UA127517C2 - Синтез омекамтиву мекарбілу - Google Patents
Синтез омекамтиву мекарбілу Download PDFInfo
- Publication number
- UA127517C2 UA127517C2 UAA202000509A UAA202000509A UA127517C2 UA 127517 C2 UA127517 C2 UA 127517C2 UA A202000509 A UAA202000509 A UA A202000509A UA A202000509 A UAA202000509 A UA A202000509A UA 127517 C2 UA127517 C2 UA 127517C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- solution
- rmes
- piperazine
- phosphate
- mixture
- Prior art date
Links
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 48
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 16
- RFUBTTPMWSKEIW-UHFFFAOYSA-N omecamtiv mecarbil Chemical compound C1CN(C(=O)OC)CCN1CC1=CC=CC(NC(=O)NC=2C=NC(C)=CC=2)=C1F RFUBTTPMWSKEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 51
- 229950001617 omecamtiv mecarbil Drugs 0.000 title abstract description 51
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 101
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 88
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 77
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 62
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 45
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 42
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 42
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 35
- TWHXWYVOWJCXSI-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O TWHXWYVOWJCXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 31
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 27
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 26
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 23
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 17
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 17
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 14
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical class N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 13
- NBCNUIXYBLFJMI-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-1-methyl-3-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1F NBCNUIXYBLFJMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 7
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 7
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 7
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MIESICVJNXXYKC-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-fluoro-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(CBr)=C1F MIESICVJNXXYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 claims description 6
- -1 Piperazine methylcarboxylate phosphate hydrate Chemical compound 0.000 claims description 5
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 5
- QBSLBISOVGGPJO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(2-fluoro-3-nitrophenyl)methyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1CCN(Cc2cccc(c2F)[N+]([O-])=O)CC1 QBSLBISOVGGPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- OSHVGUAPPIYWIS-UHFFFAOYSA-N piperazin-1-ium;acetate Chemical compound CC(O)=O.C1CNCCN1 OSHVGUAPPIYWIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M sodium bromate Chemical compound [Na+].[O-]Br(=O)=O XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 claims description 4
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 claims description 4
- QPDHXGBVJICHLM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC)CCN1CC1=CC=CC(N)=C1F QPDHXGBVJICHLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 2
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 4
- 241000566113 Branta sandvicensis Species 0.000 claims 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 claims 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 28
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 19
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 101710088172 HTH-type transcriptional regulator RipA Proteins 0.000 description 14
- 238000010814 radioimmunoprecipitation assay Methods 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 10
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 10
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 9
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- UENBBJXGCWILBM-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridin-3-amine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=N1 UENBBJXGCWILBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229920008262 Thermoplastic starch Polymers 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 6
- XXUKNWCJFNYLDP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)ethoxymethylphosphonic acid Chemical compound NC=1C=CN(CCOCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 XXUKNWCJFNYLDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000013602 Cardiac Myosins Human genes 0.000 description 5
- 108010051609 Cardiac Myosins Proteins 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000686551 Homo sapiens Protein reprimo Proteins 0.000 description 3
- 102100024763 Protein reprimo Human genes 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 210000002235 sarcomere Anatomy 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- USZINSZJSVMICC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-nitropyridine Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 USZINSZJSVMICC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001123248 Arma Species 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 2
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 description 2
- 108060008487 Myosin Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010071436 Systolic dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000011194 good manufacturing practice Methods 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPJZSEHCMJYUPI-UHFFFAOYSA-N methyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1CCNCC1 ZPJZSEHCMJYUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 101150071134 psaK gene Proteins 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000003134 recirculating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical group N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLTDBMHJSBSAOM-UHFFFAOYSA-N 2-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=N1 HLTDBMHJSBSAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 241000370685 Arge Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- 244000208060 Lawsonia inermis Species 0.000 description 1
- 101000878457 Macrocallista nimbosa FMRFamide Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283965 Ochotona princeps Species 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 241001425800 Pipa Species 0.000 description 1
- 208000034809 Product contamination Diseases 0.000 description 1
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000022900 cardiac muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002640 perineum Anatomy 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007867 post-reaction treatment Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012487 rinsing solution Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Винахід стосується синтезу гідрату дигідрохлориду омекамтиву мекарбілу та його проміжних сполук.
Description
Галузь винаходу
Передбачені способи одержання омекамтиву мекарбілу й нових проміжних сполук омекамтиву мекарбілу та способи синтезу проміжних сполук.
Передумови створення винаходу
Серцевий саркомер є основною одиницею м'язового скорочення в серці. Серцевий саркомер являє собою високовпорядковану структуру цитоскелета, яка складається з міозину, актину серцевого м'яза й набору регуляторних білків. Виявлення й розробка низькомолекулярних активаторів міозину серцевого м'яза дозволять одержати перспективні засоби лікування гострої й хронічної серцевої недостатності, дилятаційної кардіоміопатії (ОСМ) та станів, пов'язаних із систолічною дисфункцією лівого й/або правого шлуночка або систолічним резервом. Міозин серцевого м'яза являє собою моторний білок цитоскелета в клітині серцевого м'яза. Він безпосередньо відповідає за перетворення хімічної енергії в механічну силу, яка обумовлює скорочення серцевого м'яза.
Існуючі засоби з позитивною інотропною дією, такі як агоністи бета-адренорецепторів або інгібітори активності фосфодіестерази, підвищують концентрацію внутрішньоклітинного кальцію, підвищуючи тим самим скорочувальну здатність саркомера серця. Однак підвищення рівнів кальцію забезпечує підвищення швидкості скорочення серцевого м'яза й зменшення часу систолічного викиду, що було пов'язано з потенційно небезпечними для життя побічними ефектами. Напроти, активатори міозину серцевого м'яза функціонують за допомогою механізму, який забезпечує безпосередню стимуляцію активності моторного білка міозину серцевого м'яза без підвищення внутрішньоклітинної концентрації кальцію. Вони прискорюють стадію, що обмежує швидкість ферментативного циклу міозину й зсувають його на користь стану з утворенням сили. Замість підвищення швидкості скорочення серця цей механізм збільшує час систолічного викиду, що зумовлює підвищення скорочувальної здатності серцевого м'яза й хвилинного об'єму серця потенційно більш ефективним щодо кисню способом.
У патенті США Ме7507735, включеному в даний документ за допомогою посилання, розкрите сімейство сполук, яке включає оомекамтиву мекарбіл (АМО 423, СК-1827452), що характеризується структурою:
Меси о с
С м «у ж ИМ
Е нн
Зо Омекамтиву мекарбіл є першим у своєму класі прямим активатором міозину серцевого м'яза, моторного білка, який викликає скорочення серця. Його оцінюють як потенційний засіб лікування серцевої недостатності як у вигляді внутрішньовенних, так і пероральних складів з метою встановлення нового спектра засобів для догляду за пацієнтами як в умовах лікарні, так і в амбулаторних умовах.
Існує постійна потреба в промисловому способі виготовлення омекамтиву мекарбілу, який направлений на вирішення питань щодо одержання АРІ, зокрема вимоги до належної виробничої практики (СМР) і схвалення контролюючими органами (наприклад, Управлінням з контролю якості харчових продуктів та медикаментів США (ЕВБА) і Європейським агентством з лікарських засобів (ЕМА)).
Стислий опис винаходу
У даному документі передбачена фосфатна сіль піперазинметилкарбоксилату (РМЕС), наприклад, сіль, яка являє собою гідрат фосфату РМЕС. РМЕС альтернативно називають метилпіперазин-1-карбоксилатом.
Також у даному документі передбачені способи синтезу фосфатної солі РМЕС, які включають а) змішування піперазину й метилхлорформіату з утворенням РМЕС; (Б) змішування
РМЕС ї 0,5 молярних еквівалентів фосфорної кислоти з утворенням фосфату РМЕС і (с) необов'язково відфільтровування фосфату РМЕС із суміші зі стадії (Б). У деяких випадках стадію (а) проводять у водному розчині, що забезпечує одержання гідрату фосфату РМЕС за співвідношення РМЕС і води приблизно 2:11. У різних випадках стадію (а) проводять за температури від 20 до 55 "С протягом 1-12 годин. У деяких випадках РМЕС, утворений на стадії (а), виділяють у вигляді розчину в метиленхлориді, дихлоретані, 2-метилтетрагідрофурані або їх суміші. Більш конкретно, виділення можна проводити шляхом (ї) промивання одержаного РМЕС зі стадії (ад за допомогою органічного розчинника; (ії) регулювання значення рН до 8-14 за допомогою додавання основи з утворенням основного водного розчину й (ії) екстрагування
РМЕС з основного водного розчину зі стадії (ії) за допомогою метиленхлориду, дихлоретану, 2- метилтетрагідрофурану або їх суміші.
Також у даному документі передбачені способи синтезу метил-4-(2-фтор-3- нітробензил)піперазин-1-карбоксилату (РІРМ), які включають (а) змішування 2-фтор-3- нітротолуолу, бромату натрію й бісульфіту натрію в ізопропілацетаті й воді з утворенням 1- (бромметил)-2-фтор-З-нітробензолу (ЕМВ); (5) необов'язкове промивання ЕМВ за допомогою водного розчину тіосульфату натрію, водного розчину хлориду натрію або обома; і (с) змішування ЕМВ, основи, яка являє собою триалкіламін, і фосфату піперазинметилкарбоксилату ("РМЕС"), наприклад, гідрату фосфату РМЕС, з утворенням РІРМ.
У деяких випадках ЕМВ промивають за допомогою водного розчину тіосульфату натрію й водного розчину хлориду натрію. Альтернативно РІРМ можна одержувати шляхом (а) змішування 2-фтор-3-нітротолуолу, бензоїлпероксиду, М-бромсукциніміду й оцтової кислоти за температури 70-957С з утворенням 1-(бромметил)-2-фтор-З-нітробензолу (ЕМВ); (Б) необов'язково екстрагування ЕМВ за допомогою толуолу, промивання ЕМВ за допомогою водного основного розчину або обох; (с) змішування ЕМВ, основи, яка являє собою триалкіламін, і фосфату піперазинметилкарбоксилату ("РМЕС"), наприклад, гідрату фосфату
РМЕС, з утворенням РІРМ. У деяких випадках ЕМВ екстрагують за допомогою толуолу й промивають за допомогою водного розчину гідроксиду натрію. У будь-якому способі одержання
РІРМ цей РІРМ може утворюватися у вигляді гідрохлоридної солі. У будь-якому способі одержання РІРМ фосфат РМЕС, наприклад гідрат фосфату РМЕС, можна одержувати, як розкрито в даному документі. У будь-якому способі одержання РІРМ основа, яка являє собою триалкіламін, передбачає діїзопропілетгиламін або триєтиламін. У будь-якому способі одержання РІРМ перед змішуванням ЕМВ, основи, яка являє собою триалкіламін, і РМЕС спосіб може також включати додавання діетилфосфіту й триалкіламіну та змішування одержаної суміші за температури 30-65 "С.
