Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

UA121095C2 - Композиції алкілованого циклодекстрину і способи їх одержання і застосування - Google Patents

Композиції алкілованого циклодекстрину і способи їх одержання і застосування Download PDF

Info

Publication number
UA121095C2
UA121095C2 UAA201503772A UAA201503772A UA121095C2 UA 121095 C2 UA121095 C2 UA 121095C2 UA A201503772 A UAA201503772 A UA A201503772A UA A201503772 A UAA201503772 A UA A201503772A UA 121095 C2 UA121095 C2 UA 121095C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
cyclodextrin
less
composition
specified
alkylated cyclodextrin
Prior art date
Application number
UAA201503772A
Other languages
English (en)
Inventor
Вінсент Д. Антл
Винсэнт Д. Антл
Альваро Лопес
Альваро Лопэс
Даніель Монтейро
Даниель Монтэйро
Original Assignee
Сідекс Фармасьютікалс, Інк.
Сидекс Фармасьютикалс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50545155&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA121095(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Сідекс Фармасьютікалс, Інк., Сидекс Фармасьютикалс, Инк. filed Critical Сідекс Фармасьютікалс, Інк.
Publication of UA121095C2 publication Critical patent/UA121095C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D39/00—Filtering material for liquid or gaseous fluids
    • B01D39/14—Other self-supporting filtering material ; Other filtering material
    • B01D39/20—Other self-supporting filtering material ; Other filtering material of inorganic material, e.g. asbestos paper, metallic filtering material of non-woven wires
    • B01D39/2055—Carbonaceous material
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D39/00—Filtering material for liquid or gaseous fluids
    • B01D39/14—Other self-supporting filtering material ; Other filtering material
    • B01D39/20—Other self-supporting filtering material ; Other filtering material of inorganic material, e.g. asbestos paper, metallic filtering material of non-woven wires
    • B01D39/2055—Carbonaceous material
    • B01D39/2058—Carbonaceous material the material being particulate

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Geology (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)

Abstract

Винахід стосується композицій сульфоалкільного ефіру циклодекстрину з низьким вмістом хлориду, а також до способів їх одержання і застосування.

