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TWI673268B - 作為ｆｇｆｒ４抑制劑之稠環雙環吡啶基衍生物 - Google Patents

作為ｆｇｆｒ４抑制劑之稠環雙環吡啶基衍生物 Download PDF

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TWI673268B
TWI673268B TW103136873A TW103136873A TWI673268B TW I673268 B TWI673268 B TW I673268B TW 103136873 A TW103136873 A TW 103136873A TW 103136873 A TW103136873 A TW 103136873A TW I673268 B TWI673268 B TW I673268B
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派斯可 佛瑞特
湯瑪士 克努普芙
凱薩琳 萊柏蘭克
廖律
勞伯特 馬
皮耶 尼姆斯葛恩
賽巴斯汀 瑞普許
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Abstract

本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
一種製造本發明化合物的方法及其治療用途。本發明進一步提供藥理學活性劑與醫藥組合物的組合。

Description

作為FGFR4抑制劑之稠環雙環吡啶基衍生物
本發明提供雙環吡啶基衍生物化合物、其用於抑制FGFR4之用途及使用該等化合物治療疾病之方法。
正常生長以及組織修復及重塑需要活化生長因子及其受體之特異性且精密的控制。纖維母細胞生長因子(FGF)構成超過二十個結構上相關的多肽之家族，該等多肽在多種多樣的組織中發育地調控及表現。FGF刺激增殖、細胞遷移及分化，且在骨胳與肢體發育、傷口癒合、組織修復、血細胞生成、血管生成及腫瘤形成中起主要作用(在Ornitz,Novartis Found Symp 232：63-76；論述76-80,272-82(2001)中綜述)。
FGF之生物作用藉由屬於蛋白質激酶之受體蛋白質酪胺酸激酶(RPTK)家族的特異性細胞表面受體介導。此等蛋白質由細胞外配位體結合結構域、單一跨膜域及在FGF之結合時進行磷酸化之細胞內酪胺酸激酶域組成。迄今為止已鑑別四個FGFR：FGFR1(亦稱為Flg，fms類基因，flt-2，bFGFR，N-bFGFR或Cek1)、FGFR2(亦稱為Bek-細菌表現激酶-(Bacterial Expressed Kinase-)，KGFR，Ksam，Ksaml及Cek3)、FGFR3(亦稱為Cek2)及FGFR4。所有成熟FGFR共用由胺基封端訊號肽、三個細胞外免疫球蛋白類域(Ig域I、Ig域II、Ig域1II)以 及Ig域之間的酸性區域(「酸性方框」域)、跨膜域及細胞內激酶域組成之常見結構(Ullrich及Schlessinger,Cell 61：203,1990；Johnson及Williams(1992)Adv.Cancer Res.60：1-41)。相異的FGFR同功異構物對於不同FGF配位體具有不同結合親和力。
FGFR中之更改已與多種人類癌症相關聯，包括骨髓瘤、乳癌、胃癌、結腸癌、膀胱癌、胰臟癌及肝細胞癌。最近，據報導FGFR4可尤其在肝癌中起重要作用(PLoS One,2012，第7卷，36713)。其他研究亦已將FGFR4或其配位體FGF19牽涉在其他癌症類型(包括乳癌、神經膠母細胞瘤、前列腺癌、橫紋肌肉瘤、胃癌、卵巢癌、肺癌、結腸癌)中(Int.J.Cancer 1993；54：378-382；Oncogene 2010；29：1543-1552；Cancer Res 2010；70：802-812；Cancer Res 2011；71：4550-4561；Clin Cancer Res 2004；10：6169-6178；Cancer Res 2013；73：2551-2562；Clin Cancer Res 2012；18：3780-3790；J.Clin.Invest.2009；119：3395-3407；Ann Surg Oncol 2010；17：3354-61；Cancer 2011；117：5304-13；Clin Cancer Res 2013；19：809-820；PNAS 2013；110：12426-12431；Oncogene 2008；27：85-97)。
涉及FGFR4阻斷抗體之療法已描述於例如WO2009/009173、WO2007/136893、WO2012/138975、WO2010/026291、WO2008/052798及WO2010/004204中。
持續需要研發為良好藥物候選物之新型FGFR4抑制劑。此類候選物將找到特別在癌症之治療中、尤其在肝癌之治療中之應用。
本發明提供化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其醫藥組合物及其組合，該等化合物為FGFR4抑制劑。本發明進一步提供治療、預防或改善癌症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之FGFR4抑制劑。
本文描述本發明之各種實施例。
在某些態樣內，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X、Y、Z、V、W、R1及R5如本文所定義。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含治療有效量之根據式(I)之定義的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所定義之其子式(Ia)、(Ia-1)、(Ib)、(Ic)、(Id)及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含治療有效量之根據式(I)之定義的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或僅僅如本文所定義之其子式(Ia)、(Ia-1)、(Ib)、(Ic)、(Id)。
在另一實施例中，本發明提供一種組合，尤其一種醫藥組合，其包含治療有效量之根據式(I)之定義的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所定義之其子式(Ia)、(Ia-1)、(Ib)、(Ic)、(Id)及一或多種治療活性劑。
在另一實施例中，本發明係關於一種抑制個體中之FGFR4受體活性的方法，其中該方法包含向個體投與治療有效量之式(I)化合物或如本文所定義之其子式(Ia)、(Ia-1)、(Ib)、(Ic)、(Id)或其醫藥學上可接受之鹽。
在又一實施例中，本發明係關於一種治療選自癌症(例如肝癌、 乳癌、神經膠母細胞瘤、前列腺癌、橫紋肌肉瘤、胃癌、卵巢癌、肺癌、結腸癌)之病症或疾病的方法，其包含向個體投與治療有效量之如本文所定義之式(I)化合物或如本文所定義之其子式(Ia)、(Ia-1)、(Ib)、(Ic)、(Id)或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之尤其引起關注的化合物在本文所描述之生物學分析中具有良好效能。在另一態樣中，其應具有有利之安全概況。在另一態樣中，其應具有有利之藥物動力學特性。此外，理想藥物候選物將呈穩定、非吸濕且易於調配的形式。本發明之化合物對於FGFR4選擇性超過其他受體，尤其超過諸如FGFR1、FGFR2及FGFR3之其他FGF受體。由此，本發明係關於為選擇性FGFR4抑制劑之化合物。
本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽
其中V係選自CH2、O、CH(OH)；W係選自CH2、CH2CH2；X為C(RX)或N；Y為C(RY)或N； Z為CH或N；其中當X為N時，Y及Z不為N；其中當Y為N時，X及Z不為N；其中當Z為N時，X及Y不為N；RX係選自氫、鹵素、鹵基C1-C3烷基、氰基、C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基；RY係選自氫、鹵素、C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、羥基C1-C3烷氧基、NRY1RY2、氰基、C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-鹵基C1-C3烷氧基、二(C1-C3烷基)胺基C1-C6烷氧基、O-(CH2)0-1-RY3、CRY6RY7、視情況經羥基取代之鹵基C1-C3烷氧基；或RX及RY以及其所連接之環形成視情況進一步包含一個或兩個選自N、O或S之雜原子的雙環狀芳環系，該環系視情況經C1-C3烷基取代；RY1為氫及RY2為C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、視情況經羥基取代之鹵基C1-C6烷基，C1-C3烷氧基C1-C6烷基、(CH2)0-1-RY4、經羥基取代之二(C1-C3烷基)胺基C1-C6烷基，經羥基C1-C3烷基取代之雙環[2.2.1]庚基，經S(O)2-CH(CH3)2取代之苯基；或RY1及RY2以及其所連接之N原子形成可含有O原子之飽和或不飽和非芳族6員雜環，該環可經RY5取代一次或兩次；RY3係選自奎寧環基、包含至少一個選自N、O或S之雜原子的4員、5員或6員飽和雜環，該環視情況經C1-C3烷基取代；RY4為包含至少一個選自N、O或S之雜原子的4員、5員或6員飽和雜環，該環視情況經C1-C3烷基取代； RY5獨立地選自C1-C3烷基、羥基、二(C1-C3烷基)胺基C1-C3烷基，或連接在同一碳原子處之兩個RY5以及其所連接之碳原子形成包含至少一個選自N、O或S之雜原子的5員飽和雜環，該環經C1-C3烷基取代；RY6及RY7以及其所連接之碳原子形成包含一個選自N、O或S之雜原子的6員飽和或不飽和非芳族雜環；R1係選自氫、鹵素、C1-C3烷基、鹵基C1-C3烷基、羥基C1-C3烷基、C3-C6環烷基、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、CH2CO2H、C(O)H；R2係選自C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)胺基C1-C3烷基；R3係選自C1-C3烷基、C(O)C1-C3烷基、C(O)-CH2-OH、C(O)-CH2-O-CH3、C(O)-CH2-N(CH3)2、S(O)2CH3；或R2及R3以及其所連接之N原子形成視情況包含一個額外的選自N、O或S之雜原子的飽和5員或6員環，該環可經R4取代一次或一次以上；R4獨立地選自C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)胺基、C(O)CH3、羥基；或連接在同一碳原子處之兩個R4以及其所連接之碳原子形成包含至少一個選自N、O或S之雜原子的4員、5員或6員非芳族雜環；或連接在同一碳原子處之兩個R4形成側氧基；R5係選自氫或C1-C3烷基。
除非另外規定，否則術語「本發明之化合物(compounds of the present invention)」或「本發明之化合物(compounds of the invention)」係指式(I)、(Ia)、(Ia-1)、(Ib)、(Ic)、(Id)之化合物及如本文所定義之其鹽以及所有立體異構體(包括非對映異構體及對映異構體)、旋轉異構體、互變異構體及同位素標記化合物(包括氘取代物)以及固有形成部分。
特定言之，式(I)、(Ia)、(Ia-1)、(Ib)、(Ic)、(Id)之化合物能夠容易地形成如下文所描繪之互變異構體。
舉例而言，其中R1為羥甲基、CH2CO2H之本發明之化合物(例如化合物(I-1)及(I-3))可呈如所下文描繪之互變異構形式(化合物(I-1a)及(I-3a))。另外，其中R1為C(O)H之本發明之化合物可呈其水合物形式，形成如下文所描繪的互變異構體(化合物(I-2)及(I-2a))。
由此，其中V、W、X、Y及Z如本文所定義之化合物(I-1)、(I-2)、(I-3)及其互變異構體(I-1a)、(I-2a)、(1-3a)亦形成本發明之部分。
互變異構體之存在可藉由熟習此項技術者使用諸如NMR之工具來鑑別。
如本文所用，術語「C1-C6烷基」係指單獨由碳及氫原子組成、不含有不飽和、具有一個至六個碳原子且藉由單鍵連接至分子之其餘 部分的直鏈或分支鏈烴鏈基團。相應地理解術語「C1-C4烷基」。C1-C6烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、N-丁基、正戊基及1,1-二甲基乙基(第三丁基)。
如本文所用，術語「羥基C1-C6烷基」係指式-Ra-OH之基團，其中Ra為如上文所定義之C1-6烷基。羥基C1-C6烷基之實例包括(但不限於)羥基-甲基、2-羥基-乙基、2-羥基-丙基、3-羥基-丙基及5-羥基-戊基。
如本文所用，術語「C3-C6環烷基」係指3-6個碳原子之飽和單環烴基。C3-C6環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
如本文所用，術語「C1-C6烷氧基」係指式-ORa之基團，其中Ra為如上文所一般定義之C1-C6烷基。相應地理解術語「C1-C3烷氧基」。C1-C6烷氧基之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基及己氧基。
如本文所用，術語「C1-C4烷氧基C1-C6烷基」係指式-Rb-O-Ra之基團，其中Ra為C1-C4烷基，且Rb為如上文所定義之C1-C6烷基。氧原子可鍵結至任一烷基中之任何碳原子。C1-C4烷氧基C1-C6烷基之實例包括(但不限於)甲氧基-甲基、甲氧基-乙基、乙氧基-乙基、1-乙氧基-丙基及2-甲氧基-丁基。
「鹵素」或「鹵基」係指溴、氯、氟或碘。
如本文所用，術語「鹵素C1-C6烷基」或「鹵基C1-C6烷基」係指由如上文所定義之一或多個鹵基取代的如上文所定義之C1-C6烷基。鹵素C1-C6烷基之實例包括(但不限於)三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基及1-溴甲基-2-溴乙基。
如本文所用，術語「鹵基C1-C3烷氧基」係指由一或多個如上文所定義之鹵基取代的如上文所定義之C1-C3烷氧基。鹵基C1-C3烷氧基 之實例包括(但不限於)三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟乙氧基。
如本文所用，術語「羥基C1-C3烷氧基」係指如上文所定義之C1-C3烷氧基，其中C1-C3烷氧基的氫原子中之一者由OH置換。羥基C1-C3烷氧基之實例包括(但不限於)羥甲氧基、羥基乙氧基。
如本文所用，術語「C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基」係指如上文所定義之C1-3烷氧基，其中C1-3烷氧基的氫原子中之一者由-O-C1-C3烷基置換。C1-3烷氧基C1-3烷氧基之實例包括(但不限於)甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基。
如本文所用，術語「C1-C3烷氧基-鹵基C1-C3烷氧基」係指如上文所定義之鹵基C1-C3烷氧基，其中鹵基C1-C3烷氧基的氫原子中之一者由-O-C1-C3烷基置換。C1-C3烷氧基-鹵基C1-C3烷氧基之實例包括(但不限於)甲氧基三氟丙氧基。
如本文所用，術語「二(C1-C3烷基)胺基C1-C6烷基」係指式-Ra1-N(Ra2)-Ra2之基團，其中Ra1為如上文所定義之C1-C6烷基，且各Ra2為如上文所定義之C1-C3烷基，其可相同或不同。氮原子可鍵結至任何烷基中之任何碳原子。如本文所描述，「二C1-C3烷胺基C1-C6烷基」可經羥基取代。
如本文所用，術語「二(C1-C3烷基)胺基C1-C6烷氧基」係指式-Ra1-N(Ra2)-Ra2之基團，其中Ra1為如上文所定義之C1-C6烷氧基，且各Ra2為如上文所定義之C1-C3烷基，其可相同或不同。
如本文所用，術語「包含一個選自N、O或S之雜原子的6員飽和雜環」包括哌啶基、四氫哌喃基及四氫硫哌喃基。
如本文所用，術語「包含一個選自N、O或S之雜原子的6員不飽和非芳族雜環」包括但不限於四氫吡啶基、二氫哌喃基、二氫噻喃基。
如本文所用，術語「包含至少一個選自N、O或S之雜原子的4 員、5員或6員飽和雜環」包括例如(但不限於)氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、嗎啉基。
如本文所用，術語「5員飽和雜環」包括例如(但不限於)吡咯啶。
如本文所用，術語「視情況包含一個額外的選自N、O或S之雜原子之飽和5員或6員環」包括例如(但不限於)吡咯啶、噁唑啶、哌嗪、嗎啉、硫嗎啉環，該術語與其中R2與R3以及其所連接之N原子形成該環之實施例有關。
如本文所用，術語「包含至少一個選自N、O或S之雜原子的4員、5員或6員非芳族雜環」包括如本文所定義之包含至少一個選自N、O或S之雜原子的4員、5員或6員飽和雜環。其亦包括包含至少一個選自N、O或S之雜原子的4員、5員或6員不飽和雜環。
如本文所用，例如與RX及RY有關之術語「視情況進一步包含一個或兩個選自N、O或S之雜原子的雙環狀芳環系」包括(但不限於)咪唑吡啶及異噻唑吡啶。
如本文所用，如在RY、RX與RY一起、RY2、RY3、RY4之描述中所使用的術語「視情況經取代」包括未經取代或經取代一次或兩次。
如本文所用，如在例如RY2、兩個RY5之描述中所使用的術語「經取代」包括經取代一次或兩次、較佳地一次。
如本文所用，例如當提及取代基R4時術語「一次以上」包括2、3、4、5或6次。較佳地，其包括2或3次。
如本文所用，術語「FGFR4」係指纖維母細胞生長因子受體4，亦稱為CD334、JTK2、TKF、羥基芳基蛋白質激酶、與纖維母細胞生長因子受體相關之酪胺酸激酶、酪胺醯基蛋白質激酶。
在本發明之一實施例中，提供式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受 之鹽
其中與式(I)化合物有關之R1、RX及RY如本文所定義。
在本發明之一實施例中，提供式(Ia-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽
其中與式(I)化合物有關之R1及RY如本文所定義。
在本發明之一實施例中，提供式(Ia-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽
其中RY係選自NRY1RY2、C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基、O-(CH2)0-1-RY3，且與式(I)化合物有關之R1、RY1、RY2及RY3如本文所定義。
在本發明之一實施例中，提供式(Ia-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽
其中RY係選自NRY1RY2、C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基，且與式(I)化合物有關之R1、RY1及RY2如本文所定義。
在本發明之一實施例中，提供式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽
其中與式(I)化合物有關之R1、RX及RY如本文所定義。
在本發明之一實施例中，提供式(Ic)化合物或其醫藥學上可接受之鹽
其中與式(I)化合物有關之R1及RX如本文所定義。
在本發明之一實施例中，提供式(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽
其中與式(I)化合物有關之R1及RY如本文所定義。
本文描述本發明之各種所列舉的實施例。將認識到在各實施例中指定之特徵可與其他指定特徵組合以提供本發明之其他實施例。
實施例1.如上文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例2.如實施例1之如上文所描述的式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例3.如實施例1或2之如上文所描述的式(Ia-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例4.如實施例1之如上文所描述的式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例5.如實施例1之如上文所描述的式(Ic)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例6.如實施例1之如上文所描述的式(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例7.如實施例1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中V為O。
實施例8.如實施例1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中V為CH(OH)。
實施例9.如實施例1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其 中W為CH2。
實施例10.如實施例1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W為CH2CH2。
實施例11.如實施例1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為氫。
實施例12.如實施例1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為甲基。
實施例13.如實施例1至5及7至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中RX係選自鹵素、鹵基C1-C3烷基。
實施例14.如實施例1、2、4、5及7至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中RX為氰基。
實施例15.如實施例1、2、4及6至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中RY係選自氫、鹵素、C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、鹵基C1-C3烷氧基、羥基C1-C3烷氧基、NRY1RY2、C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-鹵基C1-C3烷氧基、O-(CH2)0-1-RY3，其中RY1、RY2及RY3如本文所定義。
實施例16.如實施例15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中RY係選自NRY1RY2、C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基、O-(CH2)0-1-RY3，其中RY1、RY2及RY3如本文所定義。
實施例17.如實施例16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中RY為NRY1RY2，RY1為氫，且RY2為視情況經羥基取代之C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C1-C3烷氧基C1-C6烷基、鹵基C1-C6烷基。
實施例18.如實施例17之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中RY為NRY1RY2，RY1為氫，且RY2為C1-C6烷基、C1-C3烷氧基C1-C6烷基。
實施例19.如實施例16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中RY為NRY1RY2，RY1為氫，且RY2為(CH2)0-1-RY4，其中RY4為包含至少一個選自N、O或S之雜原子的5員或6員飽和雜環，該環視情況經C1-C3烷基取代。
實施例20.如實施例16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中RY為C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基。
實施例21.如實施例16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中RY為O-(CH2)0-1-RY3，且RY3為包含至少一個選自N、O或S之雜原子的4員、5員或6員飽和雜環，該環視情況經C1-C3烷基取代。
實施例22.如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為氫、鹵素、C1-C3烷基、鹵基C1-C3烷基、羥基C1-C3烷基、C3-C6環烷基、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3，其中R2及R3如本文所定義。
實施例23.如實施例22之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為羥甲基。
實施例24.如實施例22之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為CH2NR2R3或CH(CH3)NR2R3，其中R2及R3如本文所定義。
實施例25.如實施例24之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為C1-C3烷基，且R3係選自C1-C3烷基、C(O)-C1-C3烷基。
實施例26.如實施例24之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2與R3以及其所連接之N原子形成視情況包含一個額外的選自N、O或S之雜原子的飽和5員或6員環，該環可經R4取代一次或一次以上，其中R4如本文所定義。
實施例27.如實施例26之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2與R3以及其所連接之N形成吡咯啶、噁唑啶、哌嗪、嗎啉或硫嗎啉環，該環可經R4取代一次或一次以上，其中R4如本文所定義。
實施例28.如實施例26或27之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4獨立地選自C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)胺基或連接在同一碳原子處之兩個R4形成側氧基。
實施例29.如實施例26至28之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中若R4存在，則其存在一次、兩次或三次。
實施例30.如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自7-甲醯基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(4,5-二氯吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氯吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；7-甲醯基-N-(吡啶-2-基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(4,5-二甲基吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；7-甲醯基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基嘧啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；6-甲醯基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲醯胺；6-氯-N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；7-甲醯基-N-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯 胺；N-(5-氰基吡嗪-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；6-甲醯基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲醯胺；6-氟-7-甲醯基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氯-4-((2-(異丙磺醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(4,5-二氰基吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；7-甲醯基-6-(羥基甲基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-乙氧基吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；7-甲醯基-6-甲基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-甲基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；7-甲醯基-N-(5-(1-羥戊基)吡啶-2-基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(4-氯-5-氰基吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲 醯胺；N-(5-氰基-4-(N-嗎啉基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-(2-甲基-2,8-二氮螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-6-環丙基-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氯-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-異丙氧基吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-(氧雜環丁-2-基甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-((四氫-2H-哌喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶- 1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-(2-(二甲胺基)乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；7-乙醯基-N-(5-氰基吡啶-2-基)-6-((二甲胺基)甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-((四氫-2H-哌喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-(2-甲基-2,8-二氮螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺； N-(5-氰基-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺； N-(5-氰基-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-6-((二甲胺基)甲基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；2-(8-((5-氰基吡啶-2-基)胺甲醯基)-2-甲醯基-5,6,7,8-四氫-1,8-啶-3-基)乙酸；N-(5-氰基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-(((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-((四氫呋喃-3-基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-((2-甲氧基丙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氯-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(4-(4-氯-2-羥丁氧基)-5-氰基吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(三氟甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-6-環丙基-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-6-((二甲胺基)甲基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-((3-(羥基甲基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基)吡啶-2-基)- 7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((N-甲基乙醯胺基)甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氯-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；7-甲醯基-6-(羥基甲基)-N-(4-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氯-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-((1-甲基哌啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氟吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-(2-(二甲胺基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-甲醯-13C-基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6- (羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲醯基-4-羥基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-(2-((二甲胺基)甲基)N-嗎啉基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-(啶-3-基氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；7-甲醯基-6-(羥基甲基)-N-(4-((2-甲氧基乙基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-(4-((二甲胺基)甲基)-4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-((3-(二甲胺基)-2-羥基-2-甲基丙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-((2-氟乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；及N-(5-氰基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
實施例31.如實施例30之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自(R)-N-(5-氰基-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6- (羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；(S)-N-(5-氰基-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；(R)-N-(5-氰基-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-6-((二甲胺基)甲基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；(S)-N-(5-氰基-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-6-((二甲胺基)甲基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；(S)-N-(5-氰基-4-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；(S)-N-(5-氯-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；(R)-N-(5-氯-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；(S)-N-(5-氯-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；(R)-N-(5-氯-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；(S)-N-(5-氰基-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；(R)-N-(5-氰基-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；(S)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-N-(4-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；(R)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-N-(4-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶-2- 基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；(S)-N-(5-氯-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；(R)-N-(5-氯-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；(S)-N-(5-氰基-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-(((1S,2R,3S,4R)-3-(羥基甲基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-(((1R,2S,3R,4S)-3-(羥基甲基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-(((1R,2S,3S,4S)-3-(羥基甲基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；及N-(5-氰基-4-(((1S,2R,3R,4R)-3-(羥基甲基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
實施例32.包含如實施例1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
實施例33.包含治療有效量之如實施例1至31中任一項的化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種治療活性劑之組合。
實施例34.如實施例33之組合，其中一或多種治療活性劑係選自 抗癌劑。
實施例35.如實施例1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用作藥物。
實施例36.如實施例1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於抑制個體中的FGFR4活性。
實施例37.如實施例1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療病症或疾病，該病症或疾病係藉由抑制個體中的FGFR4來治療。
實施例38.如實施例1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療選自癌症的病症或疾病。
實施例39.如實施例38所用之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中癌症係選自肝癌、乳癌、神經膠母細胞瘤、前列腺癌、橫紋肌肉瘤、胃癌、卵巢癌、肺癌、結腸癌。
實施例40.如實施例39所用之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中癌症為肝癌。
視起始材料及程序之選擇而定，化合物可以可能的異構體之一的形式或以其混合物形式存在，例如以純光學異構體形式或以異構體混合物形式存在，諸如外消旋體及非對映異構體混合物(視不對稱碳原子之數目而定)。本發明意欲包括所有此類可能的異構體，包括外消旋混合物、非對映異構混合物及光學純形式。光學活性(R)及(S)異構體可使用對掌性合成組元或對掌性試劑製備，或使用習知技術解析。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z組態。若化合物含有二取代環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式組態。亦意欲包括所有互變異構形式。
如本文所用，術語「鹽」係指本發明之化合物的酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」尤其包括「醫藥學上可接受之鹽」。術語「醫藥學上可 接受之鹽」係指保留本發明之化合物的生物學效用及特性且通常在生物學上或其他方面所需要的鹽。在許多情況下，本發明之化合物能夠藉助於胺基及/或羧基或其類似基團之存在而形成酸鹽及/或鹼鹽。
可用無機酸及有機酸來形成醫藥學上可接受之酸加成鹽。
可衍生鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似者。
可衍生鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸及類似者。
醫藥學上可接受之鹼加成鹽可用無機鹼及有機鹼形成。
可衍生鹽之無機鹼包括例如銨鹽及來自週期表之第I行至第XII行之金屬。在某些實施例中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅；尤其適合之鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。
可衍生鹽之有機鹼包括例如一級胺、二級胺及三級胺；包括天然存在之經取代胺的經取代胺；環胺；鹼離子交換樹脂及類似者。某些有機胺包括異丙胺、苄星、膽茶鹼、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌嗪及緩血酸胺。
本文中給定之任何式亦意欲表示化合物之未經標記之形式以及經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有由本文中給定之式所描繪之結構，其例外之處在於一或多個原子由具有選定原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明之化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，分別諸如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、123I、124I、125I。本發明包括如本文所定義的各種經同位素標記之化合物，例如其中存在放射性同位素(諸如3H及14C)之彼等化合物，或其中存在非放射性同位素(諸如2H及13C)之彼等化合物。此類經同位素標記之化合物適用於代謝研 究(使用14C)；反應動力學研究(使用例如2H或3H)；偵測或成像技術，諸如正電子發射斷層攝影法(PET)或單光子放射電腦斷層攝影法(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析；或適用於患者之放射性治療。特定言之，18F化合物可能尤其合乎PET或SPECT研究之需要。經同位素標記之式(I)化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由與隨附實例及製備中所描述之彼等方法類似之方法，使用適當的經同位素標記之試劑替代先前所採用之未經標記之試劑來製備。
此外，用較重的同位素，尤其氘(亦即，2H或D)取代可得到由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求減少或治療指數改良。應理解，在此情形下，將氘視為式(I)化合物之取代基。此類較重同位素(尤其氘)之濃度可藉由同位素增濃因素來定義。如本文所用之術語「同位素增濃因素」意謂指定同位素之同位素豐度與天然豐度之間的比率。若本發明之化合物中的取代基標示為氘，則該化合物所具有的各指定氘原子之同位素增濃因素分別為至少3500(在各指定氘原子處52.5%氘併入)、至少4000(60%氘併入)、至少4500(67.5%氘併入)、至少5000(75%氘併入)、至少5500(82.5%氘併入)、至少6000(90%氘併入)、至少6333.3(95%氘併入)、至少6466.7(97%氘併入)、至少6600(99%氘併入)或至少6633.3(99.5%氘併入)。
根據本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括其中結晶之溶劑可經同位素取代之彼等溶劑合物，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
本發明之化合物，亦即含有能夠充當氫鍵之供體及/或受體的基團之式(I)化合物可能能夠用適合之共晶形成劑形成共晶。此等共晶可藉由已知共晶形成程序自式(I)化合物製備。此類程序包括使式(I)化合物與共晶形成劑在結晶條件下經研磨、加熱、共昇華、共熔融或在溶液中接觸，且分離藉此形成之共晶。適合之共晶形成劑包括描述於 WO 2004/078163中之彼等共晶形成劑。因此本發明進一步提供包含式(I)化合物之共晶。舉例而言，本發明提供包含式(I)化合物及有機酸(諸如檸檬酸)之共晶。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」包括如應為熟習此項技術者已知之任何及所有溶劑、分散介質、塗層、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、吸收延緩劑、鹽、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料及類似者及其組合(參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Printing Company，1990，第1289-1329頁)。除非任何習知載劑與活性成分不相容，否則涵蓋其在治療或醫藥組合物中之用途。
術語本發明之化合物的「治療有效量」係指將誘發個體之生物學或醫學響應的本發明之化合物的量，該等響應例如降低或抑制酶或蛋白質活性或改善症狀、緩解病狀、減緩或延緩疾病進展或防止疾病等。在一個非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指在向個體投與時有效實現以下各者的本發明之化合物的量：(1)至少部分緩解、抑制、預防及/或改善病狀或病症或疾病，該病狀或病症或疾病(i)藉由FGFR4介導或(ii)與FGFR4活性相關聯或(iii)其特徵在於FGFR4之活性(正常或異常)；或(2)降低或抑制FGFR4之活性；或(3)減少或抑制FGFR4之表現。在另一非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指當向細胞或組織或非細胞生物材料或介質投與時可有效地至少部分降低或抑制FGFR4之活性的本發明之化合物之量。
如本文所用，術語「個體」係指動物。通常，該動物為哺乳動物。個體亦指例如靈長類(例如，人類，男性或女性)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥及類似者。在某些實施例中，個體為靈長類。在其他實施例中，個體為人類。
如本文所用，術語「抑制(inhibit/inhibition/inhibiting)」係指減少或遏止既定病狀、症狀、或病症或疾病，或顯著減少生物活動或過程之基線活性。
如本文所用，術語「治療(treat/treating/treatment)」任何疾病或病症在一個實施例中係指改善疾病或病症(亦即，減緩或阻止或減少疾病或其臨床症狀中之至少一者的發展)。在另一實施例中，「治療」係指緩解或改善至少一個身體參數，包括患者可能無法辯別之身體參數。在又一實施例中，「治療」係指在身體上(例如，可辯別症狀之穩定化)、生理上(例如身體參數之穩定化)或在兩方面調節疾病或病症。在又一實施例中，「治療」係指預防或延緩疾病或病症之起始或發展或進展。
如本文所用，若個體將在生物學、醫學或生活品質上受益於治療，則該個體「需要」該治療。
如本文所用，除非本文中另外指示或與上下文明顯矛盾，否則本發明之上下文中(尤其在申請專利範圍之上下文中)所用的術語「一(a/an)」、「該(the)」及類似術語應解釋為涵蓋單數及複數兩者。
除非本文中另外指明或明顯與上下文矛盾，否則本文中所描述之所有方法皆可以任何適合的順序進行。使用本文所提供之任何及所有實例或示例性語言(例如「諸如」)僅意欲更好地闡明本發明，且並不對另外所主張的本發明之範疇造成限制。
本發明之化合物的任何不對稱原子(例如碳或類似者)可以外消旋或對映異構性增濃之形式存在，例如(R)組態、(S)組態或(R,S)組態。在某些實施例中，各不對稱原子在(R)組態或(S)組態中具有至少50%對映異構體過量、至少60%對映異構體過量、至少70%對映異構體過量、至少80%對映異構體過量、至少90%對映異構體過量、至少95%對映異構體過量或至少99%對映異構體過量。在具有不飽和雙鍵之原 子處的取代基(若可能)以順式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
相應地，如本文所用，本發明之化合物可呈可能的異構體、旋轉異構體、滯轉異構體、互變異構體或其混合物之一的形式，例如呈實質上純幾何(順式或反式)異構體、非對映異構體、光學異構體(對映體)、外消旋體或其混合物之形式。
任何所得異構體之混合物可基於組分之物理化學差異而分離成純的或實質上純的幾何或光學異構體、非對映異構體、外消旋體，例如藉由層析及/或分步結晶。
任何所得終產物或中間產物之外消旋體可藉由已知方法而解析為光學對映體，例如藉由分離其非對映異構體鹽(該鹽用光學活性酸或鹼獲得)及釋放光學活性酸性或鹼性化合物。特定言之，鹼性部分可因此用於將本發明之化合物解析為其光學對映體，例如藉由使由光學活性酸(例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O'-對甲苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸)形成之鹽分步結晶。外消旋產物亦可藉由對掌性層析法解析，例如使用對掌性吸附劑之高壓液相層析法(HPLC)。
此外，本發明之化合物(包括其鹽)亦可以其水合物之形式獲得，或包括用於其結晶之其他溶劑。本發明之化合物可固有地或經設計以與醫藥學上可接受之溶劑(包括水)形成溶劑合物；因此，本發明意圖涵蓋溶劑化及非溶劑化形式兩者。術語「溶劑合物」係指本發明之化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)與一或多種溶劑分子的分子複合物。此類溶劑分子為通常用於醫藥技術中者，已知其對接受者無害，例如水、乙醇及類似者。術語「水合物」係指其中溶劑分子為水之複合物。
本發明之化合物之溶劑合物的實例描繪於下文(化合物(I-4a))。
由此，式(I-4)化合物及其溶劑合物(I-4a)(其中與式(I)化合物有關之V、W、X、Y及Z如本文所定義)亦形成本發明之部分。
溶劑合物之存在可藉由熟習此項技術者使用諸如NMR之工具來鑑別。
本發明之化合物(包括其鹽、水合物及溶劑合物)可固有地或經設計以形成多晶型物。
通常，式(I)化合物可根據下文提供之流程來製備。
步驟1：使用醯化劑(Ar-O-CO-X)(諸如氯甲酸苯酯或碳酸二苯 酯)活化式(IV)化合物(其中與式(I)化合物(例如四氫啶)有關之R1、R5、V及W如本文所定義)以得到式(III)之胺基甲酸芳酯化合物。適合之芳基(Ar)之實例包括：苯基、對硝基苯基、4-氟苯基、五氟苯基。使式(IV)化合物醯化以製備式(III)之胺基甲酸芳酯化合物可使用或不使用活化來進行。適合之活化之實例為使用諸如六甲基二矽烷胺基鋰之鹼去質子化。
步驟2：NH2-雜環(其中與式(I)化合物有關之X、Y及Z如本文所定義)直接或使用活化置換式(III)的胺基甲酸芳酯化合物(其中與式(I)化合物有關之R1、R5、V及W如本文所定義)之OAr部分以得到式(II)化合物(其中與式(I)化合物有關之R1、R5、V及W如本文所定義。適合之活化之實例為使用諸如六甲基二矽烷胺基鋰之鹼去質子化。
步驟3：式(II)化合物(其中與式(I)化合物有關之R1、R5、V及W如本文所定義)之縮醛保護基藉由使用酸的水溶液處理來移除以得到式(I)化合物。
步驟1：使式(IV)化合物(其中與式(I)化合物有關之R1、R5、V及W如本文所定義)與異氰酸酯化合物(雜環-N=C=O)(其中與式(I)化合物有關之X、Y及Z如本文所定義)或可原位釋放異氰酸酯的異氰酸酯 等效物反應以得到式(II)化合物(其中與式(I)化合物有關之R1、R5、V及W如本文所定義)。適合之異氰酸酯前驅體之實例包括胺基甲酸苯酯、醯基咪唑、醯基三唑及胺甲醯基氯化物。
步驟2：式(II)化合物(其中與式(I)化合物有關之R1、R5、V及W如本文所定義)之縮醛保護基藉由使用酸的水溶液處理來移除以得到式(I)化合物。
步驟1：使式(VI)化合物(其中與式(I)化合物(例如四氫啶或相關類似物))有關之R1、R5、V及W如本文所定義)與異氰酸酯化合物(雜環-N=C=O)(其中與式(I)化合物有關之X、Y及Z如本文所定義)或可原位釋放異氰酸酯之異氰酸酯等效物反應以得到式(V)化合物(其中與式(I)化合物有關之R1、R5、V、W、X、Y及Z如本文所定義)。適合之異氰酸酯前驅體之實例包括胺基甲酸苯酯、醯基咪唑、醯基三唑及胺甲醯基氯化物。
步驟2：式(V)化合物(其中與式(I)化合物有關之R1、R5、V、W、X、Y及Z如本文所定義)進行鹵素-金屬交換反應以生成2-吡啶基有機金屬中間產物。進行此鹵素-金屬交換之適合之試劑的實例包括正丁基鋰及第三丁基鋰。隨後使用適合之甲醯化試劑(諸如DMF)使中間產 物2-吡啶基有機金屬物質甲醯化以引入2-甲醯基且得到式(I)化合物。
在3-吡啶基位置、2-甲醯基鄰位處引入取代基之方法概述於流程4中。
步驟1：使用適合之溴化、碘化或氯化劑(諸如N-溴丁二醯亞胺、N-碘丁二醯亞胺或N-氯丁二醯亞胺)處理之後發生式(IV-1)化合物(其中與式(I)化合物有關之R5、V及W如本文所定義)之3-位置處的溴化、碘化或氯化以得到式(IV-2)化合物(其中與式(I)化合物有關之R5、V及W如本文所定義)。
步驟2：式(IV-2)化合物(其中與式(I)化合物有關之R5、V及W如本文所定義)可反應以得到式(IV-3)化合物(其中與式(I)化合物有關之R5、V及W如本文所定義)，其可以用作上文所示之流程1及2中的起始材料。可藉由鹵素-金屬交換反應繼而3-金屬化中間產物之甲醯化來獲得式(IV-3)化合物，如步驟2中所概述。適合之試劑組合包括正丁基鋰與DMF。
步驟3及4：式(IV-3)化合物(其中與式(I)化合物有關之R5、V及W如本文所定義)可在3-位置處經進一步加工，一個實例為還原成一級醇且使用適當的保護基(PG)保護該一級醇，如分別在步驟3及4中所概 述。用於還原步驟之適合的試劑包括NaBH4及B2H6，且適合之保護基應為三烷基矽烷基，諸如第三丁基二甲基矽烷基。隨後可將受保護的中間產物(例如式(IV-5)化合物(其中與式(I)化合物有關之R5、V及W如本文所定義))偶合以得到式(I)化合物，如流程1及2中所描述。
按照流程1中所概述之方法可將流程4中所概述之3-溴化及3-碘化中間產物(式(IV-2)化合物(其中與式(I)化合物有關之R5、V及W如本文所定義))轉化成對應的脲衍生物(步驟1及2)。隨後按照多種方法可進一步加工3-位置(步驟3)，該等方法包括：鹵素-金屬交換且與氟之親電子源反應以引入3-氟取代基；與酸衍生物的鈀催化交叉偶合反應以引入3-烷基及3-環烷基取代基；三氟甲基化。用於氟化反應之適合之試劑組合包括：正丁基鋰與N-氟-N-(苯磺醯)苯磺醯胺。用於鈀催化交叉偶合反應之適合之試劑組合包括：三甲基環三硼氧烷、PdCl2(PPh3)2催化劑與Na2CO3鹼水溶液；或環丙基酸、三環己基膦 催化劑與K3PO4鹼水溶液。適合之三氟甲基化試劑包括：(1,10-啡啉)(三氟甲基)銅(I)。隨後可使具有經加工的3-位置之中間產物去保護(步驟4)以得到式(I)化合物，如流程1及2中所描述。
隨後按照多種方法可進一步加工(步驟1)流程4中所概述之3-甲醯化中間產物(式(IV-3)化合物(其中與式(I)化合物有關之R5、V及W如本文所定義))，該等方法包括：氟化且去氧以生成R1=二氟甲基；還原胺化以生成R1=胺甲基，其中胺基可為一級、二級或三級。在R1為二級胺甲基之情形下，可進行另一醯化反應以生成三級醯胺或經由分子內反應生成內醯胺衍生物。用於氟化反應之適合之試劑組合包括：DAST或XtalFluor與三乙胺三氫氟酸。用於還原胺化之適合之試劑組合包括：Na(OAc)3BH與對應的胺或胺基酯。適合之醯化試劑包括：乙酸酐或酯之分子內胺解。隨後具有經加工之3-位置的中間產物(式(IV)化合物(其中與式(I)化合物有關之R5、V及W如本文所定義))可進行脲形成及去除保護基(步驟2及3)以得到式(I)化合物，如流程1及2中所描述。
流程1、2、4、5及6之化合物中所描繪之縮醛基團可藉由其他適 合之縮醛(諸如環狀縮醛，例如1,3-二氧雜戊環)置換。
在一實施例中，提供式(IV)化合物或其鹽
其中與式(I)化合物有關之R5、V及W如本文所定義
R1係選自鹵素、C1-C3烷基、鹵基C1-C3烷基、羥基C1-C3烷基、C3-C6環烷基、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、CH2CO2H、C(O)H。
在其他實施例中，提供選自由以下各者組成之群的化合物或其鹽：6-氯-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫-1,8-啶；6-溴-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫-1,8-啶；6-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫-1,8-啶；(2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,8-啶-3-基)甲醇；2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,8-啶-3-甲醛；7-(二甲氧基甲基)-6-碘-1,2,3,4-四氫-1,8-啶；6-環丙基-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫-1,8-啶；1-(2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,8-啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺；7-(二甲氧基甲基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫-1,8-啶；6-(二甲氧基甲-13C-基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪； 6-(二甲氧基甲-C-基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪。
在另一實施例中，提供選自由以下各者組成之群的化合物或其鹽：6-溴-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲酸苯酯；6-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲酸酯；7-(二甲氧基甲基)-6-碘-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲酸苯酯；6-(二氟甲基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲酸苯酯；4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫-1,8-啶；5-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-甲醛；7-溴-4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-1,2,3,4-四氫-1,8-啶。
在另一態樣中，本發明係關於以游離形式或以醫藥學上可接受之鹽形式製備式(I)化合物的方法，其包含以下步驟：a)使用適合的試劑將如本文所定義之式(IV)化合物轉化成如本文所定義之式(III)化合物；b)使步驟a)中所獲得的如本文所定義之式(III)化合物與適合之胺化合物偶合以得到如本文所定義之式(II)化合物；c)使步驟b)中所獲得的如本文所定義之式(II)化合物去保護以得到式(I)化合物；d)以游離形式或以醫藥學上可接受之鹽形式回收如此可獲得之式(I)化合物。
在另一態樣中，本發明係關於以游離形式或以醫藥學上可接受之鹽形式製備式(1)化合物的方法，其包含以下步驟： a)使如本文所定義之式(IV)化合物與適合的異氰酸酯化合物偶合以得到如本文所定義之式(II)化合物；b)使步驟a)中所獲得的如本文所定義之式(II)化合物去保護以得到式(I)化合物；c)以游離形式或以醫藥學上可接受之鹽形式回收如此可獲得之式(I)化合物。
如本文所定義之式(II)、(III)、(IV)、(V)及(VI)化合物適用於製備本發明之化合物，例如式(I)化合物。
本發明進一步包括本發明之方法的任何變型，其中可在其任何階段獲得之中間產物用作起始材料且進行其餘步驟，或其中在反應條件下原位形成起始材料，或其中反應組分以其鹽或光學純材料之形式使用。
本發明之化合物及中間產物亦可根據熟習此項技術者一般已知之方法而轉化為彼此。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。在另一實施例中，組合物包含至少兩種醫藥學上可接受之載劑，諸如本文所描述者。出於本發明之目的，除非另外指定，否則一般將溶劑合物及水合物視為組合物。較佳地，醫藥學上可接受之載劑為無菌的。醫藥組合物可針對諸如經口投與、非經腸投與及經直腸投與等之特定投與途徑加以調配。另外，本發明之醫藥組合物可以固體形式(包括(但不限於)膠囊、錠劑、丸劑、顆粒劑、散劑或栓劑)或以液體形式(包括(但不限於)溶液、懸浮液或乳液)製作。可對醫藥組合物進行習知醫藥操作(諸如滅菌)及/或該等醫藥組合物可含有習知惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑以及佐劑(諸如防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑及緩衝劑等)。
通常，醫藥組合物為錠劑或明膠膠囊，其包含活性成分以及以下各者中之一或多者：a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、硬脂酸之鎂鹽或鈣鹽及/或聚乙二醇；對於錠劑亦包含c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；視需要d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、褐藻酸或其鈉鹽或發泡混合物；及e)吸附劑、著色劑、調味劑及甜味劑。
在一實施例中，醫藥組合物為膠囊，其僅包含活性成分。
根據此項技術中已知之方法，錠劑可經薄膜包覆或經腸溶包衣包覆。
用於經口投與之適合之組合物包括有效量之呈錠劑，口含錠，水性或油性懸浮液，可分散性散劑或顆粒劑，乳液，硬或軟膠囊，或糖漿或酏劑，溶液或固態分散體形式的本發明之化合物。欲用於經口使用之組合物根據此項技術中已知用於製造醫藥組合物之任何方法來製備，且此類組合物可含有一或多種選自由以下各者組成之群的試劑：甜味劑、調味劑、著色劑及保藏劑，以提供醫藥學上精緻且可口之製劑。錠劑可含有活性成分，該活性成分與適合於製造錠劑的醫藥學上可接受之無毒賦形劑摻合。此等賦形劑為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，例如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑未經包覆或藉由已知技術包覆以延緩胃腸道中之崩解及吸收，且藉此提供歷經更長時間段之持續作用。舉例而言，可採用時間延緩材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂 酸甘油酯。用於經口使用之調配物可以硬明膠膠囊之形式呈現，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或以軟明膠膠囊之形式呈現，其中活性成分與水或油狀介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
某些可注射組合物為等滲水溶液或懸浮液，且栓劑有利地自脂肪乳液或懸浮液製備。該等組合物可經滅菌及/或含有佐劑，諸如保藏劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、溶解促進劑、用於調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。此外，其亦可含有其他治療上有價值之物質。該等組合物分別根據習知混合、粒化或包覆方法製備，且含有約0.1%-75%之活性成分，或含有約1%-50%之活性成分。
用於經皮施用之適合之組合物包括有效量的本發明之化合物與適合之載劑。適合於經皮傳遞之載劑包括可吸收的藥理學上可接受之溶劑以輔助穿過宿主之皮膚。舉例而言，經皮裝置呈繃帶形式，其包含襯底部件、含有化合物(視情況與載劑一起)之儲集層、視情況存在的經延長之時間段以受控制及預定的速率傳遞宿主皮膚化合物之速率控制障壁及將裝置固定在皮膚上之構件。
用於局部施用於例如皮膚及眼睛之適合之組合物包括水溶液、懸浮液、軟膏、乳霜、凝膠或可噴塗調配物(例如用於藉由噴霧劑或類似者遞送)。此類局部遞送系統將尤其適合於經皮施用，例如用於治療皮膚癌，例如以防曬霜、洗劑、噴霧劑及類似者形式用於預防性用途。因此，其尤其適用於此項技術中熟知之局部(包括化妝品)調配物。此類調配物可含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑。
如本文所用，局部施用亦可涉及吸入或鼻內施用。其可適宜地以乾燥散劑(單獨以混合物(例如與乳糖之無水摻和物)形式或混合組分顆粒(例如與磷脂))形式自乾燥散劑吸入器遞送，或以噴霧劑噴霧形式 在使用或不使用適合之推進劑的情況下自加壓容器、泵、噴射器、霧化器或噴霧器遞送。
以游離形式或以醫藥學上可接受之鹽形式的式(I)化合物展現有價值之藥理學特性，例如FGFR4調節特性(例如如在隨後部分中所提供之活體外測試中所指示)，且因此指定用於療法或用作研究化學品(例如作為工具化合物)。
已考慮其作為FGFR4抑制劑之活性，以游離或醫藥學上可接受之鹽形式的式(I)化合物適用於治療藉由FGFR4蛋白質之活性介導的病狀(諸如癌症)及/或對FGFR4之抑制具有反應性(意謂特別以治療上有益的方式)的病狀，最特別地如本文下文所提及之疾病或病症。
本發明之化合物可適用於治療癌症。特定言之，本發明之化合物可適用於治療選自肝癌、乳癌、神經膠母細胞瘤、前列腺癌、橫紋肌肉瘤、胃癌、卵巢癌、肺癌、結腸癌之適應症。
由此，作為另一實施例，本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽在療法中之用途。在另一實施例中，療法係供選自可藉由FGFR4之抑制來治療之疾病。在另一實施例中，疾病係選自前面所提及的清單，適合地肝癌。
由此，作為另一實施例，本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於療法。在另一實施例中，療法係用於可藉由FGFR4之抑制來治療之疾病。在另一實施例中，疾病係選自前面所提及的清單，適合地肝癌。
在另一實施例中，本發明提供治療藉由FGFR4之抑制治療的疾病之方法，其包含投與治療上可接受之量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，疾病係選自前面所提及的清單，適合地肝癌。
由此，作為另一實施例，本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上 可接受之鹽用於製造藥劑之用途。在另一個實施例中，藥劑用於治療可藉由FGFR4之抑制來治療之疾病。在另一實施例中，疾病係選自前面所提及的清單，適合地肝癌。
在本發明之一個實施例中，提供N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽用於治療肝癌。
在本發明之另一實施例中，提供N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽用於治療肝癌。
在本發明之一個實施例中，提供N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽用於治療肝癌。
在本發明之一個實施例中，提供(R)-N-(5-氰基-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽用於治療肝癌。
在本發明之一個實施例中，提供(S)-N-(5-氰基-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽用於治療肝癌。
在本發明之一個實施例中，提供N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽用於治療肝癌。
在本發明之一個實施例中，提供N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((N-甲基乙醯胺基)甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽用於治療肝癌。
在本發明之一個實施例中，提供N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯 胺或其醫藥學上可接受之鹽用於治療肝癌。
在本發明之一個實施例中，提供N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽用於治療肝癌。
對於約50-70kg之個體，本發明之醫藥組合物或組合可為具有約1-1000mg、或約1-500mg、或約1-250mg、或約1-150mg、或約0.5-100mg、或約1-50mg活性成分之單位劑量。化合物、醫藥組合物或其組合之治療上有效劑量視個體之物種、體重、年齡及個體狀況、所治療之病症或疾病或其嚴重度而定。一般熟練之醫師、臨床醫生或獸醫可容易地確定預防、治療或抑制病症或疾病之進展所需要的各活性成分之有效量。
可有利地使用哺乳動物(例如小鼠、大鼠、犬、猴)或經分離之器官、組織及其標本活體外及活體內測試證明上文引用之劑量特性。本發明之化合物可以溶液(例如水溶液)形式活體外施用，及經腸、非經腸、有利地靜脈內(例如以懸浮液形式或在水溶液中)活體內施用。活體外劑量可在約10-3莫耳與10-9莫耳濃度之間的範圍內。視投與途徑而定，活體內治療有效量可在約0.1-500mg/kg之間或在約1-100mg/kg之間的範圍內。
根據本發明之化合物之活性可藉由實例中所描述之活體外方法評估。
本發明之化合物可與一或多種其他治療劑同時、或在其之前、或在其之後投與。本發明之化合物可藉由相同或不同投與途徑單獨投與，或與其他試劑在同一醫藥組合物中一起投與。治療劑為例如化合物、肽、抗體、抗體片段或核酸，其為治療上活性的或在與本發明之化合物組合向患者投與時增強治療活性。
在一個實施例中，本發明提供包含式(I)化合物及至少一種其他 治療劑之產品作為在療法中同時、單獨或依序使用的組合製劑。在一個實施例中，療法為治療藉由FGFR4介導之疾病或病狀。以組合製劑形式提供的產品包括組合物，該組合物包含式(I)化合物及共同存在於同一醫藥組合物中之其他治療劑，或包含式(I)化合物及呈單獨形式(例如呈套組形式)之其他治療劑。
在某些情況下，本發明之化合物可與其他治療劑組合，諸如其他抗癌劑、抗過敏性劑、抗噁心劑(或止吐劑)、疼痛舒解劑、細胞保護劑及其組合。
尤其受關注之用於與本發明之化合物組合的抗癌劑包括：酪胺酸激酶抑制劑；血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑；血小板衍生生長因子(PDGF)受體抑制劑；纖維母細胞生長因子受體(FGFR)抑制劑；極光激酶抑制劑；細胞週期素依賴性激酶(CDK)抑制劑；檢查點激酶(CHK)抑制劑； 3-磷酸肌醇依賴性激酶-1(PDK1或PDPK1)抑制劑； 丙酮酸去氫酶激酶(PDK)抑制劑；蛋白質激酶B(PKB)或AKT抑制劑；蛋白質激酶C(PKC)活化劑；B-RAF抑制劑；C-RAF抑制劑；人類顆粒球菌落-刺激因子(G-CSF)調節劑；RET抑制劑；FMS-類酪胺酸激酶3(FLT3)抑制劑或CD135；c-KIT抑制劑；Bcr/Ab1激酶抑制劑；IGF-1R抑制劑；PIM激酶抑制劑；MET抑制劑；人類表皮生長因子受體2(HER2受體)(亦稱為Neu，ErbB-2，CD340或p185)抑制劑；表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑；豪豬拮抗劑；mTOR抑制劑；磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑；Bcl-2蛋白質家族抑制劑；有絲分裂誘致劑活化蛋白質激酶(MEK)抑制劑；P38 MAPK抑制劑；JAK抑制劑；烷基化劑；芳香酶抑制劑；拓撲異構酶I抑制劑；拓撲異構酶II抑制劑；DNA合成抑制劑；葉酸拮抗劑或抗葉酸劑；免疫調節劑；促凋亡受體促效劑(PARA)，包括DR4(TRAILR1)及DR5(TRAILR2)；磷脂酶A2(PLA2)抑制劑；SRC抑制劑；破骨骨骼再 吸收抑制劑；G-蛋白質-偶合生長抑素(Somatostain)受體抑制劑；介白素-11及合成介白素-11(IL-11)；紅血球生成素及合成紅血球生成素；核因子κ B之受體激活劑(RANK)抑制劑；血小板生成素模擬肽體；細胞生長刺激劑；組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑；生物響應調節劑，包括治療劑，諸如干擾素、介白素、菌落-刺激因子、單株抗體、疫苗(治療性及預防性)、基因療法及非特異性免疫調節劑；抗腫瘤抗生素；抗微管劑或抗有絲分裂劑；植物鹼；紫杉烷抗贅生劑；組織蛋白酶K抑制劑；埃博黴素B類似物；熱休克蛋白(HSP)抑制劑；法呢基轉移酶抑制劑(FTI)；血小板生成素(TpoR)促效劑；蛋白酶體抑制劑；運動紡錘體蛋白質(KSP)抑制劑(亦稱為Eg5抑制劑)；Polo類激酶(Plk)抑制劑；腎上腺類固醇抑制劑；抗雄激素；合成代謝類固醇；蛋白酶體抑制劑；促性腺素釋放激素(GnRH)受體促效劑；HPV疫苗；鐵螯合劑；抗代謝物；雙膦酸鹽；去甲基劑；類視黃素；細胞因子；雌激素受體下調劑；抗雌激素；選擇性雌激素受體調節劑(SERM)；黃體生成激素釋放激素(LHRH)促效劑；孕酮；17α-羥化酶/C17,20解離酶(CYP17A1)抑制劑；混雜細胞毒素劑；C-C趨化細胞素受體4(CCR4)抗體；CD20抗體；CD20抗體藥物結合物；CD22抗體藥物結合物；CD30單抗細胞毒素結合物；CD33抗體藥物結合物；CD40抗體；CD52抗體；抗CS1抗體；CTLA-4抗體；p53-MDM2抑制劑；p53活化劑。
一些患者可在投與期間或之後經歷對本發明之化合物及/或其他抗癌劑的過敏性反應；因此，通常投與抗過敏性劑以最小化過敏性反應之風險。適合之抗過敏性劑包括皮質類固醇、抗組織胺及支氣管擴張劑。
一些患者可在投與本發明之化合物及/或其他抗癌劑期間及之後經歷噁心；因此，將止吐劑用於預防噁心(上胃)及嘔吐。
通常規定藥物治療緩解治療時間段期間所經歷之疼痛以使得患者更舒適。
在致力於保護正常細胞免於治療毒性且限制器官毒性中，細胞保護劑(諸如神經保護劑、自由基清除劑、心臟保護劑、蒽環黴素溢出中和劑、營養物及類似者)可用作輔助療法。
在一個實施例中，本發明提供包含式(I)化合物及其他治療劑之醫藥組合物。如上文所描述，該醫藥組合物視情況可包含醫藥學上可接受之載劑。
在一個實施例中，本發明提供一種套組，其包含兩種或兩種以上各別醫藥組合物，其中之至少一者含有式(I)化合物。在一個實施例中，套組包含用於單獨保留該等組合物之構件，諸如容器、分隔瓶或分隔箔片封包。該套組之一實例為泡殼封裝，如通常用於錠劑、膠囊及類似者之封裝。
本發明之套組可用於投與不同劑型(例如經口及非經腸)，用於在不同給藥時間間隔投與各別組合物，或用於相對於彼此滴定各別組合物。為輔助順應性，本發明之套組通常包含投與之指導。
在本發明之組合療法中，本發明之化合物及其他治療劑可由相同或不同製造商製造及/或調配。此外，本發明之化合物及其他治療劑可在以下情況中一起成為組合療法：(i)在向醫師發佈組合產品之前(例如在套組包含本發明之化合物及其他治療劑的情況下)；(ii)由醫師自身(或在醫師指導下)投與之前不久；(iii)在患者自身中，例如在依序投與本發明之化合物及其他治療劑期間。
因此，本發明提供式(I)化合物之用途，其用於治療藉由FGFR4介導之疾病或病狀，其中製備藥劑以用於與另一種治療劑一起投與。本發明亦提供另一種治療劑之用途，其用於治療藉由FGFR4介導之疾病或病狀，其中藥劑與式(I)化合物一起投與。
本發明亦提供式(I)化合物，其用於治療藉由FGFR4介導之疾病或病狀的方法，其中製備式(I)化合物以用於與另一種治療劑一起投與。本發明亦提供另一種治療劑，其用於治療藉由FGFR4介導之疾病或病狀的方法，其中製備另一種治療劑以用於與式(I)化合物一起投與。本發明亦提供式(I)化合物，其用於治療藉由FGFR4介導之疾病或病狀的方法，其中式(I)化合物與另一種治療劑一起投與。本發明亦提供另一種治療劑，其用於治療藉由FGFR4介導之疾病或病狀的方法，其中另一種治療劑與式(I)化合物一起投與。
本發明亦提供式(I)化合物之用途，其用於治療藉由FGFR4介導之疾病或病狀，其中先前(例如在24小時內)已用另一種治療劑治療患者。本發明亦提供另一種治療劑之用途，其用於治療藉由FGFR4介導之疾病或病狀，其中先前(例如在24小時內)已用式(I)化合物治療患者。
在一個實施例中，另一種治療劑係選自抗癌劑。
以下實例意欲說明本發明，且不應解釋為對其進行限制。溫度以攝氏度給定。若未另外提及，則所有蒸發均在減壓下，通常在約15mm Hg及100mm Hg之間(=20-133毫巴)進行。最終產物、中間產物及起始材料之結構藉由標準分析方法(例如微量分析)及光譜表徵(例如MS、IR、NMR)來確定。所使用之縮寫為此項技術中習知者。
用於合成本發明之化合物的所有起始材料、建構嵌段、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑均為市售可得的或可藉由一般熟習此項技術者已知之有機合成方法來產生。另外，本發明之化合物可藉由如以下實例中所示的一般熟習此項技術者已知之有機合成方法來產生。
縮寫
分析詳情
NMR：於Bruker Ultrashield TM 400(400MHz)、Bruker Ultrashield TM 600(600MHz)、400MHz DRX Bruker CryoProbe(400MHz)或500MHz DRX Bruker CryoProbe(500MHz)光譜儀上使用或不使用三甲基矽烷作為內標進行量測。以距四甲基矽烷之ppm低磁場報 導化學位移(d值)，以單重峰(s)、雙重峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、多重峰、未分辨的或更多重疊訊號(m)、寬峰訊號(br)形式指示光譜分離模式。在圓括號中給定溶劑。
UPLC-MS 1：
系統：具有Waters SQ偵測器之Waters Acquity UPLC。
管柱：Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm。
流速：1.2mL/min。管柱溫度：50℃。
梯度：在1.4min中2%B至98%B，A=水+0.05%甲酸+3.75mM乙酸銨，B=乙腈+0.04%甲酸。
UPLC-MS 2：
系統：具有Waters SQ偵測器之Waters Acquity UPLC。
管柱：Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm。
流速：1.2mL/min。管柱溫度：50℃。
梯度：在9.4min中2%B至98%B，A=水+0.05%甲酸+3.75mM乙酸銨，B=乙腈+0.04%甲酸。
UPLC-MS 3：
系統：具有Waters SQ偵測器之Waters Acquity UPLC。
管柱：Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm。
流速：1.0mL/min。管柱溫度：60℃。
梯度：在1.4min中5%B至98%B，A=水+0.05%甲酸+3.75mM乙酸銨，B=乙腈+0.04%甲酸。
UPLC-MS 4：
系統：具有Waters SQ偵測器之Waters Acquity UPLC。
管柱：Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm。
流速：1.0mL/min。管柱溫度：60℃。
梯度：在9.4min中5%B至98%B，A=水+0.05%甲酸+3.75mM乙 酸銨，B=乙腈+0.04%甲酸。
UPLC-MS 5：
系統：具有Waters SQ偵測器之Waters Acquity UPLC。
管柱：Sunfire C18 3.5μm 2.1×20mm。
流速：0.62mL/min。管柱溫度：40℃。
梯度：在4min中5%B至100%B，A=水+0.1%三氟乙酸，B=乙腈+0.1%三氟乙酸。
UPLC-MS 6：
系統：具有Waters SQ偵測器之Waters Acquity Ultra Performance。
管柱：Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm。
流速：1.0mL/min。管柱溫度：60℃。
梯度：在1.4min中5%B至98%B，A=水+0.05%甲酸+3.75mM乙酸銨，B=乙腈+0.04%甲酸。
UPLC-MS 7：
系統：具有Waters SQ偵測器之Waters Acquity Ultra Performance。
管柱：Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm。
流速：1.0mL/min。管柱溫度：60℃。
梯度：在1.4min中至%B，A=水+0.05%甲酸+3.75mM乙酸銨，B=乙腈+0.04%甲酸。
UPLC-MS 8：
系統：具有Waters SQ偵測器之Waters Acquity Ultra Performance。
管柱：Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm。
流速：1.4mL/min。管柱溫度：60℃。
梯度：在1.4min中1%B至98%B，A=水+0.05%甲酸+3.75mM乙酸銨，B=乙腈+0.04%甲酸。
製備型方法： 急驟層析法系統：
系統：Teledyne ISCO，CombiFlash Rf。
管柱：預裝填RediSep Rf濾筒。
於Isolute上或於矽膠上吸收樣品或以溶液形式塗覆。
超臨界流體層析法(SFC 1)：
系統：具有Waters 2998光電二極體陣列(PDA)偵測器及Waters 3100質量偵測器之Waters SFC 100製備型系統。
管柱尺寸：250×30mm。
管柱：
流速：100mL/min 120巴返回壓
梯度：使用超臨界CO2/MeOH最佳化梯度溶離。
逆相HPLC(RP 1)：
系統：具有紫外偵測器Waters 2487雙波長吸光度偵測器、MS偵測器Waters micromassZQ之Waters HPLC製備型系統。
管柱：SunFire Prep，C-18 OBD，100×30mm，5μm或100×19mm，5μm。
梯度：使用各含有0.1%TFA之乙腈/水最佳化梯度溶離。
逆相HPLC(RP 2)：
系統：Büchi C-620控制單元，Büchi C-660溶離份收集器，Büchi C-605泵模組
偵測器，Büchi紫外光度計C-635
管柱：Büchi Sepacore C18 80g
梯度：使用含有0.1%甲酸之乙腈/水最佳化梯度溶離。
逆相HPLC(RP 3)：
系統：具有紫外觸發收集系統(254nm)之Gilson製備型HPLC系統。
管柱：Sunfire Prep C18 OBD 5μm 30×100cm，溫度25℃
梯度：歷經20分鐘梯度自5%-100%含乙腈之含有0.05% TFA之水，流動速率30mL/min。
中間產物
中間產物1：7-(二甲氧基甲基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺
向光氣(於甲苯中之20%溶液，0.265mL，0.504mmol)於THF(2mL)中之溶液添加三乙胺(0.20mL，1.44mmol)。接著，逐滴添加7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫-1,8-啶(中間產物4，100mg，0.480mmol)於THF(2mL)中之溶液。攪拌所得黃色懸浮液15min，隨後添加5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(93mg，0.576mmol)且攪拌反應混合物2.5天。用NaHCO3飽和水溶液稀釋反應混合物且用EtOAc萃取兩次。將經合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗材料藉由正相層析法(12g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 100：0至0：100)純化。將含有產物之溶離份濃縮以得到呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 13.83(s，1H)，8.70(s，1H)，8.26(d，1H)，8.20-8.12(m，1H)，7.73(d，1H)，7.18(d，1H)，5.37(s，1H)，4.01-3.93(m，2H)，3.39(s，6H)，2.86(t，2H)，1.98-1.87(m，2H)。 (UPLC-MS 1)tR 1.29min；ESI-MS 397.0[M+H]+。
已以相似方式將以下中間產物合成為中間產物1：
中間產物1B：6-溴-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲醯胺
(UPLC-MS 1)tR 1.12min；ESI-MS 349.0，351.0[M+H]+。
中間產物2： N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
在-15℃下在氬氣下將7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲酸苯酯(中間產物3，262mg，0.798mmol)與2-胺基-5-氰基吡啶(190mg，1.60mmol)於THF(7.5mL)中之溶液用LHMDS(1M THF溶液，1.60mL，1.60mmol)逐滴處理。在-15℃下攪拌反應混合物25min，且隨後藉由添加NH4Cl飽和水溶液淬滅且用EtOAc(2×)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗材料藉由正相層析法(12g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 100：0至0：100)純化以得到呈白色固體狀之標題化合物。(UPLC-MS 1)tR 1.09min；ESI-MS 354.1[M+H]+。
已以相似方式將以下實例合成為中間產物2：
中間產物3：7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲酸苯酯。
在-15℃下將7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫-1,8-啶(中間產物4，2g，9.60mmol)與碳酸二苯酯(4.11g，19.21mmol)於THF(40mL) 中之溶液用LHMDS(1M THF溶液，13.3mL，13.3mmol)處理0.5h。將反應混合物用NH4Cl飽和水溶液淬滅，用EtOAc(2×)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗產物藉由正相層析法(80g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 100：0至25：75)純化以得到呈淺黃色固體狀之標題化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d 6 )δ 7.65(d，1 H)，7.46-7.38(m，2 H)，7.27-7.18(m，4H)，5.17(s，1 H)，3.87-3.80(m，2 H)，3.26(s，6 H)，2.83(t，2 H)，2.00-1.92(m，2 H)。
中間產物4：7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫-1,8-啶。
使用J.Org.Chem.，2004，69(6)，第1959-1966頁中所描述之程序。將2-(二甲氧基甲基)-1,8-啶(中間產物5，200g，979mmol)、乙醇(3L)、PtO2(12g)置入5L壓力槽反應器(5atm)中。將反應器抽氣，且依序使用氮氣吹掃三次、使用氫氣吹掃。在23℃下在氫氣氛圍下攪拌混合物隔夜。將此反應重複四次。將固體過濾出且在真空下濃縮所得混合物，以得到呈黃色固體狀之標題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d 6 )δ 7.14(d，1H)，6.51(d，1H)，6.47-6.41(m，1H)，4.98(s，1H)，3.28-3.19(m，2H)，3.23(s，6H)，2.64(t，2H)，1.73-1.79(m，2H)。
中間產物5：2-(二甲氧基甲基)-1,8-啶。
使用J.Org.Chem.，2004，69(6)，第1959-1966頁中所描述之程序。將2-胺基吡啶-3-甲醛(1000g，8.19mol)、1,1-二甲氧基丙-2-酮(1257g，10.64mol)、乙醇(10L)及水(2L)置入20L四頸圓底燒瓶中。此後，在0-15℃下，攪拌滴加氫氧化鈉(409.8g，10.24mol)於水(1000mL)中之溶液。在0-20℃下攪拌溶液3h，且隨後真空濃縮。用3×1200mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。將混合物用硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。用3×300mL己烷洗滌殘餘物且藉由過濾來收集 固體。此產生呈黃色固體狀之標題化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d 6 )δ 9.11(dd，1H)，8.53(d，1H)，8.50(dd，1H)，7.73(d，1H)，7.67(dd，1H)，5.44(s，1H)，3.41(s，6H)。
中間產物6：N-(5-氰基嘧啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
將7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲酸苯酯(中間產物3，50mg，0.152mmol)於THF(1.5mL)中之溶液用2-胺基-5-氰基嘧啶(45.7mg，0.381mmol)處理，使其冷卻至0℃且用LHMDS(1M THF溶液，0.305mL，0.305mmol)處理。在0℃下攪拌反應混合物1h，使其升溫至室溫且攪拌45min。添加更多2-胺基-5-氰基嘧啶(22.9mg，0.190mmol)及LHMDS(1M THF溶液，0.152mL，0.152mmol)，攪拌反應混合物35min，藉由添加NH4Cl飽和水溶液淬滅且用EtOAc(2×)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗材料藉由正相層析法(12g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 100：0至0：100)純化。將含有產物之溶離份濃縮且藉由逆相層析法(13g C18濾筒，含0.1% TFA之水/乙腈95：5至5：95)再純化。將含有產物之溶離份用NaHCO3飽和水溶液處理，使其濃縮直至已移除有機溶劑且用DCM(3×)萃取。將經合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物。(UPLC-MS 1)tR 0.87min；ESI-MS 355.2[M+H]+。
已以相似方式將以下中間產物合成為中間產物6：
中間產物6a：7-(二甲氧基甲基)-N-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
(UPLC-MS 1)tR 1.06min；ESI-MS 360.2[M+H]+。
中間產物7：6-氯-N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
將6-氯-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫-1,8-啶(中間產物8，50mg，0.206mmol)於DCM(2mL)中之溶液用三乙胺(0.144mL，1.03mmol)及中間產物9(161mg，0.412mmol)處理。在室溫下攪拌所得混合物20h。將反應混合物用水稀釋，用DCM(3×)萃取。將經合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗材料藉由正相層析法(4g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc)純化兩次且隨後藉由逆相層析法(4.3g C18濾筒，含0.1% TFA之水/乙腈95：5至5：95)純化，將產物溶離份用NaHCO3飽和水溶液處理且使其濃縮直至已移除有機溶劑，用DCM(3×)萃取。將經合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到呈白色固體狀之標題化合物。(UPLC-MS 1)tR 1.15min；ESI-MS 387.8[M+H]+。
中間產物8：6-氯-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫-1,8-啶。
將7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫-1,8-啶(中間產物4，200mg，0.960mmol)於MeCN(5mL)中之溶液用N-氯丁二醯亞胺(145mg，1.086mmol)處理，攪拌20h。使反應混合物濃縮；殘餘物用Et2O及EtOAc處理，用水(2×)及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將粗材料藉由正相層析法(12g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 100：0至0：100)純化，使含有產物之溶離份濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中，用水(2×)洗滌兩次且用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以得到呈淺黃色油狀之標題化合物。(UPLC-MS 1)tR 0.68min；ESI-MS 243.1[M+H]+。
中間產物9：
向二噁烷(160mL)添加乙二醯氯(14.7mL，168mmol)。將所得混合物加熱至90℃，用6-胺基菸鹼腈(2g，16.8mmol)於二噁烷(30mL)中之溶液處理且在90℃下攪拌15h。將反應混合物冷卻至室溫且濃縮以得到呈棕色固體狀之中間產物9。
中間產物10：7-(二甲氧基甲基)-6-氟-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
在-78℃下在氬氣下將6-溴-7-(二甲氧基甲基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺(中間產物2D，50mg，0.105mmol)於THF(1mL)中之溶液用正丁基鋰(於己烷中1.5M，0.154mL，0.231mmol)逐滴處理。攪拌所得棕色溶液2min，隨後添加N-氟-N-(苯磺醯基)苯磺醯胺(80mg，0.254mmol)於THF(0.5mL)中之溶液。在-78℃下攪拌所得黃色溶液10min。將反應混合物藉由添加NH4Cl飽和水溶液淬滅，升溫至室溫且用EtOAc(2×)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗材料藉由正相層析法(12g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 100：0至60：40)純化，使含有產物之溶離份濃縮以得到呈白色固體狀之標題化合物。(UPLC-MS 1)tR 1.25min；ESI-MS 415.1[M+H]+。
中間產物11：6-溴-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲酸苯酯。
A在-17℃下將6-溴-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫-1,8-啶(中間產物12，2.28g，7.94mmol)與碳酸二苯酯(2.13g，9.93mmol)於THF(40mL)中之溶液用LHMDS(1M THF溶液，8.34mL，8.34mmol)逐滴處理5min。攪拌黃色反應混合物30分鐘，用NH4Cl飽和水溶液淬滅且用EtOAc(2×)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗產物藉由正相層析法(80g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 100：0至0：100)純化以得到呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 7.94(s，1H)7.37-7.45(m，2H)7.19-7.28(m，3H)5.46(s，1H)3.80-3.87(m，2H)3.29(s，6H)2.84(t，2H)1.90-2.00(m，2H)。
中間產物12：6-溴-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫-1,8-啶。
將含7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫-1,8-啶(中間產物4，114.6g，550.3mmol)之乙腈(2L)置入3L四頸圓底燒瓶中。此之後伴以在25℃下攪拌逐份添加NBS(103g，578mol)。在25℃下攪拌所得溶液30min。將所得混合物在真空下濃縮且將殘餘物用1000mL二乙醚稀釋。將混合物用3×100mL冰/水洗滌。用2×100mL二乙醚萃取水相且合併有機層。將所得混合物用1×100mL鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮以得到呈淡黃色固體狀之標題化合物。LC-MS：(ES，m/z)：286.03[M+H]+。1H-NMR：(300MHz，CDCl3)δ 1.86-1.94(2H，m)，2.70-2.74(2H，m)，3.9-3.43(2H，m)，3.47(6H，s)，5.23(1H，s)，5.58(1H，s)，7.29(1H，s)。
中間產物13：5-氯-N4-(2-(異丙磺醯基)苯基)嘧啶-2,4-二胺。
在80℃下在密封管中攪拌2,5-二氯-N-(2-(異丙磺醯基)苯基)嘧啶-4-胺(100mg，0.289mmol)與氨(於2-丙醇中2M，1.44mL，2.89mmol)於2-丙醇(1.5mL)中之混合物2天，隨後添加氨(於2-丙醇中2M，1.44mL，2.89mmol)且在80℃下攪拌反應混合物7天。使反應混合物冷卻至室溫且蒸發；隨後將粗混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌；隨後將有機相經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發以得到呈黃色樹脂狀之標題化合物。(UPLC-MS 1)tR 0.83min；ESI-MS 327.0[M+H]+。
中間產物14：7-(二甲氧基甲基)-6-(羥基甲基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
在-78℃下在氬氣下將6-溴-7-(二甲氧基甲基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺(中間產物2D，100mg，0.210mmol)於THF(2mL)中之溶液用正丁基鋰(於己烷中1.5M，0.309mL，0.463mmol)逐滴處理。攪拌所得棕色溶液2min且隨後添加DMF(0.1mL，1.29mmol)。在-78℃下攪拌所得黃色溶液15min。將反應混合物藉由添加NH4Cl飽和水溶液淬滅，升溫至室溫且用 EtOAc(2×)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由正相層析法(12g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 100：0至0：100)純化，使含有7-(二甲氧基甲基)-6-甲醯基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺之溶離份濃縮以得到白色固體。將此材料溶解於MeOH(2mL)及DCM(1mL)中，在室溫下使用NaBH4(6.36mg，0.168mmol)處理且攪拌0.5h。將反應混合物用NH4Cl飽和水溶液淬滅且用DCM(3×)萃取。將經合併之有機層用Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗材料藉由正相層析法(12g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 100：0至0：100)純化，使含有產物之溶離份濃縮以得到呈白色固體狀之標題化合物。(UPLC-MS 1)tR 1.10min；ESI-MS 421.0[M+H]+。
中間產物15：6-胺基-4-乙氧基菸鹼腈。
將6-胺基-4-氯菸鹼腈(中間產物16，40mg，0.260mmol)及EtOH(0.076mL，1.302mmol)裝入密封小瓶中。在室溫下向混合物依序添加NMP(1.5mL)、NaH(於礦物油中60%分散，62.5mg，1.56mmol)。隨後在70℃下加熱混合物2.5天。將反應混合物稀釋於EtOAc中且用水(2×)及鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。將粗材料藉由正相層析法(4g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 100：0至0：100)純化以得到呈米色固體狀之標題化合物。(UPLC-MS 1)tR 0.50min；ESI-MS 164.0[M+H]+。
中間產物16：6-胺基-4-氯菸鹼腈。
在氬氣下將5-溴-4-氯吡啶-2-胺(500mg，2.41mmol)、氰化鋅(297mg，2.53mmol)、鋅(31.5mg，0.482mmol)、Pd2(dba)3(221mg，0.241mmol)、dppf(267mg，0.482mmol)及DMA(20mL)裝入燒瓶中。在70℃下攪拌反應混合物16h。將反應混合物稀釋於EtOAc中且用飽和NaHCO3(2×)及鹽水洗滌。將經合併之有機層經Na2SO4乾 燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗材料藉由正相層析法(24g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 100：0至58：42)純化以得到呈米色固體狀之標題化合物。(UPLC-MS 1)tR 0.57min；ESI-MS 154.0[M+H]+。
中間產物17：7-(二甲氧基甲基)-6-甲基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
在氬氣下將6-溴-7-(二甲氧基甲基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺(中間產物2D，50mg，0.105mmol)、三甲基環三硼氧烷(於THF中50%，39.6mg，0.158mmol)、Na2CO3(於水中2M，0.053mL，0.105mmol)、PdCl2(PPh3)2(7.38mg，10.52μmol)及DME(1mL)裝入密封小瓶中。在100℃下攪拌混合物1h。將反應混合物稀釋於EtOAc中且用及洗滌2×用鹽水洗滌1×。將經合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗材料藉由正相層析法(4g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 100：0至58：42)純化。將含有產物之溶離份濃縮以得到呈白色固體狀之標題化合物。(UPLC-MS 1)tR 1.37min；ESI-MS 411.1[M+H]+。
已以相似方式將以下中間產物合成為中間產物17：
中間產物18：N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-甲基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
(UPLC-MS 3)tR 1.18min；ESI-MS 368.1[M+H]+。
中間產物19：(外消旋)7-(二甲氧基甲基)-N-(5-(1-羥戊基)吡啶-2-基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
在-78℃下將6-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺(中間產物2H，50mg，0.116mmol)於THF(2mL)中之溶液用正丁基鋰(於己烷中1.5M，217μL，0.326mmol)處理且攪拌2min。將反應混合物用N,N-二甲基甲醯-13C-醯胺(45.6μL，0.578mmol)處理且攪拌0.5h。將反應物藉由添加NH4Cl飽和水溶液淬 滅，升溫至室溫且用EtOAc(2×)萃取。將經合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於MeOH(2mL)及DCM(1mL)中，用NaBH4(8.75mg，0.231mmol)處理且攪拌10min。將反應物藉由添加NH4Cl飽和水溶液淬滅且用EtOAc(2×)萃取。將經合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗材料藉由正相層析法(4g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 100：0至0：100)純化，使含有產物之溶離份濃縮以得到呈黃色油狀之標題化合物。(UPLC-MS 3)tR 1.09min；ESI-MS 415.2[M+H]+。
中間產物20：6-胺基-4-(2-甲氧基乙氧基)菸鹼腈。
在室溫下向2-甲氧基乙醇(1.68g，21.88mmol)於THF(90mL)中之溶液添加KHMDS於THF(1M，48.1mL，48.1mmol)中之溶液。在2分鐘之後添加6-胺基-4-氟菸鹼腈(中間產物21，3.00g，21.9mmol)且在室溫下攪拌反應混合物16h。將反應混合物分配於NH4Cl飽和水溶液與EtOAc之間，用EtOAc(2×)萃取，使經合併之EtOAc層用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥且蒸發。將殘餘物用EtOAc濕磨且藉由過濾獲得呈米色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 8.14(s，1H)，6.91(s，br，2H)，6.03(s，1H)，4.19-4.13(m，2H)，3.34-3.28(m，2H)，2.51(s，3H)。
中間產物21：6-胺基-4-氟菸鹼腈。
在氮氣下將含4-氟-5-碘吡啶-2-胺(中間產物22，240g，1mol)、氰化鋅(125g，1.05mol)、鋅(13g，0.2mol)、Pd2(dba)3(25g，25mmol)與dppf(55g，0.1mol)之DMA(800mL)脫氣且裝入圓底燒瓶中。在100℃下攪拌混合物3h。將反應混合物用5% NaHCO3(2L)稀釋，用EtOAc(4×600mL)萃取。將經合併之有機層用5% NaOH(1L)洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮至700mL。將所得有機相經由矽膠管柱使用EtOAc(1.7L)溶離。將經合併之有機濾液用2M HCl(3×800 mL)洗滌。將水相之pH使用飽和NaHCO3調節至10。將水相用DCM(3×500mL)萃取。將經合併之DCM經Na2SO4乾燥且濃縮。依序將殘餘物藉由管柱層析法(用戊烷：EtOAc 10：1至3：2溶離)進一步純化、自戊烷/EtOAc 3/1再結晶以得到呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 8.40(d，1H)，7.40(s，2H)，6.34(d，1H)。
中間產物22：4-氟-5-碘吡啶-2-胺。
將4-氟吡啶-2-胺(336g，2.5mol)與NIS(745g，2.75mol)於MeCN(9L)中之懸浮液用TFA(114g，1mol)處理。隨後在室溫下攪拌反應混合物8h。將反應混合物用EtOAc(10L)稀釋，用Na2S2O3飽和水溶液(2×5L)、鹽水(4×5L)洗滌。將經合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以得到粗產物。將粗產物藉由自EtOAc/戊烷(1/10)再結晶純化以獲得呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 8.14(d，1H)，6.45(s，2H)，6.33(d，1H)。
中間產物23：N-(5-氰基-4-(N-嗎啉基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
在氬氣下將N-(4-氯-5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺(中間產物2J，60mg，0.155mmol)及嗎啉(500μL，5.74mmol)溶解於DMA(1mL)中。在100℃下攪拌混合物1h。將反應混合物冷卻至室溫，稀釋於EtOAc中且用NH4Cl飽和水溶液洗滌2×用鹽水洗滌1×。將經合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗材料依序藉由正相層析法(4g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 100：0至0：100)、逆相層析法(4.3g C18濾筒，含0.1% TFA之水/乙腈90：10至0：100)純化以得到呈白色固體狀之標題化合物。
(UPLC-MS 3)tR 1.13min；ESI-MS 439.2[M+H]+。
中間產物24：N-(5-氰基-4-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
在氬氣下將N-(4-氯-5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺(中間產物2J，50mg，0.129mmol)及4-甲基哌啶-4-醇(21.5mg，0.142mmol)溶解於DMF(1mL)中。在100℃下攪拌混合物16h。
添加過量4-甲基哌啶-4-醇且在100℃下攪拌混合物45min。將反應混合物稀釋於EtOAc中且用NaHCO3飽和水溶液(2×)及鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。將粗材料藉由正相層析法(4g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 100：0至0：100)純化以得到呈灰白色固體狀之標題化合物。(UPLC-MS 3)tR 1.08min；ESI-MS 467.2[M+H]+。
中間產物25：N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
在-78℃下向6-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺(中間產物2H，171mg，0.396mmol)於THF(5mL)中之溶液添加MeLi(於Et2O中1.6M，0.247mL，0.396mmol)，攪拌溶液5min。隨後，添加正丁基鋰(於己烷中1.6M，0.272mL，0.435mmol)且攪拌溶液20min。隨後，添加DMF(0.184mL，2.37mmol)。在-78℃下攪拌混合物1.5h，且隨後使其升溫至室溫。將反應混合物傾入NH4Cl飽和水溶液中係用DCM萃取兩次。隨後將有機相經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發。將殘餘物藉由正相層析法(12g金矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 100：0至0：100)純化。使含有N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺之溶離份濃縮。將殘餘物溶解於MeOH(1.5mL)及DCM(1.5mL)中且用NaBH4(5.32mg，0.141mmol)處理。在室溫下攪拌反應混合物30min，隨後將其傾入至NH4Cl飽和水溶液中且用DCM(3×)萃取。隨後將經合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發。將粗材料依序藉由正相層析法(4g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 100：0至0：100)逆相層析法(13g C18濾筒，含 0.1% TFA之水/乙腈80：20至0：100)純化。將含有產物之溶離份用Na2CO3飽和水溶液處理，使其濃縮直至已移除有機溶劑且用DCM(3×)萃取。將經合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發以得到呈無色樹脂狀之標題化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.92min；ESI-MS 384.1[M+H]+。
中間產物26：N-(5-氰基吡啶-2-基)-6-環丙基-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
向管子裝入6-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺(中間產物2H，30mg，0.069mmol)、環丙基酸(7.75mg，0.090mmol)、三環己基膦(0.195mg，0.694μmol)、K3PO4(51.6mg，0.243mmol)、甲苯(0.5mL)及H2O(0.05mL)且用氬氣吹掃。隨後，添加Pd(OAc)2(0.779mg，3.47μmol)，將管子密封且在100℃下攪拌反應混合物1h。將反應混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋且用水洗滌。隨後將有機相經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發。將粗材料藉由超臨界流體層析法(SFC 1，DEAP管柱)純化以得到呈無色固體狀之標題化合物。(UPLC-MS 3)tR 1.25min；ESI-MS 394.2[M+H]+。
中間產物27：N-(5-氰基-4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
在氬氣下將N-(4-氯-5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺(中間產物2J，60mg，0.155mmol)、2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(65.0mg，0.309mmol)、PdCl2(PPh3)2(10.9mg，0.015mmol)、Na2CO3(於水中2M，0.232mL，0.464mmol)及DME(2mL)裝入密封小瓶中。在100℃下攪拌混合物1h，冷卻至室溫，稀釋於EtOAc中且用NaHCO3飽和水溶液(2×)及鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。將粗材料藉由正相層析法(4g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 100：0至0：100)純 化，使含有產物之溶離份濃縮以得到呈白色固體狀之標題化合物。(UPLC-MS 3)tR 1.19min；ESI-MS 436.2[M+H]+。
中間產物28：N-(5-氰基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
將N-(5-氰基-4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺(中間產物27，35mg，0.080mmol)溶解於MeOH(1mL)及THF(3mL)中。將溶液用鈀(於木炭上10%，8.55mg，8.04μmol)處理且在H2氛圍下在室溫下攪拌16h。將反應混合物經由矽藻土栓塞過濾。將栓塞用EtOAc淋洗且將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由正相層析法(4g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 100：0至0：100)純化以得到呈白色固體狀之標題化合物。(UPLC-MS 3)tR 1.18min；ESI-MS 438.2[M+H]+。
中間產物29：(外消旋)N-(5-氯-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
在室溫下在氬氣下將7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲酸苯酯(中間產物3，11.4mg，0.035mmol)與5-氯-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-胺(中間產物30，7.5mg，0.035mmol)於THF(1.5mL)中之溶液用LHMDS(1M THF溶液，0.10mL，0.10mmol)逐滴處理。攪拌反應混合物20min，藉由添加NH4Cl飽和水溶液淬滅且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗材料藉由正相層析法(4g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 100：0至0：100)純化以得到呈白色固體狀之標題化合物。(UPLC-MS 3)tR 1.10min；ESI-MS 450.1[M+H]+。
中間產物30：(外消旋)5-氯-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-胺。
將2,5-二氯-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶(中間產物31，100mg，0.425mmol)於NH3(於MeOH中7M，608μL，4.25mmol)中之溶液加 熱至70℃且攪拌16h。使反應混合物冷卻至室溫且濃縮。將粗材料藉由正相層析法(4g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 100：0至0：100)純化以得到呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 8.04(s，1H)，6.78(br.s，2H)，5.47-5.54(m，1H)，3.72-3.94(m，4H)，2.18-2.29(m，1H)，1.95-2.04(m，1H)。
中間產物31：(外消旋)2,5-二氯-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶。
在0℃下將3-羥基-四氫呋喃(115mg，1.31mmol)於DMF(4mL)中之溶液用NaH(於礦物油中60%分散，45.8mg，1.145mmol)處理，使所得懸浮液升溫至室溫，攪拌15min，且隨後在0℃下向2,4,5-三氯嘧啶(200mg，1.09mmol)於DMF(4mL)中之溶液添加。在0℃下攪拌反應混合物0.5h。將反應混合物藉由添加NH4Cl飽和水溶液淬滅且用EtOAc萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將粗材料藉由正相層析法(12g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 100：0至0：100)純化以得到呈無色液體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 8.67(s，1H)，5.67-5.62(m，1H)，3.91-3.84(m，3H)，3.81-3.74(m，1H)，2.36-2.25(m，1H)，2.14-2.06(m，1H)。
中間產物32：N-(5-氰基-4-異丙氧基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
在氬氣下將2-丙醇(16.2mg，0.269mmol)稀釋於DMA(1mL)中且用NaH(於礦物油中60%分散，10.77mg，0.269mmol)處理。在室溫下攪拌反應混合物30min。向N-(5-氰基-4-氟吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺(中間產物33，25mg，0.054mmol)於DMA(1mL)中之溶液添加此混合物。隨後在室溫下攪拌反應混合物1h且在110℃下攪拌4h。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用NaHCO3飽和水溶液、水及鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾 燥，過濾且在真空下濃縮。將粗材料藉由正相層析法(4g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 100：0至0：100)純化。將含有產物之溶離份濃縮以得到呈白色固體狀之標題化合物。(UPLC-MS 3)tR 1.27min；ESI-MS 412.2[M+H]+。
中間產物33：N-(5-氰基-4-氟吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
將N-(4-氯-5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺(中間產物2J，106mg，0.273mmol)及KF(159mg，2.73mmol)溶解於DMSO(3mL)中。在110℃下攪拌混合物16h。將混合物冷卻至室溫，稀釋於EtOAc中且用NaHCO3飽和水溶液(2×)及鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。將粗材料藉由正相層析法(4g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 100：0至60：40)純化以得到呈白色固體狀之標題化合物。(UPLC-MS 3)tR 1.20min；ESI-MS 372.1[M+H]+。
中間產物34：(外消旋)6-胺基-4-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)菸鹼腈。
將6-胺基-4-氯菸鹼腈(中間產物16，70mg，0.456mmol)及(四氫呋喃-2-基)甲醇(233mg，2.28mmol)裝入小瓶中。在室溫下向混合物依序添加DMA(1mL)、NaH(於礦物油中60%分散，109mg，2.73mmol)。隨後在70℃下加熱混合物16h。將反應混合物冷卻至室溫，稀釋於EtOAc中且用pH 7緩衝液水溶液(2×)及鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。將粗材料藉由正相層析法(4g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 100：0至0：100)純化以得到呈淺棕色油狀之標題化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.56min；ESI-MS 220.1[M+H]+。
已以相似方式將以下實例合成為中間產物34：
中間產物35：N-(5-氰基吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
向N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺(中間產物36，20mg，0.052mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液添加DAST(0.012mL，0.089mmol)，在室溫下攪拌溶液20h，隨後添加DAST(0.012mL，0.089mmol)且攪拌反應混合物6天，隨後添加DAST(0.012mL，0.089mmol)且攪拌反應混合物6h。將反應混合物傾入NaHCO3飽和水溶液中且用DCM萃取兩次。隨後將經合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發。將粗材料藉由超臨界流體層析法(SFC 1，NH2管柱)純化以得到呈無色粉末狀之標題化合物。(UPLC-MS 3)tR 1.22；ESI-MS 404.1[M+H]+。
中間產物36：N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
在-78℃下向6-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺(中間產物2H，300mg，0.694mmol)於THF(10mL)中之溶液添加MeLi(於Et2O中1.6M，0.434mL，0.694mmol)，攪拌溶液5min，隨後添加正丁基鋰(於己烷中1.6M，0.477mL，0.763mmol)且攪拌溶液20min。隨後添加DMF(0.322mL，4.16mmol)，在-78℃下攪拌反應混合物1h，且隨後使其升溫至室溫。將反應混合物傾入NH4Cl飽和水溶液中係用DCM萃取兩次。隨後將經合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發。將粗材料藉由正相層析法(40g金矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 95：5至0：100)純化以得到呈無色粉末狀之標題化合物。(UPLC-MS 3)tR 1.10；ESI-MS 382.2[M+H]+。
中間產物37：6-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-(2- 甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
在-78℃下向6-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲酸苯酯(中間產物38，206mg，0.436mmol)與6-胺基-4-(2-甲氧基乙氧基)菸鹼腈(中間產物20，93mg，0.479mmol)於THF(3mL)中之溶液中緩慢添加LHMDS(1M THF溶液，0.959mL，0.959mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物30min，隨後使其升溫至室溫。將反應混合物傾入NH4Cl飽和水溶液中係用DCM萃取兩次。隨後將有機相經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發。將粗材料依序藉由正相層析法(12g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 100：0至50：50)、逆相層析法(43g C18濾筒，含0.1% TFA之水/乙腈90：10至0：100)純化以得到呈灰白色固體狀之標題化合物。(UPLC-MS 3)tR 1.59；ESI-MS 572.3[M+H]+。
已以相似方式將以下中間產物合成為中間產物37：
中間產物38：6-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲酸苯酯。
在-78℃下向6-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫-1,8-啶(中間產物39，8.49g，24.1mmol)與碳酸 二苯酯(5.42g，25.3mmol)於THF(130mL)中之溶液緩慢添加LHMDS(1M THF溶液，25.3mL，25.3mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物30min，隨後使其升溫至室溫。將反應混合物傾入NH4Cl飽和水溶液中係用DCM萃取兩次。隨後將經合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將粗材料藉由正相層析法(330g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 100：0至50：50)純化以得到呈淡黃色油狀之標題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 7.68(s，1H)，7.37-7.45(m，2H)，7.19-7.27(m，3H)，5.17(s，1H)，4.84(s，2H)，3.80-3.86(m，2H)，3.27(s，6H)，2.84(t，2H)，1.91-2.02(m，2H)，0.91(s，9 H)，0.08(s，6H)。
中間產物39：6-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫-1,8-啶。
在0℃下向(2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,8-啶-3-基)甲醇(中間產物40，6.5g，27.3mmol)於DCM(100mL)及DMF(25mL)中之溶液添加DIPEA(7.15mL，40.9mmol)、第三丁基氯二甲基矽烷(4.93g，32.7mmol)及DMAP(0.067g，0.546mmol)。隨後在室溫下攪拌反應混合物1h，隨後將其傾入至NaHCO3飽和水溶液中且用DCM萃取兩次。使經合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發。將粗材料藉由正相層析法(120g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 95：5至0：100)純化以得到呈淡黃色油狀之標題化合物，其在靜置後固化而得到灰白色粉末。(UPLC-MS 3)tR 1.10；ESI-MS 353.3[M+H]+。
中間產物40：(2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,8-啶-3-基)甲醇。
向2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,8-啶-3-甲醛(中間產物41，10g，38.2mmol)於MeOH(120mL)及DCM(60mL)中之溶液添加NaBH4(1.16g，30.6mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30min，隨後用NH4Cl飽和水溶液緩慢淬滅且濃縮直至已大部分移除有機溶劑。將 所得混合物用DCM(4×)萃取。使經合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發。將粗材料藉由正相層析法(330g矽膠濾筒，DCM/(DCM/MeOH 9/1)100：0至45：55)純化以得到呈黃色油狀之標題化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.38；ESI-MS 239.2[M+H]+。
中間產物41：2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,8-啶-3-甲醛。
在-78℃下在氬氣下向6-溴-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫-1,8-啶(中間產物12，15.0g，52.2mmol)於THF(400mL)中之溶液添加MeLi(於Et2O中1.6M，32.6mL，52.2mmol)，攪拌溶液5min，隨後緩慢添加正丁基鋰(於己烷中1.6M，35.9mL，57.5mmol)且攪拌溶液20min。在-78℃下向反應物添加THF(100mL)。接著，添加正丁基鋰(於己烷中1.6M，49.0mL，78mmol)且攪拌反應混合物20min，隨後再次添加正丁基鋰(於己烷中1.6M，6.53mL，10.45mmol)且在-78℃下攪拌混合物10min。添加DMF(2.10mL，27.2mmol)且在-78℃下攪拌反應混合物45min，隨後使其升溫至室溫，傾入至NH4Cl飽和水溶液中且用DCM萃取兩次。將經合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發以得到呈橙色油狀之標題化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.63；ESI-MS 237.2[M+H]+。
中間產物42：6-胺基-4-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)菸鹼腈。
將6-胺基-4-氯菸鹼腈(中間產物16，31.6mg，0.206mmol)及4-羥基-4-甲基哌啶(47.4mg，0.412mmol)於DMA(0.75mL)中之懸浮液加熱至100℃且攪拌1h。將所得棕色溶液加熱至120℃且攪拌18h。
將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用EtOAc(2×)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗材料藉由正相層析法(4g矽膠濾筒，DCM/(DCM/(含1M NH3之MeOH)9/1)100：0至0：100)純化以得到呈棕色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 8.04(s，1H)，6.62(s，2H)，5.91 (s，1H)，4.38(s，1H)，3.29-3.37(m，2H)，3.06-3.20(m，2H)，1.50-1.62(m，4H)，1.16(s，3H)。
已以相似方式將以下中間產物合成為中間產物42：
中間產物42A：8-(2-胺基-5-氰基吡啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2-甲酸第三丁酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 8.06(s，1H)，6.66(s，2H)，5.90(s，1H)，3.10-3.32(s，8H)，1.69-1.79(m，2H)，1.52-1.66(m，4H)，1.40(s，9H)。
中間產物43：N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((二甲基胺基)甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
向N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺(中間產物36，25mg，0.066mmol)與二甲胺(於水中7.9M，0.017mL，0.131mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液添加三乙醯氧基硼氫化鈉(27.8mg，0.131mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1h，將其傾入至NaHCO3飽和水溶液中且用DCM(3×)萃取。將經合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將粗材料藉由超臨界流體層析法(SFC 1，NH2管柱)純化以得到呈無色固體狀之標題化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.73；ESI-MS 411.2[M+H]+。
中間產物44：N-(5-氰基-4-(2,8-二氮螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
向8-(2-(6-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫-1,8-啶-1-甲醯胺基)-5-氰基吡啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2-甲酸第三丁酯(中間產物37D，70mg，0.095mmol)於THF(0.5mL)及H2O(0.5mL)中之溶液添加濃HCl(0.1mL，1.2mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4h，隨後添加濃HCl(0.1mL，1.2mmol)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物傾入NaHCO3飽和水溶液 中且用DCM(4×)及EtOAc(4×)萃取。隨後將經合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發。將粗材料用EtOAc濕磨且在高度真空下乾燥以得到呈灰白色粉末狀之標題化合物。反應混合物之(UPLC-MS 3)tR 0.64；ESI-MS 476.2[M+H]+。
中間產物45：(外消旋)6-胺基-4-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)菸鹼腈。
在室溫下將1-甲基吡咯啶-3-醇(89mg，0.875mmol)用KHMDS(1M THF溶液，0.788mL，0.788mmol)處理。攪拌反應混合物10min，隨後向6-胺基-4-氟菸鹼腈(中間產物21，60mg，0.438mmol)於DMA(1mL)中之溶液添加。隨後在100℃下加熱混合物40min，冷卻至室溫，用EtOAc及水稀釋。將各層分離且用EtOAc(3×)萃取水層。將經合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗材料藉由正相層析法(4g矽膠濾筒，DCM/(DCM/(含1M NH3之MeOH)9/1)100：0至0：100)純化兩次以得到呈淺棕色蠟狀之標題化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.27；ESI-MS 219.1[M+H]+。
已以相似方式將以下中間產物合成為中間產物45：
中間產物46：(外消旋)6-胺基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)菸鹼腈。
在室溫下將1-甲氧基丙-2-醇(329mg，3.65mmol)用KHMDS(1M THF溶液，1.82mL，1.82mmol)處理。攪拌反應混合物10min。隨後，向6-胺基-4-氟菸鹼腈(中間產物21，50mg，0.365mmol)於NMP(0.5mL)中之溶液添加混合物。隨後在50℃下加熱溶液1h。將反應混合物用水淬滅且稀釋於EtOAc中。將各層分離且將水層用EtOAc萃取3×。將經合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗材料藉由正相層析法(4g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 100：0至0：100)純化。 將含有產物之溶離份濃縮；將所獲得的油狀物溶解於水中且凍乾以得到呈白色固體狀之標題化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.57；ESI-MS 208.1[M+H]+。
中間產物47：(R)-6-胺基-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)菸鹼腈。
在室溫下將(R)-四氫呋喃-3-醇(161mg，1.82mmol)用KHMDS(1M THF溶液，1.09mL，1.09mmol)處理。攪拌反應混合物2min。隨後，向6-胺基-4-氟菸鹼腈(中間產物21，50mg，0.365mmol)於NMP(0.5mL)中之溶液添加混合物。在室溫下攪拌所得深棕色溶液1小時50分鐘。將反應混合物用NH4Cl飽和水溶液淬滅且用EtOAc萃取2×。將經合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗材料藉由正相層析法(4g矽膠濾筒，DCM/(DCM/(含1M NH3之MeOH)9/1)100：0至0：100)純化以得到呈棕色固體狀之標題化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.48；ESI-MS 206.1[M+H]+。
已以相似方式將以下中間產物合成為中間產物47：
中間產物48：2-(8-((5-氰基吡啶-2-基)胺甲醯基)-2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,8-啶-3-基)乙酸第三丁酯。
將6-溴-N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺(中間產物2H，41.7mg，0.096mmol)、Pd(dba)2(2.8mg，4.8μmol)及1,2,3,4,5-稠五苯基-1'-(二第三丁基膦基)二茂鐵(3.4mg，4.8μmol)裝入管子，用氬氣吹掃，隨後依序添加THF(1mL)、 氯化2-第三丁氧基-2-氧乙鋅(於Et2O中0.5M，0.386mL，0.193mmol)，且在70℃下在氬氣下攪拌反應混合物1h。將反應混合物傾入水中且用DCM(2×)萃取。隨後將有機相經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發。將粗材料依序藉由正相層析法(12g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 95：5至50：50)、逆相層析法(13g C18濾筒，含0.1% TFA之水/乙腈95：5至5：95)純化以得到呈紅色樹脂狀之標題化合物。(UPLC-MS 3)tR 1.33；ESI-MS 468.2[M+H]+。
中間產物49：6-胺基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)菸鹼腈。
將6-胺基-4-氟菸鹼腈(中間產物21，50mg，0.365mmol)及(四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺(84mg，0.729mmol)溶解於NMP(1mL)中且在室溫下用DIPEA(0.219mL，1.09mmol)處理。隨後在50℃下攪拌反應混合物4h且在90℃下攪拌4h。將反應混合物冷卻至室溫，用水淬滅且用EtOAc稀釋。將各層分離且將有機層用水及鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將粗材料藉由正相層析法(4g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 100：0至0：100)純化以得到呈灰白色固體狀之標題化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.40；ESI-MS 233.1[M+H]+。
已以相似方式將以下中間產物合成為中間產物49：
中間產物50：N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
將N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-碘-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺(中間產物51，83mg，0.150mmol)及(1,10-啡啉)(三氟甲基)銅(I)(70.4mg，0.225mmol)裝入小瓶 中且用氬氣吹掃。添加DMF(0.6mL)，將小瓶封端。在室溫下攪拌所得棕色溶液23h。將反應物用NaHCO3飽和水溶液處理且用EtOAc(2×)萃取。將經合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將粗材料藉由製備型超臨界流體層析法(SFC 1，DEAP管柱)純化以得到呈白色固體狀之標題化合物。(UPLC-MS 4)tR 5.18；ESI-MS 496.2[M+H]+。
中間產物51：7-(二甲氧基甲基)-6-碘-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲酸苯酯。
在-78℃下將7-(二甲氧基甲基)-6-碘-1,2,3,4-四氫-1,8-啶(中間產物52，97mg，0.290mmol)及碳酸二苯酯(74.6mg，0.348mmol)於THF(2.5mL)中之溶液用LHMDS(1M THF溶液，0.334mL，0.334mmol)處理且攪拌2h。隨後使反應物經20min升溫至室溫，藉由添加NH4Cl飽和水溶液淬滅且用DCM(2×)萃取。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將粗材料藉由正相層析法(12g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 100：0至0：100)純化以得到呈白色固體狀之標題化合物。(UPLC-MS 3)tR 1.19；ESI-MS 455.1[M+H]+。
已以相似方式將以下中間產物合成為中間產物51：
中間產物52：7-(二甲氧基甲基)-6-碘-1,2,3,4-四氫-1,8-啶。
將7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫-1,8-啶(中間產物4，1g，4.8mmol)於MeCN(15mL)中之溶液用NIS(1.13g，5.04mmol)處理，於蓋有鋁箔片之燒瓶中攪拌4h。隨後，將反應混合物濃縮。將殘餘物用Et2O及DCM處理，用水(2×)及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將粗材料藉由正相層析法(80g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 100：0至0：100)純化以得到呈黃色油狀之標題化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.73；ESI-MS 335.3[M+H]+。
中間產物53：6-環丙基-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫-1,8-啶。
將6-溴-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫-1,8-啶(中間產物12，670mg，2.333mmol)、環丙基酸(401mg，4.67mmol)、三環己基膦(6.54mg，0.023mmol)、K3PO4(1733mg，8.17mmol)及二噁烷(10mL)裝入管子中，且用氬氣吹掃。隨後添加Pd(OAc)2(26.2mg，0.117mmol)，密封該管子，且在100℃下攪拌反應混合物1天。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋且用水洗滌兩次。隨後將有機相經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發。將粗材料藉由正相層析法(40g矽膠濾筒，DCM/(DCM/(含7M NH3之MeOH)9/1)100：0至50：50)純化以得到呈橙色固體狀之標題化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.64；ESI-MS 249.2[M+H]+。
中間產物54：6-(二氟甲基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲酸苯酯。
向7-(二甲氧基甲基)-6-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲酸苯酯(中間產物51B，100mg，0.281mmol)於DCM(2.5mL)中之溶液添加DAST(0.185mL，1.40mmol)，在室溫下攪拌溶液2h，隨後添加DAST(0.037mL，0.281mmol)且攪拌反應混合物1h。將反應混合物傾入NaHCO3飽和水溶液中且用DCM萃取兩次。隨後將有機相經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發。將粗材料藉由正相層析法(4g矽膠濾筒， 庚烷/EtOAc 95：5至50：50)純化以得到呈黃色樹脂狀之標題化合物。
(UPLC-MS 3)tR 1.19；ESI-MS 379.5[M+H]+。
中間產物55：1-(2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,8-啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺。
向2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,8-啶-3-甲醛(中間產物41，300mg，1.15mmol)及二甲胺(於水中7.9M，1.45mL，11.5mmol)於DCM(7mL)中之溶液添加三乙醯氧基硼氫化鈉(486mg，2.29mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。隨後，依序添加二甲胺(於水中7.9M，1.45mL，11.5mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(486mg，2.29mmol)，且室溫下攪拌反應混合物8h，隨後依序添加二甲胺(於水中7.9M，1.45mL，11.5mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(486mg，2.293mmol)，且室溫下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物傾入NaHCO3飽和水溶液中且用DCM(3×)萃取。隨後將有機相經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發。將粗材料藉由正相層析法(24g矽膠濾筒，DCM/(DCM/(含7M NH3之MeOH)9/1)100：0至0：100)純化以得到呈黃色固體狀之標題化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.37；ESI-MS 266.2[M+H]+。
中間產物56：(外消旋)6-胺基-4-(((1S*,2R*,3S*,4R*)-3-(((三乙基矽烷基)氧基)甲基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基)菸鹼腈。
將外消旋6-胺基-4-(((1S*,2R*,3S*,4R*)-3-(羥基甲基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基)菸鹼腈(中間產物57，420mg，1.63mmol)溶解於THF(8mL)中，用DIPEA(1.99mL，11.4mmol)及三乙基氯矽烷(1.36mL，8.13mmol)處理。隨後在70℃下攪拌反應混合物2h。將反應混合物用水淬滅且稀釋於EtOAc中。將有機層分離，用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。將粗材料藉由正相層析法(12g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 100：0至0：100)純化以得到呈米色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 7.92(s，1H)，6.41(s， 2H)，6.08(d，1H)，5.64(s，1H)，3.72(d，2H)，3.43(t，1H)，2.10-2.20(m，2H)，1.85-1.92(m，1H)，1.73(d，1H)，1.43-1.58(m，2H)，1.21(t，2H)，1.06(d，1H)，0.91(t，9H)，0.55-0.64(m，6H)。
中間產物57：(外消旋)6-胺基-4-(((1S*,2R*,3S*,4R*)-3-(羥基甲基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基)菸鹼腈。
將6-胺基-4-氟菸鹼腈(中間產物21，280mg，2.04mmol)及外消旋((1R*,2S*,3R*,4S*)-3-胺基雙環[2.2.1]庚-2-基)甲醇鹽酸鹽(435mg，2.45mmol)於NMP(5mL)中之溶液用DIPEA(1.07mL，6.13mmol)處理，在100℃下攪拌6h，且在180℃(MW)下攪拌30min。將反應混合物稀釋於EtOAc中且用水(2×)及鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將粗材料藉由正相層析法(24g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 100：0至0：100)純化以得到呈米色固體狀之標題化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.53；ESI-MS 259.2[M+H]+。
中間產物58：7-(二甲氧基甲基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫-1,8-啶。
向(2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,8-啶-3-基)甲醇(中間產物40，94mg，0.394mmol)於THF(2mL)中之溶液添加NaH(於礦物油中60%分散，16.6mg，0.414mmol)。在室溫下攪拌所得懸浮液15min，隨後添加MeI(0.026mL，0.414mmol)，且攪拌反應混合物28h。將反應混合物傾入水中且用DCM(2×)萃取。隨後將有機相經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發。將粗材料藉由正相層析法(12g矽膠濾筒，DCM/(DCM/MeOH 9/1)100：0至50：50)純化以得到呈黃色油狀之標題化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.51；ESI-MS 253.2[M+H]+。
中間產物59：N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((N-甲基乙醯胺基)甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
向N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((甲胺基)甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺(中間產物60，14.5mg，0.037mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液添加Et3N(10.2μL，0.073mmol)及乙酸酐(6.9μL，0.073mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30min，將其傾入至NaHCO3飽和水溶液中且用DCM(2×)萃取。隨後將有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將粗材料藉由正相層析法(4g矽膠濾筒，DCM/(DCM/MeOH 9/1)100：0至0：100)純化以得到呈灰白色固體狀之標題化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.98；ESI-MS 439.3[M+H]+。
中間產物60：N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((甲胺基)甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
依序將甲胺鹽酸鹽(7.79mg，0.115mmol)、甲胺(於MeOH中2M，0.058mL，0.115mmol)及NaCNBH3(14.5mg，0.231mmol)裝入管子。隨後，添加N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺(中間產物36，22mg，0.058mmol)於MeOH(1mL)中之懸浮液，將管子密封，且在70℃下攪拌反應混合物1h。用水淬滅反應混合物，且濃縮直至已移除大部分有機溶劑。添加水且用DCM(3×)萃取混合物。隨後將有機相經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發。將粗材料藉由正相層析法(4g矽膠濾筒，DCM/(DCM/(含7M NH3之MeOH)9/1)100：0至50：50)純化以得到呈黃色樹脂狀之標題化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.72；ESI-MS 397.3[M+H]+。
中間產物61：(S)-5-氯-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-胺。
將(S)-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-胺(中間產物62，100mg，0.552mmol)於乙腈(4mL)中之溶液用NCS(100mg，0.749mmol)處理，且在25℃下攪拌24h。隨後，在80℃下加熱混合物3h。將所得溶液冷卻至室溫，用DCM稀釋且用NaOH(於水中1M)及鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將粗產物藉由正相層析法(12g 金矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 100：0至8：92)純化以得到呈白色固體狀之標題化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.64；ESI-MS 216.1[M+H]+。
已以相似方式將以下中間產物合成為中間產物61：
中間產物61A：(S)-5-氯-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 7.76(s，1H)，6.08(s，1H)，6.03(s，2H)，5.02-4.96(m，1H)，3.93-3.72(m，4H)，2.30-2.19(m，1H)，2.03-1.93(m，1H)。
中間產物62：(S)-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-胺。
在室溫下將(S)-四氫呋喃-3-醇(612mg，6.95mmol)用KHMDS(1M THF溶液，5.09mL，5.09mmol)處理。攪拌反應混合物5min。隨後，向4-氯嘧啶-2-胺(300mg，2.32mmol)於THF(10mL)中之溶液添加混合物。在室溫下攪拌所得棕色溶液5h。將反應混合物用NH4Cl飽和水溶液淬滅且用EtOAc萃取2×。將經合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗材料藉由正相層析法(24g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 100：0至0：100)純化以得到呈白色固體狀之標題化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.31；ESI-MS 182.1[M+H]+。
中間產物63：(S)-2-胺基-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-5-甲腈。
在氬氣下將(S)-5-溴-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-胺(中間產物64，38mg，0.146mmol)、氰化鋅(18.0mg，0.153mmol)、鋅(1.9mg，0.029mmol)、Pd2(dba)3(13.4mg，0.015mmol)及dppf(16.2mg，0.029mmol)用DMA(2mL)處理，且在100℃下攪拌16h。將反應混合物冷卻至室溫，用NaHCO3飽和水溶液淬滅且用EtOAc稀釋。將有機層分離，用水(2×)及鹽水(2×)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將粗材料藉由正相層析法(4g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 100：0至0：100)純化以得到呈棕色固體狀之標題化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.54；ESI-MS 207.2[M+H]+。
中間產物64：(S)-5-溴-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-胺。
(S)-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-胺(中間產物62，33mg，0.182mmol)溶解於DCM(4mL)中，用NBS(35.7mg，0.200mmol)處理，且在25℃下攪拌1h。將反應溶液稀釋於DCM中，且用NaOH(於水中1M)及鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮以獲得呈白色固體狀之標題化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.67；ESI-MS 260.1,262.0[M+H]+。
中間產物65：(S)-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-胺
(S)-四氫呋喃-3-醇(707mg，8.03mmol)用KHMDS(1M THF溶液，5.89mL，5.89mmol)處理，且在室溫下攪拌5min。隨後，向4-氟吡啶-2-胺(300mg，2.68mmol)於THF(15mL)中之溶液添加混合物。攪拌所得棕色溶液16h。向反應物添加KHMDS(1M THF溶液，2.68mL，2.68mmol)，且在50℃下攪拌反應混合物16h。將反應混合物用NH4Cl飽和水溶液淬滅且用EtOAc(3×)萃取。將經合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將粗材料藉由正相層析法(12g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 100：0至0：100)純化以得到呈粉紅色固體狀之標題化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.30；ESI-MS 181.1[M+H]+。
中間產物66：6-(二甲氧基甲-13C-基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪。
在-78℃下將6-溴-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪(193mg，0.897mmol)於THF(4mL)中之溶液用甲基鋰(於Et2O中1.6M，0.56mL，0.90mmol)處理，且攪拌10min。隨後，逐滴添加正丁基鋰(於己烷中1.6M，0.67mL，1.1mmol)，且攪拌反應混合物1h。將反應混合物升溫至-50℃，且歷經30min使其升溫至-20℃。將反應混合物冷卻至-78℃，且隨後添加更多正丁基鋰(於己烷中1.6M，0.28mL，0.45mmol)。將反應混合物升溫至-50℃，且歷經30min使其升溫至-20℃。 將反應混合物冷卻至-78℃，且用N,N-二甲基甲醯-13C-醯胺(399mg，5.38mmol)處理，在-78℃下攪拌45min。將反應混合物藉由添加NH4Cl飽和水溶液淬滅，升溫至室溫，用DCM(3×)萃取。將經合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗材料藉由正相層析法(12g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 100：0至0：100)純化以得到87mg呈黃色樹脂狀之3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-13C-甲醛。將此材料於MeOH(2mL)中之溶液用對甲苯磺酸單水合物(10mg，0.053mmol)及原甲酸三甲酯(1.0mL，9.05mmol)處理，加熱至50℃且攪拌5h。關閉加熱且在室溫下攪拌反應物16h。將反應混合物用NaHCO3飽和水溶液處理且濃縮。將殘餘物用水處理且用DCM(3×)萃取。將經合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將粗材料藉由正相層析法(4g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 100：0至0：100)純化以得到於與3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪之約2：1混合物中的呈淡黃色油狀之標題化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.50；ESI-MS 212.1[M+H]+。
中間產物67：6-胺基-4-(2-(二甲胺基)乙氧基)菸鹼腈。
在室溫下將2-(二甲胺基)乙醇(0.293mL，2.92mmol)用KHMDS(1M THF溶液，2.19mL，2.19mmol)處理。攪拌反應混合物2min，且隨後向6-胺基-4-氟菸鹼腈(中間產物21，100mg，0.729mmol)於THF(2mL)中之溶液添加。在室溫下攪拌所得深棕色溶液60min，用NH4Cl飽和水溶液淬滅，於Isolute上直接吸收且在真空中乾燥。將粗材料藉由逆相層析法(13g C18濾筒，含0.1% TFA之水/乙腈100：0至0：100)純化。使含有產物之溶離份濃縮。將殘餘物用較小量NaHCO3飽和水溶液及NaCl(s)處理，且用CH2Cl2(5×)萃取。將經合併之有機層經Na2SO4乾燥且濃縮以得到呈白色固體狀之標題化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.45；ESI-MS 207.2[M+H]+。
中間產物68：6-胺基-4-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)菸鹼腈。
在室溫下將(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(283mg，2.19mmol)用KHMDS(1M THF溶液，2.0mL，2.0mmol)處理。攪拌反應混合物2min，且隨後向6-胺基-4-氟菸鹼腈(中間產物21，100mg，0.729mmol)於THF(1mL)中之溶液添加。在室溫下攪拌所得深棕色溶液1h，用NH4Cl飽和水溶液淬滅且用EtOAc(2×)萃取。將經合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗材料藉由正相層析法(4g矽膠濾筒，DCM/(DCM/(含1M NH3之MeOH)9/1)100：0至0：100)純化兩次以得到呈淺棕色樹脂狀之標題化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.31,0.33；ESI-MS 247.2，247.2[M+H]+。
中間產物69：(外消旋)N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-4-羥基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
將(外消旋)4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺(中間產物37Y，30mg，0.049mmol)於THF(0.3mL)中之溶液用TBAF(1M THF溶液，0.054mL，0.054mmol)處理，且在室溫下攪拌2h。將反應混合物分配於DCM與NaHCO3飽和水溶液之間。將水層用DCM(2×)萃取。將經合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。將粗材料藉由正相層析法(4g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 100：0至10：90)純化以得到呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 13.93(s，1H)，8.76-8.81(m，1H)，8.19-8.27(m，2H)，7.95(d，1H)，7.26(d，1H)，5.71(d，1H)，5.39(s，1H)，4.67-4.75(m，1H)，3.96-4.01(m，2H)，3.38(d，6H)，2.01-2.10(m，1H)，1.79-1.90(m，1H)。
中間產物70：(外消旋)4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫-1,8-啶。
將5-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-甲 醛中間產物71，300mg，0.720mmol)於MeOH(10mL)中之溶液用吡錠對甲苯磺酸酯(271mg，1.08mmol)處理，且加熱以回流16h。使反應混合物冷卻至室溫，用NaHCO3飽和水溶液處理且用DCM(3×)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗材料藉由正相層析法(12g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 100：0至40：60)純化以得到呈無色油狀之標題化合物。(UPLC-MS 3)tR 1.42；ESI-MS 463.5[M+H]+。
中間產物71：(外消旋)5-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-5,6,7,8-四氫-1,8-啶-2-甲醛。
在-78℃下將7-溴-4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-1,2,3,4-四氫-1,8-啶(中間產物72，400mg，0.856mmol)於THF(6mL)中之溶液用正丁基鋰(於己烷中1.6M，1.34mL，2.14mmol)處理。在-78℃下攪拌反應混合物15min，且隨後使溶液升溫直至-20℃，且在此溫度下攪拌30min。隨後將混合物冷卻至-78℃，用DMF(0.66mL，8.6mmol)處理，在-78℃下攪拌15min，且隨後使其升溫直至-20℃，且在-20℃下攪拌30min。將反應物用水淬滅，且用DCM(3×)萃取。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。將粗材料藉由正相層析法(庚烷/EtOAc)純化以得到呈黃色油狀之標題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 9.66-9.71(m，1H)，7.63-7.69(m，2H)，7.43-7.56(m，6H)，7.35-7.42(m，2H)，7.21(br.s.，1H)，7.01(d，1H)，6.88(d，1H)，4.80-4.85(m，1H)，3.43-3.52(m，1H)，3.23-3.31(m，1H)，1.77-1.87(m，1H)，1.56-1.67(m，1H)，1.00(s，9H)。
中間產物72：(外消旋)7-溴-4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-1,2,3,4-四氫-1,8-啶。
將7-溴-1,2,3,4-四氫-1,8-啶-4-醇(中間產物73，420mg，1.83 mmol)於DMF(5mL)中之溶液用咪唑(374mg，5.50mmol)及第三丁基氯二苯矽烷(0.565mL，2.20mmol)處理，且在25℃下攪拌16h。將反應混合物用水淬滅且用EtOAc(3×)萃取。將經合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將粗材料藉由正相層析法(12g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 100：0至30：70)及逆相層析法(43g C18濾筒，含0.1% TFA之水/乙腈90：10至0：100)純化以得到呈白色固體狀之標題化合物。(UPLC-MS 3)tR 1.61；ESI-MS 467.2，469.2[M+H]+。
中間產物73：(外消旋)7-溴-1,2,3,4-四氫-1,8-啶-4-醇。
將7-溴-2,3-二氫-1,8-啶-4(1H)-酮(500mg，2.20mmol)於THF(15mL)中之溶液用NaBH4(167mg，4.40mmol)處理且在25℃下攪拌2h。將反應混合物用NH4Cl飽和水溶液淬滅且用DCM萃取2×。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。將粗材料藉由正相層析法(12g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 100：0至50：50)純化以得到呈白色固體狀之標題化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.59；ESI-MS 229.0，231.0[M+H]+。
中間產物74：6-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
在-70℃(乾冰/2-PrOH浴，內部溫度)下在氬氣下將6-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲酸苯酯(中間產物38，2.98g，6.29mmol)及6-胺基-4-((2-甲氧基乙基)胺基)菸鹼腈(中間產物75，1.10g，5.72mmol)於THF(45mL)中之溶液用LHMDS(1M THF溶液，12.6mL，12.6mmol)處理。伴以冷卻攪拌所得溶液35min。隨後移除冷浴且在再冷卻至-70℃之前使反應混合物升溫至-25℃。將所得溶液用NH4Cl飽和水溶液淬滅，使其升溫至室溫且用EtOAc/庚烷1：1萃取兩次。將經合併之有機層用鹽水洗 滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗材料藉由正相層析法(80g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 100：0至0：100)純化。使含有產物之溶離份濃縮，且在真空下乾燥以得到呈白色固體狀之標題化合物。(UPLC-MS 3)tR 1.60；ESI-MS 571.4[M+H]+。
中間產物75：6-胺基-4-((2-甲氧基乙基)胺基菸鹼腈。
將6-胺基-4-氟菸鹼腈(中間產物21，1.10g，8.02mmol)於DMA(20mL)中之溶液用2-甲氧基乙胺(2.07mL，24.1mmol)及DIPEA(4.20mL，24.1mmol)處理，加熱至50℃，且攪拌15h。使反應混合物冷卻至室溫且濃縮。將粗材料藉由正相層析法(24g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 100：0至0：100)純化。使含有產物之溶離份濃縮，且在真空下乾燥以得到呈灰白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 7.92(s，1H)，6.39(s，2H)，6.15(t，1H)，5.61(s，1H)，3.46(t，2H)，3.27(s，3H)，3.24(q，2H)。(UPLC-MS 3)tR 0.62；ESI-MS 193.1[M+H]+。
中間產物76：(外消旋)6-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-(2-((二甲胺基)甲基)N-嗎啉基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
向6-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲酸苯酯(中間產物38，120mg，0.254mmol)與外消旋6-胺基-4-(2-((二甲胺基)甲基)N-嗎啉基)菸鹼腈(中間產物77，66mg，0.254mmol)之混合物添加無水THF(5mL)。蒸發所得溶液，用氬氣吹掃燒瓶，添加THF(1.3mL)，且隨後冷卻至-78℃。歷經5分鐘逐滴添加LHMDS於甲基環己烷(0.9M，0.62mL，0.559mmol)中之溶液，在-78℃下攪拌反應混合物另一15分鐘，隨後使其升溫至0℃，且添加NH4Cl水溶液(1M)。將混合物用DCM(3×)萃取，經MgSO4乾燥且蒸發。將殘餘物以DCM溶液形式施加於4g RediSep二氧化矽管 柱，且藉由正相層析法純化，用自DCM至含10% MeOH之DCM之梯度溶離。將含有產物之溶離份合併，且蒸發以得到呈透明棕色玻璃狀之標題化合物。(UPLC-MS 6)tR 1.21；ESI-MS 640.5[M+H]+。
中間產物77：(外消旋)6-胺基-4-(2-((二甲胺基)甲基)N-嗎啉基菸鹼腈。
將外消旋2-二甲基胺基甲基嗎啉(670mg，4.65mmol)、6-胺基-4-氟菸鹼腈(中間產物21，637mg，4.65mmol)與三乙胺(2.59mL，18.6mmol)之混合物在氬氣下在60℃下於隔片密封反應容器中加熱10h。將反應混合物蒸發，使其分配於鹽酸水溶液(2M)與DCM(2×)之間，將水層用NaHCO3水溶液鹼化，用含有10%MeOH之DCM、來自鹼性萃取的經合併之DCM層萃取再10×，經Na2SO4乾燥且蒸發。將殘餘物以DCM溶液形式施加於24g RediSep二氧化矽管柱，且藉由正相層析法純化，用自DCM至含20% MeOH之DCM之梯度溶離。將含有產物之溶離份合併，且蒸發以得到呈米色發泡體狀之標題化合物。(UPLC-MS 6)tR 0.28；ESI-MS 262.2[M+H]+。
中間產物78：(外消旋)6-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-(奎寧環-3-基氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
歷經5分鐘向在-78℃下冷卻的6-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲酸苯酯(中間產物38，135mg，0.287mmol)與外消旋6-胺基-4-(奎寧環-3-基氧基)菸鹼腈(中間產物79，70.0mg，287mmol)於THF(2.9mL)中之混合物逐滴添加LHMDS於甲基環己烷(0.9M，0.70mL，0.630mmol)中之溶液。在-78℃下攪拌反應混合物再10分鐘，隨後使其升溫至0℃，且添加NH4Cl水溶液(1M)。將混合物用DCM(3×)萃取，經Na2SO4乾燥且蒸發。將殘餘物以DCM溶液形式施加於4g RediSep二氧化矽管柱，且 藉由正相層析法純化，用自DCM至含10% MeOH之DCM之梯度溶離。將含有產物之溶離份合併且蒸發以得到呈灰白色固體狀之標題化合物。(UPLC-MS 6)tR 1.27；ESI-MS 623.3[M+H]+。
已以相似方式將以下中間產物合成為中間產物78：
中間產物79：(外消旋)6-胺基-4-(奎寧環-3-基氧基)菸鹼腈。
在室溫下向外消旋奎寧環-3-醇(928mg，7.29mmol)於THF(2mL)中之溶液中逐滴添加KHMDS於THF(1M，6.6mL，6.60mmol)中之溶液。在55min之後，添加6-胺基-4-氟菸鹼腈(中間產物21，500mg，3.65mmol)於THF(2mL)中之溶液，且在室溫下攪拌反應混合物3天。將反應混合物分配於NH4Cl飽和水溶液與DCM之間，用DCM(8×)萃取，將經合併之DCM層經Na2SO4乾燥且蒸發。將殘餘物預吸收至矽膠上，且藉由正相層析法使用12g RediSep二氧化矽管柱、用自 DCM至含20% MeOH之DCM之梯度溶離來純化。將含有產物之溶離份合併，且蒸發以得到呈米色固體狀之標題化合物。(UPLC-MS 6)tR 0.32；ESI-MS 245.2[M+H]+。
中間產物80：N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((4-甲基-2-側氧基哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
歷經10分鐘向在0℃下冷卻的二(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲酮(410mg，2.50mmol)與DMF(1.5mL)之混合物逐滴添加6-胺基-4-((2-甲氧基乙基)胺基)菸鹼腈(中間產物75，481mg，2.50mmol)於無水DMF(1.5mL)中之溶液。在0℃下攪拌45分鐘之後使反應混合物升溫至室溫，且在室溫下攪拌再90分鐘之後添加1-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,8-啶-3-基)甲基)-4-甲基哌嗪-2-酮(中間產物81，418mg，1.00mmol)於DMF(2mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物17.5h，藉由添加MeOH淬滅且蒸發。將殘餘物以DCM溶液形式施加於80g RediSep二氧化矽管柱，且藉由正相層析法純化，用自DCM至含2% MeOH之DCM之梯度溶離。將含有產物之溶離份合併且蒸發以得到呈橙色發泡體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 13.50(s，1H)，8.27(s，1H)，7.52(s，1H)，7.39(s，1H)，6.93(t，1H)，5.45(s，1H)，4.65(s，2H)，3.94-3.89(m，2H)，3.54-3.50(m，2H)，3.40-3.35(m，2H)，3.38(s，6H)，3.29(s，3H)，3.20-3.16(m，2H)，3.05(s，2H)，2.86-2.80(m，2H)，2.61-2.55(m，2H)，2.22(s，3H)，1.94-1.88(m，2H)。(UPLC-MS 6)tR 0.72；ESI-MS 553.3[M+H]+。
中間產物81：1-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,8-啶-3-基)甲基)-4-甲基哌嗪-2-酮。
在室溫下向2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,8-啶-3-甲醛(中間 產物41，2.30g，9.74mmol)、2-((2-胺乙基)(甲基)胺基)乙酸乙酯二鹽酸鹽(中間產物82，2.6g，14.61mmol)與三乙胺(6.75mL，48.7mmol)於1,2-二氯乙烷(20mL)中之混合物添加三乙醯氧基硼氫化鈉(3.10g，14.61mmol)。在室溫下攪拌反應混合物21h，且添加額外的三乙醯氧基硼氫化鈉(2.6g，9.74mmol)。在室溫下攪拌再4h之後再次添加額外的三乙醯氧基硼氫化鈉(1.3g，4.87mmol)且將反應物維持在4℃下2.5天。隨後將反應混合物升溫至室溫，添加NaHCO3飽和水溶液，將混合物用DCM(3×)萃取，將經合併之有機層經Na2SO4乾燥且蒸發。將殘餘物以DCM溶液形式施加於120g RediSep二氧化矽管柱，且藉由正相層析法純化，用自DCM至含10% MeOH之DCM之梯度溶離。將含有產物之溶離份合併且蒸發以得到呈橙色發泡體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.08(s，1H)，5.30(s，br，1H)，5.20(s，1H)，4.69(s，2H)，3.44-3.34(m，2H)，3.40(s，6H)，3.22-3.15(m，2H)，3.24(s，2H)，2.71-2.64(m，2H)，2.58-2.50(m，2H)，2.31(s，3H)，1.98-1.82(m，2H)。(UPLC-MS 6)tR 0.33；ESI-MS 335.3[M+H]+。
中間產物82：2-((2-胺乙基)(甲基)胺基)乙酸乙酯二鹽酸鹽。
在室溫下向2-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)(甲基)胺基)乙酸乙酯(中間產物83，3.05g，11.13mmol)於THF(20mL)及EtOH(100mL)中之溶液添加濃鹽酸(10mL)。在室溫下在攪拌1h之後，將反應混合物蒸發，添加乙醇(20mL)，蒸發，添加另外的乙醇(50mL)，且隨後在60℃下攪拌70min。隨後將經冷卻之反應混合物蒸發以得到呈淺黃色玻璃狀之標題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 8.58(s，br，3H)，4.19(q，2H)，4.26-4.15(m，2H)，3.44(s，br，2H)，3.21(s，br，2H)，2.88(s，3H)，1.21(t，3H)。
中間產物83：2-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)(甲基)胺基)乙酸乙 酯。
在0℃下向(2-(甲胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(2.0g，11.48mmol)、三乙胺(4.81mL)與THF(24mL)之混合物添加溴乙酸乙酯(1.27mL，11.48mmol)。在室溫下攪拌24h之後將反應混合物分配於NaHCO3飽和水溶液與DCM之間，用DCM萃取2×，將有機層經Na2SO4乾燥且蒸發以得到呈透明淺黃色油狀之標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 5.20(s，br，1H)，4.18(q，2H)，3.24(s，2H)，3.22-3.16(m，2H)，2.65-2.61(m，2H)，2.38(s，3H)，1.42(s，9H)，1.24(t，3H)。
中間產物84：N4-(2-甲氧基乙基)-5-(三氟甲基)吡啶-2,4-二胺。
在室溫下向N2-(4-甲氧基苯甲基)-N4-(2-甲氧基乙基)-5-(三氟甲基)吡啶-2,4-二胺(中間產物85，280mg，0.788mmol)添加濃鹽酸(1.5mL)。在攪拌4.5h之後將反應混合物用NaHCO3飽和水溶液中和，用DCM(4×)萃取，經Na2SO4乾燥且蒸發。將殘餘物以DCM溶液形式施加於12g RediSep二氧化矽管柱，且藉由正相層析法純化，用自DCM至含10% MeOH之DCM之梯度溶離。將含有產物之溶離份合併且蒸發以得到呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.02(s，1H)，5.68(s，1H)，4.95(s，br，1H)，4.50(s，br，2H)，3.62-3.57(m，2H)，3.38(s，3H)，3.30-3.25(m，2H)。(UPLC-MS 6)tR 0.44；ESI-MS 236.1[M+H]+。
中間產物85：N2-(4-甲氧基苯甲基)-N4-(2-甲氧基乙基)-5-(三氟甲基)吡啶-2,4-二胺。
向2-氯-N-(2-甲氧基乙基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-胺(中間產物86，300mg，1.18mmol)添加4-甲氧基苯甲基胺(485mg，3.53mmol)，且在60℃下於MW中於隔片密封小瓶中加熱3h。隨後在80℃下使習知加熱持續18h，將反應混合物冷卻，添加額外的4-甲氧基苯甲基胺(162 mg，1.18mmol)且在100℃下持續加熱22h。隨後將反應混合物在120℃下加熱9h、冷卻、分配於NaHCO3飽和水溶液與DCM之間，用DCM萃取3×，將有機層經Na2SO4乾燥且蒸發。將殘餘物以DCM溶液形式施加於24g RediSep二氧化矽管柱，且藉由正相層析法純化，用自DCM至含20% EtOAc之DCM之梯度溶離。將含有產物之溶離份合併且蒸發以得到呈白色固體狀之標題化合物。(UPLC-MS 6)tR 0.77；ESI-MS 356.3[M+H]+。
中間產物86：2-氯-N-(2-甲氧基乙基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-胺。
在0℃下向2,4-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(500mg，2.32mmol)逐滴添加2-甲氧基乙胺(1.0mL，11.57mmol)，且在室溫下攪拌混合物2.5h。將反應混合物分配於NaHCO3飽和水溶液與DCM之間，將有機層經Na2SO4乾燥且蒸發。將殘餘物以DCM溶液形式施加於120g RediSep二氧化矽管柱，且藉由正相層析法純化，用自DCM至含50% EtOAc之DCM之梯度溶離。主要以區位異構體形式獲得標題化合物，且在4-氯-N-(2-甲氧基乙基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺之前溶離(比率2：1)。將含有產物之溶離份合併且蒸發以得到呈黃色-白色固體之標題化合物。(UPLC-MS 6)tR 0.96；ESI-MS 255.1[M+H]+。
中間產物87：6-胺基-4-(4-((二甲胺基)甲基)-4-羥基哌啶-1-基)菸鹼腈。
在80℃下在氬氣下於隔片密封反應容器中加熱外消旋4-[(二甲胺基)甲基]-4-哌啶醇(1.0g，4.33mmol)、6-胺基-4-氟菸鹼腈(中間產物21，593mg，4.33mmol)與三乙胺(3.62mL，26.00mmol)之混合物28h。將反應混合物冷卻，添加EtOH(5mL)且在80℃下加熱18h。隨後使反應混合物蒸發，分配於NaHCO3水溶液與DCM之間，用含有10% MeOH之DCM萃取5×，經合併之DCM層經MgSO4乾燥且蒸發。將殘餘物用Et2O(20mL)及DCM(1mL)濕磨以得到呈米色固體狀之標題化合 物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.15(s，1H)，5.82(s，1H)，4.70(s，br，2H)，3.65-3.58(m，2H)，3.27-3.20(m，2H)，2.38(s，6H)，2.26(s，2H)，1.68-1.62(m，4H)。(UPLC-MS 6)tR 0.25；ESI-MS 276.3[M+H]+。
中間產物88：6-胺基-4-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基菸鹼腈。
在60℃下在氬氣下於隔片密封反應容器中加熱1-胺基-2-甲基乙醇(1.0g，11.22mmol)、6-胺基-4-氟菸鹼腈(中間產物21，1.54g，11.22mmol)與三乙胺(6.26mL，44.9mmol)之混合物18h。隨後將反應混合物冷卻，蒸發，分配於NaHCO3水溶液與正丁醇之間，用正丁醇萃取3×，經合併之有機層經Na2SO4乾燥且蒸發。將殘餘物用Et2O(100mL)及DCM(5mL)濕磨以得到呈米色固體狀之標題化合物。(UPLC-MS 6)tR 0.35；ESI-MS 207.2[M+H]+。
已以相似方式將以下中間產物合成為中間產物88：
中間產物89：6-胺基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼腈。
在室溫下向2,2,2-三氟乙醇(0.53mL，7.29mmol)於THF(40mL)中之溶液逐滴添加KHMDS於THF(1M，16.1mL，16.04mmol)中之溶液。在2min之後添加6-胺基-4-氟菸鹼腈(中間產物21，1.0g，7.29mmol)於THF(10mL)中之溶液，且在室溫下攪拌反應混合物2h。將反應混合物分配於NH4Cl飽和水溶液與EtOAc之間，用EtOAc(2×)萃取，將經合併之有機層經Na2SO4乾燥且蒸發。將殘餘物用Et2O及庚烷濕磨以得到標題化合物。(UPLC-MS 7)tR 0.70；ESI-MS 218.1[M+H]+。
中間產物90：(S)-5-氯-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)嘧啶-2-胺。
在50℃下加熱(S)-2,5-二氯-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)嘧啶(中間產物91，1.26g，4.15mmol)與4-甲氧基苯甲基胺(0.65mL，4.97mmol)於DMF(7mL)中之混合物18h。將反應混合物分配於1M HCl水溶液與DCM之間，用DCM(2×)萃取，將經合併之DCM層用水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發。向殘餘物添加三氟乙酸(3.93mL，51.0mmol)，且在室溫下使反應混合物靜置18h，在70℃下加熱5h，在室溫下靜置3天，在80℃下加熱2天。將反應混合物蒸發且藉由正相及逆相層析法(RP 3)之組合純化以得到呈無色油狀之標題化合物。(UPLC-MS 7)tR 0.74；ESI-MS 218.1及220.1[M+H]+。
中間產物91：(S)-2,5-二氯-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)嘧啶
在室溫下向2,4,5-三氯嘧啶(0.63mL，5.34mmol)與NaH(於礦物油中60%分散，0.24g，5.88mmol)於THF(10mL)中之混合物逐滴添加(S)-1-甲氧基丙-2-醇(0.58mL，5.88mmol)。在30分鐘之後將反應混合物分配於水與DCM之間，將有機層用水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發以得到呈黃棕色油狀之標題化合物。(UPLC-MS 7)tR 1.01；ESI-MS 237.0及238.9[M+H]+。
已以相似方式將以下中間產物合成為中間產物90：
中間產物92：(R)-5-氯-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)嘧啶-2-胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 8.00(s，1H)，6.71(s，br，2H)，5.44-5.32(m，1H)，3.53-3.42(m，2H)，3.27(s，3H)，1.23(d，3H)。(UPLC-MS 7)tR 0.74；ESI-MS 218.1及220.1[M+H]+。
已以相似方式將以下中間產物合成為中間產物91：
中間產物93：(R)-2,5-二氯-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)嘧啶
(UPLC-MS 7)tR 1.02；ESI-MS 237.1及239.0[M+H]+。
實例
實例1：7-甲醯基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
在室溫下將7-(二甲氧基甲基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺(中間產物1，64.5mg，0.163mmol)於THF(0.4mL)中之溶液用水(0.6mL)及濃HCl(0.20mL)處理。在添加之後，添加額外的THF(0.2mL)，且在室溫下攪拌反應混合物2.5h。接著，依序添加NMP(0.1mL)、TFA(0.10mL，1.3mmol)，且攪拌所得溶液2h。隨後將反應物藉由添加NaHCO3飽和水溶液(氣體散出)淬滅，且用EtOAc(2×)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗材料藉由正相層析法(12g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 100：0至0：100)純化以得到呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 13.78(s，1H)，9.97(s，1H)，8.76-8.70(m，1H)，8.28(d，1H)，8.20(dd，1H)，7.94(d，1H)，7.68(d，1H)，4.05-3.97(m，2H)，2.96(t，2H)，2.02-1.91(m，2H)。(UPLC-MS 1)tR 1.19min；ESI-MS 351.0[M+H]+
實例2：N-(4,5-二氯吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
向光氣(於甲苯中之20%溶液，0.186mL，0.353mmol)於THF(2mL)中之溶液添加三乙胺(0.141mL，1.01mmol)。向所得白色懸浮液逐滴添加7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫-1,8-啶(中間產物4，70mg，0.336mmol)於THF(2mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得黃色懸浮液1h。向混合物添加含4,5-二氯吡啶-2-胺(65.7mg，0.403mmol)之THF(1mL)且在室溫下攪拌16h。將反應混合物經由矽膠栓塞過濾且用庚烷/EtOAc 1：1(35mL)洗滌，將濾液濃縮。將殘餘物溶解於二噁烷(1mL)中，且用HCl(於二噁烷中4M，1mL，4.0mmol)處理。在室溫下攪拌混合物2h，用DCM稀釋且用NaHCO3飽和水溶液淬滅。收集有機層且用DCM萃取水層。將經合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。將粗產物溶解於乙腈/NMP/TFA中，經由針筒過濾器(0.2μm)過濾，且藉由製備型反相LC-MS(RP1)純化。將清潔溶離份合併且凍乾以獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 13.73(s，1H)，9.94(s，1H)，8.56(s，1H)，8.34(s，1H)，7.94(d，1H)，7.68(d，1H)，4.03-3.95(m，2H)，2.95(t，2H)，2.01-1.90(m，2H)。(UPLC-MS 1)於MeOH中製備之樣品；tR 1.15，1.28min；ESI-MS 383.1[M+MeOH+H]+，351.0[M+H]+。
實例3：N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
將N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺(中間產物2，150mg，0.424mmol)於THF(3mL)中之溶液用水(2.25mL)及濃HCl(0.75mL)處理。在室溫下攪拌反應混合物15min。將反應物藉由添加NaHCO3飽和水溶液(氣體散出)淬滅且用DCM(3×)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗材料藉由正相層析法(12g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 100：0至0：100)純化以得到呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 13.86(s，1H)，9.96(d，1H)，8.80(dd，1H)，8.27(dd，1H)，8.22(dd，1H)，7.94(d，1H)，7.68(d，1H)，4.30-3.96(m，2H)，2.95(t，2H)，2.03-1.90(m，2H)。(UPLC-MS 1)tR 0.98min；ESI-MS 308.1[M+H]+。
已以相似方式將以下實例合成為實例2：
已以相似方式將以下實例合成為實例3：
實例8：N-(5-氰基嘧啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
藉由逆相層析法(4.3g C18濾筒，含0.1% TFA之水/乙腈95：5至 5：95)再純化。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 14.00(s，1H)，9.92(s，1H)，9.13(s，2H)，7.95(d，1H)，7.68(d，1H)，4.00-3.91(m，2H)，2.95(t，2H)，2.00-1.88(m，2H)。(UPLC-MS 1)tR 0.76；ESI-MS 309.1[M+H]+。
實例9：6-甲醯基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲醯胺。
將6-溴-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲醯胺(中間產物1B，110mg，0.284mmol)溶解於THF(3mL)中。將溶液用氬氣吹掃且冷卻至-78℃。接著，逐滴添加正丁基鋰(於己烷中1.4M，0.506mL，0.709mmol)，且在添加DMF(200μL，2.58mmol)之前在-78℃下攪拌混合物1h。在-78℃下攪拌反應混合物1h，且隨後緩慢升溫直至室溫。將反應混合物用NH4Cl飽和水溶液淬滅且用EtOAc稀釋。將有機層分離，用水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將粗材料依序藉由正相層析法(4g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 80：20至0：100)、製備型超臨界流體層析法(SFC 1，Hilic管柱)純化以獲得呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 12.83(s，1H)9.89(s，1H)8.18(d，1H)7.97(d，1H)7.73(d，1H)7.64(dd，1H)7.60(d，1H)4.40-4.44(m，2H)4.12-4.16(m，2H)2.26(s，3H)。(UPLC-MS 2)tR 3.01；ESI-MS 299.1[M+H]+。
已以相似方式將以下實例合成為實例3：
實例12：N-(5-氰基吡嗪-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
將N-(5-氰基吡嗪-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺(中間產物2A，32mg，0.090mmol)用HCl(於二噁烷中4M，2mL，65.8mmol)處理且在室溫下攪拌1h。在真空下濃縮反應混合物至乾燥。將粗材料藉由正相層析法(4g矽膠濾筒，DCM/(DCM/MeOH 9：1)100：0至0：100)純化。收集含有產物之溶離份且在真空下濃縮以獲得呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 14.12(s，1H)9.95(s，1H)9.46(d，1H)8.99(d， 1H)7.98(d，1H)7.73(d，1H)3.99-4.05(m，2H)2.96(t，2H)1.92-2.01(m，2H)。(UPLC-MS 1)tR 0.97；ESI-MS 309.0[M+H]+。
實例13：N-(5-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
將N-(5-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺(中間產物2B，36mg，0.094mmol)用HCl(於二噁烷中4M，2mL，65.8mmol)處理。在室溫下攪拌溶液1h。在真空下濃縮反應混合物。將殘餘物用EtOAc濕磨以得到呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 13.84(s，1H)9.94(s，1H)8.60(s，1H)7.91-7.98(m，2H)7.68(d，1H)3.97-4.03(m，5H)2.95(t，2H)1.91-2.00(m，2H)。(UPLC-MS 1)tR 1.01；ESI-MS 338.4[M+H]+。
已以相似方式將以下實例合成為實例9。
實例14：6-甲醯基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲醯胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 13.32(s，1H)9.91(s，1H)8.74-8.77(m，1H)8.20-8.30(m，2H)7.76(d，1H)7.63(d，1H)4.42-4.47(m，1H)4.13-4.19(m，2H)。
(UPLC-MS 1)tR 1.11；ESI-MS 352.7[M+H]+。
已以相似方式將以下實例合成為實例3：
實例15：6-氟-7-甲醯基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 13.31(s，1H)10.09(s，1H)8.72-8.75(m，1H)8.16-8.29(m，2H)7.96(d，1H)3.96-4.01(m，2H)2.97(t，2H)1.90-1.99(m，2H)。(UPLC-MS 1)tR 1.14；ESI-MS 369.5[M+H]+。
實例16：N-(5-氯-4-((2-(異丙磺醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
將N-(5-氯-4-((2-(異丙磺醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺(中間產物2E，25mg，0.045mmol)用HCl(於二噁烷中4M，2mL，8.00mmol)及幾滴水處理，且在室溫下攪拌2h。將反應物藉由添加NaHCO3飽和水溶液淬滅，且用DCM(3×)萃取。將經合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗材料於EtOAc/庚烷10：1之熱混合物中濕磨，隨後將懸浮液離心，移除液相，添加一些庚烷且將其再次離心。移除液相，且在高度真空下乾燥固體以得到呈無色粉末狀之標題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 13.63(s，1H)9.90(s，1H)9.85(s，1H)9.25(d，1H)8.50(s，1H)7.92(d，1H)7.85(dd，1H)7.76-7.83(m，1H)7.65(d，1H)7.34-7.42(m，1H)3.96-4.02(m，2H)3.51(s，1H)2.94(t，2H)1.89-1.98(m，2H)1.18(d，6H)。(UPLC-MS 1)tR 1.16；ESI-MS 515.0[M+H]+。
實例17：N-(4,5-二氰基吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
將N-(4,5-二氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶- 1(2H)-甲醯胺(中間產物2F，15mg，0.040mmol)溶解於THF(0.6mL)及水(0.6mL)中，且在室溫下用濃HCl(0.10mL)處理。在室溫下攪拌反應混合物1.5h，稀釋於EtOAc中且用NaHCO3飽和水溶液(2×)及鹽水洗滌。將經合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物用MeOH濕磨，將固體過濾且在40℃下在真空下乾燥隔夜以獲得呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 14.20(s，1H)，9.95(s，1H)，9.08(d，1H)，8.56(d，1H)，7.97(d，1H)，7.72(d，1H)，4.05-3.97(m，2H)，2.96(t，2H)，2.02-1.91(m，2H)。(UPLC-MS 1)tR 1.04；ESI-MS 333.1[M+H]+。
實例18：7-甲醯基-6-(羥基甲基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
將7-(二甲氧基甲基)-6-(羥基甲基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺(中間產物14，18mg，0.042mmol)於THF 0.8mL)中之溶液用水(0.6mL)及濃HCl(0.2mL)處理，且攪拌15min。將反應混合物藉由添加NaHCO3飽和水溶液(氣體散出)淬滅，用DCM(3×)萃取。將經合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗材料用EtOAc/庚烷10：1濕磨，過濾且在真空下乾燥以得到呈白色固體狀之標題化合物。如藉由整合在13.87ppm及13.38ppm處之訊號所測定，1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)指示呈約1：2.1比率的標題化合物(少量)與對應5員環乳醇(主要)之部分重疊混合物。δ 主要：13.38(s，1H)，8.69-8.66(m，1H)，8.28(d，1H)，8.19(td，1H)，7.73(s，1H)，7.02(d，1H)，6.19(dd，1H)，5.09-5.01(m，1H)，4.94-4.87(m，1H)，4.06-3.89(m，2H)，2.89(t，2H)，2.00-1.88(m，2H)；少量：13.87(s，1H)，10.11(s，1H)，8.75-8.72(m，1H)，8.28(d，1H)，8.19(td，1H)，8.03(s，1H)，5.50(t，1H)，4.94-4.87(m，2H)，4.06-3.89(m，2H)，2.98(t，2H)，2.00-1.88(m，2H)。(UPLC-MS 1)tR 0.97，1.05；ESI-MS 381.1，381.1[M+H]+。
已以相似方式將以下實例合成為實例18：
實例19：N-(5-氰基-4-乙氧基吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ ppm 13.81(s，1H)9.94(s，1H)8.58(s，1H)7.89-7.98(m，2H)7.67(d，1H)4.29(q，2H)3.95-4.03(m，2H)2.95(t，2H)1.91-2.00(m，2H)1.42(t，3H)。
(UPLC-MS 1)tR 1.08；ESI-MS 352.0[M+H]+。
已以相似方式將以下實例合成為實例3：
已以相似方式將以下實例合成為實例18：
實例27：N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
如藉由整合在13.93ppm及13.48ppm處之訊號所測定，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)指示呈約1：3.1比率的標題化合物(少量)與對應5員環乳醇(主要)之部分重疊混合物。主要：δ 13.48(s，1H)，8.77-8.74(m，1H)，8.31-8.20(m，2H)，7.73(s，1H)，7.05(d，1H)，6.19(d，1H)，5.09-5.01(m，1H)，4.95-4.87(m，1H)，4.06-3.88(m，2H)，2.88(t，2H)，2.02-1.86(m，2H)；少量：13.93(s，1H)，10.09(s，1H)，8.82-8.78(m，1H)，8.31-8.20(m，2H)，8.06-8.01(m，1H)，5.51(t，1H)，4.95-4.87(m，2H)，4.06-3.88(m，2H)，2.98(t，2H)，2.02-1.86(m，2H)。(UPLC-MS 3)tR 0.81，0.86；ESI-MS 338.1，338.1[M+H]+。
實例28：N-(5-氰基-4-(2-甲基-2,8-二氮螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
在氬氣下將N-(4-氯-5-氰基吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺(中間產物2J，40mg，0.103mmol)及2-甲基-2,8-二氮螺[4.5]癸烷(31.8mg，0.206mmol)溶解於DMF(1mL)中。在100℃下攪拌混合物2h。向反應混合物添加KF(12.0mg，0.206mmol)及K2CO3(42.8mg，0.309mmol)，且在100℃下攪拌3h。接著，將反應混合物冷卻至室溫，用濃HCl(200μL)處理且攪拌30min。將反應混合物稀釋於EtOAc中且用NaHCO3飽和水溶液(2×)及鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。將粗材料依 序藉由正相層析法(4g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 100：0至0：100)、超臨界流體層析法(SFC 1，DEAP管柱)純化以得到呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz，氯甲醯-d)δ 13.65(s，1H)10.13(s，1H)8.30(s，1H)7.79(s，1H)7.61-7.71(m，2H)4.07-4.14(m，2H)3.42-3.58(m，4H)2.97(t，2H)2.60(t，2H)2.35(s，3H)2.03-2.11(m，2H)1.67-1.84(m，8H)。(UPLC-MS 3)tR 0.76；ESI-MS 460.2[M+H]+。
已以相似方式將以下實例合成為實例3：
實例37：N-(5-氰基吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
向N-(5-氰基吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺(中間產物35，11mg，0.027mmol)於THF(0.5mL)及H2O(0.1mL)中之溶液添加濃HCl(0.017mL)，在室溫下攪拌反應混合物8h，隨後添加濃HCl(0.033mL)，且攪拌反應混合物20h。將反應混合物傾入NaHCO3飽和水溶液中且用DCM(3×)萃取。隨後將有機相經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發以得到呈無色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 13.68(s，1H)，10.03(s，1H)，8.82(dd，1H)，8.29(dd，1H)，8.23(dd，1H)，8.17(s，1H)，7.57(t，1H)，4.05-3.99(m，2H)，3.01(t，2H)，2.02-1.93(m，2H)。(UPLC-MS 3)tR 1.12；ESI-MS 358.1[M+H]+。
已以相似方式將以下實例合成為實例3：
實例38：N-(5-氰基-4-(2-(二甲胺基)乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ13.82(s，1H)，9.95(s，1H)，8.59(s，1H)，7.92-7.97(m，2H)，7.68(d，1H)，4.30(t，2H)，3.97-4.03(m，2H)，2.95(t，2H)，2.72(t，2H)，2.25(s，6H)，1.90-2.00(m，2H)。(UPLC-MS 3)tR 0.67；ESI-MS 395.2[M+H]+。
實例39：N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
向6-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺(中間產物37，98mg，0.171mmol)於THF(1mL)及H2O(1mL)中之溶液添加濃HCl 0.5mL)，在室溫下攪拌反應混合物6h。將反應混合物傾入NaHCO3飽和水溶液中，且用DCM(2×)萃取。隨後將有機相經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發。依序將粗材料於EtOAc/庚烷中濕磨、在真空下乾燥得到呈無色粉末狀之標題化合物。如藉由整合在13.90 ppm及13.42ppm處之訊號所測定，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)指示呈約1：2.8比率的標題化合物(少量)與對應5員環乳醇(主要)之部分重疊混合物。δ主要：13.42(s，1H)，8.55(s，1H)，7.97(s，1H)，7.73(s，1H)，7.02-7.10(m，1 H)，6.14-6.23(m，1H)，5.05(dd，1H)，4.86-4.94(m，1H)4.29-4.38(m，2H)，3.88-4.03(m，2H)，3.71-3.77(m，2H)，2.88(t，2H)，1.86-2.00(m，2H)。少量：13.90(s，1H)，10.07(s，1H)，8.60(s，1H)，8.04(s，1H)，7.95(s，1H)，5.51(t，1H)，4.86-4.94(m，2H)，4.29-4.38(m，2H)，3.88-4.03(m，2H)，3.71-3.77(m，2H)，2.98(t，2H)，1.86-2.00(m，2H)。(UPLC-MS 3)tR 0.87，0.91；ESI-MS 412.2，412.2[M+H]+。
已以相似方式將以下實例合成為實例3：
實例40：(外消旋)N-(5-氰基-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 13.83(s，1H)，9.95(s，1H)，8.61(s，1H)，7.90-7.97(m，2H)，7.68(d，1H)，5.24-5.31(m，1H)，3.97-4.03(m，2H)，3.85-3.95(m，3H)，3.75-3.83(m，1H)，2.95(t，2H)，2.29-2.40(m，1H)，2.02-2.12(m，1H)，1.90-2.00(m，2H)。
(UPLC-MS 3)tR 1.02；ESI-MS 394.1[M+H]+。
已以相似方式將以下實例合成為實例39：
實例41：N-(5-氰基-4-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
(UPLC-MS 3)tR 0.83，0.87；ESI-MS 451.2，451.2[M+H]+。
已以相似方式將以下實例合成為實例3：
實例45：N-(5-氰基-4-(2-甲基-2,8-二氮螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
向N-(5-氰基-4-(2,8-二氮螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺(中間產物44，22mg，0.046mmol)於DCM(0.5mL)中之懸浮液添加甲醛(於H2O中37%，0.035mL，0.463mmol)及AcOH(2.65μL，0.046mmol)。在室溫下攪拌反應混合物15min，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(14.7mg，0.069mmol)，且攪拌反應混合物30min。將反應混合物傾入NaHCO3飽和水溶液中且用DCM(2×)萃取。隨後將有機相經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發。將粗材料藉由正相層析法(4g矽膠濾筒，DCM/(DCM/MeOH 9/1+1% Et3N)100：0至0：100)純化以得到呈無色粉末狀之標題化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.65；ESI-MS 490.2[M+H]+。
已以相似方式將以下實例合成為實例39：
實例52：2-(8-((5-氰基吡啶-2-基)胺甲醯基)-2-甲醯基-5,6,7,8-四氫-1,8-啶-3-基)乙酸。
向2-(8-((5-氰基吡啶-2-基)胺甲醯基)-2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,8-啶-3-基)乙酸第三丁酯(中間產物48，33mg，0.071mmol)於THF(1mL)及H2O(1mL)中之混合物添加濃HCl(0.5mL)。在室溫下攪拌懸浮液2天，隨後添加濃HCl(0.5mL)，且在室溫下攪拌反應混合物2天。隨後添加濃HCl(0.5mL)且攪拌反應混合物1h。將反應混 合物傾入NaHCO3飽和水溶液中且用DCM(5×)萃取。將水相用濃HCl酸化，且用DCM(3×)萃取。將所有水相及有機相合併且蒸發。對殘餘物進行逆相層析法(13g C18濾筒，含0.1% TFA之水/乙腈90：10至0：100)。將含有產物之溶離份凍乾以得到呈無色粉末狀之標題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 13.92(s，1H)，12.52(s，1H)，10.04(s，1H)，8.82-8.78(m，1H)，8.29-8.20(m，2H)，7.80(s，1H)，4.04-3.95(m，4H)，2.93(t，2H)，2.01-1.92(m，2H)。(UPLC-MS 3)tR 0.86；ESI-MS 366.2[M+H]+。
實例53：N-(5-氰基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
在氬氣下將6-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲酸酯(中間產物38，40mg，0.085mmol)及6-胺基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)菸鹼腈(中間產物45B，22.3mg，0.102mmol)溶解於THF(1mL)中。將所得溶液冷卻至-78℃，且用LHMDS(1M THF溶液，0.186mL，0.186mmol)緩慢處理。在-78℃下攪拌反應混合物45min，且隨後緩慢升溫直至室溫。將反應混合物傾入NH4Cl飽和水溶液中且用DCM萃取兩次。隨後將有機相經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發。將粗材料藉由製備型超臨界流體層析法(SFC 1，NH2管柱)純化。將含有6-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲 基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺之溶離份濃縮，且隨後將其溶解於THF(1mL)及水(1mL)中，且用濃HCl(0.14mL)處理。在室溫下攪拌反應混合物16h。將反應混合物用NaHCO3飽和水溶液淬滅且用DCM(3×)萃取。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。將粗材料用少量DCM處理，且隨後藉由添加庚烷使產物沈澱。藉由離心收集固體，且在真空下乾燥以獲得呈白色固體狀之標題化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.89，0.93；ESI-MS 438.2，438.2[M+H]+。
已以相似方式將以下實例合成為實例53：
實例60：(外消旋)N-(4-(4-氯-2-羥丁氧基)-5-氰基吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
在氬氣下將6-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲酸酯(中間產物38，105mg，0.222mmol)及6-胺基-4-(氧雜環丁-2-基甲氧基)菸鹼腈(中間產物34A，54.7 mg，0.267mmol)溶解於THF(2mL)中。將所得溶液冷卻至-78℃，且用LHMDS(1M THF溶液，0.489mL，0.498mmol)緩慢處理。在-78℃下攪拌反應混合物45min，且隨後緩慢升溫直至室溫。將反應混合物傾入NH4Cl飽和水溶液中，且用DCM萃取兩次。隨後將有機相經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發。將粗材料藉由製備型超臨界流體層析法(SFC 1，NH2管柱)純化。將含有6-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-(氧雜環丁-2-基甲氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺之溶離份濃縮，且隨後將其溶解於THF(2mL)及水(2mL)中，且用濃HCl(0.39mL)處理。在室溫下攪拌反應混合物16h。將反應混合物用NaHCO3飽和水溶液淬滅，且用DCM萃取3×。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。將粗材料用少量DCM處理，且隨後藉由添加庚烷使產物沈澱。藉由離心收集固體，且在真空下乾燥以獲得呈白色固體狀之標題化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.89，0.93；ESI-MS 460.2，460.2[M+H]+。
已以相似方式將以下實例合成為實例39：
實例61：N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(三氟甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
(UPLC-MS 3)tR 0.98，1.17；ESI-MS 468.2[M+H2O+H]+，450.2[M+H]+。
實例62：N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-6-環丙基-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
在-78℃下向6-環丙基-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲酸苯酯(中間產物51A，52mg，0.141mmol)與6-胺基-4-(2-甲氧基乙氧基)菸鹼腈(中間產物20，30.0mg，0.155mmol)於THF(1mL)中之溶液中緩慢添加LHMDS(1M THF溶液，0.311mL，0.311mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物30min，且隨後使其升溫至室溫。將反應混合物傾入NH4Cl飽和水溶液中係用DCM萃取兩次。隨後將有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。對殘餘物進行逆相層析法(13g C18濾筒，含0.1% TFA之水/乙腈90：10至0：100)以得到呈灰白色粉末狀的標題化合物與N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-6-環丙基-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺之混合物。將此材料溶解於THF(2mL)及H2O(2mL)中，用濃HCl(1.0mL)處理，在室溫下攪拌反應混合物1h。將反應混合物傾入NaHCO3飽和水溶液中且用DCM(2×)萃取。隨後將有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以得到呈淺棕色粉末狀之標題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 13.93(s，1H)，10.20(s，1H)，8.60(s，1H)，7.94(s，1H)，7.46(s，1H)，4.31-4.37(m，2H)，3.93-3.99(m，2H)，3.71-3.78(m，2H)，3.35(s，3H)，2.91-2.99(m，1H)，2.89(t，2H)，1.87-1.98(m，2H)，1.04-1.10(m，2H)，0.80-0.86(m，2H)。
(UPLC-MS 3)tR 1.21；ESI-MS 422.2[M+H]+。
已以相似方式將以下實例合成為實例3：
實例65：(外消旋)N-(5-氰基-4-(((1S*,2R*,3S*,4R*)-3-(羥基甲基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
將外消旋6-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-(((1S*,2R*,3S*,4R*)-3-(((三乙基矽烷基)氧基)甲基)雙環[2.2.1]庚-2-基) 胺基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺(中間產物37N，64mg，0.085mmol)溶解於THF(2mL)及水(1mL)中，且用濃HCl(0.28mL)處理。在室溫下攪拌反應混合物30h。隨後將反應混合物用NaHCO3飽和水溶液淬滅且用DCM萃取3×。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。將殘餘物於少量DCM中濕磨，且隨後藉由添加庚烷使產物沈澱。藉由離心收集固體且乾燥以得到呈白色固體狀之標題化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.97，1.01；ESI-MS 477.3，477.3[M+H]+。
已以相似方式將以下實例合成為實例53：
實例66：N-(5-氰基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
(UPLC-MS 3)tR 0.83，0.86；ESI-MS 437.3，437.3[M+H]+。
已以相似方式將以下實例合成為實例39：
實例67：N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 13.85(s，1H)，10.06(s，1H)，8.59(s，1H)，7.95-7.92(m，2H)，4.79(s，2H)，4.37-4.33(m，2H)，4.02-3.97(m，2H)，3.77-3.73(m，2H)，3.41(s，3H)，3.35(s，3H)，2.97(t，2H)，2.00-1.91(m，2H)。
(UPLC-MS 3)tR 1.13；ESI-MS 426.2[M+H]+。
已以相似方式將以下實例合成為實例3：
實例68：N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((N-甲基乙醯胺基)甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 13.91(s，0.75H)，13.89(s，0.25H)，10.12(s，0.75H)，10.09(s，0.25H)，8.85-8.78(m，1H)，8.31-8.19(m，2H)，7.58(s，0.75H)，7.55(s，0.25H)，4.95(s，0.5H)，4.87(s，1.5H)，4.04-3.94(m，2H)，3.02-2.91(m，4.25H)，2.83(s，0.75H)，2.12(s，2.25H)，2.00-1.89(m，2.75H)。旋轉異構體之3：1混合物。
(UPLC-MS 3)tR 0.91；ESI-MS 393.2[M+H]+。
已以相似方式將以下實例合成為實例39：
實例69：(S)-N-(5-氯-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
(UPLC-MS 3)tR 0.82，0.87；ESI-MS 434.2，434.2[M+H]+。
實例70：(S)-N-(5-氰基-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
將(S)-6-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺(中間產物37Q，76mg，0.13mmol)溶解於THF(2mL)及水(1mL)中，用濃HCl(0.5mL)處理，且在室溫下攪拌16h。將反應混合物用NaHCO3飽和水溶液淬滅且用DCM(3×)萃取。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。將粗材料藉由製備型超臨界流體層析法(SFC 1，4EP管柱)純化以得到呈白色固體狀之標題化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.77，0.79；ESI-MS 425.3，425.3[M+H]+。
已以相似方式將以下實例合成為實例39：
實例77：N-(5-氰基-4-(2-(二甲胺基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-甲醯-13C-基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲醯胺。
在-78℃下將6-(二甲氧基甲-13C-基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪(中間產物66，20mg)與碳酸二苯酯(30.4mg，0.142mmol)於THF(1mL)中之溶液用LHMDS(1M THF溶液，0.14mL，0.14mmol)處理，且攪拌2min。使反應物升溫至室溫35min。將反應混合物藉由添加NH4Cl飽和水溶液淬滅且用DCM(3×)萃取。將經合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗材料依序藉由正 相層析法(4g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 100：0至0：100)、逆相層析法(4.3g C18濾筒，含0.1% TFA之水/乙腈90：10至0：100)純化以得到6.2mg的6-(二甲氧基甲-13C-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲酸苯酯與6-甲醯-13C-基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲酸苯酯之約1：0.7混合物。在-78℃下將此材料與6-胺基-4-(2-(二甲胺基)乙氧基)菸鹼腈(中間產物67，7.8mg，0.038mmol)於THF(0.5mL)中之溶液用LHMDS(1M THF溶液，0.072mL，0.072mmol)處理，且攪拌45min。將反應混合物用NaHCO3飽和水溶液淬滅，升溫至室溫且用DCM(3×)萃取。將經合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗材料藉由正相層析法(4g矽膠濾筒，DCM/(DCM/(含1M NH3之MeOH)9/1)100：0至0：100)純化以得到N-(5-氰基-4-(2-(二甲胺基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-(二甲氧基甲-13C-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲醯胺。將此材料溶解於THF(1mL)及H2O(0.4mL)中，用濃HCl(0.13mL)處理，且攪拌15min。將反應混合物用NaHCO3飽和水溶液淬滅且用DCM(3×)萃取。將經合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到呈白色固體之標題化合物。1H NMR(400MHz，氯甲醯-d)δ 13.37(s，1H)，10.05(d，1H)，8.39(s，1H)，7.92(s，1H)，7.73(dd，1H)，7.43(d，1H)，4.43-4.39(m，2H)，4.30(t，2H)，4.27-4.22(m，2H)，2.85(t，2H)，2.38(s，6H)。(UPLC-MS 3)tR 0.63，ESI-MS 398.2，[M+H]+。
已以相似方式將以下實例合成為實例39：
實例80：N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
將6-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺(中間產物74，3.10g，5.43mmol)於THF(40mL)中之溶液用H2O(30mL)處理，之後逐滴添加濃HCl(10mL)，且攪拌40min。將反應混合物藉由添加NaHCO3飽和水溶液(氣體散出)淬滅，且隨後用DCM(3×)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾 燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物用EtOAc(25mL)處理及音波處理直至獲得白色懸浮液。隨後，添加庚烷(25mL)，且過濾所得懸浮液。將固體用庚烷洗滌，且在真空下乾燥以得到呈白色固體狀之標題化合物。如藉由整合在13.52ppm及13.01ppm處之訊號所測定，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)指示呈約1：2.5比率的標題化合物(少量)與對應5員環乳醇(主要)之部分重疊混合物。δ主要：13.01(s，1H)，8.22(s，1H)，7.70(s，1H)，7.54(s，1H)，7.01(d，1H)，6.91(t，1H)，6.16(dd，1H)，5.04(dd，1H)，4.92-4.85(m，1H)，4.01-3.87(m，2H)，3.56-3.50(m，2H)，3.43-3.35(m，2H)，3.30-3.28(m，3H)，2.87(t，2H)，2.00-1.83(m，2H)；少量：13.52(s，1H)，10.05(s，1H)，8.26(s，1H)，8.02(s，1H)，7.52(s，1H)，6.96(t，1H)，5.47(t，1H)，4.92-4.85(m，2H)，4.01-3.87(m，2H)，3.56-3.50(m，2H)，3.43-3.35(m，2H)，3.30-3.28(m，3H)，2.96(t，2H)，2.00-1.83(m，2H)。(UPLC-MS 3)tR 0.82，ESI-MS 411.2，[M+H]+。
實例81：(外消旋)N-(5-氰基-4-(2-((二甲胺基)甲基)N-嗎啉基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
在室溫下向6-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-(2-((二甲胺基)甲基)N-嗎啉基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺(中間產物76，168mg，0.262mmol)於THF(1.6 mL)中之溶液添加鹽酸水溶液(3M，1mL)。在攪拌1h之後，添加NaHCO3飽和水溶液，用DCM(3×)萃取混合物，將有機層經Na2SO4乾燥且蒸發。將殘餘物用EtOAc(2mL)及己烷(3mL)音波處理，且隨後過濾以得到呈白色固體狀之標題化合物。(UPLC-MS 6)tR 0.60及0.61，ESI-MS 480.3，[M+H]+。
實例82：(外消旋)N-(5-氰基-4-(奎寧環-3-基氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
在室溫下向外消旋6-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-(奎寧環-3-基氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺(中間產物78，120mg，0.193mmol)於THF(1.6mL)中之溶液添加鹽酸水溶液(3M，1mL)。在攪拌100min之後，添加NaHCO3飽和水溶液，用DCM(3×)萃取混合物，將有機層經Na2SO4乾燥且蒸發。將殘餘物用EtOAc(2mL)及己烷(2mL)音波處理，且隨後過濾以得到呈灰白色固體狀之標題化合物。(UPLC-MS 6)tR 0.58及0.62，ESI-MS 463.3，[M+H]+。
實例83：N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
在室溫下向N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((4-甲基-2-側氧基哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺(中間產物80，470mg，0.808mmol)於THF(3mL)及水(1mL)中之溶液添加濃鹽酸(0.40mL)。在室溫下攪拌3h之後添加NaHCO3飽和水溶液，用DCM(3×)萃取混合物，將有機層經Na2SO4乾燥且蒸發。將殘餘物用EtOAc(6mL)及戊烷(6mL)音波處理，且隨後過濾。隨後將所獲得的白色固體溶解於DCM(6mL)中，添加EtOAc(3mL)，使溶液升溫、密封且使其在室溫下靜置2h。過濾且乾燥得到呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 13.43(s，1H)，10.06(s，1H)，8.24(s，1H)，7.49(s，1H)，7.47(s，1H)，6.96(t，br，1H)，4.86(s，2H)，3.96-3.90(m，2H)，3.52-3.46(m，2H)，3.39-3.33(m，2H)，3.30-3.21(m，2H)，3.37(s，3H)，3.02(s，2H)，2.93-2.86(m，2H)，2.61-2.56(m，2H)，2.21(s，3H)，1.95-1.85(m，2H)。(UPLC-MS 6)tR 0.70，ESI-MS 507.2，[M+H]+。
藉由使用適當相對離子沈澱來自上文N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺之游離鹼形式製備以下鹽。
1：1化學計量之順丁烯二酸鹽(mw 640.66)，mp(DSC)181.1℃(起始)。
1：0.5化學計量之酒石酸鹽(mw 581.72)，mp(DSC)176.7℃(起始)。
1：1化學計量之酒石酸鹽(mw 656.66)，mp(DSC)169.9℃(起始)。
1：0.5化學計量之檸檬酸鹽(mw 602.73)，mp(DSC)168.4℃(起始)。
1：1化學計量之檸檬酸鹽(mw 698.70)，mp(DSC)168.8℃(起始)。
已以相似方式將以下實例合成為實例82：
實例86：N-(5-氰基-4-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
在室溫下向6-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺(中間產物78C，30mg，0.051mmol)於中THF(1mL)及水(0.5mL)之溶液添加濃鹽酸(0.17mL)。在室溫下攪拌1h之後添加額外的濃鹽酸(0.17mL)，且持續攪拌再4.5h。隨後添加NaHCO3飽和水溶液，用DCM(2×)萃取混合物，將有機層經Na2SO4乾燥且蒸發。將殘餘物藉由逆相製備層析法(RP 2)純化以得到呈白色固體狀之標題化合物。(UPLC-MS 6)tR 0.78，ESI-MS 425.3，[M+H]+。
實例87：(外消旋)N-(5-氰基-4-((3-(二甲胺基)-2-羥基-2-甲基丙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺。
在室溫下向6-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-N-(5-氰基-4-((3-(二甲胺基)-2-羥基-2-甲基丙基)胺基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺(中間產物78D，33mg，0.053mmol)於THF(1mL)及水(0.5mL)中之溶液添加濃鹽酸(0.17 mL)。隨後在室溫下攪拌18h之後添加NaHCO3飽和水溶液，用DCM(2×)萃取混合物，將有機層經Na2SO4乾燥且蒸發。將殘餘物用Et2O濕磨以得到標題化合物。(UPLC-MS 6)tR 0.78，ESI-MS 425.3，[M+H]+。
已以相似方式將以下實例合成為實例87：
FGFR4之活體外生物化學激酶分析
所有分析均在384孔微量滴定培養盤中進行。各分析培養盤包含40種測試化合物之8點連續稀釋液以及四個星形孢菌素之8點連續稀釋液作為參考化合物加16個高對照物及16個低對照物。
液體處置及培育步驟在配備有機器人手柄(Thermo CatX,Caliper Twister II)及培育箱(Liconic STX40,Thermo Cytomat 2C450)之Innovadyne Nanodrop Express上進行。分析培養盤藉由添加50nL/孔含化合物之90%DMSO來製備。激酶反應藉由逐步添加4.5μL/孔肽/ATP溶液(50mM HEPES，pH 7.5，1mM DTT，0.02%Tween20，0.02%BSA，0.6%DMSO，10mM β甘油磷酸鹽及10μM原釩酸鈉，16 mM MgCl2，1122μM ATP，4μM肽(5-Fluo-Ahx-KKKKEEIYFFFG-NH2，Biosyntan GmbH))及4.5μL/孔酶溶液(50mM HEPES，pH 7.5，1mM DTT，0.02%Tween20，0.02%BSA，0.6%DMSO，10mM β甘油磷酸鹽及10μM原釩酸鈉，16mM MgCl2，6nM FGFR4(GST-FGFR4(388-802)，藉由昆蟲細胞中之表現及親和性層析法內部產生))來開始。在30℃下培育激酶反應60分鐘且接著藉由每孔添加16μL停止溶液(100mM HEPES，pH 7.5，5% DMSO，0.1% Caliper塗佈試劑，10mM EDTA及0.015% Brij35)來終止反應。取已終止激酶反應之培養盤轉移至Caliper LC3000工作站讀取數據。使用Caliper微流體遷移偏移技術分離磷酸化與未磷酸化的肽。簡言之，將來自已終止激酶反應之樣品施加至晶片。藉由恆定緩衝液流經晶片來轉移分析物，且藉由其標記之螢光訊號監控受質肽之遷移。磷酸化肽(產物)及未磷酸化肽(受質)係藉由其電荷/質量比於電場中分離。自所形成的磷酸基肽之量計算激酶活性。藉由非線性回歸分析不同化合物濃度下之抑制百分比來測定IC50值。
FGFR4之活體外細胞激酶分析
研發量測FGFR4上之酪胺酸磷酸化含量的分析法來讀取細胞FGFR4激酶活性。基於此，產生BaF3-Tel-FGFR4細胞株：使用編碼由融合至FGFR4之細胞質域(包括近膜域)的TEL(aa1-337)之胺基末端部分組成之融合蛋白質的反轉錄病毒穩定地轉導BaF3細胞。所存在之TEL域會藉由寡聚合作用來介導融合FGFR4激酶之構成性活化，且因此於酪胺酸位點上自體磷酸化。
研發基於MSD(Meso Scale Discovery)之捕獲ELISA且用法如下：
- 細胞處理：於96孔組織培養盤(Corning Cat#3359)中，於40μL生長介質(補充有10%胎牛血清、10mM HEPES、1mM丙酮酸鈉、2mM穩定麩醯胺酸及1×青黴素-鏈黴素的RPMI-1640(Amimed Cat#1- 41F01-I))中，每孔接種250000個BaF3-Tel-FGFR4細胞。使用液體處置裝置(Velocity 11 Bravo，Agilent)，於DMSO中製備化合物之連續3倍稀釋液，其先於生長介質中預稀釋，之後轉移10μL/孔至細胞培養盤。在37℃/5%CO2下培育1小時之後，添加50μL溶解緩衝液(150mM NaCl，20mM Tris(pH 7.5)，1mM EDTA，1mM EGTA，1%Triton X-100，10mM NaF，補充有蛋白酶抑制劑(Complete Mini,Roche Cat#11836153001)及磷酸酶抑制劑(根據供應商說明書Phosphatase Inhib I,SIGMA Cat#P2850；Phosphatase Inhib II,SIGMA Cat#P5726))，且於冰上，在300rpm下振盪培育30分鐘。隨後將樣品培養盤冷凍且在-70℃下儲存。於冰上融化之後，使樣品培養盤在6℃下以1200rpm離心15分鐘。
- ELISA分析：在室溫下，每孔使用25μL之於PBS/O中1：400稀釋之小鼠抗H-TEL抗體(Santa Cruz,Cat#sc-166835)塗佈多排式96孔培養盤(MSD,Cat#L15XB-3)1小時。添加150μL含3% MSD阻斷劑A(Cat#R93BA-1)之TBS-T(50mM Tris，150mM NaCl，0.02%Tweeen-20)之後，在室溫下伴以振盪培育培養盤1小時。隨後用200μL/孔TBS-T洗滌培養盤3次。隨後將50μL細胞溶解物轉移至經塗佈之培養盤且在4℃下培育15小時，之後用200μl TBS-T/孔洗滌3次且添加25μl/孔於TBS-T+1%MSD阻斷劑A中1：250稀釋的MSD SULFOTAGGED PY20抗體(MSD Cat#R32AP-5)。在室溫下伴以振盪培育1h之後，用200μL TBS-T/孔洗滌孔3次。150μL用奈米水1：4稀釋之MSD讀數緩衝液(MSD，Cat#R92TC-2)儲備溶液的ition之後，立即於SectorImager 6000(MSD)上定量所生成的電化學發光訊號。
- IC50計算：對於數據分析而言，於含有介質及溶解緩衝液但無細胞之孔中測定分析背景，且自所有數據點減去對應值。特定測試化合物濃度對FGFR4磷酸化之效應表示為所獲得的僅用媒劑(DMSO， 0.2% f.c.)處理之細胞(將其設定為100)的經背景校正之電化學發光讀數之百分比。藉由標準四個參數曲線擬合(XLfit 5.4,IDBS)來測定產生半最大訊號抑制之化合物濃度(IC50)。
製備化合物稀釋液
將測試化合物溶解於DMSO(10mM)中，且轉移至帶有獨特2D基質之1.4mL平底或V形基質管中。若不立即使用，則將儲備溶液在+2℃下儲存。用於測試程序時，將小瓶解凍且藉由掃描儀來鑑別，藉此產生引導後續工作步驟之工作表單。
化合物稀釋液在96孔培養盤中製得。此形式最大限度地實現在8種濃度(單點)下之40種個別測試化合物(包括4種參考化合物)之分析。稀釋方案包括產生「預稀釋培養盤」、「母培養盤」及「分析培養盤」。
預稀釋培養盤：使用聚丙烯96孔培養盤作為預稀釋培養盤。製備總共4個預稀釋培養盤，在培養盤位置A1-A10上各自包括10種測試化合物，在A11處為一個標準化合物，且在A12處為一個DMSO對照物。所有稀釋步驟在HamiltonSTAR機器人上進行。
母培養盤：將30μL個別化合物稀釋液(包括標準化合物及4個「預稀釋培養盤」之對照物)轉移至384個「母培養盤」中，包括以下濃度1'810、362、72.5、54.6、14.5、2.9、0.58及0.12μM，分別於90% DMSO中。
分析培養盤：隨後相同「分析培養盤」係藉由藉助於HummingBird 384通道分配器將50nL的各「母培養板」之化合物稀釋液吸至384孔「分析培養盤」中來製備。此等培養盤直接用於分析，該分析以9.05μL之總體積進行。此在分析中引起10、2.0、0.4、0.08、0.016、0.0032、0.00064及0.000128μM之最終化合物濃度及0.5%之最終DMSO濃度。
化合物(S)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-N-(4-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺及N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺於上文所描述的生物化學分析中展現功效，且IC50>1μM。較佳地，(S)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-N-(4-((四氫呋喃-3- 基)氧基)嘧啶-2-基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺及N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺不為本發明之部分。
量測以下數據且將其視為離群值，且不包括於上表中：例如細胞BaF3 FGFR4分析中之66；大於3000nM之IC50值。
FGFR1、FGFR2及FGFR3之活體外生物化學激酶分析
以類似於上文所描述者之分析形式使用以下激酶域序列測試本發明之化合物：FGFR1(407-822)、FGFR2(406-821)及FGFR3(411-806)。數據展示本發明之化合物為選擇性FGFR4抑制劑。

Claims (12)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中V係選自CH2、O、及CH(OH)；W係選自CH2、及CH2CH2；X為C(RX)或N；Y為C(RY)或N；Z為CH或N；其中當X為N時，Y及Z不為N；其中當Y為N時，X及Z不為N；其中當Z為N時，X及Y不為N；RX係選自氫、鹵素、鹵基C1-C3烷基、氰基、C1-C6烷基、及羥基C1-C6烷基；RY係選自氫、鹵素、C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、羥基C1-C3烷氧基、NRY1RY2、氰基、C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-鹵基C1-C3烷氧基、二(C1-C3烷基)胺基C1-C6烷氧基、O-(CH2)0-1-RY3、CRY6RY7、及未經取代或經羥基取代之鹵基C1-C3烷氧基；或 RX及RY以及其所連接之環形成不包含雜原子或進一步包含一個或兩個選自N、O及S之雜原子的雙環狀芳環系，該環系未經取代或經C1-C3烷基取代；RY1為氫及RY2為C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、未經取代或經羥基取代之鹵基C1-C6烷基、C1-C3烷氧基C1-C6烷基、(CH2)0-1-RY4、經羥基取代之二(C1-C3烷基)胺基C1-C6烷基、經羥基C1-C3烷基取代之雙環[2.2.1]庚基、或經S(O)2-CH(CH3)2取代之苯基；或RY1及RY2以及其所連接之N原子形成可含有O原子之飽和或不飽和非芳族6員雜環，該環可經RY5取代一次或兩次；RY3係選自奎寧環基、及包含至少一個選自N、O或S之雜原子的4員、5員及6員飽和雜環，該環未經取代或經C1-C3烷基取代；RY4為包含至少一個選自N、O及S之雜原子的4員、5員或6員飽和雜環，該環未經取代或經C1-C3烷基取代；RY5獨立地選自C1-C3烷基、羥基、及二(C1-C3烷基)胺基C1-C3烷基，或連接在同一碳原子處之兩個RY5以及其所連接之碳原子形成包含至少一個選自N、O及S之雜原子的5員飽和雜環，該環經C1-C3烷基取代；RY6及RY7以及其所連接之碳原子形成包含一個選自N、O及S之雜原子的6員飽和或不飽和非芳族雜環；R1係選自氫、鹵素、C1-C3烷基、鹵基C1-C3烷基、羥基C1-C3烷基、C3-C6環烷基、CH2NR2R3、CH(CH3)NR2R3、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、CH2CO2H、及C(O)H； R2係選自C1-C3烷基、及二(C1-C3烷基)胺基C1-C3烷基；R3係選自C1-C3烷基、C(O)C1-C3烷基、C(O)-CH2-OH、C(O)-CH2-O-CH3、C(O)-CH2-N(CH3)2、及S(O)2CH3；或R2及R3以及其所連接之N原子形成不包含雜原子或包含一個額外的選自N、O及S之雜原子的飽和5員或6員環，該環可經R4取代一次或一次以上；R4獨立地選自C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)胺基、C(O)CH3、及羥基；或連接在同一碳原子處之兩個R4以及其所連接之碳原子形成包含至少一個選自N、O及S之雜原子的4員、5員或6員非芳族雜環；或連接在同一碳原子處之兩個R4形成側氧基；及R5係選自氫及C1-C3烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(Ia) 或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中RX係選自鹵素、鹵基C1-C3烷基、及氰基；RY係選自氫、鹵素、C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、鹵基C1-C3烷氧基、羥基C1-C3烷氧基、NRY1RY2、C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-鹵基C1-C3烷氧基、二(C1-C3烷基)胺基C1-C6烷氧基、及O-(CH2)0-1-RY3；及R1係選自氫、鹵素、C1-C3烷基、鹵基C1-C3烷基、羥基C1-C3烷基、C3-C6環烷基、CH2NR2R3、及CH(CH3)NR2R3，或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(Ia-1) 或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該化合物具有式(Ia-1)，其中RY係選自NRY1RY2、C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基、及O-(CH2)0-1-RY3，或其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自由以下 各者組成之群：7-甲醯基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(4,5-二氯吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氯吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；7-甲醯基-N-(吡啶-2-基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(4,5-二甲基吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；7-甲醯基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基嘧啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；6-甲醯基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲醯胺；6-氯-N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；7-甲醯基-N-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基吡嗪-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺； 6-甲醯基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲醯胺；6-氟-7-甲醯基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氯-4-((2-(異丙磺醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(4,5-二氰基吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；7-甲醯基-6-(羥基甲基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-乙氧基吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；7-甲醯基-6-甲基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-甲基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；7-甲醯基-N-(5-(1-羥基戊基)吡啶-2-基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(4-氯-5-氰基吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-(N-嗎啉基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺； N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-(2-甲基-2,8-二氮螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-6-環丙基-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氯-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-異丙氧基吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-(氧雜環丁-2-基甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-((四氫-2H-哌喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-(2-(二甲胺基)乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺； N-(5-氰基-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；7-乙醯基-N-(5-氰基吡啶-2-基)-6-((二甲胺基)甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-((四氫-2H-哌喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-(2-甲基-2,8-二氮螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-6-((二甲胺基)甲基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；2-(8-((5-氰基吡啶-2-基)胺甲醯基)-2-甲醯基-5,6,7,8-四氫-1,8-啶-3-基)乙酸；N-(5-氰基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺； N-(5-氰基-4-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-(((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-((四氫呋喃-3-基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-((2-甲氧基丙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氯-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(4-(4-氯-2-羥丁氧基)-5-氰基吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(三氟甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-6-環丙基-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-6-((二甲胺基)甲基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-((3-(羥基甲基)雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺； N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((N-甲基乙醯胺基)甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氯-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；7-甲醯基-6-(羥基甲基)-N-(4-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氯-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-((1-甲基哌啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氟吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-(2-(二甲胺基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-甲醯-13C-基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲醯基-4-羥基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺； N-(5-氰基-4-(2-((二甲胺基)甲基)N-嗎啉基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-(奎寧環-3-基氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；7-甲醯基-6-(羥基甲基)-N-(4-((2-甲氧基乙基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-(4-((二甲胺基)甲基)-4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-((3-(二甲胺基)-2-羥基-2-甲基丙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；N-(5-氰基-4-((2-氟乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺；及N-(5-氰基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(羥基甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-甲醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係該化合物之順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽或檸檬酸鹽。
  9. 如請求項7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係該化合物之檸檬酸鹽。
  10. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量的如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受的載劑。
  11. 一種組合，其包含治療有效量的如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種治療活性劑。
  12. 一種如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療癌症之藥劑，其中該癌症係選自肝癌、乳癌、神經膠母細胞瘤、前列腺癌、橫紋肌肉瘤、胃癌、卵巢癌、肺癌、及結腸癌。
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WO2013061080A1 (en) * 2011-10-28 2013-05-02 Astex Therapeutics Limited Anticancer pyridopyrazines via the inhibition of fgfr kinases

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010119284A1 (en) * 2009-04-15 2010-10-21 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocyclyl derivatives as fgfr kinase inhibitors for therapeutic use
WO2013061080A1 (en) * 2011-10-28 2013-05-02 Astex Therapeutics Limited Anticancer pyridopyrazines via the inhibition of fgfr kinases

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