TWI592397B - 卡維地洛硫酸鹽的結晶、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents
卡維地洛硫酸鹽的結晶、其製備方法及其在醫藥上的應用 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI592397B TWI592397B TW100140839A TW100140839A TWI592397B TW I592397 B TWI592397 B TW I592397B TW 100140839 A TW100140839 A TW 100140839A TW 100140839 A TW100140839 A TW 100140839A TW I592397 B TWI592397 B TW I592397B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- crystal
- carvedilol
- carvedilol sulfate
- water
- sulfate
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本發明涉及卡維地洛硫酸鹽A型、B型、C型和D型結晶、其製備方法及其在製備治療高血壓、充血性心臟衰竭和心絞痛的藥物中的用途。
卡維地洛(Carvedilol)化學名為(±)-1-(9H-哢唑基-4-氧基)-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]胺基]-2-丙醇,由德國幅靈曼Boehringer Mannhei公司研製開發,FDA於1995年9月14日首次批准在美國上市。商品名為DilatrendTM(達利全)。卡維地洛是一種兩個立體異構體的外消旋混合物,是一種非選擇性β受體阻滯劑,同時其也有α受體阻滯劑的特性,兩種作用可協同使心衰竭患者獲益,用於治療高血壓、充血性心臟衰竭和心絞痛,療效優於傳統β受體阻滯劑。
卡維地洛含有α-羥基二級胺官能團,Pka值為7.8,卡維地洛溶於中性或鹼性介質中,即pH值大於9時,卡維地洛的溶解度相對較低(小於1ug/mL),在pH=7時約23ug/mL,在pH=5時約100ug/mL。因此人們合成卡維地洛的鹽,希望能提高其水溶性,增加化學穩定性,以便用於藥物的組成。
國際專利申請WO0200216A1中報導了卡維地洛的鹽酸鹽。但是該鹽在模擬胃液的酸條件下,其溶解性較差,因此用於藥物的組成不具備優勢。中國專利申請CN1678305A中則報導了卡維地洛的磷酸鹽、磷酸二氫鹽及其溶劑合物,發現其比相應的卡維地洛及卡維地洛的鹽酸鹽具有很好的水溶性。國際專利申請WO200808310主要介紹了無定型卡維地洛磷酸鹽的製備及其藥物組成。國際專利申請WO2005051325中報導了關於卡維地洛硫酸鹽的製備,但是沒有涉及相關的藥物組成、晶型及其晶型製備方法的研究。鑒於藥物晶型本身對藥物的溶解度、穩定性及製劑特性等都有可能產生特別的影響,因此對卡維地洛硫酸鹽的晶型研究具有十分重要的意義。
本發明要解決的技術問題是提供一種穩定的卡維地洛硫酸鹽晶型及其製備方法。
我們在成鹽研究過程中令人驚奇地發現,卡維地洛的硫酸鹽雖然與磷酸二氫鹽在藥物評價指標中相當,可用於
藥物的組成,但是卡維地洛硫酸鹽比鹽酸鹽、磷酸二氫鹽、硫酸氫鹽更穩定,因此卡維地洛硫酸鹽用於藥物組成更具備自己的優勢。儘管國際專利申請WO2005051325報導了關於卡維地洛硫酸鹽的製備,但是沒有涉及相關的晶型及其晶型製備方法的研究,本發明人經實驗驗證按其所報導的方法成鹽,無法得到較純的結晶產物。鑒於藥物晶型有可能對藥物的溶解度、穩定性及製劑特性產生影響,本發明人對卡維地洛硫酸鹽的結晶晶型和製備方法進行了廣泛而深入的研究。
卡維地洛硫酸鹽為白色或類白色結晶粉末,在水或甲醇中微溶,在乙醇、氯仿或丙酮中幾乎不溶,水或醇類的水溶液是較為理想的精製溶劑,為了考察卡維地洛硫酸鹽在不同結晶條件下是否存在多晶型,我們選用甲醇,乙醇,異丙醇,丙酮,乙腈以及它們的水溶液作為結晶溶劑,對所得到的卡維地洛硫酸鹽結晶產物,經真空乾燥和加熱乾燥後,進行了X-繞射測定。
所選用的結晶溶劑包括:甲醇、甲醇/水、水、95%乙醇、乙醇/水、異丙醇/水、丙酮/水、乙腈/水等。對以上溶劑所得到的結晶樣品分別進行了X-繞射和DSC檢測。實驗結果表明,卡維地洛硫酸鹽在常規使用的極性有機溶劑的水溶液中結晶,主要得到含有半分子結晶水的晶型,即A型結晶;在常規使用的甲醇水溶液中結晶,得到含有弱鍵合力結晶水的B晶型;在常規使用的低含水量甲醇中結晶,得到的是的半分子結晶水的卡維地洛硫酸鹽C晶型;
在常規使用的乙腈水溶液中結晶,得到的是的不含結晶水的卡維地洛硫酸鹽D晶型。這些晶型的X-光繞射圖表明它們具有各自的繞射特徵。
卡維地洛硫酸鹽A晶型的穩定性較強,在不同的溶劑中結晶最容易得到的是A晶型,比如在結晶溶劑:丙酮/水、95%乙醇、乙醇/水、異丙醇/水、水等溶劑中,顯示了相同的晶型(X-ray)圖譜,其X-光粉末繞射圖中的特徵峰在2 θ=5.86、6.3、13.9、17.7、24.1、25.3±0.2°處(第1圖)。
在以甲醇/水作為結晶溶劑,則顯示了另外一種晶型(X-ray)圖譜。我們將其定義為B晶型。其X-光粉末繞射圖中的特徵峰在2 θ=6.8、13.2、13.6、18.0、19.9、24.0、25.1、30.0±0.2°處(第3圖)。
在以低含水量的甲醇作為結晶溶劑,則得到了另外一種晶型(X-ray)圖譜。我們將其定義為C晶型。其X-光粉末繞射圖中的特徵峰在2 θ=6.5、7.4、10.0、11.8、13.1、14.8、16.3、18.3、19.6、20.8、24.3、25.9±0.2°處(第5圖)。
以乙腈/水作為結晶溶劑,則得到了另外一種無水晶型。我們將其定義為D晶型。其X-光粉末繞射圖中的特徵峰在2 θ=6.4±0.2°處(第7圖)。
研究發現,在同種溶劑條件下,攪拌方式對A晶型選擇性不產生影響,機械攪拌、磁力攪拌或靜置析晶條件下,以乙醇/水的溶劑體系為例,均得到了穩定的A型結晶。
在晶型研究過程中,我們發現晶型與水份有著密切的關係。在含水溶劑中結晶,比如在丙酮/水中,結晶出的A晶型(第1圖),在60℃真空乾燥的條件下,將結晶得到的樣品乾燥至恒重,測其水份,發現介於2.0至2.8%之間,在DSC圖譜(第2圖)中,顯示有結晶水的存在。根據水份計算公式:水份%=[n×18/(2[M]+H2SO4+n×18)]×100%(其中M為卡維地洛的分子量),可以計算出我們的產物應為半水合物:兩分子卡維地洛+一分子硫酸+一分子水。由於水份對晶型具有影響,因此,我們調控結晶產物在20至80℃溫度條件下乾燥合適的時間,即乾燥至失水緩慢趨於恒重,即可穩定地得到水份在2.0至3.0%之間的A晶型樣品。
同樣,卡維地洛硫酸鹽在甲醇水溶液中結晶得到的B晶型(第3圖),調控在20至60℃溫度條件下乾燥合適的時間,即可穩定地得到水份在2.0至3.0%之間的B晶型樣品。DSC圖譜(第4圖)顯示B晶型有弱鍵合力結晶水的存在,和A晶型樣品相比,B晶型樣品的結晶水如果在60℃以上的溫度乾燥時間過長,就會導致結晶水有進一步脫去的可能。實驗結果表明在80℃真空乾燥的條件下,得到的樣品含水量檢測可能低於2.0%。
進一步地,在用低含水量甲醇結晶條件下,結晶出的卡維地洛硫酸鹽C晶型(第5圖),在40至80℃真空乾燥的條件下,將得到的樣品乾燥至恒重,測其水份,發現介於2.0至2.8%之間,在DSC圖譜(第6圖)中,顯示卡維
地洛硫酸鹽C晶型有較強鍵合力結晶水的存在。水份計算結果表明的C晶型產物應為半水合物。調控結晶產物在20至80℃溫度條件下乾燥合適的時間,乾燥至失水緩慢趨於恒重,即可穩定地得到水份在2.0至3.0%之間的C晶型樣品。
作為備選的結晶溶劑,本發明人用乙腈水溶液作為結晶溶劑,結晶得到卡維地洛硫酸鹽D晶型結晶產物(第7圖),樣品在40至80℃真空乾燥的條件下,將得到的樣品乾燥3小時,DSC圖譜(第8圖)顯示,卡維地洛硫酸鹽D晶型無結晶水的存在。調控結晶產物在20至80℃溫度條件下乾燥合適的時間,除去吸附水,即可得到水份在1.0%以下的D晶型樣品。
本發明方法中可作為原料使用的卡維地洛硫酸鹽的形態種類沒有特別限定,可以是任意晶型的結晶或無定型固體。
本發明方法的特徵在於使用低級有機溶劑,較佳為含碳原子數小於3的、同時能夠揮發並可用作結晶溶劑的醇類、腈類、酮類等極性有機溶劑,或它們的混合物及其水溶液;更較佳為乙醇或甲醇或它們的混合物,或它們與水的混合物作為卡維地洛硫酸鹽結晶的再結晶溶劑。析晶時可以用純水或純有機溶劑,也可以用醇類和其他極性有機溶劑的混合溶劑,或者極性有機溶劑的水溶液。極性有機溶劑與水兩者的比例沒有特別限制,可以是任意的,但這種比例往往可能對晶型的種類和純度產生影響。
本發明提供了一種製備卡維地洛硫酸鹽A型結晶的方法。該方法包括以下步驟:(1)將任意晶型或無定型的卡維地洛硫酸鹽加熱溶解於適量的極性有機溶劑或其水溶液中,攪拌或放置冷卻析晶,該極性有機溶劑選自下述溶劑中的一種或多種:乙醇、異丙醇或丙酮;(2)過濾,洗滌;於40至80℃真空乾燥。本發明還提供了一種製備卡維地洛硫酸鹽B型結晶的方法。該方法包括以下步驟:(1)將任意晶型或無定型的卡維地洛硫酸鹽加熱溶解於甲醇水溶液中,放置冷卻析晶;(2)過濾,洗滌;於20至60℃真空乾燥。
本發明還提供了一種製備卡維地洛硫酸鹽C型結晶的方法。該方法包括以下步驟:(1)將任意晶型或無定型的卡維地洛硫酸鹽加熱溶解於甲醇中,放置冷卻析晶;(2)過濾,洗滌;於20至80℃真空乾燥。
本發明製備B晶型方法的特徵在於用甲醇水溶液作為結晶溶劑。對於結晶過程本身來說,甲醇溶劑與水兩者的比例沒有特別限制,可以是任意的,但是研究結果也表明,當甲醇比例低於40%以下時,則有可能得到不純的混合晶型,而當甲醇的比例進一步降低,水的比例趨向於100時,實際上指的就是純的水作溶劑,此時得到的結晶為A型結晶。因此,醇與水的比例一般限定在40:60至90:10,可
得到卡維地洛硫酸鹽B晶型,甲醇溶劑的比例如果進一步升高10%以上,則可能得到不純的混合晶型,當甲醇含量趨向於100%並含有可供結晶的水分時,則可得到含有半分子結晶水的卡維地洛硫酸鹽C晶型。一般可調控水分的含量在2%至0.2%。
本發明還提供了一種製備卡維地洛硫酸鹽D型結晶的方法。該方法包括以下步驟:(1)將任意晶型或無定型的卡維地洛硫酸鹽加熱溶解於乙腈水溶液中,放置冷卻析晶;(2)過濾,洗滌;於20至80℃真空乾燥。
本發明製備D晶型方法的特徵在於用乙腈水溶液作為結晶溶劑。對於結晶過程本身來說,乙腈溶劑與水兩者的比例沒有特別限制,可以是任意的,但是研究結果表明,當乙腈比例過低時,得到不純的混合晶型,而當乙腈的比例過高時,結晶溶劑的溶解度太低,而得不到滿意的產率。一般地,乙腈與水的比例可限定在30:70至90:10,更較佳在40:60至80:20,按上述方法操作,即可得到卡維地洛硫酸鹽D晶型。
再結晶的方法沒有特別限定,按通常的再結晶操作方法進行。例如,先將卡維地洛硫酸鹽在有機溶劑或者有機溶劑與水的混合溶劑中加熱溶解,後冷卻析晶,過濾、所得結晶在40~80℃的加熱條件下,真空乾燥,就能達到去除再結晶溶劑的效果。
按照本發明的方法製備的卡維地洛硫酸鹽結晶不含
有或僅含有較低含量的溶劑殘留。乙醇,甲醇,異丙醇和丙酮等均是國家藥典規定的醫藥產品殘留溶劑中的第三類低毒溶劑,因而本發明的結晶可以較好地作為醫藥有效成分使用。本發明的結晶在穩定性和溶解性上都表現出良好的特性。
結合以下附圖,本發明的以上和其他的目的和特徵將會變得顯而易見。
以下將結合實施例更詳細地解釋本發明,本發明的實施例僅用於說明本發明的技術方案,並非限定本發明的實質。
X-光繞射譜
儀器型號:D/Max-RA日本RigakuX-光粉末繞射儀
射線:單色Cu-Kα射線(λ=1.5418Å)
掃描方式:θ/2θ,掃描範圍:3至40°
電壓:30KV電流:50mA
在250毫升的三口瓶中加入38毫升的丙酮,加入10.25克的卡維地洛和6毫升的水,加熱溶解,向該反應體系中,加入1N的硫酸溶液25.2毫升,反應混合物溫度維持在25℃,有固體析出攪拌20小時,過濾,濾餅用20.5毫升丙
酮與水的混合物洗滌,接著將固體加到44毫升的丙酮與水(10:1)的混合溶液中,在20至35℃成漿30小時,將漿狀物過濾,濾餅在真空條件下,乾燥至恒重,得白色固體4.95克。產率:43.1%,水分:2.83%。該固體樣品的X-光繞射譜特徵吸收和DSC圖譜見第11圖和第12圖。判斷為混晶。
將卡維地洛(依據專利US4503067(1983)合成)25g(0.062mol)溶解在250ml乙醇中,加溫使其溶解,將硫酸(0.031mol,3.04g,1.68ml 98%的濃硫酸)稀釋在30ml的水中。緩慢滴加到卡維地洛乙醇溶液中,有白色固體析出,繼續攪拌過夜。次日抽濾,在60℃減壓乾燥3小時,得卡維地洛硫酸鹽白色固體25.8g,水份2.29%。莫耳收率92.1%。
將上步製得的卡維地洛硫酸鹽2.0g(2.2mmol)加入到65ml 95%乙醇溶液中,加熱回流至澄清,保持30分鐘,攪拌冷卻至室溫析晶,過濾,所得到的結晶在60℃真空乾燥3小時,得到結晶1.86g,品質收率93%,水份2.63%。
該結晶樣品的X-光繞射譜圖見第1圖,為A型結晶,DSC圖譜(見第2圖)表明A型結晶在107.2℃開始有失水吸熱峰,峰值113.4℃,在147.4℃開始出現熔融吸熱峰,峰值149.4℃。
將實施例1製得的卡維地洛硫酸鹽2.0g(2.2mmol)
加入到250ml的水中,加熱回流至澄清,緩慢冷卻至室溫析晶,過濾,所得到的結晶在60℃真空乾燥3小時,得到結晶1.87g,水份2.73%,品質收率93.5%,該結晶樣品的X-光繞射譜特徵吸收同A型結晶。
將實施例1製得的卡維地洛硫酸鹽2.0g(2.2mmol)加入到25ml的50%丙酮水溶液中,加熱回流至澄清,保持30分鐘,緩慢冷卻至室溫析晶,過濾,所得到的結晶在60℃真空乾燥,得到結晶1.72g,品質收率85.9%,水份:2.59%。該結晶樣品的X-光繞射譜特徵吸收同A型結晶。
將實施例1製得的卡維地洛硫酸鹽10.0g(11.0mmol)加入到30ml的50%異丙醇的水溶液中,加熱回流至澄清,保持30分鐘,緩慢冷卻至室溫析晶,過濾,所得到的結晶在60℃真空乾燥,得到結晶9.5g,品質收率95%,水份:2.42%。該結晶樣品的X-光繞射譜特徵吸收同A型結晶。
將實施例1製得的卡維地洛硫酸鹽10.0g(11.0mmol)加入到50ml的50%乙醇的水溶液中,加熱回流至澄清,保持30分鐘,冷卻,磁子攪拌室溫析晶,過濾,所得到的結晶在60℃真空乾燥,得到結晶9.5g,品質收率95%,水份:2.18%。該結晶樣品的X-光繞射譜圖特徵吸收同A型結晶。
