UA73501C2 - b-ARYL-a-OXYSUBSTITUTED ALKYLCARBOXYLIC ACIDS, A METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF (VARIANTS), PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON (VARIANTS), METHODS FOR PREVENTION AND TREATMENT WITH USE THEREOF, INTERMEDIARY COMPOUNDS AND A METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF (VARIANTS) - Google Patents
b-ARYL-a-OXYSUBSTITUTED ALKYLCARBOXYLIC ACIDS, A METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF (VARIANTS), PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON (VARIANTS), METHODS FOR PREVENTION AND TREATMENT WITH USE THEREOF, INTERMEDIARY COMPOUNDS AND A METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF (VARIANTS) Download PDFInfo
- Publication number
- UA73501C2 UA73501C2 UA2001118039A UA2001118039A UA73501C2 UA 73501 C2 UA73501 C2 UA 73501C2 UA 2001118039 A UA2001118039 A UA 2001118039A UA 2001118039 A UA2001118039 A UA 2001118039A UA 73501 C2 UA73501 C2 UA 73501C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- dihydro
- ethoxy
- phenyl
- acid
- benzoxazin
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract 46
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract 24
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims abstract 3
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract 135
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract 13
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 190
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 183
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 163
- -1 2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy Chemical group 0.000 claims 124
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 122
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 122
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 122
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims 119
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 118
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 118
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 118
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 118
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 118
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 118
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 116
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 116
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 116
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 116
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 90
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 62
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 62
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 61
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims 61
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 61
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 61
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims 61
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims 61
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 61
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 61
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 61
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 61
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims 61
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 61
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims 61
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 61
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 61
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 61
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 61
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims 61
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 61
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 61
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims 61
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 claims 61
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 61
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 61
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims 61
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims 61
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims 61
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 61
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 claims 61
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims 61
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 61
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 claims 61
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 claims 61
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 61
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 61
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 claims 61
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims 60
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 60
- 229910052782 aluminium Chemical class 0.000 claims 60
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims 60
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 claims 60
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 60
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims 60
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 claims 60
- UKHBJYFFALMACQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-benzylphenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CC(CC=2C=CC=CC=2)=C1 UKHBJYFFALMACQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 59
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 59
- MWGATWIBSKHFMR-UHFFFAOYSA-N 2-anilinoethanol Chemical compound OCCNC1=CC=CC=C1 MWGATWIBSKHFMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 59
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 59
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims 59
- QMXOFBXZEKTJIK-UHFFFAOYSA-N Glycinol Natural products C1=C(O)C=C2OCC3(O)C4=CC=C(O)C=C4OC3C2=C1 QMXOFBXZEKTJIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 59
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 59
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 59
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 59
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 59
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 59
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 59
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 59
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 claims 59
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 59
- 229960001231 choline Drugs 0.000 claims 59
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 claims 59
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 claims 59
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 59
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 claims 59
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 claims 59
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 claims 59
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims 59
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 59
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims 59
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 claims 58
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 claims 58
- JBQWQBSRIAGTJT-UHFFFAOYSA-N 3-ethylmorpholine Chemical compound CCC1COCCN1 JBQWQBSRIAGTJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 58
- YLUDSYGJHAQGOD-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpiperidine Chemical compound CCC1CCCNC1 YLUDSYGJHAQGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 58
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 58
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 58
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 58
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 58
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 58
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 claims 58
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 claims 58
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 58
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 claims 58
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 58
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims 57
- 229940075419 choline hydroxide Drugs 0.000 claims 57
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 claims 57
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 56
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 56
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 56
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 55
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 claims 55
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 54
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 claims 54
- HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 53
- 150000005005 aminopyrimidines Chemical class 0.000 claims 53
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 claims 46
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 claims 42
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 30
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 16
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 14
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 13
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 12
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 claims 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 11
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims 11
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 11
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 11
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 10
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 10
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims 9
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 8
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims 6
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims 6
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims 6
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims 6
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 claims 6
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 claims 6
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 claims 6
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims 6
- 206010068871 Myotonic dystrophy Diseases 0.000 claims 6
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 claims 6
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims 6
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims 6
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims 6
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 claims 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims 6
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims 6
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 6
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims 6
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 6
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims 6
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 claims 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 6
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 claims 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims 6
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 claims 6
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 claims 6
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 claims 6
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 claims 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 6
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 6
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims 6
- MWAGUKZCDDRDCS-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-4-(4-nitrophenoxy)benzene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MWAGUKZCDDRDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 claims 5
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 claims 5
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 claims 5
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 claims 5
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 claims 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 5
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims 5
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims 5
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims 5
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 claims 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims 5
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 claims 4
- 206010048214 Xanthoma Diseases 0.000 claims 4
- 229940118148 Aldose reductase inhibitor Drugs 0.000 claims 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 3
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 claims 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 3
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 claims 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 3
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 claims 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims 3
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims 3
- XBHQOMRKOUANQQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxypropanoic acid Chemical compound CCOC(C)C(O)=O XBHQOMRKOUANQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims 2
- 101100202882 Homo sapiens SELENOO gene Proteins 0.000 claims 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 claims 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 102100022022 Protein adenylyltransferase SelO, mitochondrial Human genes 0.000 claims 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims 2
- FGMPLJWBKKVCDB-BYPYZUCNSA-N (2s)-1-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound ON1CCC[C@H]1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- QCZKLKFGDITLCF-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyprop-2-enoic acid Chemical compound CCOC(=C)C(O)=O QCZKLKFGDITLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 claims 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000755093 Gaidropsarus vulgaris Species 0.000 claims 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 210000004894 snout Anatomy 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується нових сполук проти ожиріння і холестеринемії, їх похідних, аналогів, таутомерних 2 форм, стереоізомерів, поліморфних форм, фармацевтично прийнятних солей, фармацевтично прийнятних сольватів та фармацевтично прийнятних композицій, що їх містять. Зокрема, даний винахід стосується нових р-арил-о-оксизаміщених алкілкарбонових кислот загальної формули (І), їх похідних, аналогів, таутомерних форм, стереоізомерів, поліморфних форм, фармацевтично прийнятних солей, фармацевтично 70 прийнятних сольватів та фармацевтично прийнятних композицій, що їх містять. їх ві ХА СУ
Іо дреюготн о в Мов во ув в
Даний винахід також стосується способу одержання зазначених нових сполук, їх аналогів, похідних, 79 таутомерних форм, стереоізомерів, поліморфних форм, фармацевтично прийнятних солей, фармацевтично прийнятних сольватів та фармацевтично прийнятних композицій, що їх містять.
Даний винахід також стосується нових проміжних сполук, способів їх одержання і застосування при одержанні сполук формули (1).
Сполуки даного винаходу знижують загальний холестерин (ЗХ), підвищують ліпопротеїди високої щільності (ЛВЩ) і знижують ліпопротеїди низької щільності (ЛНЩ), що створює позитивний ефект при ішемічній хворобі серця і атеросклерозі.
Сполуки загальної формули (І) можуть застосовуватися для зниження ваги тіла і для лікування та/або профілактики таких захворювань, як гіпертензія, ішемічна хвороба серця, атеросклероз, інсульт, периферичні судинні захворювання і супутних захворювань. Ці сполуки можуть застосовуватися для лікування сімейної с гіперхолестеринемії, гіпертригліцеридемії, для зниження рівня атерогенних ліпопротеїдів - ліпопротеїдів дуже г) низької щільності (ЛДНЩ) і ЛНЩЦ. Сполуки даного винаходу можна застосовувати для лікування деяких ниркових захворювань, включаючи гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротичний синдром, гіпертензивний нефросклероз і нефропатію. Сполуки формули (І) можуть також застосовуватися для лікування та/або профілактики стійкості до інсуліну (діабету І типу), стійкості до лептину, порушення толерантності до -- глюкози, дисліпідемії, захворювань, зв'язаних із синдромом Х-гіпертензії, ожиріння, стійкості до інсуліну, о ішемічної хвороби серця та інших серцево-судинних захворювань. Ці сполуки можуть також бути корисними як інгібітори альдозоредуктази, для поліпшення розумових здібностей при слабоумстві, при лікуванні ускладнень о діабету, захворювань, зв'язаних з порушенням активації клітин зндотелію, псоріазу, синдрому полікістозу с яєчників (СПЯ), запального коліту, остеопорозу, міотонічної дистрофії, панкреатиту, артеріосклерозу, 3о ретинопатії, ксантоми, запалення і для лікування раку. Сполуки даного винаходу можуть застосовуватися при - лікуванні та/або профілактиці зазначених вище захворювань у сполученні/одночасно з одним або кількома інгібіторами НМС:СоА-редуктази, з такими гіполіпідемічними/гіполіпопротеїдемічними засобами, як похідні фібрової кислоти, нікотинова кислота, холестирамін, колестипол (соіевзіїрої) і пробукол (ргорисої). «
Атеросклероз та інші периферичні судинні захворювання - головні проблеми, що зачіпають якість життя мільйонів людей. Тому велика увага приділяється з'ясуванню етіології холестеринемії та гіперліпідемії і З с розробці ефективних стратегій лікування. "» Гіперхолестеринемию можна визначити як такий рівень холестерину в плазмі крові, що перевищує прийняте " умовне значення, називане "нормальним" рівнем. Недавно було встановлено, що "ідеальний" рівень холестерину лежить набагато нижче "нормального" рівня холестерину в загальній популяції, і ризик ішемічної хвороби серця (ІХС) зростає при підвищенні рівня холестерину вище "оптимального" (або "ідеального") ш- значення. Спостерігається чіткий причинно-наслідковий зв'язок між гіперхолестеринемією та ІХС, особливо у 2) осіб із множинними факторами ризику. Велика частина холестерину знаходиться у вигляді ефірів холестерину з різними ліпопротеїдами, такими як ліпопротеїди низької щільності (ЛНЩ), ліпопротеїди проміжної щільності о (ЛІПЩ), ліпопротеїди високої щільності (ЛВЩ), а також з ліпопротеїддами дуже низької щільності (ЛДНЩ). о 20 Дослідження чітко показують, що існує зворотна залежність між ІХС та атеросклерозом, з одного боку, і концентрацією ЛВІЩ-холестерину в сироватці крові |(біатріег ек аїЇ., М. Епоі. У. Мейа., 325 (1991) 373-381), а -6ь ризик ІХС зростає з підвищенням рівнів ЛНЩ і ЛДНЩЦ.
При ІХС звичайно виявляються жирові "Сляшки" у сонних, коронарних і церебральних артеріях, які головним чином складаються з холестерину і його ефірів. МіМПег еї а!. (Вг. Мед. ., 282 (1981) 1741-1744) показали, що 22 підвищення числа ЛВІЦ-частинок може зменшити кількість ділянок стенозу коронарних артерій людини, а
ГФ) високий рівень ЛВЩ-холестерину може захистити від розвитку атеросклерозу. Рісагдо еї аї!. (Апегіозсіеговів, 6 (1986) 434-441|) показали в дослідах іп міго, що ЛВЩ здатни видаляти холестерин з клітин. Вони припустили, що де ЛВЩ можуть забирати з тканин зайвий холестерин і переносити його до печінки (Масікіппоп еї аї., 9. Віої.
Спет., 261 (1986) 2548-2552). Отже, засоби, що підвищують ЛВІЦ-холестерин, будуть мати терапевтичне 60 значення при лікуванні холестеринемії та ІХС.
Ожиріння - це захворювання, яке часто зустрічається в багатих країнах і в країнах, що розвиваються, і є важливою причиною смертності. Воно є станом надмірного накопичення жиру в організмі. Причини ожиріння неясні. Вважається, що воно має генетичне походження або викликається якоюсь взаємодією між генотипом і середовищем. Незалежно від його причини наслідком цього є відкладення жиру, обумовлене порушенням бо балансу між надходженням і витрачанням енергії. Ожиріння лікують за допомогою дієти, фізичних вправ і пригнічення апетиту. Існує потреба в ефективній терапії для боротьби з цим захворюванням, оскільки воно може викликати ішемічну хворобу серця, діабет, інсульт, гіперліпідемію, подагру, остеоартрит, зниження фертильності та багато інших психологічних і соціальних проблем.
Ще одним захворюванням, яке сильно впливає на якість життя великого числа людей у світі, є діабет та стійкість до інсуліну. Стійкість до інсуліну - це зниження здатності інсуліну чинити свою біологічну дію в широкому діапазоні концентрацій. При стійкості до інсуліну організм виділяє патологічно велику кількість інсуліну, щоб компенсувати цей дефект, а якщо цього не відбувається, те концентрація глюкози в крові нестримно підвищується, що переходить у діабет. У розвитих країнах цукровий діабет зустрічається часто і 70 зв'язаний з цілим рядом патологий, включаючи ожиріння, гіпертензію, гіперліпідемію |У. Сійп. Іпмеві.,, 75 (1985) 809-817; М. ЕпаоІ. У. Мей, 317 (1987) 350-357; 9. Сійп. ЕпдосгіпоЇ. Мейар., 66 (1988) 580-583; 9. Сіїп.
Іпмеві., 68 (1975) 957-969), а також ускладнення на нирки (публікація міжнародної заявки МО 95/21608). На даний час росте розуміння того, що стійкість до інсуліну і відносна гіперінсулінемія сприяють ожирінню, гіпертензії, атеросклерозу і цукровому діабету І типу. Зв'язок між стійкістю до інсуліну та ожирінням, 7/5 Піпертензією і стенокардією була описана як синдром Х, у якому стійкість до інсуліну утворює патогенне ядро.
Гіперліпідемія є головною причиною серцево-судинних (ССЗ) і периферичних судинних захворювань.
Високий ризик ССЗ пов'язаний з підвищенням рівня ЛНІЦ (ліпопротеїдів низької щільності) ії ЛДНЩЦ (ліпопротеїдів дуже низької щільності), що спостерігається при гіперліпідемії. Ризик ССЗ підвищується у тих пацієнтів, які разом з гіперліпідемией виявляють нетолерантність до глюкози/ стійкість до інсуліну. Проведені раніше численні дослідження показали, що зниження рівня тригліцеридів і загального холестерину в плазмі, особливо
ЛНЩ ї ЛДНЩЦ, та підвищення ЛВЩ-холестерину сприяють запобіганню серцево-судинних захворювань.
Рецептори, активовані проліфераторами пероксисом (РРАК), входять до надсімейства ядерних рецепторів.
Встановлено, що гамма-ізоформа РРАК (РРАКУ) бере участь у регуляції диференцювання адипоцитів
ІЕпдостгіпоїсду, 135 (1994) 798-800| та в енергетичному гомеостазі |Сеїї, 83 (1995) 803-812), тоді як сч ов альфа-ізоформа (РРАКо) бере участь в окислюванні жирних кислот |Тгепа. Епадосгіп. Мейар., 4 (1993) 291-296)| і тим самим викликає зниження рівня вільних жирних кислот у плазмі крові (Ситепі Віо!., 5 (1995) о 618-621). Було виявлено, що агоністи РРАКуо, корисні при лікуванні ожиріння (МО 97/36579). Нещодавно стало відомо, що існує синергізм міжмлекулами, що є одночасно агоністами РРАКо;, і РРАКУу, і передбачається, що вони будуть корисними при лікуванні синдрому Х (МО 97/25042). Подібний синергізм спостерігався між -- 30 сенсибілізатором інсуліну (агоністом РРАКУ) та інгібітором НМО:СоА-редуктази, що може виявитися корисним о для лікування атеросклерозу і ксантоми (ЕР 0753298).
Відомо, що РРАКУ відіграє важливу роль у диференцюванні адипоцитів (СеїЇ, 87 (1996) 377-389). Активація ІФ)
РРАК лігандами здатна викликати повне термінальне диференцювання |Сеїі, 79 (1994) 1147-1156), включаючи со припинення клітинного циклу. Деякі клітини постійно експресуют РРАКУ, причому активація цього ядерного
Зо рецептора агоністами РРАКу стимулює термінальне диференцювання попередників адипоцитів і викликає і - морфологічні тамлекулярні зміни, характерні для більш диференційованого, менш злоякісного стану ІМоіІесшаг
СеїІї, (1998) 465-470; Сагсіподепезіз, (1998) 1949-53; Ргос. Май. Асад. Зсі.,, 94 (1997) 237-241), та інгібує експресію ракової тканини простати (Сапсег Кезеагсі, 58 (1998) 3344-3352). Це може виявитися корисним при « лікуванні деяких видів раку, що експресують РРАКУ, і привести до появи зовсім не токсичної хіміотерапії. 40 Стійкість до лептину - це такий стан, коли клітини-мішені не здатні реагувати на лептиновий сигнал. Це о) с може призвести до ожиріння внаслідок надмірного прийому їжі і зниження витрачання енергії та викликати "» порушення толерантності до глюкози, діабет ІІ типу, серцево-судинні захворювання й інші зв'язані одне з одним " ускладнення. Каїїеп еї аї. (Ргос. Май. Асайд. Зсі., (1996) 93, 5793-5796)| повідомляли, що сенсибілізатори інсуліну, ймовірно, можуть діяти шляхом експресії агоніста РРАК, тим самим знижуючи концентрацію лептину в 45 плазмі. Однак нещодавно повідомлялося, що сполуки, які мають властивості сенсибілізаторів інсуліну, також - мають активність сенсибілізації лептину. Вони знижують концентрацію лептину в крові, поліпшуючи реакцію со клітини-мішені на лептин (МО 98/02159).
Повідомлялося, що деякі В-арил- о-гідроксипропіонові кислоти, їх похідні й аналоги корисні при лікуванні о гіперглікемії і холестеринемії. Деякі з цих сполук, описані на попередньому рівні техніки, наведені нижче: о 50 ї) В патенті США Мо5306726 і МО 91/19702 розкриті кілька похідних З-арил-2-гідроксипропіонової кислоти а загальної формули (Іа) і (ПІБ) як гіполіпідемічні та гіпоглікемічні засоби: - 7 хв (па) сот о (СНада- ди т р М хв где аци (в) 60 Приклади цих сполук представлені формулами (Пс) і (Па): сон ше. Шо - де: о-исз соон м о і) В міжнародних публікаціях МО 95/03038 і МО 96/04260 розкриті сполуки формули (Пе): он «Ак " де К? позначає 2-бензоксазоліл або 2-піридил і Є позначає СЕз, СНОСН» або СНуз. Типовим прикладом є (8)-3Чи-Т2-1М-(2-бензоксазоліл)-М-метиламіно|етокси)фенілі-2-(2,2,2-трифтороетокси)пропанова кислота (ІІЮ: д /9;9) ії) В міжнародних публікаціях УУО 94/13650, УМО 94/01420 і МО 95/17394 розкриті сполуки загальної формули 7 п сна КАНА (пе) де А" позначає ароматичний гетероцикл, А? - заміщене кільце бензолу й АЗ - залишок формули (СНО) СН-(ОВ"), у якій ВК позначає алкільну групу, т - ціле число, Х - заміщений або незаміщений М, У позначає С-О або С-5, В2 позначає ОК, де група 3 - це алкіл, аралкіл або арил, а п - ціле число від 2 до 19 в. Приклад таких сполук представлений формулою (ІЙ): со,жнен
ОВК
60007 ит тор ії) В патенті США Мо 5227490 розкриті сполуки загальної формули (111): (утее в! (и) 7-йх-Х соде де БК може незалежно позначати (С.-Св)-алкіл, арил-(С4-Сі0о)-алкіл, арил, карбокси, (С.4-Св)-алкокси, карбоксі-(Со-Св)-алкіл, гідроксі-«"Со-Св)-алкіл, (С4-С./)-алкілсульфоніл-(Со-Св)-алкіл, ЄМ (Со-С/)-алкіламіно-(Со-Св)-алкіл, арил-(Со-С1о)-алкіламіно-(Со-Св)-алкіл, (С2-С40)-ациламіно-(Со-Св)-алкіл, о (С4-С.)-карбоалкоксі-(Со-Св)-алкіл або атом галогену; К? може позначати водень, галоген, гідроксил, (С.-С.)-алкілокси, арил-(Со-С4)-алкіл, арил-(Со-Св)-алкілокси або (Сі-Св)-алкіл, де алкільна група або незаміщена, або заміщена однією чи декількома групами, обраними з гідроксилу, (С.-С)/)-алкілокси, аміно-(С4-С.0)-алкілкарбонілу, арил-(Со-С10)-алкілкарбонілу, арил-(Со-С10)-алкілкарбоніламіну, -- (С.-Сбв)-алкілсульфонілу, арил-(Со-Св)-алкілсульфонілу, (С4-Св)-алкілсульфоніламіну, о арил-(Со-С40)-алкілсульфоніламіну, (С4-С10)-алкілоксикарбоніламіну, арил-(Со-Св)-алкіламіну, арил-(Со-Св)-алкілкарбоніламіну, аміну, карбокси, арилу, карбоніл-? або 5О2ОР, де Р позначає одну І1- або о
О-амінокислоту або послідовність з 2-4 І- або О-амінокислот, з'єднаних амідним зв'язком; або Кк 2 позначає со карбоксил, (С.4-Св)-алкілкарбоніл, арил-(С4-С40)-алкілкарбоніл, (С.--Св)-алкілоксикарбоніламіно-(С 41-Св)-алкіл,
Зо (С4-Св)-алкіламінокарбоніламіно-(С 41-Св)-алкіл, арил-(Со-Св)-алкіламінокарбоніламіно-(С 4-Св)-алкіл, - арил-(Со-Св)-алкілоксикарбоніламіно-(С 4-Св)-алкіл, (С4-Св)-алкоксикарбоніл або арил-(Со-Св)-алкілоксикарбоніл за умови, що вони можуть бути однаковими або різними, коли на тому самому атомі вуглецю знаходиться більше однієї групи БК; Б позначає гідроген, (С4-Св)-алкіл або арил-(С4-С40о)-алкіл; 7 позначає МАВ, де « 20 В ї 2? незалежно позначають гідроген, (С4-Св)-алкіл або арил-(С.4-С10)-алкіл, причому ці алкільні групи або ш-в незаміщені, або заміщені (С.--С./)-алкілокси, карбоксі-«"Со-Св)-алкільною або гідроксильною групою чи галогеном, с або ж 7 є 4-9-ч-ленною або біцикличною кільцевою системою, що містить 1, 2 або З гетероатоми, обрані з М, О чи ;» 5, яка може бути незаміщеною або заміщена ВК", 2? або
МА МА Мао яенм-0-- , -кв-бн , -мв'-0--мв'яв ; -1 175 У позначає (С.4-С.0)-алкіл, або незаміщений, або заміщений однією або декількома групами, обраними з В" або во; або ж У позначає (С/-Св)-циклоалкіл, арил, (Со-Сз)-алкіларил-(Со-Сз)-алкіл, о (Со-С3)-алкіларил-(С у-С.)-алкілкарбоніл, (Со-Сз)-алкіларил-(Со-Сз)-алкілкарбоксамідо, ос (Со-Сз)-алкіларилоксі-(Со-Сз)-алкіл, (Со-Сз)-алкілоксі-«"Со-Св)-алкіл, о 20 Я ж , в ах або -(СНо)т-О-(СН)., де 0 позначає Со-Св-членне гетероциклічне кільце, яке містить 1, 2 або З 7" гетероатоми, обрані з М, О та 5, що може бути незаміщеним або заміщеним оксо-, тіогрупою або (С4-Св)-алкілом, а т та п - цілі числа 0, 1, 2 або 3; Х позначає О, 5, 50, 50», СО, -МВ7СО-, СОМ, -Сно-, -сн-сн-, -С-с-, -МЕ"С5-, -«СЗМЕ-, 502М87- або МА"5О».
Приклад цих сполук представлений формулою (||):
ГФ) о сниіне( Осн,
Ге «Ж ооо (Ір
Нм 60 З метою розробки нових сполук для зниження холестерину і ваги тіла, які чинять позитивний ефект при лікуванні та/або профілактиці захворювань, зв'язаних з підвищенням рівня ліпідів, атеросклерозом, ішемічною хворобою серця, синдромом Х, порушенням толерантності до глюкози, стійкістю до інсуліну, у тому числі ведучою до діабету ІІ типу і його ускладнень, для лікування захворювань, патофізиологічний механізм яких полягає в стійкості до інсуліну, і для лікування гіпертензії, що мають більшу ефективність, активністю і 65 меншою токсичністю, ми зосередили наші дослідження на розробці нових сполук, ефективних при лікуванні вищевказаних захворювань. Робота в цьому напрямку привела до сполук, що мають загальну формулу (1).
Відповідно до цього, головною задачею даного винаходу є одержання нових В-арил- у-оксизаміщених алкілкарбонових кислот, їх похідних, аналогів, таутомерних форм, стереоізомерів, поліморфних форм, фармацевтично прийнятних солей, фармацевтично прийнятних сольватів і фармацевтичних композицій, що їх
Містять, або їх сумішей.
Іншою задачею даного винаходу є одержання нових В-арил- 5у-оксизаміщених алкілкарбонових кислот, їх похідних, аналогів, таутомерних форм, стереоізомерів, поліморфних форм, фармацевтично прийнятних солей, фармацевтично прийнятних сольватів і фармацевтичних композицій, що їх містять, або їх сумішей, що мають властивості агоністів РРАКо та/"або РРАКу, а також необов'язково інгібуючих НМОС:СоА-редуктазу, разом із 70 властивостями агоністів РРАКо; та/або РРАКУ.
Наступною задачею даного винаходу є одержання нових В-арил-о-оксизаміщених алкілкарбонових кислот, їх похідних, аналогів, таутомерних форм, стереоізомерів, поліморфних форм, фармацевтично прийнятних солей, фармацевтично прийнятних сольватів і фармацевтичних композицій, що їх містять, або їх сумішей, що мають високу активність і не чинять токсичної дії або виявляють слабку токсичну дію.
Іншою задачею даного винаходу є спосіб одержання нових В-арил-у-оксизаміщених алкілкарбонових кислот формули (І), їх похідних, аналогів, таутомерних форм, стереоізомерів, поліморфних форм, фармацевтично прийнятних солей і фармацевтично прийнятних сольватів.
Наступною задачею даного винаходу є одержання фармацевтичних композицій, які містять сполуки формули (І), їх аналоги, похідні, таутомери, стереоіїзомери, поліморфні форми, солі, сольвати або їх суміші разом з відповідними носіями, розчинниками, розріджувачами та іншими середовищами, що звичайно застосовуються при виготовленні таких композицій.
Ще однією задачею даного винаходу є одержання нових проміжних сполук, спосіб їхнього одержання і застосування в процесах одержання В-арил- у-оксизаміщених алкілкарбонових кислот формули (І), їх похідних, аналогів, таутомеріє, стереоізомерів, поліморфних форм, солей і фармацевтично прийнятних сольватів. с
В-Арил-о-оксизаміщені пропіонові кислоти, їх похідні та аналоги за винаходом мають загальну формулу (1): Ге) в" ві ХА « ох З емлевн о й Це чв во ув «- у якій групи К", В", ВУ, В" та групи КЗ і КУ, коли вони зв'язані з атомом карбону, можуть бути однаковими або (гу різними і є гідрогеном, галогеном, гідрокси, нітро, ціано, формілом або такими незаміщеними чи заміщеними групами, як алкіл, циклоалкіл, алкокси, циклоалкокси, арил, арилокси, аралкіл, аралкокси, гетероцикліл, о гетероарил, гетероаралкіл, гетероарилокси, гетероаралкокси, ацил, ацилокси, аміно, ациламіно, моноалкіламіно, (се діалкіламіно, ариламіно, аралкіламіно, алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, алкілтіо,
Зо алкоксикарбоніламіно, арилоксикарбоніламіно, аралкоксикарбоніламіно, а також карбонову кислоту чи її похідні - або сульфонову кислоту чи її похідні; Б? і Кб, один чи обидва, також можуть бути оксогрупою, коли вони зв'язані з атомом карбону; у тому випадку, коли Б З і 29 зв'язані з атомом нітрогену, вони є гідрогеном, гідроксилом, формілом або такими незаміщеними чи заміщеними групами, як алкіл, циклоалкіл, алкокси, « й циклоалкокси, арил, аралкіл, гетероцикліл, гетероарил, гетероаралкіл, ацил, ацилокси, аміно, ациламіно, -о моноалкіламіно, діалкіламіно, ариламіно, аралкіламіно, арилокси, аралкокси, гетероарилокси, гетероаралкокси, с алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, алкілтіо, а також похідні карбонових кислот чи похідні :з» сульфонових кислот; Х позначає гетероатом, обраний з оксигену, сульфуру або МЕ", де КЕ"! позначає гідроген або таку незаміщену чи заміщену групу, як алкіл, циклоалкіл, арил, аралкіл, ацил, алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл або аралкоксикарбоніл; Аг позначає незаміщену чи заміщену двовалентну, неконденсовану -І (окрему) чи конденсовану, ароматичну або гетероциклічну групу; Б'/ позначає атом гідрогену, гідроксил, алкокси, галоген, нижчий алкіл, незаміщений чи заміщений аралкіл, або ж утворює зв'язок із сусідньою групою о 28; 8 позначає гідроген, гідроксил, алкокси, галоген, нижчий алкіл, ацил, незаміщений чи заміщений аралкіл, (9) або ж утворює зв'язок із сусідньою групою К 7"; КЕ? позначає гідроген або таку незаміщену чи заміщену групу, як о 50 алкіл, циклоалкіл, арил, аралкіл, алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, алкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл, ацил, гетероцикліл, гетероарил або гетероаралкіл; КО позначає гідроген або таку незаміщену чи заміщену "6 групу, як алкіл, циклоалкіл, арил, аралкіл, гетероцикліл, гетероарил або гетероаралкіл; У позначає оксиген або МЕ"2, де В"? є гідрогеном, алкілом, арилом, гідроксіалкілом, аралкілом, гетероциклілом, гетероарилом або гетероаралкілом; КО разом з Б"? може утворювати 5- або б-членну циклічну структуру, що містить атоми 25 карбону і щонайменше один атом нітрогену, а також необов'язково один або два інших гетероатоми, обраних з
ГФ) оксигену, сульфуру чи нітрогену; з'єднувальна група -«"СНо)п-(О)т- може приєднуватися через атом нітрогену або юю через атом карбону; т-ціле число від 1 до 4, а т - ціле число 0 чи 1.
Групи К!-К7 та групи КЕ? і К9, коли вони з'єднані з атомом карбону, краще є гідрогеном, атомом галогену, таким як фтор, хлор, бром або йод; гідроксилом, ціано, нітро, формілом; заміщеним або незаміщеним бо (С4-С12)-алкілом, особливо лінійним чи розгалуженим (С.і-С.40)-алкілом, таким як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, т-бутил, н-пентил, ізопентил, гексил, гептил, октил і т.д.; цикло-(Сз-Св)-алкілом, таким як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і т.д., причому циклоалкіл може бути заміщеним; (Сі-Св)-алкоксигрупою, такою як метокси, етокси, пропілокси, бутилокси, ізопропілокси і т.д., причому алкоксигрупа може бути заміщеною; цикло-(С5-Св)-алкоксигрупою, такою як циклопропілокси, циклобутилокси, бо циклопентилокси, циклогексилокси і т.д., причому циклоалкілоксигрупа може бути заміщеною; арилом, таким як феніл, нафтил і т.д., причому арил може бути заміщеним; арилоксигрупою, такою як фенокси, нафтилокси і т.д., причому арилоксигрупа може бути заміщеною; аралкілом, таким як бензил, фенетил, С єНБеСНоСНоСнН», нафтилметил і т.п., причому аралкіл може бути заміщеним і бути такою групою, як СНзСенНАСН», НаІ-СеН; СН»,
СНзОоСенНАСНо, СНзОСеНАСНосСН»о і тд. аралкоксигрупою - бензилокси, фенетилокси, нафтилметилокси, фенілпропілокси і т.д., причому аралкоксигрупа може бути заміщеною; гетероциклілом, таким як азиридиніл, піролідиніл, морфолініл, піперидиніл, піперазиніл і т.д., причому гетероцикліл може бути заміщеним; гетероарилом, таким як піридил, тієніл, фурил, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, оксадіазоліл, тетразоліл, бензопіраніл, бензофурил і т.д., причому гетероарил може бути заміщеним; гетероаралкілом, таким 7/0 як фуранметил, піридинметил, оксазолметил, оксазолетил і т.д., причому гетероаралкіл може бути заміщеним; гетероарилокси- або гетероаралкоксигрупою, у якій гетероарил і гетероаралкіл мають визначені вище значення і можуть бути заміщеними; ацилом, таким як ацетил, пропіоніл, бензоїл і т.д., причому ацил може бути заміщеним; ацилоксигрупою, такою як ООСМе, ООСЕЇ, ООСРІ і т.д., причому вона може бути заміщеною; ациламіногрупою, такою як МНСОСН з, МНСОС»ОНь, МНСОСзН, МНСОСеНь і т.д. причому вона може бути заміщеною; /5 Моноалкіламіногрупою, такою як МНСН з, МНСоНь, МНОзН7, МНН з і т.д., причому вона може бути заміщеною; діалкіламіногрупою, такою як М(СН з)», МСНУ(СоНь), М(СоНь)» і т.д., причому вона може бути заміщеною; ариламіногрупою, такою як НМС Нв, МОСНаУ(СеНь), МНОСНАСН»У, МНОСеН.Наї! і т.д. причому вона може бути заміщеною; аралкіламіногрупою, такою як С 6нНЕСНоМН, СеНоСнНосСнНоОМН, СеНеСНоМСН» і т.д., причому вона може бути заміщеною; аміногрупою; алкоксикарбонілом, таким як метоксикарбоніл, етоксикарбоніл і т.д., причому він може бути заміщеним; арилоксикарбонілом, таким як феноксикарбоніл, нафтилоксикарбоніл і т.д., причому арилоксикарбоніл може бути заміщеним; аралкоксикарбонілом, таким як бензилоксикарбоніл, фенетилоксикарбоніл, нафтилметоксикарбоніл і т.д., причому він може бути заміщеним; (С.4-Св)-алкілтіогрупою, яка може бути заміщеною; алкоксикарбоніламіногрупою, такою як МНСООС оН5, МНСООСН» і т.д., причому вона може бути заміщеною; арилоксикарбоніламіногрупою, такою як МНСООС еН5, МОНЗСООСс Нв, сч МСоНьСООСеНь, МНОСООСеНАСНУ, МНСООСЬНАОСНУ і тд. причому вона може бути заміщеною; аралкоксикарбоніламіногрупою, такою як МНСООСН оСеН5, МНСООСНоСНоСеНь, М(СНЗІСООСН»оСНв, і)
МЖ(С»НвСООсСНосСьенН5, МНСООСНоСЬНАСНзІ, МНСООСНоСЬНАОСнН з і т.д., причому вона може бути заміщеною; карбоновою кислотою або її похідними, такими як аміди типу СОМН », СОМНМе, СОММе», СОМНЕЇ, СОМЕБ,
СОМНРІ Її т.д., причому вони можуть бути заміщеними; сульфоновою кислотою або її похідними, такими як «- зо 5О2МНо, 5О2МНМе, 5О2ММе», ЗО2МНСЕ»з і т.д., причому вони можуть бути заміщеними. вої 8, один чи обидва, також можуть бути оксогрупою, коли вони приєднані до атома карбону. о
Коли групи Б"-Б7 та групи КО і 29, якщо вони з'єднані з атомом карбону, є заміщеними, то замісниками ІС о) можуть бути галоген, гідроксил, нітро-, тіогрупи або такі незаміщені або заміщені групи, як алкіл, циклоалкіл, алкокси, циклоалкокси, арил, аралкіл, арилокси, аралкокси, алкоксіалкіл, арилоксіалкіл, о аралкоксіалкіл, гетероцикліл, гетероарил, гетероаралкіл, ацил, ацилокси, гідроксіалкіл, аміно, ациламіно, че ариламіно, аміноалкіл, алкокси карбоніл, алкіламіно, алкілтіогрупа, а також карбонова кислота чи її похідні або сульфонова кислота чи її похідні. Ці групи визначені вище.
Кращими замісниками для Б -29 є: з галогенів - фтор, хлор або бром; з алкільних груп - метил, етил, « ізопропіл, н-пропіл, н-бутил; з циклоалкільних груп -циклопропіл; з арильних груп - феніл; з аралкільних груп - бензил; а також (С4-Сз)-алкокси, бензилокси, гідроксил, ацил і ацилоксигрупи. т с Групи КЗ? ії Кб, коли вони з'єднані з атомом нітрогену, можуть бути гідрогеном, гідроксилом, формілом; "» заміщеним або незаміщеним (С.4-С42)-алкілом, особливо лінійним чи розгалуженим (С.--Св)-алкілом, таким як " метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, т-бутил, н-пентил, ізопентил, гексил і т.д.; (С4-Св)-алкоксигрупою, такою як метокси, етокси, пропілокси, бутилокси, ізопропілокси і т.д., причому вона може бути заміщеною; цикло-(С3-Св)-алкілом, таким як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і ш- т.д., причому циклоалкіл може бути заміщеним; цикло-(С3-Се)-алкоксигрупою, такою як циклопропілокси, оо циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси і т.д., причому циклоалкілоксигрупа може бути заміщеною; арильною групою, такою як феніл, нафтил і т.д., причому арил може бути заміщеним; аралкілом, таким як о бензил, фенетил, СЄНЕСНоСНоСН», нафтилметил і т.д., причому аралкільна група може бути заміщеною і бути о 20 сНасСенНасСН», НаІ-СеНнНАСНо, СНзОоСеНасСНо, СНазОСеНаСНосСНо і т.д; арилоксигрупою, такою як фенокси, нафтилокси і т.д., причому арилоксигрупа може бути заміщеною; аралкоксигрупою, такою як бензилокси, -6ь фенетилокси, нафтилметилокси, фенілпропілокси і т.д., причому аралкоксигрупа може бути заміщеною; гетероциклілом, таким як азиридиніл, піролідиніл, морфолініл, піперидиніл, піперазиніл і т.д., причому гетероцикліл може бути заміщеним; гетероарильною групою, такою як піридил, тієніл, фурил, піроліл, оксазоліл, 29 тіазоліл, імідазоліл, оксадіазоліл, тетразоліл, бензопіраніл, бензофурил і т.д., причому гетероарил може бути
Ф! заміщеним; гетероаралкілом, таким як фуранметил, піридинметил, оксазолметил, оксазолетил і т.д., причому гетероаралкіл може бути заміщеним; гетероарилокси- або гетероаралкоксигрупою, у якій гетероарил і о гетероаралкіл мають значення, визначені раніше і можуть бути заміщеними; ацильною групою, такою як ацетил, пропіоніл, бензоїл і т.д., причому ацил може бути заміщеним; ацилоксигрупою, такою як ФООСМе, ООСЕЇ, ООСРІА 60 ітд., що може бути заміщеною; моноалкіламіногрупою, такою як МНУН з, МНС»Нв, МНОЗН», МНСО»Н».з і т.д., Що може бути заміщеною; діалкіламіногрупою, такою як М(СН 5)», МСНУ(СоНь), М(СоНь)» і т.д., що може бути заміщеною; ациламіногрупою, такою як МНСОСН з, МНСОС»ОНь, МНСОС»ЗН», МНСОСсНь і т.д., що може бути заміщеною; ариламіногрупою, такою як НМС вН5, МОСНа(СеН5), МНОеНАСНз, МНСеНнА-Наї і т.д., що може бути заміщеною; аралкіламіногрупою, такою як С єНБСНоМН, СеНеСнНоСнНоМН, СеНьСНоМСН» і т.д., що може бути бо заміщеною; алкоксикарбонілом, таким як метоксикарбоніл, етоксикарбоніл і т.д., що може бути заміщеним;
арилоксикарбонілом, таким як феноксикарбоніл, нафтилоксикарбоніл і т.д., що може бути заміщеним; аралкоксикарбонілом, таким як бензилоксикарбоніл, фенетилоксикарбоніл, нафтилметоксикарбоніл і т.д., що може бути заміщеним; (С.4-Св)-алкілтіогрупою, що може бути заміщеною; похідними карбонової кислоти, такими до Як аміди типу СОМН», СОМНМе, СОММе», СОМНЕЇ СОМЕБ, СОМНРІ і т.д., причому ці похідні можуть бути заміщеними; похідними сульфонової кислоти, такими як 5О МНо, ЗО2МНМе, ЗОоММе», ЗОоМНСЕ»з і т.д., причому ці похідні можуть бути заміщеними.
Коли групи КЕ і К5, з'єднані з атомом нітрогену, є заміщеними, то кращими замісниками є галоген, такий як фтор або хлор, гідроксил, ацил, ацилокси або аміногрупи. Ці групи визначені вище. 70 Х може бути оксигеном, сульфуром або групою МЕ", краще оксигеном чи сульфуром. БК"! може бути гідрогеном, (С4-Св)-алкільною групою, такою як метил, етил, пропіл і т.д., (С3-Св)-циклоалкільною групою, такою як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і т.д., арильною групою, такою як феніл, нафтил і т.д., аралкільною групою, такою як бензил, фенетил і т.д., адильною групою, такою як ацетил, пропаноїл, бутаноїл, бензоїло і т.д. (С4-Св)-алкоксикарбонілом, таким як метоксикарбоніл, оетокси карбоніл і т.д, 75 арилоксикарбонілом, таким як феноксикарбоніл, СН о 3ОС6НІОСО, НаІ-ССНХОСО, СНЗзСЬнНОСО, нафтилоксикарбоніл і т.д., аралкоксикарбонілом, таким як бензилоксикарбоніл, фенетилоксикарбоніл і т.д.; ці групи можуть бути заміщеними або незаміщеними. Коли ЕК"! є заміщеною групою, замісником може бути галоген, необов'язково галогенований нижчий алкіл, гідроксил і необов'язково галогенована (С 4-Сз)-алкоксигрупа. Ці групи визначені вище.
Краще Аг є заміщеною або незаміщеною групою, якою може бути двовалентний фенілен, нафтилен, піридил, хінолініл, бензофурил, дигідробензофурил, бензопіраніл, дигідробензопіраніл, індоліл, індолініл, азаіндоліл, азаіндолініл, піразоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл і т.д. Група Аг може бути заміщена лінійним або розгалуженим, необов'язково галогенованим (С о04-Св)-алкілом, необов'язково галогенованою (С1-Сз)-алкоксигрупою, галогеном, ацилом, аміно, ациламіно, тіогрупою або карбоксильною чи сульфонільною -:СЄМ групами та їх похідними. Замісники визначаються так само, як для 27-87. г)
Ще краще, група Аг є заміщеним або незаміщеним двовалентним феніленом, нафтиленом, бензофурилом, індолілом, індолінілом, хінолінілом, азаіндолілом, азаіндолінілом, бензотіазолілом або бензоксазолілом.
Найкраще, група Аг є двовалентним феніленом, нафтиленом або бензофурилом, який може бути заміщений алкілом, галоїдалкілом, метокси- чи галоїдалкоксигрупою. -
В/ може бути гідрогеном, гідроксилом, нижчим алкілом, таким як метил, етил або пропіл, ав! (С.-С.3)-алкоксигрупою, такою як метокси, етокси, пропокси і т.д., атомом галогену, таким як фтор, хлор, бром о або йод, аралкілом, таким як бензил, фенетил і т.д., який може бути незаміщеним або заміщеним, або ж В." разом з З утворює хімічний зв'язок. Замісником може бути галоген, гідроксил або алкільна група. со
З може бути гідрогеном, гідроксилом, нижчим алкілом, таким як метил, етил або пропіл, ї- (С.-С3)-алкоксигрупою, такою як метокси, етокси, пропокси і т.д., атомом галогену, таким як фтор, хлор, бром або йод, (Со-С40)-ацилом, таким як ацетил, пропаноїл, бутаноїл, пентаноїл, бензоїл і т.д., аралкілом, таким як бензил, фенетил і т.д., що може бути незаміщеним або заміщеним, або ж КЕ З разом з ВК" утворює хімічний « зв'язок. Замісником може бути галоген, гідроксил або алкільна група.
Група КЕ? може бути гідрогеном, лінійним чи розгалуженим (С.-С-в)-алкілом, краще, (С4-С.42)-алкілом, таким т с як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, пентил, гексил, октил і т.д., причому алкільна група ч може бути заміщеною; (С3-С7)-циклоалкілом, таким як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і ни т.д., причому циклоалкільна група може бути заміщеною; арилом, таким як феніл, нафтил і т.д., причому арильна група може бути заміщеною; аралкілом, таким як бензил, фенетил і т.д., у якому алкільна частина може містити атоми (С4і-Св), причому аралкільна група може бути заміщеною; гетероарилом, таким як піридил, тієніл, - піроліл, фурил і т.д., причому гетероарильна група може бути заміщеною; гетероаралкілом, таким як с фуранметил, піридинметил, оксазолметил, оксазолетил і т.д., причому гетероаралкільна група може бути заміщеною; гетероциклілом, таким як азиридиніл, піролідиніл, піперидиніл і т.д., причому гетероциклільна о група може бути заміщеною; лінійною чи розгалуженою (С2-С16)-ацильною групою, такою як ацетил, пропаноїл, о 20 бутаноїл, бензоїл, октаноїл, деканоїл і т.д., що може бути заміщеною; (С.4-Св)-алкоксикарбонілом, таким як метоксикарбоніл, етоксикарбоніл і т.д. причому алкоксикарбонільна група може бути заміщеною; -З арилоксикарбонілом, таким як феноксикарбоніл, нафтилоксикарбоніл і т.д., причому арильна частина може бути заміщеною; (С4-Св)-алкіламінокарбонілом, причому алкільна частина може бути заміщеною; ариламінокарбонілом, такий як РАИМНСО, нафтиламінокарбоніл і т.д., причому арильна частина може бути заміщеною. Замісником може бути галоген, гідроксил, нітрогрупа або така незаміщена чи заміщена група, як
Ге! алкіл, циклоалкіл, алкокси, циклоалкокси, арил, аралкіл, аралкоксіалкіл, гетероцикліл, гетероарил, гетероаралкіл, ацил, ацилокси, гідроксіалкіл, аміно, ациламіно, ариламіно, аміноалкіл, арилокси, аралкокси, ко алкоксикарбоніл, алкіламіно, алкоксіалкіл, арилоксіалкіл, алкілтіо, тіоалкіл, а також карбонова кислота чи Її похідне або сульфонова кислота чи Її похідне. Замісники визначені вище. 6о Група КО може бути гідрогеном, лінійним чи розгалуженим (С4-С-6)-алкілом, краще, (С4-С12)-алкілом, таким як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, пентил, гексил, октил і т.д., причому алкільна група може бути заміщеною; (С3-С7)-циклоалкілом - циклопропілом, циклопентилом, циклогексилом і т.д., причому циклоалкільна група може бути заміщеною; арилом, таким як феніл, нафтил і т.д., причому арильна група може бути заміщеною; гетероарилом, таким як піридил, тієніл, піроліл, фурил і т.д., причому гетероарильна група бо може бути заміщеною; гетероаралкілом, таким як фуранметил, піридинметил, оксазолметил, оксазолетил і т.д.,
причому гетероаралкільна група може бути заміщеною; аралкілом, таким як бензил, фенетил і т.д., причому аралкільна група може бути заміщеною; гетероциклілом, таким як азиридиніл, піролідиніл, піперидиніл і т.д., причому гетероциклільна група може бути заміщеною. Замісником у К'9 може бути галоген, гідроксил, Нітрогрупа або така незаміщена чи заміщена група, як алкіл, циклоалкіл, алкокси, циклоалкокси, арил, аралкіл, аралкоксіалкіл, гетероцикліл, гетероарил, гетероаралкіл, ацил, ацилокси, гідроксіалкіл, аміно, ациламіно, ариламіно, аміноалкіл, арилокси, аралкокси, алкоксикарбоніл, алкіламіно, алкоксіалкіл, алкілтіо, тіоалкіл, а також карбонова кислота чи її похідне та сульфонова кислота чи Її похідне. Замісники визначені вище.
Група ЕК"? може бути гідрогеном, лінійним чи розгалуженим (С4-С-6)-алкілом, краще, (С4-С12)-алкілом, таким 70 як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, пентил, гексил, октил і т.д.; гідроксі--С 4-Св)-алкілом; арилом, таким як феніл, нафтил і т.д.; аралкілом, таким як бензил, фенетил і т.д.; гетероциклілом, таким як азиридиніл, піролідиніл, піперидиніл і т.д.; гетероарилом, таким як піридил, тієніл, піроліл, фурил і т.д.; гетероаралкілом, таким як фуранметил, піридинметил, оксазолметил, оксазолетил і т.д.
Кільцеві структури, утворені К'О разом з К"2, можуть бути піролідином, піперидинілом, морфолінілом, піперазинілом і т.д.
Краще т - ціле число 0 або 1. Якщо т-0, то Аг краще позначає незаміщений чи заміщений бензофурил, бензоксазоліл, бензотіазоліл, індоліл, індолініл, дигідробензофурил або дигідробензопіраніл, а коли т-1, то
Аг краще позначає двовалентний фенілен, нафтилен, піридил, хінолініл, бензофурил, дигідробензофурил, бензопіраніл, дигідробензопіраніл, індоліл, індолініл, азаїіїндоліл, азаіндолініл, піразоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл і т.д.
Якщо т-0, то Аг краще позначає двовалентний бензофурил і ще краще - бензофуран-2,5-діїл, а коли т-1, то
Аг краще позначає фенілен. Звичайно п - ціле число від 1 до 4, краще 1 або 2.
Якщо т-1, то п краще дорівнює 2.
Якщо т-0, то п краще дорівнює 1. с
Фармацевтично прийнятні солі, які є складовою частиною даного винаходу, включають солі таких о неорганічних основ, як ЇЇ, Ма, К, Са, Ма, Бе, Си, п, Ми; солі таких органічних основ, як
М,М'-діацетилетилендіамін, бетаїн, кофеїн, 2-діетиламіноетанол, 2-диметиламіноетанол, М-етилморфолін,
М-етилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гідрабамін (Нуагаратіпе), ізопропіламін, метилглюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, прокаїн, пурини, теобромін, триетиламін, триметиламін, трипропіламін, трометамін 7 (потейПатіпе), діетаноламін, меглумін (тедіитіпе), етилендіамін, М,М'-дифенілетилендіамін, о
М,М'-дибензилетилендіамін, М-бензилфенілетиламін, холін, холін гідроксид, дициклогексиламін, бензиламін, фенілетиламін, діалкіламін, триалкіламін, тіамін, амінопіримідин, амінопіридин, пурин, спермідин і т.д.; ІФ) таких хіральних основ, як алкілфеніламін, гліцинол, фенілгліцинол і т.д.; солі природних амінокислот, таких со як гліцин, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, норлейцин, тирозин, цистин, цистеїн, метіонін, пролін,
З5 гідроксипролін, гістидин, орнітин, лізин, аргінін, серин, треонін, фенілаланін; неприродних амінокислот - - р-ізомерів та заміщених амінокислот; гуанідину та заміщеного гуанідину, у якому замінною групою може бути нітро, аміно, алкіл, алкеніл або алкініл; солі амонію або заміщеного амонію і солі алюмінію. До них відносяться і солі, утворені відповідними кислотами - сульфати, нітрати, фосфати, перхлорати, борати, « гідрогалогеніди, ацетати, тартрати, малеати, цитрати, сукцинати, пальмітати, метансульфонати, бензоати, саліцилати, гідроксинафтоати, бензолсульфонати, аскорбати, гліцерофосфати, кетоглутарати і т.д. т с Фармацевтично прийнятними сольватами є гідрати або ж вони можуть містити інші кристалізаційні розчинники, в наприклад, спирти. ни До найкращих сполук за даним винаходом відносяться такі: (Е/2)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропенова кислота, етиловий ефір; (Є)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропенова кислота, етиловий ефір; - (7)-3-І4-І(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропенова кислота, етиловий ефір; о (--3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір; (1)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір; 1 (-3-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір; о 20 (Е/2)-3-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропенова кислота, етиловий ефір; -З (Е)-3-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропенова кислота, етиловий ефір; (2)-3-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропенова кислота, етиловий ефір; (Е/2)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл)|-2-етоксипропенова кислота, етиловий ефір; 29 (Є)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл)|-2-етоксипропенова кислота, етиловий ефір;
ГФ! (Є)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл)|-2-етоксипропенова кислота, етиловий ефір; (--3-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір; ді ()-3-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір; 60 (-)-3-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір; (--3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір; (з)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір; (-3-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір; (--2-метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота, метиловий 65 ефір;
(1)-2-метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір; (-)-2-метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір; (--2-(2-фторобензил)-3-(4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір; (13-2-(2-фторобензил)-3-І(4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір; 70 (-)-2-(2-фторобензил)-3-(4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір; (Е/2)-3-І4-(2-(3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропенова кислота, етиловий ефір; (Е)-3-І4-(2-(3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропенова кислота, етиловий ефір; (Е)-3-І4-(2-(3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропенова кислота, етиловий ефір; 15 (з--3-І4-(2-(3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір; (1-)-3-І4-(2-(3-оксо-2|Н-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір; (-)-3-І4-(2-(3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір; (Е/2)-3-І6-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|Інафтилі|-2-етоксипропенова кислота, етиловий ефір; (Є)-3-І6-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)уетокси|Інафтилі|-2-етоксипропенова кислота, етиловий ефір; 20 (Є)-3-І6-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)уетокси|Інафтилі|-2-етоксипропенова кислота, етиловий ефір; (--3-І6-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|Інафтилі|-2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір; (з)-3-І6-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|нафтил/|-2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір; (-3-3-І6-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)уетокси|Інафтилі|-2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір; (--3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-гідроксипропанова кислота, етиловий ефір; Ге 25 (-3-(4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-гідроксипропанова кислота, етиловий ефір; (5) (-)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-гідроксипропанова кислота, етиловий ефір; (--3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл/)-2-гідроксипропанова кислота, етиловий ефір; (1)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-гідроксипропанова кислота, етиловий ефір; (-)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл/|-2-гідроксипропанова кислота, етиловий ефір; -- 30 (з--3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-бензилоксипропанова кислота, етиловий ефір; о (з)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-бензилоксипропанова кислота, етиловий ефір; (-)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-бензилоксипропанова кислота, етиловий ефір; Щео, (--3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-бутоксипропанова кислота, етиловий ефір; со (1)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-бутоксипропанова кислота, етиловий ефір; 3о (-)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-бутоксипропанова кислота, етиловий ефір; - (--3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-гексилоксипропанова кислота, етиловий ефір; (1)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-гексилоксипропанова кислота, етиловий ефір; (-3-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-гексилоксипропанова кислота, етиловий ефір; « (--(Е/2)-3-(4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропенова кислота, етиловий ефір; З (3-(Е)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропенова кислота, етиловий ефір; с (--(Е)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропенова кислота, етиловий ефір; "з (--3-І4-І(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота, метиловий ефір; (1)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота, метиловий ефір; (-)3-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота, метиловий ефір; - 15 (Е/2)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропенова кислота, етиловий ефір; (Є)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропенова кислота, етиловий ефір; (95) (2)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропенова кислота, етиловий ефір; сл (--3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота, метиловий ефір; (1)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота, метиловий ефір; (ав) (-3-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота, метиловий ефір; ще (Е/2)-3-І4-(4-метил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)уметоксифеніл|-2-етоксипропенова кислота, етиловий ефір; (Е)-3-І4-(4-метил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)уметоксифеніл|-2-етоксипропенова кислота, етиловий ефір; (2)-3-І4-(4-метил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)уметоксифеніл|-2-етоксипропенова кислота, етиловий ефір; й й й - Я (-3-3-І4-(4-метил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)уметоксифеніл|-2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір; (Ф) (33-3-(4-(4-метил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-ілуметоксифеніл|-2-етоксипропанова кислота, метиловий
Г.Ф) ефір; (-)-3-І4-(4-метил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)уметоксифеніл|-2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір; во (Е/2)-3-І4-(4-бензил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)уметоксифеніл|2-етоксипропенова кислота, етиловий ефір; (Е)-3-І4-(4-бензил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)уметоксифеніл|-2-етоксипропенова кислота, етиловий ефір; (2)-3-І4-(4-бензил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)метоксифеніл|-2-етоксипропенова кислота, етиловий ефір; (-3-3-І4-(4-бензил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)уметоксифеніл|-2-етоксипропанова кислота, метиловий 65 ефір; (1)-3-(4-(4-бензил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)уметоксифеніл|2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір; (-)-3-І4-(4-бензил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)уметоксифеніл|-2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір; (--3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота та Її солі; (1)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота та її солі; (-3-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота та Її солі; (--3-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропанова кислота та Її солі; ()-3-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропанова кислота та Її солі; (-)-3-І(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропанова кислота та Її солі; (--3-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропанова кислота та її солі; (1)-3-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропанова кислота та Її солі; (-)-3-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропанова кислота та її солі; (з--3-І4-І(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропанова кислота та її солі; (-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота та її солі; (-)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл)|-2-етоксипропанова кислота та її солі; (--3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл)|-2-етоксипропанамід; (1)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанамід; (-3-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанамід; (-3-М-метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанамід; (1)-М-метил-3-(4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанамід; (-У-М-метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл)|-2-етоксипропанамід; (--3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанамід; (з)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанамід; с (-3-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанамід; Ге) (--М-метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанамід; (3)-М-метил-3-(4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанамід; (-)-М-метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанамід; (--М-бензил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанамід; -- (4)-М-бензил-3-(4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанамід; ав! (-У-М-бензил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-т)етокси|феніл|-2-етоксипропанамід; (--М-бензил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанамід; що ()-М-бензил-3-(4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанамід; со (-У-М-бензил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл)|-2-етоксипропанамід; (--2-метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота та її солі; - (4)-2-метил-3-(4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота та Її солі; (-)-2-метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота та її солі; (-2-(2-фторобензил)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота « 20 та її солі; з с (13-2-(2-фторобензил)-3-І(4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота та її солі; ; т (-)-2-(2-фторобензил)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота та її солі; (--3-І4-(2-(3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота та Її солі; -І (1-)-3-І4-(2-(3-оксо-2|Н-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота та Її солі; (-)-3-І4-(2-(3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота та Її солі; і (--3-І4-(2-(3-оксо-2Н-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропанова кислота та Її солі; «сл (1-)-3-І4-(2-(3-оксо-2|Н-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота та Її солі; (-3-3-І4-(2-(3-оксо-2Н-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота та Її солі; ші (--3-І6-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|нафтил|/|-2-етоксипропанова кислота та Її солі; - М (з)-3-(6-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|нафтилі|-2-етоксипропанова кислота та Її солі; (-)-3-І6-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|нафтил|)|-2-етоксипропанова кислота та Її солі; (з--3-І6-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|Інафтилі|-2-етоксипропанова кислота та її солі; (1)-3-І6-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|нафтил|)|-2-етоксипропанова кислота та Її солі; (-)-3-І6-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)уетокси|Інафтил|-2-етоксипропанова кислота та її солі;
ІФ) (--3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-гідроксипропанова кислота та Її солі; іме) (1)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-гідроксипропанова кислота та Її солі; (-)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-гідроксипропанова кислота та Її солі; 60 (-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-гідроксипропанова кислота та її солі; (1)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-гідроксипропанова кислота та Її солі; (-3-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл/|-2-гідроксипропанова кислота та Її солі; (--3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-бензилоксипропанова кислота та Її солі; (1)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-бензилоксипропанова кислота та Її солі; 65 (-)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-бензилоксипропанова кислота та Її солі; (--3-І4-І(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-бутоксипропанова кислота та її солі;
(1)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-бутоксипропанова кислота та Її солі; (-)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-бутоксипропанова кислота та її солі; (--3-І4-І(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-гексилоксипропанова кислота та її солі; (з)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл/|-2-гексилоксипропанова кислота та Її солі; (-)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-гексилоксипропанова кислота та її солі; (--3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота та Її солі; (1)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота та Її солі; (-)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота та Її солі; (--3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота та її солі; (1)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота та Її солі; (-)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота та її солі; (--2-метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота, метиловий ефір; (4)-2-метил-3-(4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота, метиловий ефір; (-)-2-метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота, метиловий ефір; (--2-метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота та Її солі; (1)-2-метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота та її солі; (-)-2-метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота та Її солі; (-2-метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота, метиловий ефір; (4-2-метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота, метиловий ЄМ 22 ефір; о (-)-2-метил-3-І4-(2-(2,3-Дигідро-1,4-бензотіазин-4-іллетокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота, метиловий ефір; (-2-метил-3-(4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота та Її солі; (1)-2-метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)летокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота та Її солі; - (-)-2-метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота та Її солі; о (--3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл)|-2-етоксипропанова кислота, 4-нітрофеніловий ефір; (1)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота, 4-нітрофеніловий ефір; о (-)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл)|-2-етоксипропанова кислота, 4-нітрофеніловий ефір; со (--3-І4-(4-бензил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)уметоксифеніл|-2-етоксипропанова кислота та її солі;
Зо (1)-3-(4-(4-бензил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)метоксифеніл/)|-2-етоксипропанова кислота та Її солі; т (-)-3-І4-(4-бензил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)уметоксифеніл|-2-етоксипропанова кислота та її солі; (-3-3-І4-(4-бензил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)уметоксифеніл|-2-етоксипропанова кислота, 4-нітрофеніловий ефір; « 20 (13-3-(4-(4-бензил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)метоксифеніл)|-2-етоксипропанова кислота, -в 4-нітрофеніловий ефір; с (-)-3-І4-(4-бензил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)уметоксифеніл|-2-етоксипропанова кислота, :з» 4-нітрофеніловий ефір.
Відповідно до даного винаходу, сполуки загальної формули (І), де Б/ разом з КЗ утворюють хімічний
ЗВ'ЯЗОК, У позначає атом оксигену, а К", 2, ВЗ, и, ве, б, я, А, Х, п, т і Аг визначені раніше, можна -і одержати будь-яким зі шляхів, представлених на схемі І. е є т є
Фо Осн 00 дей с и Ех и Шлях 1 ЩШлях2 , в , вне мя М о дДденнвм тт т бпов й Шви о т ю я'яю Шлях б к п Шлях З р шах м у днк бою шо Шлякв те
ГФ) вен сяви Жоден ее Фо па) о ко - вно Й поулрове пон оте ок де во 7
Схема І
Шлях 1. Реакція сполуки загальної формули (Іа), де всі позначення визначені раніше, зі сполукою формули (ІБ), де КУ, КО визначені раніше, крім гідрогену, і К/7 позначає (С4-Св)-алкіл, яка дає сполуку загальної формули (І), у якій В " разом з КЗ утворюють хімічний зв'язок і У позначає атом оксигену, може проводитися в 65 присутності основи, такої як гідрид лужного металу типу Ман чи КН, літійорганічної сполуки типу СН зії, Ви, алкоксиду, такого як МаОМе, Масові, К "Вис", або їх суміші. Реакція може проводитися в присутності таких розчинників, як ТГФ, діоксан, ДМФ, ДМСО, ОМЕ або їх суміші. До розчинника можна додавати НМРА як співрозчинник. Температура реакції може знаходитися в межах від -7892С до 502С, краще від -109С; до 3020.
Реакція протікає більш ефективно за безводних умов. Сполуку загальної формули (ПІБ) можна одержати за методикою, описаною в літературі |Аппаіеп Спетіеє, (1996)53,699).
Як альтернатива, сполуку формули (І) можна одержати шляхом реакції сполуки формули (Ша), де всі позначення визначені раніше, з реактивом Віттіга, таким як На "РРІЗ"СН-«(О2)СО28 9, де КЗ і КО. визначені раніше, проводячи реакцію за тих саме умов, що описані вище.
Шлях 2. Реакція сполуки загальної формули (Пс), де всі позначення визначені раніше, зі сполукою 70 загальної формули (Па), де КЕ" разом з КЗ утворюють хімічний зв'язок, І" позначає відхідну групу, таку як атом галогену, п-толуолсульфонат, метансульфонат, трифторометансульфонат, краще, атом галогену, а решта позначень визначена раніше, що дає сполуку загальної формули (І), визначену вище, може проводитися в присутності таких розчинників, як ДМСО, ДМФ, ОМЕ, ТГФ, діоксан, ефір або їх суміші. Реакцію можна проводити в інертній атмосфері, підтримуючи її за допомогою інертних газів, таких як М о, Аг або Не. Реакцію можна 72 проводити в присутності основи, такої як луг типу МаОН або КОН, карбонат лужного металу типу карбонату натрію або калію, гідрид лужного металу типу МанН або КН, металоорганічна основи типу н-бутиллітію, амід лужного металу типу аміду натрію, або їх суміші. Кількість основи може складати від 1 до 5 еквівалентів щодо сполуки формули (Пс), краще, від 1 до З еквівалентів. Можна додавати каталізатори фазового перенесення, такі як тетраалкіламонію галогенід чи гідроксид. Реакція може проводитися при температурі від 0 «С до 15090, краще, від 159 до 1002. Тривалість реакції - від 0,25 до 48 годин, краще, від 0,25 до 12 годин.
Шлях 3. Реакція сполуки формули (Ше), де всі позначення визначені раніше, зі сполукою формули (І, де
В-ВО ї обидва визначені раніше, крім гідрогену, яка дає сполуку формули (І), у якій ВК " разом з КЗ утворюють хімічний зв'язок, а інші позначення визначені раніше, може проводитися в присутності основи - гідриду лужного ов Металу типу Ман або КН, літійорганічної сполуки типу СНзі і Виїгі, алкоксиду типу МаОМе, Маоєгї, К'Вис", або сч їх суміші. Реакцію можна проводити в присутності апротонних розчинників, таких як ТГФ, діоксану, ДМСО, ДМФ, (о)
ОМЕ або їх суміші. До розчинника можна додавати НМРА як співрозчинник. Температура реакції може знаходитися в межах від -782С до 1002, краще, від -1092С до 5020.
Шлях 4. Реакція сполуки загальної формули (Ша), де всі позначення визначені раніше, зі сполукою формули «-- зо (Шо), де 8 позначає атом гідрогену, а КЗ ї КЗ визначені раніше, може проводитися в присутності основи.
Природа основи не має великого значення - можна використовувати будь-яку основу, що звичайно - застосовується при альдольній конденсації - гідриди металів типу Ман та КН, алкоксиди металів типу МаОМе, юю
К"Ввис" та МаОкї, аміди металів типу ГІМН» та Ц(іРг)». Можна використовувати апротонні розчинники - ТГФ, ефір, діоксан. Реакцію можна проводити в інертній атмосфері, підтримуючи її за допомогою інертних газів -Мо, Аг або о
Не, і реакція більш ефективна в безводних умовах. Температуру можна підтримувати в межах від -809С до /-|ч 3592. Одержуваний спочатку В-гідроксипродукт можна дегідратувати за звичайних умов дегідратації, наприклад, обробкою його р-ТЗА у таких розчинниках, як бензол або толуол. Природа розчинника і дегідратуючого агента не має великого значення. Температуру можна підтримувати в межах від 202С до температури кипіння розчинника, « краще, при температурі кипіння розчинника, при безперервному видаленні води за допомогою насадки Юеап ак. о, с Шлях 5. Реакція сполуки загальної формули (ІН), де всі позначення визначені раніше, а Її 7 позначає з» відхідну групу - атом галогену, п-толуолсульфонат, метансульфонат, трифторометансульфонат, зі сполукою формули (Ії), де К" разом з З утворюють хімічний зв'язок, а БУ, КО та Аг визначені раніше, що дає сполуку формули (І), де т-1, а решта позначень визначені вище, може проводитися у присутності апротонних розчинників - ТГФ, ДМФ, ДМСО, ОМЕ або їх сумішей. Реакцію можна проводити в інертній атмосфері, підтримуючи її за допомогою таких інертних газів, як М», Аг або Не. Реакцію можна проводити в присутності о основи -КаСО»з, Ма»СО»з, Ман або їх суміші. Як розчинник можна використовувати ацетон, коли основою є Ма»-СОз або К».СО»5. Температура реакції - від 09С до 1202С, краще, від 302 до 1002. Тривалість реакції - від 1 до 24 о годин, краще, від 2 до 12 годин. Сполуку формули (МИ) можна одержати відомими методами, за допомогою (ав) 50 реакції Віттіга-Хорнера між блокованим по гідроксилу арилальдегідом типу бензилоксіарилальдегіду та сполукою що формули (ІБ) з наступним видаленням захисної групи.
Шлях 6. Реакція сполуки загальної формули (Ії), де всі позначення визначені раніше, зі сполукою загальної формули (І), де В" разом з ВЗ утворюють хімічний зв'язок, а 27, ВО та Аг визначені раніше, що дає ов сполуку формули (І), де т-1, а решта позначень визначені вище, може проводитися за допомогою агентів конденсування - дициклогексилсечовини, триарилфосфіну/діалкілазадикарбоксилату типу РРИЗ/ОЕАО та інших.
ГФ) Реакцію можна проводити в присутності таких розчинників, як ТГФ, ОМЕ, СН»-СІі», СНСЇІз, толуол, ацетонітрил, г ССІ, і т.п. Можна підтримувати інертну атмосферу за допомогою таких інертних газів, як Мо, Аг або Не. Реакція може проводитися в присутності ОМАР, НОВТ, які можна використовувати в межах від 0,05 до 2 еквівалентів, во краще, від 0,25 до 1 еквівалента. Температура реакції -від 09 до 1002, краще, від 202 до 802С. Тривалість реакції - від 0,5 до 24 годин, краще, від 6 до 12 годин.
В іншому втіленні даного винаходу сполуку загальної формули (І), де ВК", 2, КЗ, 7, в», К5, КУ, КО, Х, п, т і Аг визначені раніше, ВЕ" позначає атом гідрогену, гідроксил, алкокси, галоген, нижчий алкіл, незаміщений чи заміщений аралкіл, 28 позначає гідроген, гідроксил, алкокси, галоген, нижчий алкіл, адцил або незаміщений чи 65 заміщений аралкіл, а М позначає оксиген, можна одержати за допомогою одного або декількох процесів, представлених на схемі ІІ.
І а
Одній ТО нн,
ОК мо о Б аю. є птн они НН во ви ву ї хи ГУ паро. . тон а Шлях 15 Ксфечненнр, в Її ок вели и " дн й , я Н ри я Ме спа є " юри с
Й ГА дея тр а, . ска в вен нови од» пень Я кое т ри і. М со. м (Ус
Схема |і й Шлях 7. Відновлення сполуки формули (Ма), яка є сполукою формули (І), у якому К " разом з КЗ утворюють хімічний зв'язок, У позначає атом оксигену, а решта позначень визначені раніше, отриманого як описано раніше (схема І), яке дає сполуку загальної формули (І), де К / та КЗ позначають атом гідрогену, а решта позначень визначені вище, може проводитися в присутності газоподібного водню і каталізатора типу Ра/С, К/С, РУС.