Також у даному документі передбачені способи синтезу феніл-(б-метилпіридин-3- ілукарбамату (РСАК), які включають змішування 5-аміно-2-метилпіридину (АРУК) і фенілхлорформіату в ацетонітрилі з утворенням РСАК, де змішування проводять за відсутності
М-метилпіролідинону (ММР). У деяких випадках змішування проводять за температури 15-30 70 протягом 1-15 годин. У різних випадках РСАК утворюється у вигляді гідрохлоридної солі. У деяких випадках спосіб може також включати одержання АРЖУК за допомогою способу, який
Зо включає: (ї) здійснення гідрування 2-метил-5-нітропіридину (МРУК) у присутності паладієвого каталізатора з утворенням неочищеного АРУК і (ії) кристалізацію АРУК з неочищеного АРУК в ізопропілацетаті й гептані. У різних випадках спосіб може також включати перед стадією (Її) промивання МРУК в ізопропілацетаті за допомогою водного розчину гідроксиду натрію з наступним змішуванням промитого МРУК в ізопропілацетаті з активованим вугіллям. У деяких випадках спосіб може також включати перед змішуванням АРМЖК і фенілхлорформіату очищення АРЖК за допомогою способу, який включає: (ї) промивання розчину неочищеного
АРУР в ізопропілацетаті, де неочищений АРУЕК містить не більше 10 ваг. 95 гідрохлориду АРУК, за допомогою водного розчину гідроксиду натрію й змішування промитого АРУК з активованим вугіллям з утворенням після фільтрації розчину АРУК; і (ії) кристалізацію АРУК з розчину АРУК зі стадії () з ізопропілацетату й гептану. У різних випадках спосіб може також включати кристалізацію РСАК.
У даному документі також передбачені способи синтезу метил-4-(3-аміно-2- фторбензил)піперазин-1-карбоксилату (РІРА), які включають (а) змішування метил-4-(2-фтор-3- нітробензил)піперазин-1-карбоксилату (РІРМ), водного розчину неорганічної основи й толуолу з утворенням розчину вільної основи РІРМ; (Б) здійснення гідрування розчину вільної основи РІРМ у присутності паладієвого каталізатора в суміші розчинників із толуолу й спирту з утворенням неочищеного РІРА, де спирт передбачає етанол або ізопропанол; і (с) кристалізацію РІРА із неочищеного РІРА у гептані й толуолі. У різних випадках неорганічна основа передбачає гідроксид натрію.
У даному документі також передбачені способи одержання гідрату дигідрохлориду омекамтиву мекарбілу, які включають (а) змішування метил-4-(3-аміно-2-фторбензил)піперазин- 1-карбоксилату (РІРА), феніл-(б-метилпіридин-З-іл)укарбамату (РСАК) і триалкіламіну в ацетонітрилі й тетрагідрофурані з утворенням розчину неочищеного омекамтиву мекарбілу; (Б) виділення вільної основи омекамтиву мекарбілу з розчину неочищеного омекамтиву мекарбілу й (с) змішування виділеної вільної основи омекамтиву мекарбілу з 2-3 молярними еквівалентами соляної кислоти в ізопропанолі й воді з утворенням гідрату дигідрохлориду омекамтиву мекарбілу. У різних випадках триалкіламін передбачає діїзопропілетиламін або триетиламін. У деяких випадках виділення на стадії (б) включає кристалізацію вільної основи омекамтиву мекарбілу шляхом додавання води до розчину неочищеного омекамтиву мекарбілу бо зі стадії (а) і відфільтровування кристалізованої вільної основи омекамтиву мекарбілу. У різних випадках спосіб може також включати кристалізацію гідрату дигідрохлориду омекамтиву мекарбілу з ізопропанолу й води. У деяких випадках РСАК одержують за допомогою способу, розкритого в даному документі.
У даному документі також передбачені способи одержання гідрату дигідрохлориду омекамтиву мекарбілу, які включають (а) змішування метил-4-(3-аміно-2-фторбензил)піперазин- 1-карбоксилату (РІРА), трифосгену й триалкіламіну в ацетонітрилі й тетрагідрофурані з утворенням ізоціанату РІРА; (Б) змішування ізоціанату РІРА і 5-аміно-2-метилпіридину (АРУК) з утворенням вільної основи омекамтиву мекарбілу; (с) змішування вільної основи омекамтиву мекарбілу з 2-3 молярними еквівалентами соляної кислоти в ізопропанолі й воді з утворенням гідрату дигідрохлориду омекамтиву мекарбілу. У деяких випадках стадію (а) проводять за допомогою безперервного виготовлення, що включає змішування першого розчину, який містить РІРА і триалкіламін в ацетонітрилі, і другого розчину, який містить трифосген у тетрагідрофурані, із застосуванням чипа для мікроперемішування й реакційного контуру з утворенням ізоціанату РІРА. У різних випадках стадію (Б) проводять за допомогою безперервного виготовлення, що включає змішування розчину, який містить ізоціанат РІРА, і розчину, який містить АРУК, із застосуванням У-подібної мішалки й реакційного контуру. У деяких випадках АРУК одержують за допомогою способу, описаного в даному документі. У деяких випадках РІРА одержують за допомогою способу, описаного в даному документі.
Стислий опис графічних матеріалів
На фігурі 1 показаний ізотермічний графік динамічної сорбції пари (0У5) для трьох сольових форм метилпіперазин-1-карбоксилату (РМЕС) - сольової форми, яка являє собою гідрат фосфату, сольової форми, яка являє собою напівсульфат, і сольової форми, яка являє собою ацетат. Початок збільшення ваги за рахунок ОМ5 для кожної солі вимірювали як зазначено: для напівсульфату - це 35 95 відносна вологість (КН), для ацетату - 50 90 КН і для гідрату фосфату - б596 КН. Гідрат фосфату називається фосфатом або напівфосфатом, а напівсульфат називається сульфатом або напівсульфатом на фігурі.
На фігурі 2 показаний спектр диференційної сканувальної калориметрії гідрату фосфату
РМЕС.
На фігурі З показана порошкова рентгенограма для гідрату фосфату РМЕС (квадрат) і
Зо суспензії РМЕС (круг).
Докладний опис
Гідрат дигідрохлориду омекамтиву мекарбілу використовують у пероральному складі для лікування серцевої недостатності. Конкретні патологічні стани включають без обмеження гостру (або декомпенсовану) застійну серцеву недостатність і хронічну застійну серцеву недостатність; зокрема, захворювання, пов'язані зі систолічною дисфункцією серця.
Попередній спосіб виготовлення гідрату дигідрохлориду омекамтиву мекарбілу розкритий у
УМО 2014/152270. Технологічна послідовність (ЗМР, розкрита в даному документі,
ВІДРІЗНЯЄТЬСЯ від попередньої послідовності синтезу рядом моментів. Послідовність СМР збільшена з двох до шести стадій. Ця довша послідовність СМР забезпечує альтернативні послідовності одержання, які передбачають відмову від розчинників під час одержання, які складно видаляти (наприклад, М-метилпіролідон, ММР), відмову від проведення кристалізації випарюванням і виділення проміжних сполук для уникнення складних замін розчинників.
Попередній спосіб виготовлення гідрату дигідрохлориду омекамтиву мекарбілу зображений на схемі 1 і докладно обговорюється в МО 2014/152270. Цей спосіб включає відмінне від ЗМР одержання вихідних матеріалів для регуляторних АРІ, піперазиннітро-НСІ (РІРМ) і фенілкарбамат-НСЇІ (РСАВ), з комерційно доступних сировинних матеріалів ЕМ-толуолу (ЕМТ) і
Б-аміно-2-метилпіридину (АРМУК) відповідно. Виділену згідно з СМР проміжну сполуку, піперазинанілін (РІРА), одержують із РІРМ за допомогою гідрування й наступної реакції сполучення з РСАК з утворенням омекамтиву мекарбілу. Сіль, яка являє собою гідрат дигідрохлориду омекамтиву мекарбілу, виготовляють із відповідної вільної основи за допомогою "телескопічного" способу (тобто вільну основу омекамтиву мекарбілу не виділяють) і виділяють у вигляді гідрату дигідрохлориду шляхом фільтрування після подрібнювання вологим способом.
Усі вихідні матеріали для АРІ вказані в рамках.
Схема 1: і. Х і ; мес м г Сн ХХ, і. МВ5, (В:0); РМЕС м.
Ме мо. ж 7 сон Ко, і-РУМЕЄ С "не
ЕМлолувл - є ії. СІ (ЕМТ) й. НРОХОКо» ЕМ-бромід уд в оме к що Толувл (ЕМВ) Стадія 5М-15 Пінеразнианіз пен омерційна - . " (РІЕМ) доступний Стадія 5М-Їа Не виділений АРІ ЗМ і р Дт Вихід БОЗЬ (2 стадії) в р, ! Вг є і Дибромідний побічнавії продукт о і дО ей А Се
Нам Бай Ффенілязорформійх РО н хи Мної пен вь-
В-Аміно-2-метилии ня гонінь хм ФеніпкарбамаенНОИОЇ
ГАРУВ Ацегонітріая МЕ (РСАВ)
Комерційно Стадія 5М-2 1. АРІЗМ доступний Вихіх 905 ї
А бо жу і КАХ | Мн; но АК 2 і мо» | МЕ і н ме ой ? (1. ЕРОДСІМаНнСО з (вози) С ) І Фепілкарбазмаі" НС мес ІФ АХ ї р і С не І і. Нура-сієРСОде Х х (САН) . і ГО ! роя п дво ! Ж ОВ, Гепхан в, оМе КІРЕМЕНТНЕ енсьно і обома і до - іперазнианічн: й. 2 Осі в, Й шт. ! ТеперазнкцйероЕн МР Стадія 1 (ТА СМА Стадія 2 Кристалічний ВУ
Се БНромінена спольки СМР Вихід 950,
Вихід 90че
Для синтезу, розкритого в даному документі, вихідні матеріали для АРІ переміщували вище за потоком у певній послідовності, щоб задовольнити вимоги щодо вибору й обгрунтування вихідних матеріалів для АРІ для різних контролюючих органів, наприклад, ЕМА і ЕБА. Таким чином, розкритий у даному документі спосіб включає шість стадій порівняно з двостадійною послідовністю, розкритою в УМО 2014/152270. Ця довша послідовність згідно з (МР забезпечує декілька переваг порівняно з коротшою послідовністю. Фосфат метилпіперазин-1-карбоксилату (РМЕС) використовують замість вільної основи РМЕС у разі утворення проміжної сполуки піперазиннітро-НСІ (РІРМ). Вільна основа РМЕС являє собою масло, яке містить різні рівні піперазину, що приводить до утворення домішок (наприклад, ВІЗМ у продукті РІРМ, див. схему 3). Навпаки, фосфат РМЕС являє собою стабільну кристалічну сіль, яка має низькі й постійні рівні піперазину. Таким чином, застосування напівгідрату напівфосфату РМЕС замість вільної основи РМЕС забезпечує значне зменшення утворення домішок. Спосіб, розкритий у даному документі, також передбачає припинення утворення М-метилпіролідинону (ММР) при одержанні
РСАК; це є перевагою, оскільки ММР складно видаляти, і він з'явився в списках протоколів
ЕЕАСН у ЄС (перелік щодо безпеки хімічних матеріалів). Крім того, у способі, розкритому в даному документі, змінюють розчинник, в якому здійснюють гідрування РІРМ для одержання
РІРА, оскільки застосування ізопропілацетату в попередньому способі включало операцію кристалізації випарюванням, що часто приводило до забруднення матеріалу й суперечливих результатів. У розкритому в даному документі способі забезпечується зміна складної заміни розчинника, враховуючи дуже низьку розчинність вільної основи омекамтиву мекарбілу в ізопропанолі (ї12 мг/мл) за 20"С й утворення неперемішуваної суспензії у разі заміни розчинника з тетрагідрофурану (ТНЕ) на ізопропанол.
Новий промисловий спосіб, розкритий у даному документі для одержання гідрату дигідрохлориду омекамтиву мекарбілу, показаний на схемі 2. Він включає шість стадій СМР.