將實施例1製得的卡維地洛硫酸鹽2.0g(2.2mmol)加入到80ml 50%甲醇水溶液中,加熱回流至澄清,保持30分鐘,攪拌冷卻至室溫析晶,過濾,所得到的結晶在40℃真空乾燥至恒重,得到結晶1.8g,品質收率90.0%,水份:2.56%。該結晶樣品的X-光繞射譜圖同第3圖,為B型結晶,DSC圖譜(見第4圖)表明B型結晶在60℃開始有扁平失水吸熱峰,峰值約87℃,表明有弱鍵合力的結晶水或吸附水存在;在147.8℃開始出現尖銳熔融吸熱峰,峰值150.2℃。
將實施例1製得的卡維地洛硫酸鹽2.0g(2.2mmol)加入到160ml的甲醇中,加熱回流至澄清,保持30分鐘,緩慢冷卻至室溫析晶,過濾,所得到的結晶在60℃真空乾燥至恒重,得到結晶1.54g,品質收率76.9%,水份2.24%;該結晶樣品的X-光繞射譜圖見第5圖,為C型結晶,DSC圖譜(見第6圖)表明C型結晶在103℃開始有扁平失水吸熱峰,峰值約112.1℃,表明有較強鍵合力的結晶水存在;C型結晶在270℃之前未見熔融吸熱峰,270℃之後開始逐漸分解。
將實施例1製得的卡維地洛硫酸鹽10.0g(11.0mmol)加入到50ml的50%乙腈的水溶液中,加熱回流至澄清,保持30分鐘,冷卻至室溫,靜置析晶,過濾,所得到的結晶在60℃真空乾燥,得到結晶7.9g,品質收率79.0%,水
份:1.73%。該結晶樣品的X-光繞射譜圖見第7圖,為D型結晶。DSC圖譜(見第8圖)表明D型結晶在100℃前後均無失水吸熱峰出現,在146.9℃開始出現尖銳熔融吸熱峰,峰值149.3℃。
將實施例1製得的卡維地洛硫酸鹽2.0g(2.2mmol)加入到80ml異丙醇中,加熱回流至澄清,保持30分鐘,冷卻至室溫,攪拌析晶,過濾,所得到的結晶在60℃真空乾燥3小時,得到結晶1.73g,水份2.55%,品質收率86.5%。該結晶樣品的X-光繞射譜圖無明顯特徵吸收峰(第9圖),判斷為無定型結晶。DSC圖譜(見第10圖)表明該無定型結晶在179.5℃開始出現尖銳熔融吸熱峰,峰值182.5℃。
按專利US4503067(1983)公開的方法製備得到卡維地洛鹼(20080903);按專利WO0200216A1公開的方法製備得到卡維地洛的鹽酸鹽(批號20080824);按專利CN1678305A公開的方法製備得到卡維地洛的磷酸二氫鹽(批號20080904);按實施例1的方法製備得到卡維地洛硫酸鹽(批號20080904),按實施例1的方法,將硫酸與卡維地洛等莫耳反應得到卡維地洛硫酸氫鹽(批號20080903);將以上樣品進行穩定性考察和溶解度測定,結果見下表。
穩定性試驗結果表明,卡維地洛硫酸鹽無論是在高溫、高濕還是光照的條件下,均表現出很好的化學穩定性,其他鹽的有關物質,均有不同程度的增加,卡維地洛硫酸氫鹽穩定性最差。
溶解度實驗結果表明,卡維地洛硫酸鹽在模擬胃酸的條件下,其溶解性和磷酸二氫鹽相當,均優於卡維地洛鹼和鹽酸鹽。
第1圖為卡維地洛硫酸鹽A型結晶(20081121)的X-光粉末繞射圖譜。
第2圖為卡維地洛硫酸鹽A型結晶(20081121)的
DSC圖譜。
第3圖為卡維地洛硫酸鹽B型結晶(20081125)的X-光粉末繞射圖譜。
第4圖為卡維地洛硫酸鹽B型結晶(20081125)的DSC圖譜。
第5圖為卡維地洛硫酸鹽C型結晶(20081129)的X-光粉末繞射圖譜。
第6圖為卡維地洛硫酸鹽C型結晶(20081129)的DSC圖譜。
第7圖為卡維地洛硫酸鹽D型結晶(20090503)的X-光粉末繞射圖譜。
第8圖為卡維地洛硫酸鹽D型結晶(20090503)的DSC圖譜。
第9圖為卡維地洛硫酸鹽無定型結晶(20090421)的X-光粉末繞射圖譜。
第10圖為卡維地洛硫酸鹽無定型結晶(20090421)的DSC圖譜。
第11圖為卡維地洛硫酸鹽(20090422)的X-光粉末繞射圖譜(依專利WO2005051325合成)。
第12圖為卡維地洛硫酸鹽(20090422)的DSC圖譜(依專利WO2005051325合成)。
Claims (7)
- 一種卡維地洛(carvedilol)硫酸鹽的A型結晶,其特徵在於具有如第1圖所示的粉末X-光繞射圖,使用Cu-Ka輻射,以2 θ角度和晶面間距d值表示的X-光粉末繞射在2 θ角度13.90(晶面間距d值6.36)處的特徵峰最強。
- 一種製備申請專利範圍第1項所述的卡維地洛硫酸鹽A型結晶的方法,其特徵在於包括下述步驟:1)將任意晶型或無定型的卡維地洛硫酸鹽加熱溶解於適量的極性有機溶劑水溶液中,放置冷卻析晶,所述的極性有機溶劑選自下述溶劑中的一種或多種:乙醇、異丙醇或丙酮;2)過濾,洗滌;於20至80℃真空乾燥。
- 如申請專利範圍第2項所述的製備卡維地洛硫酸鹽A型結晶的方法,其中該加熱溶解溫度是指溶液回流的溫度。
- 如申請專利範圍第2項所述的製備卡維地洛硫酸鹽A型結晶的方法,其中該冷卻是指自然冷卻至室溫。
- 一種申請專利範圍第1項所述的卡維地洛硫酸鹽A型結晶的用途,其係用在製備治療高血壓、充血性心臟衰竭和心絞痛的藥物。
- 一種醫藥組成物,其含有申請專利範圍第1項所述的卡維地洛硫酸鹽A型結晶。
- 一種申請專利範圍第6項所述的醫藥組成物的用途,其係用在製備治療高血壓、充血性心臟衰竭和心絞痛的藥物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
TW100140839A TWI592397B (zh) | 2011-11-09 | 2011-11-09 | 卡維地洛硫酸鹽的結晶、其製備方法及其在醫藥上的應用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
TW100140839A TWI592397B (zh) | 2011-11-09 | 2011-11-09 | 卡維地洛硫酸鹽的結晶、其製備方法及其在醫藥上的應用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201319042A TW201319042A (zh) | 2013-05-16 |
TWI592397B true TWI592397B (zh) | 2017-07-21 |
Family
ID=48872333
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW100140839A TWI592397B (zh) | 2011-11-09 | 2011-11-09 | 卡維地洛硫酸鹽的結晶、其製備方法及其在醫藥上的應用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
TW (1) | TWI592397B (zh) |
-
2011
- 2011-11-09 TW TW100140839A patent/TWI592397B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW201319042A (zh) | 2013-05-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI418553B (zh) | 3-〔(2-{〔4-(己氧基羰基胺基-亞胺基-甲基)-苯胺基〕-甲基}-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-胺基〕-丙酸乙酯-甲磺酸鹽及其作為藥物之用途 | |
JP5894153B2 (ja) | ニロチニブ塩及びそれらの結晶性形態 | |
TWI597277B (zh) | 一種酪胺酸激酶抑制劑的二馬來酸鹽的第i型結晶及製備方法 | |
JP6691218B2 (ja) | 選択的なs1p1受容体アゴニストの新規な結晶形及びその製造方法 | |
KR20170057441A (ko) | Jak 억제제의 바이설페이트의 결정형 및 이의 제조방법 | |
WO2016150349A1 (zh) | 一种pci-32765晶型a的制备方法 | |
EP2350055A1 (en) | Lenalidomide solvates and processes | |
TW201708215A (zh) | (3-胺基-環氧丙-3-基甲基)-[2-(5,5-二氧-5,6,7,9-四氫-5入*6*-硫-8-氮雜-苯并環庚烯-8-基)-6-甲基-喹唑啉-4-基]-胺之新穎晶形 | |
KR20190123607A (ko) | 피마살탄 트로메타민염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
KR20180113822A (ko) | 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(r)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴의 신규한 결정형 및 그의 제조방법 | |
WO2012013118A1 (zh) | 硫酸卡维地洛的结晶、其制备方法及其在医药上的应用 | |
TWI592397B (zh) | 卡維地洛硫酸鹽的結晶、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
AU2016236659B9 (en) | AHU377 crystal form, preparation method and use thereof | |
US20120220655A1 (en) | Crystalline forms of fesoterodine fumarate and fesoterodine base | |
WO2013075669A1 (zh) | 盐酸达泊西汀的晶体、无定形物及其制备方法 | |
CN108570045B (zh) | 氢溴酸山莨菪碱的晶型、其制备方法、药物组合物 | |
KR20200134928A (ko) | 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 수화물의 결정형 및 그 제조방법 | |
TWI857250B (zh) | 單水合曲前列環素晶體及其製備方法 | |
CN113121456B (zh) | 一种阿昔莫司尿素共晶 | |
KR100917593B1 (ko) | 덱시부프로펜염의 제조방법 | |
JP2014518236A (ja) | 6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2h−イソキノリン−1−オン塩酸塩の多形体 | |
US20070225507A1 (en) | Process for preparing a crystalline form of Tegaserod maleate | |
RU2778239C2 (ru) | Способ для производства альфа-формы вортиоксетина HBr | |
CN103373952B (zh) | 硫酸卡维地洛的新晶型 | |
JP2019505509A (ja) | ゲフィチニブの結晶形aを製造する方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |