UA58476C2 - Похідні 8-азабіцикло[3.2.1]октан-3-метанаміну, фармацевтична композиція та лікарський засіб - Google Patents
Похідні 8-азабіцикло[3.2.1]октан-3-метанаміну, фармацевтична композиція та лікарський засіб Download PDFInfo
- Publication number
- UA58476C2 UA58476C2 UA2000041930A UA00041930A UA58476C2 UA 58476 C2 UA58476 C2 UA 58476C2 UA 2000041930 A UA2000041930 A UA 2000041930A UA 00041930 A UA00041930 A UA 00041930A UA 58476 C2 UA58476 C2 UA 58476C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- mmol
- dihydro
- azabicyclo
- general formula
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- AGYGGNCSLGICML-UHFFFAOYSA-N 8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ylmethanamine Chemical class C1C(CN)CC2CCC1N2 AGYGGNCSLGICML-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 94
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 20
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 70
- -1 2,3 -dihydro-1H-inden-2-yl Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 33
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 32
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002585 base Substances 0.000 description 27
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 19
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 12
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 7
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 5
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 5
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 5
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 5
- QUIJMHDIAFOPRK-UHFFFAOYSA-N 1-cyclooctylazocane Chemical compound C1CCCCCCC1N1CCCCCCC1 QUIJMHDIAFOPRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 2-aminoindane Chemical class C1=CC=C2CC(N)CC2=C1 LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 3
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N tropane Chemical compound C1CC[C@H]2CC[C@@H]1N2C XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N 0.000 description 3
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 2
- 229930004006 tropane Natural products 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- 125000004747 1,1-dimethylethoxycarbonyl group Chemical group CC(C)(OC(=O)*)C 0.000 description 1
- KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(CBr)C=C1 KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1OC VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYVNVEGIRVXRQH-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 SYVNVEGIRVXRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOUCINMECNAGTR-UHFFFAOYSA-N 4,7-dimethoxy-2,3-dihydro-1h-inden-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C2=C1CC(N)C2 MOUCINMECNAGTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 101100405318 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) NSI1 gene Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001440802 Ugia Species 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- LMRHLAUPVJYTKH-UHFFFAOYSA-N copper propane Chemical compound [Cu].CCC LMRHLAUPVJYTKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- ORVACBDINATSAR-UHFFFAOYSA-N dimethylaluminum Chemical compound C[Al]C ORVACBDINATSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N methane;hydrochloride Chemical compound C.Cl FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- TUNYMMOIJWPUHG-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[6-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 TUNYMMOIJWPUHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 description 1
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016153 withdrawal disease Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
- A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Сполука загальної формули (І) , в якій U представляє групу загальної формули (А) чи (В) (A), (B) в якій V - атом гідрогену чи галогену, (С1-С3)алкіл або один чи два (С1-С3)алкоксили, кожний з W та X, відповідно, представляє два атоми оксигену або атом оксигену та групу СH2, або групу CH2 та атом оксигену, або атом оксигену та групу CO, n - 0 чи 1, R - пропіл, коли U - 2,3-дигідро-1H-інден-2-іл загальної формули (А), або атом гідрогену чи (С1-С3)алкіл, коли U - гетероциклічна група загальної формули (В), Y - один чи більше атомів або груп, що вибрані з гідрогену, галогену, (С1-С3)алкілу та (С1-С3)алкоксилу, a Z - два атоми гідрогену чи атом оксигену.
Description
Опис винаходу
Згідно з винаходом запропоновано сполуки загальної формули (І) ї
М е) --
К (7)
Кк в якій 75 І) представляє
А) 2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл загальної формули (А)
У
(А)
В) або гетероциклічну групу загальної формули (В)
Х на " днів ій зі с в якій о
М - атом гідрогену чи галогену, (С4-Сз)алкіл або один чи два (С.4-Сз)алкоксила,
Кожний з МУ та Х, відповідно, представляє два атоми оксигену, або атом оксигену та групу СН», або групу СН» та атом оксигену, або атом оксигену та групу СО, (Се) п-0 чи 1, че
К - пропіл, в якому Ш - 2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл загальної формули (А), або атом гідрогену чи (С 4-Сз)алкіл, коли О представляє 2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл загальної формули (А), або атом гідрогену чи (С.і-Сз)алкіл, коли Ж
М - гетероциклічна група загальної формули (В), со
У - один чи більше атомів або груп, що вибрані з гідрогену, галогену, (С4-Сз)алкіла та (С41-Сз)алкоксила, 7 - два атоми гідрогену чи атом оксигену. Іс)
Сполуки згідно з винаходом можуть існувати як два геометричних ізомери, в ізомері А чи ендо група СНО в положенні З кільцевої системи тропану (азабіциклооктану) знаходиться в аксіальній позиції, а в ізомері В чи екзо група СНо в положенні З кільцевої системи тропану (азабіциклооктану) знаходиться в екваторіальній « позиції, так званій конформації "крісла" піперидинової складової кільцевої системи тропану.
Сполуки згідно з винаходом можуть існувати також у формі основ чи солей приєднання кислот. ші с Коли І представляє 2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл загальної формули (А), сполуки згідно з винаходом м відповідають загальній формулі (ІА) и » У '
У
М
1 со н » й -І сн, 42) їх можна виготовити описаним нижченаведеною схемою 1А способом.
Ф) іме) 60 б5
М
М х вач 2 ще я Сн, В 70 с о (се) ча «І (ге) ою « - с з 1 (ее) с» -0.20 4)
Ф) ко 60 65
Продовження схеми ІА
У я
М
(МА 70 о
У сн,
У ах (Іг) у г
СИ,
М
М / 4 (УГІА 7 ) сч сн, і) у т (Се) 20 9 (МІТІА) й -
Х
М « й
К у 5 Іс) й (тА) сн, «
ЕтиліІ8-(фенілметил)-8-азабіцикло|3,2, Цоктан-3-карбоксилат| формули (ПА) реагує з амідом /- с диметилалюмінію, який попередньо виготовлено з триметилалюмінію та похідного 2,3-дигідро-1Н-інден-2-аміну а загальної формули (ША), в якому М визначено вище, в інертному розчиннику, наприклад, толуолі, при "» температурі 0-1002С7, з отриманням сполуки загальної формули (ША), яку відновлюють змішаним гідридом лужного металу, наприклад, алюмогідридом літію в етерному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані, при температурі 0-60"С, з отриманням сполуки загальної формули (МА). Цю сполуку ацилують, використовуючи 1 пропаноїлхлорид, в хлорованому розчиннику, наприклад, дихлорметані, у присутності такої основи, як тріетиламін, при температурі 0- ,З отриманням сполуки загальної формули , яку відновлюють змішаним со і і і 0-407С Її фі (МІА) і і гідридом лужного металу, наприклад, алюмогідридом літію в етерному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані, т. при температурі 0-60"С, з отриманням сполуки загальної формули (Іа), що відповідає загальній формулі (ІА), -1 50 коли У - атом гідрогену, а 7 - два атоми гідрогену. Для виготовлення іншої сполуки загальної формули (Іа) проводять дебензилування, наприклад, каталітичним гідруванням, з отриманням аміну загальної формули (МПА). 42) а під кінець цей амін реагує з хлорангідридом загальної формули (МПА), в якій М визначено вище, 7 - атом оксигену, а Т -атом хлору, в хлорованому розчиннику, наприклад, дихлорметані, у присутності такої основи, як тріетиламін, при температурі 20-40"С, або галогенованим похідним загальної формули (МПА), в якій У визначено вище, 72 - два атоми гідрогену, а Т - атом галогену, в апротонному розчиннику, наприклад, о М,М-диметилформаміді, у присутності такої основи, як карбонат калію, при температурі 20-1007С 2,3-дигідро-1Н-інден-2-амін загальної формули (ША), в якому Х - гідроген, є комерційне доступним, ко заміщені похідні 2,3-дигідро-1Н-інден-2-аміну загальної формули (ША) можна виготовити аналогічними описаним в Сап.у).Спет. (1974) 52 381-389 способами. бо ЕтиліІв-(фенілметил)-8-азабіциклої|3,2,13октан-3-карбоксилат| формули (ПА) можна виготовити аналогічними описаним в .).Мед.Спет, (1994) 37 2831 способом.
Коли І! представляє гетероциклічну групу загальної формули (В), сполуки згідно з винаходом відповідають загальній формулі (ІВ) б5 ї
М
? х р 2 й; нн, В (ІВ) їх можна виготовити описаними нижченаведеними схемами 18-3В способами. 70 Схема ІВа о
ШО
Яни дкто о7 (в) Є о (ТІА) гі «ХА о вона (ІУВ)
У о М є) вч кі її у (ІВа) їй . (8) о
Згідно зі схемами ІВа, ІВЬ та ІВс сполуки загальної формули (ІВ), в яких МУ та Х - атоми оксигену, а п-1, виготовляють реакцією етил(І8-(фенілметил)-8-азабіцикло|З3,2,1|октан-3-карбоксилату|) формули (ПА) з амідом с диметилалюмінію, який попередньо виготовлено Кк! триметилалюмінію та похідного : й й . 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксан-2-метанаміну загальної формули (ПІВ), в якому М визначено вище, в такому - інертному розчиннику, як толуолі, при температурі 0-1007С, з отриманням сполуки загальної формули (МВ), яку « відновлюють змішаним гідридом лужного металу, наприклад, алюмогідридом літію в етерному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані, при температурі 0-607"С, з отриманням сполуки загальної формули (МА). Цю (ее) сполуку ацилують, використовуючи пропаноїлхлорид, в хлорованому розчиннику, наприклад, дихлорметані, у ою присутності такої основи, як тріетиламін, при температурі 0-407"С, з отриманням сполуки загальної формули (МІА), яку відновлюють змішаним гідридом лужного металу, наприклад, алюмогідридом літію в етерному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані, при температурі 0-60"С. Отримують сполуку загальної формули (ІВа), що відповідає загальній формулі (ІВ), де К та У - атоми гідрогену, а 7 - два атоми гідрогену, «
Якщо потрібна кінцева сполука, в якій К - атом гідрогену чи алкіл, сполуку загальної формули (ІВа) з с 70 обробляють далі одним з описаних схемами ІВЬ чи ІВс способів. ;» 1 (ее) щ» - 50 42)
Ф) іме) 60 б5
Схема ІВЬ 9 о (в) речи (УВІ
У |!