Можна використовувати суміші каталізаторів. Реакцію також можна проводити в присутності таких розчинників, як діоксан, оцтова кислота, етилацетат і т.д. Тиск можна підтримувати між атмосферним тиском і 552кПа (в8Орзі). Можна застосовувати високий тиск для скорочення часу. Кращим каталізатором є 5-1095 Ра/С, кількість його може складати від 1 до 5095 за вагою. Реакцію також можна проводити шляхом відновлення металом у розчиннику, наприклад, магнієм у спирті або амальгамою натрію в спирті, краще, метанолі. Гідрогенізація може сч г проводитися в присутності металевого каталізатора, що містить хіральний ліганд, одержуючи сполуку формули (І) в оптично активній формі. Металевий каталізатор може містити родій, рутеній, індій і т.д. Хіральним і) лігандом краще є хіральний фосфін, такий як (25,35)-біс(дифенілфосфіно)бутан, 1,2-бісідифенілфосфіно)етан, 1,2-біс(2-метоксифенілфенілфосфіно)етан, (-)-2,3-ізопропіліден-2,3-дигідрокси-1,4-біс(дифенілфосфіно)бутан та ін. Можна застосовувати будь-який хіральний каталізатор, що дає необхідну оптичну чистоту продукту (І) (див. «-
Зо Ртіпсіріез ої Азуттейіс Зупіпевів, Теї. Огу. Спет. Зегіев Моі.14, рр.311-316, Еа. Ваїдм/іп У.Е).
Шлях 8. Реакція сполуки формули (ІМ), де К "9 визначений раніше, крім гідрогену, 2 позначає відхідну о групу типу атома галогену, а решта позначень визначені вище, зі спиртом загальної формули (Мс), де В? 1ю визначений раніше, крім гідрогену, що дає сполуку формули (І), визначену вище, може проводитися в присутності таких розчинників, як ТГФ, ДМФ, ДМСО, ОМЕ або їх суміші. Реакцію можна проводити в інертній о 3з5 атмосфері, підтримуючи її за допомогою інертних газів -М», Аг або Не. Реакція може проводитися в присутності - основи - КОН, Маон, МаОМе, Маокї, К"Вис", Ман або їх суміші. Можна використовувати каталізатори фазового перенесення, такі як тетраалкіламонію галогенід або гідроксид. Температура реакції - від 202С до 1202С, краще, від 302; до 10020. Тривалість реакції - від 1 до 12 годин, краще, від 2 до б годин. Сполуки загальної формули « (ІМ) та їх одержання розкриті в міжнародній публікації УМО 98/52946.
Шлях 9. Реакція сполуки формули (ПЕ), визначеної раніше, зі сполукою формули (Ії), де всі позначення т с визначені вище, що дає сполуку формули (І), де т-1, а решта позначень визначені вище, може проводитися в "» присутності таких розчинників, як ТТФ, ДМФ, ДМСО, ОМЕ або їх сумішей. Реакцію можна проводити в інертній " атмосфері, підтримуючи її за допомогою інертних газів, таких як Мо, Аг або Не. Реакція може проводитися в присутності основи, такої як КоСО»з, Ма»СО»з, Ман або їх суміші. Як розчинник можна застосовувати ацетон, якщо основою є К»СО»з або Ма»2СО»з. Температура реакції - від 202С до 1202С, краще, від 302 до 802С. Тривалість - реакції - від 17 до 24 годин, краще, від 2 до 12 годин. Сполуки формули (Пі) можна одержати реакцією оо Віттигі-Хорнера між блокованим гідроксіарилальдегідом та сполукою формули (ІБ) з наступним відновленням подвійного зв'язку і видаленням захисної групи. З іншого боку, сполуку формули (Пі) можна одержати за о методикою, розкритою в УМО 94/01420. о 20 Шлях 10. Реакція сполуки загальної формули (ІІ), визначеної раніше, зі сполукою загальної формули (ПІ), де всі позначення визначені раніше, що дає сполуку формули (І), де т-1, а решта позначень визначені -6ь вище, може проводитися за допомогою агентів конденсування - дициклогексилсечовини, триарилфосфіну/діалкілазадикарбоксилату типу РРАЗ/ОЕАО та інших. Реакцію можна проводити в присутності таких розчинників, як ТГФ, ОМЕ, СНоСІ», СНО», толуол, ацетонітрил, ССІ/. Реакцію можна проводити в інертній 22 атмосфері, підтримуючи її за допомогою інертних газів, таких як Мо, Аг або Не. Реакція може проводитися в
Ф! присутності ОМАР, НОВТ, які можна використовувати в межах від 0,05 до 2 еквівалентів, краще, від 0,25 до 1 еквівалента. Температура реакції - від 09С до 1002С, краще, від 202 до 802С. Тривалість реакції - від 0,5 до о 24 годин, краще, від 6 до 12 годин.
Шлях 11. Реакція сполуки формули (Ма), яка є сполукою формули (І), де В ЗУ позначає атом гідрогену, а бо решта позначень визначені раніше, зі сполукою формули (Ме), де КО визначено раніше, крім гідрогену, а 12 позначає відхідну групу типу атома галогену, може проводитися в присутності таких розчинників, як ТГФ, ОМЕ,
ДМСО, ОМЕ та ін. Реакцію можна проводити в інертній атмосфері, підтримуючи її за допомогою інертних газів, таких як М», Аг або Не. Реакцію можна проводити в присутності основи, такої як КОН, Маон, МаОМе, К"Вис", в5 Ман та ін. Можна застосовувати каталізатори фазового перенесення, такі як галогеніди тетраалкіламонію або гідроксид. Температура реакції - від 2022; до 1502, краще, від 302С до 1002С. Тривалість реакції - від 1 до 12 годин, краще, від 2 до 6 годин.
Шлях 12. Реакція сполуки загальної формули (Ша), визначеної вище, зі сполукою формули (Шо), де КК 8 позначає гідроген, а КЗ і КО визначені раніше, може проводитися в звичайних умовах. Природа основи не має великого значення - можна використовувати будь-яку основу, що звичайно застосовується при альдольній конденсації - гідриди металів типу МаН та КН, алкоксиди металів типу МаОМе, К'ВиО і Маоєкї, аміди металів типу ГІМН» і Ц(іРг)». Можна застосовувати апротонні розчинники типу ТГФ. Можна використовувати інертну атмосферу типу аргону. Реакція більш ефективна в безводних умовах. Температуру можна підтримувати в межах від -809С до 259С. В-Гідроксіальдольний продукт можна дегідроксилювати звичайними способами, 70 наприклад, методом іонної гідрогенізації шляхом обробки триалкілсиланом у присутності такої кислоти, як трифтороцтова. Можна використовувати такий розчинник, як СНоСі». Реакція краще протікає при 25920. Можна використовувати більш високу температуру, якщо реакція протікає повільно.
Шлях 13. Реакція сполуки загальної формули (Пс), де всі позначення визначені раніше, зі сполукою загальної формули (Ша), де /" позначає відхідну групу, таку як атом галогену, п-толуолсульфонат, 75 метансульфонат, трифторметансульфонат, краще, атом галогену, а решта позначень визначені вище, яка дає сполуку загальної формули (І), може проводитися в присутності таких розчинників, як ДМСО, ДМФ, ОМЕ, ТГФ, діоксан, ефір або їх суміші. Реакцію можна проводити в інертній атмосфері, підтримуючи її за допомогою інертних газів, таких як М», Аг або Не. Реакцію можна проводити в присутності основи, такої як луг типу МаОН,
КОН, карбонат лужного металу типу карбонату натрію або калію, гідрид лужного металу типу Ман або КН, металоорганічна основа типу н-бутиллітію, амід лужного металу типу аміду натрію, або їх суміші. Кількість основи може складати від 1 до 5 еквівалентів щодо сполуки формули (Пс), краще, від 1 до З еквівалентів.
Реакція може проводитися при температурі від 092 до 1502, краще, від 159С до 10020. Тривалість реакції - від 0,25 до 24 годин, краще, від 0,25 до 12 годин.
Шлях 14. Перетворення сполуки формули (МУ), де всі позначення визначені раніше, на сполуку формули (І), с 29 де всі позначення визначені раніше, може проводитися в присутності або основи, або кислоти, і вибір основи Ге) або кислоти не є істотним. Можна використовувати будь-яку основу, що звичайно застосовується при гідролізі нітрилу до кислоти, таку як гідроокис металу типу МаонН або КОН у водному розчиннику, будь-яку кислоту, що звичайно застосовується при гідролізі нітрилу до ефіру, таку як безводний НСІ у такому спирті, як метанол, етанол, пропанол і т.д. Реакцію можна проводити при температурі в межах від 2593 до температури кипіння -- розчинника. Тривалість реакції - від 0,25 до 48 годин. ав!
Шлях 15. Реакція сполуки формули (Мо), де К "9 визначений раніше, крім гідрогену, а інші позначення ю визначені вище, зі сполукою формули (ІМс), де В? визначений раніше, крім гідрогену, що дає сполуку формули (І) (реакція приєднання, що каталізується карбеноїдом родію), може проводитися в присутності солей родіюції), о з5 наприклад, ацетату родію(І!). Реакцію можна проводити в присутності таких розчинників, як бензол, толуол, їм діоксан, ефір, ТГФ або їх сумішей, або, коли це можливо, у присутності розчинника ЕУОН, при будь-якій температурі, що забезпечує достатню швидкість утворення продукту, звичайно при високій температурі, наприклад, температурі кипіння розчинника. Можна підтримувати інертну атмосферу за допомогою таких інертних газів, як Мо, Аг або Не. Тривалість реакції - від 0,5 до 24 годин, краще, від 0,5 до 6 годин. «
Сполуку формули (І), де КО позначає атом гідрогену, можна одержати шляхом гідролізу, стандартними - с методами, сполуки формули (І), де К"О позначає всі групи, визначені раніше, крім гідрогену. Гідроліз можна и проводити в присутності такої основи, як Ма 2СОз, і відповідного розчинника типу метанолу, етанолу або їх є» сумішей. Реакція може проводитися при температурі від 20 «С до 402С, краще, від 259С до 309С. Тривалість реакції - від 2 до 12 годин, краще, від 4 до 8 годин.
Сполуку загальної формули (І), де У позначає оксиген і К"О позначає гідроген або нижчий алкіл, можна і перетворити на сполуку формули (І), де У позначає МЕ", шляхом реакції з відповідним аміном формули (95) МНАОрД 2, де ВО | 72 визначені раніше, що дає сполуку формули (І), де Х позначає МА"?, а решта позначень с визначені раніше. Альтернативно, сполуку формули (І), де УК'О позначає ОН, можна перетворити на о 50 галогенангідрид, краще, УВо-сІ, шляхом реакції з відповідним реагентом - оксалілхлоридом, тіонілхлоридом і т.д., з наступною обробкою аміном формули МНЕ "ОВ 72, де В і 72 визначені раніше. Альтернативно, зі сполуки - формули (І), де УВО позначає ОН, а решта позначень визначені раніше, можна одержати змішаний ангідрид шляхом обробки галогенангідридом, таким як ацетилхлорид, ацетилбромід, пивалоїлхлорид, дихлоробензоїлхлорид та ін. Реакцію можна проводити в присутності відповідної основи, такої як піридин, триетиламін, діїзопропілетиламін і т.д. Можна використовувати такі розчинники, як галогеновані вуглеводні о типу СНСЇІзЗ або СНоСІ», вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол та ін. Реакцію можна проводити при температурі від -402С до 402С, краще, від 09С до 202С. Отриманий у такий спосіб галогенангідрид або змішаний о ангідрид можна потім обробити відповідним аміном формули МНЕ"ОВ"?, де КО і ВК"? визначені раніше, одержуючи сполуку формули (І), де У позначає МЕ "7, а решта позначень визначені раніше. 60 Спосіб одержання сполук формули (Ша) описаний у міжнародній публікації УМО 98/52946.
В іншому втіленні даного винаходу передбачена нова проміжна сполука формули (МО): в" че в ве м е ( деюненн ск (мо б5 т де групи В", К2, КЗ, В" та групи КЗ і Б, коли вони зв'язані з атомом карбону, можуть бути однаковими чи різними, представляючи собою гідроген, галоген, гідроксил, нітро, ціано, форміл або такі незаміщені чи заміщені групи, як алкіл, циклоалкіл, алкокси, циклоалкокси, арил, арилокси, аралкіл, аралкокси, гетероцикліл, гетероарил, гетероаралкіл, гетероарилокси, гетероаралкокси, ацил, ацилокси, аміно, ациламіно, моноалкіламіно, діалкіламіно, ариламіно, аралкіламіно, алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, алкілтіо, алкоксикарбоніламіно, арилоксикарбоніламіно, аралкоксикарбоніламіно, а також карбонову кислоту чи її похідні або сульфоновую кислоту чи Її похідні; в? ії 259, один або обидва, також можуть бути оксогрупою, коли вони зв'язані з атомом карбону; якщо Б 9 і К5 зв'язані з атомом нітрогену, вони є гідрогеном, гідроксилом, формілом або такими незаміщеними або заміщеними групами, як алкіл, циклоалкіл, алкокси, циклоалкокси, арил, 70 аралкіл, гетероцикліл, гетероарил, гетероаралкіл, ацил, ацилокси, аміно, ациламіно, моноалкіламіно, діалкіламіно, ариламіно, аралкіламіно, арилокси, аралкокси, гетероарилокси, гетероаралкокси, алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, алкілтію, а також похідні карбонових кислот чи похідні сульфонових кислот; Х позначає гетероатом, обраний з оксигену, сульфуру або МЕ", де Б"! позначає гідроген або таку незаміщену чи заміщену групу, як алкіл, циклоалкіл, арил, аралкіл, ацил, алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл 75 або аралкоксикарбоніл; Аг позначає незаміщену чи заміщену двовалентну, неконденсовану чи конденсовану, ароматичну чи гетероциклічну групу; КЕ" позначає атом гідрогену, гідроксил, алкокси, галоген, нижчий алкіл, незаміщений чи заміщений аралкіл, або ж утворює зв'язок із сусідньою групою Б 8; 8 позначає гідроген, гідроксил, алкокси, галоген, нижчий алкіл, ацил, незаміщений чи заміщений аралкіл, або ж утворює зв'язок із сусідньою групою КК"; КЗ позначає гідроген або таку незаміщену чи заміщену групу, як алкіл, циклоалкіл, арил, аралкіл, алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, алкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл, ацил, гетероцикліл, гетероарил або гетероаралкіл; з'єднувальна група -"СНо)-(О)пт- може приєднуватися через атом нітрогену або через атом карбону; п - ціле число від 1 до 4, а т - ціле число 0 чи 1, причому передбачений спосіб його одержання та застосування при одержанні В-арил-о-оксизаміщених алкілкарбонових кислот. сч
Сполуки формули (МОУ, де Б/ та ВЗ позначають атоми гідрогену, а решта позначень визначені раніше, одержують способом, представленим на Схемі ІП. (о) в "ДЗ Кетоюю-сю ка ї х..А ее м І сте ОО рнантнк-й ов «- апа е пеоснов'РРАуНаї т (ав) ау вон « | ви с М т 1 вовн - кх Ї ху що Я" яв со
Тов то ел модна ою їм ахо (ах)
Схема Ії
Реакція сполуки формули (Па), де всі позначення визначені раніше, зі сполукою формули (МИ), де В З « визначений раніше, крім гідрогену, а На позначає атом галогену, такого як СІ, Вг або І, яка дає сполуку 7 70 формули (Мі), може проводитися в звичайних умовах у присутності основи. Природа основи не має великого с значення - можна використовувати будь-які основи, що звичайно застосовуються в реакції Віттіга, такі як :з» гідриди металів типу МаН або КН, алкоксиди металів типу МаОМе, К"Вис" або Маокї, аміди металів типу ГІМН» або Ц(іРг)». Можна застосовувати апротонні розчинники, такі як ТГФ, ДМСО, діоксан, ОМЕ, або суміші розчинників. До розчинника можна додавати НМРА як співрозчинник. Можна використовувати інертну -1 що атмосферу, підтримуючи її за допомогою інертних газів типу аргону. Реакція протікає більш ефективно в безводних умовах. Температуру можна підтримувати в межах від -802С до 10020. о Сполуку (ІМ), де всі позначення визначені раніше і Е? визначений раніше, крім гідрогену, можна перетворити с на сполуку формули (ІМ|), де В і ЕЗ позначають атоми гідрогену, а решта позначень визначені раніше, шляхом о 50 обробки його спиртом формули КОН, де КО визначений раніше, крім гідрогену, у безводних умовах у присутності сильної безводної кислоти типу п-толуолсульфонової кислоти. -. й При обробці сполуки формули (ІМ)), визначеної вище, триалкілсилілціанідом типу триметилсилілціаніду утворюється сполука формули (МО, де Б / і КЗ позначають атоми гідрогену, Б? визначений раніше, крім гідрогену, а решта позначень визначені раніше. оо У наступному варіанті втілення даного винаходу передбачена нова проміжна сполука формули (Ма): в! ' : о С» (тА ї їй ом пог дк їй й У й ва к 60 де групи В", Б, КЗ, КЕ" та групи КВ і КУ, коли вони зв'язані з атомом карбону, можуть бути однаковими або різними, представляючи собою гідроген, галоген, гідроксил, нітро, ціано, форміл або такі незаміщені чи заміщені групи, як алкіл, циклоалкіл, алкокси, циклоалкокси, арил, арилокси, аралкіл, аралкокси, гетероцикліл, гетероарил, гетероаралкіл, гетероарилокси, гетероаралкокси, ацил, ацилокси, аміно, ациламіно, моноалкіламіно, діалкіламіно, ариламіно, аралкіламіно, алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, 65 алкілтіо, алкоксикарбоніламіно, арилоксикарбоніламіно, аралкоксикарбоніламіно, а також карбонову кислоту чи її похідні або сульфоновую кислоту чи Її похідні; Во ії 25, один чи обидва, також можуть бути оксогрупою, коли вони зв'язані з атомом карбону; якщо В 5 і 29 зв'язані з атомом нітрогену, вони є гідрогеном, гідроксилом, формілом або такими незаміщеними чи заміщеними групами, як алкіл, циклоалкіл, алкокси, циклоалкокси, арил, аралкіл, гетероцикліл, гетероарил, гетероаралкіл, ацил, ацилокси, аміно, ациламіно, моноалкіламіно, діалкіламіно, ариламіно, аралкіламіно, арилокси, аралкокси, гетероарилокси, гетероаралкокси, алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, алкілтіо, а також похідні карбонових кислот або похідні сульфонових кислот; Х позначає гетероатом, обраний з оксигену, сульфуру або МЕ", де Б"! позначає гідроген або таку незаміщену чи заміщену групу, як алкіл, циклоалкіл, арил, аралкіл, ацил, алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл або аралкоксикарбоніл; Аг позначає незаміщену чи заміщену двовалентну, неконденсовану чи конденсовану, 70 ароматичну чи гетероциклічну групу; К/ позначає атом гідрогену, гідроксил, алкокси, галоген, нижчий алкіл, незаміщений чи заміщений аралкіл; Б"? позначає гідроген або таку незаміщену чи заміщену групу, як алкіл, циклоалкіл, арил, аралкіл, гетероцикліл, гетероарил або гетероаралкіл; з'єднувальна група -"СНо)й-(О)т- може приєднуватися через атом нітрогену або через атом карбону; п - ціле число від 1 до 4, т - ціле число 0 або 1, та спосіб його одержання і застосування при одержанні В-арил-у-оксизаміщених алкілкарбонових кислот.
Сполуку формули (Ма), де всі позначення визначені раніше, можна одержати шляхом реакції сполуки формули (МЮ:
Й і А о й ендови МІЙ (мМ, юс вя нове де КЗ позначає атом гідрогену, а решта позначень визначені раніше, з відповідним діазотувальним агентом.
Реакція діазотування проводиться в стандартних умовах. Краще, діазотувальним агентом є алкілнітрил, наприклад, ізоамілнітрил. Реакцію можна проводити в присутності таких розчинників, як ТГФ, діоксан, ефір, бензол або їх суміші. Температура - у межах від -502С до 802С. Реакцію можна проводити в інертній атмосфері, СМ 25 підтримуючи її за допомогою інертних газів, таких як М», Аг або Не. Тривалість реакції - від 1 до 24 годин, Ге) краще, від 1 до 12 годин.
Сполуку формули (ІМК) можна одержати шляхом реакції між (ІЙ), де всі позначення визначені раніше, зі сполукою формули (ІМ1І): в «- по 30 АД (му о ні ово де КЗ позначає атом гідрогену, а решта позначень визначені раніше. юю
Реакція сполуки формули (ІЙ), де всі позначення визначені раніше, зі сполукою формули (ІМІ), де всі со позначення визначені раніше, може проводитися в присутності таких розчинників, як ТГФ, ДМФ, ДМСО, ОМЕ або 35 їх сумішей. Реакцію можна проводити в інертній атмосфері, підтримуючи її за допомогою інертних газів, таких - як Мо, Аг або Не. Реакцію можна проводити в присутності таких основ, як КоСОз, Ма»СО»з чи Ман або їх суміші.
Як розчинник можна використовувати ацетон, коли основою є Ма»СОз або КгСОз. Температура реакції - від 20260 до 1202С, краще, від 302 до 8020. Тривалість реакції - від 1 до 24 годин, краще, від 2 до 12 годин. «
У даній заявці вираження "у чистому" позначає, що реакція проводиться без застосування розчинника. з
Мається на увазі, що в будь-якій з вищевказаних реакцій будь-яка реакційноздатна група в молекулі с субстрату може бути захищена у відповідності зі стандартною хімічною практикою. Захисними групами у всіх :з» зазначених реакціях є краще такі групи, що звичайно застосовуються в цій галузі. Способи утворення і видалення таких захисних груп - стандартні, їх вибір визначається видом захищеної сполуки і захисної групи.
Фармацевтично прийнятні солі одержують шляхом реакції сполуки формули (І) з 1-4 еквівалентами основи, -1 15 такої як МаонН, метоксид натрію, гідрид натрію, КОН, т-бутоксиду калію, гідроокису кальцію, магнію та ін., у таких розчинниках, як ефір, ТГФ, метанол, т-бутанол, діоксан, ізопропанол, етанол і т.д. Можна (95) використовувати суміші розчинників. Також можна використовувати органічні основи - лізин, аргінін, сл діетаноламін, холін, гуанідин та їх похідні. З іншого боку, коли це застосовно, одержують солі відповідних кислот при обробці такими кислотами, як соляна, НВг, азотна, сірчана, фосфорна, п-толуолсульфонова, (ав) 50 метансульфонова, оцтова, малеїнова, саліцилова, гідроксинафтойна, аскорбінова, пальмітинова, бурштинова, ще бензойна, бензолсульфонова, винна кислота та ін., у таких розчинниках, як етилацетат, ефір, спирти, ацетон,
ТГФ, діоксан і т.д. Можна використовувати суміші розчинників.
Стереоізомери сполук, що входять до складу даного винаходу, можна одержати за допомогою реагентів, що мають тільки одну енантіомерну форму, якщо це можливо, або шляхом проведення реакції в присутності реактивів або каталізаторів, що мають тільки одну енантіомерну форму, або шляхом розділення суміші
ГФ) стереоізомерів стандартними методами. До кращих методів відносяться мікробіологічне розділення, розділення
ГФ діастереомерних солей, утворених хіральними кислотами - мигдалевою, камфоросульфоновою, винною, млочною та іншою кислотами, коли це застосовно, або солей хіральних основ, таких як бруцин, алкалоїди во цинхону, їх похідні і т.п. Розповсюджені методи представлені в збірнику дадцез еї а). "Епапіотегв, Касетаг(ез апа Кевоїціоп" (МУйеу Іпіегесіепсе, 1981). Зокрема, сполуку формули (І), де УБК'О позначає ОН, можна перетворити на суміш діастереомерних амідів (1:11) шляхом обробки хіральними амінами, амінокислотами, аміноспиртами, похідними амінокислот; кислоту можна перетворити на спирт у стандартних умовах реакції; діастереоїзомери можна розділити дробною кристалізацією або хроматографією; а стереоізомери сполуки в5 формули (І) можна одержати шляхом гідролізу очищеного діастереомерного аміду.
Різні поліморфні форми сполук загальної формули (І), що складають даний винахід, можна одержати кристалізацією сполук формули (І) у різних умовах. Наприклад, застосовуючи для перекристалізації різні види розчинників, проводячи кристалізацію при різних температурах, застосовуючи під час кристалізації різні режими охолодження, від дуже швидких до дуже повільних. Поліморфні форми також можна одержати при нагріванні або розплавленні сполук з наступним поступовим або швидким охолодженням. Наявність поліморфних форм можна визначити за допомогою ЯМР-спектроскопії твердих зразків, ИЧ-спектроскопії, диференціальної сканувальної калориметрії, дифракції рентгенівських променів у порошку та інших методів.
Даний винахід передбачає фармацевтичну композицію, що містить сполуки загальної формули (І), визначені вище, їх похідні, аналоги, таутомерні форми, стереоізомери, поліморфні форми, фармацевтично прийнятні солі /о або фармацевтично прийнятні сольвати разом зі звичайними фармацевтичними наповнювачами, розріджувачами і т.д., яка може застосовуватися для лікування та/або профілактики таких захворювань, як гіпертензія, ішемічна хвороба серця, атеросклероз, інсульт, периферичні судинні захворювання і супутні захворювання. Ці сполуки також можуть застосовуватися для лікування сімейної гіперхолестеринемії, гіпертригліцеридемії, для зниження атерогенних ліпопротеїдів - ЛДНЩЦ і ЛНЩЦ. Сполуки даного винаходу можна /5 застосовувати для лікування деяких ниркових захворювань, включаючи гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротичний синдром, гіпертонічний нефросклероз, нефропатія. Сполуки загальної формули (І) також можуть бути корисними при лікуванні/профілактиці стійкості до інсуліну (діабету І типу), стійкості до лептину, порушення толерантності до глюкози, дисліпідемії, захворювань, зв'язаних із синдромом Х, таких як гіпертензія, ожиріння, стійкість до інсуліну, ішемічної хвороби серця та інших серцево-судинних захворювань.
Ці сполуки також можуть бути корисними як інгібітори альдозоредуктази, для поліпшення розумових здібностей при слабоумстві, як запальні засоби, при лікуванні ускладнень діабету, захворювань, зв'язаних з активацією клітин ендотелію, псоріазу, синдрому полікистозу яєчників (СПЯ), запального коліту, остеопорозу, міотонічної дистрофії, панкреатиту, ретинопатії, артеріосклерозу, ксантоми та при лікуванні раку. Сполуки даного винаходу можуть застосовуватися при лікуванні та/або профілактиці зазначених вище захворювань у поєднанні/одночасно сч ов З одним або декількома інгібіторами НМО:СоА-редуктази і такими гіполіпідемічними/гіполіпопротеїдемічними засобами, як похідні фібрової кислоти, нікотинова кислота, холестирамін, колестипол, пробукол і їх (8) комбінації. Сполуки даного винаходу можна вводити в сполученні з інгібіторами НМО:СоА-редуктази і гіполіпідемічними/гіполіпопротеїдемічними засобами спільно або під час лікування так, щоб вони діяли синергічно. Інгібітори НМО:СоА-редуктази обирають з числа тих, що застосовуються для лікування або «- зо профілактики гіперліпідемії, таких як ловастатин, провастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин, церивастатин та їх аналоги. З похідних фібрової кислоти краще застосовують гемфіброзил, клофібрат, о фенофібрат, ципрофібрат, бензафібрат та їх аналоги. ю
Даний винахід також передбачає фармацевтичну композицію, яка містить сполуки загальної формули (1), визначені вище, їх похідні, аналоги, таутомерні форми, стереоіїзомери, поліморфні форми, фармацевтично ме) прийнятні солі або фармацевтично прийнятні сольвати разом з одним або декількома інгібіторами ї-
НМО:СоА-редуктази і такими гіполіпідемічними/гіполіпопротеїдемічними засобами, як похідні фібрової кислоти, нікотинова кислота, холестирамін, колестипол, пробукол у сполученні зі звичайними фармацевтичними наповнювачами, розріджувачами і т.д.
Фармацевтична композиція може застосовуватися в звичайних лікарських формах - таблетках, капсулах, « порошках, сиропах, розчинах, суспензіях і т.д., вона може містити ароматизатори, солодкі речовини і т.п. у 00 с відповідних твердих або рідких наповнювачах або розріджувачах, або у відповідних стерильних середовищах, . утворювати розчини або суспензії для ін'єкцій. Такі композиції звичайно містять від 1 до 2095, краще, від 1 до а 10965 активної сполуки по вазі, решта приходиться на фармацевтично прийнятні наповнювачі, розріджувачі або розчинники.
Фармацевтично прийнятними наповнювачами краще є тверді наповнювачі або розріджувачі і стерильні водні -І або органічні розчини. У таких фармацевтичних композиціях активний інгредієнт знаходиться в кількості, достатній для забезпечення необхідного дозування в межах, описаних вище. Так, для внутрішнього о застосування поліморфну форму можна сполучити з відповідної твердим або рідким наповнювачем, одержуючи с капсули, таблетки, порошки, сиропи, розчини, суспензії і т.п. При необхідності фармацевтичні композиції
Можуть містити додаткові компоненти - ароматизатори, солодкі речовини, ексципієнти і т.п. Для парентерального о введення поліморфну форму можна сполучити зі стерильними водними або органічними середовищами, як одержуючи розчини або суспензії для ін'єкцій. Наприклад, можна використовувати розчини в кунжутній або арахісовій олії, водному пропіленгліколі і т.д., а також водні розчини водорозчинних, фармацевтично прийнятних солей відповідних кислот або основ, утворених цими сполуками. У розчинах для ін'єкцій активний дв інгредієнт може бути розчинений і в полігідроксилованій рициновій олії. Розчини для ін'єкцій, одержані таким чином, можна потім уводити внутрішньовенно, внутрішньочеревинно, підшкірно або внутрішньом'язово, причому (Ф, внутрішньом'язове введення є кращим у людини. ка Для введення через ніс препарат може містити поліморфні форми даного винаходу, розчинені або суспендовані в рідкому наповнювачі, краще, водному, для застосування у вигляді аерозолю. Наповнювач може во містити такі домішки, як солюбілізатори типу пропіленгліколю, поверхнево-активні речовини, підсилювачі всмоктування - лецитин (фосфатидилхолін) або циклодекстрин, або такі консерванти, як парабени.
Таблетки, драже або капсули, що містять тальк та/або сполучні на основі вуглеводів, особливо кращі для внутрішнього застосування. Наповнювачами для таблеток, драже і капсул краще є лактоза, кукурудзяний крохмаль та/або картопляний крохмаль. Можна використовувати сироп або еліксир у тих випадках, коли можна 65 Застосовувати підсолоджені носії.
Типовий спосіб виготовлення таблеток розкривається на такому прикладі.
Приклади виготовлення таблеток А) 1) Активний інгредієнт Зог 2) Лактоза 95г
З) Крохмаль кукурудзяний Зог 4) Карбоксиметилцелюлоза дАг 5) Стеарат магнію 1г 200г на 1000 таблеток то Готують однорідну суміш інгредієнтів 1-3 з водою і гранулюють після сушіння при зниженому тиску. Гранули ретельно перемішують з інгредієнтами 4 і 5 і піддають пресуванню в таблетувальній машині, одержуючи 1000 таблеток, що містять по ЗОмг активного інгредієнта. Б) 1) Активний інгредієнт Зог 12 2) Фосфат кальцію бог
З) Лактоза дог 4) Крохмаль кукурудзяний З5г 5) Поливінілпіролідон З,Бг б) Стеарат магнію 1,5г 200г на 1000 таблеток
Готують однорідну суміш інгредієнтів 1-4 з водним розчином інгредієнта 5 і гранулюють після сушіння при зниженому тиску. Додають інгредієнт 6 і гранули піддають пресуванню в таблетувальній машині, одержуючи 1000 таблеток, що містять по ЗОмг інгредієнта 1. с
Сполуки формули (І), визначені вище, у клінічній практиці вводять ссавцям, включаючи людину, крізь рот, Ге) ніс, легені, через шкіру або парентерально, ректально, у вигляді депо, підшкірно, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, інтрауретрально, інтраназально, у вигляді очних розчинів або мазі. Кращим способом уведення є пероральний (прийом усередину), як більш зручний і такий, що не спричинює болі та подразнення, як при ін'єкції. Однак в умовах, коли пацієнт не може проковтнути лікию, або при порушеннях всмоктування - препарату унаслідок хвороби або іншої аномалії, препарат необхідно вводити парентерально. При будь-якому «з способі введення дозування складає від 0,01 до 1ООмг/кг ваги тіла в день, краще, від 0,01 до ЗОмг/кг ваги тіла в день, в один або кілька прийомів. Однак оптимальне для пацієнта дозування визначає особа, юю відповідальна за лікування, причому звичайно спочатку дають менші дози, а потім їх поступово збільшують, щоб «се установити найкраще дозування.
Відомості, що підтверджують можливість здійснення винаходу -
Далі винахід роз'ясняється докладно на прикладах, що приводяться тільки для ілюстрації, але не призначені для обмеження масштабу винаходу.
ПРОМІЖНИЙ СИНТЕЗ 1 « ю (--4-(2-(3-Оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|бензальдегід - (9) с СС Х сно о-(Ї :з» (снууОо-К.
Суміш з 2Н-1,4-бензоксазин-3-(4Н)-ону (1,6бг, 10,7ммоль), 4-(2-брометокси)бензальдегіду (2,95г, 12,8ммоль) і карбонату калію (5,93г, 42,97ммоль) у безводному диметилформаміді (ЗОмл) перемішували при 802 протягом -і 10 годин. Додавали воду (1ООмл) і екстрагували етилацетатом (2х75мл). Органічні шари об'єднували, промивали водою (5Омл) і насиченим розчином Масі (5Омл), сушили (Ма»5О)), фільтрували і випарювали розчинник. Сухий о залишок піддавала | хроматографії на силікагелі за допомогою суміші етилацетату та петролейного ефіру (2:8), «сл одержуючи вказану у заголовку сполуку (2,9г, 91965) у вигляді безбарвної твердої речовини з т.пл. 75-78960. о 50 7"Н-ЯМР (СОСІз, 200МГц): 5 4,37 (с, 4Н), 4,62 (с, 2Н), 6,96-7,26 (комплекс, 6Н), 7,82 (д, У-840ГЦц, 2Н), 9,89 (с, 1Н). -. ПРОМІЖНИЙ СИНТЕЗ 2 (--6-(2-(2,3-Дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)летокси|)ціанонафталін 8
ОО СМ
ГФ) сно КОЮ
Суміш з 2-(2,3)-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)летилметансульфонату (0,49г, 1,82ммоль), о 2-гідрокси-6-ціанонафталіну (0,28г, 1,6бммоль) і карбонату калію (1,15г, 8,8ммоль) у безводному диметилформаміді (ЗОмл) перемішували при 8092 протягом 12 годин. Додавали воду (5Омл) і екстрагували 60 етилацетатом (2х25мл). Шари етилацетату об'єднували, промивали водою (25мл) і насиченим розчином Масі (20мл), сушили (Ма»5ЗО)), фільтрували і випарювали розчинник при зниженому тиску. Сухий залишок піддавали хроматографії на силікагелі за допомогою суміші етилацетату і петролейного ефіру (2:86), одержуючи вказану у заголовку сполуку (0,41г, 7290) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини з т.пл. 94-96260. 65 ТН-ЯМР (СОСІз, 200МГц): 5 3,05 (т, 9У-5,21Гц, 2Н), 3,79-3,85 (комплекс, 4Н), 4,31 (т, 9-5,82Гц, 2Н), 6,64-6,78 (комплекс, 2Н), 6,97-7,25 (комплекс, 4Н), 7,53-7,80 (комплекс, ЗН), 8,13 (с, 1Н).