Description

ПЕРЕХРЕСНІ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
ІО001| Дана заявка просить пріоритет на підставі попередньої заявки на патент США 61/716819, поданої 22 жовтня 2012 р, і 61/871234, поданої 28 серпня 2013 р, зміст яких у всій повноті включено в даний опис за допомогою посилання.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Область техніки
І0002| Даний винахід відноситься до композицій, що містять композиції алкілованого циклодекстрину з низьким вмістом хлориду, і способів їх одержання і застосування.
Рівень техніки
І000О3І| Розроблені гідрофобні, гідрофільні, полімеризовані, іонізовані, неіонізовані і численна кількість інших похідних циклодекстринів, які знаходять застосування в різних галузях промисловості. У цілому, дериватизацію циклодекстрину здійснюють за допомогою реакцій, у яких групи -ОН у положеннях 2-, 3- і/або 6- амілозних кілець циклодекстрину заміщають іншими групами. Замісники включають нейтральні, аніонні і/або катіонні функціональні групи. 0004) Відомі похідні циклодекстринів, такі як алкіловані циклодекстрини, включають, але не обмежуються ними, сульфоалкільні ефіри циклодекстринів, алкільні ефіри циклодекстринів (наприклад, метилові, етилові і пропілові ефіри циклодекстринів), гідроксиалкільні циклодекстрини, тіоалкільні ефіри циклодекстринів, карбоксильовані циклодекстрини (наприклад, сукциніл-В-циклодекстрин, і тому подібні), сульфатовані циклодекстрини, і тому подібні. Також відомі алкіловані циклодекстрини, що містять більше одного виду функціональних груп, наприклад, сульфоалкільні ефіри-алкіли ефіри-циклодекстрини (див., наприклад, УМО 2005/042584 і 005 2009/0012042, кожна з яких у всій повноті включена в даний опис за допомогою посилання). Зокрема, алкіловані циклодекстрини, що містять 2- гідроксипропільні групи і/або сульфоалкільні ефірні групи використовують у фармацевтичних сполуках.
ІЇ0005| Сульфобутилефірне похідне В-циклодекстрину ("ЗВЕ-В-СО") було запущено у виробництво компанією Судех РПагтасеціїса!5, Іпс. у вигляді СаріїзоЇ( і АдмазерФ. Аніонний сульфобутилефірний замісник підвищує розчинність у воді і безпеку вихідного рД- циклодекстрину, який може оборотно утворювати комплекси з активними фармацевтичними
Зо агентами, підвищуючи розчинність активних фармацевтичних агентів і, у деяких випадках, підвищувати стабільність активних фармацевтичних агентів у водяному розчині. СаріїзокюЮ має хімічну структуру згідно з формулою Х: во З
У ом нен ой -он я ря в. К во в сов во о во
З ОК с ов що, Й ко ко--
Тов ов і: як У : но ов тод с - Х де ЕК являє собою (-Н)г1і-пабо ((-СН2г)-5Оз' Ма"), і п являє собою від 6 до 7,1.
І0006| Сульфоалкілефірні похідні циклодекстринів (такі як, СаріїзокЕ) одержують із використанням періодичних способів, описаних, наприклад, у патентах США МоМо 5134127, 5376645 і 6153746, опис кожного з яких у всій повноті включено в даний опис за допомогою посилання.
І0007| Сульфоалкільні ефіри циклодекстринів і інші дериватизовані циклодекстрини можна також одержувати згідно зі способами, описаними в наступних патентах і опублікованих заявках на патенти: 5 3426011, 005 3453257, 05 3,453259, 05 3459731, 005 4638058, 005 472706, 05 5019562, 05 5173481, 005 5183809, 05 5241059, 05 5536826, 05 5594125, 5 5658894, 5 5710268, 05 5756484, 05 5760015, 5 5846954, 05 6407079, 05 7625878, 5 7629331, 05 7635773, О0О52009/0012042, ОР 05001102 ії МО 01/40316, а також у наступних непатентних публікаціях: Іаттегв5 еї аї., Кесі. Тгам. Спіт. Рауз-Ваз 91:733 (1972); 5іаетке 23:167 (1971),
Адат еї аї., ). Мей. Снпет. 4511806 (2002), Ои еї аї., 9. Іпсіивіоп Рнепот. Масгосусіс Спет.
43:213 (2002), Тагмег єї аї., Віоогу. Мед. Спет. 10:1819 (2002), Еготтіпа еї аї., Сусіодехігіп5 іп
Рпаптасу (Кішшег Асадетіс Рибіїєпіпо, Юогагеспї, 1994), Моайеа Сусіодехігіпе: ЗсапоїЇй5 і
Тетріаїез їог Биргатоїєсшаг Спетівігу (С.У. Еазюп еї аї. єдв., Ітрегіа! СоПеде Ргезв, І опдоп,
ИК, 1999), Мем Тгепавз іп Сусіодехітп5 апа Оегімайме5 (ботіпідче биспепе ейд., Едйіопз5 ае Запіє,
Раїгіз, ЕВ, 1991), Сотргепепвіме Зиргатоїесціаг Спетівігу З (ЕіІвемівг Зсієпсе Іпс., Таптуїомп, МУ), повні описи яких включені в даний опис за допомогою посилання. 0008) Домішки, що містяться в композиції алкілованого циклодекстрину, можуть скоротити строк придатності і ефективність композиції активного агента. Домішки можуть бути вилучені з композиції алкілованого циклодекстрину під дією активованого вугілля (наприклад, шляхом змішування з ним). Обробка активованим вугіллям водяних розчинів і суспензій, що містять циклодекстрин, відома. Див., наприклад, патенти США МоМо 4738923, 5393880 і 5569756. Проте, існує постійна потреба в композиціях алкілованого циклодекстрину більш високої чистоти.
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
ЇО009| У даному винаході запропоновано спосіб одержання композиції алкілованого циклодекстрину, що містить алкілований циклодекстрин, що включає: (а) змішування циклодекстрину з алкілуючим агентом з одержанням реакційного середовища, що містить алкілований циклодекстрин, один або більше небажаних компонентів і одну або більше домішок, розкладаючих лікарський засіб; (Б) проведення одного або більше поділів з видаленням зазначеного одного або більше небажаних компонентів із зазначеного реакційного середовища з одержанням частково очищеного розчину, що містить зазначений алкілований циклодекстрин і зазначену одну або більше домішок, розкладаючих лікарський засіб, де зазначений однин або більш поділів являють собою ультрафільтрацію, діафільтрацію, центрифугування, екстракцію, осадження з розчинником або діаліз; (с) одержання безфосфатного активованого вугілля, що має залишкову провідність 10 мкСм або менше, за допомогою способу, що включає вплив на активоване вугілля першим способом промивання вугілля, що включають додавання води, просочення вугілля у воді і злив води; і (4) обробку зазначеного частково очищеного розчину зазначеним безфосфатним активованим вугіллям, що мають залишкову провідність 10 мкСм або менше, і одержання зазначеного алкілованого циклодекстрину, де зазначена композиція алкілованого циклодекстрину має оптичну щільність
Зо менше 0,5 о. щ., обумовлену агентом, розкладаючим лікарський засіб, виміряну за допомогою спектрофотометрії в УФ-видимій області в діапазоні довжин хвиль від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 300 мг зазначеної композиції БЗАЕ-СО на мл розчину, у кюветі з товщиною поглинаючого шару 1 см. 00101 Згідно з деякими варіантами реалізації зазначений перший спосіб промивання вугілля включає просочення вугілля у воді протягом щонайменше 20 хвилин. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначений перший спосіб промивання вугілля включає просочення вугілля у воді протягом приблизно 30 хвилин. 00111 Згідно з деякими варіантами реалізації зазначений перший спосіб промивання вугілля включає додавання води в зворотному від протоку напрямку.
ІЇ0012| Згідно з деякими варіантами реалізації зазначений спосіб додатково включає повторення зазначеного першого способу промивання вугілля щонайменше два рази. 00131 Згідно з деякими варіантами реалізації зазначений спосіб додатково включає після зазначеного першого способу промивання вугілля другий спосіб промивання вугілля, що включає протікання води по вугіллю в прямоточному напрямку. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначений другий спосіб промивання вугілля включає протікання води по вугіллю в прямоточному напрямку протягом щонайменше 1 години. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначений другий спосіб промивання вугілля включає протікання води по вугіллю в прямоточному напрямку протягом приблизно З годин.
ІЇ0014| Згідно з деякими варіантами реалізації зазначений спосіб додатково включає тестування залишкової провідності води після зазначеного другого способу промивання вугілля і, якщо залишкова провідність води становить більше 10 мкСм, повторення щонайменше одного із зазначеного першого способу промивання вугілля і зазначеного другого способу промивання вугілля доти, поки залишкова провідність води буде становити 10 мкСм або менше.
ІЇО015| Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена композиція алкілованого циклодекстрину містить менше 0,595 (мас./мас.) хлориду. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена композиція алкілованого циклодекстрину містить менше 0,1 95 (мас./мас.) хлориду. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена композиція алкілованого циклодекстрину додатково містить менше 0,05 95 (мас./мас.) хлориду.
І0016| Також описаний спосіб одержання щонайменше 9 послідовних партій композиції бо алкілованого циклодекстрину, що містить алкілований циклодекстрин і менше приблизно 0,05 95
(мас./мас.) хлориду, де спосіб для одержання кожної партії включає: (а) змішування циклодекстрину з алкілуючим агентом з одержанням реакційного середовища, що містить алкілований циклодекстрин, один або більше небажаних компонентів і одну або більше домішок, розкладаючих лікарський засіб; (Б) проведення одного або більше поділів з видаленням зазначеного одного або більше небажаних компонентів із зазначеного реакційного середовища з одержанням частково очищеного розчину, що містить зазначений алкілований циклодекстрин і зазначену одну або більше домішок, розкладаючих лікарський засіб, де зазначений один або більше поділів являють собою ультрафільтрацію, діафільтрацію, центрифугування, екстракцію, осадження з розчинником або діаліз; і (с) обробку зазначеного частково очищеного розчину безфосфатним активованим вугіллям, що мають залишкову провідність 10 мкСм або менше, і одержання зазначеного алкілованого циклодекстрину, де зазначена композиція алкілованого циклодекстрину має оптичну щільність менше 0,5 0. щ., обумовлену агентом, розкладаючим лікарський засіб, виміряну за допомогою спектрофотометрії в УФ-видимій області в діапазоні довжин хвиль від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 300 мг зазначеної композиції БАЕ-СО на мл розчину, у кюветі з товщиною поглинаючого шару 1 см.
І0017| Згідно з деякими варіантами реалізації одержують щонайменше 15 послідовних партій. Згідно з деякими варіантами реалізації одержують щонайменше 20 послідовних партій.
Згідно з деякими варіантами реалізації одержують щонайменше 30 послідовних партій. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначені послідовні партії одержують протягом періоду часу в 10 років. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначені послідовні партії одержують протягом періоду часу в 5 років. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначені послідовні партії одержують протягом періоду часу в З роки.
ІЇО0О18| Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена композиція алкілованого циклодекстрину додатково містить менше 500 ррт фосфату. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена композиція алкілованого циклодекстрину додатково містить менше 125 ррт фосфату.
ІЇ0019| Згідно з деякими варіантами реалізації залишкова провідність зазначеного безфосфатного активованого вугілля становить 9 мкСм або менше. Згідно з деякими
Зо варіантами реалізації залишкова провідність зазначеного безфосфатного активованого вугілля становить 8 мкСм або менше.
І0020| Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена композиція алкілованого циклодекстрину додатково містить менше 0,01 95 (мас./мас.) хлориду. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена композиція алкілованого циклодекстрину додатково містить менше 0,005 95 (мас./мас.) хлориду. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена композиція алкілованого циклодекстрину додатково містить менше 0,0001 95 (мас./мас.) хлориду.
ІЇ0021| Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена композиція алкілованого циклодекстрину має середній ступінь заміщення від 2 до 9. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена композиція алкілованого циклодекстрину має середній ступінь заміщення від 4,5 до 7,5. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена композиція алкілованого циклодекстрину має середній ступінь заміщення від 6 до 7,5.
І0022| Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена композиція алкілованого циклодекстрину має оптичну щільність менше 0, о0.щ., виміряну за допомогою спектрофотометрії в УФ-видимій області в діапазоні довжин хвиль від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 300 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, у кюветі з товщиною поглинаючого шару 1 см. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена оптична щільність обумовлена агентом, розкладаючим лікарський засіб.
І0023)| Згідно з деякими варіантами реалізації оптичну щільність визначають за допомогою спектрофотометрії в УФ-видимій області в діапазоні довжин хвиль від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 500 мг зазначеної композиції ФАЕ-СО на мл розчину, у кюветі з товщиною поглинаючого шару 1 см.
І0024| Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена композиція алкілованого циклодекстрину має оптичну щільність менше 1 о0о.щ., яка виміряна за допомогою спектрофотометрії в УФ-видимій області в діапазоні довжин хвиль від 320 нм до 350 нм для водного розчину, що містить 300 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, у кюветі з товщиною поглинаючого шару 1 см. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена оптична щільність обумовлена офарблюючим агентом.
І0025| Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена композиція алкілованого бо циклодекстрину має оптичну щільність менше 0,5 о0.щ., яка виміряна за допомогою спектрофотометрії в УФ-видимій області в діапазоні довжин хвиль від 320 нм до 350 нм для водного розчину, що містить 300 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, у кюветі з товщиною поглинаючого шару 1 см. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена оптична щільність обумовлена офарблюючим агентом. (0026) Згідно з деякими варіантами реалізації оптичну щільність визначають за допомогою спектрофотометрії в УФ-видимій області в діапазоні довжин хвиль від 320 нм до 350 нм для водного розчину, що містить 500 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, у кюветі з товщиною поглинаючого шару 1 см.
І0027| Згідно з деякими варіантами реалізації зазначене безфосфатне активоване вугілля промивають розчинником до досягнення елюйованим розчинником залишкової провідності.
Згідно з деякими варіантами реалізації зазначене безфосфатне активоване вугілля промивають водою до досягнення елюйованою водою залишкової провідності. 0028) Згідно з деякими варіантами реалізації, зазначений алкілований циклодекстрин являє собою сульфоалкільний ефір циклодекстрину формули (І):
В, (в) 6)
А в 1 1 о о В.
В,
В. В, (6) о 0
Формула (ІІ) де р являє собою 4, 5 або 6, і К: незалежно в кожному випадку вибраний з -ОН або -О-(С2-С6 алкілен)-ХОз Т, де Т незалежно в кожному випадку обрано з фармацевтично прийнятних катіонів, за умови, що щонайменше один Кі: являє собою -ОН і щонайменше один Кі являє собою О-(С2-Св алкілен)-5Оз Т. Згідно з деякими варіантами реалізації Бі незалежно в кожному випадку вибраний з -ОН або -О-(Са алкілен)-5Оз -Т, і -Т у кожному випадку являє собою Ма».
Згідно з деякими варіантами реалізації зазначений БАЕ-СО являє собою сульфобутиловий ефір циклодекстрину (ЗВЕ-СО). 00291 Згідно з деякими варіантами реалізації зазначений алкілований циклодекстрин являє собою гідроксіалкільний ефір циклодекстрину (НАЕ-СО). Згідно з деякими варіантами реалізації зазначений НАЕ-СО являє собою гідроксипропіловий ефір циклодекстрину (НРЕ-СО).
ІЇООЗО| Згідно з деякими варіантами реалізації, зазначену композицію алкілованого циклодекстрину комбінують із однією або більше допоміжними речовинами.
ІЇОО31| Згідно з деякими варіантами реалізації зазначену композицію алкілованого
Зо циклодекстрину комбінують із активним агентом.
ІЇ0032| Даний винахід також відноситься до продуктів, отриманих згідно зі способами, описаними в даному документі. 0033) Додаткові варіанти реалізації, ознаки і переваги заявленої групи винаходів, а також композиція, структура і принцип дії різних варіантів реалізації даного винаходу, докладно описані нижче з посиланням на прикладені креслення.
КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
0034) Прикладені креслення, включені в даний документ, що і є частиною опису, ілюструють один або декілька варіантів реалізації даного винаходу і, разом з описом, служать для подальшого опису принципів винаходу і для того, щоб допомогти фахівцеві у відповідній до предмета заявки області реалізувати і застосовувати даний винахід. Наступні креслення приводяться тільки для ілюстрації і, таким чином, не призначені для обмеження об'єму даного винаходу.
І0О35) На Фіг. 1 наведене графічне уявлення результатів сканування в УФ/видимих спектрах (190 -- 400 нм) розчинів, що містять композицію 5АЕ-СО, після однократної обробки активованим вугіллям при варіюванні концентрації сульфоалкільного ефіру циклодекстрину від 1 95 до 60 95 за масою.
І0ОЗ6) На Фіг. 2 наведене графічне уявлення результатів сканування в УФ/видимих спектрах
(190-400 нм) розчинів, що містять композицію ЗАЕ-СО, після другої обробки активованим вугіллям при варіюванні концентрації сульфоалкільного ефіру циклодекстрину від 1 9о до 60 Фо за масою.
І0037| На Фіг. З наведене графічне уявлення результатів сканування в УФ/видимих спектрах (190-400 нм) розчину ЗВЕвв-В-СО після теплової і лужної обробки при температурі 60" протягом 0, 24, 72, 96 і 168 годин для демонстрації розкладання р-циклодекстрину і утворення домішок, розкладаючих лікарський засіб, з оптичною щільністю при довжинах хвиль від 245 нм до 270 нм, і/або компонентів, що офарблюють, з оптичною щільністю при довжинах хвиль від 320 нм до 350 нм. 0038) На Фіг. 4 наведене графічне уявлення результатів сканування в УФ спектрах (190-400 нм) розчину, що містить ЗАЕ-В-СО, після обробки при температурі 70 "С протягом 48 годин з наступною обробкою різними кількостями активованого вугілля.
І0039І На Фіг. 5 наведене графічне уявлення впливу розчину 5ВЕвв-В-СО з вихідної оптичної щільності в УФ-видимій області на стабільність активного фармацевтичного інгредієнта. 0040 На Фіг. 6 наведене графічне уявлення вмісту домішок у результаті способу одержання
ЗВЕвв-В-СО, де домішки вимірюють із використанням детектора зарядженого аерозолю.
І0041| На Фіг. 7 наведене графічне уявлення рівня концентрації хлориду в результаті способу одержання 5ВЕвв-В-СО, де концентрацію хлориду вимірюють із використанням детектора зарядженого аерозолю.
І0042| На Фіг. 8 наведене графічне уявлення рівня концентрації хлориду для двох партій
ЗВЕвв-В-СО у ході ультрафільтрації, наприкінці обробки ультрафільтрацією, на момент 5, 10 і 20 хвилин після додавання в першу колонку з активованим вугіллям, і на момент 5, 10 ї 20 хвилин після додавання в другу колонку з активованим вугіллям, виміряних з використанням детектора зарядженого аерозолю. 0043) На Фіг. 9 наведене графічне уявлення рівня залишкових хлоридів після (а) першої колонки з активованим вугіллям (позначена маленька) і після (Б) другої колонки з активованим вугіллям (позначена більша), виміряного з використанням іонної хроматографії у вигляді залежності від рівня залишкової провідності (позначено 2ІС рНІІС 95 СіІ-) кінцевого продукту
ЗВЕвв-В-СО, виміряного з використанням колонки 2ІС рНІГ ІС із застосуванням детектора
Зо зарядженого аерозолю (партії Мо 172Х01.НО0О00056-17СХ01.НОО00064). (0044) На Фіг. 10 наведене графічне уявлення концентрації хлориду натрію (мас./мас.) у зразків 5ВЕв.6-В-СО після двох циклів обробки активованим вугіллям, де зазначене активоване вугілля промивали до постійного рівня провідності (партії Мо172Х0О1.НО00035 (- 176Х01.НО00079), виміряної з використанням іонної хроматографії. Межа виявлення для іонної хроматографії становить 0,05 95 за масою хлориду.
І0045) На Фіг. 11 наведене графічне уявлення концентрації хлориду натрію (мас./мас.) у зразків ЗВЕв.6-В-СО після двох циклів обробки активованим вугіллям, де зазначене активоване вугілля промивали з використанням процедури, описаної в Прикладі 20 (партії Мо 1706Х01.НО00080 - 17СХ01.НО00108), виміряної з використанням іонної хроматографії. Межа виявлення для іонної хроматографії становить 0,05 95 за масою хлориду. (0046) На Фіг. 12 наведене графічне уявлення концентрації хлориду натрію (мас./мас.) у зразків 5ВЕв.6-В-СО після двох циклів обробки активованим вугіллям, де зазначене активоване вугілля промивали з використанням процедури, описаної в Прикладі 22 (партії Мо 1706Х01.НО00109 - 17С2Х02.НО00005), виміряної з використанням іонної хроматографії. Межа виявлення для іонної хроматографії становить 0,05 95 за масою хлориду.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
І0047| Винахід охоплює комбінації і підкомбінації різних аспектів і варіантів реалізації, описаних у даному документі. Крім того, коли конкретна ознака, структура або характеристика описані в контексті варіанта реалізації, слід розуміти, що вплив такої ознаки, структури або характеристики на інші варіанти реалізації буде зрозуміло фахівцеві в даній області техніки, незалежно від того, чи описано це в явному вигляді чи ні. Ці ії інші аспекти даного винаходу будуть зрозумілі з посиланням на нижченаведений докладний опис, приклади, формулу винаходу і прикладені креслення. (0048) Використовувані в даному документі відсотки відносяться до "о за масою" і/або "мас./мас. " (масова концентрація), якщо не зазначене інше. 0049) Використовувані в даному документі просторові характеристики (наприклад, "вище", "нижче", "нагору", "униз", "верх", "низ" і т.д.) слугують тільки для опису і ілюстрації і не повинні трактуватися як обмежуючі стосовно способів, устаткування, композицій і продуктів будь-якого способу за даним винаходом, які можуть бути просторово розташовані будь-яким чином і в 60 будь-якій орієнтації.
Алкілований циклодекстрин
І0050| "Композиція алкілованого циклодекстрину" являє собою композицію, що містить алкіловані циклодекстрини, що мають ступінь заміщення або середній ступінь заміщення (АОБ) для конкретного замісника. Композиція алкілованого циклодекстрину має розподіл по типах алкілованого циклодекстрину, що відрізняються по індивідуальному ступеню заміщення конкретними замісниками для кожного типу, де конкретні замісники для кожного типу однакові. У даному документі "композиція алкілованого циклодекстрину" являє собою по «суті фармацевтично неактивну композицію (тобто, композицію, яка не містить фармацевтично активного агента). Наприклад, композиція циклодекстрину може містити щонайменше 90 95 (мас./мас.) циклодекстрину, щонайменше 95 95 (мас./мас.) циклодекстрину, щонайменше 97 9о (мас./мас.) циклодекстрину, щонайменше 99 95 (мас./мас.) циклодекстрину, щонайменше 99,9 Фо (мас./мас.) циклодекстрину або щонайменше 99,99 95 (мас./мас.) циклодекстрину.
ЇОО51| Алкілований циклодекстрин може являти собою водорозчинний алкілований циклодекстрин, який являє собою будь-який алкілований циклодекстрин, що демонструє підвищену розчинність у воді в порівнянні з відповідним недериватизованим вихідним циклодекстрином і, що має молекулярну структуру, засновану на а-, ВД- або у-циклодекстрині.
Згідно з деякими варіантами реалізації дериватизований циклодекстрин, отриманий за способом згідно із даним винаходом, має розчинність у воді 100 мг/мл або вище або розчинність у воді менше 100 мг/мл.
І0052| Циклодекстрин може бути дериватизований нейтральними, аніонними або катіонними замісниками по положеннях С2, СЗ або Сб окремих сахаридів, що утворюють циклодекстринове кільце. Підходящі водорозчинні алкіловані циклодекстрини описані в даному документі.
Алкілований циклодекстрин може також являти собою водонерозчинний алкілований циклодекстрин або алкілований циклодекстрин, що має розчинність у воді нижче, ніж у відповідного недериватизованого вихідного циклодекстрину. 0053) У даному документі "попередник замісника" або "алкілуючий агент" відносяться до сполуки, реагенту, фрагмента або речовини, здатної взаємодіяти із групою -ОН, що присутня у циклодекстрині. Згідно з деякими варіантами реалізації дериватизований циклодекстрин включає замісник, такий як сульфоалкілефірна група, ефірна група, алкілефірна група,
Зо алкенілефірна група, гідроксиалкілефірна група, гідроксиалкенілефірна група, тіоалкілефірна група, аміноалкілефірна група, меркаптогрупа, аміногрупа, алкіламіногрупа, карбоксильна група, складноефірна група, нітрогрупа, група галогену, альдегідна група, 2,3-епоксипропільна група і їх комбінації. Згідно з деякими варіантами реалізації алкілуючі агенти включають алкілсультон (наприклад, 1,4-бутансультон, 1,5-пентансультон, 1,3-пропансультон, і тому подібні). Алкілований циклодекстрин являє собою циклодекстрин, у якому одна або більше груп -ОН заміщена групою -О-К, де К містить алкільний фрагмент. Наприклад, група -0О-К може являти собою алкіловий ефір або сульфоалкіловий ефір. (0054) Згідно з деякими варіантами реалізації алкіловані циклодекстрини, такі як алкіловані циклодекстрини зі змішаними ефірними групами включають, наприклад, наведені в Таблиці 1 нижче.
Таблиця 1 ефірними групами ефірними групами ефірними групами
СО (5ЗВЕ-НВЕ-СО СО (5РЕ-НВЕ-СО ЗЕЕ-НВЕ-СО
СО (ЗВЕ-НРЕ-СО СО (5РЕ-НРЕ-СО ЗЕЕ-НРЕ-СО
ЗВЕ-НЕЕ-СО ЗРЕ-НЕЕ-СО ЗЕЕ-НЕЕ-СО
СО (ЗВЕ-НВМЕ-СО СО (5РЕ-НВМЕ-СО СО (ЗЕЕ-НВМЕ-СО
ЗВЕ-ЕЕ-СО ЗРЕ-ЕЕ-СО ЗЕЕ-ЕЕ-СО
ЗВЕ-МЕ-СО ЗРЕ-МЕ-СО ЗЕЕ-МЕ-СО
ЗВЕ-РЕ-СО ЗРЕ-РЕ-СО ЗЕЕ-РЕ-СО
Таблиця 1 ефірними групами ефірними групами ефірними групами
ЗВЕ-ВЕ-СО ЗРЕ-ВЕ-СО ЗЕЕ-ВЕ-СО
СО (ЗВЕ-СМЕ-СО СО (ЗРЕ-СМЕ-СО СО (ЗЕЕ-СМЕ-СО
ЗВЕ-СЕЕ-СО СО (5ЗРЕ-СЕЕ-СО ЗЕЕ-СЕЕ-СО
ЗВЕ-АА-СО ЗРЕ-АА-СО ЗЕЕ-АА-СО
ЗВЕ-РА-СО ЗРЕ-РА-СО ЗЕЕ-РА-СО
ЗВЕ-ВА-СО ЗРЕ-ВА-СО ЗЕЕ-ВА-СО - | Сульфопропіл- .
Сульфобутил-метоксикарбоніл- . Сульфоетил-метоксикарбоніл-
СО (5ВЕ-ЕС-СО СО (5РЕ-ЕС-ОСО СО (ЗЕЕ-ЕС-СО
Сульфобутил- Сульфопропіл- . пропоксиарбоніл-СО (5ВЕ-РС- пропоксикарбоніл-Ссо (5РЕ-РС- сулнфаетил пропоксикарбоніл" со со (ЗЕЕ-РО-СО)
СО (НВЕ-НВМЕ-СО СО (НРЕ-НВМЕ-СО СО (НЕЕ-НВМЕ-СО
НВЕ-ЕЕ-СО НРЕ-ЕЕ-СО НЕЕ-ЕЕ-СО
НВЕ-МЕ-СО НРЕ-МЕ-СО НЕЕ-МЕ-СО
НВЕ-РЕ-СО НРЕ-РЕ-СО НЕЕ-РЕ-СО
НВЕ-ВЕ-СО НРЕ-ВЕ-СО НЕЕ-ВЕ-СО
Гідроксибутил-карбоксиметил- І Гідроксипропіл-карбоксиметил- | Гідроксиетил-карбоксиметил-
НВЕ-СМЕ-СО НРЕ-СМЕ-СО НЕЕ-СМЕ-СО
НВЕ-СЕЕ-СО СО (НРЕ-СЕЕ-СО) (НЕЕ-СЕЕ-СО)
НВЕ-АА-СО НРЕ-АА-СО НЕЕ-АА-СО
НВЕ-РА-СО НРЕ-РА-СО НЕЕ-РА-СО
НВЕ-ВА-СО НРЕ-ВА-СО НЕЕ-ВА-СО метоксикарбоніл-СО метоксикарбоніл-СО (ФВ)
НВЕ-МО-СОО НРЕ-МО-СОО НЕЕ-МС-СО
Гідроксибутил-етоксикарбоніл- Гідроксипропіл-етоксикарбоніл-| Гідроксиетил-етоксикарбоніл-
СО (НВЕ-ЕО-СО) со со
НРЕ-ЕС-ОСО НЕЕ-ЕС-ОСО
Гідроксибутил- Гідроксипропіл- Гідроксиетил- (05) НРЕ-РС-СОО НЕЕ-РО-СО
НВМЕ-ЕЕ-СО НРМЕ-ЕЕ-СО НРТМЕ-ЕЕ-СО
НВМЕ-МЕ-СО НРМЕ-МЕ-СО НРТМЕ-МЕ-СО
Таблиця 1 ефірними групами ефірними групами ефірними групами
НВМЕ-РЕ-СО НРМЕ-РЕ-СО НРТМЕ-РЕ-СО
НВМЕ-ВЕ-СО НРМЕ-ВЕ-СО НРТМЕ-ВЕ-СО
Гідроксибутеніл- Гідроксипропеніл- Гідроксипентеніл- карбоксиметил-СО карбоксиметил-СО карбоксиметил-СО
НВМЕ-СМЕ-СО НРМЕ-СМЕ-СО НРТМЕ-СМЕ-СО
Гідроксибутеніл-карбоксиетил- | Гідроксипропеніл- Гідроксипентеніл- (ФВ) карбоксиетил-СО (НРМЕ-СЕЕ- | карбоксиетил-СО (НРТМЕ-СЕЕ-
НВМЕ-СЕЕ-СО)- (05) (0/5)
НВМЕ-АА-СО НРМЕ-АА-СО НРТМЕ-АА-СО
НВМЕ-РА-СО НРМЕ-РА-СО НРТМЕ-РА-СО
НВМЕ-ВА-СО НРМЕ-ВА-СО НРТМЕ-ВА-СО
Гідроксибутеніл- Гідроксипропеніл- Гідроксипентеніл- метоксикарбоніл-СО метоксикарбоніл-СО метоксикарбоніл-СО
НВМЕ-МС-СО НРМЕ-МС-СО НРТМЕ-МО-СОО
Гідроксибутеніл- Гідроксипропеніл- Гідроксипентеніл- етоксикарбоніл-СО (НВМЕ-ЕС- | етоксикарбоніл-СО етоксикарбоніл-СО (05) НРМЕ-ЕС-СОСО НРТМЕ-ЕС-СО
Гідроксибутеніл- Гідроксипропеніл- Гідроксипентеніл- пропоксикарбоніл-СО (НВМЕ- | пропоксикарбоніл-СО пропоксикарбоніл-СО
РО-СО НРМЕ-РО-СО НРТМЕ-РО-СО 0055) Після реакції, очищення і/або виділення, композиція алкілованого циклодекстрину згідно із даним винаходом може містити невеликі кількості (наприклад, 1 95 або менше, 0,5 95 або менше, 0,195 або менше, 0,05 95 або менше, 0,01 956 або менше, 0,005 95 або менше, 0,001 95 або менше, 0,0005 95 або менше, або 0,0001 95 або менше, за масою) вихідної речовини циклодекстрину (наприклад, недериватизованого вихідного циклодекстрину). 0056) Алкілований циклодекстрин може бути присутнім у високочистій формі. Див. патент
США Мо 7635773. Згідно з деякими варіантами реалізації алкілований циклодекстрин являє собою композицію БАЕ-СО високої чистоти, що має знижену кількість агента, розкладаючого лікарський засіб, у порівнянні з відомими комерційними партіями СаріїзокЮ. Композиція факультативно містить знижену кількість фосфату або зовсім не містить фосфат у порівнянні з відомими комерційними партіями Саріїбзок. Композиція факультативно містить знижену кількість офарблюючого агента, у порівнянні з відомими комерційними партіями Саріїзокв).
Композиція БАЕ-СО може також містити знижену кількість 1,4-бутансультону і 4-гідроксибутан- 1- сульфонової кислоти в порівнянні з відомими комерційними партіями Саріїзокю.
І0057| Композиція алкілованого циклодекстрину згідно із даним винаходом має несподівані переваги в порівнянні з іншими структурно подібними композиціями алкілованого циклодекстрину. Під "структурною подібністю" розуміють, наприклад, що замісник алкілованого циклодекстрину в композиції опо суті аналогічний замісникові іншого алкілованого циклодекстрину, з яким його порівнюють. Приклади переваг можуть включати підвищену чистоту, знижений вміст пірогенів, знижений вміст компонентів, що розкладають лікарський засіб, знижений вміст офарблюючих агентів, знижений вміст непрореагувавшого попередника замісника і/або знижений вміст непрореагованої вихідної речовини циклодекстрину. Приклад переваги також включають знижений вміст хлориду.
ІЇ0058| Композиція водорозчинного алкілованого циклодекстрину може містити сполуку сульфоалкільного ефіру циклодекстрину (ЗАЕ-СО) або суміш сполук Формули І:
о ' о тво Ва о о
Її во о о
І 7 Ка Е. Го ко Нв В вео З 1, де: п являє собою 4, 5 або 6; де ЕК, Р», Нз, Ва, Н5, Не, В7, Вв і Ко незалежно являють собою -Н, групу Сі-Св(алкілен)-5О53 з лінійним або розгалуженим ланцюгом або факультативно заміщену С:-Сє групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом; де щонайменше один Кі, РН», Вз,
Ва, В, Не, Н7, Нв і Ке являє собою групу С1-Св-«(алкілен)-5Оз з лінійним або розгалуженим ланцюгом. 0059) Згідно з деякими варіантами реалізації композиція БЗАЕ-СО містить водорозчинний алкілований циклодекстрин формули ІІ:
В, (Ф) (6)
В, р в в 1 1 (б) о й
В,
В. В. (б)
В, в) І, де: р являє собою 4, 5 або 6;
В: незалежно в кожному випадку вибраний з -ОН або -5АЕ-Т; -ЗАЕ- являє собою групу -О-(С2-С6є алкілен)-5Оз, де щонайменше один ЗАЕ незалежно являє собою групу -0-(С2-Св алкілен)-5Оз", групу -О-(СНг)о5Оз, де д становить від 2 до 6 або від 2 до 4, (наприклад, -ОСНа.СН».СНгбВО»з або -«ОСНа.СНо.СНоСН»гбО»); і -Т незалежно в кожному випадку вибраний із групи, що складається з фармацевтично прийнятних катіонів, що включає, серед іншого, наприклад, Н", лужні метали (наприклад, Гі", Ма", КУ, лужноземельні метали (наприклад, Са:?, Маг), іони амонію і катіони аміну, такі як катіони (С1-Св)-алкіламінів, піперідин, піразин, (С:1-Св)-алканоламін, етилендіамін і (С4-Св)-циклоалканоламін; за умови, що щонайменше один Кі являє собою гідроксильний фрагмент і щонайменше один К: являє собою -ЗАБ-Т. 0060) Коли щонайменше один К1 молекули дериватизованого циклодекстрину являє собою -ЗАЕ-Т, вважають, що ступінь заміщення, у перерахунку на фрагмент -5АЕ-Т, становить щонайменше один (1). Коли термін -ЗАЕ- використовують для позначення сульфоалкіл- (алкілсульфонова кислота)-ефірного фрагмента, слід розуміти, що фрагмент -5АЕ- містить катіон (-Т), якщо не зазначене інше. Відповідно, терміни "ЗАЕ" і "-"БАБЕ-Т" можна, при необхідності, використовувати за текстом взаємозамінно. 0061) Оскільки БЗАЕ-СО являє собою поліаніонний циклодекстрин, він може перебувати в різних сольових формах. Підходящі протиїони включають катіонні органічні атоми або молекули і катіонні неорганічні атоми або молекули. ЗАЕ-СО може включати протиіїони одного виду або
Зо суміш різних протиіїонів. Властивості ЗАЕ-СЮО можна модифікувати шляхом зміни виду присутнього протиіїону. Наприклад, композиція першої сольової форми ЗАЕ-СО може мати більший осмотичний потенціал або більшу редукуючу здатність по відношенню до активності води, ніж відмінна друга сольова форма того самого БАЕ-СО.
І0062| Згідно з деякими варіантами реалізації сульфоалкільний ефір циклодекстрину утворює комплекс із одним або більше фармацевтично прийнятними катіонами, обраними з, наприклад, Н", лужних металів (наприклад, Гі", Ма", КУ), лужноземельних металів (наприклад,
Са, Маг), іонів амонію і катіонів аміну, таких як катіони (С1-Св)-алкіламінів, піперідину,
піразину, (С1-Св)-алканоламіну, етилендіаміну і (С4-С28)-циклоалканоламіну і т.п., і їхніх комбінацій.
І0063) Додаткові приклади похідних сульфоалкілових ефірів (БАЕ)-СО включають:
Таблиця 2
ЗАЕх-а-СО ЗАЕХ-В-СО ЗАЕх-у-СО (Сульфоетиловий ефір)х-а-СО | (Сульфоетиловий ефір)-8-СО | (Сульфоетиловий ефір)х-у-СО (Сульфопропіловий ефір)ха- |(Сульфопропіловий ефір)х-В- |(Сульфопропіловий ефір)х-у- (05) (05) (05) (Сульфобутиловий ефір)х-а-СО| (Сульфобутиловий ефір)х-В6-СО | (Сульфобутиловий ефір)х-у-СО (Сульфопентиловий ефір)х-а- | (Сульфопентиловий ефір)х-В- | (Сульфопентиловий ефір)х-у- (65) (65) (65) (Сульфогексиловий ефір)ха- |(Сульфогексиловий ефір)х-В- |(Сульфогексиловий ефір)х-у- (05) (05) (05) де х позначає середній ступінь заміщення. Згідно з деякими варіантами реалізації алкіловані циклодекстрини утворені у вигляді солей. 0064) Різні варіанти реалізації сульфоалкільних ефірів циклодекстрину включають ейкоза-
О-(метил)-624-0-(4-сульфобутил)-В-циклодекстрин, гептакис-О-(сульфометил)-тетрадекакис-О- (З-сульфопропіл)-В-циклодекстрин, гептакис-О-(1,1-диметилетил)диметилсиліл|-тетрадекакис-
О-(3-сульфопропіл)-В-циклодекстрин, гептакис-О-(сульфометил)-тетрадекакис-О-(3- сульфопропіл)-В-циклодекстрин, і гептакис-о-(1,1-диметилетил)диметилсиліл|-тетрадекакис-О- (сульфометил)-В-цдциклодекстрин. Інші відомі алкіловані циклодекстрини, що містять сульфоалкільний фрагмент включають сульфоалкілтіо і сульфоалкілтіоалкілефірні похідні, такі як октакис-(5-сульфопропіл)-октатіо-у-циклодекстрин, октакис-О-І3-(2-сульфоетил)тіо|пропіл|-В- циклодекстрині| і октакис-5-(2-сульфоетил)-октатіо-у-циклодекстрин.
І0О65| Згідно з деякими варіантами реалізації композиція алкілованого циклодекстрину згідно із даним винаходом являє собою композицію сульфоалкільного ефіру- ВД- циклодекстрину, що має АОЗ від 2 до 9, від 4 до 8, від 4 до 7,5, від 4 до 7, від 4 до 6,5, від 4,5 до 8, від 4,5 до 7,5, від 4,5 до 7, від 5 до 8, від 5 до 7,5, від 5 до 7, від 5,5 до 8, від 5,5 до 7,5, від 5,5 до 7, від 5,5 до 6,5, від 6 до 8, від 6 до 7,5, від 6 до 7,1, від 6,5 до 7,1, від 6,2 до 6,9 або 6,5 на алкілований циклодекстрин, і інші замісники являють собою -Н.
І00О6б| Згідно з деякими варіантами реалізації алкілований циклодекстрин являє собою сполуку формули ПІ: ко оо І І -Оо
ІФ) рих ! | о
Ї о й ВО о Кв ко ІК) п ВО дв ин ШІ, де п являє собою 4, 5 або 6, де К., НЕ», Вз, Ва, В5, Нв, І7, Вв і Ко незалежно обрані з: -Н, групи
С1і-Св-«(алкілен)-5Оз' з лінійним або розгалуженим ланцюгом, і факультативно заміщеної групи
С1-Свз лінійним або розгалуженим ланцюгом.
І0067| Композиція водорозчинного алкілованого циклодекстрину може містити сполуку
Зо алкільного ефіру (АЕ)-циклодекстрину або суміш сполук Формули ІМ:
Кк В в о о о, о ї : З є ще
Кк
К Кк пт В . ІУ, де: т являє собою 4, 5 або 6; К незалежно в кожному випадку вибраний із групи, що складається з -ОН і АЕ; і АЕ являє собою -0-(С1-Свє алкіл); за умови, що щонайменше один К являє собою -ОН; і є присутнім щонайменше один АЕ. (0068) Додаткові приклади похідних АЕ-СО включають:
Таблиця З (Алкілефір)у-а-СО (Алкілефір)у-8-СО (Алкілефір)у-у-СО
МЕу-а-СО МЕ,-В-СО МЕ,-у-СО
ЕЕу-а-СО ЕЕу-В-СО ЕЕуУ-у-СО
РЕу-а-СО РЕ,-В-СО РЕуУ-у-СО
ВЕу-а-СО ВЕ,-8-СО ВЕуУ-у-СО
РІЕу-а-СО РІЕуУ-В-СО РІЕуУ-у-СО
НЕу-а-СО НЕ,-В-СО НЕУ-у-СО0 де МЕ позначає метиловий ефір, ЕЕ позначає етиловий ефір, РЕ позначає пропіловий ефір,
ВЕ позначає бутиловий ефір, РІЕ позначає пентиловий етил, НЕ позначає гексиловий ефір, і у позначає середній ступінь заміщення. 0069) Композиція водорозчинного алкілованого циклодекстрину може містити сполуку НАЕ- циклодекстрину або суміш сполук Формули У: не о о. (в; | о о
ФО а о й о і ! З де: "м" являє собою 4, 5 або 6; "О" незалежно в кожному випадку вибраний із групи, що складається з -ОН, і -НАЕ; і НАЕ являє собою НО(С1-Св алкіл)-О-, за умови, що є присутнім щонайменше один фрагмент -НАЕ. 0070) Додаткові приклади похідних гідроксиалкільного ефіру (НАЕ)-СО включають:
Таблиця 4
НАЄЕ);-а-СО НАЄ).-8-СО НАЕ)2-у-СО
НМЕ2-а-СО0 НМЕ2-8-СО НМЕ2-у-СО
НЕЕ2-а-СО НЕЕ2-В-СО НЕЕ2-у-СО
НРЕ2-а-СО НРЕ27-В-СО НРЕ2-у-СО
НВЕ2-а-СО НВЕ2-В-СО НВЕ2-у-СО
НРІЕ2-а-СО НРІЕ:-В-СО НРІЕ2-у-СО
ННЕ2-аи-С0 ННЕ2-8-СО ННЕ2-у-СО де НМЕ позначає гідроксиметиловий ефір, НЕЕЄ позначає гідроксиетиловий ефір, НРЕ позначає гідроксипропіловий ефір, НВЕ позначає гідроксибутиловий ефір, НРІЕ позначає гідроксипентиловий ефір, ННЕ позначає гідроксигексиловий ефір і 72 позначає середній ступінь заміщення. 0071) Композиція водорозчинного алкілованого циклодекстрину може містити сполуку ЗАЕ-
АЕ- СО або суміш сполук Формули МІ:
А А А й о, Го;
І) у | о у о , ! А тниннння - МІ, де: "м" являє собою 4, 5 або 6; "А" незалежно в кожному випадку вибраний із групи, що складається з -ОН, -5АЕТ і -АЕ; х являє собою ступінь заміщення для фрагмента 5АЕТ і становить від 1 до Зм--5; у являє собою ступінь заміщення для фрагмента АЕ і становить від 1 до Зм-5; -ЗАЕ являє собою -0-(С2-Сє алкілен)-5Оз; Т незалежно в кожному випадку являє собою катіон; і АЕ являє собою -О(С1-Сз алкіл)у; за умови, що щонайменше один фрагмент -
ЗАЕТ і щонайменше один фрагмент -АЕ присутні; і сума х, у ї загальна кількість груп -ОН в алкілованому циклодекстрині становить Зм--6. 00721) Конкретні варіанти реалізації похідних згідно із даним винаходом включають такі, де: 1) алкіленовий фрагмент ЗАЕ має ту саму кількість атомів вуглецю, що і алкільний фрагмент
АЕ; 2) алкіленовий фрагмент 5АЕ має іншу кількість атомів вуглецю в порівнянні з алкільним фрагментом АЕ; 3) алкільні і алкіленові фрагменти незалежно обрані із групи, що складається із фрагмента з лінійним або розгалуженим ланцюгом; 4) алкільні і алкіленові фрагменти незалежно обрані із групи, що складається з насиченого або ненасиченого фрагмента; 5) АО5 для групи ЗАЕ вище ніж або приблизно дорівнює АЮО5 для групи АЕ; або 6) АОЗ для групи ЗАЕ менше, ніж АОБЗ для групи АЕ. 0073) Композиція водорозчинного алкілованого циклодекстрину може містити сполуку БАЕ-
НАЄЕ- СО або суміш сполук Формули МІЇ: р Х. хХ й: о. о; о у 0 / ке х й х
Х м Хх ппшннн М, де: "м" являє собою 4, 5 або 6; "Х" незалежно в кожному випадку вибраний із групи, що складається з -ОН, 5АЕТ і НАЕ; х являє собою ступінь заміщення для фрагмента 5АЕТ і становить від 1 до Зм/5; у являє собою ступінь заміщення для фрагмента НАЕ і становить від 1 до Зм/5; -«ЗАЕ являє собою -0-(С2-Св алкілен)-5Оз; Т незалежно в кожному випадку являє собою катіон; і НАЕ являє собою НО-(С1-Св алкіл)-О-; за умови, що щонайменше один фрагмент -ЗАЕТ і щонайменше один фрагмент -НАЕ присутні; і сума х, у і загальної кількості груп -ОН в алкілованому циклодекстрині становить З м/--6.
І0074| Алкілований циклодекстрин може включати БАЕ-СО, НАБЕ-СО, 5БАБЕ-НАБ-СО, НАМЕ-
СО, НАБ-АБЕ-СО, НАЕ-5АБ-СО, АБ-СО, 5АБ-АБ-СО, нейтральний циклодекстрин, аніонний циклодекстрин, катіонний циклодекстрин, галоген-дериватизований циклодекстрин, аміно- дериватизований циклодекстрин, нітрил-дериватизований циклодекстрин, альдегід- дериватизований циклодекстрин, карбоксилат-дериватизований циклодекстрин, сульфат- дериватизований циклодекстрин, сульфонат-дериватизований циклодекстрин, меркапто- дериватизований циклодекстрин, алкіламіно-дериватизований циклодекстрин або сукциніл- дериватизований циклодекстрин. 0075) Усередині заданої композиції алкілованого циклодекстрину замісники алкілованого циклодекстрину(-ів) можуть бути однаковими або різними. Наприклад, у кожному випадку в композиції алкілованого циклодекстрину фрагменти ЗАЕ або НАЕ можуть містити алкіленовий (алкільний) радикал одного типу або різних типів. У таких варіантах реалізації в кожному випадку в композиції алкілованого циклодекстрину алкіленовий радикал у фрагменті БАЕ або
НАЕ може являти собою етил, пропіл, бутил, пентил або гексил.
ІЇ0076| Алкіловані циклодекстрини можуть відрізнятися ступенем заміщення функціональними групами, кількістю атомів вуглецю у функціональних групах, їхньою молекулярною масою, кількістю глюкопіранозних одиниць у вихідному циклодекстрині, використовуваному для утворення дериватизованого циклодекстрину, і/або положенням заміщення. Крім того, дериватизація циклодекстрину функціональними групами відбувається контрольованим чином, хоча і не з повною точністю. Із цієї причини, ступінь заміщення насправді являє собою число, що відбиває середню кількість функціональних груп на молекулу циклодекстрину (наприклад, 5ВЕ7-8-СО має в середньому 7 замісників на молекулу циклодекстрину). Таким чином, середній ступінь заміщення (АО5") для нього становить 7. Крім того, регіохімія заміщення гідроксильних груп циклодекстрину є змінною з огляду заміщення конкретних гідроксильних груп у гексозному кільці. Із цієї причини, при виробництві дериватизованого циклодекстрину ймовірно відбувається заміщення різних гідроксильних груп, і конкретний дериватизований циклодекстрин буде мати переважну, хоча і не виняткову і не специфічну, схему заміщення. Виходячи з вищесказаного, молекулярна маса композиції конкретного дериватизованого циклодекстрину може змінюватися від партії до партії.
І0077| В одній молекулі вихідного циклодекстрину присутні Зм6 гідроксильних фрагментів, доступних для дериватизації. Коли м-4 (а-циклодекстрин), "у" ступінь заміщення для зазначеного фрагмента може варіювати в діапазоні значень від 1 до 18. Коли м-5 (р- циклодекстрин), "у" для зазначеного фрагмента може варіювати в діапазоні значень від 1 до 21.
Коли м-6 (у- циклодекстрин), "у" ступінь заміщення для зазначеного фрагмента може варіювати в діапазоні значень від 1 до 24. У цілому, "у" також варіює в діапазоні значень від 1 до Змучо, де д варіює в діапазоні значень від 0 до 5. Згідно з деякими варіантами реалізації "у" варіює в діапазоні від 1 до 2уч9 або від 1 до 1Ууча. (0078) Ступінь заміщення ("05") для конкретного фрагмента (наприклад, ЗАЕ, НАЕ або АЕ) є мірою кількості замісників ЗАЕ (НАЕ або АЕ), приєднаних до окремої молекули циклодекстрину, інакше кажучи, кількості молів замісника на моль циклодекстрину. Отже, кожен замісник має свою 05 для окремої молекули алкілованого циклодекстрину. Середній ступінь заміщення
САОБ5") для замісника є мірою загальної кількості присутніх замісників на молекулу циклодекстрину при розподілі алкілованих циклодекстринів у композиції алкілованих циклодекстринів згідно із даним винаходом. Отже, БАЕ4-СО має АО5 (на молекулу СО), що дорівнює 4.
І0079| Деякі варіанти реалізації даного винаходу включають варіанти, де: 1) більше половини гідроксильних фрагментів алкілованого циклодекстрину є дериватизованими; 2) половина або менше половини гідроксильних фрагментів алкілованого циклодекстрину є дериватизованими; 3) замісники алкілованого циклодекстрину однакові в кожному випадку; 4) замісники алкілованого циклодекстрину містять щонайменше два різні замісники; або 5) замісники алкілованого циклодекстрину містять один або більше замісників, обраних із групи, що складається з незаміщеного алкілу, заміщеного алкілу, галогеніду (галогено), галогеналкілу, аміну (аміно), аміноалкілу, альдегіду, карбонілалкілу, нітрилу, ціаноалкілу, сульфоалкілу, гідроксиалкілу, карбоксиалкілу, тіоалкілу, незаміщеного алкілену, заміщеного алкілену, арилу, арилалкілу, гетероарилу і гетероарилалкілу.
І0080)| Композиції алкілованого циклодекстрину можуть містити численну кількість окремих молекул алкілованого циклодекстрину, що відрізняються індивідуальним ступенем заміщення, таким чином, що середній ступінь заміщення обчислюють, як описано в даному документі,
Зо виходячи з індивідуальних ступенів заміщення молекул. Зокрема, композиція похідного ЗАЕ-СО може містити численну кількість молекул БАЕ-СО, кожна з яких має певний індивідуальний ступінь заміщення відносно до замісника 5АЕ. Як наслідок, АОЗ для 5АЕ у композиції похідного
ЗАЕ-СО позначає середнє значення ІО5 від численної кількості окремих молекул у композиції.
Наприклад, композиція ЗАЕ5.2-СО уміщує набір численної кількості молекул БАЕХ-СО, де "х" (05 для груп 5АЕ) може становити від 1 до 10-11 для окремих молекул циклодекстрину; однак, сукупність молекул ЗАЕ-циклодекстрину така, що середнє значення "х" (ДОЗ для груп 5АЕ) становить 5.2.
І0081) Композиції алкілованого циклодекстрину можуть мати АОЗ від високої до середньої і низької. Композиції алкілованого циклодекстрину можуть також мати широкий або вузький "розкид", що відповідає кількості різновидів молекул з індивідуальною О5 у композиції алкілованого циклодекстрину. Наприклад, композиція алкілованого циклодекстрину, що містить один різновид молекул алкілованого циклодекстрину з єдиною заданою індивідуальною Ю5 має розкид, що дорівнює одиниці, і в цьому випадку індивідуальна ОЗ похідного алкілованого циклодекстрину дорівнює АЮ композиції алкілованого циклодекстрину. електрофореграма, наприклад, алкілованого циклодекстрину з розкидом, що дорівнює одиниці, повинна мати тільки один різновид молекул алкілованого циклодекстрину у відношенні О5. Композиція алкілованого циклодекстрину, що має розкид, який дорівнює двом, містить два види різновидів алкілованого циклодекстрину, що відрізняються індивідуальною О5, і її електрофореграма, наприклад, покаже наявність двох відмінних значень ЮО5 різновидів алкілованого циклодекстрину.
Аналогічно, композиція алкілованого циклодекстрину з розкидом, що дорівнює трьом, містить три види різновидів алкілованого циклодекстрину, які відрізняються їхньою індивідуальною О5.
Розкид композиції алкілованого циклодекстрину, як правило, становить від 5 до 15 або від 7 до 12 або від 8 до 11.
І0082| Вихідний циклодекстрин має вторинну гідроксильну групу в положеннях С-2 і 0-3 глюкопіранозних залишків, що утворюють циклодекстрин і первинний гідроксил у положенні С-б6 зазначених фрагментів. Під дією попередника замісника можливе утворення похідних по кожному із зазначених гідроксильних фрагментів. Залежно від використовуваної методики синтезу, фрагменти замісників можуть бути розподілені випадковим чином або до деякої міри впорядковані по доступних положеннях, що містять гідроксили. Регіоїізомерію дериватизації 60 також можна змінювати при необхідності за допомогою замісника. Регіоїзомерію кожної композиції вибирають незалежно. Наприклад, більша частина присутніх замісників може бути розташована на первинній гідроксильній групі або на одній або обох вторинних гідроксильних групах вихідного циклодекстрину. Згідно з деякими варіантами реалізації первинний розподіл замісників являє собою ряд С-3 » 0-2 » 0-6, у той час як згідно з іншими варіантами реалізації первинний розподіл замісників являє собою С-2 » 0-3 » 0-6. Деякі варіанти реалізації даного винаходу включають молекулу алкілованого циклодекстрину, у якій менша частина фрагментів замісників розташована в положенні С-6, і більша частина фрагментів замісників розташована в положеннях С-2 і/або С-3. Згідно з іншими варіантами реалізації даного винаходу включають молекулу алкілованого циклодекстрину, у якій фрагменти замісників по суті рівномірно розподілені по позиціях С-2, 0-3 і С-6.
ІЇ0083| Композиція алкілованого циклодекстрину містить розподіл численної кількості різновидів окремих молекул алкілованого циклодекстрину, де кожен різновид має індивідуальний ступінь заміщення (7057). Вміст кожного різновиду молекул циклодекстрину в конкретній композиції може бути підрахований за допомогою капілярного електрофореза.
Зазначений спосіб аналізу (наприклад, капілярний електрофорез для заряджених алкілованих циклодекстринів) досить чутливий, щоб відрізнити композиції, що містять тільки 5 95 одного алкілованого циклодекстрину і 95595 іншого алкілованого циклодекстрину від вихідної композиції, що містить алкілований циклодекстрин. (0084) Зазначені вище варіації окремих різновидів алкілованих циклодекстринів у розподілі можуть приводити до зміни константи рівноваги комплексоутворення К1:1, яка у свою чергу впливає на необхідні молярні співвідношення дериватизованого циклодекстрину до активного агента. Константа рівноваги також до певної міри залежить від температури і потрібно мати такі припустимі співвідношення, щоб зазначений агент залишався солюбилізованим при коливаннях температури, які можуть виникнути в ході одержання, зберігання, транспортування і застосування. Константа рівноваги може також змінюватися залежно від рН і потрібні такі припустимі співвідношення, щоб зазначений агент залишався солюбилізованим при коливаннях рН, які можуть виникнути в ході одержання, зберігання, транспортування і застосування.
Константа рівноваги може також змінюватися залежно від присутності інших допоміжних речовин (наприклад, буферних агентів, консервантів, антиоксидантів). Відповідно,
Зо співвідношення дериватизованого циклодекстрину до активного агента можна змінювати відносно співвідношень, наведених у даному описі, щоб внести поправку на згадані вище змінні. (0085) Алкіловані циклодекстрини, отримані за способом згідно із даним винаходом, можна використовувати в композиціях, сполуках, способах і системах, описаних, наприклад, у патентах
США МоМо 5134127, 5376645, 5914122, 5874418, 6046177, 6133248, 6153746, 6407079, 6869939, 7034013, 7625878, 7629331, і 7635773; публікаціях заявок на патент США МоМо 2005/0164986, 2005/0186267, 2005/0250738, 2006/0258537, 2007/0020196, 2007/0020298, 2007/0020299, 2007/0175472, 2007/0202054, 2008/0194519, 2009/0011037, 2009/0012042, 2009/0123540; заявках на патент США МоМо 12/404174, 12/407734, 61/050918, 61/177718, і 61/182560; і міжнародних заявках РСТ МоМо РСТ/О5О6/62346, РСТ/О507/71758, РСТ/О507/71748,
РСТ/О5О7/72387, РСТ/О507/72442, РОСТ/ОБО7/78465, РОСТ/ОБО8/61697, РСТ/О508/61698,
РСТ/О5О8/70969, і РСТ/І508/82730, повний опис яких включено в дану заявку за допомогою посилання. Алкіловані циклодекстрини, отримані за способами, що наведені у даному документі, можна також використовувати в якості підходящих замінників для інших відомих видів алкілованих циклодекстринів, що мають ті самі функціональні групи. 0086) Згідно з деякими варіантами реалізації алкілований циклодекстрин проявляє більшу розчинність у воді, ніж відповідний циклодекстрин, з якого одержують композицію алкілованого циклодекстрину згідно із даним винаходом. Наприклад, згідно з деякими варіантами реалізації недериватизований циклодекстрин використовують в якості вихідного матеріалу, наприклад, а-,
В- або у-циклодекстрин, комерційно доступні від, наприклад, Уласкег Віоспет Согр. (Аагіап, МІ), і інших джерел. Недериватизовані циклодекстрини мають обмежену розчинність у порівнянні з композиціями алкілованого циклодекстрину згідно із даним винаходом. Наприклад, недериватизовані а-СО, В-СО, у-СО мають розчинність у воді при насиченні приблизно 145 г/л, 18,5 г/л, і 232 г/л, відповідно.
Ї0087| Композицію водорозчинного алкілованого циклодекстрину факультативно обробляють для видалення більшої частини (наприклад, 25095) недериватизованого циклодекстрину або інших сторонніх речовин.
І0088| У даному документі терміни "алкілен" і "алкіл" (наприклад, у групі -0-(Сб2-06- алкілен)5О037 або в алкіламінних катіонах), включають лінійні, циклічні і розгалужені, насичені і ненасичені (тобто такі, що містять один або більше подвійних зв'язків), двовалентні алкіленові бо групи і одновалентні алкільні групи, відповідно. Наприклад, фрагменти ЗАЕ або НАЕ у кожному випадку в композиції алкілованого циклодекстрину можуть містити алкіленовий (алкільний) радикал одного типу або різних типів. Згідно з такими варіантами реалізації алкіленовий радикал у фрагменті ЗАЕ або НАЕ може являти собою етил, пропіл, бутил, пентил або гексил у кожному випадку в композиції алкілованого циклодекстрину.
ІЇ0089| Аналогічно в даному тексті термін "алканол" теж включає лінійні, циклічні і розгалужені, насичені і ненасичені алкільні компоненти алканольних груп, у яких гідроксильні групи можуть бути розташовані в будь-якому положенні алкільного фрагмента. Термін "циклоалканол" включає незаміщені або заміщені (наприклад, метилом або етилом) циклічні спирти. 0090) Згідно з деякими варіантами реалізації в даному винаході запропонована композиція алкільного ефіру циклодекстрину (АЕ-СО)), що містить алкільний ефір циклодекстрину, що має середній ступінь заміщення від 2 до 9, менше 500 ррт фосфату і менше 0,5 95 (мас./мас.) хлориду, де зазначена композиція АЕ-СО має оптичну щільність менше 1 о. щ., виміряну за допомогою спектрофотометрії в УФ-видимій області в діапазоні довжин хвиль від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 300 мг зазначеної композиції АЕ-СО на мл розчину, у кюветі з товщиною поглинаючого шару 1 см. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена оптична щільність 1 о. щ або менше обумовлена агентом, розкладаючим лікарський засіб. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена композиція алкільного ефіру циклодекстрину не є композицією сульфобутилового ефіру циклодекстрину. Згідно з деякими варіантами реалізації алкільний ефір циклодекстрину не є сульфобутиловим ефіром В-циклодекстрину. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена композиція АЕ-СО має оптичну щільність 0,5 о. щ. або менше, виміряну за допомогою спектрофотометрії в УФ-видимій області в діапазоні довжин хвиль від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 300 мг зазначеної композиції АЕ-
СО на мл розчину, у кюветі з товщиною поглинаючого шару 1 см. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена оптична щільність 0,5 о. щ. або менше обумовлена агентом, розкладаючим лікарський засіб. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена композиція АЕ-СО має оптичну щільність 0,2 о. щ. або менше, виміряну за допомогою спектрофотометрії в УФ-видимій області в діапазоні довжин хвиль від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 300 мг зазначеної композиції АЕ-СО на мл розчину, у кюветі з товщиною поглинаючого шару 1 см.
Зо Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена оптична щільність 0,2 о. щ. або менше обумовлена агентом, розкладаючим лікарський засіб. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначену оптичну щільність зазначеної композиції АЕ-СО визначають за допомогою спектрофотометрії в УФ-видимій області в діапазоні довжин хвиль від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 500 мг зазначеної композиції АЕ-СО на мл розчину, у кюветі з
З5 товщиною поглинаючого шару 1 см.
І0О091) Згідно з деякими варіантами реалізації в даному винаході запропонована композиція алкільного ефіру циклодекстрину (АЕ-СО)), що містить алкільний ефір циклодекстрину, що має середній ступінь заміщення від 2 до 9, менше 500 ррт фосфату і менше 0,5 95 (мас./мас.) хлориду, де зазначена композиція АЕ-СО має оптичну щільність менше 1 о. щ., виміряну за допомогою спектрофотометрії в УФ-видимій області в діапазоні довжин хвиль від 320 нм до 350 нм для водного розчину, що містить 300 мг зазначеної композиції АЕ-СО на мл розчину, у кюветі з товщиною поглинаючого шару 1 см. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена оптична щільність менше 1 о. щ обумовлена офарблюючим агентом. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена композиція алкільного ефіру циклодекстрину не є композицією сульфобутилового ефіру циклодекстрину. Згідно з деякими варіантами реалізації алкільний ефір циклодекстрину не є сульфобутиловим ефіром В-циклодекстрину. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена композиція АЕ-СО має оптичну щільність 0,5 о. щ. або менше, виміряну за допомогою спектрофотометрії в УФ-видимій області в діапазоні довжин хвиль від 320 нм до 350 нм для водного розчину, що містить 300 мг зазначеної композицію БАЕ-СО на мл розчину, у кюветі з товщиною поглинаючого шару 1 см. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена оптична щільність 0,5 о. щ. або менше обумовлена офарблюючим агентом. Згідно з деякими варіантами реалізації композиція АЕ-СО має оптичну щільність 0,2 о. щ. або менше, виміряну за допомогою спектрофотометрії в УФ-видимій області в діапазоні довжин хвиль від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 300 мг зазначеної композиції АЕ-СО на мл розчину, у кюветі з товщиною поглинаючого шару 1 см. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена оптична щільність 0,2 о. щ. або менше обумовлена розкладаючим лікарський засіб агентом. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначену оптичну щільність зазначеної композиції АЕ-СО визначають за допомогою спектрофотометрії в УФ-видимій області в діапазоні довжин хвиль від 320 нм до 350 нм для водного розчину, що містить 500 мг зазначеної бо композиції БАЕ-СО на мл розчину, у кюветі з товщиною поглинаючого шару 1 см.
ІЇ0092| Згідно з деякими варіантами реалізації середній ступінь заміщення в АЕ-СО становить від 4,5 до 7,5. Згідно з деякими варіантами реалізації середній ступінь заміщення в
АЕ-СО становить від б до 7,5. Згідно з деякими варіантами реалізації середній ступінь заміщення в АЕ-СО становить від 6,2 до 6,9. 0093) Згідно з деякими варіантами реалізації в даному винаході запропонована композиція, що містить композицію АЕ-СО і активний агент.
І0094| Згідно з деякими варіантами реалізації в даному винаході запропонована композиція сульфоалкільного ефіру циклодекстрину (ЗАЕ-СО), що містить сульфоалкільний ефір циклодекстрину, що має середній ступінь заміщення від 2 до 9, менше 500 ррт фосфату і менше 0,5 905 (мас./мас.) хлориду, причому зазначена композиція БАЕ-СО має оптичну щільність менше 1 о. щ., виміряну за допомогою спектрофотометрії в УФ-видимій області в діапазоні довжин хвиль від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 300 мг зазначеної композиції БАЕ-СО на мл розчину, у кюветі з товщиною поглинаючого шару 1 см. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена оптична щільність менше 1 0.щ. обумовлена присутністю агента, розкладаючого лікарський засіб. Згідно з деякими варіантами реалізації композиція сульфоалкільного ефіру циклодекстрину не є композицією сульфобутилового ефіру циклодекстрину. Згідно з деякими варіантами реалізації сульфоалкільний ефір циклодекстрину не є сульфобутиловим ефіром В-циклодекстрину. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена композиція ЗАЕ-СО має оптичну щільність 0,5 о. щ. або менше, виміряну за допомогою спектрофотометрії в УФ-видимій області в діапазоні довжин хвиль від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 300 мг зазначеної композиції ФЗАЕ-СО на мл розчину, у кюветі з товщиною поглинаючого шару 1 см. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена оптична іщільність 0,5 0о.щ. або менше обумовлена присутністю агента, розкладаючого лікарський засіб. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена композиція БАЕ-СО має оптичну щільність 0,2 о. щ. або менше, виміряну за допомогою спектрофотометрії в УФ-видимій області в діапазоні довжин хвиль від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 300 мг зазначеної композиції ЗАЕ-СО на мл розчину, у кюветі з товщиною поглинаючого шару 1 см.
Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена оптична щільність 0,2 о. щ. або менше обумовлена наявністю агента, розкладаючого лікарський засіб. Згідно з деякими варіантами
Зо реалізації зазначену оптичну щільність зазначеної композиції БЗАЕ-СО визначають за допомогою спектрофотометрії в УФ-видимій області в діапазоні довжин хвиль від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 500 мг зазначеної композиції БАЕ-СО на мл розчину, у кюветі з товщиною поглинаючого шару 1 см.
ІЇ0095| Згідно з деякими варіантами реалізації зазначений сульфоалкільний ефір циклодекстрину являє собою сполуку формули (ІІ):
В, (в) 6)
В. р
А в 1 1 о о В.
В,
В. В. (6) о 0
Формула (ІІ) де р являє собою 4, 5 або 6, і К: незалежно в кожному випадку вибраний з -ОН або -О-(С2-С6 алкілен)-5Оз -Т, де Т незалежно в кожному випадку вибраний з фармацевтично прийнятних катіонів, за умови, що щонайменше один К: являє собою -ОН і щонайменше один Кі являє собою О-(С2-Св алкілен)-5Оз -Т. Згідно з деякими варіантами реалізації Еї незалежно в кожному випадку вибраний з -ОН або -О-(Са алкілен)-5Оз -Т, і -Т у кожному випадку являє собою Ма». 0096) Згідно з деякими варіантами реалізації в даному винаході запропонована композиція сульфоалкільного ефіру циклодекстрину (ЗАЕ-СО), що містить сульфоалкільний ефір циклодекстрину, що має середній ступінь заміщення від 2 до 9, менше 500 ррт фосфату і менше 0,5 95 (мас./мас.) хлориду, де композиція зазначена БАЕ-СО має оптичну щільність 1 о. щ. або менше, виміряну за допомогою спектрофотометрії в УФ-видимій області в діапазоні довжин хвиль від 320 нм до 350 нм для водного розчину, що містить 300 мг зазначеної композиції БАЕ-СО на мл розчину, у кюветі з товщиною поглинаючого шару 1 см. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена оптична щільність 1 о. щ або менше обумовлена наявністю офарблюючого агента. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена композиція сульфоалкільного ефіру циклодекстрину не є композицією сульфобутилового ефіру циклодекстрину. Згідно з деякими варіантами реалізації сульфоалкільний ефір циклодекстрину не є сульфобутиловим ефіром В-циклодекстрину. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена композиція ЗАЕ-СО має оптичну щільність 0,5 о. щ. або менше, виміряну за допомогою спектрофотометрії в УФ-видимій області в діапазоні довжин хвиль від 320 нм до 350 нм для водного розчину, що містить 300 мг зазначеної композиції БАЕ-СО на мл розчину, у кюветі з товщиною поглинаючого шару 1 см. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена оптична щільність 0,5 о. щ. або менше обумовлена наявністю офарблюючого агента. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена композиція БЗАЕ-СО має оптичну щільність 0,2 0. щ. або менше, виміряну за допомогою спектрофотометрії в УФ-видимій області в діапазоні довжин хвиль від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 300 мг зазначеної композиції БАЕ-
СО на мл розчину, у кюветі з товщиною поглинаючого шару 1 см. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена оптична іщільність 0,2 0о.щ. або менше обумовлена наявністю офарблюючого агента. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначену оптичну щільність зазначеної композиції БАЕ-СЮО визначають за допомогою спектрофотометрії в УФ-видимій області в діапазоні довжин хвиль від 320 нм до 350 нм для водного розчину, що містить 500 мг зазначеної композиції «ХЗАЕ-СО на мл розчину, у кюветі з товщиною поглинаючого шару 1 см.
ІЇ0097| Згідно з деякими варіантами реалізації середній ступінь заміщення в ЗАЕ-СО становить від 4,5 до 7,5. Згідно з деякими варіантами реалізації середній ступінь заміщення в
ЗАБЕ-СО становить від б до 7,5. Згідно з деякими варіантами реалізації середній ступінь заміщення в БАЕ-СО становить від 6,2 до 6,9. 00981) Згідно з деякими варіантами реалізації в даному винаході запропонована композиція, що містить композицію БАЕ-СО і активний агент.
ІЇ0099| Даний винахід також відноситься до способу стабілізації активного агента, що включає забезпечення композиції алкілованого циклодекстрину, що містить алкілований
Зо циклодекстрин, менше 500 ррт фосфату і менше 0,5 95 хлориду, причому зазначена композиція алкілованого циклодекстрину має оптичну щільність менше 1 о. щ., виміряну за допомогою спектрофотометрії в УФ-видимій області в діапазоні довжин хвиль від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 300 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, у кюветі з товщиною поглинаючого шару 1 см; і комбінування зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину з активним агентом. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена оптична щільність менше 1 о. щ. обумовлена агентом, розкладаючим лікарський засіб.
ІЇ00100| Даний винахід також відноситься до способу стабілізації активного агента, що включає забезпечення композиції алкілованого циклодекстрину, що містить алкілований циклодекстрин, менше 500 ррт фосфату і менше 0,5 95 хлориду, причому зазначена композиція алкілованого циклодекстрину має оптичну щільність менше 1 о. щ., виміряну за допомогою спектрофотометрії в УФ-видимій області в діапазоні довжин хвиль від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 300 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, у кюветі з товщиною поглинаючого шару 1 см; і комбінування зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину з активним агентом. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена оптична щільність менше 1 0. щ. обумовлена офарблюючим агентом.
Ї00101| У даному винаході запропоновано спосіб одержання композиції алкілованого циклодекстрину, що включає: (а) змішування циклодекстрину з алкілуючим агентом у присутності підлужнюючого агента з одержанням реакційного середовища, що містить алкілований циклодекстрин, один або більше небажаних компонентів і одну або більше домішок, розкладаючих лікарський засіб; (Б) проведення одного або більше поділів з видаленням одного або більше небажаних компонентів із зазначеного реакційного середовища з одержанням частково очищеного розчину, що містить зазначений алкілований циклодекстрин і зазначену одну або більше домішок, розкладаючих лікарський засіб, де зазначений один або більше поділів являють собою ультрафільтрацію, діафільтрацію, центрифугування, екстракцію, осадження з розчинником або діаліз; (с) обробку зазначеного частково очищеного розчину безфосфатним активованим вугіллям, що мають провідність 10 мкСм або менше і одержання зазначеного алкілованого (516) циклодекстрину.
ІЇ00102| У даному документі терміни "партія" або "серія" відносяться до періодичного виробничого циклу або циклу обробки від початку циклу обробки до кінця циклу обробки. Згідно з деякими варіантами реалізації в даному винаході запропонований спосіб одержання більше однієї серії (партії) композиції алкілованого циклодекстрину, що містить алкілований циклодекстрин, що включає: (а) змішування циклодекстрину з алкілуючим агентом з одержанням реакційного середовища, що містить алкілований циклодекстрин, один або більше небажаних компонентів і одну або більше домішок, розкладаючих лікарський засіб; (Б) проведення одного або більше поділів з видаленням зазначеного одного або більше небажаних компонентів із зазначеного реакційного середовища з одержанням частково очищеного розчину, що містить зазначений алкілований циклодекстрин і зазначену одну або більше домішок, розкладаючих лікарський засіб, де зазначений один або більше поділів являють собою ультрафільтрацію, діафільтрацію, центрифугування, екстракцію, осадження з розчинником або діаліз; (с) обробку зазначеного частково очищеного розчину безфосфатним активованим вугіллям, що мають залишкову провідність 10 мкСм або менше і одержання партії алкілованого циклодекстрину; і (4) повторення (а)-(с) з одержанням іншої партії композиції алкілованого циклодекстрину. 00103) Згідно з деякими варіантами реалізації зазначені більше однієї партії композиції алкілованого циклодекстрину являють собою щонайменше 4 партії, щонайменше 5 партій, щонайменше 6 партій, щонайменше 7 партій, щонайменше 8 партій, щонайменше 9 партій, щонайменше 10 партій, щонайменше 11 партій, щонайменше 12 партій, щонайменше 13 партій, щонайменше 14 партій, щонайменше 15 партій, щонайменше 16 партій, щонайменше 17 партій, щонайменше 18 партій, щонайменше 19 партій, щонайменше 20 партій, щонайменше 30 партій, щонайменше 40 партій, щонайменше 50 партій, щонайменше 60 партій, щонайменше 70 партій, щонайменше 80 партій, щонайменше 90 партій або щонайменше 100 партій. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначені більше однієї партії композиції алкілованого циклодекстрину являють собою щонайменше 3 партії. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначені більше однієї партії композиції алкілованого циклодекстрину являють собою від 4 до 100 партій, від 10 до 100 партій, від 20 до 100 партій, від 30 до 100 партій, від 40 до 100 партій, від 50 до 100 партій, від 10 до 20 партій, від 10 до 30 партій, від 10 до 40 партій або від 10 до 50 партій. Згідно
Зо з деякими варіантами реалізації зазначені більше однієї партії композиції алкілованого циклодекстрину являють собою від З до 100 партій.
І00104| Згідно з деякими варіантами реалізації зазначені більше однієї партії композиції алкілованого циклодекстрину одержують протягом періоду часу в 6 місяців, протягом періоду часу в 1 рік, протягом періоду часу в 2 роки, протягом періоду часу в З роки, протягом періоду часу в 4 роки, протягом періоду часу в 5 років, протягом періоду часу в 6 років, протягом періоду часу в 7 років, протягом періоду часу в 8 років, протягом періоду часу в 9 років, протягом періоду часу в 10 років, протягом періоду часу в 15 років або протягом періоду часу в 20 років.
ІЇ0010О5| Згідно з деякими варіантами реалізації зазначену композицію алкілованого циклодекстрину одержують періодично в кількості щонайменше 10 кілограм, періодично в кількості щонайменше 50 кілограм, періодично в кількості щонайменше 100 кілограм, періодично в кількості щонайменше 200 кілограм, періодично в кількості щонайменше 300 кілограм, періодично в кількості щонайменше 400 кілограм, періодично в кількості щонайменше 500 кілограм, періодично в кількості щонайменше 600 кілограм, періодично в кількості щонайменше 700 кілограм, періодично в кількості щонайменше 800 кілограм, періодично в кількості щонайменше 900 кілограм, періодично в кількості щонайменше 1000 кілограм, періодично в кількості щонайменше 1500 кілограм, або періодично в кількості щонайменше 2000 кілограм. 00106) Згідно з деякими варіантами реалізації 50 95 або більше партій зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину мають вміст хлориду менше 0,1 95 (мас./мас.), 65 956 або більше партій зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину мають вміст хлориду менше 0,1 Фо (мас./мас.), 75 95 або більше партій зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину мають вміст хлориду менше 0,195 (мас./мас.), 8095 або більше партій зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину мають вміст хлориду менше 0,1 95 (мас./мас.), 85 956 або більше партій зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину мають вміст хлориду менше 0,1 95 (мас./мас.), 90 95 або більше партій зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину мають вміст хлориду менше 0,195 (мас./мас.), 9595 або більше партій зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину мають вміст хлориду менше 0,1 95 (мас./мас.), 98 956 або більше партій зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину мають вміст хлориду менше 0,1 Фо (мас./мас.), 50 95 або більше партій зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину мають бо вміст хлориду менше 0,08 95 (мас./мас.), 6595 або більше партій зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину мають вміст хлориду менше 0,08 95 (мас./мас.), 75 95 або більше партій зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину мають вміст хлориду менше 0,08 Фо (мас./мас.), 80 95 або більше партій зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину мають вміст хлориду менше 0,08 95 (мас./мас.), 8595 або більше партій зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину мають вміст хлориду менше 0,08 95 (мас./мас.), 90 95 або більше партій зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину мають вміст хлориду менше 0,08 Фо (мас./мас.), 95 95 або більше партій зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину мають вміст хлориду менше 0,08 95 (мас./мас.), 9895 або більше партій зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину мають вміст хлориду менше 0,08 95 (мас./мас.), 50 95 або більше партій зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину мають вміст хлориду менше 0,05 Фо (мас./мас.), 65 95 або більше партій зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину мають вміст хлориду менше 0,05 95 (мас./мас.), 7595 або більше партій зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину мають вміст хлориду менше 0,05 95 (мас./мас.), 80 95 або більше партій зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину мають вміст хлориду менше 0,05 Фо (мас./мас.), 85 95 або більше партій зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину мають вміст хлориду менше 0,05 95 (мас./мас.), 9095 або більше партій зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину мають вміст хлориду менше 0,05 95 (мас./мас.), 95 95 або більше партій зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину мають вміст хлориду менше 0,05 Фо (мас./мас.) або 9895 або більше партій зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину мають вміст хлориду менше 0,05 95 (мас./маб.).
І00107| Згідно з деякими варіантами реалізації партії зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину одержують послідовно. 00108) Згідно з деякими варіантами реалізації партії зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину одержують у послідовному порядку. Наприклад, згідно з деякими варіантами реалізації зазначені більше однієї партії композиції алкілованого циклодекстрину являють собою щонайменше 4 послідовні партії підряд, щонайменше 5 послідовних партій підряд, щонайменше б послідовних партій підряд, щонайменше 7 послідовних партій підряд, щонайменше 8 послідовних партій підряд, щонайменше 9 послідовних партій підряд, щонайменше 10 послідовних партій підряд, щонайменше 11 послідовних партій підряд, щонайменше 12 послідовних партій підряд, щонайменше 13 послідовних партій підряд, щонайменше 14 послідовних партій підряд, щонайменше 15 послідовних партій підряд, щонайменше 16 послідовних партій підряд, щонайменше 17 послідовних партій підряд, щонайменше 18 послідовних партій підряд, щонайменше 19 послідовних партій підряд, щонайменше 20 послідовних партій підряд, щонайменше 30 послідовних партій підряд, щонайменше 40 послідовних партій підряд, щонайменше 50 послідовних партій підряд, щонайменше 60 послідовних партій підряд, щонайменше 70 послідовних партій підряд, щонайменше 80 послідовних партій підряд, щонайменше 90 послідовних партій підряд, щонайменше 100 послідовних партій підряд. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначені більше однієї партії композиції алкілованого циклодекстрину являють собою щонайменше З послідовних партій підряд. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначені більше однієї партії композиції алкілованого циклодекстрину являють собою від 4 до 100 послідовних партій підряд, від 10 до 100 послідовних партій підряд, від 20 до 100 послідовних партій підряд, від ЗО до 100 послідовних партій підряд, від 40 до 100 послідовних партій підряд, від 50 до 100 послідовних партій підряд, від 10 до 20 послідовних партій підряд, від 10 до 30 послідовних партій підряд, від 10 до 40 послідовних партій підряд, або від 10 до 50 послідовних партій підряд. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначені більше однієї партії композиції алкілованого циклодекстрину являють собою від З до 100 послідовних партій підряд. 001091 Згідно з деякими варіантами реалізації зазначені більше однієї послідовних партій підряд композиції алкілованого циклодекстрину одержують протягом періоду часу в 6 місяців, протягом періоду часу в 1 рік, протягом періоду часу в 2 роки, протягом періоду часу в З роки, протягом періоду часу в 4 роки, протягом періоду часу в 5 років, протягом періоду часу в 6 років, протягом періоду часу в 7 років, протягом періоду часу в 8 років, протягом періоду часу в 9 років, протягом періоду часу в 10 років, протягом періоду часу в 15 років або протягом періоду часу в 20 років. 001101 Згідно з деякими варіантами реалізації 50 95 або більше зазначених послідовних партій композиції алкілованого циклодекстрину мають вміст хлориду менше 0,1 95 (мас./мас.), 65 95 або більше зазначених послідовних партій композиції алкілованого циклодекстрину мають вміст хлориду менше 0,195 (мас./мас.), 7595 або більше зазначених послідовних партій композиції алкілованого циклодекстрину мають вміст хлориду менше 0,1 90 (мас./мас.), 80 Фо бо або більше зазначених послідовних партій композиції алкілованого циклодекстрину мають вміст хлориду менше 0,1 95 (мас./мас.), 85 95 або більше зазначених послідовних партій композиції алкілованого циклодекстрину мають вміст хлориду менше 0,1 95 (мас./мас.), 90 96 або більше послідовних партій композиції алкілованого циклодекстрину мають вміст хлориду менше 0,1 Фо (мас./мас.), 9595 або більше зазначених послідовних партій композиції алкілованого циклодекстрину мають вміст хлориду менше 0,1 95 (мас./мас.), 98 95 або більше зазначених послідовних партій композиції алкілованого циклодекстрину мають вміст хлориду менше 0,1 Фо (мас./мас.), 5095 або більше зазначених послідовних партій композиції алкілованого циклодекстрину мають вміст хлориду менше 0,08 95 (мас./мас.), 65 96 або більше зазначених послідовних партій композиції алкілованого циклодекстрину мають вміст хлориду менше 0,08 Фо (мас./мас.), 7595 або більше зазначених послідовних партій композиції алкілованого циклодекстрину мають вміст хлориду менше 0,08 95 (мас./мас.), 80 96 або більше зазначених послідовних партій композиції алкілованого циклодекстрину мають вміст хлориду менше 0,08 Фо (мас./мас.), 8595 або більше зазначених послідовних партій композиції алкілованого циклодекстрину мають вміст хлориду менше 0,08 95 (мас./мас.), 90 96 або більше зазначених послідовних партій композиції алкілованого циклодекстрину мають вміст хлориду менше 0,08 Фо (мас./мас.), 9595 або більше зазначених послідовних партій композиції алкілованого циклодекстрину мають вміст хлориду менше 0,08 95 (мас./мас.), 98 96 або більше зазначених послідовних партій композиції алкілованого циклодекстрину мають вміст хлориду менше 0,08 Фо (мас./мас.), 5095 або більше зазначених послідовних партій композиції алкілованого циклодекстрину мають вміст хлориду менше 0,05 95 (мас./мас.), 65 95 або більше зазначених послідовних партій композиції алкілованого циклодекстрину мають вміст хлориду менше 0,05 Фо (мас./мас.), 7595 або більше зазначених послідовних партій композиції алкілованого циклодекстрину мають вміст хлориду менше 0,05 95 (мас./мас.), 80 95 або більше зазначених послідовних партій композиції алкілованого циклодекстрину мають вміст хлориду менше 0,05 Фо (мас./мас.), 8595 або більше зазначених послідовних партій композиції алкілованого циклодекстрину мають вміст хлориду менше 0,05 95 (мас./мас.), 90 96 або більше зазначених послідовних партій композиції алкілованого циклодекстрину мають вміст хлориду менше 0,05 Фо (мас./мас.), 9595 або більше зазначених послідовних партій композиції алкілованого циклодекстрину мають вміст хлориду менше 0,05 95 (мас./мас.), або 9895 або більше
Зо зазначених послідовних партій композиції алкілованого циклодекстрину мають вміст хлориду менше 0,05 95 (мабс./мабс.).
Одержання композиції алкілованого циклодекстрину 00111) У даному винаході описано декілька способів одержання композиції алкілованого циклодекстрину. У цілому, вихідний матеріал недериватизованого циклодекстрину зазнає впливу попередника замісника у, від нейтрального до лужного, водному середовищі.
Попередник замісника можна додавати поступово або за один раз; крім того, попередник замісника можна додавати до, під час або після впливу на вихідний циклодекстрин факультативно до лужного водного середовища. Для підтримки рН у необхідному діапазоні, у міру необхідності, можливе додавання додаткової кількості лужного або буферуючої речовини.
Реакцію одержання похідних можна проводити при температурі від температури навколишнього середовища до підвищених температур. Після того, як дериватизація пройшла в необхідному ступені, її можна гасити шляхом додавання кислоти. Реакційне середовище піддають додатковій обробці (наприклад, осадженню з розчинниками, фільтруванню, центрифугуванню, розпарюванню, концентруванню, висушуванню, хроматографії, діалізу і/або ультрафільтрації) для видалення небажаних речовин і одержання цільової композиції. Після завершення обробки композиція може перебувати у формі твердої речовини, рідини, напівтвердої речовини, гелю, сиропу, пасти, порошку, комплексу, гранул, пелет, пресованого матеріалу, відновлюваної розведенням твердої речовини, суспензії, склоподібної, кристалічної маси, аморфної маси, дисперсних часток, дробинок, емульсії або вологої маси.
ІЇ00112| У даному винаході запропонований спосіб одержання композиції алкілованого циклодекстрину, що містить алкілований циклодекстрин, який факультативно може мати заданий ступінь заміщення, що включає: комбінування вихідного матеріалу незаміщеного циклодекстрину з алкілуючим агентом у кількості, достатній для досягнення заданого ступеня заміщення, у присутності гідроксиду лужного металу; проведення алкілування зазначеного циклодекстрину при рН від 9 до 11 доти, поки не залишиться менше 0,5 95 за масою або менше 0,196, непрореагувавшого циклодекстрину; додавання додаткової кількості гідроксиду в кількості, достатній для досягнення зазначеного ступеня заміщення, що і дозволяє реакції алкілування пройти до кінця; і додавання додаткової кількості гідроксиду для руйнування будь- яких залишків алкілуючого агента. бо 00113) Додавання додаткової кількості гідроксиду може бути проведена з використанням такої кількості гідроксиду і за таких умов (тобто додаткової кількості, доданого гідроксиду, температури, часу проведення гідролізу алкілуючого агента), які забезпечують зниження кількості залишкового алкілуючого агента в неочищеному водному продукті до рівня менше 20 ррт або менше 2 ррт. 00114) Існує можливість, що зазначене реакційне середовище або зазначений частково очищений водяний розчин буде містити непрореагувавший алкілуючий агент. Алкілуючий агент може бути розкладений іп 5йи шляхом додавання додаткової кількості підлужнюючого агента або шляхом нагрівання розчину, що містить зазначений агент. Розкладання надлишку алкілуючого агента буде потрібно у випадку, якщо після припинення перемішування в реакційному середовищі присутня неприпустима кількість зазначеного алкілуючого агента.
Алкілуючий агент може бути розкладений іп 5йи шляхом додавання додаткової кількості підлужнюючого агента або шляхом нагрівання розчину, що містить зазначений агент. 00115) Розкладання можна проводити шляхом: впливу на зазначене реакційне середовище високою температурою - щонайменше 60 "С, щонайменше 65 "С або від 60 С до 85 "С, від 60 "С до 80 "С або від 60 "С до 95 "С, протягом щонайменше 6 год., щонайменше 8 год., від 8 год. до 12 год., від б год. до/2 год. або від 48 год. до 72 год., що викликає розкладання алкілуючого агента іп 5йи і зниження кількості або видалення алкілуючого агента з водного середовища. 00116) Після проведення реакції як описано в даному документі, водне середовище, що містить алкілований циклодекстрин, можна нейтралізувати до рН 7 з метою гасіння реакції.
Потім розчин може бути розведений водою для зниження в'язкості, особливо якщо потрібно провести подальше очищення. Подальше очищення можна проводити різними методами, включаючи наступні методи, але не обмежуючись ними: діафільтрація на устаткуванні для ультрафільтрації для звільнення розчину від побічних продуктів реакції, таких як солі (наприклад, МасСі, якщо в якості основи використовували гідроксид натрію) і інші низькомолекулярні побічні продукти. Продукт може бути додатково концентрований шляхом ультрафільтрації. Потім розчин продукту може бути оброблений активованим вугіллям для поліпшення кольору, зниження вмісту біологічних компонентів і видалення істотної частки однієї або більше домішок, розкладаючих лікарський засіб. Продукт може бути виділений підходящим
Зо методом сушіння, таким як метод ліофілізації, розпорошувального сушіння або сушіння за допомогою вакуумного барабана.
ІЇ00117| Реакційну суміш початково можна одержувати шляхом розчинення вихідного незаміщеного а -, В - або у - циклодекстрину у водяному розчині основи, зазвичай гідроксиду, зокрема, гідроксиду літію, натрію або калію. Основу використовують у каталітичній кількості (тобто при мольному співвідношенні до циклодекстрину менше 1:1), яку вибирають так, щоб одержати заданий або необхідний ступінь заміщення. Тобто, основа присутня в кількості менше одного мольного екв. на кожен гідроксил, що підлягає дериватизації в молекулі циклодекстрину.
Оскільки розчинність циклодекстринів у водяних розчинах збільшується при підвищенні температури, для забезпечення повноти розчинення водну реакційну суміш, що містить основу і циклодекстрин, необхідно нагріти до температури 50 "С. Як правило, у ході реакції алкілування використовують перемішування.
ІЇ00118| Після завершення розчинення вводять алкілуючий агент, щоб почати реакцію алкілування. Загальна кількість алкілуючого агента, що вводиться в ході реакції, як правило, перевищує стехіометричну кількість, необхідну для завершення реакції, щодо кількості циклодекстрину, оскільки певна частина алкілуючого агента гідролізується і/або руйнується/розкладається іншим чином у ході реакції і за рахунок цього стає недоступна для використання в реакції алкілування. Точну кількість алкілуючого агента, яку необхідно використовувати для досягнення необхідного ступеня заміщення, можна визначити в пробних експериментах. Повна кількість алкілуючого агента, яка необхідна для повного завершення реакції, може бути введена до початку реакції. Оскільки використовують водну систему, реакцію, як правило, проводять при температурі між 50 "С і 100 "С. Реакцію можна проводити при температурі менше 100 "С, щоб не виникала необхідність використовувати спеціальне устаткування для роботи під тиском. У цілому, підходять температури від 65 "С до 95 76. 00119) На початковій фазі реакції (називаною далі фазою з контролем рН) слід ретельно стежити за величиною рН і підтримувати її щонайменше в області основних значень, або в діапазоні рН від 8 до 11. Стежити за величиною рН можна традиційними методами з використанням стандартного рН-метра. Коректування рН можна здійснювати шляхом додавання водного розчину гідроксиду, наприклад, 10-15 95 розчину. У ході початкової фази з контролем рН непрореагувавший циклодекстрин взаємодіє в такому ступені, що в розчині 60 залишається менше 0,595 за масою або менше 0,195 за масою, непрореагувавшого циклодекстрину. Таким чином, по суті вся вихідна кількість циклодекстрину вступає в реакцію будучи частково заміщеною, але зі ступенем заміщення меншим, ніж необхідний заданий ступінь заміщення. Кількість залишкового циклодекстрину можна відслідковувати протягом цієї початкової фази, наприклад, за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ), як описано нижче, до досягнення необхідної кінцевої точки, що становить менше 0,5 95 або менше 0,195 залишкового вихідного циклодекстрину. Значення рН можна підтримувати і/або підвищувати шляхом безперервного або окремими невеликими порціями додавання концентрованого розчину гідроксиду до реакційного середовища. Особливо рекомендується проводити додавання окремими невеликими порціями. 00120) Після стандартизації або оптимізації процедури алкілування, коли вже відомо, які конкретно кількості реагентів можна поєднувати в процедурі для одержання необхідного ступеня заміщення поряд з низьким вмістом залишкового циклодекстрину, тоді процедуру досить контролювати після її завершення, а не на початку або в процесі початкової стадії з контролем рН, щоб гарантувати досягнення низького рівня залишкового (непрореагувавшого) вихідного циклодекстрину. У наступній таблиці описаний зв'язок між кількістю бутансультона, що завантажується в реактор, і одержуваної в результаті середнім ступенем заміщення ЗАЕ-
Со.
Кількість завантаженого бутансультона . . для ЗБАЕ-СО, що утворилася иклодекстрин нин"н"'нШвьиИИСЬЖИИЬВОВОТ ВВ ТІ нн"н'нІІШШШВВОВССЛІООВЛОЛТОЛОВЛЛИТВИОИВОИОИВИТЛИВОЛОИ ВІШНУ тхПИНН ни нІннІнІнНнИИТВОООЛВО ТВО ИН ва
Ї00121| Слід зазначити, що вихідне значення рН реакційного середовища може перевищувати 11, наприклад, після комбінування вихідної завантаженої кількості вихідного циклодекстрину і основи, але до додавання алкілуючого агента. Однак після додавання алкілуючого агента і початку реакції РН швидко знижується, що приводить до необхідності додавання основи для підтримки основного значення рн від 8 до 11.
ІЇ00122| Після досягнення необхідного рівня залишкового непрореагувавшого циклодекстрину, наприклад, нижче 0,5 мас. 95, у ході фази з контролем рн, значення рН можна збільшити вище 11, наприклад до рівня вище 12, шляхом додавання додаткової кількості основи, щоб змусити реакцію пройти до кінця. Значення рН може бути щонайменше 12, щоб реакція протікала із прийнятною швидкістю, але не такою високою, щоб непрореагувавший
Зо алкілуючий агент швидко гідролізувався, замість того щоб реагувати із циклодекстрином. У ході цієї останньої фази реакції відбувається додаткове заміщення молекули циклодекстрину, поки не буде досягнуто заданий ступінь заміщення. Сумарна кількість гідроксиду, що додається в ході реакції, як правило, становить порядку необхідного по стехіометрії плюс 10-20 У5-вий мольний надлишок відносно кількості використовуваного алкілуючого агента. Можливо також додавання більше ніж 10-20 95-вого надлишку. Як згадувалося вище, кінцеву точку реакції можна визначати за допомогою ВЕРХ. Підходяща температура становить від 65 "С до 9570. У системі ВЕРХ зазвичай використовується аніонообмінна аналітична колонка з реєстрацією в режимі імпульсної амперометрії (РАЮ). Елюювання можна проводити з використанням градієнта в системі із двох розчинників, наприклад, розчинник А - 25 мм (мілімолярний) водяний розчин гідроксиду натрію, розчинник Б - 1 М розчин нітрату натрію в 250 мм розчині гідроксиду натрію.
І00123| Після завершення реакції алкілування і досягнення кінцевої точки 3 низьким залишковим вмістом циклодекстрину можна додавати додаткову кількість гідроксиду для руйнування і/або розкладання будь-якого залишку алкілуючого агента. Додатковий гідроксид зазвичай додають у кількості від 0,5 до З мольних екв. відносно циклодекстрину; нагрівання реакційної суміші продовжують при 65 "С - 95 "С, як правило, протягом 6-72 годин.
І00124| Після розкладання залишкового алкілуючого агента отриманий неочищений продукт можна додатково обробити з одержанням кінцевого продукту шляхом розведення, діафільтрації для зменшення кількості або очищення продукту від низькомолекулярних компонентів, таких як солі, концентрування, обробки вугіллям і висушування.
ІЇ00125| Початково контролюється рН, щоб у процесі протікання реакції алкільної дериватизації значення рН залишалося в діапазоні від 8 до 11. На цій початковій стадії гідроксид, призначений для полегшення реакції алкілування, можна додавати поетапно або порціями. Контролювання рН реакції гарантує, що дана реакція контролюється таким чином, що практично весь вихідний циклодекстрин прореагує, даючи, у середньому, ступінь заміщення щонайменше одне заміщення алкільною групою на молекулу циклодекстрину. Таким чином, реагент циклодекстрину повністю витрачається на початку процесу, так що рівень залишкового (непрореагувавшого) циклодекстрину в неочищеному продукті виявляється малим у порівнянні з його вмістом у неочищеному продукті одержуваному за допомогою процесу, що характеризується початковим змішуванням стехіометричної або надлишкової кількості основи із циклодекстрином і алкілуючим агентом, а також неконтрольованим протіканням реакції. Після того, як увесь вихідний завантажений циклодекстрин частково прореагував, можна додати гідроксид, що залишився, для доведення реакції до кінця, для того щоб одержати заданий необхідний ступінь заміщення алкілом. Після того, як вихідна завантажена кількість циклодекстрину витрачена на першій фазі з контролем рН, швидкість подальшого додавання гідроксиду вже не істотна. Таким чином, гідроксид можна вводити (наприклад, у вигляді розчину) безупинно або окремими порціями. Крім того, рН реакційного середовища необхідно підтримувати на рівні близько 12, щоб швидкість реакції була прийнятною з комерційної точки зору.
Зниження кількості і видалення домішок у композиції циклодекстрину
І00126| Контроль рН на початковій фазі дозволяє зменшити кількість деяких побічних продуктів у реакційній суміші. Наприклад, у результаті алкілування виділяється кислота, і рн реакційної суміші знижується (тобто стає більш кислою) у міру протікання реакції. З одного боку, підтримують основу реакційного середовища, оскільки якщо реакційне середовище стає кислим, реакція суттєво вповільнюється або припиняється. Відповідно, рН реакційного середовища слід підтримувати на рівні щонайменше 8 шляхом додавання в міру необхідності водного розчину гідроксиду. З іншого боку, якщо допустити зростання рН вище деякого рівня, наприклад, вище 12, реакція може приводити до утворення великої кількості побічних продуктів,
Зо наприклад, 4-гідроксиалкілсульфоната і біс- сульфоалкільного ефіру, що приводить до витрати вихідного алкілуючого агента. Шляхом контролю рН реакційного розчину і підтримки рН у межах 8-12, або 8-11, реакція протікає з утворенням відносно невеликої кількості побічних продуктів, приводячи до одержання відносно чистої реакційної суміші, що містить відносно невелику кількість зазначених вище побічних продуктів.
І00127| Зроблене вище нагадування про те, що реагент використовується в кількості, "стехіометрично достатній" і т.п., відноситься до кількості реагенту, необхідного для повної дериватизації розглянутого циклодекстрину до необхідного ступеня заміщення. У даному документі "гідроксид лужного металу" відноситься до ГІОН, Маон, КОН і т.п. Якщо потрібно одержати продукт, що підходить для парентерального введення, можна використовувати Маон. (00128) Ступінь заміщення можна контролювати шляхом використання відповідно меншої або більшої кількості алкілуючого агента залежно від того, чи вимагається більш низький або більш високий ступінь заміщення. У цілому, у середньому можна досягти ступеня заміщення від 4,5 до 7,5, від 5,5 до 7,5 або від 6 до 7,1.
І00129| Неочищений продукт процесу, описуваного в даному документі, тобто продукт, одержуваний після руйнування залишкового алкілуючого агента, містить більш низьку кількість залишкового циклодекстрину в порівнянні із продуктом, отриманим у процесі, при якому основу додають на початку однією порцією, що є ще однією розрізняльною ознакою даного винаходу.
Зазначений неочищений продукт, одержуваний за допомогою способу згідно із даним винаходом, як правило, містить менше 0,5 мас.95 або менше 0,195, залишкового циклодекстрину. Як пояснюється нижче, зазначений неочищений продукт також має ту перевагу, що містить дуже низьку кількість залишкового алкілуючого агента.
І00130| Як правило, водяний розчин неочищеного продукту циклодекстрину, отриманий після розкладання залишкового алкілуючого агента, очищують за допомогою ультрафільтрації, процесу, при якому неочищений продукт приводять у контакт із напівпроникною мембраною, здатною пропускати низькомолекулярні домішки. Молекулярна маса домішок, що пропускаються через мембрану, залежить від межі пропускання мембрани. Для даного винаходу зазвичай використовують мембрану з межею пропускання 1000 Дальтонів ("Да"). діафільтрацію і/або ультрафільтрацію можна проводити за допомогою фільтруючих мембран з межею пропускання 500 -- 2000 Да, 500-1500 Да, 750-1250 Да або 900-1100 Да або близько 60 1000 Да. Необхідний продукт, що міститься в концентраті, потім піддають подальшій обробці активованим вугіллям для по суті повного видалення домішок, розкладаючих лікарський засіб.
Неочищений водяний розчин продукту циклодекстрину (тобто розчин, одержуваний після руйнування залишкового алкілуючого агента, але до очищення) має за перевагу те, що він містить менше 2 ррт залишкового алкілуючого агента в перерахунку на масу розчину або менше 1 ррт, або менше 250 ррб. Неочищений розчин може також по суті не містити залишкового алкілуючого агента.
ІЇ00131| Кінцевий товарний продукт може бути виділений на даному етапі, наприклад, шляхом фільтрування для видалення активованого вугілля з наступним розпарюванням води (наприклад, за допомогою відгону, розпилювального сушіння, ліофілізації і т.п.). Перевагою кінцевого продукту, одержуваного згідно із даним винаходом, є дуже низький залишковий вміст алкілуючого агента, наприклад, менше 2 ррт у перерахунку на масу сухого (тобто такого, що містить менше 10 95 води за масою) кінцевого продукту або менше 1 ррт, або менше 250 ррб, або по суті повна відсутність залишкового алкілуючого агента. Кінцевий продукт, що містить менше 250 ррр алкілуючого агента, відповідно є додатковою розрізняльною ознакою даного винаходу. Після завершення алкілування до досягнення необхідного ступеня заміщення алкілуючий агент відновлюють шляхом лужного гідролізу, як описано вище, тобто шляхом додаткового додавання гідроксиду в кількості і при умовах, достатніх для зниження кількості непрореагувавшого алкілуючого агента в сухому продукті до необхідного рівня нижче 2 ррт, нижче 1 ррт або нижче 250 ррб.
І00132| Активоване вугілля, що підходить для використання в способі згідно із даним винаходом, може не містити фосфатів, а також може бути порошкоподібним або гранульованим, або являти собою суспензію або кашкоподібну суміш, приготовлену з такого вугілля. У цілому активоване вугілля, що не містить фосфатів, являє собою вугілля, що не зазнало активування або іншого виду впливу фосфорною кислотою.
ІЇ00133| Джерела вихідної сировини для активованого вугілля можуть являти собою вуглецевмісні матеріали такі, як горіхова шкарлупа, торф, деревина, кокосове волокно, лігніт і залишки від переробки нафти. Ці вихідні матеріали піддають або фізичній, або хімічній активації.
І00134| Фізична активація вихідного матеріалу здійснюється за допомогою використання
Зо газів і відбувається через карбонізацію, активацію/окиснення або їх комбінацію. При карбонізації вихідний матеріал піддають піролізу при температурах від 600 до 900 "С під час відсутності кисню (наприклад, в інертній атмосфері аргону або азоту). При активації/окисненні вихідний матеріал піддають впливу окиснюючої атмосфери (наприклад, діоксиду вуглецю, кисню або пари) при температурах вище 250 "С (наприклад, при температурах від 600 до 1200 7). 00135) Хімічна активація здійснюється перед карбонізацією, у ході якої вихідний матеріал просочують хімічним реагентом. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначений хімічний реагент являє собою кислоту, сильну основу або сіль. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначений активуючий хімічний реагент, являє собою фосфорну кислоту, гідроксид калію, гідроксид натрію, хлорид кальцію або хлорид цинку. Згідно з деякими варіантами реалізації після хімічної активації вихідний матеріал піддають карбонізації при більш низькій температурі, ніж зазвичай використовують у випадку вихідного матеріалу, який не піддавали хімічній активації. Згідно з деякими варіантами реалізації після хімічної активації вихідний матеріал піддають карбонізації при 450-900 "С. 00136) Існує різноманітний асортименти активованих вугіль. Наприклад, компанія Могії-
Атегіса5 промислово випускає більше 150 різних сортів і різновидів активованого вугілля під товарними знаками ОагсоФ, НуагодагсоФф, Могіке, Вепіопогік», Реїгодагсотб ії Богропогікт).
Зазначені вугілля відрізняються за розміром часток, області застосування, методу активації і функціональності. Наприклад, деякі активовані вугілля оптимізовані для видалення фарбування і/або запаху. Інші активовані вугілля оптимізовані для видалення білків, фрагментів мінеральних
БО кислот і/або амінокислот, або для освітлення розчинів.
І00137| Для використання в даному винаході підходять, але не обмежуються ними наступні активовані вугілля: гранульоване вугілля ЮБагсофФ 4х12, 12х20 або 20х40 з лігніту, активоване паром (Могії Атегіса5, Іпс., Атегвоогі, МЕ); ЮагсоФ 5 51 НЕ (з лігніту, активований паром, порошок), а також Зпігазадію ЮС-32, порошкоподібне або гранульоване вугілля з деревини, активоване хлоридом цинку (ТаКеда Спетісаї Іпадивігієз, Ца., ОзакКа, ОР).
І00138)| Вугілля, активовані фосфорною кислотою, які використовувалися в рівні техніці для очищення алкільних ефірів циклодекстрину, як правило, не підходять для використання в даному винаході; до них відносяться: ОагсоФ КВ-о, Юагсою КВ-В і ОагсоФ КВ-Л, а також Мого
САБР і Могік» СМ1. бо Ї00139| У даному винаході запропонований спосіб одержання композиції алкілованого циклодекстрину, що містить алкілований циклодекстрин, що включає: (а) змішування циклодекстрину з алкілуючим агентом з одержанням реакційного середовища, що містить алкілований циклодекстрин, один або більше небажаних компонентів і одну або більше домішок, розкладаючих лікарський засіб; (Б) проведення одного або більше поділів з видаленням зазначеного одного або більше небажаних компонентів із зазначеного реакційного середовища з одержанням частково очищеного розчину, що містить зазначений алкілований циклодекстрин і зазначену одну або більше домішок, розкладаючих лікарський засіб, де зазначений один або більше поділів являють собою ультрафільтрацію, діафільтрацію, центрифугування, екстракцію, осадження з розчинником або діаліз; і (с) обробку зазначеного частково очищеного розчину безфосфатним активованим вугіллям і одержання зазначеного алкілованого циклодекстрину, де зазначене безфосфатне активоване вугілля не було активовано з використанням хлориду цинку або пари. 00140) У даному винаході також запропоновано спосіб одержання композиції алкілованого циклодекстрину, що містить алкілований циклодекстрин, що включає: (а) змішування циклодекстрину з алкілуючим агентом з одержанням реакційного середовища, що містить алкілований циклодекстрин, один або більше небажаних компонентів і одну або більше домішок, розкладаючих лікарський засіб; (Б) проведення одного або більше поділів з видаленням зазначеного одного або більше небажаних компонентів із зазначеного реакційного середовища з одержанням частково очищеного розчину, що містить зазначений алкілований циклодекстрин і зазначену одну або більше домішок, розкладаючих лікарський засіб, де зазначений один або більше поділів являють собою ультрафільтрацію, діафільтрацію, центрифугування, екстракцію, осадження з розчинником або діаліз; і (с) обробку зазначеного частково очищеного розчину безфосфатним активованим вугіллям, що мають залишкову провідність 10 мкСм або менше, і одержання зазначеного алкілованого циклодекстрину, де зазначене безфосфатне активоване вугілля не було активовано з використанням хлориду цинку або пари. 00141) Згідно з деякими варіантами реалізації вміст фосфатів у зазначеній композиції алкілованого циклодекстрину становить менше 200 ррт, менше 150 ррт, менше 125 ррт, менше 100 ррт, менше 95 ррт, менше 90 ррт, менше 85 ррт, менше 80 ррт, менше 75 ррт,
Зо менше 70 ррт, менше 65 ррт, менше 60 ррт, менше 55 ррт, менше 50 ррт, менше 45 ррт, менше 40 ррт, менше 35 ррт, менше 30 ррт, менше 25 ррт, менше 20 ррт, менше 15 ррт, менше 10 ррт або менше 5 ррт. Згідно з деякими варіантами реалізації вміст фосфатів у зазначеній композиції алкілованого циклодекстрину композиція становить від 200 ррт до 5 ррт, від 150 ррт до 5 ррт, від 125 ррт до 5 ррт, від 100 ррт до 5 ррт, від 75 ррт до 5 ррт, від 50 ррт до 5 ррт, від 150 ррт до 10 ррт, від 125 ррт до 10 ррт, від 100 ррітт до 10 ррт або від 75 ррт до 10 ррт.
І00142| Відносна кількість активованого вугілля, що завантажується, в остаточному підсумку, залежить від кількості або концентрації алкілованого циклодекстрину, офарблюючих агентів, і домішок, що розкладають лікарські засоби, а також від фізичних властивостей використовуваного активованого вугілля. У цілому, масове співвідношення циклодекстрину до активованого вугілля на кожному циклі обробки становить від 5:1 до 1071, від 61 до 9:1, від 7:1 до 9:1, від 8:1 до 9:1, від 8,3:1 до 8,5:1, від 8,4:1 до 8,5:1 або 8,44:1 за масою.
ІЇ00143| Використовуваний у даному документі термін "цикл обробки" відноситься до приведення в контакт заданої кількості композиції циклодекстрину із заданою кількістю активованого вугілля. Цикл обробки можна здійснювати у вигляді однократної обробки або багаторазової (з рециркуляцією) проточної обробки. (00144) У прикладах, що приводяться в даному документі, докладно описані процедури, використовувані для оцінки і порівняння ефективності різних сортів, партій, джерел і типів активованого вугілля при видаленні однієї або більше домішок, що розкладають лікарські засоби, і одного або більше офарблюючих компонентів, що присутні у реакційному середовищі або в розчині БАЕ-СО. У цілому, технологічне середовище або розчин обробляють активованим вугіллям при перемішуванні протягом 120 хв. Якщо використовується сипуче, дрібнодисперсне або порошкоподібне активоване вугілля, воно може бути вилучене шляхом фільтрування рідини, що містить вугілля, через фільтруючий матеріал з одержанням освітленого розчину.
І00145| Фільтруючі мембрани можуть бути виготовлені з нейлону, тефлону (ТейПйопФф), полівініліденфториду (РМОР) або іншого сумісного матеріалу. Розмір пор у фільтруючій мембрані при необхідності можна варіювати залежно від розміру або молекулярної маси часток, відокремлюваних від розчину, що містить БЗАЕ-СО.
І00146| У прикладах, що приводяться в даному документі, докладно описані методики 60 одного або більше процесів поділу і/або очищення водного реакційного середовища згідно із даним винаходом. Реакційний розчин розбавляють водяним розчином і піддають діафільтрації, під час якої об'єм концентрату підтримують по суті постійним. Діафільтрацію можна проводити через фільтр на 1000 Да, так щоб один або більше небажаних компонентів проходили через фільтр, але основна частина алкільного ефіру, що присутня в композиції алкілованого циклодекстрину, залишалася в концентраті, а не проходила через фільтр разом з фільтратом.
Потім проводять ультрафільтрацію, при якій об'єм концентрату зменшується, а концентрація в концентраті тим самим збільшується. Фільтр із межею пропущення по молекулярній масі близько 1000 Да можна також використовувати для ультрафільтрації. Концентрат містить алкілований циклодекстрин, який потім може бути підданий обробці активованим вугіллям, як описано в даному документі.
І00147| Зазначені один або більше небажаних компонентів можуть включати, не обмежуватися ними, низькомолекулярні домішки (тобто домішки з молекулярною масою 500 Да або менше), водорозчинні і/або водонерозчинні іони (тобто солі), гідролізований алкілуючий агент, 5-(гідроксиметил)-2-фуральдегід, непрореагувавший вихідний циклодекстрин, продукти розкладання циклодекстрину (наприклад, продукти розкладання і/або розриву кілець, що утворюються з непрореагувавшого циклодекстрину, частково прореагувавшого циклодекстрину іМабо 5АБЕ-СО), непрореагувавший алкілуючий агент (наприклад, 1,4- бутансультон) і їх комбінації. (00148) Згідно з деякими варіантами реалізації композиції згідно із даним винаходом по суті не містять один або більше агентів розкладаючих лікарський засіб. Присутність одного або більше агентів розкладаючих лікарський засіб, можна визначити, іпіег аа, за допомогою спектрофотометрії в Уф-видимій області ("УФ/вид.обл."). У даному документі "агент, розкладаючий лікарський засіб" або "домішка, розкладаюча лікарський засіб" відноситься до молекули, фрагмента, і тому подібного, яка розкладає деякі активні компоненти у водяному розчині. Слід розуміти, що агент, розкладаючий лікарський засіб, може розкладати не всі лікарські засоби, з якими можна комбінувати композицію алкілованого циклодекстрину, залежно від хімічної структури лікарського засобу і механізму його розкладання. Згідно з деякими варіантами реалізації молекула, що розкладає лікарський засіб, має оптичну щільність в Уф- видимій області спектра, наприклад, максимум оптичної щільності при довжині хвилі від 245 нм до 270 нм.
І00149| Присутність агентів розкладаючих лікарський засіб, у композиції алкілованого циклодекстрину можна виміряти в одиницях поглинання (0. щ.) в УФ-видимій області спектра.
Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена композиція алкілованого циклодекстрину має оптичну щільність менше 1 о. щ., менше 0,9 о. щ., менше 0,8 о. щ., менше 0,7 о. щ., менше 0,6 о. щ.,0,50. щ., менше 0,4 о. щ., менше 0,3 о. щ., менше 0,2 о. щ. або менше 0,1 о. Щщ. 00150) Оптична щільність розчину є лінійною функцією концентрації згідно з формулою:
А : єс де
А - оптична щільність є х коефіцієнт поглинання
І 5 товщина поглинаючого шару (довжина оптичного шляху) с - мольна концентрація.
І00151| Присутність агента, розкладаючого лікарський засіб, у композиції алкілованого циклодекстрину можна вимірювати за допомогою спектрофотометрії в УФ-видимій області в діапазоні довжин хвиль 245 до 270 нм із використанням кювети, що має товщину поглинаючого шару 1 см. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена композиція алкілованого циклодекстрину має оптичну щільність менше 1 о. щ. при довжині хвилі від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 200 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, менше 1 о. щ. при довжині хвилі від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 300 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, менше 1 о. щ. при довжині хвилі від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 400 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, менше 1 о. щ. при довжині хвилі від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 500 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,9 о. щ. або менше при довжині хвилі від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 200 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,9 о. щ. або менше при довжині хвилі від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 300 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,9 о. щ. або менше при довжині хвилі від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 400 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,9 о. щ. або менше при 60 довжині хвилі від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 500 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,8 о. щ. або менше при довжині хвилі від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 200 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,8 о. щ. або менше при довжині хвилі від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 300 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,8 0. щ. або менше при довжині хвилі від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 400 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,8 о. щ. або менше при довжині хвилі від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 500 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,7 о. щ. або менше при довжині хвилі від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 200 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,7 о. щ або менше при довжині хвилі від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 300 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,7 о. щ. або менше при довжині хвилі від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 400 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,7 о. щ. або менше при довжині хвилі від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 500 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,6 о. щ. або менше при довжині хвилі від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 200 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,6 о. щ. або менше при довжині хвилі від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 300 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,6 о. щ. або менше при довжині хвилі від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 400 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,6 о. щ. або менше при довжині хвилі від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 500 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,5 о. щ. або менше при довжині хвилі від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 200 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,5 о. щ. або менше при довжині хвилі від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 300 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,5 0. щ. або менше при довжині хвилі від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 400 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,5 о. щ. або менше при довжині хвилі від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що
Зо містить 500 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,4 о. щ. або менше при довжині хвилі від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 200 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,4 о. щ. або менше при довжині хвилі від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 300 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,4 о. щ. або менше при довжині хвилі від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 400 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,4 або менш 0. щ. при довжині хвилі від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 500 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,3 о. щ. або менше при довжині хвилі від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 200 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину, 0,3 о. щ. або менше при довжині хвилі від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 300 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,3 о. щ. або менше при довжині хвилі від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 400 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,3 о. щ. або менше при довжині хвилі від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 500 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,2 о. щ. або менше при довжині хвилі від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 200 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,2 0. щ. або менше при довжині хвилі від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 300 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,2 о. щ. або менше при довжині хвилі від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 400 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину або 0,2 о. щ. або менше при довжині хвилі від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 500 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину.
ІЇ00152| Присутність офарблюючого агента у зазначеній композиції алкілованого циклодекстрину можна вимірювати з використанням спектрофотометрії в УФ-видимій області в діапазоні довжин хвиль від 320 нм до 350 нм із використанням кювети, що має товщину поглинаючого шару 1 см. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена композиція алкілованого циклодекстрину має оптичну щільність менше 1 о. щ. при довжині хвилі від 320 нм до 350 нм для водного розчину, що містить 200 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, менше 1 о. щ. при довжині хвилі від 320 нм до 350 нм для бо водного розчину, що містить 300 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, менше 1 о. щ. при довжині хвилі від 320 нм до 350 нм для водного розчину, що містить 400 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, менше 1 о. щ. при довжині хвилі від 320 нм до 350 нм для водного розчину, що містить 500 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,9 о. щ. або менше при довжині хвилі від 320 нм до 350 нм для водного розчину, що містить 200 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,9 о. щ. або менше при довжині хвилі від 320 нм до 350 нм для водного розчину, що містить 300 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,9 о. щ. або менше при довжині хвилі від 320 нм до 350 нм для водного розчину, що містить 400 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,9 о. щ. або менше при довжині хвилі від 320 нм до 350 нм для водного розчину, що містить 500 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,8 о. щ. або менше при довжині хвилі від 320 нм до 350 нм для водного розчину, що містить 200 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,8 о. щ. або менше при довжині хвилі від 320 нм до 350 нм для водного розчину, що містить 300 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,8 о. щ. або менше при довжині хвилі від 320 нм до 350 нм для водного розчину, що містить 400 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,8 о. щ. або менше при довжині хвилі від 320 нм до 350 нм для водного розчину, що містить 500 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,7 о. щ. або менше при довжині хвилі від 320 нм до 350 нм для водного розчину, що містить 200 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,7 о. щ. або менше при довжині хвилі від 320 нм до 350 нм для водного розчину, що містить 300 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,7 о. щ. або менше при довжині хвилі від 320 нм до 350 нм для водного розчину, що містить 400 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,7 о. щ. або менше при довжині хвилі від 320 нм до 350 нм для водного розчину, що містить 500 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,6 о. щ. або менше при довжині хвилі від 320 нм до 350 нм для водного розчину, що містить 200 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,6 о. щ. або менше при довжині хвилі від 320 нм до 350 нм для водного розчину, що містить 300 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,6 о. щ. або менше при довжині хвилі від 320 нм до 350 нм для водного розчину, що містить 400 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,6 о. щ. або менше при довжині хвилі від 320 нм до 350 нм для водного розчину, що містить 500 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,5 0. щ. або менше при довжині хвилі від 320 нм до 350 нм для водного розчину, що містить 200 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,5 о. щ або менше при довжині хвилі від 320 нм до 350 нм для водного розчину, що містить 300 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,5 о. щ. або менше при довжині хвилі від 320 нм до 350 нм для водного розчину, що містить 400 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,5 о. щ. або менше при довжині хвилі від 320 нм до 350 нм для водного розчину, що містить 500 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,4 о. щ. або менше при довжині хвилі від 320 нм до 350 нм для водного розчину, що містить 200 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,4 о. щ. або менше при довжині хвилі від 320 нм до 350 нм для водного розчину, що містить 300 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,4 о. щ. або менше при довжині хвилі від 320 нм до 350 нм для водного розчину, що містить 400 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,4 о. щ. або менше при довжині хвилі від 320 нм до 350 нм для водного розчину, що містить 500 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,3 о. щ. або менше при довжині хвилі від 320 нм до 350 нм для водного розчину, що містить 200 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину, 0,3 о. щ. або менше при довжині хвилі від 320 нм до 350 нм для водного розчину, що містить 300 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,3 о. щ. або менше при довжині хвилі від 320 нм до 350 нм для водного розчину, що містить 400 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,3 о. щ. або менше при довжині хвилі від 320 нм до 350 нм для водного розчину, що містить 500 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,2 о. щ або менше при довжині хвилі від 320 нм до 350 нм для водного розчину, що містить 200 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,2 о. щ. або менше при довжині хвилі від 320 нм до 350 нм для водного розчину, що містить 300 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, 0,2 о. щ. або менше при довжині хвилі від 320 нм 60 до 350 нм для водного розчину, що містить 400 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину або 0,2 о. щ. або менше при довжині хвилі від 320 нм до 350 нм для водного розчину, що містить 500 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину.
ІЇ00153| Не будучи зв'язаними конкретною теорією, вважають, що агент, речовина або фрагмент, розкладаючі лікарські засоби, може включати одну або більше низькомолекулярних речовин (наприклад, речовину з молекулярною масою менше 1000 Да), у тому числі, не обмежуючись ними, речовини, що утворюються як побічний продукт і/або продукт розкладання в реакційній суміші. Зокрема, до речовин, що розкладають лікарські засоби, відносяться, не обмежуючись ними, глікозидний фрагмент, молекула циклодекстрину з розкритим кільцем цукор, що відновлює, продукт розкладання глюкози (наприклад, 3,4- дидеоксиглюкозон-3-ен, карбонілмісткі розкладаючі речовини, такі як 2- фуральдегід, 5-гідроксиметил -2-фуральдегід і т.п.), а також їх комбінації. 00154) Згідно з деякими варіантами реалізації композиція алкілованого циклодекстрину містить менше 1 мас. 95, менше 0,5 мас. 95, менше 0,2 мас. 95, менше 0,1 мас. 95, менше 0,08 мас. 96 або менше 0,05 мас. 95 галідної солі лужного металу.
ІЇ00155| Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена композиція алкілованого циклодекстрину містить менше 1 мас. 9о, менше 0,5 мас. 9о, менше 0,25 мас. 956, менше 0,1 мас. 96, менше 0,08 мас. 95 або менш 0,05 мас. 95 гідролізованого алкілуючого агента.
ІЇ00156| Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена композиція алкілованого циклодекстрину містить менше 500 ррт, менше 100 ррт, менше 50 ррт, менше 20 ррт, менше 10 ррт, менше 5 ррт, менше 2 ррт, менше 1 ррт, менше 500 рро або менше 250 ррр алкілуючого агента.
ІЇ00157| Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена композиція алкілованого циклодекстрину містить менше 0,5 мас. 95, менше 0,2 мас. 95, менше 0,1 мас. 95 або менше 0,08 мас. 95 недериватизованого циклодекстрину.
І00158| Під терміном "комплексний" розуміють "такий, що є частиною клатрата або комплексу включення з", тобто "комплексний" лікарський засіб є частиною клатрата або комплексу включення з алкілованим циклодекстрином. Термін "більша частина" означає 50 95 або більше за масою або від кількості речовини в молях. Таким чином, композиція згідно із даним винаходом може містити активний агент, більше 50 мас. 95 якого входить у комплекс із алкілованим циклодекстрином, Фактична відсоткова частка комплексного активного агента варіюється залежно від константи рівноваги комплексоутворення, що характеризує процес комплексоутворення конкретного циклодекстрину з конкретним активним агентом. Даний винахід також включає варіанти реалізації, у яких активний агент не утворює комплекс із циклодекстрином або в яких лише незначна частка активного агента утворює комплекс із алкілованим циклодекстрином. Слід зазначити, що алкілований циклодекстрин може утворювати один або декілька іонних зв'язків з позитивно зарядженою сполукою. Така іонна асоціація може мати місце незалежне від того, чи зв'язана позитивно заряджена речовина в комплекс включення із циклодекстрином.
І00159| Як показано на ФІГ.б, після ультрафільтрації неочищеного продукту 5ВЕ-СО, у ньому присутні домішки, такі як В-циклодекстрин і 4-гідроксибутан-1- сульфонова кислота (4-
НВЗА). Після другої колонки з активованим вугіллям, кількість домішок ВД-циклодекстрину і 4- гідроксибутан-1-сульфонової кислоти було знижено. Однак як показано на ФІГ. б, після двох колонок у продукті присутні більші кількості хлориду. 00160) У процесі очищення з використанням активованого вугілля, незважаючи на те, що кількість агентів, що розкладають лікарський засіб, знижена, у продукті алкілованого циклодекстрину присутні більші кількості хлориду. Це велика кількість хлориду в продукті алкілованого циклодекстрину може взаємодіяти з активним агентом і приводити до розкладання активного агента. Отже, необхідно знижувати вміст хлориду в продукті алкілованого циклодекстрину, особливо якщо активний агент чутливий до хлориду. 00161) Визначення того, чи чутлива активна речовина до хлориду, може бути здійснене фахівцем у даній області техніки з використанням відомих методів. (00162) Як показано на ФІГ. 7, після ультрафільтрації рівень залишкового хлориду падає приблизно до нуля. Після подальшого очищення з використанням двох колонок активованого вугілля, вміст хлориду відновлюється в розчині ЗХВЕ-СО. 00163) У ході очищення активованим вугіллям, вода проходить через колонку активованого вугілля до встановлення провідності на постійному рівні перед додаванням розчину ЗВЕ-СО. У наступній Таблиці наведені докладні дані по кількості води і отриманих рівнях провідності, виміряних для колонок з активованим вугіллям. Як видно в Таблиці, навіть у партіях, у яких бо використовували 70000 літрів води для промивання активованого вугілля перед додаванням розчину ЗВЕ-СО, домішка хлориду була виявлена в кінцевому розчині ЗВЕ-СО.
Провідність (мкСм) Провідність (мкСм)
І00164| Більш суттєве дослідження обробки перед і в ході циркуляції з активованим вугіллям показало, що найбільше додавання хлориду відбувається в перші декілька хвилин циркуляції розчину 5ВЕ-СО через шар активованого вугілля. Як показано на ФІГ. 8, вміст домішки хлориду у двох комерційних партіях З5ВЕ-СО дорівнює приблизно нулю після ультрафільтрації і значно зростає після обробки активованим вугіллям протягом перших 5 хвилин з падінням вмісту через і 20 хвилин. 10 00165) Як показано на ФІГ. 9, існує пряма кореляція між рівнем хлориду, перенесеного в розчин ЗВЕ-СО, і рівнем провідності водного змиву. На ФІГ. 9 вимірювали рівень провідності в першій колонці з активованим вугіллям і в другій колонці з активованим вугіллям. Було виявлено, що рівні провідності співвідносяться з рівнем залишкового хлориду в кінцевій твердій речовині ЗВЕ-СО, як виміряно за допомогою методу 72ІС рНІГІС для вимірювання вмісту залишкового хлориду. Отже, дані вимірювання провідності, отримані наприкінці процесу промивання, співвідносяться з рівнем залишкового хлориду в кінцевому продукті ЗВЕ-СО. 00166) Рівень хлориду в композиції алкілованого циклодекстрину може бути визначений з використанням будь-якого способу, зазвичай використовуваного фахівцями в даній області техніки. Згідно з деякими варіантами реалізації рівень хлориду вимірюють із використанням детектора зарядженого аерозолю (САБ).
І00167| Згідно з деякими варіантами реалізації рівень хлориду, виміряний у перерахунку на масове співвідношення (мас./мас.), у композиції алкілованого циклодекстрину становить 1 95 або менше, 0,9 95 або менше, 0,8 95 або менше, 0,7 95 або менше, 0,6 95 або менше, 0,5 95 або менше, 0,4 95 або менше, 0,3 95 або менше, 0,2 95 або менше, 0,1 95 або менше, 0,09 95 або менше, 0,08 95 або менше, 0,07 95 або менше, 0,06 95 або менше, 0,05 95 або менше, 0,04 95 або менше, 0,03 95 або менше, 0,02 95 або менше або 0,0195 або менше. Згідно з деякими варіантами реалізації рівень хлориду в композиції алкілованого циклодекстрину становить від 195 до 0,01 95, від0,9 до до 0,01 90, від 0,8 9о до 0,01 9о, від 0,7 9о до 0,01 905, від 0,6 9о до 0,01 Оро, від 0,595 до 0,01 95, від 0,4 95 до 0,01 95, від 0,3 95 до 0,01 95, від 0,2 95 до 0,01 95, від 0,1 95 до
Зо 0,01 90, від 0,0995 до 0,01 95, від 0,089о до 0,01 905, від 0,07 95 до 0,01 90, від 0,06 9о до від 0,01 95, від 0,05 95 до 0,01 95, від 0,04 95 до 0,01 95 або від 0,03 95 до 0,01 95. 00168) У даному документі термін "провідність" відноситься до здатності водного розчину проводити електричний струм між двома електродами при певній температурі. Струм тече за допомогою іонного переносу. Отже, при збільшенні кількості іонів, що присутні у водяному розчині, розчин буде мати більш високу провідність. Згідно з деякими варіантами реалізації температура, при якій проводять вимірювання провідності, може становити від 47 С до 37 "С.
Згідно з деякими варіантами реалізації температура, при якій проводять вимірювання провідності, може становити від 15"7С до 25"С. Згідно з деякими варіантами реалізації температура, при якій проводять вимірювання провідності становить 25 "С.
І00169| Одиниця вимірювання провідності являє собою мікросіменс на сантиметр (мкСм/см).
Ї00170| Провідність водного змиву активованого вугілля може бути визначена з використанням будь-якого способу, зазвичай використовуваного фахівцями в даній області техніки. Згідно з деякими варіантами реалізації провідність вимірюють із використанням вимірника провідності. Згідно з деякими варіантами реалізації провідність вимірюють із використанням іонної хроматографії.
Зо
00171) Згідно з деякими варіантами реалізації провідність водного змиву безфосфатного активованого вугілля вимірюють перед додаванням частково очищеного розчину алкілованого циклодекстрину. Згідно з деякими варіантами реалізації провідність водного змиву активованого вугілля перед додаванням частково очищеного розчину алкілованого циклодекстрину становить менше 35 мкСм, менше 34 мкСм, менше 33 мкСм, менше 32 мкСм, менше 31 мкСм, менше 30 мкСм, менше 29 мкСм, менше 28 мкСм, менше 27 мкСм, менше 26 мкСм, менше 25 мкСм, менше 24 мкСм, менше 23 мкСм, менше 22 мкСм, менше 21 мкСм, менше 20 мкСм, менше 19 мкСм, менше 18 мкСм, менше 17 мкСм, менше 16 мкСм, менше 15 мкСм, менше 14 мкСм, менше 13 мкСм, менше 12 мкСм, менше 11 мкСм, менше 10 мкСм, менше 9 мкСм, менше 8 мкСм, менше 7 мкСм, менше 6 мкСм, менше 5 мкСм, менше 4 мкСм, менше З мкСм, менше 2 мкСм або менше 1 мкСм. Згідно з деякими варіантами реалізації провідність водного змиву активованого вугілля перед додаванням частково очищеного розчину алкілованого циклодекстрину становить від 10 мкСм до 15 мкСм, від 5 мкСм до 15 мкСм, від 5 мкСм до 10 мкСм, від 4 мкСм до 10 мкСм, від З мкСм до 10 мкСм або від 4 мкСм до 8 мкСм. 001721 Згідно з деякими варіантами реалізації активоване вугілля промивають 1, 2, 3, 4, 5, б, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 або 15 раз перед додаванням частково очищеного розчину алкілованого циклодекстрину. Згідно з деякими варіантами реалізації активоване вугілля промивають 1 або більше, 2 або більше, З або більше, 4 або більше, 5 або більше, 6 або більше, 7 або більше, 8 або більше, 9 або більше або 10 або більше разів перед додаванням частково очищеного розчину алкілованого циклодекстрину. 00173) Навіть коли активоване вугілля в колонці промивають водою, може мати місце неповне змочування активованого вугілля. При здійсненні процедури промивання неможливо контролювати каналірування в шарі вугілля. Вважають, що більш ретельне промивання вугілля до початку циркуляції розчину алкілованого циклодекстрину, приведе до зниження або запобігання всіх подальших додавань залишкового хлориду із продукту композиції алкілованого циклодекстрину.
І00174| Згідно з деякими варіантами реалізації активоване вугілля додають у спеціальну систему ємностей з обладнанням, що перемішує і системою сит. Активоване вугілля завантажують із наступним промиванням декількома порціями води при заданій швидкості
Зо перемішування протягом заданого періоду часу. Після промивання водою шар води видаляють із зазначеної спеціальної ємності і проводять додаткове промивання водою. Після додаткових промивань водою визначають провідність активованого вугілля і коли значення провідності стає нижче заданого рівня, вугілля суспендують у воді і накачують у камеру для вугілля. Після цього активоване вугілля буде готове для додавання розчину алкілованого циклодекстрину. Заданий рівень провідності може становити, наприклад, менше 35 мкСм, менше 34 мкСм, менше 33 мкСм, менше 32 мкСм, менше 31 мкСм, менше 30 мкСм, менше 29 мкСм, менше 28 мкСм, менше 27 мкСм, менше 26 мкСм, менше 25 мкСм, менше 24 мкСм, менше 23 мкСм, менше 22 мкСм, менше 21 мкСм, менше 20 мкСм, менше 19 мкСм, менше 18 мкСм, менше 17 мкСм, менше 16 мкСм, менше 15 мкСм, менше 14 мкСм, менше 13 мкСм, менше 12 мкСм, менше 11 мкСм, менше 10 мкСм, менше 9 мкСм, менше 8 мкСм, менше 7 мкСм, менше 6 мкСм, менше 5 мкСм, менше 4 мкСм, менше З мкСм, менше 2 мкСм або менше 1 мкСм. 00175) Перемішування може бути виміряне в обертах за хвилину (об/хв). Згідно з деякими варіантами реалізації швидкість перемішування може становити, наприклад, від 5 об/хв до 300 об/хв. Наприклад, швидкість перемішування може становити 5 об/хв, 10 об/хв, 20 об/хв, 30 об/хв, 40 об/хв, 50 об/хв, 60 об/хв, 70 об/хв, 80 об/хв, 90 об/хв або 100 об/хв. Час перемішування може становити від 1 хвилини до 5 діб. Час перемішування може становити, наприклад, 5 хвилин, 10 хвилин, 20 хвилин, 30 хвилин, 40 хвилин, 50 хвилин, 60 хвилин, 2 години, З години, 4 години, 5 годин, б годин, 7 годин, 8 годин, 9 годин, 10 годин, 11 годин, 12 годин, 24 годин, 2 доби, З доби або 4 доби. Згідно з деякими варіантами реалізації час перемішування становить від 5 хвилин до 1 години, від 5 хвилин до 2 годин, від 5 хвилин до З годин, від 5 хвилин до 4 годин, від 5 хвилин до 5 годин, від 10 хвилин до 1 години, від 10 хвилин до 2 годин, від 10 хвилин до З годин, від 10 хвилин до 4 годин, від 20 хвилин до 1 години, від 20 хвилин до 2 годин, від 20 хвилин до З годин, від 20 хвилин до 4 годин, про 30 хвилин до 1 години, від 30 хвилин до 2 годин, від 30 хвилин до З годин або від 30 хвилин до 4 годин.
І00176| Згідно з деякими варіантами реалізації в системі ємностей підтримують кімнатну температуру (25 С) у ході промивання водою. Згідно з деякими варіантами реалізації систему ємностей можна нагрівати в ході процесу промивання водою. Згідно з деякими варіантами реалізації температура може становити, наприклад, від 30"С до 100"С. Наприклад, температура охолодження може становити 30 "С, 40, 500,60, 70", 80 С, 90 С або 60 100 "С. Час нагрівання може становити від 1 хвилини до 5 діб. Час нагрівання може становити,
наприклад, від 5 хвилин до 4 діб, від 5 хвилин до 60 хвилин, від 10 хвилин до 50 хвилин, від 20 хвилин до 40 хвилин, від 30 хвилин до 60 хвилин, від 2 годин до 24 годин, від З годин до 12 годин, від 4 годин до 10 годин, від 5 годин до 9 годин, від 6 годин до 8 годин, від 2 діб до 4 діб або від З діб до 4 діб. Згідно з деякими варіантами реалізації час нагрівання становить від 5 хвилин до 1 години, від 5 хвилин до 2 годин, від 5 хвилин до З годин, від 5 хвилин до 4 годин, від 5 хвилин до 5 годин, від 10 хвилин до 1 години, від 10 хвилин до 2 годин, від 10 хвилин до 3 годин, від 10 хвилин до 4 годин, від 20 хвилин до 1 години, від 20 хвилин до 2 годин, від 20 хвилин до З годин, від 20 хвилин до 4 годин, від 30 хвилин до 1 години, від 30 хвилин до 2 годин, від 30 хвилин до З годин або від 30 хвилин до 4 годин.
І00177| Згідно з деякими варіантами реалізації активоване вугілля промивають у камері для вугілля до досягнення певного рівня провідності. Після, дане активоване вугілля буде готове для додавання розчину алкілованого циклодекстрину.
ІЇ00178| Згідно з деякими варіантами реалізації активоване вугілля промивають до досягнення постійного рівня провідності з наступним додаванням відомої кількості розчину алкілованого циклодекстрину через активоване вугілля, яке відкидають перед додаванням додаткового розчину алкілованого циклодекстрину. (001791 Згідно з деякими варіантами реалізації фраза "постійна провідність" означає, що провідність води після контакту з активованим вугіллям є приблизно однаковою у два різні моменти часу. Таким чином, активоване вугілля можна промити до "постійної провідності", якщо провідність води після контакту з активованим вугіллям не змінилася більше ніж на певний відсоток за певну кількість часу. Певний відсоток може бути в діапазоні від 1 до 25 95, наприклад, 1095 і певна кількість часу може бути в діапазоні від 10 хвилин до 2 годин, наприклад 1 година. Фахівцям у даній області техніки буде зрозуміло, що певний відсоток і певна кількість часу можуть варіюватися в порівнянні з описаними значеннями при необхідності.
Згідно з іншими варіантами реалізації фраза "постійна провідність" може означати, що провідність води до контакту з активованим вугіллям є приблизно однаковою із провідністю води після контакту з активованим вугіллям.
І00180| Згідно з деякими варіантами реалізації активоване вугілля піддають першому способу промивання вугілля, що включає додавання води, просочення активованого вугілля у
Зо воді і зливання води. Воду можна подавати в прямоточному напрямку, наприклад, зверху вниз, або в зворотному від протоку напрямку, наприклад, знизу нагору. В одному з варіантів реалізації активоване вугілля залишають просочуватися протягом певної кількості часу до зливу води. Наприклад, активоване вугілля можна замочувати протягом щонайменше 10 хвилин, 20 хвилин, 30 хвилин, 40 хвилин, 50 хвилин, 60 хвилин, 70 хвилин, 80 хвилин, 90 хвилин, 100 хвилин, 110 хвилин, 120 хвилин, 150 хвилин, 180 хвилин, 210 хвилин, 240 хвилин, 270 хвилин, 300 хвилин, 330 хвилин, 360 хвилин, 390 хвилин, 420 хвилин, 450 хвилин, 480 хвилин або більше. Відповідно до одного з варіантів реалізації активоване вугілля залишають просочуватися протягом приблизно 30 хвилин. Перший спосіб промивання вугілля можна повторювати будь-яку кількість раз. Наприклад, перший спосіб промивання вугілля можна повторювати 1, 2, 3, 4, 5 або більше раз. Відповідно до одного з варіантів реалізації перший спосіб промивання вугілля повторюють 3-4 рази.
І00181) Згідно з деякими варіантами реалізації активоване вугілля можна піддавати другому способу промивання вугілля після першого способу промивання вугілля. Другий спосіб промивання вугілля може включати протікання води по активованому вугіллю. Згідно з деякими варіантами реалізації воду пропускають по активованому вугіллю в тому ж напрямку, у якому подавали воду в першому способі промивання вугілля. Згідно з іншими варіантами реалізації воду пропускають по активованому вугіллю в іншому напрямку, у порівнянні з напрямком, у якому подавали воду в першому способі промивання вугілля. Наприклад, воду можна подавати в першому способі промивання вугілля в зворотному від протоку напрямку і воду можна подавати по активованому вугіллю в другому способі промивання вугілля в прямоточному напрямку. Воду можна подавати по активованому вугіллю протягом певної кількості часу.
Наприклад, воду можна подавати по активованому вугіллю протягом щонайменше 10 хвилин, 20 хвилин, 30 хвилин, 40 хвилин, 50 хвилин, 60 хвилин, 70 хвилин, 80 хвилин, 90 хвилин, 100 хвилин, 110 хвилин, 120 хвилин, 150 хвилин, 180 хвилин, 210 хвилин, 240 хвилин, 270 хвилин, 300 хвилин, 330 хвилин, 360 хвилин, 390 хвилин, 420 хвилин, 450 хвилин, 480 хвилин або більше. Наприклад, воду можна подавати по активованому вугіллю протягом приблизно 1 години, приблизно 2 годин, приблизно З годин, приблизно 4 годин або приблизно 5 годин. Воду можна подавати по активованому вугіллю при витраті щонайменше 50 літрів за годину, 100 літрів за годину, 150 літрів за годину, 200 літрів за годину, 250 літрів за годину, 300 літрів за 60 годину, 350 літрів за годину, 400 літрів за годину, 450 літрів за годину, 500 літрів за годину або більше. Наприклад, воду можна подавати по активованому вугіллю при витраті приблизно 100 літрів за годину, приблизно 200 літрів за годину, приблизно 300 літрів за годину, приблизно 400 літрів за годину, приблизно 500 літрів за годину, приблизно 600 літрів за годину, приблизно 700 літрів за годину, приблизно 800 літрів за годину, приблизно 900 літрів за годину, або приблизно 1000 літрів за годину. Другий спосіб промивання вугілля можна повторювати будь-яку кількість раз. Наприклад, другий спосіб промивання вугілля можна повторювати 1, 2, 3, 4, 5 або більше раз. Відповідно до одного з варіантів реалізації другий спосіб промивання вугілля можна повторювати 3-4 рази. (001821) Згідно з деякими варіантами реалізації залишкову провідність води тестують після другого способу промивання вугілля. Відповідно до одного з варіантів реалізації якщо залишкова провідність становить менше або дорівнює необхідній кількості, спосіб промивання вугілля вважають завершеним, але якщо залишкова провідність вище, ніж необхідна кількість, щонайменше один з першого способу промивання вугілля і другий спосіб промивання вугілля повторюють один або більше раз. Необхідна кількість залишкової провідності може становити 10 мкСм або менше, 9 мкСм або менше, 8 мкКСм або менше, 7 мкСм або менше, 6 мкСм або менше або 5 мкСм або менше.
ІЇ00183| Кінцевий вихід алкілованого циклодекстрину (у виділеній і/або очищеній або частково очищеній формі), отриманого після завершення процесу буде варіюватися. Кінцевий вихід алкілованого циклодекстрину в перерахунку на вихідний циклодекстрин може становити від 10 95 до 95 905, від 15 95 до 90 905, від 20 95 до 85 Об, від 30 95 до 85 95, від 35 95 до 85 95, від 40 9о до 85 90, від 45 95 до 80 Ов, від 50 905 до 80 905, від 55 95 до 80 95, від 60 95 до 80 Об, від 50 95 до 90 95, від 55 95 до 90 95, від 60 95 до 90 95, від 70 95 до 90 95, від 80 95 до 90 95, від 60 95 до 98 95, від 70 95 до 98 95, від 80 95 до 98 95 або від 90 95 до 98 95. Згідно з деякими варіантами реалізації кінцевий вихід алкілованого циклодекстрину в перерахунку на вихідний циклодекстрин становить 80 95 або більше, 85 95 або більше, 90 95 або більше або 95 95 або більше.
Застосування композицій алкілованого циклодекстрину 00184) Крім інших способів застосування, композицію алкілованого циклодекстрину згідно із даним винаходом можна використовувати для солюбілізації і/або стабілізації широкого спектра
Зо різних матеріалів і для одержання сполук для різних способів застосування. Дана композиція алкілованого циклодекстрину може забезпечувати підвищену розчинність і/або підвищену хімічну, термохімічну, гідролітичну і/або фотохімічну стабільність інших компонентів у композиції. Наприклад, композицію алкілованого циклодекстрину можна використовувати для стабілізації активного агента у водному середовищі. Композицію алкілованого циклодекстрину можна також використовувати для підвищення розчинності активного агента у водному середовищі. 00185) Зазначена композиція алкілованого циклодекстрину згідно із даним винаходом може включати один або більше активних агентів. Зазначені один або більше активних агентів, що містяться в композиції згідно із даним винаходом, можуть сильно відрізнятися по розчинності у воді, біодоступності і гідрофільності. До активних агентів, для яких особливо доцільно використовувати даний винахід, відносяться наступні: нерозчинні у воді, погано розчинні у воді, малорозчинні у воді, помірно розчинні у воді, розчинні у воді, дуже добре розчинні у воді, гідрофобні і/або гідрофільні терапевтичні агенти. Як буде зрозуміло фахівцеві в даній області техніки, один або більше активних агентів, що містяться в композиції згідно із даним винаходом, у кожному випадку незалежно вибирають серед будь-яких відомих активних агентів, а також серед компонентів, що розкриваються в даному документі. Необов'язково, щоб зазначені один або більше активних агентів утворювали комплекс із алкілованим циклодекстрином або утворювали іонний асоціат з алкілованим циклодекстрином. 00186) Композиції, що містять алкілований циклодекстрин і один або більше активних агентів, можуть бути отримані шляхом комбінування алкілованого циклодекстрину, отриманого згідно з будь-яким зі способів, описаних у даному документі, і одного або більше активних агентів. Згідно з деякими варіантами реалізації комбінування включає розчинення алкілованого циклодекстрину і одного або більше активних агентів у тому самому розчиннику. Згідно з деякими варіантами реалізації розчинник являє собою воду. Деякі варіанти реалізації додатково включають висушування розчину, що містить алкілований циклодекстрин і один або більш активних агентів. Розчин можна висушити з використанням будь-яких підходящих засобів, включаючи, але не обмежуючись ними, сублімаційне сушіння (ліофілізацію), сушіння розпиленням і розпилювальне сушіння в псевдозрідженому шарі. Інші варіанти реалізації включають сухе змішування алкілованого циклодекстрину і одного або більше активних агентів. бо І00187| До активних агентів, у цілому, відносяться фізіологічно або фармакологічно активні речовини, що виявляють системний або місцевий вплив, або вплив декількох видів, на тварин і людину. Активні агенти також включають пестициди, гербіциди, інсектициди, антиоксиданти, ініціатори росту рослин, засоби стерилізації, каталізатори, хімічні реагенти, харчові продукти, живильні речовини, косметичні препарати, вітаміни, інгібітори стерильності, ініціатори родючості, мікроорганізми, ароматизатори, підсолоджувачі, очищуючі засоби, фармацевтично ефективні активні агенти і інші подібні сполуки для застосування у фармацевтиці, ветеринарії, садівництві, домашньому господарстві, харчовій галузі, кулінарії, сільському господарстві, косметиці, промисловості, при чищенні, у кондитерських виробах і в якості ароматизаторів.
Активний агент може бути присутнім у нейтральній, іонній, сольовій, основній, кислотній, природній, синтетичній, діастереомерній, ізомерній, енантіомерно чистій, рацемічній, гідратній, хелатній формі, а також у вигляді похідного, аналога або іншій властивій формі.
І00188| Типові фармацевтично ефективні активні агенти включають живильні речовини і агенти, гематологічні агенти, ендокринні і метаболічні агенти, серцево-судинні агенти, ниркові і сечостатеві агенти, респіраторні агенти, агенти центральної нервової системи, шлунково- кишкові агенти, фунгіцидні агенти, протиіїнфекційні агенти, біологічні і імунологічні агенти, дерматологічні агенти, офтальмічні агенти, антинеопластичні агенти, діагностичні засоби. До прикладів живильних речовин і агентів відносяться мінеральні речовини, мікроелементи, амінокислоти, ліпотропні речовини, ферменти і хелатоутворюючі агенти. Прикладами гематологічних агентів є кровоутворюючі агенти, антитромбоцитарні агенти, антикоагулянти, похідні кумарину і індандіону, коагулянти, тромболітичні засоби, агенти проти серповидно- клітинної анемії, гемореологічні агенти, антигемофілічні агенти, кровоспинні агенти, плазмозамінники і геміни. Прикладами ендокринних і метаболічних агентів є статеві гормони, агенти маткового скорочення, бісфосфонати, протидіабетичні агенти, агенти для підвищення вмісту глюкози, кортикостероїди, адренокортикальні стероїди, паратиреоїдний гормон, ліки для лікування щитовидної залози, гормони росту, гормони задньої частки гіпофіза, октреоїда ацетат, іміглуцераза, кальцитонін лосося, натрію фенилбутират, бетаїн безводний, цистеаміна битартрат, натрію бензоат і натрію фенилацетат, бромокриптина мезилат, каберголін, агенти від подагри, антидоти. До фунгіцидних агентів, що підходять для використання в комбінації з композицією алкілованого циклодекстрину згідно із даним винаходом, відносяться, але не
Зо обмежуються ними, посаконазол, вориконазол, клотримазол, кетоконазол, оксиконазол, сертаконазол, тетконазол, флуконазол, ітраконазол і міконазол. До нейролептичних засобів, що підходять для використання в комбінації з композицією алкілованого циклодекстрину згідно із даним винаходом, відносяться, але не обмежуються ними, клозапін, прохлорперазін, гатоперідол, тіоридазін, тіотиксен, рисперідон, трифлуоперазина гідрохлорид, хлорпромазін, арипіпразол, локсапін, локситан, оланзапін, кветіапіна фумарат, рисперидон і зипрасидон.
І00189| Приклади серцево-судинних агентів включають ноотропні агенти, протиаритмічні агенти, блокатори кальцієвих каналів, судинорозширювальні засоби, антиадренергічні/симпатолітичні засоби, антагоністи системи ренін-ангіотензин, комбінації антигіпертензивних агентів, агенти проти феохромоцитоми, агенти для гіпертонічних кризів, агенти проти гіперліпідемії, комбінації агентів проти гіперліпідемії, судиннозвужуючі агенти для використання при шоці, смоли для видалення калію, динатрієва сіль етилендиамінтетраоцтової кислоти, кардіоплегічні розчини, агенти для використання при незрощуванні Боталової протоки, склерозуючий агенти. Приклади ниркових засобів і засобів для сечостатевої системи включають: внутрішньотканинні агенти проти циститу, фосфат целюлози натрію, агенти проти імпотенції, ацетогідроксамову кислоту (апа), агенти для іригації сечостатевої системи, агенти для зниження вмісту цистину, підлужнювачі сечі, підкислювачі сечі, антихолінергічні засоби, сечові холінергічні засоби, полімерні реагенти для зв'язування фосфатів, вагінальні препарати і діуретики. Прикладами респіраторних агентів є бронхолітичні засоби, антагоністи лейкотриєнових рецепторів, інгібітори утворення лейкотриєнів, засоби для інгаляції, агенти проти закладеності носу, дихальні ферменти, легеневі ПАР, антигістамінні препарати, ненаркотичні протикашльові засоби і відхаркувальні засоби. Прикладами агентів для центральної нервової системи є стимулятори ЦНС, наркотичні анальгетики-агоністи, наркотичні анальгетики-агоністи-антагоністи, анальгетики центральної дії, ацетамінофен, саліцилати, ненаркотичні анальгетики, нестероїдні протизапальні агенти, агенти від мігрені, протирвотні засоби/ агенти від заколисування, седативні агенти, антидепресанти, нейролептичні агенти, інгібітори холінестерази, небарбітуратні заспокійливі і снотворні агенти, снотворні, що продаються без рецепта, барбітуратні заспокійливі і снотворні агенти, що анестезують засоби загальної дії, ін'єкційні місцеві знеболюючі, протисудомні засоби, м'язові релаксанти, антипаркінсоничні агенти, аденозинфосфат, холінергичні стимулятори м'язів, дисульфурам, 60 агенти для стримування тяги до паління, рилузол, похідні гіалуронової кислоти, токсини ботулінуса. Прикладами шлунково-кишкових агентів є засоби для агенти Н руїогі шлунка, антагоністи Н2- гістамінових рецепторів, інгібітори протонного насосу, сукралфат, простагландіни, антациди, шлунково-кишкові антихолінергічні/протисудомні агенти, месаламін, натрій олсалазин, динатрій балсалазид, сульфасалазин, целекоксиб, інфликсимаб, тегасерод малеат, проносні, протидіарейні засоби, антифлатуленти, інгібітори ліпази, шлунково-кишкові стимулятори, перетравлюючі ферменти, шлункові підкислювачі, гідрохолеретики, агенти для розчинення жовчного каменю, продукти для обробки рота і горла, загальні дезодоранти, аноректальні препарати. Прикладами протиінфекційних агентів є пеніциліни, цефалоспорини і споріднені до них антибіотики, карбапенеми, монобаюгами, хлорамфенікол, хінолони, фторхінолони, тетрацикліни, макроліди, спектиноміцин, стрептограміни, ванкоміцин, оксалодинони, лінкозаміди, оральні і парентеральні аміноглікозиди, колістиметат натрію, поліміксину Б сульфат, бацитрацин, метронідазол, сульфонаміди, нітрофурани, уротропіни, антагоністи фолатів, протигрибкові препарати, протималярійні препарати, протитуберкульозні засоби, амебоциди, противірусні засоби, засоби проти ретровірусів, лепростатичні засоби, протипротозойні засоби, глістогонні засоби, а також протиінфекційні речовини, рекомендовані сас (Центрами по контролю і профілактиці захворювань). Приклади біологічних і імунологічних агентів включають імуноглобуліни, агенти на основі моноклональних антитіл, антивеніни, агенти активної імунізації, алергенні екстракти, імунологічні агенти, протиревматичні агенти. Приклади дерматологічних агентів включають місцеві антигістамінні препарати, місцеві протиінфекційні агенти, протизапальні агенти, протипсоріазні агенти, протисеборейні агенти, арніку, засоби, що в'яжуть, очищуючі засоби, капсайцин, руйнуючі засоби, осушуючі агенти, ферментні препарати, місцеві кератолітичні, кератолітичні агенти, екстракт свинячої печінки, місцеві знеболюючі засоби, міноксидил, елфлорнітину гідрохлорид, агенти для фотохіміотерапії, пігментуючі агенти, продукти із сумаха ядоносного для місцевого застосування, антагоніст піримідину для місцевого застосування, піритіон цинк, ретиноїди, рексиноїди, скабіциди/педикуліциди, агенти для загоєння ран, пом'якшуючі агенти, захисні речовини, сонцезахисні речовини, основи мазей і абразиви, абразиви і лініменти, перев'язувальні матеріали і гранули, фізіологічні промивні розчини. Прикладами офтальмологічних агентів служать препарати для лікування глаукоми, стабілізатори мастоцитів, офтальмологічні антисептики, агенти для очної фототерапії, очні
Зо змащення, штучні сльози, офтальмологічні гіперосмолярні препарати, продукти для контактних лінз. Прикладами антинеопластичних агентів є алкілуючі агенти, антиметаболіти, антимітотичні агенти, епіподофілотоксини, антибіотики, гормони, ферменти, радіофармацевтичні препарати, координаційні комплекси платини, антрацендіон, заміщені сечовини, похідні метилгідразину, похідні імідазотетразину, цитопротекторні засоби, інгібітори топоїзомерази ДНК, модифікатори біологічної відповіді, ретиноїди, рексиноїди, моноклональні антитіла, інгібітори протеїнтирозинкінази, порфимер натрію, мітотан (0, р'-дай), триоксид миш'яку. Приклади діагностичних агентів включать засоби діагностики іп мімо, біологічні препарати для діагностики іп мімо, рентгеноконтрастні агенти.
І00190| Приклади активних агентів також включають сполуки, чутливі до вмісту хлоридів.
Прикладами активних агентів, чутливих до вмісту хлоридів, є інгібітори протеосом, такі як бортезоміб, дисульфирам, епігалокатехін-3-галат, саліноспорамід А і карфилзоміб. 00191) Наведений вище список активних агентів не слід розглядати як вичерпний; це лише приклади численної кількості варіантів реалізацій, розглянутих у рамках даного винаходу. У сполуки за даним винаходом можна також уводити багато інших активних агентів.
І00192| Сполуку згідно із даним винаходом можна використовувати для доставки двох або більше активних агентів. У складі згідно із даним винаходом можуть бути представлені ті або інші конкретні комбінації активних агентів. Деякі комбінації активних агентів включають: 1) перший лікарський засіб з першого класу лікарських препаратів і відмінні другі ліки з того ж класу лікарських препаратів; 2) перший лікарський засіб з першого класу лікарських препаратів і відмінні другі ліки з іншого класу лікарських препаратів; 3) перший лікарський засіб з першим типом біологічної активності і відмінні другі ліки із приблизно тим же типом біологічної активності; 4) перший лікарський засіб з першим типом біологічної активності і відмінні другі ліки з іншим типом біологічної активності. Приклади комбінацій активних агентів наведені в даному документі.
Ї00193| Активний агент, що міститься в складі згідно із даним винаходом, може бути присутнім у вигляді своєї фармацевтично прийнятної солі. Використовуваний у даному документі термін "фармацевтично прийнятна сіль" відноситься до похідних сполук, що розкривають, де активний агент модифікований за допомогою взаємодії з кислотою і/або основою, необхідними для утворення іонно зв'язаної пари. Прикладами фармацевтично бо прийнятних солей є традиційні нетоксичні солі або четвертинні амонійні солі сполук, утворені,
наприклад, з нетоксичними неорганічними або органічними кислотами. Підходящі нетоксичні солі включають солі, отримані з неорганічних кислот, таких як соляна, бромистоводнева, сірчана, сульфонова, сульфамінова, фосфорна, азотна і інші кислоти, відомі фахівцям у даній області техніки. Солі, отримані з органічних кислот, таких як амінокислоти, оцтова, пропіонова, бурштинова, гліколева, стеаринова, молочна, яблучна, винна, лимонна, аскорбінова, памова, малеїнова, гідроксималеїнова, фенилоцтова, глютамінова, бензойна, саліцилова, сульфамінова, 2-ацетоксибензойна, фумарова, толуолсульфонова, метансульфонова, етандисульфонова, щавлева, ізетинова і інших кислот, відомих фахівцям у даній області техніки. Фармацевтично прийнятні солі, що підходять для використання в даному винаході, можуть бути отримані з активного агента, що містить основну або кислотну групу, традиційними хімічними методами. Інші підходящі солі можна знайти в довіднику по фармацевтиці "Ветіпаїп РНаптасешіса! бсіепсе5" (1718 ей. Маск Рибіїєпіпя Со., Еавіоп, РА, 1985); інформація, що розкривається в даному джерелі, що відноситься до даного винаходу, включена в даний опис за допомогою посилання у всій повноті.
Ї00194| Даний винахід також відноситься до способу стабілізації активного агента, що включає забезпечення композиції алкілованого циклодекстрину, що містить алкілований циклодекстрин, менше 500 ррт фосфату і менше 0,5 95 хлориду, де зазначена композиція алкілованого циклодекстрину має оптичну щільність менше 1 о. щ., виміряну за допомогою спектрофотометрії в УФ-видимій області в діапазоні довжин хвиль від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 300 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, у кюветі з товщиною поглинаючого шару 1 см; і комбінування зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину з активним агентом. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена оптична щільність менше 1 о. щ. обумовлена агентом, розкладаючим лікарський засіб.
ІЇ00195| Даний винахід також відноситься до способу стабілізації активного агента, що включає забезпечення композиції алкілованого циклодекстрину, що містить алкілований циклодекстрин, менше 500 ррт фосфату і менше 0,5 95 хлориду, де зазначена композиція алкілованого циклодекстрину має оптичну щільність менше 1 о. щ., виміряну за допомогою спектрофотометрії в УФ-видимій області в діапазоні довжин хвиль від 245 нм до 270 нм для
Зо водного розчину, що містить 300 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, у кюветі з товщиною поглинаючого шару 1 см; і комбінування зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину з активним агентом. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена оптична щільність менше 1 0. щ. обумовлена офарблюючим агентом. 00196) Спосіб стабілізації активного агента може бути реалізований для композиції, що містить один або більше активних агентів і композицію алкілованого циклодекстрину, що містить алкілований циклодекстрин і менше 100 ррт фосфату, у вигляді "сухого" розчину, рідкого розчину, сполуки для інгаляції, композиції для парентерального застосування, твердого розчину, твердої суміші, гранулята, гелю, а також у вигляді інших варіантів композицій з активними агентами, відомими фахівцям у даній області техніки.
ІЇ00197| Згідно з деякими варіантами реалізації спосіб стабілізації активного агента забезпечує присутність 2 95 або менше, 1,5 95 або менше, 1 95 або менше або 0,5 95 або менше агента, розкладаючого лікарський засіб, або офарблюючого агента, після витримування композиції, що містить один або більше активних агентів і композицію алкілованого циклодекстрину, що містить алкілований циклодекстрин і менше 500 ррт фосфату, при температурі 80 "С протягом 120 хвилин.
ІЇ00198| Згідно з деякими варіантами реалізації спосіб стабілізації активного агента забезпечує присутність 2 96 або менше, 1,9 95 або менше, 1,8 95 або менше, 1,7 96 або менше, 1,6 95 або менше, 1,5 95 або менше, 1,4 95 або менше, 1,3 95 або менше, 1,2 95 або менше, 1,1 95 або менше, 1 95 або менше, 0,9 95 або менше, 0,8 95 або менше, 0,7 95 або менше, 0,6 95 або
БО менше, 0,5 95 або менше, 0,4 95 або менше, 0,3 95 або менше, 0,2 95 або менше або 0,1 95 або менше хлориду після витримування композиції, що містить один або більше активних агентів і композицію алкілованого циклодекстрину, що містить алкілований циклодекстрин і менше 500 ррт фосфату, при температурі 80 "С протягом 120 хвилин. 00199) Аналогічно, згідно з деякими варіантами реалізації спосіб стабілізації активного агента забезпечує присутність активного агента, за результатами кількісного аналізу, 98 95 або більше, 98,5 95 або більше, 99 95 або більше або 99,5 95 або більше активного агента після витримування композиції, що містить один або більше активних агентів ії композицію алкілованого циклодекстрину, що містить алкілований циклодекстрин і менше 500 ррт фосфату, при температурі 80 "С протягом 120 хвилин. бо ІЇ00200| Згідно з деякими варіантами реалізації спосіб стабілізації активного агента забезпечує композицію алкілованого циклодекстрину, що містить алкілований циклодекстрин, з вмістом фосфатів менше 400 ррт, менше 300 ррт, менше 200 ррт, менше 125 ррт, менше 100 ррт, менше 75 ррт або менше 50 ррт.
І00201| Згідно з деякими варіантами реалізації спосіб стабілізації активного агента забезпечує композицію алкілованого циклодекстрину, що містить алкілований циклодекстрин, де зазначена композиція алкілованого циклодекстрину має оптичну щільність 0,5 о. щ. або менше, виміряну за допомогою спектрофотометрії в УФ-видимій області в діапазоні довжин хвиль від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 300 мг зазначеної композиції алкілованого циклодекстрину на мл розчину, у кюветі з товщиною поглинаючого шару 1 см.
Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена оптична щільність 0,5 о. щ. або менше обумовлена агентом, розкладаючим лікарський засіб.
І00202| У цілому, алкілований циклодекстрин є присутнім у кількості, достатній для стабілізації активного агента. Достатньою кількістю може бути мольне співвідношення від 0,1:1 до 10:1, від 0,5:1 до 10:11, від 0,8:1 до 10:11 або від 1:1 до 5:1 (алкілований циклодекстрин:активний агент). (00203) Циклодекстрин у такій комбінованій композиції не обов'язково повинен утворювати зв'язок з іншими речовинами, що містяться в ній, наприклад, з активним агентом. Однак якщо циклодекстрин утворює зв'язок з іншою речовиною, це може відбутися в результаті формування комплексу включення, іонної пари, водневого зв'язку і/або ван-дер-ваальсової взаємодії.
І00204| Аніонний дериватизований циклодекстрин може утворювати комплекс або утворювати зв'язок іншого типу з агентом, іонізуємим під дією кислоти. Використовуваний у даному документі термін "агент, іонізуємий під дією кислоти" розуміють як будь-яку сполуку, яка іонізується в присутності кислоти. Агент, іонізуємий під дією кислоти, містить щонайменше одну функціональну групу, що іонізується під дією кислоти або при потраплянні в кисле середовище.
Прикладами функціональних груп, що іонізуються під дією кислоти, є первинні аміни, вторинні аміни, третинні аміни, четвертинні аміни, ароматичні аміни, ненасичені аміни, первинні тіоли, вторинні тіоли, сульфонієві сполуки, гідроксильні сполуки, еноли і інші речовини, відомі фахівцям в області хімії. 00205) Ступінь, у якому іонізуємий кислотою агент зв'язується за рахунок нековалентного
Зо іонного зв'язку в порівнянні з утворенням комплексів включення, може бути визначена спектрометричними методами, наприклад, методами "Н-ЯМР, 730- ЯМР або кругового дихроїзма, а також шляхом аналізу даних фазової розчинності для іонізуємого кислотою агента і аніонного дериватизованого циклодекстрину. Фахівець у даній області техніки зможе використовувати зазначені традиційні методи для приблизного визначення ступеня зв'язування кожного типу, що має місця у розчині, для визначення того, чи відбувається утворення зв'язків між частками переважно за рахунок нековалентного іонного зв'язування або за рахунок утворення комплексів включення. В умовах переваги нековалентного іонного зв'язування над утворенням комплексів включення, ступінь утворення комплексів включення, по даним вимірюванням методом ЯМР або кругового дихроїзма, буде занижена, незважаючи на те, що дані по фазовій розчинності вказують на значне зв'язування між частками при зазначених умовах; крім того, власна розчинність іонізуємого кислотою агента, визначена виходячи з даних по фазовій розчинності, як правило, буде вище очікуваної при цих умовах.
І00206| Використовуваний у даному документі термін "нековалентний іонний зв'язок" відноситься до зв'язку, утвореного між аніонною часткою і катіонною часткою. Зв'язок є нековалентним, так що зазначені частки спільно утворюють сіль або іонну пару. Аніонний дериватизований циклодекстрин надає аніонну частку іонної пари, а іонізуємий кислотою агент надає катіонну частку іонної пари. Оскільки аніонний дериватизований циклодекстрин є багатовалентним, алкілований циклодекстрин може утворювати іонну пару з однією або декількома молекулами іонізуємих кислотами або інших катіонних агентів.
І00207| Рідка сполука згідно із даним винаходом може бути перетворена до твердого складу для наступного відновлення. Відновлювана тверда композиція згідно із даним винаходом містить активний агент, дериватизований циклодекстрин і, факультативно, щонайменше одну фармацевтичну допоміжну речовину. Відновлювана композиція може бути відновлена за допомогою водної рідини з утворенням рідкої сполуки, придатної для зберігання. Композиція може містити домішку (від мінімального вмісту комплексу включення до його відсутності) твердого дериватизованого циклодекстрину і тверда речовина, що містить активний агент, і, факультативно, щонайменше одну тверду фармацевтичну допоміжну речовину, причому до відновлення сполуки більша частина активного агента не зв'язана в комплекс із дериватизованим циклодекстрином. Альтернативно, композиція може містити тверду суміш бо дериватизованого циклодекстрину і активного агента, у якій більша частина активного агента зв'язана в комплекс із дериватизованим циклодекстрином до відновлення. Відновлювана тверда композиція може також містити дериватизований циклодекстрин і активний агент, причому по суті весь або щонайменше більша частина активного агента зв'язана в комплекс із дериватизованим циклодекстрином.
І00208| Відновлювана тверда композиція може бути отримана за будь-яким з наступних способів. Спочатку одержують рідку сполуку згідно із даним винаходом, потім одержують тверду сполуку шляхом ліофілізації (сублімаційного сушіння), сушіння розпиленням, сублімаційного сушіння з розпиленням, висаджуванням з розчинника, стерильного сушіння розпиленням, різними процесами з використанням надкритичних або близько-надкритичних рідин, або іншими методами одержання твердих сполук для відновлення, відомими фахівцям у даній області техніки. 002091) Рідкий носій, що входить до складу згідно із даним винаходом, може включати рідкий водний носій (наприклад, воду), водяний розчин спирту, водяний розчин органічного розчинника, неводний рідкий носій і їх комбінації.
ЇО0210| Сполука згідно із даним винаходом може включати одну або більше фармацевтичних допоміжних речовин, таких як традиційний консервант, протипінний агент, антиоксидант, буферний агент, підкислюючий агент, підлужнюючий агент, об'ємоутворюючий агент, барвник, підсилювач комплексоутворення, кріозахисний засіб, електроліт, глюкоза, емульсифікатор, масло, пластифікатор, підсилювач розчинності, стабілізатор, регулятор тонічності, ароматизатори, підсолоджувачі, адсорбенти, антиадгезив, речовина, що зв'язує, розріджувач, наповнювач для прямого пресування, розпушувач, речовина, що поліпшує ковзання, агент, що змазує, замутнювач, поліруючий агент, комплексоутворювач, віддушки, інші допоміжні речовини, відомі фахівцям у даній області техніки, або комбінації зазначених речовин.
І00211| Використовуваний у даному документі термін "адсорбент" має на увазі агент, здатний утримувати інші молекули на своїй поверхні за рахунок фізичних або хімічних (хемосорбція) факторів. Такі сполуки, в якості прикладів і без обмеження, включають порошкоподібне і активоване деревне вугілля і інші матеріали, відомі фахівцям у даній області техніки.
Зо І00212| Використовуваний у даному документі термін "підлужнюючий агент" означає сполуку, використовувану для забезпечення лужного середовища для стабільності продукту.
Такі сполуки, в якості прикладів і без обмеження, включають розчин аміаку, карбонат амонію, диетаноламін, моноетаноламін, гідроксид калію, борат натрію, карбонат натрію, бікарбонат натрію, гідроксид натрію, триетаноламін, диетаноламін, органічні основи амінного типу, основні амінокислоти, троламін і інші речовини, відомі фахівцям у даній області техніки.
І00213| Використовуваний у даному документі термін "підкислюючий агент" припускає сполуку, використовувану для забезпечення кислого середовища для стабільності продукту.
Такі сполуки, в якості прикладів і без обмеження, включають оцтову кислоту, кислі амінокислоти, лимонну кислоту, фумарову кислоту і інші а-гідроксикислоти, соляну кислоту, аскорбінову кислоту, фосфорну кислоту, сірчану кислоту, винну кислоту, азотну кислоту і інші речовини, відомі фахівцям у даній області техніки. (00214) Використовуваний у даному документі термін "антиадгезив" означає компонент, що запобігає прилипанню інгредієнтів твердої дозуємої сполуки до пресів і до прес-форм таблетуючих машин у процесі виробництва таблеток. Такі сполуки, в якості прикладів і без обмеження, включають стеарат магнію, тальк, стеарат кальцію, гліцерилбегенат, поліетиленгліколь, гідровану рослинну олію, мінеральне масло, стеаринову кислоту і інші речовини, відомі фахівцям у даній області техніки. (00215) Використовуваний у даному документі термін "сполучна речовина" означає сполуку, використовувану, щоб викликати адгезію часток порошку у твердих дозуємих сполуках. Такі сполуки, в якості прикладів і без обмеження, включають гуміарабік, альгінову кислоту, натрієву сіль карбоксиметилцелюлози, полі(вінілпіролідон), цукор, що пресується, етилцелюлозу, желатин, рідку глюкозу, метилцелюлозу, повідон, попередньо клейстезирований крохмаль і інші речовини, відомі фахівцям у даній області техніки.
І00216| При необхідності сполучні речовини можна також уводити в лікарські форми.
Приклади сполучних речовин включають гуміарабік, трагакантову камедь, желатин, крохмаль, матеріали на основі целюлози, такі як метилцелюлоза і натрієва сіль карбоксиметилцелюлози, альгінові кислоти і їх солі, поліетиленгліколь, гуарову камедь, полісахариди, бентоніти, цукри, інвертовані цукри, полоксамери (Ріигопістм Е68, Ріигопіс"м р|27), колагени, альбумін, желатин, целюлозні полімери в неводних розчинниках, комбінації зазначених речовин і інші речовини, 60 відомі фахівцям у даної області техніки. До інших сполучних речовин відносяться, наприклад,
поліпропіленгліколь, співполімер поліоксиетилен-поліпропілен, складні ефіри на основі поліетилена, складний ефір сорбіту і поліетилена, поліетиленоксид, комбінації згаданих речовин і інші речовини, відомі фахівцям у даній області техніки. (00217) Як використано в даному документі, традиційний консервант являє собою сполуку, використовувану щонайменше для зменшення швидкості, з якою зростає біофлора, а також підтримує біофлору на постійному рівні або знижує її після забруднення. Такі сполуки, в якості прикладів і без обмеження, включають бензалконію хлорид, бензетонію хлорид, бензойну кислоту, бензиловий спирт, цетилпіридинію хлорид, хлорбутанол, фенол, фенілетиловий спирт, нітрат фенилртути, ацетат фенилртути, тимерозал, мета-крезол, мірістил-гама піколінія хлорид, бензоат калію, сорбат калію, бензоат натрію, пропіонат натрію, сорбінову кислоту, тимол, метил-, етил-, пропіл- і бутилпарабени, а також інші речовини, відомі фахівцям у даній області техніки. Слід розуміти, що деякі консерванти можуть взаємодіяти 3 алкілованим циклодекстрином, що знижує ефективність консерванту. Проте, за рахунок підбору консервантів і концентрацій консерванту і алкілованого циклодекстрину можна одержати сполуки із прийнятним ступенем консервації.
І00218| Використовувані в даному документі терміни "розріджувач" або "наповнювач" означають інертну речовину, використовувану в якості наповнювача для додання об'ємних, текучих властивостей і характеристик стискальності, необхідних при одержанні рідкої або твердої лікарської форми. Такі сполуки, в якості прикладів і без обмеження, включають рідкий носій (наприклад, воду, спирт, розчинники і т.п.), гідроортофосфат кальцію, каолін, лактозу, декстрозу, карбонат магнію, сахарозу, манніт, мікрокристалічну целюлозу, порошкоподібну целюлозу, висаджений карбонат кальцію, сорбіт і крохмаль, і інші речовини, відомі фахівцям у даній області техніки. (00219) Використовуваний у даному документі термін "наповнювач для прямого пресування" означає сполуку, використовувану в пресованих твердих лікарських формах. Такі сполуки, в якості прикладів і без обмеження, включають гідроортофосфат кальцію, а також інші речовини, відомі фахівцям у даній області техніки.
І00220| Використовуваний у даному документі термін "антиоксидант" означає агент, інгібуючий окиснення і у такий спосіб використовуваний для запобігання руйнування препаратів
Зо у результаті окисного процесу. Такі сполуки, в якості прикладів і без обмеження, включають ацетон, метабісульфіт калію, сульфіт калію, аскорбінову кислоту, аскорбілпальмітат, лимонну кислоту, бутильований гідроксианізол, бутильований гідрокситолуол, гіпофосфористу кислоту, монотиогліцерин, пропілгалат, аскорбат натрію, цитрат натрію, сульфід натрію, сульфіт натрію, бісульфіт натрію, формальдегід-сульфоксилат натрію, тіогліколеву кислоту, ЕДТА, пентетат, метабісульфіт натрію і інші речовини, відомі фахівцям у даній області техніки.
І00221| Використовуваний у даному документі термін "буферний агент" означає сполуку, використовувану для запобігання зміни рН при розведенні або додаванні кислоти або луга. Такі сполуки, в якості прикладів і без обмеження, включають оцтову кислоту, ацетат натрію, адипінову кислоту, бензойну кислоту, бензоат натрію, борну кислоту, борат натрію, лимонну кислоту, гліцин, малеїнову кислоту, однозаміщений фосфат натрію, двозаміщенний фосфат натрію, 4-(2-гідроксиетил)- 1-піперазинетансульфонову кислоту, молочну кислоту, винну кислоту, метафосфат калію, фосфат калію, одноосновний ацетат натрію, бікарбонат натрію, трис, тартрат натрію, безводний цитрат натрію і дигідрат, а також інші речовини, відомі фахівцям у даній області техніки.
І00222| До сполуки згідно із даним винаходом може бути доданий підсилювач комплексоутворення. Присутність такого агента дозволяє змінити співвідношення циклодекстрин/активний компонент. Підсилювач комплексоутворення являє собою сполуку або сполуки, що підсилює(ють) комплексоутворення активного агента із циклодекстрином.
Підходящі підсилювачі комплексоутворення включають один або більше фармакологічно інертних водорозчинних полімерів, гідроксикислоти і інші органічні сполуки, зазвичай використовувані в консервованих сполуках для посилення комплексоутворення конкретного агента із циклодекстринуми. (00223) Гідрофільні полімери можуть бути використані в якості агентів, що підсилюють комплексоутворення і розчинність і/(або води, що редукують активність, з метою поліпшення характеристик сполук, що містять консервант на основі циклодекстрину. Лофтсон (І оїй55оп) розкрив ряд полімерів, що підходять для використання в комбінації із циклодекстрином (недериватизованим або дериватизованим) для посилення ефективності і/або властивостей циклодекстрину. Підходящі полімери розкриті в наступних джерелах: Рпагталіе 56:746 (2001);
Ійї. У. Ріапт. 212:29 (2001); Сусіодехітіп: Егот Вавзіс Везеагсй (о МаїкКеї, 101й І Сусіодехігіп 60 Зутровішт, Апп Атог, МІ, 05, Мау 21-24, р. 10-15 (2000); РСТ Іптг! Риф. Мо. МО 99/42111;
Ріпапталіє 53:733 (1998); РНапт. ТесппоЇ. Еишиг. 9:26 (1997); 9). РНапт. Зсі. 8511017 (1996);
Егореап Раїепі Аррі. Мо. 0 579 435; Ргос. ої Ше 9ій Іпг! Зутрозійт оп Сусіодехігіп5, Запііадо де
Сотозівїа, Е5, Мау 31-дУипе 3, 1998, рр. 261-264 (1999); 5.Т.Р. Рнапта 5бсіепсез 9:237 (1999);
Атег. Спет. бос. Зутровзішт бепев 737 (Роїузасснатае Арріїсайоп5):24-45 (1999); Рнатта. Нез. 15:1696 (1998); Огиа Оеєум. Іпа. РНапт. 24:365 (1998); Іпї. У. Рпапт. 163:115 (1998); Воок ої
Арвігасів, 2161 Атег. Спет. бос. Маг! Мееїіпо, Вовіоп, Ацод. 23-27 СЕ І -016 (1998); 9. СопігоЇейа
Веїєеазе 44:95 (1997); Рнапт. Вез. (1997) 14(11), 5203; Іпмеві. ОрпіНаї!тої. Мів. Осі. 37:11199 (1996); Ргос. ої Ше 23га Іпг! Зутрозішт оп СопігоПей ВеїЇєазе ої Віоасіїме МаїегаІ5 453-454 (1996); Огшд Оєу. Іпа. Ріпапт. 22:401 (1996); Ргос. ої Ше ВІН Іпг! Зутрозішт оп Сусіодехігіп5,
Видарезі, НИ, Маг. 31-Арг. 2, 1996, рр. 373-376 (1996); Рнапта. 5сі. 2:277 (1996); Єишг. 9У. Ріагт.
Зсі. 45:5144 (1996); Зга Ешиг. Сопдгев55 ої Рнапта. 5сі. Едіприти, ЗсоМапа, ОК Зерієтрбрег 15-17, 1996; Рпапталіе 51:39 (1996); Еиг. У. Рпапт. Зсі. 45:5143 (1996); 0.5. Раїепіб5 Мо5. 5,472,954 і 5,324,718; Іпі. У. Ріпатт. 126:73 (1995); Арзігасів ої Рарег5 ої Ше Атег. Спет. бос. 209:33-СЕ! (1995); Єик. У. Ріагт. Зсі. 2:297 (1994); Ріагт. Нев. 11:5225 (1994); Іпі. У. Рпапт. 104:181 (1994); і пі. У. Рпагт. 110:169 (1994); опис яких включено в дану заявку за допомогою посилань у всій повноті.
І00224| Іншими підходящими полімерами є добре відомі допоміжні речовини, широко використовувані у фармацевтичних сполуках і описані, наприклад, у наступних джерелах:
Ветіпдюп'5 Рпагтасеціїса! бсіепсев, 181 єд., рр. 291-294, А.В. Сеппаго (єайог), Маск Рибіївпіпу
Со., Еавіоп, РА (1990); А. Мапіп еї аї., Рпувзіса! Рпаптасу. РНузісаї Спетіса! Ргіпсіріев5 іп
Ріпаптасешіса! Зсієпсе5, За єйд., рр. 592-638 (Ієа а Еебіпдег, РпїйадеїІрніа, РА (1983); А.Т.
Ніогепсе еї аї., Рпузісоспетіса! Ргіпсіріеєє ої Рпаптасу, 24 ей., рр. 281-334, Мастійап Ргев5,
Гопаоп, ОК (1988), опис яких включено в дану заявку за допомогою посилань у всій повноті.
Крім того підходящими є водорозчинні природні полімери, водорозчинні напівсинтетичні полімери (наприклад, водорозчинні похідні целюлози) і водорозчинні синтетичні полімери. До природних полімерів відносяться полісахариди, зокрема, інулін, пектин, похідні альгіну (наприклад, альгінат натрію) і агар-агар, а також поліпептиди, такі як казеїн і желатин. До напівсинтетичних полімерів відносяться похідні целюлози, такі як метилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, їхні змішані ефіри, такі як
Зо гідроксипропілметилцелюлоза і інші змішані ефіри, наприклад гідроксиетил-етилцелюлоза і гідроксипропілетилцелюлоза, фталат гідроксипропілметилцелюлози, карбоксиметилцелюлоза і її солі, особливо натрієва сіль карбоксиметилцелюлози. До синтетичних полімерів відносяться похідні поліоксиетилена (полієтиленгліколі), полівінільні похідні (полівініловий спирт, полівінілпіролідон і полістиролсульфонат) і різні співполімери акрилової кислоти (наприклад, карбомер). Інші природні, напівсинтетичні і синтетичні полімери, що не згадані в даному описі, але задовольняючі критеріям розчинності у воді, фармацевтичній прийнятності |і фармакологічній інертності, також вважаються такими, що відносяться до сфери даного винаходу. (00225) Використовуваний у даному документі термін "віддушка" означає порівняно летучу речовину або комбінацію речовин, що надають виражений аромат, запах або пахощі.
Прикладами запашних речовин є ті запашні речовини, безпека яких, у цілому, затверджена
Керуванням за контролем над харчовими продуктами і лікарськими засобами США.
І00226| Використовуваний у даному документі термін "поліпшуюча ковзання речовина" означає агент, використовуваний у твердих лікарських формах для полегшення текучості твердої маси. Такі сполуки, в якості прикладів і без обмеження, включають колоїдний діоксид кремнію, кукурудзяний крохмаль, тальк, силікат кальцію, силікат магнію, колоїдний кремній, ортофосфат кальцію, гідрогель кремнію і інші речовини, відомі фахівцям у даній області техніки.
І00227| Використовуваний у даному документі термін "змащувальна речовина" означає речовину, використовувану у твердих лікарських формах для зменшення тертя при пресуванні.
Такі сполуки, в якості прикладів і без обмеження, включають стеарат кальцію, стеарат магнію, поліетиленгліколь, тальк, мінеральне масло, стеаринову кислоту, стеарат цинку і інші речовини, відомі фахівцям у даній області техніки.
І00228| Використовуваний у даному документі термін "замутнювач" означає сполуку, використовувану для додання покриттю непрозорості. Замутнювач можна використовувати окремо або в комбінації з барвником. Такі сполуки, в якості прикладів і без обмеження, включають діоксид титану, тальк, а також інші речовини, відомі фахівцям у даній області техніки. (00229) Використовуваний у даному документі термін "поліруючий агент" означає сполуку, використовувану для додання твердим лікарським формам приємного блиску. Такі сполуки, в 60 якості прикладів і без обмеження, включають карнаубський віск, білий віск, а також інші речовини, відомі фахівцям у даній області техніки.
І00230| Використовуваний у даному документі термін "розпушувач" означає сполуку, використовувану у твердих лікарських формах для полегшення руйнування твердої маси на більш дрібні частки, які легше диспергуються або розчиняються. Приклади розпушувачів, в якості прикладів і без обмеження, включають крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, попередньо клейстезировані і модифіковані крохмалі на їхній основі, підсолоджувачі, глини, бентоніт, мікрокристалічну целюлозу (наприклад, Амісе!Ф), кальцієву сіль карбоксиметилцелюлози, натрієву сіль кроскармелози, альгінову кислоту, альгінат натрію, целюлозу-полакрилін калію (наприклад, Атрегійеф), альгінати, крахмалгліколят натрію, камеді, агар, гуар, плоди ріжкового дерева, карайю, пектин, трагакантову камедь, кросповідон і інші речовини, відомі фахівцям у даній області техніки.
І00231| Використовуваний у даному документі термін "стабілізатор" означає сполуку, використовувану для стабілізації лікарського засобу від впливу фізичних, хімічних або біохімічних процесів, які могли б знизити терапевтичну активність агента. Приклади стабілізаторів, в якості прикладів і без обмеження, включають альбумін, сиалову кислоту, креатинін, гліцин і інші амінокислоти, ніацинамід, ацетилтриптофанат натрію, оксид цинку, сахарозу, глюкозу, лактозу, сорбіт, манніт, гліцерин, поліетиленгліколі, каприлат натрію, сахаринат натрію і інші речовини, відомі фахівцям у даній області техніки.
І00232| Використовуваний у даному документі термін "регулятор тонічності" означає сполуку, використовувану для регулювання тонічності рідкої сполуки. Підходящі регулятори тонічності включають гліцерин, лактозу, манніт, декстрозу, хлорид натрію, сульфат натрію, сорбіт, трегалозу і інші речовини, відомі фахівцям у даній області техніки. В одному з варіантів реалізації винаходу тонічність рідкої сполуки приблизно дорівнює тонічності крові або кров'яної плазми.
І00233| Використовуваний у даному документі термін "протипінний агент" означає сполуку або сполуки, що запобігають або знижують кількість піни, що утворюється на поверхні рідкої сполуки. Підходящі протипінні агенти включають диметикон, симетикон, октоксинол і інші речовини, відомі фахівцям у даній області техніки.
І00234| Використовуваний у даному документі термін "об'ємоутворюючий агент" означає
Зо сполуку, використовувану для збільшення об'єму твердого продукту і/або, що допомагає контролювати властивості сполуки в процесі ліофілізації. Такі сполуки, в якості прикладів і без обмеження, включають декстран, трегалозу, сахарозу, полівінілпіролідон, лактозу, інозитол, сорбіт, диметилсульфоксид, гліцерин, альбумін, лактобіонут кальцію, а також інші речовини, відомі фахівцям у даній області техніки. 00235) Використовуваний у даному документі термін "кріозахисний засіб" означає сполуку, використовувану для захисту активного терапевтичного агента від фізичного або хімічного розкладання в процесі ліофілізації. Такі сполуки, в якості прикладів і без обмеження, включають: диметилсульфоксид, гліцерин, трегалозу, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, а також інші речовини, відомі фахівцям у даній області техніки. (00236) Використовуваний у даному документі термін "емульгатор" або "емульгуючий агент" означає сполуку, що додається до одного або декількох фазових компонентів емульсії з метою стабілізації точки дисперсної фази в дисперсійному середовищі. Такі сполуки, в якості прикладів і без обмеження, включають лецитин, поліоксиетилен-поліоксипропіленові прості ефіри, поліоксиетилен-сорбітан монолаурат, полісорбати, складні ефіри сорбітана, стеариловий спирт, тилоксапол, трагакантову камедь, ксантанову камедь, гуміарабік, агар, альгінову кислоту, альгінат натрію, бентоніт, карбомер, натрієву сіль карбоксиметилцелюлози, холестерин, желатин, гідроксиетилцелюлозу, гідроксипропілдмелюлозу, октоксинол, оолеїловий спирт, полівініловий спирт, повідон, пропіленгліколь моностеарат, лаурилсульфат натрію, а також інші речовини, відомі фахівцям у даній області техніки.
І00237| До сполуки згідно із даним винаходом може бути доданий підсилювач розчинності.
Підсилювач розчинності являє собою сполуку або сполуки, що підсилює(ють) розчинність активного агента в рідкій сполуці. Присутність такого агента дозволяє змінити співвідношення циклодекстрин/активний агент. Підходящі підсилювачі розчинності включають один або більше органічних розчинників, детергентів, мил, поверхнево-активних речовин і інших органічних речовин, зазвичай використовуваних у лікарських засобах для парентерального введення з метою підвищення розчинності певного агента.
І00238| Підходящі органічні розчинники включають, наприклад, етанол, гліцерин, поліетиленгліколі, пропіленгліколь, полоксомери і інші розчинники, відомі фахівцям у даній області техніки. бо І00239| Сполуки, що включають композиції алкілованого циклодекстрину згідно із даним винаходом, можуть містити масла (наприклад, нелетучі масла, арахісове масло, кунжутне масло, бавовняне масло, кукурудзяне масло, маслинове масло і т.п.), жирні кислоти (наприклад, олеїнову кислоту, стеаринову кислоту, ізостеаринову кислоту і т.п.), ефіри жирних кислот (наприклад, етилолеат, ізопропілміристат і т.п.), гліцериди жирних кислот, ацетильовані гліцериди жирних кислот і їх комбінації. Сполуки, що включають композиції алкілованого циклодекстрину згідно із даним винаходом, можуть також містити спирти (наприклад, етанол, ізопропанол, гексадециловий спирт, гліцерин, пропіленгліколь і т.п.), кетали гліцерину (наприклад, 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанол і т.п), прості ефіри (наприклад, полі(етиленгліколь) 450 і т.п.), нафтові вуглеводні (наприклад, мінеральне масло, петролатум і т.п.), воду, поверхнево-активні речовини, суспендуючі агенти, емульгуючі агенти, а також їх комбінації.
І00240| Слід розуміти, що сполуки, використовувані в області фармацевтичних сполук, зазвичай мають декілька функцій або служать декільком цілям. Таким чином, якщо названа в даному описі сполука згадується лише один раз або використовується при визначенні декількох термінів, її завдання або функція не повинні розглядатися як обмежувані винятково цими названими завданнями або функціями.
І00241| Сполуки, що включають композицію алкілованого циклодекстрину згідно із даним винаходом, можуть також містити біологічну сіль (солі), хлорид натрію, хлорид калію і інші електроліти. (00242) Оскільки деякі активні агенти можуть зазнати окисного розкладання, рідка сполука згідно із даним винаходом може по суті не містити кисню. Наприклад, вільний простір над продуктом у контейнері, що містить рідку сполуку, може бути звільнений від кисню або по суті звільнений від кисню, або кількість кисню може бути зменшена шляхом продувки вільного простору над продуктом інертним газом (наприклад, азотом, аргоном, діоксидом вуглецю і т.п.), або барботуванням інертного газу через рідку сполуку. Для тривалого зберігання, рідку сполуку, що містить активний агент, піддану окисному розкладанню, можна зберігати в безкисневому середовищі або в середовищі зі зниженим вмістом кисню. Видалення кисню зі сполуки поліпшить її зберігання відносно впливу аеробних мікроорганізмів; разом з тим, додавання кисню до складу поліпшить її зберігання відносно впливу анаеробних мікроорганізмів.
Зо І(00243| Вираз "фармацевтично прийнятний" використовується для позначення таких речовин, матеріалів, композицій і/або лікарських форм, які, відповідно ретельному медичному дослідженню, підходять для застосування в контакті із тканинами людини і тварин без прояву зайвої токсичності, подразнення, алергійної реакції і інших проблем або ускладнень, порівнянних з розумним співвідношенням переваг і ризиків. (00244) Використовувані в даному документі терміни "пацієнт" або "суб'єкт" розуміються як теплокровні тварини, зокрема, ссавці, наприклад, кішки, собаки, миші, морські свинки, коні, корови, вівці, тварини, що не є людьми, а також люди. 00245) Сполука згідно із даним винаходом включає активний агент в ефективній кількості.
Під терміном "ефективна кількість" розуміють кількість активного агента, достатня кількість для того, щоб досягти необхідної або бажаної відповіді, або інакше кажучи, кількість, достатня для того, щоб досягти істотної біологічної відповіді при введенні суб'єктові. (00246) Композиції згідно із даним винаходом можуть входити в сполуки для лікарських форм, такі як відновлювана тверда форма, таблетка, капсула, пігулка, пастилка, пластир, осмотичне обладнання, олівець, свічка, імплантат, льодяник, шипуча композиція, рідина для ін'єкцій, розчини для очей або носової порожнини, а також порошки або розчини для інгаляцій.
І00247| У даному винаході також запропоновані способи одержання рідкої сполуки, що містить один або більше активних агентів і композицію алкілованого циклодекстрину, що містить алкілований циклодекстрин і менше 500 ррт фосфату. Перший спосіб включає: приготування першого водного розчину, що містить композицію алкілованого циклодекстрину; приготування другого розчину або суспензії, що містять один або більше активних агентів; і змішування першого і другого розчину з одержанням рідкої сполуки. Аналогічний другий спосіб включає додавання одного або більше активних агентів безпосередньо до першого розчину без приготування другого розчину. Третій спосіб включає додавання композиції алкілованого циклодекстрину безпосередньо до розчину/суспензії, що містять один або більш активних агентів. Четвертий спосіб включає додавання розчину, що містить один або більше активних агентів, до порошкоподібної або дрібнодисперсної композиції алкілованого циклодекстрину.
П'ятий спосіб включає додавання одного або більше активних агентів безпосередньо до порошкоподібної або дрібнодисперсної композиції алкілованого циклодекстрину з наступним додаванням отриманої суміші до другого розчину. Шостий спосіб включає приготування рідкої бо сполуки за будь-яким із зазначених вище способів, потім відділення твердого матеріалу шляхом ліофілізації, сушіння розпиленням, стерильного сушіння розпиленням, сублімаційного сушіння з розпиленням, висаджуванням з розчинника, процесом з використанням надкритичної або близько-надкритичної рідини або іншими методами приготування порошку для відновлення, відомими середнім фахівцям у даній області техніки. (00248) Конкретні варіанти реалізації способів одержання рідкої сполуки включають наступні варіанти: 1) спосіб, що додатково включає фільтрування сполуки в стерильних умовах через фільтруючий матеріал з розмірами пор 0,1 мкм або більше; 2) рідку сполуку стерилізують шляхом опромінення або обробки в автоклаві; 3) спосіб додатково включає відділення твердого продукту з розчину; 4) розчин продувають азотом, аргоном або іншим інертним фармацевтично прийнятним газом, так що видаляється значна частка кисню, розчиненого у розчині і/або кисню, що перебуває в контакті з його поверхнею.
І00249| У даному винаході також запропонована відновлювана тверда фармацевтична композиція, що містить один або більше активних агентів, композицію алкілованого циклодекстрину і, факультативно, щонайменше ще одну фармацевтичну допоміжну речовину.
Якщо таку композицію відновлюють рідиною на водній основі з одержанням консервованої рідкої сполуки, її можна вводити суб'єктові шляхом ін'єкції, інфузії, місцево, за допомогою інгаляції або перорально.
І00250| Деякі варіанти реалізації відновлюваної твердої фармацевтичної композиції характеризуються тим, що: 1) фармацевтична композиція містить суміш композиції алкілованого циклодекстрину і твердої речовини, що містить один або більше активних агентів і, факультативно, щонайменше ще одну фармацевтичну допоміжну речовину, причому до відновлення більша частина активного агента не зв'язана в комплекс із алкілованим циклодекстрином; і/або 2) композиція містить тверду суміш композиції алкілованого циклодекстрину і одного або більше активних агентів, причому до відновлення більша частина зазначених одного або більше активних агентів зв'язана в комплекс алкілованим циклодекстрином. 00251) Композиція згідно із даним винаходом може бути використана у фармацевтичній лікарській формі, фармацевтичній композиції або в іншій подібній комбінації матеріалів.
Композиції алкілованого циклодекстрину також застосовні, не обмежуючись зазначеним, в якості аналітичних реагентів, підсилювачів і/або добавок до харчових і косметичних продуктів, а також в якості агентів для очищення навколишнього середовища. (002521) На основі наведеного вище опису і наведених нижче прикладів звичайний фахівець у даній області техніки зможе застосовувати даний винахід відповідно до формули винаходу без необхідності проведення занадто великих експериментів. Згаданий вище опис буде краще зрозумілий з урахуванням наступних прикладів, що докладно описують деякі процедури для одержання молекул, композицій і сполук відповідно до даного винаходу. Усі посилання на ці приклади робляться з ілюстративними цілями. Нижчеподані приклади повинні розглядатися не як вичерпні, а лише як ілюстрації декількох з великої кількості варіантів реалізацій, передбачуваних даним винаходом.
ПРИКЛАДИ
ПРИКЛАД 1
Визначення розчинності активного агента (00253) Порівняльна оцінка ефекту солюбілізації різних композицій сульфоалкільних ефірів циклодекстрину на фармацевтичні активні агенти проводили в такий спосіб. Базові розчини кожного з обраних циклодекстринів з концентрацією 0,04 М готували з використанням очищеної води. Прозорість розчинів визначали візуальним обстеженням або за допомогою інструментальних засобів. Розчин вважається прозорим, якщо він прозорий щонайменше при оцінці неозброєним поглядом. Кожен з фармацевтичних активних агентів, які досліджували у двох дослідах, змішували з 2 мл або 4 мл водного розчину БАЕ-СО.
І00254| Зважували кількості фармацевтичних активних агентів, що перевищують їхню передбачувану розчинність, і поміщали їх у флакони з тефлоновим покриттям і кришкою, що загвинчується. Кількість кожного з активних агентів становило щонайменше З мг/мл. Потім у кожен флакон уводили відповідну кількість розчину циклодекстрину (або 2 мл, або 4 мл).
Флакони струшували і піддавали ультразвуковій обробці, щоб полегшити змочування твердих речовин рідиною. Потім флакони поміщали на лабораторний шейкер або барабанний змішувач для встановлення рівноваги. Флакони періодично піддавали візуальному обстеженню, щоб переконатися, що тверді компоненти змочуються належним чином і перебувають у контакті з рідиною. Потім з рідини у флаконах періодично відбирали проби для визначення концентрації фармацевтичного активного агента в розчині. Як правило, вимірювання зразків проводили з 60 періодичністю в 24 години.
002551 Відбір проб із флаконів для визначення розчинності активного агента здійснювали декантуванням по 1 мл розчину із флаконів з можливим наступним центрифугуванням. Потім відділений центрифугат відфільтровували за допомогою шприцевого фільтра 0,22 мкм і розбавляли рухливою фазою до необхідної концентрації в діапазоні каліброваної кривої. Після цього зразки аналізували методом ВЕРХ для визначення концентрації солюбілізованих лікарських похідних.
ПРИКЛАД 2
Визначення вмісту вологи
І00256| Для визначення вмісту вологи в алкілованих циклодекстринух використовували наступну процедуру. Визначення здійснювали у двох дослідах з використанням зразків по 250 мг на кулонометрі по методу Карла Фішера компанії ВгіпКктап (Вгіпктап Іпзігитепів Со., І).
Відоме навішування твердого циклодекстрину вводили в кулонометр Карла Фішера і вимірювали загальну кількість води в зразку. Далі загальну кількість присутньої в зразку води перераховували на масу твердої речовини, одержуючи відсотковий вміст вологи в зразку.
ПРИКЛАД З
Аналіз методом капілярного електрофореза
І00257| Аналіз композицій похідних БЗАЕ-СО методом капілярного електрофореза проводили згідно з наступною процедурою. Для аналізу розчинів похідних 5ВЕ-В-СО і 5ВЕ-у-СО використовували систему для капілярного електрофореза ВесКктап Р/АСІ 2210, обладнану детектором УФ поглинання (ВесКтап іпзігитепів, Іпс., ЕшПегеїоп, СА). Поділ проводили при температурі 25"С за допомогою капіляра із плавленого кварцу (внутрішній діаметр 50 мкм, загальна довжина 57 см, ефективна довжина 50 см) з використанням рухливого буфера зі скоректованим рН, що містить 30 мМ бензойної кислоти і 100 мМ ТРИС (трис-гідроксиметил- амінометанол). (00258) Перед кожним уведенням зразка капіляр промивали водою, 0,01 н. розчином Маон і рухливим буфером. Детектор був встановлений на 214 нм. Величина подаваної напруги - 30 кВ.
Зразки вводили методом упорскування під тиском: 20 секунд при тиску 0,5 р5і.
ПРИКЛАД 4 (00259) Композиція похідного «-СО, що має одномодальний профіль розподілу, може бути
Зо отримана за прикладом 5 або за будь-яким методом із цитуємих у даному документі літературних джерел, за винятком того, що замість В-СО або у-СО використовують а-СО.
Типовий 5ВЕ-2-СО одержують за наступною процедурою, при якій «-циклодекстрин у водному лужному середовищі дериватизують за допомогою попередника ЗВЕ з одержанням ЗВЕ-а-СО. а- СО розчиняють у водяному розчині Маон, нагрівають до температури 70 "С і перемішують до повного розчинення. По завершенню розчинення температуру реакційної суміші підвищують до 70-757С. Потім протягом щонайменше 30 хвилин додають 1,4- бутансультон. Величину рн контролюють протягом перших 4 годин; і реакції дозволяють протікати при температурі 70 С щонайменше додаткові 16 годин. Реакційну суміш охолоджують і розбавляють водою (приблизно одна третина сумарного об'єму реакційної суміші). Далі розчин обробляють вугіллям (0,07 г вугілля на 1 г циклодекстрину), нейтралізують розчином НСІ до рН 6-6,5 і фільтрують через 0,45-мікронний фільтр. Розчин очищують за допомогою ультрафільтрації на мембрані 650
МУУСО. Кінцеву точку ультрафільтрації визначають шляхом капілярного електрофореза, причому фільтрат показував повну або практично повну відсутність 4-гідроксибутан-1- сульфонової кислоти і/або динатрієвої солі біс(4-сульфобутилового) ефіру, а також по осмолярності, причому зразки фільтрату містили мало або зовсім не містили іонів. Розчин фільтрували через 0,22-мікронний фільтр і нейтралізували до рН 6-6,5. Отриманий розчин концентрували до приблизно 5095 на роторному випарнику при температурі 50-60 С під вакуумом з тиском нижче 30 мм рт. ст. Розчин піддавали сублімаційному сушінню з одержанням
ЗВЕ-о-СО у вигляді білої твердої речовини.
ПРИКЛАД 5
Синтез 5ВЕвв-В-СО
І00260| Композицію 5ВЕвв-8-СО синтезували за наступною процедурою, у якій рД- циклодекстрин дериватизовували за допомогою попередника ЗВЕ у лужному водному середовищі з утвором ЗВЕвв-В-СО. Водяний розчин гідроксиду натрію готували шляхом додавання 61,8 кг гідроксиду натрію до 433 кг води з утворенням 12,5 95-го розчину (маб./маб.).
Вміст реактора нагрівали до 40-50 С, після чого за 30-60 хвилин уводили 270 кг В- СО.
Температуру реакційної суміші доводили до 65-95 "С до введення протягом 30-60 хвилин 259 кг 1,4-бутансультона. Протягом наступних 6 годин рН розчин підтримували вище 9, за допомогою водного розчину гідроксиду натрію. По закінченню реакції в реакційну суміш додавали ще 13,5 бо кг гідроксиду натрію у вигляді 20 уо-ного розчину. Температуру реакційної суміші підтримували в межах 70-80 "С до досягнення досить низького вмісту 1,4- бутансультона. Вміст охолоджували до температури нижче 30 "С, потім рН реакційної суміші доводили до 6,5-7,5 за допомогою водного розчину соляної кислоти. У результаті даного процесу одержували 350-450 кг ЗАЕ-СО.
ПРИКЛАД 6
Діафільтрація і ультрафільтрація 5ВЕвв-В-СО
І00261| 5ВЕвв-8-СО із прикладу 5 очищували за наступною методикою. Реакційний розчин розбавляли шляхом додавання 800 кг води. Розчин переносили і розбавляли, додаючи ще 500 кг води. Починали діафільтрацію за допомогою автоматичної системи ультрафільтрації Неїїсоп компанії Міййроге з використанням регенеруємих целюлозних мембран 1000 МУУСО, намотаних у вигляді спіралі мембран, що мають площу, щонайменше 750 кв. футів і підтримуючих сталість об'єму розчину (х 1 95) доти, поки зразок ультрафільтрату не буде містити 25 ррт або менше хлориду натрію. Розчин концентрували методом ультрафільтрації до одержання потрібної маси розчину.
ПРИКЛАД 7
Обробка 5ВЕвв-В8-СО вугіллям згідно із даним винаходом (002621 Після діафільтрації і ультрафільтрації в прикладі 6, 5ВЕвв-В-СО очищували вугіллям за наступною процедурою. У колонку завантажили 32 кг (приблизно 11-12 мас. 95 (11,8-12 мас. 95) від вихідної кількості В-циклодекстрину) гранульованого активованого вугілля Зпігазадію
О0С32 і ретельно промили водою до досягнення постійної провідності зразків водного змиву.
Співвідношення ЗВЕвв-В-СО до активованого вугілля становило близько 8,4:1-8,5:1 (приблизно 8,44:1). По закінченню промивання завершували перший цикл обробки шляхом пропущення (з рециркуляцією) реакційного розчину через вугілля протягом щонайменше 2 годин. 00263) У другу колонку завантажили 32 кг (приблизно 11-12 мас. 95 від вихідної кількості р- циклодекстрину) гранульованого активованого вугілля Зпігазаді 0С32 і ретельно промили водою до досягнення постійної провідності зразків промивної води. По закінченню промивання завершували другий цикл обробки шляхом пропущення реакційного розчину через вугілля протягом щонайменше 2 годин.
ПРИКЛАД 8
Концентрування і виділення 5ВЕв.в-8-СО
Зо І00264| Оброблені вугіллям розчини 5ВЕвв-8-СО, отримані в прикладі 7, концентрували і виділяли за наступною процедурою: розчин ЗВЕвв-8-СО фільтрували через 0,65-мікронний і 0,22-мікронний фільтри і потім концентрували при зниженому тиску від -0,6 бар до -0,7 бар при температурі від 65 "С до 72 "С і перемішуванні зі швидкістю 70-100 об./хв до одержання розчину
ЗВЕвв-В-СО з концентрацією 50 мас. 95. Концентрований розчин охолоджували до температури нижче 60 "С і фільтрували через 0,65-мікронний і 0,22-мікронний фільтри. Фільтрований розчин піддавали розпилювальному сушінню за допомогою системи для сушіння в киплячому шарі (СЕ5О") при температурі на вході 170 С, початковому тиску 20 бар і на камерах 1-3 з встановленими температурами 125 "С, 105" 11100 "С, відповідно.
ПРИКЛАД 9
Визначення характеру заміщення циклодекстрину методами "Н-ЯМР, ЗС-ЯМР, СО5У-ЯМР і
НМОС на приладі ВгиКег Амапсеф 400 або 500 у розчинах О2О
І00265| Визначення характеру заміщення проводили згідно з методом, описуваним у
Прикладі 6 публікації ММО 2005/042584; релевантні частини опису якої включені в дану заявку за допомогою посилання.
ПРИКЛАД 10
Порівняльна обробка вугіллям 5ВЕвв-8-СО
І00266| Типовий продукт 5ВЕвєв-В8-СО очищували вугіллям за наступною процедурою: У колонку завантажили 32 кг (приблизно 11-12 мас. 95 (11,8-12 мас. 95) від вихідної кількості Д- циклодекстрину в прикладі 5) гранульованого активованого вугілля Зпігазадію 0С32 і ретельно промили водою до досягнення постійної провідності зразків водного змиву. По закінченню промивання реакційний розчин пропускали через вугілля протягом щонайменше 2 годин.
ПРИКЛАД 11
Аналіз домішок І в ЗВЕвв-В-СО
І00267| Зразки 5ЗВЕв6-8-СО обробляли активованим вугіллям один або два рази згідно із прикладами 10 і 7, відповідно, концентрували і виділяли за методикою, описаною в прикладі 8, і потім аналізували за допомогою спектрофотометрії в УФ-видимій області. Аналіз проводили шляхом розчинення підходящої кількості ЗВЕв.6-В-СО у воді (наприклад, від 0,1 г до 6 г ЗВЕв.в-В-
СО з коректуванням на вміст води розчиняли в 10 мл води) з одержанням розчинів, що містять від 1 мас. 95 до 60 мас. 95 дериватизованого циклодекстрину. бо І00268| Оброблені вугіллям розчини циклодекстрину аналізували за допомогою спектрофотометра Уф/видимої області Регкіп ЕІтег І атбраа 35 при скануванні від 190 нм до 400 нм зі швидкістю 240 нм/хв і ширині щілини 1,0 нм. Перед аналізом дані для зразків коректували на поглинання води. УфФ/видимі спектри поглинання розчинів ЗВЕввє-В-СО з різними концентраціями після однієї або двох обробок активованим вугіллям представлені в графічній формі на Фіг. 1 і 2, відповідно, на яких наведене графічне уявлення для партії ЗВЕвв-В-СО після однієї або двох обробок активованим вугіллям, проаналізованих за допомогою УФ методу. Дані
Фіг. 1 демонструють, що при однократній обробці розчину 5ВЕв6-8-СО активованим вугіллям даний розчин містить більш високу концентрацію домішок, що мають поглинання в
Уф/видимому спектрі. Дані Фіг. 2 демонструють, що друга обробка вугіллям знижує вміст домішок, що мають поглинання в УФ/видимому діапазоні, щонайменше в п'ять разів або більше.
ПРИКЛАД 12
Аналіз домішок ІЇ в ЗВЕв.в-В-СО
І00269| Типовий зразок 5ВЕвв-В8-СО аналізували методом спектрофотометрії в УФ-видимій області за наступною процедурою: 50 мас. 95 розчин 5ВЕвєв-В-СО готували шляхом розчинення 54,1 г 5ВЕвв-В-СО, з коректуванням на вміст води в лужному розчині, що містить 12,5 г гідроксиду натрію в 100 мл води. Вихідний розчин аналізували за допомогою спектрофотометра
Уф-видимій області Регкіп ЕІтег І атбраа 35; сканування проводили в діапазоні від 190 нм до 400 нм зі швидкістю 240 нм/хв і ширині щілини 1,0 нм. Перед аналізом дані зразка коректували на поглинання води. Розчин поміщали в піч при температурі 60 "С до 168 год. Зразки розчину аналізували через 24 год., 72 год., 96 год. і 168 год. (002701 На Фіг. З наведене графічне уявлення результатів впливу жорстких умов нагрівання і лужного середовища на композиції 5ВЕвв-В-СО. Дані Фіг. З демонструють, що за 24 год. виникло сильне поглинання при довжині хвилі 245-270 нм, причому це поглинання зростає в міру впливу нагрівання і луга на зразок. Через 168 год. (7 діб) максимум поглинання при довжині хвилі 245-270 нм зріс до такої ж величини, як для поглинання з максимумом приблизно 230 нм.
Слід також зазначити, що поглинання при довжині хвилі 320-350 нм також зростає в міру впливу на зразок. Ці дані показують, що концентрації домішок розкладаючих лікарські засоби, що має поглинання при довжині хвилі 245-270 нм і офарблюючого компонента, з поглинанням при довжині хвилі 320-350 нм зростають у міру впливу нагрівання і/або луга на зразок.
Коо) ПРИКЛАД 13
Вимірювання офарблюючих агентів
І00271| Композиції 5ВЕвв-В-СО, піддані одно- або дворазовій обробці активованим вугіллям (згідно із прикладами 10 і 7, відповідно) поєднували з фунгіцидним активним фармацевтичним інгредієнтом (АРІ) триазольного типу (посаконазол, придбаний у компанії Зспегіпд-Ріоцой. у вигляді водної суспензії для орального введення, Мохапйке). Процедура готування сполуки описана нижче.
І00272| Зразки водного розчину фунгіцидного триазольного АРІ (5 мг/мл) і композицію
ЗВЕввє- В- СО (100 мМ, рН 3) одержували з використанням 5ВЕвв- В- СО партій МоМо 172Х01.НнН000044, 17СХ01.НО00037, 17С2Х01.Н000035, 17С7Х01.НО00033 і 1706Х01.НО00029.
Усі зразки розчинів фільтрували через 0,22 мікронний ПВДФ фільтр і розливали по флаконах.
Для проб вихідних розчинів вимірювали поглинання в УФ-видимій області в кюветі товщиною 1 см фірми Нипіег на спектрофотометрі УФ/видимої області РегКкіп ЕІтег Гатбраа 35, сканування від 190 нм до 400 нм зі швидкістю 240 нм/хв і шириною щілини 1,0 нм, і аналізували проби на колориметрі Нипіег арх ОкКгазсапф з використанням універсального програмного забезпечення
Нипіег Гарз, версія 4.10. Перед вимірюваннями дані для зразків коректували на поглинання води. Потім порції зразків, що залишилися, поміщали в піч із температурою 60 "С протягом 7 днів і потім заново аналізували зміни кольору за допомогою тієї ж процедури. Отримані дані наведені в наступних таблицях.
Вихідні розчини З5ВЕв.в- В- СО: аналіз УФ/видимих спектрів ато й УФ аналіз (макс. опт. щільність при
Двократна обробка 1706Х01.НОООО44 гранульованим вугіллям 0,05 (Зпігазадію ОС-32
Двократна обробка 1706Х01.НО00037 гранульованим вугіллям 0,11 (Зпігазадію ОС-32
Двократна обробка 1706Х01.НООООЗ5 гранульованим вугіллям 0,16
Ззпігазадію ОС-32
Однократна обробка 1706Х01.НООООЗЗ гранульованим вугіллям 0,25 (Зпігазачію ОС
Однократна обробка 1706Х01.НОООО29 гранульованим вугіллям 0,32 (Зпігазачію ОС
Колориметричний аналіз розчину ЗВЕвв-В-СО
Двократна обробка 1706Х01.НОО0044 гранульованим вугіллям 0,08 0,01 (Зпігазадію ОС-32
Двократна обробка 1706Х01.НО00037 гранульованим вугіллям 0,12 015 зпігазадчію ОС-32
Двократна обробка 1706Х01.НОО0ОЗ35 гранульованим вугіллям 0,18 (Зпігазадію ОС-32
Однократна обробка 1706Х01.НООООЗЗ гранульованим вугіллям 0,2 0,41 (Зпігазадію ОС-32
Однократна обробка 1706Х01.НОООО29 гранульованим вугіллям 0,12 0,38 (Зпігазадію ОС-32 - світлість; 100 для ідеально білого кольору і 0 для чорного; а - міра інтенсивності червоного кольору при позитивних значеннях, сірий колір при нульовому значенні, міра інтенсивності зеленого кольору при негативних значеннях; р - міра інтенсивності жовтого кольору при позитивних значеннях, сірий колір при нульовому значенні, міра інтенсивності синього кольору при негативних значеннях;
ОЕ - сума відхилень величин у (ДІ? ж Ла? я Дір») від стандарту
Колориметричний аналіз розчину триазольного АРІ/5ВЕв.в-8-СО | - світлість; 100 для ідеально білого кольору і 0 для чорного; а - міра інтенсивності червоного кольору при позитивних значеннях, сірий колір при нульовому значенні, міра інтенсивності зеленого кольору при негативних значеннях; р - міра інтенсивності жовтого кольору при позитивних значеннях, сірий колір при нульовому значенні, міра інтенсивності синього кольору при негативних значеннях;
ОЕ - сума відхилень величин у (ДІ? я Ла? я Др») від стандарту. (00273) УФ аналіз продемонстрував, що вміст УФ-активних домішок, що присутні у вихідній композиції ЗВЕвв-В-СО, значно нижче після дворазової обробки композицій циклодекстрину активованим вугіллям. Аналіз на колориметрі Нипіег композиції 5ВЕвв-8-СО показав більш низькі значення ЮОЕ для тих партій ЗВЕвєв-В-СО, які були дворазово оброблені активованих вугіллям. Таким чином, більш низькі рівні домішок у композиції ЗВЕв.в-В-СО, підданій дворазовій обробці активованим вугіллям, приводять до зниження утворення офарблюючих агентів.
ПРИКЛАД 14
Роздільні розчини 5ВЕвв-В-СО, піддані тепловій обробці, а потім обробці вугіллям (00274) Ефект від нагрівання композиції дериватизованого циклодекстрину згідно із даним винаходом вивчали в такий спосіб. Композицію ЗВЕвв-В-СО, отриману відповідно до прикладу 5, розчиняли у водяному розчині і аналізували методом спектрофотометрії в УФ-видимій області.
Зокрема, одержували 30 мас. 95 розчин В-цдциклодекстрину шляхом розчинення 70 г ЗВЕвв-В-СО, партії Мо 172Х01.НО00044 (маса коректувалася на вміст води), в 230 мл води. Даний вихідний розчин аналізували за допомогою спектрофотометра УФ/видимої області РегКіп ЕІтег І атраа 35 при скануванні від 190 нм до 400 нм зі швидкістю 240 нм/хв і ширині щілини 1,0 нм. Перед аналізом дані зразка коректували на поглинання води. Розчин нагрівали при перемішуванні до температури 70 С протягом 48 годин. Розчин охолоджували до кімнатної температури і розділяли. До кожної з порцій розчину додавали попередньо промите гранульоване активоване вугілля ЗПігазадію 0С32. Розчини 5ВЕвв6-В-СО перемішували протягом З годин, потім активоване вугілля відфільтровували на 0,22-мікронному ПВДФ фільтрі. Розчини аналізували за допомогою спектрофотометра УФ/видимої області Реїгкіп ЕІтег Гатбаа 35 при скануванні від 190 нм до 400 нм зі швидкістю 240 нм/хв і ширині щілини 1,0 нм. Перед аналізом дані для зразків коректували на поглинання води.
І00275| Отримані дані наведені в графічній формі на Фіг. 4. На Фіг, 4 показані дані по поглинанню розчину в УФ-видимій області до теплової обробки (ж «ж ж ж), відразу після теплової обробки протягом 48 годин (шшши) і після впливу активованого вугілля при завантаженні 0,24 мас. 9 (г»»»»»»»), 10 мас. 95 (- - - - 2, 25 мас. 95 (9999) і 50 мас. 95 (сбосо) (у перерахунку на
Зо концентрацію 5ВЕвв-В-СО). Наведені дані показують, що вплив теплової обробки на розчин
ЗВЕвв-В-СЮО протягом 48 годин приводить до істотного (приблизно на 9595) зростання максимуму поглинання при довжині хвилі 245-270 нм. Проте, обробка активованим вугіллям знижує поглинання в цьому діапазоні довжин хвиль. Таким чином, кількість домішки, що розкладає лікарські засоби, що має поглинання при довжині хвилі 245-270 нм, зростає при нагріванні, але може бути зменшена за допомогою обробки вугіллям.
ПРИКЛАД 15
Стабільність ЗВЕвв-В-СО О5 і АРІ (00276) Порівняльна оцінка різних партій 5ВЕв.в-В-СО, підданих однократній або двократній обробці активованим вугіллям, у комбінації з антипсихотичним АРІ (арипіразолом), проводили за допомогою спектрофотометрії в УФ-видимій області і аналізу ВЕРХ. Загальна процедура, використовувана для оцінки стабільності сполук 5ВЕвв-В-СО/ АРІ, наводиться нижче.
І00277| Були отримані водяні розчини, що містять зразки АРІ (арипіразола) з концентрацією 7,5 мг/мл АРІ і 150 мг/мл 5ВЕвєвє-В-СО. У воду додавали винну кислоту до припинення розчинення, потім у розчин винної кислоти вводили 5ВЕвв-В-СО. Після цього в розчини вводили
АРІ, який розчинявся приблизно через 10 хвилин після введення. Суміш перемішували приблизно 1 годину, обробляли нагріванням і фільтрували через стерильний фільтр. Даний процес виконували з наступними партіями 5ВЕвв-В-СО, деякі з яких зазнали однократну обробку активованим вугіллям, а інші двократну обробку активованим вугіллям (5ВЕвв-В-СО, партії МоМо 17СХ01.Н000021, 17СХ01.Н000025, 17СХ01.Н000029, 17СхХ01.НО00035, 170Х01.НО00036, 17С2Х01.Н000037, 170Х01.Н000038, 17СХ01.Н000039, 170Х01.НО00040, 17СХ01.Н000041, 17С2Х01.Н200042, 17С2Х01.Н000043 ії 17СХ01.Н000044). Зразки розчинів поміщали в камеру зі стабілізованими умовами при температурі 50 "С на строк до 9 тижнів.
Зразки відбирали через 4 тижні і через 9 тижнів і аналізували методом ВЕРХ для визначення ступеня розкладання АРІ.
І00278| Зразки водяних розчинів аналізували методом спектрофотометрії в УФ-видимій області за допомогою наступної процедури. Були отримані 30 мас. 95 розчини В-циклодекстрину шляхом розчинення зразків зазначених вище партій 5ВЕвв-В-СО (маса коректувалася на вміст води) у воді. Розчини аналізували за допомогою спектрофотометра УфФ/видимої області Регкіп
ЕІтег Гатбаа 35 при скануванні від 190 нм до 400 нм зі швидкістю 240 нм/хв і ширині щілини 1,0 60 нм, кювету 1 см. Перед аналізом дані для зразків коректували на поглинання води. Нижче наведені таблиці з даними, отриманими в зазначених дослідженнях.
Дані про партії 5ВЕвв-В-СО і вміст інгредієнтів, що поглинають в УФ
ЗВЕвв-8-СО активованим вугіллям щільність при А 245-270 нм) 7 лисхотнОЮЮОгВЮ6 -/-:/ ЇЇ 77777211 171111171711111111009СсС1С 0 лисхотновЮвю | 77777172 1777717171717171717171717111009СсС21С
Аналіз домішок в ЗАЕ-СО і АРІ
ЗВЕвеє-В-СО
АРІ (7,5 мг/мл) Ш при 50 С 1-0-1-4 тижн. при 50 С 1-0-21-9 тижн. о лусхотнОооогІ | 005| щ 090085 | їі | 149 о лусхотнОсос25 | 000| 708 17777 177142 | 142 Щ о лусхотнОоооЗ5 | 008| 063 | 055 | 096 | 088 о лусхотнОсооМо | 000| щ-., бі 1777беї 1771053 | щ 053 о лусхотнОоОоогІ | 000| 2 щ-027 1027 | 051 | 051 о лусхотноОсоо12 | 000| 034 | 034 | 064 | 064 (о 17схо1.ноОоо44 | 0000 |. оз 1777 оиз | 035 | 055 (00279) Наведені дані показують, що АРІ зазнає значно більш сильного розкладання, коли об'єднане з партіями ЗВЕв.6-В-СО, підданими тільки однократній обробці активованим вугіллям.
Сполука АРІ, що містить ЗВЕвв-В-СО, партії 17СХ01.НО00025, мала найбільший вміст домішок, що мають поглинання в УФ області (макс. опт. щільність - 0,44 од. погл.), причому сумарне розкладання АРІ через 9 тижнів склало 1,42 95. Партії ЗВЕвє.6-8-СО, піддані дворазовій обробці активованим вугіллям, відрізнялися помітно більш низьким вмістом домішок, що мають поглинання в Уф області, і ступінь розкладання АРІ. Ступінь розкладання АРІ при зберіганні протягом 9 тижнів при температурі 50 "С корелювала з концентрацією присутніх у композиціях домішок, що мають поглинання в УФ області. Наприклад, у складі АРІ, що містив 5ВЕв.6-8-СО партії 17СХ01.НО00044 (що мають домішки, що поглинаються в УФ області з максимальним поглинанням - 44 од. погл.) сумарне розкладання АРІ через 9 тижнів при 50 "С склало тільки 0,35 при 50 С. (00280) На ФІГ. 5 графічно представлена кореляція між початковим поглинанням в УФф- видимій області різних партій ЗВЕвв-В-СЮО) при довжинах хвиль 245-270 нм і ступенем розкладання активного лікарського компонента, виміряного через 4 і 9 тижнів. Виходячи з даних на Фіг. 5, можна зробити висновок, що як через 4 тижні (ефе, так і через 9 тижнів (- шо й Що ступінь розкладання АРІ зростає з концентрацією домішок, що розкладають лікарські засоби, що поглинають в УФ-видимій області, присутніх композиції 5ЗВЕв.в-8-С0.
ПРИКЛАД 16
Вимірювання домішок шляхом обробки
І00281| Зразки 5ВЕвв-В-СО після реакційної обробки (Приклад 5), після ультрафільтрації
(Приклад 6), після другої колонки з вугіллям (Приклад 7), після концентрування (Приклад 8) і у вигляді кінцевого продукту відокремлювали, ідентифікували і кількісно оцінювали за допомогою апарата Зпітад?и Рготіпепсе 20А НРІ С ії колонки 2ІСФ рНІСІС (150х4,6 мм, 5 мкм, 200 А, РЕЕК
МетгскК бЗедцуапім 5М 1479) з використанням детектора зарядженого аерозолю Согопа (ЕБА
Віозсіепсе). Метод градієнта рухливої фази здійснювали з використанням суміші 100 мМ форміату амонію (рН доводили до 4,6), метанолу, 2-пропанола, і ацетонітрила 15/5/20/65 (А) і суміші розчину 30 мМ форміату амонію (рН доводили до 4,6), метанолу, 2-пропанола, і ацетонітрил 65/5/20/10 (В). Розчин зразка Саріїзо(Ф одержували з концентрацією приблизно 40 мг/мл у суміші ацетонітрил для ВЕРХ/вода і аналізували в порівнянні з отриманим розчином порівняння з відомою концентрацією 4-гідроксибутан-і-сульфонової кислоти, біс-(4- сульфобутилового) ефіру динатрію, хлориду, натрію, фосфату, діоксида кремнію і Д- циклодекстрину в суміші ацетонітрил/вода в межах припустимого вмісту домішок. Валідаційне дослідження показало, що спосіб є специфічним, лінійним у межах припустимого вмісту домішок, точним і стабільним. Використаний градієнт наведений у наступній таблиці. 0117111111111201 12128 Ї1111111190 771782 |... ж (00282) Як показано на ФІГ. 6, після ультрафільтрації неочищеного 5ВЕвв-8-СО продукту, присутні домішки, такі як В-циклодекстрин і 4-гідроксибутан-1- сульфонова кислота (4-НВ5А).
Після другої колонки з активованим вугіллям кількість домішок В-циклодекстрину і 4- гідроксибутан-1-сульфонової кислоти було знижено. Однак, як показано на ФІГ. б у продукті після двох колонок присутні більші кількості хлориду.
ПРИКЛАД 17
Вимірювання концентрації хлориду
І00283| Зразки ЗВЕвєв-В-СО після реакційної обробки (Приклад 5), після ультрафільтрації (Приклад 6), після другої колонки з вугіллям (Приклад 7), після концентрування (Приклад 8) і у вигляді кінцевого продукту аналізували з використанням детектора зарядженого аерозолю
Согопа (ЕБА Віозсієпсе).
І00284| Як показано на ФІГ. 7, після ультрафільтрації залишковий рівень хлориду впав приблизно до нуля. Після додаткового очищення з використанням двох колонок з активованим
Зо вугіллям вміст хлориду відновився в розчині 5ВЕв.в-8-С0О.
ПРИКЛАД 18
Вимірювання концентрації хлориду 00285) Зразки 5ВЕвв-В-СО після реакційної обробки (Приклад 5), після ультрафільтрації (Приклад 6) через 5, 10 і 20 хвилин після додавання в першу колонку з активованим вугіллям і через 5, 10, і 20 хвилин після додавання в другу колонку з активованим вугіллям аналізували з використанням детектора зарядженого аерозолю Согопа (ЕЗА Віозсіепсе). (00286) Як показано на ФІГ. 8 вміст домішок хлориду у двох комерційних партіях 5ВЕвв-В-СО становить приблизно нуль після ультрафільтрації і суттєво зростає після обробки активованим вугіллям протягом перших 5 хвилин і падає через 10 і 20 хвилин.
ПРИКЛАД 19
Очищення активованого вугілля з використанням спеціальної системи ємностей
І00287| Активоване вугілля можна додати в спеціальну систему ємностей з мішалкою і системою сит. Активоване вугілля можна завантажити з наступним промиванням декількома порціями води при заданій швидкості перемішування протягом заданого періоду. Після промивання водою шар води можна вилучити зі спеціальної системи ємностей і промити додатковою кількістю води. Після додаткових промивань водою провідність водного змиву можна визначити з використанням іонної хроматографії (колонка 4,0х250 мм О5Р 150 або аналогічна з рухливою фазою 4 мМ бікарбонату натрію в суміші метанол/вода (1:9), швидкість потоку 1 мл/хв, об'єм зразка 20 мкл і час хроматографування 10 хв), і коли провідність становить нижче заданого рівня, вугілля можна суспендувати у воді і закачати назад у камеру для вугілля. Після цього активоване вугілля буде готове для додавання до розчину алкілованого циклодекстрину. 5О0
ПРИКЛАД 20
Очищення 5ВЕвв-8-СО з використанням активованого вугілля із заданим рівнем провідності (00288) У колонку завантажили 32 кг (приблизно 11-12 мас. 95 (11,8-12 мас. 95) від вихідної кількості В-циклодекстрину) гранульованого активованого вугілля Зпігазадію 0С32 і ретельно промили водою до досягнення провідності зразків промивної води менше 10 мкСм, як показано в наступній Таблиці. Провідність визначали з використанням іонної хроматографії (колонка 4,0х250 мм О5Р 150 або аналогічна з рухливою фазою 4 мМ бікарбонату натрію в суміші метанол/вода (1:9), швидкість потоку 1 мл/хв, об'єм зразка 20 мкл і час хроматографування 10 хв, 2575).
І00289| Співвідношення ЗВЕв.6-В8-СО до активованого вугілля становило приблизно від 8,4:1 до 8,5:1 (приблизно 8,44:1). Після промивання реакційний розчин пропускали (з рециркуляцією) через вугілля протягом щонайменше 2 годин для завершення першого циклу обробки. 00290) У другу колонку завантажили 32 кг (приблизно 11-12 мас. 95 (11,8-12 мас. 95) від вихідної кількості В-циклодекстрину) гранульованого активованого вугілля Зпігазадію О0С32 і ретельно промили водою до досягнення провідності зразків промивної води менше 10 мкСм, виміряної з використанням іонної хроматографії (колонка 4,0х250 мм О5Р І 50 або аналогічна з рухливою фазою 4 мМ бікарбонату натрію в суміші метанол/вода (1:9), швидкість потоку 1 мл/хв, об'єм зразка 20 мкл і час хроматографування 10 хв, 25 С), як показано в наступній
Таблиці. Після промивання реакційний розчин пропускали через вугілля протягом щонайменше 2 годин для завершення другого циклу обробки. (002911) Після другого циклу обробки 5ВЕвв-В-СО аналізували з використанням детектора зарядженого аерозолю Согопа (ЕБЗА Віозсіепсе) для визначення концентрації хлориду. (00292) Як показано в зазначеній Таблиці, усі зразки мали вміст хлориду 0,07 95 або менше, де 6 з 9 зразків мали вміст менше 0,05 95 (межа виявлення для іонного хроматографа). Це є поліпшенням відносно вимірювань з використанням попереднього методу, показаного на
ФІГ. 10, у якому показник ефективності при досягненні рівня хлориду менше 0,10 95 становив тільки 65 95 (44 з 68 зразків). Це також є значним поліпшенням відносно попереднього методу для зразків, які пропускали через два цикли обробки активованим вугіллям, як показано на
ФІГ. 10, у якому показник ефективності при досягненні рівня хлориду менше 0,1 906 становив
Зо тільки 48 95 (20 з 42 зразків).
Партії Мо. (мас./мас.) | провідність (мкСм) | провідність (мкСм) | провідність (мкСм) о л7схотнОосооВІ | 006 | 990 2 2 ющЦ| бло | 7800 247
ПРИКЛАД 21
Очищення активованого вугілля до постійного рівня провідності 00293) У колонку завантажили 32 кг (приблизно 11-12 мас. 95 (11,8-12 мас. 95) від вихідної кількості В-циклодекстрину) гранульованого активованого вугілля Зпігазадію ОС32 і ретельно промили водою до досягнення постійної провідності зразків промивної води. Після промивання водою частину розчину алкілованого циклодекстрину можна додати в ємність і пропустити через вугілля протягом заданого періоду часу до вивантаження. Додаткову кількість розчину алкілованого циклодекстрину можна додати в ємність і пропустити через вугілля протягом щонайменше 2 годин для завершення першого циклу обробки. 00294) У другу колонку завантажили 32 кг (приблизно 11-12 мас. 95 (11,8-12 мас. 95) від вихідної кількості В-циклодекстрину) гранульованого активованого вугілля Зпігазадію О0С32 і ретельно промили водою до досягнення постійної провідності зразків промивної води. Після промивання водою частину розчину алкілованого циклодекстрину можна додати в ємність і пропустити через вугілля протягом заданого періоду часу до вивантаження. Додаткову кількість розчину алкілованого циклодекстрину можна додати в ємність і пропустити через вугілля протягом щонайменше 2 годин для завершення першого циклу обробки.
ПРИКЛАД 22
Очищення активованого вугілля із застосуванням способів промивання і просочення 00295) У першу колонку і другу колонку завантажували " кг (приблизно 795 мас. ("95 мас.) вихідної кількості активованого циклодекстрину) гранульоване активоване вугілля ЗпПігазадіє
О0С32, наповнювали очищеною водою в зворотному від протоку напрямку (знизу нагору) і залишали відстоюватися. Через 30 хвилин воду видаляли зі колонки. Першу колонку їі другу колонку другий раз наповнювали очищеною водою в зворотному від протоку напрямку (знизу нагору) і залишали відстоюватися. Через 30 хвилин воду видаляли з колонки. Першу колонку і другу колонку третій раз наповнювали очищеною водою в зворотному від протоку напрямку (знизу нагору) і залишали відстоюватися. Через 30 хвилин воду видаляли з колонки. (00296) Далі, першу колонку і другу колонку наповнювали очищеною водою в зворотному від протоку напрямку і залишали відстоюватися. Через 4 години очищену воду пропускали по колонкам у зворотному від протоку напрямку з витратою приблизно 100 літрів / год. в першій колонці і приблизно 300 літрів / год. в другій колонці протягом З годин.
І00297| Далі, очищену воду пропускали в прямоточному напрямку через першу колонку і другу колонку. Після приблизно 1000 літрів очищеної води, тестували провідність води. Якщо виміряна провідність становила менше 10 мкСм/см, процес промивання вважали завершеним.
І(00298| Якщо виміряна провідність була більше 10мкСм/см, притримувалися додаткової процедури промивання. Спочатку, воду видаляли з першої колонки і другої колонки. Далі, першу колонку і другу колонку наповнювали очищеною водою в зворотному від протоку напрямку і залишали відстоюватися. Через 2 години очищену воду пропускали по колонках у зворотному від протоку напрямку з витратою приблизно 100 літрів / год. в першій колонці і приблизно 300 літрів / год. в другій колонці протягом 2 годин. Потім, очищену воду пропускали в прямоточному напрямку через першу колонку і другу колонку. Після приблизно 1000 літрів очищеної води, тестували провідність води. Якщо вимірювана провідність становила менше 10мкСм/см, процес промивання вважали завершеним. Якщо вимірювана провідність була більше 1ОмкСм/см стадії даного абзацу повторювали до досягнення виміряної провідності менше 10мкСм/см. вионОВвКки (00299) Ці приклади ілюструють можливі варіанти реалізації даного винаходу. Хоча вище описані різні варіанти реалізації даного винаходу, слід розуміти, що вони представлені лише в
Зо якості прикладів і не обмежують рамки даного винаходу. Для фахівця у відповідній області техніки буде очевидно, що можна внести різні зміни у форму і деталі реалізації, не відхиляючись від сутності і об'єму винаходу. Таким чином, широту і об'єм даного винаходу не слід обмежувати будь-яким із описаних вище варіантів реалізацій; але слід визначати тільки на підставі формули винаходу, представленої нижче, і еквівалентів її пунктів.
І0О300| Слід брати до уваги, що для інтерпретації формули винаходу слід використовувати розділ "Докладний опис винаходу", а не розділи "Короткий опис винаходу" і "Реферат". У розділах "Короткий опис винаходу" і "Реферат" можуть викладатися один або більше, але не всі приклади варіантів реалізацій даного винаходу в тому вигляді, як воно передбачалося винахідником (винахідниками); отже, вони не призначені для обмеження об'єму даного винаходу і прикладеною формулою винаходу.
І0ОЗ301) Усі різні аспекти, варіанти реалізацій і модифікації, описані в даній заявці, можна поєднувати в будь-якій комбінації.
І00302| Усі документи, наведені в даному документі, включаючи журнальні статті або реферати, опубліковані або відповідні заявки на патент США або іноземні заявки, видані або іноземні патенти, або будь-які інші документи, в усій повноті включені в даний документ за допомогою посилання, включаючи всі дані, таблиці, фігури і текст, що містяться в наведених документах.