Вос о | В 9) (УІЇВ) т
У
Вос о
У
На! (МУІІВ) о ї
М о г о (УЕТІВ)
У
Вос о х с
М
(8) (в) (твЬ) (в) ї Й ув ; о Кк о 7 о др - ур (Іва) й п со
За схемою ІВ починають з протектування вторинної амінної функціональної групи сполуки загальної юю формули (ІВа) дією біс(1,1-диметилетил)дикарбонату в такому хлорованому розчиннику, як дихлорметан, з отриманням сполуки загальної формули (МВ), в якій Вос - 1,1-диметилетоксикарбоніл. Цю сполуку дебензилують каталітичним гідруванням з отриманням сполуки загальної формули (МІВ), яка далі реагує з хлорангідридом « загальної формули (МІІВ), в якій М визначено вище, а На/ - атом галогену, в хлорованому розчиннику, наприклад, дихлорметані, у присутності такої основи, як тріетиламін, при температурі 20-40"С. Отримують - с сполуку загальної формули (МІВ), вторинну змінну функціональну групу якої депротектують трифлуороцтовою а кислотою з отриманням сполуки загальної формули (ІВБ). "» За бажанням, наприкінці цю сполуку відновлюють змішаним гідридом лужного металу, наприклад, алюмогідридом літію в етерному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані. Отримують сполуку загальної формули (ІВа). 1 За схемою ІВс сполуку загальної формули (ІВа) ацилують, використовуючи ацетоутворюючий змішаний бо ангідрид або (Со-Сз)хлорангідрид, в такому хлорованому розчиннику, як дихлорметан, у присутності такої основи, як тріетиламін, з отриманням сполуки загальної формули (ІХВ), в якій К' - атом гідрогену або метил чи ї етил, цю ациловану сполуку відновлюють змішаним гідридом лужного металу, наприклад, алюмогідридом літію в - 50 етерному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані, з отриманням сполуки загальної формули (ІВа), в якій К" - (С4-Сз)алкіл. 42)
Ф) іме) 60 б5
Схема ІВс 9 «З о акне (ХВ) й ХК
Ж, то ' о о ни (ІВ)
У у 1
І: о | Й 15 т о р іх Я 0
У
20 На (уУтТІВ) о ї
М з» и ВИ З о не й | ДА
Н те 30 о
М ці 4 (ІВЕ) ї-
М І
В" « д; - (ее)
Цю сполуку далі оорооляють як показано для сполуки загальної формули (МВ), за винятком, безумовно, 3о операції депротектування аміну. о
Згідно зі схемою 2В сполуки загальної формули (ІВ), в яких Х - атом оксигену, МУ - атом оксигену чи група
СН», К - атом гідрогену, а п-1, виготовляють реакцією сполуки загальної формули (ХІВ), в якій М визначено вище, а (С - така відщдеплювальна група як атом галогену або ме-тансульфонілоксил чи « 4-бензолсульфонілоксил, з 8-азабіцикло|3,2,1|октан-З-аміном загальної формули (ХІІВ), в якій М, 727 та К 40 визначено вище, у такому розчиннику, як ацетонітрил, у присутності такої основи, як карбонат калію. З ін Схема 28 . и? х ї то | (ХІІВ) 1 -Сн Ь мав ню кю
Го) (ХІ8) ! ху
Кк | У в М ра х -і лит і 7 зи ну В
Згідно зі схемою ЗВ сполуки загальної формули (ІВ), в яких Х - група СО, МУ - атом оксигену, К - атом 22 гідрогену, а п-1, виготовляють реакцією сполуки загальної формули (ХІПІВ), в якій М визначено вище, з параформальдегідом та 8-азабіцикло|3,2, Цоктан-3-аміном загальної формули , в якій У, 7 та К визначено
Ф! ф І 8 бі ІЗ,2 1 3З-амі Її ф (ХВ) їй М, так юю вище, у такому розчиннику, як 2-пропанол, у присутності каталітичної кількості гідрохлоридної кислоти. 60 б5
Схема ЗВ о н ї
У . ам (ХІІв) о ни 2 (ХІТІВ) 1 о ЕХ, у К БО ІВ) о В
Використовувані в ілюстрованих схемами ІВ-ЗВ способах вихідні сполуки комерційне доступні, або їх можна /5 Виготовити аналогічними описаним в літературі, зокрема патентних заявках ЕР-0193400 ії ЕР-0013138 та
У.Мед.Спет. (1989) 32 1402 і ).Мед.Спет. (1994) 37 2831 способами.
Нижченаведені приклади ілюструють виготовлення ряду сполук згідно з винаходом. Мікроаналіз на елементи та спектри ІК та ЯМР підтверджують структуру отриманих сполук,
Вказані в дужках номери відповідають номерам в 1-ій колонці нижченаданих таблиць А та В.
В назвах речовин дефіс "-" є частиною назви, а риска "-" використана для переносу, при відсутності якого її треба знищити, замінювати її дефісом чи проміжком не можна. 8 Приклад 1А (Сполука Мо4А). (Е)-2-бутендіоат екзо-Н-(2.3-дигідро-1Н-інден-2-іл)-8-(фенілметил)-(Ч-пропіл-8-азабійикло|3.2.11октан-З-метанаміну (5:2). 1А.1. Екзо-М-(2.3-дигшро-1Н-інден-2-іл)-8-(фенілметил)-8-азабіцикло!|3,2.1|октан-3-карбоксамід 20мл сч ов толуолу вносили у тригорлу колбу на 250мл з круглим дном лід атмосферою аргону, повільно додали 1,48г (20,4 ммоль) 2М розчину триметилалюмінію у гептані, суміш охолоджували до 0"С на бані з льоду, води та солі, і) краплями додали 3,64г (27,4 ммоль) 2,3-дипдро-1Н-інден-2-аміну, суміш гріли при 507С протягом кількох хвилин, потім додали при цій температурі З,бг (13,2 ммоль) етил 8-(фенілметил)-8-азабіцикло|3,2,1|октан-З-карбоксилату та кип'ятили суміш під зворотним холодильником Ге зо протягом 4 годин, охолоджували до 0'С і гідролізували додаванням 24мл води, утворену суміш фільтрували через інфузорну землю, фільтрат сушили сульфатом натрію та фільтрували, а розчинник випарювали під - зниженим тиском. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю «г дихлорметану та метанолу 97/3. 593/7. Отримали 4,56г твердої речовини. Т.пл.: 12976. 1 А.2. (Е)-2-бутендіоат екзо-М-(2.3-дигідро-1 со
Н-інден-2-іл)-8-(фенілметил)-8-азабіцикло|3.2,1)октан-З-метанаміну (2:1) 0,5бг (14,7 ммоль) алюмогідриду (З літію суспендували в ЗОмл тетрагідрофурану, внесли у тригорлу колбу на 250мл з круглим дном під атмосферою аргону, суміш охолоджували до 0"С, додали 2,65г (7,35 ммоль) розчиненого в 5Омл тетрагідрофурану екзо-М-(2,3-дигідро-1 | Н-інден-2-іл)-8-(фенілметил)-8-азабіцикло!|3,2,1|октан-З-карбоксаміду та суміш кип'ятили під зворотним холодильником протягом 12 годин. Суміш охолоджували до 0"С, надлишок гідриду гідролізували «
ЗН водним гідроксидом натрію, нерозчинний матеріал відділяли фільтруванням, фільтрат сушили сульфатом шщ с натрію. Цей розчин фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Отримали 2,55г маслянистого продукту. й Його сіль виготовили додаванням 1,7г (14,7 ммоль) розчиненої в 200мл етанолу фумарової кислоти до розчину «» 2,55г основи на 50мл етанолу, розчинник випарювали під зниженим тиском, а залишок перекристалізовували з суміші метанолу та етанолу 4/1. Отримали 2,9 г фумарату. Т.пл.: 216,5-21976. 1 А.З3. Гідрохлорид екзо-М-(2.3-дипдро-1 сл Н-інден-2-іл)-М-((8-(фенілметил)-8-азабіцикло|3.2.1|окт-3-іл-метил|пропанаміду О,95г (2,74 ммоль) екзо-М-(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)-8-(фенілметил)-8-азабіциклої|Ї3,2, Цоктан-З3-метанаміну розчиняли в 15бмл бо дихлорметану, у тригорлу колбу вносили на 250мл з круглим дном під атмосферою аргону, додали 0,31г (3,02 ї» ммоль) тріетиламіну, а під кінець краплями 0,27г (2,88 ммоль) - пропаноїлхлорид у розчині в 5бмл 50р дих-лорметану, суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин, промивали тричі по 50мл води,
Ше органічну фазу сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під зниженим тиском, а залишок
Ф очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю дихлорметану та метанолу 98/2--»92/8.
Отримали 0,9г основи. Гідрохлорид виготовили додаванням 25мл 0,1 Н розчину гідрохлоридної кислоти у 2-пропанолі до розчину 0,9г (22,4 ммоль) основи у 10 мл етилацетату. Розчинник випарювали під зниженим тиском, а залишок перекристалізо-вували з суміші етилацетату та 2-пропанолу 9/1. Отримали 0,65г твердої білої речовини. Т.пл.: 208-210. о 1 А.4. (Е)-2-бутендіоат екзо-М-(2.3-дигідро-1 ко Н-інден-2-іл)-8--фенілметил)-М-пропіл-8-азабіцикло|3.2.Поктан-3-метанаміну (5:2) 0,З4г (8,94 ммоль) алюмогідриду літію суспендували в 20мл тетрагідрофурану, вносили у тригорлу колбу на 250мл з круглим дном 60 під атмосферою аргону, суміш охолоджували до 0"С, додали розчину 1,8г (447 ммоль) екзо-М-(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)-М-((8-(фенілметил)-8-азабіцикло!|3,2,1|окт-3-іл)уметил|пропанаміду в д4Омл тетрагідрофурану та суміш гріли під зворотним холодильником протягом 6 годин. Суміш охолоджували до 0"С, надлишок гідриду гідролізували 1 Н водним гідроксидом натрію, нерозчинний матеріал відділяли фільтруванням, фільтрат сушили сульфатом натрію і розчин фільтрували та концентрували під зниженим тиском, отримавши 65 1,6г маслянистого продукту.
Дифумарат виготовили додаванням розчину 0,96бг (8,24 ммоль) фумарової кислоти в 250мл етанолу до розчину 1,6бг (4,12 ммоль) основи у ї00мл етанолу. Розчинник випарювали під зниженим тиском, а твердий залишок перекристалізовували з 95/5 суміші етанолу та метанолу.
