TWI867217B

TWI867217B - 乙烯基環丁基中間體之合成

Info

Publication number: TWI867217B
Application number: TW110115527A
Authority: TW
Inventors: 奧司丁Ｇ史密斯; 麥可Ｔ科貝特; 尼歐佛列德藍潔爾; 凱爾Ｄ伯康; 彼得Ｋ多倫; 皮耶加百列聖; 菲利浦Ｃ盧森; 崔盛; 羅伯多波斐特
Original assignee: 美商安進公司
Priority date: 2020-05-06
Filing date: 2021-04-29
Publication date: 2024-12-21

Abstract

本文提供了用於合成用於製備Mcl-1抑制劑的中間體之方法。具體地，本文提供了合成化合物F或其鹽之方法，其中R¹ 和OPG² 在本文中描述。化合物F可用於合成化合物A1或其溶劑化物的鹽以及化合物A2或其溶劑化物的鹽。，和

Description

乙烯基環丁基中間體之合成

本揭露關於中間體和用於合成中間體之方法，該中間體在以下中使用：合成(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0^3,6 .0^19,24 ]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮 13',13'-二氧化物（化合物A1；AMG 176）、其鹽或溶劑化物，以及(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-((9aR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡𠯤-2-基甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0^3,6 .0^19,24 ]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮 13',13'-二氧化物（化合物A2；AMG 397），其鹽或溶劑化物。該等化合物係髓細胞白血病1蛋白（Mcl-1）的抑制劑。

化合物(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0^3,6 .0^19,24 ]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13’-二氧化物（化合物A1）可用作髓細胞白血病1（Mcl-1）的抑制劑：(A1)。

化合物(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-((9aR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡𠯤-2-基甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0^3,6 .0^19,24 ]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13’-二氧化物（化合物A2）可用作髓細胞白血病1（Mcl-1）的抑制劑：(A2)。

人類癌症的一個共同特徵係Mcl-1過表現。Mcl-1過表現阻止癌細胞經歷計畫性細胞死亡（細胞凋亡），使得該等細胞儘管存在廣泛遺傳損傷但仍存活。

Mcl-1係Bcl-2家族蛋白的成員。Bcl-2家族包括促細胞凋亡成員（諸如BAX和BAK），其在活化後在粒線體外膜中形成同源寡聚物，這樣導致孔形成及粒線體內容物的漏出，這是觸發細胞凋亡的步驟。Bcl-2家族的抗細胞凋亡成員（諸如Bcl-2、Bcl-XL和Mcl-1）阻斷BAX和BAK的活性。其他蛋白質（諸如BID、BIM、BIK和BAD）展現另外的調節功能。研究已顯示，Mcl-1抑制劑可用於治療癌症。Mcl-1在多種癌症中過表現。

藉由引用以其整體併入本文的美國專利案號9,562,061揭露了作為Mcl-1抑制劑的化合物A1並且提供了一種用於製備該化合物之方法。然而，需要產生更大產率和純度的化合物A1，特別是用於商業生產化合物A1的改進合成方法。

藉由引用以其整體併入本文的美國專利案號10,300,075揭露了作為Mcl-1抑制劑的化合物A2並且提供了一種用於製備該化合物之方法。然而，需要產生更大產率和純度的化合物A2，特別是用於商業生產化合物A2的改進合成方法。

本文提供了合成化合物F或其鹽之方法：(F)；其中OPG² 係二級醇保護基團，並且R¹ 係受保護的醛；該方法包括 (a) 藉由使化合物B或其鹽與醇保護基團試劑反應形成化合物C或其鹽來保護化合物B或其鹽的二級醇：(B) 和(C)； (b) 去除化合物C的乙醯基基團以形成化合物D或其鹽的一級醇：(D)； (c) 氧化化合物D或其鹽的該一級醇以形成化合物E或其鹽的醛：(E)；以及 (d) 保護化合物E或其鹽的該醛以形成化合物F或其鹽的受保護的醛。

在各種實施方式中，OPG² 包括醯基保護基團、醚保護基團、縮醛或縮酮保護基團、磺醯基保護基團和矽基醚保護基團。在一些情況下，醯基保護基團選自由以下組成之群組：乙醯基、三甲基乙醯基、苯甲醯基、4-溴苯甲醯基、4-氯苯甲醯基、4-碘苯甲醯基、4-氟苯甲醯基、4-硝基苯甲醯基、4-苯基苯甲醯基、1-萘甲醯基、2-萘甲醯基、4-甲氧基苯甲醯基和異丁醯基。在一些情況下，醯基保護基團係4-溴苯甲醯基。

在各種實施方式中，步驟 (a) 的醇保護基團試劑係醯氯或醯酸酐。

在各種實施方式中，化合物B和醇保護基團試劑以1 : 1至1 : 2的莫耳比存在。在一些情況下，化合物B與醇保護基團試劑的莫耳比係1 : 1.3。

在各種實施方式中，OPG² 選自由以下組成之群組：（甲氧基）、（三級丁基醚）、（甲氧基甲基縮醛，MOM）、（2-甲氧基乙氧基甲基醚，MEM）、（乙氧基乙基縮醛，EE）、（甲氧基丙基縮醛，MOP）、（四氫哌喃基縮醛，THP）、（苄基氧基甲基縮醛，BOM）、（苄基醚，Bn）、（4-甲氧基苄基醚，PMB）、（2-萘基甲基醚，Nap）、（乙醯基，Ac）、三甲基乙醯基（Piv）、（苯甲醯基，Bz）、（4-溴苯甲醯基，Br-Bz）、（4-氟苯甲醯基）、（4-氯苯甲醯基）、（4-碘苯甲醯基）、（4-硝基苯甲醯基）、（4-苯基苯甲醯基）、（1-萘甲醯基酯）、（2-萘甲醯基酯）、（4-甲氧基苯甲醯基）、（異丁醯基）、OSO₂ Me（甲磺醯基）、（4-甲苯磺醯基，甲苯磺醯基（tosyl））、（4-硝基苯磺醯基，硝基苯磺醯基（nosyl））和OSO₂ CF₃ （三氟甲磺醯基）。在各種實施方式中，矽基醚保護基團選自由以下組成之群組：OSiEt₃ （三乙基矽基醚，TES）、OSi( ⁱ Pr)₃ （三異丙基矽基醚，TIPS）、OSiMe₃ （三甲基矽基醚，TMS）、OSiMe₂ t Bu（三級 -丁基二甲基矽基醚，TBS）和OSiPh₂ ^t Bu（三級 -丁基二苯基矽基醚，TBDPS）。

在各種實施方式中，步驟 (a) 包括混合化合物B或其鹽、醇保護基團試劑和親核催化劑。在各種實施方式中，親核催化劑包括吡啶、4-二甲基胺基吡啶或其組合。在各種實施方式中，化合物B和親核催化劑以1 : 1至1 : 5的莫耳比存在。在一些情況下，化合物B與親核催化劑的莫耳比係1 : 2。

在各種實施方式中，步驟 (a) 在選自下組的有機溶劑中進行，該組由以下組成：非極性芳族溶劑、醚溶劑、氯化溶劑、乙腈、二甲基甲醯胺（DMF）、甲基異丁基酮（MIBK）、2-丁酮、丙酮、乙酸異丙酯（IPAc）、乙酸乙酯及其組合。在一些情況下，有機溶劑選自由以下組成之群組：甲苯、苯、二甲苯、四氫呋喃（THF）、四氫哌喃、二乙醚、二丁醚、二異丙醚、二甲氧基甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二㗁烷、二氯甲烷（DCM）、四氯化碳、氯仿、1,2-二氯乙烷、2-甲基四氫呋喃（2-MeTHF）、甲基三級丁基醚（MTBE）、環戊基甲基醚（CPME）及其組合。在一些情況下，有機溶劑係甲苯、THF、DCM或其組合。

在各種實施方式中，步驟 (a) 在20°C至100°C的溫度下進行。在一些情況下，步驟 (a) 在60°C的溫度下進行。

在各種實施方式中，在步驟 (b) 中去除乙醯基保護基團包括將化合物C或其鹽與去保護劑混合。

在各種實施方式中，去保護劑包括乙醯氯、酶、酸、鹼、金屬氫化物或其組合。

在各種實施方式中，去保護劑包括乙醯氯和醇。在各種實施方式中，醇選自由以下組成之群組：甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇及其組合。在一些情況下，醇係甲醇。在各種實施方式中，去保護劑係甲醇鎂。在各種實施方式中，去保護劑係選自下組的酶，該組由以下組成：酯水解酶、脂肪酶及其組合。在各種實施方式中，去保護劑係選自下組的酸，該組由以下組成：鹽酸、硫酸、磷酸及其組合。在各種實施方式中，去保護劑係氫化鋯。

