 5 g 11-Methylen-androst- 4-en-3,17-dion vom Schmelzpunkt 157-160 °C erhalten. f) 3,3-Ethylendithio-11-methylen-androst-4-en-17-on Chromatographed methylene chloride-ethyl acetate gradient. 5 g of 11-methylene-androst-4-en-3,17-dione with a melting point of 157-160 ° C. are obtained. f) 3,3-ethylenedithio-11-methylene-androst-4-en-17-one
Zu einer Suspension von 1 g 11-Methylen-androst-4-en-3,17-dion in 5 ml Methanol gibt man bei Raumtemperatur 0.2 ml Bortrifluorid-Etherat und 0.6 ml 1,2-Ethandithiol. Nach 22 h rührt man das Reaknonsgemisch in Eis/Wasser, saugt das ausgefallene Produkt ab und wäscht mit kaltem Methanol. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem  0.2 ml of boron trifluoride etherate and 0.6 ml of 1,2-ethanedithiol are added to a suspension of 1 g of 11-methylene-androst-4-en-3,17-dione in 5 ml of methanol at room temperature. After 22 hours, the reaction mixture is stirred in ice / water, the precipitated product is filtered off with suction and washed with cold methanol. After chromatography of the crude product on silica gel with a
Hexan-Essigester-Gradienten werden 960 mg 3,3-Ethylendithio-l 1-methylen-androst- 4-en-17- on vom Schmelzpunkt 215-216 °C erhalten. g) 3,3-Ethylendithio-17α-methyl-11-methylen-androst-4-en-17β-ol Hexane-ethyl acetate gradients give 960 mg of 3,3-ethylenedithio-1-methylene-androst-4-en-17-one with a melting point of 215-216 ° C. g) 3,3-ethylenedithio-17α-methyl-11-methylene-androst-4-en-17β-ol
5.4 ml Methylmagnesiumbromid-Lösung (3 M in Diethylether) werden bei Raumtemperatur unter Argon zu 1 g 3,3-Ethylendithio-11-methylen-androst-4-en-17-on in 15 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 4 h setzt man gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zu, verdünnt mit Essigester, wäscht mit Wasser und trocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem  5.4 ml of methyl magnesium bromide solution (3 M in diethyl ether) are added to 1 g of 3,3-ethylenedithio-11-methylene-androst-4-en-17-one in 15 ml of tetrahydrofuran at room temperature under argon. After 4 h, saturated ammonium chloride solution is added, diluted with ethyl acetate, washed with water and dried. The crude product is on silica gel with a
Hexan-Aceton-Gradienten chromatographiert. Man erhält 820 mg 3,3-Ethylendithio- 17α-methyl-11-methylen-androst-4-en-17β-ol vom Schmelzpunkt 174-175 °C. h) 17β-Hydroxy-17α-methyl-11-methylen-androst-4-en-3-on Chromatographed hexane-acetone gradients. 820 mg of 3,3-ethylenedithio-17α-methyl-11-methylene-androst-4-en-17β-ol with a melting point of 174-175 ° C. are obtained. h) 17β-Hydroxy-17α-methyl-11-methylene-androst-4-en-3-one
Zu 500 mg 3,3-Ethylendithio-17α-methyl-11-methylen-androst-4-en-17β-ol in 18 ml Methanol und 2 ml Wasser werden bei Raumtemperatur 800 mg [Bis(trifluoracetoxy)-iod]-benzol gegeben. Nach 10 min rührt man das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser ein. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in Essigester gelöst, getrocknet und i. Vakuum eingeengt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem  800 mg of [bis (trifluoroacetoxy) iodine] benzene are added to 500 mg of 3,3-ethylenedithio-17α-methyl-11-methylene-androst-4-en-17β-ol in 18 ml of methanol and 2 ml of water at room temperature . After 10 minutes, the reaction mixture is stirred into ice / water. The precipitated product is filtered off, washed with water, dissolved in ethyl acetate, dried and i. Vacuum concentrated. After chromatography of the crude product on silica gel with a
Hexan-Aceton-Gradienten erhält ma n 320 mg 17β-Hydroxy- 17α-methyl- 11-methylen-androst- 4-en-3-on vom Schmelzpunkt 155-
Figure imgf000019_0001
1 JC. i) 17β-Hydroxy-17α-methyl-11-methy en-4-(phenylthiomethyl)-androst-4-en-3-on Hexane-acetone gradient contains 320 mg of 17β-hydroxy-17α-methyl-11-methylene-androst-4-en-3-one with a melting point of 155-
Figure imgf000019_0001
1 JC. i) 17β-Hydroxy-17α-methyl-11-methylene-4- (phenylthiomethyl) -androst-4-en-3-one
4.3 g 17β-Hydroxy-17α-methyl-11-methylen-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 1e zu 17β-Hydroxy-17α-methyl- 11-methylen-4-(phenylthiomethyl)-androst-4-en-3-on umgesetzt Ausbeute: 4.3 g als Schaum. j) 17β-Hydroxy-4.17α-dimethyl-11-methylen-androst-4-en-3-on 4.3 g of 17β-hydroxy-17α-methyl-11-methylene-androst-4-en-3-one are converted into 17β-hydroxy-17α-methyl-11-methylene-4- (phenylthiomethyl) -androst-4- analogously to Example 1e en-3-one converted Yield: 4.3 g as a foam. j) 17β-Hydroxy-4.17α-dimethyl-11-methylene-androst-4-en-3-one
4.3 g 17β-Hydroxy-17α-methyl-11-methylen-4-(phenylthiomethyl) androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 1f zu 17β-Hydroxy-4,17α-dimethyl-11-methylen-androst-4-en-3-on umgesetzt. Ausbeute: 2.3 g vom Schmelzpunkt 148-149 °C. Beispiel 6 4.3 g of 17β-hydroxy-17α-methyl-11-methylene-4- (phenylthiomethyl) androst-4-en-3-one become analogous to Example 1f to 17β-hydroxy-4,17α-dimethyl-11-methylene-androst-4 -en-3-one implemented. Yield: 2.3 g of melting point 148-149 ° C. Example 6
4-FIuor-17β-hydroxy-17α-methyI-androst-4-en-3-on 4-Fiuor-17β-hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-one
Eine Suspension von 15 g 17β-Hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-on [Helv.Chim.Acta 35, 2081 (1952)] in 75 ml Methanol wird mit 8.1 ml Pyrrolidin 15 Minuten bei 100 °C gerührt. Das gebildete 17α-MethyI-3-pyrroIidino-androsta-3,5-dien-17β-ol kristallisiert unter  A suspension of 15 g of 17β-hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-one [Helv.Chim.Acta 35, 2081 (1952)] in 75 ml of methanol is mixed with 8.1 ml of pyrrolidine for 15 minutes at 100 ° C touched. The 17α-methyl-3-pyrrolidino-androsta-3,5-dien-17β-ol formed crystallizes under
Eis/Wasser-Kühlung aus. Das Kristallisat wird abgesaugt, mehrmals mit kaltem Methanol gewaschen und in 190 ml eines 9:1 Gemisches aus Methanol und Wasser suspendiert. In die Suspension leitet man bei - 20 °C Perchlorylfluorid bis zur klaren Lösung ein, gibt dann das Reakήonsgemisch in 2 Liter Eis/Wasser und zentrifugiert das ausgefallene Produkt ab. Der Rückstand wird in 200 ml Dimethylformamid gelöst und bei Raumtemperatur mit 15 ml konz. Salzsäure versetzt Nach 18 Stunden rührt man die Lösung in Eis/Wasser ein, filtriert das ausgefallene Produkt ab, löst in Methylenchlorid, trocknet und engt i. Vakuum ein. Nach Chromatogra-phieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan/Essigester-Gradienten werden 6.1 g 4-Fluor-17β-hydroxy-17α-methyI-androst-4-en-3-on vom Schmelzpunkt 146-147 °C erhalten.  Ice / water cooling off. The crystals are filtered off with suction, washed several times with cold methanol and suspended in 190 ml of a 9: 1 mixture of methanol and water. Perchloryl fluoride is passed into the suspension until the solution is clear at −20 ° C., the reaction mixture is then poured into 2 liters of ice / water and the precipitated product is centrifuged off. The residue is dissolved in 200 ml of dimethylformamide and concentrated at room temperature with 15 ml. Hydrochloric acid added After 18 hours, the solution is stirred into ice / water, the precipitated product is filtered off, dissolved in methylene chloride, dried and evaporated down i. Vacuum on. After chromatographing the crude product on silica gel with a hexane / ethyl acetate gradient, 6.1 g of 4-fluoro-17β-hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-one with a melting point of 146-147 ° C. are obtained.
Beispiel 7 Example 7
17β-Acetoxy-4-fluor-17α-methyl-androst-4-en-3-on 17β-acetoxy-4-fluoro-17α-methyl-androst-4-en-3-one
18,6 g 17β-Acetoxy-17α-methyl-androst-4-en-3-on [Collect Czech. Chem. Commun.25, 309 (1960)] werden analog Beispiel 6 über das 17β-Acetoxy-17α-methyl-3-pyrrolidino- androsta-3,5-dien mit Perchlorylfluorid zum 17β-Acetoxy-4-fluor-17α-methyl-androst- 4-en-3-on umgesetzt Ausbeute: 10.2 g. Schmelzpunkt 219-221 °C.  18.6 g 17β-acetoxy-17α-methyl-androst-4-en-3-one [Collect Czech. Chem. Commun. 25, 309 (1960)] are analogous to Example 6 via 17β-acetoxy-17α-methyl-3-pyrrolidino-androsta-3,5-diene with perchloryl fluoride to give 17β-acetoxy-4-fluoro-17α-methyl -androst- 4-en-3-one converted Yield: 10.2 g. Melting point 219-221 ° C.
Beispiel 8 Example 8
4-Brom-17β-hydroxy-17α-methyI-androst-4-en-3-on 4-bromo-17β-hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-one
Zu 15 g 17β-Hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-on [Helv. Chim. Acta 35, 2081 (1952) in 300 ml Methanol und 75 ml Methylenchlorid gibt man unter Eis/Wasser-Kühlung 30 ml 2M  To 15 g of 17β-hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-one [Helv. Chim. Acta 35, 2081 (1952) in 300 ml of methanol and 75 ml of methylene chloride are added under ice / water cooling 30 ml of 2M
Natronlauge und 30 ml 30 proz. Wasserstoffperoxid. Man läβt bei 0 °C reagieren, verdünnt nach 30 h mit Diethylether, wäscht mit Wasser, trocknet und engt iNakuum ein. 2,5 g des erhaltenen rohen Isomerengemisches aus 4,5-Epoxy-17β-hydroxy-17α-methyl-5α- u. 5β-androstan-3-on (15 g) werden in 25 ml Eisessig mit 7.5 g Lithiumbromid bei Raumtemperatur gerührt Nach 18 h wird das Gemisch in Eis/Wasser eingerührt Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Ether gelöst mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und i. Vakuum eingeengt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Diethylether- Gradienten werden 2.1 g 4-Brom-17β-hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-on als Schaum erhalten. Beispiel 9 Sodium hydroxide solution and 30 ml 30 percent. Hydrogen peroxide. The mixture is left to react at 0 ° C., diluted with diethyl ether after 30 h, washed with water, dried and concentrated in vacuo. 2.5 g of the crude isomer mixture obtained from 4,5-epoxy-17β-hydroxy-17α-methyl-5α- u. 5β-androstan-3-one (15 g) are stirred in 25 ml of glacial acetic acid with 7.5 g of lithium bromide at room temperature. After 18 h, the mixture is stirred into ice / water. The precipitated product is filtered off with suction, washed neutral with water, dried and dried i. Vacuum concentrated. After chromatography of the crude product on silica gel with a hexane-diethyl ether gradient, 2.1 g of 4-bromo-17β-hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-one are obtained as a foam. Example 9
17β-Hydroxy-17α-trifluormethyl-androst-4-en-3-on a) 3.3-Ethylendithio-androst-4-en-17-on 17β-Hydroxy-17α-trifluoromethyl-androst-4-en-3-one a) 3.3-ethylenedithio-androst-4-en-17-one
Zu 30 g Androst-4-en-3.17-dion [Helv. Chim. Acta 46, 591 (1963)] in 150 ml Methanol und 150 ml Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur 23.4 ml Ethandithiol und 7.5 ml  To 30 g of androst-4-en-3.17-dione [Helv. Chim. Acta 46, 591 (1963)] in 150 ml of methanol and 150 ml of tetrahydrofuran are added at room temperature to 23.4 ml of ethanedithiol and 7.5 ml
Bortrifluorid-Etherat Nach 2h rührt man das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser ein, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser neutral, trocknet und engt i. Vakuum ein. Man erhält nach Kristallisation aus Aceton 30.8 g 3,3-Ethylendithio-androst-4-en-17-on. Schmelzpunkt: 167 °C. b) 3.3-Ethylendithio-17α-trifluormethyl-17β-trimemylsilyloxy-androst-4-en Boron trifluoride etherate After 2 h, the reaction mixture is stirred into ice / water, extracted with methylene chloride, washed neutral with water, dried and evaporated down i. Vacuum on. After crystallization from acetone, 30.8 g of 3,3-ethylenedithio-androst-4-en-17-one are obtained. Melting point: 167 ° C. b) 3,3-ethylenedithio-17α-trifluoromethyl-17β-trimemylsilyloxy-androst-4-ene
Zu 10 g 3,3-Ethylendithio-androst-4-en-17-on in 28 ml abs. Tetrahydrofuran werden unter Argon bei 0 °C 4.9 ml Trifluormethyltrimethylsilan und 55 mg Tetrabutylammoniumfluorid Trihydrat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 4h engt man i.Vak. ein, extrahiert mit Essigester, wäscht mit Wasser und trocknet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Diethylether-Gradienten werden 6.7 g  To 10 g of 3,3-ethylenedithio-androst-4-en-17-one in 28 ml of abs. Tetrahydrofuran are added under argon at 0 ° C to 4.9 ml of trifluoromethyltrimethylsilane and 55 mg of tetrabutylammonium fluoride trihydrate. The reaction mixture is stirred at room temperature. After 4 hours i.Vak. , extracted with ethyl acetate, washed with water and dried. After chromatography of the crude product on silica gel with a hexane-diethyl ether gradient, 6.7 g
3,3-Etylendithio-17α-trifluormethyl-17β-trimethylsilyloxy-androst-4-en als Schaum erhalten. c) 3.3-Ethylendithio-17α-trifluormethyl-androst-4-en-17β-ol 3,3-ethylenedithio-17α-trifluoromethyl-17β-trimethylsilyloxy-androst-4-ene obtained as a foam. c) 3,3-ethylenedithio-17α-trifluoromethyl-androst-4-en-17β-ol
6.7 g 3,3-Ethylendιthio-17α-trifluormethyl-17β-trimethylsilyloxy-androst-4-en in einem  6.7 g 3,3-ethylenedιthio-17α-trifluoromethyl-17β-trimethylsilyloxy-androst-4-en in one
Gemisch aus 50 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Methanol läβt man mit 30 ml 1N Mixture of 50 ml of tetrahydrofuran and 100 ml of methanol is left with 30 ml of 1N
Schwefelsäure bei Raumtemperatur reagieren. Nach 1h versetzt man mit gesättigter React sulfuric acid at room temperature. After 1 hour, saturated
Natriumhydrogencarbonat-Lösung, engt i,V akuum ein, extrahiert den Rückstand mit Essigester, wäscht mit Wasser und trocknet Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten werden 4.3 g 3,3-Ethylendithio-17α- trifluormethyl-androst-4-en-17β-ol vom Schmelzpunkt 90-92°C erhalten. d) 17β-Hydroxy-17α-trifluormethyl-androst-4-en-3-on Sodium bicarbonate solution, concentrated in vacuo, extracted the residue with ethyl acetate, washed with water and dried. After chromatography of the crude product on silica gel with a hexane-ethyl acetate gradient, 4.3 g of 3,3-ethylenedithio-17α-trifluoromethyl-androst- 4-en-17β-ol obtained from the melting point 90-92 ° C. d) 17β-hydroxy-17α-trifluoromethyl-androst-4-en-3-one
5.2 g 3,3-Ethylendithio-17α-trifluormethyl-androst-4-en-17β-ol in 128 ml Ethanol (95 proz.) werden bei Raumtemperatur mit 4.1 g Silbernitrat gerührt. Nach 3h wird i. Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Kristallisation aus Aceton werden 2.8 g 17β-Hydroxy-17α-trifluormethyl- androst-4-en-3-on vom Schmelzpunkt 259-161 °C erhalten. Beispiel 10 5.2 g of 3,3-ethylenedithio-17α-trifluoromethyl-androst-4-en-17β-ol in 128 ml of ethanol (95 percent) are stirred at room temperature with 4.1 g of silver nitrate. After 3 hours i. Vacuum concentrated. The residue is taken up in methylene chloride, washed with water and dried. After crystallization from acetone, 2.8 g of 17β-hydroxy-17α-trifluoromethyl-androst-4-en-3-one with a melting point of 259-161 ° C. are obtained. Example 10
17β-Hydroxy-4,17α-dimethyl-estr-4-en-3-on a) 17β-Hydroxy-17α-methyl-4-(phenylthiomethyl)-estr-4-en-3-on 17β-Hydroxy-4,17α-dimethyl-estr-4-en-3-one a) 17β-Hydroxy-17α-methyl-4- (phenylthiomethyl) -estr-4-en-3-one
7.5 g 17β-Hydroxy-17α-methyl-estr-4-en-3-on [Steroids 1, 219 (1963)] werden analog Beispiel le zu 17β-Hydroxy-17α-methyl-4-(phenylthiomethyl)-estr-4-en-3-on umgesetzt. Ausbeute: 8.2 g Rohprodukt als Schaum. fr) 17β-Hydroxy-4.17α-dimethyl-estr-4-en-3-on  7.5 g of 17β-hydroxy-17α-methyl-estr-4-en-3-one [Steroids 1, 219 (1963)] become 17β-hydroxy-17α-methyl-4- (phenylthiomethyl) -estr-4 analogously to Example le -en-3-one implemented. Yield: 8.2 g of crude product as a foam. fr) 17β-hydroxy-4.17α-dimethyl-estr-4-en-3-one
11.6 g 17β-Hydroxy-17α-memyl-4-(phenylthiomethyl)-estr-4-en-3-on werden analog Beispiel lf zu 17β-Hydroxy-4,17α-dimethyl-estr-4-en-3-on umgesetzt Ausbeute: 2.6 g vom  11.6 g of 17β-hydroxy-17α-memyl-4- (phenylthiomethyl) -estr-4-en-3-one are converted into 17β-hydroxy-4,17α-dimethyl-estr-4-en-3-one analogously to Example 1f Yield: 2.6 g from
Schmelzpunkt 124-125 °C.  Melting point 124-125 ° C.
