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TWI399375B - 嗎啉化合物之鹽 - Google Patents

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TWI399375B
TWI399375B TW096125165A TW96125165A TWI399375B TW I399375 B TWI399375 B TW I399375B TW 096125165 A TW096125165 A TW 096125165A TW 96125165 A TW96125165 A TW 96125165A TW I399375 B TWI399375 B TW I399375B
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Katsuhiko Masuda
Shuzo Takeda
Yoshihito Tanaka
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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Description

嗎啉化合物之鹽
本發明係有關一種(2S)－[4－(羧甲基)噻唑－2－基硫基]－N－{[4－(3,4－二氯苯甲基)嗎啉－2－基]甲基}乙醯胺之鹽以及其醫藥用途。
(2S)－[4－(羧甲基)噻唑－2－基硫基]－N－{[4－(3,4－二氯苯甲基)嗎啉－2－基]甲基}乙醯胺係揭示於國際公開WO2006/028284號小冊(專利文獻1)之化合物。已知此化合物具有CCR3親和性，可用於治療及/或預防包括免疫以及過敏性疾病之急性及慢性發炎性疾病，例如：哮喘、鼻竇炎、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、過敏性結膜炎、過敏性脊髓炎、潰瘍性大腸炎、克隆氏症或慢性類風濕性關節炎等。
在專利文獻1之實施例2中，雖有記載上述化合物之游離體，然而對於有關上述化合物之鹽形態並無具體的記載。
[專利文獻1]國際公開WO2006/028284號小冊
本發明之課題係提供一種(2S)－[4－(羧甲基)噻唑－2－基硫基]－N－{[4－(3,4－二氯苯甲基)嗎啉－2－基]甲基}乙醯胺之新穎的鹽形態。
本發明者等因鑑於上述之課題而專心致力研究，結果發現(2S)－[4－(羧甲基)噻唑－2－基硫基]－N－{[4－(3,4－二氯苯甲基)嗎啉－2－基]甲基}乙醯胺之氫溴酸鹽(以下，有時亦稱為本發明化合物)與該游離體相較之下，前者為不易吸附水分而引起重量變化之安定性化合物，遂而完成本發明。
亦即，本發明之要點如下：(1)一種(2S)－[4－(羧甲基)噻唑－2－基硫基]－N－{[4－(3,4－二氯苯甲基)嗎啉－2－基]甲基}乙醯胺之氫溴酸鹽。
(2)一種(2S)－[4－(羧甲基)噻唑－2－基硫基]－N－{[4－(3,4－二氯苯甲基)嗎啉－2－基]甲基}乙醯胺之氫溴酸鹽之結晶。
(3)如(2)所記載之結晶，其在粉末X射線衍射光譜中，2 θ所示之衍射角在24.1°(±0.2°)附近係呈現波峰。
(4)如(2)或(3)所記載之結晶，其在粉末X射線衍射光譜中，2 θ所示之衍射角在25.6°(±0.2°)附近係呈現波峰。
(5)如(2)至(4)中任一項所記載之結晶，其在粉末X射線衍射光譜中，2 θ所示之衍射角在22.3°(±0.2°)附近係呈現波峰。
(6)如(2)至(5)中任一項所記載之結晶，其在粉末X射線衍射光譜中，2 θ所示之衍射角在20.9°(±0.2°)附近係呈現波峰。
(7)如(2)至(6)中任一項所記載之結晶，其在粉末X射線衍射光譜中，2 θ所示之衍射角在20.9°(±0.2°)、22.3°(±0.2°)、24.1°(±0.2°)及25.6°(±0.2°)附近係呈現波峰。
(8)如(2)至(7)中任一項所記載之結晶，其中，以熱微差掃描分析法(DSC：Differential Scanning Calorimetry)測得之熔點[外推(extrapolation)起始溫度])係約為163℃至171℃。
(9)如(2)至(8)中任一項所記載之結晶，其中，以熱微差掃描分析法測得之熔點(外推起始溫度)係約為169℃者。
(10)一種(2S)－[4－(羧甲基)噻唑－2－基硫基]－N－{[4－(3,4－二氯苯甲基)嗎啉－2－基]甲基}乙醯胺之氫溴酸鹽之結晶，係具有下述之A及/或B所示之物理化學性質者，A：具有第1圖所示之粉末X射線衍射圖形，B：具有第2圖所示之熱微差掃描分析曲線。
(11)如(2)所記載之結晶，其在粉末X射線衍射光譜中，2 θ所示之衍射角在24.9°(±0.2°)附近係呈現波峰。
(12)如(2)或(11)所記載之結晶，其在粉末X射線衍射光譜中，2 θ所示之衍射角在21.7°(±0.2°)附近係呈現波峰。
(13)如(2)、(11)或(12)中任一項所記載之結晶，其在粉末X射線衍射光譜中，2 θ所示之衍射角在16.0°(±0.2°)附近係呈現波峰。
(14)如(2)、(11)、(12)或(13)中任一項所記載之結晶，其在粉末X射線衍射光譜中，2 θ所示之衍射角在16.0°(±0.2°)、21.7°(±0.2°)及24.9°(±0.2°)附近係呈現波峰。
(15)如(2)、(11)、(12)、(13)或(14)中任一項所記載之結晶，其中，以熱微差掃描分析法測得之熔點(外推起始溫度)係約為135℃至143℃。
(16)如(2)、(11)、(12)、(13)、(14)或(15)中任一項所記載之結晶，其中，以熱微差掃描分析法測得之熔點(外推起始溫度)係約為141℃。
(17)一種(2S)-[4-(羧甲基)噻唑-2-基硫基]-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺之氫溴酸鹽之結晶，係具有下述之C及/或D所示之物理化學性質者，C：具有第3圖所示之粉末X射線衍射圖形，D：具有第4圖所示之熱微差掃描分析曲線。
(18)一種(2S)-[4-(羧甲基)噻唑-2-基硫基]-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺之氫溴酸鹽之非晶質體。
(19)一種(2S)-[4-(羧甲基)噻唑-2-基硫基]-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺之氫溴酸鹽之非晶質體，係具有下述之E所示之物理化學性質者，E：具有第5圖所示之粉末X射線衍射圖形。
(20)一種醫藥，係含有如(1)至(19)中任一項所記載之化合物者。
(21)一種CCR3拮抗劑，係含有如(1)至(19)中任一項所記載之化合物作為有效成分者。
(22)一種醫藥組成物，係含有如(1)至(19)中任一項所記載之化合物與製藥上容許之添加劑者。
(23)如(22)之醫藥組成物，其係哮喘、鼻竇炎、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、過敏性結膜炎、過敏性脊髓炎、潰瘍性大腸炎、克隆氏症或類風濕性關節炎之預防劑及/或治療劑者。
(24)一種(2S)－[4－(羧甲基)噻唑－2－基硫基]－N－{[4－(3,4－二氯苯甲基)嗎啉－2－基]甲基}乙醯胺之鉀鹽。
(25)一種(2S)－[4－(羧甲基)噻唑－2－基硫基]－N－{[4－(3,4－二氯苯甲基)嗎啉－2－基]甲基}乙醯胺之鉀鹽之結晶。
(26)如(25)之結晶，其在粉末X射線衍射光譜中，2 θ所示之衍射角在23.1°(±0.2°)、29.8°(±0.2°)及30.7°(±0.2°)附近係呈現波峰者。
(27)一種(2S)－[4－(羧甲基)噻唑－2－基硫基]－N－{[4－(3,4－二氯苯甲基)嗎啉－2－基]甲基}乙醯胺之鉀鹽之結晶，係具有下述之F所示之物理化學性質者，F：具有第6圖所示之粉末X射線衍射圖形。
本發明可提供一種(2S)－[4－(羧甲基)噻唑－2－基硫基]－N－{[4－(3,4－二氯苯甲基)嗎啉－2－基]甲基}乙醯胺之新穎的鹽形態。
 [發明實施之最佳形態]
本發明係提供一種下述式(I)所示之(2S)－[4－(羧甲基)噻唑－2－基硫基]－N－{[4－(3,4－二氯苯甲基)嗎啉－2－基]甲基}乙醯胺之新穎的鹽形態。
本發明化合物之較佳形態可列舉如：(2S)－[4－(羧甲基)噻唑－2－基硫基]－N－{[4－(3,4－二氯苯甲基)嗎啉－2－基]甲基}乙醯胺之氫溴酸鹽的結晶。該結晶(I型結晶)係以具有如第1圖所示之粉末X射線衍射圖形及/或如第2圖所示之熱微差掃描分析(DSC：Differential Scanning Calorimetry)之曲線者為佳。其中，粉末X射線衍射圖形中特徵之衍射峰值，以2 θ表示之衍射角可例舉如：20.9°(±0.2°)、22.3°(±0.2°)、24.1°(±0.2°)及/或25.6°(±0.2°)附近。另外，以熱微差掃描分析法(DSC)測得之熔點[外推(extrapolation)起始溫度]約為163℃至171℃，而約以169℃為佳。其他之較佳結晶(II型結晶)可列舉如：具有如第3圖所示之粉末X射線衍射圖形及/或如第4圖所示之熱微差掃描分析曲線者為佳。其中，粉末X射線衍射圖形中特徵之衍射峰值，以2 θ表示之衍射角可例舉如：16.0°(±0.2°)、21.7°(±0.2°)及/或24.9°(±0.2°)附近。另外，以熱微差掃描分析法(DSC)測得之熔點(外推起始溫度)係約為135℃至143℃，而以約141℃為佳。又，本發明化合物亦可獲得為非晶質體。
該等之本發明化合物可經由將相對於1莫耳”依據例如：國際公開WO2006/028284號小冊中之實施例2所記載之合成方法而製得”的(2S)－[4－(羧甲基)噻唑－2－基硫基]－N－{[4－(3,4－二氯苯甲基)嗎啉－2－基]甲基}乙醯胺，與1至10莫耳(以1至2莫耳為佳，以1莫耳更佳)之氫溴酸反應而得。又，亦可將本發明化合物之非晶質體溶解於如丙酮或丙酮/水混合溶劑等適當之溶劑中使之結晶化而得。另外，亦可依照如後述實施例所示之方法等而製造之。此外，亦可將(2S)－[4－(羧甲基)噻唑－2－基硫基]－N－{[4－(3,4－二氯苯甲基)嗎啉－2－基]甲基}乙醯胺之鉀鹽作為製造中間體或原料使用，藉由添加過量之氫溴酸與其反應而得到本發明化合物。
上述之鉀鹽可得結晶型態，其粉末X射線衍射圖形之特徵衍射峰值，以2 θ表示之衍射角係如：11.5°(±0.2°)、23.1°(±0.2°)、26.9°(±0.2°)、29.8°(±0.2°)、30.7°(±0.2°)、31.8°(±0.2°)、34.0°(±0.2°)及/或34.5°(±0.2°)附近。在鉀鹽中，由四氫呋喃溶劑中結晶化之化合物的粉末X射線衍射圖形中之特徵衍射峰值，以2 θ表示之衍射角係如：23.1°(±0.2°)、29.8°(±0.2°)以及30.7°(±0.2°)附近。
本發明化合物於溶液狀態下係以(2S)－[4－(羧甲基)噻唑－2－基硫基]－N－{[4－(3,4－二氯苯甲基)嗎啉－2－基]甲基}乙醯胺而存在，已知該化合物會阻害CCR3與其配體的結合而呈現其拮抗劑之作用(國際公開WO2006/028284號小冊實驗例1之表1)。因此，本發明化合物可使用作為CCR3拮抗劑，尤其，對於具有在病態之症狀發作、進展、維持中扮演重要角色之CCR3細胞的疾病，例如：哮喘、鼻竇炎、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、過敏性結膜炎、過敏性脊髓炎、潰瘍性大腸炎、克隆氏症或慢性類風濕性關節炎等，本發明化合物可作為上述疾病之治療劑及/或預防劑。
在使用本發明化合物作為上述疾病之預防劑及/或治療劑時，通常可將本發明化合物與製藥上容許之載體混合製成醫藥組成物或製劑(如錠劑、液劑等)之型態進行經口或非經口投與。醫藥組成物可依照一般方法進行製劑化。
投與量可依據年齡、體重、一般的健康狀態、性別、飲食、投與時間、投與方法、排泄速度、藥物之組合、患者在進行治療當時的症狀程度或其他之重要因素而決定。本發明化合物為低毒性而可安心使用，其每日之投與量係依患者之情況及體重、化合物之種類、投與途徑等而異，較佳之投與量為：例如在經口投與時，投與量約為0.01至1000mg/kg體重/日，1日分為1次至數次投與；如在非經口投與時，投與量約為0.1至100mg/kg體重/日，1日分為1次至數次投與。
另外，在本說明書中，「預防藥」係指對沒有發病之一般健康者所投與之藥物，例如以防止疾病發作為目的而投與之藥物。「治療藥」係指對經醫師診斷為疾病發作者(病患)所投與之藥物，例如以減輕疾病或症狀，或是恢復健康為目的而投與之藥物。又，即使投與之目的為防止疾病或病狀的惡化，或是防止發作，只要所投與之對象為病患者即為治療藥。
[實施例]
以下以實施例等具體說明本發明，然本發明並不受限於該等實施例。
另外，1 H－NMR之化學位移值係使用四甲基矽烷(TMS：tetramethylsilane)作為內標物，而相對之δ值係以百萬分之一(ppm)之單位表示。耦合常數(coupling constants)係將明顯的多重態(multiplicity)以赫兹(Hz)表示，並分別標記s(單峰)、d(雙重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、sept(七重峰)、m(多重峰)、dd(雙重峰之雙重峰)、brs(寬單峰)等。
(實施例1)
(2S)－[4－(羧甲基)噻唑－2－基硫基]－N－{[4－(3,4－二氯苯甲基)嗎啉－2－基]甲基}乙醯胺之氫溴酸鹽的合成(I型結晶)<1－1>(2S)－N－{[4－(3,4－二氯苯甲基)嗎啉－2－基]甲基}氯乙醯胺之合成將(2S)－2－胺基甲基－4－(3,4－二氯苯甲基)嗎啉．2鹽酸鹽120g溶解於第三丁基甲基醚450ml中，接著加水450ml並於冰浴上冷卻。徐徐添加碳酸氫鈉95.56g，然後內溫維持在15℃以下之氯乙醯氯29ml以約10分鐘的時間滴入。滴入結束後，於室溫下攪拌1.5小時。經1.5小時後，在室溫下，於該反應混合液中依序追加碳酸氫鈉3g與氯乙醯氯2.7ml，再攪拌1.5小時。將反應混合液靜置分層，而得(2S)－N－{[4－(3,4－二氯苯甲基)嗎啉－2－基]甲基}氯乙醯胺之第三丁基甲基醚溶液的有機層。
<1－2>(2S)－[4－(羧甲基)噻唑－2－基硫基]－N－{[4－(3,4－二氯苯甲基)嗎啉－2－基]甲基}乙醯胺(化合物1－2)之合成將4－乙氧基羰基甲基－2－巰基噻唑70.14g溶解於水300ml與第三丁醇250ml之混合溶液中，置於水浴上，添加氫氧化鈉29.46g並攪拌1.5小時。於此反應混合物中添加上述<1－1>所得之(2S)－N－{[4－(3,4－二氯苯甲基)嗎啉－2－基]甲基}氯乙醯胺之第三丁基甲基醚溶液。接著於65℃攪拌6小時。於反應混合液中添加正庚烷50ml及水50ml並冷卻至室溫。將反應混合液靜置分層，再以第三丁基甲基醚200ml/正丁烷20ml之混合溶劑清洗水層。於水層中添加6N鹽酸60ml，以乙酸乙酯750ml萃取，再以乙酸乙酯175ml/第三丁醇20ml之混合溶劑萃取2次。所得之有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾去除溶劑，得到化合物1－2之粗生成物181g。
<1－3>(2S)－[4－(羧甲基)噻唑－2－基硫基]－N－{[4－(3,4－二氯苯甲基)嗎啉－2－基]甲基}乙醯胺之氫溴酸鹽(化合物1－3)之合成<1－3－1>將化合物1－2之粗生成物181g溶解於丙酮800ml中。以賽力特濾器(Celite filter)分離不溶物，再添加丙酮200ml及水5ml。加入種晶(seeds)後於室溫攪拌1小時後再於冰浴下攪拌2小時，過濾收集析出之結晶，以0.5%丙酮/水混合溶劑清洗，然後於減壓下乾燥，而得化合物1－3之粗生成物170.6g。
<1－3－2>將依照<1－3－1>之相同方法製得之化合物1－3的粗生成物507.7g於丙酮1000ml與水120ml之混合溶劑中以60℃加熱溶解。加入活性碳8.2g在60℃下攪拌20分鐘後，以賽力特濾器濾除活性碳。將溶解用容器及濾器以溫熱丙酮300ml與水30ml之混合溶劑清洗。將之前的濾液與清洗液混合並於40℃加熱，一邊維持相同溫度一邊添加丙酮3500ml。加入種晶後於室溫下攪拌4小時。過濾收集析出之結晶，以1%含水丙酮清洗，然後在減壓下乾燥，而得化合物1－3之白色結晶443.49g。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：2.77－2.88(1H,m),2.98－3.38(5H,m),3.65－3.83(4H,m),3.96－4.06(3H,m),4.34－4.44(2H,m),7.39(1H,s),7.50－7.56(1H,m),7.75－7.79(1H,m),7.84－7.87(1H,m),8.50(1H,t,J＝5.6Hz),10.16(1H,brs),12.47(1H,brs)。
<粉末X射線衍射(XRD)分析>以下述條件測定XRD圖形。
裝置：RINT2200/Ultima＋(Rigaku公司)條件：x射線管球：Cu K α 1管電流：40mA管電壓：40kV掃描速度：4°/min記錄範圍：2 θ＝2°至35°
所得粉末X射線衍射圖形如第1圖所示。
結晶特徵之2 θ所示之衍射角波峰為：20.9°(±0.2°)、22.3°(±0.2°)、24.1°(±0.2°)以及25.6°(±0.2°)附近。
<熱微差掃描分析(DSC)>將所得化合物2.8mg置於熱微差掃描測定裝置DSC821e(梅特勒托利多(METTLER TOLEDO)公司)上，以昇溫速度10℃/min(25至200℃，氮氣40mL/min)測定。結果顯示熔點(外推起始溫度)約為169℃。所得DSC曲線如第2圖所示。
<元素分析>將所得化合物進行元素分析之結果為C：39.99,H：3.70,N：7.39,S：11.19,Cl：12.41,Br：13.60(理論值為C：39.94,H：3.88,N：7.35,S：11.22,Cl：12.41,Br：13.99)。
又，化合物1－2亦可依以下方法合成。
(2S)－[4－(乙氧基羰基甲基)噻唑－2－基硫基]－N－{[4－(3,4－二氯苯甲基)嗎啉－2－基]甲基}乙醯胺(化合物A)之合成將依據國際公開WO2006/028284號小冊之實施例75所記載之方法製造之(2S)－[4－(乙氧基羰基甲基)噻唑－2－基硫基]－N－[(嗎啉－2－基)甲基]乙醯胺500mg與3,4－二氯苯甲醛溶解於二氯甲烷7ml，於室溫下添加乙酸0.85ml。於室溫下攪拌1小時後，於反應液中添加三乙醯氧基氫化硼鈉590mg，再於室溫下攪拌6小時。於該反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將萃取液以飽和食鹽水清洗，接著以硫酸鈉乾燥，然後再減壓蒸餾去除溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析法精製，以氯仿與甲醇之混合溶劑作為洗提液。減壓蒸餾去除提洗溶劑，得到360mg淡黃色油狀物之化合物A。
化合物1－2之合成將350mg之化合物A溶解於四氫呋喃1.5ml與甲醇1.5ml中。於反應液中添加1M氫氧化鈉水溶液1.5ml並於室溫下攪拌一夜。於反應液中添加1M鹽酸2ml後，僅將有機溶劑減壓餾除。於所得殘渣中添加水並以氯仿萃取。將萃取液以飽和食鹽水清洗，接著以硫酸鈉乾燥，然後減壓餾除溶劑，得到270ml無色無定形固體之化合物1－2。
(實施例2)
(2S)－[4－(羧甲基)噻唑－2－基硫基]－N－{[4－(3,4－二氯苯甲基)嗎啉－2－基]甲基}乙醯胺之氫溴酸鹽(化合物2)的合成(II型結晶)於0.34g之化合物1－3中添加5%含水丙酮溶劑4ml，於60℃加熱迴流使之完全溶解。將該溶液急速冷卻至0℃，添加少量之種晶即產生結晶性之白色沉澱。再於同溫度下攪拌5分鐘，濾取沉澱物，於室溫下減壓乾燥2小時，得到0.18g白色結晶之化合物2。
<XRD分析>以實施例1所記載之相同XRD分析條件進行測定之粉末X射線衍射(XRD)圖形如第3圖所示。結晶特徵之2 θ所示之衍射角為16.0°(±0.2°)、21.7°(±0.2°)及24.9°(±0.2°)附近。
<熱微差掃描分析(DSC)>將所得化合物1.3mg置於熱微差掃描測定裝置DSC821e(梅特勒托利多(METTLER TOLEDO)公司)上，以昇溫速度40℃/min(25至200℃，氮氣40mL/min)測定。結果顯示第一熔點(外推起始溫度)約為141℃。所得DSC曲線如第4圖所示。
<元素分析>對所得化合物進行元素分析之結果為C：39.33,H：3.75,N：7.20,S：11.06,Cl：12.16,Br：13.38(理論值為C：39.94,H：3.88,N：7.35,S：11.22,Cl：12.41,Br：13.99)。
(實施例3)
(2S)－[4－(羧甲基)噻唑－2－基硫基]－N－{[4－(3,4－二氯苯甲基)嗎啉－2－基]甲基}乙醯胺之氫溴酸鹽(化合物3)的合成(非晶質體)將2g實施例1所得之化合物1－3使用行星式球磨機以900rpm進行1小時之粉碎，得到白色固體之化合物3。
<XRD分析>以實施例1所記載之相同XRD分析條件進行測定之粉末X射線衍射(XRD)圖形如第5圖所示。結晶特徵之2 θ所示之衍射角並無任何顯示，顯示其為非晶質體特有的寬廣圖形(無定形)。
(實施例4)
(2S)－[4－(羧甲基)噻唑－2－基硫基]－N－{[4－(3,4－二氯苯甲基)嗎啉－2－基]甲基}乙醯胺之鉀鹽(化合物4)的合成於依據國際公開WO2006/028284號小冊之實施例2所記載之方法製得之化合物1－2約5mg中添加四氫呋喃500 μ L使之溶解，再於此添加1.7mol/L之氫氧化鉀水溶液10 μ L，充分混合後加溫至40℃，之後於室溫中使溶劑自然蒸發散除，得到白色固體。
<XRD分析>除了掃描速度為2°/min之外，其餘與實施例1所記載之相同XRD分析條件進行測定。所得之粉末X射線衍射(XRD)圖形如第6圖所示。結晶特徵之2 θ所示之衍射角在23.1°(±0.2°)、29.8°(±0.2°)及30.7°(±0.2°)附近。
(試驗例1)水分吸附測定
作為吸濕性指標之水分吸附測定係使用DVS－1型水分吸附裝置(SMS公司製造)依下述之條件進行。使用約7mg之試料，於相對溼度0%至90%之範圍，使每上昇10%相對溼度後，最後上昇至相對溼度為95%。記錄所設定之相對溼度的各個重量變化，換算為以相對溼度0%時算起的重量變化。試料係使用國際公開WO2006/028284號小冊之實施例2所記載之方法製得的化合物1－2(以下稱為游離體)、實施例1所記載之方法製得的化合物1－3(以下稱為氫溴酸鹽I型結晶)以及實施例2所記載之方法製得的化合物2(以下稱為氫溴酸鹽II型結晶)。
結果如第7至9圖所示，游離體在相對溼度70%時，吸濕增重3.3%(第9圖)，氫溴酸鹽I型結晶(第7圖)以及氫溴酸鹽II型結晶(第8圖)則僅呈現0.1%以及1.4%之吸濕性。對於溼度影響之重量變化少係在控管醫藥品之原藥的裝入量上為重要因素。本發明化合物之結晶的氫溴酸鹽I型結晶以及氫溴酸鹽II型結晶明顯地具有符合作為醫藥品之原藥的物性。
[產業上之可利用性]
(2S)－[4－(羧甲基)噻唑－2－基硫基]－N－{[4－(3,4－二氯苯甲基)嗎啉－2－基]甲基}乙醯胺之氫溴酸鹽的結晶對於溼度影響之重量變化少且安定，在作為醫藥品之原藥方面為優異之化合物。
本申請案係以日本申請之特願2006－190437號為基礎，其內容皆包含於本說明書中。
第1圖示化合物1－3之粉末X射線衍射圖形之圖。
第2圖示化合物1－3之DSC曲線之圖。
第3圖示化合物2之粉末X射線衍射圖形之圖。
第4圖示化合物2之DSC曲線之圖。
第5圖示化合物3之粉末X射線衍射圖形之圖。
