UA123032C2

UA123032C2 - Амінотриазолопіридинові сполуки та їхнє застосування у лікуванні раку

Info

Publication number: UA123032C2
Application number: UAA201907754A
Authority: UA
Inventors: Моріс Реймонд Верскойл Фінлей; Морис Реймонд Верскойл Финлей; Фредерік Вулф Ґоулдберґ; Фредерик Вулф Гоулдберг; Аттілла Кван Цуей Тінґ; Аттилла Кван Цуей Тинг
Original assignee: Астразенека Аб
Priority date: 2016-12-20
Filing date: 2017-12-19
Publication date: 2021-02-03
Also published as: RS61701B1; JP2020504107A; CA3046339A1; ZA201904695B; MA47079B1; BR112019012217A2; CY1124239T1; ES2867274T3; US20180194782A1; MY183036A; EA037745B1; NI201900062A; US20240124492A1; DOP2019000168A; US20200048281A1; US11746118B2; US20220041625A1; TWI776835B; DK3558997T3; AU2017384388A1

Abstract

Винахід стосується сполук формули (І) (І) та їхніх фармацевтично прийнятних солей, де R1 і R2 мають будь-яке зі значень, визначених у даному документі. Винахід також стосується застосування таких сполук та їхніх солей для лікування або попередження захворювання, опосередкованого DNA-PK, у тому числі раку. Винахід додатково стосується фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки і солі; наборів, які містять такі сполуки і солі; способів одержання таких сполук і солей; проміжних сполук, придатних в одержанні таких сполук і солей; і способів лікування захворювання, опосередкованого DNA-PK, у тому числі раку, із застосуванням таких сполук і солей.

Description

та їхніх фармацевтично прийнятних солей, де В' і К? мають будь-яке зі значень, визначених у даному документі. Винахід також стосується застосування таких сполук та їхніх солей для лікування або попередження захворювання, опосередкованого ОМА-РК, у тому числі раку.

Винахід додатково стосується фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки ії солі; наборів, які містять такі сполуки і солі; способів одержання таких сполук і солей; проміжних сполук, придатних в одержанні таких сполук і солей; і способів лікування захворювання, опосередкованого ОМА-РК, у тому числі раку, із застосуванням таких сполук і солей. а щі в хх й їх Ко х ї Я жен ВУ ; І і х шен нь и

Н :

Опис ов цілому стосується заміщених амінотриазолопіридинових сполук і їхніх фармацевтично прийнятних солей. Дані сполуки і їхні фармацевтично прийнятні солі селективно модулюють ДНК-залежну протеїнкіназу ("ОМА-РК") і, отже, опис також стосується застосування таких сполук і їхніх солей для лікування або попередження захворювання, опосередкованого ОМА-РК, в тому числі раку. Опис додатково стосується кристалічних форм сполук, які являють собою заміщені амінотриазолопіридинові сполуки і їхні фармацевтично прийнятні солі; фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки і солі; наборів, які містять такі сполуки і солі; способів одержання таких сполук і солей; проміжних сполук, придатних для одержання таких сполук і солей; і способів лікування захворювання, опосередкованого ОМА-РК, у тому числі раку, із застосуванням таких сполук і солей.

Передумови створення винаходу

ОМА-РК являє собою комплекс ядерної серин-треонінової протеїнкінази, який складається з каталітичної субодиниці ЮОМА-РКсо5 і гетеродимера білків Ки (Ки70/Ки80). ОМА-РК грає вирішальну роль у репарації двониткових розривів (058) ДНК, яка сприяє підтримці цілісності геному, і в процесі М(0))-рекомбінації що приводить до досить різноманітного репертуару антитіл/муноглобулінів і рецепторів Т-клітин, що виявляють у випадку В- і Т-клітин відповідно.

ОМА-РК також залучена в цілий ряд інших біологічних процесів, у тому числі модуляцію структури хроматину, підтримку довжини теломер, регуляцію транскрипції і відповідь на реплікативний стрес (Зтійй апа даскзоп, 1999; (зоосаміп апа Кпиазеп, 2014).

О5В ДНК вважаються найбільш смертельними формами пошкоджень, які можуть зустрічатися в клітинах. Щоб протидіяти серйозним загрозам, утворюваним наявністю ЮО5В ДНК, в еукаріотичних клітинах сформувалось декілька механізмів для здійснення їхньої репарації. У вищих еукаріотів домінувальним механізмом є негомологічне з'єднання кінців ДНК (МНЕ). Воно являє собою шлях репарації О5В, який піддається помилкам, що передбачає безпосереднє лігування розірваних кінців ОЗВ, який відбувається під час усіх фаз клітинного циклу, і переважно застосовується під час ранніх фаз 1/5, де немає сестринської хроматиди, яка є матрицею (Напіегоде апа ЗсиПШу, 2009). У цьому полягає відмінність від другого основного шляху репарації О5В, який являє собою гомологічну рекомбінацію (НК), яка відбувається в основному в фазах с2/М клітинного циклу, якщо є пошкоджені сестринські хроматиди (Зап Ріїрро еї аї.,

Зо 2008). Інші механізми, які зумовлюють вибір МНЕ.) або НК у випадку репарації О5В, визначені не повністю, незважаючи на те, що репарація тупих кінців ДНК, що були піддані мінімальній обробці, здійснюється за допомогою МНЕ), тоді як усікання 3'-кінця є необхідним для здійснення

НВ (Зутіпдюп апа Сашіег, 2011). Усікання кінця контролюється взаємодією ВЕСА! і 53ВРІ1, при цьому 53ВР1 сприяє проходженню МНЕ.) шляхом пригнічення усікання кінця (Езсгібапо-Оіа? єї а!., 2013).

МНЕ» ініціюється за допомогою розпізнавання і зв'язування розірваних кінців ДНК за допомогою кільцеподібного гетеродимера Ки70/Ки80 з наступним рекрутингом ОМА-РКс5 за допомогою її взаємодії з Ки ії ДНК. Рекрутинг ОМА-РКсз5 сприяє переміщенню гетеродимера Ки у дуплекс ДНК, що дозволяє ОМА-РКс5 служити як зв'язувальний елемент для розірваних кінців

ДНК ії запобігати руйнуванню екзонуклеазами (Уоо апа Бупап, 1999). Зв'язування з ДНК сприяє активації каталітичної активності ОМА-РКс5. Можливо найбільш важливим субстратом ОМА-РК є сама субодиниця кінази, оскільки аутофосфорилювання є критично важливим для регуляції обробки кінця ДНК, інактивації ферменту і дисоціації комплексу (Спап еї аї., 2002). Найбільш добре вивченими сайтами аутофосфорилювання є бег2056 і Тпг2609 (оидіав еї аї., 2002).

ОМА-РКсе5 забезпечує фосфорилювання і змінює активність широкого діапазону субстратів, які опосередковують МНЕ), у тому числі Агіетів, Ки70, Ки80 і ДНК-лігази 4 (Ммеаї апа Меек, 2011); вона також фосфорилює 5ег139 у варіанті гістону Н2АХ (уНгАХ); що є добре відомим маркером двониткових розривів ДНК (Ап еї а!., 2010).

Двониткові розриви можуть виникати ендогенно за допомогою продукування активних форм кисню під час метаболізму або за допомогою М(0)9-рекомбінації під час диференціювання в імунній системі, і екзогенно за допомогою іонізувального випромінювання, лікарських засобів на основі радіоміметичної речовини, таких як блеоміцин, і інгібіторів топоізомерази ЇЇ, таких як етопозид і доксорубіцин. Отже, інгібітори ОМА-РК, імовірно, збільшують здатність таких засобів зумовлювати летальний кінець. Інгібітори ЮМА-РК також можуть бути ефективні як окремі засоби у випадку пухлин з високими ендогенними рівнями пошкодження ДНК, отриманого в результаті дефектів інших шляхів репарації ДНК, таких як НК і репарації неспарених основ.

Наприклад, було показано, що інгібітори ОМА-РК є ефективними як окремі засоби проти видів лімфоми з дефектом АТМ (Кіабіп5Ка еї аї!., 2013). АТМ важлива у репарації НЕ, і якщо ракові клітини мають дефіцит АТМ, то клітини є "залежними" від МНЕ.) для забезпечення їхнього бо виживання. Взаємодія за типом синтетичних леталей також була продемонстрована між ОМА-

РК ї М5НІЗ (Оейеїп еї аї., 2014). ОМА-РК є представником сімейства протеїнкіназ, що являють собою кіназу, споріднену з фосфатидилінозитол-З-кіназою (РІКК), і інгібітори ОМА-РК більш раннього покоління, такі як МО702б6, МО7441, КО-0060648 і СС-115, страждають від слабкої селективності щодо інших представників сімейства РІКК. Проте такі сполуки продемонстрували терапевтичний потенціал щодо цілеспрямованого впливу на ОМА-РК згідно з відомими механізмами дії білка ОМА-РК. Наприклад, МО7026 і КО-0060648 можуть посилювати цитотоксичність інгібіторів топоїзомерази І! (УМійтоге еї аї, 2004; Мипск еї аї., 2012), і МО7441 посилював ефект іонізувального випромінювання в моделях раку молочної залози (Сіз7ем/»5кКі єї аі!., 2014). Інші варіанти застосування інгібіторів ЮМА-РК в онкології можуть включати цілеспрямований вплив на пухлини з високими рівнями реплікаційного стресу (іп еї аї., 2014;

АзППеу еї а!., 2014; Виї55оп еї аї., 2015) або як монотерапія, або в комбінації з іншими засобами, такими як інгібітори М/ее1т, АТЕ або СНК, або у вигляді комбінованої терапії з ендокринними засобами у разі раку передміхурової залози (Соодулп еї аїЇ., 2013) ії раку молочної залози (Медипіапіп еї а)ї., 2010).

Відповідно, існує необхідність в інгібіторах ОМА-РК, які є селективними, демонструють хорошу біодоступність і придатні для введення дози.

Стислий опис винаходу

Стисло, уданому описі, окрім того, описана сполука формули (І), брннці Ме

М і (), або її фармацевтично прийнятна сіль, де

В' являє собою циклогексильне, тетрагідрофуранільне або оксанільне кільце, кожне з яких необов'язково заміщене однією або декількома групами, вибраними з гідроксилу, метокси і метилу; і

В2 являє собою водень або метил.

Окрім того, у даному описі також описана фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше один фармацевтично прийнятний розріджувач або носій.

Окрім того, у даному описі також описані сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в терапії.

Зо Окрім того, у даному описі також описані сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку.

Окрім того, у даному описі також описані сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для виготовлення лікарського препарату для лікування раку.

Окрім того, у даному описі також описаний спосіб лікування раку у теплокровної тварини, що потребує такого лікування, який включає введення вказаній теплокровній тварині терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі.

Стислий опис графічних матеріалів

На Фіг. 1 показані результати ХКРО для форми А 7-метил-2-((7-метил-/1,2,4|гриазоло|1,5- а|піридин-б-іл)аміно)-9-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону (сполука А, приклад 3).

На Фіг. 2 показані результати О5С для форми А 7-метил-2-((7-метил-/1,2,4)|гриазоло|1,5- а|піридин-б-іл)аміно)-9-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону (сполука А, приклад 3).

На Фіг. З показані результати ХКРО для форми А 9-((15, 45)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)- 7-метил-2-((7-метил-|(1,2,4|гриазоло|1,5-а|піридин-б-іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону (сполука В, приклад 10).

На Фіг. 4 показані результати О5С для форми А 9-(15, 45)-4-гідрокси-4-метилциклогексилу)- 7-метил-2-((7-метил-|(1,2,4|гриазоло|1,5-а|піридин-б-іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону (сполука В, приклад 10).

На Фіг. 5 показані дані щодо пригнічення росту пухлини на мишачій моделі з ксенотрансплантатом пухлини за допомогою 7-метил-2-((7-метил-|1,2,4|гриазоло|1,5-а|піридин- б-іл)аміно)-9-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону (сполука А, приклад 3) в комбінації з олапарибом.

На Фіг. 6 показані дані щодо активності іп міо 7-метил-2-(7-метил-/1,2,4)|гриазоло|1,5- а|піридин-б-іл)аміно)-9-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону (сполука А, приклад 3) в комбінації з А2Об6738, який являє собою інгібітор АТК. На Фіг. 7 показані дані щодо активності іп міго 7-метил-2-((7-метил-/(1,2,4|Ітриазоло|1,5-а|піридин-6-іл)аміно)-9-(тетрагідро-2 Н- піран-4-іл)-7,9-дигідро-8Н-пурин-8-ону (сполука А, приклад 3) в комбінації з А2О0156, який являє собою інгібітор АТМ.

Опис ілюстративних варіантів здійснення

Багато варіантів здійснення даного винаходу докладно представлені в описі та будуть зрозумілі читачу-фахівцю у даній галузі. Даний винахід не має інтерпретуватися обмеженим будь-яким(будь-якими) певним(певними) варіантом(варіантами) його здійснення.

У першому варіанті здійснення передбачені сполука формули (І),

У Б й к Я . б де МОУ а а

М і

І (), або її фармацевтично прийнятна сіль, де

В' являє собою циклогексильне, тетрагідрофуранільне або оксанільне кільце, кожне з яких необов'язково заміщене однією або декількома групами, вибраними з гідроксилу, метокси і метилу, і

В2 являє собою водень або метил.

Термін "циклогексильне кільце" стосується карбоциклічного кільця, яке містить шість атомів вуглецю та не містить гетероатомів. 1-Метоксициклогекс-4-ильні групи і 4-етоксициклогекс-1- ильні групи характеризуються однаковою структурою, показаною нижче. мес з о п

Цис-1-метоксициклогеко-4-ильна група відповідає цис-4-метоксициклогеко-і-илу та характеризується наступною структурою:

Ме З І .

Такі ж правила застосовні до інших циклогексильних груп, наприклад, 1-гідроксициклогекс-4-

Зо ильних груп і 4-гідроксициклогекс-1-ильних груп.

Термін "тетрагідрофуранільне кільце" включає тетрагідрофуран-з-іл, структура якого показана нижче.

Тетрагідрофуран-3-іл

Термін "оксанільне кільце" включає оксан-З-ільні і оксан-4-ільні групи, структури яких показані нижче.

г: я ек ГО: як веч и в вч й

Оксан-4-іл Оксан-3-іл

У наведених вище структурах пунктирна лінія вказує положення зв'язування з відповідною групою.

Оксанільне кільце також може згадуватися як тетрагідропіранільне кільце. Подібним чином, оксан-4-ільне кільце може згадуватися як тетрагідропіран-4-ільне кільце, їі оксан-3-ільне кільце може згадуватися як тетрагідропіран-3-ільне кільце.

У разі використання терміну "необов'язково" мається на увазі, що наступна ознака може існувати або може не існувати. Відповідно, застосування терміну "необов'язково" включає випадки, коли ознака представлена, а також випадки, коли ознака не представлена. Наприклад, група, "необов'язково заміщена однією метоксигрупою", включає групи з замісником, який являє собою метокси, і без нього.

Термін "заміщений" означає, що один або декілька атомів водню (наприклад, 1 або 2 атоми водню або, як альтернатива, 1 атом водню) в позначеній групі замінені вказаним(вказаними) замісником(замісниками) (наприклад, 1 або 2 замісниками або, як альтернатива, 1 замісником), за умови, що будь-який(будь-які) атом(атоми), що несе(несуть) замісник, зберігає(зберігають) допустиму валентність. Комбінації замісників охоплюють тільки стійкі сполуки і стійкі синтетичні проміжні сполуки. Термін "стійкий" означає, що відповідна сполука або проміжна сполука є достатньо стійкими для виділення та мають застосовність або як синтетична проміжна сполука, або як засіб, що має потенційну терапевтичну користь. Якщо група не описана як "заміщена" або "необов'язково заміщена", її слід розглядати як незаміщену (тобто жоден з атомів водню в зазначеній групі не був замінений).

Термін "фармацевтично прийнятний" застосовується для указания того, що об'єкт (наприклад, сіль, лікарська форма, розріджувач або носій) є придатним для застосування щодо пацієнтів. Ілюстративний перелік фармацевтично прийнятних солей можна знайти в Напароок ої РНнаптасецшіїіса! Зав: Ргорепієвз, ЗеЇІесіоп апа Ове, Р. Н. еїапіІ апа С с. УУептшй, еайогв,

МУвіпнеіт/2Сігісп:УМПеу-МСНЛ/НСА, 2002. Придатною фармацевтично прийнятною сіллю сполуки формули (І) є, наприклад, сіль приєднання кислоти. Сіль приєднання кислоти сполуки формули (І) може бути утворена шляхом приведення в контакт сполуки з придатною неорганічною або органічною кислотою в умовах, відомих фахівцю. Наприклад, сіль приєднання кислоти може бути утворена із застосуванням неорганічної кислоти, вибраної з групи, яка складається з хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти та фосфорної кислоти. Сіль приєднання кислоти також може бути утворена із застосуванням органічної кислоти, вибраної з групи, яка складається з трифтороцтової кислоти, лимонної кислоти, малеїнової кислоти, щавлевої кислоти, оцтової кислоти, мурашиної кислоти, бензойної кислоти, фумарової кислоти, бурштинової кислоти, винної кислоти, молочної кислоти, піровиноградної кислоти, метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти та пара- толуолсульфонової кислоти.

Таким чином, в одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, де фармацевтично прийнятна сіль являє собою сіль хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, трифтороцтової кислоти, лимонної кислоти, малеїнової кислоти, щавлевої кислоти, оцтової кислоти, мурашиної кислоти, бензойної кислоти, фумарової кислоти, бурштинової кислоти, винної кислоти, молочної кислоти, піровиноградної кислоти, метансульфокислоти, бензолсульфокислоти або лара-толуолсульфокислоти. В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, де фармацевтично прийнятна сіль являє собою сіль трифтороцтової кислоти, мурашиної кислоти або метансульфонової кислоти. В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, де фармацевтично прийнятна сіль являє собою сіль трифтороцтової кислоти або метансульфонової кислоти. В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, де фармацевтично прийнятна сіль являє собою сіль метансульфонової кислоти. В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, де фармацевтично прийнятна сіль являє собою моносіль метансульфонової кислоти, тобто стехіометричне співвідношення сполуки формули (І) і метансульфонової кислоти становить 1:1 у сполуці. У додатковому варіанті здійснення передбачений будь-який із варіантів здійснення, визначених у даному документі (наприклад, варіант здійснення за п. 1 формули винаходу), за умови, що один або декілька конкретних прикладів (наприклад один, два або три конкретних приклади), вибраних з групи, яка складається з прикладів 1, 2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ї 13, окремо виключені.

У додатковому варіанті здійснення передбачений будь-який із варіантів здійснення, визначених у даному документі (наприклад, варіант здійснення за п. 1 формули винаходу), за умови, що один або декілька конкретних прикладів (наприклад один, два або три конкретних приклади), вибраних з групи, яка складається з прикладів 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9 і 10, окремо виключені.

Далі наведені деякі значення змінних груп у формулі (І). Такі значення можна застосовувати в комбінації з будь-якими з визначень, пунктів формули винаходу (наприклад, пунктом 1 формули винаходу) або варіантів здійснення, визначених у даному документі, для забезпечення додаткових варіантів здійснення. а) В' являє собою циклогексильне кільце, яке необов'язково заміщене однією або декількома групами, вибраними з гідроксилу, метокси і метилу, або К' являє собою тетрагідрофуранільне або оксанільне кільце.

Б) ВА' являє собою циклогексильне кільце, яке необов'язково заміщене однією або декількома групами, вибраними з гідроксилу, метокси і метилу. с) В' являє собою тетрагідрофуранільне або оксанільне кільце. а) А" являє собою циклогексильне кільце, яке необов'язково заміщене однією гідроксильною групою або метоксигрупою. е) АК" являє собою циклогексильне кільце, яке необов'язково заміщене гідроксильною і метильною групами.

У А' являє собою 1-метоксициклогекс-4-ил, 1-гідроксициклогекс-4-ил, 1-гідрокси-1- метилгекс-4-ил або 1-гідрокси-4-метилциклогекс-4-ил. 9) А' являє собою 1-метоксициклогекс-4-ил, 1-гідроксициклогексо-4-ил або 1-гідрокси-1 - метилциклогекс-4-ил.

Р) А" являє собою 1-гідрокси-1-метилциклогекс-4-ил. ї) Е' являє собою цис-1-гідрокси-1-метилциклогекс-4-ил.

Зо Ї) В' являє собою цис-1-метоксициклобут-4-ил або цис-1-гідроксициклогекс-4-ил.

К) В" являє собою цис-1-гідроксициклогекс-4-ил.

І)" являє собою оксетанільне кільце. т) А" являє собою оксетан-З3-іл. п) В' являє собою циклогексильне кільце. о) Е" являє собою тетрагідрофуранільне кільце. р) Е! являє собою тетрагідрофуран-З-іл. а) В' являє собою оксанільне кільце. г) КЕ! являє собою оксан-3-іл. 5) В' являє собою оксан-4-іл.

І) В? являє собою водень. и) В? являє собою метил.

В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, при цьому сполука вибрана з групи, яка складається з 9-((1к, 4г)-4-гідроксициклогексил)-7-метил-2-((7-метил-/(1,2,4АІтриазоло|1,5-а|піридин-6- іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону; 9-((15, 45)-4-гідроксициклогексил)-7-метил-2-((7-метил-/(1,2,4|Ітриазоло|1,5-а|піридин-6- іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону; 7-метил-2-((7-метил-|(1,2,4Чгриазоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)аміно)-9-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)- 7,9-дигідро-8Н-пурин-8-ону; 2-(2,7-диметил-І1,2,4|гриазоло|1,5-а|піридин-6-іл)аміно)-7-метил-9-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону; 9-((15, 45)-4-метоксициклогексил)-7-метил-2-((7-метил-/1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-6- іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону; 9-((1к, 4г)-4-метоксициклогексил)-7-метил-2-((7-метил-/1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-6- іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону; (5)-7-метил-2-((7-метил-|1,2,4АІгриазоло|1,5-а|піридин-б-іл)аміно)-9-(тетрагідро-2Н-піран-3- іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону; (А)-7-метил-2-((7-метил-/1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-б-іл)аміно)-9-(тетрагідро-2Н-піран-3- іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону;

В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, при цьому сполука вибрана з групи, яка складається з 7-метил-2-((7-метил-|(1,2,4Чгриазоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)аміно)-9-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)- 7,9-дигідро-8Н-пурин-8-ону; 9-((1и, 4г)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)-7-метил-2-((7-метил-(1,2,4|гриазоло|1,5-а|піридин- б-іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону і 9-(15, 45)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)-7-метил-2-((7-метил-(1,2,4|гриазоло|1,5-а|піридин- б-іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону.

В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, при цьому сполука вибрана з групи, яка складається з 7-метил-2-((7-метил-|(1,2,4Чгриазоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)аміно)-9-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)- 7,9-дигідро-8Н-пурин-8-ону і 9-(15, 45)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)-7-метил-2-((7-метил-(1,2,4|гриазоло|1,5-а|піридин- б-іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону.

В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука являє собою 7-метил-2-((7-метил-/1,2,4А|Ігриазоло|1,5-а|піридин-6- іл)аміно)-9-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-он.

В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука являє собою 9-(1г, 41)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)-7-метил-2-

Зо ((7-метил-(1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-6-іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-он.

В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука являє собою 9-(15, 45)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)-7-метил-2- ((7-метил-(1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-6-іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-он.

Сполуки і солі, описані у даному описі, можуть існувати в сольватованих формах і несольватованих формах. Наприклад, сольватована форма може являти собою гідратовану форму, таку як напівгідрат, моногідрат, дигідрат, тригідрат або мати інший ступінь гідратації.

Даний винахід охоплює всі такі сольватовані та несольватовані форми сполук формули (1), зокрема, у тому ступені, у якому такі форми мають інгібувальну активність щодо ЮМА-РК, наприклад, виміряну із застосуванням описаних в даному документі випробувань.

Атоми сполук і солей, описаних у даному описі, можуть існувати у вигляді їхні ізотопів.

Даний винахід охоплює всі сполуки формули (І), де атом замінений одним або декількома його ізотопами (наприклад, сполука формули (І), де один або декілька атомів вуглецю являють собою ізотопи вуглецю "С або "Зб, або де один або декілька атомів водню являють собою ізотопи 2Н або ЗН, або де один або декілька атомів азоту являють собою ізотопи ""М, або де один або декілька атомів кисню являють собою ізотопи 170 або 780).

Сполуки і солі, описані у даному описі, можуть існувати в оптично активних або рацемічних формах завдяки одному або декільком асиметричним атомам вуглецю. Даний винахід включає будь-яку оптично активну або рацемічну форму сполуки формули (І), яка має інгібувальну активність щодо ЮОМА-РК, як, наприклад, виміряно із застосуванням випробувань, описаних у даному документі. Синтез оптично активних форм можна здійснювати за допомогою стандартних методик органічної хімії, добре відомих з рівня техніки, наприклад, за допомогою синтезу, в якому застосовуються оптично активні матеріали, або шляхом розділення рацемічної форми.

Таким чином, в одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, які являють собою окремий оптичний ізомер в енантіомерному надлишку (95 ее), що становить » 9595, » 9895 або » 9995. В одному варіанті здійснення окремий оптичний ізомер присутній в енантіомерному надлишку (95 еє), що становить г 99 95.

Деякі зі сполук формули (І) можуть бути кристалічними і можуть мати більше однієї кристалічної форми. Слід розуміти, що даний винахід охоплює будь-яку кристалічну або бо аморфну форму або їхні суміші, при цьому форма має властивості, придатні для інгібувальної активності щодо ОМА-РК. Добре відомо як визначити ефективність кристалічної або аморфної форми за допомогою стандартних випробувань, описаних далі в даному документі.

Загалом відомо, що кристалічні матеріали можна аналізувати із застосуванням традиційних методик, таких як, наприклад, аналіз порошкової рентгенівської дифракції (далі в даному документі ХКРО) і диференціальна сканувальна калориметрія (далі в даному документі ОС).

Як приклад, сполука згідно з прикладом 3, яка являє собою 7-метил-2-(7-метил-

П1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-6б-іл)аміно)-9-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-7,9-дигідро-8Н-пурин-8-он, характеризується кристалічністю, і була ідентифікована її кристалічна форма, форма А.

Відповідно, в додатковому аспекті передбачена форма А сполуки А (приклад 3, 7-метил-2- ((7-метил-(1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-6-іл)аміно)-9-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-7,9-дигідро-в8Н- пурин-8-он).

Згідно з даним винаходом передбачена кристалічна форма, форма А сполуки А, яка характеризується ренттенограмою ХКРО зі щонайменше одним характеристичним піком за значення кута 2-тета, яке становить приблизно 7,6", як виміряно із застосуванням СиКа- випромінювання.