Beispiel 11 Example 11
17β -Hydroxy-4,17α-dimethyl-estra-4,15--dien-3-on a) 17β-Hydroxy-17α-methyl-4-fphenylthiomethyl)-estra-4.15-dien-3-on 17β-Hydroxy-4,17α-dimethyl-estra-4,15 -dien-3-one a) 17β-Hydroxy-17α-methyl-4-fphenylthiomethyl) -estra-4.15-dien-3-one
10 g 17β-Hydroxy-17a-methyl-estra-4,15-dien-3-on [J.Med.Chem. 11, 924 (1968)] werden analog Beispiel le zu 7β-Hydroxy-17α-methyl-4-(phenylthiomethyl)-estra-4,15-dien-3-on umgesetzt Ausbeute: 7.8 g als Schaum. b) 17β-Hydroxy-4,17α-dimethyl-estra-4,15-dien-3-on  10 g 17β-hydroxy-17a-methyl-estra-4,15-dien-3-one [J.Med.Chem. 11, 924 (1968)] are converted analogously to Example 1 to 7β-hydroxy-17α-methyl-4- (phenylthiomethyl) estra-4,15-dien-3-one. Yield: 7.8 g as foam. b) 17β-Hydroxy-4,17α-dimethyl-estra-4,15-dien-3-one
7.8 g 17β-Hydroxy-17α-methyl-4-(p henylthiomethyl)-estra-4,15-dien-3-onwerden analog Beispiel 1f zu 17β-Hydroxy-4,17α-dimethyl-estra-4,15-dien-3-on umgesetzt. Ausbeute: 4.7 g vom Schmelzpunkt 137-139 °C.  7.8 g of 17β-hydroxy-17α-methyl-4- (phenylthiomethyl) estra-4,15-dien-3-one are converted to 17β-hydroxy-4,17α-dimethyl-estra-4,15-diene 3-one implemented. Yield: 4.7 g with a melting point of 137-139 ° C.
Beispiel 12 Example 12
17α-BromethinyL-17β-hydroxy-4--methyl-androst-4-en-3-on 17α-bromoethinyL-17β-hydroxy-4-methyl-androst-4-en-3-one
2.0 g 17α-Ethinyl-17β-hydroxy-4-methyl-androst-4-en-3-on [US-Pat 3070612 (1962)] in 40 ml Aceton und 5 ml Wasser werden bei Raumtemperatur mit 1.4 g N-Bromsuccinimid und 150 mg Sübemitrat versetzt Nach 30 min gibt man das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in Essigester gelöst, getrocknet und i. Vakuum eingeengt Es werden 1.9 g 17α-Bromethinyl-17β-hydroxy-4-methyl-androst- 4-en-3-on als Schaum erhalten.  2.0 g of 17α-ethynyl-17β-hydroxy-4-methyl-androst-4-en-3-one [US Pat. 3070612 (1962)] in 40 ml of acetone and 5 ml of water are mixed with 1.4 g of N-bromosuccinimide and 150 mg of sodium nitrate added After 30 minutes, the reaction mixture is poured into ice / water. The precipitated product is filtered off, washed with water, dissolved in ethyl acetate, dried and i. Vacuum concentrated 1.9 g of 17α-bromoethynyl-17β-hydroxy-4-methyl-androst-4-en-3-one are obtained as a foam.
Beispiel 13 Example 13
17β-Hydroxy-17α-propin-1-yI-androsta-4,15-dien-3-on 17β-hydroxy-17α-propin-1-yI-androsta-4,15-dien-3-one
In eine Butyllithium-Lösung (150 ml, 1,6 mol. in Hexan) in 400 ml Tetrahydrofuran wird bei 0 °C 30 min Propin eingeleitet Anschlieβend tropft man 15 g 15α-Acetoxy-3-methoxy- androsta-3,5,-dien-17-on in 300 ml Tetrahydrofuran zu, läβt 1h reagieren und versetzt mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung. Es wird mit Essigester verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und i. Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird in einem Gemisch aus 300 ml Methanol und 20 ml Wasser bei Raumtemperatur mit 10 ml konz.Salzsäure tropfenweise versetzt. Nach 1h gibt man das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser, saugt das ausgefallene Produkt ab, wäscht mit Wasser, löst in Essigester, trocknet und engt im Vakuum ein. Nach In a butyllithium solution (150 ml, 1.6 mol. In hexane) in 400 ml of tetrahydrofuran 0 ° C 30 min propyne then 15 g of 15α-acetoxy-3-methoxy-androsta-3,5, -dien-17-one in 300 ml of tetrahydrofuran are added dropwise, the mixture is left to react for 1 hour and mixed with saturated ammonium chloride solution. It is diluted with ethyl acetate, washed with water, dried and i. Vacuum concentrated. 10 ml of concentrated hydrochloric acid are added dropwise to the crude product in a mixture of 300 ml of methanol and 20 ml of water at room temperature. After 1 hour, the reaction mixture is poured into ice / water, the precipitated product is suctioned off, washed with water, dissolved in ethyl acetate, dried and concentrated in vacuo. To
Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten erhält man 6,3 g 17β-Hydroxy-17α-propin-1-yl-androsta-4,15-dien-3-on als Schaum Chromatography of the crude product on silica gel with a hexane-ethyl acetate gradient gives 6.3 g of 17β-hydroxy-17α-propin-1-yl-androsta-4,15-dien-3-one as a foam
Beispiel 14 Example 14
17β-Hydroxy-4,17a-dimethyl-6-methylen-androsta-4,15-dien-3-on a) 17β-Hydroxy- 17α-methyl-6-methylen-androsta-4,15-dien-3-on 17β-Hydroxy-4,17a-dimethyl-6-methylene-androsta-4,15-dien-3-one a) 17β-Hydroxy-17α-methyl-6-methylene-androsta-4,15-dien-3-one
500 mg 17β-Hydroxy-17α-methyl-androsta-4,15-dien-3-on in 8,3 ml Tetrahydrofuran werden mit 348 mg Paraformaldehyd und 2,2 g N-Methylanilinium-trifluoracetat bei 60 °C unter Argon gerührt. Nach 3,5 h wird mit Essigester verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vakuum eigeengt Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Pentan-Diethylether-Gradienten werden 226 mg 17β-Hydroxy-17α-methyl- 6-methylen-androsta-4,15-dien-3-on erhalten. Schmelzpunkt: 162 °C (aus Isopropylether) b) 17β-Hydroxy- 17α-methyl-6-methylen-4-(phenylthiomethyl)-androsta-4.15-dien-3-on  500 mg of 17β-hydroxy-17α-methyl-androsta-4,15-dien-3-one in 8.3 ml of tetrahydrofuran are stirred with 348 mg of paraformaldehyde and 2.2 g of N-methylanilinium trifluoroacetate at 60 ° C. under argon. After 3.5 h, the mixture is diluted with ethyl acetate, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated down in vacuo. After chromatography of the crude product on silica gel with a pentane-diethyl ether gradient, 226 mg of 17β-hydroxy-17α-methyl-6-methylene are androsta-4,15-dien-3-one obtained. Melting point: 162 ° C. (from isopropyl ether) b) 17β-hydroxy-17α-methyl-6-methylene-4- (phenylthiomethyl) -androsta-4.15-dien-3-one
200 mg 17β-Hydroxy-17α-methyl-6-methylen-androsta-4,15-dien-3-on werden analog Beispiel le zu 17β-Hydroxy- 17α-methyl-6-methylen-4-(phenylthiome±yl)-androsta-4, 15-dien-3-on umgesetzt. Ausbeute: 337 mg als Rohprodukt. c) 17β-Hydroxy-4,17a-dimethyl-6-methylen-androsta-4,15-dien-3-on 200 mg of 17β-hydroxy-17α-methyl-6-methylene-androsta-4,15-dien-3-one are converted to 17β-hydroxy-17α-methyl-6-methylene-4- (phenylthiome ± yl) analogously to Example le androsta-4, 15-dien-3-one implemented. Yield: 337 mg as a crude product. c) 17β-Hydroxy-4,17a-dimethyl-6-methylene-androsta-4,15-dien-3-one
330 mg 17β-Hydroxy- 17α-methyl-6-methylen-4-(phenylthiomethyl)-androsta-4, 15-dien-3-on werden analog Beispiel lf zu 17β-Hydroxy-4,17a-dimethyl-6-methylen-androsta-4,15-dien- 3-on umgesetzt. Ausbeute: 103 mg vom Schmelzpunkt 160-162 °C (aus Isopropylether). 330 mg of 17β-hydroxy-17α-methyl-6-methylene-4- (phenylthiomethyl) -androsta-4, 15-dien-3-one are converted into 17β-hydroxy-4,17a-dimethyl-6-methylene- analogously to Example 1f androsta-4,15-dien- 3-one implemented. Yield: 103 mg of melting point 160-162 ° C (from isopropyl ether).
Beispiel 15 Example 15
17β-Hydroxy-7α,17α-dimethyI-androsta-4,15-dien-3-on a) 17β-Hydroxy-17α-methyl-androsta-4,6.15-trien-3-on 17β-Hydroxy-7α, 17α-dimethyI-androsta-4,15-dien-3-one a) 17β-Hydroxy-17α-methyl-androsta-4,6.15-trien-3-one
Zu 4.1 g 3-Methoxy-17α-methyl-androsta-3,5,15-trien-17β-ol in 51 ml Dimethylformamid gibt man bei 0 °C 6 ml einer 10 proz. wäßrigen Natriumacetatlösung und 2.2 g 1,3  To 4.1 g of 3-methoxy-17α-methyl-androsta-3,5,15-trien-17β-ol in 51 ml of dimethylformamide are added 6 ml of a 10 percent at 0 ° C. aqueous sodium acetate solution and 2.2 g 1.3
Dibrom-5,5-dimethylhydantoin. Nach 25 min wird das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser eingerührt, das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und i.V akuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (4.7 g 6-Brom-17β-hydroxy- 17α-methyl-androsta-4,15-dien-3-on) wird in 47 ml Dimemylformamid mit 2.1 g lithiumbromid und 2.1 g Lithiumcarbonat bei 100 °C gerührt. Nach 1 h gibt man das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser, saugt das ausgefallene Produkt ab, löst in Essigester, wäscht mit Wasser, trocknet und engt i. Vakuum ein. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-(Methyl-tert.-butylether)-Gradienten werden 1.9 g 17β-Hydroxy-17α-methyl-androsta-4,6,15-trien-3-on vom Schmelzpunkt 189-190 °C (aus Isopropylether) erhalten. b) 17α-Methyl-17β-trimethylsilyloxy-androsta-4.6, 15-trien-3-on Dibromo-5,5-dimethylhydantoin. After 25 min, the reaction mixture is stirred into ice / water, the product which has precipitated is filtered off with suction, dissolved in ethyl acetate, washed with water, dried and concentrated in vacuo in vacuo. The crude product obtained (4.7 g 6-bromo-17β-hydroxy-17α-methyl-androsta-4,15-dien-3-one) is stirred in 47 ml of dimemylformamide with 2.1 g of lithium bromide and 2.1 g of lithium carbonate at 100 ° C. After 1 h, the reaction mixture is poured into ice / water, the precipitated product is suctioned off, dissolved in ethyl acetate, washed with water, dried and evaporated down i. Vacuum on. After chromatography of the crude product on silica gel with a methylene chloride (methyl tert-butyl ether) gradient, 1.9 g of 17β-hydroxy-17α-methyl-androsta-4,6,15-trien-3-one with a melting point of 189-190 ° C (from isopropyl ether). b) 17α-methyl-17β-trimethylsilyloxy-androsta-4.6, 15-trien-3-one
10.1 g 17β-Hydroxy-17α-methyl-androsta-4,6,15-trien-3-on in 100 ml Dimethylformamid werden unter Kühlung mit 6.3 g Imidazol und 10.2 ml Trimethylchlorsüan versetzt. Nach 30 min wird das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser eingerührt, das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt ergibt nach Chromatographieren an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-(Methyl-tert-butylether)- Gradienten 11 g 17α-Methyl-17β-trimethyIsilyloxy-androsta-4,6,15-trien-3-on. Schmelzpunkt: 117-118 °C (aus Isopropylether). c) 17β-Hydroxy-7α.17α-dimethyl-androsta-4,15-dien-3-on  10.1 g of 17β-hydroxy-17α-methyl-androsta-4,6,15-trien-3-one in 100 ml of dimethylformamide are mixed with cooling with 6.3 g of imidazole and 10.2 ml of trimethylchlorosilane. After 30 min, the reaction mixture is stirred into ice / water, the precipitated product is filtered off, dissolved in ethyl acetate, washed with water and dried. After chromatography on silica gel using a methylene chloride (methyl tert-butyl ether) gradient, the crude product gives 11 g of 17α-methyl-17β-trimethyIsilyloxy-androsta-4,6,15-trien-3-one. Melting point: 117-118 ° C (from isopropyl ether). c) 17β-Hydroxy-7α.17α-dimethyl-androsta-4,15-dien-3-one
Eine Suspension von 762 mg Kupfer(I)-iodid in 11 ml Diethylether versetzt man bei 0 °C mit ca 5 ml Methyllithium-Lösung (1.5 mol in Diethylether) bis zur klaren Lösung. Anschlieβend werden 371 mg 17α-Methyl-17β-trimethylsilyloxy-androsta-4,6,15-trien-3-on in 5 ml  A suspension of 762 mg of copper (I) iodide in 11 ml of diethyl ether is mixed at 0 ° C. with about 5 ml of methyl lithium solution (1.5 mol in diethyl ether) until the solution is clear. Then 371 mg of 17α-methyl-17β-trimethylsilyloxy-androsta-4,6,15-trien-3-one in 5 ml
Tetrahydrofuran zugetropft Nach 30 min gibt man gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zu, verdünnt mit Essigester, wäscht mit Wasser, trocknet und engt i. Vakuum ein. Das Rohprodukt wird in 70 ml Tetrahydrofuran mit 59 ml Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung (1 mol in Tetrahydrofuran) bei Raumtemperatur gerührt. Nach 30 min verdünnt man mit Essigester, wäscht mit Wasser, trocknet und engt i. Vakuum ein. Nach Chromatographieren des  Tetrahydrofuran added dropwise After 30 min, saturated ammonium chloride solution is added, diluted with ethyl acetate, washed with water, dried and evaporated down i. Vacuum on. The crude product is stirred in 70 ml of tetrahydrofuran with 59 ml of tetrabutylammonium fluoride solution (1 mol in tetrahydrofuran) at room temperature. After 30 min, diluted with ethyl acetate, washed with water, dried and evaporated down i. Vacuum on. After chromatographing the
Rohproduktes an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-(Methyl-tert-butylether)-Gradienten werden 129 mg 17β-Hydroxy-7α,17α-dimethyl-androsta-4,15-dien-3-on erhalten. Crude product on silica gel with a methylene chloride (methyl tert-butyl ether) gradient, 129 mg of 17β-hydroxy-7α, 17α-dimethyl-androsta-4,15-dien-3-one are obtained.
Schmelzpunkt: 165-167 °C (aus Isopropylether). Melting point: 165-167 ° C (from isopropyl ether).
HERSTELLUNG DER 3-HYDROXYIMINO-STEROIDE PRODUCTION OF THE 3-HYDROXYIMINO STEROIDS
Beispiel 16 Example 16
(E)-3-Hydroxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol (E) -3-Hydroxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol
2 g 17β-Hydroxy-4,17α-dimethyl-androst-4-en-3-on [J.Chem.Soc. 1962, 1091] werden in 25 ml Pyridin mit 1 g Hydroxylamin Hydrochlorid bei 60 °C gerührt. Nach 3h wird das  2 g 17β-hydroxy-4,17α-dimethyl-androst-4-en-3-one [J.Chem.Soc. 1962, 1091] are stirred in 25 ml of pyridine with 1 g of hydroxylamine hydrochloride at 60 ° C. After 3 hours it will be
Reaktionsgemisch in Eis/Waser eingerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen undi. Vakuum getrocknet Es werden 2.1 g rohes (E)-3-Hydroxyimino- 4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol als Schaum erhalten. Beispiel 17 Reaction mixture stirred in ice / water. The precipitated product is filtered off, washed with water andi. Vacuum dried 2.1 g of crude (E) -3-hydroxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol are obtained as a foam. Example 17
(E)-3-Hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol (E) -3-Hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol
1 g 17β-Hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-on [Helv.Chim.Acta 35, 2081 (1952)] in 12 ml Pyridin werden bei Raumtemperatur mit 500 mg Hydroxylamin Hydrochlorid umgesetzt. Nach 3h rührt man das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser ein. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und i.Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt ( 1.1 g) wird an Kieselgel mit einem Methylenchlorid- Aceton- Gradienten chromatographiert. Man erhält 564 mg (E)-3-Hydroxyimino-17α-methyl- androst-4-en-17β-ol als Schaum.  1 g of 17β-hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-one [Helv.Chim.Acta 35, 2081 (1952)] in 12 ml of pyridine are reacted with 500 mg of hydroxylamine hydrochloride at room temperature. After 3 hours, the reaction mixture is stirred into ice / water. The precipitated product is filtered off with suction, dissolved in methylene chloride, washed with water, dried and evaporated down in a vacuum. The crude product (1.1 g) is chromatographed on silica gel using a methylene chloride-acetone gradient. 564 mg of (E) -3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol are obtained as a foam.
