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TWI811221B - 具有釋放速率調節膜之胃的滯留系統 - Google Patents

具有釋放速率調節膜之胃的滯留系統 Download PDF

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TWI811221B
TWI811221B TW107119832A TW107119832A TWI811221B TW I811221 B TWI811221 B TW I811221B TW 107119832 A TW107119832 A TW 107119832A TW 107119832 A TW107119832 A TW 107119832A TW I811221 B TWI811221 B TW I811221B
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Abstract

本發明提供具有釋放速率調節膜之胃的滯留系統、或胃的滯留系統之組件，諸如胃的滯留系統之片段或細長構件，以及製造及使用此種系統之方法。該等釋放速率調節膜提供對存在於該胃的滯留系統中之藥劑(諸如治療劑、診斷劑或營養劑)之釋放的良好控制。該等膜亦允許該等胃的滯留系統及胃的滯留系統之組件中更高的藥物負載，同時保持對藥劑釋放的良好控制。該等薄膜之一些實施例可提供對藥劑在曝露於醇時之突釋的抵抗。

Description

具有釋放速率調節膜之胃的滯留系統
本發明係關於長期保留在胃中以持續釋放藥物之系統及其使用方法。
胃的滯留系統係保留在胃中數天至數週或甚至更長時間之藥劑遞送系統，在此期間藥物或其他藥劑可自該等系統洗脫以在胃腸道中吸收。此等系統之實例係描述於國際專利申請案號WO 2015/191920、WO 2015/191925、WO 2017/070612、WO 2017/100367及PCT/US2017/034856中。
胃的滯留系統係經設計為投與給患者之胃，通常含於藉由替代投與方法(例如，餵食管或胃管)而被吞嚥或引入胃中之膠囊中。當該膠囊於胃中溶解時，該等系統膨脹或展開至某一尺寸，該尺寸保留在胃中並在所需滯留期(例如三天、七天、兩週等)內抵抗通過幽門括約肌。此需要在所需滯留期內之機械穩定性。在滯留期內，該系統較佳以最小突釋量釋放一或多種藥劑，諸如一或多種藥物，此需要仔細選擇該藥劑之載體物質以提供所需釋放曲線。當滯留於胃中時，該系統不應干擾食物或其他胃的內容物之正常通過。該系統應在所需滯留時間結束時自胃中排出，且易於自患者消除。若該系統過早地穿過胃進入小腸，則其不應引起腸梗阻，且同樣應易於自患者消除。此等特徵需要仔細選擇構成該系統之材料，及該系統之尺寸及配置。
本發明描述用於胃的滯留系統之釋放速率調節膜的用途，其提供對來自該系統之藥劑之釋放速率的良好控制。
本發明提供一種胃的滯留系統，其具有經釋放速率調節聚合物膜覆蓋之片段。本發明亦提供胃的滯留系統之細長構件，其具有經釋放速率調節聚合物膜覆蓋之片段。本發明亦提供經適用於胃的滯留系統之釋放速率調節聚合物膜覆蓋的片段。本發明亦提供經適用於胃的滯留系統之釋放速率調節聚合物膜覆蓋的細長構件。亦提供製造該等片段、細長構件及胃的滯留系統之方法。亦提供使用該等胃的滯留系統之方法。
在一些實施例中，本發明提供包括治療有效量之藥劑或其醫藥上可接受之鹽之胃的滯留系統，其中該胃的滯留系統具有壓實構型及未壓實構型，該胃的滯留系統包括固定至中心彈性體上之複數個細長構件，各細長構件包括藉由連接器連結之至少兩個片段，其中該等連接器係經構形使得其等在所指定之胃的滯留期後不再連結各細長構件之該等至少兩個片段；且其中該等細長構件包括載體聚合物及該藥劑或其醫藥上可接受之鹽；其中該胃的滯留系統係經構形以在所指定之胃的滯留期內釋放該藥劑或其醫藥上可接受之鹽。該等連接器中之至少一者可包括腸溶性聚合物，或可包括在水性環境中以時間依賴性方式降解之聚合物。該系統之胃的滯留期可為約四天、至少約四天、約七天或至少約七天。在一些實施例中，當投與給人類患者時，本文所揭示之胃的滯留系統可具有約四天至約八天之胃的滯留期。在一些實施例中，當投與給人類患者時，本文所揭示之胃的滯留系統可具有約四天至約十天之胃的滯留期。在一些實施例中，當投與給人類患者時，本文所揭示之胃的滯留系統可具有約七天或至少約七天之胃的滯留期。在一些實施例中，當投與給人類患者時，本文所揭示之胃的滯留系統可具有約七天至約十天之胃的滯留期。
在本文所述實施例之任一者中，本發明可提供包括治療有效量之藥劑或其醫藥上可接受之鹽之胃的滯留系統，其中該胃的滯留系統具有壓實構型及未壓實構型，該胃的滯留系統包括固定至中心彈性體上之複數個細長構件，各細長構件包括藉由連接器連結之至少兩個片段，其中該等連接器係經構形在所指定之胃的滯留期後削弱或降解至允許該胃的滯留系統通過幽門(例如，該等連接器可軟化並變得可撓，或者該等連接器可在所指定之胃的滯留期後不再連結各細長構件之該等至少兩個片段)；且其中該等細長構件之該等片段包括載體聚合物及金剛烷類藥物或其醫藥上可接受之鹽，或者該等細長構件之該等片段包括a)載體聚合物、b)至少一種賦形劑及c)該藥劑或其醫藥上可接受之鹽；其中該胃的滯留系統係經構形以在所指定之胃的滯留期內釋放該藥劑或其醫藥上可接受之鹽。該等連接器中之至少一者可包括腸溶性聚合物，或可包括在水性環境中以時間依賴性方式降解之聚合物。該系統之胃的滯留期可為約四天、至少約四天、約七天或至少約七天。該系統之胃的滯留期可為約四天至約十天、約四天至約八天、或約七天至約十天。
在本文所述實施例之任一者中，本發明可提供包括治療有效量之金剛烷類藥物或其醫藥上可接受之鹽之胃的滯留系統，其中該胃的滯留系統具有壓實構型及未壓實構型，該胃的滯留系統包括藉由連接器固定至中心彈性體上之複數個細長構件，其中該等連接器係經構形在所指定之胃的滯留期後削弱或降解至允許該胃的滯留系統通過幽門(例如，該等連接器可軟化並變得可撓，或者該等連接器可在所指定之胃的滯留期後不再連結該等細長構件與該中心彈性體)。該等細長構件包括載體聚合物及金剛烷類藥物或其醫藥上可接受之鹽。在另一實施例中，該等細長構件進一步包括至少一種賦形劑。該胃的滯留系統係經構形以在所指定之胃的滯留期內釋放該金剛烷類藥物或其醫藥上可接受之鹽。該金剛烷類藥物或其醫藥上可接受之鹽可為美金剛胺(memantine)或其醫藥上可接受之鹽。該等連接器中之至少一者可包括腸溶性聚合物，或可包括在水性環境中以時間依賴性方式降解之聚合物。該系統之胃的滯留期可為約四天、至少約四天、約七天或至少約七天。該系統之胃的滯留期可為約四天至約十天、約四天至約八天、或約七天至約十天。
在一些實施例中，本發明提供包括藥劑或其醫藥上可接受之鹽之胃的滯留系統，其中該胃的滯留系統具有壓實構型及未壓實構型，該胃的滯留系統包括藉由連接器固定至中心彈性體上之複數個細長構件，其中該等連接器係經構形使得其等在所指定之胃的滯留期後不再連結該等細長構件與該中心彈性體。該等細長構件包括載體聚合物及該藥劑或其醫藥上可接受之鹽。在另一實施例中，該等細長構件進一步包括至少一種賦形劑。該胃的滯留系統係經構形以在所指定之胃的滯留期內釋放該藥劑或其醫藥上可接受之鹽。該等連接器中之至少一者可包括腸溶性聚合物，或可包括在水性環境中以時間依賴性方式降解之聚合物。該系統之胃的滯留期可為約四天、至少約四天、約七天或至少約七天。該系統之胃的滯留期可為約四天至約十天、約四天至約八天、或約七天至約十天。
在本文所揭示之胃的滯留系統之任一者中，該載體聚合物可為聚己酸內酯。可將一或多種額外賦形劑與該載體聚合物混合。該等一或多種額外賦形劑可係選自由可溶性賦形劑、不溶性芯吸賦形劑、可降解賦形劑、不溶性可膨脹賦形劑及界面活性劑組成之群。該等一或多種額外賦形劑可係選自由以下物質組成之群：P407、Eudragit E、PEG、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、聚乙酸乙烯酯(PVAc)、聚乙烯醇(PVA)、Eudragit RS、Eudragit RL、PLA、PLGA、PLA-PCL、聚二氧環己酮、交聚維酮、交聯羧甲基纖維素、HPMCAS、卵磷脂、牛磺膽酸鹽、SDS、Soluplus、脂肪酸、Kolliphor RH40；及二氧環己酮與乙二醇之線型嵌段共聚物；丙交酯與乙二醇之線型嵌段共聚物；丙交酯、乙二醇、碳酸三甲酯與己內酯之線型嵌段共聚物；丙交酯、乙交酯與乙二醇之線型嵌段共聚物；乙交酯、聚乙二醇與乙二醇之線型嵌段共聚物；己內酯與乙交酯之線型共聚物；乙交酯、己內酯與碳酸丙二酯之多軸嵌段共聚物；乙交酯、碳酸丙二酯與丙交酯之多軸嵌段共聚物；乙交酯、碳酸丙二酯與聚丙烯琥珀酸酯之多軸嵌段共聚物；己內酯、丙交酯、乙交酯與碳酸丙二酯之多軸嵌段共聚物；乙交酯、碳酸丙二酯與己內酯之多軸嵌段共聚物；及丙交酯、己內酯與碳酸丙二酯之線型嵌段共聚物，諸如二氧環己酮(80%)與乙二醇(20%)之線型嵌段共聚物；丙交酯(60%)與乙二醇(40%)之線型嵌段共聚物；丙交酯(68%)、乙二醇(20%)、碳酸三甲酯(10%)與己內酯(2%)之線型嵌段共聚物；丙交酯(88%)、乙交酯(8%)與乙二醇(4%)之線型嵌段共聚物；乙交酯(67%)、聚乙二醇(28%)與乙二醇(5%)之線型嵌段共聚物；己內酯(95%)與乙交酯(5%)之線型共聚物；乙交酯(68%)、己內酯(29%)與碳酸丙二酯(3%)之多軸嵌段共聚物；乙交酯(86%)、碳酸丙二酯(9%)與丙交酯(5%)之多軸嵌段共聚物；乙交酯(70%)、碳酸丙二酯(27%)與聚丙烯酸琥珀酸酯(2%)之多軸嵌段共聚物；己內酯(35%)、丙交酯(34%)、乙交酯(17%)與碳酸丙二酯(14%)之多軸嵌段共聚物；乙交酯(55%)、碳酸丙二酯(25%)與己內酯(20%)之多軸嵌段共聚物；及丙交酯(39%)、己內酯(33%)與碳酸丙二酯(28%)之線型嵌段共聚物。
在本文所揭示之胃的滯留系統之任一者中，當該等連接器中之至少一者為腸溶性聚合物時，該腸溶性聚合物可係選自由以下物質組成之群：聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸琥珀酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸甲基纖維素、鄰苯二甲酸乙基羥基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸聚乙烯、乙酸丁酸聚乙烯、乙酸乙烯酯-馬來酸酐共聚物、苯乙烯-馬來酸單酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物；及其等之共聚物、混合物、摻合物及組合。
在本文所揭示具有中心彈性體之胃的滯留系統之任一者中，該中心彈性體可包括聚矽氧橡膠。
在本文所揭示之胃的滯留系統之任一者中，該系統可進一步包括選自由以下物質組成之群的分散劑：二氧化矽、親水性發煙二氧化矽、硬脂酸鹽、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、微晶纖維素、羧甲基纖維素、疏水性膠態二氧化矽、羥丙甲纖維素、矽酸鋁鎂、磷脂、硬脂酸聚氧乙烯酯、乙酸鋅、海藻酸、卵磷脂、脂肪酸、月桂基硫酸鈉、無毒金屬氧化物、氧化鋁、多孔無機材料及極性無機材料。
在本文所揭示之胃的滯留系統之任一者中，該藥劑或其醫藥上可接受之鹽可包括呈顆粒形式安置於該載體聚合物中之該藥劑或其醫藥上可接受之鹽的顆粒，其中至少約80%質量之顆粒具有直徑在約1微米與約50微米之間之尺寸。
在本文所揭示之胃的滯留系統之任一者中，該胃的滯留系統可包括約10 mg至約600 mg之藥劑或其醫藥上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明提供用於藥劑或其醫藥上可接受之鹽之延長釋放的調配物，其包含約10%至約30%之藥劑或其醫藥上可接受之鹽；約0.1%至約4%之二氧化矽；約5%至約30%之丙烯酸酯聚合物或共聚物；及約0.2%至約10%之聚伸烷基二醇；其中該組合物之剩餘部分包含聚內酯。該調配物可進一步包含約0.1%至約2%之抗氧化劑物質。該抗氧化劑物質可包括一或多種選自由以下物質組成之群的化合物：維生素E、生育酚、維生素E酯、生育酚酯、抗壞血酸或胡蘿蔔素，諸如α-生育酚、維生素E琥珀酸酯、α-生育酚琥珀酸酯、維生素E乙酸酯、α-生育酚乙酸酯、維生素E菸酸酯、α-生育酚菸酸酯、維生素E亞油酸酯或α-生育酚亞油酸酯。(維生素E可係指α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、α-三烯生育酚、β-三烯生育酚、γ-三烯生育酚或δ-三烯生育酚，或前述中任意兩種或更多種之任何組合。)該二氧化矽可包括親水性發煙二氧化矽顆粒。該丙烯酸酯聚合物或共聚物可包括丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯與甲基丙烯酸三甲基銨基乙酯之共聚物，諸如包含莫耳比為約1:2:0.1之丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸三甲基銨基乙酯之共聚物。該聚伸烷基二醇可係選自由聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)及PEG與PPG之嵌段共聚物組成之群。當該聚伸烷基二醇包括PEG與PPG之嵌段共聚物時，其可包括式H-(OCH2CH2)x -(O-CH(CH3)CH2)y -(OCH2CH2)z -OH之共聚物，其中x及z為約101且y為約56。該聚內酯可包括聚己內酯，諸如具有約60,000至約100,000之平均Mn，約75,000至約85,000之平均Mn，或約80,000之平均Mn (80k PCL)的聚己內酯。
在一些實施例中，本發明提供一或多個細長構件，該等細長構件係由如本文所述之包括用於藥劑或其醫藥上可接受之鹽的延長釋放之調配物的材料所形成。在一些實施例中，本發明提供包括一或多個細長構件之胃的滯留系統，該等細長構件係由如本文所述之包括用於藥劑或其醫藥上可接受之鹽的延長釋放之調配物的材料所形成。
在一實施例中，本發明提供一種製備胃的滯留系統之方法，其包括製備至少三個細長構件，該等細長構件係由如本文所述之包括用於藥劑或其醫藥上可接受之鹽的延長釋放之任一調配物的材料所形成；及將該等細長構件附接至中心彈性體，來形成具有自該中心彈性體徑向突出之細長構件的胃的滯留系統。
在本文所揭示之治療方法的任一實施例中，該胃的滯留系統可在大約每週1次之基礎上在至少約一個月，至少約兩個月，至少約三個月或無限期之時期內，或者持續至多約一個月，約兩個月或約三個月之時間投與給患者。
本發明另外提供用於投與藥劑或其鹽之胃的滯留系統，其具有經釋放速率調節聚合物膜覆蓋之片段或細長構件，以及具有經釋放速率調節聚合物膜覆蓋之片段之此等胃的滯留系統之細長構件，經適合於此等胃的滯留系統中使用之釋放速率調節聚合物膜覆蓋的片段，及經適合於此等胃的滯留系統中使用之釋放速率調節聚合物膜覆蓋的細長構件。亦提供製備含有藥劑及其鹽之片段、細長構件及胃的滯留系統之方法。亦提供使用該等含有藥劑及其鹽之胃的滯留系統之方法。
在一實施例中，本發明提供一種胃的滯留系統之片段，該片段包括載體聚合物；藥劑或其鹽；及經構形以控制該藥劑之釋放速率的釋放速率調節聚合物膜，其中在該片段於模擬胃液中之七天培養期內，該藥劑或其鹽在第5天期間釋放之量為該藥劑或其鹽在第2天期間釋放之量的至少約40%；且其中在第2天釋放該片段中藥劑總量之至少約7%，且在第5天釋放藥劑總量之至少約7%。
在一實施例中，本發明提供一種胃的滯留系統之片段，該片段包括載體聚合物；藥劑或其鹽；及經構形以控制該藥劑之釋放速率的釋放速率調節聚合物膜，其中在該片段於模擬胃液中之七天培養期內，該藥劑或其鹽在第7天期間自該片段釋放之量為該藥劑或其鹽在第1天期間釋放之量的至少約20%；且其中在第1天釋放該片段中藥劑總量之至少約4%，且在第7天釋放藥劑總量之至少約4%。
在一實施例中，本發明提供一種胃的滯留系統之片段，該片段包括載體聚合物、藥劑或其鹽；及經構形以控制該藥劑之釋放速率的釋放速率調節聚合物膜，其中該釋放速率調節聚合物膜係經構形使得藥劑在一小時內於40%乙醇/60%模擬胃液中自該片段的釋放相比藥劑在一小時內於100%模擬胃液中自等效片段的釋放高不超過約40%。
在一實施例中，本發明提供一種胃的滯留系統之片段，該片段包括載體聚合物、藥劑或其鹽；及經構形以控制該藥劑之釋放速率的釋放速率調節聚合物膜，其中該釋放速率調節聚合物膜係經構形使得藥劑在一小時內於40%乙醇/60%模擬胃液中自該片段的釋放係比藥劑在一小時內於40%乙醇/60%模擬胃液中自第二片段的釋放低至少約40%，該第二片段包括載體聚合物及藥劑或其鹽之相同組合但缺少該釋放速率調節聚合物膜。
在一實施例中，本發明提供一種胃的滯留系統之片段，該片段包括載體聚合物、藥劑或其鹽；及經構形以控制該藥劑之釋放速率的釋放速率調節聚合物膜，其中該釋放速率調節聚合物膜係經構形使得藥劑在最初6小時內於模擬胃液中自該片段的釋放係比藥劑在最初6小時內於模擬胃液中自第二片段的釋放低至少約40%，該第二片段包括載體聚合物及藥劑或其鹽之相同組合但缺少該釋放速率調節聚合物膜；且其中藥劑在七天內於模擬胃液中自該片段的釋放為最初存在於該片段中之藥劑總量的至少約60%、至少70%或至少80%。
在一實施例中，本發明提供一種胃的滯留系統之片段，該片段包括載體聚合物；藥劑或其鹽；及釋放速率調節聚合物膜，其中該聚合物膜係經構形以控制該藥劑之釋放速率使得藥劑於模擬胃液中自該片段的釋放速率之最佳擬合線性回歸模型在最初七天內具有至少約0.8、至少0.85或至少0.9之決定係數R2 ；且其中該片段在該七天時期之約40%至約60%的時間內釋放約40%至約60%之該藥劑或其鹽。
在一實施例中，本發明提供一種胃的滯留系統之片段，該片段包括載體聚合物；藥劑或其鹽；及釋放速率調節聚合物膜，其中該釋放速率調節聚合物膜係經構形以控制該藥劑在七天內於模擬胃液中自該片段的釋放速率使得在該七天之任一天內自該片段的釋放速率與在該七天內自該片段的平均每日總釋放相比變化不超過約25%。
在本文所述之任一本發明實施例中，該釋放速率調節聚合物膜可包括一或多種聚酯材料。該聚合物膜可包括具有形式：-R1 -O-C(=O)-之重複單元的聚酯，其中R1 係選自由C1 -C12 伸烷基、含有兩個至十二個碳原子之醚、及含有三個至十二個碳原子之聚醚組成之群。該聚合物膜可包括聚己內酯或聚二氧環己酮，諸如約10,000至約150,000 Mn之聚己內酯、約80,000 Mn至約110,000 Mn之聚己內酯、約90,000 Mn之聚己內酯，或具有約1.0 dL/g至約2.5 dL/g或約1.5 dL/g至約2.1 dL/g之固有黏度的聚己內酯。
在本文所述之任一本發明實施例中，該釋放速率調節聚合物膜可包括一或多種致孔劑。該致孔劑可包括水溶性聚合物、水溶性小分子、無機鹽或有機鹽。該致孔劑可佔該膜之約1重量%至約30重量%。該致孔劑可係選自由以下物質組成之群：鹼金屬鹽，氯化鈉、溴化鈉、氯化鉀、硫酸鉀、磷酸鉀、苯甲酸鈉、乙酸鈉、檸檬酸鈉、硝酸鉀，鹼土金屬鹽，氯化鈣、硝酸鈣，過渡金屬鹽，氯化鐵、硫酸亞鐵、硫酸鋅、氯化銅，醣類、糖類，諸如蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、己醛糖、阿卓糖、塔羅糖、乳糖、纖維素、單醣、二醣、水溶性多醣、山梨糖醇、甘露醇、有機脂族及芳族油、二醇及多元醇、多羥基醇、聚(伸烷基二醇)、聚乙二醇、伸烷基二醇、聚(a,m)烷二醇酯、伸烷基二醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮、水溶性聚合物質、泊洛沙姆(Poloxamer)、羥丙甲纖維素(HPMC)、Kolliphor RH40、聚乙烯基己內醯胺、聚乙酸乙烯酯(PVAc)、聚乙二醇(PEG)、Soluplus (聚乙烯基己內醯胺、聚乙酸乙烯酯與聚乙二醇之共聚物)、共聚維酮、Eudragits (E、RS、RL)、聚(甲基乙烯基醚-交替-馬來酸酐)、聚氧乙烯烷基醚、聚山梨醇酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚右旋糖、聚丙烯酸、藻酸酯、羥基乙酸澱粉鈉、交聯聚丙烯酸(卡波莫(carbopol))、交聯PVP (交聚維酮)、交聯纖維素(交聯羧甲基纖維素)、矽酸鈣、黃原膠及結冷膠。該致孔劑可係選自由聚維酮、共聚維酮及聚乙二醇蓖麻油組成之群。
在一實施例中，本發明提供一種胃的滯留系統之片段，該片段包括載體聚合物；藥劑或其鹽；及釋放速率調節聚合物膜，其中該聚合物膜包括選自由聚己內酯、乙酸纖維素及乙基纖維素組成之群的材料。
在本文所揭示實施例之任一者中，該釋放速率調節聚合物膜可佔該片段之總重量的約0.1%至約10%，該片段之總重量的約0.1%至約5%，該片段之總重量的約0.5%至約5%，該片段之總重量的約0.5%至約2%，或該片段之總重量的約1%至約2%。
在本文所揭示實施例之任一者中，該釋放速率調節聚合物膜可包括在約1微米與約20微米之間，諸如在約5微米與約15微米之間之厚度。
在本文所揭示實施例之任一者中，該釋放速率調節聚合物膜可進一步包括增塑劑。該增塑劑可佔該膜之重量的約1%至約40%，諸如約1%至約30%，或約1%至約20%，或約1%至約15%，或約5%至約20%，或約10%至約20%。該增塑劑可係選自由以下物質組成之群：鄰苯二甲酸酯、磷酸酯、檸檬酸酯、酒石酸酯、己二酸酯、癸二酸酯、磺醯胺、琥珀酸酯、羥基乙酸酯、甘油酯、苯甲酸酯、肉豆蔻酸酯、鹵代苯基、三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、PEG及泊洛沙姆。該增塑劑可係選自由檸檬酸三乙酯及三乙酸甘油酯組成之群。
在本文所揭示實施例之任一者中，該釋放速率調節聚合物膜可進一步包括可滲透組分，其係對該藥劑或其鹽可滲透且對水可滲透。該可滲透組分可為聚合物或可膨脹材料。該可滲透組分可佔該膜之約1重量%至約30重量%。該可滲透組分可係選自由SSG、交聚維酮、交聯羧甲基纖維素及Carbopol (PAA；聚丙烯酸)組成之群。與通過缺少滲透劑且缺少藉由移除致孔劑所產生之孔隙之該釋放速率調節聚合物膜的水之通過速率或藥劑的通過速率相比，通過該可滲透組分之水的通過速率及藥劑或其鹽的通過速率中之至少一者應更高。在多個實施例中，與通過缺少滲透劑且缺少藉由移除致孔劑所產生之孔隙之該釋放速率調節聚合物膜的水之通過速率或藥劑的通過速率相比，通過該可滲透組分之水的通過速率及藥劑或其鹽的通過速率係快多達約1.5倍、多達約2倍、多達約3倍、多達約4倍、多達約5倍、多達約6倍、多達約7倍、多達約8倍、多達約10倍、多達約15倍、多達約20倍、多達約25倍、多達約50倍或多達約100倍。
本發明進一步提供用於投與給患者之胃的滯留系統，其包括本文所揭示之任何片段實施例中的至少一個片段。
本發明進一步提供用於投與給患者之胃的滯留系統，其包括彈性體組件，及附接至該彈性體組件之至少三個細長構件，其中各細長構件包括近側末端、遠側末端及處於其等之間之外表面，各細長構件之近側末端係附接至該彈性體組件並自該彈性體組件徑向突出，各細長構件之遠側末端不附接至該彈性體組件且位於距該彈性體組件比該近側末端更大之徑向距離處；其中至少一個細長構件包括本文所揭示之任何片段實施例中的片段，諸如經釋放速率調節聚合物膜塗覆之片段，或者其中至少一個細長構件係經釋放速率調節聚合物膜塗覆。該胃的滯留系統之該中心彈性體可由液態聚矽氧橡膠形成。該胃的滯留系統之該等細長構件可經由崩解基質附接至該中心彈性體，諸如包括HPMC-AS及聚己內酯之崩解基質。
本發明進一步提供製備胃的滯留系統之片段的方法，其包括用聚合物膜調配物之溶液塗覆包括載體聚合物及藥劑或其鹽之片段，以產生經膜塗覆之片段；及乾燥該經膜塗覆之片段。該塗覆可藉由浸漬塗覆、平盤塗覆、噴霧塗覆或流化床塗覆來進行。用於該聚合物膜調配物之溶液的溶劑可包括有機溶劑，諸如乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、異丙醇或其任何組合。
本發明進一步提供製備胃的滯留系統之細長構件的方法，其包括用聚合物膜調配物之溶液塗覆包括載體聚合物及藥劑或其醫藥上可接受之鹽之細長構件，以產生經膜塗覆之細長構件；及乾燥該經膜塗覆之細長構件。該塗覆可藉由浸漬塗覆、平盤塗覆、噴霧塗覆或流化床塗覆來進行。用於該聚合物膜調配物之溶液的溶劑可包括有機溶劑，諸如乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、異丙醇或其任何組合。本發明進一步提供製備胃的滯留系統之細長構件的方法，其包括共擠出聚合物膜及載體聚合物與藥劑或其醫藥上可接受之鹽的混合物。
本發明進一步提供製備胃的滯留系統之片段的方法，其包括共擠出聚合物膜及載體聚合物與藥劑或其鹽的混合物。
本發明進一步包括向患者投與胃的滯留系統之方法，其包括向患者投與包含呈壓實狀態之本文所揭示胃的滯留系統之任何實施例的容器，其中該容器進入該患者之胃並在進入至胃中後溶解，釋放該胃的滯留系統，該胃的滯留系統隨後採取其未壓實狀態。較佳地，該患者為人類。含有該胃的滯留系統之該容器可藉由吞嚥、藉由餵食管或藉由胃造口術管進行投與。
在該等胃的滯留系統、胃的滯留系統之細長構件、片段或經釋放速率調節聚合物膜覆蓋之片段之實施例的任一者中，含於該等系統、構件或片段中之藥劑不包括金剛烷類藥物或其醫藥上可接受之鹽。在該等胃的滯留系統、胃的滯留系統之細長構件、片段或經釋放速率調節聚合物膜覆蓋之片段之實施例的任一者中，含於該等系統、構件或片段中之藥劑不包括美金剛胺；金剛烷胺；金剛丙胺(adapromine)；硝基美金剛胺(nitromemantine)；金剛乙胺；金剛溴苯胺(bromantane)；曲金剛胺(tromantadine)；奈美胺(neramexane)；或美金剛胺、金剛烷胺、金剛丙胺、硝基美金剛胺、金剛乙胺、金剛溴苯胺、曲金剛胺或奈美胺之醫藥上可接受之鹽。
在該等釋放速率調節聚合物膜之實施例的任一者，或經釋放速率調節聚合物膜覆蓋之片段之實施例的任一者中，該釋放速率調節聚合物膜不含藥劑；即，該等膜不含任何旨在用於治療、診斷或營養用途之物質。
在該等釋放速率調節聚合物膜之實施例的任一者，或經釋放速率調節聚合物膜覆蓋之片段之實施例的任一者中，該釋放速率調節聚合物膜實質上不增加其覆蓋之載體聚合物-藥劑片段之強度。
預期本文所揭示之任何實施例的任何特徵在可行時可與本文所揭示之任何其他實施例之任何特徵組合。以此方式，該等所揭示特徵之混合構型係在本發明之範圍內。
在本文所揭示實施例之任一者中，與數值一起使用之術語「約」可指示包括該指定值以及相當接近該指定值之值。
相關申請案之交互參照
本申請案主張2017年6月9日申請之美國臨時專利申請案第62/517,732號、2017年9月29日申請之美國臨時專利申請案第62/566,111號及2018年4月3日申請之美國臨時專利申請案第62/652,128號之優先權權益。彼等專利申請案之全部內容係以引用之方式併入本文中。 定義
「載體聚合物」係一種適用於與藥劑(諸如藥物)摻合用於本發明之聚合物。
「藥劑」為旨在用於患者或個體(individual/subject)之治療、診斷或營養用途的任何物質。藥劑包括(但不限於)藥物、營養素、維生素及礦物質。
「分散劑」係定義為有助於使藥劑之粒度最小化及藥劑顆粒在載體聚合物基質中之分散的物質。即，分散劑在該等系統之製造期間有助於最小化或防止顆粒之聚集或絮凝。因此，分散劑具有抗聚集活性及抗絮凝活性，且有助於保持藥劑顆粒在載體聚合物基質中之均勻分佈。
「賦形劑」為添加至非藥劑本身之藥劑調配物中的任何物質。賦形劑包括(但不限於)黏合劑、塗料、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、調味劑、滑動劑、潤滑劑及防腐劑。特定類別之分散劑屬於更一般類別之賦形劑。
「彈性聚合物」或「彈性體」(亦稱為「拉伸聚合物」)係一種聚合物，其能夠藉由施加力從其原始形狀變形一段時間，且隨後在移除施加力時實質上返回至其原始形狀。
「偶聯聚合物」係一種適用於將任何其他聚合物偶聯在一起之聚合物，諸如將第一載體聚合物-藥劑組件偶聯至第二載體聚合物-藥劑組件。偶聯聚合物通常在其他組件之間形成連接區域。
「時間依賴性聚合物」或「時間依賴性偶聯聚合物」係一種當胃的滯留系統在胃中展開時以時間依賴性方式降解之聚合物。時間依賴性聚合物通常不受胃中之正常pH變化的影響。
「近似恆定之血漿含量」係指保持在胃的滯留系統滯留於胃中期間內所量測之平均血漿含量的兩倍內(即，在平均血漿含量之50%與200%之間)的血漿含量。
「實質上恆定之血漿含量」係指保持在胃的滯留系統滯留於胃中期間內所量測之平均血漿含量的正負25%內的血漿含量。
「親水性治療劑」、「親水性藥劑」或「親水性藥物」係一種易溶於水之藥劑。親水性藥劑係定義為具有1 mg/ml或更高之水中溶解度的藥劑。或者，親水性藥劑可定義為在1-辛醇/水體系中具有小於0.5之log Poct (對數分配係數Poct ，其中Poct = (含於1-辛醇中之濃度)/(含於H2 O中之濃度))的藥劑。量測溶解度或log Poct 之pH為1.6，接近胃環境。
「疏水性治療劑」、「疏水性藥劑」或「疏水性藥物」係一種不易溶於水之藥劑。疏水性藥劑係定義為具有小於1 mg/ml之水中溶解度的藥劑。或者，疏水性藥劑可定義為在1-辛醇/水系統中具有大於1之log Poct (對數分配係數)的藥劑。或者，疏水性治療劑可定義為在乙醇中比在水中具有更高溶解度之藥劑。或者，疏水性治療劑可定義為在40%乙醇/60%模擬胃液中比在100%模擬胃液中具有更高溶解度之藥劑。
當用於描述材料或系統時，「生物可相容」指示該材料或系統在與諸如人類之生物體接觸時，不會引起不良反應，或僅引起最小的、可容忍的不良反應。在胃的滯留系統之背景下，生物相容性係在胃腸道環境中進行評估。
「患者」或「個體」係指哺乳動物，較佳人類或家畜，諸如狗或貓。在一最佳實施例中，患者或個體為人類。
如本文所用，顆粒之「直徑」係指顆粒之最長尺寸。
用本文所揭示之系統及方法「治療」疾病或病症係定義為向有需要之患者投與一或多種本文所揭示之系統(具有或不具有其他藥劑)，以減少或消除該疾病或病症或該疾病或病症之一或多種症狀，或阻礙該疾病或病症或該疾病或病症之一或多種症狀的進展，或降低該疾病或病症或該疾病或病症之一或多種症狀的嚴重性。用本文所揭示之系統及方法「抑制」疾病或病症係定義為向有需要之患者投與一或多種本文所揭示之系統(具有或不具有其他藥劑)，以抑制該疾病或病症之臨床表現，或抑制該疾病或病症之不良症狀的表現。治療與抑制之間的區別在於治療係在患者出現疾病或病症之不良症狀之後發生，而抑制係在患者出現疾病或病症之不良症狀之前發生。抑制可為部分、大體上全部或全部。因為一些疾病或病症係遺傳的，所以可使用遺傳篩選來識別處於疾病或病症之風險的患者。隨後可使用本發明系統及方法來治療處於發展疾病或病症之臨床症狀之風險的無症狀患者，以抑制任何不良症狀之出現。
本文所揭示之系統的「治療用途」係定義為使用一或多種本文所揭示之系統來如上文所定義般治療疾病或病症。「治療有效量」之治療劑(諸如藥物)為一定量之藥劑，其在投與給患者時足以減少或消除減少或消除疾病或病症或疾病或病症之一或多種症狀，或阻礙疾病或病症或疾病或病症之一或多種症狀的進展，或降低疾病或病症或疾病或病症之一或多種症狀的嚴重性。治療有效量可呈單次劑量投與給患者，或者可分開呈多次劑量進行投與。
本文所揭示之系統的「預防用途」係定義為使用一或多種本文所揭示之系統來如上文所定義抑制疾病或病症。「預防有效量」之藥劑為一定量之藥劑，其在投與給患者時足以抑制疾病或病症之臨床表現，或抑制疾病或病症之不良症狀的表現。預防有效量可呈單次劑量投與給患者，或者可分開呈多次劑量進行投與。
如文中所使用，除非另有指示或上下文另有明確規定，否則單數形式「一」、「一個」及「該」包括複數個指示物。
當本文中使用術語「約」或術語「大約」表示數值時，其應理解為包括該指定值以及相當接近該指定值之值。例如，「約50℃」或「大約50℃」之描述包括揭示50℃本身以及接近50℃之值兩者。因此，片語「約X」或「大約X」包括描述值X本身。若指示範圍，諸如「大約50℃至60℃」或「約50℃至60℃」，則其應理解為包括由該等端點指定之值且包括接近各端點或兩個端點之值；即，「大約50℃至60℃」(或「約50℃至60℃」)相當於闡述「50℃至60℃」及「大約50℃至大約60℃」(或「約50℃至60℃」)。
關於本發明中所揭示之數值範圍，組分之任何所揭示上限可與彼組分之任何所揭示下限組合以提供範圍(限制條件為所組合之上限大於下限)。本文明確設想所揭示之上限與下限之此等組合中的每一種。例如，若特定組分之量的範圍為10%至30%、10%至12%及15%至20%，則亦設想10%至20%及15%至30%之範圍，而15%下限與12%上限之組合係不可能的並因此不設想。
除非另有說明，否則組合物中成分之百分比係表示為重量百分比或重量/重量百分比。應理解，提及組合物中之相對重量百分比假定該組合物中之所有組分的總重量百分比加起來為100。亦應理解，可向上或向下調整一或多種組分之相對重量百分比，使得該組合物中之組分的重量百分比組合起來為總共100，限制條件為任何特定組分之重量百分比不落在針對彼組合所指定之範圍限制之外。
可在聚己內酯相(PCL相)及模擬胃液相(SGF相)之間量測藥劑之分配行為，以給出該藥劑在該等兩相之間的分配係數PPCL-SGF 。亦可計算Log PPCL-SGF 。可使用聚己內酯二醇(MW 530):乙酸乙酯之5:1混合物作為PCL相，並使用禁食狀態模擬胃液(FaSSGF)作為SGF相，使得PPCL-SGF = (含於聚己內酯二醇中之濃度)/(含於FaSSGF中之濃度))。
本文所述之一些實施例係關於其多種要素敘述為「包括」。在替代實施例中，彼等要素可使用如應用於彼等要素之過渡片語「基本上由......組成」來敘述。在其他替代實施例中，彼等要素可使用如應用於彼等要素之過渡片語「由......組成」來敘述。因此，例如，若本文揭示組合物或方法為包括A及B，則亦認為已在本文中揭示「基本上由A及B組成」之組合物或方法的替代實施例及「由A及B組成」之組合物或方法的替代實施例。同樣，關於其多種要素敘述為「基本上由......組成」或「由......組成」之實施例亦可敘述為如應用於彼等要素之「包括」。最後，關於其多種要素敘述為「基本上由......組成」之實施例亦可敘述為如應用於彼等要素之「由......組成」，且關於其多種要素敘述為「由......組成」之實施例亦可敘述為如應用於彼等要素之「基本上由......組成」。
當組合物或系統係描述為「基本上由」所列要素「組成」時，該組合物或系統包含該等明確列出之要素，且可包含對所治療之病狀(對於用於治療病狀之組合物)，或所述系統之性質(對於構成系統之組合物)無實質影響的其他要素。然而，該組合物或系統除明確列出之彼等要素外既不包含對所治療病狀有實質影響之任何其他要素(對於用於處理系統之組合物)，亦不包含對該系統之性質有實質影響之任何其他要素(對於構成該系統之組合物)；或者，若該組合物或系統除彼等所列要素外的確包含可對所治療病狀或該系統之性質有實質影響的其他要素，則該組合物或系統不包含對所治療病狀或該系統之性質有實質影響之足夠濃度或足夠量的彼等額外要素。當方法係敘述為「基本上由」所列步驟「組成」時，該方法包含該等所列步驟，且可包含對藉由該方法所治療之病狀或藉由該方法所生產之系統的性質無實質影響之其他步驟，但該方法除明確列出之彼等步驟外不包含對所治療病狀或所生產系統有實質影響之任何其他步驟。
本發明提供若干實施例。預期任何實施例之任何特徵在可行時可與任何其他實施例之任何特徵組合。以此方式，該等所揭示特徵之混合構型係在本發明之範圍內。
除本文所揭示之實施例及方法外，胃的滯留系統之其他實施例，及製備及使用此類系統之方法係揭示於國際專利申請案號WO 2015/191920、WO 2015/191925、WO 2017/070612、WO 2017/100367及PCT/US2017/034856中，其等係以全文引用之方式併入本文中。 胃的滯留系統之藥物 - 聚合物調配物
對胃的滯留系統中之藥劑或其醫藥上可接受之鹽之載體材料的選擇影響藥物在胃的滯留期間之釋放曲線。藥物之釋放可藉由多種賦形劑進行調節。可溶性賦形劑包括P407、Eudragit E、PEG、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)及聚乙烯醇(PVA)。不溶性芯吸賦形劑包括Eudragit RS及Eudragit RL。可降解賦形劑包括PLA、PLGA、PLA-PCL、聚二氧環己酮及己內酯與乙交酯之線型共聚物；乙交酯、己內酯與碳酸丙二酯之多軸嵌段共聚物；乙交酯、碳酸丙二酯與丙交酯之多軸嵌段共聚物；乙交酯、碳酸丙二酯與聚丙烯琥珀酸酯之多軸嵌段共聚物；己內酯、丙交酯、乙交酯與碳酸丙二酯之多軸嵌段共聚物；乙交酯、碳酸丙二酯與己內酯之多軸嵌段共聚物；及丙交酯、己內酯與碳酸丙二酯之線型嵌段共聚物；諸如己內酯(95%)與乙交酯(5%)之線型共聚物；乙交酯(68%)、己內酯(29%)與碳酸丙二酯(3%)之多軸嵌段共聚物；乙交酯(86%)、碳酸丙二酯(9%)與丙交酯(5%)之多軸嵌段共聚物；乙交酯(70%)、碳酸丙二酯(27%)與聚丙烯酸琥珀酸酯(2%)之多軸嵌段共聚物；己內酯(35%)、丙交酯(34%)、乙交酯(17%)與碳酸丙二酯(14%)之多軸嵌段共聚物；乙交酯(55%)、碳酸丙二酯(25%)與己內酯(20%)之多軸嵌段共聚物；及丙交酯(39%)、己內酯(33%)與碳酸丙二酯(28%)之線型嵌段共聚物。不溶性可膨脹賦形劑包括聚乙酸乙烯酯(PVAc)、交聚維酮、交聯羧甲基纖維素、HPMCAS及二氧環己酮與乙二醇之線型嵌段共聚物；丙交酯與乙二醇之線型嵌段共聚物；丙交酯、乙二醇、碳酸三甲酯與己內酯之線型嵌段共聚物；丙交酯、乙交酯與乙二醇之線型嵌段共聚物；乙交酯、聚乙二醇與乙二醇之線型嵌段共聚物；諸如二氧環己酮(80%)與乙二醇(20%)之線型嵌段共聚物；丙交酯(60%)與乙二醇(40%)之線型嵌段共聚物；丙交酯(68%)、乙二醇(20%)、碳酸三甲酯(10%)與己內酯(2%)之線型嵌段共聚物；丙交酯(88%)、乙交酯(8%)與乙二醇(4%)之線型嵌段共聚物；乙交酯(67%)、聚乙二醇(28%)與乙二醇(5%)之線型嵌段共聚物。界面活性劑包括卵磷脂、牛磺膽酸鹽、SDS、Soluplus、脂肪酸及Kolliphor RH40。 釋放速率調節聚合物膜
本發明尤其提供胃的滯留系統、胃的滯留系統之細長構件及用於胃的滯留系統及胃的滯留系統之細長構件的片段，其等係經釋放速率調節膜塗覆。釋放速率調節聚合物膜與胃的滯留系統之用途，諸如用於該胃的滯留系統之載體聚合物-藥劑片段或該胃的滯留系統之細長構件，提供若干顯著優於使用缺少釋放速率調節膜之載體聚合物-藥劑片段之系統的優點。釋放速率調節聚合物膜減少藥劑在最初接觸胃液時之突釋。藉由使用釋放速率調節聚合物膜改良滯留期內之藥劑釋放的線性度。此等兩個優點均提供對胃的滯留系統之劑量的更佳調節。與缺少此等膜之系統相比，該等釋放速率調節聚合物膜之一些組合物亦可在曝露至醇時顯著降低突釋。
釋放速率調節聚合物膜係可塗覆全部或部分載體聚合物-藥劑片段之塗層。該等膜可係連續、不連續、平坦或有紋理。其等可為片段上之光滑塗層，或可遵循可存在於片段表面上之孔的輪廓。
在一較佳實施例中，本文所揭示之任何胃的滯留系統之釋放速率調節膜不覆蓋偶聯聚合物、腸溶性聚合物、腸溶性連接器、時間依賴性連接器、崩解聚合物、崩解基質或胃的滯留系統之其他連接器。若釋放速率調節聚合物膜係塗覆於包括一或多個連接器(諸如偶聯聚合物、腸溶性聚合物、腸溶性連接器、時間依賴性連接器、崩解聚合物、崩解基質或其他連接器)之細長構件的表面上，則該膜係不連續且不覆蓋或塗覆該等連接器。此可藉由將釋放速率調節膜施覆至將構成細長構件之片段，並隨後將該等經塗覆之片段與連接器連接在一起以形成細長構件而輕易達成；包括載體聚合物-藥劑(或藥劑鹽)之片段將因此經該釋放速率調節膜塗覆，而該等連接器將不經該釋放速率調節膜塗覆。
通常將該等膜施覆至胃的滯留系統之片段。在多段細長構件附接至中心彈性體之前，亦可將該等膜施覆至該等多段細長構件。在非分段細長構件(即，僅包括一個片段之細長構件)附接至中心彈性體之前，亦可將該等膜施覆至該等非分段細長構件。胃的滯留系統之片段的一個實例係顯示於圖1A中，其中片段102 及片段103 通過連接器104 連接，並附接至中心彈性體106 。片段102 及103 包括載體聚合物及藥劑(諸如藥物)。在該胃的滯留系統之該等片段上使用釋放速率調節聚合物膜提供本文所述之有利特徵。
可調節該等膜之若干參數以產生所需之藥劑釋放特性，並在下文進行討論。釋放速率調節聚合物膜之化學組成
聚酯係一類用於製備釋放速率調節聚合物膜之有用化合物。可用於本發明之聚酯包括具有脂肪族基團作為其主鏈之聚酯，包括聚內酯，諸如聚己內酯(PCL)；聚羥基乙酸(PGA)；聚乳酸(PLA)；聚(乳酸-共 -羥基乙酸)(PLGA)；聚羥基烷酸酯(PHA)，諸如聚羥基丁酸酯(PHB)、聚羥基戊酸酯(PHV)及聚(3-羥基丁酸酯-共-3-羥基戊酸酯)(PHBV)；聚己二酸乙二酯(PEA)；聚丁二酸丁二酯(PBS)；及在其主鏈中具有芳族基團之聚酯，諸如聚對苯二甲酸乙二酯(PET)、聚對苯二甲酸丁二酯(PBT)、聚對苯二甲酸丙二酯(PTT)及聚萘二甲酸乙二酯(PEN)。亦可使用兩種或更多種聚酯之混合物。
除聚酯外，亦可使用乙酸纖維素(CA)、乙基纖維素(EC)及丙烯酸酯與甲基丙烯酸酯之共聚物(例如，Eudragit RS)作為釋放速率調節聚合物膜。
釋放速率調節聚合物膜可包括具有以下形式之重複單元的聚酯：
-R1 -O-C(=O)-
其中R1 係選自由C1 -C12 伸烷基(諸如C1 -C8 伸烷基或C1 -C4 伸烷基)，含有二至十二個碳原子、二至八個碳原子或二至四個碳原子之醚，及含有三至十二個碳原子或三至八個碳原子之聚醚組成之群。聚酯可酌情使用羥基、氫、-C1 -C12 烷基、-C1 -C8 烷基或-C1 -C4 烷基、或-C1 -C12 -OH、-C1 -C8 -OH、或-C1 -C4 -OH (醇)基團封端。
用作釋放速率調節聚合物膜之較佳聚酯為聚己內酯及聚二氧環己酮，特定言之聚己內酯(PCL)。具有約10,000 Mn至約150,000 Mn；約20,000 Mn至約120,000 Mn；約30,000 Mn至約120,000 Mn；約40,000 Mn至約120,000 Mn；約50,000 Mn至約110,000 Mn；約80,000至約120,000 Mn；約80,000 Mn至約110,000 Mn、約60,000 Mn至約100,000 Mn；約70,000 Mn至約90,000 Mn；約80,000 Mn；約90,000 Mn；約100,000 Mn；約10,000 Mn至約100,000 Mn；約10,000 Mn至約80,000 Mn；約40,000 Mn至約70,000 Mn；約50,000 Mn至約60,000 Mn；或約55,000 Mn之數均分子量的PCL可用於釋放速率調節聚合物膜。具有約80,000 Mn至約110,000 Mn之PCL係較佳的，諸如約85,000 Mn至95,000 Mn或約90,000 Mn。
亦可通過其固有黏度來表徵聚己內酯。可使用約1.0 dL/g至約2.5 dL/g或約1.5 dL/g至約2.1 dL/g之PCL。固有黏度可在25℃下在CHCl3 中進行量測。釋放速率調節聚合物膜之致孔劑、增塑劑及其他添加劑
可將致孔劑、增塑劑或致孔劑及增塑劑兩者添加至釋放速率調節聚合物膜，以進一步調節含於載體聚合物-藥劑片段中之藥劑的釋放速率。
致孔劑為可溶性添加劑，其從釋放速率調節聚合物膜中溶出，在該等膜中產生孔隙。在一些實施例中，該等致孔劑在胃的滯留系統在胃環境中展開時從該等膜中溶出。即，在製備該等片段之後，該等致孔劑係留在組裝至該胃的滯留系統中之該等片段中，並留在投與給患者之該胃的滯留系統中；隨後該等致孔劑在將該胃的滯留系統投與給患者並接觸胃環境時，從該釋放速率調節聚合物膜中溶出。在另一實施例中，該等致孔劑係在將經膜覆蓋之在台聚合物-藥劑片段組裝至該胃的滯留系統中之前從該片段中移除，或者該等致孔劑係在該胃的滯留系統在胃環境中展開之前從該胃的滯留系統中移除。
致孔劑可為有機或無機材料。致孔劑之實例包括鹼金屬鹽，諸如氯化鈉、溴化鈉、氯化鉀、硫酸鉀、磷酸鉀、苯甲酸鈉、乙酸鈉、檸檬酸鈉、硝酸鉀等；鹼土金屬鹽，諸如氯化鈣、硝酸鈣等；及過渡金屬鹽，諸如氯化鐵、硫酸亞鐵、硫酸鋅、氯化銅等。致孔劑之其他實例包括醣類及糖類，諸如蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、己醛糖、阿卓糖、塔羅糖、乳糖、纖維素、單醣、二醣及水溶性多醣。致孔劑之其他實例包括山梨糖醇、甘露醇、有機脂肪族及芳族油，包括二醇及多元醇，例如多元醇、聚(伸烷基二醇)、聚乙二醇、伸烷基二醇、聚(a,m)烷二醇酯或伸烷基二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮及水溶性聚合物物質。可使用之致孔劑的其他實例包括泊洛沙姆；羥丙甲纖維素(HPMC)；Kolliphor RH40；聚乙烯己內醯胺；聚乙酸乙烯酯(PVAc)；聚乙二醇(PEG)；Soluplus (購自BASF；聚乙烯基己內醯胺、聚乙酸乙烯酯與聚乙二醇之共聚物)；共聚維酮；Eudragits (E、RS、RL)；聚(甲基乙烯基醚-交替-馬來酸酐)；聚氧乙烯烷基醚；聚山梨酯；聚氧乙烯硬脂酸酯；聚右旋糖；聚丙烯酸；藻酸酯；羥基乙酸澱粉鈉(SSG)；交聯聚丙烯酸(卡波莫)；交聯PVP (交聚維酮)；交聯纖維素(交聯羧甲基纖維素)；矽酸鈣；黃原膠；及結冷膠。一些特別適用之致孔劑包括聚維酮、共聚維酮及聚乙二醇蓖麻油。
可添加致孔劑以構成該釋放速率調節聚合物膜重量之約1%至約30%。可添加致孔劑以構成該釋放速率調節聚合物膜重量之約1%至約25%、約1%至約20%、約1%至約15%、約1%至約10%、約1%至約8%、約1%至約5%、約1%至約3%、約5%至約30%、約10%至約30%、約15%至約30%、約20%至約30%、或約25%至約30%。致孔劑之較佳範圍為該釋放速率調節聚合物膜重量之約5%至約20%，更佳約10%至約20%。
亦可添加增塑劑以進一步調節該釋放速率調節聚合物膜之性質。可使用之增塑劑包括鄰苯二甲酸酯類、磷酸酯類、檸檬酸酯類、酒石酸酯類、己二酸酯類、癸二酸酯類、磺醯胺類、琥珀酸酯類、羥基乙酸酯類、甘油酯類、苯甲酸酯類、肉豆蔻酸酯類及鹵化苯基類。可以使用的具體增塑劑包括三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、PEG、泊洛沙姆、檸檬酸三丁酯及癸二酸二丁酯。三乙酸甘油酯及檸檬酸三乙酯(TEC)係特別適用的。
可添加增塑劑以構成該釋放速率調節聚合物膜重量之約1%至約35%、約1%至約30%、約1%至約25%、約1%至約20%、約1%至約15%、約1%至約10%、約1%至約8%、約1%至約5%、約1%至約3%、約5%至約40%、約10%至約40%、約15%至約40%、約20%至約40%、約25%至約40%、約30%至約40%、約10%至約30%、約15%至約30%、約20%至約30%、約25%至約30%，或約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%或約40%。增塑劑之較佳範圍為該釋放速率調節聚合物膜重量之約5%至約20%，更佳約10%至約20%。
亦可將加工助劑添加至釋放速率調節聚合物膜中。可添加抗黏劑來幫助加工該等膜，諸如硬脂酸鎂、滑石粉或單硬脂酸甘油酯。可以約0.5%至約5%，約1%至約3%，或約2%之量添加此類抗黏劑。釋放速率調節聚合物膜中之可滲透組分
該釋放速率調節聚合物膜可進一步包括可滲透組分，其係對該藥劑或其醫藥上可接受之鹽可滲透，對水可滲透，或對該藥劑或其鹽及水兩者可滲透。因此，滲透性組分可發揮作用以增加水流入至該胃的滯留系統之載體聚合物中的速率，並增加藥劑或其鹽從該胃的滯留系統中釋出之速率。該可滲透組分可為聚合物或可膨脹物質。該可滲透組分可佔該膜之約1重量%至約30重量%。該可滲透組分可係選自由SSG (羥基乙酸澱粉鈉)、交聚維酮、交聯羧甲基纖維素及Carbopol (PAA；交聯聚丙烯酸)組成之群。與通過缺少滲透劑且缺少藉由移除致孔劑所產生之孔隙之該釋放速率調節聚合物膜的水之通過速率或藥劑的通過速率相比，通過該可滲透組分之水的通過速率及藥劑或其鹽的通過速率中之至少一者應更高。在多個實施例中，與通過缺少滲透劑且缺少藉由移除致孔劑所產生之孔隙之該釋放速率調節聚合物膜的水之通過速率或藥劑或其鹽之通過速率，或水之通過速率及藥劑或其鹽之通過速率兩者相比，通過該可滲透組分之水的通過速率及藥劑或其鹽的通過速率，水的通過速率及藥劑或其鹽的通過速率兩者係快多達約1.5倍、多達約2倍、多達約3倍、多達約4倍、多達約5倍、多達約6倍、多達約7倍、多達約8倍、多達約10倍、多達約15倍、多達約20倍、多達約25倍、多達約50倍或多達約100倍。膜組合
可用於片段及細長構件之釋放速率調節聚合物膜之多種選擇如下(百分比為重量百分比)：
膜中所用之聚合物，約40%至約80%；致孔劑，約3%至約20%；增塑劑，約3%至約20%；抗黏劑，約0.5%至約5%；
膜中所用之聚合物，約50%至約72%；致孔劑，約5%至約20%；增塑劑，約5%至約20%；抗黏劑，約0.5%至約5%；或
膜中所用之聚合物，約53%至約65%；致孔劑，約10%至約20%；增塑劑，約10%至約20%；抗黏劑，約1%至約3%。
可用於任何此等選擇之聚合物的實例為聚己內酯及聚二氧環己酮；較佳地，使用聚己內酯作為該聚合物。
可用於任何此等選擇之致孔劑的實例為聚維酮、共聚維酮及聚乙二醇蓖麻油。
可用於任何此等選擇之增塑劑的實例包括檸檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、PEG、泊洛沙姆、檸檬酸三丁酯及癸二酸二丁酯。
可用於任何此等選擇之抗黏劑的實例包括硬脂酸鎂、滑石及單硬脂酸甘油酯。
用於該釋放速率調節聚合物膜之較佳組合為聚己內酯、共聚維酮、檸檬酸三乙酯及硬脂酸鎂。
可使用之具體聚合物-致孔劑-增塑劑-抗黏劑組合包括聚己內酯-聚維酮-檸檬酸三乙酯-硬脂酸鎂；聚己內酯-共聚維酮-檸檬酸三乙酯-硬脂酸鎂；聚己內酯-聚乙二醇蓖麻油-檸檬酸三乙酯-硬脂酸鎂；聚己內酯-聚維酮-三乙酸甘油酯-硬脂酸鎂；聚己內酯-共聚維酮-三乙酸甘油酯-硬脂酸鎂；聚己內酯-聚乙二醇蓖麻油-三乙酸甘油酯-硬脂酸鎂；聚己內酯-聚維酮-PEG-硬脂酸鎂；聚己內酯-共聚維酮-PEG-硬脂酸鎂；聚己內酯-聚乙二醇蓖麻油-PEG-硬脂酸鎂；聚己內酯-聚維酮-泊洛沙姆-硬脂酸鎂；聚己內酯-共聚維酮-泊洛沙姆-硬脂酸鎂；聚己內酯-聚乙二醇蓖麻油-泊洛沙姆-硬脂酸鎂；聚己內酯-聚維酮-檸檬酸三丁酯-硬脂酸鎂；聚己內酯-共聚維酮-檸檬酸三丁酯-硬脂酸鎂；聚己內酯-聚乙二醇蓖麻油-檸檬酸三丁酯-硬脂酸鎂；聚己內酯-聚維酮-癸二酸二丁酯-硬脂酸鎂；聚己內酯-共聚維酮-癸二酸二丁酯-硬脂酸鎂；聚己內酯-聚乙二醇蓖麻油-癸二酸二丁酯-硬脂酸鎂；聚己內酯-聚維酮-檸檬酸三乙酯-滑石粉；聚己內酯-共聚維酮-檸檬酸三乙酯-滑石粉；聚己內酯-聚乙二醇蓖麻油-檸檬酸三乙酯-滑石粉；聚己內酯-聚維酮-三乙酸甘油酯-滑石粉；聚己內酯-共聚維酮-三乙酸甘油酯-滑石粉；聚己內酯-聚乙二醇蓖麻油-三乙酸甘油酯-滑石粉；聚己內酯-聚維酮-PEG-滑石粉；聚己內酯-共聚維酮-PEG-滑石粉；聚己內酯-聚乙二醇蓖麻油-PEG-滑石粉；聚己內酯-聚維酮-泊洛沙姆-滑石粉；聚己內酯-共聚維酮-泊洛沙姆-滑石粉；聚己內酯-聚乙二醇蓖麻油-泊洛沙姆-滑石粉；聚己內酯-聚維酮-檸檬酸三丁酯-滑石粉；聚己內酯-共聚維酮-檸檬酸三丁酯-滑石粉；聚己內酯-聚乙二醇蓖麻油-檸檬酸三丁酯-滑石粉；聚己內酯-聚維酮-癸二酸二丁酯-滑石粉；聚己內酯-共聚維酮-癸二酸二丁酯-滑石粉；聚己內酯-聚乙二醇蓖麻油-癸二酸二丁酯-滑石粉；聚己內酯-聚維酮-檸檬酸三乙酯-單硬脂酸甘油酯；聚己內酯-共聚維酮-檸檬酸三乙酯-單硬脂酸甘油酯；聚己內酯-聚乙二醇蓖麻油-檸檬酸三乙酯-單硬脂酸甘油酯；聚己內酯-聚維酮-三乙酸甘油酯-單硬脂酸甘油酯；聚己內酯-共聚維酮-三乙酸甘油酯-單硬脂酸甘油酯；聚己內酯-聚乙二醇蓖麻油-三乙酸甘油酯-單硬脂酸甘油酯；聚己內酯-聚維酮-PEG-單硬脂酸甘油酯；聚己內酯-共聚維酮-PEG-單硬脂酸甘油酯；聚己內酯-聚乙二醇蓖麻油-PEG-單硬脂酸甘油酯；聚己內酯-聚維酮-泊洛沙姆-單硬脂酸甘油酯；聚己內酯-共聚維酮-泊洛沙姆-單硬脂酸甘油酯；聚己內酯-聚乙二醇蓖麻油-泊洛沙姆-單硬脂酸甘油酯；聚己內酯-聚維酮-檸檬酸三丁酯-單硬脂酸甘油酯；聚己內酯-共聚維酮-檸檬酸三丁酯-單硬脂酸甘油酯；聚己內酯-聚乙二醇蓖麻油-檸檬酸三丁酯-單硬脂酸甘油酯；聚己內酯-聚維酮-癸二酸二丁酯-單硬脂酸甘油酯；聚己內酯-共聚維酮-癸二酸二丁酯-單硬脂酸甘油酯；及聚己內酯-聚乙二醇蓖麻油-癸二酸二丁酯-單硬脂酸甘油酯。
除上文所列塗料外，來自表COAT-1及表COAT-2之任何塗料均可用作釋放速率調節聚合物膜，例如，其量為其等所施覆之細長構件或片段之重量的1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%或5%。 表COAT-1
表COAT-2列出可用於該等膜調配物之成分的具體量。表COAT-2中所列之量可在各成分之正負20%之間變化(例如，具有10% P407之組合物可在8% P407至12% P407之間變化)。 表COAT-2 膜厚度
與釋放速率調節聚合物膜所覆蓋之胃的滯留系統之載體聚合物-藥劑片段相比，該等釋放速率調節聚合物膜應極薄。此允許水擴散至該載體聚合物-藥劑片段中，及藥劑擴散出該片段。
該等膜通常係在約1微米至約20微米之間，諸如在約1微米至約20微米、約1微米至約15微米、約1微米至約10微米、約1微米至約5微米、約1微米至約4微米、約1微米至約3微米、約1微米至約2微米、約2微米至約10微米、約5微米至約20微米、約5微米至約10微米、約10微米至約15微米、或約15微米至約20微米之間。
在其他實施例中，釋放速率調節聚合物膜實質上不增加其覆蓋之載體聚合物-藥劑片段的強度。在其他實施例中，釋放速率調節聚合物膜增加小於約20%、小於約10%、小於約5%或小於約1%之該片段的強度。片段之強度可藉由WO 2017/070612之實例18及WO 2017/100367之實例13中所述的四點彎曲撓曲試驗(ASTM D790)進行量測。膜重量
該等釋放速率調節聚合物膜可構成該胃的滯留系統之經膜覆蓋的載體聚合物-藥劑片段之重量的約0.1%至10%。該膜之重量可構成該胃的滯留系統之經膜覆蓋的載體聚合物-藥劑片段之重量的約0.1%至約8%、約0.1%至約5%、約0.1%至約4%、約0.1%至約3%、約0.1%至約2%、約0.1%至約1%、約0.5%至約10%、約0.5%至約8%、約0.5%至約5%、約0.5%至約4%、約0.5%至約3%、約0.5%至約2%、約0.5%至約1%、約1%至約10%、約1%至約8%、約1%至約5%、約1%至約4%、約1%至約3%、或約1%至約2%。 將釋放速率調節聚合物膜施覆至用於胃的滯留系統中之片段上
可使用多種技術將釋放速率調節聚合物膜施覆至用於胃的滯留系統之片段。若干技術涉及使用釋放速率調節聚合物膜之調配物溶液塗覆包括載體聚合物及藥劑之片段，產生經膜塗覆之片段。隨後乾燥該經膜塗覆之片段。
將膜塗覆至物體上之多種方法係在此項技術中已知，且包括浸漬塗覆、平盤塗覆、噴霧塗覆及流化床塗覆。流化床塗覆亦稱為Wurster塗覆或空氣懸浮塗覆。對於此等塗覆方法而言，製備呈溶液之釋放速率調節聚合物膜之調配物，其包括聚合物及若存在之任何致孔劑及增塑劑。用於該聚合物膜調配物之溶液的溶劑通常為有機溶劑，諸如乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇或其任何組合。較佳地，使用美國食品及藥物管理局(United States Food and Drug Administration)在URL www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm073395.pdf之指導中所列之3類溶劑(包括乙醇、丙酮及乙酸乙酯)；然而，若調配物需要，則可使用2類溶劑(包括二氯甲烷及甲醇)。僅當調配物不能使用合適之3類或2類溶劑進行製備時，才可使用1類及4類溶劑。
釋放速率調節聚合物膜亦可藉由共擠出整合至片段上，其中該片段調配物係與該釋放速率調節聚合物膜之外周薄層共擠出。
下文實例說明一些此等塗覆技術用於製備具有釋放速率調節聚合物膜之片段的用途。 整體系統構型
本發明尤其提供胃的滯留系統、胃的滯留系統之細長構件及用於胃的滯留系統及胃的滯留系統之細長構件的片段，其等係經釋放速率調節膜塗覆。如上所述，該釋放速率調節膜提供許多優點。
可以不同構型製備胃的滯留系統。胃的滯留系統之「星狀」構型亦稱為「星形」(或「星號」)構型。圖1A示意性示出星狀系統100 之實例。多個細長構件或「臂」(為清楚起見僅標記一個此類臂，108 )係固定至盤形中心彈性體106 上。圖1A中所描繪之該等細長構件或臂包括片段102 及103 ，其等藉由充作連接區域之偶聯聚合物或連接區域104 連結(同樣，為清楚起見，僅在一個臂中標記該組分)。此構型允許該系統在中心彈性體處折疊或壓實。圖1B示出圖1A之胃的滯留系統之折疊構型190 (為清楚起見，圖1B中僅示出兩個臂)。圖1B之片段192 及193 、連接區域194 、彈性體196 及臂198 分別對應於圖1A之片段102 及103 ，連接區域104 ，彈性體106 及臂108 。當折疊時，該系統之總長度減少大約二分之一，且該系統可方便地放置於諸如膠囊或適用於口服之其他容器的容器中。當該膠囊到達胃時，該膠囊溶解，釋放該胃的滯留系統。隨後該胃的滯留系統展開成其未壓實狀態，其在胃中保持持續所需之滯留期。
雖然圖1A示出連接區域104 之直徑略大於片段102 及103 ，但其等可具有與該等片段相同之直徑，使得整個細長構件102 -104 -103 具有光滑之外表面。
在一些實施例中，該星狀系統可具有僅包括一個片段之細長構件或臂，其藉由連接區域附接至該中心彈性體。此對應於圖1A中省略片段103 。包括片段102 之單片段細長構件隨後經由連接器104 直接附接至中心彈性體106 。該等連接器可包括偶聯聚合物或崩解基質。
星狀系統可描述為用於投與給患者之胃之胃的滯留系統，其包括彈性體組件及附接至該彈性體組件之複數個至少三個包括載體聚合物及藥劑或其鹽的載體聚合物-藥劑組件，其中該等複數個載體聚合物-藥劑組件中之每一個均為包括近側末端、遠側末端及處於其等之間之外表面的細長構件；其中各細長構件之近側末端係附接至該彈性體組件並自該彈性體組件徑向突出，各細長構件之遠側末端不附接至該彈性體組件且位於距該彈性體組件比該近側末端更大之徑向距離處；其中各細長構件獨立地包括一或多個片段，各片段包括近側末端、遠側末端及處於其等之間之外表面；且其中，當細長構件中存在兩個或更多個片段時，各片段經由連接區域附接至相鄰片段。該連接區域可為偶聯聚合物或崩解基質。該等細長構件可經由偶聯聚合物或崩解基質附接至該中心彈性體上，且可具有插入介面接合聚合物之中介部分。對於該等複數個至少三個細長構件而言，或對於複數個細長構件而言，細長構件之較佳數量為六個，但可使用三個、四個、五個、七個、八個、九個或十個細長構件。該等細長構件應等間隔地圍繞該中心彈性體；若存在N個細長構件，則相鄰細長構件之間將存在約360/N度之角度。
圖1C示出另一種胃的滯留系統之可行整體構型120 ，其為環形構型。片段122 係藉由偶聯聚合物或連接區域124 進行連結(為清楚起見，僅標記一個片段及一個偶聯連接)。此設計中之偶聯聚合物/連接區域必須亦起彈性體之作用，以使該環能夠扭曲成壓實狀態，以便放置在容器(諸如膠囊)中。
在星狀構型之一實施例中，片段102 及103 包括與藥劑或藥物摻合之載體聚合物。在環形構型之一實施例中，片段122 包括與藥劑或藥物摻合之載體聚合物。
該胃的滯留系統之充作連接區域之偶聯聚合物係設計成以受控方式在該系統在胃中之滯留期期間逐漸分解。若該胃的滯留系統以完整形式過早地進入小腸，則將該系統設計成更快地分解以避免腸梗阻。此可藉由使用腸溶性聚合物作為偶聯聚合物而輕易達成。腸溶性聚合物對在胃中遇到之酸性pH水平具有相對抗性，但在十二指腸中發現之較高pH水平下迅速溶解。使用腸溶性偶聯聚合物作為安全元件可防止非所欲之完整胃的滯留系統進入小腸。腸溶性偶聯聚合物之使用亦提供在其設計之滯留時間之前移除該胃的滯留系統之方式；若需要移除該系統，則患者可引用溫和的鹼性溶液，諸如碳酸氫鈉溶液，或食用抗酸劑製劑，諸如水合氫氧化鎂(氧化鎂乳劑)或碳酸鈣，此將提高胃中之pH水平並引起該等腸溶性偶聯聚合物之快速降解。隨後該胃的滯留系統將解體並自患者消除。在圖1A所示之系統中，至少用於偶聯器104 之偶聯聚合物係由此類腸溶性聚合物製成。
在其他實施例中，可使用時間依賴性偶聯聚合物或連接器。此類時間依賴性偶聯聚合物或連接器以可預測之時間依賴性方式降解。在一些實施例中，時間依賴性偶聯聚合物或連接器之降解可不受胃腸系統之pH變化的影響。
在其他實施例中，不同類型之連接器可用於該等胃的滯留系統中。即，可使用腸溶性連接器(或腸溶性偶聯聚合物)及時間依賴性連接器(或時間依賴性偶聯聚合物)兩者。在一些實施例中，星狀系統之個別多段細長構件(臂)可在一些片段間連接區域使用腸溶性連接器，並同時在其他片段間連接區域使用時間依賴性連接器。
連接區域之寬度通常為約100微米至約1毫米，諸如約200 um至約1000 um、約300 um至約1000 um、約400 um至約1000 um、約500 um至約1000 um、約600 um至約1000 um、約700 um至約1000 um、約800 um至約1000 um、或約900 um至約1000 um；或約100 um至約900 um、約100 um至約800 um、約100 um至約700 um、約100 um至約600 um、約100 um至約500 um、約100 um至約400 um、約100 um至約300 um、或約100 um至約200 um。連接區域之寬度可為約100 um、約200 um、約300 um、約400 um、約500 um、約600 um、約700 um、約800 um、約900 um、或約1000 um，其中各值可加或減50 um (±50 um)。
星狀系統之中心彈性體聚合物通常不為腸溶性聚合物；然而，在需要並實用時，該中心彈性體聚合物亦可由此類腸溶性聚合物製成。
該中心彈性體應具有特定硬度及壓縮形變。硬度很重要，因為其決定劑型之折疊力以及其是否將留在胃中；較佳範圍為約60至約90A。壓縮形變應儘可能低，以避免胃的滯留系統在以其壓實構型儲存於膠囊中時永久變形。較佳範圍為約10%至約20%。符合此等要求之物質為Dow Corning之QP1系列液態聚矽氧橡膠。在具有中心彈性體之任何實施例中，可使用QP1-270 (70A硬度)液態聚矽氧橡膠。
胃的滯留系統之片段及細長構件可具有圓形(在此情況下，該等片段為圓柱形)、多邊形(諸如片段具有三角形橫截面、矩形橫截面或正方形橫截面)、或扇形橫截面(在此情況下，該等片段為圓柱形之部分)之橫截面。具有多邊形或扇形橫截面之片段及將與胃組織接觸之圓柱形部分之端部可使其尖銳邊緣變圓以提供圓角及圓邊，以增強活體內安全性。即，使用弧從一邊緣或平面過渡至另一邊緣或平面，而非在邊緣或平面相交處具有尖銳過渡。因此，「三角形橫截面」包括具有近似三角形形狀之橫截面，諸如具有圓角之三角形。具有三角形橫截面之臂包括其中邊緣經修圓，且臂末端處之角經修圓之臂。圓角及圓邊亦稱為圓角拐角、圓角化拐角、圓角邊緣或圓角化邊緣。
如本文所討論，包括載體聚合物及藥劑之胃的滯留系統之片段可係經釋放速率調節聚合物膜覆蓋。在一些實施例中，固定至該等片段之任何偶聯聚合物、崩解基質或介面接合聚合物中的一或多者亦係經釋放速率調節聚合物膜覆蓋。在一些實施例中，附接至該等片段之任何偶聯聚合物、崩解基質或介面接合聚合物中的一或多者係未經釋放速率調節聚合物膜覆蓋。若偶聯聚合物(其可為腸溶性聚合物)或崩解基質係經釋放速率調節聚合物膜覆蓋，則應在該經膜覆蓋之偶聯聚合物或該經膜覆蓋之崩解基質上測定解偶聯或崩解之動力學。 評估釋放特性
藥劑從片段、細長構件及胃的滯留系統之釋放特性可藉由多種檢定進行評估。在實例中詳細描述對藥劑釋放之檢定。藉由將片段、細長構件或胃的滯留系統浸入至諸如水、0.1N HCl、禁食狀態模擬胃液(FaSSGF)或餵食狀態模擬胃液(FeSSGF)之液體中，可量測藥劑在活體外從片段、細長構件及胃的滯留系統之釋放。禁食狀態模擬胃液(FaSSGF)對釋放檢定而言係較佳的。模擬胃液指示禁食狀態模擬胃液(FaSSGF)或飽食狀態模擬胃液(FeSSGF)；當指定限制為在模擬胃液(SGF)中量測時，若該限制保持在禁食狀態模擬胃液(FaSSGF)或飽食狀態模擬胃液(FeSSGF)中，則滿足該限制。例如，若指示一片段在模擬胃液中在最初24小時內釋放至少10%之藥劑，則若該片段在禁食狀態模擬胃液中在最初24小時內釋放至少10%之藥劑，或若該片段在飽食狀態模擬胃液中在最初24小時內釋放至少10%之藥劑，則滿足該限制。
通常藉由將片段、細長構件或胃的滯留系統浸入40%乙醇及60%禁食狀態模擬胃液之溶液中1小時，其後接著將相同之片段、細長構件或胃的滯留系統浸入100%禁食狀態模擬胃液持續試驗期之剩餘時間，並在適當時間點量測藥劑之釋放來量測乙醇突釋。此試驗係設計用於模擬具有在患者胃部中展開之本發明胃的滯留系統之患者飲用酒精飲料之影響。
雖然可使用片段、細長構件或胃的滯留系統進行活體外試驗，但使用片段進行活體外試驗對於快速評估釋放特性而言係最方便的。當進行活體外試驗以比較不同條件下之釋放速率(諸如在100% FaSSGF中釋放對比在40%乙醇/60% FaSSGF中釋放)時，比較溶液係保持在相同溫度，諸如室溫、25℃或37℃。室溫(環境溫度)對比較而言係較佳溫度；在一實施例中，環境溫度不低於20℃或超過25℃(儘管其可在20℃與25℃之間波動)。
活體內試驗可在動物中進行，諸如狗(例如小獵犬或獵犬)及豬。對於活體內試驗而言，使用胃的滯留系統，因為單個片段或細長構件不能保留在動物之胃中。可在適當時間點獲取血液樣品，並(若需要)可藉由套管或其他技術對胃內容物進行取樣。
根據適當法律、法規及機構規則進行之對人類的臨床試驗亦提供活體內數據。 釋放曲線
具有釋放速率調節聚合物膜之片段的增加線性度曲線提供比具有相同載體聚合物-藥劑組成但缺少釋放速率調節聚合物膜之片段有利的釋放特性。例如，包括載體聚合物、藥劑或其鹽、及經構形以控制該藥劑之釋放速率的釋放速率調節聚合物膜之胃的滯留系統之片段可具有一釋放曲線，其中該釋放速率調節聚合物膜係經構形使得，在該片段於模擬胃液中之七天培養期內，該藥劑或其鹽在第5天期間釋放之量為該藥劑或其鹽在第2天期間釋放之量的至少約40%。即，在七天培養期內，該藥劑或其鹽從第96至120小時(第5天)釋放之量為藥劑或鹽在培養的第24至48小時(第2天)期間釋放之量的至少約40%。在一些實施例中，藥劑或鹽在第5天內釋放之量為在第2天內釋放之量的至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%或至少約90%。在一些實施例中，藥劑或鹽在第5天內釋放之量為在第2天內釋放之量的至少約40%至約90%、至少約50%至約90%、至少約60%至約90%、至少約70%至約90%、至少約80%至約90%、或至少約40%至約100%。在此等實施例之任一者中，在第2天釋放藥劑總量之至少約5%且在第5天釋放藥劑總量之至少約5%，在第2天釋放藥劑總量之至少約5%且在第5天釋放藥劑總量之至少約7%，或在第2天釋放藥劑總量之至少約7%且在第5天釋放藥劑總量之至少約7%。「藥劑總量」係指最初存在於該片段中之藥劑的量。
在另一實施例中，包括載體聚合物、藥劑或其鹽、及經構形以控制該藥劑之釋放速率的釋放速率調節聚合物膜之胃的滯留系統之片段可具有一釋放曲線，其中該釋放速率調節聚合物膜係經構形使得，在該片段於模擬胃液中之七天培養期內，該藥劑或其鹽在第7天期間釋放之量為該藥劑或其鹽在第1天期間釋放之量的至少約20%。即，在七天培養期內，該藥劑或其鹽從第144至168小時(第7天)釋放之量為藥劑或鹽在培養的第0至24小時(第1天)期間釋放之量的至少約20%。在一些實施例中，藥劑或鹽在第7天內釋放之量為在第1天內釋放之量的至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%或至少約70%。在一些實施例中，藥劑或鹽在第7天內釋放之量為在第1天內釋放之量的至少約20%至約70%、至少約30%至約70%、至少約40%至約70%、至少約50%至約70%、至少約60%至約70%、或至少約20%至約100%。在此等實施例之任一者中，在第1天釋放藥劑總量之至少約7%且在第7天釋放藥劑總量之至少約4%，在第1天釋放藥劑總量之至少約4%且在第7天釋放藥劑總量之至少約4%，或在第1天釋放藥劑總量之至少約7%且在第7天釋放藥劑總量之至少約7%。「藥劑總量」係指最初存在於該片段中之藥劑的量。
當最初浸入模擬胃液中時，具有本發明釋放速率調節聚合物膜之片段亦具有較低突釋。在一實施例中，包括載體聚合物及藥劑或其鹽之胃的滯留系統之片段(其中該片段具有經構形以控制該藥劑之釋放速率的釋放速率調節聚合物膜)可具有一釋放曲線，其中該釋放速率調節聚合物膜係經構形使得藥劑在最初24小時內於模擬胃液中自該片段的釋放係比藥劑在最初6小時內於模擬胃液中自第二片段的釋放低至少約40%，其中該第二片段包括載體聚合物及藥劑或其鹽之相同組合但缺少該釋放速率調節聚合物膜；且其中藥劑在七天內於模擬胃液中自具有該聚合物膜的該片段的釋放為i)藥劑在七天內自缺少該聚合物膜之該第二片段之釋放的至少約60%，或ii)最初存在於該片段中之藥劑總量的至少60%。在其他實施例中，藥劑在最初24小時內於模擬胃液中自具有該膜之該片段的釋放係比藥劑在最初6小時內於模擬胃液中自無該膜之第二片段的釋放低至少約40%、低約40%至約50%、低約40%至約60%或低約40%至約70%，同時藥劑在7天內於模擬胃液中自具有該膜之該片段的釋放為i)藥劑在七天內於模擬胃液中自缺少該聚合物膜之該第二片段的釋放之至少約60%、至少約70%、至少約80%、或約60%至約80%，或ii)最初存在於該片段中之藥劑總量的至少約60%、至少約70%、至少約80%、或約60%至約80%。在其他實施例中，藥劑在七天內於模擬胃液中自具有該膜之該片段的釋放為i)藥劑在七天內於模擬胃液中自無該膜之該第二片段的釋放之至少約60%、至少約70%、至少約75%、或至少約80%(諸如約60%至約70%、約60%至約80%、約60%至約90%、或約60%至約99%)，或ii)最初存在於該片段中之藥劑總量的至少約60%、至少約70%、至少約75%、或至少約80%(諸如約60%至約70%、約60%至約80%、約60%至約90%、或約60%至約99%)。
與缺少該等膜之片段相比，具有本發明釋放速率調節聚合物膜之片段亦在乙醇攻擊中具有較低突釋。在一實施例中，包括載體聚合物及藥劑或其鹽之胃的滯留系統之片段(其中該片段具有經構形以控制該藥劑之釋放速率的釋放速率調節聚合物膜)可具有一釋放曲線，其中該釋放速率調節聚合物膜係經構形使得藥劑在一小時內於40%乙醇/60%模擬胃液中自該片段的釋放係比藥劑在一小時內於40%乙醇/60%模擬胃液中自第二片段的釋放低至少約40%，該第二片段包括載體聚合物及藥劑或其鹽之相同組合但缺少該釋放速率調節聚合物膜。在其他實施例中，藥劑在七天內於模擬胃液中自具有該膜之該片段的釋放為i)藥劑在七天內於模擬胃液中自無該膜之該第二片段的釋放之至少約60%、至少約70%、至少約75%、或至少約80%(諸如約60%至約70%、約60%至約80%、約60%至約90%、或約60%至約99%)，或ii)最初存在於該片段中之藥劑總量的至少約60%、至少約70%、至少約75%、或至少約80%(諸如約60%至約70%、約60%至約80%、約60%至約90%、或約60%至約99%)。在一實施例中，包括載體聚合物及藥劑或其鹽之胃的滯留系統之片段(其中該片段具有經構形以控制該藥劑之釋放速率的釋放速率調節聚合物膜)可具有一釋放曲線，其中該釋放速率調節聚合物膜係經構形使得藥劑在一小時內於40%乙醇/60%模擬胃液中自該片段的釋放不比藥劑在一小時內於100%模擬胃液中自等效片段的釋放高40%。在其他實施例中，藥劑在七天內於模擬胃液中自具有該膜之該片段的釋放為i)藥劑在七天內於模擬胃液中自無該膜之該第二片段的釋放之至少約60%、至少約70%、至少約75%、或至少約80%(諸如約60%至約70%、約60%至約80%、約60%至約90%、或約60%至約99%)，或ii)最初存在於該片段中之藥劑總量的至少約60%、至少約70%、至少約75%、或至少約80%(諸如約60%至約70%、約60%至約80%、約60%至約90%、或約60%至約99%)。
亦改良藥劑自具有釋放速率調節聚合物膜塗層之片段釋放的線性度。在一實施例中，包括載體聚合物及藥劑或其鹽之胃的滯留系統之片段(其中該片段具有經構形以控制該藥劑之釋放速率的釋放速率調節聚合物膜)可具有一釋放曲線，其中該釋放速率調節聚合物膜係經構形使得藥劑之釋放速率的最佳擬合線性回歸模型在模擬胃液中在最初七天內具有至少約0.8、至少0.85或至少0.9之決定係數R2 (其中該最初七天係從當該片段最初浸入模擬胃液之起始時間進行量測；即，該最初七天包括在t= 0時之時間或該釋放曲線之起點)；且其中該片段在該七天之約30%至約70%的時間內釋放約40%至約60%之該藥劑或其鹽。
在一實施例中，本發明提供一種胃的滯留系統之片段，該片段包括載體聚合物、藥劑或其鹽；及經構形以控制該藥劑之釋放速率的釋放速率調節聚合物膜，其中該釋放速率調節聚合物膜係經構形使得在七天之任一天內的釋放速率與在七天內之平均每日總釋放相比變化不超過約50%、不超過約40%、不超過約30%、不超過約25%、不超過約20%或不超過約10%。 片段及細長構件 ( 載體聚合物 - 藥劑組件 ) 之載體聚合物
該胃的滯留系統之該等片段及細長構件包括載體聚合物-藥劑組件，其包括待在胃環境中自該胃的滯留系統洗脫之藥劑(或藥劑之醫藥上可接受之鹽)。將該藥劑摻合至該載體聚合物中以形成載體聚合物-藥劑混合物。此混合物可形成所需之形狀或用作該等系統中之載體聚合物-藥劑組件之形狀。在藥物或藥物鹽摻合至該載體聚合物中以形成該載體聚合物-藥物混合物後，該藥物或藥物鹽係遍及該摻合混合物分佈或分散。若該載體聚合物-藥物摻合物包括賦形劑、抗氧化劑或其他成分，則其等亦將遍及該摻合混合物分佈或分散。
較佳地，載體聚合物具有以下特性。其等應係熱塑性，以允許使用熱熔擠出或3D列印技術進行擠出。其等亦應具有足夠高之熔融強度及黏度，從而能夠擠出成所需之幾何形狀。其等應具有低熔融溫度(例如，低於約120℃)，以避免在製造期間使藥劑或藥物曝露於高溫。其等應具有足夠的機械強度(楊氏模量、壓縮強度、拉伸強度)，以避免在所需之滯留期期間在胃中斷裂。其等應能夠與藥劑、治療劑、藥物、賦形劑、分散劑及其他添加劑形成穩定之摻合物。
適用於本發明之例示性載體聚合物包括(但不限於)親水性纖維素衍生物(諸如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉)、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚(乙烯基吡咯啶酮)、乙烯/乙烯醇共聚物、聚(乙烯醇)、羧乙烯基聚合物(卡波姆(Carbomer))、Carbopol®酸性羧基聚合物、聚卡波非(polycarbophil)、聚(環氧乙烷)(Polyox WSR)、多醣及其衍生物、聚環氧烷、聚乙二醇、殼聚糖、藻酸酯、果膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、瓜耳豆膠、刺槐豆膠、乙烯基吡咯啶酮乙酸乙烯酯共聚物、右旋糖、天然膠、瓊脂、瓊脂糖、海藻酸鈉、角叉菜膠、褐藻糖膠、紅藻膠(furcellaran)、褐藻澱粉(laminaran)、沙菜(hypnea)、麒麟菜(eucheuma)、阿拉伯膠、印度膠(gum ghatti)、刺梧桐膠(gum karaya)、阿拉伯半乳聚醣(arbinoglactan)、支鏈澱粉、明膠、結冷膠、透明質酸、普魯藍(pullulan)、硬葡聚糖、黃原膠、木葡聚糖、馬來酸酐共聚物、乙烯馬來酸酐共聚物、聚(甲基丙烯酸羥乙酯)、胺基甲基丙烯酸酯共聚物(諸如Eudragit RL或Eudragit RS)、聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)(Eudragit NE)、Eudragit E (基於甲基丙烯酸二甲胺基乙酯及中性甲基丙烯酸酯之陽離子共聚物)、聚(丙烯酸)、聚甲基丙烯酸酯/聚乙基丙烯酸酯諸如聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸甲酯、及丙烯酸乙酯、聚內酯諸如聚(己內酯)、聚酸酐諸如聚[雙-(對羧基苯氧基)-丙烷酐]、聚(對苯二甲酸酐)、多肽諸如聚離胺酸、聚麩胺酸、聚(原酸酯)諸如DETOSU與諸如己二醇、癸二醇、環己烷二甲醇、乙二醇、聚乙二醇之二醇的共聚物及以引用方式併入本文之彼等描述並揭示於美國專利第4,304,767號中的聚(原酸)酯、澱粉、特定言之預膠化澱粉、及澱粉基聚合物、卡波姆、麥芽糖糊精、澱粉麥芽糖糊精、右旋糖、聚(2-乙基-2-噁唑啉)、聚(乙烯亞胺)、聚胺基甲酸酯、聚(乳酸)、聚(羥基乙酸)、聚(乳酸-共-羥基乙酸)(PLGA)、聚羥基烷酸酯、聚羥基丁酸酯、以及其等之共聚物、混合物、摻合物及組合。聚己內酯(PCL)為較佳載體聚合物。在另一實施例中，使用聚二氧環己酮作為載體聚合物。在胃的滯留系統之實施例的任一者中，在該胃的滯留系統中所用之該載體聚合物可包括聚己內酯，諸如數均分子量(Mn)範圍為約60千道爾頓(kDa)至約100 kDa；75 kDa至85 kDa；或約80 kDa；或約45 kDa至約55 kDa之線型聚己內酯。
可添加其他賦形劑至該等載體聚合物以調節藥劑之釋放。可以約1%至15%，較佳約5%至10%，更佳約5%或約10%之量添加此類賦形劑。此類賦形劑之實例包括泊洛沙姆407 (以Kolliphor P407，Sigma目錄號62035購得)、聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)，CAS號9003-11-6；HH-(OCH2CH2)x-(O-CH(CH3)CH2)y-(OCH2CH2)z-OH，其中x及z為約101，且y為約56)；Pluronic P407；Eudragit E、Eudragit EPO (購自Evonik)；羥丙甲纖維素(購自Sigma，目錄號H3785)、Kolliphor RH40(購自Sigma，目錄號07076)、聚乙烯基己內醯胺、聚乙酸乙烯酯(PVAc)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)及Soluplus (購自BASF；聚乙烯基己內醯胺、聚乙酸乙烯酯與聚乙二醇之共聚物)。較佳可溶性賦形劑包括Eudragit E、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、聚乙酸乙烯酯(PVAc)及聚乙烯醇(PVA)。較佳不溶性賦形劑包括Eudragit RS及Eudragit RL。較佳不溶性可膨脹賦形劑包括交聚維酮、交聯羧甲基纖維素、乙酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)及卡波莫。EUDRAGIT RS及EUDRAGIT RL為Evonik (Darmstadt, Germany)用於丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯與具有四級銨基團之甲基丙烯酸酯(甲基丙烯酸三甲基銨基乙酯氯化物)之共聚物的註冊商標，丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸三甲基銨基乙酯之莫耳比在Eudragit® RL中為約1:2:0.2，在Eudragit® RS中為約1:2:0.1。較佳不溶性可膨脹賦形劑包括交聚維酮、交聯羧甲基纖維素、乙酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)、卡波莫及二氧環己酮與乙二醇之線型嵌段共聚物；丙交酯與乙二醇之線型嵌段共聚物；丙交酯、乙二醇、碳酸三甲酯與己內酯之線型嵌段共聚物；丙交酯、乙交酯與乙二醇之線型嵌段共聚物；乙交酯、聚乙二醇與乙二醇之線型嵌段共聚物；諸如二氧環己酮(80%)與乙二醇(20%)之線型嵌段共聚物；丙交酯(60%)與乙二醇(40%)之線型嵌段共聚物；丙交酯(68%)、乙二醇(20%)、碳酸三甲酯(10%)與己內酯(2%)之線型嵌段共聚物；丙交酯(88%)、乙交酯(8%)與乙二醇(4%)之線型嵌段共聚物；乙交酯(67%)、聚乙二醇(28%)與乙二醇(5%)之線型嵌段共聚物。
可在該胃的滯留系統之片段中使用之賦形劑的其他實例係列於下文之賦形劑表中。 賦形劑表 胃的滯留系統中所使用之藥劑
本發明胃的滯留系統可使用可投與至胃腸道或經由胃腸道進行投與之藥劑。將該藥劑與該載體聚合物及任何其他賦形劑或添加至該載體聚合物之其他添加劑摻合，並形成用於胃的滯留系統之片段。藥劑包括(但不限於)藥物、前藥、生物製劑及可投與用於對疾病或損傷產生有益影響之任何其他物質。本發明胃的滯留系統中可用之藥劑包括他汀類(statins)，諸如羅舒伐他汀(rosuvastatin)；非類固醇消炎藥(NSAID)，諸如美儂西康(meloxicam)；選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)，諸如依西普蘭(escitalopram)及西酞普蘭(citalopram)；血液稀釋劑，諸如氯吡格雷(clopidogrel)；類固醇，諸如普賴松(prednisone)；抗精神病藥，諸如阿立哌唑(aripiprazole)及利培酮(risperidone)；鎮痛藥，諸如丁丙諾啡(buprenorphine)；類鴉片拮抗劑，諸如納洛酮(naloxone)；抗哮喘藥，諸如孟魯司特(montelukast)；抗失智藥物，諸如美金剛胺；強心苷，諸如地高辛(digoxin)；α阻斷劑，諸如坦索羅新(tamsulosin)；膽固醇吸收抑制劑，諸如愛西提米(ezetimibe)；抗痛風治療，諸如秋水仙鹼；抗組織胺藥，諸如氯雷他定(loratadine)及西替利嗪(cetirizine)；類鴉片，諸如洛哌丁胺(loperamide)；質子泵抑制劑，諸如奧美拉唑(omeprazole)；抗病毒劑，諸如恩替卡韋(entecavir)；抗生素，諸如去氧羥四環素、賽普沙星(ciprofloxacin)及阿奇黴素(azithromycin)；抗瘧疾藥劑；左旋甲狀腺素；藥物濫用治療，諸如美沙酮(methadone)及伐尼克蘭(varenicline)；避孕藥；興奮劑，諸如咖啡因；及營養素，諸如葉酸、鈣、碘、鐵、鋅、硫胺、煙鹼、維生素C、維生素D、生物素、植物提取物、植物激素及其他維生素或礦物質。可用作本發明胃的滯留系統中之藥劑的生物製劑包括蛋白質、多肽、多核苷酸及激素。例示性藥劑類別包括(但不限於)鎮痛藥；抗鎮痛藥；消炎藥；退熱藥；抗抑鬱藥；抗癲癇藥；抗精神病藥；神經保護劑；抗增殖劑，諸如抗癌劑；抗組織胺藥；抗偏頭痛藥；激素；前列腺素；抗微生物劑，諸如抗生素、抗真菌藥，抗病毒藥及抗寄生蟲藥；抗毒蕈鹼劑；抗焦慮藥；抑菌劑；免疫抑制劑；鎮靜藥；催眠藥；抗精神病藥；支氣管擴張劑；抗哮喘藥；心血管藥物；麻醉劑；抗凝血劑；酶抑制劑；類固醇藥；類固醇或非類固醇消炎藥；皮質類固醇；多巴胺能；電解質；胃腸道藥物；肌肉鬆弛劑；營養劑；維生素；類副交感神經功能藥物；興奮劑；食慾抑制劑；抗發作性睡眠病藥；及抗瘧藥物，諸如奎寧、苯芴醇、氯喹、阿莫地喹、乙胺嘧啶、氯胍、氯丙胍-胺苯碸、磺醯胺類藥物(諸如周效磺胺及磺胺甲基噠嗪(sulfamethoxypyridazine))、甲氟喹、阿托伐醌(atovaquone)、伯胺喹、鹵泛曲林(halofantrine)、去氧羥四環素、克林黴素(clindamycin)、青蒿素(artemisinin)及青蒿素衍生物(諸如蒿甲醚(artemether)、雙氫青蒿素、蒿乙醚(arteether)及青蒿琥酯(artesunate))。術語「藥劑」包括上述物質之鹽、溶劑合物、多晶型物及共晶體。在某些實施例中，該藥劑選自由西替利嗪、羅舒伐他汀、依西普蘭、西酞普蘭、利培酮、金普薩(olanzapine)、多萘哌齊及愛滅蟲(ivermectin)組成之群。在另一實施例中，該藥劑為一種用於治療神經精神病症之藥劑，諸如抗精神病藥或抗失智藥，諸如美金剛胺。
在本文所揭示之一些本發明實施例中，該藥劑可不包括金剛烷類藥物。在本文所揭示之一些本發明實施例中，該藥劑可不包括美金剛胺；金剛烷胺；金剛丙胺；硝基美金剛胺；金剛乙胺；金剛溴苯胺；奈美胺；或曲金剛胺；或美金剛胺、金剛烷胺、金剛丙胺、硝基美金剛胺、金剛乙胺、金剛溴苯胺或曲金剛胺之醫藥上可接受之鹽中之任一或多種。在本文所揭示之一些本發明實施例中，該藥劑可不包括美金剛胺。在本文所揭示之一些本發明實施例中，該藥劑可不包括美金剛胺或美金剛胺之醫藥上可接受之鹽。藥劑之結晶及非晶形式
藥劑可呈任何合適之結晶形式，或呈非晶形式，或呈結晶形式及非晶形式兩者用於本發明胃的滯留系統中。即，包含於該等胃的滯留系統中之藥劑或藥物顆粒可呈結晶形式、呈非晶形式、或呈結晶形式(單晶形式或多晶形式)與非晶形式之混合物進行使用，以便提供所需之釋放速率或所需之物理或化學性質。受關注之藥劑類型
胃的滯留系統係非常適於用於治療存在患者順應性困難之疾病及病症，並因此在一些實施例中，該等胃的滯留系統係用於治療其中患者對藥物治療方案之順應性存在問題之疾病或病症。此等疾病及病症包括神經精神疾病及病症、失智及影響記憶之其他疾病及病症、阿茲海默氏症、精神病、精神分裂症及妄想狂。因此，可用於該等胃的滯留系統之藥劑包括(但不限於)抗失智劑、抗阿茲海默氏症劑及抗精神病藥。親水性藥劑
可用於該等系統之例示性親水性藥劑包括利培酮、西替利嗪、美金剛胺及金普薩。疏水性藥劑
可用於該等系統之例示性疏水性藥劑包括阿立哌唑、愛滅蟲、羅舒伐他汀、西酞普蘭及依西普蘭。 細長構件及片段之藥劑負載
該等細長構件或構成該等細長構件之片段包括藥劑或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該藥劑或其鹽(例如，藥物)佔該細長構件或片段之約10重量%至約40重量%，並因此該載體聚合物及摻合至該載體聚合物中之該細長構件或片段的任何其他組分一起構成該細長構件或片段之剩餘重量。在一些實施例中，該藥劑或其鹽佔該細長構件或片段重量之約10%至約35%、約10%至約30%、約10%至約25%、約10%至約20%、約10%至約15%、約15%至約40%、約20%至約40%、約25%至約40%、約30%至約40%、約35%至約40%、約15%至約35%、約20%至約35%、或約25%至約40%。
該藥劑或其鹽佔該細長構件或片段超過約40重量%之細長構件或片段的其他實施例係在下文「細長構件及片段之高藥劑負載」下描述。 細長構件及片段之高藥劑負載
在一些本發明實施例中，該等細長構件或構成該等細長構件之片段可具有高負載之藥劑或其醫藥上可接受之鹽。「高負載」通常係指細長構件或片段，其中該藥劑或其鹽(例如，藥物)佔該細長構件或片段超過約40重量%，並因此該載體聚合物及摻合至該載體聚合物中之該細長構件或片段的任何其他組分一起構成該細長構件或片段低於約60重量%。未併入至該載體聚合物中之該等細長構件或片段的任何組分不包括在重量百分比之計算中；例如，若細長構件具有散佈在該細長構件之片段之間的一或多個崩解基質，則在計算該細長構件中之藥劑的重量百分比時，將不包括此類基質之重量作為該細長構件重量之一部分。一旦藥劑之負載增加至約60%，則適當地摻合該藥劑與該載體聚合物將變得困難，並該藥劑與聚合物趨於發生相分離。因此，該藥劑在細長構件或片段中之負載不應超過該細長構件總重量之約60%。
因此，在一些實施例中，該等細長構件或構成該等細長構件之片段中之藥劑以重量計之量可包括至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約50%、至少約55%、或約60%。在一些實施例中，該等細長構件或構成該等細長構件之片段中之藥劑以重量計之量可包括約40%至約60%、約45%至約60%、約50%至約60%、約55%至約60%、約40%至約55%、約40%至約50%、或約40%至約45%。在一些實施例中，該等細長構件或構成該等細長構件之片段中之藥劑以重量計之量可包括約51%至約60%、約52%至約60%、約53%至約60%、約54%至約60%、約55%至約60%、約56%至約60%、或約57%至約60%。
高藥劑或藥劑鹽負載與該釋放速率控制聚合物膜之組合為胃的滯留系統提供增加量之藥劑或藥劑鹽，同時在該系統之滯留期內保持良好的釋放動力學。 用於調節藥劑釋放及聚合物摻合物穩定性之分散劑
在該載體聚合物-藥劑組件中使用分散劑提供許多優點。藥劑自該載體聚合物-藥劑組件中洗脫之速率受到如前所述之許多因素的影響，包括該載體聚合物之組成及性質(其本身可包括多種聚合物及非聚合物組分)；該藥劑之物理及化學性質；及胃環境。避免藥劑，尤其是親水性藥劑之突釋，及在有效釋放期或滯留期內維持該藥劑之持續釋放係該等系統之重要特徵。根據本發明使用分散劑能夠更佳地控制釋放速率及抑制突釋。可藉由使用不同濃度之分散劑來調節突釋及釋放速率。實例9描述不同分散劑及不同賦形劑在不同濃度下對西替利嗪在模擬胃液中突釋之影響。
可用於本發明之分散劑包括：二氧化矽(二氧化矽，SiO2 ) (親水性發煙)；硬脂酸鹽，諸如硬脂酸鈣及硬脂酸鎂；微晶纖維素；羧甲基纖維素；疏水性膠態二氧化矽；羥丙甲纖維素；矽酸鎂鋁；磷脂；聚氧乙烯硬脂酸酯；乙酸鋅；海藻酸；卵磷脂；脂肪酸；月桂基硫酸鈉；及無毒金屬氧化物，諸如氧化鋁。可使用多孔無機材料及極性無機材料。親水性發煙二氧化矽為較佳分散劑。一種特別適用之二氧化矽係由Cabot Corporation (Boston, Massachusetts, USA)以註冊商標CAB-O-SIL® M-5P (目錄號112945-52-5)出售，其係具有約200 m2 /g ± 15 m2 /g之BET表面積的親水性發煙二氧化矽。此產品在45微米篩上之篩網殘餘物係小於約0.02%。典型之初級聚集體尺寸為約150至約300 nm，同時個別粒度可為約5 nm至約50 nm。
除抗聚集/抗絮凝活性外，分散劑亦可幫助在該等系統之製造及/或儲存期間防止相分離。此對於藉由熱熔擠出來製備該等系統係特別有用的。
分散劑與藥劑物質之重量/重量比可為約0.1%至約5%、約0.1%至約4%、約0.1%至約3%、約0.1%至約2%、約0.1%至約1%、約1%至約5%、約1%至約4%、約1%至約3%、約1%至約2%、約2%至約4%、約2%至約3%、約3%至約4%、約4%至約5%、或約0.1%、約0.5%、約1%、約2%、約3%、約4%或約5%。
分散劑可佔該載體聚合物-藥劑組件之約0.1%至約4%，諸如約0.1%至約3.5%、約0.1%至約3%、約0.1%至約2.5%、約0.1%至約2%、約0.1%至約1.5%、約0.1%至約1%、約0.1%至約0.5%、或約0.2%至約0.8%。
可使用分散劑來調節藥劑或其醫藥上可接受之鹽在投與該胃的滯留系統之初始階段期間的突釋量。在每週投與一次之胃的滯留系統之實施例中，在初次投與後大約前六小時內之突釋係小於該系統中藥劑(或其鹽)總量之約8%，較佳小於約6%。在每三天投與一次之胃的滯留系統之實施例中，在初次投與後大約前六小時內之突釋係小於該系統中藥劑(或其鹽)總量之約12%，較佳小於約10%。在每天投與一次之胃的滯留系統之實施例中，在初次投與後大約前六小時內之突釋係小於該系統中藥劑(或其鹽)總量之約40%，較佳小於約30%。通常，若每D天投與新的胃的滯留系統，且藥劑(或其鹽)之總質量為M，則該胃的滯留系統在初次投與後大約前六小時內釋放小於約[(M除以D)乘以0.5]，較佳小於約[(M除以D)乘以0.4]，或小於約[(M除以D)乘以3/8]，更佳小於約[(M除以D)乘以0.3]。在其他實施例中，該胃的滯留系統在初次投與後大約前六小時內釋放至少約[(M除以D)乘以0.25]，即，該系統在投與之第一天的前四分之一內釋放至少約四分之一之每日劑量。 胃的滯留系統中使用之穩定劑
當曝露於可存在於胃中之反應性氧物質時，許多藥劑易於氧化降解。包含於該系統中之藥劑可因此由於該系統在胃中之延長滯留及藥劑從該系統中之延長釋放期而氧化。因此，期望在該等系統中包括穩定劑或防腐劑，以便穩定藥劑來防止氧化及其他降解。
穩定劑，諸如抗氧化劑，包括生育酚、α-生育酚、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基甲苯、丁基化羥基苯甲醚及富馬酸，可佔該等載體聚合物-藥劑組件之約0.1%至約4%，諸如約0.1%至約3.5%、約0.1%至約3%、約0.1%至約2.5%、約0.1%至約2%、約0.1%至約1.5%、約0.1%至約1%、約0.1% 至約0.5%、或約0.2%至約0.8%。
可包含於該等系統中以減少或防止該藥劑氧化之抗氧化劑穩定劑包括α-生育酚(約0.01至約0.05% v/v)、抗壞血酸(約0.01至約0.1% w/v)、抗壞血酸棕櫚酸酯(約0.01至約0.1% w/v)、丁基化羥基甲苯(約0.01至約0.1% w/w)、丁基化羥基苯甲醚(約0.01至約0.1% w/w)及富馬酸(至多3600 ppm)。可使用維生素E、生育酚、維生素E酯、生育酚酯、抗壞血酸或胡蘿蔔素，諸如α-生育酚、維生素E琥珀酸酯、α-生育酚琥珀酸酯、維生素E乙酸酯、α-生育酚乙酸酯、維生素E菸酸酯、α-生育酚菸酸酯、維生素E亞油酸酯或α-生育酚亞油酸酯作為抗氧化劑穩定劑。
某些藥劑可係pH敏感性，尤其是在存在於胃環境中之低pH下。可包含於該等系統中以減少或防止藥劑在低pH下降解之緩衝劑或pH穩定劑化合物包括碳酸鈣、乳酸鈣、磷酸鈣、磷酸鈉及碳酸氫鈉。其等通常以多達約2% w/w之量進行使用。緩衝劑或pH穩定劑化合物可佔該載體聚合物-藥劑組件之約0.1%至約4%，諸如約0.1%至約3.5%、約0.1%至約3%、約0.1%至約2.5%、約0.1%至約2%、約0.1%至約1.5%、約0.1%至約1%、約0.1%至約0.5%、或約0.2%至約0.8%。
藉由將抗氧化穩定劑、pH穩定劑及其他穩定劑化合物併入至熔融之載體聚合物-藥劑或藥劑鹽混合物中，將該(等)穩定劑併入至含有該藥劑(或其醫藥上可接受之鹽)之聚合物中。在將該藥劑(或其鹽)併入聚合物-穩定劑混合物之前，可將該(等)穩定劑併入至熔融之載體聚合物中；或者，可在調配該載體聚合物中之該經摻合之藥劑(或其鹽)-穩定劑混合物之前，將該(等)穩定劑與藥劑(或其鹽)摻合；或穩定劑、藥劑(或其鹽)及熔融之載體聚合物可同時摻合。亦可在將該(等)穩定劑併入至該聚合物-藥劑或藥劑鹽混合物之前，將藥劑(或其鹽)與熔融之載體聚合物摻合。
在一實施例中，少於約10%之保留在該系統中之藥劑(或其鹽)係在約24小時之胃的滯留期後降解或氧化。在一實施例中，少於約10%之保留在該系統中之藥劑(或其鹽)係在約48小時之胃的滯留期後降解或氧化。在一實施例中，少於約10%之保留在該系統中之藥劑(或其鹽)係在約72小時之胃的滯留期後降解或氧化。在一實施例中，少於約10%之保留在該系統中之藥劑(或其鹽)係在約96小時之胃的滯留期後降解或氧化。在一實施例中，少於約10%之保留在該系統中之藥劑(或其鹽)係在約五天之胃的滯留期後降解或氧化。在一些實施例中，少於約10%之保留在該系統中之藥劑(或其鹽)係在約一週之胃的滯留期後降解或氧化。在一些實施例中，少於約10%之保留在該系統中之藥劑(或其鹽)係在約兩週之胃的滯留期後降解或氧化。
在一實施例中，少於約5%之保留在該系統中之藥劑(或其鹽)係在約24小時之胃的滯留期後降解或氧化。在一實施例中，少於約5%之保留在該系統中之藥劑(或其鹽)係在約48小時之胃的滯留期後降解或氧化。在一實施例中，少於約5%之保留在該系統中之藥劑(或其鹽)係在約72小時之胃的滯留期後降解或氧化。在一實施例中，少於約5%之保留在該系統中之藥劑(或其鹽)係在約96小時之胃的滯留期後降解或氧化。在一實施例中，少於約5%之保留在該系統中之藥劑(或其鹽)係在約五天之胃的滯留期後降解或氧化。在一些實施例中，少於約5%之保留在該系統中之藥劑(或其鹽)係在約一週之胃的滯留期後降解或氧化。在一些實施例中，少於約5%之保留在該系統中之藥劑(或其鹽)係在約兩週之胃的滯留期後降解或氧化。 滯留時間
該胃的滯留系統之滯留時間係定義為將該系統投與至胃與該系統從胃退出之間之時間。在一實施例中，該胃的滯留系統具有約24小時或至多約24小時之滯留時間。在一實施例中，該胃的滯留系統具有約48小時或至多約48小時之滯留時間。在一實施例中，該胃的滯留系統具有約72小時或至多約72小時之滯留時間。在一實施例中，該胃的滯留系統具有約96小時或至多約96小時之滯留時間。在一實施例中，該胃的滯留系統具有約5天或至多約5天之滯留時間。在一實施例中，該胃的滯留系統具有約6天或至多約6天之滯留時間。在一實施例中，該胃的滯留系統具有約7天(約一週)或至多約7天(約一週)之滯留時間。在一實施例中，該胃的滯留系統具有約10天或至多約10天之滯留時間。在一實施例中，該胃的滯留系統具有約14天(約兩週)或至多約14天(約兩週)之滯留時間。
在一實施例中，該胃的滯留系統具有在約24小時與約7天之間之滯留時間。在一實施例中，該胃的滯留系統具有在約48小時與約7天之間之滯留時間。在一實施例中，該胃的滯留系統具有在約72小時與約7天之間之滯留時間。在一實施例中，該胃的滯留系統具有在約96小時與約7天之間之滯留時間。在一實施例中，該胃的滯留系統具有在約5天與約7天之間之滯留時間。在一實施例中，該胃的滯留系統具有在約6天與約7天之間之滯留時間。
在一實施例中，該胃的滯留系統具有在約24小時與約10天之間之滯留時間。在一實施例中，該胃的滯留系統具有在約48小時與約10天之間之滯留時間。在一實施例中，該胃的滯留系統具有在約72小時與約10天之間之滯留時間。在一實施例中，該胃的滯留系統具有在約96小時與約10天之間之滯留時間。在一實施例中，該胃的滯留系統具有在約5天與約10天之間之滯留時間。在一實施例中，該胃的滯留系統具有在約6天與約10天之間之滯留時間。在一實施例中，該胃的滯留系統具有在約7天與約10天之間之滯留時間。
在一實施例中，該胃的滯留系統具有在約24小時與約14天之間之滯留時間。在一實施例中，該胃的滯留系統具有在約48小時與約14天之間之滯留時間。在一實施例中，該胃的滯留系統具有在約72小時與約14天之間之滯留時間。在一實施例中，該胃的滯留系統具有在約96小時與約14天之間之滯留時間。在一實施例中，該胃的滯留系統具有在約5天與約14天之間之滯留時間。在一實施例中，該胃的滯留系統具有在約6天與約14天之間之滯留時間。在一實施例中，該胃的滯留系統具有在約7天與約14天之間之滯留時間。在一實施例中，該胃的滯留系統具有在約10天與約14天之間之滯留時間。
該胃的滯留系統在該系統滯留於胃中之滯留時間或滯留期的至少一部分期間釋放治療有效量之藥劑(或其鹽)。在一實施例中，該系統在至少約25%滯留時間期間釋放治療有效量之藥劑(或其鹽)。在一實施例中，該系統在至少約50%滯留時間期間釋放治療有效量之藥劑(或其鹽)。在一實施例中，該系統在至少約60%滯留時間期間釋放治療有效量之藥劑(或其鹽)。在一實施例中，該系統在至少約70%滯留時間期間釋放治療有效量之藥劑(或其鹽)。在一實施例中，該系統在至少約75%滯留時間期間釋放治療有效量之藥劑(或其鹽)。在一實施例中，該系統在至少約80%滯留時間期間釋放治療有效量之藥劑(或其鹽)。在一實施例中，該系統在至少約85%滯留時間期間釋放治療有效量之藥劑(或其鹽)。在一實施例中，該系統在至少約90%滯留時間期間釋放治療有效量之藥劑(或其鹽)。在一實施例中，該系統在至少約95%滯留時間期間釋放治療有效量之藥劑(或其鹽)。在一實施例中，該系統在至少約98%滯留時間期間釋放治療有效量之藥劑(或其鹽)。在一實施例中，該系統在至少約99%滯留時間期間釋放治療有效量之藥劑(或其鹽)。 輻射不透性
該等系統係視情況不透射線的，因此若需要其等可經由腹部X射線進行定位。在一些實施例中，用於構建該系統之一或多種物質對於X射線可視化而言係足夠不透射線的。在其他實施例中，將不透射線之物質添加至該系統之一或多種物質中，或塗覆至該系統之一或多種物質上，或添加至該系統之一小部分中。合適之不透射線物質的實例為硫酸鋇、次碳酸鉍、氯氧化鉍及三氧化二鉍。較佳地，此等物質不應併入至用於構建該胃的滯留系統之聚合物中，以便不改變藥物自該載體聚合物之釋放，或其他系統聚合物之所需性質。亦可使用在該系統組件之一小部分上的金屬條帶或尖端，諸如鎢。 載體聚合物 - 藥劑 / 藥劑鹽與賦形劑及其他添加劑組合
載體聚合物-藥劑或載體聚合物-藥劑鹽之摻合物可包括多種賦形劑及其他添加劑。下表CPE-1列出賦形劑及其他添加劑之組合，其等可用於與組合物中之藥劑或其鹽及載體聚合物組合，構成該等胃的滯留系統之細長構件或細長構件之片段。此等賦形劑及其他添加劑可與藥劑或其鹽(其中該藥劑或藥劑鹽佔該組合物重量之約10%至約60%)與該載體聚合物(諸如聚己內酯)組合，構成該組合物之剩餘部分。賦形劑包括以下物質，其可以該組合物重量之約1%至約30%，諸如約5%至約20%的量單獨使用或以任何組合使用：Kolliphor P407 (泊洛沙姆407、聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇))、Eudragit RS (聚[丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸三甲基銨基乙基酯氯化物] 1:2:0.1)、Eudragit RL (聚[丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸三甲基銨基乙酯氯化物] 1:2:0.2)、PDO (聚二氧環己酮)、PEG-PCL、SIF (購自BioRelevant之FaSSIF/FaSSGF粉末)、EPO (甲基丙烯酸二甲基胺基乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物)、Kollidon VA64 (乙烯基吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物，質量比為6:4)、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯啶。
其他添加劑包括二氧化矽(佔該組合物之(例如)約0.1重量%至約5重量%，諸如約0.1重量%至1重量%或約0.5重量%)及抗氧化劑，諸如α-生育酚(佔該組合物之(例如)約0.1重量%至約5重量%，諸如約0.1重量%至1重量%或約0.5重量%)。 表CPE-1
表CPE-2列出特定量之賦形劑及其他添加劑，其等可用於與組合物中之藥劑或其鹽及載體聚合物組合，該等組合物構成胃的滯留系統之細長構件或細長構件之片段。
表CPE-2中所列之量可在各成分之正負20%之間變化(例如，0.5%二氧化矽可在0.4%與0.6%二氧化矽之間變化，因為0.5%之20%為0.1%)。 表CPE-2 系統之製造 / 組裝：三維列印
使用市售設備進行該胃的滯留系統之組件(諸如臂或臂片段)的三維列印。三維列印已用於醫藥製劑；參見Khaled等人，「Desktop 3D printing of controlled release pharmaceutical bilayer tablets」，International Journal of Pharmaceutics 461:105– 111 (2014)；美國專利第7,276,252號；Alhnan等人，「Emergence of 3D Printed Dosage Forms: Opportunities and Challenges」，Pharm. Res., 2016年5月18日，PubMed PMID: 27194002)；Yu等人，「Three-dimensional printing in pharmaceutics: promises and problems」，J. Pharm. Sci. 97(9):3666-3690 (2008)；及Ursan等人，「Three-dimensional drug printing: A structured review」，J. Am. Pharm. Assoc. 53(2):136-44 (2013)。
用於三維列印之初始原料為聚合物或聚合物摻合物(例如，腸溶性聚合物、時間依賴性聚合物、或一或多種藥劑、藥劑鹽、藥物、賦形劑等與載體聚合物、腸溶性聚合物或時間依賴性聚合物之摻合物)。使用熱熔擠出將要用於待製造之片段或細長構件之一個區域的聚合物或成分混合並造粒。使該聚合物或經摻合之聚合物材料通過圓形模頭擠出，形成纏繞在線軸上之圓柱形纖維。
將多個線軸送入3D列印機(諸如Hyrel列印機，購自Hyrel 3D, Norcross, Georgia, United States)，用於送入其等之代表性列印頭。加熱該等列印頭並使噴嘴處之材料熔融，並在正在製造之部件上的特定位置沈積薄層物質(聚合物或聚合物摻合物)。使該物質在幾秒鐘內冷卻並硬化，並添加下一層直至形成完整結構。劑型之質量係取決於進料速率、噴嘴溫度及列印機分辨率；可調節進料速率及噴嘴溫度以獲得所需質量。
三維列印可用於製造個別細長構件或細長構件之片段。三維列印亦可用於製備整體構型，諸如固結之「板片」，類似於藉由本文所述之共擠出方法所製備之彼等。根據需要，可將該整體構型切割成個別部件(即，個別細長構件或個別片段)。
在一些本發明實施例中，設想藉由細長構件之三維列印來製備該胃的滯留系統之整個細長構件或「臂」。在一些本發明實施例中，設想藉由細長構件之片段的三維列印來製備該胃的滯留系統之細長構件或「臂」的片段。在一些實施例中，細長構件或其片段係藉由呈整體構型(例如板片構型)之載體聚合物-藥劑或聚合物-藥劑鹽摻合物與連接器材料之相鄰部分的三維列印來製備。在三維列印之後，可將該整體構型切割成具有細長構件或其片段之所需形狀的部件。在三維列印之後，可將整體構型之部分壓縮模製成具有細長構件或其片段之所需形狀的部件。
三維列印通常係藉由將固體材料之棒或纖維進料至列印頭中來完成，該材料在列印頭中熔融並沈積隨後固化，此技術稱為熔融沈積成型(有時亦稱為擠出沈積)；參見美國專利第5,121,329號及第5,340,433號。本文所述之用於製造載體聚合物-藥物組件之方法亦可用於製造進料材料，其可用於經由胃的滯留系統之組件的三維列印的製造中。 系統之製造 / 組裝：共擠出
胃的滯留系統之組件可藉由共擠出來製造。本文所討論之該等片段之多種構型中的大多數，諸如「海島型」構型，可藉由三維列印或共擠出來製造。然而，共擠出係更便宜，且可作為連續方法運行，此與通常作為分批方法運行之三維列印相反。
「海島型」構型之共擠出係用於紡織工業及光纖生產，但很少應用於生物醫學系統。參見美國專利第3,531,368號；第3,716,614號；第4,812,012號；及Haslauer等人，J. Biomed. Mater. Res. B Appl. Biomater. 103(5):1050-8 (2015)。
胃的滯留系統之組件(諸如細長構件(臂)或細長構件(臂)之片段)的共擠出可使用市售設備，結合針對所需構型定制之共擠出管道及定制模頭來進行。用於共擠出之初始原料為聚合物或聚合物摻合物(例如，腸溶性聚合物、時間依賴性聚合物、或一或多種藥劑、藥劑鹽、藥物、賦形劑等與載體聚合物、腸溶性聚合物或時間依賴性聚合物之摻合物)。使用熱熔擠出將要用於待製造之片段或細長構件之一個區域的聚合物或成分混合並造粒。將由此形成之聚合物顆粒放置於單螺桿擠出機上方之料斗中並乾燥以移除表面水分。使顆粒藉由重力進料至個別單螺桿擠出機中，其等在其中熔融並加壓以進行共擠出。
隨後將適當之熔融聚合物泵送通過具有多個通道之經定制設計的模頭，其等在其中形成所需之幾何形狀。使複合聚合物塊冷卻(水冷、空氣冷卻或兩者均有)並切割或壓印成所需形狀，包括(但不限於)諸如三棱柱、矩形棱柱或圓柱形部分(扇形楔)之形狀。
在一些本發明實施例中，設想藉由細長構件之共擠出來製備該胃的滯留系統之整個細長構件或「臂」。在一些本發明實施例中，設想藉由細長構件之片段的共擠出來製備該胃的滯留系統之細長構件或「臂」的片段。在一些實施例中，細長構件或其片段係藉由呈整體構型(例如板片構型)之載體聚合物-藥劑或載體聚合物-藥劑鹽摻合物與連接器材料之相鄰部分的共擠出來製備。在共擠出之後，可將該整體構型切割成具有細長構件或其片段之所需形狀的部件。在共擠出之後，可將整體構型之部分壓縮模製成具有細長構件或其片段之所需形狀的部件。
在一些實施例中，細長構件或其片段係藉由共同擠出呈整體構型(諸如板片構型)之載體聚合物-藥劑或載體聚合物-藥劑鹽摻合物與連接器材料的相鄰部分，同時亦共同擠出含於該載體聚合物-藥劑或載體聚合物-藥劑鹽摻合物、該連接器材料或該載體聚合物-藥劑(或藥劑鹽)摻合物及該連接器材料兩者中之其他聚合物來製得。含於該載體聚合物-藥劑或載體聚合物-藥劑鹽摻合物、該連接器材料或該載體聚合物-藥劑(或藥劑鹽)摻合物及該連接器材料兩者中之其他聚合物的共擠出可呈海島型構型進行。在共擠出之後，可將該整體構型切割成具有細長構件或其片段之所需形狀的部件。在共擠出之後，可將整體構型之一部分壓縮模製成具有細長構件或其片段之所需形狀的部件。 藥劑粒度及研磨
對用於該等胃的滯留系統中之粒度的控制對於藥劑之最佳釋放及該等系統之機械穩定性兩者而言係重要的。當胃液滲入該系統之載體聚合物-藥劑片段時，該等藥劑之粒度影響可用於溶解之藥劑的表面積。而且，因為該等系統之「臂」(細長構件)的直徑係相對較薄(例如，1毫米至5毫米)，所以尺寸超過該等臂之直徑的幾個百分點之藥劑顆粒的存在將同時在藥劑從裝置洗脫之前及在洗脫之後當先前由該藥劑顆粒佔據之空間中留下空隙時導致較弱之臂。該等臂之此等弱化係不利的，因為其可導致該系統在所需滯留期結束之前過早斷裂及通過。
在一實施例中，用於摻合至該等載體聚合物-藥劑組件中之該等藥劑顆粒的直徑係小於約100微米。在另一實施例中，該等藥劑顆粒之直徑係小於約75微米。在另一實施例中，該等藥劑顆粒之直徑係小於約50微米。在另一實施例中，該等藥劑顆粒之直徑係小於約40微米。在另一實施例中，該等藥劑顆粒之直徑係小於約30微米。在另一實施例中，該等藥劑顆粒之直徑係小於約25微米。在另一實施例中，該等藥劑顆粒之直徑係小於約20微米。在另一實施例中，該等藥劑顆粒之直徑係小於約10微米。在另一實施例中，該等藥劑顆粒之直徑係小於約5微米。
在一實施例中，至少約80%之用於摻合至該等載體聚合物-藥劑組件中之該等藥劑顆粒的直徑係小於約100微米。在另一實施例中，至少約80%之該等藥劑顆粒的直徑係小於約75微米。在另一實施例中，至少約80%之該等藥劑顆粒的直徑係小於約50微米。在另一實施例中，至少約80%之該等藥劑顆粒的直徑係小於約40微米。在另一實施例中，至少約80%之該等藥劑顆粒的直徑係小於約30微米。在另一實施例中，至少約80%之該等藥劑顆粒的直徑係小於約25微米。在另一實施例中，至少約80%之該等藥劑顆粒的直徑係小於約20微米。在另一實施例中，至少約80%之該等藥劑顆粒的直徑係小於約10微米。在另一實施例中，至少約80%之該等藥劑顆粒的直徑係小於約5微米。
在一實施例中，至少約80%質量之用於摻合至該等載體聚合物-藥劑組件中之該等藥劑顆粒具有直徑在約1微米與約100微米之間之尺寸。在另一實施例中，至少約80%質量之該等藥劑顆粒具有直徑在約1微米與約75微米之間之尺寸。在另一實施例中，至少約80%質量之該等藥劑顆粒具有直徑在約1微米與約50微米之間之尺寸。在另一實施例中，至少約80%質量之該等藥劑顆粒具有直徑在約1微米與約40微米之間之尺寸。在另一實施例中，至少約80%質量之該等藥劑顆粒具有直徑在約1微米與約30微米之間之尺寸。在另一實施例中，至少約80%質量之該等藥劑顆粒具有直徑在約1微米與約25微米之間之尺寸。在另一實施例中，至少約80%質量之該等藥劑顆粒具有直徑在約1微米與約20微米之間之尺寸。在另一實施例中，至少約80%質量之該等藥劑顆粒具有直徑在約1微米與約10微米之間之尺寸。在另一實施例中，至少約80%質量之該等藥劑顆粒具有直徑在約1微米與約5微米之間之尺寸。
在一實施例中，至少約80%質量之用於摻合至該等載體聚合物-藥劑組件中之該等藥劑顆粒具有直徑在約2微米與約100微米之間之尺寸。在另一實施例中，至少約80%質量之該等藥劑顆粒具有直徑在約2微米與約75微米之間之尺寸。在另一實施例中，至少約80%質量之該等藥劑顆粒具有直徑在約2微米與約50微米之間之尺寸。在另一實施例中，至少約80%質量之該等藥劑顆粒具有直徑在約2微米與約40微米之間之尺寸。在另一實施例中，至少約80%質量之該等藥劑顆粒具有直徑在約2微米與約30微米之間之尺寸。在另一實施例中，至少約80%質量之該等藥劑顆粒具有直徑在約2微米與約25微米之間之尺寸。在另一實施例中，至少約80%質量之該等藥劑顆粒具有直徑在約2微米與約20微米之間之尺寸。在另一實施例中，至少約80%質量之該等藥劑顆粒具有直徑在約2微米與約10微米之間之尺寸。在另一實施例中，至少約80%質量之該等藥劑顆粒具有直徑在約2微米與約5微米之間之尺寸。
在一實施例中，至少約80%質量之用於摻合至該等載體聚合物-藥劑組件中之該等藥劑顆粒具有直徑在約5微米與約100微米之間之尺寸。在另一實施例中，至少約80%質量之該等藥劑顆粒具有直徑在約5微米與約75微米之間之尺寸。在另一實施例中，至少約80%質量之該等藥劑顆粒具有直徑在約5微米與約50微米之間之尺寸。在另一實施例中，至少約80%質量之該等藥劑顆粒具有直徑在約5微米與約40微米之間之尺寸。在另一實施例中，至少約80%質量之該等藥劑顆粒具有直徑在約5微米與約30微米之間之尺寸。在另一實施例中，至少約80%質量之該等藥劑顆粒具有直徑在約5微米與約25微米之間之尺寸。在另一實施例中，至少約80%質量之該等藥劑顆粒具有直徑在約5微米與約20微米之間之尺寸。在另一實施例中，至少約80%質量之該等藥劑顆粒具有直徑在約5微米與約10微米之間之尺寸。
可藉由研磨輕易調整該等藥劑之粒度。若干種研磨技術可用於使較大顆粒減小至所需尺寸之較小顆粒。流體能量研磨係一種乾式研磨技術，其使用顆粒間碰撞來減小顆粒之尺寸。一種稱為空氣噴射研磨之流體能量研磨以使藥劑顆粒之間之碰撞最大化的方式將空氣射入圓柱形腔室中。球磨使用滾動之圓柱形腔室，其圍繞其主軸旋轉。藥劑及磨料(諸如鋼球，由鉻鋼或CR-NI鋼製成；陶瓷球，諸如氧化鋯；或塑料聚醯胺)碰撞，導致該藥劑之粒度減小。球磨可在乾燥狀態下進行，或在添加至圓筒中之液體中進行，其中藥劑及磨料係不溶於該液體。關於研磨之更多資訊係描述於Water-Insoluble Drug Formulation, 第二版(Ron Liu編輯), Boca Raton, Florida: CRC Press, 2008中由R.W.Lee等人撰寫標題為「Particle Size Reduction」之章節中；及Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, 第三版(Dilip M. Parikh編輯), Boca Raton, Florida: CRC Press/Taylor & Francis Group, 2010中由A.W. Brzeczko等人撰寫標題為「Granulation of Poorly Water-Soluble Drugs」之章節中(以及彼手冊之其他部分)。流體能量研磨(即，空氣噴射研磨)為較佳研磨方法，因為與諸如球磨之其他乾式研磨技術相比，其更適用於規模擴大。研磨添加劑
可在研磨期間將物質添加至藥劑材料中以幫助獲得所需尺寸之顆粒，並使處理期間之聚集最小化。二氧化矽(二氧化矽，SiO2 )為較佳研磨添加劑，因為其係廉價、廣泛可得且無毒。可使用之其他添加劑包括二氧化矽、磷酸鈣、粉末纖維素、膠態二氧化矽、疏水性膠態二氧化矽、氧化鎂、矽酸鎂、三矽酸鎂、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素醚、聚乙二醇、聚乙烯醇及界面活性劑。特定言之，直徑小於5微米之疏水性顆粒係特別容易附聚，且在研磨此類顆粒時使用親水性添加劑。流體研磨或球磨可使用重量/重量比為約0.1%至約5%、或約0.1%至約4%、約0.1%至約3%、約0.1%至約2%、約0.1%至約1%、約1%至約5%、約1%至約4%、約1%至約3%、約1%至約2%、或約0.1%、約0.5%、約1%、約2%、約3%、約4%或約5%之研磨添加劑，諸如二氧化矽。顆粒定尺寸
研磨後，可使顆粒通過適當尺寸之篩網，以獲得所需尺寸之顆粒。為了獲得所需最大尺寸之顆粒，使顆粒通過具有所需最大尺寸之孔的篩網；太大之顆粒將留在該篩網上，而通過該篩網之顆粒將具有所需之最大尺寸。為了獲得所需最小尺寸之顆粒，使顆粒通過具有所需最小尺寸之孔的篩網；穿過該篩網之顆粒係太小，而所需之顆粒將留在該篩網上。 偶聯聚合物
偶聯聚合物係用於將一或多個載體聚合物-藥劑組件連接至一或多個載體聚合物-藥劑組件，將一或多個載體聚合物-藥劑組件連接至一或多個彈性體組件，或將一或多個彈性體組件連接至一或多個彈性體組件。因此，該等偶聯聚合物在該系統之其他組件之間形成連接區域。較佳使用腸溶性聚合物及時間依賴性聚合物作為偶聯聚合物。在一些實施例中，使用腸溶性聚合物作為偶聯聚合物。在一些實施例中，使用pH-抗性(即，對pH變化之敏感性低於腸溶性聚合物)之時間依賴性聚合物作為偶聯聚合物。在一些實施例中，使用腸溶性聚合物及對pH變化之敏感性低於腸溶性聚合物之時間依賴性聚合物兩者作為偶聯聚合物。
腸溶性聚合物在酸性條件(諸如在胃中遇到之條件)下係相對不溶，但在小腸中遇到之較不酸性至鹼性條件下係可溶。可使用在約5或更高之pH下溶解之腸溶性聚合物作為偶聯聚合物，因為小腸之起始部分十二指腸的pH範圍為約5.4至6.1。若該胃的滯留系統完整地通過幽門瓣，則該腸溶性偶聯聚合物將溶解，且由該偶聯聚合物連接之組件將斷裂分開，此允許該滯留系統通過小腸及大腸。因此，該等胃的滯留系統係經設計在在48小時內，較佳在24小時內，更佳在12小時內，更佳在1至2小時內藉由該偶聯聚合物之溶解快速地在腸環境中解偶聯，以避免可能之腸梗阻。若在治療期間因任何原因必須快速移除胃的滯留系統，則患者可飲用溫和鹼性水溶液(諸如碳酸氫鹽溶液)以誘導胃的滯留系統之即刻解偶聯。
「pH抗性之時間依賴性聚合物」(或等效地，「pH抗性時間依賴性聚合物」)係意指，在腸溶性聚合物降解至其不再將該等組件連接在一起之程度的條件下，時間依賴性聚合物仍將具有足夠之機械強度以將該等組件連接在一起。在一些實施例中，時間依賴性聚合物在曝露於在約pH 7至約pH 8之間之溶液之後與其在曝露於在約pH 2至約pH 3之間之溶液之後保持大約相同之連接能力，即，約100%其連接強度，其中曝露持續約1小時、約1天、約3天或約1週。在一些實施例中，時間依賴性聚合物在曝露於在約pH 7至約pH 8之間之溶液之後與其在曝露於在約pH 2至約pH 3之間之溶液之後保持至少約90%之其連接強度，其中曝露持續約1小時、約1天、約3天或約1週。在一些實施例中，時間依賴性聚合物在曝露於在約pH 7至約pH 8之間之溶液之後與其在曝露於在約pH 2至約pH 3之間之溶液之後保持至少約75%之其連接強度，其中曝露持續約1小時、約1天、約3天或約1週。在一些實施例中，時間依賴性聚合物在曝露於在約pH 7至約pH 8之間之溶液之後與其在曝露於在約pH 2至約pH 3之間之溶液之後保持至少約60%之其連接強度，其中曝露持續約1小時、約1天、約3天或約1週。在一些實施例中，時間依賴性聚合物在曝露於在約pH 7至約pH 8之間之溶液之後與其在曝露於在約pH 2至約pH 3之間之溶液之後保持至少約50%之其連接強度，其中曝露持續約1小時、約1天、約3天或約1週。在一些實施例中，時間依賴性聚合物在曝露於在約pH 7至約pH 8之間之溶液之後與其在曝露於在約pH 2至約pH 3之間之溶液之後保持至少約25%之其連接強度，其中曝露持續約1小時、約1天、約3天或約1週。在一些實施例中，時間依賴性聚合物在曝露於在約pH 7至約pH 8之間之溶液之後在約0.2牛頓(N)、約0.3 N、約0.4 N、約0.5 N、約0.75 N、約1 N、約1.5 N、約2 N、約2.5 N、約3 N、約4 N或約5 N之彎曲力下抵抗斷裂，其中曝露持續約1小時、約1天、約3天或約1週。連接強度可藉由用於測試偶聯能力之任何相關試驗來進行量測，諸如四點彎曲撓曲試驗(ASTM D790)。
例示性偶聯聚合物包括(但不限於)乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸琥珀酸纖維素、鄰苯二甲酸甲基纖維素、鄰苯二甲酸乙基羥基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸聚乙烯、乙酸丁酸聚乙烯、乙酸乙烯酯-馬來酸酐共聚物、苯乙烯-馬來酸單酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物、及其等之共聚物、混合物、摻合物及組合。可用於本發明之一些腸溶性聚合物以及其等之溶解pH係列於腸溶性聚合物表中。(參見Mukherji、Gour及Clive G. Wilson，Modified-Release Drug Delivery Technology (編輯Michael J. Rathbone、Jonathan Hadgraft、Michael S. Roberts)之第18章「Enteric Coating for Colonic Delivery」，Drugs and the Pharmaceutical Sciences第126卷，New York: Marcel Dekker, 2002。)較佳地，使用在不大於約5或約5.5之pH下溶解的腸溶性聚合物。聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)(以商品名EUDRAGIT L 100-55售賣；EUDRAGIT為Evonik Röhm GmbH, Darmstadt, Germany之註冊商標)係較佳腸溶性聚合物。另一種較佳腸溶性聚合物為乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(乙酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯或HPMCAS；Ashland, Inc., Covington, Kentucky, USA)，其具有截止值為約5.5至約7.0之可調pH。乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸琥珀酸纖維素及鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素亦為合適腸溶性聚合物。
在一實施例中，在該胃的滯留系統中使用之該等腸溶性聚合物係在高於約4之pH下溶解。在一些實施例中，在該胃的滯留系統中使用之該等腸溶性聚合物係在高於約5之pH下溶解。在一些實施例中，在該胃的滯留系統中使用之該等腸溶性聚合物係在高於約6之pH下溶解。在一些實施例中，在該胃的滯留系統中使用之該等腸溶性聚合物係在高於約7之pH下溶解。在一些實施例中，在該胃的滯留系統中使用之該等腸溶性聚合物係在高於約7.5之pH下溶解。在一些實施例中，在該胃的滯留系統中使用之該等腸溶性聚合物係在約4與約5之間之pH下溶解。在一些實施例中，在該胃的滯留系統中使用之該等腸溶性聚合物係在約4與約6之間之pH下溶解。在一些實施例中，在該胃的滯留系統中使用之該等腸溶性聚合物係在約4與約7之間之pH下溶解。在一些實施例中，在該胃的滯留系統中使用之該等腸溶性聚合物係在約4與約7.5之間之pH下溶解。在一些實施例中，在該胃的滯留系統中使用之該等腸溶性聚合物係在約5與約6之間之pH下溶解。在一些實施例中，在該胃的滯留系統中使用之該等腸溶性聚合物係在約5與約7之間之pH下溶解。在一些實施例中，在該胃的滯留系統中使用之該等腸溶性聚合物係在約5與約7.5之間之pH下溶解。在一些實施例中，在該胃的滯留系統中使用之該等腸溶性聚合物係在約6與約7之間之pH下溶解。在一些實施例中，在該胃的滯留系統中使用之該等腸溶性聚合物係在約6與約7.5之間之pH下溶解。 腸溶性聚合物表
用作偶聯聚合物之其他較佳聚合物為時間依賴性聚合物，即，在胃環境中以時間依賴性方式降解之聚合物。例如，液態增塑劑三乙酸甘油酯以時間依賴性方式在七天內於模擬胃液中自聚合物調配物中釋放，而Plastoid B在七天內在模擬胃液中保持其強度。因此，藉由混合Plastoid B及三乙酸甘油酯可輕易製備以時間依賴性方式降解之聚合物；藉由增加Plastoid B-三乙酸甘油酯混合物中所用之Plastoid B的量(即，在該混合物中使用更少之三乙酸甘油酯)可延長該混合物之降解時間，而藉由減少該混合物中所用之Plastoid B的量(即，在該混合物中使用更多之三乙酸甘油酯)可減少降解時間。
多種時間依賴性機制可用。水溶性時間依賴性聚合物在水滲透通過該聚合物時。此類聚合物之實例之羥丙基甲基纖維素及聚乙酸乙烯酯。酸可溶性時間依賴性聚合物在酸性環境中隨時間分解。實例包括Eudragit EPO。時間依賴性聚合物可使用水溶性增塑劑；隨著增塑劑釋放，剩餘之聚合物變脆並在胃力作用下斷裂。此類聚合物之實例包括三乙酸甘油酯及檸檬酸三乙酯。
在一些實施例中，該等載體聚合物-藥劑組件為包括藉由腸溶性聚合物附接之片段的細長構件。在一些實施例中，該等載體聚合物-藥劑組件係藉由腸溶性聚合物附接至該系統之彈性體組件。在此等實施例之任一者中，當腸溶性聚合物係用於片段與片段附接及細長構件與彈性體組件附接兩者時，用於片段-片段附接之腸溶性聚合物可為與用於細長構件與彈性體組件附接之腸溶性聚合物相同的腸溶性聚合物，或者用於片段-片段附接之腸溶性聚合物可為與用於細長構件與彈性體組件附接之腸溶性聚合物不同之腸溶性聚合物。用於片段-片段附接之腸溶性聚合物可全部為相同之腸溶性聚合物，或可全部為不同之腸溶性聚合物，或者一些片段-片段附接中之腸溶性聚合物可為相同且一些片段連接中之腸溶性聚合物可為不同。即，可獨立地選擇用於每個片段-片段附接之腸溶性聚合物及用於細長構件與彈性體組件附接之腸溶性聚合物。
在一些實施例中，該等載體聚合物-藥物組件為藉由腸溶性聚合物、時間依賴性連接器或崩解基質，或藉由腸溶性聚合物、時間依賴性連接器及/或崩解基質之任何組合附接至該系統之彈性體組件的非分段細長構件。
在本文所述之胃的滯留系統之任何實施例中，該等偶聯聚合物或連接器可包括乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)及聚己內酯(PCL)。此等摻合物可用來形成崩解連接器或崩解基質。該崩解連接器或崩解基質中HPMCAS與聚己內酯之比率可係在約80% HPMCAS:20% PCL至約20% HPMCAS:80% PCL之間。HPMCAS與聚己內酯之比率可係在約80% HPMCAS:20% PCL至約20% HPMCAS:80% PCL之間；在約70% HPMCAS:30% PCL至約30% HPMCAS:70% PCL之間；在約60% HPMCAS:40% PCL至約40% HPMCAS:60% PCL之間；在約80% HPMCAS:20% PCL至約50% HPMCAS:50% PCL之間；在約80% HPMCAS:20% PCL至約60% HPMCAS:40% PCL之間；在約70% HPMCAS:30% PCL至約50% HPMCAS:50% PCL之間；在約70% HPMCAS:30% PCL至約60% HPMCAS:40% PCL之間；在約20% HPMCAS:80% PCL至約40% HPMCAS:60% PCL之間；在約20% HPMCAS:80% PCL至約50% HPMCAS:50% PCL之間；在約30% HPMCAS:70% PCL至約40% HPMCAS:60% PCL之間；在約30% HPMCAS:70% PCL至約50% HPMCAS:50% PCL之間；或約80% HPMCAS:20% PCL、約70% HPMCAS:30% PCL、約60% HPMCAS:40% PCL、約50% HPMCAS:50% PCL、約40% HPMCAS:60% PCL、約30% HPMCAS:70% PCL、或約20% HPMCAS:80% PCL。該連接器可進一步包括選自由以下組成之群的增塑劑：三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、甘油、蓖麻油、乙醯基檸檬酸三乙酯、乙醯基檸檬酸三丁酯、聚乙二醇單甲醚、山梨糖醇、山梨糖醇酐、山梨糖醇-山梨糖醇酐混合物及二乙醯化單酸甘油酯。
該等連接器係經選擇以在所指定之一段時間後充分削弱，以允許該等胃的滯留系統達到其等在所需之滯留期後解偶聯並通過幽門並離開胃之點，或充分削弱使得該等胃的滯留系統不再保留在胃中；即，該等連接器削弱至解偶聯之程度(解偶聯點)或至該等胃的滯留系統可通過幽門之程度(幽門通過點，或通過點)。因此，在一實施例中，所用之連接器係在人類胃中約兩天後；在人類胃中約三天後；在人類胃中約四天後；在人類胃中約五天後；在人類胃中約六天後；在人類胃中約七天後；在人類胃中約八天後；在人類胃中約九天後；在人類胃中約十天後；或在人類胃中約兩週後解偶聯。在一實施例中，所用之連接器係在狗胃中約兩天後；在狗胃中約三天後；在狗胃中約四天後；在狗胃中約五天後；在狗胃中約六天後；在狗胃中約七天後；在狗胃中約八天後；在狗胃中約九天後；在狗胃中約十天後；或在狗胃中約兩週後解偶聯。在一實施例中，所用之連接器係在豬胃中約兩天後；在豬胃中約三天後；在豬胃中約四天後；在豬胃中約五天後；在豬胃中約六天後；在豬胃中約七天後；在豬胃中約八天後；在豬胃中約九天後；在豬胃中約十天後；或在豬胃中約兩週後解偶聯。在一實施例中，所用之連接器係在禁食狀態模擬胃液中約兩天後；在禁食狀態模擬胃液中約三天後；在禁食狀態模擬胃液中約四天後；在禁食狀態模擬胃液中約五天後；在禁食狀態模擬胃液中約六天後；在禁食狀態模擬胃液中約七天後；在禁食狀態模擬胃液中約八天後；在禁食狀態模擬胃液中約九天後；在禁食狀態模擬胃液中約十天後；或在禁食狀態模擬胃液中約兩週後解偶聯。在一實施例中，所用之連接器係在飽食狀態模擬胃液中約兩天後；在飽食狀態模擬胃液中約三天後；在飽食狀態模擬胃液中約四天後；在飽食狀態模擬胃液中約五天後；在飽食狀態模擬胃液中約六天後；在飽食狀態模擬胃液中約七天後；在飽食狀態模擬胃液中約八天後；在飽食狀態模擬胃液中約九天後；在飽食狀態模擬胃液中約十天後；或在飽食狀態模擬胃液中約兩週後解偶聯。在一實施例中，所用之連接器係在pH為2之水中約兩天後；在pH為2之水中約三天後；在pH為2之水中約四天後；在pH為2之水中約五天後；在pH為2之水中約六天後；在pH為2之水中約七天後；在pH為2之水中約八天後；在pH為2之水中約九天後；在pH為2之水中約十天後；或在pH為2之水中約兩週後解偶聯。在一實施例中，所用之連接器係在pH為1之水中約兩天後；在pH為1之水中約三天後；在pH為1之水中約四天後；在pH為1之水中約五天後；在pH為1之水中約六天後；在pH為1之水中約七天後；在pH為1之水中約八天後；在pH為1之水中約九天後；在pH為1之水中約十天後；或在pH為1之水中約兩週後解偶聯。
人類、狗或豬中之解偶聯點或幽門通過點係在該系統離開胃時，即，在其通過幽門時發生。對於在模擬胃液或酸性水中之活體外量測而言，解偶聯點或幽門通過點係在該連接器削弱至其在胃的正常壓縮力(通常為約0.1牛頓至0.2牛頓)下斷裂之程度時發生。連接強度(斷裂點)可藉由用於測試偶聯能力(即，斷裂連接器所需之力)之任何相關試驗來量測，諸如WO 2017/070612之實例18或WO 2017/100367之實例12、13、15、17或18中所描述之四點彎曲撓曲試驗(ASTM D790)。在一實施例中，當連接器在約0.2 N之力下解偶聯時，達到解偶聯點或幽門通過點。在另一實施例中，當連接器在約0.1 N之力下解偶聯時，達到解偶聯點或幽門通過點。
該等胃的滯留系統可在無任何或所有連接器實際上斷裂之情況下達到幽門通過點。若連接器削弱或降解至其等不能再將胃的滯留系統保持在胃中之點，即使該等連接器中之一個、一些或全部未斷裂，該胃的滯留系統仍將通過幽門並進入小腸(幽門通過點或通過點)。在一些實施例中，所用之連接器係在人類胃中約兩天後；在人類胃中約三天後；在人類胃中約四天後；在人類胃中約五天後；在人類胃中約六天後；在人類胃中約七天後；在人類胃中約八天後；在人類胃中約九天後；在人類胃中約十天後；或在人類胃中約兩週後削弱至通過點。在一些實施例中，所用之連接器係在狗胃中約兩天後；在狗胃中約三天後；在狗胃中約四天後；在狗胃中約五天後；在狗胃中約六天後；在狗胃中約七天後；在狗胃中約八天後；在狗胃中約九天後；在狗胃中約十天後；或在狗胃中約兩週後削弱至通過點。在一些實施例中，所用之連接器係在豬胃中約兩天後；在豬胃中約三天後；在豬胃中約四天後；在豬胃中約五天後；在豬胃中約六天後；在豬胃中約七天後；在豬胃中約八天後；在豬胃中約九天後；在豬胃中約十天後；或在豬胃中約兩週後削弱至通過點。在一些實施例中，所用之連接器係在禁食狀態模擬胃液中約兩天後；在禁食狀態模擬胃液中約三天後；在禁食狀態模擬胃液中約四天後；在禁食狀態模擬胃液中約五天後；在禁食狀態模擬胃液中約六天後；在禁食狀態模擬胃液中約七天後；在禁食狀態模擬胃液中約八天後；在禁食狀態模擬胃液中約九天後；在禁食狀態模擬胃液中約十天後；或在禁食狀態模擬胃液中約兩週後削弱至通過點。在一些實施例中，所用之連接器係在飽食狀態模擬胃液中約兩天後；在飽食狀態模擬胃液中約三天後；在飽食狀態模擬胃液中約四天後；在飽食狀態模擬胃液中約五天後；在飽食狀態模擬胃液中約六天後；在飽食狀態模擬胃液中約七天後；在飽食狀態模擬胃液中約八天後；在飽食狀態模擬胃液中約九天後；在飽食狀態模擬胃液中約十天後；或在飽食狀態模擬胃液中約兩週後削弱至通過點。在一些實施例中，所用之連接器係在pH為2之水中約兩天後；在pH為2之水中約三天後；在pH為2之水中約四天後；在pH為2之水中約五天後；在pH為2之水中約六天後；在pH為2之水中約七天後；在pH為2之水中約八天後；在pH為2之水中約九天後；在pH為2之水中約十天後；或在pH為2之水中約兩週後削弱至通過點。在一些實施例中，所用之連接器係在pH為1之水中約兩天後；在pH為1之水中約三天後；在pH為1之水中約四天後；在pH為1之水中約五天後；在pH為1之水中約六天後；在pH為1之水中約七天後；在pH為1之水中約八天後；在pH為1之水中約九天後；在pH為1之水中約十天後；或在pH為1之水中約兩週後削弱至通過點。 彈性體
彈性體(亦稱為彈性聚合物或拉伸聚合物)使得該胃的滯留系統能夠諸如藉由折疊或壓縮被壓實成適用於藉由吞嚥含有該壓實系統之容器或膠囊來投與至胃之形式。當該膠囊在胃中溶解時，該胃的滯留系統膨脹成一種形狀，該形狀阻止系統通過患者之幽門括約肌持續所需之系統滯留時間。因此，該彈性體必須能夠以壓實構型儲存於膠囊中持續合理之保質期，並能夠在從膠囊中釋放時膨脹至其原始形狀或大致其原始形狀。在一實施例中，該彈性體為聚矽氧彈性體。在一實施例中，該彈性體係由液態聚矽氧橡膠(LSR)形成，諸如在Dow Corning QP-1液態聚矽氧橡膠套組中出售。在一實施例中，該彈性體為交聯聚己酸內酯。在一實施例中，該彈性體為腸溶性聚合物，諸如腸溶性聚合物表中所列之彼等。在一些實施例中，該系統中所用之該(等)偶聯聚合物以為彈性體。彈性體係較佳用作該等胃的滯留系統之星形或星狀設計中的中心聚合物。
在一實施例中，該偶聯聚合物及該彈性體兩者均為腸溶性聚合物，其在該系統進入腸道時，或在患者飲用溫和鹼性溶液時提供該系統更完整地斷裂成載體聚合物-藥劑碎片以誘導該系統之通過。
可使用之彈性體的實例包括聚矽氧，諸如使用Dow Corning QP-1套組形成之彼等；胺基甲酸酯交聯聚己內酯；聚(丙烯醯基6-胺基己酸) (PA6ACA)；聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)(EUDRAGIT L 100-55)；及聚(丙烯醯基6-胺基己酸) (PA6ACA)與聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)(EUDRAGIT L 100-55)之混合物。
撓性偶聯聚合物(即，彈性體偶聯聚合物或彈性體)係用作該等胃的滯留系統之星形或星狀設計中的中心聚合物。用作星形或星狀構型之中心彈性體的特別佳彈性體為聚矽氧橡膠。液態聚矽氧橡膠(LSR)可輕易地進行模製並固化成所需之形狀。Dow Corning QP-1系列(包括交聯二甲基及甲基-乙烯基聚矽氧共聚物及增強型二氧化矽)係此類聚矽氧橡膠聚合物之實例(參見例如，網站www.dowcorning.com/DataFiles/090276fe8018ed07.pdf)。然後可將非分段細長構件或包括載體聚合物-藥劑組件之片段的細長構件附接至該中心聚矽氧橡膠彈性體上。可用作呈星狀設計之中心彈性體的另一種彈性體為交聯聚己內酯。 系統尺寸
該系統必須能夠採用具有患者能夠吞嚥該系統(或藉由替代方式將該系統引入至胃中，諸如餵食管或胃造口術管)之尺寸的壓實狀態。通常，該系統係藉由諸如膠囊之容器保持處於壓實狀態。在進入胃中時，該系統係隨後從該容器中釋放並採用具有阻止該系統通過幽門括約肌之尺寸的未壓實狀態(即，膨脹構型)，從而允許該系統保留在胃中。
因此，該系統應能夠放置於藥房中常用類型之標準尺寸的膠囊內。美國使用之標準膠囊尺寸係在下文之膠囊表中提供(參見URL www.regulations.gov/#!documentDetail;D=FDA-2013-N-1434-0002處之「Draft Guidance for Industry on Size, Shape, and Other Physical Attributes of Generic Tablets and Capsules」)。由於其等係膠囊之外尺寸，且由於尺寸在膠囊製造商之間會略有不同，因此該系統應能夠採用比所示外徑小約0.5至1 mm且比膠囊表中所示長度短約1至2 mm之構型。 膠囊表
膠囊可由此項技術中熟知之材料製成，諸如明膠或羥丙基甲基纖維素。在一實施例中，該膠囊係由在胃環境中溶解但不在口腔或食道環境中溶解之材料製成，其防止該系統在到達胃之前過早釋放。
在一實施例中，該系統將被折疊或壓縮成壓實狀態(例如，呈諸如圖1B所示之方式)以便裝入膠囊中。一旦該膠囊在胃中溶解，則該系統將採用適於胃滯留之構型(例如，呈諸如圖1A所示之方式)。較佳膠囊尺寸為00及00el (00el尺寸之膠囊具有接近000膠囊之長度及接近00膠囊之寬度)，其隨後限制折疊系統之長度及直徑。
一旦從容器中釋放，該系統採用具有適於防止該胃的滯留系統通過幽門括約肌之尺寸的未壓實狀態。在一實施例中，該系統具有至少兩個垂直尺寸，各為至少2 cm長；即，該胃的滯留系統在至少兩個垂直方向上量測至少約2 cm長。在另一實施例中，呈其未壓實狀態之系統的外周在投影至平面上時，具有兩個垂直尺寸，各為至少2 cm長。該等兩個垂直尺寸可獨立地具有約2 cm至約7 cm、約2 cm至約6 cm、約2 cm至約5 cm、約2 cm至約4 cm、約2 cm至約3 cm、約3 cm至約7 cm、約3 cm至約6 cm、約3 cm至約5 cm、約3 cm至約4 cm、約4 cm至約7 cm、約4 cm至約6 cm、約4 cm至約5 cm、或約4 cm至約4 cm之長度。此等尺寸阻止該胃的滯留系統通過幽門括約肌。對於具有N個臂(其中N大於或等於3，諸如N = 6)之星形聚合物而言，該等臂可具有使得該系統具有至少兩個垂直尺寸，各尺寸之長度如上所述之尺寸。此等兩個垂直尺寸係如上所述經選擇以促進該胃的滯留系統之保留。
該系統係經設計以最終在所需之滯留時間(滯留期)結束時在胃中斷裂分開，此時該系統之剩餘組件具有允許該系統通過幽門括約肌、小腸及大腸之尺寸。最後，該系統藉由排便，或藉由該系統最終完全溶解於小腸及大腸中從體內消除。因此，偶聯聚合物或崩解基質係以此構型置於本發明胃的滯留系統中，使得在該等偶聯聚合物或崩解基質斷裂或溶解之所需滯留期結束時，該胃的滯留系統之解偶聯組件具有適於穿過幽門括約肌並從消化道消除之尺寸。 系統聚合物組合物
對用於載體聚合物、偶聯聚合物及彈性體之個別聚合物的選擇影響該系統之許多性質，諸如藥物洗脫速率(取決於載體聚合物，以及其他因素)、系統之滯留時間(取決於該等聚合物中任一種(主要為偶合聚合物)之降解)、在系統進入腸道時該系統之解偶聯時間(主要取決於偶聯聚合物之腸降解速率，如本文所述)、及該系統呈係壓縮形式之保質期(主要取決於彈性體之性質)。由於該等系統將被投與至胃腸道，因此所有該等系統組件均應與胃腸環境生物相容。
藥物從該載體聚合物-藥物組件中洗脫之速率受許多因素影響，該等因素包括載體聚合物之組成及性質，該載體聚合物本身可為若干種聚合物及非聚合物組分之混合物；該藥物之性質，諸如親水性/疏水性、電荷狀態、pKa及氫鍵鍵合能力；及胃環境之性質。在胃之水性環境中，避免藥物，特定言之親水性藥物之突釋(其中突釋係指活性醫藥成分在系統最初在胃中展開時高初始遞送)並在一天至一至兩週內維持藥物之持續釋放係具有挑戰性的。
系統在胃中之滯留時間係藉由選擇在連接區域中使用之偶聯聚合物來調節。儘管使用腸溶性偶聯聚合物，該等系統最終將在胃中分解，因為胃的機械作用及波動的pH將最終削弱該等腸溶性偶聯聚合物。在胃中以時間依賴性方式降解之偶聯聚合物亦可用於調節系統斷裂分開之時間，並因此調節滯留時間。一旦系統斷裂分開，其就會進入腸道並隨後被消除。
該等系統中所用之彈性體對該等系統之保質期而言係至關重要的。當該等系統被壓縮時，該彈性體受到機械應力。該應力繼而可導致聚合物蠕變，其若足夠伸展，可防止系統在從膠囊或其他容器中釋放時返回其未壓實構型；此繼而將導致系統從胃中過早通過。聚合物蠕變亦可係溫度依賴性，且因此在選擇彈性體及其他聚合物組分時亦需要考慮系統之預期儲存條件。
該等系統組件及聚合物不應在胃環境中膨脹，或應具有最小膨脹。該等組件在滯留期內在胃環境中應膨脹不超過約20%、不超過約10%、或較佳不超過約5%。 製造載體聚合物 - 藥劑 ( 或藥劑鹽 ) 組件之方法
將藥劑(或其醫藥上可接受之鹽)併入聚合物基質中之摻合溫度通常係在約80℃至約120℃之範圍內，儘管在該範圍之外之溫度下最佳摻合之聚合物可使用更高或更低之溫度。當使用特定尺寸之藥劑(或其鹽)顆粒，且期望在摻合期間及之後保持該等顆粒之尺寸時，可在低於藥劑(或其鹽)之熔點的溫度下進行摻合，以便保持該等顆粒之所需尺寸。否則，可使用聚合物及藥劑(或其鹽)兩者熔融之溫度。摻合溫度應低於藥劑(或其鹽)之降解溫度。在一實施例中，少於約2%之藥劑(或其鹽)在製造期間降解。在一實施例中，少於約1.5%之藥劑(或其鹽)在製造期間降解。在一實施例中，少於約1%之藥劑(或其鹽)在製造期間降解。在一實施例中，少於約0.75%之藥劑(或其鹽)在製造期間降解。在一實施例中，少於約0.5%之藥劑(或其鹽)在製造期間降解。在一實施例中，少於約0.4%之藥劑(或其鹽)在製造期間降解。在一實施例中，少於約0.3%之藥劑(或其鹽)在製造期間降解。在一實施例中，少於約0.2%之藥劑(或其鹽)在製造期間降解。在一實施例中，少於約0.15%之藥劑(或其鹽)在製造期間降解。在一實施例中，少於約0.1%之藥劑(或其鹽)在製造期間降解。在一實施例中，少於約0.05%之藥劑(或其鹽)在製造期間降解。在一實施例中，少於約0.04%之藥劑(或其鹽)在製造期間降解。在一實施例中，少於約0.03%之藥劑(或其鹽)在製造期間降解。在一實施例中，少於約0.02%之藥劑(或其鹽)在製造期間降解。在一實施例中，少於約0.01%之藥劑(或其鹽)在製造期間降解。
可使用熱熔擠出來製備該等載體聚合物-藥劑(或藥劑鹽)組件。可使用單螺桿或(較佳地)雙螺桿系統。如上所述，若期望在摻合期間及之後保持該等顆粒之尺寸，則應使用可在藥劑或其鹽不降解之溫度下熔融之載體聚合物。否則，可使用聚合物及藥劑或其鹽兩者熔融之溫度。
亦可使用熔融及澆鑄來製備該等載體聚合物-藥劑(或其鹽)組件。將載體聚合物及藥劑(或其鹽)以及任何其他所需組分混合在一起。使載體聚合物熔融並將熔體混合，使得藥劑(或其鹽)顆粒係均勻地分佈於該熔體中，倒入至模具中，並允許冷卻。
亦可使用溶劑澆鑄來製備該等載體聚合物-藥劑(或其鹽)組件。將聚合物溶解在溶劑中，並添加藥劑(或其鹽)顆粒。若要保持藥劑(或其鹽)顆粒之尺寸，則應使用不溶解藥劑(或其鹽)顆粒之溶劑，以避免改變該等顆粒之尺寸特徵；否則，可使用同時溶解聚合物及藥劑(或其鹽)顆粒之溶劑。隨後混合該溶劑-載體聚合物-藥劑(或其鹽)顆粒混合物(或溶劑-載體顆粒-藥劑/藥劑鹽溶液)以使該等顆粒均勻地分佈(或使溶液徹底混合)，倒入至模具中，並蒸發溶劑。 系統之製造 / 組裝：將細長構件固定至中心彈性體
對於星狀胃的滯留系統而言，諸如圖1A所示之系統，該胃的滯留系統之細長構件或「臂」可以多種方式固定至中心彈性體。該中心聚合物可經鑄造或模製具有短「星號」臂，並可使用連接聚合物將細長構件固定至該中心彈性體之該等星號臂上。或者，該中心彈性體可在模具中形成，細長構件之近側末端突出進入該模具中。彈性體凝固、固化或以其他方式硬化成其所需形式，其中該等細長構件之一部分延伸至該中心彈性體之主體中。或者，該中心彈性體可製備成具有空腔，該等細長構件可牢固地插入該空腔中。
因此，本發明包括製備胃的滯留系統之方法，其包括製備至少三個細長構件，該等細長構件係由包括本文所揭示之任何藥物-載體聚合物-賦形劑調配物之材料形成；及將該等細長構件附接至中心彈性體上以形成胃的滯留系統。該等細長構件可包括至少一個具有釋放速率控制聚合物膜之片段。該胃的滯留系統之該等細長構件從該中心彈性體徑向突出，諸如呈「中心輻射型(hub and spoke)」配置。細長構件或「臂」之較佳數量為六個。然而，亦可使用具有三個、四個、五個、七個或八個細長構件之星狀系統。
在一些實施例中，包含任何載體聚合物-藥劑調配物之細長構件或「臂」(包括包含具有釋放速率調節聚合物膜之片段的臂)可進行熱焊接、溶劑焊接或以其他方式固定至其他元件，包括崩解基質、偶聯聚合物或介面接合聚合物，其等隨後固定至中心彈性體。在一些實施例中，該等臂直接固定至中心彈性體上。在固定該等細長構件之前，可將崩解基質、偶聯聚合物或介面接合聚合物片段焊接或以其他方式固定至該中心彈性體上。
在一些實施例中，可將包含本文所揭示之任何藥物-載體聚合物-賦形劑調配物之臂熱焊接至聚己內酯片段，諸如固定至中心彈性體之短聚己內酯「星號」臂。在附接該等藥物-載體聚合物-賦形劑調配物臂之前，可將連接器片段焊接至該短「星號」臂上。在140℃至170℃之間的溫度下將藥物-載體聚合物-賦形劑調配物臂熱焊接至MW 80,000 PCL片段，其後接著在8℃下冷卻24小時，導致更強之焊接。因此，在一實施例中，將包含本文所揭示之任何藥物-載體聚合物-賦形劑調配物之細長構件附接至中心彈性體以形成胃的滯留系統，可包括在約140℃至約170℃之間的溫度下，將細長構件熱焊接至其他系統組件，諸如星號臂或其他包含至少約90%，至少約95%或至少約99%聚己內酯(諸如MW 80,000 PCL)之片段，其後接著在約2℃至約14℃，諸如約5℃至約10℃，或約8℃之溫度下冷卻附接至其他系統組件之焊接構件約12至約48小時。該等其他系統組件係可替代地為連接器元件。 系統之製造 / 組裝
一旦該胃的滯留系統之該等細長構件固定至該中心彈性體，便可將該系統折疊成其壓實構型並放置於膠囊中用於儲存、運輸及最終投與。該系統可在自動機械過程中折疊，或藉由手工進行折疊，並放置於具有適當尺寸及材料之膠囊中。關於胃的滯留系統之製造及組裝以及將胃的滯留系統包裝至膠囊中的更多細節可見於國際專利申請案號WO 2015/191920、WO 2015/191925、WO 2017/070612、WO 2017/100367及PCT/US2017/034856。 載體聚合物 - 藥劑 / 釋放速率 - 調節膜組合
多種載體聚合物-藥劑片段調配物可與任何給定之釋放速率調節膜一起使用，以提供來自經膜塗覆之片段的所需釋放特性。同樣，多種釋放速率調節膜可與任何給定之載體聚合物-藥劑片段調配物一起使用。一種適用之載體聚合物-藥劑/膜組合包括片段，該片段含有約15%至約40%藥劑、約3%至約15%賦形劑(其選自P407、二氧化矽及維生素E琥珀酸酯中之一或多者)，其中該片段之剩餘部分由聚己內酯(PCL)組成；及釋放速率調節膜，該膜為約75%至約95%聚己內酯，其中該膜之剩餘部分包括共聚維酮致孔劑，其中該膜之重量為下層片段重量之約0.5%至約2%，及/或其中膜之厚度的範圍為約3微米至約10微米。例示性組合是27.5%藥劑、6%賦形劑(P407、二氧化矽、維生素E琥珀酸酯)及66.5% PCL，其中膜為90% PCL 10%共聚維酮致孔劑，其中該膜之重量為約下層片段重量之約1%。
另一種適用之載體聚合物-藥劑/膜組合包括片段，該片段含有約30%至約50%藥劑、約10%至約30%增塑劑、約0%至約10%賦形劑(選自P407、二氧化矽及維生素E琥珀酸酯中之一或多者)，其中該片段之剩餘部分由聚己內酯(PCL)組成；及釋放速率調節膜，該膜為約75%至約95%聚己內酯，其中該膜之剩餘部分包括共聚維酮致孔劑，其中該膜之重量為下層片段重量之約0.5%至約3%，及/或其中膜之厚度的範圍為約3微米至約12微米。 使用胃的滯留系統進行治療之方法
可使用該等胃的滯留系統來治療需要在長時間內投與藥物或藥劑之病狀。在一較佳實施例中，將胃的滯留系統投與給人類。對於將持續數月、數年或無限期之藥劑或藥物的長期投與而言，定期投與(諸如每週一次或每兩週一次)胃的滯留系統可在患者順應性及方便性方面提供顯著優點。相應地，本發明胃的滯留系統可每三天一次、每五天一次、每週一次、每十天一次或每兩週一次地進行投與。投與頻率係經時間控制以與所投與之胃的滯留系統之所設計的胃滯留時間一致，使得在胃的滯留系統在其滯留期後從胃排出的同時，投與新的胃的滯留系統。
一旦將胃的滯留系統投與給患者，該系統便可在胃的滯留期內提供藥劑或藥物之持續釋放。在胃的滯留期後，系統降解並從胃中排出。因此，對於胃保留期為一週之系統而言，患者將每週吞嚥(或經由其他方法投與至胃)一個新系統。因此，在一實施例中，使用本發明胃的滯留系統及含於該系統內之藥劑或藥物治療患者之方法包括藉由經口投與或其他方法在總所需治療期內每D-天將新的胃的滯留系統引入至患者之胃中，該胃的滯留系統在總所需治療期T-總內(其中T-總為以天計之治療所需時長)具有數天之胃的滯留時間D (其中D-天為以天計之胃滯留時間)。投與給患者之胃的滯留系統之數量將為(T-總)除以(D-天)。例如，若需要治療患者持續一年(T-總 = 365天)，且該系統之胃的滯留期為7天(D-天 = 7天)，則將在365天內投與大約52個胃的滯留系統至患者，即將每七天投與一次新系統。
或者，患者可在胃的滯留系統之有效釋放期結束時吞嚥(或經由其他方法投與至胃)新胃的滯留系統。「有效釋放期」或「有效釋放時間」為胃的滯留系統釋放有效量之含於該系統中之藥劑的時間。因此，在一實施例中，使用本發明胃的滯留系統及含於該系統內之藥劑治療患者之方法包括藉由經口投與或其他方式在總所需治療期內每E-天將新的胃的滯留系統引入至患者之胃中，該胃的滯留系統在總所需治療期T-總內(其中T-總為以天計之治療所需時長)具有數天之有效釋放期E (其中E-天為以天計之有效釋放期)。投與給患者之胃的滯留系統之數量將為(T-總)除以(E-天)。例如，若需要治療患者持續一年(T-總 = 365天)，且該系統之有效釋放期為7天(E-天 = 7天)，則將在365天內投與大約52個胃的滯留系統至患者，即將每七天投與一次新系統。 胃的滯留系統之胃遞送藥物動力學
相對於藥劑之習知口服調配物的生物利用度，本發明胃的滯留系統提供該藥劑之高生物利用度，如在投與該等系統後藉由AUCinf 所量測。該等系統亦提供維持藥劑近似恆定之血漿含量或大體上恆定之血漿含量。
兩種不同調配物(調配物A及調配物B)之相對生物利用度FREL 係定義為： FREL = 100 x (AUCA x 劑量B )/(AUCB x 劑量A ) 其中AUCA 為調配物A之曲線下面積，AUCB 為調配物B之曲線下面積，劑量A 為所用之調配物A的劑量，劑量B 為所用之調配物B的劑量。AUC (藥劑血漿濃度對時間曲線之曲線下面積)通常係在投與各調配物後之相同時間點(t)進行量測，以便提供該等調配物在相同時間點之相對生物利用度。AUCinf 係指在「無限」時間內，即，在從初始投與開始且在藥劑之血漿含量下降至可忽略量時結束之一段時間內量測或計算之AUC。
在一實施例中，由本發明胃的滯留系統所提供之藥劑的大體上恆定之血漿含量可係在等於或大於藥劑在呈習知口服調配物進行每日投與時之血漿含量的谷值含量(即，藥劑呈立即釋放調配物進行每日投與之Cmin )至等於或小於藥劑在呈習知口服調配物進行每日投與時之峰值血漿含量(即，藥劑呈立即釋放調配物進行每日投與之Cmax )的範圍內。在一些實施例中，由本發明胃的滯留系統所提供之藥劑的大體上恆定之血漿含量可為藥劑在呈習知口服調配物進行每日投與時之峰值血漿含量(即，藥劑呈立即釋放調配物進行每日投與之Cmax )的約50%至約90%。由本發明胃的滯留系統所提供之藥劑的大體上恆定之血漿含量可為藥劑在呈習知口服調配物進行每日投與時之平均血漿含量(即，藥劑呈立即釋放調配物進行每日投與之Cave )的約75%至約125%。由本發明胃的滯留系統所提供之藥劑的大體上恆定之血漿含量可等於或大於藥劑在呈習知口服調配物進行每日投與時之血漿含量的谷值含量(即，藥劑呈立即釋放調配物進行每日投與之Cmin )，諸如約100%至約150%之Cmin 。
本發明胃的滯留系統可提供為由包含相同量之藥劑的立即釋放形式所提供之生物利用度之至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%的藥劑自該系統釋放之生物利用度。如上所指示，生物利用度係藉由血漿濃度-時間曲線下面積(AUCinf)進行量測。 胃的滯留系統之溶解曲線、生物利用度及藥物動力學
溶解： 本文所述之胃的滯留系統提供藥劑或其醫藥上可接受之鹽在長時間內之穩定釋放。該等系統係經設計以在處於胃中之滯留期內釋放治療有效量之藥劑或其鹽。可在活體外或活體內量測藥劑(或其鹽)之釋放，以建立藥劑(或其鹽)在特定環境中自給定滯留系統之溶解曲線(洗脫曲線、釋放速率)。可將溶解曲線指定為存在於系統中之藥劑(或其鹽)之原始量的百分比，該藥劑在給定時間段內從該系統中洗脫。
因此，在一些實施例中，含於胃的滯留系統中之藥劑(或其鹽)在給定環境中可具有在0小時至24小時之間釋放10至20%之溶解曲線。即，在最初將該胃的滯留系統引入至所關注之環境中後的24小時內，含於該系統中之初始藥劑(或其鹽)的10至20%從該系統中洗脫。
所關注之環境可為1)患者的胃(即，活體內環境)，或2)模擬胃液(即，活體外環境)。
相對於藥劑(或其鹽)之習知口服調配物的生物利用度，本發明胃的滯留系統提供該藥劑(或其鹽)之高生物利用度，如在投與該等系統後藉由AUCinf 所量測。該等系統亦提供維持藥劑(或其鹽)之大體上恆定之血漿含量。
所關注之釋放參數包括胃的滯留系統在滯留期內之釋放線性度、在滯留期內之釋放標準偏差(其係與釋放線性度相關；標準偏差為零指示釋放在整個滯留期內係線性的)、在最初六小時滯留內之釋放(即，初始投與時之突釋)、及在滯留期內之藥劑(或其鹽)總釋放。較佳滯留期為七天，但其他週期，諸如兩天、三天、四天、五天、六天、八天、九天、十天、十二天、十二天、十三天或十四天可係適用的。
在滯留期內之藥劑(或其鹽)釋放線性度係指在每個24小時滯留期內所釋放之量。對於七天之滯留期而言，期望藥劑(或其鹽)之量係每天釋放，即，最大化藥劑(或其鹽)之釋放線性度。此將使藥劑或藥劑鹽在滯留期內之每日釋放標準偏差最小化。在一些實施例中，該等胃釋放系統在滯留期內具有小於約100%、小於約90%、小於約80%、小於約70%、小於約60%、小於約50%、小於約40%、小於約30%、小於約25%、小於約20%、小於約15%、小於約10%、或小於約5%之每日藥劑(或其鹽)釋放的變化(或標準偏差)。在一些實施例中，滯留期可為約三天、約七天、約十天或約兩週。
爲了保持可預測且穩定之釋放曲線，需要最小化突釋，即，在初始滯留期(諸如在投與胃的滯留系統後六小時、十二小時或24小時)內之釋放。若T為在滯留期內之總藥劑(或其鹽)釋放(以質量為單位)，且D為滯留期之天數，則完全線性釋放將意指每天釋放約T/D質量之藥劑(或其鹽)。若其間量測突釋之時間為前六個小時，則線性釋放曲線將導致在前六個小時期間釋放0.25 x T/D質量之藥劑(或其鹽)。就D天之滯留期內釋放之藥劑(或其鹽)總量的百分比而言，線性釋放將為約每天100/D %之藥劑(或其鹽)，且在前六個小時內之線性釋放將為25/D %。(注意，在此上下文中之100%指示釋放之藥劑(或其鹽)總量，無關於初始調配物中含有多少藥劑(或其鹽)。)因此，對於七天之滯留期而言，在前6小時內之線性釋放將為在七天內釋放之藥劑(或其鹽)總量的約3.6%。
在一些實施例中，在投與該等胃的滯留系統後之最初六小時期間釋放在D天滯留期內釋放之藥劑(或其鹽)總質量T的約0.2至約2倍T/D、或在D天滯留期內釋放之藥劑(或其鹽)總質量T的約0.2至約1.75倍T/D、或在D天滯留期內釋放之藥劑(或其鹽)總質量T的約0.2至約1.5倍T/D、或在D天滯留期內釋放之藥劑(或其鹽)總質量T的約0.2至約1.25倍T/D、或在D天滯留期內釋放之藥劑(或其鹽)總質量T的約0.2至約1倍T/D、或在D天滯留期內釋放之藥劑(或其鹽)總質量T的約0.2至約0.8倍T/D、或約0.2至約0.75倍T/D、或約0.2至約0.7倍T/D、或約0.2至約0.6倍T/D、或約0.2至約0.5倍T/D、或約0.2至約0.4倍T/D、或約0.2至約0.3倍T/D、或約0.25至約2倍T/D、或約0.3至約2倍T/D、或約0.4至約2倍T/D、或約0.5至約2倍T/D、或約0.6至約2倍T/D、或約0.7至約2倍T/D、或約0.25至約1.5倍T/D、或約0.3至約1.5倍T/D、或約0.4至約1.5倍T/D、或約0.5至約1.5倍T/D、或約0.6至約1.5倍T/D、或約0.7至約1.5倍T/D、或約0.25至約1.25倍T/D、或約0.3至約1.25倍T/D、或約0.4至約1.25倍T/D、或約0.5至約1.25倍T/D、或約0.6至約1.25倍T/D、或約0.7至約1.25倍T/D、或約0.25至約1倍T/D、或約0.3至約1倍T/D、或約0.4至約1倍T/D、或約0.5至約1倍T/D、或約0.6至約1倍T/D、或約0.7至約1倍T/D、或約0.25倍T/D、或約0.25至約0.8倍T/D、或約0.3至約0.8倍T/D、或約0.4至約0.8倍T/D、或約0.5至約0.8倍T/D、或約0.6至約0.8倍T/D、或約0.7至約0.8倍T/D、或約0.8倍T/D.、約1倍T/D、約1.25倍T/D、約1.5倍T/D、或約2倍T/D。
在該等胃的滯留系統之一些實施例中，在投與該等胃的滯留系統後之最初六小時期間釋放在滯留期內釋放之藥劑(或其鹽)總質量的約2%至約10%、或約3%至約10%、或約4%至約10%、或約5%至約10%、或約6%至約10%、或約7%至約10%、或約8%至約10%、或約9%至約10%、或約2%至約9%、或約2%至約8%、或約2%至約7%、或約2%至約6%、或約2%至約5%、或約2%至約4%、或約2%至約3%。
在該等胃的滯留系統之一些實施例中，其中該等胃的滯留系統具有約七天之滯留期，在投與該等胃的滯留系統後之最初六小時期間釋放在七天滯留期內釋放之藥劑(或其鹽)總質量的約2%至約10%、或約3%至約10%、或約4%至約10%、或約5%至約10%、或約6%至約10%、或約7%至約10%、或約8%至約10%、或約9%至約10%、或約2%至約9%、或約2%至約8%、或約2%至約7%、或約2%至約6%、或約2%至約5%、或約2%至約4%、或約2%至約3%。
在一些實施例中，在投與該等胃的滯留系統後之最初24小時期間釋放在滯留期內釋放之藥劑(或其鹽)總質量的約10%至約35%、或約10%至約30%、或約10%至約25%、或約10%至約20%、或約10%至約15%、或約15%至約35%、或約15%至約35%、或約15%至約30%、或約20%至約30%、或約25%至約35%、或約25%至約30%、或約30%至約35%。
在一些實施例中，其中該等胃的滯留系統具有約七天之滯留期，在投與該等胃的滯留系統後之最初24小時期間釋放在七天滯留期內釋放之藥劑(或其鹽)總質量的約10%至約35%、或約10%至約30%、或約10%至約25%、或約10%至約20%、或約10%至約15%、或約15%至約35%、或約15%至約35%、或約15%至約30%、或約20%至約30%、或約25%至約35%、或約25%至約30%、或約30%至約35%。 降低 pH 對釋放速率之影響
與自具有相似組成但缺少釋放速率調節聚合物膜之胃的滯留系統或胃的滯留系統之片段釋放相比，如本文所述包含釋放速率調節聚合物膜之胃的滯留系統及胃的滯留系統之片段在不同pH值下具有降低之藥劑或其醫藥上可接受之鹽釋放的可變性。
某些藥劑或其鹽之溶解度可在不同pH值下變化。例如，利培酮之溶解度在胃pH範圍之較酸性端(例如，pH 1.5)係比在胃pH範圍之較不酸性端(例如，pH 4.8)顯著更高。因此，利培酮在較低pH下具有較快溶解速率，且在較低pH下具有從胃的滯留系統更快釋放之趨勢。由於胃的pH可由於若干因素而隨時間變化，因此在不同pH值下降低給定藥劑或其鹽之釋放速率的變化有助於在給定時間內提供線性溶解曲線。
在給定之第一pH值及給定之第二pH值下，給定藥劑或其鹽之pH依賴性釋放速率比RRpH 可表示為： RRpH = (在第一pH下之釋放速率)除以(在第二pH下之釋放速率)。 若在該等第一及第二pH下之釋放速率相同，則RRpH 將為1。若在第一pH下之釋放速率高於在第二pH下之釋放速率，則RRpH 將大於1，而若在第一pH下之釋放速率低於在第二pH下之釋放速率，則RRpH 將小於1。爲了減少在不同pH值下之釋放的可變性，期望RRpH 值儘可能接近1。
pH依賴性釋放速率比RRFpH 可定義為釋放速率在兩個pH值下不同之比。當RRpH 大於1時，RRFpH 與RRpH 相同，當RRpH 小於1時，RRFpH 為RRpH 之倒數。
胃的滯留系統之釋放速率比可在約1與約6之間之任何兩種不同pH值下進行量測，且通常該等pH值相隔至少約1個pH單位，諸如相隔至少約2個pH單位、相隔至少約3個pH單位、或相隔至少約4個pH單位。兩個適用值為約1.5之第一pH及約4.8之第二pH，來代表胃pH之典型低pH及高pH極值。釋放速率比可在調節至所關注pH之模擬胃液，諸如FaSSGF，包括在約pH 1至pH 2下，例如在pH 1.5下之FaSSGF中進行量測。釋放速率比亦可在所關注之pH下的緩衝系統中進行量測，諸如乙酸銨(例如，在約pH 4.8)。釋放速率比可藉由在一段時間，諸如約一小時、約兩小時、約三小時、約六小時、約12小時、約24小時、約48小時、約72小時、約96小時、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、或約2週內量測在兩種不同pH值下自胃的滯留系統之釋放來計算。
包括釋放速率調節膜之本文所述之胃的滯留系統及胃的滯留系統之片段可具有大於約1、大於約2、大於約3、大於約4、大於約5、大於約6、大於約10、大於約20、或約1至約20、約1至約10、約1至約6、約1至約4、約1至約3、約1至約2.5、約1至約2.2、約1至約2、約1至約1.9、約1至約1.8、約1至約1.7、約1至約1.6、約1至約1.5、約1至約1.4、約1至約1.3、約1至約1.2、約1至約1.1、約1.1至約2、約1.2至約2、約1.3至約2、約1.4至約2、或約1.5至約2之pH依賴性釋放速率比RRFpH ，其中第一pH為1.5且第二pH為4.8，或者其中第一pH及第二pH均係在約pH 1與約pH 6之間且相隔至少約3個pH單位。
包括釋放速率調節膜之本文所述之胃的滯留系統及胃的滯留系統之片段可具有約0.05至約20、約0.1至約10、約0.2至約5、約0.25至約4、約0.3至約3, 0.4至約2.5、約0.5至約2、約0.6至約2、約0.7至約2、約0.8至約2、約0.9至約2、約1至約20、約1至約10、約1至約5、約1至約4、約1至約3、約1至約2、約1.1至約2、約1.2至約2、約1.3至約2、約1.4至約2、或約1.5至約2之pH依賴性釋放速率比RRpH ，其中第一pH為約1.5且第二pH為約4.8，或者其中第一pH及第二pH均係在約pH 1與約pH 6之間且相隔至少約3個pH單位。包括釋放速率調節膜之本文所述之胃的滯留系統及胃的滯留系統之片段可具有約1至約2.5、約1至約2.2、約1至約2、約1至約1.9、約1至約1.8、約1至約1.7、約1至約1.6、約1至約1.5、約1至約1.4、約1至約1.3、約1至約1.2、或約1至約1.1；或大於約1、大於約1.5、大於約2、大於約3、大於約4、大於約5、大於約10、或大於約20之pH依賴性釋放速率比RRpH ，其中第一pH為1.5且第二pH為4.8，或者其中第一pH及第二pH均係在約pH 1與約pH 6之間且相隔至少約3個pH單位。包括釋放速率調節膜之本文所述之胃的滯留系統及胃的滯留系統之片段可具有約0.05至約1、約0.1至約1、約0.25至約1、約0.3至約1、約0.4至約1、約0.5至約1、約0.6至約1、約0.7至約1、約0.8至約1、或約0.9至約1；或小於約0.9、小於約0.8、小於約0.7、小於約0.6、小於約0.5、小於約0.4、小於約0.3、小於約0.2、小於約0.1、或小於約0.05之pH依賴性釋放速率比RRpH ，其中第一pH為1.5且第二pH為4.8，或者其中第一pH及第二pH均係在約pH 1與約pH 6之間且相隔至少約3個pH單位。
當藥劑或其鹽之溶解度在不同pH值下存在顯著差異時，藥劑及其醫藥上可接受之鹽自胃的滯留系統之pH依賴性釋放速率比傾向於偏離理想值一。在本文所述之胃的滯留系統中使用之藥劑或其醫藥上可接受之鹽在兩種不同pH值下之溶解度的差異可為約1.25倍或更高、約1.5倍或更高、約3倍或更高、約4倍或更高、約5倍或更高、約10倍或更高、約20倍或更高、約30倍或更高、約40倍或更高、約50倍或更高、約75倍或更高、或約100倍或更高；或約2至約100倍、約2至約75倍、約2至約50倍、約2至約20倍、約2至約10倍、約5至約100倍、約5至約75倍、約5至約50倍、約5至約20倍、或約5至約10倍，其中該等兩個不等pH值介於約pH 1與約pH 6之間，諸如約pH 1.5及約pH 4.8，或其中第一pH與第二pH係相隔至少約3個pH單位。通常，藥劑或其醫藥上可接受之鹽在兩種不同pH值下之溶解度差異越大，釋放速率調節聚合物膜變得對減少自胃的滯留系統之pH依賴性釋放速率的差異越有用。例如，當藥劑或其醫藥上可接受之鹽在約pH 1與約pH 6之間之兩種不同pH值(諸如約pH 1.5及約pH 4.8)下之溶解度的差異為約5倍或更高，或其中藥劑或其醫藥上可接受之鹽在第一pH值及第二pH值(其中該等值係相隔至少約3個pH單位)下之溶解度的差異為約5倍或更高(例如，在pH 1.5下具有12 mg/ml之溶解度且在pH 4.8下具有2 mg/ml之溶解度的藥劑在該等兩種不同pH值下之溶解度的差異為6倍)時，釋放速率調節聚合物膜係在減少自胃的滯留系統之pH依賴性釋放速率的差異中非常有用。然而，當藥劑或其醫藥上可接受之鹽在兩種不同pH值下之溶解度存在任何差異時，釋放速率調節聚合物膜可用於使pH依賴性釋放速率比向更接近一偏移，且釋放速率調節聚合物膜亦可用於本文所揭示之其他目的，即使藥劑在不同pH值下之溶解度無顯著差異。
用於本文所述之胃的滯留系統及胃的滯留系統之片段的釋放速率調節聚合物膜可減少胃的滯留系統之pH依賴性釋放速率比RRFpH 與理想值1之偏差，與缺少釋放速率調節膜之相同胃的滯留系統中之偏差相比減少約10%、約25%、約33%、約50%、約75%、或減少約1.25倍、約1.5倍、約2倍、或約3倍。pH依賴性釋放速率比RRFpH 之偏差係定義為(RRFpH – 1)，且亦可稱為pH依賴性釋放速率比RRFpH 與1之偏差。例如，若缺少釋放速率調節聚合物膜之第一胃的滯留系統具有在pH 1.5下為9及在pH 4.8下為3之呈任意單位的釋放速率，則其pH依賴性釋放速率比RRFpH 為(9/3) = 3，其與理想值1 (其中在兩種pH值下之釋放速率係相等)相差2個單位。若具有與第一胃的滯留系統相同之組分，但亦包括釋放速率調節聚合物膜之第二胃的滯留系統具有在pH 1.5下為4及在pH 4.8下為2之呈任意單位的釋放速率，則其pH依賴性釋放速率比RRFpH 為(4/2) = 2，其與理想值1相差1個單位。因此，釋放速率調節聚合物塗層將pH依賴性釋放速率比RRFpH 與理想值之偏差減小2倍，因為缺少該膜之系統與理想值之偏差為2個單位，而具有該膜之系統與理想值之偏差為1個單位。 套組及製品
本文亦提供用於治療患者之套組，其具有本發明胃的滯留系統。該套組可含有(例如)足夠數量之胃的滯留系統，用於在所需總治療時間段內對患者進行定期投與。若以天計之總治療時間為(T-總)，且該等胃的滯留系統之滯留時間為(D-天)，則該套組將包含數量等於((T-總)除以(D-天))(取整至整數)之胃的滯留系統，用於每隔D-天進行投與。或者，若以天計之總治療時間為(T-總)，且該等胃的滯留系統之有效釋放期為(E-天)，則該套組將包含數量等於((T-總)除以(E-天))(取整至整數)之胃的滯留系統，用於每隔E-天進行投與。該套組可包含(例如)含於容器中之若干胃的滯留系統(其中該等容器可為膠囊)，且可視情況亦包含關於投藥方案、治療持續時間或與該等胃的滯留系統及/或含於該等胃的滯留系統中之藥劑或藥物的用途相關之其他資訊的列印或電腦可讀說明書。例如，若為患者規定之總治療期為一年，且該胃的滯留系統具有一週之滯留時間或一週之有效釋放期，則該套組可包含52個膠囊，每個膠囊含有一個胃的滯留系統，具有在每週之同一天(例如，每週六)吞嚥一個膠囊之說明書。
包括用於在所需總治療時間段內定期投與給患者之足夠數量之胃的滯留系統，且可視情況亦包含關於投藥方案、治療持續時間或與該等胃的滯留系統及/或含於該等胃的滯留系統中之藥劑或藥物的用途相關之其他資訊的列印或電腦可讀說明書之製品亦可包含於本發明中。製品可呈適當包裝提供，諸如分配器、托盤或幫助患者以規定之間隔投與該等胃的滯留系統之其他包裝。例示性實施例
藉由以下實施例進一步描述本發明。在適當及實用之情況下，每個實施例之特徵可與其他實施例之任何特徵組合。
實施例1.一種胃的滯留系統之片段，該片段包括：載體聚合物；藥劑或其鹽；及經構形以控制該藥劑或其鹽之釋放速率的釋放速率調節聚合物膜，其中在該片段於模擬胃液中之七天培養期內，該藥劑或其鹽在第5天期間自該片段釋放之量為該藥劑或其鹽在第2天期間釋放之量的至少約40%；且其中在第2天釋放該片段中藥劑或其鹽總量之至少約7%，且在第5天釋放藥劑或其鹽總量之至少約7%。
實施例2.一種胃的滯留系統之片段，該片段包括：載體聚合物；藥劑或其鹽；及經構形以控制該藥劑或其鹽之釋放速率的釋放速率調節聚合物膜，其中在該片段於模擬胃液中之七天培養期內，該藥劑或其鹽在第7天期間自該片段釋放之量為該藥劑或其鹽在第1天期間釋放之量的至少約20%；且其中在第1天釋放該片段中藥劑或其鹽總量之至少約4%，且在第7天釋放藥劑或其鹽總量之至少約4%。
實施例3.一種胃的滯留系統之片段，該片段包括：載體聚合物、藥劑或其鹽；及經構形以控制該藥劑或其鹽之釋放速率的釋放速率調節聚合物膜，其中該釋放速率調節聚合物膜係經構形使得藥劑或其鹽在一小時內於40%乙醇/60%模擬胃液中自該片段的釋放相比藥劑或其鹽在一小時內於100%模擬胃液中自等效片段的釋放高不超過約40%。
實施例4.一種胃的滯留系統之片段，該片段包括：載體聚合物、藥劑或其鹽；及經構形以控制該藥劑或其鹽之釋放速率的釋放速率調節聚合物膜，其中該釋放速率調節聚合物膜係經構形使得藥劑或其鹽在一小時內於40%乙醇/60%模擬胃液中自該片段的釋放係比藥劑或其鹽在一小時內於40%乙醇/60%模擬胃液中自第二片段的釋放低至少約40%，該第二片段包括載體聚合物及藥劑或其鹽之相同組合但缺少該釋放速率調節聚合物膜。
實施例5.一種胃的滯留系統之片段，該片段包括：載體聚合物、藥劑或其鹽；及經構形以控制該藥劑或其鹽之釋放速率的釋放速率調節聚合物膜，其中該釋放速率調節聚合物膜係經構形使得藥劑或其鹽在最初6小時內於模擬胃液中自該片段的釋放係比藥劑或其鹽在最初6小時內於模擬胃液中自第二片段的釋放低至少約40%，該第二片段包括載體聚合物及藥劑或其鹽之相同組合但缺少該釋放速率調節聚合物膜；且其中藥劑或其鹽在七天時期內於模擬胃液中自該片段的釋放為最初存在於該片段中之藥劑或其鹽總量的至少約60%。
實施例6.如實施例5之片段，其中藥劑或其鹽在七天時期內於模擬胃液中自該片段的釋放為最初存在於該片段中之藥劑或其鹽總量的至少約70%。
實施例7.如實施例5之片段，其中藥劑或其鹽在七天時期內於模擬胃液中自該片段的釋放為最初存在於該片段中之藥劑或其鹽總量的至少約80%。
實施例8.一種胃的滯留系統之片段，該片段包括：載體聚合物；藥劑或其鹽；及釋放速率調節聚合物膜，其中該聚合物膜係經構形以控制該藥劑或其鹽之釋放速率使得藥劑或其鹽於模擬胃液中自該片段的釋放速率之最佳擬合線性回歸模型在最初七天時期內具有至少約0.8之決定係數R2 ；且其中該片段在該七天時期之約40%至約60%的時間內釋放約40%至約60%之該藥劑或其鹽。
實施例9.如實施例8之片段，其中該聚合物膜係經構形以控制該藥劑或其鹽之釋放速率使得藥劑或其鹽於模擬胃液中自該片段的釋放速率之最佳擬合線性回歸模型在最初七天時期內具有至少約0.9之決定係數R2 ；且其中該片段在該七天時期之約40%至約60%的時間內釋放約40%至約60%之該藥劑或其鹽。
實施例10.一種胃的滯留系統之片段，該片段包括：載體聚合物；藥劑或其鹽；及釋放速率調節聚合物膜，其中該釋放速率調節聚合物膜係經構形以控制該藥劑或其鹽在七天時期內於模擬胃液中自該片段的釋放速率使得在該七天之任一天內自該片段的釋放速率與在該七天內自該片段的平均每日總釋放相比變化不超過約25%。
實施例11.如實施例1至10中任一項之胃的滯留系統之片段，其中該釋放速率調節聚合物膜包括一或多種聚酯材料。
實施例12.如實施例11之片段，其中該聚合物膜包括具有以下形式之重複單元的聚酯： -R1 -O-C(=O)- 其中R1 係選自由C1 -C12 伸烷基、含有兩個至十二個碳原子之醚、及含有三個至十二個碳原子之聚醚組成之群。
實施例13.如實施例11之片段，其中該聚合物膜包括聚己內酯或聚二氧環己酮。
實施例14.如實施例11之片段，其中該聚合物膜包括約10,000至約150,000 Mn之聚己內酯。
實施例15.如實施例11之片段，其中該聚合物膜包括約80,000 Mn至約110,000 Mn之聚己內酯。
實施例16.如實施例11之片段，其中該聚合物膜包括約90,000 Mn之聚己內酯。
實施例17.如實施例11之片段，其中該聚合物膜包括具有約1.5 dL/g至約2.1 dL/g之固有黏度的聚己內酯。
實施例18.如實施例1至17中任一項之片段，其中聚合物膜進一步包括致孔劑。
實施例19.如實施例1至17中任一項之片段，其中該致孔劑包括水溶性聚合物、水溶性小分子、無機鹽或有機鹽。
實施例20.如實施例1至17中任一項之片段，其中該致孔劑佔該膜之約1重量%至約30重量%。
實施例21.如實施例1至17中任一項之片段，其中該致孔劑係選自由以下物質組成之群：鹼金屬鹽，氯化鈉、溴化鈉、氯化鉀、硫酸鉀、磷酸鉀、苯甲酸鈉、乙酸鈉、檸檬酸鈉、硝酸鉀、鹼土金屬鹽、氯化鈣、硝酸鈣，過渡金屬鹽，氯化鐵、硫酸亞鐵、硫酸鋅、氯化銅，醣類、糖類，諸如蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、己醛糖、阿卓糖、塔羅糖、乳糖、纖維素、單醣、二醣、水溶性多醣、山梨糖醇、甘露醇、有機脂族及芳族油、二醇及多元醇、多羥基醇、聚(伸烷基二醇)、聚二醇、伸烷基二醇、聚(a,m)烷二醇酯、伸烷基二醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮、水溶性聚合物質、泊洛沙姆、羥丙甲纖維素(HPMC)、Kolliphor RH40、聚乙烯基己內醯胺、聚乙酸乙烯酯(PVAc)、聚乙二醇(PEG)、Soluplus (聚乙烯基己內醯胺、聚乙酸乙烯酯與聚乙二醇之共聚物)、共聚維酮、Eudragits (E、RS、RL)、聚(甲基乙烯基醚-交替-馬來酸酐)、聚氧乙烯烷基醚、聚山梨醇酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚右旋糖、聚丙烯酸、藻酸酯、羥基乙酸澱粉鈉、交聯聚丙烯酸(卡波莫)、交聯PVP (交聚維酮)、交聯纖維素(交聯羧甲基纖維素)、矽酸鈣、黃原膠及結冷膠。
實施例22.如實施例1至17中任一項之片段，其中該致孔劑係選自由聚維酮、共聚維酮及聚乙二醇蓖麻油組成之群。
實施例23.一種胃的滯留系統之片段，該片段包括：載體聚合物；藥劑或其鹽；釋放速率調節聚合物膜，其中該聚合物膜包括一或多種聚酯材料。
實施例24.如實施例23之片段，其中該聚合物膜包括具有以下形式之重複單元的聚酯： -R1 -O-C(=O)- 其中R1 係選自由C1 -C12 伸烷基、含有兩個至十二個碳原子之醚、及含有三個至十二個碳原子之聚醚組成之群。
實施例25.如實施例23之片段，其中該聚合物膜包括聚己內酯或聚二氧環己酮。
實施例26.如實施例23之片段，其中該聚合物膜包括約10,000至約150,000 Mn之聚己內酯。
實施例27.如實施例23之片段，其中該聚合物膜包括約80,000 Mn至約110,000 Mn之聚己內酯。
實施例28.如實施例23之片段，其中該聚合物膜包括約90,000 Mn之聚己內酯。
實施例29.如實施例23之片段，其中該聚合物膜包括具有約1.5 dL/g至約2.1 dL/g之固有黏度的聚己內酯。
實施例30.一種胃的滯留系統之片段，該片段包括：載體聚合物；藥劑或其鹽；釋放速率調節聚合物膜，其中該聚合物膜包括選自由聚己內酯、乙酸纖維素及乙基纖維素組成之群的物質。
實施例31.一種胃的滯留系統之片段，該片段包括：載體聚合物；藥劑或其鹽；及釋放速率調節聚合物膜，其中該聚合物膜佔該片段之總重量的約0.1%至約10%。
實施例32.如實施例31之片段，其中該聚合物膜佔該片段之總重量的約0.1%至約5%。
實施例33.如實施例31之片段，其中該聚合物膜佔該片段之總重量的約0.5%至約5%。
實施例34.如實施例31之片段，其中該聚合物膜佔該片段之總重量的約0.5%至約2%。
實施例35.如實施例31之片段，其中該聚合物膜佔該片段之總重量的約1%至約2%。
實施例36.一種胃的滯留系統之片段，該片段包括：載體聚合物；藥劑或其鹽；及釋放速率調節聚合物膜，其中該聚合物膜具有在約1微米與約20微米之間之厚度。
實施例37.如實施例36之片段，其中該聚合物膜具有在約5微米與約15微米之間之厚度。
實施例38.如實施例31至37中任一項之片段，其中該聚合物膜包括具有以下形式之重複單元的聚酯： -R1 -O-C(=O)- 其中R1 係選自由C1 -C12 伸烷基、含有兩個至十二個碳原子之醚、及含有三個至十二個碳原子之聚醚組成之群。
實施例39.如實施例31至37中任一項之片段，其中該聚合物膜包括聚己內酯或聚二氧環己酮。
實施例40.如實施例31至37中任一項之片段，其中該聚合物膜包括約10,000至約150,000 Mn之聚己內酯。
實施例41.如實施例31至37中任一項之片段，其中該聚合物膜包括約80,000 Mn至約110,000 Mn之聚己內酯。
實施例42.如實施例31至37中任一項之片段，其中該聚合物膜包括約90,000 Mn之聚己內酯。
實施例43.如實施例31至37中任一項之片段，其中該聚合物膜包括具有約1.5 dL/g至約2.1 dL/g之固有黏度的聚己內酯。
實施例44.一種胃的滯留系統之片段，該片段包括：載體聚合物；藥劑或其鹽；及釋放速率調節聚合物膜，其中該聚合物膜進一步包括致孔劑。
實施例45.如實施例44之片段，其中該致孔劑包括水溶性聚合物、水溶性小分子、無機鹽或有機鹽。
實施例46.如實施例44或實施例45之片段，其中該致孔劑佔該膜之約1重量%至約30重量%。
實施例47.如實施例44至46中任一項之片段，其中該致孔劑係選自由以下物質組成之群：鹼金屬鹽，氯化鈉、溴化鈉、氯化鉀、硫酸鉀、磷酸鉀、苯甲酸鈉、乙酸鈉、檸檬酸鈉、硝酸鉀，鹼土金屬鹽，氯化鈣、硝酸鈣，過渡金屬鹽，氯化鐵、硫酸亞鐵、硫酸鋅、氯化銅，醣類、糖類，諸如蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、己醛糖、阿卓糖、塔羅糖、乳糖、纖維素、單醣、二醣、水溶性多醣、山梨糖醇、甘露醇、有機脂族及芳族油、二醇及多元醇、多羥基醇、聚(伸烷基二醇)、聚乙二醇、伸烷基二醇、聚(a,m)烷二醇酯、伸烷基二醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮、水溶性聚合物質、泊洛沙姆、羥丙甲纖維素(HPMC)、Kolliphor RH40、聚乙烯基己內醯胺、聚乙酸乙烯酯(PVAc)、聚乙二醇(PEG)、Soluplus (聚乙烯基己內醯胺、聚乙酸乙烯酯與聚乙二醇之共聚物)、共聚維酮、Eudragits (E、RS、RL)、聚(甲基乙烯基醚-交替-馬來酸酐)、聚氧乙烯烷基醚、聚山梨醇酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚右旋糖、聚丙烯酸、藻酸酯、羥基乙酸澱粉鈉、交聯聚丙烯酸(卡波莫)、交聯PVP (交聚維酮)、交聯纖維素(交聯羧甲基纖維素)、矽酸鈣、黃原膠及結冷膠。
實施例48.如實施例44至46中任一項之片段，其中該致孔劑係選自由聚維酮、共聚維酮及聚乙二醇蓖麻油組成之群。
實施例49.如實施例44至48中任一項之片段，其中該聚合物膜進一步包括增塑劑。
實施例50.如實施例49之片段，其中該增塑劑佔該膜之約1重量%至約40重量%。
實施例51.如實施例49或實施例50之片段，其中該增塑劑係選自由以下物質組成之群：鄰苯二甲酸酯、磷酸酯、檸檬酸酯、酒石酸酯、己二酸酯、癸二酸酯、磺醯胺、琥珀酸酯、羥基乙酸酯、甘油酯、苯甲酸酯、肉豆蔻酸酯、鹵化苯基、三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、PEG及泊洛沙姆。
實施例52.如實施例49或實施例50之片段，其中該增塑劑係選自由檸檬酸三乙酯及三乙酸甘油酯組成之群。
實施例53.如實施例44至52中任一項之片段，其中該聚合物膜包括具有以下形式之重複單元的聚酯： -R1 -O-C(=O)- 其中R1 係選自由C1 -C12 伸烷基、含有兩個至十二個碳原子之醚、及含有三個至十二個碳原子之聚醚組成之群。
實施例54.如實施例44至52中任一項之片段，其中該聚合物膜包括聚己內酯或聚二氧環己酮。
實施例55.如實施例44至52中任一項之片段，其中該聚合物膜包括約10,000至約150,000 Mn之聚己內酯。
實施例56.如實施例44至52中任一項之片段，其中該聚合物膜包括約80,000 Mn至約110,000 Mn之聚己內酯。
實施例57.如實施例44至52中任一項之片段，其中該聚合物膜包括約90,000 Mn之聚己內酯。
實施例58.如實施例44至52中任一項之片段，其中該聚合物膜包括具有約1.5 dL/g至約2.1 dL/g之固有黏度的聚己內酯。
實施例59.一種胃的滯留系統之片段，該片段包括：載體聚合物；藥劑或其鹽；及釋放速率調節聚合物膜，其中該聚合物膜進一步包括對該藥劑或其鹽可滲透且對水可滲透之可滲透組分。
實施例60.如實施例59之片段，其中該可滲透組分為聚合物或可膨脹物質。
實施例61.如實施例59或實施例60之片段，其中該可滲透組分佔該膜之約1重量%至約30重量%。
實施例62.如實施例59至61中任一項之片段，其中該可滲透組分係選自由SSG、交聚維酮、交聯羧甲基纖維素及卡波莫(PAA)組成之群。
實施例63.如實施例59至62中任一項之片段，其中該聚合物膜進一步包括增塑劑。
實施例64.如實施例63之片段，其中該增塑劑佔該膜之約1重量%至約40重量%。
實施例65.如實施例63或實施例64之片段，其中該增塑劑係選自由以下物質組成之群：鄰苯二甲酸酯、磷酸酯、檸檬酸酯、酒石酸酯、己二酸酯、癸二酸酯、磺醯胺、琥珀酸酯、羥基乙酸酯、甘油酯、苯甲酸酯、肉豆蔻酸酯、鹵化苯基、三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、PEG、泊洛沙姆、檸檬酸三丁酯及癸二酸二丁酯。
實施例66.如實施例63或實施例64之片段，其中該增塑劑係選自由檸檬酸三乙酯及三乙酸甘油酯組成之群。
實施例67.如實施例59至66中任一項之片段，其中該聚合物膜包括具有以下形式之重複單元的聚酯： -R1 -O-C(=O)- 其中R1 係選自由C1 -C12 伸烷基、含有兩個至十二個碳原子之醚、及含有三個至十二個碳原子之聚醚組成之群。
實施例68.如實施例59至66中任一項之片段，其中該聚合物膜包括聚己內酯或聚二氧環己酮。
實施例69.如實施例59至66中任一項之片段，其中該聚合物膜包括約10,000至約150,000 Mn之聚己內酯。
實施例70.如實施例59至66中任一項之片段，其中該聚合物膜包括約80,000 Mn至約110,000 Mn之聚己內酯。
實施例71.如實施例59至66中任一項之片段，其中該聚合物膜包括約90,000 Mn之聚己內酯。
實施例72.如實施例59至66中任一項之片段，其中該聚合物膜包括具有約1.5 dL/g至約2.1 dL/g之固有黏度的聚己內酯。
實施例73.一種用於投與給患者之胃的滯留系統，其包括：彈性體組件，及附接至該彈性體組件之至少三個細長構件，其中各細長構件包括近側末端、遠側末端及處於其等之間之外表面，各細長構件之近側末端係附接至該彈性體組件並自該彈性體組件徑向突出，各細長構件之遠側末端不附接至該彈性體組件且位於距該彈性體組件比該近側末端更大之徑向距離處；其中至少一個細長構件包括如實施例1至72中任一項之片段。
實施例74.一種用於投與給患者之胃的滯留系統，其包括至少一個如實施例1至72中任一項之片段。
實施例75.一種製造胃的滯留系統之片段的方法，其包括：用聚合物膜調配物之溶液塗覆包括載體聚合物及藥劑或其鹽之片段，以產生經膜塗覆之片段；及乾燥該經膜塗覆之片段。
實施例76.如實施例75之方法，其中該塗覆係藉由浸漬塗覆來進行。
實施例77.如實施例75之方法，其中該塗覆係藉由平盤塗覆來進行。
實施例78.如實施例75之方法，其中該塗覆係藉由噴霧塗覆來進行。
實施例79.如實施例75之方法，其中該塗覆係藉由流化床塗覆來進行。
實施例80.如實施例75至79中任一項之方法，其中該用於該聚合物膜調配物之溶液的溶劑包括有機溶劑。
實施例81.如實施例80之方法，其中該用於該聚合物膜調配物中的溶劑包括乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、異丙醇或其任何組合。
實施例82.一種製造胃的滯留系統之片段的方法，其包括：共擠出聚合物膜及載體聚合物與藥劑或其鹽的混合物。
實施例83.如實施例75至82中任一項之方法，其中該聚合物膜調配物包括具有以下形式之重複單元的聚酯： -R1 -O-C(=O)- 其中R1 係選自由C1 -C12 伸烷基、含有兩個至十二個碳原子之醚、及含有三個至十二個碳原子之聚醚組成之群。
實施例84.如實施例75至82中任一項之方法，其中該聚合物膜調配物包括聚己內酯或聚二氧環己酮。
實施例85.如實施例75至82中任一項之方法，其中該聚合物膜調配物包括約10,000至約150,000 Mn之聚己內酯。
實施例86.如實施例75至82中任一項之方法，其中該聚合物膜調配物包括約80,000 Mn至約110,000 Mn之聚己內酯。
實施例87.如實施例75至82中任一項之方法，其中該聚合物膜調配物包括約90,000 Mn之聚己內酯。
實施例88.如實施例75至82中任一項之方法，其中該聚合物膜調配物包括具有約1.5 dL/g至約2.1 dL/g之固有黏度的聚己內酯。
實施例89.如實施例75至82中任一項之方法，其中聚合物膜進一步包括致孔劑。
實施例90.如實施例75至88中任一項之方法，其中該致孔劑包括水溶性聚合物、水溶性小分子、無機鹽或有機鹽。
實施例91.如實施例75至88中任一項之方法，其中該致孔劑佔該膜之約1重量%至約30重量%。
實施例92.如實施例75至88中任一項之方法，其中該致孔劑係選自由以下物質組成之群：鹼金屬鹽，氯化鈉、溴化鈉、氯化鉀、硫酸鉀、磷酸鉀、苯甲酸鈉、乙酸鈉、檸檬酸鈉、硝酸鉀，鹼土金屬鹽，氯化鈣、硝酸鈣，過渡金屬鹽，氯化鐵、硫酸亞鐵、硫酸鋅、氯化銅，醣類、糖類，諸如蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、己醛糖、阿卓糖、塔羅糖、乳糖、纖維素、單醣、二醣、水溶性多醣、山梨糖醇、甘露醇、有機脂族及芳族油、二醇及多元醇、多羥基醇、聚(伸烷基二醇)、聚乙二醇、伸烷基二醇、聚(a,m)烷二醇酯、伸烷基二醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮、水溶性聚合物質、泊洛沙姆、羥丙甲纖維素(HPMC)、Kolliphor RH40、聚乙烯基己內醯胺、聚乙酸乙烯酯(PVAc)、聚乙二醇(PEG)、Soluplus (聚乙烯基己內醯胺、聚乙酸乙烯酯與聚乙二醇之共聚物)、共聚維酮、Eudragits (E、RS、RL)、聚(甲基乙烯基醚-交替-馬來酸酐)、聚氧乙烯烷基醚、聚山梨醇酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚右旋糖、聚丙烯酸、藻酸酯、羥基乙酸澱粉鈉、交聯聚丙烯酸(卡波莫)、交聯PVP (交聚維酮)、交聯纖維素(交聯羧甲基纖維素)、矽酸鈣、黃原膠及結冷膠。
實施例93.如實施例75至88中任一項之方法，其中該致孔劑係選自由聚維酮、共聚維酮及聚乙二醇蓖麻油組成之群。
實施例94.如實施例73之胃的滯留系統，其中該中心彈性體係由液態聚矽氧橡膠形成。
實施例95.如實施例73或實施例94之胃的滯留系統，其中該等細長構件係經由崩解基質附接至該中心彈性體。
實施例96.如實施例95之胃的滯留系統，其中該崩解基質包括HPMC-AS及聚己內酯。
實施例97.一種向患者投與胃的滯留系統之方法，其包括：向患者投與容納呈壓實狀態之如實施例73、74或94至96中任一項之胃的滯留系統之容器，其中該容器進入該患者之胃並在進入至胃中後溶解，釋放該胃的滯留系統，該胃的滯留系統隨後採取其未壓實狀態。
實施例98.如實施例97之方法，其中該患者為人類。
實施例99.如實施例97或98之方法，其中容納該胃的滯留系統之該容器係藉由吞嚥、藉由餵食管或藉由胃造口術管進行投與。
實施例100.如實施例1至72中任一項之片段，如實施例73、74、94、95或96中任一項之胃的滯留系統，或如實施例75至93或97至99中任一項之方法，其中該藥劑或其鹽不為金剛烷類藥物或金剛烷類藥物之鹽。
實施例101.一種胃的滯留系統，其包括治療有效量之藥劑或其醫藥上可接受之鹽，其中：該胃的滯留系統具有壓實構型及未壓實構型，
該胃的滯留系統包括複數個固定至中心彈性體上之細長構件，其中至少一個細長構件包括：載體聚合物、藥劑或其醫藥上可接受之鹽及塗覆在該至少一個細長構件之表面上的釋放速率調節聚合物膜；其中該胃的滯留系統係經構形以在所指定之胃的滯留期內釋放該藥劑或其醫藥上可接受之鹽。
實施例102.如實施例101之胃的滯留系統，其中該藥劑不為金剛烷類藥劑或金剛烷類藥劑之醫藥上可接受之鹽。
實施例103.如實施例101或實施例102之胃的滯留系統，其中該等細長構件係經由連接器固定至該中心彈性體，其中該等連接器係經構形以削弱或降解以允許該胃的滯留系統在所指定之胃的滯留期後通過幽門。
實施例104.如實施例101或實施例102之胃的滯留系統，其中至少一個細長構件包括至少兩個藉由連接器連結之片段，其中該等連接器係經構形以削弱或降解以允許該胃的滯留系統在所指定之胃的滯留期後通過幽門。
實施例105.如實施例101至104中任一項之胃的滯留系統，其中該釋放速率調節聚合物膜包括一或多種聚酯材料。
實施例106.如實施例105之胃的滯留系統，其中該聚合物膜包括具有以下形式之重複單元的聚酯： -R1 -O-C(=O)- 其中R1 係選自由C1 -C12 伸烷基、含有兩個至十二個碳原子之醚、及含有三個至十二個碳原子之聚醚組成之群。
實施例107.如實施例106之胃的滯留系統，其中該聚合物膜包括聚己內酯或聚二氧環己酮。
實施例108.如實施例107之胃的滯留系統，其中該聚合物膜包括約10,000至約150,000 Mn之聚己內酯。
實施例109.如實施例107之胃的滯留系統，其中該聚合物膜包括約80,000 Mn至約110,000 Mn之聚己內酯。
實施例110.如實施例107之胃的滯留系統，其中該聚合物膜包括90,000 Mn之聚己內酯。
實施例111.如實施例107之胃的滯留系統，其中該聚合物膜包括具有約1.5 dL/g至約2.1 dL/g之固有黏度的聚己內酯。
實施例112.如實施例101至111中任一項之胃的滯留系統，其中該聚合物膜進一步包括致孔劑。
實施例113.如實施例112之胃的滯留系統，其中該致孔劑包括水溶性聚合物、水溶性小分子、無機鹽或有機鹽。
實施例114.如實施例112或實施例113之胃的滯留系統，其中該致孔劑佔該膜之約5重量%至約30重量%。
實施例115.如實施例112至114中任一項之胃的滯留系統，其中該致孔劑係選自由以下物質組成之群：鹼金屬鹽，氯化鈉、溴化鈉、氯化鉀、硫酸鉀、磷酸鉀、苯甲酸鈉、乙酸鈉、檸檬酸鈉、硝酸鉀，鹼土金屬鹽，氯化鈣、硝酸鈣，過渡金屬鹽，氯化鐵、硫酸亞鐵、硫酸鋅、氯化銅，醣類、糖類，諸如蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、己醛糖、阿卓糖、塔羅糖、乳糖、纖維素、單醣、二醣、水溶性多醣、山梨糖醇、甘露醇、有機脂族及芳族油、二醇及多元醇、多羥基醇、聚(伸烷基二醇)、聚乙二醇、伸烷基二醇、聚(a,m)烷二醇酯、伸烷基二醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮、水溶性聚合物質、泊洛沙姆、羥丙甲纖維素(HPMC)、Kolliphor RH40、聚乙烯基己內醯胺、聚乙酸乙烯酯(PVAc)、聚乙二醇(PEG)、Soluplus (聚乙烯基己內醯胺、聚乙酸乙烯酯與聚乙二醇之共聚物)、共聚維酮、Eudragits (E、RS、RL)、聚(甲基乙烯基醚-交替-馬來酸酐)、聚氧乙烯烷基醚、聚山梨醇酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚右旋糖、聚丙烯酸、藻酸酯、羥基乙酸澱粉鈉、交聯聚丙烯酸(卡波莫)、交聯PVP (交聚維酮)、交聯纖維素(交聯羧甲基纖維素)、矽酸鈣、黃原膠及結冷膠。
實施例116.如實施例112至114中任一項之胃的滯留系統，其中該致孔劑係選自由聚維酮、共聚維酮及聚乙二醇蓖麻油組成之群。
實施例117.如實施例101至116中任一項之胃的滯留系統，其中該聚合物膜進一步包括增塑劑。
實施例118.如實施例117之胃的滯留系統，其中該增塑劑包括檸檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、PEG、泊洛沙姆、檸檬酸三丁酯或癸二酸二丁酯。
實施例119.如實施例117或實施例118之胃的滯留系統，其中該增塑劑佔該膜之約5重量%至約30重量%。
實施例120.如實施例101至119中任一項之胃的滯留系統，其中該聚合物膜進一步包括抗黏劑。
實施例121.如實施例120之胃的滯留系統，其中該抗黏劑係選自由硬脂酸鎂、滑石及單硬脂酸甘油酯組成之群。
實施例122.如實施例101至121中任一項之胃的滯留系統，其中該載體聚合物包括聚內酯。
實施例123.如實施例122之胃的滯留系統，其中該聚內酯包括聚己內酯。
實施例124.如實施例123之胃的滯留系統，其中該聚己內酯具有約60,000至約100,000之平均Mn 。
實施例125.如實施例123之胃的滯留系統，其中該聚己內酯具有約75,000至約85,000之平均Mn 。
實施例126.如實施例123之胃的滯留系統，其中該聚己內酯具有約80,000之平均Mn 。
實施例127.如實施例101至126中任一項之胃的滯留系統，其中該等細長構件進一步包括至少一種賦形劑。
實施例128.如實施例127之胃的滯留系統，其中該至少一種賦形劑包括聚伸烷基二醇。
實施例129.如實施例128之胃的滯留系統，其中該聚伸烷基二醇係選自由聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)及PEG與PPG之嵌段共聚物組成之群。
實施例130.如實施例128之胃的滯留系統，其中該聚伸烷基二醇包括PEG與PPG之嵌段共聚物。
實施例131.如實施例130之胃的滯留系統，其中該PEG與PPG之嵌段共聚物包括H-(OCH2 CH2 )x -(O-CH(CH3 )CH2 )y -(OCH2 CH2 )z -OH，其中x及z為約101且y為約56。
實施例132.如實施例101至131中任一項之胃的滯留系統，其中該等細長構件進一步包括抗氧化劑。
實施例133.如實施例101至132中任一項之胃的滯留系統，其中該等細長構件進一步包括二氧化矽。
實施例134.如實施例101至133中任一項之胃的滯留系統，其中該中心彈性體包括聚矽氧橡膠。
實施例135.如實施例101至134中任一項之胃的滯留系統，其中該等複數個細長構件包括至少三個細長構件。
實施例136.如實施例101至134中任一項之胃的滯留系統，其中該等複數個細長構件包括六個細長構件。
實施例137.如實施例101至136中任一項之胃的滯留系統，其中該系統在投與給人類患者時具有約四天至約八天之胃的滯留期。
實施例138.如實施例101至136中任一項之胃的滯留系統，其中該系統在投與給人類患者時具有約七天至約十天之胃的滯留期。
實施例139.如實施例101至138中任一項之胃的滯留系統，其中該系統係經構形以具有溶解曲線，該溶解曲線之特徵為存在於該系統中之藥劑或其醫藥上可接受之鹽之初始量在最初24小時時期內在水性環境中溶解約10%至20%。
實施例140.如實施例101至138中任一項之胃的滯留系統，其中該系統係經構形以具有溶解曲線，該溶解曲線之特徵為存在於該系統中之藥劑或其醫藥上可接受之鹽之初始量在最初48小時內在水性環境中溶解約20%至40%。
實施例141.如實施例139或實施例140之胃的滯留系統，其中該水性環境為哺乳動物之胃。
實施例142.如實施例139或實施例140之胃的滯留系統，其中該水性環境為人類患者之胃。
實施例143.如實施例139或實施例140之胃的滯留系統，其中該水性環境為模擬胃液、禁食狀態模擬胃液或飽食狀態模擬胃液。
實施例144.如實施例101至143中任一項之胃的滯留系統，其中該系統包括在約10 mg至約400 mg之間之藥劑或其醫藥上可接受之鹽。
實施例145.一種胃的滯留系統，其包括：載體聚合物、
藥劑或其鹽；及經構形以控制該藥劑或其鹽之釋放速率的釋放速率調節聚合物膜；其中在該系統於模擬胃液中之七天培養期內，該藥劑或其鹽在第5天期間自該系統釋放之量為該藥劑或其鹽在第2天期間釋放之量的至少約40%；且其中在第2天釋放該系統中藥劑或其鹽總量之至少約7%，且在第5天釋放藥劑或其鹽總量之至少約7%。
實施例146.一種胃的滯留系統，其包括：載體聚合物；藥劑或其鹽；及經構形以控制該藥劑或其鹽之釋放速率的釋放速率調節聚合物膜；其中在該系統於模擬胃液中之七天培養期內，該藥劑或其鹽在第7天期間自該系統釋放之量為該藥劑或其鹽在第1天期間釋放之量的至少約20%；且其中在第1天釋放該系統中藥劑或其鹽總量之至少約4%，且在第7天釋放藥劑或其鹽總量之至少約4%。
實施例147.一種胃的滯留系統，其包括：載體聚合物、藥劑或其鹽；及經構形以控制該藥劑或其鹽之釋放速率的釋放速率調節聚合物膜，其中該釋放速率調節聚合物膜係經構形使得藥劑或其鹽在一小時內於40%乙醇/60%模擬胃液中自該系統的釋放相比藥劑或其鹽在一小時內於100%模擬胃液中自等效系統的釋放高不超過約40%。
實施例148.一種胃的滯留系統，其包括：載體聚合物、藥劑或其鹽；及經構形以控制該藥劑或其鹽之釋放速率的釋放速率調節聚合物膜，其中該釋放速率調節聚合物膜係經構形使得藥劑或其鹽在一小時內於40%乙醇/60%模擬胃液中自該系統的釋放係比藥劑或其鹽在一小時內於40%乙醇/60%模擬胃液中自第二系統的釋放低至少約40%，該第二系統包括載體聚合物及藥劑或其鹽之相同組合但缺少該釋放速率調節聚合物膜。
實施例149.一種胃的滯留系統，其包括：載體聚合物、藥劑或其鹽；及經構形以控制該藥劑或其鹽之釋放速率的釋放速率調節聚合物膜，其中該釋放速率調節聚合物膜係經構形使得藥劑或其鹽在最初6小時內於模擬胃液中自該系統的釋放係比藥劑或其鹽在最初6小時內於模擬胃液中自第二系統的釋放低至少約40%，該第二系統包括載體聚合物及藥劑或其鹽之相同組合但缺少該釋放速率調節聚合物膜；且其中藥劑或其鹽在七天內於模擬胃液中自該系統的釋放為最初存在於該系統中之藥劑或其鹽總量的至少約60%。
實施例150.如實施例149之胃的滯留系統，其中藥劑或其鹽在七天時期內於模擬胃液中自該系統的釋放為最初存在於該系統中之藥劑或其鹽總量的至少約70%。
實施例151.如實施例149之胃的滯留系統，其中藥劑或其鹽在七天時期內於模擬胃液中自該系統的釋放為最初存在於該系統中之藥劑或其鹽總量的至少約80%。
實施例152.一種胃的滯留系統，其包括：載體聚合物；藥劑或其鹽；及釋放速率調節聚合物膜，其中該聚合物膜係經構形以控制該藥劑或其鹽之釋放速率使得藥劑或其鹽於模擬胃液中自該系統的釋放速率之最佳擬合線性回歸模型在最初七天時期內具有至少約0.8之決定係數R2 ；且其中該系統在該七天時期之約40%至約60%的時間內釋放約40%至約60%之該藥劑或其鹽。
實施例153.一種提供延長釋放藥劑劑型之胃的滯留系統，其包括：複數個包括治療有效量之藥劑或其醫藥上可接受之鹽及載體聚合物的細長構件，其中該藥劑或其醫藥上可接受之鹽係與該載體聚合物一起摻合使得該藥劑或其鹽係遍及該細長構件分佈，及塗覆至少一個細長構件之釋放速率調節聚合物膜；其中該等複數個細長構件係附接至中心彈性體；且其中該胃的滯留系統提供該藥劑或其醫藥上可接受之鹽的延長釋放。
實施例154.如實施例153之胃的滯留系統，其中該等細長構件進一步包括一或多種選自由賦形劑及抗氧化劑組成之群的額外組分，其中該等一或多種額外組分係與該藥劑或其醫藥上可接受之鹽及該載體聚合物一起摻合，使得該藥劑或其鹽及一或多種額外組分係遍及該細長構件分佈。
實施例155.如實施例153或實施例154之胃的滯留系統，其中該載體聚合物係藉由使該載體聚合物、該藥劑或其醫藥上可接受之鹽、及若存在之該等一或多種額外組分熔融並混合在一起來與該藥劑或其醫藥上可接受之鹽及若存在之該等一或多種額外組分摻合。
實施例156.如實施例153至155中任一項之胃的滯留系統，其中該等細長構件係經由連接器附接至該中心彈性體，其中該等連接器係經構形以削弱或降解以允許該胃的滯留系統在所指定之胃的滯留期後通過幽門。
實施例157.如實施例153至155中任一項之胃的滯留系統，其中至少一個細長構件包括至少兩個藉由連接器連結之片段，其中該等連接器係經構形以削弱或降解以允許該胃的滯留系統在所指定之胃的滯留期後通過幽門。
實施例158.如實施例156之胃的滯留系統，其中藉由使用聚合物膜調配物之溶液塗覆該細長構件來將該釋放速率調節聚合物膜塗覆至該細長構件上，以產生經膜塗覆之細長構件；及乾燥該經膜塗覆之細長構件。
實施例159.如實施例157之胃的滯留系統，其中藉由使用聚合物膜調配物之溶液塗覆該等片段來將該釋放速率調節聚合物膜塗覆至該等片段上，以產生經膜塗覆之片段；及乾燥該經膜塗覆之片段。
實施例160.如實施例158或實施例159之胃的滯留系統，其中該塗覆係藉由浸漬塗覆來進行。
實施例161.如實施例158或實施例159之胃的滯留系統，其中該塗覆係藉由平盤塗覆來進行。
實施例162.如實施例158或實施例159之胃的滯留系統，其中該塗覆係藉由噴霧塗覆來進行。
實施例163.如實施例158或實施例159之胃的滯留系統，其中該塗覆係藉由流化床塗覆來進行。
實施例164.如實施例158至163中任一項之胃的滯留系統，其中該用於該聚合物膜調配物之溶液的溶劑包括有機溶劑。
實施例165.如實施例164之胃的滯留系統，其中該用於該聚合物膜調配物的溶劑包括乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、異丙醇或其任何組合。
實施例166.一種經釋放速率調節聚合物膜塗覆之胃的滯留系統之片段或經釋放速率調節聚合物膜塗覆之胃的滯留系統之細長構件，其係藉由共擠出聚合物膜及載體聚合物與藥劑或其醫藥上可接受之鹽的混合物以形成該片段或細長構件來製造。
實施例167.一種製造經釋放速率調節聚合物膜塗覆之胃的滯留系統之片段或經釋放速率調節聚合物膜塗覆之胃的滯留系統之細長構件的方法，其包括：共擠出聚合物膜及載體聚合物與藥劑或其醫藥上可接受之鹽的混合物以形成該片段或細長構件。
實施例168.一種製造胃的滯留系統之方法，其包括：摻合包括藥劑或其醫藥上可接受之鹽的藥劑與載體聚合物以形成載體聚合物-藥劑摻合物或載體聚合物-藥劑鹽摻合物，使得該藥劑或其鹽係遍及該載體聚合物-藥劑摻合物或該載體聚合物-藥劑鹽摻合物分佈；自該載體聚合物-藥劑摻合物或該載體聚合物-藥劑鹽摻合物形成複數個細長構件，其中該藥劑或其鹽係遍及該細長構件分佈；使用釋放速率調節聚合物膜塗覆該等複數個細長構件；及將該等複數個細長構件附接至中心彈性體。
實施例169.如實施例168之方法，其中至少一個細長構件包括至少兩個藉由連接器連結之片段，其中該等連接器係經構形使得其等在所指定之胃的滯留期後不再連結各細長構件之該等至少兩個片段。
實施例170.一種製造胃的滯留系統之方法，其包括：摻合包括藥劑或其醫藥上可接受之鹽的藥劑與載體聚合物以形成載體聚合物-藥劑摻合物或載體聚合物-藥劑鹽摻合物，使得該藥劑或其鹽係遍及該載體聚合物-藥劑摻合物或該載體聚合物-藥劑鹽摻合物分佈；自該載體聚合物-藥劑摻合物或該載體聚合物-藥劑鹽摻合物形成複數個片段，其中該藥劑或其鹽係遍及該等片段分佈；使用釋放速率調節聚合物膜塗覆該等片段；藉由經由連接器將至少兩個片段連結在一起以形成複數個細長構件來製造該等細長構件；及將該等複數個細長構件附接至中心彈性體。
實施例171.如實施例168至170中任一項之方法，其進一步包括將一或多種選自由賦形劑及抗氧化劑組成之群的額外組分與該藥劑或其醫藥上可接受之鹽及該載體聚合物摻合，使得該藥劑或其鹽及一或多種額外組分係遍及該載體聚合物-藥劑摻合物或該載體聚合物-藥劑鹽摻合物分佈。
實施例172.如實施例168至171中任一項之方法，其中該藥劑或其醫藥上可接受之鹽與若存在之該等一或多種額外組分之摻合包括使該載體聚合物、該藥劑或其醫藥上可接受之鹽、及若存在之該等一或多種額外組分熔融並混合在一起。
實施例173.如實施例168至172中任一項之方法，其中該等細長構件係經由連接器附接至該中心彈性體，其中該等連接器係經構形使得其等在所指定之胃的滯留期後不再連結該等細長構件與該中心彈性體。
實施例174.如實施例168至173中任一項之方法，其中將該釋放速率調節聚合物膜塗覆至該等細長構件或該等片段上包括：使用聚合物膜調配物之溶液塗覆該等細長構件或片段以產生經膜塗覆之細長構件或經膜塗覆之片段；及乾燥該經膜塗覆之細長構件或經膜塗覆之片段。
實施例175.如實施例168至174中任一項之方法，其中該塗覆包括浸漬塗覆。
實施例176.如實施例168至174中任一項之方法，其中該塗覆包括平盤塗覆。
實施例177.如實施例168至174中任一項之方法，其中該塗覆包括噴霧塗覆。
實施例178.如實施例168至174中任一項之方法，其中該塗覆包括流化床塗覆。
實施例179.如實施例174至178中任一項之方法，其中該用於該聚合物膜調配物之溶液的溶劑包括有機溶劑。
實施例180.如實施例179之方法，其中該用於該聚合物膜調配物之溶劑包括乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、異丙醇或其任何組合。
實施例181.一種胃的滯留系統，其係藉由如實施例168至180中任一項之方法製得。
實施例182.一種製造經釋放速率調節聚合物膜塗覆之胃的滯留系統之片段或經釋放速率調節聚合物膜塗覆之胃的滯留系統之細長構件的方法，其包括：共擠出聚合物膜及載體聚合物與藥劑或其醫藥上可接受之鹽的混合物以形成該片段或細長構件。
實施例183.一種提供延長釋放藥劑劑型之胃的滯留系統，該延長釋放藥劑劑型包括治療有效量之藥劑或其醫藥上可接受之鹽及經調適以提供該藥劑或其鹽在水性環境中之延長釋放的釋放速率調節聚合物膜，其中該系統具有特徵為存在於該系統中之藥劑之初始量在最初24小時時期內在水性環境中溶解約10%至20%之溶解曲線。
實施例184.如實施例183之胃的滯留系統，其中該系統具有特徵為在最初48小時內在水性環境中溶解存在於該系統中之藥劑之初始量的約20%至40%之溶解曲線。
實施例185.如實施例183或實施例184之胃的滯留系統，其中該水性環境為人類患者之胃。
實施例186.如實施例183或實施例184之胃的滯留系統，其中該水性環境為模擬胃液。
實施例187.如實施例183至186中任一項之胃的滯留系統，其中該系統在投與給人類患者時具有至少約四天之胃的滯留期。
實施例188.如實施例187之胃的滯留系統，其中該系統具有至少約七天之胃的滯留期。
實施例189.如實施例183至188中任一項之胃的滯留系統，其中該藥劑或其醫藥上可接受之鹽係與經調適以提供該藥劑或其鹽之延長釋放的組分一起摻合。
實施例190.如實施例189之胃的滯留系統，其中該胃的滯留系統進一步包括載體聚合物及至少一種賦形劑，且該藥劑或其醫藥上可接受之鹽及該至少一種賦形劑係分散於該載體聚合物內。
實施例191.一種胃的滯留系統之片段，該片段包括：載體聚合物；藥劑或其鹽；及經構形以控制該藥劑或其鹽之釋放速率的釋放速率調節聚合物膜，其中在該片段於模擬胃液中之七天培養期內，該藥劑或其鹽在第5天期間自該片段釋放之量為該藥劑或其鹽在第2天期間釋放之量的至少約40%；且其中在第2天釋放該片段中藥劑或其鹽總量之至少約7%，且在第5天釋放藥劑或其鹽總量之至少約7%。
實施例192.一種提供延長釋放藥劑劑型之胃的滯留系統，其包括：複數個細長構件，其中至少一個細長構件包括治療有效量之藥劑或其醫藥上可接受之鹽及載體聚合物，且其中該藥劑或其醫藥上可接受之鹽係與該載體聚合物一起摻合使得該藥劑或其鹽係遍及該至少一個細長構件分佈；其中該藥劑或其醫藥上可接受之鹽佔該至少一個細長構件之約40重量%至約60重量%；其中該等複數個細長構件係附接至中心彈性體；且其中該胃的滯留系統提供該藥劑或其醫藥上可接受之鹽的延長釋放。
實施例193.一種提供延長釋放藥劑劑型之胃的滯留系統，其包括：複數個細長構件，其中至少一個細長構件包括治療有效量之藥劑或其醫藥上可接受之鹽及載體聚合物，其中該藥劑或其醫藥上可接受之鹽係與該載體聚合物摻合使得該藥劑或其鹽係遍及該至少一個細長構件分佈，及塗覆該至少一個細長構件之釋放速率調節聚合物膜；其中該藥劑或其醫藥上可接受之鹽佔該至少一個細長構件之約40重量%至約60重量%；其中該等複數個細長構件係附接至中心彈性體；且其中該胃的滯留系統提供該藥劑或其醫藥上可接受之鹽的延長釋放。
實施例194.如實施例101至144、152至165、181、183至190、192或193中任一項之胃的滯留系統或如實施例166或實施例191之片段，其中該藥劑或其醫藥上可接受之鹽佔如實施例101至144、152至165、181、183至190、192或193之至少一個細長構件之約40重量%至約60重量%或如實施例166或實施例191之片段之約40重量%至約60重量%，不包括附接至該至少一個細長構件或該片段之任何彈性體或連接器的重量。
實施例195.如實施例101至144、152至165、181、183至190、192或193中任一項之胃的滯留系統或如實施例166或實施例191之片段，其中該藥劑或其醫藥上可接受之鹽佔如實施例101至144、152至165、181、183至190、192或193之至少一個細長構件之約51重量%至約60重量%或如實施例166或實施例191之片段之約51重量%至約重量60%。
實施例196.如實施例145至152中任一項之胃的滯留系統，其中該藥劑或其醫藥上可接受之鹽係以佔該載體聚合物之重量的約67%與約150%之間的重量含量存在。
實施例197.如實施例73、74、94、95、96、101至165、181、183至190、192或193中任一項之胃的滯留系統或如實施例1至72、166或實施例191中任一項之片段或如75至93、97至99、167至180或182中任一項之方法，其中該藥劑或其醫藥上可接受之鹽包括多萘哌齊或其鹽。
實施例198.如實施例73、74、94、95、96、101至165、181、183至190、192或193中任一項之胃的滯留系統或如實施例1至72、166或實施例191中任一項之片段或如75至93、97至99、167至180或182中任一項之方法，其中該藥劑或其醫藥上可接受之鹽包括去氧羥四環素或其鹽。
實施例199.如實施例73、74、94、95、96、101至165、181、183至190、192或193中任一項之胃的滯留系統或如實施例1至72、166或實施例191中任一項之片段或如75至93、97至99、167至180或182中任一項之方法，其中該藥劑或其醫藥上可接受之鹽佔該等細長構件或片段之約10重量%至約40重量%。
實施例200.如實施例73、74、94、95、96、101至165、181、183至190、192或193中任一項之胃的滯留系統或如實施例1至72、166或實施例191中任一項之片段或如75至93、97至99、167至180或182中任一項之方法，其中該藥劑或其醫藥上可接受之鹽佔該等細長構件或片段之約40重量%至約60重量%。實例
本發明係藉由以下非限制性實例來進一步說明。實例 1 ：自整體式基質調配物之藥物釋放隨時間而減緩
測試整體式聚合物基質調配物隨時間之藥物釋放速率。如從圖2A可見，美金剛胺鹽酸鹽之代表性整體式聚合物基質調配物顯示隨時間之錐形化釋放速率(參見下表1)。所有調配物均含有0.5% w/w二氧化矽、0.5% w/w α-生育酚、下文所列之藥物內容物及賦形劑、及餘量80k聚己內酯(PCL)。M17：20% w/w美金剛胺、7% Eudragit E、2% P407；M18：20% w/w美金剛胺、25% Eudragit RS、5% P407；M27：20% w/w美金剛胺、10% Eudragit RS、5% P407；M48：35% w/w美金剛胺、2%泊洛沙姆P188。整體式聚合物基質調配物之此隨時間減緩的藥物釋放方式係與基於基質之藥物釋放的Higuchi模型一致。在Higuchi模型中，累積釋放係與時間之平方根成正比，且比率常數取決於基質之性質(孔隙率、曲折度)及藥物溶解度(Dash等人，Acta Poloniae Pharmaceutica - Drug Research，第67卷，第3期，第217至223頁，2010)。對於所研究之各種藥物-聚合物摻合物，觀察到時間與累積釋放之平方之間的線性關係，其代表顯示於圖2B中。雖然可藉由改變該聚合物基質之性質來加速或減緩藥物自該基質中藥物釋放，但在每種情況下釋放速率均隨時間顯著減慢。在所研究之整體式基質系統中，在第1天遞送之藥物劑量通常比在第7天遞送之劑量大四至六倍。雖然此逐漸減少之劑量曲線對於某些應用可係可接受的，但對於許多適應症而言需要更線性之釋放曲線。圖2C示出所研究之約50種美金剛胺鹽酸鹽調配物之線性度相對釋放程度。在圖2C中，相對於(第7天釋放/第1天釋放)之比率(表1中之Y值)繪製在7天內之總釋放(表1中之X值)。更接近該圖之右上角(該處發生良好之總釋放及良好之釋放線性度)的調配物係較佳的。如從圖2C可見，在第7天之藥物釋放通常為在第1天之釋放的10至30%。如藉由在第7天之釋放與在第1天之釋放的比率所量測之釋放線性度係與在7天之總釋放負相關。因此，在開發基於基質之系統中，在7天治療時間內達成完全釋放需要犧牲釋放之線性度，此與Higuchi模型一致。實例 2A ：經浸漬塗覆之聚己內酯提供優異的乙醇抗性
將乙酸纖維素(CA)、乙基纖維素(EC)、丙烯酸酯與甲基丙烯酸酯之共聚物(例如，Eudragit RS)及聚己內酯(PCL)作為釋放速率調節聚合物膜進行測試。調配物製備
在Haake MiniCTW微型攪拌機上將美金剛胺鹽酸鹽與PCL及其他賦形劑摻合。在100至120℃下將該等組分分批混合10分鐘，並隨後擠出成2-mm圓柱。將熔融之擠出物壓入至形狀為具有三角形橫截面之20-mm棒的壓縮模具中並允許在室溫下冷卻。
代表性調配物係在表1中列出。 表1.美金剛胺之代表性調配物 浸漬塗覆
藉由將塗料組分溶解於適當有機溶劑中來製備塗料溶液。用於乙醇釋放研究之塗料溶液的組成係示出於圖3A中。用鑷子抓取藥物臂，使其完全浸沒於該塗料溶液中，並即刻取出。在通風櫥中乾燥經塗覆之臂過夜。活體外釋放
根據製造商之說明(www.biorelevant.com)製備禁食狀態模擬胃液(FaSSGF)。在37℃下在振盪培養箱中將個別經塗覆之藥物臂在10 mL釋放介質中培養7天。通常在6小時、24小時後及隨後每天藉由HPLC分析釋放介質中之藥物含量持續多達7天。在各時間點，用新鮮介質替換釋放介質之整個體積。對於乙醇釋放研究而言，在40%乙醇/FaSSGF中培養藥物臂持續該研究之第一小時。1小時後，取樣釋放介質用於分析，並用FaSSGF替換乙醇性釋放介質，進行7天研究之剩餘部分。對乙醇之塗料穩定性
藥物臂係如上進行製備並含有20% w/w美金剛胺鹽酸鹽、0.5%二氧化矽、0.5% α-生育酚、25% Eudragit RS、5% P407及餘量80k PCL。藉由浸漬塗覆使用圖3A中所述之塗料溶液來塗覆臂。7天內在FaSSGF中，以及1小時在含於40%乙醇/FaSSGF中其後接著在7天之剩餘時間內在FaSSGF中評估美金剛胺自經塗覆之藥物臂的釋放。於40%乙醇中1小時期間，以15分鐘時間間隔分析藥物含量。結果係顯示於圖3B至3E中。
在各情況中，當曝露於乙醇時，釋放係在第一小時期間加速。在塗層之間觀察到其等在乙醇中抵抗劑量傾釋之能力的明顯差異。乙醇可溶性塗層(諸如Eudragit RS)對劑量傾釋最敏感，其藥物釋放在6小時內增加超過五倍(圖3B)。不溶於乙醇之塗層(諸如PCL)在曝露於乙醇時顯示最小之藥物釋放變化(圖3C)。乙基纖維素(圖3D)及乙酸纖維素(圖3E)塗層顯示中等乙醇穩定性。在從乙醇轉換為FaSSGF後，釋放曲線之剩餘部分係通常類似於在無乙醇曝露之情況下在FaSSGF中所觀察到之釋放曲線。實例 2B ：經平盤塗覆之聚己內酯 平盤塗覆
進行此實驗以探究M57 (20% w/w美金剛胺、62% w/w 80k PCL、12% w/w Eudragit RL、5% w/w Kolliphor P407、0.5% w/w二氧化矽、0.5% w/w α-生育酚)藥物負載臂上之乙基纖維素(EC)塗層，其使用醫藥平盤塗覆方法確保產生具有在7天內線性釋放之劑型。
EC溶液係在100%丙酮及80:20丙酮:異丙醇兩者中與增塑劑檸檬酸三乙酯(TEC)一起以9:1之EC:TEC比及2.3至10% w/v之固體濃度進行製備。隨後使用Vector LDCS醫藥平盤塗覆機將溶液施覆至藥物負載臂上。將塗料溶液施覆至安慰劑臂外加少量藥物負載臂之預先稱重床上。將平盤速度設定為20 RPM，且產物溫度為約35至40℃。塗覆後，乾燥該等臂約5分鐘以驅除任何殘餘丙酮。稱重整批經塗覆之安慰劑及藥物負載臂以確定施覆塗層之質量增加百分比。施覆塗層至約2至7% w/w之質量增加百分比。
所得藥物負載臂均具有未充分黏附之塗層。經塗覆之安慰劑及活性物質臂具有視覺缺陷，其中塗層係明顯不與藥物臂基質接觸。藉由刮擦藥物臂之表面可輕易移除塗層。塗層黏附之缺乏可能係由於藥物臂具有光滑表面，其不允許塗層與表面充分整合。實例 3 ：用 PCL 浸漬塗覆之溶劑選擇
此實例說明對適用於浸漬塗覆PCL膜之溶劑的研究。
浸漬塗覆要求塗料聚合物以足夠在經浸漬材料上留下連續之聚合物膜的濃度溶解於揮發性溶劑中。可藉由改變溶液濃度及/或黏度來調節塗層厚度，繼而調節藥物釋放速率。對於80k PCL塗層而言，沈積提供對藥物釋放之一些控制的聚合物層必需約3% wt/vol之最小溶液濃度。對於穩固的塗層性能而言，5至10% wt/vol之濃度係較佳的。此要求PCL在塗料溶劑中具有高溶解度，並限制可用於施覆塗層之可能溶劑體系。圖4總結用於浸漬塗覆PCL膜之溶劑。二氯甲烷及乙酸乙酯均能夠以高濃度溶解PCL並形成具有良好性能之均勻塗層。對於加工期間操作者安全性而言，選擇乙酸乙酯作為優於二氯甲烷的較佳溶劑。對於併入致孔劑之塗層而言，適當的溶劑選擇標準包括足夠濃度之致孔劑之溶解。若需要，諸如乙酸乙酯/異丙醇之共溶劑體系允許將致孔劑添加至PCL塗料溶液中。實例 4 ：包含致孔劑之塗層達成線性且完全之釋放
藉由使用5% w/v PCL塗料溶液塗覆藥物臂基質可控制未經塗覆之藥物調配物的突釋，然而，其亦使在7天內釋放之總藥物從約90%(未經塗覆)減少至約60%累積釋放。在此實驗中，研究將致孔劑添加至5% w/v PCL塗料對加速線性釋放曲線及增加7天內釋放之累積藥物的效果。在禁食狀態SGF介質中進行溶解測試持續7天。
藉由將藥物負載之調配物(臂)浸入至塗料溶液中來進行塗覆加工。80k PCL之塗料溶液係在乙酸乙酯中以90:10 PCL比致孔劑(Kollidon VA64、Kolliphor RH40及PVP)以5% w/v進行製備。在PVP之情況下，使用8:2乙酸乙酯比異丙醇(IPA)之共溶劑體系。進行實例2A中所述之活體外釋放(溶解)檢定以研究使用各種致孔劑將致孔劑添加至塗料溶液中之效應。
將致孔劑添加至外層塗層使累積7天釋放增加至＞80%，類似於未經塗覆之調配物的累積7天釋放，同時控制突釋。來自此研究之溶解結果顯示，利用致孔劑之控制釋放塗層允許控制突釋及改良釋放線性度，同時達成高的7天累積藥物釋放(圖5)。實例 5 ：致孔劑併入改良基於 PCL 之塗層之釋放動力學的再現性
如實例2中所述，在兩個單獨之實驗運行(運行1及運行2)中藉由將藥物負載調配物(臂)浸入至塗料溶液中來進行塗覆加工。為各運行製備兩種塗料溶液：5% w/v僅80k PCL含於乙酸乙酯，及以90:10 PCL比致孔劑在乙酸乙酯中以5% w/v製備80k PCL與致孔劑(Kollidon VA64)溶液。對於運行1及運行2兩者而言，如實例2中之活體外釋放方法所述，藉由在FaSSGF中培養劑型7天來進行溶解檢定。
來自此研究之溶解結果(圖6)顯示，將致孔劑添加至80k PCL塗料溶液有助於改良運行1及運行2之藥物釋放曲線的批次間再現性。僅含PCL之塗料溶液導致運行1及運行2之釋放曲線的可變性 (圖6)。實例 6 ：可藉由改變致孔劑之比率來調整釋放速率
進行此實驗以研究改變80k PCL與致孔劑塗層之組成對調整劑型在浸漬塗覆後之釋放速率的影響。如實例3及4中所述，使用適當溶劑，以兩種不同之PCL與致孔劑比(90:10及70:30)以5% w/v製備80k PCL及致孔劑之塗料溶液。如實例2中所述，將藥物臂浸漬塗覆並進行溶解測試持續7天。
來自此研究之溶解結果(圖7)顯示，對於所測試之各種致孔劑(Kollidon VA64、Kolliphor RH40及PVP)而言，以70:30 PCL:致孔劑比率塗覆之藥物臂具有比以90:10 PCL:致孔劑比率塗覆之臂更快的釋放曲線。在將各種致孔劑添加至PCL塗料溶液中之情況下，增加塗料溶液中致孔劑之量會增加藥物從經塗覆之調配物中的釋放速率(圖7)。改變致孔劑之含量允許調整經塗覆之劑型的釋放速率(圖7)。實例 7 ：釋放之線性度取決於塗層中所用之致孔劑的類型
進行此實驗以探究PCL塗層中之致孔劑聚(乙二醇) (PEG 6000)的含量如何影響劑量單位之釋放速率。使用固定量之增塑劑以不同比率之PCL比PEG 6000製備塗料溶液。
PCL、PEG 6000及TEC之溶液係在乙酸乙酯中以3.3% w/v進行製備，其中PCL與PEG 6000比率為70:30、80:20及90:10及按塗料材料計30%檸檬酸三乙酯，以及2%硬脂酸鎂作為加工助劑。隨後使用Vector LDCS醫藥平盤塗覆機將該溶液施覆至M57 (20% w/w美金剛胺、62% w/w 80k PCL、12% w/w Eudragit RL、5% w/w Kolliphor P407、0.5% w/w二氧化矽、0.5% w/w α-生育酚)藥物負載臂。將塗料溶液施覆至安慰劑臂(約500 g)外加少量藥物負載臂(約80個臂)之預先稱重床上。將平盤速度設定為20至22 RPM，且產物溫度為約40℃。塗覆後，乾燥該等臂約5分鐘以驅除任何殘餘乙酸乙酯。稱重整批經塗覆之安慰劑及藥物負載臂以確定施覆塗層之質量增加百分比。將藥物臂塗覆至約2.5% w/w質量增加。
來自此研究之溶解結果顯示，將PEG 6000併入至塗層中不會導致線性釋放曲線，且不會產生批次間之一致結果，如運行1及2所示，兩者經80:20 PCL:PEG 6000以及30% TEC以約2.5%之質量增加塗覆(圖8)。在塗覆期間觀察到PCL與PEG 6000之相分離，其可能為缺乏控制釋放之原因。實例 8 ：塗層中增塑劑濃度可用於調整釋放速率 ( 平盤塗覆 )
進行此實驗以探究PCL塗層中增塑劑TEC之含量如何影響劑量單位在醫藥平盤塗覆機中塗覆後之釋放速率。使用固定比率之PCL比致孔劑共聚維酮以不同之增塑劑TEC含量製備塗料溶液。
在乙酸乙酯中以3.3% w/v製備PCL及共聚維酮之溶液，其中PCL與共聚維酮之比率為80:20。以10或30% w TEC /w聚合物之含量將檸檬酸三乙酯添加至溶液。添加硬脂酸鎂(2% w/w聚合物)作為加工助劑。隨後使用Vector LDCS醫藥平盤塗覆機將該溶液施覆至M77 (27.5% w/w美金剛胺、66.5% w/w 80k PCL、5% w/w Kolliphor P407、0.5% w/w二氧化矽、0.5% w/w α-生育酚)藥物負載臂。將塗料溶液施覆至安慰劑臂(約450 g)外加少量藥物負載臂(約80個臂)之預先稱重床上。將平盤速度設定為20至22 RPM，且產物溫度為約40℃。塗覆後，乾燥該等臂約5分鐘以驅除任何殘餘乙酸乙酯。稱重整批經塗覆之安慰劑及藥物負載臂以確定施覆塗層之質量增加百分比。將藥物臂塗覆至約1.5%及2.5% w/w質量增加。
此等臂之溶解結果顯示，藉由調整塗料溶液中TEC之量可調節釋放速率(圖9A及9B)。當PCL與共聚維酮之比率及塗層之質量增加%保持恆定時，TEC與PCL之比率增加導致更快溶解。實例 9 ：可藉由改變致孔劑之比率來調整釋放速率 ( 平盤塗覆 )
進行此實驗以探究PCL塗層中致孔劑共聚維酮之含量如何影響劑量單位在醫藥平盤塗覆後之釋放速率。使用固定量之增塑劑以不同比率之PCL比共聚維酮製備塗料溶液。
以3.3% w/v製備PCL及共聚維酮在乙酸乙酯中之溶液，其中PCL與共聚維酮之比率為80:20。以10或30% w TEC/w聚合物之含量將檸檬酸三乙酯添加至溶液。添加硬脂酸鎂(2% w/w聚合物)作為加工助劑。隨後使用Vector LDCS醫藥平盤塗覆機將溶液施覆至藥物負載臂上。將塗料溶液施覆至安慰劑臂(約500 g)外加少量(約80個臂)M77 (27.5% w/w美金剛胺、66.5% w/w 80k PCL、5% w/w Kolliphor P407、0.5% w/w二氧化矽、0.5% w/w α-生育酚)藥物負載臂之預先稱重床上。將平盤速度設定為20至22 RPM，且產物溫度為約40℃。塗覆後，乾燥該等臂約5分鐘以驅除任何殘餘乙酸乙酯。稱重整批經塗覆之安慰劑及藥物負載臂以確定施覆塗層之質量增加百分比。將藥物臂塗覆至約2.5% w/w質量增加。
此等臂之溶解結果顯示，藉由調整塗料溶液中PCL:共聚維酮之比率可調整釋放速率(圖10A及10B)。當TEC之量及塗層質量增加%保持恆定時，PCL:共聚維酮之比率的增加導致更慢溶解。實例 10 ：藉由平盤塗覆施覆之塗層可以最小塗層質量控制釋放速率
進行此實驗以探究經PCL平盤塗覆之藥物負載臂的低塗層重量(＜2.5% w/w質量增加，其產生約6至12 μm塗層厚度範圍)是否能夠控制釋放速率並提供線性釋放持續7天。
以3.3% w/v製備PCL及共聚維酮在乙酸乙酯中之溶液，其中PCL與共聚維酮之比率為80:20。以10或30% w TEC/w聚合物之含量將檸檬酸三乙酯添加至溶液。添加硬脂酸鎂(2% w/w聚合物)作為加工助劑。隨後使用Vector LDCS醫藥平盤塗覆機將溶液施覆至藥物負載臂上。將塗料溶液施覆至安慰劑臂(約500 g)外加少量(約80個臂；約10g) M77 (27.5% w/w美金剛胺、66.5% w/w 80k PCL、5% w/w Kolliphor P407、0.5% w/w二氧化矽、0.5% w/w α-生育酚)藥物負載臂之預先稱重床上。將平盤速度設定為20至22 RPM，且產物溫度為約40℃。塗覆後，乾燥該等臂約5分鐘以驅除任何殘餘乙酸乙酯。稱重整批經塗覆之安慰劑及藥物負載臂以確定施覆塗層之質量增加百分比。將藥物臂塗覆至約1.5% w/w質量增加。此等臂之溶解數據顯示，在塗層質量增加百分比小於2.5%且低至1.5%時，可控制釋放速率(圖11)。實例 11 ：在 Wurster 塗覆機中藥物 - 聚合物臂之塗層
亦可使用Wurster塗覆方法在流體床中塗覆藥物聚合物臂。在此方法中，藥物聚合物臂係經熱空氣流化，並經塗料溶液(例如，5% w/w PCL含於乙酸乙酯)塗覆，同時循環通過Wurster柱。當溶解之塗料溶液進入Wurster柱並通過位於柱下方之噴霧區時，將其等施覆至藥物聚合物臂上。當該等臂行進通過該柱並循環返回至聚合物藥物臂床時，發生溶劑蒸發。繼續此過程，直至將適量之塗料施覆至該等藥物聚合物臂上。隨後藉由關閉塗覆噴霧並允許熱量及氣流驅除殘餘溶劑來乾燥臂。實例 12 ：在不存在醇攻擊的情況下，經塗覆之藥物臂導致比未經塗覆之劑量形式更一致之美金剛胺 HCl 的藥物血清含量
此研究中使用八隻體重在9.3與11.1 kg之間之雄性小獵犬(n=4/組)。在劑量投與前將狗禁食12小時。將由90A硬度之聚胺基甲酸酯彈性體組成之劑型熱焊接至M57 (20% w/w美金剛胺、62% w/w 80k PCL、12% w/w Eudragit RL、5% w/w Kolliphor P407、0.5% w/w二氧化矽、0.5% w/w α-生育酚)藥物臂，該等藥物臂係經6.67%乙基纖維素w/v含於丙酮之溶液浸漬塗覆或未經塗覆。將美金剛胺以約155 mg/劑型之總負載併入至藥物-聚合物臂中，估計在7天內約22 mg/天之潛在釋放。(實例12至14中用於動物研究之調配物係列於表2中。) 表2.美金剛胺調配物。
在緊接給藥前將經塗覆及未經塗覆之劑型放置於膠囊中。將膠囊放置於狗咽喉後面，並且在吞嚥後，向狗提供罐裝食品之食品追逐。在給藥前及在給藥後2、4、6、24、48、72、96、120、144及168小時從左或右頸靜脈收集血液樣品(2 mL)。將血液樣品收集至K3 EDTA管中，並藉由以5,000 rpm離心5分鐘收集血漿。使用蛋白質沈澱方法其後接著在LC-MS/MS上定量來分析血漿樣品之美金剛胺含量(圖12)。實例 13 ：不管下層調配物之變化， PCL 塗層導致接近恆定之血漿藥物濃度：六隻狗研究
此研究中使用六隻體重在9.1與10.8 kg之間之雄性小獵犬。在劑量投與前將狗禁食12小時。將由90A硬度之聚胺基甲酸酯彈性體組成之劑型熱焊接至M69 (27.5% w/w美金剛胺、56.5% w/w 80k PCL、12% w/w Eudragit RL、3% w/w Kolliphor P407、0.5% w/w二氧化矽、0.5% w/w α-生育酚)藥物臂，該等藥物臂係經5% PCL w/v含於乙酸乙酯之溶液浸漬塗覆。將美金剛胺以約183 mg/劑型之總負載併入至藥物-聚合物臂中，估計在7天內約26 mg/天之潛在釋放。(參見上文關於美金剛胺調配物之表2。)在緊接給藥前將經塗覆及未經塗覆之劑型放置於膠囊中。
將膠囊放置於狗咽喉後面，並且在吞嚥後，向狗提供罐裝食品之食品追逐。在給藥前及在給藥後2、4、6、24、48、72、96、120、144及168小時從左或右頸靜脈收集血液樣品(2 mL)。將血液樣品收集至K3 EDTA管中，並藉由以5,000 rpm離心5分鐘收集血漿。使用蛋白質沈澱方法其後接著在LC-MS/MS上定量來分析血漿樣品之美金剛胺含量。該研究之結果顯示於圖13中。實例 14 ：不管下層調配物之變化， PCL 塗層導致接近恆定之血漿藥物濃度：十六隻狗研究
此研究中使用十六隻體重在8.2與10.1 kg之間之雄性小獵犬。在劑量投與前將狗禁食12小時，並隨後接受三種不同餵養方案中的一種：(劑量投與前1小時進行餵食，劑量投與後1小時進行餵食，及劑量投與後4小時進行餵食)。將由60A硬度之LSR彈性體組成之劑型IR焊接至50/50 PCL/HPMAS崩解基質及M77 (27.5% w/w美金剛胺、66.5% w/w 80k PCL、5% w/w Kolliphor P407、0.5% w/w二氧化矽、0.5% w/w α-生育酚)藥物臂，該等藥物臂係經4.5% PCL/0.5% kollidon VA64 w/v含於乙酸乙酯之溶液塗覆。將美金剛胺以約145 mg/劑型之總負載併入至藥物-聚合物臂中，估計在7天內約21 mg/天之潛在釋放。(參見上文關於美金剛胺調配物之表2。)在緊接給藥前將經塗覆及未經塗覆之劑型放置於膠囊中。
將膠囊放置於狗咽喉後面，並且在吞嚥後，向狗提供罐裝食品之食品追逐。在給藥前及在給藥後2、4、6、24、48、72、96、120、144、168、192及240小時從左或右頸靜脈收集血液樣品(2 mL)。將血液樣品收集至K3 EDTA管中，並藉由以5,000 rpm離心5分鐘收集血漿。使用蛋白質沈澱方法其後接著在LC-MS/MS上定量來分析血漿樣品之美金剛胺含量。該等結果係顯示於圖14中。
為了比較，向相同之動物投與含有28 mg美金剛胺之Namenda XR，並收集血漿樣品並以相似方式進行分析。個別動物之藥物動力學參數係顯示於圖16中。劑型及Namenda XR之平均Cmax值分別為46.1 ± 15.2及64.9 ± 20.7 ng/mL，且劑型及Namenda XR之平均AUC值分別為7438 ± 1590及1,113 ± 382 hr*ng/mL。儘管飽食/禁食條件之範圍，仍觀察到經塗覆之劑型之Cmax及AUC的可變性等於或小於Namenda XR。劑型之Cmax及AUC的相對標準偏差(RSD)分別為33%及21%，而Namenda XR之對應RSD分別為32%及34%。此外，在劑型投與後觀察到之Cmax係低於在較低劑量之Namenda XR後觀察到之值。劑型投與後觀察到之AUC係比Namenda XR AUC高約7倍，此指示兩種調配物之美金剛胺之生物利用度相似。實例 15 ：藥物 - 聚合物基質之塗層增加藥物釋放之線性度
評估約50種美金剛胺鹽酸鹽調配物之線性度相對釋放程度，其中與未經塗覆之調配物(實例1)相比，根據本發明塗覆藥物-聚合物基質。在圖15中，相對於(第7天釋放/第1天釋放)之比率(表3中之Y值)繪製在7天內之總釋放(表3中之X值)。更接近該圖之右上角(其中發生良好之總釋放及良好之釋放線性度)的調配物係較佳的。如圖15中可見，在第7天之藥物釋放係高達在第1天之釋放的100%。對於許多調配物(包括在第7天顯示接近完全累積釋放之許多調配物)而言，釋放線性度係大於30%，如藉由在第7天之釋放與在第1天之釋放的比率所量測。在本發明系統中，在7天治療時間內達成完全釋放係可能的，同時保持接近線性釋放(第7天釋放/第1天釋放＞ 0.3)。塗料調配物係列於表3中。 表3.塗料調配物。 實例 16 ：美金剛胺高藥物負載
進行此實驗以探究高藥物負載美金剛胺調配物之擠出。美金剛胺調配物係在35、40、45及55% w/w API (各自命名為M103、M104、M105及M106)下擠出。所有擠出均以500 g規模進行。使用Leistritz 18”熱熔擠出機混合表4中之調配物並進行型材擠出(profile extruded)。將每種調配物袋摻合以形成均勻混合物。將經摻合之粉末饋入至擠出機料斗中，並使用以0.5 kg/hr之進料速率進行混合。冷卻擠出物並使用同軸切割機進行造粒，以製備適當尺寸(約0.6至2.0 mm)之顆粒用於型材擠出。
隨後將顆粒進料至雙螺桿擠出機中，並使用定製三角形模頭及0.4至0.5 kg/hr之進料速率進行型材擠出。在前10分鐘每2分鐘取出型材擠出之藥物臂之樣品，並在該過程之開始、中間及結束時取一個額外樣品。使M105及M106之樣品進行美金剛胺含量分析。結果顯示合理的均勻性，所有樣品具有85至115%之檢定(參見圖17)。在禁食模擬胃液(FaSSGF)中運行樣品進行溶解。所有樣品均顯示在3至4天內完全釋放(參見圖18)。 表4 實例 17 ：高藥物負載美金剛胺之塗層以控制釋放速率
進行此實驗以探究當在LCDS平盤塗覆機中進行施覆時，含有聚己內酯、致孔劑共聚維酮及增塑劑檸檬酸三乙酯(TEC)之塗層如何控制M103、M104及M105之釋放速率。
以3.3% w/v製備PCL、共聚維酮及檸檬酸三乙酯在乙酸乙酯中之兩種溶液。第一塗料溶液(C1)含有95:5比率之PCL與共聚維酮及按塗料材料計10% TEC，其中2%硬脂酸鎂作為加工助劑。第二溶液(C2)含有80:20比率之PCL與共聚維酮及按塗料材料計15% TEC，其中2%硬脂酸鎂作為加工助劑。隨後使用Vector LDCS醫藥平盤塗覆機將溶液施覆至藥物負載臂上。將塗料溶液施覆至約480 g安慰劑臂外加約5g M105藥物負載臂。將平盤速度設定為20至22 RPM，且產物溫度為約40℃。塗覆後，乾燥該等臂約5分鐘以驅除任何殘餘乙酸乙酯。稱重整批經塗覆之安慰劑及藥物負載臂以確定施覆塗層之質量增加百分比。將藥物臂塗覆至約2.5%及5.0% w/w質量增加。
對M103及M104重複該過程。再次製備塗料溶液C1及C2，並將其施覆至含有約465 g安慰劑臂外加約10g M103及10g M104藥物負載臂之塗覆平盤。加工條件係與前一段相同。
運行所有經塗覆之材料在FaSSGF中之溶解。結果顯示，當與經C2調配物塗覆之藥物臂相比時，C1塗料溶液中較少量之致孔劑及增塑劑導致在相似塗層重量下相對較慢之溶解。圖19顯示具有C1塗層、C2塗層及未經塗覆之調配物M103的溶解圖；圖20顯示具有C1塗層、C2塗層及未經塗覆之調配物M104的溶解圖；及圖21顯示具有C1塗層、C2塗層及未經塗覆之調配物M105的溶解圖。對於兩種塗料調配物而言，增加塗層重量均導致較慢溶解。此等溶解實驗顯示，所測試之所有高藥物負載美金剛胺調配物的釋放速率均可用低至1.5%之塗層重量來控制。經塗覆之調配物顯示比對應未經塗覆之調配物更高的線性度。例如，具有C1塗層之調配物M104顯示在塗層重量為1.5%、2.5%、5.1%時相關係數(R2 )值分別為0.89、0.84、0.73，且具有C2塗層之M104顯示在塗層重量為1.5%、2.5%、5.2%時相關係數(R2 )值分別為0.98、0.98、0.96，而未經塗覆之M104調配物顯示相關係數(R2 )值為0.58。實例 18 ：塗覆高藥物負載調配物以增加釋放程度
進行此實驗以增加實例17的API釋放的程度，其在LCDS平盤塗覆機中塗覆時使用聚己內酯塗料，以及增加量之致孔劑及增塑劑檸檬酸三乙酯(TEC)以控制M104及M107之釋放速率。
以3.3% w/v製備PCL、共聚維酮及檸檬酸三乙酯在乙酸乙酯中之另外六種溶液。第一塗料溶液(C3)含有70:30比率之PCL與共聚維酮及按塗料材料計30% TEC，其中2%硬脂酸鎂作為加工助劑。第二溶液(C4)含有80:20比率之PCL與共聚維酮及按塗料材料計30% TEC，其中2%硬脂酸鎂作為加工助劑。第三溶液(C5)含有70:30比率之PCL與共聚維酮及按塗料材料計20% TEC，其中2%硬脂酸鎂作為加工助劑。第四溶液(C6)含有80:20比率之PCL與共聚維酮及按塗料材料計20% TEC，其中2%硬脂酸鎂作為加工助劑。第五溶液(C7)含有75:25比率之PCL與共聚維酮及按塗料材料計15% TEC，其中2%硬脂酸鎂作為加工助劑。第六溶液(C8)含有80:20比率之PCL與共聚維酮及按塗料材料計10% TEC，其中2%硬脂酸鎂作為加工助劑。塗料調配物係總結於表5中。隨後使用Vector LDCS醫藥平盤塗覆機將溶液施覆至藥物負載臂上。將塗料溶液施覆至約480 g安慰劑臂外加約5g M105藥物負載臂。將平盤速度設定為20至22 RPM，且產物溫度為約40℃。塗覆後，乾燥該等臂約5分鐘以驅除任何殘餘乙酸乙酯。稱重整批經塗覆之安慰劑及藥物負載臂以確定施覆塗層之質量增加百分比。將藥物臂塗覆至約1.25%及2.5% w/w質量增加。對於每次試驗而言，M104及M107係在同一批次中進行塗覆。
運行所有經塗覆之材料用於在FaSSGF中之溶解。結果顯示，與在所測試之塗層重量下的未經塗覆之臂相比，C3、C4、C5及C7塗料溶液中增加量之增塑劑及增塑劑基本上不提供對藥物釋放之控制。然而，塗料C6及C8顯示兩種藥物臂調配物在所有塗層重量下在七天內持續釋放。與未經塗覆之藥物臂相比，僅具有≤ 20%共聚維酮及≤ 20%檸檬酸三乙酯之塗層顯示控制釋放。圖22顯示具有C3塗層、C4塗層及未經塗覆之調配物M104的溶解圖。圖23顯示具有C5塗層、C6塗層、C7塗層及未經塗覆之調配物M104的溶解圖。圖24顯示具有C3塗層、C4塗層、C5塗層及未經塗覆之調配物M107的溶解圖。圖25顯示具有C6塗層、C7塗層、C8塗層及未經塗覆之調配物M107的溶解圖。 表5 實例 19 ：用 PCL 平盤塗覆多萘哌齊高藥物負載調配物
進行此實驗以證實聚己內酯(PCL)塗層如何在醫藥平盤塗覆機中塗覆後影響多萘哌齊自劑量單位之釋放速率。以3.3% w/v製備PCL、共聚維酮及檸檬酸三乙酯(TEC)在乙酸乙酯中之溶液，其中PCL比共聚維酮比TEC之比率為70:17:13。使用Vector LDCS醫藥平盤塗覆機將該溶液施覆至含有40%多萘哌齊HCl (w/w)之藥物負載臂。將塗料溶液施覆至安慰劑臂(約450 g)外加少量(約80個臂)藥物負載臂之預先稱重床上。將平盤速度設定為20至22 RPM，且產物溫度為約40℃。塗覆後，乾燥該等臂約5分鐘以驅除任何殘餘乙酸乙酯。稱重整批經塗覆之安慰劑及藥物負載臂以確定施覆塗層之質量增加百分比。將藥物臂塗覆至約2.5%及5% w/w質量增加。
將具有或不具有塗層之50 mg經調配基質的一式三份樣品放置於含有10 ml FaSSGF之15-ml錐形管中。將管放置於37℃，200 rpm之培養箱振盪器中。在約第0.25、1、2、3、4、5、6及7天收集1 ml等分試樣。在每次取樣時，丟棄剩餘介質並用10 ml新鮮FaSSGF替換。在HPLC上直接分析樣品等分試樣。結果係顯示於圖26中，並證實塗層改良藥物自該等臂之釋放線性度。實例 20 ：浸漬塗覆為去氧羥四環素高藥物負載調配物提供釋放速率控制
藥物臂調配物製備： 藉由首先添加PCL以在加熱之螺桿上形成床，其後接著添加粉末活性醫藥成分與賦形劑，隨後添加餘量之所需PCL來將鹽酸去氧羥四環素(Doxycycline hyclate)與PCL及其他賦形劑在Haake MiniCTW微型混合器上摻合。在100℃，75 rpm下進行分批混合持續10分鐘，並將樣品以20至30 rpm擠出成2-mm圓柱並壓縮成型，以獲得18 mm或20 mm長之三角形橫截面形式，並允許其在室溫下冷卻及硬化。所用之臂調配物係列於表6中。 表6
浸漬塗覆： 藉由將賦形劑稱重至20mL閃爍瓶中，添加磁力攪拌棒，添加溶劑，加蓋並渦旋來製備塗料溶液，並允許其在25℃(EC)或40℃(PCL)下攪拌過夜直至已達成澄清均勻溶液。塗料溶液之組成係列於表7中，呈塗料材料(例如，80k PCL)在所示溶劑(例如，乙酸乙酯)中之溶液中之百分比。用鑷子抓取藥物臂，使其完全浸沒於該塗料溶液中，並即刻取出。在通風櫥中乾燥經塗覆之臂過夜。 表7
活體外釋放： 評估每種調配物在禁食狀態模擬胃液(FaSSGF)中之釋放持續7天。具有或不具有塗層之約50 mg經調配基質係經切割並放置於含有10 ml FaSSGF之15-ml錐形管中。將管放置於37℃，200 rpm之培養箱振盪器中。在大約第0.25、1、2、3、4、5、6及7天收集1 ml等分試樣。在每次取樣時，丟棄剩餘介質並用10 ml新鮮FaSSGF替換。在HPLC上直接分析樣品等分試樣。
圖27顯示來自具有80k PCL塗層之DX21鹽酸去氧羥四環素熱熔擠出(HME)調配物的釋放曲線。圖28顯示來自具有乙基纖維素塗層之DX21鹽酸去氧羥四環素HME調配物的釋放曲線。圖29顯示來自具有80k PCL塗層之DX23鹽酸去氧羥四環素HME調配物的釋放曲線。圖30顯示來自具有乙基纖維素塗層之DX23鹽酸去氧羥四環素HME調配物的釋放曲線。
結果顯示，去氧羥四環素之釋放可藉由使用適當之釋放速率調節膜來調節及控制，諸如藉由在乙酸乙酯中浸漬塗覆於15% PCL及18% PCL溶液中在7天內達成高線性釋放速率，如圖27中所示。實例 21 ：由於用 PCL 對利培酮高藥物負載調配物進行平盤塗覆，降低 pH 對釋放之影響
進行此實驗以評估聚己內酯(PCL)塗層是否降低介質pH對利培酮在醫藥平盤塗覆機中塗覆後從劑量單位釋放之速率的影響。利培酮為某種藥物之實例，該藥物之溶解度在胃的pH範圍之較酸性端(例如，pH 1.5)比在胃的pH範圍之較不酸性端(例如，pH 4.8)顯著更高，導致在較低pH下溶解速率更快。由基於PCL之塗層賦予之釋放速率控制被證明降低在不同pH下隨時間釋放之藥物百分比之間的比率。
以3.3% w/v製備PCL、共聚維酮及檸檬酸三乙酯(TEC)在乙酸乙酯中之溶液，其中PCL比共聚維酮比TEC之比率為68:22:10。使用Vector LDCS醫藥平盤塗覆機將該溶液施覆至含有40%利培酮(w/w)之利培酮負載臂的兩種不同調配物。調配物1係由40%利培酮、10% Soluplus、5% Kollidon CL、5% P407、0.5% α-生育酚琥珀酸酯、0.5%二氧化矽M5P及39%低溫研磨Purac PC17聚己內酯組成。調配物2係由40%利培酮、5%磷酸氫鈣、5% P407、0.5% α-生育酚琥珀酸酯、0.5%二氧化矽M5P及49%低溫研磨Purac PC17聚己內酯組成。將塗料溶液施覆至安慰劑臂(約450 g)外加少量(約40個臂)藥物負載臂之預先稱重床上。將平盤速度設定為20至22 RPM，且產物溫度為約40℃。塗覆後，乾燥該等臂約5分鐘以驅除任何殘餘乙酸乙酯。稱重整批經塗覆之安慰劑及藥物負載臂以確定施覆塗層之質量增加百分比。將藥物臂塗覆至約4.5% w/w質量增加。
將具有或不具有塗層之約50 mg經調配基質的樣品放置於含有10 ml FaSSGF pH 1.5或乙酸銨pH 4.8之20-ml玻璃小瓶中。將管放置於37℃，200 rpm之培養箱振盪器中。在大約第6及24小時收集1 ml等分試樣。在每次取樣時，丟棄剩餘介質並用10 ml新鮮FaSSGF或新鮮乙酸銨緩衝液pH 4.8替換。在HPLC上直接分析樣品等分試樣。釋放速率調節塗層之存在使在第6小時時間點所量測之pH對釋放速率的影響大致減半，並使在第24小時時間點所量測之pH對釋放的影響降低約1/3。結果顯示於表8中，並證實塗層降低速率對介質pH之相對依賴性方面的差異。 表8
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雖然為清楚理解起見，已藉由說明及實例稍為詳細地描述前述本發明，但熟習此項技術者當明瞭可實施某些改變及修改。因此，該等描述及實例不應視作限制本發明之範圍。
100‧‧‧星狀系統102‧‧‧片段103‧‧‧片段104‧‧‧連接區域106‧‧‧彈性體108‧‧‧臂120‧‧‧胃的滯留系統之整體構型122‧‧‧片段124‧‧‧連接區域190‧‧‧胃的滯留系統之折疊構型192‧‧‧片段193‧‧‧片段194‧‧‧連接區域196‧‧‧彈性體198‧‧‧臂
圖1A顯示呈未壓實狀態之胃的滯留系統之星狀設計。
圖1B顯示呈壓實或折疊狀態之胃的滯留系統之星狀設計。
圖1C顯示呈未壓實狀態之胃的滯留系統之環狀設計。
圖2A描繪美金剛胺鹽酸鹽之代表性調配物隨時間之錐形化釋放曲線。
圖2B描繪基於代表性整體式基質之調配物的累積釋放之平方與時間之間的線性關係，其係與基於基質之藥物釋放的Higuchi模型一致。
圖2C描繪所研究之約50種美金剛胺鹽酸鹽調配物之釋放之線性度相對程度。
圖3A描繪用於乙醇釋放研究之塗料溶液的組成。
圖3B、3C、3D及3E描繪在FaSSGF中7天及在40%乙醇、60% FaSSGF中一小時其後接著在7天之剩餘時間內在FaSSGF中塗料C5 (1g Eudragit RS含於3 mL二氯甲烷)對M18釋放(圖3B)，塗料C8 (1g 55K PCL含於6 mL二氯甲烷)對M18釋放(圖3C)，塗料C25 (1g乙基纖維素含於15 mL丙酮)對M18釋放(圖3D)，及塗料C31 (1.5g乙酸纖維素含於15 mL丙酮)對M18釋放(圖3E)之藥物釋放曲線。
圖4描繪用於浸漬塗覆PCL膜之溶劑。二氯甲烷及乙酸乙酯均能夠以高濃度溶解PCL並形成具有良好性能之均勻塗層。
圖5描繪未經塗覆之M77調配物及具有僅PCL塗層及添加致孔劑(水溶性聚合物，WSP) Kollidon VA64及Kolliphor RH40之PCL塗層之M77調配物的釋放速率曲線。
圖6描繪具有僅PCL浸漬塗層及添加致孔劑(Kollidon VA64及Kolliphor RH40)之PCL浸漬塗層之M77調配物的釋放速率曲線之批次可變性。
圖7描繪具有添加不同含量之致孔劑的PCL浸漬塗層之M77調配物的釋放速率曲線之調節影響。
圖8描繪在PCL塗層中具有不同含量之PEG 6000之調配物的釋放速率曲線。
圖9A描繪在PCL塗層中具有增加含量之TEC之調配物的釋放速率曲線。
圖9B描繪在PCL塗層中具有增加含量之TEC之調配物的附加釋放速率曲線。
圖10A描繪在塗層中具有不同比率之PCL:共聚維酮及10%或30%檸檬酸三乙酯之調配物的釋放速率曲線。
圖10B描繪在塗層中具有不同比率之PCL:共聚維酮及10%或30%檸檬酸三乙酯之調配物的附加釋放速率曲線。
圖11描繪在塗層中具有不同比率之PCL:共聚維酮及10%或30%檸檬酸三乙酯之低重量塗層對藥物釋放速率的影響。
圖12描繪與未經塗覆之劑型相比，乙基纖維素塗層對美金剛胺HCl之一致藥物血清含量的影響。
圖13描繪具有PCL塗層之劑量調配物的近恆定血漿藥物濃度。該等劑型由熱焊接至M69藥物臂上之90A硬度聚胺基甲酸酯彈性體組成，該等M69藥物臂係經5% PCL w/v含於乙酸乙酯之溶液浸漬塗覆。
圖14描繪具有PCL塗層之劑量調配物的近恆定血漿藥物濃度。該劑型由IR焊接至50/50 PCL/HPMAS崩解基質及經4.5% PCL/0.5% kollidon VA64 w/v含於乙酸乙酯之溶液塗覆的M77藥物臂上之60A硬度LSR彈性體組成。
圖15描繪在經塗覆之藥物調配物與彼等無塗層之藥物調配物之間的釋放之線性度對比程度之比較。
圖16描繪由IR焊接至50/50 PCL/HPMAS崩解基質及經4.5% PCL/0.5% kollidon VA64 w/v含於乙酸乙酯之溶液塗覆的M77藥物臂上之60A硬度LSR彈性體組成的劑型對比單次劑量之Namenda XR (一種市售之美金剛胺延長釋放調配物)之藥物動力學參數的比較。左圖顯示Namenda XR參考產品單次劑量之可變性，其中Cmax (ng/mL)在左側軸及左側點分組，且AUC(hr-ng/mL)在右側軸及右側點分組。右圖顯示該劑型之可變性，其中Cmax (ng/mL)在左側軸及左側點分組，且AUC (hr-ng/mL)在右側軸及右側點分組。與該參考產品相比，該劑型以更低之Cmax 達成高近7倍之AUC及潛在更低之個體間可變性。
圖17描繪調配物M105及M106之檢定。
圖18顯示未經塗覆之M103、M104、M105及M106調配物在禁食狀態模擬胃液(FaSSGF)中之溶解。
圖19顯示具有各種塗層之M103調配物的溶解(塗料C1、C2對比未經塗覆)。
圖20顯示具有各種塗層之M104調配物的溶解(塗料C1、C2對比未經塗覆)。
圖21顯示具有各種塗層之M105調配物的溶解(塗料C1、C2對比未經塗覆)。
圖22顯示具有各種塗層之M104調配物的溶解(塗料C3、C4對比未經塗覆)。
圖23顯示具有各種塗層之M104調配物的溶解(塗料C5、C6、C7對比未經塗覆)。
圖24顯示具有各種塗層之M107調配物的溶解(塗料C3、C4、C5對比未經塗覆)。
圖25顯示具有各種塗層之M107調配物的溶解(塗料C6、C7、C8對比未經塗覆)。
圖26顯示多萘哌齊(donepezil)隨時間自具有各種塗層(2.5% w/w及5% w/w)之調配物對比未經塗覆之調配物的釋放百分比。
圖27顯示去氧羥四環素(doxycycline)隨時間自具有各種基於聚己酸內酯之塗層(「DX21-PCL」塗層)之調配物對比未經塗覆之調配物的釋放百分比。
圖28顯示去氧羥四環素隨時間自具有各種基於乙基纖維素之塗層(「DX21-EC」塗層)之調配物對比未經塗覆之調配物的釋放百分比。
圖29顯示去氧羥四環素隨時間自具有各種基於聚己酸內酯之塗層(「DX23-PCL」塗層)之調配物對比未經塗覆之調配物的釋放百分比。
圖30顯示去氧羥四環素隨時間自具有各種基於乙基纖維素之塗層(「DX23-EC」塗層)之調配物對比未經塗覆之調配物的釋放百分比。
100‧‧‧星狀系統
102‧‧‧片段
103‧‧‧片段
104‧‧‧連接區域
106‧‧‧彈性體
108‧‧‧臂
120‧‧‧胃的滯留系統之整體構型
122‧‧‧片段
124‧‧‧連接區域
190‧‧‧胃的滯留系統之折疊構型
192‧‧‧片段
193‧‧‧片段
194‧‧‧連接區域
196‧‧‧彈性體
198‧‧‧臂

Claims (69)

  1. 一種胃的滯留系統，其包括治療有效量之藥劑或其醫藥上可接受之鹽，其中：該胃的滯留系統具有壓實構型及未壓實構型，該胃的滯留系統包括固定至中心彈性體之複數個細長構件，其中至少一個細長構件包括：載體聚合物，該藥劑或其醫藥上可接受的鹽，及塗覆至該至少一個細長構件之表面上的釋放速率調節聚合物膜，其中該聚合物膜包含具有以下形式之重複單元的聚酯：-R1-O-C(=O)-其中R1係選自由C1-C12伸烷基、含有兩個至十二個碳原子之醚、及含有三個至十二個碳原子之聚醚組成之群；其中該胃的滯留系統係經構形以在所指定之胃的滯留期內釋放該藥劑或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之胃的滯留系統，其中該釋放速率調節聚合物膜包括一或多種聚酯材料。
  3. 如請求項1之胃的滯留系統，其中該釋放速率調節聚合物膜包括至少兩種不同的聚酯材料。
  4. 如請求項1之胃的滯留系統，其中該釋放速率調節聚合物膜包括聚己內酯或聚二氧環己酮。
  5. 如請求項1之胃的滯留系統，其中該釋放速率調節聚合物膜包括約50,000Mn至約110,000Mn之聚己內酯。
  6. 如請求項1之胃的滯留系統，其中該釋放速率調節聚合物膜包括約80,000Mn至約110,000Mn之聚己內酯。
  7. 如請求項1之胃的滯留系統，其中該釋放速率調節聚合物膜包括約60,000Mn至約100,000Mn之聚己內酯。
  8. 如請求項1之胃的滯留系統，其中該釋放速率調節聚合物膜包括具有約1.5dL/g至約2.1dL/g之固有黏度的聚己內酯。
  9. 如請求項1之胃的滯留系統，其中該釋放速率調節聚合物膜包括具有約1.0dL/g至約2.1dL/g之固有黏度的聚己內酯。
  10. 如請求項1至9中任一項之胃的滯留系統，其中該釋放速率調節聚合物膜進一步包括致孔劑。
  11. 如請求項10之胃的滯留系統，其中該致孔劑包括水溶性聚合物、水溶性小分子、無機鹽或有機鹽。
  12. 如請求項10之胃的滯留系統，其中該致孔劑佔該膜之約5重量%至約40重量%。
  13. 如請求項10之胃的滯留系統，其中該致孔劑佔該膜之約5重量%至約30重量%。
  14. 如請求項10之胃的滯留系統，其中該致孔劑係選自由以下組成之群：鹼金屬鹽，氯化鈉、溴化鈉、氯化鉀、硫酸鉀、磷酸鉀、苯甲酸鈉、乙酸鈉、檸檬酸鈉、硝酸鉀，鹼土金屬鹽，氯化鈣、硝酸鈣，過渡金屬鹽，氯化鐵、硫酸亞鐵、硫酸鋅、氯化銅，醣類、糖類，諸如蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、己醛糖、阿卓糖、塔羅糖、乳糖、纖維素、單醣、二醣、水溶性多醣、山梨糖醇、甘露醇、有機脂族及芳族油、二醇及多元醇、多羥基醇、聚(伸烷基二醇)、聚乙二醇、伸烷基二醇、聚(a,m)烷二醇酯、伸烷基二醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮、水溶性聚合物質、泊洛沙姆、羥丙甲纖維素(HPMC)、Kolliphor RH40、聚乙烯基己內醯胺、聚乙酸乙烯酯(PVAc)、聚乙二醇(PEG)、Soluplus(聚乙烯基己內醯胺、聚乙酸乙烯酯與聚乙二醇之共聚物)、共聚維酮、Eudragits(E、RS、RL)、聚(甲基乙烯基醚-交替-馬來酸酐)、聚氧乙烯烷基醚、聚山梨醇酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚右旋糖、聚丙烯酸、藻酸酯、羥基乙酸澱粉鈉、交聯聚丙烯酸(卡波莫)、交聯PVP(交聚維酮)、交聯纖維素(交聯羧甲基纖維素)、矽酸鈣、黃原膠及結冷膠。
  15. 如請求項1至9中任一項之胃的滯留系統，其中該釋放速率調節聚合物膜進一步包括增塑劑。
  16. 如請求項15之胃的滯留系統，其中該增塑劑包括檸檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、PEG、泊洛沙姆、檸檬酸三丁酯或癸二酸二丁酯。
  17. 如請求項15之胃的滯留系統，其中該增塑劑佔該膜之約1重量%至約30重量%。
  18. 如請求項15之胃的滯留系統，其中該增塑劑佔該膜之約5重量%至約30重量%。
  19. 如請求項1至9中任一項之胃的滯留系統，其中該釋放速率調節聚合物膜進一步包括抗黏劑。
  20. 如請求項15之胃的滯留系統，其中該釋放速率調節聚合物膜進一步包括抗黏劑。
  21. 如請求項19之胃的滯留系統，其中該抗黏劑係選自由硬脂酸鎂、滑石及單硬脂酸甘油酯組成之群。
  22. 如請求項20之胃的滯留系統，其中該抗黏劑係選自由硬脂酸鎂、滑石及單硬脂酸甘油酯組成之群。
  23. 如請求項1至9中任一項之胃的滯留系統，其中該釋放速率調節聚合物膜進一步包括可滲透組分，其係對該藥劑或其鹽可滲透，對水可滲透，或同時對該藥劑或其鹽可滲透且對水可滲透。
  24. 如請求項23之胃的滯留系統，其中該可滲透組分係選自由羥基乙酸澱粉鈉(SSG)、交聚維酮、交聯羧甲基纖維素及交聯聚丙烯酸組成之群。
  25. 如請求項1至9中任一項之胃的滯留系統，其中該載體聚合物包括聚內酯。
  26. 如請求項1至9中任一項之胃的滯留系統，其中該載體聚合物之該聚內酯包括聚己內酯。
  27. 如請求項15之胃的滯留系統，其中該載體聚合物包括聚己內酯。
  28. 如請求項19之胃的滯留系統，其中該載體聚合物包括聚己內酯。
  29. 如請求項26之胃的滯留系統，其中該載體聚合物之該聚己內酯具有約50,000至約110,000之平均Mn。
  30. 如請求項26之胃的滯留系統，其中該載體聚合物之該聚己內酯具有約60,000至約100,000之平均Mn。
  31. 如請求項26之胃的滯留系統，其中該載體聚合物之該聚己內酯具有約80,000至約110,000之平均Mn。
  32. 如請求項1至9中任一項之胃的滯留系統，其中該等細長構件進一步包括至少一種賦形劑。
  33. 如請求項32之胃的滯留系統，其中該至少一種賦形劑係選自由以下組成之群：P407、Eudragit E、PEG、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、聚乙酸乙烯酯(PVAc)、聚乙烯醇(PVA)、Eudragit RS、Eudragit RL、PLA、PLGA、PLA-PCL、聚二氧環己酮、交聚維酮、交聯羧甲基纖維素、HPMCAS、卵磷脂、牛磺膽酸鹽、SDS、Soluplus、脂肪酸、Kolliphor RH40；及二氧環己酮與乙二醇之線型嵌段共聚物；丙交酯與乙二醇之線型嵌段共聚物；丙交酯、乙二醇、碳酸三甲酯與己內酯之線型嵌段共聚物；丙交酯、乙交酯與乙二醇之線型嵌段共聚物；乙交酯、聚乙二醇與乙二醇之線型嵌段共聚物；己內酯與乙交酯之線型共聚物；乙交酯、己內酯與碳酸丙二酯之多軸嵌段共聚物；乙交酯、碳酸丙二酯與丙交酯之多軸嵌段共聚物；乙交酯、碳酸丙二酯與聚丙烯琥珀酸酯之多軸嵌段共聚物；己內酯、丙交酯、乙交酯與碳酸丙二酯之多軸嵌段共聚物；乙交酯、碳酸丙二酯與己內酯之多軸嵌段共聚物；及丙交酯、己內酯與碳酸丙二酯之線型嵌段共聚物。
  34. 如請求項32之胃的滯留系統，其中該至少一種賦形劑包括聚伸烷基 二醇。
  35. 如請求項1至9中任一項之胃的滯留系統，其中該等細長構件進一步包括抗氧化劑或進一步包括二氧化矽。
  36. 如請求項1至9中任一項之胃的滯留系統，其中該中心彈性體包括聚矽氧橡膠。
  37. 如請求項1至9中任一項之胃的滯留系統，其中該等細長構件係經由連接器固定至該中心彈性體，其中該等連接器係經構形以削弱或降解以允許該胃的滯留系統在所指定之胃的滯留期後通過幽門。
  38. 如請求項1至9中任一項之胃的滯留系統，其中至少一個細長構件包括至少兩個藉由連接器連結之片段，其中該等連接器係經構形以削弱或降解以允許該胃的滯留系統在所指定之胃的滯留期後通過幽門。
  39. 如請求項37之胃的滯留系統，其中該等連接器包括乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)及聚己內酯。
  40. 如請求項38之胃的滯留系統，其中該等連接器包括乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)及聚己內酯。
  41. 如請求項1至9中任一項之胃的滯留系統，其中該系統在投與給人類 患者時具有約四天至約十天之胃的滯留期。
  42. 如請求項1至9中任一項之胃的滯留系統，其中該藥劑或其醫藥上可接受之鹽佔該至少一個細長構件之約25重量%至約60重量%。
  43. 如請求項1至9中任一項之胃的滯留系統，其中該藥劑或其醫藥上可接受之鹽佔該至少一個細長構件之約40重量%至約60重量%。
  44. 如請求項1至9中任一項之胃的滯留系統，其中該藥劑或其醫藥上可接受之鹽係以在該載體聚合物之約67重量%與150重量%之間的重量存在。
  45. 一種提供延長釋放藥劑劑型之胃的滯留系統，其包括：複數個細長構件，其中至少一個細長構件包括治療有效量之藥劑或其醫藥上可接受之鹽及載體聚合物，其中該藥劑或其醫藥上可接受之鹽係與該載體聚合物一起摻合使得該藥劑或其鹽係遍及該至少一個細長構件分佈，及塗覆該至少一個細長構件之釋放速率調節聚合物膜，其中該聚合物膜包含具有以下形式之重複單元的聚酯：-R1-O-C(=O)-其中R1係選自由C1-C12伸烷基、含有兩個至十二個碳原子之醚、及含有三個至十二個碳原子之聚醚組成之群；其中該藥劑或其醫藥上可接受之鹽佔該至少一個細長構件之約25 重量%至約60重量%；其中該等複數個細長構件係附接至中心彈性體；及其中該胃的滯留系統提供該藥劑或其醫藥上可接受之鹽的延長釋放。
  46. 一種提供延長釋放藥劑劑型之胃的滯留系統，其包括：複數個細長構件，其中至少一個細長構件包括治療有效量之藥劑或其醫藥上可接受之鹽及載體聚合物，其中該藥劑或其醫藥上可接受之鹽係與該載體聚合物一起摻合使得該藥劑或其鹽係遍及該至少一個細長構件分佈，及塗覆該至少一個細長構件之釋放速率調節聚合物膜，其中該聚合物膜包含具有以下形式之重複單元的聚酯：-R1-O-C(=O)-其中R1係選自由C1-C12伸烷基、含有兩個至十二個碳原子之醚、及含有三個至十二個碳原子之聚醚組成之群；其中該藥劑或其醫藥上可接受之鹽佔該至少一個細長構件之約40重量%至約60重量%；其中該等複數個細長構件係附接至中心彈性體；及其中該胃的滯留系統提供該藥劑或其醫藥上可接受之鹽的延長釋放。
  47. 如請求項1至9中任一項之胃的滯留系統，其中該藥劑或其醫藥上可接受之鹽在約pH 1與約pH 6之間的兩個不同pH值下具有約5倍或更高之溶 解度差異。
  48. 如請求項1至9中任一項之胃的滯留系統，其中該胃的滯留系統在約pH 1與約pH 6之間的兩個不同pH值下具有約3或更小之pH依賴性釋放速率比。
  49. 如請求項1至9中任一項之胃的滯留系統，其中該胃的滯留系統在約pH 1與約pH 6之間的兩個不同pH值下具有約2或更小之pH依賴性釋放速率比。
  50. 如請求項47之胃的滯留系統，其中該兩個不同pH值為pH 1.5及pH 4.8。
  51. 如請求項47之胃的滯留系統，其中該兩個不同pH值相隔至少約2個pH單位。
  52. 如請求項47之胃的滯留系統，其中該胃的滯留系統之pH依賴性釋放速率比與1的偏差比包括相同組分但缺少該釋放速率調節聚合物膜之對照胃的滯留系統之pH依賴性釋放速率比與1的偏差小至少約25%。
  53. 如請求項47之胃的滯留系統，其中該胃的滯留系統之pH依賴性釋放速率比與1的偏差比包括相同組分但缺少該釋放速率調節聚合物膜之對照胃的滯留系統之pH依賴性釋放速率比與1的偏差小至少約50%。
  54. 如請求項1至9中任一項之胃的滯留系統，其中該系統係經構形以具有特徵為以下之溶解曲線：i)存在於該系統中之該藥劑或其醫藥上可接受之鹽之初始量在最初24小時內在水性環境中溶解約10%至20%；或ii)存在於該系統中之該藥劑或其醫藥上可接受之鹽之初始量在最初48小時內在水性環境中溶解約20%至40%；其中該水性環境為哺乳動物之胃、人類患者之胃、模擬胃液、禁食狀態模擬胃液或飽食狀態模擬胃液。
  55. 一種呈壓實狀態之如請求項1至54中任一項之胃的滯留系統之用途，其係用於製備供投與給患者之容器，其中該容器進入該患者之胃並在進入至胃中後溶解，釋放該胃的滯留系統，該胃的滯留系統隨後採取其未壓實狀態。
  56. 一種胃的滯留系統之片段，該片段包括：載體聚合物；藥劑或其鹽；及經構形以控制該藥劑或其鹽之釋放速率的釋放速率調節聚合物膜，其中在該片段於模擬胃液中之七天培養期內，該藥劑或其鹽在第5天期間自該片段釋放之量為該藥劑或其鹽在第2天期間釋放之量的至少約40%，其中該聚合物膜包含具有以下形式之重複單元的聚酯： -R1-O-C(=O)-其中R1係選自由C1-C12伸烷基、含有兩個至十二個碳原子之醚、及含有三個至十二個碳原子之聚醚組成之群；及其中在第2天釋放該片段中藥劑或其鹽總量之至少約7%，且在第5天釋放藥劑或其鹽總量之至少約7%。
  57. 一種胃的滯留系統之片段，該片段包括：載體聚合物，藥劑或其鹽；及經構形以控制該藥劑或其鹽之釋放速率的釋放速率調節聚合物膜，其中該聚合物膜包含具有以下形式之重複單元的聚酯：-R1-O-C(=O)-其中R1係選自由C1-C12伸烷基、含有兩個至十二個碳原子之醚、及含有三個至十二個碳原子之聚醚組成之群，其中該釋放速率調節聚合物膜係經構形使得藥劑或其鹽在一小時內於40%乙醇/60%模擬胃液中自該片段的釋放相比藥劑或其鹽在一小時內於100%模擬胃液中自等效片段的釋放高不超過約40%。
  58. 一種胃的滯留系統之片段，該片段包括：載體聚合物；藥劑或其鹽；及釋放速率調節聚合物膜，其中該聚合物膜係經構形以控制該藥劑或其鹽在七天時期內於模擬胃液中自該片段的釋放速率使得在該七 天之任一天內自該片段的釋放速率與在該七天內自該片段的平均每日總釋放相比變化不超過約25%，其中該聚合物膜包含具有以下形式之重複單元的聚酯：-R1-O-C(=O)-其中R1係選自由C1-C12伸烷基、含有兩個至十二個碳原子之醚、及含有三個至十二個碳原子之聚醚組成之群。
  59. 一種胃的滯留系統之片段，該片段包括：載體聚合物；藥劑或其鹽；及釋放速率調節聚合物膜，其中該聚合物膜包含具有以下形式之重複單元的聚酯：-R1-O-C(=O)-其中R1係選自由C1-C12伸烷基、含有兩個至十二個碳原子之醚、及含有三個至十二個碳原子之聚醚組成之群，其中該聚合物膜：i)佔該片段之總重量的約0.1%至約20%；或ii)具有在約1微米與約40微米之間之厚度。
  60. 一種胃的滯留系統之片段，該片段包括：載體聚合物；藥劑或其鹽；及釋放速率調節聚合物膜，其中該聚合物膜包含具有以下形式之重 複單元的聚酯：-R1-O-C(=O)-其中R1係選自由C1-C12伸烷基、含有兩個至十二個碳原子之醚、及含有三個至十二個碳原子之聚醚組成之群，其中該聚合物膜：i)佔該片段之總重量的約0.1%至約10%；或ii)具有在約1微米與約20微米之間之厚度。
  61. 一種用於投與給患者之胃的滯留系統，其包括：彈性體組件，及附接至該彈性體組件之至少三個細長構件，其中各細長構件包括近側末端、遠側末端及處於其等之間之外表面，各細長構件之近側末端係附接至該彈性體組件並自該彈性體組件徑向突出，各細長構件具有不附接至該彈性體組件且位於距該彈性體組件比該近側末端更大之徑向距離處之其遠側末端；其中至少一個細長構件包括如請求項56至60中任一項之片段。
  62. 一種用於投與給患者之胃的滯留系統，其包括至少一個如請求項56至60中任一項之片段。
  63. 一種製造胃的滯留系統之片段的方法，其包括：用聚合物膜調配物之溶液塗覆包括載體聚合物及藥劑或其鹽之片段，以產生經膜塗覆之片段；及乾燥該經膜塗覆之片段， 其中該聚合物膜包含具有以下形式之重複單元的聚酯：-R1-O-C(=O)-其中R1係選自由C1-C12伸烷基、含有兩個至十二個碳原子之醚、及含有三個至十二個碳原子之聚醚組成之群。
  64. 如請求項63之方法，其中該塗覆包括浸漬塗覆、平盤塗覆、噴霧塗覆或流化床塗覆。
  65. 一種製造經釋放速率調節聚合物膜塗覆之胃的滯留系統之片段或經釋放速率調節聚合物膜塗覆之胃的滯留系統之細長構件的方法，其包括：共擠出聚合物膜及載體聚合物與藥劑或其醫藥上可接受之鹽的混合物以形成該片段或細長構件，其中該聚合物膜包含具有以下形式之重複單元的聚酯：-R1-O-C(=O)-其中R1係選自由C1-C12伸烷基、含有兩個至十二個碳原子之醚、及含有三個至十二個碳原子之聚醚組成之群。
  66. 如請求項1至9、45及46中任一項之胃的滯留系統或如請求項56至60中任一項之胃的滯留系統之片段，其中該藥劑或其醫藥上可接受之鹽係選自由多萘哌齊(donepezil)、去氧羥四環素(doxycycline)、利培酮(risperidone)、多萘哌齊之醫藥上可接受之鹽、去氧羥四環素之醫藥上可接受之鹽、及利培酮之醫藥上可接受之鹽組成之群。
  67. 如請求項61之胃的滯留系統，其中該藥劑或其醫藥上可接受之鹽係選自由多萘哌齊(donepezil)、去氧羥四環素(doxycycline)、利培酮(risperidone)、多萘哌齊之醫藥上可接受之鹽、去氧羥四環素之醫藥上可接受之鹽、及利培酮之醫藥上可接受之鹽組成之群。
  68. 如請求項1至9、45及46中任一項之胃的滯留系統或如請求項56至60中任一項之胃的滯留系統之片段，其中該藥劑或其醫藥上可接受之鹽係利培酮(risperidone)或利培酮之醫藥上可接受之鹽。
  69. 如請求項61之胃的滯留系統，其中該藥劑或其醫藥上可接受之鹽係利培酮(risperidone)或利培酮之醫藥上可接受之鹽。
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