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TWI705060B - 一種ｍｅｋ激酶抑制劑的對甲苯磺酸鹽、其結晶形式及製備方法 - Google Patents

一種ｍｅｋ激酶抑制劑的對甲苯磺酸鹽、其結晶形式及製備方法 Download PDF

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TWI705060B TW105108789A TW105108789A TWI705060B TW I705060 B TWI705060 B TW I705060B TW 105108789 A TW105108789 A TW 105108789A TW 105108789 A TW105108789 A TW 105108789A TW I705060 B TWI705060 B TW I705060B
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Abstract

本發明涉及一種MEK激酶抑制劑的對甲苯磺酸鹽、其結晶形式及製備方法。具體地，本發明涉及2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺對甲苯磺酸鹽(式(I)化合物)、其I型結晶及其製備方法。本發明所得到式(I)化合物的I型結晶具備良好的晶型穩定性和化學穩定性，並且所用結晶溶劑低毒低殘留，可更好地用於臨床治療。

Description

一種MEK激酶抑制劑的對甲苯磺酸鹽、其結晶形式及製備方法
本發明涉及一種MEK激酶抑制劑的對甲苯磺酸鹽及其I型結晶，特別是2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺的對甲苯磺酸鹽及其I型結晶。
黑色素瘤是臨床上較為常見的惡性腫瘤之一，也是發病率增長最快的惡性腫瘤之一，年增長率為3-5%，全球每年黑色素瘤新發病例199627例，死亡例數為46327例。黑色素瘤在我國發病率較低，但近年來成倍增長，2000年發病率統計僅為0.2/10萬，2005-2007年我國的發病率約1/10萬，每年新發病例約2萬人，因此，黑色素瘤已經成為嚴重危及我國人民健康的疾病之一。
目前我國對治療這種疾病的藥物研究尚處於初級階段，同樣作為黑色素瘤的治療方案的藥物威羅菲尼片(Vemurafenib)以及伊匹單抗(Ipilimumab，Ipilimumab是一種單株抗體)，這兩個藥物在起效的同時，也會引起其他的皮 膚疾病如鱗狀上皮細胞癌等，因此，尋找有效的治療黑色素瘤的藥物，具有十分重要的意義。
從臨床回饋的結果看來，MEK激酶抑制劑對“癌中之王”--晚期黑色素瘤有優異的療效。因此，MEK激酶抑制劑成為各大公司爭相研發的一個熱門的抗癌靶點。
本申請人的PCT/CN2014/085976提供了一種如下式所示的MEK激酶抑制劑，其化學名為2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺，已經發現該化合物對MEK激酶具有很強的抑制活性，有望開發成為新的黑色素瘤治療藥物，為黑色素瘤患者提供新的治療選擇。
Figure 105108789-A0101-12-0002-4
本領域技術人員知道，游離鹼形式的化合物由於其特定的缺陷往往不能直接藥用，多數藥物需要提供其他形式的活性化合物來改進這些缺陷，將游離鹼形式的化合物轉化為其可藥用鹽即為一種常用的方法。另外，藥用的活性成分的晶型結構往往影響到該藥物的化學穩定性，結晶條件及儲存條件的不同有可能導致化合物的晶型結構的變化，有時還會伴隨著產生其他形態的晶型。一般來說，無定型的藥物產品沒有規則的晶型結構，往往具有其他缺 陷，比如產物穩定性較差，析晶較細，過濾較難，易結塊，流動性差等。因此，改善上述產物的各方面性質是很有必要的，我們需要深入研究找到晶型純度較高並且具備良好化學穩定的新晶型。
本發明提供了2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺對甲苯磺酸鹽(如式(I)所示)。
Figure 105108789-A0101-12-0003-5
式(I)所示化合物的可由對甲苯磺酸和2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺反應得到。
式(I)所示化合物相對於2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺來說，其溶解度和生物利用度大大提高，更加適合藥用。
式(I)所示化合物在不同結晶條件下得到的一系列結晶產物，對所得結晶產物進行了X-衍射及DSC檢測，發現式(I)所示化合物在本發明特定的結晶條件下，可以得到一種穩定性良好的晶型，我們稱其為I型結晶。本申請中 的I型結晶的DSC圖譜顯示在237℃附近有熔融吸熱峰，X-射線粉末衍射圖譜如第1圖所示，使用Cu-Ka輻射，以2 θ角度和晶面間距(d值)表示的X-射線粉末衍射圖譜，其中在約10.18(8.68)，11.51(7.68)，12.34(7.17)，12.97(6.82)，13.72(6.45)，14.83(5.97)，15.76(5.62)，17.13(5.17)，17.59(5.04)，17.92(4.95)，18.50(4.79)，19.72(4.50)，20.03(4.43)，20.42(4.35)，21.04(4.22)，21.51(4.13)，21.88(4.06)，23.15(3.84)，24.14(3.68)，24.53(3.63)，24.77(3.59)，25.88(3.44)和26.37(3.38)附近有特徵峰。
本發明還提供了製備2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺對甲苯磺酸鹽的I型結晶的方法。該方法包括如下步驟：(1)將對甲苯磺酸和2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺，或者將任意晶型或無定型的式(I)所示化合物在有機溶劑或有機溶劑和水的混合溶劑中析晶，該有機溶劑選自碳原子數小於等於3的醇類、酮類、腈類、醚類中的一種或幾種；(2)過濾結晶並洗滌，乾燥。
在本發明較佳的實施方案中，步驟(1)中，有機溶劑較佳為甲醇，乙醇，異丙醇，有機溶劑和水的混合溶劑較佳為甲醇/水，乙醇/水，異丙醇/水，乙腈/水，丙酮/水，四氫呋喃/水。
進一步地，最佳的單一溶劑為異丙醇。
在本發明的一個實施方案中，較佳的混合溶劑為丙酮/水，二者比例沒有特別限制，在本發明較佳的實施方案中，二者體積比為9：1。
再結晶的方法沒有特別限定，可以用通常的再結晶操作方法進行。例如，可以用原料式(I)所示化合物在溶劑中加熱溶解後慢慢冷卻析晶，結晶完成後，經過濾乾燥，即可得到所需要的結晶。需特別說明的是，所濾取的結晶體通常在減壓下，在30~100℃左右，較佳40~60℃的加熱條件下進行真空乾燥，就能達到去除再結晶溶劑的效果。
藉由差示掃描熱分析(DSC)、X-衍射圖譜測定，對得到的式(I)所示化合物結晶體進行了晶型研究，同時對所得結晶的溶劑殘留進行了檢測。
按照本發明的方法製備的式(I)所示化合物I型結晶不含有或僅含有較低含量的殘留溶劑，符合國家藥典規定的有關醫藥產品殘留溶劑的限量要求，因而本發明的結晶可以較好地作為醫藥活性成分使用。
經研究表明，本發明製備的式(I)所示化合物I型結晶在高溫、高濕的條件下穩定性良好，且在研磨、壓力和受熱等條件下，晶型穩定性良好，能夠滿足生產運輸儲存的藥用要求，生產工藝穩定可重複可控，能夠適應於工業化生產。
第1圖是式(I)所示化合物I型結晶的X-射線粉末衍 射圖譜。
第2圖是式(I)所示化合物I型結晶的DSC譜圖。
以下將結合實施例更詳細地解釋本發明，本發明的實施例僅用於說明本發明的技術方案，並非限定本發明的實質和範圍。
實驗所用的測試儀器
1、DSC譜
儀器型號：Mettler Toledo DSC 1 Staree System
吹掃氣：氮氣
升溫速率：10.0℃/min
溫度範圍：40-300℃
2、X-射線衍射譜
儀器型號：Bruker D8 Focus X-射線粉末衍射儀
射線：單色Cu-Kα射線(λ=1.5406)
掃描方式：θ/2θ，掃描範圍：2-40°
電壓：40KV，電流：40mA
實施例1(2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺的製備)
Figure 105108789-A0101-12-0007-6
第一步
1-(2-氟-4-碘苯基)脲
將2-氟-4-碘苯胺1a(50.80g，214mmol)溶解於254mL三氯甲烷中，加入三乙胺(60mL，429mmol)，降溫至0℃，加入N,N'-羰基二咪唑(69.50g，429mmol)，攪拌反應15分鐘，升至室溫，攪拌反應4小時。降溫至0℃，加入254mL氨水，過濾，濾餅依次用水(50mL×2)，三氯甲烷(20mL×2)，乙酸乙酯洗滌(50mL×2)，烘乾，得到粗品標題產物1-(2-氟-4-碘苯基)脲1b(53g，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：281.0[M+1]
第二步
2-氰基-N-((2-氟-4-碘苯基)胺基甲醯基)乙醯胺
將粗品1-(2-氟-4-碘苯基)脲1b(113g，404mmol)溶解於450mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入2-氰基乙酸(41g，488mmol)，降溫至0℃，加入甲磺醯氯(55.44g，484mmol)，升至室溫，攪拌反應2小時。加入780mL水和異丙醇(V：V=1：2)的混合溶液，再攪拌1小時。過濾，濾餅依次用水(200mL×2)，乙酸乙酯洗滌(50mL)，烘乾，得到粗品標題產物2-氰基-N-((2-氟-4-碘苯基)胺基甲醯基)乙醯胺1c(143g，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：345.9[M-1]
第三步
6-胺基-1-(2-氟-4-碘苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將粗品2-氰基-N-((2-氟-4-碘苯基)胺基甲醯基)乙醯胺1c(156g，430mmol)溶解于628mL水中，加入2M氫氧化鈉溶液(22.6mL，42mmol)，加熱至85℃，攪拌反應1小時。冷卻至0℃，滴加2M鹽酸至反應液pH為3，加入300mL異丙醇，過濾，濾餅依次用水(200mL×2)，異丙醇洗滌(100mL×3)，烘乾，得到粗品標題產物6-胺基-1-(2-氟-4-碘苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮1d(128g，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：348.0[M+1]
第四步
(E)-N'-(3-(2-氟-4-碘苯基)-2,6-二羰基-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒
將粗品6-胺基-1-(2-氟-4-碘苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二 酮1d(128g，368.80mmol)溶解於250mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(124mL，935mmol)，攪拌反應4.5小時。加入720mL水和異丙醇(V：V=5：1)的混合溶液，再攪拌1小時。過濾，濾餅依次用水(200mL×2)，異丙醇洗滌(50mL×2)，烘乾，得到粗品標題產物(E)-N'-(3-(2-氟-4-碘苯基)-2,6-二羰基-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒1e(132g，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：403.0[M+1]
第五步
(E)-N'-(3-(2-氟-4-碘苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-2,6-二羰基-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒
將粗品(E)-N'-(3-(2-氟-4-碘苯基)-2,6-二羰基-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒1e(20g，50mmol)溶解於150mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(22.4mL，150mmol)和4-甲氧基氯苄(14.1mL，104.30mmol)，升溫至75℃，攪拌反應3小時。冷卻至室溫，加入675mL水和異丙醇(V：V=2：1)的混合溶液，再攪拌1小時。過濾，濾餅依次用水(200mL×2)，異丙醇洗滌(50mL×2)，烘乾，得到粗品標題產物(E)-N'-(3-(2-氟-4-碘苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-2,6-二羰基-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒1f(35g，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：523.0[M+1]
第六步
1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-6-(甲胺基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將硼氫化鈉(3.80g，100mmol)溶解於210mL乙醇和第三丁醇(V：V=1：2)的混合溶液中，加入粗品(E)-N'-(3-(2-氟-4-碘苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-2,6-二羰基-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒1f(35g，67mmol)，升溫至65℃，攪拌反應1小時。冷卻至0℃，加入175mL水，再加入140mL 10%檸檬酸，過濾，濾餅依次用水(200mL×2)，異丙醇洗滌(50mL×2)，烘乾，得到粗品標題產物1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-6-(甲胺基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮1g(33g，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：482.0[M+1]
第七步
1-(2-氟-4-碘苯基)-5-羥基-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
將粗品1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-6-(甲胺基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮1g(10.80g，22.44mmol)和丙二酸二乙酯(21.20g，157.09mmol)溶解於100mL苯醚中，升溫至230℃，攪拌反應1小時。冷卻至室溫，反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1-(2-氟-4-碘苯基)-5-羥基-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮1h(8.97g，橙黃 色固體)，產率：72.9%。
MS m/z(ESI)：550.0[M+1]
第八步
1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三羰基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基 三氟甲磺酸酯
將1-(2-氟-4-碘苯基)-5-羥基-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮1h(8.97g，16.33mmol)溶解於100mL二氯甲烷中，加入三乙胺(7.00g，65.32mmol)，冷卻至0℃，再加入三氟甲基磺酸酐(9.21g，32.66mmol)，升至室溫，攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三羰基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基 三氟甲磺酸酯1j(4.13g，黃色固體)，產率：37.1%。
MS m/z(ESI)：682.0[M+1]
第九步
5-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
將6-甲基-3-羥基-吡啶(26mg，0.24mmol)溶解於5mL四氫呋喃中，加入氫化鈉(12mg，0.30mmol)，攪拌反應2小時，加入1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三羰基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基 三氟甲磺酸酯1j(136mg，0.20mmol)，升溫至60℃，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，得到粗品標題產物5-(6-甲基吡啶-3-基氧 基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮31a(128mg，淺黃色液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：641.1[M+1]
第十步
4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品5-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮1k128mg，0.20mmol)溶解於6mL四氫呋喃和水(V：V=4：1)的混合溶液中，加入氫氧化鋰(168mg，4mmol)，升溫至40℃，攪拌反應1小時。加入50mL乙酸乙酯，有機相用1M氫氧化鈉溶液洗滌(30mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺1l(123mg，棕色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：615.0[M+1]
第十一步
4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺1l(123mg，0.20mmol)溶解於5mL苯甲醚中，加入氯化 鋁(133mg，1mmol)，升溫至120℃，攪拌反應4小時。加入50mL乙酸乙酯和15mL水，有機相用水洗滌(25mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用製備分離法純化所得殘餘物，得到標題產物2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺1(30mg，淺棕色固體)，產率：30.3%。
MS m/z(ESI)：495.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.78(s,1H),8.38-8.44(m,1H),7.57-7.75(m,4H),7.35-7.49(m,2H),6.65(t,1H),5.09(s,1H),3.15(s,3H),2.51(s,3H).
實施例2
將(1g，2.02mmol)2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺、對甲苯磺酸(0.39g，2.27mmol)和異丙醇(20.41g)加入反應瓶中，回流反應2~2.5h。停止加熱，繼續攪拌12~14h，停止反應，過濾，濾餅用異丙醇(100g)洗，40~45℃減壓乾燥6~7h，得固體1.10g，產率：81.6%。該結晶樣品的X-射線衍射譜圖見第1圖。該結晶在約10.18(8.68)，11.51(7.68)，12.34(7.17)，12.97(6.82)，13.72(6.45)，14.83(5.97)，15.76(5.62)，17.13(5.17)，17.59(5.04)，17.92(4.95)，18.50(4.79)，19.72(4.50)，20.03(4.43)，20.42(4.35)，21.04(4.22)，21.51(4.13)，21.88(4.06)，23.15(3.84)，24.14(3.68)，24.53(3.63)，24.77(3.59)，25.88(3.44)和26.37(3.38)處有特徵峰。DSC 譜圖見第2圖，在237℃附近有尖銳熔融吸熱峰，我們定義為I晶型。
實施例3
取(1.0g，1.50mmol)式(I)所示化合物(按實施例2製備)加入到50ml單口瓶中，加入28ml甲醇，加熱溶解，再冷卻至室溫，攪拌析晶，抽濾，真空乾燥，得到固體0.30g，收率30.0%。其X-衍射和DSC圖譜經研究比對，確定產物為I晶型。
實施例4
取(1.0g，1.50mmol)式(I)所示化合物(按實施例2製備)加入到250ml單口瓶中，加入100ml乙醇，加熱溶解，再冷卻至室溫，攪拌析晶，抽濾，真空乾燥，得到固體0.40g，收率40.0%。其X-衍射和DSC圖譜經研究比對，確定產物為I晶型。
實施例5
取(1.0g，1.50mmol)式(I)所示化合物(按實施例2製備)加入到25ml單口瓶中，加入6ml 95%甲醇，加熱溶解，再冷卻至室溫，攪拌析晶，抽濾，真空乾燥，得到固體0.48g，收率48.0%。其X-衍射和DSC圖譜經研究比對，確定產物為I晶型。
實施例6
取(1.0g，1.50mmol)式(I)所示化合物(按實施例2製備)加入到50ml單口瓶中，加入24ml 95%乙醇，加熱溶解，再冷卻至室溫，攪拌析晶，抽濾，真空乾燥，得 到固體0.50g，收率50.0%。其X-衍射和DSC圖譜經研究比對，確定產物為I晶型。
實施例7
取(1.0g，1.50mmol)式(I)所示化合物(按實施例2製備)加入到50ml單口瓶中，加入18ml 90%異丙醇，加熱溶解，再冷卻至室溫，攪拌析晶，抽濾，真空乾燥，得到固體0.48g，收率48.0%。其X-衍射和DSC圖譜經研究比對，確定產物為I晶型。
實施例8
取(1.0g，1.50mmol)式(I)所示化合物(按實施例2製備)加入到50ml單口瓶中，加入12ml 90%乙腈，加熱溶解，再冷卻至室溫，攪拌析晶，抽濾，真空乾燥，得到固體0.46g，收率46.0%。其X-衍射和DSC圖譜經研究比對，確定產物為I晶型。
實施例9
取(1.0g，1.50mmol)式(I)所示化合物(按實施例2製備)加入到50ml單口瓶中，加入28ml 95%四氫呋喃，加熱溶解，再冷卻至室溫，攪拌析晶，抽濾，真空乾燥，得到固體0.70g，收率70.0%。其X-衍射和DSC圖譜經研究比對，確定產物為I晶型。
實施例10
取(1.0g，1.50mmol)式(I)所示化合物(按實施例2製備)加入到50ml單口瓶中，加入20ml 90%丙酮，加熱溶解，再冷卻至室溫，攪拌析晶，抽濾，真空乾燥，得到 固體0.54g，收率54.0%。其X-衍射和DSC圖譜經研究比對，確定產物為I晶型。
實施例11
取(1.0g，1.50mmol)式(I)所示化合物(按實施例2製備)加入到50ml單口瓶中，加入20ml 90%丙酮，加熱回流溶清，冷卻至室溫，冷卻過程中加入40ml丙酮，攪拌析晶。次日，抽濾，乾燥得白色固體710mg，收率為71.0%。
實施例12
將實施例2所得的I型結晶產物樣品分別敞口平攤放置，考察在光照，加熱(40℃，60℃)，高濕(RH75%，RH90%)條件下樣品的穩定性。考察取樣時間為5天和10天，HPLC檢測純度見表1。
Figure 105108789-A0101-12-0016-7
穩定性考察結果表明，式(I)所示化合物I型結晶樣品在敞口放置的條件下，經光照、高溫和高濕條件下的穩定性比較發現，光照、高濕和高溫對產品的品質影響不大，說明其具有較好的穩定性。
實施例13
將按實施例2方法製得的式(I)所示化合物I型結晶進行研磨、加熱及壓片處理，研究結果表明晶型穩定，詳細的實驗資料參見下表2。
Figure 105108789-A0101-12-0017-8
Figure 105108789-A0101-11-0003-3

Claims (10)

  1. 一種式(I)所示的2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺對甲苯磺酸鹽，
    Figure 105108789-A0305-02-0021-1
  2. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)所示的2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺對甲苯磺酸鹽的I型結晶，其中，使用Cu-Ka輻射，得到以2θ角度和晶面間距表示的X-射線粉末衍射圖譜，該結晶具有如第1圖所示的X-射線粉末衍射圖譜，其中在約10.18(8.68)，11.51(7.68)，12.34(7.17)，12.97(6.82)，13.72(6.45)，14.83(5.97)，15.76(5.62)，17.13(5.17)，17.59(5.04)，17.92(4.95)，18.50(4.79)，19.72(4.50)，20.03(4.43)，20.42(4.35)，21.04(4.22)，21.51(4.13)，21.88(4.06)，23.15(3.84)，24.14(3.68)，24.53(3.63)，24.77(3.59)，25.88(3.44)和26.37(3.38)附近有特徵峰。
  3. 一種製備申請專利範圍第1項所述的式(I)所示的2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基) 氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺對甲苯磺酸鹽的方法，包括將對甲苯磺酸和2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺反應的步驟。
  4. 一種製備申請專利範圍第1項所述的式(I)所示的2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺對甲苯磺酸鹽的I型結晶的方法，該方法包括下述步驟：1)將對甲苯磺酸和2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺，或者將任意晶型或無定型的式(I)所示的2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺對甲苯磺酸鹽在有機溶劑或有機溶劑和水的混合溶劑中析晶，該有機溶劑選自碳原子數小於等於3的醇類、酮類、腈類、醚類的一種或幾種；2)過濾結晶並洗滌，乾燥。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的方法，其中，在步驟1)中的有機溶劑選自甲醇，乙醇，異丙醇的一種或幾種；有機溶劑和水的混合溶劑選自甲醇/水，乙醇/水，異丙醇/水，乙腈/水，丙酮/水，四氫呋喃/水。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的方法，其中該溶劑為單一溶劑時為異丙醇，混合溶劑時為丙酮/水。
  7. 一種醫藥組成物，其含有申請專利範圍第1項所述的式 (I)所示的2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺對甲苯磺酸鹽或其I型結晶以及藥學上可接受的載體。
  8. 一種申請專利範圍第1項所述的式(I)所示的2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺對甲苯磺酸鹽、申請專利範圍第2項所述的I型結晶或申請專利範圍第7項所述的醫藥組成物的用途，其用在製備治療與MEK激酶抑制劑有關的疾病的藥物。
  9. 如申請專利範圍第8項所述的用途，其中，該疾病為腫瘤。
  10. 如申請專利範圍第9項所述的用途，其中，該腫瘤為黑色素瘤。
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