ПРОМІЖНИЙ СИНТЕЗ З
(-3-6-(2-(2,3-Дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|нафтальдегід
ОС сно інхо- СОЮ (-96-(2-(2,3-Дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|ціанонафталін (8г, 22,9ммоль), отриманий у проміжному синтезі 2, розчиняли в безводному тетрагідрофурані (1Ібмл) і до одержаного розчину повільно додавали дізобутилалюмінійгідрид (9Змл, 20905 у толуолі) при -702С протягом 1 години. Після повного додавання реакційну 70 суміш перемішували при 2523 протягом 16 годин. По закінченні додавали етилформіат (2Омл) і перемішували при 259 протягом 1 години. Додавали насичений розчин хлористого амонію (15мл). Суміш підкислювали за допомогою 1095 сірчаної кислоти та екстрагували етилацетатом (2х75мл). Шари етилацетату об'єднували, промивали водою (2х5Омл) і насиченим розчином Масі (5Омл), сушили (Ма»5О)), фільтрували і випарювали /5 Возчинник при зниженому тиску. Сухий залишок піддавали хроматографії на силікагелі за допомогою суміші етилацетату і петролейного ефіру (10:90), одержуючи вказану у заголовку сполуку (4,5г, 5690) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини з т.пл. 100-102960. "Н-ЯМР (СОСІЗ, 200МГц): 5 3,06 (т, 9У-5,20ГЦ, 2Н), 3,72-3,86 (комплекс, 4Н), 4,33 (т, 9У-5,67ГЦ, 2Н), 6,60-6,79 (комплекс, 2Н), 6,97-7,25 (комплекс, 4Н), 7,74-7,93 (комплекс, ЗН), 8,25 (с, 1Н), 10,09 (с, 1Н).
ПРОМІЖНИЙ СИНТЕЗ 4 (3-4-(4-Метил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл|Іметоксибензальдегід сно
А
ОС сч з св, о 4-Метил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-метанол (6б,0г, 33,5ммоль) розчиняли в дихлорометані (20мл) і до одержаного розчину додавали триетиламін (10,15г, 100,бммоль) в атмосфері азоту при 259С. До цієї реакційної суміші додавали метансульфонілхлорид (5,75г, 50,25ммоль) при 09С і перемішували при 259С "ж протягом 10 годин. Додавали воду (5Омл) і екстрагували хлороформом (2х25мл). Органічні екстракти об'єднували, промивали водою (5Омл), сушили (Ма»ЗО)) фільтрували і випарювали розчинник при зниженому о тиску. Сухий залишок піддавали хроматографії на силікагелі за допомогою суміші етилацетату і гексану (2:8), юю одержуючи (4-метил-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-2-іл)уметилметансульфонат (3,7г, 4390) у вигляді сиропу. "Н-ЯМР (СОСІз, 200МГц): 5 2,88 (с, ЗН), 3,07 (с, ЗН), 3,13-3,31 (комплекс, 2Н), 4,41 (д, У-5,20Гц, 2Н), со 4,53-4,55 (комплекс, 1Н), 6,81-6,89 (комплекс, 4Н). ї-
Суміш з (4-метил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)уметилметансульфонату (3,7г, 14, ЗОммоль), 4-гідроксибензальдегіду (2,6г, 21,29ммоль) і карбонату калію (5,9г, 42,7ммоль) у безводному диметилформаміді (ЗОмл) перемішували при 8092 протягом 10 годин. Додавали воду (1ООмл) і екстрагували етилацетатом « (2х7Омл). Органічні шари об'єднували, промивали водою (5Омл) і насиченим розчином Масі (5Омл), сушили (Ма»зо,), фільтрували і випарювали розчинник при зниженому тиску. Сухий залишок піддавали хроматографії т с на силікагелі за допомогою суміші етилацетату і петролейного ефіру (2:8), одержуючи вказану у заголовку "» сполуку (1,3г, 3290) у вигляді густої рідини. " "Н-ЯМР (СОСІ, 200МГЦ): 5 2,93 (с, ЗН), 3,24-3,46 (комплекс, 2Н), 4,14-4,37 (комплекс, 2Н), 4,68-4,71 (комплекс, 1Н), 6,72-7,10 (комплекс, 6Н), 7,86 (д, У-8,80Гц, 2Н),9,92(с, 1Н). 35 ПРОМІЖНИЙ СИНТЕЗ 5 це. (39-4-(4-Бензил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл|Іметоксибензальдегід оо 0 п, ОС
М о СНР "6 Вказану сполуку (32г, 8095) одержували у вигляді блідо-жовтої твердої речовини /з 4-бензил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-метанолу (4,0г, 15,6в8ммоль) за методикою, аналогічною до тієї, що описана в проміжному синтезі 4. Т.пл. 92-9496. 29 ТН-яЯМР (СОСІз, 200МГЦ): 5 3,38-3,43 (комплекс, 2Н), 4,14-4,32 (комплекс, 2Н), 4,46 (д, 9У-7,80Гц, 2Н),
ГФ) 4,60-4,65 (комплекс, 1Н), 6,65-6,89 (комплекс, 4Н), 7,00 (д, У-8,80Гц, 2Н), 7,32 (с, 5Н), 7,83 (д, 9У-8,80ГцЦ, з 2Н), 9,90 (с, 1Н).
ПРИКЛАД 1 во (Е/2)-3ча-12-(2,3-Дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|фенілі-2-етоксипропенова кислота, етиловий ефір
ОО СЕ
(снлго Ге/:3
До охолоджуваної льодом суспензії гідриду натрію (6095 суспензія в маслі) (1,39г, 29,1ммоль) в безводному тетрагідрофурані (бмл) з перемішуванням в атмосфері азоту повільно додавали розчин бо триетил-2-етоксифосфоноацетату (МУ. ОгеїЇ апа Н. Маспіеїді, Аппаїеп Спетіе, 1960, 699, 53) (7,8г, 29,1ммоль) у безводному тетрагідрофурані (ЯІбмл). Суміш перемішували ЗО хвилин при 09С, а потім додавали розчин 4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|бензальдегіду (7,5г, 26,5ммоль), одержаного у спосіб, описаний в проміжному синтезі 1 і розкритого в міжнародній публікації МУО 98/52946, у безводному тетрагідрофурані (2Омл). Суміш підігрівали до 2592 і перемішували ще 20 годин. Розчинник випарювали, а сухий залишок суспендували у воді (100мл) і екстрагували етилацетатом (2х75мл). Шари етилацетату об'єднували, промивали водою (75мл) і насиченим розчином масі (50Омл), сушили (Ма»зО)), фільтрували і випарювали розчинник при зниженому тиску. Сухий залишок піддавали хроматографії на силікагелі за допомогою суміші етилацетату і петролейного ефіру (2:8) як елюенту, одержуючи вказану у заголовку сполуку (8,0г, 75905) у вигляді смоли (суміш 70 геометричних ізомерів Е/7 у співвідношенні 65:35) (К.А. Айкеп апа о... Трот, Зупіпезів, 1989, 9581.
ТН-яЯМР (СОСІ, 200МГЦ): 5 1,18 і 1,36 (об'єднані, бН, ізомерний ОЕЇ, триплетні сигнали), 3,51 (т, 3-4,48ГЦ, 2Н), 3,71 (т, 9У-5,39ГцЦ, 2Н), 3,89-4,03 (комплекс, 2Н), 4,10-4,34 (комплекс, 6Н), 6,07 (с, 0,З5Н, олефіновий протон ізомеру Е), 6,63-7,14 (комплекс, 6,65Н), 7,73 (д, У-8,72Гц, 2Н).
ПРИКЛАД 2 (--3-І4-(2-(2,3-Дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір о
ОО тет (сного о
Суміш з етилового ефіру (Е/2)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропенової кислоти (8,0г, 20,0ммоль), одержаного в прикладі 71, і магнієвих стружок (9,64г, 396,7ммоль) у безводному метанолі (5ХОмл) перемішували при 259 протягом 20 годин. Після цього додавали воду (50мл), доводили приблизно до рН 7,0 за допомогою 1095 водної соляної кислоти і цей розчин екстрагували етилацетатом (2х10мл). Органічні екстракти об'єднували, промивали водою (75мл) і насиченим розчином Мас! (75мл), сушили (су (Ма»ЗО,), фільтрували і видаляли розчинник при зниженому тиску. Сухий залишок піддавали хроматографії на силікагелі за допомогою суміші етилацетату і петролейного ефіру (2:8) як елюенту, одержуючи вказану у і) заголовку сполуку (5,0г, 6490) у вигляді смолоподібної рідини.
ТН-ЯМР (СОСІЗ, 200МГц): 5 1,15 (т, 9У-7,00Гц, ЗН), 2,93 (д, У-6,64ГЦц, 2Н), 3,23-3,38 (комплекс, 1Н), 3,43-3,72 (комплекс, 8Н), 3,97 (т, 9У-6,90ГЦ, 1Н), 4,14 (т, 9-5,81ГЦ, 2Н), 4,19 (т, 9-420ГЦ, 2Н), 6,55-6,83 че (комплекс, 6Н), 7,13 (д, У-8,39Гц, 2Н).
ПРИКЛАД З о (Е/2)-3-(2-(2,3-Дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропенова кислота, етиловий ефір о со
ОО і -
СА оо
Вказану сполуку (О,8г, 5896) одержували у вигляді смолистої речовини Кк) « 5-форміл-2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)уметилбензофурану (1,0г, 3,41ммоль) за методикою, аналогічною до 73 с описаної в прикладі 1. й ТН-яЯМР (СОСІз 200МГцЦ): 6 1,06 ї 1,38 (6Н, ОСНЬСНУз і ОСНоСН», триплетні сигнали), 3,48 (т, У-4,98Гц, "» 2Н), 3,89-4,18 (комплекс, 2Н), 4,28-4,40 (комплекс, 4Н), 4,54 і 4,56 (об'єднані, 2Н, сигнали -МСН»), 6,20 (0,5Н, олефіновий протон ізомеру Е), 6,52 і 6,59 (об'єднані, 1Н), 6,65-6,83 (комплекс, 2,5Н), 7,08-7,11 (комплекс,
МН), 7,32-7 44 (комплекс, 2Н), 7,69 (д, 9У-8,30ГцЦ, 1Н), 7,99 (с, 1Н). -І ПРИКЛАД 4 с (Е/2)-3-І4-(2-(2,3-Дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропенова кислота, етиловий ефір 5 сл ОС з 7 бООс,Н,
Вказану сполуку одержували як суміш геометричних ізомерів у співвідношенні 38:62 (за даними "Н-ЯМР) -6ь (3,2г, 7195) у вигляді смолистої маси з 4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|бензальдегіду (3,ЗГг, 11,03ммоль), одержаного способом, описаним у проміжному синтезі 2 і розкритому в міжнародній публікації УХМО 98/52946, за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 1. 25 ТН-яЯМР (СОСІз, 200МГЦ): 5 1,14 ї 1,35 (об'єднані, 6Н, ізомери ОСНоСН», триплетні сигнали), 3,02 (т,
ГФ) 3-4,90ГЦц, 2Н), 3,69-3,88 (комплекс, 4Н), 3,92-4,03 (комплекс, 2Н), 4,12-4,33 (комплекс, 4Н), 6,06 (с, 0,38Н, 7 олефіновий протон ізомеру Е), 6,61-7,14 (комплекс, 6,62Н), 7,73 (д, У-8,81Гц, 2Н).
ПРИКЛАД 5 во (--3-(2-(2,3-Дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір (в)
ОО о вавфх со,сн, б5 Вказану сполуку (06бг, 7890) одержували у вигляді смолистої маси з етилового ефіру
(Е/2)-3-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропенової кислоти (0,вг, 1,9бммоль), одержаного в прикладі 3, за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 2. "Н-ЯМР (СОСІЗ, 200МГЦ): 5 1,15 (т, 9-7,00Гц, ЗН), 3,07 (д, У-5,80Гц, 2Н), 3,28-3,67 (комплекс, 4Н), 3,70 (с, ЗН), 4,03 (т, 9У-6,00ГЦ, 1), 4,28 (т, 9-447ГЦ, 2Н), 4,54 (с, 2Н), 6,52 (с, 1Н), 6,62-6,89 (комплекс, 4Н), 7,10 (д, У-7,05Гцу, 1Н), 7,35 (комплекс, 2Н).
ПРИКЛАД 6 (--3-І4-І(2-(2,3-Дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір 8 70 00 Сх спос, (снуго осн,сн,
Вказану сполуку (2,3г, 7695) одержували у вигляді смолистої рідини з етилового ефіру (Е/2)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропенової //- кислоти (З,1г, 7,5О0ммоль), одержаного в прикладі 4, за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 2. "НА-ЯМР (СОСІї, 200МГЦ): 85 1,15 (т, 9-7,01гц, ЗН), 2,93 (д, 9У-6,65ГЦ, 2Н), 3,03 (т, 9У-5,21ГЦц, 2Н), 3,23-3,41 (комплекс, 1Н), 3,52-3,80 (комплекс, 8Н), 3,97 (т, 9У-7,01ГЦц, 1Н), 4,14 (т, 9У-5,81Гц, 2Н), 6,61-6,82 (комплекс, 4Н), 6,92-7,05 (комплекс, 2Н), 7,13 (д, У-8,53Гц, 2Н).
ПРИКЛАД 7 (--2-Метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота, метиловий 77. ефір о
Ор
УДОД рсоосн, (сн); о гоп, сч
Метиловий ефір (-3-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл)|-2-етоксипропанової кислоти о (0О,6бг, 1,5 ммоль), одержаний у прикладі 2, розчиняли в безводному тетрагідрофурані (бмл) і до одержаного розчину додавали діїзопропіламід літію (5,25 мкл, О,бмл розчину в ТГФ/гексані) при -7892С. Перемішували 1 годину при -782С, після чого додавали метилиодид (0,75мл), підігрівали до кімнатної температури (близько 2522) і перемішували ще 20 годин при цій температурі. Додавали воду (20мл), підкислювали за допомогою 1Н 0-2 соляної кислоти і екстрагували етилацетатом (2х25мл). Шари етилацетату об'єднували, промивали водою о (25мл) і насиченим розчином Масі (25мл), сушили (Ма»зО)), фільтрували і випарювали розчинник при зниженому тиску, одержуючи вказану у заголовку сполуку (0,5г, 8090) у вигляді маслянистої рідини. ів) 7"Н-ЯМР (СОСІз, 200МГц): 5 1,21 (т, 9У-6,97ГЦ, ЗН), 1,31 (с, ЗН), 2,95 (с, 2Н), 3,32-3,58 (комплекс, 4Н), со 3,62-3,84 (комплекс, 5Н), 4,14 (т, 9-5,81ГЦ, 2Н), 4,22 (т, уУ-4,25Гц, 2Н), 6,55-6,88 (комплекс, 6Н), 7,08 (д, )-8,63ГЦ, ?Н). -
ПРИКЛАД 8 (--2-(2-Фторобензил)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|-феніл|-2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір «
Е о - с (Фе у , соосн, :з» сного С ов
Вказану сполуку (0,бг, 7895) одержували у вигляді коричневої рідини з метилового ефіру (з3-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанової кислоти (0,6бг, 1,5ммоль),
Ш- одержаного в прикладі 2, за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 7. 9) "Н-ЯМР (СОСІЗ, 200МГц): 5 1,22 (т, 9-6,96Гц, ЗН), 3,03-3,18 (комплекс, 4Н), 3,51 (т, У-4,20ГЦц, 2Н), сл 3,59-3,71 (комплекс, 7Н), 4,14 (т, 9-5,81ГЦ, 2Н), 4,22 (т, 9-4,24Гц, 2Н), 6,42-6,85 (комплекс, 6Н), 6,90-7,32 (комплекс, 6Н).
Ф 20000 пРИКЛАД9 що (Е/2)-3-4-243-Оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси)феніл)-2-етоксипропенова кислота, етиловий ефір сок
ОС, Го (сн) О
Вказану сполуку (3,9г, 9795) одержували як суміш ізомерів Е/7 у співвідношенні 32:68 у вигляді білої
ГФ) твердої речовини з 4-(2-(3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|Сензальдегіду (2,9г, 9,7ммоль), одержаного в 7 проміжному синтезі 1, за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 1. Т.пл. 92-9590.
ТН-ЯМР (СОСІз, 200МГЦ): 5 1,13-1,43 (комплекс, 6Н), 3,88-4,02 (комплекс, 2Н), 4,07-4,40 (комплекс, Б6Н), во 4,60 (с, 2Н), 6,05 (с, 0,32Н, олефіновий протон ізомеру Е), 6,76-7,32 (комплекс, 6,68Н), 7,71 (д, У-8,72Гц, 2Н).
ПРИКЛАД 10 (--3-І4-(2-(3-Оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір
ОС СО Ме 65 Ко
Вказану сполуку (1,0г, 5190) одержували у вигляді безбарвного сиропу з етилового ефіру
(Е/2)-3-І4-(2-(3-о0Ксо-2Н-1 / ,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропенової кислоти (2,0г, 4,вммоль), одержаного в прикладі 9, за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 2. "Н-ЯМР (СОСІЗ, 200МГц): 5 1,14 (т, 9У-7,00Гц, ЗН), 2,92 (д, У-6,60ГЦ, 2Н), 3,25-3,41 (комплекс, 1Н),
З3,53-3,61 (комплекс, 1Н), 3,68 (с, ЗН), 3,96 (т, 9У-7,00ГЦ, 1Н), 4,21-4,32 (комплекс, 4Н), 4,68 (с, 2Н), 6,77 (д, У-8,63Гцу, 2Н), 6,98-7,33 (комплекс, 6Н).
ПРИКЛАДИ
(ЛА) -816-12(2,3-Дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|нафтил 2-етоксипропенова кислота, етиловий ефір 70 9 СОТ (снуго ов
Вказану сполуку одержували як суміш ізомерів Е/7 у співвідношенні 1:1 (1,74г, 87905) у вигляді коричневого сиропу з 6-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|нафтальдегіду (1,5г, 4,29ммоль), одержаного в проміжному синтезі 3, за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 1.
ТН-ЯМР (СОСІЗ, 200МГЦ): 5 0,99-1,47 (комплекс, 6Н), 3,06 (т, У-4,98ГЦц, 2Н), 3,79-3,95 (комплекс, 4Н), 3,99-4,18 (комплекс, 2Н), 4,25-4,37 (комплекс, 4Н), 6,23 (с, 0,5Н, олефіновий протон ізомеру Е), 6,59-6,79 (комплекс, 2Н), 6,97-7,29 (комплекс, 4,5Н), 7,57-7,95 (комплекс, ЗН), 8,14 (с, 1Н).
ПРИКЛАД 12 уй (-у3-(6-(2-(2,3-Дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)уетокси|Інафтилі|-2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір 5
СС 3 соМе ! (сну о ов
Вказану сполуку (1,25г, 7595) одержували у вигляді безбарвного сиропу з етилового ефіру (Е/2)-3-І6-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|Інафтил|-2-етоксипропенової кислоти (1,7г, З,б7ммоль), с 29 одержаного в прикладі 11, за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 2. Ге)
ТНА-ЯМР (СОСІї, 200МГЦ): 85 1,14 (т, 9-7,06Гц, ЗН), 3,06 (т, 9У-5,21ГгЦ, 2Н), 3,13 (д, 9У-7,15Гц, 2Н), 3,29-3,37 (комплекс, 1Н), 3,57-3,64 (комплекс, 7Н), 3,70 (с, ЗН), 3,77-3,83 (комплекс, 4Н), 4,09 (т, у-7,20ГЦ, 1Н), 4,25 (т, У-5,81Гцу, 2Н), 6,62-6,79 (комплекс, 2Н), 6,96-7,36 (комплекс, 5Н), 7,60-7,70 (комплекс, ЗН). «-- зо ПРИКЛАД 13 (--3-І4-(2-(2,3-Дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл/|-2-гідроксипропанова кислота, етиловий ефір о о.
СС р сож Іс)
М оо М со
Вказану сполуку (0,14г, 3290) одержували у вигляді смолистої рідини Кк) М 2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етилметансульфонату (0,36бг, 1,42ммоль), карбонату калію (0,80г, 5,8ммоль) і етилового ефіру 2-гідрокси-3-(4-гідроксифеніл)упропанової кислоти (0,3г, 1,42ммоль), застосовуючи умови, аналогічні тим, що описані в проміжному синтезі 2. "Н-ЯМР (СОСІ», 200МГц): 5 1,24 (т, 9-7 ,15Гц, ЗН), 2,71 (д, У-6,23Гц, 1Н, обмін з 020), 2,84-3,10 (комплекс, « 2Н), 3,50 (т, у-447Ггц, 2Н), 3,67 (т, У-548ГЦ, 2Н), 4,11-4,26 (комплекс, 6Н), 4,37-4,39 (комплекс, 7Н), - с 6,61-6,86 (комплекс, 6Н), 7,11 (д, У-8,62Гц, 2Н). ц ПРИКЛАД 14 ,» (--3-І4-І(2-(2,3-Дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-гідроксипропанова кислота, етиловий ефір 5
СО СОТ
-і (снуго он г) Вказану сполуку (1,9г, 17905) одержували у вигляді смолистої рідини Кк) 2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етилметансульфонату (8,2г, ЗО, Оммоль), карбонату калію (20,7г, 150ммоль) о і етилового ефіру 2-гідрокси-3-(4-гідроксифеніл)упропанової кислоти (6б,3г, ЗО, Оммоль), застосовуючи умови, о 20 аналогічні тим, що описані в проміжному синтезі 2. ах "Н-ЯМР (СОСІЗ, 200МГЦ): 5 1,29 (т, 9У-7,11Гц, ЗН), 2,70-2,80 (розширений, 1Н, обмін з 050), 2,82-3,15 " (комплекс, 4Н), 3,65-3,82 (комплекс, 4Н), 4,10-4,30 (комплекс, 4Н), 4,28-4,40 (комплекс, 1Н), 6,62-6,89 (комплекс, 4Н), 6,92-7,18 (комплекс, 4Н).
ПРИКЛАД 15 59 (--3-І4-(2-(2,3-Дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-бензилоксипропанова кислота, етиловий ефір
Ф, СО СО по оо, во До охолоджуваної льодом суспензії гідриду натрію (6095 дисперсія в маслі) (0,08г, 1,6бммоль) у безводному диметилформаміді (Змл) з перемішуванням в атмосфері азоту додавали розчин етилового ефіру (1)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-гідроксипропанової кислоти (0,5г, 1,34ммоль), одержаного в прикладі 13, у безводному диметилформаміді (5мл). Реакційну суміш перемішували 30 хвилин при 0гС, а потім додавали бензилбромід (0,46г, 2,69ммоль). Суміш підігрівали до 252С і перемішували ще 18 годин. 65 Додавали воду (25мл) і екстрагували етилацетатом (2х50мл). Органічні шари об'єднували, промивали водою (5Омл) і насиченим розчином Масі (5О0мл), сушили (Ма»зО)) і фільтрували. Розчинник випарювали при зниженому тиску, а сухий залишок піддавали хроматографії на силікагелі за допомогою суміші етилацетату і петролейного ефіру (2:86) як елюенту, одержуючи вказану у заголовку сполуку (0,3г) разом з 3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл)|-2-бензилоксипропаноатом. Цю суміш (17)
Використовували в прикладі 47, не розділяючи на компоненти.
ТН-ЯМР (СОСІЗ, 200МГЦ): 5 1,23 (т, 9-7,05ГЦ, 1,5Н), 2,99 (д, 9-7,06Гц, 4Н), 3,00-3,72 (комплекс, 8Н), 4,05-4,30 (комплекс, 12Н), 4,32-4,71 (комплекс, 4Н), 5,13 (с, 2Н), 6,55-6,89 (комплекс, 12Н), 7,05-7,36 (комплекс, 19Н).
ПРИКЛАД 16 70 (3у3-(4-(2-(2,3-Дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-бутоксипропанова кислота, етиловий ефір о
ОС З Со
М сон
Вказану сполуку (О,4г, 5290) одержували у вигляді смолистої рідини Кк) 75. 2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)летилметансульфонату (0,46бг, 1,78ммоль), карбонату калію (0,98Гг, 7,12ммоль) і етилового ефіру 2-бутокси-3-(4-гідроксифеніл)пропанової кислоти (0,47г, 1,78ммоль), застосовуючи умови, аналогічні тим, що описані в проміжному синтезі 2.
ТН-ЯМР (СОСІЗ, 200МГЦ): 5 0,84 (т, 9-7,53ГЦ, ЗН), 1,19-1,534 (комплекс, 5Н), 1,43-1,55 (комплекс, 2Н), 2,92 (д, 9-6,32ГцЦ, 2Н), 3,22-3,36 (комплекс, 1Н), 3,48-3,59 (комплекс, ЗН), 3,68 (т, 9У-5,82ГЦ, 2Н), 3,93 (т, у)е6,20ГЦ, 1Н), 4,11-4,24 (комплекс, 6Н), 6,61-6,86 (комплекс, 6Н), 7,13 (д, У-8,30Гц, 2Н).
ПРИКЛАД 17 (-у3-(4-(2-(2,3-Дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-гексилоксипропанова кислота, етиловий ефір о (ве ) сожі с
М со о
Вказану сполуку (0,31г, 5096) одержували у вигляді безбарвного сиропу Кк) 2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етилметансульфонату (0,35г, 1,3ммоль), карбонату калію (0,75г, 5,4ммоль) і етилового ефіру 2-гексилокси-3-(4-гідроксифеніл)упропанової кислоти (0,4г, 1,3ммМмоль), застосовуючи умови, «7 аналогічні тим, що описані в проміжному синтезі 2. о
ТН-яЯМР (СОСІЗ, 200МГц): 65 0,85 (т, 9У-5,72Гц, ЗН), 1,20-1,34 (комплекс, 7Н), 1,40-1,66 (комплекс, 4Н), 2,93 (д, 9У-6,00ГЦц, 2Н), 3,21-3,31 (комплекс, 1Н), 3,49-3,60 (комплекс, ЗН), 3,68 (т, 9-5,72ГЦ, 2Н), 3,93 (т, Щео, у5,81ГЦ, 1Н), 4,11-4,24 (комплекс, 6Н), 6,62-6,81 (комплекс, 5Н), 7,09-7,16 (комплекс, ЗН). с
ПРИКЛАД 18
Зо (Е/2)-3-І4-(2-(2,3-Дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропенова кислота, етиловий ефір ї-
ІФ)
С ко од ня (сн)ро «
Вказану сполуку (0,92г, 5895) одержували як суміш ізомерів Е/7 (40:60) у вигляді смолистої рідини з 40 4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|бензальдегіду (1,Ог, З, Оммоль) та о) с триетил-2-феноксифосфоноацетату (А.С. ЗсПицй» еї аїЇ.,, 9. Огд. Спет., 1983, 48, 3408) (1,3г, 4, 0ммоль) за "» методикою, аналогічною до описаної в прикладі 1. " ТН-яЯМР (СОСІв, 200МГцЦ): 5 1,06 і 1,18 (об'єднані, ЗН, ізомерний ОСНоСН», триплетні сигнали), 3,43-3,57 (комплекс, 2Н), 3,64-3,75 (комплекс, 2Н), 4,06-4,28 (комплекс, б6Н), 6,60-6,90 (комплекс, 8Н), 6,94-7,12 (комплекс, 2Н), 7,22-7,45 (комплекс, ЗН), 7,64 (д, 9У-8,72Гц, 1Н). їв. ПРИКЛАД 19 (95) (--3-І4-(2-(2,3-Дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота, метиловий ефір о. 1 С СО, Ме о о 50 Існдго ОР щ Вказану сполуку (0,49г, 5795) одержували у вигляді смолистої маси з етилового ефіру (Е/2)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропенової кислоти (0,9г, 2,Оммоль), одержаного в прикладі 18, за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 2. "Н-ЯМР (СОСІЗ, 200МГЦ): 5 3,17 (д, У-6,20Гц, 2Н), 3,50 (т, 9У-4,30ГЦ, 2Н), 3,65-3,70 (комплекс, 5Н), 4,14 (т, 9-5,76Гц, 2Н), 4,21 (т, 9-4,15ГцЦ, 2Н), 4,75 (т, У-6,40Гц, 1Н), 6,61-6,98 (комплекс, 9Н), 7,17-7,27 (комплекс, 4Н).
Ф) ПРИКЛАД 20 ка (Е/2)-3-І4-(2-(2,3-Дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропенова кислота, етиловий ефір
З
! со бо дО Ох (сндрО ОРІ
Вказану сполуку (3,7г, 6095) одержували як суміш ізомерів Е/7 (35:65) у вигляді смолистої маси з 4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|бензальдегіду (4,Ог, 13,Оммоль) та триетил-2-феноксифосфоноацетату (А.С. Зспцйе еї аї., 9. Огд. Спет., 1983, 48, 3408) (5,07г, 16,0ммоль) за 65 аналогічною методикою, що описана в прикладі 1.
ТН-ЯМР (СОСІз, 200МГЦ): 5 1,05-1,36 (комплекс, ЗН), 3,00-3,11 (комплекс, 2Н), 3,64-3,85 (комплекс, 4Н),
4,09-4,30 (комплекс, 4Н), 6,58-7,13 (комплекс, 8Н), 7,20-7,46 (комплекс, 4Н), 7,65 (д, 9У-8,70Гцу, 2Н).
ПРИКЛАД 21 (--3-І4-(2-(2,3-Дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота, метиловий ефір 5
СОоМе
ОО Об (снуро ОРА
Вказану сполуку (2,3г, 6490) одержували у вигляді смолистої маси з етилового ефіру 70 (Е/2)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропенової кислоти (3,7г, 8,Оммоль), одержаного в прикладі 20, за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 2. 7"Н-ЯМР (СОСІЗ, 200МГц): 5 2,99 (т, У-543ГЦ, 2Н), 3,15 (д, У-5,99Гц, 2Н), 3,60-3,78 (комплекс, 7Н), 4,13 (т, у540ГЦ, 2Н), 4,74 (т, 9У-623ГЦ, 1Н), 6,58-6,89 (комплекс, б6Н), 6,90-7,06 (комплекс, 2Н), 7,11-7,30 (комплекс, 5Н).
ПРИКЛАД 22 (Е/2)-3-І4-(4-Метил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)уметоксифеніл|2-етоксипропенова кислота, етиловий ефір сте о. Ге) 54
ОС Й
Ме
Вказану сполуку (04г, 2595) одержували як суміш ізомерів Е/7 (1:11) у вигляді коричневої рідини з 4-(4-метил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл|-метоксибензальдегиду (1,2г, 4,24ммоль), одержаного в проміжному синтезі 4, за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 1. с 29 ТН-ЯМР (СОСІЗ, 200МГц): 5 1,36 (т, 9-7,10Гц, 6Н), 2,90 (с, ЗН), 3,26-3,45 (комплекс, 2Н), 3,99 (кв, Ге) у-7,20ГЦ, 2Н), 4,10-4,38 (комплекс, 4Н), 4,50-4,60 (комплекс, 1Н), 6,70 (д, 9-7,47Гц, 2Н), 6,81-6,90 (комплекс, 5Н), 7,75 (д, У-8,80Гц, 2Н).
ПРИКЛАД 23 зо (--3-І4-(4-Метил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)уметоксифеніл|-2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір - - СО, Ме о кре ю
ОХ, о
Ме -
Вказану сполуку (0,25г, 6595) одержували у вигляді густої рідини з етилового ефіру (Е/2)-3-І4-(4-метил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)уметоксифеніл|-2-етоксипропенової кислоти (0,4г, 1,0ммоль), одержаного в прикладі 22, за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 2.
ТНА-ЯМР (СОСІї, 200МГц): 5 1,16 (т, 9У-7,00Гц, ЗН), 2,89 (с, ЗН), 2,95 (д, 9-6,20Гц, 2Н), 3,19-3,41 « (комплекс, ЗН), 3,55-3,66 (комплекс, 1Н), 3,70 (с, ЗН), 3,95-4,24 (комплекс, ЗН), 4,60-4,64 (комплекс, 1Н), - с 6,64-7,08 (комплекс, 6Н), 7,15 (д, У-8,40Гц, 2Н). а ПРИКЛАД 24 "» (Е/2)-3-І4-(4-Бензил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)уметоксифеніл|2-етоксипропенова кислота, етиловий ефір хо, у бОбож -| (в) роя
Ор о у
СНР п Вказану сполуку (3,0г, 7690) одержували як суміш ізомерів Е/7 (1:1) у вигляді в'язкої рідини з (ав) 50 4-(4-бензил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл|метоксибензальдегіду (3,0г, 8,35ммоль), одержаного в проміжному ще синтезі 5, за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 1.
ТН-яЯМР (СОСІЗ, 200МГЦ): 5 1,33-1,40 (комплекс, 6Н), 3,39-3,44 (комплекс, 2Н), 3,99 (кв, 9У-7,00Гц, 2Н), 4,11-4,38 (комплекс, 4Н), 4,46 (д, 9-5,00ГЦ, 2Н), 4,52-4,66 (комплекс, 1Н), 6,60-6,97 (комплекс, 7Н), 7,28 (с, 5Н), 7,75 (д, У-8,80Гц, 2Н).
ПРИКЛАД 25 (Ф. (--3-І4-(4-Бензил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)уметоксифеніл|-2-етоксипропанова кислота, метиловий о ефір соОМе во сруч в її сн
Вказану сполуку (1,5г, 10096) одержували Кк) етилового ефіру (Е/2)-3-І4-(4-бензил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)уметоксифеніл/|-2-етоксипропенової кислоти (1,5г, бо З,17ммоль), одержаного в прикладі 24, за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 2.
ТН-ЯМР (СОСІЗ, 200МГц): 5 1,17 (т, 9У-7,00Гц, ЗН), 2,96 (д, У-6,60ГЦц, 2Н), 3,31-3,57 (комплекс, ЗН), 3,60-3,70 (комплекс, 1Н), 3,71 (с, ЗН), 3,97-4,26 (комплекс, ЗН), 4,47 (д, 9У-4,00ГЦц, 2Н), 4,56-4,61 (комплекс, 1Н), 6,68-6,90 (комплекс, 6Н), 7,15 (д, 9У-8,50ГцЦ, 2Н), 7,29 (с, 5Н).
ПРИКЛАД 26 (--3-І4-(2-(2,3-Дигідро-154-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота о
С З соон
М го Зв
Метиловий ефір (-3-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл)|-2-етоксипропанової кислоти (4,7г, 12,2ммоль), одержаний у прикладі 2, розчиняли в метанолі (5Омл) і до одержаного розчину додавали 1095 розчин Маон (28мл). Суміш перемішували при 2592 протягом З годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску, а залишок підкислювали за допомогою 2Н соляної кислоти та екстрагували етилацетатом (2х100Омл).
Шари етилацетату об'єднували, промивали водою (75мл) і насиченим розчином Масі (5Омл), сушили (Ма»ЗО)), фільтрували і випарювали розчинник при зниженому тиску. Сухий залишок піддавали хроматографії на силікагелі за допомогою етилацетату, одержуючи вказану у заголовку сполуку (3,0г, 6690) у вигляді в'язкої рідини.
ТН-ЯМР (СОСІЗ, 200МГЦ): 5 1,17 (т, 9У-6,96ГЦц, ЗН), 2,85-3,12 (комплекс, 2Н), 3,40-3,61 (комплекс, 4Н), 3,69 (т, 9У-5,72ГЦ, 2Н), 4,04 (дд, 9-7,38 і 4,27ГЦ, 1Н), 4,10-4,28 (комплекс, 4Н), 6,52-6,85 (комплекс, бН), 7,14 (д, У-8,60ОГцу, 2Н), протон СООН не визначається через розширення піка.
ПРИКЛАД 27 (-у3-(4-(2-(2,3-Дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота, натрієва сіль о (Фе 3 сома с м Ї щі о їв о
Суміш з (з3-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанової кислоти /(0,15г,
О4ммоль), одержаної в прикладі 26, і метоксиду натрію (23,4мг) у метанолі (бмл) перемішували при 2590 протягом 2 годин. Розчинник видаляли, а залишок обробляли безводним ефіром (Зх1Омл). Осад, що випав, - відфільтровували, промивали безводним ефіром (2х5мл) і сушили над РОБ під вакуумом, одержуючи вказану у о заголовку сполуку (0,12г, 7595) у вигляді безбарвної гігроскопічної твердої речовини.
ТН-ЯМР (ДМСО-сіе, 200МГЦ): 5 0,98 (т, 9У-6,83ГЦц, ЗН), 2,60-2,69 (комплекс, 1Н), 2,78-2,92 (комплекс, іт) 1Н), 3,05-3,21 (комплекс, 2Н), 3,41-3,75 (комплекс, 5Н), 4,08-4,21 (комплекс, 4Н), 6,49-6,85 (комплекс, БбН), со 7,12 (д, У-8,30Гц, 2Н).
ПРИКЛАД 28 в (-3-(2-(2,3-Дигідро-1,4-бензоксазин-4-ілуметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропанова кислота о. ! 9 « с тов "» Вказану сполуку (0,5г, 8795) одержували у вигляді смолистої маси з метилового ефіру " (--3-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропанової кислоти (0,6бг, 1,51ммоль), одержаного в прикладі 5, за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 26.
ТН-ЯМР (СОС, 200МГц): 8 1,26 (т, 9У-7,06Гц, ЗН), 3,05-3,28 (комплекс, 2Н), 3,40-3,68 (комплекс, 4Н), їх 4,09 (дд, 9У-7,47 і 4,24ГЦ, 1Н), 4,28 (т, 9-4,15ГЦц, 2Н), 4,53 (с, 2Н), 6,52 (с, 1Н), 6,60-6,90 (комплекс, 4Н),
Ге) 7,13 (д, У-8,70Гцу, 1Н), 7,32-7,36 (комплекс, 2Н), протон СООН не визначається через розширення піка. с ПРИКЛАД 29 (--3-І4-(2-(2,3-Дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота о 50 СО соон -х м ноя ' (сну о
Вказану сполуку (1,4г, 6395) одержували у вигляді смолистої маси з метилового ефіру 550 (в)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанової кислоти (2,3г, 5,7ЗмМмоль), одержаного в прикладі 6, за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 26. о ТН-ЯМР (СОСІЗ, 200МГЦ): 5 1,18 (т, 9У-7,00Гц, ЗН), 2,82-3,15 (комплекс, 4Н), 3,40-3,68 (комплекс, 2Н), де З,70-3,81 (комплекс, 4Н), 4,05 (дд, 9-7,29 і 4,33ГЦ, 1Н), 4,16 (т, 9У-5,72Гц, 2Н), 6,68-6,74 (комплекс, 2Н), 6,81 (д, У-8,50Гц, 2Н), 6,94-7,06 (комплекс, 2Н), 7,14 (д, У-8,50Гц, 2Н), протон СООН не визначається через 60 розширення піка.
ПРИКЛАД з0 (--3-І4-І(2-(2,3-Дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота, натрієва сіль
ОО соом» 65 о Те
Вказану сполуку (0,42г, 8190) одержували у вигляді безбарвної твердої речовини з (--3-І4-І(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропанової кислоти (0,5г, 1,3б0ммоль), одержаної в прикладі 29, за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 27.
ТН-ЯМР (СОСІЗ, 200МГЦ): 5 0,98 (т, 9У-7,00Гц, ЗН), 2,72-3,25 (комплекс, 5Н), 3,30-3,51 (комплекс, 1Н), 3,61-3,73 (комплекс, 4Н), 3,82-3,91 (комплекс, 1Н), 4,04 (т, 9У-840Гц, 2Н), 6,52-6,79 (комплекс, 4Н), 6,91-7,03 (комплекс, 2Н), 7,10 (д, У-8,40Гц, 2Н).
ПРИКЛАД 31 (--3-І4-І(2-(2,3-Дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанамід " Ос сонк
Ко
Оксалілхлорид (0,28мл, З, Тммоль) і (--3-І4-І(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл)|-2-етоксипропанову кислоту (0,6бг, 1,55ммоль), одержану в прикладі 29, розчиняли в безводному дихлорометані (1Омл) і кип'ятили з дефлегматором протягом 2 годин. Розчинник та зайвий оксалілхлорид видаляли при зниженому тиску. Залишок розчиняли в дихлорометані, додавали водний розчин аміаку (бмл) і перемішували протягом 30 хвилин. Реакційну суміш екстрагували хлороформом (2х25мл). Шари хлороформу об'єднували, промивали водою (25мл), сушили (Ма»5о)), фільтрували і випарювали розчинник при зниженому тиску. Сухий залишок піддавали хроматографії на силікагелі за допомогою суміші етилацетату і петролейного ефіру (7:3) як елюенту, одержуючи вказану у заголовку сполуку (0,32г, 5490) у вигляді білої твердої речовини з т.пл. 120-122960.
ТН-ЯМР (СОСІЗ, 200МГЦ): 5 1,15 (т, 9У-6,96Гц, ЗН), 2,81-3,20 (комплекс, 4Н), 3,38-3,58 (комплекс, 2Н), 3,71-3,90 (комплекс, 4Н), 3,91 (дд, У-7,38 і 3,73Гц, 1Н), 4,16 (т, 9У-5,58Гц, 2Н), 5,54 (шир.с, обмін з 020, 1Н), 6,44 сч (шир.с, обмін з 020, 1Н), 6,59-6,84 (комплекс, 4Н), 6,92-7,19 (комплекс, 4Н).
ПРИКЛАД 32 о) (--М-Метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанамід 5.
ОО кова «- (снуго ов о
До охолоджуваного льодом розчину (--3-І4-І(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропанової кислоти (0,Зг, О,78ммоль), й одержаної в прикладі 29, і триетиламіну (0,162г, 1,бммоль) у безводному хлорметані (1Омл) додавали с з півалоїлхлорид (0,10г, 0,8бммоль) і перемішували 30 хвилин при 02С. До цієї реакційної суміші додавали М метиламін (4095 розчин) (0,124мл) при 2593 і перемішували ще 1 годину при 252С. Додавали воду (2Омл) і екстрагували етилацетатом (2х20мл). Органічні екстракти об'єднували, промивали водою (1Омл) і насиченим розчином Масі (1Омл), сушили (Ма»зО,)), фільтрували і випарювали розчинник при зниженому тиску. Сухий залишок піддавали хроматографії на силікагелі за допомогою суміші етилацетату і петролейного ефіру (1:71), « 70 одержуючи вказану у заголовку сполуку У вигляді безбарвної твердої речовини з т.пл. 80-82960. -о с "Н-ЯМР (СОСІЗ, 200МГц): 85 1,11 (т, 9У-7,00Гц, ЗН), 2,76 (д, У-4,89ГЦ, ЗН), 2,81-2,88 (комплекс, 1Н), а 3,01-3,12 (комплекс, ЗН), 3,39-3,52 (комплекс, 2Н), 3,70-3,81 (комплекс, 4Н), 3,86-3,р91 (комплекс, 1Н), 4,14 ,» (т, 9-5,81Гц, 2Н), 6,48 (шир.с, 1Н), 6,61-6,81 (комплекс, 4Н), 6,94-7,14 (комплекс, 4Н).
ПРИКЛАД з3 (--3-І4-(2-(2,3-Дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл)|-2-етоксипропанамід 500 бо сомн,
М о со і-й Вказану сполуку (0,2г, 8096) одержували у вигляді білої твердої речовини Кк) ав) 20 (з--3-І4-І(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанової кислоти (0,25г, О,б7ммоль), що одержаної в прикладі 26, і розчину аміаку (4мл) за методикою, аналогічною до описаної в прикладі З1. Т.пл. 107-10926.
ТН-ЯМР (СОСІЗ, 200МГЦ): 5 1,13 (т, 9У-6,96Гц, ЗН), 2,81-2,93 (комплекс, 1Н), 3,03-3,19 (комплекс, 1Н), дво З3а-3,99 (комплекс, 4Н), 3,69 (т, у-5,53ГЦ, 2Н), 3,88 (дд, У-7,43 і З, 70Гц, 1Н), 4,15 (т, уУ-5,58Гу, 2Н), 4,28 (т, 9У-4,24Гц, 2Н), 5,49 (шир.с, 1Н, обмін з 0.0), 6,43 (шир.с, 1Н, обмін з 020), 6,68-6,87 (комплекс, 6Н),
Ф) 7,15 (т, У-8,49ГЦ, 2Н). ка ПРИКЛАД 34 (--М-Метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанамід о 60 С 3 соМмНнен,
М оо в
Вказану сполуку (0,23Гг, 74906) одержували у вигляді білої твердої речовини Кк) (з--3-І4-І(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанової кислоти (0,Зг, О,вммоль), бо одержаної в прикладі 26, і метиламіну (4095 розчин) (2мл) за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 32.
Т.пл. 97-9996, "Н-ЯМР (СОСІЗ, 200МГц): 5 1,14 (т, 9У-7,00Гц, ЗН), 2,76 (д, У-4,98ГЦ, ЗН), 3,02-3,14 (комплекс, 1Н), 3,35-3,45 (комплекс, 2Н), 3,52 (т, 9-4,57ГЦ, 2Н), 3,68 (т, 9У-5,81ГЦ, 2Н), 4,14 (т, 9-5,72Гц, 2Н), 422 (т, у4,15Гуц, 2Н), 4,80-4,90 (комплекс, 1Н), 6,50 (шир.с, 1Н), 6,55-6,89 (комплекс, 6Н), 7,11 (д, У-8,3Гц, 2Н), 7,88 (дд, У-7,06 і 3,74ГцЦ, 1Н).
ПРИКЛАД 35 (--М-Бензил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанамід
ОО СсОоМнен, РА н От (сн,».О
Вказану сполуку (0,25г, 6796) одержували у вигляді білої твердої речовини Кк) (з--3-І4-І(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанової кислоти (0,Зг, О,вммоль), одержаної в прикладі 26, і бензиламіну (0,095г, 0,8вммоль) за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 79 32. Т.пл. 94-96.
ТН-ЯМР (СОСІЗ, 200МГЦ): 6 1,11 (т, 9У-7,00Гц, ЗН), 2,82-3,18 (комплекс, 2Н), 3,40-3,55 (комплекс, 4Н), 3,70 (т, 9У-5,49ГЦ, 2Н), 3,94-3,98 (комплекс, 1Н), 4,14 (т, 9У-5,72ГЦ, 2Н), 4,23 (т, 9-4,24Гц, 2Н), 4,28-4,52 (комплекс, 2Н), 6,60-6,87 (комплекс, 6Н), 7,06-7,32 (комплекс, 7Н), протон СОМН не визначається через розширення піка.
ПРИКЛАД з6 (--М-Бензил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанамід 5 сОоннен,Ри
ОО кое 2 сч (снаро" ОБ
Вказану сполуку (0,22г, 74906) одержували у вигляді білої твердої речовини Кк) і9) (--3-І4-І(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропанової кислоти (0,25г, О,ббммоль), одержаної в прикладі 29, і бензиламіну (0,076г, 0,71ммоль) за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 32. Т.пл. 92-9396. «-
ТН-яЯМР (СОСІЗ, 200МГцЦ): 6 1,15 (т, 9У-7,00Гуц, ЗН), 2,88-3,20 (комплекс, 4Н), 3,42-3,60 (комплекс, 2Н), о 3,73-3,87 (комплекс, 4Н), 3,98-4,06 (комплекс, 1Н), 4,18 (т, 9У-5,72ГцЦ, 2Н), 4,30-4,56 (комплекс, 2Н), 6,61-6,90 (комплекс, 4Н), 7,00-7,43 (комплекс, 9Н), протон СОМН не визначається через розширення піка. о
ПРИКЛАД 37 с (--2-Метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл)|-2-етоксипропанова кислота
ОЗ сн, - ори
Вказану сполуку (0,3г, 6290) одержували у вигляді смолистої рідини з метилового ефіру « (-2-метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанової кислоти (0,5г, З7З 70 1,2ммоль), одержаного в прикладі 7, за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 26. с ТН-ЯМР (СОСІЗ, 200МГЦ): 5 1,24 (комплекс, 6Н), 2,98 ії 3,04 (по 1Н, 2д, У-14,1Гц у кожному), 3,51 (т, :з» 3-4,25ГЦ, 2Н), 3,49-3,71 (комплекс, 4Н), 4,15 (т, 9У-5,63Гц, 2Н), 4,22 (т, 9-4,48Гц, 2Н), 6,60-6,87 (комплекс, 6Н), 7,07 (д, 9-8,67Гц, 2Н), протон СООН не визначається через розширення піка.
ПРИКЛАД з8 -І (щу 2-Метил-з-4122,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси феніл) 2-етоксипропанова кислота, натрієва сіль о ОО сут сл (снуго ов
Вказану сполуку (0,12г, 5195) одержували у вигляді білої твердої речовини /з о (--2-метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанової кислоти (0,22г, - М 0О,57ммоль), одержаної в прикладі 37, за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 27.
ТН-яЯМР (ДМСО-ав, 200МГц): 5 0,96-1,08 (комплекс, 6Н), 2,79 (с, 2Н), 3,28-3,52 (комплекс, 4Н), 3,64 (т, 9-5,30ГЦ, 2Н), 4,05-4,19 (комплекс, 4Н), 6,48-6,59 (комплекс, 1Н), 6,62-6,86 (комплекс, 4Н), 7,03-7,28 22 (комплекс, ЗН). о ПРИКЛАД 39 ю (-2-(2-Фторобензил)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|-феніл|-2-етоксипропанова кислота
Е
! во) бо ОС Су (снаг о" ов
Вказану сполуку (0,25г, 4295) одержували у вигляді смолистої рідини з метилового ефіру (--2-(2-фторобензил)-3-(4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)-етокси|феніл|-2-етоксипропанової кислоти 65 (0,6г, 1,2ммоль), одержаного в прикладі 8, за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 26.
ТН-ЯМР (СОСІ», 200МГЦ): 5 1,12 (т, У-6,82Гц, ЗН), 1,65 (шир.с, 1Н, обмін з Ю20), 3,11-3,42 (комплекс, 4Н),
3,50 (т, 9У-4,34ГЦ, 2Н), 3,68 (т, 9У-5,67ГЦ, 2Н), 3,70-3,89 (комплекс, 2Н), 4,14 (т, 9У-5,67ГцЦ, 2Н), 4,21 (т, у-4,15Гц, 2Н), 6,62-6,86 (комплекс, 6Н), 7,03-7,12 (комплекс, 4Н), 7,18-7,30 (комплекс, 2Н).
ПРИКЛАД 40 (-2-(2-Фторобензил)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|-феніл|-2-етоксипропанова кислота, натрієва сіль
Е
! ро,
ОО сеуЕ м Он 10 . (снуго 15
Вказану сполуку (0,11г, 4890) одержували у вигляді білої твердої речовини Кк) (--2-(2-фторобензил)-3-(4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|-феніл|-2-етоксипропанової кислоти (0,22г, 0,45ммоль), одержаної в прикладі 39, за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 27. 75 ТН-яЯМР (СОСІЗ, 200МГЦ): 5 1,02 (т, 9У-6,65ГЦц, ЗН), 2,75-2,92 (комплекс, 4Н), 3,39-3,58 (комплекс, 4Н), 3,62 (шир.с, 2Н), 4,04-420 (комплекс, 4Н), 6,49-6,82 (комплекс, 5Н), 6,90-7,28 (комплекс, б6Н), 7,49-7,13 (комплекс, 1Н).
ПРИКЛАД 41 (з-)-3-І4-(2-(3-Оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота о
ОА сус (сндго ові
Вказану сполуку (0,75г, 7795) одержували у вигляді білої твердої речовини з метилового ефіру (з-)-3-І4-(2-(3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанової кислоти (1,Ог, 2,3ММоль), су одержаного в прикладі 10, за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 26. Т.пл. 90-9320, о
ТН-ЯМР (СОСІЗ, 200МГЦ): 5 1,18 (т, 9У-6,96ГЦц, ЗН), 2,88-3,13 (комплекс, 2Н), 3,41-3,63 (комплекс, 2Н), 4,06 (дд, 9У-7,43 і 4,33ГЦ, 1Н), 4,25-4,52 (комплекс, 4Н), 4,61 (с, 2Н), 6,80 (д, 9У-8,62Гц, 2Н), 7,00-7,34 (комплекс, 6Н), 7,18-7,30 (комплекс, 2Н), протон СООН не визначається через розширення піка.
ПРИКЛАД 42 -- (--3-І4-(2-(3-Оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота, натрієва сіль о (в) сООМма
ОА, уоще Іс) (сн) о со
Вказану сполуку (012г, 5690) одержували у вигляді білої твердої речовини Кк) (з-)-3-І4-(2-(3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанової кислоти (0,2г, О,5ммоль), - одержаної в прикладі 41, за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 27.
ТН-яЯМР (СОСІЗ, 200МГц): 5 0,99 (т, У-6,97Гц, ЗН), 2,61-2,80 (комплекс, 2Н), 3,32-3,57 (комплекс, 1Н), 3,60-3,72 (комплекс, 1Н), 3,65-3,70 (комплекс, 1Н), 4,18 (шир.с, 2Н), 4,30 (шир.с, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 6,78 « 20 (д, У-8,4Гцу, 2Н), 7,03-7,14 (комплекс, 5Н), 7,42 (д, 9-7,06Гц, 1Н). -о
ПРИКЛАД 43 с (з--3-І6-(2-(2,3-Дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|нафтил/|-2-етоксипропанова кислота г» ОС соон -І Вказану сполуку (0,8г, 6995) одержували у вигляді білої твердої речовини з метилового ефіру (--3-І6-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|Інафтилі|-2-етоксипропанової кислоти (1,2г, 2,6бммоль), о одержаного в прикладі 12, за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 26. Т.пл. 102-10490. 1 ТН-ЯМР (СОСІЗ, 200МГц): 5 1,15 (т, 9У-7,01гц, ЗН), 3,06 (т, 9-4,98Гц, 2Н), 3,08-3,63 (комплекс, 4Н), о 50 3,77-3,83 (комплекс, 4Н), 4,15 (дд, 9У-4,15 і 418Гц, 1Н), 4,28 (т, 9-5,95ГЦ, 2Н), 6,59-6,79 (комплекс, 2Н), 6,96-7,36 (комплекс, 5Н), 7,61-7,79 (комплекс, ЗН), протон СООН не визначається через розширення піка. "6 ПРИКЛАД 44 (--3-І6-(2-(2,3-Дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|нафтил/|-2-етоксипропанова кислота, натрієва сіль 8 25 ОО сома
Ф! жо СОЮ з Вказану сполуку (0,16г, 7696) одержували у вигляді білої твердої речовини Кк) (--3-І6-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|нафтил|-2-етоксипропанової кислоти (0,2г, 0,457ммоль), во одержаної в прикладі 43, за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 27. Т.пл. 138-14090.
ТН-яЯМР (СОСІЗ, 200МГЦ): 5 0,98 (т, 9У-7,06Гц, ЗН), 2,72-2,90 (комплекс, 1Н), 2,92-3,21 (комплекс, ЗН), 3,32-3,54 (комплекс, 2Н), 3,61-3,Р91 (комплекс, 5Н), 4,28 (шир.с, 2Н), 6,56 (д, 9У-7,00Гц, 1Н), 6,73-7,00 (комплекс, ЗН), 7,05-7,30 (комплекс, 2Н), 7,38 (д, У-8,30Гц, 1Н), 7,60-7,82 (комплекс, ЗН).
ПРИКЛАД 45 65 (-у3-(4-(2-(2,3-Дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-гідроксипропанова кислота о соон о Ох (сно он
Вказану сполуку (0,0бг, 4395) одержували у вигляді коричневої влязкої рідини з (-)-етил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл/)-2-гідроксипропаноату (0,15г, О,4Оммоль), одержаного в прикладі 13, за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 26. "Н-ЯМР (СОСІ5, 200МГц): 5 2,85-3,19 (комплекс, 2Н), 3,43 (т, У-4,15Гц, 2Н), 3,61 (т, У-549Гц, 2Н), 4,07 (т, 9У-540ГЦ, 2Н), 4,16 (т, 9У-448Гц, 2Н), 445 (шир.с, 1Н), 6,50-6,802 (комплекс, ЄН), 7,08 (т, 9-7,88Гц, 70 2Н), протони СООН і ОН не визначаються через розширення піка.
ПРИКЛАД 46 (--3-І4-(2-(2,3-Дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|фенілі|-2-гідроксипропанова кислота
СО соон во но щи
Вказану сполуку (0,7г, 4690) одержували у вигляді білої твердої речовини з етилового ефіру (-)-етил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|фенілі|-2-гідроксипропанової кислоти (1,7г, 4,39ммоль), одержаного в прикладі 14, за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 26. Т.пл. 74-76,
ТН-ЯМР (СОСІЗ, 200МГЦ): 5 2,88-3,18 (комплекс, 4Н), 3,69-3,79 (комплекс, 4Н), 4,15 (т, 9У-5,72Гц, 2Н), 4,45 (дд, 9У-6,73 і 4,79ГЦ, 1Н), 4,51-4,97 (шир.с, обмін з 050, 1Н), 6,65-6,89 (комплекс, 4Н), 6,94-7,17 (комплекс, 4Н), протон СООН не визначається через розширення піка.
ПРИКЛАД 47 (--3-І4-(2-(2,3-Дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-бензилоксипропанова кислота с (в) 29 СО соон Ге) го (сн) о
Вказану сполуку (0,15г, б/90) одержували у вигляді густої рідини з етилового ефіру (з--3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-бензилоксипропанової кислоти (024, 7-7 0О,52ммоль), одержаного в прикладі 15, за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 26. о
ТН-яЯМР (СОСІз, 200МГц): 5 1,40-2,80 (шир., 1Н, обмін з 020), 2,99-3,18 (комплекс, 2Н), 3,51 (т, У-4,34Гц, 2Н), 3,70 (т, 9-5,2ГЦ, 2Н), 4,13-4,24 (комплекс, 5Н), 4,51 (д, 9У-17,0ГцЦ, 2Н), 6,60-6,89 (комплекс, бН), о 7,10-7,37 (комплекс, 7Н). со
ПРИКЛАД 48 м (--3-І4-(2-(2,3-Дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-бензилоксипропанова кислота, натрієва сіль о.
СС у соОМа боо ОЇ «
Вказану сполуку (0,1г, 7395) одержували у вигляді гігроскопічної речовини кремового кольору з о, с (з--3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-бензилоксипропанової кислоти (0,13г, "» О,ЗОммоль), одержаної в прикладі 47, за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 27. " ТН-яЯМР (ДМСО-ав, 200МГцЦ): 5 2,62-2,74 (комплекс, 1Н), 2,89-2,98 (комплекс, 1Н), 3,48 (т, У-4,20ГцЦ, 2Н), 3,67 (т, 9У-5,48ГЦ, 2Н), 4,12-426 (комплекс, 5Н), 4,65 (д, 9-1245Гц, 2Н), 6,45-6,84 (комплекс, 6Н), 7572-1725 (комплекс, 7Н). -І
ПРИКЛАД 49 (95) (-у3-(4-(2-(2,3-Дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-бутоксипропанова кислота 1 ОО саон («в | 20 бо Теноєн, - М Вказану сполуку (0,25г, 67/95) одержували у вигляді в'язкої рідини з етилового ефіру (--3-І4-І(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-бутоксипропанової кислоти (0,4г, О,9Зммоль), одержаного в прикладі 16, за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 26.
ТН-ЯМР (СОСІЗ, 200МГЦ): 5 0,87 (т, 9У-7,15Гц, ЗН), 1,25-1,40 (комплекс, 2Н), 1,49-1,66 (комплекс, 2Н),
Ге! 2,95-3,15 (комплекс, 2Н), 3,43-3,53 (комплекс, 4Н), 3,68 (т, 9У-549Гц, 2Н), 4,00-4,12 (комплекс, 1Н), 4,14 (т, 9У-5,65ГЦ, 2Н), 4,22 (т, 9У-4,25Гц, 2Н), 6,60-6,89 (комплекс, 6Н), 7,12 (д, 9У-8,39Гц, 2Н), протон СООН не ко визначається через розширення піка.
ПРИКЛАД 50 60 (--3-І4-(2-(2,3-Дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-бутоксипропанова кислота, натрієва сіль (в)
С З сома ях 5 (сн/уО кл 6Е Вказану сполуку (0,12г, 5795) одержували у вигляді гігроскопічної речовини кремового кольору з (--3-І4-І(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-бутоксипропанової кислоти (0,2г, О,5ммоль),
одержаної в прикладі 49, за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 27.
ТН-ЯМР (ДМСО-ав, 200МГцЦ): 5 0,78 (т, У-7,06Гц, ЗН), 1,16-1,56 (комплекс, 4Н), 2,52-2,64 (комплекс, 1Н), 2,19-2,87 (комплекс, 1Н), 2,99-3,18 (комплекс, 2Н), 3,40 (шир.с, 2Н), 3,66 (т, 9У-5,31ГЦц, 2Н), 4,10-4,25 (комплекс, 5Н), 6,52-6,90 (комплекс, 6Н), 7,12 (д, У-8,30Гц, 2Н).
ПРИКЛАД 51 (3у3-(4-(2-(2,3-Дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-гексилоксипропанова кислота
С соон 70 Твого КО. Веноон,
Вказану сполуку (0,17г, 6090) одержували у вигляді зеленуватої рідини з етилового ефіру (1)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-гексилоксипропанової кислоти (0,3г, 0О,ббммоль), одержаного в прикладі 17, за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 26.
ТН-ЯМР (СОСІЗ, 200МГЦ): 5 0,86 (т, 9У-5,72ГЦ, ЗН), 1,25-1,33 (комплекс, 4Н), 1,41-1,75 (комплекс, 4Н), 75 2,94-3,06 (комплекс, 2Н), 3,36-3,58 (комплекс, 4Н), 3,68 (т, 9У-549Гц, 2Н), 4,01-4,06 (комплекс, 1Н), 4,14 (т, 9У-5,70ГЦ, 2Н), 4,22 (т, 9У-4,15Гуц, 2Н), 6,71-7,08 (комплекс, 6Н), 7,12 (д, У-8,40Гц, 2Н), протон СООН не визначається через розширення піка.
ПРИКЛАД 52 (--3-І4-(2-(2,3-Дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-гексилоксипропанова кислота, натрієва сіль о
С З соома я т ДО опе (снуро зт
Вказану сполуку (0,1г, 5295) одержували у вигляді білої гігроскопічної речовини з Ге (х1)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл)|-2-гексилоксипропанової кислоти (0,18г, о
О,42ммоль), одержаної в прикладі 51, за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 27.
ТН-яЯМР (ДМСО-ав, 200МГцЦ): 5 0,82 (т, У-5,72Гц, ЗН), 1,10-1,45 (комплекс, 8Н), 2,75-2,96 (комплекс, 2Н), 3,35-3,56 (комплекс, 4Н), 3,67 (т, 9У-5,30Гц, 2Н), 4,08-4,21 (комплекс, 5Н), 6,50-6,82 (комплекс, б6Н), 7,12 (д, 5-8,00Гц, 2Н). --
ПРИКЛАД 53 о (-3-І4-(2-(2,3-Дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота ддкуо ів) (Фі 3 соон ва Ох со (снудО ОРп
Вказану сполуку (01г, 5395) одержували у вигляді безбарвної рідини з метилового ефіру - (--3-І4-І(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанової кислоти (0,2г, 0,461ммоль), одержаного в прикладі 19, за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 26. "Н-ЯМР (СОСІЗ, 200МГЦц): 5 2,40-2,80 (шир.с, ІН, обмін з 020), 3,22 (д, 9-5,80Гц, 2Н), 3,49 (т, 9-4,25Гц, « 2Н), 3,67 (т, 9н5,81Гц, 2Н), 4,14 (т, 9-5,81гц, 2Н), 4,21 (т, 9-416Гц, 2), 4,82 (т, 9У-5,90Гц, 1), 5 с 6,61-7,02 (комплекс, 8Н), 7,17-7,30 (комплекс, 5Н). й ПРИКЛАД 54 «» (з--3-І4-І(2-(2,3-Дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота з
С З соон і Ко, о Вказану сполуку (02г, 5190) одержували у вигляді смолистої рідини з метилового ефіру с (--3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанової кислоти (0,4г, О,Уммоль), 5р одержаного в прикладі 21, за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 26. о "Н-ЯМР (СОСІЗ, 200МГЦц): 5 3,02 (т, 9-5,00Гц, 2Н), 3,22 (д, 9У-6,25ГЦ, 2Н), 3,68-3,78 (комплекс, 4Н), 4,14 - (т, 9У-5,81ГЦц, 2Н), 4,50 (т, У-6,19ГцЦ, 1Н), 4,90-5,40 (шир., 1Н, обмін з 020), 6,58-6,86 (комплекс, 7Н), 6,94-7,07 (комплекс, 2Н), 7,18-7,29 (комплекс, 4Н).
ПРИКЛАД 55 (--3-І4-(2-(2,3-Дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота, натрієва сіль о
ГФ) (є у) соррсомче ко той ОР
Вказану сполуку (0,05г, 4890) одержували у вигляді гігроскопічної речовини Кк) 60 (--3-І4-І(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанової кислоти (0,1г, 0,24ммоль), одержаної в прикладі 53, за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 27. "НА-ЯМР (ДМСО-йв, 200МГц): 5 2,81-3,09 (комплекс, 2Н), 3,42 (шир.с, 2Н), 3,65 (т, У-4,5Гц, 2Н), 4,12 (шир.с, 4Н), 4,22-4,32 (комплекс, 1Н), 6,50-6,92 (комплекс, 8Н), 7,10-7,33 (комплекс, 5Н). 65 ПРИКЛАД 56 (--2-Метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота, метиловий ефір й
ОА оутрее» (сну о ОРв
Вказану сполуку (0,27г, 87950) одержували у вигляді в'язкої рідини з метилового ефіру (--3-І4-І(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанової кислоти (0,3г, 0,бОммоль), одержаного в прикладі 19, за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 7. 7"Н-ЯМР (СОСІЗ, 200МГц): 5 1,39 (с, ЗН), 3,09 і 3,26 (по 1Н, 2д, 9-13,7Гц у кожному), 3,51 (т, 9-4,30Гу, 2Н), 3,66-3,73 (комплекс, 5Н), 4,15 (т, 9-5,50ГЦ, 2Н), 4,22 (т, 9-4,24Гц, 2Н), 6,61-7,01 (комплекс, 9Н), 7,12-7,22 (комплекс, 4Н).
ПРИКЛАД 57 (--2-Метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота о
ОО сут (снуго ОРА
Вказану сполуку (0,13г, 5095) одержували у вигляді блідо-жовтої гігроскопічної речовини з метилового ефіру (-)-2-метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанової кислоти /(0,27тг,
О,боммоль), одержаного в прикладі 56, за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 26. 7"Н-ЯМР (СОСІз, 200МГц): 5 1,42 (с, ЗН), 3,12 і 3,29 (по 1Н, 2д, 9-14,1Гц у кожному), 3,50 (т, 9-4,50Гу, 2Н), 3,69 (т, 9У-560ГЦц, 2Н), 4,16 (т, 9У-5,81ГЦ, 2Н), 4,22 (т, 9У-4,50ГЦ, 2Н), 6,62-7,17 (комплекс, ОН), 7,21-7,30 (комплекс, 4Н), протон СООН не визначається через розширення піка. с
ПРИКЛАД 58 (--2-Метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота, натрієва (8) сіль о 90 сут» - (снуго ори о
Вказану сполуку (0,055г, 4695) одержували у вигляді гігроскопічного блідо-жовтого порошку з ю (--2-метил-3-(4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанової кислоти (0,13г,
О,28ммоль), одержаної в прикладі 57, за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 27. со
ТН-яЯМР (СОСІз, 200МГЦ): 5 1,15 (с, ЗН), 2,92-3,21 (комплекс, 2Н), 3,47 (шир.с, 2Н), 3,67 (шир.с, 2Н), че 4,14 (шир.с, 4Н), 6,53-6,90 (комплекс, 9Н), 7,08-7,30 (комплекс, 4Н).
ПРИКЛАД 59 (--2-Метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота, метиловий « ефір
С сн, - с м Де ц (снуко оРв
Б Вказану сполуку (0,96г, 9395) одержували у вигляді блідо-жовтої рідини з метилового ефіру (--3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанової кислоти (1,0г, 2,22ммоль), одержаного в прикладі 21, за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 7. їх "Н-ЯМР (СОСІї, 200МГЦ): 5 1,40 (с, ЗН), 3,03 (т, 9У-4,90ГЦ, 2Н), 3,09 і 3,27 (по 1Н, 2д, 9У-13,7Ггц у (95) кожному), З,70-3,85 (комплекс, 7Н), 4,16 (т, У-5,81Гц, 2Н), 6,60-6,89 (комплекс, 6Н), 6,96-7,30 (комплекс, 7Н). сл ПРИКЛАД 60 (--2-Метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксииропанова кислота о СО ие сон тя о ов
Вказану сполуку (0,6бг, 6590) одержували у вигляді в'язкої рідини з метилового ефіру (--2-метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанової кислоти (0,96г, 2,00ммоль), одержаного в прикладі 59, за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 26. і) ТН-ЯМР (СОСІЗ, 200МГЦ): 5 1,42 (с, ЗН), 3,03 (т, У-5,00Гц, 2Н), 3,12 і 3,30 (по МН, 2д, 9У-13,8Гц у ко кожному), З,70-3,80 (комплекс, 4Н), 4,15 (т, 9У-5,50Гц, 2Н), 6,58-7,08 (комплекс, 8Н), 7,18-7,30 (комплекс, 5Н), протон СООН не визначається через розширення піка. 60 ПРИКЛАД 61 (-у3-(4-(2-(2,3-Дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл)|-2-етоксипропанова кислота, 4-нітрофеніловий ефір 5
СС соо- -ко, пев (снууОо 65 Вказану сполуку (015г, 3896) одержували у вигляді жовтої рідини з (--3-І4-І(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропанової кислоти (0,Зг, 0,77ммоль),
одержаної в прикладі 29, та 4-нітрофенолу за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 32. "НА-ЯМР (СОСІ, 200МГЦ): 85 1,24 (т, 9-6,92Гц, ЗН), 3,04 (т, 9У-516ГЦ, 2Н), 3,12 (д, У-6,63ГЦ, 2Н), 3,46-3,65 (комплекс, 1Н), 3,70-3,86 (комплекс, 5Н), 4,16 (т, 9У-5,23Гц, 2Н), 4,26 (т, 9-5,50ГЦц, 1Н), 6,62-6,74 (комплекс, 2Н), 6,84 (д, У-8,62Гц, 2Н), 6,94-7,22 (комплекс, 6Н), 8,23 (д, 9У-9,00ГцЦ, 2Н).
ПРИКЛАД 62 (--3-І4-(4-Бензил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)уметоксифеніл|-2-етоксипропанова кислота соон сер в т
СНоРи
Вказану сполуку (0,4г, 5795) одержували у вигляді в'язкої рідини з метилового ефіру (-3-3-І4-(4-бензил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)уметоксифеніл|-2-етоксипропанової кислоти (0,вг, 2,16ммоль), одержаного в прикладі 25, за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 26.
ТН-ЯМР (СОСІЗ, 200МГЦ): 5 1,17 (т, 9У-7,00Гуц, ЗН), 2,99-3,13 (комплекс, 2Н), 3,31-3,65 (комплекс, 4Н), 4,01-4,24 (комплекс, ЗН), 4,45 (д, 9У-3,40Гц, 2Н), 4,52-4,59 (комплекс, 1Н), 6,62-6,68 (комплекс, б6Н), 7,14 (д, --8,60Гц, 2Н), 7,27 (с, 5Н), протон СООН не визначається через розширення піка.
ПРИКЛАД 63 (--3-І4-(4-Бензил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)уметоксифеніл|-2-етоксииропанова кислота, натрієва сіль сСООМма ссузь
М
Сн с 29 Вказану сполуку (0,15г, 7590) одержували у вигляді безбарвної гігроскопічної речовини з Ге) (--3-І4-(4-бензил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)уметоксифеніл|-2-етоксипропанової кислоти (0,2г,
О,44ммоль), одержаної в прикладі 62, за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 27.
ТН-ЯМР (ДМСО-ав, 200МГцЦ): 5 0,99 (т, У-6,97Гц, ЗН), 2,60-2,90 (комплекс, 2Н), 3,30-3,65 (комплекс, 5Н), «- зо 4,16 (д, У-5,00Гц, 2Н), 4,40-4,65 (комплекс, ЗН), 6,55-6,89 (комплекс, 6Н), 7,14 (д, У-8,50Гц, 2Н), 7,32 (с, 5Н).
ПРИКЛАД 64 о (--3-І4-(4-Бензил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)уметоксифеніл|-2-етоксипропанова кислота, ю 4-нітрофеніловий ефір р
Ї і - (в) Мо. сручеь -5- І
М
Сн «
Вказану сполуку (0,6бг, 10096) одержували у вигляді темно-коричневої рідини Кк) - с (-3-3-І4-(4-бензил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)уметоксифеніл|-2-етоксипропанової кислоти (0,5г, и 1,34ммоль), одержаної в прикладі 62, і 4-нітрофенолу за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 32. ня "Н-ЯМР (СОСІЗ, 200МГц): 5 1,25 (т, 9У-7,00ГцЦ, ЗН), 3,14 (д, У-6,60ГЦ, 2Н), 3,33-3,55 (комплекс, ЗН), 3,69-3,77 (комплекс, 1Н), 4,05-4,31 (комплекс, ЗН), 4,46 (д, 9У-340ГЦц, 2Н), 4,55-4,61 (комплекс, 1Н), 6,63-6,68 (комплекс, 6Н), 7,11-7,28 (комплекс, 7Н), 7,52 (д, 9У-7,60Гц, 2Н), 8,23 (д, У-9,00Гц, 2Н). це. ПРИКЛАД 65 оо (9-2-Етокси-3-14-(22,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл| пропанова кислота, етиловий ефір 1 ОО я ок бокнь ие ШК нго-СЇ я осн, що Етиловий ефір (-)-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл)пропанової кислоти (0,5г, 2,1ммоль) розчиняли в безводному
М,М-диметилформаміді (0,8мл) і з перемішуванням додавали безводний карбонат калію (1,16г, 8,4ммоль), перемішували 20 хвилин приблизно при 2522 і додавали мезилат 2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-1-етанолу (0,57г, 2,1ммоль) у 4мл безводного ДМФ. Реакційну суміш перемішували приблизно при 602С протягом 18 годин, охолоджували до 252С і фільтрували. Фільтрат розбавляли етилацетатом (1О0Омл) і промивали водою (З3х1О0Омл), (Ф. сушили над безводним Ма»зоО), і упаривали. Сполуку очищали хроматографією на силікагелі за допомогою 1095 ко етилацетату в петролейному ефірі як елюенту, одержуючи вказану у заголовку сполуку у вигляді світло-коричневої маслянистої рідини (0,63г, 70905). Іа!?Ур--12,52 (с-1,0, СНО»). 60 ТН-ЯМР (СОСІз, 200МГЦ): 5 1,10-1,30 (м, 6Н), 2,94 (д, уУ-6,42Гц, 2Н), 3,01-3,10 (т, 2Н), 3,28-3,68 (т, 2Н), 3,70-3,80 (т, 4Н), 3,95 (т, 9У-6,42ГЦ, 1Н), 4,10-4,22 (т, 4Н), 6,55-6.74 (т, 2Н), 6,80 (д, 9У-8,63ГцЦ, 2Н), 6,98-7,10 (т, 2Н), 7,14 (д, У-8,63Гц, 2Н).
ПРИКЛАД 66 (43-2-Етокси-3-(4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)летокси|феніл|-пропанова кислота, етиловий ефір б5 м р. 7 Бо, нос (. М ос,
Вказану сполуку (0,9г, 7690) одержували у вигляді світло-коричневої маслянистої рідини з етилового ефіру ()-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл)пропанової кислоти (0,68Гг, 2,8мМмоль), мезилату 2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-1-етанолу (0,78г, 2,8ммоль) і безводного КоСО»з (1,57г, 11,3ммоль) за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 65. Гаї"? 5-10,82 (с-1,05, СНО»). "Н-ЯМР (СОСІї, 200МГЦ): 85 1,10-1,30 (м, 6Н), 2,93 (д, 9У-6,55Гц, 2Н), 3,00-3,07 (т, 2Н), 3,25-3,68 (т, 70 2Н), 3,69-3,80 (т, 4Н), 3,96 (т, 9У-6,55ГЦ, 1Н), 4,10-4,20 (т, 4Н), 6,55-6.75 (т, 2Н), 6,80 (д, 9У-8,30Гц, 2Н), 6,98-7,10 (т, 2Н), 7,14 (д, У-8,30Гц, 2Н).
ПРИКЛАД 67 ()-2-Етокси-3-1-ч2(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл)-пропанова кислота
СОС й уже (сн); о що нос,
Етиловий ефір (-)-2-етокси-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|пропанової кислоти (0,050г, 0,12ммоль), одержаний у прикладі 65, розчиняли в метанолі і з перемішуванням додавали розчин Маон (0,05Ом у мл води) при 262С для гідролізу ефіру. Через 20 хвилин метанол випаровували при зниженому тиску і температурі нижче 302С (на водяній бані), а залишок відразу ж розбавляли крижаною водою (5Бмл) і охолоджували приблизно до 32 (на льоді). Вміст підкислювали до рН 7,0 за допомогою 0,5Н НС, ретельно промивали 0,395 етилацетатом у діетиловому ефірі (Зх1Омл) і екстрагували етилацетатом (З3х1Омл). Екстракти промивали водою і насиченим розчином Масі, сушили над безводним Ма»5О, і випаровували розчинник при с зниженому тиску і температурі нижче 302С, одержуючи вказану у заголовку сполуку у вигляді безбарвної липкої о маси (0,037г, 80965). (а!??р--15,82 (с-1,050, МеоОнН). "Н-ЯМР (СОСІЗ, 200МГц): 85 1,17 (т, 9-7,01Ггц, ЗН), 2,88-3,15 (м, 4Н), 3,32-3,68 (т, 2Н), 3,70-3,80 (т, 4Н), 4,00-4,10 (т, 1), 4,15 (т, 9У-5,81ГЦ, 2Н), 6,53-6,78 (т, 2Н), 6,81 (д, У-8,63Гц, 2Н), 6,95-7,10 (т, 2Н), 7,15 (д, У-8,63ГЦ, 2Н). - 3о ПРИКЛАД 68 о (13-2-Етокси-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)летокси|феніл|-пропанова кислота ю 5
ОО дп г боон со нмо С.Л й ос,
Вказану сполуку (0,07г, 7890) одержували у вигляді брудно-білої липкої маси з етилового ефіру - ()-2-етокси-3-І(4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)летокси|феніл|-пропанової кислоти (0, 1г, О,24ммоль), одержаного в прикладі 66, і розчину Маон (0,1г, 2,4ммоль) за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 67. "Н-ЯМР (СОСІЗ, 200МГц): 5 1,15 (т, У-6,98Гц, ЗН), 2,87-3,14 (м, 4Н), 3,30-3,70 (т, 2Н), 3,72-3,82 (т, « 20 4Н), 4,00-4,12 (т, 1Н), 4,12 (т, У-5,78Гуц, 2Н), 6,55-6,70 (т, 2Н), 6,81 (д, У-8,62Гц, 2Н), 6,87-7,10 (м, 2Н), 3 7,14 (д, У-8,62Гц, 2Н). с ПРИКЛАД 69 :з» (т3-3-І4-(2-(2,3-Дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота, магнієва сіль з
ОО Ст. мое - (сну ок 2 мні (--3-І4-(2-(2,3-Дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропановую кислоту (10Омг, 1 0,258ммоль), одержану в прикладі 29, розчиняли в метанолі (бмл), додавали гідроокис магнію (7,5мг, о 50 0,129ммоль) і перемішували реакційну суміш при 302 протягом 24 годин, розчинник випаровували, а залишок промивали безводним діетиловим ефіром, видаляючи непрореагований вихідний матеріал. Білий порошок "6 висушували при 502С під вакуумом протягом 7 годин, одержуючи вказану у заголовку сполуку у вигляді білого порошку (9Омг, 8895). Т.пл. 15820-160260, "Н-ЯМР (а;-Меон): 5 1,09 (т, 9-7,00Гц, ЗН), 2,78 (дд, У-8,40 ї 14,0ГЦ, 1Н), 2,90-3,05 (м, ЗН), 3,15-3,67 (т, 2Н), 3,69-3,73 (т, 4Н), 3,75-3,90 (т, 1Н), 4,14 (т, 9-540ГЦц, 2Н), 6,55 (д, 9У-7,50ГЦ, 1Н), 6,70-6,82 (т,
ГФ) ЗН), 6,90 (д, 9-7,50Гц, 2Н), 7,16 (д, У-8,40Гц, 2Н). т ПРИКЛАД 70 (9-3Ча-22,3 Дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропанова кислота, натрієва сіль 60 Оу Са (сн) о--кУ нок
Суміш з 000((-)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанової кислоти (0,2г,
О,51ммоль), одержаної в прикладі 67, і метоксиду натрію (0,0279г, 0,51ммоль) у метанолі (4мл) перемішували в5 при кімнатній температурі протягом 2 годин. Метанол видаляли при зниженому тиску, а залишок обробляли ефіром (Зх1Омл). Осад, що випав, відфильтровували і висушували над РО» під вакуумом, одержуючи вказану у заголовку сполуку у вигляді гігроскопічної твердої речовини (0,105г, 50905). "НА-ЯМР (ДМСО-йв): 5 0,92-0,99 (т, 9У-6,64ГЦ, ЗН), 2,50-2,77 (м, ЗН), 3,02-3,10 (т, ЗН), 3,44-3,50 (т, 35-8,90ГЦ, 1), 3,55-3,69 (т, 4Н), 4,11-4,13 (т, 2Н), 6,53-6,57 (д, 9У-7,05ГЦ, 71), 6,77-6,82 (д, 9У-8,30Гц, 2Н), 6,90-7,12 (т, ЗН), 7,20-7,22 (д, У-4,75Гц, 2Н).
ПРИКЛАД 71 (-)-3-І4-(2-(2,3-Дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота, магнієва сіль 5 то ре сух? що (сн) о нок 2
Суміш з /(-)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іллетокси|феніл|-2-етоксипропанової кислоти /(0,320Гг,
О,82ммоль), одержаної в прикладі 67, і гідроокису магнію (0,024г, 0,41ммоль) у метанолі (12мл) кип'ятили з дефлегматором протягом 15 годин і охолоджували до кімнатної температури. Метанол видаляли при зниженому т тиску, а осад обробляли петролейним ефіром, фільтрували і висушували над Р 2О5, одержуючи вказану у заголовку сполуку (0,250г, 7390). Т.пл. 27590-285960. (а!??ре-70,5е (с-1,0, СНІ»). "НА-ЯМР (СОСІзАСО8О0): 8 1,10 (т, 9У-7,06Гц, ЗН), 2,81-3,02 (м, ЗН), 3,27-3,31 (т, 2Н), 3,55-3,79 (т, 5Н), 3,81-3,86 (т, 9У-3,74ГЦ, 1Н), 4,12-4,17 (т, 9У-549ГЦ, 2Н), 6,00-6,54 (д, 9-7,47ГЦ, 1Н), 6,79-6,82 (д, 20 чЧ-7,56Гц, 2Н), 6,90-6,94 (т, ЗН), 7,14-7,19 (д, У-8,39Гц, 2Н).
ПРИКЛАД 72
О3Чи-22,3 Дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси фенілі 2-етоксипропанова кислота, аргінінова сіль
С З соб края т су з ! мя с 25 (сно нок сон Мн о
І-Аргінін (0,072г, О 4ммоль) розчиняли у воді (0,36Омл) і вносили в розчин (-)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанової // кислоти (0,180г, О,4бммоль), одержаної в прикладі 67, в етанолі (4мл) при 502С, охолоджували до кімнатної температури і перемішували протягом 10 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску, а залишкову воду видаляли азеотропно за -- 30 допомогою толуолу. Залишок висушували під вакуумом, одержуючи вказану у заголовку сполуку (0,175г, 99,596). «з
Т.пл. 11560-1252С. (а|"5--13,002 (с-1,0, МеОН). ю
ТН-ЯМР (СО53О0): 5 1,05-1,12 (т, У-6,96Гц, ЗН), 1,69-1,85 (м, 4Н), 2,79-3,02 (т, 5Н), 3,15-3,30 (т, 6Н), 3,51-3,60 (кв, 9У-6,73ГЦ, 2Н), 3,62-3,81 (т, 6Н), 4,12-4,18 (т, 9У-549ГЦц, 2Н), 6,54-6,58 (т, 9-7,38ГцЦ, 1Н), Шк 35 6,78-6,96 (т, 5Н), 7,15-7,19 (д, У-8,21ГцЦ, 2Н). -
ПРИКЛАД 73
ЗЧит2 2,3 Дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етоксифенілІ 2-етоксипропанова кислота, аргининова сіль о хо 9 Ст иУутттнн мн, « 40 (сну о-- о Со, їй - с І-Аргінін (0,152г, О,87ммоль) розчиняли у воді (0,7мл) і вносили в розчин ; з» 3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл)|-2-етоксипропанової кислоти (0,360Ог, 0,97ммоль), одержаної в прикладі 26, в етанолі (Зумл) при 502С, охолоджували до кімнатної температури і перемішували протягом 10 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску, а залишкову воду видаляли азеотропно за допомогою толуолу. Залишок висушували під вакуумом, одержуючи вказану у заголовку сполуку (0,3г, 56905). -І
Т.пл. 180 Х-19026. і Т'НА-ЯМР (СО5О0): 5 0,99-1,12 (т, 9-6,92Гц, ЗН), 1,60-1,76 (м, 4Н), 2,75 (дд, 9У-10,0 і 54ГЦц, 2Н), с 3,05-3,39 (т, 8Н), 3,45-3,74 (т, ТОН), 4,05 (т, 9-540ГЦ, ЗН), 643-6,65 (т, 4Н), 6,69 (д, 9У-8,62Гц, 2Н), 507.06 (д, У-8,62Гц, 2Н). о ПРИКЛАД 74 -М (9-2-Етокси-3-4-12-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси)феніл)-пропанова кислота, етиловий ефір 9 хбосьнь но С. йод, о До суміші, що складається з метансульфонату 2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-1-етанолу (27,0г, 0,15мМмоль), карбонату калію (58,0г, 0,420ммоль) і етилового ефіру (-)-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл)упропанової кислоти ко (25,0г, О105ммоль), додавали безводний М,М-диметилформамід (80Омл) при 252 і нагрівали при 602С протягом 16 годин. По завершенні реакції суміш фільтрували, промивали ДМФ, розбавляли водою та екстрагували бо етилацетатом. Органічний шар ретельно промивали водою і насиченим розчином Масі, сушили над безводним
Ма»5зО, і упарювали при зниженому тиску. Сировий продукт очищали хроматографією на силікагелі за допомогою 595 етилацетату в петролейному ефірі як елюенту, одержуючи вказану у заголовку сполуку у вигляді коричневої рідини (18,2г, 4496). (а)79 5--12,19 (с-1,0, СНІ»). "Н-ЯМР (СОСІВ): 5 1,10-1,30 (м, 6Н), 2,95 (д, У-6,74ГЦ, 2Н), 3,20-3,60 (м, 4Н), 3,66 (т, У-5,58ГЦц, 2Н), б5 3,96 (т, У-6,74ГцЦ, 1Н), 4,10-4,30 (т, 6Н), 6,82 (д, У-8,63ГцЦ, 2Н), 6,58-6,90 (т, 4Н), 7,15 (д, У-8,63ГцЦ, 2Н).
ПРИКЛАД 75
О 2 Єтокси-ЗЧА-122,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси)фенілі пропанова кислота
ОО - соон
Я сного- С. Ї н осн,
Етиловий ефір (-)-2-етокси-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|-феніл|Іпропанової кислоти (17,0г, 0,042бммоль), одержаний у прикладі 74, розчиняли в метанолі (500мл), додавали 1095 розчин Ммаон (1З35мл) при 259С і перемішували протягом 30 хвилин. Метанол випаровували при зниженому тиску і 202 (на 70 водяній бані), а залишок відразу ж розбавляли крижаною водою. Водний шар промивали діетиловим ефіром, підкислювали за допомогою 2Н НОСІ і екстрагували етилацетатом. Органічний шар ретельно промивали водою і насиченим розчином МасСі, сушили над Ма»5О, і випаровували розчинник при зниженому тиску при 259С, одержуючи вказану у заголовку сполуку у вигляді густої світло-коричневої рідини (14,1г, 8990). Га) 25 ут-18,39 (с-1,0, МеОнН).
ТН-ЯМР (СОСІв): 5 1,17 (т, 9-6,97Гц, ЗН), 2,95 (дд, 9У-5,99 і 14,11ГЦ, 1Н), 3,08 (дд, У-4,24 ї 14/11Гу, 1Н), 3,30-3,65 (м, 4Н), 3,69 (т, У-5,49Гц, 2Н), 4,00-4,10 (т, 1Н), 4,12 (т, 9У-549ГцЦ, 2Н), 4,20 (т, 9у-4,38Гц, 2Н), 6,80 (д, У-8,40ГцЦ, 2Н), 6,55-6,90 (т, 4Н), 7,15 (д, У-8,40ГцЦ, 2Н).
ПРИКЛАД 76 (-)-3-І4-(2-(2,3-Дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота, магнієва сіль
ІФ) о се Мог- (сного и НОВ 2 с (-3-3-І4-(2-(2,3-Дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл)|-2-етоксипропанову кислоту (14, Ог, о 0,0377ммоль), одержану в прикладі 75, розчиняли в безводному метанолі (12мл) і додавали гідроокис магнію (1,10г, 0,0188ммоль) в атмосфері азоту при 259С, а потім кип'ятили з дефлегматором протягом 18 годин.
Розчинник випаровували при зниженому тиску, а залишок ретельно обробляли безводним діетиловим ефіром і висушували під сильним вакуумом при 6592 (на масляній бані) протягом ЗО хвилин, одержуючи вказану у -- заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (12,2г, 8395). Т.пл. 255 20-260260. Іа"? р--22,3е (с-1,0, г
Меон:снеї з (1:1)). ою
ТН-ЯМР (СОСІз-СОзО0): 5 0,99 (т, 9У-6,97Гц, ЗН), 2,70 (дд, 9У-8,40 і 4,12ГЦ, 1), 2,90 (дд, 9-4,12 і 14,20Ггц, МІН), 3,10-3,55 (м, 4Н), 3,57 (т, 9-540ГЦ, 2Н), 3,70-3,80 (т, 1Н), 4,00-4,10 (т, 4Н), 6,70 (д, (ФО 8,91Гц, 2Н), 6,35-6,80 (т, 4Н), 7,07 (д, У-8,31Гц, 2Н). їм-
ПРИКЛАД 77 (9-3Ча-122,3-Дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етоксифенілІ 2-етоксипропанова кислота, аргининова сіль о є оо пон иУртнн ри « 20 (сну о нок сон й ш-в с І-Аргінін (6,1бг, 0,0354ммоль) розчиняли у воді (2О0мл) і з перемішуванням вносили в розчин ц (-)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанової кислоти (19,6бг, 0,0395ммоль), ,» одержаної в прикладі 75, у етанолі (ЗООмл) при 502С, охолоджували до кімнатної температури і перемішували протягом 15 годин. Розчинник видаляли азеотропно за допомогою толуолу, а залишок обробляли безводним діетиловим ефіром, фільтрували і висушували під вакуумом над СаСі» протягом ночі, одержуючи вказану у і заголовку сполуку у вигляді білого порошку (16,2г, 7690). Т.пл. 184920-186260. (179 уе-23,4о (с-1,0, МеОнН). о "Н-ЯМР (СО35О0): 5 0,99 (т, 9У-7,06ГЦ, ЗН), 1,50-1,85 (м, 4Н), 2,68 (дд, У-8,54 і 14,22ГЦ, 1Н), 2,80 (дд, сл 3-4,35 і 14,22ГЦ, 1Н), 3,00-3,20 (т, ЗН), 325-348 (т, 4Н), 3,56 (т, 9У-5,39ГцЦ, 2Н), 3,70 (дд, 9-4,24 і 8,39ГЦ, 1Н), 4,06 (т, 4Н), 6,66 (д, У-8,53Гц, 2Н), 6,75-6,35 (т, АН), 7,06 (д, У-8,53ГцЦ, 2Н). (ав) 50 Сполуки даного винаходу зменшували рівень цукру в крові, тригліцериди, загальний холестерин, ЛНЩ, ЛДНЩ що і підвищували ЛВЩ. Це було показано в досвідах на тваринах як іп міїго, так і іп мімо.
Дані про ефективність сполук
А) Іп міго а) Визначення активності ПИРРАКО,
Ліганд-зв'язувальний домен ПРРАК ж пришивали до ДНК-зв'язувального домену дріжджового фактора (Ф) транскрипції САЇ4 у еукаріотичному експресійному векторі. Використовуючи як реагент для трансфекції
ГІ препарат Зурепесі (Оіадеп, Німеччина), цією плазмідою трансфекували клітини НЕДО-293 разом з репортерною плазмідою, що несе ген люциферази під керуванням СА 4-специфічного промотору. Через 42 години після во трансфекції додавали сполуки в різних концентраціях і залишали інкубуоватися на ніч. Люциферазну активність як показник зв'язування сполуки з РРАК с/ активації сполукою РРАКо вимірювали за допомогою набору І исійе фірми Раскага (США) у середовищі Тор Сошпі (мап Задомузкі, Вгепаап Веї, Реб(ег Вгогад апа Меїмуп Ноїв. Сепе. 1992. 118: 137-141; Бурепесі Тгапетесіоп Кеадепі Нападбсок. Рергоагу 1997. Оіадеп, Септапу). б) Визначення активності НРРАКу 65 Ліганд-зв'язувальний домен ПРРАК у! пришивали до Днк-еднального домену дріжджового фактора транскрипції ЗА/4 у еукаріотичному експресійному векторі. Використовуючи як реагент для трансфекції препарат І іроїесіатіпе (Сібсо ВКІ, США), цією плазмідою трансфекували клітини НЕК-293 разом з репортерною плазмідою, що несе ген люциферази під керуванням СА 4-специфічного промотору. Через 48 годин після трансфекції додавали сполуки в концентрації 1мкМ і залишали інкубуватися на ніч. Люциферазну активність як показник зв'язування сполуки з РРАК у1/ активації сполукою РРАКУТ вимірювали за допомогою набору І исійе (Раскага, США) у середовищі Тор Сошпі фірми РасКага (мап Задомжузкі, Вгепаап ВеїЇ, Ре(ег Вгогзуд апа Меїмуп
Ноїїїв. Сепе. 1992. 118: 137-141; Сціде (о ЕиКагуоїїс Тгапветесіопе м/ййп Сайопіс Іірій Кеадепів. | Ме
Тесппоіодієв, Сібсо ВК, ОА. в) Визначення інгібування НМО:СоА редуктазної активності 70 Мікросоми печінки, що містять редуктазу, виділяли з щурів, які одержували корм із доданням 290 холестираміну, у середині темного циклу. Спектрофотометричні визначення проводили в 100мММ КН оРО,, 4ММ
ОТ, 0,2ММ МАОРН, 0,3ММ НМО-СоА і 125мкг ферменту мікросом печінки. Загальний об'єм реакційної суміші дорівнював мл. Реакцію ініціювали додаванням НМО-СоА. Реакцію проводили при 372С протягом ЗО хвилин, відмічаючи зниження поглинання при 340пт. Холоста проба містила реакційну суміш без субстрату |Соїазівїп 175 4.. апа Вгом/п М.5. Ргодгезз іп ипаегвеіапаїпо (Не ГО. гесерюг апа НМО СоА гедисіазе, їмо тетрбгапе ргоїеіпз їагї гедшаце їйпе ріазта сПпоїІевіегоЇ. 9. Іірій Кевз. 1984, 25: 1450-1461). Досліджувані сполуки інгібували фермент НМО:СОА редуктазу.
Б) Іп мімо а) Ефективність на генетичних моделях
Мутації в колоніях лабораторних тварин і відмінності в чутливості до харчових режимів уможливили розробку тваринних моделей інсуліннезалежного діабету і гіперліпідемії, що супроводжуються ожирінням і стійкістю до інсуліну. Такі генетичні моделі, як лінії мишей ар/ЯЬ і ор/ор (Оіаребфез, (1982) 31(1): 1-6) і щурів 7исКег їала були розроблені в різних лабораторіях для розуміння патофізіології захворювання і перевірки ефективності нових сполук проти діабету |Оіабе(ез, (1983) 32: 830-838; Аппи. Кер. ЗапКуо Кев.іабр.(1994) 46. с 1-57)|. Гомозиготні миші лінії С57 ВІ/Кв-ар/а5, розробленої в США фірмою даскзоп Іарогайгу, страждають ожирінням, гіперглікемією і стійкі до інсуліну |. Сіїп. Іпмеві,, (1990) 85: 962-967), тоді як гетерозиготні і) миші худі і нормоглікемічні. В моделі ар/а6 у мишей з віком поступово розвивається інсулінопенія, що звичайно спостерігається в людей на пізніх стадіях діабету І типу, коли рівень цукру в крові погано піддається контролю. Стан підшлункової залози і його зміни варіюють у залежності від моделі. Оскільки ця модель близька ч до цукрового діабету ІІ типу, на ній випробували сполуки даного винаходу на предмет зниження рівня цукру та тригліцеридів у крові. о
У дослідах використовували самців мишей лінії С57 ВІ /Кв.-др/адь у віці від 8 до 14 тижнів вагою від 35 до юю бог, яких розводили в розпліднику Ог.Кедауз Кезеагсп Рошпаайоп (ОКЕ). Миші одержували стандартний корм (Майопа! Іпвійше ої Миїгйоп (МІМ), Хайдерабад, Індія) і підкислену воду ай Ірішт. Для тестування о 3з5 використовували тварин з рівнем цукру в крові більш З5Омг/дл. Кожна група складалася з 4 мишей. ч-
Досліджувані сполуки суспендували в 0,2595 розчині карбоксиметилцелюлози і вводили дослідній групі в дозах від 0,1 до ЗОмг/кг в рот шляхом гаважу щодня протягом б днів. Контрольній групі вводили носій (1Омл/кг). На 6-й день брали зразки крові через 1 годину після введення сполук або носія для оцінки « біологічної активності.
Зразки крові (10Омкл) для виміру рівнів цукру і тригліцеридів відбирали в пробірки, що містять ЕДТА, - с через орбітальний синус за допомогою гепаринізованого капіляра, а потім центрифугували для одержання ц плазми. Рівні глюкози і тригліцеридів у плазмі вимірювали спектрофотометрично за допомогою наборів, що "» містять ферменти глюкозооксидазу і гліцерин-3-РО ,-оксидазу/пероксидазу, відповідно (|Ог.Кедауз ар.
Ріадповіїс Оімізіоп Кіїз, Хайдерабад, Індія).
Ступені зниження рівнів цукру і тригліцеридів у крові досліджуваними сполуками обчислювали за формулою. -І При тестуванні не спостерігалося побічних ефектів від зазначених сполук даного винаходу. о сл 87 -
Миші лінії ор/о0б були одержані в 5-тижневому віці від фірми Вотпоїдага (Данія) і використовувалися у віці 8 тижнів. Щури з ожирінням лінії 7исКег ТаЛа були одержані від фірми ШасСтедо (Франція) у 10-тижневому віці і використовувалися у віці 13 тижнів. Тварин утримували на 12-годинному циклі день/ніч при 25 190.
Тваринам давали стандартний лабораторний корм (МІМ, Хайдерабад, Індія) і воду ай ІПрішт (Рцімжмага Т., (Ф; Мозпіока 5., МЖМозпіока Т., Овпіуата 9. апа Ногіковпі Н. СпПагасіегілайоп ої пем/ ога!| апіідіарейс адепі ка С5-045. 5(цаїез іп КК апа ор/ор тісе апа 7исКег Ттацу гаїв. Оіаре(ев. 1988. 37: 1549-1559).
Досліджувані сполуки вводили в дозах від 0,1 до ЗОмг/кг/день протягом б днів. Контрольним тваринам бо вводили носій (0,2595 розчин карбоксиметилцелюлози, 1Омл/кг) у рот шляхом гаважу.
Зразки крові брали в ситому стані через 1 годину після введення сполук на 0-й і 9-й день. Кров збирали в пробірки, що містять ЗДТА, з ретроорбітального синуса за допомогою гепаринізованого капіляра. Після центрифугування відбирали зразки плазми для аналізу на тригліцериди, глюкозу, вільні жирні кислоти, загальний холестерин та інсулін. Тригліцериди, глюкозу, загальний холестерин вимірювали за допомогою комерційних 65 наборів |Ог.Кедауз Іарогаїогу, Оіадповіїс Оімівіоп, Хайдерабад, Індія), Рівень вільних жирних кислот вимірювали за допомогою комерційного набору фірми Военпйгіпдег (Німеччина). Рівень інсуліну вимірювали за допомогою набору КІА фірми ВАКС (Індія). Ступінь зниження різних параметрів при аналізах розраховували за приведеною нижче формулою.
У мишей ор/ор проводили тест на толерантність до глюкози після 9 днів прийому препаратів. Мишей тримали голодними протягом 5 годин, а потім вводили глюкозу в дозі Зг/кг перорально. Через 0, 15, ЗО, 60 і 120 хвилин брали зразки крові для визначення рівня глюкози.
Одержані на мишах ар/аь і ор/об і щурах 2исКег ТаЛа результати свідчать, що нові сполуки даного винаходу мають терапевтичний потенціал як засоби для профілактики або лікування діабету, ожиріння, серцево-судинних порушень, таких як гіпертензія, гіперліпідемія та інших захворювань, оскільки з літератури відомо, що такі /о захворювання зв'язані одне з одним.
Рівні глюкози і тригліцеридів у крові також знижувалися при дозах більш 1Омг/кг. Звичайно ступінь зниження залежить від дози і виходить на плато при певній дозі. б) Зниження тригліцеридів і холестерину в крові на моделях гіперхолестеринемії у щурів
Самців щурів бЗргадие Юаулеу (породи МІМ) розводили в розпліднику ОКЕ. Тварин утримували на у75 2-годинному циклі одень/ніч при 25-419С. У дослідах використовували щурів вагою /180-200г.
Гіперхолестеринемію у тварин викликали додаванням 295 холестерину і 196 холату натрію до стандартного лабораторного корму (Маїйопа! Іпвійше ої Миїгйіоп (МІМ), Хайдарабад, Індія) протягом б днів. На всьому протязі експериментів тварин утримували на одній і тій же дієті (Рей О., Воппеїїз М.Т., Кеу С. апа Іпгапіє
КК. ЕПЧесів ої сіргойргаїе оп о мег о Пріадв апа | роргоївіїп зупійевзів іп погто- апа Пурегірідетіс гаїв.
АШПегозсіеговів. 1988. 74: 215-225).
Досліджувані сполуки вводили перорально в дозах від 0,1 до ЗОмг/кг/день протягом З днів. Контрольній групі вводили самий лише носій (0,2595 розчин карбоксиметилцелюлози, 1Омл/кг).
Зразки крові брали в ситому стані через 1 годину після введення сполук на 0-й і 3-й день. Кров збирали в пробірки, що містять ЕДТА, з ретроорбітального синуса за допомогою гепаринізованого капіляра. Після с центрифугування відбирали зразки плазми для аналізу на загальний холестерин, ЛВІЩ і тригліцериди.
Тригліцериди, загальний холестерин і ЛВЩ визначали за допомогою комерційних наборів (Ог.Кеадау'з І арогайогу, о
Оіадповіїс Оімівіоп, Індіяї. Холестерин ЛНЩ та ЛДНЩ обчислювали з результатів визначення загального холестерину, ЛВЩ і тригліцеридів. Ступінь зниження різних параметрів при аналізах обчислювали за формулою. » й
Ф ю со в) Зниження тригліцеридів і загального холестерину в крові у мишей-альбіносів Зм/ізз та морських свинок ча
Самців мишей-альбіносів Зм/ізз (ЗАМ) і самців морських свинок одержували з МІМ і утримували в розпліднику
ОРЕ. Усіх цих тварин утримували на 12-годинному циклі день/ніч при 25-13. Тварини одержували стандартний лабораторний корм (МІМ, Хайдерабад, Індія) і воду ай Ірйшт. Використовували ЗАМ вагою 20-25г і морських свинок вагою 500-700г |Оїїмег Р., Ріапске М.О., Маггіп О., Сіамеу М., Зацйгіегев 9. апа Егиспагп 9.С. ЕПесів « ої Тепоїргаїе, дептіїргогії ап пісойпіс асій оп ріазта Іроргоїеіп Іемеів іп погпта! апа Нурепірідетіс - с тісе. Агїпегозсіеговів. 1988. 70: 107-114). й Досліджувані сполуки вводили мишам-альбіносам Змізз перорально в дозах від 0,3 до ЗОмг/кг/день протягом «» 6 днів. Контрольним мишам вводили носій (0,2595 розчин карбоксиметилцелюлози, 1Омл/кг). Морським свинкам досліджувані сполуки вводили перорально в дозах від 0,3 до ЗОмг/кг/день протягом б днів. Контрольним тваринам вводили носій (0,2595 розчин карбоксиметилцелюлози, мл/кг). -І Зразки крові брали в ситому стані через 1 годину після введення сполук на 0-й та 6-й день. Кров збирали в пробірки, що містять ЕДТА, з ретроорбітального синуса за допомогою гепаринізованого капіляра. Після о центрифугування відбирали зразки плазми для аналізу на тригліцериди і загальний холестерин (ММіеіапа о. «сл Меїйподз ої Епгутаїйіс Апаїузів. Вегатеуег Н.О., Ед., 1963. 211-214; Тгіпаег Р. Апп. Сіїп. Віоспет. 1969. 6: 5ро 24-27). Тригліцериди, загальний холестерин і ЛВЩ визначали за допомогою комерційних наборів (Ог.Кедау з о Оіадповіїс Оімізіоп, Хайдерабад, Індія). -ь з о іме) в) Зниження ваги тіла в хом'ячків, які одержували холестерин во Самців сірійських хом'ячків одержували з МІМ (Хайдерабад, Індія). Тварин утримували в розпліднику ОКЕ на 12-годинному циклі день/ніч при 25-12 і вони мали вільний доступ до їжі і води. Тварини одержували стандартний лабораторний корм, який містив 195 холестерину (МІМ), починаючи з першого дня експерименту.
Досліджувані сполуки вводили перорально в дозах від 1 до ЗОмг/кг/день протягом 15 днів. Тваринам контрольної групи вводили носій (деіонізовану воду МІіЇ О., ТОмл/кг/день). Тварин зважували через кожні З дні. бо Приклад Доза (мг/кг/день) Зниження ваги тіла (95)
Формули для розрахунків 1. Відсоток зниження цукру/гтригліцеридів/загального холестерину в крові обчислювали за формулою: зниження (95) - Ї - пє по то/Оос де ОС-значення в контрольній групі в день 0, 70 ОТ - значення в дослідній групі в день 0,
ТС - значення в контрольній групі в день аналізу,
ТТ - значення в дослідній групі в день аналізу. 2. Рівні холестерину ЛНЩЦ та ЛДНЩЦ обчислювали за формулами: холестерин ЛНЩЕеЕ мг/ дп - Е агапьний жопестер н- хопестерин ЛЕЩ- телідегиди хлестерин ЛДНЩ вємг/дл - В агальний холестер н- Хопестерин ПВЩ - Холестерин ЛН щі
Claims (1)
- Формула винаходу1. Д -арил-є -оксизаміщена алкілкарбонова кислота формули (1): е В хИ в" сч г | о деко () Е М че Це КЕ ес) хво - 30 її таутомерні форми, стереоізомери, поліморфні форми, фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично о прийнятні сольвати, де групи К", В, ВЗ, В" та групи КЗ і В9, коли вони зв'язані з атомом карбону, означають МУ гідроген, галоген, гідрокси, алкіл, алкокси, ЕК? та Б, один чи обидва, також можуть бути оксогрупою, якщо вони со зв'язані з атомом карбону; коли КЗ і 2? зв'язані з атомом нітрогену, вони означають гідроген, гідрокси або 35 незаміщену групу, вибрану з алкілу, алкокси, аралкілу, Х означає гетероатом, вибраний з оксигену, сульфуру; ї- Аг означає незаміщений двовалентний фенілен, нафтилен або бензофурил; К' означає атом гідрогену, алкокси, нижчий алкіл, або ж утворює зв'язок із сусідньою групою К 8. 8 означає гідроген, нижчий алкіл, незаміщений чи заміщений аралкіл, або ж утворює зв'язок з ВК 7; Б? означає гідроген або незаміщену групу, « вибрану з алкілу, арилу; Б'? означає гідроген або незаміщену групу, вибрану з алкілу, арилу; У означає -о с оксиген або МВ 72, де В? означає гідроген, алкіл; п - ціле число від 1 до 4, т - ціле число 1.2. Сполука за п. 1, вибрана з групи, яка містить: :з» (Е/2)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропенова кислота, етиловий ефір; (Є)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропенова кислота, етиловий ефір; (2)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропенова кислота, етиловий ефір; -І (--3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір; (1)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір; о (-3-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір; «сл (Е/2)-3-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропенова кислота, етиловий 5о ефір; ші (Е)-3-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропенова кислота, етиловий ефір; - М (2)-3-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропенова кислота, етиловий ефір; (Е/2)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл)|-2-етоксипропенова кислота, етиловий ефір; (Є)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл)|-2-етоксипропенова кислота, етиловий ефір; (2)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)летокси|феніл|-2-етоксипропенова кислота, етиловий ефір; (--3-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропанова іФ) кислота, метиловий ефір; ко ()-3-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір; во (-)-3-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір; (--3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір; (з)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір; (-3-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір; (--2-метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота, метиловий 65 ефір; (1)-2-метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір; (-)-2-метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір;(-2-(2-фторобензил)-3-(4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота,метиловий ефір; (13-2-(2-фторобензил)-3-І(4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота,метиловий ефір; (-)-2-(2-фторобензил)-3-(4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота,7/0 метиловий ефір;(Е/2)-3-І4-(2-(3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропенова кислота, етиловий ефір; (Е)-3-І4-(2-(3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропенова кислота, етиловий ефір; (2)-3-І4-(2-(3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропенова кислота, етиловий ефір; (з--3-І4-(2-(3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір;15 (1-)-3-І4-(2-(3-оксо-2|Н-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір; (-)-3-І4-(2-(3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір; (Е/2)-3-І6-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|Інафтилі|-2-етоксипропенова кислота, етиловий ефір; (Є)-3-І6-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)уетокси|Інафтилі|-2-етоксипропенова кислота, етиловий ефір; (2)-3-І6-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іллетокси|нафтил/)|-2-етоксипропенова кислота, етиловий ефір;20 (--3-І6-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|Інафтилі|-2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір; (з)-3-І6-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|нафтил/|-2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір; (-3-3-І6-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)уетокси|Інафтилі|-2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір; (--3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-гідроксипропанова кислота, етиловий ефір; (1)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл/|-2-гідроксипропанова кислота, етиловий ефір; Ге25 (-)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл/|-2-гідроксипропанова кислота, етиловий ефір; (5) (--3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл/)-2-гідроксипропанова кислота, етиловий ефір; (1)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-гідроксипропанова кислота, етиловий ефір; (-)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл/|-2-гідроксипропанова кислота, етиловий ефір; (--3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-бензилоксипропанова кислота, етиловий ефір; --30 (з)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-бензилоксипропанова кислота, етиловий ефір; о (-)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-бензилоксипропанова кислота, етиловий ефір; (--3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-бутоксипропанова кислота, етиловий ефір; Щео, (1)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-бутоксипропанова кислота, етиловий ефір; с (-)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-бутоксипропанова кислота, етиловий ефір;3о (--3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-гексилоксипропанова кислота, етиловий ефір; - (1)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-гексилоксипропанова кислота, етиловий ефір; (-3-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-гексилоксипропанова кислота, етиловий ефір; (-9-(Е/2)-3-(4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропенова кислота, етиловий ефір; « (3-(Е)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропенова кислота, етиловий ефір; З7З(--(2)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропенова кислота, етиловий ефір;с (--3-І4-І(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота, метиловий ефір;:з» (1)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота, метиловий ефір; (-)3-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота, метиловий ефір; (Е/2)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропенова кислота, етиловий ефір;- 15 (Є)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропенова кислота, етиловий ефір; (2)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)летокси|феніл|-2-феноксипропенова кислота, етиловий ефір;(95) (3-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота, метиловий ефір;сл (1)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота, метиловий ефір;(-3-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота, метиловий ефір;(ав) (Е/2)-3-І4-(4-метил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)уметоксифеніл|-2-етоксипропенова кислота, етиловий-х ефір;(Е)-3-І4-(4-метил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)уметоксифеніл|-2-етоксипропенова кислота, етиловий ефір; (2)-3-І4-(4-метил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)уметоксифеніл|-2-етоксипропенова кислота, етиловий ефір;5 (--3-І4-(4-метил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)уметоксифеніл|-2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір; (1)-3-(4-(4-метил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)уметоксифеніл)|-2-етоксипропанова кислота, метиловий(Ф) ефір;ГІ (-)-3-І4-(4-метил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)уметоксифеніл|-2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір; (Е/2)-3-І4-(4-бензил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)уметоксифеніл|2-етоксипропенова кислота, етиловий во ефір;(Е)-3-І4-(4-бензил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)уметоксифеніл|-2-етоксипропенова кислота, етиловий ефір;(2)-3-І4-(4-бензил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)метоксифеніл|-2-етоксипропенова кислота, етиловий ефір;(-3-3-І4-(4-бензил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)уметоксифеніл|-2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір;65 (1)-3-(4-(4-бензил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)уметоксифеніл|2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір;(-)-3-І4-(4-бензил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)уметоксифеніл|-2-етоксипропанова кислота, метиловий ефір; (--3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота та Її солі; (1)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота та її солі; (-3-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота та Її солі; (--3-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропанова кислота та Її солі; ()-3-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропанова кислота та Її солі; (-)-3-І(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропанова кислота та Її солі; (--3-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропанова кислота та її солі; (1)-3-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропанова кислота та Її солі; (-)-3-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропанова кислота та її солі; (з--3-І4-І(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропанова кислота та її солі; (1)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота та Її солі; (-3-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота та Її солі; (--3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл)|-2-етоксипропанамід; (1)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанамід; (-3-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанамід; (-3-М-метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанамід; (1)-М-метил-3-(4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанамід; (-У-М-метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл)|-2-етоксипропанамід; (--3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанамід; (з)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанамід; (-3-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанамід; с (--М-метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанамід; Ге) (3)-М-метил-3-(4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанамід; (-)-М-метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанамід; (--М-бензил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанамід; (4)-М-бензил-3-(4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанамід; - (-У-М-бензил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанамід; ав! (--М-бензил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанамід; ()-М-бензил-3-(4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанамід; й (-У-М-бензил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл)|-2-етоксипропанамід; со (--2-метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота та її солі; м (1)-2-метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота та Її солі; (-)-2-метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота та її солі; (--2-(2-фторобензил)-3-(4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота та її солі; « 20 (13-2-(2-фторобензил)-3-І(4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота з с та її солі; (-)-2-(2-фторобензил)-3-(4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота; Р. та її солі; (--3-І4-(2-(3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота та Її солі; (1-)-3-І4-(2-(3-оксо-2|Н-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота та Її солі; -І (-)-3-І4-(2-(3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота та Її солі; (--3-І4-(2-(3-оксо-2Н-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропанова кислота та Її солі; о (1-)-3-І4-(2-(3-оксо-2|Н-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота та Її солі; «сл (-3-3-І4-(2-(3-оксо-2Н-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота та Її солі; о 50 (--3-І6-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|нафтил|/|-2-етоксипропанова кислота та Її солі; (з)-3-(6-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|нафтилі|-2-етоксипропанова кислота та Її солі; - М (-)-3-І6-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|нафтил|)|-2-етоксипропанова кислота та Її солі; (з--3-І6-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|Інафтилі|-2-етоксипропанова кислота та її солі; (133-І16-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)уетокси|Інафтил)|-2-етоксипропанова кислота та Її солі; (-)-3-І6-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)уетокси|Інафтил|-2-етоксипропанова кислота та її солі; (--3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-гідроксипропанова кислота та Її солі; о (1)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-гідроксипропанова кислота та Її солі; іме) (-)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-гідроксипропанова кислота та Її солі; (--3-І4-І(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл/)-2-гідроксипропанова кислота та її солі; 60 (1)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-гідроксипропанова кислота та Її солі; (-3-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл/|-2-гідроксипропанова кислота та Її солі; (--3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-бензилоксипропанова кислота та Її солі; (1)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-бензилоксипропанова кислота та Її солі; (-)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-бензилоксипропанова кислота та Її солі; 65 (--3-І4-І(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-бутоксипропанова кислота та її солі; (1)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-бутоксипропанова кислота та її солі;(-)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-бутоксипропанова кислота та Її солі;(--3-І4-І(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-гексилоксипропанова кислота та її солі; (з)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл/|-2-гексилоксипропанова кислота та Її солі; (-)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-гексилоксипропанова кислота та її солі;70 (--3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота та Її солі; (1)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота та Її солі; (-)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота та Її солі; (з--3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота та її солі; (1)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота та Її солі;(-)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота та її солі; (--2-метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота, метиловий ефір; (1)-2-метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота, метиловий ефір;(-)-2-метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота, метиловий ефір; (--2-метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота та Її солі; (1)-2-метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота та її солі; (-)-2-метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота та Її солі; с (--2-метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота, метиловий о ефір; (4)-2-метил-3-(4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота, метиловий ефір; (-)-2-метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота, метиловий (87 ефір; о (--2-метил-3-(4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота та Її солі; (1)-2-метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)летокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота та Її солі; юю (-)-2-метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота та Її солі; с (--3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота,3о 4-нітрофеніловий ефір; в (1)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота, 4-нітрофеніловий ефір;(-3-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл)|-2-етоксипропанова кислота, « 4-нітрофеніловий ефір; З(--3-І4-(4-бензил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)уметоксифеніл|-2-етоксипропанова с кислота та її солі;"з (1)-3-(4-(4-бензил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)метоксифеніл/)|-2-етоксипропанова кислота та Її солі; (-)-3-І4-(4-бензил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)уметоксифеніл|-2-етоксипропанова кислота та її солі; (-3-3-І4-(4-бензил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)уметоксифеніл|-2-етоксипропанова кислота,- 15 4-нітрофеніловий ефір;(13-3-(4-(4-бензил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)метоксифеніл)|-2-етоксипропанова кислота,(95) 4-нітрофеніловий ефір;сл (-)-3-І4-(4-бензил-3,4-дигідро-1,4-бензоксазин-2-іл)уметоксифеніл|-2-етоксипропанова кислота, 4-нітрофеніловий ефір.(ав) 50 З.Сполука за п. 1, у якій фармацевтично прийнятна сіль є сіллю їі, Ма, К, Са, Ма, Ре, Си, 7п, Мп,ще М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів, теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну, етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну,М-бензилфенілетиламіну, холіну, холіну гідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну,ГФ) діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну,7 гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного гуанідину, амонію, заміщеного амонію або алюмінію.бо 4. Сполука по пп. 71 або 2, яка є будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Ма, Бе, Си, 7п, Мп,М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів, теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну, етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, бо М-бензилфенілетиламіну, холіну, холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну,діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну,фенілаланіну, гуанідину, заміщеного гуанідину, амонію, заміщених амонійних або алюмінієвих солей, утворених (--)-3-І4-І(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропановою кислотою;будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів,7/0 теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну, етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну,75 гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного гуанідину, амонію, заміщеного амонію та алюмінію, утворених (1)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропановою кислотою;будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну,2о гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів, теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну, етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, сч аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного о гуанідину, амонію, заміщеного амонію та алюмінію, утворених (-)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропановою кислотою;будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Ма, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, «--2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів, - теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну, (У етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, і,амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, зча аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного гуанідину, амонію, заміщеного амонію і алюмінію, утворених (--3-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропановою кислотою; «будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, -с 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну,а гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів,"» теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну, етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну,Холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну,-і амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину,о аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного(9) гуанідину, амонію, заміщеного амонію та алюмінію, утворених о 50. (33-3-І(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропановою кислотою;будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну,- 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів, теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну,етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну,о амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину,іме) аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного60 гуанідину, амонію, заміщеного амонію та алюмінію, утворених (-)-3-І(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропановою кислотою;будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів,65 теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну, етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну,холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного гуанідину, амонію, заміщеного амонію та алюмінію, утворених (--3-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропановою кислотою; будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, 70 гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів, теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну, етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, 75 аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного гуанідину, амонію, заміщеного амонію та алюмінію, утворених (1)-3-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропановою кислотою; будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів, теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну, етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, Га ре амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, і) гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного гуанідину, амонію, заміщеного амонію та алюмінію, утворених (-)-3-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропановою кислотою; -- будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, о гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів, ц теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну, етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, о Холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, ч- амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного « гуанідину, амонію, заміщеного амонію і алюмінію, утворених40... (3-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропановою кислотою; - с будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, и 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, є» гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів, теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну, етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, - і холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, сю амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, 1 гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного о 50 гуанідину, амонію, заміщеного амонію та алюмінію, утворених (з)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропановою кислотою;-. й будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів, теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну, о етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, їмо) амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, 60 гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного гуанідину, амонію, заміщеного амонію та алюмінію, утворених (-3-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропановою кислотою; будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, 65 гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів, теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну,етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину,аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного гуанідину, амонію, заміщеного амонію та алюмінію, утворених (--2-метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропановою кислотою;будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну,70 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів, теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну, етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну,75 амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного гуанідину, амонію, заміщеного амонію та алюмінію, утворених (1)-2-метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропановою кислотою;будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів, теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну, етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, ГаХолінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, і) аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного гуанідину, амонію, заміщеного амонію та алюмінію, утворених (че(-)-2-метил-3-(4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропановою кислотою;будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, о 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, юю гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів, теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну, о3з5 етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, ч- холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, « гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного470 гуанідину, амонію, заміщеного амонію та алюмінію, утворених Ше с (--2-(2-фторобензил)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)-етокси|феніл|-2-етоксипропановою кислотою;и будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Ма, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну,"» 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів,теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну,- і етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, сю холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, 1 аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, о 50 гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного гуанідину, амонію, заміщеного амонію і алюмінію, утворених- (13-2-(2-фторобензил)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)-етокси|феніл|-2-етоксипропановою кислотою; будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну,гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів,о теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну, етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, іме) холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину,бо аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного гуанідину, амонію, заміщеного амонію та алюмінію, утворених (-)-2-(2-фторобензил)-3-(4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)-етокси|феніл|-2-етоксипропановою кислотою;будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну,65 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну,гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів,теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну, етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного гуанідину, амонію, заміщеного амонію та алюмінію, утворених (з5)-3-(4-(2-(3-оксо-2|Н-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропановою кислотою; будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів, теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну, етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, 75 Холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного гуанідину, амонію, заміщеного амонію та алюмінію, утворених20. (н)-3-І4-(2-(3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропановою кислотою; будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів, теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну,, сч етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, о амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного - че зо гуанідину, амонію, заміщеного амонію та алюмінію, утворених (-)-3-І4-(2-(3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропановою кислотою; о будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, юю 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів, о з5 теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну, ча етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, « аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного с гуанідину, амонію, заміщеного амонію та алюмінію, утворених а (з--3-І4-(2-(3-оксо-2Н-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропановою кислотою; "» будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів, -і теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну, сю етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, 1 амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, о 50 аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного - гуанідину, амонію, заміщеного амонію і алюмінію, утворених (1-)-3-(4-(2-(3-оксо-2Н-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропановою кислотою; будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, о гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів, теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну, іме) етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, 60 амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного гуанідину, амонію, заміщеного амонію та алюмінію, утворених (-)-3-І4-(2-(3-оксо-2Н-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропановою кислотою; 65 будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну,гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів, теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну, етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного гуанідину, амонію, заміщеного амонію та алюмінію, утворених70... С)-3-(6-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|нафтил)-2-етоксипропановою кислотою; будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів, теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну, 75 етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного 2о гуанідину, амонію, заміщеного амонію та алюмінію, утворених (1)-3-І6-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|нафтил)|-2-етоксипропановою кислотою; будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів, єч теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну, етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, о холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, че гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного гуанідину, амонію, заміщеного амонію та алюмінію, утворених о (-)-3-І6-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|нафтил/|-2-етоксипропановою кислотою; юю будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, о гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів, |че теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну, етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, « амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, й с гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного ц гуанідину, амонію, заміщеного амонію та алюмінію, утворених "» (--3-І6-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)уетокси|нафтилі|-2-етоксипропановою кислотою; будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, -і гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів, сю теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну, етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, 1 холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, о 50 амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, - гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного гуанідину, амонію, заміщеного амонію та алюмінію, утворених (з)-3-(6-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|нафтил/|-2-етоксипропановою кислотою; будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, о 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів, їмо) теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну, етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, 60 хХолінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного гуанідину, амонію, заміщеного амонію і алюмінію, утворених 65 (-)-3-І6-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|нафтилі|-2-етоксипропановою кислотою; будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну,2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів, теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну,етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного7/о ГУуанідину, амонію, заміщеного амонію та алюмінію, утворених (--3-І4-І(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-гідроксипропановою кислотою;будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів,75 теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну, етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну,гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного гуанідину, амонію, заміщеного амонію та алюмінію, утворених (з)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл/|-2-гідроксипропановою кислотою;будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, Га гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів, теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну, і) етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, че аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного о гуанідину, амонію, заміщеного амонію та алюмінію, утворених 0 (-)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-гідроксипропановою кислотою;будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, о2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, ч- гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів, теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну, етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, « холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну,амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, й с аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну,ц гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного"» гуанідину, амонію, заміщеного амонію та алюмінію, утворених (--3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл/|-2-гідроксипропановою кислотою;будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Ма, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну,- і 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну,сю гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів, теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну,1 етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну,о 50 холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину,- аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного гуанідину, амонію, заміщеного амонію та алюмінію, утворених(т)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-гідроксипропановою кислотою;о будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну,їмо) гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів, теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну,60 етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного65 гуанідину, амонію, заміщеного амонію і алюмінію, утворених (-)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл/|-2-гідроксипропановою кислотою;будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів,теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну, етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну,7/0 "Підроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного гуанідину, амонію, заміщеного амонію та алюмінію, утворених (з--3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-бензилоксипропановою кислотою;будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну,75 гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів, теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну, етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину,2о аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного гуанідину, амонію, заміщеного амонію та алюмінію, утворених (1)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-бензилоксипропановою кислотою;будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, Га2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів, і) теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну, етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, ч амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, о гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного (ю гуанідину, амонію, заміщеного амонію та алюмінію, утворених (-)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-бензилоксипропановою кислотою; о будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, ч- 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів, теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну, « етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну,Холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, -с амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину,ц аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну,"» гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного гуанідину, амонію, заміщеного амонію та алюмінію, утворених(1)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-бутоксипропановою кислотою;- і будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Ма, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну,сю 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів,1 теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну,о 50 етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну,- амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного гуанідину, амонію, заміщеного амонію та алюмінію, утворених о (з)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-бутоксипропановою кислотою,будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну,іме) 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів,бо теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну, етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну,65 гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного гуанідину, амонію, заміщеного амонію та алюмінію, утворених-БО0-(-)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-бутоксипропановою кислотою; будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів, теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну, етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, /о аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного гуанідину, амонію, заміщеного амонію і алюмінію, утворених (--3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-гексилоксипропановою кислотою; будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, 75 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів, теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну, етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, 2о амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного гуанідину, амонію, заміщеного амонію та алюмінію, утворених (1)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-гексилоксипропановою кислотою; Га будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, о гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів, теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну, етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, ч Холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, о аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного гуанідину, амонію, заміщеного амонію та алюмінію, утворених о (-)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-гексилоксипропановою кислотою; ч- будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів, « теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну, етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, - с холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, ц амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, "» аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного Ггуанідину, амонію, заміщеного амонію та алюмінію, утворених -і (т3-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропановою кислотою; сю будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, 1 гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів, о 50 теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну, етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну,-. й холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного о гуанідину, амонію, заміщеного амонію та алюмінію, утворених (1)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропановою кислотою; іме) будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, бо гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів, теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну, етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, 65 аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного гуанідину, амонію, заміщеного амонію та алюмінію, утворених (-)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропановою кислотою; будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів, теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну, етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, /о амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного гуанідину, амонію, заміщеного амонію і алюмінію, утворених (з)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропановою кислотою; будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів, теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну, етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, Холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного гуанідину, амонію, заміщеного амонію та алюмінію, утворених с285. (н)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іллетокси|феніл|-2-феноксипропановою кислотою; будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, о 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів, теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну, че етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, о амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного о Ггуанідину, амонію, заміщеного амонію та алюмінію, утворених /|ч (-)-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропановою кислотою; будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, « гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів, теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну, й с етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, ц холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, "» амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного -І гуанідину, амонію, заміщеного амонію та алюмінію, утворених о (--2-метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропановою кислотою; будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, 1 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, о 50 гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів, теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну,-. й етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, о гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного гуанідину, амонію, заміщеного амонію та алюмінію, утворених їмо) (1)-2-метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропановою кислотою; будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, 60 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів, теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну, етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, 65 амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну,гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного гуанідину, амонію, заміщеного амонію та алюмінію, утворених (-)-2-метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропановою кислотою,будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів, теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну, етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну,70 холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного гуанідину, амонію, заміщеного амонію та алюмінію, утворених75: ()-2-метил-3-І(4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропановою кислотою;будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів, теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну,етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного суГгуанідину, амонію, заміщеного амонію і алюмінію, утворених (1)-2-метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)летокси|феніл|-2-феноксипропановою кислотою; і)будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів, че теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну, етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, о холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, юю амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину, аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, о гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного /-|я« гуанідину, амонію, заміщеного амонію та алюмінію, утворених (-)-2-метил-3-І4-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазин-4-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропановою кислотою;будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, « 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну,гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів, щей с теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну,ц етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну,"» холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину,аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну,-І гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного с гуанідину, амонію, заміщеного амонію та алюмінію, утворених (-3-3-І4-(4-бензил-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-2-іл)уметоксифеніл|-2-етоксипропановою кислотою;1 будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну,о 50 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів,- теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну, етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, холінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну,амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину,о аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного їмо) гуанідину, амонію, заміщеного амонію та алюмінію, утворених (1)-3-(4-(4-бензил-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-2-іл)уметоксифеніл|-2-етоксипропановою кислотою;6о0 будь-якою із солей іі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, 7п, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, гідрабаміну, ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, пуринів, теоброміну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, діетаноламіну, меглуміну, етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну,65 хХолінгідроксиду, дициклогексиламіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, амінопіримідину, амінопіридину, пурину, спермідину, алкілфеніламіну, гліцинолу, фенілгліцинолу, гліцину,аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, гуанідину, заміщеного гуанідину, амонію, заміщеного амонію та алюмінію, утворених (-)-3-І4-(4-бензил-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-2-іл)уметоксифеніл)|-2-етоксипропановою кислотою.5. Сполука за будь яким з пп. 1-4 для лікування діабету ІІ типу, нетолерантності до глюкози, стійкості до інсуліну, стійкості до лептину, дисліпідемії, захворювань, пов'язаних із синдромом Х, деяких ниркових захворювань, включаючи гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротичний синдром, гіпертензивний нефросклероз, нефропатію, захворювань, пов'язаних з активацією клітин ендотелію, псоріазу, синдрому 7/0 полікістозу яєчників (СПЯ), як протизапальний засіб при лікуванні остеопорозу, запального коліту, міотонічної дистрофії, панкреатиту, ретинопатії, артеріосклерозу, ксантоми або раку, для лікуванні ускладнень діабету, для поліпшення когнітивних функцій при деменції або для використання як інгібітора альдозоредуктази.6. Сполука за будь яким з пп. 1-4 для профілактики діабету ІІ типу, нетолерантності до глюкози, стійкості до інсуліну, стійкості до лептину, дисліпідемії, захворювань, пов'язаних із синдромом Х, деяких ниркових /5 захворювань, включаючи гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротичний синдром, гіпертензивний нефросклероз, нефропатію, захворювань, пов'язаних з активацією клітин ендотелію, псоріазу, синдрому полікістозу яєчників (СПЯ), як протизапальний засіб при лікуванні остеопорозу, запального коліту, міотонічної дистрофії, панкреатиту, ретинопатії, артеріосклерозу чи ксантоми.7. Сполука за п. 1 чи п. 5, де захворюваннями, пов'язаними із синдромом Х, є гіпертензія, ожиріння, стійкість до інсуліну, атеросклероз, гіперліпідемія, ішемічна хвороба серця або інші серцево-судинні захворювання.8. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 для зниження рівня глюкози, тригліцеридів, загального рівня холестерину, ЛНЩ, ЛДНЩЦ та вільних жирних кислот у плазмі крові.9. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 для лікування синдрому Х. сч10. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 для профілактики синдрому Х.11. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 для виготовлення медикаментів для лікування діабету І! типу, (8) нетолерантності до глюкози, стійкості до інсуліну, стійкості до лептину, дисліпідемії, захворювань, пов'язаних із синдромом Х, деяких ниркових захворювань, включаючи гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротичний синдром, гіпертензивний нефросклероз, нефропатію, захворювань, пов'язаних з активацією клітин о/р зо ендотелію, псоріазу, синдрому полікістозу яєчників (СПЯ), як протизапальний засіб при лікуванні остеопорозу, запального коліту, міотонічної дистрофії, панкреатиту, ретинопатії, артеріосклерозу, ксантоми або раку, для о лікуванні ускладнень діабету, для поліпшення когнітивних функцій при деменції або для використання як ю інгібітора альдозоредуктази.12. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 для виготовлення медикаментів для профілактики діабету І! типу, і) нетолерантності до глюкози, стійкості до інсуліну, стійкості до лептину, дисліпідемії, захворювань, ї- пов'язаних із синдромом Х, деяких ниркових захворювань, включаючи гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротичний синдром, гіпертензивний нефросклероз, нефропатію, захворювань, пов'язаних з активацією клітин ендотелію, псоріазу, синдрому полікістозу яєчників (СПЯ), як протизапальний засіб при лікуванні остеопорозу, запального коліту, міотонічної дистрофії, панкреатиту, ретинопатії, артеріосклерозу чи ксантоми. «13. Сполука за п. 11 чи п. 12, де захворювання, зв'язані із синдромом Х, такі як гіпертензія, ожиріння, з с стійкість до інсуліну, атеросклероз, гіперліпідемія, ішемічна хвороба серця або інші серцево-судинні захворювання. з 14. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 для виготовлення медикаменту для зниження рівня глюкози, тригліцеридів, загального холестерину, ЛНЩЦ, ЛДНЩЦ та вільних жирних кислот у плазмі крові.15. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 для виготовлення медикаменту для лікування синдрому Х. -І 16. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 для виготовлення медикаменту для профілактики синдрому Х.17. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 для виготовлення медикаменту, що застосовують у поєднанні/одночасно з о інгібіторами НМ: СоА-редуктази, фібратами, нікотиновою кислотою, холестираміном, колестиполом чи с пробуколом, які можна вводити спільно або в такий період часу, щоб вони виявляли синергічну дію при лікуванні діабету І типу, нетолерантності до глюкози, стійкості до інсуліну, стійкості до лептину, дисліпідемії, о захворювань, пов'язаних із синдромом Х, деяких ниркових захворювань, включаючи гломерулонефрит, Кк гломерулосклероз, нефротичний синдром, гіпертензивний нефросклероз, нефропатію, захворювань, пов'язаних з активацією клітин ендотелію, псоріазу, синдрому полікістозу яєчників (СПЯ), як протизапальний засіб при лікуванні остеопорозу, запального коліту, міотонічної дистрофії, панкреатиту, ретинопатії, артеріосклерозу, дв Ксантоми або раку, для лікуванні ускладнень діабету, для поліпшення когнітивних функцій при деменції або для використання як інгібітора альдозоредуктази. (Ф) 18. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 для виготовлення медикаменту, що застосовують у поєднанні/одночасно з ка інгібіторами НМ: СоА-редуктази, фібратами, нікотиновою кислотою, холестираміном, колестиполом чи пробуколом, які можна вводити спільно або в такий період часу, щоб вони виявляли синергічну дію при лікуванні во діабету І типу, нетолерантності до глюкози, стійкості до інсуліну, стійкості до лептину, дисліпідемії, захворювань, пов'язаних із синдромом Х, деяких ниркових захворювань, включаючи гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротичний синдром, гіпертензивний нефросклероз, нефропатію, захворювань, пов'язаних з активацією клітин ендотелію, псоріазу, синдрому полікістозу яєчників (СПЯ), як протизапальний засіб при лікуванні остеопорозу, запального коліту, міотонічної дистрофії, панкреатиту, ретинопатії, артеріосклерозу, 65 ксантоми.19. Сполука за п. 17 чи п. 18, де захворюваннями, пов'язаними із синдромом Х, є гіпертензія, ожиріння, -Б4-стійкість до інсуліну, атеросклероз, гіперліпідемія, ішемічна хвороба серця або інші серцево-судинні захворювання.20. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 для виготовлення медикаменту, що застосовують у поєднанні/одночасно з інгібіторами НМ: СоА-редуктази, фібратами, нікотиновою кислотою, холестираміном, колестиполом чи пробуколом, які можна вводити спільно або в такий період часу, щоб вони виявляли синергічну дію для зниження рівня глюкози, тригліцеридів, загального холестерину, ЛНЩ, ЛДНЩЦ та вільних жирних кислот у плазмі крові.21. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 для виготовлення медикаменту, що застосовують у поєднанні/одночасно з інгібіторами НМ: СоА-редуктази, фібратами, нікотиновою кислотою, холестираміном, колестиполом чи 70 пробуколом, які можна вводити спільно або в такий період часу, щоб вони виявляли синергічну дію при лікуванні синдрому Х.22. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 для виготовлення медикаменту, що застосовують у поєднанні/одночасно з інгібіторами НМ: СоА-редуктази, фібратами, нікотиновою кислотою, холестираміном, колестиполом чи пробуколом, які можна вводити спільно або в такий період часу, щоб вони виявляли синергічну дію для 7/5 профілактики синдрому Х.23. Спосіб одержання сполуки формули (1): 1 е , р? 2 7 Е х Е г я КаиО (а й доня (О)КАг Р Мо 4 ї во чво Кк сч її таутомерних форм, стереоізомерів, поліморфних форм, фармацевтично прийнятних солей, фармацевтично о прийнятних сольватів, де групи К", ВК, КЗ, В та групи ВЗ і КЕ, коли вони зв'язані з атомом карбону, означають гідроген, галоген, гідрокси, алкіл, алкокси, КЕ? та КЄ, один чи обидва, також можуть бути оксогрупою, якщо вони зв'язані з атомом карбону; коли Б? і КЗ? зв'язані з атомом нітрогену, вони означають гідроген, гідрокси або - зо незаміщену групу, вибрану з алкілу, алкокси, аралкілу, Х означає гетероатом, вибраний з оксигену або сульфуру; Аг означає незаміщений двовалентний фенілен, нафтилен або бензофурил; Б' утворює зв'язок із («в») сусідньою групою ВЗ; 2? означає гідроген або незаміщену групу, вибрану з алкілу, арилу; Б'О означає гідроген ю або незаміщену групу, вибрану з алкілу, арилу; У означає оксиген; п - ціле число від 1 до 4, т - ціле число 1; який включає реакцію сполуки формули (Па): ме) зе в" м в 12 Е Е Ж Зненодоігянсно (а) « 0 Р М ре - с 4 и » е " де В", В, 23, 27, В», 25, Аг, Х, п та т мають вищевказані значення, зі сполукою формули (ПІБ): о , І - (Е90О-Р-сСнН-сооро (ПТ) Фо сл ОЗ де КЗ ї КО визначені вище, К"" означає (С4-Св)-алкіл, з одержанням сполуки формули (І), визначеної вище (ав) і, необов'язково, перетворення сполуки формули (І) на фармацевтично прийнятну сіль або фармацевтично зх прийнятний сольват.24. Спосіб одержання сполуки формули (1): 1 Е , в рі х Е р: г о | во М) ще й (СПО Аг Е М че Е а 10 во ре го чЕ її таутомерних форм, стереоізомерів, поліморфних форм, фармацевтично прийнятних солей, фармацевтично прийнятних сольватів, де групи В", В, ВЗ, В" та групи ВЕ? і КУ, коли вони зв'язані з атомом карбону, означають гідроген, галоген, гідрокси, алкіл, алкокси, КЕ? та КЄ, один чи обидва, також можуть бути оксогрупою, якщо вони бо зв'язані з атомом карбону; коли БК? і КЗ? зв'язані з атомом нітрогену, вони означають гідроген, гідрокси або незаміщену групу, вибрану з алкілу, алкокси, аралкілу, Х означає гетероатом, вибраний з оксигену або сульфуру; Аг означає незаміщений двовалентний фенілен, нафтилен або бензофурил; Б" утворює зв'язок із сусідньою групою КЗ; ЕЗ означає гідроген або незаміщену групу, вибрану з алкілу, арилу; К"9 означає гідроген або незаміщену групу, вибрану з алкілу, арилу; У означає оксиген; п - ціле число від 1 до 4, т - ціле число 1; який включає реакцію сполуки формули (Па): в! р? в: Ж Знепрноієясно (Ма) Е М че Е 7 де В", В, КЗ, 7, 5, Кб, Аг, Х, п та т мають вищевказані значення, з реактивом Віттіга з одержанням сполуки формули (І), визначеної вище, і, необов'язково, перетворення сполуки формули (І) на фармацевтично прийнятну сіль або фармацевтично прийнятний сольват.25. Спосіб одержання сполуки формули (1): 1 Е ре в: х в й (СНА-(О)тА6 КО 0 п т в м ся з Е ЗО Уро і) 7 її таутомерних форм, стереоізомерів, поліморфних форм, фармацевтично прийнятних солей, фармацевтично прийнятних сольватів, де групи К", В, КЗ, В та групи КЗ і ВК, коли вони зв'язані з атомом карбону, означають -«- гідроген, галоген, гідрокси, алкіл, алкокси, ЕЕ? та К5, один чи обидва, також можуть бути оксогрупою, якщо вони о зв'язані з атомом карбону; коли Б? і КЗ? зв'язані з атомом нітрогену, вони означають гідроген, гідрокси або незаміщену групу, вибрану з алкілу, алкокси, аралкілу, Х означає гетероатом, вибраний з оксигену або М) сульфуру; Аг означає незаміщений двовалентний фенілен, нафтилен або бензофурил; Б' утворює зв'язок із с сусідньою групою ВЗ; 2? означає гідроген або незаміщену групу, вибрану з алкілу, арилу; Б'О означає гідроген м або незаміщену групу, вибрану з алкілу, арилу; У означає оксиген; п - ціле число від 1 до 4, т - ціле число 1; який включає реакцію сполуки формули (ПМ): 1 е , в! Х м їх - І с , (СНА- ФАЗ . » Е М 5 и 2 4 Е Кк -і де В", В, 83, В", в, 25, Аг, Х та п мають вищевказані значення, | " означає відхідну групу, зі сполукою о формули (ПІ): еЕ ' й ро- . (ав) но КД ФІ - Еза СЕЛО де В і ЕЗ разом утворюють хімічний зв'язок, а КУ, ВО | Аг визначені вище, з одержанням сполуки формули (І) і, необов'язково, перетворення сполуки формули (І) на фармацевтично прийнятну сіль або фармацевтично о прийнятний сольват.26. Спосіб одержання сполуки формули (1): іме) в! , в : во ві х е и се Бо 0) й (СПО Аг Е М че й зо ув 65 7 -58в-її таутомерних форм, стереоізомерів, поліморфних форм, фармацевтично прийнятних солей, фармацевтично прийнятних сольватів, де групи К", ВК, КЗ, В та групи ВЗ і КЕ, коли вони зв'язані з атомом карбону, означають гідроген, галоген, гідрокси, алкіл, алкокси, КЕ? та КЄ, один чи обидва, також можуть бути оксогрупою, якщо вони зв'язані з атомом карбону; коли КЗ і КЗ зв'язані з атомом нітрогену, вони означають гідроген, гідрокси або незаміщену групу, вибрану з алкілу, алкокси, аралкілу, Х означає гетероатом, вибраний з оксигену або сульфуру; Аг означає незаміщений двовалентний фенілен, нафтилен або бензофурил; В/ і КЗ кожний означає гідроген, БО означає гідроген або незаміщену групу, вибрану з алкілу, арилу; Б'9 означає гідроген або незаміщену групу, вибрану з алкілу, арилу; У означає оксиген; п - ціле число від 1 до 4, т - ціле число 1; який включає відновлення сполуки формули (ІМа): 1 е | , Тк 2 Е Е х й па) (ОнНО4Ою Аг х З Е М еЕ- СЕЛО 4 Е ОЗ де В", В, ВЗ, 87, 25, 85, ВУ, ВО, Аг, Х, п та т мають вищевказані значення, з одержанням сполуки формули (І), визначеної вище, і, необов'язково, розділення отриманої сполуки формули (І) на стереоізомери, і, необов'язково, перетворення отриманої сполуки формули (І) або її стереоізомерів, на фармацевтично прийнятну сіль або фармацевтично прийнятний сольват.27. Спосіб одержання сполуки формули (1): с еЕ 1 ; о де | (8) Е х Е г о М) й (СПО Аг - Е М 5 (ав) й зо ув в" юю її таутомерних форм, стереоізомерів, поліморфних форм, фармацевтично прийнятних солей, фармацевтично -сУ прийнятних сольватів, де групи В", В, ВЗ, В" та групи ВЕ? і КУ, коли вони зв'язані з атомом карбону, означають м гідроген, галоген, гідрокси, алкіл, алкокси, ЕК? та Б, один чи обидва, також можуть бути оксогрупою, якщо вони зв'язані з атомом карбону; коли КЗ і 2? зв'язані з атомом нітрогену, вони означають гідроген, гідрокси або незаміщену групу, вибрану з алкілу, алкокси, аралкілу, Х означає гетероатом, вибраний з оксигену, сульфуру; « Аг означає незаміщений двовалентний фенілен, нафтилен або бензофурил; К' означає атом гідрогену, алкокси, нижчий алкіл, або ж утворює зв'язок із сусідньою групою К 8. 8 означає гідроген, нижчий алкіл, - с незаміщений чи заміщений аралкіл, або ж утворює зв'язок з К 7; КО означає гідроген або незаміщену групу, з» вибрану з алкілу, арилу; Б'? означає гідроген або незаміщену групу, вибрану з алкілу, арилу; У означає оксиген або МВ 72, де В? означає гідроген, алкіл; п - ціле число від 1 до 4, т - ціле число 1, який включає: ! - а) реакцію сполуки формули (1): е (95) Е 2 т Е Х Е щи по () (ав) з (СНО Аг - й Е ІІ - Е я 1о 4 вза ув Е 25 де В", 7, 3, В", 25, 85, в, Аг, Х, п та т мають вищевказані значення, У означає оксиген, УВО означає Ф! галоген або СОУВ'О - змішаний ангідрид, з відповідним аміном формули МНЕ "ОВ", де ВО ї В"? визначені кю вище; і необов'язково Б) розділення отриманої сполуки формули (І) на стереоізомери; і, необов'язково, с) перетворення отриманої сполуки формули (І) або її стереоізомерів на фармацевтично прийнятну сіль або 60 фармацевтично прийнятний сольват.28. Дд -арил-є: -оксизаміщена алкілкарбонова кислота формули (1): б5Е | , Тк 2 Е : Е х Е г щи о М) й (СПО Аг Е М че 4 ї во чво Е її таутомерні форми, стереоізомери, поліморфні форми, фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні сольвати, де групи ЕК", К2, КЗ, ВК" та групи КЗ і ВК, коли вони зв'язані з атомом карбону, означають гідроген, галоген, гідрокси, алкіл, алкокси, ЕК? та Б, один чи обидва, також можуть бути оксогрупою, якщо вони зв'язані з атомом карбону; коли КЗ і 2? зв'язані з атомом нітрогену, вони означають гідроген, гідрокси або /5 незаміщену групу, вибрану з алкіла, алкокси, аралкіла, Х означає гетероатом, вибраний з оксигену або сульфуру; Аг означає незаміщений двовалентний фенілен, нафтилен або бензофурил; Б" утворює зв'язок із сусідньою групою КЗ; ЕЗ означає гідроген або незаміщену групу, вибрану з алкілу, арилу; К"9 означає гідроген або незаміщену групу, вибрану з алкілу, арилу; У означає оксиген; п - ціле число від 1 до 4, т - ціле число 1; одержані способом за будь яким з пп. 23-25.29. Дд -арил-є: -оксизаміщена алкілкарбонова кислота формули (1): 1 Е | , Тк 2 Е : Е х Е 8 с о М) СНО -(О0-- Аг з ун зір Іт о Е М че 4 ї во чво Е зо її таутомерні форми, стереоіїзомери, поліморфні форми, фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні сольвати, де групи В", В, 3, 27 та групи ЕР і 29, коли вони зв'язані з атомом карбону означають (2 гідроген, галоген, гідрокси, алкіл, алкокси, ЕК? та Б, один чи обидва, також можуть бути оксогрупою, якщо вони ю зв'язані з атомом карбону; коли Б? і КЗ? зв'язані з атомом нітрогену, вони означають гідроген, гідрокси або незаміщену групу, вибрану з алкілу, алкокси, аралкілу, Х означає гетероатом, вибраний з оксигену або о Зз5 сульфуру; Аг означає незаміщений двовалентний фенілен, нафтилен або бензофурил; Б'/ і З кожний означає Їж» гідроген, КО означає гідроген або незаміщену групу, вибрану з алкілу, арилу; КО означає гідроген або незаміщену групу, вибрану з алкілу, арилу; У означає оксиген; п - ціле число від 1 до 4, т - ціле число 1; одержані способом за п. 26. «30. 4 -арил-є: -оксизаміщена алкілкарбонова кислота формули (1): і - Е , с й ре І І» е х в: г о М) (СПО Аг р М - | 2 4 ї во чво о Е ос її таутомерні форми, стереоізомери, поліморфні форми, фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично РА прийнятні сольвати, де групи ВК", В, ВЗ, ВЕ" та групи 2? і 29, коли вони зв'язані з атомом карбону, означають гідроген, галоген, гідрокси, алкіл, алкокси, КЕ? та КЄ, один чи обидва, також можуть бути оксогрупою, якщо вони -6ь зв'язані з атомом карбону; коли Б? і КЗ? зв'язані з атомом нітрогену, вони означають гідроген, гідрокси або незаміщену групу, вибрану з алкілу, алкокси, аралкілу, Х означає гетероатом, вибраний з оксигену, сульфуру; Аг означає незаміщений двовалентний фенілен, нафтилен або бензофурил; К' означає атом гідрогену, 59 алкокси, нижчий алкіл, або ж утворює зв'язок із сусідньою групою К 8. 8 означає гідроген, нижчий алкіл, (Ф) незаміщений чи заміщений аралкіл, або ж утворює зв'язок з БК 7; КО означає гідроген або незаміщену групу, ка вибрану з алкілу, арилу; Б'? означає гідроген або незаміщену групу, вибрану з алкілу, арилу; У означає оксиген або МЕ72, де 272 означає гідроген, алкіл; п - ціле число від 1 до 4, т - ціле число 1; одержані бо способом за п. 27.31. Проміжна сполука формули (ІМ): б5 е в : в: х Е г Е Зненоложя (ме) Кк)р М. СМ 4 Е во Е де групи В", К2, 3, ВК" та групи ВЗ і КЄ, коли вони зв'язані з атомом карбону, означають гідроген, галоген, гідроксил, алкіл, алкокси; 25 ї 29. один чи обидва, також можуть означати оксогрупу, коли вони зв'язані з атомом карбону; коли КО і 29 зв'язані з атомом нітрогену, вони означають гідроген, гідроксил чи заміщену групу, вибрану з алкілу, алкокси, аралкілу, Х означає гетероатом, вибраний з оксигену або сульфуру; Аг /5 означає незаміщений двовалентний фенілен, нафтилен або бензофурил; В означає атом гідрогену, алкокси, нижчий алкіл, або ж утворює зв'язок із сусідньою групою 8; КЗ означає гідроген, нижчий алкіл, незаміщений чи заміщений аралкіл, або ж утворює зв'язок з К "7; КО означає гідроген або незаміщену групу, вибрану з алкілу, арилу; п - ціле число від 1 до 4, т - ціле число 1.32. Спосіб одержання сполуки формули (МО): в ' в : в: х Е ре в МЕ , нен (0)2-Аг ПМ) сч 2 р Ме що о 4 Е зо Е де В", К2, КЗ, 7, В», 5, ВУ, Аг, Х, п та т мають визначені у п. 31 значення, КЕ" та КЗ означають гідроген, який включає: - а) реакцію сполуки формули (Па): ав! 1 Е Й ' ою Е" нд х со ж Знепрноієясно (Ма) м Е М че 4 Е е « де В", В, ВЗ, 87, 25, 85, Аг, Х, п та т мають значення, визначені у п. 31, зі сполукою формули (МН): з с ВРОСНоР'РРАз На! (ММ), "» де КЕ? означає таку незаміщену групу, вибрану з алкілу, арилу; На! означає галоген; з одержанням сполуки " формули (ІМ): 1 Кк в і в: Ж со нн . (СНО Аг- сп-ЕВК- о63 ПМ) с З " о В Мо» о 4 Кк Е - де В", В, ВЗ, 87, 25, 85, ВУ, Аг, Х, п та т мають вищевказані значення; В) реакцію сполуки формули (ІМі) зі спиртом формули ЕЗОН, де Е? має вищевказані значення, з одержанням 5в5 сполуки формули (ІМ):1 є. в ! 2 Е : хо) Е Кк Е в Гм (СНАО) Аг ПМ 7 ОБ ва ев; ря де В", В, ВЗ, 87, 25, 85, ВУ, Аг, Х, п та т мають вищевказані значення; с) реакцію отриманої сполуки формули (ІМ|) із триалкілсилілціанідом з одержанням сполуки формули (ІМ).33. Проміжна сполука формули (Ма): е в : я в х в: (СНИ-(О) Аг л (мо) З п т 4 2 Кк де групи В", К2, 3, ВК" та групи ВЗ і КЄ, коли вони зв'язані з атомом карбону, означають гідроген, галоген, гідроксил, алкіл, алкокси; В? ї 9, один чи обидва, також можуть означати оксогрупу, коли вони зв'язані з атомом карбону; коли КО і ВУ зв'язані з атомом нітрогену, вони означають гідроген, гідроксил чи заміщену /5 групу, вибрану з алкілу, алкокси, аралкілу, Х означає гетероатом, вибраний з оксигену або сульфуру; Аг означає незаміщений двовалентний фенілен, нафтилен або бензофурил; К" означає атом гідрогену, алкокси, нижчий алкіл; КО означає гідроген або незаміщену групу, вибрану з алкілу, арилу; п - ціле число від 1 до 4, т - ціле число 1.34. Спосіб одержання сполуки формули (Ма) за п. 33, який включає: а) реакцію сполуки формули (ПМ): Е 2 ее Е Ж І с зв. Зневя ФАЗ М (8) Е Е: 4 Е Е де Г" означає відхідну групу, Б", 2, КЗ, 7, ВЗ, 25 Х та п мають значення, визначені у п. 33, зі сполукою - формули (ІМ): (ав) в ою во НО-АГг (М со і - ОО Нм де КЗ означає гідроген; В" і ВО визначені в п. 33, з одержанням сполуки формули (ІМК): « 1 е , з, ві й - с Е Кк Е о г " Е І З очрножи (мо Е М че Е Мі ово - Е" Р; (9) де В", В, ВЗ, 87, 25, 85, В", ВО, Аг, Х, п та т мають визначені у п. 33 значення; З означає гідроген; сл 5) реакцію сполуки формули (ІМК) з діазотувальним агентом з одержанням сполуки формули (Ма).35. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (1): о в' - М ЕЕ - в: х Е о М) (СПО Аг З Е ІЧ р Ф 4 зо жво з Е за будь-яким з пунктів 1, 2 або 4, а також фармацевтично прийнятний носій, розріджувач, наповнювач або бо сольват.36. Фармацевтична композиція, яка включає сполуку формули (І) за будь-яким з пунктів 1, 2 або 4, а також інгібітори НМО:СоА-редуктази, фібрати, нікотинову кислоту, холестирамін, колестипол або пробукол або їх комбінацію разом з фармацевтично прийнятним носієм, розріджувачем, наповнювачем або сольватом.37. Фармацевтична композиція за пунктом З5 чи 36 у вигляді таблеток, капсул, порошку, сиропу або суспензії. 65 38. Фармацевтична композиція за пунктом 35 чи 37 для лікування діабету ІІ типу, нетолерантності до глюкози, стійкості до інсуліну, стійкості до лептину, дисліпідемії, захворювань, пов'язаних із синдромом Х,деяких ниркових захворювань, включаючи гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротичний синдром, гіпертензивний нефросклероз і нефропатію, захворювань, пов'язаних з активацією клітин ендотелію, псоріазу, синдрому полікістозу яєчників (СПЯ), як протизапальний засіб при лікуванні остеопорозу, запального коліту, міотонічної дистрофії, панкреатиту, ретинопатії, артеріосклерозу, ксантоми або раку, для лікування ускладнень діабету, для поліпшення когнітивних функцій при деменції або для використання як інгібітора альдозоредуктази.39. Фармацевтична композиція за пунктом 35 чи 37 для профілактики діабету ІІ типу, нетолерантності до глюкози, стійкості до інсуліну, стійкості до лептину, дисліпідемії, захворювань, пов'язаних із синдромом Х, деяких ниркових захворювань, включаючи гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротичний синдром, 70 гіпертензивний нефросклероз і нефропатію, захворювань, пов'язаних з активацією клітин ендотелію, псоріазу, синдрому полікістозу яєчників (СПЯ), як протизапальний засіб при лікуванні остеопорозу, запального коліту, міотонічної дистрофії, панкреатиту, ретинопатії, артеріосклерозу, ксантоми.40. Фармацевтична композиція за пунктом 38 чи 39, де захворюваннями, пов'язаними із синдромом Х, є гіпертензія, ожиріння, стійкість до інсуліну, атеросклероз, гіперліпідемія, ішемічна хвороба серця або інші 7/5 Серцево-судинні захворювання.41. Фармацевтична композиція за пунктом 35 чи 37 для зниження рівня глюкози, тригліцеридів, загального холестерину, ЛНЩ, ЛДНЩЦ та вільних жирних кислот у плазмі крові.42. Фармацевтична композиція за пунктом З5 чи 37 для лікування синдрому Х.43. Фармацевтична композиція за пунктом З5 чи 37 для профілактики синдрому Х.44. Фармацевтична композиція за пунктом 35 чи 37 для застосування у поєднанні/одночасно з інгібіторами НМО:СоА-редуктази, фібратами, нікотиновою кислотою, холестираміном, колестиполом чи пробуколом, які можна вводити спільно або в такий період часу, щоб вони виявляли синергічну дію при лікуванні діабету ІЇ типу, нетолерантності до глюкози, стійкості до інсуліну, стійкості до лептину, дисліпідемії, захворювань, пов'язаних із синдромом Х, деяких ниркових захворювань, включаючи гломерулонефрит, гломерулосклероз, с нефротичний синдром, гіпертензивний нефросклероз, нефропатію, захворювань, пов'язаних з активацією клітин ендотелію, псоріазу, синдрому полікістозу яєчників (СПЯ), як протизапальний засіб при лікуванні остеопорозу, і) запального коліту, міотонічної дистрофії, панкреатиту, ретинопатії, артеріосклерозу, ксантоми або раку, для лікування ускладнень діабету, для поліпшення когнітивних функцій при деменції або для використання як інгібітора альдозоредуктази. «- зо 45. Фармацевтична композиція за пунктом 35 чи 37 для застосування у поєднанні/одночасно з інгібіторами НМО:СоА-редуктази, фібратами, нікотиновою кислотою, холестираміном, колестиполом чи пробу колом, які о можна вводити спільно або в такий період часу, щоб вони виявляли синергічну дію при лікуванні діабету ІЇ ю типу, нетолерантності до глюкози, стійкості до інсуліну, стійкості до лептину, дисліпідемії, захворювань, пов'язаних із синдромом Х, деяких ниркових захворювань, включаючи гломерулонефрит, гломерулосклероз, о нефротичний синдром, гіпертензивний нефросклероз, нефропатію, захворювань, пов'язаних з активацією клітин ї- ендотелію, псоріазу, синдрому полікістозу яєчників (СПЯ), як протизапальний засіб при лікуванні остеопорозу, запального коліту, міотонічної дистрофії, панкреатиту, ретинопатії, артеріосклерозу, ксантоми.46. Фармацевтична композиція за пунктом 44 чи 45, де захворюваннями, пов'язаними із синдромом Х, є гіпертензія, ожиріння, стійкість до інсуліну, атеросклероз, гіперліпідемія, ішемічна хвороба серця або інші « серцево-судинні захворювання. в с 47. Фармацевтична композиція за пунктом 35 чи 37 для застосування у поєднанні/одночасно з інгібіторами НМО:СоА-редуктази, фібратами, нікотиновою кислотою, холестираміном, колестиполом чи пробуколом, які ;» можна вводити спільно або в такий період часу, щоб вони виявляли синергічну дію для зниження рівня глюкози, тригліцеридів, загального рівня холестерину, ЛНЩЦ, ЛДНЩЦ та вільних жирних кислот у плазмі крові.48. Фармацевтична композиція за пунктом 35 чи 37 для застосування у поєднанні/одночасно з інгібіторами -І НМО:СоА-редуктази, фібратами, нікотиновою кислотою, холестираміном, колестиполом чи пробуколом, які можна вводити спільно або в такий період часу, щоб вони виявляли синергічну дію при лікуванні синдрому Х. о 49. Фармацевтична композиція за пунктом 35 чи 37 для застосування у поєднанні/одночасно з інгібіторами с НМО:СоА-редуктази, фібратами, нікотиновою кислотою, холестираміном, колестиполом чи пробуколом, які Можна вводити спільно або в такий період часу, щоб вони виявляли синергічну дію для профілактики синдрому ші х. шк 50. Спосіб лікування діабету І типу, нетолерантності до глюкози, стійкості до інсуліну, стійкості до лептину, дисліпідемії, захворювань, пов'язаних із синдромом Х, деяких ниркових захворювань, включаючи гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротичний синдром, гіпертензивний нефросклероз, нефропатію, ов Захворювань, пов'язаних з активацією клітин ендотелію, псоріазу, синдрому полікістозу яєчників (СПЯ), запалення, остеопорозу, запального коліту, міотонічної дистрофії, панкреатиту, ретинопатії, артеріосклерозу, Ф) ксантоми або раку, чи ускладнень при діабеті, для поліпшення когнітивних функцій при деменції або для ка використання як інгібітора альдозоредуктази, який включає введення пацієнту, що потребує цього, сполуки за будь-яким з пунктів 1-4 або фармацевтичної композиції за будь-яким з пунктів 35-37. во 51. Спосіб профілактики діабету І типу, нетолерантності до глюкози, стійкості до інсуліну, стійкості до лептину, дисліпідемії, захворювань, пов'язаних із синдромом Х, деяких ниркових захворювань, включаючи гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротичний синдром, гіпертензивний нефросклероз, нефропатію, захворювань, зв'язаних з активацією клітин ендотелію, псоріазу, синдрому полікістозу яєчників (СПЯ), запалення, остеопорозу, запального коліту, міотонічної дистрофії, панкреатиту, ретинопатії, артеріосклерозу, 65 Ксантоми, який включає введення пацієнту, що потребує цього, сполуки за будь-яким з пунктів 1-4 або фармацевтичної композиції за будь-яким з пунктів 35-37.52. Спосіб за п. 50 чи 51, де захворюваннями, пов'язаними із синдромом Х, є гіпертензія, ожиріння, стійкість до інсуліну, атеросклероз, гіперліпідемія, ішемічна хвороба серця або інші серцево-судинні захворювання.53. Спосіб за п. 50 лікування синдрому Х.54. Спосіб за п. 51 профілактики синдрому Х.55. Спосіб зниження рівня глюкози, тригліцеридів, загального рівня холестерину, ЛНЩ, ЛДНЩ та вільних жирних кислот у плазмі крові, який включає введення пацієнту, що потребує цього, сполуки за будь-яким з пунктів 1-4, або фармацевтичної композиції за будь-яким з пунктів 35-37. 70 56. Спосіб одержання сполуки формули (1): 1 Е | , Тк 2 Е : Е х Е г о М) ва З оч (0)2-Аг Е М че Е а 10 4 Е8О ТЕ Е її таутомерних форм, стереоізомерів, поліморфних форм, фармацевтично прийнятних солей, фармацевтично прийнятних сольватів, де групи В", В, ВЗ, В" та групи ВЕ? і КУ, коли вони зв'язані з атомом карбону, означають гідроген, галоген, гідрокси, алкіл, алкокси, ЕК? та Б, один чи обидва, також можуть бути оксогрупою, якщо вони зв'язані з атомом карбону; коли КЗ і 2? зв'язані з атомом нітрогену, вони означають гідроген, гідрокси або незаміщену групу, вибрану з алкілу, алкокси, аралкілу, Х означає гетероатом, вибраний з оксигену, сульфуру; сч Аг означає незаміщений двовалентний фенілен, нафтилен або бензофурил; К' означає атом гідрогену, алкокси, нижчий алкіл, або ж утворює зв'язок із сусідньою групою К 8. 8 означає гідроген, нижчий алкіл, (8) незаміщений чи заміщений аралкіл, або ж утворює зв'язок з ВК 7; Б? означає гідроген або незаміщену групу, вибрану з алкілу, арилу; ВО означає гідроген У означає оксиген або МЕ "7, де В"? означає гідроген, алкіл; п - ціле число від 1 до 4, т - ціле число 1, який включає гідроліз сполуки формули (І), де БО означає незаміщену ж групу, вибрану з алкілу, арилу; В", 2, ВЗ, В", В», 69, В", 8, 29 Аг, Х, п та т мають вищевказані значення. о Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних о мікросхем", 2005, М 8, 15.08.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і с науки України.м. -с . и? -І (95) 1 Ге Шо - іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN484MA1999 | 1999-04-28 | ||
| PCT/IB2000/000501 WO2000066572A1 (en) | 1999-04-28 | 2000-04-25 | Substituted bicyclic heterocycles, process for their preparation and their use as antiobesity and hypocholesterolemic agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA73501C2 true UA73501C2 (en) | 2005-08-15 |
Family
ID=11095336
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001118039A UA73501C2 (en) | 1999-04-28 | 2000-04-25 | b-ARYL-a-OXYSUBSTITUTED ALKYLCARBOXYLIC ACIDS, A METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF (VARIANTS), PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON (VARIANTS), METHODS FOR PREVENTION AND TREATMENT WITH USE THEREOF, INTERMEDIARY COMPOUNDS AND A METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF (VARIANTS) |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7348426B1 (uk) |
| EP (1) | EP1175412A1 (uk) |
| JP (1) | JP2002543194A (uk) |
| KR (1) | KR100610578B1 (uk) |
| CN (1) | CN1353699A (uk) |
| AU (1) | AU781079B2 (uk) |
| BG (1) | BG106146A (uk) |
| BR (1) | BR0010139A (uk) |
| CA (1) | CA2371757A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ20013832A3 (uk) |
| EE (1) | EE200100540A (uk) |
| HR (1) | HRP20010785A2 (uk) |
| HU (1) | HUP0600105A3 (uk) |
| IL (1) | IL146104A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA01010916A (uk) |
| NO (1) | NO320805B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ515284A (uk) |
| PL (1) | PL351987A1 (uk) |
| RU (1) | RU2278114C2 (uk) |
| SK (1) | SK15092001A3 (uk) |
| TR (1) | TR200103848T2 (uk) |
| UA (1) | UA73501C2 (uk) |
| WO (1) | WO2000066572A1 (uk) |
| YU (1) | YU75101A (uk) |
| ZA (1) | ZA200108733B (uk) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2002212672A1 (en) * | 2000-10-12 | 2002-04-22 | Dr. Reddy's Research Foundation | Salts of benzothiazine and benzoxazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| CN1558897A (zh) * | 2001-08-29 | 2004-12-29 | ����-�����ع�˾ | 口服抗糖尿病剂 |
| WO2003024944A1 (en) * | 2001-09-20 | 2003-03-27 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | An improved process for the preparation of bicyclic antidiabetic compounds |
| WO2003027084A1 (en) * | 2001-09-25 | 2003-04-03 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Improved process for the preparation of optically active phenoxazine derivatives as antidiabetic agents |
| IL161431A0 (en) * | 2001-10-16 | 2004-09-27 | Reddys Lab Ltd Dr | beta-PHENYL-alpha-OXYSUBSTITUTED PROPIONIC ACID DERIVATIVES, PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME |
| WO2003066612A1 (en) * | 2002-02-07 | 2003-08-14 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Novel polymorphic forms of bicyclic antidiabetic agents: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6716842B2 (en) | 2002-04-05 | 2004-04-06 | Warner-Lambert Company, Llc | Antidiabetic agents |
| KR100841165B1 (ko) * | 2002-04-30 | 2008-06-24 | 유씨비 파마, 에스.에이. | 2,6-퀴놀리닐 및 2,6-나프틸 유도체, 이의 제조 방법 및ｖｌａ-4 억제제로서의 용도 |
| WO2003099800A1 (en) * | 2002-05-23 | 2003-12-04 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | An improved process for the preparation of bicyclic antidiabetic agents |
| WO2004041275A1 (en) | 2002-11-08 | 2004-05-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted 4-alkoxyoxazol derivatives as ppar agonists |
| US7262303B2 (en) * | 2003-09-29 | 2007-08-28 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for the production of chiral propionic acid derivatives |
| DE202004002953U1 (de) * | 2004-02-26 | 2004-04-29 | Winkler, Wilhelm | Verbindungseinheit |
| US7579360B2 (en) | 2005-06-09 | 2009-08-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
| CA2610800A1 (en) | 2005-06-09 | 2006-12-14 | Ucb Pharma, S.A. | 2,6 quinolinyl derivatives, processes for preparing them and their use as medicament |
| US7572807B2 (en) | 2005-06-09 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
| US8119658B2 (en) | 2007-10-01 | 2012-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
| RU2684779C2 (ru) * | 2016-02-05 | 2019-04-15 | АО "Институт химических наук им. А.Б. Бектурова" | Применение производного бета-морфолинопропиоамидоксима в качестве противодиабетического средства |
| CN110092774B (zh) * | 2018-01-29 | 2022-04-08 | 中国科学院上海药物研究所 | 芳香丙酸类衍生物、及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK173350B1 (da) | 1985-02-26 | 2000-08-07 | Sankyo Co | Thiazolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutisk paæparat indeholdende dem |
| GB9027023D0 (en) * | 1990-12-12 | 1991-01-30 | Wellcome Found | Anti-atherosclerotic aryl compounds |
| GB9225386D0 (en) * | 1992-12-04 | 1993-01-27 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| WO1996004261A1 (en) | 1994-07-29 | 1996-02-15 | Smithkline Beecham Plc | Benzoxazoles and pryridine derivatives useful in the treatment of the type ii diabetes |
| JPH0912575A (ja) | 1995-06-28 | 1997-01-14 | Sankyo Co Ltd | ベンゾオキサジンおよびベンゾチアジン誘導体 |
| GB9600464D0 (en) * | 1996-01-09 | 1996-03-13 | Smithkline Beecham Plc | Novel method |
| WO1997028149A1 (en) * | 1996-02-02 | 1997-08-07 | Merck & Co., Inc. | Method for raising hdl cholesterol levels |
| GB9604242D0 (en) * | 1996-02-28 | 1996-05-01 | Glaxo Wellcome Inc | Chemical compounds |
| GB9606805D0 (en) * | 1996-03-30 | 1996-06-05 | Glaxo Wellcome Inc | Medicaments |
| WO1998002159A1 (en) * | 1996-07-12 | 1998-01-22 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment of leptine resistance |
| AU752059B2 (en) * | 1997-10-27 | 2002-09-05 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| WO1999020614A1 (en) * | 1998-05-27 | 1999-04-29 | Dr. Reddy's Research Foundation | Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6265401B1 (en) * | 1997-10-27 | 2001-07-24 | Reddy-Cheminor, Inc. | Bicyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
2000
- 2000-04-25 SK SK1509-2001A patent/SK15092001A3/sk unknown
- 2000-04-25 KR KR1020017013604A patent/KR100610578B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-04-25 EP EP00919081A patent/EP1175412A1/en not_active Withdrawn
- 2000-04-25 US US09/959,093 patent/US7348426B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-25 NZ NZ515284A patent/NZ515284A/xx unknown
- 2000-04-25 WO PCT/IB2000/000501 patent/WO2000066572A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-04-25 CN CN00808424A patent/CN1353699A/zh active Pending
- 2000-04-25 RU RU2001132085/04A patent/RU2278114C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-25 EE EEP200100540A patent/EE200100540A/xx unknown
- 2000-04-25 TR TR2001/03848T patent/TR200103848T2/xx unknown
- 2000-04-25 CZ CZ20013832A patent/CZ20013832A3/cs unknown
- 2000-04-25 UA UA2001118039A patent/UA73501C2/uk unknown
- 2000-04-25 YU YU75101A patent/YU75101A/sh unknown
- 2000-04-25 PL PL00351987A patent/PL351987A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-04-25 AU AU39831/00A patent/AU781079B2/en not_active Ceased
- 2000-04-25 BR BR0010139-7A patent/BR0010139A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-04-25 IL IL14610400A patent/IL146104A0/xx unknown
- 2000-04-25 HU HU0600105A patent/HUP0600105A3/hu unknown
- 2000-04-25 CA CA002371757A patent/CA2371757A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-25 MX MXPA01010916A patent/MXPA01010916A/es active IP Right Grant
- 2000-04-25 JP JP2000615602A patent/JP2002543194A/ja not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-10-23 ZA ZA200108733A patent/ZA200108733B/en unknown
- 2001-10-24 HR HR20010785A patent/HRP20010785A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-10-26 NO NO20015259A patent/NO320805B1/no unknown
- 2001-11-26 BG BG106146A patent/BG106146A/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK15092001A3 (sk) | 2002-05-09 |
| BR0010139A (pt) | 2004-03-02 |
| EP1175412A1 (en) | 2002-01-30 |
| CZ20013832A3 (cs) | 2002-04-17 |
| MXPA01010916A (es) | 2002-06-21 |
| BG106146A (bg) | 2002-05-31 |
| IL146104A0 (en) | 2002-07-25 |
| YU75101A (sh) | 2005-07-19 |
| HUP0600105A2 (en) | 2006-05-29 |
| EE200100540A (et) | 2002-12-16 |
| US7348426B1 (en) | 2008-03-25 |
| AU3983100A (en) | 2000-11-17 |
| HRP20010785A2 (en) | 2003-02-28 |
| KR20010113891A (ko) | 2001-12-28 |
| JP2002543194A (ja) | 2002-12-17 |
| AU781079B2 (en) | 2005-05-05 |
| WO2000066572A1 (en) | 2000-11-09 |
| RU2278114C2 (ru) | 2006-06-20 |
| TR200103848T2 (tr) | 2002-04-22 |
| NZ515284A (en) | 2004-12-24 |
| NO20015259L (no) | 2001-11-15 |
| PL351987A1 (en) | 2003-07-14 |
| ZA200108733B (en) | 2003-01-23 |
| NO320805B1 (no) | 2006-01-30 |
| KR100610578B1 (ko) | 2006-08-09 |
| CA2371757A1 (en) | 2000-11-09 |
| NO20015259D0 (no) | 2001-10-26 |
| HUP0600105A3 (en) | 2006-11-28 |
| CN1353699A (zh) | 2002-06-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA73501C2 (en) | b-ARYL-a-OXYSUBSTITUTED ALKYLCARBOXYLIC ACIDS, A METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF (VARIANTS), PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON (VARIANTS), METHODS FOR PREVENTION AND TREATMENT WITH USE THEREOF, INTERMEDIARY COMPOUNDS AND A METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF (VARIANTS) | |
| CN100357281C (zh) | 双环化合物、其制备方法和包含它们的药物组合物 | |
| CN1352639A (zh) | 新的三环化合物及其在医药中的应用,它们的制备方法和含有它们的药物组合物 | |
| US6130214A (en) | Benzothiazin and benzoxazin derivatives; their preparation and uses | |
| EA008947B1 (ru) | АГОНИСТЫ PPARα И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | |
| Sadashiva et al. | Synthesis and efficacy of 1-[bis (4-fluorophenyl)-methyl] piperazine derivatives for acetylcholinesterase inhibition, as a stimulant of central cholinergic neurotransmission in Alzheimer’s disease | |
| JP2004534733A (ja) | 血中コレステロール低下剤剤としてのアリール置換アルキルカルボン酸 | |
| CA2748066C (en) | Method of preparing (+)-1,4-dihydro-7-[(3s,4s)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid | |
| CN109651208B (zh) | N-芳基磺酰胺类化合物，其药物组合物及其用途 | |
| JPH0532643A (ja) | チアジン（又はオキサジン）誘導体及びその製法 | |
| KR102420210B1 (ko) | 치환된 바이사이클릭 디하이드로피리미디논 및 호중구 엘라스타제 활성 억제제로서의 이의 용도 | |
| US6265401B1 (en) | Bicyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2247722C2 (ru) | Производные арилкарбоновых кислот, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способы лечения и предупреждения различных заболеваний, промежуточные соединения и способы их получения | |
| JPH05194236A (ja) | 中枢性カルシウム拮抗剤 | |
| TW406078B (en) | Novel heterocyclic compounds, the method for the preparation thereof and the pharmaceutical compositions containing the said compounds | |
| JPH09278737A (ja) | フェノール誘導体及びその製法 | |
| UA73917C2 (en) | Novel tricyclic compounds and use thereof in the medicine; a method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| WO2008056634A1 (fr) | Nouveau dérivé d'hydroxyindole | |
| CZ20001540A3 (cs) | Bicyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem | |
| JPH07233069A (ja) | １，２，３−チアジアゾール誘導体を有効成分とする５−リポキシゲナーゼ阻害剤 | |
| CN1982299A (zh) | 苯并嗪与苯并噻嗪衍生物和含有它们的药物组合物 | |
| AU2006225184A1 (en) | Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |