TWI711451B - 成人ｔ細胞白血病淋巴瘤之治療及/或預防劑 - Google Patents

Abstract

本發明之課題係在於提供包含具有特定化學結構之化合物或其醫藥上可容許的鹽之成人T細胞白血病淋巴瘤之治療及/或預防劑。

解決手段係一種成人T細胞白血病淋巴瘤之治療及/或預防劑，其以7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺或其醫藥上可容許的鹽、或7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

Description

成人T細胞白血病淋巴瘤之治療及/或預防劑 [關連申請之參照]

本案係基於日本特願2015-151170號(申請日：2015年7月30日)而享受優先權的利益之申請，此內容以引用的方式將其全部併入本說明書。

本發明係關於包含具有特定化學結構之化合物或其醫藥上可容許的鹽之成人T細胞白血病淋巴瘤之治療及/或預防劑。

成人T細胞白血病淋巴瘤(Adult T cell leukemia/lymphoma，ATL)係在50~60年的長潛伏期間，於感染HTLV-1之末梢血液T細胞累積多個基因異常而引起癌化。茲認為現在世界中有2000萬人以上的人類成人T細胞白血病病毒第一型(Human T-cell Leukemia Virus Type I，HTLV-1)感染者(帶原者(carrier))，茲認為在日本存在108萬人以上的感染者，且每年約1200人的ATL發病(非專利文獻1)。從世代研究的結果，已清楚：僅末梢血液中的HTLV-1感染細胞的比例(原病毒負荷量 (Provirus load，PVL))為4%以上的帶原者會ATL發病一事(非專利文獻2)。此發病高危險群係佔帶原者全體的25%，可期待感染細胞數的減少與ATL發病風險的降低有關聯性。然而，HTLV-1所致之細胞的永生化(immortalization)、腫瘤化、治療抵抗性等之分子機制有許多不明點，對ATL之有效的治療法、選擇性去除感染細胞之方法尚未存在。藉由為針對ATL的分子標的藥物之抗CCR4抗體的登場，雖提升了治療成績，但預後仍是惡性淋巴瘤中最低(非專利文獻3)，對於急性型ATL之化學療法的治療成績係總生存期中位數為12.7個月(非專利文獻4)，對於復發例之CCR4抗體的治療成績係13.7個月(非專利文獻5)。因此，以分子層級的病理說明為基礎，病毒感染的預防與白血病發病的預防、新穎治療法開發為當務之急。

從使用多數ATL臨床檢體之基因表現的大規模解析之結果，已明瞭ATL細胞係具有非常均勻且異常的基因表現樣式之集體(非專利文獻6)。再者，可明瞭ATL細胞中具有特徵性訊息傳遞系統的異常，成為腫瘤細胞的生存或增殖之基軸，但其背景中有表觀遺傳異常(Epigenetic aberrations)的累積(非專利文獻7)。

Polycomb家族係透過中介組蛋白修飾之染色質調控來負調控基因表現。Zeste基因增强子同源物(Enhancer of zeste Homologue 1/2，EZH1/2)係將組蛋白H3K27三甲基化之Polycomb抑制複合物2(Polycomb repressive complex 2，PCR2)的活性中心。EZH1與EZH2 係彼此互相補償功能，維持細胞內的表觀基因體(epigenome)。EZH2的抑制導致細胞全體之H3K27的甲基化程度減少，但其效果因EZH1所致之補償效果而受到限制。藉由同時抑制EZH1與EZH2，能更有效地使甲基化消失(非專利文獻8)。已顯示PRC2構成因子的異常會導致癌、幹細胞功能的異常，尤其已於許多癌症中確定自EZH2的基因異常、表現亢進所誘導之甲基化H3K27me3的累積，並進行以EZH2為中心而作為新的癌症分子標靶之專心研究(非專利文獻9、10)。

ATL中的Polycomb家族異常，係藉由全面性的基因表現解析而已明確(非專利文獻6、11)。其中，EZH2的過量表現為顯著，亦檢出細胞全體之H3K27的甲基化程度的亢進。又，可明瞭EZH2依存性之miR-31的抑制，其結果會引發NF-κB誘導酶(NIK)的表現而恒常地活化NF-κB路徑，茲認為EZH2係有效作為ATL的分子標靶。

[先前技術文獻] [非專利文獻]

[非專利文獻1] Yamaguchi K, Watanabe T., Int J Hematol 2002; 76 Suppl 2: 240.

[非專利文獻2] Iwanaga, M et al., Blood 2010; 116(8): 1211-9.

[非專利文獻3] Vose, Armitage, J et al., J Clin Oncol 2008; 26(25): 4124-30.

[非專利文獻4] Utsunomiya, A et. al., J Clin Oncol 2007; 25(34): 5458-64.

[非專利文獻5] Ishida, Joh, et. al., J Clin Oncol 2012; 30(8): 837-42.

[非專利文獻6] Yamagishi M et al., Cancer Cell 2012; 21: 121.

[非專利文獻7] Yamagishi M, Watanabe T., Front Microbiol 2012; 3: 334.

[非專利文獻8] Shen, X et al., Mol Cell 2008; 32(4): 491-502.

[非專利文獻9] Sparmann A, van Lohuizen M., Nat Rev Cancer 2006; 6: 846.

[非專利文獻10] Lund, Adams, Copland., Leukemia 2014; 28(1): 44-9.

[非專利文獻11] Sasaki D, et al., Haematologica 2011; 96: 712.

本發明係提供一種包含具有特定化學結構之化合物或其醫藥上可容許的鹽之成人T細胞白血病淋巴瘤之治療及/或預防劑。

本發明者們已明瞭(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺或其醫藥上可容許的鹽、或(2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基 )環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺或其醫藥上可容許的鹽係於成人T細胞白血病淋巴瘤之治療及預防中顯示明顯功效。本發明係基於該等知識見解者。

根據本發明，提供以下[1]~[8]所記載的發明。

[1]：一種成人T細胞白血病淋巴瘤之治療及/或預防劑，其以7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺或其醫藥上可容許的鹽、或7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺或其醫藥上可容許的鹽作為有效成分。

[2]：一種成人T細胞白血病淋巴瘤之治療及/或預防劑，其以(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺或其醫藥上可容許的鹽、或(2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺或其醫藥上可容許的鹽作為有效成分。

[3]：一種成人T細胞白血病淋巴瘤之治療劑，其以(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺或其醫藥上可容許的鹽作為有效成分。

[4]：一種成人T細胞白血病淋巴瘤之預防劑，其以(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺或其醫藥上可容許的鹽作為有效成分。

[5]：一種成人T細胞白血病淋巴瘤之治療劑，其以(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺 對甲苯磺酸鹽作為有效成分。

[6]：一種成人T細胞白血病淋巴瘤之預防劑，其以(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺 對甲苯磺酸鹽作為有效成分。

[7]：一種成人T細胞白血病淋巴瘤之治療劑，其以(2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺或其醫藥上可容許的鹽作為有效成分。

[8]：一種成人T細胞白血病淋巴瘤之預防劑，其以(2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺或其醫藥上可容許的鹽作為有效成分。

[9]：一種方法，其係在罹患成人T細胞白血病淋巴瘤之患者中治療成人T細胞白血病淋巴瘤之方法 ，其包含：對該患者投與7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺或其醫藥上可容許的鹽、或7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺或其醫藥上可容許的鹽。

[10]：一種方法，其係在罹患成人T細胞白血病淋巴瘤之患者中治療成人T細胞白血病淋巴瘤之方法，其包含：對該患者投與(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺或其醫藥上可容許的鹽。

[11]：一種方法，其係在罹患成人T細胞白血病淋巴瘤之患者中治療成人T細胞白血病淋巴瘤之方法，其包含：對該患者投與(2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺或其醫藥上可容許的鹽。

[12]：一種方法，其係在為人類成人T細胞白血病病毒第一型(HTLV-1)帶原者之對象中預防成人T細胞白血病淋巴瘤的發病之方法，其包含：對該對象投與7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺或其醫藥上可容許的鹽、或7-溴-2-[反式-4-( 二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺或其醫藥上可容許的鹽。

[13]：一種方法，其係在為人類成人T細胞白血病病毒第一型(HTLV-1)帶原者之對象中預防成人T細胞白血病淋巴瘤的發病之方法，其包含：對該對象投與(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺或其醫藥上可容許的鹽。

[14]：一種方法，其係在為人類成人T細胞白血病病毒第一型(HTLV-1)帶原者之對象中預防成人T細胞白血病淋巴瘤的發病之方法，其包含：對該對象投與(2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺或其醫藥上可容許的鹽。

[15]：一種7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺或其醫藥上可容許的鹽、或7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺或其醫藥上可容許的鹽之用途，其係用於製造用於在罹患成人T細胞白血病淋巴瘤之患者中治療成人T細胞白血病淋巴瘤之醫藥組成物。

[16]：一種(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4- 二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺或其醫藥上可容許的鹽之用途，其係用於製造用於在罹患成人T細胞白血病淋巴瘤之患者中治療成人T細胞白血病淋巴瘤之醫藥組成物。

[17]：一種(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺 對甲苯磺酸鹽之用途，其係用於製造用於在患有成人T細胞白血病淋巴瘤之患者中治療成人T細胞白血病淋巴瘤之醫藥組成物。

[18]：一種(2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺或其醫藥上可容許的鹽之用途，其係用於製造用於在患有成人T細胞白血病淋巴瘤之患者中治療成人T細胞白血病淋巴瘤之醫藥組成物。

[19]：一種7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺或其醫藥上可容許的鹽、或7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺或其醫藥上可容許的鹽之用途，其係用於製造用於在人類成人T細胞白血病病毒第一型(HTLV-1)帶原者之對象中預防成人T細胞白血病淋巴瘤的發病之醫藥組成物。

[20]：一種(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基 ]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺或其醫藥上可容許的鹽之用途，其係用於製造用於在人類成人T細胞白血病病毒第一型(HTLV-1)帶原者之對象中預防成人T細胞白血病淋巴瘤的發病之醫藥組成物。

[21]：一種(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺 對甲苯磺酸鹽之用途，其係用於製造用於在人類成人T細胞白血病病毒第一型(HTLV-1)帶原者之對象中預防成人T細胞白血病淋巴瘤的發病之醫藥組成物。

[22]：一種(2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺或其醫藥上可容許的鹽之用途，其係用於製造用於在人類成人T細胞白血病病毒第一型(HTLV-1)帶原者之對象中預防成人T細胞白血病淋巴瘤的發病之醫藥組成物。

[23]：一種包含7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺或其醫藥上可容許的鹽、或7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺或其醫藥上可容許的鹽之組成物，其係用於使成人T細胞白血病淋巴瘤的增殖下降、使成人T細胞白血病淋巴瘤的生存率下降、及/或 使成人T細胞白血病淋巴瘤消滅之醫藥組成物。

[24]：一種包含(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺或其醫藥上可容許的鹽之組成物，其係用於使成人T細胞白血病淋巴瘤的增殖下降、使成人T細胞白血病淋巴瘤的生存率下降、及/或使成人T細胞白血病淋巴瘤消滅之醫藥組成物。

[25]：一種包含(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺 對甲苯磺酸鹽之組成物，其係用於使成人T細胞白血病淋巴瘤的增殖下降、使成人T細胞白血病淋巴瘤的生存率下降、及/或使成人T細胞白血病淋巴瘤消滅之醫藥組成物。

[26]：一種包含(2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺或其醫藥上可容許的鹽之組成物，其係用於使成人T細胞白血病淋巴瘤的增殖下降、使成人T細胞白血病淋巴瘤的生存率下降、及/或使成人T細胞白血病淋巴瘤消滅之醫藥組成物。

[27]：一種方法，其係於有其需要的對象，使成人T細胞白血病淋巴瘤的增殖下降、使成人T細胞白血病淋巴瘤的生存率下降、及/或使成人T細胞白血病淋巴瘤消滅之方法，其包含：對該對象投與7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺或其醫藥 上可容許的鹽、或7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺或其醫藥上可容許的鹽。

[28]：一種方法，其係於有其需要的對象，使成人T細胞白血病淋巴瘤的增殖下降、使成人T細胞白血病淋巴瘤的生存率下降、及/或使成人T細胞白血病淋巴瘤消滅之方法，其包含：對該對象投與(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺或其醫藥上可容許的鹽。

[29]：一種方法，其係於有其需要的對象，使成人T細胞白血病淋巴瘤的增殖下降、使成人T細胞白血病淋巴瘤的生存率下降、及/或使成人T細胞白血病淋巴瘤消滅之方法，其包含：對該對象投與(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺 對甲苯磺酸鹽。

[30]：一種方法，其係於有其需要的對象，使成人T細胞白血病淋巴瘤的增殖下降、使成人T細胞白血病淋巴瘤的生存率下降、及/或使成人T細胞白血病淋巴瘤消滅之方法，其包含：對該對象投與(2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺或其醫藥上可容許的鹽。

[31]：一種7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺或其醫藥上可容許的鹽、或7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺或其醫藥上可容許的鹽之用途，其係用於製造用於使成人T細胞白血病淋巴瘤的增殖下降、使成人T細胞白血病淋巴瘤的生存率下降、及/或使成人T細胞白血病淋巴瘤消滅之醫藥組成物。

[31]：一種(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺或其醫藥上可容許的鹽之用途，其係用於製造用於使成人T細胞白血病淋巴瘤的增殖下降、使成人T細胞白血病淋巴瘤的生存率下降、及/或使成人T細胞白血病淋巴瘤消滅之醫藥組成物。

[32]：一種(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺 對甲苯磺酸鹽之用途，其係用於製造用於使成人T細胞白血病淋巴瘤的增殖下降、使成人T細胞白血病淋巴瘤的生存率下降、及/或使成人T細胞白血病淋巴瘤消滅之醫藥組成物。

[33]：一種(2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺或其醫藥上可容許的鹽之用途，其係用於製造用於使成人T細胞白血病淋巴瘤 的增殖下降、使成人T細胞白血病淋巴瘤的生存率下降、及/或使成人T細胞白血病淋巴瘤消滅之醫藥組成物。

本發明之化合物或其藥理容許鹽係有用於ATL之預防及/或治療。

[第1圖]第1圖係經時地(第1A圖)及用量依存地(第1B圖)顯示以實施例1之化合物所處理之來自ATL患者腫瘤細胞的細胞株TL-Om1的增殖。將DMSO處理組的細胞增殖設為100%來表示。

[第2圖]第2圖係經時地(第2A圖)及用量依存地(第2B圖)顯示以實施例3之化合物所處理之來自ATL患者腫瘤細胞的細胞株TL-Om1的增殖。將DMSO處理組的細胞增殖設為100%來表示。

[第3圖]第3圖顯示對於自ATL患者單離而得之末梢血液單核球(26例)的增殖之本發明化合物之效果。

[第4圖]第4圖顯示對於在自HTLV-1帶原者檢體單離而得之末梢血液單核球中之感染細胞的比例(PVL)之本發明化合物之效果。

[實施發明之形態]

於本說明書中，「成人T細胞白血病淋巴瘤」(以下，有時簡稱為「ATL」)係指人類T細胞白血病病毒第一型(HTLV-1)的感染為原因所引起之白血病/淋巴瘤。ATL有時亦被稱為「成人T細胞白血病」或「成人T細 胞淋巴瘤」。

於本說明書中，「HTLV-1帶原者」係指感染到HTLV-1病毒之對象(溫血動物，尤其人)。於對象具有對抗HTLV-1之抗體之情形中，該對象可視作HTLV-1帶原者。

於本說明書中，「預防」及其衍生語係意指在ATL發病前的HTLV-1帶原者中減低ATL的發病率。較佳為在HTLV-1帶原者組中，預防該帶原者組中60%以上的對象的ATL發病，更佳為預防該帶原者組中80%以上的對象的ATL發病。

於本說明書中，「治療」及其衍生語係意指在ATL發病之患者中ATL的臨床症狀的緩解、緩和及/或延遲惡化。

ATL的診斷係可依醫師從對象的臨床症狀來判斷。又，ATL係HTLV-1作為原病毒而插入基因體之T細胞進行單株增殖所產生之疾病，ATL的診斷係可藉由下述而診斷：利用南方印漬法等檢出HTLV-1原病毒單株插入至自對象所得之試樣中ATL細胞的DNA中。

就用以診斷對象為HTLV-1帶原者之檢查法而言，已知有粒子凝集法(PA法)、化學發光法、以病毒感染細胞作為抗原之間接螢光抗體法、及利用西方墨點之方法等，可適當地使用其等。關於西方墨點法，在自對象所得之試樣中，對抗病毒的套膜蛋白(gp46)之抗體為陽性、且對抗3種核心蛋白(p19、p24及p53)之抗體中1種以上為陽性之情形，該對象可診斷為HTLV-1帶原者。 或者，亦可藉由輔助性地增幅HTLV-1的原病毒基因體之聚合酶鏈鎖反應(PCR)，診斷對象是否為帶原者。

根據本發明，可將下述化合物或其醫藥上可容許的鹽用於ATL的預防及/或治療。

(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺

、或其醫藥上可容許的鹽。

(2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺

、或其醫藥上可容許的鹽。

本發明之化合物，可根據所需而作成醫藥上可容許的鹽。醫藥上可容許的鹽係指不具有顯著毒性，且可使用作為醫藥之鹽。本發明之化合物由於具有鹼性之基，故藉由使與酸反應而可作成鹽。

就基於鹼性之基的鹽而言，可列舉例如，氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽之類的氫鹵酸鹽；硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等之無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽之類的C₁-C₆烷基磺酸鹽；苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽之類的芳基磺酸鹽；乙酸鹽、蘋果酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、己二酸鹽、順丁烯二酸鹽等之有機酸鹽；及甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽之類的胺基酸鹽。

本發明之化合物之其醫藥上可容許的鹽，有因放置於大氣中、再析出，而攝入水分子成為水合物之情形，如此水合物亦包含於本發明之鹽。

本發明之化合物之其醫藥上可容許的鹽，有因放置於溶劑中、再析出，而吸收某種溶劑成為溶劑合物的情形，如此溶劑合物亦包含於本發明之鹽。

又，本發明亦包含於活體內的生理條件下藉由酵素、胃酸等所致的反應而轉換成為本發明之醫藥組成物的有效成分之實施例1的化合物或實施例2的化合物之化合物，亦即，本發明亦包含造成酵素性氧化、還原、或水解等而轉換成實施例1的化合物或實施例2的化合 物之化合物、或經胃酸等造成水解等而轉換成實施例1的化合物或實施例2的化合物之「醫藥上可容許的前藥化合物」。

本發明之化合物或其藥學上可容許的鹽係可藉由習知的方法，例如萃取、沉澱、蒸餾、層析、析出分類、再析出等而進行單離、純化。

本發明之化合物亦可於構成如此化合物之原子的1個以上處含有非天然比例的原子同位素。就原子同位素而言，可列舉例如氘(²H)、氚(³H)、碘-125(¹²⁵I)或碳-14(¹⁴C)等。又，前述化合物係可藉由例如氚(³H)、碘-125(¹²⁵I)或碳-14(¹⁴C)等之放射性同位素來放射性標記。經放射性標記之化合物係有用於作為治療或預防劑；研究試藥，例如分析試劑；及診斷劑，例如活體影像(in-vivo image)診斷劑。本發明之化合物所有的同位素變異種(isotopic variants)，不論是否為放射性，均為包含在本發明之範圍內者。

本發明之化合物或其醫藥上可容許的鹽亦可與其他抗腫瘤劑併用來使用。就抗腫瘤劑而言，可列舉例如，烷基化劑、代謝拮抗劑、抗腫瘤抗生物質、抗腫瘤性植物成分、BRM(生物學的反應性控制物質)、激素、維生素、抗腫瘤性抗體、分子標的藥物、及其他抗腫瘤劑等。

更具體而言，就烷基化劑而言，可列舉例如，氮芥(nitrogen mustard)、氮芥N-氧化物或氯芥苯丁酸(chlorambucil)等之烷基化劑；卡波醌(carboquone)或塞 替派(thiotepa)等之氮丙啶系烷基化劑、二溴甘露糖醇(dibromomannitol)或二溴衛矛醇(dibromodulcitol)等之環氧化物系烷基化劑；卡莫司汀(carmustine)、洛莫司丁(Lomustinum)、司莫司汀(Semustine)、尼莫司汀鹽酸鹽(Nimustine hydrochloride)、鏈脲黴素(Streptozocin)、氯脲黴素(Chlorozotocin)或雷莫司汀(Ranimustine)等之亞硝基脲系烷基化劑；白消安(Busulfan)、甲苯磺酸英丙舒凡(Improsulfan tosilate)或達卡巴嗪(Dacarbazine)等。

就各種代謝拮抗劑而言，可列舉例如，6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤(6-thioguanine)或硫肌苷(Thioinosine)等之嘌呤代謝拮抗劑；氟尿嘧啶、替加氟(Tegafur)、替加氟(Tegafur)．尿嘧啶、卡莫氟(carmofur)、去氧氟尿苷(Doxifluridine)、溴尿苷(Broxuridine)、阿糖胞苷(cytarabine)或伊洛胞苷(enocitabin)等之嘧啶代謝拮抗劑；胺甲喋呤(methotrexate)或三甲曲沙(trimetrexate)等之葉酸代謝拮抗劑等。

就抗腫瘤性抗生物質而言，可列舉例如，絲裂黴素C(mitomycin C)、博來黴素(bleomycin)、培洛黴素(peplomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、阿克拉黴素(aclarubicin)、阿黴素(doxorubicin)、吡柔比星(pirarubicin)、THP-亞德利亞黴素(adriamycin)、4’-表阿黴素(4’-epidoxorubicin)或表柔比星(epirubicin)等之蒽環(anthracycline)類抗生物質抗腫瘤劑；色黴素A3(chromomycin A3)或放線菌素D(Actinomycin D)等。

就抗腫瘤性植物成分而言，可列舉例如，長 春地辛(vindesine)、長春新鹼(vincristine)或長春鹼(vinblastine)等之長春花生物鹼類(vinca alkaloids)；紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)等之紫杉烷類(taxanes)；或依托泊(etoposide)或替尼泊苷(teniposide)等之鬼臼毒素類(epipodophyllotoxins)。

就BRM而言，可列舉例如，腫瘤壞死因子、或吲哚美辛(indomethacin)等。

就激素而言，可列舉例如，氫化可體松(hydrocortisone)、地塞米松(dexamethasone)、甲基培尼皮質醇(methylprednisolone)、去氫皮質醇(prednisolone)、去氫異雄甾酮(prasterone)、貝他美沙松(betamethasone)、曲安西隆(triamcinolone)、吡唑甲基睪丸素(oxymetholone)、諾隆(nandrolone)、美替諾隆(metenolone)、磷雌酚(fosfestrol)、乙炔雌二醇(ethinylestradiol)、氯地孕酮(chlormadinone)或甲羥助孕酮(medroxyprogesterone)等。

就維生素而言，可列舉例如維生素C、或維生素A等。

就抗腫瘤性抗體、分子標的藥物而言，可列舉曲妥珠單抗(trastuzumab)、利妥昔單抗(rituximab)、西妥昔單抗(cetuximab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、地諾單抗(denosumab)、貝伐單抗(bevacizumab)、英夫利昔單抗(infliximab)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、舒尼替尼(sunitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、或索拉非尼(sorafenib) 等。

就其他抗腫瘤劑而言，可列舉例如，順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、它莫西芬(tamoxifen)、喜樹鹼(camptothecin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、黴法蘭(melphalan)、L-天門冬醯胺酶(L-asparaginase)、醋葡醛內酯(aceglatone)、西佐喃(sizofiran)、必醫你舒(picibanil)、丙卡巴肼(procarbazine)、哌泊溴烷(pipobroma)、新抑癌素(neocarzinostatin)、羥基脲、烏苯美司(ubenimex)、或雲芝多糖(krestin)等。

本發明之化合物或其醫藥上可容許的鹽係可以各種形態來投與。就其投與形態而言，可列舉例如，藉由錠劑、膠囊劑、顆粒劑、乳劑(emulsion)、丸劑、散劑、糖漿劑(液劑)等之經口投與、或藉由注射劑(靜脈內、肌肉內、皮下或腹腔內投與)、點滴劑、栓劑(直腸投與)等之非經口投與。此等之各種製劑係依常用方法可對主藥使用賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、矯味矯臭劑、溶解輔助劑、懸浮劑、包衣劑等之醫藥的製劑技術領域中通常可使用的輔助劑而予以製劑化。

作為錠劑使用之情形，就載體而言，可使用例如，乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、矽酸等之賦形劑；水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖液、澱粉液、明膠溶液、羧基甲基纖維素、蟲膠(shellac)、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯啶酮等之結合劑；乾燥澱粉、褐藻酸鈉、洋 菜粉末、昆布糖粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、澱粉、乳糖等之崩解劑；白糖、三硬脂酸甘油酯(stearin)、可可脂、氫化油等之崩壞抑制劑；4級銨鹽類、月桂基硫酸鈉等之吸收促進劑；甘油、澱粉等之保濕劑；澱粉、乳糖、高嶺土、膨潤土(bentonite)、膠體狀矽酸等之吸附劑；純化滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉末、聚乙二醇等之潤澤劑等。又，因應需要而可作成施予通常劑皮之錠劑，例如糖衣錠、明膠被包錠、腸溶被錠、膜衣錠或雙層錠、多層錠。

作為丸劑使用之情形，就載體而言，可使用例如葡萄糖、乳糖、可可脂、澱粉、硬化植物油、高嶺土、滑石等之賦形劑；阿拉伯膠粉末、黃蓍膠(tragacanth)粉末、明膠、乙醇等之結合劑；昆布糖、洋菜等之崩解劑等。

作為栓劑使用之情形，作為載體，可廣泛使用此領域中以往周知者，可列舉例如聚乙二醇、可可脂、高級醇、高級醇之酯類、明膠、半合成甘油酯等。

作為注射劑使用之情形，可作為液劑、乳劑或懸浮劑來使用。該等之液劑、乳劑或懸浮劑係較佳為經滅菌、與血液等張者。該等液劑、乳劑或懸浮劑之製造所使用之溶劑，只要為可使用作為醫療用之稀釋劑者，則無特別限定，可列舉例如水、乙醇、丙二醇、乙氧基化異硬脂醇、聚氧化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯類等。又，於此情形，為了調製等張性溶液，可 於製劑中包含充分量的食鹽、葡萄糖或甘油，又亦可包含通常的溶解輔助劑、緩衝劑、無痛劑(soothing agent)等。

又，於上述的製劑，因應需要亦可包含著色劑、保存劑、香料、風味劑、甜味劑等，更且，亦可包含其他醫藥品。

作為上述製劑所含之有效成分之化合物的量，並未被特別限定，可於廣範圍被適宜選擇，但通常於全部組成物中包含0.5至70重量%，較佳為1至30重量%。

其使用量係依患者(溫血動物，尤其人)的症狀、年齡等而異，但在經口投與之情形，對於成人每1日，就上限而言為2000mg(較佳為100mg)，就下限而言為0.1mg(較佳為1mg，進一步較佳為10mg)，理想為因應症狀而每1日投與1至6次。

根據本發明，提供一種方法，其係在罹患ATL之患者中治療ATL之方法，其包含對前述患者投與本發明之化合物或其醫藥上可容許的鹽。又，根據本發明，提供一種方法，其係於為HTLV-1帶原者之對象中預防ATL的發病之方法，其包含對前述對象投與本發明之化合物或其醫藥上可容許的鹽。