Після фільтрування та сушки отримали 1,3г фумарату (5:2). Т.пл.: 190-192"
Приклад 2А (Сполука МоОБА) (Е)-2-бутендіоат екзо-8-(4-хлорфеніл)метил|)|-М-(2.3-дигідро-1Н-інден-2-іл)-М-пропіл-8-азабіцикло|3.2. Цоктан-З-метанаміну (2:1) 2А. Екзо-М-(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)-М-пропіл-8-азабіцикло|3.2.Поктан-3-метанамін Виготовили суспензію 1,75г (4,5 ммоль) екзо-М-(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)-8-(фенілметил)-М-пропіл-8-азабіцикло/|3,2, Цоктан-3-метанаміну у д4Омл /о етанолу, додали 0,5г 1095 паладію на вугіллі та проводили гідрування в апараті Парра, при тиску приблизно 0,32МПа і 4520. Після охолодження до кімнатної температури, каталізатор відділяли фільтруванням, фільтрат концентрували під зниженим тиском, а маслянистий залишок переносили у водний розчин аміаку та екстрагували діетиловим етером. Органічну фазу промивали водою, сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Отримали 1,1г маслянистого жовтого залишку, який використовували без 75 подальшої очистки на наступному етапі. 2А.2. Е)-азабіцикло|3,2,1)октан-З-метанаміну (2:1) 2.94г (9,8 ммоль) екзо-М-(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)-Н-пропіл-8-азабіцикло|3,2, Цоктан-3-метанаміну розчиняли в 45мл
М,М-диметилформаміду, у тригорлу колбу на 100мл з круглим дном під атмосферою аргону вносили 2,2г (10,7 ммоль) 1-бромметил-4-хлорбензолу, 2,7г (19,6 ммоль) гідрокарбонату калію та 0,1г йодиду натрію, а потім суміш гріли при 60"С протягом З годин. Суміші давали охолонути та виливали у 150мл льодяної води і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали водою, сушили сульфатом натрію та фільтрували, фільтрат концентрували під зниженим тиском, а залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи 100/0-590/10 сумішшю дихлорметану та метанолу. Отримали 4,0г основи, фумарат якої виготовили додаванням розчину 2,1г (18,8 ммоль) фумарової кислоти в 5О0мл етанолу до розчину 4,0г (944 ммоль) основи у 100 мл етанолу, розчинник випарювали під зниженим тиском, а залишок перекристалізовували з етанолу. Отримали су 2,62г твердої білої речовини. Т.пл.: 198-19926.
Приклад ЗА (Сполука Мо ЗА) Гідрохлорид о екзо-8-(3-хлорбензоїл)-М-(2.3-дигідро-1Н-інден-2-іл)-М-пропіл-8-азабіцикло|3.2, Цоктан-З-метанаміну 0.75г (2,51 ммоль) екзо-М-(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)-М-пропіл-8-азабіцикло|3,2,1|октан-З3-метанаміну розчиняли в 18мл дихлорметану, вносили під атмосферою аргону у тригорлу колбу на 5бОмл з круглим дном, додали 0,5їг Й со (5,03 ммоль) тріетиламіну, потім повільно додавали 0,88г (5,02 ммоль) З-хлорбензоїлхлориду, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Суміш виливали у 100мл води та екстрагували т етилацетатом, органічну фазу відділяли, промивали водою, сушили сульфатом натрію та фільтрували, фільтрат «Ж концентрували під зниженим тиском, а залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи 99/1.598/2 сумішшю дихлорметану та метанолу. со 0,2г основи отримали, гідрохлорид, який виготовили додаванням 5мл 0,1 М розчину гідро-хлоридної кислоти юю у 2-пропанол до розчину 0,2г (0,42 ммоль) основи у 1їОмл етилацетату, розчинник випарювали під зниженим тиском, а залишок перекристалізовували з суміші етилацетату та 2-пропанолу 95/5. Отримали 0,1г твердої білої речовини, Т.пл.: 213-21576. «
Приклад 4А (Сполука Мо 14А). екзо-М-(4. 7-Диметокси-2. 40. З-дигідро-1Н-Інден-2-іл)-8-«(фенілметил)-М-пропіл-8-азабіцикло|З3,2.11октан-З-метанамін (Е)-2-бутендіоат(2:1), - с ДА, 1. екзо-М-(4.7-диметокси-2.3-дигідро-1 а Н-інден-2-іл)-8-(фенілметил)-8-азабіцикло|З3,2.Поктан-З-карбоксамід Описаним в прикладі ЛА.1 способом, "» починаючи з 4.64г (24 ммоль) 4,7-диметокси-2,3-дигідро-1Н-інден-2-аміну та З,8г (13,9. ммоль) етиліІ8-(фенілметил)-8-азабіцикло|3,2,1|октан-З-карбоксилату|), отримали 4,1г твердої речовини, яку використовували без подальшої очистки на наступному етапі. 1 4А.2. екзо-М-(4.7-Диметокси-2.3-дигідро-1Н-інден-2-іл)-8-(фенілметил)-8-азабіцикло|3.2.11октан-3-метанамін (ее) я Я .
Використовуючи описаний в прикладі 1А.2 спосіб, починаючи з 4,85Г (11,5 ммоль)
ЧК» екзо-М-(4,7-диметокси-2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)-8-(фенілметил)-8-азабіцикло|З3,2,1|октан-З-карбоксаміду та -1 50 0,88г (23 ммоль) алюмогідриду літію, отримали 4,6бг маслянистого продукт, який використовували без подальшої очистки на наступному етапі. 42) 4А.3. екзо-М-(4.7-Диметокси-2.3-дигідро-1Н-інден-2-іл)-М-((8-(Фенілметил)-8-азабіцикло|3.2.1|окт-3-іл|Іметил|пропанам ід Використовуючи описаний в прикладі 1А.3 спосіб, починаючи з 46бг (11,3 ммоль) екзо-М-(4,7-диметокси-2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)-8-(фенілметил)-8-азабіцикло!|3,2,октан-З-метанаміну, 1,3г (12,8 ммоль) тріетиламіну та 1,13 (12,2 ммоль) пропаноїлхлорид, та після очистки хроматографією на колонці з о силікагелем, елююючи сумішшю дихлорметану та метанолу98/2. »592/8, отримали 4,7г маслянистого продукту, ко який використовували без подальшої очистки на наступному етапі. 4А 4 (Е)-2-бутендіоат екзо-М-(4/7-диметокси-2. бо З-дигідро-1Н-інден-2-іл)-8-(фенілметил)-Н-пропіл-8-азабіциклої|3.2.1|октан-3-метанаміну(2:1). Використовуючи описаний в прикладі 1А.4 спосіб, починаючи Кк! Аг (10,1 ммоль) екзо-М-(4,7-диметокси-2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)-М-((8-(фенілметил)-8-азабіциклоїЇ3,2, Цокт-3-іл|їметил|Іпропанам іду і 0,78г (20,6 ммоль) алюмогідриду літію, та після очистки хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю дихлорметану та метанолу 96/4. 88/12, отримали 4,5г сполуки у формі жовтого масла. 1,0г б5 (2,23 ммоль) цього продукту розчиняли в 100мл етанолу, додали розчин 0,52г (4,46 ммоль) фумарової кислоти В 100мл етанолу, розчинник випарювали під зниженим тиском, а твердий залишок перекристалізовували з етанолу. Отримали 0,68г фумарату (2:1). Т.пл.: 187-1897С,
Приклад 5А (Сполука Мо1ЗА) Гідрохлорид екзо-М-(4.7-диметокси-2.3-дигідро-1Н-інден-2-іл)-8-(З-етоксибензоїл)-М-пропіл-8-азабіцикло|3.2.11октан-3-метан аміну
БА.1.. екзо-М-("4.7-Диметокси-2.3-дипдро-1Нчнден-2чл)-М-пропт-8-азаб|цикло|3.2,1|октан-3-метанамін
Використовуючи описаний в прикладі 2А спосіб, починаючи з 4,95г (11 ммоль) екзо-М-(4,7-диметокси-2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)-8-"-фенілметил)-М-пропіл-8-азабіцикло|3,2,1|октан-3-метанаміну та 1,2г 1095 паладію на вугіллі, отримали 3,4г маслянистої сполуки, яку без подальшої очистки використовували /о на наступному етапі.
БА.2. Гідрохлорид екзо-М-(4.7-Диметокси-2.3-дипдро-1
Н-інден-2-іл)-8-(З-етоксибензоїл)-М-пропіл-8-азабіцикло|3.2октан-3-метанаміну Використовуючи описаний в прикладі ЗА спосіб, починаючи Кк! 11г (3,07 ммоль) екзо-М-(4,7-диметокси-2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)-М-пропіл-8-азабіциклої|З3,2, Цоктан-З-метанамін, 0,62г (6,14 7/5 Ммоль) тріетиламін та 1,13г (6,12 ммоль) З-етоксибензоїл хлорид, та після очистки хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи 99/1.596/4 сумішшю дихлорметану та метанолу. Отримали 1,43г сполуки як масло.
Гідрохлорид виготовили додаванням ЗОмл О.У розчину гідрохлоридної кислоти у 2-пропанолі до розчину 1,43г (2,82 ммоль) основи у ЗОмл етанолу, розчинник випарювали під зниженим тиском, а твердий залишок перекристалізовували з суміші етилацетату та етанолуб/1. Отримали 0,5бг твердої білої речовини. Т.пл.: 161-1687С
Приклад бА (Сполука Мо12А) Гідрохлорид екзо-8-(3,4-диметоксибензоїл)-М-(4.7-диметокси-2.3-дигідро-1
Н-інден-2-іл)-Н-пропіл-8-азабіцикло|3.2.1|октан-3-метанаміну Використовуючи описаний в прикладі ЗА спосіб, починаючи Кк! 1,25Гг (3,49 ммоль) екзо-М-(4,7-диметокси-2,3-дипдро-1Н-1-іден-2-іл)-М-пропт-8-азаб|цикло|3,2,1|октан-3-метанамну, О,71г (6,98 с
ММОЛЬ) тріетиламіну та 1,4г (6,96 ммоль) 3,4-диметоксибензоїлхлориду, та після очистки хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю дихлорметану та метанолу 99/1-596,5/3,5, отримали 1,5г сполуки у о формі жовте масла. Гідрохлорид виготовили додаванням ЗОмл 0.1 Н розчину гідрохлоридної кислоти у 2-пропанолі до розчину 1,5г (2,87 ммоль) основи у ЗОмл етанолу, розчинник випарювали під зниженим тиском, а твердий залишок перекристалізовували з суміші етилацетату та етанолу 9/1. Отримали 1,12г твердої білої «0 речовини. Т.пл.: 134-13670. 13 Приклад 15 (Сполука Мо1Б) (Е)-2-бутендіоат - екзо-М-((2.3-дигідро-1.4-бензодіоксан-2-іл)уметил1-8-(Фенілметил)-8-азабіцикло|3.2.1)октан-3-метанаміну(2:1) «І 18.1 екзо-М-((2.3-дигідро-1,4-бензодіоксан-2-іл)уметил1-8-(Фенілметил)-8--азабіцикло|3.2.1Іоктан-З-карбоксамід 20 со
Мл 2М розчину триметилалюмінію у толуолі вносили у тригорлу колбу на 500мл з круглим дном підатмосферою юю азоту, суміш охолоджували до ОС, додали краплями розчин 7,75г (39,7 ммоль) 2,3-дигідро-1,4-діоксан-2-метанамін в 15Омл толуолу, суміш нагрівали до 50"С, потім додали при цій температурі розчин 6б,О9г (25,1 ммоль) етил 8-(фенілметил)-8-азабіцикло|3,2,1|октан-З-карбоксилату в ЗБбБмл « толуолу та кип'ятили суміш під зворотним холодильником протягом 8 годин, охолоджували до 0"С та гідролізували додаванням 5Омл води, фільтрували через інфузорну землю, фільтрат сушили сульфатом натрію, -щ- с розчин фільтрували, а розчинник випарювали під зниженим тиском. Залишок очищали хроматографією на ц колонці з силікагелем, елююючи сумішшю дихлорметану та метанолу 95/5. Отримали 8,4г сполуки у формі "» масла. 1Б. 2 (Е)-2-бутендіоат екзо-М-(2.3-дигідро-1,4-бензодіоксан-2-іл)метиліІ-8-(фенілметил)-8-азабіцикло|3.2.1|октан-З-метанаміну ((2:1) с 5г (131 ммоль) суспензії алюмогідриду літію в 5Омл тетрагідрофурану вносили у тригорлу колбу на Тл з круглим дном під атмосферою азоту, суміш оохолоджували до 0"С, додали розчин 8,4г (214 ммоль)
Ме екзо-М-((2,3-дипдро-1,4-бензодіОксан-2-т)метиліІ-8-(фенілметил)-8-азабіцикло|3,2,1|октан-З-карбоксаміду в ьч 42О0мл тетрагідрофурану та кип'ятили суміш під зворотним холодильником протягом 15 годин, охолоджували до 0"С, надлишок гідриду гідролізували 1Н водним гідроксидом натрію, нерозчинний матеріал відділяли і фільтруванням, а фільтрат сушили сульфатом натрію та концентрували під зниженим тиском. Отримали 7,3 г 4) основи у масла формі. До 2,9г (7,66 ммоль) цього продукту додали розчин 1,8г (15,5 ммоль) фумарової кислоти в етанолі, розчинник випарювали, а залишок перекристалізовували з 2-пропанолу та потім з етанолу. Отримали 1,3г твердої білої речовини, Т.пл.: 105-107".
Приклад 25 (Сполука Мо 15Б) Гідрохлорид о екзо-М-((2.3-дигідро-1.4-бензодіоксан-2-іл)уметил/|-8-(4-метоксибензої!л)-8-азабіцикпо/|3.2,1|октан-3-метанаміну(1 1). іме) 2Б.1. 1.1-Диметилетилі(екзо-І(2.3-дигідро-1,4-бензодіоксан-2-іл)уметил/1 (8-(фенілметил)-8-азабіцикло|3.2.1Т|окт-3-іліме бо тилікарбам ат! Розчин 7,Зг (193 ммоль) екзо-М-(2,3-дигідро-1,4-сег. 2одіоксан-2-іл) метил)/|-8-«(фенілметил)-8-азабіцикло|3,2,октан-З3-метанамін в 18мл дихлорметану вносили у тригорлу колбу з круглим дном під атмосферою азоту, додали краплями розчин 4,6бг (21 ммоль) біс(1,1-диметилетил)гідрокарбонату в 18мл дихлорметану і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 24 годин. Розчинник випарювали під зниженим тиском, залишок розчиняли в 100мл діетилового етеру, 65 розчин промивали водою, сушили сульфатом натрію та фільтрували, а фільтрат концентрували під зниженим тиском. Отримали 8,8г сирого продукту, який очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю дихлорметану та метанолу 92,5/7,5. Отримали 7,7г сполуки у формі масла. 25.2. 1.1-Диметилетилі(екзо-І((2.3-дигідро-1.4-бензодіоксан-2-іл)уметиліІ(8-азабіцикло-І3.2. Цокт-3-ілметил)карбаматі
Виготовили розчин 7 4г (15,45 ммоль) 1,1-диметилетилі(екзо-((2,3-дигідро-1,4-бензодіоксан-2-іл)уметилі(|-(фенілметил)-8-азабіцикло!|3,2,1|окт-3-іл|мет иліІкарбамату) у 240мл етанолу, додали 3,5г 1095 паладію на вугіллі та проводили в апараті Парра гідрування при З35"С і тиску О0,30МПа. Після охолодження до кімнатної температури, каталізатор відділяли фільтруванням, а фільтрат концентрували під зниженим тиском. Отримали 5,23г маслянистого залишку, який використовували без 7/0 подальшої очистки на наступному етапі. 2Б. 3. 1.1-Диметилетилі(екзо-І((2.3-дигідро-1.4-бензодіоксан-2-іл)уметиліІ((8-(4-метоксибензоїл)-8-азабіциклої|3.2, Цокт-3 -іл|метиліІкарбаматі| 2г (5, 15 ммоль) 1,1-диметиліетилІекзо-(2,3-дигідро-1,4-бензойіоЗсап-2-іл)метил)(8-азабіцикло|3,2, Цокт-3-ілметил)карбамату), 7/5 З2Мл М,М-диметилформаміду та 0,71г (5, ммоль) карбонату калію вносили під атмосферою азоту у тригорлу колбу на 250мл з круглим дном, суміш нагрівали до 50"С, додали 1г (5,66 ммоль) 4-метоксибензоїл хлорид та перемішували суміш при 507"С протягом 10 годин. Розчинник випарювали під зниженим тиском, до залишку додали 5О0мл води та ЗОО0мл етилацетату, органічну фазу відділяли, промивали водою, сушили сульфатом натрію та фільтрували, фільтрат концентрували під зниженим тиском, а залишок очищали хроматографією на 2о Колонці з силікагелем, елююючи сумішшю дихлорметану та метанолу 92/8. Отримали 2,5г сполуки, яку використовували без подальшої очистки на наступному етапі. 25. 4. Гідрохлорид екзо-М-((2,3-дигідро-1,4-бензодіоксан-2-іл)метил1|-8-(4-метиксобензоїл)-8-азабіцикло|3.2.1|октан-3-метанаміну (17) 2.5Г (48 ммоль) сч
Дб 1.1-диметилетиліекзо-(2,3-дигідро-1 «А4-бензодіоксан-2-іл)метил)|(8-(4-метоксибензоїл)-8-азабіцикло!|3,2,Цокт-3 -іл|метилІкарбамату), 25мл дихлорметану та 25мл трифлуороцтової кислоти вносили у колбу на 100мл з круглим і) дном та кип'ятили суміш під зворотним холодильником протягом 8 годин.
Суміш охолоджували, додали краплями ЗОмл 10 Н водного розчину гідроксиду натрію, водну фазу відділяли та екстрагували дихлорметаном, органічну фазу промивали водою, сушили сульфатом натрію та фільтрували, «о зо фільтрат концентрували під зниженим тиском, а залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю дихлорметану та метанолу 96/4. Отримали 0,85г основи, яку перетворили у гідрохлорид - додаванням насиченого газуватим гідро-хлоридом діетилового етеру. Отримали 0,45г твердої білої речовини. «г
Т.пл.: 93-11076.
Приклад ЗБ (Сполука Мо12Б) Гідрохлорид со екзо-М-((2,3-дигідро-1,4-бензодіоксан-2-іл)уметил1-9-(3-флуорбензоїл)-8-азабіцикло|3.2.1|октан-З-метанаміну (1:1) ю
ЗБ. 1. 1.1-Диметилетилі(іекзо-((2,3-дигідро-1.4-бензодіоксан-2-іл)уметиліІ((8-(3З-флуорбензоїл)-8-азабіцикло!/3.2, Цокт-3-і л|метилІкарбамат| Використовуючи описаний в прикладі 2Б.3 спосіб, починаючи з 3,5г (9 ммоль) 1,1-диметилетиліекзо-|(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксан-2-іл)метил)(8-азабіциклоїЇ3,2, Цокт-3-ілметил)карбамату) « та 1,57г (99 ммоль) З-флуорбензоїлхлориду, у присутності каталітичної кількості йодиду калію отримали 2,7г тв) с маслянистого продукту, який використовували без подальшої очистки на наступному етапі.
ЗБ. 2. Гідрохлорид ; » екзо-М-((2.3-дигідро-1,4-бензодіоксан-2-іл)уметилІ|-8-О-флуорбензоїл)-азабіцикло|3.2.ПДоктан-З-метанаміну (1:1)
Використовуючи описаний в прикладі 2Б.4 спосіб, починаючи з 0/2,/7г (5,28 ммоль) 1и1-диметилетилі(екзо-|(2,3-дигідро-1 «А4-бензодіоксан-2-іл)метил/|(8-(3З-флуорбензоїл)-8-азабіциклоїЇ3,2, Цокт-3-ї с л|метил|ікарбамату), та після очистки хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю дихлорметану та метанолу 36,5/3,5, отримали 1,бг сполуки у формі основи. Гідрохлорид виготовили обробкою со О,5Бг основи 0,1 М розчином гідрохлоридної кислоти у 2-пропанолі, розчинник випарювали, а залишок їх перекристалізовували з етилацетату. Під кінець виділили 0,4г твердої білої речовини. Т.пл.: 206-209".
Приклад 4Б (Сполука Мо4Б) (Е)-2-бутендіоат
Ш- екзо-М-((2.3-дипдро-1.4-бензодіоксан-2-іл)метиліІ-8-(3З-флуорфеніл)-8-азабіцикло|3,2.1|октан-З-метанаміну (1:1)
Ф Розчин 0,25г (6,6 ммоль) алюмогідриду літію, 1Омл тетрагідрофурану та їг (24 ммоль) екзо-М-((2,3-дипдро-1,4-бензодіоксан-2-іл) метиліІ-8-(З-флуорбензоїл)-9-азабіцикло|З3,2,|октан-З-метанаміну в бОмл тетрагідрофурану вносили під азотом у тригорлу колбу на 250мл з круглим дном та перемішували суміш ов при температурі кипіння протягом 2 годин, а потім при кімнатній температурі протягом 24 годин. Суміш охолоджували до 0"С, надлишок гідриду гідролізували 1 Н водним гідроксидом натрію, нерозчинний матеріал
Ф) відділяли фільтруванням, фільтрат сушили сульфатом натрію, розчин фільтрували, фільтрат концентрували під ка зниженим тиском, а залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю дихлорметану та метанолу 93/7, Отримали 0,бг основи у, який розчиняли в бмл етанолу, 0,35г (3 ммоль) бо фумарової кислоти додали та продукт залишали кристалізуватися при охолодженні. Отримали 0,2г фумарату.
Т.пл.: 132-13476.
Приклад 5Б (Сполука Мо.8Б). (Е)-2-бутендіоатекзо-М-С (2.3-дигідро-1.4-бензодіоксан-2-іл)уметиліІ-8-«(фенілметил)-М-пропіл-8-азабіцикло|3.2.1)октан-З3-метанаміну (2:1) 5Б. 1. 65 екзо-М-((2.3-дигідро-1,4-бензодіоксан-2-іл)уметиліІ-М-((8-(фенілметил)-8-азабіцикло|3.2.1|окт-3-іл|Іметил|пропана мід Розчин Зг (7,9 ммоль)
екзо-М-((2,3-дигідро-1,4-бензодіоксан-2-іл)метиліІ-8-(фенілметил)-8-азабіцикло|3.2.1|октан-3-метанаміну, 1О0Омл дихлорметану та 0,75г (8,7 ммоль) пропаноїлхлориду в 1О0мл дихлорметану вносили у тригорлу колбу на 250мл з круглим дном та перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 20 годин. Суміш промивали тричі по 5Омл води, органічну фазу сушили сульфатом та фільтрували, фільтрат концентрували під зниженим тиском, а залишок очищали хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю дихлорметану та метанолу 94/6. Отримали 1,6г сполуки, яку використовували без подальшої очистки на наступному етапі. 5Б. 2 (Е)-2-бутендіоат екзо-М-((2.3-дигідро-1.4-бензодіоксан-2-іл)уметил1-8-(фенілметил)-М-пропіл-8-азабіцикло|3.2,1|октан-3-метанамін 70. У (2:71) 0,Зг (7,4 ммоль) алюмогідриду літію та 15мл тетрагідрофурану вносили під атмосферою азоту у тригорлу колбу на 1О0О0мл з круглим дном, суміш охолоджували до 0"С, додали розчин 1,бг (3,7 ммоль) екзо-М-((2,3-дигідро-1,4-бензодіоксан-2-іл)уметиліІ-М-((8-(фенілметил)-8-азабіцикло!|3,2,1окт-3-іл|Іметил|пропана міду в З2мл тетрагідрофурану та кип'ятили суміш під зворотним холодильником протягом 7 годин. Суміш охолоджували до 0"С, надлишок гідриду гідролізували 1 Н водним гідроксидом натрію, нерозчинний матеріал 7/5 Відділяли фільтруванням, фільтрат сушили сульфатом натрію, розчин фільтрували та концентрували фільтрат під зниженим тиском. Фумарат виготовили з 1,45г (3,44 ммоль) основи, яку розчиняли в 5мл етанолу та додавали розчин 0,8г (6,9 ммоль) фумарової кислоти в 1Омл етанолу. Осад збирали фільтруванням та перекристалізовували з етанолу. Отримали 1,1г твердої білої речовини.
Т.пл.: 190-19126,
Приклад б6Б (Сполука Мо21Б). Гідрохлорид екзо-М-((2.3-дигідро-1.4-бензодіоксан-2-іл)уметил1|-8-(4-метилбензоїл)-М-пропіл-8-азабійикло!|3,2.1|октан-З-метан аміну (1:1). 6Б. 1. екзо-М-((2.3-дигідро-1.4-бензодіоксан-2-іл)уметил|-М-пропіл-8-азабіцикло|3,2,1|октан-3-метанамін 3,4А5г (8,2 ммоль) с гв екзо-М-(2,3З-дигідро-1,4-бензодіоксан-2-ілуметиліІ-8-(фенілметил)-М-пропіл-8-азабіцикло|3,2, Поктан-З3-метанамін ) 7Омл метанолу, З,4г 1095 паладію на вугіллі та З,4г форміату амонію під атмосферою азоту вносили у колбу на о 250мл з круглим дном та кип'ятили суміш під зворотним холодильником протягом 2 годин. Суміші дали охолонути, каталізатор відділялли фільтруванням, розчинник випарювали під зниженим тиском, а залишок розчинили у дихлорметані, розчин промивали водою, сушили сульфатом натрію та фільтрували, а фільтрат «о Концентрували під зниженим тиском. Отримали 1,8г сполуки, яку використовували без подальшої очистки на наступному етапі. в 6Б. 2. Гідрохлорид «І екзо-М-((2.3-дигідро-1.4-бензодіоксан-2-іл)уметил1|-8-(4-метилбензоїл)-М-пропіл-8-азабіцикло!|3,2.1|октан-З-метан аміну (17) 1г (З ммоль) со екзо-М-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксан-2-іл)уметил|-М-пропіл-8-азабіцикло|3,2, Цоктан-3-метанамін, ТОмл ю тетрагідрофурану, 1Омл етилацетату та 0,31г (З ммоль) тріетиламіну під атмосферою азоту вносили у тригорлу колбу на 100 мл з круглим дном. Суміш охолоджували до 0"С, додали краплями розчин 0О,51г (3,3 ммоль) 4-метилбензоїлхлориду в їмл етилацетату та перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 5 годин.
Гідрохлорид тріетиламіну відділялли фільтруванням, фільтрат концентрували під зниженим тиском, залишок « розчинили у дихлорметані, розчин промивали водою, сушили сульфатом натрію та фільтрували, а фільтрат у с концентрували під зниженим тиском. Отримали 1,4г основи, Гідрохлорид якої виготовили додаванням ЗОмл й насиченого газуватим гідрохлоридом діетилового етеру. Після перекристалізації, Отримали 0,65г твердої білої «» речовини. Т.пл.: 95-11276.
Приклад 76 (Сполука Мо22Б) Гідрохлорид 8-Бензоїл-М-((3. 4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-іл) Мметил)-8-азабіцикло|3.2.Поктан-З-метанамін Виготовили суспензію О,бг (1,9 ммоль) сл (3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-іл)уметилі-метилбензолсульфонату, 1г (4,1 ммоль) 8-бензоїл-8-азабіцикло!|3,2,1|октан-З-метанамін та 0,26бг (1,9 ммоль) карбонату калію у 11мл ацетонітрилу та со кип'ятили її під зворотним холодильником протягом 18 годин. Додали невелику кількість йодиду калію та ще ї» 0,15г карбонату калію та кип'ятили суміш під зворотним холодильником протягом ще 8 годин. Нерозчинний 5о матеріал відділяли фільтруванням, фільтрат концентрували під зниженим тиском, залишок розчиняли. у
Ше дихлорметані, промивали водою, сушили сульфатом натрію та фільтрували, фільтрат концентрували під
Ф зниженим тиском, а залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю етилацетату та метанолу 80/20 та потім 70/30. Гідро-хлорид виготовили використовуючи 0,1 М розчин гідрохлоридної кислоти у 2-пропанолі. Отримали 0,4г твердої речовини. Т.пл.: 148,5-151,576.
Приклад 8Б (Сполука Мо24Б). Гідрохлорид 8-Бензоїл-М-((4-охо-2,3-дигідро-4Н-1-бензопіран-3-іл)метил/|-8-азабіцикло|3.2.1|октан-3-метанаміну 1.71г. (6,1 іФ) ммоль) 8-бензоїл-8-азабіциклої|3,2, Цоктан-З-метанамін гідрохлорид, 0,2г (6,3 ммоль) параформальдегіду та ко кілька крапель концентрованої гідрохлоридної кислоти у 10 мл 2-пропанолі вносили у тригорлу колбу з круглим дном, суміш кип'ятили під зворотним холодильником протягом 5 хвилин, 0,78г (5,3 ммоль), додали розчин во 2,З-дигідро-АН-1-бензопіран-4-ону у 1Омл 2-пропанолу та гріли під зворотним холодильником протягом 18 годин.
Суміш охолоджували, а гідрохлорид збирали фільтруванням. Отримали 126г твердої речовини. Т.пл.: 187-18926.
Приклад 9Б (Сполука Мо 29Б). Гідрохлорид (8)-екзо-8-бензіл-М-|(З-метокси-2, 3-д и гідро-1,4-бензодіоксан-2-іл)уметил1-8-азабіцикло|3,2,1|октан-3-метанаміну (1:1). 9Б. 1. (8)-8-метокси-1,4-бензод іоксан-2-метанол Виготовлення цієї сполуки описано у Тес. І ецЦеге (1992) 65 33 6283-6286.
ОБ. 2. (8-метокси-2.3-дигідро-1,4-бензодіоксан-2-іл)уметил|((К)-4-метилбензолсульфонат| До розчину 41Омг
(2,1 ммоль) (5)-8-метокси-1,4-бензодіоксан-2-метанолу в бмл піридину, додали 398мг (2,1 ммоль) 4-метилбензолсульфонілхлориду та перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 20 годин. Суміш виливали у ЗОмл льодяної води та екстрагували двічі по 15мл етилацетату, органічну фазу промивали водним 1
М розчином гідрохлоридної кислоти, потім водним розчином гідрокарбонату натрію, а потім водою та сушили сульфатом натрію. Цей розчин фільтрували, розчинник випарювали під зниженим тиском, залишок переносили у пентан та збирали гумоподібну тверду речовину, промивали її пентаном та сушили. Виділили 405мг сполуки, яку використовували без подальшої очистки на наступному етапі. оБ. З Гідрохлорид 70 (3)-екзо-8-Бензоїл-М-|8З-метокси-2.3-дигідро-1,4-бензодіоксан-2-іл)метилі|-8-азабіцикло|3.2.1|октан-3-метанаміну (17) в інертній атмосфері виготовили суспензію ЗвОмг (1,08 ммоль) (в-метокси-2,3-дигідро-1,4-бензодіоксан-2-іл)уметил|(К)-4-метилбензолсульфонату), 5ЗОМг (2,16 ммоль) 8-бензоїл-8-азабіцикло|3,2,1|октан-3-метанаміну та 180мг (1,3 ммоль) карбонату калію на 5Омл ацетонітрилу та кип'ятили суміш під зворотним холодильником протягом 57 годин.
Розчинник випарювали під зниженим тиском, залишок розчиняли у дихлорметані та воді, органічну фазу відділяли, промивали водою до нейтрального рН та фільтрували, розчинник випарювали під зниженим тиском, а залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю дихлорметану та метанолу 98/2, а потім 95/5. Гідрохлорид виготовили використовуючи 0,1 М розчин гідрохлоридної кислоти у 2-пропанолі. Під кінець виділили 135мг твердої речовини. Т.пл.: 210-2112С, (4) 020 --537 (с-01, Мен).
Приклад 10Б (Сполука МоЗ31Б) Гідрохлорид (3)-екзо-3-Бензоїл-М-|7-хлор-2,3-дигідро-1.4-бензодіоксан-2-іл)метил1-8-азабійикло|3,2, Цоктан-3-метанаміну (1:77). 10Б. 1. (7-хлор-2.3-дигідро-1,4-бензодіоксан-2-іл)уметил (К)-4-метилбензолсульфонат. Виготовлення цієї сполуки описано у патентній заявці УУО 97/03071, с. 42-43. с 10Б. 2. Гідрохлорид 15) -екзо-8-Бензоїл-М-(7-хлор-2.3-дигідро-1,4-бензодіоксан-2-іл)метилі|-8-азабіцикло|3.2.1|октан-3-метанаміну о (17) суспензію 11г (3,1 ммоль) (7-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензодіоксан-2-іл)уметил (К)-4-метилбензолсульфонат/1,5г (6,2 ммоль) 8-бензоїл-8-азабіцикло|3,2,1|октан-З-метанамін та 515мг (3,7 ммоль) карбонату калію у 20мл ацетонітрилу виготовили та кип'ятили під зворотним холодильником протягом 48 («о годин. Розчинник: випарювали під зниженим тиском, залишок розчиняли у дихлорметані та воді, органічну фазу відділяли, промивали до нейтрального рН, сушили сульфатом натрію та фільтрували, фільтрат випарювали під - зниженим тиском, а залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю «ф дихлорметану та етанолу 98/2 та потім 95/5. Гідрохлорид виготовили, використовуючи 0,1 М розчин гідрохлоридної кислоти у 2-лропанолі. Під кінець виділили 23Омг твердої речовини. Т.пл.: 164,5-1670С, (9420 09 --567 (с:01, МеОН). Ів)
Нижченаведені таблиці А та Б ілюструють хімічну будову та фізичні властивості ряду сполук згідно з винаходом. - с . и? 1 (ее) щ» - 50 42)
Ф) іме) 60 б5
Таблиця А
У у є З н с Ї вл 7 (ІВ) сн, 7 ч ї 2 Ізомер Сіль Т.пло (26)
ІА ї Я о | В не: 1:41) 206-208.5 18 А Н і 32ОСЕ,СН, із ДИ В НОЇ 1:11 144-146.5
І П
ЗА К | з-с2 19 В |нс1оі:1/) 213-215 ід й і «Кк Е Н Н.Н В фрумаратз:2| 19084192 '
М 5А ї 4-01 Н,Н| В румарата:ї| 1985199. бА В 3-Сс1 НИНІ В румарате:і! 2109211 7 4,7- (Осн, Я в) ВО |8С1 1:1р 138-141 с зв 8А| 4, 7- ОСИ), | 1-с1 о БО 1нНСІ 1:1| 222.52225 о
І ЗА 4,74 ОС); | 3-ОсН, ОВ |нНСІ 1:11) 213-214.5
І
10ХА|4,7- (ОСЯ,), : 3-сг1 (о! БОКС 1-1 225-228 «о з і1д|4,7-(ОСН,), 3,4-С1, о В фс 110 215-217 їч- 12К 4,2) 3,4 (осн), | 01 В Ср 12:11 134.13 « 13А| 4,7- ОС, іоз-осюусн, 0 ВО НС 1::) 01614163 со зи (ІА|Ї4ИМюСЮВ: СН ЕБ,НІ В о румар?іті 187-159 юю
Геометрична ізоформа кільцевої системи азабіциклооктану показана в колонці "Ізом".
В колонці "Сіль" НСІ означає гідрохлорид, а "Фум" - (Е)-2-бутендіоат чи фумарат, показано співвідношення кислота:основа. «
Нумерація атомів у гетероциклі, що містить М/ та Х надана як орієнтир, в основному до розташування з с замісника М, вона необов'язково підкоряється правилам номенклатури, зокрема, коли Х - група СН» чи СО. . Геометрична ізоформа кільцевої системи азабіциклооктану показана в колонці Ізом". Позначки (К)- та (5)- и? відносяться до атома в позиції 2 2,3-дигідро-1,4-діоксанового кільця.
В колонці "Сіль" НСІ означає гідрохлорид, а "Фум" - (Е)-2-бутендіоат чи фумарат, показано співвідношення КИСПОТа:осНОоВа. с В колонці "Т.пл ("С3" " (4)" означає точку плавлення з розкладанням. Оптичне обертання сполук 29-32 наведено для (с-0,1, Меон). (ее) щ» -1 50 42)
Ф) іме) 60 б5 с Ж й 6 1 ви 2 (тв) ; Як ме| х | н а| «|. м ях | в |івомер 1в| о о |1| нн н н н ши фумарат2 : 1 105-107 70 ?7ві о о |1|| нн н з-осн, н ІН фумарат2 :1 77-85 зві о о |1і нн н з-осн,сЯ, н В фумарат1 :1 126-129 «во о |1| нан н 3-Е н р фумараті :1 132-134 «во о |1ін,н н з-с1 н г фумарат2 : 1 111-116 вв о в) 11 н,н В 3-сн, "и В фумарат?2 : 1 142-146 т7ві о о |1ін,н н а-с1 н р фумарат2:1 206-207 вв о о 1 нН,н н н існ.,1сН, Гн фумарат2 ; 1 130-191 зв о о |1| о н Н н р НС а:1 во-з0 з1ов)| о о 11,90 н з-осн, н р носі 1:1 181-183 118 в) 9) 1 8) н З-осн.сн, н |і нНС1 1:1 192-194 128 а о (1 Ге) н 3-Е н В НОСІ 1:1 206-209: 138 о о |1 о и з-сг3 н в нсі 1:1 з1-109 с
Пере" 13121 31775150 ен сть | тлясо о 148) 0 о о н з-сн, ни ш В неСІ 1:1 213-214 1585 0 о о я 4-Осн, н р НС1 1: 951-119 Ге зо ієв! о о о н 4-С1 н В 123-124 178 о о єв! я 4-СН, ї ГЕ нс1 1:1 217.5-219 - 188 о |з) о з-с21 н 1 В нс1 1:1 217.5-2195 т 1981 ЦЖ О о о 5-Е н н В не 1:1 104-109 с 2081 о о о я н (сн.)аСн, В нс1 1:13 800-115 ю 2ів о о о н 4-сн, (сн,).сн, г нсСі1 1:13 95-112 22вВ о сн, о нн н ки В НСІ1 12:31 | 1248.5-151.5 2зні св. | о о н в ЕТ г: нс1 1:1 в4-104 « дю 24ві СО о о н в й В НС1 1:11 | 187-189 (а) 2 с 2зві со о о т7-сН, ЕН нн |: НС 1: 181-31383.5 хз 258| СО о о з-сн, ни н Й СІ 1:1 189-191 " 278| о о о | 5-осн, н н р нСІ 1:1 122-123 15 2вв о о о 8-Оосн, Н "В р Вс11:1 218.5-229 й 2981 019 о і в-оси, н я (53-В | нсі 1:14 | 1071 (аІд'є -539
Со 211-213 зові| о о о рГра-осн, н п «ск)-ВІ| НС 1:1 ве І іє) 5) - 50 о т СеІхІи|к1 1 1 ж Тен ст КІтясо зів! о о || о 1 2-сї н н (53-В | незоз:з | 161.57167 (відн -569 59 зав о | о фі!) о | 7-с н н Сяр-В | нсі 1:1 73
Ге! а Ем) 3зз3в) о о |1| о | в-осв, -СН, н Я неі к:1 375-175 о з4в| о о 131 о р в-осн, | з-осн,сн, н ІН нс 1:1 іра-і23 во 35вІ о о/і1|о 7-23 з-сн, н В нс 1:1 в- Зо з6ві| о о Ї11ф о з-с1 з-осн, н В нсі к:1 140-335
У о о о 0005-85 н НІ в ща г 15
Сполуки згідно з винаходом фармакологічно тестували, що продемонструвало їх цінність як речовин з 65 терапевтичною активністю.
Дослідження спорідненості до допамінергічних рецепторів типу буд м смугастому тілі щурів
Сполуки перешкоджають зв'язуванню специфічного міченого ліганду, спіперону, (далі позначеного як
І"Ніспіперон і описаного Вгіеу і Іапдег, Ешиг.).Рпагтасої, (1978) 50 283) з Оо-рецепторами, наявними в смугастому тілі щурів.
Використовували самців щурів Зргадцие-Оамеу масою 150-250г. Після обезголовлення мозок видаляли і вирізали смугасте тіло. Тканину розмелювали на млині Роїйгоптм у 50 об'ємах буферу Трис-НСЇ з вмістом 120мм хлориду натрію, мм хлориду калію та доведеному до 7,4 рН (тобто 1О0О0мг свіжої тканини на 5мл).
Гомогенізовану тканину двічі промивали при 4"С, центрифугуючи кожного разу при 40000хд протягом 10 хвилин і ресуспендуючи пелету у охолодженому свіжому буфері. Кінцеву пелету ресуспендували в тому ж об'ємі буферу і 70 додавали аскорбінову кислоту (до кінцевої концентрації 0,195) та паргілін (до кінцевої концентрації 1ОмкМ).
Суміш при 37"С інкубували протягом 10 хвилин.
Зв'язування | ЗНіспіперону (Мем Епдіапі Мисієаг, специфічна активність 20-4ОмКі/ммоль) визначали інкубуванням при 377"С протягом 20 хвилин 100мкл мембранної суспензії з 0,25нМ радіоліганду в кінцевому об'ємі Тмл у присутності чи відсутності досліджуваної сполуки.
Неспецифічне зв'язування визначали у присутності галоперидолу в концентрації 10мкМ. Після інкубування мембрани відділяли фільтруванням на фільтрах М/пайтап СР)/В тм, які промивали двічі по 5 мл охолодженого льодом буферу. Фільтри екстрагували в сцинтиляційній рідині і вимірювали радіоактивність рідинною сцинтиграфією з ефективністю 50-6095. Для кожної досліджуваної сполуки результати виражали як ІК во - розраховану графічним чи математичним способом концентрацію, при якій інгібування зв'язування |"НіІспіперону складає 5095.
Для сполук згідно з винаходом величина ІКсо знаходиться в межах 0,05-2мМкМ.
Дослідження спорідненості до допамінергічних рецепторів типу Рз у бичачому серцевинному хвості (поуаи сацае)
Іп міго визначали спорідненість сполук до отриманих з препаратів мембран бичачого серцевинного хвоста /- ЄМ 29 рецепторів типу Оз, як в основному описано Н.Зпоетакег в Еншг.).Рпагтасої., (1993) 242 1-82. Ге)
В день експерименту бичачі серцевинні хвости (СоПесі Огдапе, Рагіз, Егапсе), що зберігалися при -802С, розморожували та гомогенізували при 4"С в 10 об'ємах буферу (10мм Трис, їмм ЕДТА, рН 7,5 при 257С), використовуючи Роїійгоптм (позиція 5, З0с). Гомогенат центрифугували при 2500хд протягом 1 хвилини (центрифуга Роїйгоптм, опоряджена ротором 5534). Верхній шар збирали та центрифугували при ЗбО0Охд ее, протягом 15 хвилин, пелету промивали ресуспензуван-ням в 10 об'ємах буферу, гомогенізацією та - центрифугуванням, а кінцеву пелету суспендували в 10 об'ємах буферу та попередньо інкубували при 377С протягом 10 хвилин. т
Гомогенат центрифугували при З35000хд протягом 15 хвилин, пелету ресуспендували в інкубаційному буфері с (50мм ГЕПЕС, 1мм ЕДТА, 5ОмкМ в8-гідроксихіноліну, 0,00595 аскорбінової кислоти, рН 7,5 при 25"С) в пропорції
Зо 10Омг вихідної тканини на мл. о 15О0мкл суспензії мембран інкубували при 23"С протягом 60 хвилин в пробірках у присутності 0,8нМ
І'НІ7-ОН-ОРАТ (специфічна активність 120-160мКі/ммоль, Атегепаттм) у кінцевому об'ємі 1мл інкубаційного буферу з вмістом 0,2мкМ гідрохлориду золпідему та 1 мг альбуміну бичачої сироватки у присутності чи « 20 відсутності досліджуваної сполуки. Інкубування зупиняли фільтруванням на Вгапдег Нагмевзіег М-48 м, ш-в с використовуючи фільтри МУпайтап СЕ/Втм, попередньо оброблені 0,195 альбуміном бичачої сироватки протягом . ЗО хвилин. Після розбавлення 4мл буферу (5Омм Трис, 120мм хлориду натрію, 5мММ, рН 7,4 при 257С) кожного а реакційного середовища пробірки промивали двічі 4 мл цього буферу.
Фільтри розрізали та сушили в шафі при 1207С протягом 10 хвилин, радіоактивність вимірювали рідинною спектрометрією. Неспецифічне зв'язування визначали у присутності допаміну в концентрації ТмкМ. Для кожної с концентрації досліджуваної сполуки розраховували процент інгібування специфічного зв'язування
І'НІ7-ОН-ОРАТ, після чого визначали ІКсо - концентрацію, при якій інгібування зв'язування складає 5095. со Для сполук згідно з винаходом величина ІКсо знаходиться в межах 0,01-2мкМ. ьч Дослідження спорідненості до серотонінергічних рецепторів типу 5-НТ ід. -1 50 Сполуки перешкоджають зв'язуванню специфічного міченого ліганду
ІНІ-8-гідрокси-2-ди-я-пропіламінотетралін. (І ЗНІ-3-ОН-ОРАТ, описано Соліап еї аї., Майшге, (1983) 305 140) з 4) 5-НТд-рецепторами, наявними в гіпокампусі щурів.
Використовували самців щурів Зргадцие-Оамеу масою 160-200г. Після обезголовлення мозок видаляли і вирізали гіпокампус. Тканину розмелювали на млині ОКга-ТиггахРоїйгоп протягом З0Ос при половинній швидкості у 10 об'ємах буферу Трис-НСЇІ з доведеним гідрохлоридною кислотою до 7,4 рН (тобто 100Омг свіжої тканини на о мл). Гомогенізовану тканину двічі промивали при 4"С, центрифугуючи кожного разу при 48000х9 протягом 10 хвилин і ресуспендуючи пелету у охолодженому свіжому буфері. Кінцеву пелету ресуспендували в буфері до іме) кінцевої концентрації вихідної тканини 5бОмг на мл буферу при 50мММ. Суміш при 37"С інкубували протягом 10 хвилин. 60 Зв'язування з 1нНМ ІН)-8-ОН-ОРАТ визначали інкубуванням при 377С протягом 20 хвилин 5Омкл мембранної суспензії з 0,25НМ радіоліганду в кінцевому об'ємі 250мкл буферу з вмістом 1ОмкМ паргіліну та ЗмкМ пароксетину. Після інкубування при 377"С протягом 20 хвилин мембрани відділяли фільтруванням на фільтрах
МУпайтап СБ/Втм, які промивали тричі по бмл охолодженого льодом буферу. Фільтри екстрагували в сцинтиляційній рідині і вимірювали радіоактивність рідинною сцинтиграфією. Специфічне зв'язування бо ІНІ-8-ОН-ОРАТ визначали як величину залишкової радіоактивності на фільтрі і яка може бути інгібована співінкубуванням з 10мкМ гідроксит-риптаміну. При концентрації 1нМ (| НІ-8-ОН-ОРАТ специфічне зв'язування складало 9095 загальної радіоактивності на фільтрі.
Для кожної концентрації досліджуваної сполуки розраховували процент інгібування специфічного зв'язування
ІЗНІВ-ОН-ОРАТ, після чого визначали ІКео - концентрацію, при якій інгібування зв'язування складає 5095.
Для сполук згідно з винаходом величина ІКсо знаходиться в межах 0,1-500НМ.
Дослідження спорідненості до серотонінергічних рецепторів типу 5-Н од.
Для сполук згідно з винаходом також визначали іп міго здатність перешкоджати зв'язуванню спіперону на серотонінергічних рецептора типу 5-НТ»од кори головного мозку щурів. 70 Для цього досліду видаляли мозок щурів і вирізали з нього кору та гомогенізували при 0"С в 10 об'ємах суміші з вмістом на літр 50 ммоль буферу Трис/НСІ, рН 7,4, 120 ммоль хлориду натрію та 5 ммоль хлориду калію. Гомогенну суміш центрифугували при 40000хд протягом 10 хвилин, пелету відділяли та двічі промивали суспендуванням в тій же буферній суміші, гомогенізацією та центрифугуванням, а кінцеву пелету. Кінцеву пелету розбавляли в тій же буферній суміші в пропорції 10Омг вологої тканини на 1 мл буферу.
Тканину далі попередньо інкубували при 37"С протягом 10 хвилин у присутності 1Омкмоль/л паргіліну, а потім при 37"С протягом 20 хвилин у присутності 0О,Знмоль/л | ЗНІспіперону (специфічна активність 15-3ОмКі/ммоль) та досліджуваної сполуки.
Мембрани відділяли фільтруванням, використовуючи фільтри УУпайтап СБ/В тм і промивали двічі бмл холодного буферу.
Для оцінки активності сполук будували криву залежності проценту інгібування зв'язування | ЗНіІспіперону від концентрації заміщувального лікарняного засобу, після чого графічно визначали ІК 5о - концентрацію, при якій інгібування зв'язування складає 50965.
Специфічне зв'язування визначали як зв'язування при заміщенні 10О0мкмоль/л 5-НТ.
Для сполук згідно з винаходом величина ІКсо знаходиться в межах 0,02-5мМкМ. с
Результати дослідження свідчать, що сполуки згідно з винаходом мають сильну спорідненість до Го) допамінергічних рецепторів типу О» та Оз та серотонінергічних рецепторів типу 5-НТд та 5-НТ»од. Ці результати підтверджують, що сполуки можна використовувати для лікування хвороб та патологій, асоційованих з дисфункцією допамінергічного та серотонінергічного переносу, зокрема, допамінергічних рецепторів типу бота Оз та серотонінергічних рецепторів типу 5-НТ А та 5-НТод. ее,
Тому їх можна використовувати для лікування психозів, зокрема, шизофренії (дефіцитної чи продуктивної ї- форми), викликаних нейролептиками гострих чи хронічних екстрапірамідальних симптомів, для лікування різних форм тривожності нападів паніки, фобій, примусово-нав'язливих розладів, різних форм депресії, обумовлених в залежністю від алкоголю чи відвиканням від нього розладів, розладів сексуальної поведінки, харчових розладів Ге) та мігрені.
Наприкінці, їх можна застосовувати у будь-якій прийнятній для перорального та парентерального о застосування формі у сполученні з будь-якими придатними наповнювачами та у дозах, що забезпечують добову дозу від 1 до 100Омг.
Claims (5)
- «Формула винаходу -с "» 1. Сполука у формі чистого геометричного ізомеру або суміші таких ізомерів, яка відповідає загальній " формулі (І) (0 о | ї (ее) в) ї ЗК 2 -ю Кк ши в якій ОО представляє А) 2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл загальної формули (А) ; (А) У о К- о В) або гетероциклічну групу загальної формули (В) х (В) 60 Фа й Ан, в якій М - атом гідрогену чи галогену, (С4-Сз)алкіл або один чи два (С.4-Сз)алкоксили,65 кожний з МУ та Х, відповідно, представляє два атоми оксигену, або атом оксигену та групу СН», або групу СН» та атом оксигену, або атом оксигену та групу СО,п-Очи 1, К - пропіл, коли Ш - 2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл загальної формули (А), або атом гідрогену чи (С.і-Сз)алкіл, коли І - гетероциклічна група загальної формули (В), М - один чи більше атомів або груп, що вибрані з гідрогену, галогену, (С4-Сз)алкілу та (С41-Сз)алкоксилу, а 7 - два атоми гідрогену чи атом оксигену.
- 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що відповідає загальній формулі (ІА) У | ; (ІА) т М І: ці т 2 сн, в якій М, М та 7 визначено в п. 1.
