TWI820482B

TWI820482B - 凝血因子xi抗體及使用方法

Info

Publication number: TWI820482B
Application number: TW110134602A
Authority: TW
Inventors: 約格艾德; 斯特凡艾偉特; 爾利奇哈西潘; 亞西爾卡德; 羅倫茲 M 梅爾; 薩穆梅爾科; 尼可勞斯薛林
Original assignee: 瑞士商諾華公司
Priority date: 2015-06-26
Filing date: 2016-06-24
Publication date: 2023-11-01
Also published as: JP2018526976A; PE20180480A1; TW202222839A; AU2016281957A1; KR102059059B1; TWI743039B; MY194928A; CR20170600A; MX2022004072A; MX2017017144A; AU2021273615A1; US10465011B2; EP3313891A1; AU2019264514A1; ZA201708589B; JP2022116069A; EA201890145A1; US20170022292A1; RU2020142517A; ECSP18005520A

Abstract

本發明係關於結合至人類凝血因子XI及活化凝血因子XI(「凝血因子XIa」)之單株抗體及其抗原結合片段，及包含其之醫藥組合物及治療方法。

Description

凝血因子XI抗體及使用方法

血栓係指在經歷稱為易栓病或過度凝血狀態之遺傳性及獲取性風險因子之組合之後血管內部之血栓形成。血管壁損傷、鬱滯、血小板反應性增加及凝血因子活化為血栓之一些基本特徵。血栓可發生於靜脈與動脈循環中且可導致顯現深層靜脈栓塞(DVT)、肺栓塞及中風。若血栓發生於動脈系統中，則可發生下游局部缺血，從而導致急性冠狀動脈症候群(ACS)、缺血性中風及急性肢體局部缺血。靜脈系統中之血栓形成通常導致深度靜脈血栓、肺栓塞及慢性血栓栓塞肺高血壓。結塊亦可形式於心房纖維性顫動(AF)患者之左心耳中，且移位性血栓症可導致潛在破壞性併發症，亦即血栓栓塞中風及全身栓塞。包括低分子量肝素(LMWH)、凝血酶抑制劑及凝血因子Xa(FXa)抑制劑之當前可用之抗血栓藥劑均與重大出血風險有關(Weitz J.I. (2010) Thromb. Haemost. 103, 62)。極其需要不影響止血且因此不會導致出血併發症之抗血栓藥劑之開發。將當前抗凝血劑注射或經口服用。可注射抗凝血劑LMWH已廣泛使用且改進對先前塗覆之未分化肝素治療狀況。對於過去的幾十年，最常用之經口抗凝血劑為華法林。華法林具有狹窄治療窗，其需要頻繁監測凝血狀態，且表明多種藥物間相互作用。最近，經口可用之直接FXa及凝血酶抑制劑進入抗凝血劑市場且逐漸得以應用。 LMWH、FXa抑制劑及凝血酶抑制劑在預防手術後靜脈血栓栓塞疾病中、在治療自發性DVT及在肺栓塞中及在心房纖維性顫動之中風預防中均有效。然而，此等抗凝血劑亦與出血併發症有關，該等併發症其通常與在早期藥物華法林及未分化肝素下觀察到的彼等併發症相當。在ADVANCE-2臨床試驗中，將FXa抑制劑阿派沙班(apixaban) (艾樂妥(Eliquis))與LMWH依諾肝素(enoxaparin)在全膝置換後患之者中相比。儘管與依諾肝素相比急性阿派沙班治療對預防靜脈血栓栓塞疾病更有效，兩種藥劑與重大出血風險有關。臨床上相關之出血出現於4%之接受阿派沙班之患者及5%之用依諾肝素治療之患者中(Lassen, M.R.等人, (2009) N. Engl. J. Med. 361, 594)。在RE-LY試驗中，在具有心房纖維性顫動及中風風險之患者中將直接凝血酶抑制劑達比加群(dabigatran)(泰畢全(Pradaxa))與華法林相比(Connolly, S.J.等人, (2009) N. Engl. J. Med. 361, 1139)。慢性達比加群治療與顯著較低之中風風險或全身栓塞有關。然而，主要出血併發症出現於3.1%之每天接受150 mg達比加群之患者及3.4%之接受華法林(p=0.31)之患者中。心房纖維性顫動(AF)仍為臨床實踐中最常見之心律不整，佔因心臟性節律不整住院之大致三分之一。目前，估計影響歐洲超過600萬患者及美國大致230萬患者，且此數目因老齡化群體之比例增大而持續快速增長。估計大致5%之超過65歲群體及10%之超過80歲之人將顯現AF，然而AF之發病率增大超過單獨由年齡所解釋的發病率。諸如高血壓、充血性心臟衰竭、左心室肥大、冠狀動脈疾病及糖尿病及阻塞性睡眠呼吸暫停之AF風險因子亦有增加。同樣，在接下來的三十年西方群體中受影響AF個體之數量預計以增兩至三倍。(Kannel及Benjamin (2008) Med Clin North Am. 2008; 92:17-40；Bunch等人, (2012) J Innovations of Card Rhythm Manag 2012; 3: 855-63)。 AF之主要風險為栓塞中風增加四至五倍。在80至89歲，與AF有關之中風之可歸因風險隨著年齡增長大幅度增加至23.5%。在兩種性別中AF與死亡之倍增相關(Kannel及Benjamin 2008)。AF亦獨立地與認知下降及所有形式之癡呆有關(Marzona等人, (2012) CMAJ 2012; 184: 329-36；Geita等人 2013；Bunch等人 2012)。大部分AF患者需要終生抗凝治療以預防心因性中風及全身栓塞。CHA2DS2-VASc風險評分為確定並且廣泛使用之層次化工具以預測心房纖維性顫動患者之血栓栓塞風險且鑑別應受益於抗凝治療之患者(LIP 2011; Camm等人, (2012) Eur Heart J 2012; 33: 2719-2747)；積累之證據表明在鑑別顯現中風及血栓栓塞之患者中CHA2DS2-VASc與諸如CHADS2之評分至少一樣精確或可能更佳，且對於鑑別『真正低風險』AF患者確定更佳。估計85至90%之AF患者需要抗凝治療。在評估維生素K拮抗劑(VKA)減輕中風及全身栓塞之作用的包含6次試驗之綜合分析中，觀察到極顯著之發生中風之風險降低(中風之相對風險降低67%)。相對於對照，藉由劑量調節之VKA全因死亡率顯著降低(26%)(Hart, Pearce及Aguilar (2007) Ann Intern Med 2007; 146:857-867)。2與3之間的國際標準化比(INR)目標與最佳益處風險比有關(Hylek等人 (2003) N Engl J Med; 349:1019-1026)且國際及國內準則普遍採用。在最近幾年中，亦稱為直接口服抗凝血劑(DOAC)之新穎口服抗凝血劑(NOAC)已獲批准並且引入臨床實踐中。與華法林相比對於減輕血栓栓塞疾病此等藥物至少有效或甚至更佳(Connolly等人, (2009) N Engl J Med; 361:1139-51；Connolly等人, (2011) N Engl J Med; 364:806-17；Patel等人, (2011) N Engl J Med 2011; 365:883-91)。NOAC亦與華法林之最具破壞性之併發症，亦即出血性中風及顱內出血的大大減輕有關。主要出血事件類似於或略低於充分進行之華法林治療。另外，NOAC與低於華法林之藥物間交互作用之可能性有關，且不採用程序監測即可使用；期望其易於在每日醫療實踐中應用。儘管近來有所改良，但使用抗凝血劑下出血風險仍持續較高。舉例而言，在ROCKET研究中，用利伐沙班治療之患者中主要及臨床相關之非主要出血之每年發生率為14.9%且主要出血事件之每年發生率為3.6%(Patel等人2011)。在定義為HAS Bled風險評分≥3的高出血風險之患者中，主要出血之每年發生率＞5%(Gallego等人, (2012) Carc Arrhythm Electrophysiol.; 5:312-318)。主要出血為尤其相關之臨床結果；舉例而言，在ROCKET研究中，一旦主要出血出現，則在利伐沙班組中全因死亡率為20.4%且在華法林組中為26.1%。一旦主要出血事件已出現，則中風及全身栓塞出分別現於利伐沙班及華法林組中之4.7%及5.4%患者中(Piccini等人, (2014) Eur Heart J; 35:1873-80)。住院時間、血液製品輸注及資源使用亦受主要出血出現嚴重影響。出血風險亦為符合條件之患者中不接受抗凝血劑之主要原因。在關於心房纖維性顫動之歐洲心臟調查(Euro Heart Survey)中，所述調查包含來自35個國家182所醫院及5333個不臥床的住院AF患者之資料，僅67%之符合條件之患者在出院時接收口服抗凝血劑(Nieuwlaat等人, (2005) Eur Heart J;26, 2422-2434)。因此存在對安全治療之非常希望之醫療需要，其可在與現有治療具有類似療效但出血傾向較低下減輕AF血栓栓塞併發症，諸如中風、全身栓塞、認知下降及死亡。

本發明係關於結合至人類凝血因子XI及XIa (活化凝血因子XI) (在下文中有時稱作「FXI」、「FXIa」及類似術語)之單株抗體及包含其之醫藥組合物及包含投與其之治療方法。有效預防及治療血栓或血栓栓塞疾病/病症(例如血栓性中風、心房纖維性顫動、心房纖維性顫動中之中風預防(SPAF)、深層靜脈栓塞、靜脈血栓栓塞、肺栓塞、急性冠狀動脈症候群(ACS)、缺血性中風、急性肢體局部缺血、慢性血栓栓塞肺高血壓、全身栓塞)但不帶有或僅帶有極小之出血風險的之抗血栓性藥劑之開發將符合非常希望之醫療需要。在特定態樣中，本文提供之抗體(例如人類、嵌合、人類化單株抗體)以類似高親和力結合至人類FXIa及FXI之催化域(CD)且誘導FXIa中非活性蛋白酶結構域構形。本文所述之分離之抗FXI及/或抗FXIa抗體，例如具有兩個結合位點之本文所述之全IgG，以小於或等於100 pM之平衡解離常數(K _D)之結合FXI及/或FXIa。舉例而言，本文所述之分離之抗體可以小於或等於100 pM、小於或等於50 pM、小於或等於45 pM、小於或等於40 pM、小於或等於35 pM、小於或等於20 pM、或小於或等於10 pM之K _D結合至人類FXI及/或FXIa。更特定言之，本文所述之分離之抗體亦可以小於或等於34 pM (如由表面電漿子共振(SPR)，例如BIACORE ^TM分析所量測)或以小於或等於4 pM (如藉由溶液平衡滴定分析(SET)所量測)之K _D結合人類FXI及/或FXIa；且亦可以小於或等於53 pM (如藉由BIACORE ^TM分析所量測)或小於或等於4 pM (如藉由SET所量測)之K _D結合食蟹獼猴FXI及/或FXIa。在特定態樣中，本文所述之分離之抗體(例如NOV1401)分別以小於或等於大致5 pM (例如4.7 pM)及2 pM(例如1.3 pM) (例如如藉由溶液平衡滴定分析(SET)所量測)之表觀K _D結合人類FXI及FXIa。在特定實施例中，本文所述之抗FXI/FXIa抗體以大致12.5 (±6.6) pM (對於FXIa)及大致5.0 (±0.7) pM (如藉由SET所量測)之表觀K _D結合至食蟹獼猴FXI/FXIa(參見例如實例2)。在特定實施例中，本文所述之抗FXI/FXIa抗體以大致20 (±2) nM之K _D結合兔FXI及/或FXIa。在特定態樣中，本文所述之抗FXI/FXIa抗體結合人類、食蟹獼猴及兔FXI及/或FXIa，但並不特異性結合小鼠或大鼠FXI。本文所述之分離之抗FXI及/或抗FXIa抗原結合片段，例如Fab片段及含有一個結合位點之其他片段，以小於或等於10 nM之平衡解離常數(K _D)結合FXI及/或FXIa。舉例而言，本文所述之分離之抗原結合片段可以小於或等於10 nM、小於或等於5 nM、小於或等於1 nM、小於或等於500 pM、小於或等於305 pM、小於或等於62 pM之KD結合至人類FXI及/或FXIa。更特定言之，本文所述之分離之抗原結合片段亦可以小於或等於305 pM之KD結合人類FXI及/或FXIa。本發明係關於一種結合至人類、兔及食蟹獼猴FXIa之分離之抗體或其抗原結合片段。本發明亦係關於一種結合在FXI及/或FXIa之催化域內，尤其結合至活性位點區域之表面的分離之抗體或其抗原結合片段。本發明亦係關於一種分離之抗體或其抗原結合片段，其結合FXI及/或FXIa且進一步與如表1中所述之抗體(例如NOV1401)競爭結合。如本文所述，抗體及/或其抗原結合片段之間的「競爭」表示兩種抗體(或其結合片段)皆結合至相同或重疊FXI及/或FXIa抗原決定基(例如如藉由競爭性結合分析藉由熟習此項技術者所熟知之方法中之任一者所確定)。如本文所用，抗體或其抗原結合片段並不與本發明之FXI及/或FXIa抗體或抗原結合片段(例如NOV1401或NOV1090)「競爭」，除非該競爭性抗體或其抗原結合片段結合與本發明之抗體或抗原結合片段相同之FXI及/或FXIa抗原決定基，或重疊FXI及/或FXIa抗原決定基。如本文所用，競爭性抗體或其抗原結合片段不包括具有以下特徵者：(i)空間上阻斷本發明之抗體或抗原結合片段結合其目標(例如若該競爭性抗體結合至鄰近非重疊FXI及/或FXIa抗原決定基且以物理方式防止本發明之抗體或抗原結合片段結合其目標)；及/或(ii)結合至不同非重疊FXI及/或FXIa抗原決定基且誘導FXI及/或FXIa蛋白之構形變化以使得該蛋白可不再以不存在該構形變化下進行之方式與本發明之FXI及/或FXIa抗體或抗原結合片段結合。在一個實施例中，分離之抗體或其抗原結合片段結合FXI及/或FXIa且進一步與如表1中所述抗體競爭結合以結合至與該表1之抗體結合之抗原決定基之大多數胺基酸。在另一實施例中，分離之抗體或其抗原結合片段結合FXI及/或FXIa且進一步與如表1中所述抗體競爭結合以結合至與該表1之抗體結合之所有抗原決定基。在一個實施例中，分離之抗體或其抗原結合片段結合至活性FXI (FXIa)且在結合至活性FXI (FXIa)催化域時使FXIa構形變化為非活性構形。在另一實施例中，該分離之抗體或其抗原結合片段進一步誘導變化，其中與活性構形相比，該非活性構形之N端4個殘基、環145、188及220發生位移及/或無序。在一個實施例中，分離之抗體或其抗原結合片段結合至FXI (例如人類FXI)且在結合至FXI時防止FXI催化域呈現活性構形，其中環145、188及220按FXIa催化域之結構中排序。在一個實施例中，分離之抗體或其抗原結合片段結合至FXI且在結合至FXI時防止FXI催化域呈現活性構形，其中N端4個殘基、環145、188及220按FXIa催化域之結構中排序。在一個實施例中，分離之抗體或其抗原結合片段結合至FXI且在結合至FXI時藉由誘導酶原結構中之構形變化防止FXI催化域呈現活性構形，進一步產生與結合至FXIa時所觀察密切相關之抑制之FXI構形。在一個實施例中，分離之抗體或其抗原結合片段結合至FXI及/或FXIa且在結合至FXI及/或FXIa且與FXI及/或FXIa之催化域形成抗體:抗原複合物時，導致與活性凝血因子XI (FXIa)之催化域之未複合結構相比環145、188及220發生位移及/或非定向。在一個實施例中，分離之抗體或其抗原結合片段結合至FXI及/或FXIa且在結合至FXI及/或FXIa且與FXI及/或FXIa之催化域形成抗體:抗原複合物時，導致與活性凝血因子XI (FXIa)之催化域之未複合結構相比N端4個殘基、環145、188及220發生位移及/或非定向。在一個實施例中，分離之抗體或其抗原結合片段結合至活性FXI (FXIa)且導致FXI (FXIa)催化域之構形變化為非活性構形，其中與活性構形相比環145、188及220發生位移及/或無序。在一個實施例中，分離之抗體或其抗原結合片段結合至FXI且藉由誘導酶原結構之構形變化防止催化域呈現活性構形，由此產生與結合至FXIa時所觀察到的密切相關之抑制之FXI構形。本發明亦進一步係關於結合與如表1中所述之抗體(例如NOV1401)相同之抗原決定基的分離之抗體或其抗原結合片段。本文所述之分離抗體及抗原結合片段的結合親和力可藉由溶液平衡滴定(SET)來測定。SET之方法在此項技術中已知，且進一步詳細描述於下文中。或者，本文所述之分離之抗體或片段之結合親和力可例如在BIACORE ^TM分析中藉由表面電漿子共振量測測定。BIACORE ^TM動力學分析之方法在此項技術中已知，且進一步詳細描述於下文中。本文所述之分離之抗FXI及/或FXIa抗體及抗原結合片段可用以抑制凝血因子IX (亦稱為FIX)、凝血因子X (FX)及/或凝血酶之直接或間接活化及/或與血小板受體之結合，且因此可防止內在(intrinsic)及/或共同(common)凝血路徑活化。本文所述之分離之抗FXI及/或FXIa抗體及抗原結合片段可用於以小於或等於100 nM、小於或等於50 nM、小於或等於35 nM、小於或等於25 nM、小於或等於10 nM、或小於或等於5.2 nM之IC ₅₀抑制凝血因子IX (亦稱為FIX)、凝血因子X (FX)及/或凝血酶之直接或間接活化。更特定言之，如本文所述之分離之抗體或其抗原結合片段可以小於或等於100 nM、小於或等於50 nM、小於或等於35 nM、小於或等於25 nM、小於或等於10 nM、或小於或等於5.2 nM之IC ₅₀抑制凝血因子IX (亦稱為FIX)、凝血因子X (FX)及/或凝血酶之直接或間接活化。更特定言之，如本文所述之分離之抗體或其抗原結合片段可以小於或等於100 nM、小於或等於50 nM、小於或等於35 nM、小於或等於25 nM、小於或等於20 nM、或小於或等於18 nM之IC ₅₀抑制凝血因子IX (亦稱為FIX)、凝血因子X (FX)及/或凝血酶之直接或間接活化。更特定言之，如本文所述之分離之抗體或其抗原結合片段可以小於或等於100 nM、小於或等於50 nM、小於或等於35 nM、小於或等於25 nM、小於或等於10 nM、或小於或等於5 nM之IC ₅₀抑制凝血因子IX (亦稱為FIX)、凝血因子X (FX)及/或凝血酶之直接或間接活化。在一特定實施例中，本文所述之抗FXI/FXIa抗體或其抗原結合片段以小於或等於2 nM，例如1.8 nM之IC ₅₀抑制FXIa介導之其天然受質FIX之活化。分離之抗FXI及/或抗FXIa抗體或其抗原結合片段可用於例如經由抑制FXI及/或FXIa介導之FIX活化來抑制內在及/或共同凝血路徑(例如阻斷其活化)。分離之抗FXI/FXIa抗體或其抗原結合片段因此可用以預防凝血或凝血傳播。分離之抗體或其抗原結合片段可用於藉由抑制FXI介導之FIX活化來預防、治療或改善此類凝血病症，如深層靜脈栓塞及中風(例如缺血性中風)。在特定實施例中，例如如實例部分中所述、如藉由aPTT分析所確定，抗FXI及/或抗FXIa抗體或其抗原結合片段能夠以濃度依賴性方式延長人類血漿之凝血時間(例如直至血液凝塊開始形成之時間)。在一特定實施例中，如藉由aPTT分析所確定，在10 nM至20 nM範圍內，例如大致14 nM或15 nM之總抗FXI抗體(例如NOV1401)濃度下與基線相比凝血時間(aPTT)加倍。在特定實施例中，例如如實例部分中所述、如藉由aPTT分析所確定，抗FXI及/或抗FXIa抗體或其抗原結合片段能夠以濃度依賴性方式以5 nM至20 nM範圍內，例如大致13 nM之IC50延長人類血漿之凝血時間。在特定實施例中，例如如實例部分中所述、如藉由aPTT分析所確定，本文所述之抗FXI及/或抗FXIa抗體或其抗原結合片段能夠例如以濃度依賴性方式延長人類血漿之凝血時間(例如直至血液凝塊開始形成之時間)至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍或2倍。在特定實施例中，如藉由aPTT分析所測定、例如如實例部分中所述，本文所述之抗FXI及/或抗FXIa抗體或其抗原結合片段能夠延長人類血漿之凝血時間(例如直至血液凝塊開始形成之時間)至少1.4倍、1.5倍、1.6倍或1.7倍。在特定態樣中，在人類血漿之凝血酶產生分析(TGA)中，本文所述之抗FXI及/或抗FXIa抗體或其抗原結合片段能夠以濃度依賴性方式減少凝血酶之量，該分析量測在存在極低組織因子(TF)濃度下FXIa抑制對凝血酶→FXIa前饋環路之作用。在特定實施例中，在人類血漿之凝血酶產生分析(TGA)中，本文所述之抗FXI及/或抗FXIa抗體或其抗原結合片段能夠減少凝血酶之量，其中IC ₅₀值在10 nM至30 nM之範圍內，例如大致20 nM或24 nM，且殘餘凝血酶濃度大致159 nM。在特定態樣中，本文提供抗體(例如表1中之抗體，諸如NOV1401或包含NOV1401之HCDR 1-3及LCDR 1-3之抗體)或其抗原結合片段，其特異性結合至人類FXI及/或FXIa之催化域，且其在食蟹獼猴中之總抗體之終末消除半衰期(t _½)為大致14-15天。在特定實施例中，此類抗FXI/FXIa抗體呈現大致61-66%之絕對皮下(s.c.)生物可用性。在一特定實施例中，特異性結合於人類FXI及/或FXIa之本文提供之抗體或其抗原結合片段(例如表1中所述之抗體，諸如NOV1401)展現以下特徵一或多者(例如兩者、或三者、或四者、或五者、或六者、或七者)或所有： (i) 例如以分別大致1-2 pM及4-5 pM之表觀K _D特異性結合於人類FXI及FXIa之催化域(CD)； (ii) 如藉由活化部分凝血活酶時間(aPTT)分析所評估之延長凝血時間； (iii) 分別藉由活化凝血因子XII (FXIIa)且藉由凝血酶經由抑制FXI活化來抑制人類血漿中之凝血酶產生； (iv) 表明用人類FXI重建之FXI-/-小鼠中之抗血栓劑及抗凝血劑活性； (v) 降低例如食蟹獼猴中游離FXI (FXI _f)含量或延長其降低時間； (vi) 其例如在食蟹獼猴中之總抗體之終末消除半衰期為大致14-15天； (vii) 特異性結合至人類及獼猴FXI及/或FXIa，但不特異性結合至小鼠或大鼠FXI及/或FXIa；及 (viii) 使以下人類FXI殘基(Swissprot編號)中之一或多者(例如兩者、三者、四者、五者、六者或七者或更多者)或一些或所有接觸：Pro410、Arg413、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472-Glu476、Tyr521-Lys527、Arg548、His552、Ser575、Ser594-Glu597及Arg602-Arg604。如本文所述之分離之抗FXI及/或FXIa抗體或其抗原結合片段可為單株抗體、人類或人類化抗體、嵌合抗體、單鏈抗體、Fab片段、Fv片段、F(ab')2片段或scFv片段及/或IgG同型(例如IgG1，諸如人類IgG1)。在特定實施例中，本文所述之抗FXI及/或抗FXIa抗體為重組人類抗體。在特定實施例中，本文所述之抗FXI及/或抗FXIa抗體為人類IgG1/λ抗體。在特定實施例中，本文所述之抗FXI及/或抗FXIa抗體為人類IgG1/λ抗體，其包含經工程改造以降低效應子功能(例如ADCC及/或CDC)之潛能之Fc結構域，例如包含D265A及/或P329A替代之人類Fc結構域。如本文所述之分離之抗FXI及/或FXIa抗體或其抗原結合片段亦可包括胺基酸已取代至來自相應人類VH或VL生殖系序列之抗體構架中的構架。本發明之另一態樣包括具有表1中所述之Fab之完整重鏈及輕鏈序列的分離之抗體或其抗原結合片段。更特定言之，分離之抗體或其抗原結合片段可具有NOV1090及NOV1401之重鏈及輕鏈序列。本發明之另一態樣包括具有表1中所述之Fab之重鏈及輕鏈可變域序列之分離之抗體或其抗原結合片段。更特定言之，經分離之抗體或其抗原結合片段可具有NOV1090及NOV1401之重鏈及輕鏈可變域序列。本發明之另一態樣包括分離之抗體或其抗原結合片段，其具有表1中所述之抗體之重鏈可變域CDR (亦即HCDR1、HCDR2及HCDR3)及輕鏈可變域CDR (亦即LCDR1、LCDR2及LCDR3)序列，諸如Kabat CDR、IMGT CDR、Chothia CDR或組合CDR。更特定言之，經分離之抗體或其抗原結合片段可具有例如如表1中所呈現之NOV1090及NOV1401之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3序列，諸如Kabat CDR、IMGT CDR、Chothia CDR或組合CDR。本發明亦係關於一種分離之抗體或其抗原結合片段，其包括選自由SEQ ID NO: 3及23組成之群的重鏈CDR1；選自由SEQ ID NO: 4及24組成之群的重鏈CDR2；及選自由SEQ ID NO: 5及25組成之群的重鏈CDR3，其中分離之抗體或其抗原結合片段結合至人類FXI及/或FXIa。在另一態樣中，此類分離之抗體或其抗原結合片段進一步包括選自由SEQ ID NO: 13及33組成之群的輕鏈CDR1；選自由SEQ ID NO: 14及34之群的輕鏈CDR2；及選自由SEQ ID NO: 15及35組成之群的輕鏈CDR3。本發明亦係關於一種分離之抗體或其抗原結合片段，其包括選自由SEQ ID NO: 13及33組成之群的重鏈CDR1；選自由SEQ ID NO: 14及34組成之群的重鏈CDR2；及選自由SEQ ID NO: 15及35組成之群的重鏈CDR3，其中分離之抗體或其抗原結合片段結合至人類FXI及/或FXIa。本發明亦係關於一種分離之抗體或其抗原結合片段，其結合具有HCDR1、HCDR2及HCDR3及LCDR1、LCDR2及LCDR3之FXI及/或FXIa，其中HCDR1、HCDR2及HCDR3包含SEQ ID NO: 3、4及5，且LCDR1、LCDR2、LCDR3包含SEQ ID NO: 13、14及15；或HCDR1、HCDR2及HCDR3包含SEQ ID NO: 23、24及25，且LCDR1、LCDR2、LCDR3包含SEQ ID NO: 33、34及35。本發明亦係關於一種分離之抗體或其抗原結合片段，其結合具有HCDR1、HCDR2及HCDR3及LCDR1、LCDR2及LCDR3之FXI及/或FXIa，其中HCDR1、HCDR2及HCDR3分別包含SEQ ID NO: 43、44及45，且LCDR1、LCDR2、LCDR3分別包含SEQ ID NO: 47、37及15。本發明亦係關於一種分離之抗體或其抗原結合片段，其結合具有HCDR1、HCDR2及HCDR3及LCDR1、LCDR2及LCDR3之FXI及/或FXIa，其中HCDR1、HCDR2及HCDR3分別包含SEQ ID NO: 46、4及5且LCDR1、LCDR2、LCDR3分別包含SEQ ID NO: 33、14及15。本發明亦係關於一種抗體或抗原結合片段，其具有如Chothia所定義之SEQ ID NO: 9及29之可變重鏈之HCDR1、HCDR2及HCDR3，及SEQ ID NO: 19及39之可變輕鏈之LCDR1、LCDR2及LCDR3。在本發明之另一態樣中，抗體或抗原結合片段可以具有如Kabat所定義之SEQ ID NO: 9及29之重鏈可變域序列之HCDR1、HCDR2及HCDR3及SEQ ID NO: 19及39之輕鏈可變域序列之LCDR1、LCDR2及LCDR3。本發明亦係關於一種抗體或抗原結合片段，其具有如IMGT所定義之SEQ ID NO: 9及29之可變重鏈之HCDR1、HCDR2及HCDR3及SEQ ID NO: 19及39之可變輕鏈之LCDR1、LCDR2及LCDR3。在本發明之另一態樣中，抗體或抗原結合片段可以具有如Combined所定義之SEQ ID NO: 9及29之重鏈可變域序列之HCDR1、HCDR2及HCDR3及SEQ ID NO: 19及39之輕鏈可變域序列之LCDR1、LCDR2及LCDR3。在本發明之一個態樣中，分離之抗體或其抗原結合片段包括選自由SEQ ID NO:9及29組成之群的重鏈可變域序列。經分離之抗體或抗原結合片段進一步可包含輕鏈可變域序列，其中重鏈可變域與輕鏈可變域組合以形成FXIa之抗原結合位點。詳言之，輕鏈可變域序列可選自SEQ ID NO: 19及39，其中該分離之抗體或其抗原結合片段結合FXI及/或FXIa。本發明亦係關於一種分離之抗體或其抗原結合片段，其包括選自由SEQ ID NO:19及39組成之群的輕鏈可變域序列，其中該分離之抗體或其抗原結合片段結合至人類FXI及/或FXIa。經分離之抗體或抗原結合片段可進一步包含重鏈可變域序列，其中輕鏈可變域與重鏈可變域組合以形成FXI及/或FXIa之抗原結合位點。詳言之，結合FXI及/或FXIa之分離之抗體或其抗原結合片段可具有分別包含SEQ ID NO: 9及19；或19及39之序列的重鏈及輕鏈可變域。本發明進一步係關於分離之抗體或其抗原結合片段，其包括與選自由SEQ ID NO:9及29組成之群的序列具有至少80%、85%、90%、95%、97%、98%或99%序列一致性之重鏈可變域，其中該抗體結合至FXI及/或FXIa。在一個態樣中，分離之抗體或其抗原結合片段亦包括與選自由SEQ ID NO: 19及39組成之群的序列具有至少80%、85%、90%、95%、97%、98%或99%序列一致性之輕鏈可變域。在本發明之另一態樣中，經分離之抗體或抗原結合片段具有如藉由Kabat所定義且如表1中所述之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3。在一特定實施例中，經分離之抗體或抗原結合片段具有如藉由Chothia、IMGT或Combined所定義且如表1中所述之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1 LCDR2及LCDR3。本發明亦係關於一種分離之抗體或其抗原結合片段，具有與選自由SEQ ID NO:19及39組成之群的序列具有至少80%、85%、90%、95%、97%、98%或99%序列一致性之輕鏈可變域，其中該抗體結合FXI及/或FXIa。在本發明之另一態樣中，結合至FXI及/或FXIa之分離之抗體或其抗原結合片段可具有包含SEQ ID NO:11或31之序列的重鏈。分離之抗體亦可包括輕鏈，其可與重鏈組合以形成人類FXI及/或FXIa之抗原結合位點。詳言之，輕鏈可具有包含SEQ ID NO: 21或41之序列。詳言之，結合FXI及/或FXIa之分離之抗體或其抗原結合片段可具有分別包含SEQ ID NO: 11及21；或31及41之序列的重鏈及輕鏈。本發明另外係關於一種分離之抗體或其抗原結合片段，其包括與選自由SEQ ID NO:11或31組成之群的序列具有至少90%序列一致性之重鏈，其中該抗體結合至FXI及/或FXIa。在一個態樣中，分離之抗體或其抗原結合片段亦包括與選自由SEQ ID NO: 21及41組成之群的序列具有至少80%、85%、90%、95%、97%、98%或99%序列一致性之輕鏈。本發明另外係關於一種分離之抗體或其抗原結合片段，其包括與選自由SEQ ID NO: 21或41組成之群的序列具有至少80%、85%、90%、95%、97%、98%或99%序列一致性之輕鏈，其中該抗體結合FXI及/或FXIa。本發明亦係關於組合物，其包含本文所述之分離之抗體或其抗原結合片段以及抗體組合物合併醫藥學上可接受之載劑。特定言之，本發明進一步包括醫藥組合物，其包含表1之抗體或其抗原結合片段，諸如抗體NOV1090及NOV1401。本發明亦關於醫藥組合物，其包含表1之分離之抗體或其抗原結合片段中之兩者或兩者之組合。本發明亦係關於一種分離之核酸序列，其編碼具有選自SEQ ID NO: 9及29之序列之可變重鏈。詳言之，核酸具有與選自由SEQ ID NO: 10及30組成之群的序列具有至少80%、85%、90%、95%、97%、98%或99%序列一致性之序列。在本發明之另一態樣中，序列為SEQ ID NO: 10或30。本發明亦係關於一種分離之核酸序列，其編碼具有選自SEQ ID NO: 20及40之序列之可變輕鏈。詳言之，核酸具有與選自由SEQ ID NO: 20及40組成之群的序列具有至少80%、85%、90%、95%、97%、98%或99%序列一致性之序列。在本發明之另一態樣中，序列為SEQ ID NO: 20或40。本發明亦係關於一種分離之核酸，其包含編碼包括與選自由SEQ ID NO: 20及40組成之群的序列具有至少90%序列一致性之輕鏈可變域的多肽之序列。本發明亦關於一種載體，其包括本文所述之核酸分子中之一或多者。本發明亦關於一種分離之宿主細胞，其包括編碼上述抗體之重鏈的重組DNA序列，及編碼上述抗體之輕鏈的第二重組DNA序列，其中該等DNA序列可操作地連接於啟動子且能夠表現於宿主細胞中。抗體可意欲為人類單株抗體。宿主細胞亦意欲為非人類哺乳動物細胞。本發明亦係關於一種降低FXI及/或FXIa表現及/或內在及/或共同凝血路徑活化之方法，其中該方法包括使細胞與有效量之包含本文所述之分離之抗體或其抗原結合片段之組合物接觸之步驟。本發明亦係關於一種抑制FXI及/或FXIa與FIX結合之方法，其中該方法包括使細胞與有效量之包含本文所述之分離之抗體或其抗原結合片段之組合物接觸之步驟。細胞意欲為人類細胞。細胞進一步意欲在個體中。在一個實施例中，細胞意欲為血小板。個體又意欲為人類。本發明亦係關於一種治療、改善或預防個體之血栓栓塞疾病之方法，其中該方法包括向個體投與有效量之包含本文所述之抗體或其抗原結合片段之組合物之步驟。在一個態樣中，血栓栓塞疾病為血栓性病症(例如血栓、血栓性中風、心房纖維性顫動、心房纖維性顫動中之中風預防(SPAF)、深層靜脈栓塞、靜脈血栓栓塞及肺栓塞)。個體意欲為人類。任一種前述分離之抗體或其抗原結合片段可為單株抗體或其抗原結合片段。本發明之非限制性實施例描述於以下態樣中： 1. 一種分離之抗FXI及/或抗FXIa抗體或其片段，其結合在FXI及/或FXIa之催化域內。 2. 一種分離之抗體或其片段，其結合至抗FXI及/或FXIa之一或多個抗原決定基，其中該抗原決定基包含以下中之兩個或更多個胺基酸殘基：Pro410、Arg413、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Lys527、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603及Arg604。 3. 如態樣2之分離之抗體或片段，其中該抗原決定基包含四個或更多個以下胺基酸殘基：Pro410、Arg413、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Lys527、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603及Arg604。 4. 如態樣2之分離之抗體或片段，其中該抗原決定基包含六個或更多個以下胺基酸殘基：Pro410、Arg413、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Lys527、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603及Arg604。 5. 如態樣2之分離之抗體或片段，其中該抗原決定基包含八個或更多個以下胺基酸殘基：Pro410、Arg413、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Lys527、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603及Arg604。 6. 如態樣2之分離之抗體或片段，其中該抗原決定基包含以下殘基：Pro410、Arg413、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Lys527、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603及Arg604。 7. 如態樣2之分離之抗體或片段，其中該抗原決定基包含胺基酸殘基Pro410、Arg413、Lys527及一或多個以下胺基酸殘基：Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603及Arg604。 8. 如態樣2之分離之抗體或片段，其中該抗原決定基包含胺基酸殘基Pro410、Arg413、Lys527及四個或更多個以下胺基酸殘基：Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603及Arg604。 9. 如態樣2之分離之抗體或片段，其中該抗原決定基包含胺基酸殘基Pro410、Arg413、Lys527及六個或更多個以下胺基酸殘基：Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603及Arg604。 10. 一種分離之抗FXI及/或抗FXIa抗體或其片段，其結合在FXI及/或FXIa之催化域內，其中該抗體或片段阻斷FXI及/或FXIa結合至凝血因子IX、凝血因子XIIa及凝血酶中之一或多者。 11. 如態樣10之分離之抗體或片段，其中該抗體或片段阻斷FXI及/或FXIa結合至凝血因子IX、凝血因子XIIa或凝血酶中之一或多者及凝血路徑之其他組分。 12. 如態樣1之分離之抗體或片段，其中該抗體或片段阻斷FIX、FXI及FXIa中之一或多者結合至血小板受體。 13. 如態樣1之分離之抗體或片段，其中該抗體或片段防止內在或共同凝血路徑之活化。 14. 一種分離之抗體或其片段，其以如藉由BIACORE ^TM分析所量測小於或等於34 nM或如藉由溶液平衡滴定分析(SET)所量測小於或等於4 pM之K _D結合至人類FXI及/或FXIa蛋白。 15. 如態樣1之分離之抗體或片段，其中該抗體或片段包含至少一個與表1中所述之CDR中之至少一者至少90%一致之互補決定區。 16. 如態樣1之分離之抗體或片段，其中該抗體或片段包含來自表1之CDR1、CDR2及CDR3。 17. 一種如態樣1之分離之抗體變異體或片段，其中該抗體或片段包含來自表1之CDR1、CDR2及CDR3，且其中該變異體在CDR1、CDR2或CDR3中之一者中具有至少一至四個胺基酸變化。 18. 如態樣1之分離之抗體或片段，其中該抗體或片段包含選自由SEQ ID NO: 5及25組成之群的重鏈CDR3。 20. 如態樣1之分離之抗體或片段，其中該抗體或片段包含選自由SEQ ID NO: 9及29組成之群的VH或其具有90%一致性之胺基酸序列；及選自由SEQ ID NO: 19及39組成之群的VL或其具有90%一致性之胺基酸序列。 21. 如態樣1之分離之抗體或片段，其中該抗體或片段包含選自由SEQ ID NO: 9及29組成之群的VH或其具有95%一致性之胺基酸序列；及選自由SEQ ID NO: 19及39組成之群的VL或其具有95%一致性之胺基酸序列。 22. 如態樣1之分離之抗體或片段，其中該抗體或片段包含選自由SEQ ID NO: 9及29組成之群的VH或其具有97%一致性之胺基酸序列；及選自由SEQ ID NO: 19及39組成之群的VL或其具有97%一致性之胺基酸序列。 23. 如態樣1之分離之抗體或片段，其中該抗體或片段包含選自由SEQ ID NO: 9及29組成之群的可變重鏈序列。 24. 如態樣1之分離之抗體或片段，其中該抗體或片段包含選自由SEQ ID NO: 19及39組成之群的可變輕鏈序列。 25. 如態樣1之分離之抗體或片段，其中該抗體或片段包含選自由SEQ ID NO: 9及29組成之群的可變重鏈；及選自由SEQ ID NO: 19及39組成之群的可變輕鏈序列。 26. 如態樣1之分離之抗體或片段，其中該抗體或片段選自由以下組成之群：包含SEQ ID NO: 9之可變重鏈及SEQ ID NO: 19之可變輕鏈序列之抗體或片段及包含SEQ ID NO: 29之可變重鏈及SEQ ID NO: 39之可變輕鏈序列之抗體或片段。 27. 如態樣1之分離之抗體或片段，其中該抗體或片段包含選自由SEQ ID NO: 46組成之群的重鏈可變區CDR1；選自由SEQ ID NO: 4組成之群的CDR2；選自由5組成之群的CDR3；選自由SEQ ID NO: 33組成之群的輕鏈可變區CDR1；選自由SEQ ID NO: 14組成之群的CDR2；及選自由SEQ ID NO: 15組成之群的CDR3。 28. 如態樣1之分離之抗體或片段，其中該抗體或片段包含選自由SEQ ID NO: 3及23組成之群的重鏈可變區CDR1；選自由SEQ ID NO: 4及24組成之群的CDR2；選自由5及25組成之群的CDR3；選自由SEQ ID NO: 13及33組成之群的輕鏈可變區CDR1；選自由SEQ ID NO: 14及34組成之群的CDR2；及選自由SEQ ID NO: 15及35組成之群的CDR3。 29. 如態樣1之分離之抗體或片段，其中該抗體或片段包含選自由SEQ ID NO: 6及26組成之群的重鏈可變區CDR1；選自由SEQ ID NO: 7及27組成之群的CDR2；選自由8及28組成之群的CDR3；選自由SEQ ID NO: 16及36組成之群的輕鏈可變區CDR1；選自由SEQ ID NO: 17及37組成之群的CDR2；及選自由SEQ ID NO: 18及38組成之群的CDR3。 30. 如態樣1之分離之抗體或片段，其中該抗體或片段包含SEQ ID NO: 3之重鏈可變區CDR1；SEQ ID NO: 4之重鏈可變區CDR2；SEQ ID NO: 5之重鏈可變區CDR3；SEQ ID NO: 13之輕鏈可變區CDR1；SEQ ID NO: 14之輕鏈可變區CDR2；及SEQ ID NO: 15之輕鏈可變區CDR3。 31. 如態樣1之分離之抗體或片段，其中該抗體或片段包含SEQ ID NO: 23之重鏈可變區CDR1；SEQ ID NO: 24之重鏈可變區CDR2；SEQ ID NO: 25之重鏈可變區CDR3；SEQ ID NO: 33之輕鏈可變區CDR1；SEQ ID NO: 34之輕鏈可變區CDR2；及SEQ ID NO: 35之輕鏈可變區CDR3。 32. 如態樣1之分離之抗體或片段，其中該抗體或片段包含SEQ ID NO: 6之重鏈可變區CDR1；SEQ ID NO: 7之重鏈可變區CDR2；SEQ ID NO: 8之重鏈可變區CDR3；SEQ ID NO: 16之輕鏈可變區CDR1；SEQ ID NO: 17之輕鏈可變區CDR2；及SEQ ID NO: 18之輕鏈可變區CDR3。 33. 如態樣1之分離之抗體或片段，其中該抗體或片段包含SEQ ID NO: 26之重鏈可變區CDR1；SEQ ID NO: 27之重鏈可變區CDR2；SEQ ID NO: 28之重鏈可變區CDR3；SEQ ID NO: 36之輕鏈可變區CDR1；SEQ ID NO: 37之輕鏈可變區CDR2；及SEQ ID NO: 38之輕鏈可變區CDR3。 34. 一種醫藥組成物，其包含先前態樣中一項之抗體或其片段及醫藥學上可接受之載劑。 35. 如態樣1之分離之抗體或片段，其中該抗體或片段結合至與根據任何前述態樣之分離之抗體或片段相同之抗原決定基。 36. 如態樣1之分離之抗體或片段，其中該抗體或片段與根據任何前述態樣之分離之抗體或片段競爭結合至人類FXI及/或FXIa蛋白。 37. 如態樣1之分離之抗體或片段，其中該抗體或片段選自由NOV1090及NOV1401組成之群。 38. 一種治療血栓栓塞病症之方法，其包含向罹患血栓栓塞病症之個體投與有效量之包含根據任何前述態樣之抗體或片段之醫藥組合物。 39. 如態樣38之方法，其中該個體罹患與心房纖維性顫動有關之缺血性中風及深層靜脈栓塞中之一或多者。 40. 如態樣38之方法，其中該個體罹患與心房纖維性顫動有關之缺血性中風。 41. 一種治療血栓栓塞病症之方法，其包含向罹患血栓栓塞病症之個體投與有效量之包含根據任何前述態樣之抗體或片段之醫藥組合物與斯達汀(statin)治療組合。 42. 一種藥劑，其包含根據任何前述態樣之抗體。 43. 一種核酸，其編碼根據任何前述態樣之抗體中之一或多者。 44. 一種載體，其包含根據態樣43之核酸。 45. 一種宿主細胞，其包含態樣44之載體。 46. 如態樣1之分離之抗體或片段，其中該抗體或片段在結合至活性FXI (FXIa)催化域時使FXIa構形變化為非活性構形，其中與活性構形相比N端4個殘基、環145、188及220發生位移及/或無序。 47. 如態樣1之分離之抗體或片段，其中該抗體或片段在結合至FXI時防止FXI催化域呈現活性構形，其中環145、188及220按該FXIa催化域之結構中排序。 48. 如態樣1之分離之抗體或片段，其中該抗體或片段在結合至FXI時防止該FXI催化域呈現活性構形，其中該N端4個殘基、環145、188及220按該FXIa催化域之結構中排序。 49. 如態樣1之分離之抗體或片段，其中該抗體或片段在結合至FXI時藉由誘導酶原結構中之構形變化防止該FXI催化域呈現活性構形，進一步產生與結合至FXIa時所觀察到的密切相關之抑制之FXI構形。 50. 如態樣1之分離之抗體或片段，其中該抗體或片段在結合至FXI及/或FXIa且與該FXI及/或FXIa之催化域形成抗體:抗原複合物時，導致與該活性凝血因子XI (FXIa)之催化域之未複合結構相比環145、188及220發生位移及/或非定向。 51. 如態樣1之分離之抗體或片段，其中該抗體或片段在結合至FXI及/或FXIa且與該FXI及/或FXIa之催化域形成抗體:抗原複合物時，導致與該活性凝血因子XI (FXIa)之催化域之未複合結構相比N端4個殘基、環145、188及220發生位移及/或非定向。 52. 如態樣1之分離之抗體或片段，其中該抗體或片段結合至活性FXI (FXIa)且導致FXI (FXIa)催化域之構形變化為非活性構形，其中與該活性構形相比環145、188及220發生位移及/或無序。定義除非另外定義，否則本文中所用之所有技術及科學術語皆具有與本發明關於之一般技術者所通常理解相同之含義。術語「FXI蛋白」、「FXI抗原」及「FXI」可互換使用，且係指不同物種之凝血因子XI蛋白。凝血因子XI為哺乳動物血漿凝血因子XI，一種以酶原形式以25-30 nM之濃度存在於人類血漿中之糖蛋白，當藉由有限蛋白水解轉化為活性絲胺酸蛋白酶時其參與血液凝血之內在路徑。術語「FXIa蛋白」、「FXIa抗原」及「FXIa」可互換使用，且係指不同物種之活化FXI蛋白。酶原凝血因子XI經由血凝接觸階段或經由血小板表面上之凝血酶介導之活化轉化為其活性形式，即凝血因子Xla (FXIa)。在此凝血因子XI活化期間，內部肽鍵之兩個鏈中之每一者裂解，從而產生活化因子Xla，一種由藉由二硫鍵結合在一起之兩個重鏈及兩個輕鏈構成之絲胺酸蛋白酶。此絲胺酸蛋白酶FXIa使凝血因子IX轉化為IXa，其隨後活化凝血因子X (Xa)。Xa接著可介導凝血因子ll/凝血酶活化。舉例而言，人類FXI具有如表1中所述之序列(SEQ ID NO: 1)，且已描述於先前報導及文獻(Mandle RJ Jr等人, (1979) Blood;54(4):850; NCBI Reference Sequence: AAA51985)中。在本發明之上下文中，術語「FXI」及「FXIa」(及其類似術語)分別包括天然FXI及FXIa蛋白之突變體及變異體，其具有與以上提及之報導所述之天然一級結構(胺基酸序列)大體上相同之胺基酸序列。如本文所用，術語「催化域」、「絲胺酸蛋白酶催化域」及類似術語意謂胺基酸Ile370至Val607，如由循環中成熟蛋白之N端之Glu1開始計數。其亦可描述為FXI之C端之殘基388-625。如本文所用，術語「活性位點」意謂包含胺基酸His413、Asp462及Se557之催化三聯體。(Bane及Gailani (2014) Drug Disc. 19(9))。相對於數值 x之術語「約」意謂例如 x±10%。如本文所用，術語「抗體」意謂完整抗體及其任何抗原結合片段(亦即「抗原結合部分」)或單鏈。完整抗體為包含藉由二硫鍵相互連接之至少兩條重(H)鏈及兩條輕(L)鏈的糖蛋白。每一重鏈包含重鏈可變區(本文縮寫為VH)及重鏈恆定區。重鏈恆定區包含三個域(CH1、CH2及CH3)。各輕鏈包含輕鏈可變區(本文中簡化為VL)及輕鏈恆定區。輕鏈恆定區包含一個結構域CL。VH及VL區可進一步再分成高變區，稱為互補決定區(CDR)，穿插稱為構架區(FR)之更保守區。各VH及VL由自胺基末端至羧基羧基依以下次序排列之三個CDR及四個FR構成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重鏈及輕鏈之可變區含有與抗原相互作用之結合域。抗體恆定區可介導免疫球蛋白結合至宿主組織或因子，包括免疫系統之多種細胞(例如效應細胞)及經典補體系統之第一組分(Clq)。如本文所用，術語抗體之「抗原結合部分」或「抗原結合片段」係指保留與既定抗原(例如凝血因子XIa (FXIa))特異性結合之能力的完整抗體之一或多個片段。抗體之抗原結合功能可由完整抗體之片段執行。術語抗體之抗原結合部分或抗原結合片段內所涵蓋之結合片段的實例包括Fab片段，一種由VL、VH、CL及CH1域組成之單價片段；F(ab) ₂片段，一種包含兩個Fab片段之二價片段，該兩個Fab片段經位於鉸鏈區之二硫橋鍵連接；Fd片段，其由VH及CH1域組成；Fv片段，其由抗體之單臂之VL及VH域組成；單域抗體(dAb)片段(Ward等人, 1989 Nature 341:544-546)，其由VH域或VL域組成；及分離之互補決定區(CDR)。此外，儘管Fv片段之兩個域VL和VH由獨立基因編碼，但其可使用重組方法，藉由人工肽連接子接合，所述連接子使其能夠製備成單一蛋白質鏈形式，其中VL區和VH區配對形成單價分子(稱為單鏈Fv (scFv)；參見例如Bird等人, 1988 Science 242:423-426；及Huston等人, 1988 Proc. Natl. Acad. Sci. 85:5879-5883)。此類單鏈抗體包括抗體之一或多個抗原結合部分或片段。此等抗體片段係使用熟習此項技術者已知之習知技術獲得，且以與完整抗體相同之方式來篩選供使用的片段。抗原結合片段亦可併入至單域抗體、最大抗體、微型抗體、胞內抗體、雙功能抗體、三功能抗體、四功能抗體、v-NAR及雙scFv中(參見例如Hollinger及Hudson, 2005, Nature Biotechnology, 23, 9, 1126-1136)。抗體之抗原結合部分可接枝至基於諸如纖維結合蛋白III型(Fn3)之多肽之骨架中(參見美國專利第6,703,199號，其描述纖維結合蛋白多肽單體)。抗原結合片段可併入至包含一對串聯Fv片段(VH-CH1-VH-CH1)之單鏈分子中，該對串聯Fv片段連同互補輕鏈多肽一起形成一對抗原結合區(Zapata等人, 1995 Protein Eng. 8(10):1057-1062；及美國專利第5,641,870號)。如本文所用，術語「親和力」係指單一抗原位點處抗體與抗原之間相互作用的強度。在各抗原位點內，抗體「臂」之可變區經由弱非共價力與抗原在多個位點處相互作用；相互作用愈大，親和力愈強。如本文所用，抗體或其抗原結合片段(例如Fab片段)之術語「高親和力」通常係指具有10 ^- ⁹M或更小之K _D(例如10 ^- ¹⁰M或更小之K _D、10 ^- ¹¹M或更小之K _D、10 ^- ¹²M或更小之K _D、10 ^- ¹³M或更小之K _D、10 ^- ¹⁴M或更小之K _D等)之抗體或抗原結合片段。術語「胺基酸」係指天然產生且合成之胺基酸，以及以類似於天然產生之胺基酸的方式發揮功能的胺基酸類似物及胺基酸模擬物。天然產生之胺基酸為藉由基因密碼編碼之胺基酸，以及隨後經修飾之胺基酸，例如羥基脯胺酸、γ-羧基麩胺酸及O-磷絲胺酸。胺基酸類似物係指具有與天然存在之胺基酸相同之基本化學結構(亦即與氫、羧基、胺基及R基結合之α碳)之化合物，例如高絲胺酸、正白胺酸、甲硫胺酸亞碸、甲硫胺酸甲基鋶。此類類似物具有經修飾之R基(例如正白胺酸)或經修飾之肽主鏈，然而保持與天然產生之胺基酸相同之基本化學結構。胺基酸模擬物係指具有與胺基酸之一般化學結構不同之結構，然而以與天然產生之胺基酸類似之方式起作用之化合物。如本文所用，術語「結合特異性」係指個別抗體結合位點與僅一個抗原決定子反應之能力。短語「特異性(或選擇性)結合」至抗體(例如FXI及/或FXIa結合抗體)係指決定在蛋白及其他生物製品之非均質群體中存在同源抗原(例如人類FXI及/或FXIa或獼猴FXI及/或FXIa)之結合反應。本文中短語「識別抗原之抗體」及「對抗原具有特異性之抗體」可與術語「與抗原特異性結合之抗體」互換使用。術語「FXI及/或FXIa介導」係指如下事實：FXI及/或FXIa藉由直接或間接活化凝血因子IX (亦稱為FIX)、凝血因子X (FX)及/或凝血酶及/或藉由結合至血小板受體介導內在及/或共同凝血路徑。術語「止血」表示在傷口癒合期間分別遏制損傷部位流血且使血管回復通暢之主要機制。在正常止血及病理性血栓期間，同時活化三種機制：活化之血小板與血管壁之相互作用的初期止血、纖維蛋白形成及成為纖維蛋白溶解之方法。術語「凝血及凝血級聯」、「凝血級聯模型」及其類似術語係指基於蛋白之系統，其用以使形成以密封傷口之凝塊穩定。凝血路徑為蛋白水解級聯。該路徑之各酶以酶原形式(非活性形式)存在於血漿中，其在活化時經歷蛋白水解分裂自前驅分子釋放活性凝血因子。凝血級聯充當控制活化過程之一系列正及負反饋環。路徑之最終目的為產生凝血酶，其接著可使可溶性血纖維蛋白原轉化為形成凝塊之纖維蛋白。產生凝血酶之方法可劃分為三個階段：內在及外來途徑，其為產生活性凝結因子(即FXa (活化凝血因子-X))提供替代路徑，及最終共同路徑，其致使凝血酶形成(Hoffman M.M.及Monroe D.M. (2005) Curr Hematol Rep. 4:391 -396；Johne J等人, (2006) Biol Chem. 387:173-178)。「血小板凝集」係指一種過程，其中當血管破裂發生時通常不會與血流直接接觸之物質得以暴露。此等物質(主要為膠原蛋白及馮威里氏因子(馮威里氏因子))使血小板黏著於破裂表面。一旦血小板黏著於表面，其即釋放將其他血小板吸引至受損區域之化學物質，稱為血小板凝集。此等兩個過程為終止出血之第一反應。如本文所用，「血栓栓塞病症」或類似術語係指內在及/或共同凝血路徑異常活化或並非天然失活(例如在無治療性手段下)之許多病狀或疾病。此等病狀包括(但不限於)血栓性中風、心房纖維性顫動、心房纖維性顫動中之中風預防(SPAF)、深層靜脈栓塞、靜脈血栓栓塞及肺栓塞。此等病狀亦可包括導管中形成血栓之導管相關之病狀(例如腫瘤患者中之希克曼導管(Hickman catheter))，及管道中產生凝塊之體外膜氧化(ECMO)。如本文所用，「血栓栓塞」或類似術語亦可指本發明之抗FXI及/或FXIa抗體或其抗原結合片段可用以預防或治療之以下病狀中之許多病狀： - 懷疑或確診有心律不整，諸如突發性、持久性或永久性心房纖維性顫動或心房顫動之個體之血栓栓塞； - 心房纖維性顫動中之中風預防(SPAF)，其亞群為經受經皮冠狀動脈干預(PCI)之AF患者； - 高出血風險之患者中急性靜脈血栓栓塞事件(VTE)治療及持久繼發性VTE預防； - 短暫局部缺血性侵襲(TIA)或非失能性中風後二級預防及併發竇性節律之心臟衰竭中血栓栓塞事件預防中之大腦及心臟血管事件； - 經受針對心律不整之心臟復律之個體的左心房之凝塊形成及血栓栓塞； - 在針對心律不整之切除程序前、期間及後之血栓； - 靜脈血栓，此情況包括(但非獨占式地)治療及二級預防下部或上部之深層或表面靜脈血栓、腹部及胸部靜脈之血栓、竇血栓及頸靜脈血栓； - 靜脈樣導管或起搏器導線中之任何人工表面上之血栓； - 有或無靜脈血栓之患者之肺栓塞； - 慢性血栓栓塞性肺高血壓(CTEPH)； - 破裂動脈粥樣硬化斑上之動脈血栓、動脈內輔具或導管上之血栓及表面上正常之動脈中之血栓，此病狀包括(但不限於)急性冠狀動脈症候群、ST抬高性心肌梗塞、非ST抬高性心肌梗塞、不穩定絞痛、支架血栓、動脈系統中任何人工表面之血栓及有或無肺高血壓之個體之肺部動脈之血栓； - 經受經皮冠狀動脈干預(PCI)之患者之血栓及血栓栓塞； - 心因性及隱原性中風； - 患有侵入性及非侵入性癌症惡性疾病之患者之血栓； - 留置導管上之血栓； - 嚴重疾病患者之血栓及血栓栓塞； - 心臟血栓及血栓栓塞，此包括(但非獨占式地)心肌梗塞後之心臟血栓、與諸如心臟動脈瘤、心肌纖維化、心臟增大及功能障礙、心肌炎及心臟中之人工表面之病狀有關之心臟血栓； - 有或無心房纖維性顫動之心臟瓣膜病患者之血栓栓塞； - 瓣膜機械或生物輔具上之血栓栓塞； - 在簡單或複雜心臟畸形之心臟修復之後具有天然或人工心臟補片、動脈或靜脈導管之患者之血栓栓塞； - 膝置換手術、髖置換手術及矯形外科手術、胸部或腹部手術後之靜脈血栓及血栓栓塞； - 包括顱內及脊髓干預之神經外科手術後之動脈或靜脈血栓； - 先天性或獲取性易栓病，包括(但非獨占式地)凝血因子V萊頓、凝血酶原突變、抗凝血酶III、蛋白C及蛋白S缺乏、凝血因子XIII突變、家族纖維蛋白原不良血症、先天性纖維蛋白溶酶原缺乏、凝血因子XI含量增加、鐮狀細胞疾病、抗磷脂症候群、自身免疫性疾病、慢性腸病腎病症候溶血性尿骨髓增生疾病、散播性血管內凝血、陣發性夜間血紅素尿症及肝素誘導之血小板減少症； - 慢性腎病中之血栓及血栓栓塞；及 - 經受血液透析之患者及經受體外膜氧化之患者之血栓及血栓栓塞。術語「嵌合抗體」為一種抗體分子，其中(a)恆定區或其一部分發生變化、置換或交換，使得抗原結合位點(可變區)連接至不同或所變類別、效應功能及/或物種或賦予嵌合抗體(例如酶、毒素、激素、生長因子、藥物等)新特性之完全不同分子的恆定區；或(b)可變區或其一部分變成具有不同或所變抗原特異性之可變區、經具有不同或所變抗原特異性之可變區置換或交換。舉例而言，小鼠抗體可藉由用來自人類免疫球蛋白之恆定區置換其恆定區來修飾。由於經人類恆定區置換，因此嵌合抗體可保持其識別抗原之特異性，同時相較於初始小鼠抗體，其在人類中之抗原性降低。術語「保守修飾之變異體」適用於胺基酸與核酸序列。關於特定核酸序列，經保守修飾之變異體係指編碼一致或基本上一致胺基酸序列之彼等核酸，或其中該核酸不依照基本上一致序列來編碼胺基酸序列。由於遺傳密碼之簡併，因此許多在功能上相同之核酸編碼任何指定蛋白質。舉例而言，密碼子GCA、GCC、GCG及GCU皆編碼胺基酸丙胺酸。因此，在丙胺酸藉由密碼子說明之每一位置上，密碼子可在不改變所編碼之多肽的情況下改變成任一個所述對應密碼子。此類核酸變異為「靜默變異」，其為一種保守修飾型變異。本文中編碼多肽之每一核酸序列亦描述核酸之每一可能的靜默變異。熟習此項技術者應認識到核酸中之各密碼子(除通常為甲硫胺酸之唯一密碼子之AUG及通常為色胺酸之唯一密碼子之TGG外)可經修飾以產生功能上一致之分子。因此，編碼多肽之核酸的各靜默變異隱含於各所述序列中。就多肽序列而言，「經保守修飾之變異體」包括對多肽序列之個別取代、刪除或添加，其導致用化學上相似胺基酸取代胺基酸。提供功能上類似之胺基酸的保守取代表在此項技術中已熟知。此類經保守修飾之變異體另外為且不排除本發明之多晶型變異體、種間同源物及對偶基因。以下八個群組含有彼此為保守取代之胺基酸：1)丙胺酸(A)、甘胺酸(G)；2)天冬胺酸(D)、麩胺酸(E)；3)天冬醯胺(N)、麩醯胺酸(Q)；4)精胺酸(R)、離胺酸(K)；5)異白胺酸(I)、白胺酸(L)、甲硫胺酸(M)、纈胺酸(V)；6)苯丙胺酸(F)、酪胺酸(Y)、色胺酸(W)；7)絲胺酸(S)、蘇胺酸(T)；及8)半胱胺酸(C)、甲硫胺酸(M)(參見例如Creighton, Proteins (1984))。在一些實施例中，術語「保守序列修飾」用於指胺基酸修飾，其不會顯著影響或改變含有胺基酸序列之抗體之結合特徵。術語「抗原決定基」意謂能夠特異性結合至抗體之蛋白質決定子。抗原決定基通常由諸如胺基酸或糖側鏈之分子之化學活性表面基團組成，且通常具有特定三維結構特徵，以及荷質比特徵。構形抗原決定基與非構形抗原決定基區別在於，在變性溶劑存在下，與前者之結合消失，但與後者之結合未消失。若在競爭性結合分析中一個抗體展示為藉由熟習此項技術者熟知之方法中之任一者結合與第二抗體相同之抗原決定基，則兩個抗體稱為「競爭」。如本文所用，術語「人類抗體」意欲包括可變區中之構架與CDR區均來源於人類序列的抗體。此外，若抗體含有恆定區，則恆定區亦源自此類人類序列，例如人類生殖系序列或人類生殖系序列之突變形式。本發明之人類抗體可包括不由人類序列編碼之胺基酸殘基(例如藉由活體外隨機或定點突變誘發或藉由活體內體細胞突變所引入之突變)。術語「人類單株抗體」係指具有可變區呈現單結合特異性之抗體，其中構架與CDR區均來源於人類序列。在一個實施例中，人類單株抗體使用篩檢人類免疫球蛋白基因庫之噬菌體呈現方法製備。「人類化」抗體為保持非人類抗體之反應性同時其在人類中具較低免疫原性之抗體。此可例如藉由保留非人類CDR區且用其人類對應物替換抗體之剩餘部分來達成(亦即恆定區以及可變區之構架部分)。參見例如Morrison等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855, 1984；Morrison及Oi, Adv. Immunol., 44:65-92, 1988；Verhoeyen等人, Science, 239:1534-1536, 1988；Padlan, Molec. Immun., 28:489-498, 1991；及Padlan, Molec. Immun., 31:169-217, 1994。人類工程改造技術之其他實例包括(但不限於)US 5,766,886中所揭示之Xoma技術。在兩個或兩個以上核酸或多肽序列之情況下，術語「一致」或「一致性」百分比係指兩個或更多個序列或子序列相同。當在比較窗或指定區域上根據最大一致性比較及比對時，若兩個序列具有特定百分比之相同胺基酸殘基或核苷酸(亦即在特定區域上，或未說明時在整個序列上，60%一致，視情況65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%一致)，如使用以下序列比較算法之一或藉由人工比對及目視檢查所量測，則兩個序列“實質上一致”。視情況，一致性存在於至少約50個核苷酸(或10個胺基酸)長度之區域上，或更佳100至500個或1000個或1000個以上核苷酸(或20、50、200個或200個以上胺基酸)長度之區域上。就序列比較而言，通常一個序列用作參考序列，測試序列與其比較。使用序列對比演算法時，將測試序列及參考序列輸入電腦中，必要時指定子序列座標，且指定序列演算法程式參數。可使用預設程式參數，或可指定替代參數。序列比較演算法接著基於程式參數來計算測試序列相對於參考序列的序列一致性百分比。如本文所用，「比較窗」包括提及在兩個序列最佳對準之後，一個序列可與具有相同鄰接位置數目之參考序列比較的區段，該區段具有任一個選自由20至600、通常約50至約200、更通常約100至約150組成之群的鄰接位置數目。用於比較之序列比對方法為此項技術中所熟知。用於比較之最佳序列比對可例如藉由Smith及Waterman (1970) Adv. Appl. Math. 2:482c之局部同源性演算法、藉由Needleman及Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443, 1970之同源性比對演算法、藉由Pearson及Lipman, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 85:2444, 1988之相似性搜尋方法、藉由此等演算法之電腦化實施方案(Wisconsin Genetics Software Package，Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, WI中之GAP、BESTFIT、FASTA及TFASTA)或藉由人工比對及目測進行(參見例如Brent等人, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc. (Ringbou編, 2003))。適用於確定序列一致性百分比及序列相似性之演算法之兩個實例為BLAST及BLAST 2.0演算法，其分別描述於Altschul等人, (1977) Nuc. Acids Res. 25:3389-3402；及Altschul等人, (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410中。進行BLAST分析之軟體可經由國家生物技術資訊中心(National Center for Biotechnology Information)公開獲得。此算法包括藉由鑑別查詢序列中之長度W之短字來首先鑑別高評分序列對(HSP)，該等短字在與資料庫序列中相同長度之字比對時匹配或滿足某些正值臨限值分數T。T稱為鄰域字分數臨限值(Altschul等人，前述)。此等初始鄰域字成功結果充當用於起始搜尋之種子以尋找含有其之較長HSP。字匹配沿各序列在兩個方向上延伸，只要累積對準分數增加即可。就核苷酸序列而言，累積分數係使用參數M (一對匹配殘基之獎勵分數；始終＞0)及N (失配殘基之罰分；始終＜0)計算。就胺基酸序列而言，計分矩陣用於計算累積分數。當以下情況時，字命中在各方向中之延伸中斷：累積對準分數自其達成之最大值降低量X；累積分數歸因於一或多種負評分殘基比對之累積而變成0或0以下；或達到任一序列之末端。BLAST演算法參數W、T及X決定比對之靈敏度及速度。BLASTN程式(用於核苷酸序列)係使用字長(W) 11、期望值(E)或10、M=5、N=-4及雙股比較作為預設參數。就胺基酸序列而言，BLASTP程式使用以下預設：字長為3，及期望值(E)為10，且BLOSUM62評分矩陣(參見Henikoff及Henikoff, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915, 1989)採用以下預設：對準(B)為50，期望值(E)為10，M = 5，N = -4，及雙股線之對比。 BLAST演算法亦對兩個序列之間的相似性進行統計學分析(參見例如Karlin及Altschul, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5787, 1993)。藉由BLAST演算法提供之一種相似性度量為最小總和機率(P(N))，其提供兩個核苷酸或胺基酸序列之間偶然出現匹配之機率的指示。舉例而言，若測試核酸與參考核酸比較時的最小總機率小於約0.2，更佳小於約0.01，且最佳小於約0.001，則認為核酸與參考序列相似。兩個胺基酸序列之間的一致性百分比亦可使用E. Meyers及W. Miller (Comput. Appl. Biosci., 4:11-17, 1988)之演算法(其已併入至ALIGN程式(2.0版)中)使用PAM120權重殘基表(weight residue table) (空隙長度罰分為12且空隙罰分為4)測定。此外，兩個胺基酸序列之間的一致性百分比可使用Needleman及Wunsch (J. Mol, Biol. 48:444-453, 1970)演算法(其已併入至GCG套裝軟體(可在全球資訊網gcg.com獲得)之GAP程式中)，使用Blossom 62矩陣或PAM250矩陣，及空隙權重16、14、12、10、8、6或4以及長度權重1、2、3、4、5或6來測定。如下文所述，除以上提到之序列一致性之百分比之外，兩個核酸序列或多肽實質上一致之另一指示為，藉由第一核酸編碼之多肽在針對藉由第二核酸編碼之多肽所引起之抗體之情況下具免疫交叉活性。因此，多肽通常與第二多肽實質上一致，例如其中兩個肽不同之處僅為保守性取代。如下所述，兩個核酸序列實質上一致之另一指示為兩個分子或其補體在嚴格條件下彼此雜交。兩個核酸序列實質上一致之另一指示為可使用相同引子擴增序列。術語「分離之抗體」係指實質上不含具有不同抗原特異性之其他抗體之抗體(例如特異性結合FXI及/或FXIa之分離之抗體實質上不含特異性結合除FXI及/或FXIa外之抗原的抗體)。然而，特異性結合至FXI及/或FXIa之分離之抗體可與其他抗原具有交叉反應性。另外，分離之抗體可實質上不含其他細胞物質及/或化學物質。術語「同型」係指由重鏈恆定區基因得到之抗體類別(例如IgM、IgE、IgG，諸如IgG1或IgG4)。同型亦包括此等類別之一之修飾型，其中已進行修飾以改變Fc功能，例如以增強或減少效應子功能或與Fc受體之結合。如本文所用，術語「k _assoc」或「k _a」意指特定抗體-抗原相互作用之締合速率，然而如本文所用，術語「k _dis」或「k _d」意指特定抗體-抗原相互作用之解離速率。如本文所用，術語「K _D」意指解離常數，其獲自k _d與k _a之比率(亦即k _d/k _a)且以莫耳濃度(M)表示。抗體之K _D值可使用此項技術中充分確立之方法測定。測定抗體之K _D之方法包括使用諸如BIACORE ^TM系統之生物感測器系統量測表面電漿子共振，或藉由溶液平衡滴定(SET)在溶液中量測親和力。如本文所用，術語「單株抗體」或「單株抗體組合物」係指單一分子組成之抗體分子之製劑。單株抗體組合物顯示針對特定抗原決定基之單一結合特異性及親和性。術語「核酸」在本文中可與術語「聚核苷酸」互換使用且係指呈單股或雙股形式之去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸及其聚合物。該術語涵蓋含有已知核苷酸類似物或經修飾之主鏈殘基或鍵聯的核酸，該等核酸為合成的、天然產生的及非天然產生的，具有與參考核酸類似之結合特性，且以類似於參考核苷酸之方式代謝。此類類似物之實例包括(但不限於)硫代磷酸酯、胺基磷酸酯、膦酸甲酯、對掌性膦酸甲酯、2-O-甲基核糖核苷酸、肽核酸(PNA)。除非另外指明，否則特定核酸序列亦含蓄地涵蓋其經保守修飾之變異體(例如簡併密碼子取代)及互補序列，以及經明確指示之序列。特定言之，如下詳述，簡併密碼子取代可藉由產生其中一或多個所選(或所有)密碼子之第三位置經混合鹼基及/或脫氧肌苷殘基取代的序列來達成(Batzer等人, Nucleic Acid Res. 19:5081, 1991；Ohtsuka等人, J. Biol. Chem. 260:2605-2608, 1985；及Rossolini等人, Mol. Cell. Probes 8:91-98, 1994)。術語「可操作性連接」係指兩個或更多個聚核苷酸(例如DNA)片段之間的功能關係。典型地，術語係指轉錄調節序列相對於所轉錄序列的功能關係。舉例而言，啟動子或增強子序列若其在適當宿主細胞或其他表現系統中刺激或調節編碼序列之轉錄，則可操作性連接至編碼序列。一般而言，可操作性連接至轉錄序列之啟動子轉錄調節序列在實體上鄰接於所轉錄序列，亦即其為順式作用。然而，諸如增強子之一些轉錄調節序列無需在實體上鄰接於或緊鄰於其增強轉錄之編碼序列。如本文所使用之術語「經最佳化」意謂，使用密碼子改變核苷酸序列以編碼胺基酸序列，該等密碼子優選於生產細胞或生物體，一般而言為真核細胞，例如畢赤酵母(Pichia)細胞、中國倉鼠卵巢細胞(CHO)或人類細胞。使經最佳化核苷酸序列工程化以完全或儘可能地保留藉由起始核苷酸序列來最初編碼之胺基酸序列，其亦被稱為「親本」序列。本文中之最佳化序列已經工程改造以具有哺乳動物細胞中之較佳密碼子。然而，本文中亦預想在其他真核細胞或原核細胞中此等序列之經最佳化表現。由最佳化核苷酸序列編碼之胺基酸序列亦稱為最佳化。術語「多肽」或「蛋白質」在本文中可互換使用，且係指胺基酸殘基之聚合物。術語適用於胺基酸聚合物，其中一或多種胺基酸殘基為相應天然產生之胺基酸之人工化學模擬劑，以及適用於天然產生之胺基酸聚合物及非天然產生之胺基酸聚合物。除非另外指明，否則特定多肽序列亦隱含地涵蓋其保守修飾型變異體。如本文所用，術語「重組人類抗體」包括藉由重組方式製備、表現、產生或分離之所有人類抗體，諸如自人類免疫球蛋白基因之轉殖基因或轉殖染色體動物(例如小鼠)或自其製備之融合瘤中分離之抗體；自經轉型以表現人類抗體之宿主細胞(例如轉染瘤)中分離之抗體；自重組、組合人類抗體文庫中分離之抗體；及藉由任何其他方式(包括將人類免疫球蛋白基因序列之全部或一部分與其他DNA序列拼接)製備、表現、產生或分離之抗體。此類重組人類抗體具有其中構架及CDR區來源於人類生殖系免疫球蛋白序列之可變區。然而，在某些實施例中，此類重組人類抗體可進行活體外突變誘發(或當使用人類Ig序列之轉殖基因動物時，為活體內體細胞突變誘發)，且因此重組抗體之VH及VL區之胺基酸序列為活體內可不天然產生於人類抗體生殖系譜系內的序列，雖然該等序列來源於人類生殖系VH及VL序列且與人類生殖系VH及VL序列有關。術語「重組宿主細胞」(或簡言之「宿主細胞」)係指已引入重組表現載體之細胞。應瞭解，此類術語不僅意指特定個體細胞，而且指此類細胞之後代。因為某些修飾可能因突變或環境影響而出現在後代中，所以此類後代可能實際上不與親本細胞一致，然而仍包括於如本文所使用之術語「宿主細胞」範疇內。術語「個體」包括人類及非人類動物。非人類動物包括所有脊椎動物(例如：哺乳動物及非哺乳動物)，諸如非人類靈長類動物(例如食蟹獼猴)、綿羊、兔、狗、母牛、雞、兩棲動物及爬蟲。除提到時外，術語「患者」或「個體」在本文中互換使用。如本文所用，術語「獼猴」或「食蟹獼猴(cynomolgus)」係指食蟹獼猴(cynomolgus monkey) (食蟹猴)。在特定態樣中，患者或個體為人類。如本文所用，術語「治療(treating/treatment)」任何疾病或病症(例如血栓栓塞病症)在一個實施例中係指改善疾病或病症(亦即減緩或遏制或減少疾病或其臨床症狀中之至少一者的發展)。在另一實施例中，「治療(treating/treatment)」係指緩解或改善至少一種身體參數，包括患者可能辨別不出之身體參數。在又一實施例中，「治療(treating/treatment)」係指身體上(例如使可辨別症狀穩定)、生理學上(例如使身體參數穩定)或以兩種方式調節疾病或病症。在又一實施例中，「治療(treating/treatment)」係指預防或延遲疾病或病症之發作或發展或進展。「預防」在其涉及本文所述之適應症(包括例如血栓栓塞病症)時意謂預防或減緩有該惡化風險之患者的如下所述例如血栓栓塞疾病參數之惡化之任何作用。術語「載體」意指聚核苷酸分子，其能夠傳輸其已連接之另一聚核苷酸。載體之一種類型為「質體」，其係指其他DNA片段可接合至其中之環形雙股DNA環。另一種載體類型為病毒載體，諸如腺相關病毒載體(AAV或AAV2)，其中其他DNA區段可連接至病毒基因組。某些載體能夠在引入其之宿主細胞中自發複製(例如具有複製之細菌源之細菌載體及游離型哺乳動物載體)。其他載體(例如非游離型哺乳動物載體)在引入宿主細胞中時可整合至宿主細胞之基因組中，且進而與宿主基因組一起複製。此外，某些載體能夠引起其可操作性連接之基因的表現。該等載體在本文中稱為「重組表現載體」(或簡言之「表現載體」)。一般而言，用於重組DNA技術中之表現載體常常呈質體形式。由於質體為載體之最常用形式，因而在本發明書中，「質體」及「載體」可互換使用。然而，本發明意欲包括提供等效功能之此類其他形式之表現載體，諸如病毒載體(例如複製缺陷反轉錄病毒、腺病毒以及腺相關病毒)。

本申請案主張2015年6月26日申請之美國臨時申請案第62/184,955號與2016年5月25日申請之美國臨時申請案第62/341,568號之權益，該等臨時申請案中之每一者在此以全文引用的方式併入本文中。本案含有序列表，該序列表已以ASCII格式以電子方式提交且其全部內容以引用之方式併入本文中。該ASCII複本於2016年6月23日產生，命名為「PAT056955_SL.txt」且大小為44,601個位元組。本發明部分地係基於發現特異性結合至FXIa且抑制其生物活性之抗體分子。本發明係關於完整IgG格式抗體以及其抗原結合片段，諸如Fab片段(例如抗體NOV1090及NOV1401)。因此，本發明提供特異性結合至FXI及/或FXIa(例如人類、兔及食蟹獼猴FXI及/或FXIa)之抗體、醫藥組合物、此類抗體及組合物之產生方法及使用方法。 凝血因子 XIFXI保持在內在與外來凝血路徑及橋接血漿止血之起始及擴增階段中起重要作用。凝血因子XIIa與凝血酶可活化FXI，從而導致持續產生凝血酶及抑制纖維蛋白溶解。FXI在高組織因子環境中「在血管損傷之後」在正常止血中起次要作用，然而其似乎在血栓中起重要作用。重度凝血因子XI缺乏與缺血性中風及靜脈血栓栓塞事件發生率較低相關(Salomon等人 2008；Salomon等人, (2011) Thromb Haemost.；105:269-73)。重度凝血因子XI缺乏個體中之出血表現不頻繁，通常為輕度的，損傷誘導的且較佳影響纖維蛋白溶解活性增加之組織，諸如口腔黏膜、鼻黏膜及泌尿道(Salomon等人2011)。關鍵器官之出血極其罕見或不存在。血漿凝血為血液中之凝血因子相互作用且發生活化之連續方法，最後導致纖維蛋白產生及凝塊形成。在凝血之經典級聯模型中，纖維蛋白產生之方法可藉由兩種不同路徑起始，亦即分別內在及外來途徑(Mackman, 2008)。在外來路徑中，血管損傷使血管外組織因子(TF)與凝血因子VII (FVII)相互作用且將其活化，其相繼導致凝血因子X及凝血酶原活化。活性凝血酶最終將可溶性血纖維蛋白原轉化成纖維蛋白。外來路徑為止血之核心問題，在此路徑中干擾凝血因子導致出血風險。在內在路徑中，在一些情況下，凝血因子XII可藉由稱為接觸活化之方法活化。產生活化凝血因子XIIa導致凝血因子XI及凝血因子IX連續活化。當凝血因子IXa活化凝血因子X時，外來及內在路徑在此階段會聚(在共同路徑)。凝血酶活性藉由經由前饋環使其自身產生增強來強化，其中凝血酶獨立於凝血因子XII活化凝血因子XI。此前饋環有助於持續血栓生長，但僅以最低限度涉及止血，因為藉由血管外組織因子強力活化足以使凝塊形成。內在路徑因此實質上不涉及止血(Gailani及Renné (2007) Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007, 27(12):2507-13, Müller, Gailiani, and Renné 2011)。使用跨越多種種類之多種途徑抑制FXI或FXIa之臨床前研究有助於驗證此目標。FXI-/-小鼠對實驗性靜脈(Wang等人, (2006) J Thromb Haemost; 4:1982-8)及動脈(Wang等人(2005) J Thromb Haemost; 3:695-702)血栓具有抗性。用阻斷藉由FXIIa進行之FXI活化之抗體(Ab，14E11)治療小鼠會致使抑制實驗性血栓(Cheng等人, (2010) Blood, 116:3981-9)且降低缺血性中風之小鼠模型中大腦梗塞尺寸(Leung等人, (2012) Transl Stroke Res 2012; 3:381-9)。在投與阻斷FIX之結合及FXIa進行之FIX之活化的抗FXI Ab之狒狒中，在包覆膠原蛋白之血管移植物上觀察到富血小板之血栓之生長減低(Tucker等人, (2009) Blood 2009; 113:936-44)且在此模型中在14E11下發現類似結果(Cheng 2010)。在此等研究中之任一者中未注意到過量出血。在小鼠(Zhang等人, (2010) Blood 2010; 116:4684-92)、食蟹獼猴(Younis等人, (2012) Blood 2012; 119:2401-8)及狒狒(Crosby等人, (2013) Arterioscler Thromb Vasc Biol 2013; 33:1670-8)中用反義寡核苷酸阻斷FXI合成在無過量出血下產生抗血栓劑及抗凝血劑效果。此外，在大鼠(Schumacher等人, (2007) Eur J Pharmacol 2007; 570:167-74)及兔(Wong等人, (2011) J Thromb Thrombolysis 2011; 32:129-37)中之血栓之靜脈及動脈模型中類似效果已由用低分子量抑制劑阻斷FXIa產生。重度FXI缺乏患者很少自發出血且其僅展示輕度創傷誘導出血，具有高纖維蛋白溶解活性之組織中除外。重度FXI缺乏之罕見性使得必須使用群體研究，該等群體研究相對於一般群體展現此等患者之血栓概況。值得注意的是，此類研究報導此等患者中缺血性中風(Salomon 2008)及深層靜脈栓塞(DVT)(Salomon等人, (2011) Blood 2008; 111: 4113-17)之發生率降低。因此，在115位重度FXI缺乏患者中觀察到之局部缺血性中風(N=1)之數量低於(p＜0.003)一般猶太人群體中之預期發生率(N=8.6)，而重度FXI缺乏患者中DVT之發生率(N=0)低於(p＜0.019)對照群體中所預期(N=4.7)。相反，FXI含量高於90%之個體顯現DVT之風險為兩倍(Meijers等人, (2000) N Engl J Med. 2000; 342:696-701)。近年來，經全膝置換(一種易患DVT之程序)之患者用FXI反義療法(antisense therapy)或標準療法(standard of care)(依諾肝素)治療。反義組(300 mg)與標準療法相比顯示靜脈血栓發生率降低7倍且較少(不顯著)出血事件(Büller等人, (2014) N Engl J Med. 372(3):232-40. doi: 10.1056/NEJMoa 1405760. Epub 2014年12月7日)。總而言之，以上研究強烈支持FXI作為抗血栓治療之有效目標。 FXIa 抗體及抗原結合片段本發明提供特異性結合至FXI及/或FXIa之抗體。在一些實施例中，本發明提供特異性結合至人類、兔及食蟹獼猴FXI及/或FXIa之抗體。本發明之抗體包括(但不限於)人類單株抗體及Fab，如實例中所述分離。本發明提供特異性結合FXI及/或FXIa蛋白(例如人類、兔及食蟹獼猴FXI及/或FXIa)之抗體，其中該抗體包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 9及29之VH域。本發明亦提供特異性結合至FXI及/或FXIa蛋白之抗體，其中該等抗體包含具有下文表1中所列之任一VH CDR之胺基酸序列的VH CDR。特別地，本發明提供特異性結合至FXI及/或FXIa蛋白(例如人類、兔及食蟹獼猴FXI及/或FXIa)之抗體，其中該等抗體包含一個、兩個、三個或更多個具有下文表1中所列之任一VH CDR胺基酸序列之VH CDR(或者由其組成)。本發明提供特異性結合至FXIa蛋白之抗體，該等抗體包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:19或39之VL域。本發明亦提供特異性結合至FXI及/或FXIa蛋白(例如人類、兔及食蟹獼猴FXI及/或FXIa)之抗體，該等抗體包含具有下文表1中所列之任一VH CDR胺基酸序列之VL CDR。特別地，本發明提供特異性結合至FXIa蛋白(例如人類、兔及食蟹獼猴FXI及/或FXIa)之抗體，該等抗體包含一個、兩個、三個或更多個具有下文表1中所列之任一VL CDR胺基酸序列之VL CDR(或者由其組成)。本發明之其他抗體包括已突變，然而CDR區域與表1所述序列中所描繪之CDR區域具有至少60%、70%、80%、85%、90%或95%一致性的胺基酸。在一些實施例中，相較於表1所述序列中所描繪之CDR區域，其包括CDR區域中不超過1個、2個、3個、4個或5個胺基酸已突變的突變型胺基酸序列。本發明亦提供編碼特異性結合至FXI及/或FXIa蛋白(例如人類、兔及食蟹獼猴FXIa)之抗體之VH、VL、全長重鏈及全長輕鏈的核酸序列。此類核酸序列可就在哺乳動物細胞中的表現實現最佳化(例如表1展示本發明抗體之重鏈及輕鏈之最佳化核酸序列)。表 1 . FXIa 抗體、 Fab 及 FXIa 蛋白之實例 .

序列描述	序列識別符(SEQ ID NO:)	胺基酸或聚核苷酸序列
人類FXIa全長蛋白序列(NCBI參考序列：AAA51985)	1	MIFLYQVVHF ILFTSVSGEC VTQLLKDTCF EGGDITTVFT PSAKYCQVVC TYHPRCLLFT FTAESPSEDP TRWFTCVLKD SVTETLPRVN RTAAISGYSF KQCSHQISAC NKDIYVDLDM KGINYNSSVA KSAQECQERC TDDVHCHFFT YATRQFPSLE HRNICLLKHT QTGTPTRITK LDKVVSGFSL KSCALSNLAC IRDIFPNTVF ADSNIDSVMA PDAFVSGRIC THHPGCLFFT FFSQEWPKES QRNLCLLKTS ESGLPSTRIK KSKALSGFSL QSCRHSIPVF CHSSFYHDTD FLGEELDIVA AKSHEACQKL CTNAVRCQFF TYTPAQASCN EGKGKCYLKL SSNGSPTKIL HGRGGISGYT LRLCKMDNEC TTKIKPRIVG GTASVRGEWP WQVTLHTTSP TQRHLCGGSI IGNQWILTAA HCFYGVESPK ILRVYSGILN QSEIKEDTSF FGVQEIIIHD QYKMAESGYD IALLKLETTV NYTDSQRPIC LPSKGDRNVI YTDCWVTGWG YRKLRDKIQN TLQKAKIPLV TNEECQKRYR GHKITHKMIC AGYREGGKDA CKGDSGGPLS CKHNEVWHLV GITSWGEGCA QRERPGVYTN VVEYVDWILE KTQAV
人類FXIa全長核苷酸序列(NCBI參考序列：NM_000128.3)	2	AGGCACACAG GCAAAATCAA GTTCTACATC TGTCCCTGTG TATGTCACTT GTTTGAATAC GAAATAAAAT TAAAAAAATA AATTCAGTGT ATTGAGAAAG CAAGCAATTC TCTCAAGGTA TATTTCTGAC ATACTAAGAT TTTAACGACT TTCACAAATA TGCTGTACTG AGAGAGAATG TTACATAACA TTGAGAACTA GTACAAGTAA ATATTAAAGT GAAGTGACCA TTTCCTACAC AAGCTCATTC AGAGGAGGAT GAAGACCATT TTGGAGGAAG AAAAGCACCC TTATTAAGAA TTGCAGCAAG TAAGCCAACA AGGTCTTTTC AGGATGATTT TCTTATATCA AGTGGTACAT TTCATTTTAT TTACTTCAGT TTCTGGTGAA TGTGTGACTC AGTTGTTGAA GGACACCTGC TTTGAAGGAG GGGACATTAC TACGGTCTTC ACACCAAGCG CCAAGTACTG CCAGGTAGTC TGCACTTACC ACCCAAGATG TTTACTCTTC ACTTTCACGG CGGAATCACC ATCTGAGGAT CCCACCCGAT GGTTTACTTG TGTCCTGAAA GACAGTGTTA CAGAAACACT GCCAAGAGTG AATAGGACAG CAGCGATTTC TGGGTATTCT TTCAAGCAAT GCTCACACCA AATAAGCGCT TGCAACAAAG ACATTTATGT GGACCTAGAC ATGAAGGGCA TAAACTATAA CAGCTCAGTT GCCAAGAGTG CTCAAGAATG CCAAGAAAGA TGCACGGATG ACGTCCACTG CCACTTTTTC ACGTACGCCA CAAGGCAGTT TCCCAGCCTG GAGCATCGTA ACATTTGTCT ACTGAAGCAC ACCCAAACAG GGACACCAAC CAGAATAACG AAGCTCGATA AAGTGGTGTC TGGATTTTCA CTGAAATCCT GTGCACTTTC TAATCTGGCT TGTATTAGGG ACATTTTCCC TAATACGGTG TTTGCAGACA GCAACATCGA CAGTGTCATG GCTCCCGATG CTTTTGTCTG TGGCCGAATC TGCACTCATC ATCCCGGTTG CTTGTTTTTT ACCTTCTTTT CCCAGGAATG GCCCAAAGAA TCTCAAAGAA ATCTTTGTCT CCTTAAAACA TCTGAGAGTG GATTGCCCAG TACACGCATT AAAAAGAGCA AAGCTCTTTC TGGTTTCAGT CTACAAAGCT GCAGGCACAG CATCCCAGTG TTCTGCCATT CTTCATTTTA CCATGACACT GATTTCTTGG GAGAAGAACT GGATATTGTT GCTGCAAAAA GTCACGAGGC CTGCCAGAAA CTGTGCACCA ATGCCGTCCG CTGCCAGTTT TTTACCTATA CCCCAGCCCA AGCATCCTGC AACGAAGGGA AGGGCAAGTG TTACTTAAAG CTTTCTTCAA ACGGATCTCC AACTAAAATA CTTCACGGGA GAGGAGGCAT CTCTGGATAC ACATTAAGGT TGTGTAAAAT GGATAATGAG TGTACCACCA AAATCAAGCC CAGGATCGTT GGAGGAACTG CGTCTGTTCG TGGTGAGTGG CCGTGGCAGG TGACCCTGCA CACAACCTCA CCCACTCAGA GACACCTGTG TGGAGGCTCC ATCATTGGAA ACCAGTGGAT ATTAACAGCC GCTCACTGTT TCTATGGGGT AGAGTCACCT AAGATTTTGC GTGTCTACAG TGGCATTTTA AATCAATCTG AAATAAAAGA GGACACATCT TTCTTTGGGG TTCAAGAAAT AATAATCCAT GATCAGTATA AAATGGCAGA AAGCGGGTAT GATATTGCCT TGTTGAAACT GGAAACCACA GTGAATTACA CAGATTCTCA ACGACCCATA TGCCTGCCTT CCAAAGGAGA TAGAAATGTA ATATACACTG ATTGCTGGGT GACTGGATGG GGGTACAGAA AACTAAGAGA CAAAATACAA AATACTCTCC AGAAAGCCAA GATACCCTTA GTGACCAACG AAGAGTGCCA GAAGAGATAC AGAGGACATA AAATAACCCA TAAGATGATC TGTGCCGGCT ACAGGGAAGG AGGGAAGGAC GCTTGCAAGG GAGATTCGGG AGGCCCTCTG TCCTGCAAAC ACAATGAGGT CTGGCATCTG GTAGGCATCA CGAGCTGGGG CGAAGGCTGT GCTCAAAGGG AGCGGCCAGG TGTTTACACC AACGTGGTCG AGTACGTGGA CTGGATTCTG GAGAAAACTC AAGCAGTGTG AATGGGTTCC CAGGGGCCAT TGGAGTCCCT GAAGGACCCA GGATTTGCTG GGAGAGGGTG TTGAGTTCAC TGTGCCAGCA TGCTTCCTCC ACAGTAACAC GCTGAAGGGG CTTGGTGTTT GTAAGAAAAT GCTAGAAGAA AACAAACTGT CACAAGTTGT TATGTCCAAA ACTCCCGTTC TATGATCGTT GTAGTTTGTT TGAGCATTCA GTCTCTTTGT TTTTGATCAC GCTTCTATGG AGTCCAAGAA TTACCATAAG GCAATATTTC TGAAGATTAC TATATAGGCA GATATAGCAG AAAATAACCA AGTAGTGGCA GTGGGGATCA GGCAGAAGAA CTGGTAAAAG AAGCCACCAT AAATAGATTT GTTCGATGAA AGATGAAAAC TGGAAGAAAG GAGAACAAAG ACAGTCTTCA CCATTTTGCA GGAATCTACA CTCTGCCTAT GTGAACACAT TTCTTTTGTA AAGAAAGAAA TTGATTGCAT TTAATGGCAG ATTTTCAGAA TAGTCAGGAA TTCTTGTCAT TTCCATTTTA AAATATATAT TAAAAAAAAT CAGTTCGAGT AGACACGAGC TAAGAGTGAA TGTGAAGATA ACAGAATTTC TGTGTGGAAG AGGATTACAA GCAGCAATTT ACCTGGAAGT GATACCTTAG GGGCAATCTT GAAGATACAC TTTCCTGAAA AATGATTTGT GATGGATTGT ATATTTATTT AAAATATCTT GGGAGGGGAG GCTGATGGAG ATAGGGAGCA TGCTCAAACC TCCCTAAGAC AAGCTGCTGC TGTGACTATG GGCTCCCAAA GAGCTAGATC GTATATTTAT TTGACAAAAA TCACCATAGA CTGCATCCAT ACTACAGAGA AAAAACAATT AGGGCGCAAA TGGATAGTTA CAGTAAAGTC TTCAGCAAGC AGCTGCCTGT ATTCTAAGCA CTGGGATTTT CTGTTTCGTG CAAATATTTA TCTCATTATT GTTGTGATCT AGTTCAATAA CCTAGAATTT GAATTGTCAC CACATAGCTT TCAATCTGTG CCAACAACTA TACAATTCAT CAAGTGTG
NOV1090
HCDR1 (Kabat)	3	TAAMS
HCDR2 (Kabat)	4	GISGSGSSTYYADSVKG
HCDR3 (Kabat)	5	ELSYLYSGYYFDY
HCDR1 (Chothia)	6	GFTFSTA
HCDR2 (Chothia)	7	SGSGSS
HCDR3 (Chothia)	8	ELSYLYSGYYFDY
HCDR1 (IMGT)	43	GFTFSTAA
HCDR2 (IMGT)	44	ISGSGSST
HCDR3 (IMGT)	45	ARELSYLYSGYYFDY
HCDR1 (Combined)	46	GFTFSTAAMS
HCDR2 (Combined)	4	GISGSGSSTYYADSVKG
HCDR3 (Combined)	5	ELSYLYSGYYFDY
VH	9	QVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTAAMSWVRQAPGKGLEWVSGISGSGSSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARELSYLYSGYYFDYWGQGTLVTVSS
編碼VH之DNA	10	CAGGTGCAATTGCTGGAAAGCGGCGGTGGCCTGGTGCAGCCGGGTGGCAGCCTGCGTCTGAGCTGCGCGGCGTCCGGATTCACCTTTTCTACTGCTGCTATGTCTTGGGTGCGCCAGGCCCCGGGCAAAGGTCTCGAGTGGGTTTCCGGTATCTCTGGTTCTGGTTCTTCTACCTACTATGCGGATAGCGTGAAAGGCCGCTTTACCATCAGCCGCGATAATTCGAAAAACACCCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCGGAAGATACGGCCGTGTATTATTGCGCGCGTGAACTGTCTTACCTGTACTCTGGTTACTACTTCGATTACTGGGGCCAAGGCACCCTGGTGACTGTTAGCTCA
重鏈	11	QVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTAAMSWVRQAPGKGLEWVSGISGSGSSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARELSYLYSGYYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
編碼重鏈之DNA	12	CAGGTGCAATTGCTGGAAAGCGGCGGTGGCCTGGTGCAGCCGGGTGGCAGCCTGCGTCTGAGCTGCGCGGCGTCCGGATTCACCTTTTCTACTGCTGCTATGTCTTGGGTGCGCCAGGCCCCGGGCAAAGGTCTCGAGTGGGTTTCCGGTATCTCTGGTTCTGGTTCTTCTACCTACTATGCGGATAGCGTGAAAGGCCGCTTTACCATCAGCCGCGATAATTCGAAAAACACCCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCGGAAGATACGGCCGTGTATTATTGCGCGCGTGAACTGTCTTACCTGTACTCTGGTTACTACTTCGATTACTGGGGCCAAGGCACCCTGGTGACTGTTAGCTCAGCCTCCACCAAGGGTCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGGGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
LCDR1 (Kabat)	13	SGSSSNIGSNDVS
LCDR2 (Kabat)	14	KNYNRPS
LCDR3 (Kabat)	15	SAWDQRQFDVV
LCDR1 (Chothia)	16	SSSNIGSND
LCDR2 (Chothia)	17	KNY
LCDR3 (Chothia)	18	WDQRQFDV
LCDR1 (IMGT)	47	SSNIGSND
LCDR2 (IMGT)	37	KNY
LCDR3 (IMGT)	15	SAWDQRQFDVV
LCDR1 (Combined)	33	SGSSSNIGSNDVS
LCDR2 (Combined)	14	KNYNRPS
LCDR3 (Combined)	15	SAWDQRQFDVV
VL	19	DIVLTQPPSVSGAPGQRVTISCSGSSSNIGSNDVSWYQQLPGTAPKLLIYKNYNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCSAWDQRQFDVVFGGGTKLTVL
編碼VL之DNA	20	GATATCGTGCTGACCCAGCCGCCGAGCGTGAGCGGTGCACCGGGCCAGCGCGTGACCATTAGCTGTAGCGGCAGCAGCAGCAACATTGGTTCTAACGACGTGTCTTGGTACCAGCAGCTGCCGGGCACGGCGCCGAAACTGCTGATCTACAAAAACTACAACCGCCCGAGCGGCGTGCCGGATCGCTTTAGCGGATCCAAAAGCGGCACCAGCGCCAGCCTGGCGATTACCGGCCTGCAAGCAGAAGACGAAGCGGATTATTACTGCTCTGCTTGGGACCAGCGTCAGTTCGACGTTGTGTTTGGCGGCGGCACGAAGTTAACCGTCCTA
輕鏈	21	DIVLTQPPSVSGAPGQRVTISCSGSSSNIGSNDVSWYQQLPGTAPKLLIYKNYNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCSAWDQRQFDVVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
編碼輕鏈之DNA	22	GATATCGTGCTGACCCAGCCGCCGAGCGTGAGCGGTGCACCGGGCCAGCGCGTGACCATTAGCTGTAGCGGCAGCAGCAGCAACATTGGTTCTAACGACGTGTCTTGGTACCAGCAGCTGCCGGGCACGGCGCCGAAACTGCTGATCTACAAAAACTACAACCGCCCGAGCGGCGTGCCGGATCGCTTTAGCGGATCCAAAAGCGGCACCAGCGCCAGCCTGGCGATTACCGGCCTGCAAGCAGAAGACGAAGCGGATTATTACTGCTCTGCTTGGGACCAGCGTCAGTTCGACGTTGTGTTTGGCGGCGGCACGAAGTTAACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCAGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA
NOV1401
HCDR1 (Kabat)	23	TAAMS
HCDR2 (Kabat)	24	GISGSGSSTYYADSVKG
HCDR3 (Kabat)	25	ELSYLYSGYYFDY
HCDR1 (Chothia)	26	GFTFSTA
HCDR2 (Chothia)	27	SGSGSS
HCDR3 (Chothia)	28	ELSYLYSGYYFDY
HCDR1 (IMGT)	43	GFTFSTAA
HCDR2 (IMGT)	44	ISGSGSST
HCDR3 (IMGT)	45	ARELSYLYSGYYFDY
HCDR1 (Combined)	46	GFTFSTAAMS
HCDR2 (Combined)	4	GISGSGSSTYYADSVKG
HCDR3 (Combined)	5	ELSYLYSGYYFDY
VH	29	QVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTAAMSWVRQAPGKGLEWVSGISGSGSSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARELSYLYSGYYFDYWGQGTLVTVSS
編碼VH之DNA	30	CAGGTGCAGCTGCTGGAATCAGGCGGCGGACTGGTGCAGCCTGGCGGTAGCCTGAGACTGAGCTGCGCTGCTAGTGGCTTCACCTTTAGCACCGCCGCTATGAGCTGGGTTCGACAGGCCCCAGGGAAAGGCCTCGAGTGGGTCTCAGGGATTAGCGGTAGCGGCTCTAGCACCTACTACGCCGATAGCGTGAAGGGCCGGTTCACTATCTCTAGGGATAACTCTAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAATAGCCTGAGAGCCGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGAGCTGAGCTACCTGTATAGCGGCTACTACTTCGACTACTGGGGTCAAGGCACCCTGGTCACCGTGTCTAGC
重鏈	31	QVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTAAMSWVRQAPGKGLEWVSGISGSGSSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARELSYLYSGYYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALAAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
編碼重鏈之DNA	32	CAGGTGCAGCTGCTGGAATCAGGCGGCGGACTGGTGCAGCCTGGCGGTAGCCTGAGACTGAGCTGCGCTGCTAGTGGCTTCACCTTTAGCACCGCCGCTATGAGCTGGGTTCGACAGGCCCCAGGGAAAGGCCTCGAGTGGGTCTCAGGGATTAGCGGTAGCGGCTCTAGCACCTACTACGCCGATAGCGTGAAGGGCCGGTTCACTATCTCTAGGGATAACTCTAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAATAGCCTGAGAGCCGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGAGCTGAGCTACCTGTATAGCGGCTACTACTTCGACTACTGGGGTCAAGGCACCCTGGTCACCGTGTCTAGCGCTAGCACTAAGGGCCCCTCCGTGTTCCCTCTGGCCCCTTCCAGCAAGTCTACCTCCGGCGGCACAGCTGCTCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCTGAGCCTGTGACAGTGTCCTGGAACTCTGGCGCCCTGACCTCTGGCGTGCACACCTTCCCTGCCGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCCTGTCCTCCGTGGTCACAGTGCCTTCAAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTATATCTGCAACGTGAACCACAAGCCTTCCAACACCAAGGTGGACAAGCGGGTGGAGCCTAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCTCCCTGCCCTGCTCCTGAACTGCTGGGCGGCCCTTCTGTGTTCCTGTTCCCTCCAAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGCCGTGTCCCACGAGGATCCTGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTCGGGAGGAACAGTACAACTCCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAAGTCTCCAACAAGGCCCTGGCCGCCCCTATCGAAAAGACAATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAACCCCAGGTGTACACCCTGCCACCCAGCCGGGAGGAAATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTCAAGGGCTTCTACCCTTCCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGTCTAACGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACCACCCCTCCTGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTGTACTCCAAACTGACCGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGTCTCCCGGCAAG
LCDR1 (Kabat)	33	SGSSSNIGSNDVS
LCDR2 (Kabat)	34	KNYNRPS
LCDR3 (Kabat)	35	SAWDQRQFDVV
LCDR1 (Chothia)	36	SSSNIGSND
LCDR2 (Chothia)	37	KNY
LCDR3 (Chothia)	38	WDQRQFDV
LCDR1 (IMGT)	47	SSNIGSND
LCDR2 (IMGT)	37	KNY
LCDR3 (IMGT)	15	SAWDQRQFDVV
LCDR1 (Combined)	33	SGSSSNIGSNDVS
LCDR2 (Combined)	14	KNYNRPS
LCDR3 (Combined)	15	SAWDQRQFDVV
VL	39	QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNDVSWYQQLPGTAPKLLIYKNYNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCSAWDQRQFDVVFGGGTKLTVL
編碼VL之DNA	40	CAGTCAGTCCTGACTCAGCCCCCTAGCGCTAGTGGCACCCCTGGTCAAAGAGTGACTATTAGCTGTAGCGGCTCTAGCTCTAATATCGGCTCTAACGACGTCAGCTGGTATCAGCAGCTGCCCGGCACCGCCCCTAAGCTGCTGATCTATAAGAACTATAATAGGCCTAGCGGCGTGCCCGATAGGTTTAGCGGATCTAAATCAGGGACTTCTGCTAGTCTGGCTATTAGCGGCCTGCAGTCAGAGGACGAGGCCGACTACTACTGTAGCGCCTGGGATCAGCGTCAGTTCGACGTGGTGTTCGGCGGAGGCACTAAGCTGACCGTGCTG
輕鏈	41	QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNDVSWYQQLPGTAPKLLIYKNYNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCSAWDQRQFDVVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
編碼輕鏈之DNA	42	CAGTCAGTCCTGACTCAGCCCCCTAGCGCTAGTGGCACCCCTGGTCAAAGAGTGACTATTAGCTGTAGCGGCTCTAGCTCTAATATCGGCTCTAACGACGTCAGCTGGTATCAGCAGCTGCCCGGCACCGCCCCTAAGCTGCTGATCTATAAGAACTATAATAGGCCTAGCGGCGTGCCCGATAGGTTTAGCGGATCTAAATCAGGGACTTCTGCTAGTCTGGCTATTAGCGGCCTGCAGTCAGAGGACGAGGCCGACTACTACTGTAGCGCCTGGGATCAGCGTCAGTTCGACGTGGTGTTCGGCGGAGGCACTAAGCTGACCGTGCTGGGTCAACCTAAGGCTGCCCCCAGCGTGACCCTGTTCCCCCCCAGCAGCGAGGAGCTGCAGGCCAACAAGGCCACCCTGGTGTGCCTGATCAGCGACTTCTACCCAGGCGCCGTGACCGTGGCCTGGAAGGCCGACAGCAGCCCCGTGAAGGCCGGCGTGGAGACCACCACCCCCAGCAAGCAGAGCAACAACAAGTACGCCGCCAGCAGCTACCTGAGCCTGACCCCCGAGCAGTGGAAGAGCCACAGGTCCTACAGCTGCCAGGTGACCCACGAGGGCAGCACCGTGGAAAAGACCGTGGCCCCAACCGAGTGCAGC

本發明之其他抗體包括胺基酸或編碼胺基酸之核酸已突變，但與描述於表1中之序列具有至少60、65、70、75、80、85、90或95%一致性之彼等抗體。一些實施例包括突變胺基酸序列，其中當相比於描繪於表1中之序列所描繪之可變區時，不超過1個、2個、3個、4個或5個胺基酸已在可變區中發生突變，同時保持實質上相同之抗原結合活性。由於此等抗體中之每一者均可結合至FXI及/或FXIa，因此VH、VL、全長輕鏈及全長重鏈序列(胺基酸序列及編碼胺基酸序列之核苷酸序列)可經「混合及匹配」以產生本發明之其他FXI及/或FXIa結合抗體。此類「經混合及匹配」之FXI及/或FXIa結合抗體可使用此項技術中已知之結合分析(例如ELISA及實例章節中所述之其他分析)來測試。當此等鏈混合及匹配時，來自特定VH/VL配對之VH序列應經結構上類似之VH序列置換。同樣，來自特定全長重鏈/全長輕鏈配對之全長重鏈序列應經結構上類似之全長重鏈序列置換。同樣，自特定VH/VL配對之VL序列應用結構上類似之VL序列替換。同樣，自特定全長重鏈/全長輕鏈配對之全長輕鏈序列應用結構上類似之全長輕鏈序列置換。因此，在一個態樣中，本發明提供一種分離之抗體或其抗原結合區，其具有：包含選自由SEQ ID NO: 9及29組成之群的胺基酸序列之重鏈可變域，及包含選自由SEQ ID NO: 19及39組成之群的胺基酸序列之輕鏈可變域，其中該抗體特異性結合於FXI及/或FXIa (例如人類\兔及食蟹獼猴FXIa)。更特定言之，在某些態樣中，本發明提供一種分離之抗體或其抗原結合區，其具有包含分別選自SEQ ID NO：9及29；或19及39之重鏈可變域及輕鏈可變域。在一特定實施例中，特異性結合於人類FXI及/或FXIa之本文提供之抗體或其抗原結合片段包含有包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一特定實施例中，特異性結合於人類FXI及/或FXIa之本文提供之抗體或其抗原結合片段包含有包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 39之胺基酸序列的輕鏈可變區。在另一態樣中，本發明提供(i)分離之抗體，其具有：包含選自由SEQ ID NO: 11或31組成之群就在哺乳動物細胞中表現而言已經最佳化之胺基酸序列之全長重鏈，及包含選自由SEQ ID NO: 21或41組成之群就在哺乳動物細胞中表現而言已經最佳化之胺基酸序列之全長輕鏈；或(ii)功能蛋白，其包含其抗原結合部分。更特定言之，在某些態樣中，本發明提供一種分離之抗體或其抗原結合區，其具有包含分別選自SEQ ID NO: 11及31；或19及39之胺基酸序列之重鏈及輕鏈。在一特定實施例中，特異性結合於人類FXI及/或FXIa之本文提供之抗體或其抗原結合片段包含有包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的輕鏈。在一特定實施例中，特異性結合於人類FXI及/或FXIa之本文提供之抗體或其抗原結合片段包含有包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列的輕鏈可變區。如本文所用，術語「互補決定區」及「CDR」係指抗體可變區內賦予抗原特異性及結合親和力之胺基酸序列。一般而言，各重鏈可變區中存在三種CDR (HCDR1、HCDR2、HCDR3)，且各輕鏈可變區中存在三種CDR (LCDR1、LCDR2、LCDR3)。既定CDR之精確胺基酸序列邊界可容易使用多種熟知流程中之任一者確定，該等流程包括Kabat等人 (1991), 「Sequences of Proteins of Immunological Interest」, 第5版，公共衛生署(Public Health Service)，美國國家衛生研究院(National Institutes of Health), Bethesda, MD (「Kabat」編號流程)；Al-Lazikani等人, (1997) JMB 273,927-948 (「Chothia」編號流程)；Lefranc等人, (2003) Dev. Comp. Immunol., 27, 55-77 (「IMGT」編號流程)或「Combined」系統所述之彼等流程。舉例而言，根據Kabat，抗體NOV1090在重鏈可變域(VH)中之CDR胺基酸殘基編號為31至35 (HCDR1)、50至66 (HCDR2)及99至111 (HCDR3)；且輕鏈可變域(VL)中之CDR胺基酸殘基編號為22至35 (LCDR1)、51至57 (LCDR2)及90至100 (LCDR3)。根據Chothia，VH中之CDR胺基酸編號為26至32 (HCDR1)、52至57 (HCDR2)及99至111 (HCDR3)；且VL中之胺基酸殘基編號為25至33 (LCDR1)、51至53 (LCDR2)及92至99 (LCDR3)。根據Kabat與Chothia之CDR定義組合，CDR係由人類VH中之胺基酸殘基26至35 (HCDR1)、50至66 (HCDR2)及99至111 (HCDR3)及人類VL中之胺基酸殘基22至35 (LCDR1)、51至57 (LCDR2)及90至100 (LCDR3)組成。根據Kabat與Chothia之CDR定義組合，「Combined」CDR由人類VH中之胺基酸殘基26至35 (HCDR1)、50至66 (HCDR2)及99至108 (HCDR3)及人類VL中之胺基酸殘基24至38 (LCDR1)、54至60 (LCDR2)及93至101 (LCDR3)組成。作為另一實例，根據IMGT，將重鏈可變域(VH)中之CDR胺基酸殘基編號為26至33 (HCDR1)、51至58 (HCDR2)及97至108 (HCDR3)；且將輕鏈可變域(VL)中之CDR胺基酸殘基編號為27至36 (LCDR1)、54至56 (LCDR2)及93至101 (LCDR3)。表1提供抗FXI/FXIa抗體(例如NOV1090及NOV1401)之例示性Kabat、Chothia、Combined及IMGT HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3。在另一態樣中，本發明提供FXIa結合抗體，其包含如表1中所述之重鏈及輕鏈CDR1、CDR2及CDR3或其組合。抗體之VH CDR1之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 3及23中。抗體之VH CDR2之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 4及24中。抗體之VH CDR3之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 5及25中。抗體之VL CDR1之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 13及33中。抗體之VL CDR2之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 14及34中。抗體之VL CDR3之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 15及35中。此等CDR區使用Kabat系統描繪。或者，如使用Chothia系統(Al-Lazikani等人, (1997) JMB 273,927-948)所定義，抗體之VH CDR1之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 6及26中。抗體之VH CDR2之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 7及27中。抗體之VH CDR3之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 8及28中。抗體之VL CDR1之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 16及36中。抗體之VL CDR2之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 17及37中。抗體之VL CDR3之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 18及38中。或者，如使用Combined系統所定義，抗體之VH CDR1之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 46中。抗體之VH CDR2之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 4中。抗體之VH CDR3之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 5中。抗體之VL CDR1之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 33中。抗體之VL CDR2之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 14中。抗體之VL CDR3之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 15中。或者，如使用IMGT編號流程所定義，抗體之VH CDR1之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 43中。抗體之VH CDR2之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 44中。抗體之VH CDR3之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 45中。抗體之VL CDR1之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 47中。抗體之VL CDR2之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 37中。抗體之VL CDR3之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 15中。假定此等抗體中之每一者可結合至FXI及/或FXIa且抗原結合特異性主要由CDR1、2及3區域提供，因此VH CDR1、2及3序列與VL CDR1、2及3序列可“經混合及匹配”(亦即來自不同抗體之CDR可經混合及匹配，但各抗體較佳含有VH CDR1、2及3以及VL CDR1、2及3以產生本發明之其他FXI及/或FXIa結合分子。此類「經混合及匹配」之FXI及/或FXIa結合抗體可使用此項技術中已知之結合分析及實例中所述之分析(例如ELISA、SET、BIACORE ^TM分析)來測試。當VH CDR序列混合及匹配時，來自特定VH序列之CDR1、CDR2及/或CDR3序列應經結構上類似之CDR序列置換。同樣，當VL CDR序列混合及匹配時，來自特定VL序列之CDR1、CDR2及/或CDR3序列應經結構上類似之CDR序列置換。一般技術者顯而易知，新穎的VH及VL序列可藉由用選自本文中針對本發明之單株抗體所示之CDR序列之結構類似序列取代一或多個VH及/或VL CDR區序列來產生。除前述以外，在一個實施例中，本文所述之抗體之抗原結合片段可包含VH CDR1、2及3或VL CDR 1、2及3，其中該片段以單可變域結合至FXI及/或FXIa。在本發明之某些實施例中，抗體或其抗原結合片段可具有表1中所述之Fab之重鏈及輕鏈序列。更特定言之，抗體或其抗原結合片段可具有NOV1090及NOV1401之重鏈及輕鏈序列。在本發明之其他實施例中，特異性結合FXI及/或FXIa之抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區CDR1、重鏈可變區CDR2、重鏈可變區CDR3、輕鏈可變區CDR1、輕鏈可變區CDR2及輕鏈可變區CDR3，如Kabat所定義且如表1中所述。在本發明之其他實施例中，特異性結合FXI及/或FXIa之抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區CDR1、重鏈可變區CDR2、重鏈可變區CDR3、輕鏈可變區CDR1、輕鏈可變區CDR2及輕鏈可變區CDR3，如Chothia所定義且如表1中所述。在其他實施例中，特異性結合FXI及/或FXIa之抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區CDR1、重鏈可變區CDR2、重鏈可變區CDR3、輕鏈可變區CDR1、輕鏈可變區CDR2及輕鏈可變區CDR3，如Combined系統所定義且如表1中所述。在本發明之其他實施例中，特異性結合FXI及/或FXIa之抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區CDR1、重鏈可變區CDR2、重鏈可變區CDR3、輕鏈可變區CDR1、輕鏈可變區CDR2及輕鏈可變區CDR3，如IMGT所定義且如表1中所述。在一特定實施例中，本發明包括特異性結合於FXI及/或FXIa之抗體，其包含SEQ ID NO: 3之重鏈可變區CDR1；SEQ ID NO: 4之重鏈可變區CDR2；SEQ ID NO: 5之重鏈可變區CDR3；SEQ ID NO: 13之輕鏈可變區CDR1；SEQ ID NO: 14之輕鏈可變區CDR2；及SEQ ID NO: 15之輕鏈可變區CDR3。在一特定實施例中，本發明包括特異性結合於FXI及/或FXIa之抗體，其包含SEQ ID NO: 23之重鏈可變區CDR1；SEQ ID NO: 24之重鏈可變區CDR2；SEQ ID NO: 25之重鏈可變區CDR3；SEQ ID NO: 33之輕鏈可變區CDR1；SEQ ID NO: 34之輕鏈可變區CDR2；及SEQ ID NO: 35之輕鏈可變區CDR3。在一特定實施例中，本發明包括特異性結合於FXI及/或FXIa之抗體，其包含SEQ ID NO: 6之重鏈可變區CDR1；SEQ ID NO: 7之重鏈可變區CDR2；SEQ ID NO: 8之重鏈可變區CDR3；SEQ ID NO: 16之輕鏈可變區CDR1；SEQ ID NO: 17之輕鏈可變區CDR2；及SEQ ID NO: 18之輕鏈可變區CDR3。在一特定實施例中，本發明包括特異性結合於FXI及/或FXIa之抗體，其包含SEQ ID NO: 26之重鏈可變區CDR1；SEQ ID NO: 27之重鏈可變區CDR2；SEQ ID NO: 28之重鏈可變區CDR3；SEQ ID NO: 36之輕鏈可變區CDR1；SEQ ID NO: 37之輕鏈可變區CDR2；及SEQ ID NO: 38之輕鏈可變區CDR3。在一特定實施例中，本文提供特異性結合於FXI及/或FXIa之抗體，其包含SEQ ID NO: 43之重鏈可變區CDR1；SEQ ID NO: 44之重鏈可變區CDR2；SEQ ID NO: 45之重鏈可變區CDR3；SEQ ID NO: 47之輕鏈可變區CDR1；SEQ ID NO: 37之輕鏈可變區CDR2；及SEQ ID NO: 15之輕鏈可變區CDR3。在一特定實施例中，本文提供特異性結合於FXI及/或FXIa之抗體，其包含SEQ ID NO: 46之重鏈可變區CDR1；SEQ ID NO: 4之重鏈可變區CDR2；SEQ ID NO: 5之重鏈可變區CDR3；SEQ ID NO: 33之輕鏈可變區CDR1；SEQ ID NO: 14之輕鏈可變區CDR2；及SEQ ID NO: 15之輕鏈可變區CDR3。在某些實施例中，本發明包括如表1中所述之特異性結合至FXI及/或FXIa之抗體或抗原結合片段。在一較佳實施例中，結合FXI及/或FXIa之抗體或抗原結合片段為NOV1090及NOV1401。如本文所使用，人抗體包含重鏈或輕鏈可變區或全長重鏈或輕鏈，若抗體之可變區或全長鏈獲自使用人生殖系免疫球蛋白基因之系統，則其為特定生殖系序列之「產物」或「來源於」特定生殖系序列。此類系統包括用所關注之抗原使帶有人類免疫球蛋白基因之轉殖基因小鼠免疫或用所關注之抗原篩分呈現在噬菌體上之人類免疫球蛋白基因庫。為人類生殖系免疫球蛋白序列之「產物」或「來源於」人類生殖系免疫球蛋白序列之人類抗體可藉由將人類抗體之胺基酸序列與人類生殖系免疫球蛋白之胺基酸序列進行比較且選擇按順序(亦即最大一致性百分比)最接近人類抗體序列之人類生殖系免疫球蛋白序列來如此識別。如與生殖系序列所比較，為特定人類生殖系免疫球蛋白序列之「產物」或「來源於」特定人類生殖系免疫球蛋白序列之人類抗體可含有胺基酸差異，其歸因於例如天然產生之體細胞突變或定點突變之有意引入。然而，在VH或VL構架區中，所選人類抗體通常在胺基酸序列上與由人類生殖系免疫球蛋白基因編碼之胺基酸序列至少90%一致，且含有當與其他物種之生殖系免疫球蛋白胺基酸序列(例如鼠類生殖系序列)相比時鑑別人類抗體為人類的胺基酸殘基。在某些情況中，人類抗體在胺基酸序列上與藉由生殖系免疫球蛋白基因編碼之胺基酸序列可至少60%、70%、80%、90%，或至少95%，或甚至至少96%、97%、98%，或99%一致。通常，重組人類抗體在VH或VL構架區中將呈現異於藉由人類生殖系免疫球蛋白基因編碼之胺基酸序列之不超過10個胺基酸差異。在某些情況下，人類抗體可能呈現異於藉由生殖系免疫球蛋白基因編碼之胺基酸序列之不超過5個，或甚至不超過4個、3個、2個或1個胺基酸差異。人類生殖系免疫球蛋白基因之實例包括(但不限於)下文所述之可變域生殖系片段，以及DP47及DPK9。 同源抗體在又一實施例中，本發明提供一種抗體或其抗原結合片段，其包含與表1中所述之序列(例如SEQ ID NO: 29、31、39或41)同源之胺基酸序列，且抗體結合至FXI及/或FXIa蛋白(例如人類、兔及食蟹獼猴FXIa)，且保留表1中所述之彼等抗體(諸如NOV1090及NOV1401)之所需功能特性。在特定態樣中，此類同源抗體保留表1中所述之CDR胺基酸序列(例如Kabat CDR、Chothia CDR、IMGT CDR或Combined CDR)。舉例而言，本發明提供一種分離之抗體或其功能性抗原結合片段，其包含重鏈可變域及輕鏈可變域，其中該重鏈可變域包含與選自由SEQ ID NO: 9及29組成之群的胺基酸序列至少80%、至少90%或至少95%一致之胺基酸序列；該輕鏈可變域包含與選自由SEQ ID NO: 19及39組成之群的胺基酸序列至少80%、至少90%或至少95%一致之胺基酸序列；且抗體特異性結合於FXI及/或FXIa(例如人類、兔及食蟹獼猴FXIa)。在一個實施例中，分離之抗體或其功能性抗原結合片段包含重鏈可變域及輕鏈可變域，其中該重鏈可變域包含與SEQ ID NO: 9之胺基酸序列至少80%、至少90%或至少95%一致之胺基酸序列；該輕鏈可變域包含與SEQ ID NO: 19之胺基酸序列至少80%、至少90%或至少95%一致之胺基酸序列；且該抗體特異性結合於FXI及/或FXIa(例如人類、兔及食蟹獼猴FXIa)。在一個實施例中，分離之抗體或其功能性抗原結合片段包含重鏈可變域及輕鏈可變域，其中該重鏈可變域包含與SEQ ID NO: 29之胺基酸序列至少80%、至少90%或至少95%一致之胺基酸序列；該輕鏈可變域包含與SEQ ID NO: 39之胺基酸序列至少80%、至少90%或至少95%一致之胺基酸序列；且該抗體特異性結合於FXI及/或FXIa(例如人類、兔及食蟹獼猴FXIa)。在本發明之某些態樣中，重鏈及輕鏈序列分別進一步包含如藉由Kabat所定義之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3序列，例如SEQ ID NO: 3、4、5、13、14及15。在本發明之某些其他態樣中，重鏈及輕鏈序列分別進一步包含如藉由Chothia所定義之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3序列，例如SEQ ID NO: 6、7、8、16、17及18。在某些其他態樣中，重鏈及輕鏈序列分別進一步包含如藉由Combined系統所定義之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3序列，例如SEQ ID NO: 46、4、5、33、14及15。在某些其他態樣中，重鏈及輕鏈序列分別進一步包含如藉由IMGT所定義之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3序列，例如SEQ ID NO: 43、44、45、47、37及15。在其他實施例中，VH及/或VL胺基酸序列可與表1中所述之序列50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致。在其他實施例中，VH及/或VL胺基酸序列可為一致的，但其中不超過1、2、3、4或5個胺基酸位置存在胺基酸取代。與表1中所述彼等抗體之VH及VL區具有高(亦即80%或大於80%)一致性之具有VH及VL區之抗體可藉由分別編碼SEQ ID NO: 10或30及SEQ ID NO: 20及40之核酸分子之突變誘發(例如定點或PCR介導之突變誘發)，之後使用本文所述之功能性分析測試經編碼之改變抗體之保留功能來獲得。在其他實施例中，全長重鏈及/或全長輕鏈胺基酸序列可與表1中所述之序列(例如SEQ ID NO: 11及/或21或31及/或41)50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致。與SEQ ID NO: 11或31中之任一者之全長重鏈及SEQ ID NO: 21或41中之任一者之全長輕鏈具有高(亦即80%或大於80%)一致之具有全長重鏈及全長輕鏈之抗體可藉由編碼此類多肽之核酸分子之突變誘發(例如定點或PCR介導之突變誘發)，之後使用本文所述之功能性分析測試經編碼之改變抗體之保留功能來獲得。在一個態樣中，本文提供一種分離之抗體或其功能性抗原結合片段，其包含重鏈及輕鏈，其中該重鏈包含與選自由SEQ ID NO: 11及31組成之群的胺基酸序列至少80%、至少90%或至少95%一致之胺基酸序列；該輕鏈包含與選自由SEQ ID NO: 21及41組成之群的胺基酸序列至少80%、至少90%或至少95%一致之胺基酸序列；且該抗體特異性結合於FXI及/或FXIa (例如人類、兔及食蟹獼猴FXIa)。在一個實施例中，分離之抗體或其功能性抗原結合片段包含重鏈及輕鏈，其中該重鏈包含與SEQ ID NO: 11之胺基酸序列至少80%、至少90%或至少95%一致之胺基酸序列；該輕鏈包含與SEQ ID NO: 21之胺基酸序列至少80%、至少90%或至少95%一致之胺基酸序列；且該抗體特異性結合於FXI及/或FXIa (例如人類、兔及食蟹獼猴FXIa)。在一個實施例中，分離之抗體或其功能性抗原結合片段包含重鏈及輕鏈，其中該重鏈包含與SEQ ID NO: 31之胺基酸序列至少80%、至少90%或至少95%一致之胺基酸序列；該輕鏈包含與SEQ ID NO: 41之胺基酸序列至少80%、至少90%或至少95%一致之胺基酸序列；且該抗體特異性結合於FXI及/或FXIa (例如人類、兔及食蟹獼猴FXIa)。在本發明之某些態樣中，重鏈及輕鏈序列分別進一步包含如藉由Kabat所定義之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3序列，例如SEQ ID NO: 3、4、5、13、14及15。在本發明之某些其他態樣中，重鏈及輕鏈序列分別進一步包含如藉由Chothia所定義之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3序列，例如SEQ ID NO: 6、7、8、16、17及18。在某些其他態樣中，重鏈及輕鏈序列分別進一步包含如藉由Combined系統所定義之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3序列，例如SEQ ID NO: 46、4、5、33、14及15。在某些其他態樣中，重鏈及輕鏈序列分別進一步包含如藉由IMGT所定義之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3序列，例如SEQ ID NO: 43、44、45、47、37及15。在其他實施例中，全長重鏈及/或全長輕鏈核苷酸序列可與表1中所述之序列(例如SEQ ID NO: 12及/或22，或32及/或42) 60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致。在其他實施例中，輕鏈核苷酸序列之重鏈可變區及/或輕鏈可變區可與表1中所述之序列(例如SEQ ID NO: 10及/或20，或30及/或40) 60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致。如本文所使用，兩個序列之間的一致性百分比為序列共用之相同位置之數目的函數(亦即，一致性百分比等於相同位置數/總位置數× 100)，考慮就兩個序列之最佳對準而言需要引入之空隙數及各空隙之長度。如下文非限制性實例中所述，序列比較及測定兩個序列之間的一致性百分比可使用數學演算法完成。或者或另外，本發明之蛋白序列可進一步用作「查詢序列」以對公共資料庫進行搜尋，例如鑑別相關序列。舉例而言，此類檢索可使用Altschul等人, 1990 J.Mol. Biol. 215:403-10之BLAST程式(2.0版)進行。 具有保守性修飾之抗體在某些實施例中，本發明之抗體具有包含CDR1、CDR2及CDR3序列之重鏈可變區及包含CDR1、CDR2及CDR3序列之輕鏈可變區，其中此等CDR序列中之一或多者具有基於本文所述之抗體或其保守修飾之特定胺基酸序列，且其中抗體保留本發明之FXIa結合抗體之所需功能特性。因此，本發明提供一種分離之抗體或其抗原結合片段，其由包含CDR1、CDR2及CDR3序列之重鏈可變區及包含CDR1、CDR2及CDR3序列之輕鏈可變區組成，其中：該等重鏈可變區CDR1胺基酸序列選自由SEQ ID NO: 3及23及其保守性修飾組成之群；該等重鏈可變區CDR2胺基酸序列選自由SEQ ID NO: 4及24及其保守性修飾組成之群；該等重鏈可變區CDR3胺基酸序列選自由SEQ ID NO: 5及25及其保守性修飾組成之群；該等輕鏈可變區CDR1胺基酸序列選自由SEQ ID NO:13及33及其保守性修飾組成之群；該等輕鏈可變區CDR2胺基酸序列選自由SEQ ID NO: 14及34及其保守性修飾組成之群；該等輕鏈可變區CDR3胺基酸序列選自由SEQ ID NO: 15及35及其保守性修飾組成之群；且該抗體或其抗原結合片段特異性結合於FXIa。在一個態樣中，本文提供一種分離之抗體或其抗原結合片段，其由包含CDR1、CDR2及CDR3序列之重鏈可變區及包含CDR1、CDR2及CDR3序列之輕鏈可變區組成，其中：該等重鏈可變區CDR1胺基酸序列選自由表1中所述之彼等序列及其保守性修飾組成之群；該等重鏈可變區CDR2胺基酸序列選自由表1中所述之彼等序列及其保守性修飾組成之群；該等重鏈可變區CDR3胺基酸序列選自由表1中所述之彼等序列及其保守性修飾組成之群；該等輕鏈可變區CDR1胺基酸序列選自由表1中所述之彼等序列及其保守性修飾組成之群；該等輕鏈可變區CDR2胺基酸序列選自由表1中所述之彼等序列及其保守性修飾組成之群；該等輕鏈可變區CDR3胺基酸序列選自由表1中所述之彼等序列及其保守性修飾組成之群；且該抗體或其抗原結合片段特異性結合至FXIa。在其他實施例中，就在哺乳動物細胞中表現而言最佳化之本發明抗體具有全長重鏈序列及全長輕鏈序列，其中此等序列中之一或多者具有基於本文所述之抗體或其保守性修飾之特定胺基酸序列，且其中抗體保留本發明之FXIa結合抗體之所需功能特性。因此，本發明提供一種就在哺乳動物細胞中表現而言經最佳化之分離之抗體，其由全長重鏈及全長輕鏈組成，其中該全長重鏈具有選自SEQ ID NO: 11或31及其保守性修飾之群的胺基酸序列；且該全長輕鏈具有選自SEQ ID NO: 21或41及其保守性修飾之群的胺基酸序列；且抗體特異性結合至FXI及/或FXIa (例如人、兔及食蟹獼猴FXIa)。 結合至相同抗原決定基之抗體本發明提供與表1中所述之FXI及/或FXIa結合抗體結合至相同抗原決定基之抗體。額外抗體因此可在FXI及/或FXIa結合分析(諸如實例部分中所述之彼等分析)中根據其與其他本發明抗體競爭(例如以統計顯著方式競爭性抑制結合至相同或重疊抗原決定基之結合)之能力進行識別測試抗體抑制本發明之抗體與FXI及/或FXIa蛋白結合之能力表明測試抗體可與該抗體競爭結合至FXI及/或FXIa；根據非限制性理論，此類抗體可結合至與其所競爭之抗體相同或相關(例如結構上相似或空間上鄰近)的FXI及/或FXIa蛋白之抗原決定基。在某一具體實例中，結合至與本發明之抗體相同之FXI及/或FXIa抗原決定基之抗體為人類單株抗體。此類人單株抗體可如本文所述製備及分離。如本文所用，當競爭性抗體結合至與本發明之抗體或抗原結合片段(例如NOV1401或NOV1090)相同的FXI及/或FXIa抗原決定基且在等莫耳濃度之競爭性抗體存在下抑制本發明之抗體或抗原結合片段之FXI及/或FXIa結合超過50% (例如80%、85%、90%、95%、98%或99%)時，抗體「競爭」以結合。此可在競爭性結合分析中例如藉由熟習此項技術者熟知之方法中之任一者來確定。如本文所用，抗體或其抗原結合片段並不與本發明之FXI及/或FXIa抗體或抗原結合片段(例如NOV1401 NOV1090)「競爭」，除非該競爭性抗體或其抗原結合片段結合與本發明之抗體或抗原結合片段相同之FXI及/或FXIa抗原決定基，或重疊FXI及/或FXIa抗原決定基。如本文所用，競爭性抗體或其抗原結合片段不包括具有以下特徵者：(i)空間上阻斷本發明之抗體或抗原結合片段結合其目標(例如若該競爭性抗體結合至鄰近非重疊FXI及/或FXIa抗原決定基且以物理方式防止本發明之抗體或抗原結合片段結合其目標)；及/或(ii)結合至不同非重疊FXI及/或FXIa抗原決定基且誘導FXI及/或FXIa蛋白之構形變化以使得該蛋白可不再以不存在該構形變化下進行之方式與本發明之FXI及/或FXIa抗體或抗原結合片段結合。 經工程改造 及 經修飾 之抗體本發明之抗體進一步可使用具有本文中所示之VH及/或VL序列中之一或多者之抗體來製備作為工程改造經修飾抗體之起始材料，該經修飾抗體可具有自起始抗體之經改變之特性。抗體可藉由在一種或兩種可變區(亦即VH及/或VL)內，例如一或多種CDR區內及/或在一或多種構架區內修飾一或多個殘基來工程改造。或者或另外，抗體可藉由在恆定區內工程改造以例如改變抗體之效應功能。可進行之可變區工程改造之一種類型為CDR接枝。抗體主要經由位於六個重鏈及輕鏈互補決定區(CDR)中之胺基酸殘基與目標抗原相互作用。出於此原因，個別抗體之間的CDR內之胺基酸序列比CDR外之序列更多樣化。因為CDR序列造成大部分抗體抗原相互作用，所以有可能表現重組抗體，其藉由建構表現載體模擬特定天然存在之抗體之特性，其包括接枝至自具有不同特性之不同抗體之構架序列上的自特定天然產生之抗體之CDR序列(參見例如Riechmann, L.等人, 1998 Nature 332:323-327；Jones, P.等人, 1986 Nature 321:522-525；Queen, C.等人, 1989 Proc. Natl. Acad., U.S.A. 86:10029-10033；Winter之美國專利第5,225,539號及Queen等人之美國專利第5,530,101號；第5,585,089號；第5,693,762號及第6,180,370號)。因此，本發明之另一實施例係關於分離之抗體或其抗原結合片段，其包含以下：重鏈可變區分別，其包含具有選自由SEQ ID NO: 3及23組成之群的胺基酸序列之CDR1序列；具有選自由SEQ ID NO: 4及24組成之群的胺基酸序列之CDR2序列；具有選自由SEQ ID NO: 5及25組成之群的胺基酸序列之CDR3序列；輕鏈可變區分別，其具有有選自由SEQ ID NO: 13及33組成之群的胺基酸序列之CDR1序列；具有選自由SEQ ID NO: 14及34組成之群的胺基酸序列之CDR2序列；及由選自由SEQ ID NO: 15及35組成之群的胺基酸序列組成之CDR3序列。由此，此類抗體含有單株抗體之VH及VL CDR序列，但可能含有與此等抗體之不同構架序列。此類構架序列可獲自公共DNA資料庫或包括生殖系抗體基因序列之公開文獻。舉例而言，人類重鏈及輕鏈可變區基因之生殖系DNA序列可見於「VBase」人類生殖系序列資料庫(基於全球資訊網在mrc-cpe.cam.ac.uk/vbase上獲得)以及Kabat, E. A.等人, 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版，美國衛生及公共服務部(U.S. Department of Health and Human Services)，國家衛生研究院出版號91-3242；Tomlinson, I. M.等人, 1992 J. Mol. Biol. 227:776-798；及Cox, J. P. L.等人, 1994 Eur. J Immunol. 24:827-836；；每一者之內容以引用之方式明確併入本文中。用於本發明抗體之構架序列之一個實例為結構上類似於本發明之所選抗體所使用之構架序列的構架序列，例如本發明之單株抗體所使用之共同序列及/或構架序列。VH CDR1、2及3序列及VL CDR1、2及3序列可接枝至構架區上，其具有與起源構架序列之生殖系免疫球蛋白基因中所發現之序列相同的序列，或CDR序列可接枝至與生殖系序列相比含有一或多種突變之構架區上。舉例而言，已發現在某些情況下使構架區內之殘基突變為有益的，以維持或增強抗體之抗原結合能力(參見例如Queen等人之美國專利第5,530,101號；第5,585,089號；第5,693,762號及第6,180,370號)。可用作在上面建構本文所述之抗體及抗原結合片段之骨架的構架包括(但不限於) VH1A、VH1B、VH3、Vk1、Vl2及Vk2。額外構架在此項技術中已知，且可見於例如基於全球資訊網在vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk/index.php?&MMN_position=1:1下之vBase資料中。因此，本發明之一實施例係關於分離之FXIa結合抗體或其抗原結合片段，其包含有包含選自由SEQ ID NO: 9及29組成之群的胺基酸序列或在此類序列之構架區中具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代、缺失或添加之胺基酸序列的重鏈可變區，且進一步包含具有選自由SEQ ID NO: 19或39組成之群的胺基酸序列或在此類序列之構架區中具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代、缺失或添加之胺基酸序列的輕鏈可變區。可變區修飾之另一類型為使VH及/或VL CDR1、CDR2及/或CDR3區內的胺基酸殘基發生突變以藉此改良所關注抗體之一或多種結合特性(例如親和力)，稱為「親和力成熟」。可進行定點突變誘發或PCR介導之突變誘發以引入突變且對抗體結合或所關注之其他功能性特性之影響可在如本文所述之活體外或活體內分析中評估且提供於實例部分中。可引入保守性修飾(如上文所論述)。突變可為胺基酸取代、添加或缺失。另外，典型地，在CDR區域內不超過一個、兩個、三個、四個或五個經改變。因此，在另一實施例中，本發明提供分離之FXIa結合抗體或其抗原結合片段，其由以下組成：重鏈可變區，其具有由選自具有SEQ ID NO: 3及23之群的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 3及23相比具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代、缺失或添加之胺基酸序列組成之VH CDR1區；具有選自由SEQ ID NO: 4及24組成之群的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 4及24相比具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代、缺失或添加之胺基酸序列之VH CDR2區；具有選自由SEQ ID NO: 5及25組成之群的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 5及25相比具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代、缺失或添加之胺基酸序列之VH CDR3區；具有選自由SEQ ID NO: 13及33組成之群的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 13及33相比具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代、缺失或添加之胺基酸序列之VL CDR1區；具有選自由SEQ ID NO: 14及34組成之群的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 14及34相比具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代、缺失或添加之胺基酸序列之VL CDR2區；及具有選自由SEQ ID NO: 15及35組成之群的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 15及35相比具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代、缺失或添加之胺基酸序列之VL CDR3區。因此，在另一實施例中，本發明提供分離之FXIa結合抗體或其抗原結合片段，其由以下組成：重鏈可變區，其具有由選自具有SEQ ID NO: 6及26之群的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 6及26相比具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代、缺失或添加之胺基酸序列組成之VH CDR1區；具有選自由SEQ ID NO: 7及27組成之群的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 7及27相比具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代、缺失或添加之胺基酸序列之VH CDR2區；具有選自由SEQ ID NO: 8及28組成之群的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 8及28相比具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代、缺失或添加之胺基酸序列之VH CDR3區；具有選自由SEQ ID NO: 16及36組成之群的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 16及36相比具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代、缺失或添加之胺基酸序列之VL CDR1區；具有選自由SEQ ID NO: 17及37組成之群的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 17及37相比具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代、缺失或添加之胺基酸序列之VL CDR2區；及具有選自由SEQ ID NO: 18及38組成之群的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 18及38相比具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代、缺失或添加之胺基酸序列之VL CDR3區。 抗原結合域 接枝至 替代構架或骨架中可使用廣泛多種抗體/免疫球蛋白構架或骨架，只要所得多肽包括特異性結合至FXIa之至少一個結合區即可。此類構架或骨架包括人類免疫球蛋白之5種主要個體基因型或其片段，且包括其他動物物種之免疫球蛋白，其較佳具有人類化態樣。就此而言，諸如在駱駝中識別之單重鏈抗體備受關注。熟習此項技術者不斷地發現及開發新穎的構架、骨架及片段。在一個態樣中，本發明係關於使用本發明之CDR可接枝之非免疫球蛋白骨架產生基於非免疫球蛋白之抗體。可採用已知或未來非免疫球蛋白構架及骨架，只要其包含對目標FXI及/或FXIa蛋白具有特異性之結合區即可。已知非免疫球蛋白構架或骨架包括(但不限於)纖維結合蛋白(Compound Therapeutics, Inc., Waltham，MA)、錨蛋白(Molecular Partners AG, Zurich, Switzerland)、域抗體(Domantis, Ltd., Cambridge, MA及Ablynx nv, Zwijnaarde, Belgium)、脂質運載蛋白(Pieris Proteolab AG, Freising, Germany)、小模組免疫藥物(Trubion Pharmaceuticals Inc., Seattle, WA)、最大抗體(Avidia, Inc., Mountain View, CA)、蛋白質A (Affibody AG, Sweden)及阿菲林(affilin) (γ-晶狀體球蛋白或泛素) (Scil Proteins GmbH, Halle, Germany)。纖維結合蛋白骨架係基於纖維結合蛋白III型域(例如纖維結合蛋白III型之第十模組(10 Fn3域))。纖維結合蛋白III型域具有分佈在兩個β片之間的7或8個β股，其自身彼此間填塞而形成蛋白質之核心，且進一步含有使β股彼此間連接且暴露於溶劑的環(與CDR類似)。在β片夾層結構之各邊緣處存在至少三個此類環，其中邊緣為蛋白垂直於β股方向之邊界(參見US 6,818,418)。此等基於纖維結合蛋白之骨架不為免疫球蛋白，但總體摺疊與包含駱駝及駱馬IgG之完整抗原識別單元之最小功能抗體片段(重鏈可變區)之摺疊密切相關。因為此結構，所以非免疫球蛋白抗體模擬對抗體之抗原結合特性在本質上及親和力上類似之抗原結合特性。類似於活體內抗體親和力成熟方法，活體外環隨機化及改組策略中可使用此等骨架。此等基於纖維結合蛋白之分子可用作骨架，其中分子之環區可使用標準選殖技術用本發明之CDR替換。錨蛋白技術係基於使用具有錨蛋白衍生之重複模組的蛋白用於承載可用於與不同目標結合之可變區之骨架。錨蛋白重複模組為一種由兩個逆平行α螺旋及β轉彎組成之33個胺基酸多肽。可變區之結合主要藉由使用核糖體呈現來最佳化。高親和性多聚體來源於含有天然A結構域之蛋白質，諸如LRP-1。此等域本質上用於蛋白-蛋白相互作用，且在人類中逾250種蛋白在結構上係基於A域。高親合性多聚體由經由胺基酸連接子連接之多個不同「A域」單體(2至10個)組成。高親合性多聚體可使用描述在例如美國專利申請公開案第20040175756號、第20050053973號、第20050048512號及第20060008844號中之方法產生，其可與目標抗原結合。親和抗體親和力配位體為由三螺旋束組成的簡單小蛋白，該三螺旋束係基於蛋白A之IgG結合域之一之骨架。蛋白A為來自細菌金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)之表面蛋白。此骨架域由58個胺基酸組成，使其中之13個隨機化以產生具有大量配位體變異體之親和抗體庫(參見例如US 5,831,012)。親和抗體分子模擬抗體，與分子量為150 kDa之抗體相比，其分子量為6 kDa。與親和抗體分子之小尺寸無關，親和抗體分子之結合位點類似於抗體之結合位點。抗運載蛋白(Anticalins)為Pieris ProteoLab AG公司開發之產品。其來源於脂質運載蛋白(一組廣泛的小型穩定蛋白質，其通常涉及化學敏感或不溶化合物之生理學運輸或儲存)。若干種天然脂質運載蛋白出現於人類組織或體液中。蛋白質架構與免疫球蛋白類似，其中高變環位於剛性構架之頂部。然而，與抗體或其重組片段相比，脂質運載蛋白由具有160至180個胺基酸殘基之單多肽鏈組成，其僅略大於單免疫球蛋白域。一組構成結合袋之四個環顯示明顯的結構可塑性且包容多個側鏈。結合位點因此可以專有方法再成形以利用高親和性及特異性識別不同形狀之指定靶分子。大菜粉蝶(Pieris Brassicae)之後膽色素結合蛋白(bilin-binding protein；BBP)，脂質運載蛋白家族中之一種蛋白質，已用於藉由對該組四個環進行突變誘發來開發抗運載蛋白。描述抗運載蛋白之專利申請案之一個實例存在於PCT公開案第WO 199916873號中。阿菲林分子為小型非免疫球蛋白，其經設計而對蛋白及小分子具特異性親和力。新阿菲林分子可極快速地選自兩個文庫，各文庫均基於不同的人類源骨架蛋白。阿菲林分子對免疫球蛋白不顯示任何結構同源性。目前使用兩種阿菲林骨架，其一為γ結晶體(人類結構性眼晶狀體蛋白)，且另一者為「泛素」超家族蛋白質。兩種人類骨架均極小，展示高溫穩定性且幾乎對pH值變化及變性劑具抗性。此高穩定性主要歸因於蛋白之β片結構擴大。γ結晶體源蛋白質之實例描述於WO200104144中且「泛素樣」蛋白之實例描述於WO2004106368中。蛋白質抗原決定基模擬物(PEM)為模擬蛋白之β髮夾二級結構(涉及蛋白-蛋白相互作用之主要二級結構)的中型、環狀、肽樣分子(MW 1-2kDa)。本發明提供特異性結合至FXIa蛋白之全人類抗體。與嵌合或人類化抗體相比，當向人類個體投與時，本發明之人類FXIa結合抗體之抗原性進一步減小。 駱駝科抗體自駱駝及單峰駝(雙峰駱駝(Camelus bactrianus)及單峰駱駝(Calelus dromaderius))家族成員(包括新世界成員，諸如駱馬物種(羊駝(Lama paccos)、大羊駝(Lama glama)及瘦駝(Lama vicugna)))獲得之抗體蛋白已在尺寸、結構複雜性及對人類個體之抗原性方面加以表徵。如自然界中所發現之來自此哺乳動物家族之某些IgG抗體缺少輕鏈，且因此在結構上不同於其他動物抗體之具有兩條重鏈及兩條輕鏈之典型四鏈四級結構。參見PCT/EP93/02214 (1994年3月3日公開之WO 94/04678)。駱駝科抗體之識別為VHH之區域(小型單可變域)可藉由遺傳工程化獲得，以產生對標靶具有高親和力之小型蛋白，產生稱作「駱駝科奈米抗體」之衍生自抗體之低分子量蛋白。參見1998年6月2日發佈之美國專利第5,759,808號；亦參見Stijlemans, B.等人, 2004 J Biol Chem 279: 1256-1261；Dumoulin, M.等人, 2003 Nature 424: 783-788；Pleschberger, M.等人2003 Bioconjugate Chem 14: 440-448；Cortez-Retamozo, V.等人 2002 Int J Cancer 89: 456-62及Lauwereys, M.等人 1998 EMBO J 17: 3512-3520。駱駝科抗體及抗體片段之工程改造之庫可購自例如Ablynx、Ghent、Belgium。如同非人類來源之其他抗體，駱駝科抗體之胺基酸序列可重組改變以得到更密切類似人類序列之序列，亦即奈米抗體可經「人類化」。由此，可進一步減小駱駝科抗體對人類之天然低抗原性。駱駝科奈米抗體之分子量為人類IgG分子之約十分之一，且蛋白之實體直徑僅為幾奈米。小尺寸之一種結果為駱駝科奈米抗體結合對較大抗體蛋白功能上不可見之抗原位點之能力，駱駝科奈米抗體適用作偵測使用經典免疫技術另外隱藏之抗原之試劑，且適用作可能之治療劑。因此，小尺寸之又一結果為駱駝科奈米抗體由於結合至目標蛋白之凹槽或窄隙中之特定位點而可具抑制作用，且因此相較於經典抗體之功能，可以更緊密類似於經典低分子量藥物之功能的能力來發揮作用。低分子量及緊湊尺寸進一步使駱駝科奈米抗體極其熱穩定，對極端pH值及蛋白水解消化穩定，且具弱抗原性。另一結果為駱駝科奈米抗體容易自循環系統移至組織中，且甚至跨過血腦障壁且可治療影響神經組織之病症。奈米抗體可進一步促進藥物跨過血腦屏障輸送。參見2004年8月19日公開之美國專利申請案20040161738。與對人類之低抗原性組合之此等特徵指示巨大治療潛力。此外，此等分子可在諸如大腸桿菌(E. coli)之原核細胞中完全表現，且表現為具有噬菌體之融合蛋白且具功能性。因此，本發明之特徵為一種對FXI及/或FXIa具高親和力之駱駝科抗體或奈米抗體。在本文之某些實施例中，駱駝科抗體或奈米抗體在駱駝科動物中天然產生，亦即使用本文就其他抗體描述之技術由駱駝科接著用FXI及/或FXIa或其肽片段進行免疫接種而產生。或者，FXI及/或FXIa結合駱駝科奈米抗體經工程改造，亦即由例如使用淘選程序用FXI及/或FXIa及/或其結構及/或肽片段作為如本文實例中所述之目標自展示適當誘變之駱駝科奈米抗體蛋白之噬菌體文庫中選擇產生。經工程改造之奈米抗體可進一步藉由遺傳工程改造定製以使其在接受個體中之半衰期為45分鐘至2週。在一特定實施例中，駱駝科抗體或奈米抗體係藉由將本發明之人類抗體之重鏈或輕鏈之CDR序列移植至奈米抗體或單域抗體構架序列中來獲得，如PCT/EP93/02214中之實例所述。 雙特異性分子及多價抗體在另一態樣中，本發明之特徵在於包含本發明之FXI及/或FXIa結合抗體或其片段之雙特異性或多特異性分子。本發明抗體或其抗原結合區可衍生為或連接至另一功能分子，例如另一肽或蛋白(例如另一抗體或受體之配位體)以產生結合至至少兩個不同結合位點或目標分子之雙特異性分子。本發明之抗體可實際上衍生為或連接至一個以上其他功能分子以產生與兩個以上不同結合位點及/或目標分子結合之多特異性分子；此類多特異性分子亦意欲由如本文所使用之術語「雙特異性分子」所涵蓋。為產生本發明之雙特異性分子，本發明之抗體可在功能上與一或多個其他結合分子(諸如另一抗體、抗體片段、肽或結合模擬劑)連接(例如藉由化學偶合、遺傳融合、非共價結合或以其他方式連接)，從而產生雙特異性分子結果。因此，本發明包括雙特異性分子，其包含至少一個對FXI及/或FXIa之第一結合特異性，及對第二目標抗原決定基之第二結合特異性。舉例而言，第二目標抗原決定基為FXI及/或FXIa之與第一目標抗原決定基不同之另一抗原決定基。另外，就本發明中雙特異性分子具多特異性而言，除第一及第二目標抗原決定基之外，分子可進一步包括第三結合特異性。在一個實施例中，本發明之雙特異性分子包含作為結合特異性之至少一個抗體或其抗體片段，包括例如Fab、Fab'、F(ab')2、Fv或單鏈Fv。如Ladner等人美國專利第4,946,778號中所述，抗體亦可為輕鏈或重鏈二聚體或其任何最小片段，諸如Fv或單鏈構築體。雙功能抗體為二價雙特異性分子，其中VH及VL域在單多肽鏈上表現，其由過短而不容許同一鏈上之兩個域之間配對的連接子連接。VH及VL域與另一鏈之互補域配對，由此產生兩個抗原結合位點(參見例如Holliger等人, 1993 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448；Poljak等人, 1994 Structure 2:1121-1123)。雙功能抗體可藉由在同一細胞內表現具有結構VHA-VLB及VHB-VLA (VH-VL組態)或VLA-VHB及VLB-VHA (VL-VH組態)之兩個多肽鏈來產生。其中大多數可在細菌中以可溶形式表現。單鏈雙功能抗體(scDb)係藉由約15個胺基酸殘基之連接子連接兩個形成雙功能抗體的多肽鏈來產生(參見Holliger及Winter, 1997 Cancer Immunol. Immunother., 45(3-4):128-30；Wu等人, 1996 Immunotechnology, 2(1):21-36)。scDb可以可溶性、活性單體形式表現於細菌中(參見Holliger及Winter, 1997 Cancer Immunol. Immunother., 45(34): 128-30；Wu等人, 1996 Immunotechnology, 2(1):21-36；Pluckthun及Pack, 1997 Immunotechnology, 3(2): 83-105；Ridgway等人, 1996 Protein Eng., 9(7):617-21)。雙功能抗體可與Fc融合而產生「二-雙功能抗體」(參見Lu等人, 2004 J. Biol. Chem., 279(4):2856-65)。可用於本發明之雙特異性分子中之其他抗體為鼠類、嵌合及人類化單株抗體。雙特異性分子可藉由使用此項技術中已知之方法使組成性結合特異性結合來製備。舉例而言，雙特異性分子之各結合特異性可分別產生，且隨後彼此結合。當結合特異物為蛋白或肽時，多種偶合劑或交聯劑可用於共價結合。交聯劑之實例包括蛋白A、碳化二亞胺、N-丁二醯亞胺基-S-乙醯基-硫乙酸酯(SATA)、5,5'-二硫基雙(2-硝基苯甲酸)(DTNB)、鄰伸苯基二順丁烯二醯亞胺(oPDM)、N-丁二醯亞胺基-3-(2-吡啶基二硫基)丙酸酯(SPDP)及磺基丁二醯亞胺基4-(N-順丁烯二醯亞胺基甲基)環己烷-1-甲酸酯(磺基-SMCC)(參見例如Karpovsky等人, 1984 J. Exp. Med. 160:1686；Liu, MA等人, 1985 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:8648)。其他方法包括描述於Paulus, 1985 Behring Ins. Mitt. 第78期,118-132；Brennan等人, 1985 Science 229:81-83及Glennie等人, 1987 J. Immunol. 139: 2367-2375中之方法。結合劑為SATA及磺基-SMCC，兩者均購自Pierce Chemical Co. (Rockford, IL)。當結合特異性為抗體時，其可藉由兩條重鏈之C端鉸鏈區之硫氫基鍵結來結合。在一特定實施例中，在結合之前，鉸鏈區經修飾以含有奇數個硫氫基殘基，例如1個。或者，兩種結合特異性可在同一載體中編碼，且在同一宿主細胞中表現及組裝。此方法尤其適用於雙特異性分子為mAb × mAb、mAb × Fab、Fab × F(ab')2或配位體× Fab融合蛋白之情況。本發明之雙特異性分子可為包含一個單鏈抗體及一個結合決定子之單鏈分子，或包含兩個結合決定子之單鏈雙特異性分子。雙特異性分子可包含至少兩個單鏈分子。製備雙特異性分子之方法描述於例如美國專利5,260,203號、美國專利第5,455,030號、美國專利第4,881,175號、美國專利第5,132,405號、美國專利第5,091,513號、美國專利第5,476,786號、美國專利第5,013,653號、美國專利第5,258,498號及美國專利第5,482,858號中。雙特異性分子與其特異性目標之結合可藉由例如酶聯結免疫吸附劑分析(ELISA)、放射免疫分析(REA)、FACS分析、生物分析(例如生長抑制)或西方墨點分析來確認。此等分析中之每一者大體上藉由採用對所關注之複合物具特異性之標記試劑(例如抗體)來偵測備受關注之蛋白-抗體複合物的存在。在另一態樣中，本發明提供包含結合至FXIa之本發明抗體之至少兩個相同或不同抗原結合部分的多價化合物。抗原結合部分可經由蛋白質融合或共價或非共價鍵聯連接在一起。或者，已描述雙特異性分子之鍵聯方法。四價化合物可例如藉由本發明之抗體與結合至本發明抗體之恆定區(例如Fc或鉸鏈區)之抗體之交聯抗體來獲得。三聚域描述於例如Borean專利EP 1 012 280B1中。五聚模組描述於例如PCT/EP97/05897中。 半衰期延長之抗體本發明提供特異性結合至FXIa蛋白、活體內半衰期延長之抗體。許多因素可影響蛋白活體內半衰期。舉例而言，腎臟過濾、肝臟代謝、藉由蛋白水解酶(蛋白酶)降解及免疫原性反應(例如藉由抗體中和蛋白及藉由巨噬細胞及樹突狀細胞吸收)。多種策略可用於延長本發明抗體之半衰期。舉例而言，藉由化學連接至聚乙二醇(PEG)、reCODE PEG、抗體骨架、聚唾液酸(PSA)、羥乙基澱粉(HES)、結合白蛋白之配位體及碳水化合物遮蔽物；藉由與結合至血清蛋白質之蛋白質(諸如白蛋白、IgG、FcRn)遺傳融合且轉移；藉由與結合至血清蛋白質之其他結合部分(諸如奈米抗體、Fab、DARPin、高親和性多聚體、親和抗體及抗運載蛋白)偶合(遺傳方式或化學方式)；藉由與rPEG、白蛋白、白蛋白域、白蛋白結合蛋白及Fc遺傳融合；或藉由併入奈米載體、緩釋調配物或醫學裝置中。為了延長活體內抗體之血清循環，諸如高分子量PEG之惰性聚合物分子可經由PEG與抗體之N末端或C末端之位點特異性結合或經由存在於離胺酸殘基上之ε胺基、使用或不使用多官能性連接子連接至抗體或其片段。為使抗體發生聚乙二醇化，典型地使抗體或其片段與聚乙二醇(PEG) (諸如PEG之反應性酯或醛衍生物)在其中使一或多個PEG基團連接至抗體或抗體片段的條件下反應。聚乙二醇化可藉由與反應性PEG分子(或類似之反應性水溶聚合物)之醯化反應或烷化反應來進行。如本文所用，術語「聚乙二醇」意欲涵蓋已用於衍生其他蛋白質之任一種PEG形式，諸如單(C1-C10)烷氧基或芳氧基聚乙二醇或聚乙二醇-順丁烯二醯亞胺。在某些實施例中，待聚乙二醇化之抗體為無糖基化(aglycosylate)抗體。將使用使生物活性損失最小之直鏈或分支鏈聚合物衍生作用。結合程度可由SDS-PAGE及質譜嚴格監測以確保PEG分子與抗體之適當結合。未反應之PEG可藉由尺寸排阻或藉由離子交換層析而與抗體-PEG結合物分離。可使用熟習此項技術者熟知的方法(例如本文所述之免疫分析)測試PEG衍生化抗體的結合活性以及活體內功效。聚乙二醇化蛋白質之方法為此項技術中已知，且可應用於本發明之抗體。參見例如Nishimura等人之EP 0 154 316及Ishikawa之EP 0 401 384。其他經修改之聚乙二醇化技術包括重建化學正交導引工程改造技術(ReCODE PEG)，其經由包括tRNA合成酶及tRNA之重建系統將化學上特定的側鏈併入生物合成蛋白質中。此技術能夠將超過30種新胺基酸併入生物大腸桿菌、酵母及哺乳動物細胞之合成蛋白中。tRNA將非原生胺基酸併入琥珀密碼子所定位之任何位置，從而將琥珀密碼子自終止密碼子轉換為傳遞化學上特定胺基酸之合併信號的密碼子。重組聚乙二醇化技術(rPEG)亦可用於延長血清半衰期。此技術包括以遺傳方式將300至600個胺基酸非結構化蛋白尾與現有醫藥蛋白融合。由於此類非結構化蛋白鏈之表觀分子量比其實際分子量大約15倍，因此蛋白之血清半衰期大大延長。與需要化學結合及再純化之傳統聚乙二醇化相比，此製造方法大大簡化且產物為均質的。另一技術為聚唾液酸化，其使用天然聚合物聚唾液酸(PSA)延長有效壽命且改良治療肽及蛋白之穩定性。PSA為唾液酸聚合物(一種糖)。當用於遞送蛋白及治療肽藥物時，聚唾液酸為結合提供保護性微環境。此提高治療性蛋白在循環中之有效壽命且防止其被免疫系統識別。PSA聚合物天然地發現於人體中。進化超過數百萬年之某些細菌採用其覆蓋壁。此等天然聚唾液酸化細菌接著能夠憑藉分子擬態來阻擋人體防禦系統。此類細菌中可容易產生大量且具有預定物理特徵之PSA (天然之終極隱匿技術)。由於細菌PSA與人體中之PSA在化學上相同，因此細菌PSA完全不具免疫原性，即使與蛋白偶合。另一技術包括使用連接至抗體之羥乙基澱粉(「HES」)衍生物。HES為來源於糯性玉米澱粉之經修飾之天然聚合物，且可藉由人體之酶代謝。通常投與HES溶液以取代血容量不足及改良血液之流變特性。抗體之羥乙基澱粉化藉由提高分子之穩定性以及藉由減小腎臟清除作用實現循環半衰期之延長，使得生物活性提高。根據改變不同參數，諸如HES之分子量，可定製廣泛範圍之HES抗體結合物。亦可藉由將一或多個胺基酸修飾(亦即取代、插入或缺失)引入IgG恆定域或其FcRn結合片段(較佳Fc或鉸鏈Fc域片段)中來產生活體內半衰期延長的抗體。參見例如國際公開案第WO 98/23289號；國際公開案第WO 97/34631號；及美國專利第6,277,375號。此外，抗體可與白蛋白(例如人類血清白蛋白；HSA)結合以便使得抗體或抗體片段在活體內更穩定或在活體內具有較長半衰期。該等技術在此項技術中熟知，參見例如國際公開案第WO 93/15199號、第WO 93/15200號及第WO 01/77137號，及歐洲專利第EP 413,622號。另外，在如上所述之雙特異性抗體之情況下，抗體之特異性可經設計以使得抗體之一個結合域與FXIa結合，同時抗體之第二結合域與血清白蛋白(較佳HSA)結合。增加半衰期之策略尤其適用於奈米抗體、基於纖維結合蛋白之結合劑及需要增加活體內半衰期之其他抗體或蛋白。 抗體結合物本發明提供特異性結合至FXIa蛋白之抗體或其片段，其與異源蛋白或多肽(或其片段，較佳至少10個、至少20個、至少30個、至少40個、至少50個、至少60個、至少70個、至少80個、至少90個或至少100個胺基酸之多肽)以重組方式融合或以化學方式結合(包括共價與非共價結合)而產生融合蛋白。詳言之，本發明提供融合蛋白，其包含本文所述抗體之抗原結合片段(例如Fab片段、Fd片段、Fv片段、F(ab)2片段、VH域、VH CDR、VL域或VL CDR)及異源蛋白、多肽或肽。使蛋白、多肽或肽與抗體或抗體片段融合或結合之方法在此項技術中已知。參見例如美國專利第5,336,603號、第5,622,929號、第5,359,046號、第5,349,053號、第5,447,851號及第5,112,946號；歐洲專利第EP 307,434號及第EP 367,166號；國際公開案第WO 96/04388號及第WO 91/06570號；Ashkenazi等人, 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 10535-10539；Zheng等人, 1995, J. Immunol. 154:5590-5600；及Vil等人, 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:11337- 11341。其他融合蛋白可經由基因改組、基元改組、外顯子改組及/或密碼子改組(統稱為「DNA改組」)之技術產生。可採用DNA改組以改變本發明之抗體或其片段(例如具有較高親和力及較低離解速率之抗體或其片段)之活性。一般而言，參見美國專利第5,605,793號、第5,811,238號、第5,830,721號、第5,834,252號及第5,837,458號；Patten等人, 1997, Curr. Opinion Biotechnol. 8:724-33；Harayama, 1998, Trends Biotechnol. 16(2):76-82；Hansson等人, 1999, J. Mol. Biol. 287:265-76；及Lorenzo及Blasco, 1998, Biotechniques 24(2):308-313 (此等專利及公開案中之每一者以全文引用的方式併入本文中)。抗體或其片段，或所編碼之抗體或其片段在重組之前可如下改變：藉由易錯PCR進行隨機突變誘發、隨機核苷酸插入或其他方法。編碼與FXIa蛋白特異性結合之抗體或其片段之聚核苷酸可與一或多個異源分子之一或多個組份、基元、段、部分、域、片段等重組。此外，抗體或其片段可與諸如肽之標記序列融合以促進純化。在較佳實施例中，標記胺基酸序列為六組胺酸肽(SEQ ID NO: 48)，諸如尤其pQE載體(QIAGEN, Inc., 9259 Eton Avenue, Chatsworth, CA, 91311)中提供之標籤，其中許多為市售的。如Gentz等人, 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:821-824中所述，例如六組胺酸(SEQ ID NO: 48)便於純化融合蛋白。適用於純化之其他肽標籤包括(但不限於)血球凝集素(「HA」)標籤，其對應於來源於流行性感冒紅血球凝集素蛋白之抗原決定基(Wilson等人, 1984, Cell 37:767)，及「旗標」標籤。在其他實施例中，本發明之抗體或其片段與診斷劑或偵測劑結合。作為臨床測試程序之一部分，此類抗體可適用於監測或預後疾病或病症之發作、發展、進展及/或嚴重程度，諸如測定特定療法之功效。此類診斷及偵測可藉由使抗體與可偵測物質偶合來實現，可偵測物質包括(但不限於)不同酶，諸如(但不限於)辣根過氧化酶、鹼性磷酸酶、β-半乳糖苷酶或乙醯膽鹼酯酶；輔基，諸如(但不限於)抗生蛋白鏈菌素/生物素及抗生物素蛋白/生物素；螢光物質，諸如(但不限於)傘酮、螢光素、異硫氰酸螢光素、若丹明(rhodamine)、二氯三嗪基胺螢光素、二甲胺基磺萘醯氯或藻紅素；發光物質，諸如(但不限於)魯米諾(魯米諾)；生物發光物質，諸如(但不限於)螢光素酶、螢光素及水母素；放射性物質，諸如(但不限於)碘(131I、125I、123I及121I)、碳(14C)、硫(35S)、氚(3H)、銦(115In、113In、112In及111In)、鎝(99Tc)、鉈(201Ti)、鎵(68Ga、67Ga)、鈀(103Pd)、鉬(99Mo)、氙(133Xe)、氟(18F)、153Sm、177Lu、159Gd、149Pm、140La、175Yb、166Ho、90Y、47Sc、186Re、188Re、142Pr、105Rh、97Ru、68Ge、57Co、65Zn、85Sr、32P、153Gd、169Yb、51Cr、54Mn、75Se、113Sn及117Tin；及使用各種正電子發射斷層攝影之正電子發光金屬，及非放射性順磁金屬離子。本發明進一步涵蓋與治療部分結合之抗體或其片段之用途。抗體或其片段可與治療部分結合，諸如例如細胞生長抑制或殺細胞性試劑之細胞毒素、治療劑或例如α發射極之放射性金屬離子。細胞毒素或細胞毒性劑包括損害細胞之任何藥劑。此外，抗體或其片段可與治療部分或藥物部分結合，其修改既定生物學響應。治療部分或藥物部分不應解釋為限於經典化學治療劑。舉例而言，藥物部分可為具有所需生物活性之蛋白、肽或多肽。此類蛋白可包括例如毒素，諸如相思子毒素、蓖麻毒素A、綠膿桿菌外毒素、霍亂毒素或白喉毒素；蛋白，諸如腫瘤壞死因子、α干擾素、β干擾素、神經生長因子、血小板衍生生長因子、組織纖維蛋白溶酶原活化因子；細胞凋亡劑；抗血管生成劑；或生物反應調節劑，諸如淋巴激素。此外，抗體可與以下結合：治療部分，諸如放射性金屬離子，諸如α-發射體，諸如213Bi；或適用於放射金屬離子(包括(但不限於) 131In、131LU、131Y、131Ho、131Sm)與多肽之結合的巨環螯合劑。在某些實施例中，巨環螯合劑為1,4,7,10-四氮雜環十二烷-N,N',N'',N'''-四乙酸(DOTA)，其可經由連接子分子附接至抗體。此類連接子分子通常為此項技術中已知，且描述於Denardo等人, 1998, Clin Cancer Res. 4(10):2483-90；Peterson等人, 1999, Bioconjug. Chem. 10(4):553-7；及Zimmerman等人, 1999, Nucl. Med. Biol. 26(8):943-50中，各文獻皆以全文引用的方式併入本文中。熟知使治療部分與抗體結合之技術，參見例如Arnon等人, 「Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy」, Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeld等人 (編), 第243-56頁 (Alan R. Liss, Inc. 1985)；Hellstrom等人, 「Antibodies For Drug Delivery」, Controlled Drug Delivery (第2版), Robinson等人 (編.), 第623-53頁 (Marcel Dekker, Inc. 1987)；Thorpe, 「Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review」, Monoclonal Antibodies 84: Biological And Clinical Applications, Pinchera等人 (編.), 第475-506頁 (1985)；「Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy」, Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy, Baldwin等人 (編.), 第303-16頁 (Academic Press 1985)及Thorpe等人, 1982, Immunol. Rev. 62:119-58。抗體亦可附接至實心支撐物，其尤其適用於目標抗原之免疫分析或純化。此類固體載體包括(但不限於)玻璃、纖維素、聚丙烯醯胺、耐綸、聚苯乙烯、聚氯乙烯或聚丙烯。 產生抗體之方法 編碼抗體之核酸本發明提供經實質上純化之核酸分子，其編碼包含上文所述之FXIa結合抗體鏈之區段或結構域之多肽。本發明之一些核酸包含編碼展示於SEQ ID NO: 10或30中之重鏈可變區之核苷酸序列及/或編碼展示於SEQ ID NO: 20或40中之輕鏈可變區之核苷酸序列。在一特定實施例中，核酸分子為表1中所識別之各者。一些其他本發明之核酸分子包含與表1中所識別之核苷酸序列實質上一致(例如至少65%、80%、95%或99%)之核苷酸序列。當自適當表現載體表現時，由此等聚核苷酸編碼之多肽能夠展現FXI及/或FXIa抗原結合能力。本發明中亦提供多核苷酸，其自以上闡述之FXIa結合抗體之重鏈或輕鏈編碼至少一個CDR區域且通常所有三個CDR區。一些其他多核苷酸編碼以上闡述之FXIa結合抗體之重鏈及/或輕鏈之所有或實質上所有可變區序列。因為編碼之簡併，所以多種核酸序列將編碼免疫球蛋白胺基酸序列中之每一者。本發明之核酸分子可編碼抗體之可變區與恆定區。一些本發明之核酸序列包含編碼與SEQ ID NO: 11或31中所闡述之重鏈序列實質上一致(例如至少80%、90%或99%)的重鏈序列之核苷酸。一些其他核酸序列包含編碼與SEQ ID NO: 21或41中所闡述之輕鏈序列實質上一致(例如至少80%、90%或99%)的輕鏈序列之核苷酸。聚核苷酸序列可藉由重新固相DNA合成或藉由編碼FXIa結合抗體或其結合片段之現有序列(例如如下文實例中所述之序列)之PCR突變誘發來產生。核酸之直接化學合成可藉由此項技術中已知之方法實現，諸如Narang等人, 1979, Meth. Enzymol. 68:90之磷酸三酯法；Brown等人, Meth. Enzymol. 68:109, 1979之磷酸二酯法；Beaucage等人, Tetra. Lett., 22:1859, 1981之二乙基胺基磷酸酯法；及美國專利第4,458,066號之固體支撐物法。藉由PCR向聚核苷酸序列引入突變可如以下文獻中所述進行：例如PCR Technology: Principles and Applications for DNA Amplification, H.A. Erlich (編), Freeman Press, NY, NY, 1992；PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications, Innis等人(編), Academic Press, San Diego, CA, 1990；Mattila等人, Nucleic Acids Res. 19:967, 1991；及Eckert等人, PCR Methods and Applications 1:17, 1991。本發明亦提供產生上文所述FXI及/或FXIa結合抗體之表現載體及宿主細胞。各種表現載體可用於表現編碼FXIa結合抗體鏈或結合片段之聚核苷酸。基於病毒之表現載體與非病毒表現載體均可用於在哺乳動物宿主細胞中產生抗體。非病毒載體及系統包括質體、游離型載體，其典型地具有用於表現蛋白或RNA及人類人工染色體之表現卡匣(參見例如Harrington等人, Nat Genet 15:345, 1997)。舉例而言，適用於在哺乳動物(例如人類)細胞中表現FXIa結合聚核苷酸及多肽之非病毒載體包括pThioHis A、B及C、pcDNA3.1/His、pEBVHis A、B及C (Invitrogen, San Diego, CA)、MPSV載體及此項技術中已知用於表現其他蛋白之許多其他載體。適用的病毒載體包括基於逆轉錄病毒、腺病毒、腺相關病毒、疱疹病毒之載體；基於SV40、乳頭狀瘤病毒、HBP埃-巴二氏病毒(HBP Epstein Barr virus)、牛痘病毒載體及勝利基森林病毒(Semliki Forest virus；SFV)之載體。參見Brent等人, 前述；Smith, Annu. Rev. Microbiol. 49:807, 1995；及Rosenfeld 等人, Cell 68:143, 1992。表現載體之選擇視欲表現載體之預定宿主細胞而定。通常，表現載體含有可操作地連接於編碼FXIa結合抗體鏈或片段之聚核苷酸的啟動子及其他調節序列(例如增強子)。在一些實施例中，誘導性啟動子用於防止所插入之序列表現，除了在誘導條件下。誘導性啟動子包括例如阿拉伯糖、lacZ、金屬硫蛋白啟動子或熱休克啟動子。經轉型之生物體培養物可在不偏向使該編碼序列群體之表現產物被宿主細胞更耐受的非誘導條件下擴增。除啟動子之外，其他調節元件亦可為FXIa結合抗體鏈或片段之有效表現所必需或需要。此等元件典型地包括ATG起始密碼子及相鄰的核糖體結合位點或其他序列。另外，表現效率可藉由包含對使用之細胞系統合適之增強子來增強(參見例如Scharf等人, Results Probl. Cell Differ. 20:125, 1994；及Bittner等人, Meth. Enzymol., 153:516, 1987)。舉例而言，SV40增強子或CMV增強子可用於增強哺乳動物宿主細胞中之表現。表現載體亦可提供分泌信號序列位置以與插入之FXIa結合抗體序列所編碼之多肽形成融合蛋白。更通常，所插入之FXI及/或FXIa結合抗體序列在包含於載體中之前連接至信號序列。用以容納編碼FXI及/或FXIa結合抗體輕鏈及重鏈可變域之序列的載體有時亦編碼恆定區或其部分。此類載體允許可變區與恆定區呈融合蛋白表現，從而產生完整抗體或其片段。通常，此類恆定區為人類恆定區。含有及表現FXI及/或FXIa結合抗體鏈之宿主細胞可為原核或真核細胞。大腸桿菌為一種適用於選殖及表現本發明聚核苷酸之原核宿主。適用之其他微生物宿主包括桿菌(諸如枯草桿菌)，及其他腸內菌科(諸如沙門氏菌、沙雷氏菌)，及多種假單胞菌種。在此等原核宿主中，亦可製造表現載體，其通常含有與宿主細胞相容之表現控制序列(例如複製起點)。另外，將存在任何數目之多種熟知啟動子，諸如乳糖啟動子系統、色胺酸(trp)啟動子系統、β-內醯胺酶啟動子系統或來自噬菌體λ之啟動子系統。啟動子通常控制表現(視情況與操縱序列一起控制表現)，且具有核糖體結合位點序列及其類似序列，用於起始且完成轉錄及轉譯。其他微生物(諸如酵母)亦可用於表現本發明之FXIa結合多肽。亦可使用昆蟲細胞與桿狀病毒載體組合。在一些較佳實施例中，哺乳動物宿主細胞用於表現及產生本發明之FXI及/或FXIa結合多肽。此等細胞包括任何正常死亡或正常或異常永生動物或人類細胞。舉例而言，已開發出能夠分泌完整免疫球蛋白之多種適合宿主細胞株，包括CHO細胞株、各種Cos細胞株、海拉細胞(HeLa cell)、骨髓瘤細胞株及經轉型之B細胞。使用哺乳動物組織細胞培養物表現多肽大體上論述於例如Winnacker, FROM GENES TO CLONES, VCH Publishers, N.Y., N.Y., 1987中。哺乳動物宿主細胞之表現載體可包括表現控制序列，諸如複製起點、啟動子及增強子(參見例如Queen等人, Immunol. Rev. 89:49-68, 1986)，及必需的處理資訊位點(諸如核糖體結合位點、RNA拼接位點、聚腺苷酸化位點)，及轉錄終止子序列。此等表現載體通常含有來源於哺乳動物基因或來源於哺乳動物病毒之啟動子。適合啟動子可為組成性、細胞類型特異性、階段特異性及/或可調節或可調控的。適用啟動子包括(但不限於)金屬硫蛋白啟動子、組成性腺病毒主要晚期啟動子、地塞米松誘導性MMTV啟動子、SV40啟動子、MRP polIII啟動子、組成性MPSV啟動子、四環素誘導性CMV啟動子(諸如人類立即早期CMV啟動子)、組成性CMV啟動子及此項技術中已知之啟動子-增強子組合。引入含有所關注之聚核苷酸序列之表現載體之方法視細胞宿主之類型而變化。舉例而言，氯化鈣轉染通常用於原核細胞，而磷酸鈣處理或電穿孔可用於其他細胞宿主。(大體上參見Sambrook等人，前述)。其他方法包括例如電穿孔、磷酸鈣處理、脂質體介導轉型、注射及顯微注射、衝擊法、仿病毒顆粒(virosome)、免疫微脂囊、聚陽離子:核酸結合物、裸DNA、人工病毒粒子、與疱疹病毒結構蛋白VP22之融合(Elliot及O'Hare, Cell 88:223, 1997)、DNA之試劑增強攝取及活體外轉導。就長期高產量生產重組蛋白質而言，通常需要穩定的表現。舉例而言，穩定表現FXIa結合抗體鏈或結合片段之細胞株可使用本發明之表現載體製備，其含有複製之病毒來源或內源性表現要素及可選標記基因。在引入載體之後，可使細胞在交換至選擇性培養基之前，於豐富培養基中生長1-2天。可選標記之目的為賦予抗選擇性，且其存在允許成功表現所引入序列的細胞在選擇性培養基中生長。經穩定轉染之耐藥性細胞可使用適合於該細胞類型之組織培養技術增殖。 構架或 Fc 工程改造經工程改造之本發明抗體包括已對VH及/或VL內之構架殘基進行修飾(例如以提高抗體特性)者。通常進行此類構架修飾以降低抗體之免疫原性。舉例而言，一種方法為使一或多個構架殘基「回復突變」成相應生殖系序列。更特定言之，已經歷體細胞突變之抗體可含有不同於抗體所來源之生殖系序列的構架殘基。此類殘基可藉由比較抗體構架序列與獲得抗體之生殖系序列來鑑別。為了使構架區序列恢復其生殖系組態，體細胞突變可藉由例如定點突變誘發「回復突變」為生殖系序列。本發明亦意欲涵蓋此類「回復突變」抗體。構架修飾之另一類型包括使構架區內或甚至一或多個CDR區內之一或多個殘基突變，以移除T細胞抗原決定基，藉此降低抗體之潛在免疫原性。此方法亦稱為「去免疫」，且進一步詳細描述於Carr等人之美國專利公開案第20030153043號中。除構架區或CDR區內所作之修飾以外，或取而代之，本發明之抗體可經工程改造以包括在Fc區內之修飾，通常以改變抗體之一或多個功能特性，諸如血清半衰期、補體結合、Fc受體結合及/或抗原依賴性細胞毒性。此外，本發明抗體可經化學修飾(例如可使一或多個化學部分連接至抗體)，或經修飾以改變其糖基化，再改變抗體之一個多種功能特性。此等實施例各進一步詳細描述於下文中。Fc區中之殘基編號為Kabat EU索引編號。在一個實施例中，CH1之鉸鏈區經修飾以使得鉸鏈區中之半胱胺酸殘基數改變，例如增加或減少。此方法進一步描述於Bodmer等人之美國專利第5,677,425號中。CH1鉸鏈區中之半胱胺酸殘基數經改變以例如促進輕鏈與重鏈組裝或提高或降低抗體之穩定性。在另一實施例中，抗體之Fc鉸鏈區經突變以減少抗體之生物半衰期。更特定言之，將一或多個胺基酸突變引入Fc鉸鏈片段之CH2-CH3域界面區以使得抗體對葡萄球菌蛋白A (Staphylococcyl protein A；SpA)之結合相對於天然Fc鉸鏈域SpA結合減弱。此方法進一步詳細描述於Ward等人之美國專利第6,165,745號中。在另一實施例中，抗體經修飾以增加其生物半衰期。可進行多種方法。舉例而言，可使用如Ward之美國專利第6,277,375號中所述之突變中之一或多者。或者，為了延長生物半衰期，抗體可在CH1或CL區內改變以含有獲自IgG之Fc區之CH2域之兩個環的救助受體結合抗原決定基，如Presta等人之美國專利第5,869,046號及第6,121,022號中所述。在其他實施例中，Fc區藉由用不同胺基酸殘基置換至少一個胺基酸殘基來改變，以改變抗體之效應功能。舉例而言，一或多個胺基酸可經不同胺基酸殘基置換以使得該抗體具有改變之針對效應子配位體的親和力、但保留親本抗體之抗原結合能力。親和力改變之效應子配位體可為例如Fc受體或補體之C1組分。此方法進一步詳細描述於Winter等人之美國專利第號5,624,821號及第5,648,260號中。在另一實施例中，選自胺基酸殘基之一或多個胺基酸可經不同胺基酸殘基置換，以使得抗體具有改變之Clq結合及/或降低或消除之補體依賴細胞毒性(CDC)。此方法進一步詳細描述於Idusogie等人之美國專利第6,194,551號中。在另一實施例中，一或多個胺基酸殘基經改變以藉此改變抗體固定補體之能力。此方法進一步描述於Bodmer等人之PCT公開案WO 94/29351中。在一特定實施例中，本文所述之抗FXI/FXIa抗體(例如包含NOV1401之VL CDR及VH CDR之抗體)包含有包含兩個胺基酸取代D265A及P329A之人類IgG(例如IgG1)Fc區，以減低由任何表面相關FXI所導致之ADCC或CDC之可能性。已展示此等丙胺酸取代會減低ADCC及CDC(參見例如Idosugie等人, J. Immunol. 164:4178-4184, 2000；Shields等人, J. Biol. Chem. 276:6591-6604, 2001)。在另一實施例中，Fc區經修飾以提高抗體介導抗體依賴性細胞毒性(ADCC)之能力及/或藉由修飾一或多個胺基酸來提高抗體對Fcγ受體之親和力。此方法進一步描述於Presta之PCT公開案WO 00/42072中。此外，已定位人類IgG1上對FcγR1、FcγRII、FcγRIII及FcRn之結合位點且已描述具有改良之結合的變異體(參見Shields, R.L.等人, 2001 J. Biol. Chen. 276:6591-6604)。在另一實施例中，抗體之糖基化經修改。舉例而言，可製得非糖基化抗體(亦即，缺乏糖基化之抗體)。糖基化可經改變以例如提高抗體對「抗原」之親和力。此類碳水化合物修飾可藉由例如改變抗體序列內之一或多個糖基化位點來完成。舉例而言，可進行一或多個胺基酸取代，其使得一或多個可變區構架糖基化位點消除，以進而消除位於其位點之糖基化。此類去糖基化可提高抗體對抗原之親和力。此類方法進一步詳細描述於Co等人之美國專利第5,714,350號及第6,350,861號中。或者或另外，可製得具有改變類型之糖基化的抗體，諸如具有降低量之海藻糖基殘基之低海藻糖基化抗體或具有增加之二等分GlcNac結構之抗體。此類經改變之糖基化模式已證明會提高抗體之ADCC能力。此類碳水化合物修飾可藉由例如在糖基化機制改變之宿主細胞中表現抗體來實現。糖基化機制改變之細胞在此項技術中已有描述且可用作表現本發明之重組抗體以藉此產生糖基化改變之抗體的宿主細胞。舉例而言，Hang等人之EP 1,176,195描述具有經功能性破壞之FUT8基因之細胞株，其編碼岩藻糖基轉移酶，以使得在此細胞株中表現之抗體展示次岩藻糖基化。Presta之PCT公開案WO 03/035835描述海藻糖連接至Asn(297)-連接之碳水化合物之能力降低之變異體CHO細胞株、Lecl3細胞，亦導致彼宿主細胞中所表現之抗體之次岩藻糖基化(亦參見Shields, R.L.等人, 2002 J. Biol. Chem. 277:26733-26740)。Umana等人之PCT公開案WO 99/54342描述其經工程改造以表現糖蛋白修飾型醣基轉移酶(例如β(1,4)-N乙醯基葡糖胺轉移酶III (GnTIII))的細胞株，使得經工程改造之細胞株內所表現之抗體展現增加之二分GlcNac結構，從而提高抗體之ADCC活性(亦參見Umana等人，1999 Nat. Biotech. 17:176-180)。 所改變之抗體工程改造方法如上文所論述，本文中展示之具有VH及VL序列或全長重鏈或輕鏈之FXIa結合抗體可用於藉由修飾全長重鏈及/或輕鏈序列、VH及/或VL序列或附接至其上之恆定區(s)來產生新穎FXIa結合抗體。由此，在本發明之另一態樣中，本發明之FXIa結合抗體之結構特性用於產生結構上相關之FXIa結合抗體，其保留本發明之抗體之至少一個功能特性，諸如與人類FXIa結合且亦抑制FXIa之一或多種功能特性(例如，抑制FXIa結合FXIa受體、抑制FXIa依賴性細胞增殖)。如上文所論述，舉例而言，本發明之抗體之一或多個CDR區或其突變可與已知構架區及/或其他CDR重組組合以產生本發明之額外經重組工程改造之FXIa結合抗體。其他修飾類型包括先前章節中所述之修飾。工程化方法之起始材料為本文中所提供之VH及/或VL序列中之一或多者，或其一或多個CDR區。為產生經工程改造之抗體，不必實際上製備(亦即以蛋白質形式表現)具有本文所提供之VH及/或VL序列中之一或多者或其一或多個CDR區的抗體。確切而言，序列中所含之資訊用作起始物質以產生源自原始序列之「第二代」序列，且接著製備「第二代」序列且表示為蛋白。因此，在另一實施例中，本發明提供一種製備FXIa結合抗體之方法，其由以下組成：重鏈可變區抗體序列，其具有選自由SEQ ID NO: 3及23組成之群的CDR1序列、選自由SEQ ID NO: 4及24組成之群的CDR2序列及/或選自由SEQ ID NO: 5及25組成之群的CDR3序列；及輕鏈可變區抗體序列，其具有選自由SEQ ID NO: 13及33組成之群的CDR1序列、選自由SEQ ID NO: 14及34組成之群的CDR2序列及/或選自由SEQ ID NO: 15及35組成之群的CDR3序列；改變重鏈可變區抗體序列及/或輕鏈可變區抗體序列內之至少一個胺基酸殘基以產生至少一個經改變之抗體序列；且經改變之抗體序列表現為蛋白。因此，在另一實施例中，本發明提供一種製備FXIa結合抗體之方法，其由以下組成：重鏈可變區抗體序列，其具有選自由SEQ ID NO: 6及26組成之群的CDR1序列、選自由SEQ ID NO: 7及27組成之群的CDR2序列及/或選自由SEQ ID NO: 8及28組成之群的CDR3序列；及輕鏈可變區抗體序列，其具有選自由SEQ ID NO: 16及36組成之群的CDR1序列、選自由SEQ ID NO: 17及37組成之群的CDR2序列及/或選自由SEQ ID NO: 18及38組成之群的CDR3序列；改變重鏈可變區抗體序列及/或輕鏈可變區抗體序列內之至少一個胺基酸殘基以產生至少一個經改變之抗體序列；且經改變之抗體序列表現為蛋白。因此，在另一實施例中，本發明提供一種製備在哺乳動物細胞中表現而言已經最佳化之FXIa結合抗體之方法，其由以下組成：全長重鏈抗體序列，其具有選自SEQ ID NO: 11或31之群的序列；及全長輕鏈抗體序列，其具有選自21或41之群的序列；其在全長重鏈抗體序列及/或全長輕鏈抗體序列內改變至少一個胺基酸殘基以產生至少一個經改變之抗體序列；且經改變之抗體序列表現為蛋白。在一個實施例中，重鏈或輕鏈之改變在重鏈或輕鏈之構架區中。經改變之抗體序列亦可藉由篩選具有固定CDR3序列或最小主要結合決定子的抗體文庫(如US2005/0255552中所述)以及CDR1及CDR2序列之多樣性來製備。篩選可根據適於自抗體文庫篩選抗體之任何篩選技術(諸如噬菌體呈現技術)進行。標準分子生物學技術可用於製備及表現經改變之抗體序列。藉由經改變之抗體序列編碼之抗體為保留本文所述之FXIa結合抗體之一個、一些或所有功能特性之抗體，該功能特性包括(但不限於)與人類、食蟹獼猴、大鼠及/或小鼠FXIa特異性結合；及在F36E及/或Ba/F3-FXIaR細胞增殖分析中抗體抑制FXIa依賴性細胞增殖。在工程改造之本發明抗體之方法的某些實施例中，突變可根據編碼序列之FXIa結合抗體之所有或部分隨機或選擇性引入，且所得經修飾之FXIa結合抗體可就如本文所述之結合活性及/或其他功能特性來篩分。突變方法已描述於此項技術中。舉例而言，Short之PCT公開案WO 02/092780描述使用飽和突變誘發、合成連接組裝或其組合來產生及篩選抗體突變之方法。或者，Lazar等人之PCT公開案WO 03/074679描述使用計算篩分方法以使抗體之生理化學特性最佳化的方法。在本發明之某些實施例中，抗體已經工程改造以移除去醯胺位點。去醯胺已知可促使肽或蛋白產生結構及功能變化。去醯胺可引起生物活性降低，以及蛋白醫藥之藥物動力學及抗原性發生變化。( Anal Chem. 2005 Mar 1;77(5):1432-9)。在本發明之某些實施例中，抗體已經工程改造以提高pI且提高其類藥物之特性。蛋白之pI為分子之總體生物物理學特性之關鍵決定因素。已知具有低pI之抗體具較低可溶性、較低穩定性且易於凝集。此外，具有低pI之抗體之純化具挑戰性，且在臨床用途之規模放大期間尤其成問題。提高本發明之抗FXI/FXIa抗體或Fab之pI會提高其溶解度，使得抗體能夠在較高濃度(＞ 100 mg/ml)下調配。調配高濃度(例如＞100 mg/ml)之抗體提供能夠投與較高劑量之抗體之優勢，其又可能夠降低給藥頻率，一種治療包括血栓性及/或血栓栓塞病症之慢性疾病之顯著優勢。較高pI亦可提高抗體之IgG型之FcRn介導之再循環，由此使得藥物能夠在體內續存更長時間，需要較少注射。最後，因活體內較高pI得到更長儲存期限及生物活性，因而抗體之總穩定性顯著提高。pI較佳大於或等於8.2。經改變之抗體之功能特性可使用此項技術中可獲得及/或本文所述之標準分析法(諸如闡述於實例中之分析法(例如ELISA))評定。 預防及治療用途結合如本文所述之FXI及/或FXIa(例如表1中所述之抗體，諸如包含NOV1401之VL CDR及VHCDR之抗FXI/FXIa抗體)之抗體可藉由向有需要個體投與有效量之本發明之抗體或抗原結合片段以治療有用之濃度用於治療血栓栓塞疾病或病症(例如血栓性中風、心房纖維性顫動、心房纖維性顫動中之中風預防(SPAF)、深層靜脈栓塞、靜脈血栓栓塞、肺栓塞、急性冠狀動脈症候群(ACS)、缺血性中風、急性肢體局部缺血、慢性血栓栓塞肺高血壓或全身栓塞)。本發明提供一種藉由向有需要個體投與有效量之本發明抗體來治療血栓栓塞病症(例如血栓性病症)之方法。本發明提供一種藉由向有需要個體投與有效量之本發明抗體治療血栓栓塞病症(例如血栓性中風、心房纖維性顫動、心房纖維性顫動中之中風預防(SPAF)、深層靜脈栓塞、靜脈血栓栓塞、肺栓塞、急性冠狀動脈症候群(ACS)、缺血性中風、急性肢體局部缺血、慢性血栓栓塞肺高血壓或全身栓塞)之方法。可尤其使用本文所述之抗體(例如表1中所述之抗體，諸如NOV1401或包含NOV1401之VL CDR及VHCDR之抗FXI/FXIa抗體)以預防治療、預防及改良血栓栓塞病狀或病症，包括(但不限於)血栓性病症，如本文中更詳細描述。本文所提供之抗體(例如表1中所述之抗體，諸如包含NOV1401之VL CDR及VHCDR之抗FXI/FXIa抗體)亦可與其他藥劑組合使用以預防、治療或改良血栓栓塞病症。舉例而言，斯達汀療法可與本發明之FXIa抗體及抗原結合片段組合使用以治療血栓性及/或血栓栓塞病症患者。在一特定實施例中，本文提供一種治療或預防心房纖維性顫動患者之中風之方法，其包含向有需要患者投與有效量之本文所述之抗FXI/FXIa抗體，例如表1中所述之抗FXI/FXIa抗體，諸如NOV1401或包含NOV1401之VL CDR及VHCDR之抗FXI/FXIa抗體。在一特定實施例中，本文提供一種處理或預防心房纖維性顫動患者中之與心房纖維性顫動(AF)有關之風險或病狀，諸如栓塞中風及全身栓塞之方法，其包含向有需要患者投與有效量之本文所述之抗FXI/FXIa抗體，例如表1中所述之抗FXI/FXIa抗體，諸如NOV1401或包含NOV1401之VL CDR及VHCDR之抗FXI/FXIa抗體。在一特定實施例中，本文提供一種治療、處理或預防心房纖維性顫動患者之與心房纖維性顫動(AF)有關之病狀，諸如栓塞中風及全身栓塞之方法，其包含向有需要患者投與有效量之本文所述之抗FXI/FXIa抗體，例如表1中所述之抗FXI/FXIa抗體，諸如NOV1401或包含NOV1401之VL CDR及VHCDR之抗FXI/FXIa抗體。在特定實施例中，AF患者具有高出血風險。在一特定實施例中，本文提供一種治療、處理或預防個體(例如顯現深層靜脈栓塞或有顯現深層靜脈栓塞風險之個體)之深層靜脈栓塞或與其相關之病狀之方法，其包含向有需要個體投與有效量之本文所述之抗FXI/FXIa抗體，例如表1中所述之抗FXI/FXIa抗體，諸如NOV1401或包含NOV1401之VL CDR及VHCDR之抗FXI/FXIa抗體。在一特定實施例中，本文提供一種治療、處理或預防個體(例如顯現靜脈血栓栓塞或有顯現靜脈血栓栓塞風險之個體)之靜脈血栓栓塞(VTE)或與其相關之病狀之方法，其包含向有需要患者投與有效量之本文所述之抗FXI/FXIa抗體，例如表1中所述之抗FXI/FXIa抗體，諸如NOV1401或包含NOV1401之VL CDR及VHCDR之抗FXI/FXIa抗體。在特定實施例中，用本文所提供之抗FXI/FXIa抗體治療之個體經歷1)具有低出血風險之第一無故VTE，2)無故VTE之復發或3)與包括癌症之易栓病患者有關之VTE。在一特定實施例中，本文提供一種治療、處理或預防個體(例如顯現肺栓塞或有顯現肺栓塞風險之個體)之肺栓塞或與其相關之病狀之方法，其包含向有需要個體投與有效量之本文所述之抗FXI/FXIa抗體，例如表1中所述之抗FXI/FXIa抗體，諸如NOV1401或包含NOV1401之VL CDR及VHCDR之抗FXI/FXIa抗體。在一特定實施例中，本文提供一種治療、處理或預防個體之急性冠狀動脈症候群(ACS)或與其相關之病狀之方法，其包含向有需要個體投與有效量之本文所述之抗FXI/FXIa抗體，例如表1中所述之抗FXI/FXIa抗體，諸如NOV1401或包含NOV1401之VL CDR及VHCDR之抗FXI/FXIa抗體。在一特定實施例中，本文提供一種治療、處理或預防個體(例如顯現缺血性中風或有顯現缺血性中風風險之個體)之缺血性中風之方法，其包含向有需要個體投與有效量之本文所述之抗FXI/FXIa抗體，例如表1中所述之抗FXI/FXIa抗體，諸如NOV1401或包含NOV1401之VL CDR及VHCDR之抗FXI/FXIa抗體。在一特定實施例中，本文提供一種治療、處理或預防個體之急性肢體局部缺血之方法，其包含向有需要患者投與有效量之本文所述之抗FXI/FXIa抗體，例如表1中所述之抗FXI/FXIa抗體，諸如NOV1401或包含NOV1401之VL CDR及VHCDR之抗FXI/FXIa抗體。在一特定實施例中，本文提供一種治療、處理或預防個體之慢性血栓栓塞肺高血壓之方法，其包含向有需要個體投與有效量之本文所述之抗FXI/FXIa抗體，例如表1中所述之抗FXI/FXIa抗體，諸如NOV1401或包含NOV1401之VL CDR及VHCDR之抗FXI/FXIa抗體。在一特定實施例中，本文提供一種治療、處理或預防個體(例如顯現全身栓塞或有顯現全身栓塞風險之個體)之全身栓塞之方法，其包含向有需要個體投與有效量之本文所述之抗FXI/FXIa抗體，例如表1中所述之抗FXI/FXIa抗體，諸如NOV1401或包含NOV1401之VL CDR及VHCDR之抗FXI/FXIa抗體。在某一實施例中，本文提供一種治療、處理或預防作為導管相關病狀(例如癌症患者中之希克曼導管)之血栓栓塞病狀之方法，其中導管會形成血栓或體外膜式氧合(ECMO)，其中管道會產生凝塊，該方法包含向有需要個體投與有效量之本文所述之抗FXI/FXIa抗體，例如表1中所述之抗FXI/FXIa抗體，諸如NOV1401或包含NOV1401之VL CDR及VHCDR之抗FXI/FXIa抗體。在特定實施例中，用本文所述之抗FXI/FXIa抗體，例如表1中所述之抗FXI/FXIa抗體，諸如NOV1401或包含NOV1401之VL CDR及VHCDR之抗FXI/FXIa抗體治療之有需要個體可包括： ● 具有用於慢性抗凝治療之適應症(例如AF、左心室血栓、先前心臟栓塞性中風)之個體 ● 有中到高主要出血風險之個體； ● 經受可需要接受雙重抗血小板治療(阿司匹林及P2Y12受體拮抗劑)以預防血管支架血栓之任選或原發經皮冠狀動脈介入術(PCI)加入支架之個體。在特定實施例中，以下病狀中之一者可用本文所述之抗FXI/FXIa抗體，例如表1中所述之抗FXI/FXIa抗體，諸如NOV1401或包含NOV1401之VL CDR及VHCDR之抗FXI/FXIa抗體治療或處理： ● 懷疑或確診有心律不整，諸如突發性、持久性或永久性心房纖維性顫動或心房顫動之個體之血栓栓塞； ● 心房纖維性顫動中之中風預防(SPAF)，其亞群為經受經皮冠狀動脈干預(PCI)之AF患者； ● 高出血風險之患者中急性靜脈血栓栓塞事件(VTE)治療及持久繼發性VTE預防； ● 短暫局部缺血性侵襲(TIA)或非失能性中風後二級預防及併發竇性節律之心臟衰竭中血栓栓塞事件預防中之大腦及心臟血管事件； ● 經受針對心律不整之心臟復律之個體的左心房之凝塊形成及血栓栓塞； ● 在針對心律不整之切除程序前、期間及後之血栓； ● 靜脈血栓，此情況包括(但非獨占式地)治療及二級預防下部或上部之深層或表面靜脈血栓、腹部及胸部靜脈之血栓、竇血栓及頸靜脈血栓； ● 靜脈樣導管或起搏器導線中之任何人工表面上之血栓； ● 有或無靜脈血栓之患者之肺栓塞； ● 慢性血栓栓塞性肺高血壓(CTEPH)； ● 破裂動脈粥樣硬化斑上之動脈血栓、動脈內輔具或導管上之血栓及表面上正常之動脈中之血栓，此病狀包括(但非獨占式地)急性冠狀動脈症候群、ST抬高性心肌梗塞、非ST抬高性心肌梗塞、不穩定絞痛、支架血栓、動脈系統中任何人工表面之血栓及有或無肺高血壓之個體之肺部動脈之血栓； ● 經受經皮冠狀動脈干預(PCI)之患者之血栓及血栓栓塞； ● 心因性及隱原性中風； ● 患有侵入性及非侵入性癌症惡性疾病之患者之血栓； ● 留置導管上之血栓； ● 嚴重疾病患者之血栓及血栓栓塞； ● 心臟血栓及血栓栓塞，此包括(但非獨占式地)心肌梗塞後之心臟血栓、與諸如心臟動脈瘤、心肌纖維化、心臟增大及功能障礙、心肌炎及心臟中之人工表面之病狀有關之心臟血栓； ● 有或無心房纖維性顫動之心臟瓣膜病患者之血栓栓塞； ● 瓣膜機械或生物輔具上之血栓栓塞； ● 在簡單或複雜心臟畸形之心臟修復之後具有天然或人工心臟補片、動脈或靜脈導管之患者之損傷或創傷； ● 膝置換手術、髖置換手術及矯形外科手術、胸部或腹部手術後之靜脈血栓及血栓栓塞； ● 包括顱內及脊髓干預之神經外科手術後之動脈或靜脈血栓； ● 先天性或獲取性易栓病，包括(但非獨占式地)凝血因子V萊頓、凝血酶原突變、抗凝血酶III、蛋白C及蛋白S缺乏、凝血因子XIII突變、家族纖維蛋白原不良血症、先天性纖維蛋白溶酶原缺乏、凝血因子XI含量增加、鐮狀細胞疾病、抗磷脂症候群、自身免疫性疾病、慢性腸病腎病症候溶血性尿骨髓增生疾病、散播性血管內凝血、陣發性夜間血紅素尿症及肝素誘導之血小板減少症； ● 慢性腎病中之血栓及血栓栓塞；及 ● 經受血液透析及體外膜氧化之患者之血栓及血栓栓塞。在一特定態樣中，本文提供一種處理經治療或投與本文所提供之抗FXI/FXIa抗體(例如表1中所述之抗體，諸如包含NOV1401之VL CDR及VHCDR之抗FXI/FXIa抗體)之患者出血，例如與創傷、手術、行經或產後有關之出血之方法，該方法包含逆轉抗凝血劑影響。FXI缺乏很少與自發性出血表現有關；在特定態樣中，出血最通常與創傷、手術、行經或產後有關。長期出血可在嚴重創傷之後或在涉及具有高纖維蛋白溶解區域(諸如經頰、經鼻、生殖器或泌尿黏膜)之器官之手術之後出現。拔牙、扁桃體切除及子宮或前列腺切除為引起高出血風險之手術之實例。病症患者亦具有呈現流鼻血及瘀斑及更罕見出血至尿液或腸中之強烈傾向。在FXI缺乏患者中自發性肌肉或關節及顱內出血頻率不增加。靜脈穿刺通常不與長期出血有關。與FXI缺乏有關之其他遺傳突變可有助於重度FXI缺乏患者之非均質及不可預測之出血傾向。伴隨使用抗血小板劑、其他抗凝血劑及纖維蛋白溶解劑可使出血風險增加。在特定實施例中，本文提供一種處理用本文所提供之抗FXI/FXIa抗體(例如表1中所述之抗體，諸如包含NOV1401之VL CDR及VHCDR之抗FXI/FXIa抗體)治療之患者之出血的方法，該方法包含暫時逆轉抗凝血劑影響維持一定時間以足以處理出血。在特定實施例中，逆轉抗凝血劑影響之步驟包含(i)使用膠體、類晶體、人類血漿或血漿蛋白(諸如白蛋白)之體液置換；或(ii)輸注濃縮紅細胞或全血。在一特定實施例中，逆轉抗凝血劑影響之治療劑，例如在重度緊急情況下，包括(但不限於)止血血液組分(諸如新鮮冷凍血漿(FFP))、凝血酶原複合濃縮物(PCC)及活化PCC [(APCC)；例如凝血因子VIII抑制劑旁路活性(FEIBA)]及重組活化凝血因子VII (rFVIIa)。在一個實施例中，包含投與30 μg/kg劑量之rFVIIa，之後每2-4小時投與15-30 μg/kg劑量之rFVIIa維持24-48小時，外加每6小時投與胺甲環酸1 g維持5至7天之療法可使經受重大手術之用本文所提供之抗FXI/FXIa抗體(例如NOV1401或包含NOV1401之VL CDR及VH CDR之抗體)治療之個體及具有活性不可接近出血點之患者回復止血且終止出血。舉例而言，Riddell等人報導經受手術之4位不使用抑制劑之重度FXI缺乏患者之經歷(Riddell等人, 2011, Thromb. Haemost.; 106: 521-527)；患者在誘導麻醉下投與rFVIIa 30 μg/kg及胺甲環酸1 g (靜脈內)。每間隔2至4小時投與後續單次劑量之rFVIIa 15-30 μg/kg，如旋轉血栓形成(ROTEM)結果所引導。患者用上文所提及劑量之rFVIIa治療24-48小時。每六小時胺甲環酸酸1 g持續五天。在此小系列中，在此研究中，劑量低至15-30 μg/kg之rFVIIa以及胺甲環酸在校正重度FXI缺乏之止血缺陷中安全且有效。在包含經歷5次手術之4位使用抑制劑之重度FXI缺乏患者之另一研究中，(自體中和通常在向重度FXI缺乏患者輸注或投與血液製品之後獲取之FXI抗體)，作者(Livnat等人, 2009, Thromb. Haemost.; 102: 487-492)應用以下方案：在手術之前兩小時經口1 g胺甲環酸，接著患者在干預之前立即再靜脈內接受1 g胺甲環酸。手術完成時灌注15至30 μg/kg範圍內劑量之重組FVIIa。隨後，每6小時口服胺甲環酸1 g維持至少7天。在一個患者中，在切除之膽囊床處噴霧纖維蛋白膠。在使用抑制劑之重度FXI缺乏患者中此方案促成正常止血。在一個態樣中，纖維蛋白膠可在牙科手術期間用以恢復FXI缺乏患者之局部止血(Bolton-Maggs (2000) Haemophilia; 6 (S1):100-9)。在關於處理用本文所提供之抗FXI/FXIa抗體(例如NOV1401)治療之患者出血之方法之某一實施例中，與使用纖維蛋白膠有關之由每6小時胺甲環酸1 g維持5至7天組成之療法可用以產生經受微小手術之個體及具有可及出血部位(包括口服及經鼻出血事件)之個體之局部止血。 藥物組合物本發明提供醫藥組合物，其包含與醫藥學上可接受之載劑一起調配之FXIa結合抗體(完整或結合片段)。組合物可另外含有一或多種適用於治療或預防例如血栓栓塞病症(例如血栓性病症)之其他治療劑。醫藥學上可接受之載劑會使組合物增強或穩定，或可用於促進組合物之製備。醫藥學上可接受之載劑包括生理上相容之溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等滲劑及吸收延遲劑及其類似物。本發明之醫藥組合物可藉由此項技術中已知之多種方法投與。投藥途徑及/或方式根據所需結果而變化。較佳靜脈內(i.v.)、肌肉內(i.m.)、腹膜內(i.p.)或皮下(s.c.)投與或接近目標部位投與。醫藥學上可接受之載劑應適用於靜脈內、肌肉內、皮下、非經腸、脊椎或表皮投藥(例如藉由注射或輸注)。視投藥途徑而定，活性化合物(亦即抗體、雙特異性及多特異性分子)可用保護化合物不受酸作用及可使化合物不活化之其他天然條件影響的物質塗佈。在特定態樣中，本文所述之抗FXI/FXIa抗體(例如表1中所述之抗體，諸如NOV1401或包含NOV1401之LCDR及HCDR之抗體)以大致75 mg/1 mL至大致200 mg/1 mL之濃度調配於液體小瓶中用於皮下注射。在特定實施例中，醫藥組合物包含醫藥載劑或賦形劑，例如蔗糖及聚山梨醇酯20。在特定實施例中，醫藥組合物包含L-組胺酸及/或組胺酸HCl單水合物。在某些實施例中，醫藥組合物之pH為大致4至7、或5至6。在特定態樣中，本文所述之抗FXI/FXIa抗體(例如表1中所述之抗體，諸如NOV1401或包含NOV1401之LCDR及HCDR之抗體)以150 mg/1 mL之濃度調配於液體小瓶中用於皮下注射。在一個實施例中，150 mg/mL液體調配物含有150 mg抗FXI/FXIa抗體、L-組胺酸、組胺酸HCl單水合物、蔗糖及聚山梨醇酯20，其中pH = 5.5 ± 0.5。組合物應為無菌流體。舉例而言，可藉由使用諸如卵磷脂之包衣、藉由在分散液之情況下維持必要粒度及藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。在許多情況下，組合物中較佳包括等滲劑，例如糖、多元醇(諸如甘露糖醇或山梨糖醇)及氯化鈉。藉由使組合物中包括延遲吸收劑(例如單硬脂酸鋁或明膠)，可達成可注射組合物之長期吸收。本發明之醫藥組合物可根據此項技術中熟知且常規實踐之方法製備。參見例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., 第20版, 2000；及Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson編, Marcel Dekker, Inc., New York, 1978。醫藥組合物較佳根據GMP條件製造。通常，在本發明之醫藥組合物中採用治療上有效劑量或有作用劑量之FXIa結合抗體。FXIa結合抗體藉由熟習此項技術者已知之習知方法調配成醫藥學上可接受之劑型。調節劑量方案以得到最佳所需響應(例如治療響應)。舉例而言，可投與單一藥團，可隨時間投與若干分次劑量，或可依治療情況之緊急性所指示按比例減少或增加劑量。就易投藥性及劑量之均一性而言，將非經腸組合物調配成單位劑型尤其有利。如本文所用之單位劑型係指適合作為單一劑量用於待治療之個體的實體上離散單位；各單位含有與所需醫藥載劑結合之經計算以產生所需治療性效應之預定量活性化合物。可改變本發明醫藥組合物中之活性成分的實際劑量水準，以便使得活性成分之量有效達成針對特定患者、組合物及投藥模式之所需治療反應，而不會對患者產生毒性。所選劑量濃度視多種藥物動力學因素而定，其包括本發明所用之特定組合物之活性、投藥途徑、投藥時間、所用特定化合物之排泄速率、治療持續時間、與所用特定組合物組合使用之其他藥物、化合物及/或物質、所治療患者之年齡、性別、體重、病狀、一般健康狀況及先前病史及其類似因素。醫師可以比獲得所需治療作用所需水準更低之水準的以醫藥組合物形式採用之本發明抗體的劑量起始且逐漸增加劑量直至達成所需效果。一般而言，治療本文所述之血栓性及/或血栓栓塞病症之本發明組合物之有效劑量視許多不同因子而變化，包括投藥手段、目標部位、患者之生理狀態、投與之其他藥劑及治療是否為預防性或治療性的。需要滴定治療劑量以使安全性及功效達最佳。對於全身投與抗體，劑量在每公斤宿主體重約0.01至約15 mg/kg範圍內。對於投藥(例如皮下投藥)抗體，劑量可在0.1 mg至5 mg或1 mg至600 mg之範圍內。舉例而言，本文所述之抗FXI/FXIa抗體可以以下劑量投與：0.1 mg/kg、0.2 mg/kg、0.3 mg/kg、0.4 mg/kg、0.5 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kg、1.0 mg/kg、1.1 mg/kg、1.2 mg/kg、1.3 mg/kg、1.4 mg/kg、1.5 mg/kg、1.6 mg/kg、1.7 mg/kg、1.8 mg/kg、1.9 mg/kg、2.0 mg/kg、2.1 mg/kg、2.2 mg/kg、2.3 mg/kg、2.4 mg/kg、2.5 mg/kg、2.6 mg/kg、2.7 mg/kg、2.8 mg/kg、2.9 mg/kg、3.0 mg/kg、3.1 mg/kg、3.2 mg/kg、3.3 mg/kg、3.4 mg/kg、3.5 mg/kg、3.6 mg/kg、3.7 mg/kg、3.8 mg/kg、3.9 mg/kg、4.0 mg/kg、4.1 mg/kg、4.2 mg/kg、4.3 mg/kg、4.4 mg/kg、4.5 mg/kg、4.6 mg/kg、4.7 mg/kg、4.8 mg/kg、4.9 mg/kg或5.0 mg/kg。例示性治療方案需要每兩週全身投與一次或一月一次或每3至6個月一次。一種示例性治療方案需要每週一次、每兩週一次、每三週一次、一月一次或每3至6個月一次或視需要(PRN)全身投與。在某一實施例中，本文所述之抗FXI/FXIa抗體(例如表1中所述之抗體，諸如NOV1401或包含NOV1401之VL CDR及VH CDR之抗體)例如藉由靜脈內或皮下以3 mg/kg之劑量投與。在某一實施例中，本文所述之抗FXI/FXIa抗體(例如表1中所述之抗體，諸如NOV1401或包含NOV1401之VL CDR及VH CDR之抗體)例如藉由靜脈內或皮下以10 mg/kg之劑量投與。在某一實施例中，本文所述之抗FXI/FXIa抗體(例如表1中所述之抗體，諸如NOV1401或包含NOV1401之VL CDR及VH CDR之抗體)例如藉由靜脈內或皮下以30 mg/kg之劑量投與。在某一實施例中，本文所述之抗FXI/FXIa抗體(例如表1中所述之抗體，諸如NOV1401或包含NOV1401之VL CDR及VH CDR之抗體)例如藉由靜脈內或皮下以50 mg/kg之劑量投與。在某一實施例中，本文所述之抗FXI/FXIa抗體(例如表1中所述之抗體，諸如NOV1401或包含NOV1401之VL CDR及VH CDR之抗體)例如藉由靜脈內或皮下以100 mg/kg之劑量投與。在某一實施例中，本文所述之抗FXI/FXIa抗體(例如表1中所述之抗體，諸如NOV1401或包含NOV1401之VL CDR及VH CDR之抗體)例如藉由靜脈內或皮下途徑以5 mg至600 mg範圍內之劑量投與。在某一實施例中，本文所述之抗FXI/FXIa抗體(例如表1中所述之抗體，諸如NOV1401或包含NOV1401之VL CDR及VH CDR之抗體)例如藉由靜脈內或皮下途徑以以下劑量投與：大致5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、90 mg、100 mg、120 mg、150 mg、180 mg、200 mg、210 mg、240 mg、250 mg、270 mg、300 mg、330 mg、350 mg、360 mg、390 mg、400 mg、420 mg、450 mg、480 mg、500 mg、510 mg、540 mg、550 mg、570 mg或600 mg。在某一實施例中，本文所述之抗FXI/FXIa抗體(例如表1中所述之抗體，諸如NOV1401或包含NOV1401之VL CDR及VH CDR之抗體)例如藉由皮下途徑以5 mg之劑量投與。在某一實施例中，本文所述之抗FXI/FXIa抗體(例如表1中所述之抗體，諸如NOV1401或包含NOV1401之VL CDR及VH CDR之抗體)例如藉由皮下途徑以15 mg之劑量投與。在某一實施例中，本文所述之抗FXI/FXIa抗體(例如表1中所述之抗體，諸如NOV1401或包含NOV1401之VL CDR及VH CDR之抗體)例如藉由皮下途徑以50 mg之劑量投與。在某一實施例中，本文所述之抗FXI/FXIa抗體(例如表1中所述之抗體，諸如NOV1401或包含NOV1401之VL CDR及VH CDR之抗體)例如藉由皮下途徑以150 mg之劑量投與。在某一實施例中，本文所述之抗FXI/FXIa抗體(例如表1中所述之抗體，諸如NOV1401或包含NOV1401之VL CDR及VH CDR之抗體)例如藉由皮下途徑以300 mg之劑量投與。在某一實施例中，本文所述之抗FXI/FXIa抗體(例如表1中所述之抗體，諸如NOV1401或包含NOV1401之VL CDR及VH CDR之抗體)例如藉由皮下途徑以600 mg之劑量投與。在某一實施例中，本文所述之抗FXI/FXIa抗體(例如表1中所述之抗體，諸如NOV1401或包含NOV1401之VL CDR及VH CDR之抗體)例如藉由靜脈內或皮下途徑以足以一定劑量投與，以使平均aPTT延長持續時間達到2倍或大於2倍維持不超過30天、35天、36天、37天、38天、39天、40天、41天、42天、43天、44天、45天或50天之時段。在某一實施例中，本文所述之抗FXI/FXIa抗體(例如表1中所述之抗體，諸如NOV1401或包含NOV1401之VL CDR及VH CDR之抗體)例如藉由靜脈內或皮下途徑以足以一定劑量投與，以使平均aPTT延長持續時間達到2倍或大於2倍維持不超過42天之時段。抗體通常多次投與。單次劑量之間的時間間隔可為每週、兩週一次、每月或每年。時間間隔亦可為不規則的，如量測患者之FXI及/或FXIa結合抗體之血液含量所指示。另外，替代給藥時間間隔可由醫師測定，且每月或視需要投與以具靈驗性。在一些全身投藥之方法中，調節劑量以達成1-1000 µg/mL或1 -1200 µg/mL之血漿抗體濃度，且在一些方法中為25-500 µg/mL。或者，抗體可以持續釋放調配物之形式投與，在此情況下，降低必要投藥的頻率。劑量及頻率視患者中抗體或其目標之半衰期而變化。一般而言，人類及人類化抗體在人類中展示比嵌合抗體及非人類抗體更長之半衰期。投藥劑量及頻率可視治療是否為預防性或治療性的而變化。在預防性應用中，通常在長時間段內，在相對不頻繁之間隔時間投與相對低之劑量。一些患者在其餘生中繼續接受治療。在治療性應用中，有時需要以相對較短之間隔投與相對較高之劑量，直至疾病之進展降低或終止，且較佳直至患者展示疾病之症狀之部分或完全改善。此後，可向患者投與預防性療法。實例提供以下實例以進一步說明本發明，然而不限制其範疇。本發明之其他變化形式對於一般技術者而言顯而易見且涵蓋於隨附申請專利範圍中。實例 1 人類 Fab 噬菌體文庫淘選為選擇識別人類凝血因子XI之抗體，採用多個淘選策略。對抗人類凝血因子XI及兔凝血因子XIa催化域蛋白之不同變異體之治療性抗體由使用市售噬菌體呈現文庫即Morphosys HuCAL PLATINUM ^®文庫作為抗體來源選擇結合至凝血因子XI之純系產生。噬菌粒文庫係基於HuCAL ^®概念(Knappik等人, 2000, J Mol Biol 296: 57-86)且採用展示噬菌體表面上之Fab之CysDisplay ^TM技術(WO01/05950)。對於分離抗凝血因子XI抗體，採用液相淘選策略。 交叉反應性分析在ELISA中測試純化Fab與人類凝血因子XI (凝血因子XI、凝血因子XIa及凝血因子XIa催化域)及兔凝血因子XIa催化域生物素標記之蛋白之不同變異體之結合。出於此目的，在4℃下Maxisorp™ (Nunc)384孔盤塗佈有10 μg/ml於PBS中之NeutrAvidin隔夜。在室溫(RT)下經由生物素經NeutrAvidin捕獲抗原30分鐘。使用Attophos螢光受質(Roche, 目錄號11681982001)藉由結合至鹼性磷酸酶(1:5000稀釋)之F(ab) ₂特異性山羊抗人類IgG偵測Fab之不同濃度之結合。在430 nm激發下記錄535 nm之螢光發射。 IgG 之 轉化及 IgG 表現為在CAP-T細胞中表現全長IgG，重鏈(VH)及輕鏈(VL)之可變域片段自Fab表現載體次選殖至適用於人類IgG1之pMorph ^®_hIg載體中。兩個胺基酸取代(D265A及P329A)引入Fc部分中以減低由任何表面相關之FXI所致之ADCC或CDC之可能性。已展示此等丙胺酸取代會減低ADCC及CDC(參見例如Idosugie等人, J. Immunol. 164:4178-4184, 2000；Shields等人 ,J. Biol. Chem. 276:6591-6604, 2001)。轉染後7天收集細胞培養清液層。在無菌過濾之後，使用液體處理站使溶液經受蛋白A親和性層析。樣品用50 nM檸檬酸酯、140 nM NaOH溶離且用1M Tris緩衝液進行pH值中和且進行無菌過濾(0.2 µm孔徑)。藉由UV分光光度法在280 nm下測定蛋白濃度且在SDS-PAGE中、在變性、還原條件下分析IgG之純度。實例 2 結合資料FXI 催化域之表面電漿子共振(SPR) 分析. 經BIACORE ^TMT200基於表面電漿子共振之光學生物感測器(BIACORE ^TM, GE Healthcare, Uppsala)進行SPR量測。S系列感測子晶片(CM5)、固定套組及再生緩衝液購自GE Healthcare (Uppsala)。兩種不同分析設定視配位體格式IgG或Fab而進行。首先，表面藉由 N -羥基丁二醯亞胺(NHS)及 N -(3-二甲胺基丙基)- N -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)活化。NOV1401-Fab藉由標準胺偶合方法(GE Healthcare， Uppsala)共價連接至CM5晶片上之活化葡聚糖基質。對於NOV1401-IgG，進行捕獲分析且將山羊抗人類IgG-Fc抗體(JIR)以14000個RU固定於晶片上。用乙醇胺(EA)使剩餘活性表面基團失活。製備無固定配位體之參考細胞且用1×HBS-EP+緩衝液(10 mM HEPES、150 mM NaCl、3 mM EDTA、0.05% P20、pH 7.4, Teknova H8022)平衡系統。所有結合實驗在25℃下使用HBS-EP+緩衝液在50 µL/min之流動速率下進行。對於捕獲分析，捕獲NOV1401-IgG直至達到80之RU含量。對於動力學研究，使用於HBS-EP+緩衝液中之濃度在0-200 nM範圍內之一系列FXI催化域稀釋液。締合時間為120 s且解離時間為180 s。表面用單次注射10 mM甘胺酸(pH 1.5)再生(接觸時間60 s，穩定化時間120 s)。用T200 BiaEvaluation軟體1.0版實現資料處理以及 k _on、 k _off及 K _D測定。應用雙重參比(減去參比及空白注射)以校正體效應及其他系統人工製品。藉由應用1:1結合模型(全局下設定之R _max)擬合感測器圖譜。 FXI 及 FXIa 之溶液平衡滴定 ( SET )用樣品緩衝液(PBS pH 7.4，含有0.5% BSA及0.02% Tween 20)製備22份抗原之連續1.6n稀釋液且將恆定濃度之NOV1401-Fab (對於huFXI為200 pM且對於huFXIa為500 pM)或NOV1401-抗體(對於huFXI及huFXIa為10 pM)添加至各抗原濃縮物中。抗原稀釋液系列之濃度起始濃度對於huFXIa為100 nM，及20 nM huFXI (Fab分析)或1 nM (IgG分析)。60 μl/孔之各稀釋液混合物一式兩份分佈於384孔聚丙烯MTP中。樣品緩衝液充當陰性對照且不含抗原之樣品充當陽性對照(Bmax)。將盤密封，且在室溫下在振盪器上培育隔夜。標準384孔MSD陣列MTP塗佈有30 μl/孔之0.1 μg/ml用PBS稀釋之huFXIa (對於huFXIa及huFXI)，密封且在4℃下培育隔夜。在培育且用TBST(TBS含有0.05%Tween 20)洗滌三次之後，用50 μl/孔阻斷緩衝液(PBS含有5% BSA)阻斷塗有抗原之MSD盤且在室溫下在振盪器上培育1 h。重複洗滌步驟且將30 μl/孔之Fab/IgG抗原製劑從聚丙烯MTP轉移至塗有抗原之MSD盤且在室溫下在振盪器上培育20 min。在額外洗滌步驟之後，將30 μl 0.5 μg/ml用樣品緩衝液稀釋之ECL標記之山羊抗人類IgG/Fab偵測抗體(MSD)添加至各孔中且在室溫下在振盪下培育30 min。在又洗滌盤三次之後，將35 μl讀取緩衝液(MSD)添加至各孔中。產生電化學發光(ECL)信號且用MSD Sector Imager 6000偵測。在各分析內由重複量測計算平均ECL信號。資料藉由自所有資料點減去最低值進行基線調節且針對對應抗原濃度繪圖。K _D值藉由曲線擬合以下1:1 (對於Fab)或1:2 (對於IgG)擬合模型確定(根據Piehler等人, 1997)。結果結果概述於表 2 及 3中。對於兩種NOV1401格式Fab與IgG，如BIACORE ^TM所確定，獲得FXI催化域之 K _D值為大致20 nM。Fab與活化FXI及酶原FXI之親和力在pM範圍內且分別為與催化域之親和力66及300倍。根據其高親和力，此等相互作用藉由SET分析量測。NOV1401-Fab展示與酶原FXI之親和力(62 pM)為活化FXI(305 pM)之五倍。NOV1401-IgG與二聚合酶原及活化FXI之親和力標記為表觀 K _D值，因為交互作用可受親合力作用影響。為確定NOV1401亦結合至食蟹獼猴FXI，用活化食蟹獼猴FXI及食蟹獼猴FXI酶原進行SET實驗，分別產生12.5 ± 6.6 pM (N=2)及5.0 ± 0.7 pM (N=2)之表觀 K _D 值。因此，NOV1401與食蟹獼猴FXI蛋白(活性形式及酶原)之親和力與結合至人類FXI (表3)相當。表 2.如BIACORE ^TM所確定之人類FXI催化域之NOV1401-Fab/IgG之K _D值及動力學結合參數.

催化域	k _a(1/Ms)	k _d(1/s)	K _D(nM)	n
NOV1401-Fab	3.2 ± 0.5 E+4	6.1 ± 1.8 E-4	19 ± 6	3
NOV1401-IgG	4.2 ± 1.6 E+4	8.8 ± 2.2 E-4	21 ± 3	2

表 3 .藉由溶液平衡滴定(SET)確定之人類活化FXI及FXI酶原之NOV1401-Fab/IgG之K _D值. *僅值表觀K _D值，因為交互作用可受親合力作用影響。

NOV1401-Fab	K _D[pM]	n
人類活化FXI	305 ± 8	3
人類FXI酶原	62 ± 18	3
NOV1401-IgG
人類活化FXI	4.7 ± 2.1*	3
人類FXI酶原	1.3 ± 0.3*	3

參看文獻：Piehler等人 Assessment of affinity constants by rapid solid phase detection of equilibrium binding in a flow system, J.Immunol. Meth. 1997. 189-206 實例 3 生物化學分析 ： 在活性分析中使用螢光肽作為受質抑制 FXIa人類FXIa (Kordia Life Science NL，目錄號HFXIa 1111a)之活性藉由監測具有序列D-Leu-Pro-Arg*Rh110-D-Pro之螢光標記之肽之裂解確定(產品號BS-2494；Biosyntan GmbH, Berlin, Germany)。在上文所寫之受質序列中，*指示易切斷鍵，D-Leu：D-白胺酸，Pro：脯胺酸，Arg：精胺酸，Rh110：若丹明110，D-Pro：D-脯胺酸)。當分別使用485 nm及535 nm之激發及發射波長時，肽受質之易切斷鍵之FXIa介導之裂解導致若丹明110之螢光強度增加。在室溫(RT)下使用微量滴定盤讀取器Safire2 (TECAN, Maennedorf, Switzerland)連續量測螢光強度。分析緩衝液含有50 mM HEPES (pH 7.4)、125 mM NaCl、5 mM CaCl ₂及0.05% (w/v) CHAPS。在最終活性分析中，人類FXIa及受質BS-2494之分析濃度分別為0.1 nM及0.5 μM。在此等條件下，螢光強度隨時間推移之增加為線性的，維持至少60分鐘。對於測試抗體之抑制活性，用含有0.05% (w/v) CHAPS之PBS緩衝液(137 mM NaCl、2.7 mM KCl、10 mM Na ₂HPO ₄、1.8 mM KH ₂PO ₄)製備抗體之連續稀釋液。在室溫下2 µL之抗體溶液與10 µL FXIa溶液(於分析緩衝液中)一起預培育60分鐘。在預培育步驟之後，添加10 µL受質BS-2494(用分析緩衝液稀釋)，且使酶反應進行60分鐘，其後量測螢光強度。螢光強度值轉化為抑制百分比，藉由使用對照反應(不受抑制之反應之信號相當於0%抑制，且不含酶之反應相當於100%抑制)及以下關於轉移值之式： y = 100% - [FI(x)-FI(min)]/[FI(max)-FI(min)]，其中y為抗體濃度x下之抑制百分比，FI(x)為抗體濃度x下量測之螢光強度，FI(min)為不存在抗體之對照反應中量測之螢光強度且FI(max)為不受抑制之對照反應中量測之螢光強度。使用程式Origin 7.5SR6 (OriginLab Corporation, USA)分析資料。使用數理邏輯函數計算平均資料之IC50值： y = A2+(A1-A2)/(1+(x/IC50)^p)，其中y為抗體濃度x下之抑制百分比，A1為最低抑制值，且A2為最大抑制值。冪數p為希爾係數。圖 6A展示抗體NOV1401抑制全長人類FXIa之酶活性之代表性化合物反應曲線。結果展示NOV1401以濃度相關方式抑制人類全長FXIa之酶活性(圖6A)。擬合對數擬合模型產生大致160 pM之IC ₅₀值。實例 4 抗 FXIa Ab 之抗凝血活性抗體NOV1401及NOV1090之抗血栓劑活性藉由使用活化部分凝血活酶時間(aPTT)分析及凝血酶產生分析(TGA)測試。 aPTT 分析：凍乾正常人類血漿『凝血對照N』(參考號5020050)購自Technoclone GmbH (Vienna, Austria)。其自所選健康供體之檸檬酸化血漿收集。由此正常血漿獲得之凝血時間反映涉及凝血之凝血因子之正常濃度。凍乾血漿儲存於4℃下。在其使用之前，藉由小心旋轉小瓶且接著將其保持於室溫下10分鐘使血漿再懸浮於1 mL蒸餾水中。內在路徑觸發試劑『aPTT-s』(參考號TE0350)購自SYCOmed (Lemgo, Germany)且含有於緩衝溶液(氯化鈉、聚乙二醇20000；蔗糖、疊氮化鈉)中之磷脂及矽酸酯(膠態)。溶液儲存於4℃下。用雙蒸餾水製備25 mM儲備濃度之氯化鈣(參考號C1016-500G；Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Steinheim, Germany)。 UltraPure Tris/HCl緩衝液(pH 7.5) (參考號15567-027；Life Technologies Corporation, NY, USA)及磷酸鹽緩衝鹽水(PBS，參考號P4417-100TAB；Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Steinheim, Germany)為化合物稀釋液。 3-[(3-膽醯胺基丙基)二甲基銨基]-1-丙磺酸酯水合物(CHAPS，參考號C3023-25G)及無水二甲亞碸(DMSO，參考號276855-100ML)購自Sigma-Aldrich Chemie GmbH (Steinheim, Germany)。凝血時間之量測在Amelung滾珠凝血計模型KC4A (經由SYCOmed, Lemgo, Germany購買)中進行，其為半自動化機械凝血偵測系統。系統利用特定光析槽(參考號AI4000; SYCOmed)，其中置放不鏽鋼滾珠(參考號AI5000; SYCOmed)。將樣品添加至光析槽中。在適當潛伏期之後，將光析槽置放於滾珠凝血計之量測孔中。量測孔緩慢旋轉，從而使光析槽沿其縱向軸線旋轉。因為光析槽成微小角度，重力及慣性使滾珠始終置於光析槽之最低點。與滾珠位置恰好相對的為磁感測器。在添加觸發試劑下，起始計時器。當凝血進行時，纖維蛋白股在反應混合物中形成。纖維蛋白股將滾珠拉離觸發磁感測器中之脈衝的其慣性位置。此脈衝會以電子方式使計時器停止。吸液流程如下 ( 表 4 )：表 4

分析步驟	溶液	aPTT分析體積[µL]
1	化合物稀釋液或稀釋劑	50
2	人類血漿	50
3	aPTT-s試劑	50
4		在37℃下在旋轉下培育3分鐘
5	25 mM氯化鈣	50
6		立即起始計時器
7		當凝塊形成時計時器停止

在37℃之溫度下於Amelung滾珠凝血計中一式兩份量測樣品。圖 6B展示導致aPTT凝血時間之濃度相關性延長之抗體NOV1401之代表性化合物反應曲線。結果表明NOV1401導致人類血漿之aPTT凝血時間以濃度相關性方式延長。與NOV1401濃度大致14 nM之基線相比，aPTT凝血時間加倍。IC ₅₀值計算為大致13 nM。 凝血酶產生分析 ( TGA ) ：TGA凍乾正常人類血漿(凝血對照N)購自Technoclone GmbH (參考號5020040，批號1P37B00)且用蒸餾水以製造商所推薦之體積復原。受質溶液使用來自Technoclone GmbH(參考號5006230，批號8F41B00)之螢光受質Z-Gly-Gly-Arg-AMC製備。凍乾受質之等分試樣保持於4℃。將受質在其用於分析之前20分鐘新近溶解於以小瓶所示之體積之蒸餾水中。復原之受質溶液含有濃度為1 mM之螢光肽及濃度為15 mM之CaCl ₂。分別觸發內在及外來路徑之兩種不同試劑『TGA RD』(參考號500622)及『低TGA RC』(參考號5006213)購自Technoclone GmbH (Vienna, Austria)。觸發試劑『低貧血小板血漿(PPP)-試劑』購自Thrombinoscope (TS31.00，批號PPL1409/01)且用如所小瓶指示之蒸餾水復原。『低PPP試劑』含有極低濃度之磷脂及組織因子之混合物。試劑在即將使用之前用80 mM Tris/HCl (pH 7.4)、0.05% (w/v)CHAPS 8倍稀釋。將樣品在購自Costar (產品號3603)之96孔黑色/透明底盤中等分且量測。對於自動轉移，將樣品置放於V底96孔盤(Costar, 3894)中且使用CyBio自動系統(Analytik Jena US, Woburn, MA, USA)進行轉移。在水浴中在37℃下將復原之人類血漿、觸發試劑『低PPP試劑』及受質預溫熱10分鐘。以5 µM之NOV1401濃度為起始(5×最高最終濃度1 µM)，在96孔盤中製備於PBS中之連續1:3抗體稀釋液，總計8次稀釋。將222 µl觸發試劑與1108 µl受質溶液混合以產生10+50觸發試劑受質混合物。以每孔80 µl添加至V底96孔盤中以用於使用自動系統後續轉移。將盤保持於37℃下。根據表5中指定之流程添加試劑。表5

分析步驟	溶液	體積[μl]
1	抗體溶液(8次稀釋)	20
2	血漿儲備溶液	20
	在37℃下於熱混合器中在300 rpm下培育5分鐘
3	觸發試劑/受質混合物	10 + 50

觸發/受質混合物使用自動方式轉移。在添加混合物之後，立即使用Synergy Neo儀器(BioTek Instrument Inc., Winooski, VT, USA)記錄分別360 nm、460 nm之激發及發射。於盤讀取器中在37℃之溫度下以55秒之時間間隔一式兩份量測樣品維持90分鐘。為產生峰值凝血酶濃度值，使用由Technoclone提供之TGA評估軟體文件處理資料。為產生峰值凝血酶濃度相對於抗體濃度之曲線，使用GraphPad軟體擬合資料。此等資料擬合GraphPad Prism5軟體(GraphPad Software Inc., La Jolla, CA, USA)中之非線性回歸模型。IC ₅₀值使用內建式四參數劑量-反應曲線等式(可變斜率)確定：y = 底值+(頂值-底值)/(1 + 10^((LogIC50 - x)*希爾斜率))，其中y為抑制劑濃度x下形成之凝血酶之最大濃度，且頂值及底值分別表示無抑制劑下及在最高抑制劑濃度下凝血酶之濃度。圖 6C展示展示TGA中凝血酶產生之濃度相關性抑制之抗體NOV1401之代表性化合物反應曲線。計算此化合物反應曲線之24 nM之IC ₅₀值及159 nM之殘餘凝血酶濃度(點線)。實例 5 NOV1401 ( Fab ) - FXI ( 催化域 ) 之 蛋白表現、複合物形成、結晶及結構確定藉由與凝血因子XI催化域之複合物中番木瓜蛋白酶裂解獲得之抗體NOV1401之Fab部分之結構藉由在2.04Å之解析度下共結晶獲得。 蛋白表現 ：FXI催化域之表現構築體由胺基酸殘基388-625 (Swissprot P03951)組成，其中不成對半胱胺酸C500突變為半胱胺酸，其中N端延伸部分包含胺基酸MGSS (SEQ ID NO: 49)，八組胺酸標籤(SEQ ID NO: 50)、PreScission™裂解位點之後為腸激酶裂解位點。構築體藉由基因合成組合，選殖至pET24a表現載體中且在於LB-培養基中生長之大腸桿菌菌株BL21 (DE3)中表示為包涵體。將包涵體溶解於50 mM Tris/HCl pH 8.0、6.0 M氯化鈲、50 mM DTT中2小時，從而使重組蛋白完全變性。將大量再摺疊緩衝液(0.5 M Tris pH 8.0、0.9 M精胺酸HCl、5 mM GSH、0.5 mM GSSG、1 mM EDTA)快速添加至IB溶液中，得到最終蛋白質濃度為50 ug/ml且在4℃下培育5天。再摺疊及二硫橋鍵形成藉由用緩衝液A (50 mM Tris pH 8.0)透析三天來實現。將再摺疊蛋白裝載於用緩衝液A平衡且洗滌之含有Q-Sepharose® FF (GE Healthcare)之陰離子交換層析管柱上。自流動及洗滌溶離份收集未結合重組蛋白。藉由用50 mM Tris (pH 7.4)透析將pH值調節至7.4，之後使用腸激酶(腸激酶：重組蛋白比率1:100，2.5 h培育時間)移除N端標籤序列。裂解反應藉由將樣品裝載於用緩衝液B (50 mM Tris pH 7.4、0.5 M NaCl)平衡且洗滌之含有苯甲脒瓊脂糖4 FF high sub (GE Healthcare)之苯甲脒親和力管柱上終止，且用緩衝液C (含有50 mM苯甲脒之緩衝液B)溶離。將活性FXI催化域裝載於用20 mM乙酸鈉(pH 5.3)、75 mM NaCl平衡之XK 26/600 Superdex 75尺寸排阻管柱(GE Healthcare)上。最終蛋白濃度為1.07 mg/ml。 NOV1401之Fab部分藉由IgG之番木瓜蛋白酶裂解獲得。最終於PBS中之Fab濃度為11 mg/ml。在37℃下使用以1:100比率(w/w)添加至抗體中之番木瓜蛋白酶(Roche Diagnostics 108 014；10 mg/ml)且在存在1 mM半胱胺酸(添加至原始IgG溶液)下消化隔夜。藉由添加50 µM特異性番木瓜蛋白酶抑制劑E64 ((N-[N-(L-3-反式-碳氧-2-羰基)-L-白胺醯基]-胍丁胺)終止消化且消化物流過小蛋白A管柱(5 mL)以移除Fc部分。在流過物中回收Fab，用PBS透析，藉由超濾濃縮至其最終濃度且進行無菌過濾(0.22 µm)。 複合物形成、結晶及結構解析 ：FXI催化域及Fab以等莫耳比混合且濃縮至最終濃度為大約9 mg/ml。用於資料收集之結晶在277K下利用沉滴式氣相擴散、混合0.3 µL儲層溶解(0.2 M氯化銨，20%PEG 3350)、0.2 µL Fab-FXI複合物及0.1 µL來自第一輪結晶篩檢中所獲得之結晶之結晶晶種獲得。對於資料收集，使晶體在液氮中直接急驟冷凍。用Swiss Light Source光束線X10SA在1.00002Å之波長下使用Pilatus像素偵測器(Dectris)在100K下收集資料。資料處理及換算用XDS及XSCALE進行(Kabsch, W. (2010) Acta Cryst. D66, 125-132)。結晶繞射至解析度為2.04Å，其中單位晶胞尺寸為a=191.27，b= 53.22，c=65.164，α=90.0，β= 94.56，γ= 90.0 (空間群C2)，每個不對稱單元一個複合物複本。複合物之結構藉由分子置換使用先前內部解析為搜尋模型之FXI催化域及截短Fab之結構使用PHASER來解析(McCoy, A.J.等人 (2007) J. Appl. Cryst. 40, 658-674)。使用勃斯特風(buster)及coot rsp進行優化及改造交替循環。(Bricogne, G.等人 (2010) BUSTER version 2.9. Cambridge, United Kingdom: Global Phasing Ltd.；Emsley, P.及Cowtan, K. (2004). Acta Crystallogr. D60, 2126-2132)。資料收集及優化統計資料概述於表5中。表 5. 資料收集及優化統計資料


資料收集
空間群	C2
細胞尺寸
a, b, c(Å)	191.27, 53.22, 65.16
α, β, γ (°)	90, 94.56, 90
解析度(Å)	64.96 - 2.04 (2.09 - 2.04)
R _sym	0.099 (0.571)
I/ s I	10.8 (2.7)
完整性(%)	95.9 (98.4)
冗餘度	3.2

優化
解析度(Å)	64.96 - 2.03
反射量	40088
R _work/ R _free	0.217 / 0.282
原子量
蛋白	5071
水	413
R.m.s. 偏差
鍵長度(Å)	0.01
鍵角(°)	1.19

*圓括號中之值係針對最高解析度外殼。 結構之描述 ：結構顯示抗體NOV1401之結合抗原決定基結合至活性位點表面，其中重鏈CDR3環覆蓋S3、S2、S1-β及S1'子位點之部分。相鄰重鏈CDR1及CDR2環(胰凝乳蛋白酶編號)誘導FXI 145及220環中之構形變化。另外，四個N端FXI殘基以及Asp189周圍之殘基無序；兩者為對FXI之催化活性具有關鍵功能之部分。145環之構形變化導致Arg144阻塞S1穴及Tyr143阻塞S2'子位點。因此，抗體結合經由多種機制產生抑制之構形。觀察到的抑制形式與針對全長酶原形式之FXI (PDB 2F83)所述有共同特徵。FXI催化域之具有變化之構形或由於抗體結合而無序之部分在酶原中亦無序。此情況解釋NOV1401亦與酶原形式之FXI強力結合。發現NOV1401並不抑制FXI酶原活化與結合抗原決定基距FXIa酶原活化裂解位點之距離一致。NOV1401結合至FXI與FXIa。Fab-FXI CD複合物之X射線結構顯示特有結合模式及FXIa抑制機制。NOV1401結合至FXIa之活性位點( 圖 4)且誘導四個N端殘基及催化域環之構形變化，從而產生非活性構形。此非活性構形與酶原中之非活性催化域結構有共同特徵( 圖 5)，從而解釋FXI與FXIa可以高親和力結合NOV1401之方式。舉例而言，酶原結構中無序之三個催化位點環(例如環220、環188及環145)在NOV1401 Fab-FXI CD複合物結構中亦無序或發生位移，且在酶原與NOV1401 Fab-FXI CD複合物結構中活性構形中觀察到之N端鹽橋不存在(表6)。因此，NOV1401似乎會誘導CD內之構形變化，從而產生非活性酶原樣構形。表 6 ： FXIa CD 、與 NOV1401 複合之 FXIa CD 及 FXI - 酶原 ( CD ) 之結構性特徵 ：

	FXIa CD	NOV1401-FXI CD複合物	FXI酶原
鹽橋Ile16-Asp194	+	-	-
環145	有序	發生位移	無序
環188	有序	無序	無序
環220	有序	發生位移	無序

實例 6 基於抗原決定基定位之 X 射線結構使用AREAIMOL分析與Fab接觸之FXI之殘基(Briggs, P.J. (2000) CCP4 Newsletter No. 38)，從而確定當無結合Fab下及在複合物中有Fab下計算時殘基表面積差異，如下表7及表8a中所述(Swissprot編號)：表 7 ： FXI 抗原決定基抗原決定基(加下劃線：輕鏈及重鏈接觸)：

輕鏈接觸 Pro410 Arg413 His431 Tyr434Gly435 Glu437 Tyr472Lys473 Met474 Glu476 Tyr521 Leu524 Arg525 Asp526His552

重鏈接觸 Leu415 Cys416 His431Cys432 Tyr434 Tyr472 Met474Ala475 Glu476 Tyr521Arg522 Lys523 Leu524 Arg525 Asp526Lys527 Arg548 Ser575 Ser594 Trp595 Gly596 Glu597 Arg602 Glu603 Arg604

FXI抗原決定基由以下殘基形成： Pro410、Arg413、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472-Glu476、Tyr521-Lys527、Arg548、His552、Ser575、Ser594-Glu597、Arg602-Arg604。表 8a ：與 NOV1401 接觸之 FXI 之殘基 ( 抗原決定基 )

殘基	面積差異
PRO A 410	-11.0
ARG A 413	-36.3
LEU A 415	-3.6
CYS A 416	-2.1
HIS A 431	-36.5
CYS A 432	-0.6
TYR A 434	-108.1
GLY A 435	-31.6
GLU A 437	-3.7
TYR A 472	-13.0
LYS A 473	-40.1
MET A 474	-73.1
ALA A 475	-12.0
GLU A 476	-40.4
TYR A 521	-18.5
ARG A 522	-46.6
LYS A 523	-74.7
LEU A 524	-147.1
ARG A 525	-212.6
ASP A 526	-17.7
LYS A 527	-0.2
ARG A 548	-11.6
HIS A 552	-4.0
SER A 575	-7.7
SER A 594	-8.7
TRP A 595	-20.9
GLY A 596	-17.5
GLU A 597	-49.0
ARG A 602	-18.5
GLU A 603	-2.0
ARG A 604	-41.0

X射線抗原決定基映射於催化域序列上(形成抗原決定基之殘基加粗且加下劃線)：表8b展示與FXI接觸之抗體之殘基(互補位)。表 8b ：與 FXI 接觸之 NOV1401 之殘基 ( 互補位 ). L ，輕鏈； H ，重鏈

殘基	面積差異
SER L 27	-1.80
GLY L 30	-5.00
SER L 31	-52.60
ASN L 32	-21.00
ASP L 33	-22.00
TYR L 50	-36.00
LYS L 51	-54.20
TYR L 53	-41.40
ASN L 54	-25.50
LYS L 67	-6.90
TRP L 92	-44.30
GLN L 94	-72.00
ARG L 95	-5.70
PHE L 97	-54.70
ASP L 98	-2.70
VAL L 99	-0.10
PHE H 27	-2.00
THR H 28	-20.50
SER H 30	-13.80
THR H 31	-78.90
ALA H 33	-10.80
TRP H 47	-12.70
SER H 52	-2.20
TYR H 59	-62.00
TYR H 60	-0.80
GLU H 99	-1.70
SER H 101	-51.30
TYR H 102	-116.60
LEU H 103	-175.00
TYR H 104	-140.20
SER H 105	-1.30

實例 7 FXI 抗體對小鼠中 FeCl ₃ 誘導之血栓之影響缺乏FXI之小鼠(FXI ^-/-小鼠)在C57Bl本底上在Novartis (E. Hanover, NJ)下培育且用以評定NOV1401之抗血栓療效。當用人類FXI (hFXI)靜脈內復原時，此等小鼠在暴露於形成血栓之刺激時採集野生型易栓表現型。在本文中之研究中，在頸動脈中血栓藉由施用氯化鐵(FeCl ₃)至動脈表面來誘導。 NOV1401在誘導血栓之前15分鐘以大丸劑經由麻醉小鼠之頸靜脈注射。抗體之劑量在0.24 mg/kg-0.47 mg/kg之範圍內。FXI ^-/-小鼠藉由在FeCl ₃攻擊之前10分鐘經由頸靜脈注入0.47 mg/kg人類FXI用人類FXI復原。接著將兩個用3.5% FeCl ₃飽和之1 mm×1.5 mm濾紙片施加至頸動脈之相對側，與其外膜表面接觸，且3分鐘之後移除，之後用生理食鹽水澈底洗滌。用穿音速流量探針量測經由頸動脈之血流。在FeCl ₃施用之前5分鐘且接著在施用FeCl ₃之後30分鐘(亦即在形成血栓時段期間)獲得基線血流。在實驗結束時，自腔靜脈取樣血液至含有3.8%檸檬酸鈉之注射器中，製備血漿且經受aPTT分析。圖 1A展示用人類FXI復原之FXI ^-/-小鼠(人類化FXI小鼠模型)中NOV1401對FeCl ₃誘導之血栓之作用。圖 1B展示NOV1401對aPTT之作用，相同小鼠模型中。圖 1C展示與野生型小鼠相比FXI ^-/-小鼠中之aPTT延長。 NOV1401以0.24 mg/kg起始完全抑制復原之FXI ^-/-小鼠中FeCl ₃誘導之血栓形成( 圖 1A)。觀察到陡峭劑量反應，可能反映化學計量之全有或全無抗血栓反應。在高劑量組中aPTT延長至相比於媒劑對照物1.6倍( 圖 1 B )，對應於藉由FXI之遺傳消耗得到之相同延長程度( 圖 1 C )，亦即最大作用。此等結果展示NOV1401在小鼠FeCl ₃血栓模型中具有抗血栓活性。實例 8 FXI 抗體對食蟹獼猴中游離 FXI 及 aPTT 之影響為評估抗FXI/FXIa抗體(諸如NOV1401)之藥物動力學(PK)概況及藥理效應，在遞增劑量研究中抗體經由皮下(s.c.)或靜脈內(i.v.)注射投與到食蟹獼猴中。 NOV1401之抗凝血作用在食蟹獼猴中藉由在單次靜脈內(N=2)或皮下(N=2)給藥3 mg/kg之後測試抗體延長aPTT及減低游離FXI (FXI _f)含量之能力來表徵。向所有動物投與第二劑量10 mg/kg，之後第三劑量30 mg/kg，以判定在3 mg/kg下觀察到之作用是否可藉由較高劑量增強。此等結果展示NOV1401在食蟹獼猴中具有持續抗凝血活性。接著使由如由aPTT及FXI _f含量所確定之其抗凝血作用表徵之NOV1401之藥效動力學(PD)與PK概況相比。比較結果指示存在良好PK/PD相關性。動物經靜脈內(N=2)或皮下(N=2)給藥在研究第1天3 mg/kg，第85天10 mg/kg及第114天30 mg/kg之NOV1401。對於靜脈內給藥動物在給藥後15分鐘及2小時，且對於所有動物在測試前、給藥後6、24、48、72及96小時(第1、85及114天)及在給藥後8、11、15、18、22、25、29、32、36、39、43、46、50、53、57、60、64、66、71、75及78天(僅第1天)。將血液樣品收集至檸檬酸鈉凝血管中，亦在第92、95、99、102、107、110、121、124、128天及在第114天給藥之前收集血液。將所有血液樣品離心；獲得血漿樣品且冷凍於大致-70℃或低於-70℃下。總NOV1401血漿濃度藉由ELISA之標準人類IgG偵測方法使用夾心免疫分析用小鼠抗人類IgG單株抗體作為捕捉抗體及具有HRP標記之山羊抗人類IgG作為偵測抗體來量測。對於含有FXI與NOV1401之血漿樣品中之游離FXI量測，用固定之NOV1401捕獲未結合FXI且洗掉已與NOV1401複合之FXI。接著用小鼠含Fc抗體14E11，一種結合至FXI之A2結構域且描述於文獻(Cheng等人, Blood, 116:3981-3989, 2010)中之單株抗體偵測盤結合FXI。NOV1401與FXI及FXIa之極高親和力及NOV1401之不同結合位點及偵測抗體14E11使得精確確定游離FXI。 ELISA盤(384孔LUMITRAC™ 600 HB)塗佈有NOV1401 (於PBS中5 µg/mL)以結合游離FXI。在阻斷(乳汁阻斷劑：KPL號50-82-01，1:20稀釋)及用洗滌緩衝液(PBS；0.05% Tween 20)洗滌盤之後，在室溫下培育用分析緩衝液(50 mM HEPES (pH 7.4)、125 mM NaCl、5 mM CaCl ₂、5 mM EDTA及0.05% (w/v) CHAPS) 1:40稀釋之血漿樣品30 min且用洗滌緩衝液洗滌3次。添加1 µg/mL於含有0.7%酪蛋白之稀釋緩衝液(1.7 mM單鹼磷酸鈉、8.1 mM磷酸氫二鈉七水合物、0.15 M氯化鈉、0.7% Triton X-100及0.1%疊氮化鈉，pH 7)中之偵測抗體14E11。在用洗滌緩衝液洗滌盤之後，添加0.5 μg/mL於含有0.4%酪蛋白之稀釋緩衝液中之二級偵測抗體，過氧化酶標記之抗小鼠IgG (Sigma號A5278)。在用洗滌緩衝液洗滌盤之後，添加50 μL過氧化酶化學發光受質溶液(LumiGLO, KPL號54-61-01)且經多模式微量盤讀取器(SPECTRAMAX M5E)立即讀取發光信號。各樣品中之游離FXI濃度使用由來自Enzyme Research Laboratories之人類FXI (酶原) (目錄號HFXI 1111)產生之標準曲線以100 nM FXI為起始物質來確定，其中稀釋因子為2及22個稀釋步驟。考慮在量測之前1:40稀釋，定量分析之下限(LLOQ)為0.24 nM FXI。來自所有時間點之血漿樣品經受aPTT分析且將aPTT結果與總血漿NOV1401濃度及游離FXI含量相比。圖 2A 及 2B展示對於靜脈內及皮下給藥動物，與總血漿NOV1401含量相關之aPTT凝血時間之變化。圖 3A 及 3B展示對於靜脈內及皮下給藥動物，與游離FXI含量相關之aPTT凝血時間之變化。對於靜脈內投與之NOV1401，在給藥後15 min觀察到最高血漿總NOV1401含量( 圖 2A)。此時，在兩種動物中aPTT相對於基線大致加倍，且維持此含量平均5-6週。對於各動物，自給藥後15 min經量測過程在向基線下降前之平均aPTT延長為2.0±0.02倍及1.9±0.03倍。第85天，在投與第二劑量之前，aPTT達到基線含量且NOV1401血漿濃度降落至低於10 nM。在第85天投與第二劑量10 mg/kg，從而使總NOV1401之血漿濃度增至約至少3倍且產生與第一劑量後所觀察到類似之aPTT延長。在第114天投與第三劑量30 mg/kg，同時aPTT仍延長，但不會導致任何顯著額外aPTT延長，但總NOV1401血漿濃度再增加至至少3倍( 圖 2A)。因此，高於3 mg/kg之NOV1401劑量實現與3 mg/kg劑量類似之aPTT延長，但似乎不會使aPTT延長之量值增加。正如所料，皮下投與NOV1401致使aPTT升高比靜脈內投與慢，但延長程度與靜脈內組相當( 圖 2B)。在兩種動物中aPTT相對於基線延長維持平均5-6週。自給藥後6小時經由量測過程在朝向基線下降之前平均aPTT倍數延長與靜脈內治療之動物類似：2.0 ± 0.03及1.8 ± 0.02。如在靜脈內投與中，較高劑量不會引起較高aPTT反應，但會有較高NOV1401血漿暴露。圖2A-2B中之結果表明在食蟹獼猴中NOV1401會延長aPTT。平均基線血漿FXI _f濃度在靜脈內組中為10.9±0.3 nM且在注射NOV1401後快速下降(15 min) ( 圖 3A)。血漿FXI _f含量仍保持低直至總NOV1401血漿含量降至15 nM與25 nM之間( 圖 2A 、圖 3A)。在皮下組中，平均基線FXI _f濃度為14.3±1.0 nM。治療後6小時FXI _f相對於基線急劇降低( 圖 3B)，且保持低直至血漿NOV1401含量下降至15 nM與25 nM之間( 圖 2B 、圖 3B)。在所有動物中FXI _f在10 mg/kg之第二劑量之後又急劇降低，且仍保持低直至研究結束。兩個較高劑量不會使FXI _f相對於基線進一步降低。在所有經治療之動物中，FXI _f含量之降低及恢復與NOV1401誘導之aPTT延長按時序且成反比相關，從而確定NOV1401會藉由降低FXI _f抑制內在凝血路徑(延長aPTT)之功能。此等結果(例如圖3A及3B)表明在食蟹獼猴中NOV1401會降低血漿FXI _f含量。在食蟹獼猴研究中，在靜脈穿刺位置或藉由屍檢時之總觀察結果未觀察到過量出血跡象。此外，在整個研究中在糞便中未偵測到潛血。在食蟹獼猴中在13週皮下/4週靜脈內重複劑量毒性研究中亦觀察到NOV1401之持續抗凝血作用。在此研究中，每週皮下投與劑量為10 mg/kg (N=3，雄性及雌性組合)及100 mg/kg (N=5，雄性及雌性組合)之NOV1401維持13週(14個劑量)或靜脈內投與50 mg/kg(N=3，雄性及雌性組合)維持4週(5個劑量)。對照組(N=5，雄性及雌性組合)分別皮下及靜脈內接受媒劑13及4週。FXI:C藉由在人類FXI缺乏血漿存在下量測食蟹獼猴血漿樣品之凝血時間來評定(一級aPTT)。對於皮下組在研究第2、23及79天及對於靜脈內組在第2及23天量測aPTT及FXI:C。在所有動物及所有治療組上，觀察到aPTT延長2.1至3倍( 圖 7A)。該作用持續於整個研究之給藥階段中，且與先前遞增劑量研究中觀察到類似，未觀察到劑量依賴性。在動物及治療組上FXI:C降低88-95%且在整個研究之給藥階段中仍維持此等含量( 圖 7B)。FXI:C之作用在此等劑量上亦為劑量無關的。在靜脈穿刺位置(包括皮下及靜脈內注射及血液取樣位置)或屍檢時藉由總觀察結果未觀察到包括過量出血的出血之宏觀或微觀適應症之跡象。此外，在研究結束時在糞便中未偵測到潛血。另外，未出現死亡且不存在對臨床症狀、體重、食物消耗、眼科及心電圖參數、血液病、臨床化學方法或尿分析之測試物品相關之作用。未鑑別出具有毒性之目標器官。在雄性中在100 mg/kg皮下觀察到甲狀腺重量增加。然而，此研究結果之毒理學顯著性不確定，因為不存在組織學相關性。在動物中存在甲狀腺重量之較大變化，且該研究結果僅存在於一種性別中。在兩種性別中在10及100 mg/kg/週皮下注射下，用顯微鏡在皮下注射位置下觀察到劑量依賴性纖維化。不會將此等研究結果視為不良。在食蟹獼猴中，在單次遞增劑量或重複劑量之通用毒性研究中，長達13週均未觀察到顯著毒性研究結果。因此，13週GLP毒性研究(100 mg/kg/週)中投與之最高皮下劑量定義為NOAEL。實例 9食蟹獼猴中之藥物動力學 -單次劑量食蟹獼猴(雌性，N=2)靜脈內或皮下投與單次3 mg/kg劑量之NOV1401，且進行觀察直至血漿FXI _f濃度及aPTT返回至給藥前值。動物接著靜脈內或皮下投與單次10 mg/kg劑量之NOV1401，2週後靜脈內或皮下投與30 mg/kg劑量且另外2週觀察期。NOV1401之PK藉由量測總NOV1401來評定。如藉由最大觀察總NOV1401濃度(C _max)或總NOV1401濃度-時間曲線下面積(AUC ₀ _- _14d)所量測，在各組之個別動物之間對於總NOV1401之暴露類似。對於各給藥途徑，暴露(C _max或AUC ₀ _- _14d)大致與劑量成比例(表9)。與皮下組相比，在靜脈內組中，C _max大致高達3倍。然而，在兩個組中在起始分佈階段之後，血漿總NOV1401濃度類似。在投與3 mg/kg劑量後使用二室模型估計各動物之最終消除半衰期(t ₁ _/ ₂)。t ₁ _/ ₂在14-15天之範圍內(N=2)。皮下注射後之絕對生物可用性在61%-66%之範圍內(3次劑量) 在任何動物中在靜脈內或皮下投與之後未偵測到抗NOV1401抗體。表 9 ：雌性食蟹獼猴中單次(遞增)劑量投與後之平均藥物動力學參數

劑量(mg/kg)	途徑	t _max(hr) ^*	C _max(µg/mL)	AUC _0-14d(µg·d/mL)
3	i.v.	0.25	96.0	544
3	s.c.	168	36.0	360
10	i.v.	0.25	325	1,810
10	s.c.	132	101	1,160
30	i.v.	1.08	1,170	6,770
30	s.c.	132	344	4,140

*t _max報導為中間值。實例 10食蟹獼猴中之藥物動力學-重複劑量食蟹獼猴每週皮下投與劑量10或100 mg/kg之NOV1401維持13週(14個劑量)或靜脈內每週投與劑量50 mg/kg之NOV1401維持4週(5個劑量)。在該研究之給藥階段期間用NOV1401治療之動物暴露於NOV1401；在對照動物中未注意到暴露。在暴露於血漿總NOV1401中未觀察到性別相關之差異。在雄性與雌性動物中暴露之增加(C _max與AUC ₀ _- _7d)與劑量成比例(表10)。在皮下10 mg/kg/週下在6隻動物中之5隻中，在皮下100 mg/kg/週下在10隻動物中之1隻中及在靜脈內50 mg/kg/週下在6隻動物中之1隻中偵測到抗NOV1401抗體。在皮下劑量組中之任一者中，對總NOV1401之暴露不受損。僅一隻抗藥物抗體(ADA)陽性動物在研究第22天之AUC ₀ _- _7d低於相同組中之其他動物(50 mg/kg/週，靜脈內)。在此動物中對aPTT延長無影響且未觀察到毒性。表 10 ：食蟹獼猴(雄性+雌性組合)中13週/4週GLP適應毒性研究之倒數第二劑量(皮下組研究第85天，靜脈內組研究第22天)之平均毒理動力學參數

劑量(mg/kg/週)	途徑	t _max(hr) ^*	C _max(µg/mL)	AUC _0-14d(µg·d/mL)
10	s.c.	24-120	719	3,100
100	s.c.	72-120	5,630	23,400
50	i.v.	0.25-96	1,990	10,700

*t _max為報導為觀察到之值的範圍。實例 11 人類中之劑量遞增研究在健康個體中單次劑量投與之後，進行人類研究以評定抗FXI/FXIa抗體，諸如NOV1401之安全性及耐受性。總計大致60個18與55歲之間的健康雄性及絕經後/以手術方式不育之雌性個體進入此研究。良好健康狀況藉由以往病史、身體檢查、神經研究、生命體徵、心電圖(ECG)及篩檢時之實驗室測試來確定。所選個體重量為至少50 kg，且身體質量指數(BMI)在18-35 kg/m ²之範圍內。BMI = 體重 (kg) / [身高(m)] ²。在人類研究中測試六個皮下劑量5、15、50、150、300及600 mg，其限制條件為在任何測試劑量下aPTT延長之預測平均持續時間≥2倍不會保持≥42天。進行兩次臨時分析(IA)以確定2種最高劑量之劑量選擇。若在300 mg或600 mg劑量下模型預測之平均aPTT延長持續時間≥2倍維持比42天更長，則劑量可例如根據模型模擬降低以確保平均aPTT延長持續時間不超過2倍維持≥42天。非限制性例示性劑量調節可包括使用10 mg、20 mg、30 mg、40 mg或50 mg之遞減量使劑量降低。前三個劑量遞增步驟以約1/2之對數增量出現。最後2個劑量遞增步驟≤2倍增量，以降低目標飽延長和度及aPTT延長延伸之風險。用治療目標FXI使aPTT延長2倍維持數天之最大持續時間(例如30天、35天、40天、42天等)可根據展示重度FXI缺乏患者之輕度出血表現型之遺傳資料、來自獲取抑制劑之FXI缺乏患者之資料以及來自人類研究之資料來評定，(例如FXI-ASO) (參見例如Liu等人, (2011) 「ISIS-FXIRx, a novel and specific antisense inhibitor of factor XI, caused significant reduction in FXI antigen and activity and increased aPTT without causing bleeding in healthy volunteers.」第53界美國血液學學會年度會議和博覽會(American Society of Hematology annual meeting and exposition)上提出, San Diego, California. Blood; 118: Abstract 209)，其中經6週多劑量投與FXI-ASO產生超過6週(42天)之穩固且持續之FXI消耗，但無出血事件。在某些實施例中，基於模型之分析預測約2.7倍(相對於給藥前)之最大aPTT延長可在50 mg皮下劑量之NOV1401下瞬時實現(60 kg個體)。在某些實施例中，預測較高劑量會使此2.7倍之最大aPTT延長之持續時間延伸。在整個研究中監測個體之安全性參數及/或端點，諸如身體檢查、神經檢查、生命體徵、心電圖(ECG)、安全性實驗室及包括嚴重AE (SAE)之不良事件(AE)，直至且包括給藥後106天。抗FXI/FXIa抗體(例如NOV1401)對aPTT之作用根據與基線之相對變化來評定。量測總抗FXI/FXIa抗體(例如NOV1401)之血漿濃度以評定此等個體中單次劑量之PK。為評定抗FXI/FXIa抗體(例如NOV1401)之免疫原性(IG)，進行ADA之篩檢及確認。量測游離及總FXI及FXI凝血活性(FXI:C)以評定抗FXI/FXIa抗體(例如NOV1401)對目標接合及目標相關PD參數之作用。評定D-二聚體、凝血酶原片段1.2 (F1.2)及凝血酶原抗凝血酶複合物(TAT)以確定抗FXI/FXIa抗體(例如NOV1401)對血栓形成參數之作用。為研究抗FXI/FXIa抗體(例如NOV1401)對其他凝血參數之作用，可評定以下各者：凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)及探索性凝血實驗室參數(諸如凝血酶可活化纖維蛋白溶解抑制劑、血纖維蛋白原、組織纖維蛋白溶酶原活化因子(tPA)及個體中之TGA)。所研究之生物標記可包括(但不限於)：D-二聚體、FXI活性、PT/INR、TT、F1.2、血纖維蛋白原、TGA、TAFI活性、TAT、PAI-1抗原、TFPi活性、tPA活性及vWF活性。 參考文獻之併入本文中所引用之全部參考文獻(包括專利、專利申請案、論文、公開案、教科書及類似者)及其中引用之參考文獻就其尚未引用的程度而言係以全文引用之方式特此併入本文中。 等效物前述書面說明書被認為足以使熟習此項技術者能夠實施本發明。前述說明及實例詳述本發明的某些較佳實施例且描述本發明人所預期之最佳方式。然而，將瞭解無論前述在本文中如何詳述呈現，本發明可以許多方式實施，且本發明應根據所附申請專利範圍及其任何等效物解釋。

無

圖 1A - C展示在用人類FXI蛋白重建之FXI ^-/-小鼠中NOV1401對FeCl ₃誘導之血栓的影響。NOV1401劑量依賴性地抑制血栓。抗體會延長aPTT，其延長程度與未處理之FXI ^-/-小鼠相同。圖 2A - B展示食蟹獼猴中多種靜脈內(i.v.) (A；N=2)或皮下(s.c.) (B；N=2)劑量3 mg/kg、10 mg/kg及30 mg/kg之NOV1401對aPTT (菱形)及總血漿NOV1401含量關係(方塊)之影響。單次劑量3 mg/kg導致約2倍aPTT，其維持5-6週。所有所測試之劑量均使aPTT以類似程度延長，且所測試之較高劑量似乎不會使3 mg/kg劑量下觀察到之aPTT延長之量級增加。圖 3A - B展示在食蟹獼猴中多種靜脈內(A；N=2)或皮下(B；N=2)劑量3 mg/kg、10 mg/kg及30 mg/kg之NOV1401對血漿游離FXI(方塊)及aPTT關係(菱形)之影響。單次劑量3 mg/kg會降低游離FXI大致90%維持5-6週。所有所測試之劑量均使游離FXI以類似程度降低，且所測試之較高劑量似乎不會使3 mg/kg劑量下觀察到之游離FXI減少之量級增加。圖 4A - B展示結合至FXI之本發明之NOV1401抗體之Fab的X射線結構。圖 4A展示NOV1401 Fab-FXI CD複合物之X射線結構。FXI催化域展示為灰色表面，Fab為淺灰色(輕鏈)及深灰色(重鏈)條帶。圖 4B展示與FXI酶原疊加之NOV1401 Fab-FXI CD複合物之X射線結構。FXI催化域展示為灰色條帶。Fab之可變域展示為淺灰色(VL)及深灰色(VH)條帶。疊加處為包括位於在結構底部(PDB 2F83)之呈深灰色條帶之四個apple結構域之酶原結構。指示活化裂解位點(Ile370)。圖 5A - B展示NOV1401 Fab結合時FXIa之結構性變化。圖 5A展示Fab結合之前FXIa活性位點之視圖。FXIa表示為具有透明表面之條帶。標記Fab結合時發生構形變化之結構的部分(loop145、loop188及loop220)。指示S1及S1'子袋。圖 5B展示Fab複合物中FXI之非活性構形(Fab未圖示)。圖 6A - C展示抗FXI/FXIa抗體之化合物反應曲線。圖 6A展示藉由NOV1401抑制凝血因子XIa活性。抗體NOV1401抑制全長人類FXIa之酶活性的代表性化合物反應曲線。如實例3中所述，該分析量度螢光標記之肽的裂解。使用擬合於對數擬合模型[y = A2+ (A1- A2)/ (1+ (x/ IC50)^p)，其中y為抑制劑濃度x下之抑制百分比。A1為最低抑制值，且A2為最大抑制值。冪數p為希爾係數]之非線性曲線產生160 pM之IC ₅₀值。圖 6B展示aPTT化合物反應曲線。aPTT分析中使用彙集之人類血漿得到之抗體NOV1401延長凝血時間之代表性化合物反應曲線。如實例4中所述，該分析量測在不同濃度之NOV1401存在下起始內在凝血級聯後之凝血時間。黑線表示使用邏輯非線性擬合模型得到之擬合結果。點線表示不存在NOV1401下彙集之人類血漿之基線凝血時間。基線凝血時間為32.3秒，且在圖中指示為灰色虛線。灰色點線指示與基線相比凝血時間加倍之抗體濃度，亦即2×aPTT值，其為14 nM。圖 6C展示TGA反應曲線。展示TGA中用彙集之人類血漿得到之抗體NOV1401抑制凝血酶產生之代表性化合物反應曲線。如實例4中所述，該分析量測經由可藉由極低組織因子(TF)濃度觸發之所謂凝血酶→FXIa前饋環得到之不同濃度之NOV1401對FXI依賴性凝血酶產生之影響。黑線表示使用四參數劑量-反應曲線模型得到之擬合結果。點線表示歸因於藉由少量TF誘導之凝血酶產生之殘餘凝血酶濃度。計算此化合物反應曲線之24 nM之IC ₅₀值及159 nM之殘餘凝血酶濃度(點線)。圖 7A - B展示皮下10 mg/kg(N=3)及100 mg/kg(N=5)之每週NOV1401劑量維持13週(14個劑量)或靜脈內50 mg/kg(N=3)維持4週(5個劑量)對aPTT及FXI活性(FXI:C)之影響。圖 7A展示對aPTT之影響，在研究第2、23及79天所量測。在接受NOV1401之所有動物中aPTT增加2.1至3倍且在研究之整個給藥階段中持續升高。未觀察到劑量依賴性且未注意到性別相關之差異。圖 7B展示對FXI:C之影響，在研究第2、23及79天量測且描繪為血漿FXI活性之百分比。在接受NOV1401之所有動物中FXI:C降低至5-12%之程度且在該研究之整個給藥階段中維持於此等程度。未觀察到劑量依賴性且未注意到性別相關之差異。

<![CDATA[<110> 瑞士商諾華公司(NOVARTIS AG)]]>
          <![CDATA[<120> 凝血因子XI抗體及使用方法]]>
          <![CDATA[<150> US 62/341,568]]>
          <![CDATA[<151> 2016-05-25]]>
          <![CDATA[<150> US 62/184,955]]>
          <![CDATA[<151> 2015-06-26]]>
          <![CDATA[<160> 51    ]]>
          <![CDATA[<170> PatentIn version 3.5]]>
          <![CDATA[<210> 1]]>
          <![CDATA[<211> 625]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 1]]>
          Met Ile Phe Leu Tyr Gln Val Val His Phe Ile Leu Phe Thr Ser Val 
          1               5                   10                  15      
          Ser Gly Glu Cys Val Thr Gln Leu Leu Lys Asp Thr Cys Phe Glu Gly 
                      20                  25                  30          
          Gly Asp Ile Thr Thr Val Phe Thr Pro Ser Ala Lys Tyr Cys Gln Val 
                  35                  40                  45              
          Val Cys Thr Tyr His Pro Arg Cys Leu Leu Phe Thr Phe Thr Ala Glu 
              50                  55                  60                  
          Ser Pro Ser Glu Asp Pro Thr Arg Trp Phe Thr Cys Val Leu Lys Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Val Thr Glu Thr Leu Pro Arg Val Asn Arg Thr Ala Ala Ile Ser 
                          85                  90                  95      
          Gly Tyr Ser Phe Lys Gln Cys Ser His Gln Ile Ser Ala Cys Asn Lys 
                      100                 105                 110         
          Asp Ile Tyr Val Asp Leu Asp Met Lys Gly Ile Asn Tyr Asn Ser Ser 
                  115                 120                 125             
          Val Ala Lys Ser Ala Gln Glu Cys Gln Glu Arg Cys Thr Asp Asp Val 
              130                 135                 140                 
          His Cys His Phe Phe Thr Tyr Ala Thr Arg Gln Phe Pro Ser Leu Glu 
          145                 150                 155                 160 
          His Arg Asn Ile Cys Leu Leu Lys His Thr Gln Thr Gly Thr Pro Thr 
                          165                 170                 175     
          Arg Ile Thr Lys Leu Asp Lys Val Val Ser Gly Phe Ser Leu Lys Ser 
                      180                 185                 190         
          Cys Ala Leu Ser Asn Leu Ala Cys Ile Arg Asp Ile Phe Pro Asn Thr 
                  195                 200                 205             
          Val Phe Ala Asp Ser Asn Ile Asp Ser Val Met Ala Pro Asp Ala Phe 
              210                 215                 220                 
          Val Ser Gly Arg Ile Cys Thr His His Pro Gly Cys Leu Phe Phe Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Phe Ser Gln Glu Trp Pro Lys Glu Ser Gln Arg Asn Leu Cys Leu 
                          245                 250                 255     
          Leu Lys Thr Ser Glu Ser Gly Leu Pro Ser Thr Arg Ile Lys Lys Ser 
                      260                 265                 270         
          Lys Ala Leu Ser Gly Phe Ser Leu Gln Ser Cys Arg His Ser Ile Pro 
                  275                 280                 285             
          Val Phe Cys His Ser Ser Phe Tyr His Asp Thr Asp Phe Leu Gly Glu 
              290                 295                 300                 
          Glu Leu Asp Ile Val Ala Ala Lys Ser His Glu Ala Cys Gln Lys Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Cys Thr Asn Ala Val Arg Cys Gln Phe Phe Thr Tyr Thr Pro Ala Gln 
                          325                 330                 335     
          Ala Ser Cys Asn Glu Gly Lys Gly Lys Cys Tyr Leu Lys Leu Ser Ser 
                      340                 345                 350         
          Asn Gly Ser Pro Thr Lys Ile Leu His Gly Arg Gly Gly Ile Ser Gly 
                  355                 360                 365             
          Tyr Thr Leu Arg Leu Cys Lys Met Asp Asn Glu Cys Thr Thr Lys Ile 
              370                 375                 380                 
          Lys Pro Arg Ile Val Gly Gly Thr Ala Ser Val Arg Gly Glu Trp Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Trp Gln Val Thr Leu His Thr Thr Ser Pro Thr Gln Arg His Leu Cys 
                          405                 410                 415     
          Gly Gly Ser Ile Ile Gly Asn Gln Trp Ile Leu Thr Ala Ala His Cys 
                      420                 425                 430         
          Phe Tyr Gly Val Glu Ser Pro Lys Ile Leu Arg Val Tyr Ser Gly Ile 
                  435                 440                 445             
          Leu Asn Gln Ser Glu Ile Lys Glu Asp Thr Ser Phe Phe Gly Val Gln 
              450                 455                 460                 
          Glu Ile Ile Ile His Asp Gln Tyr Lys Met Ala Glu Ser Gly Tyr Asp 
          465                 470                 475                 480 
          Ile Ala Leu Leu Lys Leu Glu Thr Thr Val Asn Tyr Thr Asp Ser Gln 
                          485                 490                 495     
          Arg Pro Ile Cys Leu Pro Ser Lys Gly Asp Arg Asn Val Ile Tyr Thr 
                      500                 505                 510         
          Asp Cys Trp Val Thr Gly Trp Gly Tyr Arg Lys Leu Arg Asp Lys Ile 
                  515                 520                 525             
          Gln Asn Thr Leu Gln Lys Ala Lys Ile Pro Leu Val Thr Asn Glu Glu 
              530                 535                 540                 
          Cys Gln Lys Arg Tyr Arg Gly His Lys Ile Thr His Lys Met Ile Cys 
          545                 550                 555                 560 
          Ala Gly Tyr Arg Glu Gly Gly Lys Asp Ala Cys Lys Gly Asp Ser Gly 
                          565                 570                 575     
          Gly Pro Leu Ser Cys Lys His Asn Glu Val Trp His Leu Val Gly Ile 
                      580                 585                 590         
          Thr Ser Trp Gly Glu Gly Cys Ala Gln Arg Glu Arg Pro Gly Val Tyr 
                  595                 600                 605             
          Thr Asn Val Val Glu Tyr Val Asp Trp Ile Leu Glu Lys Thr Gln Ala 
              610                 615                 620                 
          Val 
          625 
          <![CDATA[<210> 2]]>
          <![CDATA[<211> 3278]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 2]]>
          aggcacacag gcaaaatcaa gttctacatc tgtccctgtg tatgtcactt gtttgaatac       60
          gaaataaaat taaaaaaata aattcagtgt attgagaaag caagcaattc tctcaaggta      120
          tatttctgac atactaagat tttaacgact ttcacaaata tgctgtactg agagagaatg      180
          ttacataaca ttgagaacta gtacaagtaa atattaaagt gaagtgacca tttcctacac      240
          aagctcattc agaggaggat gaagaccatt ttggaggaag aaaagcaccc ttattaagaa      300
          ttgcagcaag taagccaaca aggtcttttc aggatgattt tcttatatca agtggtacat      360
          ttcattttat ttacttcagt ttctggtgaa tgtgtgactc agttgttgaa ggacacctgc      420
          tttgaaggag gggacattac tacggtcttc acaccaagcg ccaagtactg ccaggtagtc      480
          tgcacttacc acccaagatg tttactcttc actttcacgg cggaatcacc atctgaggat      540
          cccacccgat ggtttacttg tgtcctgaaa gacagtgtta cagaaacact gccaagagtg      600
          aataggacag cagcgatttc tgggtattct ttcaagcaat gctcacacca aataagcgct      660
          tgcaacaaag acatttatgt ggacctagac atgaagggca taaactataa cagctcagtt      720
          gccaagagtg ctcaagaatg ccaagaaaga tgcacggatg acgtccactg ccactttttc      780
          acgtacgcca caaggcagtt tcccagcctg gagcatcgta acatttgtct actgaagcac      840
          acccaaacag ggacaccaac cagaataacg aagctcgata aagtggtgtc tggattttca      900
          ctgaaatcct gtgcactttc taatctggct tgtattaggg acattttccc taatacggtg      960
          tttgcagaca gcaacatcga cagtgtcatg gctcccgatg cttttgtctg tggccgaatc     1020
          tgcactcatc atcccggttg cttgtttttt accttctttt cccaggaatg gcccaaagaa     1080
          tctcaaagaa atctttgtct ccttaaaaca tctgagagtg gattgcccag tacacgcatt     1140
          aaaaagagca aagctctttc tggtttcagt ctacaaagct gcaggcacag catcccagtg     1200
          ttctgccatt cttcatttta ccatgacact gatttcttgg gagaagaact ggatattgtt     1260
          gctgcaaaaa gtcacgaggc ctgccagaaa ctgtgcacca atgccgtccg ctgccagttt     1320
          tttacctata ccccagccca agcatcctgc aacgaaggga agggcaagtg ttacttaaag     1380
          ctttcttcaa acggatctcc aactaaaata cttcacggga gaggaggcat ctctggatac     1440
          acattaaggt tgtgtaaaat ggataatgag tgtaccacca aaatcaagcc caggatcgtt     1500
          ggaggaactg cgtctgttcg tggtgagtgg ccgtggcagg tgaccctgca cacaacctca     1560
          cccactcaga gacacctgtg tggaggctcc atcattggaa accagtggat attaacagcc     1620
          gctcactgtt tctatggggt agagtcacct aagattttgc gtgtctacag tggcatttta     1680
          aatcaatctg aaataaaaga ggacacatct ttctttgggg ttcaagaaat aataatccat     1740
          gatcagtata aaatggcaga aagcgggtat gatattgcct tgttgaaact ggaaaccaca     1800
          gtgaattaca cagattctca acgacccata tgcctgcctt ccaaaggaga tagaaatgta     1860
          atatacactg attgctgggt gactggatgg gggtacagaa aactaagaga caaaatacaa     1920
          aatactctcc agaaagccaa gataccctta gtgaccaacg aagagtgcca gaagagatac     1980
          agaggacata aaataaccca taagatgatc tgtgccggct acagggaagg agggaaggac     2040
          gcttgcaagg gagattcggg aggccctctg tcctgcaaac acaatgaggt ctggcatctg     2100
          gtaggcatca cgagctgggg cgaaggctgt gctcaaaggg agcggccagg tgtttacacc     2160
          aacgtggtcg agtacgtgga ctggattctg gagaaaactc aagcagtgtg aatgggttcc     2220
          caggggccat tggagtccct gaaggaccca ggatttgctg ggagagggtg ttgagttcac     2280
          tgtgccagca tgcttcctcc acagtaacac gctgaagggg cttggtgttt gtaagaaaat     2340
          gctagaagaa aacaaactgt cacaagttgt tatgtccaaa actcccgttc tatgatcgtt     2400
          gtagtttgtt tgagcattca gtctctttgt ttttgatcac gcttctatgg agtccaagaa     2460
          ttaccataag gcaatatttc tgaagattac tatataggca gatatagcag aaaataacca     2520
          agtagtggca gtggggatca ggcagaagaa ctggtaaaag aagccaccat aaatagattt     2580
          gttcgatgaa agatgaaaac tggaagaaag gagaacaaag acagtcttca ccattttgca     2640
          ggaatctaca ctctgcctat gtgaacacat ttcttttgta aagaaagaaa ttgattgcat     2700
          ttaatggcag attttcagaa tagtcaggaa ttcttgtcat ttccatttta aaatatatat     2760
          taaaaaaaat cagttcgagt agacacgagc taagagtgaa tgtgaagata acagaatttc     2820
          tgtgtggaag aggattacaa gcagcaattt acctggaagt gataccttag gggcaatctt     2880
          gaagatacac tttcctgaaa aatgatttgt gatggattgt atatttattt aaaatatctt     2940
          gggaggggag gctgatggag atagggagca tgctcaaacc tccctaagac aagctgctgc     3000
          tgtgactatg ggctcccaaa gagctagatc gtatatttat ttgacaaaaa tcaccataga     3060
          ctgcatccat actacagaga aaaaacaatt agggcgcaaa tggatagtta cagtaaagtc     3120
          ttcagcaagc agctgcctgt attctaagca ctgggatttt ctgtttcgtg caaatattta     3180
          tctcattatt gttgtgatct agttcaataa cctagaattt gaattgtcac cacatagctt     3240
          tcaatctgtg ccaacaacta tacaattcat caagtgtg                             3278
          <![CDATA[<210> 3]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 3]]>
          Thr Ala Ala Met Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 4]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 4]]>
          Gly Ile Ser Gly Ser Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210> 5]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 5]]>
          Glu Leu Ser Tyr Leu Tyr Ser Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210> 6]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 6]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Thr Ala 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 7]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 7]]>
          Ser Gly Ser Gly Ser Ser 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 8]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 8]]>
          Glu Leu Ser Tyr Leu Tyr Ser Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210> 9]]>
          <![CDATA[<211> 122]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 9]]>
          Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Ala 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Glu Leu Ser Tyr Leu Tyr Ser Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210> 10]]>
          <![CDATA[<211> 366]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 10]]>
          caggtgcaat tgctggaaag cggcggtggc ctggtgcagc cgggtggcag cctgcgtctg       60
          agctgcgcgg cgtccggatt caccttttct actgctgcta tgtcttgggt gcgccaggcc      120
          ccgggcaaag gtctcgagtg ggtttccggt atctctggtt ctggttcttc tacctactat      180
          gcggatagcg tgaaaggccg ctttaccatc agccgcgata attcgaaaaa caccctgtat      240
          ctgcaaatga acagcctgcg tgcggaagat acggccgtgt attattgcgc gcgtgaactg      300
          tcttacctgt actctggtta ctacttcgat tactggggcc aaggcaccct ggtgactgtt      360
          agctca                                                                 366
          <![CDATA[<210> 11]]>
          <![CDATA[<211> 452]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 11]]>
          Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Ala 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Glu Leu Ser Tyr Leu Tyr Ser Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 
                  115                 120                 125             
          Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 
              130                 135                 140                 
          Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 
                          165                 170                 175     
          Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 
                  195                 200                 205             
          His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser 
              210                 215                 220                 
          Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                          245                 250                 255     
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                      260                 265                 270         
          His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
                  275                 280                 285             
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 
              290                 295                 300                 
          Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 
                          325                 330                 335     
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                      340                 345                 350         
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
                  355                 360                 365             
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
              370                 375                 380                 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                          405                 410                 415     
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                      420                 425                 430         
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          Ser Pro Gly Lys 
              450         
          <![CDATA[<210> 12]]>
          <![CDATA[<211> 1356]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 12]]>
          caggtgcaat tgctggaaag cggcggtggc ctggtgcagc cgggtggcag cctgcgtctg       60
          agctgcgcgg cgtccggatt caccttttct actgctgcta tgtcttgggt gcgccaggcc      120
          ccgggcaaag gtctcgagtg ggtttccggt atctctggtt ctggttcttc tacctactat      180
          gcggatagcg tgaaaggccg ctttaccatc agccgcgata attcgaaaaa caccctgtat      240
          ctgcaaatga acagcctgcg tgcggaagat acggccgtgt attattgcgc gcgtgaactg      300
          tcttacctgt actctggtta ctacttcgat tactggggcc aaggcaccct ggtgactgtt      360
          agctcagcct ccaccaaggg tccatcggtc ttccccctgg caccctcctc caagagcacc      420
          tctgggggca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg      480
          gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag      540
          tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacc      600
          cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagagagtt      660
          gagcccaaat cttgtgacaa aactcacaca tgcccaccgt gcccagcacc tgaagcagcg      720
          gggggaccgt cagtcttcct cttcccccca aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg      780
          acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc      840
          aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag      900
          tacaacagca cgtaccgggt ggtcagcgtc ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat      960
          ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac aaagccctcc cagcccccat cgagaaaacc     1020
          atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccgg     1080
          gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg acctgcctgg tcaaaggctt ctatcccagc     1140
          gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct     1200
          cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctacagca agctcaccgt ggacaagagc     1260
          aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac     1320
          tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg ggtaaa                               1356
          <![CDATA[<210> 13]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 13]]>
          Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Asp Val Ser 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210> 14]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 14]]>
          Lys Asn Tyr Asn Arg Pro Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 15]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 15]]>
          Ser Ala Trp Asp Gln Arg Gln Phe Asp Val Val 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 16]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 16]]>
          Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Asp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 17]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 17]]>
          Lys Asn Tyr 
          1           
          <![CDATA[<210> 18]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 18]]>
          Trp Asp Gln Arg Gln Phe Asp Val 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 19]]>
          <![CDATA[<211> 110]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 19]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 
                      20                  25                  30          
          Asp Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Lys Asn Tyr Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ala Trp Asp Gln Arg Gln 
                          85                  90                  95      
          Phe Asp Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 
                      100                 105                 110 
          <![CDATA[<210> 20]]>
          <![CDATA[<211> 330]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 20]]>
          gatatcgtgc tgacccagcc gccgagcgtg agcggtgcac cgggccagcg cgtgaccatt       60
          agctgtagcg gcagcagcag caacattggt tctaacgacg tgtcttggta ccagcagctg      120
          ccgggcacgg cgccgaaact gctgatctac aaaaactaca accgcccgag cggcgtgccg      180
          gatcgcttta gcggatccaa aagcggcacc agcgccagcc tggcgattac cggcctgcaa      240
          gcagaagacg aagcggatta ttactgctct gcttgggacc agcgtcagtt cgacgttgtg      300
          tttggcggcg gcacgaagtt aaccgtccta                                       330
          <![CDATA[<210> 21]]>
          <![CDATA[<211> 216]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 21]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 
                      20                  25                  30          
          Asp Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Lys Asn Tyr Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ala Trp Asp Gln Arg Gln 
                          85                  90                  95      
          Phe Asp Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu 
                  115                 120                 125             
          Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr 
              130                 135                 140                 
          Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His 
                      180                 185                 190         
          Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys 
                  195                 200                 205             
          Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 
              210                 215     
          <![CDATA[<210> 22]]>
          <![CDATA[<211> 648]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 22]]>
          gatatcgtgc tgacccagcc gccgagcgtg agcggtgcac cgggccagcg cgtgaccatt       60
          agctgtagcg gcagcagcag caacattggt tctaacgacg tgtcttggta ccagcagctg      120
          ccgggcacgg cgccgaaact gctgatctac aaaaactaca accgcccgag cggcgtgccg      180
          gatcgcttta gcggatccaa aagcggcacc agcgccagcc tggcgattac cggcctgcaa      240
          gcagaagacg aagcggatta ttactgctct gcttgggacc agcgtcagtt cgacgttgtg      300
          tttggcggcg gcacgaagtt aaccgtccta ggtcagccca aggctgcccc ctcggtcact      360
          ctgttcccgc cctcctctga ggagcttcaa gccaacaagg ccacactggt gtgtctcata      420
          agtgacttct acccgggagc cgtgacagtg gcctggaagg cagatagcag ccccgtcaag      480
          gcgggagtgg agaccaccac accctccaaa caaagcaaca acaagtacgc ggccagcagc      540
          tatctgagcc tgacgcctga gcagtggaag tcccacagaa gctacagctg ccaggtcacg      600
          catgaaggga gcaccgtgga gaagacagtg gcccctacag aatgttca                   648
          <![CDATA[<210> 23]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 23]]>
          Thr Ala Ala Met Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 24]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 24]]>
          Gly Ile Ser Gly Ser Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210> 25]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 25]]>
          Glu Leu Ser Tyr Leu Tyr Ser Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210> 26]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 26]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Thr Ala 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 27]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 27]]>
          Ser Gly Ser Gly Ser Ser 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 28]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 28]]>
          Glu Leu Ser Tyr Leu Tyr Ser Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210> 29]]>
          <![CDATA[<211> 122]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 29]]>
          Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Ala 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Glu Leu Ser Tyr Leu Tyr Ser Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210> 30]]>
          <![CDATA[<211> 366]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 30]]>
          caggtgcagc tgctggaatc aggcggcgga ctggtgcagc ctggcggtag cctgagactg       60
          agctgcgctg ctagtggctt cacctttagc accgccgcta tgagctgggt tcgacaggcc      120
          ccagggaaag gcctcgagtg ggtctcaggg attagcggta gcggctctag cacctactac      180
          gccgatagcg tgaagggccg gttcactatc tctagggata actctaagaa caccctgtac      240
          ctgcagatga atagcctgag agccgaggac accgccgtct actactgcgc tagagagctg      300
          agctacctgt atagcggcta ctacttcgac tactggggtc aaggcaccct ggtcaccgtg      360
          tctagc                                                                 366
          <![CDATA[<210> 31]]>
          <![CDATA[<211> 452]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 31]]>
          Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Ala 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Glu Leu Ser Tyr Leu Tyr Ser Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 
                  115                 120                 125             
          Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 
              130                 135                 140                 
          Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 
                          165                 170                 175     
          Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 
                  195                 200                 205             
          His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser 
              210                 215                 220                 
          Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                          245                 250                 255     
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ala Val Ser 
                      260                 265                 270         
          His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
                  275                 280                 285             
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 
              290                 295                 300                 
          Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Ala Ala Pro 
                          325                 330                 335     
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                      340                 345                 350         
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
                  355                 360                 365             
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
              370                 375                 380                 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                          405                 410                 415     
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                      420                 425                 430         
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          Ser Pro Gly Lys 
              450         
          <![CDATA[<210> 32]]>
          <![CDATA[<211> 1356]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 32]]>
          caggtgcagc tgctggaatc aggcggcgga ctggtgcagc ctggcggtag cctgagactg       60
          agctgcgctg ctagtggctt cacctttagc accgccgcta tgagctgggt tcgacaggcc      120
          ccagggaaag gcctcgagtg ggtctcaggg attagcggta gcggctctag cacctactac      180
          gccgatagcg tgaagggccg gttcactatc tctagggata actctaagaa caccctgtac      240
          ctgcagatga atagcctgag agccgaggac accgccgtct actactgcgc tagagagctg      300
          agctacctgt atagcggcta ctacttcgac tactggggtc aaggcaccct ggtcaccgtg      360
          tctagcgcta gcactaaggg cccctccgtg ttccctctgg ccccttccag caagtctacc      420
          tccggcggca cagctgctct gggctgcctg gtcaaggact acttccctga gcctgtgaca      480
          gtgtcctgga actctggcgc cctgacctct ggcgtgcaca ccttccctgc cgtgctgcag      540
          tcctccggcc tgtactccct gtcctccgtg gtcacagtgc cttcaagcag cctgggcacc      600
          cagacctata tctgcaacgt gaaccacaag ccttccaaca ccaaggtgga caagcgggtg      660
          gagcctaagt cctgcgacaa gacccacacc tgtcctccct gccctgctcc tgaactgctg      720
          ggcggccctt ctgtgttcct gttccctcca aagcccaagg acaccctgat gatctcccgg      780
          acccctgaag tgacctgcgt ggtggtggcc gtgtcccacg aggatcctga agtgaagttc      840
          aattggtacg tggacggcgt ggaggtgcac aacgccaaga ccaagcctcg ggaggaacag      900
          tacaactcca cctaccgggt ggtgtccgtg ctgaccgtgc tgcaccagga ctggctgaac      960
          ggcaaagagt acaagtgcaa agtctccaac aaggccctgg ccgcccctat cgaaaagaca     1020
          atctccaagg ccaagggcca gcctagggaa ccccaggtgt acaccctgcc acccagccgg     1080
          gaggaaatga ccaagaacca ggtgtccctg acctgtctgg tcaagggctt ctacccttcc     1140
          gatatcgccg tggagtggga gtctaacggc cagcctgaga acaactacaa gaccacccct     1200
          cctgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctgtactcca aactgaccgt ggacaagtcc     1260
          cggtggcagc agggcaacgt gttctcctgc tccgtgatgc acgaggccct gcacaaccac     1320
          tacacccaga agtccctgtc cctgtctccc ggcaag                               1356
          <![CDATA[<210> 33]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 33]]>
          Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Asp Val Ser 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210> 34]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 34]]>
          Lys Asn Tyr Asn Arg Pro Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 35]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 35]]>
          Ser Ala Trp Asp Gln Arg Gln Phe Asp Val Val 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 36]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 36]]>
          Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Asp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 37]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 37]]>
          Lys Asn Tyr 
          1           
          <![CDATA[<210> 38]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 38]]>
          Trp Asp Gln Arg Gln Phe Asp Val 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 39]]>
          <![CDATA[<211> 110]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 39]]>
          Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 
                      20                  25                  30          
          Asp Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Lys Asn Tyr Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ala Trp Asp Gln Arg Gln 
                          85                  90                  95      
          Phe Asp Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 
                      100                 105                 110 
          <![CDATA[<210> 40]]>
          <![CDATA[<211> 330]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 40]]>
          cagtcagtcc tgactcagcc ccctagcgct agtggcaccc ctggtcaaag agtgactatt       60
          agctgtagcg gctctagctc taatatcggc tctaacgacg tcagctggta tcagcagctg      120
          cccggcaccg cccctaagct gctgatctat aagaactata ataggcctag cggcgtgccc      180
          gataggttta gcggatctaa atcagggact tctgctagtc tggctattag cggcctgcag      240
          tcagaggacg aggccgacta ctactgtagc gcctgggatc agcgtcagtt cgacgtggtg      300
          ttcggcggag gcactaagct gaccgtgctg                                       330
          <![CDATA[<210> 41]]>
          <![CDATA[<211> 216]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 41]]>
          Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 
                      20                  25                  30          
          Asp Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Lys Asn Tyr Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ala Trp Asp Gln Arg Gln 
                          85                  90                  95      
          Phe Asp Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu 
                  115                 120                 125             
          Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr 
              130                 135                 140                 
          Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His 
                      180                 185                 190         
          Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys 
                  195                 200                 205             
          Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 
              210                 215     
          <![CDATA[<210> 42]]>
          <![CDATA[<211> 648]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 42]]>
          cagtcagtcc tgactcagcc ccctagcgct agtggcaccc ctggtcaaag agtgactatt       60
          agctgtagcg gctctagctc taatatcggc tctaacgacg tcagctggta tcagcagctg      120
          cccggcaccg cccctaagct gctgatctat aagaactata ataggcctag cggcgtgccc      180
          gataggttta gcggatctaa atcagggact tctgctagtc tggctattag cggcctgcag      240
          tcagaggacg aggccgacta ctactgtagc gcctgggatc agcgtcagtt cgacgtggtg      300
          ttcggcggag gcactaagct gaccgtgctg ggtcaaccta aggctgcccc cagcgtgacc      360
          ctgttccccc ccagcagcga ggagctgcag gccaacaagg ccaccctggt gtgcctgatc      420
          agcgacttct acccaggcgc cgtgaccgtg gcctggaagg ccgacagcag ccccgtgaag      480
          gccggcgtgg agaccaccac ccccagcaag cagagcaaca acaagtacgc cgccagcagc      540
          tacctgagcc tgacccccga gcagtggaag agccacaggt cctacagctg ccaggtgacc      600
          cacgagggca gcaccgtgga aaagaccgtg gccccaaccg agtgcagc                   648
          <![CDATA[<210> 43]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 43]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Thr Ala Ala 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 44]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 44]]>
          Ile Ser Gly Ser Gly Ser Ser Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 45]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 45]]>
          Ala Arg Glu Leu Ser Tyr Leu Tyr Ser Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210> 46]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 46]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Thr Ala Ala Met Ser 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 47]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 47]]>
          Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Asp 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 48]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成6xHis標籤]]>
          <![CDATA[<400> 48]]>
          His His His His His His 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 49]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 49]]>
          Met Gly Ser Ser 
          1               
          <![CDATA[<210> 50]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成8xHis標籤]]>
          <![CDATA[<400> 50]]>
          His His His His His His His His 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 51]]>
          <![CDATA[<211> 238]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 51]]>
          Ile Val Gly Gly Thr Ala Ser Val Arg Gly Glu Trp Pro Trp Gln Val 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu His Thr Thr Ser Pro Thr Gln Arg His Leu Cys Gly Gly Ser 
                      20                  25                  30          
          Ile Ile Gly Asn Gln Trp Ile Leu Thr Ala Ala His Cys Phe Tyr Gly 
                  35                  40                  45              
          Val Glu Ser Pro Lys Ile Leu Arg Val Tyr Ser Gly Ile Leu Asn Gln 
              50                  55                  60                  
          Ser Glu Ile Lys Glu Asp Thr Ser Phe Phe Gly Val Gln Glu Ile Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ile His Asp Gln Tyr Lys Met Ala Glu Ser Gly Tyr Asp Ile Ala Leu 
                          85                  90                  95      
          Leu Lys Leu Glu Thr Thr Val Asn Tyr Thr Asp Ser Gln Arg Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Cys Leu Pro Ser Lys Gly Asp Arg Asn Val Ile Tyr Thr Asp Cys Trp 
                  115                 120                 125             
          Val Thr Gly Trp Gly Tyr Arg Lys Leu Arg Asp Lys Ile Gln Asn Thr 
              130                 135                 140                 
          Leu Gln Lys Ala Lys Ile Pro Leu Val Thr Asn Glu Glu Cys Gln Lys 
          145                 150                 155                 160 
          Arg Tyr Arg Gly His Lys Ile Thr His Lys Met Ile Cys Ala Gly Tyr 
                          165                 170                 175     
          Arg Glu Gly Gly Lys Asp Ala Cys Lys Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu 
                      180                 185                 190         
          Ser Cys Lys His Asn Glu Val Trp His Leu Val Gly Ile Thr Ser Trp 
                  195                 200                 205             
          Gly Glu Gly Cys Ala Gln Arg Glu Arg Pro Gly Val Tyr Thr Asn Val 
              210                 215                 220                 
          Val Glu Tyr Val Asp Trp Ile Leu Glu Lys Thr Gln Ala Val 
          225                 230                 235

Claims

一種醫藥組合物於製備用於治療個體之血栓栓塞病症的藥劑之用途，其中該個體患有血栓栓塞病症或有顯現血栓栓塞病症之風險，且其中該醫藥組合物包含分離之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：(i)包含SEQ ID NO：39之互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR2之輕鏈可變區(VL)，以及(ii)包含SEQ ID NO：29之互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR2之重鏈可變區(VH)；其中該藥劑係用於以至少90mg之該抗體或其抗原結合片段之劑量投與。
如請求項1之用途，其中該抗體或其抗原結合片段包含：i. SEQ ID NO：23之重鏈可變區CDR1；SEQ ID NO：24之重鏈可變區CDR2；SEQ ID NO：25之重鏈可變區CDR3；SEQ ID NO：33之輕鏈可變區CDR1；SEQ ID NO：34之輕鏈可變區CDR2；及SEQ ID NO：35之輕鏈可變區CDR3；ii. SEQ ID NO：26之重鏈可變區CDR1；SEQ ID NO：27之重鏈可變區CDR2；SEQ ID NO：28之重鏈可變區CDR3；SEQ ID NO：36之輕鏈可變區CDR1；SEQ ID NO：37之輕鏈可變區CDR2；及SEQ ID NO：38之輕鏈可變區CDR3；iii. SEQ ID NO：43之重鏈可變區CDR1；SEQ ID NO：44之重鏈可變區CDR2；SEQ ID NO：45之重鏈可變區CDR3；SEQ ID NO：47之輕鏈可變區CDR1；SEQ ID NO：37之輕鏈可變區CDR2；及SEQ ID NO：15之輕鏈可變區CDR3；或 iv.SEQ ID NO：46之重鏈可變區CDR1；SEQ ID NO：4之重鏈可變區CDR2；SEQ ID NO：5之重鏈可變區CDR3；SEQ ID NO：33之輕鏈可變區CDR1；SEQ ID NO：14之輕鏈可變區CDR2；及SEQ ID NO：15之輕鏈可變區CDR3。
如請求項1或2之用途，其中該抗體或其抗原結合片段包含：(i)包含SEQ ID NO：9之可變區重鏈及SEQ ID NO：19之可變區輕鏈序列之抗體或片段；或(ii)包含SEQ ID NO：29之可變區重鏈及SEQ ID NO：39之可變區輕鏈序列之抗體或片段；或者其中該抗體包含(iii)包含含有SEQ ID NO：31之胺基酸序列之重鏈及SEQ ID NO：41之胺基酸序列之輕鏈之抗體；或(iv)包含含有SEQ ID NO：11之胺基酸序列之重鏈及SEQ ID NO：21之胺基酸序列之輕鏈之抗體。
如請求項3之用途，其中該抗體於Fc結構域中包含D265A及P329A之替代。
如請求項1或2之用途，其中該個體患有或有風險顯現選自由下列組成之群之血栓栓塞病症：靜脈血栓栓塞、突發性心房纖維性顫動(fibrillation)或心房顫動(flutter)、與心房纖維性顫動或心房顫動相關之中風、深層靜脈栓塞(DVT)、癌症、短暫局部缺血性侵襲、嚴重蛋白S缺乏、血栓栓塞性中風、缺血性中風、全身性栓塞及心肌梗塞。
如請求項1或2之用途，其中該個體患有與心房纖維性顫動相關之中風及深層靜脈栓塞之一或多者。
如請求項1或2之用途，其中該個體患有與心房纖維性顫動或心房顫動相關之中風。
如請求項7之用途，其中該心房纖維性顫動或心房顫動係突發性心房纖維性顫動(PAF)。
如請求項1或2之用途，其中該個體患有靜脈血栓栓塞或有顯現靜脈血栓栓塞之風險。
如請求項1或2之用途，其中該個體患有深層靜脈栓塞(DVT)或有顯現深層靜脈栓塞(DVT)之風險。
如請求項9之用途，其中該治療進一步包含藉由DVT之發生率量測療效。
如請求項1或2之用途，其中該個體有高出血風險。
如請求項1或2之用途，其中該個體已經歷選自由下列組成之群之醫療程序：膝置換手術、髖置換手術、矯形外科手術、起搏器安裝、導管安裝、胸部手術及腹部手術。
如請求項13之用途，其中該醫療程序係膝置換手術。
如請求項1或2之用途，其中有風險之該個體罹患下列之一或多者：高血壓、充血性心臟衰竭、左心室肥大及糖尿病。
如請求項1或2之用途，其中該治療進一步包含藉由一或多種生物標記評估該醫藥組合物之療效，其中該一或多種生物標記係選自由下列組成之群：游離凝血因子XI、總凝血因子XI、凝血因子XI之凝血活性、活化部分凝血活酶時間及D-二聚體。
如請求項1或2之用途，其中該治療進一步包含藉由量測出血事件及/或抗藥物抗體之存在評估對該醫藥組合物之不良事件。
如請求項17之用途，其中該治療進一步包含對遭遇不良事件之個體施加下列之一或多者：(i)使用膠體、類晶體、人類血漿或血漿蛋白之體液置換；(ii)輸注濃縮紅細胞或全血；或(iii)輸注新鮮冷凍血漿(FFP)、凝血酶原複合濃縮物(PCC)及/或活化PCC(APCC)；其中該不良事件係出血事件。
如請求項18之用途，其中：(a)該人類血漿蛋白為白蛋白，或(b)該輸注新鮮冷凍血漿(FFP)、凝血酶原複合濃縮物(PCC)或活化PCC(APCC)為凝血因子VIII抑制劑及/或重組活化凝血因子VII。
如請求項1或2之用途，其中該藥劑係與一或多種斯達汀(statin)治療併用。
如請求項1或2之用途，其中該藥劑係用於以約150mg之該抗體或其抗原結合片段之劑量投與。
如請求項1或2之用途，其中該藥劑係用於皮下或靜脈內投與。
如請求項1或2之用途，其中該藥劑係用於每月一次投與。
如請求項1或2之用途，其中該醫藥組合物進一步包含蔗糖、聚山梨醇酯、L-組胺酸及組胺酸HCl單水合物。
如請求項24之用途，其中該醫藥組合物之pH為約5.5。
如請求項1或2之用途，其中該抗體係抗凝血因子XI抗體及/或抗活化凝血因子XI(凝血因子XIa)抗體。