TW448149B - Hydrochalcone derivatives, cosmetic compositions containing said derivatives and methods of producing the same - Google Patents

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44814 9 A 7 B7 五、發明説明（1 ) [技術領域] 本發明係關於新類之氫査酮化合物及以該氫査酮化合物 為有效成分之具有優異之皮庙安全性及保存安定性之化粧 料組成物暨該等化合物及組成物之製造方法者。 [背景技術] 由於紫外線之作用，使皮庙發生Μ紅斑為主體之炎症· 放出各種化學介體而剌激黑素细胞。因此促進黑素之合成 ，使皮It之色調有變化而黑化。此項黑化之原因在於黑素 细胞所產生之傳給表皮细胞之黑素被生產得過多所致。 在以往有倡議一種在防止皮庙之色素沈著、污點、黑斑 等以保持本來之白皮麻之目的下摻配有維生素C之鹽或各 種衍生物以及氫醌一芏醚、過氧化氫等之美白化粧料。再 者，使用各種植物萃取物，植物由來之五倍子酸、香葉草 因等之美白化粧料亦被倡議。此外有報告* phlorin， phlorizin(根皮 ϊ )，phlorezin(日本專利特_開平 4-235112 號公報），二氫根皮素（W095/11662)等之氫醌或氫査醑之符 生物具有抑制黑素之生成之效果。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 但由於其在製劑中之保守安定性不足或對紫外線所引起 之炎症之抑制效果低劣，無法充分認定色素沈著抑制效果 、美白效果之情況較多。再者，在化粧料中摻配有氫酿一 苄醚等之場合*雖然有使色素沈著皮庙淡色化之效果，但 亦有在皮庙之安全性上（過敏性、剌激性）成為問題等之缺 點。又有各種植物萃取物之效果不夠完菩，萃取物之品質 不一定之問題。 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^48149 A7 B7 五、發明説明（2 ) 再者，USP4,954,659提及氫査围化合物具有抗氧化作用 之報告*但並未揭示關於該化合物作為化粧料之有用性。 如此·極難於得到任何具有優異之色素沈著抑制效果及 美白效果之同時具有高度之皮膚安全性及優異之保存安定 性之化粧料，而盼望可滿足肚等條件之化粧料之開發。 [發明之揭示] 爰此，本案發明人等鑑於上述實情，為了改良先前技術 ,之問題，潛心反覆研究結果*在由Dioscorea composita 得到之萃取物發琨高度之酪胺酸酶活性抑制（阻害）效果* 並且發現此等萃取物具有高度之皮麻安全性，其摻配於各 種化粧料時亦具有充分之保存安定性之事實。 然後*本案發明人等又發現，該_萃取物中之活性成分為 新穎之氫查酮化合物，在該氫査酮化合物之合成物及其酯 化物中亦見到對酪胺酸酶活性之高度抑制，且其皮庙安全 性很高，接配於各種化粧料時亦具有充分之保存安定性之 事實，由是完成本發明。

即*本發明之氫查嗣化合物為K下之式I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 448149 A7 B7 五、發明説明（3 ) [式中，R1〜R4各別單獨表示Η或-C OR*而R表示具有1〜 20個碳原子之烷基]所示者。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之化粧料組成物含有上述式I所示之氫査酮化合 物為其有效成分。 上述式I所示之氫査酮化合物係利用包括下述步驟之方 法即可得到者：使Dioscorea composita與萃取溶媒接觸 K便在該萃取溶媒中獲得含有上述氫査酮衍生物之萃取物 。再者，可將此項f取物或由該萃取物分離而純化之氫査嗣 化合物作為化粧科組成物之有效成分。 [實施發明之最佳形態] Μ下，關於發明之實施形態予以詳妞敘述。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 上述式I所示氫査酮化合物之合成係可藉習知方法施行 者。例如較佳的是*根據J.Chera.Soc.,Perkin Trans.1 (1979)，（7) ,1661-4或 J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 (1981) ,(1),303-6所示之方法來合成。