Beispiel 18 Example 18
(E)-4-Chlor-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol (E) -4-chloro-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol
250 mg 4-Chlor-17β-hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-on [US-Pat 2953582 (1960)] werden analog Beispiel 16 zu (E)-4-Chlor-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 237 mg als Rohprodukt.  250 mg of 4-chloro-17β-hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-one [US Pat. No. 2953582 (1960)] are converted to (E) -4-chloro-3-hydroxyimino-17α analogously to Example 16 -methyl-androst-4-en-17β-ol implemented. Yield: 237 mg as a crude product.
Beispiel 19 Example 19
(E)-4-Brom-3-hydroxyimino-17α-methyI-androst-4-en-17β-ol (E) -4-bromo-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol
900 mg 4-Brom-17β-hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 16 zu (E)-4-Brom-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 890 mg als Rohprodukt.  900 mg of 4-bromo-17β-hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-one are converted to (E) -4-bromo-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en- analogously to Example 16. 17β-ol implemented. Yield: 890 mg as a crude product.
Beispiel 20 Example 20
(E)-4-Fluor-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol (E) -4-fluoro-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol
1.1 g 4-Fluor-17β-hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 16 zu (E)-4-Fluor-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 1.0 g als Rohprodukt.  1.1 g of 4-fluoro-17β-hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-one are converted to (E) -4-fluoro-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en- analogously to Example 16 17β-ol implemented. Yield: 1.0 g as a crude product.
Beispiel 21 Example 21
(E)-17α-Ethinyl-3-hydroxyimino-4-methyl-androst-4-en-17β-ol (E) -17α-ethynyl-3-hydroxyimino-4-methyl-androst-4-en-17β-ol
2.6 g 17α-Ethinyl-17β-hydroxy-4-methyl-androst-4-en-3-on [US-Pat. 3070612 (1962)] werden analog Beispiel 16 zu (E)-17α-Ethinyl-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 2.3 g als Rohprodukt. Beispiel 22 2.6 g 17α-ethynyl-17β-hydroxy-4-methyl-androst-4-en-3-one [US Pat. 3070612 (1962)] are converted analogously to Example 16 to (E) -17α-ethynyl-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol. Yield: 2.3 g as a crude product. Example 22
(E)-17α-Chlorethinyl-3-hydroxyiπüno-4-methyI-androst-4-en-17β-oI (E) -17α-chloroethynyl-3-hydroxyiπüno-4-methyl-androst-4-en-17β-oI
1.3 g 17α-ChIorethinyl-17β-hydroxy-4-methyl-androst-4-en-3-on [J.Chem.Soc. 1962,4995] werden analog Beispiel 16 zu (E)-17α-Chlorethinyl-3-hydroxyimino-4-methyl-androst- 4-en-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 960 mg als Rohprodukt.  1.3 g 17α-chloroethynyl-17β-hydroxy-4-methyl-androst-4-en-3-one [J.Chem.Soc. 1962, 4995] are reacted analogously to Example 16 to (E) -17α-chloroethynyl-3-hydroxyimino-4-methyl-androst-4-en-17β-ol. Yield: 960 mg as crude product.
Beispiel 23 Example 23
(E)-3-Hydroxyimino-4-17α-dimethyI-androsta-4,15-dien-17β-ol (E) -3-Hydroxyimino-4-17α-dimethyI-androsta-4,15-dien-17β-ol
1,1 g 17β-Hydroxy-4,17α-dimethyl-androsta-4,15-dien-3-on werden analog Beispiel 16 zu CE)-3-Hydroxyimino -4,17α-dimethyl-androsta-4,15-dien-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 790 mg als Rohprodukt.  1.1 g of 17β-hydroxy-4,17α-dimethyl-androsta-4,15-dien-3-one are converted to CE) -3-hydroxyimino -4,17α-dimethyl-androsta-4,15-diene analogously to Example 16 -17β-ol converted Yield: 790 mg as crude product.
Beispiel 24 Example 24
(E)-3-Hydroxyimmo-4,17α-dimethyi--6-methyIen-androst-4-en-17β-oI (E) -3-Hydroxyimmo-4,17α-dimethyi - 6-methylene-androst-4-en-17β-oI
1,6 g 17β-Hydroxy-4,17α-dimethyl-6-methylen-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 16 zu (E)-3-Hydroxyimmo-4,17α-dimethyl-6-methylen-androst-4-en-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 870 mg als Rohprodukt  1.6 g of 17β-hydroxy-4,17α-dimethyl-6-methylene-androst-4-en-3-one are converted to (E) -3-hydroxyimmo-4,17α-dimethyl-6-methylene- androst-4-en-17β-ol implemented Yield: 870 mg as crude product
Beispiel 25 Example 25
(E)-3-Hydroxyimino-4,7α,17α-trimethyl-androst-4-en-17β-ol (E) -3-Hydroxyimino-4,7α, 17α-trimethyl-androst-4-en-17β-ol
560 mg 17β-Hydroxy-4,7α,17α-trimethyl-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 16 zu (E)-3-Hydroxyimino-4,7α,17α-trimethyl-androst-4-en-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 410 mg als Rohprodukt  560 mg of 17β-hydroxy-4,7α, 17α-trimethyl-androst-4-en-3-one are converted to (E) -3-hydroxyimino-4,7α, 17α-trimethyl-androst-4-en- 17β-ol implemented. Yield: 410 mg as a crude product
Beispiel 26 Example 26
(E)-11β-Fluor-3-hydroxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol (E) -11β-fluoro-3-hydroxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol
1.2 g 11β-Fluor-17β-hydroxy-4,17α-dimethyl-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 16 zu (E)-11β-Fluor-3-hydroxyimmo-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 960 mg als Rohprodukt  1.2 g of 11β-fluoro-17β-hydroxy-4,17α-dimethyl-androst-4-en-3-one are converted to (E) -11β-fluoro-3-hydroxyimmo-4,17α-dimethyl-androst- 4-en-17β-ol converted Yield: 960 mg as crude product
Beispiel 27 Example 27
(E)-3-Hydroxyimino-4,17α-dimethyl-11-methyIen-androst-4-en-17β-oI (E) -3-Hydroxyimino-4,17α-dimethyl-11-methylene-androst-4-en-17β-oI
750 mg 17β-Hydroxy-4,17α-dimethyl-11-methylen-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 16 zu (E)-3-Hydroxyimino-4,17α-dimethyl-11-methylen-androst-4-en-17β-ol umgesetzt.  750 mg of 17β-hydroxy-4,17α-dimethyl-11-methylene-androst-4-en-3-one are converted to (E) -3-hydroxyimino-4,17α-dimethyl-11-methylene-androst- 4-en-17β-ol implemented.
Ausbeute: 610 mg als Rohprodukt Beispiel 28 Yield: 610 mg as a crude product Example 28
(E)-3-Hydroxyimino-17α-methyl-15α,16α-methylen-androst-4en-17β-oI (E) -3-Hydroxyimino-17α-methyl-15α, 16α-methylene-androst-4en-17β-oI
3.6 g 17β-Hydroxy-17α-methyl-15α,16α-methylen-androst-4-en-3-on [US-Pat 3749742 (1973)] werden analog Beispiel 16 umgesetzt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Methylenchlorid- Aceton-Gradienten werden 1.2 g (E)-3-Hydroxyimino-17α-methyl- 15α,16α-methylen-androst-4-en-17β-ol als Schaum isoliert.  3.6 g of 17β-hydroxy-17α-methyl-15α, 16α-methylene-androst-4-en-3-one [US Pat. No. 3749742 (1973)] are reacted analogously to Example 16. After chromatography of the crude product on silica gel with a methylene chloride-acetone gradient, 1.2 g (E) -3-hydroxyimino-17α-methyl-15α, 16α-methylene-androst-4-en-17β-ol are isolated as a foam.
Beispiel 29 Example 29
(E) u.(Z)-17α-Cyanomethyl-3-hydroxyimino-androst-4-en-17β-ol (E) and (Z) -17α-cyanomethyl-3-hydroxyimino-androst-4-en-17β-ol
1.1 g 17α-Cyanomethyl-17β-hydroxy-androst-4-en-3-on [Z.Chem.18, 259 (1978)] werden analog Beispiel 16 zu einem Gemisch aus (E) u.(Z)-17α-Cyanomethyl-3-hydroxyimino-androst- 4-en-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 980 mg als Schaum.  1.1 g 17α-cyanomethyl-17β-hydroxy-androst-4-en-3-one [Z. Chem. 18, 259 (1978)] are analogously to Example 16 to a mixture of (E) and (Z) -17α- Cyanomethyl-3-hydroxyimino-androst-4-en-17β-ol implemented. Yield: 980 mg as a foam.
Beispiel 30 Example 30
(E)-3-Hydroxyimino-7α,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol (E) -3-Hydroxyimino-7α, 17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol
950 mg 17β-Hydroxy-7α,17α-dimethyl-androst-4-en-3-on [Steroids 1, 299 (1963)] werden analog Beispiel 16 zu (E)-3-Hydroxyimino-7α,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 690 mg als Schaum  950 mg of 17β-hydroxy-7α, 17α-dimethyl-androst-4-en-3-one [Steroids 1, 299 (1963)] are converted to (E) -3-hydroxyimino-7α, 17α-dimethyl-androst analogously to Example 16 -4-en-17β-ol implemented. Yield: 690 mg as a foam
Beispiel 31 Example 31
(E)-3-Hydroxyimino-7β,17α-dimethyI-androst-4-en-17β-ol (E) -3-Hydroxyimino-7β, 17α-dimethyI-androst-4-en-17β-ol
640 mg 17β-Hydroxy-7β,17α-dimethyl-androst-4-en-3-on [J.Amer.Chem.Soc, 81, 4069 (1959)] werden analog Beispiel 16 zu (E)-3-Hydroxyirnino-7β,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 280 mg als Schaum.  640 mg of 17β-hydroxy-7β, 17α-dimethyl-androst-4-en-3-one [J.Amer.Chem.Soc, 81, 4069 (1959)] are converted to (E) -3-hydroxyirnino- 7β, 17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol implemented. Yield: 280 mg as a foam.
Beispiel 32 Example 32
(E)-3-Hydroximino-17α-methyl-6-methylen-androst-4-en-17β-oI (E) -3-hydroximino-17α-methyl-6-methylene-androst-4-en-17β-oI
2 g (E)-17α-Methyl-6-methylen-androst-4-en-17β-ol [Tetrahedron 20, 579 (1964)] werden analog Beispiel 16 zu (E)-3-Hydroximino-17α-methyl-6-methylen-androst-4-en-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 1.1 g als Schaum.  2 g of (E) -17α-methyl-6-methylene-androst-4-en-17β-ol [Tetrahedron 20, 579 (1964)] become (E) -3-hydroximino-17α-methyl-6 analogously to Example 16 -methylen-androst-4-en-17β-ol implemented Yield: 1.1 g as a foam.
Beispiel 33 Example 33
(E)-6,6-Ethylen-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol (E) -6,6-ethylene-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol
2.2 g 6,6-Ethylen-17β-hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-on [US-Pat. 3499891 (1970)] werden analog Beispiel 17 zu (E)-6,6-Ethylen-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 1.4 g als Schaum. Beispiel 34 2.2 g of 6,6-ethylene-17β-hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-one [US Pat. 3499891 (1970)] are reacted analogously to Example 17 to (E) -6,6-ethylene-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol. Yield: 1.4 g as a foam. Example 34
(E)-3-Hydroxyimino-4α,17α-dimethyI-5α-androstan-17β-ol (E) -3-Hydroxyimino-4α, 17α-dimethyI-5α-androstan-17β-ol
2.8 g 17β-Hydroxy-4α,17α-dimethyl-5α-androstan-3-on [DAS 1134371 (1962)] werden analog Beispiel 16 zu (E)-3-Hydroxyimino-4α,17α-dimethyl-5α-androstan-17β-ol umgesetzt.  2.8 g of 17β-hydroxy-4α, 17α-dimethyl-5α-androstan-3-one [DAS 1134371 (1962)] are converted into (E) -3-hydroxyimino-4α, 17α-dimethyl-5α-androstane-17β analogously to Example 16 -ol implemented.
Ausbeute: 1.3 g als Schaum.  Yield: 1.3 g as a foam.
Beispiel 35 Example 35
(E)-17β-Acetoxy-3-hydroxyimino-4,17α-dimethyI-androst-4-en (E) -17β-acetoxy-3-hydroxyimino-4,17α-dimethyI-androst-4-ene
1.5 g 17β-Acetoxy-4,17α-dimethyl-androst-4-en-3-on [US-Pat.3070612, (1958)] werden analog Beispiel 16 zu (E)-17β-Acetoxy-3-hydroxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en umgesetzt. Ausbeute: 980 mg als Schaum.  1.5 g of 17β-acetoxy-4,17α-dimethyl-androst-4-en-3-one [US Pat. 3070612, (1958)] become (E) -17β-acetoxy-3-hydroxyimino-4 analogously to Example 16 , 17α-dimethyl-androst-4-en implemented. Yield: 980 mg as a foam.
Beispiel 36 Example 36
(E)-u.(Z)-3-Hydroxyimino-17α-trifluormethyl-androst-4-en-17β-ol (E) -u. (Z) -3-Hydroxyimino-17α-trifluoromethyl-androst-4-en-17β-ol
800 mg 17β-Hydroxy-17α-trifluormethyl-androst-4-en-17β-ol werden analog Beispiel 16 zu (E)-u.(Z)-3-Hydroxyimin o-17α-trifluormethyl-androst-4-en-17β-ol umgesetzt Nach  800 mg of 17β-hydroxy-17α-trifluoromethyl-androst-4-en-17β-ol are converted to (E) -u. (Z) -3-hydroxyimin o-17α-trifluoromethyl-androst-4-en-17β analogously to Example 16 -ol implemented after
Chromatographieren des Isomerengemisches an Kieselgel mit einem Methylenchlorid- (tert-Butyl-methylether)-Gradienten werden 365 mg (E)-3-Hydroxyimino-17α-trifluonmethyl- androst-4-en-17β-oI als Schaum erhalten.  Chromatography of the isomer mixture on silica gel with a methylene chloride (tert-butyl methyl ether) gradient gives 365 mg (E) -3-hydroxyimino-17α-trifluonomethyl-androst-4-en-17β-oI as a foam.
Beispiel 37 Example 37
(E)-3-Hydroxyimino-17α-methyI-estr-4-en-17β-oI (E) -3-Hydroxyimino-17α-methyl-estr-4-en-17β-oI
2.5 g 17β-Hydroxy-17α-methyl-estr-4-en-3-on [Steroids 1, 219 (1963)] werden analog Beispiel 16 zu (E)-3-Hydroxyimino-17α-methyl-esn-4-en-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 1.4 g als Schaum.  2.5 g of 17β-hydroxy-17α-methyl-estr-4-en-3-one [Steroids 1, 219 (1963)] are converted to (E) -3-hydroxyimino-17α-methyl-esn-4-ene analogously to Example 16 -17β-ol implemented. Yield: 1.4 g as a foam.
Beispiel 38 Example 38
(E)-3-Hydroxyimino-17α-methyI-estra-4,15-dien-17β-ol (E) -3-Hydroxyimino-17α-methyl-estra-4,15-dien-17β-ol
2.g 17β-Hydroxy-17α-methyl-estra-4,15-dien-3-on [j.Med-Chem. 11, 924 (1968) werden analog Beispiel 16 zu (E)-3-Hydroxyimino-17α-methyl-estra-4,15-dien-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 1.7 g als Schaum. Beispiel 39 2.g 17β-hydroxy-17α-methyl-estra-4,15-dien-3-one [j.Med-Chem. 11, 924 (1968) are reacted analogously to Example 16 to (E) -3-hydroxyimino-17α-methyl-estra-4,15-dien-17β-ol. Yield: 1.7 g as a foam. Example 39
(E)-3-Hydroxyimono-4,17α-dimethyl-estr-4-en-17β-ol (E) -3-Hydroxyimono-4,17α-dimethyl-estr-4-en-17β-ol
3.4 g 17β-Hydroxy-4,17α-dimethyl-estr-4-en-3-on werden analog Beispiel 16 zu  3.4 g of 17β-hydroxy-4,17α-dimethyl-estr-4-en-3-one are analogous to Example 16
(E)-3-Hydroxyimino-4,17α-dimethyl-estr-4-en-17β-olumgesetzt Ausbeute: 3.1 g als Schaum. (E) -3-Hydroxyimino-4,17α-dimethyl-estr-4-en-17β-ol reacted. Yield: 3.1 g as a foam.