在各種實施方式中，化合物C和去保護劑以1 : 0.2至1 : 2的莫耳比存在。在一些情況下，化合物C與去保護劑的莫耳比係1 : 0.5。

在各種實施方式中，步驟 (b) 在-15°C至25°C的溫度下進行。在一些情況下，步驟 (b) 在10°C的溫度下進行。

在各種實施方式中，步驟 (c) 的氧化包括將化合物D或其鹽或溶劑化物以及氧化劑與有機溶劑和視需要的水混合。

在各種實施方式中，氧化劑選自由以下組成之群組：草醯氯/DMSO、漂白劑、SO₃ /吡啶、碘苯二乙酸酯及其任何組合。在一些情況下，氧化劑係碘苯二乙酸酯。

在各種實施方式中，化合物D和氧化劑以1 : 1.1至1 : 2的莫耳比存在。在一些情況下，化合物D與氧化劑的莫耳比係1 : 1.1。

在各種實施方式中，氧化還包括將化合物D和氧化劑與氧化催化劑混合。在各種實施方式中，氧化催化劑選自由以下組成之群組：2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧烷基（TEMPO）、四丙基過釕酸銨（TPAP）/N-甲基𠰌啉-N-氧化物（NMO）、Cu/9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷N-氧基（ABNO）、Fe/ABNO及其組合。在一些情況下，氧化催化劑係TEMPO。

在各種實施方式中，化合物D和氧化催化劑以1 : 0.01至1 : 1的莫耳比存在。在一些情況下，化合物D與氧化催化劑的莫耳比係1 : 0.04。

在各種實施方式中，其中（步驟 (c) 的）有機溶劑選自由以下組成之群組：非極性芳族溶劑、醚溶劑、氯化溶劑、甲基異丁基酮（MIBK）、2-丁酮、丙酮、乙酸異丙酯、乙酸乙酯及其組合。在一些情況下，有機溶劑選自由以下組成之群組：甲苯、苯、二甲苯、四氫呋喃（THF）、四氫哌喃、二乙醚、二丁醚、二異丙醚、二甲氧基甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二㗁烷、二氯甲烷（DCM）、四氯化碳、氯仿、1,2-二氯乙烷、2-甲基四氫呋喃（2-MeTHF）、甲基三級丁基醚（MTBE）、環戊基甲基醚（CPME）及其組合。在一些情況下，有機溶劑係甲苯。

在各種實施方式中，步驟 (c) 在水的存在下進行。在各種實施方式中，化合物D和水以1 : 1至1 : 2的莫耳比存在。在一些情況下，化合物D與水的莫耳比係1 : 1.1。

在各種實施方式中，步驟 (c) 在5°C至45°C的溫度下進行。在一些情況下，步驟 (c) 在20°C的溫度下進行。

在各種實施方式中，在步驟 (d) 中保護化合物E或其鹽的醛包括將化合物E或其鹽和醛保護基團試劑與溶劑混合。

在各種實施方式中，醛保護基團試劑選自由以下組成之群組：苯并三唑、亞硫酸氫鹽、氰化物鹽、氰化氫、硫醇或二硫醇、醇或二醇、肼、氨及其組合。在各種實施方式中，R¹ 選自由以下組成之群組：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、和。在一些情況下，R¹ 係。在一些情況下，R¹ 係。

在各種實施方式中，化合物E和醛保護基團試劑以1 : 1至1 : 1.5的莫耳比存在。在一些情況下，化合物E與醛保護基團試劑的莫耳比係1 : 1。

在各種實施方式中，溶劑選自由以下組成之群組：甲苯、庚烷、乙腈、水、甲基三級丁基醚（MTBE）及其組合。在各種實施方式中，步驟 (d) 的溶劑選自由以下組成之群組：甲苯/庚烷、乙腈/水和甲基三級丁基醚（MTBE）。在一些情況下，溶劑係甲苯/庚烷。在一些情況下，甲苯和庚烷以4 : 7的體積比存在於溶劑中。

在各種實施方式中，步驟 (d) 在20°C至50°C的溫度下進行。

在各種實施方式中，該方法還包括 (e) 使化合物F結晶。

在各種實施方式中，結晶包括將化合物F與結晶溶劑混合以形成結晶化合物F。在各種實施方式中，結晶溶劑包括庚烷、甲苯、甲基三級丁基醚（MTBE）、環戊基甲基醚（CPME）、甲基異丁基酮（MIBK）、乙腈、異丙醇、乙酸異丙酯、水或其組合。

在各種實施方式中，該方法還包括使用化合物F合成化合物A1或其鹽或溶劑化物：(A1)。

在各種實施方式中，該方法還包括使用化合物F合成化合物A2或其溶劑化物的鹽：(A2)。

本文還提供了具有式 (I) 之結構的化合物：(I)，其中R¹ 係、或受保護的醛；R² 係OH或OPG² ；並且OPG² 係二級醇保護基團，其條件是如果R² 係OH，那麼R¹ 係。

在各種實施方式中，R¹ 係。在各種實施方式中，R¹ 係。在各種實施方式中，R¹ 係受保護的醛。在一些情況下，R¹ 選自由以下組成之群組：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、和。在一些情況下，R¹ 係。在一些情況下，R¹ 係。

在各種實施方式中，R² 係OH。在各種實施方式中，R² 係OPG² 。在各種實施方式中，OPG² 選自由以下組成之群組：醚、縮醛或縮酮、醯基、磺醯基和矽基醚。在一些情況下，OPG² 選自由以下組成之群組：（甲氧基）、（三級丁基醚）、（甲氧基甲基縮醛，MOM）、（2-甲氧基乙氧基甲基醚，MEM）、（乙氧基乙基縮醛，EE）、（甲氧基丙基縮醛，MOP）、（四氫哌喃基縮醛，THP）、（苄基氧基甲基縮醛，BOM）、（苄基醚，Bn）、（4-甲氧基苄基醚，PMB）、（2-萘基甲基醚，Nap）、（乙醯基，Ac）、三甲基乙醯基（Piv）、（苯甲醯基，Bz）、（4-溴苯甲醯基，Br-Bz）、（4-氟苯甲醯基）、（4-氯苯甲醯基）、（4-碘苯甲醯基）、（4-硝基苯甲醯基）、（4-苯基苯甲醯基）、（1-萘甲醯基酯）、（2-萘甲醯基酯）、（4-甲氧基苯甲醯基）、（異丁醯基）、OSiEt₃ （三乙基矽基醚，TES）、OSi( ⁱ Pr)₃ （三異丙基矽基醚，TIPS）、OSiMe₃ （三甲基矽基醚，TMS）、OSiMe₂ t Bu（三級丁基 二甲基矽基醚，TBS）、OSiPh₂ ^t Bu（三級丁基 二苯基矽基醚TBDPS）、OSO₂ Me（甲磺醯基）、（4-甲苯磺醯基，甲苯磺醯基（tosyl））、（4-硝基苯磺醯基，硝基苯磺醯基（nosyl））和OSO₂ CF₃ （三氟甲磺醯基）。在一些情況下，OPG² 係4-溴苯甲醯基。

在各種實施方式中，該化合物選自由以下組成之群組：、、、、和。

通過閱讀以下詳細說明，其他方面和優點對於熟悉該項技術者將顯而易見。之後的描述包括具體實施方式，應理解，本揭露是說明性的，並且不旨在將本發明限於本文所述之具體實施方式。

相關申請的交叉引用

本申請要求於2020年5月6日提交的美國臨時申請案號63/020,877之權益，其全部內容藉由引用並出於所有目的合併於此，如同在此完全闡述一樣。

本文提供了合成Mcl-1抑制劑和相應乙烯基環丁基中間體之方法。特別是提供了用於以下之方法：合成(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0^3,6 .0^19,24 ]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15’-酮13’,13’-二氧化物（化合物A1）或其鹽或溶劑化物，以及合成(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-((9aR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡𠯤-2-基甲基)-3,4-二氫-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧雜[13]硫雜[1,14]二氮雜四環[14.7.2.0^3,6 .0^19,24 ]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮 13',13'-二氧化物（化合物A2）或其溶劑化物的鹽：(A1) 和(A2)。

藉由引用以其整體併入本文的美國專利案號9,562,061揭露了作為Mcl-1抑制劑的化合物A1或其鹽或溶劑化物並且提供了用於製備該化合物之方法。美國專利案號9,562,061中化合物A1鹽和溶劑化物的公開藉由引用以其整體併入。該專利還公開了以下所示的用於化合物A1之合成中的乙烯醇中間體化合物之合成方法。’061專利的乙烯醇中間體

藉由引用以其整體併入本文的美國專利案號10,300,075公開了作為Mcl-1抑制劑的化合物A2或其鹽或溶劑化物並且提供了用於製備該化合物之方法。美國專利案號10,300,075中化合物A2鹽和溶劑化物的公開藉由引用以其整體併入。

’061專利總體上描述了製備如下面方案1中所示的乙烯醇中間體的程序，其改編自’061專利第49欄的公開。’061專利描述了環丁烷甲醛（中間體II）與氧氮呯（中間體I）在低於室溫、較佳的是0°C的溫度下在溶劑中組合。添加氰基硼氫化鈉，並將混合物添加至氫氧化鈉溶液中，由此提供中間體III。有利的是，與’061專利的一般程序1相比，本文所述之方法提供了改進之合成路線。本文所述之方法可以在環境條件下（例如，室溫）和用較溫和的試劑進行。此外，該方法可提供結晶乙烯基環丁基中間體，與’061專利的乙烯基環丁基中間體相比，其允許改進的分離、存儲和純度。方案 1 - ’061 專利之一般程序 1

’061專利還描述了使用環丁基中間體合成乙烯醇中間體化合物之方法，其中在包含環丁基中間體的片段已經與苯并氧氮呯部分連接之後，將乙烯基基團加成至化合物。例如，如下所示並且根據’061專利的第66-71列的公開改編的方案2表示使用不包含乙烯基基團的環丁基中間體來合成如’061專利中所述之乙烯醇之一般方法。’061專利描述了在下一個合成步驟中使用之前分離每種中間體化合物。有利的是，使用本文所述之乙烯基環丁基中間體和製備該中間體的方法在製備乙烯醇中間體時導致較少的步驟，並且不需要分離任何中間體。此外，與’061專利相比，本文所述之乙烯基環丁基中間體和製備該中間體的方法允許化合物A1和A2的會聚片段組裝，提供優越的純度譜，提供高度結晶的中間體，從而提高穩定性，並且具有更高的總產率。方案 2 - ’061 專利的乙烯醇中間體之合成 乙烯基環丁基中間體之合成方法

本揭露提供了合成化合物F或其鹽之方法：(F)；其中OPG² 係二級醇保護基團，R¹ 係受保護的醛，該方法包括：(a) 藉由使化合物B或其鹽與醇保護基團試劑反應形成化合物C或其鹽來保護化合物B或其鹽的二級醇：(B) 和(C)； (b) 去除化合物C的乙醯基基團以形成化合物D或其鹽的一級醇：(D)； (c) 氧化化合物D或其鹽的該一級醇以形成化合物E或其鹽的醛：(E)；以及 (d) 保護化合物E或其鹽的該醛以形成化合物F或其鹽的受保護的醛。

本文所述方法的一般反應方案在以下方案3中提供：方案 3 - 環丁基中間體合成之一般方法

二級醇的保護

本發明之方法包括保護化合物B或其鹽的二級醇。特別地，化合物B或其鹽與醇保護基團試劑反應形成化合物C或其鹽。

如本文所提供，化合物B具有(B) 的結構。在一些實施方式中，化合物B係鹽。可以製備化合物B的或本文描述的任何其他化合物的鹽，例如，藉由使游離鹼形式的化合物與合適的有機酸或無機酸反應，並視需要分離這樣形成的鹽。本文描述的任何一或多種化合物的合適鹽之非限制性實例包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基磺酸鹽及胺基酸鹽及諸如此類。

化合物B與醇保護基團試劑反應，這從而保護化合物B的二級醇。醇保護基團係掩蓋羥基官能基的基團，並且是本領域公知的。化合物的製備可以涉及到各種羥基基團的保護和去保護。熟悉該項技術者可以容易地確定保護和去保護的需要，以及合適的保護基團和保護基團試劑的選擇。保護基團的化學可以在例如以下中找到：Greene, 等人, Protective Groups in Organic Synthesis[有機合成中的保護基團], 第4版, Wiley & Sons[威利父子出版社], 2007，其藉由引用以其整體併入本文。本文所述之醇保護基團和形成和裂解方法的調整可以根據各種取代基根據需要進行調整。合適的醇保護基團試劑之非限制性實例包括醯基鹵化物（例如，乙醯氯、三甲基乙醯氯、4-溴苯甲醯氯等）、醯基酸酐（例如，乙酸酐、馬來酸酐等）、矽基鹵化物（例如，三甲基矽基氯化物、氯三乙基矽烷、三異丙基矽基氯化物等）和磺醯基鹵化物（例如，甲磺醯氯等）。也可預期可用於提供如本文所述之醇保護基團OPG² 的其他醇保護基團試劑。

在一些實施方式中，醇保護基團試劑係醯氯或醯酸酐。例如，在一些情況下，醇保護基團試劑係醯氯，如4-溴苯甲醯氯。在一些情況下，醇保護基團試劑係醯酸酐，如醋酸酐。

化合物B和醇保護基團試劑可以以1 : 1至1 : 2的莫耳比存在，例如至少1 : 1、1 : 1.1、1 : 1.2、1 : 1.3、1 : 1.4、1 : 1.5、或1 : 1.6，和/或高達1 : 2、1 : 1.9、1 : 1.8、1 : 1.7、1 : 1.6、1 : 1.5、或1 : 1.4，例如1 : 1至1 : 1.8、1 : 1至1 : 1.5、1 : 1至1 : 1.4或1 : 1.2至1 : 1.4。在一些實施方式中，化合物B與醇保護基團試劑的莫耳比係1 : 1.3。

在一些實施方式中，步驟 (a) 可包括混合化合物B或其鹽、醇保護基團試劑和親核催化劑。親核催化劑之非限制性實例包括吡啶、二甲基胺基吡啶（DMAP）和N-甲基咪唑。在一些實施方式中，親核催化劑包括吡啶、4-二甲胺基吡啶或其組合。在一些實施方式中，親核催化劑係吡啶。在一些實施方式中，親核催化劑係DMAP。

當存在親核催化劑時，化合物B和親核催化劑可以以1 : 1至1 : 5的莫耳比存在，例如至少1 : 1、1 : 1.5、1 : 2、1 : 2.5、1 : 3或1 : 3.5和/或高達1 : 5、1 : 4.5、1 : 4、1 : 3.5或1 : 3，例如1 : 1至1 : 4、1 : 2至1 : 5、1 : 1.5至1 : 3.5或1 : 1至1 : 3。在一些實施方式中，化合物B與親核催化劑的莫耳比係1 : 2。

二級醇的保護可以在有機溶劑中進行。步驟 (a) 的有機溶劑可選自由以下組成之群組：非極性芳族溶劑、醚溶劑、氯化溶劑、乙腈、二甲基甲醯胺（DMF）、甲基異丁基酮（MIBK）、2-丁酮、丙酮、乙酸異丙酯（IPAc）、乙酸乙酯及其組合。非極性芳族溶劑之非限制性實例包括甲苯、苯、二甲苯、氯苯、氟苯、萘和三氟甲苯。醚溶劑之非限制性實例包括四氫呋喃（THF）、四氫哌喃、四氫糠醇、二乙醚、二丁醚、二異丙醚、甲基三級丁基醚（MTBE）、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二㗁烷、2-甲基-THF和環戊基甲基醚。氯化溶劑之非限制性實例包括1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳和二氯甲烷。醇溶劑之非限制性實例包括甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇和三級丁醇。

在一些實施方式中，有機溶劑選自由以下組成之群組：甲苯、苯、二甲苯、四氫呋喃（THF）、四氫哌喃、二乙醚、二丁醚、二異丙醚、二甲氧基甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二㗁烷、二氯甲烷（DCM）、四氯化碳、氯仿、1,2-二氯乙烷、2-甲基四氫呋喃（2-MeTHF）、甲基三級丁基醚（MTBE）、環戊基甲基醚（CPME）及其組合。在一些實施方式中，有機溶劑係甲苯、THF、DCM或其組合。

可以以5 L/kg化合物B至25 L/kg化合物B的量包括有機溶劑，例如，至少約5、10、15或20 L/kg化合物B和/或多達約25、20、25或10 L/kg化合物B，例如5 L/kg至20 L/kg、5 L/kg至15 L/kg或5 L/kg至10 L/kg。在一些實施方式中，溶劑以10 L/kg化合物B的量存在。

步驟 (a) 可以在20°C至100°C溫度下進行，例如至少20°C、25°C、30°C、35°C、40°C、45°C、50°C或55°C和/或高達100°C、95°C、90°C、85°C、80°C、75°C、70°C、65°C、60°C、55°C或50°C，例如20°C至80°C、25°C至75°C、30°C至70°C、40°C至70°C、45°C至65°C或50°C至60°C。在一些實施方式中，步驟 (a) 在60°C的溫度下進行。

化合物B與醇保護基團試劑和視需要的親核催化劑的反應形成化合物C。如本文所提供，化合物C具有(C) 的結構，或其鹽，其中OPG² 係二級醇保護基團。化合物C的鹽可以類似於本文所述之針對化合物B的鹽。

如上所述，醇保護基團係掩蓋羥基官能基的基團，並且是本領域公知的。在一些情況下，醇保護基團OPG² 選自由以下組成之群組：醚、縮醛或縮酮、醯基、和矽基醚。

在一些實施方式中，OPG² 係醚。醚保護基團包括與來自被保護的羥基基團（例如掩蓋為醚）的氧附接的取代或未取代的烷基部分。合適的醚之實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、三級丁氧基、甲氧基甲基縮醛（MOM）、2-甲氧基乙氧基甲基酯（MEM）、乙氧基乙基縮醛（EE）和甲氧基丙基醚（MOP）。預期的醚的其他實例包括但不限於苄基氧基甲基縮醛（BOM）、苄基醚（Bn）、4-甲氧基苄基醚（PMB）和2-萘基甲基醚（Nap）。

在一些實施方式中，OPG² 係縮醛或縮酮。作為保護基團的縮醛具有的一般結構，並且可為縮醛（作為OR’選項，其中R’是例如烷基）或半縮醛（作為OH選項），其中R-O衍生自被保護的羥基，並且PG’是（半）縮醛保護基團的其餘部分。作為保護基團的縮酮具有的一般結構（其中R-O衍生自被保護的羥基），並且可以作為縮酮（作為OR’選項，其中R’是例如烷基基團）或半縮酮（作為OH選項，並且每個PG’衍生自（半）縮酮保護基團的其餘部分），掩蔽羥基基團（即R-OH），並且可為取代的或未取代的。合適縮醛之實例包括但不限於四氫哌喃縮醛（THP）。

在一些實施方式中，OPG² 係醯基。本文所用術語「醯基」係指其中醇的氧原子與醯基基團結合的醇保護基團-，其中R-O衍生自被保護的羥基，PG’衍生自醯基保護基團的其餘部分。在一些實施方式中，醯基保護基團選自由以下組成之群組：乙醯基、三甲基乙醯基、苯甲醯基、4-溴苯甲醯基、4-氟苯甲醯基、4-氯苯甲醯基、4-碘苯甲醯基、4-硝基苯甲醯基、4-苯基苯甲醯基、1-萘甲醯基、2-萘甲醯基、4-甲氧基苯甲醯基和異丁醯基。

在一些實施方式中，OPG² 係矽基醚。本文所用術語「矽基醚」係指其中醇的氧原子與矽基醚基團結合的醇保護基團-，其中R-O衍生自被保護的羥基，每個PG’衍生自矽基醚保護基團的其餘部分。在一些實施方式中，矽基醚保護基團選自由以下組成之群組：OSiEt₃ （三乙基矽基醚，TES）、OSi( ⁱ Pr)₃ （三異丙基矽基醚，TIPS）、OSiMe₃ （三甲基矽基醚，TMS）、OSiMe₂ t Bu（三級 -丁基二甲基矽基醚，TBS）和OSiPh₂ ^t Bu（三級 -丁基二苯基矽基醚，TBDPS）。

在一些實施方式中，OPG² 係磺醯基保護基團。本文所用術語「磺醯基保護基團」係指其中醇的氧原子與磺醯基基團結合的醇保護基團-，其中R-O衍生自被保護的羥基，PG’衍生自磺醯基保護基團的其餘部分。在一些實施方式中，磺醯基保護基團選自由以下組成之群組：甲磺醯基、甲苯磺醯基、硝基苯磺醯基（nosyl）和三氟甲磺醯基。

在一些實施方式中，OPG² 選自由以下組成之群組：（甲氧基）、（三級丁基醚）、（甲氧基甲基縮醛，MOM）、（2-甲氧基乙氧基甲基醚，MEM）、（乙氧基乙基縮醛，EE）、（甲氧基丙基縮醛，MOP）、（四氫哌喃基縮醛，THP）、（苄基氧基甲基縮醛，BOM）、（苄基醚，Bn）、（4-甲氧基苄基醚，PMB）、（2-萘基甲基醚，Nap）、（乙醯基，Ac）、三甲基乙醯基（Piv）、（苯甲醯基，Bz）、（4-溴苯甲醯基，Br-Bz）、（4-氟苯甲醯基）、（4-氯苯甲醯基）、（4-碘苯甲醯基）、（4-硝基苯甲醯基）、（4-苯基苯甲醯基）、（1-萘甲醯基酯）、（2-萘甲醯基酯）、（4-甲氧基苯甲醯基）、（異丁醯基）、OSO₂ Me（甲磺醯基）、（4-甲苯磺醯基，甲苯磺醯基（tosyl））、（4-硝基苯磺醯基，硝基苯磺醯基（nosyl））和OSO₂ CF₃ （三氟甲磺醯基）。在一些實施方式中，OPG² 選自由以下組成之群組：OSiEt₃ （三乙基矽基醚，TES）、OSi( ⁱ Pr)₃ （三異丙基矽基醚，TIPS）、OSiMe₃ （三甲基矽基醚，TMS）、OSiMe₂ t Bu（三級 -丁基二甲基矽基醚，TBS）、OSiPh₂ ^t Bu（三級 -丁基二苯基矽基醚，TBDPS）。在一些實施方式中，OPG² 係。

一級醇的去保護

本發明之方法包括藉由將化合物C或其鹽與去保護劑混合來去除乙醯基保護基團。可以選擇去保護劑來選擇性地去保護一級醇，同時保留二級醇保護基團OPG² 。熟悉該項技術者可以容易地確定合適的保護基團的選擇。在一些實施方式中，去保護劑包括乙醯氯、酶、酸、鹼、金屬氫化物或其組合。

在一些實施方式中，去保護劑包括乙醯氯和醇。如本文所述，醇溶劑之非限制性實例包括甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇和三級丁醇。在一些實施方式中，醇選自由以下組成之群組：甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇及其組合。在一些實施方式中，醇係甲醇。

可以以3 L/kg化合物C至15 L/kg化合物C的量包括該醇，例如，至少約3、5、7、10或12 L/kg化合物C和/或多達約15、12、10、7或5 L/kg化合物C，例如5 L/kg至15 L/kg，5 L/kg至10 L/kg或5 L/kg至7 L/kg。在一些實施方式中，溶劑以5.5 L/kg化合物C的量存在。

在一些實施方式中，去保護劑包括鹼。鹼之非限制性實例包括甲醇鎂、乙醇鎂和異丙醇鋁。在一些實施方式中，去保護劑係甲醇鎂。在一些實施方式中，鹼係乙醇鎂。在一些實施方式中，鹼係異丙醇鋁。

在一些實施方式中，去保護劑包括酶。合適酶之非限制性實例包括酯水解酶（例如，NOVOZYM® 40086）和脂肪酶（例如，amano脂肪酶PS）。在一些實施方式中，酶選自由以下組成之群組：酯水解酶、脂肪酶及其組合。在一些實施方式中，酶係酯水解酶。在一些實施方式中，酶係脂肪酶。

在一些實施方式中，去保護劑包括酸或金屬三氟甲磺酸鹽。合適的酸之非限制性實例包括鹽酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸（TFA）、氫溴酸和乙酸。合適的金屬三氟甲磺酸鹽之非限制性實例包括三氟甲磺酸鐿和三氟甲磺酸鏑。在一些實施方式中，去保護劑係酸。在一些實施方式中，酸選自由以下組成之群組：鹽酸、硫酸、磷酸、及其組合。在一些實施方式中，酸係鹽酸。在一些實施方式中，酸係硫酸。在一些實施方式中，酸係磷酸。在一些實施方式中，去保護劑係金屬三氟甲磺酸鹽。在一些實施方式中，金屬三氟甲磺酸鹽係三氟甲磺酸鐿。在一些實施方式中，金屬三氟甲磺酸鹽係三氟甲磺酸鏑。

在一些實施方式中，去保護劑包括金屬氫化物或硼氫化物。金屬氫化物之非限制性實例係氫化鋯。硼氫化物非限制性實例係三乙基硼氫化鋰。在一些實施方式中，去保護劑係氫化鋯。在一些實施方式中，去保護劑係三乙基硼氫化鋰。

化合物C和去保護劑可以以1 : 0.2至1 : 2的莫耳比存在，例如至少約1 : 0.2、1 : 0.5、1 : 0.7、1 : 1或1 : 2和/或高達1 : 2、1 : 1.7、1 : 1.5、1 : 1.2、1 : 1或1 : 0.7，例如1 : 0.2至1 : 1.5、1 : 0.1至1 : 1、1 : 0.2至1 : 0.7或1 : 0.3至1 : 0.6。在一些實施方式中，化合物C與去保護劑的莫耳比係1 : 0.5。

步驟 (b) 可以在-15°C至25°C的溫度下進行，例如至少-15°C、-10°C、-5°C、-2°C、0°C、2°C、5°C或10°C和/或高達25°C、20°C、15°C、10°C、5°C、2°C或0°C，如-15°C至20°C、-10°C至15°C、-5°C至15°C或5°C至15°C。在一些實施方式中，步驟 (b) 在10°C的溫度下進行。

去除化合物C的乙醯基保護基團形成化合物D：(D) 或其鹽，其中OPG² 如本文所述。化合物D的鹽可以類似於本文所述之針對化合物B的鹽。

一級醇的氧化

本文描述的方法包括氧化化合物D或其鹽的一級醇以形成化合物E的醛。氧化包括將化合物D或其鹽和氧化劑與有機溶劑和視需要的水混合。

合適的氧化劑係本領域一般已知的。氧化劑之非限制性實例包括過酸如間氯過苯甲酸（mCPBA）、過氧化氫、三級丁基過氧化氫等；過氯酸鹽如過氯酸四丁基銨等；氯酸鹽如氯酸鈉等；亞氯酸鹽如亞氯酸鈉等；次氯酸鹽如漂白劑等，高碘酸鹽如高碘酸鈉等；高價碘試劑如碘基苯、碘苯二乙酸酯等；含有錳的試劑，如二氧化錳、高錳酸鉀等；鉛如四乙酸鉛等；含有鉻的試劑，如氯鉻酸吡啶陽離子（PCC）、重鉻酸吡啶陽離子（PDC）、鐘斯試劑等；鹵素化合物，如N-溴代丁二醯亞胺（NBS）等；氧氣；臭氧；三氧化硫-吡啶複合物；四氧化鋨；二氧化硒；2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（DDQ）。在一些實施方式中，氧化劑選自由以下組成之群組：草醯氯/DMSO、漂白劑、SO₃ /吡啶、碘苯二乙酸酯及其任何組合。在一些實施方式中，氧化劑係碘苯二乙酸酯。

化合物D和氧化劑可以以1 : 1.1至1 : 2的莫耳比存在，例如至少1 : 1.1、1 : 1.2、1 : 1.3、1 : 1.4或1 : 1.5和/或高達1 : 2、1 : 1.9、1 : 1.8、1 : 1.7、1 : 1.6或1 : 1.5，例如1 : 1.1至1 : 1.7、1 : 1.1至1 : 1.5、1 : 1.1至1 : 1.4或1 : 1.1至1 : 1.3。在一些實施方式中，化合物D與氧化劑的莫耳比係1 : 1.1。

一級醇的氧化可進一步包括將化合物D和氧化劑與氧化催化劑混合。氧化催化劑之非限制性實例包括2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧烷基（TEMPO）、四丙基過釕酸銨（TPAP）、9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷N-氧基（ABNO）、金屬催化劑（例如，銅、鐵等）、2-氮雜金剛烷-N-氧基、1-甲基-2-氮雜金剛烷-N-氧基、1,3-二甲基-2-氮雜金剛烷-N-氧基和4-乙醯胺基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-側氧基四氟硼酸銨。在一些實施方式中，氧化催化劑選自由以下組成之群組：2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧烷基（TEMPO）、四丙基過釕酸銨（TPAP）/N-甲基𠰌啉-N-氧化物（NMO）、Cu/9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷N-氧基（ABNO）、Fe/ABNO及其組合。在一些實施方式中，氧化催化劑係TEMPO。

當存在氧化催化劑時，化合物D和氧化催化劑可以以1 : 0.01至1 : 1的莫耳比存在，例如至少1 : 0.01、1 : 0.04、1 : 0.05、1 : 0.1、1 : 0.2、1 : 0.3或1 : 0.5和/或高達1 : 1、1 : 0.9、1 : 0.7、1 : 0.5、1 : 0.2或1 : 0.1，例如1 : 0.01至1 : 0.8、1 : 0.01至1 : 0.5、1 : 0.01至1 : 0.1或1 : 0.02至1 : 0.05。在一些實施方式中，化合物D與氧化催化劑的莫耳比係1 : 0.04。

一級醇的氧化可在有機溶劑中進行。合適的有機溶劑包括本文一般描述的那些。在一些實施方式中，有機溶劑選自由以下組成之群組：非極性芳族溶劑、醚溶劑、氯化溶劑、甲基異丁基酮（MIBK）、2-丁酮、丙酮、乙酸異丙酯、乙酸乙酯及其組合。在一些實施方式中，有機溶劑選自由以下組成之群組：甲苯、苯、二甲苯、四氫呋喃（THF）、四氫哌喃、二乙醚、二丁醚、二異丙醚、二甲氧基甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二㗁烷、二氯甲烷（DCM）、四氯化碳、氯仿、1,2-二氯乙烷、2-甲基四氫呋喃（2-MeTHF）、甲基三級丁基醚（MTBE）、環戊基甲基醚（CPME）及其組合。在一些實施方式中，有機溶劑係甲苯。

可以以3 L/kg化合物D至15 L/kg化合物D的量包括該有機溶劑，例如，至少約3、5、7、10或12 L/kg化合物D和/或多達約15、12、10、7或5 L/kg化合物D，例如5 L/kg至15 L/kg，5 L/kg至10 L/kg或5 L/kg至7 L/kg。在一些實施方式中，溶劑以6 L/kg化合物D的量存在。

一級醇的氧化可以在水的存在下進行。當存在時，化合物D和水可以以1 : 1至1 : 2的莫耳比存在，例如至少1 : 1、1 : 1.1、1 : 1.2、1 : 1.3、1 : 1.4、1 : 1.5或1 : 1.6和/或高達1 : 2、1 : 1.9、1 : 1.8、1 : 1.7、1 : 1.6或1 : 1.5，例如1 : 1至1 : 1.7、1 : 1至1 : 5、1 : 1.1至1 : 1.5或1 : 1至1 : 1.3。在一些實施方式中，化合物D與水的莫耳比係1 : 1.1。

步驟 (c) 可以在5°C至45°C的溫度下進行，例如至少5°C、10°C、15°C、20°C、25°C或30°C和/或高達45°C、40°C、35°C、30°C、25°C或20°C，例如5°C至30°C、10°C至35°C、15°C至30°C或15°C至25°C。在一些實施方式中，步驟 (c) 在20°C的溫度下進行。

化合物D或其鹽在步驟 (c) 中的氧化形成化合物E：(E) 或其鹽，其中OPG² 如本文所述。化合物E的鹽可以類似於本文所述之針對化合物B的鹽。

醛的保護

本發明之方法包括保護化合物E或其鹽的醛以形成化合物F或其鹽的受保護的醛。醛的保護可包括將化合物E或其鹽和醛保護基團試劑與溶劑混合。

術語「受保護的醛」或「醛保護基團」係指用於掩蓋醛官能基的任何保護基團。醛保護基團包括縮醛和半縮醛。縮醛和半縮醛可以由C_1-8 醇或C_2-8 二醇製備。在一些情況下，受保護的醛是由醛與乙烯或丙二醇縮合形成的五員或六員環狀縮醛。在一些情況下，受保護的醛係亞胺或羥亞胺。在一些情況下，受保護的醛包括亞硫酸氫鹽或苯并三唑。在一些實施方式中，醛保護基團試劑選自由以下組成之群組：苯并三唑、亞硫酸氫鹽（例如亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鈣、亞硫酸氫鋰、亞硫酸氫鉀等）、氰化物鹽（例如氰化鈉、氰化鉀、氰化鋰）、氰化氫、硫醇或二硫醇、醇或二醇、肼（或烷基肼）、氨及其組合。提供本文所述之醛保護基團R¹ 的其他醛保護基團試劑係可預期的。

在一些實施方式中，R¹ 選自由以下組成之群組：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、和。在一些實施方式中，R¹ 係。在一些實施方式中，R¹ 係，其中對抗離子是例如鈉離子。

化合物E和醛保護基團試劑可以以1 : 1至1 : 1.5的莫耳比存在，例如至少1 : 1、1 : 1.1、1 : 1.2或1 : 1.3和/或高達1 : 1.5、1 : 1.4、1 : 1.3或1 : 1.2，例如1 : 1至1 : 1.4、1 : 1至1 : 1.3或1 : 1.1至1 : 1.3。在一些實施方式中，化合物E與醛保護基團試劑的莫耳比係1 : 1。

對醛的保護可包括溶劑，其可選自本文一般描述的有機溶劑。在一些實施方式中，溶劑選自由以下組成之群組：甲苯、庚烷、乙腈、水、甲基三級丁基醚（MTBE）及其組合。在一些實施方式中，溶劑選自由以下組成之群組：甲苯/庚烷、乙腈/水和甲基三級丁基醚（MTBE）。在一些實施方式中，溶劑係甲苯/庚烷。甲苯和庚烷可以以1 : 10至10 : 1的體積比存在，例如1 : 8至8 : 1或1 : 2至2 : 1。在一些實施方式中，甲苯和庚烷的體積比係4 : 7。

步驟 (d) 可以在20°C至50°C的溫度下進行，例如至少20°C、25°C、30°C、35°C或40°C和/或高達50°C、45°C、40°C、35°C或30°C，例如20°C至45°C、25°C至45°C、30°C至50°C、35°C至45°C或30°C至40°C。

化合物E或其鹽的醛的保護提供化合物F：(F)，其中R¹ 和OPG² 均如本文所述。化合物F的鹽可以類似於本文所述之針對化合物B的鹽。

結晶

本發明之方法可進一步包括使化合物F或其鹽結晶。結晶可包括將化合物F或其鹽與結晶溶劑混合以形成結晶化合物F或其鹽。合適的結晶溶劑係本領域一般已知的，並且可以包括例如水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、二乙醚、異丙醚、甲基三級丁基醚（MTBE）、環戊基甲基醚（CPME）、甲基異丁基酮（MIBK）、戊烷、己烷、環己烷、庚烷、丙酮、乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、二氯甲烷、氯仿、1,4-二㗁烷及其混合物。

在一些實施方式中，結晶溶劑包括庚烷、甲苯、甲基三級丁基醚（MTBE）、環戊基甲基醚（CPME）、甲基異丁基酮（MIBK）、乙腈、異丙醇、乙酸異丙酯、水或其組合。

如本文所述之合成化合物F或其鹽的方法可用於合成化合物A1和A2。如以下方案4所示，化合物F可用於合成化合物A1，或其鹽或溶劑化物。如以下方案5所示，化合物F可用於合成化合物A2，或其鹽或溶劑化物。方案 4 - 化合物 F 轉化為化合物 A1

如方案4所示，化合物F可用於合成化合物A1及其鹽和溶劑化物。化合物G和磺醯胺EE22之合成公開在美國專利案號9,562,061中。化合物F和G可反應形成受保護的乙烯醇中間體，化合物H。化合物EE22和H可反應形成化合物I。化合物I的環化和去保護提供化合物J，其隨後可被甲基化以提供如美國專利案號9,562,061中所述之化合物A1。方案 5 - 化合物 F 轉化為化合物 A2

如方案5所示，化合物F可用於合成化合物A2及其鹽和溶劑化物。如上文關於方案4所述，化合物G和磺醯胺EE22之合成公開在美國專利案號9,562,061中。化合物G和F可反應形成受保護的乙烯醇中間體，化合物H。化合物EE22和H可以反應形成化合物I，將其環化以提供化合物J。化合物J可被氧化以提供化合物K，如美國專利案號10,300,075中公開的。可替代地，化合物I可以被氧化以提供化合物J的未環化版本，然後其可以被環化以提供化合物K。然後化合物K可以使用美國專利案號10,300,075中公開的程序被環氧化成化合物L。化合物L然後可與雙環化合物M反應以提供化合物N。最後，化合物N的甲基化提供如美國專利案號10,300,075中公開的化合物A2。

在一些實施方式中，該方法進一步包括使用化合物F合成化合物A1或其鹽或溶劑化物：(A1)。

在一些實施方式中，該方法進一步包括使用化合物F合成化合物A2或其鹽或溶劑化物：(A2)。環丁基中間體化合物

本揭露還提供了具有式 (I) 之結構的化合物或其鹽：(I)；其中R¹ 係CHO、、或受保護的醛；R² 係OH或OPG² ；並且OPG² 係二級醇保護基團，其條件是如果R² 係OH，那麼R¹ 係。

如本文所提供，R¹ 係CHO、、或受保護的醛。在一些實施方式中，R¹ 係（即，乙醯基保護的一級醇）。在一些實施方式中，R¹ 係（即，一級醇）。在一些實施方式中，R¹ 係CHO（即，醛）。

在一些實施方式中，R¹ 係受保護的醛。在一些實施方式中，R¹ 選自由以下組成之群組：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、和。在一些實施方式中，R¹ 係。在一些實施方式中，R¹ 係，其中對抗離子是例如鈉離子。

如本文所提供，R² 係OH或OPG² 。在一些實施方式中，R² 係OH。當R² 為OH時，R¹ 係（即，化合物具有的結構）。

在一些實施方式中，R² 係OPG² 。如本文所述，OPG² 係二級醇保護基團。合適的二級醇保護基團包括本文所述之那些。例如，在一些實施方式中，OPG² 選自由以下組成之群組：醚、縮醛或縮酮、醯基、矽基醚和磺醯基。

在一些實施方式中，OPG² 係醚（例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、三級丁氧基、甲氧基甲基縮醛（MOM）、2-甲氧基乙氧基甲基酯（MEM）、乙氧基乙基縮醛（EE）、和甲氧基丙基醚（MOP）、苄基氧基甲基縮醛（BOM）、苄基醚（Bn）、4-甲氧基苄基醚（PMB）和2-萘基甲基醚（Nap））。在一些實施方式中，OPG² 係縮醛或縮酮（例如，四氫哌喃基縮醛（THP））。在一些實施方式中，OPG² 係醯基（例如乙醯基、三甲基乙醯基、苯甲醯基、4-溴苯甲醯基、4-硝基苯甲醯基、4-苯基苯甲醯基、1-萘甲醯基、2-萘甲醯基、4-甲氧基苯甲醯基、異丁醯基）。在一些實施方式中，OPG² 係矽基醚（例如，OSiEt₃ （三乙基矽基醚，TES）、OSi( ⁱ Pr)₃ （三異丙基矽基醚，TIPS）、OSiMe₃ （三甲基矽基醚，TMS）、OSiMe₂ t Bu（三級 -丁基二甲基矽基醚，TBS）、OSiPh₂ ^t Bu（三級 -丁基二苯基矽基醚，TBDPS））。在一些實施方式中，OPG² 係磺醯基（例如甲磺醯基、甲苯磺醯基、硝基苯磺醯基（nosyl）和三氟甲磺醯基）。

在一些實施方式中，OPG² 選自由以下組成之群組：（甲氧基）、（三級丁基醚）、（甲氧基甲基縮醛，MOM）、（2-甲氧基乙氧基甲基醚，MEM）、（乙氧基乙基縮醛，EE）、（甲氧基丙基縮醛，MOP）、（四氫哌喃基縮醛，THP）、（苄基氧基甲基縮醛，BOM）、（苄基醚，Bn）、（4-甲氧基苄基醚，PMB）、（2-萘基甲基醚，Nap）、（乙醯基，Ac）、三甲基乙醯基（Piv）、（苯甲醯基，Bz）、（4-溴苯甲醯基，Br-Bz）、（4-氟苯甲醯基）、（4-氯苯甲醯基）、（4-碘苯甲醯基）、（4-硝基苯甲醯基）、（4-苯基苯甲醯基）、（1-萘甲醯基酯）、（2-萘甲醯基酯）、（4-甲氧基苯甲醯基）、（異丁醯基）、OSiEt₃ （三乙基矽基醚，TES）、OSi( ⁱ Pr)₃ （三異丙基矽基醚，TIPS）、OSiMe₃ （三甲基矽基醚，TMS）、OSiMe₂ t Bu（三級丁基 二甲基矽基醚，TBS）、OSiPh₂ ^t Bu（三級丁基 二苯基矽基醚 TBDPS）、OSO₂ Me（甲磺醯基）、（4-甲苯磺醯基，甲苯磺醯基（tosyl））、（4-硝基苯磺醯基，硝基苯磺醯基（nosyl））和OSO₂ CF₃ （三氟甲磺醯基）。在一些實施方式中，OPG² 係4-溴苯甲醯基。

在一些實施方式中，該化合物選自由以下組成之群組：、、、、和。

應理解，雖然本揭露結合其詳細描述來閱讀，但是前述描述和以下實例旨在說明且不限制本揭露的範圍，該範圍藉由所附請求項的範圍來限定。其他方面、優點和修改在以下請求項之範圍內。實例

提供以下實例用於說明而不意欲限制本發明之範圍。實例 1 ：二級醇的保護

按照以下反應方案製備 (S )-1-((1R ,2R )-2-(乙醯氧基甲基)環丁基)烯丙基4-溴苯甲酸酯：

用氮氣沖洗3100 L帶襯裡的玻璃反應器並添加化合物B（363.5 kg，在甲苯中25.3 w/w%，1.00當量）、吡啶（81 L，2.0當量）和甲苯（287 L，3.1 L/kg）。將混合物在20°C下攪拌至均勻。然後向反應混合物中加入4-溴苯甲醯氯（143 kg，1.30當量）在甲苯（380 L，4.1 L/kg）中之溶液。將反應混合物加熱至60°C並保持4小時或直到藉由HPLC分析判定反應完成。反應冷卻至5°C並用1M HCl（367 L，4 L/kg）淬滅。在用甲苯（184 L，2 L/kg）向前沖洗情況下將反應混合物通過20 µm過濾器過濾到清潔的14300 L帶襯裡的玻璃反應器中。將兩相混合物加熱至20°C，並分離各相。將甲苯溶液依次用碳酸氫鈉溶液（5 w/w%，368 L，4 L/kg）和水（368 L，4 L/kg）洗滌。然後將甲苯溶液濃縮至體積約184 L，保持內部溫度＜ 40°C。向反應器中加入正庚烷（460 L，5 L/kg），將所得溶液冷卻至5°C。在5°C下攪拌1小時後，在用正庚烷（110 L，1.2 L/kg）向前沖洗情況下將反應混合物通過0.5 µm的盤式過濾器（sparkler filter）過濾到清潔的6700 L帶襯裡的玻璃反應器中。將混合物濃縮至體積約262 L，保持內部溫度＜ 40°C。將得到的化合物C的溶液冷卻到20°C並直接縮放進入下一步驟。

¹ H NMR (600 MHz, DMSO) δ 7.92 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.76 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 5.85 (ddd,J = 17.1, 10.6, 6.1 Hz, 1H), 5.42 (ddt,J = 8.0, 6.1, 1.4 Hz, 1H), 5.27 (dt,J = 17.1, 1.4 Hz, 1H), 5.20 (dt,J = 10.6, 1.4 Hz, 1H), 3.97 (dd,J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 3.95 (dd,J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 2.55 - 2.49 (m, 1H), 2.47 (qui,J = 8.0 Hz, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.72 (dq,J = 10.7, 9.1 Hz, 1H), 1.64 (dq,J = 11.3, 9.1 Hz, 1H)。 ¹³ C NMR (151 MHz, DMSO) δ 170.3, 164.3, 134.5, 131.9, 131.1, 128.9, 127.5, 117.1, 77.6, 66.6, 40.5, 36.4, 20.5, 20.5, 19.9。LRMS （ ESI ）：對於C₁₇ H₁₉ BrO₄ +H計算值：367，發現值：367。實例 2 ：一級醇的去保護

按照以下反應方案製備 (S )-1-((1R ,2R )-2-(羥基甲基)環丁基)烯丙基4-溴苯甲酸酯：

在含有約262 L化合物C溶液的6700 L帶襯裡的玻璃反應器中加入甲醇（938 L，5.5 L/kg）並冷卻至1°C。以維持內部溫度＜ 5°C的速率添加乙醯氯（16 L，0.5當量）。將反應混合物在10°C下攪拌10小時或直到藉由HPLC分析判定完成。將反應混合物用甲苯（1750 L,10 L/kg）稀釋，然後用碳酸氫鈉溶液（5 w/w%，852 L，5 L/kg）和氯化鈉溶液（5 w/w%、170 L，1 L/kg）淬滅。將兩相混合物加熱至20°C，並分離各相。將甲苯層用水（852 L，5 L/kg）洗滌。將混合物濃縮至體積約186 L，保持內部溫度＜ 40°C。藉由HPLC測定得到化合物C（317.5 kg，在甲苯中48.8 w/w%）並直接縮放進入下一步驟。

¹ H NMR (600 MHz, DMSO) δ 7.91 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.76 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 5.86 (ddd,J = 17.2, 10.7, 5.7 Hz, 1H), 5.40 (ddt,J = 8.0, 5.7, 1.4 Hz, 1H), 5.26 (dt,J = 17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.19 (dt,J = 10.7, 1.4 Hz, 1H), 4.43 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 3.36 (dt,J = 10.3, 5.7 Hz, 1H), 3.31 (dt,J = 10.3, 5.7 Hz, 1H), 2.42 (qui,J = 8.0 Hz, 1H), 2.30 (quid,J = 8.0, 4.2 Hz, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 2H)。 ¹³ C NMR (151 MHz, DMSO ) δ 164.4, 134.8, 131.9, 131.1, 129.1, 127.4, 116.9, 78.1, 64.0, 40.0, 39.6, 20.4, 19.9。LRMS （ ESI ）：對於C₁₅ H₁₇ BrO₃ +H計算值：325，發現值：325。實例 3 ：一級醇的氧化

按照以下反應方案製備 (S )-1-((1R ,2R )-2-甲醯基環丁基)烯丙基4-溴苯甲酸酯：

用氮氣沖洗3600 L不銹鋼反應器並添加化合物D（317.5 kg，在甲苯中48.8 w/w%，1.00當量）和甲苯（930 L，6 L/kg）。將混合物在20°C下攪拌至均勻。將水（9.5 L，1.10當量）和 (二乙醯氧基碘)苯（169 kg，1.10當量）加入反應器。將非均相混合物冷卻至15°C。以保持內部溫度＜ 20°C的速率添加TEMPO（2.9 kg，0.04當量）在甲苯（155 L，1 L/kg）中之溶液。將反應混合物加溫至20°C並保持12小時或直到藉由HPLC分析判定反應完成。用硫代硫酸鈉溶液（5 w/w%，775 L，5.0 L/kg）淬滅反應，並且分離各相。將甲苯層依次用碳酸鈉溶液（5 w/w%，775 L，5.0 L/kg）洗滌，用水（775 L，5.0 L/kg）洗滌兩次。將混合物濃縮至體積約465 L，保持內部溫度＜ 40°C。將得到的化合物E的溶液冷卻到20°C並直接縮放進入下一步驟。

¹ H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.61 (d, 1.9 Hz, 1H), 7.90 (d, 8.2 Hz, 2H), 7.75 (d, 8.2 Hz, 2H), 5.85 (dddd, 17.3,10.6,6.0,0.6 Hz, 1H), 5.44 (ddt, 7.4,6.0,1.4 Hz, 1H), 5.30 (dtd, 17.3,1.4,0.6 Hz, 1H), 5.22 (dq, 10.6,1.4,0.6 Hz, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 2.93 -2.85 (m, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 2.00 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.82 (m, 2H)； ¹³ C NMR (151 MHz, DMSO ) δ 202.2, 164.3, 134.1, 131.9, 131.1, 128.8, 127.5, 117.6, 77.2, 47.3, 38.4, 19.9, 18.0。LRMS （ ESI ）：對於C₁₅ H₁₅ BrO₃ +H計算值：323，發現值：323。

實例 4 ：醛的保護

按照以下反應方案製備 (1S )-1-((1R ,2R )-2-((1H -苯并[d ][1,2,3]三唑-1-基)(羥基)甲基)環丁基)烯丙基4-溴苯甲酸酯：

在含有約465 L化合物E溶液的3600 L不銹鋼反應器中加入苯并三唑（56.5 kg，1.00當量）。將混合物在20°C下攪拌至均勻。在用甲苯（155 L，1 L/kg）向前沖洗情況下將所得溶液通過0.5 µm聚酯過濾器過濾到清潔的3600 L不銹鋼反應器中。將反應混合物加熱至50°C。以維持內部溫度＞ 45°C的速率添加正庚烷（310 L，2 L/kg）。將磨碎的化合物F種（3.2 kg，2.0 w/w%）加入反應器中，並且將懸浮液在50°C下保持1小時。經10小時將正庚烷（622.5 L，4 L/kg）給料到反應器中（內部溫度維持在50°C），然後開始經4小時冷卻斜降至20°C。經2小時將正庚烷（310 L，2 L/kg）給料到反應器中（內部溫度維持在20°C），然後開始保持4小時。將非均相混合物轉移到1260 L哈氏（Hastelloy）攪拌過濾乾燥器中並脫除液體。用1 : 1的甲苯 : 正庚烷（310 L，2 L/kg）混合物和正庚烷（310 L，2 L/kg）依次洗滌濾餅。將濾餅在真空下乾燥，維持內部溫度＜ 50°C。藉由HPLC測定分離化合物F（170 kg）,莫耳產率為80%。

¹ H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.01 (dt,J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.88 (dt,J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 (ddd,J = 8.3, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 7.39 (ddd,J = 8.3, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 6.29 (dd,J = 8.7, 5.8 Hz, 1H), 5.96 (ddd,J = 17.3, 10.6, 6.4 Hz, 1H), 5.57 (tt,J = 6.4, 1.2 Hz, 1H), 5.33 (dt,J = 17.3, 1.4 Hz, 1H), 5.25 (dt,J = 10.6, 1.4 Hz, 1H), 3.20 (qui,J = 8.7 Hz, 1H), 2.78 (qui,J = 8.7 Hz, 1H), 1.93 (dtd,J = 11.6, 8.7, 3.8 Hz, 1H), 1.75 (dq,J = 11.6, 8.7 Hz, 1H), 1.62 (ddd,J = 11.9, 8.7, 3.8 Hz, 1H), 1.56 (dt,J = 11.9, 8.7 Hz, 1H)； ¹³ C NMR (150 MHz, DMSO) δ 164.6, 145.5, 134.3, 131.7, 131.7, 131.2, 129.4, 127.1, 127.0, 123.9, 119.1, 117.7, 111.6, 85.9, 77.4, 41.7, 40.6, 19.4, 19.0。LRMS （ ESI ）：對於C₂₁ H₂₀ BrN₃ O₃ +H計算值：442，發現值：442。

無

Claims

一種合成化合物F或其鹽之方法：
其中PG²係二級醇保護基團，並且R¹係受保護的醛；該方法包括：(a)藉由使化合物B或其鹽與醇保護基團試劑反應形成化合物C或其鹽來保護化合物B或其鹽的二級醇：
和
； (b)去除化合物C的乙醯基基團以形成化合物D或其鹽的一級醇：
(c)氧化化合物D或其鹽的該一級醇以形成化合物E或其鹽的醛：
；以及 (d)保護化合物E或其鹽的該醛以形成化合物F或其鹽的受保護的醛。
如請求項1所述之方法，其中PG²包括醯基保護基團、醚保護基團、縮醛或縮酮保護基團、磺醯基保護基團和矽基醚保護基團。
如請求項2所述之方法，其中該醯基保護基團選自由以下組成之群組：乙醯基、三甲基乙醯基、苯甲醯基、4-溴苯甲醯基、4-氟苯甲醯基、4-氯苯甲醯基、4-碘苯甲醯基、4-硝基苯甲醯基、4-苯基苯甲醯基、1-萘甲醯基、2-萘甲醯基、4-甲氧基苯甲醯基和異丁醯基。
如請求項3所述之方法，其中該醯基保護基團係4-溴苯甲醯基。
如請求項2至4中任一項所述之方法，其中步驟(a)的該醇保護基團試劑係醯氯或醯酸酐。
如請求項1至4中任一項所述之方法，其中化合物B和該醇保護基團試劑以1：1至1：2的莫耳比存在。
如請求項6所述之方法，其中化合物B與醇保護基團試劑的莫耳比係1：1.3。
如請求項2所述之方法，其中OPG²選自由以下組成之群組：
、

、
、
、OSO₂Me、
、
和OSO₂CF₃。
如請求項2所述之方法，其中該矽基醚保護基團選自由以下組成之群組：OSiEt₃、OSi(ⁱPr)₃、OSiMe₃、OSiMe₂ tBu和OSiPh₂ ^tBu。
如請求項2至4中任一項所述之方法，其中步驟(a)包括混合化合物B或其鹽、該醇保護基團試劑和親核催化劑。
如請求項10所述之方法，其中該親核催化劑包括吡啶、4-二甲基胺基吡啶或其組合。
如請求項10所述之方法，其中化合物B和該親核催化劑以1：1至1：5的莫耳比存在。
如請求項12所述之方法，其中化合物B與該親核催化劑的莫耳比係1：2。
如請求項1至4中任一項所述之方法，其中步驟(a)在選自由以下組成之群組中的有機溶劑中進行：非極性芳族溶劑、醚溶劑、氯化溶劑、乙腈、二甲基甲醯胺(DMF)、甲基異丁基酮(MIBK)、2-丁酮、丙酮、乙酸異丙酯(IPAc)、乙酸乙酯及其組合。
如請求項14所述之方法，其中該有機溶劑選自由以下組成之群組：甲苯、苯、二甲苯、四氫呋喃(THF)、四氫哌喃、二乙醚、二丁醚、二異丙醚、二甲氧基甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二
烷、二氯甲烷(DCM)、四氯化碳、氯仿、1,2-二氯乙烷、2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF)、甲基三級丁基醚(MTBE)、環戊基甲基醚(CPME)及其組合。
如請求項15所述之方法，其中該有機溶劑係甲苯、THF、DCM或其組合。
如請求項1至4中任一項所述之方法，其中步驟(a)在20℃至100℃的溫度下進行。
如請求項17所述之方法，其中步驟(a)在60℃的溫度下進行。
如請求項1至4中任一項所述之方法，其中在步驟(b)中去除該乙醯基保護基團包括將化合物C或其鹽與去保護劑混合。
如請求項19所述之方法，其中該去保護劑包括乙醯氯、酶、酸、鹼、金屬氫化物或其組合。
如請求項20所述之方法，其中該去保護劑包括乙醯氯和醇。
如請求項21所述之方法，其中該醇選自由以下組成之群組：甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇及其組合。
如請求項22所述之方法，其中該醇係甲醇。
如請求項20所述之方法，其中該去保護劑係甲醇鎂。
如請求項20所述之方法，其中該去保護劑係選自由以下組成之群組中的酶：酯水解酶、脂肪酶及其組合。
如請求項20所述之方法，其中該去保護劑係選自由以下組成之群組中的酸：鹽酸、硫酸、磷酸及其組合。
如請求項20所述之方法，其中該去保護劑係氫化鋯。
如請求項19所述之方法，其中化合物C和該去保護劑以1：0.2至1：2的莫耳比存在。
如請求項28所述之方法，其中化合物C與該去保護劑的莫耳比係1：0.5。
如請求項1至4中任一項所述之方法，其中步驟(b)在-15℃至25℃的溫度下進行。
如請求項30所述之方法，其中步驟(b)在10℃的溫度下進行。
如請求項1至4中任一項所述之方法，其中步驟(c)的氧化包括將化合物D或其鹽或溶劑化物以及氧化劑與有機溶劑和視需要的水混合。
如請求項32所述之方法，其中該氧化劑選自由以下組成之群組：草醯氯/DMSO、漂白劑、SO₃/吡啶、碘苯二乙酸酯及其任何組合。
如請求項33所述之方法，其中該氧化劑係碘苯二乙酸酯。
如請求項32所述之方法，其中化合物D和該氧化劑以1：1.1至1：2的莫耳比存在。
如請求項35所述之方法，其中化合物D與該氧化劑的莫耳比係1：1.1。
如請求項32所述之方法，該方法進一步包括將化合物D和該氧化劑與氧化催化劑混合。
如請求項37所述之方法，其中該氧化催化劑選自由以下組成之群組：2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧烷基(TEMPO)、四丙基過釕酸銨(TPAP)/N-甲基
啉-N-氧化物(NMO)、Cu/9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷N-氧基(ABNO)、Fe/ABNO及其組合。
如請求項38所述之方法，其中該氧化催化劑係TEMPO。
如請求項37所述之方法，其中化合物D和該氧化催化劑以1：0.01至1：1的莫耳比存在。
如請求項40所述之方法，其中化合物D與該氧化催化劑的莫耳比係1：0.04。
如請求項32所述之方法，其中該有機溶劑選自由以下組成之群組：非極性芳族溶劑、醚溶劑、氯化溶劑、甲基異丁基酮(MIBK)、2-丁酮、丙酮、乙酸異丙酯、乙酸乙酯及其組合。
如請求項42所述之方法，其中該有機溶劑選自由以下組成之群組：甲苯、苯、二甲苯、四氫呋喃(THF)、四氫哌喃、二乙醚、二丁醚、二異丙醚、二甲氧基甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二
烷、二氯甲烷(DCM)、四氯化碳、氯仿、1,2-二氯乙烷、2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF)、甲基三級丁基醚(MTBE)、環戊基甲基醚(CPME)及其組合。
如請求項43所述之方法，其中該有機溶劑係甲苯。
如請求項32所述之方法，其中步驟(c)在水的存在下進行。
如請求項45所述之方法，其中化合物D和水以1：1至1：2的莫耳比存在。
如請求項46所述之方法，其中化合物D與水的莫耳比係1：1.1。
如請求項1至4中任一項所述之方法，其中步驟(c)在5℃至45℃的溫度下進行。
如請求項48所述之方法，其中步驟(c)在20℃的溫度下進行。
如請求項1至4中任一項所述之方法，其中在步驟(d)中保護化合物E或其鹽的醛包括將化合物E或其鹽和醛保護基團試劑與溶劑混合。
如請求項50所述之方法，其中該醛保護基團試劑選自由以下組成之群組：苯并三唑、亞硫酸氫鹽、氰化物鹽、氰化氫、硫醇或二硫醇、醇或二醇、肼、氨及其組合。
如請求項50所述之方法，其中R¹選自由以下組成之群組：
、

和
。
如請求項52所述之方法，其中R¹係
。
如請求項52所述之方法，其中R¹係
。
如請求項50所述之方法，其中化合物E和該醛保護基團試劑以1：1至1：1.5的莫耳比存在。
如請求項55所述之方法，其中化合物E與該醛保護基團試劑的莫耳比係1：1。
如請求項50所述之方法，其中該溶劑選自由以下組成之群組：甲苯、庚烷、乙腈、水、甲基三級丁基醚(MTBE)及其組合。
如請求項57所述之方法，其中該溶劑選自由以下組成之群組：甲苯/庚烷、乙腈/水和甲基三級丁基醚(MTBE)。
如請求項58所述之方法，其中該溶劑係甲苯/庚烷。
如請求項59所述之方法，其中甲苯和庚烷以4：7的體積比存在於該溶劑中。
如請求項1至4中任一項所述之方法，其中步驟(d)在20℃至50℃的溫度下進行。
如請求項1至4中任一項所述之方法，該方法進一步包括：(e)使化合物F結晶。
如請求項62所述之方法，其中結晶包括將化合物F與結晶溶劑混合以形成結晶化合物F。
如請求項63所述之方法，其中該結晶溶劑包括庚烷、甲苯、甲基三級丁基醚(MTBE)、環戊基甲基醚(CPME)、甲基異丁基酮(MIBK)、乙腈、異丙醇、乙酸異丙酯、水或其組合。
如請求項1至4中任一項所述之方法，該方法進一步包括使用化合物F合成化合物A1或其鹽或溶劑化物：
如請求項1至4中任一項所述之方法，該方法進一步包括使用化合物F合成化合物A2或其鹽或溶劑化物：
一種具有式(I)之結構的化合物：
其中 R¹係
、
或受保護的醛； R²係OH或OPG²；並且PG²係二級醇保護基團，其條件是如果R²係OH，那麼R¹係
。
如請求項67所述之化合物，其中R¹係
。
如請求項67所述之化合物，其中R¹係
。
如請求項67所述之化合物，其中R¹係受保護的醛。
如請求項70所述之化合物，其中R¹選自由以下組成之群組：
、
和
。
如請求項70或71所述之化合物，其中R¹係
。
如請求項70或71所述之化合物，其中R¹係
。
如請求項67或68所述之化合物，其中R²係OH。
如請求項67至71中任一項所述之化合物，其中R²係OPG²。
如請求項75所述之化合物，其中PG²選自由以下組成之群組：醚、縮醛或縮酮、醯基、磺醯基和矽基醚。
如請求項76所述之化合物，其中OPG²選自由以下組成之群組：
、

、
、
、OSiEt₃、OSi(ⁱPr)₃、OSiMe₃、 OSiMe₂ tBu、OSiPh₂ ^tBu、OSO₂Me、
、
和 OSO₂CF₃。
如請求項77所述之化合物，其中OPG²係
。
如請求項67所述之化合物，其中該化合物選自由以下組成之群組：
、
、
、
和