第6圖示化合物4之粉末X射線衍射圖形之圖。
第7圖示氫溴酸鹽I型結晶之水分吸附測定結果之圖。
第8圖示氫溴酸鹽II型結晶之水分吸附測定結果之圖。
第9圖係呈示游離體之水分吸附測定結果之圖。
無元件符號

Claims (12)

  1. 一種(2S)-[4-(羧甲基)噻唑-2-基硫基]-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺之氫溴酸鹽之結晶，其在粉末X射線衍射圖形中，2 θ所示之衍射角在20.9°(±0.2°)、22.3°(±0.2°)、24.1°(±0.2°)以及25.6°(±0.2°)附近呈現波峰。
  2. 如申請專利範圍第1項之結晶，其中，以熱微差掃描分析法(DSC：Differential Scanning Calorimetry)測得之熔點[外推(extrapolation)起始溫度]係約為163℃至171℃。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之結晶，其中，以熱微差掃描分析法測得之熔點(外推起始溫度)係約為169℃。
  4. 一種(2S)-[4-(羧甲基)噻唑-2-基硫基]-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺之氫溴酸鹽之結晶，係具有下述之A及/或B所示之物理化學性質者，A：具有第1圖所示之粉末X射線衍射圖形，其結晶之特徵性衍射波峰，以2 θ所示之衍射角而言，係在20.9°(±0.2°)、22.3°(±0.2°)、24.1°(±0.2°)以及25.6°(±0.2°)附近，B：具有第2圖所示之熱微差掃描分析曲線，其第一熔點(外推起始溫度)係約為169℃。
  5. 一種(2S)-[4-(羧甲基)噻唑-2-基硫基]-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺之氫溴酸鹽之結晶，其在粉末X射線衍射光譜中，2 θ所示之衍射角在16.0°(±0.2°)、21.7°(±0.2°)及24.9°(±0.2°)附近呈現波峰。
  6. 如申請專利範圍第5項之結晶，其中，以熱微差掃描分析法測得之熔點(外推起始溫度)係約為135℃至143℃。
  7. 如申請專利範圍第5或6項之結晶，其中，以熱微差掃描分析法測得之熔點(外推起始溫度)係約為141℃。
  8. 一種(2S)-[4-(羧甲基)噻唑-2-基硫基]-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺之氫溴酸鹽之結晶，係具有下述之C及/或D所示之物理化學性質者，C：具有第3圖所示之粉末X射線衍射圖形，其結晶之特徵性衍射波峰，係以2 θ所示之衍射角而言，係在16.0°(±0.2°)、21.7°(±0.2°)、24.9°(±0.2°)附近，D：具有第4圖所示之熱微差掃描分析曲線，其第一熔點(外推起始溫度)係約為141℃。
  9. 一種醫藥，係含有如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物者。
  10. 一種CCR3拮抗劑，係含有如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物作為有效成分者。
  11. 一種醫藥組成物，係含有如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物與製藥上容許之添加劑者。
  12. 如申請專利範圍第11項之醫藥組成物，其係哮喘、鼻竇炎、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、過敏性結膜炎、過敏性脊髓炎、潰瘍性大腸炎、克隆氏症或類風濕性關節炎之預防劑及/或治療劑者。
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