Beispiel 40 Example 40
(E)-3-Hydroxyimino-4,17α-dimethyl-estra-4,15-dien-17β-ol (E) -3-Hydroxyimino-4,17α-dimethyl-estra-4,15-dien-17β-ol
1.3 g 17β-Hydroxy-4,17α-dimethyl-estra-4,15-dien-3-on werden analog Beispiel 16 zu (E)-3-Hydroxyimino-4,17α-dimethyl-estra-4,15-dien-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 890 mg als Schaum.  1.3 g of 17β-hydroxy-4,17α-dimethyl-estra-4,15-dien-3-one are converted into (E) -3-hydroxyimino-4,17α-dimethyl-estra-4,15-diene- 17β-ol implemented. Yield: 890 mg as a foam.
HERSTELLUNG DER HYDROXYIMINO-DERIVATE PRODUCTION OF THE HYDROXYIMINO DERIVATIVES
Beispiel 41 Example 41
(E)-3-Methoximino-4,17-dimethyl-androst-4-en-17β-ol (E) -3-methoximino-4,17-dimethyl-androst-4-en-17β-ol
5 g 17β-Hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-on [Helv.Chim.Acta 35, 2081 (1952) werden in 150 ml Methanol und 4.8 ml Wasser mit 2.5 g Natriumhydrogencarbonat und 3 g  5 g of 17β-hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-one [Helv.Chim.Acta 35, 2081 (1952) are dissolved in 150 ml of methanol and 4.8 ml of water with 2.5 g of sodium hydrogen carbonate and 3 g
O-Methylhydroxylamin Hydrochlorid bei 70 °C gerührt. Nach 2h wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und i. Vakuum eingeengt. Nach Kristallisation des Rohproduktes aus Aceton/Hexan werden 1.8 g (E)-3-Methoximino-4,17-dimethyl-androst-4-en-17β-ol vom Schmelzpunkt 126-127 °C erhalten. O-methylhydroxylamine hydrochloride stirred at 70 ° C. After 2 h the solvent is distilled off, the residue is dissolved in ethyl acetate, washed with water, dried and i. Vacuum concentrated. After crystallization of the crude product from acetone / hexane, 1.8 g of (E) -3-methoximino-4,17-dimethyl-androst-4-en-17β-ol with a melting point of 126-127 ° C. are obtained.
Beispiel 42 Example 42
(E)-4,17α-DimethyI-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol (E) -4,17α-DimethyI-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
330 mg (E)-3-Hydroxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol in 5 ml Pyridin werden unter Eis/Wasser-Kühlung mit 0.16 ml Methansulf onsäurechlorid umgesetzt Nach 2h verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Diethylether, wäscht mit Wasser neutral, trocknet und engt i.  330 mg (E) -3-hydroxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol in 5 ml pyridine are reacted with ice / water cooling with 0.16 ml methanesulfonic acid chloride. After 2 hours, the reaction mixture is diluted with diethyl ether , washes neutral with water, dries and constricts i.
Vakuum ein. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Vacuum on. After chromatography of the crude product on silica gel with a
Methylenchlorid-(tert.-Butyl-methylether)-Gradienten erhält man 290 mg Methylene chloride (tert-butyl methyl ether) gradient gives 290 mg
(E)-4,17α-Dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol als Schaum. (E) -4,17α-Dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol as a foam.
Beispiel 43 Example 43
(E)-17α-Methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol (E) -17α-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
524 mg (E)-3-Hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol in 10 ml Pyridin läβt man unter Eis/Wasser-Kühlung mit 0.26 ml Methansulfonsäurechlorid reagieren. Nach 1,5 h extrahiert man mit Diethylether, wäscht mit Wasser, trocknet und engt i. Vak. ein. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Diethyiether-Gradienten erhält man 530 mg (E)-17α-Methyl-3-methylsulfonyloxyimino- androst-4-en-17β-ol vom Schmelzpunkt 174-175 °C (Zers.). 524 mg (E) -3-Hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol in 10 ml pyridine are reacted with 0.26 ml methanesulfonic acid chloride with ice / water cooling. After 1.5 h, the mixture is extracted with diethyl ether, washed with water, dried and evaporated down i. Vac. on. To Chromatography of the crude product on silica gel with a hexane-diethyl ether gradient gives 530 mg (E) -17α-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol with a melting point of 174-175 ° C. (dec.).
Beispiel 44 Example 44
(E)-4-Chlor-17α-methyl-3-methylsuIfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol (E) -4-chloro-17α-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
231 mg (E)-4-Chlor-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol werden analog Beispiel 43 zu (E)-4-Chlor-17α-memyl-3-methylsulfonyloxyi mino-androst-4-en-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 160 mg vom Schmelzpunkt 163-164 °C.  231 mg of (E) -4-chloro-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol are converted to (E) -4-chloro-17α-memyl-3-methylsulfonyloxyi mino-androst analogously to Example 43 -4-en-17β-ol implemented. Yield: 160 mg, melting point 163-164 ° C.
Beispiel 45 Example 45
(E)-4-FIuor-17α-methyI-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol (E) -4-Fiuor-17α-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
1,2 g (E)-4-Fluor-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-oI werden analog Beispiel 43 zu (E)-4-Fluor-17α-memyl-3-methylsuIfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol umgesetzt.  1.2 g of (E) -4-fluoro-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-oI are converted to (E) -4-fluoro-17α-memyl-3-methylsulfonyloxyimino analogously to Example 43 androst-4-en-17β-ol implemented.
Ausbeute: 1.1 g. Schmelzpunkt 194-195 °C.  Yield: 1.1 g. Melting point 194-195 ° C.
Beispiel 46 Example 46
(E)-4-Brom-17α-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-oI (E) -4-bromo-17α-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-oI
1.1 g (E)-4-Brom-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol werden analog Beispiel 43 zu (E)-4-Brom-17α-memyI-3-methylsulfonyloxy imino-androst-4-en-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 668 mg vom Schmelzpunkt 164-166 °C.  1.1 g of (E) -4-bromo-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol are converted to (E) -4-bromo-17α-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst analogously to Example 43 -4-en-17β-ol converted Yield: 668 mg of melting point 164-166 ° C.
Beispiel 47 Example 47
(E)-4,17α-DimethyI-3-propionyloxyimino-androst-4-en-17β-ol (E) -4,17α-DimethyI-3-propionyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
750 mg (E)-3-Hydroxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol in 3,8 ml Pyridin werden bei Raumtemperatur mit 1.8 ml Propionsäureanhydrid versetzt. Nach 2,5h wird das  750 mg (E) -3-hydroxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol in 3.8 ml pyridine are mixed with 1.8 ml propionic anhydride at room temperature. After 2.5 hours it will be
Reaktionsgemisch in Eis/Wasser eingerührt, mit Diethylether extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und i. Vak. eingeengt Nach Kristallisation aus Isopropylether erhält man 603 mg (E)-4,17α-Dimethyl-3-propionyloxyimino-androst-4-en-17β-ol. Schmelzpunkt: 104-105 °C. Reaction mixture stirred in ice / water, extracted with diethyl ether, washed with water, dried and i. Vac. evaporated down After crystallization from isopropyl ether, 603 mg of (E) -4,17α-dimethyl-3-propionyloxyimino-androst-4-en-17β-ol are obtained. Melting point: 104-105 ° C.
Beispiel 48 Example 48
(E)-3-Tert-ButylcarbonyIoxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-oI (E) -3-tert-Butylcarbonyloxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-oI
750 mg (E)-3-Hydroxyimino-4-,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol in 10 ml Pyridin werden bei Raumtemperatur mit 0.64 ml Pivalinsäurechlorid umgesetzt und analog Beispiel 47  750 mg (E) -3-hydroxyimino-4-, 17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol in 10 ml pyridine are reacted with 0.64 ml pivalic acid chloride at room temperature and analogously to Example 47
aufgearbeitet Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem worked up After chromatography of the crude product on silica gel with a
Hexan-Diethylether-Gradienten werden 785 mg (E)-3-Tert-Butylcarbonyloxyimino- 4,17α- dimethyl-androst-4-en-17β-ol vom Schmelzpunkt 141-142 °C erhalten. Beispiel 49 Hexane-diethyl ether gradients give 785 mg of (E) -3-tert-butylcarbonyloxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol with a melting point of 141-142 ° C. Example 49
(E)-3-Isopropylsulfonyloxyimino-4,17α-dimethyI-androst-4-en-17β-ol (E) -3-isopropylsulfonyloxyimino-4,17α-dimethyI-androst-4-en-17β-ol
660 mg (E)-3-Hydroxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol in 6.6 ml Pyridin werden bei Raumtemperatur mit 0.4 ml Isopropylsulfonylchlorid innerhalb von 3 Tagen umgesetzt Das Reaktionsgemisch wird in Eis/Wasser eingerührt, mit Diethylether extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und i. Vakuum eingeengt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Pentan-Diethylether-Gradienten erhält man 235 mg  660 mg of (E) -3-hydroxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol in 6.6 ml of pyridine are reacted with 0.4 ml of isopropylsulfonyl chloride at room temperature within 3 days. The reaction mixture is stirred into ice / water, extracted with diethyl ether, washed with water, dried and i. Vacuum concentrated. After chromatography of the crude product on silica gel with a pentane-diethyl ether gradient, 235 mg are obtained
(E)-3-Isopropylsulfonyloxyimino-4, 17α-dimethyl-androst-4-en- 17β-ol vom Schmelzpunkt 177-178 °C (Zers.). (E) -3-isopropylsulfonyloxyimino-4, 17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol, melting point 177-178 ° C (dec.).
Beispiel 50 Example 50
(E)-17α-Ethinyl-4-methyI-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol (E) -17α-ethynyl-4-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
920 mg (E)-17α-Ethinyl-3-hydroxyimino-4-methyl-androst-4-en-17β-ol werden analog Beispiel 43 zu (E)-17α-Ethinyl-4-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 530 mg als Schaum.  920 mg of (E) -17α-ethynyl-3-hydroxyimino-4-methyl-androst-4-en-17β-ol are converted to (E) -17α-ethynyl-4-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst- in analogy to Example 43. 4-en-17β-ol implemented. Yield: 530 mg as a foam.
Beispiel 51 Example 51
(E)-17α-Chlorethinyl-4-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4- en-17β--ol (E) -17α-chloroethynyl-4-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
580 mg (E)-17α-Chlorethinyl-3-hydroxyimino-4-methyl-androst-4-en-17β-ol werden analog Beispiel 43 zu (E)-17α-Chlorethinyl-4-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 210 mg als Schaum.  580 mg of (E) -17α-chloroethynyl-3-hydroxyimino-4-methyl-androst-4-en-17β-ol are converted into (E) -17α-chloroethynyl-4-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst- analogously to Example 43. 4-en-17β-ol implemented. Yield: 210 mg as a foam.
Beispiel 52 Example 52
(E)-4,17α-Dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androsta-4,15-dien-17β-ol (E) -4,17α-dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androsta-4,15-dien-17β-ol
420 mg (E)-3-Hydroxyimino-4,17α-dimethyl-androsta-4,15-dien-17β-ol werden analog Beispiel 43 zu (E)-4,17α-Dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androsta-4,15-dien-17β-ol-umgesetzt. Ausbeute: 260 mg als Schaum.  420 mg of (E) -3-hydroxyimino-4,17α-dimethyl-androsta-4,15-dien-17β-ol are converted to (E) -4,17α-dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androsta-4 analogously to Example 43, 15-diene-17β-ol-implemented. Yield: 260 mg as a foam.
Beispiel 53 Example 53
(E)-4,17α-Dimethyl-6-methyIen-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol (E) -4,17α-dimethyl-6-methylene-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
380 mg (E)-3-Hydroxyiιmno-4,17α-dimethyl-6-methylen-androst-4-en-17β-ol werden analog Beispiel 43 zu (E)-4,17α-Dimethyl-6-methylen-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 180 mg als Schaum. Beispiel 54 380 mg of (E) -3-hydroxyimno-4,17α-dimethyl-6-methylene-androst-4-en-17β-ol are converted to (E) -4,17α-dimethyl-6-methylene-3- analogously to Example 43 methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol implemented. Yield: 180 mg as a foam. Example 54
(E)-17α-Methy-6-methylen-3-methyIsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol (E) -17α-methyl-6-methylene-3-methylisulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
1.2 g (E)-3-Hydroxyimino-17α-methyl-6-methylen-androst-4-en-17β-ol werden analog Beispiel 43 zu (E)-17α-Methyl-6-methylen-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 850 mg vom Schmelzpunkt 150 °C (Zers.).  1.2 g of (E) -3-hydroxyimino-17α-methyl-6-methylene-androst-4-en-17β-ol are converted to (E) -17α-methyl-6-methylene-3-methylsulfonyloxyimino-androst- in analogy to Example 43. 4-en-17β-ol converted Yield: 850 mg of melting point 150 ° C (dec.).
Beispiel 55 Example 55
(E)-6,6-EthyIen-17α-methyI-3-methylsuIfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol (E) -6,6-Ethylene-17α-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
1.4 g (E)-6,6-Ethylen-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol werden analog Beispiel 43 zu (E)-6,6-Ethylen-17α-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 1.1 g vom Schmelzpunkt 164-165 °C (Zers.).  1.4 g of (E) -6,6-ethylene-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol are converted to (E) -6,6-ethylene-17α-methyl-3- in analogy to Example 43. methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol implemented. Yield: 1.1 g of melting point 164-165 ° C (dec.).
Beispiel 56 Example 56
(E)-4,7α,17α-Trimethyl-3-methylsulfonyIoxyimino-androst-4-en-17β-oI (E) -4.7α, 17α-trimethyl-3-methylsulfonyIoxyimino-androst-4-en-17β-oI
690 mg (E)-3-Hydroxyim ino-4,7α,17a-trimethyl-androst-4-en-17β-ol werden analog Beispiel 43 zu (E)-4,7α,17α-Trimethyl-3-methylsuIfonyloxyimino-androst-4-en- 17β-ol umgesetzt.  690 mg of (E) -3-hydroxyimo-4,7α, 17a-trimethyl-androst-4-en-17β-ol are converted to (E) -4,7α, 17α-trimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst analogously to Example 43 -4-en- 17β-ol implemented.
Ausbeute: 350 mg als Schaum.  Yield: 350 mg as a foam.
Beispiel 57 Example 57
(E)-7α,17α-DimethyI-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol (E) -7α, 17α-DimethyI-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
680 mg (E)-3-Hydroxyimino-7α,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol werden analog Beispiel 43 zu (E)-7α,17α-DimemyI-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 645 mg vom Schmelzpunkt 185-190 °C (Zers.)  680 mg of (E) -3-hydroxyimino-7α, 17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol are converted to (E) -7α, 17α-DimemyI-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en- 17β-ol converted Yield: 645 mg of melting point 185-190 ° C (dec.)
Beispiel 58 Example 58
(E)-7β,17α-DimethyI-3-methyIsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol (E) -7β, 17α-DimethyI-3-methyisulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
920 mg (E)-3-Hydroxyi mino-7β,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol werden analog Beispiel 43 zu (E)-7β,17α-Dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 900 mg vom Schmelzpunkt 182-183 °C (Zers.)  920 mg of (E) -3-hydroxyi mino-7β, 17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol are converted to (E) -7β, 17α-dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-ene in analogy to Example 43 -17β-ol converted Yield: 900 mg of melting point 182-183 ° C (dec.)
Beispiel 59 Example 59
(E)-11β-Fluor-4,17α-dimethyl-3-methylsuIfonyloxyimino-androst-4-en-17β-oI (E) -11β-fluoro-4,17α-dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-oI
580 mg (E)-11β-Fluor-3-hydroxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol werden analog Beispiel 43 zu (E)-11β-Fluor-4,17α-dimemyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 410 mg als Schaum. Beispiel 60 580 mg of (E) -11β-fluoro-3-hydroxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol are converted to (E) -11β-fluoro-4,17α-dimemyl-3- analogously to Example 43 methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol implemented Yield: 410 mg as a foam. Example 60
(E)-4,17α-DimethyI-11-methylen-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol (E) -4,17α-DimethyI-11-methylene-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
640 mg (E)-3-Hydroxyimino-4,17α-dimethyl-11-methylen-androst-4-en-17β-ol werden analog Beispiel 43 zu (E)-4,17α-Dimethyl-11-methylen-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en- 17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 360 mg als Schaum.  640 mg of (E) -3-hydroxyimino-4,17α-dimethyl-11-methylene-androst-4-en-17β-ol are converted to (E) -4,17α-dimethyl-11-methylene-3- analogously to Example 43 methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol implemented. Yield: 360 mg as a foam.
Beispiel 61 Example 61
(E)-17α-MethyI-3-methyIsulfonyloxyimino-15α,16α-methylen-androst-4-en-17β-ol(E) -17α-methyl-3-methyisulfonyloxyimino-15α, 16α-methylene-androst-4-en-17β-ol
890 mg (E)-3-Hydroxyimino-17α-methyl-15α,16α-methylen-androst-4-en-17β-ol werden analog Beispiel 43 zu (E)-17α-Methyl-3-methylsulfonyloxyimino-15α,16α-methylen- androst-4-en-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 510 mg als Schaum. 890 mg (E) -3-Hydroxyimino-17α-methyl-15α, 16α-methylene-androst-4-en-17β-ol are converted to (E) -17α-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-15α, 16α- methylene-androst-4-en-17β-ol implemented. Yield: 510 mg as a foam.
Beispiel 62 Example 62
(E)-3-Tert-Butyloxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol (E) -3-tert-butyloxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol
150 mg 17β-Hydτoxy-4,17α-dimethyl-androst-4-en-3-on in 3 ml Pyridin werden bei  150 mg of 17β-hydτoxy-4,17α-dimethyl-androst-4-en-3-one in 3 ml of pyridine are added
Raumtemperatur mit 72 mg O-tert.-Butylhydroxylamin Hydrochlorid gerührt. Nach 25h wird das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser eingerührt. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und engt i.V akuum ein. Ausbeute: 78 mg als Schaum. Room temperature stirred with 72 mg of O-tert-butylhydroxylamine hydrochloride. After 25 hours, the reaction mixture is stirred into ice / water. It is extracted with methylene chloride, washed with water, dried and concentrated in vacuo in vacuo. Yield: 78 mg as a foam.
