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TWI374869B - Separation of stereoisomeric n, n-dialkylamino-2-alkyl-3-hydroxy-3-phenylalkanes - Google Patents

Separation of stereoisomeric n, n-dialkylamino-2-alkyl-3-hydroxy-3-phenylalkanes Download PDF

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TWI374869B
TWI374869B TW095118941A TW95118941A TWI374869B TW I374869 B TWI374869 B TW I374869B TW 095118941 A TW095118941 A TW 095118941A TW 95118941 A TW95118941 A TW 95118941A TW I374869 B TWI374869 B TW I374869B
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didecylamino
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    • C07C213/10Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
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Description

1374869 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種分離立體異構的N,N二烷基胺基_2_ 燒基-3-經基-3-苯基烧類的方法。 【先前技術】 類鸦片多年來一直被用作治療 席終痛的止痛劑,雖然其 可誘發許多副作用,例如成痛性與依賴性、呼吸壓迫、胃 腸道抑制及便祕。經延長的期間或在高劑量下其只可配 合特殊的預防措施如特殊的法規要求來投藥。 已知特定的N,N-二烧基胺其9 p甘1 机丞胺基-2·烷基-3-羥基-3-苯基烷 類(尤其為丨_苯基-3-二曱基 T丞胺基丙烷化合物)具有止痛活 不會引起典型的類鴉片副作用。這些化合物係以與 =鸦片曲馬多(一。1)相比明顯增加的顯著止咖 馬符徵。 這些具止痛活性的NN _ Λ ^ ^ ,Ν_一烷基胺基-2-烷基-3-羥基·3_ 本基貌類具有手性。 因為通常有兩個手性中心存在,所以 化合物係以4種立驴s进u '、構物形式存在,即兩個彼此為非對 映異構的鏡像對。 止痛劑的活性堂 ^ _ 歸因於其與特定的人類或動物細胞 又H的父互作用。 Λ, . . . . ^ 因為^些受體係由手性胺基酸或也有可 此由手性糖苷建構, 尺另 體選擇性。因此手p I與手性藥劑的交互作用具有立 而不同。 樂劑的藥理活性常因個別立體異構物 因此需要一綠八;3^ 刀離N,N-二烷基胺基_2_烷基_3_羥基_3_ 6 ^/4869 苯基统類的立體異構物的方法,即分離其非鏡像異構物及 鏡像異構物。 "從EP-A 693 475已知⑽,3RS)小二甲基胺基_3(3甲 氧基苯基)-2-f基戊-3-醇之合成法。非鏡像異構物(即兩個 鏡像對)的分離係藉由α 2-丁_中的三曱基氯石夕炫/水沉殿 鹽酸鹽予以實行。(2R,3R)與(2S,3S)構型的兩個鏡像異構物 的外消旋性混合物係藉由在手性HpLC管柱上的分離予以 實行。 然而,鏡像異構物在手性靜相上的層析分離通常不適 合較大量的活性化合物,而是幾乎僅用於分析目的。因此 對也適合以製備規模分離手性N,N_二烷基胺基_2_烷基_3_ 羥基-3-苯基烷類之鏡像異構物的方法有需求。 因此構成本發明基礎的問題為提供一種也可以公克及 公斤規模實行的用於分離手性N,N_二烷基胺基_2_烷基-3· 羥基-3-苯基烷類之立體異構物,較佳鏡像異構物的方法。 該方法必須是成本有效的,並保證好的產率及高的鏡像純 度。 【發明内容】 此問題係藉由專利申請專利範圍之標的解決。已驚訝 地發現有可能以一種方法自包含通式結構(1_八)及(I A’)的 兩種立體異構物及/或通式結構(I_B)及(ib,)的兩種立體異 構物或彳皮等與有機或無機酸類所成之鹽類的混合物分離出 立體異構物: ^/4869
(i-A) (,-α·) (μΒ) (丨-Β') 其中 、R2及R3為選自包含_H、_F、_C1、-CVCV院基、· 1 Ά-烧基、-〇H、-0-C丨-C6-烧基、-0-C丨-C6·伸烧基笨 基、-〇CO-CrC6-烷基、-〇C〇N(CVC6-烷基)2&-〇-SiR8R9R10 (其中、尺9及R10為相同或不相同之-CrC6-烷基或-苯基) 之群組的相同或不同基團; R4為-H或-q-CV烷基; R5為-crc6-烧基;及 R·6及R?為相同或不相同之-H或-CVC6-烷基; 邊方法包含步驟: φ 操縱在混合物中的立體異構物之混合比,以使立體異構 物中至少一者,較佳為所欲分離之立體異構物,係以鏡像 體過量存在。 已驚訝地發現,當立體異構物中至少一者非以外消旋 性混合物存在,而是以鏡像體過量存在時,則各個立體異 構物可從立體異構物的混合物以高立體選擇性結晶。 通式結構(I)之化合物展現至少兩個手性中心。化合物 可以不同的方式合成。例如,首先有可能在曼尼奇⑽nnich) 反應中製傷曼尼奇驗’以該方式產生第—個手性中心:
I ^74869
如果曼尼奇反應在無手性誘導作用下發生而時,即沒有手 _助劑 '手性觸媒' 手性溶劑等的存在下,貝^尼奇驗 係以外消旋性混合物形成,因為造成兩種鏡像曼尼奇鹼之 過渡狀態為鏡像的及因此在能量上相同。 第二個手性中心可藉由例如曼尼奇鹼與格利雅 (Grignard)試劑在羰基上反應引入:
C-A) (l-A,) (UB) (I-B1) 以此方式,通式結構(I-A)、(I-A,)、(卜…及^^,)的四種立 體異構的N,N-二烷基胺基-2-烷基羥基_3_苯基烷類係從 外消旋性曼尼奇鹼形成。依據在兩個手性中心上的取代樣 式而定,分別形成R-或S-構型。 9 1^/4869 含有全部四種立體異構物,即通式結構(IA)、(ia,)、(ib) 與(Ι-B’)之立體異構物的混合物分離出一種立體異構物較 佳為通式結構(Ι-A)或(Ι-A,)者。 ^在本發明方法的較佳具體實例中,在步驟(a)中的操縱 係藉由下列方式實行: 加入所欲呈過量的立體異構物,或 *立體異構物的鏡像選擇性合成。 在步驟(a)中的操縱具有立體異構物中至少一者以鏡像 體過量存在的結果。此意謂較佳而言其其相對於鏡像異構 物是相對增濃的。此增濃可以不同的方式達成。一方面, 其包含已經在立體異構物合成的路徑上達成鏡像體過量, 另一方面,其也包含原來以關於這兩種立體異構物/鏡像異 構物外消旋物存在的混合物的兩種鏡像異構物之相對重量 比的轉移。舉例來說,後者變化可藉由兩種鏡像異構物中 之一的外加或鏡像選擇性衍化(例如動態外消旋物分離)而 達成。 如果在步驟(a)中的操縱係藉由加入所欲以鏡像體過量 存在的立體異構物予以實行時,則其可事先藉由從立體異 構物的混合物單獨分離而分離出來。例如,在此方面有可 月b先藉由將一鏡像對以鹽酸鹽選擇性沉澱而分離非鏡像異 構物。以此方式,通式結構(i_a)與(la,)的兩種立體異構 物(鏡像對1)可從通式結構(I-B)與(I_B,)的兩種立體異構物 (鏡像對2)分離。兩種鏡像異構物的分離,即外消旋性鏡 像對1與2各自的分離’接著可以手性輔助劑,例如手性 11 1374869 碳原子之直鏈或支鏈、環型或開鏈飽和烴殘基,其視需要 被1至6個鹵素原子(選自_F、-C1 & _Br之相同或不相同者) 取代。實例為-CH3、-CF3、-CH2F、-CHF2、.CH2CH3、 CH(CH3)2 、-ch2ch2ch3 、-ch(ch3)ch2ch3 、 CH2CH(CH3)CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH3 等。 在說明書範圍内的、q-cv伸烷基"代表具有i至6 個碳原子之直鏈或支鏈、環型或開鏈飽和烴殘基,其視需 要被1至6個鹵素原子(選自_F、_C1及_Br之相同或不相同 者)取代。實例為-^-、^^^-、-^^!^)^-、· CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、_ C(CH3)2CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-CH2CH2CH2CH21。 在本發明方法的特別佳的具體實例中,R1為_H,I為 〇CH3,r3 為·Η,R4 為_(^2(:113 ’ r5 為-ch,尺6為 CH3 及 R7為-CH3 ’所以在通式結構(1-八)、(I_A,)、(I B)及(I B,)之 立體異構物的例子中,其係關於二甲基胺基_3_(3_甲氧 基苯基)-2-甲基戊_3-醇。 在該實例中,在通式結構(I_A)之立體異構物的例子 中,其係關於(2S,3S)-1-二甲基胺基_3_(3_甲氧基苯基)2甲 基戊3-醇’在通式結構(〗_A,)之立體異構物的例子中其 係關於(2R,3R)-l_二甲基胺基·3♦甲氧基苯基)2·甲基戍_ 醇,在通式結構(Ι_Β)之立體異構物的例子中,其係關於 (2S,3R)-1-二f基胺基·3_(3·甲氧基苯基)2·甲基戊·3•醇, 及在通式結構(Ι-Β,)之立體異構物的例子中,其係關於 (2R,3S)-1-二甲基胺基_3_(3·甲氧基苯基)2·甲基戊·3醇, 15 1374869 或分別關於彼等與有機或無機酸所成之鹽類。 在較佳的具體實例中,本發明的方法包含步驟: (b,)加入通式結構(11)或(11’)之手性化合物: H· R”〇· co2h •OR11 Η co2h COgH h-^—or” co2h (II) on
其中R"為-H、-CO-CVCV烷基、-CO-笨基或_co·曱苯基。 較佳而言,通式結構(II)或(II,)之手性化合物係以旋光 純之形式加入。其鏡像體過量係以至少90% ee較佳,以至 少95% ee更佳,以98。/。ee最佳及尤其為至少99% ee。 在通式結構(II)或(II,)之手性化合物的例子中,這些為 酒石酸或其衍生物。兩個手性中心的構型或為R,R或為 S,S。酒石酸及許多其衍生物在商業上可以鏡像純的形式取 得。 R|1係以-H或-CO-對甲苯基較佳。 在另—較佳的具體實例中’本發明的方法包含步驟: (b2)加入碟酸。 填酸的加入有利的是適合於使立體異構物中至少一者 轉換成磷酸鹽、磷酸氫鹽或磷酸二氫鹽,並以該方式選擇 性地誘發結晶作用。藉由在所加入的填酸量與通式結構(工_ A)、(I-A’)、(I_B)及(Ι·Β’)之立體異構物之間的化學計量比, 有可能對於鹽形成是否以磷酸鹽(Ρ〇43-)、磷酸氫鹽(Ηρ〇42·) 或磷酸二氫鹽(Η2Ρ〇4_)發生產生影響。 16 1374869 除了加入適合量的磷酸外’可將立體異構物以其它方 式轉換成磷酸鹽、磷酸氫鹽或磷酸二氫鹽。這些變化為一 般熟諳本技藝者所知’例如加入磷酸鹽及接著以無機酸酸 化。 較佳而言’步驟(b,)或(1>2)係在使以鏡像體過量存在的 立體異構物之溶液以下述形式沉澱的條件下進行: -通式結構(II)或(II”)之手性化合物之鹽,或 -磷酸鹽、磷酸氫鹽或磷酸二氫鹽。 如果!為-H ’則通式結構(II)或(Π”)之手性化合物為 酒石酸。驚訝地發現到,如果先留心不使通式結構(〗·Α)及 (I - A )的兩種鏡像異構物以外消旋物存在,但兩種鏡像異 構物中之一係以過量存在時,則可使通式結構(I_A)及(I_A,) 之立體異構物分別以兩種酒石酸鏡像異構物中之一選擇性 地沉澱。
驚訝地發現到,沉澱物的鏡像體純度係隨時間明顯地 大於沉殿前的鏡像體過量。在沉澱前可能有點低的鏡像體 過量與沉澱物的鏡像體純度之間的差異,在某種程度上可 能非常大。這種結晶行為是不尋常的,並代表與習用於外 消旋物分離的方法相反的顯著優點。 藉由使用恰當的酒石酸鏡像異構物,有可能達成實際 上只沉澱以過量存在的通式結構(I_A)或(I A,)之立體異構 物,而其它的鏡像異構物留待在母液中。適合於特殊情況 的鏡像異構物可以簡單的初 鏡像異構物比較低的成本, 步研究測定。由於酒石酸兩種 故本發明方法的這個較佳具體 17 1374869 實例也適用於製備規模。 不同於通式結構(II)或(ΙΓ)之酒石酸或其衍生物中之 一,在於步驟(t>2)中加入磷酸的例子中,未加入更多手性 試劑。反而立體異構物的分離係優先地根據立體異構物本 身的磷酸鹽、磷酸氫鹽或磷酸二氫鹽不同的結晶行為。驚 訝地發現到’如果事先留心使通式結構(I_A)或(I_A,)的一 種鏡像異構物以限定但未必特別大的鏡像體過量存在時, 則可使其自兩種鏡像異構物之混合物中分別以礙酸鹽、碟 酸氫鹽或磷酸二氫鹽選擇性地沉澱出來。 本發明方法的這個具體實例甚至適合從全部四種通式 結構(I-A)、(I-A,)、(I_B)及(I-B,)之立體異構物的混合物選 擇性地結晶立體異構物中之一者。因此甚至沒必要先實行 非鏡像異構分離’例如藉由使一鏡像對沉澱為鹽酸鹽。反 而甚至從格利雅反應的中間反應產物獲得成功的選擇性沉 澱。例如,乙醇為適合此用的溶劑。 本發明的方法具有在步驟(a)中只需要產生比較少的鏡 像體過量的立體異構物,以便於在與通式結構(11)或(π,)之 化合物一起或以磷酸鹽、磷酸氫鹽或磷酸二氫鹽沉澱期 間’達成沉激物的高鏡像體過量。舉例來說,如果本發明 方法的步驟(a)係以鏡像選擇性反應控制予以實行時,則反 應的鏡像選擇性沒有必要落在如一般所需求的95% ee或更 大的範圍内。反而甚至明顯較不顯著的鏡像選擇性即滿足 合成的需求’以便於最終獲得具有非常高鏡像體純度之產 物0 18 1374869 較佳而言,本發明的方法包含步称: ()從上層冷液刀離在步驟(1^或(卜)中所獲得沉澱鹽。 迫可藉由例如傾析、過濾、離心等達成。 在較佳的具體實例中,本發明的方法包含步驟: ⑷使步驟⑷中所分離的鹽轉換成鹽酸鹽。 使刀離的鹽轉換成鹽酸鹽可以不同的方式實現。在較 佳的具體實例中’使分離的鹽先轉換成立體異構物之自由 鹼知"可藉由加入強鹼,例如NaOH或KOH予以實行。 以該方式所釋放的立體異構物之自由鹼可先分離出來 或當場直接轉換成鹽酸鹽。驚訝地發現到,如果使用為氣 體的氯化氫取代三甲基氯基矽烷水時(參考EpA 693 475) ’則在鹽酸鹽沉澱期間獲得改進的產率。適合的溶劑 為例如丙酮或2-丁酮。 本發明進一步的觀點係關於如上述定義之通式結構(1_ A)、(I-A )、(i_b)或之立體異構物與 -如上述定義之通式結構(Π)或(Π,)之化合物或 .磷酸 的加成鹽。 較佳而g,加成鹽係選自含有下列之群組: -(2R,3R)-1-二曱基胺基_3_(3_甲氧基苯基)·2_甲基戊_3_醇 ( + )-酒石酸鹽, -(2R,3R)-1-二曱基胺基_3_(3_曱氧基笨基)·2_曱基戊_3_醇 (-)-酒石酸鹽, -(2R,3R)-1-二甲基胺基_3_(3·曱氧基苯基)·2甲基戊-3_醇 19 1374869 (+)-二對曱苯基酒石酸鹽, -(2R,3R)-1-二曱基胺基-3-(3-曱氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇 (-)-二對曱苯基酒石酸鹽, -(2R,3R)-1-二曱基胺基-3-(3-曱氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇 磷酸鹽, -(2R,3R)-1-二甲基胺基-3-(3-曱氧基苯基)-2·甲基戊-3-醇 磷酸氫鹽, -(2R,3 R)-l-二甲基胺基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇 磷酸二氫鹽, -(2S,3S)-l-二甲基胺基-3-(3-曱氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇 (+)-酒石酸鹽, -(2S,3S)-1-二甲基胺基-3-(3 -甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇 (-)-酒石酸鹽, -(2S,3S)-1-二曱基胺基-3-(3-曱氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇 ( + )-二對曱苯基涵石酸鹽, -(2S,3S)-1-二曱基胺基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇 (-)-二-0,0’-對甲苯基酒石酸鹽, -(2S,3S)-1-二曱基胺基-3-(3-曱氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇磷 酸鹽, -(2S,3S)-1-二曱基胺基-3-(3-曱氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇磷 酸氫鹽, -(2S,3S)-1-二曱基胺基-3-(3-曱氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷 酸二氳鹽, -(2R,3S)-1-二曱基胺基-3-(3 -曱氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇 20 1374869 - (+)-酒石酸鹽, _(2尺,3 3)-1-二甲基胺基-3-(3-甲氧基笨基)_2_曱基戊_3醇 (-)-酒石酸鹽, _(211,3 3)-1-二甲基胺基-3-(3-甲氧基苯基)_2甲基戊_3_醇 . (+)-二對甲苯基酒石酸鹽, -(2R,3S)-1-二甲基胺基-3-(3-甲氧基苯基)_2_甲基戊_3醇 (-)-二對甲笨基酒石酸鹽, _ (2R,3S)-1 -二曱基胺基-3-(3-甲氧基苯基)_2_甲基戊_3醇磷 Φ 酸鹽, -(2尺,3 3)-1-二甲基胺基_3-(3-甲氧基苯基)_2_甲基戊_3_醇磷 酸氫鹽, -(2R,3S)-1-二曱基胺基_3_(3·甲氧基苯基)2甲基戊醇磷 酸二氫鹽, _(28,311)-1-二甲基胺基_3_(3_甲氧基苯基)_2_曱基戊-3_醇 ( + )-酒石酸鹽, -(2S,3R)-1_二甲基胺基-3-(3-甲氧基苯基)·2·曱基戊_3·醇 攀 (-)-酒石酸鹽, _ (2S,3R)-1-二甲基胺基_3_(3·甲氧基笨基)2曱基戊醇 . (+)-二對曱苯基酒石酸鹽, _ (2S,3R)-1-二甲基胺基_3·(3-甲氧基苯基)-2甲基戊_3·醇 (-)-二對甲苯基酒石酸鹽, _ (2S’3R)-1-二曱基胺基_3_(3_甲氧基苯基)·2曱基戊·3·醇磷 酸鹽, -(2S,3R)-1-二甲基胺基_3_(3·甲氧基苯基)_2甲基戊·3•醇磷 21 1374869 酸氫鹽,及 • (2S,3R)-1·二曱基胺基·3_(3_甲氧基苯基)·2·甲基戊_3醇磷 酸二氫鹽。 在較佳的具體實例中,加成鹽係選自上列名單,其中 在每一個例子中,將、3_曱氧基苯基)〃以、、(3羥苯基广 置換。
本發明進一步的觀點係關於一種用於製備如上述定義 之通式結構(Ι-Α)、(Ι-Α,)、(Ι-Β)及(Ι-Β’)之立體異構物的方 法(製備方法),其包含分離上述立體異構物的方法(分離方 法)。較佳而言,生產方法因此關於一種用於製備通式結構 (Ι-Α)、(Ι·Α’)、(Ι·Β)或(Ι·Β’)之立體異構物或彼等與有機或 無機酸所成之鹽類的方法:
其中
(卜Α’) (Ι-Β)
(Ι-Β·) R,、R2及R3為選自包含-Η、-F、-Cl、-q-CV院義 s-CrC6·烧基及-OH之群組的相同或不同基團,其先決條 件是殘基R,、R2及R3中至少一者為_〇H ; 、 R4為-H或-CVCV烷基; R5為烧基;及 R·6及R?為相同或不相同之-H或燒基. 22 1374869 遠方法包含上述用於分離出立體異構物的分離方法其中 刀雜方法的實行期間,殘基及R3中至少一者為_ 〇-Cl-C6_烷基、-o-h-cv伸烷基苯基、-〇c〇-cvc6-烷基、 -〇co2-Ci_C6-院基、〇c〇N(Ci (V烧基)2 或 在較佳的具體實例t,在分離立體異構物之後,即在 本發明分離方法之實行後,本發明的製備方法包含步驟: (e)使殘基R〗、I及r3中至少一者轉換成_〇H基,該 殘基為-〇_Cl_C6-烷基、-o-cvcv伸烷基苯基、_〇c〇-CrC6- 炫基、-ocod-cv 烧基、-〇con(Ci-c6_ 烧基)2 或 _〇_ SiR8R9R(〇 〇 變成-OH基的轉換可以一般熟諳本技藝者已知的方式 貝行’例如以酸、鹼、氟化物、錯合金屬氫化物等,其係 依據取代性質而定。 下列的實施例係用以例證本發明,而不應將其解釋成 限制本發明的範圍。 實施例1 二曱基胺基-3·(3-曱氧基苯基)_2·甲基戊·3_醇的四種立體 異構物之混合物的製備: i·二甲基胺基-3-(3 -曱氧基苯基)·2-甲基戊-3-醇的四種 立體異構物之混合物係藉由外消旋_丨_二曱基胺基_2曱基戊 -3-嗣與漠化3_甲氧基苯基鎂在thf中的格利雅反應所製 備’其係根據EP 0 693 475 A1之實施例1。 兩種鏡像異構物(2R,3R)·與(2S,3S)-1-二甲基胺基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊·3_醇及兩種鏡像異構物(2R,3S)_ 23 1374869 與(2 S,3R)-1-二曱基胺基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇 分別以等量存在’即為外消旋物。非鏡像異構物 (2R,3R)/(2S,3S)對(2R,3S)/(2S,3R)之比為 70 重量%對 30 重 量%。 實施例2 非鏡像異構物的分離[(2R,3R)/(2S,3S)構型鏡像對與 (2R,3S)/(2S,3R)構型鏡像對的分離] a) HC1沉澱 在具備葉輪式電攪拌器、氣體溢流管路、Pt 100溫度 感應器及以油為主之冷卻暨加熱系統的1 〇〇公升雙壁夾套 式反應容器中,在20 °C下及在100 rpm之授拌器速度下, 裝入15公斤(59_7莫耳)的鏡像對(2R,3R)/(2S,3S)-1-二曱基 胺基-3-(3-曱氧基笨基)-2-曱基戊-3-醇(70%)與鏡像對 (2R,3S)/(2S,3R)-1-二甲基胺基-3-(3-曱氧基苯基)·2·曱基戊_ 3-醇(30%)在70公升丙酮中的混合物。將此溶液冷卻至5 C。在20分鐘之内使約2.0公斤氣態氣化氫通過溶液,當 時雖然冷卻,但是在容器中的溫度持續上升至28r。氣: 氫係取自氯化氫瓶,其係經由減壓閥及管線與容器的氣體 溢流管路連接,並置於天平上以供重量測量。如此多的氣 化氮氣體通過,直到以1G毫升水稀釋的5毫升樣品溶液 具有1-3之pH值為止。使溶液在5。。下攪拌2小時 浮液在離心機中離心及以1 〇公
在減壓下在乾燥櫃中於贼乾燥24小時到最終壓力 毫巴。獲得為無色產物的U.l6公斤(65%理論值)鏡像J 24 1374869 (2尺,311)/(28,33)-1-二甲基胺基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊- 3-醇鹽酸鹽。非所欲之鏡像對(2S,3R)/(2R,3S)-1-二甲基胺 基-3-(3-甲氧基苯基)_2-甲基戊-3-醇鹽酸鹽之殘餘含量為 3%。 b) 鹽酸鹽變成自由鹼的轉換 在具備葉輪式電攪拌器、PtlOO溫度感應器及以油為 主之冷卻暨加熱系統的100公升雙壁夹套式反應容器中, 在20°c下裝入11.16公斤(38.78莫耳)來自步驟a)之受3% 鏡像對(2S,3R)/(2R,3S)-l-二甲基胺基-3-(3-曱氧基苯基)·2-曱基戊-3-醇鹽酸鹽污染的鏡像對(2R,3R)/(2S,3S)-1-二甲基 胺基- 3-(3 -甲氡基苯基)-2 -甲基戊-3-醇鹽酸鹽於21公升水 中的溶液。將溶液以32重量%氫氧化鈉水溶液處理成13 之pH值,接著以21公升醋酸乙酯萃取。在60-65 °C下蒸 發醋酸乙酯到20毫巴之最終壓力之後,留下為無色油的 驗,其具有8_77公斤(90%理論值)的產率,受到3%之鏡像 對(28,311)/(211,38)-1-二甲基胺基-3-(3-甲氧基苯基)_2-甲基 戊-3-醇污染。 c) 再結晶成鹽酸鹽 在具備葉輪式電攪拌器、氣體溢流管路、Ptl〇〇溫度 感應器及以油為主之冷卻暨加熱系統的1〇〇公升雙壁夾套 式反應谷器中’在20C下及在1 OOrpm之搜拌器速度下, 裝入15公斤(59.7莫耳)的鏡像對(2R,3R)/(2S,3S)-1-二甲 基胺基-3-(3 -甲氧基苯基)-2-甲基戊-3 -醇(97%)與鏡像對 (2R,3S)/(2S,3R)-1-二甲基胺基-3-(3-曱氧基苯基)_2_曱基戊_ 25 1374869 3-醇(3%)在70公升丙酮中的混合物^將此溶液冷卻至5它。 在20分鐘之内使約2·〇公斤氣態氯化氫通過溶液當時雖 然持續冷卻,但是在容器令的溫度持續上升至28乞。氯化 氫係取自氯化氫瓶,其係經由減壓閥及管線與容器的氣體 溢流管路連接,並置於天平上以供重量測量。接著如此多 的氣化氫通過,直到以1〇毫升水稀釋的5毫升樣品溶液 具有1 -3之pH值為止《使溶液在5〇c下攪拌2小時。接著 將懸浮液在離心機中離心及以1〇公升丙酮清洗一次。使 產物在減壓下在乾燥櫃中於4〇°c乾燥24小時到最終壓力 為20毫巴。獲得13 74公斤(8〇%理論值)的無色鏡像對 (2尺,3尺)/(28,33)-1-二曱基胺基_3_(3_甲氧基苯基)-2_曱基戊_ 3-醇鹽酸鹽,其具有ι〇〇%之非鏡像體純度。 d)鹽酸鹽變成自由鹼的轉換 在具備葉輪式電攪拌器、Pt 1 00溫度感應器及以油為 主之冷卻及加熱系統的100公升雙壁夾套式反應容器中, 在20 °C下裝入13.74公斤(47,7莫耳)鏡像對 (211,311)/(23,38)-1-二甲基胺基-3-(3-曱氧基苯基)-2-甲基戊· 3 -醇鹽酸鹽在26公升水中的溶液。將溶液以32重量%氫 氧化鈉水溶液處理成13之pH值,接著以26公升醋酸乙 酯萃取。在60-65。(:下蒸發醋酸乙酯到20毫巴之最終真空 之後,留下為無色油的鏡像對(2R,3R)/(2S,3S)-1-二甲基胺 基- 3-(3 -曱氧基苯基)-2-甲基戊-3 -醇,其具有10.80公斤 (90%理論值)產率及1〇〇%之非鏡像體純度。 實施例3 26 1374869 (2R,3R)與(2S,3S)構型的兩種鏡像異構物藉助於(+)_二_ 對甲苯基酒石酸的分離 a) (2S,3S)-1-二曱基胺基_3·(3_甲氧基笨基)_2·甲基戊·3·醇 ’ (+)_二對甲苯基酒石酸鹽的沉澱 • 在具備溫度计、機械式空氣授拌器、回流冷凝器及油 浴加熱的2公升三頸燒瓶中,裝入121公克(0.48莫耳)鏡 像對(2R,3R)/(2S,3S)-1-二甲基胺基-3-(3-曱氧基苯基)-2-曱 基戊-3-醇(具有1〇〇%之非鏡像體純度)在1〇〇毫升2_ 丁酮 • 中的溶液’隨授拌加入185.6公克(0.48莫耳)(+)-二-〇,〇,· 對甲苯基酒石酸溶解在1 7〇〇毫升2- 丁酮中之溶液。在室 服下48小之後,將所得結晶塊在減壓下經由納取(nutsche) 過濾器過遽出來,及以每次15〇毫升冷卻(3_8°c )的2- 丁酮 清洗兩次。將產物在乾燥櫃中於4〇。〇乾燥24小時到20毫 巴之最終真空。獲得125公克(4〇〇/〇理論值)(23 33)4•二曱 基胺基-3-(3-甲氧基苯基)_2-甲基戊_3_醇(+)_二_〇,〇,_對甲 φ 苯基酒石酸鹽,其未經進一步純化即用於鹼的釋放。 b) ( + )-二對曱苯基酒石酸鹽變成自由鹼的轉換 將125公克(〇·2莫耳)之(23 35)“·二甲基胺基_3(3甲 氧基苯基)-2·甲基戊-3-醇(+)_二_〇,〇,_對甲苯基酒石酸鹽溶 解在500毫升水_,伴隨攪拌以18毫升37重量%鹽酸處 理及以每-人15 0毫升一乙醚萃取兩次。接著將水相以3 5 毫升32重量%氫氧化納水溶液處理,接著以2 χ 25〇毫升 二氯甲院萃取。纟4(TC館除溶劑至2〇毫巴之最終壓力之 後’獲得47公克(95%理論值)無色油,其係由83%(2s,3s)小 27 1374869 —甲丞胺基-3·(3-曱氧基苯基)-2-曱基戊_3_醇及 17%(2R,3R)-1-二曱基胺基_3·(3·曱氧基苯基)2曱基戊% 醇所組成。 c)將其它的鏡像異構物以鹽酸鹽從母液分離出來及轉換成 自由鹼 將來自步驟a)沉澱作用的母液與兩清洗液合併,以82〇 毫升水處理及以攪拌加入30毫升37重量%鹽酸。將水相 以每次250毫升二乙醚萃取兩次。為了釋放鹼,故將水相 以57毫升32重量%氫氧化鈉水溶液處理,接著以2 X 250 毫升二氣甲烷萃取。在401餾除溶劑至20毫巴之最終壓 力之後,獲得70公克(58%理論值)無色油,其係由 7〇%(2R,3R)-l-二曱基胺基-3_(3_甲氧基苯基)2·甲基戊·^ 醇及30%(2S,3S)-1 -二甲基胺基_3-(3 -曱氧基苯基)_2_曱基戊 -3 -醇所組成。 實施例4 (2R,3R)與(2S,3S)構型的兩種鏡像異構物藉助於(·)_二· 對曱苯基酒石酸的分離 a) (2R,3R)-1-二甲基胺基_3·(3_甲氧基苯基)_2_曱基戊_3醇 (-)-二對甲苯基酒石酸鹽的沉澱 將13.7公克(54.5毫莫耳)鏡像對(211,31^)/(23,33)-1-二 曱基胺基- 3- (3 -甲氧基本基)-2 -甲基戊·3·醇(具有1〇〇%之非 鏡像體純度)及10毫升2-丁酮伴隨攪拌以22公克(56 9毫 莫耳)(-)-二對甲苯基酒石酸在220毫升2-丁酮中之 溶液處理。在室溫下24小時之後,將所得結晶塊在減壓 28 ^/4»69 下^由納取過濾器過濾出來,及以每次15毫升冷卻(3-8°C ) 的2 丁酮β洗兩次。將產物在40。(:及20毫巴之最終真空 下在乾燥櫃中乾燥24 *時。獲得8 7公克(25%理論值) (2R,3R)_1_—甲基胺基-3-0-曱氧基笨基)-2-甲基戊-3-醇(-)- — 對甲笨基酒石酸鹽,其未經進一步純化即用於鹼 的釋放。 b) (·)-一 對甲苯基酒石酸鹽變成自由鹼的轉換 在具備溫度計、磁攪拌器及回流冷凝器的100毫升三 颈燒瓶中,將8.7公克(13 6毫莫耳)(2R 3R)1二甲基胺基 -3-(3-甲氧基笨基)_2_曱基戊_3醇㈠二_〇 〇,對甲苯基酒 石酸鹽溶解在30毫升水中,伴隨攪拌以1.1毫升37重量 %鹽酸處理,及以每次15毫升二乙醚萃取兩次。接著將22 毫升32重量%氫氧化鈉水溶液加入水相中,接著將其以2 χ 20毫升二氯曱烷萃取。在4〇t>c餾除溶劑至2〇毫巴之最終 壓力之後,獲得3.36公克(98%理論值)無色油,其係由 65°/〇(2R,311)·1-二甲基胺基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇及35%(2S,3S)-1-二曱基胺基_3_(3_曱氧基笨基卜2-甲基戊 -3 -醇所組成。 實施例5 在增濃具有(2R,3R)構型之鏡像異構物之後,(2r,3r)與 (2S,3S)構型的兩種鏡像異構物藉助於d_(_)_酒石酸的分離 a) (2R,3 R)-l-二f基胺基-3-(3-甲氧基苯基)_2_甲基戊-3-醇 (-)•酒石酸鹽的沉澱 在具備溫度計、機械式空氣攪拌器、回流冷凝器及以 29 1374869 油浴加熱的2公升三頸燒瓶中,裝入30公克(0.12莫耳)在 實例4b)中所獲得具有3〇% ee之鏡像體過量的兩種鏡像異 構物混合物(65重量%(2R,3R)-1-二甲基胺基-3-(3-曱氧基苯 基)-2-甲基戊-3-醇與35重量0/〇(2S,3S)-l-二甲基胺基-3-(3-曱氧基笨基)-2-甲基戊-3-醇)在50毫升乙醇中之溶液,並 伴隨攪拌加入18.0公克(0.12莫耳)(-)-(2S,3S)-酒石酸在 200毫升乙醇中之溶液。在室溫下1小時之後,加入2〇〇 毫升二乙醚及持續攪拌24小時。將所得結晶塊在減壓下 經由納取過濾器過濾出來,及以每次2〇〇毫升冷卻(3_8。〇) 的二乙醚清洗兩次。將產物在4〇eC及20毫巴之最終真空 下在乾燥櫃中乾燥24小時《獲得26.4公克(55%理論值) (211,311)-1-二甲基胺基_3_(3_曱氧基苯基)_2_曱基戊-3_醇(_)_ 酒石酸鹽’其未經進一步純化即用於鹼的釋放。 b)(-)-酒石酸鹽變成自由鹼的轉換 將26.4公克(65.8毫莫耳)(2R,3R)-1-二甲基胺基-3-(3-甲氧基笨基)-2 -曱基戊-3-醇(-)-酒石酸鹽溶解在10〇毫升水 中’伴隨攪拌以7.4毫升32重量%氫氧化鈉水溶液處理, 接著以2 X 50毫升二氣甲烷萃取。在4〇〇c餾除溶劑至2〇 毫巴之最終壓力之後,獲得162公克(98%理論值)無色油, 其係由98%(2R,3R)-1·二甲基胺基_3-(3-甲氧基苯基)-2-甲 基戊-3-醇及2%(2S,3S)-1-二曱基胺基_3_(3·甲氧基苯基)_2_ 甲基戊-3-醇所組成。 實施你丨6 在增濃具有(2S,3S)構型之鏡像異構物之後,(211,311)與 30 1374869 (2S,3S)構型的兩種鏡像異構物藉助於L⑴酒石酸的分離 a) (2S,3S)-1-二甲基胺基_3_(3·曱氧基苯基)2甲基戊%醇 (+)-酒石酸鹽的沉澱 在具備葉輪式電攪拌器、Ptl〇〇溫度感應器及以油為 主之冷卻暨加熱系統的100公升雙壁夹套式反應容器中, 裝入6_93公斤(46.17莫耳)(+)_(2R 3R)·酒石酸在75毫升 乙醇中的溶液《接著製備10.55公斤(4197莫耳)鏡像對 (211,31〇/(23,33)-1-二甲基胺基_3_(3_甲氧基苯基)_2_甲基戊· 3-醇之外消旋性混合物在3 5公升乙醇中的溶液。藉由加 入1.0ό公斤(4.21莫耳)鏡像純化合物二曱基胺基 -3-(3-甲氧基笨基)-2-曱基戊-3-醇,使外消旋性混合物富含 具有(2S,3S)構型之鏡像異構物。在1〇。〇及15〇rpm之攪拌 器速度下,將該混合物加入所製備之酒石酸中,並攪拌2〇 小時。將晶體離心及在減壓下在乾燥櫃中於50〇c乾燥12 小時。在40°C及20毫巴之最終壓力下在乾燥櫃中乾燥24 小時之後,分離出為無色晶體的8.34公斤(20.77莫耳,45% 理論值)(2S,3S)-1-二曱基胺基_3-(3_甲氧基苯基)·2-曱基戊 -3-醇(+)_酒石酸鹽,其係以乾燥的或潤含乙醇者用於鹼的 釋放。另一種鏡像異構物(211,311)-1-二曱基胺基-3-(3-曱氧 基苯基)-2 -曱基戊-3-醇可從離心母液分離出。 b) ( + )-酒石酸鹽變成自由鹼的轉換 在具備葉輪式電攪拌器、Pt 1〇〇溫度感應器及以油為 主之冷卻暨加熱系統的1〇〇公升雙壁夾套式反應容器中, 將16.68公斤(41.55莫耳)來自步驟a)的含乙醇或乾燥之 31 丄374869 (28,33)-1-二甲基胺基_3_(3_甲氧基苯基)_2_甲基戊_3_醇(+)_ 酒石酸鹽溶解在65公升水中,並以約5.2公斤32重量% 氯氧化鈉水溶液處理,直到pH值達到12_ 13為止。藉由 冷卻反應谷器將溫度保持在35°C以下。加入30公升醋酸 • 乙酿’並在攪拌10分鐘之後關掉攪拌器,以允許相分離。 將下層水相流出,及將上層有機相在減壓下於5〇t>c之最大 内溫蒸館至ίο毫巴。剩餘的淡黃色油狀殘餘物為(2S3s)_ • 二甲基胺基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇鹽酸鹽。產 率為9.92公斤(95%理論值),具有98.5%之鏡像體純度。 c)再結晶成鹽酸鹽 在具備葉輪式電攪拌器、氣體溢流管路、Ptl〇〇溫度 感應器及以油為主之冷卻暨加熱系統的1 〇〇公升雙壁炎套 式反應谷器中,在20 °c及100 rpm之授拌器速度下,裝入15 公斤(59.7莫耳)(28,3 8)-1-二曱基胺基-3-(3-甲氧基苯基)_2_ 曱基戊-3-醇(98%)與(2R,3R)-1-二甲基胺基_3_(3·甲氧基笨 • 基)-2_甲基戊醇(2%)的混合物在70公升丙嗣中的溶液。 將溶液冷卻至5°C。在20分鐘之内使約2_0公斤氣態氯化 氫通過溶液,當時雖然持續冷卻,但是在容器中的溫度持 續上升至28°C。氯化氫係取自氯化氫瓶,其係經由減壓閥 及官線與容器的氣體溢流管路連接,並置於天平上以供重 畺測里。接著如此多的氯化氫通過,直到以1 〇毫升水稀 釋的5毫升樣品溶液具有1·3之pH值為止。將懸浮液在5 °C下攪拌2小時。接著將懸浮液在離心機中離心及以1〇 公升丙酮清洗一次。使產物在減壓下在乾燥櫃中於4〇它乾 32 1374869 燥24小時到最終壓力為2〇毫巴。獲得i3 74公斤(8〇%理 淪值)的無色(2S,3S)-1-二曱基胺基_3 (3甲氧基苯基)·2甲 基戊_3_醇鹽酸鹽,其具有1〇〇%之鏡像體純度。 d)將其它鏡像異構物以自由鹼從來自步驟幻之母液分離出 來 在具備葉輪式電攪拌器、Ptl〇〇溫度感應器及以油為 主之冷卻暨加熱系統的100公升雙壁夾套式反應容器中, 將來自(2S,3S)-1-二甲基胺基_3_(3_曱氧基苯基)2甲基戊_ 3 -醇(+)-/酉石酸鹽沉澱離心的母液中之乙醇在Μ之内溫 及<50毫巴之最終壓力下蒸餾除去。將殘餘物溶解在22公 升水中及以32重量%氫氧化鈉水溶液處理,直到pH值達 到12-13為止。藉由冷卻將内溫保持在25。〇以下。加入22 公升醋酸乙酯,攪拌1〇分鐘及將攪拌器關掉,以允許相 分離。將下層水相流出及進一步以丨丨公升醋酸乙酯萃取。 減壓下將兩個合併的醋酸乙酯相在6(rc之最大内溫蒸餾除 去至最終壓力為10毫巴。二曱基胺基·3 (3·甲 氧基苯基)-2-甲基戊-3·醇的產率為5.8公斤(50%理論值)。 實施例7 藉助於L-( + )·酒石酸從全部四種非鏡像異構物之混合物[在 貫施例1中的格利雅反應之產物]分離出增濃的(2S,3S)構 型之鏡像異構物 在具備葉輪式電攪拌器、PtlOO溫度感應器及以油為 主之冷卻暨加熱系統的100公升雙壁夹套式反應容器中, 裝入6.93公斤(46.17莫耳)(+)-(2R,3R)-酒石酸在75公升 33 1374869 乙醇中的溶液。接著藉由加入106公斤(4 21莫耳)鏡像純 (23,33)-1-二曱基胺基_3_(3_甲氧基苯基)_2_曱基戊3醇, 使10.55公斤(41.97莫耳)鏡像對(211,311)/(23,38)1_二曱基 *胺基_3·(3·甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(70%)與鏡像對 -(211,33)/(23,31〇-1-二甲基胺基-3-(3-甲氧基苯基)_2-甲基戊· 3-醇(30%)之混合物在3.5公升乙醇中的溶液富含具有 (2S,3S)構型之鏡像異構物。在1〇艽下將該混合物加入所製 備的酒石酸中及在15〇 rpm之攪拌器速度下攪拌2〇小時。 將晶體離心及在減壓下在乾燥櫃中於5〇〇c乾燥丨2小時至 最終壓力為20毫巴。獲得5 93公斤(32%理論值)的無色晶 體1-二甲基胺基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊_3_醇(+)酒石 酸鹽’其立體異構物之組成為98 2%之(2S,3S)_卜二甲基胺 基-3-(3-曱氧基笨基)·2_曱基戊-3_醇(+)酒石酸、〇 8%之 (2尺,3尺)-1-二曱基胺基_3_(3_甲氧基笨基)2_甲基戊_3_醇(+ ) 酒石酸及1%之鏡像對(2尺,33)/(23,311)_1_二甲基胺基_3_(3_ ^ 曱乳基苯基)甲基戊-3-醇(+)酒石酸鹽。
