TWI786061B - 使用辨識凝血因子ｉｘ及/或活化的凝血因子ｉｘ以及凝血因子ｘ及/或活化的凝血因子ｘ之雙特異性抗體之方法 - Google Patents
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Abstract
本發明的目的之一為提供有效的醫藥組合物或給藥方案，其用於預防和/或治療出血、伴隨出血的疾病或出血導致的疾病。發明人發現根據給予的給藥方案，透過給予醫藥組合物，其包含辨認(a)凝血因子IX和/或活化的凝血因子IX，以及(b)凝血因子X和/或活化的凝血因子X的雙特異性抗原結合分子，能較有效地預防和/或治療出血、伴隨出血的疾病或出血導致的疾病。
Description
本申請案基於2016年9月6日提申的美國臨時申請案號62/383,933、2016年12月21日提申的美國臨時申請案號62/437,281及2017年4月14日提申的美國臨時申請案號62/485,514主張優惠，其完整內容引入於此作為參考。
本發明大抵上有關於治療出血疾病的領域。
血友病(Hemophilia)為出血性疾病，其由凝血因子VIII(coagulation factor VIII，FVIII)或凝血因子IX(FIX)的先天性缺陷或功能異常所導致。前者稱為A型血友病，且後者稱為B型血友病。兩個因子的基因都位在X染色體上，且由於基因缺陷採用X染色體隱性遺傳(X-chromosome-linked recessive hereditary)型態，99%或以上罹患此疾病的病人為男性。所熟知的是，盛行率(prevalence rate)大約為10000個活男胎中會有一個，且A型血友病和B型血友病之間的比例大約 為5：1。
A型血友病的嚴重程度由血液中FVIII活性定義。其活性小於1%的病人被分類為重度(severe)；其活性為1%至5%的病人被分類為中度(moderate)；其活性超過5%且小於40%的病人被分類為輕度(mild)。重度病人佔A型血友病病人的約一半，其一個月表現多次出血症狀，且相較於中度和輕度病人的頻率，此頻率非常地高。
就A型血友病病人的出血而言，通常根據需求，投予FVIII配方(需求性治療(on demand therapy))。近年來，亦預防性地投予FVIII配方，以預防出血事件(規律補充治療(regular replacement therapy)；非專利文獻1和2)。FVIII配方在血液中的半衰期大約為8至19小時。因此，為了持續預防，對病人投予FVIII配方一週三次(非專利文獻3和4)。在需求性治療中，亦以規律的間隔，額外地投予FVIII配方，作為必要性地預防出血的再發生。此外，主要在家中投予FVIII配方，但由於其從靜脈投予，難以確認血管是個問題。因此，相較於FVIII配方，對具有較少投予負擔的醫藥試劑有強烈的需求。
有時候，在A型血友病病人內會產生對FVIII的抗體(抑制物)。這樣的抗體會抵銷FVIII配方的效果。對產生抑制物的病人(抑制物病人)的出血而言，投予繞道試劑(bypassing agent)。其作用機制不依賴FVIII的功能，換句話說，依賴透過活化的凝血因子IX(activated blood coagulation factor IX，FIXa)，以催化凝血因子X(blood coagulatino factor X，FX)的活化的功能。因此，在一些情況下，繞道試劑不足以 停止出血。最近，顯示繞道試劑的規律投予治療(regular administration therapy)的成效的結果已取得，但相較於FVIII配方，這尚未產生足夠的出血抑制效果。因此，對可皮下投予的治療試劑，以及不管抑制物的存在，可較不頻繁投予的長效治療試劑有強烈的需求。
最近，作為解決問題的方法，已揭露功能上取代FVIII的抗體及其使用，此抗體為emicizumab(ACE910，RO5534262)(專利文獻1、2、3、4和5；非專利文獻5、6、7和8)。
emicizumab為重組人源化雙特異性抗體，其結合至(a)FIX和/或FIXa及(b)FX和/或活化的凝血因子FX(activated blood coagulation factor FX，FXa)，並摸擬FVIII的輔助因子功能。在開放式(open-label)、非隨機、個體間劑量遞增的emicizumab研究中，納入(有或沒有FVIII的抑制物)重度A型血友病的日本病人。納入的病人被分配至第一組(cohort)、第二組或第三組，並且在第零週(第一天)時，皮下接受初始濃度為1.0mg每公斤體重(第一組)或初始濃度為3mg每公斤體重(第二和三組)的emicizumab，接著從第一週至第12週，每週一次皮下劑量為0.3、1.0或3mg每公斤(分別為第一、二和三組)。第三組的初始和後續劑量都一樣。emicizumab減少有或沒有FVIII的抑制物的A型血友病病人的年出血率(annualized bleeding rate，ABR)(非專利文獻9)。在完成12週的研究後，合格的病人能參加延長研究(非專利文獻10)。
【專利文獻1】 WO 2005/035754
【專利文獻2】 WO 2005/035756
【專利文獻3】 WO 2006/109592
【專利文獻4】 WO 2012/067176
【專利文獻5】 WO 2015/194233
【非專利文獻1】 Blood 58, 1-13 (1981)
【非專利文獻2】 Nature 312, 330-337 (1984)
【非專利文獻3】 Nature 312, 337-342 (1984)
【非專利文獻4】 Biochim.Biophys.Acta 871, 268-278 (1986)
【非專利文獻5】 Nature Medicine 18, 1570-1574(2012)
【非專利文獻6】 PLOS ONE 8, 1-13(2013)
【非專利文獻7】 J Thromb Haemost. 12, 206-213(2014)
【非專利文獻8】 Blood 127(13), 1633-1641(2016)
【非專利文獻9】 N Engl J Med. 374(21), 2044-2053(2016)
【非專利文獻10】 XXV Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, Toronto, Canada, June 20-25, 2015. Abstr AS017.
本發明的目的之一為提供另一有效的醫藥組合物或給藥方案(dosage regime)，其用於治療因FVIII和/或活化的血液凝固因子VIII(activated blood coagulation factor VIII，FVIIIa)的活性減少或缺乏而發展(develop)和/或進展(progress)的疾病和/或減少其發生率。
由於盡心盡力的研究，本發明人成功發現醫藥組合物的有效的給藥方案，醫藥組合物含有雙特異性抗原結合分子(抗體)，其辨認(a)FIX和/或FIXa及(b)FX和/或FXa，醫藥組合物用於治療因FVIII和/或FVIIIa的活性減少或缺乏而發展和/或進展的疾病和/或減少其發生率。
具體地說，本發明有關於醫藥組合物或給藥方案，其用於治療因FVIII和/或FVIIIa的活性減少或缺乏而發展和/或進展的疾病的和/或減少其發生率，且具體地與以下有關：
[1]因FVIII和/或FVIIIa的活性減少或缺乏而發展和/或進展的疾病的治療和/或其發生率的減少方法，此方法包含：以每週裝載劑量為3mg/kg或4.5mg/kg的抗體持續一或更多週，或以每兩週裝載劑量為6mg/kg的抗體持續二或更多週，對受試者投予雙特異性抗體，其辨認(a)FIX和/或FIXa及(b)FX和/或FXa；以及在完成裝載劑量的投予之後，對受試者投予一或更多次維持劑量的抗體，維持劑量為6mg/kg的抗體。
[2]如[1]所述的方法，其中每四週或每月，以單劑或多劑分劑 (divided dose)對受試者投予6mg/kg的抗體的維持劑量。
[3]如[1]或[2]所述的方法，其中以每週3mg/kg的抗體的裝載劑量投予抗體四週後，投予維持劑量。
[4]如[1]或[2]所述的方法，其中以每週4.5mg/kg的抗體的裝載劑量投予抗體兩週後，投予維持劑量。
[5]如[1]或[2]所述的方法，其中以每兩週6mg/kg的抗體的裝載劑量投予抗體四週後，投予維持劑量。
[6]如[1]至[5]所述的任一方法，其中每月或每四週以6mg/kg、一劑單劑的抗體，投予維持劑量。
[7]如[1]至[5]所述的任一方法，其中每月或每四週以每次3mg/kg、兩劑單劑的抗體，投予維持劑量，其中每兩週一次，投予一次單劑為3mg/kg的抗體的維持劑量。
[8]如[1]至[5]所述的任一方法，其中每月或每四週以每次1.5mg/kg、四次單劑的抗體，投予維持劑量，其中每週一次，投予一劑單劑為1.5mg/kg的抗體的維持劑量。
[9]如[1]至[8]所述的任一方法，更包含在透過投予維持劑量的抗體，但沒有治療和/或減少疾病發生率的效果或不足的情況下，停止投予維持劑量的抗體且開始對受試者投予替代維持劑量的抗體，替代維持劑量為每週劑量3mg/kg的抗體，或每兩週劑量6mg/kg的抗體。
[10]因FVIII和/或FVIIIa的活性減少或缺乏而發展和/或進展的疾病的治療和/或其發生率的減少方法，此方法包含：以每週裝載劑量為4.5mg/kg的抗體，對受試者投予雙特異性抗體四週，其辨認(a)FIX和/或FIXa及(b)FX和/或FXa；以及在那 之後，對受試者投予一或更多次維持劑量的抗體，維持劑量為9mg/kg的抗體，其以每四週或每月二或四劑分劑投予。
[11]因FVIII和/或FVIIIa的活性減少或缺乏而發展和/或進展的疾病的治療和/或其發生率的減少方法，此方法包含：以每週裝載劑量為6mg/kg的抗體，對受試者投予雙特異性抗體四週，其辨認(a)FIX和/或FIXa及(b)FX和/或FXa；以及在那之後，對受試者投予一或更多次維持劑量的抗體，維持劑量為12mg/kg的抗體，其以每四週或每月以二或四劑分劑投予。
[12]如[10]所述的方法，更包含在透過投予維持劑量的抗體，但沒有治療和/或減少疾病發生率的效果或不足的情況下，停止投予維持劑量的抗體且開始對受試者投予替代維持劑量的抗體，替代維持劑量為每週劑量4.5mg/kg的抗體。
[13]如[11]所述的方法，更包含在透過投予維持劑量的抗體，但沒有治療和/或減少疾病發生率的效果或不足的情況下，停止投予維持劑量的抗體且開始對受試者投予替代維持劑量的抗體，替代維持劑量為每週劑量6mg/kg的抗體。
[14]如[1]至[13]所述的任一方法，其中抗體為emicizumab。
[15]如[14]所述的方法，其中因FVIII和/或FVIIIa的活性減少或缺乏而發展和/或進展的疾病係選自由A型血友病、後天性A型血友病、von Willebrand氏病和出現抗FVIII和/或FVIIIa的抑制物的A型血友病所組成的群組。
再者，本發明有關於：
[16]醫藥組合物於治療因FVIII和/或FVIIIa的活性減少或缺乏而發展和/或進展的疾病和/或減少其發生率中的用途，其中 組合物包含雙特異性抗體，其辨認(a)FIX和/或FIXa及(b)FX或FXa，其中雙特異性抗體以每週裝載劑量為3mg/kg或4.5mg/kg的抗體投予一或更多週，或以每兩週裝載劑量為6mg/kg的抗體投予二或更多週，以及在完成裝載劑量的投予之後，以維持劑量投予一或更多次雙特異性抗體，維持劑量為6mg/kg的抗體。
[17]醫藥組合物於治療因FVIII和/或FVIIIa的活性減少或缺乏而發展和/或進展的疾病和/或減少其發生率中的用途，其中組合物包含雙特異性抗體，其辨認(a)FIX和/或FIXa及(b)FX或FXa，其中雙特異性抗體以每週裝載劑量為4.5mg/kg的抗體投予四週，以及在那之後，以維持劑量投予一或更多次雙特異性抗體，維持劑量為9mg/kg的抗體，其以每四週或每月二或四劑分劑投予。
[18]醫藥組合物於治療因FVIII和/或FVIIIa的活性減少或缺乏而發展和/或進展的疾病和/或減少其發生率中的用途，其中組合物包含雙特異性抗體，其辨認(a)FIX和/或FIXa及(b)FX或FXa，其中雙特異性抗體以每週裝載劑量為6mg/kg的抗體投予四週，以及在那之後，以維持劑量投予一或更多次雙特異性抗體，維持劑量為12mg/kg的抗體，其以每四週或每月二或四劑分劑投予。
[19]產品包含(i)容器；(ii)在容器內的醫藥組合物，其中醫藥組合物包含雙特異性抗體，其辨認(a)FIX和/或FIXa及(b)FX或FXa；以及(iii)文件，其指示(a)雙特異性抗體以每週裝載劑量為3mg/kg或4.5mg/kg的抗體投予一或更多週，或以每兩 週裝載劑量為6mg/kg的抗體投予二或更多週，及(b)在完成裝載劑量的投予之後，投予一或更多次維持劑量的雙特異性抗體，維持劑量為6mg/kg的抗體。
[20]產品包含(i)容器；(ii)在容器內的醫藥組合物，其中醫藥組合物包含雙特異性抗體，其辨認(a)FIX和/或FIXa及(b)FX或FXa；以及(iii)文件，其指示(a)雙特異性抗體以每週裝載劑量為4.5mg/kg的抗體投予四週，及(b)在完成裝載劑量的投予之後，投予一或更多次維持劑量的雙特異性抗體，維持劑量為9mg/kg的抗體，其以每四週或每月二或四劑分劑投予。
[21]產品包含(i)容器；(ii)在容器內的醫藥組合物，其中醫藥組合物包含雙特異性抗體，其辨認(a)FIX和/或FIXa及(b)FX或FXa；以及(iii)文件，指示(a)雙特異性抗體以每週裝載劑量為6mg/kg的抗體投予四週，及(b)在完成裝載劑量的投予之後，投予一或更多次維持劑量的雙特異性抗體，維持劑量為12mg/kg的抗體，其以每四週或每月二或四劑分劑投予。
[22]雙特異性抗體於治療因FVIII和/或FVIIIa的活性減少或缺乏而發展和/或進展的疾病和/或減少其發生率中的用途，其中雙特異性抗體辨認(a)FIX和/或FIXa及(b)FX或FXa，且雙特異性抗體以每週裝載劑量為3mg/kg或4.5mg/kg的抗體投予一或更多週，或以每兩週裝載劑量為6mg/kg的抗體投予二或更多週，以及在完成裝載劑量的投予之後，以維持劑量投予一或更多次雙特異性抗體，維持劑量為6mg/kg的抗體。
[23]雙特異性抗體於治療因FVIII和/或FVIIIa的活性減少或缺乏而發展和/或進展的疾病和/或減少其發生率中的用途，其 中雙特異性抗體辨認(a)FIX和/或FIXa及(b)FX或FXa，且雙特異性抗體以每週裝載劑量為4.5mg/kg的抗體投予四週，以及在那之後，以維持劑量投予一或更多次雙特異性抗體，維持劑量為9mg/kg的抗體，其以每四週或每月二或四劑分劑投予。
[24]雙特異性抗體於治療因FVIII和/或FVIIIa的活性減少或缺乏而發展和/或進展的疾病和/或減少其發生率中的用途，其中雙特異性抗體辨認(a)FIX和/或FIXa及(b)FX或FXa，且雙特異性抗體以每週裝載劑量為6mg/kg的抗體投予四週，以及在那之後，以維持劑量投予一或更多次雙特異性抗體，維持劑量為12mg/kg的抗體，其以每四週或每月二或四劑分劑投予。
[25]雙特異性抗體於醫藥組成物的製造中的用途，醫藥組成物用於治療因FVIII和/或FVIIIa的活性減少或缺乏而發展和/或進展的疾病和/或減少其發生率，其中雙特異性抗體辨認(a)FIX和/或FIXa及(b)FX或FXa，且雙特異性抗體以每週裝載劑量為3mg/kg或4.5mg/kg的抗體投予一或更多週，或以每兩週裝載劑量為6mg/kg的抗體投予二或更多週，以及在完成裝載劑量的投予之後，以維持劑量投予一或更多次雙特異性抗體，維持劑量為6mg/kg的抗體。
[26]雙特異性抗體於醫藥組成物的製造中的用途，醫藥組成物用於治療因FVIII和/或FVIIIa的活性減少或缺乏而發展和/或進展的疾病和/或減少其發生率，其中雙特異性抗體辨認(a)FIX和/或FIXa及(b)FX或FXa，且雙特異性抗體以每週裝載劑量為4.5mg/kg的抗體投予四週，以及在那之後，以維持劑量投予一或更多次雙特異性抗體，維持劑量為9mg/kg的抗 體，其以每四週或每月二或四劑分劑投予。
[27]雙特異性抗體於醫藥組成物的製造中的用途，醫藥組成物用於治療因FVIII和/或FVIIIa的活性減少或缺乏而發展和/或進展的疾病和/或減少其發生率，其中雙特異性抗體辨認(a)FIX和/或FIXa及(b)FX或FXa，其中雙特異性抗體以每週裝載劑量為6mg/kg的抗體投予四週，以及在那之後，以維持劑量投予一或更多次雙特異性抗體，維持劑量為12mg/kg的抗體，其以每四週或每月二或四劑分劑投予。
[第1圖]
第1圖顯示模擬的年出血率和血漿emicizumab濃度的圖。X軸顯示血漿emicizumab的濃度(micro g/mL)。Y軸顯示52週的累積出血計數。圓圈和實線顯示模擬的中位數，其作圖於每一個血漿emicizumab濃度。陰影面積顯示模擬的第5百分位至第95百分位的範圍。
[第2圖]
第2圖顯示模擬的血漿emicizumab濃度隨時間(每週一劑)的變化。X軸顯示在第一次投予emicizumab之後的時間(週)。Y軸顯示血漿emicizumab濃度(micro g/mL)。圓圈和實線顯示模擬的中位數，其作圖於每一個取樣時間點的低谷(trough)。陰影面積顯示模擬的第5百分位至第95百分位的範圍。虛線顯示45micro g/mL的目標暴露(exposure)程度。採用前四週每週一次3mg/kg的裝載劑量，接著每週一次的1.5mg/kg的維 持劑量。
[第3圖]
第3圖顯示模擬的血漿emicizumab濃度隨時間(每兩週一劑)的變化。X軸顯示在第一次投予emicizumab之後的時間(週)。Y軸顯示血漿emicizumab濃度(micro g/mL)。圓圈和實線顯示模擬的中位數，其作圖於每一個取樣時間點的低谷。陰影面積顯示模擬的第5百分位至第95百分位的範圍。虛線顯示45micro g/mL的目標暴露程度。採用前四週每週一次3mg/kg的裝載劑量，接著每兩週一次的3mg/kg的維持劑量。
[第4圖]
第4圖顯示模擬的血漿emicizumab濃度隨時間(每四週一劑)的變化。X軸顯示在第一次投予emicizumab之後的時間(週)。Y軸顯示血漿emicizumab的濃度(micro g/mL)。圓圈和實線顯示模擬的中位數，其作圖於每一個取樣時間點的低谷。陰影面積顯示模擬的第5百分位至第95百分位的範圍。虛線顯示45micro g/mL的目標暴露程度。採用前四週每週一次3mg/kg的裝載劑量，接著每四週一次的6mg/kg的維持劑量。
[第5圖]
第5圖顯示模擬的年出血率分布(每週一劑)。X軸顯示52週的累積出血計數。Y軸顯示52週中每一個累積出血計數的病人的比例(%)。長條(bar)顯示模擬的比例。採用前四週每週一次3mg/kg的裝載劑量，接著每四週一次的1.5mg/kg的維持劑量。
[第6圖]
第6圖顯示模擬的年出血率分布(每兩週一劑)。X軸顯示52週的累積出血計數。Y軸顯示52週中每一個累積出血計數的病人的比例(%)。長條顯示模擬的比例。採用前四週，每週一次3mg/kg的裝載劑量，接著每兩週一次的3mg/kg的維持劑量。
[第7圖]
第7圖顯示模擬的年出血率分布(每四週一劑)。X軸顯示52週的累積出血計數。Y軸顯示52週中每一個累積出血計數的病人的比例(%)。長條顯示模擬的比例。採用前四週，每週一次3mg/kg的裝載劑量，接著每四週一次的6mg/kg的維持劑量。
[第8圖]
第8圖顯示於HAVEN 1中，有抑制物的A型血友病病人的研究Arm A、B和C的年出血率(實施例2)。ABR為年出血率(annualized bleeding rate)；BPA為繞道試劑(bypassing agent)；RR為相對風險(relative risk)。
[第9圖]
第9圖顯示在接受emicizumab預防的參加者中(Arm C)，比較參加者自身(intra-participant)治療過的出血。對參加者接受emicizumab預防的期間的治療過的出血和在研究進入HAVEN 1前24週內，同一參加者先前接受預防性繞道試劑治療的期間的治療過的出血進行比較。
[第10圖]
第10圖顯示於HAVEN 1中，每週一劑(每週一劑3mg/kg 的裝載劑量持續前四週之後，接著每週一劑的1.5mg/kg的維持劑量)時，觀察到的低谷emicizumab濃度和時間。SD為標準差(standard deviation)。
[第11圖]
第11圖顯示在接受emicizumab預防的參加者中(Arm A)，比較參加者自身治療過的出血。對參加者接受emicizumab預防的期間的治療過的出血和在研究進入HAVEN 1前24週內，同一參加者先前接受間歇(episodic)繞道試劑治療的期間的治療過的出血進行比較。
[第12圖]
第12圖顯示於HAVEN 2中，計算個別病人的年出血率。參加者本身的比較包含先前納入非干預性研究(non-interventional study，NIS)中且納入HAVEN 2中至少12週的病人。七位病人在研究之前接受繞道試劑的預防性治療；一位接受間歇治療(episodic treatment)。ABR為年出血率；BPA為繞道試劑；NIS為非干預性研究。
[第13圖]
第13圖顯示於HAVEN 4的藥物動力(pharmacokinetic，PK)運行部分中，每四週一劑時，觀察和預測的emicizumab濃度和時間(實施例5)。以每四週一次，皮下投予6mg/kg的emicizumab。黑點和實線顯示個別的觀察。灰色虛線顯示預測的平均。粗灰色實線指出95%預測區間的上限和下限