根據本發明，提供一種醫藥組成物，其係用於在罹患ATL之患者中治療ATL之醫藥組成物，其包含本發明之化合物或其醫藥上可容許的鹽。又，根據本發明，提供一種醫藥組成物，其係用於在為HTLV-1帶原者之對象中預防ATL的發病之醫藥組成物，其包含本發明之 化合物或其醫藥上可容許的鹽。

本發明之醫藥組成物係除了本發明之化合物或其醫藥上可容許的鹽以外，亦可包含醫藥上可容許的賦形劑。

根據本發明，提供一種用於在罹患ATL之患者中治療ATL之本發明之化合物或其醫藥上可容許的鹽。又，根據本發明，提供一種用於在為HTLV-1帶原者之對象中預防ATL的發病之本發明之化合物或其醫藥上可容許的鹽。根據本發明，提供一種本發明之化合物或其醫藥上可容許的鹽之用途，其係用於製造用於在罹患ATL之患者中治療ATL之醫藥組成物。又，根據本發明，提供一種本發明之化合物或其醫藥上可容許的鹽之用途，其係用於製造用於在為HTLV-1帶原者之對象中預防ATL的發病之醫藥組成物。

根據後述之試驗例1~3，本發明之化合物或其醫藥上可容許的鹽能使成人T細胞白血病淋巴瘤的增殖下降、使成人T細胞白血病淋巴瘤的生存率下降、及/或使成人T細胞白血病淋巴瘤消滅。因此，根據本發明，提供一種包含本發明之化合物或其醫藥上可容許的鹽之組成物，其係用於使成人T細胞白血病淋巴瘤的增殖下降、使成人T細胞白血病淋巴瘤的生存率下降、及/或使成人T細胞白血病淋巴瘤消滅之組成物或醫藥組成物。根據本發明，提供一種本發明之化合物或其醫藥上可容許的鹽之用途，其係用於製造用於使成人T細胞白血病淋巴瘤的增殖下降、使成人T細胞白血病淋巴瘤的生存率下降、 及/或使成人T細胞白血病淋巴瘤消滅之組成物或醫藥組成物。根據本發明，提供一種包含對該對象投與本發明之化合物或其醫藥上可容許的鹽之方法，其係在有其需要的對象中使成人T細胞白血病淋巴瘤的增殖下降、使成人T細胞白血病淋巴瘤的生存率下降、及/或使成人T細胞白血病淋巴瘤消滅之方法。

[實施例]

參考例1

5-氯-3,4-二羥基-2-甲基苯甲酸 甲酯

將3,4-二羥基-2-甲基苯甲酸 甲酯(12.1g，66.2mmol)溶解於乙酸乙酯(265mL)，添加N-氯琥珀醯亞胺(13.3g，99.2mmol)並於室溫攪拌1小時後，添加對苯甲醚(7.15g，66.2mmol)，再攪拌15分鐘。將反應液以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮。將所得的殘渣以二氯甲烷洗淨，得到標題化合物(8.03g，37.1mmol，56%產率)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：2.34(3H,s),3.76(3H,s),7.36(1H,s),9.11(1H,br s),9.96(1H,br s).MS(ESI)m/z：215

(M-H)^-.

參考例2

N-(反式-4-乙炔基環己基)胺甲酸 三級丁酯

於N-(反式-4-甲醯基環己基)胺甲酸 三級丁酯(0.856g，3.77mmol)之甲醇溶液(30mL)中，添加碳酸鉀(1.04g，7.54mmol)、1-重氮基-1-二甲氧基磷醯基-丙-2-酮(0.565mL，3.77mmol)，於室溫攪拌16小時。於反應液中添加水並以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨後、以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾去溶劑，將所得的殘渣以矽膠層析法(己烷：乙酸乙酯=100：0→85：15)進行純化，得到標題化合物(0.678g，3.04mmol，81%產率)。

1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.04-1.17(2H,m),1.42-1.55(2H,m),1.44(9H,s),1.94-2.05(4H,m),2.04(1H,d,J=2.5Hz),2.16-2.25(1H,m),3.34-3.50(1H,m),4.29-4.43(1H,br s).

參考例3

5-溴-3,4-二羥基-2-甲基苯甲酸 甲酯

將3,4-二羥基-2-甲基苯甲酸 甲酯(43.1g，237mmol)溶解於乙酸(250mL)及二氯甲烷(250mL)，冰冷下，花費15分鐘滴加溴(37.8g，237mmol)之二氯甲烷溶 液(20mL)，於相同溫度攪拌4小時。再追加溴(3.78g，23.7mmol)，冰冷下攪拌1.5小時後，於反應液中添加冰水並以乙酸乙酯萃取。將有機層以亞硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，於減壓下濃縮。將所得的殘渣以二氯甲烷洗淨，得到標題化合物(50.4g，193mmol，82%產率)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：2.47(3H,s),3.87(3H,s),5.61(1H,br s),5.83(1H,br s),7.67(1H,s).MS(ESI)m/z：259,261(M-H)^-.

實施例1

(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺

(步驟1-1)

2-[反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲酸 甲酯

於參考例1所合成之5-氯-3,4-二羥基-2-甲基苯甲酸 甲酯(1.00g，4.62mmol)及參考例2所合成之N-( 反式-4-乙炔基環己基)胺甲酸 三級丁酯(1.55g，6.93mmol)之甲苯溶液(50mL)中，添加十二羰基三釕(0)(0.0738g，0.115mmol)、5-(二-三級丁基膦基)-1’,3’,5’-三苯基-1’H-[1,4’]聯吡唑(0.175g，0.346mmol)，並於氮氣環境下於120℃攪拌1小時。反應結束後，於減壓下餾去溶劑，將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=100：0→80：20)純化，得到標題化合物(1.00g，2.28mmol，49%產率)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.02-1.16(2H,m),1.24-1.40(2H,m),1.44(9H,s),1.62(3H,s),1.78-1.88(1H,m),1.91-2.00(2H,m),2.04-2.12(2H,m),2.38(3H,s),3.33-3.46(1H,m),3.85(3H,s),4.37(1H,br s),7.53(1H,s).

(步驟1-2)

(2R)-2-[反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲酸 甲酯

將步驟1-1所合成之2-[反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲酸 甲酯以下述條件而將各鏡像異構物分離。

管柱：DAICEL CHIRALCEL OZ-H 4.6mmID×250mmL

洗提溶劑：正己烷：乙醇=98：2

流速：1.00mL/min

溫度：25℃

第1波峰：10.7分鐘([α]_D ²⁰=-18.3(C=0.92，氯仿))

第2波峰：11.7分鐘([α]_D ²⁰=+18.3(C=0.96，氯仿))

以下，使用利用分取用對掌性管柱而分離的第2波峰來實施。

(步驟1-3)

(2R)-2-[反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲酸

於步驟1-2所分離之(2R)-2-[反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲酸 甲酯(第2波峰，0.234g，0.532mmol)中，添加四氫呋喃(3mL)、甲醇(1.5mL)，進一步添加1M氫氧化鈉水溶液(1.33mL，1.33mmol)，並於室溫攪拌16小時。反應結束後，添加1M鹽酸(1.33mL，1.33mmol)並中和，進一步添加二氯甲烷並萃取。將所得的有機層於減壓下濃縮，得到標題化合物(0.227g，0.532mmol，100%產率)。

(步驟1-4)

N-[反式-4-[(2R)-7-氯-5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-2-基]環己基]胺甲酸 三級丁酯

於步驟1-3所合成之(2R)-2-[反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲酸(0.227g，0.532mmol)之二甲基甲醯胺溶液(5mL)中，添加3-(胺基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮鹽酸鹽(0.116g，0.586mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.122g，0.639mmol)、1-羥基-7-氮雜苯 并三唑(0.0869g，0.639mmol)及、N,N-二異丙基乙基胺(0.223mL，1.28mmol)，氮氣環境下於室溫攪拌1.5小時。反應結束後，於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，進一步使用乙酸乙酯來萃取。將所得的有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾去溶劑。將所得的殘渣以氯仿溶解後，以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0→95：5)純化，得到標題化合物(0.298g，0.532mmol，100%產率)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.01-1.16(2H,m),1.23-1.38(2H,m),1.44(9H,s),1.59(3H,s),1.76-1.84(1H,m),1.88-1.95(2H,m),2.02-2.11(2H,m),2.22(3H,s),2.25(3H,s),2.37(3H,s),3.30-3.46(1H,m),4.35-4.41(1H,m),4.49(2H,d,J=6.1Hz),5.96(1H,s),6.87(1H,s),7.23(1H,t,J=6.1Hz).MS(APCI)m/z：560(M+H)⁺.

(步驟1-5)

(2R)-2-(反式-4-胺基環己基)-7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺

將步驟1-4所合成之N-[反式-4-[(2R)-7-氯-5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-2-基]環己基]胺甲酸 三級丁酯(0.298g，0.532mmol)溶解於甲醇(1.3mL)，添加4M鹽酸-1.4-二

烷溶液(1.33mL，5.32mmol)，於室溫攪拌1小時。反應結束後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液並中和，使用20%甲醇-氯仿來萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨 ，以硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮，得到標題化合物(0.241g，0.524mmol，98%產率)。

MS(APCI)m/z：460(M+H)⁺.

(步驟1-6)

(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺

將步驟1-5所合成之(2R)-2-(反式-4-胺基環己基)-7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺(17.0g，36.9mmol)溶解於甲醇(200mL)，添加37%甲醛水溶液(6.29g，77.5mmol)，並於室溫攪拌10分鐘後，添加氫化三乙醯氧基硼鈉(34.2g，129mmol)並於室溫攪拌16小時。反應結束後，以1M氫氧化鈉水溶液中和，使用20%甲醇-氯仿來萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮，將所得的殘渣以鹼性矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇=100：0→96：4)純化，獲得標題化合物(15.3g，31.4mmol，85%產率)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：1.08-1.21(4H,m),1.59(3H,s),1.77-1.90(5H,m),2.03-2.09(1H,m),2.11(6H,s),2.13(6H,s),2.16(3H,s),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.85(1H,s),6.84(1H,s),8.13(1H,t,J=4.9Hz),11.48(1H,s).

MS(APCI)m/z：488(M+H)⁺.

比旋光度[α]_D ²⁰=+1.0(C=1.0，氯仿)

實施例2

(2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺

(步驟2-1)

7-溴-2-[反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲酸 甲酯

使用參考例3所合成之5-溴-3,4-二羥基-2-甲基苯甲酸 甲酯(23.5g，90.0mmol)及參考例2所合成之N-(反式-4-乙炔基環己基)胺甲酸 三級丁酯(22.1g，99.0mmol)、十二羰基三釕(0)(1.44g，2.25mmol)、及5-(二-三級丁基膦基)-1’,3’,5’-三苯基-1’H-[1,4’]聯吡唑(3.42g，6.75mmol)，進行與步驟1-1同樣的反應，得到標題化合物(38.9g，80.3mmol，89%產率)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.04-1.15(2H,m),1.25-1.38(2H,m),1.44(9H,s),1.63(3H,s),1.79-1.87(1H,m),1.91-1.99(2H,m),2.04-2.12(2H,m),2.38(3H,s),3.31-3.46(1H,m),3.84(3H,s),4.37(1H,Br s),7.67 (1H,s).

(步驟2-2)

(2R)-7-溴-2-[反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲酸 甲酯

將步驟2-1所合成之7-溴-2-[反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲酸 甲酯以下述條件而將各鏡像異構物分離。

管柱：DAICEL CHIRALCEL OZ-H 4.6mmID×250mmL

洗提溶劑：正己烷：乙醇=98：2

流速：1.00mL/min

溫度：25℃

第1波峰：11.2分鐘(比旋光度[α]_D ²⁰=-6.5(C=1.0，氯仿))

第2波峰：12.3分鐘(比旋光度[α]_D ²⁰=+6.3(C=1.0，氯仿))

以下，使用利用分取用對掌性管柱而分離的第2波峰來實施。

(步驟2-3)

(2R)-7-溴-2-[反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲酸

使用步驟2-2所分離之(2R)-7-溴-2-[反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲酸 甲酯(第2波峰，0.956g，1.97mmol)、四氫呋喃(6mL)、甲醇(3mL)、及1M氫氧化鈉水溶液(2.96mL，2.96mmol)，進行與步驟1-3同樣的反應，得到標題化合 物(0.903g，1.92mmol，97%產率)。

(步驟2-4)

N-[反式-4-[(2R)-7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-2-基]環己基]胺甲酸 三級丁酯

於步驟2-3所合成之(2R)-7-溴-2-[反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲酸(0.903g，1.92mmol)、二甲基甲醯胺(20mL)中，使用3-(胺基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮鹽酸鹽(0.399g，2.11mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.442g，2.30mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.314g，2.30mmol)、及N,N-二異丙基乙基胺(0.803mL，4.61mmol)，進行與步驟1-4同樣的反應，得到標題化合物(0.801g，1.32mmol，69%產率)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.03-1.15(2H,m),1.21-1.38(2H,m),1.44(9H,s),1.59(3H,s),1.75-1.84(1H,m),1.89-1.97(2H,m),2.02-2.10(2H,m),2.21(3H,s),2.26(3H,s),2.37(3H,s),3.34-3.45(1H,m),4.41-4.45(1H,m),4.49(2H,d,J=6.0Hz),5.95(1H,s),7.00(1H,s),7.18(1H,t,J=6.0Hz).MS(APCI)m/z：604,606(M+H)⁺.

(步驟2-5)

(2R)-2-(反式-4-胺基環己基)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺

使用步驟2-4所合成之N-[反式-4-[(2R)-7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-2-基]環己基]胺甲酸 三級丁酯(0.801g，1.32mmol)、甲醇(1.5mL)、及4M鹽酸-1.4-二

烷溶液(1.67mL，6.62mmol)，進行與步驟1-5同樣的反應，得到標題化合物(0.668g，1.32mmol，100%產率)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：0.93-1.05(2H,m),1.08-1.23(2H,m),1.59(3H,s),1.73-1.85(5H,m),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.16(3H,s),2.39-2.49(1H,m),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.85(1H,s),6.94(1H,s),8.14(1H,t,J=4.9Hz).

MS(ESI)m/z：504,506(M+H)⁺.

(步驟2-6)

(2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺

使用步驟2-5所合成之(2R)-2-(反式-4-胺基環己基)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺(21.1g，41.7mmol)、甲醇(250mL)、37%甲醛水溶液(7.12g，87.8mmol)、及氫化三乙醯氧基硼鈉(38.8g，146mmol)，進行與步驟1-6同樣的反應，得到標題化合物(15.1g，28.4mmol，68%產率)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：1.08-1.20(4H,m),1.59(3H,s),1.75-1.90(5H,m),2.02-2.12(1H,m),2.09 (3H,s),2.11(3H,s),2.13(6H,s),2.16(3H,s),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.85(1H,s),6.93(1H,s),8.12(1H,t,J=4.9Hz),11.47(1H,s).

MS(APCI)m/z：532,534(M+H)⁺.

比旋光度[α]_D ²⁰=-7.2(C=1.0，氯仿)

實施例3

7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺

(步驟3-1)

7-溴-2-[反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲酸

使用步驟2-1所合成之7-溴-2-[反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲酸 甲酯(23.5g，48.5mmol)、四氫呋喃(120mL)、甲醇(60mL)、及1M氫氧化鈉水溶液(72.8mL，72.8mmol)，進行與步驟1-3同樣的反應，得到標題化合物(22.8g，48.5mmol，100%產率)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.04-1.16(2H,m),1.25-1.38(2H,m),1.44(9H,s),1.64(3H,s),1.80-1.90(1H,m),1.92-2.00(2H,m),2.06-2.16(2H,m),2.41(3H,s),3.35-3.48(1H,m),4.40(1H,br s),7.80(1H,s).

MS(ESI)m/z：468,470(M-H)^-.

(步驟3-2)

N-[反式-4-[(7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1H-吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-2-基]環己基]胺甲酸 三級丁酯

使用步驟3-2所合成之7-溴-2-[反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲酸(22.8g，48.5mmol)、二甲基甲醯胺(300mL)、3-(胺基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮鹽酸鹽(10.1g，53.4mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(11.2g，58.2mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(7.92g，58.2mmol)、及N,N-二異丙基乙基胺(20.3mL，146mmol)，進行與步驟1-4同樣的反應，得到標題化合物(26.8g，44.3mmol，91%產率)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.02-1.15(2H,m),1.23-1.40(2H,m),1.43(9H,s),1.59(3H,s),1.75-1.84(1H,m),1.89-1.97(2H,m),2.02-2.10(2H,m),2.21(3H,s),2.26(3H,s),2.37(3H,s),3.34-3.45(1H,m),4.39(1H,d,J=8.4Hz),4.49(2H,d,J=5.5Hz),5.96(1H,s),7.00(1H,s),7.21(1H,t,J=5.5Hz).

MS(ESI)m/z：604,606(M+H)⁺.

(步驟3-3)

(2R)-2-(反式-4-胺基環己基)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺

使用步驟3-2所合成之N-[反式-4-[7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-2-基]環己基]胺甲酸 三級丁基 酯(6.04g，9.99mmol)、甲醇(10mL)、及4M鹽酸-1.4-二

烷溶液(12.5mL，50.0mmol)，進行與步驟1-5同樣的反應，得到標題化合物(4.20g，8.30mmol，83%產率)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：0.93-1.05(2H,m),1.08-1.23(2H,m),1.59(3H,s),1.73-1.85(5H,m),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.16(3H,s),2.39-2.49(1H,m),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.85(1H,s),6.94(1H,s),8.14(1H,t,J=4.9Hz).

MS(ESI)m/z：504,506(M+H)⁺.

(步驟3-4)

7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺

使用步驟3-3所合成之2-(反式-4-胺基環己基)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺(21.0g，41.6mmol)、二氯甲烷(500mL)、37%甲醛水溶液(8.45g，104 mmol)、及氫化三乙醯氧基硼鈉(55.2g，208mmol)，進行與步驟1-6同樣的反應，得到標題化合物(20.0g，37.6mmol，90%產率)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：1.08-1.23(4H,m),1.59(3H,s),1.75-1.90(5H,m),2.02-2.09(1H,m),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.13(6H,s),2.16(3H,s),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.85(1H,s),6.94(1H,s),8.14(1H,t,J=4.9Hz),11.48(1H,s).

MS(APCI)m/z：532,534(M+H)⁺.

實施例4

(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺 對甲苯磺酸鹽

於實施例1所合成之(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

呃-5-甲醯胺(0.202g，0.414mmol)中，於室溫添加丙酮(7.97mL)、4.00mol/L之對甲苯磺酸水溶液(0.103mL，0.414mmol)。之後，於40℃攪拌約20小時，進一步於室溫攪拌約0.5小時後，濾取經析出的固體。之後，於室溫乾燥一晚，得到標題化合物(0.256g，回收率99%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.15-1.32(2H,m),1.36-1.50(2H,m),1.62(3H,s),1.88-2.06(5H,m),2.11(3H,s),2.12(3H,s),2.17(3H,s),2.29(3H,s),2.70(3H,s),2.71(3H,s),3.10-3.22(1H,m),4.22(2H,d,J=5.0 Hz),5.86(1H,s),6.87(1H,s),7.11(2H,d,J=8.2Hz),7.48(2H,d,J=8.2Hz),8.14(1H,t,J=5.0Hz),9.31(1H,br s),11.48(1H,s).

元素分析C₂₆H₃₄ClN₃O₄．C₇H₈O₃S分析計算值：C，60.03；H，6.41；N，6.36；Cl，5.37；S，4.86。實測值：C，58.81；H，6.48；N，6.21；Cl，5.32；S，4.85。

試驗例1

對TL-Om1之增殖抑制效果

來自ATL患者腫瘤細胞之細胞株TL-Om1係由地方獨立行政法人宮城縣立醫院機構理事長菅村和夫博士所提供。將TL-Om1細胞懸浮於培養基(包含10%牛胎兒血清(FBS，Invitrogen公司)之RPMI1640培養基(Invitrogen公司))，並以1×10⁵細胞/1mL/孔之密度接種於12孔盤。隨後，添加以DMSO所作成之實施例1或實施例3之化合物的稀釋系列，於37℃、5%CO₂條件下進行培養。細胞係每2~3日回收，利用將300μL培養液移至包含1mL新培養基之12孔盤來進行繼代培養。再者，再添加實施例1或實施例3之化合物的稀釋系列，進行連續的培養。藉由於培養開始後3、5、7、10、12、14日的階段自培養液回收細胞而求出細胞濃度，研討實施例1或實施例3之化合物對細胞增殖之影響。各日數中之細胞數係藉由WST-8(Dojindo公司)來求出。將培養後的細胞於96孔盤中各接種100μL，將WST-8以最終濃度10%添加於各孔，接著將盤於37℃培養2小時。使用讀盤儀(iMark微孔盤讀 取儀，Biorad公司)測定試樣之450nm的吸光度。求出細胞數與吸光度之檢量線，由實際試驗中的吸光度算出細胞數。算出每個繼代之細胞數，計算將DMSO處理組的細胞增殖設為100%時之各化合物處理組的細胞增殖率。將結果示於第1圖及第2圖。

試驗例2

對於來自ATL患者之檢體之增殖抑制效果

來自ATL患者之末梢血液係使用根據於HTLV-1感染者群組共同研究班(Joint Study on Predisposing Factors of ATL Development，JSPFAD)所註冊之設施中WHO分類及下山分類(Yamaguchi K，Watanabe T.(2002))而診斷為ATL之檢體。自26例(實施例1之化合物，19例；實施例3之化合物，7例)之ATL患者的全血液，使用Ficoll(GE Healthcare公司)，藉由離心分離來取得包含腫瘤細胞之末梢血液單核球(周邊血液單核細胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC))。將此PBMC懸浮於培養基(包含10%患者血漿之RPMI1640培養基)，並以3×10⁵細胞/300μL/孔之濃度(ATL No.1-5)、2×10⁵細胞/300μL/孔之密度(ATL No.6-26)分別接種於48孔盤。再者，為了維持表現IL-2R((CD25)之ATL細胞的長期培養，添加最終濃度10ng/mL的IL-2(R&D系統公司)。接種細胞後，添加於DMSO所作成之化合物的稀釋系列，並於37℃、5%CO₂條件下培養7日。將培養後的細胞於96孔盤中各接種100μL，將WST-8以最終濃度10%添加於各孔，接著將盤於37℃培養4小時後，測定450nm 的吸光度作為溶液中細胞濃度的指標。將結果示於第3圖。此結果可明瞭，本發明之化合物係能用於ATL的治療。

試驗例3

對於來自Carrier之檢體之PVL減少效果

自根據於JSPFAD所註冊之設施中抗體檢查而診斷為HTLV-1帶原者之9例的全血液，使用Ficoll(GE Healthcare公司)，藉由離心分離來取得包含HTLV-1感染細胞之PBMC。將此PBMC懸浮於培養基(包含10%FBS之RPMI1640培養基)，並以5×10⁵細胞/250μL/孔之密度接種於48孔盤。之後，添加DMSO或最終濃度100nm的實施例1或實施例3之化合物，並於37℃、5%CO₂條件下培養10~12日。回收培養後的細胞，使用QIAamp DNA Blood Mini Kit(QIAGEN公司)，萃取基因體DNA。將培養後的細胞集團中之感染細胞的比例使用即時PCR系統(7500 Real Time PCR System，Applied Biosystems公司)來測定HTLV-1的複本數。同時測定RNaseP基因數作為內部控制組，作為感染細胞的比例(PVL)而算出。即時PCR所使用之引子與探針的序列係如下述。

Forward primer pX2-S

5'-CGGATACCCAGTCTACGTGTT-3'

Reverse primer pX2-AS

5'-CAGTAGGGCGTGACGATGTA-3'

FAM-labeled pX2 probe

5'-CTGTGTACAAGGCGACTGGTGCC-3'

RNaseP基因的引子與探針係自Applied Biosystems公司購入。

計算將DMSO處理組的PVL設為100%時之相對PVL變化，並顯示於第4圖。與DMSO處理組相比之下，化合物處理組係PVL顯著減少。此結果顯示，本發明之化合物使HTLV-1帶原者中ATL發病率下降。

試驗例1之結果顯示，EZH1/2抑制化合物對TL-Om1細胞為用量依存性且有意義地使細胞增殖下降。又，同化合物係有意義地使來自ATL患者之腫瘤細胞的細胞生存下降。再者，能確認帶原者末梢血液中所存在之HTLV-1感染細胞的比例顯著下降。其係暗示對HTLV-1感染細胞誘導細胞死亡。

<110> 第一三共股份有限公司 東京大學

<120> 成人T細胞白血病白血病/淋巴瘤治療及/或預防劑

<130> PD20-5015TW

<150> JP 2015-151170

<151> 2015-07-30

<160> 3

<170> PatentIn版本3.5

<210> 1

<211> 21

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 前置引子pX2-S

<400> 1

<210> 2

<211> 20

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 反置引子pX2-AS

<400> 2

<210> 3

<211> 23

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> FAM-標識pX2探針

<400> 3

Claims (8)

1. 一種7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

   

   呃-5-甲醯胺或其醫藥上可容許的鹽、或7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

   

   呃-5-甲醯胺或其醫藥上可容許的鹽之用途，其係用於製造用於在罹患成人T細胞白血病淋巴瘤之患者中治療成人T細胞白血病淋巴瘤之醫藥組成物。
2. 一種(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

   

   呃-5-甲醯胺或其醫藥上可容許的鹽之用途，其係用於製造用於在罹患成人T細胞白血病淋巴瘤之患者中治療成人T細胞白血病淋巴瘤之醫藥組成物。
3. 一種(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

   

   呃-5-甲醯胺對甲苯磺酸鹽之用途，其係用於製造用於在罹患成人T細胞白血病淋巴瘤之患者中治療成人T細胞白血病淋巴瘤之醫藥組成物。
4. 一種(2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

   

   呃-5-甲醯胺或其醫藥上可容許的鹽之用途，其係用於製造用於在罹患成人T細胞 白血病淋巴瘤之患者中治療成人T細胞白血病淋巴瘤之醫藥組成物。
5. 一種7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

   

   呃-5-甲醯胺或其醫藥上可容許的鹽、或7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

   

   呃-5-甲醯胺或其醫藥上可容許的鹽之用途，其係用於製造用於在為人類成人T細胞白血病病毒第一型(HTLV-1)帶原者之對象中預防成人T細胞白血病淋巴瘤的發病之醫藥組成物。
6. 一種(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

   

   呃-5-甲醯胺或其醫藥上可容許的鹽之用途，其係用於製造用於在為人類成人T細胞白血病病毒第一型(HTLV-1)帶原者之對象中預防成人T細胞白血病淋巴瘤的發病之醫藥組成物。
7. 一種(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

   

   呃-5-甲醯胺對甲苯磺酸鹽之用途，其係用於製造用於在為人類成人T細胞白血病病毒第一型(HTLV-1)帶原者之對象中預防成人T細胞白血病淋巴瘤的發病之醫藥組成物。
8. 一種(2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基 ]-2,4-二甲基-1,3-苯并二

   

   呃-5-甲醯胺或其醫藥上可容許的鹽之用途，其係用於製造用於在為人類成人T細胞白血病病毒第一型(HTLV-1)帶原者之對象中預防成人T細胞白血病淋巴瘤的發病之醫藥組成物。

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