Beispiel 63 Example 63
(E)-4,17α-Dimethyl-3-(2-propenyloxyimino)-androst-4-en-17β-ol (E) -4,17α-dimethyl-3- (2-propenyloxyimino) -androst-4-en-17β-ol
150 mg 17β-Hydroxy-4,17α-dimethyl-androst-4-en-3-on in 3 ml Pyridin werden mit 63 mg O-Allylhydroxylamin Hydrochlorid Hydrat bei Raumtemperatur wie im Beispiel 62 beschrieben umgesetzt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem  150 mg of 17β-hydroxy-4,17α-dimethyl-androst-4-en-3-one in 3 ml of pyridine are reacted with 63 mg of O-allylhydroxylamine hydrochloride hydrate at room temperature as described in Example 62. After chromatography of the crude product on silica gel with a
Hexan-Diethyleter-Gradienten werden 96 mg (E)-4,17α-Dimethyl-3-(2-propenyloxyimino)- androst-4-en-17β-ol als Schaum erhalten. Hexane-diethyleter gradients give 96 mg (E) -4,17α-dimethyl-3- (2-propenyloxyimino) - androst-4-en-17β-ol as a foam.
Beispiel 64 Example 64
(E)-17α-Cyanomethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol (E) -17α-cyanomethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
1.8 g (E) u.(Z)-17α-Cyanomethyl-3-hydroxyimino-androst-4-en-17β-ol werden analog Beispiel 43 zu (E)-u.(Z)-17α-Cyanomethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol umgesetzt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Diethyiether- Gradienten werden 530 mg (E)-17α-Cyanomethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst- 4-en- 17β-ol als Schaum erhalten. Beispiel 65 1.8 g of (E) and (Z) -17α-cyanomethyl-3-hydroxyimino-androst-4-en-17β-ol are converted into (E) -u. (Z) -17α-cyanomethyl-3-methylsulfonyloxyimino analogously to Example 43 -androst-4-en-17β-ol implemented. After the crude product has been chromatographed on silica gel using a hexane-diethyl ether gradient, 530 mg of (E) -17α-cyanomethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-ene-17β-ol are obtained as a foam. Example 65
(E)-4α,17α-Dimethyl-3-methylsuIfonyIoxyimino-5α-androstan-17β-ol (E) -4α, 17α-dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-5α-androstan-17β-ol
1.1 g (E)-3-Hydroxyimino-4α,17α-dimethyl-5a-androstan-17β-ol werden analog Beispiel 43 zu (E)-4α,17α-Dimethyl-3-memyIsuIfonyloxyim ino-5α-androstan- 17β-ol umgesetzt Ausbeute: 690 mg als Schaum. Beispiel 66  1.1 g of (E) -3-hydroxyimino-4α, 17α-dimethyl-5a-androstan-17β-ol are analogously to Example 43 to (E) -4α, 17α-dimethyl-3-memyIsuIfonyloxyim ino-5α-androstan- 17β-ol implemented yield: 690 mg as foam. Example 66
(E)-1α,17α-DϊmethyI-3-methylsulfonyloxyimino-5α-androstan-17β-ol (E) -1α, 17α-DϊmethyI-3-methylsulfonyloxyimino-5α-androstan-17β-ol
1.3 g (E)-3-Hydroxyimino-1α,17α-dimethyl-5α-androstan-17β-ol [Collect.Czech.Chem.  1.3 g (E) -3-Hydroxyimino-1α, 17α-dimethyl-5α-androstan-17β-ol [Collect.Czech.Chem.
Commun.31, 1064 (1966)] werden analog Beispiel 43 zu (E)-1α,17α-Dimethyl- 3-methyl- sulfonyloxyimino-5α-androstan-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 980 mg als Schaum-  Commun. 31, 1064 (1966)] are reacted analogously to Example 43 to (E) -1α, 17α-dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-5α-androstan-17β-ol. Yield: 980 mg as foam
Beispiel 67 Example 67
(E)-3-MethylsuIfonyloxyimino-17α-trifluormethyI-androst-4-en-17β-ol (E) -3-Methylsulfonyloxyimino-17α-trifluoromethyl-androst-4-en-17β-ol
692 mg eines Gemisches aus (Ε)-u.(Z)-3-Hydroxyimi no-17α-trifluormethyl-androst-4-en-17β-ol in 17 ml Methylenchlorid und 0.6 ml Triethylamin werden bei 0°C mit 0.24 ml  692 mg of a mixture of (Ε) -u. (Z) -3-Hydroxyimi no-17α-trifluoromethyl-androst-4-en-17β-ol in 17 ml methylene chloride and 0.6 ml triethylamine are at 0 ° C with 0.24 ml
Methansulfonsäurechlorid in 4 ml Methylenchlorid versetzt Nach 30 Minuten nimmt man das Reaktionsgemisch in Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, trocknet und engt i. Vakuum ein. Nach Chromatographieren an Kieselgel mit einem Hexan-Diethyiether-Gradienten werden 522 mg (E)-3-Methylsulfonyloxyimino-17α-trifluormethyl-androst-4-en-17β-ol vom  Methanesulfonic acid chloride in 4 ml of methylene chloride. After 30 minutes, the reaction mixture is taken up in methylene chloride, washed with water, dried and evaporated down i. Vacuum on. After chromatography on silica gel with a hexane-diethyl ether gradient, 522 mg of (E) -3-methylsulfonyloxyimino-17α-trifluoromethyl-androst-4-en-17β-ol from
Schmelzpunkt 188-190 °C erhalten. Melting point 188-190 ° C obtained.
Beispiel 68 Example 68
(E)-17β-Acetoxy-4,17α-dimethyI-3-methyIsulfonyloxyimino-androst-4-en (E) -17β-acetoxy-4,17α-dimethyI-3-methylisulfonyloxyimino-androst-4-ene
1.7 g (E)-17β-Acetoxy-3-hydroxyim ino-4,17α-dimethyl-androst-4-en werden analog Beispiel 43 zu (E)-17β-Acetoxy-4, 17α-dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en umgesetzt Ausbeute: 980 mg als Schaum.  1.7 g of (E) -17β-acetoxy-3-hydroxyim ino-4,17α-dimethyl-androst-4-ene become (E) -17β-acetoxy-4, 17α-dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst analogously to Example 43 -4-en implemented Yield: 980 mg as a foam.
Beispiel 69 Example 69
(E)-17α-MethyI-3-methyIsulfonyloxyimino-estr-4-en-17β-oI (E) -17α-Methyl-3-methylisulfonyloxyimino-estr-4-en-17β-oI
1.5 g (E)-3-Hydroxyimino-17α-methyl-estr-4-en-17β-ol werden analog Beispiel 43 zu  1.5 g of (E) -3-hydroxyimino-17α-methyl-estr-4-en-17β-ol become analogous to Example 43
(E)-17α-Methyl-3-methyIsulfonyloxyimino-estr-4-en-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 1.4 g vom Schmelzpunkt 151-152 °C. Beispiel 70 (E) -17α-methyl-3-methyisulfonyloxyimino-estr-4-en-17β-ol implemented. Yield: 1.4 g of melting point 151-152 ° C. Example 70
(E)-17α-MethyI-3-methylsulfonyloxyimino-estra-4,15-dien-17β-ol (E) -17α-Methyl-3-methylsulfonyloxyimino-estra-4,15-dien-17β-ol
1.6 g (E)-3-Hydroxyimino-17α-methyl-estra-4,15-dien-17β-ol werden analog Beispiel 43 zu (E)-17α-Methyl-3-methylsulfonyloxyimino-estra-4,15-dien-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 1.5 g vom Schmelzpunkt 137 °C.  1.6 g of (E) -3-hydroxyimino-17α-methyl-estra-4,15-dien-17β-ol are converted into (E) -17α-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-estra-4,15-dien- 17β-ol implemented. Yield: 1.5 g with a melting point of 137 ° C.
Beispiel 71 Example 71
(E)-4,17a-Dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-estr-4-en-17β-ol (E) -4,17a-dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-estr-4-en-17β-ol
1.1 g (E)-3-Hydroxyimino-4,17α-dimethyl-estr-4-en-17β-ol werden analog Beispiel 43 zu (E)-4,17a-Dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-estr-4-en-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 740 mg als Schaum.  1.1 g of (E) -3-hydroxyimino-4,17α-dimethyl-estr-4-en-17β-ol are converted into (E) -4,17a-dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-estr-4-en- analogously to Example 43 17β-ol implemented. Yield: 740 mg as a foam.
Beispiel 72 Example 72
(E)-4,17α-DimethyI-3-methyIsulfonyloxyimino-estra-4,15-dien-17β-ol (E) -4,17α-DimethyI-3-methyisulfonyloxyimino-estra-4,15-dien-17β-ol
560 mg (E)-3-Hydroxyimino-4,17α-dimethyl-estra-4,15-dien-17β-ol werden analog Beispiel 43 zu (E)-4,17α-Dimemyl-3-memylsulfonyloxyimino-estra-4,15-dien-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 240 mg als Schaum.  560 mg of (E) -3-hydroxyimino-4,17α-dimethyl-estra-4,15-dien-17β-ol are converted to (E) -4,17α-dimemyl-3-memylsulfonyloxyimino-estra-4 analogously to Example 43, 15-dien-17β-ol implemented. Yield: 240 mg as a foam.
HERSTELLUNG DER METHYLSULFONYLHYDRAZONE PRODUCTION OF METHYLSULFONYLHYDRAZONE
Beispiel 73 Example 73
(E)-4,17α-Dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol (E) -4,17α-dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
36.2 g 17β-Hydroxy-4,17α-dimethyl-androst-4-en-3,17-dion [J.Chem.Soc 1962, 1091] in 950 ml Methanol läβt man bei Raumtemperatur mit 31.4 g Methylsulfonylhydrazid unter Zugabe von 1,6 ml konz.Salzsäure reagieren. Nach 1 h wird das Lösungsmittel i. Vakuum weitgehend abdestilliert und der Rückstand in mit Natriumchlorid gesättigtes Eis/Wasser eingerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und i. Vakuum getrocknet. Nach Kristallisieren des Rohproduktes aus Methanol werden 37.8 g (E)-4,17α-Dimethyl- 3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol erhalten. Schmelzpunkt: 211-212 °C.  36.2 g of 17β-hydroxy-4,17α-dimethyl-androst-4-en-3,17-dione [J.Chem.Soc 1962, 1091] in 950 ml of methanol are left at room temperature with 31.4 g of methylsulfonylhydrazide with addition of 1. React 6 ml concentrated hydrochloric acid. After 1 h the solvent is i. Vacuum largely distilled off and the residue stirred into ice / water saturated with sodium chloride. The precipitated product is filtered off, washed with water and i. Vacuum dried. After crystallization of the crude product from methanol, 37.8 g of (E) -4,17α-dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol are obtained. Melting point: 211-212 ° C.
Beispiel 74 Example 74
(E)-17β-Acetoxy-4,17α-dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en (E) -17β-acetoxy-4,17α-dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-ene
563 mg 17β-Acetoxy-4,17α-dimethyl-androst-4-en-3-on [US-Pat. 3.070.612 (1962)] werden bei Raumtemperatur in 30 ml Methanol mit 1.7 g Methylsulfonylhydrazid umgesetzt. Nach 4h gibt man 0.2 ml Pyridin zu und rührt das Reaktionsgemisch in mit Natriumchlorid gesättigtes Eis/Wasser ein. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Kristallisieren aus Diethylether/Hexan werden 621 mg (E)-17β-Acetoxy-4,17α-dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en erhalten. 563 mg of 17β-acetoxy-4,17α-dimethyl-androst-4-en-3-one [US Pat. 3.070.612 (1962)] are reacted at room temperature in 30 ml of methanol with 1.7 g of methylsulfonylhydrazide. After 4 hours, 0.2 ml of pyridine is added and the reaction mixture is stirred into ice / water saturated with sodium chloride. The precipitated product is filtered off, dissolved in methylene chloride, washed with water and dried. After crystallization from diethyl ether / hexane, 621 mg (E) -17β-acetoxy-4,17α-dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-ene obtained.
Schmelzpunkt: 114-116 °C.  Melting point: 114-116 ° C.
Beispiel 75 Example 75
(E)-17α-Ethinyl-4-methyl-3--methylsulfonyIhydrazono-androst-4-en-17β-oI (E) -17α-ethynyl-4-methyl-3-methylsulfonyIhydrazono-androst-4-en-17β-oI
3.2 g 17α-Ethinyl-17β-hydroxy-4-methyl-androst-4-en-3-on [US-Pat.3070612 (1962)] werden analog Beispiel 73 zu (E)-17α-Ethinyl-4-methyl-3-methylsulfonyIhydrazono-androst- 4-en-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 2.6 g als Schaum.  3.2 g of 17α-ethynyl-17β-hydroxy-4-methyl-androst-4-en-3-one [US Pat. 3070612 (1962)] are converted to (E) -17α-ethynyl-4-methyl- 3-methylsulfonyIhydrazono-androst-4-en-17β-ol implemented Yield: 2.6 g as a foam.
Beispiel 76 Example 76
(E)-17α-Bromethinyl-4-methyl-3-methyIsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol (E) -17α-bromoethynyl-4-methyl-3-methyisulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
1.0 g 17α-Bromethinyl-17β-hydroxy-4-methyl-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 73 zu (E)-17α-Bromethinyl-4-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 680 mg als Schaum.  1.0 g of 17α-bromoethynyl-17β-hydroxy-4-methyl-androst-4-en-3-one are converted to (E) -17α-bromoethynyl-4-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en- analogously to Example 73. 17β-ol implemented. Yield: 680 mg as a foam.
Beispiel 77 Example 77
(E)-17α-ChIorethinyl-4-methyl-3-methyIsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-oI (E) -17α-Chloroethynyl-4-methyl-3-methyisulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-oI
850 mg 17α-Chlorethinyl-17β-hydroxy-4-methyl-androst-4-en-3-on [J.Chem.Soc.1962, 4995] werden analog Beispiel 73 zu (E)-17α-Chlorethinyl-4-methyl-3-methylsulfonylhydrazono- androst-4-en-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 350 mg als amorphes Produkt  850 mg of 17α-chloroethynyl-17β-hydroxy-4-methyl-androst-4-en-3-one [J.Chem.Soc. 1962, 4995] become (E) -17α-chloroethynyl-4-methyl in analogy to Example 73 -3-methylsulfonylhydrazono- androst-4-en-17β-ol reacted. Yield: 350 mg as an amorphous product
Beispiel 78 Example 78
(E)-4-MethyI-3-methyIsuIfonylhydrazono-17α-vinyl-androst-4-en-17β -oI (E) -4-Methyl-3-methylIsulfonylhydrazono-17α-vinyl-androst-4-en-17β -oI
450 mg 17β-Hydroxy-4-methyl-17α-vinyl-androst-4-en-3-on [US-Pat. 3070612 (1962)] werden analog Beispiel 73 zu (E)-4-Methyl-3-methylsulfonyIhydrazono-17α-vinyl-androst-4-en-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 380 mg als Schaum.  450 mg 17β-hydroxy-4-methyl-17α-vinyl-androst-4-en-3-one [US Pat. 3070612 (1962)] are reacted analogously to Example 73 to (E) -4-methyl-3-methylsulfonyIhydrazono-17α-vinyl-androst-4-en-17β-ol. Yield: 380 mg as a foam.
Beispiel 79 Example 79
(E)-17α-MethyI-3-methyIsulfonyIhydrazono-androst-4-en-17β-ol (E) -17α-MethyI-3-methyIsulfonyIhydrazono-androst-4-en-17β-ol
1.2 g 17β-Hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-on [Helv.Chim.Acta 35, 2081] werden analog Beispiel 73 zu (E)-17α-Methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 280 mg als Schaum.  1.2 g of 17β-hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-one [Helv.Chim.Acta 35, 2081] are converted to (E) -17α-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4- analogously to Example 73 en-17β-ol converted Yield: 280 mg as a foam.
Beispiel 80 Example 80
(E)-4,17α-Dimethyl-3-methyIsulfonylhydrazono-androsta-4,15-dien-17β-ol (E) -4,17α-dimethyl-3-methyisulfonylhydrazono-androsta-4,15-dien-17β-ol
365 mg 17β-Hydroxy-4,17α-dimethyi-androsta-4,15-dien-3-on werden in 10 ml Methanol mit 200 mg Methylsulfonylhydrazid bei Raumtemperatur gerührt Nach 27 h gibt man 0.1 ml Triethylamin zu, verdünnt mit Methylenchlorid , wäscht mit Wasser, trocknet und engt i. 365 mg of 17β-hydroxy-4,17α-dimethyi-androsta-4,15-dien-3-one are added in 10 ml of methanol 200 mg of methylsulfonyl hydrazide stirred at room temperature. After 27 h, 0.1 ml of triethylamine is added, diluted with methylene chloride, washed with water, dried and evaporated down i.
Vakuum ein . Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel, das 2 Proz. Vacuum on. After chromatography of the crude product on silica gel, the 2 percent.
Triethylamin enthält, mit einem Methylenchlorid-(Methyl-tert.-butylether)-Gradienten werden 230 mg (E)-4,17α-Dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androsta-4,15-dien-17β-ol erhalten. Schmelzpunkt: 152-153 °C. Triethylamine contains, with a methylene chloride (methyl tert-butyl ether) gradient, 230 mg (E) -4,17α-dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androsta-4,15-dien-17β-ol are obtained. Melting point: 152-153 ° C.
Beispiel 81 Example 81
(E)-3-MethyIsulfonyIhydrazono-17α-propin-1-yl-androsta-4,15-dien- 17β-ol (E) -3-MethylIsulfonyIhydrazono-17α-propin-1-yl-androsta-4,15-dien-17β-ol
630 mg 17β-Hydroxy-17α-propin-1-yl-androsta-4,15-dien-3-on werden analog Beispiel 80 zu (E)-3-Methylsulfonylhydrazono-17α-propin-1-yl-androsta-4,15-dien-17β-ol umgesetzt.  630 mg of 17β-hydroxy-17α-propin-1-yl-androsta-4,15-dien-3-one are converted to (E) -3-methylsulfonylhydrazono-17α-propin-1-yl-androsta-4, analogously to Example 80, 15-dien-17β-ol implemented.
Ausbeute: 160 mg als Schaum. Yield: 160 mg as a foam.
Beispiel 82 Example 82
(E)-1α,4-Dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol (E) -1α, 4-dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
316 mg 17β-Hydroxy-1α,4-dimethyl-androst-4-en-3-on [Tetrahedron 45, 6409 (1989)] werden analog Beispiel 80 zu (E)-1α,4-Dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol umgesetzt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem  316 mg of 17β-hydroxy-1α, 4-dimethyl-androst-4-en-3-one [Tetrahedron 45, 6409 (1989)] become (E) -1α, 4-dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst analogously to Example 80 -4-en-17β-ol implemented. After chromatography of the crude product on silica gel with a
Hexan-Essigester- Gradienten werden 300 mg des Produktes vom Schmelzpunkt 165-167 °C (Zers., aus Hexan/Essigester) erhalten. Hexane-ethyl acetate gradients, 300 mg of the product with a melting point of 165-167 ° C. (dec., From hexane / ethyl acetate) are obtained.
Beispiel 83 Example 83
(E/Z)-1α,17α-Dimethyl-3-methylsulfonylhydrazonc
Figure imgf000037_0001
x-androstan-17β-ol (E / Z) -1α, 17α-dimethyl-3-methylsulfonylhydrazonc
Figure imgf000037_0001
x-androstan-17β-ol
100 mg 17β-Hydroxy-1α,17α-dimethyl-5α-androstan-3-on [DAS 1152100 (1963)] werden analog Beispiel 73 zu einem 1:1 Isomerengemisch aus (E/Z)-1α,17α-Dimethyl-3-methyl- sulfonylhydrazono-5α-androstan-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 95 mg vom Schmelzpunkt 165-173 °C (aus Isopropylether).  100 mg of 17β-hydroxy-1α, 17α-dimethyl-5α-androstan-3-one [DAS 1152100 (1963)] are analogously to Example 73 to a 1: 1 mixture of isomers of (E / Z) -1α, 17α-dimethyl-3 -methyl-sulfonylhydrazono-5α-androstan-17β-ol implemented. Yield: 95 mg of melting point 165-173 ° C (from isopropyl ether).
Beispiel 84 Example 84
(E)-4,17α-Dimethyl-6-methylen-3-methylsulfonylhydrazono-androsta-4,15-dien-17β-ol(E) -4,17α-dimethyl-6-methylene-3-methylsulfonylhydrazono-androsta-4,15-dien-17β-ol
1.0 g 17β-Hydroxy-4,17α-dimethyl-6-methylen-androsta-4,15-dien-3-on werden analog Beispiel 80 zu (E)-4,17α-Dimethyl-6-methylen-3-methylsulfonylhydrazono-androsta-4,15-dien-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 425 mg vom Schmelzpunkt 211-212 °C (Zers., aus Isopropylether). 1.0 g of 17β-hydroxy-4,17α-dimethyl-6-methylene-androsta-4,15-dien-3-one are converted to (E) -4,17α-dimethyl-6-methylene-3-methylsulfonylhydrazono- androsta-4,15-dien-17β-ol implemented. Yield: 425 mg of melting point 211-212 ° C (dec., From isopropyl ether).
Beispiel 85 Example 85
(E)-17α-Methyl-6-methylen-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-oI (E) -17α-methyl-6-methylene-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-oI
1.0 g 17β-Hydroxy-17α-methyl-6-methylen-androst-4-en-3-on [Tetrahedron 20, 597 (1994)] werden analog Beispiel 80 zu (E)-17α-Methyl-6-methylen-3-methylsulfonylhydrazono- androst-4-en-17β-oI umgesetzt Ausbeute: 520 mg vom Schmelzpunkt 174-175 °C (Zers.,aus Isopropylether). 1.0 g 17β-hydroxy-17α-methyl-6-methylene-androst-4-en-3-one [Tetrahedron 20, 597 (1994)] are converted analogously to Example 80 to (E) -17α-methyl-6-methylene-3-methylsulfonylhydrazono- androst-4-en-17β-oI. Yield: 520 mg of melting point 174-175 ° C. (dec., from isopropyl ether).
Beispiel 86 Example 86
(E)-6,6-Ethylen-17α-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-oI (E) -6,6-ethylene-17α-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-oI
1.0 g 6,6-Ethylen-17β-hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-on [US-Pat. 3499891 (1970)] werden analog Beispiel 80 zu einem 1:1 Isomerengemisch aus (E,Z)-6,6-Ethylen-17α-methyl- 3-memylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol umgesetzt Aus diesem erhält man nach Chromatographieren an Kieselgel mit einem Pentan-(Methyl-tert-butylether)-Gradienten 496 mg (E)-6,6-Ethylen-17α-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol als Schaum.  1.0 g of 6,6-ethylene-17β-hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-one [US Pat. 3499891 (1970)] are reacted analogously to Example 80 to give a 1: 1 mixture of isomers of (E, Z) -6,6-ethylene-17α-methyl-3-memylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol. This gives after chromatography on silica gel with a pentane (methyl tert-butyl ether) gradient 496 mg (E) -6,6-ethylene-17α-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol as a foam.
Beispiel 87 Example 87
(E)-4,17α-Dimethyl-6-methylen-3-methylsuIfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol (E) -4,17α-dimethyl-6-methylene-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
380 mg 17β-Hydroxy-4,17α-dimethyl-6-methylen-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 80 zu (E)-4,17α-Dimethyl-6-methyIen-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 180 mg als Schaum.  380 mg of 17β-hydroxy-4,17α-dimethyl-6-methylene-androst-4-en-3-one are converted into (E) -4,17α-dimethyl-6-methylene-3-methylsulfonylhydrazono-androst- in analogy to Example 80. 4-en-17β-ol implemented. Yield: 180 mg as a foam.
Beispiel 88 Example 88
(E)-4,7α,17α-Trim ethyI-3-methylsulfonyIhydrazono-androst-4-en-17β-ol (E) -4.7α, 17α-trim ethyI-3-methylsulfonyIhydrazono-androst-4-en-17β-ol
500 mg 17β-Hydroxy-4,7α,17α-trimethyl-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 80 zu (E)-4,7α,17α-Trimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 230 mg als Schaum-  500 mg of 17β-hydroxy-4,7α, 17α-trimethyl-androst-4-en-3-one are converted to (E) -4,7α, 17α-trimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en- analogously to Example 80. 17β-ol implemented. Yield: 230 mg as a foam
Beispiel 89 Example 89
(E)-7α,17α-Dimethyl-3-methylsulfonyIhydrazono-androsta-4,15-dϊen-17β-ol (E) -7α, 17α-dimethyl-3-methylsulfonyIhydrazono-androsta-4,15-dϊen-17β-ol
Aus 1.0 g 17β-Hydroxy-7α,17α-dimethyl-androsta-4,15-dien-3-on-17β-ol werden analog Beispiel 80 605 mg (E)-7α,17α-Dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androsta-4,15-dien- 17β-ol als Schaum erhalten.  From 1.0 g of 17β-hydroxy-7α, 17α-dimethyl-androsta-4,15-dien-3-one-17β-ol, analogously to Example 80, 605 mg of (E) -7α, 17α-dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androsta- 4,15-dien-17β-ol obtained as a foam.
Beispiel 90 Example 90
(E)-11β-Fluor-4,17α-dimethyI-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-oI (E) -11β-Fluoro-4,17α-dimethyI-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-oI
400 mg 11β-Fluor-17β-hydroxy-4,17α-dimethyl-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 73 zu (E)-11β-Fluor-4,17α-dimethyI-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 320 mg. Schmelzpunkt: 215-216 °C (Zers.). Beispiel 91 400 mg of 11β-fluoro-17β-hydroxy-4,17α-dimethyl-androst-4-en-3-one are converted to (E) -11β-fluoro-4,17α-dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst- in analogy to Example 73. 4-en-17β-ol implemented. Yield: 320 mg. Melting point: 215-216 ° C (dec.). Example 91
(E)-4,17α-DimethyI-11-methylen-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol (E) -4,17α-DimethyI-11-methylene-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
630 mg 17β-Hydroxy-4,17α-dimethyl-11-methylen-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 73 zu (E)-4,17α-Dimethyl-11-methylen-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol umgesetzt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem  630 mg of 17β-hydroxy-4,17α-dimethyl-11-methylene-androst-4-en-3-one are converted to (E) -4,17α-dimethyl-11-methylene-3-methylsulfonylhydrazono-androst- in analogy to Example 73. 4-en-17β-ol implemented. After chromatography of the crude product on silica gel with a
Methylenchlorid-(Methyl-tert.-butylether)-Gradienten werden 238 mg (E)-4,17α-Dimethyl- 11-methylen-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol als Schaum isoliert. Methylene chloride (methyl tert-butyl ether) gradients, 238 mg (E) -4,17α-dimethyl-11-methylene-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol are isolated as a foam.
Beispiel 92 Example 92
(E)-17α-MethyI-15α,16α-methylen-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β -ol(E) -17α-Methyl-15α, 16α-methylene-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β -ol
950 mg 17β-Hydrxy-17α-methyl-15α,16α-methylen-androst-4-en-3-on [US-Pat 3749742 (1973)] werden analog Beispiel 73 zu einem Isomerengemisch aus 950 mg of 17β-hydrxy-17α-methyl-15α, 16α-methylene-androst-4-en-3-one [US Pat. No. 3,749,742 (1973)] are converted into an isomer mixture analogously to Example 73
(E/Z)-17α-Methyl-15α,16α-methylen-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol umgesetzt. Nach Chromatographieren des Gemisches an Kieselgel mit einem (E / Z) -17α-methyl-15α, 16α-methylene-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol implemented. After chromatographing the mixture on silica gel with a
Pentan-(Methyl-tert.-butylether)-Gradienten werden 160 mg Pentane (methyl tert-butyl ether) gradients become 160 mg
(E)-17α-Methyl-15α,16α-methylen- 3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol als Schaum isoliert.  (E) -17α-methyl-15α, 16α-methylene-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol isolated as a foam.
Beispiel 93 Example 93
(E)-17α-Cyanomethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol (E) -17α-cyanomethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
1.5 g 17α-Cyanomethyl-17β-hydroxy-androst-4-en-3-on [Z.Chem.18, 259 (1978)] werden analog Beispiel 80 zu (E/Z)-17α-Cyanomethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β- ol umgesetzt. Nach Chromatographieren des Gemisches an Kieselgel mit einem  1.5 g of 17α-cyanomethyl-17β-hydroxy-androst-4-en-3-one [Z. Chem. 18, 259 (1978)] are converted into (E / Z) -17α-cyanomethyl-3-methylsulfonylhydrazono- androst-4-en-17β-ol implemented. After chromatographing the mixture on silica gel with a
Pentan-(Methyl-tert-butylether)-Gradienten werden 360 mg (E)-17α-Cyanomethyl- 3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol als Öl isoliert. Pentane (methyl tert-butyl ether) gradients, 360 mg of (E) -17α-cyanomethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol are isolated as an oil.
Beispiel 94 Example 94
(E)-4-Fluor-17α-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-oI (E) -4-fluoro-17α-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-oI
1.0 g 4-Fluor-17β-hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-on in 25 ml 2-Propanol werden bei Raumtemperatur mit 500 mg Methylsulfonylhydrazid umgesetzt. Nach 24h verdünnt man das Gemisch mit Diethyle ther, wäscht mit Wasser, trocknet und engt i.V akuum ein. Nach  1.0 g of 4-fluoro-17β-hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-one in 25 ml of 2-propanol are reacted at room temperature with 500 mg of methylsulfonylhydrazide. After 24 hours, the mixture is diluted with diethyl ether, washed with water, dried and evaporated down in vacuo. To
Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Methylenchlorid- (Methyl- tert.- butylether)-Gradienten werden 1.2 g (E)-4-Fluor-17α-methyl-3-methylsulfonylhydrazono- androst-4-en-17β-ol erhalten. Schmelzpunkt: 166-168 °C. Beispiel 95 Chromatography of the crude product on silica gel with a methylene chloride (methyl tert-butyl ether) gradient gives 1.2 g of (E) -4-fluoro-17α-methyl-3-methylsulfonylhydrazono- androst-4-en-17β-ol. Melting point: 166-168 ° C. Example 95
(E)-17β-Acetoxy-4 -fluor-17α--methyl-3-methylsuIfonylhydrazono-androst-4-en (E) -17β-acetoxy-4-fluoro-17α-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-ene
1.0 g 17β-Acetoxy-4-fIuor-17α-methyl-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 94 zu (E)-17β-Acetoxy-4-fluor-17α-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en umgesetzt. Ausbeute: 1.1 g. Schmelzpunkt: 133-134 °C.  1.0 g of 17β-acetoxy-4-fluorine-17α-methyl-androst-4-en-3-one are converted to (E) -17β-acetoxy-4-fluoro-17α-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst- in analogy to Example 94. 4-s implemented. Yield: 1.1 g. Melting point: 133-134 ° C.
Beispiel 96 Example 96
(E)-4-ChIor-17α-methyI-3-methyIsuIfonylhydrazono-androst-4-en-17β -ol (E) -4-ChIor-17α-methyI-3-methyIsuIfonylhydrazono-androst-4-en-17β -ol
300 mg4-Chlor-17β-hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-on [US-Pat 2953582 (1960)] werden analog Beispiel 94 zu 4-Chlor-17α-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 320 mg. Schmelzpunkt: 143-144°C (Zers.).  300 mg of 4-chloro-17β-hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-one [US Pat. No. 2953582 (1960)] are converted to 4-chloro-17α-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst- analogously to Example 94. 4-en-17β-ol converted Yield: 320 mg. Melting point: 143-144 ° C (dec.).
Beispiel 97 Example 97
(E)-4α,17α-Dimethyl-3-m ethylsulfonylhydrazono-5α-androstan-17β-ol (E) -4α, 17α-dimethyl-3-m ethylsulfonylhydrazono-5α-androstan-17β-ol
3.4 g 17β-Hydroxy-4α,17α-dimethyl-5α-androstan-3-on [DAS 1134371 (1962)] werden analog Beispiel 80 zu (E)-4α,17α-Dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-5α-androstan-17β-ol umgesetzt Ausbaute: 3.5 g als Schaum.  3.4 g of 17β-hydroxy-4α, 17α-dimethyl-5α-androstan-3-one [DAS 1134371 (1962)] become (E) -4α, 17α-dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-5α-androstane-17β analogously to Example 80 -ol implemented Expanded: 3.5 g as foam.

Claims
P A T E N T A N S P R Ü C H E P A T E N T A N S P R Ü C H E
3-Methylsulfonylhydrazono- und 3-Oxyimino-steroide der allgemeinen Formel I 3-methylsulfonylhydrazono- and 3-oxyimino-steroids of the general formula I
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0001
worin X ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe, where X is an oxygen atom or an NH group,
C4-C5 eine C-C-Einfach- oder C-C-Doppelbindung, C 4 -C 5 is a CC single or CC double bond,
C15-C16 eine C-C-Einfach- oder eine C-C-Doppelbindung, a) wenn X ein Sauerstoffatom ist C 15 -C 16 is a CC single or a CC double bond, a) when X is an oxygen atom
R' ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten, gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 bzw. 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, oder einen ungesättigten, gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 4 bzw. 3 oder 4  R 'is a hydrogen atom or a saturated, straight or branched chain hydrocarbon radical having 1 to 4 or 3 or 4 carbon atoms, or an unsaturated, straight or branched chain hydrocarbon radical having 2 to 4 or 3 or 4
Kohlenstoffatomen, eine Acylgruppe R-CO-oder eine Alkylsulfonylgruppe R-SO2-, worin R jeweils ein gesättigter, geradkettiger oder verzweigtkettiger Carbon atoms, an acyl group R-CO - or an alkylsulfonyl group R-SO 2 -, where R is in each case a saturated, straight-chain or branched-chain
Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 bzw. 3 oder 4 Kohlenstoffatomen ist, b) wenn X eine NH-Gruppe ist, R' eine Methylsulfonylgruppe CH3-SO2-, Is hydrocarbon radical with 1 to 4 or 3 or 4 carbon atoms, b) if X is an NH group, R 'is a methylsulfonyl group CH 3 -SO 2 -,
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R 1 is a hydrogen atom or a methyl group,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, oder, wenn C4-C5 eine C-C-Doppel - bindung ist, auβerdem ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, R 4 is a hydrogen atom or a methyl group, or, if C 4 -C 5 is a CC double bond, also a fluorine, chlorine or bromine atom,
R6 und R6' jeweils ein Wasserstoffatom oder, wenn C4-C5 eine C-C-Doppelbindung ist, auβerdem gemeinsam eine 6,6-Methylen- oder Ethylengruppe oder R 6 and R 6 ' each represent a hydrogen atom or, if C 4 -C 5 is a CC double bond, also together a 6,6-methylene or ethylene group or
R6 ein Wasserstoffatom und R6' eine Methylgruppe, R 6 is a hydrogen atom and R 6 'is a methyl group,
R7 und R7' jeweils ein Wasserstoffatom oder, wenn R6 und R6' jeweils ein Wasser- stoffatom und C4-C5 eine C-C-Doppelbindung sind, R7 oder R7' auβerdem einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 bzw. 2 bis 4 R 7 and R 7 ' each represent a hydrogen atom or, if R 6 and R 6 ' each represent a water Substance atom and C 4 -C 5 are a CC double bond, R 7 or R 7 'is also a saturated or unsaturated hydrocarbon radical with 1 to 4 or 2 to 4
Kohlenstoffatomen und der jeweils andere C7-Substituent ein Wasserstoffatom, oder Carbon atoms and the other C7 substituent is a hydrogen atom, or
R7 und R7' gemeinsam eine Alkylidengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R 7 and R 7 ' together represent an alkylidene group with 1 to 4 carbon atoms,
R10 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R 10 represents a hydrogen atom or a methyl group,
R11 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, R 11 is a hydrogen, fluorine or chlorine atom,
R11 ' ein Wasserstoffatom oder gemeinsam mit R11 eine Methylengruppe, R 11 'is a hydrogen atom or together with R 11 is a methylene group,
R15 und R16 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen α- oder β- ständigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder, wenn C15-C16 eine C-C-Einfachbindung ist, gemeinsam eine 15α,16α- oder 15β,16β-Methylengruppe, und R 15 and R 16 independently of one another are a hydrogen atom or an α- or β-containing hydrocarbon radical having 1 to 4 carbon atoms or, if C 15 -C 16 is a CC single bond, together a 15α, 16α- or 15β, 16β-methylene group, and
R17 ein Wasserstoffatom, einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffetomen, einen Vinyl-, Ethinyl-, Halogenethinyl- (Halogen = Brom, Chlor), Propinyl-, Hydroxy- propinyl-, 3-Hydroxy-1-propenyl-, einen Cyanmethyl- oder einen Trifluormethylrest sowieR 17 is a hydrogen atom, a hydrocarbon radical with 1 to 4 carbon atoms, a vinyl, ethynyl, haloethynyl (halogen = bromine, chlorine), propynyl, hydroxypropyl, 3-hydroxy-1-propenyl, a cyanomethyl or a trifluoromethyl radical and
R17' ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe R"-CO-, worin R" ein gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bzw. 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eineR 17 'is a hydrogen atom or an acyl group R "-CO-, wherein R" is a saturated or unsaturated hydrocarbon radical having 1 or 2 to 6 carbon atoms or one
Trifluormethylgruppe ist, Is trifluoromethyl group,
bedeuten. mean.
Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich Compounds according to claim 1, namely
(E)-3-Hydroxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol,  (E) -3-hydroxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol,
(E)-3-Hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol,  (E) -3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol,
(E)-4-Chlor-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol,  (E) -4-chloro-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol,
(E)-4-Brom-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol,  (E) -4-bromo-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol,
(E)-4-FIuor-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol,  (E) -4-fluor-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol,
(E)-17α-Ethinyl-3-hydroxyimino-4-methyl-androst-4-en-17β-ol,  (E) -17α-ethynyl-3-hydroxyimino-4-methyl-androst-4-en-17β-ol,
(E)-17α-Chlorethinyl-3-hydroxyimino-4-methyl-androst-4-en-17β-ol,  (E) -17α-chloroethynyl-3-hydroxyimino-4-methyl-androst-4-en-17β-ol,
(E)-3-Hydroxyimino-4,17α-dimethyl-androsta-4,15-dien-17β-ol,  (E) -3-hydroxyimino-4,17α-dimethyl-androsta-4,15-dien-17β-ol,
(E)-3-Hydroxyimmo-4,17α-dimethyI-6-methylen-androst-4-en-17β-ol,  (E) -3-hydroxyimmo-4,17α-dimethyI-6-methylene-androst-4-en-17β-ol,
(E)-3-Hydroxyimino-4,7α,17α-trimethyl-androst-4-en-17β-oI,  (E) -3-hydroxyimino-4,7α, 17α-trimethyl-androst-4-en-17β-oI,
(E)-11β-Fluor-3-hydroxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-oI,  (E) -11β-fluoro-3-hydroxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-oI,
(E)-3-Hydroxyimino-4,17α-dimethyl-11-methylen-androst-4-en-17β-ol, (E)-3-Hydroxyimino-17α-methyl-15α,16α-methylen-androst-4-en-17β-ol,(E) -3-hydroxyimino-4,17α-dimethyl-11-methylene-androst-4-en-17β-ol, (E) -3-hydroxyimino-17α-methyl-15α, 16α-methylene-androst-4-en-17β-ol,
(E) u. (Z)-17α-Cyanomethyl-3-hydroxyimino-androst-4-en-17β-ol, (E) u. (Z) -17α-cyanomethyl-3-hydroxyimino-androst-4-en-17β-ol,
(E)-3-Hydroxyimino-7α,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol,  (E) -3-hydroxyimino-7α, 17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol,
(E)-3-Hydroxyimino-7β,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol,  (E) -3-hydroxyimino-7β, 17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol,
(E)-3-Hydroxyimino-17α-methyl-6-methylen-androst-4-en-17β-ol,  (E) -3-hydroxyimino-17α-methyl-6-methylene-androst-4-en-17β-ol,
(E)-6,6-Ethylen-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol,  (E) -6,6-ethylene-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol,
(E)-3-Hydroxyimino-4α,17α-dimethyl-5α-androstan-17β-ol,  (E) -3-hydroxyimino-4α, 17α-dimethyl-5α-androstan-17β-ol,
(E)-17β-Acetoxy-3-hydroxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en,  (E) -17β-acetoxy-3-hydroxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-ene,
(E) u. (Z)-3-Hydroxyimino-17α-trifluormethyl-androst-4-en-17β-ol,  (E) u. (Z) -3-hydroxyimino-17α-trifluoromethyl-androst-4-en-17β-ol,
(E)-3-Hydroxyimino-17α-methyl-estr-4-en-17β-ol,  (E) -3-hydroxyimino-17α-methyl-estr-4-en-17β-ol,
(E)-3-Hydroxyimino-17α-methyl-estra-4,15-dien-17β-ol,  (E) -3-hydroxyimino-17α-methyl-estra-4,15-dien-17β-ol,
E)-3-Hydroxyimino-4,17α-dimethyl-estr-4-en-17β-ol,  E) -3-hydroxyimino-4,17α-dimethyl-estr-4-en-17β-ol,
(E)-3-Hydroxyimino-4,17α-dimethyl-estra-4,15-dien-17β-ol,  (E) -3-hydroxyimino-4,17α-dimethyl-estra-4,15-dien-17β-ol,
(E)-3-Methoxyimino-4,17-dimethyl-androst-4-en-17β-ol  (E) -3-methoxyimino-4,17-dimethyl-androst-4-en-17β-ol
(E)-4,17α-Dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol  (E) -4,17α-dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-17α-Methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol  (E) -17α-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-4-Chlor-17α-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol  (E) -4-chloro-17α-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-4-Fluor-17α-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol  (E) -4-fluoro-17α-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-4-Brom-17α-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol  (E) -4-bromo-17α-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-4,17α-Dimethyl-3-propionyloxyimino-androst-4-en-17β-ol  (E) -4,17α-dimethyl-3-propionyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-3-Tert.-Butylcarbonyloxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol  (E) -3-tert-butylcarbonyloxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol
(E)-3-Isopropylsulfonyloxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol  (E) -3-isopropylsulfonyloxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol
(E)-17α-Ethinyl-4-methyl-3--methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol (E) -17α-ethynyl-4-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-17α-Chlorethinyl-4-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol(E) -17α-chloroethynyl-4-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-4,17α-Dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androsta-4,15-dien-17β-ol(E) -4,17α-dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androsta-4,15-dien-17β-ol
(E)-4,17α-Dimethyl-6-methylen-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol(E) -4,17α-dimethyl-6-methylene-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-17α-Methyl-6-methylen-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol(E) -17α-methyl-6-methylene-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-6,6-Ethylen-17α-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol(E) -6,6-ethylene-17α-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-4,7α,17α-Trimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol (E) -4,7α, 17α-trimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-7α,17α-Dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol  (E) -7α, 17α-dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-7β,17α-Dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol  (E) -7β, 17α-dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-11β-Fluor-4,17α-dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol (E) -11β-fluoro-4,17α-dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-4,17α-Dimethyl-11-methylen-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol (E)-17α-Methyl-3-methylsulfonyloxyimino-15α,16α-methylen-androst-4-en-17β-ol,(E) -4,17α-dimethyl-11-methylene-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol (E) -17α-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-15α, 16α-methylene-androst-4-en-17β-ol,
(E)-3-Tert.-Butyloxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol (E) -3-tert-butyloxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol
(E)-4,17α-Dimethyl-3-(2-propenyloxyimino)-androst-4-en-17β-ol  (E) -4,17α-dimethyl-3- (2-propenyloxyimino) -androst-4-en-17β-ol
(E)-17α-Cyanomethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol  (E) -17α-cyanomethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-4α,17α-DimethyI-3-methylsulfonyloxyimino-5α-androstan-17β-ol  (E) -4α, 17α-DimethyI-3-methylsulfonyloxyimino-5α-androstan-17β-ol
(E)-1α,17α-Dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-5α-androstan-17β-ol  (E) -1α, 17α-dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-5α-androstan-17β-ol
(E)-3-Methylsulfonyloxyimino-17α-trifluormethyl-androst-4-en-17β-ol  (E) -3-methylsulfonyloxyimino-17α-trifluoromethyl-androst-4-en-17β-ol
(E)-17β-Acetoxy-4,17α-dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en  (E) -17β-acetoxy-4,17α-dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-ene
(E)-17α-Methyl-3-methyIsulfonyloxyimino-estr-4-en-17β-ol  (E) -17α-methyl-3-methyisulfonyloxyimino-estr-4-en-17β-ol
(E)-17α-Methyl-3-methylsulfonyloxyimino-estra-4,15-dien-17β-ol  (E) -17α-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-estra-4,15-dien-17β-ol
(E)-4,17α-Dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-estr-4-en-17β-ol  (E) -4,17α-dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-estr-4-en-17β-ol
(E)-4,17α-Dimethyl-3-methyIsulfonyloxyimino-estra-4,15-dien-17β-ol  (E) -4,17α-dimethyl-3-methyisulfonyloxyimino-estra-4,15-dien-17β-ol
(E)-4,17α-Dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol  (E) -4,17α-dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-17α-Ethinyl-4-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol  (E) -17α-ethynyl-4-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-17α-Bromethinyl-4-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol (E) -17α-bromoethynyl-4-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-17α-Chlorethinyl-4-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol(E) -17α-chloroethynyl-4-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-4-Methyl-3-methylsulfonylhydrazono-17α-vinyl-androst-4-en-17β-ol (E) -4-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-17α-vinyl-androst-4-en-17β-ol
(E)-17α-Methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol  (E) -17α-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-4,17α-Dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androsta-4,15-dien-17β-ol  (E) -4,17α-dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androsta-4,15-dien-17β-ol
(E)-3-Methylsulfonylhydrazono-17α-propin-l-yl-androsta-4,15-dien-17β-ol  (E) -3-Methylsulfonylhydrazono-17α-propin-l-yl-androsta-4,15-dien-17β-ol
(E)-1α,4-Dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol  (E) -1α, 4-dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E/Z)-1α,17α-Dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-5α-androstan-17β-ol (E / Z) -1α, 17α-dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-5α-androstan-17β-ol
(E)-4,17α-Dimethyl-6-methylen-3-methylsulfonylhydrazono-androsta-4,15-dien-17β-ol (E) -4,17α-dimethyl-6-methylene-3-methylsulfonylhydrazono-androsta-4,15-dien-17β-ol
(E)-17α-Methyl-6-methylen-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol (E) -17α-methyl-6-methylene-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-6,6-Ethylen-17α-methyl-3-methylsuIfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol  (E) -6,6-Ethylene-17α-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-4,17α-Dimethyl-6-methylen-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol (E) -4,17α-dimethyl-6-methylene-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-4,7α,17α-Trimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol (E) -4,7α, 17α-trimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-7α,17α-Dimethyl-3-methyIsulfonylhydrazono-androsta-4,15-dien-17β-ol  (E) -7α, 17α-dimethyl-3-methyisulfonylhydrazono-androsta-4,15-dien-17β-ol
(E/Z)-11β-Fluor-17α-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol  (E / Z) -11β-fluoro-17α-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-17α-Methyl-ll-methylen-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol  (E) -17α-methyl-ll-methylene-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-17α-MethyI-15α,16α-methylen-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol (E) -17α-Methyl-15α, 16α-methylene-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-17α-Cyanomethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol (E) -17α-cyanomethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-17β-Acetoxy-4,17α-dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en (E)-4,17α-Dimethyl-11-methylen-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol(E) -17β-acetoxy-4,17α-dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-ene (E) -4,17α-dimethyl-11-methylene-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-11β-Fluor-4,17α-dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol(E) -11β-fluoro-4,17α-dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-4-Fluor-17α-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol (E) -4-fluoro-17α-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-17β-Acetoxy-4-fluor-17α-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en (E) -17β-acetoxy-4-fluoro-17α-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-ene
(E)-4-Chlor-17α-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol (E) -4-chloro-17α-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-4α,17α-Dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-5α-androstan-17β-ol.  (E) -4α, 17α-dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-5α-androstan-17β-ol.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I Process for the preparation of the compounds of general formula I.
Figure imgf000045_0001
worin C4-C5, C15-C16, X, R', R1, R4, R6 und R6', R7 und R7', R10, R11 und R1 1', R15,
Figure imgf000045_0001
wherein C 4 -C 5 , C 15 -C 16 , X, R ', R 1 , R 4 , R 6 and R 6' , R 7 and R 7 ' , R 10 , R 11 and R 1 1' , R 15 ,
R16 sowie R17 und R17' die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß ein 3-Keto-5α-H- oder 3-Keto-4-en-Steroid der allgemeinen Formel II R 16 and R 17 and R 17 'have the meaning given in claim 1, characterized in that a 3-keto-5α-H or 3-keto-4-ene steroid of the general formula II
Figure imgf000045_0002
worin C4-C5, C15-C16, R1, R4, R6 und R6', R7 und R7', R10, R11 und R 11', R15 , R16 sowie R17 und R17' die in Formel I angegebene Bedeutung haben, a) wenn X in der Verbindung der allgemeinen Formel I ein Sauerstoffatom sein soll, mit einem Hydroxylamin-Derivat der allgemeinen Formel III
Figure imgf000045_0002
wherein C 4 -C 5 , C 15 -C 16 , R 1 , R 4 , R 6 and R 6 ', R 7 and R 7' , R 10 , R 11 and R 11 ' , R 15 , R 16 and R 17 and R 17 'have the meaning given in formula I, a) if X is to be an oxygen atom in the compound of the general formula I, with a hydroxylamine derivative of the general formula III
[R'a - ONH2]• HX (III), worin R'a ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten, geradkettigen oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 bzw. 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder einen ungesättigten gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 4 bzw. 3 oder 4 Kohlenstoffatomen und X ein Chlor- oder Bromatom bedeuten, [R 'a - ONH 2 ] • HX (III), in which R ' a is a hydrogen atom or a saturated, straight-chain or branched-chain hydrocarbon radical having 1 to 4 or 3 or 4 carbon atoms or an unsaturated straight or branched-chain hydrocarbon radical having 2 to 4 or 3 or 4 carbon atoms and X is a chlorine or bromine atom,
in eine 3-Hydroxy- bzw. 3-Alkoxyimino-Verbindung der allgemeinen Formel I (R' = R'a) überführt, gewünschtenfalls das entstandene E/Z-Isomerengemisch getrennt, sowie gewünschtenfalls die 3-Hydroxyimino Verbindung (R' = H, X = O) mit einem converted into a 3-hydroxy or 3-alkoxyimino compound of the general formula I (R '= R' a ), if desired separately the resulting E / Z isomer mixture, and if desired the 3-hydroxyimino compound (R '= H, X = O) with one
Alkylcarbonsäureanhydrid oder -halogenid der allgemeinen Formel IV  Alkyl carboxylic anhydride or halide of the general formula IV
[R-C(O)]2O bzw. R-C(O)-Y (IV), worin R ein gesättigter, geradkettiger oder verzweigtkettiger Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 bzw.3 oder 4 Kohlenstoffatomen und Y ein Chlor- oder Bromatom ist, [RC (O)] 2 O or RC (O) -Y (IV), in which R is a saturated, straight-chain or branched-chain hydrocarbon radical having 1 to 4 or 3 or 4 carbon atoms and Y is a chlorine or bromine atom,
in eine 3-Alkanoyloxyimino-Verbindung der allgemeinen Formel I (R' = R-C(O)-) umgewandelt, oder die 3-Hydroxyimino-Verbindung (R' = H, X = O) mit einem converted into a 3-alkanoyloxyimino compound of the general formula I (R '= R-C (O) -), or the 3-hydroxyimino compound (R' = H, X = O) with a
Alkylsulfönsäurehalogenid der allgemeinen Formel V Alkylsulfonic acid halide of the general formula V
R-SO2-Y (V), worin R die unter Formel IV angegebene Bedeutung hat sowie Y ein Chlor- oder Bromatom ist, R-SO 2 -Y (V), in which R has the meaning given under formula IV and Y is a chlorine or bromine atom,
in eine 3-Alkylsulfonyloxyimino-Verbindung der allgemeinen Formel I (R' = R-SO2-) überführt, converted into a 3-alkylsulfonyloxyimino compound of the general formula I (R '= R-SO 2 -),
oder, wenn R' in der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I ein Kohlenwasserstoffrest R'a sein soll, eine 3-Hydroxyimino-Verbindung der allgemeinen Formel I (R' = H, X = O) mit einem den Kohlenwasserstoffrest R'a liefernden Reagenz verethert, oder b) wenn X in der Verbindung der allgemeinen Formel I eine NH-Gruppe sein soll, mit Methylsulfonylhydrazid CH3SO2NHNH2 zu einem 3-Methylsulfonylhydrazono-steroid der allgemeinen Formel I (R' = CH3SO2-) umgesetzt wird. or, if R 'in the desired compound of the general formula I is to be a hydrocarbon radical R' a , a 3-hydroxyimino compound of the general formula I (R '= H, X = O) with a reagent which supplies the hydrocarbon radical R' a etherified, or b) if X in the compound of the general formula I is to be an NH group, is reacted with methylsulfonylhydrazide CH 3 SO 2 NHNH 2 to give a 3-methylsulfonylhydrazone steroid of the general formula I (R '= CH 3 SO 2 -).