Згідно з даним винаходом передбачена кристалічна форма, форма А сполуки А, яка характеризується ренттенограмою ХКРО зі щонайменше одним характеристичним піком за значення кута 2-тета, яке становить приблизно 18,77, як виміряно із застосуванням СикКа- випромінювання.

Згідно з даним винаходом передбачена кристалічна форма, форма А сполуки А, яка характеризується ренттгенограмою ХКРО зі щонайменше двома характеристичними піками за значень кута 2-тета, які становлять приблизно 7,6" і 18,7", як виміряно із застосуванням СиКа- випромінювання.

Згідно з даним винаходом передбачена кристалічна форма, форма А сполуки А, яка характеризується рентгенограмою ХКРО з характеристичними піками за значень кута 2-тета, які становлять приблизно 7,6, 9,3, 11,7, 14,3, 15,1, 18,7, 23,2, 24,7, 26,4, 27,2", як виміряно із застосуванням СиКа-випромінювання.

Згідно з даним винаходом передбачена кристалічна форма, форма А сполуки А, яка характеризується рентгенограмою ХЕРО, по суті такою ж, як рентгенограма ХКРО, показана на

Коо) Фіг. 1.

Згідно з даним винаходом передбачена кристалічна форма, форма А сполуки А, яка характеризується ренттенограмою ХКРО зі щонайменше одним характеристичним піком за значення кута 2-тета, яке становить 7,67 плюс або мінус 0,27 2-тета, як виміряно із застосуванням СиКа-випромінювання.

Згідно з даним винаходом передбачена кристалічна форма, форма А сполуки А, яка характеризується ренттенограмою ХКРО зі щонайменше одним характеристичним піком за значення кута 2-тета, яке становить 18,77 плюс або мінус 0,27 2-тета, як виміряно із застосуванням СиКа-випромінювання.

Згідно з даним винаходом передбачена кристалічна форма, форма А сполуки А, яка характеризується ренттгенограмою ХКРО зі щонайменше двома характеристичними піками за значень кута 2-тета, які становлять приблизно 7,62 і 18,77, де вказані значення можуть відхилятися на плюс або мінус 0,27 2-тета, як виміряно із застосуванням СиКа-випромінювання.

Згідно з даним винаходом передбачена кристалічна форма, форма А сполуки А, яка характеризується рентгенограмою ХКРО з характеристичними піками за значень кута 2-тета, які становлять 7,6, 9,3, 11,7, 14,3, 151, 18,7, 23,2, 24,7, 26,4, 27,2", де вказані значення можуть відхилятися на плюс або мінус 0,27 2-тета, як виміряно із застосуванням СиКа-випромінювання.

Результати О5С-аналізу сполуки А, форми А, показують ендотерму плавлення з початком за приблизно 261,8 "С плюс або мінус 0,5 "С і піком за приблизно 262,7 "С плюс або мінус 0,57 (Фіг. 2).

Сполука згідно з прикладом 10, яка являє собою 9-((15, 45)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)- 7-метил-2-((7-метил-/1,2,4|гриазоло|1,5-а|піридин-б-іл)аміно)-7,9-дигідро-8Н-пурин-8-он, характеризується кристалічністю, і була ідентифікована її кристалічна форма, форма А.

Відповідно, в додатковому аспекті передбачена форма А сполуки В (приклад 10, 9-(15, 45)- 4-гідрокси-4-метилциклогексил)-7-метил-2-((7-метил-/1,2,4|гриазоло|1,5-а|піридин-6б-іл)аміно)- 7,9-дигідро-8Н-пурин-8-он).

Згідно з даним винаходом передбачена кристалічна форма, форма А сполуки В, яка характеризується ренттенограмою ХКРО зі щонайменше одним характеристичним піком за значення кута 2-тета, яке становить приблизно 8,8", як виміряно із застосуванням СиКа- випромінювання.

Згідно з даним винаходом передбачена кристалічна форма, форма А сполуки В, яка характеризується ренттенограмою ХКРО зі щонайменше одним характеристичним піком за значення кута 2-тета, яке становить приблизно 12,7", як виміряно із застосуванням СикКа- випромінювання.

Згідно з даним винаходом передбачена кристалічна форма, форма А сполуки В, яка характеризується ренттенограмою ХКРО з щонайменше двома характеристичними піками за значень кута 2-тета, які становлять приблизно 8,87 і 12,7", як виміряно із застосуванням СиКа- випромінювання.

Згідно з даним винаходом передбачена кристалічна форма, форма А сполуки В, яка характеризується рентгенограмою ХКРО з характеристичними піками за значень кута 2-тета, які становлять приблизно 5,1, 8,8, 10,3, 12,7, 13,0, 13,8, 14,8, 16,5, 23,68, 24,2", як виміряно із застосуванням СиКа-випромінювання.

Згідно з даним винаходом передбачена кристалічна форма, форма А сполуки В, яка характеризується рентгенограмою ХКРО, по суті такою ж, як порошкова рентгенограма, показана на Фіг. 3.

Згідно з даним винаходом передбачена кристалічна форма, форма А сполуки В, яка характеризується ренттенограмою ХКРО зі щонайменше одним характеристичним піком за значення кута 2-тета, яке становить 8,87 плюс або мінус 0,27 2-тета, як виміряно із застосуванням СиКа-випромінювання.

Згідно з даним винаходом передбачена кристалічна форма, форма А сполуки В, яка характеризується ренттенограмою ХКРО зі щонайменше одним характеристичним піком за значення кута 2-тета, яке становить 12,77 плюс або мінус 0,27 2-тета, як виміряно із застосуванням СиКа-випромінювання.

Згідно з даним винаходом передбачена кристалічна форма, форма А сполуки В, яка характеризується ренттгенограмою ХКРО зі щонайменше двома характеристичними піками за значень кута 2-тета, які становлять 8,87 і 12,7", де вказані значення можуть відхилятися на плюс або мінус 0,27 2-тета, як виміряно із застосуванням СиКа-випромінювання. Згідно з даним винаходом передбачена кристалічна форма, форма А сполуки В, яка характеризується рентгенограмою ХКРО з характеристичними піками за значень кута 2-тета, які становлять 5,1, 8,8, 10,3, 12,7, 13,0, 13,8, 14,8, 16,5, 23,68, 24,2", де вказані значення можуть відхилятися на плюс або мінус 0,2" 2-тета, як виміряно із застосуванням СиКа-випромінювання.

Результати О5С-аналізу сполуки В, форми А, показують ендотерму плавлення з початком за приблизно 235,6 "С плюс або мінус 0,5 "С і піком за приблизно 236,9 "С плюс або мінус 0,5 С (Фіг. 4).

Якщо вказано, що даний винахід стосується кристалічної форми, яка являє собою форму А сполуки А або сполуки В, ступінь кристалічності переважно становить більше приблизно 60 95, більш переважно більше приблизно 80 95, переважно більше приблизно 90 95 і більш переважно більше приблизно 9595. У найбільш переважному випадку ступінь кристалічності становить більше приблизно 98 95.

Буде зрозуміло, що значення кута 2-тета рентгенограми ХКРО можуть дещо змінюватися від одного пристрою до іншого або від одного зразка до іншого, і тому наведені значення не слід розглядати як абсолютні.

Відомо, що можна одержувати рентгенограму ХКРО, яка має одну або декілька похибок вимірювання залежно від умов вимірювання (таких як застосовуване обладнання або пристрій).

Зокрема, загальновідомо, що значення інтенсивності на рентгенограмі ХКРО можуть коливатися залежно від умов вимірювання. Отже, слід розуміти, що сполука А, форми А, і сполука В, форми А, за даним винаходом не обмежуються кристалами, які забезпечують рентгенограми ХКРО, ідентичні рентгенограмам ХКРО, показаним на фіг. 1 і Фіг. 3, і будь-які кристали, які забезпечують рентгенограми ХКРО, по суті такі ж, як ті, що показані на Фіг. 1 і Фіг. 3, знаходяться в межах обсягу даного винаходу. Фахівець у галузі ХКРО здатен дійти висновку про суттєвий ступінь ідентичності рентгенограм ХКРО. Фахівцям у галузі ХКРО буде зрозуміло, що на відносну інтенсивність піків можуть впливати, наприклад, зерна з розміром більше 30 мікрон і діапазоном значень співвідношень сторін, які можуть впливати на аналіз зразків.

Фахівцю у даній галузі також буде зрозуміло, що на положення відбиттів можуть впливати точна висота, на якій розташований зразок у дифрактометрі, і калібрування нуля дифрактометра.

Площинність поверхні зразка також може здійснювати невеликий вплив. Відповідно, наведені дані дифрактограм не слід приймати як абсолютні значення. (ЧепКіп5, КК 8 бпуадег, В... "Чпіодисіп ю Х-Вау Роуаег рінйгасіотеїгу! допп М/їєу 6 оп 1996; Випп, С.М. (1948), Спетісаї!

СтузіаІІодгарну, Сіагепдоп Ргевзв, І опадоп; Кішд, Н. Р. 4. АіІехапавбег, ГІ. Е. (1974), Х-ВНау Оійтасійїоп (510) Ргоседитгев).

Зазвичай похибка вимірювання кута дифракції на порошковій рентгенівській дифрактограмі становить приблизно плюс або мінус 0,27 2-тета, і такий рівень похибки вимірювання має бути взятий до уваги під час розгляду рентгенограми ХКРО на Фіїг. 1 і Фіг. З і під час читання таблиць

А і В. Окрім того, слід розуміти, що значення інтенсивності можуть коливатися залежно від експериментальних умов і підготовки зразка (переважна орієнтація).

Сполуки формули (І) можна одержувати, наприклад, за допомогою проведення реакції сполуки формули (І), т з

К- що

Кі "х - см хау, або її солі, де ЕК! визначений у будь-якому із варіантів здійснення в даному документі, або її захищеної форми, і Х являє собою групу, що відходить (наприклад, атом галогену, такий як атом хлору) зі сполукою формули (ЇЇ), я

Мет ї х го з Й і (11), або її сіллю. З метою зручності реакцію проводять у придатному розчиннику (наприклад 1 ,4- діоксані) за присутності основи (наприклад, карбонату цезію) і необов'язково за присутності придатного каталізатора (наприклад, Вгейрпо5, каталізатора 3-го покоління) за придатної температури (наприклад, температури в діапазоні приблизно 80-100 С).

Отже, сполуки формули (ІЇ) або (І) та їхні солі придатні як проміжні сполуки в одержанні сполук формули (І) і забезпечують додатковий варіант здійснення. В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (Ії) або її сіль, де

Х являє собою групу, що відходить.

В одному варіанті здійснення Х являє собою атом галогену або трифлатну групу. В одному варіанті здійснення Х являє собою атом хлору.

У будь-якому із варіантів здійснення, де згадуються сполука формули (ІЇ) або (ІІІ) або її сіль, слід розуміти, що такі солі не обов'язково повинні бути фармацевтично прийнятними солями.

Придатна сіль сполуки формули (ІЇ) або (Ії) являє собою, наприклад, сіль приєднання кислоти.

Зо Сіль приєднання кислоти сполуки формули (Ії) або (І) може бути утворена за допомогою приведення в контакт сполуки з придатною неорганічною або органічною кислотою за умов, відомих фахівцю. Наприклад, сіль приєднання кислоти може бути утворена із застосуванням неорганічної кислоти, вибраної з групи, яка складається з хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти та фосфорної кислоти. Сіль приєднання кислоти також може бути утворена із застосуванням органічної кислоти, вибраної з групи, яка складається з трифтороцтової кислоти, лимонної кислоти, малеїнової кислоти, щавлевої кислоти, оцтової кислоти, мурашиної кислоти, бензойної кислоти, фумарової кислоти, бурштинової кислоти, винної кислоти, молочної кислоти, піровиноградної кислоти, метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти та лара-толуолсульфонової кислоти.

Отже, в одному варіанті здійснення передбачені сполука формул (ІЇ) або (ІІІ) або її сіль, де сіль являє собою сіль хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, трифтороцтової кислоти, лимонної кислоти, малеїнової кислоти, щавлевої кислоти, оцтової кислоти, мурашиної кислоти, бензойної кислоти, фумарової кислоти,

бурштинової кислоти, винної кислоти, молочної кислоти, піровиноградної кислоти, метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти або лара-толуолсульфонової кислоти.

Сполуки формули (Ії) можна одержати, наприклад, за допомогою проведення реакції сполуки формули (ІМ), г -ї

Ж я нм і им вче: чо тх

З (М), де К' визначений у будь-якому із варіантів здійснення в даному документі, і Х' являє собою групу, що відходить (наприклад, йод, бром або хлор або трифлатну групу), з метилювальним засобом. Придатні метилювальні засоби включають метилйодид, ОМЕ-ОМА.

Сполуки формули (ІМ) можна одержати, наприклад, за допомогою проведення реакції сполуки формули (М), й А

В. КЕ

ЗД ше

М р З "М - "Хх 1 і лань (У; де В! визначений у будь-якому із варіантів здійснення в даному документі;

В" являє собою водень; і

Х! являє собою групу, що відходить (наприклад, йод, бром, хлор або трифлатну групу), з дифенілфосфорилазидом (ОРРА). Реакцію можна проводити у стандартних умовах, добре відомих фахівцям у даній галузі, наприклад, із застосуванням ОРРА, триетиламіну, ТНЕ, нагрівання зі зворотним холодильником.

Отже, сполуки формул (ІМ) і (М) придатні як проміжні сполуки в одержанні сполук формули (І) і передбачають додатковий варіант здійснення.

Сполуки формул (ІМ) і (М) можна одержувати за допомогою способів, аналогічних способам, показаним у розділі прикладів.

Сполуку формули (ІІ) можна одержувати, наприклад, за допомогою проведення реакції сполуки формули (МІ), я ме (МІ), з відновником. Придатні відновники включають 10 95 Ра/С і водень, 10 95 Ра/С і форміат амонію, залізо/хлорид амонію.

Сполуку формули (МІ) можна одержувати, наприклад, за допомогою проведення реакції сполуки формули (МІЇ),

М реч т ни й і (МІ),

з реагентом для циклізації. Придатні реагенти для циклізації включають трифтороцтовий ангідрид.

Сполуку формули (МІЇ) можна одержувати, наприклад, за допомогою проведення реакції сполуки формули (МІ), в Уж ей й (МІП), з гідрохлоридом гідроксиламіну.

Сполуку формули (МІ!) можна одержувати, наприклад, за допомогою проведення реакції сполуки формули (ІХ), -7 з «СУ - с (ІХ), з 1,1-диметокси-М, М-диметилметанаміном.

Буде зрозуміло, що деякі з різних замісників у кільці у сполуках за даним винаходом можна ввести за допомогою стандартних реакцій заміщення в ароматичному ядрі або одержати за допомогою традиційних модифікацій функціональних груп або до, або безпосередньо після згаданих вище способів, і, у зв'язку з цим, вони включені в аспект даного винаходу, що стосується способу. Наприклад, сполуки формули (І) можна перетворювати на додаткові сполуки формули (І) за допомогою стандартних реакцій заміщення в ароматичному ядрі або за допомогою традиційних модифікацій функціональних груп. Такі реакції і модифікації включають, наприклад, введення замісника за допомогою реакції заміщення в ароматичному ядрі, відновлення замісників, алкілування замісників і окислення замісників. Реагенти і умови реакції для таких процедур добре відомі у галузі хімії. Конкретні приклади реакцій заміщення в ароматичному ядрі включають введення нітрогрупи із застосуванням концентрованої азотної кислоти, введення ацильної групи із застосуванням, наприклад, ацилгалогеніду і кислоти Льюїса (такої як трихлорид алюмінію) в умовах за Фриделем-Крафтсом; введення алкільної групи із застосуванням алкілгалогеніду і кислоти Льюїса (такої як трихлорид алюмінію) в умовах за

Фриделем-Крафтсом; і введення групи, яка являє собою галоген. Конкретні приклади модифікацій включають відновлення нітрогрупи до аміногрупи шляхом, наприклад, каталітичного гідрування нікелевим каталізатором або обробки залізом в присутності хлористоводневої кислоти під час нагрівання; окислення алкілтіо до алкілсульфінілу або алкілсульфонілу.

Зо Також буде зрозуміло, що у деяких з згаданих у даному документі реакцій може бути необхідно/бажано захистити які-небудь чутливі групи в сполуках. Випадки, коли необхідний або бажаний захист, і придатні способи захисту відомі фахівцям у даній галузі. Традиційні захисні групи можна застосовувати згідно зі стандартною практикою (для ілюстрації див. Т.МУ. сгееп,

Ргоїєсіїме Стгоимрз іп Огдапіс Зупіпевів, допп Уміеу апа Зоп5, 1991). Таким чином, якщо реагенти включають такі групи, як аміно, карбокси або гідрокси, у деяких зі згаданих у даному документі реакцій може бути бажаним захистити групу. Сполуки формул (І), (ІІ) ї (ПІ) ї будь-які проміжні сполуки, що застосовуються для одержання таких, можна одержувати за допомогою способів, аналогічних способам, показаним у розділі прикладів.

Біологічні аналізи

Для вимірювання ефектів сполук, описаних в даному документі, проводили наступні аналізи: а) аналіз активності щодо ферменту ОМАРК; Б) аналіз активності щодо ОМАРК у клітинах. Під час опису аналізів, зазвичай, застосовували наступне. і. Застосовували наступні скорочення; ОМ5О - диметилсульфоксид; ЮОТТ «дитіотреїтол;

ЕОТА - етилендіамінтетраоцтова кислота, ТК-ЕНЕТ - індуктивно-резонансний перенос енергії флуоресценції з роздільною здатністю у часі, АТР - аденозинтрифосфат, ОТТ - дитіотреїтол,

ДНК - дезоксирибонуклеїнова кислота, НЕРЕ5 - (2-гідроксиетил)-1-піперазинетансульфонова кислота, і. Значення ІСво являло собою концентрацію тестованої сполуки, яка забезпечувала інгібування біологічної активності на 50 95.

Аналіз а): аналіз активності щодо ферменту ОМАРК (фер. ОМА-РК)

Інгібувальну активність сполук щодо ОМАРК визначали за допомогою вимірювання ТК-ЕВЕТ перетворення флуоресцентного міченого пептидного субстрату у фосфорильований продукт.

Флуоресцентно-мічений пептидний субстрат придбали у Тпепто Ріх5пег Зсіепійіс. Одержували 12-точкові напівлогарифмичні криві залежності концентрація сполуки-відповідь з максимальною концентрацією 100 мкМ з 10 мМ вихідних розчинів сполуки, солюбілізованої в ОМ5О, із застосуванням Еспо 555 (І арсуїе Іпс., Саннівейл, Каліфорнія). Всі аналізи проводили в білих планшетах Сгеїпег 1536 з малим об'ємом лунок (Сгеіпег Віо-Опе, Велика Британія) у загальному реакційному об'ємі З мкл і з кінцевою концентрацією 1 95 (06./06.) ОМ5О. Ферменти і субстрати додавали окремо до планшетів зі сполуками і інкубували за кімнатної температури. Потім реакційну суміш з кіназою гасили шляхом додавання З мкл зупиняльного буфера. Після зупинки реакції аналітичні планшети зчитували із застосуванням ВМО РвпБегавіаг. Значення ІСво розраховували із застосуванням програмного забезпечення Сепедаїа 5сгеепег? (сепедага, Іпс.,

Базель, Швейцарія). Повнорозмірний білк ОМАРК людини очищали від екстракту клітин Неї а за допомогою іонного обміну. Спочатку білок ОМАРК інкубували зі сполукою протягом 30 хвилин за кімнатної температури в робочому буферному розчині (50 мМ Нерез з рН 7,5, 0,01 95 Вгії-35, 10 ММ Масі», 1 мМ ЕСТА, 1 мм ОТ, 2 мкг/мл ДНК, виділеної з телячого тимусу). Потім реакцію ініціювали шляхом додавання АТР і флуоресцентно міченого пептидного субстрату (РіІцогезсеїп-

ЕРРІ БОЕАРАВІ МКК, Тпегто Різпег Зсієепійіс). Реакційну суміш з кіназою (18 мкМ АТР, 35 пмМ

ОМАРК, 1,6 мкМ пептидний субстрат) гасили через 40 хвилин шляхом додавання З мкл зупиняльного буфера (20 мМ Тті5 з рН 7,5, 0,02 95 азиду натрію, 0,01 95 Мопідеїі-Р40, 20 мкм

ЕОТА, 4 нМ міченого Тр антитіла до фосфо-р53 |Зег15). Реакційну суміш інкубували протягом додаткової години і планшети зчитували на ВМО РПегазвзіаг.

Дані аналізували і значення ІСво розраховували із застосуванням програмного забезпечення

Сепедаїа 5сгеепег?б (Сепедаїйа, Іпс., Базель, Швейцарія). Значення ріСво розраховували як

Зо негативний логарифм молярної концентрації сполуки, необхідної для 5095 зниження вимірюваної відповіді. р) Аналіз активності щодо ферменту ОМАРК (ОМА-РК в клітинах)

Сполуки або ОМ5О (диметилсульфоксид) розподіляли з вихідних планшетів, які містять 10

ММ сполук в 100 95 (06.706.) ОМ5О або 100 95 ОМ5О, безпосередньо в аналітичні планшети для культивування клітин із застосуванням акустичного розподільника Еспо 555 (І арсуїє Іпс"м),

Розбавляли 10 мМ вихідні розчини сполук у співвідношенні 1:100 із застосуванням дозатора для рідин Адіепі МРгер з 96б-канальною головкою з фіксованими наконечниками (Адіїепі

ТесппоЇодіє5, Санта-Клара, Каліфорнія) з одержанням чотирьох проміжних розведень (10 мМ, 100 мкм, 1 мкМ, 10 нм). Потім цей планшет з проміжними розведеннями у співвідношенні 1:100 застосовували за допомогою Еспо для розподілу сполук і ОМ5О безпосередньо в планшети з клітинами в 12-точковому діапазоні доз (30, 10, 3,125, 1,25, 0,3, 0,1, 0,03125, 0,0125, 0,003, 0,001, 0,0003125, 0,00003 мкМ) з метою розрахунку значення ІС5о сполук, за загальної концентрації ОМ5О в аналізі, яка становить 0,3 95 (0б./о6.).

Аналіз ЕГІЗА ОМАРК у клітинах проводили у клітинній лінії А549. Клітини А549 культивували в середовищі для культивування клітин, яке складається з МЕМ-Е12 (мінімально збагаченого середовища Е12 Зідта МеОб421), 10 95 (06./06.) фетальної телячої сироватки і 1 95 (06./06.) 200

ММ -глутаміну. Після збирання клітини розподіляли у чорні 384-лункові планшети Совіаг (Мо 3712, Соппіпо) з одержанням 15000 клітин на лунку в загальному об'ємі 40 мкл середовища для культивування клітин і інкубували протягом ночі за 37 "С, 90 95 відносної вологості і 5 95 СО» в ротаційному інкубаторі. Повністю чорні 384-лункові планшети Сгеіпег 781077 для ЕП ІЗА з високим ступенем зв'язування покривали 0,5 мкг/мл антитіла до ОМАРК (Абсат Ме ар1832) в

РВБЗ/А протягом ночі за 4 "С. Наступного дня планшети Сгеіпег для ЕГІЗА промивали Зх за допомогою РВЗ-Т і блокували за допомогою З 95 ВБА/РВ5 протягом «2 год. перед додатковим промиванням Зх за допомогою РВ5З-Т.

Тестовані сполуки й еталонні контролі дозували безпосередньо в планшети з клітинами за допомогою акустичного розподільника Іарсуїє Еспо 555. Потім планшети з клітинами інкубували протягом 1 год. за 37 "С до одержання дози опромінення 8 Гр (ХКАО 320, висота стола 65). Клітини інкубували протягом ще 1 год. перед видаленням із середовища для культивування клітин. Буфер для лізису (власного приготування з додавання таблеток суміші 60 інгібіторів протеаз, Коспе Мо 04693116001, і таблеток з інгібітором фосфатаз, Коспе

Мо04906837001) розподіляли за 25 мкл/лунка, і планшети інкубували за 4 "С протягом 30 хв.

Лізати клітин (20 мкл/лунка) переносили в покриті антитілом до ОМАРК планшети для ЕГІЗА із застосуванням платформи для дозування рідини СуВіо Реїїх, і планшети для ЕГІЗА інкубували за 4 "С протягом ночі.

Наступного дня планшети для ЕГІЗА промивали Зх за допомогою РВО5-Т і в них розподіляли антитіло до ре2056-ОМАРК власного приготування (0,5 мкг/мл в З 95 ВБА/РВ5) за 20 мкл/лунка.

Планшети інкубували з антитілом протягом 2 год. за кімнатної температури (к. т.) перед промиванням Зх за допомогою РВ5З-Т. Вторинне антитіло кози до НКР кролика (розведення 12000 у 395 ВБА/РВ5; Сеї! Зідпаїйпу Ме 7074) розподіляли за 20 мкл/лунка і планшети інкубували за к. т. протягом 1 год. перед промиванням Зх за допомогою РВЗ-Т.

Робочий розчин субстрату ОцапіаВіш (Тпептпо Зсіепійіс Мо 15169, одержаний згідно з інструкцією виробника) розподіляли за 20 мкл/лунка і планшети інкубували за к. т. протягом 1 год. перед додатковим розподілом 20 мкл/лунка із зупиняльним розчином Опапіавіи, представленим у наборі (Тепто Зсієпіййс Мо 15169). Інтенсивність флуоресценції окремих лунок визначали із застосуванням планшет-рідера РегкіпЕІтег Епмізіоп.

