Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

UA74536C2 - Quinoline and quinoxaline compounds, a pharmaceutical composition based thereon, a method for inhibiting cell proliferation, differentiation or mediator release of patient, a method for the treatment of inflammation - Google Patents

Quinoline and quinoxaline compounds, a pharmaceutical composition based thereon, a method for inhibiting cell proliferation, differentiation or mediator release of patient, a method for the treatment of inflammation Download PDF

Info

Publication number
UA74536C2
UA74536C2 UA2001064312A UA2001064312A UA74536C2 UA 74536 C2 UA74536 C2 UA 74536C2 UA 2001064312 A UA2001064312 A UA 2001064312A UA 2001064312 A UA2001064312 A UA 2001064312A UA 74536 C2 UA74536 C2 UA 74536C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
group
application according
formula
optionally substituted
Prior art date
Application number
UA2001064312A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Aventis Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Inc filed Critical Aventis Pharma Inc
Publication of UA74536C2 publication Critical patent/UA74536C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/54—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний документ є продовженням патентної заявки США Мо09/198716, поданої 21 листопада 1998р., яка, у свою чергу, є частковим продовженням Міжнародної патентної заявки Мо РСТ/ЛУБО8/10999, поданої 28 травня 1998р., яка, у свою чергу, є частковим продовженням патентної заявки США Мо08/972614, поданої 18 листопада 1997р., нині абандонованої, яка, у свою чергу, є частковим продовженням патентної заявки США Мо08/864455, поданої 18 травня 1997р., нині абандонованої.
Даний винахід стосується інгібування розмноження клітин та/або утворення клітинного матриксу та/або руху 70 клітин (хемотаксису) та/або активізації та розмноження Т-клітин з застосуванням сполук хіноліну/хіноксаліну, які використовують як інгібітори тирозинкінази (ТКІ).
Клітинний сигнал опосередковується через систему взаємодій, яка включає міжклітинний контакт або контакт клітина-матрикс або позаклітинний контакт рецептор-субстрат. Позаклітинний сигнал часто передається в інші частини клітини через опосередковане тирозинкіназою фосфорилювання, яке впливає на субстратні білки нижче 712 від зв'язаного клітинною мембраною сигнального комплексу. Прикладами ферментів тирозинкіназ, які беруть участь у клітинному сигналі, є специфічні рецептори-ферменти, такі, як інсуліновий рецептор, рецептор фактора росту епідермісу (ЕСЕ-К) або рецептор тромбоцитарного фактора росту (РОСБЕ-К). Аутофосфорилювання ферменту вимагається для ефективного опосередкованого ферментом фосфорилювання білків-субстратів, що містять залишки тирозину. Цими субстратами пояснюють різні клітинні події, включаючи клітинне розмноження, утворення клітинного матриксу, клітинну міграцію та апоптоз.
Зрозуміло, що велика кількість захворювань спричинюється неконтрольованим відтворенням клітин або надмірним утворенням матриксу або погано регульованою запрограмованою смертю клітин (апоптозом). Ці захворювання поширюються на різні типи клітин і включають такі хвороби, як лейкемія, рак, гліобластома, псоріаз, запальні хвороби, хвороби кісток, фіброзні хвороби, атеросклероз та рестеноз, які трапляються с внаслідок пластичної операції коронарних, стегнових або ниркових артерій або фібропроліферативні хвороби, (3 такі, як артрит, фіброз легенів, нирок та печінки. Крім того, нерегульоване розмноження клітин виникає внаслідок коронарного шунтувуання. Вважають, що інгібування активності тирозинкінази можна використовувати для контролювання неконтрольованого відтворення клітин або надмірного утворенням матриксу або погано регульованої запрограмованої смерті клітин (апоптозу). ее,
Відомо також, що деякі інгібітори тирозинкінази можуть взаємодіяти з кількома типами тирозинкінази. со
Кілька тирозинкіназ відіграють ключову роль у нормальному функціонуванні організму. Наприклад, інгібування активності інсуліну є небажаним у більшості звичайних обставин. Отже, сполуки, які інгібують активність о
РОСЕ-К-тирозинкінази при концентраціях, менших за концентрації, ефективні для інгібування «І інсулінорецепторної кінази, можуть бути цінними агентами для селективного лікування від хвороб, які
Зо характеризуються розмноженням клітин та/або утворенням клітинного матриксу та/або рухом клітин - (хемотаксисом), таких, як рестеноз.
Даний винахід стосується модуляції та/або інгібування клітинного сигналу, розмноження клітин, утворення позаклітинного матриксу, хемотаксису, контролювання аномального росту клітин та запальної реакції клітин. «
Точніше, цей винахід стосується застосування заміщених сполук хіноксаліну, які виявляють селективне З 50 інгібування диференціації, розмноження або вивільнення медіатора через ефективне інгібування активності с тирозинкінази-рецептора тромбоцитарного фактора росту (РОСБЕ-К) та/або активності тирозинкінази І ск.
Із» У багатьох літературних джерелах описано інгібітори тирозинкінази, які є селективними для рецепторних тирозинкіназ, таких, як ЕСЕ-К або РОСЕ-К, або нерецепторних цитозольних тирозинкіназ, таких, як ху-арі, робіск або с-вгсе. В останніх роботах Зрада апа Муеге (Ехр. Оріп. Тйеп Раїепіз 1995, 5(8), 805) та Вгіддез (Ехр.
Оріп. Тпеп Раїепів 1995, 5(12), 1245)| дається загальний огляд літературних джерел, відповідно, інгібіторів і тирозинкінази та селективних інгібіторів ЕСБ-К. Крім того, І ам/ апа Гудоп роблять висновки щодо протиракового «» потенціалу інгібіторів тирозинкінази (Етегдіпа Огоде: Те Ргозресі Рог Ітргомейд Медісіпез 1996, 241-260).
До відомих інгібіторів активності РОСБ-К тирозинкінази належать інгібітори на основі хіноліну, про які і-й повідомляється у роботі Мадцігс еї а. Ю. Мед. Спет. 1994, 37, 2129) та СоїІе еї аІ. М Мед. Спет. 1994, 37, со 20 2627). Про клас інгібіторів на основі феніламінпіримідину останнім часом повідомлялося у патенті Тгахіег еї а, ЕР 564409, та роботах 7ттегтап, у. апа Тгахіег, Р. ей аї. (Віогдо. 5 Мей. Спет. Гей. 1996, (6(11), щи 1221-1226) і Виспдипдег, Е. ей а. (|Ргос Маї Асад Зеї. 1995, 92, 2558). Незважаючи на прогрес у цій галузі, агентів з цих класів сполук, ухвалених для застосування у лікуванні проліферативних хвороб у людей, не існує.
Взаємозв'язок між багатофакторною хворобою рестенозу з РОСЕ та РОСБ-К широко задокументовано у 29 науковій літературі. Однак останнім часом прогрес у дослідженні фіброзних хвороб легенів |Апіотадез, Н.М., еї
ГФ) а. 9. Сп. Іпмеві. 1990, 86, 1055), нирок та печінки (Рефегвоп, Т.С. Нерайіоду, 1993, 17, 486) вказує юю також на роль РОСЕ та РОСБЕ-К. Наприклад, гломерулонефрит є основною причиною ниркової недостатності, а
РОСЕ виявив себе потужним мітогеном для мезангіальних клітин іп міго, що було продемонстровано у роботі
ЗпМШ2 еї аІ. (Ат. У. РНузіої. 1988, 255, Е674)| та Ріоєде, еї аї. |Сіїпй. Ехр. Іттип. 1991, 86, 334). У роботі 60 Трогпіоп, 5. С; еї аї. (СІп. Ехр. Іттип. 1991, 86, 79)| повідомляється, що ТМЕ-альфа та РОСЕ (взяті у пацієнтів з ревматичним артритом) є основними цитокінами, які беруть участь у розмноженні синовіальних клітин. Крім того, було ідентифіковано конкретні типи пухлинних клітин |див. 5іїмег, В.)., Віобасіоге 1992, 3, 217), такі, як гліобластома та саркома Капоші, які надекспресують або білок РОСЕ, або рецептор, таким чином, призводячи до неконтрольованого росту ракових клітини через аутокринний або паракринний механізм. бо Отже, можна очікувати, що інгібітор тирозинкінази РОСЕ може бути корисним для лікування різних, здавалося 6,
нічим не зв'язаних захворювань людини, які можуть бути охарактеризовані участю в їхній етіології РОСЕ та/або
РОСБ-К.
Роль різних нерецепторних тирозинкіназ, таких, як роб ЯК (далі - "|/ск") у пов'язаних із запаленнями захворюваннях, які включають активізацію та розмноження Т-клітин, розглядалася у роботах Напке, еї а).
МПийатт Кевз. 1995, 44, З357| та Воїеп апа Вгодде |(Апп. Кем. Іттипоїі., 1997, 15, 371). До цих запальних захворювань належать алергія, аутоїмунна хвороба, ревматичний артрит та відторгнення трансплантатів. В іншій з нещодавно опублікованих робіт дається огляд різних класів інгібіторів тирозинкінази, включаючи сполуки, які мають інгібіторну активність щодо І ск |Сгоцпдеода еї аІ. Ргодгез5 іп Медичної хімії, 1996, 33, 70 2331). До інгібіторів активності тирозинкінази ск належать кілька природних продуктів, які зазвичай є неселективними інгібіторами тирозинкінази, такі, як стауроспорин, геністеїн, деякі флавони та ербстатин.
Нещодавно було повідомлено, що низькомолярним (нМ) інгібітором І! ск (Ракупек, еї аї., Віоспетізігу, 1995, 34, 12404) є дамнакантол. Приклади синтетичних інгібіторів ЇсК включають низку дигідроксиізохінолінових інгібіторів, про які повідомляється, що вони мають активність від низькомікромолярної до субмікромолярної 75 |Витке, еї аі., У. Мед. Спет. 1993, 36, 425), та похідна хіноліну, яка виявилася значно менш активною, маючи
Ї ск ІСво 610 мікромолів. Дослідниками також було виявлено серію 4-заміщених хіназолінів, які інгібують ГІ ск у діапазоні від низькомікромолярного до субмікромолярного |Муегз еї аі., ММО95/15758 та Муегв, еї аї., Вісога.
Мед. Спет. І ей. 1997, 7, 417)|. Дослідники фірми Ріїгег ІНапке, еї аї. У. Віої. Спет. 1996, 277, 695| виявили два спеціфічні піразолопіримідинові інгібітори, відомі як РРІ та РРО, які мають низьконаномолярну ефективність проти І сК та. Руп (ще одна кіназа з Зго-родини). Ні про яке інгібування І ск не повідомляється стосовно сполук на основі хіноліну або хіноксаліну. Отже, можна очікувати, що інгібітори активності тирозинкінази І сК на основі хіноліну або хіноксаліну можуть бути корисними у лікуванні здавалося б, нічим не зв'язаних захворювань людини, які можуть бути охарактеризовані участю в їхній етіології сигналу тирозинкінази
Ї ск. Га
Даний винахід стосується сполуки формули І: о
Кс (Се)
К.ь а гук; со -
ІФ) «
М ї- де - с Ка є за бажанням заміщеним алкілом, гідрокси, ацилокси, за бажанням заміщеним алкокси, за бажанням ц заміщеним циклоалкілокси, за бажанням заміщеним оксагетероциклілокси, за бажанням заміщеним "» гетероциклілкарбонілокси або гало,
Ечь є воднем, за бажанням заміщеним алкілом, гідрокси, ацилокси, за бажанням заміщеним алкокси, за бажанням заміщеним циклоалкілокси, за бажанням заміщеним оксагетероциклілокси, за бажанням заміщеним - гетероциклілкарбонілокси або гало,
Ес є воднем, за бажанням заміщеним алкілом, за бажанням заміщеним арилом, за бажанням заміщеним їх 1с гетероарилом, гідрокси, ацилокси, за бажанням заміщеним алкокси, за бажанням заміщеним циклоалкілокси, за 1 бажанням заміщеним гетероциклілокси, за бажанням заміщеним арилокси, за бажанням заміщеним гетероарилокси, за бажанням заміщеним гетероциклілкарбонілокси, гало, ціано, К5КеМ- або ацилкМ-; (95)
ЕР» є або 4) й 95 Ка вч рай с ко 60
Кк.
Ез є воднем, або орто або парафторо, або мета-нижчим алкілом, нижчим алклкси, гало або карбамоїлом; в Ку є воднем або нижчим алкілом;
Кб та Ке незалежно один від одного є воднем або алкілом, або Кб» та Кб, взяті разом з атомом азоту, до якого приєднуються Кб» та Ко, утворюють азагетероцикліл; 7а є М або СН; і 75 Є МН або О, або її М-оксиду, Її гідрату, її сольвату, її проліків або її солі, за умови, що К.а та К/ь не є обидва за бажанням заміщеним алкілом.
Інший аспект винаходу спрямовано на фармацевтичну композицію, яка включає фармацевтично ефективну кількість сполуки формули | та фармацевтично прийнятний носій. Винахід також спрямовано на проміжні сполуки, які застосовують при одержанні сполук формули І, способи одержання проміжних сполук та сполук 7/0 Формули І, і застосування сполуки формули | для лікування пацієнта, який страждає або є схильним до захворювань, пов'язаних з диференціацією та розмноженням клітин, утворенням позаклітинного матриксу та вивільненням медіатора.
Застосовані вище й по всьому опису винаходу, нижчеподані терміни, якщо спеціально не вказано іншого, мають тлумачитись як такі, що мають нижчевказані значення.
Визначення "Пацієнт" означає ссавця, включаючи людину. "Ефективна кількість" означає кількість сполуки згідно з даним винаходом, ефективну для інгібування активності РОСР-К тирозинкінази та/або активності ЇсК тирозинкінази, а отже, отримання потрібного терапевтичного ефекту. "Алкіл" означає групу аліфатичних вуглеводнів, яка може мати розгалужений або лінійний ланцюг і має від приблизно 1 до приблизно 10 атомів вуглецю. Оптимальним алкілом є "нижчий алкіл", який має від приблизно 1 до приблизно З атомів вуглецю: перевагу віддають метилові. "Розгалужений" означає, що до лінійного алкільного ланцюга приєднано одну або кілька груп нижчих алкілів, таких, як метил, етил або пропіл. Алкільна група також може бути за бажанням заміщеною алкокси, гало, карбокси, гідрокси або КоЕеМ- (де К5 та Ко незалежно один сч від одного є воднем або алкілом, або Ко; та Кб, взяті разом з атомом азоту, до якого приєднано К 5 та Кб, утворюють азагетероцикліл); краще - за бажанням фторзаміщеною. Прикладами алкілу є метил, фторометил, і) дифторометил, трифторометил, етил, н-пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, аміл та гексил. "Циклоалкіл" означає неароматичну, моноциклічну кільцеву систему від приблизно З до приблизно 7 атомів вуглецю. Оптимальними моноциклічними циклоалкільними кільцями є циклопентил, циклогексил та циклогептил, («й зо краще - циклогексил та циклопентил. "Арил" означає ароматичний карбоциклічний радикал, який містить від приблизно 6 до приблизно 10 атомів о вуглецю. Прикладами арилу є феніл або нафтил, або феніл або нафтил, заміщений одним або кількома ю замісниками арильних груп, які можуть бути однаковими або різними, причому "замісник арильної групи" включає водень гідрокси, галоалкіл, алкокси, карбокси, алкоксикарбоніл або УХ2МСо-, де У! та 2 незалежно один від в
ОДНОГО Є воднем або алкілом. ча "Гетероарил" означає приблизно 5-10-ч-ленну ароматичну моноциклічну або мультициклічну вуглеводневу кільцеву систему, у якій один або кілька атомів вуглецю у кільцевій системі не є вуглецем, а є, наприклад, азотом, киснем або сіркою. "Гетероарил" також може бути заміщений одним або кількома з вищезгаданих « "замісників арильних груп". Прикладами гетероарильних груп є заміщені піразиніл, фураніл, тієніл, піридил, піримідиніл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, тіазоліл, піразоліл, фуразаніл, піроліл, ще с імідазо|2,1-5|гіазоліл, бензофуразаніл, індоліл, азаіндоліл, бензімідазоліл, бензотієніл, хінолініл, й імідазоліл та ізохінолініл. "» "Гетероцикліл" означає приблизно 4-7--ленну моноциклічну кільцеву систему, де один або кілька з атомів у кільцевій системі не є вуглецем, а є елементом, вибраним з-поміж азоту, кисню або сірки. Указування аза- або окса- як префікса перед гетероциклілом означає присутність як атома кільця принаймні атома азоту або кисню, -І відповідно. Прикладами моноциклічних гетероциклілових груп є піперидил, піролідиніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, тіазолідиніл, 1,3-діоксоланіл, 1,4-діоксаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл, е тетрагідротіопіраніл та ін. Прикладами гетероциклілових компонентів є хінуклідиніл, пентаметиленсульфід, ос тетрагідропіраніл, тетрагідротіофеніл, піролідиніл, тетрагідрофураніл або 4-піперидинопіперидин. "Гетероциклілкарбонілокси" означає гетероцикліл-С(О)О-групу, де гетероцикліл є таким, як визначено у о даному документі. Прикладом гетероциклілкарбонілоксигрупи є І1,471-біпіперидин-1-ілкарбонілокси
ФО (4-піперидинопіперид-1-илкарбонілокси). "Ацил" означає Н-СО- або алкіл-СО-групу, у якій алкільна група є такою, як описано вище. Оптимальні ацили включають нижчий алкіл. Приклади ацильних груп включають форміл, ацетил, пропаноїл, 2-метилпропаноїл, бутаноїл та капроїл. "Алкокси" означає алкіл-О-групу, у якій алкільна група є такою, як описано вище. Оптимальним алкокси є
Ф, "нижчий алкокси", який має від приблизно 1 до приблизно З атомів вуглецю, краще - метокси. Алкокси може бути ко за бажанням заміщеним одним або кількома алкокси, карбокси, алкоксикарбоніл, карбоксиарил або К 5КеМ- (де Кб та Кб; є такими, як визначено вище). Прикладами алкоксигруп є метокси, етокси, н-пропокси, і-пропокси, бо н-бутокси, гептокси, 2-(морфолін-4-іл)етокси та 2-(етокси)етокси. "Циклоалкілокси" означає циклоалкіл-О-групу, у якій циклоалкільна група є такою, як описано вище.
Прикладами циклоалкілоксигруп є циклопентилокси або циклогексилокси. "Гетероциклілокси" означає гетероцикліл-О-групу, у якій гетероциклілова група є такою, як описано вище.
Прикладами гетероциклілоксигруп є пентаметиленсульфідокси, тетрагідропіранілокси, тетрагідротіофенілокси, 65 Ппіролідинілокси або тетрагідрофуранілокси. "Арилокси" означає арил-О-групу, у якій арильна група є такою, як описано вище.
"Гетероарилокси" означає гетероарил-О-групу, у якій гетероарильна група є такою, як описано вище. "Ацилокси" означає ацил-О-групу, у якій ацильна група є такою, як описано вище. "Карбокси" означає НО(О)С-(карбонова кислота) групу "ББКбМ-" означає заміщену або незаміщену аміногрупу, де К5 та Ко є такими, як описано вище. Приклади включають аміно (М2Н-), метиламіно, етилметиламіно, диметиламіно та діетиламіно. "КБКеМСО-" означає заміщену або незаміщену карбамоїльну групу, де К5 та Ко є такими, як описано вище.