雙特異性抗原結合分子，其辨認(a)凝血因子 IX(blood coagulation factor IX，FIX)和/或活化的凝血因子IX(activated blood coagulation factor IX，FIXa)及(b)凝血因子X(blood coagulation factor X，FX)和/或活化的凝血因子X(activated blood coagulation factor IX，FXa)，較佳地具有功能性取代凝血因子VIII(FVIII)的活性。
在本發明中，詞組「功能性取代FVIII」意指辨認(a)FIX和/或FIXa及(b)FX和/或FXa，且促進透過FIXa的FX活化(促進透過FIXa的FXa的產生)。可使用例如包含FIXa、FX、人工基質S-2222(FXa的人工基質)和磷脂的量測系統評估促進FXa產生的活性。這樣的量測系統顯示疾病的嚴重性和A型血友病案例的臨床症狀之間的相關性(Rosen S,Andersson M,Blomback M等人，Clinical applications of a chromogenic substrate method for determination of FVIII activity.Thromb Haemost 1985；54：811-23)。
可根據例如WO2005/035756、WO2006/109592和WO2012/067176中所述的方法，得到這樣的抗原結合分子(例如抗體)，其辨認(a)FIX和/或FIXa及(b)FX和/或FXa。具體地說，可根據抗FIX和/或FIXa的抗體和抗FX和/或FXa的抗體的序列，使用本發明所屬技術領域中具有通常知識者所熟知的基因重組技術，產生抗體。可根據抗FIX和/或FIXa的抗體和抗FX和/或FXa的抗體的序列，建構編碼抗體的多核苷酸(polynucleotide)，且此多核苷酸可插入表現載體中，然後在適當的宿主細胞中表現(見，例如Co,M.S.等人，J.Immunol.(1994)152,2968-2976；Better,M.and Horwitz,A.H.,Methods Enzymol.(1989)178,476-496；Pluckthun,A.and Skerra,A.,Methods Enzymol.(1989)178,497-515；Lamoyi,E.,Methods Enzymol.(1986)121,652-663；Rousseaux,J.等人，Methods Enzymol.(1986)121,663-669；及Bird,R.E.and Walker,B.W.,Trends Biotechnol.(1991)9,132-137)。
在本發明中，詞組「功能性取代FVIII」和「功能性取代FVIIIa」可交換使用。
可自宿主細胞之內或之外(例如從培養基)分離出這樣的雙特異性抗原結合分子，且可純化為大致純且均質(homogenous)的抗體。可使用一般用於分離和純化抗體的方法，執行抗體的分離和純化。方法不限於以上所述，且抗體的分離和純化例如可透過挑選和結合管柱層析的管柱、濾片、超過濾、鹽析(salting-out)、溶劑沉澱、溶劑萃取、蒸餾、免疫沉澱、SDS膠體電泳(SDS-polyacrylamide)、等電聚焦(isoelectric focusing)、透析(dialysis)、再結晶等等。
本發明的雙特異性抗原結合分子包含，例如WO2005/035756、WO2006/109592和WO2012/067176所述的抗體。
雙特異性抗原結合分子包含第一抗原結合位和第二抗原結合位，其可專一性結合至至少兩種不同抗原。然而，本發明的雙特異性抗原結合分子的第一抗原結合位和第二抗原結合位無特別地限制，只要他們分別具有結合至(a)FIX和/或FIXa及(b)FX和/或FXa的活性，範例包含與抗原結合的必要位置，例如抗體、支架分子(類似抗體的分子)和胜肽，及含 有這樣的位置的片段。支架分子為藉由結合至目標分子而表現功能的分子，且可使用任何多肽，只要其為構形穩定的多肽並能結合至至少一個目標抗原。這樣的多肽的範例包含抗體可變區(antibody variable region)、纖維粘連蛋白(fibronectin)(WO 2002/032925)、蛋白質A區塊(WO 1995/001937)、低密度脂蛋白受器A區塊(WO 2004/044011,WO 2005/040229)、錨蛋白(ankyrin)(WO 2002/020565)以及Nygren等人(Current Opinion in Structural Biology,7：463-469(1997)；及Journal of Immunol Methods,290：3-28(2004))、Binz等人(Nature Biotech 23：1257-1266(2005))和Hosse等人(Protein Science 15：14-27(2006))所述的分子。再者，如Curr Opin Mol Ther.2010 Aug；12(4)：487-95和Drugs.2008；68(7)：901-12中所述，也可使用能結合至目標抗原的胜肽分子。
可使用例如基因重組技術(見，例如Borrebaeck CAK and Larrick JW,THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES，1990年在英國由MACMILLAN PUBLISHERS LTD發表)，生成雙特異性抗原結合分子。重組抗體的取得可藉由從融合瘤(hybridoma)或抗體生成細胞例如生產抗體的敏感化淋巴球，選殖編碼抗體的DNA，將他們插入合適的載體，然後將他們導入宿主(宿主細胞)內，以生產抗體。
再者，雙特異性抗原結合分子可為整個抗體，且也可為抗體片段和低分子重量(low-molecular-weight)的抗體和改造過的抗體。
舉例而言，抗體片段和低分子重量的抗體包含雙 抗體(diabodies，Dbs)、線性抗體、單鏈抗體(single chain antibody)分子(在本文亦標示為scFv)。在本文中，「Fv」片段為最小的抗體片段，且包含完整的抗原辨認位和結合位。
雙特異性抗體包含人類抗體、小鼠抗體、大鼠抗體等等，且他們的來源不受限制。他們也可為基因改造的抗體，例如嵌合抗體(chimeric antibody)和人源化抗體。
已知人類抗體的取得方法。舉例而言，藉由用感興趣的抗原，使帶有整庫(repertoire)人類抗體基因的基因轉殖動物免疫，可得到感興趣的人類抗體(見國際公開號WO 93/12227、WO 92/03918、WO 94/02602、WO 94/25585、WO 96/34096和WO 96/33735)。
也可使用已知的方法生產基因改造的抗體。具體地說，舉例而言，嵌合抗體為抗體，其包含免疫動物的抗體的重鏈和輕鏈可變區(variable region)及人類抗體的重鏈和輕鏈恆定區(constant region)。嵌合抗體的取得可藉由連接編碼源自免疫動物的抗體的可變區的DNA和編碼人類抗體的恆定區的DNA，將這個插入表現載體中，然後將這個引導至宿主細胞中，以生產抗體。
人源化抗體為修飾過的抗體，其也常稱為再構型人類抗體(reshaped human antibody)。藉由源自免疫動物的抗體的互補決定區(complementarity determining region，CDR)轉移至人類抗體的CDR，建構人源化抗體。亦已知用於生產他們的一般基因重組技術(見歐洲專利申請公開號EP239400；國際公開號WO 96/02576；Sato K等人，Cancer Research 1993,53： 851-856；國際公開號WO 99/51743)。
更具體地說，本發明的雙特異性抗原結合分子為雙特異性抗體，其中第一多肽和第三多肽聯結以及第二多肽和第四多肽聯結，且較佳地為以下所述的emicizumab(ACE910,RO5534262)：(a)雙特異性抗體，其包含為重鏈的第一多肽，其中重鏈含有重鏈可變區，其包含分別含有序列辨識號：1、2和3之胺基酸序列的CDR 1、2和3；為重鏈的第二多肽，其中重鏈含有重鏈可變區，其包含分別含有序列辨識號：6、7和8之胺基酸序列的CDR 1、2和3；以及為常共有之輕鏈的第三和第四多肽，其中常共有之輕鏈含有輕鏈可變區，其包含分別含有序列辨識號：11、12和13之胺基酸序列的CDR 1、2和3；(b)雙特異性抗體，其包含為重鏈的第一多肽，其中重鏈包含含有序列辨識號：4之胺基酸序列的重鏈可變區；為重鏈的第二多肽，其中重鏈包含含有序列辨識號：9之胺基酸序列的重鏈可變區；以及為常共有之輕鏈的第三和第四多肽，其中常共有之輕鏈包含含有序列辨識號：14之胺基酸序列的輕鏈可變區；或(c)雙特異性抗體，其包含為重鏈的第一多肽，其中重鏈包含含有序列辨識號：5之胺基酸序列的重鏈可變區；為重鏈的第二多肽，其中重鏈包含含有序列辨識號：10之胺基酸序列的重鏈可變區；以及為常共有之輕鏈的第三和第四多肽，其中常共有之輕鏈包含含有序列辨識號：15之胺基酸序列的輕鏈可變區(Q499-z121/J327-z119/L404-k)。
用於治療或預防目的的本發明的醫藥組合物的製備，可藉由將治療試劑和，如果必要的話，合適的醫藥上可接受的載體、媒液(vehicle)等等混合，並製成凍乾配方或溶液配方。
「治療試劑」在本文指的是本發明的雙特異性抗原結合分子。
合適的醫藥上可接受的載體和媒介的範例包含滅菌水、生理食鹽水、安定劑、賦形劑(excipient)、抗氧化劑(例如抗壞血酸(ascorbic acid))、緩衝液(例如磷酸鹽、檸檬酸鹽、組胺酸和其它有機酸)、防腐劑(antiseptic)、表面活性劑(例如聚乙二醇(PEG)和聚山梨醇酯(Tween))、螫合劑(chelating agent)(例如乙二胺四乙酸(ethylenediaminetetraacetic acid，EDTA))和黏著劑(binder)。他們亦可含有其它低分子重量的多肽；蛋白質例如血清白蛋白(serum albumin)、明膠(gelatin)和免疫球蛋白(immunoglobulin)；胺基酸例如甘胺酸(glycine)、麩醯胺酸(glutamine)、天冬醯胺酸(asparagine)、麩胺酸(glutamic acid)、天冬胺酸(aspartic acid)、甲硫胺酸(methionine)、精胺酸(arginine)和離胺酸(lysine)；糖和碳水化合物例如多糖和單糖；和糖醇例如甘露醇(mannitol)和山梨醇(sorbitol)。當製備用於注射的水溶液時，舉例而言，可使用生理食鹽水和等滲透壓溶液，其含有葡萄糖和其它佐劑例如D-山梨醇、D-甘露糖(D-mannose)、D-甘露醇和氯化鈉，且也可組合使用合適的助溶劑例如醇(例如乙醇)、多醇(例如丙二醇(propylene glycol)和PEG)及非離子性表面活性劑(例如聚山梨 醇酯80(polysorbate 80)、聚山梨醇酯20、泊洛沙姆188(poloxamer 188)和氫化蓖麻油50(HCO-50)。藉由將玻尿酸酶(hyaluronidase)混合至配方中，可皮下投予較大的流體體積(Expert Opin Drug Deliv.2007 Jul；4(4)：427-40)。再者，本發明的醫藥組合物可初步裝載於針筒中。同時，可根據WO 2011/090088所述的方法，製備溶液配方。
如果有必要，本發明的抗原結合分子可封裝於微膠囊中(例如由羥乙基纖維素(hydroxymethylcellulose)、明膠和聚甲基丙烯酸甲酯(poly(methylmetacrylate))製成的那些)，或製備成膠狀藥物傳遞系統(colloidal drug delivery system)(例如脂質體(liposome)、血清蛋白微球體(albumin microsphere)、微乳化、奈米粒子和奈米膠囊)(見，舉例而言“Remington's Pharmaceutical Science 16th edition”,Oslo Ed.(1980))。將醫藥試劑製備成控制釋放(controlled-release)醫藥試劑的方法亦相當熟知，且這樣的方法也可運用於本發明的抗原結合分子(Langer等人，J.Biomed.Mater.Res.15：267-277(1981)；Langer,Chemtech.12：98-105(1982)；U.S.Patent No.3,773,919；歐洲專利申請公開號：EP 58,481；Sidman等人；Biopolymers 22：547-556(1983)；歐洲專利申請公開號：EP 133,988)。
較佳的液體配方如下所示。
20mg/ml至180mg/ml的emicizumab、0.2mg/ml至1mg/ml的泊洛沙姆188、10mM至40mM的組胺酸-天冬胺酸緩衝液、 100mM至300mM的精胺酸，pH值為約4.5至6.5。
可透過任何合適的路徑，例如靜脈推球注射(bolus injection)或靜脈連續注射一給定時間、經肌內(intramuscularly)、經腹腔(intraperitoneally)、經腦脊髓液(intracerebrospinally)、經皮(transdermally)、經皮下(subcutaneously)、經關節腔(intraarticularly)、經舌下(sublingually)、經滑膜(intrasynovially)、經口、經吸入、經局部地或經外部地，對病人投予本發明的醫藥組合物。較佳為靜脈投予或皮下投予。
如本文所使用，術語「四週」或「一個月」可交換使用，且如本文所使用，術語「每四週」、「每四個禮拜」、「每月」或「每個月」可交換使用。
如本文所使用，術語「每兩週」、「每兩個禮拜」或「雙週」可交換使用。
本文的「維持」劑量指的是一或更多劑的治療試劑投予至病人一段治療時間。可結合不同的維持劑量和不同的投予間隔。
在一態樣中，維持劑量在0.3mg/kg至24mg/kg的抗體之間。
在一態樣中，投予間隔在一週至24週或六個月之間。
在一態樣中，維持劑量為6mg/kg的抗體。6mg/kg的維持劑量指的是，例如在四週的期間或每個月，以一劑單劑或多劑分劑投予總共6mg/kg的抗體。
在一特定實施例中，維持劑量為6mg/kg的抗體，且以一劑單劑投予此劑量，且投予間隔為四週(每月)。在此案例中，在一個月或四週的期間，投予一劑單劑。
在另一實施例中，維持劑量為6mg/kg的抗體，並且以兩劑分劑且每分劑含有3mg/kg的抗體投予，且投予間隔為兩週(每兩週)。在此案例中，在一個月或四週的期間，投予兩劑。
在另一實施例中，維持劑量為6mg/kg的抗體，並且以四劑分劑且每分劑含有1.5mg/kg的抗體投予，且投予間隔為一週(每週)。在此案例中，在一個月或四週的期間，投予四劑。
在一特定實施例中，一劑單劑的維持劑量為6mg/kg的抗體，且投予間隔為四週(每月)，且在此案例中，在一個月或四週的期間，投予一劑。
在另一實施例中，一劑單劑的維持劑量為3mg/kg的抗體，且投予間隔為兩週(每兩週)，且在此案例中，在一個月或四週的期間，投予兩劑。
在另一實施例中，一劑單劑的維持劑量為1.5mg/kg的抗體，且投予間隔為一週(每週)，且在此案例中，在一個月或四週的期間，投予四劑。
在另一態樣中，維持劑量為9mg/kg的抗體。9mg/kg的維持劑量指的是，例如在四週的期間或每個月，以一劑單劑或多劑分劑投予總共9mg/kg的抗體。這可適用於小兒科病人或是可能表現較低暴露的如此特殊族群的病人。
在一特定實施例中，維持劑量為9mg/kg的抗體，並且以兩劑分劑且每分劑含有4.5mg/kg的抗體投予，且投予間隔為兩週(每兩週)。在此案例中，在一個月或四週的期間，投予兩劑。
在另一實施例中，維持劑量為9mg/kg的抗體，並且以四劑分劑且每分劑含有2.25mg/kg的抗體投予，且投予間隔為一週(每週)。在此案例中，在一個月或四週的期間，投予四劑。
在另一特定實施例中，一劑單劑的維持劑量為4.5mg/kg的抗體，且投予間隔為兩週(每兩週)。在此案例中，在一個月或四週的期間，投予兩劑。
在另一實施例中，單劑的維持劑量為2.25mg/kg的抗體，且投予間隔為一週(每週)，且在此案例中，在一個月或四週的期間，投予四劑。
在另一態樣中，維持劑量為12mg/kg的抗體。12mg/kg的維持劑量指的是，例如在四週的期間或每個月，以一劑單劑或多劑分劑投予總共12mg/kg的抗體。這可適用於小兒科病人或是可能表現較低暴露的如此特殊族群的病人。
在一特定實施例中，維持劑量為12mg/kg的抗體，並且以兩劑分劑且每分劑含有6mg/kg的抗體投予，且投予間隔為兩週(每兩週)。在此案例中，在一個月或四週的期間，投予兩劑。
在另一實施例中，維持劑量為12mg/kg的抗體，並且以四劑分劑且每分劑含有3mg/kg的抗體投予，且投予間 隔為一週(每週)。在此案例中，在一個月或四週的期間，投予四劑。
在一特定實施例中，一劑單劑的維持劑量為6mg/kg的抗體，且投予間隔為兩週(每兩週)，且在此案例中，在一個月或四週的期間，投予兩劑。
在另一實施例中，一劑單劑的維持劑量為3mg/kg的抗體，且投予間隔為一週(每週)，且在此案例中，在一個月或四週的期間，投予四劑。
在另一態樣中，也可實施不同或替代的維持劑量和投予間隔。
在一些特定實施例中，在上述的初始維持劑量和投予間隔之後，可實施不同或替代的維持劑量和投予間隔。更具體地說，可修改上述的每四週6mg/kg的抗體維持劑量療法、每四週9mg/kg的抗體維持劑量療法和/或每四週12mg/kg的抗體維持劑量療法，以實施不同、替代或修改後維持劑量和投予間隔。舉例而言，在以上述的每四週6mg/kg的抗體維持劑量療法、每四週9mg/kg的抗體維持劑量療法和每四週12mg/kg的抗體維持劑量療法中的任一個，執行投予之後，可評估維持劑量的投予是否足以治療受試者。如果維持劑量的投予結果是不足或沒有產生或產生不足的治療效果和/或預防效果，那麼可停止投予維持劑量的抗體並開始投予修改後維持劑量。可在開始投予維持劑量後的至少第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、16、20、24、36、48、60或更多週，評估投予維持劑量的效果。對維持劑量可改變的次數沒有特定的限 制。可改變維持劑量許多次，例如一次至四次。換句話說，一至許多個，例如一至五個，不同的維持劑量可依續使用，例如(0)投予維持劑量，(1)停止投予維持劑量並開始投予第一修改後維持劑量，(2)停止投予第一修改後維持劑量並開始投予第二修改後維持劑量，(3)停止投予第二修改後維持劑量並開始投予第三修改後維持劑量，(4)停止投予第三修改後維持劑量並開始投予第四修改後維持劑量。
在一些實施例中，可從一開始就使用修改後維持劑量，而不使用上述的每四週6mg/kg的抗體維持劑量療法、每四週9mg/kg的抗體維持劑量療法和/或每四週12mg/kg的抗體維持劑量療法。
在一特定實施例中，修改後維持劑量為6mg/kg的抗體。6mg/kg的修改後維持劑量指的是，例如在兩週的期間或每兩週，以一劑單劑或多劑分劑投予總共6mg/kg的抗體。
在一特定實施例中，修改後維持劑量為6mg/kg的抗體且以一單劑投予，並且修改後投予間隔為兩週(每兩週)。在此案例中，在兩週的期間，投予一劑單劑。
在另一實施例中，修改後維持劑量為6mg/kg的抗體且以兩劑分劑且每一劑分劑含有3mg/kg的抗體投予，並且修改後投予間隔為一週(每週)。在此案例中，在兩週的期間，投予兩劑。
在一特定實施例中，一劑單劑的修改後維持劑量為6mg/kg的抗體且修改後投予間隔為兩週(每兩週)，並且在此案例中，在一個月或四週的期間投予兩劑，或者換句話說， 在兩週的期間投予一劑單劑。
在另一實施例中，一劑單劑的修改後維持劑量為3mg/kg的抗體且修改後投予間隔為一週(每週)，並且在此案例中，在兩週的期間投予兩劑。
在一特定實施例中，修改後維持劑量為9mg/kg的抗體。9mg/kg的修改後維持劑量指的是，例如在兩週的期間或每兩週，以一劑單劑或多劑分劑投予總共9mg/kg的抗體。這可適用於小兒科病人或是可能表現較低暴露的如此特殊族群的病人。
在另一實施例中，修改後維持劑量為9mg/kg的抗體且以兩劑分劑且每一劑分劑含有4.5mg/kg的抗體投予，並且修改後投予間隔為一週(每週)。在此案例中，在兩週的期間投予兩劑。
在另一實施例中，一劑單劑的修改後維持劑量為4.5mg/kg的抗體且修改後投予間隔為一週(每週)，並且在此案例中，在一個月或四週的期間投予四劑，或者換句話說，在兩週的期間投予兩劑。
在一特定實施例中，修改後維持劑量為12mg/kg的抗體。12mg/kg的修改後維持劑量指的是，例如在兩週的期間或每兩週，以一劑單劑或多劑分劑投予總共12mg/kg的抗體。這可適用於小兒科病人或是可能表現較低暴露的如此特殊族群的病人。
在另一實施例中，修改後維持劑量為12mg/kg的抗體且以兩劑分劑且每一劑分劑含有6mg/kg的抗體投予，並 且修改後投予間隔為一週(每週)。在此案例中，在兩週的期間，投予兩劑。
在將上述每一劑分劑稱為修改後維持劑量的另一實施例中，一劑單劑的修改後維持劑量為6mg/kg的抗體且修改後投予間隔為一週(每週)，並且在此案例中，在一個月或四週的期間投予四劑，或者換句話說，在兩週的期間投予兩劑。
本文的「裝載」劑量通常包含投予至病人的治療試劑初始劑量，接著執行前述的一或更多維持劑量。在一態樣中，裝載劑量指的是在每一個別投予所給予的量，且可執行0次至24次的投予，較佳地至少一次、至少二次、至少三次、至少四次或更多次，且更佳地為兩次或四次。通常，以隔開的治療間隔，投予裝載劑量，例如間隔一週至間隔四週之間，且較佳地約每週、約每兩週、約每三週或約每四週(每月)。在一態樣中，裝載劑量在0.3mg/kg至30mg/kg的抗體之間，且較佳地為3mg/kg、4.5mg/kg或6mg/kg的抗體。裝載劑量意圖盡早地達到穩定態的治療血漿濃度。
在一特定實施例中，裝載劑量為3mg/kg且投予間隔為一週(每週)，並且重複投予四次。
在另一實施例中，裝載劑量為4.5mg/kg且投予間隔為一週(每週)，並且重複投予兩次或四次。
在另一實施例中，裝載劑量為6mg/kg且投予間隔為一週(每週)，並且重複投予四次。
在另一實施例中，裝載劑量為6mg/kg且投予間隔為兩週(每兩週)，並且重複投予兩次。
維持劑量的投予次數沒有特別地限制，且次數為，例如至少一次、至少兩次、至少三次、至少四次、至少五次、至少六次、至少七次、至少八次、至少九次、至少十次、至少15次、至少20次、至少25次、至少35次、至少40次、至少50次、至少60次、至少70次、至少80次、至少90次、至少100次、至少500次、至少1000次、至少10000次或更多。
「投予間隔」(個別投予之間的間隔)指的是第n裝載劑量(n為整數1或更大)的投予和第n+1裝載劑量的投予之間的間隔，及第n維持劑量(n為整數1或更大)的投予和第n+1維持劑量的投予之間的間隔。
在一些特定實施例中，如以下所述投予抗體。
療法A：每週一次以3mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每週一次(每週)投予1.5mg/kg的抗體的維持劑量。
療法B：每週一次以3mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每週一次(每週)投予1.5mg/kg的抗體的維持劑量，然後每週一次投予3mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法C：每週一次以3mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每週一次(每週)投予1.5mg/kg的抗體的維持劑量，然後每兩週一次投予6mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法D：每週一次以3mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每兩週一次投予3mg/kg的抗體的維持劑量。
療法E：每週一次以3mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每兩週一次投予3mg/kg的抗體的維持劑量，然後每週一次 投予3mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法F：每週一次以3mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每兩週一次投予3mg/kg的抗體的維持劑量，然後每兩週一次投予6mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法G：每週一次以3mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每四週(每月)一次投予6mg/kg的抗體的維持劑量。
療法H：每週一次以3mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每四週(每月)一次投予6mg/kg的抗體的維持劑量，然後每週一次投予3mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法I：每週一次以3mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每四週(每月)一次投予6mg/kg的抗體的維持劑量，然後每兩週一次投予6mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法J：每週一次以4.5mg/kg的抗體的裝載劑量投予兩週，接著每週一次(每週)投予1.5mg/kg的抗體的維持劑量。
療法K：每週一次以4.5mg/kg的抗體的裝載劑量投予兩週，接著每週一次(每週)投予1.5mg/kg的抗體的維持劑量，然後每週一次投予3mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法L：每週一次以4.5mg/kg的抗體的裝載劑量投予兩週，接著每週一次(每週)投予1.5mg/kg的抗體的維持劑量，然後每兩週一次投予6mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法M：每週一次以4.5mg/kg的抗體的裝載劑量投予兩週，接著每兩週一次投予3mg/kg的抗體的維持劑量。
療法N：每週一次以4.5mg/kg的抗體的裝載劑量投予兩週，接著每兩週一次投予3mg/kg的抗體的維持劑量，然後每週一 次投予3mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法O：每週一次以4.5mg/kg的抗體的裝載劑量投予兩週，接著每兩週一次投予3mg/kg的抗體的維持劑量，然後每兩週一次投予6mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法P：每週一次以4.5mg/kg的抗體的裝載劑量投予兩週，接著每四週(每月)一次投予6mg/kg的抗體的維持劑量。
療法Q：每週一次以4.5mg/kg的抗體的裝載劑量投予兩週，接著每四週(每月)一次投予6mg/kg的抗體的維持劑量，然後每週一次投予3mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法R：每週一次以4.5mg/kg的抗體的裝載劑量投予兩週，接著每四週(每月)一次投予6mg/kg的抗體的維持劑量，然後每兩週一次投予6mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法S：每兩週一次以6mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每週一次(每週)投予1.5mg/kg的抗體的維持劑量。
療法T：每兩週一次以6mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每週一次(每週)投予1.5mg/kg的抗體的維持劑量，然後每週一次投予3mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法U：每兩週一次以6mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每週一次(每週)投予1.5mg/kg的抗體的維持劑量，然後每兩週一次投予6mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法V：每兩週一次以6mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每兩週一次投予3mg/kg的抗體的維持劑量。
療法W：每兩週一次以6mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每兩週一次投予3mg/kg的抗體的維持劑量，然後每週一 次投予3mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法X：每兩週一次以6mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每兩週一次投予3mg/kg的抗體的維持劑量，然後每兩週一次投予6mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法Y：每兩週一次以6mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每四週(每月)一次投予6mg/kg的抗體的維持劑量。
療法Z：每兩週一次以6mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每四週(每月)一次投予6mg/kg的抗體的維持劑量，然後每週一次投予3mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法AA：每兩週一次以6mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每四週(每月)一次投予6mg/kg的抗體的維持劑量，然後每兩週一次投予6mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法AB：每週一次(每週)以4.5mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每週一次(每週)投予2.25mg/kg的抗體的維持劑量。
療法AC：每週一次(每週)以4.5mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每週一次(每週)投予2.25mg/kg的抗體的維持劑量，然後每週一次(每週)投予4.5mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法AD：每週一次(每週)以4.5mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每兩週一次投予4.5mg/kg的抗體的維持劑量。
療法AE：每週一次(每週)以4.5mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每兩週一次投予4.5mg/kg的抗體的維持劑量，然後每週一次(每週)投予4.5mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法AF：每週一次(每週)以6mg/kg的抗體的裝載劑量投予四 週，接著每週一次(每週)投予3mg/kg的抗體的維持劑量。
療法AG：每週一次(每週)以6mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每週一次(每週)投予3mg/kg的抗體的維持劑量，然後每週一次(每週)投予6mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法AH：每週一次(每週)以6mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每兩週一次投予6mg/kg的抗體的維持劑量。
療法AI：每週一次(每週)以6mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每兩週一次投予6mg/kg的抗體的維持劑量，然後每週一次(每週)投予6mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法AJ：每週一次(每週)以4.5mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每週一次(每週)投予2.25mg/kg的抗體的維持劑量，然後每兩週一次投予9mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法AK：每週一次(每週)以4.5mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每兩週一次投予4.5mg/kg的抗體的維持劑量，然後每兩週一次投予9mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法AL：每週一次(每週)以4.5mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每四週(每月)一次投予9mg/kg的抗體的維持劑量。
療法AM：每週一次(每週)以4.5mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每四週(每月)一次投予9mg/kg的抗體的維持劑量，然後每週一次(每週)投予4.5mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法AN：每週一次(每週)以4.5mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每四週(每月)一次投予9mg/kg的抗體的維持劑量，然後每兩週一次投予9mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法AO：每週一次(每週)以6.75mg/kg的抗體的裝載劑量投予兩週，接著每週一次(每週)投予2.25mg/kg的抗體的維持劑量。
療法AP：每週一次(每週)以6.75mg/kg的抗體的裝載劑量投予兩週，接著每週一次(每週)投予2.25mg/kg的抗體的維持劑量，然後每週一次(每週)投予4.5mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法AQ：每週一次(每週)以6.75mg/kg的抗體的裝載劑量投予兩週，接著每週一次(每週)投予2.25mg/kg的抗體的維持劑量，然後每兩週一次投予9mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法AR：每週一次(每週)以6.75mg/kg的抗體的裝載劑量投予兩週，接著每兩週一次投予4.5mg/kg的抗體的維持劑量。
療法AS：每週一次(每週)以6.75mg/kg的抗體的裝載劑量投予兩週，接著每兩週一次投予4.5mg/kg的抗體的維持劑量，然後每週一次(每週)投予4.5mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法AT：每週一次(每週)以6.75mg/kg的抗體的裝載劑量投予兩週，接著每兩週一次投予4.5mg/kg的抗體的維持劑量，然後每兩週一次投予9mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法AU：每週一次(每週)以6.75mg/kg的抗體的裝載劑量投予兩週，接著每四週(每月)一次投予9mg/kg的抗體的維持劑量。
療法AV：每週一次(每週)以6.75mg/kg的抗體的裝載劑量投予兩週，接著每四週(每月)一次投予9mg/kg的抗體的維持劑量，然後每週一次(每週)投予4.5mg/kg的抗體的修改後維持 劑量。
療法AW：每週一次(每週)以6.75mg/kg的抗體的裝載劑量投予兩週，接著每四週(每月)一次投予9mg/kg的抗體的維持劑量，然後每兩週一次投予9mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法AX：每兩週一次以9mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每週一次(每週)投予2.25mg/kg的抗體的維持劑量。
療法AY：每兩週一次以9mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每週一次(每週)投予2.25mg/kg的抗體的維持劑量，然後每週一次(每週)投予4.5mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法AZ：每兩週一次以9mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每週一次(每週)投予2.25mg/kg的抗體的維持劑量，然後每兩週一次投予9mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法BA：每兩週一次以9mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每兩週一次投予4.5mg/kg的抗體的維持劑量。
療法BB：每兩週一次以9mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每兩週一次投予4.5mg/kg的抗體的維持劑量，然後每週一次(每週)投予4.5mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法BC：每兩週一次以9mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每兩週一次投予4.5mg/kg的抗體的維持劑量，然後每兩週一次投予9mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法BD：每兩週一次以9mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每四週(每月)一次投予9mg/kg的抗體的維持劑量。
療法BE：每兩週一次以9mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每四週(每月)一次投予9mg/kg的抗體的維持劑量，然後 每週一次(每週)投予4.5mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法BF：每兩週一次以9mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每四週(每月)一次投予9mg/kg的抗體的維持劑量，然後每兩週一次投予9mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法BG：每週一次(每週)以6mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每週一次(每週)投予3mg/kg的抗體的維持劑量，然後每兩週一次投予12mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法BH：每週一次(每週)以6mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每兩週一次投予6mg/kg的抗體的維持劑量，然後每兩週一次投予12mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法BI：每週一次(每週)以6mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每四週(每月)一次投予12mg/kg的抗體的維持劑量。
療法BJ：每週一次(每週)以6mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每四週(每月)一次投予12mg/kg的抗體的維持劑量，然後每週一次(每週)投予6mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法BK：每週一次(每週)以6mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每四週(每月)一次投予12mg/kg的抗體的維持劑量，然後每兩週一次投予12mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法BL：每週一次(每週)以9mg/kg的抗體的裝載劑量投予兩週，接著每週一次(每週)投予3mg/kg的抗體的維持劑量。
療法BM：每週一次(每週)以9mg/kg的抗體的裝載劑量投予兩週，接著每週一次(每週)投予3mg/kg的抗體的維持劑量，然後每週一次(每週)投予6mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法BN：每週一次(每週)以9mg/kg的抗體的裝載劑量投予兩 週，接著每週一次(每週)投予3mg/kg的抗體的維持劑量，然後每兩週一次投予12mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法BO：每週一次(每週)以9mg/kg的抗體的裝載劑量投予兩週，接著每兩週一次投予6mg/kg的抗體的維持劑量。
療法BP：每週一次(每週)以9mg/kg的抗體的裝載劑量投予兩週，接著每兩週一次投予6mg/kg的抗體的維持劑量，然後每週一次(每週)投予6mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法BQ：每週一次(每週)以9mg/kg的抗體的裝載劑量投予兩週，接著每兩週一次投予6mg/kg的抗體的維持劑量，然後每兩週一次投予12mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法BR：每週一次(每週)以9mg/kg的抗體的裝載劑量投予兩週，接著每四週(每月)一次投予12mg/kg的抗體的維持劑量。
療法BS：每週一次(每週)以9mg/kg的抗體的裝載劑量投予兩週，接著每四週(每月)一次投予12mg/kg的抗體的維持劑量，然後每週一次(每週)投予6mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法BT：每週一次(每週)以9mg/kg的抗體的裝載劑量投予兩週，接著每四週(每月)一次投予12mg/kg的抗體的維持劑量，然後每兩週一次投予12mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法BU：每兩週一次以12mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每週一次(每週)投予3mg/kg的抗體的維持劑量。
療法BV：每兩週一次以12mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每週一次(每週)投予3mg/kg的抗體的維持劑量，然後每週一次(每週)投予6mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法BW：每兩週一次以12mg/kg的抗體的裝載劑量投予四 週，接著每週一次(每週)投予3mg/kg的抗體的維持劑量，然後每兩週一次投予12mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法BX：每兩週一次以12mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每兩週一次投予6mg/kg的抗體的維持劑量。
療法BY：每兩週一次以12mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每兩週一次投予6mg/kg的抗體的維持劑量，然後每週一次(每週)投予6mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法BZ：每兩週一次以12mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每兩週一次投予6mg/kg的抗體的維持劑量，然後每兩週一次投予12mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法CA：每兩週一次以12mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每四週(每月)一次投予12mg/kg的抗體的維持劑量。
療法CB：每兩週一次以12mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每四週(每月)一次投予12mg/kg的抗體的維持劑量，然後每週一次(每週)投予6mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法CC：每兩週一次以12mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每四週(每月)一次投予12mg/kg的抗體的維持劑量，然後每兩週一次投予12mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法CD：每週一次(每週)投予3mg/kg的抗體的維持劑量。
療法CE：每週一次(每週)投予3mg/kg的抗體的維持劑量，接著每週一次(每週)投予4.5mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法CF：每週一次(每週)投予3mg/kg的抗體的維持劑量，接著每兩週一次投予9mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法CG：每週一次(每週)投予3mg/kg的抗體的維持劑量，接 著每週一次(每週)投予4.5mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量，然後每週一次(每週)投予6mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量。
療法CH：每週一次(每週)投予3mg/kg的抗體的維持劑量，接著每週一次(每週)投予4.5mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量，然後每兩週一次投予12mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量。
療法CI：每週一次(每週)投予3mg/kg的抗體的維持劑量，接著每兩週一次投予9mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量，然後每週一次(每週)投予6mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量。
療法CJ：每週一次(每週)投予3mg/kg的抗體的維持劑量，接著每兩週一次投予9mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量，然後每兩週一次投予12mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量。
療法CK：每週一次(每週)投予3mg/kg的抗體的維持劑量，接著每週一次(每週)投予6mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法CL：每週一次(每週)投予3mg/kg的抗體的維持劑量，接著每兩週一次投予12mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法CM：每兩週一次投予6mg/kg的抗體的維持劑量。
療法CN：每兩週一次投予6mg/kg的抗體的維持劑量，接著每週一次(每週)投予4.5mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法CO：每兩週一次投予6mg/kg的抗體的維持劑量，接著每兩週一次投予9mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法CP：每兩週一次投予6mg/kg的抗體的維持劑量，接著 每週一次(每週)投予4.5mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量，然後每週一次(每週)投予6mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量。
療法CQ：每兩週一次投予6mg/kg的抗體的維持劑量，接著每週一次(每週)投予4.5mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量，然後每兩週一次投予12mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量。
療法CR：每兩週一次投予6mg/kg的抗體的維持劑量，接著每兩週一次投予9mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量，然後每週一次(每週)投予6mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量。
療法CS：每兩週一次投予6mg/kg的抗體的維持劑量，接著每兩週一次投予9mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量，然後每兩週一次投予12mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量。
療法CT：每兩週一次投予6mg/kg的抗體的維持劑量，接著每週一次(每週)投予6mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法CU：每兩週一次投予6mg/kg的抗體的維持劑量，接著每兩週一次投予12mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法CV：每四週(每月)一次投予12mg/kg的抗體的維持劑量。
療法CW：每四週(每月)一次投予12mg/kg的抗體的維持劑量，接著每週一次(每週)投予4.5mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法CX：每四週(每月)一次投予12mg/kg的抗體的維持劑量，接著每兩週一次投予9mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法CY：每四週(每月)一次投予12mg/kg的抗體的維持劑量， 接著每週一次(每週)投予4.5mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量，然後每週一次(每週)投予6mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量。
療法CZ：每四週(每月)一次投予12mg/kg的抗體的維持劑量，接著每週一次(每週)投予4.5mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量，然後每兩週一次投予12mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量。
療法DA：每四週(每月)一次投予12mg/kg的抗體的維持劑量，接著每兩週一次投予9mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量，然後每週一次(每週)投予6mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量。
療法DB：每四週(每月)一次投予12mg/kg的抗體的維持劑量，接著每兩週一次投予9mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量，然後每兩週一次投予12mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量。
療法DC：每四週(每月)一次投予12mg/kg的抗體的維持劑量，接著每週一次(每週)投予6mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法DD：每四週(每月)一次投予12mg/kg的抗體的維持劑量，接著每兩週一次投予12mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法DE：每週一次(每週)投予4.5mg/kg的抗體的維持劑量。
療法DF：每週一次(每週)投予4.5mg/kg的抗體的維持劑量，接著每週一次(每週)投予6mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法DG：每週一次(每週)投予4.5mg/kg的抗體的維持劑量，接著每兩週一次投予12mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法DH：每兩週一次投予9mg/kg的抗體的維持劑量。
療法DI：每兩週一次投予9mg/kg的抗體的維持劑量，接著每週一次(每週)投予6mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法DJ：每兩週一次投予9mg/kg的抗體的維持劑量，接著每兩週一次投予12mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法DK：每週一次(每週)投予6mg/kg的抗體的維持劑量。
療法DL：每兩週一次投予12mg/kg的抗體的維持劑量。
療法DM：每週一次(每週)以3mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每週一次(每週)投予1.5mg/kg的抗體的維持劑量，然後每週一次(每週)投予2.25mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法DN：每週一次(每週)以3mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每週一次(每週)投予1.5mg/kg的抗體的維持劑量，然後每週一次(每週)投予2.25mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量，再來每週一次(每週)投予3mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量。
療法DO：每週一次(每週)以3mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每週一次(每週)投予1.5mg/kg的抗體的維持劑量，然後每週一次(每週)投予2.25mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量，再來每週一次(每週)投予3mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量，接著每週一次(每週)投予4.5mg/kg的抗體的第三修改後維持劑量。
療法DP：每週一次(每週)以3mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每週一次(每週)投予1.5mg/kg的抗體的維持劑量，然後每週一次(每週)投予2.25mg/kg的抗體的第一修改後維持 劑量，再來每週一次(每週)投予3mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量，接著每週一次(每週)投予4.5mg/kg的抗體的第三修改後維持劑量，然後每週一次(每週)投予6mg/kg的抗體的第四修改後維持劑量。
療法DQ：每週一次(每週)以3mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每週一次(每週)投予1.5mg/kg的抗體的維持劑量，然後每週一次(每週)投予2.25mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量，再來每週一次(每週)投予3mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量，接著每週一次(每週)投予6mg/kg的抗體的第三修改後維持劑量。
療法DR：每週一次(每週)以3mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每週一次(每週)投予1.5mg/kg的抗體的維持劑量，然後每週一次(每週)投予2.25mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量，再來每週一次(每週)投予4.5mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量。
療法DS：每週一次(每週)以3mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每週一次(每週)投予1.5mg/kg的抗體的維持劑量，然後每週一次(每週)投予2.25mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量，再來每週一次(每週)投予4.5mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量，接著每週一次(每週)投予6mg/kg的抗體的第三修改後維持劑量。
療法DT：每週一次(每週)以3mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每週一次(每週)投予1.5mg/kg的抗體的維持劑量，然後每週一次(每週)投予3mg/kg的抗體的第一修改後維持劑 量，再來每週一次(每週)投予4.5mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量。
療法DU：每週一次(每週)以3mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每週一次(每週)投予1.5mg/kg的抗體的維持劑量，然後每週一次(每週)投予3mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量，再來每週一次(每週)投予4.5mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量，接著每週一次(每週)投予6mg/kg的抗體的第三修改後維持劑量。
療法DV：每週一次(每週)以3mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每週一次(每週)投予1.5mg/kg的抗體的維持劑量，然後每週一次(每週)投予3mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量，再來每週一次(每週)投予6mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量。
療法DW：每週一次(每週)以3mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每週一次(每週)投予2.25mg/kg的抗體的維持劑量。
療法DX：每週一次(每週)以3mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每週一次(每週)投予2.25mg/kg的抗體的維持劑量，然後每週一次(每週)投予3mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法DY：每週一次(每週)以3mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每週一次(每週)投予2.25mg/kg的抗體的維持劑量，然後每週一次(每週)投予3mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量，再來每週一次(每週)投予4.5mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量。
療法DZ：每週一次(每週)以3mg/kg的抗體的裝載劑量投予四 週，接著每週一次(每週)投予2.25mg/kg的抗體的維持劑量，然後每週一次(每週)投予3mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量，再來每週一次(每週)投予4.5mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量，接著每週一次(每週)投予6mg/kg的抗體的第三修改後維持劑量。
療法EA：每週一次(每週)以3mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每週一次(每週)投予2.25mg/kg的抗體的維持劑量，然後每週一次(每週)投予3mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量，再來每週一次(每週)投予6mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量。
療法EB：每週一次(每週)以3mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每週一次(每週)投予2.25mg/kg的抗體的維持劑量，然後每週一次(每週)投予4.5mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法EC：每週一次(每週)以3mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著每週一次(每週)投予2.25mg/kg的抗體的維持劑量，然後每週一次(每週)投予4.5mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量，再來每週一次(每週)投予6mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量。
療法ED：(I)(I-i)每週一次(每週)以3mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週、(I-ii)每週一次(每週)以4.5mg/kg的抗體的裝載劑量投予兩週、或(I-iii)每兩週一次以6mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著(II)(II-i)每週一次(每週)投予1.5mg/kg的抗體的維持劑量、(II-ii)每兩週一次投予3mg/kg的抗體的維持劑量、或(II-iii)每四週(每月)一次投予6mg/kg的抗體的維持 劑量，然後(III)(III-i)每週一次(每週)投予2.25mg/kg的抗體的修改後維持劑量、(III-ii)每兩週一次投予4.5mg/kg的抗體的修改後維持劑量、或(III-iii)每四週(每月)一次投予9mg/kg的抗體的修改後維持劑量。
療法EE：(I)(I-i)每週一次(每週)以3mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週、(I-ii)每週一次(每週)以4.5mg/kg的抗體的裝載劑量投予兩週、或(I-iii)每兩週一次以6mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著(II)(II-i)每週一次(每週)投予1.5mg/kg的抗體的維持劑量、(II-ii)每兩週一次投予3mg/kg的抗體的維持劑量、或(II-iii)每四週(每月)一次投予6mg/kg的抗體的維持劑量，然後(III)(III-i)每週一次(每週)投予2.25mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量、(III-ii)每兩週一次投予4.5mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量、或(III-iii)每四週(每月)一次投予9mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量，接著(IV)(IV-i)每週一次(每週)投予3mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量、(IV-ii)每兩週一次投予6mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量、或(IV-iii)每四週(每月)一次投予12mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量。
療法EF：(I)(I-i)每週一次(每週)以3mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週、(I-ii)每週一次(每週)以4.5mg/kg的抗體的裝載劑量投予兩週、或(I-iii)每兩週一次以6mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著(II)(II-i)每週一次(每週)投予1.5mg/kg的抗體的維持劑量、(II-ii)每兩週一次投予3mg/kg的抗體的維持劑量、或(II-iii)每四週(每月)一次投予6mg/kg的抗體的維持 劑量，然後(III)(III-i)每週一次(每週)投予2.25mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量、(III-ii)每兩週一次投予4.5mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量、或(III-iii)每四週(每月)一次投予9mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量，接著(IV)(IV-i)每週一次(每週)投予3mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量、(IV-ii)每兩週一次投予6mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量、或(IV-iii)每四週(每月)一次投予12mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量，然後(V)(V-i)每週一次(每週)投予4.5mg/kg的抗體的第三修改後維持劑量或(V-ii)每兩週一次投予9mg/kg的抗體的第三修改後維持劑量。
療法EG：(I)(I-i)每週一次(每週)以3mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週、(I-ii)每週一次(每週)以4.5mg/kg的抗體的裝載劑量投予兩週、或(I-iii)每兩週一次以6mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著(II)(II-i)每週一次(每週)投予1.5mg/kg的抗體的維持劑量、(II-ii)每兩週一次投予3mg/kg的抗體的維持劑量、或(II-iii)每四週(每月)一次投予6mg/kg的抗體的維持劑量，然後(III)(III-i)每週一次(每週)投予2.25mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量、(III-ii)每兩週一次投予4.5mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量、或(III-iii)每四週(每月)一次投予9mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量，接著(IV)(IV-i)每週一次(每週)投予3mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量、(IV-ii)每兩週一次投予6mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量、或(IV-iii)每四週(每月)一次投予12mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量，然後(V)(V-i)每週一次(每週)投予4.5mg/kg的抗體 的第三修改後維持劑量或(V-ii)每兩週一次投予9mg/kg的抗體的第三修改後維持劑量，接著(VI)(VI-i)每週一次(每週)投予6mg/kg的抗體的第四修改後維持劑量或(VI-ii)每兩週一次投予12mg/kg的抗體的第四修改後維持劑量。
療法EH：(I)(I-i)每週一次(每週)以3mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週、(I-ii)每週一次(每週)以4.5mg/kg的抗體的裝載劑量投予兩週、或(I-iii)每兩週一次以6mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著(II)(II-i)每週一次(每週)投予1.5mg/kg的抗體的維持劑量、(II-ii)每兩週一次投予3mg/kg的抗體的維持劑量、或(II-iii)每四週(每月)一次投予6mg/kg的抗體的維持劑量，然後(III)(III-i)每週一次(每週)投予2.25mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量、(III-ii)每兩週一次投予4.5mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量、或(III-iii)每四週(每月)一次投予9mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量，接著(IV)(IV-i)每週一次(每週)投予3mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量、(IV-ii)每兩週一次投予6mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量、或(IV-iii)每四週(每月)一次投予12mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量，然後(V)(V-i)每週一次(每週)投予6mg/kg的抗體的第三修改後維持劑量或(V-ii)每兩週一次投予12mg/kg的抗體的第三修改後維持劑量。
療法EI：(I)(I-i)每週一次(每週)以3mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週、(I-ii)每週一次(每週)以4.5mg/kg的抗體的裝載劑量投予兩週、或(I-iii)每兩週一次以6mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著(II)(II-i)每週一次(每週)投予1.5mg/kg的抗 體的維持劑量、(II-ii)每兩週一次投予3mg/kg的抗體的維持劑量、或(II-iii)每四週(每月)一次投予6mg/kg的抗體的維持劑量，然後(III)(III-i)每週一次(每週)投予2.25mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量、(III-ii)每兩週一次投予4.5mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量、或(III-iii)每四週(每月)一次投予9mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量，接著(IV)(IV-i)每週一次(每週)投予4.5mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量或(IV-ii)每兩週一次投予9mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量。
療法EJ：(I)(I-i)每週一次(每週)以3mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週、(I-ii)每週一次(每週)以4.5mg/kg的抗體的裝載劑量投予兩週、或(I-iii)每兩週一次以6mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著(II)(II-i)每週一次(每週)投予1.5mg/kg的抗體的維持劑量、(II-ii)每兩週一次投予3mg/kg的抗體的維持劑量、或(II-iii)每四週(每月)一次投予6mg/kg的抗體的維持劑量，然後(III)(III-i)每週一次(每週)投予2.25mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量、(III-ii)每兩週一次投予4.5mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量、或(III-iii)每四週(每月)一次投予9mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量，接著(IV)(IV-i)每週一次(每週)投予4.5mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量或(IV-ii)每兩週一次投予9mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量，然後(V)(V-i)每週一次(每週)投予6mg/kg的抗體的第三修改後維持劑量或(V-ii)每兩週一次投予12mg/kg的抗體的第三修改後維持劑量。
療法EK：(I)(I-i)每週一次(每週)以3mg/kg的抗體的裝載劑量 投予四週、(I-ii)每週一次(每週)以4.5mg/kg的抗體的裝載劑量投予兩週、或(I-iii)每兩週一次以6mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著(II)(II-i)每週一次(每週)投予1.5mg/kg的抗體的維持劑量、(II-ii)每兩週一次投予3mg/kg的抗體的維持劑量、或(II-iii)每四週(每月)一次投予6mg/kg的抗體的維持劑量，然後(III)(III-i)每週一次(每週)投予3mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量、(III-ii)每兩週一次投予6mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量、或(III-iii)每四週(每月)一次投予12mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量，接著(IV)(IV-i)每週一次(每週)投予4.5mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量或(IV-ii)每兩週一次投予9mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量。
療法EL：(I)(I-i)每週一次(每週)以3mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週、(I-ii)每週一次(每週)以4.5mg/kg的抗體的裝載劑量投予兩週、或(I-iii)每兩週一次以6mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著(II)(II-i)每週一次(每週)投予1.5mg/kg的抗體的維持劑量、(II-ii)每兩週一次投予3mg/kg的抗體的維持劑量、或(II-iii)每四週(每月)一次投予6mg/kg的抗體的維持劑量，然後(III)(III-i)每週一次(每週)投予3mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量、(III-ii)每兩週一次投予6mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量、或(III-iii)每四週(每月)一次投予12mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量，接著(IV)(IV-i)每週一次(每週)投予4.5mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量或(IV-ii)每兩週一次投予9mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量，然後(V)(V-i)每週一次(每週)投予6mg/kg的抗體的第三修改後維 持劑量或(V-ii)每兩週一次投予12mg/kg的抗體的第三修改後維持劑量。
療法EM：(I)(I-i)每週一次(每週)以3mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週、(I-ii)每週一次(每週)以4.5mg/kg的抗體的裝載劑量投予兩週、或(I-iii)每兩週一次以6mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著(II)(II-i)每週一次(每週)投予1.5mg/kg的抗體的維持劑量、(II-ii)每兩週一次投予3mg/kg的抗體的維持劑量、或(II-iii)每四週(每月)一次投予6mg/kg的抗體的維持劑量，然後(III)(III-i)每週一次(每週)投予3mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量、(III-ii)每兩週一次投予6mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量、或(III-iii)每四週(每月)一次投予12mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量，接著(IV)(IV-i)每週一次(每週)投予6mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量或(IV-ii)每兩週一次投予12mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量。
療法EN：(I)(I-i)每週一次(每週)以3mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週、(I-ii)每週一次(每週)以4.5mg/kg的抗體的裝載劑量投予兩週、或(I-iii)每兩週一次以6mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著(II)(II-i)每週一次(每週)投予2.25mg/kg的抗體的維持劑量、(II-ii)每兩週一次投予4.5mg/kg的抗體的維持劑量、或(II-iii)每四週(每月)一次投予9mg/kg的抗體的維持劑量。
療法EO：(I)(I-i)每週一次(每週)以3mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週、(I-ii)每週一次(每週)以4.5mg/kg的抗體的裝載劑量投予兩週、或(I-iii)每兩週一次以6mg/kg的抗體的裝載劑 量投予四週，接著(II)(II-i)每週一次(每週)投予2.25mg/kg的抗體的維持劑量、(II-ii)每兩週一次投予4.5mg/kg的抗體的維持劑量、或(II-iii)每四週(每月)一次投予9mg/kg的抗體的維持劑量，然後(III)(III-i)每週一次(每週)投予3mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量、(III-ii)每兩週一次投予6mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量、或(III-iii)每四週(每月)一次投予12mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量。
療法EP：(I)(I-i)每週一次(每週)以3mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週、(I-ii)每週一次(每週)以4.5mg/kg的抗體的裝載劑量投予兩週、或(I-iii)每兩週一次以6mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著(II)(II-i)每週一次(每週)投予2.25mg/kg的抗體的維持劑量、(II-ii)每兩週一次投予4.5mg/kg的抗體的維持劑量、或(II-iii)每四週(每月)一次投予9mg/kg的抗體的維持劑量，然後(III)(III-i)每週一次(每週)投予3mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量、(III-ii)每兩週一次投予6mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量、或(III-iii)每四週(每月)一次投予12mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量，接著(IV)(IV-i)每週一次(每週)投予4.5mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量或(IV-ii)每兩週一次投予9mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量。
療法EQ：(I)(I-i)每週一次(每週)以3mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週、(I-ii)每週一次(每週)以4.5mg/kg的抗體的裝載劑量投予兩週、或(I-iii)每兩週一次以6mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著(II)(II-i)每週一次(每週)投予2.25mg/kg的抗體的維持劑量、(II-ii)每兩週一次投予4.5mg/kg的抗體的維 持劑量、或(II-iii)每四週(每月)一次投予9mg/kg的抗體的維持劑量，然後(III)(III-i)每週一次(每週)投予3mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量、(III-ii)每兩週一次投予6mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量、或(III-iii)每四週(每月)一次投予12mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量，接著(IV)(IV-i)每週一次(每週)投予4.5mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量或(IV-ii)每兩週一次投予9mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量，然後(V)(V-i)每週一次(每週)投予6mg/kg的抗體的第三修改後維持劑量或(V-ii)每兩週一次投予12mg/kg的抗體的第三修改後維持劑量。
療法ER：(I)(I-i)每週一次(每週)以3mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週、(I-ii)每週一次(每週)以4.5mg/kg的抗體的裝載劑量投予兩週、或(I-iii)每兩週一次以6mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著(II)(II-i)每週一次(每週)投予2.25mg/kg的抗體的維持劑量、(II-ii)每兩週一次投予4.5mg/kg的抗體的維持劑量、或(II-iii)每四週(每月)一次投予9mg/kg的抗體的維持劑量，然後(III)(III-i)每週一次(每週)投予3mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量、(III-ii)每兩週一次投予6mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量、或(III-iii)每四週(每月)一次投予12mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量，接著(IV)(IV-i)每週一次(每週)投予6mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量或(IV-ii)每兩週一次投予12mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量。
療法ES：(I)(I-i)每週一次(每週)以3mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週、(I-ii)每週一次(每週)以4.5mg/kg的抗體的裝載劑 量投予兩週、或(I-iii)每兩週一次以6mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著(II)(II-i)每週一次(每週)投予2.25mg/kg的抗體的維持劑量、(II-ii)每兩週一次投予4.5mg/kg的抗體的維持劑量、或(II-iii)每四週(每月)一次投予9mg/kg的抗體的維持劑量，然後(III)(III-i)每週一次(每週)投予4.5mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量或(III-ii)每兩週一次投予9mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量。
療法ET：(I)(I-i)每週一次(每週)以3mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週、(I-ii)每週一次(每週)以4.5mg/kg的抗體的裝載劑量投予兩週、或(I-iii)每兩週一次以6mg/kg的抗體的裝載劑量投予四週，接著(II)(II-i)每週一次(每週)投予2.25mg/kg的抗體的維持劑量、(II-ii)每兩週一次投予4.5mg/kg的抗體的維持劑量、或(II-iii)每四週(每月)一次投予9mg/kg的抗體的維持劑量，然後(III)(III-i)每週一次(每週)投予4.5mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量或(III-ii)每兩週一次投予9mg/kg的抗體的第一修改後維持劑量，接著(IV)(IV-i)每週一次(每週)投予6mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量或(IV-ii)每兩週一次投予12mg/kg的抗體的第二修改後維持劑量。
在一些實施例中，本發明的療法可適用於受出血或大量出血之苦的病人。本發明的療法可適用於這樣的病人的出血的預防和/或治療方法，或這樣的病人的血液凝固能力的增加方法，或這樣的病人的大量出血的減少方法。在本文中，「預防」或「治療」出血指的是減少病人出血的發生率或減少病人出血的可能性。在一些特定實施例中，FVIII和/或FVIIIa 的活性下降或缺乏導致這樣的病人的大量出血。在一特定實施例中，受出血之苦的病人具有血友病，其可為A型血友病或重度A型血友病。
在一些實施例中，本發明的療法可適用於A型血友病病人，且較佳地為具有FVIII抑制物的A型血友病病人和/或不具有FVIII抑制物的A型血友病病人。
在一些實施例中，本發明的療法可適用於具有重度A型血友病的病人。
在一些實施例中，本發明的療法可適用於成人病人和/或小兒科病人和/或可能表現較低接觸量的如此特殊族群的病人。
例如藉由考量效果和安全性，決定給藥方案。再者，藉由考量病人的方便性，且在不會影響有效性和安全性的範圍內，決定給藥方案。舉例而言，藉由考量病人出血的預防效果和臨床上可接受的安全性，可決定A型血友病病人的給藥方案。
伴隨出血的疾病或出血導致的疾病可包含因FVIII和/或FVIIIa的活性減少或缺乏而發展和/或進展的疾病。
因FVIII和/或FVIIIa的活性減少或缺乏而發展和/或進展的疾病為例如，A型血友病、出現抗FVIII/FVIIIa的抑制物的A型血友病、後天性A型血友病和von Willebrand氏病，但疾病並沒有特別地限制於前述之疾病。
在一些實施例中，本發明的療法可適用於預防出血事件(episode)，且減少具有抑制物的先天性FVIII缺乏的病 人的出血事件的頻率。
在一些實施例中，本發明的療法可適用於預防出血事件，且減少沒有抑制物的先天性FVIII缺乏的病人的出血事件的頻率。
在一些實施例中，本發明的療法可適用於預防出血事件，且減少具有抑制物的後天性FVIII缺乏的病人的出血事件的頻率。
在一些實施例中，本發明的療法可適用於預防出血事件，且減少沒有抑制物的後天性FVIII缺乏的病人的出血事件的頻率。
在一些實施例中，本發明的療法可適用於預防出血事件，且減少具有先天性von Willebrand因子缺乏的病人的出血事件的頻率。
在一些實施例中，本發明的療法可適用於預防出血事件，且減少具後天性von Willebrand因子缺乏的病人的出血事件的頻率。
如本文所使用的術語「抑制物病人」指的是具有FVIII抑制物的A型血友病病人。
如本文所使用的術語「非抑制物病人」指的是沒有FVIII抑制物的A型血友病病人。
本發明提供產品，其至少包含(i)容器；(ii)在容器內的醫藥組合物，其中醫藥組合物包含雙特異性抗體，其辨認(a)FIX和/或FIXa及(b)FX或FXa；以及(iii)文件，指示根據前文所述的任一給藥方案，投予抗原結合分子。此外，標簽、注 射筒、注射針、醫藥上可接受的介質、浸泡酒精的棉花、有黏性的繃帶等等可被包裝於產品中。容器例如為瓶子、玻璃瓶或注射筒，且可由各種材料，例如玻璃或塑膠生產。投予支持(administration-supporting)裝置可附接至產品。醫藥組合物儲存於容器內，且以橡膠阻塞器(stopper)之類的，密封容器的口。舉例而言，標簽附接至容器，其指示醫藥組合物用於預防或治療所選的病理狀態。(iii)所述的文件可包含指示，其根據前述所述的給藥方案，說明裝載劑量、維持劑量、投予頻率或間隔。
血友病的治療指的是，例如藉由對實際上表現出血症狀的血友病病人投予組合物，以停止出血(出血的治療)，和/或藉由對已表現出血的血友病病人投予組合物，以事先預防出血症狀的表現，而減少出血頻率(出血的預防)，但血友病的治療並不限於前述。在一些特定案例中，出血的治療和預防可被理解為具有相同的意思，且這樣的治療和出血的預防可稱為治療試劑的預防性治療(prophylaxis therapy)或規律投予治療(本發明的雙特異性抗原結合分子)。
血友病的預防指的是例如，減少血友病的發生率或減少血友病的可能性。
在本文中，在病人中被檢驗且被計算為出血事件的次數的出血為例如，需要藉由凝血因子配方進行止血治療的出血。凝固因子配方指的是例如，FVIII配方和繞道試劑(活性凝血酶原複合配方，重組FVIIa配方等等)。
每年出血的次數(年出血率(annualized bleeding rate，ABR))計算為例如：(出血事件的次數x 365.25)/觀察天數 的次數。
本發明提供醫藥組合物作為更有效的醫藥組合物，其用於預防和/或治療出血、伴隨疾病的出血、或出血導致的疾病或是前述的給藥方案，醫藥組合物包含雙特異性抗原結合分子，其辨認(a)FIX和/或FIXa及(b)FX和/或FXa，其中疾病包含那些因FVIII和/或FVIIIa的活性減少或缺乏而發展和/或進展的疾病。
本文引用的所有先前技術文獻皆包含於此描述中。
配合實施例的文獻，具體地說明本發明，但不應被視為限制於此。
具有投予間隔延長和/或劑量遞增滴定(dose up-titration)的有效(efficacious)給藥方案
劑量暴露反應(Dose-Exposure-Response)模式的建立(development)
使用來自42位健康受試者(非專利文獻8)和18位有或沒有FVIII抑制物的A型血友病病人(非專利文獻9和10)的可量化的血漿emicizumab濃度資料，建立emicizumab的族群藥物動力學(population of pharmacokinetic，PopPK)模式。此外，根據重複時間至事件(repeated time-to-event，RTTE)的模式方法，使用來自相同的18位病人的出血開始資料，將emicizumab的預防出血功效的暴露-反應關係定量表徵。
使用具有一級吸收(first-order absorption)和一級消除(first-order elimination)的單室模型(one-compartment model)作為結構上的族群藥物動力學模式，以描述血漿emicizumab濃度-時間輪廓。族群藥物動力學模式的參數估計值，其包含共變量效果(covariate effect)，列於表1中。
CL/F：擬似總清除率，Vd/F：擬似分布體積，t1/2,abs：一級吸收半衰期，ADA：有影響力的抗藥物抗體，BW：體重，PAT：病人
a)使用NONMEM軟體，7.2.0版(ICON Development Solutions,Ellicott City,MD,USA)進行估計，b)以70kg的一般體重進行標準化，c)以轉化為對數的幾何平均比進行參數化，d)以異速增長指數進行參數化(假設以有力的方式進行)，e)假設跟隨指數誤差模型(exponential error model)，f)假設跟隨組合加成加上比例誤差模型(combined additive plus proportional error model)，g)以標準差進行參數化，h)以變異係數進行參數化。
RTTE模式處理在開始投予emicizumab之前(即約持續六個月)和之後發生的出血事件，且需要根據需求使用凝血因子產品，不管出血位置為何。隨時間變動的危險(time-varying hazard)模式作為結構上的RTTE模式，其由恆定基線危險(constant baseline hazard)(lambda)以及最大效應(Emax)模式組成，其中恆定基線危險說明當用凝血因子產品的需求性治療進行治療時的出血率；最大效應(Emax)模式說明emicizumab的預防出血效果作為血漿emicizumab濃度的函數。RTTE模式的模式方程式在以下說明，且參數估計值列於表2中。
[數學1]
Lambda：出血開始的基線危險(年出血率)，EC50：對出血開始達到一半的最大預防效果時的血漿emicizumab濃度；EPLX：當進行中時，用凝血因子產品的預防性治療的效果。
a)使用NONMEM軟體7.2.0版本(ICON Development Solutions,Ellicott City,MD,USA)進行估計，b)假設根據指數誤差(exponential error)模式
有效暴露的判定和劑量遞增滴定的調整
年出血率(ABR)和血漿emicizumab濃度之間的RTTE模式模擬關係顯示於第1圖中。45micro g/mL或更濃的血漿emicizumab濃度期望能夠達到年出血率的中位數為零，表示 50%或更多的病人持續一年沒發生出血。
就年出血率的中位數而言，在45micro g/mL或更濃的血漿emicizumab濃度中，預防出血效果的結果並沒有獲得進一步的改善。然而，由於個體之間對藥物效果和基線年出血率的變異，即使在這樣的血漿emicizumab濃度下，仍然有相當比例的病人的年出血率大於零。因此，增加血漿emicizumab濃度(emicizumab劑量)很可能使具有不完善的出血控制的病人進一步減少年出血率。此外，在可能表現較低暴露量的特殊族群(例如小兒科病人)的情況中，增加emicizumab劑量能提供增加的血漿emicizumab濃度，且因此進一步減少年出血率應為合理的。
有效劑量的判定和投予間隔延長的調整
由於為了達到45micro g/mL的目標暴露程度的劑量，因此提出前四週，每週一次3mg/kg的裝載劑量，接著每週一次1.5mg/kg的維持劑量或每兩週一次3mg/kg的裝載劑量。重複的裝載劑量意圖盡快地達到穩定態的血漿濃度。在提出的給藥方案中，以族群藥物動力學模式模擬的血漿emicizumab濃度-時間的輪廓在第2和3圖中顯示。模擬指出超過一半的病人在兩種給藥方案中，都會達到45micro g/mL的目標暴露程度(亦即，在前四週之後)。
前四週，每週一次3mg/kg的裝載劑量，接著每四週一次6mg/kg的維持劑量的另一提出的給藥方案並未達到作為中位數穩定態的低谷水平(trough level)的45micro g/mL的目標暴露程度，而是由於更大的峰-谷值波動，提供更高的峰 值(第4圖)。然而，以功效而言，在給藥方案(第5、6和7圖)中，PopPK/RTTE模式模擬的年出血率分布預期為相似的。這顯示，用於維持劑量的每一投予所給予的劑量，其高於裝載劑量，延長投予間隔會產生類似於其它給藥方案的預防出血功效，其它給藥方案為每一投予維持劑量低於或相等於裝載劑量。
隨機、多中心、開放式(randomized,multi-center,open-lebel)臨床試驗第三期，以評估在具有抑制物的A型血友病病人中，emicizumab預防和沒有預防的功效、安全性和藥物動力學(HAVEN 1)
此多中心、開放式的研究評估在先前用間歇(episodic)或預防性繞道試劑(bypassing agent)治療的病人中，預防性emicizumab治療或規律emicizumab投予治療的安全性、功效和藥物動力學。間歇繞道試劑病人以2：1的方式隨機接受emicizumab預防(Arm A)和沒有預防(Arm B)，且根據在參加研究之前的過去24週其所經歷的出血次數，將Arm A和Arm B分級(小於[<]9或大於或等於[>=]9次出血)；在研究經過24週後，Arm B病人有機會換成emicizumab預防。從試驗一開始，預防性繞道試劑病人換成emicizumab預防(Arm C)；在最後一位病人納入Arm A或Arm B之後，延長納入24週，或是直到約50位病人納入Arm C，看何者先發生。間歇或預防性繞道試劑病人，其先前參與非干預性研究(NIS)BH29768，但未能在結束之前納入Arm A或Arm B，有機會納入Arm D，直到最 後一位病人納入Arm A或Arm B之後的24週，或直到約35位病人納入Arm D，看何者先發生。如同在Arm A和Arm C中的病人，Arm D的病人從試驗一開始就接受emicizumab預防。如所需要的，所有的病人繼續接受標準照護/背景治療，用其平常的間歇繞道試劑療法以治療突破性出血(breakthrough bleed)。
當開始試驗時，使具有抑制物的病人(符合任何嚴重程度的先天性A型血友病的診斷的納入標準及有高效價抑制物的歷史記載(亦即，5或更高Bethesda Units[BU])的病人)隨機接受emicizumab預防，且具有抑制物的病人在參與研究之前接受用繞道試劑的間歇治療。
當開始試驗時，具有抑制物的病人，其在參與研究之前接受用繞道試劑的間歇治療，隨機繼續間歇繞道試劑治療；在24週研究之後，他們有機會換成emicizumab預防。
當開始試驗時，具有抑制物的病人，其在參與研究之前接受用繞道試劑的預防治療，接受emicizumab預防。
當開始試驗時，間歇或預防性繞道試劑病人，其先前參與非干預性研究(NIS)BH29768，但未能在結束之前納入Arm A或Arm B，有機會納入Arm D，接受emicizumab預防。
以3mg/kg/週的劑量皮下投予emicizumab四週， 接著以1.5mg/kg/週投予至研究結束。
相較於沒有用藥物的病人，主要終點為接受以3mg/kg/週的劑量皮下投予emicizumab四週，接著接受1.5mg/kg/週的投予的病人的出血頻率降低。如下文更詳細地描述，在用藥物的病人中，出血次數顯著減少。
研究族群(STUDY POPULATION)
納入109位參加者。所有參加者皆為男性，且年齡中位數為28歲(範圍，12-75；表3)；在Arm C的年齡中位數較低，其與在此較年輕的組中事先使用較高的預防性繞道試劑一致。而大部分具有嚴重的血友病，7/109的參加者具有輕度或中度疾病。在Arm A、B和D中，大約40%的參加者接受事先的免疫耐受誘導(immune tolerance induction，ITI)，而在Arm C中，67%的參加者事先進行免疫耐受誘導。多數的參加者(69.7%)具有目標關節(target joint)，其中的69.7%具有大於一個目標關節。emicizumab治療暴露的中位數(範圍)為總共24.0週(3.0-47.9)。emicizumab治療暴露的持續時間的中位數(範圍)為Arm A，29.5(3.3-47.9)週；Arm B，8.0(4.0-16.0)週；Arm C，19.0(5.9-45.0)週，且Arm D，5.8(3.0-14.0)週。
[表3-1]
*%：以具有目標關節的參加者數量為基礎，所有數字皆以eCRF，而不是以NIS數據為基礎。
aPCC：活性凝血酶原複合體濃縮物(activated prothrombin complex concentrates)；NIS：非干預性研究；rFVIIa：重組FVIIa
功效
在Arm A(emicizumab預防)和Arm B(無預防)之間，具有統計上顯著和臨床意義的87%的出血率減少；年出血率(95%信賴區間)2.9(1.69；5.02)和23.3(12.33；43.89)，p<0.0001(第8圖和表4)。也可在全部的二級出血相關的終點中，包含自發性、關節(joint)和目標關節的出血和所有的出血，觀察到統計上顯著和具有臨床意義的減少。整體來說，62.9%(22/35)的隨機分配接受emicizumab預防的參加者沒有經歷出血(第8圖和表4)。
[表4]
a負二項式模型(negative binomial model)。(95%CI)
ABR：年出血率；BPA：繞道試劑；CI：信賴區間(confidence interval)；IQR：四分位距(interquartile range)；RR：相對風險(relative risk)
在那些先前參加非干預性研究的參加者自身的比較中，顯示emicizumab預防和事先的繞道試劑預防相比顯著減少出血率(79%：RR 0.21；P=0.0003[Arm C])；個別參加者的數據顯示於第9圖，且參加者自身與事先接受間歇繞道試劑(Arm A)的比較的對應數據顯示於第11圖。參加者自身的 emicizumab預防和事先接受間歇繞道試劑治療的比較顯示顯著減少治療出血的風險(92%：RR 0.08；p<0.0001[Arm A])。
相較於沒有預防，emicizumab預防和在健康相關的生活品質(HRQoL)和健康狀態中與統計上顯著且具有臨床意義的改善有關。於研究中所觀察到的調整的平均值和從公開文獻判定的臨床上重要的差異(Wyrwich等人，Interpreting important health-related quality of life change using the Haem-A-QoL.Haemophilia.2015；21(5)：578-584.；Walters and Brazier.Comparison of the minimally important difference for two health state utility measures：EQ-5D and SF-6D.Qual Life Res.2005；14(6)：1523-1532.；Pickard等人，Estimation of minimally important differences in EQ-5D utility and VAS scores in cancer.Health Qual Life Outcomes.2007；5：70.)分別如下：Haem-A-QoL生理健康次量表(Haem-A-QoL physical health subscale)：21.55(P=0.0029)和10分；Haem-A-QoL總分：14.01(p=0.0019)和7分；EQ-5D-5L VAS：-9.72(p=0.0171)和7分；及EQ-5D-5L Index utility score：-0.16(p=0.0014)和0.07分。
藥物動力學(PHARMACOKINETIC)和藥效動力學(PHARMACODYNAMIC)的結果
在投予四週3mg/kg/週的裝載劑量後，達到血中平均低谷emicizumab濃度大於50micro g/mL，且以1.5mg/kg/週的維持劑量投予以在研究過程中維持。D-二質體(D-dimer)和凝血酶原片段1.2不受emicizumab治療的影響。
於具有抑制物的A型血友病兒童(小於12歲)(pediatric persons with hemophilia A with inhibitors，PwHAwI)中，每週一次預防性(prophylactic，Px)emicizumab(ACE910)的功效、安全性和藥物動力學(pharmacokinetics，PK)：單臂、多中心、開放式的第三期研究的期中分析(interim analysis)(HAVEN 2)
此研究納入之前用繞道試劑(BPA)治療以接受52或更多週的emicizumab預防的小於12歲(或12-17歲，如體重小於40kg)的PwHAwI。功效目標包含年出血率(ABR)和出血減少對歷史出血率(非干預性研究)。
參加者每週接受皮下(SC)投予emicizumab，持續52週的指定期間。如所需要的，所有的參加者繼續接受其平常的間歇繞道試劑療法的標準照護/背景治療，以治療突破性出血(breakthrough bleed)。
皮下投予emicizumab持續52週，3毫克每公斤每週(mg/kg/週)持續四週，之後以1.5mg/kg/週投予。根據功效/出血控制調整療法。
期中分析包含20位3-12歲的PwHAwI(中位數8.5)；19位小於12歲的被包含於功效分析中(表5)。觀察時間的中位數為12.1週(範圍7.1-14.1)。總計18/19(94.7%)的PwHAwI沒有治療過的出血，且在研究期間，12/19(63.2%)沒有出血。整體而言，在7位PwHAwI中有14個出血被報導；其中沒有在關節或肌肉中發生。在包含於參加者自身的比較的 8位PwHAwI中，觀察到研究中的年出血率對來自非干預性研究的年出血率的實質減少(第12圖)；8/8的治療過的出血數量減少100%，5/8的所有出血減少100%，且全部的PwHAwI的所有出血皆減少大於75%。在四週且維持後，達到大於50micro g/mL的平均低谷emicizumab濃度。
emicizumab Px(預防)很安全，且預防/減少兒童PwHAwI的出血，顯示相較於歷史的年出血率，年出血率有臨床上意義的減少。藥物動力學類似於在A型血友病成人(adult person with hemophilia A，adult PwHA)中所見的。這些期中數據顯示emicizumab對於PwHAwI而言，具有減少治療和疾病負擔的可能性。
a出血/藥物治療問卷透過電子手持裝置，由照護者完成。出血的定義是以國際血栓形成與止血學會(ISTH,International Society on Thrombosis and Haemostasis)的指標為基礎(Blanchette VS等人，J Thromb Haemost 2014；12：1935-39)。
治療過的出血：用繞道試劑治療過的出血。所有出血：用繞道試劑和沒有用繞道試劑治療過的出血。b年出血率計算參加HAVEN 2研究達12或更多週的人。
在12歲或更大的參加者中的隨機、多中心、開放 式臨床研究第三期，以於無抗FVIII的抑制物的重度A型血友病參加者中評估有emicizumab預防與沒有預防的功效、安全性和藥物動力學(HAVEN 3)
此為在12歲或更大的參加者中的隨機、多中心、開放式臨床研究第三期，用於在無抗FVIII的抑制物的重度A型血友病參加者中評估有emicizumab預防與沒有預防的功效、安全性和藥物動力學(HAVEN 3)。
參加者接受皮下特定劑量的emicizumab預防直到研究結束(最多至兩年)。
在進入研究之前，接受FVIII預防的參加者以3mg/kg/週的劑量，皮下接受emicizumab預防四週，接著皮下接受1.5毫克每公斤每週(mg/kg/週)的emicizumab，直到研究結束(最多至兩年)。
在進入研究之前，接受用FVIII的間歇治療的參加者以3mg/kg/週的劑量，皮下接受emicizumab預防四週，接著皮下接受1.5毫克每公斤每週(mg/kg/週)的emicizumab，直到研究結束(最多至兩年)。
在進入研究之前，接受用FVIII的間歇治療的參加者以3mg/kg/週的劑量，皮下接受emicizumab預防四週，接著皮下接受3毫克每公斤每兩週一次(3mg/kg/兩週)的emicizumab，直到研究結束(最多至兩年)。
在進入研究之前，接受用FVIII的間歇治療的參加者，當他們開始試驗時，隨機分配以繼續間歇FVIII治療；在開始研究24週之後，他們有機會換至emicizumab預防。
隨著時間的出血次數
隨著時間而減少的出血次數[時段：基線，24週]
隨著時間而減少的關節的出血次數[時段：基線，24週]
隨著時間而減少的目標關節的出血次數[時段：基線，24週]
健康相關的生活品質分數[時段：基線，24週]
emicizumab的低谷血漿濃度(Ctrough)[時段：(預先劑量)在第1-4週的期間，每週；在第5-8週的期間，每兩週；在第9-24週的期間，每四週；在第25-48週的期間，每八週；在那之後，每12週(最大至兩年)]
在有或沒有抗FVIII的抑制物的A型血友病參加者中，以多中心、開放式、非隨機研究評估，每四週以6毫克每公斤(mg/kg)的劑量，投予emicizumab的功效、安全性、藥物動力學和藥效動力學(HAVEN 4)
在有或沒有抗因子VIII(FVIII)的抑制物的A型血友病參加者中，這個多中心、開放式、非隨機研究評估，每四週一次(Q4W)以6毫克每公斤(mg/kg)的劑量，投予emicizumab的功 效、安全性、藥物動力學和藥效動力學(HAVEN 4)。研究由兩部分組成：藥物動力學(PK)進行部分(run-in part)，接著為擴張部分(expansion part)。
根據在各個Arm所描述的劑量和時程，投予emicizumab。
參加者在前四週以每週一次3mg/kg的裝載劑量，皮下接受emicizumab，接著以每四週一次6mg/kg的維持劑量，皮下接受最少24週。
參加者以每四週一次6mg/kg的劑量，皮下接受emicizumab至少24週。
初級結果量測：
擴張部分：隨著時間的出血事件的次數[時段：擴張部分：第一天直到研究完成(至少24週，最多大約20個月)
在數據截止時間2017年4月10日，七位重度A型血友病病人納入藥物動力學進行部分組，其中四位沒有抑制物，三位有抑制物，其中六位病人在18歲以上，並且跟進至少六週。個別觀察到的藥物動力學輪廓在95%預測區間內，其由以臨床數據從每週一次1.5mg/kg的療法為基礎的族群藥物動力學模型進行計算(第13圖：灰色粗實線指出95%預測區間的上限和下限)。在單次皮下投予6mg/kg的emicizumab之後所導出的Emicizumab的藥物動力學參數(表6)與於先前以emicizumab進行研究所觀察到的值一致(Uchida等人，Blood 2016；127(13)：1633-1641)。在觀察期間(中位數，8週)，五位病人中有14個不利事件(adverse event，AE)在數據截止時被報導，包含一位第三級嚴重的不利事件(高血壓的惡化)；沒有不利事件被認為與研究藥物有關。沒有偵測到抗藥物抗體。再者，當接受每四週一次(Q4W)的emicizumab時，七位病人當中，有六位沒有出血；在研究日第12、14和21天，一位病人經歷三次自發性鼻子出血，但不需要治療。
* Tmax的中位數(範圍)及所有其它參數的幾何平均(CV%)。
從HAVEN 4研究的初步數據顯示，每四週一次，每次投予6mg/kg劑量的emicizumab表現出與先前預測一致的藥物動力學行為，使得預期的穩定態濃度的平均類似於臨床證實的給藥方案(亦即，1.5mg/kg/QW)。此藥物動力學進行組的安全性和功效結果使得HAVEN 4的擴張組得以開始，且對用以處理A型血友病的每四週一次的emicizumab預防療法提供有希望的支持。HAVEN 4研究已充分地納入(N=48，包含藥物動力學進行組的病人)。
多中心、開放式第三期臨床試驗，以評估對具有抑制物的A型血友病小兒科病人皮下投予emicizumab的功 效、安全性和藥物動力學
已修改HAVEN 2(見實施例3)的研究方法，以評估額外兩個emicizumab劑量時程(每兩週一次(Q2W)和每四週一次(Q4W))，以及原先計劃的劑量時程(每週一次(QW))。
整體而言，此非隨機、多中心、開放式第三期臨床研究納入具有抗FVIII的抑制物的A型血友病孩童。有A型血友病和文件記載的歷史FVIII抑制物滴定(titer)(5 BU或更高)的孩童目前必須接受繞道試劑的治療。此研究納入至少40位小於12歲的病人，且最多約80位，其中在告知同意的時候，體重小於40kg的12至17歲的病人是允許的。
納入A組的病人，接受emicizumab投予，前四週以每週一次(QW)，每次3mg/kg的裝載劑量進行投予，在這之後，每次投予1.5mg/kg的維持劑量總共持續至少52週。納入B和C組的病人，接受emicizumab投予，前四週以每週一次(QW)，每次以相同的3mg/kg的裝載劑量進行投予，在這之後，每兩週一次3mg/kg(B組)或每四週一次6mg/kg(C組)的維持劑量總共持續至少52週。在52週的治療期間，個別病人可使其劑量遞增滴定(up-titrated)，如果他們使用emicizumab經歷次佳(suboptimal)的出血控制。
功效分析評估預防性emicizumab對隨時間的出血次數(亦即出血率)的臨床效果，並且以遞增滴定歸納病人內程度的功效之特點。分開分析具有不同出血定義的出血，例如治療過的出血、所有出血、治療過的自發性出血、治療過的關節出血和治療過的目標關節出血。在納入或提前排除初步組別的 最後一位病人(看何者先發生)之後的52週，進行初步分析，其中初步組別由在結束納入兩歲以上的病人之前納入A組的所有病人組成。在此研究中，無計劃進行正式的假說測試。
在實施例3中呈現來自A組的期中分析的結果。
多中心、開放式第三期研究，評估在沒有FVIII的抑制物的小於12歲的A型血友病小兒科病人中，每兩週或每四週投予emicizumab的功效、安全性和藥物動力學
此研究為多中心、開放式，非隨機研究，其設計為評估在沒有抑制物的A型血友病小兒科病人中，以每兩週一次每次投予3mg/kg(Q2W組)或每四週一次每次投予6mg/kg(Q4W組)的劑量，皮下投予emicizumab的功效、安全性和藥物動力學。此研究在每一組中納人至少六位小於12歲且沒有抑制物的A型血友病病人。
此研究的Q2W組，在前四劑接受每週一次(QW)裝載劑量3mg/kg的emicizumab的皮下投予，接著接受每兩週一次(Q2W)3mg/kg的維持劑量的皮下投予，總共持續至少24週。Q4W組，在前四劑接受每週一次(QW)裝載劑量3mg/kg的emicizumab的皮下投予，接著接受每四週一次(Q4W)6mg/kg的維持劑量的皮下投予，總共持續至少24週。在emicizumab治療的第12週後，對於符合不足出血控制指標的病人可選擇較高劑量。
功效分析根據出血頻率(出血率)，在一特定期間內評估emicizumab預防的臨床效果。分開分析具有不同定義的 出血，例如需要使用凝固因子以止血的出血、自發性出血、關節出血、目標關節出血和所有出血。當所有病人都完成24週的治療或都從研究中排除時，看何者先發生，於每一組中進行初步功效分析。在此研究中，無計劃進行統計上的假說測試。
<110> 中外製藥股份有限公司F.Hoffmann-La Roche AG
<120> 使用辨識凝血因子IX及/或活化的凝血因子IX以及凝血因子X及/或活化的凝血因子X之雙特異性抗體之方法
<130> C1-A1611-TW
<150> US 62/383,933
<151> 2016-09-06
<150> US 62/437,281
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Claims (3)
- 一種辨認(a)凝血因子IX和/或活化的凝血因子IX及(b)凝血因子X和/或活化的凝血因子X之雙特異性抗體之用途，其係用於製造用以治療因凝血因子VIII(FVIII)和/或活化的凝血因子VIII(FVIIIa)的活性減少或缺乏而發展和/或進展的一疾病和/或減少該疾病發生率的藥物，該雙特異性抗體係投予至一受試者，以每週3mg/kg的該抗體的裝載劑量持續四週；以及在完成裝載劑量的投予之後，維持劑量的該抗體係投予至該受試者一或更多次，其中該維持劑量為6mg/kg的該抗體且其係每四週以一單劑或多劑分劑投予至該受試者；其中該疾病為A型血友病、後天性A型血友病、von Willebrand氏病或出現針對FVIII和/或FVIIIa的抑制物的A型血友病；且該雙特異性抗體係：(a)雙特異性抗體，其包含為重鏈的第一多肽，其中重鏈含有重鏈可變區，其包含分別含有序列辨識號：1、2和3之胺基酸序列的CDR 1、2和3；為重鏈的第二多肽，其中重鏈含有重鏈可變區，其包含分別含有序列辨識號：6、7和8之胺基酸序列的CDR 1、2和3；以及為常共有之輕鏈的第三和第四多肽，其中常共有之輕鏈含有輕鏈可變區，其包含分別含有序列辨識號：11、12和13之胺基酸序列的CDR 1、2和3；(b)雙特異性抗體，其包含為重鏈的第一多肽，其中重鏈包 含含有序列辨識號：4之胺基酸序列的重鏈可變區；為重鏈的第二多肽，其中重鏈包含含有序列辨識號：9之胺基酸序列的重鏈可變區；以及為常共有之輕鏈的第三和第四多肽，其中常共有之輕鏈包含含有序列辨識號：14之胺基酸序列的輕鏈可變區；或(c)雙特異性抗體，其包含為重鏈的第一多肽，其中重鏈包含含有序列辨識號：5之胺基酸序列的重鏈可變區；為重鏈的第二多肽，其中重鏈包含含有序列辨識號：10之胺基酸序列的重鏈可變區；以及為常共有之輕鏈的第三和第四多肽，其中常共有之輕鏈包含含有序列辨識號：15之胺基酸序列的輕鏈可變區。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該維持劑量係選自如下a)至c)：a)該維持劑量係每四週以6mg/kg、一劑單劑的該抗體投予至該受試者；b)該維持劑量係每四週以每次3mg/kg、兩劑單劑的該抗體投予至該受試者，其中每兩週一次投予一劑單劑為3mg/kg的該抗體的維持劑量；及c)該維持劑量係每四週以每次1.5mg/kg、四劑單劑的該抗體投予至該受試者，其中每週一次投予一劑單劑為1.5mg/kg的該抗體的維持劑量。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之用途，其中辨認(a)凝血因子IX和/或活化的凝血因子IX及(b)凝血因子X和/或活化的凝血因子X之該雙特異性抗體為emicizumab。
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015194233A1 (ja) * | 2014-06-20 | 2015-12-23 | 中外製薬株式会社 | 血液凝固第ｖｉｉｉ因子および／または活性化血液凝固第ｖｉｉｉの活性の低下ないし欠損によって発症および／または進展する疾患の予防および／または治療に用いられる医薬組成物 |
Family Cites Families (91)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
| US4208479A (en) | 1977-07-14 | 1980-06-17 | Syva Company | Label modified immunoassays |
| IE52535B1 (en) | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
| US4474893A (en) | 1981-07-01 | 1984-10-02 | The University of Texas System Cancer Center | Recombinant monoclonal antibodies |
| US4444878A (en) | 1981-12-21 | 1984-04-24 | Boston Biomedical Research Institute, Inc. | Bispecific antibody determinants |
| HUT35524A (en) | 1983-08-02 | 1985-07-29 | Hoechst Ag | Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance |
| GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
| US6010902A (en) | 1988-04-04 | 2000-01-04 | Bristol-Meyers Squibb Company | Antibody heteroconjugates and bispecific antibodies for use in regulation of lymphocyte activity |
| IL89491A0 (en) | 1988-11-17 | 1989-09-10 | Hybritech Inc | Bifunctional chimeric antibodies |
| DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
| JP3032287B2 (ja) | 1989-12-11 | 2000-04-10 | イムノメデイツクス・インコーポレイテツド | 診断薬または治療薬の抗体ターゲティング |
| TW212184B (zh) | 1990-04-02 | 1993-09-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| JPH05184383A (ja) | 1990-06-19 | 1993-07-27 | Dainabotsuto Kk | 二重特異性抗体 |
| JPH05199894A (ja) | 1990-08-20 | 1993-08-10 | Takeda Chem Ind Ltd | 二重特異性抗体および抗体含有薬剤 |
| DK0814159T3 (da) | 1990-08-29 | 2005-10-24 | Genpharm Int | Transgene, ikke-humane dyr, der er i stand til at danne heterologe antistoffer |
| WO1994025585A1 (en) | 1993-04-26 | 1994-11-10 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
| JPH05304992A (ja) | 1991-06-20 | 1993-11-19 | Takeda Chem Ind Ltd | ハイブリッド・モノクローナル抗体および抗体含有薬剤 |
| JPH06104071A (ja) | 1991-08-30 | 1994-04-15 | Jasco Corp | 発熱体セラミックス溶接加工方法 |
| ATE297465T1 (de) | 1991-11-25 | 2005-06-15 | Enzon Inc | Verfahren zur herstellung von multivalenten antigenbindenden proteinen |
| JPH07503132A (ja) | 1991-12-17 | 1995-04-06 | ジェンファーム インターナショナル，インコーポレイティド | 異種抗体を産生することができるトランスジェニック非ヒト動物 |
| US5667988A (en) | 1992-01-27 | 1997-09-16 | The Scripps Research Institute | Methods for producing antibody libraries using universal or randomized immunoglobulin light chains |
| JPH05203652A (ja) | 1992-01-28 | 1993-08-10 | Fuji Photo Film Co Ltd | 抗体酵素免疫分析法 |
| JPH05213775A (ja) | 1992-02-05 | 1993-08-24 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Ｂｆａ抗体 |
| US6749853B1 (en) | 1992-03-05 | 2004-06-15 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Combined methods and compositions for coagulation and tumor treatment |
| US6129914A (en) | 1992-03-27 | 2000-10-10 | Protein Design Labs, Inc. | Bispecific antibody effective to treat B-cell lymphoma and cell line |
| US5744446A (en) | 1992-04-07 | 1998-04-28 | Emory University | Hybrid human/animal factor VIII |
| CA2140638C (en) | 1992-07-24 | 2010-05-04 | Raju Kucherlapati | Generation of xenogeneic antibodies |
| DK0672142T3 (da) | 1992-12-04 | 2001-06-18 | Medical Res Council | Multivalente og multispecifikke bindingsproteiner samt fremstilling og anvendelse af disse |
| EP0660937A1 (en) | 1993-07-01 | 1995-07-05 | Dade International Inc. | Process for the preparation of factor x depleted plasma |
| FR2707189B1 (fr) | 1993-07-09 | 1995-10-13 | Gradient Ass | Procédé de traitement de résidus de combustion et installation de mise en Óoeuvre dudit procédé. |
| PT771216E (pt) | 1994-07-11 | 2001-07-31 | Scripps Research Inst | Metodos e composicoes para a coagulacao especifica da vasculatura tumoral |
| KR100261941B1 (ko) | 1994-07-13 | 2000-07-15 | 나가야마 오사무 | 사람의 인터루킨-8에 대한 재구성 사람항체 |
| WO1996016673A1 (en) | 1994-12-02 | 1996-06-06 | Chiron Corporation | Method of promoting an immune response with a bispecific antibody |
| US5641870A (en) | 1995-04-20 | 1997-06-24 | Genentech, Inc. | Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification |
| ES2304786T3 (es) | 1995-04-27 | 2008-10-16 | Amgen Fremont Inc. | Anticuerpos anti-il-8 humanos, derivados a partir de xenoratones inmunizados. |
| EP0823941A4 (en) | 1995-04-28 | 2001-09-19 | Abgenix Inc | HUMAN ANTIBODIES DERIVED FROM IMMUNIZED XENO MOUSES |
| MA24512A1 (fr) | 1996-01-17 | 1998-12-31 | Univ Vermont And State Agrienl | Procede pour la preparation d'agents anticoagulants utiles dans le traitement de la thrombose |
| JP3032287U (ja) | 1996-06-10 | 1996-12-17 | 幸喜 高橋 | 人 形 |
| JPH10165184A (ja) | 1996-12-16 | 1998-06-23 | Tosoh Corp | 抗体、遺伝子及びキメラ抗体の製法 |
| WO1998050431A2 (en) | 1997-05-02 | 1998-11-12 | Genentech, Inc. | A method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
| US20030207346A1 (en) | 1997-05-02 | 2003-11-06 | William R. Arathoon | Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
| US20020062010A1 (en) | 1997-05-02 | 2002-05-23 | Genentech, Inc. | Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
| DE19725586C2 (de) | 1997-06-17 | 1999-06-24 | Gsf Forschungszentrum Umwelt | Verfahren zur Herstellung von Zellpräparaten zur Immunisierung mittels heterologer intakter bispezifischer und/oder trispezifischer Antikörper |
| US6207805B1 (en) | 1997-07-18 | 2001-03-27 | University Of Iowa Research Foundation | Prostate cell surface antigen-specific antibodies |
| US6342220B1 (en) | 1997-08-25 | 2002-01-29 | Genentech, Inc. | Agonist antibodies |
| KR20010042435A (ko) | 1998-04-03 | 2001-05-25 | 나가야마 오사무 | 인간조직인자(티에프)에 대한 인간형화항체 및인간형화항체의 제조방법 |
| AT411997B (de) | 1999-09-14 | 2004-08-26 | Baxter Ag | Faktor ix/faktor ixa aktivierende antikörper und antikörper-derivate |
| JP2004511430A (ja) | 2000-05-24 | 2004-04-15 | イムクローン システムズ インコーポレイティド | 二重特異性免疫グロブリン様抗原結合蛋白および製造方法 |
| AU2001271066A1 (en) | 2000-07-17 | 2002-01-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for screening ligand having biological activity |
| ES2335861T3 (es) | 2000-09-08 | 2010-04-06 | Universitat Zurich | Grupos de proteinas repetitivas que comprenden modulos repetitivos. |
| ATE442862T2 (de) | 2000-10-12 | 2009-10-15 | Genentech Inc | Niederviskose konzentrierte proteinformulierungen |
| EP2141243A3 (en) | 2000-10-16 | 2010-01-27 | Brystol-Myers Squibb Company | Protein scaffolds for antibody mimics and other binding proteins |
| AU1091802A (en) | 2000-10-20 | 2002-04-29 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Degraded agonist antibody |
| US20030157561A1 (en) | 2001-11-19 | 2003-08-21 | Kolkman Joost A. | Combinatorial libraries of monomer domains |
| IL161412A0 (en) | 2001-10-25 | 2004-09-27 | Genentech Inc | Glycoprotein compositions |
| DE10156482A1 (de) | 2001-11-12 | 2003-05-28 | Gundram Jung | Bispezifisches Antikörper-Molekül |
| EP1500665B1 (en) | 2002-04-15 | 2011-06-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | METHODS FOR CONSTRUCTING scDb LIBRARIES |
| EP1505148B1 (en) | 2002-04-26 | 2009-04-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods of screening for agonistic antibodies |
| NZ537277A (en) | 2002-07-18 | 2008-04-30 | Crucell Holland Bv | Recombinant production of mixtures of antibodies |
| WO2004060919A1 (ja) | 2002-12-26 | 2004-07-22 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | ヘテロ受容体に対するアゴニスト抗体 |
| JP4477579B2 (ja) | 2003-01-21 | 2010-06-09 | 中外製薬株式会社 | 抗体の軽鎖スクリーニング方法 |
| AU2004216298B2 (en) | 2003-02-28 | 2009-04-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Stabilized protein-containing formulations |
| GB2400851B (en) | 2003-04-25 | 2004-12-15 | Bioinvent Int Ab | Identifying binding of a polypeptide to a polypeptide target |
| WO2004111233A1 (ja) | 2003-06-11 | 2004-12-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 抗体の製造方法 |
| US7297336B2 (en) | 2003-09-12 | 2007-11-20 | Baxter International Inc. | Factor IXa specific antibodies displaying factor VIIIa like activity |
| AU2003271174A1 (en) | 2003-10-10 | 2005-04-27 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Double specific antibodies substituting for functional protein |
| EP1693448A4 (en) | 2003-10-14 | 2008-03-05 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | DOUBLE SPECIFICITY ANTIBODY FOR FUNCTIONAL PROTEIN SUBSTITUTION |
| US20050164301A1 (en) | 2003-10-24 | 2005-07-28 | Avidia Research Institute | LDL receptor class A and EGF domain monomers and multimers |
| US20050266425A1 (en) | 2003-12-31 | 2005-12-01 | Vaccinex, Inc. | Methods for producing and identifying multispecific antibodies |
| JP4460414B2 (ja) | 2004-10-06 | 2010-05-12 | 日本電信電話株式会社 | 血圧計 |
| CN101198698B (zh) | 2005-03-31 | 2014-03-19 | 中外制药株式会社 | 通过调节多肽缔合制备多肽的方法 |
| EP2824183B1 (en) | 2005-04-08 | 2020-07-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods for producing bispecific antibodies |
| CN105177091A (zh) | 2006-03-31 | 2015-12-23 | 中外制药株式会社 | 用于纯化双特异性抗体的抗体修饰方法 |
| EP2006381B1 (en) | 2006-03-31 | 2016-02-03 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for controlling blood pharmacokinetics of antibodies |
| EP4339294A3 (en) | 2007-09-26 | 2024-10-16 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method of modifying isoelectric point of antibody via amino acid substitution in cdr |
| PE20091174A1 (es) | 2007-12-27 | 2009-08-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo |
| KR101856792B1 (ko) | 2009-12-25 | 2018-05-11 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 폴리펩티드 다량체를 정제하기 위한 폴리펩티드의 개변방법 |
| TWI609698B (zh) | 2010-01-20 | 2018-01-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 穩定化的含抗體溶液製劑 |
| CN103037893A (zh) | 2010-06-14 | 2013-04-10 | 帕昂德国有限公司 | 具有纤溶亢进的凝血病的治疗 |
| TWI452135B (zh) | 2010-11-17 | 2014-09-11 | 中外製藥股份有限公司 | A multiple specific antigen-binding molecule that replaces the function of Factor VIII in blood coagulation |
| EP2822587B1 (en) | 2012-03-08 | 2016-02-03 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Abeta antibody formulation |
| CN105848668A (zh) | 2013-11-04 | 2016-08-10 | 加利福尼亚大学董事会 | 治疗或预防与出血或低凝血相关联的病状的疗法 |
| AU2016245887B2 (en) | 2015-04-10 | 2021-09-23 | Adimab, Llc. | Methods for purifying heterodimeric multispecific antibodies from parental homodimeric antibody species |
| BR112017016952A2 (pt) | 2015-04-17 | 2018-04-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | terapia de combinação com fatores de coagulação e anticorpos multiespecíficos |
| JP2018123055A (ja) | 2015-04-24 | 2018-08-09 | 公立大学法人奈良県立医科大学 | 血液凝固第ｖｉｉｉ因子（ｆｖｉｉｉ）の機能を代替する多重特異性抗原結合分子を含有する、血液凝固第ｘｉ因子（ｆｘｉ）異常症の予防および／または治療に用いられる医薬組成物 |
| JOP20170017B1 (ar) | 2016-01-25 | 2021-08-17 | Amgen Res Munich Gmbh | تركيب صيدلي يتضمن تركيبات جسم مضاد ثنائي الاختصاص |
| SG11201807765PA (en) | 2016-04-28 | 2018-10-30 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Antibody-containing preparation |
| BR112019003989A2 (pt) | 2016-09-06 | 2019-05-28 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | métodos de utilização de um anticorpo biespecífico que reconhece o fator de coagulação ix e/ou o fator de coagulação ix ativado e o fator de coagulação x e/ou o fator de coagulação x ativado |
| TW201836636A (zh) | 2017-03-31 | 2018-10-16 | 公立大學法人奈良縣立醫科大學 | 含有替代凝血因子ｖｉｉｉ功能之多特異性抗原結合分子之用於預防和／或治療凝血因子ｉｘ異常症的醫藥組合物 |
| KR20200074209A (ko) | 2017-11-01 | 2020-06-24 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 생물 활성이 저하된 항체 배리언트 및 아이소폼 |
| TWI745114B (zh) | 2019-10-11 | 2021-11-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | 用於後天性血友病a之預防及/或治療之醫藥組成物、及包含該醫藥組成物之製品 |
-
2017
- 2017-09-05 BR BR112019003989A patent/BR112019003989A2/pt unknown
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-
2022
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- 2022-08-15 JP JP2022129184A patent/JP2022166174A/ja active Pending
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-
2024
- 2024-07-17 AU AU2024204924A patent/AU2024204924A1/en active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015194233A1 (ja) * | 2014-06-20 | 2015-12-23 | 中外製薬株式会社 | 血液凝固第ｖｉｉｉ因子および／または活性化血液凝固第ｖｉｉｉの活性の低下ないし欠損によって発症および／または進展する疾患の予防および／または治療に用いられる医薬組成物 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 期刊 Shima M, Hanabusa H, Taki M, Matsushita T, Sato T, Fukutake K, Fukazawa N, Yoneyama K, Yoshida H, Takahashi H and Nogami K. Long-term safety and prophylactic efficacy of once-weekly subcutaneous administration of ACE910, in Japanese hemophilia A patients with and without FVIII inhibitors: interim results of the extension study of a phase 1 study: AS017. Journal of Thrombosis and Haemostasis. Vo * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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