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TWI694823B - 含有脂質化合物、三酸甘油酯及界面活性劑之組成物與使用該組成物之方法 - Google Patents

含有脂質化合物、三酸甘油酯及界面活性劑之組成物與使用該組成物之方法 Download PDF

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Abstract

本發明關於一種包含2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽；三酸甘油酯及界面活性劑的組成物，以及使用該等組成物之方法。本發明另外關於自乳化(self-emulsifying)藥物遞送系統，諸如包含2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸之SEDDS、SMEDDS或SNEDDS。

Description

含有脂質化合物、三酸甘油酯及界面活性劑之組成物與使用該組成物之方法
本發明大體上關於一種包含2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽；三酸甘油酯及界面活性劑的組成物；以及使用該等組成物之方法。更特別的是，本發明關於包含2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸；三酸甘油酯；及界面活性劑的組成物，以及使用該等組成物之方法。本發明另外關於包含2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽；三酸甘油酯及界面活性劑的組成物之自微米乳化藥物遞送系統(SMEDDS)、自奈米乳化藥物遞送系統(SNEDDS)、或自乳化藥物遞送系統(SEDDS)。
長鏈ω-3(omega-3)脂肪酸(諸如EPA及DHA)在 高三酸甘油酯血症(HTG)之治療中已非常成熟，且對於慢性心臟病(諸如高血壓及血栓前(prothrombotic)狀態)相關的其他風險因子具有有益效應。ω-3脂肪酸(諸如EPA及DHA)亦可調節免疫功能、胰島素作用、神經元發展、及視覺功能。此外，ω-3脂肪酸一般而言耐受性良好，不會造成嚴重副作用。然而，因其對於其他心血管風險因子之生物效應(諸如降低LDL膽固醇)有限，需要發展具有經改善生物效應的新穎ω-3脂肪酸衍生物。Rossmeisl和他的同事已研究ω-3脂肪酸衍生物(諸如α-取代之EPA及DHA衍生物)之生物效應。詳見Rossmeisl等人(Obesity(2009)17：1023-1031)。
國際專利申請案公告WO 2010/128401號揭示2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸有利地影響脂質剖線且抑制APOE*3Leiden.CETP基因轉殖小鼠模型中的動脈粥樣硬化進展。尤其是，與對照組相較下，2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸降低總膽固醇及增加HDL膽固醇。與對照組相較下，其亦減少主動脈中之動脈粥樣硬化病灶區。該等結果證實2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸及其衍生物可用於預防或治療各種不同病況，諸如發炎、高血脂病況、肥胖症、脂肪肝疾病、動脈粥樣硬化、周邊胰島素抗性及/或糖尿病況。茲參考WO 2010/128401之54-58頁及WO2012/059818之14-16頁(其描述2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸之 生物測試)及其中所提及之對應圖式。
為了有效用於此等預防或治療方案，該活性成分2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽必須達到其生物目標。然而證據顯示此等鎖定目標因在體內將長鏈脂肪酸及醇相互轉化之酶而變複雜。此外，脂肪酸分子之羧酸官能基目標為細胞結合，但該可離子化基團可能阻礙該分子穿過細胞膜，諸如腸壁之細胞膜。結果，羧酸官能基經常以酯形式受保護，該等酯然後經血漿酶水解。此程序可能不會在血液中迅速發生，且可能主要在肝臟中發生，而使該活性成分無法到達其細胞目標。
理想狀態係，調配物將有助於或支援活性藥學成分(API)到達其目標器官(在此實例中為肝臟)，以及將藉由提高門靜脈攝取率來改善API之生物利用率及改善藥物動力學性質，因較低全身性曝露而導致API之效益風險性質增強，因而導致全身性負面事件的風險降低。
諸如WO 2010/103402及US 2011/0054029等文件揭示包含界面活性劑之脂肪酸組成物，但不特別揭示2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸。即使這兩篇文件均描述已陳述用以改善ω-3脂肪酸(諸如EPA及DHA)之生物利用率，但未提供關於改善藥物動力性質(諸如欠缺性別差異、低個體變異性或劑量比例曝露)之調配物的教示。上述專利申請案亦未解決達成與活性成分之食品無關的生物利用率之問題。
因此，仍需要包含2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽；三酸甘油酯及界面活性劑的組成物，該等組成物改善或增強在活體內之溶解、消化、生物利用率及/或吸收，同時維持2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽穿過細胞膜且到達其生物目標的能力。此外，仍需要具有經改善藥物動力學性質(諸如欠缺性別差異、低個體變異性或劑量比例曝露)且以所希望方式不展現2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽的食品效果之組成物。
本發明關於一種包含2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽；三酸甘油酯及界面活性劑的組成物。在一實施態樣中，本發明關於包含佔總組成物5重量%至60重量%的2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽；佔總組成物15重量%至60重量%的中鏈三酸甘油酯(MCT)油；及佔總組成物10重量%至60重量%的非離子界面活性劑之組成物。在一實施態樣中，本發明關於包含2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、C1-C6烷基或苯基酯衍生物或其藥學可接受之鹽；選自中鏈三甘油酯(MCT)油或長鏈 三甘油酯(LCT)油之三酸甘油酯；及非離子界面活性劑的組成物。更特別的是，本發明關於包含2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸；三酸甘油酯；及界面活性劑的組成物。更特別的是，本發明關於包含2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸；選自MCT油或LCT油之三酸甘油酯；及非離子界面活性劑的組成物。本發明另外關於為自微米乳化藥物遞送系統(SMEDDS)且形成與水性介質接觸之微米乳液。另外，本發明關於為自奈米乳化藥物遞送系統(SNEDDS)且形成與水性介質接觸之奈米乳液。
意外地已顯示，相較於標準油調配物，本發明之組成物或預濃縮物(preconcentrate)將使微胞相中的本發明化合物之濃度提高超過50%。因此，該等SMEDDS提高可供活體內狀態中吸收之活性藥學成分(API)的速率及數量範圍。
本發明揭示之組成物可口服投與(例如呈膠囊或錠劑形式)對象以供治療、預防或調節包括例如以下至少一種情況：人類過氧化體過氧化體增殖體活化受體(PPAR)異型體α、γ或δ中至少一者的活化或調節，其中該組成物用作泛促效劑或調節劑；以供預防及/或治療異常血脂病況，例如高三酸甘油酯血症(HTG)、異常血脂症及混合型異常血脂症；預防及/或治療高三酸甘油酯水準、非HDL膽固醇水準、LDL膽固醇水準及/或VLDL膽固醇水準；提高HDL膽固醇水準；治療及/或預防肥胖症或過重 情況；降低體重及/或預防體重增加；治療及/或預防脂肪肝臟疾病，諸如例如非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)；治療及/或預防發炎疾病或病況；治療及/或預防動脈粥樣硬化；治療及/或預防；周邊胰島素抗性及/或糖尿病況；治療及/或預防第2型糖尿病；降低血漿胰島素、血糖及/或血清三酸甘油酯，及/或其任何組合。
應暸解前述一般說明及以下詳細說明僅為範例及解釋用，並不限制本發明所主張之揭示。
圖1顯示1至8號組成物之粒度分布(1至8號組成物於水中之粒度分布，左欄自上起為1至4號組成物，右欄自上起為5至8號組成物)。
圖2顯示9、14、17及18號組成物之粒度分布(9、14、17及18號組成物(上至下)於胃部介質(左欄)及腸部介質(右欄)中之粒度分布)。
圖3顯示22至25及27號組成物之粒度分布(22、23、24、25、27號組成物(上至下)於胃部介質(左欄)及腸部介質(右欄)中之粒度分布)。
圖4顯示38及44號組成物之粒度分布(38號(上)及44號(下)組成物於胃部介質(左欄)及腸部介質(右欄)之粒度分布)。
圖5顯示73至77號組成物之粒度分布(73至77號組成物於milli-Q水中之粒度分布，73為左上圖，及74為右上圖)。
圖6顯示73至77號組成物所形成的乳液(形成作為73至77號樣本(分別為管瓶9、10、11、14、15)之乳液)。
圖7顯示62至65號組成物之粒度分布(62至65號組成物於milli-Q水中之粒度分布，左欄從上至下為62至63號組成物，右欄從上至下為64至65號組成物)。
圖8顯示66至72號組成物之粒度分布(66至72號組成物於milli-Q水中之粒度分布，左欄從上至下為66至69號組成物，右欄從上至下為70至72號組成物)。
圖9顯示在將本發明之調配物投與給進食及禁食狀態之健康男性對象之後的食品效果之改善(100mg之API單一口服劑量投與健康男性對象-進食及禁食-後之API算術平均濃度)。
圖10說明將本發明之調配物投與健康對象之後的線性藥物動力學(5、20、50、100、150、200、400及600mg之單一口服劑量投與健康對象後之API算術平均濃度)。
圖11說明投與本發明之調配物之後藥物動力學之個體變異性低(600mg之單一口服劑量投與健康男性對象-所有對象-後之API血漿濃度)。
茲於下文更詳細說明本發明之明確態樣。本申請案中所使用及於本文中所澄清之用語及定義用意在於表示於本發明中之意義。
除非內文另外指定，否則單數形「一」、 「一個」與「該」包括複數個指示對象。
用語「大約」及「約」意指與參考數目或數值幾乎相同。應大致暸解本文所使用之用語「大約」及「約」包括指定數量、頻率或數值的±10%。
用語「治療」包括有益於人類或非人類哺乳動物的任何治療應用。人類及獸醫治療均在本發明範圍內。治療可根據現有病況回應，或其可為預防性，即，預防的。
本文所使用之用語「投與」係指(1)由保健醫生在其指示之下提供、給予、配量及/或處方本發明之組成物，及(2)由病患或個人自身服用、吞服或消耗本發明之組成物。
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽可存在各種不同立體異構形式，包括其鏡像異構物。在一實施態樣中，本發明提供2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸及其混合物之所有光學異構物。
Figure 103107029-A0305-02-0011-53
 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸
在其他實施態樣中，本發明之化合物為(S)-2- ((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽。在又其他之實施態樣中，本發明之化合物為(S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸。
Figure 103107029-A0305-02-0012-51
 (S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸
在另一其他實施態樣中，本發明之化合物為(R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽。在又其他之實施態樣中，本發明之化合物為(R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸。
Figure 103107029-A0305-02-0012-52
 (R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸
在至少一實施態樣中，2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸係以酯衍生物，諸如例如C1-C6烷基酯存在，其中該烷基鏈可為直鏈或分支。
在至少一實施態樣中，2-((5Z,8Z,11Z,14Z, 17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸係以酯衍生物，諸如例如甲酯、乙酯或苯酯衍生物存在。
在至少一實施態樣中，本發明之組成物包含2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸乙酯
Figure 103107029-A0305-02-0013-4
在至少一實施態樣中，本發明之組成物包含2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸甲酯。
在至少一實施態樣中，本發明之組成物包含2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸苯酯。
在一實施態樣中，本發明提供包含2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯-1-氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽三酸甘油酯；及界面活性劑的組成物。
在至少一實施態樣中，2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽以消旋形式存在，或為任何比率之(R)-鏡像異構物及(S)-鏡像異構物。
在實施態樣中，當2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸以具有具至少一個立體異 構源中心之相對離子的鹽，或具有至少一個立體異構源中心之醇的酯存在時，該化合物可具有多個立體異構中心(stereocenter)。該等狀態下，本發明之化合物可以非鏡像異構物存在。因此，在至少一實施態樣中，本發明之化合物可以至少一種非鏡像異構物存在。
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸可如例如國際專利申請案公告WO 2010/128401號中所述般製備。2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸可為藥學可接受之鹽或酯形式。例如，2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸可為酯形式，諸如磷脂質、三酸甘油酯、1,2-二甘油酯、1,3-二甘油酯、1-單甘油酯或2-單甘油酯。其他酯可包括但不侷限於乙酯、甲酯、丙酯、丁酯及苯酯，及其混合物。在一實施態樣中，2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸可為甲酯、乙酯、丙酯或正丁酯形式。
適用於本發明之鹽包括但不侷限於NH4 +之鹽；金屬離子，諸如Li+、Na+、K+、Mg2+、或Ca2+；質子化一級胺，諸如三級丁銨、(3S,5S,7S)-金剛烷-1-銨、1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨；質子化胺基吡啶，諸如吡啶-2-銨；質子化二級胺，諸如二乙銨、2,3,4,5,6-五羥基-N-甲基己-1-銨、N-乙基萘-1-銨；質子化三級胺，諸如4-甲基嗎啉-4-鎓；及質子化脈，諸如胺基((4-胺基-4-羧丁基)胺基)甲脒鎓(methaniminium)或質子化雜環，諸如1H-咪唑 -3-鎓。適用鹽之其他實例包括美洛明、參(羥甲基)胺基甲烷、精胺酸、乙二胺、哌
Figure 103107029-A0305-02-0015-49
之四級化離子，及質子化二胺之鹽，諸如乙烷-1,2-二銨2+或哌
Figure 103107029-A0305-02-0015-50
-1,4-二鎓2+。本發明之其他鹽可包含質子化聚葡萄胺糖：
Figure 103107029-A0305-02-0015-5
在本發明至少一實施態樣中，組成物包含藥學有效量之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸及其藥學可接受之鹽，其中該鹽為一價鹽；三酸甘油酯；及界面活性劑。在本發明之一實施態樣中，該鹽為2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸鈉
Figure 103107029-A0305-02-0015-6
在本發明至少一實施態樣中，組成物包含藥學有效量之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸及其藥學可接受之鹽，其中該鹽為二價鹽；三酸甘油酯；及界面活性劑。在本發明之一實施態樣中，該鹽為2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸鎂
Figure 103107029-A0305-02-0016-7
在本發明之至少一實施態樣中，該鹽為2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸鈣
Figure 103107029-A0305-02-0016-8
如本文所使用之用語「藥學有效量」意指足以治療(例如降低及/或緩和)有需要之對象的至少一種健康問題的影響及/或症狀等之數量。
用語「藥學組成物」意指呈適於醫療用途之任何形式的本發明之化合物。
本發明揭示之組成物可另外包含至少一種非活性藥學成分，諸如例如額外之賦形劑。此等賦形劑可將活性成分溶解、懸浮、增稠、稀釋、乳化、安定、防腐、保護、著色、調味及/或製造成可應用且有效之製備物，因此其使用可能安全、便利及/或或者可接受。在至少一實施態樣中，該非活性藥學成分可選自膠態二氧化矽、交聯聚乙烯吡咯烷酮、乳糖一水合物、卵磷脂、微晶型纖維素、聚乙烯醇、普維酮、月桂基硫酸鈉、硬脂醯反丁烯二 酸鈉、滑石、二氧化鈦及黃原膠。
本發明揭示之組成物可另外包含抗氧化劑。適用於本發明之抗氧化劑實例包括但不侷限於α-生育酚(維生素E)、EDTA鈣二鈉、乙酸α-生育酚酯類、丁基羥基甲苯類(BHT)，及丁基羥基大茴香醚類(BHA)。
本發明揭示之組成物口服投與。為了口服投與，該等組成物可呈膠囊、錠劑、珠粒形式，或呈適於口服投與之其他形式，諸如例如載有液體之錠劑(LLT)。在一實施態樣中，該等珠粒係呈小藥囊形式。在一實施態樣中，此等膠囊、珠粒或錠劑可隨意地塗覆有腸衣塗層。在本發明至少一實施態樣中，該組成物係呈明膠膠囊形式。此等明膠膠囊可由從動物皮膚及骨骼(例如來自諸如魚、豬或牛之來源)的膠原所製造的A型明膠、B型明膠及其任何組合製成。在至少一實施態樣中，明膠膠囊可選自硬膠囊及軟膠囊二者。在一實施態樣中，該膠囊為硬明膠膠囊。在其他實施態樣中，該膠囊為軟明膠膠囊。在本發明其他實施態樣中，該組成物係呈藻酸鹽膠囊形式，其係由M-藻酸鹽、G-藻酸鹽、或M-藻酸鹽及G-藻酸鹽之組合製成。在一實施態樣中，該組成物係呈由羥丙基甲基纖維素(HPMC)製成之膠囊形式。在其他實施態樣中，該膠囊為膠囊中膠囊。在又其他之實施態樣中，該膠囊為耐酸膠囊。
在一些實施態樣中，2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物(諸如甲酯、 乙酯、丙酯或丁酯)或其藥學可接受之鹽(諸如鎂)係以佔總組成物約5重量%至60重量%，諸如佔總組成物約5重量%至約46重量%，諸如佔總組成物約5重量%至約40重量%，諸如佔總組成物約10重量%至約30重量%，諸如佔總組成物約10重量%至約25重量%，諸如佔總組成物約15重量%至約48重量%，諸如佔總組成物約20重量%至約40重量%，諸如佔總組成物約40重量%至約48重量%，諸如佔總組成物約20重量%至約30重量%之量存在該藥學組成物中。在其他實施態樣中，該2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽係以藥學有效量存在該藥學組成物中。在一實施態樣中，2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽係該組成物中唯一的活性成分。
在一實施態樣中，該藥學組成物包含佔總組成物至少11重量%之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物(諸如甲酯、乙酯、丙酯或丁酯)或其藥學可接受之鹽(諸如鎂)。在一實施態樣中，該藥學組成物包含佔總組成物約30重量%之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽。即，以每333mg之總組成物計，該組成物包含約100mg之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽。在一實施態樣中，該藥學組成物包含佔總組成 物約15重量%之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽。即，以每333mg之總組成物計，該組成物包含約50mg之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽。在一實施態樣中，該藥學組成物包含佔總組成物約46重量%之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽。即，以每333mg之總組成物計，該組成物包含約153mg之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽。在至少一實施態樣中，該組成物在劑量形式(諸如在150-1000mg範圍內之膠囊)的填充體積中包含佔總組成物約50mg至約500mg之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽，諸如佔總組成物約50mg，諸如約100mg，諸如約150mg，諸如約200mg，諸如約250mg，諸如約300mg，諸如約350mg，諸如約400mg，及諸如約450mg。
在一些實施態樣中，該2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸係以佔總組成物約5重量%至約60重量%，諸如佔總組成物約5重量%至約46重量%，諸如佔總組成物約5重量%至約40重量%，諸如佔總組成物約10重量%至約30重量%，諸如佔總組成物約10重量%至約25重量%，諸如佔總組成物約15重量%至約48重量%，諸如佔總組成物約20重量%至約40重量%，諸如佔 總組成物約40重量%至約48重量%，諸如佔總組成物約20重量%至約30重量%之量存在該藥學組成物中。在其他實施態樣中，該2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸係以藥學有效量存在該組成物中。
在一實施態樣中，該藥學組成物包含佔總組成物30重量%之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸。即，以每333mg之總組成物計，該組成物包含約100mg之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸。在一實施態樣中，該藥學組成物包含佔總組成物15重量%之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸。即，以每333mg之總組成物計，該組成物包含約50mg之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸。在一實施態樣中，該藥學組成物包含佔總組成物46重量%之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸。即，以每333mg之總組成物計，該組成物包含約153mg之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸。在至少一實施態樣中，該組成物在劑量形式(諸如在150-1000mg範圍內之膠囊)的填充體積中包含佔總組成物約50mg至約500mg之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸，諸如佔總組成物約50mg，諸如約100mg，諸如約150mg，諸如約200mg，諸如約250mg，諸如約300mg，諸如約350mg，諸如約400mg，及諸如約450mg。
在一些實施態樣中，2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)- 二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸鎂係以佔總組成物約5重量%至約60重量%，諸如約20重量%至約60重量%之量存在該藥學組成物中。在其他實施態樣中，2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸鎂係以藥學有效量存在該組成物中。
在一實施態樣中，該藥學組成物包含佔總組成物30重量%之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十、5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸鎂。即，以每333mg之總組成物計，該組成物包含約100mg之該鎂鹽。在一實施態樣中，該藥學組成物包含佔總組成物約15重量%之該活性成分的鎂鹽。即，以每333mg之總組成物計，該組成物包含約50mg之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸鎂。在一實施態樣中，該藥學組成物包含佔總組成物46重量%之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸鎂。即，以每333mg之總組成物計，該組成物包含約153mg之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸鎂。在至少一實施態樣中，該組成物在劑量形式(諸如在150-1000mg範圍內之膠囊)的填充體積中包含佔總組成物約50mg至約500mg之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸鎂，諸如佔總組成物約50mg，諸如約100mg，諸如約150mg，諸如約200mg，諸如約250mg，諸如約300mg，諸如約350mg，諸如約400mg，及諸如約450mg。在至少一實施態樣中，其他尺寸之膠囊，諸如例如150mg、300 mg、500mg、600mg、700mg、800及900mg亦可合宜。
本發明一些實施態樣中，膠囊填充量為約0.150g至約1.200g。例如，在一些實施態樣中，膠囊填充量為約0.300g至約0.900g，約0.600g至約0.900g，約0.600g至約0.800g，約0.800g至約1.000，約1.000g至約1.200g或介於其間之任何量。例如，在一些實施態樣中，膠囊填充量為約0.600g，約0.800g，約1.000g或約1.200g。
本發明揭示之膠囊或其他藥學組成物在低氧條件下製造以抑制製造程序期間的氧化作用。本發明之膠囊及/或微膠囊的製備可遵循文獻中所述之方法進行。此等方法之實例包括但不侷限於簡單凝聚法(詳見例如ES 2009346、EP 0052510及EP 0346879)、複合凝聚法(詳見例如GB 1393805)、雙重乳液法(詳見例如US 4,652,441)、單乳液法(詳見例如US 5,445,832)，及溶劑蒸發法(詳見例如GB 2209937)。該等方法可例如提供連續處理及批次大小的彈性。
本發明提供包含2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物、或其藥學可接受之鹽；選自MCT油或LCT油之三酸甘油酯；及非離子界面活性劑的藥學組成物。例如，本發明提供包含2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸；選自MCT油之三酸甘油酯；及非離子界面活性劑的藥學組成物。例如，本發明提供包含2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二 十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸鎂；選自MCT油之三酸甘油酯；及非離子界面活性劑的藥學組成物；或包含呈甲酯、乙酯、丙酯或丁酯形式之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸；選自MCT油之三酸甘油酯；及非離子界面活性劑的藥學組成物。
當本發明之組成物與水性介質混合時可形成具有低或極低中位粒度之分散液。此等分散液之特徵可為奈米或微米乳液。例如，當遞送時，該組成物被視為與胃液或其他生理液產生分散液或乳液，及因此被認為其為自奈米乳化藥物遞送系統(SNEDDS)或自微米乳化藥物遞送系統(SMEDDS)。
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽的吸收可藉由對人類投與包含佔總組成物5重量%至60重量%之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽；佔總組成物15重量%至60重量%之中鏈三酸甘油酯；及佔總組成物10重量%至60重量%之非離子界面活性劑的藥學組成物(其係如本文所揭示之自奈米乳化藥物遞送系統(SNEDDS)或自微米乳化藥物遞送系統(SMEDDS)且與水性介質接觸形成乳液)而增強。在其他實施態樣中，2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸之吸收係藉由對人類投與包含佔總組成物5重量%至60重量%之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸；佔總組成物15重量%至 60重量%之中鏈三酸甘油酯；及佔總組成物10重量%至60重量%之非離子界面活性劑的組成物(其係如本文所揭示之SNEDDS或SMEDDS且與水性介質接觸形成乳液)而增強。
三酸甘油酯
適用之三酸甘油酯係選自中鏈三酸甘油酯(MCT)油或長鏈三酸甘油酯(LCT)油。
本文中所使用之「MCT」意指甘油之中鏈(6至12個碳原子)脂肪酸酯。在至少一實施態樣中，該MCT油主要包含C8-C10三酸甘油酯，諸如癸酸及辛酸三酸甘油酯。因此，在至少一實施態樣中，該MCT油係從癸酸及辛酸衍生。在至少一實施態樣中，該MCT油包含介於50至80%之辛酸及介於20至50%之癸酸。在一實施態樣中，該MCT包含約50至60%之辛酸及約40至50%之癸酸，諸如例如約56%之辛酸及約44%之癸酸。在一實施態樣中，該MCT在室溫下為液態。在至少一實施態樣中，該三酸甘油酯為根據歐洲或美國藥典之MCT。適用之MCT油的實例為Miglyol 812 N。
本文所使用之「LCT」意指具有比12個碳更長之脂族尾部的脂肪酸之三酸甘油酯。上限為少於25個碳。適用之LCT油包括但不侷限於芝麻油、蓖麻油、黃豆油、及紅花籽油。
在至少一實施態樣中，使用MCT油作為該三酸甘油酯。在其他實施態樣中，使用中鏈及長鏈油之混合 物作為該三酸甘油酯。
該三酸甘油酯存在於該組成物中的量為例如佔總組成物15重量%至60重量%，諸如佔總組成物15重量%至50重量%，諸如佔總組成物20重量%至49重量%，諸如佔總組成物20重量%至40重量%，諸如佔總組成物20重量%至30重量%，諸如佔總組成物35重量%至40重量%，諸如佔總組成物30重量%至40重量%。
雖然具有40-60%之活性藥學成分含量及非離子界面活性劑但無MCT的預濃縮物可為清澈狀，此等預濃縮物在胃腸介質中不展現均勻乳液或單分布微胞尺寸分布。
界面活性劑
界面活性劑可例如降低液體的表面張力或兩種液體之間的表面張力。例如，本發明之界面活性劑可降低介於2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽與水溶液之間的表面張力。
適用之界面活性劑包括但不侷限於聚山梨醇酯，諸如例如聚氧乙烯(POE)-20-去水山梨醇單油酸酯、Tween 80、Crillet 4、聚氧乙烯(POE)-20-去水山梨醇單月桂酸酯、Tween 60、Tween 40、Tween 20及Crillet 1；去水山梨醇酯，諸如例如去水山梨醇單月桂酸酯、Span 20及Grill 1；((聚(環氧乙烷))-(聚(環氧丙烷))(PEO-PPO)嵌 段共聚物，諸如例如Poloxamer 188、Pluronic/Lutrol F 68；聚氧乙烯(POE)烷基醚，諸如例如聚氧乙烯(POE)-10-油醚及Brij 96 V；聚氧乙烯(POE)蓖麻油，諸如例如聚氧乙烯(POE)-35-蓖麻油、Cremophor-EL(亦稱為Kolliphor EL)及Etocas 35 HV；聚氧乙烯(POE)氫化蓖麻油，諸如例如聚氧乙烯(POE)-40-氫化蓖麻油、Cremophore RH 40(亦稱為Kolliphor RH 40)、氫化蓖麻油(HCO)-40及Croduret 40 LD；聚氧乙烯(POE)-60-氫化蓖麻油，諸如例如Cremophore RH 60、氫化蓖麻油(HCO)-60；聚氧乙烯(POE)-硬脂酸酯，諸如例如聚乙二醇(PEG)-660-12-羥基硬脂酸酯及Solutol HS 15(亦稱為Kolliphor HS15)；磷脂質，諸如例如黃豆卵磷脂、蛋卵磷脂、二油基卵磷脂及二硬脂醯基磷脂醯甘油；聚乙二醇(PEG)化磷脂；二棕櫚醯基卵磷脂；Span 80；及Brij 97；或其混合物。
在至少一實施態樣中，該界面活性劑係選自Solutol HS 15、Cremophor-EL、Cremophore RH 60、Tween 20、Tween 40、Tween 60、Tween 80、Span 80、Brij 97及其混合物。
在其他實施態樣中，該界面活性劑係選自Tween 20、Tween 40、Tween 60、Tween 80及其混合物。
在一實施態樣中，使用超過一種界面活性劑。
在一實施態樣中，該組成物包含Tween 20、Tween 80及Solutol HS 15之混合物作為界面活性劑。
在其他實施態樣中，該組成物包含Tween 80及Solutol HS 15之混合物作為界面活性劑。
在其他實施態樣中，該組成物包含Tween 20及Solutol HS 15之混合物作為界面活性劑。
該界面活性劑存在於該組成物中的量為佔總組成物10重量%至60重量%，諸如佔總組成物30重量%至60重量%，諸如佔總組成物30重量%至50重量%，諸如佔總組成物30重量%至40重量%，諸如佔總組成物35重量%至50重量%，諸如佔總組成物35重量%至45重量%。
在本發明至少一實施態樣中，該該組成物包含選自非離子、陰離子、陽離子及兩性離子界面活性劑之界面活性劑。
適用於本發明之非離子界面活性劑的非限制性實例如下述。
Pluronic®界面活性劑為非離子共聚物，其係由中央疏水性聚合物(聚氧丙烯(聚(環氧丙烷))與在各側上之親水性聚合物(聚氧乙烯(聚(環氧乙烷))所組成。各種不同市售Pluronic®產物係列於表1。
Figure 103107029-A0305-02-0028-9
Brij®為包含聚乙烯醚之非離子界面活性劑。各種不同市售Brij®產物係列於表2。
Figure 103107029-A0305-02-0028-10
Span®為包含去水山梨醇酯之非離子界面活性劑。Span®可購自不同來源，包括Aldrich。各種不同市售 Span®產物係列於表3。
Figure 103107029-A0305-02-0029-11
Tween®(聚山梨醇酯)為包含聚氧乙烯去水山梨醇酯之非離子界面活性劑。各種不同市售Tween®產物係列於表4。
Figure 103107029-A0305-02-0029-12
Myrj®為包含聚氧乙烯脂肪酸酯之非離子界面活性劑。各種不同市售Myrj®產物係列於表5。
Figure 103107029-A0305-02-0030-13
Cremophor®為非離子界面活性劑。各種不同市售Cremophor®產物係列於表6。
Figure 103107029-A0305-02-0030-14
根據本發明，其他範例非離子界面活性劑包括但不侷限於二乙醯基單甘油酯；二乙二醇單棕櫚基硬脂酸酯；乙二醇單棕櫚基硬脂酸酯；二十二酸甘油酯；二硬脂酸甘油酯；單亞麻油酸甘油酯；單油酸甘油酯；單硬脂酸甘油酯；聚乙二醇鯨蠟硬脂醚(諸如聚乙二醇鯨蠟硬脂醚1000(cetomacrogol 1000)及聚氧20鯨蠟硬脂醚(polyoxy 20 cetostearyl ether)；聚乙二醇15羥硬酯酸酯；聚乙二醇月桂基醚(諸如月桂醇聚醚-4(laureth 4)及聚月桂醇 400(lauromacrogol 400)；聚乙二醇單甲基醚；聚乙二醇油醚(諸如聚氧乙烯蓖麻油10油醚(polyoxyl 10 oleyl ether)；聚乙二醇硬脂酸酯(諸如聚氧乙烯40硬脂酸酯(polyoxyl 40 stearate)；孟苯醇醚；單甘油酯與二甘油酯；壬苯醇醚(諸如壬苯醇醚-9；壬苯醇醚-10及壬苯醇醚-11)；辛苯昔醇(諸如辛苯昔醇9及辛苯昔醇10)；聚歐沙默(polyoxamer)(諸如聚草烯；聚歐沙默188；聚歐沙默407)；聚氧乙烯蓖麻油(諸如聚氧乙烯35蓖麻油)；聚氧乙烯氫化蓖麻油(諸如聚氧乙烯40氫化蓖麻油)；丙二醇二乙酸酯；丙二醇月桂酸酯(諸如丙二醇二月桂酸酯及丙二醇單月桂酸酯)。其他實例包括丙二醇單棕櫚基硬脂酸酯；皂質樹苷；去水山梨醇酯及蔗糖酯。
適用於本發明之陰離子界面活性劑包括例如全氟羧酸及全氟磺酸之鹽；烷基硫酸鹽(諸如十二基硫酸鈉及月桂基硫酸銨)；硫酸醚(諸如月桂醚硫酸鈉)；及烷基苯磺酸鹽。
適用於本發明之陽離子界面活性劑包括例如四級銨化合物(諸如氯化烷基二甲基苯甲基銨)；氯化鯨蠟基吡啶鎓；氯化苯甲銨；及溴化鯨蠟基三甲銨或其他三甲基烷基銨鹽。
兩性離子界面活性劑包括但不侷限於例如十二基甜菜鹼；椰油基兩性甘胺酸酯及椰油醯胺丙基甜菜鹼。
本發明一些實施態樣中，界面活性劑可包含 磷脂質、其衍生物或其類似物。此等界面活性劑可選自例如天然、合成及半合成磷脂質、其衍生物及其類似物。範例磷脂質界面活性劑包括具有飽和、不飽和及/或多不飽和脂質之卵磷脂(諸如二油醯基卵磷脂、二(十五醯基)卵磷脂、二月桂醯基卵磷脂、二肉豆蔻醯基卵磷脂、二棕櫚醯基卵磷脂、二硬脂醯基卵磷脂、二(二十碳五烯醯基)(EPA)膽鹼(dieicopentaenoyl(EPA)choline)、二(二十二碳六烯醯基)(DHA)膽鹼(didocosahexaenoyl(DHA)choline)；磷脂醯乙醇胺；磷脂醯甘油；磷脂醯絲胺酸；及磷脂肌醇。其他範例磷脂質界面活性劑包括黃豆卵磷脂；蛋卵磷脂；二油基卵磷酯；二硬脂醯基磷脂醯甘油；PEG化磷脂質；及二棕櫚醯基卵磷酯。
磷脂質可為「天然」或來自水產來源，其係選自例如卵磷脂；磷脂醯乙醇胺；磷脂醯絲胺酸；及磷脂肌醇。脂肪酸部分可選自14：0、16：0、16：1n-7、18：0、18：1n-9、18：1n-7、18：2n-6、18：3n-3、18：4n-3、20：4n-6、20：5n-3、22：5n-3及22：6n-3或其任何組合。在一實施態樣中，脂肪酸部分係選自棕櫚酸、EPA及DHA。
適用於本發明之其他範例界面活性劑係列於表7。
Figure 103107029-A0305-02-0033-15
共溶劑
適用於本發明之共溶劑實例包括但不侷限於包含1至6個碳之短鏈醇(例如，乙醇)；苯甲醇；烷二醇及三醇(例如，丙二醇、甘油、聚乙二醇，諸如PEG及PEG 400)；二醇醚，諸如三縮四乙二醇及三縮四乙二醇(例如四氫糠基PEG醚))；吡咯啶衍生物，諸如N-甲基吡咯啶酮(例如，Pharmasolve®)及2-吡咯啶酮(例如Soluphor® P)；及膽鹽，例如去氧膽酸鈉)。其他實例可包括油酸乙酯。
在至少一實施態樣中，該共溶劑係選自乙醇、苯甲醇、三縮四乙二醇、PEG 400及三乙酸甘油酯。在其他實施態樣中，該共溶劑係選自PEG 400及苯甲醇。
在一些實施態樣中，該共溶劑存在於該組成物中的量為佔總組成物0重量%至20重量%，諸如佔總組成物0重量%至15重量%，諸如佔總組成物0重量%至10重量 %。
SMEDDS/SNEDDS/SEDDS
本發明之組成物可為自奈米乳化藥物遞送系統(SNEDDS)、自微米乳化藥物遞送系統(SMEDDS)或自乳化藥物遞送系統(SEDDS)，其中該等組成物在水溶液中形成乳液。
水溶液之實例包括但不侷限於水、胃部介質及腸部介質。
不希望受到理論限制，一般認為所揭示之SNEDDS、SMEDDS或SEDDS組成物在與身體的胃部及/或腸部介質接觸時形成乳液，其包含微胞粒子。該乳液可例如提供2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽在體內攝取的經提高或改善之安定性及/或提供經提高或改善之吸收表面積。SNEDDS、SMEDDS及SEDDS因而可提供2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽在體內的經加強或改善之水解、溶解性、生物利用率、吸收或其任何組合。
本發明揭示之SNEDDS、SMEDDS或SEDDS組成物可包含約5nm至約5μm之粒度，即粒徑。例如，在一些實施態樣中，該粒度為約5nm至約1μm，諸如約10nm至約750nm，約50nm至約500nm，或約150nm至約350nm，其係使用粒度測量範圍為0.6至6000nm且粒子範圍之 ζ位為3nm至5μm的Malvern Zetasizer(Malvern Instrument,Worcestershire,UK)測量。
方法或用途
本發明另外提供一種治療、預防及/或調節有需要之對象的至少一種健康問題之方法，該方法包括對該對象投與包含2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽；三酸甘油酯及界面活性劑的組成物，其中該至少一種健康問題係選自對於人類過氧化體過氧化體增殖體活化受體(PPAR)異型體α、γ或δ中至少一者的活化或調節有反應之失調；異常血脂病況，例如高三酸甘油酯血症(HTG)；異常血脂症；混合型異常血脂症；高三酸甘油酯水準、非HDL膽固醇水準、LDL膽固醇水準及/或VLDL膽固醇水準；提高HDL膽固醇水準；肥胖症或過重情況；降低體重及/或預防體重增加；脂肪肝疾病，例如非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)；發炎疾病或病況；動脈粥樣硬化；周邊胰島素抗性及/或糖尿病況；第2型糖尿病；及降低血漿胰島素、血糖及/或血清三酸甘油酯。
由於該活性成分為高度親脂性，因此展現非常低水溶性，已進行數種實驗來發現會提高溶解性及/或在水及生物相關介質(諸如胃液及腸內容物)中形成安定乳液的SMEDDS之最佳溶劑。意外的是，本發明人發現在特定範圍內之組分可以快速或中等速度，以可在體內設定中 形成乳液的方式來形成乳液。此外，本發明之組成物形成具有低至10nm至150nm之粒度的微米及奈米乳液，該等乳液在胃液及腸液中均為安定的。如此，本發明揭示之組成物可在用於具有或不具腸溶能力的藥學調配物。SNEDDS調配物甚至顯示出使活體內生物利用率改善至少30%。此改善係由門靜脈攝取率之顯著增加證實，從而可藉由在與提高之淋巴攝取率相較下提高肝臟攝取率而使藥理活性增加，因此不會提高全身性負面效應。
本發明亦關於包含2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽；三酸甘油酯；及界面活性劑的自微米乳化藥物遞送系統(SMEDDS)、自奈米乳化藥物遞送系統(SNEDDS)或自乳化藥物遞送系統(SEDDS)，其中該組成物在水溶液中形成乳液以供治療及/或調節至少一種健康問題係選自對於人類過氧化體過氧化體增殖體活化受體(PPAR)異型體α、γ或δ中至少一者的活化或調節有反應之失調；異常血脂病況，例如高三酸甘油酯血症(HTG)、異常血脂症及混合型異常血脂症；高三酸甘油酯水準、非HDL膽固醇水準、LDL膽固醇水準及/或VLDL膽固醇水準；提高HDL膽固醇水準；肥胖症或過重情況；降低體重及/或預防體重增加；脂肪肝疾病，例如非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)；發炎疾病或病況；動脈粥樣硬化；周邊胰島素抗性及/或糖尿病況；第2型糖尿病；及降低血漿胰島素、血糖及/或血清三酸甘油酯。
在一實施態樣中，本發明提供一種治療有需要之對象的至少一種健康問題的方法，其包括對該對象投與包含藥學有效量之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽；三酸甘油酯；及界面活性劑的組成物。在一些實施態樣中，該方法治療高三甘油酯水準、非HDL膽固醇水準、LDL膽固醇水準及/或VLDL膽固醇水準中之至少一者。例如，該方法可使具有高三酸甘油酯水準之對象的三酸甘油酯水準降低約30%至約80%，諸如約40%至約70%，諸如約40%至約60%，或約30%至約50%。
在至少一實施態樣中，至少一種疾病或病況為動脈粥樣硬化。例如，本發明另外包含一種降低及/或減緩動脈粥樣硬化進展之進程的方法。本發明揭示之方法可例如降低需要之對象的血漿胰島素、血糖及血清三酸甘油酯中至少一者。本發明亦提供一種治療及/或預防有需要之對象的高三酸甘油酯水準、高VLDL/LDL膽固醇水準及低HDL膽固醇水準中之至少一者。
在又另外之實施態樣中，本發明提供一種用於增強至少一種選自2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽的水解、溶解性、生物利用率及/或吸收之參數的方法，其包括對有需要的人投與2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽；三酸甘油酯；及界面活性劑的組成物；其中2-((5Z,8Z,11Z, 14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽的水解、溶解性、生物利用率及/或吸收在與無三酸甘油酯及/或界面活性劑的2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽相較下係有所增強。此外，該組成物可在水溶液中形成乳液。在一些實施態樣中，該水溶液為胃部介質及/或腸部介質。與未調配有三酸甘油酯及/或界面活性劑之相同脂肪酸衍生物相較下，其生物利用率可提高至少20%，諸如約30%或至少40%。
在另一其他實施態樣中，該包含2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽；三酸甘油酯；及界面活性劑的組成物之劑量為每天約0.150g至約2.5g之該組成物，諸如每天約0.200g至約2g之該組成物，包括每天約0.300g至約1.2g之該組成物，及每天約0.600g至約1.2g之該組成物。
本發明揭示之組成物可每天投與1至10次，諸如一天1至4次，諸如每天一次、兩次、三次或四次。該投與可為口服，或對對象(諸如人類)提供2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽的劑量之任何其他投與形式。
〔實施態樣說明〕
本發明係關於一種包含藥學有效量之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽；三酸甘油酯；及界面活性劑的組成物。
在一實施態樣中，提供一種包含藥學有效量之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽；三酸甘油酯；界面活性劑；及共溶劑的組成物。在一實施態樣中，提供一種包含藥學有效量之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、C1-C6烷基或苯基酯衍生物或其藥學可接受之鹽；選自MCT或LCT油之三酸甘油酯；非離子界面活性劑；及共溶劑的組成物。
在一實施態樣中，提供一種包含藥學有效量之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽；三酸甘油酯(諸如MCT油)；界面活性劑(選自聚山梨醇酯)；及共溶劑(諸如PEG-400)的組成物。
在一實施態樣中，提供一種包含藥學有效量之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽；三酸甘油酯(諸如MCT油)；及Tween 80、Tween 20及Solutol HS15之混合物的組成物。
在一實施態樣中，提供一種包含藥學有效量之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁 酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽；三酸甘油酯(諸如MCT油)；Tween 80及Solutol HS15之混合物；及PEG 400的組成物。
在一實施態樣中，提供一種包含藥學有效量之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽；三酸甘油酯(諸如MCT油)；Tween 20及Solutol HS15之混合物；及PEG 400的組成物。
在一實施態樣中，提供一種包含藥學有效量之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽；MCT油；及Tween 80的組成物。
在一實施態樣中，提供一種包含藥學有效量之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽；MCT油；及Tween 20的組成物。
在一實施態樣中，提供一種包含藥學有效量之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽；MCT油；Tween 80及Tween 20的組成物。
在一實施態樣中，提供一種包含藥學有效量之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸；MCT油；Tween 80及Tween 20的組成物。
在一實施態樣中，提供一種包含40重量%之2- ((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽；30重量%之MCT油；及30重量%之Tween 20的組成物。
在一實施態樣中，提供一種包含30重量%之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽；30重量%之MCT油；及40重量%之Tween 20的組成物。
在一實施態樣中，提供一種包含30重量%之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸乙酯；30重量%之MCT油(諸如例如Miglyol 812N)；及40重量%之Tween 20的組成物。
在一實施態樣中，提供一種包含2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸鎂；MCT油；及Tween 20或Tween 80的組成物。
在一實施態樣中，提供一種包含50重量%之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸鎂；40重量%之MCT油；及10重量%之Tween 20的組成物。在一實施態樣中，提供一種包含30重量%之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸鎂；50重量%之MCT油；及20重量%之Tween 80的組成物。
在一實施態樣中，提供一種包含46.2重量%之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸鎂；23.1重量%之Miglyol 812N；及30.8重量%之Tween 20、Tween 80、Chreomophor EL或Solutol HS15的組成物。
本發明之組成物為預濃縮物。因此，該等組成物或預濃縮物與水性介質接觸形成奈米乳液或微米乳液。
該本發明亦關於包含2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽；三酸甘油酯；及界面活性劑的自奈米乳化藥物遞送系統(SNEDDS)、自微米乳化藥物遞送系統(SMEDDS)或自乳化藥物遞送系統(SEDDS)；其中該組成物在水溶液中形成乳液。本發明亦關於包含2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、C1-C6烷基或苯基酯衍生物，或其藥學可接受之鹽(諸如鎂鹽)；選自MCT或LCT油之三酸甘油酯；及非離子界面活性劑的自奈米乳化藥物遞送系統(SNEDDS)、自微米乳化藥物遞送系統(SMEDDS)或自乳化藥物遞送系統(SEDDS)；其中該組成物在水溶液中形成乳液。
在一實施態樣中，本發明關於包含一種藥學組成物之自奈米乳化藥物遞送系統(SNEDDS)、自微米乳化藥物遞送系統(SMEDDS)或自乳化藥物遞送系統(SEDDS)，該藥學組成物包含：佔總組成物5重量%至60重量%之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽；佔總組成物15重量%至60重量%之中鏈三酸甘油酯(MCT)油；及佔總組 成物10重量%至60重量%之非離子界面活性劑。
該本發明亦關於包含2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽；三酸甘油酯；界面活性劑；及共溶劑的自奈米乳化藥物遞送系統(SNEDDS)、自微米乳化藥物遞送系統(SMEDDS)或自乳化藥物遞送系統(SEDDS)；其中該組成物在水溶液中形成乳液。本發明亦關於包含2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、C1-C6烷基或苯基酯衍生物，或其藥學可接受之鹽(諸如鎂鹽)；選自MCT或LCT油之三酸甘油酯；非離子界面活性劑；及共溶劑的自奈米乳化藥物遞送系統(SNEDDS)、自微米乳化藥物遞送系統(SMEDDS)或自乳化藥物遞送系統(SEDDS)；其中該組成物在水溶液中形成乳液。
本發明之SNEDDS、SMEDDS及SEDDS中的活性藥學成分可呈其(R)-鏡像異構物、(S)-鏡像異構物、或其(R)-及(S)-鏡像異構物的混合物之形式。
在一實施態樣中，提供一種自奈米乳化藥物遞送系統(SNEDDS)、自微米乳化藥物遞送系統(SMEDDS)或自乳化藥物遞送系統(SEDDS)，其包含含有2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽；三酸甘油酯(諸如MCT油)；界面活性劑(選自聚山梨醇酯)；及共溶劑(諸如PEG-400)的組成物，其中該組成物在水溶液中形成乳液。
在一實施態樣中，提供一種自奈米乳化藥物 遞送系統(SNEDDS)、自微米乳化藥物遞送系統(SMEDDS)或自乳化藥物遞送系統(SEDDS)，其包含2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽；三酸甘油酯(諸如MCT油)；及Tween 80、Tween 20及Solutol HS15之混合物，其中該組成物在水溶液中形成乳液。
在一實施態樣中，提供一種自奈米乳化藥物遞送系統(SNEDDS)、自微米乳化藥物遞送系統(SMEDDS)或自乳化藥物遞送系統(SEDDS)，其包含2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽；三酸甘油酯(諸如MCT油)；Tween 80及Solutol HS15之混合物；及PEG 400，其中該組成物在水溶液中形成乳液。
在一實施態樣中，提供一種自奈米乳化藥物遞送系統(SNEDDS)、自微米乳化藥物遞送系統(SMEDDS)或自乳化藥物遞送系統(SEDDS)，其包含2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽；三酸甘油酯(諸如MCT油)；Tween 20及Solutol HS15之混合物；及PEG 400，其中該組成物在水溶液中形成乳液。
在一實施態樣中，提供一種自奈米乳化藥物遞送系統(SNEDDS)、自微米乳化藥物遞送系統(SMEDDS)或自乳化藥物遞送系統(SEDDS)，其包含2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或 其藥學可接受之鹽；MCT油；及Tween 80，其中該組成物在水溶液中形成乳液。
在一實施態樣中，提供一種自奈米乳化藥物遞送系統(SNEDDS)、自微米乳化藥物遞送系統(SMEDDS)或自乳化藥物遞送系統(SEDDS)，其包含2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽；MCT油；及Tween 20，其中該組成物在水溶液中形成乳液。
在一實施態樣中，提供一種自奈米乳化藥物遞送系統(SNEDDS)、自微米乳化藥物遞送系統(SMEDDS)或自乳化藥物遞送系統(SEDDS)，其包含40重量%之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽；30重量%之MCT油；及30重量%之Tween 20，其中該組成物在水溶液中形成乳液。
在一實施態樣中，提供一種包含30重量%之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽；30重量%之MCT油；及40重量%之Tween 20的自微米乳化藥物遞送系統(SMEDDS)。
在一實施態樣中，提供一種包含2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸，鎂鹽；MCT油；及Tween 20或Tween 80之自微米乳化藥物遞送系統(SMEDDS)。
在一實施態樣中，提供一種包含50重量%之2- ((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸，鎂鹽；40重量%之MCT油；及10重量%之Tween 20的自微米乳化藥物遞送系統(SMEDDS)。在一實施態樣中，提供一種包含30重量%之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸，鎂鹽；50重量%之MCT油；及20重量%之Tween 80的自微米乳化藥物遞送系統(SMEDDS)。
本發明更特別關於一種包含藥學有效量之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸；三酸甘油酯；及界面活性劑的組成物。本發明更特別關於一種包含藥學有效量之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸；選自MCT或LCT油之三酸甘油酯；及非離子界面活性劑的組成物。
在一實施態樣中，提供一種包含藥學有效量之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸；三酸甘油酯；界面活性劑；及共溶劑的組成物。在一實施態樣中，提供一種包含藥學有效量之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸；選自MCT或LCT油之三酸甘油酯；非離子界面活性劑；及共溶劑的組成物。
在一實施態樣中，提供一種包含藥學有效量之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸；三酸甘油酯(諸如MCT油)；界面活性劑(選自聚山梨醇酯)；及共溶劑(諸如PEG-400)的組成物。
在一實施態樣中，提供一種包含藥學有效量之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸；三酸甘油酯(諸如MCT油)；及Tween 80、Tween 20及Solutol HS15之混合物的組成物。
在一實施態樣中，提供一種包含藥學有效量之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸；三酸甘油酯(諸如MCT油)；Tween 80及Solutol HS15之混合物；及PEG 400的組成物。
在一實施態樣中，提供一種包含藥學有效量之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸；三酸甘油酯(諸如MCT油)；Tween 20及Solutol HS15之混合物；及PEG 400的組成物。
在一實施態樣中，提供一種包含藥學有效量之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸；MCT油；Tween 80的組成物。
在一實施態樣中，提供一種包含藥學有效量之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸；MCT油；Tween 20的組成物。
在一實施態樣中，提供一種包含40重量%之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸；30重量%之MCT油(諸如例如Miglyol 812 N)；及30重量%之Tween 20的組成物。
在一實施態樣中，提供一種包含30重量%之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸； 30重量%之MCT油；及40重量%之Tween 20的組成物。
在一實施態樣中，本發明之組成物包含佔總組成物5重量%至46重量%的2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、佔總組成物20重量%至49重量%的中鏈三酸甘油酯(MCT)油；及佔總組成物30重量%至60重量%的非離子界面活性劑。
在一實施態樣中，本發明之組成物包含佔總組成物15重量%至48重量%的2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、佔總組成物20重量%至40重量%的中鏈三酸甘油酯(MCT)油；及佔總組成物30重量%至50重量%的非離子界面活性劑。
在一實施態樣中，本發明之組成物包含佔總組成物40重量%至48重量%的2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、佔總組成物20重量%至30重量%的中鏈三酸甘油酯(MCT)油；及佔總組成物30重量%至40重量%的非離子界面活性劑。
在一實施態樣中，本發明之組成物包含佔總組成物10重量%至25重量%的2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、佔總組成物35重量%至49重量%的中鏈三酸甘油酯(MCT)油；及佔總組成物35重量%至50重量%的非離子界面活性劑。
本發明之至少一實施態樣係關於包含2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽、三酸甘油酯及界面活性劑 (用於增強2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽的水解、溶解性、生物利用率及/或吸收性)的組成物之用途，其係用於有需要的人，其中該2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽的水解、溶解性、生物利用率及/或吸收性在與不具三酸甘油酯或界面活性劑的2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽相較下有所增強。本發明之至少一實施態樣係關於包含2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、C1-C6烷基或苯基酯衍生物，或其藥學可接受之鹽(諸如鎂鹽)、選自MCT或LCT油之三酸甘油酯及非離子界面活性劑(用於增強2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、C1-C6烷基或苯基酯衍生物，或其藥學可接受之鹽(諸如鎂鹽)的水解、溶解性、生物利用率及/或吸收性)的組成物之用途，其係用於有需要的人，其中該2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、C1-C6烷基或苯基酯衍生物，或其藥學可接受之鹽(諸如鎂鹽)的水解、溶解性、生物利用率及/或吸收性在與不具選自MCT或LCT油之三酸甘油酯或非離子界面活性劑的上述活性成分相較下有所增強。
在至少一實施態樣中，本發明之組成物包含2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、聚山梨醇酯20及Miglyol 812N，其重量比為約2.5- 3.5：3.5-4.5：2.5-3.5。
在至少一實施態樣中，本發明之組成物包含2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、聚山梨醇酯20及Miglyol 812N，其重量比為約3：4：3。
在至少一實施態樣中，本發明之組成物包含2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、聚山梨醇酯20及Miglyol 812N，其重量比為3：4：3。
在至少一實施態樣中，本發明之組成物以每克該組成物計包含約250mg至約350mg之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、約350mg至約450mg之聚山梨醇酯20及約250mg至約350mg之Miglyol 812N。
在至少一實施態樣中，本發明之組成物以每克該組成物計包含250mg至350mg之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、350mg至450mg之聚山梨醇酯20及250mg至350mg之Miglyol 812N。
在至少一實施態樣中，以每克組成物計，本發明之組成物包含約225mg至約325mg之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、約325mg至約425mg之聚山梨醇酯20及約225mg至約325mg之Miglyol 812N。
在至少一實施態樣中，本發明之組成物以每 克該組成物計包含225mg至325mg之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、325mg至425mg之聚山梨醇酯20及225mg至325mg之Miglyol 812N。
在至少一實施態樣中，本發明之組成物以每克該組成物計包含約300mg之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、約400mg之聚山梨醇酯20及約300mg之Miglyol 812N。
在至少一實施態樣中，本發明之組成物以每克該組成物計包含300mg之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、400mg之聚山梨醇酯20及300mg之Miglyol 812N。
在至少一實施態樣中，本發明之組成物包含佔總組成物5重量%至60重量%的2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸鎂、佔總組成物15重量%至60重量%的中鏈三酸甘油酯(MCT)油；及佔總組成物10重量%至60重量%的非離子界面活性劑。
在至少一實施態樣中，本發明之組成物包含佔總組成物20重量%至60重量%的2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸鎂、佔總組成物40重量%至60重量%的中鏈三酸甘油酯(MCT)油；及佔總組成物10重量%至25重量%的非離子界面活性劑。
在至少一實施態樣中，本發明之組成物包含佔總組成物約11-40重量%之呈藥學可接受之鹽形式的2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸及 佔總組成物約60-89重量%之包含聚山梨醇酯及中鏈三酸甘油酯的混合物，其中該聚山梨醇酯與該中鏈三酸甘油酯的重量比為約2：3至3：2。在其他實施態樣中，本發明之組成物包含佔總組成物約30-38重量%之呈藥學可接受之鹽形式的2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸及佔總組成物約60-89重量%之包含聚山梨醇酯及中鏈三酸甘油酯的混合物，其中該聚山梨醇酯與該中鏈三酸甘油酯的重量比為約2：3至3：2。
在至少一實施態樣中，本發明之組成物包含佔總組成物約11-40重量%之呈藥學可接受之鹽形式的2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸，諸如例如佔總組成物30-38重量%及佔總組成物約60-89重量%或佔總組成物約62-70重量%之(該情況可為)包含聚山梨醇酯及中鏈三酸甘油酯的混合物，其中該聚山梨醇酯與中鏈三酸甘油酯之重量比為約2：3至3：2；另外包含佔總組成物約0-15重量%之共溶劑，其中該共溶劑置換0-15重量%之該包含聚山梨醇酯及中鏈三酸甘油酯的混合物。例如，在一實施態樣中，該共溶劑為苯甲醇。在至少一實施態樣中，該鹽為2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸鎂。在一實施態樣中，該聚山梨醇酯與該中鏈三酸甘油酯之重量為約3：2。
本發明之上述組成物為預濃縮物，且與水性介質接觸時將形成奈米乳液或微米乳液。因此，在至少一實施態樣中，上述之本發明組成物/預濃縮物為自奈米乳 化藥物遞送系統(SNEDDS)、自微米乳化藥物遞送系統(SMEDDS)或自乳化藥物遞送系統(SEDDS)。
本發明亦關於包含2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸；三酸甘油酯；及界面活性劑之自微米乳化藥物遞送系統(SMEDDS)；其中該組成物在水溶液中形成乳液。
本發明亦關於包含2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸；三酸甘油酯；界面活性劑；及共溶劑之自微米乳化藥物遞送系統(SMEDDS)；其中該組成物在水溶液中形成乳液。
在一實施態樣中，提供一種包含含有2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸；三酸甘油酯(諸如MCT油)；界面活性劑(選自聚山梨醇酯)；及共溶劑(諸如PEG-400)的組成物之自微米乳化藥物遞送系統(SMEDDS)，其中該組成物在水溶液中形成乳液。
在一實施態樣中，提供一種包含2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸；三酸甘油酯(諸如MCT油)；及Tween 80、Tween 20及Solutol HS15之混合物的自微米乳化藥物遞送系統(SMEDDS)，其中該組成物在水溶液中形成乳液。
在一實施態樣中，提供一種包含2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸；三酸甘油酯(諸如MCT油)；Tween 80及Solutol HS15之混合物； 及PEG 400的自微米乳化藥物遞送系統(SMEDDS)，其中該組成物在水溶液中形成乳液。
在一實施態樣中，提供一種包含2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸；三酸甘油酯(諸如MCT油)；Tween 20及Solutol HS15之混合物；及PEG 400的自微米乳化藥物遞送系統(SMEDDS)，其中該組成物在水溶液中形成乳液。
在一實施態樣中，提供一種包含2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸；MCT油；及Tween 80的自微米乳化藥物遞送系統(SMEDDS)，其中該組成物在水溶液中形成乳液。
在一實施態樣中，提供一種包含2-((5Z,8Z,1Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸；MCT油；及Tween 20的自微米乳化藥物遞送系統(SMEDDS)，其中該組成物在水溶液中形成乳液。
在一實施態樣中，提供一種包含40重量%之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸；30重量%之MCT油；及30重量%之Tween 20的自微米乳化藥物遞送系統(SMEDDS)，其中該組成物於水溶液中形成乳液。
在一實施態樣中，提供一種包含30重量%之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸；30重量%之MCT油；及40重量%之Tween 20的自微米乳化藥物遞送系統(SMEDDS)，其中該組成物於水溶液中形成 乳液。
在一實施態樣中，該組成物包含約100mg之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、約133mg之Tween 20、約100mg之Miglyol 812N，及約0.1mg或150至300ppm之丁基化羥基大茴香醚。
在一實施態樣中，提供一種包含約100mg之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、約133mg之Tween 20、約100mg之Miglyol 812N及約0.1mg或150-300ppm之丁基化羥基大茴香醚的自微米乳化藥物遞送系統(SMEDDS)，其中該組成物在水溶液中形成乳液。
在一實施態樣中，該組成物包含約50mg之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、約162mg之Tween 20、約121mg之Miglyol 812N，及約0.1mg或150至300ppm之丁基化羥基大茴香醚。
在一實施態樣中，提供一種包含約50mg之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、約162mg之聚山梨醇酯20、約121mg之Miglyol 812N及約0.1mg或150-300ppm之丁基化羥基大茴香醚的自微米乳化藥物遞送系統(SMEDDS)，其中該組成物在水溶液中形成乳液。
本發明之組成物可改善藉由顯著提高門靜脈攝取率及改善藥物動力性質(諸如無性別差異、低個體變異性及劑量比例曝露)而改善API之生物利用率，且因較低 全身性曝露而導致API之效益風險性質增強，因而導致全身性負面事件的風險降低。
包含30重量%之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸；30重量%之Miglyol 812N；及40重量%之Tween 20的組成物改善API之全身性生物利用率，如實驗部分所示。
令人意外地，如實驗部分所示，包含30重量%之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸；30重量%之Miglyol 812N；及40重量%之Tween 20的組成物增強該API之門靜脈攝取率。從而可提高該API之功效而不會增加潛在地導致負面事件的全身性曝露。
包含30重量%之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸；30重量%之Miglyol 812N；及40重量%之Tween 20的組成物達成與食品無關之API的全身性生物利用率，如實驗部分所示。
令人意外地，如實驗部分所示，包含30重量%之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸；30重量%之Miglyol 812N；及40重量%之Tween 20的組成物提供該API之非常低個體變異性。
此外，包含30重量%之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸；30重量%之Miglyol 812N；及40重量%之Tween 20的組成物提供以與劑量成比例之方式提高的API之藥物動力性質，如實驗部分所示。
一種包含包封在明膠膠囊中之30重量%之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸；30重量%之Miglyol 812N；及40重量%之Tween 20的組成物顯示在標準規格內的安定性超過9個月。
下列實例用意在於說明本發明，然而其不限制本發明之性質。應暸解技術人士將可想像與本文所提出之揭示一致的其他實施態樣。
實施例
一般製程：
不同組成物係如表10至15所述製備。該活性成分為2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸。為法製備該等組成物，根據下表以重量基準混合該等組分。於混合之後及在室溫下貯存24小時之後目視檢查該等組成物。在組成物一欄中，「清澈」代表透明均勻混合物；「不清澈」代表不均勻混合物，其中可由目視檢查觀察到一些渾濁。未測定渾濁度。
藉由將該水性介質(2ml)添加至約100mg之該組成物而在指定水性介質中乳化所有清澈組成物。該胃部介質之組成物係顯示於表8，及該腸部介質之組成物係顯示於表9。
Figure 103107029-A0305-02-0058-16
Figure 103107029-A0305-02-0058-17
乳化結果係在混合後大約30分鐘目前檢查測定。大部分組成物在混合後立刻形成乳狀乳液。在3小時後保持乳狀且均勻的乳液在乳液標頭下描述為「乳狀」。分離或變得不均勻或觀察到油滴之乳液係在乳液標頭下描述為「分離」。
選定之乳液進一步藉由測定粒度來表示特徵。粒度係使用粒度測量範圍為0.6至6000nm且粒子範圍之ζ位為3nm至10μm的Malvern Zetasizer(Malvern Instrument,Worcestershire,UK)測量。
然後對所形成之微乳液進行在解脂條件下進入微胞、脂質及丸粒部分之API分布。活體外脂質分解實驗係以SMEDDS調配物(實例為27號調配物)在生物相關禁 食狀態(biorelevant fasted state)之腸部介質中進行。此SMEDDS調配物將使微胞相中之化合物濃度在與標準油調配物相較下提高超過50%。如此，此SMEDDS提高可供活體內狀態吸收之速率及數量範圍。
實施例1：組成物
使用上述一般製程製備組成物及評估乳液。1至28號組成物之乳液係使用水作為水性介質形成。結果係提供於下表10。9、14、17、18、22、23、24、25及27號組成物之乳液係使用胃部介質及腸部介質作為水性介質(在不同實驗中)形成。1至8號組成物於水中之粒度分布係示於圖1。9、14、17及18號組成物於胃部介質及腸部介質中之粒度分布係示於圖2。22、23、24、25及27號組成物於胃部介質及腸部介質中之粒度分布係示於圖3。
Figure 103107029-A0305-02-0060-18
從一些實驗可推斷，數種組成物(例如22至25及27號組成物)顯示在水中迅速形成乳液，且其於水中之外觀表示其為完全乳化的混合物。
實施例2：其他組成物
如表11製備具有不同數量之活性成分(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁 酸)、不同類型及數量之三酸甘油酯，以及不同類型及數量之界面活性劑的組成物。在表11中，MCT意指Miglyol 812 N，及SBO意指黃豆油。38及44號組成物之乳液係使用胃部介質及腸部介質二者作為水性介質(在不同實驗中)形成。38及44號組成物之粒度分布係示於圖4。使用以下所給之級別描述觀察。
1：高度透明奈米乳液，偏藍色調，安定。粒度10至50nm。
2：透明奈米乳液，偏藍色調，安定。粒度50至100nm。
3：部分透明乳液，白色，安定。粒度100至150nm。
4：部分透明乳液，白色，輕微分離及粒子沉降。粒度100至150nm。
5：部分透明乳液，白色，中度分離及粒子沉降。粒度100至150nm。
6：部分透明乳液，白色，嚴重分離及粒子沉降。粒度100至150nm。
7：非透明乳液，白色乳液，安定。粒度>150nm。
8：非透明乳液，白色乳液，輕微分離及粒子沉降。粒度>150nm。
9：非透明乳液，白色乳液，中度分離及粒子沉降。粒度>150nm。
10：非透明乳液，白色乳液，嚴重分離及粒子沉降。粒度>150nm。
11：未形成乳液。
Figure 103107029-A0305-02-0062-19
根據該等額外實驗，可推斷許多組成物(例如35至41號以及27號)可用於在水中形成粒度小於150nm之完全乳化乳液。所有該等組成物含有至少30%活性成分。
實施例3：具有共溶劑之組成物的相容性
檢查具有共溶劑之27號組成物的相容性。將共溶劑(50mg)添加至從Tween-20(3g)、MCT(2.2g)及活性成分(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸，2.4g)之溶液製備的預濃縮物(950mg)中。該相容性研究之結果係顯示於表12。該組成物與廣範圍之共溶劑相容。高含量該活性成分之使得可將親水性共溶劑添加至此組成物中。分散速率表示混合物及/或乳液出現之速率。使用以下等級：1=迅速，2=中等，3=緩慢。
Figure 103107029-A0305-02-0063-20
實施例4：具有不同量之MCT及活性成分的其他組成物
以Tween-20、Tween-80、Solutol HS 15及不同量之任何MCT油(Miglyol 812N)以及活性成分(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸)製備其他組成物。73至77號組成物之乳液係使用水作為水 性介質形成。結果示於表13及圖5及圖6。
Figure 103107029-A0305-02-0064-21
實施例5：以LCT取代MCT
在組成物27中以各種不同LCT油取代MCT油之評估。初始研究表示由比例為400/300/200之Tween-20/活性成分/LCT所構成的組成物係可達到之最大LCT濃度。將LCT部分提高至235形成不均勻預濃縮物。62至65號組成物之乳液係使用水作為水性介質形成。該等預濃縮物之組成顯示於表14，而該等乳液之粒度分布顯示於圖7。
Figure 103107029-A0305-02-0064-22
實施例6：芝麻油量之最佳化
研究以各種作為不同量之芝麻油作為組成物中之LCT油。66至72號組成物之乳液係使用水作為水性介質形成。該等預濃縮物之組成顯示於表15，而該等乳液之粒度分布顯示於圖8。最佳組成物為89號組成物。
Figure 103107029-A0305-02-0065-23
實施例7：從鹽類製備之SMEDDS
從一價相對離子所製備之鹽類均高度可溶於本發明之界面活性劑，且可製備優異預濃縮物及SMEDDS。鎂鹽在界面活性劑及共溶劑中顯示中等溶解性，且可製備優異乳液，其比使用一價離子所製成的SMEDDS更安定。
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸鎂之製備
(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五 烯氧基)丁酸(3.74g)係與MgCO3(420mg，Sigma-Aldrich，型錄M7179號)混合。添加水(2.0ml)，並在室溫(RT)下以機械式攪拌來攪拌一夜。產生CO2並形成濃稠均勻糊劑。在攪拌下將乙醇(20ml)添加至反應燒瓶。從(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸所形成的鎂鹽在添加乙醇時形成溶液。過濾溶液並於真空下蒸發至乾。以96%之乙醇蒸發粗製黏性油兩次以去除微量水。將該油貯存在室溫氮氣下且在貯存數週後顏色不改變。
組成物之製備
藉由表16所示各樣本之組分來製備組成物。該等組成物評分為不清澈(在短時間內分離成數相)、渾濁(接近透明且不分離成數相)及清澈(均勻透明預濃縮物)。該等組成物含有Tween 80、MCT油(Miglyol 812N)及(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸之鎂鹽。如表16所示，形成清澈預濃縮物之組成物係形成為包含佔總組成物約20至50重量%之API、佔總組成物約45至60重量%之MCT油及佔總組成物約5至25重量%之Tween 80。最佳組成物係形成為具有佔總組成物約50重量%之MCT油、佔總組成物約30重量%之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸的鎂鹽，及佔總組成物約20重量%之Tween 80。
Figure 103107029-A0305-02-0067-24
Figure 103107029-A0305-02-0068-25
實施例8：門靜脈攝取率之改善
研究包含Tween 20(40重量%)、Miglyol 812N(30重量%)及2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸(API，30重量%)之調配物的吸收曲線。如「一般製程」中所述般將該API與該組成物之其他組分混合。此實例所使用的調配物對應於實施例1之27號組成物。該吸收係在數組4隻Sprague-Dawley雄性大鼠組別投與50mg/kg/體重之API單一口服劑量之後進行研究。
大鼠在使用前禁食一夜，並在給予劑量前30分鐘補充2ml/大鼠之0.9%鹽水。藉由口服胃管灌食投與 該調配物，並經由通門靜脈導管抽血及經由腸繫膜淋巴管抽取淋巴液。樣本係在投與後至24小時之指定時間點獲得。分析血漿及淋巴二者中的API濃度。每個時間單位所吸收之量係以AUC時間流測得，見表17。
Figure 103107029-A0305-02-0069-26
可推斷該調配物與淋巴途徑相較下提供遠遠較高之門靜脈攝取率。如此，減少全身性曝露及因此亦可減少API之可能全身性副作用。
實施例9：經改善之生物利用率
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸(API)之兩種不同調配物(玉米油或Tween 20/Miglyol 812)的藥物動力曲線係在數組4隻雄性Gottingen小型豬組別中投與276mg/動物(玉米油調配物)或309mg/動物(Tween 20/Miglyol 812調配物)單一口服劑量之後進行研究。本發明之調配物包括Tween 20(40重量%)、Miglyol 812N(30重量%)及API(30重量%)。如「一般 製程」中所述般將該API與該組成物之其他組分混合。此實例所使用的組成物對應於實施例1之27號組成物。二者調配物均藉由口服胃管灌食投與小型豬。
血漿API水準在介於二者調配物給予劑量後之1至3小時之間提高至達到最大值(表18)。然後血漿濃度在給予劑量後36小時之最後時間點降至低水準或無法偵測之水準。於Tween 20及Miglyol 812中之API調配物在與於玉米油中之API調配物相較下顯示出56%的生物利用率改善。
Figure 103107029-A0305-02-0070-27
就本發明之調配物而言，相對於靜脈內投與測得之絕對全身性生物利用率為32%，然而由泌尿途徑排泄的API相關材料之總量為60%。
可推斷本發明之調配物最可能藉由改善經由門靜脈之吸收率而改善全身性及總生物利用率二者。
實施例10：食品效果之改善
評估安全性、耐受性、PK及藥效動力學(PD)之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸(API)的第一階段研究已在健康個體中進行。各組係由6個健康對象所組成。本發明之調配物包括Tween 20(40重量%)、Miglyol 812N(30重量%)及API(30重量%)。如「一般製程」中所述般將該API與該組成物之其他組分混合。此實例的調配物對應於實施例1之27號組成物。將預混合物填入膠囊並口服投與人類。
所報告之數據說明，在接受單一劑量之健康男性及女性對象中，該API迅速被吸入血流，其平均Tmax值為大約1至2小時。以每個劑量之前最少10天間隔進行的食品效果之研究說明使用本發明之SMEDDS調配物對於API之生物利用率無顯著食品效果。當SMEDDS調配物與食品共同投與時，Tmax延遲大約1.5小時，見表19及圖9。圖9顯示100mg之API單一口服劑量投與進食及禁食狀態的健康男性對象後的API算術平均濃度。
該API說明在水中之低溶解性及低滲透性二者。如此，預期低生物利用率。意外的是，推斷本發明之SMEDDS組成物減少對於生物利用率之食品效果。
Figure 103107029-A0305-02-0072-28
實施例10：說明線性藥物動力學
評估安全性、耐受性、PK及藥效動力學(PD)之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸(API)的第一階段研究已在健康個體中進行。各劑量組係由6個健康對象所組成。接受到的API初始劑量為5mg，且API之最大劑量為600mg。將該API與根據表20之調配物的其他組分混合，將該預混合物填入膠囊並口服投與人類。
Figure 103107029-A0305-02-0072-29
在各劑量升級之前間隔至少10天。將升級劑量依序投與群組。根據最大血漿濃度(Cmax)之曝露及在0至24小時之曲線下的面積(AUC0-24)以高於與劑量成比例之方式在5至600mg之間增加。圖10顯示在單一口服劑量投與 5、20、50、100、150、200、400及600mg給健康對象之後的API算術平均濃度。
推斷本發明之SMEDDS可提供與劑量無關之線性藥物動力學。
實施例11：說明藥物動力學之低個體變異性
評估安全性、耐受性、PK及藥效動力學(PD)之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸(API)的第一階段研究已在健康個體中進行。各劑量組係由6個健康對象所組成。接受到的API初始劑量為5mg，且最大劑量為600mg。此處所呈現之數據為600mg之API劑量。此調配物包括Tween 20(40重量%)、Miglyol 812N(30重量%)及API(30重量%)。如「一般製程」中所述般將該API與該組成物之其他組分混合。此實例的調配物對應於實施例1之27號組成物。在各劑量升級之前間隔至少10天。將升級劑量依序投與群組。根據最大血漿濃度(Cmax)之曝露及在0至24小時之曲線下的面積(AUC0-24)意外說明分別在大約10及15%之%CV(相對變異性)下的藥物動力學低個體變異性。圖11說明所有對象在單一口服劑量投與600mg給健康男性對象之後所有對象的API血漿濃度。
推斷本發明之SMEDDS可造成藥物動力學之低個體變異性。
實施例12：說明藥物動力學中無性別差異
評估安全性、耐受性、PK及藥效動力學(PD)之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸(API)的第一階段研究已在健康個體中進行。各劑量組係由6個健康對象所組成。連續14天將300mg b.i.d之API劑量口服給予男性及女性。該給予之調配物包括Tween 20(40重量%)、Miglyol 812N(30重量%)及API(30重量%)。如「一般製程」中所述般將該API與該調配物之其他組分混合。此實例的調配物對應於實施例1之27號組成物。根據最大血漿濃度(Cmax)之曝露及在0至24小時之曲線下的面積(AUC0-24)說明藥物動力學無性別差異。表21說明在單一口服劑量投與300mg b.i.d給健康對象之後所有男性及女性對象中的藥物動力學。
Figure 103107029-A0305-02-0074-30
實施例13：說明組成物之安定性超過9個月
本發明之調配物包括Tween 20(40重量%)、Miglyol 812N(30重量%)及API(30重量%)，且係「一般製程」中所述般。此調配物對應於實施例1之27號組成物。 將該預混合物填入膠囊，將該等膠囊置於進行安定性測試的標準條件下，即25℃/60%RH。表22中所呈現之數據說明明膠膠囊中之總組成物安定超過9個月。
Figure 103107029-A0305-02-0075-31
實施例14：具有高重量%之API的組成物
如表23製備具有不同數量之活性成分(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸)、Miglyol 812N作為三酸甘油酯，以及不同類型及數量之界面活性劑的組成物。
Figure 103107029-A0305-02-0076-32

Claims (39)

  1. 一種組成物，其包含：佔總組成物5重量%至60重量%的2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽；佔總組成物15重量%至60重量%的中鏈三酸甘油酯(MCT)油；及佔總組成物10重量%至60重量%的非離子界面活性劑，其中該2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽係以其(R)-鏡像異構物、其(S)-鏡像異構物、或其(R)-及(S)-鏡像異構物的混合物存在，且其中該酯衍生物係選自C1-C6烷基酯、苯酯、磷脂、三酸甘油酯、1,2-二甘油酯、1,3-二甘油酯、1-單甘油酯或2-單甘油酯。
  2. 如申請專利範圍第1項之組成物，其另外包含共溶劑。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之組成物，其包含2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸
    Figure 103107029-A0305-02-0077-33
     或2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸之(R)鏡像異構物：
    Figure 103107029-A0305-02-0078-34
     或2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸之(S)鏡像異構物：
    Figure 103107029-A0305-02-0078-35
     或其混合物。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之組成物，其中該鹽係由2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸根與選自Li+，Na+，K+，NH4 +，Mg2+，Ca2+，以及美洛明(meglumine)、參(羥甲基)胺基甲烷、二乙胺、精胺酸、乙二胺、哌
    Figure 103107029-A0305-02-0078-48
    及質子化聚葡萄胺糖鹽的四級化離子之離子所形成。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之組成物，其中2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸係以選自甲酯、乙酯、丙酯、正丁酯、或苯酯的酯衍生物存 在。
  6. 如申請專利範圍第1或2項之組成物，其中該中鏈三酸甘油酯油包含C8-C10三酸甘油酯。
  7. 如申請專利範圍第1或2項之組成物，其中該界面活性劑係選自聚山梨醇酯(polysorbate)、去水山梨醇酯、((聚(環氧乙烷))-(聚(環氧丙烷))(PEO-PPO)-嵌段共聚物、聚氧乙烯(POE)蓖麻油、聚氧乙烯(POE)-硬脂酸酯、磷脂及其混合物。
  8. 如申請專利範圍第2項之組成物，其包含佔該總組成物之0重量%至20重量%的共溶劑，其中該共溶劑係選自C1-C6醇、苯甲醇、烷二醇及三醇、二醇醚、吡咯啶衍生物、三乙酸甘油酯(triacetin)、及其混合物。
  9. 如申請專利範圍第1或2項之組成物，其包含：2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽，MCT油及選自聚山梨醇酯之界面活性劑以及共溶劑PEG 400；2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽，MCT油，Tween 80，Solutol HS15及PEG 400；2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽，MCT油，Tween 20，Tween 80及Solutol HS15；2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽，MCT油，Tween 20，Solutol HS15及PEG 400；2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽，MCT油及Tween 80；2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽，MCT油及Tween 20；或2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽，Tween 20及Miglyol 812N。
  10. 如申請專利範圍第1或2項之組成物，其另外包含選自以下之抗氧化劑：α-生育酚(維他命E)、EDTA鈣二鈉、乙酸α-生育酚酯類、丁基羥甲苯類(BHT)及丁基羥基大茴香醚類(BHA)。
  11. 如申請專利範圍第1或2項之組成物，其包含：佔總組成物5重量%至60重量%的2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸鎂、佔總組成物15重量%至60重量%的中鏈三酸甘油酯(MCT)油；及佔總組成物10重量%至60重量%的非離子界面活性劑。
  12. 如申請專利範圍第1或2項之組成物，係經調配以供口服使用。
  13. 如申請專利範圍第12項之組成物，其中該組成物係呈膠囊、膠囊中膠囊、載有液體之錠劑，或珠粒。
  14. 如申請專利範圍第1項之組成物，其包含佔總組 成物約30重量%之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、佔總組成物約30重量%之中鏈三酸甘油酯(MCT)油、及佔總組成物約40重量%之非離子界面活性劑。
  15. 如申請專利範圍第14項之組成物，其中該中鏈三酸甘油酯油為Miglyol 812N且/或該非離子界面活性劑為Tween 20。
  16. 如申請專利範圍第6項之組成物，其中該中鏈三酸甘油酯油包含約50%至60%之辛酸及約40%至50%之癸酸。
  17. 如申請專利範圍第1或2項之組成物，其中該界面活性劑係選自聚氧乙烯(POE)-20-去水山梨醇單油酸酯、Tween 80、Crillet 4、聚氧乙烯(POE)-20-去水山梨醇單月桂酸酯、Tween 60、Tween 40、Tween 20、Crillet 1、Poloxamer 188、Pluronic/Lutrol F 68、聚氧乙烯(POE)烷基醚、聚氧乙烯(POE)-10-油醚及Brij 96 V；以及選自Solutol HS 15、Cremophor-EL、Cremophore RH 40、Tween 20、Tween 40、Tween 60、Tween 80、Span 80、Brij 97及其混合物。
  18. 如申請專利範圍第1或2項之組成物，其包含佔總組成物約15重量%至48重量%之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、佔總組成物約20重量%至40重量%之Miglyol 812N、佔總組成物約30重量%至60重量%之選自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、Chremophore EL及Solutol HS15之界面活性劑。
  19. 如申請專利範圍第1或2項之組成物，其包含佔總組成物5重量%至46重量%的2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸鎂、佔總組成物約20重量%至49重量%的中鏈三酸甘油酯(MCT)油；及佔總組成物約30重量%至60重量%的非離子界面活性劑。
  20. 如申請專利範圍第1或2項之組成物，其包含佔總組成物約20重量%至60重量%的2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸鎂、佔總組成物約40重量%至60重量%的中鏈三酸甘油酯(MCT)油；及佔總組成物約10重量%至25重量%的非離子界面活性劑。
  21. 一種包含藥學組成物之自奈米乳化(self-nanoemulsifying)藥物遞送系統(SNEDDS)、自微米乳化(self-microemulsifying)藥物遞送系統(SMEDDS)或自乳化(self-emulsifying)藥物遞送系統(SEDDS)，該藥學組成物包含：佔總組成物5重量%至60重量%的2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽；佔總組成物15重量%至60重量%的中鏈三酸甘油酯(MCT)油；及佔總組成物10重量%至60重量%的非離子界面活性劑，其中該2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五 烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽係以其(R)-鏡像異構物、其(S)-鏡像異構物、或其(R)-及(S)-鏡像異構物的混合物存在，且其中該酯衍生物係選自C1-C6烷基酯、苯酯、磷脂、三酸甘油酯、1,2-二甘油酯、1,3-二甘油酯、1-單甘油酯或2-單甘油酯。
  22. 如申請專利範圍第21項之自奈米乳化藥物遞送系統(SNEDDS)、自微米乳化藥物遞送系統(SMEDDS)或自乳化藥物遞送系統(SEDDS)，其另外包含共溶劑。
  23. 如申請專利範圍第21或22項之自奈米乳化藥物遞送系統(SNEDDS)、自微米乳化藥物遞送系統(SMEDDS)或自乳化藥物遞送系統(SEDDS)，包含2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸鎂、2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸鈣、或2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸鈉。
  24. 如申請專利範圍第21或22項之自奈米乳化藥物遞送系統(SNEDDS)、自微米乳化藥物遞送系統(SMEDDS)或自乳化藥物遞送系統(SEDDS)，其中該中鏈三酸甘油酯(MCT)油為Miglyol 812N。
  25. 如申請專利範圍第21或22項之自奈米乳化藥物遞送系統(SNEDDS)、自微米乳化藥物遞送系統(SMEDDS)或自乳化藥物遞送系統(SEDDS)，其中該非離子界面活性劑 係選自聚山梨醇酯、去水山梨醇酯、((聚(環氧乙烷))-(聚(環氧丙烷))(PEO-PPO)-嵌段共聚物、聚氧乙烯(POE)蓖麻油、聚氧乙烯(POE)-硬脂酸酯、磷脂及其混合物。
  26. 如申請專利範圍第21或22項之自奈米乳化藥物遞送系統(SNEDDS)、自微米乳化藥物遞送系統(SMEDDS)或自乳化藥物遞送系統(SEDDS)，其另外包含選自α-生育酚(維他命E)、EDTA鈣二鈉、乙酸α-生育酚酯類、丁基羥甲苯類(BHT)及丁基羥基大茴香醚類(BHA)之抗氧化劑。
  27. 如申請專利範圍第21或22項之自奈米乳化藥物遞送系統(SNEDDS)、自微米乳化藥物遞送系統(SMEDDS)或自乳化藥物遞送系統(SEDDS)，其包含：佔總組成物5重量%至46重量%的2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、佔總組成物20重量%至49重量%的中鏈三酸甘油酯(MCT)油；及佔總組成物30重量%至60重量%的非離子界面活性劑。
  28. 如申請專利範圍第1或2項之組成物，係：用於預防及/或治療￭異常血脂病況，其中該異常血脂病況為高三酸甘油酯血症(HTG)、異常血脂症或混合型異常血脂症；￭高三酸甘油酯水準、非HDL膽固醇水準、LDL膽固醇水準及/或VLDL膽固醇水準；￭脂肪肝疾病，其中該脂肪肝疾病為非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)；￭發炎疾病或病況； ￭動脈粥樣硬化；￭周邊胰島素抗性及/或糖尿病況；￭第2型糖尿病；用於提高HDL膽固醇水準；及/或用於降低血漿胰島素、血糖及/或血清三酸甘油酯。
  29. 如申請專利範圍第28項之組成物，其係供每天投與一次、兩次、三次或四次。
  30. 如申請專利範圍第28項之組成物，其中每天投與之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽的總劑量為約50mg至約800mg。
  31. 如申請專利範圍第1或2項之組成物，其係用於需要的人，其中該2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽的水解、溶解性、生物利用率及/或吸收性與不具相同量之中鏈三酸甘油酯(MCT)油或非離子界面活性劑的2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽相較下有所增強。
  32. 如申請專利範圍第1或2項之組成物，其用於當將2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽投與人類時：改善全身性及總生物利用率；提高門靜脈攝取率；達到與劑量無關之線性藥物動力學； 降低個體藥物動力變異性；降低根據性別的效果；及/或降低與食物共投與的影響。
  33. 如申請專利範圍第8項之組成物，其中該C1-C6醇為乙醇；該烷二醇及三醇係選自丙二醇(PG)、甘油、及聚乙二醇(PEG)；該二醇醚係選自三縮四乙二醇(tetraglycol)；而該吡咯啶衍生物係選自2-吡咯啶酮。
  34. 如申請專利範圍第33項之組成物，其中該PEG為PEG 400。
  35. 如申請專利範圍第21或22項之自奈米乳化藥物遞送系統(SNEDDS)、自微米乳化藥物遞送系統(SMEDDS)或自乳化藥物遞送系統(SEDDS)，係：用於預防及/或治療￭異常血脂病況，其中該異常血脂病況為高三酸甘油酯血症(HTG)、異常血脂症或混合型異常血脂症；￭高三酸甘油酯水準、非HDL膽固醇水準、LDL膽固醇水準及/或VLDL膽固醇水準；￭脂肪肝疾病，其中該脂肪肝疾病為非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)；￭發炎疾病或病況；￭動脈粥樣硬化；￭周邊胰島素抗性及/或糖尿病況；￭第2型糖尿病；用於提高HDL膽固醇水準；及/或 用於降低血漿胰島素、血糖及/或血清三酸甘油酯。
  36. 如申請專利範圍第35項之SNEDDS、SMEDDS或SEDDS，其係供每天投與一次、兩次、三次或四次。
  37. 如申請專利範圍第36項之SNEDDS、SMEDDS或SEDDS，其中每天投與之2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽的總劑量為約50mg至約800mg。
  38. 如申請專利範圍第21或22項之自奈米乳化藥物遞送系統(SNEDDS)、自微米乳化藥物遞送系統(SMEDDS)或自乳化藥物遞送系統(SEDDS)，其係用於需要的人，其中該2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽的水解、溶解性、生物利用率及/或吸收性與不具相同量之中鏈三酸甘油酯(MCT)油或非離子界面活性劑的2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽相較下有所增強。
  39. 如申請專利範圍第21或22項之自奈米乳化藥物遞送系統(SNEDDS)、自微米乳化藥物遞送系統(SMEDDS)或自乳化藥物遞送系統(SEDDS)，其用於當將2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸、酯衍生物或其藥學可接受之鹽投與人類時：改善全身性及總生物利用率；提高門靜脈攝取率；達到與劑量無關之線性藥物動力學； 降低個體藥物動力變異性；降低根據性別的效果；及/或降低與食物共投與的影響。
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