Сепедаїа бстеепег (Сепедаїа, Іпс., Базель, Швейцарія). Значення ріСво розраховували як негативний логарифм молярної концентрації сполуки, необхідної для 5095 зниження вимірюваної відповіді. с) Ферментативний аналіз щодо ТТК

Інгібувальну активність сполук щодо ТТК визначали за допомогою аналізу зв'язування кінази з використанням Еи ГапіпазсгеепФ), здійснюваного ТпептоРізпег Зсіепіййс як частина їхньої служби профілювання біохімічних кіназ ЗеІесіЗсгеепФ). У форматі аналізу зв'язування кінази з використанням Єи І апіпабсгеепФф застосовується зв'язування кон'югату АІеха РісогФ або "мітки" з кіназою, що детектують шляхом додавання Еи-міченого антитіла до мітки. Зв'язування мітки і антитіла з кіназою приводить до більшого ступеня ЕКЕТ, при цьому заміщення мітки інгібітором кінази приводить до втрати ЕКЕТ. Ступінь ЕКЕТ, виміряний в аналізі, застосовують для визначення зв'язування сполуки. Одержували 10-точкові криві залежності концентрація- відповідь для триразових розведень сполуки з максимальною концентрацією 10 мкМ з 10 мМ вихідних розчинів сполуки, солюбілізованої в ЮОМ5О. Всі аналізи проводили в білих 384- лункових планшетах Огеїпег з малим об'ємом лунок (Мо за кат. 784207, Сгеіпег) у загальному реакційному об'ємі 16 мкл і з кінцевою концентрацією 1 95 (06./06.) ОМ5О. 3,84 мкл буфера для кінази (50 мМ НЕРЕЗ з рН 7,5, 0,01 95 ВАЇШ-35, 10 мМ Мосі», 1 мМ ЕСТА), 8 мкл 2х суміші кіназа/антитіло (кінцеві концентрації 5 нМ ТТК, 2 нМ антитіло до О5Т, мічене Ем, одержані в буфері для кінази) і 4 мкл 4х міченого міткою АІехагісогФ розчину (кінцеві концентрації 30 нм мітки 236, одержаної в буфері для кінази) додавали окремо до планшетів зі сполуками, поміщали на струшувач для планшетів протягом 30 сек. і потім інкубували протягом 60 хв. за кімнатної температури. Потім планшети зчитували із застосуванням планшет-рідера для флуоресценції. Значення ІСво розраховували із застосуванням програмного забезпечення ХІ її (05 ЦЯ, Суррей, Велика Британія) з підбором кривої під модель номер 205 (модель сигмоїдальних кривих доза-відповідь). а) Ферментативні аналізи щодо А!йгога-А, А!йгога-В, АКТ, ЧАК2, ЧАКЗ

Інгібувальну активність сполук щодо АШККА, АОККВ, УАКІ, УАК2 ії ХАКЗ визначали за допомогою аналізів 2-ІЇ УТЕФ, здійснюваних ТпептоРібхпег Зсіепійіс як частина їхньої служби профілювання біохімічних кіназ беїесіЗсгеепФ. У форматі біохімічного аналізу 2-Ї УТЕФ застосовується формат зі сполученим ферментом на основі флуоресценції, оснований на різній чутливості фосфорильованих і нефосфорильованих пептидів до протеолітичного розщеплення.

Пептидний субстрат мічений двома флуорофорами, по одному на кожному кінці, які складають пару для ЕКЕТ. У первинній реакції кіназа переносить гамма-фосфат АТР до одного тирозинового, серинового або треонінового залишку на синтетичному ЕКЕТ-пептиді. У вторинній реакції сайт-специфічна протеаза розпізнає і розщеплює нефосфорильовані ЕКЕТ- пептиди. Фосфорилювання ЕКЕТ-пептидів пригнічує розщеплення реагентом-проявником.

Розщеплення порушує ЕКЕТ між донорними (тобто кумарином) і акцепторними (т. є. флуоресцеїном) флуорофорами на ЕКЕТ-пептиді, при цьому нерозщеплені фосфорильовані

ЕВЕТ-пептиди зберігають ЕКЕТ. Для кількісного оцінювання протікання реакції застосовували логометричний метод, в якому розраховують співвідношення (співвідношення інтенсивностей випромінювання) випромінювання донора і випромінювання акцептора після збудження донорного флуорофору за 400 нм. Як розщеплені, так і нерозщеплені ЕКЕТ-пептиди впливають на сигнали флуоресценції і, отже, на співвідношення інтенсивностей випромінювання. Ступінь бо фосфорилювання ЕКЕТ-пептиду може бути розрахована з співвідношення інтенсивностей випромінювання. Співвідношення інтенсивностей випромінювання залишиться низьким, якщо

ЕВЕТ-пептид фосфорильований (тобто інгібування кінази відсутнє), і буде високим, якщо ЕКЕТ- пептид не фосфорильваний (тобто відбувається інгібування кінази).

Одержували 10-точкові криві залежності концентрація-відповідь для триразових розведень сполуки з максимальною концентрацією 10 мкМ з 10 мМ вихідних розчинів сполуки, солюбілізованої в ОМ5О. Всі аналізи проводили в чорних 384-лункових планшетах Согпіпд з незв'язувальною поверхнею, з малим об'ємом лунок (Мо за кат. 4514, Согппіпд), у загальному реакційному об'ємі 10 мкл і з кінцевою концентрацією 1 95 (06./06.) ОМ50О. 2,4 мкл буфера для кінази (50 мМ НЕРЕЗ з рН 7,5, 0,01 95 ВАЇШ-35, 10 мМ Маосі», 1 мМ ЕСТА), 5 мкл 2х суміші пептид/кіназа (докладно вказано нижче для кожної кінази) і 2,5 мкл 4х розчину АТР (одержаного в буфері для кінази) додавали окремо до планшетів зі сполуками, поміщали на струшувач для планшетів протягом 30 с і потім інкубували протягом 60 хв. за кімнатної температури. Потім реакційну суміш з кіназою гасили шляхом додавання 5 мкл реагенту-проявника (запатентованого ТпептоРі5пег Зсіепіййс). Аналітичні планшети поміщали на струшувач для планшетів протягом 30 с, інкубували протягом 60 хв. за кімнатної температури і потім зчитували із застосуванням планшет-рідера для флуоресценції. Значення ІСво розраховували із застосуванням програмного забезпечення ХІїї (1085 Це, Суррей, Велика Британія) з підбором кривої під модель номер 205 (модель сигмоїдальних кривих доза-відповідь).

Айгога А (АшгА). Одержували суміш 2Х АШККА (Айгога А)зЗег/ГПг 01 (запатентовану

ТпептоРізпег Зсіепійс) в 50 мМ НЕРЕЗ з рН 7,5, 0,01 95 ВАІЮ-35, 10 мМ Мосіг, 1 мМ ЕСТА.

Кінцеві 10 мкл реакційного розчину з кіназою складалися з 15 нМ АШККА (Айгога А), 2 мкм зег/ТПг 01 і 10 мкМ АТР (уявн. Кт) в 50 мМ НЕРЕЗ з рН 7,5, 0,01 95 ВАІЮ-35, 10 мМ Масі», 1 мМ

ЕСТА. Після інкубування протягом 1 години реакційної суміші з кіназою додавали 5 мкл реагенту-проявника у розведенні 1:4096.

Ацгога В (Айг8В). Одержували суміш 2Х АШККВ (Айгога В)/Зег/Тпг 01 (запатентовану

Кінцеві 10 мкл реакційного розчину з кіназою складалися з 23 нМ АШККВ (Аєйгога В), 2 мкм зег/ТПг 01 ї 75 мкМ АТР (уявн. Кт, виміряна для АТР, становить 81 мкМ) в 50 мМ НЕРЕЗ з рн 7,5, 0,01 96 ВАІЮ-35, 10 мМ Масі», 1 мМ ЕСТА. Після інкубування протягом 1 години реакційної

Зо суміші з кіназою додавали 5 мкл реагенту-проявника у розведенні 1:4096. АКТ. Одержували суміш 2Х ЧУАКТ/Гуг 06 (запатентовану ТпептоРізпег Зсіепіййс) в 50 мМ НЕРЕЗ з рН 6,5, 0,01 95

ВАЇЮ-35, 10 мМ Масіг, 1 мМ ЕСТА, 0,02 95 МамМз. Кінцеві 10 мкл реакційного розчину з кіназою складалися з 74 нМ ЗдАКТ1, 2 мкМ Туг 06 і 75 мкМ АТР (уявн. Кт, виміряна для АТР, становить 87

МКМ) в 50 мМ НЕРЕЗ з рН 7,0, 0,01 95 ВАІЮ-35, 10 мМ Мосіг, 1 мМ ЕСТА, 0,01 95 МаМз. Після інкубування протягом 1 години реакційної суміші з кіназою додавали 5 мкл реагенту-проявника у розведенні 1:128.

ЧУАК2. Одержували суміш 2Х ЧАК2/ГТуг 06 (запатентовану ТпепторРізпег Зсіепійс) в 50 мМ

НЕРЕЗ з рН 7,5, 0,01 95 ВНАІО-35, 10 мМ Масі»г, 1 мМ ЕСТА. Кінцеві 10 мкл реакційного розчину з кіназою складалися з 0,27 нМ УАК2, 2 мкМ Туг 06 і 25 мкМ АТР (уявн. Кт, виміряна для АТР, становить 31 мкМ) в 50 мМ НЕРЕЗ з рН 7,5, 0,01 95 ВАІШ-35, 10 мМ Мосі», 1 мМ ЕСТА. Після інкубування протягом 1 години реакційної суміші з кіназою додавали 5 мкл реагенту-проявника у розведенні 1:128.

ЧУАКЗ. Одержували суміш 2Х ЗАКЗ/Гуг 06 (запатентовану ТпептоРізпег Зсіепіййс) в 50 мМ

НЕРЕЗ з рН 7,5, 0,01 95 ВНАІО-35, 10 мМ Масі»г, 1 мМ ЕСТА. Кінцеві 10 мкл реакційного розчину з кіназою складалися з 2,4 нм дАКЗ, 2 мкМ Туг 06 і 10 мкМ АТР (уявн. Кт, виміряна для АТР, становить 14 мкМ) в 50 мМ НЕРЕЗ з рН 7,5, 0,01 95 ВАІШ-35, 10 мМ Мосі», 1 мМ ЕСТА. Після інкубування протягом 1 години реакційної суміші з кіназою додавали 5 мкл реагенту-проявника у розведенні 1:128. е) Мишача модель з ксенотрансплантатом. Комбінація з олапарибом

Самицям 5СІЮ мишей трансплантували підшкірно 5 мільйонів клітин, які належать до лінії клітин раку горла з нуль-алелем АТМ Раби АТМ КО, для визначення протипухлинної активності іп-мімо інгібітора ОМА-РК і його комбінації з олапарибом.

Тварин спочатку у випадковому порядку розподіляли в групи по 15 мишей, коли пухлини досягали об'єму 290 мм", і починали обробку. Ця модель пухлини характеризується показником втрати пухлини, який становить 50 95, де передбачається, що не більше 8 тварин на групу будуть втрачені для аналізу дослідження внаслідок спонтанного виразкоутворення їхніх пухлин.

Тваринам двічі на добу перорально вводили дозу сполуки формули (І), при цьому обидві дози, що вводились перорально, були розділені у часі на 8 год. Дозу олапарибу вводили один раз на добу через 1 год. після першої добової дози сполуки формули (І). Пухлини вимірювали три рази бо на тиждень штангенциркулем і розраховували об'єм пухлин із застосуванням формули довжина х ширина?)/2, де довжина і ширина являють собою найдовший і найкоротший діаметри пухлини відповідно. Олапариб складали в 1095 (вага/об ЮМ5О/Л10 95 (вага/об.). НР-Ю-СО (Кіеріюозеє), 80 95 води для ін'єкційного розчину. Сполуки формули (І) складали в 0,5 95 (вага/об.) гідроксипропілметилцелюлозі (НРМОС), 0,1 95 (об./06.) Тимееп 80.

Результати випробування прикладу З в аналізі е) показані на Фіг. 5. "да" означає введення дози один раз на добу, "рій" означає введення дози двічі на добу. 7) Аналізи росту клітин. Активність іп мій комбінації з інгібітором АТЕ або АТМ Аналізи росту клітин застосовували для визначення активності іп мйго сполуки формули (І) і її комбінації з інгібітором АТЕ (А2О6738) і АТМ (А200156).

Лінію клітин раку горла Раби звичайним чином культивували в середовищі КРМІ (Зідта), що не містить фенолового червоного, доповненому 10 96 фетальною телячою сироваткою і 1 9о сіІшамАХ (Тпегто Рїхпег). Культури підтримували за 37 "С у зволоженій атмосфері з 5 956 СО».

Клітини відкріпляли із застосуванням розчину ТгуЕ Ехрге55 (Тпепгто Різпег) і висівали в кількості 500 клітин на лунку в 70 мкл культурального середовища у два плоскодонних 384- лункових планшети (ОСгеіпег, номер за каталогом 781090). У тестовому планшеті клітини оброблювали наступного дня (день 0) або прикладом З (3 мкм), або А2О6738 (1 мкм), або

А0ОО156 (0,3 мкМ), або комбінацією сполук, які є інгібіторами, або середовищем-носієм за придатного об'єму як контрольний експеримент із застосуванням дозатора для рідини Еспо 555 (І абсуїе). Всі інгібітори ресуспендували в 100 95 ОМ5О як середовищі-носії.

Число клітин визначали із застосуванням барвника для нуклеїнових кислот ЗУТОХ Сгееп (Тпепгто Ріхпег, номер за каталогом 57020). Клітини інкубували з 5 мкл розчину БУТОХ Огееп (12500 в Тгіз-забуференому сольовому розчині та 5 мМ ЕОТА) протягом 1,5 години за кімнатної температури в темряві і число мертвих клітин кількісно визначали із застосуванням високопродуктивного пристрою для одержання зображень Аситеп (ТТР ГартТесі). Загальну число клітин кількісно визначали після 16 годин інкубації за кімнатної температури в темряві з 10 мкл розчину сапоніну (0,25 95 в Тгіз-забуференому сольовому розчині та 5 мМ ЕОТА) на

Аситеп.

Дані аналізували із застосуванням програмного забезпечення для скринінгу Сепераїа (Аззау Апаїуег). Коротко, число живих клітин розраховували шляхом віднімання числа мертвих

Зо клітин від загального числа клітин. Число живих клітин нормалізували відносно числа клітин у день 0. Ріст клітин у відповідь на обробку інгібітором (95 активності) визначали шляхом апроксимації даних на шкалі 0-200 95 відносно контрольних експериментів, де 0 95 являє собою відсутність зміни відносно контролю, 100 95 являє собою повне пригнічення росту клітин і 200 95 являє собою повну загибель клітин. Дані наносили на графік як середній 90 активності 250 для

З5 трьох незалежних експериментів.

Результати випробування прикладу З в аналізі Її) показані на фіг. 6 і фіг. 7.

Приклади тестували в аналізах а) б) с) і а) їі одержували наступні дані. Наведені нижче значення ріСво являють собою розрахований середній результат щонайменше 2 експериментів.

РІСво щодо РіІСво РіІСво РІСво РІСво РІСво РІСво

Приклад РІСво щодо ферм. ОМА-РК в щодо щодо щодо щодо щодо щодо

Тк ЧУАКІ1 ЧУАК2 ЧУАКЗ АшА Аг 72 1 .юЮББи.98 ЮюЮЩщ | 73 | 61 | «5 | «5 | «5 | «5 | - 4 1 юЮюЮюБживе | 68 | 5 | «5 | «5 | «5 | «5 | -5 5 Її ЮщЩщБ( 9 Щ | 69 | 53 | «5 | «5 | «5 | «5 | -5 6 1 (966 7 ЮюЮюБИЙКрЕр«фБеИиияБо | 5 | 5 | «5 | «5 | - 7 1.98 ЮюЮЮ.| 73 | 52 | «5 | «5 | «5 | «5 | - 8 1 юЮюЮюмие4 | 72 | 52 | «5 | «5 | «5 | «5 | - 91 южЬЮиБ«мрчеБ | 69 | 54 | «5 | «5 | «5 | «5 | -5 11 717777711793 юЮюЮ.| 68 | «51 | «5 | «5 | «5 | «5 | - 13 | щющюКка8 7 Ююж| 76 | 63 | «5 | «5 | «5 | 54 | 5

З виміряних даних можна побачити, що приклади є інгібіторами ОМА-РК, які є селективними щодо даних конкретних мішеней: ТТК, УАК1Т, ЧАК2, УАКЗ, А!йгога А, Ацйгога В. Порівняння значень ріСхо щодо ферментів вказує на те, що приклади характеризуються селективністю »3

Іод одиниць від ОМА-РК до інших показаних мішеней.

Це дорівнює »1000-кратній селективності між значеннями ІСзво.

Сполуки можуть бути додатково вибрані на основі додаткових біологічних або фізичних властивостей, які можуть бути виміряні за допомогою методик, відомих з рівня техніки, і які можуть застосовуватися в оцінюванні або виборі сполук для терапевтичного або профілактичного застосування.

У результаті їхньої інгібувальної активності щодо ЮОМА-РК передбачається, що сполуки формули (І) і їхні фармацевтично прийнятні солі будуть придатними в терапії.

Автори даного винаходу виявили, що сполуки формули (І) мають сильну протипухлинну активність, яка забезпечується, як вважають, шляхом інгібування ОМА-РК.

Відповідно, сполуки за даним винаходом мають цінність як протипухлинні засоби. Зокрема, сполуки за даним винаходом мають цінність як антипроліферативні, апоптичні і/або антиіїнвазивні засоби під час стримування поширення і/або лікування захворювання, що характеризується наявністю солідної пухлини і/або пухлини рідких тканин. Зокрема, передбачається, що сполуки за даним винаходом придатні у попередженні або лікуванні тих пухлин, що чутливі до інгібування ОМА-РК. Додатково, передбачається, що сполуки за даним винаходом придатні в попередженні або лікуванні тих пухлин, які повністю або частково опосередковані ЮМА-РК. Таким чином, сполуки можна застосовувати для забезпечення інгібувального ефекту щодо ферменту ОМА-РК у теплокровної тварини, яка потребує такого лікування.

Як вказано в даному документі, інгібітори ОМА-РК повинні мати терапевтичну цінність для лікування проліферативного захворювання, такого як рак, і, зокрема, солідні пухлини, такі як карцинома і види саркоми, і види лейкозу і лімфоїдні злоякісні пухлини, і, зокрема, для лікування, наприклад, раку молочної залози, ободової та прямої кишки, легені (у тому числі дрібноклітинного раку легені, недрібноклітинного раку легені та бронхіолоальвеолярного раку) і передміхурової залози, і раку жовчних протоків, кісток, сечового міхура, голови та шиї, нирки, печінки, тканини шлунково-кишкового тракту, стравоходу, яєчників, підшлункової залози, шкіри, яєчок, щитовидної залози, матки, шийки матки і вульви, і видів лейкозу (у тому числі хронічний

Зо лімфоцитарний лейкоз (СІ! 1), гострий лімфоцитарний лейкоз (АГ!) і хронічний мієлогенний лейкоз (СМ), множинної мієломи і видів лімфоми.

Протиракові ефекти, які, відповідно, придатні в лікуванні раку у пацієнта, передбачають без обмеження протипухлинні ефекти, частоту відповіді, період часу до прогресування захворювання і показник виживання. Протипухлинні ефекти способу лікування за даним винаходом включають без обмеження пригнічення росту пухлини, уповільнення росту пухлини, регресію пухлини, зменшення розміру пухлини, збільшений час до повторного росту пухлини у разі припинення лікування, уповільнення прогресування захворювання. Протиракові ефекти включають профілактичне лікування, а також лікування існуючого захворювання.

Інгібітор ОМА-РК або його фармацевтично прийнятна сіль також можуть бути придатними для лікування пацієнтів, у яких є види раку, у тому числі без обмеження гематологічні злоякісні пухлини, такі як лейкоз, множинна мієлома, види лімфоми, такі як хвороба Ходжкіна, види неходжкінської лімфоми (у тому числі лімфома з клітин мантійної зони), і мієлодиспластичні синдроми, а також солідні пухлини і їхні метастази, такі як рак молочної залози, рак легені (недрібноклітинний рак легені (М5СІ С), дрібноклітинний рак легені (ЗСІ С), плоскоклітинна карцинома), рак ендометрію, пухлини центральної нервової системи, такі як види гліоми, дизембріопластична нейроепітеліальна пухлина, мультиформна гліобластома, види змішаної гліоми, медулобластома, ретинобластома, нейробластома, гермінома і тератома, види раку шлунково-кишкового тракту, такі як рак шлунка, рак стравоходу, гепатоцелюлярна карцинома (печінки), види холангіокарциноми, види карциноми товстої і прямої кишки, види раку тонкої кишки, види раку підшлункової залози, види раку шкіри, такі як види меланоми (зокрема, метастатична меланома), види раку щитовидної залози, види раку голови та шиї, та види раку слинних залоз, передміхурової залози, яєчок, яєчників, шийки матки, матки, вульви, сечового міхура, нирки (у тому числі нирково-клітинна карцинома, світлоклітинна і ниркова онкоцитома), види плоскоклітинної карциноми, види саркоми, такі як остеосаркома, хондросаркома, лейоміосаркома, саркома м'яких тканин, саркома Юінга, гастроінтестинальна стромальна пухлина (СІ5Т), саркома Капоші, і види раку у дітей, такі як види рабдоміосаркоми і види нейробластоми. У випадку, якщо вказаний "рак", то він включає як неметастатичний рак, такі метастатичний рак, отже лікування раку включає лікування як первинних пухлин, так і метастазів пухлини.

"Інгібувальна активність щодо ОМА-РК" стосується зниження активності ОМА-РК у вигляді безпосередньої або опосередкованої відповіді на присутність сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі відносно активності кінази ЮОМА-РК за відсутності сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. Таке зниження активності може відбуватися завдяки безпосередній взаємодії сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі з

ОМА-РК або завдяки взаємодії сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі з одним або декількома іншими факторами, які, в свою чергу, впливають на активність ОМА-РК.

Наприклад, сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль можуть знижувати рівень

ОМА-РК шляхом безпосереднього зв'язування з ОМА-РК, шляхом впливу (безпосереднього або опосередкованого) на інший фактор зі зниженням активності ОМА-РК або шляхом (безпосереднього або опосередкованого) зниження кількості ОМА-РК, присутнього в клітині або організмі.

Термін "терапія" призначений для позначення свого звичайного значення, коли він стосується захворювання, для повного або часткового послаблення одного, декількох або всіх його симптомів або для усунення або купування патології, що лежить в основі. Термін "терапія" також включає "профілактику", якщо конкретно не вказане інше. Терміни "терапевтичний" і "терапевтично" повинні інтерпретуватися відповідним чином. Термін "профілактика" призначений для позначення свого звичайного значення і включає первинну профілактику для попередження розвитку захворювання і вторинну профілактику, у разі якої захворювання вже розвинулось, і пацієнта тимчасово або постійно захищають від загострення або посилення захворювання або розвитку нових симптомів, асоційованих із захворюванням.

Термін "лікування" застосовують синонімічно з "терапією". Подібним чином термін "лікує" можна розглядати як "застосування терапії", де "терапія" визначена в даному документі. В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в терапії.

В одному варіанті здійснення передбачено застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні лікарського препарату. В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні захворювання, опосередкованого ОМА-РК. В одному варіанті здійснення вказане захворювання, опосередковане ЮМА-РК, являє собою рак. В одному варіанті здійснення вказаний рак вибраний із групи, яка складається з колоректального раку, гліобластоми, раку шлунка, раку яєчника, дифузної В-крупноклітинної лімфоми, хронічного лімфоцитарного лейкозу, гострого мієлоїдного лейкозу, плоскоклітинної карциноми голови та шиї, раку молочної залози, раку передміхурової залози, раку сечового міхура, гепатоцелюлярної карциноми, дрібноклітинного раку легені і недрібноклітинного раку легені. В одному варіанті здійснення вказаний рак вибраний із групи, яка складається з колоректального раку, гліобластоми, раку шлунка, раку яєчника, дифузної В-крупноклітинної лімфоми, хронічного лімфоцитарного лейкозу, плоскоклітинної карциноми голови та шиї і раку легені. В одному варіанті здійснення вказаний рак являє собою колоректальний рак.

В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні онкологічного захворювання. В одному варіанті здійснення передбачене застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського препарату для лікування захворювання, опосередкованого

ОМА-РК. В одному варіанті здійснення вказане захворювання, опосередковане ОМА-РК, являє собою рак. В одному варіанті здійснення вказаний рак вибраний із групи, яка складається з колоректального раку, гліобластоми, раку шлунка, раку яєчника, дифузної В-крупноклітинної лімфоми, хронічного лімфоцитарного лейкозу, гострого мієлоїдного лейкозу, плоскоклітинної карциноми голови та шиї, раку молочної залози, раку передміхурової залози, раку сечового міхура, гепатоцелюлярної карциноми, дрібноклітинного раку легені і недрібноклітинного раку легені. В одному варіанті здійснення вказаний рак вибраний із групи, яка складається з колоректального раку, гліобластоми, раку шлунка, раку яєчника, дифузної В-крупноклітинної лімфоми, хронічного лімфоцитарного лейкозу, плоскоклітинної карциноми голови та шиї і раку легені. В одному варіанті здійснення вказаний рак являє собою колоректальний рак.

В одному варіанті здійснення передбачене застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського препарату для лікування раку.

В одному варіанті здійснення передбачений спосіб лікування захворювання, у разі якого інгібування ОМА-РК має сприятливу дію, у теплокровної тварини, яка потребує такого лікування, який включає введення вказаній теплокровній тварині терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. В одному варіанті здійснення бо вказане захворювання являє собою рак. В одному варіанті здійснення вказаний рак вибраний із групи, яка складається з колоректального раку, гліобластоми, раку шлунка, раку яєчника, дифузної В-крупноклітинної лімфоми, хронічного лімфоцитарного лейкозу, гострого мієлоїдного лейкозу, плоскоклітинної карциноми голови та шиї, раку молочної залози, раку передміхурової залози, раку сечового міхура, гепатоцелюлярної карциноми, дрібноклітинного раку легені і недрібноклітинного раку легені. В одному варіанті здійснення вказаний рак вибраний із групи, яка складається з колоректального раку, гліобластоми, раку шлунка, раку яєчника, дифузної В- крупноклітинної лімфоми, хронічного лімфоцитарного лейкозу, плоскоклітинної карцдиноми голови та шиї і раку легені. В одному варіанті здійснення вказаний рак являє собою колоректальний рак.

Термін "терапевтично ефективна кількість" стосується кількості сполуки формули (1), описаної у будь-якому з варіантів здійснення в даному документі, яка є ефективною для забезпечення "терапії" у суб'єкта або для "лікування" захворювання або порушення у суб'єкта. У випадку раку терапевтично ефективна кількість може викликати будь-які зміни, спостережні або вимірювані у суб'єкта, як описано вище у визначенні "терапії", "лікування" та "профілактики".

Наприклад, ефективна кількість може знижувати кількість ракових або пухлинних клітин; знижувати загальний розмір пухлини; пригнічувати або спиняти інфільтрацію пухлинних клітин в периферійні органи, включаючи, наприклад, м'яку тканину і кістку; пригнічувати і спиняти метастази пухлин; пригнічувати і спиняти ріст пухлин; ослабляти певною мірою один або декілька симптомів, асоційованих з раком; знижувати тяжкість захворювання і смертність; поліпшувати якість життя або забезпечувати комбінацію таких ефектів. Ефективна кількість може являти собою кількість, достатню для зниження інтенсивності симптомів захворювання, чутливого до інгібування активності ОМА-РК. Для терапії раку ефективність іп-мімо можна вимірювати, наприклад, за допомогою оцінювання тривалості виживання, періоду часу до прогресування захворювання (ТТР), значень частоти відповіді (ЕК), тривалості відповіді і/або якості життя. Як визнано фахівцями у даній галузі, ефективні кількості можуть змінюватися залежно від шляху введення, застосування допоміжного засобу і спільного застосування інших засобів. Наприклад, якщо застосовують комбіновану терапію, то кількість сполуки формули (І) або фармацевтично прийнятної солі, описаних у даному описі, і кількість іншого(інших) фармацевтично активного(активних) засобу(засобів) у разі поєднання разом є ефективними для

Зо лікування цільового порушення у пацієнта-тварини. Уданому контексті об'єднані кількості являють собою "терапевтично ефективну кількість", якщо у разі об'єднання їх достатньо для зниження інтенсивності симптомів захворювання, чутливого до інгібування активності ОМА-РК, як описано вище. Зазвичай, такі кількості можуть бути визначені фахівцем у даній галузі, наприклад, виходячи з діапазону доз, описаного у даному описі для сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, і затвердженого(затверджених) або іншого(інших) опублікованого(опублікованих) діапазону(діапазонів) доз іншоїінших) фармацевтично активної(активних) сполуки(сполук). "Теплокровні тварини" включають, наприклад, людей.

В одному варіанті здійснення передбачений спосіб лікування раку у теплокровної тварини, яка потребує такого лікування, який включає введення вказаній теплокровній тварині терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі.

В одному варіанті здійснення вказаний рак вибраний із групи, яка складається з колоректального раку, гліобластоми, раку шлунка, раку яєчника, дифузної В-крупноклітинної лімфоми, хронічного лімфоцитарного лейкозу, гострого мієлоїдного лейкозу, плоскоклітинної карциноми голови та шиї, раку молочної залози, раку передміхурової залози, раку сечового міхура, гепатоцелюлярної карциноми, дрібноклітинного раку легені і недрібноклітинного раку легені. В одному варіанті здійснення вказаний рак вибраний із групи, яка складається з колоректального раку, гліобластоми, раку шлунка, раку яєчника, дифузної В-крупноклітинної лімфоми, хронічного лімфоцитарного лейкозу, плоскоклітинної карциноми голови та шиї і раку легені. В одному варіанті здійснення вказаний рак являє собою колоректальний рак.

У будь-якому варіанті здійснення, де рак згадується у загальному значенні, вказаний рак може бути вибраний із групи, яка складається з колоректального раку, гліобластоми, раку шлунка, раку яєчника, дифузної В-крупноклітинної лімфоми, хронічного лімфоцитарного лейкозу, гострого мієлоїдного лейкозу, плоскоклітинної карциноми голови та шиї, раку молочної залози, раку передміхурової залози, раку сечового міхура, гепатоцелюлярної карциноми, дрібноклітинного раку легені і недрібноклітинного раку легені. Вказаний рак також може бути вибраний із групи, яка складається з колоректального раку, гліобластоми, раку шлунка, раку яєчника, дифузної В-крупноклітинної лімфоми, хронічного лімфоцитарного лейкозу, плоскоклітинної карциноми голови та шиї і раку легені.

У будь-якому варіанті здійснення, де рак згадується у загальному значенні, можуть застосовуватися наступні варіанти здійснення.

В одному варіанті здійснення рак являє собою колоректальний рак.

В одному варіанті здійснення рак являє собою гліобластому.

В одному варіанті здійснення рак являє собою рак шлунка.

В одному варіанті здійснення рак являє собою рак стравоходу.

В одному варіанті здійснення рак являє собою рак яєчника.

В одному варіанті здійснення рак являє собою рак ендометрію.

В одному варіанті здійснення рак являє собою рак шийки матки.

В одному варіанті здійснення рак являє собою дифузну В-крупноклітинну лімфому.

В одному варіанті здійснення рак являє собою хронічний лімфоцитарний лейкоз.

В одному варіанті здійснення рак являє собою гострий мієлоїдний лейкоз.

В одному варіанті здійснення рак являє собою плоскоклітинну карциному голови та шиї.

В одному варіанті здійснення рак являє собою рак молочної залози.

В одному варіанті здійснення рак являє собою рак молочної залози з потрійним негативним фенотипом.

В одному варіанті здійснення рак являє собою рак передміхурової залози.

В одному варіанті здійснення рак являє собою рак сечового міхура. "Рак молочної залози з потрійним негативним фенотипом" являє собою будь-який тип раку молочної залози, у разі якого не експресуються гени рецептора естрогену, рецептора прогестерону і Негг/пеи.

В одному варіанті здійснення рак являє собою гепатоцелюлярну карциному.

В одному варіанті здійснення рак являє собою рак легені.

В одному варіанті здійснення рак легені являє собою дрібноклітинний рак легені.

В одному варіанті здійснення рак легені являє собою недрібноклітинний рак легені.

В одному варіанті здійснення рак являє собою метастатичний рак.

В одному варіанті здійснення метастатичний рак передбачає метастази центральної нервової системи.

В одному варіанті здійснення метастази центральної нервової системи передбачають

Зо метастази в головному мозку.

В одному варіанті здійснення метастази центральної нервової системи передбачають лептоменінгіальні метастази. "Лептоменінгіальні метастази" зустрічаються у разі розповсюдження раку на мозкові оболонки, шари тканини, що покривають головний мозок і спинний мозок. Метастази можуть розповсюджуватися на мозкові оболонки через кров або вони можуть переміщуватися з метастазів головного мозку, що переносяться спинномозковою рідиною (С5РЕ), яка протікає через мозкові оболонки.

В одному варіанті здійснення рак являє собою неметастатичний рак.

Протиракове лікування, описане у даному описі, може бути придатним у вигляді монотерапії або може включати, на додачу до введення сполуки формули (І), традиційне хірургічне втручання, променеву терапію або хіміотерапію або комбінацію таких додаткових засобів терапії. Таке традиційне хірургічне втручання, променева терапія або хіміотерапія можуть застосовуватись одночасно, послідовно або окремо з лікуванням за допомогою сполуки формули (1).

Променева терапія може включати одну або декілька з наступних категорій терапії: і зовнішню променеву терапію, під час якої використовується електромагнітне випромінювання, і інтраопераційну променеву терапію, під час якої використовується електромагнітне випромінювання; і. внутрішню променеву терапію або брахітерапію, яка включає внутрішньотканинну променеву терапію або внутрішньопросвітну променеву терапію; або ії. системну променеву терапію, яка включає без обмеження терапію йодом 131 і стронцієм 89.

Таким чином, в одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль і променева терапія для застосування в лікуванні раку. В одному варіанті здійснення рак являє собою МЗСІС, 5СІС, рак сечового міхура, рак передміхурової залози, стравоходу, голови та шиї або рак молочної залози. В одному варіанті здійснення рак являє собою гліобластому. В одному варіанті здійснення рак являє собою метастатичний рак. В одному варіанті здійснення метастатичний рак передбачає метастази центральної нервової системи. В одному варіанті здійснення метастази центральної нервової системи передбачають метастази в головному мозку. В одному варіанті здійснення метастази центральної нервової системи передбачають лептоменінгіальні метастази.

В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку, при цьому сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вводяться в комбінації з променевою терапією. В одному варіанті здійснення рак являє собою М5ЗСІ С, СІ С, рак сечового міхура, рак передміхурової залози, стравоходу, голови та шиї або рак молочної залози. В одному варіанті здійснення рак являє собою гліобластому. В одному варіанті здійснення рак являє собою метастатичний рак. В одному варіанті здійснення метастатичний рак передбачає метастази центральної нервової системи. В одному варіанті здійснення метастази центральної нервової системи передбачають метастази в головному мозку. В одному варіанті здійснення метастази центральної нервової системи передбачають лептоменінгіальні метастази.

В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль і променева терапія для застосування в одночасному, окремому або послідовному лікуванні раку. В одному варіанті здійснення рак вибраний з гліобластоми, раку легені (наприклад, дрібноклітинного раку легені або недрібноклітинного раку легені), раку молочної залози (наприклад, раку молочної залози з потрійним негативним фенотипом), раку передміхурової залози, раку сечового міхура, плоскоклітинної карциноми голови та шиї, раку стравоходу, раку шийки матки і раку ендометрію. В одному варіанті здійснення рак являє собою гліобластому. В одному варіанті здійснення рак являє собою метастатичний рак. В одному варіанті здійснення метастатичний рак передбачає метастази центральної нервової системи. В одному варіанті здійснення метастази центральної нервової системи передбачають метастази в головному мозку. В одному варіанті здійснення метастази центральної нервової системи передбачають лептоменінгіальні метастази.

В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку, при цьому сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вводяться одночасно, окремо або послідовно з променевою терапією. В одному варіанті здійснення рак вибраний з гліобластоми, раку легені (наприклад, дрібноклітинного раку легені або недрібноклітинного раку легені), раку молочної залози

Зо (наприклад, раку молочної залози з потрійним негативним фенотипом), раку передміхурової залози, раку сечового міхура, плоскоклітинної карциноми голови та шиї, раку стравоходу, раку шийки матки і раку ендометрію. В одному варіанті здійснення рак являє собою гліобластому. В одному варіанті здійснення рак являє собою метастатичний рак. В одному варіанті здійснення метастатичний рак передбачає метастази центральної нервової системи. В одному варіанті здійснення метастази центральної нервової системи передбачають метастази в головному мозку. В одному варіанті здійснення метастази центральної нервової системи передбачають лептоменінгіальні метастази.

В одному варіанті здійснення передбачений спосіб лікування раку у теплокровної тварини, яка потребує такого лікування, який включає введення вказаній теплокровній тварині сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі і променеву терапію, при цьому сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль і променева терапія у разі спільного впливу є ефективними у забезпеченні протиракового ефекту. В одному варіанті здійснення рак вибраний з гліобластоми, раку легені (наприклад, дрібноклітинного раку легені або недрібноклітинного раку легені), раку молочної залози (наприклад, раку молочної залози з потрійним негативним фенотипом), раку передміхурової залози, раку сечового міхура, плоскоклітинної карциноми голови та шиї, раку стравоходу, раку шийки матки і раку ендометрію. В одному варіанті здійснення рак являє собою гліобластому. В одному варіанті здійснення рак являє собою метастатичний рак. В одному варіанті здійснення метастатичний рак передбачає метастази центральної нервової системи. В одному варіанті здійснення метастази центральної нервової системи передбачають метастази в головному мозку. В одному варіанті здійснення метастази центральної нервової системи передбачають лептоменінгіальні метастази.

В одному варіанті здійснення передбачений спосіб лікування раку у теплокровної тварини, яка потребує такого лікування, який включає введення вказаній теплокровній тварині сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі і одночасне, окреме або послідовне застосування променевої терапії при цьому сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль і променева терапія у разі спільного впливу є ефективними у забезпеченні протиракового ефекту. В одному варіанті здійснення рак являє собою гліобластому. В одному варіанті здійснення рак являє собою метастатичний рак. В одному варіанті здійснення метастатичний рак передбачає метастази центральної нервової системи. В одному варіанті бо здійснення метастази центральної нервової системи передбачають метастази в головному мозку. В одному варіанті здійснення метастази центральної нервової системи передбачають лептоменінгіальні метастази.

У будь-якому варіанті здійснення променева терапія вибрана з групи, яка складається з однієї або декількох категорій радіотерапії, перелічених в пунктах (і) - (ії) вище.

Хіміотерапія може включати застосування однієї або декількох з наступних категорій протипухлинних речовин: і. антибластомні засоби та їхні комбінації, такі як засоби, що алкілюють ДНК (наприклад, цисплатин, оксаліплатин, карбоплатин, циклофосфамід, азотисті іприти, такі як іфосфамід, бендамустин, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, темозоламід, і нітрозосечовини, такі як кармустин); антиметаболіти (наприклад, гемцитабін і антифолати, такі як фторпіримідини, як, наприклад, 5-фторурацил і тегафур, ралтитрексед, метотрексат, цитозин-арабінозид і гідроксисечовина); протипухлинні антибіотики (наприклад, антрацикліни, такі як адріаміцин, блеоміцин, доксорубіцин, ліпосомальний доксорубіцин, пірарубіцин, дауноміцин, валрубіцин, епірубіцин, ідарубіцин, мітоміцин-С, дактиноміцин, амрубіцин і мітраміцин); антимітотичні засоби (наприклад, алкалоїди барвінку, як, наприклад, вінкристин, вінбластин, віндезин і вінорелбін, а також таксоїди, такі як таксол і таксотер, й інгібітори полокінази); і інгібітори топоіїзомерази (наприклад, епіподофілотоксини, такі як етопозид і теніпозид, амсакрин, іринотекан, топотекан і камптотецин); інгібітори механізмів репарації ДНК, такі як кіназа СНК; інгібітори АТМ (такі як

АЙ0ОО156 і А2О1390); інгібітори полі(АОР-рибозо)-полімерази (інгібітори РАКР, включаючи олапариб); і інгібітори НзроО, такі як танеспіміцин і ретаспіміцин, інгібітори АТЕ-кінази (такі як

А7О6738); і інгібітори УУЕЕ 1-кінази (такі як А2ХО1775/МК-1775); іа. антибластомні засоби та їхні комбінації, такі як засоби, що алкілюють ДНК (наприклад, цисплатин, оксаліплатин, карбоплатин, циклофосфамід, азотисті іприти, такі як іфосфамід, бендамустин, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, темозоламід, і нітрозосечовини, такі як кармустин); антиметаболіти (наприклад, гемцитабін і антифолати, такі як фторпіримідини, як, наприклад, 5-фторурацил і тегафур, ралтитрексед, метотрексат, цитозин-арабінозид і гідроксисечовина); протипухлинні антибіотики (наприклад, антрацикліни, такі як адріаміцин, блеоміцин, доксорубіцин, ліпосомальний доксорубіцин, пірарубіцин, дауноміцин, валрубіцин, епірубіцин, ідарубіцин, мітоміцин-С, дактиноміцин, амрубіцин і мітраміцин); антимітотичні засоби (наприклад, алкалоїди барвінку, як, наприклад, вінкристин, вінбластин, віндезин і вінорелбін, а також таксоїди, такі як таксол і таксотер, й інгібітори полокінази); і інгібітори топоіїзомерази (наприклад, епіподофілотоксини, такі як етопозид і теніпозид, амсакрин, іринотекан, топотекан і камптотецин); інгібітори механізмів репарації ДНК, такі як кіназа СНК; інгібітори АТМ (такі як

А700156); інгібітори полі(АРР-рибозо)-полімерази (інгібітори РАКР, включаючи олапариб); і інгібітори Но5ро0, такі як танеспіміцин і ретаспіміцин, інгібітори АТЕ-кінази (такі як А2О6738); і інгібітори УУМЕЕЇІ-кінази (такі як А2ХО17 75/МК-1775); і. антиангіогенні засоби, такі як антиангіогенні засоби, які інгібують вплив фактора росту ендотелію судин, наприклад, антитіло до фактора росту клітин ендотелію судин, бевацизумаб, і, наприклад, інгібітор рецепторної тирозинкінази МЕСЕ, такий як вандетаніб (206474), сорафеніб, ваталаніб (РТК787), сунітиніб (5011248), акситиніб (АС-013736), пазопаніб (С-МУУ 786034) і цедираніб (А2О2171), сполуки, такі як сполуки, розкриті в міжнародних патентних заявках УМО 97/22596, УМО 97/30035, УМО 97/32856 і МО 98/13354, і сполуки з іншим механізмом дії (наприклад, ліномід, інгібітори функції інтегрину амр3 ії ангіостатин) або інгібітори ангіопоетинів і їхніх рецепторів (Тіе-1 і Тів-2), інгібітори РОСРЕ, інгібітори дельта-подібного ліганду (0 І -4); ії. імунотерапевтичні підходи, включаючи, наприклад, підходи ех-мімо і іп-мімо для підвищення імуногенності пухлинних клітин пацієнта, такі як трансфекція цитокінами, такими як інтерлейкін 2, інтерлейкін 4 або гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулювальний фактор; підходи для зниження Т-клітинної анергії або функції регуляторних Т-клітин; підходи, які забезпечують посилення реакцій Т-клітин у відповідь на пухлини, наприклад, блокувальні антитіла до СТІ А4 (наприклад, іпілімумаб і тремелімумаб), В7НІ, РО-1 (наприклад, ВМ5-936558 або АМР-514), РО-І1 (наприклад, МЕ0І473б6 (дурвалумаб)) і антитіла-агоністи до СО137; підходи із застосуванням трансфікованих імунних клітин, таких як цитокін-трансфіковані дендритні клітини; підходи із застосуванням цитокін-трансфікованих пухлинних клітинних ліній, підходи із застосуванням антитіл до антигенів, асоційованих з пухлинами, і антитіл, які забезпечують зменшення кількості типів цільових клітин (наприклад, некон'югованих антитіл до

СО20, таких як ритуксимаб, мічених радіоактивним ізотопом антитіл до СО20, бекксар і зевалін, і антитіла до СО54, кампат); підходи із застосуванням антиідіотипічних антитіл; підходи, які забезпечують посилення функції природної клітини-кілера, і підходи, в яких використовують кон'югати антитіло-токсин (наприклад, антитіло до СОЗ33, мілотарг); імунотоксини, такі як моксетумумаб пасудотокс; агоністи толл-подібного рецептора 7 або толл-подібного рецептора 9; ім. посилювачі ефективності дії, такі як лейковорин.

Таким чином, в одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль і щонайменше одна додаткова протипухлинна речовина для застосування в лікуванні раку. В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку, де сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вводяться в комбінації з додатковою протипухлинною речовиною. В одному варіанті здійснення застосовують одну додаткову протипухлинну речовину. В одному варіанті здійснення застосовують дві додаткові протипухлинні речовини. В одному варіанті здійснення застосовують три або більше додаткових протипухлинних речовин.

В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль і щонайменше одна додаткова протипухлинна речовина для застосування в одночасному, окремому або послідовному лікуванні раку. В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку, де сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вводяться одночасно, окремо або послідовно з додатковою протипухлинною речовиною. В одному варіанті здійснення передбачений спосіб лікування раку у теплокровної тварини, яка потребує такого лікування, який включає введення вказаній теплокровній тварині сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі і щонайменше однієї додаткової протипухлинної речовини, при цьому кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі та додаткової протипухлинної речовини у разі спільного впливу є ефективними у забезпеченні протиракового ефекту.

В одному варіанті здійснення передбачений спосіб лікування раку у теплокровної тварини, яка потребує такого лікування, який включає введення вказаній теплокровній тварині сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі та одночасне, окреме або послідовне введення щонайменше однієї додаткової протипухлинної речовини вказаній теплокровній тварині, при цьому кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі і додаткової протипухлинної речовини у разі спільного впливу є ефективними у забезпеченні протиракового ефекту.

Зо У будь-якому варіанті здійснення додаткова протипухлинна речовина вибрана з групи, яка складається з однієї або декількох протипухлинних речовин, перелічених у пунктах (Її) - (їм) вище.

В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль і щонайменше один антибластомний засіб для застосування в лікуванні раку. В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку, при цьому сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вводяться в комбінації зі щонайменше одним антибластомним засобом. В одному варіанті здійснення антибластомний засіб вибраний з переліку антибластомних засобів у пункті (ї) вище.

В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль і щонайменше один антибластомний засіб для застосування в одночасному, окремому або послідовному лікуванні раку. В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку, при цьому сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вводяться одночасно, окремо або послідовно зі щонайменше одним антибластомним засобом. В одному варіанті здійснення антибластомний засіб вибраний з переліку антибластомних засобів у пункті (ї) вище.

В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль і щонайменше одна додаткова протипухлинна речовина, вибрана з групи, яка складається з цисплатину, оксаліплатину, карбоплатину, вальрубіцину, ідарубіцину, доксорубіцину, пірарубіцину, іринотекану, топотекану, амрубіцину, епірубіцину, етопозиду, мітоміцину, бендамустину, хлорамбуцилу, циклофосфаміду, іфосфаміду, кармустину, мелфалану, блеоміцину, олапарибу, МЕ0БІ4736 (дурвалумабу), А2О1775, А2О6738, А2О1390 і

А200156, для застосування в лікуванні раку.

В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль і щонайменше одна додаткова протипухлинна речовина, вибрана з групи, яка складається з цисплатину, оксаліплатину, карбоплатину, вальрубіцину, ідарубіцину, доксорубіцину, пірарубіцину, іринотекану, топотекану, амрубіцину, епірубіцину, етопозиду, мітоміцину, бендамустину, хлорамбуцилу, циклофосфаміду, іфосфаміду, кармустину, мелфалану, блеоміцину, олапарибу, МЕ0І4736 (дурвалумабу), А2О1775 і АЛОб6738, для бо застосування в лікуванні раку.

В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль і щонайменше одна додаткова протипухлинна речовина, вибрана з групи, яка складається 3 цисплатину, оксаліплатину, карбоплатину, доксорубіцину, пірарубіцину, іринотекану, топотекану, амрубіцину, епірубіцину, етопозиду, мітоміцину, бендамустину, хлорамбуцилу, циклофосфаміду, іфосфаміду, кармустину, мелфалану, блеоміцину, олапарибу,

А2О1775, А2Об6738, А2О1390 і А20О156, для застосування в лікуванні раку.

А2О1775 і А2О6738, для застосування в лікуванні раку.

В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль і олапариб для застосування в лікуванні раку.

В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль і А2О6738 для застосування в лікуванні раку.

В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль і А2О0156 для застосування в лікуванні раку.

В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку, при цьому сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вводяться в комбінації зі щонайменше однією додатковою протипухлинною речовиною, вибраною з групи, яка складається з цисплатину, оксаліплатину, карбоплатину, вальрубіцину, ідарубіцину, доксорубіцину, пірарубіцину, іринотекану, топотекану, амрубіцину, епірубіцину, етопозиду, мітоміцину, бендамустину, хлорамбуцилу, циклофосфаміду, іфосфаміду, кармустину, мелфалану, блеоміцину, олапарибу, МЕ0І4736 (дурвалумабу), А2О1775, А2О6738, А2О1390 і А20О156.

В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку, при цьому сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вводяться в комбінації зі щонайменше однією додатковою

Зо протипухлинною речовиною, вибраною з групи, яка складається з цисплатину, оксаліплатину, карбоплатину, вальрубіцину, ідарубіцину, доксорубіцину, пірарубіцину, іринотекану, топотекану, амрубіцину, епірубіцину, етопозиду, мітоміцину, бендамустину, хлорамбуцилу, циклофосфаміду, іфосфаміду, кармустину, мелфалану, блеоміцину, олапарибу, МЕ0І4736 (дурвалумабу), А2О1775 і А2Об6738.

В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку, при цьому сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вводяться в комбінації з олапарибом.

В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку, при цьому сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вводяться в комбінації з А2Об6738.

В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку, при цьому сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вводяться в комбінації з А2О0156.

В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль і щонайменше одна додаткова протипухлинна речовина, вибрана з групи, яка складається з доксорубіцину, іринотекану, топотекану, етопозиду, мітоміцину, бендамустину, хлорамбуцилу, циклофосфаміду, іфосфаміду, кармустину, мелфалану, блеоміцину й олапарибу, для застосування в лікуванні раку.

В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку, при цьому сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вводяться в комбінації з щонайменше однією додатковою протипухлинною речовиною, вибраною з групи, яка складається з доксорубіцину, іринотекану, топотекану, етопозиду, мітоміцину, бендамустину, хлорамбуцилу, циклофосфаміду, іфосфаміду, кармустину, мелфалану, блеоміцину і олапарибу.

В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль і щонайменше одна додаткова протипухлинна речовина, вибрана з групи, яка складається з доксорубіцину, іринотекану, топотекану, етопозиду, мітоміцину, бендамустину, хлорамбуцилу, циклофосфаміду, іфосфаміду, кармустину, мелфалану і блеоміцину, для застосування в лікуванні раку.

В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку, при цьому сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вводяться в комбінації з щонайменше однією додатковою протипухлинною речовиною, вибраною з групи, яка складається з доксорубіцину, іринотекану, топотекану, етопозиду, мітоміцину, бендамустину, хлорамбуцилу, циклофосфаміду, іфосфаміду, кармустину, мелфалану і блеоміцину. В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку, при цьому сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вводяться в комбінації зі щонайменше однією додатковою протипухлинною речовиною, вибраною з групи, яка складається з доксорубіцину, пірарубіцину, амрубіцину і епірубіцину. В одному варіанті здійснення рак являє собою гострий мієлоїдний лейкоз. В одному варіанті здійснення рак являє собою рак молочної залози (наприклад, рак молочної залози з потрійним негативним фенотипом). В одному варіанті здійснення рак являє собою гепатоцелюлярну карциному.

В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль і іринотекан для застосування в лікуванні раку. В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку, при цьому сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вводяться в комбінації з іринотеканом. В одному варіанті здійснення рак являє собою колоректальний рак.

В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль і РОЇ РІКІ для застосування в лікуванні раку. В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку, при цьому сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вводяться в комбінації з РОЇ РІКІ. В одному варіанті здійснення рак являє собою колоректальний рак.

ЕОЇРІКІ являє собою режим дозування, в якому застосовують комбінацію лейковорину, 5- фторурацилу та іринотекану.

В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль і К-СНОР для застосування в лікуванні раку. В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку, при цьому сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вводяться в

Зо комбінації з КЕ-СНОР. В одному варіанті здійснення рак являє собою неходжкінську лімфому.

В-СНОР являє собою режим дозування, в якому застосовують комбінацію ритуксимабу, циклофосфаміду, гідроксидауноміцину (гідрохлориду доксорубіцину), онвавіну (вінкристину) і преднізолону.

В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку, при цьому сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вводяться в комбінації з олапарибом. В одному варіанті здійснення рак являє собою рак шлунка.

В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку, при цьому сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вводяться в комбінації з топотеканом. В одному варіанті здійснення рак являє собою дрібноклітинний рак легені В одному варіанті здійснення передбачені сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку, при цьому сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вводяться в комбінації з імунотерапією. В одному варіанті здійснення імунотерапія являє собою один або декілька засобів, перелічених у пункті (ії) вище. В одному варіанті здійснення імунотерапія являє собою антитіло до РО-І1 (наприклад, МЕОІ4736 (дурвалумаб)).

В одному варіанті здійснення передбачена фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) і щонайменше одну додаткову протипухлинну речовину. В одному варіанті здійснення фармацевтична композиція також містить щонайменше один фармацевтично прийнятний розріджувач або носій. В одному варіанті здійснення протипухлинна речовина являє собою антибластомний засіб.

В одному варіанті здійснення передбачена фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) і щонайменше одну додаткову протипухлинну речовину, для застосування в лікуванні раку. В одному варіанті здійснення фармацевтична композиція також містить щонайменше один фармацевтично прийнятний розріджувач або носій. В одному варіанті здійснення протипухлинна речовина являє собою антибластомний засіб.

Згідно з додатковим варіантом здійснення в даному документі передбачений набір, який містить: а) сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль у першій стандартній лікарській бо формі;

р) ще одну додаткову протипухлинну речовину в додатковій стандартній лікарській формі; с) засоби-контейнери для вміщення вказаних першої та додаткової стандартних лікарських форм і необов'язково

Я) інструкції з застосування. В одному варіанті здійснення протипухлинна речовина передбачає антибластомний засіб.

У будь-якому варіанті здійснення, де згадується антибластомний засіб, антибластомний засіб являє собою один або декілька засобів, перелічених у пункті (ї) вище. Сполуки формули (І) і їхні фармацевтично прийнятні солі можна вводити у вигляді фармацевтичних композицій, які містять один або декілька фармацевтично прийнятних розріджувачів або носіїв.

Таким чином, в одному варіанті здійснення передбачена фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше один фармацевтично прийнятний розріджувач або носій.

Композиції можуть знаходитись у формі, придатній для перорального застосування (наприклад, у вигляді таблеток, пастилок, твердих або м'яких капсул, водних або масляних суспензій, емульсій, диспергованих порошків або гранул, сиропів або настойок), для місцевого застосування (наприклад, у вигляді кремів, мазей, гелів або водних або масляних розчинів або суспензій), для введення шляхом інгаляції (наприклад, у вигляді тонкодисперсного порошку або рідкого аерозолю), для введення шляхом інсуфляції (наприклад, у вигляді тонкодисперсного порошку) або для парентерального введення (наприклад, у вигляді стерильного водного або масляного розчину для внутрішньовенного, підшкірного або внутрішньом'язового введення доз) або у вигляді супозиторія - для ректального введення доз. Композиції можна одержувати за допомогою традиційних процедур із застосуванням традиційних фармацевтичних допоміжних речовин, добре відомих з рівня техніки. Таким чином, композиції, призначені для перорального застосування, можуть містити, наприклад, один або декілька барвників, підсолоджувачів, ароматизаторів і/або консервантів.

В одному варіанті здійснення передбачена фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше один фармацевтично прийнятний розріджувач або носій, для застосування в терапії. В одному варіанті здійснення передбачена фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її

Зо фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше один фармацевтично прийнятний розріджувач або носій, для застосування в лікуванні раку. В одному варіанті здійснення вказаний рак вибраний із групи, яка складається з колоректального раку, гліобластоми, раку шлунка, раку яєчника, дифузної В-крупноклітинної лімфоми, хронічного лімфоцитарного лейкозу, гострого мієлоїдного лейкозу, плоскоклітинної карциноми голови та шиї, раку молочної залози, гепатоцелюлярної карциноми, дрібноклітинного раку легені і недрібноклітинного раку легені. В одному варіанті здійснення вказаний рак вибраний із групи, яка складається з колоректального раку, гліобластоми, раку шлунка, раку яєчника, дифузної В-крупноклітинної лімфоми, хронічного лімфоцитарного лейкозу, плоскоклітинної карциноми голови та шиї і раку легені. В одному варіанті здійснення вказаний рак являє собою колоректальний рак.

Сполуку формули (І) будуть зазвичай вводити теплокровній тварині за стандартної дози в діапазоні 2,5-5000 мг/м" площі поверхні тіла тварини, тобто приблизно 0,05-100 мг/кг, і ця кількість зазвичай забезпечує терапевтично ефективну дозу. Стандартна лікарська форма, така як таблетка або капсула, буде, зазвичай, містити, наприклад, 0,1-250 мг активного інгредієнта.

Добова доза в обов'язковому порядку буде змінюватись залежно від суб'єкта, що отримує лікування, конкретного шляху введення, будь-яких терапевтичних засобів, що вводяться разом, і тяжкості хвороби, що підлягає лікуванню. Отже, лікар-практик, який проводить лікування будь- якого конкретного пацієнта, може визначити оптимальну дозу.

Приклади

Різні варіанти здійснення проілюстровані за допомогою нижченаведених прикладів. Даний винахід не повинен інтерпретуватися як обмежений прикладами.

Якщо не вказане інше, то вихідні матеріали є комерційно доступними. Всі розчинники й комерційні реагенти були лабораторного ступеню чистоти, та їх використовували в тому вигляді, в якому вони були одержані.

В ході одержання прикладів в цілому виконувалося наступне. () Операції проводили при к. т. (к. т.), тобто в діапазоні від 17 до 25 "С, і в атмосфері інертного газу, такого як М2 або Аг, якщо не вказане інше. (ії) Зазвичай за ходом реакцій спостерігали за допомогою тонкошарової хроматографії (ТІ С) та/або аналітичної високоефективної рідинної хроматографії (НРІ С або ОРІ С), яка зазвичай сполучена з мас-спектрометрією (І СМ5). Наведені значення часу реакції необов'язково є 60 мінімально досяжними.

(ії) За необхідності розчини органічних речовин висушували над безводним Ма5О4 або

Ма?5О», процедури обробки проводили із застосуванням традиційної методики розділення фаз або шляхом застосування 5СХ, як описано в (хії), операції випаровування проводили або шляхом ротаційного випаровування іп масио, або в сепемас НТ-4/Е7-2 або Віоїаде М10. (м) Значення виходу, якщо наведені, необов'язково є максимально досяжними, та за необхідності реакції повторювали, якщо було необхідно одержати більшу кількість продукту реакції. (м) Зазвичай структури кінцевих продуктів формули (І) підтверджували за допомогою ядерного магнітного резонансу (ЯМР) та/або методик мас-спектроскопії; дані мас-спектроскопії з електророзпилюванням одержували із застосуванням Умаїег5 Асдийу ОРІ С, сполученої з мас- спектрометром з одним квадрупольним детектором УмМмаїег5, який одержує дані щодо як позитивних, так і негативних іонів, і, зазвичай, наведені тільки іони, які відносяться до похідної структури; значення хімічного зсуву для протонного ЯМР вимірювали по дельта-шкалі із застосуванням або спектрометра Вгикег АМ500, що працює при напруженості поля 500 МГц, або

ВгиКег АМ400, що працює при 400 МГц, або ВгиКег АМ300, що працює при 300 МГц. Якщо не вказане інше, спектри ЯМР одержували при 500 МГц в сіб-диметилсульфоксиді. Застосовували наступні скорочення: 5, синглет; й, дублет; ї, триплет; 4, квартет; т, мультиплет; бг, широкий; дп, квінтет, (мі) Якщо не вказане інше, сполуки, які містять асиметричні атоми вуглецю та/або сірки, не виділяли, (мії) Проміжні сполуки необов'язково були повністю очищеними, але їхні структури та чистоту оцінювали за допомогою ТІ С, аналітичної НРІ С/ОРІ. і/або ЯМР-аналізу та/або мас- спектрометрії. (мії) Якщо не вказано інше, колонкову флеш-хроматографію (Теє) проводили на силікагелі

МегсК Кіезеїде! (Ме 9385), або на діоксиді кремнію для хроматографії з оберненою фазою (силікагель РійКа 90 С18), або на картриджах 5іїїсусіє (діоксид кремнію 40-63 мкм, вага 4-330 г), або на картриджах ОСгасе Кезоїм (4-120 г), або на колонках КедізЗер КГ 1.5 Ріа5п, або на високоефективних колонках Кедібер КІ сСоїа Ріахп (вага 150-415 г), або на колонках Кедізер КІ сСоЇй С18 для хроматографії з оберненою фазою (діоксид кремнію 20-40 мкм) або вручну, або автоматично з застосуванням системи І5со СотрігРІіа5єпй Сотрапіоп або подібної системи. (їх) Препаративну НРІ С з оберненою фазою (КР НРІ С) проводили на діоксиді кремнію С18

Зо для хроматографії з оберненою фазою, зазвичай із застосуванням колонки Умаїег5 ХзЗеїесі СЗН

С18 (діоксид кремнію 5 мкм, діаметр ЗО мм, довжина 100 мм) із застосуванням сумішей з полярністю, що зменшується, як елюентів, наприклад (що містять 0,1 95 мурашиної кислоти або 0,3-590 водного розчину гідроксиду амонію (4-0,91)| як розчинника А та ацетонітрилу як розчинника В; звичайна процедура буде наступною: градієнт розчинника протягом 10-20 хвилин, при 40-50 мл за хвилину, від суміші 95:5 розчинників А і В відповідно до суміші 5:95 розчинників А і В (або альтернативне співвідношення, за необхідності). (х) Застосовували наступні способи аналітичної ОРІ С; зазвичай застосовували діоксид кремнію С18 для хроматографії з оберненою фазою з витратою 1 мл/хвилину та виявлення здійснювали за допомогою мас-спектрометрії з електророзпилюванням і за допомогою запису

УФ-поглинання при довжині хвилі в діапазоні 220-320 нм. Аналітичну ОРІ С проводили на діоксиді кремнію С5Н С18 для хроматографії з оберненою фазою із застосуванням колонки

Умаїеге Хзеїесї СОН С18 з розмірами 2,1 у 50 мм і розміром частинок 1,7 мікрона. Градієнтний аналіз використовували із застосуванням сумішей з полярністю, що зменшується, як елюенту, наприклад, сумішей з води з полярністю, що зменшується (що містить 0,1 96 мурашиної кислоти або 0,195 аміаку), як розчинника А та ацетонітрилу як розчинника В. У типовому способі аналітичної ОРІ С тривалістю 2 хвилини буде використовуватися градієнт розчинника протягом 1,3 хвилини, при приблизно 1 мл за хвилину, від суміші 97:3 розчинників А і В відповідно до суміші 3:97 розчинників А і В. (хі) Якщо певні сполуки одержували у вигляді солі приєднання кислоти, наприклад, моногідрохлоридної солі або дигідрохлоридної солі, стехіометричний склад солі був оснований на кількості та природі основних груп у сполуці, при цьому точний стехіометричний склад солі зазвичай не визначали, наприклад, за допомогою даних елементного аналізу. (хі) Якщо в описі реакції посилаються на застосування мікрохвильової печі, застосовували один із наступних реакторів для мікрохвильової обробки: Віоїаде Іпйіайг, Регзопа! Спетівігу

Етгуз Оріїтіег, Регзопа! Спетівігу Зтіїпсгеатг або СЕМ Ехріогег, (хії) Сполуки очищали за допомогою хроматографії з сильним катіонним обміном (ЗСХ) із застосуванням колонок Ізоїшще ЗРЕ Біазп 5СХ-2 або 5СХ-3 (Іпієгтаїйопа! Богбепі ТесппоЇоду

Гітйеа, Мід-Гламорган, Велика Британія). (хім) Наступні способи препаративної хіральної НРІГ С проводили із застосуванням біїЇ5оп 60 аХ-281 НРІ С і САІСЕЇ. СНІКАГ РАК 1сС (2 х 25 см, 5 мкм) або САІСЕЇ СНІКАГ РАК 1Е (2 х 25 см,

мкм); зазвичай витрата становила 10-350 мл/хвилину, та виявлення здійснювали за допомогою УФ-поглинання при типовій довжині хвилі 254 нм. Застосовували концентрацію зразка, яка становить приблизно 1-100 мг/мл, у придатній суміші розчинників, з об'ємом проби, що вводиться, 0,5-10 мл, і часом прогону 10-150 хвилин, і типовою температурою в печі 25- 5 3576. (ху) Наступні способи аналітичної хіральної НРІ С проводили із застосуванням Зпітайдли

ОРІ С і Оаїсе! СНІБКАГ РАК ІС-3 (50 х 4,6 мм, З мкм) або Оаїсе! СНІКАЇ! РАК ІЕ-3 (50 х 4,6 мм, З мкм); зазвичай витрата становила 1 мл/хвилину та виявлення здійснювали за допомогою УФ- поглинання при типовій довжині хвилі 254 нм. Застосовували концентрацію зразка, яка становить приблизно 1 мг/мл, у придатному розчиннику, такому як ЕН, з об'ємом проби, що вводиться, приблизно 10 мкл, і часом прогону 10-60 хвилин, і типовою температурою в печі 25- 3576. (хм) Застосовували наступні способи препаративної хіральної надкритичної флюїдної хроматографії (ЗЕС); зазвичай витрата становила приблизно 70 мл/хвилину та виявлення здійснювали за допомогою УФ-поглинання при типовій довжині хвилі 254 нм. Застосовували концентрацію зразка, яка становить приблизно 100 мг/мл, у придатному розчиннику, такому як

Меон, з об'ємом проби, що вводиться, приблизно 0,5 мл, і часом прогону 10-150 хвилин, і типовою температурою в печі 25-35 "С. (хмії) Зазвичай приклади та проміжні сполуки називали із застосуванням АСО Мате, частини "Вігисішге То Мате" СпетОгамжм ОКга (Сатрбгіддезоя), Віоміа Огаж 2016 або Ореп Еуе ОЕСпет 2.0.2. (хмії) Додатково до вказаних вище застосовували наступні скорочення. чен Денюнннння ан нн нт онц. |Концентрований Маса/заряд нини спектрометричні) пік(піки)

Проміжна сполука 1. (Е)-М, М-Диметил-М'-(4-метил-5-нітропіридин-2-іл)формімідамід ши чи 1,1-Диметокси-М, М-диметилметанамін (26,0 мл, 19бммоль) додавали до 4-метил-5- нітропіридин-2-аміну (10,0 г, 65,3 ммоль) в толуолі (100 мл) при к. т. Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 год. і забезпечували охолодження реакційної суміші до

Зо Кк. т. Реакційну суміш концентрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки (13,5 г, 99 95) у вигляді жовтої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 2,53 (ЗН, а), 3,06 (ЗН, а), 3,17 (ЗН, 5), 6,79-6,84 (1Н, т), 8,69 (1Н, 5), 8,88 (1Н, 5); маса/заряд МН: 209.

Проміжна сполука 2. (Е)-М-Гідрокси-М'-(4-метил-5-нітропіридин-2-іл)/уформімідамід

Н ших ух. ан о МИ

Гідрохлорид гідроксиламіну (9,01 г, 130 ммоль) додавали до (Е)-М, М-диметил-М'-(4-метил-5- нітропіридин-2-іл/формімідаміду (13,5 г, 64,8 ммоль) в Меон (100 мл) при к. т. Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 год. і потім забезпечували її охолодження до к.т. Реакційну суміш розділяли між ЕОАс (200 мл) і водою (100 мл). Органічний шар виділяли та промивали насич. сольовим розчином (50 мл), пропускали через фільтрувальний папір для розділення фаз і концентрували з одержанням указаної в заголовку сполуки (11,9 г, 94 95) у вигляді жовтої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 2,52 (ЗН, 5), 7,06 (1Н, 5), 7,89 (1Н, а), 8,89 (1Н, 5), 10,10 (1Н, 4), 10,53 (1Н, 5); маса/заряд МН"197.

Проміжна сполука 3. 7-Метил-б-нітро-11,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин вч 2 2,2,2- ТГрифтороцтовий ангідрид (10,1 мл, 72,8 ммоль) додавали до (Е)-М-гідрокси-М'-(4- метил-5-нітропіридин-2-іл)/формімідаміду (11,9 г, 60,7 ммоль) в ТНЕ (100 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при к. т. протягом 18 год. і потім концентрували. Одержану неочищену суміш очищали за допомогою їее з елююванням за допомогою 0-100 90 ЕОАс у гептані з одержанням блідо-помаранчевої твердої речовини, яка містить домішки. Дану тверду речовину перекристалізовували з суміші гептан.Е(ОАс, фільтрували і висушували іп масио, потім поглинали в ЕОАс (100 мл), промивали за допомогою 0,1 М водн. НСІ (50 мл), води (50 мл) і насич. сольового розчину (50 мл). Органічний шар пропускали через фільтрувальний папір для розділення фаз і концентрували іп масио з одержанням указаної в заголовку сполуки (3,42 г, 32 95); "ЯН ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 2,67 (ЗН, 5), 7,88-8,01 (ІН, т), 8,73 (1Н, 5), 9,97 (ІН, 5); маса/заряд МН" 179.

Проміжна сполука 4. 7-Метил-|1,2,4)триазоло|1,5-ашридин-6-амін і й сш ет М й

ЩІ ох

Ра/С (1095, волога підкладка) (0,409 г, 3,84 ммоль) додавали до 7-метил-б-нітро-

П1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридину (3,42 г, 19,2 ммоль) і форміату амонію (6,05 г, 96,0 ммоль) в етанолі (150 мл) при к. т. Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 год. Забезпечували охолодження реакційної суміші до к. т., її фільтрували та концентрували з одержанням указаної в заголовку сполуки (2,60 г, 91 965) у вигляді блідо-коричневої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 2,26 (ЗН, 5), 5,00 (2Н, 8), 7,47 (1Н, 5), 8,10 (2Н, а).

Проміжна сполука 5. 2,7-Диметил-6б-нітро-П1,2,4гриазоло|1,5-а|піридин вч ши, -

Н що в це а

Суміш 2-хлор-4-метил-5-нітропіридину (1499 мг, 8,68 ммоль), 5-метил-1,3,4-тіадіазол-2-аміну (500 мг, 4,34 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-аміну (1,51 мл, 8,68 ммоль) в толуолі (5 мл) поміщали в герметично закриту пробірку і термічно нагрівали при 140 "С протягом 2 днів.

Зо Забезпечували охолодження реакційної суміші до Кк. т. та її концентрували іп масио.

Неочищений матеріал очищали за допомогою їеє, градієнт елюювання від 0 до 100 96 ЕТАс в гептані, з одержанням указаної в заголовку сполуки (275 мг, 33 95); "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 2,51 (ЗН, 5), 2,64 (ЗН, 5), 7,78 (1Н, 5), 9,83 (1Н, 5); маса/заряд МН"193.

Проміжна сполука 6. 2,7-Диметил-/1,2,4|триазоло|1,5-а|піридин-6б-амін

ВУ Мов

Й

Воду (2,32 мл) додавали до перемішаної суміші 2,7-диметил-б-нітро-П1,2,4Ітриазоло|1,5- а|піридину (312 мг, 1,62 ммоль), заліза (544 мг, 9,74 ммоль) і гідрохлориду амонію (60,8 мг, 1,14 ммоль) в ЕН (13,9 мл) та одержану завись нагрівали до 90 "С протягом 2 год. Охолоджену реакційну суміш завантажували в 10 г колонку ЗСХ з промиванням за допомогою Меон, потім елююванням за допомогою 1 М МНз/МеонН з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали за допомогою їеє, градієнт елюювання від 0 до 595 МеоН в ОСМ, з одержанням указаної в заголовку сполуки (108 мг, 41 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 2,24 (ЗН, 5), 2,35 (ЗН, 5), 4,90 (2Н, 5), 7,33 (1Н, 5), 8,00 (1Н, 5); маса/заряд МН: 163.

Проміжна сполука 7. (1г, 4г)-4-(трет-Бутилдиметилсиліл)окси)циклогексанамін, (трано-4-

Ядиметил(2-метил-2-пропаніл)силіл|окси)уциклогексанамін)

Імідазол (29,6 г, 434 ммоль) додавали до (транс)-4-аміноциклогексанолу (20 г, 174 ммоль) в

ОСМ (200 мл). Порціями додавали ТВОМ5-СІ (39,3 г, 260 ммоль) і реакційну суміш перемішували при к. т. протягом 18 год. Реакційну суміш випаровували до сухого стану, і повторно розчиняли в ЕІОАс (200 мл), і послідовно промивали за допомогою води (100 мл), 2 М водн. Маон (100 мл), води (100 мл) та насич. сольового розчину (100 мл). Органічний шар висушували над Ма5О»5, фільтрували та розчинник видаляли іп масио. Неочищений продукт очищали за допомогою їеє, градієнт елюювання від 0 до 10 95 1 М метанольного розчину аміаку в ОСМ, з одержанням указаної в заголовку сполуки (30 г, 75 905) у вигляді темно-золотого масла;

ІН ЯМР (500 МГц, СОС») 0,05 (6Н, 5), 0,88 (9Н, 5), 1,05-1,22 (2Н, т), 1,26-1,43 (2Н, т), 1,44-1,76 (ІН, Бг 5) 1,76-1,81 (4Н, т), 1,82-2,29 (1Н, Бг5), 2,67 (1Н, Ю, 3,51-3,63 (1Н, т).

Проміжна сполука 8. М-(1г, 4г)-4-«(«трет-Бутилдиметилсиліл)окси)циклогексил)-2-хлор-5- нітропіримідин-4-амін, (2-хлор-М-(трансо-4--Ідиметил(2-метил-2-пропаніл)силіл|окси)циклогек- сил)-5-нітро-4-піримідинамін) щ я 2,4-Дихлор-5-нітропіримідин (20 г, 103 ммоль), розчинений у ОСМ (400 мл), охолоджували до -78 "С. Додавали ОІРЕА (35,9 мл, 206 ммоль) з наступним додаванням по краплях (1г, 4г)-4- ((трет-бутилдиметилсиліл)окси)циклогексанаміну (23,7 г, 103 ммоль), розчиненого в ОСМ (50 мл). Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хвилин, потім при к. т. протягом 18 год. Реакційну суміш послідовно промивали водою (200 мл) і насиченим сольовим розчином (200 мл). Органічний шар фільтрували через фільтрувальний папір для розділення фаз, і розчинник видаляли іп масо, і залишок розтирали в суміші Е(ЮАс.гептан (-1:1), їі одержану тверду речовину відфільтровували та висушували з одержанням указаної в заголовку сполуки (32,0 г, 80 95) у вигляді блідо-помаранчевої твердої речовини; "Н ЯМР (500 МГц, СОС») 0,07 (6Н, 5), 0,90 (9Н, 5), 1,36-1,48 (2Н, т), 1,49-1,6 (2Н, т), 1,84-1,96 (2Н, т), 2,06-2,19 (2Н, т), 3,70 (ІН, юю), 4,17-4,3 (1Н, т), 8,30 (1Н, 4), 9,03 (1Н, 5); маса/заряд МН. 387.

Проміжна сполука 9. М4-(1к /4/у)-4-«(трет-Бутилдиметилсиліл)окси)циклогексил)-2- хлорпіримідин-4,5-діамін, (2-хлор-М-4--(трано-4-Ідиметил(2-метил-2-пропаніл)силіл|окси)цик- логексил)-4,5-піримідиндіамін)

КИ тр її с шт чо М ШЕ, М Но би зо я я ку

Платину (1095 на вугіллі) (0,207 г, 1,06 ммоль) додавали до М-((1г, 4г)-4-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)циклогексил)-2-хлор-5-нітропіримідин-4-аміну (8,20 г, 21,2 ммоль) в

КОДАс (100 мл) при к. т. в атмосфері азоту. Реакційну суміш продували воднем і перемішували при к. т. протягом 18 год. Реакційну суміш фільтрували, промивали за допомогою ЕАсС і розчинник видаляли іп масо з одержанням указаної в заголовку сполуки (7,40 г, 98 95); "Н ЯМР

(500 МГц, СОСІ») 0,05 (6Н, а), 0,89 (9Н, а), 1,2-1,32 (2Н, т), 1,51 (2Н, аа), 1,87 (2Н, ас), 2,06-2,15 (2Н, т), 2,91 (2Н, Бг 5), 3,63 (1Н, ачвда), 3,99 (1Н, а), 4,90 (1Н, а), 7,59 (1Н, 5); маса/заряд МН 357.

Проміжна сполука 10. 9-((1к, 4иу)-4-(трет-Бутилдиметилсиліл)окси)циклогексил)-2-хлор-7,9- дигідро-8Н-пурин-8-он, (2-хлор-9-(транс-4--Ідиметил(2-метил-2-пропаніл)силіл|окси)циклогек- сил)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-он)

М ки ШИ і ов

Ма4-(те, 47у)-4-(трет-Бутилдиметилсиліл)окси)циклогексил)-2-хлорпіримідин-4,5-діамін (21,8 г, 61,1 ммоль) поміщали в колбу з ЕІОАс (400 мл) при к. т. Додавали ди(1Н-імідазол-1-іл)метанон (15,84 г, 97,71 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 70 "С протягом 2 год. Приблизно половину розчинника видаляли іп масио і розчин охолоджували на льоду протягом 30 хвилин.

Одержану тверду речовину відфільтровували та висушували з одержанням указаної в заголовку сполуки (10,2 г, 44 95) у вигляді блідо-коричневої твердої речовини; "Н ЯМР (500 МГц,

СОСІ») 0,09 (6Н, 5), 0,90 (9Н, 5), 1,45-1,56 (2Н, т), 1,81 (2Н, а), 2,01 (2Н, а), 2,45 (2Н, ад), 3,75 (ІН, ааа), 4,35 (ІН, Ю, 8,10 (1Н, 5) МН не спостерігали; маса/заряд МН: 383.

Проміжна сполука 11. 9-(1и 4иу)-4-«трет-Бутилдиметилсилілокси)циклогексил)-2-хлор-7- метил-7Н-пурин-8(9Н)-он, (2-хлор-9-(транс-4--І(диметил(2-метил-2-пропаніл)силіл|окси)циклогек- сил)-7-метил-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-он) , Ше М т : ! ей й Мо

Щи Й У х і п М ра і щ р 51,

Гідрид натрію (60905) (2,26 г, 56,4 ммоль) порціями додавали до 9-((1г, 4г)-4-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)циклогексил)-2-хлор-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону (14,4 г, 37,6 ммоль) в

ОМЕ (150 мл) при к. т. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин, охолоджували на льоду й потім додавали по краплях йодметан (3,92 мл, 62,7 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к. т. протягом 1 год. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕАс (500 мл) і послідовно промивали водою (3 х 200 мл) і насич. сольовим розчином (200 мл).

Органічний шар фільтрували через фільтрувальний папір для розділення фаз і розчинник видаляли іп масио з одержанням указаної в заголовку сполуки (10,4 г, 67 Ус) у вигляді світло- коричневої твердої речовини; "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») 0,09 (6Н, 5), 0,90 (9Н, 5), 1,44-1,54 (2Н, т), 1,78 (2Н, 4), 1,99 (2Н, а), 2,43 (2Н, ад), 3,43 (ЗН, 5), 3,74 (1Н, ада), 4,36 (ІН, Ю, 7,98 (1Н, 5); маса/заряд МН" 397.

Проміжна сполука 12. 9-((1к, 41)-4-(трет-Бутилдиметилсиліл)окси)циклогексил)-7-метил-2- ((7-метил-(1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-6-іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-он, (9-(трансо-4-ЦЧтрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)циклогексил)-7-метил-2-(7-метилі/1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-6б- іл)аміно|-7,9-дигідро-8Н-пурин-8-он)

Зо й то я Мт у че їЄ . в за М у, ви» м є сь;

Карбонат цезію (328 мг, 1,01 ммоль) додавали до 9-(1г, 4г)-4-(трет- бутилдиметилсилілокси)циклогексил)-2-хлор-7-метил-7Н-пурин-8(9Н)-ону (200 мг, 0,50 ммоль) і 7-метил-І1,2,4Ігриазоло|1,5-а|Іпіридин-б6-аміну (112 мг, 0,76 ммоль) в 1,4-діоксані (4 мл).

Реакційну суміш дегазували і додавали прекаталізатор Вгейрпо5 (33 (45,7 мг, 0,05 ммоль).

Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 18 год. Реакція припинилась при конверсії - 6О 96. Додавали додаткову кількість 10 95 каталізатора і перемішували при 100 "С протягом 2год. Реакційну суміш охолоджували до к. т., розбавляли за допомогою ЕОАс (10 мл), фільтрували та концентрували до сухого стану. Неочищений продукт очищали за допомогою

ІТее, градієнт елюювання від 0 до 1095 МеоОН в ОСМ, з одержанням указаної в заголовку сполуки (190 мг, 74 95) у вигляді коричневого твердої речовини; маса/заряд МН. 509.

Приклад 1. 9-(1к, 4г)-4-Гідроксициклогексил)-7-метил-2-(7-метил-/1,2,4|гриазоло|1,5- а|піридин-б-іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-он

М ди Ки щи М

М - В; іі кроль М м ри м Е ї З ан

Конц. хлористоводневу кислоту (0,011 мл, 0,37 ммоль) додавали до 9-(1г, 4г)-4-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)циклогексил) -7-метил-2-((7-метил-|1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-6- іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону (190 мг, 0,37 ммоль) в ЕН (5 мл) при к. т. Реакційну суміш перемішували при нагріванні зі зворотним холодильником протягом 1 год., потім очищали за допомогою препаративної НРІС з оберненою фазою. Одержаний продукт, який містить домішки, розтирали в МесмМ, фільтрували і висушували з одержанням указаної в заголовку сполуки (55 мг, 37 95) у вигляді брудно-білої твердої речовини; "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О) 1,17- 1,34 (2Н, т), 1,68 (2Н, а), 1,90 (2Н, а), 2,21-2,33 (2Н, т), 2,39 (ЗН, 4), 3,28 (ЗН, 5), 3,35-3,46 (1Н, т), 4,11 (1Н, ааю, 4,61 (1Н, а), 7,63-7,71 (ІН, т), 8,08 (1Н, 5), 8,36 (1Н, 5), 8,61 (1Н, 5), 9,15 (ІН, 5); маса/заряд МН. 395.

Проміжна сполука 13. Етил-2-хлор-4-|(цис-4-гідроксициклогексил)аміно|піримідин-5- карбоксилат

З їй

ФЕМ Ко м р о сн

Карбонат калію (78 г, 565 ммоль) додавали до етил-2,4-дихлорпіримідин-5-карбоксилату (50,0 г, 226 ммоль) і гідрохлориду цис-4-аміноциклогексанолу (34,3 г, 226 ммоль) в ацетонітрилі

Зо (700 мл) при к. т. в атмосфері повітря. Реакційну суміш перемішували при к. т. протягом 16 год.

Суміш фільтрували через подушку з целіту. Фільтрат концентрували за зниженого тиску. Осад збирали за допомогою фільтрації, промивали за допомогою Месм (100 мл) і висушували під вакуумом з одержанням указаної в заголовку сполуки (41,0 г, 61 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5ЗО) 1,32 (ЗН, 9, 1,42-1,58 (2Н, т), 1,60-1,75 (6Н, т), 3,66 (1Н, а), 4,06 (1Н, да), 4,33 (2Н, а), 4,57 (ІН, 4), 8,46 (ІН, 4), 8,63 (1Н, 5); маса/заряд МН... 300.

Проміжна сполука 14. 2-Хлор-4-((цис-4-гідроксициклогексил)аміно|Іпіримідин-о-карбонова кислота го ше сон

Їй

СЕ зи і В

Он

ПОН (9,75 Г, 407 ммоль) додавали до етил-2-хлор-4-|(цис-4- гідроксициклогексил)аміно|піримідин-5-карбоксилату (61,0 г, 204 ммоль) в ТНЕ (400 мл) та воді (400 мл) при к. т. в атмосфері повітря. Реакційну суміш перемішували при к. т. протягом 16 год.

Суміш концентрували за зниженого тиску і регулювали до рН-2 за допомогою 2 М водн. НОЇ.

Осад збирали за допомогою фільтрації, промивали за допомогою води (500 мл) і висушували під вакуумом з одержанням указаної в заголовку сполуки (52 г, 94 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 1,51 (2Н, а), 1,58-1,75 (6Н, т), 3,63-3,69 (1Н, т), 4,00-4,07 (ІН, т), 4,56 (1Н, 5), 8,59 (1Н, 5), 8,69 (1Н, а), 13,82 (1Н, 5); маса/заряд МН». 272.

Проміжна сполука 15. 2-Хлор-9-((15, 45)-4-гідроксициклогексил)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-он

М

; ее М х І | "ке ї5

Триетиламін (28,2 МЛ, 202 ммоль) додавали до 2-хлор-4-Кцис-4- гідроксициклогексил)аміно|піримідин-5-карбонової кислоти (55,0 г, 202 ммоль) в ацетонітрилі (550 мл) при к. т. в атмосфері повітря. Реакційну суміш перемішували при к. т. протягом 15 хвилин. Додавали ОРРА (55,7 г, 202 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к. т. протягом

ЗО хвилин і потім при 90 "С протягом б год. Реакційну суміш виливали у воду (4 л). Осад збирали за допомогою фільтрації, промивали водою (1 л) і висушували під вакуумом з одержанням указаної в заголовку сполуки (34,9 г, 64 95) у вигляді білої твердої речовини; маса/заряд МН... 269.

Проміжна сполука 16. 2-Хлор-9-(15, 45)-4-гідроксициклогексил)-7-метил-7,9-дигідро-В8Н- пурин-8-он ге ши М ся М -

С х т

Йодметан (31,7 г, 223 ммоль) додавали до 2-хлор-9-((15, 45)-4-гідроксициклогексил)-7,9- дигідро-ВН-пурин-8-ону (30,0 г, 112 ммоль), Маон (22,3 г, 558 ммоль) в ТНЕ (300 мл) та воді (150 мл) при к. т. Реакційну суміш перемішували при к. т. протягом 16 год. Реакційну суміш

Зо концентрували іп масцо. Осад збирали за допомогою фільтрації, промивали водою (250 мл) і висушували під вакуумом з одержанням указаної в заголовку сполуки (24,0 г, 76 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 1,43-1,61 (4Н, т), 1,79 (2Н, 4), 2,54-2,68 (2Н, т), 3,34 (ЗН, 8), 3,87 (1Н, 8), 4,15-4,21 (1Н, т), 4,46 (1Н, 9), 8,34 (1Н, 5); маса/заряд МН. 283.

Приклад 2. 9-(15, 45)-4-Гідроксициклогексил)-7-метил-2-((7-метил-/1,2,4|гриазоло|1,5- а|піридин-б-іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-он

К 7 Т к ЩІ У шов

З ке М. шк м ре ге шнА, М я н іч пе

Он

Прекаталізатор Вгейрпоз (3 (64,1мг, 0,07 ммоль) додавали до 2-хлор-9-(15, 45)-4- гідроксициклогексил)-7-метил-7,9-дигідро-ВН-пурин-Я-ону (100 мг, 0,35 ммоль), 7-метил-

П1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-б-аміну (62,9 мг, 0,42 ммоль) і карбонату цезію (230 мг, 0,71 ммоль) в 1,4-діоксані (3 мл) в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували при 1007 протягом 16 год. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної НРІС з одержанням указаної в заголовку сполуки (102 мг, 73 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н

ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 1,41-1,57 (4Н, т), 1,74-1,85 (2Н, т), 2,39 (ЗН, 5), 2,58-2,74 (2Н, т), 3,29 (ЗН, 5), 3,84-3,91 (1Н, т), 4,11-4,24 (ІН, т), 4,34 (1Н, а), 7,69 (1Н, 5), 8,05 (1Н, 5), 8,37 (1Н, 5), 8,61 (1Н, 5), 9,13 (1Н, 5); маса/заряд МН. 395.

Проміжна сполука 17. Етил-2-хлор-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)аміно)піримідин-5- карбоксилат о м ду

С сМ сн т

Карбонат калію (62,5 г, 452 ммоль) додавали до етил-2,4-дихлорпіримідин-5-карбоксилату (40 г, 181 ммоль) і гідрохлориду тетрагідро-2Н-піран-4-аміну (24,9 г, 181 ммоль) в ацетонітрилі (1000 мл). Реакційну суміш перемішували при к. т. протягом 16 год. Осад збирали за допомогою фільтрації, промивали за допомогою ТНЕ (750 мл) і органічні шари видаляли за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою ее, градієнт елюювання від 0 до 2 95 ТНЕ в

ОСМ, з одержанням указаної в заголовку сполуки (37,7 г, 73 90) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 1,32 (ЗН, 9, 1,54-1,63 (2Н, т), 1,85-1,89 (2Н, т), 3,46 (2Н, 19), 3,85 (2Н, ау, 4,19 (ІН, ЯК, 4,31 (2Н, 4), 8,34 (1Н, а), 8,64 (1Н, 5); маса/заряд МН" 286.

Проміжна сполука 18. 2-Хлор-4-((тетрагідро-2Н-піран-4-ілламіно)піримідин-о-карбонова кислота

ЕФ р ВН

ДІ ще шт ж шк

ЧУ

Розчин ГІОН (13,1 г, 547 ммоль) у воді (800 мл) додавали до перемішаного розчину етил-2- хлор-4-((тетрагідро-2Н-піран-4-ілламіно)піримідин-5-карбоксилату (78,2 г, 273 ммоль) в ТНЕ (800 мл). Реакційну суміш перемішували при к. т. протягом З год. Органічні шари видаляли за зниженого тиску. Реакційну суміш підкислювали за допомогою 2 М водн. НСІ. Осад збирали за допомогою фільтрації, промивали водою (500 мл) і висушували під вакуумом з одержанням

Зо указаної в заголовку сполуки (66,4 г, 92 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц,

ОМ509) 1,5-1,63 (2Н, т), 1,85-1,95 (2Н, т), 3,47 (2Н, 9), 3,85 (2Н, аю, 4,08-4,26(1Н, т), 8,57(1Н, аа), 8,60(1Н, 5), 13,76(1Н, 5); маса/заряд МН: 258.

Проміжна сполука 19. 2-Хлор-9-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-он

М

; я ше Зо М й я жу

Триетиламін (25,4 г, 251 ммоль) додавали до 2-хлор-4-(тетрагідро-2Н-піран-4- іллуаміно)піримідин-5-карбонової кислоти (64,8 г, 251 ммоль) і ОРРА (69,2 г, 251 ммоль) в ОМА (330 мл). Реакційну суміш перемішували при к. т. протягом 1 год., потім перемішували при 120 "С протягом 16 год. Реакційну суміш виливали на лід (2 л), осад збирали за допомогою фільтрації, промивали водою (400 мл) і висушували під вакуумом з одержанням указаної в заголовку сполуки (44,8 г, 70 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 1,66-1,70 (2Н, т), 2,43 (2Н, 10), 3,45 (2Н, 9, 3,97 (2Н, ад), 4,42 (1Н, Ю, 8,14 (1Н, 5), 11,65 (1Н, 5); маса/заряд МН» 255.

Проміжна сполука 20. 2-Хлор-7-метил-9-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-он

Ж ; ро я м Ше ж М й й їх я

Ми

Розчин Маон (31,0 г, 776 ммоль) у воді (80 мл) додавали до перемішаного розчину 2-хлор- 9-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону (39,5 г, 155 ммоль) і Меї (48,5 мл, 776 ммоль) в ТНЕ (720 мл). Реакційну суміш перемішували при к. т. протягом 16 год. Органічний шар видаляли за зниженого тиску. Реакційну суміш розбавляли водою. Осад збирали за допомогою фільтрації, промивали водою (300 мл) і висушували під вакуумом з одержанням указаної в заголовку сполуки (32,5 г, 69 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц,

ОМ509) 1,67-1,71 (2Н, т), 2,39-2,48 (2Н, т), 3,37 (ЗН, 5), 3,46 (2Н, 19), 3,97 (2Н, ад), 4,45 (ІН, Ю, 8,37 (1Н, 5); маса/заряд МН: 269.

Приклад 3. 7-Метил-2-((7-метил-|1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)аміно)-9-(тетрагідро-2Н- піран-4-іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-он х Ка і Н рев ема ве М рень М див 4

М КО

3

Мову

Карбонат цезію (24,3 г, 74,4 ммоль) додавали до 2-хлор-7-метил-9-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону (10,0 г, 37,2 ммоль) і 7-метил-/1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-6- аміну (5,51 г, 37,2 ммоль) в 1,4-діоксані (200 мл). Додавали прекаталізатор Вгейрпоз5 3 (1,69 г, 1,86 ммоль) і одержану суспензію енергійно перемішували при 100 "С протягом 1 год. Додавали додаткову кількість 195 каталізатора та перемішували протягом додаткових 30 хвилин.

Реакційну суміш охолоджували до к. т., фільтрували та тверду речовину промивали за допомогою 10 956 Меон в ОСМ (100 мл). Відбирали фільтрат і розчинник видаляли іп масио.

Зо Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою Тїее з елююванням за допомогою 0- 10 96 МеОнН в ОСМ, потім за допомогою перекристалізації з МеОН і ОСМ з одержанням указаної в заголовку сполуки (7,59 г, 54 95) у вигляді кремової твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц,

ОМ509) 1,63-1,72 (2Н, т), 2,40 (ЗН, 5), 2,52-2,58 (2Н, т), 3,31 (ЗН, 5), 3,42 (2Н, 9, 3,97 (2Н, аа), 4,42 (ІН, Ю, 7,70 (1Н, 5), 8,08 (1Н, 5), 8,37 (1Н, 5), 8,65 (1Н, 5), 9,11 (1Н, 5); маса/заряд МН" 381.

Форма А

Кінцевий продукт, 7-метил-2-((7-метил-(1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-6-іл)аміно)-9- (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-он, аналізували за допомогою ХКРО і 0552 та виявили, що він є кристалічним. За допомогою ХКРО зразка матеріалу одержали дифрактограму, показану на Фіг. 1. Форма А 7-метил-2-((7-метил-|1,2,4Ігтриазоло|1,5-а|Іпіридин- б-іл)аміно)-9-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону характеризується щонайменше одним піком за значення 29 7,6" і 18,77, виміряним із застосуванням щ СиКа- випромінювання. Десять найбільш виражених піків ХКРО показані в таблиці А.

Таблиця А

Десять найбільш виражених піків ХКРО для форми А 7-метил-2-((7-метил-/1,2,4Їгриазоло|1,5- а|піридин-б-іл)аміно)-9-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону

Кут 2-тета (25)

М що М у БІ я мі днх КУ н ра ех

Карбонат цезію (388 мг, 1,19 ммоль) додавали однією порцією до 2-хлор-7-метил-9- (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону (160 мг, 0,60 ммоль) і 2,7-диметил-

П1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-б-аміну (97 мг, 0,60 ммоль) в 1,4-діоксані (5 мл) при к. т.і дегазували за допомогою барботування азоту через суміш протягом 5 хвилин. Додавали прекаталізатор Вгейрпо5 (33 (54,0 мг, 0,06 ммоль) і реакційну суміш нагрівали при 100 с протягом 2 год. Суміш розбавляли за допомогою ОСМ і фільтрували. Органічний шар випаровували та залишок очищали за допомогою Геє, градієнт елюювання від 0 до 5 95 МеоН в

ОСМ, потім за допомогою розтирання з МесМ з одержанням указаної в заголовку сполуки (125 мг, 53 95) у вигляді кремової твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 1,69-1,79 (2Н, т), 2,49 (ЗН, 5), 2,58 (ЗН, 5), 2,76 (2Н, ад), 3,41 (ЗН, 5), 3,55 (2Н, 9, 4,14 (2Н, да), 4,55 (ІН, Ф, 6,60 (1Н, 5), 7,43 (1Н, 5), 7,87 (1Н, 5), 9,60 (1Н, 5); маса/заряд МН"З395.

Проміжна сполука 21. Етил-2-хлор-4-((4-оксоциклогексил)аміно)піримідин-5-карбоксилат ша

НІ сом. МН

М. -щ ше НО. чия б її ва о

Додавали по краплях ОІРЕА (8,38 мл, 48,0 ммоль) до етил-2,4-дихлорпіримідин-5- карбоксилату (8,84 г, 40 ммоль) і гідрохлориду 4-аміноциклогексан-1-ону (5,98 г, 40,0 ммоль) в ацетонітрилі (200 мл) при 0 "С протягом періоду 2 хвилин. Реакційну суміш перемішували при к. т. протягом 16 год. Розчинник видаляли за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою їее з елююванням за допомогою 0-595 ЕЮОАс в ЮОСМ з одержанням указаної в заголовку сполуки (6,13 г, 52 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) 1,41

(ЗН, 9, 1,84-1,97 (2Н, т), 2,28-2,41 (2Н, т), 2,44-2,62 (4Н, т), 4,38 (2Н, 4), 4,53-4,66 (1Н, т), 8,55 (ІН, а), 8,72 (1Н, 5); маса/заряд МН: 298.

Проміжна сполука 22. 2-Хлор-4-((4-оксоциклогексил)аміно)піримідин-5-карбонова кислота

М я ОН о

ОН (0,981г, 41,0 ммоль) додавали однією порцією до 2-хлор-4-((4- оксоциклогексил)аміно)піримідин-5-карбоксилату (6,10 г, 20,5 ммоль) ТНЕ (50 мл) та воді (50 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при к. т. протягом 16 год. Органічний розчинник видаляли за зниженого тиску. Реакційну суміш підкислювали за допомогою 2 М водн. НС. Осад збирали за допомогою фільтрації промивали водою (20 мл) і висушували іп масо з одержанням указаної в заголовку сполуки (3,50 г, 63 95) у вигляді білої твердої речовини, яку застосовували без додаткового очищення; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 1,79-1,93 (2Н, т), 2,11-2,31 (АН, т), 2,50-2,63 (2Н, т), 4,37-4,51 (1Н, т), 8,60 (1Н, 5), 8,70 (1Н, 49), 13,90 (1Н, 5); маса/заряд

МН» 270.

Проміжна сполука 23. 2-Хлор-9-(4-оксоциклогексил)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-он й й

Дифенілфосфорилазид (2,80 мл, 13,0 ммоль) додавали однією порцією до 2-хлор-4-((4- оксоциклогексил)аміно)піримідин-5-карбонової кислоти (3,5 г, 13,0 ммоль) і ЕБМ (1,81 мл, 13,0 ммоль) в ТНЕ (70 мл) при к. т. Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 16 год.

Розчинник видаляли за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою їее з елююванням за допомогою 0-40 906 ЕМОАс в ОСМ з одержанням указаної в заголовку сполуки (2,00 г, 58 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 2,03-2,13 (2Н, т), 2,25- 2,36 (2Н, т), 2,51-2,65 (2Н, т), 2,65-2,77 (2Н, т), 4,72-4,85 (ІН, т), 8,15 (1Н, 5), 11,68 (1Н, 5); маса/заряд МН" 267.

Проміжна сполука 24. 2-Хлор-7-метил-9-(4-оксоциклогексил)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-он

З

Ше сш мож

Ман (0,420 г, 10,5 ммоль) додавали однією порцією до 2-хлор-9-(4-оксоциклогексил)-7,9- дигідро-ВН-пурин-8-ону (2,8 г, 10,5 ммоль) в ОМЕ (50 мл) при 0"С. Реакційну суміш перемішували при к. т. протягом 30 хвилин. Додавали Меї (1,97 мл, 31,5 ммоль) і реакційну суміш перемішували при к. т. протягом 16 год. Реакційну суміш виливали у воду (150 мл) та

Зо осад збирали за допомогою фільтрації, промивали водою (50 мл) і висушували іп масио з одержанням указаної в заголовку сполуки (1,80 г, 61 95) у вигляді білої твердої речовини, яку застосовували без додаткового очищення; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 2,03-2,14 (2Н, т), 2,26-2,36 (2Н, т), 2,53-2,65 (2Н, т), 2,65-2,78 (2Н, т), 3,37 (ЗН, в), 4,76-4,89 (1Н, т), 8,38 (ІН, 5); маса/заряд МН" 281.

Проміжна сполука 25. 2-Хлор-9-(4-гідроксициклогексил)-7-метил-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-он

М «ох Кк М шк он

Мавна (121 мг, 3,21 ммоль) додавали до 2-хлор-7-метил-9-(4-оксоциклогексил)-7,9-дигідро- 8Н-пурин-8-ону (900 мг, 3,21 ммоль) в МеонН (15 мл). Реакційну суміш перемішували при к. т. протягом 4 годин. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕОАс (100 мл) і промивали водою (100 мл). Органічний шар висушували над Ма»5О», фільтрували та випаровували з одержанням указаної в заголовку сполуки у вигляді невідомої суміші цис- і транс-ізомерів (800 мг, 88 Фо) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (основний ізомер) (300 МГц, СОСІз) 0,83-0,90 (1Н, т), 1,42-1,52 (2Н, т), 1,78-1,87 (2Н, т), 2,11-2,17 (2Н, т), 2,41-2,58 (2Н, т), 3,44 (ЗН, 5), 3,78-3,687 (ІН, т), 4,33-4,44 (1Н, т), 8,02 (1Н, 5); маса/заряд МН: 283.

Проміжна сполука 26. 2-Хлор-9-(15, 45)-4-метоксициклогексил)-7-метил-7,9-дигідро-ВН- пурин-8-он є в и х

Ка т щ -у

Ман (113 мг, 2,83 ммоль) додавали до 2-хлор-9-(4-гідроксициклогексил)-7-метил-7,9-дигідро- 8Н-пурин-8-ону (800 мг, 2,83 ммоль) у ТНЕ (15 мл) при 0"С. Суміш перемішували при к. т. протягом 1 год. додавали Ме! (0,531 мл, 8,49 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к. т. протягом 5 год. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної НРІС з одержанням 2-хлор-9-(1г, 41)-4-метоксициклогексил)-7-метил-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону (220 мг, 26 95) у вигляді білої твердої речовини та указаної в заголовку сполуки (60 мг, 0,202 ммоль, 7 У) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 1,46-1,59 (АН, т), 1,95-2,05 (2Н, т), 2,37-2,48 (2Н, т), 3,26 (ЗН, 5), 3,35 (ЗН, 5), 3,40-3,45 (1Н, т), 4,22 (1Н, Ю, 8,34 (1Н, 5); маса/заряд МН" 297.

Приклад 5. 9-(13, 45)-4-Метоксициклогексил)-7-метил-2-(7-метил-/1,2,4|гриазоло|1,5- а|піридин-б-іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-он

М. ше 7 м я, Ще "У ж р й й Ме ре ЕВ - «М же я ее І ! и: ИН і я

Прекаталізатор Вгейрпоз 3 (14 мг, 0,02 ммоль) і 2-дициклогексилфосфіно-2",6'-ді-ізо- пропокси-1,1-біфеніл (7,9 мг, 0,02 ммоль) додавали до 2-хлор-9-(15, 45)-4- метоксициклогексил)-7-метил-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону (50 мг, 0,17 ммоль), 7-метил-

П1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-б-аміну (25,0 мг, 0,17 ммоль) і карбонату цезію (110 мг, 0,34 ммоль) в 1,4-діоксані (2 мл) в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували при 100 с

Зо протягом 4 год. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної НРІС з одержанням указаної в заголовку сполуки (0,054 г, 78 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н

ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 1,36-1,50 (4Н, т), 1,90-1,99 (2Н, т), 2,37 (ЗН, 8), 2,38-2,50 (2Н, т), 3,06 (ЗН, 5), 3,29 (ЗН, 8), 3,35-3,38 (1Н, т), 4,10-4,23 (ІН, т), 7,71 (1Н, в), 8,07 (1Н, 5), 8,38 (1Н, 5), 8,66 (1Н, в), 9,02 (1Н, в); маса/заряд МН: 409.

Проміжна сполука 27. Етил-2-хлор-4-((4-метоксициклогексил)аміно)піримідин-5-карбоксилат

М к док нку о: Ки оч сис юн о.

ПІРЕА (3,24 мл, 18,58 ммоль) додавали до етил-2,4-дихлорпіримідин-5-карбоксилату (3,42 г, 15,5 ммоль) і 4-метоксициклогексан-1-аміну (2,0 г, 15,5 ммоль) в ацетонітрилі (80 мл) при 0 "С.

Реакційну суміш перемішували при к. т. протягом 16 год. Розчинник видаляли за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою їеє з елююванням за допомогою 0-5 95

КОДАс у петролейному етері з одержанням указаної в заголовку сполуки (3,60 г, 74 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 1,26-1,50 (4Н, т), 1,38 (ЗН, 0, 2,02-2,18 (4Н, т), 3,15-3,27 (ІН, т), 3,37 (ЗН, 5), 4,04-4,18 (ІН, т), 4,35 (2Н, а), 8,34 (1Н, 4), 8,66 (1Н, 5); маса/заряд МН" 314.

Проміжна сполука 28. 2-Хлор-4-((4-метоксициклогексил)аміно)піримідин-5-карбонова кислота

СОТ Ми

ОН (0,549 Г, 22,95 ммоль) додавали до етил-2-хлор-4-((4- метоксициклогексил)аміно)піримідин-5-карбоксилату (3,6 г, 11,5 ммоль) в ТНЕ (25 мл) та воді (25 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при к. т. протягом 16 год. Органічний розчинник видаляли за зниженого тиску і суміш підкислювали за допомогою 2 М водн. НСІ. Одержаний осад збирали за допомогою фільтрації, промивали водою (20 мл) і висушували іп масца з одержанням указаної в заголовку сполуки (3,10 г, 95 95) у вигляді білої твердої речовини, яку застосовували без додаткового очищення; "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О) 1,19-1,49 (АН, т), 1,91-2,04 (АН, т), 3,14-3,20 (1Н, т), 3,25 (ЗН, 5), 3,85-4,02 (ІН, т), 8,51 (1Н, а), 8,59 (1Н, 5), 13,8 (1Н, 5); маса/заряд МН" 286.

Проміжна сполука 29. 2-Хлор-9-(4-метоксициклогексил)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-он н

Ме М 3! Й І дгш І ен о

Дифенілфосфорилазид (2,34 МЛ, 10,9 ммоль) додавали до 2-хлор-4-((4- метоксициклогексил)аміно)піримідин-5-карбонової кислоти (3,1г, 10,9 ммоль) і Е6БМ (1,51 мл, 10,9 ммоль) в ТНЕ (50 мл) при к. т. Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 16 год.

Реакційну суміш розбавляли водою. Осад збирали за допомогою фільтрації, промивали водою (150 мл) і висушували під вакуумом з одержанням указаної в заголовку сполуки (2,50 г, 82 9в) у вигляді білої твердої речовини, яку застосовували без додаткового очищення; "Н ЯМР (300

Зо МГц, ОМ5О) 1,21-1,35 (2Н, т), 1,79 (2Н, ад), 2,13 (2Н, аа), 2,15-2,35 (2Н, т), 3,15-3,25 (1Н, т), 3,28 (ЗН, 5), 4,09-4,26 (1Н, т), 8,13 (1Н, 5), 11,64 (1Н, 5); маса/заряд МН: 283.

Проміжна сполука 30. 2-Хлор-9-(4-метоксициклогексил)-7-метил-7,9-дигідро-8ВН-пурин-8-он ни пт М еч ря М шня М іч; шу 0.

Ман (0,240 г, 6,01 ммоль) додавали до 2-хлор-9-(4-метоксициклогексил)-7,9-дигідро-ВН- пурин-8-ону (1,7 г, 6,01 ммоль) в ОМЕ (25 мл) при 0 "С в атмосфері повітря. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин. Додавали Меї (1,13 мл, 18,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к. т. протягом 5 год. Реакційну суміш розбавляли водою. Осад збирали за допомогою фільтрації, промивали водою (75 мл) і висушували іп масио з одержанням указаної в заголовку сполуки (1,33 г, 75 95) у вигляді білої твердої речовини, яку застосовували без додаткового очищення; "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О) 1,17-1,37 (2Н, т), 1,79 (2Н, аа), 2,10 (2Н, аа), 2,17-2,36 (2Н, т), 3,15-3,24 (1Н, т), 3,27 (ЗН, 5), 3,35 (ЗН, 5), 4,12-4,29(1 Н, т), 8,35 (1Н, 5); маса/заряд МН" 297.

Приклад б. 9-(1г, 4г)-4-Метоксициклогексил)-7-метил-2-((7-метил-|1,2,4)гриазоло|1,5- а|піридин-б-іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-он

М пе Ж В я М н ян х но і ще

Прекаталізатор Вгейрпо5 3 (45,8 мг, 0,05 ммоль) додавали до 2-хлор-9-(4- метоксициклогексил)-7-метил-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону (150 мг, 0,51 ммоль), 7-метил-

П1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-б-аміну (74,9 мг, 0,51 ммоль) і карбонату цезію (329 мг, 1,01 ммоль) в 1,4-діоксані (4 мл) в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували при 100 с протягом 16 год. Розчинник видаляли за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної НРІ С з одержанням указаної в заголовку сполуки (136 мг, 66 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 1,21 (2Н, ад, 1,75 (2Н, ас), 2,07 (2Н, ас), 2,30 (2Н, а9), 2,41 (ЗН, 5), 3,11 (ІН, Ю, 3,24 (ЗН, 5), 3,30 (ЗН, 5), 4,10-4,23 (ІН, т), 7,71 (ІН, 5), 8,11 (ІН, 5), 8,38 (1Н, 5), 8,66 (1Н, 5), 9,21 (1Н, 5); маса/заряд МН" 409.

Проміжна сполука 31. Етил-2-хлор-4-(((35)-тетрагідропіран-3-іл|Іаміно|піримідин-5- карбоксилат б

М Ех їх ко х о сбю зви

І ка

М

Гідрохлорид (35)-тетрагідро-2Н-піран-3-аміну (1,99 г, 14,5 ммоль) в МесмМ (10 мл) додавали по краплях до суміші СІРЕА (6,30 мл, 36,2 ммоль) та етил-2,4-дихлорпіримідин-5-карбоксилату (3,2 г, 14,5 ммоль) в МесМм (60 мл) при 0 "С протягом періоду 5 хвилин в атмосфері повітря.

Реакційну суміш перемішували протягом 4 год., забезпечували її повільне нагрівання до к. т.

Зо відповідно до того, як льодяна баня танула. Реакційну суміш перемішували при к. т. протягом 18 год. Реакційну суміш випаровували до сухого стану з видаленням МесмМ, розбавляли за допомогою ЕОАс (100 мл) і промивали водою, потім насич. сольовим розчином. Органічний шар висушували над Му95О:, фільтрували та випаровували з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали за допомогою їее з елююванням за допомогою 0-40 Фо

ЕОАс у гептані з одержанням указаної в заголовку сполуки (3,24 г, 78 о) у вигляді жовтого масла; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 1,32 (ЗН, 9, 1,49-1,6 (1Н, т), 1,63-1,79 (2Н, т), 1,83-1,94 (1Н,

т), 3,48 (ІН, да), 3,54-3,65 (2Н, т), 3,74 (1Н, да), 4,08-4,19 (1Н, т), 4,33 (2Н, 4), 8,57 (1Н, 4), 8,64 (ІН, 5); маса/заряд ІМ-НІ 284.

Проміжна сполука 32. 2-Хлор-4-((35)-тетрагідропіран-3-іліаміно|Іпіримідин-5-карбонова кислота с й М шу чим ко ї Я ге Д: ва

Гідрат гідроксиду літію (0,933 г, 22,23 ммоль) додавали однією порцією до етил-2-хлор-4-

І(35)-тетрагідропіран-3-іл|Іаміно|піримідин-5-карбоксилату (3,24 г, 11,1 ммоль) в ТНЕ (20 мл) та воді (20 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при к. т. протягом 16 год. Органічний розчинник видаляли іп масцо. Реакційну суміш підкислювали за допомогою 2 М водн. НСІ. Осад збирали за допомогою фільтрації, промивали водою (50 мл) і висушували на повітрі під вакуумом протягом ночі. Одержану білу тверду речовину додатково висушували іп масо при 50 "С протягом 24 год. з одержанням указаної в заголовку сполуки (2,40 г, 84 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 1,55 (1Н, аяд), 1,61-1,77 (2Н, т), 1,85-1,95 (1Н, т), 3,45 (1Н, аа), 3,59 (2Н, У, 3,75 (1Н, аа), 4,06-4,16 (1Н, т), 8,60 (1Н, 5), 8,76 (1Н, 49), 13,62 (1Н, 5); маса/заряд МН" 258.

Проміжна сполука 33. (8)-2-Хлор-9-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-он

Не х пе М а

Дифенілфосфорилазид (2,00 мл, 9,29 ммоль) додавали однією порцією до розчину 2-хлор-

А-І(35)-тетрагідропіран-3-іліаміно|Іпіримідин-5--карбонової кислоти (2,40 г, 9,29 ммоль) і триетиламіну (1,30 мл, 9,29 ммоль) в ТНЕ (50 мл) при к. т. Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 24 год. Забезпечували охолодження реакційної суміші, потім її виливали у воду (40 мл). Видаляли ТНЕ іп масо, що викликало утворення білого осаду у воді, який відфільтровували під вакуумом, промивали водою, висушували на повітрі під вакуумом протягом 2 год., потім висушували іп масио при 507С з одержанням указаної в заголовку сполуки (1,84 г, 78 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 1,61-1,82 (2Н, т), 1,88-1,99 (1Н, т), 2,40-2,49 (1Н, т), 3,3-3,37 (1Н, т), 3,78-3,93 (ЗН, т), 4,2-4,32 (1Н, т), 8,13 (ТН, 5), 11,63 (1Н, 5); маса/заряд МН" 255.

Проміжна сполука 34. 2-Хлор-7-метил-9-((35)-тетрагідропіран-3-іл|Іпурин-8-он рен й )ч

З що

Зо Гідрид натрію (60 9о) (0,434 г, 10,9 ммоль) порціями додавали до (5)-2-хлор-9-(тетрагідро- 2Н-піран-3-іл)-7,9-дигідро-8Н-пурин-8-ону (1,84 г, 7,24 ммоль) в ОМЕ (25 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин, потім додавали по краплях йодметан (1,36 мл, 21,7 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Реакційну суміш гасили водою (50 мл) та одержаний осад відфільтровували й висушували іп масио з одержанням указаної в заголовку сполуки (1,62 г, 83 95) у вигляді кремової твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 1,64-1,82 (2Н, т), 1,90-1,98 (1Н, т), 2,41-2,48 (1Н, т), 3,32-3,38 (4Н, т), 3,79-3,91 (ЗН, т), 4,25- 4,34 (1Н, т), 8,35 (1Н, 5); маса/заряд МН" 269

Приклад 7. (5)-7-Метил-2-((7-метил-|1,2,4)триазоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)аміно)-9-(тетрагідро- 2Н-піран-3-іл)-7,9-дигідро-8Н-пурин-8-он й ЕН Б й Баш мк я ве "Ж" "м? "В

Карбонат цезію (303 мг, 0,93 ммоль) додавали до 2-хлор-7-метил-9-((35)-тетрагідропіран-3- іл|Іпурин-8-ону (125 мг, 0,47 ммоль) і 7-метил-|1,2,4)триазоло|1,5-а|піридин-б-аміну (68,9 мг, 0,47 ммоль) в 1,4-діоксані (4 мл). Реакційну суміш дегазували та додавали прекаталізатор Вгенйрпо5

О3 (42,2 мг, 0,05 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до к. т. і концентрували. Тверду речовину повторно розчиняли в ОСМ і фільтрували крізь целіт. Фільтрат очищали за допомогою їее з елююванням за допомогою 0- 8 96 МеОН в ОСМ та одержану тверду речовину розтирали з діетиловим етером, фільтрували й висушували іп масио з одержанням указаної в заголовку сполуки (110 мг, 62 905) у вигляді помаранчевої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ЮОМ50О) 1,62-1,74 (2Н, т), 1,89 (1Н, 4), 2,41 (ЗН, 8), 2,42-2,47 (1Н, т), 3,19-3,26 (1Н, т), 3,30 (ЗН, з), 3,76-3,86 (2Н, т), 3,92 (1Н, 9, 4,22-4,32 (ІН, т), 7,71 (1Н, 5), 8,11 (ІН, 8), 8,37 (1Н, 5), 8,65 (1Н, 5), 9,18 (1Н, 5); маса/заряд М Н- 381.

Проміжна сполука 35. Етил-2-хлор-4-|(ЗК)-тетрагідропіран-3-іл|Іаміно|піримідин-5- карбоксилат

Кон АК. ке

МУ й о

З ет м ря М і і Ма че

Гідрохлорид (К)-тетрагідро-2Н-піран-З-аміну (1,00 г, 7,27 ммоль) в ацетонітрилі (5 мл) додавали по краплях до суміші СІРЕА (3,16 мл, 18,2 ммоль) та етил-2,4-дихлорпіримідин-5- карбоксилату (1,61г, 7,27 ммоль) в ацетонітрилі (30 мл) при 0 "С протягом періоду 5 хвилин в атмосфері повітря. Одержану суспензію перемішували протягом 4 год., забезпечували її повільне нагрівання до к. т. і перемішували при к. т. протягом ночі. Реакційну суміш випаровували до сухого стану з видаленням МесМ, розбавляли за допомогою ЕОАсС (100 мл) і промивали водою, потім насич. сольовим розчином. Органічний шар сушили над Мазох, фільтрували та випаровували. Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою їеє, градієнт елюювання від 0 до 50 95 ЕОАсС в гептані, з одержанням указаної в заголовку сполуки (0,936 г, 45 95) у вигляді жовтого масла, "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 1,33 (ЗН, 9, 1,57 (1Н, аю, 1,71 (2Н, аю), 1,91 (1Н, даю, 3,48 (1Н, аа), 3,55-3,66 (2Н, т), 3,75 (1Н, аа), 4,11-4,2 (1Н, т), 4,33 (2Н, а), 8,58 (1Н, 49), 8,65 (1Н, 5); маса/заряд МН: 286.

Проміжна сполука 36. 2-Хлор-4-((ЗВ)-тетрагідропіран-3-іліаміно|Іпіримідин-5-карбонова кислота

З мету тон ш сс нн 7 у я ї : б

Щ

Гідрат гідроксиду літію (276 мг, 6,57 ммоль) додавали однією порцією до етил-2-хлор-4-

ІКЗК)-тетрагідропіран-3-ілІіаміно|Іпіримідин-5-карбоксилату (939 мг, 3,29 ммоль) у ТНЕ (1,23 мл) та воді (4,10 мл) при к. т. Реакційну суміш перемішували при к. т. протягом 30 хвилин.

Органічний розчинник видаляли за зниженого тиску. Реакційну суміш підкислювали за допомогою 2 М водн. НСІ. Одержану білу тверду речовину фільтрували з одержанням указаної в заголовку сполуки (806 мг, 95 95) у вигляді білої твердої речовини, яку висушували іп масио при 45 "С протягом ночі; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 1,56 (1Н, да), 1,70 (2Н, ааю, 1,91 (ІН, ааю,

3,46 (1Н, аа), 3,60 (2Н, 9, 3,76 (1Н, аа), 4,12 (ІН, а), 8,61 (1Н, 5), 8,77 (1Н, 4); маса/заряд МН"

Проміжна сполука 37. 2-Хлор-9-((ЗК)-тетрагідропіран-3-іл|-7Н-пурин-8-он

В фею м У щі тр вто ожо

Дифенілфосфорилазид (0,674 мл, 3,13 ммоль) додавали однією порцією до розчину 2-хлор-

А-І((ЗА)-тетрагідропіран-3-іліаміно|Іпіримідин-о-карбонової кислоти (806 мг, 3,13 ммоль) і триетиламіну (0,436 мл, 3,13 ммоль) в ТНЕ (17,3 мл) при к. т. Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 24 год., потім забезпечували її охолодження та виливали її у воду (20 мл).

ТНЕ видаляли іп масо, що викликало утворення білого осаду у воді. Осад збирали за допомогою фільтрації та висушували іп масио з одержанням указаної в заголовку сполуки (565 мг, 71 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 1,64-1,83 (2Н, т), 1,93 (ІН, 9), 2,42-2,49 (ІН, т), 3,35 (1Н, аа), 3,8-3,92 (ЗН, т), 4,21-4,36(1Н, т), 8,13(1Н, 5), 11,6(1Н, 5); маса/заряд МН» 255.

Проміжна сполука 38. 2-Хлор-7-метил-9-((ЗК)-тетрагідропіран-3-іл|Іпурин-8-он

Ж я о ШМ

ТО оо о о ів ви

Гідрид натрію (60905) (133 мг, 3,33 ммоль) порціями додавали до 2-хлор-9-((3ЗК)- тетрагідропіран-3-іл|-7Н-пурин-8-ону (565 мг, 2,22 ммоль) в ОМЕ (5,13 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин, потім додавали по краплях йодметан (416 мкл, 6,66 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі льодяної бані протягом 1 год.

Реакційну суміш гасили водою (50 мл) й одержаний осад відфільтровували та висушували протягом ночі з одержанням указаної в заголовку сполуки (535 мг, 90 95) у вигляді білої твердої речовини, яку безпосередньо застосовували на наступній стадії; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 1,73 (2Н, адав), 1,94 (1Н, а), 2,41-2,49 (ІН, т), 3,34-3,38 (1Н, т), 3,36 (ЗН, 5), 3,81-3,92 (ЗН, т), 4,24- 4,36 (1Н, т), 8,36 (1Н, 5); маса/заряд МН" 269.

Приклад 8. (К)-7-Метил-2-((7-метил-|1,2,4)триазоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)аміно)-9-(тетрагідро- 2Н-піран-3-іл)-7,9-дигідро-8Н-пурин-8-он

М шен ди в ч є ше М х т як М о як М уоа М Бен М

Н ку

Карбонат цезію (364 мг, 1,12 ммоль) додавали однією порцією до 7-метил-

П1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-б-аміну (83 мг, 0,56 ммоль) і 2-хлор-7-метил-9-((3ЗК)-

Зо тетрагідропіран-3-іл|пурин-8-ону (150 мг, 0,56 ммоль) в 1,4-діоксані (5 мл) при к. т. і дегазували за допомогою барботування азоту через суміш протягом 5 хвилин. Додавали прекаталізатор

Вгейрпоз О3 (51 мг, 0,06 ммоль) і реакційну суміш нагрівали при 100 "С протягом 2 год. Суміш розбавляли за допомогою ОСМ і фільтрували. Шар ОСМ випаровували та залишок очищали за допомогою їее, градієнт елюювання від О до 595 МеоОН в ОСМ, потім розтирали з Месм, фільтрували й висушували іп масио з одержанням указаної в заголовку сполуки (92 мг, 43 95) у вигляді кремової твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 1,59-1,77 (2Н, т), 1,90 (1Н, а), 2,А1 (ЗН, 5), 2,43-2,49 (1Н, т), 3,25 (1Н, 19), 3,31 (ЗН, 5), 3,76-3,88 (2Н, т), 3,92 (ІН, 9, 4,27 (ІН, ааю9, 7,72 (1Н, 5), 8,12 (1Н, 5), 8,37 (1Н, 5), 8,66 (1Н, 5), 9,19 (т, 5); маса/заряд МН" 381.

Проміжна сполука 39. 2-Хлор-9-(4-гідрокси-4-метилциклогексил)-7-метил-7,9-дигідро-В8Н- пурин-8-он с ре їй ие в че зх е

Бромід метилмагнію (3 М, 0,89 мл, 2,67 ммоль) додавали до 2-хлор-7-метил-9-(4- оксоциклогексил)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону (500 мг, 1,78 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при 0"С в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували при к. т. протягом 4 год. Розчинник видаляли за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної НРІ С з одержанням указаної в заголовку сполуки (400 мг, 76 95) у вигляді білої твердої речовини (суміш діастереоізомерів); "Н ЯМР (основний діастереоізомер) (300 МГц, СОСІ») 1,30 (ЗН, 5), 1,47 (1Н, 5), 1,51-1,74 (4Н, т), 1,76-92 (2Н, т), 2,62-2,83 (2Н, т), 3,44 (ЗН, 5), 4,26-4,50(1 Н, т), 8,01 (1Н, 5); маса/заряд МН: 297.

Приклад 9. 9-((1к, 4г)-4-Гідрокси-4-метилциклогексил)-7-метил-2-(7-метил-

П1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-6б-іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-он і Приклад 10. 9-((15, 45)-4-

Гідрокси-4-метилциклогексил)-7-метил-2-((7-метил-І|1,2,4|гриазоло!|1,5-а|піридин-6-іл)аміно)-7,9- дигідро-ВН-пурин-8-он р ми нат я щ я ник сет Кк - Кк. й се є ї к дв з ше о -Е в бен я" Ше м я ся и і -ч о -и зм ко т зм -е в ня ЕЕ

Пример 9 Пример 10

Прекаталізатор Вгейрпоз 3 (169 мг, 0,20 ммоль) і 2-дициклогексилфосфіно-2",6'-ді-ізо- пропокси-1,1-біфеніл (94 мг, 0,20 ммоль) додавали до /2-хлор-9-(4-гідрокси-4- метилциклогексил)-7-метил-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону (300 мг, 1,01 ммоль), 7-метил-

П1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-б-аміну (180 мг, 1,21 ммоль) і карбонату цезію (659 мг, 2,02 ммоль) в 1,4-діоксані (5 мл) в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували за 100 "С протягом 5 год.

Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної НРІ С з одержанням 9-(1г, 4г)-4- гідрокси-4-метилциклогексил)-7-метил-2-((7-метил-І|1,2,4|гриазоло|1,5-а|піридин-6-іл)аміно)-7,9- дигідро-8Н-пурин-8-ону (73 мг, 18 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 0,66 (ЗН, 5), 1,33-1,45 (2Н, т), 1,45-1,57 (4Н, т), 2,11-2,27 (2Н, т), 2,33 (ЗН, 5), 3,29 (ЗН, 5), 3,99- 413 (ІН, т), 4,33 (ІН, 5), 7,71 (ІН, 5), 8,10 (1Н, 5), 8,38 (1Н, 5), 8,70 (1Н, 5), 8,97 (ІН, 5); маса/заряд МН 409; та 9-(15, 45)-А-гідрокси-4-метилциклогексил)-7-метил-2-((7-метил-

П1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-6б-іл)аміно)-7,9-дигідро-«ВН-пурин-8-ону (190 мг, 4695) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) 1,15 (ЗН, 5), 1,34-1,51 (4Н, т), 1,66 (2Н, а), 2,39 (ЗН, 5), 2,57-2,73 (2Н, т), 3,29 (ЗН, 5), 4,04 (1Н, 5), 4,08-4,21 (1Н, т), 7,70 (1Н, 5), 8,05 (1Н, 5),8,38 (1Н, 5), 8,59 (1Н, 5), 9,14 (1Н, 5); маса/заряд МН: 409.

Форма А

Кінцевий продукт, 9-((15, 45)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)-7-метил-2-((7-метил-

П1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-б-іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-он, аналізували за допомогою

ХКРО ії 0О5С та виявили, що він є кристалічним. За допомогою ХКРО зразка матеріалу одержали дифрактограму, опоказану на ФіМ. 3. Форма А 9-(15, 45)-4-гідрокси-4- метилциклогексил)-7-метил-2-((7-метил-/1,2,4А|Ітриазоло|1,5-а|піридин-6-іл)аміно)-7,9-дигідро-8Н- пурин-8-ону характеризується щонайменше одним піком за значення 29 8,87 і 12,7", виміряним із застосуванням СиКа-випромінювання. Десять найбільш виражених піків ХКРО показані в таблиці В.

Таблиця В

Десять найбільш виражених піків ХКРО для форми А 9-((15, 45)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)- 7-метил-2-((7-метил-І/1,2,4|Ітриазоло|1,5-а|піридин-6-іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону

Кут 2-тета (28

Проміжна сполука 40. Етил-2-хлор-4-|(35)-тетрагідрофуран-3-ілІіаміно|піримідин-5- карбоксилат є ня ий шк Ми т а "

Ко мох г

СІРЕА (4,74 мл, 27,1 ммоль) додавали по краплях до етил-2,4-дихлорпіримідин-5- карбоксилату (5 г, 22,6 ммоль) і (3)-тетрагідрофуран-3-аміну (1,97 г, 22,6 ммоль) в ацетонітрилі (100 мл) при 0 "С протягом періоду 2 хв. Забезпечували нагрівання реакційної суміші до к. т., потім її перемішували при к. т. протягом 16 год. і концентрували іп масо. Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою їее, градієнт елюювання від 0 до 5 95 ЕЮАс у петролейному етері, з одержанням указаної в заголовку сполуки (4,60 г, 75 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О) 1,32 (ЗН, 9, 1,83-1,95 (1Н, т), 2,21-2,35 (1Н, т), 3,65 (1Н, аа), 3,69-3,92 (ЗН, т), 4,27-4,37 (2Н, т), 4,57-4,68 (ІН, т), 8,44 (1Н, а), 8,63 (1Н, 5); маса/заряд МН" 272.

Проміжна сполука 41. 2-Хлор-4-((35)-тетрагідрофуран-3-іліаміно|Іпіримідин-о-карбонова кислота ного ен

МО

ПОН (0,811г, 33,5 ммоль) додавали однією порцією до /етил-2-хлор-4-((35)- тетрагідрофуран-3-іл|Іаміно|Іпіримідин-5-карбоксилату (4,60 г, 16,93 ммоль) у ТНЕ (50 мл) та воді (25 мл) при 0 "С. Забезпечували нагрівання реакційної суміші до к. т., її перемішували при к. т. протягом 2 год., частково концентрували іп масио та підкислювали за допомогою 2 М водн. НС.

Одержаний осад виділяли за допомогою фільтрації, промивали водою (20 мл) і висушували іп масцо з одержанням указаної в заголовку сполуки (3,50 г, 8595) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 1,81-1,93 (1Н, т), 2,21-2,35 (1Н, т), 3,60-3,68 (1Н, т), 3,69- 3,94 (ЗН, т), 4,56-4,68 (1Н, т), 8,61 (1Н, 5), 8,65(1Н, 5) 13,684(1Н, 5); маса/заряд МН" 244.

Проміжна сполука 42. 2-Хлор-9-(35)-тетрагідро-3-фураніл|-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-он щЗ ї У зм

К м ше е

Дифенілфосфорилазид (3,10 мл, 14,37 ммоль) додавали однією порцією до 2-хлор-4-|(35)- тетрагідрофуран-3-іл|Іаміно|Іпіримідин-5-карбонової кислоти (3,5 г, 14,4 ммоль) і ЕВМ (2,00 мл, 14,4 ммоль) в ТНЕ (100 мл) при к. т. Реакційну суміш нагрівали при 80 "С протягом 2 днів.

Розчинник видаляли за зниженого тиску. Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою їеє, градієнт елюювання від 0 до 50 95 ЕОАс у петролейному етері, з одержанням указаної в заголовку сполуки (3,20 г, 93 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц,

РМ590) 2,16-2,32 (1Н, т), 2,35-2,48 (1Н, т), 3,81-3,92 (2Н, т), 3,97 (1Н, 9, 4,10 (1Н, а), 4,91- 5,03(1Н, т), 8,14 (1Н, 5), 11,66 (1Н, 5); маса/заряд МН: 241.

Проміжна сполука 43. 2-Хлор-7-метил-9-((35)-тетрагідро-3-фураніл|-7,9-дигідро-ВН-пурин-8- он - Фо 2

Кай де Ка ше

Ман (0,532 г, 13,30 ммоль) додавали однією порцією до 2-хлор-9-((35)-тетрагідро-3- фураніл|-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону (3,2 г, 13,30 ммоль) в ОМЕ (30 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при к. т. протягом 30 хв. Додавали Меї! (2,49 мл, 39,9 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к. т. протягом 16 год., потім гасили водою (5 мл) та концентрували іп масо. Неочищений продукт очищали за допомогою їее, градієнт елюювання від 0 до 40 95

КОДАс у петролейному етері, з одержанням указаної в заголовку сполуки (2,90 г, 86 905) у вигляді жовтої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 2,18-2,32 (1Н, т), 2,35-2,48 (1Н, т), 3,36 (ЗН, 5), 3,82-3,94 (2Н, т), 3,98 (1Н, 9, 4,11 (1Н, а), 4,95-5,07 (1Н, т), 8,36 (1Н, 5); маса/заряд МН" 255.

Приклад 11. (5)-7-Метил-2-((7-метил-(1,2,4Ігриазоло(1,5-а|піридин-б-іл)аміно)-9- (тетрагідрофуран-з3-іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-он 21 й б М ре в ше ч с

Н Е

КиРпоз Ра (13,96 мг, 0,02 ммоль) додавали до 2-хлор-7-метил-9-((35)-тетрагідро-3-фураніл|- 7,9-дигідро-8ВН-пурин-8-ону (85 мг, 0,33 ммоль), 7-метил-|1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-6-аміну (49,5 мг, 0,33 ммоль), КиРпоз (15,57 мг, 0,03 ммоль) і С52СОз (326 мг, 1,00 ммоль) в 1,4-діоксані (1 мл). Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 16 год., потім забезпечували її охолодження до к. т. і концентрували іп масиою. Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії на С18, градієнт елюювання від 0 до 55 95 Меон у воді з 0,1 95 мурашиної кислоти, з одержанням указаної в заголовку сполуки (87 мг, 71 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (300 МГц, СОзОб) 2,30-2,40 (1Н, т), 2,47-2,55 (1Н, т), 2,51 (ЗН, 5), 3,42 (ЗН, 5), 3,87 (1Н, а), 4,00-4,14 (2Н, т), 4,20 (1Н, а), 5,02-5,30 (1Н, т), 7,64 (1Н, 5), 8,07 (ІН, 5), 8,33 (1Н, 5), 9,43 (1Н, 5), протон МН не спостерігали; маса/заряд МН" 367.

Проміжна сполука 44. ЄЕтил-2-хлор-4-((4-гідрокси-1-метилциклогексил)аміно)піримідин-5- карбоксилат шу МАМ "ще

Не ше: Й ем я м: Шо

СІРЕА (4,28 мл, 24,5 ммоль) додавали по краплях до етил-2,4-дихлорпіримідин-5- карбоксилату (2,46 г, 11,1 ммоль) і гідрохлориду 4-аміно-4-метилциклогексанолу (2,00 г, 11,1 ммоль) в ацетонітрилі (40 мл) при 0 "С протягом 5 хв. Забезпечували нагрівання реакційної суміші до к. т., потім її перемішували при к. т. протягом б год. і концентрували іп масио, розбавляли за допомогою ЕОАсС (300 мл) та промивали за допомогою насич. сольового розчину (100 мл х 2). Органічний шар виділяли та висушували над Мод5О5х і концентрували іп масио.

Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою Гїеєе, градієнт елюювання від 0 до 20 95

ЕОАсС в н-гептані, з одержанням указаної в заголовку сполуки (2,82 г, 81 95) у вигляді блідо- жовтої смоли; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 1,36-1,44 (ЗН, т), 1,44-1,58 (6Н, т), 1,57-1,71 (1Н, т), 1,72-2,13 (ЗН, т), 2,41-2,54 (2Н, т), 3,63-3,75 (1Н, т), 4,36 (2Н, 4), 8,52-8,59 (1Н, т), 8,67 (1Н, а); маса/заряд МН" 314.

Проміжна сполука 45. 2-Хлор-4-((4-гідрокси-1-метилциклогексил)аміно)піримідин-5- карбонова кислота вон я ве «а ях шко

ПОН (0,43 г, 17,97 ммоль) додавали однією порцією до етил-2-хлор-4-((4-гідрокси-1- метилциклогексил)аміно)піримідин-5-карбоксилату (2,82 г, 8,99 ммоль) в ТНЕ (25 мл) та воді (25 мл) при 0 "С. Забезпечували нагрівання реакційної суміші до к. т. та її перемішували при к. т. протягом 5 год., потім її частково концентрували іп масио і підкислювали за допомогою 2 М водн. НСІ. Одержаний осад виділяли за допомогою фільтрації, промивали водою (20 мл) і висушували іп масо з одержанням указаної в заголовку сполуки (2,17 г, 85 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 1,18-1,32 (2Н, т), 1,34-1,52 (2Н, т), 1,43 (ЗН, 5), 1,52-1,79 (2Н, т), 2,21-2,30 (2Н, т), 3,37-3,49 (1ТН, т), 4,55 (1Н, 5), 8,59 (1Н, а), 8,74 (1Н, 5), 13,85 (ТН, 5); маса/заряд МН" 286.

Проміжна сполука 46. 2-Хлор-9-(4-гідрокси-1-метилциклогексил)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-он ма на щи ром

А ЩЕ

А м ся Є

Дифенілфосфорилазид (1,64 мл, 7,59 ммоль) додавали однією порцією до 2-хлор-4-((4- гідрокси-1-метилциклогексил)аміно)піримідин-о-карбонової кислоти (2,17 г, 7,59 ммоль) і ЕБМ (1,06 мл, 7,59 ммоль) в ТНЕ (20 мл) при к. т. Реакційну суміш нагрівали при 80 "С протягом 2

Зо днів, потім концентрували іп масио. Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою їеє, градієнт елюювання від О до 50 96 ЕАс в ОСМ, з одержанням указаної в заголовку сполуки (1,79 г, 83 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 1,09-1,25 (2Н, т), 1,34 (ЗН, 5), 1,36-1,64 (2Н, т), 1,65-1,77 (2Н, т), 3,17 (2Н, а), 3,41-3,57(1Н, т), 4,07-4,15 (1Н, т), 8,10 (ІН, а), 11,61 (1Н, 5); маса/заряд МН" 283.

Проміжні сполуки 47 ії 48. 2-Хлор-9-((15, 45)-4-гідрокси-1-метилциклогексил)-7-метил-7,9- дигідро-ВН-пурин-8-он і 2-хлор-9-((1, 4г)-4-гідрокси-1-метилциклогексил)-7-метил-7,9-дигідро- 8Н-пурин-8-он й ОМ т -- КУ ра х -е 0 А Й й о -х ща я й м ху М ща ше й М дя Є А З Фо сі

Розчин Маон (1,27 г, 31,66 ммоль) у воді (24 мл) додавали до перемішаної суміші 2-хлор-9- (4-гідрокси-1-метилциклогексил)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону (1,79 г, 6,33 ммоль), йодметану (1,97 мл, 31,66 ммоль) і броміду тетрабутиламонію (0,204 г, 0,63 ммоль) в ОСМ (40 мл) при к. т.

Реакційну суміш перемішували при к. т. протягом 16 год., потім екстрагували за допомогою ОСМ (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари висушували над Моа5О», фільтрували і концентрували іп масо. Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою Гїеє, градієнт елюювання від 0 до 40 95 ЕТОАс в ОСМ, з одержанням указаних в заголовку сполук.

Побічний продукт, 2-хлор-9-((15, 45)-4-гідрокси-1-метилциклогексил)-7-метил-7,9-дигідро-8Н- пурин-8-он, (0,26 г, 14 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 1,66 (ЗН, 5), 1,67-1,85 (4Н, т), 2,19-2,31 (2Н, т), 2,91-3,02 (2Н, т), 3,41 (ЗН, 5), 3,89-3,99 (1Н, т), 7,99 (1Н, 5), один здатний до обміну протон не спостерігали; маса/заряд МН"297.

Основний продукт, 2-хлор-9-((1г, 4г)-4-гідрокси-1-метилциклогексил)-7-метил-7,9-дигідро-8|Н- пурин-8-он (1,44 г, 77 95), у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 1,42-1,50 (2Н, т), 1,51 (ЗН, 5), 1,58-1,88 (2Н, т), 1,88-2,00 (2Н, т), 3,40 (ЗН, 5), 3,52-3,63 (2Н, т), 3,72-3,84 (1Н, т), 7,99 (1Н, 5), один здатний до обміну протон не спостерігали; маса/заряд МН:" 297.

Приклад 12. 9-(15, 45)-4-гідрокси-1-метилциклогексил)-7-метил-2-((7-метил-

П1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-6б-іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-он

Он й Ше -

Я й і хе я у; -е М Мих сх -; ще щи ка: Ша у. щ7 у М ж я

Не

КиРпо5з Ра (5,64 мг, 6,74 мкмоль) додавали до 2-хлор-9-(15, 45)-4-гідрокси-1- метилциклогексил)-7-метил-7,9-дигідро-ЗВН-пурин-8-ону (40 мг, 0,13 ммоль), 7-метил-

П,2,4Ігриазоло|1,5-а|Іпіридин-б-аміну (22 мг, 0,15 ммоль), С52СОз (132 мг, 0,40 ммоль) і КиРпо5 (6,3 мг, 0,01 ммоль) в 1,4-діоксані (4 мл). Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом З год., забезпечували її охолодження до к. т. і концентрували іп масо. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії на С18-Пазіи, градієнт елюювання від 0 до 90 95

Меон у воді як елюент з 0,1 96 мурашиної кислоти, потім додатково очищали за допомогою препаративної НРІ С з одержанням указаної в заголовку сполуки (20 мг, 36 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (300 МГц, МО) 1,34-1,43 (2Н, т), 1,43 (ЗН, 5), 1,50-1,58 (2Н, т), 1,96 (2Н, У, 2,38 (ЗН, 5), 2,78-2,83 (2Н, т), 3,26 (ЗН, 5), 3,60-3,61 (1Н, т), 4,40 (1Н, а), 7,70 (ІН,

Зо т), 8,09 (1Н, 5), 8,37 (1Н, 5), 8,55 (1Н, 5), 9,04 (1Н, 5); маса/заряд МН" 409.

Проміжна сполука 49. Етил-2-хлор-4-(циклогексиламіно)піримідин-5-карбоксилат що о не Шк стале м й с шк 2

Циклогексанамін (4,92 мл, 43,0 ммоль) в ацетонітрилі (30 мл) додавали по краплях до суміші

РІРЕА (11,2 мл, 64,5 ммоль) та етил-2,4-дихлорпіримідин-5-карбоксилату (9,5 г, 43,0 ммоль) в ацетонітрилі (200 мл) при 0 "С протягом періоду 5 хв. в атмосфері повітря. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 4 год., забезпечували її повільне нагрівання до кімнатної температури відповідно до того, як льодяна баня танула. Реакційну суміш концентрували іп масцо, розбавляли за допомогою ЕІОАс (200 мл) і промивали водою (75 мл) та насич. сольовим розчином (50 мл). Органічний шар висушували над Мо9505, і концентрували іп масио.

Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою Гїеєе, градієнт елюювання від 0 до 50 95

КОАсС в гептані, з одержанням указаної в заголовку сполуки (8,84 г, 73 95) у вигляді безбарвного масла, яке тверднуло під час відстоювання; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 1,24-1,35 (ЗН, т), 1,38 (ЗН, 9, 1,38-1,51 (2Н, т), 1,63 (1Н, аю, 1,75 (2Н, ад), 1,92-2,02 (2Н, т), 4,06-4,21 (1Н, т), 4,35 (2Н, а), 8,36 (1Н, 49), 8,64 (1Н, 5); маса/заряд: МН: 284.

Проміжна сполука 50. 2-Хлор-4-(циклогексиламіно)піримідин-5-карбонова кислота 7 з налив

Гідрат гідроксиду літію (2,61 г, 62,3 ммоль) додавали однією порцією до етил-2-хлор-4- (циклогексиламіно)піримідин-5-карбоксилату (8,84 г, 31,2 ммоль) в ТНЕ (50 мл) та воді (50 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при к. т. протягом 16 год., потім частково концентрували іп масцио та підкислювали за допомогою 2 М водн. НСІ. Одержаний осад збирали за допомогою фільтрації, промивали водою (50 мл) та висушували іп масио при 50 "С протягом 2 днів з одержанням указаної в заголовку сполуки (7,58 г, 9595) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 1,18-1,45 (5Н, т), 1,52-1,62 (1Н, т), 1,64-1,73 (2Н, т), 1,83- 1,95 (2Н, т), 3,91-4,04 (1Н, т), 8,54-8,6 (2Н, т), 13,74 (1Н, 5); маса/заряд: МН" 256.

Проміжна сполука 51. 2-Хлор-9-циклогексил-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-он нм ша зм емо)

Дифенілфосфорилазид (6,39 мл, 29,6 ммоль) додавали однією порцією до розчину 2-хлор- 4-(циклогексиламіно)піримідин-5-карбонової кислоти (7,58 г, 29,6 ммоль) і триетиламіну (4,1 мл, 29,6 ммоль) в ТНЕ (150 мл) при к. т. Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 26 год.

Забезпечували охолодження реакційної суміші до к. т., потім її виливали у воду (80 мл) та одержану суміш частково концентрували іп масо. Одержаний осад збирали за допомогою фільтрації, промивали водою й висушували іп масо протягом ночі при 50 "С з одержанням указаної в заголовку сполуки (7,69 г, 103 905) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц,

ОМ509) 1,12-1,27 (ІН, т), 1,36 (2Н, да), 1,63-1,7 (1Н, т), 1,71-1,79(2Н, т), 1,79-1,88 (2Н, т), 2,18 (2Н, ад), 4,14 (ІН, Ю, 8,11 (1Н, 5), 11,57 (1Н, 5); маса/заряд МН" 253.

Проміжна сполука 52. 2-Хлор-9-циклогексил-7-метил-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-он

М в во ше

Гідрид натрію (60 90) (0,261 г, 6,53 ммоль) порціями додавали до 2-хлор-9-циклогексил-7,9- дигідро-ВН-пурин-8-ону (1,1г, 4,35 ммоль) в ОМЕ (10 мл) при 0"С. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв., потім додавали по краплях йодметан (0,817 мл, 13,16 ммоль).

Реакційну суміш перемішували при 0 С протягом 1 год., потім гасили водою (50 мл) та одержаний осад збирали за допомогою фільтрації й висушували іп масо протягом ночі з одержанням указаної в заголовку сполуки (1,08 г, 93 95) у вигляді кремової твердої речовини; "Н

ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 1,21 (1Н, дав), 1,38 (2Н, аа), 1,65 (1Н, а), 1,74 (2Н, а), 1,83 (2Н, а), 2,09- 2,26 (2Н, т), 3,30 (ЗН, 5), 4,18 (1Н, 0), 8,34 (1Н, 5); маса/заряд МН-267.

Приклад 13. 9-Циклогексил-7-метил-2-((7-метил-/1,2,4)Ігриазоло|1,5-а|піридин-б-іл)аміно)- 7,9-дигідро-8Н-пурин-8-он а їй -М хи х з й ща М к М пе М дет Б о

Н і

Карбонат цезію (733 мг, 2,25 ммоль) додавали однією порцією до 2-хлор-9-циклогексил-7- метил-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону (300 мг, 1,12 ммоль) і 7-метил-/1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-6- аміну (167 мг, 1,12 ммоль) в 1,4-діоксані (8 мл) при к. т. Реакційну суміш дегазували шляхом барботування азоту через суміш протягом 5 хв. Додавали прекаталізатор Вгенйрпо5 3 (102 мг, 0,11 ммоль) і реакційну суміш нагрівали при 100 "С протягом 2 год. Суміш розбавляли за допомогою ОСМ і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масио та залишок очищали за допомогою їее, градієнт елюювання від О до 595 МеоОН в ОСМ, потім додатково очищали шляхом розтирання з МесмМ і висушували іп масо при 45"С протягом ночі з одержанням указаної в заголовку сполуки (233 мг, 55 95) у вигляді кремової твердої речовини; "Н ЯМР (400

МГц, ОМ50О) 1,16 (1Н, 4), 1,33 (2Н, а), 1,62 (1Н, 49), 1,71 (2Н, а), 1,80 (2Н, 49), 2,14-2,3 (2Н, т), 2,42 (ЗН, 5), 3,31 (ЗН, 5), 4,16 (1Н, аав), 7,71 (1Н, 5), 8,11 (1Н, 5), 8,37(1Н, 5), 8,60 (1Н, 5), 9,20 (1Н, 5); маса/заряд МН" 379.

Літературні джерела

Ап У еїаі. ОМА-РКоез ріаух а дотіпапі гоїє іп Пе гедшіайоп ої Н2АХ рпозрпогуїайоп іп гезроп5е 1о ОМА датаде апа сеї! сусіє ргодгеззіоп. ВМС Мої Віої! 2010; 11: 18

АзпІєу АК. ОМА-РК рпозрпогуїайоп ої АРАЗ2 5ег4/5ег8 гедшіаїез геріїсайоп віге55 спескКроїіпі асіїмайноп, Ток гевіай, потоіодои5 гесотрбіпайоп апа тішїіс саїазігорпе. ОМА Рераїг 2014; 21: 131-139

Виїззоп В еї аї. Рівіїпсі Би сопсепеа гоЇез ої АТА, ОМА-РК апа СНК!І іп сошпівєгіпу геріїсайоп 5іге55 дигіпд 5 рпазе. Моїєсшціаг Сеї! 2015; 59: 1011-1024

Спап ОМУ/ єї аІ. Ашорпозрпогуїайоп ої Ше ОМА-дерепаепі ргоївіп Кіпазе саїаїуїїс вирипії ів гедцігей ог геіоіпіпд ої ОМА доишбіе-5ігапа Бгеакв. Сепез5 Оєм 2002; 16: 2333-2338

Сів2гемуєКі М/М еї аі. ОМА-РК іппірйоп Бу МИ7441 5епзйй2е5 Бгєавзі сапсег сеїЇв о іопігіпа гадіайоп апа дохогибісіп. Вгеавзі Сапсег Нез Ттєаї 2014; 143: 47-55

Оейшеїп Е еї аї. А їшпсійопа! сапсег депотісв 5сгтеєп ідепійев а агиддабіє 5упіпеїйс Іеїтйа іпіегасіоп беїмеєп М5НЗ апа РАКОС. Сапсег Оізсомегу 2014; 4: 592-605

Боидіаз Р еї аї. Ідепійісайоп ої іп міго апа іп мімо рпо5рпогуїайоп 5ікез іп їпе сагаус зирипії ої

Ше ОМА дерепаетпі ргоївіп Кіпазе. Віоспет У 2002; 368: 243-251

Зо Евзспірапо-Оіа? С.еї а. А сеї! сусіє дерепадепігедшіайюгу сісціїї сотрозед ої 53ВР1-ВІЕТ апа

ВАСАТ1-СОР сопігої ОМА геаріг райу/ау споісе. Мої Сеї! 2013; 49: 872-883

Соодміп УЕ апа Кпидзеп КЕ. Веуопа ОМА гераїг: ОМА-РК Шпсійоп іп сапсег. Сапсег Оівсомегу 2014; 4: 1126-1139

Соодм/іп УЕ еї а). А пПоппопе-ОМА гераїг сігсиїї домегп5 Ше гезропзе Юю депоїохіс іпвиїї. Сапсег

Рівсомегу 2013; 3: 1254-1271

Напіегоде АУ апа 5с!иПу В. Меснапівтв ої доиріє-5зігапа Бгеак гераїг іп зотаїййс таттаїїап сеї. Віоспет .) 2009; 423: 157-168

Мп м-Е ег а). ОМА-РкКез із гедцітед ю таїпіаїп віабіїйу ої СНКІ апа сіавріп ог оріїтаї! геріїсайоп віге55 гезропз5е. Мисієїс Асіаз Нез 2014; 42: 4463-4473

Медипіапіп 5 еї аї. Іпіегасіюп ої Те доцбіе зігапа Ббгеак гераїг Кіпазе ОМА-РК апа езігодеп гесеріог аІрпа. Мої Віої Сеї! 2010; 21: 1620-1628

Мипек УМ еї а). Спетозепзіїйгайоп ої сапсег сейв Бу КО-0060648, а апцаї! іпніріюг ої ОМА-РК апарРІ-З3К. Мої Сапсег Тег 2012; 11: 1789-1798

Меа! ЗА апа Меек К. Споовіпд Ше гідні раїй: доез ОМА-РК Пеї!р таке їйПе десівіоп? Миїаї Не 2011; 711: 73-86

Віабіп5Ка А єї аї. Тнегареціїс іагоаєїіпу ої а гориві поп-опсодепе адаїісіюп їо РАКОС іп АТМ- детесіїме їштогв. Зсівеєпсе Тгапвзіайопа! Медісіпе 2013; 189: 189га78 зап Ніїрро У еї а. Меснапібт ої иКагуоїїс потоіодоив гесотрбіпаїййоп. Аппи Нем Віоспет 2008; 77: 229-257

Зтійт СМ апа даскзоп ЗР. Те ОМА дерепаєеєпі ргоївіп Кіпазе. Ссепез5 апа Оемеіортепі 1999; 13: 916-934

Зутіпдюп І 5 апа Сашіієег У. Оошбіе зігапа Бгеак епа гезесійп апа гераїг раїййулау споісе. Аппи

Вем Сепеї 2011; 45: 247-271

УмМіШтоге Е еї ам. А поме! ОМА-дерепаепі ргоївїп Кіпазе іппібйог, МО7026, роїепііатє5 Ше суїююхісйу ої Іороізотегазе ІІ роізоп5 ивзей іп Ше ігеаїтепі ої ІєиКетіа Віоса 2004; 103: 4659- 4665

Моо 5 апа Супап М/5. Сеотеїгу ої а сотрієх Топтеай Бу дошбіє зігапа ргєак гераїг ргоїєїпз ага віпаіє ОМА епа: гестийтепі ої ОМА-РКсз іпдисез іпмага ігапвіосайоп ої Ки ргоївїп. Мисівїс Асід5

Нез 1999; 27: 4679-468 Й

ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ

«1105АСТРАЗЕНЕКААБ

КЕНСЕР РІСЕРЧ ТЕКНОЛОДЖІ ЛІМІТЕД

«120» Амінотриазолопіридинові сполуки та їхнє застосування у лікуванні раку «-1305200585-МО-РСТ «140» РСТ/ЕР2017/083625 -1415 2017-12-19 -15050562/436619 -151 » 2016-12-20 -1605 1 «2105 1 «211515 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» основний пептид для міченого флуоресцеїном пептиду «4005 1

Со Ето то ец бат ій Су Ав Ре Аз Авріво Пріуві ув 1 в Но ТУ

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука формули (І) о щ їй Кх ук 7 хх ра я уе М МТА й Н і У й ве Ку М т я І | І ! й р я т що раки - КЕ ва м ши Я : () Зо або її фармацевтично прийнятна сіль, де В' являє собою циклогексильне, тетрагідрофуранільне або оксанільне кільце, кожне з яких необов'язково заміщене однією або декількома групами, вибраними з гідроксилу, метокси і метилу; і В: являє собою водень або метил.

2. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, де В' являє собою оксаніл.

3. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 2, де В' являє собою оксан-4-

іл.

4. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, де Б' являє собою циклогексил.

5. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 4, де К' являє собою 1- гідрокси-1-метилциклогекс-4-ил.

6. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із попередніх пунктів, де В- являє собою водень.

7. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, де сполука вибрана з групи, яка складається з:

9-((1и,4г)-4-гідроксициклогексил)-7-метил-2-((7-метил-/1,2,4АІгриазоло|1,5-а|піридин-6-іл)аміно)- 7,9-дигідро-8Н-пурин-8-ону; 9-((15,45)-4-гідроксициклогексил)-7-метил-2-((7-метил-|1,2,4гриазоло|1,5-а|піридин-6б-іл)аміно)- 7,9-дигідро-8Н-пурин-8-ону; 7-метил-2-((7-метил-(1,2,4|гриазоло|1,5-а|піридин-б-іл)аміно)-9-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-7,9- дигідро-8Н-пурин-8-ону; 2-(2,7-диметил-|1,2,4|гтриазоло|1,5-а|Іпіридин-6-іл)аміно)-7-метил-9-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)- 7,9-дигідро-8Н-пурин-8-ону; 9-((15,45)-4-метоксициклогексил)-7-метил-2-((7-метил-|1,2,4гриазоло|1,5-а|піридин-6-іл)аміно)- 7,9-дигідро-8Н-пурин-8-ону; 9-(1и,4г)-4-метоксициклогексил)-7-метил-2-((7-метил-(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-б-іл)аміно)- 7,9-дигідро-8Н-пурин-8-ону; (5)-7-метил-2-((7-метил-|1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-б-іл)аміно)-9-(тетрагідро-2Н-піран-З-іл)- 7,9-дигідро-8Н-пурин-8-ону; (А)-7-метил-2-((7-метил-|/1,2,4|гриазоло|1,5-а|піридин-6-іл)аміно)-9-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)- 7,9-дигідро-8Н-пурин-8-ону; 9-((1и,4г)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)-7-метил-2-((7-метил-/1,2,4|гтриазоло|1,5-а|піридин-6- іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону; 9-((15,45)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)-7-метил-2-((7-метил-|1,2,4|гриазоло|1,5-а|піридин-6- іл)аміно)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону; (5)-7-метил-2-((7-метил-|1,2,4АІгриазоло|1,5-а|піридин-б-іл)аміно)-9-(тетрагідрофуран-3З-іл)-7,9- дигідро-8Н-пурин-8-ону; 9-((15,45)-4-гідрокси-1-метилциклогексил)-7-метил-2-((7-метил-|1,2,4|гриазоло|1,5-а|піридин-6- іл)аміно)-7,9-дигідро-8ВН-пурин-8-ону і 9-циклогексил-7-метил-2-((7-метил-/1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-6-іл)аміно)-7,9-дигідро-8Н- пурин-8-ону.

8. 7-Метил-2-((7-метил-/(1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-6-іл)аміно)-9-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-7,9- дигідро-8Н-пурин-8-он або його фармацевтично прийнятна сіль.

9. 7-Метил-2-((7-метил-/(1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-6-іл)аміно)-9-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-7,9- Зо дигідро-8Н-пурин-8-он.

10. Кристалічна форма 7-метил-2-((7-метил-|(1,2,4|гриазоло|1,5-а|піридин-6б-іл)аміно)-9- (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-7,9-дигідро-ВН-пурин-8-ону, яка характеризується рентгенограмою ХЕРО з найбільш вираженими піками за значень кута 2-тета, які становлять 7,6, 9,3, 11,7, 14,3, 15,1, 18,7, 23,2, 24,7, 26,4, 27,27 плюс або мінус 0,27 2-тета, як виміряно із застосуванням СиКо- випромінювання.

11. Кристалічна форма 9-((15,45)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)-7-метил-2-(7-метил- П1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-6б-іл)аміно)-7,9-дигідро-8ВН-пурин-8-ону, яка характеризується рентгенограмою ХКРО з найбільш вираженими піками за значень кута 2-тета, які становлять 5,1, 8,8, 10,3, 12,7, 13,0, 13,8, 14,8, 16,5, 23,68, 24,27 плюс або мінус 0,27 2-тета, як виміряно із застосуванням СиКо-випромінювання.

12. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль за будь-яким із пп. 1-41 і щонайменше один фармацевтично прийнятний розріджувач або носій.

13. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із пп. 1-11 для застосування в терапії.

14. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із пп. 1-11 для застосування в лікуванні раку.

15. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із пп. 1-11 для застосування в лікуванні раку за п. 14, де сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вводиться в комбінації з променевою терапією.

16. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із пп. 1-11 для застосування в лікуванні раку за п. 14, де сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вводиться в комбінації зі щонайменше однією додатковою протипухлинною речовиною, вибраною з групи, яка складається з цисплатину, оксаліплатину, карбоплатину, вальрубіцину, ідарубіцину, доксорубіцину, пірарубіцину, іринотекану, топотекану, амрубіцину, епірубіцину, етопозиду, мітоміцину, бендамустину, хлорамбуцилу, циклофосфаміду, іфосфаміду, кармустину, мелфалану, блеоміцину, олапарибу, МЕБІ4736 (дурвалумабу), А2О1775, А2Об6738, А20О1390 ії А200156.

17. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким із пп. бо 1-11 для виготовлення лікарського препарату для лікування раку.

18. Спосіб лікування раку у теплокровної тварини, яка потребує такого лікування, який включає введення вказаній теплокровній тварині терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким із пп. 1-11. че Я ев рос тез, «МКК І Н ТК ШЕЕЖЕІ: «НЕК еЯ «МНЕ ЖЕО МЕН «НВК Я «КЕ: хх М ке мА КЕн мВ ее ВЕ й Ме ве песни ї ре хе: ДН ЗУБИ РЕ: хх Зодец : ЯМ «фу: ре ра чНе й ж Кх ХІІ ка «БМК Те й ВОК ще. в Но СЕТ МН в нини нний ша акне : 5 КЗ ИН «ні Зі ЗЕ засн З: НН хУКМ ву Хохлкхкюркои ї в сети - й ВК ГЕ - осКЕ Ме р ки в Зо НЕ «ГЕ КУ Й М декани квт : тА і Ед Кк де он знан а ник НЕ Нисних Чи НЕ МС о ев ви во сви ЗИ ЗВ З А КУ чити х КУ х Б Бе - х пе ЕЗя ту е й «ВОЗА чат Не ВН ВЕК

Фіг. 1