TWI832876B - 玻尿酸水膠填料、其製備方法、預填充該填料之注射器、含有該填料之用於軟組織增量的生物材料、軟組織增量方法、及改善皺紋的方法 - Google Patents
玻尿酸水膠填料、其製備方法、預填充該填料之注射器、含有該填料之用於軟組織增量的生物材料、軟組織增量方法、及改善皺紋的方法 Download PDFInfo
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Abstract
根據本發明之玻尿酸填料顯示改良的高提拉能力，因而不僅可長時間保持其形狀且在注射入皮膚時不太可能移動，並且注射過程中的注射力非常低，因此其對於抗皺、軟組織增量(例如臉頰、胸部、鼻子、嘴唇和臀部等)或增大其體積以及輪廓校正優異，以及即使在製備過程中使用少量交聯劑，由於有效的交聯反應而增加在人體中的持續時間，並且由於減小的注射力而減少患者的痛苦。
Description
本發明是關於玻尿酸填料，並且更特別地是關於同時具有單相玻尿酸(hyaluronic acid，HA)填料和雙相玻尿酸填料的性質因而可以低注射力注射並具有優異提拉能力的玻尿酸填料，以及關於製備玻尿酸填料的方法。
本申請案主張2018年7月10日申請之韓國專利申請案第10-2018-0080210號的優先權，對應的韓國專利申請案所揭露的內容全文藉由引用併入作為本案的一部分。
人的皮膚組織藉由包含例如膠原蛋白、彈性
蛋白等蛋白質和醣胺聚醣在內的細胞外基質來維持其結構，但是當由於外部衝擊、疾病或老化等導致軟組織的缺陷發生時，已經使用組織增強(例如軟組織增強)用於醫學和美容目的。此增強是經由整形外科手術而完成，或者藉由將生物組織或合成的聚合物化學物質注射入該區域以增加和膨脹軟組織的體積，以非手術的方式恢復並校正其形狀。而後，一種與皮膚組織相似的物質被插入至特定位置以膨脹軟組織，從而其美容上擴大臉頰、嘴唇、乳房、臀部等，並且經由減少皮膚的細皺紋和深層皺紋來用於抗皺或輪廓修正，稱為「軟組織增量材料(soft tissue augmentation material)」，且其通常稱為「皮膚填料(dermal filler)」。主要與此填料有關所發展的第一代皮膚填料包含諸如Zyderm和Zyplast的產品，其是藉由萃取源自動物(亦即牛或豬等)的動物蛋白質以及使用人類膠原蛋白的Cosmoderm或Cosmoplast等等所製備的，但由於效果持續時間短，而且在手術前一個月進行皮膚敏化測試不便，因此最近已很少使用它們。
第二代填料是玻尿酸(此後亦稱為HA)填料，具有比膠原蛋白填料之效果持續時間更長，並且是由類似於人類成分(N-乙醯基-D-葡萄糖胺和D-葡萄醣醛酸)的多醣所組成，因此其具有較少的副作用，並且易於加工和去除，以及可藉由吸引水來保持皮膚的水分、體積和彈性，因此作為皮膚填料具有合適的優點。
然而，玻尿酸本身在人體中顯示僅有數小時的短半衰期，因此在應用上有所限制，因而已進行研究經由交聯而增加半衰期(內部持久性(internal persistence))。例如，美國專利第4,582,865號揭露使用二乙烯基碸(divinylsulfone，DVS)作為交聯劑而交聯的透明質酸衍生物，並且其水膠形式已經以商品名Hyalfrom®銷售，以及美國專利第5,827,937號揭露使用多官能環氧化合物作為交聯劑製備玻尿酸衍生物的方法，其中以1,4-丁二醇二縮水甘油醚(1,4-butanediol diglycidyl ether，BDDE)作為交聯劑製備的玻尿酸交聯產物的氫形式Restylane®已獲得美國FDA的核准，並供應全世界作為組織增強的填料。
這種交聯的玻尿酸填料包含由單相製成的填料(單相HA填料)和由雙相製成的填料(雙相HA填料)。使用包括交聯的玻尿酸的均質液狀水膠來製備單相玻尿酸填料，因此其通常具有低彈性和高凝聚性(cohesivity)。據此，當將單相玻尿酸填料注射入皮膚，不可能偏離注射部位，但問題是注射的形式無法長時間保持，並且形狀(形式)保留期僅術後約2個月。
藉由將交聯的玻尿酸顆粒單獨或與接近液體的非交聯的玻尿酸(非交聯的玻尿酸(線性HA(linear HA))混合製備雙相玻尿酸填料，因此其通常具有高彈性和低凝聚性。據此，當注射雙相HA填料時，可長時間保持其形狀，但問題是極有可能偏離注射部位。兩相HA填料的代表性實例是前述的Restylane® (Galderma產品)。
因此，單相HA填充劑和雙相HA填充劑分別具有優點和缺點，並且常規地，存在其中將上述填料混合以具有單相玻尿酸填料和雙相玻尿酸填料的所有性質之實例，但在此情況下，單相玻尿酸填料和雙相玻尿酸填料的優點被一起降低，因此不適合作為填料。因此，需要可長時間保持其形狀的填料，而同時具有自被注射部位偏離的低可能性。