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Variante a) in Pyridin als 4. The method according to claim 3, characterized in that variant a) in pyridine as
Lösungsmittel durchgeführt wird.  Solvent is carried out.
5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß Variante a) bei einer Temperatur von 0°C bis 80°C durchgeführt wird. 5. The method according to claim 3 or 4, characterized in that variant a) is carried out at a temperature of 0 ° C to 80 ° C.
6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Variante b) in alkoholischer, insbesondere methanolischer oder ethanolischer , Lösung durchgeführt wird. 6. The method according to claim 3, characterized in that variant b) is carried out in alcoholic, in particular methanolic or ethanolic, solution.
7. Verfahren nach Anspruch 3 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß Variante b) unter Zusatz von Mineralsäure durchgeführt wird. 7. The method according to claim 3 or 6, characterized in that variant b) is carried out with the addition of mineral acid.
8. Verfahren nach Anspruch 3, 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß Variante b) bei 8. The method according to claim 3, 6 or 7, characterized in that variant b)
Raumtemperatur durchgeführt wird.  Room temperature is carried out.
9. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das E/Z-Isomerengemisch der Hydroxyimine bzw. der Methylsulfonylhydrazone chromatographisch getrennt wird. 9. The method according to claim 3, characterized in that the E / Z isomer mixture of the hydroxyimines or the methylsulfonylhydrazone is separated chromatographically.
10. Pharmazeutische Präparate, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten. 10. Pharmaceutical preparations which contain at least one compound of general formula I and a pharmaceutically acceptable carrier.
11. Verwendung der 3-Methylsulfonylhydrazono- und 3-Oxyimino-Steroide gemäß der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln. 11. Use of the 3-methylsulfonylhydrazono- and 3-oxyimino steroids according to the general formula I for the manufacture of medicaments.
PCT/EP1992/002983 1991-12-22 1992-12-22 3-methylsulphonylhydrazono and 3-oxyimino steroids, a method of preparing them, pharmaceutical preparations containing them and their use in the preparation of drugs WO1993013122A1 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEP4143142.1 1991-12-22
DE19914143142 DE4143142A1 (en) 1991-12-22 1991-12-22 New 3-methyl sulphonyl hydrazono-steroid derivs. have antiandrogen activity - used to treat benign prostate hyperplasia and androgen dependent prostate carcinoma
DE19924217235 DE4217235A1 (en) 1992-05-20 1992-05-20 New 3-methylsulphonyl:hydrazono-and 3-oxy:imino-steroid cpds.
DEP4217235.7 1992-05-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1993013122A1 true WO1993013122A1 (en) 1993-07-08

Family

ID=25910585

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP1992/002983 WO1993013122A1 (en) 1991-12-22 1992-12-22 3-methylsulphonylhydrazono and 3-oxyimino steroids, a method of preparing them, pharmaceutical preparations containing them and their use in the preparation of drugs

Country Status (2)

Country Link
AU (1) AU3257993A (en)
WO (1) WO1993013122A1 (en)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995003320A1 (en) * 1993-07-23 1995-02-02 The Procter & Gamble Company Cyproterone thiopivalate
WO1995003319A1 (en) * 1993-07-23 1995-02-02 The Procter & Gamble Company Cyproterone acetate thioacetate
US5438134A (en) * 1990-07-09 1995-08-01 Jenapharm Gmbh Process for the production of unsaturated 17 α-cyanomethyl-17 β-h
FR2719588A1 (en) * 1994-05-03 1995-11-10 Roussel Uclaf New prepn. of 17-alpha, 21-di:hydroxy pregna-4-ene 3,20-di:one
WO2000039148A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Schering Aktiengesellschaft New 7-alpha, 17-alpha-bis-alkylated testosterone derivatives and their use in long-term therapy of androgen-dependent diseases
WO2002026759A2 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 Schering Ag 17α FLUOROALKYL STEROIDS, METHOD FOR PRODUCING THE SAME AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAID COMPOUNDS
US6369047B2 (en) * 1997-11-26 2002-04-09 Research Triangle Institute Androgenic steroid compounds and a method of making and using the same
US6767903B1 (en) 1998-12-23 2004-07-27 Schering Ag New7α, 17α-bis-alkylated testosterone derivatives and their use in long-term therapy of androgen-dependent diseases
DE102007063498A1 (en) 2007-12-29 2009-07-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 15,16-methylene-steroid-17,17-lactol derivative, its use and the derivative-containing drug

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB996256A (en) * 1964-04-07 1965-06-23 Searle & Co Steroid compounds
US3211756A (en) * 1963-07-23 1965-10-12 Searle & Co 3-hydroxyimino-17alpha-(lower alkyl)-5alpha-androstan-17beta-ols and the optionally substituted 3-acyloxyimino and 3-alkoxyimino derivatives corresponding
US3299107A (en) * 1965-02-12 1967-01-17 Searle & Co 17-(unsaturated hydrocarbon-substituted)-3-hydroxyimino-5alpha-androstan-17beta-ols,alkyl and acyl derivatives thereof
GB1123104A (en) * 1965-10-22 1968-08-14 Ortho Pharma Corp 3-oxime-steroids and method of preparation
DE1493150A1 (en) * 1963-06-28 1969-08-07 Scherico Ltd Process for the preparation of tertiary aminoalkyloximino derivatives of the OE series
AU416613B2 (en) * 1967-03-29 1971-08-20 Ortho Pharmaceutical Corporation 3-oxime steroids and method of preparation
AU423149B2 (en) * 1967-06-21 1972-04-11 Ortho Pharmaceutical Corporation 3-oximes and3-oxime esters of 19 nostestosterones
US3780073A (en) * 1966-07-06 1973-12-18 Ortho Pharma Corp 3-oximes of 19-nortestosterone esters
FR2200010A1 (en) * 1972-09-26 1974-04-19 Warner Lambert Co
FR2219783A1 (en) * 1973-03-01 1974-09-27 Ortho Pharma Corp
FR2318645A1 (en) * 1975-07-24 1977-02-18 Ortho Pharma Corp D-17A-ETHYNYL-19-NORTESTOSTERONE 3-OXIMES AND THEIR PREPARATION PROCESS
EP0001029A1 (en) * 1977-08-31 1979-03-07 Roussel-Uclaf Process for the preparation of 3-oximes of steroids

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1493150A1 (en) * 1963-06-28 1969-08-07 Scherico Ltd Process for the preparation of tertiary aminoalkyloximino derivatives of the OE series
US3211756A (en) * 1963-07-23 1965-10-12 Searle & Co 3-hydroxyimino-17alpha-(lower alkyl)-5alpha-androstan-17beta-ols and the optionally substituted 3-acyloxyimino and 3-alkoxyimino derivatives corresponding
GB996256A (en) * 1964-04-07 1965-06-23 Searle & Co Steroid compounds
US3299107A (en) * 1965-02-12 1967-01-17 Searle & Co 17-(unsaturated hydrocarbon-substituted)-3-hydroxyimino-5alpha-androstan-17beta-ols,alkyl and acyl derivatives thereof
GB1123104A (en) * 1965-10-22 1968-08-14 Ortho Pharma Corp 3-oxime-steroids and method of preparation
US3780073A (en) * 1966-07-06 1973-12-18 Ortho Pharma Corp 3-oximes of 19-nortestosterone esters
AU416613B2 (en) * 1967-03-29 1971-08-20 Ortho Pharmaceutical Corporation 3-oxime steroids and method of preparation
AU423149B2 (en) * 1967-06-21 1972-04-11 Ortho Pharmaceutical Corporation 3-oximes and3-oxime esters of 19 nostestosterones
FR2200010A1 (en) * 1972-09-26 1974-04-19 Warner Lambert Co
FR2219783A1 (en) * 1973-03-01 1974-09-27 Ortho Pharma Corp
FR2318645A1 (en) * 1975-07-24 1977-02-18 Ortho Pharma Corp D-17A-ETHYNYL-19-NORTESTOSTERONE 3-OXIMES AND THEIR PREPARATION PROCESS
EP0001029A1 (en) * 1977-08-31 1979-03-07 Roussel-Uclaf Process for the preparation of 3-oximes of steroids

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 115, no. 13, 30. September 1991, Columbus, Ohio, US; abstract no. 136483, YAO, JUN ET AL 'Synthesis and Biological Evaluation of ORF 9371 and Its Derivatives' Seite 1024 ;Spalte 1 ; *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 67, no. 9, 28. August 1967, Columbus, Ohio, US; abstract no. 44012, SHOJI, HARA ET AL 'Quantitative Resolution of Syn and Anti Isomers of Steroidal alpha,beta-unsaturated Oximes and O-Methyloximes' Seite 4149 ;Spalte 2 ; *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 69, no. 15, 7. Oktober 1968, Columbus, Ohio, US; abstract no. 59477, OKA, KITARO ET AL 'Nuclear Magnetic Resonance Spectra of Syn and Anti Isomers of Steroidal 3-Ketoximes' Seite 5570 ;Spalte 1 ; *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 77, no. 17, 23. Oktober 1972, Columbus, Ohio, US; abstract no. 114669, P. CATSOULACOS 'Beckmann Rearrangement of Testosterone Oximes' Seite 473 ;Spalte 1 ; *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 97, no. 5, 2. August 1982, Columbus, Ohio, US; abstract no. 39219, ZHAO, ZIQING ET AL 'Study on Steroid Oximes. (I). Synthesis and Biological Evaluation of Forty-Three Compounds' Seite 603 ;Spalte 1 ; *
JOURNAL OF CHROMATOGRAPHY Bd. 202, Nr. 2, 1980, Seiten 187 - 194 OKA, KITARO ET AL 'Linear Relationship between the Logarithm of the Equilibrium Constants and the Logarithm of the Liquid Chromatographic Separation Factors for Tautomers Obtained in Different Solvents' *
JOURNAL OF LIQUID CHROMATOGRAPHY Bd. 13, Nr. 17, 1990, Seiten 3455 - 3463 S. A. MATLIN ET AL 'Resolution and Identification of Steroid Oxime Syn and Anti Isomers by HPLC' *
STEROIDS. Bd. 33, Nr. 1, Januar 1979, SAN FRANCISCO US Seiten 65 - 83 S. TANAYAMA ET AL 'Disposition and Metabolism of 16-beta-Ethyl-17-beta-Hydrox y-4-estren-3-one (TSAA-291), A New Antiandrogen, in Rats' *
STEROIDS. Bd. 38, Nr. 3, September 1981, SAN FRANCISCO US Seiten 243 - 262 G. R. CUNNINGHAM ET AL 'Steroid Structural Requirements for High Affinity Binding to Human Sex Steroid Binding Protein (SBP)' *
THYMUS Bd. 3, Nr. 2, 1981, Seiten 105 - 117 A. B. MCCRUDEN ET AL 'Androgen Binding Cytosol Receptors in the Rat Thymus: Physiochemical Properties, Specificity and Localization' *

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5438134A (en) * 1990-07-09 1995-08-01 Jenapharm Gmbh Process for the production of unsaturated 17 α-cyanomethyl-17 β-h
WO1995003319A1 (en) * 1993-07-23 1995-02-02 The Procter & Gamble Company Cyproterone acetate thioacetate
US5439901A (en) * 1993-07-23 1995-08-08 The Procter & Gamble Company Cyproterone thiopivalate
WO1995003320A1 (en) * 1993-07-23 1995-02-02 The Procter & Gamble Company Cyproterone thiopivalate
FR2719588A1 (en) * 1994-05-03 1995-11-10 Roussel Uclaf New prepn. of 17-alpha, 21-di:hydroxy pregna-4-ene 3,20-di:one
US6670352B2 (en) 1997-11-26 2003-12-30 Research Triangle Institute Androgenic steroid compounds and a method of making and using the same
US6369047B2 (en) * 1997-11-26 2002-04-09 Research Triangle Institute Androgenic steroid compounds and a method of making and using the same
US6864248B2 (en) 1997-11-26 2005-03-08 Research Triangle Institute Androgenic steroid compounds and a method of making and using the same
WO2000039148A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Schering Aktiengesellschaft New 7-alpha, 17-alpha-bis-alkylated testosterone derivatives and their use in long-term therapy of androgen-dependent diseases
US6767903B1 (en) 1998-12-23 2004-07-27 Schering Ag New7α, 17α-bis-alkylated testosterone derivatives and their use in long-term therapy of androgen-dependent diseases
WO2002026759A2 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 Schering Ag 17α FLUOROALKYL STEROIDS, METHOD FOR PRODUCING THE SAME AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAID COMPOUNDS
WO2002026759A3 (en) * 2000-09-29 2002-06-20 Jenapharm Gmbh 17α FLUOROALKYL STEROIDS, METHOD FOR PRODUCING THE SAME AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAID COMPOUNDS
DE10049736A1 (en) * 2000-09-29 2002-04-18 Jenapharm Gmbh Alpha-fluoroalkyl steroids, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN1305890C (en) * 2000-09-29 2007-03-21 舍林股份公司 17a-fluoroalkyl steroids method for producing the same and pharmaceutical compositions containing said compounds
DE102007063498A1 (en) 2007-12-29 2009-07-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 15,16-methylene-steroid-17,17-lactol derivative, its use and the derivative-containing drug

Also Published As

Publication number Publication date
AU3257993A (en) 1993-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0349481B1 (en) 13-Alkyl-11-beta-phenyl gonanes
EP0283428B1 (en) 19,11-beta-bridged steroids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP2178899B1 (en) 17beta-cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-ene derivative, use thereof and medicaments containing said derivative
CH668599A5 (en) SUBSTITUTED ANDROSTA-1,4-DIEN-3,17-DIONE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF.
DE69027262T2 (en) 4-Substituted 17-beta- (cyclopropyloxy) androst-5-en-3-beta-ol and its derivatives, usable as inhibitors of C17-20 lyase
DE69205405T2 (en) 17-spirofuran-3'-ylidene steroids.
DE3878198T2 (en) 11-ARYLSTEROID DERIVATIVES.
DE3124780A1 (en) "10-ALKYNYLSTEROIDS, METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF FOR INHIBITING THE AROMATASE ACTIVITY OF AN AROMATASE ENZYME"
EP0277089A1 (en) 11-Beta-alkynyl estrenes and estradienes, their preparations and pharmaceutical compositions containing them
EP0411733A2 (en) 11-Beta-aryle-gona-4,9-dien-3-ones
EP0129500A2 (en) 1-Alkyl-androsta-1,4-diene-3,17-diones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP2170925B1 (en) 17ß -CYANO-19-NOR-ANDROST-4-ENE DERIVATIVE, USE THEREOF AND MEDICAMENTS CONTAINING SAID DERIVATIVE
WO1993013122A1 (en) 3-methylsulphonylhydrazono and 3-oxyimino steroids, a method of preparing them, pharmaceutical preparations containing them and their use in the preparation of drugs
DE19906159A1 (en) 16-hydroxyestratrienes as selectively active estrogens
WO1992000992A1 (en) ANTI-ANDROGENIC [3,2-c]PYRAZOLE AND [3,2-d]TRIAZOLE STEROIDS
JPS62158300A (en) 10 beta-alkynylestrene derivative and its production
EP0411736B1 (en) 11-Beta substituted 16-alpha, 17-alpha-methylene-estra-4,9-dien-3-one
EP0289451B1 (en) 3-Methylene-androst-4-en-17-ones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE1298993B (en) 3-Oxo-8ª ‡ -17ª ‰ -hydroxy-17ª ‡ -aethynyl-oestr-5 (10) -ene in its racemic and levorotatory form and process for the preparation of these compounds
DE3717169A1 (en) 19,11 beta -Bridged steroids, their preparation and pharmaceutical products containing these
DE2309328A1 (en) 3-KETO-7 (ALPHA, BETA) -LOW.-ALKYLDELTA HIGH 5-STEROIDS AND THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION
DE2226552A1 (en) Unsaturated steroids containing a cyano group and process for their preparation
EP0286578A1 (en) 4,15-Disubstituted 4-androsten-3,17-diones, and process for their preparation
DE1618871C3 (en) Process for the production of a steroid ketone derivative. Eliminated from: 1468988
US3167547A (en) 17-tetrahydropyranyl ethers of 19-nor, 3-keto androstanes

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU BB BG BR CA CS FI HU JP KP KR LK MG MN MW NO NZ PL RO RU SD US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN ML MR SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA