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TWI825191B - 尼拉帕尼（niraparib）游離鹼之結晶形 - Google Patents

尼拉帕尼（niraparib）游離鹼之結晶形 Download PDF

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TWI825191B
TWI825191B TW108135910A TW108135910A TWI825191B TW I825191 B TWI825191 B TW I825191B TW 108135910 A TW108135910 A TW 108135910A TW 108135910 A TW108135910 A TW 108135910A TW I825191 B TWI825191 B TW I825191B
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Abstract

提供結晶尼拉帕尼游離鹼。亦提供包含結晶尼拉帕尼游離鹼之醫藥組成物以及與其有關之方法及用途。

Description

尼拉帕尼（NIRAPARIB）游離鹼之結晶形
本發明係關於結晶尼拉帕尼(niraparib)、包含結晶尼拉帕尼之組成物及其用途。
尼拉帕尼為2-{4-[(3S )-哌啶-3-基]苯基}-2H -吲唑-7-甲醯胺之國際非專有名稱。該化合物具有以下結構(「尼拉帕尼」)， 並且其係聚(ADP-核糖)聚合酶(「PARP」)蛋白之有效抑制劑，尤其對PARP-1及PARP-2具有選擇性(參見例如Thorsell等人,J. M ed. Chem. (2017) 60:1262-1271)。
尼拉帕尼在活體外抑制BRCA1及BRCA2缺陷細胞株之增殖。在具有BRCA1及BRCA2缺陷或具有具備突變或野生型BRCA1/2之同源重組缺陷(HRD)之人類癌症的小鼠異種移植模型中，尼拉帕尼布降低腫瘤之生長。尼拉帕尼亦可適用治療癌症，該癌症之特徵為在涉及同源重組修復(HRR)路徑之某些基因(包括非BRCA1/2 HRR基因)中具有缺陷。尼拉帕尼可以形成PARP-DNA複合物，導致DNA損傷、凋亡及細胞死亡(Murai等人,C ancer Res. (2012) 72:5588–99)。尼拉帕尼在與有效抑制PARP之濃度相似的濃度下對多巴胺、去甲腎上腺素及血清素轉運體亦具有藥理活性(參見例如Ison等人,C linical Cancer Research (2018) 24(17):4066-4071)。因此，尼拉帕尼能夠治療包括癌症(尤其難以用基於鉑之化學療法治療之癌症)之病狀，以及諸如中風、自體免疫性糖尿病、神經疾病、發炎疾病、代謝疾病及心血管病之病狀。
尼拉帕尼之發現及其作為PARP抑制劑之活性由Jones等人 (J. M ed. Chem. , 2009, 52:7170-7185)報導。Jones等人描述了尼拉帕尼之合成，其中該化合物之游離鹼形式以凍乾粉形式獲得。
非晶尼拉帕尼游離鹼難溶於水(約1 mg/mL)，並且其溶解性在較低的pH值下不會有很大改善。通常，有機化合物在處於非晶態時比在處於結晶態時更容易溶解。然而，令人驚訝地，本發明人發現可以結晶形獲得尼拉帕尼游離鹼，其中相對於非晶形，該結晶形具有相似或增加的溶解性。結晶尼拉帕尼游離鹼具有其他所需的特性，包括良好的穩定性及缺乏吸濕性。
因此，本發明係關於結晶尼拉帕尼游離鹼及其組成物及用途。本發明滿足了對新形式尼拉帕尼的需求，其具有醫藥調配物(例如製成口服劑型)之所需特性，諸如改善的物理化學及/或藥物動力學特性。
在一較佳態樣中，本發明提供一種2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼之結晶形。
在其他態樣及具體例中，本發明提供一種2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼之結晶形I。
在具體例中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼之結晶形具有在使用Cu K輻射量測時包含至少三個選自由以下組成之群的繞射角之X射線粉末繞射(XRPD)圖：約12.2、15.6、16.5、16.9、18.7、19.6、21.6、22.4、22.5、23.2、25.2、27.9及29.3度2θ。
在具體例中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼之結晶形具有在使用Cu K輻射量測時包含至少三個選自由以下組成之群的繞射角之X射線粉末繞射(XRPD)圖：約15.6、16.5、16.9、18.7、19.6、21.6、22.4、22.5、23.2及29.3度2θ。
在具體例中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼之結晶形具有在使用Cu K輻射量測時包含至少三個選自由以下組成之群的繞射角之X射線粉末繞射(XRPD)圖：約15.6、16.5、18.7、19.6、21.6、22.4、22.5及23.2度2θ。
在具體例中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼之結晶形具有在使用Cu K輻射量測時包含以下繞射角之XRPD圖：約15.6、16.5、16.9、18.7、19.6、21.6及22.5度2θ。
在具體例中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼之結晶形具有在使用Cu K輻射量測時包含以下繞射角之X射線粉末繞射(XRPD)圖：約18.7、19.6、21.6及22.5度2θ。
在具體例中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼之結晶形(結晶形I)具有包含18.7 ±0.2° 2θ處之繞射角的X射線粉末繞射(XRPD)圖。
在具體例中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼之結晶形(結晶形I)具有包含18.7及22.5 ±0.2° 2θ處之繞射角的XRPD圖。
在具體例中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼之結晶形(結晶形I)具有包含18.7及19.6 ±0.2° 2θ處之繞射角的XRPD圖。
在具體例中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼之結晶形(結晶形I)具有包含18.7、19.6及22.5 ±0.2° 2θ處之繞射角的XRPD圖。
在具體例中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼之結晶形(結晶形I)具有包含一個或多個16.9、18.7、19.6、21.6及22.5 ±0.2° 2θ處之繞射角的XRPD圖。
在具體例中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼之結晶形(結晶形I)具有包含至少兩個16.9、18.7、19.6、21.6及22.5 ±0.2° 2θ處之繞射角的XRPD圖。
在具體例中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼之結晶形(結晶形I)具有包含至少三個16.9、18.7、19.6、21.6及22.5 ±0.2° 2θ處之繞射角的XRPD圖。
在具體例中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼之結晶形(結晶形I)具有包含至少四個16.9、18.7、19.6、21.6及22.5 ±0.2° 2θ處之繞射角的XRPD圖。
在具體例中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼之結晶形(結晶形I)具有包含16.9、18.7、19.6、21.6及22.5 ±0.2° 2θ處之繞射角的XRPD圖。
在具體例中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼之結晶形(結晶形I)具有包含一或多個15.6、16.5、22.4、23.2及29.3 ±0.2° 2θ處之繞射角的XRPD圖。
在具體例中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼之結晶形(結晶形I)具有包含至少兩個15.6、16.5、22.4、23.2及29.3 ±0.2° 2θ處之繞射角的XRPD圖。
在具體例中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼之結晶形(結晶形I)具有包含至少三個15.6、16.5、22.4、23.2及29.3 ±0.2° 2θ處之繞射角的XRPD圖。
在具體例中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼之結晶形(結晶形I)具有包含至少四個15.6、16.5、22.4、23.2及/或29.3 ±0.2° 2θ處之繞射角的XRPD圖。
在具體例中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼之結晶形(結晶形I)具有包含15.6、16.5、22.4、23.2及29.3 ±0.2° 2θ處之繞射角的XRPD圖。
在具體例中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼之結晶形(結晶形I)具有包含15.6、16.5、16.9、18.7、19.6、21.6、22.4、22.5、23.2及29.3 ±0.2° 2θ處之繞射角的XRPD圖。
在具體例中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼之結晶形(結晶形I)具有包含具有根據下表之2θ值以及可選擇之相對強度之繞射角的XRPD圖：
位置[°2θ] 相對 強度[%]
8.4 3
12.2 8
12.8 1
13.7 1
15.6 19
16.5 25
16.9 27
17.4 7
18.0 2
18.7 100
19.6 37
20.0 7
21.6 28
22.4 23
22.5 38
23.2 21
24.4 2
25.0 6
25.2 9
25.7 6
27.3 2
27.9 8
29.3 13
30.4 2
31.0 3
32.0 2
32.7 1
33.2 3
33.8 3
34.7 2
在具體例中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼之結晶形(結晶形I)之特徵為實質上如圖1中所示之XRPD圖。
在具體例中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼之結晶形(結晶形I)之特徵為包含約1652 cm-1 之峰及約1608 cm-1 之峰的紅外(IR)光譜。
在具體例中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼之結晶形(結晶形I)之特徵為實質上如圖4中所示之紅外(IR)光譜。
在具體例中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼之結晶形(結晶形I)之特徵為包含約960.3、1457.5及1607.0 cm‑1 之峰的拉曼光譜。
在具體例中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼之結晶形(結晶形I)之特徵為實質上如圖5中所示之拉曼光譜。
在具體例中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼之結晶形(結晶形I)之特徵為約185-195 ℃之熔點。
在具體例中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼之結晶形(結晶形I)之特徵為實質上如圖6中所示之DTA熱分析圖。
在具體例中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼之結晶形(結晶形I)之特徵為實質上如圖7中所示之DSC熱分析圖。
在具體例中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼之結晶形(結晶形I)之特徵為在約25 ℃下吸附少於約1重量%之水達至約90%相對濕度。
在其他態樣及具體例中，本發明提供一種2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼之結晶形II、III、IV或V。
在其他態樣中，本發明提供一種組成物，其包含上文所定義之結晶尼拉帕尼游離鹼，其中該組成物實質上不含非晶尼拉帕尼、尼拉帕尼之醫藥學上可接受之鹽及/或任何其他固體形式之尼拉帕尼或尼拉帕尼鹽。
在具體例中，該組成物中之全部尼拉帕尼之低於約10%或低於約5%呈該非晶尼拉帕尼形式、呈該尼拉帕尼之醫藥學上可接受之鹽形式及/或呈任何其他固體形式之尼拉帕尼或尼拉帕尼鹽形式。
在其他態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含上文所定義之結晶尼拉帕尼游離鹼及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
在其他態樣中，本發明提供上文所定義之結晶尼拉帕尼游離鹼、組成物或醫藥組成物，其係用於療法中。
在其他態樣中，本發明提供上文所定義之結晶尼拉帕尼游離鹼或醫藥組成物之用途，其係用於製造藥劑。
在其他態樣中，本發明提供一種治療個體之癌症、中風、自體免疫性糖尿病、神經疾病、發炎疾病、代謝疾病或心血管疾病之方法，該方法包含向該個體投與有效量之上文所定義之結晶尼拉帕尼游離鹼、或組成物或醫藥組成物。
在具體例中，該方法為治療癌症之方法。
在具體例中，該癌症與BRCA1 及/或BRCA2 突變相關。
在具體例中，該癌症與ATM 、ATR 、BAP1 、BARD1 、BLM 、BRIP1 、MRE11A 、NBN 、PALB2 、RAD51 、RAD51B 、RAD51C 、RAD51D 、RAD52 、RAD54L 或XRCC2 之突變或其任何組合相關。
在具體例中，該癌症為上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌。
在其他態樣中，本發明提供上文所定義之結晶尼拉帕尼游離鹼、或組成物或醫藥組成物，其係用於如上文定義之方法中。
在其他態樣中，本發明提供上文所定義之結晶尼拉帕尼游離鹼、或組成物或醫藥組成物之用途，其係用於製造用於如上文定義之方法中之藥劑。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2018年10月3日申請之美國臨時申請案第62/740,869號之權益，其以全文引用的方式併入本文中。
儘管現將參考說明及實施例描述本發明之特定具體例，但應瞭解，此類具體例僅為例示性的且僅說明可表示本發明之原理之應用的許多可能的特定具體例中之少數。鑒於本發明之益處，各種變化及修改對於熟悉本技藝者顯而易見，且認為在如隨附申請專利範圍中所進一步定義之本發明之精神及範疇內。定義
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語具有與屬於本發明一般熟悉本技藝者通常理解相同的含義。儘管與本文所述類似或等效之任何方法及材料可使用來實施或測試本發明，但現描述例示性方法、構件及材料。所有本文中引用之技術及專利公開案均以全文引用之方式併入本文中。不應將本文中之任何內容解釋為承認本發明無權先於憑藉先前發明之此類揭示內容。
除非另外指明，否則本發明之實踐將採用屬於本技藝範圍內之習知化學合成、組織培養、免疫學、分子生物學、微生物學、細胞生物學及重組DNA技術。參見例如Michael R. Green及Joseph Sambrook, Molecular Cloning; (第4版, Cold Spring Harbor Laboratory Press 2012。
例如pH值、溫度、時間、濃度、分子量等之數值標示(包括範圍)係在適當時以0.1或1.0之增量變化(+)或(-)之近似值。應理解，儘管未必總是明確陳述，但所有數值標示前均存在術語「約」。亦應瞭解，儘管未必總明確陳述，但本文所述之試劑僅為例示性的且其等效物在本技藝中已知。
除非上下文另外明確指示，否則如本說明書及申請專利範圍中所用，單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個參考物。舉例而言，術語「細胞」包括複數個細胞，包括其混合物。除非明確陳述或自上下文為顯而易見的，否則如本文所用，術語「或」應理解為包括性的。術語「包括」在本文中用於意謂片語「包括但不限於」且可與該片語互換使用。
如本文所用且除非另外規定，否則術語「約」及「大致」在與組成物或劑型之成分的劑量、量或重量百分比結合使用時，意謂提供與由指定劑量、量或重量百分比獲得之藥理學作用相等的一般熟悉本技藝者所認可之劑量、量或重量百分比。特定言之，術語「約」及「大致」在用於此上下文中時其涵蓋劑量、量或重量百分比在在指定劑量、量或重量百分比之15%以內，更特定言之10%以內，更特定言之5%以內。如本文所用且除非另外規定，否則術語「約」及「大致」在與提供用於表徵特定固體形式之數值或值範圍(例如特定溫度或溫度範圍，諸如描述熔融、脫水、去溶劑化或玻璃轉移溫度；質量變化，諸如隨溫度或濕度而變之質量變化；溶劑或水含量，以例如質量或百分率表示；或峰位置或繞射角，諸如在IR或拉曼光譜法或XRPD分析中)一起使用時指示該值或值範圍可偏離至一般熟悉本技藝者認為合理但仍描述特定固體形式的程度。特定言之，在特定具體例中，術語「約」及「大致」在用於此上下文中時指示數值或值範圍可在所述值或值範圍之20%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1.5%、1%、0.5%或0.25%內變化。關於XRPD，若值不明確指示為原樣，則以±0.2度2θ給出。
如本文所用，術語「包含(comprising/comprises)」欲意謂組成物及方法包括所述要素，但不排除其他要素。「基本上由……組成」在用於定義組成物及方法時，應意謂就所述目的而言，組合中不包括有任何基本意義的其他要素。因此，基本上由如本文所定義之要素組成之組成物將不排除來自分離及純化方法之污染物及醫藥學上可接受之載劑，諸如磷酸鹽緩衝鹽水、防腐劑及其類似物。「由……組成」應意謂不包括超過痕量之其他成分之要素及投與本發明組成物之顯著方法步驟或產生組成物或達至預期結果之方法步驟。由此等過渡術語中之各者定義的具體例在本發明之範疇內。在本文中使用術語「包含」意欲涵蓋且揭示術語「包含」由「基本上由……組成」或「由……組成」替換之相應陳述。
「個體(subject）」、「個人(individual)」或「患者」在本文可互換使用，且係指脊椎動物，諸如哺乳動物。哺乳動物包括但不限於嚙齒動物、農場動物、運動動物、寵物及靈長類動物；例如鼠類、大鼠、兔子、猿猴、牛、綿羊、豬、犬、貓、馬及人類。在一個具體例中，哺乳動物包括馬、犬及貓。在較佳具體例中，哺乳動物為人類。
「投藥」在本文中定義為以使藥劑處於個體身體內部之方式向個體提供藥劑或含有藥劑之組成物的手段。此類投藥可藉由任何途徑，包括但不限於口服、經皮(例如藉由陰道、直腸或口腔黏膜)、藉由注射(例如皮下、靜脈內、非經腸、腹膜內或向中樞神經系統中)或藉由吸入(例如口服或經鼻)。醫藥製劑當然以適用於各投藥途徑之形式給與。
「治療(treating或treatment)」疾病包括：(1)預防疾病，亦即使該疾病之臨床症狀不在可能易患該疾病但尚未經歷或表現出來該疾病症狀之患者中發展；(2)抑制疾病，亦即阻止或減輕疾病或其臨床症狀之發展；及/或(3)緩解疾病，亦即使疾病或其臨床症狀消退。
術語「罹患」在其與術語「治療」有關係指已診斷患有或易患疾病之患者或個體。患者由於其家族譜系中之病史或由於存在與疾病相關之基因突變亦可指「具有罹患疾病之風險」。具有疾病風險之患者尚未顯現疾病之所有或一些特徵性病變。
「有效量」或「治療有效量」係足以實現有益或所需結果之量。有效量可以一種或多種投藥、應用或劑量投與。此類遞送取決於許多變量，包括使用個別劑量單位之時間段、治療劑之生物可用性、投藥途徑等。然而，應理解的是，用於任何特定個體之本發明治療劑的特定劑量水準取決於多種因素，包括例如所用特定化合物之活性；個體之年齡、體重、總體健康、性別及飲食；投藥時間、排泄速率、藥物組合、以及所治療的特定疾病之嚴重程度及投藥形式。通常可以滴定治療劑量以最佳化安全性及功效。通常，最初來自活體外及/或活體內測試之劑量-效應關係可以為患者投藥的適當劑量提供有用的指導。通常，期望投與一定量的化合物以有效地達成與發現的在活體外有效的濃度相當的血清水準。此等參數的測定完全在本技藝範圍內。此等考慮因素以及有效的調配物及投藥程序係本技藝中眾所周知的，並在標準教科書中進行了描述。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之賦形劑」涵蓋任何標準醫藥賦形劑，包括載劑，諸如磷酸鹽緩衝鹽水溶液、水；及乳液，諸如油/水或水/油乳液；及各種潤濕劑。醫藥組成物亦可包括其他組分，諸如穩定劑及防腐劑。有關載劑、穩定劑及佐劑之實例，參見Remington’s Pharmaceutical Sciences (第20版, Mack Publishing Co. 2000)。
術語「游離鹼」在本文中通常用於表示實質上不含抗衡離子種類之尼拉帕尼(當處於固體，例如結晶狀態時)。因此，在固體尼拉帕尼游離鹼中，尼拉帕尼實質上係非離子化，亦即中性形式。本發明之尼拉帕尼游離鹼通常為至少90%的非離子化形式，較佳至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的非離子化形式，例如基本上係100%的非離子化形式。
本文所用之術語「非晶」、「非晶形」及相關術語意謂所討論之物質、組分或產品實質上為如由X射線繞射測定之非結晶。在某些具體例中，包含非晶形之物質的樣品可實質上不含其他非晶形及/或晶體形式。
本文所用之術語「結晶」及相關術語在用以描述物質、組分、產物或形式時意謂物質、組分或產品實質上為如由X射線繞射測定之結晶(參見例如Remington’s Pharmaceutical Sciences, 第22版, Pharmaceutical Press, 2012；及T he United States Pharmacopoeia , 第30版, 2011)。
本文之術語「晶體形式(crystal form)」、「結晶形(crystalline form)」及相關術語係指包含化合物之結晶固體形式，且可指特定單組分或多組分晶體形式，包括但不限於多晶形物、溶劑合物、水合物或其他分子錯合物。
本文之術語「多晶形物」、「多晶形式」及相關術語係指包含相同的一種分子、多種分子或離子之兩種或多種晶體形式。由於分子或離子在晶格中之排列或構形不同，因此不同多晶形物可具有不同物理特性，諸如熔融溫度、熔解熱、溶解度、溶解速率及/或振動光譜。多晶形物所展現之物理特性之差異可能影響以下醫藥參數：諸如儲存穩定性、可壓縮性及密度(其可能在調配物及產物製造中很重要)及溶解速率(其可能為生物可用性中之重要因素)。穩定性之差異可由化學反應性(例如差異氧化，使得包含一種多晶形物之劑型相比包含另一多晶形物之劑型較快速變色)或機械特徵(例如錠劑在儲存時由於動力學上有利之多晶形物轉變成熱力學上更穩定之多晶形物而破碎)或兩者(例如一種多晶形物之錠劑在高濕度下更易於破裂)之變化引起。由於溶解性/溶解差異，故在極端情況下，一些多晶形轉變可致使效能變化或效能缺乏，或毒性變化，由此可致使不合需要之副作用之發生率更高或更低，或致使不合需要之副作用之嚴重程度發生變化。另外，該晶體之物理特性在加工中可為重要的；舉例而言，一種多晶形物更可能形成溶劑合物或可能難以過濾且洗滌至不含雜質(例如多晶形物之間的粒子形狀及大小分佈可能不同)。
用於賦予結晶形及非晶形特徵之技術包括但不限於熱解重量分析(TGA)、熔點、差示掃描熱量測定(DSC)、X射線粉末繞射測定(XRPD)、單晶X射線繞射測定、振動波譜分析，例如紅外(IR)及拉曼光譜法、固態及溶液核磁共振(NMR)光譜分析、光學顯微法(例如偏光顯微法)、熱載台光學顯微法、掃描電子顯微法(SEM)、電子結晶學、動態蒸氣吸附(DVS)及定量分析、粒度分析(PSA)、表面積分析、溶解性研究以及溶解研究。本文所述之例示性實驗值可根據本領域之標準量度(諸如本文所述之例示性變化)而不同。
在結晶形之特徵為一或多個XRPD繞射角之情況下且除非另外指明，否則應瞭解XRPD圖在標準條件(例如如本文所述)下獲得，且2θ值可根據本領域之標準量度而不同。舉例而言，本文所述之2θ值可有± 0.2°之變化。此外，在結晶形之特徵為一或多個指定XRPD繞射角之情況下，彼等繞射角通常將表示繞射圖內之相對強度為至少1%，例如至少2%、5%或10%之相對強度的繞射角。
本文變數或態樣之具體例之敍述包括作為任何單一具體例或與任何其他具體例或其部分組合之該具體例。
本文所提供之任何組成物或方法可與本文所提供之任何其他組成物及方法中之一或多者組合。
文本中使用以下縮寫： ℃ = 攝氏度 DMSO = 二甲亞碸 DTA = 示差熱分析 DSC = 差示掃描熱量測定 GC = 氣相層析 h = 小時 HPLC = 高壓液相層析 HRD = 同源重組缺陷 Hz = 赫茲 MEK = 甲基乙基酮 2-MeTHF = 2‐甲基四氫呋喃 MHz = 兆赫茲； min = 分鐘 MS = 質譜分析 NMR = 核磁共振 PARP = 聚(ADP-核糖)聚合酶 rt/RT = 室溫 TBME = 第三丁基甲醚 TGA = 熱重分析 (VT-)XRPD = (可變溫度)X射線粉末繞射結晶尼拉帕尼游離鹼
本發明係關於一種呈新的物理形式(結晶游離鹼)之藥物尼拉帕尼，其具有醫藥調配物之所需特性，諸如改善的物理化學及/或藥物動力學特性。呈游離鹼形式之尼拉帕尼的使用亦允許相對於其他形式增加藥物裝載量的可能性。例如，相對於鹽形式之尼拉帕尼，尼拉帕尼游離鹼劑型之藥物裝載量可以增加至少約40%。對於接受劑型之個體而言，此類增加之藥物裝載量可以轉化為減小的單位劑量大小及/或減少的藥丸負擔，自醫藥的觀點來看，此兩者均為所需的結果。
因此，在第一態樣中，本發明提供一種2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼之結晶形。
在一個具體例中，結晶2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼包含形式I、形式II、形式III、形式IV及/或形式V結晶尼拉帕尼游離鹼，例如，如本文所表徵。在另一具體例中，結晶尼拉帕尼游離鹼實質上不含形式II、形式III、形式IV及/或形式V結晶尼拉帕尼游離鹼，例如，如本文所表徵。
本文描述例示性結晶形。本文亦描述例示性X射線粉末繞射(XRPD)圖。在具體例中，使用Cu K輻射量測XRPD圖。在具體例中，XRPD圖之特徵為如本文所述之某些繞射角(峰)。形式 I 結晶尼拉帕尼游離鹼
在一個具體例中，結晶2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼包含形式I結晶尼拉帕尼游離鹼，例如，如本文所表徵。由此態樣可見，本發明提供一種2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼之結晶形I。
結晶尼拉帕尼游離鹼之特徵可為一或多個(例如一、二、三、四或五個) 16.9°、18.7°、19.6°、21.6°及22.5°之2θ值處之XRPD繞射角。在具體例中，結晶尼拉帕尼游離鹼之特徵為至少兩個16.9°、18.7°、19.6°、21.6°及22.5°之2θ值處之XRPD繞射角。在具體例中，結晶尼拉帕尼游離鹼之特徵為至少三個16.9°、18.7°、19.6°、21.6°及22.5°之2θ值處之XRPD繞射角。在具體例中，結晶尼拉帕尼游離鹼之特徵為至少四個16.9°、18.7°、19.6°、21.6°及22.5°之2θ值處之XRPD繞射角。在具體例中，結晶尼拉帕尼游離鹼之特徵為16.9°、18.7°、19.6°、21.6°及22.5°之2θ值處之XRPD繞射角。在具體例中，結晶尼拉帕尼游離鹼之特徵為(例如進一步特徵為)一或多個(例如一、二、三、四或五個)15.6°、16.5°、22.4°、23.2°及29.3°之2θ值處之XRPD繞射角。在具體例中，結晶尼拉帕尼游離鹼之特徵為至少兩個15.6°、16.5°、22.4°、23.2°及29.3°之2θ值處之XRPD繞射角。在具體例中，結晶尼拉帕尼游離鹼之特徵為至少三個15.6°、16.5°、22.4°、23.2°及29.3°之2θ值處之XRPD繞射角。在具體例中，結晶尼拉帕尼游離鹼之特徵為至少四個15.6°、16.5°、22.4°、23.2°及29.3°之2θ值處之XRPD繞射角。在具體例中，結晶尼拉帕尼游離鹼之特徵為15.6°、16.5°、22.4°、23.2°及29.3°之2θ值處之XRPD繞射角。
在一個具體例中，結晶尼拉帕尼游離鹼之特徵為18.7°之2θ值處之XRPD繞射角，且可選擇地特徵進一步為一或多個例如22.5°、19.6°、21.6°、16.9°、16.5°、22.4°、23.2°、15.6°及29.32°之2θ值處之XRPD繞射角。因此，結晶尼拉帕尼游離鹼之特徵可為一、二、三、四、五、六、七、八、九或十個18.7°、22.5°、19.6°、21.6°、16.9°、16.5°、22.4°、23.2°、15.6°及29.3°之2θ值處之繞射角。在具體例中，結晶尼拉帕尼游離鹼之特徵為15.6°、16.5°、16.9°、18.7°、19.6°、21.6°、22.4°、22.5°、23.2°及29.3°之2θ值處之XRPD繞射角。
在一個具體例中，結晶尼拉帕尼游離鹼之特徵為18.7°及22.5°之2θ值處之XRPD繞射角。在另一具體例中，結晶尼拉帕尼游離鹼之特徵為18.7°及19.6°之2θ值處之XRPD繞射角。在又一具體例中，結晶尼拉帕尼游離鹼之特徵為18.7°、22.5°及19.6°之2θ值處之XRPD繞射角。在另一具體例中，結晶尼拉帕尼游離鹼之特徵為XRPD繞射角為18.7°及22.5°，以及19.6°、21.6°、16.9°、16.5°、22.4°、23.3°及15.6°中之一、二、三、四、五、六或七個。在另一具體例中，結晶尼拉帕尼游離鹼之特徵為XRPD繞射角為18.7°及19.6°，以及22.5°、21.6°、16.9°、16.5°、22.4°、23.2°及15.6°中之一、二、三、四、五、六或七個。在另一具體例中，結晶尼拉帕尼游離鹼之特徵為XRPD繞射角為18.7°、22.5°及19.6°，以及21.6°、16.9°、16.5°、22.4°、23.2°及15.6°中之一、二、三、四、五或六個。在另一具體例中，結晶尼拉帕尼游離鹼之特徵為16.9°、18.7°、19.6°、21.6°及22.5°之2θ值處之XRPD繞射角。在又一具體例中，結晶尼拉帕尼游離鹼之特徵為15.6°、16.5°、16.9°、18.7°、19.6°、21.6°、22.4°、22.5°、23.2°及29.3°之2θ值處之XRPD繞射角。
在一個具體例中，結晶尼拉帕尼游離鹼之特徵為一或多個(例如一、二、三、四或五個)15.6°、16.5°、23.2°、25.2°及27.9°之2θ值處之XRPD繞射角。在具體例中，結晶尼拉帕尼游離鹼之特徵為至少兩個15.6°、16.5°、23.2°、25.2°及27.9°之2θ值處之XRPD繞射角。在具體例中，結晶尼拉帕尼游離鹼之特徵為至少三個15.6°、16.5°、23.2°、25.2°及27.9°之2θ值處之XRPD繞射角。在具體例中，結晶尼拉帕尼游離鹼之特徵為至少四個15.6°、16.5°、23.2°、25.2°及27.9°之2θ值處之XRPD繞射角。在具體例中，結晶尼拉帕尼游離鹼之特徵為15.6°、16.5°、23.2°、25.2°及27.9°之2θ值處之XRPD繞射角。在具體例中，結晶尼拉帕尼游離鹼之特徵為18.7°之2θ值處之XRPD繞射角，且特徵進一步為一或多個(例如一、二、三、四或五個)15.6°、16.5°、23.2°、25.2°及27.9°之2θ值處之XRPD繞射角。
在具體例中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼之結晶形具有在使用Cu K輻射量測時包含至少三個選自由以下組成之群的繞射角之X射線粉末繞射(XRPD)圖：約12.2、15.6、16.5、16.9、18.7、19.6、21.6、22.4、22.5、23.2、25.2、27.9及29.3度2θ。
在具體例中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼之結晶形具有在使用Cu K輻射量測時包含至少三個選自由以下組成之群的繞射角之X射線粉末繞射(XRPD)圖：約15.6、16.5、16.9、18.7、19.6、21.6、22.4、22.5、23.2及29.3度2θ。
在具體例中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼之結晶形具有在使用Cu K輻射量測時包含至少三個選自由以下組成之群的繞射角之X射線粉末繞射(XRPD)圖：約15.6、16.5、18.7、19.6、21.6、22.4、22.5及23.2度2θ。
在具體例中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼之結晶形具有在使用Cu K輻射量測時包含以下繞射角之XRPD圖：約15.6、16.5、16.9、18.7、19.6、21.6及22.5度2θ。
在具體例中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼之結晶形具有在使用Cu K輻射量測時包含以下繞射角之X射線粉末繞射(XRPD)圖：約18.7、19.6、21.6及22.5度2θ。
在一個具體例中，結晶尼拉帕尼游離鹼之特徵為具有如下表所述之2θ值(及可選擇之相對強度值)之XRPD繞射角。
位置[°2θ] 相對 強度[%]
8.4 3
12.2 8
12.8 1
13.7 1
15.6 19
16.5 25
16.9 27
17.4 7
18.0 2
18.7 100
19.6 37
20.0 7
21.6 28
22.4 23
22.5 38
23.2 21
24.4 2
25.0 6
25.2 9
25.7 6
27.3 2
27.9 8
29.3 13
30.4 2
31.0 3
32.0 2
32.7 1
33.2 3
33.8 3
34.7 2
在一個具體例中，結晶尼拉帕尼游離鹼之特徵為實質上根據實施例1之表1之XRPD圖。在具體例中，XRPD繞射角之位置在表1中所指定之值的±0.2000° 2θ內；d間距在表1中指定之值的±0.2000 Å或±0.1000 Å內；及/或相對強度在表1中指定之值的±10%或±5%內。在一個具體例中，結晶尼拉帕尼游離鹼之特徵為圖1中所示(或實質所示)之XRPD圖。
在具體例中，結晶尼拉帕尼游離鹼之特徵為具有例如在使用如本文所述之FT-IR方法量測時包括約1652 cm-1 處之峰及約1608 cm-1 處之峰的紅外光譜。在具體例中，結晶尼拉帕尼游離鹼之特徵為實質上根據實施例1之表2之紅外峰。在具體例中，吸收峰在表2中之指定值之± 1.00, 0.50, 或0.20 cm‑1 內。在具體例中，透射率值在表2中之指定值之± 10%或± 5%內。在具體例中，結晶尼拉帕尼游離鹼之特徵為具有如圖4所示(或實質上所示)之紅外光譜。
在具體例中，結晶尼拉帕尼游離鹼之特徵為具有包括約960.3、約1457.5及約1607.0 cm-1 之位移值處之峰的拉曼光譜。在具體例中，結晶尼拉帕尼游離鹼之特徵為實質上根據實施例1之表3之拉曼峰。在具體例中，吸收峰在表3中之指定值之± 1.00, 0.50, 或0.20 cm-1 內。在具體例中，透射率值在表3中之指定值之± 10%或± 5%內。在具體例中，結晶尼拉帕尼游離鹼之特徵為具有如圖5所示(或實質上所示)之拉曼光譜。
在具體例中，結晶尼拉帕尼游離鹼之特徵為具有在約185-195 ℃範圍內之熔點，諸如約190 ℃之熔點。
熔點可例如藉由DTA (例如如以下實施例中所述)測定。因此，在具體例中，結晶尼拉帕尼游離鹼之特徵為其中熔融開始點(吸熱峰)為約188.0 ℃及/或其中最小峰為約191.8 ℃之DTA熱分析圖。在具體例中，結晶尼拉帕尼游離鹼之特徵為具有如圖6所示(或實質上所示)之DTA熱分析圖(下部跡線)。
熔點可例如藉由DSC (例如如以下實施例中所述)測定。在具體例中，結晶尼拉帕尼游離鹼之特徵為其中熔融開始點(吸熱峰)為約189.0 ℃及/或其中最小峰為約193.9 ℃之DTA熱分析圖。在具體例中，結晶尼拉帕尼游離鹼之特徵為具有如圖7所示(或實質上所示)之DSC熱分析圖。
在具體例中，結晶尼拉帕尼游離鹼之特徵為不吸濕。吸濕性可例如藉由GVS (例如如以下實施例中所述)測定。因此，在具體例中，結晶尼拉帕尼游離鹼之特徵為(例如在約25 ℃下)吸附少於約1重量%之水達至約90%相對濕度。在具體例中，結晶尼拉帕尼游離鹼之特徵為(例如在25 ℃下)吸附約0.7重量%之水達至約90%相對濕度。
在具體例中，結晶尼拉帕尼游離鹼之特徵為在高濕度條件下及/或在水性懸浮液中時穩定。
在具體例中，實質上所有(例如至少約90%、至少約95%、至少約99%或約100%)之結晶尼拉帕尼游離鹼在室溫(例如約25 ℃)下暴露於約90%相對濕度時保持相同形式(例如，如藉由XRPD評定，多晶形式)。在其他具體例中，實質上所有(例如至少約90%、至少約95%、至少約99%或約100%)之結晶尼拉帕尼游離鹼在高溫(例如約30 ℃、40 ℃、50 ℃、60 ℃或75 ℃)下暴露於約90%相對濕度時保持相同形式(例如，如藉由XRPD評定，多晶形式)。
在具體例中，實質上所有(例如至少約90%、至少約95%、至少約99%或約100%)之結晶尼拉帕尼游離鹼在懸浮於水中或用水漿化時保持相同形式(例如，如藉由XRPD評定，多晶形式)。在其他具體例中，實質上所有(例如至少約90%、至少約95%、至少約99%或約100%)之結晶尼拉帕尼游離鹼在懸浮於pH在約1與約7之間的水性緩衝液(例如，如本實施例中之緩衝液)中或用該緩衝液漿化時保持相同形式(例如，如藉由XRPD評定，多晶形式)。
在具體例中，結晶尼拉帕尼游離鹼之特徵為不含水或有機溶劑，例如藉由卡耳費雪(Karl Fisher)分析或氣相層析評定。
在具體例中，結晶尼拉帕尼游離鹼實質上不含水，例如藉由卡耳費雪分析評定。在此等具體例中，水含量較佳小於約1%，諸如小於約0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%或0.1%。水含量可以例如在約0.25%與約0.35%之間，諸如為約0.30%。
在具體例中，結晶尼拉帕尼游離鹼實質上不含有機溶劑，諸如2-MeTHF，例如藉由GC評定。在此等具體例中，每一(及每種)有機溶劑之含量較佳小於約1%，諸如小於約0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%或0.05%。2-MeTHF之含量可以例如小於約0.1%，諸如小於約0.07%。
在另一態樣中，本發明提供結晶形II、III、IV及/或V尼拉帕尼游離鹼。結晶尼拉帕尼游離鹼可以包含形式II結晶尼拉帕尼游離鹼，例如，如本文所表徵。結晶尼拉帕尼游離鹼可以包含形式III結晶尼拉帕尼游離鹼，例如，如本文所表徵。結晶尼拉帕尼游離鹼可以包含形式IV結晶尼拉帕尼游離鹼，例如，如本文所表徵。結晶尼拉帕尼游離鹼可以包含形式V結晶尼拉帕尼游離鹼，例如，如本文所表徵。形式 II 結晶尼拉帕尼游離鹼
在一個具體例中，結晶2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼包含形式II結晶尼拉帕尼游離鹼，例如，如本文所表徵。由此態樣可見，本發明提供一種結晶形II之2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼。
在具體例中，結晶形II之特徵為一或多個(例如一、二、三、四或五個)17.3°、21.7°、21.8°、25.8°及21.6°之2θ值處之XRPD繞射角。在具體例中，結晶形II之特徵為一或多個(例如一、二、三、四或五個)8.6°、26.4°、22.6°、20.1°及21.3°之2θ值處之XRPD繞射角。在具體例中，結晶形II之特徵為8.6°、17.3°、20.1°、21.3°、21.6°、21.7°、21.8°、22.6°、25.8°及26.4°之2θ值處之XRPD繞射角。在具體例中，結晶形II之特徵為3.2°之2θ值處之XRPD繞射角。
在具體例中，結晶形II之特徵為具有實質上如實施例3之表4中所敍述之2θ值(及可選擇之相對強度值)之XRPD繞射角。在具體例中，XRPD繞射角之位置在表4中所指定之值的±0.2000° 2θ內；d間距在表4中指定之值的±0.20000 Å或±0.10000 Å內；及/或相對強度在表4中指定之值的±10%或±5%內。在具體例中，結晶形II之特徵為圖10中所示(或實質所示)之XRPD圖。形式 III 結晶尼拉帕尼游離鹼
在一個具體例中，結晶2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼包含形式III結晶尼拉帕尼游離鹼，例如，如本文所表徵。由此態樣可見，本發明提供一種結晶形III之2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼。
在具體例中，結晶形III之特徵為一或多個(例如一、二、三、四或五個)17.3°、20.5°、13.6°、21.3°及21.7°之2θ值處之XRPD繞射角。在具體例中，結晶形III之特徵為一或多個(例如一、二、三、四或五個)22.3°、13.8°、24.1°、23.7°及14.6°之2θ值處之XRPD繞射角。在具體例中，結晶形III之特徵為13.6°、13.8°、14.6°、17.3°、20.5°、21.3°、21.7°、22.3°、23.7°及24.1°之2θ值處之XRPD繞射角。在具體例中，結晶形III之特徵為20.5°之2θ值處之XRPD繞射角。在具體例中，結晶形III之特徵為20.5°及23.7°之2θ值處之XRPD繞射角。在具體例中，結晶形III之特徵為20.5°、23.7°及10.1°之2θ值處之XRPD繞射角。
在具體例中，結晶形III之特徵為具有實質上如實施例3之表5中所敍述之2θ值(及可選擇之相對強度值)之XRPD繞射角。在具體例中，XRPD繞射角之位置在表5中所指定之值的±0.2000° 2θ內；d間距在表5中指定之值的±0.20000 Å或±0.10000 Å內；及/或相對強度在表5中指定之值的±10%或±5%內。在具體例中，結晶形III之特徵為圖11中所示(或實質所示)之XRPD圖。形式 IV 結晶尼拉帕尼游離鹼
在一個具體例中，結晶2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼包含形式IV結晶尼拉帕尼游離鹼，例如，如本文所表徵。由此態樣可見，本發明提供一種2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼之結晶形IV。
在具體例中，結晶形IV之特徵為一或多個(例如一、二、三、四或五個)21.9°、20.1°、18.9°、22.1°及19.7°之2θ值處之XRPD繞射角。在具體例中，結晶形IV之特徵為一或多個(例如一、二、三、四或五個)14.4°、17.3°、17.1°、19.8°及17.6°之2θ值處之XRPD繞射角。在具體例中，結晶形IV之特徵為14.4°、17.1°、17.3°、17.6°、18.9°、19.7°、19.8°、20.1°、21.9°及22.1°之2θ值處之XRPD繞射角。在具體例中，結晶形IV之特徵為27.6°之2θ值處之XRPD繞射角。在具體例中，結晶形IV之特徵為27.6°及24.8°之2θ值處之XRPD繞射角。在具體例中，結晶形IV之特徵為27.6°、24.8°及7.3°之2θ值處之XRPD繞射角。
在具體例中，結晶形IV之特徵為具有實質上如實施例4之表6中所敍述之2θ值(及可選擇之相對強度值)之XRPD繞射角。在具體例中，XRPD繞射角之位置在表6中所指定之值的±0.2000° 2θ內；d間距在表6中指定之值的±0.20000 Å或±0.10000 Å內；及/或相對強度在表6中指定之值的±10%或±5%內。在具體例中，結晶形IV之特徵為圖14中所示(或實質所示)之XRPD圖(122℃ 跡線)。形式 V 結晶尼拉帕尼游離鹼
在一個具體例中，結晶2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼包含形式V結晶尼拉帕尼游離鹼，例如，如本文所表徵。由此態樣可見，本發明提供一種2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼之結晶形V。
在具體例中，結晶形V之特徵為一或多個(例如一、二、三、四或五個)20.8°、21.6°、5.9°、21.3°及14.4°之2θ值處之XRPD繞射角。在具體例中，結晶形V之特徵為一或多個(例如一、二、三、四或五個)14.8°、16.7°、15.8°、19.5°及29.2°之2θ值處之XRPD繞射角。在具體例中，結晶形V之特徵為5.9°、14.4°、14.8°、15.8°、16.7°、19.5°、20.8°、21.3°、21.6°及29.2°之2θ值處之XRPD繞射角。在具體例中，結晶形V之特徵為5.9°之2θ值處之XRPD繞射角。在具體例中，結晶形V之特徵為5.9°之2θ值處之XRPD繞射角，且特徵進一步為15.1°及/或9.7°之2θ值處之XRPD繞射角。在具體例中，結晶形V之特徵為5.9°、15.1°、9.7°及8.0°之2θ值處之XRPD繞射角。
在具體例中，結晶形V之特徵為具有實質上如實施例5之表8中所敍述之2θ值(及可選擇之相對強度值)之XRPD繞射角。在具體例中，XRPD繞射角之位置在表8中所指定之值的±0.2000° 2θ內；d間距在表8中指定之值的±0.20000 Å或±0.10000 Å內；及/或相對強度在表8中指定之值的±10%或±5%內。在具體例中，結晶形V之特徵為圖15中所示(或實質所示)之XRPD圖。組成物
本發明提供一種組成物(例如醫藥組成物)，其包含結晶2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼。在具體例中，該組成物實質上不含非晶尼拉帕尼。在具體例中，該組成物實質上不含(例如任何)尼拉帕尼之醫藥學上可接受之鹽。在具體例中，該組成物實質上不含任何其他固體形式之尼拉帕尼游離鹼或尼拉帕尼鹽(除如本文所述之結晶尼拉帕尼游離鹼以外)。在具體例中，該組成物中之全部尼拉帕尼之低於約10%(例如低於約5%、低於約4%、低於約3%、低於約2%或低於約1%)呈該非晶尼拉帕尼形式、呈該尼拉帕尼之醫藥學上可接受之鹽形式及/或呈任何其他固體形式之尼拉帕尼游離鹼或尼拉帕尼鹽形式。
本發明提供一種醫藥組成物，其包含本文所述之結晶尼拉帕尼游離鹼及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。醫藥組成物可以根據本文揭示之方法使用。
在一個具體例中，醫藥組成物包含本文所述之結晶尼拉帕尼游離鹼形式I。在具體例中，醫藥組成物實質上不含(例如，如藉由XRPD評定)形式II、形式III、形式IV及/或形式V結晶尼拉帕尼游離鹼。在具體例中，醫藥組成物實質上不含(例如，如藉由XRPD評估)形式II、形式III、形式IV及形式V結晶尼拉帕尼游離鹼。在具體例中，醫藥組成物實質上不含(例如，如藉由XRPD評估)非晶尼拉帕尼游離鹼。
在具體例中，醫藥組成物包含約20-80重量%的結晶尼拉帕尼游離鹼，諸如約45-70重量%、約40-50重量%、約45-55重量%、約50-60重量%、約55-65重量%、約60-70重量%、約65-75重量%、約70-80重量%、或約40-60重量%的結晶尼拉帕尼游離鹼。
醫藥學上可接受之賦形劑可為本技藝中已知之任何此類賦形劑，包括例如Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro編 1985)中所述之彼等賦形劑。本發明之化合物之醫藥組成物可藉由本技藝中已知之習知手段製備，包括例如混合至少一種本發明之化合物與醫藥學上可接受之賦形劑。
用於本文所揭示醫藥組成物之目的的例示性醫藥學上可接受之賦形劑包括但不限於黏合劑、崩解劑、超級崩解劑、潤滑劑、稀釋劑、填充劑、調味劑、助滑劑、吸收劑、增溶劑、螯合劑、乳化劑、增稠劑、分散劑、穩定劑、懸浮劑、吸附劑、造粒劑、防腐劑、緩衝劑、著色劑及甜味劑或其組合。在具體例中，醫藥學上可接受之賦形劑包含羥丙基甲基纖維素，例如低取代之羥丙基纖維素。在具體例中，醫藥學上可接受之賦形劑包含乳糖，例如單水合乳糖。在具體例中，醫藥學上可接受之賦形劑包含硬脂酸鎂。在一些具體例中，醫藥學上可接受之賦形劑為單水合乳糖及硬脂酸鎂。
各種適用之填充劑或稀釋劑包括但不限於碳酸鈣(Barcroft™、MagGran™、Millicarb™、Pharma- Carb™、Precarb™、Sturcal™、Vivapres Ca™)、無水磷酸氫鈣(Emcompress Anhydrous™、Fujicalin™)、二水合磷酸氫鈣物(Calstar™、Di-Cafos™、Emcompress™)、磷酸鈣(Tri-Cafos™、TRI- TAB™)、硫酸鈣(Destab™、Drierite™、Snow White™、Cal-Tab™、Compactrol™)、粉末狀纖維素(Arbocel™、Elcema™、Sanacet™)、矽化微晶纖維素、乙酸纖維素、可壓縮糖(Di-Pac™)、糖粉、葡聚糖結合劑(Candex™、Emdex™)、糊精(Avedex™、Caloreen™、Primogran W™)、右旋糖(Caridex™、Dextrofin™、Tab fine D-IOO™)、果糖(Fructofin™、Krystar™)、高嶺土(Lion™、Sim 90™)、乳糖醇(Finlac DC™、Finlac MCX™)、乳糖(Anhydrox™、Capsulac™、Fast-Flo™、FlowLac™、Granulac™、InhaLac™、Lactochem™、Lactohaie™、Lactopress™、Microfme™、Microtose™、Pharmatose™、Prisma Lac™、Respitose™、SacheLac™、SorboLac™、Super-Tab™、Tablettose™、Wyndale™、Zeparox™)、單水合乳糖、碳酸鎂、氧化鎂(MagGran MO™)、麥芽糊精(C*Dry MD™、Lycatab DSH™、Maldex™、Maitagran™、Maltrin™、Maltrin QD™、Paselli MD 10 PH™、Star-Dri™)、麥芽糖(Advantose 100™)、甘露糖醇(Mannogem™、Pearlitol™)、微晶纖維素(Avicel PH™、Celex™、Celphere™、Ceolus KG™、Emcocel™、Pharmacel™、Tabulose™、Vivapur™)、聚右旋糖(Litesse™)、聚二甲矽氧烷(Dow Corning Q7-2243 LVA™、Cow Corning Q7-2587™、Sentry Simethicone™)、海藻酸鈉(Keltone™、Protanal™)、氯化鈉(Alberger™)、山梨糖醇(Liponec 70-NC™、Liponic 76-NCv、Meritol™、Neosorb™、Sorbitol Instant™、Sorbogem™)、澱粉(Flufiex W™、Instant Pure-Cote™、Melojei™、Meritena Paygel 55™、Perfectamyl D6PH™、Pure-Cote™、Pure-Dent™、Pure-Gel™、Pure-Set™、Purity 21™、Purity 826™、Tablet White™)、預膠凝化澱粉、蔗糖、海藻糖及木糖醇，或其混合物。在具體例中，填充劑包含單水合乳糖。
在具體例中，組成物包含約5-90重量%之填充劑，例如填充劑以約10-80重量%、約15-70重量%、約20-60重量%或約25-50重量%之量存在。舉例而言，組成物可包含約40重量%、45重量%、50重量%、55重量%、60重量%、65重量%、70重量%、75重量%或80重量%之填充劑。在具體例中，組成物包含約25 mg至約1000 mg填充劑，例如填充劑以約50 mg至約750 mg、約100 mg至約600 mg、約150 mg至約500 mg或約200 mg至約450 mg之量存在。舉例而言，組成物可包含約250、275、300、325、350、375、400、425、450、475或500 mg填充劑。
各種適用之潤滑劑包括但不限於硬脂酸鈣(HyQual™)、丙三醇單硬脂酸酯(Imwitor™ 191及900，Kessco GMS5™、450及600，Myvaplex 600P™、Myvatex™、Rita GMS™、Stepan GMS™、Tegin™、Tegin™ 503及515、Tegin 4100™、Tegin M™、Unimate GMS™)、山崳酸甘油酯(Compritol 888 ATO™)、棕櫚基硬脂酸甘油酯(Precirol ATO 5™)、氫化蓖麻油(Castorwax MP 80™、Croduret™、Cutina HR™、Fancol™、Simulsol 1293™)、第I型氫化植物油0 (Sterotex™、Dynasan P60™、Hydrocote™、Lipovol HS-K™、Sterotex HM™)、月桂基硫酸鎂、硬脂酸鎂、中鏈三酸甘油酯(Captex 300™、Labrafac CC™、Miglyol 810™、Neobee M5™、Nesatol™、Waglinol 3/9280™)、泊洛沙姆(Pluronic™、Synperonic™)、聚乙5二醇(Carbowax Sentry™、Lipo™、Lipoxol™、Lutrol E™、Pluriol E™)、苯甲酸鈉(Antimol™)、氯化鈉、月桂基硫酸鈉(Elfan 240™、Texapon Kl 2P™)、硬脂醯反丁烯二酸鈉(Pruv™)、硬脂酸(Hystrene™、industrene™、Kortacid 1895™、Pristerene™)、滑石(Altaic™、Luzenac™、Luzenac Pharma™、Magsil Osmanthus™、0 Magsil Star™、Superiore™)、硬脂酸蔗糖(Surfhope SE Pharma D-1803 F™)及硬脂酸鋅(Hyqual™)，或其混合物。適合之潤滑劑的實例包括但不限於硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸、滑石、山崳酸甘油酯、聚乙二醇、聚氧化乙烯聚合物、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、油酸鈉、硬脂醯反丁烯二酸鈉、DL-白胺酸、膠態二氧化矽。在具體例中，潤滑劑包含硬脂酸鎂。
在具體例中，組成物包含約0.1-5重量%之潤滑劑，例如潤滑劑以約0.2-2重量%、約0.3-1重量%、約0.4-0.75重量%或約0.5-0.7重量%之量存在。舉例而言，組成物可包含約0.3重量%、0.4重量%、0.5重量%、0.6重量%、0.7重量%或0.8重量%之潤滑劑。在具體例中，組成物包含約0.01 mg至約10 mg潤滑劑，例如潤滑劑以約0.01 mg至0.05 mg、0.05 mg至0.1 mg、0.1 mg至0.2 mg、0.2 mg至0.25 mg、0.25 mg至0.5 mg、0.5 mg至0.75 mg、0.7 mg至0.95 mg、0.9 mg至1.15 mg、1.1 mg至1.35 mg、1.3 mg至1.5 mg、1.5 mg至1.75 mg、1.75至1.95 mg、1.9 mg至2.15 mg、2.1 mg至2.35 mg、2.3 mg至2.55 mg、2.5 mg至2.75 mg、2.7 mg至3.0 mg、2.9 mg至3.15 mg、3.1 mg至3.35 mg、3.3 mg至3.5 mg、3.5 mg至3.75 mg、3.7 mg至4.0 mg、4.0 mg至4.5 mg、4.5 mg至5.0 mg、5.0 mg至5.5 mg、5.5 mg至6.0 mg、6.0 mg至6.5 mg、6.5 mg至7.0 mg、7.0 mg至7.5 mg、7.5 mg至8.0 mg、8.0 mg至8.5 mg、8.5 mg至9.0 mg、9.0 mg至9.5 mg或9.5 mg至10.0 mg之量存在。舉例而言，組成物可包含重量約0.01 mg、0.05 mg、0.1 mg、0.2 mg、0.25 mg、0.5 mg、0.7 mg、0.9 mg、1.1 mg、1.3 mg、1.5 mg、1.7 mg、1.9 mg、2. mg、2.3 mg、2.5 mg、2.75 mg、3.0 mg、3.1 mg、3.3 mg、3.5 mg、3.7 mg、4.0 mg、4.5 mg、5.0 mg、5.5 mg、6.0 mg、6.5 mg、7.0 mg、7.5 mg、8.0 mg、8.5 mg、9.0 mg、9.5 mg或10.0 mg潤滑劑。
各種適用之崩解劑包括但不限於海藻酸(Protacid™、Satialgine H8™)、磷酸鈣(TRI-TAB™)、羧甲基纖維素鈣(ECG 505™)、羧甲基纖維素鈉(Akucell™、Finnfix™、Nymcel Tylose CB™)、膠態二氧化矽(Aerosil™、Cab-O-Sil™、Wacker HDK™)、交聯羧甲纖維素鈉(Ac-Di-Sol™、Pharmacel XL™、Primellose™、Solutab™、Vivasol™)、交聯普維酮(Collison CL™、Collison CL-M™、Polyplasdone XL™)、多庫酯鈉(docusate sodium)、瓜爾豆膠(guar gum) (Meyprodor™、Meyprofm™、Meyproguar™)、低取代之羥丙基纖維素、矽酸鎂鋁(Magnabite™、Neusilin™、Pharmsorb™、Veegum™)、甲基纖維素(Methocel™、Metolose™)、微晶纖維素(Avicel PH™、Ceoius KG™、Emcoel™、Ethispheres™、Fibrocel™、Pharmacel™、Vivapur™)、普維酮(Collison™、Plasdone™)、海藻酸鈉(Kelcosol™、Ketone™、Protanal™)、羥基乙酸澱粉鈉、波拉克林鉀(Amberlite IRP88™)、矽化微晶纖維素(Prosotv™)、澱粉(Aytex P™、Fluftex W™、Melojel™、Meritena™、Paygel 55™、Perfectamyl D6PH™、Pure-Bind™、Pure-Cote™、Pure-Dent™、Purity 21™、Purity 826™、Tablet White™)或預膠凝化澱粉(Lycatab PGS™、Merigel™、National 78-1551™、Pharma-Gel™、Prejel™、Sepistab ST 200™、Spress B820™、Starch 1500 G™、Tablitz™、Unipure LD™)，或其混合物。在具體例中，組成物包含約0至約10重量%之崩解劑。
各種適用之助滑劑包括但不限於磷酸鈣(TRI-TAB™)、矽酸鈣、粉末狀纖維素(Sanacel™、Solka-Floe™)、膠態二氧化矽(Aerosil™、Cab-O-Sil M-5P™、Wacker HDK™)、矽酸鎂、三矽酸鎂、澱粉(Melojel™、Meritena™、Paygel 55™、Perfectamyl D6PH™、Pure-Bind™、Pure-Cote™、Pure-Dent™、Pure-Gel™、Pure-Set™、Purity 21™、Purity 826™、Tablet White™)及滑石(Luzenac Pharma™、Magsil Osmanthus™、Magsil Star™、Superiore™)，或其混合物。在具體例中，組成物包含約0至約15重量%之滑動劑。
醫藥學上可接受之界面活性劑包括但限於適用於醫藥劑型之非離子型與離子型界面活性劑。離子型界面活性劑可包括陰離子型、陽離子型或兩性離子型界面活性劑中之一者或多者。各種適用之界面活性劑包括但不限於月桂基硫酸鈉，聚氧乙烯脫水山梨糖醇之單油酸酯、單月桂酸酯、單棕櫚酸酯、單硬脂酸酯或另一種酯，磺琥珀酸鈉二辛酯、卵磷脂、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇、膽固醇、聚氧乙烯蓖麻毒素油、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯、泊洛沙姆或任何其他市售共同加工界面活性劑，如SEPITRAP® 80或SEPITRAP® 4000，及其混合物。在具體例中，組成物包含約0至約5重量%之界面活性劑。
在具體例中，本發明之固體醫藥組成物包含如本文所述之結晶尼拉帕尼游離鹼、稀釋劑及潤滑劑。在具體例中，固體醫藥組成物包含如本文所述之結晶尼拉帕尼游離鹼(例如結晶尼拉帕尼游離鹼形式I)、單水合乳糖及硬脂酸鎂。
在具體例中，本發明之固體醫藥組成物包含(按組成物之重量計)約20-60%之結晶尼拉帕尼游離鹼、約20-80%之稀釋劑及約0.1-5%之潤滑劑。在具體例中，醫藥組成物包含(按組成物之重量計)約40-60%之結晶尼拉帕尼游離鹼、約40-70%之稀釋劑(例如單水合乳糖)及約0.2-2%之潤滑劑(例如硬脂酸鎂)。
醫藥組成物可使用例如不同比例之羥丙基甲基纖維素以提供所要釋放特徵、其他聚合物基質、脂質體及/或微球體來調配以便提供其中活性成分之緩慢、延緩或控制釋放。醫藥組成物亦可選擇地含有失透劑，且可為可選擇地以延遲方式，例如藉由使用腸道包衣僅僅或優先在胃腸道之某一部分中釋放活性成分之組成物。包埋組成物之實例包括聚合物質及蠟。適當時，活性成分亦可與一或多種在本技藝中熟知之醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑呈微囊封形式(參見例如Remington’s)。本發明之化合物可根據一般熟悉本技藝者熟知之方法經調配用於持續遞送。此類調配物之實例可見於美國專利3,119,742；3,492,397；3,538,214；4,060,598；及4,173,626。合成
結晶尼拉帕尼游離鹼可以例如藉由溶解/重結晶、藉由用溶劑(諸如水)漿化、或藉由加熱/冷卻而自非晶尼拉帕尼游離鹼製備。亦可以藉由用鹼(諸如稀NaOH)轉化而由尼拉帕尼酸加成鹽(諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)製備。製備結晶尼拉帕尼游離鹼之方法示於以下實例中。
具體言之，結晶尼拉帕尼游離鹼可以藉由自有機溶劑中重結晶或藉由用有機溶劑漿化來製備，該有機溶劑諸如為2-MeTHF。
用於製備結晶尼拉帕尼游離鹼之替代方法對於熟悉本技藝者根據其公共常識及本申請案之教示為顯而易見的。醫學適應症
本文所述之結晶2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼及醫藥組成物適用於療法中，尤其適用於治療性治療個體之PARP-1及PARP-2介導之病狀。用於治療PARP-1及PARP-2介導之病狀之方法描述於WO 2018/005818中。
在某些具體例中，結晶尼拉帕尼游離鹼可提供和投與不同形式之尼拉帕尼(例如結晶尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)相比改良之治療效益。在具體例中，改良之治療效益可為在不同形式之尼拉帕尼下觀測到之不合需要的副作用之發生率及/或嚴重程度之變化(例如降低)。在具體例中，不合需要的副作用為血小板減少症、貧血、嗜中性白血球減少症、白血球減少症、心悸、噁心、便秘、嘔吐、腹痛/腹脹、黏膜炎/口腔炎、腹瀉、消化不良、口乾、疲勞/乏力、食慾降低、泌尿道感染、AST/ALT升高、肌痛、背痛、關節痛、頭痛、眩暈、味覺障礙、失眠、焦慮、鼻咽炎、呼吸困難、咳嗽、皮疹或高血壓。在具體例中，不合需要的副作用為血液副作用(例如血小板減少症、貧血、嗜中性白血球減少症或白血球減少症)。在具體例中，不合需要的副作用為非血液副作用。在具體例中，不合需要的副作用為心臟血管作用(例如心悸)。在具體例中，不合需要的副作用為胃腸病症(例如噁心、便秘、嘔吐、腹痛/腹脹、黏膜炎/口腔炎、腹瀉、消化不良或口乾)。在具體例中，不合需要的副作用為疲勞或乏力。在具體例中，不合需要的副作用為代謝或營養病症(例如食慾降低)。在具體例中，不合需要的副作用為感染或傳染(例如泌尿道感染)。在具體例中，不合需要的副作用為AST/ALT升高。在具體例中，不合需要的副作用為肌肉骨胳或結締組織病症(例如肌痛、背痛，關節痛)。在具體例中，不合需要副作用為神經系統病症(例如頭痛、眩暈或味覺障礙)。在具體例中，不合需要的副作用為精神病症(例如失眠或焦慮)。在具體例中，不合需要的副作用為呼吸道、胸部或縱隔病症(例如鼻咽炎、呼吸困難或咳嗽)。在具體例中，不合需要的副作用為皮膚或皮下組織病症(例如皮疹)。在具體例中，不合需要的副作用為血管病症(例如高血壓)。
在具體例中，不合需要的副作用為骨髓發育不良症候群/急性骨髓白血病。在具體例中，不合需要的副作用為骨髓抑止。
待根據本文所述方法治療之個體包括脊椎動物，諸如哺乳動物。在較佳具體例中，哺乳動物為人類患者。
在一個態樣中，本發明提供如本文所述之結晶尼拉帕尼游離鹼，例如結晶尼拉帕尼游離鹼形式I，其係用於療法中。亦提供如本文所述之結晶尼拉帕尼游離鹼，例如結晶尼拉帕尼游離鹼形式I之用途，其係用於製造藥劑。
在另一態樣中，本發明提供一種治療個體之癌症、中風、自體免疫性糖尿病、神經疾病、發炎疾病、代謝疾病或心血管疾病之方法，該方法包含向該個體投與有效量之如本文所述之尼拉帕尼游離鹼，例如結晶尼拉帕尼游離鹼形式I。亦提供如本文所述之結晶尼拉帕尼游離鹼，例如結晶尼拉帕尼游離鹼形式I，其用於治療癌症、中風、自體免疫性糖尿病、神經疾病、發炎疾病、代謝疾病或心血管疾病之方法中。進一步提供如本文所述之結晶尼拉帕尼游離鹼，例如結晶尼拉帕尼游離鹼形式I之用途，其係用於製造用於治療癌症、中風、自體免疫性糖尿病、神經疾病、發炎疾病、代謝疾病或心血管疾病之方法中之藥劑。
在另一態樣中，本發明提供一種治療個體之PARP-1及/或PARP-2介導之病狀之方法，該方法向該個體投與有效量之如本文所述之尼拉帕尼游離鹼，例如結晶尼拉帕尼游離鹼形式I。亦提供如本文所述之結晶尼拉帕尼游離鹼，例如結晶尼拉帕尼游離鹼形式I，其用於治療PARP-1及/或PARP-2介導之病狀之方法中。進一步提供如本文所述之結晶尼拉帕尼游離鹼，例如結晶尼拉帕尼游離鹼形式I之用途，其係用於製造用於治療PARP-1及/或PARP-2介導之病狀之方法中的藥劑。腫瘤病狀 ( 癌症 )
PARP抑制劑已展示出作為單藥療法針對具有現存DNA修復缺陷(諸如BRCA1及BRCA2)之腫瘤的活性及當與誘導DNA破壞之抗癌劑一起投藥時作為組合療法的活性。儘管卵巢癌之治療取得若干進展，但大多數患者最終復發且對額外治療之後續反應通常持續時間有限。具有生殖系BRCA1 或BRCA2 突變之女性患有高級別漿液性卵巢癌(high grade serous ovarian cancer，HGSOC)之風險增加，且其腫瘤似乎對用PARP抑制劑進行之治療尤其敏感。另外，已發表科學文獻表明，不具有生殖系BRCA1 或BRCA2 突變的患有鉑敏感HGSOC之患者亦可能獲得用PARP抑制劑進行治療之臨床益處。因為PARP抑制劑阻斷DNA修復，所以在癌細胞具有BRCA 突變的情形下，PARP抑制引起合成致死。出於此原因，具有BRCA 基因之生殖系突變之患者在用PARP抑制劑治療後展示出顯著臨床益處。
在一個具體例中，待治療之病狀為癌症，尤其與DNA修復缺陷，諸如與BRCA1 及/或BRCA2 突變相關之癌症。
在具體例中，癌症為復發性癌症。
在具體例中，癌症為乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、上皮性卵巢癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌、子宮內膜癌、前列腺癌、睪丸癌、胰臟癌、食道癌、頭頸癌、胃癌、膀胱癌、肺癌(例如腺癌、NSCLC及SCLC)、骨癌(例如骨肉瘤)、結腸癌、直腸癌、甲狀腺癌、腦及中樞神經系統癌症、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、神經內分泌癌、橫紋肌樣癌、角化棘皮瘤、表皮樣癌、精原細胞瘤、黑色素瘤、肉瘤(例如脂肪肉瘤)、膀胱癌、肝癌(例如肝細胞癌)、腎癌(例如腎細胞癌)、骨髓病症(例如AML、CML、骨髓發育不良症候群及前髓細胞性白血病)及淋巴病症(例如白血病、多發性骨髓瘤、套膜細胞淋巴瘤、ALL、CLL、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛狀細胞淋巴瘤)，可用本文所描述之化合物及方法治療。
癌症可選自頭頸癌、乳癌(例如轉移性乳癌)、前列腺癌(例如轉移性前列腺癌)、睪丸癌、卵巢癌、子宮內膜癌、結腸癌、直腸癌、肺癌(例如非小細胞肺癌)、膀胱癌、胰臟癌(例如轉移性胰臟癌)、腦及中樞神經系統癌症 (例如原發性惡性腦腫瘤)、神經內分泌癌、橫紋肌樣癌、婦科癌症、腹膜癌、皮膚癌、甲狀腺癌、食道癌、子宮頸癌、胃癌、肝癌、胃癌、腎細胞癌、膽道癌、血液癌、骨癌及血癌。
在具體例中，癌症係選自結腸直腸癌、大腸結腸癌、頭頸癌、精原細胞瘤、肉瘤、肺癌、肺腺癌、膀胱癌、巴雷特腺癌(Barret's adenocarcinoma)、腎癌、表皮樣癌及肝癌。在具體例中，癌症係選自神經膠母細胞瘤、星形細胞瘤、黑素瘤(例如轉移性黑素瘤)、間皮瘤、骨髓瘤、角化棘皮瘤、神經母細胞瘤、組織細胞淋巴瘤及淋巴球性白血病。在具體例中，癌症為實體腫瘤(例如惡性實體腫瘤)，其可為晚期實體腫瘤。
在具體例中，癌症為婦科癌症，例如選自卵巢癌、輸卵管之癌症、腹膜癌及乳癌。在一些具體例中，婦科癌症與HRD及/或BRCA1/2 突變相關。在一些具體例中，婦科癌症為鉑敏感的。在其他具體例中，婦科癌症不為鉑敏感的。在具體例中，婦科癌症先前對基於鉑之療法具有(例如部分或完全)反應，但後來對基於鉑之療法產生了耐藥性。
在具體例中，癌症為卵巢癌、輸卵管之癌症或腹膜癌(例如原發性腹膜癌)。在其他具體例中，癌症為乳癌。
在一些具體例中，本發明之方法治療患有卵巢癌之個體。在一些具體例中，本發明之方法治療患有上皮性卵巢癌之個體。在一些具體例中，本發明之方法治療患有輸卵管癌之個體。在一些具體例中，本發明之方法治療患有原發性腹膜癌之個體。在一些具體例中，本發明之方法治療患有復發性卵巢癌之個體。在一些具體例中，本發明之方法治療患有復發性上皮性卵巢癌之個體。在一些具體例中，本發明之方法治療患有復發性輸卵管癌之個體。在一些具體例中，本發明之方法治療患有復發性原發性腹膜癌之個體。
在一些具體例中，本發明之方法在對化學療法(諸如基於鉑之化學療法)具有完全或部分反應後治療患有復發性卵巢癌之個體。在一些具體例中，本發明之方法在對化學療法(諸如基於鉑之化學療法)具有完全或部分反應後治療患有復發性上皮性卵巢癌之個體。在一些具體例中，本發明之方法在對化學療法(諸如基於鉑之化學療法)具有完全或部分反應後治療患有復發性輸卵管癌之個體。在一些具體例中，本發明之方法在對化學療法(諸如基於鉑之化學療法)具有完全或部分反應後治療患有復發性原發性腹膜癌之個體。
在一些具體例中，本發明之方法在對諸如基於鉑之化學療法具有完全或部分反應後治療患有復發性卵巢癌、復發性上皮性卵巢癌、復發性輸卵管癌及/或復發性原發性腹膜癌之個體，其中該等個體在不晚於其最近含鉑療程之後8週時開始治療。舉例而言，個體可在其最近含鉑療程之後約7週時開始用尼拉帕尼治療。舉例而言，個體可在其最近含鉑療程之後約6週時開始用尼拉帕尼治療。舉例而言，個體可在其最近含鉑療程之後約6週時開始用尼拉帕尼治療。舉例而言，個體可在其最近含鉑療程之後約5週時開始用尼拉帕尼治療。舉例而言，個體可在其最近含鉑療程之後約4週時開始用尼拉帕尼治療。舉例而言，個體可在其最近含鉑療程之後約3週時開始用尼拉帕尼治療。舉例而言，個體可在其最近含鉑療程之後約2週時開始用尼拉帕尼治療。舉例而言，個體可在其最近含鉑療程之後約1週時開始用尼拉帕尼治療。
在具體例中，該方法治療展現陽性HRD狀態之個體之癌症。在一些具體例中，個體之另外特徵為不存在BRCA1 及/或BRCA2 之突變。陽性HRD狀態可藉由定量患者樣品中指示染色體畸變區之數目來確定。在一些具體例中，來自個體之腫瘤樣品具有陽性HRD狀態。
在其他具體例中，該方法治療展現不存在HRD之個體，例如具有鉑敏感性復發性卵巢癌之個體的癌症。不存在HRD之特徵可為缺乏染色體畸變(可屬於以下三個重疊類別中之至少一者之染色體DNA中之可偵測變化：缺失雜合性、等位基因不平衡(例如端粒等位基因不平衡)或大規模轉變)。
在具體例中，本文所述之方法治療與至少一種涉及DNA修復路徑之基因中之缺陷相關之癌症。存在用於DNA修復之各種路徑，包括鹼基切除修復(BER)、直接修復(DR)、雙股斷裂(DSB)修復、同源重組修復(HRR)、錯配修復(MMR)、核苷酸切除修復(NER)及非同源末端連接(NHEJ)修復；此等路徑中斷可導致癌症之發展及/或生長(參見例如Kelley等人,F uture Oncol. (2014) 10(7):1215-1237)。
涉及DNA修復路徑之例示性基因描述於表A中。 表A. DNA修復基因
基因名稱 基因符號
複製因子C (活化子1) 2，40kDa RFC2
中國倉鼠細胞6中之X射線修復互補缺陷修復(Ku自體抗原，70kDa) XRCC6
聚合酶(DNA引導)，δ2，調節次單元，50kDa POLD2
增殖性細胞細胞核抗原 PCNA
複製蛋白質A1，70kDa RPA1
複製蛋白質A2，32kDa RPA2
切除修復交叉互補嚙齒動物修復缺陷，互補組3(著色性乾皮病B組互補) ERCC3
尿嘧啶-DNA醣苷酶 UNG
切除修復交叉互補嚙齒動物修復缺陷，互補組5(著色性乾皮病，互補組G(科凱恩氏(Cockayne)症候群)) ERCC5
mutL同源物1，結腸癌，非息肉性2型(大腸桿菌(E. coli)) MLH1
接合酶I，DNA，ATP依賴型 LIG1
mutS同源物6 (大腸桿菌) MSH6
聚合酶(針對DNA)，δ4 POLD4
複製因子C (活化子1) 5，36.5kDa RFC5
損傷特異性DNA結合蛋白2，48kDa /// LIM同源盒3 DDB2 /// LHX3
聚合酶(DNA引導)，δ1，催化次單元，125kDa POLD1
范康尼氏(Fanconi)貧血，互補組G FANCG
聚合酶(DNA引導)，β POLB
中國倉鼠細胞1中之X射線修復互補缺陷修復 XRCC1
N-甲基嘌呤-DNA醣苷酶 MPG
切除修復交叉互補嚙齒動物修復缺陷，互補組1 (包括重疊反義序列) ERCC1
胸腺嘧啶-DNA醣苷酶 TDG
范康尼氏貧血，互補組A ///范康尼氏貧血，互補組A FANCA
複製因子C (活化子1) 4，37kDa RFC4
複製因子C (活化子1) 3，38kDa RFC3
APEX核酸酶(無嘌呤核酸/無嘧啶核酸核酸內切酶) 2 APEX2
RAD1同源物(粟酒裂殖酵母(S. pombe )) RAD1
乳癌1，早期發作 BRCA1
核酸外切酶1 EXO1
flap結構特異性核酸內切酶1 FEN1
mutL同源物3 (大腸桿菌) MLH3
O-6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶 MGMT
RAD51同源物(RecA同源物，大腸桿菌) (釀酒酵母(S. cerevisiae )) RAD51
中國倉鼠細胞4中之X射線修復互補缺陷修復 XRCC4
RecQ蛋白質樣(DNA解螺旋酶Q1樣) RECQL
切除修復交叉互補嚙齒動物修復缺陷，互補組8 ERCC8
范康尼氏貧血，互補組C FANCC
8-氧代鳥嘌呤DNA醣苷酶 OGG1
MRE11減數分裂重組11同源物A (釀酒酵母) MRE11A
RAD52同源物(釀酒酵母) RAD52
沃納(Werner)症候群 WRN
著色性乾皮病，互補組A XPA
波羅姆(Bloom)症候群 BLM
mutS同源物3 (大腸桿菌) MSH3
聚合酶(DNA引導)，ε2 (p59次單元) POLE2
RAD51同源物C (釀酒酵母) RAD51C
接合酶IV，DNA，ATP依賴型 LIG4
切除修復交叉互補嚙齒動物修復缺陷，互補組6 ERCC6
接合酶III，DNA，ATP依賴型 LIG3
RAD17同源物(粟酒裂殖酵母) RAD17
中國倉鼠細胞2中之X射線修復互補缺陷修復 XRCC2
mutY同源物(大腸桿菌) MUTYH
複製因子C (活化子1) 1，145kDa /// 複製因子C (活化子1) 1，145kDa RFC1
乳癌2，早期發作 BRCA2
RAD50同源物(釀酒酵母) RAD50
損傷特異性DNA結合蛋白1，127kDa DDB1
中國倉鼠細胞5中之X射線修復互補缺陷修復(雙股斷裂重新接合；Ku自體抗原，80kDa) XRCC5
聚(ADP-核糖)聚合酶家族，成員1 PARP1
聚合酶(DNA引導)，ε3 (p17次單元) POLE3
著色性乾皮病，互補組C XPC
mutS同源物2，結腸癌，非息肉性1型(大腸桿菌) MSH2
複製蛋白質A3，14kDa RPA3
甲基-CpG結合結構域蛋白質4 MBD4
nth核酸內切酶III樣1 (大腸桿菌) NTHL1
PMS2減數分裂後分離增加的2 (釀酒酵母) /// PMS2-C端樣 PMS2 /// PMS2CL
尿嘧啶-DNA醣苷酶2 UNG2
APEX核酸酶(多功能性DNA修復酶) 1 APEX1
切除修復交叉互補嚙齒動物修復缺陷，互補組4 ERCC4
RecQ蛋白質樣5 RECQL5
mutS同源物5 (大腸桿菌) MSH5
聚合酶(DNA引導)，δ3，輔助次單元 POLD3
切除修復交叉互補嚙齒動物修復缺陷，互補組2 (著色性乾皮病D) ERCC2
RecQ蛋白質樣4 RECQL4
PMS1減數分裂後分離增加的1 (釀酒酵母) PMS1
鋅指蛋白質276同源物(小鼠) ZFP276
聚合酶(DNA引導)，ε POLE
中國倉鼠細胞3中之X射線修復互補缺陷修復 XRCC3
nibrin NBN
單股選擇性單功能尿嘧啶DNA醣苷酶 SMUG1
范康尼氏貧血，互補組F FANCF
nei核酸內切酶VIII樣1 (大腸桿菌) NEIL1
范康尼氏貧血，互補組E FANCE
運動失調毛細血管擴張症突變的 ATM
ATM及RAD3相關的 ATR
BRCA1相關蛋白-1 (泛素羧基端羥化酶)基因 BAP1
BRCA1相關環結構域1 (環型E3泛素轉移酶)基因 BARD1
BRCA1相互作用蛋白C末端解螺旋酶1基因 BRIP1
BRCA2基因之搭配物及定位器 PALB2
RAD51旁系同源物B RAD51B
RAD51旁系同源物D RAD51D
RAD54樣 RAD54L
在具體例中，方法治療展現不存在BRCA1 及BRCA2 之生殖系突變的個體之癌症。在一些具體例中，該方法治療展現不存在BRCA1 及BRCA2 之生殖系突變的患有鉑敏感性腫瘤之個體之癌症。
在一個態樣中，本發明之特徵在於治療癌症之方法，其包含：鑑別至少一種表A中所列舉之基因中之缺陷之癌症患者。
在具體例中，非本文所述之方法治療與至少一種涉及同源重組修復(HRR)路徑之基因中之缺陷相關之癌症。在具體例中，缺陷為非BRCA缺陷。在具體例中，缺陷在兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、六個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個、十五個或更多個、十六個或更多個、十七個或更多個、十八個或更多個、十九個或更多個、二十個或更多個、二十一個或更多個、二十二個或更多個、二十三個或更多個、二十四個或更多個、二十五個或更多個、二十六個或更多個、二十七個或更多個、二十八個或更多個、二十九個或更多個或三十個或更多個選自由以下組成之群的基因中：RFC2 、XRCC6 、POLD2 、PCNA 、RPA1 、RPA2 、ERCC3 、UNG 、ERCC5 、MLH1 、LIG1 、MSH6 、POLD4 、RFC5 、DDB2///LHX3 、POLD1 、FANCG 、POLB 、XRCC1 、MPG 、ERCC1 、TDG 、FANCA 、RFC4 、RFC3 、APEX2 、RAD1 、EXO1 、FEN1 、MLH3 、MGMT 、RAD51 、XRCC4 、RECQL 、ERCC8 、FANCC 、OGG1 、MRE11A 、RAD52 、WRN 、XPA 、BLM 、MSH3 、POLE2 、RAD51C 、LIG4 、ERCC6 、LIG3 、RAD17 、XRCC2 、MUTYH 、RFC1 、RAD50、DDB1 、XRCC5 、PARP1 、POLE3 、XPC 、MSH2 、RPA3 、MBD4 、NTHL1 、PMS2///PMS2CL 、UNG2 、APEX1 、ERCC4 、RECQL5 、MSH5 、POLD3 、ERCC2 、RECQL4 、PMS1 、ZFP276 、POLE 、XRCC3 、NBN 、SMUG1 、FANCF 、NEIL1 、FANCE 、ATM 、ATR 、BAP1 、BARD1 、BRIP1 、PALB2 、RAD51B 、RAD51D 及RAD54L 。
在具體例中，具有歸因於表B中所列舉之十六種基因中之至少一者之HRR缺陷的癌症患者可受益於本文所描述之方法。 表B. 非BRCA1/2 HRR路徑基因
HRR 路徑基因
ATM MRE11A RAD51C
ATR NBN RAD51D
BAP1 PALB2 RAD52
BARD1 RAD51 RAD54L
BLM RAD51B XRCC2
BRIP1
在具體例中，涉及HRR路徑之基因中之缺陷係使用預先指定基因集合來鑑別。在具體例中，預先指定基因板包括表A或表B中所列之基因或其任何組合。在具體例中，預先指定之基因板包含：ATM 、ATR 、BAP1 、BARD1 、BLM 、BRIP1 、MRE11A 、NBN 、PALB2 、RAD51 、RAD51B 、RAD51C 、RAD51D 、RAD52 、RAD54L 及XRCC2 及其任何組合中之至少一者；及BRCA1 及BRCA2 中之至少一者。在具體例中，預先指定之基因板包含：ATM 、ATR 、BAP1 、BARD1 、BLM 、BRIP1 、MRE11A 、NBN 、PALB2 、RAD51 、RAD51B 、RAD51C 、RAD51D 、RAD52 、RAD54L 及XRCC2 中之各者；及BRCA1 及BRCA2 中之至少一者。在具體例中，預先指定之基因板包含ATM 、ATR 、BAP1 、BARD1 、BLM 、BRIP1 、MRE11A 、NBN 、PALB2 、RAD51 、RAD51B 、RAD51C 、RAD51D 、RAD52 、RAD54L 、XRCC2 、BRCA1 及BRCA2 。
在具體例中，該方法為單藥療法治療。在其他具體例中，該方法為組合療法治療。
在具體例中，該方法為組合療法治療，其中將尼拉帕尼游離鹼之投藥與誘發DNA破壞之第二療法組合。在具體例中，第二療法包含放射致敏(投與電離輻射)及/或化學致敏(投與一或多種DNA破壞劑)。DNA破壞劑可例如選自DNA甲基化劑(諸如例如達卡巴𠯤(dacarbazine)或替莫唑胺(temozolomide))、拓樸異構酶i抑制劑(諸如例如喜樹鹼(camptothecin)、拓朴替康(topotecan)或伊立替康(irinotecan))及細胞毒性劑(諸如例如基於鉑之藥物，如順鉑(cisplatin)或卡鉑(carboplatin))。投與結晶尼拉帕尼游離鹼可在第二療法治療之前、期間及/或之後進行。此類組合治療之療法可容易由臨床醫師確定。非腫瘤病狀
在具體例中，本發明之方法用以治療個體之選自神經或神經退化性疾病、發炎疾病、代謝疾病及心血管疾病或病狀之病狀。此等疾病之實例藉由Curtin等人描述 (M ol Aspects Med. (2013) 34(6):1217-1256)。
在一個具體例中，該方法治療罹患中風或具有罹患中風之風險的個體。在另一具體例中，該方法治療罹患創傷性腦損傷之個體。在另一具體例中，該方法治療罹患自體免疫性糖尿病或具有罹患自體免疫性糖尿病之風險的個體。
在具體例中，神經退化性疾病為帕金森氏病(Parkinson’s disease)。在具體例中，發炎疾病為氣喘或多發性硬化症。在具體例中，心血管疾病或病狀為心肌梗塞、循環性休克、多發性損傷或急性呼吸窘迫症候群。投藥及劑量
如本文所述之結晶2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼可調配為用於口服、經頰、非經腸(例如靜脈內、腹膜內、肌肉內或皮下)、局部、經直腸或鼻內投藥或呈適用於藉由吸入或吹入投藥之形式的醫藥組成物。此類投藥模式及製備適當醫藥組成物之方法描述於例如Gibaldi’s Drug Delivery Systems in Pharmaceutical Care (第1版, American Society of 15 Health-System Pharmacists 2007)中。
在具體例中，用於尼拉帕尼之例示性給藥方案為每日一次經口獲取一或多個100 mg劑量(例如兩個劑量等效於200 mg之每日總劑量或三個劑量等效於300 mg之每日總劑量)。可鼓勵患者每日在大致相同時間服用其劑量。就寢時間投藥可為用於控制噁心之潛在方法。
在一些具體例中，本發明之方法用每日一次、每日兩次或每日三次，每次1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、25 mg、35 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg至275 mg、300 mg、325 mg、350 mg 375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg、1000 mg、1050 mg、1100 mg、1150 mg、1200 mg、1250 mg、1300 mg、1350 mg、1400 mg、1450 mg、1500 mg、1550 mg、1600 mg、1650 mg、1700 mg、1750 mg、1800 mg、1850 mg、1900 mg、1950 mg或2000 mg之劑量的尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽來治療患有癌症之個體。在一些具體例中，本發明之方法用每日一次、每日兩次或每日三次，每次150 mg至175 mg、170 mg至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270至295 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg或370 mg至400 mg之劑量的尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽來治療患有癌症之個體。在一些具體例中，本發明之方法用每日一次、每日兩次或每日三次，每次5 mg、7.5 mg、10 mg、12.5 mg、15 mg、17.5 mg、20 mg、22.5 mg、25 mg、27.5 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg或100 mg之劑量的尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽來治療患有癌症之個體。
在一些具體例中，本發明之方法用每日一次、每日兩次或每日三次，每次約1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、35 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg、950 mg至1000 mg、1000 mg至1050 mg、1050 mg至1100 mg、1100 mg至1150 mg、1150 mg至1200 mg、1200 mg至約1250 mg、1250 mg至1300 mg、1300 mg至1350 mg、1350 mg至1400 mg、1400 mg至1450 mg、1450 mg至1500 mg、1500 mg至1550 mg、1550 mg至1600 mg、1600 mg至1650 mg、1650 mg至1700 mg、1700 mg至1750 mg、1750 mg至1800 mg、1800 mg至1850 mg、1850 mg至1900 mg、1900 mg至1950 mg或1950 mg至2000 mg之劑量的尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽來治療患有癌症之個體。在一些具體例中，本發明之方法用每日一次、每日兩次或每日三次，每次約5 mg至7.5 mg、7 mg至9.5 mg、9 mg至11.5 mg、11 mg至13.5 mg、13 mg至15.5 mg、15 mg至17.5 mg、17至19.5 mg、19 mg至21.5 mg、21 mg至23/5 mg、23 mg至25.5 mg、25 mg至27.5 mg、27 mg至30 mg、30 mg至35 mg、35 mg至40 mg、40 mg至45 mg、45 mg至50 mg、50 mg至55 mg、55 mg至60 mg、60至65 mg、65 mg至70 mg、70 mg至75 mg、75 mg至80 mg、80 mg至85 mg、85 mg至90 mg、90 mg至95 mg或95 mg至100 mg之劑量的尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽來治療患有癌症之個體。
在一較佳具體例中，結晶尼拉帕尼游離鹼經調配用於例如以固體形式經口投藥。
在一較佳具體例中，醫藥組成物為口服組成物，更佳固體口服劑型，諸如例如錠劑、膠囊、散劑、粒劑或藥囊。可提供呈單位劑量形式之口服組成物，其中各單位劑量中之一或多者結合在一起提供用於向個體投與之有效量。
在用於經口投藥之固體劑型(例如膠囊、錠劑、丸劑、糖衣藥丸、散劑、粒劑及其類似形式)中，將活性成分與一或多種如本文所述之醫藥學上可接受之賦形劑混合。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，醫藥組成物亦可包含緩衝劑。類似類型之固體組成物亦可於軟及硬填充明膠膠囊中使用填充劑及賦形劑(諸如乳糖或乳汁糖)、以及高分子量聚乙二醇及其類似物來製備。作為醫藥組成物以膠囊形式提供之一實施例，組成物可包含一或多種組分，該等組分組合以產生用以填充膠囊之粉末摻合物。舉例而言，粉末摻合物可被填充至明膠膠囊中，諸如0號大小之明膠膠囊中。在此類情況下，術語「醫藥組成物」一般應理解為係指膠囊之內含物，亦即粉末摻合物。
錠劑可藉由壓縮或模製，可選擇地用一或多種附屬成分來製造。壓縮錠劑可使用黏合劑(例如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥基乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑及/或分散劑來製備。模製錠劑可藉由使經惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀活性成分之混合物在適合的機器中模製來製造。錠劑及諸如糖衣藥丸、膠囊、丸劑及粒劑之其他固體劑型可選擇地刻痕或製備有包衣及外殼，諸如腸溶包衣及在本技藝中熟知之其他包衣。
在具體例中，用於向個體投藥治療有效量尼拉帕尼之固體劑型包含約1 mg至約1000 mg之量的如本文所述之結晶尼拉帕尼游離鹼。在具體例中，固體劑型包含約25 mg至約750 mg結晶尼拉帕尼游離鹼，例如約50 mg至約500 mg、約60 mg至約400 mg或約75 mg至約300 mg。在其他具體例中，固體劑型包含約50 mg至約300 mg結晶尼拉帕尼游離鹼。在具體例中，固體劑型包含約50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg、275 mg、300 mg、325 mg或350 mg結晶尼拉帕尼游離鹼。在具體例中，用於向個體投藥治療有效量尼拉帕尼之固體劑型包含大於約100 mg之量的如本文所述之結晶尼拉帕尼游離鹼。在具體例中，固體劑型包含大於約120 mg、140 mg、160 mg、180 mg、200 mg、220 mg、240 mg、260 mg或280 mg。
在具體例中，固體劑型中之結晶尼拉帕尼游離鹼的裝載量(例如上述量)使得醫藥組成物重量之至少25%為結晶尼拉帕尼游離鹼。在具體例中，結晶尼拉帕尼游離鹼的裝載量為醫藥組成物之按重量計至少30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%或80%。
在具體例中，固體劑型呈現為一個、兩個或三個單位劑量。在具體例中，固體口服劑型一日投藥一次、兩次或三次以便將治療有效量之結晶尼拉帕尼游離鹼用於如本文所述之方法中。在一較佳具體例中，固體劑型呈現為每日一次投藥之單一單位劑量，亦即其提供治療有效日劑量之結晶尼拉帕尼游離鹼(例如約300 mg)。在另一較佳具體例中，固體劑型呈現為一起或分別投藥之兩個單位劑量，亦即其協力提供治療有效日劑量之結晶尼拉帕尼游離鹼(諸如例如每單位劑量約150 mg)。
對於經頰投藥，組成物可呈以習知方式調配之錠劑或口含錠之形式。
在一些具體例中，醫藥組成物藉由非口服手段，諸如藉由局部塗覆、經皮塗覆、注射及其類似手段投藥。在相關具體例中，醫藥組成物藉由注射、輸注或植入(例如靜脈內、肌肉內、動脈內、皮下及其類似物)而非經腸投藥。在各情況下，醫藥組成物較佳以固體形式儲存及/或使用，以便利用結晶尼拉帕尼游離鹼之特性。
醫藥組成物可適用於製備用於非經腸投藥(包括使用習知導管插入技術或輸注)之可注射調配物。注射用調配物可與所添加的防腐劑以單位劑型，例如於安瓿或多劑量容器中呈現。組成物可採取如於油性或水性媒劑中之懸浮液或乳液之形式，且可含有調配劑，諸如熟悉本技藝者認可之懸浮、穩定及/或分散劑。或者，活性成分可呈粉末形式以便在使用之前用適合之媒劑(例如無菌無熱原質水)復原。
醫藥組成物可適用於製備無菌可注射調配物。彼等調配物可藉由例如經由細菌截留過濾器過濾或藉由併入呈無菌固體組成物形式之滅菌劑來滅菌，該等無菌固體組成物可在即將使用之前溶解於無菌水或一些其他無菌可注射介質中。為製備此類組成物，將活性成分溶解或懸浮於非經腸可接受液體媒劑中。例示性媒劑及溶劑包括但不限於水、藉由添加適當量之鹽酸、氫氧化鈉或適合之緩衝劑調節至適合之pH值的水、1,3-丁二醇、林格氏溶液(Ringer’s solution)及等張氯化鈉溶液。醫藥組成物亦可含有一或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯。為改良溶解性，可添加溶解增強劑或增溶劑或溶劑可含有10-60% w/w之丙二醇或其類似物。
醫藥組成物可含有一或多種醫藥學上可接受之無菌等張水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液、或可僅在使用之前復原成無菌可注射溶液或分散液之無菌散劑。此類醫藥組成物可含有抗氧化劑；緩衝劑；抑菌劑；溶質，致使調配物與既定接受者之血液等張；懸浮劑；增稠劑；防腐劑；及其類似物。
可於本發明之醫藥組成物中使用之適合之水性及非水性載劑的實例包括水、乙醇、多元醇(諸如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)及其適合之混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射有機酯(諸如油酸乙酯)。可例如藉由使用包衣材料(諸如卵磷脂)、藉由在分散液之情況下維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。在一些具體例中，為延長活性成分之作用，需要減緩來自皮下或肌肉內注射之化合物之吸收。此可藉由使用具有不良水溶性之結晶材料之液體懸浮液來實現。活性成分之吸收速率則視其溶解速率而定，而溶解速率又可視晶體尺寸及結晶形而定。或者，非經腸投藥之活性成分之吸收延遲藉由使化合物溶解或懸浮於油媒劑中來實現。另外，可注射醫藥形式之延長吸收可藉由包括吸收延遲劑(諸如單硬脂酸鋁及明膠)來達成。
控制釋放型非經腸組成物可呈以下形式：水性懸浮液、微球體、微膠囊、磁性微球體、油溶液、油懸浮液、乳液，或可將活性成分併入生物相容性載劑、脂質體、奈米粒子、植入物或輸注構件中。用於製備微球體及/或微膠囊之材料包括但不限於生物可降解/生物可侵蝕聚合物，諸如聚多糖、聚-(氰基丙烯酸異丁酯)、聚(2-羥乙基-L-麩醯胺酸)及聚(乳酸)。調配控制釋放型非經腸調配物時可使用的生物相容性載劑包括碳水化合物(諸如聚葡萄糖)、蛋白質(諸如白蛋白、脂蛋白或抗體)。用於植入物之材料可為非生物可降解的，例如聚二甲基矽氧烷，或為生物可降解的，諸如例如聚(己內酯)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)或聚(原酸酯)。
對於局部投藥，結晶尼拉帕尼游離鹼可調配成軟膏或乳膏。結晶尼拉帕尼游離鹼亦可以經直腸組成物形式調配，諸如栓劑或保留灌腸劑，例如含有習知栓劑基質，諸如可可脂或其他甘油酯。
對於鼻內投藥或藉由吸入投藥，結晶尼拉帕尼游離鹼宜在使用例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合之氣體的適合之推進劑之情況下，以來自由患者擠壓或泵吸之泵噴霧容器之溶液或懸浮液形式或以來自加壓容器或噴霧器之氣霧劑噴霧呈現形式遞送。在加壓氣霧劑之情況下，劑量單位可藉由提供遞送計量之量的閥來確定。加壓容器或噴霧器可含有溶液或懸浮液。用於吸入器或吹入器之膠囊及藥筒(例如由明膠製造)可經調配含有結晶尼拉帕尼游離鹼及適合之粉劑基質(諸如乳糖或澱粉)之粉末混合物。
在其他態樣中，本發明提供一種如本文所述之劑型或醫藥組成物，其用於療法中，例如用於如本文所定義之方法中。
在其他態樣中，本發明提供一種製品(例如套組)，包含於具有書面使用說明書之密封容器中之多個單位劑量之如本文所述之醫藥組成物。在具體例中，該製品進一步包含感應密封件、乾燥劑或其組合。組合療法
本文所描述之尼拉帕尼游離鹼之結晶形可適用作單藥療法或和投與一種或多種額外治療劑或療法系列一起用於組合療法。
舉例而言，本文所描述之尼拉帕尼游離鹼之結晶形可與手術、放射療法、化學療法、免疫療法、抗血管生成劑或抗炎劑組合投藥。
在將尼拉帕尼游離鹼之結晶形與一種或多種不同治療劑(例如，如本文所描述)組合投藥的情況下，投與該尼拉帕尼游離鹼之結晶形可與投與該一種或多種不同治療劑依序進行。舉例而言，投與尼拉帕尼游離鹼之結晶形在投與一或多種不同治療劑之前進行。在具體例中，投與尼拉帕尼游離鹼之結晶形在投與一或多種不同治療劑之後進行。在其他具體例中，投與尼拉帕尼游離鹼之結晶形與投與一或多種不同治療劑同時進行。
在具體例中，本文所述之尼拉帕尼游離鹼之結晶形與一或多種免疫檢查點抑制劑組合投藥。在具體例中，檢查點抑制劑為能夠抑制以下中之任一者的藥劑：PD-1 (例如，經由抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2療法抑制)、CTLA-4、TIM-3、TIGIT、LAG (例如LAG-3)、CEACAM (例如CEACAM-1、-3及/或-5)、VISTA、BTLA、LAIR1、CD160、2B4、CD80、CD86、B7-H3 (CD276)、B7-H4 (VTCN1)、HVEM (TNFRSF14或CD270)、KIR、A2aR、MHC I類、MHC II類、GALS、腺苷、TGFR (例如TGFRβ)、B7-H1、B7-H4 (VTCN1)、OX-40、CD137、CD40、IDO或CSF-1R。在具體例中，檢查點抑制劑為小分子、核酸、多肽(例如抗體)、碳水化合物、脂質、金屬或毒素。在具體例中，檢查點抑制劑為抗體、抗體結合物或其抗原結合片段。
在具體例中，免疫檢查點抑制劑為PD-1抑制劑。在具體例中，PD-1抑制劑為小分子、核酸、多肽(例如抗體、抗體結合物或其抗原結合片段)、碳水化合物、脂質、金屬或毒素。在具體例中，PD-1抑制劑為PD-1結合劑(例如抗體、抗體結合物或其抗原結合片段)。在具體例中，PD-1結合劑為抗體、抗體結合物或其抗原結合片段。在具體例中，PD-1結合劑為TSR-042、納武單抗(nivolumab)、派立珠單抗(pembrolizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、艾維路單抗(avelumab)、PDR-001、緹勒珠單抗(tislelizumab) (BGB-A317)、測米匹單抗(cemiplimab) (REGN2810)、LY-3300054、JNJ-63723283、MGA012、BI-754091、IBI-308、坎立珠單抗(camrelizumab) (HR-301210)、BCD-100、JS-001、CX-072、BGB-A333、AMP-514 (MEDI-0680)、AGEN-2034、CS1001、Sym-021、SHR-1316、PF-06801591、LZM009、KN-035、AB122、傑諾珠單抗(genolimzumab) (CBT-501)、FAZ-053、CK-301、AK 104或GLS-010。在具體例中，PD-1抑制劑為PD-L1或PD-L2結合劑，諸如德瓦魯單抗、阿特珠單抗、艾維路單抗、BGB-A333、SHR-1316、FAZ-053、CK-301或PD-L1米拉分子(millamolecule)，或其衍生物。在具體例中，抗PD-1藥劑為派立珠單抗。在具體例中，抗PD-1藥劑為納武單抗。在一些具體例中，PD-1抗體藥劑如國際專利申請公開案第WO2014/179664號、第WO 2018/085468號或第WO 2018/129559號中所揭示。在其他具體例中，PD-1抗體藥劑根據國際專利申請公開案第WO2014/179664號、第WO 2018/085468號或第WO 2018/129559號中所揭示之方法進行投藥。在具體例中，抗PD-1藥劑為TSR-042。
在具體例中，免疫檢查點抑制劑為TIM-3抑制劑。在具體例中，TIM-3抑制劑為小分子、核酸、多肽(例如抗體、抗體結合物或其抗原結合片段)、碳水化合物、脂質、金屬或毒素。在具體例中，TIM-3抑制劑為TIM-3結合劑(例如抗體、抗體結合物或其抗原結合片段)。在具體例中，TIM-3結合劑為抗體、抗體結合物或其抗原結合片段。在一些具體例中，TIM-3抗體藥劑為MBG453、LY3321367、Sym023、TSR-022或其衍生物。在一些具體例中，TIM-3抗體藥劑如國際專利申請公開案第WO2016/161270號、第WO 2018/085469號或第WO 2018/129553號中所揭示。在一些具體例中，TIM-3抗體藥劑如國際專利申請公開案第WO2016/161270號、第WO 2018/085469號或第WO 2018/129553號中所揭示進行投藥。在一些具體例中，TIM-3抗體藥劑為TSR-022。
在具體例中，免疫檢查點抑制劑為LAG-3抑制劑。在具體例中，抗LAG-3藥劑為抗體、抗體結合物或其抗原結合片段。在具體例中，抗LAG-3藥劑為小分子、核酸、多肽(例如抗體)、碳水化合物、脂質、金屬或毒素。在具體例中，抗LAG-3藥劑為小分子。在具體例中，抗LAG-3藥劑為LAG-3結合劑。在具體例中，抗LAG-3藥劑為抗體、抗體結合物或其抗原結合片段。在具體例中，抗LAG-3藥劑為IMP321、瑞拉單抗(relatlimab) (BMS-986016)、BI 754111、GSK2831781 (IMP-731)、novartis LAG525 (IMP701)、REGN3767、MK-4280、MGD-013、GSK-2831781、FS-118、Xmab22841、INCAGN-2385、FS-18、ENUM-006、AVA-017、AM-0003、Avacta PD-L1/LAG-3雙特異性親和體(affamer)、iOnctura抗LAG-3抗體、Arcus抗LAG-3抗體或Sym022或TSR-033。在一些具體例中，LAG-3抗體藥劑如國際專利申請公開案WO2016/126858或國際專利申請案第PCT/US18/30027號中所揭示。在一些具體例中，LAG-3抗體藥劑如國際專利申請公開案WO2016/126858或國際專利申請案第PCT/US18/30027號中所揭示進行投藥。在具體例中，LAG-3抗體藥劑為TSR-033。
在具體例中，尼拉帕尼錠劑組成物與PD-1抑制劑(例如TSR-042、派立珠單抗或納武單抗)組合投藥。在具體例中，尼拉帕尼錠劑組成物與TIM-3抑制劑(例如TSR-022)組合投藥。在具體例中，尼拉帕尼錠劑組成物與LAG-3抑制劑(例如TSR-033)組合投藥。在具體例中，尼拉帕尼錠劑組成物與PD-1抑制劑(例如TSR-042、派立珠單抗或納武單抗)及TIM-3抑制劑(例如TSR-022)組合投藥。在具體例中，尼拉帕尼錠劑組成物與PD-1抑制劑(例如TSR-042、派立珠單抗或納武單抗)及LAG-3抑制劑(例如TSR-033)組合投藥。在具體例中，尼拉帕尼錠劑組成物與TIM-3抑制劑(例如TSR-022)及LAG-3抑制劑(例如TSR-033)組合投藥。在具體例中，尼拉帕尼錠劑組成物與PD-1抑制劑(例如TSR-042、派立珠單抗或納武單抗)、TIM-3抑制劑(例如TSR-022)及LAG-3抑制劑(例如TSR-033)組合投藥。
在具體例中，尼拉帕尼錠劑組成物與一或多種化學療法藥劑組合投藥。
在具體例中，尼拉帕尼錠劑組成物與基於鉑之化學療法藥劑(例如順鉑、卡鉑、奧沙利鉑(oxaliplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、四硝酸三鉑、菲鉑(phenanthriplatin)、吡鉑(picoplatin)及賽特鉑(satraplatin)中之一者或多者)組合投藥。
在具體例中，尼拉帕尼錠劑組成物與化學療法藥劑組合投藥，該化學療法藥劑為胺魯米特(aminoglutethimide)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、天冬醯胺酶、bcg、比卡魯胺(bicalutamide)、博萊黴素(bleomycin)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、喜樹鹼(campothecin)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑、克拉屈濱(cladribine)、氯屈膦酸鹽(clodronate)、秋水仙鹼(colchicine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴𠯤(dacarbazine)、放線菌素d (dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、雙烯雌酚(dienestrol)、二乙基己烯雌酚(diethylstilbestrol)、多西他賽(docetaxel)、小紅莓(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、雌二醇(estradiol)、雌氮芥(estramnustine)、依託泊苷(etoposide)、依西美坦(exemestane)、非格司亭(filgrastim)、氟達拉濱(fludarabine)、氟氫可的松(fludrocortisone)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、吉西他濱(gemcitabine)、金雀異黃酮(genistein)、戈舍瑞林(goserelin)、羥基脲、艾達黴素(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、干擾素(interferon)、伊立替康(irinotecan)、伊洛替康(ironotecan)、來曲唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、亮丙瑞林(leuprolide)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美法侖(melphalan)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、美司鈉(mesna)、甲胺喋呤(methotrexate)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、尼魯米特(nilutamide)、諾考達唑(nocodazole)、奧曲肽(octreotide)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、噴司他丁(pentostatin)、普卡黴素(plicamycin)、卟吩姆(porfimer)、丙卡巴肼(procarbazine)、雷替曲塞(raltitrexed)、利妥昔單抗(rituximab)、鏈脲黴素(streptozocin)、蘇拉明(suramin)、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睾固酮(testosterone)、硫鳥嘌呤、噻替派(thiotepa)、二氯化二茂鈦、拓朴替康(topotecan)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、維甲酸(tretinoin)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)或長春瑞濱(vinorelbine)。
在具體例中，尼拉帕尼錠劑組成物與第二藥劑組合投藥，該第二藥劑為調節T細胞(regulatory T cell，Treg)抑制劑、巨噬細胞抑制劑、抗原特異性免疫反應增強劑、抗原特異性免疫反應增強劑、抗血管生成劑、化學療法藥劑或其組合。在具體例中，第二藥劑為國際申請案第PCT/US18/33437號中所描述之任何第二藥劑，該申請案以全文引用之方式併入本文中。
在具體例中，巨噬細胞抑制劑係選自由以下組成之群：巨噬細胞募集抑制劑(例如抗CCL2/CCR2藥劑、抗IL6藥劑、抗M-CSFR藥劑及其組合)、M2巨噬細胞抗存活劑、M1巨噬細胞增強劑、M2向M1極化劑、巨噬細胞活性抑制劑以及其組合。在具體例中，巨噬細胞募集抑制劑係選自由以下組成之群：曲貝替定(trabectedin)、RS102895、PF-04136309、CNTO888、MLN1202、司妥昔單抗(siltuximab)、JNJ-28312141、GW2580、IMC-CS4 (LY3022855)、艾瑪圖單抗(emactuzumab)、AMG820、派西尼布(pexidartinib)、立尼法尼(linifanib)、OSI-930、CEP-32496、PLX7846、BLZ945、ARRY-382、JNJ-40346527、MCS110、PLX3397、PLX6134、PD-0360324、FPA008以及其組合。在具體例中，M2巨噬細胞抗存活劑係選自由以下組成之群MMP抑制劑、氯屈膦酸鹽、唑來膦酸(zoledronic acid)、二氯亞甲基雙膦酸鹽、曲貝替定、達沙替尼(dasatinib)、視黃酸、減毒細菌(例如弗氏志賀氏菌(S higella flexneri )、鼠傷寒沙門桿菌(Salmonella typhimurium)、單核球增多性李斯特菌(L isteria monocytogens )、鸚鵡披衣菌(C hlamydia psittaci )、嗜肺性軍團桿菌(L egionella pneumophila ))以及其組合。在具體例中，M1巨噬細胞增強劑或M2向M1極化劑係選自由以下組成之群：抗CD40劑、抗IL-10R劑、CD47拮抗劑(例如Hu5F9-G4、CC-90002及CD47-Fc融合蛋白TTI-621)、PolyI:C、LPS、單磷醯基A、咪喹莫特(imiquimod)、R-848、CpG-ODN、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、GM-CSF、IL-12、IL-2、IL-15、Tα1、依魯替尼(ibrutinib)、EF-022以及其組合。在具體例中，巨噬細胞活性抑制劑係選自由以下組成之群：STAT3抑制劑、STAT6抑制劑或抗腫瘤藥劑(例如巨噬細胞活性抑制劑為WP1066、舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、STA-21、IS3 295、S3I-M2001、AS1517499、來氟米特(leflunomide)、TMC-264、富含組胺酸之醣蛋白(histidine-rich glycoprotein，HRG)、銅螯合物(CuNG)、5,6-二甲基二苯并哌喃酮-4-乙酸(MDXAA)、瓦迪美占(vadimezan，ASA404)、順鉑、水飛薊賓(silibinin)、質子泵抑制劑泮托拉唑(pantoprazole，PPZ)或CNI-1493，或其組合)。在具體例中，巨噬細胞抑制劑為抗IL-1α藥劑(例如xilonix)。
在具體例中，調節T細胞(Treg)抑制劑係選自由以下組成之群：Treg消融劑、Treg遷移抑制劑、Treg功能抑制劑以及其組合。在具體例中，Treg消融劑係選自由以下組成之群：環磷醯胺、太平洋紫杉醇、伊馬替尼、舒尼替尼、索拉非尼、達沙替尼、替莫唑胺、達利珠單抗(daclizumab)、地尼白介素迪夫托斯(denileukin diftitox)以及其組合。在具體例中，Treg遷移抑制劑係選自由以下組成之群：AMD3100、莫格利珠單抗(mogamulizumab)、大麻黃鞣寧(casuarinin)、褐藻糖膠(fucoidan)以及其組合。在具體例中，Treg功能抑制劑係選自由以下組成之群：抗CTLA4藥劑(例如伊匹單抗(ipilimumab)、曲美單抗(tremelimumab))、抗OX40藥劑、抗GITR藥劑、腺苷受體拮抗劑(例如咖啡鹼、茶鹼、可可豆鹼及8-苯基黃嘌呤)、P60以及其組合。
在具體例中，抗原特異性免疫反應增強劑係選自由以下組成之群：抗PD-1藥劑、抗PD-L1藥劑、糖皮質激素誘導之TNFR相關蛋白(glucocorticoid-induced TNFR-related protein，GITR)刺激劑、抗CTLA4藥劑、抗TIM-3藥劑、抗LAG-3藥劑、抗IDO藥劑、增強腫瘤抗原呈現之藥劑(例如個人化癌症疫苗、自體抗原呈現細胞、自體樹突狀細胞、人工抗原呈現細胞)、趨化激素信號傳導劑、抗VEGF藥劑、細胞介素信號刺激劑以及其組合。
在具體例中，GITR刺激劑係選自由以下組成之群：DTA-1、mGITRL、pGITRL以及其組合。在具體例中，抗CTLA4藥劑係選自由以下組成之群：伊匹單抗、曲美單抗以及其組合。在具體例中，趨化激素信號傳導劑係選自由以下組成之群：CXCL16、CXCR6趨化激素受體(CD186)促效劑以及其組合。在具體例中，抗VEGF藥劑係選自由以下組成之群：貝伐單抗(bevacizumab)、帕佐泮尼(pazopanib)、舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼(axitinib)、普納替尼(ponatinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、卡博替尼(cabozantinib)、凡德他尼(vandetanib)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、樂伐替尼(lenvatinib)、阿柏西普(ziv-aflibercept)以及其組合。在具體例中，細胞介素信號刺激劑為介白素或干擾素。在具體例中，介白素係選自由以下組成之群：IL-2、IL-1、IL-7、IL-15、IL-12、IL-18以及其組合。在具體例中，干擾素為IFNα。
在具體例中，抗原特異性免疫反應增強劑係選自由以下組成之群：類黃酮(例如類黃酮醣苷)、利多卡因(lidocaine)、拉莫三𠯤(lamotrigine)、磺胺甲基異㗁唑、苯妥英(phenytoin)、卡馬西平(carbamazepine)、磺胺甲基異㗁唑、苯妥英(phenytoin)、安樂普利諾(allopurinol)、撲熱息痛(paracetamol)、甲哌卡因(mepivacaine)、對苯二胺、環丙沙星(ciprofloxacin)及莫西沙星(moxifloxacin)。
在具體例中，抗血管生成劑為TNP-470、血小板因子4、凝血栓蛋白-1、金屬蛋白酶之組織抑制劑(TIMP1及TIMP2)、促乳素(prolactin)、血管生長抑素(angiostatin)、內皮生長抑素(endostatin)、bFGF可溶性受體、轉型生長因子β、干擾素α、可溶性KDR及FLT-1受體、胎盤增殖蛋白相關蛋白質以及其組合。在具體例中，抗血管生成劑減少促血管生成因子之產生，抑制促血管生成因子與促血管生成受體之間的相互作用，抑制促血管生成因子之功能，抑制促血管生成因子受體之功能，藉由破壞血管來減少血流，抑制血管芽生(vessel sprouting)或其任何組合。在具體例中，抗血管生成劑為小有機分子或無機分子；糖精；寡醣；多醣；碳水化合物；肽；蛋白質；肽類似物；肽衍生物；脂質；抗體；抗體片段，肽模擬物；核酸；核酸類似物；核酸衍生物；由生物材料製成之提取物；天然存在或合成之組成物；金屬；毒素；或其任何組合。在具體例中，抗血管生成劑係選自由以下組成之群：貝伐單抗、伊曲康唑(itraconazole)、羧胺三唑(carboxyamidotriazole)、TNP-470、煙黴素(fumagillin)、CM101、IL-12、血小板因子-4、蘇拉明(suramin)、SU5416、凝血栓蛋白(thrombospondin)、血管生成抑制性類固醇、肝素(heparin)、軟骨源性血管生成抑制因子、基質金屬蛋白酶抑制劑、血管生長抑素、內皮生長抑素、2-甲氧雌二醇、替康蘭(tecogalan)、四硫鉬酸鹽、凝血栓蛋白、沙立度胺(thalidomide)、促乳素(prolactin)、αVβ3抑制劑、來那度胺(lenalidomide)、利諾胺(linomide)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、他喹莫德(tasquinimod)、蘭比珠單抗(ranibizumab)、索拉非尼、舒尼替尼、帕佐泮尼、依維莫司(everolimus)、金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP1及TIMP2)、bFGF可溶性受體、轉型生長因子β、干擾素α、可溶性KDR及FLT-1受體、胎盤增殖蛋白相關蛋白質、帕佐泮尼、舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼、普納替尼、卡博替尼、瑞戈非尼、凡德他尼、樂伐替尼、司馬沙尼(semaxanib)、su6668、凡塔藍尼(vatalanib)、替沃紮尼(tivozanib)、西地尼布(cediranib)、魚精蛋白(protamine)、肝素、類固醇、抗壞血酸醚、硫酸化多醣DS 4152、煙黴素、AGM 12470、新伐司他(neovastat)、RO4929097、MRK-003、MK-0752、PF03084014、MEDI0639、薑黃素、3,3′-二吲哚甲烷(diindolylmethane，DIM)、白藜蘆醇(resveratrol)、3,5-雙(2,4-二氟苯亞甲基)-4-哌啶酮(DiFiD)及表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(EGCG)、和厚樸酚(honokiol)、OMP-21M18、納維希單抗(navicixizumab) (OMP-305B83)、Flt2-11 、CBO-P11、Je-11、V1以及其任何組合。
在一些具體例中，抗血管生成劑抑制DLL4/Notch信號傳導路徑。
在一些具體例中，抑制DLL4/Notch信號傳導路徑血管生成抑制劑為γ-分泌酵素抑制劑(gamma-secretase inhibitor，GSI)、siRNA或針對Notch受體或配位體之單株抗體。在一些具體例中，抗血管生成劑係選自由以下組成之群：RO4929097、MRK-003、MK-0752、PF03084014、MEDI0639、薑黃素、3,3′-二吲哚甲烷(DIM)、白藜蘆醇、3,5-雙(2,4-二氟苯亞甲基)-4-哌啶酮(DiFiD)及表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(egcg)、和厚樸酚以及其任何組合。
在一些具體例中，抗血管生成劑抑制血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，vegf)/血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，vegfr)路徑。在一些具體例中，抗血管生成劑係選自由以下組成之群：Akt抑制劑、鈣調神經磷酸酶自體免疫抑制性肽、ET-18-OCH3、Go 6983、NG-硝基-L-精胺酸甲酯、p21-活化之激酶抑制劑、cPLA2α抑制劑、PI-103、PP2、SB 203580、U0126、VEGFR酪胺酸激酶抑制劑V、VEGFR2激酶抑制劑VI、VEGFR2激酶抑制劑III、ZM 336372以及其任何組合。
在一些具體例中，抗血管生成劑抑制VEGF家族蛋白質及/或VEGFR家族蛋白質。在一些具體例中，VEGF家族蛋白質包含VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、胎盤生長因子(placental growth factor，PlGF)、VEGF-E (Orf-VEGF)、黃綠龜殼花(Trimeresurus flavoviridis) svVEGF或其任何組合。在一些具體例中，抗血管生成劑為貝伐單抗、蘭比珠單抗、OPT-302、阿柏西普或其任何組合。在一些具體例中，抗血管生成劑為Flt2-11、CBO-P11、Je-11、V1或其任何組合。在一些具體例中，抗血管生成劑為帕佐泮尼、舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼、普納替尼、卡博替尼、瑞戈非尼、凡德他尼、樂伐替尼、司馬沙尼、SU6668、凡塔藍尼、替沃紮尼、西地尼布或其任何組合。
本文一般已描述，提供以下非限制性實施例以進一步說明本發明。本發明之例示性態樣及具體例
本發明之例示性態樣及具體例在本文中加以描述且包括項目1至40。 項目1.      一種結晶2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼。 項目2.      一種2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼之結晶形I。 項目3.      如項目2之尼拉帕尼游離鹼之結晶形I，其具有包含18.7 ±0.2° 2θ處之峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖。 項目4.      如項目2或項目3之尼拉帕尼游離鹼之結晶形I，其具有包含18.7及22.5 ±0.2° 2θ處之峰的XRPD圖。 項目5.      如項目2或項目3之尼拉帕尼游離鹼之結晶形I，其具有包含18.7及19.6 ±0.2° 2θ處之峰的XRPD圖。 項目6.      如項目2至5中任一項之尼拉帕尼游離鹼之結晶形I，其具有包含18.7、19.6及22.5 ±0.2° 2θ處之峰的XRPD圖。 項目7.      如項目2至6中任一項之尼拉帕尼游離鹼之結晶形I，其具有包含一或多個16.9、18.7、19.6、21.6及22.5 ±0.2° 2θ處之峰的XRPD圖。 項目8.      如項目2至7中任一項之尼拉帕尼游離鹼之結晶形I，其具有包含至少兩個16.9、18.7、19.6、21.6及22.5 ±0.2° 2θ處之峰的XRPD圖。 項目9.      如項目2至8中任一項之尼拉帕尼游離鹼之結晶形I，其具有包含至少三個16.9、18.7、19.6、21.6及22.5 ±0.2° 2θ處之峰的XRPD圖。 項目10.     如項目2至9中任一項之尼拉帕尼游離鹼之結晶形I，其具有包含至少四個16.9、18.7、19.6、21.6及22.5 ±0.2° 2θ處之峰的XRPD圖。 項目11.     如項目2至10中任一項之尼拉帕尼游離鹼之結晶形I，其具有包含16.9、18.7、19.6、21.6及22.5 ±0.2° 2θ處之峰的XRPD圖。 項目12.     如項目2至11中任一項之尼拉帕尼游離鹼之結晶形I，其具有包含一或多個15.6、16.5、22.4、23.2及29.3 ±0.2° 2θ處之峰的XRPD圖。 項目13.     如項目2至12中任一項之尼拉帕尼游離鹼之結晶形I，其具有包含至少兩個15.6、16.5、22.4、23.2及29.3 ±0.2° 2θ處之峰的XRPD圖。 項目14.     如項目2至13中任一項之尼拉帕尼游離鹼之結晶形I，其具有包含至少三個15.6、16.5、22.4、23.2及29.3 ±0.2° 2θ處之峰的XRPD圖。 項目15.     如項目2至14中任一項之尼拉帕尼游離鹼之結晶形I，其具有包含至少四個15.6、16.5、22.4、23.2及/或29.3 ±0.2° 2θ處之峰的XRPD圖。 項目16.     如項目2至15中任一項之尼拉帕尼游離鹼之結晶形I，其具有包含15.6、16.5、22.4、23.2及29.3 ±0.2° 2θ處之峰的XRPD圖。 項目17.     如項目2至16中任一項之尼拉帕尼游離鹼之結晶形I，其具有包含15.6、16.5、16.9、18.7、19.6、21.6、22.4、22.5、23.2及29.3 ±0.2° 2θ處之峰的XRPD圖。 項目18.     如項目2至17中任一項之尼拉帕尼游離鹼之結晶形I，其具有包含具有根據下表之2θ值以及可選擇之相對強度之峰的XRPD圖：
位置[°2θ] 相對 強度[%]
8.4 3
12.2 8
12.8 1
13.7 1
15.6 19
16.5 25
16.9 27
17.4 7
18.0 2
18.7 100
19.6 37
20.0 7
21.6 28
22.4 23
22.5 38
23.2 21
24.4 2
25.0 6
25.2 9
25.7 6
27.3 2
27.9 8
29.3 13
30.4 2
31.0 3
32.0 2
32.7 1
33.2 3
33.8 3
34.7 2
項目19.     如項目1至18中任一項之結晶尼拉帕尼游離鹼，其特徵為實質上如圖1中所示之XRPD圖。 項目20.     如項目1至19中任一項之結晶尼拉帕尼游離鹼，其特徵為包含約1652 cm-1 之峰及約1608 cm-1 之峰的紅外(IR)光譜。 項目21.     如項目1至20中任一項之結晶尼拉帕尼游離鹼，其特徵為實質上如圖4中所示之紅外(IR)光譜。 項目22.     如項目1至21中任一項之結晶尼拉帕尼游離鹼，其特徵為包含約960.3、1457.5及1607.0 cm‑1 之峰的拉曼光譜。 項目23.     如項目1至22中任一項之結晶尼拉帕尼游離鹼，其特徵為實質上如圖5中所示之拉曼光譜。 項目24.     如項目1至23中任一項之結晶尼拉帕尼游離鹼，其特徵為約185-195 ℃之熔點。 項目25.     如項目1至24中任一項之結晶尼拉帕尼游離鹼，其特徵為實質上如圖6中所示之DTA熱分析圖。 項目26.     如項目1至25中任一項之結晶尼拉帕尼游離鹼，其特徵為實質上如圖7中所示之DSC熱分析圖。 項目27.     如項目1至26中任一項之結晶尼拉帕尼游離鹼，其特徵為在約25 ℃下吸附少於約1重量%之水達至約90%相對濕度。 項目28.     一種2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺(尼拉帕尼)游離鹼之結晶形II、III、IV或V。 項目29.     一種組成物，其包含如項目1至28中任一項之結晶尼拉帕尼游離鹼，其中該組成物實質上不含非晶尼拉帕尼、尼拉帕尼之醫藥學上可接受之鹽及/或任何其他固體形式之尼拉帕尼或尼拉帕尼鹽。 項目30.     如項目29之組成物，其中，該組成物中之全部尼拉帕尼之低於約10% (或低於約5%)呈該非晶尼拉帕尼形式、呈該尼拉帕尼之醫藥學上可接受之鹽形式及/或呈任何其他固體形式之尼拉帕尼或尼拉帕尼鹽形式。 項目31.     一種醫藥組成物，其包含如項目1至28中任一項之結晶尼拉帕尼游離鹼或如項目29或30之組成物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。 項目32.     如項目1至28中任一項之結晶尼拉帕尼游離鹼、如項目29或30之組成物或如項目31之醫藥組成物，其係用於療法中。 項目33.     一種如項目1至28中任一項之結晶尼拉帕尼游離鹼、或如項目29或30之組成物或如項目31之醫藥組成物，其係用於製造藥劑。 項目34.     一種治療個體之癌症、中風、自體免疫性糖尿病、神經疾病、發炎疾病、代謝疾病或心血管疾病之方法，該方法包含向該個體投與有效量之如項目1至28中任一項之結晶尼拉帕尼游離鹼或如項目29或30之組成物或如項目31之醫藥組成物。 項目35.     如項目34之方法，其中該方法為治療癌症之方法。 項目36.     如項目35之方法，其中該癌症與BRCA1 及/或BRCA2 突變相關。 項目37.     如項目35或36之方法，其中該癌症與ATM 、ATR 、BAP1 、BARD1 、BLM 、BRIP1 、MRE11A 、NBN 、PALB2 、RAD51 、RAD51B 、RAD51C 、RAD51D 、RAD52 、RAD54L 或XRCC2 之突變或其任何組合相關。 項目38.     如項目35至37中任一項之方法，其中，該癌症為上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌。 項目39.     如項目1至28中任一項之結晶尼拉帕尼游離鹼、或如項目29或30之組成物或如項目31之醫藥組成物，其係用於如項目34至38中任一項之方法中。 項目40.     一種如項目1至28中任一項之結晶尼拉帕尼游離鹼、或如項目29或30之組成物或如項目31之醫藥組成物之用途，其係用於製造用於如項目34至38中任一項之方法中的藥劑。實施例 分析程序X 射線粉末繞射
XRPD分析通常經Panalytical X’pert pro進行，在3與35° 2θ之間掃描樣品。溫和研磨材料以釋放任何聚結物且裝載於以Kapton或Mylar聚合物薄膜支撐樣品之多孔盤上。接著，將多孔盤置放於繞射儀中且使用40 kV/40 mA發生器設置，使用在透射模式(步長0.0130° 2θ)下運作之cu K輻射(α1 λ = 1.54060 Å；α2 = 1.54443 Å；β = 1.39225 Å；α1 : α2 比率=0.5)進行分析。 除非另有規定，否則XRPD分析在室溫及壓力下且在介於約30%與約50%之間(例如約40%)的相對濕度下進行。NMR 分析
NMR方法通常經配備有DCH低溫探針之Bruker AVIIIHD光譜儀執行。在氘化DMSO中執行實驗且各樣品製備成約10 mM濃度。除非另有規定，否則在室溫(例如大約300K)下獲得NMR光譜。 高效液相層析-紫外線偵測(HPLC-UV )
HPLC通常使用以下參數執行： 管柱：                    Waters Symmetry C18，150×3.9 mm， 5 µm 管柱溫度：             40 ℃ 自動取樣器溫度：   5 ℃ UV波長：               220 nm 注射體積：             4.3 µL 流動速率：             1.962 mL/min 流動相A：              0.1%過氯酸之水溶液 流動相B：               乙腈
通常所用之梯度程式為：
時間(分鐘) 溶劑B [%]
0 5
13.739 30
21.982 95
23.081 95
23.136 5
27.477 5
氣相層析(GC )
CG分析通常在Shimadzu GC2010儀器上，使用具有火焰電離偵測器(240 ℃)之DB-624管柱(30 m×0.32 mm，1.8 µm)進行。載氣為氮氣(30 mL/min)，且氫氣及空氣流速分別為40 mL/min及400 mL/min。使用之注射體積為1.00 µL，且管柱流速為1.2 mL/min(線速度)。通常所用之程式為： 注射溫度           200 ℃ 在45 ℃下保持   5分鐘 變溫速率           10 ℃/分鐘 在220 ℃下保持 5分鐘 運作時間：        25.5分鐘 偏光顯微法(PLM )
通常使用配備有Motic相機及影像擷取軟體(Motic Images Plus 2.0)之Olympus BX50偏光顯微鏡測定結晶度之存在(雙折射率)。除非另有規定，否則使用20×物鏡記錄所有影像。 掃描電子顯微法(SEM )
SEM分析通常使用Carl Zeiss Sigma場發射SEM進行。使用碳片將樣品安裝至夾持端(stub)上，並塗上15 nm AuPd並在5 KV、30 µm孔徑及5 mm工作距離下成像。 紅外光譜分析(FT-IR )
通常經Bruker ALPHA P光譜儀進行紅外光譜分析。將足量材料置放於光譜儀之盤中心上且使用以下參數獲得光譜： 解析度：               4 cm-1 背景掃描時間：     16掃描 樣品掃描時間：     16掃描 資料收集：            4000至400 cm-1 結果光譜：            透射率 軟體：                   OPUS第6版 熱重分析(TGA )
通常，稱取大致5 mg材料置於敞口鋁盤中且裝載於同步熱重量/示差熱分析儀(TG/DTA)中且保持在室溫下。接著將樣品以10 ℃/min之速率自20 ℃加熱至350 ℃，在該時間期間，記錄樣品重量變化以及任何示差熱事件(DTA)。使用流動速率為300 cm3 /min的氮氣作為淨化氣體。 差示掃描熱量測定(DSC )
通常，稱取大致5 mg材料置於鋁DSC盤中且用帶孔鋁蓋非密閉地密封。接著將樣品盤裝載於精工DSC6200(配備有冷卻器)中，冷卻且保持在20 ℃下。一旦獲得穩定將熱流反應，則在10 ℃/min之掃描速率下將樣品及參考物加熱至熔融(若可能)，且監測所得熱流反應。使用流動速率為50 cm3 /min的氮氣作為淨化氣體。 可變溫度X 射線粉末繞射(VT-XRPD )
VT-XRPD分析通常在配有溫度室之Philips X’Pert Pro多功能繞射儀上進行。使用40 kV/40 mA發生器設置，以Bragg-Brentano幾何形狀(步長為0.008° 2θ)運作，使用cu K輻射(α1 λ= 1.54060Å；α2 = 1.54443Å；β= 1.39225Å；α1 : α2 比率= 0.5)，在4與35° 2θ之間掃描樣品。程序如下(除非另有說明)： ․  以10 ℃/min加熱至25 ℃   ➔ 保持5分鐘   ➔ 掃描 ․  以10 ℃/min加熱至200 ℃ ➔ 保持5分鐘   ➔ 掃描 ․  以-10 ℃/min冷卻至25 ℃  ➔ 保持5分鐘   ➔ 掃描 ․  以10 ℃/min加熱至122 ℃ ➔ 保持5分鐘   ➔ 掃描 ․  以10 ℃/min加熱至132 ℃ ➔ 保持5分鐘   ➔ 掃描 ․  以10 ℃/min加熱至150 ℃ ➔ 保持5分鐘   ➔ 掃描 ․  以10 ℃/min加熱至168 ℃ ➔ 保持5分鐘   ➔ 掃描 ․  以10 ℃/min加熱至171 ℃ ➔ 保持5分鐘   ➔ 掃描 ․  以10 ℃/min加熱至200 ℃ ➔ 保持5分鐘   ➔ 掃描 ․  以-10 ℃/min冷卻至25 ℃  ➔ 保持5分鐘   ➔ 掃描 重量蒸氣吸收(GVS )
通常，將大致10-20 mg樣品置放於蒸氣吸附天平網狀盤中且裝載於Hiden Analytical的IGASorp水分吸附分析儀天平中。使樣品以10%增量進行自40%至90%相對濕度(RH)之漸升式曲線(ramping profile)，在各步長下在25℃下維持樣品直至已達成穩定重量(98%步長完成，最小步長長度30分鐘，最大步長長度60分鐘)。在吸附循環完成之後，使用相同程序乾燥樣品至0% RH，且最終返回至40% RH之起始點。執行兩個循環。繪製吸附/解吸附循環期間之重量變化，從而測定樣品之吸濕性質。實施例 1 ：結晶尼拉帕尼游離鹼形式 I
尼拉帕尼游離鹼(形式I)係藉由以下方式製備：用氫氧化鈉轉化尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物(由尼拉帕尼獲得，例如，如WO 2014/088983或PCT/US2018/029131中所述)，接著自2‑MeTHF中結晶。 尼拉帕尼游離鹼(形式 I )之製備
在室溫下向50.0 g (97.9 mmol)尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物於2-MeTHF (1 L)中之混合物中添加1% NaOH溶液(500 mL)。在攪拌混合物30分鐘之後，分離水層且用2-MeTHF萃取(0.5 L，兩次)。合併之有機層用水(1 L)洗滌。在部分真空下低於30 ℃緩慢濃縮溶液，直至剩下約20 ml懸浮液。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘，並藉由過濾收集固體，得到23.8g (75.9%)的灰白色結晶固體(熔點189 ℃)。[M+H]+ 在m/z 321下，具有預期的同位素模式。藉由HPLC發現純度為約99.9%。
1 H NMR (500.12 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.27 (s, 1H), 8.59 (dd, 1H, J=1.8, 4.7 Hz), 8.07 (dd, 1H, J=1.1, 7.0 Hz), 8.04 (d, 2H, J=8.7 Hz), 8.02 (dd, 1H, J=1.1, 8.1 Hz), 7.90 (br. s, 1H), 7.46 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.27 (dd, 1H, J=7.2, 8.3 Hz), 3.00 (br. d, 1H, J=12.1 Hz), 2.94 (br. d, 1H, J=12.1 Hz), 2.70 (m, 1H), 2.51 (m, 2H), 1.91, (d, 1H, J=13.0 Hz), 1.68 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.49 (m, 1H)。
13 C NMR (125.77 MHz, DMSO-d6 ) δ 166.1, 146.5, 146.4, 138.0, 130.1, 128.7 (2C), 125.8, 123.9, 123.8, 122.3, 121.9, 121.1 (2C), 54.0, 46.4, 43.6, 32.3及27.0。 尼拉帕尼游離鹼(形式I)之表徵
尼拉帕尼游離鹼形式I之特徵在於分析物理及化學方法之範圍。結果表明，形式I游離鹼係高度結晶的並且不吸濕。
圖1顯示尼拉帕尼游離鹼形式I之XRPD繞射圖。下表1列出繞射角值及相對強度： 表1：
編號 位置[°2 θ] d 間距[Å] 相對 強度[%]
1 8.3823 10.5486 3.44
2 12.1551 7.2816 7.50
3 12.8387 6.8954 0.79
4 13.6692 6.4783 1.46
5 15.5898 5.6842 19.09
6 16.4893 5.3761 24.96
7 16.9022 5.2457 26.73
8 17.4271 5.0889 6.63
9 18.0196 4.9229 2.44
10 18.7091 4.7430 100.00
11 19.5516 4.5405 36.68
12 20.0368 4.4316 7.27
13 21.6415 4.1065 27.68
14 22.3613 3.9759 23.09
15 22.5244 3.9475 38.04
16 23.2458 3.8266 20.73
17 24.4405 3.6422 1.99
18 25.0311 3.5576 5.67
19 25.2320 3.5297 8.51
20 25.6811 3.4690 6.09
21 27.3448 3.2616 2.34
22 27.9281 3.1948 8.00
23 29.3222 3.0460 12.72
24 30.4098 2.9395 1.75
25 30.9780 2.8868 2.80
26 31.9694 2.7995 1.92
27 32.7130 2.7376 1.07
28 33.2425 2.6952 3.38
29 33.8297 2.6497 3.21
30 34.7005 2.5852 2.09
可見光譜(圖2A及2B)表明尼拉帕尼游離鹼形式I由大小為10 µm量級的各種聚集體組成。該材料在偏振光下表現為雙折射的(圖2C及2D)。
圖3顯示各種規模的尼拉帕尼游離鹼形式I之SEM分析。
圖4顯示尼拉帕尼游離鹼形式I之FT-IR光譜。下表2列出了繞射角： 表2：
波數[cm-1 ] 透射率[%]
3362.78 81.9%
3115.66 86.3%
3059.06 85.3%
2933.38 81.4%
2914.63 82.8%
2849.12 86.7%
2806.63 83.5%
2731.73 87.9%
1650.29 72.5%
1608.16 85.1%
1555.35 87.2%
1523.69 74.7%
1465.87 88.8%
1424.75 85.4%
1398.79 83.9%
1363.90 69.5%
1322.05 81.4%
1297.99 80.8%
1280.34 86.6%
1280.34 86.6%
1255.04 87.3%
1204.54 82.9%
1154.15 91.1%
1133.94 89.8%
1114.29 87.1%
1087.48 93.0%
1047.29 85.3%
1008.42 86.0%
960.40 88.4%
929.83 96.2%
884.37 93.6%
854.04 81.1%
837.22 79.0%
818.54 77.4%
782.79 81.2%
770.43 75.4%
749.64 67.5%
730.11 78.6%
629.94 74.7%
609.29 72.9%
557.63 76.5%
518.39 67.5%
480.68 87.6%
463.48 91.5%
451.85 88.9%
413.43 95.6%
413.43 95.6%
主要吸收帶與結構一致，其中在3373-2807 cm-1 處之峰被指定為N‐H及C‐H拉伸(醯胺、NH2 及烷烴/烯烴)，在1652處之峰被指定為C＝O拉伸(醯胺)，並且在1608之帶被指定為NH彎曲(醯胺)。
圖5顯示尼拉帕尼游離鹼之拉曼光譜(αex ＝ 785 nm)。下表3列出峰： 表3：
拉曼位移(cm-1 ) 強度 拉曼位移(cm-1 ) 強度
110.45 6.56E+04 851.78 1.06E+04
254.98 1.35E+04 869.25 1.33E+04
283.46 1.70E+04 892.46 9.12E+03
359.14 1.35E+04 932.83 9.90E+03
376.96 1.26E+04 960.34 1.01E+05
411.15 1.87E+04 1009.29 2.30E+04
467.70 1.35E+04 1052.17 2.01E+04
481.44 1.25E+04 1086.89 8.91E+03
518.73 1.15E+04 1135.79 1.13E+04
536.05 1.18E+04 1155.67 1.18E+04
558.24 1.15E+04 1197.38 3.30E+04
587.69 1.45E+04 1252.85 1.73E+04
627.94 1.56E+04 1280.90 1.20E+04
635.22 1.73E+04 1300.23 1.53E+04
670.30 1.39E+04 1352.48 1.75E+04
718.33 1.49E+04 1382.11 4.13E+04
737.42 1.32E+04 1457.50 1.02E+05
767.13 1.26E+04 1527.70 4.63E+04
795.49 1.41E+04 1556.32 2.65E+04
819.01 1.11E+04 1607.01 6.79E+04
834.25 1.07E+04
圖6(頂線，右手軸)中呈現TG熱分析圖，其自開始就沒有示出明顯的質量損失。DTA熱分析圖(圖6，對角線，左手軸)顯示出急劇的吸熱事件(ΔH＝96.2 J/g)，此很可能歸因於材料以約188 ℃開始熔融。
DSC熱分析圖呈現在圖7中，其顯示出可能歸因於樣品熔融之單個急劇的吸熱事件(開始溫度約189.0 ℃)。
圖8中呈現出GVS等溫線(雙循環)。GVS分析顯示約0.7質量%增加達至90% RH。因此，該材料不吸濕。
卡耳費雪滴定法測定的水含量為0.29%(兩個實驗之平均值)。實施例 2 ：非晶尼拉帕尼游離鹼
非晶2-{4-[(3S )-哌啶-3-基]苯基}-2H -吲唑-7-甲醯胺可例如根據Jones等人 (J. M ed. Chem. , 2009, 52:7170-7185)中描述之合成流程來製備。簡而言之，標題化合物藉由以下方式製備：藉由對掌性SFC純化，使用CO2 作為超臨界溶離劑來分離外消旋氯化3-{4-[7-(胺基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}哌啶鎓(管柱，Chiralpak A.S-H，1 mm × 25 mm；流量＝10 mL/min；Tcol ＝35 ℃；Pcol ＝100巴；改質劑，含4% Et2 NH之55%的i PrOH)。2-{4-[(3S )-哌啶-3-基]苯基}-2H -吲唑-7-甲醯胺作為第二峰(RT = 6.51分鐘)溶離，且蒸發溶劑，隨後凍乾，得到呈白色粉末狀之標題化合物(99.2% ee)。
或者，標題化合物可以藉由以下方式製備：將藉由溶解本文揭示之尼拉帕尼結晶形之一，例如，如實施例1中所述之形式I所製備之溶液凍乾。簡而言之，將140 mg尼拉帕尼游離鹼形式I(在溫和加熱下)溶解於1,4-二㗁烷(約10 mL)及水(約8 mL)中，並平均分至14個小瓶中。接著將這些小瓶在-50 ℃下冷凍，隨後冷凍乾燥隔夜。取一小瓶凍乾的材料用於XRPD分析。
圖9顯示藉由凍乾製備之非晶尼拉帕尼游離鹼之XRPD繞射圖，自其中可以觀察到該材料實質上為非晶形。實施例 3 ：結晶尼拉帕尼游離鹼形式 II 及形式 III
自在乙醇中(形式II)及在MEK、2‐丙醇、丙酮、TBME、THF及甲苯中(形式III)之溶液/懸浮液獲得呈結晶形之結晶尼拉帕尼游離鹼。
簡而言之，將50 µL等分之適當溶劑依序地添加至非晶尼拉帕尼游離鹼小瓶(如實施例2中所述獲得)中。在每次添加之間，檢查混合物之溶解，且若沒有明顯的溶解，則將混合物加熱至約50 ℃並再次檢查。添加300 µL溶劑後，依序添加100 µL等分試樣。繼續此程序，直至觀察到溶解或直至已添加1 µL溶劑為止。若沒有發生溶解，則藉由過濾分離固體，並收集XRPD圖。若發生溶解，則蒸發溶劑，並在剩餘的任何固體上收集XRPD圖。僅在乙醇中(加熱至約40 ℃)觀察到完全溶解。尼拉帕尼游離鹼部分溶於2-丙醇。
圖10及11分別顯示尼拉帕尼游離鹼形式II(來自乙醇)及形式III(來自丙酮)之XRPD繞射圖。下表4及5分別列出了圖10及圖11之繞射角值及相對強度： 表4：
編號 位置[° 2 θ] d 間距[Å] 相對 強度[%]
1 3.2491 27.19352 1.88
2 8.6308 10.24539 28.68
3 17.2713 5.13442 100
4 20.0921 4.41951 10.68
5 21.2796 4.17549 10.52
6 21.5672 4.12045 29.82
7 21.6942 4.09662 65.81
8 21.8277 4.07186 52.02
9 22.5690 3.93977 12.7
10 23.9505 3.71555 8.23
11 25.8225 3.45028 48.68
12 26.3938 3.37689 28.57
13 28.4803 3.13406 3.93
14 31.7522 2.81819 3.92
表5：
編號 位置[° 2 θ] d 間距[Å] 相對 強度[%]
1 8.6651 10.2050 2.88
2 10.1464 8.71817 3.83
3 11.9103 7.43071 2.02
4 13.6013 6.51043 42.66
5 13.8199 6.40797 12.96
6 14.5644 6.08204 5.33
7 15.8975 5.57490 4.32
8 17.3461 5.11246 100
9 19.6712 4.51310 4.9
10 20.5305 4.32612 53.06
11 21.2584 4.1796 24.86
12 21.6632 4.10241 18.6
13 22.2805 3.99013 15.23
14 23.7043 3.75358 10.81
15 24.1170 3.69027 11
實施例 4 ：結晶尼拉帕尼游離鹼形式 IV
使用熔融-冷卻循環獲得尼拉帕尼游離鹼形式IV。
將5 mg尼拉帕尼游離鹼形式I稱入鋁DSC鍋中，並用穿孔的鋁蓋非氣密地密封。接著將樣品盤裝載於Seiko DSC6200(配備有冷卻器)中，冷卻且保持在20 ℃下。一旦獲得穩定的熱流反應，則在10 ℃/min之掃描速率下將樣品及參考物加熱至熔融，且監測所得熱流反應。使用氮氣作為吹掃氣體，流速為50 cm3 /min。將材料加熱至剛好超過熔融溫度(約200 ℃)，隨後將材料冷卻至20 ℃，且接著再次加熱至熔融。
在第一熔融及冷卻循環之後，DSC熱分析圖(圖12所示)不同於形式I之熱分析圖，並且其表現出放熱事件(開始於約122 ℃)，此可能歸因於重結晶。當使用具有相同熱曲線之VT‐XRPD進行評定時，XRPD圖表明在第一熔融-冷卻循環後獲得了非晶材料(圖13)。當再加熱至約122 ℃時，XRPD圖表明再結晶為形式IV，其持續直至發生進一步的再結晶時在約168 ℃開始熔融(圖14)。下表6列出了尼拉帕尼游離鹼形式IV之XRPD繞射圖的繞射角值及相對強度(圖14，122 ℃跡線)： 表6：
編號 位置[°2 θ] d 間距[Å] 相對 強度[%]
1 7.2897 12.12706 7.23
2 12.8787 6.87406 12.09
3 13.7214 6.45372 7.49
4 14.4157 6.14445 31.13
5 15.3722 5.76422 7.37
6 17.0799 5.19152 24.88
7 17.3449 5.11281 29.45
8 17.5681 5.04836 21.77
9 18.9128 4.69234 54.7
10 19.2787 4.60411 20.54
11 19.6560 4.51656 35.3
12 19.8048 4.48295 24.17
13 20.1189 4.41369 73.67
14 20.9821 4.23401 15.13
15 21.8744 4.06327 100
16 22.0906 4.02399 45.2
17 22.5105 3.94988 9.93
18 24.0719 3.69708 8.66
19 24.8577 3.58198 7.52
20 27.6580 3.22534 13.03
形式IV之1 H-NMR光譜(圖16，下部跡線)與形式I之1 H-NMR光譜(圖16，上部跡線)相同，此表明在再加熱過程中未發生化學反應，但是發生了一些結構變化。實施例 5 ：尼拉帕尼游離鹼之溶解性研究
在不同的(生理相關的) pH之條件下評定尼拉帕尼游離鹼(形式I及非晶)之水溶性。
對於每個樣品，將30 mg的游離鹼稱重至小瓶中(一式三份)，並加入1 mL的水或緩衝液。使用以下緩衝劑(在各情況下50 mM)： pH 1       將25 mL KCl溶液(1.49 g，溶解於100 mL水中)及42.5 mL HCl溶液(1.66 mL，用水補足至100 mL)一起添加且水補足至100 mL； pH 4.5    將無水乙酸鈉(1.07 g)溶解於水(約150 mL)中，之後添加5.9 mL乙酸溶液(用水將11.6 mL冰醋酸補足至100 mL)。所得溶液用水補足至500 mL；及 pH 6.8    25 mL之KH2 PO4 溶液(2.72 g，溶解於約80 mL水中且用水補足至100 mL)及11.2 mL之NaOH溶液(將800 mg氫氧化鈉用水溶解且稀釋至100 mL)一起添加且用水補足至100 mL。
所得樣品在37 ℃下振盪1小時。將另外20 mg的結晶游離鹼添加至pH 1緩衝液樣品中。接著將所有樣品在37 ℃下振盪23小時。接著將各樣品過濾且尼拉帕尼於母液中之濃度藉由HPLC來評定。任何藉由過濾分離之固體藉由XRPD來評定以確定該材料之形式是否已改變。
非晶尼拉帕尼游離鹼及尼拉帕尼游離鹼形式I之溶解性展示於下表7中。在各情況下，所報導之溶解性值為基於溶液中尼拉帕尼之濃度的一式三份量測值之平均值。 表7：
緩衝液 非晶形 之溶解性 (mg/mL) 結晶形I 之溶解性 (mg/mL)
pH 1 11.8 30.9
pH 4.5 13.4 11.8
pH 6.8 0.6 0.7
水 0.8 ＜ 0.1
表7中之資料表明結晶尼拉帕尼游離鹼在低pH介質中之溶解性與化合物之非晶形一樣好(若並非更好的話)。此表明了活體內，例如，在胃的低pH值環境中投與化合物之潛在優勢。
在過濾結晶樣品後保留的固體材料上獲得的XRPD資料表明，在每種情況下結晶形均未改變。在過濾非晶樣品後殘留的固體材料上獲得的XRPD資料表明，獲得了新的結晶形(形式V)。例示性的XRPD光譜(來自用水振盪之樣品)在圖15中示出。下表8列出了來自圖15之XRPD繞射圖的繞射角值及相對強度： 表8：
編號 位置[°2 θ] d 間距[Å] 相對 強度[%]
1 5.9009 14.97771 46.64
2 8.0477 10.98642 9.63
3 9.7155 9.10387 14.55
4 12.1093 7.30906 11.38
5 14.4475 6.13099 28.04
6 14.8307 5.97341 21.42
7 15.1139 5.86210 14.63
8 15.8408 5.59473 19.62
9 16.7162 5.30367 20.47
10 19.4925 4.55407 16.75
11 20.8047 4.26972 100
12 21.3110 4.16941 34.33
13 21.6446 4.10589 57.39
14 22.7189 3.91411 14.43
15 23.0141 3.86457 12.23
16 24.3453 3.65618 13
17 26.5471 3.35774 8.7
18 27.2877 3.26826 8.72
19 28.5177 3.13003 9.88
20 29.1926 3.05919 15.93
本文所引用之所有專利、發表之申請案及參考文獻之教示內容以全文引用之方式併入。
雖然本發明已經參照其實例例示性具體例特定展示及描述，但熟悉本技藝者應理解，在不脫離由隨附申請專利範圍涵蓋的本發明之精神及範疇之情況下，可在其中進行形式及細節之各種改變。
圖1顯示根據本實施例製備之尼拉帕尼游離鹼形式I之XRPD圖。
圖2顯示根據本實施例製備之尼拉帕尼游離鹼形式I之顯微照片。此等顯微照片係在標準(圖2A及2B)及偏振光(圖2C及2D)條件下獲得的。
圖3顯示根據本實施例製備之尼拉帕尼游離鹼形式I晶體在不同放大倍數下之SEM圖像。
圖4顯示根據本實施例製備之尼拉帕尼游離鹼形式I之FT-IR光譜。
圖5顯示根據本實施例製備之尼拉帕尼游離鹼形式I之拉曼光譜(λex ＝785 nm)。
圖6顯示根據本實施例製備之尼拉帕尼游離鹼形式I之TG/DTA熱分析圖。
圖7顯示根據本實施例製備之尼拉帕尼游離鹼形式I之DSC熱分析圖。
圖8顯示根據本實施例製備之尼拉帕尼游離鹼形式I之GVS等溫線圖。該圖重疊了兩個完整的吸附/解吸附循環。帶有空心圓形標記之實線顯示吸附#1(40%至90% RH)，而帶有實心菱形標記之虛線顯示解吸附#1(90%至0% RH)。帶有空心三角形標記之實線顯示吸附#2(0%至90% RH)，而帶有實心方形標記之虛線顯示解吸附#2(90%至0% RH)。帶有星號標記之實線顯示吸附#3(0%至40% RH)。
圖9顯示根據本實施例製備之非晶尼拉帕尼游離鹼之XRPD圖。
圖10顯示根據本實施例製備之尼拉帕尼游離鹼形式II之XRPD圖。
圖11顯示根據本實施例製備之尼拉帕尼游離鹼形式III之XRPD圖。
圖12顯示DSC熱分析圖，其中將先前加熱及冷卻之尼拉帕尼游離鹼樣品重新加熱。
圖13顯示藉由熔融及冷卻獲得之尼拉帕尼游離鹼形式I (頂部)與非晶尼拉帕尼游離鹼(底部)之XRPD圖的重疊圖(VT-XRPD)。
圖14顯示藉由再加熱冷卻的尼拉帕尼游離鹼樣品獲得之XRPD圖的重疊圖(VT-XRPD)。頂部掃描顯示初始冷物質之XRPD圖。第二次掃描顯示在約122 ℃下開始重結晶為形式IV。第三次掃描顯示在約168 ℃熔融開始時XRPD圖之變化。底部掃描顯示熔融後在200 ℃下之圖。
圖15顯示根據本實施例製備之尼拉帕尼游離形式V之XRPD圖。
圖16顯示根據本發明實施例製備之結晶尼拉帕尼形式I(上部跡線)及形式IV(下部跡線)之1 H-NMR光譜的重疊圖。

Claims (18)

  1. 一種2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺游離鹼之結晶形，其中該2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺游離鹼之特徵為在使用Cu K輻射量測時包含至少三個選自由以下組成之群的繞射角之X射線粉末繞射(XRPD)圖：約12.2、15.6、16.5、16.9、18.7、19.6、21.6、22.4、22.5、23.2、25.2、27.9及29.3度2θ。
  2. 如請求項1之結晶形，其中該2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺游離鹼之特徵為在使用Cu K輻射量測時包含至少三個選自由以下組成之群的繞射角之X射線粉末繞射(XRPD)圖：約15.6、16.5、16.9、18.7、19.6、21.6、22.4、22.5、23.2及29.3度2θ。
  3. 如請求項1之結晶形，其中該2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺游離鹼之特徵為在使用Cu K輻射量測時包含至少三個選自由以下組成之群的繞射角之X射線粉末繞射(XRPD)圖：約15.6、16.5、18.7、19.6、21.6、22.4、22.5及23.2度2θ。
  4. 如請求項1之結晶形，其中該2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺游離鹼之特徵為在使用Cu K輻射量測時包含以下繞射角之XRPD圖：約15.6、16.5、16.9、18.7、19.6、21.6及22.5度 2θ。
  5. 如請求項1之結晶形，其中該2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺游離鹼之特徵為在使用Cu K輻射量測時包含以下繞射角之X射線粉末繞射(XRPD)圖：約18.7、19.6、21.6及22.5度2θ。
  6. 如請求項1之結晶形，其中該2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺游離鹼之特徵為包含具有根據下表之2θ值以及可選擇之相對強度之繞射角的X射線粉末繞射(XRPD)圖：
    Figure 108135910-A0305-02-0096-1
    Figure 108135910-A0305-02-0097-2
  7. 如請求項1之結晶形，其中該2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺游離鹼之特徵為實質上根據圖1之X射線粉末繞射(XRPD)圖。
  8. 如請求項1之結晶形，其特徵為在約25℃下吸附少於約1重量%之水達至約90%相對濕度。
  9. 如請求項1之結晶形，其進一步包括：結晶形II，其特徵為實質上根據圖10之X射線粉末繞射(XRPD)圖；結晶形III，其特徵為實質上根據圖11之X射線粉末繞射(XRPD)圖；結晶形IV，其特徵為實質上根據圖14之第二次掃描之X射線粉末繞射(XRPD)圖；及/或 結晶形V，其特徵為實質上根據圖15之X射線粉末繞射(XRPD)圖。
  10. 一種組成物，其包含請求項1之結晶形，其中該組成物實質上不含非晶尼拉帕尼、尼拉帕尼之醫藥學上可接受之鹽及/或任何其他固體形式之尼拉帕尼或尼拉帕尼鹽。
  11. 一種組成物，其包含請求項1之結晶形，其中，該組成物中之全部尼拉帕尼之低於約10%呈該非晶尼拉帕尼形式、呈該尼拉帕尼之醫藥學上可接受之鹽形式及/或呈任何其他固體形式之尼拉帕尼或尼拉帕尼鹽形式。
  12. 一種組成物，其包含請求項1之結晶形，其中，該組成物中之全部尼拉帕尼之低於約5%呈該非晶尼拉帕尼形式、呈該尼拉帕尼之醫藥學上可接受之鹽形式及/或呈任何其他固體形式之尼拉帕尼或尼拉帕尼鹽形式。
  13. 一種醫藥組成物，其包含請求項1之結晶形、或請求項10之組成物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  14. 一種如請求項1之結晶形或請求項10之組成物於製備藥物之用途，該藥物係用於治療癌症、中風、自體免疫性糖尿病、神經疾病、發炎疾病、代謝疾病或心血管疾病。
  15. 如請求項14之用途，其中，該藥物為用於治療癌症。
  16. 如請求項15之用途，其中，該癌症與BRCA1及/或BRCA2突變相關。
  17. 如請求項15之用途，其中，該癌症與ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L或XRCC2之突變或其任何組合相關。
  18. 如請求項15之用途，其中，該癌症為上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌。
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