Claims (46)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Спосіб одержання композиції сульфоалкільного ефіру циклодекстрину, що містить сульфоалкільний ефір циклодекстрину, який включає: (а) змішування циклодекстрину з алкілуючим агентом з одержанням реакційного середовища, що містить сульфоалкільний ефір циклодекстрину, один або більше небажаних компонентів й одну або більше домішок, розкладаючих лікарський засіб; (Б) проведення одного або більше поділів з видаленням зазначеного одного або більше небажаних компонентів із зазначеного реакційного середовища з одержанням частково очищеного розчину, що містить зазначений сульфоалкільний ефір циклодекстрину та зазначену одну або більше домішок, розкладаючих лікарський засіб, де зазначений один або більше бо поділів являють собою ультрафільтрацію, діафільтрацію, центрифугування, екстракцію,
осадження з розчинником або діаліз; і де зазначена одна або більше домішок, розкладаючих лікарський засіб, вибрані з групи, що складається з глікозидного фрагмента, молекули циклодекстрину з розкритим кільцем, відновлюючого цукру, продукту розкладання глюкози, а також їх будь-якої комбінації; (с) одержання безфосфатного активованого вугілля, що має залишкову провідність 10 мкСм або менше за допомогою способу, який включає вплив на активоване вугілля першим способом промивання вугілля, що включає додавання води, просочення вугілля у воді та зливання води; і (4) обробку зазначеного частково очищеного розчину зазначеним безфосфатним активованим вугіллям, що має залишкову провідність 10 мкСм або менше, й одержання зазначеного сульфоалкільного ефіру циклодекстрину, де зазначена композиція сульфоалкільного ефіру циклодекстрину має оптичну щільність менше 0,5 о. щ.,, обумовлену агентом, розкладаючим лікарський засіб, виміряну за допомогою спектрофотометрії в УФ-видимій області в діапазоні довжин хвиль від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 300 мг зазначеної композиції сульфоалкільного ефіру циклодекстрину на мл розчину, у кюветі з товщиною поглинаючого шару 1 см.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що зазначений перший спосіб промивання вугілля включає просочення вугілля у воді протягом щонайменше 20 хвилин.
3. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що зазначений перший спосіб промивання вугілля включає просочення вугілля у воді протягом приблизно 30 хвилин.
4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, який відрізняється тим, що зазначений перший спосіб промивання вугілля включає додавання води в зворотному від протоку напрямку.
5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який додатково включає повторення зазначеного першого способу промивання вугілля щонайменше два рази.
6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, який додатково включає після зазначеного першого способу промивання вугілля другий спосіб промивання вугілля, що включає протікання води за вугіллям у прямоточному напрямку.
7. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що зазначений другий спосіб промивання вугілля включає протікання води за вугіллям у прямоточному напрямку протягом щонайменше 1 години. Зо
8. Спосіб за п. б, який відрізняється тим, що зазначений другий спосіб промивання вугілля включає протікання води за вугіллям у прямоточному напрямку протягом приблизно З годин.
9. Спосіб за будь-яким з пп. 6-8, який додатково включає тестування залишкової провідності води після зазначеного другого способу промивання вугілля і, якщо залишкова провідність води становить більше 10 мкСм, повторення щонайменше одного із зазначеного першого способу промивання вугілля та зазначеного другого способу промивання вугілля доти, поки залишкова провідність води буде становити 10 мкСм або менше.
10. Спосіб за будь-яким з пп. 6-9, який відрізняється тим, що зазначена композиція сульфоалкільного ефіру циклодекстрину містить менше 0,5 95 (мас./мас.) хлориду.
11. Спосіб за будь-яким з пп. 6-9, який відрізняється тим, що зазначена композиція сульфоалкільного ефіру циклодекстрину містить менше 0,1 90 (мас./мас.) хлориду.
12. Спосіб за будь-яким з пп. 6-9, який відрізняється тим, що зазначена композиція сульфоалкільного ефіру циклодекстрину містить менше 0,05 95 (мас./мас.) хлориду.
13. Спосіб одержання щонайменше 9 послідовних партій композицій сульфоалкільного ефіру циклодекстрину, що містить сульфоалкільний ефір циклодекстрину та менше приблизно 0,05 95 (мас./мас.) хлориду, причому спосіб для одержання кожної партії включає: (а) змішування циклодекстрину з алкілуючим агентом з одержанням реакційного середовища, що містить сульфоалкільний ефір циклодекстрину, один або більше небажаних компонентів й одну або більше домішок, розкладаючих лікарський засіб; де зазначена одна або більше домішок, розкладаючих лікарський засіб, вибрані з групи, що складається з глікозидного фрагмента, молекули циклодекстрину з розкритим кільцем, відновлюючого цукру, продукту розкладання глюкози, а також їх будь-якої комбінації; (Б) проведення одного або більше поділів з видаленням зазначеного одного або більше небажаних компонентів із зазначеного реакційного середовища з одержанням частково очищеного розчину, що містить зазначений сульфоалкільний ефір циклодекстрину та зазначену одну або більше домішок, розкладаючих лікарський засіб, де зазначений один або більше поділів являють собою ультрафільтрацію, діафільтрацію, центрифугування, екстракцію, осадження з розчинником або діаліз: й (с) обробку зазначеного частково очищеного розчину безфосфатним активованим вугіллям, що має залишкову провідність 10 мкСм або менше, і одержання зазначеного сульфоалкільного бо ефіру циклодекстрину,
де зазначена композиція сульфоалкільного ефіру циклодекстрину має оптичну щільність менше 0,5 о. щ.,, обумовлену агентом, розкладаючим лікарський засіб, виміряну за допомогою спектрофотометрії в УФ-видимій області в діапазоні довжин хвиль від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 300 мг зазначеної композиції сульфоалкільного ефіру циклодекстрину на мл розчину, у кюветі з товщиною поглинаючого шару 1 см.
14. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що одержують щонайменше 15 послідовних партій.
15. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що одержують щонайменше 20 послідовних партій.
16. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що одержують щонайменше 30 послідовних партій.
17. Спосіб за будь-яким з пп. 13-16, який відрізняється тим, що зазначені послідовні партії одержують протягом періоду часу в 10 років.
18. Спосіб за будь-яким з пп. 13-16, який відрізняється тим, що зазначені послідовні партії одержують протягом періоду часу в 5 років.
19. Спосіб за будь-яким з пп. 13-16, який відрізняється тим, що зазначені послідовні партії одержують протягом періоду часу в З роки.
20. Спосіб за будь-яким з пп. 1-19, який відрізняється тим, що зазначена композиція сульфоалкільного ефіру циклодекстрину додатково містить менше 500 ррт фосфату.
21. Спосіб за будь-яким з пп. 1-19, який відрізняється тим, що зазначена композиція сульфоалкільного ефіру циклодекстрину додатково містить менше 125 ррт фосфату.
22. Спосіб за будь-яким з пп. 1-21, який відрізняється тим, що зазначена залишкова провідність становить 9 мкСм або менше.
23. Спосіб за будь-яким з пп. 1-21, який відрізняється тим, що зазначена залишкова провідність становить 8 мкСм або менше.
24. Спосіб за будь-яким з пп. 1-23, який відрізняється тим, що зазначена композиція сульфоалкільного ефіру циклодекстрину містить менше 0,01 95 (мас./мас.) хлориду.
25. Спосіб за будь-яким з пп. 1-23, який відрізняється тим, що зазначена композиція сульфоалкільного ефіру циклодекстрину містить менше 0,005 95 (мас./мас.) хлориду.
26. Спосіб за будь-яким з пп. 1-23, який відрізняється тим, що зазначена композиція сульфоалкільного ефіру циклодекстрину містить менше 0,0001 95 (мас./мас.) хлориду.
27. Спосіб за будь-яким з пп. 1-26, який відрізняється тим, що зазначена композиція Зо сульфоалкільного ефіру циклодекстрину має середній ступінь заміщення від 2 до 9.
28. Спосіб за будь-яким з пп. 1-26, який відрізняється тим, що зазначена композиція сульфоалкільного ефіру циклодекстрину має середній ступінь заміщення від 4,5 до 7,5.
29. Спосіб за будь-яким з пп. 1-26, який відрізняється тим, що зазначена композиція сульфоалкільного ефіру циклодекстрину має середній ступінь заміщення від 6 до 7,5.
30. Спосіб за будь-яким з пп. 1-29, який відрізняється тим, що зазначена композиція сульфоалкільного ефіру циклодекстрину має оптичну щільність менше 0,2 о. щ., виміряну за допомогою спектрофотометрії в УФ-видимій області в діапазоні довжин хвиль від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 300 мг зазначеної композиції сульфоалкільного ефіру циклодекстрину на мл розчину, у кюветі з товщиною поглинаючого шару 1 см.
31. Спосіб за п. 30, який відрізняється тим, що зазначена оптична щільність обумовлена агентом, розкладаючим лікарський засіб.
32. Спосіб за будь-яким з пп. 30-31, який відрізняється тим, що зазначену оптичну щільність визначають за допомогою спектрофотометрії в УФ-видимій області в діапазоні довжин хвиль від 245 нм до 270 нм для водного розчину, що містить 500 мг зазначеної композиції сульфоалкільного ефіру циклодекстрину на мл розчину, у кюветі з товщиною поглинаючого шару 1 см.
33. Спосіб за будь-яким з пп. 1-32, який відрізняється тим, що зазначена композиція сульфоалкільного ефіру циклодекстрину має оптичну щільність менше 1 о. щ., виміряну за допомогою спектрофотометрії в УФ-видимій області в діапазоні довжин хвиль від 320 нм до 350 нм для водного розчину, що містить 300 мг зазначеної композиції сульфоалкільного ефіру циклодекстрину на мл розчину, у кюветі з товщиною поглинаючого шару 1 см.
34. Спосіб за будь-яким з пп. 1-32, який відрізняється тим, що зазначена композиція сульфоалкільного ефіру циклодекстрину має оптичну щільність менше 0,5 о. щ., виміряну за допомогою спектрофотометрії в УФ-видимій області в діапазоні довжин хвиль від 320 нм до 350 нм для водного розчину, що містить 300 мг зазначеної композиції сульфоалкільного ефіру циклодекстрину на мл розчину, у кюветі з товщиною поглинаючого шару 1 см.
35. Спосіб за будь-яким з пп. 33-34, який відрізняється тим, що зазначена оптична щільність обумовлена забарвлюючим агентом.
36. Спосіб за будь-яким з пп. 33-35, який відрізняється тим, що зазначену оптичну щільність 60 визначають за допомогою спектрофотометрії в УФ-видимій області в діапазоні довжин хвиль від
320 нм до 350 нм для водного розчину, що містить 500 мг зазначеної композиції сульфоалкільного ефіру циклодекстрину на мл розчину, у кюветі з товщиною поглинаючого шару 1 см.
37. Спосіб за будь-яким з пп. 1-36, який відрізняється тим, що зазначене безфосфатне активоване вугілля промивають розчинником до досягнення елюйованим розчинником залишкової провідності.
38. Спосіб за будь-яким з пп. 1-36, який відрізняється тим, що зазначене безфосфатне активоване вугілля промивають водою до досягнення водного змивання залишкової провідності.
39. Спосіб за будь-яким з пп. 1-38, який відрізняється тим, що зазначений сульфоалкільний ефір циклодекстрину являє собою сульфоалкільний ефір циклодекстрину формули (ІІ): Кк, (о) Ов в. о) Кк, в. и Кк (в) о в. ; формула (ІЇ) де р являє собою 4, 5 або 6, і Кі незалежно в кожному випадку вибраний з -ОН або -О-(С2-Св- алкілен)-5О3-Ї, де Т незалежно в кожному випадку вибраний з фармацевтично прийнятних катіонів, за умови, що щонайменше один К: являє собою -ОН і щонайменше один Кі являє собою -О-(С2-Св-алкілен)-5О3-Т.
40. Спосіб за п. 39, який відрізняється тим, що Кі незалежно в кожному випадку вибраний з - ОН або -О-(С.-алкілен)-505-Т, і -Т у кожному випадку являє собою Ма".
41. Спосіб за будь-яким з пп. 39-40, який відрізняється тим, що сульфоалкільний ефір циклодекстрину являє собою сульфобутиловий ефір циклодекстрину (ЗВЕ-С 0).
42. Спосіб за будь-яким з пп. 1-41, який додатково включає комбінування зазначеної композиції сульфоалкільного ефіру циклодекстрину з однією або більше допоміжними речовинами.
43. Спосіб за будь-яким з пп. 1-42, який відрізняється тим, що композиція сульфоалкільного ефіру циклодекстрину має середній ступінь заміщення від 6,2 до 6,9.
44. Продукт, одержаний згідно зі способом за будь-яким з пп. 1-43.
45. Спосіб одержання фармацевтичної композиції, який включає: одержання сульфоалкільного ефіру циклодекстрину згідно зі способом за будь-яким з пп. 1-43; і комбінування зазначеного сульфоалкільного ефіру циклодекстрину з карфілзомібом.
46. Фармацевтична композиція, отримана згідно зі способом за п. 44.
0 я 4 ж рин чиовнвєнвьєчьчьчТтьчТьчТььчииинМшшшшнншн ; г їв ж р Я їй р Кя У : Б мевлщих : о ! 7 5 ь їз «ан к з ЗМ от К : к і ОК Ю я їх, Я в Е з 03 -- певними оон пори тонн нн ! Шк НН ння п пн пи з пи піни с кн Се КЯЯ знання ЗАМКИ БК КЕНЕ 190 215 240 265 9290 315 340 365 390 Довжина хни Фі іг. 1 опо ЩО в нн о нн І ї З 2 г | х умах ІМК : сх : Ж ж х | Дме шапках. ' З па7 кю вуду дання Ж я щі рнннннннннннненннння ї жо У, ро тю ! і в С ОА Е Й оаоннннннннтняннянянннія : є о ов шин о на пн пня ДНО виь Др рн ВИ ПНО ЕН канві т90 215 9540 2365 290 315 ий0 з65 390 Довжина хв
Фіг. 2
1Г.
ще М тв М Е же щу у ії У Е ! і в їй т У пом оЛайтюо : , т . ія Н що Н п 2 ка ту А тт певна Е і й Ем Б и чо о ! 54 5 ак, КК й т Гу В З з аа "Ж. ЧУ з чо : вк й в ня ай ще. ук - ' о 1 З З бе. ЗБ та й ж їй Же. й б. за Ше Н і "віді й Я З Ве -- | с щі ; . | ес КОМИ НО Ше й ам Шок я ще ва , ШЕ Мине Во кін а: в п пн зоні він пив він Довжина хвиче кож ажежнаниюи Ї я авезя, нагрівання пл оте РЕ, пон пи с два дта 00 Шо оч і ж бод нагрівання щоб у ним пиииижтжтятятЛдДдаІяНнНи и ши вк: НИЙ ; : пе і - ОБЖ жує ле Ди нин ши з нн нн пи Кк о ВИШ В Її І нн: чинни пн ким ЗІ Я ПАН бань планам У 4. усно - 005 Ї х в ЕД мнидитя я Н -. В 004 ПД вон нн вро де « ! й а Й ку тжауа яв. ; на с ин пн вда с: с кН п о: нан Гщ 0.03 Я о Ш ше А ЕК в, : а и ще в ТВ « : га Факт Я а жжжуж ОД І помннноннннннннннннннн в а с ; С6ообобо вового ооо, 220 545 ж 295 Довжина хвилі
Розкладання АРІ зетех ЕЕ ї пжланя нн нн пт онккуууняя нон ВИ р зання нини нн нн я пеки с | | | ' т ж ва ! | | | -ї : : п си - | в св : : щінетЇ ря і й "і і Рошен : і і і в ши и : ш- ! | а : я : | : : ш ! а і ! : : Е : я | иа и | : : ши Ск не в, МНННННН Нин п нн ни нн В ЕНН І ВАК . | | щі ще Уч. | | : | : и Й дрон урну рн нн рн нн А В ТИЖНІВ ! Ж | . : : : роб Пи пи ПО МН «ИН МАННЯ «НАННЯ ВАНН НН НИ НИ, о 0 й дз п па Початкова абсорбція я УФевидимій області (А 2455270 нм) (1 Постадінний ян дійний наліздомішююдля УВС 00000000 лвю вншшшшшн ! ч знрка КНЙБА ле Дямер ян Ж ЛОВИ ченебета СО Ї ; А ; діт паші шим шк з чи ГЕ | ; ! і Н а ! "б ні В. - дуття пн; " й | . НЕ - , : Обробка по заквекавю реакми.
Знкінчсння піхроайки У.
Закінчення 2-ї сккробки вугіль, Зали ння конкентрування Кінцева тверда речкувиня.
Каннентрація хлориду в ході процесу лля Х«ВЕ-СІ) Е І ! Ж о . шин г, і мини т фннтотетететннтотосетонфетьнавкннннни нн ка і З : т 4 аж АЖ, ж ААААХАХАХЖКА АЖ т ото тях АКТ ЖЖ тт тт тт Р ААААААА КАТ АКТ шк Обробка паз закриченнюх Закінченне скурюєни Зріз Х«гсхаховніуютве Факенчевня Кінцева стадія ик реакції ув І зутілним жониентрх ван 0 0 Вівеньхлорндувходіобробки ЗЄВЕСЮ 000000 що ше Судно ВВ ТаБ В ЗКОВЬНЕВООІ БЕН хапрнщх - А в 22 ТТ ТТ ення ТУВВЕ НОВ Бена юн За 1 АС ШТ ТТ ШЕ аз утееетюткеотсттоі С нин нн нн тонн нн ння : ги о В т СИ тий НИ дм рення ук А юн. іще подо «в ові «НМ і Уа пісна 1500 л. Завінчення УФО ОО 1-а робка Тноброєна З-авбробюи гаобншка Заобреа фаобробюю (од дитино ТНПяМ 5 хи 0 МУТАННМ МО хи нутінням Мі хе вуляям хв вУбляям й хе вубллям хи 7 ТПровідність і залишковий вміст хлориду в партії ояр- | ни щи ! ; інве - ще 56 57 за 59 во 51 52 63 - Партія 27СХВІ.НОООЮХ саірн Малецьке (231) зе Велике (343) скеффее ТС ВНІС 96 (А.
Фіг. 9
Щі | "Очищення 5ВЕЄ 6-В-СО з використанням активованого вугілля, промитого до Дін штанини в 4 і і ! ! ! Не Н а Б БЕББЕТУУІ секти у Енн УСЕБЕТИЕКЕЕ ЕНН НН НААН НН
Фіг. 10 Очитення 5ВЕ; 6-В-СЮ з використанням активованого вугілля, промитого за. методикою з Прикладу 20 Влас ен нт ші конк В во -ШП-- в ни МИМНИНКня, МО пня -- піт дятнтчннннтї й . То нт (Й вою Моя ПО ОН ОН НН Кк нн ПІЛІІІІІІІГГІГЛІІГІІЛІДЛИ М ІІІ ГІТН п Фіг, 11 бо
UAA201503772A 2012-10-22 2013-10-21 Композиції алкілованого циклодекстрину і способи їх одержання і застосування UA121095C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261716819P 2012-10-22 2012-10-22
US201361871234P 2013-08-28 2013-08-28
PCT/US2013/065989 WO2014066274A1 (en) 2012-10-22 2013-10-21 Alkylated cyclodextrin compositions and processes for preparing and using the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA121095C2 true UA121095C2 (uk) 2020-04-10

Family

ID=50545155

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201503772A UA121095C2 (uk) 2012-10-22 2013-10-21 Композиції алкілованого циклодекстрину і способи їх одержання і застосування

Country Status (20)

Country Link
US (2) US10040872B2 (uk)
EP (1) EP2909239A4 (uk)
JP (2) JP6557144B2 (uk)
KR (1) KR102112119B1 (uk)
CN (1) CN105073785B (uk)
AU (1) AU2013334921B2 (uk)
BR (1) BR112015008954B1 (uk)
CA (1) CA2888822C (uk)
CL (2) CL2015001016A1 (uk)
EA (1) EA032006B1 (uk)
HK (2) HK1213585A1 (uk)
IL (1) IL238419B (uk)
MX (1) MX360192B (uk)
MY (1) MY181829A (uk)
NZ (1) NZ707323A (uk)
PH (1) PH12015500887A1 (uk)
SG (1) SG11201503089WA (uk)
UA (1) UA121095C2 (uk)
WO (1) WO2014066274A1 (uk)
ZA (2) ZA201502935B (uk)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7635773B2 (en) * 2008-04-28 2009-12-22 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions
CN104271605B (zh) 2012-02-15 2017-07-25 锡德克斯药物公司 环糊精衍生物的制造方法
KR101633479B1 (ko) 2012-02-28 2016-07-08 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. 알킬화된 시클로덱스트린 조성물 및 이의 제조 및 사용 방법
UA121095C2 (uk) 2012-10-22 2020-04-10 Сідекс Фармасьютікалс, Інк. Композиції алкілованого циклодекстрину і способи їх одержання і застосування
SE536722C2 (sv) 2012-11-01 2014-06-17 Skanska Sverige Ab Energilager
JP6914188B2 (ja) * 2014-08-22 2021-08-04 サイデックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 分画アルキル化シクロデキストリン組成物ならびにその調製方法および使用方法
WO2017223443A1 (en) * 2016-06-24 2017-12-28 The Procter & Gamble Company Absorbent article comprising cyclodextrin complexes
CN109187943B (zh) * 2018-08-24 2021-07-30 四川新健康成生物股份有限公司 一种抗干扰试剂杯以及试剂杯内抗干扰涂层的制备方法
JPWO2021039084A1 (uk) * 2019-08-30 2021-03-04
US20230357451A1 (en) * 2020-09-24 2023-11-09 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Alkylated cyclodextrin compositions and processes for preparing and using the same
US11649299B2 (en) 2021-06-10 2023-05-16 Cyclolab Cyclodextrin Research And Development Laboratory Ltd. Purification of sulfobutylated cyclodextrins with specific ion exchange resins
CN115505052B (zh) * 2022-08-23 2023-05-23 安徽普利药业有限公司 一种β-环糊精衍生物的制备方法

Family Cites Families (133)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US472706A (en) 1892-04-12 Elias m
US2744938A (en) 1952-07-24 1956-05-08 Universal Oil Prod Co Removal of color impurities from organic compounds
US3033900A (en) 1958-03-25 1962-05-08 Pfanstiehl Lab Inc Method of preparing calcium glucoheptonate
US3459731A (en) 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
US3426011A (en) 1967-02-13 1969-02-04 Corn Products Co Cyclodextrins with anionic properties
US3453257A (en) 1967-02-13 1969-07-01 Corn Products Co Cyclodextrin with cationic properties
US3453259A (en) 1967-03-22 1969-07-01 Corn Products Co Cyclodextrin polyol ethers and their oxidation products
CA978308A (en) 1971-09-09 1975-11-25 Scott Paper Company Use of activated carbon to recover and separate chemicals produced during pulping operations
US4292176A (en) 1976-12-08 1981-09-29 Standard Oil Company (Indiana) Use of activated carbon in waste water treating process
JPS5953038B2 (ja) 1979-04-07 1984-12-22 メルシャン株式会社 サイクロデキストリンの製造法
NL8104410A (nl) 1981-09-24 1983-04-18 Proefstation Voor Aardappelver Werkwijze ter bereiding van cyclodextrine.
JPS5862152A (ja) 1981-10-08 1983-04-13 Microbial Chem Res Found Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２−（ω−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−ヒドロキシエタンアミドおよびその誘導体ならびにその製造法
US4818411A (en) 1983-12-16 1989-04-04 Ecolochem, Inc. Deoxygenation process
DE3477929D1 (en) 1983-12-17 1989-06-01 Hoechst Ag Beta-cyclodextrin and process for its preparation
HU194939B (en) 1983-12-22 1988-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing alpha- beta- and gamma cyclodextrine of high yield capacity
US4727064A (en) 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
JPS61169149A (ja) 1985-01-22 1986-07-30 Nippon Mining Co Ltd 連続鋳造方法
US4597946A (en) 1985-04-30 1986-07-01 Uop Inc. Vertical tube reactor with serial downward flow through a plurality of sets of particulate containing tubes
US6407079B1 (en) 1985-07-03 2002-06-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation
US4920214A (en) 1986-04-16 1990-04-24 American Maize-Products Company Process for producing modified cyclodextrins
US4738923A (en) 1986-05-20 1988-04-19 American Maize-Products Company Process for producing and separating cyclodextrins
EP0274259B1 (en) 1986-12-19 1994-02-16 Sankyo Company Limited New renin-inhibitory oligopeptides, their preparaton and their use
US5760015A (en) 1988-01-19 1998-06-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Cyclodextrin compounds and methods of making and use thereof
US5019562A (en) 1988-01-19 1991-05-28 The Trustees Of The University Of Pennsylvania/Childrens Hospital Corporation Growth inhibiting agent and the use thereof
US5183809A (en) 1990-02-15 1993-02-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania/Childrens Hospital Corporation Cyclodextrin polymers and cyclodextrins immobilized on a solid surface
US5658894A (en) 1989-04-23 1997-08-19 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions for inhibiting restenosis
US5135919A (en) 1988-01-19 1992-08-04 Children's Medical Center Corporation Method and a pharmaceutical composition for the inhibition of angiogenesis
US4904306A (en) 1988-07-22 1990-02-27 American Maize-Products Company Separation and purification of gamma cyclodextrin
US5007967A (en) 1988-08-15 1991-04-16 American Maize-Products Company Separation and purification of branched beta cyclodextrins
DK0465535T3 (da) 1989-04-03 1999-03-01 Janssen Pharmaceutica Nv Regioselektive substitutioner i cyclodextriner
US5173481A (en) 1989-04-03 1992-12-22 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Preparation of specifically substituted cyclodextrins
US5257985A (en) 1989-12-04 1993-11-02 Richard Puhl Multi-chamber intravenous bag apparatus
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
CA2063454A1 (en) 1990-05-21 1991-11-22 Masanobu Yoshinaga Cyclodextrin derivatives
JP2905573B2 (ja) 1990-06-28 1999-06-14 日本食品化工株式会社 ヒドロキシアルキル化シクロデキストリン精製物及びその製造法
FR2668163B1 (fr) 1990-10-18 1993-01-15 Orsan Procede de fabrication de beta-cyclodextrine.
JPH051102A (ja) 1991-05-29 1993-01-08 Toppan Printing Co Ltd シクロデキストリン誘導体
CN1072185A (zh) 1991-11-13 1993-05-19 美国玉米产品公司 制备非混浊型环糊精的方法
US5472954A (en) 1992-07-14 1995-12-05 Cyclops H.F. Cyclodextrin complexation
US5324718A (en) 1992-07-14 1994-06-28 Thorsteinn Loftsson Cyclodextrin/drug complexation
DE69322721T2 (de) 1992-09-24 1999-06-10 Terumo K.K., Tokio/Tokyo Sulfonierte Verbindungen aus Beta-Cyclodextrinpolymer und diese enthaltendes Medikament welches die Hyperplasie von Gefässwanden hemmt
FR2705963B1 (fr) 1993-06-03 1995-07-13 Commissariat Energie Atomique Dérivés sulfonés de cyclomalto-oligosaccharides, leur procédé de préparation et support de substances actives contenant ces dérivés.
US5393880A (en) 1993-06-17 1995-02-28 American Maize-Products Company Cyclodextrin refining process
DE4333598A1 (de) 1993-10-01 1995-04-06 Consortium Elektrochem Ind Verfahren zur Herstellung von alkylierten Cyclodextrin-Derivaten, nach dem Verfahren herstellbare methylierte Cyclodextrin-Derivate und die Verwendung der Produkte
US5479254A (en) 1993-10-22 1995-12-26 Woskov; Paul P. Continuous, real time microwave plasma element sensor
US5661151A (en) 1993-12-21 1997-08-26 Schering Corporation Tetrahydrofuran antifungals
DE4401618A1 (de) 1994-01-20 1995-07-27 Consortium Elektrochem Ind Verfahren zur Herstellung von aminofunktionellen Cyclodextrin Derivaten
US5494869A (en) 1994-03-29 1996-02-27 Calgon Carbon Corporation Process for regenerating nitrogen-treated carbonaceous chars used for hydrogen sulfide removal
US5658390A (en) 1994-06-29 1997-08-19 American Maize-Products Company Purification of beta cyclodextrin
DE4428654A1 (de) 1994-08-12 1996-02-15 Consortium Elektrochem Ind Wasserlösliche Cyclodextrinderivate mit lipophilen Substituenten und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5550222A (en) 1994-12-14 1996-08-27 American Maize-Products Company Process for producing gamma-cyclodextrin
DE4446891A1 (de) 1994-12-27 1996-07-04 Falk Pharma Gmbh Stabile wäßrige Budesonid-Lösung
DE19505263A1 (de) 1995-02-16 1996-08-22 Consortium Elektrochem Ind Verfahren zur Reinigung von wasserlöslichen Cyclodextrinderivaten
US5569756A (en) * 1995-03-21 1996-10-29 American Maize-Products Company Purification of chemically modified cyclodextrins
US6057262A (en) 1995-05-19 2000-05-02 University Of Kentucky Research Foundation Activated carbon and process for making same
US5614459A (en) 1995-06-07 1997-03-25 Universidad De Antioquia Process for making activated charcoal
FR2735136B1 (fr) 1995-06-08 1997-08-14 Roquette Freres Composition pulverulente d'hydroxypropyl-betacyclodextrine et son procede de preparation.
US5935941A (en) 1997-10-24 1999-08-10 Pitha; Josef Alkylations of cyclodextrins leading to derivatives which have a ridgidly extended cavity
US5874418A (en) 1997-05-05 1999-02-23 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use
US6046177A (en) 1997-05-05 2000-04-04 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based controlled release solid pharmaceutical formulations
US6033573A (en) 1997-05-29 2000-03-07 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Activated nutshell carbons from agricultural waste
WO1998056422A1 (en) 1997-06-13 1998-12-17 The University Of Kansas Polar drug or prodrug compositions with extended shelf-life storage and a method of making thereof
DE69834154T2 (de) * 1997-07-01 2007-01-25 Pfizer Products Inc., Groton Verfahren zur Herstellung von einem Cyclodextrin
US6316613B1 (en) 1997-07-25 2001-11-13 Beckman Coulter, Inc. Chiral separation of pharmaceutical compounds with charged cyclodextrins using capillary electrophoresis
DK1017427T3 (da) 1997-08-26 2006-08-28 Univ Texas Anvendelse af et præparat der omfatter et chelateringsmiddel og en antimikrobiel forbindelse til behandling af biofilm
US6165484A (en) 1997-08-26 2000-12-26 Wake Forest University EDTA and other chelators with or without antifungal antimicrobial agents for the prevention and treatment of fungal infections
US6391862B1 (en) 1997-10-14 2002-05-21 The Texas A&M University System Chiral resolving agents for enantioseparations
AU1598399A (en) 1997-12-01 1999-06-16 Schering Corporation Injectable antifungal formulations
AU759280C (en) 1998-02-23 2004-01-22 Cyclops, Ehf High-energy cyclodextrin complexes
TW394749B (en) 1998-03-05 2000-06-21 Deng Jian Lang Method of manufacturing active carbon by using carbon black
AT410321B (de) 1998-08-11 2003-03-25 Tulln Zuckerforschung Gmbh Verfahren zur herstellung von cyclodextrin
WO2000023070A1 (en) 1998-10-20 2000-04-27 Ben Venue Laboratories, Inc. Process for purification of solvents useful in the preparation of pharmaceutical compositions
US6831099B1 (en) 1999-05-12 2004-12-14 Yale University Enzyme inhibition
WO2001001955A1 (en) 1999-07-02 2001-01-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Nasal formulation of an antifungal
DE19930553A1 (de) 1999-07-02 2001-01-11 Wacker Chemie Gmbh Verfahren zur Herstellung von alkylierten Cyclodextrin-Derivaten
TWI242015B (en) 1999-11-29 2005-10-21 Akzo Nobel Nv 6-mercapto-cyclodextrin derivatives: reversal agents for drug-induced neuromuscular block
US6479467B1 (en) 1999-12-16 2002-11-12 Eastman Chemical Company Cyclodextrin ethers
FR2808691B1 (fr) 2000-05-12 2005-06-24 Coletica Cyclodextrines substituees preferentiellement sur leur face primaire par des fonctions acide ou amine
AU2002241823A1 (en) 2001-01-11 2002-07-24 Eastman Chemical Company Cyclodextrin sulfonates, guest inclusion complexes, methods of making the same and related materials
CA2441744C (en) 2001-03-20 2011-07-12 Cydex, Inc. Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin
US7034013B2 (en) 2001-03-20 2006-04-25 Cydex, Inc. Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin
EP1498389A4 (en) 2002-04-22 2010-10-20 Kuraray Chemical Kk PROCESS FOR PRODUCING ACTIVE CHARCOAL, POLARIZABLE ELECTRODE AND CAPACITOR WITH DOUBLE ELECTRIC LAYER
US6869939B2 (en) 2002-05-04 2005-03-22 Cydex, Inc. Formulations containing amiodarone and sulfoalkyl ether cyclodextrin
MXPA05002728A (es) 2002-09-13 2005-07-25 Cydex Inc Capsulas que contienen composiciones de relleno acuoso estabilizadas con ciclodextrina derivada.
AU2004206844A1 (en) 2003-01-14 2004-08-05 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Parenteral formulations of a peptide for the treatment of systemic lupus erythematosus
AU2004206842A1 (en) 2003-01-14 2004-08-05 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Parenteral formulations of peptides for the treatment of systemic lupus erythematosus
JP4594298B2 (ja) 2003-02-27 2010-12-08 グラクソ グループ リミテッド 高純度フォンダパリヌクスナトリウム組成物
KR20060121908A (ko) 2003-10-10 2006-11-29 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. 활성 탄소의 처리
EP1678211A4 (en) 2003-10-31 2008-04-02 Univ Kansas SULFOALKYL ETHER-ALKYL ETHER CYCLODEXTRINS DERIVATIVES
US20070020298A1 (en) 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether gamma-cyclodextrin and corticosteroid
US20070020299A1 (en) 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid
US20070020196A1 (en) 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid prepared from a unit dose suspension
US7232818B2 (en) 2004-04-15 2007-06-19 Proteolix, Inc. Compounds for enzyme inhibition
SI2708225T1 (sl) 2004-04-23 2019-05-31 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Formulacija DPI, ki vsebuje sulfoalkil eter ciklodekstrin
WO2005117911A2 (en) 2004-05-06 2005-12-15 Cydex, Inc. Taste-masked formulations containing sertraline and sulfoalkyl ether cyclodextrin
CA2566889C (en) 2004-05-19 2014-08-12 Tripstop Pty Ltd A pavement joint
US7559241B2 (en) 2004-05-27 2009-07-14 Sulphco, Inc. High-throughput continuous-flow ultrasound reactor
US20060009469A1 (en) 2004-05-28 2006-01-12 Leonore Witchey-Lakshmanan Particulate-stabilized injectable pharmacutical compositions of posaconazole
CA2565966A1 (en) 2004-06-08 2005-12-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Lewis acid mediated synthesis of cyclic esters
US20060045850A1 (en) 2004-08-30 2006-03-02 Qpharma, Llc Nasal delivery of cyclodextrin complexes of anti-inflammatory steroids
US20060079720A1 (en) 2004-10-13 2006-04-13 Milliken & Company Method for preparing acetal-containing compositions
ATE499109T1 (de) 2004-12-07 2011-03-15 Proteolix Inc Zusammensetzung zur proteasomhemmung
US20060128653A1 (en) 2004-12-10 2006-06-15 Chunlin Tang Pharmaceutical formulation of decitabine
KR100932158B1 (ko) 2005-09-29 2009-12-16 쇼와 덴코 가부시키가이샤 활성탄 및 그것의 제조방법
WO2007047253A2 (en) 2005-10-11 2007-04-26 Eastman Chemical Company Pharmaceutical formulations of cyclodextrins and antifungal azole compounds
DK2335707T3 (en) 2005-10-26 2015-08-10 Cydex Pharmaceuticals Inc Sulfoalkylætercyclodekstrinsammensætninger and processes for the preparation thereof
US7629331B2 (en) 2005-10-26 2009-12-08 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof
CN100503647C (zh) 2005-11-02 2009-06-24 南京师范大学 羟丙基-磺丁基-β-环糊精及其制备方法、分析方法以及在药学上的应用
PL2061458T3 (pl) 2006-09-15 2015-07-31 Univ Minnesota Kompozycje topiramatu i sposoby ich stosowania
US20090239942A1 (en) 2006-09-15 2009-09-24 Cloyd James C Topiramate Compositions and Methods of Making and Using the Same
NZ581362A (en) 2007-04-27 2011-07-29 Cydex Pharmaceuticals Inc Formulations containing clopidogrel and sulfoalkyl ether cyclodextrin and methods of use
EP1992334A1 (en) 2007-05-08 2008-11-19 Docpharma NV/SA Storage-stable formulation of oxidation-sensitive phenolic drug, especially paracetamol, comprises aqueous drug solution deoxygenated by a temperature-controlled manufacturing process of the formulation
WO2008140782A2 (en) 2007-05-10 2008-11-20 Proteolix, Inc. Compounds for enzyme inhibition
EP2018866A1 (en) 2007-07-27 2009-01-28 Sandoz AG Pharmaceutical compositions containing voriconazole
WO2009018069A2 (en) 2007-07-30 2009-02-05 Cydex Pharmaceuticals, Inc Mixtures of cyclodextrin derivatives
US7442830B1 (en) 2007-08-06 2008-10-28 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
NZ584814A (en) 2007-10-04 2012-03-30 Onyx Therapeutics Inc Crystalline peptide epoxy ketone protease inhibitors and the synthesis of amino acid keto-epoxides
JP2011500811A (ja) 2007-10-26 2011-01-06 レクサン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド クラブラン酸の医薬品製剤
JP5274878B2 (ja) 2008-04-15 2013-08-28 パナソニック株式会社 半導体装置及びその製造方法
CA2720851A1 (en) 2008-04-15 2009-10-22 Schering Corporation Oral pharmaceutical compositions in a molecular solid dispersion
US7635773B2 (en) 2008-04-28 2009-12-22 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions
WO2010053487A1 (en) 2008-11-07 2010-05-14 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Composition containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and latanoprost
ES2588759T3 (es) 2009-05-13 2016-11-04 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Composiciones farmacéuticas que comprenden prasugrel y derivados de ciclodextrina y métodos de preparación y uso de las mismas
US20100311838A1 (en) 2009-05-29 2010-12-09 Pipkin James D Injectable Melphalan Compositions Comprising a Cyclodextrin Derivative and Methods of Making and Using the Same
US8492538B1 (en) 2009-06-04 2013-07-23 Jose R. Matos Cyclodextrin derivative salts
CN102040675B (zh) * 2010-12-22 2012-10-03 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 一种羟丙基-β-环糊精的制备方法
CN104271605B (zh) 2012-02-15 2017-07-25 锡德克斯药物公司 环糊精衍生物的制造方法
KR101633479B1 (ko) * 2012-02-28 2016-07-08 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. 알킬화된 시클로덱스트린 조성물 및 이의 제조 및 사용 방법
UA121095C2 (uk) 2012-10-22 2020-04-10 Сідекс Фармасьютікалс, Інк. Композиції алкілованого циклодекстрину і способи їх одержання і застосування
JP6914188B2 (ja) 2014-08-22 2021-08-04 サイデックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 分画アルキル化シクロデキストリン組成物ならびにその調製方法および使用方法
CN104892797B (zh) 2015-05-28 2017-03-22 天津大学 特定平均取代度磺丁基醚‑β‑环糊精的合成方法
CN104974275A (zh) 2015-07-30 2015-10-14 淄博千汇生物科技有限公司 磺烷基醚环糊精衍生物的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2888822A1 (en) 2014-05-01
CN105073785B (zh) 2018-08-21
IL238419B (en) 2019-07-31
JP2018076533A (ja) 2018-05-17
PH12015500887B1 (en) 2015-06-29
KR102112119B1 (ko) 2020-05-19
CL2015001016A1 (es) 2016-07-22
CL2016003320A1 (es) 2017-11-03
US10040872B2 (en) 2018-08-07
KR20150074158A (ko) 2015-07-01
CA2888822C (en) 2021-01-26
WO2014066274A1 (en) 2014-05-01
AU2013334921B2 (en) 2018-03-29
EP2909239A1 (en) 2015-08-26
HK1213585A1 (zh) 2016-07-08
BR112015008954B1 (pt) 2021-03-02
SG11201503089WA (en) 2015-05-28
ZA201502935B (en) 2021-04-28
ZA201904909B (en) 2022-05-25
CN105073785A (zh) 2015-11-18
NZ707323A (en) 2018-11-30
AU2013334921A1 (en) 2015-05-14
BR112015008954A2 (pt) 2017-07-04
MY181829A (en) 2021-01-08
EA201590617A1 (ru) 2015-09-30
PH12015500887A1 (en) 2015-06-29
MX2015005026A (es) 2015-09-25
JP6557144B2 (ja) 2019-08-07
EA032006B1 (ru) 2019-03-29
EP2909239A4 (en) 2016-06-08
JP2015535014A (ja) 2015-12-07
HK1214284A1 (zh) 2016-07-22
US20180346609A1 (en) 2018-12-06
MX360192B (es) 2018-10-24
US10800861B2 (en) 2020-10-13
IL238419A0 (en) 2015-06-30
US20150284479A1 (en) 2015-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA121095C2 (uk) Композиції алкілованого циклодекстрину і способи їх одержання і застосування
JP6444548B2 (ja) スルホアルキルエーテルシクロデキストリン組成物
JP6517725B2 (ja) アルキル化シクロデキストリン組成物ならびにその調製方法および使用方法
JP2023502399A (ja) アルキル化シクロデキストリン組成物並びにこれを製造及び使用する方法