- 3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що відповідає загальній формулі (ІВ) ; (ІВ) У М х -- 7 М С ин. Кк с о в якій М, МУ, Х, У та 7 визначено в п. 1.
- 4. Лікарський засіб, який відрізняється тим, що складається зі сполуки за будь-яким з пп. 1-3.
- 5. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що включає сполуку за будь-яким з пп. 1-3 у сполученні з наповнювачем. «о Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних - мікросхем", 2003, М 8, 15.08.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і «г науки України. с ІС в) ші с ;» 1 (ее) щ» - 50 42) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9712580A FR2769628B1 (fr) | 1997-10-09 | 1997-10-09 | Derives de n-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-n-propyl-8- azabicyclo[3.2.1.]octane-3-methanamine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR9712583A FR2769629B1 (fr) | 1997-10-09 | 1997-10-09 | Derives de 8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-methanamine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| PCT/FR1998/002137 WO1999019325A1 (fr) | 1997-10-09 | 1998-10-07 | Derives de 8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-methanamine en tant que ligands des recepteurs de dopamine d2 et d3 et de serotonine 5ht1a et 5ht2 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA58476C2 true UA58476C2 (uk) | 2003-08-15 |
Family
ID=26233854
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000041930A UA58476C2 (uk) | 1997-10-09 | 1998-07-10 | Похідні 8-азабіцикло[3.2.1]октан-3-метанаміну, фармацевтична композиція та лікарський засіб |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6221879B1 (uk) |
| EP (1) | EP1021442B1 (uk) |
| JP (1) | JP4505135B2 (uk) |
| KR (1) | KR20010015717A (uk) |
| CN (1) | CN1140526C (uk) |
| AR (1) | AR017300A1 (uk) |
| AT (1) | ATE212631T1 (uk) |
| AU (1) | AU746935B2 (uk) |
| BG (1) | BG64859B1 (uk) |
| BR (1) | BR9812752A (uk) |
| CA (1) | CA2305468C (uk) |
| CO (1) | CO5011097A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ290679B6 (uk) |
| DE (1) | DE69803689T2 (uk) |
| DK (1) | DK1021442T3 (uk) |
| EE (1) | EE04347B1 (uk) |
| ES (1) | ES2171306T3 (uk) |
| HK (1) | HK1029108A1 (uk) |
| HU (1) | HUP0102086A3 (uk) |
| IL (2) | IL135520A0 (uk) |
| NO (1) | NO325170B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ503829A (uk) |
| PL (1) | PL186998B1 (uk) |
| PT (1) | PT1021442E (uk) |
| RU (1) | RU2203281C2 (uk) |
| SI (1) | SI1021442T1 (uk) |
| SK (1) | SK283080B6 (uk) |
| TR (1) | TR200000942T2 (uk) |
| TW (1) | TW444014B (uk) |
| UA (1) | UA58476C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999019325A1 (uk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6689806B1 (en) | 1999-03-24 | 2004-02-10 | Sugen, Inc. | Indolinone compounds as kinase inhibitors |
| US6878733B1 (en) | 1999-11-24 | 2005-04-12 | Sugen, Inc. | Formulations for pharmaceutical agents ionizable as free acids or free bases |
| ATE520659T1 (de) * | 2004-10-14 | 2011-09-15 | Abbott Gmbh & Co Kg | Zur behandlung von auf die modulation des dopamin-d3-rezeptors ansprechenden erkrankungen geeignete azabicycloheptylverbindungen |
| MX2007009783A (es) | 2005-02-17 | 2007-08-22 | Wyeth Corp | Derivados de indol, benzotiofeno, benzofurano e indeno cicloalquilfusionados. |
| AU2011225095C1 (en) | 2010-03-11 | 2017-01-19 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | N-Acyl cyclic amine derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof |
| CN112500301B (zh) | 2014-12-09 | 2024-02-13 | 以西结·戈兰 | 放纵行为调节剂 |
| US11528924B2 (en) | 2014-12-09 | 2022-12-20 | Clearmind Medicine, Inc. | Alcoholic beverage substitutes |
| KR102128782B1 (ko) | 2018-09-20 | 2020-07-01 | 한양대학교 에리카산학협력단 | 트로페인(Tropane) 알칼로이드 화합물 및 순차적 산화반응을 이용한 이의 제조방법 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5592384A (en) * | 1978-12-30 | 1980-07-12 | Beecham Group Ltd | Compound having pharmacological activity |
| IL59004A0 (en) | 1978-12-30 | 1980-03-31 | Beecham Group Ltd | Substituted benzamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4350691A (en) * | 1979-12-20 | 1982-09-21 | Beecham Group Limited | Certain azabicyclocarboxamides and compositions containing same |
| US4910302A (en) * | 1988-12-19 | 1990-03-20 | American Home Products Corporation | Psychotropic polycyclic imides |
| FR2659323B1 (fr) | 1990-03-07 | 1992-06-12 | Synthelabo | Derives de 4-(aminomethyl) piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR2681320B1 (fr) * | 1991-09-12 | 1994-01-14 | Synthelabo | Derives de n-(4,7dimethoxyindan-2-yl)-1-(phenylcarbonyl)-n-propyl-piperidine-4-methanamine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR2681325B1 (fr) * | 1991-09-16 | 1993-12-17 | Fabre Medicament Pierre | Derives de l'aminomethyl-4 piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| DE4135474A1 (de) * | 1991-10-28 | 1993-04-29 | Bayer Ag | 2-aminomethyl-chromane |
| FR2702211B1 (fr) * | 1993-03-04 | 1995-06-02 | Pf Medicament | Nouveaux dérivés de la phénoxy-2 éthylamine, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
-
1998
- 1998-07-10 UA UA2000041930A patent/UA58476C2/uk unknown
- 1998-10-06 AR ARP980104978A patent/AR017300A1/es active IP Right Grant
- 1998-10-07 ES ES98947615T patent/ES2171306T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-07 CZ CZ20001278A patent/CZ290679B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-10-07 DE DE69803689T patent/DE69803689T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-07 PL PL98339764A patent/PL186998B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-10-07 AU AU94468/98A patent/AU746935B2/en not_active Ceased
- 1998-10-07 CA CA002305468A patent/CA2305468C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-07 SK SK504-2000A patent/SK283080B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-10-07 PT PT98947615T patent/PT1021442E/pt unknown
- 1998-10-07 WO PCT/FR1998/002137 patent/WO1999019325A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1998-10-07 HU HU0102086A patent/HUP0102086A3/hu unknown
- 1998-10-07 IL IL13552098A patent/IL135520A0/xx active IP Right Grant
- 1998-10-07 EE EEP200000207A patent/EE04347B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-07 KR KR1020007003811A patent/KR20010015717A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-10-07 JP JP2000515897A patent/JP4505135B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-07 CN CNB988119404A patent/CN1140526C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-07 BR BR9812752-7A patent/BR9812752A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-10-07 NZ NZ503829A patent/NZ503829A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-10-07 US US09/529,077 patent/US6221879B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-07 TR TR2000/00942T patent/TR200000942T2/xx unknown
- 1998-10-07 SI SI9830132T patent/SI1021442T1/xx unknown
- 1998-10-07 RU RU2000109298/04A patent/RU2203281C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-10-07 EP EP98947615A patent/EP1021442B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-07 DK DK98947615T patent/DK1021442T3/da active
- 1998-10-07 AT AT98947615T patent/ATE212631T1/de active
- 1998-10-08 CO CO98058540A patent/CO5011097A1/es unknown
- 1998-10-08 TW TW087116738A patent/TW444014B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-06 IL IL135520A patent/IL135520A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-07 BG BG104309A patent/BG64859B1/bg unknown
- 2000-04-07 NO NO20001810A patent/NO325170B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 HK HK00107648A patent/HK1029108A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2022203948B2 (en) | Apoptosis-Inducing Agents | |
| US5534520A (en) | Spiro compounds containing five-membered rings | |
| TW308594B (uk) | ||
| JP4898062B2 (ja) | アザ二環式カルバメートおよびアルファ−７ニコチン性アセチルコリンレセプターアゴニストとしてのその使用 | |
| CN106831722B (zh) | 稠合杂环化合物、其制备方法、药物组合物和用途 | |
| CA3149900A1 (en) | Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same | |
| US20090239874A1 (en) | Pyrido[3,2-e]pyrazines, their use as inhibitors of phospohodiesterase 10, and processes for preparing them | |
| JPH05508858A (ja) | コリン作動剤としての新規なスピロ―イソキサゾリジン誘導体 | |
| AU2001262257A1 (en) | Azabicyclic carbamates and their use as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor agonists | |
| CA2975973C (en) | Amide compounds as 5-ht4 receptor agonists | |
| UA111963C2 (uk) | ПОХІДНІ (1,2,4)ТРИАЗОЛО[4,3-a]ХІНОКСАЛІНУ ЯК ІНГІБІТОРИ ФОСФОДІЕСТЕРАЗ | |
| CA3024320A1 (en) | Novel cyclosporin derivatives and uses thereof | |
| SK282944B6 (sk) | Tavené tropánové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
| EP3544606B1 (en) | Psychotropic agents and uses thereof | |
| UA58476C2 (uk) | Похідні 8-азабіцикло[3.2.1]октан-3-метанаміну, фармацевтична композиція та лікарський засіб | |
| EP2178882B1 (en) | Benzenesulfonyl-chromane, thiochromane, tetrahydronaphthalene and related gamma secretase inhibitors | |
| JP2007506682A (ja) | ４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロベンゾフロ［３ａ，３，２］［２］ベンゾアゼピンの新誘導体、それらの製法及び医薬の製造におけるそれらの使用 | |
| CA3152590A1 (en) | Crf receptor antagonists and methods of use | |
| TW215090B (uk) | ||
| CA3223641A1 (en) | Sulfoximine compound and use thereof | |
| JP6347830B2 (ja) | ピラジノ［１，２−ａ］インドール化合物、その調製および医薬としての使用 | |
| US6780860B2 (en) | Azabicyclylmethyl derivatives of 7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalene as 5-ht1a antagonists | |
| CZ326898A3 (cs) | Deriváty 3-[(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl]-8-a-zabicyklo[3,2,1]oktanu, způsoby jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který tyto deriváty obsahuje | |
| CZ2002896A3 (cs) | Thienoisoxazolyl-fenoxyethyl- a propylderiváty a jejich pouľití jako antagonistů D4 | |
| MXPA00003414A (en) | 8-azabicyclo [3.2.1]octane-3-methanamine derivatives as ligands of d2 and d3 dopamine and 5ht1a and 5ht2 serotonin receptors |