即，可利用由羥笨甲醛衍 生物或其羥基保護體與經苯乙酮衍生物或其羥基保護體之 醛醇縮合得到査酮化合物後予Μ脫除保護、氫化、及羥基 還原之方法來製造。 對此項合成方法所用之羥笨甲醛衍生物及羥笨乙嗣衍生 物之羥基之保護，並無特別限定，而通常使用韦醚法即可 得到該項保護，例如在鹼性條件下依照常法與鹵化ΐ基進 行反應即可容易得到被保護羥基之苄氧苯甲醛衍生物及芏 氧笨乙飼衍生物。 為此項合成方法中之醛醇締合所用之鹼類，並無特別限 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐> 4481 4 9 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（4 ) 定，而可用鹼金靨氫氧化物、鹼金屬醇化物等。 為本發明之氫査酮化合物之具體例，例如可舉出1,3 -雙 (2,4-二羥苯基）丙烷、1-(2,4-二羥苯基）-3-(4-羥基-2-乙醯氧笨基）丙烷、1-(2,4-二羥苯基）-3-(2-羥基-4-乙醢 氧苯基）丙烷、1-(2,4-二羥苯基）-3-(2,4-二乙醢氧苯基） 丙烷、1,3-雙（^-羥基-2-乙醢氧苯基）丙烷、1-(2-羥基 -4-乙醯氧苯基）-3-( 4-羥基-2-乙醢氧苯基）丙烷、1-(4-羥基-2-乙醢氧苯基）-3-(2,4-二乙醯氧苯基）丙烷、1-(2-羥基-4-乙醢氧苯基）j-(2,4-二乙醢氧笨基）丙烷、1,3-雙（2-羥基-4-乙醯氧苯基）丙烷、1,3-雙（2,4-二乙醢氣苯 基）丙烷、1,3-雙（2-羥基-4-乙醯氧苯基）丙烷、1,3-雙 (2,4-二乙醢氧苯基）丙烷、1,3-雙（2-羥基-4-丁醢氧苯基 )丙烷、1 , 3-雙（2,4-二丁豳氧苯基）丙烷、1,3-雙（2-羥基 -4-辛醯氧苯基）丙烷、1,3-雙（2,4-二辛醸氧苯基）丙烷、 1,3-雙（2-羥基-4-十二醯氧苯基）丙烷、1,3-雙（2,4-二（ 十二醯氧）苯基）丙烷、1,3-雙（2-羥基-4-十六醢氧笨基） 丙烷、1,3-雙（2,4-二（十六醢氧）苯基）丙烷、1,3-雙（2-羥基-4-十八醸氧苯基）丙烷、1,3-雙（2 ,4-二（十八醯氧） 苯基）丙烷等。 在本發明之化粧料組成物中可單獨或Μ二種Μ上之姐合 之方式摻配有上述式I所示之氫査嗣化合物*而對其摻配 量並無特別限定，不過Μ總最為基準時Κ0.0001〜20重最 3!(下文，KwtS：示之）較佳•尤其Μ0.001〜lOwtiS更佳。在 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐} (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂 7 448149 A7 B7 五、發明説明（5 ) 此範圍内時，足K得到本發明之效果，並且使用時之感觸 良好*又可安定保持各個之劑型。 在採用上述式I之氫査酮化合物為有效成分K製備化粧 料組成物之場合，為該衍生物可利m化學合成物，而可採 用從Dioscorea composita[主要在中美或印度自生或栽培_ 之屬於薯預科（Dioscoreaceae)之Dioscorea靥之植物]卷 取之1,3-雙（2,4-二羥苯基）丙烷及其衍生物。 為得到該萃取物而使用之溶媒，通常可用水、醇類（如 甲醇、乙醇、異丙酵等）、多元醇類（如乙二醇、丙二醇、 1,3-丁二醇等）、_類（如丙嗣等）、酯類（如乙酸乙酯等） 、醚類（如乙醚等）、Μ及芳香族化合物（如苯等）之單獨之 化合物或二種Κ上之混合物。 為Dioscorea compos ita * 一般使用其乾燥材料或直接 使用生的植物材料或其裁斷之材料，而較佳的是，以此等 材料乾基換算之每5〜50份計，使用上述萃取溶媒100份。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 再者*為萃取方法採用常溫萃取或加熱萃取。其方式有 通常萃取、索司勒（Soxhlet)萃取等。萃取時間並未受到 限制* 一般Μ 1小時〜1週較佳。 為了從 Dioscorea composita之萃取液得到 1,3 -雙（2,4-二羥苯基）丙烷|採取一般之分離、純化方法*例如利用 與萃取所用者不同組成之低度相溶性溶媒（複數混合亦可） 所行之分液精製*或利用離子交換樹脂等之管柱分離等。 在 1,3-雙（2,4-二控苯基）西烧從 D i 〇 s c orea composita 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210 X 297公釐} 8 448149 A7 B7 五、發明説明（6 之萃取液中所得者，K化粧料驵成物之有效成分被接配之 場合*為其形態可舉出萃取液或其精製液本身•或對此等 液材施加各種處理後所得之加工品，例如此等液材在常壓 或減壓下濃縮後之濃縮液，或由該濃縮液經過蒸發乾固除 去溶媒後所得之固形物等。再者，亦可Μ使用由漶縮液晶 析後濟取乾燥之固形物，或由濃縮液凍結乾燥所得之固形 物。再者，由萃取液所得之1,3-雙（2,4-二羥苯基）丙烷予 Κ酷化後使用亦可。為酿化時之酯化劑，利用可實現式I 中之-COR-之導入者。

Dioscorea composita萃取物按乾基換算之對化粧料姐 成物之摻配量並未特別受到限制，不過Μ瘅量為基準時， 以0 . 01〜5 . Otftit：較佳。其在此範圍内時，足Μ得到本發明 之效果*並且使用時之感觸良好，又可安定保持各個之劑 型0

經濟部中央標準局貝工消費合作社印I 本發明之化粧料組成物有可能依照常法與各種化粧料用 基劑組合而作為化粧水類（如柔軟性化粧水、收歛性化粧 水、洗滌用化粧水等）、乳液類（如潤滑乳液、濕性乳液、 營養乳液、清潔乳液等）、乳劑類（潤滑乳劑、濕性乳劑、 按摩乳劑、清潔乳劑、化粧乳劑）、脂粉類（如口紅、粉底 等）、美顔劑類、洗臉料類等之劑型。 再者，本發明之化粧料組成物亦可Μ在達成本發明之目 的之範圍內適當摻配有著色顏料（如塔系色素、氧化鐵等） 、防腐劑（如對-羥苯甲酸酯類等）、陰雜子界面活性劑（如 9 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 8 14 9 A7 ____B7_ 五、發明説明（7 ) 脂肪酸肥容、硫酸鯨蝴納、H-硬脂醯基-L-麩胺酸納等）、 非離子界面活性劑（如聚氧伸乙基垸基醚、聚氧伸乙基脂 肪酸酷、聚氧伸乙基多元醇脂肪酸醅、聚氧伸乙基硬化蓖 麻油、多元醇脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯等）、陽離子界 面活性劑（如四烷基铵鹽等）、兩性界面活性劑（如甜菜瞼 型、磺酸基#菜瞼型、磺酸基胺基酸型等）、天然系界面 活性劑（如卵磷脂、溶血卵磷脂等）、顔料（如二氧化鈦等） 、抗氧化劑（如二丁基羥基甲苯等）、鉗合劑、各種維生素 、水、酒精、紫外線吸收劑、番料'防腐劑、油類、濕潤 劑、保濕劑、增粘劑、各種胺基酸、各種動植物萃（萃取 液）等◊此外，亦可接配抗壞血酸、抗壞血酸衍生物、麴 酸、熊果脊等之美白成分。 摻配有此等成分之化粧料組成物亦可作為藥用化粧料（ 如防曬黑用之化粧料，皮庙保護用之化粧料等）或醫藥部 外品提供之。 Κ下，根據實施例及比較例詳细說明本發明。又按，本 發明並未受到此等例子之限制。再者，在本發明使用之 (a)賂胺酸酶活性抑制試驗、（b)皮麻色明度恢復試驗、 .(c)美白實用試驗、（d)敷藥（貼著式）暍晒試驗、（e)保存 安全性之各試驗方法為如下： (a)胳胺酸蔺活性抑制試驗 對麥克勒貝因媛衝液（pH6.8)lml添加0.3mg/ml濃度之賂 胺酸lml及各試料溶液0.9ml (實驗例、比較例）·在37 t溫 度下施行10分鐘之初步保溫。對此添加lms/ral澹度之胳胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -10 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (裝' 訂 44814 9 A7 ____B7_ 五、發明説明（8 ) 酸酶（SIGMA公司製品）0.1nil，在371C溫度下加溫15分鐘後 ，使用分光光度計按波長475 nra測定吸光度（Α)。另一方面 各別測定，添加媛衝液O.lmlK代替酪胺酸醱時之吸光度 (B);添加緩衝液0.9 m 1K代替試料溶液峙之吸光度（C); 以及添加媛衝液l.OmlK代替試料溶液及酪胺酸蔺時之吸 光度（D)，而依照下式 抑制率（a；) = [1-(A-B)/(C-D)]x 100 算出抑制率。 (b)皮庙色明度恢復試驗 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將UVB領域之紫外線之最小紅斑量之1.2倍量Μ三天連績 照射於20個受驗人之左右上臂内側部皮嫌上*而在初次照 射後第一龌時测定實施例之試料塗布部及比較例之基質塗 布部之二部位之皮庙之基準明度（LD值、L〆值）。繼之， 每天分三次各別塗布試料及基質，而在塗布開始起2,4週 後测定試科塗布部及基質塗布部皮霜之皮满明度（Ln值、 Ln’值），而依照表1之判定基準施行色素沈著皮膚色之恢 復性之評價。又按，皮膚之明度係使用色彩色差計（MINOLTA 公司製品，形式Type CR-321)測定者。再者，其Μ 20個受 驗人之4週後之評分之平均值來表示評價结果。 11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 〇 X 297公釐） 448149

經濟部中央操準局員工消費合作社印I A7 _B7 五、發明説明（9 ). 表1 判定基準 評分 皮嫌明度之悛復值之差數滿足下式之試料 Δ L-Δ L ' ^ 4.0 △ L :試料塗布部位之恢復值（Ln-U) 5 △ L1 :基質塗布部位之恢復值（Ln’-L0’） 4. 0> Δ L-Δ 1' ^ 2.5 4 2.5> Δ L-Δ 1' ^ 1.5 3 1 .5> Δ L-Δ L ' ^ 0. 5 2 0 . 5> △卜△ L * 1 U)美白實用試驗 Μ暴露於夏期陽光3小時（1天1,5小時共2天）後之20個受 驗人之前臂屈側部皮嫌為對象*將實施例之試料從暴露於 陽光之當天起朝晚各1次連續8週塗布於左前臂屈側部皮虜 上，並且將比較例之基質從暴露於陽光之當天起朝晩各1 次連績8週塗布於右前臂屈側部皮庙上。又按，評價係Μ 試料塗布部之皮）t淡色化之效果高於基質塗布部之事實被 確定之受驗人之數目來表示者。 (d)敷藥曝晒試驗 使用各別塗布有實施例、比較例之試科0.05s之直徑 1.1cm之貼著式敷藥試驗用之絆創賫Μ對25個受驗人之前 臂屈側部皮成胞行密閉貼著2 4小時。除去該試驗用之絆創 SP後，（對該皮虜）照射Μ夏期之陽光6小時（1天3小時共2 天其評價係依照表2之判定基準》評價判定25個受驗人 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ ι 9 _ 裝 - I i^· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 48 1 49 A7 B7 五、發明説明（lo ) 之皮满之狀態。判定結果係K最後照射24小時後之（±)M 上之人數表示者。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表2 判定基準 評 價 紅斑•浮腫*水泡 (+ + + J 紅斑•浮腫 (+ +) 紅斑 (+ ) 輕微紅斑 (士） 無反應 (—) (e )保存安定性試驗 將實施例、比較例之試料放入45¾之恆溫槽内| K胞行 經日觀察，_而依照表3之判定基準予K評價。又按，「異 常j之意義為發生變色*變氣味，其在化粧水之場合產生 沈澱之現象而在乳化物之埸合發生相分離之現象。 表3 判定基準 評 價 經過10日發琨異常之場合 X 經過1個月發現異常之場合 △ 經過3個月發現異常之場合 〇 經過4個月發琨異常之場合 0 製造例l(Dioscorea coiaposita萃取物I之製造） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將乾燥之Dioscorea composita 100g放入水/乙醇（1: 1 容量比）溶媒（1升）中，在室溫下搜拌24小時之期間進行萃 取·然後予以過»，採取濾液，使之凍結乾煉，而得到粉 3 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 448 1 49 A7 B7 五、發明説明（11) 狀固形物28s。 製造例2 (D i oscorea compos i t a莖取物11之製造） 將乾燥之Dioscorea composite lOOg放人10¾乙酸乙酷1 升中*在室溫下搜拌4小時之期間進行萃取，然後予M過 逋’探取瀘液，使之在50Ό溫度下塘縮乾固，而得到粉狀 固形物6g.。 實施例1〜4，比較例1(二相型洗劑） 在表4之原料組成下*如表5所示摻配有效成分，K製備 二相型洗劑，而實陁上述之各項試驗。 表4 原料成分 摻配最（vtX) (Α).橄攬油 15.0 •肉豆蔻酸異丙釀 5.0 •聚氧伸乙基壬基苯基醚（2Ε.0.) 0.5 (B)* Dioscorea composita萃取物 I 載述於表5中 * Dioscorea coiaposita萃取物 II 載逑於表5中 (D) *甘油 5.0 *對-羥苯甲酸甲龅 0.1 •乙醇 7.0 ‘精製水 lOOwt；!^ 量 (1)製備方法 在表4所載述之摻配量下，首先均勻混合成分A’而使成 分B均匀溶於所得之混合物後，將成分D可均勻混合地予以 携拌分敗於其中，其次填充於容器内，以作為製品（含有 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨〇'乂297公釐） -----1——ί——Γ裝|_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 448149

B 五、發明説明（l2 ) 萃取物I)。 同樣地，在表4所載述之摻配量下，首先均勻混合成分A ，而使成分C均勻溶於所得之混合物後，將成分D可均勻混 合地予K搜拌分散於其中，其次填充於容器内* K作為製 品（含有萃取物II)。 其使用方式係在正要使用畤使内容物均勻振盪分散，然 後使用者。 (2)特性 各試驗（a)〜（e)之實施結果示於表5中。 表5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 萃取物之種類 及摻配量UU) 路胺ί酶 活性抑制 試驗 (抑制率黑） 皮膚明 度恢復 試驗 美白實 用試驗 (人數） 敷藥曝 晒試驗 (人數） 保存安 定性試 驗 實施例1 萃取 物 I 0 . 05X 93.0 3.45 12 0 ◎ 踅腌例2 萃取 物 I 1.00¾ 100.0 4. 00 16 0 ◎ 實施例3 萃取 物 II 0.05¾ 95.3 3.40 12 0 ◎ 實廊例4 萃取 物 I I 1.00¾ 100.0 4.10 16 0 〇 比較例1未接配 0 1.15 1 0 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） 15 448149 A7 B7 五、發明説明（13) 如表5所示I比較例1在各項試驗中並未顯示良好之结果。 另一方面*實施例1〜4之本發明之化粧料組成物在各項 試驗皆示明顯良好之结果•且在人之皮庙之各項試驗未發 生皮慮之剌激。 實施例5〜8及比較例2(皮庙乳劑） 在表6之原料組成下，如表7所示摻配有效成分，Μ製備 皮庙乳劑，而實施上述之各項試驗。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 柒. 經濟部中央標準扃貝工消費合作社印製 表6 原 料成分 摻配量（wt!K) (A) ·鯊烷 10.0 *橄攬油 10.0 *固體石蝋 5.0 •鯨蠘醇 4.0 •花楸丹一硬脂酸酯 2.0 •聚氧伸乙基花楸丹一硬脂酸酿（20E.0.) 1.0 (B)· Dioscorea composita翠取物 I 載述於表7中 -Dioscorea coniposita藥取物 II 載述於表7中 .(D) *甘油 5,0 •對-羥苯甲酸甲艏 0 . 1 •精製水 lOOwU殘童 (1)製備方法 將表6所載述之成分Α予以混合後*對此混合Μ成分Β > 予Κ均勻加熱溶化而達到溫度8 0 t；。其次，將成分D注人

.T 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 448149 A7 B7 五、發明説明（14 搜拌混合於此一混合物中，然後在搅拌下冷卻至30CM作 為製品（含有萃取物I) 同樣地，將表6所載述之成分A予以混合後*對此混合Μ 成分C，予以均匀加熱溶化而達到溫度80Τ。其次，將成 分D注人攪拌混合於此一混合物中，予Μ搜拌混合後，在 攪拌下冷卻至30ΡΜ作為製品（含有萃取物II)。 (2)特性 各試驗（a)〜（e)之實施结果示於表7中。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標率局員工消f合作社印製 表7 萃取物之種類 及.摻配量（w t % ) 酪胺酸酶 活性抑制 試驗 (抑制率3!) 皮庙明 度恢復 試驗 美白實 用試驗 (人數） 敷藥曝 晒試驗 (人數） 保存安 定性試 驗 實施例5 萃取 物 I 0.503! 100.0 3.70 15 0 0 實施例6 萃取 物 I 2.00¾ 100.0 4.15 1δ 0 ◎ .實施例7 萃取 物 I I 0.50% 100.0 3 .85 15 0 ◎ 實施例8 萃取 物 11 2.00¾ 100.0 4.20 19 0 〇 比較例2未摻配 0 1.10 1 0 0 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） '448149 A7 B7 五、發明説明（15 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 如表7所示，實施例5〜8在各項試驗皆示明顯良好之結 果，且在人之皮庙之各項試驗均未發生皮廣之剌激。 製造例3 (1 , 3-雙（2,4-二羥苯基）丙烷之合成例） 使2,4-二芏氧笨甲睦6,368(20毫莫耳）及2,4-二竿苯乙 酮6.64g( 20毫莫耳）懸浮於甲醇80ml中，對此滴加金靥納 1.15s之甲醇溶液（lOral)，使之在室溫下進行反應10小時 。滹取所得之沈殺，用甲醇洗滌後予Μ乾燥，而得到 2,4,2', 4'-四苄氧査酮。其收量為U,50s。 使所得之2,4,2',4'-四苄氧査酮溶於四氫呋喃及甲酵中 ，對此添加雷氐鎳觸媒* 一邊灌充氫氣，一邊在室溫下進 行反應20小時。反應終了後，滹除觸媒•濃縮溏液而得到 粗製之1,3-雙（2,4-二羥苯基）丙烷。 藉氯仿/丙嗣（30/1，容量比）及乙酸乙酯/乙醇（25/1， 容量比）之管柱層析法分取主要成分。收量為1.21s。 其H1 -NMR測定結果示於下表中。 表8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 δ 質子比 歸 屬 1.62 2 Φ -CHzCHzCHz-^ 2.4 4 Φ -CH2CH2CH2-Φ 6.12 2 〇-m偶合（1.2,4-取代） 6,26 2 偁合（1·2,4-取代） 6.78 2 ο-p偶合（1·2·4-取代） 8.9· 9.0 4 -0Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 一 18 448149 A7 B7 玉、發明説明（1β ) 製造例4 (1.3-鲠（2,4 -二乙酿氣笨基）丙综之合成」 使1,3-雙（2,4-二羥苯基）丙院Μ.9"0.1毫莫耳 > 溶於 酸乙酯100ml中，對此添加乙酐49.0s(0, 48毫莫耳）及吡 1.5.8g(0.02毫莫耳），而予以画流3小時。對所得之反應 加水50g而予K萃取洙觫，使所得之乙酸乙酯層藉無水5 酸納脫水後，利用蒸發器餾除乙酸乙醋*而得到τ，3_雙 (2,4-二乙醯氧苯基）丙烷40.87g(收率98.0¾)。 所得晶體之H1 **NMR測定结果示於下表中° 乙啶液 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝· 表9 δ ^質子比 歸 靨 1.83 2 Φ -ch2-ch2-chz-^ 2.21· 2.26 12 -O-CO-CHa 2 .52 4 Φ "CH2-CH2-CHz-^ 6.86 * 6.95， 7.22 6 芳香環質子 -訂 I.—r.i 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製造例5 (ι,3-_ (2·4-二（十二随氧）苯基）两焼之令成 使1,3-雙（2,4-二羥苯基）丙燒以·9“0·1毫莫耳）與甲 200ml及吡啶47.4s(〇.60奄莫耳）混合後’對此滴加月桂 氯105. 0g (0.48毫其耳），然後在回流下進行反應1小時° 對所得之反應混合液添加1N之HCl (500ml)及氯仿（1升）* 而藉分液法分離氯仿層。將所分離之氯仿膺濃縮後，從 縮液豳除氯仿及甲苯，而將所得之液狀物藉管柱層析法 氯仿/四氫化碳=3 /1，容虽比）纯化。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐〉 ，n -19 - 苯豳 濃 448149 A7 B7 五、發明説明（17) 所得晶體之H1 -NMR测定結果示於下表中。 表10 d 質子比 歸 鼷 0.90 12 -0-C0-CH 2CHz (CHz)θ-CH a 1 . 25〜1 . 45 64 -〇-C〇-CH2CH2 (CH2)b-CH3 1.76 8 -o-co-ch2ch2 (CHz)b-CH3 1 .83 2 φ -ch2-ch2-ch2-φ 2.45〜2.53 12 -0-C0-CHzCHz (CHz)b-CH3 'Bi Φ - C H z ~ C H z - C H 2 - ^ 6.83* 6.91- 7.20 6 芳香環質子 製造例6 (1 , 3-雙（2 , 4-二羥苯基）丙烷之單離） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將Dioscorea composita 100g放人100¾乙酸乙酷1升中 ，在室溫下攪拌4小時之期間進行萃取，然後予以過漶， 而將S液藉WAK0GEL 0200展開，採取（1,3-雙（2,4-二羥 苯基）丙烷之劃分，使濃縮液溶於乙醇中*對此添加U活 性碳*予以攪拌1小時後*藉蒸發器漶縮，而得到1，3-雙 (2, 4-二羥笨基）丙烷。 