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TWI491610B - 作為激酶抑制劑之咪唑并嗒腈 - Google Patents

作為激酶抑制劑之咪唑并嗒腈 Download PDF

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TWI491610B
TWI491610B TW098133429A TW98133429A TWI491610B TW I491610 B TWI491610 B TW I491610B TW 098133429 A TW098133429 A TW 098133429A TW 98133429 A TW98133429 A TW 98133429A TW I491610 B TWI491610 B TW I491610B
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陳利冰
艾許凡庫瑪 葛凡
何立崎
金勝鏞
安德魯 奈遜
趙玉芬
張麗台
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必治妥美雅史谷比公司
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Description

作為激酶抑制劑之咪唑并嗒 腈
本發明係關於作為蛋白激酶抑制劑之新穎經取代之咪唑并嗒化合物。本發明亦係關於使用該等化合物治療增生性及其他類型之疾病的方法且係關於含有該等化合物之醫藥組合物。
本發明係關於抑制蛋白激酶之稠合雜環化合物、含有抑制蛋白激酶之化合物之組合物及使用蛋白激酶之抑制劑來治療以蛋白激酶之過度表現或上調為特徵之疾病的方法。蛋白激酶介導細胞內信號轉導。其藉由實現自三磷酸核苷至與信號傳導路徑有關之蛋白質受體之磷醯基轉移來完成此舉。存在細胞外及其他刺激藉以導致在細胞內發生各種細胞反應的諸多激酶及路徑。細胞外刺激可實現一或多種與細胞生長、遷移、分化、激素分泌、轉錄因子活化、肌肉收縮、葡萄糖代謝、蛋白質合成控制及細胞週期調節有關之細胞反應。
許多疾病與由蛋白激酶介導之事件觸發之異常細胞反應相關。此等疾病包括自體免疫疾病、發炎性疾病、神經疾病及神經退化性疾病、癌症、心血管疾病、過敏症及哮喘、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)或激素相關疾病。因此，在藥物化學中對發現有效作為治療劑之蛋白激酶抑制劑作出極大努力。
絲胺酸/蘇胺酸激酶為一類作為最具前景之將來小分子抑制劑藥物標靶的蛋白激酶。絲胺酸/蘇胺酸激酶之抑制可能與癌症、糖尿病及各種發炎性病症之治療有關。作為Bcr/Abl蛋白激酶抑制劑之GLEEVEC的成功開發已進一步證明蛋白激酶(包括蛋白激酶CK2)為潛在癌症療法之有效藥物標靶。
蛋白激酶CK2(以前稱為酪蛋白激酶II)為高度保守之絲胺酸/蘇胺酸激酶。蛋白激酶CK2廣泛分布於真核生物中且在真核生物中具有組成性活性。在哺乳動物中，歸因於該酶之催化性次單位之變化，該酶以兩種同功酶形式存在。CK2全酶為由兩個催化性α(CK2A1)次單位或α'(CK2A2)次單位及兩個調節性β-次單位組成之異質四聚複合物。含有催化性次單位之CK2複合物之形成需要調節性β-次單位之二聚。CK2與各種細胞蛋白相互作用且與細胞複製(諸如細胞增殖及分化)、細胞存活及腫瘤形成有關聯。關於腫瘤形成，蛋白激酶CK2與以下有關聯：腎腫瘤(Stalter等人，「Asymmetric expression of protein kinase CK2 subunits in human kidney tumors」,Biochem. Biophys. Res. Commun .,202:141-147(1994))、乳腺腫瘤(Landesman-Bollag等人，「Protein kinase CK2 in mammary gland tumorigenesis」,Oncology ,20:3247-3257(2001))、肺癌(Daya-Makin等人，「Activation of a tumor-associated protein kinase(p40TAK)and casein kinase II in human squamous cell carcinomas and adenocarcinomas of the lung」,Cancer Res .,54:2262-2268(1994))、頭部及頸部癌(Faust等人，「Antisense oligonucleotides against protein kinase CK2-α inhibit growth of squamous cell carcinoma of the head and neckin vitro 」,Head Neck ,22:341-346(2000))及前列腺癌(Wang等人，「Role of protein kinase CK2 in the regulation of tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand-induced apoptosis in prostate cancer cells」,Cancer Res. ,66:2242-2249(2006))。
廣泛探尋蛋白激酶抑制劑且已報導能夠調節蛋白激酶之小分子化合物。舉例而言，在Nie等人(Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters ,17:4191-4195(2007)；18:619-623(2008))中報導作為CK2激酶抑制劑之吡唑并三且在PCT公開案WO 2008/030579中報導作為IRAK激酶調節劑之咪唑并嗒。另外，在皆讓渡給本發明受讓人之2007年4月5日公開之WO 2007/038314、2008年2月21日公開之WO 2008/0045536中揭示某些咪唑并嗒化合物。本發明係關於一類發現為蛋白激酶、尤其CK2激酶之有效抑制劑的新咪唑并嗒-腈。提供此等新穎化合物以作為具有對於其可用藥性至關重要之所要穩定性、生物可用性、治療指數及毒性值的藥物。
本發明係關於式(I)-(X)之稠合雜環化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其抑制蛋白激酶、尤其蛋白激酶CK2以便治療癌症。
本發明亦提供製造本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥之方法及中間物。
本發明亦提供包含醫藥學上可接受之載劑及至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥的醫藥組合物。
本發明亦提供抑制蛋白激酶CK2之活性之方法，其包含向需要該治療之宿主投與治療有效量之至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
本發明亦提供抑制血管生成或治療癌症之方法，其包含向需要該治療之宿主投與治療有效量之至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
本發明亦提供本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥用於治療。
本發明亦提供本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥之用途，其係用於製備用於治療人類患者之癌症、尤其易於經由抑制CK2酶來治療之癌症的藥物。
本發明之此等及其他特徵將隨著本發明的揭示得以詳細闡述。
本發明提供作為治療劑之新穎咪唑并嗒化合物、採用該等新穎化合物之醫藥組合物及使用該等化合物之方法。
根據本發明，揭示式(I)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，
其中R1 係選自H、F、Cl、Br、CN及C1-6 烷基；R2 係選自經0-5個R2a 取代之芳基及經0-5個R2a 取代之雜芳基；R2a 在每次出現時係獨立地選自H、F、Cl、Br、=O、CN、NO2 、-ORb 、-S(O)p Rc 、-C(=O)Rd 、-NRa Ra 、-(CR2b R2c )r C(=O)NRa Ra 、-NRa C(=O)Rd 、-NRa C(=O)ORb 、-OC(=O)NRa Ra 、-NRa C(=O)NRa Ra 、-(CR2b R2c )r C(=O)ORb 、-S(O)2 NRa Ra 、-NRa S(O)2 NRa Ra 、-NRa S(O)2 Rc 、經0-5個Re 取代之C1-6 烷基、經0-5個Re 取代之-(CR2b R2c )r -C3-6 碳環基及經0-5個Re 取代之-(CR2b R2c )r -雜環基；R2b 在每次出現時係獨立地選自H及經0-5個Re 取代之C1-6 烷基；R2c 在每次出現時係獨立地選自H及經0-5個Re 取代之C1-6 烷基；R3 係選自H、F、Cl、Br、CN、-ORb 、-NRa Ra 、-C(=O)NRa Ra 、-NRa S(O)2 Rc 、-NRa C(=O)Rd 、-NRa C(=O)ORb 及經0-5個Re 取代之C1-6 烷基；R4 係選自H、經0-5個Re 取代之C1-6 烷基、-(CR4b R4c )r ORb 、-(CR4b R4c )r S(O)p Rc 、-(CR4b R4c )r C(=O)Rd 、-(CR4b R4c )r NRa Ra 、-(CR4b R4c )r C(=O)NRa Ra 、-(CR4b R4c )r NRa C(=O)Rd 、-(CR4b R4c )r NRa C(=O)ORb 、-(CR4b R4c )r OC(=O)NRa Ra 、-(CR4b R4c )r NRa C(=O)NRa Ra 、-(CR4b R4c )r C(=O)ORb 、-(CR4b R4c )r S(O)2 NRa Ra 、-(CR4b R4c )r NRa S(O)2 NRa Ra 、-(CR4b R4c )r NRa S(O)2 Rc 、經0-5個R4a 取代之-(CR4b R4c )r -C3-6 碳環基、經0-5個R4a 取代之-(CR4b R4c )r -雜環基；R4a 在每次出現時係獨立地選自F、Cl、Br、經0-5個Re 取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、NO2 、=O、CN、-SO3 H、-S(O)p Rc 、-S(O)2 NRa Ra 、-NRa S(O)2 Rc 、-ORb 、-NRa Ra 、-NRa C(=O)Rd 、-NRa C(=O)NRa Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)Rd 、-OC(=O)Rd 、-C(=O)NRa Ra 、C3-6 環烷基、雜環基及芳基；R4b 在每次出現時係獨立地選自H及經0-5個Re 取代之C1-6 烷基；R4c 在每次出現時係獨立地選自H及經0-5個Re 取代之C1-6 烷基；R5 係選自氫及經0-5個Re 取代之C1-6 烷基；R6 係選自氫及經0-5個Re 取代之C1-6 烷基；Ra 在每次出現時係獨立地選自H、CN、經0-5個Re 取代之C1-6 烷基、經0-5個Re 取代之C2-6 烯基、經0-5個Re 取代之C2-6 炔基、經0-5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基，及經0-5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基；或Ra 及Ra 連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re 取代之雜環；Rb 在每次出現時係獨立地選自H、經0-5個Re 取代之C1-6 烷基、經0-5個Re 取代之C2-6 烯基、經0-5個Re 取代之C2-6 炔基、經0-5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基，及經0-5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基；Rc 在每次出現時係獨立地選自經0-5個Re 取代之C1-6 烷基、經0-5個Re 取代之C2-6 烯基、經0-5個Re 取代之C2-6 炔基、C3-6 碳環基及雜環基；Rd 在每次出現時係獨立地選自H、經0-5個Re 取代之C1-6 烷基、經0-5個Re 取代之C2-6 烯基、經0-5個Re 取代之C2-6 炔基、經0-5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基，及經0-5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基；Re 在每次出現時係獨立地選自經0-5個Rf 取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2 )r -C3-6 環烷基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H、-(CH2 )r OC1-5 烷基、-(CH2 )r OH、SH及-(CH2 )r NRf Rf ；Rf 在每次出現時係獨立地選自H、C1-5 烷基、C3-6 環烷基及苯基，或Rf 及Rf 連同其共同連接之氮原子一起形成雜環；p在每次出現時係獨立地選自0、1及2；且r在每次出現時係獨立地選自0、1、2、3及4。
在另一態樣中，揭示式(II)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，
其中R2 係選自經0-4個R2a 取代之芳基及經0-4個R2a 取代之雜芳基，其中該雜芳基包含碳原子及1-4個選自N、O及S(O)p 之雜原子；R2a 在每次出現時係獨立地選自H、F、Cl、Br、=O、CN、-ORb 、-S(O)p Rc 、-C(=O)Rd 、-NRa Ra 、-(CR2b R2c )r C(=O)NRa Ra 、-NRa C(=O)Rd 、-NRa C(=O)ORb 、-OC(=O)NRa Ra 、-NRa C(=O)NRa Ra 、-(CR2b R2c )r C(=O)ORb 、-S(O)2 NRa Ra 、-NRa S(O)2 NRa Ra 、-NR2 S(O)2 Rc 、經0-3個Re 取代之C1-4 烷基、經0-3個Re 取代之-(CR2b R2c )r -C3-6 碳環基及經0-3個Re 取代之-(CR2b R2c )r -雜環基；R2b 在每次出現時係獨立地選自H及C1-4 烷基；R2c 在每次出現時係獨立地選自H及C1-4 烷基；R4 係選自H、經0-5個Re 取代之C1-4 烷基、-(CR4b R4c )r ORb 、-(CR4b R4c )r S(O)p Rc 、-(CR4b R4c )r C(=O)Rd 、-(CR4b R4c )r NRa Ra 、-(CR4b R4c )r C(=O)NRa Ra 、-(CR4b R4c )r NRa C(=O)Rd 、-(CR4b R4c )r NRa C(=O)ORb 、-(CR4b R4c )r OC(=O)NRa Ra 、-(CR4b R4c )r NRa C(=O)NRa Ra 、-(CR4b R4c )r C(=O)ORb 、-(CR4b R4c )r NRa S(O)2 Rc 、經0-4個R4a 取代之-(CR4b R4c )r -C3-6 碳環基、經0-4個R4a 取代之-(CR4b R4c )r -雜環基；R4a 在每次出現時係獨立地選自F、Cl、Br、經0-3個Re 取代之C1-6 烷基、經0-3個Re 取代之C2-6 炔基、-SRc 、-S(O)2 Rc 、-S(O)2 NRa Ra 、-NRa S(O)2 Rc 、-ORb 、-NRa Ra 、-NRa C(=O)Rd 、-NRa C(=O)NRa Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)Rd 、-OC(=O)Rd 、-C(=O)NRa Ra 、C3-6 環烷基、雜環基及芳基；R4b 在每次出現時係獨立地選自H及C1-4 烷基；R4c 在每次出現時係獨立地選自H及C1-4 烷基；且r在每次出現時係獨立地選自0、1、2及3。
在另一實施例中，揭示化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，其中R2 係選自經1-4個R2a 取代之4至7員單環或8至12員雙環芳基及經0-4個R2a 取代之4至7員單環或7至12員雙環雜芳基；R2a 在每次出現時係獨立地選自H、F、Cl、Br、=O、CN、-ORb 、-S(O)p Rc 、-C(=O)Rd 、-NRa Ra 、-(CH2 )r C(=O)NRa Ra 、-NHC(=O)Rd 、-NHC(=O)ORb 、-OC(=O)NRa Ra 、-NHC(=O)NRa Ra 、-(CH2 )r C(=O)ORb 、-S(O)2 NRa Ra 、-NHS(O)2 NRa Ra 、-NHS(O)2 Rc 或經0-3個Re 取代之C1-6 烷基、經0-3個Re 取代之-(CH2 )r -C3-6 碳環基及經0-3個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基；R4 係選自H、經0-5個Re 取代之C1-4 烷基、-(CH2 )r ORb 、-(CH2 )r S(O)p Rc 、-(CH2 )r C(=O)Rd 、-(CH2 )r NRa Ra 、-(CH2 )r C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )r NRa C(=O)Rd 、-(CH2 )r NRa C(=O)ORb 、-(CH2c )r OC(=O)NRa Ra 、-(CH2 )r NRa C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )r C(=O)ORb 、-(CH2 )r NRa S(O)2 Rc 、經0-3個R4a 取代之-(CH2 )r -C3-6 環烷基、經0-3個R4a 取代之-(CH2 )r -芳基、經0-3個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基；R4a 在每次出現時係獨立地選自經0-3個Re 取代之C1-6 烷基、-SRc 、-S(O)2 Rc 、-S(O)2 NRa Ra 、-NHS(O)2 Rc 、-ORb 、-NRa Ra 、-NHC(=O)Rd 、-NHC(=O)NRa Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)Rd 、-OC(=O)Rd 、-C(=O)NRa Ra 、C3-6 環烷基、雜環基及芳基。
在另一實施例中，揭示式(III)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，
其中R2a 在每次出現時係獨立地選自H、F、Cl、Br、=O、CN、-ORb 、-S(O)p Rc 、-C(=O)Rd 、-NRa Ra 、-(CH2 )r C(=O)NRa Ra 、-NHC(=O)Rd 、-NHC(=O)ORb 、-OC(=O)NRa Ra 、-NHC(=O)NRa Ra 、-(CH2 )r C(=O)ORb 、-S(O)2 NRa Ra 、-NHS(O)2 NRa Ra 、-NHS(O)2 Rc ，或經0-3個Re 取代之C1-4 烷基、經0-3個Re 取代之-(CH2 )r -C3-6 碳環基及經0-3個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基；R4 係選自H、經0-5個Re 取代之C1-6 烷基、-(CH2 )r ORb 、-(CH2 )r NRa Ra 、經0-3個R4a 取代之-(CH2 )r -C3-6 環烷基、經0-3個R4a 取代之-(CH2 )r -芳基及經0-3個R4a 取代之-(CH2 )r -雜環基；R4a 在每次出現時係獨立地選自經0-3個Re 取代之C1-6 烷基、-SRc 、-S(O)2 NRa Ra 、-NHS(O)2 Rc 、-ORb 、-NRa Ra 、-NHC(=O)Rd 、-NHC(=O)NRa Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)Rd 、-OC(=O)Rd 、-C(=O)NRa Ra 、C3-6 環烷基、雜環基及芳基；Ra 在每次出現時係獨立地選自H、CN、經0-5個Re 取代之C1-6 烷基、經0-5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基，及經0-5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基；或Ra 及Ra 連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re 取代之雜環；Rb 在每次出現時係獨立地選自H、經0-5個Re 取代之C1-6 烷基、經0-5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基，及經0-5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基；Rc 在每次出現時係獨立地選自經0-5個Re 取代之C1-6 烷基、C3-6 碳環基及雜環基；Rd 在每次出現時係獨立地選自H、經0-5個Re 取代之C1-6 烷基、經0-5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基，及經0-5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基；Re 在每次出現時係獨立地選自經0-5個Rf 取代之C1-6 烷基、-(CH2 )r -C3-6 環烷基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H、-(CH2 )r OC1-5 烷基、-(CH2 )r OH、SH及-(CH2 )r NRf Rf ；Rf 在每次出現時係獨立地選自H、C1-5 烷基及苯基，或Rf 及Rf 連同其共同連接之氮原子一起形成雜環；且n在每次出現時係獨立地選自0、1、2、3及4。
在另一實施例中，揭示式(III)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，其中R4 係選自H、經0-3個Re 取代之C1-6 烷基、-(CH2 )r ORb 、-(CH2 )r NRa Ra 、經0-3個R4a 取代之-C3-6 環烷基、經0-3個R4a 取代之芳基、經0-3個R4a 取代之4員、5員或6員非芳族單環雜環基及經0-3個R4a 取代之5員或6員雜芳基；R4a 在每次出現時係獨立地選自經0-3個Re 取代之C1-6 烷基、-S(O)2 NRa Ra 、-NHS(O)2 Rc 、-ORb 、-NRa Ra 、-NHC(=O)Rd 、-NHC(=O)NRa Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)Rd 、-OC(=O)Rd 、-C(=O)NRa Ra 、C3-6 環烷基、雜環基及芳基；Ra 在每次出現時係獨立地選自H、CN、經0-3個Re 取代之C1-4 烷基、經0-3個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基；或Ra 及Ra 連同其共同連接之氮原子一起形成經0-3個Re 取代之單環雜環；Rb 在每次出現時係獨立地選自H及經0-3個Re 取代之C1-4 烷基及雜環基；Rc 在每次出現時係獨立地選自經0-3個Re 取代之C1-4 烷基及雜環基；Rd 在每次出現時係獨立地選自H、經0-3個Re 取代之C1-4 烷基、經0-3個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基，及經0-3個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基；Re 在每次出現時係獨立地選自經0-4個Rf 取代之C1-4 烷基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H、-(CH2 )r OC1-5 烷基、-(CH2 )r OH、SH及-(CH2 )r NRf Rf ；Rf 在每次出現時係獨立地選自H及C1-4 烷基或Rf 及Rf 連同其共同連接之氮原子一起形成雜環。
在另一實施例中，揭示式(III)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，其中R2a 在每次出現時係獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、=O、經0-3個Re 取代之O-C1-4 烷基、-O(CH2 )r NRa C1-4 烷基-O-(CH2 )r OC1-4 烷基、-O(CH2 )r -雜環基、-S(O)2 C1-4 烷基、-C(=O)C1-4 烷基、-NH2 、-N(C1-4 烷基)2 、-NHCN、-NRa (CH2 )r NRa C1-4 烷基、-NRa (CH2 )r OC1-4 烷基、-NH(CH2 )r -雜環基、-(CH2 )r C(=O)NH2 、-C(=O)NH-雜環基、-C(=O)NH(CH2 )r N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)-雜環基、-NHC(=O)C1-4 烷基、-NHC(=O)OC1-4 烷基、-NHC(=O)NHC1-4 烷基、C(=O)OC1-4 烷基、-(CH2 )r C(=O)OH、-S(O)2 NH2 、-S(O)2 NH-雜環基、-S(O)2 NHC1-4 烷基、經0-3個Re 取代之-S(O)2 -雜環基、-NH2 S(O)2 NH2 、-NHS(O)2 C1-4 烷基、C1-4 烷基、CF3 、-(CH2 )r OH、經0-3個Re 取代之C3-6 碳環基、經0-3個Re 取代之非芳族雜環基及經0-3個Re 取代之5員或6員雜芳基。
在另一實施例中，揭示式(II)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，其中R2 係選自
----表示視情況存在之鍵；R2ab 在每次出現時係獨立地選自經0-3個Re 取代之C1-4 烷基、-S(O)p Rc 、-C(=O)Rd 、C(=O)ORb ；且m在每次出現時係獨立地選自0、1、2及3。
在另一實施例中，揭示式(II)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，其中R4 係選自H、經0-5個Re 取代之C1-4 烷基、-(CH2 )r ORb 、-(CH2 )r NRa Ra 、經0-3個R4a 取代之-(CH2 )r -C3-6 環烷基、經0-3個R4a 取代之-(CH2 )r -芳基及經0-3個R4a 取代之-(CH2 )r -雜環基。
在另一實施例中，揭示式(II)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，其中R2 係選自經1-3個R2a 取代之苯基及經0-3個R2a 取代之雜芳基；R2a 在每次出現時係獨立地選自H、F、Cl、Br、=O、CN、-ORb 、-S(O)2 Rc 、-C(=O)Rd 、-NRa Ra 、-(CH2 )r C(=O)NRa Ra 、-NHC(=O)Rd 、-NHC(=O)ORb 、-NHC(=O)NRa Ra 、-(CH2 )r C(=O)ORb 、-S(O)2 NRa Ra 、-NHS(O)2 NRa Ra 、-NHS(O)2 Rc 、經0-3個Re 取代之C1-4 烷基、經0-3個Re 取代之非芳族雜環基及經0-3個Re 取代之雜芳基；R4 係選自H、經0-3個Re 取代之C1-6 烷基、-(CH2 )r ORb 、經0-3個R4a 取代之-C3-6 環烷基、經0-3個R4a 取代之芳基、經0-3個R4a 取代之-(CH2 )r -4員至6員飽和單環雜環基及經0-3個R4a 取代之-(CH2 )r -5員至6員雜芳基；R4a 在每次出現時係獨立地選自經0-3個Re 取代之C1-4 烷基、-ORb 及C(=O)NRa Ra ；Ra 在每次出現時係獨立地選自H、CN、經0-5個Re 取代之C1-4 烷基、經0-3個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基；或Ra 及Ra 連同其共同連接之氮原子一起形成具有1至3個選自N、O、S之雜原子且經0-3個Re 取代之雜環；Rb 在每次出現時係獨立地選自H、經0-3個Re 取代之C1-4 烷基及雜環基；Rc 在每次出現時獨立地為經0-3個Re 取代之C1-4 烷基；Rd 在每次出現時係獨立地選自H及經0-3個Re 取代之C1-4 烷基；Re 在每次出現時係獨立地選自經0-4個Rf 取代之C1-4 烷基、F、Cl、Br、=O、-(CH2 )r OC1-5 烷基、-(CH2 )r OH及-(CH2 )r NRf Rf ；且Rf 在每次出現時係獨立地選自H及C1-3 烷基或Rf 及Rf 連同其共同連接之氮原子一起形成雜環；r在每次出現時係獨立地選自0、1、2及3；且m在每次出現時係獨立地選自0、1、2及3。
在另一實施例中，揭示式(IV)及(V)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，
在式(I)及(II)化合物之另一實施例中，R2 為選自以下之雜芳基：吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、三基、呋喃基、喹啉基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧戊環基及苯并二噁烷，其各自經0-4個R2a 取代。
在另一實施例中，揭示式(VI)或(VII)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，
其中R2a 在每次出現時係獨立地選自H、F、Cl、Br、=O、CN、-ORb 、-S(O)p Rc 、-C(=O)Rd 、-NRa Ra 、-(CH2 )r C(=O)NRa Ra 、-NRa C(=O)Rd 、-NRa C(=O)ORb 、-OC(=O)NRa Ra 、-NRa C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )r C(=O)ORb 、-S(O)2 NRa Ra 、-NRa S(O)2 NRa Ra 、-NRa S(O)2 Rc 或經0-3個Re 取代之C1-6 烷基、經0-3個Re 取代之-(CH2 )f -C3-6 碳環基及經0-3個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基；Ra 在每次出現時係獨立地選自H、CN、經0-3個Re 取代之C1-4 烷基、經0-3個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基；或Ra 及Ra 連同其共同連接之氮原子一起形成經0-3個Re 取代之單環雜環；Rb 在每次出現時係獨立地選自H及經0-3個Re 取代之C1-4 烷基及雜環基；Rc 在每次出現時係獨立地選自經0-3個Re 取代之C1-4 烷基、經0-3個Re 取代之C2-4 烯基及經0-3個Re 取代之C2-4 炔基；Rd 在每次出現時係獨立地選自H、經0-3個Re 取代之C1-4 烷基、經0-3個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基，及經0-3個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基；Re 在每次出現時係獨立地選自經0-4個Rf 取代之C1-4 烷基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H、-(CH2 )r OC1-5 烷基、-(CH2 )r OH、SH及-(CH2 )r NRf Rf ；Rf 在每次出現時係獨立地選自H及C1-4 烷基或Rf 及Rf 連同其共同連接之氮原子一起形成雜環；n在每次出現時係獨立地選自0、1、2、3及4；且r在每次出現時係獨立地選自0、1、2及3。
在式(VI)及(VII)化合物之另一實施例中，R2a 在每次出現時係獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、=O、經0-3個Re 取代之O-C1-4 烷基、-O(CH2 )r NRa C1-4 烷基-O-(CH2 )r OC1-4 烷基、-O(CH2 )r -雜環基、-S(O)2 C1-4 烷基、-C(=O)C1-4 烷基、-NH2 、-N(C1-4 烷基)2 、-NHCN、-NRa (CH2 )r NRa C1-4 烷基、-NRa (CH2 )r OC1-4 烷基、-NH(CH2 )r -雜環基、-(CH2 )r C(=O)NH2 、-C(=O)NH-雜環基、-C(=O)NH(CH2 )r N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)-雜環基、-NHC(=O)C1-4 烷基、-NHC(=O)OC1-4 烷基、-NHC(=O)NHC1-4 烷基、C(=O)OC1-4 烷基、-(CH2 )r C(=O)OH、-S(O)2 NH2 、-S(O)2 NH-雜環基、-S(O)2 NHC1-4 烷基、經0-3個Re 取代之-S(O)2 -雜環基、-NH2 S(O)2 NH2 、-NHS(O)2 C1-4 烷基、C1-4 烷基、CF3- 、-(CH2 )r OH、經0-3個Re 取代之C3-6 碳環基、經0-3個Re 取代之非芳族雜環基，及經0-3個Re 取代之5員或6員雜芳基。
在式(I)化合物之另一實施例中，R1 為H；R2 係選自經1-4個R2a 取代之苯基及經0-4個R2a 取代之雜芳基；R2a 在每次出現時係獨立地選自H、F、Cl、Br 、=O、CN、-ORb 、-S(O)p Rc 、-C(=O)Rd 、-NRa Ra 、-(CH2 )r C(=O)NRa Ra 、-NRa C(=O)Rd 、-NRa C(=O)ORb 、-OC(=O)NRa Ra 、-NRa C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )r C(=O)ORb 、-S(O)2 NRa Ra 、-NRa S(O)2 NRa Ra 、-NR2 S(O)2 Rc 、經0-3個Re 取代之C1-6 烷基、經0-3個Re 取代之-(CH2 )r -C3-6 碳環基及經0-3個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基；R3 係選自H及C1-4 烷基；R4 係選自H、經0-5個Re 取代之C1-6 烷基、-(CR4b R4c )r ORb 、-(CR4b R4c )r NRa Ra 、經0-3個R4a 取代之-(CR4b R4c )r -C3-6 環烷基、經0-3個R4a 取代之-(CR4b R4c )r -芳基及經0-3個R4a 取代之-(CR4b R4c )r -雜環基；R4a 在每次出現時係獨立地選自F、Cl、Br、CN、經0-3個Re 取代之C1-6 烷基、-ORb 及 C(=O)NRa Ra ；R4b 在每次出現時係獨立地選自H及C1-4 烷基；R4c 在每次出現時係獨立地選自H及C1-4 烷基；R5 為H；R6 為H；Ra 在每次出現時係獨立地選自H、CN、經0-5個Re 取代之C1-6 烷基、經0-3個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基；或Ra 及Ra 連同其共同連接之氮原子一起形成具有1至3個選自N、O、S之雜原子且經0-3個Re 取代之雜環；Rb 在每次出現時係獨立地選自H、經0-3個Re 取代之C1-6 烷基及雜環基；Rc 在每次出現時係獨立地選自經0-3個Re 取代之C1-6 烷基、經0-3個Re 取代之C2-6 烯基及經0-3個Re 取代之C2-6 炔基；Rd 在每次出現時係獨立地選自H、經0-3個Re 取代之C1-6 烷基、經0-3個Re 取代之C2-6 烯基、經0-3個Re 取代之C2-6 炔基、經0-3個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基，及經0-3個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基；Re 在每次出現時係獨立地選自經0-4個Rf 取代之C1-4 烷基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H、-(CH2 )r OC1-5 烷基、-(CH2 )r OH、SH及-(CH2 )r NRf Rf ；Rf 在每次出現時係獨立地選自H及C1-4 烷基或Rf 及Rf 連同其共同連接之氮原子一起形成雜環；p在每次出現時係獨立地選自0、1及2；且r在每次出現時係獨立地選自0、1、2及3。
在式(I)化合物之另一實施例中，R2 係選自經1-3個R2a 取代之苯基及
----表示視情況存在之鍵；R2a 在每次出現時係獨立地選自H、F、Cl、Br、=O、CN、-ORb 、-S(O)2 Rc 、-C(=O)Rd 、-NRa Ra 、-(CH2 )r C(=O)NRa Ra 、-NHC(=O)Rd 、-NHC(=O)ORb 、-NHC(=O)NRa Ra 、-(CH2 )r C(=O)ORb 、-S(O)2 NRa Ra 、-NHS(O)2 NRa Ra 、-NHS(O)2 Rc 、經0-3個Re 取代之C1-4 烷基、經0-3個Re 取代之非芳族雜環基及經0-3個Re 取代之雜芳基；R2ab 在每次出現時係獨立地選自經0-3個Re 取代之C1-4 烷基、-S(O)p Rc 、-C(=O)Rd 、C(=O)ORb ；R4 係選自H、經0-3個Re 取代之C1-6 烷基、-(CH2 )r ORb 、經0-3個R4a 取代之-C3-6 環烷基、經0-3個R4a 取代之芳基、經0-3個R4a 取代之-(CH2 )r -4員至6員飽和單環雜環基及經0-3個R4a 取代之-(CH2 )r -5員至6員雜芳基；R4a 在每次出現時係獨立地選自經0-3個Re 取代之C1-4 烷基、-ORb 及 C(=O)NRa Ra ；Ra 在每次出現時係獨立地選自H、CN、經0-5個Re 取代之C1-4 烷基、經0-3個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基；或Ra 及Ra 連同其共同連接之氮原子一起形成具有1至3個選自N、O、S之雜原子且經0-3個Re 取代之雜環；Rb 在每次出現時係獨立地選自H、經0-3個Re 取代之C1-4 烷基及雜環基；Rc 在每次出現時係獨立地為經0-3個Re 取代之C1-4 烷基；Rd 在每次出現時係獨立地選自H及經0-3個Re 取代之C1-4 烷基；Re 在每次出現時係獨立地選自經0-4個Rf 取代之C1-4 烷基、F、Cl、Br、=O、-(CH2 )r OC1-5 烷基、-(CH2 )r OH及-(CH2 )r NRf Rf ；且Rf 在每次出現時係獨立地選自H及C1-3 烷基或Rf 及Rf 連同其共同連接之氮原子一起形成雜環；r在每次出現時係獨立地選自0、1、2及3；且m在每次出現時係獨立地選自0、1、2及3。
在另一實施例中，R2 經1-5個R2a 取代且係選自苯基及萘基。
在另一實施例中，R2 經0-5個R2a 取代且為選自以下之雜芳基：噻唑基、噁唑基、吡唑基，三唑基、四唑基、噻二唑基、異噁唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基及四氫異喹啉基。
在另一實施例中，R2 係選自
在另一實施例中，R2a 在每次出現時係獨立地選自F、Cl、Br、-OCF3 、-OCHF2 、-CF3 、CN、NO2 、CH3 、-OH、-OCH3 、NH2 、-N(CH2 CH3 )2 、-NHC(=O)CH3 、-NHS(O)2 CH3 、-NHC(=O)OCH3 、-NHC(=O)CH(CH3 )2 、-NHC(=O)CH2 CH3 、-C(=O)OH、-C(=O)OCH3 、C(=O)NH2 、-C(=O)NHCH3 、-S(O)2 CH3 、-S(O)2 NHCH3 、-N(CH3 )C(=O)CH3 、-NHS(O)2 NH2 、經0-5個Re 取代之-C(=O)-雜環基、包含碳原子及1-4個選自N、O及S(O)p 之雜原子之-(CH2 )r -5員至6員雜環基，其中該雜環基經0-5個Re 取代。雜環基之非限制性實例包括吡咯啶、咪唑、吡唑、噁唑、噁二唑、噻唑、三唑、四唑、哌、哌啶及嗎啉。
在另一實施例中，R2a 經0-2個Re 取代且係選自：
在另一實施例中，R3 係選自H、F、Cl、Br、CN、-ORb 、-NRa Ra 及經0-5個Re 取代之C1-6 烷基。
在另一實施例中，R3 係選自H及經0-5個Re 取代之C1-6 烷基。
在另一實施例中，R3 為H。
在另一實施例中，R4 係選自H、經0-5個Re 取代之C1-6 烷基、-(CR4b R4c )r ORb 、-(CR4b R4c )r NRa Ra 、經0-3個R4a 取代之-(CR4b R4c )r -C3-6 環烷基、經0-3個R4a 取代之-(CR4b R4c )r -雜環基及經0-3個R4a 取代之-(CR4b R4c )r -芳基。
在另一實施例中，R4 係選自-(CH2 )ORb 、-(CH2 CH2 )ORb 、-(CH(CH3 )CH2 )ORb 、-(C(CH3 )2 CH2 )ORb 、-(CH2 CH(CH3) )ORb 、-(CH2 C(CH3 )2 )ORb 、-(CH2 )NRa Ra 、-(CH2 CH2 )NRa Ra 、-(CH(CH3 )CH2 )NRa Ra 、-(C(CH3 )2 CH2 )NRa Ra 、-(CH2 CH(CH3) )NRa Ra 及-(CH2 C(CH3 )2 )NRa Ra ，其中Ra 在每次出現時係獨立地選自H及經0-3個Re 取代之C1-6 烷基；或Ra 及Ra 與其連接之氮原子一起形成選自以下之雜環：咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、吲唑基、吲哚啉基、吲基、吲哚基、異喹啉基、異噁唑基、嗎啉基、噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、哌基、吡基、吡唑基、嗒基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、四唑基、噻唑基、三基及三唑基。
在另一實施例中，R4 經0-3個R4a 取代且係選自苯基、萘基、聯苯、環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
在另一實施例中，R4 為經0-3個R4a 取代之-(CH2 )0-2 -雜環基，其中該雜環基係選自氮雜環丁烷基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、異噁唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基及四氫異喹啉基。
在另一實施例中，R4a 在每次出現時係獨立地選自F、Cl、Br、經0-5個Re 取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、NO2 、OH、CN、-SO3 H、-S(O)p Rc 、-S(O)2 NRa Ra 、-NRa S(O)2 Rc 、-ORb 、-NRa Ra 、-NRa C(=O)Rd 、-NRa C(=O)NRa Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)Rd 、-OC(=O)Rd 、-C(=O)NRa Ra 、C3-6 環烷基、雜環基及芳基。
該等化合物之所有態樣(包括個別變數定義)可與其他態樣組合以形成額外化合物。舉例而言，在式(I)之一實施例中，R1 為氫且R3 為氫或經0-5個Re 取代之C1-4 烷基。在另一實施例中，R1 可為氫且R3 可為ORb 、-NRa Ra 、-C(=O)NRa Ra 、-NHS(O)2 Rc 、-NHC(=O)Rd 或-NHC(=O)ORb 。在另一實施例中，R1 為氫，且R3 、R5 及R6 皆為氫。
在某些實施例中，本發明包括式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R1 為H；R2 經0-5個R2a 取代且係選自苯基及萘基；R2a 在每次出現時係獨立地選自F、Cl、Br、-OCF3 、-OCHF2 、-CF3 、CN、NO2 、CH3 、-OH、-OCH3 、NH2 、-N(CH2 CH3 )2 、-NHC(=O)CH3 、-NHS(O)2 CH3 、-NHC(=O)OCH3 、-NHC(=O)CH(CH3 )2 、-NHC(=O)CH2 CH3 、-C(=O)OH、-C(=O)OCH3 、C(=O)NH2 、-C(=O)NHCH3 、-S(O)2 CH3 、-S(O)2 NHCH3 、-N(CH3 )C(=O)CH3 、-NHS(O)2 NH2 、經0-5個Re 取代之-C(=O)-雜環基、包含碳原子及1-4個選自N、O及S(O)p 之雜原子之-(CH2 )r -5員至6員雜環基，其中該雜環基經0-5個Re 取代。雜環基之非限制性實例包括吡咯啶、咪唑、吡唑、噁唑、噁二唑、噻唑、三唑、四唑、哌、哌啶及嗎啉；R4 係選自H、經0-5個Re 取代之C1-6 烷基、-(CR4b R4c )r ORb 、-(CR4b R4c )r NRa Ra 、經0-3個R4a 取代之-(CR4b R4c )r -C3-6 環烷基、經0-3個R4a 取代之-(CR4b R4c )r -雜環基及經0-3個R4a 取代之-(CR4b R4c )r -芳基；R4a 在每次出現時係獨立地選自F、Cl、Br、經0-5個Re 取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、NO2 、=O、CN、-SO3 H、-S(O)p Rc 、-S(O)2 NRa Ra 、-NRa S(O)2 Rc 、-ORb 、-NRa Ra 、-NRa C(=O)Rd 、-NRa C(=O)NRa Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)Rd 、-OC(=O)Rd 、-C(=O)NRa Ra 、C3-6 環烷基、雜環基及芳基；R5 係選自氫及經0-5個Re 取代之C1-6 烷基；R6 係選自氫及經0-5個Re 取代之C1-6 烷基。
在某些實施例中，本發明包括式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R1 為H；R2 經0-5個R2a 取代且為選自以下之雜芳基：噻唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、異噁唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、喹啉基及異喹啉基；R2a 在每次出現時係獨立地選自F、Cl、Br、-OCF3 、-OCHF2 、-CF3 、CN、NO2 、CH3 、-OH、-OCH3 、NH2 、-N(CH2 CH3 )2 、-NHC(=O)CH3 、-NHS(O)2 CH3 、-NHC(=O)OCH3 、-NHC(=O)CH(CH3 )2 、-NHC(=O)CH2 CH3 、-C(=O)OH、-C(=O)OCH3 、-C(=O)NH2 、-C(=O)NHCH3 、-S(O)2 CH3 、-S(O)2 NHCH3 、-N(CH3 )C(=O)CH3 、-NHS(O)2 NH2 、經0-5個Re 取代之-C(=O)-雜環基、包含碳原子及1-4個選自N、O及S(O)p 之雜原子之-(CH2 )r -5員至6員雜環基，其中該雜環基經0-5個Re 取代；R3 係選自H、F、Cl、Br、CN、-ORb 、-NRa Ra 及經0-5個Re 取代之C1-6 烷基；R4 係選自H、經0-5個Re 取代之C1-6 烷基、-(CR4b R4c )r ORb 、-(CR4b R4c )r NRa Ra 、經0-3個R4a 取代之-(CR4b R4c )r -C3-6 環烷基、經0-3個R4a 取代之-(CR4b R4c )r -雜環基及經0-3個R4a 取代之-(CR4b R4c )r -芳基；R4a 在每次出現時係獨立地選自F、Cl、Br、經0-5個Re 取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、NO2 、=O、CN、-SO3 H、-S(O)p Rc 、-S(O)2 NRa Ra 、-NRa S(O)2 Rc 、-ORb 、-NRa Ra 、-NRa C(=O)Rd 、-NRa C(=O)NRa Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)Rd 、-OC(=O)Rd 、-C(=O)NRa Ra 、C3-6 環烷基、雜環基及芳基；R5 係選自氫及經0-5個Re 取代之C1-6 烷基；R6 係選自氫及經0-5個Re 取代之C1-6 烷基。
在某些實施例中，本發明包括式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R1 為H；R2 係選自經0-4個R2a 取代之芳基及經0-4個R2a 取代之雜芳基；R2a 在每次出現時且當價數容許時係獨立地選自F、Cl、Br、-CF3 、CN、NO2 、CH3 、-OH、-OCH3 、NH2 、-N(CH2 CH3 )2 、-NHC(=O)CH3 、-NHS(O)2 CH3 、-NHC(=O)OCH3 、-NHC(=O)CH(CH3 )2 、-NHC(=O)CH2 CH3 、-C(=O)OH、-C(=O)OCH3 、-C(=O)NH2 、-C(=O)NHCH2 、-S(O)2 CH2 、-S(O)2 NHCH3 、-N(CH3 )C(=O)CH2 、-NHS(O)2 NH2 、經0-5個Re 取代之-C(=O)-雜環基、包含碳原子及1-4個選自N、O及S(O)p 之雜原子之-(CH2 )r -5員至6員雜環基，其中該雜環基經0-5個Re 取代；R4 係選自-(CH2 )ORb 、-(CH2 CH2 )ORb 、-(CH(CH3 )CH2 )ORb 、-(C(CH3 )2 CH2 )ORb 、-(CH2 CH(CH3 ))ORb 、-(CH2 C(CH3 )2 )ORb 、-(CH2 )NRa Ra 、-(CH2 CH2 )NRa Ra 、-(CH(CH3 )CH2 )NRa Ra 、-(C(CH3 )2 CH2 )NRa Ra 、-(CH2 CH(CH3) )NRa Ra 及-(CH2 C(CH3 )2 )NRa Ra ，其中Ra 在每次出現時係獨立地選自H及經0-3個Re 取代之C1-6 烷基；或Ra 及Ra 與其連接之氮原子一起形成選自以下之雜環：咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、吲唑基、吲哚啉基、吲基、吲哚基、異喹啉基、異噁唑基、嗎啉基、噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、哌基、吡基、吡唑基、嗒基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、四唑基、噻唑基、三基及三唑基；R4a 在每次出現時係獨立地選自F、Cl、Br、經0-5個Re 取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、NO2 、OH、CN、-SO3 H、-S(O)p Rc 、-S(O)2 NRa Ra 、-NRa S(O)2 Rc 、-ORb 、-NRa Ra 、-NRa C(=O)Rd 、-NRa C(=O)NRa Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)Rd 、-OC(=O)Rd 、-C(=O)NRa Ra 、C3-6 環烷基、雜環基及芳基；R5 係選自氫及經0-5個Re 取代之C1-6 烷基；R6 係選自氫及經0-5個Re 取代之C1-6 烷基。
在某些實施例中，本發明包括式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R1 為H；R2 係選自經0-4個R2a 取代之芳基及經0-4個R2a 取代之雜芳基；R2a 在每次出現時且當價數容許時係獨立地選自F、Cl、Br、-CF3 、CN、NO2 、CH3 、-OH、-OCH3 、NH2 、-N(CH2 CH3 )2 、-NHC(=O)CH3 、-NHS(O)2 CH3 、-NHC(=O)OCH3 、-NHC(=O)CH(CH3 )2 、-NHC(=O)CH2 CH3 、-C(=O)OH、-C(=O)OCH3 、-C(=O)NH2 、-C(=O)NHCH3 、-S(O)2 CH3 、-S(O)2 NHCH3 、-N(CH3 )C(=O)CH3 、-NHS(O)2 NH2 、經0-5個Re 取代之-C(=O)-雜環基、包含碳原子及1-4個選自N、O及S(O)p 之雜原子之-(CH2 )r -5員至6員雜環基，其中該雜環基經0-5個Re 取代；R4 經0-3個R4a 取代且係選自苯基、萘基、聯苯、環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基；R4a 在每次出現時係獨立地選自F、Cl、Br、經0-5個Re 取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、NO2 、=O、CN、-SO3 H、-S(O)p Rc 、-S(O)2 NRa Ra 、-NRa S(O)2 Rc 、-ORb 、-NRa Ra 、-NRa C(=O)Rd 、-NRa C(=O)NRa Ra 、-C(=O)ORb、-C(=O)Rd 、-OC(=O)Rd 、-C(=O)NRa Ra 、C3-6 環烷基、雜環基及芳基；R5 係選自氫及經0-5個Re 取代之C1-6 烷基；R6 係選自氫及經0-5個Re 取代之C1-6 烷基。
在其他實施例中，本發明包括式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R2 係選自經0-4個R2a 取代之芳基及經0-4個R2a 取代之雜芳基；R2a 在每次出現時且當價數容許時係獨立地選自F、Cl、Br、-CF3 、CN、NO2 、CH3 、-OH、-OCH3 、NH2 、-N(CH2 CH3 )2 、-NHC(=O)CH3 、-NHS(O)2 CH3 、-NHC(=O)OCH3 、-NHC(=O)CH(CH3 )2 、-NHC(=O)CH2 CH3 、-C(=O)OH、-C(=O)OCH3 、-C(=O)NH2 、-C(=O)NHCH3 、-S(O)2 CH3 、-S(O)2 NHCH3 、-N(CH3 )C(=O)CH3 、-NHS(O)2 NH2 、經0-5個Re 取代之-C(=O)-雜環基、包含碳原子及1-4個選自N、O及S(O)p 之雜原子之-(CH2 )r -5員至6員雜環基，其中該雜環基經0-5個Re 取代；R4 為經0-3個R4a 取代之-(CH2 )0-2 -雜環基，其中該雜環基係選自氮雜環丁烷基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、異噁唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基及四氫異喹啉基；R4a 在每次出現時係獨立地選自F、Cl、Br、經0-5個Re 取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、NO2 、OH、CN、-SO3 H、-S(O)p Rc 、-S(O)2 NRa Ra 、-NRa S(O)2 Rc 、-ORb 、-NRa Ra 、-NRa C(=O)Rd 、-NRa C(=O)NRa Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)Rd 、-OC(=O)Rd 、-C(=O)NRa Ra 、C3-6 環烷基、雜環基及芳基；R5 係選自氫及經0-5個Re 取代之C1-6 烷基；R6 係選自氫及經0-5個Re 取代之C1-6 烷基。
本發明之其他實施例係關於以下式(VIII)、(IX)及(X)化合物，其中變數R2 及R2a 在出現時可選自如以上對於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)及/或(VII)化合物所闡述的任何實施例(包括如在任何其他實施例中所敍述)。
本發明化合物包括(但不限於)以下：6-((3-氰基-4-甲基苯基)胺基)-8-(2-吡啶基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈、N-(5-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-2-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺、3-氰基-5-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)苯磺醯胺、N-(3-氰基-5-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)苯基)乙醯胺、6-((5-氰基-2-甲氧基苯基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈、(5-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-2-甲基苯基)胺基甲酸甲酯、3-((6-((3-乙醯胺基-4-甲基苯基)胺基)-3-氰基咪唑并[1,2-b]嗒-8-基)胺基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)苄醯胺、8-(環丁基胺基)-6-((3-甲氧基-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈、6-((1-乙醯基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈、6-((3-氰基-5-((4-甲基-1-哌基)磺醯基)苯基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈、6-((2-氯-5-氰基-4-甲基苯基)胺基)-8-(2-吡啶基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈、8-(環丙基胺基)-6-((1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫-7-喹啉基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈、3-氰基-5-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-N-乙基苯磺醯胺、8-(環丙基胺基)-6-((3-(4-(2-羥基乙基)-1-哌基)-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈、8-((5-甲氧基-2-吡啶基)胺基)-6-((3-甲氧基-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈、6-((2-氯-5-氰基苯基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈、(3-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基甲酸甲酯、6-((5-氰基-2-甲氧基苯基)胺基)-8-(環丁基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈、6-((5-氰基-2-甲基苯基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈、8-(環丙基胺基)-6-((3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈、6-((2-氯-5-氰基-4-甲基苯基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈、8-胺基-6-((5-氰基-2-甲氧基苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈、8-胺基-6-((3-氰基-4-甲基苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈、N-(5-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-2-甲基苯基)乙醯胺、6-((2-氯-5-氰基苯基)胺基)-8-(環丁基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈、N-(5-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-2,4-二氟苯基)乙醯胺、6-((4-氟-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)胺基)-8-((5-甲氧基-2-吡啶基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈、N-(5-((3-氰基-8-((5-(2-羥基乙氧基)-2-吡啶基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-2-甲基苯基)乙醯胺、N-(5-((3-氰基-8-((5-甲氧基-2-吡啶基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-2-甲基苯基)乙醯胺、8-(環丙基胺基)-6-((4-(2-(甲基胺基)乙氧基)-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈、N-(5-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-2-甲氧基苯基)乙醯胺、6-((5-氰基-2-(2-(4-嗎啉基)乙氧基)苯基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈、8-((2-甲氧基乙基)胺基)-6-((3-甲氧基-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈、6-((3-氰基-4-(4-嗎啉基)苯基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈、(5-((8-胺基-3-氰基咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-2-甲基苯基)胺基甲酸甲酯、8-(環丙基胺基)-6-((3-甲氧基-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈、(5-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-2,4-二氟苯基)胺基甲酸甲酯、(5-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-2-氟苯基)胺基甲酸甲酯、6-((5-氰基-2-(三氟甲氧基)苯基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈、N-(3-氰基-5-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)苯基)甲烷磺醯胺、N-(2-氯-5-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)苯基)乙醯胺、8-(環丙基胺基)-6-((4-氟-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈、8-(環丙基胺基)-6-((4-(4-嗎啉基)-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈、8-(環丙基胺基)-6-((3-甲基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈、8-(環丙基胺基)-6-((4-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈、6-((4-氰基-2-吡啶基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈、3-氰基-5-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯磺醯胺、8-(環丙基胺基)-6-((2-氟-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈及N-(3-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-4-甲基苯基)乙醯胺。
式(I)-(X)化合物可與鹼金屬(諸如鈉、鉀及鋰)、與鹼土金屬(諸如鈣及鎂)、與有機鹼(諸如二環己胺、三丁胺、吡啶)及胺基酸(諸如精胺酸、離胺酸及其類似物)形成鹽。可如熟習此項技術者所已知形成該等鹽。
式(I)-(X)化合物可與各種有機酸及無機酸形成鹽。該等鹽包括與氯化氫、溴化氫、甲烷磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、順丁烯二酸、苯磺酸、甲苯磺酸形成的鹽及各種其他鹽(例如硝酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽及其類似物)。可如熟習此項技術者所已知形成該等鹽。
另外，可形成兩性離子(「內鹽」)。
本發明亦意欲包括本發明化合物中出現之原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序數但不同質量數的彼等原子。作為一般實例且非限制性地，氫的同位素包括氘及氚。碳的同位素包括13 C及14 C。通常可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由與本文中描述之彼等方法類似的方法，使用適當經同位素標記之試劑替代在不同情況下使用的未經標記之試劑來製備本發明之經同位素標記之化合物。
式(I)-(X)化合物亦可具有前藥形式。因為已知前藥增強藥物之許多所要品質(例如溶解性、生物可用性、製造等)， 所以本發明化合物可以前藥形式遞送。因此，本發明意欲涵蓋本發明所主張之化合物之前藥、其遞送方法及含有該等化合物之組合物。「前藥」意欲包括當將該前藥投與哺乳動物個體時活體內釋放本發明之活性母體藥物的任何共價鍵結之載劑。藉由修飾存在於化合物中之官能基以使得該等修飾在常規操作中或在活體內分解成母體化合物來製備本發明前藥。前藥包括羥基、胺基或硫氫基鍵結至當將本發明前藥投與哺乳動物個體時分解以分別形成游離羥基、游離胺基或游離硫氫基的任何基團之本發明化合物。前藥之實例包括(但不限於)本發明化合物中之醇及胺官能基的乙酸鹽、甲酸鹽及苯甲酸鹽衍生物。
各種形式之前藥在此項技術中為熟知的。關於該等前藥衍生物之實例，參見：
a)　Design of Prodrugs ,H. Bundgaard編，Elsevier(1985)及Methodsin Enzymology ,112:309-396,K. Widder等人編，Academic Press(1985)；
b)　Bundgaard,H.，第5章，「Design and Application of Prodrugs,」A Textbook of Drug Design and Development ，第113-191頁，P. Krosgaard-Larsen等人編，Harwood Academic Publishers(1991)；及
c)　Bundgaard,H.,Adv. Drug Deliv. Rev .,8:1-38(1992)。
另外，應瞭解式(I)-(X)化合物之溶劑合物(例如水合物)亦在本發明範圍內。溶劑化方法在此項技術中為通常已知的。本發明化合物可呈游離或水合物形式。
本發明化合物可具有一或多個不對稱中心。除非另外指示，否則本發明化合物之所有對掌性(對映異構及非對映異構)及外消旋形式包括於本發明中。烯烴、C=N雙鍵及其類似物之許多幾何異構體亦可存在於化合物中，且所有該等穩定異構體涵蓋於本發明中。本發明化合物之順式及反式幾何異構體得以描述且可以異構體混合物形式或以獨立異構體形式分離。本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。此項技術中熟知製備光學活性形式的方法，諸如藉由拆分外消旋形式或藉由自光學活性起始物質合成。除非特定地指示特定立體化學或異構體形式，否則意指某一結構的所有對掌性(對映異構及非對映異構)及外消旋形式及所有幾何異構體形式。當未特定提及化合物(或不對稱碳)之構型(順、反或R或S)時，則意指任一種異構體或一種以上異構體之混合物。製備方法可使用外消旋體、對映異構體或非對映異構體作為起始物質。用於製備本發明化合物之所有方法及其中製造之中間物視為本發明之一部分。當製備對映異構或非對映異構產物時，其可藉由習知方法，例如藉由層析或分步結晶而分離。本發明化合物及其鹽可以多種互變異構形式存在，其中氫原子移位至分子之其他部分且分子之原子之間的化學鍵因此得以重排。應瞭解所有互變異構形式(只要其可能存在)包括在本發明內。
定義
以下為本說明書及隨附申請專利範圍中使用之術語的定義。除非另外指示，否則為本文中之基團或術語提供之初始定義適用於本說明書及申請專利範圍通篇中之個別或作為另一基團之一部分的彼基團或術語。
根據在此項技術中使用之慣例，─在本文中之結構式中用以描述作為部分或取代基與核心或主鏈結構之連接點的鍵。
並非出現於兩個字母或符號之間的破折號「-」用於指示取代基之連接點。舉例而言，-CONH2 係經由碳原子連接。
如本文中所用，術語「烷基」或「伸烷基」意欲包括具有指定數目之碳原子之分支鏈及直鏈飽和脂族烴基。舉例而言，「C1-10 烷基」(或伸烷基)意欲包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C7 、C8 、C9 及C10 烷基。另外，舉例而言，「C1 -C6 烷基」表示具有1至6個碳原子的烷基。烷基可未經取代或經取代以使得其一或多個氫經另一化學基團置換。烷基之實例包括(但不限於)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、第三丁基)、戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)及其類似基團。
「鹵烷基」意欲包括具有指定數目之碳原子、經1個或1個以上鹵素取代之分支鏈及直鏈飽和脂族烴基。鹵烷基之實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、六氟丙基及六氯丙基。鹵烷基之實例亦包括「氟烷基」，其意欲包括具有指定數目之碳原子、經1個或1個以上氟原子取代之分支鏈及直鏈飽和脂族烴基。
術語「鹵素」或「鹵基」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘。
「鹵烷氧基」表示所指示數目之碳原子經由氧橋連接之如以上所定義之鹵烷基。舉例而言，「C1-6 鹵烷氧基」意欲包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 及C6 鹵烷氧基。鹵烷氧基之實例包括(但不限於)三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基及其類似基團。類似地，「鹵烷基硫基」或「硫代鹵烷氧基」表示經由硫橋連接之具有所指示數目之碳原子的如以上所定義之鹵烷基；例如三氟甲基-S-、五氟乙基-S-及其類似基團。
如本文中所用，「碳環」、「碳環殘基」或「碳環基」意欲意謂任何穩定的3員、4員、5員、6員或7員單環或雙環或7員、8員、9員、10員、11員、12員或13員雙環或三環，其任一者各可為飽和、部分不飽和、不飽和或芳族環。該等碳環之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環庚烯基、環庚基、環庚烯基、金剛烷基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯基、[3.3.0]雙環辛烷、[4.3.0]雙環壬烷、[4.4.0]雙環癸烷、[2.2.2]雙環辛烷、茀基、苯基、萘基、二氫茚基、金剛烷基、蒽基及四氫萘基(萘滿)。如上所示，橋聯環亦包括於碳環定義中(例如[2.2.2]雙環辛烷)。除非另外指定，否則較佳碳環為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基及二氫茚基。當使用術語「碳環」、「碳環殘基」或「碳環基」時，意欲包括「芳基」。當一或多個碳原子連接兩個不相鄰碳原子時，出現橋聯環。較佳橋為一或兩個碳原子。應注意橋總是將單環轉化為三環。當環經橋聯時，對於環所敍述之取代基亦可存在於橋上。
術語「芳基」係指在環部分中具有6至15個碳原子之單環、雙環、三環芳族烴基，諸如苯基、萘基、聯苯及二苯基，其各自可經取代。雙環或三環芳基必須包括至少一個完全芳族環但另外一或多個稠環可為芳族或非芳族環。當芳基經另一雜環取代時，該環可經由碳原子或雜原子與芳基連接且該環轉而在價數容許時視情況經一至兩個取代基取代。
術語「芳氧基」、「芳基胺基」、「芳基烷基胺基」、「芳基硫基」、「芳基烷醯基胺基」、「芳基磺醯基」、「芳基烷氧基」、「芳基亞磺醯基」、「芳基雜芳基」、「芳基烷基硫基」、「芳基羰基」、「芳基烯基」或「芳基烷基磺醯基」係指分別鍵結至氧、胺基、烷基胺基、硫基、烷醯基胺基、磺醯基、烷氧基、亞磺醯基、雜芳基或經取代之雜芳基、烷基硫基、羰基、烯基或烷基磺醯基之芳基或經取代之芳基。術語「烯基」係指具有2至20個碳原子、較佳2至15個碳原子且最佳2至8個碳原子且具有一至四個雙鍵的直鏈或分支鏈烴基。
術語「炔基」係指具有2至20個碳原子、較佳2至15個碳原子且最佳2至8個碳原子且具有一至四個參鍵的直鏈或分支鏈烴基。
「亞烷基」係指由至少兩個碳原子及至少一個碳--碳雙鍵組成的伸烷基。此基團上之取代基包括「經取代之烷基」之定義中之彼等取代基。
術語「環烷基」係指較佳含有1至3個環且每環具有3至7個碳的視情況經取代之飽和環狀烴環系統。例示性基團包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基、環十二烷基及金剛烷基。例示性取代基包括一或多個如上所述之烷基，或一或多個以上描述為烷基取代基之基團。
如本文中所用，術語「雜環」、「雜環基」或「雜環」意欲意謂穩定的4員、5員、6員或7員單環或雙環或7員、8員、9員、10員、11員、12員、13員或14員雙環雜環，其為飽和、部分不飽和或完全不飽和或芳族環，且由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之雜原子組成，且包括以上定義之雜環中之任一者稠合至苯環的任何雙環基團。氮及硫雜原子可視情況經氧化(亦即N→O及S(O)p )。氮原子可經取代或未經取代(亦即N或NR，其中R為H或另一取代基(若經定義))。雜環可在產生穩定結構之任何雜原子或碳原子處與其側基連接。若所得化合物為穩定的，則本文中描述之雜環可在碳或氮原子上經取代。雜環中之氮可視情況經季銨化。較佳當雜環中之S及O原子的總數超過1時，則此等雜原子不彼此相鄰。較佳雜環中之S及O原子的總數不超過1。當使用術語「雜環」或「雜環基」時，意欲包括雜芳基。
雜環之實例包括(但不限於)吖啶基、吖基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、烷基、烯基、啉基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲基、吲哚基、3H-吲哚基、靛紅醯基(isatinoyl)、異苯并呋喃基、異烷基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噻唑并吡啶基、異噁唑基、異噁唑并吡啶基、亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、羥吲哚基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡基、啡噻基、啡噁噻基、啡噁基、酞基、哌基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、向日葵基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2-吡咯啶酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹基、喹喏啉基、啶基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基及基。亦包括含有例如以上雜環之稠環及螺化合物。
較佳5員至10員雜環包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡基、哌基、哌啶基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、四氫呋喃基、噻二基、噻二唑基、噻唑基、三基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、羥吲哚基、苯并咪唑啉基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、靛紅醯基、異喹啉基、八氫異喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、異噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、異噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基及吡唑并吡啶基。
較佳5員至6員雜環包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡基、哌基、哌啶基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、四氫呋喃基、噻二基、噻二唑基、噻唑基、三基及三唑基。亦包括含有例如以上雜環之稠環及螺化合物。
橋聯環亦包括於雜環之定義中。當一或多個原子(亦即C、O、N或S)連接兩個不相鄰碳或氮原子時，出現橋聯環。較佳橋包括(但不限於)一個碳原子、兩個碳原子、一個氮原子、兩個氮原子及碳-氮基團。應注意橋總是將單環轉化為三環。當環經橋聯時，對於環所敍述之取代基亦可存在於橋上。
術語「雜芳基」係指在至少一個環中具有至少一個雜原子(O、S或N)之經取代及未經取代之芳族5員或6員單環基團、9員或10員雙環基團及11員至14員三環基團，該含有雜原子之環較佳具有1、2或3個選自O、S及N之雜原子。雜芳基的每一個含有雜原子之環可含有一或兩個氧或硫原子及/或一至四個氮原子，其限制條件為各環中雜原子之總數為四個或四個以下且各環具有至少一個碳原子。雜芳基可經取代或未經取代。氮原子可經取代或未經取代(亦即N或NR，其中R為H或另一取代基(若經定義))。氮及硫雜原子可視情況經氧化(亦即N→O及S(O)p )且氮原子可視情況經季銨化。
雙環或三環雜芳基必須包括至少一個完全芳族環但另外一或多個稠環可為芳族或非芳族環。可在任一環之任一可利用氮或碳原子處連接雜芳基。雜芳基環系統可含有0、1、2或3個取代基。
例示性單環雜芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、三基及其類似基團。
例示性雙環雜芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、二氫異喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并哌喃基、苯并噁基、吲基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并哌喃基、啉基、喹喏啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氫異吲哚基及其類似基團。
例示性三環雜芳基包括咔唑基、苯并吲哚基、啡啉基、吖啶基、啡啶基、基及其類似基團。
術語「雜原子」包括氧、硫及氮。
如本文中所提及，術語「經取代」意謂一或多個氫原子經非氫基團置換，其限制條件為保持正常價數且取代作用產生穩定化合物。當取代基為酮基(亦即=O)時，原子上之2個氫經置換。酮基取代基不存在於芳族部分上。當據稱環系統(例如碳環或雜環)經羰基或雙鍵取代時，意欲羰基或雙鍵為環之一部分(亦即在環內)。如本文中所用，環雙鍵為在兩個相鄰環原子之間形成之雙鍵(例如C=C、C=N或N=N)。
當任一變數在化合物之任一成分或結構式中出現一次以上時，其在每次出現時之定義獨立於其另外出現時之定義。因此，舉例而言，若展示基團經0-3個Re 取代，則該基團可視情況經至多三個Re 基團取代且Re 在每次出現時係獨立地選自Re 之定義。再者，僅當取代基及/或變數之組合產生穩定化合物時，該等組合才為容許的。
效用
本發明化合物可用於調節激酶活性。激酶之類型包括(但不限於)AAK1、ABL、ACK、ACTR2、ACTR2B、ADCK3、ADCK4、AKT1、AKT2、AKT3、ALK、ALK1、ALK2、ALK4、AMPKA1、AMPKA2、ARG、AURA、AURB、AURC、AXL、BCR-ABL、BIKE、BLK、BMPR1A、BMX、BRAF、BRSK2、BRK、BTK、CAMK1A、CAMK2A、CAMK2B、CAMK1D、CAMK2D、CAMK1G、CAMK2G、CAMKK1、CAMKK2、CDK1、CDK2、CDK5、CHK2、CK1A2、CK1D、CK1E、CK1G1、CK1G2、CK2A1、CK2A2、CLK1、CLK2、CLK3、CLK4、CSK、DAPK2、DAPK3、DCAMKL3、DDR2、DMPK1、DRAK1、DRAK2、DYRK1、DYRK2、EGFR、EPHA1、EPHA2、EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHA7、EPHA8、EPHB1、EPHB2、EPHB3、EPHB4、ERK1、ERK2、FAK、FER、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGR、FLT1、FLT3、FLT4、FMS、FRK、FYN、FUSED、GAK、GCN2、GPRK4、GPRK5、GPRK6、GSK3A、GSK3B、HCK、HPK1、HER2/ERBB2、HER4/ERBB4、HH498、IGF1R、IKKα、IKKβ、INSR、IRR、IRAK4、ITK、JAK1、JAK2、JAR3、JNK1、JNK2、JNK3、KDR、KHS1、KHS2、KIT、LCK、LIMK1、LIMK2、LKB1、LOK、LTK、LYN、MAP3K4、MAP3K5、MAPK1、MAPKAP-K2、MARK1、MARK2、MARK4、MEK1、MER、MET、MKK4、MKK6、MLK3、MNK2、MPSK1、MRCKA、MSK1、MSK2、MST1、MST2、MST3、MST4、MUSK、MYT1、NDR2、NEK2、NEK6、NEK7、NEK9、NLK、P38A、P38B、P38G、PAK1、PAK2、PAK3、PAK4、PAK5、PAK6、PCTAIRE1、PDGFRA、PDGFRB、PDK1、PHKG1、PHKG2、PIM1、PIM2、PKA、PKACA、PKACB、PKCA、PKCD、PKCH、PKCI、PKCT、PKCZ、PKD2、PKG1、PKG2、PKN2、PLK1、PLK3、PLK4、PRKX、PYK2、QIK、RAF1、RET、RIPK2、ROCK-I、ROCK-II、RON、ROS、RSK1、RSK2、RSK4、SAPK2a、SAPK2b、SAPK3、SAPK4、SGK、SIK、SLK、SKMLCK、SRC、SRPK1、STK33、SYK、TESK1、TGFBR1、TIE2、TLK1、TLK2、TNK1、TRKA、TRKB、TRKC、TTK、TXK、TYK2、TYRO3、ULK3、WNK3、YANK2、YANK3、YES、YSK1、ZAP70、ZC1/HGK、ZC2/TNIK及其突變體。
申請者已發現式(I)-(X)化合物尤其有效用於治療與調節激酶活性，且尤其抑制絲胺酸/蘇胺酸激酶活性相關之增生性病狀。本發明化合物可用於治療與異常激酶活性相關之增生性病症。如本文中所用，術語「治療」涵蓋反應性及預防措施，例如經設計以抑制或延緩疾病或病症發作，達成症狀或疾病病況之完全或部分減少及/或減緩、改善、減輕或治癒疾病或病症及/或其症狀之措施。
因此，本發明之一態樣為式(I)-(X)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造用於在溫血動物(諸如人類)中產生抗增生作用之藥物。
根據本發明之另一特徵，提供在需要治療之溫血動物(諸如人類)中產生抗增生作用之方法，其包含投與該動物有效量之如本文中先前所定義之式(I)-(X)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文中先前定義之抗增生治療可作為唯一療法應用或除本發明化合物之外可涉及一或多種其他物質及/或治療。可經由同時、相繼或分別投與個別治療組份來達成該治療。本發明化合物亦可適用於與已知抗癌及細胞毒性劑及治療(包括輻射)組合。當組合調配物不當時，式(I)-(X)化合物可與已知抗癌或細胞毒性劑及治療(包括輻射)相繼使用。
術語「抗癌」劑包括適用於治療癌症之任何已知藥劑，包括以下：17α-炔雌醇、己烯雌酚、睪固酮、潑尼松(prednisone)、氟羥甲基睪酮、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、睪內酯、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、甲基-睪固酮、潑尼龍(prednisolone)、曲安西龍(triamcinolone)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、羥孕酮、胺魯米特(aminoglutethimide)、雌莫司汀(estramustine)、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、亮丙立德(leuprolide)、氟他胺(flutamide)、托瑞米芬(toremifene)、ZOLADEX；基質金屬蛋白酶抑制劑；VEGF抑制劑，諸如抗VEGF抗體(AVASTIN)及小分子，諸如ZD6474及SU6668；凡塔藍尼(Vatalanib)、BAY-43-9006、SU11248、CP-547632及CEP-7055；HER1及HER2抑制劑，包括抗HER2抗體(HERCEPTIN)；EGFR抑制劑，包括吉非替尼(gefitinib)、埃羅替尼(erlotinib)、ABX-EGF、EMD72000、11F8及西妥昔單抗(cetuximab)；Eg5抑制劑，諸如SB-715992、SB-743921及MKI-833；全Her抑制劑，諸如卡拉替尼(canertinib)、EKB-569、CI-1033、AEE-788、XL-647、mAb 2C4及GW-572016；Src抑制劑，例如GLEEVEC及達沙替尼(dasatinib)；CASODEX(比卡魯胺(bicalutamide)，Astra Zeneca)、他莫昔芬(Tamoxifen)；MEK-1激酶抑制劑、MAPK激酶抑制劑、PI3激酶抑制劑；PDGF抑制劑，諸如伊馬替尼(imatinib)；抗血管生成及抗血管藥劑，其藉由阻斷血流至實體腫瘤來使癌細胞因失去營養而休止；閹割，其使得雄激素依賴性癌變為非增生性的；非受體及受體酪胺酸激酶之抑制劑；整合素信號傳導之抑制劑；微管蛋白作用劑，諸如長春鹼、長春新鹼、長春瑞賓(vinorelbine)、長春氟寧(vinflunine)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、7-O-甲基硫基甲基太平洋紫杉醇、4-去乙醯基-4-甲基碳酸酯太平洋紫杉醇、3'-第三丁基-3'-N-第三丁氧羰基-4-去乙醯基-3'-二苯基-3'-N-去苯甲醯基-4-O-甲氧羰基-太平洋紫杉醇、C-4甲基碳酸酯太平洋紫杉醇、埃坡黴素A(epothilone A)、埃坡黴素B、埃坡黴素C、埃坡黴素D、[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7-11-二羥基-8,8,10,12,16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-吖-17噁雙環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮(伊沙匹隆(ixabepilone))、[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(胺基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7,11-二羥基-8,8,10,12,16-五甲基-4-17-二氧雙環[14.1.0]-十七烷-5,9-二酮及其衍生物；其他CDK抑制劑、抗增殖細胞週期抑制劑、表鬼臼素(epidophyllotoxin)、依託泊苷(etoposide)、VM-26；抗贅生酶，例如拓撲異構酶I抑制劑、喜樹鹼、拓朴替康(topotecan)、SN-38；丙卡巴肼(procarbazine)；米托蒽醌(mitoxantrone)；鉑配位錯合物，諸如順鉑、卡鉑(carboplatin)及奧沙利鉑(oxaliplatin)；生物反應調節劑；生長抑制劑；抗激素治療劑；甲醯四氫葉酸；喃氟啶(tegafur)；抗代謝物，諸如嘌呤拮抗劑(例如6-硫代鳥嘌呤及6-巰基嘌呤)；麩胺醯胺拮抗劑，例如DON(AT125；d-側氧基-正白胺酸)；核糖核苷酸還原酶抑制劑；mTOR抑制劑；及造血生長因子。
其他細胞毒性劑包括環磷醯胺、小紅莓(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、米托蒽醌、美法侖(melphalan)、六甲三聚氰胺、塞替派(thiotepa)、阿糖胞苷(cytarabin)、依達曲沙(idatrexate)、三甲曲沙(trimetrexate)、達卡巴嗪(dacarbazine)、L-天冬醯胺酶、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙立德(leuprolide)、吡啶并苯并吲哚衍生物、干擾素及介白素。
在腫瘤內科領域，使用不同形式之治療之組合來治療每一位癌症患者為常規實務。在腫瘤內科中，除本文中定義之抗增生治療之外，該治療之其他組份可為手術、放射療法或化學療法。該化學療法可涵蓋三種主要類別之治療劑：
(i)藉由與本文中先前定義之彼等機制不同之機制起作用的抗血管生成劑(例如三羧胺基喹啉(linomide)、整合素αvβ3功能之抑制劑、血管抑制素、雷佐生(razoxane))；
(ii)細胞生長抑制劑，抗雌激素劑(例如他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、曲洛昔芬(droloxifene)、艾多昔芬(iodoxifene))、孕激素(例如乙酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、硼唑、依西美坦(exemestane))、抗激素劑、抗孕激素劑、抗雄激素劑(例如氟他胺、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺、乙酸環丙孕酮)、LHRH促效劑及拮抗劑(例如乙酸戈舍瑞林(gosereline acetate)、亮丙立德)、睪固酮5α-二氫還原酶之抑制劑(例如非那雄安(finasteride))、法呢基轉移酶抑制劑、抗侵入劑(例如金屬蛋白酶抑制劑，諸如馬立馬斯他(marimastat)及尿激酶纖維蛋白溶酶原活化因子受體功能之抑制劑)及生長因子功能之抑制劑(該等生長因子包括例如EGF、FGF、源自血小板之生長因子及肝細胞生長因子，該等抑制劑包括生長因子抗體、生長因子受體抗體諸如AVASTIN(貝伐株單抗(bevacizumab))及ERBITUX(西妥昔單抗(cetuximab))；酪胺酸激酶抑制劑及絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑)；及
(iii)如在腫瘤內科中使用之抗增生/抗贅生藥物及其組合，諸如抗代謝物(例如抗葉酸劑(諸如甲胺喋呤)、氟嘧啶(諸如5-氟尿嘧啶、嘌俆及腺苷類似物、胞嘧啶阿拉伯糖))；插入性抗腫瘤抗生素(例如蒽環黴素，諸如小紅莓、柔紅黴素(daunomycin)、表柔比星及伊達比星(idarubicin)、絲裂黴素C、放線菌素D、米拉黴素(mithramycin))；鉑衍生物(例如順鉑、卡鉑)；烷基化劑(例如氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安(busulphan)、環磷醯胺、異環磷醯胺、亞硝基脲、塞替派)；抗有絲分裂劑(例如長春花生物鹼，如長春新鹼、長春瑞賓、長春鹼及長春氟甯)及紫杉醇，諸如TAXOL(太平洋紫杉醇)、克癌易(Taxotere)(多西他賽)及較新微管藥劑，諸如埃坡黴素類似物(伊沙匹隆)、盤皮海綿素(discodermolide)類似物及艾榴塞洛素(eleutherobin)類似物；拓撲異構酶抑制劑(例如表鬼臼毒素，諸如依託泊苷及替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrine)、拓朴替康、伊立替康(irinotecan))；細胞週期抑制劑(例如夫拉平度(flavopyridol))；生物反應調節劑及蛋白酶體抑制劑，諸如VELCADE(硼替佐米(bortezomib))。
如上所述，本發明之式(I)-(X)化合物因其抗增生作用而受到關注。本發明之該等化合物預期適用於廣泛範圍之疾病病況，包括癌症、牛皮癬及類風濕性關節炎。
更特定言之，式(I)-(X)化合物適用於治療各種癌症，包括(但不限於)以下：
-癌，包括前列腺癌、胰管腺癌、乳房癌、結腸癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌及甲狀腺癌；
-中樞及周邊神經系統腫瘤，包括神經母細胞瘤、神經膠母細胞瘤及神經管胚細胞瘤；及
-其他腫瘤，包括黑色素瘤及多發性骨髓瘤。
歸因於激酶通常在調節細胞增殖中之關鍵作用，抑制劑可充當可逆性細胞生長抑制劑，其可適用於治療以異常細胞增殖為特徵之任何疾病過程，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤息肉病、神經纖維瘤病、肺纖維化、關節炎、牛皮癬、絲球體腎炎、血管成形術或血管手術後之再狹窄、肥厚性瘢痕形成及發炎性腸道疾病。
式(I)-(X)化合物尤其適用於治療具有絲胺酸/蘇胺酸激酶活性之高發生率的腫瘤，諸如前列腺、結腸、腦、甲狀腺及胰腺腫瘤。另外，本發明化合物可適用於治療肉瘤及兒科肉瘤。藉由投與本發明化合物之組合物(或組合)，減少哺乳動物宿主之腫瘤發生。
式(I)-(X)化合物亦可適用於治療可能與經由激酶(諸如DYRK1a、CDK及GSK3β)運作之信號轉導路徑相關之其他癌性疾病(諸如急性骨髓性白血病)。本發明組合物可含有如上所述之其他治療劑且可根據諸如在醫藥調配技術中熟知之彼等技術，例如藉由採用習知固體或液體媒劑或稀釋劑以及適合於所需投藥模式之類型之醫藥添加劑(例如賦形劑、黏合劑、防腐劑、穩定劑、調味劑等)進行調配。
因此，本發明另外包括包含一或多種式(I)-(X)化合物及醫藥學上可接受之載劑之組合物。
「醫藥學上可接受之載劑」係指在此項技術中普遍認可用於將生物活性劑遞送給動物(尤其哺乳動物)的介質。根據完全處於一般熟習此項技術者之技能範圍內的許多因素來調配醫藥學上可接受之載劑。此等因素包括(但不限於)所調配活性劑之類型及性質、含有藥劑之組合物所投與的個體、組合物之預期投與途徑及所靶向之治療適應症。醫藥學上可接受之載劑包括水性及非水性介質以及各種固體及半固體劑型。該等載劑可包括除活性劑之外之許多不同成份及添加劑，該等額外成份出於一般熟習此項技術者所熟知之各種原因(例如使活性劑、黏合劑等穩定)而包括於調配物中。合適醫藥學上可接受之載劑之描述及與其選擇有關之因素可在各種易於獲得之來源中發現，例如Remington's Pharmaceutical Sciences 第17版(1985)，該參考文獻以全文引用的方式併入本文中。
含有活性成份之本發明醫藥組合物可呈適於經口使用之形式，例如錠劑、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散性粉末或顆粒劑、乳液、硬或軟膠囊或糖漿劑或酏劑。意欲經口使用之組合物可根據此項技術已知之用於製造醫藥組合物之任何方法製備，且該等組合物可含有一或多種選自由甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑組成之群之試劑以便提供醫藥學上美觀且可口之製劑。
用於經口使用之調配物亦可以活性成份與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合之硬明膠膠囊形式或以活性成份與水溶性載劑(諸如聚乙二醇)或油介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合之軟明膠膠囊形式存在。
醫藥組合物可呈無菌可注射水溶液之形式。可採用之可接受之媒劑及溶劑為水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等滲氯化鈉溶液。無菌可注射製劑亦可為活性成份溶解於油相中之無菌可注射水包油型微乳液。舉例而言，活性成份可首先溶解於大豆油與卵磷脂之混合物中。隨後將油溶液引入水與甘油之混合物中且處理以形成微乳液。
可藉由局部快速注射將可注射溶液或微乳液引入患者血流中。或者，宜以保持本發明化合物之恆定循環濃度之方式投與溶液或微乳液。為了保持該恆定濃度，可使用連續靜脈內遞送裝置。該裝置之實例為Deltec CADD-PLUS5400型靜脈內泵。
醫藥組合物可呈供肌肉內及皮下投與之無菌可注射水性或油性懸浮液之形式。可根據已知技術、使用以上已提及之彼等合適分散或濕潤劑及懸浮劑來調配此懸浮液。
可藉由適於待治療病狀之任何方法(其可視特定部位治療之要求或待遞送藥物之量而定)來投與式(I)-(X)化合物。對於皮膚相關之疾病而言，表面投與通常為較佳的，且對於癌性或前癌性病狀而言，全身性治療為較佳的，但亦涵蓋其他遞送模式。舉例而言，化合物可諸如以錠劑、膠囊、顆粒、粉末或液體調配物(包括糖漿)之形式經口遞送；諸如以溶液、懸浮液、凝膠或軟膏之形式表面遞送；舌下遞送；經頰遞送；諸如藉由皮下、靜脈內、肌肉內或胸骨內注射或輸注技術(例如以無菌可注射水性或非水性溶液或懸浮液形式)非經腸遞送；諸如藉由吸入噴霧經鼻遞送；諸如以乳膏或軟膏之形式表面遞送；諸如以栓劑之形式經直腸遞送；或經由脂質體遞送。可投與含有非毒性、醫藥學上可接受之媒劑或稀釋劑之劑量單位調配物。可以適於立即釋放或延緩釋放之形式投與化合物。可使用合適醫藥組合物，或尤其在延緩釋放之情況下使用諸如皮下植入物或滲透泵之裝置來達成立即釋放或延緩釋放。
表面投與之例示性組合物包括表面載劑，諸如Plastibase(用聚乙烯凝膠化之礦物油)。
供經口投與之例示性組合物包括懸浮液，其可含有例如微晶纖維素用於增加體積、海藻酸或海藻酸鈉作為懸浮劑、甲基纖維素作為黏度增強劑，及甜味劑或調味劑(諸如在此項技術中已知之甜味劑或調味劑)；及立即釋放錠劑，其可含有例如微晶纖維素、磷酸氫二鈣、澱粉、硬脂酸鎂及/或乳糖及/或其他賦形劑、黏合劑、增量劑、崩解劑、稀釋劑及潤滑劑(諸如在此項技術中已知之彼等者)。本發明化合物亦可藉由舌下及/或頰內投與，例如使用模製、壓縮或冷凍乾燥之錠劑經口遞送。例示性組合物可包括快速溶解稀釋劑，諸如甘露糖醇、乳糖、蔗糖及/或環糊精。該等調配物中亦可包括高分子量賦形劑，諸如纖維素(AVICEL)或聚乙二醇(PEG)；輔助黏膜黏附之賦形劑，諸如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉(SCMC)及/或順丁烯二酸酐共聚物(例如Gantrez)；及控制釋放之藥劑，諸如聚丙烯酸系共聚物(例如Carbopol 934)。亦可添加潤滑劑、助流劑、調味劑、著色劑及穩定劑以便於製造及使用。
供經鼻氣霧劑或吸入投與之例示性組合物包括溶液，其可含有例如苯甲醇或其他合適防腐劑、增強吸收及/或生物可用性之吸收促進劑及/或其他增溶或分散劑，諸如在此項技術中已知之彼等者。
供非經腸投與之例示性組合物包括可注射溶液或懸浮液，其可含有例如合適非毒性、非經腸可接受之稀釋劑或溶劑，諸如甘露糖醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液、等滲氯化鈉溶液，或其他合適分散或濕潤劑及懸浮劑，包括合成單甘油酯或二甘油酯，及脂肪酸，包括油酸。
供直腸投與之例示性組合物包括栓劑，其可含有例如在常溫下為固體但在直腸腔中液化且/或溶解以釋放藥物的合適非刺激性賦形劑，諸如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇。
當將本發明化合物投與人類個體時，日劑量通常由主治醫師確定，且劑量通常根據個別患者之年齡、體重、性別及反應以及患者症狀之嚴重程度而變化。哺乳動物之例示性劑量可包括每日約0.05至1000mg/kg、1-1000mg/kg、1-50mg/kg、5-250mg/kg、250-1000mg/kg體重之活性化合物，其可以單次給藥投與或以個別分次給藥之形式投與，諸如每日1至4次。應瞭解任何特定個體之特定劑量及給藥頻率可變化且視各種因素而定，包括所用特定化合物之活性、彼化合物之代謝穩定性及作用持續時間、個體之物種、年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食、投藥模式及時間、排泄速率、藥物組合及特定病狀之嚴重程度。供治療之較佳個體包括動物，最佳哺乳動物物種，諸如人類，及家畜，諸如犬、貓、馬及其類似物。因此，當本文中使用術語「患者」時，此術語意欲包括受蛋白激酶水準介導影響之所有個體，最佳哺乳動物物種。
若調配為固定劑量，則組合產物可例如利用式(I)-(X)化合物在如上所述之劑量範圍內之劑量及另一抗癌劑/治療在該已知抗癌劑/治療之核准劑量範圍內之劑量。若組合產物不當，則式(I)-(X)化合物及另一抗癌劑/治療可例如同時或相繼投與。若相繼投與，則本發明不限於任何特定投與順序。舉例而言，式(I)-(X)化合物可在投與已知抗癌劑或治療之前或之後投與。
生物檢定 A.CK2激酶檢定
可易於由熟習此項技術者已知之檢定測試本發明化合物作為蛋白激酶抑制劑之有效性。舉例而言，可使用相關經純化之蛋白激酶及適當合成受質進行活體外蛋白激酶檢定以測定化合物之抑制活性。本發明化合物抑制CK2之檢定係在384孔板中使用含有以下之反應混合物執行：10μM肽受質(RRRADDSDDDDD-NH2)、25μM(CK2A1)或5μM(CK2A2)之[γ-33 P]ATP(10μCi)、20mM Hepes(pH 7.4)、100mM NaCl、10mM MgCl2 、0.25mM二硫蘇糖醇、0.015%之Brij-35及重組CK2A1(10nM，Invitrogen)或CK2A2(5nM，Upstate Biotechnology)。在30℃下培育反應混合物1小時，且藉由與磷酸纖維素(P81)過濾板結合來獲得反應產物。藉由液體閃爍計數來測定肽受質中放射性磷酸鹽之併入。化合物抑制CK2之效能表示為IC50 ，其定義為抑制酶活性50%所需之化合物濃度。
亦可藉由重組CK2全酶激酶檢定來量測本發明化合物之抑制活性。在U型底384孔板中執行檢定。最終檢定體積為30μl，其藉由在檢定緩衝液(20mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl2 、100mM NaCl、0.015% Brij35及0.25mM DTT)中添加15μl酶及受質(螢光標記肽FL-RRRADDSDDDDD-NH2及ATP)及測試化合物來製備。藉由將細菌表現之CK2 α/β或CK2 α'/β全酶與受質及測試化合物組合來啟始反應。將反應物在室溫下培育60分鐘且藉由將30μl 35mM EDTA添加至各樣本中來終止。在Caliper LABCHIP3000(Caliper,Hopkinton,MA)上藉由電泳分離螢光受質與磷酸化產物來分析反應混合物。藉由與100%抑制之無酶對照反應物及0%抑制之僅媒劑反應物進行比較來計算抑制數據。CK2α/β檢定中試劑之最終濃度為25μM ATP、1.5μM FL-RRRADDSDDDDD-NH2、50pM CK2α/β全酶及1.6% DMSO。CK2α'/β檢定中試劑之最終濃度為10μM ATP、1.5μM FL-RRRADDSDDDDD-NH2、100pM CK2α'/β全酶及1.6% DMSO。產生劑量反應曲線以測定抑制50%激酶活性所需之濃度(IC50 )。將化合物以10mM溶解於二甲亞碸(DMSO)中且在11個濃度下評定。藉由非線性回歸分析導出IC50 值。
B.　細胞增殖抑制檢定
使用量測直接與細胞數目相關之線粒體代謝活性的檢定來評定化合物抑制細胞增殖的能力。將細胞以2000個細胞/孔塗布於96孔板中且在補充有2%胎牛血清之RPMI-1640中培養24小時，隨後添加測試化合物。在培養基中稀釋化合物以使得二甲亞碸之最終濃度不超過1%。在添加化合物之後，再培養細胞72小時，隨後藉由使用CellTiter96套組(Promega)量測溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鹽(MTT)染料之轉化率或藉由使用CELLTITER 96AQueous(Promega)量測[3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑鹽(MTS)染料之轉化率來測定細胞生存率。
當在如上所述之檢定中量測時，發現以下化合物具有表1中所描述之IC50 。
與美國公開案第2008/0045536號中揭示之化合物相比，本發明化合物展現增強之CK2抑制活性。比較表1及表2中之數據，本文中之本發明化合物，例如式(I)(包括式(II)、(III)、(IV)、(V)、(V)、(VII)、(VIII)、(IX)及(X))化合物因其CK2酶抑制活性及/或其他可用藥性質而為極其有利的。
製備方法
可藉由諸如在以下流程中說明之彼等方法來製備本發明化合物。可易於由一般熟習此項技術者選擇溶劑、溫度、壓力及其他反應條件。起始物質可購得或易於由一般熟習此項技術者製備。此等流程為說明性的且不欲限制熟習此項技術者可用於製造本文中揭示之化合物之可能技術。熟習此項技術者可知曉不同方法。另外，可以替代順序或次序執行合成中之各個步驟以獲得所需化合物。本文中引用之所有文獻以全文引用的方式併入本文中。
通常，完成反應程序所耗費之時間由執行程序者判斷，較佳借助於藉由用諸如HPLC或TLC之方法監測反應所獲得之資訊。反應無需進行至完成才能適用於本發明。用於本發明之各種雜環之製備方法可見於標準有機參考書中，例如Katritzky,A.R.等人編，Comprehensive Heterocyclic Chemistry, The Structure, Reactions,Synthesis and Uses,of Heterocyclic Compounds ，第1版，Pergamon Press,New York(1984)及Katritzky,A.R.等人編，Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A Review of the Literature 1982-1995:The Structure,Reactions,Synthesis and Uses,of Heterocyclic Compounds ,Pergamon Press,New York(1996)。
除非另外指定，否則化合物之各種取代基係以與本發明之式(I)化合物相同之方式定義。
步驟1
藉由在鹼(諸如乙醇鈉)存在下、在合適溶劑(諸如乙醇)中以甲酸酯(i )(諸如甲酸乙酯)處理適當經取代之α-鹵化酯(ii ，A=C1-4 低碳烷基，Hal1 -Hal5 =Cl、Br、I、F)來提供式iii 化合物，從而完成流程1 中之第一步驟。
步驟2
在適當溶劑(諸如乙醇或甲醇)中，使用試劑(諸如溴)對適當經取代之嗒-3-胺(iv )(諸如6-氯嗒-3-胺)進行鹵化來提供式v 化合物。
步驟3
在例如80℃以上之高溫下、在適當溶劑(諸如乙醇)中使化合物iii 與v 反應以形成酯vi 與vii (Hal4 =Hal1 或Hal3 )之混合物，其未經分離即可在後續步驟中使用。
步驟4
在高溫下、在溶劑(諸如甲醇)中、使用例如鹽酸水溶液對vi /vii 進行酸催化水解來提供式viii 化合物。
步驟5
或者，可在例如80℃以上之高溫下、在適當溶劑(諸如乙醇)中使式iv 化合物與α-鹵化醛反應以提供式x 化合物。
步驟6
在非質子性溶劑(諸如四氫呋喃)中、以鹼(諸如二異丙基胺基鋰)處理通式x 化合物，接著以二氧化碳中止反應亦可提供通式viii 化合物。
步驟1
可根據流程2另外進行改質。經由例如在合適溶劑(諸如二氯甲烷)中與亞硫醯氯形成酸氯化物使化合物viii 之甲酸活化，從而提供式xi 化合物。
步驟2
在溶劑(諸如1,4-二噁烷或THF)中使xi 與氨或合適等效物反應提供式xii 醯胺。或者，可在適當溶劑(諸如DMF)中、在氨或合適等效物存在下、經由使用偶合試劑(諸如BOP或DCC)以一個步驟完成步驟1-2。
步驟3
可經由在適當溶劑(諸如氯仿)中、與合適脫水試劑(諸如POCl3 )反應來完成式xii 化合物之脫水以提供式xiii 化合物。
步驟4
在非質子性溶劑(諸如THF或DMF)中、在鹼(諸如二異丙基乙胺或第三丁醇鈉)存在下、以胺(R4 R5 NH)(諸如N-(4-甲氧基苄基)環丙胺或N-(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺)處理化合物xiii 提供式ivx 化合物。
步驟5
可經由在例如100℃以上之高溫下、在適當溶劑(諸如NMP)中以合適胺直接置換Hal2 來形成式xv 化合物。或者， 可結合使用適當經取代之胺以及合適溶劑(諸如NMP)，在諸如4,5-雙(二苯基-膦基)-9,9-二甲基(Xantphos)之配位體(Guari,Y.等人，Chem. Eur. J .,7:475-482(2001))及鹼(諸如碳酸銫)及添加劑(諸如碘化銅(I))存在下，以鈀催化劑(Pd2 (dba)3 )處理ivx 以提供通式xv 化合物。或者，可結合使用適當經取代之胺以及合適溶劑(諸如甲苯)，在諸如二第三丁基(1-甲基-2,2-二苯基環丙基)膦之配位體(Suzuki,K.等人，Adv. Synth. Catal .,350:652(2008))及鹼(諸如第三丁醇鈉)存在下，以鈀催化劑(諸如氯化烯丙基鈀(II)二聚物)處理ivx 以提供通式xv 化合物。
步驟6
在R5 為胺保護基(諸如對甲氧基苄基)之情況下，可經由已知方法實現保護基之移除。舉例而言，在陽離子捕獲劑(諸如三乙基矽烷)存在下、在適當溶劑(諸如二氯甲烷)存在或不存在下，以三氟乙酸處理以提供式xvi 化合物。
步驟1
或者，可根據流程3製備式xv 化合物。在例如100℃以上之高溫下、在適當溶劑(諸如DMF或DMA)中以胺(R6 NH2 )處理式ivx 化合物可提供式xvii 化合物。或者，可結合使用適當經取代之胺以及合適溶劑(諸如NMP)，在諸如4,5-雙(二苯基-膦基)-9,9-二甲基(Xantphos)之配位體(Guari,Y.等人,Chem. Eur. J. ,7:475-482(2001))及鹼(諸如碳酸銫)及添加劑(諸如碘化銅(I))存在下，以鈀催化劑(Pd2 (dba )3 )處理ivx 以提供通式xvii 化合物。或者，可結合使用適當經取代之胺以及合適溶劑(諸如甲苯)，在諸如二第三丁基(1-甲基-2,2-二苯基環丙基)膦之配位體(Suzuki,K.等人，Adv. Synth. Catal. ,350:652(2008))及鹼(諸如第三丁醇鈉)存在下，以鈀催化劑(諸如氯化烯丙基鈀(II)二聚物)處理ivx 以提供通式xvii 化合物。
步驟2
隨後可經由熟習此項技術者已知之反應對式xvii 化合物作進一步改質以提供式xv 化合物。該等反應可包括在鈀催化劑(諸如Pd2 (dba)3 )以及適當配位體(諸如Xantphos)及鹼(諸如碳酸銫或第三丁醇鈉)及添加劑(諸如碘化銅(I))存在下以芳基鹵化物處理xvii 。
步驟1
獲得通式ivx 之中間物之替代途徑展示於流程4中。可在鹼(諸如K2 CO3 或NaH)存在下、在適當溶劑(諸如THF)中以醇或酚(A=C1-4 烷基或Ph)處理式x 化合物以提供式xviii 化合物。
步驟2
在適當溶劑(諸如氯仿)中、以合適鹵化試劑(諸如N-溴代丁二醯亞胺或N-氯代丁二醯亞胺)處理xviii 提供式ixx 化合物。
步驟3
可直接經由在適當溶劑(諸如DMSO)中、以試劑(諸如氰化鈉)置換Hal1 ，或者經由在溶劑(諸如甲苯或DMF)中、在Pd(PPh3 )4 存在下、鈀介導之與試劑(諸如Zn(CN)2 )之偶合來引入氰基，從而提供式xx 化合物。
步驟4
在例如100℃以上之高溫下、在適當溶劑(諸如DMF或DMA)存在或不存在下、以胺(R4 R5 NH)直接置換化合物xx 之烷氧基(-OA)可提供式ivx 化合物。
步驟5
或者，以酸(諸如鹽酸水溶液)處理xx 以提供式xxi 化合物。
步驟6
可藉由以處於純淨狀態下或於適當溶劑(諸如甲苯)中之鹵化試劑(諸如POBr3 或POCl3 )處理，將式xxi 化合物轉化為式xiii 化合物。
預期若可能，則可由一般熟習此項技術者對如上所述之反應流程之產物作進一步精製。舉例而言，在R2 含有合適官能基(諸如胺基或羧基)之情況下，可根據熟習此項技術者所熟知之方法作進一步改質(參見例如March，J.,Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure ，第4版，John Wiley and Sons,New York(1992))。
實例
在以下實例中進一步界定本發明。應瞭解此等實例僅為了說明之目的而給出。根據以上論述及此等實例，熟習此項技術者可確定本發明之基本特徵，且在不背離其精神及範圍的情況下，可對本發明進行各種改變及改質以使本發明適應各種用途及情況。因此，本發明不受本文中以下闡述之說明性實例的限制，而實際上由其隨附之申請專利範圍界定。
為便於提及，本文中使用以下縮寫：
BOC=第三丁氧羰基
bp=沸點
BOP=六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)雙(二甲基胺基)鏻
DMAP=4-二甲基胺基吡啶
DCC=二環己基碳化二亞胺
DCM=二氯甲烷
DIPEA或DIEA=N ,N -二異丙基乙胺
DMA=二甲基乙醯胺
DME=1,2-二甲氧基乙烷
DMF=二甲基甲醯胺
EDCI=N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽
Et=乙基
Et2 O=乙醚
HOBT=1-羥基苯并三唑
EtOAc=乙酸乙酯
EtOH=乙醇
g=公克
h=小時
H=氫
1=公升
mCPBA=間氯過苯甲酸
Me=甲基
MeCN=乙腈
MeOH=甲醇
min(s)=分鐘
NMP=1-甲基-2-吡咯啶酮
Pd2 (dba)3 =Pd2 dba3 =雙(二亞苄基丙酮)二鈀(0)
Pd/C=鈀/碳
Rt=滯留時間
THF=四氫呋喃
TEA=三乙胺
TFA=三氟乙酸
Xantphos=4,5-雙(二苯基-膦基)-9,9-二甲基
mg=毫克
ml或mL=毫升
μl=微升
mmol=毫莫耳
μmol=微莫耳
mol=莫耳
PSI=lbs/in2
合成中間物 中間物1 3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺
在195℃下，將NMP(10mL)中之3-溴-5-(三氟甲基)苯胺(3.5g，14.6mmol)、碘化銅(I)(1.39g，7.3mmol)、碳酸鉀(6.0g，43.7mmol)及1H-1,2,4-三唑(3.0g，43.7mmol)加熱2小時。反應混合物經矽膠塞過濾、以乙酸乙酯洗滌且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析(己烷至75%乙酸乙酯/己烷之階式梯度)純化。將溶離份濃縮、溶解於乙醚(150mL)中、以水(4×50mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且濃縮以提供呈棕褐色固體狀之中間物1(1.95g，58.6%產率)。HPLC：Rt=1.193分鐘(PHENOMENEXLuna 5微米C18 4.6×30mm，含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液，2分鐘梯度，流速=5毫升/分鐘，在254nm下偵測)。MS(ES)：m/z=229.01[M+H]+ 。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm 8.27(1H,s),7.34(1H,s),6.47(2H,d,J=2.29),6.14(1H,s)。中間物1用於合成實例13、104、165、169及175。
中間物2 3-甲氧基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯胺
中間物2A：製備1-(3-甲氧基-5-硝基苯基)-1H -1,2,4-三唑。
在100℃下，將NMP(2mL)中之1-溴-3-甲氧基-5-硝基苯(500mg，2.16mmol)、碘化銅(I)(205mg，1.08mmol)、碳酸鉀(893mg，6.5mmol)及1H -1,2,4-三唑(446mg，6.5mmol)加熱12小時。反應混合物以DCM稀釋、經矽膠塞過濾且以乙酸乙酯洗滌。濃縮濾液，且殘餘物藉由逆相HPLC純化以獲得呈黃色固體狀之中間物2(251mg，52.9%產率)。HPLC：Rt=1.235分鐘(PHENOMENEXLuna 5微米C18 4.6×30mm，含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液，2分鐘梯度，流速=5毫升/分鐘，在254nm下偵測)。MS(ES):m/z=221.0[M+H]+ 。
製備3-甲氧基-5-(1H -1,2,4-三唑-1-基)苯胺
使中間物2A(197mg，0.895mmol)於乙酸乙酯(30ml)中之溶液通過H-Cube氫化器(ThalesNano，在25℃下，20巴氫氣)之10% Pd/C濾筒。在通過第二次之後，濃縮反應混合物以獲得呈淺黃色固體狀之中間物2(131mg，77%產率)。HPLC：Rt=0.298分鐘(PHENOMENEXLuna 5微米C18 4.6×30mm，含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液，2分鐘梯度，流速=5毫升/分鐘，在254nm下偵測)。MS(ES):m/z=191.09[M+H]+ 。中間物2用於合成實例2。
使用製備中間物1及中間物2中所描述之程序製備以下表3中之中間物。
中間物16 3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5-(1H -1,2,4-三唑-1-基)苯胺
中間物16A：製備2-(3-溴-5-硝基苯氧基)-N,N -二甲基乙胺
在80℃下加熱DMF(5mL)中之1-溴-3,5-二硝基苯(1g，4.1mmol)、2-(二甲基胺基)乙醇(0.54g，6.1mmol)、氫氧化鉀(0.45g，8.1mmol)及水(0.5mL)。20小時之後，反應混合物以冷水稀釋且以二氯甲烷(2×100mL)萃取。有機相以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由矽膠層析(己烷中之2%乙酸乙酯至乙酸乙酯之階式梯度)純化以獲得呈棕色油狀之2-(3-溴-5-硝基苯氧基)-N,N -二甲基乙胺(669mg，57.2%產率)。HPLC：Rt=1.04分鐘(PHENOMENEXLuna 5微米C18 4.6×30mm，含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液，2分鐘梯度，流速=5毫升/分鐘，在254nm下偵測)。MS(ES):m/z=290.93[M+H]+ 。
中間物16B：製備N,N -二甲基-2-(3-硝基-5-(1H -1,2,4-三唑-1-基)苯氧基)乙胺
在120℃下，將NMP(2mL)中之中間物16A(200mg，0.69mmol)、碘化銅(I)(65.9mg，0.35mmol)、碳酸鉀(287mg，2.1mmol)及1H -1,2,4-三唑(143mg，2.075mmol)加熱6小時。反應混合物以二氯甲烷稀釋，且經矽膠塞過濾且以乙酸乙酯洗滌。濃縮濾液，且殘餘物藉由逆相HPLC純化以獲得呈黃色固體狀之中間物16B(109mg，56.8%產率)。HPLC：Rt=0.74分鐘(PHENOMENEXLuna 5微米C18 4.6×30mm，含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液，2分鐘梯度，流速=5毫升/分鐘，在254nm下偵測)。MS(ES):m/z=278.08[M+H]+ 。
製備3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5-(1H -1,2,4-三唑-1-基)苯胺
在氫氣氛(氣球)下攪拌MeOH(10mL)中之中間物16B(97mg，0.35mmol)及10% Pd/C(22.3mg，0.21mmol)8小時。反應混合物經矽膠墊過濾。濾液濃縮以獲得呈黃色固體狀之中間物16(81mg，94%產率)。HPLC：Rt=0.26分鐘(PHENOMENEXLuna 5微米C18 4.6×30mm，含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液，2分鐘梯度，流速=5毫升/分鐘，在254nm下偵測)。MS(ES):m/z=248.15[M+H]+ 。中間物16用於合成實例146及147。
使用製備中間物16中所描述之程序製備以下表4中之中間物。
中間物19 N1 -(2-(N-嗎啉基)乙基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯-1,4-二胺
中間物19A：製備2-溴-N -(2-(N-嗎啉基)乙基)-4-硝基苯胺
在室溫下攪拌DMSO(5mL)中之2-溴-1-氟-4-硝基苯(1.0g，4.5mmol)、2-(N-嗎啉基)乙胺(0.77g，5.9mmol)及碳酸鉀(1.571g，11.4mmol)1.5小時。將混合物以水濕磨，且經由過濾收集2-溴-N-(2-(N-嗎啉基)乙基)-4-硝基苯胺(1.1g，72.8%產率)。HPLC：Rt=0.61分鐘(PHENOMENEXLuna 5微米C18 4.6×30mm，含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液，2分鐘梯度，流速=5毫升/分鐘，在254nm下偵測)。MS(ES):m/z=332.06[M+H]+ 。
製備N1 -(2-(N-嗎啉基)乙基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯-1,4-二胺
遵循中間物2中之程序，自中間物19A製備中間物19。HPLC：Rt=0.10分鐘(PHENOMENEXLuna 5微米C18 4.6×30mm，含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液，2分鐘梯度，流速=5毫升/分鐘，在254nm下偵測)。MS(ES):m/z=289.12[M+H]+ 。中間物19用於合成實例148。
中間物20 N1 -(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯-1,4-二胺
遵循中間物16中之程序自2-溴-1-氟-4-硝基苯製備中間物20。HPLC：Rt=0.63分鐘(PHENOMENEXLuna 5微米C18 4.6×30mm，含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液，2分鐘梯度，流速=5毫升/分鐘，在254nm下偵測)。MS(ES):m/z=260.08[M+H]+ 。中間物20用於合成實例158。
中間物21 3-氟-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯胺及3,5-二(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯胺
在室溫下攪拌DMSO(5mL)中之1,3-二氟-5-硝基苯(1g，6.29mmol)、1H -1,2,4-三唑(0.43g，6.29mmol)及碳酸鉀(2.17g，15.7mmol)15小時。將反應混合物以水濕磨，且經由過濾收集固體。固體溶解於甲醇(40mL)中，且以10% Pd/C(100mg，0.94mmol)處理且在室溫下、在氫氣氛下攪拌8小時。反應混合物經矽膠墊過濾。濃縮濾液以獲得呈3-氟-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯胺與3,5-二(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯胺之混合物形式之中間物21(825mg，65%產率)。
HPLC：Rt=0.78分鐘(PHENOMENEXLuna5微米C18 4.6×30mm，含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液，2分鐘梯度，流速=5毫升/分鐘，在254nm下偵測)。MS(ES):m/z=179.07[M+H]+ 。HPLC：Rt=0.82分鐘(PHENOMENEXLuna5微米C18 4.6×30mm，含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液，2分鐘梯度，流速=5毫升/分鐘，在254nm下偵測)。MS(ES):m/z=228.10[M+H]+ 。中間物21用於合成實例172、173及207化合物。
中間物22 3-胺基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄醯胺
中間物22A：製備3-硝基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸
遵循中間物2A中之程序自3-溴-5-硝基苯甲酸製備3-硝基-5-(1H -1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸。HPLC：Rt=1.12分鐘(PHENOMENEXLuna5微米C18 4.6×30mm，含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液，2分鐘梯度，流速=5毫升/分鐘，在254nm下偵測)。MS(ES):m/z=235.07[M+H]+ 。製備3-胺基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄醯胺
向中間物22A(400mg，1.71mmol)、四氫-2H-哌喃-4-胺(207mg，2.05mmol)及TEA(0.36mL，2.56mmol)於DMF(4mL)中之溶液添加BOP(1133mg，2.56mmol)，且在室溫下攪拌反應溶液2小時。反應混合物經矽膠墊過濾。將濾液濃縮且使用逆相HPLC純化。將溶離份濃縮，溶解於甲醇(30mL)中，且以10% Pd/C(27.3mg，0.26mmol)處理且在室溫下、在氫氣氛下攪拌8小時。反應混合物經矽膠墊過濾。濃縮濾液以獲得呈黃色固體狀之中間物22(276mg，56.2%產率)。HPLC：Rt=0.75分鐘(PHENOMENEXLuna 5微米C18 4.6×30mm，含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液，2分鐘梯度，流速=5毫升/分鐘，在254nm下偵測)。MS(ES):m/z=288.09[M+H]+ 。中間物22用於合成實例171。
中間物23 3-胺基-N-(2-(二乙基胺基)乙基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄醯胺
遵循中間物22中之程序自中間物22A及N 1 ,N 1 -二乙基乙-1,2-二胺製備中間物23。HPLC：Rt=0.65分鐘(PHENOMENEXS5 4.6×30mm，含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，流速=5毫升/分鐘，在254nm下偵測)。MS(ES):m/z=303.15[M+H]+ 。中間物23用於合成實例183。
中間物24 3-胺基-4-(三氟甲基)苯甲腈
中間物24A：製備3-(4-甲氧基苄基胺基)-4-(三氟甲基)苯甲腈
在75℃下，加熱DMSO(2mL)中之3-氟-4(三氟甲基)苯甲腈(1g，5.29mmol)、(4-甲氧基苯基)甲胺(0.73g，5.29mmol)及碳酸鉀(1.46g，10.6mmol)6小時。反應混合物以水濕磨，且經由過濾收集固體以分離呈黃色固體狀之24A(1.14g，70.6%產率)。HPLC：Rt=2.64分鐘(PHENOMENEXS5 4.6×30mm，含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，流速=5毫升/分鐘，在254nm下偵測)。MS(ES):m/z=329.09[M+H]+ 。
製備3-胺基-4-(三氟甲基)苯甲腈
將3-(4-甲氧基苄基胺基)-4-(三氟甲基)苯甲腈(500mg，1.63mmol)及三乙基矽烷(0.2mL)於二氯乙烷(2mL)中之溶液以TFA(1mL)處理且在室溫下攪拌30分鐘。濃縮反應混合物以獲得呈橙色固體狀之中間物24(284mg，93%產率)。HPLC：Rt=1.24分鐘(PHENOMENEXS5 4.6×30mm，含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，流速=5毫升/分鐘，在254nm下偵測)。MS(ES):m/z=187.1[M+H]+ 。中間物24用於合成實例229、230及241。
中間物25 3-胺基-5-氟-4-甲氧基苯甲腈
中間物25A：製備5-溴-3-氟-2-甲氧基苯胺
在80℃下將EtOH(20mL)及水(12mL)中之5-溴-1-氟-2-甲氧基-3-硝基苯(1.0g，4.0mmol)、鋅(2.62g，40.0mmol)及氯化銨(2.14g，40.0mmol)加熱10分鐘且隨後在室溫下攪拌2小時。將反應混合物以二氯甲烷(100mL)及水(60mL)稀釋，且經CELITE過濾。將有機相經硫酸鈉乾燥且過濾且隨後濃縮以提供呈灰色固體狀之中間物25A(723mg，82%產率)。HPLC：Rt=1.3分鐘(PHENOMENEXLuna 5微米C18 4.6×30mm，含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液，2分鐘梯度，流速=5毫升/分鐘，在254nm下偵測)。MS(ES)：m/z=222.0[M+H]+ 。
製備3-胺基-5-氟-4-甲氧基苯甲腈
將5-溴-3-氟-2-甲氧基苯胺(500mg，2.27mmol)、水合亞鐵氰化鉀(II)(240mg，0.57mmol)、碳酸鈉(241mg，2.27mmol)及乙酸鈀(II)(25.5mg，0.11mmol)於DMA(2mL)中的混合物以氮氣淨化且在120℃下加熱6小時。將反應混合物以乙酸乙酯(20mL)稀釋且經CELITE過濾。將濾液以水(20mL)、5% NH4 OH(10mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮以分離中間物25(213mg，56.4%產率)。HPLC：Rt=0.73分鐘(PHENOMENEXLuna 5微米C18 4.6×30mm，含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液，2分鐘梯度，流速=5毫升/分鐘，在254nm下偵測)。MS(ES):m/z=167.2[M+H]+ 。中間物25用於合成實例234及239。
中間物26 3-胺基-4-(三氟甲氧基)苯甲腈
遵循中間物25中之程序自4-溴-2-硝基-1-(三氟甲氧基)苯製備3-胺基-4-(三氟甲氧基)苯甲腈。HPLC：Rt=1.29分鐘(PHENOMENEXS5 4.6×30mm，含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，流速=5毫升/分鐘，在254nm下偵測)。MS(ES):m/z=203.1[M+H]+ 。中間物26用於合成實例237。
中間物27 3-胺基-4-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)苯甲腈
中間物27A：製備4-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)-3-硝基苯甲腈
在50℃下將DMSO(2mL)中之4-氟-3-硝基苯甲腈(0.5g，3.0mmol)、2-(N-嗎啉基)乙醇(0.37mL，3.0mmol)及碳酸鉀(0.42g，3.0mmol)加熱16小時。將水(10mL)添加至反應混合物中，且經由過濾收集固體。以水(3×2mL)洗滌固體以提供呈棕褐色固體狀之中間物27A(422mg，50.6%產率)。HPLC：Rt=0.78分鐘(PHENOMENEXS5 4.6×30mm，含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，流速=5毫升/分鐘，在254nm下偵測)。MS(ES):m/z=278.16[M+H]+ 。
製備3-胺基-4-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)苯甲腈
向懸浮於MeOH(20mL)中之4-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)-3-硝基苯甲腈(422mg，1.52mmol)中添加10% Pd/C(100mg)，且在氫氣氛(氣球)下攪拌反應混合物。30分鐘之後，經CELITE過濾反應混合物。濃縮濾液以獲得呈棕褐色固體狀之中間物27(322mg，86%產率)。HPLC：Rt=0.5分鐘(PHENOMENEXS5 4.6×30mm，含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，流速=5毫升/分鐘，在254nm下偵測)。MS(ES):m/z=248.18[M+H]+ 。中間物27用於合成實例238。
中間物28 4-氟-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯胺
中間物28A：製備4-(2-氟-5-硝基苯基)-4H-1,2,4-三唑
以N'-甲醯基甲醯肼(703mg，7.98mmol)處理2-氟-5-硝基苯胺(415mg，2.7mmol)於吡啶(15mL)中之溶液，且隨後逐滴添加TMS-Cl(5.10mL，39.9mmol)。添加之後，添加Et3 N(2.60mL，18.6mmol)，且將反應混合物加熱至100℃歷時4小時。隨後將反應混合物冷卻至室溫且濃縮至乾。將所得固體懸浮於H2 O(25mL)中且過濾。以EtOAc(4×20mL)萃取濾液，且將有機物乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。將粗產物溶解於少量DCM中且藉由急驟層析(SiO2 ，己烷至100% EtOAc，40g管柱，40分鐘梯度)純化以提供中間物28A(210mg，37.9%)。HPLC：Rt=1.497分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=209.1[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 9.05(1H,s),9.05(1H,s),8.72(1H,dd,J =6.55,2.77Hz),8.39-8.45(1H,m),7.85(1H,t,J =9.57Hz)。
製備4-氟-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯胺
將4-(2-氟-5-硝基苯基)-4H-1,2,4-三唑(210mg，1.009mmol)於MeOH(4mL)中之溶液以10% Pd/C(20mg，0.19mmol)處理且在室溫下、在氫氣氛下攪拌16小時。過濾反應混合物，且將濾液濃縮至乾以提供中間物28(155mg，86%)。HPLC：Rt=0.343分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)。MS(ES)：m/z=179.1[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 8.85(1H,s),8.85(1H,s),7.15(1H,dd,J =10.45,8.94Hz),6.68(1H,dd,J =6.55,2.77Hz),6.61-6.66(1H,m),5.35(2H,s)。中間物28用於合成實例46及114。
使用製備中間物28中所描述之程序製備以下表5中之中間物。
b =CHROMOLITH管柱4.6×50mm，在4分鐘內用含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液溶離，4毫升/分鐘，在220nm下監測。
中間物32 1-(3-胺基-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)哌啶-4-醇
在100℃下將4-(3-氟-5-硝基苯基)-4H-1,2,4-三唑(200mg，0.96mmol)與哌啶-4-醇(486mg，4.80mmol)於DMSO(1mL)中之混合物加熱隔夜。將反應混合物以EtOAc萃取五次。將經合併之萃取物以鹽水洗滌，乾燥且濃縮以獲得橙色固體。將固體溶解於MeOH(25mL)中，且添加10% Pd/C(55mg)。將混合物脫氣且在氫氣氛下攪拌1小時。濾出催化劑，且濃縮濾液以獲得呈棕色固體狀之中間物32(233mg，84%)。HPLC：Rt=0.227分鐘(CHROMOLITH管柱4.6×50mm，在4分鐘內用含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液溶離，4毫升/分鐘，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=260[M+H]+ 。中間物32用於合成實例141。
中間物33 (3R,4S)-1-(3-胺基-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯
中間物33A：製備(3R,4S)-4-疊氮基-1-(3-硝基-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)哌啶-3-醇
在100℃下將4-(3-氟-5-硝基苯基)-4H-1,2,4-三唑(200mg，0.96mmol)、4-疊氮基哌啶-3-醇(164mg，1.15mmol)及K2 CO3 (199mg，1.44mmol)於DMSO中之混合物加熱4小時。將反應混合物傾入水中且以EtOAc萃取(兩次)。將經合併之萃取物以水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由急驟層析(SiO2 ，24g管柱，0-12% MeOH/DCM)純化以獲得呈黃色固體狀之中間物33A(135mg，43%)。HPLC：Rt=1.722分鐘(CHROMOLITH管柱4.6×50mm，在4分鐘內用含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液溶離，4毫升/分鐘，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=331[M+H]+ 。
製備(3R,4S)-1-(3-胺基-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯
向中間物33A(135mg，0.41mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加三甲基膦(1.0M甲苯溶液，3mL，3.00mmol)。攪拌反應混合物1小時，且添加MeOH(2mL)及1N NaOH(2mL)且再攪拌30分鐘。將反應混合物以EtOAc萃取(三次)。將經合併之萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物與TEA(0.171mL，1.23mmol)及Boc2 O(0.190mL，0.82mmol)一起溶解於THF(30mL)中且在室溫下攪拌2小時。將反應混合物以水稀釋且以EtOAc萃取(三次)。將經合併之有機層以鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由急驟層析(SiO2 ，12g管柱，MeOH/DCM=0-8%)純化以獲得呈黃色固體。將固體溶解於MeOH(20mL)中，且添加10%Pd/C(50mg)。在氫氣氛下攪拌混合物隔夜。將反應混合物過濾且濃縮以獲得中間物33A(84mg，19%)。HPLC：Rt=1.573分鐘(CHROMOLITH管柱4.6×50mm，在4分鐘內用含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液溶離，4毫升/分鐘，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=375[M+H]+ 。中間物33用於合成實例142。
中間物34 4-(N-嗎啉基)-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯胺
在室溫下向含有DMSO(6mL)中之4-(2-氟-5-硝基苯基)-4H-1,2,4-三唑(0.500g，2.402mmol)及嗎啉(0.251g，2.88mmol)之溶液中添加碳酸鉀(0.498g，3.60mmol)。攪拌深棕色混合物30分鐘。隨後以水稀釋溶液，且形成沈澱物。過濾懸浮液提供棕色固體。隨後將固體懸浮於MeOH(15mL)中，且添加10% Pd/C(0.051g，0.480mmol)。引入H2 氣氛(氣球)，且在周圍溫度下攪拌黑色懸浮液30分鐘。經由過濾移除催化劑。將濾液濃縮且乾燥隔夜以提供呈橙色固體狀之中間物34(0.250g，42.4%產率)。HPLC：Rt=0.327分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=246.1[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 8.79(2H,s),7.06(1H,d,J =8.81Hz),6.64(1H,dd,J =8.56,2.52Hz),6.55(1H,d,J =2.52Hz),5.25(2H,br.s.),3.43-3.54(4H,m),2.51-2.57(4H,m)。中間物34用於合成實例116、118及119。
使用製備中間物34中所描述之程序製備以下表6中之中間物。
b CHROMOLITH管柱4.6×50mm，在4分鐘內用含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液溶離，4毫升/分鐘，在220nm下監測。
中間物49 4-(三氟甲氧基)苯-1,3-二胺
將3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯胺(500mg，2.25mmol)及10%Pd/C(240mg，0.225mmol)於乙酸乙酯(20mL)中的混合物用氮氣脫氣。在氫氣氛下攪拌混合物隔夜。濾出催化劑，且濃縮濾液以獲得呈棕色固體狀之中間物49(433mg，100%)。HPLC：Rt=0.707分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=193.1[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 6.69(1H,dd,J =8.56,1.26Hz),5.95(1H,d,J =2.52Hz),5.75(1H,dd,J =8.69,2.64Hz),4.91(2H,s),4.89(2H,s)。中間物49用於合成實例90及91。
中間物50 4-(2-甲氧基乙氧基)-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯胺
在0℃下向含有無水DMF(15mL)中之2-甲氧基乙醇(0.136mL，1.730mmol)之溶液中添加呈礦物油中之60%分散液形式之NaH(0.063g，1.585mmol)。經由注射器添加4-(2-氟-5-硝基苯基)-4H-1,2,4-三唑(0.300g，1.441mmol)於DMF(2.0mL)中之溶液。30分鐘之後，反應混合物以水中止反應。藉由過濾收集棕色沈澱物且以水洗滌。將固體懸浮於MeOH(10mL)中且以Pd/C(0.031g，0.29mmol)處理，且在氫氣氛下攪拌反應物。在周圍溫度下攪拌深色懸浮液1小時。經由過濾移除催化劑，且將濾液濃縮至乾以獲得呈棕色油狀之中間物50(0.073g，21.4%產率)。HPLC：Rt=0，187分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=235.1[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 8.75(2H,s),7.01(1H,d,J =9.57Hz),6.59-6.66(2H,m),5.04(2H,s),3.98-4.06(2H,m),3.50-3.57(2H,m),3.22(3H,s)。中間物50用於合成實例126。
中間物51 4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯胺
在室溫下向4-(2-氟-5-硝基苯基)-4H-1,2,4-三唑(0.150g，0.721mmol)於無水DMF(0.721mL)中之溶液中添加碳酸銫(0.49g，1.5mmol)及1-甲基哌啶-4-醇(0.108g，0.94mmol)。所得溶液加熱至75℃。2小時之後，將反應物冷卻且以水稀釋。將溶液以20mL DCM萃取三次，且將有機物合併，以水及鹽水洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥。將反應混合物過濾且濃縮，且在周圍溫度下將固體懸浮於MeOH(10mL)中。向混合物中添加10% Pd/C(0.015g，0.144mmol)，且在氫氣氛下攪拌反應物。攪拌深色懸浮液1小時。經由過濾移除催化劑，且濃縮濾液以獲得呈米色固體狀之中間物51(0.064g，0.222mmol，30.9%產率)。HPLC：Rt=0.160分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=274.1[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 8.70(2H,s),7.01(1H,d,J =8.81Hz),6.57-6.66(2H,m),5.04-5.12(2H,m),4.04(1H,br. s.),2.20-2.36(2H,m),2.07(3H,s),1.66-1.78(2H,m),1.39-1.50(2H,m)。中間物51用於合成實例128。
使用製備中間物50及中間物51中所描述之程序製備以下表7中之中間物。
中間物55 4-氯-3-(噁唑-5-基)苯胺
在室溫下向2-氯-5-硝基苯甲醛(2.5g，13.5mmol)於DME(27mL)中之溶液中添加甲苯磺醯基甲基異氰化物(2.76g，14.15mmol)及碳酸鉀(3.72g，26.9mmol)。將混合物加熱至回流隔夜。將混合物冷卻且傾入EtOAc中。將所得懸浮液以H2 O(2×100mL)及鹽水(2×100mL)洗滌。將有機物合併，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗中間物溶解於DCM中且饋入80g矽膠濾筒中，在60毫升/分鐘下以100%己烷至40% EtOAc/己烷之25分鐘梯度溶離(在254nm下監測)。濃縮適當溶離份，且所得固體溶解於THF(40mL)中。隨後添加乙酸(54.0mL，943mmol)及鐵粉(1.88g，33.7mmol)，且在50℃下加熱所得混合物隔夜。將反應混合物冷卻且傾入500mL飽和碳酸鈉水溶液中且以乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將有機物合併，以水及鹽水洗滌， 且經無水硫酸鎂乾燥，且濃縮。將粗產物溶解於少量DCM中且饋入80g矽膠濾筒中，在60毫升/分鐘下以100%己烷至50% EtOAc/己烷之25分鐘梯度溶離(在254nm下監測)。濃縮適當溶離份以提供呈淺黃色固體狀之中間物55(0.40g，15%產率)。HPLC：Rt=1.837分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=195.1[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 8.49(1H,s),7.67(1H,s),7.18(1H,d,J =8.56Hz),7.01(1H,d,J =2.77Hz),6.58(1H,dd,J =8.56,2.77Hz),5.49(2H,s)。中間物55用於合成實例79。
中間物56 4-氯-3-(噁唑-2-基)苯胺
中間物56A：製備2-(2-氯-5-硝基苯基)噁唑
在0℃下向2-氯-5-硝基苯甲酸(1.0g，4.96mmol)及DMF(0.019mL，0.25mmol)於DCM(12.4mL)中之混濁懸浮液中添加乙二醯氯於DCM中之2M溶液(2.98mL，5.95mmol)。在室溫下攪拌所得懸浮液1小時。將反應混合物在真空中濃縮且與甲苯共沸以移除HCl及乙二醯氯。將殘餘物溶解於環丁碸(12.4mL)中，向其中添加碳酸鉀(1.37g，9.92mmol)及1H-1,2,3-三唑(0.29mL，4.96mmol)。在氮氣下將混合物加熱至150℃歷時1小時。將混合物冷卻且以EtOAc及水稀釋。分離各層，且以EtOAc(50mL)萃取水相三次。將有機物合併，以水及鹽水洗滌，且隨後經無水硫酸鎂乾燥。過濾及濃縮提供深棕色油狀物，將其溶解於少量DCM中且饋入80g矽膠濾筒中，在65毫升/分鐘下以100%至50% EtOAc/己烷之25分鐘梯度溶離(在254nm下監測)。濃縮適當溶離份以提供呈淺黃色固體狀之中間物56A(0.431g，39%產率)。HPLC：Rt=3.246分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=225.0[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 8.71(1H,d,J =2.77Hz),8.42(1H,s),8.33(1H,dd,J =8.81,2.77Hz),7.95(1H,d,J =8.81Hz),7.56(1H,s)。
製備4-氯-3-(噁唑-2-基)苯胺
向中間物56A(0.431g，1.92mmol)及乙酸(7.69mL，134mmol)於THF(19.2mL)中之溶液中添加鐵粉(0.268g，4.80mmol)。將混合物加熱至50℃隔夜。將反應混合物冷卻且傾入300mL飽和Na2 CO3 水溶液中且以EtOAc(3×75mL)萃取，且以水及鹽水洗滌。有機相經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。將深棕色油狀物溶解於少量DCM中且饋入40g矽膠濾筒中，在40毫升/分鐘下以100%己烷至70% EtOAc/己烷之25分鐘梯度溶離。濃縮適當溶離份以提供呈橙色油狀之中間物56(0.301g，80%產率)。HPLC：Rt=1.923分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)。MS(ES)：m/z=195.1[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 8.24(1H,s),7.38(1H,s),7.19(1H,d,J =8.56Hz),7.13(1H,d,J =2.77Hz ),6.67(1H,dd,J =8.56,2.77Hz),5.53(2H,s)。中間物56用於合成實例81。
中間物57 3-(噻唑-2-基)苯胺
中間物57A：製備2-(3-硝基苯基)噻唑
將3-硝基苯并硫醯胺(2.0g，10.98mmol)、2-氯乙醛(45%水溶液)(2.01g，11.53mmol)及乙酸(7.32mL)之黃色懸浮液加熱至回流歷時1小時。將混合物冷卻至室溫，傾入冰水中，且使用30mL 12 N NaOH溶液鹼化。隨後添加乙酸乙酯，且將所得乳液經CELITE過濾。將水層以乙酸乙酯萃取兩次，且將經合併之有機層經硫酸鎂乾燥。在減壓下過濾及濃縮提供呈棕色固體狀之中間物57A(2.107g，91%產率)。HPLC：Rt=3.331分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=207.0[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ ppm 8.68(1H,t,J=1.89Hz),8.34-8.41(1H,m),8.28-8.34(1H,m),8.00-8.05(1H,m),7.94(1H,d,J=3.27Hz),7.80(1H,t,J=8.06Hz)。
製備3-(噻唑-2-基)苯胺
在周圍溫度下向中間物57A(500mg，2.425mmol)於無水乙醇(12mL)中之懸浮液中添加阮尼鎳(Raney nickel)(60mg，2.425mmol)。隨後引入氫氣氛，且在周圍溫度下攪拌混合物5小時。將懸浮液經CELITE過濾，在減壓下濃縮且在真空中乾燥，提供呈黃色油狀之中間物57(0.32g，73.0%產率)。HPLC：Rt=1.433分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=177.1[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ ppm 7.85(1H,d,J =3.02Hz),7.70(1H,t,J =3.40Hz),7.17(1H,t,J =1.89Hz),7.02-7.15(2H,m),6.60-6.67(1H,m),5.34(2H,s)。中間物57用於合成實例107。
中間物58 6-胺基吲哚啉-1-甲酸甲酯
將6-硝基吲哚啉-1-甲酸甲酯(187mg，0.84mmol)於MeOH(15mL)中之懸浮液以氮氣淨化且以10% Pd/C(20mg，0.19mmol)處理。在室溫下、在氫氣氛下攪拌反應混合物5小時。隨後將懸浮液以氮氣淨化，過濾且濃縮至乾以提供中間物58(93mg，57.5%)。HPLC：Rt=1.54分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=193.1[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 7.08(1H,s),6.80(1H,d,J=7.81Hz),6.15(1H,dd,J=7.93,2.14Hz),4.97(2H,s),3.81-3.91(2H,m),3.70(3H,s),2.88(2H,t,J=8.44Hz)。中間物58用於合成實例43。
中間物59 5-胺基-2-氟苯基胺基甲酸甲酯
中間物59A：製備2-氟-5-硝基苯基胺基甲酸甲酯
將2-氟-5-硝基苯胺(500mg，3.20mmol)於THF(20mL)中之溶液以DIEA(0.84mL，4.8mmol)處理，接著以氯甲酸甲酯(0.25mL，3.20mmol)處理。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜且濃縮至乾。將粗產物溶解於少量DCM中且藉由急驟層析(SiO2 ，20%乙酸乙酯/己烷至50%乙酸乙酯/己烷，40g管柱，30分鐘梯度)純化以提供中間物59A(450mg，65.6%)。HPLC：Rt=2.868分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 9.94(1H,s),8.72(1H,dd,J =6.80,2.77Hz),7.87-8.09(1H,m),7.52(1H,t),3.72(3H,s)。
製備5-胺基-2-氟苯基胺基甲酸甲酯
將中間物59A(450mg，2.10mmol)於MeOH(20mL)中之溶液以10% Pd/C(40mg，0.38mmol)處理且在室溫下、在氫氣氛下攪拌3小時。將反應混合物過濾且濃縮至白色固體以提供中間物59(375mg，97%)。HPLC：Rt=0.403分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)。MS(ES)：m/z=185.0[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 8.97(1H,s),6.76-6.86(2H,m),6.20-6.29(1H,m),4.94(2H,s),3.62(3H,s)。中間物59用於合成實例8、68及39。
中間物60 6-胺基-3,3-二甲基吲哚啉-1-甲酸甲酯
中間物60A：製備2-溴-5-硝基苯基胺基甲酸甲酯
在室溫下將2-溴-5-硝基苯胺(500mg，2.30mmol)於THF(40mL)中之溶液以吡啶(0.19mL，2.3mmol)及氯甲酸甲酯(0.27mL，3.5mmol)處理。4小時之後，再添加氯甲酸甲酯(0.27mL，3.5mmol)，且在室溫下再攪拌反應混合物3小時。將反應混合物濃縮至乾且隨後溶解於EtOAc(30mL)中且以1N HCl(3×25mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。將粗產物溶解於少量DCM中且藉由急驟層析(SiO2 ，0%乙酸乙酯/己烷至30%乙酸乙酯/己烷，40g管柱，30分鐘梯度)純化以提供中間物60A(390mg，61.5%)。HPLC：Rt=3.215分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=274.9[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 9.39(1H,s),8.44(1H,d,J =2.52Hz),7.92-7.96(1H,m),7.88-7.92(1H,m),3.71(3H,s)。
中間物60B：製備2-溴-5-硝基苯基(2-甲基烯丙基)胺基甲酸甲酯
在0℃下將中間物60B(250mg，0.91mmol)於DMF(25mL)中之溶液以氫化鈉(43.6mg，1.1mmol)處理。將混合物溫至室溫歷時10分鐘且隨後冷卻回至0℃。將混合物以3-溴-2-甲基丙烯(0.092mL，0.91mmol)處理，且將反應物溫至室溫歷時4小時。將混合物傾入EtOAc(50mL)中且以10% LiCl水溶液(3×25mL)洗滌。將有機物乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮至乾。將粗產物溶解於少量DCM中且藉由急驟層析(SiO2 ，己烷至30%乙酸乙酯/己烷，40g管柱，30分鐘梯度)純化以提供中間物60A(248mg，83%)。HPLC：Rt=3.835分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=331.0[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 8.14(1H,d,J =2.52Hz),8.06-8.11(1H,m),8.00-8.05(1H,m),4.70-4.88(1H,m),4.41(1H,d,J =15.36Hz),3.88(1H,d,J =15.36Hz),3.57(3H,s),1.75(3H,s)。
中間物60C：製備3,3-二甲基-6-硝基吲哚啉-1-甲酸甲酯
將中間物60B(248mg，0.75mmol)於經脫氣之DMF(3mL)中之溶液以乙酸鈀(II)(16.9mg，0.075mmol)、甲酸鈉(64.6mg，0.95mmol)、乙酸鈉(161mg，1.96mmol)及氯化四乙基銨(0.146mL，0.95mmol)處理。將反應混合物以氬氣淨化且加熱至90℃歷時1小時，隨後冷卻至室溫。將反應混合物過濾且以EtOAc(25mL)稀釋。將溶液以10% LiCl水溶液(3×25mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮至乾。將粗產物溶解於少量DCM中且藉由急驟層析(SiO2 ，0%乙酸乙酯/己烷至30%乙酸乙酯/己烷，40g管柱，30分鐘梯度)純化以提供60C(196.1mg，99%)。HPLC：Rt=3.831分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=251.1[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 8.43(1H,s),7.90(1H,dd,J =8.31,2.27Hz),7.52(1H,d,J =8.31Hz),3.82(2H,s),3.78(3H,s),1.32(6H,s)。
製備6-胺基-3,3-二甲基吲哚啉-1-甲酸甲酯
將中間物60C(196mg，0.783mmol)於MeOH(10mL)中之懸浮液以10% Pd/C(20mg，0.19mmol)處理且在室溫下、在氫氣氛下攪拌3小時，隨後過濾且濃縮至乾。將粗產物溶解於少量DCM中且藉由急驟層析(SiO2 ，己烷至40%乙酸乙酯/己烷，40g管柱，30分鐘梯度)純化以提供中間物60(112mg，64.9%)。HPLC：Rt=2.308分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=221.1[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm7.01(1H,s),6.81(1H,d,J =8.06Hz),6.17(1H,dd,J =7.93,2.14Hz),4.98(2H,s),3.70(3H,s),3.61(2H,s),1.18(6H,s)。中間物60用於合成實例45。
中間物61 7-胺基-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮
將7-胺基-4-甲基喹啉-2(1H)-酮(530mg，3.04mmol)於DMF(40mL)中之溶液以氫化鈉(146mg，3.65mmol)處理，接著以碘代甲烷(0.23mL，3.65mmol)處理。在室溫下攪拌反應物2小時。以水(60mL)中止反應且以EtOAc(3×50mL)萃取。將經合併之有機物以10% LiCl水溶液洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮至乾。將粗產物溶解於少量DCM中且藉由急驟層析(SiO2 ，0-10% MeOH/CH2 Cl2 ，24g管柱，30分鐘梯度)純化以提供中間物61(124mg，21.7%)。HPLC：Rt=1.93分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=189.1[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 7.42(1H,d,J =9.03Hz),6.53(1H,d,J =6.27Hz),6.52(1H,s),6.09(1H,d,J =1.00Hz),5.87(2H,s),3.45(3H,s),2.30(3H,d,J =0.75Hz)。中間物61用於合成實例164。
中間物62 N-(4-胺基吡啶-2-基)乙醯胺
中間物62A：製備2-乙醯胺基異菸鹼酸甲酯
在室溫下向2-胺基異菸鹼酸甲酯(0.5g，3.29mmol)於AcOH(6.6mL)中之溶液中添加乙酸酐(0.37mL，3.94mmol)，且將混合物回流1小時。將混合物冷卻且轉移至100mL圓底燒瓶中，其中藉由緩慢添加水(約6mL)使產物自溶液中沈澱出。隨後將懸浮液過濾且以水洗滌。將固體在真空中乾燥隔夜，提供呈淺黃色固體狀之中間物62A(0.491g，76%產率)。HPLC：Rt=1.927分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=195.1[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.76(1H,s),8.57(1H,s),8.48(1H,d,J =5.04Hz),7.51(1H,dd,J =5.04,1.51Hz),3.88(3H,s),2.11(3H,s)。
中間物62B：製備2-乙醯胺基異菸鹼醯基疊氮化物
在室溫下向中間物62A(0.250g，1.29mmol)於MeOH(2mL)中之懸浮液中添加無水肼(0.048mL，1.55mmol)，且將混合物加熱至回流歷時1小時。將懸浮液冷卻且過濾，以MeOH洗滌固體。將固體在真空中乾燥且立即使用。將醯肼懸浮於2N HCl(5mL)中且冷卻至0℃，此時在劇烈攪拌下逐份緩慢添加亞硝酸鈉(0.533g，7.72mmol)。在0℃下攪拌所得溶液1小時。隨後藉由謹慎添加固體碳酸氫鈉至pH 6來中止反應，此時形成沈澱物。將固體過濾，以冷水洗滌，且在真空中乾燥隔夜以提供呈白色固體狀之中間物62B(0.182g，68%產率)。HPLC：Rt=2.345分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.82(1H,s),8.58(1H,s),8.52(1H,d,J =5.29Hz),7.51(1H,dd,J =5.16,1.64Hz),2.11(3H,s)。
製備N-(4-胺基吡啶-2-基)乙醯胺
將2-乙醯胺基異菸鹼醯基疊氮化物(0.180g，0.877mmol)於AcOH(2mL)及水(2mL)中之懸浮液加熱至100℃歷時30分鐘。將混合物冷卻且與甲苯共沸多次以移除水及AcOH。所得白色固體在真空中乾燥隔夜，提供呈淺棕褐色固體狀之中間物62(0.178g，134%產率-藉由NMR分析，殘餘甲苯、乙酸)。HPLC：Rt=0.183分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=152.1[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 9.94(1H,s),7.69(1H,d,J =5.79Hz),7.28(1H,s),6.18(1H,dd,J =5.67,2.14Hz),6.03(2H,s),1.90(3H,s)。中間物62用於合成實例69。
中間物63 1-(3-胺基苯基)吡咯啶-2-酮
將碳酸銫(1.38g，4.2mmol)、溴化銅(I)(0.029g，0.20mmol)及2-側氧基環己烷甲酸乙酯(0.064mL，0.40mmol)饋入25mL圓底燒瓶中。將混合物以氬氣抽吸/淨化三次，且隨後添加DMSO(1.0mL)。在室溫下、在氬氣下攪拌混合物30分鐘。隨後添加1-碘-3-硝基苯(0.5g，2.0mmol)及吡咯啶-2-酮(0.20g，2.4mmol)於DMSO(1.0mL)中之溶液，且在室溫下攪拌混合物2天。使藍色懸浮液經CELITE過濾且以EtOAc洗滌濾餅。將濾液以鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且隨後過濾且濃縮。將固體溶解於少量DCM中且饋入40g矽膠濾筒中，在40毫升/分鐘下以100%至30% EtOAc/DCM之20分鐘梯度溶離，在254nm下監測。收集適當溶離份且濃縮以提供0.22g呈淺黃色固體狀之產物。將物質溶解於EtOAc中且饋入10% Pd/C(0.043g，0.402mmol)，且在室溫下引入氫氣球。攪拌深色懸浮液1小時。經由過濾移除催化劑，且在真空中濃縮濾液，提供呈淺黃色黏性油狀之中間物63(0.190g，53%產率)。HPLC：Rt=0.543分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=177.1[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 6.89-7.00(2H,m),6.70(1H,dd,J =8.06,1.26Hz),6.31(1H,dd,J =8.06,1.26Hz),5.08(2H,s),3.72(2H,t,J =6.92Hz),2.39-2.47(2H,m),1.95-2.07(2H,m)。中間物63用於合成實例73。
中間物64 1-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-6-胺
中間物64A：製備1-(甲基磺醯基)-6-硝基-1H-吲哚
在-78℃下、在氮氣下、經由注射器向6-硝基-1H-吲哚(0.250g，1.54mmol)於無水THF(15.4mL)中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)胺基鈉(1.850mL，1.850mmol)。在-78℃下攪拌所得溶液20分鐘，接著經由注射器逐滴添加甲烷磺醯氯(0.14mL，1.85mmol)。添加之後，移除冷卻浴，且使混合物溫至室溫。1小時之後，過濾懸浮液，且將所得固體溶解於10mL MeOH水溶液中且加熱至回流。過濾熱混合物以提供淺黃色固體，將其在真空中乾燥，提供呈淺黃色固體狀之中間物64A(0.208g，56%產率)。HPLC：Rt=3.160分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=241.0[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ ppm 8.70(1H,d,J =2.01Hz),8.18(1H,dd,J =8.81,2.01Hz),7.98(1H,d,J =3.78Hz),7.92(1H,d,J =8.81Hz),7.05(1H,d,J =3.78Hz),3.55-3.66(3H,m)。
製備1-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-6-胺
在室溫下、在氫化壓力容器中、在40PSI下將中間物64A(0.100g，0.42mmol)及氧化鉑(IV)(4.73mg，0.021mmol)於MeOH(4.16mL)中之懸浮液氫化1小時。將懸浮液過濾，在真空中濃縮，且乾燥以獲得呈淺黃色固體狀之中間物64(0.095g，103%產率)。HPLC：Rt=1.167分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=211.0[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 7.27(1H,d,J =8.31Hz),7.16(1H,d,J =3.53Hz),7.03(1H,s),6.54-6.63(2H,m),5.26(2H,s),3.24(3H,s)。中間物64用於合成實例64。
中間物65 N-(5-胺基-2,4-二氟苯基)乙醯胺
在室溫下、經由氣球將氫氣引入N-(2,4-二氟-5-硝基苯基)乙醯胺(0.300g，1.39mmol)及10% Pd/C(0.052g，0.49mmol)於乙酸乙酯(5mL)中之懸浮液中。將懸浮液攪拌1.5小時。經由過濾移除催化劑，且在真空中濃縮濾液以獲得呈灰白色固體狀之中間物65(0.240g，93%產率)。HPLC：Rt=0.442分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=187.1[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 9.45(1H,s),7.23(1H,dd,J =9.44,8.44Hz),7.04(1H,t,J =10.83Hz),5.02(2H,s),1.96-2.07(3H,m)。中間物65用於合成實例76。
中間物66 3-胺基-4-氟苯基胺基甲酸甲酯
向4-氟-3-硝基苯胺(0.500g，3.20mmol)於THF(30mL)中之溶液中添加DIEA(0.839mL，4.80mmol)及氯甲酸甲酯(0.248mL，3.20mmol)。在室溫下攪拌棕色溶液隔夜。以水及EtOAc稀釋溶液，且分離各層。以EtOAc萃取水相兩次，且將有機物合併，以水及鹽水洗滌，且隨後經無水硫酸鈉乾燥。過濾及濃縮提供淺棕褐色固體，將其溶解於EtOAc(30mL)中且以10% Pd/C(0.102g，0.961mmol)處理且引入氫氣(氣球)。在室溫下劇烈攪拌所得黑色懸浮液2小時。隨後將混合物過濾且經受相同反應條件。1.5小時之後，過濾懸浮液，且在真空中濃縮棕色濾液且與甲苯共沸以移除殘餘MeOH。將粗殘餘物溶解於少量DCM中且饋入24g矽膠濾筒中，在30毫升/分鐘下以100%至30%EtOAc/DCM之20分鐘梯度溶離(在254nm下監測)。濃縮適當溶離份以提供呈淺黃色固體狀之中間物66(0.44g，74%產率)。HPLC：Rt=185.1分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=0.837[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm 7.02(1H,s),6.87(1H,dd,J =10.58,8.81Hz),6.47-6.53(1H,m),6.41-6.47(1H,m),3.67-3.81(3H,m)。中間物66用於合成實例78。
中間物67 3-胺基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基胺甲醯基)苯基胺基甲酸甲酯
在室溫下向BOP(0.911g，2.06mmol)及3-胺基-5-硝基苯甲酸(0.25g，1.37mmol)於DMF(6.5mL)中之溶液中添加四氫-2H-哌喃-4-胺(0.17g，1.65mmol)。將溶液在周圍溫度下攪拌隔夜且隨後濃縮。將粗偶合產物懸浮於DCM(6.50mL)中且以吡啶(0.22mL，2.75mmol)及氯甲酸甲酯(0.128mL，1.647mmol)處理。經由過濾分離固體且乾燥隔夜。在室溫下向3-硝基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基胺甲醯基)苯基胺基甲酸甲酯(0.140g，0.433mmol)於MeOH(5mL)中之懸浮液中添加10% Pd/C(9mg，0.085mmol)。引入氫氣氛。將反應混合物攪拌30分鐘。經由過濾移除催化劑，且在減壓下濃縮濾液以獲得呈淺灰色固體狀之中間物67(0.134g，104%產率)。HPLC：Rt=1.583分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=294.1[M+H]+ 。中間物67用於合成實例177。
中間物68 3-胺基-5-(甲基磺醯基)苯基胺基甲酸甲酯
在室溫下向3-(甲基磺醯基)-5-硝基苯胺(0.026g，0.120mmol)及吡啶(0.016mL，0.192mmol)於DCM(3.00mL)中之懸浮液中添加氯甲酸甲酯(0.010mL，0.129mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。將反應混合物以水中止反應，且分離各層。以5mL DCM洗滌水相一次。將有機物合併，以水及鹽水洗滌，且隨後經無水硫酸鈉乾燥。過濾及濃縮提供深黃色固體。在周圍溫度下將粗固體溶解於MeOH(3mL)中，且添加10% Pd/C(2.56mg，0.024mmol)。引入氫氣氛(氣球)，且攪拌懸浮液1小時。經由過濾移除催化劑，且將濾液在減壓下濃縮且乾燥以提供呈淺綠色固體狀之中間物68(0.025g，85%產率)。HPLC：Rt=1.370分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=245.0[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 9.73(1H,s),7.14(1H,t,J=1.76Hz),6.98(1H,t,J=1.88Hz),6.70(1H,t,J=1.88Hz),5.70(2H,s),3.65(3H,s),3.06(3H,s)。中間物68用於合成實例182。
中間物69 (2,4-二胺基苯基)(4-甲基哌-1-基)甲酮
中間物69A：製備2-胺基-4-硝基苯甲醯氯
將2-胺基-4-硝基苯甲酸(15g，82mmol)與亞硫醯二氯(40mL，82mmol)一起回流加熱2.5小時。將反應混合物冷卻至室溫且濃縮以獲得呈棕色油狀之中間物69A(19.7g，119%)。HPLC：Rt=2.323(呈甲酯形式)分鐘(CHROMOLITH管柱4.6×50mm，在4分鐘內用含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液溶離，4毫升/分鐘，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=197(呈甲酯形式)[M+H]+ 。
中間物69B：製備(2-胺基-4-硝基苯基)(4-甲基哌-1-基)甲酮
在0℃下向1-甲基哌(2.5g，24.96mmol)於DCM(30mL)中之溶液中緩慢添加中間物69A(1.13g，5.63mmol)於DCM(10mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應物1小時。將反應混合物以飽和NaHCO3 水溶液洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由急驟層析(SiO2 ，24g，0-10% MeOH/DCM)純化以獲得呈黃色油狀之中間物69B(0.77g，52%)。HPLC：Rt=0.360分鐘(CHROMOLITH管柱4.6×50mm，在4分鐘內用含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液溶離，4毫升/分鐘，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=265[M+H]+ 。
中間物69C：製備2-(4-甲基哌-1-羰基)-5-硝基苯基胺基甲酸甲酯
向中間物69B(540mg，2.04mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加TEA(0.570mL，4.09mmol)、乙酸酐(0.289mL，3.06mmol)及DMAP(2mg，0.016mmol)。將反應混合物攪拌隔夜，隨後以飽和NaHCO3 水溶液洗滌，乾燥且濃縮。反應混合物藉由急驟層析(SiO2 ，24g，0-10% MeOH/DCM)純化以獲得呈黃色固體狀之中間物69C(600mg，96%)。HPLC：Rt=0.517分鐘(CHROMOLITH管柱4.6×50mm，在4分鐘內用含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液溶離，4毫升/分鐘，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=307[M+H]+ 。
製備N-(5-胺基-2-(4-甲基哌-1-羰基)苯基)乙醯胺
向中間物69C(600mg，1.96mmol)於EtOAc(25mL)及MeOH(5.0mL)中之溶液中添加10% Pd/C(208mg，0.196mmol)。將混合物脫氣且在氫氣氛下攪拌(氣球)下攪拌隔夜。濾出催化劑，且濃縮濾液以獲得呈白色固體狀之中間物69(505mg，93%)。HPLC：Rt=0.243分鐘(CHROMOLITH管柱4.6×50mm，在4分鐘內用含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液溶離，4毫升/分鐘，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=277[M+H]+ 。中間物69用於合成實例93及實例89。
中間物70 1-(3-胺基苯基)哌啶-4-醇
在80℃下將1-氟-3-硝基苯(200mg，1.42mmol)及哌啶-4-醇(430mg，4.25mmol)於DMSO(1mL)中之溶液加熱兩天。將反應混合物以水稀釋，以EtOAc萃取(兩次)，且將經合併之萃取物以鹽水洗滌，乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(SiO2 ，12g管柱，0-100% EtOAc/DCM)純化以獲得油狀物。將殘餘物溶解於MeOH中，且添加10% Pd/C。在氫氣氛(氣球)下攪拌混合物隔夜。濾出催化劑，且濃縮濾液以獲得呈黃色油狀之中間物70(400mg，146%)。HPLC：Rt=0.228分鐘(CHROMOLITH管柱4.6×50mm，在4分鐘內用含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液溶離，4毫升/分鐘，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=193[M+H]+ 。中間物70用於合成實例154。
中間物71 3-胺基-5-氰基-N-甲基苯磺醯胺
中間物71A：製備3-胺基-5-硝基苯甲腈
向3,5-二硝基苯甲腈(4.5g，23.30mmol)於MeOH(100mL)中之懸浮液中添加濃HCl(15mL)，接著添加鐵粉(3.90g，69.9mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，且隨後濃縮。以水處理殘餘物且藉由過濾收集所得固體產物以獲得中間物71A(2.3g，61%)。HPLC：Rt=1.245分鐘(CHROMOLITH管柱4.6×50mm，在4分鐘內用含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液溶離，4毫升/分鐘，在220nm下監測)。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm 7.68(1H,s),7.64(1H,s),7.24(1H,s),6.33(2H,s)。
中間物71B：製備3-氰基-5-硝基苯-1-磺醯氯
向乙酸(7.5mL)及氫氯酸37%(1.5mL)之溶液中添加中間物71A(1.49g，9.13mmol)。將懸浮液冷卻至-5℃。逐滴添加亞硝酸鈉(0.882g，12.79mmol)於水(2mL)中之溶液。在0℃下攪拌所得混合物2小時。藉由鼓泡40分鐘以二氧化硫使氯化銅(II)(0.31g，2.28mmol)於乙酸(15mL)中之混合物飽和。將含有重氮鹽之反應混合物緩慢傾入氯化銅(II)-SO2 混合物中。在0℃下攪拌所得混合物30分鐘，以冰水稀釋，且以DCM萃取(三次)。將經合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮以獲得呈黃色油狀之中間物71B(1.9g，84%)。HPLC：Rt=1.622分鐘(CHROMOLITH管柱4.6×50mm，在4分鐘內用含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液溶離，4毫升/分鐘，在220nm下監測)。
中間物71C：製備3-氰基-N-甲基-5-硝基苯磺醯胺
向中間物71B(150mg，0.61mmol)於DCM(4mL)中之溶液中添加甲胺(2.0M THF溶液，1.5mL，3.0mmol)及TEA(0.424mL，3.04mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，以DCM稀釋，以水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(急驟層析，12g，EtOAC/己烷=0-100%)純化以獲得呈白色固體狀之中間物71C(45mg，31%)。HPLC：Rt=1.112分鐘(CHROMOLITH管柱4.6×50mm，在4分鐘內用含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液溶離，4毫升/分鐘，在220nm下監測)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δppm 8.90(1H,s),8.71(1H,s),8.46(1H,s),4.76(1H,br. s.),2.81(3H,d,J =4.95Hz)。
製備3-胺基-5-氰基-N-甲基苯磺醯胺
遵循在製備中間物70中所使用之氫化條件自中間物71C製備中間物71。HPLC：Rt=0.84分鐘(CHROMOLITH管柱4.6×50mm，在4分鐘內用含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液溶離，4毫升/分鐘，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=212[M+H]+ 。中間物71用於合成實例178。
中間物72 3-胺基-5-氰基-N-(4-甲氧基苄基)苯磺醯胺
遵循在製備中間物71中所描述之程序自中間物71B及(4-甲氧基苯基)甲胺製備中間物72。HPLC：Rt=1.932分鐘(CHROMOLITH管柱4.6×50mm，在4分鐘內用含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液溶離，4毫升/分鐘，在220nm下監測)。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm 8.13(1H,br. s.),7.22(1H,s),7.08-7.16(3H,m),7.01(1H,s),6.83(2H,d,J =8.80Hz),6.12(2H,s),3.93(2H,s),3.72(3H,s)。中間物72用於合成實例187。
中間物73 3-胺基-5-氰基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯磺醯胺
遵循在製備中間物71中所使用之程序自中間物71B及四氫-2H-哌喃-4-胺製備中間物73。HPLC：Rt=1.180分鐘(CHROMOLITH管柱4.6×50mm，在4分鐘內用含有0.1%TFA之10-90%甲醇水溶液溶離，4毫升/分鐘，在220nm下監測)。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm 7.86(1H,br. s.),7.26(1H,s),7.22(1H,s),7.03(1H,s),6.15(2H,s),3.73(2H,d,J =11.55Hz),3.06-3.28(3H,m),1.53(2H,d,J =10.45Hz),1.25-1.42(2H,m)。中間物73用於合成實例185。
使用在製備中間物71中所描述之程序製備以下表8中之中間物。
中間物76 N-(3-胺基-5-氰基苯基)-N-(甲基磺醯基)甲烷磺醯胺
中間物76A：製備N-(3-氰基-5-硝基苯基)-N-(甲基磺醯基)甲烷磺醯胺
向3-胺基-5-硝基苯甲腈(161mg，0.987mmol)於DCM(8mL)中之懸浮液中添加TEA(0.55mL，3.95mmol)，接著添加甲烷磺醯氯(0.165mL，2.12mmol)。在室溫下攪拌反應混合物60分鐘，隨後以DCM稀釋，以H2 O洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。將粗固體以DCM濕磨且藉由過濾分離以獲得呈白色固體狀之中間物76A(242mg，76%)。HPLC：Rt=1.198分鐘(CHROMOLITH管柱4.6×50mm，在4分鐘內用含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液溶離，4毫升/分鐘，在220nm下監測)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δppm 8.65(1H,s),8.45(1H,s),7.98(1H,s),3.48(6H,s)。
中間物76：製備N-(3-胺基-5-氰基苯基)-N-(甲基磺醯基)甲烷磺醯胺
將中間物76A(240mg，0.752mmol)及10% Pd/C(105mg，0.099mmol)於MeOH(30mL)及EtOAc(15mL)中之懸浮液脫氣且隨後在氫氣氛(氣球)下攪拌1.5小時。濾出催化劑，且濃縮濾液以獲得中間物76(215mg，99%)。HPLC：Rt=0.847分鐘(CHROMOLITH管柱4.6×50mm，在4分鐘內用含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液溶離，4毫升/分鐘，在220nm下監測)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 8.93(1H,s),8.82(1H,d,J =1.76Hz),7.43(1H,t,J =1.63Hz),7.23(1H,s),7.14(1H,t,J =2.01Hz),3.55(6H,s)。中間物76用於合成實例179。
中間物77 3-胺基-5-(甲基磺醯基)苯甲酸
中間物77A：製備3-(甲基磺醯基)-5-硝基苯甲酸
將3-(甲基磺醯基)苯甲腈(1.2g，6.62mmol)於30%發煙硫酸(發煙H2 SO4 ，6mL)中之混合物冷卻至0℃，且逐滴添加發煙HNO3 酸(5mL)。在70℃下將所得混合物加熱30分鐘。將反應混合物傾於冰水上。藉由過濾收集固體，以水沖洗，且乾燥以獲得呈黃色固體狀之中間物77A(832mg，51%)。HPLC：Rt=1.088分鐘(CHROMOLITH管柱4.6×50mm，在4分鐘內用含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液溶離，4毫升/分鐘，在220nm下監測)。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm 14.24(1H,br. s.),8.85(1H,s),8.82(1H,s),8.84(1H,d,J =11.55Hz),8.73(1H,s),3.41(3H,s)。
中間物77：製備3-胺基-5-(甲基磺醯基)苯甲酸
遵循在製備中間物70中所使用之氫化條件自中間物77A製備中間物77。HPLC：Rt=0.465分鐘(CHROMOLITH管柱4.6×50mm，在4分鐘內用含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液溶離，4毫升/分鐘，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=216[M+H]+ 。中間物77用於合成實例188。
中間物78 N-(5-胺基-2-乙基苯基)甲烷磺醯胺
中間物78A：製備N-(2-乙基-5-硝基苯基)甲烷磺醯胺
向2-乙基-5-硝基苯胺(200mg，1.20mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加吡啶(0.195mL，2.41mmol)及甲烷磺醯氯(0.11mL，1.44mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將混合物以DCM稀釋，以水及鹽水洗滌且乾燥以獲得呈黃色固體狀之中間物78A(290mg，99%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm 8.35(1H,d,J =2.26Hz),8.04(1H,dd,J =8.53,2.26Hz),7.44(1H,d,J =8.53Hz),6.59(1H,br. s.),3.15(3H,s),2.76(2H,q,J =7.53Hz),1.32(3H,t,J =7.53Hz)。
中間物78：製備N-(5-胺基-2-乙基苯基)甲烷磺醯胺
遵循在製備中間物70中所使用之氫化條件自中間物78A製備中間物78。HPLC：Rt=0.230分鐘(CHROMOLITH管柱4.6×50mm，在4分鐘內用含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液溶離，4毫升/分鐘，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=215[M+H]+ 。中間物78用於合成實例235。
中間物79 N-(5-胺基-4-氯-2-甲基苯基)甲烷磺醯胺
中間物79A：製備N-(4-氯-2-甲基-5-硝基苯基)甲烷磺醯胺
遵循在製備中間物78A中所使用之程序自4-氯-2-甲基-5-硝基苯胺製備中間物79A。HPLC：Rt=1.618分鐘(CHROMOLITH管柱4.6×50mm，在4分鐘內用含有0.1%TFA之10-90%甲醇水溶液溶離，4毫升/分鐘，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=265[M+H]+ 。
中間物79：製備N-(5-胺基-4-氯-2-甲基苯基)甲烷磺醯胺
將中間物79A(175mg，0.66mmol)、鋅(432mg，6.61mmol)、氯化銨(354mg，6.61mmol)於乙醇(10mL)及水(5.0mL)中之混合物加熱至回流歷時30分鐘。將反應混合物濃縮，懸浮於乙酸乙酯中且過濾。將濾液以水、NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮以獲得呈白色固體狀之中間物79(149mg，96%)。HPLC：Rt=0.453分鐘(CHROMOLITH管柱4.6×50mm，在4分鐘內用含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液溶離，4毫升/分鐘，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=235[M+H]+ 。中間物79用於合成實例243。
中間物80 2-(5-胺基-2-甲基苯基)乙酸
中間物80A：製備2-(2-甲基-5-硝基苯基)乙酸
在-20℃下將2-鄰甲苯基乙酸(3.54g，23.6mmol)於DCM(12mL)中之溶液添加至濃硫酸(10mL，188mmol)與90%硝酸(1mL，22.4mmol)之預冷卻混合物中。在-20℃下攪拌反應混合物30分鐘，隨後緩慢溫至室溫且攪拌隔夜。將反應混合物傾入冰水中。藉由過濾收集白色固體，以水沖洗且濃縮。將固體以乙醚濕磨且過濾以獲得呈白色固體狀之中間物80A(2.4g，42%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 12.62(1H,br. s.),8.13(1H,d,J =2.51Hz),8.04(1H,dd,J =8.28,2.51Hz),7.47(1H,d,J =8.53Hz),3.80(2H,s),2.34(3H,s)。
中間物80：製備2-(5-胺基-2-甲基苯基)乙酸
遵循在製備中間物70中所使用之氫化條件自中間物80A製備中間物80。HPLC：Rt=0.705分鐘(CHROMOLITH管柱4.6×50mm，在4分鐘內用含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液溶離，4毫升/分鐘，在220nm下監測)。MS(ES)：m/z=166[M+H]+ 。中間物80用於合成實例224。
中間物81 4-(4-甲基哌-1-基)苯-1,3-二胺
中間物81A：1-(2,4-二硝基苯基)-4-甲基哌
向1-氟-2,4-二硝基苯(1g，5.37mmol)中緩慢添加1-甲基哌(1.615g，16.12mmol)。添加稀NaHCO3 水溶液，且以EtOAc萃取混合物。將經合併之萃取物乾燥，濃縮且藉由ISCO矽膠層析(24g，DCM至10% MeOH/DCM之階式梯度)純化以獲得呈黃色油狀之中間物81(1.4g，98%)。HPLC：Rt=1.032分鐘(CHROMOLITH管柱4.6×50mm，在4分鐘內用含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液溶離，4毫升/分鐘，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=267[M+H]+ 。
中間物81：4-(4-甲基哌-1-基)苯-1,3-二胺
以與中間物70類似之方法自81A製備化合物81。HPLC：Rt=0.228分鐘(CHROMOLITH管柱4.6×50mm，在4分鐘內用含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液溶離，4毫升/分鐘，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=207[M+H]+ 。中間物81用於合成實例92及94。
實例1 N-(5-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-2-甲基苯基)乙醯胺
1A：製備4-溴-6-氯嗒-3-胺
向250mL圓底燒瓶中添加6-氯嗒-3-胺(3.92g，30.3mmol)、碳酸氫鈉(5.08g，60.5mmol)及乙醇(20mL)。向所得溶液中逐滴添加溴(1.559mL，30.3mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。將溶液過濾且隨後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於水中，且以乙酸乙酯萃取(3次)產物。將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮以獲得1A(4.5g，71.3%產率)。HPLC：Rt=1.25分鐘(Waters Sunfire C18管柱(4.6×50mm)。含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，流速=4毫升/分鐘，在254nm下偵測)。MS(ES):m/z=207.88[M+H]+ 。
1B：製備2-氯-3-側氧基丙酸乙酯
向燒瓶中添加鈉(4.45g，194mmol)及乙醇(56.5mL，968mmol)且在室溫下攪拌混合物4小時直至所有金屬溶解。添加乙醚(100mL)，接著緩慢添加呈於乙醚(100mL)中之溶液形式之甲酸乙酯(17.2mL，213mmol)及氯乙酸乙酯(22.79mL，213mmol)。在室溫下攪拌反應溶液16小時。將形成之所得沈澱物過濾且以乙醚洗滌，且溶解於水中。將水層以HCl(1N)酸化至pH 4，且以乙醚萃取(3次)產物。將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮以獲得1B(4.5g，15.4%產率)。
1C：製備8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-甲酸乙酯及6,8-二氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-甲酸乙酯
向250mL圓底燒瓶中添加1B(4.33g，28.8mmol)及1A(5g，24.0mmol)。將溶液加熱至90℃歷時16小時。溶液以乙酸乙酯中止反應且以水洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。粗物質藉由急驟層析(SiO2 ，10%乙酸乙酯/DCM；80g管柱)純化以獲得1C-1與1C-2之混合物(2.1g，29%產率)。
1C-1：HPLC：Rt=2.54分鐘(Waters Sunfire C18管柱(4.6×50mm)。含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，流速=4毫升/分鐘，在254nm下偵測)。MS(ES):m/z=256.96[M+H]+ 。
1C-2：HPLC：Rt=2.63分鐘(Waters Sunfire C18管柱(4.6×50mm)。含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，流速=4毫升/分鐘，在254nm下偵測)。MS(ES):m/z=303.92[M+H]+ 。
1D：製備8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-甲酸及6,8-二氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-甲酸
向小瓶中添加1C(300mg，0.98mmol)於甲醇(10mL)中之混合物。向此混合物中添加6N HCl(1.64mL，9.85mmol)。在90℃下加熱溶液16小時。將溶液以乙酸乙酯稀釋，且產物以碳酸氫鈉飽和水溶液萃取。將經合併之水層以HCl(1N)酸化至pH 4，且以乙酸乙酯萃取(3次)。將乙酸乙酯萃取物合併，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮以獲得1D-1與1D-2之混合物(150mg，55%)。
1D-1：HPLC：Rt=1.67分鐘(Waters Sunfire C18管柱(4.6×50mm)。含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，流速=4毫升/分鐘，在254nm下偵測)。MS(ES):m/z=231.87[M+H]+ 。
1D-2：HPLC：Rt=1.81分鐘(Waters Sunfire C18管柱(4.6×50mm)。含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，流速=4毫升/分鐘，在254nm下偵測)。MS(ES):m/z=275.79[M+H]+ 。
1E：製備8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-甲醯胺及6,8-二氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-甲醯胺
將1D-1與1D-2之混合物(10g，36.2mmol)及DCM(100mL)饋入1L燒瓶中。添加DMF(0.280mL，3.62mmol)，接著逐滴添加乙二醯氯(72.3mL，145mmol)。將所得反應物加熱至45℃歷時2小時且隨後濃縮至乾。將粗酸氯化物溶解於1,4-二噁烷(100mL)中且以氨THF溶液(0.5N之氨THF溶液)(72.3mL，36.2mmol)處理。在室溫下攪拌反應混合物1小時，且再添加氨THF溶液(72.3mL，36.2mmol)。攪拌所得懸浮液1小時且隨後濃縮至乾。將粗物質懸浮於水(100mL)中且攪拌2小時。藉由過濾收集固體，且在減壓下乾燥以提供1E-1與1E-2之混合物(8.7g，87%)。
1E-1：HPLC：Rt=2.08分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)；MS(ES)：m/z=231[M+H]+ 。
1E-2：HPLC：Rt=2.20分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)；MS(ES):m/z=275[M+H]+ 。
1F：製備8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈及6,8-二氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈
將1D-1與1D-2(8.7g，31.6mmol)於CHCl3 (500mL)中之懸浮液以POCl3 (35.3mL，380mmol)處理且加熱至回流歷時3天。將所得溶液冷卻至室溫且傾入冷NaHCO3 飽和水溶液(1L)中。添加固體Na2 CO3 直至達成中性pH。分離所得各層且水層以CHCl3 (1L)萃取。將經合併之有機物以Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾以提供呈黃色粉末狀之1F-1與1F-2(5.6g，68.9%)。
1F-1：HPLC：Rt=2.53分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)；MS(ES):m/z=213[M+H]+ 。
1F-2：HPLC：Rt=2.67分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)；MS(ES):m/z=258.9[M+H]+ 。
1G：製備6-氯-8-(環丙基(4-甲氧基苄基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈
在室溫下向1F-1與1F-2及N-(4-甲氧基苄基)環丙胺(1，4.13g，23.30mmol)於THF(155mL)中之溶液中添加DIEA(4.1mL，23.3mmol)。將所得溶液加熱至回流歷時5小時，且隨後冷卻至室溫且濃縮。在減壓下乾燥粗固體隔夜。在室溫下將粗固體在MeOH中攪拌1小時，過濾且以MeOH洗滌。在減壓下乾燥固體以提供呈灰白色固體狀之1G(5.17g，14.03mmol，90%產率)。HPLC：Rt=4.26分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=354.0[M+H]+ 。
實例1：製備N-(5-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-2-甲基苯基)乙醯胺
將DMA(1.5mL)置於具有鐵氟龍內襯隔膜蓋之1打蘭(dram)小瓶中，且藉由使氬氣鼓泡通過10分鐘來將溶劑脫氣。一次性添加1G(0.15g，0.42mmol)、N-(5-胺基-2-甲基苯基)乙醯胺(0.104g，0.636mmol)、碘化銅(I)(0.040g，0.212mmol)、xantphos(0.049g，0.085mmol)及Pd2 (dba)3 (0.039g，0.042mmol)，且將懸浮液以氬氣抽吸/淨化三次。隨後將容器加熱至125℃歷時45分鐘且隨後冷卻至室溫。經由通過CELITE過濾來移除固體，以THF洗滌。隨後以水及EtOAc稀釋濾液。分離各層，且以EtOAc(3×10mL)萃取水相。將有機物合併，以水及鹽水洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥。過濾及濃縮提供棕褐色固體，將其在DCM中濕磨且冷卻至0℃。將所得沈澱物過濾且以冷DCM洗滌。將濾液溶解於少量DCM中且藉由急驟層析(SiO2 ，0% EtOAc/DCM至60% EtOAc/DCM，24g管柱，30毫升/分鐘，20分鐘梯度，在254nm下監測)純化。將適當溶離份彙集且在減壓下濃縮。自層析中分離物質，且將固體合併，懸浮於DCM(3mL)中且以三乙基矽烷(0.68mL，4.24mmol)及TFA(0.3mL)處理。30分鐘之後，將懸浮液在冰浴中冷卻且過濾。將固體懸浮於EtOAc(20mL)中且與碳酸氫鈉飽和水溶液(15mL)一起攪拌。30分鐘之後，經由過濾分離固體，以水及EtOAc洗滌，且在真空中乾燥隔夜以提供呈白色固體狀之實例1(0.154g，0.422mmol，100%)。HPLC：Rt=3.496分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=362.0[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 9.24(1H,s),9.21(1H,s),8.10(1H,s),7.81(1H,s),7.64(2H,s),7.11(1H,d,J =8.03Hz),6.25(1H,s),2.52-2.55(1H,m),2.15(3H,s),2.06(3H,s),0.75-0.82(2H,m),0.61-0.68(2H,m)。
實例2 N-(6-(3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基胺基)吡啶-2-基)乙醯胺
2A：製備6-(6-胺基吡啶-2-基胺基)-8-(環丙基(4-甲氧基苄基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈
將DME(1.5mL)饋入密封管中且以氬氣淨化。將1G(0.050g，0.14mmol)、吡啶-2,6-二胺(0.039g，0.35mmol)、碳酸銫(0.184g，0.57mmol)、碘化銅(I)(0.013g，0.071mmol)、Xantphos(0.016g，0.028mmol)及Pd2 (dba)3 (0.013g，0.014mmol)一次性饋入容器中。將所得懸浮液以氬氣抽吸/淨化三次。將蓋置於容器上，且將懸浮液加熱至125℃隔夜。濾出固體，且在真空中濃縮濾液。將粗產物溶解於少量DCM中且饋入24g矽膠濾筒中，在30毫升/分鐘下以100% DCM至60% EtOAc/DCM之20分鐘梯度溶離(在254nm下監測)，提供呈棕褐色固體狀之2A(0.014g，23%產率)。HPLC：Rt=3.62分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=427.1[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ ppm 8.19-8.28(1H,m),7.41(1H,s),7.03-7.12(3H,m),6.96-7.03(1H,m),6.79-6.86(2H,m),6.13(1H,s),5.49(2H,s),3.68(3H,s),3.49-3.65(3H,m),2.45(1H,d,J =3.78Hz),0.91-0.98(2H,m),0.74(2H,m)。
實例2：製備N-(6-(3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基胺基)吡啶-2-基)乙醯胺
在室溫下將2A(0.014g，0.033mmol)懸浮於乙酸(3mL)中，且添加乙酸酐(3.72μL，0.039mmol)。將所得澄清黃色溶液回流30分鐘。將溶液冷卻至室溫，且緩慢添加水直至形成沈澱物。將所得固體過濾且以水洗滌，隨後溶解於THF中且與甲苯共沸三次以移除殘餘AcOH/H2 O。將所得中間物在真空中乾燥1小時，且隨後溶解於TFA(0.4mL)中且直接添加三乙基矽烷(0.021mL，0.13mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘。經由氮氣流移除揮發物，且將固體溶解於DMF中且經由製備型HPLC使用YMC ODS C-18管柱(30×250mm)、0%-100% B純化。溶劑B：(90% MeOH，10% H2 O，0.1% TFA)。溶劑A：(10% MeOH，90% H2 O，0.1% TFA)。梯度，開始% B=0，最終% B=100，梯度時間30分鐘(總運作時間：37分鐘)，流速25毫升/分鐘，在254nm下監測。Rt=27.582分鐘。將溶離份濃縮且凍乾隔夜，提供呈白色固體狀之實例2(0.005g，32%產率)。HPLC：Rt=3.14分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=349.1[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.00(1H,s),9.65(1H,s),8.16(1H,s),7.96(1H,d,J =1.51Hz),7.68(1H,d,J =7.81Hz),7.58(2H,d,J =8.06Hz),6.93(1H,s),2.55-2.64(1H,m),2.10(3H,s),0.74-0.82(2H,m),0.60-0.70(2H,m)。
實例3 N-(3-(3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基胺基)苯基)甲烷磺醯胺
3A：製備6-(3-胺基苯基胺基)-8-(環丙基(4-甲氧基苄基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈
將1-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(1.5mL)饋入1打蘭小瓶中且以氬氣淨化10分鐘。接著將1G(0.100g，0.28mmol)、苯-1,3-二胺(0.037g，0.34mmol)、碳酸銫(0.368g，1.13mmol)、碘化銅(I)(0.027g，0.14mmol)、Xantphos(0.033g，0.057mmol)及Pd2 (dba)3 (0.026g，0.028mmol)一次性饋入容器中。將所得懸浮液加熱至125℃隔夜。將懸浮液經中等孔隙率玻璃料過濾器板過濾，且以THF洗滌固體。將濾液以EtOAc及水稀釋，且分離各層。將水相以EtOAc萃取三次。隨後將有機物合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗殘餘物溶解於DMF中且經由製備型HPLC使用YMCODSC-18管柱(30×250mm)、0%-100% B純化。溶劑B：(90% MeOH，10% H2 O，0.1% TFA)。溶劑A：(10% MeOH，90% H2 O，0.1% TFA)。梯度，開始% B=0，最終% B=100，梯度時間60分鐘，流速25毫升/分鐘，在220nm下監測。Rt=53.697分鐘。將適當溶離份濃縮且凍乾至乾，提供3A(11mg，9%產率)。HPLC：Rt=3.68分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=426.0[M+H]+ 。
實例3：製備N-(3-(3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基胺基)苯基)甲烷磺醯胺
在0℃下向3A(0.011g，0.026mmol)於THF(0.5mL)中之溶液中添加吡啶(6.27μL，0.078mmol)及甲烷磺醯氯(2.2μL，0.028mmol)。將反應物在室溫下攪拌隔夜。以水及EtOAc稀釋反應混合物，且以EtOAc萃取水層兩次。將有機萃取物合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗物質溶解於TFA(0.5mL)中，且添加三乙基矽烷(0.041mL，0.26mmol)。在室溫下攪拌反應物30分鐘。在氮氣流下移除揮發物，且將粗物質溶解於DCM/EtOAc(1:1)中且饋入12g矽膠濾筒中，在30毫升/分鐘下以100% DCM至40% EtOAc/DCM之15分鐘梯度溶離。分離呈淺黃色固體狀之實例3(5mg，52%產率)。HPLC：Rt=3.52分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=383.9[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 9.71(1H,s),9.35(1H,s),8.12(1H,s),7.86(1H,d,J =1.76Hz),7.69(1H,dd,J =8.18,1.38Hz),7.33(1H,t,J =2.01Hz),7.24(1H,t,J =8.06Hz),6.77(1H,dd,J =7.55,1.76Hz),6.26(1H,s),3.00(3H,s),2.51-2.56(1H,m),0.75-0.83(2H,m),0.62-0.68(2H,m)。
實例4 8-(環丁基胺基)-6-((4-((2-(二甲基胺基)乙基)胺基)-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈
4A：製備N -(4-甲氧基苄基)環丁胺
在室溫下攪拌二氯甲烷(40mL)中之4-甲氧基苯甲醛(5.63mL，46.4mmol)及環丁胺(3.3g，46.4mmol)。45分鐘之後，添加高氯酸鎂(0.231g，2.320mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物。16小時之後，將反應混合物以Na2 SO4 (2g)處理且在室溫下攪拌2小時，過濾且濃縮至乾。將反應混合物溶解於甲醇(40mL)中，冷卻至0℃，且添加NaBH4 (1.6g，69.6mmol)。15分鐘之後，將反應混合物溫至室溫。2小時之後，反應混合物以1N NaOH(100mL)稀釋且以乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮以分離呈澄清油狀之4A(8.5g，82%產率)。HPLC：Rt=0.82分鐘(PHENOMENEXLuna 5微米C18 4.6×30mm，含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液，2分鐘梯度，流速=5毫升/分鐘，在254nm下偵測)。MS(ES):m/z=192.6[M+H]+ 。
4B：製備6-氯-8-(環丁基(4-甲氧基苄基)胺基)咪唑并[1,2-b ]嗒-3-腈
將1F(500mg，1.94mmol)、4A(464mg，2.43mmol)及DIEA(0.509mL，2.91mmol)於DMF(0.5mL)中之混合物加熱至80℃。1小時之後，將反應混合物濃縮至乾，且以甲醇濕磨以分離呈黃色固體狀之4B(582mg，77%產率)。HPLC：Rt=2.02分鐘(PHENOMENEXLuna 5微米C18 4.6×30mm，含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液，2分鐘梯度，流速=5毫升/分鐘，在254nm下偵測)。MS(ES)：m/z=367.98[M+H]+ 。
實例4：製備8-(環丁基胺基)-6-((4-((2-(二甲基胺基)乙基)胺基)-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈
將4B(79mg，0.22mmol)、中間物36(50mg，0.20mmol)及二第三丁基(1-甲基-2,2-二苯基環丙基)膦(14.3mg，0.041mmol)於甲苯(1mL)中之懸浮液以氮氣淨化，且添加氯化烯丙基鈀(II)二聚物(7.4mg，0.020mmol)及第三丁醇鈉(23.4mg，0.244mmol)。在100℃下加熱反應混合物45分鐘。將反應混合物濃縮且隨後溶解於水(50mL)中且以DCM(3×25mL)萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將反應混合物溶解於二氯乙烷(4mL)中且以三乙基矽烷(0.5m1)及TFA(1mL)處理。15分鐘之後，將反應混合物濃縮，且隨後使用逆相HPLC純化且自1N HCl中凍乾以分離呈黃色固體狀之實例4(8mg，7.1%產率)。HPLC：Rt=1.38分鐘(PHENOMENEXLuna 5微米C18 4.6×30mm，含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液，2分鐘梯度，流速=5毫升/分鐘，在254nm下偵測)。MS(ES):m/z=458.17[M+H]+ 。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δppm 9.77(2H,s),8.26(1H,d,J =2.75Hz),8.10(1H,s),7.56(1H,dd,J =8.94,2.52Hz),7.10(1H,d,J =8.71Hz),5.91(1H,s),4.11(1H,t,J =7.79Hz),3.58(2H,t,J =5.96Hz),3.41(2H,t,J =5.96Hz),2.87-3.01(6H,m),2.39-2.65(2H,m),2.02-2.21(2H,m),1.84-2.00(2H,m)。
實例5 N-(5-(3-氰基-8-(5-甲氧基吡啶-2-基胺基)咪唑并[1,2-b ]嗒-6-基胺基)-2-甲基苯基)乙醯胺
5A：製備5-甲氧基-N-(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺
遵循製備4A所使用之程序自4-甲氧基苯甲醛及5-甲氧基吡啶-2-胺製備5A。HPLC：Rt=1.30分鐘(PHENOMENEXLuna C18 4.6×30mm 3μ，在2分鐘內含有0.1% TFA之A10-90%甲醇水溶液；4毫升/分鐘流速)。MS(ES):m/z=244.9[M+H]+ 。
5B：製備6-氯-8-((5-甲氧基吡啶-2-基)(4-甲氧基苄基)胺基)咪唑并[1,2-b ]嗒-3-腈
在0℃下向1F(100mg，0.47mmol)與5A(138mg，0.56mmol)於DMF(3mL)中之混合物中逐滴添加KHMDS(1.13mL，0.5莫耳濃度溶液)。10分鐘之後，將反應物以氯化銨飽和水溶液中止反應，以乙酸乙酯(3×15mL)萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將所得殘餘物溶解於DCM中且藉由二氧化矽層析(梯度=在12分鐘內0%至100%己烷/乙酸乙酯)純化以獲得5B(156mg，63.2%產率)。HPLC：Rt=1.13分鐘(PHENOMENEXLuna C18 4.6×30mm 3μ，在2分鐘內含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液；4毫升/分鐘流速)。MS(ES):m/z=421.0[M+H]+ 。
5C：製備N -(5-(3-氰基-8-((5-甲氧基吡啶-2-基)(4-甲氧基苄基)胺基)咪唑并[1,2-b ]嗒-6-基胺基)-2-甲基苯基)乙醯胺
將5B(60mg，0.14mmol)、N-(5-胺基-2-甲基苯基)乙醯胺(46.8mg，0.29mmol)、Pd2 (dba)3 (13.1mg，0.014mmol)、Xantphos(18.2mg，0.031mmol)、碘化銅(I)(13.6mg，0.071mmol)及Cs2 CO3 (186mg，0.57mmol)於DMA(1mL)中之混合物以氮氣淨化且在125℃下加熱。1.5小時之後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以15% NH4 OH洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮至乾。所得油狀物藉由二氧化矽管柱層析(梯度=在12分鐘內0%-100%己烷/乙酸乙酯)純化以分離5C(47.5mg，60.7%產率)。HPLC：Rt=3.805分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=549.2[M+H]+ 。實例5：製備N-(5-(3-氰基-8-(5-甲氧基吡啶-2-基胺基)咪唑并[1,2-b ]嗒-6-基胺基)-2-甲基苯基)乙醯胺
將5C(60mg，0.11mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液以三乙基矽烷(0.03mL，0.19mmol)處理，接著以TFA(0.06mL，0.78mmol)處理。將反應混合物在45℃下攪拌1.5小時，濃縮，藉由逆相HPLC純化，且用1.0N HCl凍乾以獲得實例5(21.9mg，37.1%產率)。MS(ES):m/z=429.1[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 9.88(1H,s),9.42(1H,s),9.22(1H,s),8.19(1H,s),8.04(1H,s),8.02(1H,dd,J =2.38,1.13Hz),7.60-7.69(2H,m),7.44-7.47(2H,m),7.10(1H,d,J =8.28Hz),3.80(3H,s),2.12(3H,s),2.03(3H,s)。
實例6 N-(5-((8-(3-氮雜環丁烷基胺基)-3-氰基咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-2-甲基苯基)乙醯胺
6A：製備3-(4-甲氧基苄基胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯。
遵循製備4A所使用之程序自4-甲氧基苯甲醛及3-胺基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯製備6A。HPLC：Rt=3.0分鐘(PHENOMENEXLuna C18 4.6×30mm 3μ，在2分鐘內含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液；4毫升/分鐘流速)。MS(ES):m/z=293.9[M+H]+ 。
6B：製備3-((6-氯-3-氰基咪唑并[1,2-b ]嗒-8-基)(4-甲氧基苄基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
將1F(100mg，0.47mmol)於THF(5mL)中之溶液以6A(274mg，0.94mmol)及DIEA(0.246mL，1.41mmol)處理且在70℃下加熱。18小時之後，將反應混合物物以水稀釋，以乙酸乙酯(3×15mL)萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由二氧化矽管柱急驟層析(12g，梯度=12分鐘，100%己烷至70%乙酸乙酯/己烷)純化以提供呈棕褐色固體狀之6B(142.8mg，0.305mmol，64.9.0%產率)。HPLC：Rt=4.55分鐘(PHENOMENEXLuna C18 4.6×30mm 3μ，在5分鐘內含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液；4毫升/分鐘流速)。MS(ES):m/z=469.0[M+H]+ 。
實例6：製備N -(5-(8-(氮雜環丁烷-3-基胺基-3-氰基咪唑并[1,3-b ]嗒-6-基胺基)-2-甲基苯基)乙醯胺
將6B(50mg，0.11mmol)、N -(5-胺基-2-甲基苯基)乙醯胺(35.0mg，0.213mmol)、Pd2 (dba)3 (9.76mg，10.7μmol)、xantphos(13.6mg，0.023mmol)、碘化銅(I)(10.2mg，0.053mmol)及Cs2 CO3 (139mg，0.43mmol)於DMA(1mL)中之混合物以氮氣淨化且在125℃下加熱。2小時之後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以15% NH4 OH洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將所得油狀物溶解於DCM(1mL)中，以Et3 SiH(0.1mL)及TFA(0.1mL)處理，且在60℃下加熱。10分鐘之後，將反應混合物濃縮，藉由逆相HPLC純化，以1.0 N HCl凍乾以分離實例6(18.0mg，37.6%)。HPLC：Rt=9.610分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，15分鐘梯度，在220nm下監測)。MS(ES)：m/z=377.1[M+H]+ 。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm9.25(1H,s),9.24(1H,s),9.10(1H,br. s.),8.89(1H,br. s.),8.17(1H,s),7,57-7.63(2H,m),7.11(1H,d),5.91(1H,s),4.56(1H,br. s.),4.19-4.27(2H,m),4.09-4.18(2H,m),2.14(3H,s),2.05(3H,s)。
實例7 N -(3-(3-氰基-8-(苯基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基胺基)苯基)乙醯胺
7A：製備6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈
將1F(0.200g，0.94mmol)及N -(4-甲氧基苄基)苯胺(0.210g，0.99mmol)於THF(9.4mL)中之溶液冷卻至0℃。隨後經由注射器逐滴添加第三丁醇鉀(1.0M溶液，1.03mL，1.03mmol)。將所得溶液在0℃下攪拌10分鐘，且隨後溫至室溫。以水中止反應且以EtOAc稀釋。以EtOAc萃取水相兩次，且將有機物合併，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將粗產物溶解於少量DCM中且饋入24g矽膠急驟層析(SiO2 )，在30毫升/分鐘下以100%己烷至15% EtOAc/己烷之20分鐘梯度溶離(在254nm下監測)。濃縮適當溶離份以提供呈淺棕色固體狀之7A(0.13g，33%產率)。HPLC：Rt=4.5分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=390.0[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 8.41(1H,s),7.45(2H,t,J =7.68Hz),7.36(1H,t,J =7.43Hz),7.22-7.30(2H,m),7.17(2H,d,J =8.81Hz),6.77-6.84(2H,m),5.91(1H,s),5.78(2H,s),3.68(3H,s)。
實例7：製備N-(3-(3-氰基-8-(苯基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基胺基)苯基)乙醯胺
將DME(1.5mL)饋入密封管中且以氬氣淨化10分鐘。一次性添加7A(0.046g，0.31mmol)、碳酸銫(0.209g，0.641mmol)、碘化銅(I)(0.012g，0.064mmol)、Xantphos(0.015g，0.026mmol)及Pd2 (dba)3 (0.012g，0.013mmol)，且將容器以氬氣抽吸/淨化三次。隨後將容器密封且加熱至125℃隔夜。濾出固體，且在真空中濃縮濾液。將粗產物溶解於少量DCM中且饋入12g矽膠濾筒中，在30毫升/分鐘下以100% DCM至50% EtOAc/DCM之15分鐘梯度溶離(在254nm下監測)。將溶離份濃縮，溶解於TFA(0.4mL)中且立即添加三乙基矽烷(0.082mL，0.513mmol)。在室溫下攪拌混合物20分鐘。20分鐘之後形成灰色沈澱物，且過濾反應物，提供呈灰色固體狀之實例7(0.047g，73%產率)。HPLC：Rt=3.928分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=384.0[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 9.88(1H,s),9.49(1H,s),9.28(1H,s),8.23(1H,s),7.81(1H,d,J =6.29Hz),7.73(1H,s),7.40-7.47(4H,m),7.15-7.25(2H,m),6.97(1H,s),6.57(1H,s),2.04(3H,s)。
實例8 (5-((3-氰基-8-(2-吡啶基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-2-氟苯基)胺基甲酸甲酯
8A：製備6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(2-吡啶基)胺基)咪唑并[1,2-b ]嗒-3-腈
遵循製備5B所使用之程序自1F與N-(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺之混合物製備8A。HPLC：Rt=3.881分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm,含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=391.0[M+H]+ 。
8B：製備6-(3-胺基-4-氟苯基胺基)-8-((4-甲氧基苄基)(吡啶-2-基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈
將中間物59(70.7mg，0.384mmol)於經脫氣之DME(5mL)中之溶液以8A(75mg，0.192mmol)、Xantphos(24.4mg，0.042mmol)、雙(二亞苄基丙酮)鈀(11.03mg，0.019mmol)、碳酸銫(250mg，0.768mmol)及碘化銅(I)(18.3mg，0.096mmol)處理。將反應混合物以氬氣淨化且在密封管中加熱至125℃歷時8小時。將反應物冷卻至室溫且過濾。將濾液濃縮至乾。將粗產物溶解於少量DCM中且藉由急驟層析(SiO2 ，DCM至50%乙酸乙酯/DCM，40g管柱，40分鐘梯度)純化以提供8B(82mg，89%產率)。
HPLC：Rt=3.71分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)；MS(ES):m/z=481.1[M+H]+ 。
8C：製備5-(3-氰基-8-((4-甲氧基苄基)(吡啶-2-基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基胺基)-2-氟苯基胺基甲酸甲酯
將8B(82mg，0.17mmol)於THF(3mL)中之溶液以DIEA(0.039mL，0.22mmol)處理，接著以氯甲酸甲酯(0.048mL，0.62mmol)處理。將所得溶液在室溫下攪拌12小時且隨後濃縮至乾。將粗產物溶解於少量DCM中且藉由急驟層析(SiO2 ，DCM至20%乙酸乙酯/DCM，24g管柱，40分鐘梯度)純化以提供8C(15mg，16.3%)。HPLC：Rt=3.98分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=539.2[M+H]+ 。
實例8：製備5-(3-氰基-8-(吡啶-2-基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基胺基)-2-氟苯基胺基甲酸甲酯
將8C(15mg，0.028mmol)於三乙基矽烷(0.044mL，0.279mmol)及TFA(0.5mL，0.028mmol)中之溶液在45℃下加熱2小時。將反應混合物濃縮至乾。將粗反應產物溶解於少量MeOH中且藉由逆相HPLC(YMC ODS-A 5μm 30×250mm，含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液，25毫升/分鐘，40分鐘梯度，在254nm下監測)純化以提供實例8(3.2mg，20.3%)。HPLC：Rt=4.04分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)；MS(ES):m/z=419.1[M+H]+ 。
實例9 6-((5-氰基-2-甲氧基苯基)胺基)-8-((2,2,2-三氟乙基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈
9A：製備6-氯-8-((2,2,2-三氟乙基)胺基)咪唑并[1,2-b ]嗒-3-腈
遵循製備4A所使用之程序自1F與2,2,2-三氟乙胺之混合物製備9A。HPLC：Rt=0.88分鐘(BEH C18 2.1×50mm，1.7μ，在1分鐘內0至100 B，保持時間為0.5分鐘，流速=1毫升/分鐘，在254nm下偵測，溶劑A：100%水/0.1% TFA；溶劑B：100% ACNl/0.1% TFA)。MS(ES):m/z=276.1[M+H]+ 。實例9：製備6-((5-氰基-2-甲氧基苯基)胺基)-8-((2,2,2-三氟乙基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈
將9A(100mg，0.36mmol)、3-胺基-4-甲氧基苯甲腈(108mg，0.73mmol)及二第三丁基(1-甲基-2,2-二苯基環丙基)膦(25.6mg，0.073mmol)於甲苯(1mL)中之混合物以氮氣淨化。添加氯化烯丙基鈀(II)二聚物(13.3mg，0.036mmol)及第三丁醇鈉(41.8mg，0.435mmol)，且將反應混合物以氮氣淨化且在100℃下加熱。20分鐘之後，將反應混合物冷卻至室溫，以DCM稀釋，且經CELITE過濾。將濾液在減壓下濃縮，溶解於DMSO/甲醇中，且藉由逆相HPLC(PHENOMENEXLuna Axia 5微米30×250mm，在15分鐘內(溶劑A=10% MeOH-90% H2 O-0.1% TFA)中之20% B(溶劑B=90% MeOH-10% H2 O-0.1% TFA)至100% B)純化以獲得呈淺黃色固體狀之實例9(9.9mg，0.020mmol，5.4%產率)。HPLC：Rt=0.95分鐘(BEH C18 2.1×50mm，1.7μ，在1分鐘內0至100 B，保持時間為0.5分鐘，流速=1毫升/分鐘，在254nm下偵測，溶劑A：100%水/0.1% TFA；溶劑B：100% ACNl/0.1% TFA)。MS(ES):m/z=388.3[M+H]+ 。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm 8.76(1H,d,J =1.94Hz),8.67(1H,s),8.23(1H,s),8.03-8.12(1H,m),7.41-7.55(1H,m),7.24(1H,d,J =8.32Hz),6.75(1H,s),4.06-4.17(2H,m),4.00(3H,s)。
實例10 6-(3-氰基-5-(三氟甲基)苯基胺基)-8-(異丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈
10A：製備6-氯-8-(異丙基(4-甲氧基苄基)胺基)咪唑并[1,2-b ]嗒-3-腈
遵循製備1G所使用之程序自1F與N-(4-甲氧基苄基)丙-2-胺之混合物製備10A。HPLC：Rt=4.27分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=356.1[M+H]+ 。
實例10：製備6-(3-氰基-5-(三氟甲基)苯基胺基)-8-(異丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈
將3-胺基-5-(三氟甲基)苯甲腈(0.078g，0.42mmol)於DMA(1mL)中之溶液置於具有鐵氟龍內襯隔膜蓋之1打蘭小瓶中，且以氬氣淨化溶劑。一次性添加10A(0.100g，0.281mmol)、碳酸銫(0.366g，1.124mmol)、碘化銅(I)(0.027g，0.141mmol)、Xantphos(0.033g，0.056mmol)及Pd2 (dba)3 (0.026g，0.028mmol)，且將懸浮液以氬氣抽吸/淨化三次。隨後將容器加熱至125℃歷時45分鐘。經由通過CELITE過濾來移除固體，且以THF洗滌。將深棕色濾液在減壓下濃縮且隨後以水及乙酸乙酯稀釋。分離各層，且以乙酸乙酯(2×10mL)萃取水相。將有機物合併，以水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，且殘餘物藉由急驟層析(SiO2 ，己烷至40% EtOAc/己烷，12g管柱，30毫升/分鐘，20分鐘梯度，在254nm下監測)純化。將溶離份濃縮，溶解於DCM(1mL)中且在室溫下以三乙基矽烷(0.45mL，2.8mmol)及TFA(0.3mL)處理。20分鐘之後，經由氮氣流移除揮發物。以MeOH濕磨殘餘物，形成白色沈澱物。經由過濾分離固體，以MeOH洗滌，且懸浮於1:1 1N HCl/MeCN中且凍乾，提供呈白色固體狀之實例10(0.081g，68.3%產率)。HPLC：Rt=4.35分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=386.0[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 9.98(1H,s),8.52(1H,s),8.24(1H,s),8.19(1H,s),7.82(1H,s),7.48(1H,d,J =8.03Hz),5.94(1H,s),2.52-2.55(1H,m),1.28(6H,d,J =6.27Hz)。
實例11 N-(5-(3-氰基-8-(2-羥基乙基胺基)咪唑并[1,2-b ]嗒-6-基胺基)-2-甲基苯基)乙醯胺
11A：製備6-氯-8-((2-羥基乙基)(4-甲氧基苄基)胺基)咪唑并[1,2-b ]嗒-3-腈
遵循製備4A所使用之程序自2-((4-甲氧基苄基)胺基)乙醇及1F之混合物製備11A。HPLC：Rt=3.64分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=358.0[M+H]+ 。
實例11：製備N -(5-(3-氰基-8-(2-羥基乙基胺基)咪唑并[1,2-b ]嗒-6-基胺基)-2-甲基苯基)乙醯胺
將11A(50mg，0.14mmol)、N -(5-胺基-2-甲基苯基)乙醯胺(45.9mg，0.28mmol)、Pd2 (dba)3 (12.80mg，0.014mmol)、Xantphos(17.79mg，0.031mmol)、碘化銅(I)(13.31mg，0.070mmol)及碳酸銫(182mg，0.56mmol)於DMA(1.0mL)中之混合物以氮氣淨化，冷卻至室溫且隨後將反應混合物在125℃下、在密封小瓶中攪拌2小時，且隨後以乙酸乙酯稀釋。將反應混合物以20% NH4 OH洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得固體以乙醚濕磨且藉由過濾分離。將所獲得之固體懸浮於DCM(2mL)中且以三乙基矽烷(0.1mL，0.63mmol)及TFA(0.1mL，1.3mmol)處理且在室溫下攪拌20分鐘。將反應混合物濃縮且藉由逆相HPLC純化，以1.0N HCl凍乾以獲得實例11(15.0mg，26,7%產率)。HPLC：Rt=11.424分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2%H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，15分鐘梯度，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=366.0[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 9.24(1H,s),9.15(1H,s),8.13(1H,s),7.62(2H,s),7.26-7.37(1H,m),7.12(1H,d,J =8.03Hz),5.99(1H,s),4.92(1H,t,J =5.40Hz),3.65(2H,q,J =5.77Hz),3.22-3.42(2H,m),2.15(3H,s),2.01-2.13(3H,m)。
實例12 8-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-((3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈
12A：製備8-((1-(2-((第三丁基(二甲基(矽烷基)氧基)乙基)-1H -吡唑-3-基)胺基)-6-氯咪唑并[1,2-b ]嗒-3-腈
遵循製備4A所使用之程序自1F與1-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基)-1H -吡唑-3-胺之混合物製備12A。HPLC：Rt=4.26分鐘(Waters Sunfire C18管柱(4.6×50mm)。含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，流速=4毫升/分鐘，在254nm下偵測)。MS(ES)：m/z=418.2[M+H]+ 。實例12：製備8-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-((3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈
將12A(39mg，0.093mmol)、3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯胺(28.7mg，0.14mmol)及二第三丁基(1-甲基-2,2-二苯基環丙基)膦(6.58mg，0.019mmol)於甲苯(0.75mL)中之懸浮液以氮氣淨化。添加氯化烯丙基鈀(II)二聚物(3.41mg，9.3μmol)及第三丁醇鈉(10.76mg，0.11mmol)，且將反應混合物以氮氣淨化且在100℃下加熱。15分鐘之後，將反應混合物物濃縮，懸浮於水(50mL)中，以10%異丙醇/二氯甲烷(3×25mL)萃取，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。粗物質藉由矽膠層析(20%至50%乙酸乙酯/己烷至純乙酸乙酯之階式梯度)純化。將溶離份濃縮，溶解於二氯甲烷(2mL)中且以TFA(2mL)處理。3小時之後，將反應混合物濃縮，使用逆相HPLC純化且用1.0N HCl凍乾以分離呈棕褐色固體狀之實例12(2.1mg，3.84%產率)。HPLC：Rt=1.65分鐘(PHENOMENEXLuna 5微米C18 4.6×30mm，含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液，2分鐘梯度，流速=5毫升/分鐘，在254nm下偵測)。MS(ES):m/z=473.06[M+H]+ 。1 H NMR(500MHz,甲醇-d3 )δppm 8.03(1H,s),7.86(1H,s),7.61(1H,d,J =1.83Hz),7.51(1H,s),7.47(1H,s),6.68-6.89(1H,m),6.13(1H,d,J =2.29Hz),4.23(2H,t,J =5.27Hz),3.97(2H,t,J =5.27Hz),3.94(3H,s),2.69(3H,s)。
實例13 8-(乙基胺基)-6-((3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈
13A：製備6-氯-8-(乙基(4-甲氧基苄基)胺基)咪唑并[1,2-b ]嗒-3-腈
遵循製備4A所使用之程序自N -(4-甲氧基苄基)乙胺及1F之混合物製備13A。HPLC：Rt=1.88分鐘(PHENOMENEXLuna 5微米C18 4.6×30mm，含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液，2分鐘梯度，流速=5毫升/分鐘，在254nm下偵測)。MS(ES):m/z=341.9[M+H]+ 。
實例13：製備8-(乙基胺基)-6-((3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)- 5-(三氟甲基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈
將13A(100mg，0.29mmol)、中間物1(100mg，0.44mmol)、Pd2 (dba)3 (26.8mg，0.029mmol)、碳酸銫(381mg，1.17mmol)、碘化銅(I)(27.9mg，0.15mmol)及Xantphos(33.9mg，0.059mmol)於DMA(2mL)中之混合物以氮氣淨化且在125℃下加熱1小時。將反應混合物經矽膠墊過濾且以30%甲醇/氯仿洗滌。將濾液濃縮且溶解於二氯乙烷(4mL)中且以三乙基矽烷(0.3ml)及TFA(1mL)處理。30分鐘之後，將反應混合物濃縮至乾，溶解於DMSO(1mL)及甲醇(1mL)中，使用逆相HPLC純化，且用1.0N HCl凍乾以分離呈棕褐色固體狀之實例13(20mg，15.2%產率)。HPLC：Rt=1.9分鐘(PHENOMENEXLuna 5微米C 18 4.6×30mm，含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液，2分鐘梯度，流速=5毫升/分鐘，在254nm下偵測)。MS(ES):m/z=414.98[M+H]+ 。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm 9.26(1H,s),8.71(1H,s),7.41-7.87(4H,m),7.14(1H,s),5.27(1H,s),2.87-3.50(2H,m),2.57-2.79(1H,m),0.58(3H,t,J =7.10Hz)。
實例14 8-胺基-6-((3-氯-5-氰基苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈
14A：製備8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-氯咪唑并[1,2-b ]嗒-3-腈
遵循製備4A所使用之程序自1F與N -(4-甲氧基苄基)-1-(4-甲氧基苯基)甲胺之混合物製備14A。HPLC：Rt=1.13分鐘(BEH C182.1×50mm，1.7μ，在1分鐘內0至100 B，保持時間為0.5分鐘，流速=1毫升/分鐘，在254nm下偵測，溶劑A：100%水/0.1% TFA；溶劑B：100% ACNl/0.1%TFA)。MS(ES):m/z=434.2[M+H]+ 。
實例14：製備8-胺基-6-((3-氯-5-氰基苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈
將14A(100mg，0.23mmol)、碳酸銫(225mg，0.69mmol)、碘化銅(I)(21.95mg，0.12mmol)、3-胺基-5-氯苯甲腈(38.7mg，0.25mmol)、Pd2 (dba)3 (21.10mg，0.023mmol)及Xantphos(29.3mg，0.051mmol)於DMA(2mL)中之混合物以氮氣淨化且在125℃下加熱。13小時之後，將反應混合物以DCM稀釋，經矽膠塞(20g)過濾且以DCM中之10%MeOH洗滌。將濾液濃縮，以水濕磨，且經由過濾收集固體。將固體在減壓下乾燥，溶解於DCM(2mL)中且以三乙基矽烷(0.64mL)及TFA(1.3mL)處理。1小時之後，將反應混合物濃縮，再溶解於MeOH/DMSO中，且藉由HPLC(PHENOMENEXLuna Axia 5微米30×100mm，在15分鐘內A(溶劑A=10% MeOH-90% H2 O-0.1% TFA)中之30%B(溶劑B=90% MeOH-10% H2 O-0.1% TFA)至100% B)純化以分離呈淺棕色固體狀之實例14(9mg，0.029mmol，12.61%產率)。HPLC：Rt=0.88分鐘(PHENOMENEXLuna 5微米C18 4.6×30mm，含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液，2分鐘梯度，流速=5毫升/分鐘，在254nm下偵測)。MS(ES)：m/z=310.0[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 9.71(1H,s),8.19(1H,s),8.14(1H,t,J =2.01Hz),7.97-8.07(1H,m),7.46-7.57(1H,m),7.28(2H,br. s.),6.04(1H,s)。
實例15 6-((3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)胺基)-8-((2-甲氧基乙基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈
15A：製備6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(2-甲氧基乙基)胺基)咪唑并[1,2-b ]嗒-3-腈
遵循製備1G所使用之程序自2-甲氧基-N -(4-甲氧基苄基)乙胺及1F製備15A。HPLC：Rt=3.20分鐘(CHROMOLITH管柱4.6×50mm，在4分鐘內用含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液溶離，4毫升/分鐘，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=372.1[M+H]+ 。
實例15：製備6-((3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)胺基)-8-((2-甲氧基乙基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈
將3-胺基-5-(三氟甲基)苯甲腈(0.075g，0.40mmol)於DMA(1mL)中之溶液置於具有鐵氟龍內襯隔膜蓋之1打蘭小瓶中，且以氬氣淨化溶劑。一次性添加15A(0.100g，0.269mmol)、碳酸銫(0.351g，1.076mmol)、碘化銅(I)(0.026g，0.134mmol)、Xantphos(0.031g，0.054mmol)及Pd2 (dba)3 (0.025g，0.027mmol)，且將懸浮液以氬氣抽吸/淨化三次。將容器加熱至125℃歷時45分鐘且隨後冷卻至室溫。經由通過CELITE過濾來移除固體，且以THF洗滌。將濾液在減壓下濃縮且以水及EtOAc稀釋。分離各層，且以EtOAc(3×10mL)萃取水相。將有機物合併，以水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將粗產物溶解於DCM中且藉由急驟層析(SiO2 ，己烷至40% EtOAc/己烷，12g管柱，30毫升/分鐘，20分鐘梯度，在254nm下監測)純化。將溶離份濃縮，溶解於DCM(1mL)中且在室溫下以三乙基矽烷(0.430mL，2.7mmol)及TFA(0.3mL)處理。20分鐘之後，經由氮氣流移除揮發物，且以MeOH濕磨殘餘物。經由過濾分離固體，懸浮於1:11N HCl/MeCN中且凍乾隔夜，提供呈灰色固體狀之實例15(0.080g，0.181mmol，67.3%產率)。HPLC：Rt=4.160分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2%H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)。MS(ES)：m/z=402.0[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 9.98(1H,s),8.52(1H,s),8.25(1H,s),8.20(1H,s),7.82(1H,s),7.68(1H,s),5.99(1H,s),3.54-3.62(2H,m),3.40-3.52(2H,m),3.30(3H,s)。
實例16 6-((3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)胺基)-8-(甲基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈
16A：製備6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)咪唑并[1,2-b ]嗒-3-腈
遵循製備1G所使用之程序自1F及1-(4-甲氧基苯基)-N -甲基甲胺製備16A。HPLC：Rt=3.12分鐘(CHROMOLITH管柱4.6×50mm，在4分鐘內用含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液溶離，4毫升/分鐘，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=328.1[M+H]+ 。
實例16：製備6-((3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)胺基)-8-(甲基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈
將16A(80mg，0.24mmol)、3-胺基-5-(三氟甲基)苯甲腈(68.1mg，0.37mmol)、Pd2 (dba)3 (22.35mg，0.024mmol)、xantphos(28.2mg，0.049mmol)、碘化銅(1)(23.2mg，0.12mmol)及碳酸銫(318mg，0.976mmol)於DMA(0.8mL)中之混合物以N2 淨化且隨後在120℃下加熱6小時。將反應混合物冷卻至室溫且以DCM(5mL)稀釋。將混合物裝載至短矽膠墊上且以10% MeOH/DCM溶離。將濾液濃縮且藉由逆相製備型HPLC(XTERRAC-8 20×100mm，含有0.1% TFA之40-90%乙腈水溶液，15分鐘梯度，在254nm下監測)純化。濃縮所需溶離份。將殘餘物溶解於DCM(2mL)中且以Et3 SiH(200μL)及TFA(2mL)處理。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，且隨後濃縮。將殘餘物以DMF及甲醇濕磨，過濾且DCM與2N氨MeOH溶液之混合溶劑洗滌。將固體溶解於乙酸乙酯中且經矽膠過濾。濃縮濾液以提供實例16(47mg，53%)。HPLC：Rt=3.268分鐘(CHROMOLITH管柱4.6×50mm，在4分鐘內用含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液溶離，4毫升/分鐘，在220nm下監測)。MS(ES)：m/z=358[M+H]+ 。
實例17 8-((2-(4-嗎啉基)乙基)胺基)-6-((3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈
17A：製備6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(2-(4-嗎啉基)乙基)胺基)咪唑并[1,2-b ]嗒-3-腈
遵循製備1G所使用之程序自1F及N -(4-甲氧基苄基)-2-(4-嗎啉基)乙胺製備17A。HPLC：Rt=2.95分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=427.1[M+H]+ 。
17B：製備6-(3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯基胺基)-8-((4-甲氧基苄基)(2-(N-嗎啉基)乙基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈
將17A(56mg，0.131mmol)於DMA(2mL)中之溶液以中間物30(64.1mg，0.26mmol)、Pd2 (dba)3 (12.0mg，0.013mmol)、碘化銅(I)(12.49mg，0.066mmol)、xantphos(15.2mg，0.026mmol)及碳酸銫(214mg，0.66mmol)處理。將反應混合物以氬氣淨化且加熱至125℃歷時2小時，且隨後冷卻至室溫。將反應混合物過濾且濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc(10mL)中且以10% LiCl溶液(2×10mL)洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮至乾。將粗產物溶解於少量CH2 Cl2 中且藉由急驟層析(SiO2 ，DCM至10% MeOH/DCM，24g管柱，30分鐘梯度)純化以提供17B(73mg，88%產率)。HPLC：Rt=3.441分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=635.2[M+H]+ 。
實例17：製備8-((2-(4-嗎啉基)乙基)胺基)-6-((3-(4H -1,2,4-三唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈
將17B(73mg，0.12mmol)於DCM(3mL)中之懸浮液以三乙基矽烷(0.092mL，0.58mmol)處理，接著以TFA(0.1mL，1.298mmol)處理。將所得溶液在室溫下攪拌2小時且濃縮。將粗反應產物溶解於少量MeOH及DMF中，藉由逆相HPLC(YMC ODS-A 5μm 30×250mm，含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液，25毫升/分鐘，30分鐘梯度，在254nm下監測)純化，且用1:1 1N HCl:ACN凍乾以提供實例17(8mg，11.3%)。HPLC：Rt=2.995分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=515.2[M+H]+ 。
藉由與用於實例1至17之程序類似之合成程序製備下列化合物。
*=HPLC條件
a YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測。
b CHROMOLITH管柱4.6×50mm，在4分鐘內用含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液溶離，4毫升/分鐘，在220nm下監測。
c PHENOMENEXLuna 5微米C18 4.6×30mm，在2分鐘內0-100B，且保持時間為1分鐘，流速=5毫升/分鐘，在254nm下偵測，溶劑A：10%甲醇/90%水/0.1% TFA；溶劑B：10%水/90%甲醇/0.1% TFA。
d YMC S5 ODS,4.6×50mm，1毫升/分鐘，在15分鐘內0-100%水-甲醇0.2% H3 PO4 梯度。
e BEH C18 2.1×50mm，1.7μ，在1分鐘內0至100B，保持時間為0.5分鐘，流速=1毫升/分鐘，在254nm下偵測，溶劑A：100%水/0.1% TFA；溶劑B：100% ACNl/0.1% TFA。
f 管柱：PHENOMENEXLuna C18 4.6×30mm 3μ，在2分鐘內含有0.1% TFA之A10-90%甲醇水溶液；4毫升/分鐘流速。
g Waters Sunfire C18 4.6×150mm 5微米。1毫升/分鐘，在4分鐘內0-100%水-甲醇0.2% H3 PO4 梯度。
h Sunfire-S5-C18 4.6×50mm(4分鐘梯度)在4分鐘內含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液，4毫升/分鐘，在220nm下偵測。
i PHENOMENEXLuna 4.6×50mm S10溶劑A=5% ACN-95% H2 O -10mM NH4 Ac，溶劑B=95% ACN-5% H2 O -10mM NH4 Ac，流速=4毫升/分鐘，在220nm下偵測，4分鐘梯度。
j PHENOMENEXLuna 3.0×50mm S10，在2分鐘內10-900%水-甲醇0.1% TFA梯度，在254nm下監測。
實例244 8-(環丙基胺基)-6-((4-(二乙基胺基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈
244A：8-(環丙基(4-甲氧基苄基)胺基)-6-(4-(二乙基胺基)苯基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈
將1G(30mg，0.085mmol)、N 1 ,N 1 -二乙基苯-1,4-二胺(139mg，0.85mmol)及NMP(1mL)饋入微波管中。以微波照射混合物歷經三個15分鐘(300W)120℃之循環。將粗反應混合物溶解於少量MeOH中且藉由逆相HPLC(YMC ODS-A 5μm 30×250mm，含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液，25毫升/分鐘，30分鐘梯度，在220nm下監測)純化以提供244A(5mg，9.0%產率)。HPLC：Rt=3.896分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=482.1[M+H]+ 。
實例244：8-(環丙基胺基)-6-((4-(二乙基胺基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈
將244A(5mg，10.38μmol)於DCM(1mL)中之溶液以TFA(1mL，12.9mmol)處理且在室溫下攪拌3小時。將反應混合物濃縮且溶解於少量MeOH中且藉由逆相HPLC(YMC ODS-A 5μm 30×250mm，含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液，25毫升/分鐘，20分鐘梯度，在220nm下監測)純化以獲得實例244(1.2mg，22.12%產率)。HPLC：Rt=3.178分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=362.1[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 11.09-11.33(1H,m),9.70(1H,s),8.15(1H,s),7.82-8.05(2H,m),7.51-7.67(2H,m),6.24(1H,s),1.01(6H,t,J =6.80Hz),0.72-0.86(2H,m,J =5.54Hz),0.53-0.72(2H,m,J =2.77Hz)。
實例245 8-(環丙基胺基)-6-((3-((2-(二甲基胺基)乙基)胺基)-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈
在微波中、在160℃下將實例36(30mg，0.090mmol)與1-甲基哌(100μL)於NMP(1mL)中之混合物加熱1小時15分鐘。反應混合物藉由製備型HPLC純化。將溶離份濃縮，以NaHCO3 飽和水溶液稀釋且以EtOAc萃取。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，且藉由矽膠急驟層析(4g，100%二氯甲烷至10%甲醇/二氯甲烷之階式梯度)純化以獲得呈白色固體狀之實例245(8.0mg，21%產率)。HPLC：Rt=2.608分鐘(CHROMOLITH管柱4.6×50mm，在4分鐘內用含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液溶離，4毫升/分鐘，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=414[M+H]+ 。
實例246 6-((3-氰基-5-(4-嗎啉基)苯基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈
遵循製備實例245所使用之程序自實例36及嗎啉製備實例246。HPLC：Rt=3.466分鐘(CHROMOLITH管柱4.6×50mm，在4分鐘內用含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液溶離，4毫升/分鐘，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=401[M+H]+ 。
實例247 6-((3-氰基-4-(4-嗎啉基)苯基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈
遵循製備實例245所使用之程序自實例25及嗎啉製備實例247。HPLC：Rt=3.188分鐘(CHROMOLITH管柱4.6×50mm，在4分鐘內用含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液溶離，4毫升/分鐘，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=401[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 9.52(1H,s),8.21(1H,d,J =2.77Hz),8.14(1H,s),7.93(1H,s),7.77(1H,dd,J =8.94,2.64Hz),7.20(1H,d,J =9.07Hz),6.18(1H,s),3.70-3.82(4H,m),3.03-3.11(4H,m),2.51-2.59(1H,m),0.76-0.86(2H,m),0.62-0.71(2H,m)。
實例248 6-((3-氰基-4-(4-甲基-1-哌基)苯基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈
遵循製備實例245所使用之程序自實例25及1-甲基哌製備實例248。HPLC：Rt=3.188分鐘(CHROMOLITH管柱4.6×50mm，在4分鐘內用含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液溶離，4毫升/分鐘，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=401[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 9.47(1H,s),8.19(1H,d,J =2.77Hz),8.13(1H,s),7.92(1H,s),7.74(1H,dd,J =9.06,2.52Hz),7.18(1H,d,J =9.06Hz),6.17(1H,s),3.01-3.13(4H,m),2.42-2.60(5H,m),2.25(3H,s),0.74-0.87(2H,m),0.61-0.71(2H,m)。
實例249 N-(3-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)苯基)磺醯胺
在氮氣下，將胺磺醯氯(0.017mL，0.034mmol；2M MeCN溶液)添加至3A(0.0073g，0.017mmol)及DIEA(6.59μL，0.038mmol)於DCM(0.5mL)中之冰冷溶液中。將所得溶液攪拌30分鐘。以水中止反應且分配於水與DCM之間，此時形成沈澱物。過濾反應混合物，且濃縮濾液。將殘餘物溶解於DCM(0.2mL)中且以三乙基矽烷(10.9μL，0.069mmol)及TFA(0.2mL)處理且在室溫下攪拌20分鐘。經由氮氣流移除揮發物，且將固體溶解於DMF中且經由製備型HPLC使用YMC ODS C-18管柱(30×250mm)、0%-100% B純化。溶劑B：(90% MeOH，10% H2 O，0.1% TFA)。溶劑A：(10% MeOH，90% H2 O，0.1% TFA)。梯度，開始% B=0，最終% B=100，梯度時間180分鐘(總運作時間200分鐘)，流速25毫升/分鐘，(在254nm下監測)。在真空中濃縮適當溶離份，且其餘殘餘物懸浮於2mL 1:1 MeCN/1N HCl中且凍乾隔夜，提供呈淺黃色固體狀之實例249(0.002g，28%產率)。HPLC：Rt=3.390分鐘(YMC S5 ODS-A管柱(4.6×50mm)。0%-100%B。溶劑B：(90% MeOH，10% H2 O，0.2% H3 PO4 )。溶劑A：(10% MeOH，90% H2 O，0.2% H3 PO4 )。梯度，開始% B=0，最終% B=100，梯度時間4分鐘，在100%下保持1分鐘，流速4毫升/分鐘)。MS(ES):m/z=385.1[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δppm 7.99(1H,s),7.57(1H,s),7.44(1H,d,J =1.76Hz),7.23(1H,d,J =8.06Hz),6.84(1H,d,J =1.51Hz),6.36(1H,s),3.68-3.74(1H,m),2.86(1H,s),2.62(1H,s),1.82-1.89(1H,m),1.39(1H,s),1.27-1.34(1H,m),0.85-0.94(2H,m),0.67(2H,s)。
實例250 1-(3-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)苯基)-3-甲基脲
在0℃下向3A(0.065g，0.153mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加異氰酸甲酯(9.15mg，0.16mmol)。將反應物緩慢溫至22℃且攪拌隔夜。過濾反應混合物，且以冷DCM洗滌固體。隨後將固體溶解於THF中且在真空中濃縮，展現淺棕褐色固體，將其溶解於含有1:1TFA/DCM及0.1mL三乙基矽烷之溶液中。在22℃下攪拌混合物30分鐘。經由氮氣流移除揮發物，且將殘餘物溶解於EtOAc/DCM中，此時形成沈澱物。將固體過濾且以DCM洗滌且乾燥隔夜。將所得固體溶解於1N HCl(2mL)中且凍乾隔夜，提供呈白色固體狀之實例250(0.041g，67%產率)。HPLC：Rt=3.573分鐘(YMCS5 ODS-A管柱(4.6×50mm)。0%-100% B。溶劑B：(90% MeOH，10% H2 O，0.2% H3 PO4 )。溶劑A：(10% MeOH，90% H2 O，0.2% H3 PO4 )。梯度，開始% B=0，最終%B=100，梯度時間4分鐘，在100%下保持1分鐘，流速4毫升/分鐘)。MS(ES):m/z=363.1[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 9.24(1H,s),8.45(1H,s),8.11(1H,s),7.81(1H,s),7.62(1H,dd,J =8.06,1.26Hz),7.50(1H,d,J =1.76Hz),7.12(1H,t,J =8.18Hz),6.82-6.92(1H,m),6.29(1H,s),5.95-6.13(1H,m),2.60-2.67(3H,m),2.43-2.55(1H,m),0.73-0.83(2H,m),0.58-0.69(2H,m)。
實例251 N-(5-((3-氰基-8-((5-羥基-2-吡啶基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-2-甲基苯基)乙醯胺
在室溫下、在氮氣下向實例5(65mg，0.15mmol)於DCM(4mL)中之懸浮液中逐滴添加BBr3 (1.0M溶液，1.52mL，1.52mmol)，且在周圍溫度下攪拌所得懸浮液1小時。再添加適量BBr3 (1.0M溶液，0.5mL，0.5mmol)且在周圍溫度下攪拌混合物18小時。以水中止反應，且藉由1N NaOH中和至pH 8。在周圍溫度下攪拌所得混合物40分鐘，且藉由過濾收集固體，以水沖洗且風乾。殘餘物藉由逆相HPLC純化，且以1.0N HCl凍乾以獲得實例251(34.5mg，0.083mmol，54.8%產率)。HPLC：Rt=3.428分鐘(YMC S5 ODS(4.6×50mm)。0%-100% B。溶劑B：(90% MeOH，10% H2 O，0.2% H3 PO4 )。溶劑A：(10% MeOH，90% H2 O，0.2% H3 PO4 )。梯度，開始% B=0，最終% B=100，梯度時間4分鐘，在100%下保持1分鐘，流速4毫升/分鐘)。MS(ES):m/z=415.0[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 9.74(1H,s),9.37(1H,s),9.20(1H,s),8.16(1H,s),7.95(1H,s),7.91(1H,d,J =2.76Hz),7.59-7.67(2H,m),7.32(1H,d,J =9.04Hz),7.19(1H,dd,J =8.78,3.01Hz),7.07(1H,d,J =8.28Hz),6.88-6.95(1H,m)。
實例252 N-(5-((3-氰基-8-((5-(2-羥基乙氧基)-2-吡啶基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-2-甲基苯基)乙醯胺
向實例251(15mg，0.036mmol)於DMF(0.5mL)中之溶液中添加2-溴乙醇(0.013mL，0.18mmol)，接著添加K2 CO3 (20.01mg，0.145mmol)，且在100℃下攪拌所得懸浮液隔夜。濾出不溶性物質，且藉由逆相HPLC純化母液。濃縮適當溶離份。將殘餘物溶解於少量CH3 CN中，以0.5N HCl稀釋且凍乾以獲得實例252(6.86mg，0.012mmol，33.2%)。HPLC：Rt=3.481分鐘(YMC S5 ODS管柱(4.6×50mm)。0%-100% B。溶劑B：(90% MeOH，10% H2 O，0.2% H3 PO4 )。溶劑A：(10% MeOH，90% H2 O，0.2% H3 PO4 )。梯度，開始% B=0，最終% B=100，梯度時間4分鐘，在100%下保持1分鐘，流速4毫升/分鐘)。MS(ES):m/z=459.1[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 9.94(1H,s),9.49(1H,s),9.29(1H,s),8.25(1H,s),8.05-8.12(2H,m),7.71(2H,s),7.50(2H,d,J =1.76Hz),7.15(1H,d,J =8.28Hz),4.06-4.10(2H,m),3.74(2H,t,J =4.89Hz),3.51(1H,s),2.17(3H,s),2.07(3H,s)。
實例253 3-(6-(3-乙醯胺基-4-甲基苯基胺基)-3-氰基咪唑并[1,2-b]嗒-8-基胺基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)苄醯胺
253A：3-(4-甲氧基苄基胺基)苯甲酸第三丁酯
遵循如4A中描述之程序自4-甲氧基苯甲醛及3-胺基苯甲酸第三丁酯製備253A。HPLC：Rt=3.82分鐘(PHENOMENEXLuna C18 4.6×30mm 3μ，在2分鐘內含有0.1% TFA之A10-90%甲醇水溶液，4毫升/分鐘流速)。MS(ES):m/z=314.0[M+H]+ 。
253B：3-((6-氯-3-氰基咪唑并[1,2-b]嗒-8-基)(4-甲氧基苄基)胺基)苯甲酸第三丁酯
遵循如1G中描述之程序自253A及1F之混合物製備253B。HPLC：Rt=4.99分鐘(PHENOMENEXLuna C18 4.6×30mm 3μ，在2分鐘內含有0.1% TFA之A10-90%甲醇水溶液，4毫升/分鐘流速)。MS(ES):m/z=490.1[M+H]+ 。
253C：3-((6-氯-3-氰基咪唑并[1,2-b]嗒-8-基)(4-甲氧基苄基)胺基)苯甲酸
將253B(100mg，0.20mmol)於乙腈(5mL)中之溶液以碘(15.54mg，0.061mmol)及水(50μL，2.78mmol)處理。在80℃下攪拌反應混合物8小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋且以水洗滌。以乙酸乙酯(4×20mL)萃取水層。將所彙集之有機相經Na2 SO4 乾燥且濃縮。將殘餘物以DCM濕磨且過濾。將濾液濃縮，溶解於DCM中，且藉由二氧化矽管柱急驟層析(12g，在15分鐘內己烷-乙酸乙酯之梯度溶離)純化。將適當溶離份在減壓下濃縮且在真空中乾燥以獲得呈黃色固體狀之253C(57.5mg，64.9%產率)。HPLC：Rt=4.23分鐘(PHENOMENEXLuna C18 4.6×30mm 3μ，在2分鐘內含有0.1% TFA之A 10-90%甲醇水溶液，4毫升/分鐘流速)。MS(ES):m/z=434.0[M+H]+ 。
253D：3-((6-氯-3-氰基咪唑并[1,2-b]嗒-8-基)(4-甲氧基苄基)胺基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)苄醯胺
將253C(55mg，0.127mmol)於DMF(1.0mL)中之攪拌溶液以N 1 ,N 1 -二甲基乙-1,2-二胺(0.021mL，0.190mmol)、BOP(72.9mg，0.165mmol)及TEA(0.035mL，0.254mmol)處理，且在周圍溫度下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物濃縮，以水濕磨，且藉由過濾收集所得白色固體以獲得253D(60.0mg，93.7%產率)。HPLC：Rt=3.47分鐘(PHENOMENEXLuna C18 4.6×30mm 3μ，在2分鐘內含有0.1% TFA之A10-90%甲醇水溶液，4毫升/分鐘流速)。MS(ES):m/z=504.1[M+H]+ 。
實例253：3-(6-(3-乙醯胺基-4-甲基苯基胺基)-3-氰基咪唑并[1,2-b]嗒-8-基胺基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)苄醯胺
遵循如實例6中描述之程序自253D及N-(5-胺基-2-甲基苯基)乙醯胺製備實例253。HPLC：Rt=3.110分鐘(YMC S5 ODS(4.6×50mm)。0%-100% B。溶劑B：(90% MeOH，10% H2 O，0.2% H3 PO4 )。溶劑A：(10% MeOH，90% H2 O，0.2% H3 PO4 )。梯度，開始% B=0，最終% B=100，梯度時間4分鐘，在100%下保持1分鐘，流速4毫升/分鐘)。MS(ES):m/z=512.2[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.04(1H,br. s.),9.52-9.58(2H,m),9.21(1H,s),8.94(1H,t,J =5.52Hz),8.18(1H,s),7.87(1H,s),7.59-7.63(2H,m),7.44-7.54(2H,m),7.06(1H,d,J =8.28Hz),6.81-6.85(1H,m),3.59(3H,q,J =5.69Hz),3.24(2H,q,J =5.86Hz),2.73-2.84(6H,m),2.08(3H,s),1.98(3H,s)。
實例254 3-((3-氰基-6-((3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-基)胺基)-N-甲基-N-(1-甲基-3-吡咯啶基)苄醯胺
254A：3-((6-氯-3-氰基咪唑并[1,2-b]嗒-8-基)(4-甲氧基苄基)胺基)-N-甲基-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)苄醯胺
將253C(500mg，1.152mmol)於DMF(1.0mL)中之攪拌溶液以N,1-二甲基吡咯啶-3-胺(0.217mL，1.73mmol)、BOP(663mg，1.5mmol)及TEA(0.32mL，2.30mmol)處理，且在室溫下攪拌反應混合物1小時。以水濕磨反應混合物，且藉由過濾收集固體且在真空中乾燥以獲得呈淺灰色固體狀之254A(337mg，0.636mmol，55.2%產率)。HPLC：Rt=1.56分鐘(PHENOMENEXLuna 5微米C18 4.6×30mm，在2分鐘內0-100 B，保持時間為1分鐘，流速=5毫升/分鐘，在254nm下偵測，溶劑A：10%甲醇/90%水/0.1% TFA；溶劑B：10%水/90%甲醇/0.1% TFA。MS(ES):m/z=531.97[M+H]+ 。
實例254：3-((3-氰基-6-((3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-基)胺基)-N-甲基-N-(1-甲基-3-吡咯啶基)苄醯胺
藉由利用如實例6中描述之程序自254A及3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯胺製備實例254。HPLC：Rt=1.53分鐘(PHENOMENEXLuna 5微米C18 4.6×30mm，在2分鐘內0-100B，保持時間為1分鐘，流速=5毫升/分鐘，在254nm下偵測，溶劑A：10%甲醇/90%水/0.1% TFA；溶劑B：10%水/90%甲醇/0.1% TFA。MS(ES):m/z=579.13[M+H]+ 。
實例255 3-((3-氰基-6-((3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-基)胺基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)苄醯胺
遵循如實例6中描述之程序自253D及3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯胺製備實例255。HPLC：Rt=3.11分鐘(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3 PO4 之10-90%甲醇水溶液，4分鐘梯度，在220nm下監測)。MS(ES):m/z=512.2[M+H]+ 。
實例256 2-(5-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-2-甲基苯基)乙醯胺
將1G(50mg，0.14mmol)、2-(5-胺基-2-甲基苯基)乙酸(46.7mg，0.17mmol)、Pd2 (dba)3 (12.9mg，0.014mmol)、Xantphos(16.4mg，0.028mmol)、碘化銅(I)(13.5mg，0.071mmol)及Cs2 CO3 (184mg，0.56mmol)於DMA(1mL)中之混合物以氮氣淨化且在125℃下加熱。5小時之後，將反應混合物以10%甲醇/氯仿稀釋且經短矽膠管柱，以10%甲醇/二氯甲烷洗滌液洗滌來過濾。將濾液濃縮且藉由逆相HPLC純化。將溶離份濃縮且溶解於DCM(0.5mL)中且以(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(31.2mg，0.19mmol)、TEA(0.043m，0.31mmol)及HATU(47.3mg，0.12mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，濃縮，且隨後溶解於DCM(0.5mL)中，且以三乙基矽烷(0.2mL)及TFA(1mL)處理且在60℃下加熱40分鐘。將反應混合物濃縮且使用逆相HPLC純化以分離呈白色固體狀之實例256(6.2mg，12%產率)。HPLC：Rt=2.77分鐘(BEH C18 2.1×50mm，1.7μ，在1分鐘內0至100B，保持時間為0.5分鐘，流速=1毫升/分鐘，在254nm下偵測，溶劑A：100%水/0.1% TFA；溶劑B：100% ACN1/0.1% TFA)。MS(ES):m/z=362[M+H]+ 。

Claims (17)

  1. 一種式(I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係H；R2 係選自經0-5個R2a 取代之芳基及經0-5個R2a 取代之雜芳基；R2a 在每次出現時係獨立地選自H、F、Cl、Br、=O、CN、NO2 、-ORb 、-S(O)p Rc 、-C(=O)Rd 、-NRa Ra 、-(CR2b R2c )r C(=O)NRa Ra 、-NRa C(=O)Rd 、-NRa C(=O)ORb 、-NRa C(=O)NRa Ra 、-(CR2b R2c )r C(=O)ORb 、-S(O)2 NRa Ra 、-NRa S(O)2 NRa Ra 、-NRa S(O)2 Rc 、經0-5個Re 取代之C1-6 烷基及經0-5個Re 取代之-(CR2b R2c )r -雜環基；R2b 係H；R2c 係H；R3 係H；R4 係選自H、經0-5個Re 取代之C1-6 烷基、-(CR4b R4c )r ORb 、-(CR4b R4c )r S(O)p Rc 、-(CR4b R4c )r C(=O)Rd 、-(CR4b R4c )r NRa Ra 、-(CR4b R4c )r C(=O)NRa Ra 、-(CR4b R4c )r NRa C(=O)Rd 、-(CR4b R4c )r NRa C(=O)ORb 、-(CR4b R4c )r OC(=O)NRa Ra 、-(CR4b R4c )r NRa C(=O)NRa Ra 、-(CR4b R4c )r C(=O)ORb 、 -(CR4b R4c )r S(O)2 NRa Ra 、-(CR4b R4c )r NRa S(O)2 NRa Ra 、-(CR4b R4c )r NRa S(O)2 Rc 、經0-5個R4a 取代之-(CR4b R4c )r -C3-6 碳環基、經0-5個R4a 取代之-(CR4b R4c )r -雜環基；R4a 在每次出現時係獨立地選自F、Cl、Br、經0-5個Re 取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、NO2 、=O、CN、-SO3 H、-S(O)p Rc 、-S(O)2 NRa Ra 、-NRa S(O)2 Rc 、-ORb 、-NRa Ra 、-NRa C(=O)Rd 、-NRa C(=O)NRa Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)Rd 、-OC(=O)Rd 、-C(=O)NRa Ra 、C3-6 環烷基、雜環基及芳基；R4b 在每次出現時係獨立地選自H及經0-5個Ra 取代之C1-6 烷基；R4c 在每次出現時係獨立地選自H及經0-5個Re 取代之C1-6 烷基；R5 係選自氫及經0-5個Re 取代之C1-6 烷基；R6 係氫；Ra 在每次出現時係獨立地選自H、CN、經0-5個Re 取代之C1-6 烷基及經0-5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基；或Ra 及Ra 連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re 取代之雜環；Rb 在每次出現時係獨立地選自H、經0-5個Re 取代之C1-6 烷基及經0-5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基；Rc 在每次出現時係獨立地選自經0-5個Re 取代之C1-6 烷基；Rd 在每次出現時係獨立地選自H、經0-5個Re 取代之C1-6 烷基及經0-5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基；Re 在每次出現時係獨立地選自經0-5個Rf 取代之C1-6 烷基、F、Cl、Br、CO2 H、-(CH2 )r OC1-5 烷基、-(CH2 )r OH及-(CH2 )r NRf Rf ；Rf 在每次出現時係獨立地選自H及C1-5 烷基；p在每次出現時係獨立地選自0、1及2；且r在每次出現時係獨立地選自0、1、2、3及4。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(II)， 其中R2 係選自經0-4個R2a 取代之芳基及經0-4個R2a 取代之雜芳基，其中該雜芳基包含碳原子及1-4個選自N、O及S(O)p 之雜原子；R2a 在每次出現時係獨立地選自H、F、Cl、Br、=O、CN、-ORb 、-S(O)p Rc 、-C(=O)Rd 、-NRa Ra 、-(CR2b R2c )r C(=O)NRa Ra 、-NRa C(=O)Rd 、-NRa C(=O)ORb 、-NRa C(=O)NRa Ra 、-(CR2b R2c )r C(=O)ORb 、-S(O)2 NRa Ra 、-NRa S(O)2 NRa Ra 、-NR2 S(O)2 Rc 、經0-3個Re 取代之C1-4 烷基及經0-3個Re 取代之-(CR2b R2c )r -雜環基；R2b 係H； R2c 係H；R4 係選自H、經0-5個Re 取代之C1-4 烷基、-(CR4b R4c )r ORb 、-(CR4b R4c )r S(O)p Rc 、-(CR4b R4c )r C(=O)Rd 、-(CR4b R4c )r NRa Ra 、-(CR4b R4c )r C(=O)NRa Ra 、-(CR4b R4c )r NRa C(=O)Rd 、-(CR4b R4c )r NRa C(=O)ORb 、-(CR4b R4c )r OC(=O)NRa Ra 、-(CR4b R4c )r NRa C(=O)NRa Ra 、-(CR4b R4c )r C(=O)ORb 、-(CR4b R4c )r NRa S(O)2 Rc 、經0-4個R4a 取代之-(CR4b R4c )r -C3-6 碳環基、經0-4個R4a 取代之-(CR4b R4c )r -雜環基；R4a 在每次出現時係獨立地選自F、Cl、Br、經0-3個Re 取代之C1-6 烷基、經0-3個Re 取代之C2-6 炔基、-SRc 、-S(O)2 Rc 、-S(O)2 NRa Ra 、-NRa S(O)2 Rc 、-ORb 、-NRa Ra 、-NRa C(=O)Rd 、-NRa C(=O)NRa Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)Rd 、-OC(=O)Rd 、-C(=O)NRa Ra 、C3-6 環烷基、雜環基及芳基；R4b 在每次出現時係獨立地選自H及C1-4 烷基；R4c 在每次出現時係獨立地選自H及C1-4 烷基；且r在每次出現時係獨立地選自0、1、2及3。
  3. 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 係選自經1-4個R2a 取代之4至7員單環或8至12員雙環芳基及經0-4個R2a 取代之4至7員單環或7至12員雙環雜芳基；R2a 在每次出現時係獨立地選自H、F、Cl、Br、=O、CN、-ORb 、-S(O)p Rc 、-C(=O)Rd 、-NRa Ra 、-(CH2 )r C(=O)NRa Ra 、-NHC(=O)Rd 、-NHC(=O)ORb 、-NHC(=O)NRa Ra 、-(CH2 )r C(=O)ORb 、-S(O)2 NRa Ra 、-NHS(O)2 NRa Ra 、 -NHS(O)2 Rc 或經0-3個Re 取代之C1-6 烷基及經0-3個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基；R4 係選自H、經0-5個Re 取代之C1-4 烷基、-(CH2 )r ORb 、-(CH2 )r S(O)p Rc 、-(CH2 )r C(=O)Rd 、-(CH2 )r NRa Ra 、-(CH2 )r C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )r NRa C(=O)Rd 、-(CH2 )r NRa C(=O)ORb 、-(CH2c )r OC(=O)NRa Ra 、-(CH2 )r NRa C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )r C(=O)ORb 、-(CH2 )r NRa S(O)2 Rc 、經0-3個R4a 取代之-(CH2 )r -C3-6 環烷基、經0-3個R4a 取代之-(CH2 )r -芳基、經0-3個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基；R4a 在每次出現時係獨立地選自經0-3個Re 取代之C1-6 烷基、-SRc 、-S(O)2 Rc 、-S(O)2 NRa Ra 、-NHS(O)2 Rc 、-ORb 、-NRa Ra 、-NHC(=O)Rd 、-NHC(=O)NRa Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)Rd 、-OC(=O)Rd 、-C(=O)NRa Ra 、C3-6 環烷基、雜環基及芳基。
  4. 如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(III)， 其中R2a 在每次出現時係獨立地選自H、F、Cl、Br、=O、CN、-ORb 、-S(O)p Rc 、-C(=O)Rd 、-NRa Ra 、-(CH2 )r C(=O)NRa Ra 、-NHC(=O)Rd 、-NHC(=O)ORb 、-NHC(=O)NRa Ra 、 -(CH2 )r C(=O)ORb 、-S(O)2 NRa Ra 、-NHS(O)2 NRa Ra 、-NHS(O)2 Rc ，或經0-3個Re 取代之C1-4 烷基及經0-3個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基；R4 係選自H、經0-5個Re 取代之C1-6 烷基、-(CH2 )r ORb 、-(CH2 )r NRa Ra 、經0-3個R4a 取代之-(CH2 )r -C3-6 環烷基、經0-3個R4a 取代之-(CH2 )r -芳基及經0-3個R4a 取代之-(CH2 )r -雜環基；R4a 在每次出現時係獨立地選自經0-3個Re 取代之C1-6 烷基、-SRc 、-S(O)2 NRa Ra 、-NHS(O)2 Rc 、-ORb 、-NRa Ra 、-NHC(=O)Rd 、-NHC(=O)NRa Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)Rd 、-OC(=O)Rd 、-C(=O)NRa Ra 、C3-6 環烷基、雜環基及芳基；Ra 在每次出現時係獨立地選自H、CN、經0-5個Re 取代之C1-6 烷基及經0-5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基；或Ra 及Ra 連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re 取代之雜環；Rb 在每次出現時係獨立地選自H、經0-5個Re 取代之C1-6 烷基及經0-5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基；Rc 在每次出現時係獨立地選自經0-5個Re 取代之C1-6 烷基；Rd 在每次出現時係獨立地選自H、經0-5個Re 取代之C1-6 烷基及經0-5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基；Re 在每次出現時係獨立地選自經0-5個Rf 取代之C1-6 烷基、F、Cl、Br、=O、-(CH2 )r OC1-5 烷基、-(CH2 )r OH及-(CH2 )r NRf Rf ； Rf 在每次出現時係獨立地選自H及C1-5 烷基；且n在每次出現時係獨立地選自0、1、2、3及4。
  5. 如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 係選自H、經0-3個Re 取代之C1-6 烷基、-(CH2 )r ORb 、-(CH2 )r NRa Ra 、經0-3個R4a 取代之-C3-6 環烷基、經0-3個R4a 取代之芳基、經0-3個R4a 取代之4員、5員或6員非芳族單環雜環基及經0-3個R4a 取代之5員至6員雜芳基；R4a 在每次出現時係獨立地選自經0-3個Re 取代之C1-6 烷基、-S(O)2 NRa Ra 、-NHS(O)2 Rc 、-ORb 、-NRa Ra 、-NHC(=O)Rd 、-NHC(=O)NRa Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)Rd 、-OC(=O)Rd 、-C(=O)NRa Ra 、C3-6 環烷基、雜環基及芳基；Ra 在每次出現時係獨立地選自H、CN及經0-3個Re 取代之C1-4 烷基；或Ra 及Ra 連同其共同連接之氮原子一起形成經0-3個Re 取代之單環雜環；Rb 在每次出現時係獨立地選自H及經0-3個Re 取代之C1-4 烷基及雜環基；Rc 在每次出現時係獨立地選自經0-3個Re 取代之C1-4 烷基；Rd 在每次出現時係獨立地選自H、經0-3個Re 取代之C1-4 烷基及經0-3個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基；Re 在每次出現時係獨立地選自經0-4個Rf 取代之C1-4 烷基、F、Cl、Br、CO2 H、-(CH2 )r OC1-5 烷基、-(CH2 )r OH、SH及-(CH2 )r NRf Rf ；Rf 在每次出現時係獨立地選自H及C1-4 烷基。
  6. 如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2a 在每次出現時係獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、=O、經0-3個Re 取代之O-C1-4 烷基、-O(CH2 )r -雜環基、-S(O)2 C1-4 烷基、-C(=O)C1-4 烷基、-NH2 、-N(C1-4 烷基)2 、-NHCN、-NH(CH2 )r -雜環基、-(CH2 )r C(=O)NH2 、-C(=O)NH-雜環基、-C(=O)NH(CH2 )r N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)-雜環基、-NHC(=O)C1-4 烷基、-NHC(=O)OC1-4 烷基、-NHC(=O)NHC1-4 烷基、C(=O)OC1-4 烷基、-(CH2 )r C(=O)OH、-S(O)2 NH2 、-S(O)2 NH-雜環基、-S(O)2 NHC1-4 烷基、經0-3個Re 取代之-S(O)2 -雜環基、-NH2 S(O)2 NH2 、-NHS(O)2 C1-4 烷基、C1-4 烷基、CF3 、-(CH2 )r OH、經0-3個Re 取代之非芳族雜環基及經0-3個Re 取代之5員或6員雜芳基。
  7. 如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 係選自 ----表示視情況存在之鍵； R2ab 在每次出現時係獨立地選自經0-3個Re 取代之C1-4 烷基、-S(O)p Rc 、-C(=O)Rd 、C(=O)ORb ；且m在每次出現時係獨立地選自0、1、2及3。
  8. 如請求項7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 係選自H、經0-5個Re 取代之C1-4 烷基、-(CH2 )r ORb 、-(CH2 )r NRa Ra 、經0-3個R4a 取代之-(CH2 )r -C3-6 環烷基、經0-3個R4a 取代之-(CH2 )r -芳基及經0-3個R4a 取代之-(CH2 )r -雜環基。
  9. 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 係選自經1-3個R2a 取代之苯基及經0-3個R2a 取代之雜芳基；R2a 在每次出現時係獨立地選自H、F、Cl、Br、=O、CN、-ORb 、-S(O)2 Rc 、-C(=O)Rd 、-NRa Ra 、-(CH2 )r C(=O)NRa Ra 、-NHC(=O)Rd 、-NHC(=O)ORb 、-NHC(=O)NRa Ra 、-(CH2 )r C(=O)ORb 、-S(O)2 NRa Ra 、-NHS(O)2 NRa Ra 、-NHS(O)2 Rc 、經0-3個Re 取代之C1-4 烷基、經0-3個Re 取代之非芳族雜環基及經0-3個Re 取代之雜芳基；R4 係選自H、經0-3個Re 取代之C1-6 烷基、-(CH2 )r ORb 、經0-3個R4a 取代之-C3-6 環烷基、經0-3個R4a 取代之芳基、經0-3個R4a 取代之-(CH2 )r -4員、5員或6員飽和單環雜環基及經0-3個R4a 取代之-(CH2 )r -5員至6員雜芳基；R4a 在每次出現時係獨立地選自經0-3個Re 取代之C1-4 烷基、-ORb 及C(=O)NRa Ra ；Ra 在每次出現時係獨立地選自H、CN、經0-5個Re 取代 之C1-4 烷基、經0-3個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基；或Ra 及Ra 連同其共同連接之氮原子一起形成具有1至3個選自N、O、S之雜原子且經0-3個Re 取代之雜環；Rb 在每次出現時係獨立地選自H、經0-3個Re 取代之C1-4 烷基及雜環基；Rc 在每次出現時獨立地為經0-3個Re 取代之C1-4 烷基；Rd 在每次出現時係獨立地選自H及經0-3個Re 取代之C1-4 烷基；Re 在每次出現時係獨立地選自經0-4個Rf 取代之C1-4 烷基、F、Cl、Br、-(CH2 )r OC1-5 烷基、-(CH2 )r OH及-(CH2 )r NRf Rf ；且Rf 在每次出現時係獨立地選自H及C1-3 烷基；r在每次出現時係獨立地選自0、1、2及3；且m在每次出現時係獨立地選自0、1、2及3。
  10. 一種醫藥組合物，其包含一或多種如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
  11. 一種醫藥組合物，其包含一或多種如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑及一或多種其他抗癌劑。
  12. 如請求項11之醫藥組合物，其中該抗癌劑係細胞毒性劑。
  13. 一種如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造作為CK2抑制劑之藥物。
  14. 如請求項13之用途，其係用於製造用於抑制血管生成之藥物。
  15. 如請求項13之用途，其係用於製造用於治療癌症、牛皮癬及類風濕性關節炎之藥物。
  16. 如請求項15之用途，其中該癌症為前列腺癌、胰管腺癌、乳房癌、結腸癌、肺癌、卵巢癌、胰腺及甲狀腺癌、神經母細胞瘤、神經膠母細胞瘤、神經管胚細胞瘤、黑色素瘤、多發性骨髓瘤及/或急性骨髓性白血病(AML)。
  17. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自於由下列所組成的群：N-(5-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-2-甲基苯基)乙醯胺；N-(6-(3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基胺基)吡啶-2-基)乙醯胺；N-(3-(3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基胺基)苯基)甲烷磺醯胺；8-(環丁基胺基)-6-((4-((2-(二甲基胺基)乙基)胺基)-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；N-(5-(3-氰基-8-(5-甲氧基吡啶-2-基胺基)咪唑并[1,2-b ]嗒-6-基胺基)-2-甲基苯基)乙醯胺；N-(5-((8-(3-氮雜環丁烷基胺基)-3-氰基咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-2-甲基苯基)乙醯胺；N -(3-(3-氰基-8-(苯基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基胺基)苯基)乙醯胺；(5-((3-氰基-8-(2-吡啶基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基) 胺基)-2-氟苯基)胺基甲酸甲酯；6-((5-氰基-2-甲氧基苯基)胺基)-8-((2,2,2-三氟乙基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；6-(3-氰基-5-(三氟甲基)苯基胺基)-8-(異丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；N-(5-(3-氰基-8-(2-羥基乙基胺基)咪唑并[1,2-b ]嗒-6-基胺基)-2-甲基苯基)乙醯胺；8-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-((3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(乙基胺基)-6-((3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-胺基-6-((3-氯-5-氰基苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；6-((3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)胺基)-8-((2-甲氧基乙基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；6-((3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)胺基)-8-(甲基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-((2-(4-嗎啉基)乙基)胺基)-6-((3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；6-((3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；6-((3-胺基-5-氰基苯基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈； N-(3-氰基-5-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)苯基)乙醯胺；N-(3-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；N-(3-氯-5-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)苯基)乙醯胺；(3-氯-5-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)苯基)胺基甲酸甲酯；6-((3-氰基苯基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；6-((3-氰基-4-氟苯基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；6-((3-氰基-4-甲基苯基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((3-(二氟甲氧基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；6-((5-氰基-2-甲基苯基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；(3-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-5-甲氧基苯基)氰胺；6-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈； 6-((3-氰基-2-氟苯基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；(3-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸甲酯；6-((3-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；6-((3-氰基-5-甲氧基苯基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；6-((3-氰基-5-氟苯基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；N-(3-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)苯基)乙醯胺；(5-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-2-氟苯基)胺基甲酸甲酯；8-(環丙基胺基)-6-((3-(1H-咪唑-4-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((3-(1H-咪唑-1-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；6-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-1-吲哚啉甲酸甲酯； 3-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)苯甲酸；6-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-3,3-二甲基-1-吲哚啉甲酸甲酯；8-(環丙基胺基)-6-((4-氟-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；6-((2-氯-5-氰基苯基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((3-(1H-吡唑-5-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；6-((3-胺基-4-(三氟甲氧基)苯基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；6-((3-胺基-4-甲基苯基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；N-(5-((3-氰基-8-((2-甲氧基乙基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-2-甲基苯基)乙醯胺；N-(5-((3-氰基-8-((2-(4-嗎啉基)乙基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-2-甲基苯基)乙醯胺；N-(5-((3-氰基-8-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-2-甲基苯基)乙醯胺； 8-(環丙基胺基)-6-((3,4-二甲氧基苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；6-((5-氰基-1,3-噻唑-2-基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((4-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-7-喹啉基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；N-(5-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-2-氟苯基乙醯胺；6-((3-胺基苯基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；N-(3-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-4-氟苯基)乙醯胺；8-(環丙基胺基)-6-((2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；(3-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)苯基)胺基甲酸甲酯；6-((1-乙醯基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；N-(3-((3-氰基-8-(2-吡啶基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)苯基)乙醯胺；N-(3-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)苯基)-2-甲基丙醯胺；N-(3-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)苯基)丙醯胺； (5-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-2-氟苯基)胺基甲酸甲酯；N-(4-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-2-吡啶基)乙醯胺；N-(5-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-2-氟苯基)甲烷磺醯胺；3-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)苄醯胺；8-(環丙基胺基)-6-((4-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-6-喹啉基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((3-(2-側氧基-1-吡咯啶基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；N-(3-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)苯基)-N-甲基乙醯胺；8-(環丙基胺基)-6-((1-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-6-基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；N-(5-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-2,4-二氟苯基)乙醯胺；(5-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-2,4-二氟苯基)胺基甲酸甲酯；(3-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-4-氟苯基)胺基甲酸甲酯；6-((4-氯-3-(1,3-噁唑-5-基)苯基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈； 8-(環丙基胺基)-6-((3-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；6-((4-氯-3-(1,3-噁唑-2-基)苯基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((3-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；N-(5-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-2-甲氧基苯基)乙醯胺；N-(2-氯-5-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)苯基)乙醯胺；8-(環丙基胺基)-6-((3-(甲基磺醯基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；3-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-N-甲基苯磺醯胺；N-(5-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-2-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺；6-((3-胺基-4-((4-甲基-1-哌基)羰基)苯基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；(5-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-2-(三氟甲氧基)苯基)胺基甲酸甲酯；(3-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-4-(三氟甲氧基)苯基)胺基甲酸甲酯； (5-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-2-(4-甲基-1-哌基)苯基)胺基甲酸甲酯；(5-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-2-((4-甲基-1-哌基)羰基)苯基)胺基甲酸甲酯；(3-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-4-(4-甲基-1-哌基)苯基)胺基甲酸甲酯；(5-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-2-甲基苯基)胺基甲酸甲酯；(3-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-4-甲基苯基)胺基甲酸甲酯；N-(5-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-2-甲基苯基)甲烷磺醯胺；N-(3-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-4-甲基苯基)乙醯胺；N-(5-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；(5-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-2-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸甲酯；N-(5-((3-氰基-8-((2-甲氧基乙基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-2-甲基苯基)乙醯胺；8-(環丙基胺基)-6-((3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((3-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈； 8-(環丙基胺基)-6-((3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((3-(3-乙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((4-甲基-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((3-(1,3-噻唑-2-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((3-(1,3-噁唑-4-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-((2-甲氧基乙基)胺基)-6-((3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；N-(5-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-2-甲基苯基)-2-甲基丙醯胺；8-((5-甲氧基-2-吡啶基)胺基)-6-((3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；6-((3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯基)胺基)-8-((5-甲氧基-2-吡啶基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；N-(5-((3-氰基-8-(異丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-2-甲基苯基)乙醯胺；6-((4-氟-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)胺基)-8-((5-甲氧基-2-吡啶基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((3-甲氧基-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基) 苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((4-(4-嗎啉基)-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-((5-甲氧基-2-吡啶基)胺基)-6-((3-甲氧基-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-((5-甲氧基-2-吡啶基)胺基)-6-((4-(4-嗎啉基)-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-((2-甲氧基乙基)胺基)-6-((4-(4-嗎啉基)-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-((2-甲氧基乙基)胺基)-6-((3-甲氧基-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((4-(4-甲基-1-哌基)-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((4-((2-(二甲基胺基)乙基)胺基)-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((4-((2-甲氧基乙基)胺基)-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；6-((3-氰基-5-甲氧基苯基)胺基)-8-((2-甲氧基乙基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；6-((3-氰基-5-甲氧基苯基)胺基)-8-((5-甲氧基-2-吡啶 基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((4-(2-甲氧基乙氧基)-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((4-((1-甲基-4-哌啶基)氧基)-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((4-((3-(二甲基胺基)丙基)胺基)-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((3-(4-甲基-1-哌基)-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((3-((2-(二甲基胺基)乙基)胺基)-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((3-(4-(2-羥基乙基)-1-哌基)-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((3-(2-(二甲基胺基)乙氧 基)-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((3-甲氧基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丁基胺基)-6-((3-甲氧基-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((4-((2-(1-吡咯啶基)乙基)胺基)-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((4-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((3-(4-羥基-1-哌啶基)-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((3-((3aR,7aS)-2-側氧基六氫[1,3]噁唑并[5,4-c]吡啶-5(2H)-基)-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((4-(2-(1-吡咯啶基)乙氧基)-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；6-((4-(4-胺基-1-哌啶基)-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-吡啶基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-苯胺基-6-((3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((4-((2-(4-嗎啉基)乙基)胺基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((4-(4-(2-羥基乙基)-1-哌基)-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((4-(2-(4-嗎啉基)乙氧基)-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((4-((3-嗎啉基甲基)胺基)-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丁基胺基)-6-((3-(4-甲基-1-哌基)-5-(4H-1,2,4- 三唑-4-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((4-(2-(甲基胺基)乙氧基)-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((3-(4-羥基-1-哌啶基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((3-甲基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；6-((3-氯-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((3-(羥基甲基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((2-甲氧基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；6-((3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((2-甲基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((4-氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基) 胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫-7-喹啉基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丁基胺基)-6-((3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-苯胺基-6-((4-((2-(二甲基胺基)乙基)胺基)-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；6-((4-氰基-2-吡啶基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((2-氟-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；3-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄醯胺；8-(環丙基胺基)-6-((3-氟-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((3,5-二-1H-1,2,4-三唑-1-基苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((3-(2-(甲基胺基)乙氧 基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-胺基-6-((3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；N-(3-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)甲烷磺醯胺；甲基(3-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基胺甲醯基)苯基)胺基甲酸酯；3-氰基-5-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-N-甲基苯磺醯胺；N-(3-氰基-5-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)苯基)甲烷磺醯胺；3-氰基-5-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-N-乙基苯磺醯胺；6-((3-胺基-4-氟苯基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；3-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基甲酸甲酯；3-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-N-(2-(二乙基胺基)乙基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄醯胺；6-((3-氯-5-氰基苯基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈； 3-氰基-5-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯磺醯胺；6-((3-氰基-5-((4-甲基-1-哌基)磺醯基)苯基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；3-氰基-5-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)苯磺醯胺；3-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-5-(甲基磺醯基)苯甲酸；8-苯胺基-6-((3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；6-((3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)胺基)-8-((2-羥基乙基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；6-((3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)胺基)-8-((2-(4-嗎啉基)乙基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；3-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄醯胺；8-胺基-6-((3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；3-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-N-甲基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄醯胺；6-((3-氰基-5-氟苯基)胺基)-8-(2-吡啶基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；6-((3-氰基-4-甲基苯基)胺基)-8-(2-吡啶基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈； 8-胺基-6-((3-氰基-5-氟苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-胺基-6-((3-氰基-4-甲基苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；6-((3-氰基-5-氟苯基)胺基)-8-((2-甲氧基乙基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；6-((3-氰基-4-甲基苯基)胺基)-8-((2-甲氧基乙基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；6-((3-氰基-5-氟苯基)胺基)-8-((2,2,2-三氟乙基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；6-((3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)胺基)-8-((2,2,2-三氟乙基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；6-((3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)胺基)-8-(環丁基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-胺基-6-((3-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；(5-((8-胺基-3-氰基咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-2-甲基苯基)胺基甲酸甲酯；6-((3-氯-5-氰基苯基)胺基)-8-(環丁基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-胺基-6-((3-氟-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丁基胺基)-6-((3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈； 8-(環丙基胺基)-6-((2-側氧基-1,2,3,4-四氫-7-喹啉基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；(5-((3-氰基-8-((2-甲氧基乙基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-2-甲基苯基)胺基甲酸甲酯；6-((5-氰基-2-甲氧基苯基)胺基)-8-(環丁基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；6-((2-氯-5-氰基苯基)胺基)-8-(環丁基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；6-((5-氰基-2-甲氧基苯基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((3-(3-吡啶基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；6-((3-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基)胺基)-8-((2-甲氧基乙基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((3-(4-吡啶基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；6-((3-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基)胺基)-8-(2-吡啶基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-胺基-6-((4-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-7-喹啉基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-胺基-6-((4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁-6-基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁-6-基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈； 6-((3-氰基-4-甲基苯基)胺基)-8-((2,2,2-三氟乙基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；6-((3-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯基)胺基)-8-((2,2,2-三氟乙基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-(環丙基胺基)-6-((2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫-7-喹啉基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；(5-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-2-甲基苯基)乙酸；6-((2-氯-5-氰基-4-甲基苯基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-胺基-6-((2-氯-5-氰基-4-甲基苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-胺基-6-((2-氯-5-氰基苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；8-胺基-6-((5-氰基-2-甲氧基苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；6-((5-氰基-2-(三氟甲基)苯基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；6-((5-氰基-2-(三氟甲基)苯基)胺基)-8-((2,2,2-三氟乙基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；6-((3-氰基-4-(三氟甲基)苯基)胺基)-8-((2,2,2-三氟乙基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；6-((3-氰基-4-(三氟甲基)苯基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈； 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8-(環丙基胺基)-6-((3-((2-(二甲基胺基)乙基)胺基)-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；6-((3-氰基-5-(4-嗎啉基)苯基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；6-((3-氰基-4-(4-嗎啉基)苯基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；6-((3-氰基-4-(4-甲基-1-哌基)苯基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-腈；N-(3-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)苯基)磺醯胺；1-(3-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)苯基)-3-甲基脲；N-(5-((3-氰基-8-((5-羥基-2-吡啶基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-2-甲基苯基)乙醯胺；N-(5-((3-氰基-8-((5-(2-羥基乙氧基)-2-吡啶基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-2-甲基苯基)乙醯胺；3-(6-(3-乙醯胺基-4-甲基苯基胺基)-3-氰基咪唑并[1,2-b]嗒-8-基胺基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)苄醯胺；3-((3-氰基-6-((3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-基)胺基)-N-甲基-N-(1-甲基-3-吡咯啶基)苄醯胺；3-((3-氰基-6-((3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-基)胺基)-N-(2-(二甲基胺 基)乙基)苄醯胺；2-(5-((3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)胺基)-2-甲基苯基)乙醯胺。
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EP2240488B1 (en) * 2008-02-06 2016-11-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted imidazopyridazines useful as kinase inhibitors
TWI491610B (zh) * 2008-10-09 2015-07-11 必治妥美雅史谷比公司 作為激酶抑制劑之咪唑并嗒腈
TWI541243B (zh) 2010-09-10 2016-07-11 拜耳知識產權公司 經取代咪唑并嗒
US9587033B2 (en) 2010-11-15 2017-03-07 University Of Florida Research Foundation, Inc. Therapeutic and diagnostic applications targeting TNK-1
JP2014503521A (ja) 2010-12-17 2014-02-13 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 過増殖性障害の処置におけるｍｐｓ−１およびｔｋｋ阻害剤としての使用のための、イミダゾピラジン類
CA2821817A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted 6-imidazopyrazines for use as mps-1 and tkk inhibitors in the treatment of hyperproliferative disorders
CN103370322B (zh) 2010-12-17 2016-02-10 拜耳知识产权有限责任公司 在过度增殖性病症的治疗中用作mps-1和tkk抑制剂的2-取代的咪唑并吡嗪
US20140323519A1 (en) * 2011-04-26 2014-10-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as b-raf inhibitors for treatment of cancer
WO2013135612A1 (en) 2012-03-14 2013-09-19 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted imidazopyridazines
EP2827869A4 (en) 2012-03-23 2015-09-23 Dennis Brown COMPOSITIONS AND METHODS FOR IMPROVING THE THERAPEUTIC BENEFIT OF INDIRUBIN AND ITS ANALOGUES INCLUDING MESOINDIGO
TW201414737A (zh) * 2012-07-13 2014-04-16 必治妥美雅史谷比公司 作爲激酶抑制劑之咪唑并三□甲腈
WO2014020041A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations for the treatment of cancer
TW201437211A (zh) * 2013-03-01 2014-10-01 Bayer Pharma AG 經取代咪唑并嗒□
KR20160019492A (ko) 2013-06-11 2016-02-19 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 치환된 트리아졸로피리딘의 전구약물 유도체
KR20160099081A (ko) 2013-07-26 2016-08-19 업데이트 파마 인코포레이트 비산트렌의 치료 효과 개선용 조합 방법
TW201542550A (zh) * 2013-09-06 2015-11-16 Lexicon Pharmaceuticals Inc 吡唑并［１，５－ａ］嘧啶基化合物、包含彼之組合物以及使用彼之方法
AR097543A1 (es) * 2013-09-06 2016-03-23 Lexicon Pharmaceuticals Inc COMPUESTOS BASADOS EN IMIDAZO[1,2-b]PIRIDAZINA, COMPOSICIONES QUE LOS COMPRENDEN Y SUS MÉTODOS DE USO
GB201403536D0 (en) * 2014-02-28 2014-04-16 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
EP3377496B1 (en) 2015-11-18 2020-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridazine compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn alpha responses
CA3028727A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Polaris Pharmaceuticals, Inc. Ck2 inhibitors, compositions and methods thereof
PT3498693T (pt) * 2016-08-10 2024-12-18 Takeda Pharmaceuticals Co Composto heterocíclico
US11299494B2 (en) 2016-11-17 2022-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines as interleukin-23 and interferon-α modulators
MX2019010302A (es) 2017-03-30 2019-11-21 Hoffmann La Roche Isoquinolinas como inhibidores de hpk1.
CA3079786A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 The Broad Institute, Inc. 4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one derivatives
US20200329707A1 (en) 2017-12-29 2020-10-22 Jiangsu Flag Chemical Industry Co., Ltd. Pyrazolamide compound having insecticidal activity and use thereof
CN109988150B (zh) 2017-12-29 2022-04-12 江苏中旗科技股份有限公司 N-烷基-n-氰基烷基苯甲酰胺类化合物及其应用
WO2019128871A1 (zh) 2017-12-29 2019-07-04 江苏中旗科技股份有限公司 N-烷基-n-氰基烷基苯甲酰胺类化合物及其应用
WO2019148136A1 (en) * 2018-01-29 2019-08-01 Merck Patent Gmbh Gcn2 inhibitors and uses thereof
SG11202012922VA (en) 2018-07-09 2021-01-28 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Anthelminthic heterocyclic compounds
US11612606B2 (en) 2018-10-03 2023-03-28 Genentech, Inc. 8-aminoisoquinoline compounds and uses thereof
WO2020180907A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridazine compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn alpha responses
JP7637630B2 (ja) 2019-03-19 2025-02-28 ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハー 駆虫性アザベンゾチオフェンおよびアザベンゾフラン化合物
CA3137218A1 (en) 2019-04-24 2020-10-29 Bayer Aktiengesellschaft 4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one compounds
EP3958865A1 (en) 2019-04-24 2022-03-02 Bayer Aktiengesellschaft 4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one derivatives
US20240307362A1 (en) 2019-04-24 2024-09-19 Bayer Aktiengesellschaft 4H-PYRROLO[3,2-c]PYRIDIN-4-ONE COMPOUNDS
WO2021198020A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Bayer Aktiengesellschaft 3-(anilino)-2-[3-(3-alkoxy-pyridin-4-yl]-1,5,6,7-tetrahydro-4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
EP4185589A1 (en) 2020-05-29 2023-05-31 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelmintic heterocyclic compounds
JP2024540166A (ja) 2021-11-01 2024-10-31 ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハー 駆虫性ピロロピリダジン化合物
AU2023212957A1 (en) * 2022-01-25 2024-08-22 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of cdk4/6 kinase
WO2024039767A1 (en) * 2022-08-18 2024-02-22 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Imidazo[1,2-b]pyridazine inhibitors of cyclin-dependent kinases
CN115947756A (zh) * 2022-12-13 2023-04-11 西湖大学 一种芳基卤代物和多氟烷基醇直接偶联合成多氟烷基芳基醚的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200804385A (en) * 2005-09-22 2008-01-16 Bristol Myers Squibb Co Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
EP1911451A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Medicale) Protein-kinase CK2 inhibitors and their therapeutic applications

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL332040A1 (en) 1996-08-28 1999-08-16 Pfizer Substitution 6,5-heterobicyclic derivatives
AU2001252609A1 (en) 2000-04-27 2001-11-12 Imperial Cancer Research Technology Ltd. Imidazopyridine derivatives
AU2003255845A1 (en) 2002-08-22 2004-03-11 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
WO2004046331A2 (en) 2002-11-15 2004-06-03 Idenix (Cayman) Limited 2’-branched nucleosides and flaviviridae mutation
DE602004006536T2 (de) * 2003-12-31 2008-01-31 Schering-Plough Ltd. Bekämpfng von parasiten in tieren durch anwendung von imidazoä1,2-büpyridazinderivaten
WO2005080355A1 (en) 2004-02-12 2005-09-01 Neurogen Corporation Imidazo-pyridazines, triazolo-pyridazines and related benzodiazepine receptor ligands
CN101048158A (zh) * 2004-08-13 2007-10-03 健泰科生物技术公司 利用atp的酶的噻唑－类抑制剂
CA2594325A1 (en) * 2004-12-28 2006-07-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed imidazole compound and use thereof
AR056191A1 (es) 2005-08-23 2007-09-26 Idenix Phatmaceuticals Inc Anillo de nucleosidos de siete miembros como inhibidores de la replica viral, metodos para su sintesis, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de infecciones con virus de la familia flaviviridae
WO2007025090A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Heterobicyclic and - tricyclic inhibitors of mapk/erk kinase
US7880004B2 (en) 2005-09-15 2011-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
US7723336B2 (en) * 2005-09-22 2010-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US7547782B2 (en) * 2005-09-30 2009-06-16 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
AR062207A1 (es) * 2006-08-04 2008-10-22 Takeda Pharmaceutical Derivados de imidazopiridazina inhibidores de quinasas utiles para prevenir y/o tratar el cancer.
EP1900739A1 (en) 2006-08-30 2008-03-19 Cellzome Ag Diazolodiazine derivatives as kinase inhibitors
US20110021513A1 (en) 2006-09-07 2011-01-27 Biogen Idec Ma Inc. Modulators of interleukin-1 receptor-associated kinase
WO2008029152A2 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Summit Corporation Plc Treatment of duchenne muscular dystrophy
CA2667960A1 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Novartis Ag Imidazopyridazines as pi3k lipid kinase inhibitors
KR20100019489A (ko) * 2007-05-09 2010-02-18 노파르티스 아게 Ｐｉ３ｋ 지질 키나제 억제제로서의 치환된 이미다조피리다진
EP2240488B1 (en) * 2008-02-06 2016-11-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted imidazopyridazines useful as kinase inhibitors
TWI491610B (zh) * 2008-10-09 2015-07-11 必治妥美雅史谷比公司 作為激酶抑制劑之咪唑并嗒腈

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200804385A (en) * 2005-09-22 2008-01-16 Bristol Myers Squibb Co Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
EP1911451A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Medicale) Protein-kinase CK2 inhibitors and their therapeutic applications

Also Published As

Publication number Publication date
SMT201300109B (it) 2013-11-08
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US9371328B2 (en) 2016-06-21
IL211693A (en) 2015-06-30
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IL211693A0 (en) 2011-06-30
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EP2350081A1 (en) 2011-08-03
NZ591712A (en) 2012-10-26
JP2012505235A (ja) 2012-03-01
AU2009302360A1 (en) 2010-04-15
US20100113458A1 (en) 2010-05-06
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EA018163B1 (ru) 2013-05-30
CO6361936A2 (es) 2012-01-20
HK1154002A1 (zh) 2012-04-13
CY1114539T1 (el) 2016-10-05
PT2350081E (pt) 2013-09-24

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