Прикладами груп є карбамоїл (НЬМСО) та диметиламінокарбамоїл (НЬМСО). "Ацилкбіч-" означає ациламіногрупу, де К»5 та ацил є такими, як визначено у даному документі. 70 "Гало" означає фтор, хлор, бром або йод. Оптимальним є фтор, хлор або бром, краще - фтор або хлор. "Проліки" означає форму сполуки формули І, придатну для введення пацієнтові без небажаної токсичності, подразнення, алергічної реакції та ін., і ефективну для призначеного застосування, включаючи форму кеталю, естеру та цвітер-іона. Проліки перетворюються іп мімо для одержання вихідної сполуки вищевказаної формули, наприклад, шляхом гідролізу у крові. Докладне обговорення представлено у роботах |Г. Нідиспі апа мМ. е(еїПа. 7/5 Рго-дгодз аз Моме! Оеїїмегу Зувіетв. Моі.14 ої Ше А. С. З. Зутровішт Зегіевх, та Еймага В. Коспе, ед.,
Віогемегвіріе Саггіегв іп Огид Оезідп, Атегісап РНаітасеціїса! Асоціаці апа Регдатоп Ргезз, 1987), на обидві з яких нами робиться посилання. "Сольват" означає фізичну асоціацію сполуки даного винаходу з однією або кількома молекулами розчинника. Ця фізична асоціація включає варіювання ступеня іонного та ковалентного зв'язку, включаючи 2о Водневий зв'язок. У деяких прикладах сольват є здатним до відокремлення, наприклад, коли одна або кілька молекул розчинника є включеними у кристалічну решітку кристалічної твердої речовини. Термін "сольват" включає сольвати як у фазі розчину, так і здатні до відокремлення сольвати. Прикладами сольватів є етанолати, метанолати та ін. "Гідрат" є сольватом, у якому молекулою(ами) розчинника є НоО.
Оптимальною сполукою в аспекті винаходу є сполука формули І, де К/а є за бажанням заміщеним нижчим сч ов алкокси, за бажанням заміщеним моноциклічним циклоалкілокси, за бажанням заміщеним гетероциклілкарбонілокси або за бажанням заміщеним моноциклічним оксагетероциклілокси; в оптимальному і) варіанті Кіа є за бажанням заміщеним нижчим алкокси або за бажанням заміщеним моноциклічним оксагетероциклілокси; у ще кращому варіанті Ка є метокси, етокси, 2-(етокси)етокси, 2-(4-морфолініл)етокси або фуранілокси. «о зо Іншою оптимальною сполукою в аспекті винаходу є сполука формули І, де К/ь є воднем, за бажанням заміщеним нижчим алкокси, за бажанням заміщеним моноциклічним циклоалкілокси, за бажанням заміщеним і, гетероциклілкарбонілокси або за бажанням заміщеним моноциклічним оксагетероциклілокси; в оптимальному ю варіанті К/ь є воднем або за бажанням заміщеним нижчим алкокси; у ще кращому варіанті К/іь є метокси або етокси. -
Іншою оптимальною сполукою в аспекті винаходу є сполука формули І, де Ка та Кур є нижчим алкокси, в ї- оптимальному варіанті нижчий алкокси є метокси або етокси.
Іншою оптимальною сполукою в аспекті винаходу є сполука формули І, де К./с є воднем або за бажанням заміщеним нижчим алкокси, в оптимальному варіанті Кс є воднем, метокси або етокси.
Іншою оптимальною сполукою в аспекті винаходу є сполука формули І, де К»о є « - с ;»
І. -І ве Іншою оптимальною сполукою в аспекті винаходу є сполука формули І, де К»о є 1 сю 70 дО 4») о Кз рай с сн
Ф! Іншою оптимальною сполукою в аспекті винаходу є сполука формули І, де Кз є воднем, орто або парафторо, або метаметилом, трифторометилом, метокси, фторо, хлоро, бромо або карбамоїлом. о Іншою оптимальною сполукою в аспекті винаходу є сполука формули І, де Ку є воднем або метилом;
Іншою оптимальною сполукою в аспекті винаходу є сполука формули І, де 74 є М. 6о Іншою оптимальною сполукою в аспекті винаходу є сполука формули І, де 74 є СН.
Іншою оптимальною сполукою в аспекті винаходу є сполука формули І, де 7ь є МН.
Іншою оптимальною сполукою в аспекті винаходу є сполука формули І, де 75 є 0.
Оптимальні сполуки згідно з винаходом вибирають з таких сполук: 2-аніліно-6-хіноксалінол; бо 2-(К)-о-Метилбензил-аміно)-6,7-діетоксихіноксалін;
2-аніліно-6-ізопропоксихіноксалін; 2-Фенокси-6-метоксихіноксалін; (3-Бромобензил)-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іл)-амін; 2-(3-Карбамоїлфеніламіно)-6-метоксихіноксалін; 2-(2-Фторофеніламіно)-6-7-діетоксихіноксалін; 2-(3-ТГрифторометилфеніламіно)-6, 7-діетоксихіноксалін;
Феніл-І|б-(тетрагідрофуран-З(К)-ілокси)хіноксалін-2-іл|амін;
Бензил-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іл)-амін; 70 2-(5)-0-Метилбензил-аміно)-6,7-діетоксихіноксалін; 2-Бензиламіно-6б, 7-діетоксихіноксалін; (6-Метоксихіноксалін-2-іл)-(З-метилфеніл)-амін; 6-Метокси-2-феніламіно-хіноксалін; 2-Аніліно-б-етоксихіноксалін; 2-(3-Метоксифеніламіно)-6,7-діетоксихіноксалін; 2-(4-Фторофеніламіно)-6,7-діетоксихіноксалін; 6,7-Діетокси-2-феноксихіноксалін; 2-Феніламіно-6,7-діетоксихіноксалін; (6,7-Диметоксихіноксалін-2-іл)-(З3-фторофеніл)-амін; 2-(3-Фторофеніламіно)-6,7-діетоксихіноксалін; (3-Бромофеніл)-(6,7-Диметоксихіноксалін-2-іл)-амін; (6,7-Диметоксихіноксалін-2-іл)-феніл-амін; і
З-Хлорофеніл)-(6-7-диметоксихіноксалін-2-іл)-амін;
Найкращими є такі сполуки: с
Феніл-І|б-(тетрагідрофуран-З(К)-ілокси)хіноксалін-2-іл|амін;
Бензил-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іл)-амін; і) 2-(5)-0-Метилбензил-аміно)-6,7-діетоксихіноксалін; 2-Бензиламіно-6б, 7-діетоксихіноксалін; (6-Метоксихіноксалін-2-іл)-(З-метилфеніл)-амін; Ге) 6-Метокси-2-феніламіно-хіноксалін; 2-Аніліно-б-етоксихіноксалін; о 2-(3-Метоксифеніламіно)-6-7-діетоксихіноксалін; юю 2-(4-Фторофеніламіно)-6,7-діетоксихіноксалін; 6,7-Діетокси-2-феноксихіноксалін; З 2-Феніламіно-6,7-діетоксихіноксалін; ч- (6,7-Диметоксихіноксалін-2-іл)-(З3-фторофеніл)-амін; 2-(3-Фторофеніламіно)-6,7-діетоксихіноксалін; (3-Бромофеніл)-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іл)-амін; « (6,7-Диметоксихіноксалін-2-іл)-феніл-амін; і (3З-Хлорофеніл)-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іл)-амін. - с Слід розуміти, що даний винахід охоплює всі прийнятні комбінації згаданих нами конкретних і оптимальних ц груп. "» Сполуки даного винаходу можуть бути одержані з застосуванням процедур, відомих з літератури, виходячи з відомих сполук або готових проміжних сполук. Нижче подано приклади загальних процедур.
Крім того, сполуки формули І одержують згідно з представленими нижче Схемами І-МІ, де змінні є такими, як -І описано вище, за винятком змінних, які спеціаліст вважатиме такими, що не відповідають описаному способові. їз Схема 1 сю 20 Кс
Кс 42)
Еь М Сі В
Хе о м -МНв,
МНК. Т я й ------- Як о Ка м нерозведен, Же - іме) Ка М 60 б5
Схема Ії
Кс Ае
І2Ч Кк .
Й ру" нов; Зуут --- ( (ШВЬЗФ--- -х ман, ТтНЕ щ- ' сх -щ- віз М пі М
Схема 1!
Кік о
А ра мо» с т ай Ше - о дит - ДЕЙ» ц | т їх, а паші ан -- "з Ф
ВІ; т
Й со ю 1) Н2, Ра/С й й 2) маснвн,, меон « - с й, р 2 ц у Н г іх в 1, я р аа М І З г Су - Фон ий т 50 в е М Кк. г)
Ф
(Ф) о) бо б5
Схема М ке
Шини /в В; М 1) Н», Ра/с 2) Маї-Вис, саї. З-ВІМАР, саї. бісбібензиліденацетон-рРа см (Ра(ава)») і о
Й Вт ій со
Мт їй
Ї | з чив К, й и « ати | м 7 є ре Її Що Шо ил 5 |. й 7 «Ж, Г т Не -І с» 1 сю 50 4)
Ф. ко бо 65
Схема У 9 Не
ОД. 1) Не Рад 2) НОМО, НС, нагрів.
З) РизР, ОЕАО ий
Твоя то и ОВ, сч | А Ге) . Б рать ай во
Ге) зо Схема М с ве ій « ов с гг м
С
Еча М « лю де ЕКча, Ечь або Ку є нижчим алкокси - с хз» 1) мабзЕї 2) основа, КчаВг -і 7 або нт ЕзаОН, РІзР, ОЕАО, і-й де Кіа є за бажанням заміщеним алкілом, за бажанням се 70 заміщеним циклоалкілом або за бажанням заміщеним
Ф оксагетероциклілом, або
І ЕчесСосІ, о де Кв є ацилом або за бажанням заміщеним гетероциклілом т
Ак бо
Віь га гьк; й б5 Кіа М де Кіа, К:іь або Куб, які відповідають вищевказаним нижчим алкокси, є ацилокси, за бажанням заміщеним алкокси, за бажанням заміщеним циклоалкілокси, за бажанням заміщеним оксагетероциклілокси або за бажанням заміщеним гетероциклілкарбонілокси. бхема Мі но. М ус є ши шо . мер т тю 1) Не, РОС
НО ол Мо й МеО. 18 Ті Т 7. 2) Етил гліоксалат тя г ря,
ІВ ПОД и ПОД МОВО ме" 7 "мо, 3)РОСі» ноу основа, КчавВг або
Каеон, РізР, ОЕАО, с - - Ге) де Кіа є за бажанням заміщеним алкілом, за бажанням заміщеним циклоалкілом або за бажанням заміщеним о зо оксагетероциклілом со ; або ю
Кк.есСосі, «
Де К.. є ацилом або за бажанням ї- заміщен гетероциклілом на А ке « | Й | - пев и с с- меололет "м з мео, я й В
В. ра їх Ка М 1 о де Кіа та Кчь Є й | ацилокси, за бажанням заміщеним алкокси, за бажанням заміщеним циклоалкілокси, о за бажанням заміщеним оксагетероциклілокси ме) або за бажанням заміщеним бо гетероциклілкарбонілокси
І. Загальні процедури: 1. Реакція 2-хлоро-заміщеного хіноксаліну та амінів або анілінів.
Суміш 2-хлоро-6,7-диметоксихіноксаліну (Текв.) та аміну (від приблизно 1 до приблизно Бекв.) нагрівають ве до температури від приблизно 160 до приблизно 1802 і тримають від приблизно трьох годин до цілої ночі.
Залишок темнокоричневого кольору розчиняють у метанолі/метиленхлориді (0905-1095) і піддають хроматографії на силікагелі з елююванням гексаном/етилацетатом або метанолом/метиленхлоридом (095-10095) для одержання потрібного продукту. Потрібний продукт далі очищають через рекристалізацію у метанолі, метиленхлориді або метанолі/воді. 2. Реакція 2-хлоро-заміщеного хіноксаліну та спиртів або фенолів.
Суспензію спирту або меркаптан (Текв.) та гідриду натрію (приблизно від 1 до приблизно Зекв.) у безводному ОМЕ/ТНЕ (0965-5095) нагрівають зі зворотним охолодженням протягом 1 години перед додаванням 2-хлоро-6,7-диметоксихіноксаліну (1екв.). Одержану в результаті суміш нагрівають зі зворотним охолодженням приблизно від однієї до чотирьох годин. Суспензію нейтралізують до приблизно рН 5-8 і розподіляють між 7/0 Метиленхлоридом та соляним розчином. Залишок після концентрування метиленхлориду піддають хроматографії на силікагелі з елююванням гексаном/(етилацетатом або метанол/метиленхлоридом (095-100965) для одержання потрібного продукту. 3. Відновна реакція амінування з аміно-хінолінами та альдегідами або кетонами.
Відповідним чином заміщений З3-амінохінолін (Текв.) перемішують з Текв. відповідного альдегіду або кетону /5 У метанолі (або іншій підходящій суміші розчинників), доки ТІ С не показуватиме завершення утворення іміну.
Додають надлишкову кількість МасМВН,) або Мавн, або іншого підходящого відновника й суміш перемішують, доки ТІ С не показуватиме витрату проміжного іміну. Суміш концентрують і залишок піддають хроматографії на силікагелі з гексаном/етилацетатом (0-10095) або хлороформом/метанолом (0-2095) для одержання потрібного продукту. 4. Реакція З-аміно-заміщених хінолінів та сполук бромофенілу.
Відповідним чином заміщений З-аміно хінолін (Текв.) перемішують з -1,4екв. сильної основи, такої, як трет-бутоксид натрію, ЗТекв. відповідної сполуки бромофенілу та каталітичної кількості 2,2-біс(дифенілфосфіно)-1-1-бінафтилу (5-ВІМАР) їі біс(дибензиліденацетон)-паладію (Ра(ара)»), змішують в інертному органічному розчиннику, такому, як толуол, в інертній атмосфері, такій, як аргон, і нагрівають до сч приблизно 802С до наступного дня. Суміш охолоджують, розводять розчинником, таким, як етер, фільтрують, концентрують і піддають хроматографії з 5095 Е(Ас/гексаном для одержання потрібного продукту. о 5. Утворення етеру з 3-гідрокси-заміщених хінолінів в умовах Міцунобу.
Розчин у ТНЕ відповідним чином заміщеного гідроксихіноксаліну (при приблизно від 0 до 2523) обробляють
Текв. потрібного спирту, Текв. трифенілфосфіну і, нарешті, Текв. діетилазодикарбоксилату (ОЕАОС) або «о
Відповідним еквівалентом. За ходом реакції спостерігають через ТІ С і по завершенню реакції (приблизно від 1 до 24 годин) суміш концентрують і залишок піддають хроматографії на силікагелі для одержання потрібного о продукту. ів) 6. Деалкілування заміщеного нижчим алкокси хіноліну або хіноксаліну з наступним алкілуванням.
Заміщений відповідним нижчим алкокси хінолін або хіноксалін (лТекв.) у ОМЕ обробляють надлишковою З Кількістю етантіолату натрію (як правило, приблизно 2 або більше екв.) їі реакційну суміш перемішують при ч- нагріванні приблизно від 1 до 24 годин. Суміш розподіляють між водою та етилацетатом. Екстрагування з наступною хроматографією, якщо необхідно, забезпечує відповідний гідроксизаміщений хінолін або хіноксалін.
Гідроксизаміщений хінолін або хіноксалін алкілують, застосовуючи умови для реакції Міцунобу, докладно « описані вище. В альтернативному варіанті просте алкілування з застосуванням способів, добре відомих спеціалістам, з реактивним алкіл- або бензилгалідом з застосуванням Ман або іншої відповідної основи. у - с підходящому розчиннику забезпечує потрібний алкілований продукт. ц 7. Окиснення азоту у хіноліні або хіноксаліні до відповідного М-оксиду. "» Імінний (-М-) компонент у сполуках хіноліну або хіноксаліну формули (І) перетворюють на відповідну сполуку, у якій імінний компонент окиснюють до М-оксиду, в оптимальному варіанті - шляхом реакції з перкислотою, наприклад пероцтовою кислотою в оцтовій кислоті або м-хлорпероксибензойною кислотою в -І інертному розчиннику, такому, як дихлорметан, при температурі приблизно від кімнатної до температури дефлегмації, в оптимальному варіанті - при підвищеній температурі. е Сполуки даного винаходу застосовують у формі вільної основи або кислоти, або у формі її фармацевтично с прийнятної солі. Усі форми входять в об'єм винаходу.
Якщо сполуку згідно з даним винаходом заміщено основним компонентом, утворюються кислі адитивні солі,
Мамі які просто є більш зручною формою для застосування; а на практиці застосування у формі солі по суті є 4) рівнозначним застосуванню у формі вільної основи. До оптимальних кислот, які застосовують для одержання кислих адитивних солей, належать кислоти, які при поєднанні з вільною основою утворюють фармацевтично прийнятні солі, тобто, солі, аніони яких є нетоксичними для пацієнта у фармацевтичних дозах солей, щоб сприятливому інгібіторному впливові на РОСЕ, характерному для вільної основи, не шкодили побічні ефекти, які приписують аніонам. Хоча оптимальними є фармацевтично прийнятні солі вищезгаданих основних сполук, усі о кислі адитивні солі можуть застосовуватись як джерела форми вільної основи, навіть якщо сама по собі іме) конкретна сіль є потрібною лише як проміжний продукт, наприклад, коли сіль утворюють лише з метою очищення та ідентифікації, або коли її застосовують як проміжну сполуку при одержанні фармацевтично прийнятної солі бо шляхом іонообмінних процедур. Фармацевтично прийнятними солями, які входять в об'єм винаходу, є солі, які походять від таких кислот: з мінеральних кислот - хлороводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота та сульфамінова кислота; з органічних кислот - оцтова кислота, лимонна кислота, молочна кислота, винна кислота, малонова кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, циклогексилсульфамінова кислота, хінна кислота та ін. До відповідних кислих 65 адитивних солей належать такі: гідрогаліди, наприклад, гідрохлорид та гідробромід, сульфат, фосфат, нітрат, сульфамат, ацетат, цитрат, лактат, тартрат, малонат, оксалат, саліцилат, пропіонат, сукцинат, фумарат,
малеат, метилен-біс-п-гідроксинафтоати, гентизати, мезилати, ізетіонати та ди-п-толуоїлтартратметансульфонат, етансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, циклогексилсульфамат та хінат, відповідно.
Згідно з іншою особливістю винаходу, кислі адитивні солі сполук даного винаходу одержують шляхом реакції вільної основи з відповідною кислотою, з застосуванням або пристосуванням відомих способів. Наприклад, кислі адитивні солі сполук даного винаходу одержують або шляхом розчинення вільної основи у водному або водно-спиртовому розчині або інших підходящих розчинниках, що містять відповідну кислоту, та виділення солі шляхом упарювання розчину, або шляхом реакції вільної основи та кислоти в органічному розчиннику, і у цьому 7/о вазі сіль відокремлюють безпосередньо або одержують шляхом концентрації розчину.
Сполуки даного винаходу регенерують з кислих адитивних солей з застосуванням або пристосуванням відомих способів. Наприклад, вихідні сполуки винаходу регенерують з їхніх кислих адитивних солей шляхом обробки лугом, наприклад, водним розчином бікарбонату натрію або водним розчином аміаку.
Якщо сполуку винаходу заміщено кислотним компонентом, можуть утворюватися основні адитивні солі, які /5 просто є більш зручною формою для застосування; а на практиці застосування у формі солей є рівноцінним застосуванню у формі вільних кислот. До оптимальних основ, які застосовують для одержання основних адитивних солей, належать основи, які утворюють, у поєднанні з вільною кислотою, фармацевтично прийнятні солі, тобто, солі, катіони яких є нетоксичними для організму тварини у фармацевтичних дозах солей, щоб сприятливому інгібіторному впливові на РОСЕ, характерному для вільної кислоти, не шкодили побічні ефекти, які 2о приписують катіонам. Фармацевтично прийнятними солями, які включають, наприклад солі лужних та лужноземельних металів, у межах винаходу є солі, які походять від таких основ: гідриду натрію, гідрохлориду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду кальцію, гідроксиду алюмінію, гідроксиду літію, гідроксиду магнію, гідроксиду цинку, аміаку, триметиламіаку, триетиламіаку, етилендіаміну, н-метил-глюкаміну, лізину, аргініну, орнітину, холіну, М,М'-дибензилетилендіаміну, хлоропрокаїну, діетаноламіну, прокаїну, н-бензилфенетиламіну, сч Ддіетиламіну, піперазину, трис(гідроксиметил)-амінометану, гідроксиду тетраметиламонію та ін.
Металічні солі сполук згідно з даним винаходом одержують шляхом контакту гідриду, гідроксиду, карбонату (8) або подібної реактивної сполуки вибраного металу у водному або органічному розчиннику з вільною кислотною формою сполуки. Застосованим водним розчинником може бути вода або суміш води з органічним розчинником, в оптимальному варіанті - спиртом, таким, як метанол або етанол, кетоном, таким, як ацетон, аліфатичним «о зо етером, таким, як тетрагідрофуран, або естером, таким, як етилацетат. Такі реакції зазвичай здійснюють при температурі навколишнього середовища, але, якщо потрібно, здійснюють і при нагріванні. о
Амінні солі сполук згідно з даним винаходом одержують шляхом контакту аміну у водному або органічному ю розчиннику з вільною кислотною формою сполуки. Підходящими водними розчинниками є вода та суміші води зі спиртами, такими, як метанол або етанол, етерами, такими, як тетрагідрофуран, нітрилами, такими, як - з5 ацетонетрил, або кетонами, такими, як ацетон. Подібним чином одержують солі амінокислот. ча
Сполуки даного винаходу регенерують з основних адитивних солей з застосуванням або пристосуванням відомих способів. Наприклад, вихідні сполуки винаходу регенерують з їх основних адитивних солей шляхом обробки кислотою, наприклад, хлороводневою кислотою.
Крім того, що вони можуть застосовуватися самі по собі як активні сполуки, солі сполук винаходу « застосовують з метою очищення сполук, наприклад, користуючись різницею розчинності між солями та в с вихідними сполуками, побічними продуктами та/(або вихідними матеріалами, способами, добре відомими спеціалістам. ;» Сполуки згідно з даним винаходом можуть містити асиметричні центри. Ці асиметричні центри незалежно можуть мати К або 5 конфігурацію. Спеціалістові стане зрозуміло, що певні сполуки формули І можуть виявляти геометричну ізомерію. Геометричні ізомери включають цис- та транс-форми сполук винаходу, тобто, сполук, що -І мають алкенільні компоненти або замісники на кільцевих системах. Крім того, біцикло-кільцеві системи включають ендо- та екзо-ізомери. Даний винахід охоплює окремі геометричні ізомери, стереоізомери, ве енантіомери та їх суміші. с Такі ізомери відокремлюють від їх сумішей з застосуванням або пристосуванням відомих способів, 5р Наприклад, способів хроматографії та способів рекристалізації, або окремо одержують з відповідних ізомерів їх о проміжних сполук, наприклад, з застосуванням або пристосуванням описаних нами способів.
Ф Вихідні матеріали та проміжні сполуки одержують з застосуванням або пристосуванням відомих способів, наприклад способів, описаних у Прикладах для посилання, або їх очевидних хімічних еквівалентів, або описаних нами способів згідно з винаходом. 5Б Даний винахід далі пояснюється, але не обмежується нижчеподаними прикладами, які описують одержання сполуки згідно з винаходом. (Ф, Крім того, нижчеподані приклади представляють способи, застовані для синтезу сполук даного винаходу. ка Приклад 1 2-(3-Фторофеніламіно)-6,7-діетоксихіноксалін
До 0,25г (0,989ммоль) 2-хлоро-6,7-діетоксихіноксаліну додають 2мл т-фтороаніліну. Цю суміш нагрівають в бо атмосфері азоту протягом ночі до 12022. Одержану в результаті суміш піддають хроматографії (30:11 СНоСі»:
ЕЮН) для одержання частково очищеного продукту. Цю тверду речовину порошкують з етилацетатом для одержання 0,175г продукту у вигляді твердої буро-жовтої речовини у вихідній кількості 54,195 (т. пл. 193 С).
Анал. розрах. для Сі18Ні8М3О02.0,25 НьЬО: С, 65,15; Н, 5,62; М, 12,66 Виявл.: С,65,30; Н, 5,30; М, 12,41.
Приклад 2 2-Аніліно-б6-метокси-хіноксаліну гідрохлорид 65 До 2-хлоро-6б-метокси-хіноксаліну (0,93г, 4,8ммоль) в атмосфері аргону додають анілін (1,З3мл, 14,3ммоль).
Реакційну суміш нагрівають при 1209С протягом 2 годин, а потім при 150 9С протягом 5 годин. Суміш охолоджують і додають СНоСі»ь. Одержану в результаті суспензію перемішують і оранжеву тверду речовину відфільтровують, промивають СНоСіІо/ЕБО, потім інтенсивно перемішують в НьО протягом 40 хвилин, фільтрують і промивають ЕБО для одержання яскраво-жовтої твердої речовини.
Вказані нижче сполуки одержують подібним чином з відповідного вихідного матеріалу. 2-(3-Карбамоїлфеніламіно)-б-метоксихіноксалін, т. пл. 2472С, Анал. розрах. для С 46Н14М,020.0,25 НьО: С, 64,31; Н, 4,89; М, 18,75. Виявл.: С, 64,24; Н, 5,04; М, 18,75; 2-(2-Фторофеніламіно)-6,7-діетоксихіноксалін, т. пл. 18490. Анал. розрах. для С 8Ні8ЕМ3О»: С, 66,04; Н, 5,54; Р, 5,80; М, 12,84. Виявл.: С, 65,75; Н, 5,61; М, 12,68; 2-(3-Тгіфторометилфеніламіно)-6, 7-діетоксихіноксалін, т. пл. 1582С, Анал. розрах. для С 9Н/8Ез3М3О»: С, 60,47; Н, 4,81; Р, 15,10; М, 11,14. Виявл.: С, 60,27; Н, 4,84; М, 10,97; (6-Метоксихіноксалін-2-іл)-(З-метилфеніл)-амін, т. пл. 133-1359С. Анал. розрах. для С.6Н.з3М3О: С, 72,43; Н, 5,70; М, 15,84. Виявл.: С, 72,43; Н, 5,79; М, 15,77; 6-Метокси-2-феніламіно-хіноксалін, т. пл. 152-1532С. Анал. розрах. для С5НізМ3О: С, 71,70; Н, 5,21; М, 715 16,72. Виявл.: С, 71,70; Н, 5,16; М, 16,80; 2-Аніліно-б-етоксихіноксалін, т. пл. 118-1202С. Анал. розрах. для Сл16Ні5М3О0.0,63 НьЬО: С, 69,48; Н, 5,92; М, 15,19. Виявл.: С, 69,24; Н, 5,97; М, 15,14; 2-(3-Метоксифеніламіно)-6,7-діетоксихіноксалін, т. пл. 17392С, Анал. розрах. для С 19Н24М3Оз: С, 67,24; Н, 6,24; М, 12,8. Виявл.: С, 67,02; Н, 6,23; М, 12,21. 2-(4-Фторофеніламіно)-6,7-діетоксихіноксалін, т. пл. 2429С, Анал. розрах. для С 18Ні8ЕМ530».0,50 НьЬО: С, 64,27; Н, 5,69; М, 12,49. Виявл.: С, 64,21; Н, 5,39; М, 12,24; 2-Феніламіно-6б,7-діетоксихіноксалін, т. пл. 23990; (6,7-Диметоксихіноксалін-2-іл)-(З-фторофеніл)-амін, т. пл. 99-1002С7, Анал. розрах. для С 16Н44ЕМ3О»: С, 64,21; Н, 4,71; Р, 6,35; М, 14,04. Виявл.: С, 64,35; Н, 4,61; М, 13,84; сч 2-(3-Фторофеніламіно)-6,7-дієтоксихіноксалін, т. пл. 1932С. Анал. розрах. для С 8Ні8ЕМа3О».0,25 НьО: с, ОО) 65,15; Н, 5,62; М, 12,66 Виявл.: С, 65,30; Н, 5,30; М, 12, 41; (3-Бромофеніл)-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іл)-амін, т. пл. 197-1982С, Анал. розрах. для С 16НІ1АВгМ3О»: С, 53,35; Н, 3,92; Вг, 22,18; М, 11,67. Виявл.: С, 53,39, Н, 3,82; М,11,64; «со зо (6,7-Диметоксихіноксалін-2-іл)-феніл-амін, т. пл. 88-902С, Анал. розрах. для С.6Ні5М3О»: С, 68,31; Н, 5,37;
М, 14,94. Виявл.: С, 68,02; Н, 5,52; М, 14,91; і ме) (3-Хлорофеніл)-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іл)-амін, т. пл. 187-1882С. Анал. розрах. для С 18Н14СІМз3зО»: С, ю 60,86; Н, 4,47; СІ, 11,23; М, 13,31. Виявл.: С, 60,85; Н, 4,59; М, 13,26.
Приклад З 2-Бензиламіно-6,7-діетоксихіноксалін -
До 0,Зг (119ммоль) 2-хлоро-6б,7-діетоксихіноксаліну додають 2мл бензиламіну. Цю суміш нагрівають в р. атмосфері азоту протягом ночі до 12022. Одержану в результаті суміш розподіляють між СНьЬСіІо та насиченим розчином МансСо»з. Органічний шар концентрують і залишок піддають хроматографії (30:11 СНЬСІ»; ЕЮН) для одержання 0,337г продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору у вихідній кількості 87,695 (т. пл. 1362) «
Анал. розрах. для С19Н21М3О»: С, 70,57; Н, 6,54; М, 12,99. Виявл.: С, 70,54; Н, 6,66; М, 12,80.
Вказані нижче сполуки одержують подібним чином з відповідних вихідних матеріалів. - с (3-Бромобензил)-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іл)-амін, т. пл. 199-2062С, Анал. розрах. для С 417Н46ВгМ3О»: С, а 54,56; Н, 4,31; Вг, 21,35; М, 11,23. Виявл.: С, 49,90; Н, 4,00; М, 10,14. "» Бензил-(6б,7-диметоксихіноксалін-2-іл)-амін, т. пл. 210-2142С, Анал. розрах. для С 47Н47М3О»: С, 69,14; Н, 5,80; М, 14,23. Виявл.: С, 61,78; Н, 5,47; М, 12,64; і 2-Бензиламіно-6,7-діетоксихіноксалін, т. пл. 13692, Анал. розрох. для С9Н2М3О»: С, 70,57; Н, 6,55; М, - 12,99. Виявл.: С, 70,54; Н, 6,66; М, 12,80. їх Приклад 4 2-(К)-о-Метилбензиламіно-6,7-діетоксихіноксалін
До 0,Зг (1,19ммоль) 2-хлоро-6,7-діетоксихіноксаліну додають 2мл (К)-(-)-0-метилбензиламіну. Цю суміш іні нагрівають протягом трьох днів в атмосфері азоту до 1202С. Одержану в результаті суміш розподіляють між о 20 СНеСЇз та насиченим розчином МансСо»з. Органічний шар концентрують і залишок піддають хроматографії (30:1
СНоСІ»: ЕЮН) для одержання 0,118г продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору у вихідній кількості с 29,49 (т. пл. 53-5622). Анал. розрах. для С 20Н2з3М3О0».0,25 НьО: С, 70,26; Н, 6,93; М, 12,29. Виявл.: С, 70, 56; Н, 6,80; М, 12,35.
Вказані нижче сполуки одержують подібним чином з відповідних вихідних матеріалів. 2-(5)-0-Метилбензил-аміно)-6,7-діетоксихіноксалін, т. пл. 55-582С. Анал. розрах. для С 20Н2зМа3О».0,25 Нь»О: (Ф) С, 70,26; Н, 6,93; М, 12,29. Виявл.: С, 70,49; Н, 6,89; М, 12,23. з Приклад 5 2,7-Біс-циклогексилокси-б-метокси-хіноксалін
До розчину у ОМЕ (5мл ) Ман (0,32г, вммоль) в атмосфері аргону по краплях додають циклогексанол (0,7мл, во б,7ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 25 хвилин, потім порціями додають 2-хлоро-6,7-диметоксихіноксалін. Реакційну суміш перемішують протягом 15 хвилин при кімнатній температурі, при 902 протягом 2 годин і при 1102 протягом 1 години. Суміш охолоджують, додатково охолоджують Нео і розподіляють між ЕІЮАС/Н 20. Органічний шар промивають НьО та соляним розчином, висушують (М4о5о0о у) і піддають хроматографії (1095 Е(ОАс/гексани) для одержання воскоподібної твердої речовини білого кольору (т. 65 пл. 75-782С) Анал. розрах. для С»1НовМ»2Оз: С, 70,76; Н, 7,92; М, 7,86; Виявл.: С, 70,81; Н, 7,79; М, 7,70.
Вказані нижче сполуки одержують подібним чином з відповідних вихідних матеріалів.
2-Фенокси-6-метоксихіноксалін, т. пл. 79-812С; і 6,7-Діетокси-2-феноксихіноксалін, т. пл. 130-13192С7, Анал. рохрах. для С 8Ні8М2Оз: С, 69,66; Н, 5,85; М, 9,03. Виявл.: С, 69,53; Н, 5,82; М, 8,91.
Приклад 6 Циклогексил-(6б,7-диметоксихіноксалін-2-ілметил)-амін
До 0,067М розчину 6,7-диметокси-2-хіноксалінкарбоксальдегіду у 2:11 Меонил12-дихлоретані (7,5мл,
О,бммоль) додають циклогексиламін (0,1їмл, 0,9ммоль). Реакційну суміш залишають перемішуватися при кімнатній температурі протягом ночі, потім додають Мавн у; (0,038г, тїммоль) і реакційну суміш перемішують протягом ночі. Суміш після цього концентрують і піддають хроматографії (5095 ЕІЮАс/гексанів - приблизно 590 70 меон у 5095 ЕАс/гексанів). Олію розчиняють в Е(Ас/гексанах і обробляють НСІ в ЕЮН. Одержаний в результаті розчин концентрують і тверді речовини порошкують з ізопропанолом для одержання твердої речовини білого кольору після висушування іп масо при 60 оС (т. пл. 185-1902С, дес). Анал. розрах. для
С.17НозМ3Оо НС: С, 60,44; Н, 7,16; М, 12,44; Виявл.: С, 60,48; Н, 6,88; М, 12,07.
Приклад 7 Циклогексил-(б-метокси 7-морфолін-4-іл-хіноксалін-2-іл)-амін 15 В основі одержання цієї сполуки лежить пристосування способу, описаного у роботі |Виспмаїа, еї аї, У. Ат.
Спет. Зос. 1996, 118, 7215). До розчину у толуолі 2-циклогексиламіно-б-метокси-7-бромо-хіноксаліну (0,1г,
О,Зммоль) в атмосфері аргону додають морфолін (0,1г, О,Зммоль) трет-бутоксид натрію (0,04г, 0,42ммоль), 5-(-)-ВІМАР (кат., 0,001г) та Ра(ара)2 (кат., 0,001г). Реакційну суміш нагрівають до 802 протягом ночі. Суміш охолоджують, розводять Е2О, фільтрують, концентрують і піддають хроматографії (5095 Е(ОАс/гексани). 20 Продукт рекристалізують з ЕІЮАс/гексанів двома порціями для одержання твердої речовини жовтого кольору (т. пл. 194-1962С) Анал. розрах. для С49НовМаО»: С, 66,64; Н, 7,65; М, 16,36; Виявл.: С, 66,60; Н, 7,60; М, 16,51.
Приклад 8 3З-Циклогексилокси-6б,7-диметоксихінолін
До розчину ТНЕ (ЗОмл) при 09 додають З-гідрокси-б,7-диметоксихінолін (0,237г, 1,15ммоль), циклогексанол (0,347г, 3, Абммоль), РИЗР (0,908г, 3,4бммоль). Порціями додають діетилазодикарбоксилат, доки розчин не стане с 25 зберігати темно-червоний колір (0,663г, 3,81ммоль). Через 4 години розчин концентрують і залишок піддають Ге) хроматографії (5096 ЕЮАс у гексанах). Продукт рекристалізують з ізопропанолу/гексанів як сіль НСІ у вигляді твердої речовини білого кольору (т. пл. 229-23225).
Приклад 9 2-Аніліно-б-хіноксалінол
Способом, описаним у роботі (Рецігій, (5. !., Мігіпдіоп, К. М. Те! Гей. 1970, 1327), арилметиловий етер ікс, 30 перетворюють на похідну фенолу. До 2-аніліно-б-метокси-хіноксаліну (0,27г 1,07ммоль) в атмосфері аргону у с
ОМЕ додають натрієву сіль етантіолу (0,19г, 2ммоль). Реакційну суміш нагрівають до 110922 протягом ночі.
Суміш концентрують і розподіляють між Е(ОАс та НгО/595 винною кислотою таким чином, щоб рівень рН водного о шару становив приблизно 4. Органічний шар промивають НьО (4Х), потім 2,596 МаонН (4Х). Основні шари «ф об'єднують, промивають Е(Ас (2Х), підкисляють 5906 винною кислотою і промивають кількома порціями ЕоАс. 3о Органічні шари об'єднують, промивають соляним розчином, висушують (Ма»зО)) і концентрують. Одержану в в результаті тверду речовину піддають хроматографії (5096 ЕАс/гексани). Аналітичний зразок одержують шляхом порошкування продукту з ЕС25О для одержання порошку жовтого кольору (т. пл. 211-213 22) Анал. розрах. для С44Н.44М3О: С, 70,88; Н, 4,67; М, 17,71; Виявл.: С, 70,64; Н, 4,85; М, 17,58. «
Приклад 10 Феніл-Іб-(тетрагідрофуран-3-(К)-іл-окси)хіноксалін-2-іл|амін З7З
До розчину ТНЕ при 09С в атмосфері аргону додають 2-аніліно-б-хіноксалінол (0,23г, 0,97ммоль), с (5)-()-3-гідрокситетрагідрофуран (0,08бмл, 1,3ммоль) та трифенілфосфін (0,91г, 1,2ммоль). Порціями додають :з» РЕАО (0,18мл, 1,2ммоль). Реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної температури й перемішують протягом 1,5 години. Суміш концентрують і розподіляють між ЕОАс та Н»О. Органічний шар промивають НоО, соляним розчином, висушують (Ма95О)) і концентрують. Одержану в результаті олію жовтого кольору піддають - 15 хроматографії (5095 ЕЮАс/гексани) і захоплюють в ЕІЇХМІРА (ізопропанол). По краплях додають розчин НСІ/ЕЬБО і одержаний в результаті порошок червоно-оранжевого кольору висушують іп масцо. Порошок перемішують у т» Меон з промитою (ЗХ Н2ЬО, 5Х Меон) основною іонообмінною смолою. Суміш перемішують протягом 30 хвилин, сл фільтрують, концентрують і рекристалізують з Е(ЮАс/гексанів для одержання двома порціями продукту (т. пл. 173-17522). Анал. розрах. для Сі8Н.і7Ма3О»: С, 70,35; Н, 5,57; М, 13,67; Виявл.: С, 70,19; Н, 5,60; М 13,66. (95) 50 Приклад 11 2-Аніліно-6-ізопропокси-хіноксалінгідрохлорид
Ф До Ман (0,033г, 0,84ммоль) в атмосфері аргону додають мл МЕ. Порціями додають 2-аніліно-б6-хіноксалінол (0,1г, 0,42ммоль) у ї5мл ОМРЕ. Через 30 хвилин по краплях додають 2-бромопропан і розчин нагрівають до 502 протягом 1,5 години. Охолоджену реакційну суміш додатково охолоджують водою й розподіляють між ЕЮАс та Но»О, промивають НьО (ЗХ), соляним розчином, висушують (МаЗО»)) і концентрують.
Одержаний в результаті залишок піддають хроматографії (3095 ЕАс/гексани) для одержання 0,05г (Ф) діалкілованого продукту та 0,1г названої сполуки. Аналітичний зразок солі НСІ одержують шляхом додавання
ГІ ІРА/НСІ до розчину в ЕБОЛ/ЛРА вільної основи для одержання солі НОСІ (т. пл. 205-210 С дес.) Анал. розрах. для С47Н47М3О2 НОЇ: С, 64,65; Н, 5,74; М, 13,31; Виявл.: С, 64,51; Н, 5,90; М, 13,09. 60 Приклад 12 3-Циклогексилокси-6б,7-диметоксихіноксалін 1-оксид
Суміш 2 циклогексилокси-6б,7-диметоксихіноксаліну (110мг, О,3в8ммоль) та мета-хлоробензойної перкслоти (7095, 11Змг, О0,4бммоль) у їО0мл метиленхлориду перемішують при кімнатній температурі протягом доби. Розчин після фільтрації концентрують і залишок піддають хроматографії на силікагелі (2095 етилацетат/нексан) для одержання потрібного продукту (т. пл. 167-169 90). Подібним чином одержують б5 /транс-4-(6,7-Диметокси-4-окси-хіноксалін-2-іламіно)-циклогексанол (т. пл. 220-2222С). Анал. розрах. для
Сів6НаїМ304.0,2 НьО: С, 59-42; Н, 6,69; М, 12,99. Виявл.: С, 59,43; Н, 6,64; М, 12,95.
Проміжний приклад 1 4-Бромо-5-метокси-бензол-1,2-діаміндигідрохлорид
До розчину ЕТЮАс (50Омл) та 5-бромо-4-метокси-2-нітро-феніламіну (2,5г, їОммоль) в атмосфері аргону додають 595 Ра/С (0,5г). Реакційну суміш гідрогенізують при 50 фунтах на квадратний дюйм протягом 1 години.
Суміш фільтрують крізь целіт у розчин НСІЛРА/Е(ЮАс і прокладку промивають додатковим Е(Ас. Одержаний в результаті осад відфільтровують для одержання твердої речовини білого кольору.
Проміжний приклад 2 7-Бромо-6б-метокси-хіноксалін-2-ол та 6-Бромо-7-метокси-хіноксалін-2-ол
До розчину МеонН (15мл) в атмосфері аргону додають розтерті у порошок гранули Маон (0,86г, 21ммоль) та 4-бромо-5-метокси-бензол-1,2-діаміну дигідроксихлорид (2,7г, 9, Зммоль). Суміш перемішують протягом 10 7/0 Хвилин, потім порціями додають розчин 4595 етилгліоксилату у толуолі (2,7г, 12мМмоль). Реакційну суміш нагрівають зі зворотним охолодженням протягом 1 години, потім охолоджують. Додають воду, потім суспензію фільтрують. Одержану в результаті тверду речовину послідовно промивають НьО, Меон, ІРА та ЕББО для одержання порошку жовтого кольору.
Проміжний приклад З 7-Бромо-2-хлоро-6-метокси-хіноксалін та 6-Бромо-2-хлоро-7-метокси-хіноксалін
До суміші 7-бромо-6-метокси-хіноксалін-2-олу та б-бромо-7-метокси-хіноксалін-2-олу (1г, З, 9Уммоль) додають
РОСІ» (Б5мл). Реакційну суміш нагрівають зі зворотним охолодженням протягом 1 години, виливають у льодяну воду, фільтрують, а потім промивають водою для одержання твердої речовини жовто-коричневого кольору.
Визначене шляхом тн ЯМР співвідношення 7-бромо-2-хлоро-6-метокси-хіноксаліну : б-бромо-2-хлоро-7-метоксихіноксаліну становить приблизно 7:1.
Проміжний приклад 4 5 Хлоро-4-метокси-2-нітроанілін
До розчину М (5-хлоро-4-метокси-2-нітрофеніл)-ацетаміду (2г, 8,2ммоль) у 5М НС (20мл) додають 1,4-діоксан (1Омл) і суміш перемішують при 6б0еС протягом 1,5 години. Реакційну суміш концентрують і розподіляють між ЕЮАс/2М Маон. Водні шари промивають ЕЮАс (ЗХ), соляним розчином, висушують (Мазо з) адсорбують на силікагель і піддають хроматографії (70956 ЕІЮАс/гексани) для одержання порошку оранжевого сі
Кольору. о
Проміжний приклад 5 4-Хлоро-5-метокси-бензол-1,2-діамін дигідрохлорид
До розчину ЕЮАс (25мл) та 5-хлоро-4-метокси-2-нітрофеніламіну (1,6г, 7,9ммоль) в атмосфері аргону додають 595 Ра/С (0,5г). Реакційну суміш гідрогенізують при 50 фунтах на квадратний дюйм протягом 1 години.
Суміш фільтрують в атмосфері М» крізь целіт у розчин 1М НСІ/ЕБО в ЕЮАс і прокладку промивають додатковим «о ЕЮдАс. Одержаний в результаті осад відфільтровують для одержання твердої речовини білого кольору.
Проміжний приклад 6 7-Хлоро-6б-метокси-хіноксалін-2-ол та бХлоро-7-метокси-хіноксалін-2-ол о
До розчину 4-хлоро-5-метокси-бензол-1,2-діаміну дигідрохлориду (1,8г, 7,2ммоль) в ЕЮН (15мл) в атмосфері 1 аргону додають ТЕА (2,5мл, 14ммоль) при 09С. Суміш перемішують протягом 20 хвилин, а потім порціями додають розчин 4595 етилгліоксалату в толуолі (2,1г, 9У,Зммоль). Реакційну суміш нагрівають до кімнатної ч температури, нагрівають зі зворотним охолодженням протягом 1,5 години, потім охолоджують, додають воду, - потім суспензію фільтрують і послідовно промивають Н2О, ІРА та ЕБО для одержання порошку світло-жовтого кольору. Продукт кілька разів піддають азеотропній обробці толуолом і перед застосуванням висушують іп масцо. «
Проміжний приклад 7 2,7-Дихлоро-б-метокси-хіноксалін та 2,6-дихлоро-7-метокси-хіноксалін
До суміші 7-хлоро-6-метокси-хіноксалін-2-олу та б-хлоро-7-метокси-хіноксалін-2-олу (1г, 4,/ммоль) під СасСі» - с осушувальним патроном додають РОСІз (бмл). Реакційну суміш нагрівають зі зворотним охолодженням 30 и хвилин, виливають у холодний насичений розчин МансСо»з, фільтрують, потім промивають водою для одержання я твердої речовини. Визначене шляхом ІН ЯМР співвідношення 2,7-дихлоро-6-метокси-хіноксаліну : 2,6-дихлоро-7-метокси-хіноксаліну становить приблизно 6:1.
Сполуки формули І, описані у даному документі, інгібують інгібування розмноження клітин та/або утворення - клітинного матриксу та/або рух клітин (хемотаксис) через інгібування активності РОСЕ-К тирозинкінази. Велика їз кількість захворювань спричинюється або неконтрольованим відтворенням клітин або надмірним утворенням матриксу, або погано регульованою запрограмованою смертю клітин (апоптозом). Ці захворювання о поширюються на різні типи клітин і включають такі хвороби, як лейкемія, рак, гліобластома, псоріаз, запальні о 20 хвороби, хвороби кісток, фіброзні хвороби, атеросклероз та захворювання внаслідок пластичних операцій на коронарних, стегнових або ниркових артеріях, або фібропроліферативні хвороби, такі, як артрит, фіброз 4» легенів, нирок та печінки. Зокрема, повідомлялося, що РОСЕ та РОСБ-К є пов'язаними з певними типами раку та пухлин, такими, як рак мозку, рак яєчника, рак товстої кишки, рак передміхурової залози, рак легенів, саркома
Капоші та злоякісна меланома. Крім того, нерегульоване розмноження клітин виникає внаслідок коронарного ШшШунтувуання. Існує думка, що інгібування активності тирозинкінази можна використовувати для контролю
Ге! неконтрольованого відтворення клітин або надмірного утворення матриксу, або погано регульованої запрограмованої смерті клітин (апоптозу). ю Даний винахід стосується модуляції та/або інгібування клітинного сигналу, розмноження клітин та/або утворення позаклітинного матриксу та/або руху клітин (хемотаксису), контролювання аномального росту клітин 60 та запальної реакції клітин. Точніше, цей винахід стосується застосування заміщених сполук хіноліну або хіноксаліну, які виявляють селективне інгібування диференціації, розмноження, утворення матриксу, хемотаксису або вивільнення медіатора через ефективне інгібування активності тирозинкінази похідного від тромбоцитів рецептора фактора росту (РОСБ-К).
Ініціювання аутофосфорилювання, тобто, фосфорилювання самого рецептора фактора росту, та 65 фосфорилювання хазяїна внутрішньоклітинних субстратів є біохімічними подіями, які беруть участь у клітинному сигналі, розмноженні клітин, продукуванні матриксу, хемотаксисі та вивільнення медіатора.
Завдяки ефективному інгібуванню активності ЇсК тирозинкінази сполуки даного винаходу також можна застосовувати у лікуванні резистентності до трансплантації та аутоїмунних хвороб, таких, як ревматичний артрит, розсіяний склероз та системний червоний вовчак, при відторгненні трансплантатів, при хворобах хазяїна, спричинених пересадженими тканинами, при гіперпроліферативних захворюваннях, таких, як пухлини та псоріаз, та при хворобах, у яких клітини отримують сигнали перед запаленням, таких, як астма, запалення кишечника та панкреатит. У лікуванні резистентності до трансплантації сполука даного винаходу може бути застосована профілактично або у відповідь на негативну реакцію з боку людини на пересаджений орган або тканину. При профілактичному застосуванні сполуку даного винаходу вводять пацієнтові або у тканину або 7/0 орган, призначені для трансплантації, перед операцією з трансплантації. Профілактика також може включати введення медикаменту після операції з трансплантації, але до виникнення будь-яких ознак негативної реакції на трансплантацію. При введенні у відповідь на негативну реакцію сполуку даного винаходу вводять безпосередньо пацієнтові з метою подолання резистентності до трансплантації після виявлення зовнішніх ознак резистентності.
Згідно з іще однією ознакою винаходу, пропонується спосіб інгібування активності РОСЕ тирозинкінази, що /5 Включає контакт сполуки за п.1 з композицією, що містить РООЕ тирозинкіназу.
Згідно з іще однією ознакою винаходу, пропонується спосіб інгібування активності І ск тирозинкінази, що включає контакт сполуки за п.1 з композицією, що містить І сК тирозинкіназу.
Згідно з іще однією ознакою винаходу, пропонується спосіб лікування пацієнта, який страждає або є схильним до стану, який може бути покращений, або якого можна запобігти шляхом введення інгібітора 2о активності РОСР-К тирозинкінази та/або активності І сК тирозинкінази, наприклад, описаних вище захворювань, який включає введення пацієнтові ефективної кількості сполуки формули І! або композиції, що містить сполуку формули І! або її фармацевтично прийнятну сіль.
Згадане нами лікування має розумітися як таке що включає профілактичну терапію, а також лікування виявлених захворювань. с
Обсяг даного винаходу також включає фармацевтичні композиції, які містять фармацевтично прийнятну кількість принаймні однієї зі сполук формули І разом з фармацевтично прийнятним носієм, наприклад, і) ад'ювантом, розріджувачем, покриттям та інертним наповнювачем.
На практиці сполуки або композиції для лікування згідно з даним винаходом можуть вводитись у будь-якій прийнятній формі, наприклад, шляхом інгаляції, за місцем, перентерально, ректально або перорально, краще - Ге зо перорально. Більш конкретними маршрутами введення є внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, підшкірний, внутрішньоочний, внутрішньосиновіальний, кишковий, внутрішньочеревинний, трансепітеліальний, включаючи і, крізьшкірний, очний, під'язиковий, щічний, шкірний, назальна інгаляція через нагнітання та аерозоль. ю
Сполуки формули можуть існувати у формах, які дозволяють введення через найбільш підходящий маршрут, і винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять принаймні одну сполуку згідно з винаходом, « зв яка є підходящою для застосування як медикамент. Ці композиції можуть бути одержані традиційними ї- способами, з застосуванням одного або кількох фармацевтично прийнятних ад'ювантів або інертних наповнювачів. Ад'юванти включають, крім іншого, розріджувачі, стерильні водні середовища та різні нетоксичні органічні розчинники. Композиції можуть існувати у формі таблеток, пілюль, гранул, порошків, водних розчинів або суспензій, розчинів для ін'єкцій, еліксирів або сиропів і може містити один або кілька агентів, вибраних «
З групи, що включає підсолоджувачі, такі як цукроза, лактоза, фруктоза, сахарин або Миїгазмуеєї Ф, з с ароматизатори, такі, як олія перцевої м'яти, олія гаультерії, або вишневі або апельсинові ароматизатори, барвники або стабілізатори, такі, як метил- або пропіллараамінобензойна кислота з метою одержання ;» фармацевтично прийнятних композицій.
Вибір зв'язувального матеріалу та вміст активної речовини у зв'язувальному матеріалі, як правило, визначають згідно з розчинністю та хімічними властивостями продукту, конкретним способом введення та -І умовами, яких слід дотримуватися у фармацевтичній практиці. Наприклад, для одержання таблеток, пілюль, капсул та ін. можуть застосовуватися інертні наповнювачі, такі, як лактоза, цитрат натрію, карбонат кальцію, ве вторинний кислий фосфорнокислий кальцій, та дезінтегратори, такі, як крохмаль, альгінові кислоти та деякі с складні силікагелі разом з мастилами, такими, як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію та тальк. Для одержання капсул краще застосовувати лактозу та рідкий носій, такий, як поліетиленгліколі з високою о молекулярною масою. Для покриття або іншої зміни фізичної форми дозованої одиниці застосовують різні інші
Ф матеріали. Наприклад, таблетки, пілюлі або капсули можуть бути вкриті шелаком, цукром або і тим, і іншим.
Якщо застосовують водні суспензії, вони можуть містити емульгатори або агенти, які сприяють суспендуванню.
Також застосовують розріджувачі, такі, як цукроза, етанол, поліоли, такі, як поліетиленгліколь, дв пропіленгліколь та гліцерин та хлороформ, або їх суміші. Крім того, активна сполука може бути включена до композицій тривалого вивільнення. (Ф, Для перорального введення активна сполука може бути введена, наприклад, з інертним розріджувачем або з ка придатним для засвоєння харчовим носієм, або може бути включена у тверді або м'які желатинові капсули, або може бути спресована у таблетки, або може міститись безпосередньо у дієтичній їжі, або може бути включена в бо інертний наповнювач і може застосовуватися у формі засвоюваних організмом таблеток, щічних таблеток, капсул, еліксирів, суспензій, сиропів, галет та ін.
Для парентерального введення застосовують емульсії, суспензії або розчини сполук згідно з винаходом у рослинній олії, наприклад, кунжутовій олії, арахісовій олії або оливковій олії, або у водно-органічних розчинах, таких, як вода та пропіленгліколь, органічних естерах для ін'єкцій, таких, як етилолеат, а також у б5 стерильних водних розчинах фармацевтично прийнятних солей. Форми для ін'єкцій мають бути рідкими настільки, щоб їх можна було легко набирати у шприц, і має підтримуватися належна плинність, наприклад,
через застосування покриття, такого, як лецитин, через підтримання потрібного розміру частинок (у разі дисперсії) та застосування поверхнево-активних речовин. Тривала абсорбція композицій для ін'єкцій може бути викликана застосуванням агентів, які затримують абсорбцію, наприклад, моностеарату алюмінію та желатину.
Розчини солей продуктів згідно з винаходом є особливо придатними для введення через внутрішньом'язові або підшкірні ін'єкції Розчини активної сполуки як вільної основи або фармацевтично прийнятної солі приготовляють у воді, відповідним чином змішаній з поверхнево-активною речовиною, такою, як гідроксипропілделюлоза. Також можуть бути одержані дисперсії у гліцерині, рідких поліетиленгліколях та їх сумішах та оліях. Водні розчини, які також, що включають розчини солей у чистій дистильованій воді, /о застосовують для внутрішньовенного введення за умови, що їх рівень рН є відповідно відрегульованим, що вони є належно буферованими і є ізотонічними, з достатньою кількістю глюкози або хлориду натрію, і що вони є стерилізованими нагріванням, опроміненням, мікрофільтрацією та/або різними антимікробними та протигрибковими агентами, наприклад, параамінобензойними кислотами, хлоробутанолом, фенолом, сорбіновою кислотою, тимерозалом та ін.
Стерильні розчини для ін'єкцій одержують шляхом включення активної сполуки у необхідній кількості у відповідний розчинник з різними іншими інгредієнтами, переліченими вище, після чого здійснюють стерилізацію фільтруванням. Як правило, дисперсії одержують шляхом включення різних стерилізованих активних інгредієнтів у стерильний зв'язувальний матеріал, який містить основне дисперсійне середовище та інші необхідні інгредієнти з перелічених вище. У разі стерильних порошків для одержання стерильних розчинів для ін'єкцій оптимальними способами одержання є сушіння у вакуумі та сублімаційне сушіння, які забезпечують порошок активного інгредієнта плюс будь-який додатковий потрібний інгредієнт з його попередньо стерильно фільтрованого розчину.
Для місцевого введення застосовують гелі (на основі води або спирту), креми або мазі, що містять сполуки винаходу. Сполуки винаходу також можуть бути включені у гель або матеріал основи для нанесення з с г пластиром, який забезпечує регульоване вивільнення сполуки через крізьшкірний бар'єр.
Для введення шляхом інгаляції сполуки винаходу розчиняють або суспендуютть у підходящому носії для і) застосування у розпилювачі або аерозолі суспензії або розчину, або абсорбують або адсорбують у підходящий твердий носій для застосування в інгаляторі сухого порошку.
До твердих композицій для ректального введення належать супозиторії, складені згідно з відомими Ге зо способами, що містять принаймні одну сполуку формули І.
Композиції згідно з винаходом також складають таким чином, щоб перешкоджати їх швидкому усуненню зі і стінок судин (артерій або вен) шляхом конвекції та/або дифузії, таким чином, збільшуючи час перебування ю вірусних частинок у потрібному місці дії. Для тривалого вивільнення може бути застосоване периадвентиційне депо, що включає сполуку згідно з винаходом. Одним з таких депо для введення сполуки згідно з винаходом - зв Може бути співполімерна основа, така, як етиленвініловий ацетат або полівініловий спиртовий гель, оточений ї- силастиковою оболонкою. В альтернативному варіанті сполука згідно з винаходом може вводитися за місцем з полісилоксану, імплантованого в адвентицію.
Альтернативний підхід до зведення до мінімуму вимивання сполуки згідно з винаходом під час підшкірного, крізьсудинного введення включає застосування мікрочастинок, які елююють медикамент і не піддаються дифузії. «
Ці мікрочастинки можуть складатися з різних синтетичних полімерів, таких, як, наприклад, полілактид, або з с природних речовин, включаючи білки або полісахариди. Такі мікрочастинки дозволяють оперативно маніпулювати змінними, включаючи загальну дозу медикаменту та динаміку його вивільнення. Мікрочастинки ;» ефективно вводять шляхом ін'єкції у стінки артерій або вен через пористий катетер з балончиком або балончик зі стентом і утримують у стінці судин та периадвентиційній тканині принаймні приблизно два тижні. Композиції та методологія для місцевого внутрішньосудинного сайт-специфічного введення терапевтичних агентів -І обговорюються у роботі |Кеїззеп еї аї!., (У. Ат. СоїІЇ. СагаїоІ. 1994, 23: 1234-1244)), на яку нами робиться посилання в її повному обсязі. пи Композиція згідно з винаходом також може включати гідрогель, який одержують з будь-якого біологічно с сумісного або нецитотоксичного (гомо- або гетеро) полімеру, такого, як полімер гідрофільної поліакрилової
Кислоти, який може діяти як губка, що абсорбує медикамент. Такі полімери описано, наприклад, у заявці о М/093/08845, на яку нами робиться посилання в її повному обсязі. Деякі з них, наприклад ті, які одержують з
Ф етилен- та/або пропіленоксиду, випускаються серійно.
У застосуванні сполук згідно з винаходом для лікування патологій, пов'язаних з гіперпролірфреративними захворюваннями, сполуки згідно з винаходом вводять різними шляхами. Для лікування рестенозу сполуки винаходу вводять безпосередньо у стінки кровоносних судин за допомогою балончика для пластичної операції на судинах, вкритого гідрофільною плівкою (наприклад, гідрогелем), насиченою сполукою, або за допомогою
Ф) будь-якого іншого катетера, що містить інфузійну камеру для сполуки, яка може бути застосована точно у місці, ка яке потребує лікування, і забезпечує ефективне вивільнення сполуки за місцем розташування клітин, які мають бути піддані лікуванню. Цей спосіб уведення вигідний тим, що забезпечує швидкий контакт сполуки з клітинами, бо які потребують лікування.
Спосіб лікування згідно з винаходом в оптимальному варіанті полягає у введенні сполуки згідно з винаходом у місці, яке має бути піддане лікуванню. Наприклад, гідрогель, що містить композицію, може бути відкладений безпосередньо на поверхні тканини, яка має бути піддана лікуванню, наприклад під час хірургічного втручання.
Вигідним є те, що гідрогель вводять у потрібне місце всередині судини шляхом покриття катетера, наприклад, 65 катетера з балончиком, та введення у стінку судини, в оптимальному варіанті - під час пластичної операції на судинах. В особливо вигідному варіанті насичений гідрогель вводять у місці, яке має бути піддане лікуванню,
за допомогою катетера з балончиком. Балончик при просуванні катетера до потрібної судини може супроводжуватися захисною оболонкою, щоб звести до мінімуму вимивання медикаменту після введення катетера у кровотік.
Інший варіант втілення винаходу забезпечує введення сполуки згідно з винаходом за допомогою перфузійних балончиків. Ці перфузійні балончики, які дозволяють підтримувати кровотік, а отже, знижують ризик ішемії міокарда, після роздування балончика також дозволяють вводити сполуку за місцем при нормальному тиску протягом відносно довгого часу, більш, ніж двадцять хвилин, що може бути необхідним для його оптимальної дії.
В альтернативному варіанті може бути застосований спрямований катетер з балончиком ("спрямований катетер умо З балончиком для пластичної операції на судинах", Мапвіїєїй Меаіса!І, Вовіоп Зсіепійіс Согр., Вотертаун,
Масачусетс). Останній складається з традиційного балончика, вкритого шаром з 24 перфорованих каналів, які заповнюються через незалежний просвіт через додатковий інфузійний отвір. Різні типи катетерів з балончиком, такі, як подвійний балончик, пористий балончик, мікропористий балончик, канальний балончик, балончик зі стентом та гідрогелевий катетер, усі з яких можуть бути застосовані для здійснення винаходу, описано у роботі /5 ІКеївзеп еї аї., (1994)), на яку нами робиться посилання в її повному обсязі.
Застосування перфузійного катетера з балончиком є особливо вигідним, оскільки одночасно має переваги утримування балончика у роздутому стані протягом довшого періоду часу зі збереженням властивостей полегшеного ковзання, та сайт-специфічності гідрогелю.
Інший аспект даного винаходу стосується фармацевтичної композиції, яка включає сполуку згідно з го винаходом та полоксамер, такий, як Роіохатег 407, який є нетоксичним, біологічно сумісним поліолом промислового виробництва (ВАЗЕ, Парсиппені, Нью-Джерсі).
Полоксамер, просочений сполукою згідно з винаходом, може бути відкладений безпосередньо на поверхні тканини, яка має бути піддана лікуванню, наприклад під час хірургічного втручання. Полоксамер має практично ті ж самі переваги, що й гідрогель, маючи нижчу в'язкість. сч
Застосування канального катетера з балончиком з полоксамером, просоченим сполукою згідно з винаходом є особливо вигідним. У цьому разі одночасно досягаються переваги утримування балончика у роздутому стані і) протягом довшого періоду часу зі збереженням властивостей полегшеного ковзання, та сайт-специфічності полоксамеру.
Відсоток активного інгредієнта у композиціях винаходу може змінюватися, необхідно лише, щоб він становив Ге зо таку пропорцію, щоб можна було отримати потрібну дозу. Зрозуміло, що приблизно одночасно можуть бути введені кілька одиничних доз. Дозу для введення визначає лікар або кваліфікований професіонал-медик, і вона і залежить від потрібного терапевтичного ефекту, маршруту введення та тривалості лікування, а також від стану му пацієнта. Для дорослого пацієнта доза, як правило, становить від приблизно 0,001 до приблизно 50, в оптимальному варіанті - від приблизно 0,001 до приблизно 5, мг/кг маси тіла на день при інгаляції, від « приблизно 0,01 до приблизно 100, в оптимальному варіанті - від 0,1 до 70, ще краще - від 0,5 до 10, мг/кг ї- маси тіла на день при пероральному введенні, і від приблизно 0,001 до приблизно 10, в оптимальному варіанті - від 0,01 до 10, мг/кг маси тіла на день при внутрішньовенному введенні. У кожному конкретному випадку дозу визначають згідно з чинниками, характерними для пацієнта, який має бути підданий лікуванню, такими, як вік, маса, загальний стан здоров'я та інші характеристики, які можуть впливати на ефективність сполуки згідно з « Винаходом. шщ с Сполуки/композиції згідно з винаходом можуть вводитись з необхідною частотою для одержання потрібного . терапевтичного ефекту. Деякі пацієнти можуть реагувати швидко на більш високу або більш низьку дозу, і значно и?» нижчі підтримуючі дози для них можуть бути достатніми. Для інших пацієнтів може бути необхідним довготривале лікування у межах від 1 до 4 доз на день, згідно з фізіологічними потребами кожного конкретного пацієнта. Взагалі, активний продукт може вводитись перорально від 1 до 4 разів на день. Звичайно, для інших -І пацієнтів необхідна норма становить не більше, ніж одна або дві дози на день.
Сполуки згідно з даним винаходом також можуть складатися для застосування у поєднанні з іншими ве терапевтичними агентами або у зв'язку з застосуванням методів терапії для фармакологічних умов, які можуть с бути поліпшені через застосування сполуки формули І, таких, як нижчевказані:
Сполуки згідно з даним винаходом можуть застосовуватися у лікуванні рестенозу після пластичної операції о на судинах з застосуванням будь-якого засобу, такого, як балончик, ампутація або лазерні технології. Сполуки
Ф згідно з даним винаходом можуть застосовуватися у лікуванні рестенозу після розміщення стента у судинній мережі або як 1) попереднє лікування при закупорюванні судин, або 2) у разі, коли операція з застосуванням будь-яких засобів не забезпечує прохідності артерії. Сполуки даного винаходу можуть застосовуватися боб перорально, парентерально, або наноситись за місцем через застосування спеціального засобу, або як відповідним чином рецептоване покриття на стенті. (Ф, Для місцевого нанесення як покриття на стенті вкритий стент виготовляють, наносячи полімерний матеріал, ка який включає сполуку винаходу, принаймні на одну поверхню стента.
До полімерних матеріалів, придатних для включення у сполуку винаходу, включають полімери, які мають бо Відносно низьку температуру обробки, такі як полікапролактон, полі(етилен-ко-вінілацетат) або полі(вінілацетат), або ненаповнений кремнійорганічний вулканізат та полімери, що мають подібну відносно низьку температуру обробки. До інших підходящих полімерів належать нездатні до розкладу полімери, які здатні нести та доставляти терапевтичні медикаменти, такі, як латекси, уретани, полісилоксани, стирол-етилен/бутилен-стирол-блокспівполімери (ЗЕВ5) та здатні до біологічного розкладу біологічно 65 абсорбовані полімери, здатні нести й доставляти терапевтичні медикаменти, такі, як полі-ОЇ -молочна кислота (0ПІ-РГА) та полі-І -молочна кислота (І РІА), поліортоестери, поліімінокарбонати, аліфатичні полікарбонати та поліфосфазоли.
У полімер, що несе медикамент, також може бути включений порозиген шляхом додавання порозигена до полімеру разом з терапевтичним медикаментом для утворення пористої полімерної мембрани, що несе медикамент. "Порозиген" означає будь-який компонент, наприклад, мікрогранули хлориду натрію, лактози або гепарину, який, наприклад, розчиняється або іншим чином розкладається при потраплянні у рідини організму, залишаючи після себе пористу мережу у полімерному матеріалі. Пори, які залишаються після таких порозигенів, як правило, мають розмір 10 мікронів. Пори, утворені такими порозигенами, як поліетиленгліколь (РЕС), поліетиленоксид/поліпропіленоксид (РЕО/РРО) співполімери, наприклад, можуть мати розмір менше одного 7/о Мікрона, хоча й інші подібні матеріали, які викликають відокремлення фаз від основного полімерного матеріалу, що несе медикамент, і згодом можуть вимиватися рідинами організму, також можуть бути придатними для утворення пор, менших за один мікрон. Полімерний матеріал наносять на стент, тоді як терапевтичний медикамент та порозигенний матеріал містяться у полімерному матеріалі, дозволяючи порозигенові розчинятися або розкладатися рідинами організму при розміщенні стента у кровоносній судині, або ж, порозиген може бути розчинений і видалений з полімерного матеріалу для утворення пор у полімерному матеріалі перед поміщенням полімерного матеріалу разом зі стентом у кровоносну судину.
Якщо потрібно, на полімер, що несе медикамент, також наносять регулюючу швидкість мембрану для обмеження швидкості вивільнення сполуки винаходу. Мембрану, що регулює швидкість, наносять як покриття з розчину, або ламінуванням. Нанесена на полімерний матеріал мембрана, що регулює швидкість, може бути го утворена таким чином, щоб мати рівномірний розподіл порозигену у мембрані, що регулює швидкість, і порозиген у регулюючій швидкість мембрані може розчинятися, залишаючи по собі у регулюючій швидкість мембрані пори розміром, наприклад, 10 мікронів або 1 мікрон, хоча пори також можуть бути меншими за 1 мікрон. Порозиген у регулюючій швидкість мембрані може бути, наприклад, хлоридом натрію, лактозою, гепарином, поліетиленгліколем, співполімерами поліетиленоксид/поліпропіленоксид та їх сумішами. сч
В іншому аспекті покриття на стенті може бути утворене шляхом нанесення сполуки винаходу на принаймні одну поверхню стента для утворення біологічно активного шару з наступним нанесенням одного або кількох і) шарів пористого полімерного матеріалу на біологічно активний шар таким чином, щоб пористий полімерний матеріал мав товщину, достатню для забезпечення регульованого вивільнення сполуки.
Пористий полімерний матеріал складається з поліаміду, парилену або похідної парилену, які наносять на Ге
Зо бтент осадженням з газової фази без каталізатора. "Парилен" означає полімер на основі п-ксилілену, одержаний шляхом полімеризації газової фази, як описано у патенті США Мо5,824,049, на який нами робиться посилання. і,
В альтернативному варіанті пористий полімерний матеріал наносять шляхом плазмового осадження. ю
Прикладами полімерів, придатних для плазмового осадження, є полі(етиленоксид), полі(етиленгліколь), полі(пропіленоксид) та полімери метану, силікону, тетрафтороетилену, тетраметилдисилоксану та ін. «
Інші підходящі полімерні системи включають полімери, які походять від мономерів, що піддаються ї- фотополімеризації, таких, як рідкі мономери, які в оптимальному варіанті мають принаймні два здатні до зшивання С-С (вуглець-вуглець) подвійні зв'язки, є негазоподібними адитивними етиленненасиченими сполуками, які піддаються полімеризації і мають температуру кипіння вище 100 С при атмосферному тиску, молекулярну масу приблизно 100-1500, і є здатними до швидкого утворення адитивних полімерів з високою « молекулярною масою. В оптимальному варіанті мономер є адитивним поліетиленненасиченим естером 8 с акрилової або метакрилової кислоти, що піддається фотополімеризації і містить два або більше акрилатних або й метакрилатних групи на молекулу, або його суміші. Прикладами таких багатофункціональних акрилатів є "» етиленглікольдіакрилат, етиленглікольдиметакрилат, триметилпропантриакрилат, триметилопропантриметакрилат, пентаеритриттетраакрилат або пентаеритриттетраметакрилат, 1,6-гександіолдиметакрилат та діетиленглікольдиметакрилат. -І У деяких особливих випадках також можуть застосовуватися моноакрилати, такі, як н-бутилакрилат, н-бутилметакрилат, 2-етилгексилакрилат, лаурилакрилат та 2-гідроксипропілакрилат. У невеликій кількості ть можуть застосовуватися також аміди (мет)акрилової кислоти, такі, як н-метилолметакриламідбутиловий етер. с Придатними є також н-вінілові сполуки, такі, як н-вінілпіролідон, вінілові естери аліфатичних монокарбонових Кислот, такі, як вінілолеат, вінілові етери діолів, такі, як бутандіол-1,4-дивініловий етер і аліловий етер о та аліловий естер. Придатними є також інші мономери, такі, як продукти реакції ди- або полікпоксидів, таких,
Ф як бутандіол-1, 4-дигліцидилового етеру або бісфенол А дигліцидилового етеру з (мет)акриловою кислотою.
Характеристики рідкого дисперсійного середовища, яке піддається фотополімеризації, можуть бути змінені для конкретних цілей шляхом вибору відповідних мономерів або їх сумішей.
До інших застосовуваних полімерних систем належить полімер, який є біологічно сумісним і мінімізує подразнення стінок судин при імплантованому стенті. Полімер може бути або біологічно стійким, або біологічно іФ) абсорбованим полімером, залежно від потрібної швидкості вивільнення або потрібного ступеня стабільності ко полімеру. До біологічно абсорбованих полімерів, які можуть бути застосовані, належать полі(І-молочна кислота), полікапролактон, полі(лактид-ко-гліколід), полі(гідроксибутират), полі бо «гідроксибутират-ко-валерат), полідіоксанон, поліортоестер, поліангідрид, полі(гліколева кислота), полі(О,Ї -молочна кислота), полі(гліколева кислота - котриметиленкарбонат), поліфосфоестер, поліфосфоестеруретан, полі(амінокислоти), ціаноакрилати, полі(триметиленкарбонат), полі(імінокарбонат), кополі(етер-естери) (наприклад, РЕО/РІ А), поліалкіленоксалати, поліфосфазоли та біомолекули, такі, як фібрин, фібриноген, целюлоза, крохмаль, колаген та гіалуронова кислота. Також можуть застосовуватися біологічно бе стійкі полімери з відносно низькою хронічною тканинною реакцією, такі, як поліуретани, силікони та поліестери, а також інші полімери, якщо вони можуть бути розчинені й затверджені або полімеризовані на стенті, такі, як поліолефіни, полізобутилен та співполімери етилен-альфаолефін; акрилові полімери та співполімери, вінілгалідні полімери та співполімери, такі, як полівінілхлорид; полівінілові етери, такі, як полівінілметиловий етер; полівініліденгаліди, такі, як полівініліденфторид та полівініліденхлорид; поліакрилонітрил, полівінілкетони, полівінілові ароматичні сполуки, такі, як полістирол, полівінілові естери, такі, як полівінілацетат; співполімери вінілових мономерів один з одним та олефіни, такі, як співполімери етилен - метиловий етер метакрилової кислоти, співполімери акрилонітрил-стирол, АВ5З-смоли та співполімери етилен - вінілацетат; поліаміди, такі, як Муопе 6б та полікапролактам; алкільні смоли, полікарбонати; поліоксиметилени; поліїміди, поліетери; епоксидні смоли, поліуретани; віскоза; триацетат віскози; целюлоза, /о ацетат целюлози, бутират целюлози; ацетатбутират целюлози; целофан, нітрат целюлози; пропіонат целюлози; етери целюлози та карбоксиметилцелюлоза.
Крім плазмового осадження та осадження газової фази, можуть бути застосовані й інші способи нанесення різних покрить на поверхні стентів. Наприклад, на стент наносять розчин полімеру і розчинникові дають випаритися, таким чином, залишаючи на поверхні стента покриття з полімеру та терапевтичної речовини. Як /5 правило, розчин наносять на стент або напиленням розчину на стент, або зануренням стента у розчин.
Сполуки згідно з даним винаходом можуть застосовуватися у лікуванні рестенозу у поєднанні з будь-яким антикоагулянтом, антитромботичним або профібринолітичним агентом. Часто пацієнтів одночасно піддають лікуванню до, під час та після процедур втручання агентами цих класів або з метою безпечного виконання процедури втручання, або для запобігання негативного впливу утворення тромбів. Прикладами класів агентів, 2о Відомих як антикоагулянти, антитромботичні або профібринолітичні агенти є будь-які композиції гепарину, гепарини низької молекулярної маси, пентасахариди, антагоністи рецепторів фібриногену, інгібітори тромбіну, інгібітори Фактора Ха або інгібітори Фактора Міа.
Сполуки згідно з даним винаходом можуть застосовуватися у комбінації з будь-яким протигіпертонічним агентом або холестерин- або ліпідорегулюючим агентом у лікуванні рестенозу або атеросклерозу одночасно з с ов лікуванням підвищеного кров'яного тиску або атеросклерозу. Прикладами агентів, які застосовують у лікуванні підвищеного кров'яного тиску, є сполуки таких класів: бетаблокатори, інгібітори АСЕ, антагоністи кальцієвих і) каналів та антагоністи альфа-рецепторів. Прикладами агентів, які застосовують у лікуванні підвищеного рівня холестерину або нерегульованого рівня ліпідів є сполуки, які є інгібіторами НМОСоОА-редуктази, сполуки класу фібратів. «о зо Сполуки згідно з даним винаходом можуть застосовуватися у лікуванні різних форм раку, або окремо, або у комбінації зі сполуками, які традиційно застосовують у лікуванні раку. о
Зрозуміло, що даний винахід включає комбінації сполук згідно з даним винаходом з одним або кількома ю агентами вищезгаданого терапевтичного класу.
Сполуки, які входять в об'єм даного винаходу, виявляють помітну фармакологічну активність згідно з « випробуваннями, описаними в літературі, і результати цих випробувань співставляються з фармакологічною ча активністю в організмах людини та інших ссавців. Представлені нижче результати фармакологічних іп міго та іп мімо випробувань є типовими для характеристики сполук згідно з даним винаходом.
Одержання фармацевтичних композицій та фармакологічні випробування
Сполуки, які входять в об'єм даного винаходу, виявляють значну активність як інгібітори активності « тирозинкінази Її мають терапевтичну цінність як клітинні антипроліферативні агенти для лікування певних з с захворювань, включаючи псоріаз, атеросклероз та рестенозні пошкодження. Сполуки, які входять в об'єм даного винаходу, виявляють модуляцію та/або інгібування клітинного сигналу та/(або розмноження клітин та/або ;» утворення матриксу та/або хемотаксису та/або запальної реакції клітин і можуть застосовуватися у запобіганні або затриманні випадків або рецидивів таких захворювань, або лікування таких захворювань іншим чином.
Для визначення ефективності сполук даного винаходу застосовують описані нижче фармакологічні -І випробування, прийняті серед спеціалістів і визнані такими, що співставляються з фармакологічною активністю у ссавців. Сполуки, які входять в об'єм даного винаходу, піддавали цим різним випробуванням, і отримані ве результати вважають порівнюваними з активністю посередника диференціації клітин. Результати цих с випробувань дають достатню інформацію спеціалістам у галузі фармакології та медичної хімії для визначення параметрів для застосування досліджуваних сполук в одному або кількох описаних нами способах терапії. о 1. ЕИЗА-аналіз аутофосфорилювання РОСБЕ-К тирозинкінази
Ф Зазначений аналіз здійснюють, як описано у роботі (ОоІе еї аї., 0). Мед. Спет. 1994, 37, 2627)|), на яку нами робиться посилання, за винятком застосування лізатів клітин гладеньких м'язів аорти людини (НАМ5ЗС), як описано нижче. 2. Загальна процедура аналізу матогенезу а. Культура клітин
Ф) Клітини гладеньких м'язів аорти людини (пасаж 4-9) поміщують у 9б-лункові планшети у живильному ка середовищі, 6000 клітин на лунку, і залишають для розвитку на 2-3 дні.
При приблизно 85595 злитті ріст клітин зупиняють середовищем, що не містить сироватки (ЗЕМ). во б. Аналіз мітогенезу
Через 24 години недостатності сироватки середовище забирають і замінюють на сполуку для випробування / зв'язувальний матеріал у ЗЕМ (200мкл на лунку). Сполуки солюбілізують у культурі клітин ОМБО при концентрації 10мМ і здійснюють подальші розведення у ЗЕМ.
Через ЗОхв попередньої інкубації зі сполукою клітини стимулюють РОСЕ при 1Онг/мл. Підрахунки здійснюють 65 двічі зі стимульованими та нестимульованими лунками при кожній концентрації сполуки.
Через чотири години додають 1мккКі ЗН тимідину на лунку.
Культури термінують через 24 годин після додавання фактора росту. Клітини піднімають трипсином і збирають на плоский фільтр, застосовуючи автоматичний збирач клітин (УМаїїас МаспІІ96). Плоский фільтр поміщують у сцинтиляційний лічильник (УМаїІас Вейаріа(е) для визначення включеної у ДНК мітки.
З. Аналіз хемотаксису
Клітини гладенького м'яза аорти людини (НАЗМС) у ранніх пасажах одержують з АТСС. Клітини вирощують у середовищах Сіопейсв ЗтоОМ 2 бБіпдіебцоїв і застосовують у пасажах 4-10. При 8095 злитті клітин до середовища додають флуоресцентний зонд, кальцеїн АМ (5мММ, Моіесшціаг Ріобе) і клітини інкубують протягом 30 хвилин. Після промивання буферним соляним розчином НЕРЕЗ клітини піднімають трипсином і нейтралізують 76 буфером МСОВ 131 (Сірсо) з 0,195 ВБА, 10ММ глутаміну та 1095 ембріональної телячої сироватки. Після центрифугування клітини промивають ще раз і ресуспендуютть у тому самому буфері без ембріональної телячої сироватки при ЗО0ОООклітин/(бОмл. Клітини інкубують з різними концентраціями сполуки формули І! (кінцева концентрація ОМЗО - 195) протягом ЗОхв. при 37 «С. Для дослідження хемотаксису застосовують 96б-лункові модифіковані камери Воудеп (Меийгоргобе, Іпс.) та полікарбонатну мембрану з розміром пор 8мм (Рогеїйїсз, СА). 7/5 Мембрану вкривають колагеном (Зідта С3657, 0, 1мг/мл). РОСЕ-рр (Знг/мл) у буфері зі сполукою формули | і без неї поміщують у нижню камеру. Клітини (30000) з інгібітором і без нього поміщують у верхню камеру.
Клітини інкубують протягом 4 годин. Мембрану фільтра забирають і забирають клітини з верхнього боку мембрани. Після висушування визначають флуоресценцію на мембрані з застосуванням Сіюїйсог І! (МійПіроге) при збудженні/довжині емісійної хвилі 485/53О0нм. У кожному експерименті середню міграцію клітин визначали на основі шістьох зразків. Відсоток інгібування визначають за значеннями для оброблених ОМ5О контрольних зразків. З п'яти точок розраховували залежне від концентрації інгібування ІС со. Результати представлено як середнє значення 4 ЗЕМ (стандартна похибка) з п'яти таких експериментів. 4. Очищення ЕСЕ-рецептора
В основі очищення ЕСЕ-рецептора лежить процедура Ярдена та Шлессінгера (Магдеп апа 5спіезвіпдег). Ге А4дЗ1 клітини вирощують у пляшках 8Осм? до злиття (2х10" клітин на пляшку). Клітини двічі промивають РВЗ і о збирають з РВ5, що містить 110ммоль ЕОТА (протягом 1 години при 372С і центрифугують при бОбг протягом 10 хвилин. Клітини солюбілізують у їмл на 2х10! клітин холодного солюбілізаційного буфера (5ХОммоль Нерез- буфера, рН 7,6, 195 Ттійоп Х-100, 150ммоль Масі, бммоль ЕСТА, їммоль РМ5Е, 5Омг/мл апротиніну, 25ммоль бензамідину, бмг/мл Іециреріїс та 1Омг/мл інгібітора трипсину сої) протягом 20 хвилин при 4 20. Після і-й центрифугування при 100000г за 30 хвилин спливаючий шар подають на М/СА-агарозну колонку (Л0О0мл згущеної «У смоли на 2х107 клітини) і збовтують протягом 2 годин при 42С. Неабсорбований матеріал забирають і смолу ою промивають двічі НТМ буфером (5Оммоль Нерез, рН 7,6, 0,195 Топ Х-100, 150ммоль Масі), двічі НЕМ буфером, що містить ТМ Масі, їі двічі НТМО буфером (5Оммоль Нерез, рН 7,6, 0,195 Ттійоп Х-100, 150ммоль Масі і 1095 « гліцерину). СЕ рецептор елююють партіями НТКО буфером, що містить 0,5М н-ацетил-О-глюкозаміну (200мл на чн 2х107 клітин). Елюйований матеріал зберігають в аліквотних кількостях при 702 і розводять перед застосуванням ТМТМО буфером (5Оммоль Ттгіз-Мез буфера, рН 7,6, 0,195 Тгпйоп Х-100, 150ммоль Масі, 1090 гліцерину). 5. Інгібування ЕСЕ-К аутофосфорилювання «
А431 клітини вирощують до злиття у кюветах з культурою вкритої фібропектином тканини людини. Після 8 с 2-разового промивання РВЗ5 крижаної температури клітини розчиняють додаванням 500мл на кювету лізисного й буфера (5Оммоль, Нерез, рН 7,5, 150ммоль Масі, 1,5ммоль МосСі», їммоль ЕСТА 1095 гліцерину, 195 тритон Х "» 100, їТммоль РМ5БЕ, 1мг/мл апротиніну, тмг/мл лейпептину) та інкубуванням протягом 5 хвилин при 4 2С. Після стимулювання ЕСЕ (500мг/мл 10 хвилин при 172С) здійснюють імунопреципітацію за допомогою анти-СОр-К (від 108) та реакцію аутофосфорилювання (аліквоти 5Омл, ЗмкКі |г-2РІ)АТР) у присутності 2 або 10мММ сполуки згідно - з даним винаходом протягом 2 хвилин при 42С. Реакцію зупиняють додаванням гарячого буфера для зразка для ї» електрофорезу. Після аналізу ЗЮОА-РАСЕ (7,595 ев) здійснюють авторадіографію та кількісний аналіз денситометричним скануванням рентгенівських плівок. 1 а. Культура клітин со 20 Клітини НЕК 14 та К/21А одержують шляхом тренсфекції МІНЗТЗ клітин (клон 2,2) (С. Егуїїпо, МС, МІН), які не мають ендогенних ЕсСЕ-рецепторів, з послідовностями КДНК ЕСЕ-рецептора тикого типу або мутантним 0 ЕСРЕ-рецептором, який не має активності тирозинкінази (де Гуз 721 у місці зв'язування АТР заміщено
АІа-залишком відповідно). Усі клітини вирощують у ОМЕМ з 1095 бичачою сироваткою (Нусіопе, І одап, Юта) 6. Селективність до РКА та РКС визначають, застосовуючи комплекти серійного виробництва: оо а. Комплект для аналізів Ріегсе Соіогітеїйгіс РКА, Зріпгуте ЕРогтаї
Ге) Короткий протокол:
РКА фермент (бичачого серця) 1) на пробірку о Кетрііде-пептидний (мічений барвником) субстрат 45 хвилин (Ф 302С 60 Оптична густина при 57Онм б. Комплект для аналізів Ріегсе СоіІогітейгіс РКА, Зріплгуте Рогтаї
Короткий протокол:
РКС фермент (мозку щура) 0,02511 на пробірку
Мешгодгапіп-пептидний (мічений барвником) субстрат б5 30 хвилин (Ф 302С
Оптична густина при 57Онм 7. Вимірювання інгібування активності рб5б'єК тирозинкінази
Інгібування активності р5б СК тирозинкінази визначають згідно з процедурою, описаною у патенті США
Мо5,714,493, на який нами робиться посилання.
В альтернативному варіанті інгібування активності тирозинкінази визначають згідно з таким способом.
Субстрат (субстрат, що містить тирозин,
Віої-(р о Аїа)з-І ув-МаІ-Сіш-Г ув-Пе-сту-сї-сїу- Тиг- Туг-Сіи-МаІ-МаІ-Туг-Гуг-(МН 2), розпізнаний РБК, 1мкМ) попередньо фосфорилують у присутності або за відсутності певної концентрації сполуки для випробування, 70 певною кількістю фермента (фермент одержують шляхом експресії С56б С«Ктена у послідовності дріжджів), очищеного від клонованих дріжджів (очищення від фермента здійснюють класичними способами) у присутності
АТР (10мкМ) Мас» (2,5мМ), Мис» (2,5мМ), Мас! (25мМ), СТ (04мММ) у Нерез 50мММ, рН 7,5, 1Охв. при температурі навколишнього середовища. Загальний реакційний об'єм становить 5ОмММ, і реакцію здійснюють у чорному 9б-лунковому планшеті. Реакцію зупиняють шляхом додавання 15О0мл інгібуючого буфера (100МмМ 15 Нерез, рН 7,5, КЕ 400мММ, ЕОТА 133мММ, В5А г/л ), що містить спеціально вибране антитіло проти тирозину, мічене криптатом європію (РУ20-К), О,вмкг/мл, та мічений алофікоціаніном стрептавідин (ХІ 665), 4мг/мл.
Мічення стрептавідину та антитіл проти тирозину здійснювали у Сів-Віо Іпіегпайопа! (Франція). Суміш підраховували, застосовуючи лічильник Раскага Оізсомегу, здатний вимірювати гомогенне перенесення флуоресценції з часовим розділенням (збудження при 337нм, зчитування при 620Онм та 6б5нм). Співвідношення 20 сигналу при бб5нм та сигналу при 62Онм є мірою концентрації фосфорилованого тирозину. Контроль одержують шляхом заміщення фермента буфером. Специфічний сигнал є різницею між співвідношенням, одержаним без інгібітора, та співвідношенням з контролем. Розраховують відсоток специфічного сигналу. ІСво розраховують при концентраціях інгібітора двічі для кожної, застосовуючи програму ХШЇ. Еталонною сполукою є стауроспорин (Зідта), який виявляє ІС бо 30-6НМ (п-20). с 29 8. Вимірювання інгібування пухлин Іп мйго Ге)
Інгібування росту пухлин іп міго сполуками даного винаходу визначають так.
Лінію клітин гломи щура Сб (надану АТСС) вирощують як моношари у модифікованому середовищі
Дульбекко (ЮиреЇссовз Модйей Еадіє Медішт), що містить 2мМ І-глутаміну, 200О/мл пеніциліну, 20Омкг/мл стрептоміцину, разом з 1095 (об'єм/об'єм) термоінактивованої ембріональної телячої сироватки. Клітини в іш 30 експоненційній фазі росту обробляють трипсином, промивають РВ5 і розводять до кінцевої концентрації со б65ООклітин/мл у повному середовищі. До суспензії клітин (2,5мл) додають медикамент, який має бути підданий випробуванню, або контрольний розчинник в об'ємі 5Омкл та 0,4мл 2,495 агару Мобіе Оїїсо, який тримають при юю 452, і перемішують. Суміш відразу виливають у чашки Петрі й залишають стояти на 5 хвилин при 4 2с. «І
Кількість клітинних клонів (260 клітин) вимірюють через 12 днів інкубації при 372С в атмосфері 596 СО». Кожен 35 медикамент двічі випробують при 10, 1, 0,1 та О,О1мкг/мл (кінцева концентрація в агарі). Результати виражають ї- як відсоток інгібування клоногенності відносно необроблених контрольних зразків. ІС со визначають графічно за напівлогарифмічними графіками середнього значення, визначеного для кожної концентрації медикаменту. 9. Вимірювання інгібування пухлин Іп мімо «
Інгібування росту пухлини іп мімо сполуками даного винаходу визначають, застосовуючи підшкірний з ксенотрансплантат, як описано у патентах США Мо5700823 та 5760066, у яких мишам пересаджували клітини с гліоми Сб, і ріст пухлин вимірювали мікрометром. :з» Результати, одержані вищевказаними експериментальними способами, свідчать про те, що сполуки, які входять в об'єм даного винаходу, мають корисні властивості інгібування рецепторної РОСЕ тирозинкінази або властивості інгібування р5б'єк тирозинкінази, а отже, мають терапевтичне значення. Результати вищезгаданих -І фармакологічних випробувань можуть застосовуватися для визначення дози та режиму введення для конкретного способу терапії. ве Даний винахід може бути втілений в інших конкретних формах без відхилення від його сутності та сл характерних ознак. о 50

Claims (44)

Формула винаходу
1. Застосування інгібуючої рестенозефективної кількості сполуки хіноліну або хіноксаліну формули Е 12 Ф) Ер а. УК ю Т ш-- 6о Е г М І, в якій: Ка являє собою С1-С.о-алкільну групу, яка необов'язково заміщена однією або більше групами, вибраними з
С.і-Сіо-алкокси, галогено, карбокси, гідрокси або КекКеМ- (де Кб і Ко незалежно один від одного являють собою атом водню або С.-С.іо-алкіл, або Кб і Кв, взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють бо азагетероцикліл, що має від 4 до 7 членів циклу, у якому необов'язково один або декілька з членів не являють собою вуглець, а незалежно являють собою азот, кисень або сірку), гідроксигрупу, С 41-С-о-алкоксигрупу, яка необов'язково заміщена однією або більше групами, вибраними з Со 4-Сіо-алкокси, карбокси,
С.1-Сіо-алкоксикарбонілу, карбокси-Се-Сіо-арилу або КеКеМ- (де Кв та Ко приймають значення, визначені вище), С3-С-циклоалкілоксигрупу, яка необов'язково заміщена однією або більше групами, вибраними з
С.і-Сіо-алкокси, галогено, карбокси, гідрокси або КеЕеМ- (де К5 та Ко приймають значення, визначені вище), оксагетероциклілоксигрупу, що має від 4 до 7 членів циклу, у якому необов'язково один або декілька з членів не являють собою вуглець, а незалежно являють собою азот, кисень або сірку, яка необов'язково заміщена однією або більше групами, вибраними з С.-Сіод-алкокси, галогено, карбокси, гідрокси або КоКеМ- (де Кв та Ке 7/0 приймають значення, визначені вище), або галоген; Ечь являє собою водень, С 1-Сіо-алкільну групу, яка необов'язково заміщена однією або більше групами, вибраними з С.--Сіод-алкокси, галогено, карбокси, гідрокси або КеКеМ- (де Ко та Ко приймають значення, визначені вище), гідроксигрупу, С4-Сіо-алкоксигрупу, яка необов'язково заміщена однією або більше групами, вибраними з С4-Сіо-алкокси, карбокси, С4-Сіо-алкоксикарбонілу, карбокси-Св-Сіо-арилу або КеЕеМ- (де Кв та Ке приймають значення, визначені вище), С 3-С-циклоалкілоксигрупу, яка необов'язково заміщена однією або більше групами, вибраними з С.--С.іод-алкокси, галогено, карбокси, гідрокси або КоРКеМ- (де К5 та Ко приймають значення, визначені вище), оксагетероциклілоксигрупу, що має від 4 до 7 членів циклу, у якому необов'язково один або декілька з членів не являють собою вуглець, а незалежно являють собою азот, кисень або сірку, яка необов'язково заміщена однією або більше групами, вибраними з С.-С.іо-алкокси, галогено, карбокси, гідрокси або КеРеМ- (де Кв та Ко приймають значення, визначені вище), або галоген; Кс являє собою водень, С 4-Сіо-алкільну групу, яка необов'язково заміщена однією або більше групами, вибраними з С.--Сіод-алкокси, галогено, карбокси, гідрокси або КеКеМ- (де Ко та Ко приймають значення, визначені вище), або С.-Сід-алкоксигрупу, яка необов'язково заміщена однією або більше групами, вибраними з
С.1-Сіо-алкокси, карбокси, С4-Сіор-алкоксикарбонілу, карбокси-Се-Сіо-арилу або КеКеМ- (де Ко та К; приймають с ов Значення, визначені вище); ЕК» являє собою і) а» о 30 со Кз являє собою водень або орто- або пара-фтор, або мета-С 4-Сз-алкіл, Сі-Сз-алкокси, галоген або карбамоїл; Іо) 7а являє собою М або СН; та « являє собою МН або 0; або її М-оксиду, її гідрату, її сольвату, її проліків або її солі ї- для виготовлення полімерного покриття для стента.
2. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що Ка У сполуці формули І являє собою С /-Сз-алкоксигрупу, яка необов'язково заміщена, як вказано у п. 1, « моноциклічну С3-С-циклоалкілоксигрупу, яка необов'язково заміщена, як вказано у п. 1, або моноциклічну оксагетероциклілоксигрупу, що має від 4 до 7 членів циклу, яка необов'язково заміщена, як вказано у п. 1. т с З.
Застосування за п. 2, яке відрізняється тим, що ч Ка У сполуці формули І являє собою С /-Сз-алкоксигрупу, яка необов'язково заміщена, як вказано у п. 1, » або моноциклічну оксагетероциклілоксигрупу, що має від 4 до 7 членів циклу, яка необов'язково заміщена, як вказано у п. 1.
4. Застосування за п. З, яке відрізняється тим, що - Кіа У сполуці формули І являє собою метокси, етокси, 2-(етокси)етокси, 2-(4-морфолініл)етокси або їз фуранілокси.
5. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що о Ечь у сполуці формули І являє собою водень, С 1-Сз-алкоксигрупу, яка необов'язково заміщена, як вказано у о 50 п. 1, моноциклічну С3-С-циклоалкілоксигрупу, яка необов'язково заміщена, як вказано у п. 1, або моноциклічну оксагетероциклілоксигрупу, що має від 4 до 7 членів циклу, яка необов'язково заміщена, як вказано у п. 1. 42)
6. Застосування за п. 5, яке відрізняється тим, що Ечь у сполуці формули | являє собою водень або С --Сз-алкоксигрупу, яка необов'язково заміщена, як вказано у п. 1. 25
7. Застосування за п. 6, яке відрізняється тим, що Ге! Ечь у сполуці формули І являє собою метокси- або етоксигрупу.
8. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що де Еча і Кліь у сполуці формули І являють собою С.-Сз-алкоксигрупу.
9. Застосування за п. 8, яке відрізняється тим, що 60 Еа і Кліь у сполуці формули І являють собою метокси- або етоксигрупу.
10. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що Кс у сполуці формули І являє собою водень.
11. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що Кз у сполуці формули І являє собою водень, орто- або пара-фтор, або мета-метил, трифторметил, метокси, 65 фтор, хлор, бром або карбамоїл.
12. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що
7а У сполуці формули І являє собою М.
13. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що 7а У сполуці формули І являє собою СН.
14. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що 25 у сполуці формули І являє собою МН.
15. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що 25 у сполуці формули І являє собою 0.
16. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що сполука формули І вибрана з групи, яка включає: 70 2-аніліно-6-хіноксалінол; 2-аніліно-6-ізопропоксихіноксалін; 2-фенокси-6б-метоксихіноксалін; 2-(3-карбамоїлфеніламіно)-6-метоксихіноксалін; 2-(2-фторфеніламіно)-6,7-діетоксихіноксалін; 2-(З-трифторметилфеніламіно)-6, 7-діетоксихіноксалін; феніл-І(б-(тетрагідрофуран-З(К)-ілокси)хіноксалін-2-іл |амін; (б-метоксихіноксалін-2-іл)-(З3-метилфеніл)-амін; 2-аніліно-б-етоксихіноксалін; 2-(3-метоксифеніламіно)-6,7-діетоксихіноксалін; 2-(4-фторфеніламіно)-6,7-діетоксихіноксалін; 6,7-діетокси-2-феноксихіноксалін; 2-феніламіно-6, 7-діетоксихіноксалін; (6,7-диметоксихіноксалін-2-іл)-(З-фторфеніл)-амін; 2-(З-фторфеніламіно)-6,7-діетоксихіноксалін; сч (3-бромфеніл)-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іл)-амін; (6,7-диметоксихіноксалін-2-іл)-феніламін; та (8) (З-хлорфеніл)-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іл)-амін; або її М-оксиду, її гідрату, її сольвату, її проліків або її фармацевтично прийнятної солі.
17. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що полімерне покриття включає один або більше полімерів, Ге зо вибраних із групи, яка включає полікапролактон, полі(етилен-ко-вінілацетат), полі(вінілацетат) та кремнієорганічний полімер. о
18. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що полімерне покриття включає один або більше полімерів, ю вибраних із групи, яка включає латекси, уретани, полісілоксани та стирол-етилен/бутилен-стирол блокспівполімери. «
19. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що полімерне покриття включає один або більше полімерів, ї- вибраних із групи, яка включає полі-ЮЇ-молочну кислоту, полі-/-молочну кислоту, поліортоестери, поліїмінокарбонати, аліфатичні полікарбонати та поліфосфазени.
20. Застосування за п. І, яке відрізняється тим, що полімерне покриття додатково включає порозиген.
21. Застосування за п. 20, яке відрізняється тим, що порозиген вибраний з групи, яка включає мікрогранули « 70 Хпориду натрію, лактози або гепаринату натрію. в с
22. Застосування за п. 20, яке відрізняється тим, що порозиген вибраний з групи, яка включає поліетиленгліколь та поліетиленоксид/поліпропіленоксид співполімери. ;»
23. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що на полімерне покриття нанесена мембрана регулювання швидкості, для обмеження швидкості вивільнення сполуки формули І! з полімерного покриття.
24. Застосування за п. 23, яке відрізняється тим, що мембрана регулювання швидкості включає порозиген, -І вибраний з групи, яка включає хлорид натрію, лактозу, гепаринат натрію, поліетиленгліколь, поліетиленоксид/поліпропіленоксид співполімери та їх суміші. ве
25. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що сполука формули | включена в полімерне покриття с шляхом нанесення сполуки формули І на принаймні одну поверхню стента, для утворення біоактивного шару, і потім нанесення одного або більше покриттів пористого полімерного матеріалу поверх біоактивного шару. о
26. Застосування за п. 25, яке відрізняється тим, що пористий полімерний матеріал включає поліамід, Ф парилен або похідну парилену.
27. Застосування за п. 25, яке відрізняється тим, що пористий полімерний матеріал нанесений за допомогою плазмового осадження.
28. Застосування за п. 27, яке відрізняється тим, що пористий полімерний матеріал вибраний з групи, яка включає полі(етиленоксид), полі(етиленгліколь), полі(пропіленоксид) та полімери метану, силікону та (Ф, тетрафторетилентетраметилдисілоксану. ка
29. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що полімерне покриття одержане з додаткового, здатного до фотополімеризації, поліеегиленоненасиченого естеру акрилової або метакрилової кислоти, що містить дві або во більше акрилатних або метакрилатних груп на молекулу, або їх суміші.
30. Застосування за п. 29, яке відрізняється тим, що мономер вибраний з групи, яка включає етиленглікольдіакрилат, етиленглікольдиметакрилат; триметилпропантриакрилат, триметилпропантриметакрилат, пентаеритринолтетраакрилат, пентаеритринолтетраметакрилат, 1,6-гександіондиметакрилат та діетиленглікольдиметакрилат. 65
31. Застосування за п. 29, яке відрізняється тим, що мономер вибраний з групи, яка включає н-бутилакрилат, н-бутилметакрилат, 2-етилгексилакрилат, лаурилакрилат та 2-гідроксипропілакрилат.
32. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що полімерне покриття включає полімер, вибраний з групи, яка включає: полі(і!/-молочну кислоту), полікапролактон, полі(лактид-когліколід), полі(гідроксибутират), полі(гідроксибутират-ковалерат), полідіоксанон, поліортоестер, поліангідрид, полі(гліколеву кислоту), полі(О,Ї -молочну кислоту), полі(гліколеву кислоту-котриметиленкарбонат), поліфосфоестер, поліфосфоестеруретан, полі(амінокислоти), ціаноакрилати, полі(триметиленкарбонат), полі(імінокарбонат), полі(ефір-естери), поліалкіленоксалати, поліфосфазени, фібрин, фібриноген, целюлозу, крохмаль, колаген та гіалуронову кислоту.
33. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що полімерне покриття включає полімер, вибраний з групи, /о яка включає: поліуретани, силікони, поліестери, поліолефіни, поліїізобутилен та етилен-альфаолефіновий співполімер; акрилові полімери та співполімери, вінілгалогенідні полімери та співполімери, такі як полівінілхлорид; полівінілові ефіри, такі як полівінілметиловий ефір; полівініліденгалогеніди, такі як полівініліденфторид та полівініліденхлорид; поліакрилонітрил, полівінілкетони, полівінілароматичні сполуки, такі як полістирол, полівінілові естери, такі як полівінілацетат; співполімери вінілових мономерів один з /5 одним та олефінами, такі як етилен-метилметакрилатні співполімери, акрилонітрил-стирольні співполімери, АВ5 смоли, та етилен-вінілацетатні співполімери; поліаміди, такі як Нейлон 66 та полікапролактам; алкільні смоли, полікарбонати; поліоксиметилени; поліїміди, поліефіри; епоксидні смоли, поліуретани; віскозу; триацетат-віскозу, целюлозу, ацетат целюлози, бутират целюлози; ацетат бутират целюлози; целофан, нітрат целюлози; пропіонат целюлози; ефіри целюлози; та карбоксиметилцелюлозу.
34. Фармацевтична композиція, що включає фармацевтично прийнятний носій та ефективну кількість сполуки хіноліну або хіноксаліну формули І Е 1с
Е 3. тв І - а с щі 6) ш-- Е Іа М І ; в якій: с зо Еа і Кіь являють собою С.-Сз-алкоксигрупу; Кс являє собою водень; со ЕК» являє собою ІФ) ; « Е з 35 і - Кз являє собою водень або мета-галоген; 7а являє собою М або СН; та « являє собою МН або 0; або її М-оксиду, її гідрату, її сольвату, її проліків або її солі. 8 с
35. Спосіб інгібування клітинної проліферації, диференціювання або вивільнення медіатору у пацієнта, що ц страждає від захворювання, яке характеризується такою проліферацією та/або диференціюванням та/або "» вивільненням медіатору, який відрізняється тим, що вказаному пацієнту вводять фармацевтично ефективну кількість сполуки хіноліну або хіноксаліну формули І
Кі. М ву - ЖАВ ї - 1 -- с о Кг М І, в якій: 4) І Еа і Кіь являють собою С.-Сз-алкоксигрупу; Кс являє собою водень; ЕК» являє собою
2 є. іме) Кк З 60 Кз являє собою водень або мета-галоген; 7а являє собою М або СН; та 7ь являє собою МН або 0; або її М-оксиду, її гідрату, її сольвату, її проліків або її солі.
36. Спосіб лікування пацієнта з патологією, пов'язаною з гіперпроліферативним захворюванням, який 65 відрізняється тим, що вказаному пацієнту вводять фармацевтично ефективну кількість сполуки хіноліну або хіноксаліну формули
Е 12 КЕ а ОК ІБ - та ш-- І: М І, в якій: 70 Еа і Кіь являють собою С.-Сз-алкоксигрупу; Кс являє собою водень; ЕК» являє собою , Е з Кз являє собою водень або мета-галоген; 7а являє собою М або СН; та 25 являє собою МН або 0; або її М-оксиду, її гідрату, її сольвату, її проліків або її солі.
37. Спосіб за п. 36, який відрізняється тим, що вказаною патологією є рестеноз.
38. Спосіб за п. 36, який відрізняється тим, що вказане гіперпроліферативне захворювання знаходиться у місці механічного пошкодження стінки артерії, отриманого при лікуванні атеросклеротичного пошкодження шляхом пластичної операції на судинах. Га
39. Спосіб за п. 37, який відрізняється тим, що вказану сполуку вводять за допомогою балончика для о пластичних операцій на судинах, вкритого гідрофільною плівкою, насиченою вказаною сполукою.
40. Спосіб за п. 37, який відрізняється тим, що вказану сполуку вводять за допомогою катетера, що включає інфузійну камеру, яка містить розчин вказаної сполуки.
41. Спосіб за п. 37, який відрізняється тим, що вказану сполуку вводять за допомогою покриття на стенті. (Те)
42. Спосіб за п. Зб, який відрізняється тим, що патологією, пов'язаною з гіперпроліферативним захворюванням, є рак, чутливий до лікування шляхом інгібування РОСЕ тирозинкінази. о
43. Спосіб за п. 42, який відрізняється тим, що рак є раком мозку, раком яєчника, раком товстої кишки, ю раком передміхурової залози, раком легенів, саркомою Капоші або злоякісною меланомою.
44. Спосіб лікування запалення у пацієнта, що страждає на таке запалення, який відрізняється тим, що М вказаному пацієнту вводять фармацевтично ефективну кількість сполуки хіноліну або хіноксаліну формули | - Е 1с
Е 3. тв ІБ З ща « ше - с КЕ; М І, и ця а в якій: Еа і Кіь являють собою С.-Сз-алкоксигрупу; 415 Кс являє собою водень; -1 К»о являє собою , щ» о Кз о) 70 Кз являє собою водень або мета-галоген; 4) 7а являє собою М або СН; та 25 являє собою МН або 0; або її М-оксиду, її гідрату, її сольвату, її проліків або її солі. іме) 60 б5
UA2001064312A 1998-11-24 1999-11-23 Quinoline and quinoxaline compounds, a pharmaceutical composition based thereon, a method for inhibiting cell proliferation, differentiation or mediator release of patient, a method for the treatment of inflammation UA74536C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/198,716 US6159978A (en) 1997-05-28 1998-11-24 Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
PCT/US1999/027761 WO2000031050A1 (en) 1998-11-24 1999-11-23 Quinoline and quinoxaline compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA74536C2 true UA74536C2 (en) 2006-01-16

Family

ID=22734505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2001064312A UA74536C2 (en) 1998-11-24 1999-11-23 Quinoline and quinoxaline compounds, a pharmaceutical composition based thereon, a method for inhibiting cell proliferation, differentiation or mediator release of patient, a method for the treatment of inflammation

Country Status (21)

Country Link
US (4) US6159978A (uk)
EP (1) EP1133479A1 (uk)
JP (1) JP2002530388A (uk)
KR (1) KR100784290B1 (uk)
CN (1) CN100390155C (uk)
AU (1) AU771527B2 (uk)
BG (1) BG65256B1 (uk)
BR (1) BR9915654A (uk)
CA (1) CA2352584A1 (uk)
CZ (1) CZ20012275A3 (uk)
EE (1) EE200100279A (uk)
HU (1) HUP0104725A3 (uk)
ID (1) ID29591A (uk)
IL (1) IL143405A (uk)
NO (1) NO319866B1 (uk)
NZ (1) NZ512095A (uk)
PL (1) PL349032A1 (uk)
RO (1) RO121901B1 (uk)
SK (1) SK8952001A3 (uk)
UA (1) UA74536C2 (uk)
WO (1) WO2000031050A1 (uk)

Families Citing this family (150)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6245760B1 (en) * 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6159978A (en) * 1997-05-28 2000-12-12 Aventis Pharmaceuticals Product, Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US7807211B2 (en) 1999-09-03 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Thermal treatment of an implantable medical device
US20050238686A1 (en) * 1999-12-23 2005-10-27 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating for implantable devices and a method of forming the same
US20050271701A1 (en) * 2000-03-15 2005-12-08 Orbus Medical Technologies, Inc. Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device
US8088060B2 (en) 2000-03-15 2012-01-03 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device
US20160287708A9 (en) * 2000-03-15 2016-10-06 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor Endothelial Cell Capturing with a Drug Eluting Implantable Medical Device
US9522217B2 (en) 2000-03-15 2016-12-20 Orbusneich Medical, Inc. Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same
US6656459B2 (en) * 2000-05-12 2003-12-02 Supratek Pharma Inc. Compositions of non-ionic block copolymers to treat autoimmune and inflammatory diseases, and to reduce graft/implantation, and methods of use thereof
US6953560B1 (en) * 2000-09-28 2005-10-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Barriers for polymer-coated implantable medical devices and methods for making the same
US7807210B1 (en) * 2000-10-31 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Hemocompatible polymers on hydrophobic porous polymers
GB0100761D0 (en) 2001-01-11 2001-02-21 Biocompatibles Ltd Drug delivery from stents
JP2002348235A (ja) * 2001-03-23 2002-12-04 Clinical Supply:Kk 再狭窄予防剤
US6780424B2 (en) * 2001-03-30 2004-08-24 Charles David Claude Controlled morphologies in polymer drug for release of drugs from polymer films
SK287686B6 (sk) * 2001-04-10 2011-06-06 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Izolačná kompozícia na strednonapäťové a vysokonapäťové káble a spôsob jej výroby
US6743462B1 (en) * 2001-05-31 2004-06-01 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Apparatus and method for coating implantable devices
US6695920B1 (en) * 2001-06-27 2004-02-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Mandrel for supporting a stent and a method of using the mandrel to coat a stent
US8741378B1 (en) 2001-06-27 2014-06-03 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods of coating an implantable device
US7682669B1 (en) 2001-07-30 2010-03-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods for covalently immobilizing anti-thrombogenic material into a coating on a medical device
US8303651B1 (en) 2001-09-07 2012-11-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymeric coating for reducing the rate of release of a therapeutic substance from a stent
US6753071B1 (en) * 2001-09-27 2004-06-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Rate-reducing membrane for release of an agent
US7056523B1 (en) 2002-06-21 2006-06-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Implantable medical devices incorporating chemically conjugated polymers and oligomers of L-arginine
US8506617B1 (en) 2002-06-21 2013-08-13 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Micronized peptide coated stent
US7217426B1 (en) 2002-06-21 2007-05-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings containing polycationic peptides for cardiovascular therapy
US7033602B1 (en) 2002-06-21 2006-04-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polycationic peptide coatings and methods of coating implantable medical devices
US7794743B2 (en) 2002-06-21 2010-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polycationic peptide coatings and methods of making the same
US6896965B1 (en) * 2002-11-12 2005-05-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Rate limiting barriers for implantable devices
JP4607419B2 (ja) * 2002-11-14 2011-01-05 日本エンバイロケミカルズ株式会社 キノキサリン系化合物またはその塩、および、工業用殺菌組成物
US7776926B1 (en) 2002-12-11 2010-08-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biocompatible coating for implantable medical devices
US7758880B2 (en) 2002-12-11 2010-07-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biocompatible polyacrylate compositions for medical applications
US7074276B1 (en) * 2002-12-12 2006-07-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Clamp mandrel fixture and a method of using the same to minimize coating defects
US20060002968A1 (en) * 2004-06-30 2006-01-05 Gordon Stewart Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders
US7758881B2 (en) 2004-06-30 2010-07-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device
US8435550B2 (en) 2002-12-16 2013-05-07 Abbot Cardiovascular Systems Inc. Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device
US7063884B2 (en) * 2003-02-26 2006-06-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent coating
US7279174B2 (en) 2003-05-08 2007-10-09 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent coatings comprising hydrophilic additives
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
US20050021127A1 (en) * 2003-07-21 2005-01-27 Kawula Paul John Porous glass fused onto stent for drug retention
US7785512B1 (en) 2003-07-31 2010-08-31 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method and system of controlled temperature mixing and molding of polymers with active agents for implantable medical devices
CA2903196A1 (en) 2003-08-27 2005-03-10 Ophthotech Corporation Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders
US7198675B2 (en) 2003-09-30 2007-04-03 Advanced Cardiovascular Systems Stent mandrel fixture and method for selectively coating surfaces of a stent
US7261946B2 (en) 2003-11-14 2007-08-28 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Block copolymers of acrylates and methacrylates with fluoroalkenes
US9114198B2 (en) 2003-11-19 2015-08-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically beneficial coatings for implantable devices containing fluorinated polymers and methods for fabricating the same
US8192752B2 (en) 2003-11-21 2012-06-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable devices including biologically erodable polyesters and methods for fabricating the same
US7220816B2 (en) * 2003-12-16 2007-05-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically absorbable coatings for implantable devices based on poly(ester amides) and methods for fabricating the same
US7435788B2 (en) 2003-12-19 2008-10-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biobeneficial polyamide/polyethylene glycol polymers for use with drug eluting stents
US8685431B2 (en) 2004-03-16 2014-04-01 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically absorbable coatings for implantable devices based on copolymers having ester bonds and methods for fabricating the same
US8778014B1 (en) 2004-03-31 2014-07-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for preventing balloon damage to polymer coated stents
US8293890B2 (en) 2004-04-30 2012-10-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Hyaluronic acid based copolymers
US7820732B2 (en) 2004-04-30 2010-10-26 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods for modulating thermal and mechanical properties of coatings on implantable devices
US20050265960A1 (en) * 2004-05-26 2005-12-01 Pacetti Stephen D Polymers containing poly(ester amides) and agents for use with medical articles and methods of fabricating the same
US9561309B2 (en) 2004-05-27 2017-02-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Antifouling heparin coatings
US20050271700A1 (en) * 2004-06-03 2005-12-08 Desnoyer Jessica R Poly(ester amide) coating composition for implantable devices
US7563780B1 (en) * 2004-06-18 2009-07-21 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Heparin prodrugs and drug delivery stents formed therefrom
US20050287184A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Hossainy Syed F A Drug-delivery stent formulations for restenosis and vulnerable plaque
US7494665B1 (en) 2004-07-30 2009-02-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers containing siloxane monomers
US8357391B2 (en) 2004-07-30 2013-01-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable devices comprising poly (hydroxy-alkanoates) and diacid linkages
US7648727B2 (en) 2004-08-26 2010-01-19 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods for manufacturing a coated stent-balloon assembly
US7244443B2 (en) * 2004-08-31 2007-07-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers of fluorinated monomers and hydrophilic monomers
US8110211B2 (en) 2004-09-22 2012-02-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Medicated coatings for implantable medical devices including polyacrylates
US9011831B2 (en) 2004-09-30 2015-04-21 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methacrylate copolymers for medical devices
US7166680B2 (en) * 2004-10-06 2007-01-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Blends of poly(ester amide) polymers
US20070197538A1 (en) * 2004-10-07 2007-08-23 Mark Nesbit Anti-vascular and anti-proliferation methods, therapies, and combinations employing specific tyrosine kinase inhibitors
US20060089485A1 (en) * 2004-10-27 2006-04-27 Desnoyer Jessica R End-capped poly(ester amide) copolymers
US8603634B2 (en) 2004-10-27 2013-12-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. End-capped poly(ester amide) copolymers
US7390497B2 (en) * 2004-10-29 2008-06-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Poly(ester amide) filler blends for modulation of coating properties
US20060095122A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-04 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Implantable devices comprising biologically absorbable star polymers and methods for fabricating the same
US7214759B2 (en) * 2004-11-24 2007-05-08 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically absorbable coatings for implantable devices based on polyesters and methods for fabricating the same
US8609123B2 (en) 2004-11-29 2013-12-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Derivatized poly(ester amide) as a biobeneficial coating
US20060115449A1 (en) * 2004-11-30 2006-06-01 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Bioabsorbable, biobeneficial, tyrosine-based polymers for use in drug eluting stent coatings
US7892592B1 (en) 2004-11-30 2011-02-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating abluminal surfaces of stents and other implantable medical devices
US7604818B2 (en) * 2004-12-22 2009-10-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers of fluorinated monomers and hydrocarbon monomers
US7419504B2 (en) * 2004-12-27 2008-09-02 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Poly(ester amide) block copolymers
US8007775B2 (en) 2004-12-30 2011-08-30 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers containing poly(hydroxyalkanoates) and agents for use with medical articles and methods of fabricating the same
US7202325B2 (en) * 2005-01-14 2007-04-10 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Poly(hydroxyalkanoate-co-ester amides) and agents for use with medical articles
US9381279B2 (en) 2005-03-24 2016-07-05 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable devices formed on non-fouling methacrylate or acrylate polymers
US7700659B2 (en) 2005-03-24 2010-04-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Implantable devices formed of non-fouling methacrylate or acrylate polymers
US7795467B1 (en) 2005-04-26 2010-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Bioabsorbable, biobeneficial polyurethanes for use in medical devices
US8778375B2 (en) 2005-04-29 2014-07-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Amorphous poly(D,L-lactide) coating
US7823533B2 (en) 2005-06-30 2010-11-02 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent fixture and method for reducing coating defects
US8021676B2 (en) 2005-07-08 2011-09-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Functionalized chemically inert polymers for coatings
US7785647B2 (en) 2005-07-25 2010-08-31 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods of providing antioxidants to a drug containing product
US7735449B1 (en) 2005-07-28 2010-06-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent fixture having rounded support structures and method for use thereof
US20070128246A1 (en) * 2005-12-06 2007-06-07 Hossainy Syed F A Solventless method for forming a coating
US20070135909A1 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 Desnoyer Jessica R Adhesion polymers to improve stent retention
US7976891B1 (en) 2005-12-16 2011-07-12 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Abluminal stent coating apparatus and method of using focused acoustic energy
US7867547B2 (en) 2005-12-19 2011-01-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Selectively coating luminal surfaces of stents
US20070196428A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-23 Thierry Glauser Nitric oxide generating medical devices
US7601383B2 (en) * 2006-02-28 2009-10-13 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating construct containing poly (vinyl alcohol)
US7713637B2 (en) 2006-03-03 2010-05-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating containing PEGylated hyaluronic acid and a PEGylated non-hyaluronic acid polymer
US20070231363A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-04 Yung-Ming Chen Coatings formed from stimulus-sensitive material
US20070259101A1 (en) * 2006-05-02 2007-11-08 Kleiner Lothar W Microporous coating on medical devices
US7985441B1 (en) 2006-05-04 2011-07-26 Yiwen Tang Purification of polymers for coating applications
US8304012B2 (en) 2006-05-04 2012-11-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method for drying a stent
US8069814B2 (en) 2006-05-04 2011-12-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent support devices
US7775178B2 (en) 2006-05-26 2010-08-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent coating apparatus and method
US9561351B2 (en) 2006-05-31 2017-02-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Drug delivery spiral coil construct
US8568764B2 (en) 2006-05-31 2013-10-29 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods of forming coating layers for medical devices utilizing flash vaporization
US8703167B2 (en) 2006-06-05 2014-04-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable medical devices for controlled release of a hydrophilic drug and a hydrophobic drug
US20080124372A1 (en) * 2006-06-06 2008-05-29 Hossainy Syed F A Morphology profiles for control of agent release rates from polymer matrices
US20070286882A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-13 Yiwen Tang Solvent systems for coating medical devices
US8778376B2 (en) 2006-06-09 2014-07-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Copolymer comprising elastin pentapeptide block and hydrophilic block, and medical device and method of treating
US20080095918A1 (en) * 2006-06-14 2008-04-24 Kleiner Lothar W Coating construct with enhanced interfacial compatibility
US8603530B2 (en) 2006-06-14 2013-12-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Nanoshell therapy
US8114150B2 (en) 2006-06-14 2012-02-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. RGD peptide attached to bioabsorbable stents
US8048448B2 (en) 2006-06-15 2011-11-01 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Nanoshells for drug delivery
US8017237B2 (en) 2006-06-23 2011-09-13 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Nanoshells on polymers
US8956640B2 (en) * 2006-06-29 2015-02-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Block copolymers including a methoxyethyl methacrylate midblock
US20080008736A1 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Thierry Glauser Random copolymers of methacrylates and acrylates
US9028859B2 (en) 2006-07-07 2015-05-12 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Phase-separated block copolymer coatings for implantable medical devices
US8703169B1 (en) 2006-08-15 2014-04-22 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable device having a coating comprising carrageenan and a biostable polymer
US20080085293A1 (en) * 2006-08-22 2008-04-10 Jenchen Yang Drug eluting stent and therapeutic methods using c-Jun N-terminal kinase inhibitor
CN100460397C (zh) * 2006-11-07 2009-02-11 浙江大学 含硫喹喔啉二氧化物及其制备和在制备低氧选择性抗肿瘤药物中的应用
EP2097119A4 (en) 2006-11-21 2012-10-17 Abbott Lab USE OF A TERPOLYMER OF TETRAFLUOROETHYLENE, HEXAFLUORPROPYLENE AND VINYLIDENE FLUORIDE IN MEDICAMENTAL COATINGS
US7713541B1 (en) 2006-11-21 2010-05-11 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Zwitterionic terpolymers, method of making and use on medical devices
US20080118541A1 (en) * 2006-11-21 2008-05-22 Abbott Laboratories Use of a terpolymer of tetrafluoroethylene, hexafluoropropylene, and vinylidene fluoride in drug eluting coatings on medical devices
US8597673B2 (en) 2006-12-13 2013-12-03 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating of fast absorption or dissolution
US8017141B2 (en) 2006-12-15 2011-09-13 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings of acrylamide-based copolymers
US20080286332A1 (en) 2007-05-14 2008-11-20 Pacetti Stephen D Implantable medical devices with a topcoat layer of phosphoryl choline acrylate polymer for reduced thrombosis, and improved mechanical properties
US8147769B1 (en) 2007-05-16 2012-04-03 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Stent and delivery system with reduced chemical degradation
US9056155B1 (en) 2007-05-29 2015-06-16 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coatings having an elastic primer layer
US8048441B2 (en) 2007-06-25 2011-11-01 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Nanobead releasing medical devices
US8109904B1 (en) 2007-06-25 2012-02-07 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Drug delivery medical devices
US20090041845A1 (en) * 2007-08-08 2009-02-12 Lothar Walter Kleiner Implantable medical devices having thin absorbable coatings
US8128951B2 (en) 2008-09-15 2012-03-06 Cv Ingenuity Corp. Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
US8114429B2 (en) 2008-09-15 2012-02-14 Cv Ingenuity Corp. Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
US9198968B2 (en) 2008-09-15 2015-12-01 The Spectranetics Corporation Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
US8257722B2 (en) 2008-09-15 2012-09-04 Cv Ingenuity Corp. Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
WO2010099139A2 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2241557A1 (de) 2009-04-02 2010-10-20 Æterna Zentaris GmbH Chinoxalin-Derivate und deren Anwendung zur Behandlung gutartiger und bösartiger Tumorerkrankungen
GB0908905D0 (en) 2009-05-26 2009-07-01 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
US8685433B2 (en) 2010-03-31 2014-04-01 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Absorbable coating for implantable device
CN102093421B (zh) * 2011-01-28 2014-07-02 北京康辰药业有限公司 一种含磷取代基的喹啉类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
WO2013091722A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Innora Gmbh Drug-coated medical devices
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US9956385B2 (en) 2012-06-28 2018-05-01 The Spectranetics Corporation Post-processing of a medical device to control morphology and mechanical properties
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HUE041709T2 (hu) 2013-04-05 2019-05-28 Boehringer Ingelheim Int Az empagliflozin terápiás alkalmazásai
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
SI2986304T1 (sl) 2013-04-18 2022-04-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Farmacevtski sestavek, postopki za zdravljenje in njegove uporabe
KR102270296B1 (ko) 2013-10-25 2021-06-28 주식회사 쿠라레 핫멜트 접착제 조성물
US10525171B2 (en) 2014-01-24 2020-01-07 The Spectranetics Corporation Coatings for medical devices
ES2745526T3 (es) 2015-01-27 2020-03-02 Kuraray Co Copolímero de bloques acrílicos y composición adhesiva
CN107935944B (zh) * 2017-10-31 2021-12-21 广西师范大学 具有抗肿瘤活性双芳基脲喹喔啉衍生物及其合成方法
WO2023096995A1 (en) * 2021-11-23 2023-06-01 St. Jude Children's Research Hospital, Inc. Compositions and methods comprising substituted n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-((6-(6-membered heterocycloalkyl)-2-methylpyrimidin-4-yl)amino)thiazole-5-carboxamide analogues

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3272824A (en) * 1962-12-06 1966-09-13 Norwich Pharma Co 4-amino-6, 7-di(lower) alkoxyquinolines
DE2913728A1 (de) 1979-04-05 1980-10-16 Bayer Ag 2-sulfonyl-chinoxaline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als mikrobizide
US4358307A (en) * 1979-10-02 1982-11-09 Ici Australia Limited Herbicidal quinoxaline carboxylic acid derivatives
US4462994A (en) * 1981-05-19 1984-07-31 Nissan Chemical Industries, Inc. N-Containing heterocyclic ring-substituted O-arylphosphate derivatives, preparation thereof, and insecticides, acaricides and nematocides containing said derivatives
US4661499A (en) * 1985-06-18 1987-04-28 Merck Frosst Canada, Inc. 2-[(substituted)-phenoxymethyl]quinolines
US4888427A (en) * 1987-04-07 1989-12-19 University Of Florida Amino acids containing dihydropyridine ring systems for site-specific delivery of peptides to the brain
CA2049973C (en) * 1990-02-28 2002-12-24 Rodney G. Wolff Intralumenal drug eluting prosthesis
GB9004483D0 (en) 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
SG64322A1 (en) * 1991-05-10 1999-04-27 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US6177401B1 (en) * 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
US5336518A (en) * 1992-12-11 1994-08-09 Cordis Corporation Treatment of metallic surfaces using radiofrequency plasma deposition and chemical attachment of bioactive agents
WO1994013647A1 (en) * 1992-12-15 1994-06-23 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (2-quinoxalinyloxy)phenoxypropanoic acids and related derivatives as anticancer agents
US5700823A (en) * 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
WO1995024190A2 (en) * 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
DE4426373A1 (de) * 1994-07-26 1996-02-01 Bayer Ag 3-Substituierte Chinolin-5-carbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5637113A (en) * 1994-12-13 1997-06-10 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymer film for wrapping a stent structure
US5605696A (en) * 1995-03-30 1997-02-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Drug loaded polymeric material and method of manufacture
US5721277A (en) * 1995-04-21 1998-02-24 Sugen, Inc. Compounds and methods for inhibiting hyper-proliferative cell growth
CA2178541C (en) * 1995-06-07 2009-11-24 Neal E. Fearnot Implantable medical device
JP3476604B2 (ja) * 1995-08-22 2003-12-10 鐘淵化学工業株式会社 薬剤を付着・コーティングしたステントの製造方法
AU5574798A (en) * 1997-01-21 1998-08-07 Nissan Chemical Industries Ltd. Industrial antimicrobial/mildew-proofing agents, algicides and antifouling agents containing n-quinoxalylanilines
ES2251073T3 (es) * 1997-02-20 2006-04-16 Cook Incorporated Dispositivo medico implantable dotado de un revestimiento.
KR100425638B1 (ko) * 1997-05-28 2004-04-03 아벤티스 파마슈티칼스 인크. 혈소판-유도된 성장 인자 및/또는 Ｐ５６ｌｃｋ 티로신키나제를 억제하는 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물
US6245760B1 (en) * 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6159978A (en) * 1997-05-28 2000-12-12 Aventis Pharmaceuticals Product, Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases

Also Published As

Publication number Publication date
US6846815B2 (en) 2005-01-25
SK8952001A3 (en) 2002-07-02
NO20012579D0 (no) 2001-05-25
WO2000031050A1 (en) 2000-06-02
IL143405A (en) 2008-04-13
CN100390155C (zh) 2008-05-28
RO121901B1 (ro) 2008-07-30
NO319866B1 (no) 2005-09-26
BR9915654A (pt) 2002-01-29
HUP0104725A3 (en) 2002-07-29
US6524347B1 (en) 2003-02-25
KR100784290B1 (ko) 2007-12-11
NO20012579L (no) 2001-07-19
CA2352584A1 (en) 2000-06-02
BG65256B1 (bg) 2007-10-31
US6159978A (en) 2000-12-12
EE200100279A (et) 2002-12-16
PL349032A1 (en) 2002-07-01
HUP0104725A2 (hu) 2002-05-29
NZ512095A (en) 2003-12-19
AU1828900A (en) 2000-06-13
CZ20012275A3 (cs) 2002-02-13
EP1133479A1 (en) 2001-09-19
US20030144284A1 (en) 2003-07-31
US7550597B2 (en) 2009-06-23
BG105629A (en) 2002-02-28
IL143405A0 (en) 2002-04-21
JP2002530388A (ja) 2002-09-17
CN1342151A (zh) 2002-03-27
AU771527B2 (en) 2004-03-25
US20050182054A1 (en) 2005-08-18
KR20010080565A (ko) 2001-08-22
ID29591A (id) 2001-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA74536C2 (en) Quinoline and quinoxaline compounds, a pharmaceutical composition based thereon, a method for inhibiting cell proliferation, differentiation or mediator release of patient, a method for the treatment of inflammation
EP0991628B1 (en) QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR P56lck TYROSINE KINASES
KR100784291B1 (ko) 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물이 혼입된 중합체성 피복물을 갖는 스텐트 장치
EA007290B1 (ru) Стентовое устройство с полимерным покрытием, содержащим хинолиновые и хиноксалиновые соединения, и применение этих соединений при изготовлении стента для ингибирования рестеноза
MXPA01005319A (en) Quinoline and quinoxaline compounds
MXPA99011026A (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
UA66362C2 (en) QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/ OR p56
MXPA99011017A (en) QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck