TWI224590B

TWI224590B - Novel tri-substituted phenyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same

Info

Publication number: TWI224590B
Application number: TW089124657A
Authority: TW
Inventors: Maria Boije; Jonas Fagerhag; Eva-Lotte Lindstedt Alstermark; Bengt Ohlsson
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1999-12-03
Filing date: 2000-11-21
Publication date: 2004-12-01
Also published as: AR033957A1; AU766533B2; KR100787072B1; EP1237856B1; CN1402703A; AU2035101A; NO20022590D0; JP2003515583A; DE60010747D1; TR200401716T4; MY124727A; US6750252B2; KR20020067537A; US20030149104A1; DE60010747T2; PT1237856E; SE9904421D0; ES2219425T3; EP1237856A1; CN1206212C

Description

1224590 五、發明說明（1 1 員工消費發明之領域本發明係關於特定三取代苯基衍生物與同系物，製備此種化合物（其可用於伴隨胰島素抗性之臨床病況）之方法，其治療用途之方法，及含其藥學組合物。發明之背景胰島素抗性，其疋義爲在全體或個別組織對胰島素作用之降低敏感性，如骨赂肌肉、心肌、脂肪、及肝，遍及許 :f或典糖尿病之個人。騰島素抗性症候群指包括伴 P退问胰島素症、可能之第2型糖尿病、動脈高血壓、中央 (内臟）肥胖、觀察到如錯亂脂蛋白含量（一般特徵爲高 VLDL(非常低密度脂蛋自）與低職（高密度脂蛋白）濃 (血脂蛋白異常、小而稠密之LDL(低密度脂蛋白）顆粒存在、及低血纖維蛋白溶酶之胰島素抗性之許多徵候。近來之流行性病理研究已報告，具有姨島素抗性之個發生大馬增加之心肌血管病狀與死亡率之危險，其顯著遭受心肌梗塞與中風。在非胰島素相關糖尿病中，這此動脈硬化相關病況造成達所有死亡之8〇%。在臨床醫學，目前僅有限地察覺在IRs中增加胰島素敏咸度，因此修正視爲造成動脈粥樣硬化加速進行之血脂疋異常之需求。曰'^ 、此外目前不存在可適當地修正伴隨IRS之新陳代謝序^樂理治療。迄今’第2型糖尿病之治療已集中在修伴隨疾病之碳水化合物新陳代謝之錯亂控制。萨促八= (如續基尿素），如果需要，及施加外生胰島素，成内之人地白失正素社印 -4- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（趟X 297公髮五、發明說明（2 生胰島素分泌之剌激左加B *人、、敦馬經常用以使血糖正常化之方法，仁疋其會進一步增強腩I . 及馬素柷性且無法修正其他IRS徵候或心肌血管病狀盥开—* ，处# c率。此外，此種治療涉及低血糖及伴隨併發症之危險。其他治療策略已隹φ _ 、渠中在匍匈糖新陳代謝或吸收之錯亂，二G括、、伯一胍，如甲基甘油甲酸酯，或葡萄糖甞酶抑制 ^如aCarb〇Se。雖然這些藥劑已有一定程度之效果，其有限之臨床效果伴隨副作用。、-種新穎之治療策略涉及胰島素感化劑之使用，如口塞嗅疋一酮，其至少部份地經對核受體之刺激作用傳達其果。Cightazone爲此類之原型。在IRS之動物模型中，這化a物似乎藉由經由主要在之脂質運輸與處之效果改良敏感度，造成骨骼肌肉、肝、與脂肪組織中增強胰島素作用，而修正糖尿病之胰島素抗性及伴隨之二甘油酯症與高胰島素症、及高血糖症。 Ciglitazone及以後敘述之嗓吨啶二酮由於不可接受之素性或顯示不當之藥效，在臨床發展已中斷報告。因此，有新穎及較低之具有胰島素感化性質之化合物之需求。先行技藝揭示於US 5 306 726及W0 91/19702專利之下式化合物效些理之焉 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) •f 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

C00H 〇Me 與

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1224590

及其特走竹生物，撼盤可你A 像彳冉可作馬降血糖劑及降低膽固醇血劑，而且在US 5 232 945專利稱其可用於高血壓之治療。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) AU 650 429專利揭示結構相關化合物，但是聲稱具有不同之性^ :利尿、好古^ 才几回血壓、柷血小板凝集、及抗脂肪氧化酶性質。 EP 139 421專利揭示具有降低血脂及血糖程度之能力之化泛物/、中之化合物爲troglitazone，一種已進入治療 NIDDM或降低葡萄哼容忍度市場之化合物。 W0 97/3 19G7專利揭示聲稱顯示良好血液·葡萄糖降低活性，因此具有血糖過高、血脂蛋白異常治療及/或預防之用途特別是具有第Π型糖尿病治療之用途之化合物。技些化合物亦聲稱具有其他疾病治療及/或預防之用途，其包括第I型糖尿病、高三甘油酯症、χ症候群、胰島素抗性、心臟衰竭、糖尿病血脂蛋白異常、高血脂蛋白、高膽固醇血、高血壓、與心臟血管疾病，特別是心肌梗塞。 EP0428423專利揭示可作爲抗高血壓或抗血小板凝集劑之特走經取代1 -苯基-2-苯氧基乙 '丨完化合物。經濟部智慧財產局員工冰費合作社印製 W0 9 3/2 5 521專利揭示特定ι_取代_4-(苯基甲氧基甲基）苯化合物作爲12-脂肪氧化酶抑制劑。明之説明 , 本發明係關於通式（I)之化合物

• 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1224590 A7 B7五、發明說明（4 ) 及其立體與光學異構物與消旋物，及其藥學可接受鹽、溶劑合物、與藥物前體形式，式中 A位於鄰、間或對位置且表示

R ο C I- It 3RIC-I4R 中其 R’ 〇 C Θ 1C3,Λ R 1C -I 或經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R爲氫； . _ -ORa，其中Ra表示氫、烷基、芳基、或烷芳基； -NRaRb，其中Ra與Rb爲相同或不同，而且Ra如以上所定義，及Rb表示氫、烷基、芳基、氰基、-OH、0烷基、-0芳基、-0烷芳基、-CORe、或-S02Rd，其中Rc 表示氫、烷基、芳基、或烷芳基，及Rd表示烷基、芳基、或fe芳基；， R1爲统基、芳基、晞屬烴、炔屬烴、氰基； -ORe，其中Re爲烷基、醯基、芳基、或烷芳基； -0-[CH2]p-0Rf’其中Rf表示氯、坑基、酿基、芳基、或燒芳基，及ρ表示1-8之整數； -OCONRaRc，其中Ra與Rc如以上所定義； -SRd，其中Rd如以上所定義； -S02NR%f，其中1^與Ra如以上所定義； -S020Ra，其中…如以上所定義； -C00Rd，其中R/如以上所定義； R2爲氫、鹵素、烷基、芳基、或烷芳基， II------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1224590 A7 B7 五、發明說明（5 ) R3、與R4爲相同或不同，而且各表示氫、烷基、芳基、火完芳基、或卣素； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) m爲0至1之整數，較佳爲m爲1 ; η爲1至6之整數； D位於鄰、間、或對位置且表示 -0S02Rd，其中Rd如以上所定義； -OCONRfRa，其中R/與RaW以上所定義； -NRcCOORd，其中Rc與1^如以上所定義； -NRcCORa，其中Rc與以如以上所定義； -NRcRd，其中1^與…如以上所定義； -NRcS02Rd，其中尺。與…如以上所定義； -NRcCONRaRk，其中Ra、Rc、與Rk爲相同或不同，而且各表示氫、烷基、芳基、或烷芳基； -NRcCSNRaRk，其中Ra、Rc、與Rk爲相同或不同，而且各表示氫、烷基、芳基、或烷芳基； -S02Rd，其中Rd如以上所定義； -SORd，其中Rd如以上所定義； -SRC，其中11。如以上所定義； -S02NRaRf，其中Rf與RIp以上所定義；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -S020Ra，其中Ra如以上所定義； -CN， -CONRcRa，其中Rc與Ra如以上所定義；或D爲-0Ra，其中Ra如以上所定義； D’位於鄰、間、或對位置且表示氫、、j：完基、醯基、芳基、 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1224590 -N02、_NRfRb，其中 r/與 Rb如以 A7 、發明說明（6 ) fe芳基、鹵素、-CN 上所定義·， -ORf，其中Rf如以上所定義； -〇S〇2Rd，其中Rd如以上所定義；或D’可表示經“取代之環烷基、CF3、或芳基； D ’位於鄰、間、或對位置（較佳爲D，，位於鄰位置），各〇，，獨立地表示烷基、醯基、芳基、烷芳基、鹵素、、 -NRfRb，其中p/與5^如以上所定義； -ORf，其中r/如以上所定義；及 -〇S〇2Rd，其中Rd如以上所定義；及 u爲1或2之整數。

爲了易於參考，以上式！之定義因此在以下稱爲如A 所定義。除非另有所述，各種取代基之定義在本發=立如A類中所定義0 & 王邙爲了避免疑問，D ’在相對連接苯環之之鄰、對位置取代。 . 、間、或式I化合物在伴隨胰島素抗性之臨床病況令效。馬可地有 A 2類：本發明之較佳化合物爲式I，並位置且表示， “A位於間或對

R3 R1 I I

—?一C—COR,其中 I I R4 R2 -9- -------------SK------——訂---------線· C請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 1224590 A7 五、發明說明（7 ) R爲氫； · -ORa，其中Ra如A類中所定義； (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) :NRaRb，其中以…爲相同或不同，而且R、A類中所定義，及Rb表示氫、燒基、芳基、燒芳基、氛基、 -011、-0校*基、或-〇燒芳基；

Rl爲氰基； -ORd，其中以如A類中所定義； -0-[CH2]p_0Ra ’其中p與…如a類中所定義； R2爲氫或烷基； R3爲氫或烷基； R4爲氫； η爲1 - 3之整數； u爲1或2之整數； m爲〇 - 1之整數，較佳爲m爲1 ; D位於鄰、間、或對位置且表示 -0S02Rd，其中以如A類中所定義； -OCONRaRc，其中Ra與rc如a類中所定義； -NRcCOORd ’其中Rc|^ a類中户斤定義； -NRcCORa，其中Ra如A類中所定義；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -NRcRd ’其中化。與以如A類中所定義； -NRcS02Rd，其中&°與Rd如A類中所定義； -NRcCONRkRc，其中R、RC、與…如八類中所定義； -NRcCSNRaRk，其中Ra、Rc、與Rk如a類中所定義； -S02Rd，其中Rd如A類中所定義； 10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224590 A7 B7_ 五、發明說明（8 ) -CN， -CONRaRc，其中Ra與Rla A類中所定義；或D爲-ORa，其中Ra如A類中所定義。 D ’位於鄰、間、或對位置且表示氫、烷基、烷芳基、i素、-CN、或-N02 ; -ORh，其中Rh爲氫或烷基； D"位於鄰、間、或對位置（較佳爲D’’爲鄰位置）且表示燒基、烷芳基、鹵素、或-CN ; -ORh，其中Rh如以上所定義。 A 3類：本發明之其他較佳化合物爲在A 2類内者，其中 A位於間或對位置； R爲-ORa，其中Ra爲氫、烷基、或烷芳基； -NHRb，其中Rb爲氫、烷基、烷芳基、氰基、-〇烷基、或-Ο烷芳基； R1爲-0烷基； R2爲氫或烷基； R3爲氫或烷基； R4爲氫； η爲1 - 3之整數； u爲1或2之整數； D位於鄰、間、或對位置且表示 -NRcCOORd，其中1^與以如Α類中所定義； -〇S02Rd，其中Rd如A類中所定義；

Df爲氫； -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1224590 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 D，’位於鄰或間位置（較佳爲]:r爲鄰位置）且表示烷基、燒芳基、鹵素、或-CN。 A 4類··本發明之其他較佳化合物爲在A 3類内者，其中 A位於對位置； R爲-0Η、-0：Ι:元基、或-〇虎芳基； -ΝΗ2、-ΝΗ0烷芳基、或 _NHCN ; R1爲-0 fe基’較佳爲-〇低碳虎基； R2爲氫； R3爲氫； m爲整數1 ; η爲整數1 ; u爲整數1 ;

Dff位於鄰位置且表示烷基、烷芳基、鹵素、或_CN。 A5類：本發明之其他較佳化合物爲在A4類内者，其中 DM位於鄰位置且表示燒基或燒芳基。 A 6類：本發明之其他較佳化合物爲在A 5類内者，其中 Dn位於鄰位置且表示烷芳基。 A 7類：本發明之其他較佳化合物爲可能鏡像異構物之— 之化合物。在鹽爲可能之處，’’藥學可接受鹽”包括藥學可接受酸與鹼及鹼加成鹽。例如，式I化合物之適合藥學可接受醆爲式I化合物之酸加成鹽，其爲充份鹼性，例如，具有如氣氣酸、氫溴酸、硫酸、三氟乙酸、擰檬酸、或順丁晞二酸之無機或有機酸之酸加成鹽；或者，例如，式丨化合物之 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " — ---------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) A7

1224590 五、發明說明（1〇 ) 鹽’其爲充份fe性，例如，驗或驗土金屬鹽，如钟、約、或鎂鹽、或銨鹽，或具有有機鹼之鹽，如甲胺、二甲胺、三甲胺、六氫吡啶、嗎啉、或參-(2 -羥乙基）胺。式I化合物之活體可水解酯恰爲母分子之一型藥物前體。可預見母分子之其他藥物前體，如醯胺藥物前體，而且可藉熟悉此技藝者之能力内之固定方法製備。式I化合物之樂物别體在本發明之範圍内。各種藥物前體在此技藝爲已知的。例如，此種藥物前體衍生物可參見： a) Design of Prodrugs，H. Bundgaard編著，（Elsevier，1985)及

Methods in Enzymology. 42: 309-396, K. Widder 等人編著 (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen與H· Bundgaard編著，Chapter 5 丨’Design and Application of Prodrugs丨’，H· Bundgaard p· 113-191 (1991); c) H. Bundgaard之Advanced Drug Delivery Reviews，8:1 -38 (1992); d) H. Bundgaard 等人之 Journal of Pharmaceutical Sciences， 77:285 (1988);及 e) N. Kakeya等人之Chem Pharm Bull，32:692 (1984)。藥物前體之較佳實例包括式I化合物之活體可水解酯。適合之羧基之藥學可接受酯包括Cw烷酯、c5_8環烷酯、環胺酯、Cw烷氧基甲酯（例如，甲氧基甲基）、Cw烷醯氧基甲酯（例如，三甲基乙醯氧基甲基）、酞二酯、c3_8環烷氧基羰氧基C〗_6烷酯（例如，1-環己基羰氧基乙基）；1，3-二口号 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^224590 五、發明說明（11 晞-2-羰基甲酯，例如，5 _甲基-；1，3_二哼烯_2_羰基甲基；及Cw烷氧基羰氧基乙酯，例如，丨_甲氧基羰氧基乙基，中 '丨元基、環纪基、與環胺基視情況地經，例如，苯基、雜環基、烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羥基、烷氧基、芳氧基、或芊氧基取代，而且可在本發明化合物中之任何幾基形成。亦應了解，本發明之特定化合物可以溶劑化（例如，合）及未溶劑化形式存在。應、了解，本發明包含所有此溶劑化形式。在取代基0Ra表示烷芳基時，較佳之烷芳基爲苄基。在全部説明書及所附之申請專利範園中，特定之化學或名稱應包含其所有之立體與光學異構物與消旋物，及象異構物之混合物(在此種異構物與鏡 ::子在疋處），及其藥學可接受鹽與其溶劑合物，例二:=。!、1物可使用習知技術分離，例如，層析術 :戈“:…叙像異構物可藉消旋物之分離而隔如丄㈣結晶、HPLC解析。非鏡像異構混&物之分離而隔離，例如，藉分餾結晶；η P二、】騍層析術。或者，立體異構物 β :用:“異構作用之條件下，二 =生作用製造。所有之立體異構物均包括二; 以下之定義應用於全部説明書及所附之除非另有所述或指示，名詞”充：專利範圍。土表不具有1至6個碳原急旋人 I — _14_ 本紐尺度翻水種式不

-------------— (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂 — 線·----- 1224590 、發明說明（12 ) 子之直鏈或分支烷基，或具有3至6個碳原子之環烷基原子’ fe基可經取代或未取代。名詞，，低碳烷基，，表示具有1 至3個碳原子之直鏈或分支烷基，或具有3個碳原子之環烷基原子’燒基可經取代或未取代。該烷基與低碳烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第^丁基、第三丁基、及直鏈與分支鏈戊基與己基，及環丙襄、環丁基、環戊基、與環己基。較佳垸基爲具有1至3 個碳原子之經取代或未取代直鏈或分支烷基。較佳烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、與第三丁基。除非另有所述或指示，名詞”烷氧基”表示〇 -烷基，其經濟部智慧財產局員工消費合作社印製烷基如以上所定義。 \ 除非另有所述或指示或碘，較佳爲氟。除非另有所述或指示苯基、呋喃基、噻吩基 %系統’如茶基。除非另有所述或指示，名詞，，經取代，，表示如以上所定之烷基或芳基，其經一或更多個烷基、烷氧基、鹵素义基、氫硫基、硝基、羥基、·醯基、芳基或氫基取代。除非另有所述或指示，名詞”烷芳基”表示 :V'. Rr 名阔π鹵素”應表示氟、氯、漠中 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 名詞’’芳基’’表示經取代或未取代或吡啶基，或任何這些基之熔 (C) 芳基融羲胺訂---------線· R1 -15- Μ氏張尺度義_家標準（ci^A4規格⑽X 2心釐經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

[CH2]n - CH2 -0 1224590 五、發明說明（13 二中η爲1至6之整數，及^與Ri爲相同或不同，而且各表示如以上所定義之氫或垸基或芳基。除非另有所述或指示，名詞”醯基，，表示

〇 I -C-Rj » 其中爲如以上所定義之氳、烷基、烷氧基、芳基、與烷方基。除非另有所述或指示，名詞”烯基，，與”炔基，，表示具有一或更夕個雙或二鍵且具有最多6個碳原子，較佳爲3個碳原子之直鏈或分支，經取代或未取代不飽和烴基。除非另有所述或指示，名詞"保護基"（RP)表示敘述於 Greene 與 Wuts之標準敎科書"pr〇tecting gr〇ups & 〇哪^

Synthesis”，第2版（1991)之·保護基。保護基亦可爲聚合物樹脂，如Wang樹脂或2-氯三苯甲基氯樹脂。製備之方法，本發明之組合物可如以下所列依照任何以下之方法a_j 而製備。然而，本發明不限於這些方法，化合物亦可如先行技藝之結構相關化合物所述而製備。 A.其中R1R4爲氫之本發明式！化合物可藉由式狀獄基化合物

[Diu 16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------訂---------^ AW. (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 其中式 D、D,、D"、u、n、及UHl/爲苯基，或l^l2 ，及L爲-(3，如果需贾，護基而製備。 \ 1224590 Α7 ------------_Β7_____ 五、發明說明（14 ) 與式in或ιν化合物之縮合反應，如Kn〇evenagel4Wittig型反應 R1 I I1 H2C - COR in 2\

或 L - P - CH - C〇R IV

,3/ I L R1 R1、與R3如A類中所定義，爲〇Rd(其中Rd如A類中所定繼而爲雙键之還原及去除保 A1-在縮合步驟中，在鹼（如乙酸鈉、六氫吡啶鹽、 LDA、或第三丁氧化鉀）存在下，混合大約等莫耳量之反底、物以彳疋仏其中A爲不飽和部份之式丨化合物。此步驟可在惰性溶劑存在下或無溶劑而進行，在後者情形，溫度應充4刀兩X k成至少反應混合物邵份熔化，較佳爲之溫度爲 l〇〇°C至250°C之範圍。有時需要加入如對_甲苯磺酸之脱水劑，以得到雙鍵之形成。在典型此種反應中，醛或酮起始材料及式ΙΠ化合物以約等莫耳1組合，而且將莫耳過量，較佳爲丨_ 5倍之無水乙酸鈉與混合物加熱，如果需要，在眞空下，直到其熔化。，其中A爲不飽和部份之式；[化合物然後藉由混合水與丙酮，繼而過濾形成之沉澱而隔離。如果需要，可將粗產物 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 訂---------線赢經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1224590 A7 B7 五、發明說明（15 ) 化，例如，藉再結晶或藉標準層析法。此反應亦可在乙酸六氫吡啶鹽存在下，在如甲苯之溶劑中方便地貪行。反應漏合物在Dean_裝置中回流以去除水、。反應然後冷卻且藉標準方法隔離及純化烯烴產物。反處亦了藉由在操水四氫吱喃中混合起始材料與式化合物在20 c緩忮地加入第三丁基鉀及以乙酸將反應驟冷而實行。.隔離粗產物然後溶於甲苯，菥且‘Dean_stark 裝置中與對-甲苯磺酸回流以去除水。產物然後藉標準方法隔離及純化。 A2·反應亦可在如氯仿之惰性溶劑中，在氯化鈦（IV)與吡啶存在下實行。 ' A3.縮合步驟亦可如Wittig型反應（參考式1¥化合物，

Comprehensive Organic Synthesis 第 1 卷，第 755-781 頁，

Pergamon Press公司）或如實驗部份所述而實行。約等莫耳量之反應物11與1¥在如四甲基胍或碳酸鉀之“ 5倍過量之鹼存在下混合。此反應可在如二氯甲烷或異丙醇之惰性溶劑存在下，在適合之溫度（·1〇。(：至+ 6〇。〇：)進二長之時間。式11化合物藉由偶合式v化合物

V f ^s.[CH2]n-CH2.2

D D，與式V I化合物 18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1224590 五、發明說明（16 \r3 H0^^9 [D”】u 其中式D、D’、D，，、U、n、與R3如A類中所定義，例如，在烷化條件或藉Mitsunobu反應（Tsunoda之Tetr· Lett· 34, 2 (1993)) ’在需要時，繼而藉D _基之修改而製備。： Z基可爲-OH或脱離基，如_素、磺酸基或⑴…化。式ΙΠ、Ιν、V、或VI化合物爲商業可得，或可藉由熟悉此技；者已知之標準方法由商業可得起始材料製備。晞^之返原可藉由使用許多已知之還原方法進行，如在如甲醇之低碳醇中，在適合觸媒、鎂或鈉汞齊存在下之催化氫，卜或如二乙基-2,5_二甲基_丨，心二氫吡啶_3,5_二羧酸酉旨之氫轉移劑，以將碳-碳雙鍵還原。催化氫化可在醇、赛珞蘇、質子極性溶劑、有機溶劑、醚、低碳脂族酸中，而且特別是在甲醇、乙醇、甲氧基乙醇、二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二呤烷、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、或乙酸中進行，其爲單獨或混合使用。使用之觸媒之貪例包括免黑、纪於活性碳上、鉑氧化物或 Wilkinson觸媒。視目標反應之反應性而定，反應可在不同之溫度及壓力進行。在使用二乙基-2,5-二甲基-1,4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯之氫轉移反應之情形，等莫耳量之反應物混合且在惰性氣氛或眞空下將混合物加溫至熔化（丨4〇。(：-250。0)。 19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閱讀背面之注意事項再填本頁 I 訂 1224590 A7 __ _B7 _ 五、發明說明（17 ) B.本發明之式I化合物，其中A^-CR^RtCR^R^-COR，其中R4爲氫，可藉由反應式11之黢基化合物 P3 '[CH2】n - CH2

c = o

II 與式VII化合物 R1 I Η -C- COR I R2

VII (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中D、D f、D’f、u、n、R1、與R3如A類中所定義，及R2 爲烷基、芳基、或烷芳基，繼而脱羥，如果需要，去除保護基而製備。在反應中，在惰性溶劑中在如LDA之強鹼存在下，以式 VII化合物反應式II化合物，繼而加入脱羥基。適合之反應條件及試劑欽述於Smonou I等人之Synthetic Communications (1988) 18，833，及等人之 Synthesis Olag G. (1991) 407，及 Ge'orgiadis，M.P.等人之 J. Heterocyclic Chemistry (1991) 28(3)，599-604，及 Majeticj，G.等人之 Synth· Commun. (1993)，23(16)，233 1-2335，及 Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998) 8(2)，175-178。反應可如實驗部份所述 20· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7

1224590 五、發明說明（18 ) 或藉熟悉此技藝者已知之標準方法進行。式VII化合物爲商業可得或藉標準步驟製備。 C4本發明之式I化合物，其中a=cr3r4_cr1r2_c〇r，其中 R4爲氫，可藉由式VIII化合物

其中X爲脱離基，如鹵素、磺酸基、或triflate，與式VII化合物冬烷化反應 R1

I

Η - C - COR VII 其中式 D、D ’、D，’、m、n、r、Ri、R2、R3、與 R4如 a 類中所足義，如果需要，繼而去除保護基而製備。在燒化步驟中，式VII化合物在一或更多種鹼（如碳酸钟、二乙基亨基銨氣鹽、氫化鈉、LDA、丁基鋰、或 LHMDS)存在下，及在惰性溶劑（如乙腈、dmf、或二氯甲 fe)中’在適合之溫度反應式νΠΙ化合物適合之時間。反應可如實例所述或藉文獻（Synth. Comm. 19(7 8 8) 1 1 όΤ-ΐ 175 (1989)) 中已知之標準方法進行。 -21 - 本紙張尺度適ffl巾目_家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ----------------- - 訂-------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224590 A7

五、發明說明（19 ) 式VIII化合物可使用標準方法，由式ΙΧ之醇製

[D”】u R4

IX 其中式D、D，、D’’、u、n、R3與R4如A類中所定義。式IX化合物可由·式II化合物’藉由使用已知將1基轉化成羥基之還原劑（如硼氫化鋰或硼氫化鈉）之還原作用，或藉標準方法藉由使用有機金屬化合物（如有機鋰或格任亞試劑）f反應製備。 D ·本發明之式I化合物可藉由下式化合物 ^^^^[CH2]n - CH2 .2 D，與式X化合物之反應經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 H0、 [D”】u ----------倉--------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

X 其中式D、D 、D’’、u、n、與A如A類中所定義，及z -OH或脱離基，如鹵素、磺酸基、triflate，藉境化反應 Mitsunobu反應，在需要時，繼而去除保護基而製備。 -22- "^59〇五、發明說明（2〇式X化合物可依照A中所述之方法，由其中羥基被保護 (例如’使用苄基保護基）之式ΙΠ化合物，及式VI化合物 (其中R3爲氫），繼而去除保護基而製備。其中R3爲氫之式VI； ’化合物可由式VIa化合物之氧化

其中式D"如A類中所定義，及P爲適合之脱離基。可使用任何，醇轉化成醛之適合氧化劑，例如，氣鉻酸吡啶鹽。式Via化合物可藉由將酯化合物VIb還原成醇VIa而形成

P

〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中Μ爲任何適合用於酯形成醇之基。可使用任何將酯_ 化成其醇之適合還原劑，例如，LiALH4。式vib可由已= 起始材料1由文獻中敘述之途徑冑備，W_A_>ehemSoc· (197,4)，96, 2121-2129。二1.在:fe化反應中，脱離可爲確酸基，如甲綠酸 t、/°sylate、甲苯續酸基，或㈣，如溴或峨。在驗(如故阪_或碳酸铯）存在下，在惰性溶劑（如異丙醇或乙膀）

本紙張尺度翻t關家鮮（CNS)A4規格（ ^297^Y ---------------------訂---------線 C請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 1224590 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製、發明說明（21 ) 中，將式V與X化合物以大約等莫耳量或以化合物過量加熱至回流。、… 將混合物回流所需之時間，-般爲0.5小時至24小時，作業步驟通常包括過濾'以去除固態鹽，蒸發，及以水盘有機溶劑（如二氣甲烷、乙酸乙酯、或二乙醚）萃取。如果需要’藉再結晶或藉標準層析法將粗產物純化。 02 · Mitsunobu反應可依照標準方法進行。在典型Mitsunobu反應中，其中Rl基爲羥基之式v化合物與式X化合物在惰性溶劑（如氯仿、二氯曱烷、或thf)中以大約等莫耳量或以化合物之—爲過量混合。加入稍微莫耳過，义偶氮二羧酸酯（1-4當量），如DEAD或ADDp，及膦 (1 4¾里），如二丁膦或二苯膦，而且反應在夠高之溫度，例如，室溫，攪拌夠長之時間（1_24小時），以得到粗產物，其可依照文獻方法作業，而且如果需要則純化，例如，藉標準層析法。 E.本發明之式I化合物，其中A=^cr3r4_cr1r2_c〇r，其中R、R2、R3、與R4如A類中所定義，及ri爲 -ORe，其中Re如A類中所定義， -〇-[CH2]m-ORf，其中m與Rf如A類中所定義， -〇CONRaRc，其中Ra與Rc如A類中所定義，可藉由轉化式X I化合物.

[CH2]n-CH2 R3 X” [D”]u R4 R2

XI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------1--------- 24· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1224590 五、發明說明（22 ) 其中D、D，、D’’、u、η、R2、R3、與R4如A類中所定義，及X’’爲-OH，如果需要，繼而去除保護基而製備。反應可如燒化反應、Mitsunobu反應、醋化反應、或藉由與異氰酸酯之反應而進行。烷化反應可使用許多種烷化劑進行’如烷基_。酯化反應可使用許多種醯化劑進行，如 C1二CO-Rd(其中RdM A類中所定義），及Mitsun〇bu反應可使用·如酚之醇進行。反應可依照熟悉此技藝者已知之方法進行。 . 式XI化合物可由式V化合物

[CH2]n-CH2-z

V 與式XII化合物之反應，

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中D、D’、D，，、u、n、R、R、心為八類中所定義，及Z爲-OH或脫離基（如齒素、橫酸基、或trma⑻，及 X"爲-OH，如果需要，繼而去除保護基而製備。反應可如上所述，或藉由熟悉技藝者已知之標準方法進行0 -25 - ^24590 五、發明說明（23 備式XI1化合物可依照文獻方法由商業可得起始材料製 F •式I化合物，其中A=-CR3R4_CR1R2_C〇R，及汉 2 r3、與R4如A類中所定義，及尺1為 R 、 -SRd，其中“如a類中所定義，可藉由在取代反應中反應式χπι化合物而製備 D、 _[CH2]n-CH2—〇_

R3 X· ，I I 9-c_c〇R

[DM]u R4 R2

XIII :中 D、D’、D’’、u、n、R、r2、r3、r4 如 A 類中所我，及X，為li素、硫醇。反應可依照熟悉方法進行。 ☆耆已知一式xm化合物可依照方法0由商業可得起始材料，藉標準方法由商業可得起始材料製備之材料製備。-G·其中 D 為-〇S02Rd、-SRC、〇c〇NRfRa、nrc⑺⑽c -NRcCORa > -NRcRd > -NRcCONRaRk , NRcS02Rd > -NRCCSNW之本發明之式！化合物，其中Ra、RC、Rd、與Rk如A類中所定義，可藉由在惰性溶劑_，如二氯甲或甲苯，反應式XIV化合物定由及Rf 烷 4

V X7 [D"]u -26· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱）

XIV 1224590 A7 五、發明說明（24 ) 其中D’、D’’、u、n、與八如A類中所定義，及χ1=_〇Η、 -SH、或-NR1與適合之試劑，如磺基齒、異氰酸酯、醯基画、氯甲酸酉旨、、或垸基肝，而且在需要時在驗存在下，如二乙胺或吡哫，及最後繼而去除保護基而製備。反應可依照熟悉此技藝者已知或如實例所述之方法進行。 Η ·其中R爲-OH之本發明之式合物可由其中&爲…尺口之式I化合物，其中rp爲保護基，如烷基、芳基、烷芳基、或聚合物，如Wang樹脂或2_氯三苯甲基氯樹脂，藉=解去除保護基而製備。水解可依照在鹼性或酸性條件下之栏準方涛實行。悉例於 I .其中R爲-NRaRb之本發明之式1化合物可藉由依照熟此技藝者已知或如實例所述之方》去，在肽偶合系统（如，·、ι^、ΗΒΤυ、ΤΒΤυ、_Β〇ρ、^_ DMF)，通合之驗（例如，吡啶、DMAp、τεα、或d呢a) 及週合之有機溶劑（例如，二氯甲垸、乙腈、或dmf)存在下，以式HNRaRb化合物反應化爲韻之式合物而製備。

Rc 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 J.其中D爲-SOW或_S〇Rci之本發明之化合物，其中如A類中所定義，可藉由在惰性溶劑（如二氯甲燒>中，以氧化劑（如間-氯過氧基苯*甲酸或過氧化氫）氧化式χν化合物 X2 [D"]u -27- x 297 ) 本紙張尺度適财g f家鮮（CNS^^格⑽

XV 1224590

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（25 ) 其中D’、D’’、u、η、與A如A類中所定義，及X2為_s〇R(^_ SRd，其中RdM A類中所定義，最後繼而去除保護基而製備。反應可依照標準步騾進行。本發明之化合物可使用習知技術自其反應混合物隔離。熟悉此技藝者應了解，為了在替代及某些場合得到本發明 < 化合物，較方便之方法，以上提及之個別步驟可以不同之次序實行，及/或可在全部路徑之不同階段實行個別之反應（即，化學轉換可依以上之特定反應在不同之中間階段實行）。在任何以上製備方法A - J中，在需要之處，可使用保護基Rp保護羥基、胺基、或其他之反應性基，如Greene與 Wuts 之標準教科書 ”Protectlve gr〇ups 化〇rganic

Synthesis”，第2版（1"1)所述。保護基…亦可為樹脂，如 Wang樹脂或2_氯三苯甲基氯樹脂。官能基之保護及去保漢可在任何以上所述反應步驟之前或之後發生。保護基可依照熟悉此技藝者已知之技術去除。名詞”惰性溶劑’’指不以負面地影響所需產物之產率之方式與起始材料、試劑、中間物、或產物反應之溶劑。藥學製品本發明之化合物通常經口服、非經腸胃、靜脈、肌内、皮下、或其他可注射方式、口腔、直腸、陰遒、皮膚及/ 或鼻子途徑及/或經灌注，以包含如自由酸或藥學可接受有機或無機驗加成鹽之活性成分之藥學製品形式，以藥學可接受劑量形式施藥。視被治療之疾病及病人及施藥途徑 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------------—訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1224590 五、發明說明（26 ) 而定，組合物可以不同之劑量施藥。本發明之化合物亦可組合其他可用於治” 硬化發生及進行之疾病（如高血壓、高脂血、2綠粥樣搪尿病、與肥胖）之治療劑。本發明 /、療之適人夕I 寸，曰> 口物在人類治；口劑f爲約0·00卜10毫克/體重公斤數，於杜爲0.01-1亳克/體重公斤數。乂並明2一個狀態，因此提供-種藥學調配物， :越與了：〈發明化合物，或其藥學可接受衍生物，摻口木子可接受佐藥、稀釋劑及/或載劑。藥理性t 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明之式⑴化合物可用於伴隨降低 !素抗性)及伴隨之新陳代謝疾病之臨床病況1預= :潦。故些臨尿病況包括但不限於腹部肥胖、動脈高血 t问胰島素症、高三甘油酉旨症、第2型糖尿病、及特徵馬出現胰島素抗性之血脂蛋白異常。血脂蛋白異常，亦已知馬動脈粥樣化脂蛋白外形，B表現型，特徵爲中度高不酉旨化脂肪酸’高度富非常低密度脂蛋白（VLDL)三甘油酿顆粒’低度高密度脂蛋白⑽L)顆粒含量膽固醇，及小、稠密、低密度脂蛋白（LDL)顆粒之存在。本發明化合物之治燎預期降低伴隨動脈粥樣化之心肌血管病狀與死亡率。這些心肌血管疾病包括巨血管症，其造成心肌梗塞、腦血管疾病、及末端週邊動脈失效。因爲其胰島素感化效果，亦預期式I化合物防止或延遲第2型糖尿病之發生，因此降低伴Ik第1型糖尿病之慢性高三甘油酯症之臨床病況之進

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224590 A7 B7_ 五、發明說明（27 ) 行，如巨血管症，其造成腎臟疾病、視網膜損壞及下肢週邊肌肉疾病。此外，此化合物亦可用於治療各種伴隨胰島素抗性之心肌系統以外之病況，如多囊卵巢症候群。作業例 4 NMR 與 13C NMR 測量在 VARINA MERCURY 300 或 Varian UNITY 400、500或600光譜儀實行，其各在300、 400、5 00、與600 MHz之1Η頻率，及各在 75、100、125、與 1 50 MHz之13C頻率操作。測量可以德他（6 )尺規進行。除非另有指示，以溶劑作爲内標準品之化學位移以ppm 表示。 IRS 胰島素抗性症候群 LDA 二異丙醯胺鋰 LHMDS 六甲基二矽烷基胺鋰 DMF 二甲基甲醯胺 DMAP 二甲胺基吡啶 DEAD 偶氮二羧酸二乙酯 ADDP 偶氮二羰基二-六氫吡啶酯 EDC 1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基羰二醯胺 DCC 二環己基羰二醯胺 HBTU 〇-苯并三唑-1-基-Ν,Ν,Ν’,Ν’-四甲基尿素六氟 TBTU 磷酸鹽 0 -苯并三唑-1-基-Ν,Ν,Ν’,Ν'-四甲基尿素四氟 PyBop 硼酸鹽苯幷三吐-1 _基-氧基-參4 p各淀鱗六氟磷酸鹽 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I.----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1224590 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（28 ) TEA 三乙胺 DIPEA 二異丙基乙胺 TLC 薄層層析術 THF 四氫吱喃

Pd/C 鈀於碳上 H0BtxH20 1 _羥基苯幷三唑-水合物 DIBAH 二異丁鋁氫化物實例1 3-「4-芊基-3-({4-〖（甲基磺基）氫基1笨乙基丨氧基）笨基1-2-乙氧基丙酸將3-[4-芊基_3-({4-[(甲基磺基）氧基]苯乙基}氧基）苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯（0.48克）、LiOH (0.024克）、THF (10 毫升）、乙醇（2毫升）、及水（2晕升）加入反應燒瓶。落液在室溫攪:拌4小時。將硫酸氫押之1 μ水溶液（2毫升）加入反應燒瓶。將溶劑蒸發。殘渣以乙酸乙酯萃取2次。有機相以硫酸鎂乾燥及過濾。將溶劑蒸發且隔離產物（〇·4克）。 13C-NMR (150 MHz，CDC13): 15.0，35.2，35.7，37.2，38.7, 65.8，66.7，68.2，112.6，121.6，121.8，125·7，128.1，128.2, 128.8，130.3，130.5，136.2，138.1，14〇·9，147.7，156.1, 175.5。實例2 3-μ·芊基-3-({4·[(甲基磺基）氧基1 氧基: 乙氧基丙酸乙酯將3-[4 -爷基- 3-¾苯基）-2-乙氧基丙酸乙酿（0.68克）、石炭 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）丨；-----------1^--------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224590 A7 _ B7 五、發明說明（29 ) 酸鉀（0.43克）、PEG 400 (0.40克）、與2 - 丁酮（25毫升）加入反應燒瓶。在回流時，2-(4-甲基磺氧基苯基）乙基甲燒橫酸酯（1 · 1克）分成小批經4小時加入反應混合物。將溶劑蒸發。殘查在乙故乙酯與水之間分布。有機相以水清洗及將溶劑蒸發。粗產物以梯度25-75至50-50之二乙醚-石油_之混合物急驟層析，由其隔離產物（0.5克，產率46%)。 1h_NMR (500 MHz，CDC13): 1.20 (t，3H)，1.25 (t5 3H)，3.00 (m，2H)，3·10 (m，2H)，3.14 (s，3H)，3.39 (m，1H)5 3.64 (m， 1H)，3.93 (s，2H)，4.03 (m，1H)，4.20 (m，4H)，6.80 (m，2H)， 7.02 (d，1H)，7.17 (m，2H)，7.22 (m，3H)，7.29 (m，4H) 〇起始材料（a) 2-(4 -甲基續氧基苯基）乙基甲貌確酸酿 4-羥基苯乙醇（1 5克；0.108莫耳）溶於二氯甲烷。加入二乙胺（27.3克’ 0.27旲耳）’繼而在〇C加入甲'jt充橫醯氯 (2 7 _ 2克，0 · 2 3 9旲耳）於一氣甲fe之落液。使反應混合物達到室溫，在室溫攪拌繼而爲TLC。將反應混合物過滤。遽液以水 >目洗’相λ離且有機相以硫阪納乾燥及直空蒸發，產生28克（產率88%)之所需產物。 1h，NMR (400 MHz，CDC13): 2.85 (s，3Η)，3 05 (t，2H); 3 15 (s，3H)，4.35 (s，2H)，7·2 (dm，2H)，7.25 (dm，2H)。 13C-NMR (100 MHz, CDC13): 34.8, 37.3, 69.6, 122.2, 13〇 5 135.8, 148.1。 5 實例3 爷基-3-({4-丨(g基磺氧基）苯基乙氧基丙酸異丙酯 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -32-

1224590 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 五、發明說明（3Q ) 將3-(4 -芊基- 3-¾苯基）_2_乙氧基丙酸異丙酯（〇·37克）、 PEG 400 (0.25克）、與2-丁酮（5毫升）加入反應容器。在回泥時，2-(4-甲基磺氧基苯基）乙基甲烷磺酸酯（〇·7克）與碳酸鉀（0·44克）分成小批經5小時之期間加入反應混合物。反應混合物在回流攪拌又1小時。溶液在水與乙酸乙酯之間分布。有機相以硫酸鋼乾燥及過遽。將溶劑蒸發。由二乙醚與石油醚層析。以0.34克，產率58%之量隔離產物。起始材料-3:(4:苄基經苯基）-2-乙i基丙酸乙酯將（Ζ)-3-[4·(芊基-3-(芊氧基）苯基；乙氧基—2-丙酸乙酯 (2.1克）、鈀於活生碳上（〇·ι克）、與乙酸乙酯（1〇〇毫升）加入反應燒瓶。在皇溫在1 atm壓力進行氫化過夜。將粗產物過濾且將溶劑蒸發。粗材料以梯度溶析5-95至2〇_8〇之二乙醚與石油醚層析，產生2部份。部份1含0.37克3-(4-芊基3 #空苯基）-2-乙氧基-丙酸異丙g旨。部份2含0.67克之量之粗產物。 H-NMR (300 MHz, CDC13): 1.18 (t? 3H)5 1.22 (t, 3H) 2 96 (m，2H)，3.39 (m，1H)，3.62 (m，1H)，3.96-4.05 (m，3H) 4 18 (q，2H)，6.70-6.80 (m，2H)，7.03 (d，1H)，7.17-7.34 (m，5H)。 (a-〕(2)-3-『4-苔-羞-3-(芊氧基）苯基 1-2-乙笔^ 將化合物（b) (2.0克）、（1,2-二乙氧基-2-氧乙基三苯基）鱗氣鹽（3.4克）、碳酸鉀（1.37克）、與異丙醇（6〇亳升）加入反應容器。混合物在氮氣氣氛下回流。將固態材料過據且將溶劑蒸發。粗產物溶於二乙醚且以硫酸氫_(丨M)清先2 次。醚溶液以硫酸鈉乾燥且將溶劑蒸發。由二乙酸及石、、由 33 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 122459〇 A7 __B7_____ 五、發明說明（31 ) _層析產生依照HPLC及1H NMR含許多物質之隔離產物。其爲順與反式異構物，及一些異丙酯化合物。在反應時，與溶劑異丙醇發生轉酯化。粗產物（2· 1克）直接用於次一步驟，其爲氫化·參見以上之實例4。 ]H-NMR (500 MHz, CDC13): 1.37 (t9 3H)? 1.41 (t? 3H), 4.01 (q，2H)，4.08 (s，2H)，4.34 (q，2H)，5.14 (s，2H)，5·18 (s，1H)， 7·〇〇 (s，1H)，7.15 (d，1H), 7.2-7.5 (m，10H)，7·61 (s，1H)。 (b) 4-芊基-3-(芊氧基）苯甲醛氯鉻酸吡啶鹽（5.3克）溶於二氯甲烷（300毫升）。化合物（c) (5 ·0克）於二氯甲虎（2 5毫升）之溶液逐滴加入反應。溶液在室溫攪拌3小時。加入二乙酸且將形成之沉澱過遽。將溶劑蒸發，產物以20-80之二乙醚及石油醚溶析之層析產生產物，其以5·0克，產率89%之量隔離。 ]H.NMR (500 MHz5 CDC13): 4.11 (s5 2H)? 5.16 (s? 2H)? 7.20- 7.27 (m，3H)，7.28-7.33 (m，3H)，7.34-7.45 (m，6H)，7.48 (s， 1H)5 9.26 (s，1H)。 (c) 『4-芊基-3-(芊氧基）苯基1甲醅將氫化鋁鋰（1.56克）溶於二乙醚（loo毫升）。化合物（d) (6.2克）於二乙醚（2 5毫升）之溶液在室溫逐滴加入反應容器且揽拌1小時。經過3 0分鐘，加入水（1.5亳升）、氫氧化鋼 (10%、1.5毫升）、與水（4.5毫升）以將反應驟冷。反應容器攪拌又1小時。將固態材料過濾且將溶劑蒸發。隔離產物 5.07克，產率89%。 ^-NMR (500 MHz, CDC13): 4.04 (s? 2H)? 4.67 (s5 2H), 5.09 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) ------------· I I I----訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1224590 A7 B7_______ 五、發明說明（32 ) (s，2H)，6.90 (d，1H)，7.00 (s，1H)，7.13 (d，1H)，7.18-7-42 (m，10H)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (d) 4-芊基-3-(芊氧基）苯甲酸甲酯將4 -爷基-3-羥基苯甲酸甲酿（3.95克）、$基/臭（3.35 克）、N-乙基_N，N-二異丙胺（3.2克）、四丁按破鹽（0·6 克）、與乙腈（1 〇〇毫升）加入反應燒瓶。溶液在氮氣氣氛下回流過夜。反應未完成，所以加入更多之芊基溴（1 ·0克）與二異丙胺（1.〇克），而且再度在氮氣氣氛下回流過夜。將溶液蒸發且殘渣在二乙醚與水之間分布。有機相以硫酸鋼乾燥，過濾、，及將溶劑蒸發產生產物（5.2克’產率96%) ° iH-NMR (500 MHz，CDC13): 3.94 (s，3Η)，4.10 (s，2Η)，5.15 (s，2Η)，7.19-7.26 (m，3Η)，7.28-7.44 (m，8Η)，7.62-7.66 (m， 2H)。依照 Erin Campbell、John J Martin、與Edward F. Kleinman 之J. Org. Chem，61，4806 (1996)之文獻步驟，製造化合物 4 -苄基-3-羥基苯甲酸甲酯。使用之石油醚具有40-60°C之沸點。實例4 h丨3-芊基-4-({4-『（甲基磺基）氧基1笨乙基丨氧基）苯基1-2-乙氧基丙酸經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-[3-苄基-4-( {4-[(曱基磺基）氧基]苯乙基}氧基）苯基]_2_ 乙氧基丙酸乙酯-實例5 (0.23克；0.42毫莫耳）溶於THF與水（2:1)，加入氫氧化鋰（0.014克；0.59毫莫耳）且反應混合物攪拌過夜。加入水且將THF蒸發。殘餘之水以稀氫氯酸酸化及以乙酸乙酯萃取。有機相以硫酸鎂乾燥。蒸發產生 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1224590 A7 B7 五、發明說明（33 ) 0.15克（產率70%)之產物。 ^-NMR (500 MHz, CDC13): ^ 1.15 (t5 3H)5 2.90-2.97 (m5 1H)? 3.00- 3.10 (m，3H)，3.12 (s，3H)，3.35-3.42 (m5 1H)，3.56-3.65 (m，1H)，3.94 (d，2H)，4.03, q，ih)，4.16 (t，2H)，6.79 (d，1H)， 7.03 (d? 1H)? 7.70-7.11 (m5 1H)9 7.17-7.32 (m9 9H), 9.36 (bs? -COOH) C-NMR (125 MHz; CDC1-3): j 15·3, 35 6, 36 3，37 5，38 2, 67.0, 68.7? 71.6, 80.0, 1 1 1.5, 122.4, 126.1, 128.5, 128.6, 129.1，129.7, 130.9, 132.1，138.5, 141.3, 148.1，155.6, 176.8 貫例4 a幽.或2!1)_3-「3-1^_4_({4-『(1基磺基）氧基1苯乙基}氧基）苯基1-2·•乙氧基丙 (2S或2R)-3_[3-芊基-4-({4-[(甲基磺基）氧基]苯乙基}氧基）苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯（〇〇44克；〇〇84毫莫耳）溶於 THF與水（2 ·· 1) ’加入1 Μ氫氧化鋰（丨毫升）且反應混合物攪拌過夜。加人水且將THF蒸發。殘餘之水以稀氫氯酸酸化及以乙酸乙醋萃取。有機相以硫酸鎂乾燥。蒸發產生0 047 克（產率98%)之產物。 ^-NMR (500 MHz，CDC13)· (η η “ 3)·0 U4 (t，3Η)，2·89-2_97 (m，1Η)， 3.00- 3.10 (m，3H)，3.13 (s，3H、i κ，、H)，3·35_3·44 (m，1H)，3.54-3.63 (m，1H)，3.93 (d，2H)，4.02 (a , (q，1H)，4.16 (t，2H)，6·78 (d， 1H)，7.01 (d，1H)，7.05-7.10 (m un，ih)，7.13-7.22 (m，5H)， 7.24-7.32 (m，4H) l3C-NMR (125 MHz; CDCl-.V γϊ ι ς 〇 ” ! 5.3, 35.6, 36.35 37.5, 38.1, 67.1，68.6，80.0，111.5，122 2 Ί , “，126.1，128.5，128.6，129.0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-· -丨線赢經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ~36- 1224590 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（34 ) 129.1，129.8，130.9，132.1，138.5，141.3，148.1，155.6，176.8 實例4b (2R或2Shj-『^^_4_({4_「（甲基磺某）氣基1苯乙基}氧基）苯基1-2 -乙氧基 (2R或2S)-3-[3-芊基-4-({4_[(甲基磺基）氧基]苯乙基}氧基）苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯（〇〇47克；〇〇9〇毫莫耳）溶於 THF與水（2:1) ’加入1 Μ氫氧化鋰（丨毫升）且反應混合物攪拌過夜。加入水且將THF蒸發。殘餘之水以稀氫氯酸酸化及以乙酸乙醋萃取。有機相以硫酸鎂乾燥。蒸發產生〇.〇39 克（產率83%)之產物。 H-NMR (500 MHz，CDC13):cM.15 (t，3Η)，2.90-2.97 (m，1Η)， 3.01-3.10 (m，3H)，3.13 (s5 3H)，3.35-3.43 (m，1H)，3.56-3.65 (m，1H)，3.93 (d，2H)，4_03 (q，1H)，4.16 (t，2H)，6.79 (d， 1H)，7.03 (d，1H)，7.06-7.11 (m，1H)，7.14-7.23 (m，5H)， 7.25-7.33 (m5 4H) 13C-NMR (125 MHz; CDC1-3):cM5.3, 35.8, 36.3, 37.5, 38.2, 67.0，68.7，80.1，111.5，122.2，126.1，128.5，128.6，129.1， 129.2, 129.7, 130.9, 132.1，138.5, 141.3, 148.1，155.6, 176.8 實例5 芊基-4-(Μ·『（曱基磺基）氧基1笨乙基丨氣某基1-2 -乙氧基丙酸乙酉旨將3-(3-苄基-4-羥苯基）-2-乙氧基丙酸乙酯（0.50克，3.73 毫莫耳）與4-{2-[(甲基磺基）氧基]乙基}苯基甲烷磺酸酷 (2.20克，7.46毫莫耳）溶於2-丁酮（20毫升）。將聚乙二醇 400 (0.20克）與無水碳酸鉀（〇·78克，5.59毫莫耳）加入混合物。在回流攪拌1 6小時後，使用HPLC檢查所有之起始材 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) A224590 A7

五、發明說明（35 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製料是否消耗。混合物以水清洗，以硫酸鎂乾燥及蒸發。粗產物使用乙腈（60-80%)於乙酸銨緩衝液（pH 7)作爲移動相，以製備性HPLC (Kromasil C8，1〇微米，50χ5〇〇毫米）之純化產生0.71克（產率36%)之所需產物。 W-NMR (500 MHz，CDCl3)j 1.17 (t，3H)，1.24 (t5 3H)， 2.93-2.97 (m，2H)，3.08 (t，2H)，3.12 (s，3H)，3.32-3.40 (m， 1H), 3.57-3.65 (m, 1H)，3.90-4.00 (m，3H)，4.12-4.20 (m，4H)， 6.79 (d，1H)，7.02 (d，1H)，7.07-7.11 (m，ih)，7.15-7.33 (m， 9H) 13C-NMR (125 MHz; CDCl3):d 14.5, 15.4, 35.6, 36.3, 37.5, 38.8，53.8，61.0，66.4，68.7，71.3，80.6，111.5，122.2，126.1， 128.5, 128.6, 129.1，129.5, 129.6, 130.9, 132.0, 138.5, 141.4, 148.1，155.5, 172.8 起始材料（a) 3-(3-芊基-4-羥苯基）-2-乙氣基丙酸乙酯在大氣壓力在甲醇（50毫升）中使用Pd/C (5%)作爲觸媒，將化合物（b) (0.88克，2.11毫莫耳）氫化。反應混合物經矽藻土過濾且眞空蒸發，產生0.61克（產率86%)之所需產物0 ^-NMR (400 MHz5 COC\3):0 1.19 (t5 3H), 1.23 (t9 3H), 2.97 (d，2H)，3.35-3.45 (m，1H)，3.59-3.69 (m，1H)，4.00 (s，2H)， 4.03 (t，1H)，4.11-4.21 (m，2H)，5.93 (bs，-OH)，6.70 (d，1H)， 6.95-7.02 (m，2H)，7.19-7.35 (m，5H) 13C-NMR (100 MHz; CDC13):cM4.5，15.3，36.3，38.8，61.3, 66.5，80.8，115.8，126.3，127.4，128.6，128.7，128.9，129.1， -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱^ --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1224590 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7___ 五、發明說明（36 ) 132.1，140.9, 153.1，173.3 ⑻(E)-3-(3-爷基-4-(爷氧基-2-丙酸乙酯化合物（c)與（1，2-二乙氧基_2_氧乙基）（三苯基）鳞氯鹽 (2.89克’ 6.74¾莫耳）溶於異丙醇（1〇〇毫升），而且加入無水碳酸鉀（1.24克，9.00毫莫耳），及混合物回流過夜。將沉殿過濾、及將溶劑眞2蒸發。粗產物用乙腈於乙酸銨緩衝液（pH 7 )作爲移動相，以製備性hPLc (Kromasil C8，1 0微米，50 X 500毫米）之純化產生〇 88克（產率46%) 之所需產物。 W-NMR (400 MHz，CDCl3):(n.29 (t，3H)，1.37 (t，3H)，3.93 (q，2H)，4.04 (s，2H), 4.29 (q5 2H)，5.11 (s，2H)5 6.90-6.95 (m，2H)，7.18-7.41 (m，10H)，7.62-7.66 (m，2H) (c) h芊基-4-(芊氧基）笨甲醛將化合物（d) (2.27克，7·46毫莫耳）加入氣絡酸吡啶鹽 (2.41克，11.19¾莫耳）於二氯甲烷（1〇〇毫升）之混合物。反應混合物攪拌1小時，然後以醚驟冷。將沉澱過濾及將溶 W眞工条發。使用一氯甲燒作爲溶析液之層析術產生2」克（產率84%)之所需產物。 tNMR (400 MHz, CDC13): cM.07 (s，2H)，5.17 (s，2H), 7.03 (d? 1Η)? 7.18-7.42 (m5 7Η)5 7.71 (d9 1Η)? 7.73-7.78 (m9 1Η)? 9.87 (s，1Η) ⑷L3-苄基-4-(芊氧基）苯基1 n 將溶於二乙醚（20毫升）之化合物卜）（2·25克，6 〇8亳莫耳）逐滴加入氫化鋁鋰（0.75克，19.87毫莫耳）於醚（1〇〇亳升） -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224590 A7 -------B7 __________ 五、發明說明（37 ) 之混合物。反應以5 M NaOH (2毫升）及水（1毫升）停止後，攪拌反應混合物1小時，反應混合物回流1 〇分鐘，然後將沉澱過滤及溶劑以硫酸鍰乾燥及眞空蒸發，產生1.6 7 克（產率81%)之所需產物。 ]H-NMR (500 MHz5 CDC13): d 1.47 (bs9 -〇H)9 4.06 (S9 2H)5 4.60 (s，2H)，5.09 (s，2H)，6.93 (d，1H)，7.15-7.40 (m5 12H) (e) 3-爷基- 4- (爷氧基）苯甲酸甲酿 3 -爷基_4-禮基苯曱酸甲@旨（依照j. Amer. Chem_ Soc. (1974) 96, 2, 2120-2129)溶於乙腈（1 〇毫升）與芊基溴（1.22 克，7.12毫莫耳），加入無水碳酸鉀（1.34克，9.70毫莫耳）。混合物攪摔過夜，將沉澱過濾及將溶劑眞空蒸發。殘、/查落於乙酸乙酉旨。有機相以硫酸緩乾燥。蒸發產生2.2 5 克（產率94%)之所需產物。 ^-NMR (400 MHz, CDC13): 3.88 (s? 2H)? 4.05 (s5 2H)5 5.12 (s，2H)，6.94 (d，1H)，7.17-7.39 (m，10H)，7.88-7.95 (m， 2H)。實例5 a (2 S或2R)-3-f3-芊基·4_((4-「（甲基磺基）氣某1苽乙基}氧基）笨基1-2-乙氧基丙酸乙酯使用異己烷、異丙醇、與甲醇92:6:2作爲移動相，使用對掌製備性HPLC (Chiralpak AD 250 X 50毫米）分離3-[3-爷基-4-({4·[(甲基磺基）氧基]苯乙基}氧基）苯基]_2_乙氧基丙酸乙酯之消旋物（0.40克；0.76毫莫耳），產生0.11克（產率28%)之鏡像異構純（97%)產物。 h-NMR (500 MHz，CDCl3)j 1.16 (t，3Η)，1.23 (t，3Η)， -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1224590 A7 B7__ 五、發明說明（38 ) 2.91- 2.97 (m9 2H)5 3.08 (t9 2H), 3.14 (s; 3H), 3.31-3.40 (m, 1H)，3.57-3.65 (m，1H)，3.88-4.00 (m，3H)，4·12-4·21 (m5 4H)， 6.79 (d, 1H)，7_02 (d，1H)，7.06-7.11 (m，1H)，7.14-7.34 (m， 9H) 13C-NMR (125 MHz; CDC13):cM4.5，1 5.4, 35.6, 36.3, 37.5, 38.8，61.1，66.4，68.7，80.7，111.5，122.2，126.1，128.5, 128.6, 129.1，129.5, 129.6, 130.9, 132.0, 138.5, 141.4，148.1， 155.5, 172.8 實例5 b (2R或2S)-3-「3-芊基·4-({4-(甲基磺基）氣基1苯乙基}氧基）笨基1-2-乙氧基丙酸乙酯使用異己fe、異丙醇、與甲醇9 2:6:2作爲移動相，使用對掌製備性HPLC (Chiralpak AD 250 X 50毫米）分離3-[3-芊基-4-({4-[(甲基磺基）氧基]苯乙基}氧基）苯基]_2 -乙氧基丙酸乙酯之消旋物（0.40克；0.76毫莫耳），產生on克（產率30%)之鏡像異構純（99%)產物。 ^-NMR (500 MHz，CDC13): d 1.17 (t，3H)，1.24 (t，3H)， 2.91- 2.97 (m，2H)，3.08 (t，2H)，3.13 (s，3H)，3.30-3.40 (m， 1H)，3.57-3.65 (m，1H)，3.89-4.00 (m，3H), 4.12-4.20 (m，4H)， 6.79 (d，1H)，7.02 (d，1H)，7.06-7.11 (m，1H)，7.14-7.23 (m， 5H)，7.24-7.33 (m，4H) 13C-NMR (125 MHz; CDCl3):tf 14.5，15.4，35.6，36.3，37.5, 38.8，61.0，66.4，68.7，80.6，111.5，122.2，126.1，128.5, 128.6, 129.1，129.5，129.6，130.9，132.0, 138.5, 141.4，148.1， 155.5, 172.8 41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱1 " (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ---------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224590 A7

五、發明說明（39 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例6 磺基）氣某1笨基}乙氧基）笨基1-2-乙氧基丙酸 3-[3-第二丁基-4-(2-{4-[(甲基磺基）氧基]苯基}乙氧基）苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯（0.025克；〇〇5〇毫莫耳）溶於THF 與水（2:1)，加入0·1 Μ氫氧化鋰（2亳升）且反應混合物攪拌過夜。加入水且將THF蒸發。殘餘之水以稀氫氯酸酸化及以乙酸乙酯萃取。有機相以硫酸鎂乾燥。蒸發產生〇〇19克 (產率80%)之產物。 H-NMR (500 MHz; CDC13): 6 1.2〇 (t，3Η)，1.31 (s 9Η) 2.94-3.00 (m，1H)，3.05-3.10 (m，1H)，3·14 (s，3H)，3.20 (t， 2H), 3.40-3.48 (m，1H)，3.59-3.67 (m，ih)，4.05 (dd，1H)， 4.24(t，2H)，6.80(d，lH)，7.06(dd，lH)，7.17(d，lH)，7.25- 7.29 (m，2H)，7.38 (d，2H) 13C-NMR (125 MHz; CDC1-3):cM5.4，30.0, 35.0, 35.7, 37.5 38.4，67.1，68.6，80.2，112.0，122.3，128.0，128.4，128.6, 130.9, 138.4, 148.2, 156.6, 173.0 實例7 jdj-第三丁_基-4-(2_{4-|χ^基磺基）氧基〗艾基} ^ 氧基）苯基1-2 -乙氧基丙酸乙酉旨將3-(3 -第三丁基-4-羥苯基）-2-乙氧基丙酸乙酯（〇·15克， 0.44毫莫耳）與4-{2-[(甲基磺基）氧基]乙基}苯基甲烷磺酸酯（0.26克，0.89毫莫耳）溶於2 - 丁酮（4毫升）。將聚乙二醇 400 (0.05克）與無水碳酸鉀（0.092克，〇·67毫莫耳）加入混合物。在回流攪拌1 6小時後，使用HPLC檢查所有之起始材料是否消耗。混合物以水清洗，以硫酸鎂乾燥及蒸發。粗 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I.------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1224590 A7

產物使用猜（4 0 - 8 0 %)於乙按緩衝液（ρ η 7 )作爲移動相以製備性HPLC (Kromasil C8，7微米，50 X 250毫米）之純化產生0.048克（產率22%)之所需產物。、 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) W-NMR (300 MHz; CDCl3):d 1.18 (t，3H)，1.24 (t，3H)，1 30 (s，9H)，2.94 (d，2H)，3.12 (s，3H), 3.18 (t, 2H)，3.30-3.42 (m 1H)，3.56-3.67 (m，1H)，3.97 (t，1H)，4.17 (t，2H)，4·22 (t 2H), 6.77 (d，1H)，7.04 (dd，1H)，7.15 (d，1H)，7.23-7.29 (m 2H)，7.34-7.40 (m，2H) 13C-NMR (75 MHz; CDC13): cM4.6，1 5.5, 30.1, 35.1，35.8 37.5, 39.1，61.1，66.5, 68.8, 80.8，111.9，122.2，127.7，128 3 129.1，130.8, 137.8, 138.4, 148.1，156.4, 172.9 起始材料3-(3-第三丁基-4-羥苯基）-2-乙氧基丙酸乙酯在大氣壓力在乙酸乙酯（10毫升）中使用Pd/C (5%)作爲觸媒，將（2Z)-3-[4-(芊氧基）-3-第三丁基苯基]_2_乙氧基丙晞酸乙酯（0.24克，0.56毫莫耳）氫化。混合物經矽藻土過攄且眞空蒸發，產生0.15克（產率81%)之所需產物。 iH-NMR (400 MHz; CDC13):cM.19 (t，3H)，1.24 (t，3H), 1.41 (s，9H)，2.95 (d5 2H)，3.33-3.43 (m，1H)，3.58_3.67 (m，1H)， 4.00 (t，1H)，4.11-4.22 (m，2H)，5.30 (-OH)，6.59 (d，1H)，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6.94 (dd，1H)，7.13 (d，1H) 起始材料（2ZV344-(芊氧基）-3-第三丁基苯基1-2-乙氫烯酸乙酯 4-(卞氧基）-2-弟二丁基苯甲酿（〇·66克；2.44毫莫耳）與乙酸乙酯（0.39克；2_93毫莫耳）溶於無水四氫呋喃（1〇毫升） -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1224590 A7

五、發明說明（4!) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製且冷卻至-20°C。缓慢地加入溶於無水四氫呋喃（丨毫升）之第二丁氧_(0.33克；2.93¾莫耳）且反應在_2〇。(^擾拌過夜。反應以乙敗（0 · 19克’ 3 _ 1 8晕莫耳）驅冷。將粗產物隔離，再溶於甲苯，而且在Dean-Stark裝置中與對-甲苯罐酸 (〇 · 0 5克；〇 · 2 5毫莫耳）回泥過也以分離水。將溶液冷卻，以石反氮鈉清洗’以硫敗鎂:乾燥及蒸發。粗產物使用乙腊 (50-100%)於乙酸銨緩衝液（pH 7)作爲移動相，以製備性 HPLC (Kromasil C8 ’ 7 微米，50 X 250 毫米）之純化產生〇 26 克（產率25%)之（2Z)-3-[4-(苄氧基）_3_第三丁基苯基]·2_乙氧基丙晞酸乙醋。 1H-NMR (500 MHz; CDC13):J 1.40 (t，3H)，1.42 (t，3H)，1.45 (s，9H)，4.01 (q，2H)，4.32 (q，2H)，5.18 (s，2H)，6.96 (d，1H)， 7.01 (s，1H)，7.33-7.51 (m，5H)，7.66 (dd5 1H)，7.85 (d，1H) 實例8 3-『3-「（第三丁氧盖Jj_基）^^_(2_{4_「（甲基碏某、氧基1苯基丨乙氧基）苯基1-2-乙氧某 3-[3-[(第三丁氧基談基）胺基]-4-(2-{4-[(甲基續基）氧基] 苯基}乙氧基）苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯（〇〇36克；0.100毫莫耳）溶於THF與水（2:1)，加入0.1 Μ氫氧化鋰（1毫升）且反應混合物擾掉過夜。加入水且將THF蒸發。殘餘之水以稀氫氯ife fe化及以乙酸乙g旨萃取。有機相以硫酸鎂乾燥。蒸發產生0.012克（產率52%)之產物。 'H-NMR (400 MHz, CDC13)： 1.19 (t, 3H)? 1.55 (s, 9H) 2.90-2.98 (m，1H)，3_05_3.11 (m，1H), 3 12-3.17 (m, 5H) 3.42-3.52 (m，1H)，3.56-3.65 (m，1H)，4.08 (q，1H)，4.21 (t -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐)"""— (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ---------tT------—線· 1224590 A7 B7 五、發明說明（42 ) 2H)，6.74 (d，1H)，6_83 (dd，1H)，6.92 (s，1H)，7.24-7.29 (m， 2H)，7.31 (m，2H)，7·99 (-NH) 實例9 3-Γ3-「（第三丁氧基羰基）胺基1·4-Γ2-(4_Τ(甲某碏某）氧基1冬基丨乙氧基）苯基1-2-乙氧基丙酸乙酉旨將3-{3-[(第三丁氧基羰基）胺基]-4-羥苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯（0.16克，0.44毫莫耳）與4-{2-[(甲基磺基）氧基]乙基} 苯基甲垸確酸酯（0.26克，0.88毫莫耳）溶於2 - 丁酮（1 〇毫升）。將聚乙二醇400 (0.05克）與無水碳酸鉀（0.092克，0.66 毫莫耳）加入混合物。在回流攪拌1 6小時後，使用HPLC檢查所有之起始材料是否消耗。混合物以水清洗，以硫酸鎂乾燥及蒸發。粗產物使用乙腈（60-80%)於乙酸銨緩衝液 (PH 7)作爲移動相，以製備性HPLC (Kromasil C8，7微米，50 X 250毫米）之純化產生0.052克（產率21%)之所需產物0 】H-NMR(500 MHz;CDCl3):cM.17(t，3H)，1.24(t，3H)，2.93-2·97 (m，2H)，3.08 (t，2H)，3.12 (s，2H)，3.32-3.40 (m，1H)， 3.57-3.65 (m，1H)，3.90-4.00 (m，3H)，4.12-4.20 (m，4H)， 6.79 (d5 1H)，7.02 (d，1H)，7.07-7.11 (m，1H), 7.15-7.33 (m, 9H) 13C-NMR (125 MHz; CDC13): d 14.5，15.4, 28.7, 35.4，37.6, 39.2, 61.1，66.4, 69」，80.5, 80.6，111.1，119.2，122.5，123.7, 128.3, 130.5, 130.8, 137.9, 145.4, 148.3, 1 52.9, 172.8 鱼材料-3-Π-『（第三丁基羰基）胺基l-4_羥笨基丨-2-乙氧基丙酸乙酯 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂----1----· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 〜"""" ' B7 五、發明說明（43 ) 一將3_(3-胺基-4-護苯基）_2-乙氧基丙酸乙醋（〇·25克，ο% ，莫耳）溶於THF (1〇毫升）且冷卻至〇。〇。加入二碳酸二-=二丁醋（0.22克，1.01毫莫耳），*且使反應混合物達到 A/里，然後在Α溫攪拌過夜。加入水且將THF蒸發，水相以乙酸乙酯萃取。有機相以硫酸鎂乾燥。粗材料由梯度溶析0-4%之甲醇與二氯甲燒層析產生〇16克（產率46%)之產物。 ^-NMR (500 MHz; CDC13):. 1.21 (t? 3H)? 1.27 (t? 3H)9 1.57 (s5 9H), 2.90-3.00 (m5 2H)5 3.34-3.44 (m5 1H), 3.60-3.68 (m? 1H)，4.01 (t，1H)，4.20 (q，2H)，6.74 (s，1H)，6.85-6.95 (dd 2H)，7.09 (s，1H)，8.07 (-NH) ’ 胺基·4_羥苯基）-2-乙氣某丙酸乙酯在大氣壓力在乙酸乙酯（10毫升）中使用pd/c (5%)作爲觸媒，將（2Z)-3-[4-(苄氧基）_3_硝基苯基]_2-乙氧基丙烯酸乙酉曰（0·83克’ 1.57耄莫耳）氫化。混合物經珍藻土過遽且眞空蒸發。粗產物使用乙腈（〇_60%)於乙酸銨緩衝液（pH 7) 作爲移動相’以製備性HPLC (Kromasil C8，7微米，50 X 250¾米）之純化產生0.052克（產率13%)之所需產物。】H-NMR (400 MHz，CDCl3)j 1.17 (t，3H)，2.87 (d，2H)， 3.33-3.43 (m，1H)，3·53_3·66 (m，1H)，4.00 (t5 1H)，4.10-4.22 (m，1H)，4·58 (-NH2)，6.47-6.52 (m，1H)，6.56-6.68 (m，2H) (2Z) -3-[4-(卞氧基）-3 -硝基苯基1-2 -乙氧基丙烯酸乙酉旨 4·(芊氧基）-3-硝基苯甲醛（4.12克；14_4毫莫耳）與乙酸乙酯（2.29克；17.3毫莫耳）溶於無水四氫吱喃（2〇毫升）且 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) r--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7

1224590 五、發明說明（44 ) 冷卻至-20Ό。緩慢地加入溶於無水四氫呋喃（丨〇毫升）之第三丁氧鉀（1.94克；17·3毫莫耳）且反應在_2〇。〇攪拌過夜。反應以乙酸（1·3克；21.7毫莫耳）驟冷。將粗產物隔離，再洛於甲苯，而且在Dean-Stark裝置中與對_甲苯磺酸 (0.25克·’ 1.44毫莫耳）回流過夜以分離水。將溶液冷卻，以碳酸氫鈉清洗，以硫酸鎂乾燥及蒸發。粗產物由二氯甲烷之層析產生0.85克（產率11%)之（2Z)_M4_(苄氧基）_3_硝基本基]-2 -乙乳基丙缔酸乙@旨。 tNMR (500 MHz，CDCl3)j 1.25 (t，3H)，1.30 (t，3H)， 3.56-3.70 (m5 1H)，3.70-3.85 (m，1H)，4.20-4.32 (m，2H), 4.93 (s，1H)，5.39 (s，2H)，7.18 (d，1H)，7.35-7.50 (m5 5H)， 8.31 (dd，1H)，8.65 (d，1H) 貪例1 〇 2-乙氧基-3-{4-『2·(4-#呈笨基）乙氣基甲基苯基} 丙酸將2 -乙氧基-3-[3-甲基-4-(2-{4-[(甲基磺基）氧基]苯基} 乙氧基）苯基]丙酸乙酯（0.150克；0.330毫莫耳）溶於THF。加入5 Μ氫氧化鈉（1 〇當量）且反應混合物攪拌過夜。加入水且將THF蒸發。殘餘之水以稀氫氯酸酸化及以乙酸乙酿萃取。有機相以硫酸鎂乾燥。粗產物使用乙腈（2〇-1〇〇%) 於乙酸銨緩衝液（pH 7 )作爲移動相，以製備性HpLC (Kromasil C8,7微米，50x250毫米）之純化產生〇〇12克 (產率8 % )之所需產物。 (H-NMR (500 MHz; CDCl3)j 1.21 (t，3H)，2.20 (s，3H)， 2.91-2.98 (m5 1H)，3.02-3.09 (m，3H)，3.43-3.51 (m，iH)， -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224590 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（45 ) 3.59-3.67 (m，1H)，4.08 (q，1H)，4.13 (t，2H)，6.73 (d，1H)， ό.81 (d，2H)，7.00-7.05 (m，2H)，7.16-7.20 (d，2H) 實例1 1 2_乙氧基-343-甲某-4-(2-丨4-『Γ甲某碏某）氧基1茇基}乙氣基）苯基1丙醢乙酯將2 -乙乳基-3_(4-無基_3_甲基苯基）丙酸乙醋（0.27克， 1.05毫莫耳）與4-{2-[(甲基磺基）氧基]乙基}苯基甲烷磺酸酯（0.62克，2.11毫莫耳）溶於2_ 丁酮（1 〇毫升）。將聚乙二醇400 (0.20克）與無水碳酸鉀（0.22克，1.53毫莫耳）加入混合物。在回流攪拌1 6小時後，使用HPLC檢查所有之起始材料是否消耗。混合物以水清洗，以硫酸鎂乾燥及蒸發。粗產物使用乙腈（60-80%)於乙酸銨缓衝液（pH 7)作為移動相，以製備性HPLC (Kromasil C8，7微米，50 X 250亳米）之純化產生0.28克（產率54%)之所需產物。 ^-NMR (400 MHz; CDC13): δ 1.18 (t? 3Η)? 1.24 (t9 3Η)? 2.16 (s，3Η)，2·92 (d，2Η)，3·08_3·14 (m，5Η)，3.32-3.42 (m，1Η)， 3.55-3.65 (m，1H)，3·98 (t，3H)，4·10-4·21 (m，4H)，6.68-6.73 (m，1H)，6.98-7.03 (m，2H)，7.19-7.26 (m，2H)，7.32-7.38 (m， 2H) 13C-NMR (100 MHz; CDC13): (5 14.5，15.4，16.5, 35.6, 37.5, 38.8, 61.0, 66.4, 68.5, 80.7, 1 1 1.0, 122.1，126.7, 127.8, 129.3, 130.9，132.1，138.6，148.2, 155.8，172.9 起始材料·2_乙氣基_3-(4-羥基-3-甲基茉基）丙_ λ酯在大氣壓力在甲醇（25毫升）中使用Pd/C (5%)作為觸媒，將（2Z)-3-[4-(节氧基）-3 -甲基苯基]_2_乙氧基丙婦酸乙酯 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------AW --------訂·-------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224590 A7 B7 _____ 五、發明說明（46 ) (0.83克’ 2.40毫莫耳）氫化。混合物經矽藻土過濾且真空蒸發，產生0.54克（產率88%)之所需產物。 ^-NMR (400 MHz; CDC13): δ 1.19 (t5 3Η)? 1.25 (t5 3Η)? 2.24 (s，3Η)，2·93 (d5 2Η)，3.33-3.42 (m，1Η)，3·57_3.67 (m，1Η)， 3.98 (t，1H)，4.18 (q，2H)，6.69 (d，1H)，6.96 (dd，1H)，7.01 (s， 1H) (jZ)-3-『4-(苄氧基）·3·甲基笨某1-2-乙氛某丙烯酸乙酯 4-( +乳基）_3_甲基苯甲酸（2.36克；1〇·2毫莫耳）與乙酸乙酯（1.62克；12.3毫莫耳）溶於無水THF (10毫升）且冷卻至-20X：。緩慢地加入溶於無水四氫呋喃（1毫升）之第三丁乳抑（1.38克，12.3¾莫耳）且反應在-20 °C擅;掉過夜。反應以乙酸（0.80克；13.3毫莫耳）騾冷。將粗產物隔離，再溶於甲苯，而且在Dean-Stark裝置中與對-甲苯續酸（〇. is克； 1. 〇毫莫耳）回流過夜以分離水。將溶液冷卻，以碳酸氫鈉清洗，以硫酸鎂乾燥及蒸發。粗產物使用乙腈（50-100%) 於乙酸銨缓衝液（pH 7)作為移動相，以製備性HPLC (Kromasil C8，10微米，50X500毫米）之純化產生086克 (產率25%)之（2Ζ)-3-[4·(苄氧基）-3-甲苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯。 W-NMR (500 MHz，CDC13): 6 1.41 (t，3H)，1.43 (t，3H)，2.34 (s，3H)，4.03 (q，2H)，4.34 (q，2H)，5.17 (s，2H)，6.92 (d，1H)， 7.00 (s, 1H)，7.36-7.52 (m，5H)，7.66-7.71 (m，2H) 實例1 2 3-Γ3-芊基第三丁氣基羰某）Jl：某1茉基）乙氣某）苽某1-2_乙氣基丙醢 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------.裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1224590 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（47 ) 將3-[3·(芊基_4-(2-{4_[(第三丁氧基羰基）胺基]苯基}乙氧基）苯基卜2-乙氧基丙酸乙酯（0.3克，0·5毫莫耳）與氫氧化鍾（0.015克，〇.6毫莫耳）加入thf (10毫升）、乙醇（2毫升）、與水（2亳升）之混合物。在室溫攪拌5小時後，以飽和硫酸氫鉀將混合物酸化至pH 3。加入水且混合物以乙酸乙酷萃取。有機相分離及蒸發。殘渣使用異辛烷/乙酸乙酉曰/甲醇10:1 〇: 1在石夕膠上純化。如此產生7 〇毫克（〇·丨毫莫耳）之標越化合物。 iH-NMR (400 MHz，CDCl3):tfl_12 (t，3H)，1.53 (s，9H)，2.9 (m，1H)，3.02 (m，3H)，3.35 (m，1H)，3.57 (m，1H)，3.92 (m， 1H)，4.0 (m，2H)，4.11 (t，2H)，6.58 (bs，2H)，6_74 (d，1H)， 7.0 (s，1H)，7.04 (d，1H)，7·13_7.31 (m，9H) 13C-NMR (400 MHz; CDC13):cM5.2, 28.6, 35.5, 36.2，38.1， 67.0，69.1，80.1，125.9，128.4，128.8，129.1，129.7，129.9, 131.8，133.5，136.9，141.3，175_5 實例1 3 Mg-苄基-4-(2-丨44(第三丁氧基羰基）胺基1苯某i 4氧基）苯基1-2-乙氧基丙酸乙酯將3-(3-芊基-4-羥苯基）-2-乙氧基丙酸乙酯（2克，6毫莫耳）、4 -甲基苯磺酸2_{4·[(第三丁氧基羰基）胺基]苯基}乙酯（3.6克，9毫莫耳）溶於2 - 丁酮（3 0毫升）。加入PEG 400 (〇·8克）與碳酸鉀（2.6克，1 9毫莫耳）且混合物回流8小時。加入水’有機層分離及蒸發。殘渔使用異辛燒/乙酸乙醋 2 ·· 1在矽膠上純化，其產生0.38克（0.7毫莫耳）之標題化合物0 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I.------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1224590 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（48 ) lH-NMR (600 MHz5 CDCls)： ^ 1.12 (t5 3H)? 1.18 (t9 3H), 1.5 (s，9H)，2.88 (m，2H)，2.98 (m，H)，3.31 (m，1H)，3.55 (m，出），3.9 (m，3H)，4.09 (m，3H)，4.26 (m，1H)，6.45 (bs，1H)， 6.73 (d，1H)，6.96 (s，1H)，7.04 (d，1H)，7.14-7.32 (m，9H) 13C-NMR (600 MHz; CDCl3)j 14.4, 15.3, 25.7, 28.6, 30.3, 34·6，35.5，36.2，38.7，61.0，66.4，69.1，80.6，111.4，118.9, 125.9, 127.4, 128.4, 129.1，129.3, 129.6, 129.7, 13 1.8, 133.4, 136.9, 141.4, 155.5, 172.8 貪例1 4 2-乙氧基-3-『4-甲乳基-3-(2-{4-「（甲基續基）氧基~| 苤基丨乙氣某）茉某1丙酸 2 -乙氧基-3-[4-甲氧基_3·(2·{4-[(甲基磺基）氧基]苯基} 乙氧基）苯基]丙酸乙酯（0.483克，1.04毫莫耳）在圓底燒瓶溶於THF (5 ·0毫升）。LiOH (0_027克，1.14毫莫耳）溶於η20 (2.0毫升），而且溶液在〇 °C逐滴加入燒瓶。在室溫攪拌2 4 小時後，將反應混合物酸化（2M HC1，3毫升），將層分離且水層以EtOAc (3 X 30毫升）萃取。將組合之有機萃取液乾燥（MgS04)，過濾及在低壓下濃縮，產生無色油（0.286 克）。油溶於EtOAc，加入NaHC03(飽和水溶液）（3 0毫升），將層分離，將水層酸化（2M HC1，20毫升）且以Et0Ac (3X30毫升）萃取。爲了得到產物，將CH2C12加入有機層，水層在低壓下濃縮，加入CH3OH (20毫升），加入濃ch2C12 (20毫升），加入H20 (10毫升）與CH2C12 (20毫升）。將層分離且有機層在低壓下濃縮，產生淺灰棕色油（〇 · 217克）。 NMR顯示產物與二甲磺酸酯雜質。油溶於少量之EtOAc (5 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------I ---I----訂------I — *5^ (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1224590 A7 B7 五、發明說明（49 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 亳升）。加入NaHC03 (10毫升）。將層分離，將水層酸化 (2M HC1，15毫升）且以EtOAc (3X20毫升）萃取。將組合之有機萃取液乾燥（MgS04)，過濾及在低壓下濃縮，產生產物如淺黃色油（0.046克，10%)。 i-NMR (500 MHz，CDC13): d 1,18 (t，3H)，2.93 (dd，1H)， 3.06 (dd，1H)，3.14 (s，3H)，3.16 (t，2H)，3.45 (m，1H)，3.61 (m，1H)，3_85 (s5 3H)，4.05 (m，1H)，4.21 (t，2H)，6.78-6.83 (m，3H)，7.21-7.29 (m5 3H)，7.34-7.39 (m，2H)。起_#材料-2_乙氣基-3_「4-甲氧基-3-(2-(4-『（甲基磺基）氣基1 夺基]•乙氧基）苯基1丙酸乙酉旨經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在Ar下在60 °C將K2C03 (〇_3 52克，2.55毫莫耳）加入4-{2-[(甲基磺基）氧基]乙基}苯基甲烷磺酸酯（0.625克，2.12 晕莫耳）於CH3CN (2毫升）之溶液。逐滴加入溶於CH3CN (0.5毫升）之2 -乙氧基-3-(3-羥基-4-甲氧基苯基）丙酸乙酯 (0.570克，2·12毫莫耳）。反應混合物在60°C在Ar下攪拌 2 6小時。將橘紅色漿液過濾及在低壓下濃縮，產生紅色粗油（0.896克）。在冷凍庫儲存3日之後，油溶於非常少量之 CH2C12，及使用急驟層析術純化（庚烷/EtOAc，1:0-1:1)。得到0.5 17克之不純產物，其中殘留一些4-{2·[(甲基續基）氧基]乙基}苯基甲烷磺酸酯。 ^-NMR (400 MHz9 CDC13): 1.16 (t5 3H)? 1.24 (t? 3H)? 2.93 (m，2H)，3.14 (s，3H)，3.16 (m5 2H)，3.35 (m，1H)，3.61 (m5 1H)，3.84 (s，3H)，3.97 (m，1H)，4.14-4.23 (m，4H)，6.81 (m， 3H)，7.24 (d, 2H)，7.37 (d，2H)。 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224590 A7 --- -B7_______ 五、發明說明（5〇 ) 實例1 5 2 -乙氧基-343-甲氧基·4-(2-{4_「（甲基磺基）氣基1 萎Α1乙氧基）笨基1丙酸得自2 -乙氧基—3-[3-甲氧基-4-(2-{4-[(甲基磺基）氧基]苯基}乙氧基）苯基]丙酸乙酯（0.3 65克，0.78毫莫耳）之粗產物溶於THF (3.5毫升），而且在0 °C逐滴加入LiOH (0.021 克，0.86毫莫耳）於H20 (1.5毫升）之溶液。在室溫攪拌24 小時後，加入NaHC03(飽和水溶液）（5毫升）。將二相分離，而且水層以EtOAc (3 X 30毫升）清洗，酸化（2M HC1， 5毫升），及以EtOAc (3X30毫升）清洗。將組合之有機相乾燥（MgS04)，過濾及在低壓下濃縮，產生無色油（0.306克， 89%) 〇 iH_NMR (500 MHz，CDC13): 1.19 (t5 3H)，2.96 (dd，1H)，3.07 (dd，1H)，3·14 (s，3H)，3_15 (t，2H)，3_43 (m，1H)，3.64 (m， 1H)，3.85 (s，3H)，4.06 (m，1H)，4.20 (m，1H)，6.78 (m，2H)， 6.83 (m5 1H)，7.23 (d，2H)，7.36 (d，2H)。起始材料-2 -乙氧基-343-甲氧基-4-(2-(甲基磺基）氣某1 苯基丨乙氣基）苯基1丙酸乙酯在Ar下在60 °C將K2C03 (0.352克，2.55毫莫耳）加入4-{2-[(甲基磺基）氧基]乙基}苯基甲烷磺酸酯（0.625克，2.12 耄莫耳）於CH3CN (2毫升）之溶液。逐滴加入溶於CH3CN (0 · 5毫升）之2 -乙氧基-3-(4 -經基-3-甲氧基苯基）丙酸乙酉旨 (0.570克，2.12毫莫耳）。反應混合物在60°(：在八1*下攪拌 2 6小時。將淺黃色漿液過濾及在低壓下濃縮，產生黃色粗油（1.0 0 8克）。在冷滚庫儲存3日之後，油溶於非常少量之 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) a^i ϋ 1 ϋ 11^δΊν ϋ 1 ϋ ^1 11 ^1 1224590 A7 B7__ 五、發明說明（51 ) CH2C12，及使用急驟層析術純化（庚院/EtOAc，1:0-1:1)。隔離無色油（0.363克），其中殘留一些4_{2-[(甲基磺基）氧基]乙基}苯基甲烷磺酸酯。 [H-NMR (400 MHz9 CDC13): 1.16 (t, 3H)? 1.23 (t, 3H), 2.94 (m，2H)，3.11 (s，3H)，3.12 (m，2H)，3_35 (m，1H)，3.60 (m， 1H)，3.83 (s，3H)，3_97 (m，1H)，4.14-4.20 (m, 4H)，6.76 (m， 2H)，6.82 (m，1H)，7.91 (d，2H)，7.34 (d，2H)。 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）申請曰期案號類別 ί\^\~ A4 C4 中文說明書替換頁(93年2月）备明 I "# 4專利説明書1224590

新穎三取代苯基衍生物及含有該等衍生物之醫藥組合物’ 、II名稱

NOVEL TRI-SUBSTITUTED PHENYL DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THE SAME 姓名國 1. 瑪麗亞波吉 2. 裘納司菲格哈 3. 伊娃-洛提林斯泰歐斯特馬克 4. 班格歐森均瑞典住、居所均瑞典蒙德爾市S-43183阿斯特捷利康蒙德爾公司 _____— 姓 (名稱）瑞典商阿斯特捷利康公司國瑞典瑞典賽得特來S-15185克瓦伯蓋格街16號 5表名桑亞赛勒拜歐葛路本紙張尺度適财® «家檩準(CNS) M規格㈣〉〈挪公董）

Claims

1224590 A B c D 第089124657號專利申請案中文申請專利範圍替換本(93年6月) 申請專利範

1. 一糧化合物，其係選自 3_[4-苄基-3-( {4-[(甲基磺基）氧基]苯乙基}氧基）苯基]- 2- 乙氧基丙酸； 3- [4-苄基-3-( {4-[(甲基磺基）氧基]苯乙基}氧基）苯基]- 2- 乙氧基丙酸乙酯； 3- [4-苄基-3-( {4-[(甲基磺基）氧基]苯乙基}氧基）苯基]-2-乙氧基丙酸異丙酯； 3_[3-芊基-4-({4-[(甲基磺基）氧基]苯乙基}氧基）苯基]- 2- 乙氧基丙酸； (2 S)-3-[3-芊基-4-( {4-[(甲基磺基）氧基]苯乙基}氧基）苯基]-2-乙氧基丙酸； (211)-3-[3-芊基-4-({4-[(甲基磺基）氧基]苯乙基}氧基）苯基]-2-乙氧基丙酸； 3- [3_芊基-4-({4-[(甲基磺基）氧基]苯乙基}氧基）苯基]- 2- 乙氧基丙酸乙酯； (25) -3-[3-芊基-4-({4-[(甲基磺基）氧基]苯乙基}氧基）苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯； (26) -3-[3-芊基-4-({4-[(甲基磺基）氧基]苯乙基}氧基）苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯； 3- [3-第三丁基-4-(2-{4-[(甲基磺基）氧基]苯基}乙氧基）苯基]-2-乙氧基丙酸； 3-[3-第三丁基-4-(2-{4-[(甲基磺基）氧基]苯基}乙氧基）苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯； 3-[3-[(第三丁氧基羰基）胺基]-4-(2-{4-[(甲基磺基）氧基] 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1224590 8 8 8 8 A B c D τ、申請專利範圍苯基}乙氧基）苯基]-2-乙氧基丙酸； 3-[3-[(第三丁氧基羰基）胺基]_4-(2-{4-[(甲基磺基）氧基] 苯基}乙氧基）苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯； 2_乙氧基- 3-{4-[2-(4-羥苯基）乙氧基]-3-甲基苯基}丙酸； 2'乙氧基-3-[3-甲基-4-(2-{4-[(甲基磺基）氧基]苯基}乙氧基）苯基]丙酸乙酯； 3_1>;基-4_(2-{4七第三丁氧基羰基）胺基]苯基）乙氧基）苯基]-2-乙氧基丙酸； 3-[3-爷基-‘（2-丨4_[(第三丁氧基羰基）胺基]苯基丨乙氧基）苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯； 2 -乙氧基-3-[4-甲氧基-3-(2-{4-[(甲基磺基）氧基]苯基} 乙氧基）苯基]丙酸；或 2-f氧基_3-[3_甲氧基_4-(2_{4_[(甲基磺基）氧基]苯基} 乙氧基）苯基]丙酸。 2·根據中請專㈣圍”項之化合物，其係、作為醫藥劑。 3_ -種治療或預防伴隨具有降低胰島素抗性之醫藥組合物’其包含根據申請專利範圍第i項之化合物，及藥學可接受佐藥、稀釋劑、或載劑。 4.:據申請專利範圍第i項之化合物，其係製備用於治療 :預防伴隨具有降低胰島素抗性之病人病況之醫藥 -2 -