此外，當填料的物理性質強時，問題是軟組織增量能力因而變得更好，但是由於填料在手術過程中的強物理性質，注射力增加，因此當醫生對患者進行手術時，注射困難並且注射力亦不均勻，因而難以用正確的量注射。
提出本發明以解決上述問題，本發明的目的是提供具有高黏彈性和黏著性的填料，其具有單相玻尿酸填料和雙相玻尿酸填料的優點，因此在注射部位具有良好的提拉能力，因此偏離注射部位的可能性低，並且可長時間保持其形狀且具有低注射力，因而可穩定注射。
本發明的另一目的是提供用於製備此種填料的方法。
已經發明本申請案以解決習知技藝的上述問題，並且已經發現當玻尿酸滿足特定分子量和交聯程度等條件時，同時具有單相填料的高凝聚性和雙相填料的高黏彈性的流變性質(rheological properties)，據此，它具有高提拉能力，因而易於製成所需的形式，並且在注射入皮膚等時可維持所需的時間，並且填料成分很少移動至體內的其他部位，以及注射力優異地降低，這在注射患者時可將疼痛最小化，從而完成本發明。
因此，在一方面，本發明是關於一種玻尿酸填料，其顯示出單相填料和雙相填料的性質，從而具有高提拉能力和低注射力、一種填充有該填料的預填充注射器、用於軟組織增量之包括該填料的生物材料、以及將其注射入生物組織的抗皺方法。
本發明之填料所包括的玻尿酸(此後亦稱為HA)是生物聚合物，其中由N-乙醯基-D-葡萄糖胺和D-葡萄醣醛酸組成的重複單元線性連接，它存在於眼睛的玻璃體液、關節的滑液、雞冠花等中，並且已廣泛用於醫療和醫療器械，如眼科手術輔助劑、關節功能改善劑、藥物輸送材料、滴眼劑、抗皺劑或化妝品，因為它具有優異的生物相容性。具體而言，本發明的填料所包括的玻尿酸可為除了玻尿酸外之其鹽。玻尿酸的鹽包含例如無機鹽，例如玻尿酸鈉、玻尿酸鉀、玻尿酸鈣、玻尿酸鎂、玻尿酸鋅、玻尿酸鈷等，以及有機鹽，例如四丁基銨玻尿酸等等，但不限於此。
此外，較佳地，玻尿酸或其鹽可藉由適當的交聯劑而交聯。
可藉由使用交聯劑交聯上述玻尿酸本身或其鹽而製備交聯的玻尿酸衍生物。對於交聯，可使用在鹼性水溶液下使用交聯劑的方法。較佳地該鹼性水溶液包含NaOH、KOH，較佳為NaOH水溶液，但不限於此。而後，在NaOH水溶液的情況下，可用0.1N至0.5N的濃度使用。本發明的填料所包括之交聯的玻尿酸特別顯示。特別地，本發明的填料所包括之交聯的玻尿酸即使使用低濃度和少量的交聯劑，仍顯示高流變性(黏彈性、凝聚性)和提拉能力，並且顯示低注射力。
交聯劑是包括二種或更多種環氧官能基的化合物且其可變化，作為較佳實例，其包含丁二醇二縮水甘油醚(1,4-丁二醇二縮水甘油醚(1,4-butandiol diglycidyl ether)：BDDE)、乙二醇二縮水甘油醚(ethylene glycol diglycidyl ether，EGDGE)、己二醇二縮水甘油醚(1,6-己二醇二縮水甘油醚)、丙二醇二縮水甘油醚、聚丙二醇二縮水甘油醚、聚四亞甲基二醇二縮水甘油醚(polytetramethylene glycol diglycidyl ether)、新戊二醇二縮水甘油醚、聚甘油聚縮水甘油醚、二甘油聚縮水甘油醚、甘油聚縮水甘油醚、三甲基丙烷聚縮水甘油醚、雙環氧基丙氧基乙烯(1,2-(雙(2,3-環氧基丙氧基)乙烯)、新戊四醇聚縮水甘油醚和山梨醇聚縮水甘油醚等等，並且在其中，就低毒性而言，基於二環氧化物的1,4-丁二醇縮水甘油醚是特別較佳的。
在本文中，術語「修飾度(degree of modification (MOD)」是指玻尿酸的修飾度，由數值(n)計算得出，該數值表示與整個玻尿酸分子結合的交聯劑(例如BDDE)的莫耳數相對於在玻尿透酸的單元(N-乙醯基-D-葡萄糖胺(GlcNAc) + D-葡萄醣醛酸)中的N-乙醯基-D-葡萄糖胺的莫耳數，並且其可由以下方程式1表示。
[方程式1]
修飾度=交聯劑的總莫耳數/N-乙醯基-D-葡萄糖胺的總莫耳數
在本發明中，特別地，其特徵在於經由上述交聯劑的交聯，修飾度顯示為0.01至0.07(1%~7%)的範圍，較佳為0.03~0.05(3%~5%)的範圍。
此外，在本文中，術語「交聯率(crosslinking ratio，CrR)」是指交聯的交聯劑之莫耳數相對於總交聯劑的莫耳數之比率，其可由以下方程式2表示。
[方程式2]
交聯率=交聯的交聯劑的莫耳數/總交聯劑的莫耳數
在本發明中，特別地，其特徵在於經由交聯顯示為0.1至0.2的範圍，較佳為0.14至0.17。較佳地，根據本發明之玻尿酸填料具有藉由具有上述MOD和CrR範圍，可同時協同顯示單相和雙相填料性質的特性。
在本文中，交聯的玻尿酸的分子量可為2,500,000 Da或更高，較佳為2,500,000至3,500,000 Da。
本文所用的術語「彈性」是指當施力於物體時為實體的性質，亦即在施加力時改變形式但在移除力時恢復為原始形式的性質。此彈性由儲存模量(storage modulus)(G’：彈性模量(elastic modulus))表示，其單位為帕斯卡(Pa)。此外，本文所使用的術語黏度是指液體的性質，亦即描述流體流動阻力的量。此黏度可由損耗模量(loss modulus)(G”：黏性模量(viscous modulus))表示，並且其單位是帕斯卡(Pa)。
本文所使用的術語凝聚性是填料顆粒之間的吸引(黏著)作用，其可導致填料顆粒聚集在一起。凝聚性越高，可支撐注入填料的組織的力越大。通常，凝聚性可藉由壓縮測試間接測定，以流變儀加載後以一定速率壓縮時的電阻來測定，其單位為gf(克力)。
此外，本文所使用的術語提拉能力是膨脹或恢復注射部位的能力，可表示為壓縮過程中儲存彈性模量和阻力的乘積，並且高提拉能力是指注射後優異的組織恢復能力與填料遷移少。通常，當提拉能力高時，填料的物理性質強，因而其顯示高注射力的性質。
本文所使用的術語注射力表示在填料注射期間需要的力。
通常，單相形式的玻尿酸填料顯示具有凝聚性的膠形式(凝聚膠)，因而其具有低彈性、但有高凝聚性，因而其展現高注射力。實例包含Merz的Belotero®和Vivavy的Stylage®。此外，雙相的玻尿酸填料顯示顆粒形式，因而其具有高彈性與低凝聚性的特性，並且為展現此高彈性，顆粒直徑大。實例包含Garderma的Resyrane®。然而，此雙相玻尿酸填料以大顆粒直徑通過針時需要大的力，導致高注射力。
然而，根據本發明之玻尿酸填料的特徵在於具有低注射力、高提拉力、高彈性和凝聚性，因而同時具有單相填料的性質和雙相填料的性質。較佳地，根據本發明之玻尿酸填料顯示當藉由流變計測量時，提拉能力為10,000至50,000 Pa*gf，較佳為12,000至44,000 Pa*gf，並且當藉由將其填充到Schott Company的1ml玻璃注射器中並使用Terumo Company的29G 1/2”針進行測量時，注射力為10至30N，較佳為15至25N。
此外，在根據本發明之玻尿酸填料中的玻尿酸顆粒(較佳為交聯的玻尿酸顆粒)可顯示各種形狀，但較佳地，其可為球形。再者，此顆粒的平均直徑可為300至400μm。當具有此特定顆粒直徑範圍時，其因優異的流變性質而可具有高提拉能力並且亦顯示低注射力。
在較佳方面，根據本發明之玻尿酸填料可包括佔總填料重量之1至3%的玻尿酸。此外，除了玻尿酸之外，根據本發明之玻尿酸填料可進一步包括水、麻醉劑或其組合。
該麻醉劑包括一種或多種麻醉劑，較佳為該技藝中已知的局部麻醉劑，並且該一種或多種麻醉劑的濃度是用於減輕在注射組成物時經歷的症狀之有效量。麻醉劑的實例可選自於由安布卡因(ambucaine)、阿莫拉農(amolanone)、阿米卡因(amylocaine)、苯諾西納(benoxinate)、苯佐卡因(benzocaine)、貝託卡因(betoxycaine)、聯苯明(biphenamine)、布比卡因(bupivacaine)、丁卡因(butacaine)、布坦本(butamben)、丁苯尼卡因(butanilicaine)、丁沙明(butethamine)、丁氧卡因(butoxycaine)、卡替卡因(carticaine)、氯普魯卡因(chloroprocaine)、古柯乙烯(cocaethylene)、可卡因(cocaine)、環甲卡因(cyclomethycaine)、地丁卡因(dibucaine)、二甲氧喹(dimethysoquin)、二甲卡因(dimethocaine)、狄珀洛東(diperodon)、dycyclonine、艾克定(ecgonidine)、艾克寧(ecgonine)、氯乙烷(ethyl chloride)、依替卡因(etidocaine)、β-尤卡因(beta-eucaine)、優普辛(euprocin)、非那明鹼(fenalcomine)、福莫卡因(formocaine)、海克卡因(hexylcaine)、羥丁卡因(hydroxytetracaine)、對胺基苯甲酸異丁酯、甲磺酸亮胺卡因(leucinocaine mesylate)、左氧沙醇(levoxadrol)、利多卡因(lidocaine)、甲哌卡因(mepivacaine)、甲丙卡因(meprylcaine)、間丁氧基卡因(metabutoxycaine)、氯甲烷、桃金娘卡因(myrtecaine)、納帕因(naepaine)、辛卡因(octacaine)、鄰卡因(orthocaine)、奧沙西嗪(oxethazaine)、對乙醯氧基卡因(parethoxycaine)、非那卡因(phenacaine)、苯酚、哌卡因(piperocaine)、哌立多卡因(piridocaine)、聚乙二醇單十二醚(polidocanol)、普拉莫星(pramoxine)、丙胺卡因(prilocaine)、普魯卡因(procaine)、普魯派奴卡因(propanocaine)、丙對卡因(proparacaine)、丙哌卡因(propipocaine)、丙氧卡因(propoxycaine)、普西多卡因(psuedococaine)、吡咯卡因(pyrrocaine)、羅哌卡因(ropivacaine)、水楊醇(salicyl alcohol)、丁卡因(tetracaine)、甲苯卡因(tolycaine)、曲美卡因(trimecaine)、佐拉明(zolamine)、及其鹽所組成的群組。在一實施例中，麻醉劑可為利多卡因(lidocaine)，例如，利多卡因鹽酸的形式。
關於本發明之玻尿酸填料，填料中所包括的麻醉劑之濃度可為佔填料之總重量的約0.1重量%至約1.0重量%，例如佔組成物的約0.2重量%至約0.5重量%。較佳地，其可為0.3重量%。
本文所述之填料中的麻醉劑之濃度可為治療有效的，這表示此濃度對患者無害並且適合於在操作方便和患者依從性方面提供優點。
此外，根據本發明之填料可進一步包括緩衝溶液，並且該緩衝溶液可沒有限制地使用任何用於製備玻尿酸水膠的物質。緩衝溶液的較佳實例可為包括選自由以下所組成之群組中一種或多種的緩衝溶液：檸檬酸、磷酸一氫鈉、磷酸二氫鈉、乙酸、二乙基巴比妥酸(diethyl barbituric acid)、乙酸鈉、TAPS(參(羥基甲基)甲基胺基)丙烷磺酸)、Bicine(2-雙(2-羥乙基)胺基)乙酸)、Tris(參(羥甲基)銨甲烷)、Tricine(N-(2-羥基-1,1-雙(羥甲基)乙基)甘胺酸)、HEPES(4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸)、TES (2-[[1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙烷-2-基]胺基]甲磺酸)和PIPES (哌嗪-N,N’-雙(2-乙磺酸))，但不限於此。緩衝溶液中所包括的上述成分之含量可被適當調整，但較佳地，其濃度可佔緩衝溶液的0.3至2.0g/L。
再者，根據本發明之填料可進一步包括等張劑，並且此等張劑可不受限地使用，只要其用於製備玻尿酸水膠的製備即可。氯化鈉可作為較佳的等張劑，但不限於此。等張劑的含量可視需要而適當地調整，例如，其可基於緩衝溶液為7.0至9.0g/L的量，但不限於此。
在根據本發明的一實例中，使用包括注射用水中的氯化鈉、磷酸一氫鈉和磷酸二氫鈉的緩衝溶液。
在另一方面，根據本發明之組成物除可上述成分之外可進一步包括可接受的成分，其可用於填料的製備。
再者，其特徵在於在本發明之具有高黏彈性和凝聚性的玻尿酸填料中，幾乎不包含殘留的交聯劑，並且殘留的交聯劑較佳為檢測極限的0.5 ppm或更低。
根據本發明之具有高黏彈性和凝聚性的這種玻尿酸填料由於其獨特的彈性和凝聚性可非常有用地用於美容或治療目的。作為一個具體實例，此玻尿酸填料可用於填充生物組織、藉由填充皺紋來抗皺、面部重塑、或恢復或增加諸如嘴唇、鼻子、臀部、臉頰或乳房等軟組織的體積，作為用於軟組織增量的生物材料。玻尿酸填料可適合於此用途的投予形式給藥，較佳可為注射劑。
在另一方面，本發明是關於具有高黏彈性和凝聚性之上述玻尿酸填料的製備方法，其包括以下步驟：
(a) 藉由將玻尿酸或其鹽、交聯劑添加至鹼性水溶液中並攪拌而後反應來製備交聯的玻尿酸水膠；
(b) 切割該步驟(a)中製備的該玻尿酸水膠；
(c) 製備緩衝溶液；
(d) 使用該步驟(c)中製備的該緩衝溶液洗滌並膨脹該步驟(b)中切割的該玻尿酸水膠；
(e) 研磨該步驟(d)中洗滌並膨脹的玻尿酸水膠；以及
(f) 將該步驟(e)中製備的該水膠填充至注射器中，而後滅菌。
步驟(a)是藉由使用交聯劑使玻尿酸或其鹽在鹼性水溶液中交聯反應來製備交聯的玻尿酸水膠的步驟，並且涉及與玻尿酸或其鹽有關的物質、交聯劑和交聯的玻尿酸水膠，同樣適用於玻尿酸填料中提到的那些。鹼性水溶液可沒有限制地使用適合於製備玻尿酸水膠的任何已知的鹼性水溶液，例如，其可為NaOH、KOH、NaHCO3
、LiOH或其組合，並且較佳地，其可為NaOH。該鹼性水溶液的濃度可為0.1至0.5N，但不限於此。此外，玻尿酸或其鹽的濃度是玻尿酸或其鹽佔玻尿酸或其鹽與鹼性水溶液之混合物的總重量的重量比率，其可為10至25重量%，並且交聯劑的濃度佔玻尿酸或其鹽1莫耳添加量為1至10 mol%。當交聯劑的濃度在上述範圍內以高濃度使用時，會獲得彈性過高的填料，並且當濃度小於上述範圍時，彈性過低，因此不可能表現出適當的黏彈性。具體而言，可藉由混合並攪拌玻尿酸或其鹽與交聯劑和鹼性水溶液以均質混合來進行步驟(a)。可在交聯過程的室溫或更高的溫度下，較佳在25至40℃的溫度範圍內，進行15至22小時。
切割程序可使用玻尿酸水膠的各種已知的切割程序。在一實例中，以獲得反應後製備之餅形式的交聯水膠，並且可使用諸如稻草切刀之類的切刀將其分成半月形，例如，可將其分為六份。而後，可藉由使用具有固定間隔的刀片的粗切刀穿過(較佳為2次或更多次)如上所述分離的膠來進行切割程序。
步驟(c)是製備用於洗滌和膨脹在步驟(b)中切割的交聯的玻尿酸水膠的緩衝溶液之步驟，該緩衝溶液可藉由已知的緩衝溶液之製備方法來製備。此外，緩衝溶液可進一步另外包括麻醉劑。在本發明之一特定實施例中，藉由將磷酸一氫鈉水合物、磷酸二氫鈉水合物、氯化鈉和利多卡因鹽酸溶解在裝滿注射水的緩衝罐中來製備緩衝溶液。可無限制地使用緩衝溶液，只要其用於製備玻尿酸水膠即可。此較佳的緩衝溶液之實例可為包括選自由以下所組成之群組中的一種或多種的緩衝溶液：檸檬酸、磷酸一氫鈉、磷酸二氫鈉、乙酸、二乙基巴比妥酸(diethyl barbituric acid)、乙酸鈉、TAPS(參(羥基甲基)甲基胺基)丙烷磺酸)、Bicine(2-雙(2-羥乙基)胺基)乙酸)、Tris(參(羥甲基)銨甲烷)、Tricine(N-(2-羥基-1,1-雙(羥甲基)乙基)甘胺酸)、HEPES(4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸)、TES (2-[[1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙烷-2-基]胺基]甲磺酸)和PIPES (哌嗪-N,N’-雙(2-乙磺酸))，但不限於此。
步驟(d)是用步驟(c)中製備的緩衝溶液洗滌和膨脹在步驟(b)中切割的交聯的玻尿酸水膠的步驟，可重複此步驟(d)一次或二次或更多次。當完成洗滌和膨脹時，可除去洗滌溶液。
步驟(e)是研磨經洗滌和膨脹的水膠的步驟，可藉由各種研磨方法進行此研磨，但較佳地，其可為擠出研磨。
在另一方面，在步驟(e)之後，製備的水膠可在諸如滅菌和/或脫氣等過程中進行，並且可定量地填充、密封和滅菌在合適的容器(例如注射器)中。
根據本發明之填料不僅具有低的偏離注入部位的可能性並且可因顯示高提拉能力而長時間保持其形狀，亦藉由展現出與具有高提拉能力的習知填料不同的低注射力，可最小化注射填料時可能引起的問題(例如由於高注射力或患者的痛苦而導致醫生操作困難)，因此其可作為填料用於恢復軟組織如臉頰、嘴唇、乳房、臀部等、或體積膨脹、經由減少皮膚的細紋和深層皺紋而抗皺、或輪廓修正。
在下文中，將通過實例更詳細地描述本發明。然而，這些實施例旨在示例性地說明本發明，並且本發明的範圍不受這些實施例的限制。
實例1：根據本發明之玻尿酸填料的製備
為了製備根據本發明之玻尿酸填料，進行以下程序。
將分子量為2.5MDa至3.5MDa的玻尿酸鈉、氫氧化鈉和BDDE(1,4-丁二醇二縮水甘油醚)秤重。在反應期間，玻尿酸鈉的濃度為15wt%，以及基於1mol所添加的玻尿酸鈉之單元(亦即，N-乙醯基-D-葡萄糖胺和D-葡萄醣醛酸)，BDDE的mol%為4mol%。另外，製備並過濾濃度
為0.25N的氫氧化鈉水溶液。將秤重的玻尿酸鈉、0.25N氫氧化鈉水溶液和BDDE(1,4-丁二醇二縮水甘油醚)添加至混合物容器中並均質地混合，並且將此混合物容器放入恆溫水浴中，在30℃的溫度下過夜進行交聯反應。而後，預先研磨完成反應的交聯的玻尿酸水膠。在另一方面，藉由將鹽和麻醉劑溶解在裝有注射水的緩衝罐中製備緩衝溶液，其濃度為磷酸一氫鈉水合物(12水合物)1.26g/L、磷酸二氫鈉水合物(單水合物)0.46g/L、氯化鈉7g/L和利多卡因鹽酸3g/L。
一部分緩衝溶液被認為是第一緩衝溶液，並通過0.22μm過濾器而轉移到洗滌槽中，將先前製備的預先切割的玻尿酸膠轉移至裝有第一緩衝溶液的洗滌槽中，然後攪拌以初步洗滌並膨脹玻尿酸膠，而後當膨脹完成時，移除洗滌溶液。而後，將第二緩衝溶液通過0.22μm過濾器而轉移至洗滌槽中，而後攪拌以再次洗滌和膨脹玻尿酸膠。當洗滌和膨脹完成時，移除洗滌溶液。而後，將第三緩衝溶液40L通過0.22μm過濾器而轉移至洗滌槽中，而後攪拌以第三次洗滌和膨脹玻尿酸膠。洗滌和膨脹完成後立即除去洗滌溶液。
在完成第三次洗滌和膨脹之後，確定洗滌溶液的pH是否在中性範圍內，以及在研磨玻尿酸膠之後，其中完成洗滌和膨脹，將其轉移至擠出槽並且秤重，以達到所需的膠重量，加入緩衝溶液以校正主要含量。當主要含量校正完成時，將玻尿酸膠擠出並在擠出槽中研磨。而
後，將研磨的玻尿酸膠轉移至無菌槽中並進行均質化，而後測量其含量並且添加緩衝溶液以進行二次含量校正。在121℃或更高的溫度下將完成含量校正的玻尿酸膠熱處理1分鐘或更久，並且在填充前將玻尿酸膠減壓，同時攪拌以進行去飽和。而後，將固定填充量的玻尿酸膠抽真空/填充至每個注射器，同時用橡膠塞塞住。將填充的注射器在最終滅菌器中於121℃或更高的溫度下進行蒸汽滅菌8分鐘或更長時間。
實例2：根據本發明之玻尿酸填料的製備
為了製備本發明之玻尿酸填料，進行以下的程序。
將分子量為2.5MDa至3.5MDa的玻尿酸鈉、氫氧化鈉和BDDE(1,4-丁二醇二縮水甘油醚)秤重。在反應期間，玻尿酸鈉的濃度為16wt%，以及基於1mol所添加的玻尿酸鈉之單元(亦即，N-乙醯基-D-葡萄糖胺和D-葡萄醣醛酸)，BDDE的mol%為4mol%。另外，製備並過濾濃度為0.25N的氫氧化鈉水溶液。將秤重的玻尿酸鈉、0.25N氫氧化鈉水溶液和BDDE(1,4-丁二醇二縮水甘油醚)添加至混合物容器中並均質地混合，並且將此混合物容器放入恆溫水浴中，在30℃的溫度下過夜進行交聯反應。而後，預先切割完成反應的交聯的玻尿酸水膠。在另一方面，藉由將鹽和麻醉劑溶解在裝有注射水的緩衝罐中製備緩衝溶液，其濃度為磷酸一氫鈉水合物(12水合物)1.26g/L、磷酸二氫鈉水合物(單水合物)0.46g/L、氯化鈉7g/L和利多卡因鹽酸3g/L。
一部分緩衝溶液被認為是第一緩衝溶液，並通過0.22μm過濾器而轉移到洗滌槽中，將先前製備的預先切割的玻尿酸膠轉移至裝有第一緩衝溶液的洗滌槽中，然後攪拌以初步洗滌並膨脹玻尿酸膠，而後當膨脹完成時，移除洗滌溶液。而後，將第二緩衝溶液通過0.22μm過濾器而轉移至洗滌槽中，而後攪拌以再次洗滌和膨脹玻尿酸膠。當洗滌和膨脹完成時，移除洗滌溶液。而後，將第三緩衝溶液通過0.22μm過濾器而轉移至洗滌槽中，而後攪拌以第三次洗滌和膨脹玻尿酸膠。洗滌和膨脹完成後立即除去洗滌溶液。
在完成第三次洗滌和膨脹之後，確定洗滌溶液的pH是否在中性範圍內，以及在切割玻尿酸膠之後，其中完成洗滌和膨脹，將其轉移至擠出槽並且秤重，以達到所需的膠重量，加入緩衝溶液以校正主要含量。當主要含量校正完成時，將玻尿酸膠擠出並在擠出槽中研磨。而後，將研磨的玻尿酸膠轉移至無菌槽中並進行均質化，而後測量其含量並且添加緩衝溶液以進行二次含量校正。在121℃或更高的溫度下將完成含量校正的玻尿酸膠熱處理1分鐘或更久，並且在填充前將玻尿酸膠減壓，同時攪拌以進行脫氣。而後，將固定填充量玻尿酸膠填充到每個注射器中，同時用橡膠塞塞住。將填充的注射器在最終滅菌器中於121℃或更高的溫度下進行蒸汽滅菌10分鐘或更長時間。
實驗實例
1
：本發明所製備之玻尿酸填料的黏彈性質的研究
為了研究實例1和2所製備的的流變性質，使用流變計進行分析。為了與本發明的填料進行比較，亦分析和比較可市購的填料製劑的黏彈性質。可市購的填料製劑作為比較例且分析條件如下所示。
＜比較例＞
- 比較例1：Belotero Intense利多卡因
- 比較例2：Teosyal PureSense Ultradeep利多卡因
- 比較例3：Teosyal PureSense Ultimate利多卡因
- 比較例4：Stylage L利多卡因
- 比較例5：Stylage XL利多卡因
- 比較例6：Juvederm Volift與利多卡因
- 比較例7：Juvederm Voluma與利多卡因
＜分析條件＞
振盪和旋轉流變計的分析條件
在儲存彈性模量(G’)和複數黏度(η*)測試的情況下
(1) 測試設備：流變計(Anton Paar Ltd., MCR301)
(2) 頻率：1Hz
(3) 溫度：25℃
(4) 應變：4%
(5) 測量幾何形狀：25 mm板/板
(6) 測量間隙：1.0mm
在壓縮(壓縮力)時有阻力的情況下
(1) 測試設備：流變計(Anton Paar Ltd., MCR301)
(2) 間隙：初始位置：2.5mm，最終位置：0.9mm
(3) 速度：0.8mm/min
(4) 溫度：25℃
(5) 測量幾何形狀：25mm板/板
(6) 法向力測量間隙位置：1.5 mm
在注射力測量的情況下
(1) 測試設備：拉伸測試器(座：Mecmesin., MultiTest 2.5-xt，負載槽：ILC 100N)
(2) 速度：10mm/min
(3) 移位：0-17mm
(4) 溫度：25℃
(5) 注射器：1mL長的OVS注射器（Schott Ltd.)
(6) 針：29G, 1/2”，薄壁(Terumo Ltd.)
在分析條件之下，儲存彈性模量(G’)、複數黏度(η*)、壓縮力、注射力、計算的提拉能力(=儲存彈性模量*壓縮力)、以及計算的每注射力之提拉能力數值(提拉能力/注射力)之結果值係如表1所示。
如表1中可見，可確認相較於其他可市購的填料，根據本發明之玻尿酸水膠填料顯示較高的提拉能力。在比較例中的比較例2和3情況下，可顯示他們具有稍高的提拉能力，但是與本發明相比，可確定由於相對較高的注射力等而在操作期間可能不能被不斷地注射或是需要強大的力量來進行操作的問題相對較高。據此，可確認根據本發明之實例1和2，其提拉能力與注射力之比率最高且極高，這是顯示物理性質的參數，可顯示出最佳的操作效果。
實驗實例
2
：根據本發明之玻尿酸水膠的顆粒大小之分析
為了確認實例1和2與比較例1至7的玻尿酸水膠之顆粒大小和分佈，進行以下測試。此測試的對應結果如表2所示。
＜分析條件＞
雷射繞射顆粒尺寸分析儀的分析條件
(1)測試設備：雷射繞射顆粒尺寸分析儀(Malvern Ltd., Mastersizer 3000)
(2)分散劑：0.9% NaCl溶液
(3)攪拌器rpm：1,000
(4)雷射遮蔽(Laser obscuration)：5~25%
如表2中可見，可確認根據本發明之玻尿酸填料顯示顆粒直徑(Dv50)為300至400μm，而比較例1至3與比較例6和7具有相對較厚的顆粒直徑。
實驗實例
3
：根據本發明之玻尿酸水膠的修飾度分析
為了確認實例1和2與比較例1至6的玻尿酸水膠之修飾度，在以下的條件進行測試。此測試的結果如表3所示。
＜分析條件＞
核磁共振的分析條件
(1) 測試設備：FT-NMR系統(Jeol Ltd., ECA500/ ECZ400S)
(2) 脈衝：30˚
(3) 掃描：512
(4) 休息時間(Relaxation time)(延遲)：5s
(5) 溫度：25℃
如表3中可見，可知儘管如前所述具有優異的物理性質，根據本發明之實例1和2的玻尿酸填料仍展現低修飾度，這表示它具有很高的生物可相容性，因為即使在製備填料過程中使用少量交聯劑，亦可提供具有優異物理性質的填料。
Claims (21)
- 一種玻尿酸水膠填料，其包括具有平均顆粒直徑為300至400μm之玻尿酸、其鹽或交聯的玻尿酸，並且顯現當由流變計測量時的12,000至44,000Pa*gf的提拉能力和15至25N的注射力，其中該玻尿酸或其鹽係藉由使用具有分子量為2,500,000Da或更高之玻尿酸或其鹽而為交聯的，修飾度為1至7，該玻尿酸水膠填料之交聯率為0.1至0.2，其中該修飾度=交聯劑的總莫耳數/N-乙醯基-D-葡萄糖胺的總莫耳數，且其中該交聯率=交聯的交聯劑的莫耳數/總交聯劑的莫耳數。
- 如申請專利範圍第1項的玻尿酸水膠填料，其中該交聯劑是選自由丁二醇二縮水甘油醚(1,4-丁二醇二縮水甘油醚(1,4-butandiol diglycidyl ether)：BDDE)、乙二醇二縮水甘油醚(ethylene glycol diglycidyl ether，EGDGE)、己二醇二縮水甘油醚(1,6-己二醇二縮水甘油醚)、丙二醇二縮水甘油醚、聚丙二醇二縮水甘油醚、聚四亞甲基二醇二縮水甘油醚(polytetramethylene glycol diglycidyl ether)、新戊二醇二縮水甘油醚、聚甘油聚縮水甘油醚、二甘油聚縮水甘油醚、甘油聚縮水甘油醚、三甲基丙烷聚縮水甘油醚、雙環氧基丙氧基乙烯(1,2-(雙(2,3-環氧基丙氧基)乙烯)、新戊四醇聚縮水甘油醚和山梨醇聚縮水甘油醚所組成之群組中的一種或多種。
- 如申請專利範圍第2項的玻尿酸水膠填料，其中該交聯劑是丁二醇二縮水甘油醚(1,4-丁二醇二縮水甘油醚：BDDE)。
- 如申請專利範圍第1項的玻尿酸水膠填料，其進一步包括麻醉劑。
- 如申請專利範圍第4項的玻尿酸水膠填料，其中該麻醉劑是利多卡因(lidocaine)或其鹽。
- 如申請專利範圍第1項的玻尿酸水膠填料，其中該填料是用於皮膚注射。
- 如申請專利範圍第1項的玻尿酸水膠填料，其中該填料是用於軟組織增量(soft-tissue augmentation)。
- 如申請專利範圍第1項的玻尿酸水膠填料，其中該填料是用於抗皺、軟組織恢復或體積擴張、或輪廓校正。
- 一種玻尿酸水膠填料，其包括具有平均顆粒直徑為300至400μm之玻尿酸、其鹽或交聯的玻尿酸，並且當由流變計測量時具有12,000至44,000Pa*gf的提拉能力，以及以該玻尿酸或其鹽中1莫耳的N-乙醯基-D-葡萄糖胺為基 準，包括濃度為1至10mol%的交聯劑，其中該玻尿酸或其鹽是交聯的，修飾度為1至7，該交聯的玻尿酸係藉由使用具有分子量為2,500,000Da或更高之玻尿酸或其鹽而為交聯的，該玻尿酸水膠填料之交聯率為0.1至0.2，其中該修飾度=交聯劑的總莫耳數/N-乙醯基-D-葡萄糖胺的總莫耳數，且其中該交聯率=交聯的交聯劑的莫耳數/總交聯劑的莫耳數。
- 如申請專利範圍第9項的玻尿酸水膠填料，其以該玻尿酸或其鹽中1莫耳的N-乙醯基-D-葡萄糖胺為基準，包括濃度為1至5mol%的交聯劑。
- 一種如申請專利範圍第1至10項中任一項的玻尿酸填料之製備方法，其包括以下步驟：(a)藉由將玻尿酸或其鹽、交聯劑添加至鹼性水溶液中並攪拌而製備交聯的玻尿酸水膠；(b)切割該步驟(a)中製備的該玻尿酸水膠；(c)製備緩衝溶液；(d)使用該步驟(c)中製備的該緩衝溶液洗滌並膨脹該步驟(b)中切割的該玻尿酸水膠；(e)研磨該步驟(d)中洗滌並膨脹的玻尿酸水膠；以及(f)將該步驟(e)中製備的該水膠填充至注射器中，而後滅菌。
- 如申請專利範圍第11項的製備方法，其中該鹼性水溶 液是NaOH、KOH、NaHCO3、LiOH或其組合的水溶液。
- 如申請專利範圍第12項的製備方法，其中該鹼性水溶液的濃度是0.1N至0.5N。
- 如申請專利範圍第11項的製備方法，其中該交聯劑是1,4-丁二醇二縮水甘油醚。
- 如申請專利範圍第11項的製備方法，其中該玻尿酸或其鹽的濃度是10至25重量%作為該玻尿酸或其鹽以該玻尿酸或其鹽與該鹼性水溶液的混合物之總重量為基準的重量比。
- 如申請專利範圍第11項的製備方法，其中該步驟(a)是在25至40℃的溫度範圍進行15至22小時。
- 如申請專利範圍第11項的製備方法，其中該步驟(c)的該緩衝溶液包括選自由檸檬酸、磷酸一氫鈉、磷酸二氫鈉、乙酸、二乙基巴比妥酸(diethyl barbituric acid)、乙酸鈉、TAPS(參(羥基甲基)甲基胺基)丙烷磺酸)、Bicine(2-雙(2-羥乙基)胺基)乙酸)、Tris(參(羥甲基)銨甲烷)、Tricine(N-(2-羥基-1,1-雙(羥甲基)乙基)甘胺酸)、HEPES(4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸)、TES(2-[[1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙烷-2-基]胺基]甲磺酸)和PIPES(哌嗪-N,N’-雙 (2-乙磺酸))所組成之群組中的一種或多種。
- 如申請專利範圍第11項的製備方法，其中該緩衝溶液進一步包括麻醉劑和等張劑。
- 一種預填充注射器，其中填充如申請專利範圍第1至10項中任一項所述之玻尿酸水膠填料。
- 一種用於軟組織增量的生物材料，其包括如申請專利範圍第1至10項中任一項所述之玻尿酸水膠填料。
- 一種用於改善皺紋的方法，其包括注射如申請專利範圍第1至10項中任一項所述之玻尿酸水膠填料。
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