Позначені комерційні вихідні матеріали для АРІ являють собою 2-фтор-3-нітротолуол (ЕМТ), 5- аміно-2-метилпіридин (АРУК) і гідрат фосфату РМЕС.
Схема 2
! мо? УнУ мг ню
І. дян» 129 нрРО,ДІ- р і Кристалічний твердий мо,
АРЕНА Мо
Ме Мо» й МВ5,(В20); | Напієфосфат РМЕЄ С 3 «не
Кк і Асон Ве МО; і Натіогідран М зе Бо в МЕЄ о Ме
ТЕМ) 1 й. НРО(ОЕО» : г . ;
Комерційно | Твлува ЕМ-бромід ії. НС Твперазнинітро«НОЇ й я і ЕМ) СМР Стадія 2 (РР) доступний її СМР Стадія | : - 7 х : :
АРІЗМ | 7 Не виділений Жристалічна промізена пи Використовують у снолука ЛЕ внгляді розчину Вихід 829. шк Ме о о ох Ме зи А Д ол
Амінохтіриндях Фенілхи чійт , арк оленіахюрформій «Фенізкарбамат НС
Комерційно Ацехонітрил (РСАК) доступний СМР Стадія 3 Кристалічна проміжна
АРМ сполука СМР
Вихід 98955
ЕМ-толуол являє собою сировинний матеріал, який виготовляють з толуолу за допомогою короткої послідовності синтезу. Фракційна перегонка суміші одержаних ізомерів забезпечує необхідний регіоізомер, 2-фтор-З-нітротолуол, із прийнятною чистотою, з не більш ніж 0,5 95 площі піка С будь-яких інших ізомерів. 2-Фтор-З-нітротолуол (ЕМТ), виготовлений за допомогою цього способу, має відтворювану якість, і його можна віднести до комерційного вихідного матеріалу для АРІ.
Виготовлення РІРМ. Фосфат РМЕС, наприклад, гідрат фосфату РМЕС, являє собою вихідний матеріал для АРІ, одержаний з піперазину за допомогою однієї стадії. У попередньому способі одержання РІРМ застосовували вільну основу РМЕС як сировинний матеріал, який можна придбати, але вона являє собою масло, яке містить різні кількості піперазину. У разі зберігання вільної основи РМЕС за 25(С спостерігали рівні піперазину, що становили до 18 95 площі піка ІС. Як показано на схемі 3, залишковий піперазин приводить до утворення домішки
ВІБМ у РІРМ-продукті.
Схема З і. пн ІНН ме" м
С ян МО»
Вільна оспова РМЕС ЖЕ в Нестабільна/містить залишнковий піверазніх ( З «НС г мо, з М
Е і-РгоМЕЇ АХ . - о" тоМе
ЕМ-бромід А (ЕМ) її. НС Піперазивийтво"НСї пи СМР Стадія 2 (РІРМ)
Не виділений - ; .
Кристалічна проміжна сполука згідно ОМ?
«А
Е
ЕМ-бромід е - НС
Нм (ЕМВ) его попооаовтвтвтоотовввтвнвнотововнананооловнано р С,
М пн й МО;
Домішка піперазину в о й Р рідині на оєнові РМЕС Домішка ВІЧНІ
Як комерційний вихідний матеріал для АРІ підшукували стабільну кристалічну сіль РМЕС з низькими й постійними рівнями піперазину. Тому для визначення придатного кандидата перевіряли безліч солей. Було виявлено, що фосфат РМЕС, наприклад, гідрат фосфату РМЕС, менш гігроскопічний, ніж відповідна сульфатна й ацетатна сіль, як показано на фігурі 1. Його можна зберігати в повітронепроникних алюмінієвих пакетах, щоб уникнути контакту з вологою.
Перевагою є те, що фосфат РМЕС, наприклад гідрат фосфату РМЕС, можна додавати безпосередньо в реакційну суміш для одержання РіРМ. Навпаки, ацетат РМЕС слід перетворювати на вільну основу РМЕС перед додаванням до реакційної суміші, із урахуванням утворення побічного продукту з ЕМ-броміду (ЕМВ) й ацетат-аніону. Фосфат РМЕС, наприклад гідрат фосфату РМЕС, містить низькі рівні піперазину («0,4 95 площі піка СС), які не підвищуються під час зберігання. Фосфат РМЕС, наприклад гідрат фосфату РМЕС, успішно застосовувався для виготовлення РІРМ. Партія РІРМ, одержана таким чином (5 кг), містила менше 0,1 95 площі піка І С залишкового ВІЗМ.
Розробляли спосіб одержання гідрату фосфату РМЕС, який включав обробку піперазину метилхлорформіатом з наступним екстрагуванням РМЕС як вільної основи в органічному шарі після нейтралізації за допомогою водного розчину гідроксиду натрію, як показано на схемі 4.
Після заміни розчинника з дихлорметану на трет-бутилметиловий етер цільову сіль кристалізували за допомогою додавання фосфорної кислоти й фільтрування. Гідрат фосфату
РМЕС виділяли за 45-50 95 виходу із піперазину й »99 95 площі піка ОС. Рівні піперазину в зразках гідрату фосфату РМЕС, як спостерігалося, становили «0,4 95 площі піка С. Спектр
ОС і порошкова рентгенограма для гідрату фосфату РМЕС показані на фігурах 2 їі З відповідно. Фосфат РМЕС має стехіометричний склад РМЕС:фосфат приблизно 2:71 і, таким чином, називається в даному документі взаємозамінно фосфатом РМЕС, або напівфосфатом
РМЕС, фосфатною сіллю РМЕС. Гідрат фосфату РМЕС може бути утворений, як докладно зазначено в даному документі, при цьому такий сгідрат має стехіометричний склад
РМЕС:фосфат:вода приблизно 2:1:1 й називається взаємозамінно гідратом фосфату РМЕС, напівгідратом напівфосфату РМЕС або гідратом фосфату РМЕС. Зрозуміло, що співвідношення
РМЕС, фосфату й води в гідраті фосфату РМЕС може дещо відрізнятися від стехіометричного співвідношення 2:1:1, зазначеного вище, наприклад, являти собою співвідношення 6:4:3 тощо.
Елементний аналіз і/або рентгеноструктурний аналіз монокристалів можна проводити на матеріалі, одержаному за допомогою способів, розкритих у даному документі. Співвідношення
РМЕС, фосфату й води у виділеній солі є постійним, і визначення точного співвідношення
РМЕС:фосфат:вода не має негативного впливу на придатність солі РМЕС, що являє собою гідрат фосфату, у даному документі на передбачуване використання як вихідного матеріалу у разі одержання гідрату дигідрохлориду омекамтиву мекарбілу.
Схема 4
І о
І. сі оме (1векнвів.)
Веда 15.25 96; о й. Екстрагування за "ль допомогою СНЬСЇ, мео см я п
МК вне Неї Мне гне
Тіперазнн о РМЕС Сіль пінеразину
Ж (-6090 вихід («2095 вихід меб м аналіз, речовини) аналіз, резевинин)
С м ОМе -
Т Водний пар
Ві РИБ ів- регу: ро. (-2075 вихід аналіз. речовини) ппаулювання ви за НМ
Шар СС, ім.масі С ян
У. Екстрагування за ІНпверазни допомогота СНАСІ.
Бодний шар о мі. Заміна розчининка МІВЕ о мо? сни, пеню ді СРО», сквів. мо А
Сни Ро М мн
Напівфосфат ЕМЕС 40-45 2
Напівгідрати РМЕС " Шар СНЬС.
Вихід 45.-50595 29995 плещі піка СС
Загальний спосіб синтезу для одержання фосфату РМЕС, наприклад гідрату фосфату
РМЕС, включає змішування піперазину й метилхлорформіату з утворенням РМЕС, додавання 0,5 молярного еквіваленту фосфорної кислоти (наприклад, у водному розчині) з утворенням фосфатної солі й необов'язкове фільтрування солі. Реакцію піперазину й метилхлорформіату можна проводити за температури 20-55 "С протягом 1-12 годин.
Конкретні способи екстрагування й процедури обробки після реакції показані на схемі 4 для очищення фосфату РМЕС. Однак можна застосовувати інші процедури обробки. РМЕС можна очищувати з біс-РМЕС, утвореного в реакційній суміші піперазину й метилхлорформіату, за допомогою екстрагування органічним розчинником, таким як метиленхлорид, дихлоретан, або 2-метилтетрагідрофуран, або їх суміш. У деяких варіантах здійснення органічний розчинник передбачає метиленхлорид. Небажаний біс-РМЕС відділяють у шар органічного розчинника, а бажаний РМЕС залишається у водному шарі. РМЕС можна додатково очищувати. Наприклад,
РМЕС у водному розчині можна регулювати до основного значення рН (наприклад, 8-14) шляхом додавання основного водного розчину й екстрагувати за допомогою органічного розчинника, такого як метиленхлорид, дихлоретан, або 2-метилтетрагідрофуран, або їх суміш, де РМЕС перебуває в органічному розчиннику. У деяких випадках органічний розчинник передбачає метиленхлорид. РМЕС в органічному розчиннику може бути підданий заміні розчинника з екстрагувального органічного розчинника на метил-трет-бутиловий етер (МТВЕ) і введенню в реакцію з фосфорною кислотою з утворенням фосфатної солі.
У деяких конкретних варіантах здійснення піперазин суспендують у 4,0 об'ємах (об6.) води за 2025 70. Протягом 2 1 години додають метилхлорформіат (1 еквів.), підтримуючи температуру партії х 20 "С. Реакційну суміш збовтують за 205 "С протягом 2 1 години. Проводять один або декілька циклів екстрагування за допомогою метиленхлориду, причому шар метиленхлориду відкидають щораз. Водний шар обробляють 10 М водним розчином Маон (0,8 еквів.) для регулювання рН до рівня 9,5-10,3. До водного шару додають масі (1,47 еквів.) і проводять промивання за допомогою метиленхлориду (2х4 0об.). Шари метиленхлориду об'єднують і піддають перегонці до 2,5 об. Додають метилбутиловий етер (МТВЕ) (8 об. або 4,5 об.) і розчин
Зо концентрують до 2,5 об. Додають МТВЕ (3,5 або 4,5 об.) і концентрують до 2,5 об. Знову додають МТВЕ (3,5 об.) і суміш остаточно фільтрують. Профільтрований розчин нагрівають до
4555 7С (наприклад, 40-50 "С) і додають 8595 розчин фосфорної кислоти (0,5 еквів.) в МТВЕ (1,5 об. або 3,5 об.) протягом 2 З годин, підтримуючи температуру партії 45:55 "С (наприклад, 40- 50 "С). Суспензію охолоджують до 2025 "С протягом 2 годин і збовтують протягом 1 години за 20570. Суспензію фільтрують і одержаний осад промивають за допомогою МТВЕ (2 об.) та сушать (наприклад, за допомогою азоту й вакууму протягом г 24 год.). Вихід гідрату фосфату
РМЕС становить 48,5 95, зі 100 95 площі піка І С, 64,6 ваг. 95 аналізованої речовини, 4,2 ваг. 95 вміст води згідно з титруванням за Карлом Фішером, 0,44 ваг. 96 залишкового МТВЕ і 0,295 площі піка (С залишкового піперазину.
Процедура виготовлення РІРМ із ЕМТ. ЕМТ можна піддавати бромуванню з утворенням ЕМВ, який, у свою чергу, може реагувати з гідратом фосфату РМЕС з утворенням РІРМ (див., наприклад, зверху схеми 2). ЕМТ можна піддавати бромуванню з утворенням ЕМВ за допомогою реакції з МВ5 і бензоїлхлоридом в оцтовій кислоті за температури 70-957С. ЕМВ можна необов'язково екстрагувати за допомогою толуолу й/(або промивати за допомогою водного основного розчину для видалення домішок. Альтернативно ЕМТ можна піддавати бромуванню з утворенням ЕМВ шляхом проведення реакції з броматом натрію й бісульфітом натрію в ізопропілацетаті й воді. ЕМВ, одержаний за допомогою реакції з броматом натрію й бісульфітом натрію, можна необов'язково промивати водним розчином тіосульфату натрію та/або водним розчином хлориду натрію для видалення домішок. ЕМВ, незалежно від того, як він одержаний з
ЕМТ, можна необов'язково обробляти діетилфосфітом і триалкіламіном (наприклад, триетиламіном або діїзопропілетиламіном) за температури 30-65 С для зниження рівня небажаної двобромистої домішки. ЕМВ, незалежно від того, як він одержаний з ЕМТ, можна змішувати з основою, яка являє собою триалкіламін (наприклад, триетиламіном або дііззопропілетиламіном), і гідратом фосфату РМЕС з утворенням РІРМ. РІРМ можна потім перетворювати на гідрохлоридну сольову форму за допомогою змішування із соляною кислотою, а потім можна виділяти.
У деяких конкретних варіантах здійснення у реактор завантажують 2-фтор-3-нітротолуол (3,0 кг, 1 еквів.), а потім бензоїлпероксид (0,03 еквів.) і М-бромсукцинімід (0,56 еквів.). Оцтову кислоту (3 об.) завантажують у реактор і партію нагрівають до 83 "С. Через 1,5 год. завантажують у реактор суспензію МВ5 (0,56 еквів.) в оцтовій кислоті (1 об.). Ще через 1,5 год. у
Зо реактор завантажують другу суспензію МВ5 (0,56 еквів.) в оцтовій кислоті (1 о6б.). Ще через 5 год. у реактор завантажують розчин НзРОз (0,1 еквів.) в оцтовій кислоті (0,1 об.) і партію збовтують протягом 30 хвилин, потім охолоджують до 20 "С. Завантажують у реактор воду (5,5 об.) і толуол (8 об.) і партію енергійно збовтують протягом 30 хвилин. Збовтування потім припиняють і забезпечують розділення шарів. Нижній водний шар відкидають. Розчин Маон 35 (1,7 еквів.) у воді (7 об.) завантажують у реактор за підтримування температури партії нижче
С. Партію енергійно збовтують протягом 30 хвилин. Збовтування припиняють і забезпечують розділення шарів. Партію відфільтровують у чистий реактор і забезпечують розділення шарів. Нижній водний шар відкидають. Завантажують у реактор М, М- діізопропілетиламін (0,53 еквів.), а потім метанол (0,23 об.), і партію нагрівають до 40 "С. Розчин діетилфосфіту (0,46 еквів.) в метанолі (0,23 об.) завантажують у реактор і партію збовтують протягом З год. Партію охолоджують до 20"С. У розчин 1 еквів. 2-фтор-3- нітрофенілметилброміду в толуолі (9 об.), одержаний радикальним бромуванням 2-фтор-3- нітротолуолу, додають 2,3 еквів. діїззопропілетиламіну за 20 С. У перемішуваний розчин додають по краплях розчин 1,05 еквів. гідрату фосфату РМЕС у метанолі (2,6 об.). Після перемішування протягом 2 З годин додають воду (5 об.) і шари розділяють. Органічну фазу двічі промивають насиченим водним розчином МНАСІ (5 об.), потім один раз насиченим водним розчином МанНсСОз (5 о0о6.). Після остаточної фільтрації толуоловий шар розбавляють ізопропанолом (9,7 об.) і водою (0,5 об.). Розчин нагрівають до 55 "С і додають концентровану
НСІ (0,15 об.) протягом 30 хвилин. У розчин уводять затравку з РІРМ-НСІ (3 мол. 95) і витримують за 55 "С протягом 15 хвилин. Протягом 4 годин додають додаткову кількість концентрованої НСІ (0,62 об.). Розчин витримують за 55 "С протягом 15 хвилин і охолоджують до 20 "С протягом 2 1 години. Розчин перемішують протягом 30 хвилин і фільтрують. Кристали двічі промивають за допомогою ІРА (5,6 об.). Осад висушують під вакуумом і в атмосфері азоту з утворенням РІРМ-НСІ (вихід 82 95, 98,6 ваг. 95, 99,61 САР).
В інших конкретних варіантах здійснення у реактор завантажують 2-фтор-3З-нітротолуол (3,0 кг, 1 еквів.), а потім бензоїлпероксид (0,03 еквів.) і М-бромсукцинімід (МВ5, 0,1 еквів.).
Завантажують у реактор оцтову кислоту (2 об.) і суміш нагрівають до 83 "С. Реакційну суміш збовтують протягом 1,5 год. і додають суспензію МВ5 (0,4 еквів.) в оцтовій кислоті (0,9 об.).
Реакційну суміш збовтують протягом 1,5 год. і додають другу суспензію МВ (0,4 еквів.) в бо оцтовій кислоті (0,9 об.). Реакційну суміш збовтують протягом 1,5 год. і додають другу суспензію
МВ5 (0,8 еквів.) в оцтовій кислоті (1,6 об.). Додають оцтову кислоту (1,0 еквів.), реакційну суміш збовтують протягом 1,5 год. і завантажують у реактор розчин фосфорної кислоти (НзРОз, 0,1 еквів.) в оцтовій кислоті (0,1 об.). Суміш збовтують протягом 60 хвилин і охолоджують до 20 "с.
Воду (5,5 об.) і толуол (8 об.) додають у посудину й двофазну суміш енергійно збовтують протягом 30 хвилин. Збовтування припиняють і забезпечують розділення шарів. Водний шар відкидають. Завантажують розчин гідроксиду натрію (1,7 еквів.) у воді (7 об.) за підтримування температури нижче 30"С. Двофазну суміш енергійно збовтують протягом 30 хвилин.
Збовтування припиняють і забезпечують розділення шарів. Двофазну суміш відфільтровують і забезпечують розділення шарів. Водний шар відкидають. Реакційну суміш переносять в окрему чисту посудину, початкову посудину ополіскують толуолом (1,2 об.), а об'єм промивної рідини додають до реакційної суміші. М, М-дізопропілетиламін (0,53 еквів.) і метанол (0,23 об.) завантажують в органічний шар і суміш нагрівають до 40"С. Завантажують розчин діетилфосфіту (0,46 еквів.) в метанолі (0,23 об.) і реакційну суміш збовтують протягом З год.
Суміш охолоджують до 20"С. До розчину ЕМВ у толуолі, одержаного радикальним бромуванням 2-фтор-З-нітротолуолу (ЕМТ), додають діїзопропілетиламін (2,3 еквів.) і толуол (1 об.). Розчин ЕМВ додають до розчину метанолу (1,8 об.) і гідрату фосфату РМЕС (1,05 еквів.).
Початкову посудину, яка містила розчин ЕМВ, ополіскують метанолом (0,8 об.) і об'єм промивної рідини додають у реакційну суміш. Реакційну суміш збовтують протягом 4 годин за 25 С і додають воду (5 об.) за підтримування температури партії нижче З30(С. Двофазну суміш збовтують протягом 30 хвилин і шари розділяють. Органічну фазу двічі промивають З М водним розчином хлориду амонію (5 об.) і один раз 1 М водним розчином бікарбонату натрію (5 об.).
Реакційну суміш переносять в окрему чисту посудину, початкову посудину ополіскують толуолом (1 о0об6.), а об'єм промивної рідини додають у реакційну суміш. Після остаточної фільтрації до органічного розчину додають ізопропанол (9,7 об.) і воду (0,6 об.). Розчин нагрівають до 55 "С і протягом 30 хвилин додають водний розчин 32 ваг. 95 соляної кислоти (0,25 еквів.). Розчин збовтують за 55(С протягом 15 хвилин і вводять затравку з суспензії РІРМ (гідрохлоридна сіль, 0,045 еквів.) в ізопропанолі (0,2 0об.). Суспензію збовтують за 55" протягом 30 хвилин. Протягом 4 годин додавали додаткову кількість водного розчину 32 ваг. 95 соляної кислоти (1,0 еквів.). Суспензію збовтують за 55 "С протягом 30 хвилин і охолоджують до
Зо 20С за 2 години. Суспензію збовтують протягом 30 хвилин і фільтрують. Осад, що є продуктом, двічі промивають ізопропанолом (5,6 0б.). Осад, що є продуктом, сушать на фільтрі/сушарці з одержанням РІРМ з виходом 82 95, з 98,6 ваг. 95 аналізованої речовини й 99,6 95 площі піка І С.
У деяких конкретних варіантах здійснення 2-фтор-З-нітротолуол (5,1 г) розчиняють в ізопропілацетаті (30 мл) і додають розчин бромату натрію (14,9 г) у воді (50 мл). Суміш охолоджують до 19(С. Додають розчин бісульфіту натрію (10,3 г) у воді (100 мл) протягом 20 хвилин. Одержану суміш нагрівають до 80(С протягом З год. Реакційна посудина перебуває у доступному для видимого світла місці. Вміст охолоджують до 20(С і фази розділяють. Органічну фазу потім промивають 1095 водним розчином тіосульфату натрію й насиченим водним розчином хлориду натрію. 1-(Бромметил)-2-фтор-З-нітробензол (ЕМВ) одержують із виходом 74 У аналізованої речовини, з виходом 11 95 аналізованої речовини двобромистого продукту.
Виготовлення АРУК. 5-Аміно-2-метилпіридин (АРУК) є комерційно доступним як сировинний матеріал, однак він містить різні кількості гідрохлоридної солі (3-5 ваг. 95) і забезпечується у вигляді темно-коричневого або чорного матеріалу. Крім того, він може містити безліч потенційно генотоксичних домішок, як зображено на схемі 5. Отже, для застосування АРУК як промислового вихідного матеріалу для АРІ з високою й постійною чистотою необхідний протокол очищення для АРУК або способу синтезу для одержання АРУК.
Схема 5 ме /Ф
СХ ЕгенсіІ нак хм о:м За допемогво васкутих проміжних сполуж: Амівопірнлии
Нітропіридин | 7 ї (АРУК)
І (МРУК) Ме Ме Комерцій но
Мутагенний іп війсо Ме Н Сх Сх доступицій
Су у 2 у -М нонМ я Мел - мет
Гідроксиламія Тізпразинова проміжна Проміжна азосионука
Мугагеннмй ій Біо сполука Мугагення ів 5йісо
Мугзагепиа ів зйісо
Запропонований спосіб очищення АРЖЕ за допомогою промивання розчину АРУК в ізопропілацетаті, який містить не більше 10 ваг.95 відповідної гідрохлоридної солі, за допомогою водного розчину гідроксиду натрію, а потім змішування органічної фази з активованим вугіллям. АРУК можна кристалізувати з ізопропілацетату й гептану, необов'язково після азеотропного сушіння органічної фази й остаточної фільтрації. Спосіб очищення АРУВ показаний на схемі 6. Очищення АРУК включає перетворення гідрохлоридної солі АРУК на вільну основу АРУК й одночасне видалення неорганічного матеріалу за допомогою промивання основним водним розчином гідроксиду натрію розчину АРУК в ізопропілацетаті. Після обробки активованим вугіллям (наприклад, змішування з активованим вугіллям і фільтрування суспензії або рециркуляція ізопропілацетатного розчину через капсули з активованим вугіллям) розчин, що містить АРУК, сушать азеотропно й піддають остаточному фільтруванню. Прозорий розчин в ізопропілацетаті концентрують, а АРУК кристалізують за допомогою додавання гептану.
АРУК виділяють із 299 95 площі піка Г/ С і »99 ваг. 95 аналізованої речовини.
Схема 6 і. ТРАС, кола, розчиє мас м. Концептрована Ме й Ме її. Обробка актив, вугіллям й Ї Ме затравка за 50 ди «АХ АХ на ИТ й. Азеотроцне висутування Розчни М. Гентан АРУВ
АРУК і. Остаточне фільтрування | здінопіридних в ТРАС Кристалізація з АРІ ЗМ са ват. ІРАс/гептану ; и
Гізрозлорил Прозорий розчини 7 29995 площі віка ЕС
Темпого кольору щ99 ваг, чо
Вихід 90795
Її. ІРАс, піди, розчин Ман Ма ай Ме іі. Обробка актив, вугізлям ФІ
ДО нн МИ
ОО ий Ом є ,
Редакційна суміш»
МРУК ІРАє
Не більше 595 підрохлориду
Темного кольору ін. гРАсСІНоРа-С / їм. Відфільтровування каталізатора і 2 Ме У. Кониснтрована Ме і ХХ затраяка за ЗИС ХХ нм --х нас Же М і АРУВ МІ. Геутган розчин і АРІ 5М Кристасзізащія з амінопірилину в ІРА с . ІРАс/лентапу
Високий ступінь чистоти ї
Бихіл 8575 29998 плоші піка С 299 ваг. бе
У деяких конкретних варіантах здійснення розчин неочищеного 5-аміно-2-метилпіридину (АРУЕК) в ізопропілацетаті (ІРАс) (15 об'ємів) промивають 1 н. водним розчином Маон (1,0 об.) і забезпечують циркуляцію через капсули з активованим вугіллям, доки колір розчину (СО5) при здійсненні технологічного контролю не стане відповідним (СО5 «х20). Розчин азеотропно сушать за допомогою концентрування до приблизно 6 об'ємів і додають ізопропілацетат (8 об'ємів).
Суміш остаточно фільтрують в окрему посудину. Початкову посудину ополіскують ізопропілацетатом (1,0 об'єм) і об'єм промивної рідини додають у реакційну суміш. Розчин концентрують, наприклад шляхом перегонки за зниженого тиску, і продукт кристалізують із ізопропілацетату й гептану (1:4, 10 об.). У деяких випадках розчин концентрують до З об'ємів за б6О(С і вводять затравку з очищеного АРЖК (1 мол. 95). Суспензію збовтують протягом 30 хвилин, охолоджують до 20(С протягом З годин і збовтують протягом 1 години. Протягом З годин додають гептан (8 об'ємів) для завершення кристалізації матеріалу. Суспензію збовтують протягом 1 години, фільтрують і осад, що є продуктом, промивають гептаном (2х3 об'єми).
Очищений АРМЖМК виділяють за допомогою фільтрування, сушать і одержують вихід 90 95 з
Зо 299 95 площі піка І С.
АРУК із МРУК. У деяких випадках АРЖУК синтезують із МРУК, як показано на схемі 6.
Здійснюють гідрування МРМУК у присутності паладієвого каталізатора з утворенням неочищеного АРУК, який можна кристалізувати з ізопропілацетату й гептану. Гідрування МРУК з утворенням неочищеного АРУК проводять після промивання основним водним розчином і обробки активованим вугіллям. Обробка активованим вугіллям включає змішування з активованим вугіллям і фільтрування суспензії або рециркуляцію ізопропілацетатного розчину через капсули з активованим вугіллям. Розчин АРЖК сушать азеотропно й піддають остаточному фільтруванню. АРМЖК кристалізують з ізопропілацетату й гептану. У деяких випадках МРУК перед гідруванням очищують шляхом промивання ізопропілацетатом і водним розчином гідроксиду натрію й проведення обробки активованим вугіллям (змішування з активованим вугіллям, потім відфільтровування активованого вугілля).
У деяких конкретних варіантах здійснення ізопропілацетатний (15 об.) розчин 2-метил-5- нітропіридину (МРУМК) промивають 1 н. водним розчином МаОН (2 об.) і водою (2 об.).
Необов'язково забезпечують циркуляцію розчину через капсули з активованим вугіллям, доки колір розчину (СО5) при здійсненні технологічного контролю не стане відповідним (СО5 х 20).
Здійснюють гідрування МРУК за 4,5 бар водню, наприклад за 70 фунтів на кв. дюйм/50-60 С (наприклад, 55"), у присутності 595 Ра/С (на активованому вугіллі, що продається ВАБЕ
ЕвзсаїМ 1421, завантаження 1,5 ваг.95) протягом приблизно 1 години. Реакційну суміш фільтрують і азеотропно сушать шляхом концентрування до приблизно 7 об., додають 8 об. ізопропілацетату й остаточно фільтрують. Розчин концентрують до З об. за зниженого тиску та 60"С. Продукт кристалізують із ізопропілацетату й гептану (1:4), необов'язково шляхом уведення затравки із чистого АРЖК (1 мол. 95) і/або необов'язково шляхом охолодження до "С. Продукт необов'язково фільтрують і промивають гептаном (2х3 об.). АРУК виділяють із 20 виходом 75 95 з 299 95 площі піка І С.
Виготовлення РСАК. У раніше розкритому способі одержання гідрату дигідрохлориду омекамтиву мекарбілу використовують М-метилпіролідинон (ММР) як співрозчинник в одержанні
РСАК. Однак ММР складно видаляти з осаду, що є продуктом, оскільки для зниження його рівня в осаді нижче 5000 ррт необхідне промивання 30 об'ємами ацетонітрилу. Крім того, ММР є потенційно небезпечним розчинником, який був внесений до списків протоколів КЕАСН, регламентованих Європейським Союзом, затверджених для посилення захисту здоров'я людей і навколишнього середовища від ризиків, що можуть бути зумовлені хімічними речовинами.
Виявлено, що при використанні очищеного АРМЖЖК, одержаного, як описано вище, рівні гідрохлориду АРУК у виділеному кристалізованому РСАК можна легко підтримувати нижче 1 9о
Зо площі піка С без застосування ММР (див. схему 7). Цього не відбувається у випадку неочищеного АРУК, оскільки у виділеному РСАК, одержаному без ММР з даного вихідного матеріалу, виявлено 1-2 95 площі піка ЇС гідрохлориду АРУК, що являє собою несподіване відкриття.
Таким чином, у даному документі запропонований спосіб одержання РСАК за допомогою змішування АРМК і фенілхлорформіату в ацетонітрилі й за відсутності ММР. Реакція може відбуватися за 15-30 "С протягом 1-15 годин. Спосіб може передбачати використання АРУК, який був очищений, як зазначено вище, наприклад, для видалення гідрохлоридної солі АРУЕ, і темного кольору. АРУК можна одержувати з МРУК, як описано вище. РСАК може утворюватися у вигляді своєї гідрохлоридної солі. РСАК може кристалізуватися, наприклад, у вигляді гідрохлоридної солі.
У деяких конкретних варіантах здійснення забезпечують реакцію розчину 5-аміно-2- метилпіридину (АРУК) в АСМ (15 об'ємів) з фенілхлорформіатом (1,05 еквів.) протягом З годин за 2025 "С, при цьому продукт кристалізується з реакційної суміші. Суспензію, що є продуктом, фільтрують і осад висушують на фільтрі/сушарці. РСАК виділяють із виходом 97 95, чистотою згідно НРІ С 299 95, 0,3 96 АРУК і 0,25 95 В-сечовини. У деяких випадках до очищеного АРУК додають ацетонітрил (14 об'ємів) і суміш збовтують протягом 30 хвилин. Суміш остаточно фільтрують в окрему посудину. Початкову посудину ополіскують ацетонітрилом (1,0 об'єму) і об'єм промивної рідини додають у реакційну суміш. Додають фенілхлорформіат (1,05 еквів.) протягом 5 годин за 20(С у присутності затравки з РСАК (0,01 еквів.). Суміш збовтують протягом ще 2 годин. Продукт виділяють за допомогою фільтрування й осад промивають ацетонітрилом (2х2 об'єми). Осад сушать на фільтрі/сушарці. РСАК виділяють із виходом 97 95 з 299 95 площі піка ! С РСАК і 0,3 95 площі піка І! С залишкового АРУК.
Схема 7
Ме о о вт
Сх МД Де нм им сі о І ро М
Фенілхлорформіах . й
Амінепірндин зу» / ФепілкарбаматеНсїі (АРХ Ацетоніхрил (РСАК)
Очищеннії СМР Єтадія З Кристалічна проміжна сполука ОМ
Реактивна криспалізація Вихіх 9595 ном с МНС
Домінка АРУК 0,2-9,870 плоті піка 1
Виготовлення РІРА. Розчинник, застосовуваний під час гідрування РІРМ з одержанням РІРА у попередньому способі для одержання гідрату дигідрохлориду омекамтиву мекарбілу, являв собою ізопропілацетат. Реакція гідрування належним чином проходила в даному розчиннику, однак була необхідна кристалізація випарюванням (перегонка розчинника за кристалізації продукту) через високу розчинність РІРА у сумішах ізопропілацетат:гептан за співвідношень вище 5:95. Високі рівні використовуваного ізопропілацетату необхідно було знижувати за допомогою перегонки після внесення затравки в розчин продукту, що таким чином призводило до забруднення продукту та недостатньої надійності способу. У разі способу, розкритого в даному документі, ізопропілацетат заміняли толуолом з усуненням усіх проблем, зазначених вище, оскільки співвідношення толуол:гептан, якого слід досягти безпосередньо перед фільтрацією, становить 30:70, що виключає кристалізацію випарюванням. Крім того, під час реакції гідрування застосовують етанол як співрозчинник з метою підвищення розчинності РІРА і забезпечення змішуваності побічного продукту з водою. Зрештою, водний розчин бікарбонату натрію заміняли водним розчином гідроксиду натрію для роботи з вільною основою РІРМ у разі промислового способу з метою нормування об'ємів водних розчинів для промивання й виключення відведення газів. Спосіб одержання РІРА із РІРМ, як розкрито в даному документі, представлений на схемі 8.
Схема 8
Хо Ї | Мне
М. і.) Толусл/ма СИ (водн.) МЕ (С З " НС й) нура-С/Толубл/Єтанол С патент тттттттжтчттататежтчтатонтетентчтачтонно дн
Х їй.) Гентан А о" оМе СМР Стадія 4 о оМе . . . миши ІНшеразниянілін
ІШперазиннікроз НС (РІРА) (РІРМ) Кристиалічна проміжна сптолука.
СМР
Вихід 9005
Таким чином, у даному документі передбачений спосіб синтезу РІРА, який включає змішування РІРМ (який може містити гідрохлоридну сіль РІРМ), водного розчину неорганічної основи й толуолу з утворенням розчину вільної основи РІРМ. Неорганічна основа може являти собою, наприклад, бікарбонат натрію або гідроксид натрію. У деяких варіантах здійснення неорганічна основа передбачає гідроксид натрію. Потім здійснюють гідрування розчину вільної основи РІРМ у присутності паладієвого каталізатора в толуолі й розчиннику на основі спирту з утворенням неочищеного РІРА. Розчинник на основі спирту може передбачати етанол або ізопропанол. РІРА потім кристалізують із суміші розчинників з гептану й толуолу.
Зо У деяких конкретних варіантах здійснення до суміші 1 еквів. РІРМ-НСІ і толуолу (4 об.)
додають 1 М водн. розчин Маон (3,3 об.) за 20 "С. Перемішування продовжують протягом 1 години до розділення фаз. Органічний шар двічі промивають сумішшю води (2,4 об.) й насиченого сольового розчину (0,6 об.), потім органічний шар піддають перегонці до 3,8 об.
Розчин фільтрують, реактор ополіскують толуолом (1 об.) і розчин для промивання фільтрують перед об'єднанням органічних шарів. До шару на основі толуолу додають Ра/С (0,7 ваг. 95) і гетерогенну суміш завантажують у посудину для гідрування. До суміші додають етанол (1 об.).
Гідрування проводять за 20 "С за 60 фунтів на кв. дюйм водню. Після завершення реакції суміш фільтрують і промивають толуолом (1 о0об.). Суміш піддають перегонці до 2,4 об., вносять затравку з 1 мол. 95 РІРА у гептані (0,1 об.) за 35 "С, а потім охолоджують до 20 "С. Додавання гептану (5,6 об.) завершують через З годин. Суміш фільтрують і сушать під вакуумом та в атмосфері азоту з утворенням РІРА (вихід 90 905, 2 97,0 ваг. 9о, 2 98,01 САР).
У деяких інших конкретних варіантах здійснення додають 1 н. водний розчин гідроксиду натрію (3,3 об'єму) до 1 еквів. РІРМ (гідрохлоридної солі), суспендованого в толуолі (4 об'єми).
Двофазну суміш збовтують за 20(С протягом 1 години й забезпечують розділення фаз.
Органічний шар двічі промивають за допомогою 0,9 М водного розчину хлориду натрію (З об'єми). Реакційну суміш азеотропно сушать за допомогою концентрування до приблизно 3,8 об'єму й піддають остаточному фільтруванню. Лінію перенесення ополіскують толуолом (1 об'єм) і розчин для промивання об'єднують із розчином РІРМ. Додають етанол (1 об'єм) до розчину РІРМ і здійснюють гідрування вихідного матеріалу в присутності 595 Ра/С (на активованому вугіллі, що продається ВАБЕ як Езсаї 1421, завантаження каталізатора 0,7 ваг. 90) із застосуванням тиску 4 бар водню за 15(С. Після завершення реакції суміш фільтрують. Автоклав для гідрування й відфільтрований каталізатор ополіскують толуолом (1 об.) і промивальний розчин об'єднують із реакційною сумішшю. Розчин концентрують до 2,4 об'єму і вводять затравку з 1 мол. 95 РІРА у гептані (0,1 об'єму) за 38 "С. Суміш збовтують протягом 30 хвилин за 38 "С, охолоджують до 20 "С протягом 2 годин і збовтують за цієї температури протягом 30 хвилин. Додають гептан (5,6 об'єму) протягом З годин і суміш збовтують протягом 30 хвилин. Суміш фільтрують і сушать на фільтрі/сушарці. Осад промивають один раз сумішшю гептан:толуол (7:3, усього 2 об'єми) і один раз гептаном (2 об'єми). Виділяють РІРА із виходом 88 95 з 2 98,0 ваг. 95 аналізованої речовини й 2 98,0 95 площі
Зо піка І С.
Одержання гідрату дигідрохлориду омекамтиву мекарбілу. Попередній спосіб одержання гідрату дигідрохлориду омекамтиву мекарбілу передбачав застосування "телескопічної" процедури, згідно якої омекамтиву мекарбіл одержували у вигляді розчину в ТНЕ, а розчинник потім заміняли на ізопропанол. Однак, із урахуванням розчинності омекамтиву мекарбілу в ізопропанолі за 20 "С, що становить приблизно 10 мг/мл, і загального об'єму ізопропанолу наприкінці заміни розчинника, 9595 матеріалу осаджується з розчину наприкінці заміни розчинника, що призводить до утворення суспензії, яку складно або неможливо перемішати. Як тільки дана суспензія утвориться, надалі неможливо проводити перегонку внаслідок поганого перенесення маси, що призводить до рівнів ТНЕ у суспензії, які перевищують вимоги технологічного контролю (ІРС), наприклад, становлять більше 195 площі піка С або дорівнюють даному значенню. На практиці це призводить до затримок під час виготовлення через необхідність повторного завантаження ізопропанолу, доки не стане можливим перемішування суміші, з наступними додатковою перегонкою й аналізом залишкового ТНЕ. Крім того, співвідношення ізопропанолу й води слід перевіряти за допомогою технологічного контролю, з урахуванням змінюваних кількостей ізопропанолу наприкінці перегонки й впливу співвідношення розчинників (ізопропанол/увода) на втрати вихідного розчину в результаті фільтрування.
Враховуючи труднощі, пов'язані з "тгелескопічним" способом, про який повідомлялося раніше, було розроблене виділення вільної основи омекамтиву мекарбілу, описане в даному документі (див. схему 9). Після утворення омекамтиву мекарбілу в ацетонітрилі й ТНЕ додають воду й виділяють вільну основу омекамтиву мекарбілу, наприклад, за допомогою кристалізації.
Агломерати кристалів піддають швидкому фільтруванню й висушуванню. Вільну основу омекамтиву мекарбілу потім розчиняють в ізопропанолі й воді в присутності соляної кислоти з одержанням гідрату дигідрохлориду омекамтиву мекарбілу. Застосовуючи цю модифіковану процедуру, уникають складної заміни розчинника, а вимірювання співвідношення ізопропанолу й води стає непотрібним, оскільки до кристалічної вільної основи омекамтиву мекарбілу додають відомі кількості обох розчинників на початку стадії утворення солі.
Схема 9
Мне вної хаиМ. Неї у
З Е ве Нн , на мМеО ле о де енілкароамат»:
М (РСАЮ) См м им
АЖ ен Енн о омМе :, і. РЗМЕУТНЕ А петовітрил Вільна основа омекамтиву мекарбілу
Швперазинанілін -: й дій її. НоО/Кристалізація (РІРА) Вихід 8579
СМР Стадія 5 о)
А Ме мМео м о Сх 2-РгОН/НЬОІНСІ СК, жим нн -- -- Е
СМР Стадія 6 «2нНОгНн»о
Кристалічний 25
Вихід 9575
Таким чином, у даному документі запропонований спосіб одержання гідрату дигідрохлориду омекамтиву мекарбілу за допомогою змішування РІРА, РСАК і триалкіламіну (наприклад, триетиламіну або діїзопропілетиламіну) в ацетонітрилі й ТНЕ з утворенням омекамтиву мекарбілу. Омекамтиву мекарбіл виділяють у вигляді вільної основи, а потім змішують із 2-3 молярними еквівалентами соляної кислоти в ізопропанолі й воді з утворенням гідрату дигідрохлориду омекамтиву мекарбілу, який можна необов'язково кристалізувати з ізопропанолу й води. Виділення вільної основи омекамтиву мекарбілу можна проводити за допомогою кристалізації шляхом додавання води й фільтрування. РІРА і РСАК можна одержувати, як розкрито вище.
У деяких варіантах здійснення у реактор завантажують РІРА (2,1 кг, 1 еквів.), а потім РСАК (1,1 еквів.), далі ТНЕ (2,5 об.) і в кінці - ацетонітрил (2,5 об.). До одержаної суспензії додають М,
М-діїзопропілетиламін (1,2 еквів.) і партію нагрівають до 55 "С протягом 16 год. Потім додають воду (5 об.) протягом 15 хвилин і завантажують у реактор затравку із вільної основи омекамтиву мекарбілу (0,05 еквів.). Партію збовтують протягом 15 хвилин і додають воду (10 об.) протягом З год. Партію охолоджують до 20 "С протягом 1 год. і фільтрують. Осад промивають сумішшю вода:ацетонітрил 3:1 (З об.), а потім ацетонітрилом (3х3 об.). Осад сушать у фільтрі/сушарці.
Вільну основу омекамтиву мекарбілу виділяють у вигляді твердої речовини з виходом 80 95, з 99,9 95 площі піка І! С і 99,3 ваг. 95 аналізованої речовини.
Завантажують у реактор вільну основу омекамтиву мекарбілу (2,6 кг, 1 еквів.), а потім 2- пропанол (2,6 об.) і воду (1,53 об.). Партію потім нагрівають до 45 "С. Додають б М водний розчин НСІ (2,2 еквів.) з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру партії нижче 60 "с.
Партію нагрівають до 60 "С протягом 30 хвилин і фільтрують у чистий реактор за 60 с.
Початкову посудину ополіскують сумішшю ізопропанол:вода (1:1, усього 0,1 об'єму) та об'єм промивної рідини додають у реакційну суміш. Розчин охолоджують до 45 "С і суспензію затравки гідрату дигідрохлориду омекамтиву мекарбілу (0,05 або 0,03 еквів.) в ізопропанолі (0,14 або 0,1 об.) завантажують у реактор. Суспензію збовтують протягом 1 год. Ізопропанол (3,68 об.) завантажують у реактор протягом 2 год. Суміш нагрівають до 55 "С протягом 1 год. і
Зо витримують протягом 30 хвилин за даної температури. Суміш охолоджують до 45 "С протягом 1 год. Суміш збовтують протягом 2 год., а потім додають у реактор ізопропанол (7,37 об.) протягом З год. Суміш збовтують протягом 1 год., а потім охолоджують до 20 "С протягом 2 год.
Суміш подрібнюють вологим способом, доки вона не буде задовольняти вимогам а9о (наприклад, х 110 мкм), і суспензію фільтрують. Вологий осад двічі промивають сумішшю ізопропанол:вода (95:5, 2 06). Вологий осад сушать під вакуумом до досягнення рівнів ізопропанолу нижче 1000 ррт. Осад необов'язково повторно гідратують, якщо це необхідно, із застосуванням, наприклад, пари зволоженого азоту, доки вміст води в твердих речовинах не буде становити 3,0-4,2 ваг. 95. Матеріал можна повторно кристалізувати, якщо він не відповідає вимогам. Гідрат дигідрохлориду омекамтиву мекарбілу виділяють у вигляді твердої речовини з виходом 91,3 95, з 99,96 95 площі піка! С і 100,1 ваг. 95 аналізованої речовини.
Одержання гідрату дигідрохлориду омекамтиву мекарбілу за допомогою безперервного виготовлення. У даному документі запропонований спосіб одержання гідрату дигідрохлориду омекамтиву мекарбілу за допомогою безперервного виготовлення. Загальна процедура синтезу показана на схемі 10 нижче.
Схема 10
Умови для демонстраційного прогону 100 г о; ме см
М МНнь
Е
РІРА (0,538 М) о Швидкість потоку 1,2 мл/хв. ї
І еквів.)
СІзС. оо ось Основа Хна (2 еквів.) Мео г
Трифосген (0,195 М) ТНЕСТЬСМ (1 об), 21 М Мсо
Швидкість потоку 1,10 мл/хв. Е (0,350 еквів.) Ізоціанат РІРА (0,273 М)
Швидкість потоку 2,36 мл/хв. вача мео7 МУ о С
Амінопіридин (0,029 М) С м м зи М
Швидкість потоку І,15 мл/хв. нн (1.15 еквів) Р . --- -----2--55----- - 4 --- ----- Ж Омекамтиву мекарбіл
СтТСМ(вовузис Вихід аналізованої речовини : 95,29
Ступінь перетворення х 98,20
І-сечовина ПСАР : 005
Метилкарбамат РІРА ІСАР хз 164095
Швидкість одержання омекамтиву мекарбілу х 15,29 г/год.
Таким чином, у даному документі запропонований спосіб одержання гідрату дигідрохлориду омекамтиву мекарбілу, який включає змішування РіІРА, трифосгену й триалкіламіну в ацетонітрилі та тетрагідрофурані з утворенням ізоціанату РІРА; змішування ізоціанату РІРА і
АРУМК з утворенням вільної основи омекамтиву мекарбілу й змішування вільної основи омекамтиву мекарбілу з 2-3 молярними еквівалентами соляної кислоти в ізопропанолі й воді з утворенням гідрату дигідрохлориду омекамтиву мекарбілу. Реакцію РІРА, трифосгену й триалкіламіну (наприклад, триєтиламіну або діїзопропілетиламіну) можна проводити за допомогою безперервного виготовлення із застосуванням мікромішалки й реакційного контуру.
Реакцію ізоціанату РІРА і АРУК можна проводити шляхом безперервного виготовлення із застосуванням У-подібної мішалки й реакційного контуру. РІРА і/або АРУК можна одержувати, як описано вище.
У деяких варіантах здійснення безперервне виготовлення проводять наступним чином. У 3- горлу колбу об'ємом 1 л додають ацетонітрил (471 мл), а потім РІРА (100,09 г, 374 ммоль) і суміш перемішують до розчинення твердих речовин. Додають діїзопропілетиламін (135 мл, 770 ммоль) і суміш перемішують до однорідності. В окрему 3-горлу колбу об'ємом 1 л додають ТНЕ (620 мл), а потім трифосген (39,3 г, 131 ммоль) і суміш збовтують до розчинення твердих речовин. В окрему 3-горлу колбу об'ємом 1 л додають ацетонітрил (598 мл), а потім АРУК (47,3 г, 431 ммоль). Суміш перемішують до розчинення твердих речовин. Колби під'єднують до шприцевих насосів Авіа. Забезпечують початок потоку розчину РІРА/діізопропілетиламіну на рівні 1,2 мл/хв. (1,00 еквів. РІРА) і забезпечують початок потоку розчину трифосгену на рівні 1,16 мл/хв. (1,05 еквів. трифосгену). Технологічні потоки змішують за допомогою мікромішалки,
Зо а потім пропускають через З мл реакційний контур. Перетворення РІРА у відповідний ізоціанат контролюють за допомогою КеасіІК. Стан рівноваги досягається практично відразу.
Забезпечують початок потоку розчину АРМЖК на рівні 1,18 мл/хв. (1,15 еквів.). Потоки ізоціанату РІРА і АРУК об'єднують в У-подібній мішалці й пропускають через обладнання 51 мл реакційного контуру (наприклад, триконтурна система з першим контуром об'ємом 10 мл, другим контуром -- 25 мл і третім контуром -- 16 мл). Реакційний потік пропускають через проточну комірку Кеасі для контролю протікання реакції й збирають у посудині, що містить
Меон (100 мл). Ця установка працює безупинно протягом 5,5 год. з одержанням приблизно 1,3 л розчину продукту реакції.
У деяких випадках розчин продукту переносять у реакційну посудину об'ємом 2 л й концентрують до об'єму приблизно 350 мл. Додають ізопропанол (300 мл) і суміш концентрують до об'єму 350 мл. Останню операцію повторюють три рази.
Після останньої перегонки посудину заповнюють азотом і додають додаткові 300 мл ізопропанолу, а потім 125 мл води. Температуру оболонки встановлюють на рівні 50 С і повільно додають 6 М НСЇІ (82 мл). Температуру оболонки знижують до 45 "С і додають розчин ізопропанол:вода 1:1 (50 мл). Кристалізацію починають шляхом уведення затравки з додаткових 5 г гідрату дигідрохлориду омекамтиву мекарбілу, суспендованого в 15 мл ізопропанолу, потім витримують протягом 1 години за 45 "С. До суміші додають ізопропанол (227 мл) і температуру підвищують до 55 "С протягом 1 години. Температуру оболонки встановлюють на рівні 45 "С і суміш перемішують приблизно 16 год. Ізопропанол (670 мл) додають протягом 90 хвилин.
Температуру оболонки знижують до 20 "С і суміш перемішують протягом 2 годин. Суспензію фільтрують і осад промивають за допомогою 800 мл суміші ізопропанол:вода 95:5. Осад сушать під вакуумом. Гідрат дигідрохлориду омекамтиву мекарбілу виділяють із виходом 93,5 95 (99,09 г), з 99,17 ваг. 95 і чистотою 99,7 95 І САР.
У деяких випадках до реакційної суміші додають ізопропанол (315 мл) і воду (125 мл). Суміш нагрівають до 50(С і додають 6 М водний розчин соляної кислоти (82 мл). Розчин охолоджують до 45(С і додають суспензію затравки гідрату дигідрохлориду омекамтиву мекарбілу (5 г) у суміші ізопропанол:вода (1:1, 50 мл). Суспензію збовтують за 45 "С протягом 1 години. Додають ізопропанол (227 мл) і суміш нагрівають до 55 "С протягом 1 години. Суспензію охолоджують до "С і збовтують протягом 16 годин. Ізопропанол (670 мл) додають протягом 90 хвилин. Суміш охолоджують до 20 "С і збовтують протягом 2 годин. Суспензію фільтрують і осад промивають розчином ізопропанол:вода 95:5 (800 мл) Осад сушать на фільтрі/сушарці. Гідрат дигідрохлориду омекамтиву мекарбілу виділяють із виходом 93,5 95 (99,1 г), з 99,17 ваг. бо
Зо аналізованої речовини й 99,7 95 площі піка І С.
Ряд способів, розкритих у даному документі, включають стадії, зазначені як необов'язкові. У деяких випадках необов'язкову стадію не проводять. В інших випадках необов'язкову стадію проводять.
Claims (19)
1. Гідрат фосфату піперазинметилкарбоксилату (РМЕС) о мео св С мн
2. Спосіб синтезу гідрату фосфату піперазинметилкарбоксилату (РМЕС): о мео св 60000 М який включає: (а) змішування піперазину й метилхлорформіату з утворенням РМЕС; (б) змішування РМЕС і 0,5 молярного еквівалента фосфорної кислоти з утворенням гідрату фосфату РМЕС.
3. Спосіб за п. 2, який необов'язково включає відфільтровування гідрату фосфату РМЕС із суміші зі стадії (Б).
4. Спосіб за п. 2, який додатково включає виділення РМЕС, утвореного на стадії (а), у вигляді розчину в метиленхлориді, дихлоретані, 2-метилтетрагідрофурані або їхньої суміші.
5. Спосіб за п. 4, де виділення проводять шляхом: () промивання одержаного РМЕС зі стадії (а) за допомогою органічного розчинника; (ї) регулювання значення рН до 8-14 за допомогою додавання основи з утворенням основного водного розчину й
(ії) екстрагування РМЕС із основного водного розчину зі стадії (її) за допомогою метиленхлориду, дихлоретану, 2-метилтетрагідрофурану або їхньої суміші.
6. Спосіб за п. 2, де стадію (а) проводять у водному розчині.
7. Спосіб за будь-яким із пп. 2-6, де стадію (а) проводять за температури 20-55 "С протягом 1-12 годин.
8. Спосіб синтезу метил-4-(2-фтор-3-нітробензил)піперазин-1-карбоксилату (РІРМ):
Г . "Мо, С М о соМе , який включає: (а) змішування 2-фтор-3-нітротолуолу, бромату натрію й бісульфіту натрію в ізопропілацетаті та воді з утворенням 1-(бромметил)-2-фтор-3-нітробензолу (ЕМВ): в «А, (Б) змішування ЕМВ, основи, яка являє собою триалкіламін, і гідрату фосфату о мео сн піперазинметилкарбоксилату М лнн (РМЕС) з утворенням РІРМ.
9. Спосіб за п. 8, який додатково включає промивання ЕМВ водним розчином тіосульфату натрію, водним розчином хлориду натрію або і тим, і іншим.
10. Спосіб за п. 8, де ЕМВ промивають за допомогою водного розчину тіосульфату натрію й водного розчину хлориду натрію.
11. Спосіб синтезу метил-4-(2-фтор-3-нітробензил)піперазин-1-карбоксилату (РІРМ): Г о "Мо, С Е М об оме , який включає: (а) змішування 2-фтор-3-нітротолуолу, бензоїлпероксиду, М-бромсукциніміду й оцтової кислоти за температури 70-95 "С з утворенням 1-(бромметил)-2-фтор-3-нітробензолу (ЕМВ) в «А, (Б) змішування ЕМВ, основи, яка являє собою триалкіламін, і гідрату фосфату о мео сн піперазинметилкарбоксилату М інн (РМЕС) з утворенням РІРМ.
12. Спосіб за п. 11, який додатково включає екстрагування ЕМВ за допомогою толуолу, промивання ЕМВ за допомогою водного основного розчину або і те, й інше.
13. Спосіб за п. 11, де ЕМВ екстрагують за допомогою толуолу й промивають за допомогою водного розчину гідроксиду натрію.
14. Спосіб за будь-яким із пп. 8-13, де РІРМ утворюють у вигляді гідрохлоридної солі.
15. Спосіб за будь-яким із пп. 8-14, де гідрат фосфату РМЕС одержують за допомогою способу за будь-яким із пп. 2-7.
16. Спосіб за будь-яким із пп. 8-15, де основа, яка являє собою триалкіламін, містить діізопропілетиламін або триетиламін.
17. Спосіб за будь-яким із пп. 8-16, де перед змішуванням ЕМВ, основи, яка являє собою триалкіламін, і гідрату фосфату РМЕС спосіб додатково включає додавання діетилфосфіту й триалкіламіну та перемішування одержаної суміші за температури 30-65 С.
18. Спосіб синтезу метил-4-(3-аміно-2-фторбензил)піперазин-1-карбоксилату (РІРА):
Г . "МН С Е М 07 оМе , який включає: (а) змішування метил-4-(2-фтор-3-нітробензил)піперазин-1-карбоксилату (РІРМ) Г о "Мо, с Е М 97 соМе , одержаного способом за будь-яким з пп. 8-17, водного розчину неорганічної основи й толуолу з утворенням розчину вільної основи РІРМ; (Б) здійснення гідрування розчину вільної основи РІРМ у присутності паладієвого каталізатора в суміші розчинників з толуолу й спирту з утворенням неочищеного РІРА, де спирт включає етанол або ізопропанол; і (с) кристалізацію РІРА з неочищеного РІРА у гептані й толуолі.
19. Спосіб за п. 18, де неорганічна основа включає гідроксид натрію.
ІВетермічний графік динамічної сорбції пари г я я ;
2. ТОД от ефе фот ви - ці «о-Фосфаї
Я. ВД она ек нене нення зе Є ЛУКИ я во ш Й «вн А цетат . Ко" 52220111 ий у ; Ко ? я ПН руди фннсуюмий ДК слов й ооо ііі оаоаасо раасовоассвсс рова рроассвоася 000 20 30 40 5 60 80 90 00 Вілнесна вологість Початок з , п зйільшення Я БЖ Ж Ї Сіль РМЕС / вагиза рахунок ВУ Я
Фіг. 1
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762527174P | 2017-06-30 | 2017-06-30 | |
| US201862664363P | 2018-04-30 | 2018-04-30 | |
| PCT/US2018/040176 WO2019006231A1 (en) | 2017-06-30 | 2018-06-29 | SYNTHESIS OF OMECAMTIV MECARBIL |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA127517C2 true UA127517C2 (uk) | 2023-09-20 |
Family
ID=62976317
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202000509A UA127517C2 (uk) | 2017-06-30 | 2018-06-29 | Синтез омекамтиву мекарбілу |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US11040956B2 (uk) |
| EP (3) | EP3925950B1 (uk) |
| JP (2) | JP7181896B2 (uk) |
| KR (1) | KR102625774B1 (uk) |
| CN (1) | CN110799503B (uk) |
| AU (2) | AU2018294254C1 (uk) |
| BR (1) | BR112019028205A2 (uk) |
| CA (1) | CA3063102A1 (uk) |
| CL (2) | CL2019003898A1 (uk) |
| CY (1) | CY1124427T1 (uk) |
| DK (1) | DK3645518T3 (uk) |
| ES (1) | ES2882905T3 (uk) |
| GE (2) | GEP20227340B (uk) |
| HR (1) | HRP20211290T1 (uk) |
| HU (1) | HUE055242T2 (uk) |
| IL (2) | IL294834B2 (uk) |
| LT (1) | LT3645518T (uk) |
| MD (1) | MD3645518T2 (uk) |
| MX (2) | MX2021009594A (uk) |
| PL (1) | PL3645518T3 (uk) |
| PT (1) | PT3645518T (uk) |
| RS (1) | RS62328B1 (uk) |
| SG (1) | SG10202111790YA (uk) |
| SI (1) | SI3645518T1 (uk) |
| TW (2) | TWI847144B (uk) |
| UA (1) | UA127517C2 (uk) |
| WO (1) | WO2019006231A1 (uk) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2014239995B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-07-26 | Amgen Inc. | Salt of omecamtiv mecarbil and process for preparing salt |
| MA49508A (fr) | 2017-06-30 | 2020-05-06 | Amgen Inc | Procédés de traitement d'une insuffisance cardiaque avec des activateurs de sarcomères cardiaques |
| GEP20227340B (en) | 2017-06-30 | 2022-01-25 | Amgen Inc | Synthesis of omecamtiv mecarbil |
| AR112804A1 (es) | 2017-09-13 | 2019-12-11 | Amgen Inc | Compuestos de bisamida que activan el sarcómero y sus usos |
| WO2020037164A1 (en) | 2018-08-17 | 2020-02-20 | Amgen Inc. | Salts and crystal forms of omecamtiv mecarbil |
| WO2021070124A1 (en) * | 2019-10-09 | 2021-04-15 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Alternate processes for the preparation of omecamtiv mecarbil |
| EP4041198A4 (en) * | 2019-10-09 | 2023-08-16 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | SOLID FORMS OF OMECAMTIV MECARBIL DIHYDROCHLORIDE AND PROCESS THEREOF |
| TW202300479A (zh) | 2021-03-10 | 2023-01-01 | 美商安進公司 | 奧美卡替莫卡必爾之合成 |
| WO2023205291A2 (en) * | 2022-04-21 | 2023-10-26 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Targeting myocardial tissue for delivery of therapeutic and imaging agents |
| US11986474B1 (en) | 2023-06-27 | 2024-05-21 | Cytokinetics, Incorporated | Methods for treating heart failure by administering cardiac sarcomere activators |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6492529B1 (en) * | 2000-01-18 | 2002-12-10 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Bis pyrazole-1H-pyrazole intermediates and their synthesis |
| EP1765327B1 (en) | 2004-06-17 | 2014-08-13 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions and methods |
| US20070208000A1 (en) | 2005-12-15 | 2007-09-06 | Morgan Bradley P | Certain chemical entities, compositions and methods |
| TW200808321A (en) * | 2005-12-15 | 2008-02-16 | Cytokinetics Inc | Certain chemical entities, compositions and methods |
| US7989455B2 (en) * | 2005-12-19 | 2011-08-02 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions and methods |
| BRPI0622042A2 (pt) * | 2006-09-25 | 2014-06-10 | Siemens Ag | Produção de contato de barra coletora com compensação de espessura de barra |
| AP2780A (en) * | 2006-10-18 | 2013-09-30 | Pfizer Prod Inc | Biaryl ether urea compounds |
| US20090192168A1 (en) | 2008-01-04 | 2009-07-30 | Alex Muci | Compounds, Compositions and Methods |
| US20120083476A1 (en) * | 2009-06-05 | 2012-04-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl-substituted spirocyclic diamine urea modulators of fatty acid amide hydrolase |
| AR083813A1 (es) * | 2010-11-10 | 2013-03-27 | Hoffmann La Roche | Derivados de pirazol aminopirimidina como moduladores de lrrk2 |
| MX363118B (es) * | 2012-05-03 | 2019-03-11 | Genentech Inc | Derivados de pirazol aminopirimidina como moduladores de cinasa 2 de repeticion rica en leucina (lrrk2). |
| WO2014152198A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Amgen Inc. | Heterocyclic compounds and their uses |
| AU2014239995B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-07-26 | Amgen Inc. | Salt of omecamtiv mecarbil and process for preparing salt |
| CN106163585B (zh) | 2014-03-31 | 2019-07-16 | 株式会社美迪克 | 血液净化装置及血液净化装置的启动加注方法 |
| AU2015353073B2 (en) | 2014-11-24 | 2018-04-19 | Medifron Dbt Inc. | Substituted oxazole- and thiazole-based carboxamide and urea derivatives as vanilloid receptor ligands II |
| US20180022710A1 (en) | 2015-01-29 | 2018-01-25 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide |
| MX2017016347A (es) | 2015-06-26 | 2018-08-15 | Amgen Inc | Terapia de combinacion de activador de miosina cardiaca e inhibidor de corriente if del nodo sinusal. |
| GEP20227340B (en) | 2017-06-30 | 2022-01-25 | Amgen Inc | Synthesis of omecamtiv mecarbil |
| MA49508A (fr) | 2017-06-30 | 2020-05-06 | Amgen Inc | Procédés de traitement d'une insuffisance cardiaque avec des activateurs de sarcomères cardiaques |
| HUE052049T2 (hu) | 2018-07-09 | 2021-04-28 | Fis Fabbrica Italiana Sintetici Spa | Kristályos 2-fluor-3-nitrotoluol és eljárás annak elõállítására |
| WO2020037164A1 (en) | 2018-08-17 | 2020-02-20 | Amgen Inc. | Salts and crystal forms of omecamtiv mecarbil |
| US20220042055A1 (en) | 2018-12-18 | 2022-02-10 | Amgen Inc. | Method of reducing aromatic nitro compounds |
| WO2021070124A1 (en) | 2019-10-09 | 2021-04-15 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Alternate processes for the preparation of omecamtiv mecarbil |
| US20230090391A1 (en) | 2020-02-10 | 2023-03-23 | Amgen Inc. | Omecamtiv mecarbil tablet |
| TW202233189A (zh) | 2020-11-12 | 2022-09-01 | 美商安進公司 | 藉由投與奧美卡替莫卡必爾治療心臟衰竭之方法 |
| TW202300479A (zh) | 2021-03-10 | 2023-01-01 | 美商安進公司 | 奧美卡替莫卡必爾之合成 |
-
2018
- 2018-06-29 GE GEAP201815258A patent/GEP20227340B/en unknown
- 2018-06-29 BR BR112019028205-0A patent/BR112019028205A2/pt unknown
- 2018-06-29 GE GEAP201816116A patent/GEP20247675B/en unknown
- 2018-06-29 MD MDE20200486T patent/MD3645518T2/ro unknown
- 2018-06-29 EP EP21174262.2A patent/EP3925950B1/en active Active
- 2018-06-29 UA UAA202000509A patent/UA127517C2/uk unknown
- 2018-06-29 IL IL294834A patent/IL294834B2/en unknown
- 2018-06-29 PT PT187433149T patent/PT3645518T/pt unknown
- 2018-06-29 EP EP18743314.9A patent/EP3645518B1/en active Active
- 2018-06-29 TW TW111120441A patent/TWI847144B/zh active
- 2018-06-29 SI SI201830350T patent/SI3645518T1/sl unknown
- 2018-06-29 CN CN201880043674.6A patent/CN110799503B/zh active Active
- 2018-06-29 IL IL270663A patent/IL270663B/en unknown
- 2018-06-29 TW TW107122465A patent/TWI769272B/zh active
- 2018-06-29 WO PCT/US2018/040176 patent/WO2019006231A1/en active Application Filing
- 2018-06-29 LT LTEP18743314.9T patent/LT3645518T/lt unknown
- 2018-06-29 EP EP23189293.6A patent/EP4265597A3/en active Pending
- 2018-06-29 HU HUE18743314A patent/HUE055242T2/hu unknown
- 2018-06-29 MX MX2021009594A patent/MX2021009594A/es unknown
- 2018-06-29 CA CA3063102A patent/CA3063102A1/en active Pending
- 2018-06-29 RS RS20210965A patent/RS62328B1/sr unknown
- 2018-06-29 JP JP2019561794A patent/JP7181896B2/ja active Active
- 2018-06-29 AU AU2018294254A patent/AU2018294254C1/en active Active
- 2018-06-29 MX MX2021013326A patent/MX2021013326A/es unknown
- 2018-06-29 SG SG10202111790YA patent/SG10202111790YA/en unknown
- 2018-06-29 PL PL18743314T patent/PL3645518T3/pl unknown
- 2018-06-29 KR KR1020207001578A patent/KR102625774B1/ko active IP Right Grant
- 2018-06-29 DK DK18743314.9T patent/DK3645518T3/da active
- 2018-06-29 ES ES18743314T patent/ES2882905T3/es active Active
- 2018-06-29 US US16/607,940 patent/US11040956B2/en active Active
-
2019
- 2019-12-30 CL CL2019003898A patent/CL2019003898A1/es unknown
-
2021
- 2021-05-19 US US17/324,867 patent/US11753394B2/en active Active
- 2021-08-10 CY CY20211100714T patent/CY1124427T1/el unknown
- 2021-08-11 HR HRP20211290TT patent/HRP20211290T1/hr unknown
- 2021-08-16 CL CL2021002167A patent/CL2021002167A1/es unknown
-
2022
- 2022-06-29 AU AU2022204648A patent/AU2022204648B2/en active Active
- 2022-08-19 JP JP2022130911A patent/JP7522799B2/ja active Active
-
2023
- 2023-07-26 US US18/359,467 patent/US20230373955A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA127517C2 (uk) | Синтез омекамтиву мекарбілу | |
| EP2970123B1 (en) | Salt of omecamtiv mecarbil and process for preparing salt | |
| JP2008516005A (ja) | レトロゾールの改良された調製方法 | |
| CZ2014502A3 (cs) | Nová forma sofosbuviru a způsob její přípravy | |
| CN102227419A (zh) | 无水和水合形式的雷奈酸锶 | |
| CN111646971A (zh) | 一种合成4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的方法 | |
| CN105753733A (zh) | Ahu377的晶型及其制备方法与用途 | |
| CN104530112A (zh) | 依维莫司中间体及其乙基化杂质的制备方法 | |
| KR20220012821A (ko) | 이중 작용 복합 화합물의 결정형 및 이의 제조방법 | |
| EA045147B1 (ru) | Синтез омекамтива мекарбила | |
| EA039850B1 (ru) | Синтез омекамтива мекарбила | |
| RU2599993C1 (ru) | Способ получения адамантилсодержащих изотиоцианатов | |
| SU1085977A1 (ru) | Способ получени алкилтиоазолов | |
| CN115872906A (zh) | 一种乐伐替尼杂质及其制备方法 | |
| JP2020040923A (ja) | オルメサルタンメドキソミルの製造方法 | |
| JPH023628A (ja) | 光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製法 | |
| NO179208B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 1-æ2-[(5-diametylaminometyl-2-furyl)-metyltioÅ-etylå-amino-1-metylamino-2-nitroetylen (ranitidin) | |
| JPH0253755A (ja) | 光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製法 |