實施你丨R (2R,3R)及(2S,3S)構型的兩種鏡像異構物藉助於(28,3;5)構 型之鏡像異構物的磷酸沉澱作用的分離 a)有播晶種 將公克(0.04莫耳)鏡像對二甲基 土 3(3曱軋基本基)_2-曱基戊_3_醇溶解在4〇毫升乙醇 中,伴隨攪拌以3公克85重量〇/〇正磷酸處理,及播以丨公 克(2.86毫莫耳)(23,3幻_1_二甲基胺基3(3_甲氧基苯基)2_ 34 1374869 曱基戊-3-醇磷酸鹽晶種。在24小時之後,將所形成的晶 體在減壓下過濾出來,及在乾燥櫃中於40°C乾燥24小時 至10毫巴之最終壓力。獲得為無色晶體的3.3公克(22%理 論值)(2S,3S)-卜二甲基胺基-3-(3-曱氧基苯基)-2·甲基戊-3-醇磷酸鹽,其具有99.1 %之鏡像體純度。 b)無播晶種 將 10 公克(〇.〇4 莫耳)鏡像對(2R,3R)/(2S,3S)-1-:T* 胺基-3-(3-甲氡基苯基)-2-甲基戊-3-醇溶解在40毫升乙醇 中,伴隨攪拌以3公克85重量%正磷酸處理》在24小時 之後,將所形成的晶體在減壓下過濾出來,及在乾燥櫃中 於40°C乾燥24小時至10毫巴之最終壓力。獲得為無色晶 體的2.2公克(16%理論值)(2S,3S)-1-二甲基胺基-3-(3-曱氧 基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸鹽,其具有85%之鏡像體純度。 實驗9 藉助於(2R,3R)構型之鏡像異構物的磷酸沉澱從實例6的 ( + )-酒石酸沉澱的母液分離(2R,3R)及(2S,3S)構型的兩種鏡 像異構物 a)第一次磷酸鹽沉澱及鹼釋放 在具備葉輪式電攪拌器、Ptl 〇〇溫度感應器及以油為 主之冷卻暨加熱系統的1 〇〇公升雙壁夹套式反應容器中, 在25 °C溫度下將7公斤(27.84莫耳)來自實例6d)的 (2R,3R)-卜二f基胺基-3-(3-甲氧基苯基)_2_曱基戊·3·醇溶 解在42公升乙醇中。在1〇〇分鐘-1之攪拌器速度下加入2.16 公斤85重量%正磷酸,及將溶液冷卻至5°C。在24小時 35 1374869 之後,將所形成的晶體離心及以7公升乙醇清洗。將沉澱 物(磷酸鹽)溶解在42公升水中,及以32重量%氫氧化鈉 水溶液處理,直到pH值達到12_13為止。藉由冷卻反應 容器將溫度保持在35t以下。加入20公升醋酸乙酯,並 在攪拌10分鐘之後關掉攪拌器,以允許相分離。將下層 水相再以12公升醋酸乙酯萃取,將有機相合併及在減壓 下於50 C之最大内溫蒸餾除去至1〇毫巴。獲得49公斤 (70%理論值)無色油,其係原樣用在第二次麟酸鹽沉殿中。 b)第二次磷酸鹽沉澱及鹼釋放 在具備葉輪式電攪拌器、Ptl00溫度感應器及以油為 主之冷卻暨加熱系統的100公升雙壁夾套式反應容器中, 在25°C之溫度下將4.9公斤(19_5莫耳)來自步驟"的 (2R,3R)-1-:甲基胺基_3_(3_甲氧基苯基)·2甲基戍醇溶 解在30公升乙醇中。在100分鐘·!之攪拌器速度下加入丨51 公斤85重量%正磷酸,及將溶液冷 之後,將所形成的晶體離心及…升乙醇清:= 物溶解在30公升水中’及以32重量%氫氧化鈉水溶液處 里直到PH值達到12-13為止。藉由冷卻反應容器將溫 度保持在351以下。加入14公升醋酸乙酯,並在授拌ι〇 刀鐘之後關掉授拌器,以允許相分離。將下層水相再以9 公升醋酸乙醋萃取,將有機相合併及在減壓下於5〇t之最 大内溫蒸館除去至10毫巴。獲得2 5公斤(51%理論值)無 色油’其具有97%之鏡像體純度。 C)再結晶成鹽酸鹽 36 1374869 將在具備葉輪式電攪拌器、氣體溢流管路、Pt 100溫 度感應器及以油為主之冷卻暨加熱系統的100公升雙壁夹 套式反應谷裔中’在20 C及100 rpm之授拌器速度下,裝 入10公斤(39.8莫耳)來自步驟b)的(2rJR)」_二甲基胺基_ -3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊_3-醇(97%)與(2S,3S)-1-二曱基 胺基-3-(3-甲氡基苯基)-2-甲基戊_3_醇(3%)的混合物在45 公升丙酮中的溶液。將溶液冷卻至5«>c。在2〇分鐘之内使 約2.0公斤氣態氯化氫通過溶液,當時雖然持續冷卻,但 籲是在容器中的溫度持續上升至28°C。氣化氫係取自氣化氫 瓶,其係經由減壓閥及管線與容器的氣體溢流管路連接, 並置於天平上以供重量測量。接著如此多的氯化氫通過, 直到以10毫升水稀釋的5毫升樣品溶液具有丨_3之pH值 為止。使㈣纟代下攪# 2小時。將懸浮液在離心機中 離心及1 7公升丙_清洗-次。使產物在減壓下在乾燥櫃 中於40T:乾燥24小時到最終壓力為2〇毫巴。獲得9 73 公斤(85%理論值)的無色(2R’3R)小二曱基胺基_3·(3·甲氧 基苯基)·2·甲基戊·3-醇鹽酸鹽,其具有顧之鏡像體純 度0 37

Claims (1)

1374869 曰修正本 101年4月26日 申請專利範圍: '種自包含通式結構(I-A)及(I-A,)的兩種立體異構物 及/或通式結搆(I-B)及(I-B,)的兩種立體異構物或彼等與有 機或無機酸所成之鹽類的混合物分離出立體異構物的方 法,
(I-B·) 其中 R1、R2及R3為選自包含_H、_F、_C1、-C丨-C6-烷基、_ S-Ci-C6-烷基、_OH、-0_Ci_C6 烷基、〇_Ci_C6•伸烷基苯 基、-〇c〇-crc6-烧基、-〇c〇2_Ci_c6_炫基、_0C0N(Ci_C6_ 烧基)2及-〇-SiRsR9R10 (其中、R9及ri〇為相同或不相同 之-Ci-Ce-烷基或.苯基)之群組的相同或不同基團; R4 為-H H-C6-烧基; R5為-Cl-C6-烧基;及 ▲ R6及R?為相同或不相同之-H或-C「C6-烷基; 該方法包含步驟: (:)操縱在混合物中的立體異構物之混合比,以使立體異構 勿中至少一者係以鏡像體過量存在。 2 ·根據申請專利範图筮 ^ , 第項之方法,其特徵在於在步 驟W中的操縱係藉由下列方式實行: 步 38 1374869 _ - 101年4月26曰修正替換頁 -加入所欲以過量存在的立體異構物-----------------------—— -立體異構物的鏡像選擇性合成法。 3.根據申請專利範圍第1哎 戎2項之方法,其特徵 * 鏡像體過量為至少1.0% ee。 、 其特徵在於 其特徵在於 其特徵在於 4.根據申請專利範圍第}或2項之方法 R,及R3分別為-H,且R2為_0CH3。
5. 根據申請專利範圍第1或2項之方法 R4 為-CH2CH3 ’ 且 r5、r6 及 R7 分別為-CH3 6. 根據申請專利範圍第1或2項之方法 其包含步驟: (b ,)加入通式結構(11)或(ΙΓ)之手性化合物: Η· R”〇_ -OR, -Η co2h (II) Rii〇· H- -H -OR” C〇2H 0Γ) 其甲Ru為-H、-C0_Cl_C6_院基、係苯基或c〇甲苯基。 7.根據申請專利範圍第6項之方法,其特徵在於i 為-Η或-CO-對曱笨基。 Μ艮據申請專利範圍第13戈2項之方法,其特徵在於 其包含步驟: (匕2)加入鱗酸。 9.根據申請專利範圍第6項之方法,其特徵在於步驟 或(b2)分別在使以鏡像體過量存在的立體異構物溶液以 卜述形式沉澱的條件下進行: 39 1374869 —__________ 101年4月26日修正替換頁 -通式結構(II)或(II”)之手性化合物之鹽,或 -磷酸鹽、磷酸氫鹽或磷酸二氫鹽β 10. 根據申請專利範圍第9項之方法,其特徵在於該步 ^ 驟包含: * (c)從上層溶液分離分別在步驟(bi)或(bO中所獲得的沉澱 鹽。 11. 根據申請專利範圍第1〇項之方法,其特徵在於其 包含步驟: • ⑷使步驟⑷中所分離的鹽轉換成鹽酸鹽。 12. -種如申請專利範圍第卜4或5項所定義之通式 結構、(I_A,)、㈣)或(I_B,)之立體異構物的加成鹽, 其係與 -如申請專利範圍第6或7 « . 飞項所定義之通式結構(II)或(II,) 之化合物或 -填酸 所構成。
1 2項之加成鹽,其係選自包 1 3.根據_請專利範圍第 含下列之群組:
-(2R,3R)-1-二曱基胺基 _3_(3 (+)-酒石酸鹽, _ (2R,3R)-1-二曱基胺基 _3_(3 (-)-酒石酸鹽, '曱氧基苯基)-2-曱基戊-3-•甲氧基苯基)-2-曱基戊-3- ㈣,叫!·二甲基胺基_3·(3_ψ氧基苯基)_2_甲基戍_3醇 (+)-二對曱苯基酒石酸鹽, 40 1374869
101年4月26曰修正替換頁 -醇 (2R,3R)-1-二甲基胺基-3-(3-甲氧基苯基)_2·甲基戊_ (_)-二對曱苯基酒石酸鹽, -酵 (2尺,311)-1-二甲基胺基-3-(3_甲氧基苯基)_2_曱基戊_ 磷酸鹽, (2尺,31^)-1-二甲基胺基-3-(3-甲氧基苯基)_2_甲基戊_3_醇 磷酸氫鹽, _(2尺,311)-1-二甲基胺基-3-(3-甲氧基苯基)_2-曱基戊_3_醇 磷酸二氫鹽, • - (2s,38)-1-二甲基胺基-Ό-曱氧基苯基)-2-甲基戊_3_醇 ( + )-酒石酸鹽, • (2S,3S)-1-二曱基胺基-3-(3-曱氧基苯基)_2·曱基戊_3_醇 (-)-酒石酸鹽, -(2S,3S)-1-二曱基胺基-3-(3-曱氧基苯基)_2_甲基戊_3_醇 ( + )-二-〇,〇’·對曱苯基酒石酸鹽., -(2S,3S)-1-二甲基胺基-3-(3-曱氧基苯基)-2-曱基戊_3_醇 (-)-二對曱苯基酒石酸鹽, # -(23,3 3)-1-二甲基胺基-3-(3-曱氧基苯基)_2_甲基戊-3_醇磷 酸鹽, -(2S,3S)-1-二甲基胺基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇鱗 酸氫鹽, -(28,3 8)-1-二甲基胺基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇碟 酸二氫鹽, -(2R,3S)-1-二甲基胺基-3-(3-曱氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇 ( + )-酒石酸鹽,
41 1374869 ~~^腎 _ 101年4月26日修正替換頁 _ PR,38)·1·二甲基胺基-3-(3-曱氧基苯基)·2_曱基戊-3_醇 (-)-酒石酸鹽, _ (2R,3S)-1-二甲基胺基_3_(3·甲氧基苯基)-2甲基戊_3醇 (+ )_二_0,0’-對甲苯基酒石酸鹽, ^ _ (2R,3S)_1-二甲基胺基-3-(3-甲氧基苯基)_2_甲基戊-3_醇 (·)-二對曱苯基酒石酸鹽, -(2R,3S)-1-二曱基胺基·3_(3_甲氧基苯基)2_甲基戊_3_醇磷 酸鹽, ® _ (2R,3S)-1_二甲基胺基-3-(3-甲氧基苯基)_2-曱基戊-3-醇磷 酸氫鹽, -(2R,3S)-1-二曱基胺基_3_(3_曱氧基苯基)2曱基戊_3醇磷 酸二氫鹽, -(2S,3R)-1-二甲基胺基_3_(3_甲氧基苯基)_2_曱基戊_3_醇 (+)-酒石酸鹽, -(2S,3R)-1-二曱基胺基_3_(3_曱氧基苯基)_2曱基戊_3醇 (-)-酒石酸鹽, -(2S,3R)-1-二曱基胺基_3_(3-曱氧基苯基)_2·曱基戊_3_醇 ( + )-二對甲苯基酒石酸鹽, . -(2s,311)·1-二曱基胺基-3-(3-曱氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇 (-)-二對甲苯基酒石酸鹽, -(2S,3R)-1-二曱基胺基-3_(3_曱氧基苯基)_2_曱基戊_3_醇磷 酸鹽, -(2S,3R)-1-二甲基胺基-3-(3-甲氧基苯基)_2_曱基戊-3-醇磷 酸氫鹽,及 42 丄J (2S,3R)-l. 酸二氫鹽 101年4月26曰修正替換頁 甲基胺基·3-(3·甲氧基苯基)_2-甲基戊·3·醇碟 種製備通式結構(1_八)、(Ι Α,)、(ι β)或(H)之 異構物或彼等與有機或無機酸所成之鹽類的方法:
立體
Ri、R2及R3為選自包含_H、_F、_〇、_c丨_C6燒基、 S-h-C6-烷基及_0H之群組的相同或不同基團,其先決條 件是殘基R,、R_2及R3中至少一者為_〇H ;; R4為-H或-CVCV烧基; Rs為-C「C6-烧基;及 ® Re及R?為相同或不相同之-Η或-Ci-CV烷基; 該方法包含如申請專利範圍第丨至丨丨項中任一項所述之方 法’其中殘基R!、R2及R3中至少一者為_〇_C|_C6_烷基、 -0-cvc6-伸烷基苯基、·oco-q-Cf烷基、_〇c〇2_C|_C6 烷 基、-OCONCG-Ce-烷基)2*_0_SiR8R9Ri〇。 1 5 _根據申請專利範圍第14項之方法,其特徵在於其 包含步驟: (e)使殘基R,、R2及I中至少一者轉換成_〇H基,該殘基 為-0-CVC6-烷基、伸烷基苯基、_〇c〇Ci_C6-烷 43 1374869 101年4月26日修正替換頁 、-OCONCCi-CV 烷基)2 或-〇- 基、-〇C〇2-C 1烧 S1R8R9R1 〇 ° 十一、圖式: 無0
44
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