實施例9〜17(黑瘤细胞淡色化試驗） 利用B16黑瘤细胞在细胞增殖性不受到不良影響之濃度 下培養時之细胞色之變化來測定各化合物之黑素合成抑制 效果。將B16黑瘤细胞IX 105個播種於60m®培養皿中，經 過24小時後|藉此各別將製造例3所合成之1,3 -雙（2,4-二 羥苯基）丙烷，製造例4所合成之1,3-雙（2,4-二乙醢氧苯 基）丙烷，及_造例5所合成之1,3-雙（2,4-二（十二醯氧） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) Λ 448149 A7 __^_B7 五、發明説明（18 ) 苯基）丙烷，在添加有培養基之下培養5日。培養完成後， 藉胰蛋白酶處理來圆收细胞，而使此细胞懸浮於磷媛街浓 0.3ml中，施行超音波粉碎後，對此添加0,3ml之4N-HaOH ，而在60Ό溫度下培育2小時。依400nm胞行吸光度測定， 算出以對照群當作100¾時之黑素放出量而予以示於表114 。又按*為比較例使用二氫根皮素（一種氫査酮化合物 > 办 代替本實施物質*而同樣做試驗。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 表11 摻配之化合物之名稱 摻配量 黑素生 (mg/ml) 成量m 實施例9 1,3-雙（2,4-二羥笨基）丙垸 0.01 31 實施例10 1,3-雙（2,4-二羥苯基）丙烷 0.03 10 實施例11 1,3-雙（2,4-二羥苯基）丙烷 0.30 7 實施例12 1,3-雙（2,4-二乙醢氧苯基两烷 0.01 44 實施例13 1,3-雙（2,4-二乙酿氧笨基〉丙烷 0.03 18 實施例U 1,3-雙（2,4-二乙酿氧苯基）丙烷 0.30 11 實施例15 1,3-雙（2,4-二（十二醯氧）笨基）丙烷 0.01 28 實施例16 1,3-雙（2,4-二（十二醢氧）笨基）丙烷 0.03 9 實施例17 1,3-雙（2,4-二（十二醢氧）苯基）丙烷 0.30 7 比較例3 二氫根素 0.01 92 fcb較例4 二氫根皮素 0.03 80 比較例5 二氫根皮素 0.30 65 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 448149 Α7 Β7 五、發明説明（19 ) 如表11所示，與比較例3〜5之二氫根皮素相較，本發明 之化合_皆得以在低濃度下抑制B16黑瘤细胞之黑素放出 量0 賁施例18〜1 g ,比較例6 (二相型洗劑之製備） 在表12之原料組成下，如表13所示摻配有效成分，以製 備二相型洗劑*而實施上述之（a)至（e)之各項試驗。 表12 原 料成分 摻配量（wtJO U) ·橄欖油 15.0 *肉豆蔻酸異丙酯 5 . 0 •聚氧伸乙基壬基苯基醚（2Ε.0.) 0.5 (Β)* 1,3-雙（2,4-二羥苯基）丙烷（製造例3) 載述於表1 3中 (C) ·.甘油 5.0 •對-羥苯甲酸甲酯 0.1 •乙酵 7.0 .精製水 100\^$殘量 (1)製備方法 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 在表12所載述之摻配童下，使成分B按0.01及0.2^怎均 .勻溶於成分A後，將成分A及成分C可均匀混合地予以授拌 分散於其中，其次填充於容器内，Μ作為製品。 其使用方式係在正要使用時使內容物均勻振键分散，然 後使用者。 (2)持性 各試驗之實施結果示於表13中。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） _ 〇 〇 _ 448149 Α7 Β7 五、發明説明（20 表13 摻配量 賂胺酸酶 皮商明 美白賁 敷藥瞜 保存安 (W t % ) 活性抑制 度恢復 用試驗 晒試驗 定性試 試驗 試驗 (人數） (人數） 驗 (抑制率S5) 實施例18 0. 01¾ 100.0 3.85 16 0 ◎ 實施例19 0.20¾ 100.0 4.10 19 0 © 比較例G未摻配 0 1.10 1 0 © 如表13所示，比較例6在各項試驗中並未顯示良好之结 果。 另一方面，實施例18及19之本發明之化粧料組成物在各 項試驗皆示明顯良好之结果，且在人之皮庙之各項試驗均 未發生皮慮之剌激。 實施例20〜21，比較例7 (皮庙乳劑之製備） 在表14之原料組成下，如表15所示摻配有效成分，以製 備皮麻乳劑，而實施上述之各項試驗。 表14 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 原 料成分 摻配量u t a：) U) ·鯊烷 10.0 *橄稱油 10.0 •画體石蟣 5.0 *餘蠅醇 4.0 •花楸丹一硬脂酸_ 2.0 •聚氧伸乙基花揪丹一硬脂酸酯（20Ε.0.) 2.0 本紙張尺度逋用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（2〖ΟΧ297公釐） 4481 4 9

A B7 五、發明説明（21 ) (B) · 1,3-雙（2,4-二羥苯基）丙烷（製造例6) 載述於表15中 (C) ·甘油 5.0 •對-羥笨甲酸甲SI 0.1 .精製水 100wt%殘量 (1)製備方法 將表14所載述之成分B按0.01及0.2wt；KTM混合於成分A ，以均匀加熱溶化而達到溫度8 0 t。其次，將成分C注入 攬拌混合於成分Α後，在搅拌下冷卻至30 DM作為製品。 (2)特性 各試驗之實施结果示於表15中。 表15 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 摻配量. 酪胺酸酶 皮麻明 美白實 敷藥曝 保存安 (w t a:) 活性抑制 度恢復 用試驗 晒試驗 定性試 試驗 試験 (人數） (人敷} 驗 (抑制率％ ) 實施例20 0 . 0 U 100.0 4.15 18 0 ◎ 實施例2| 0.20¾ 10 0.0 4 .20 19 0 ◎ 比較例7未摻配 0 1.30 1 0 ◎ 如表15所示，賁施例20及21在各項試驗皆示明顯良好之 结果，且在人之皮麻之各項試驗均未發生皮庙之刺激。 [產業上之可利甩性] 如上所載述·本發明之化合物及化粧料組成物均對紫外 線所引起之皮慮色素沈著作用顧示儍異之抑制效果而具有 可使皮庙之色素沈著迅速淡色化之效果，並無皮膚剌激， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 24 448149 A7 B7 五、發明説明（22 如 有 具 供 提 可 明 發 本 照 依 J. ο 即物 〇 成 性組 定料 安粧 存化 保之 之性 異特 優之 示異 顯優 亦此 il·I-,——裝丨丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2[0X 297公釐） 25

Claims (1)

1. 4 4 ·〆 -001 4 ABCD 六、申請專利範圍

   r {1ST JC Λ% Μ 種氫查酮化合物，其由式（I) 〇Rl 0 R3

   〇R4 (I ) [式中，R1〜R4各別單獨表示Η或-COR，而R表示具有1 20個碳原子之院基]所示者。 2，如申請專利範圍第1項之氫查酮化合物，其爲由式 (II) Ο Η Ο Η (ID --- .*---11 — — — — — · 111 (锖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 HO ▽ v Ο H ' 一 .... -. ·- * · -------------- — .· - ....... 所示之1，3 -雙（2, 4 -二羥苯基）丙烷。 3 . —種化粧料組成物，其含有如申請專利範圍第1項之 氫查酮化合物之有效量及化粧料用基劑者。 4 .如申請專利範圍第3項之化粧料組成物，其中，含有 如申請專利範圍第2項之1，3 ·雙（2，4 ·二羥苯基）丙烷之有 效量及化粧料用基劑者。 5 . —種製造如式（I ) 0 R3 0 Ri 0 R3 I) 訂---------線、 R2〇 O R4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 448149 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 [式中，V〜R4各別單獨表示Η或-COR，而R表示具有1〜 20個碳原子之烷基]所示之氫查酮化合物之方法，其包括： (Ο使薯蕷屬康波喜他（Dio,scorea composita)與萃取溶 媒接觸以獲得在該萃取溶媒中含有上述氫查酮化合物之萃 取物之步驟；及 (b)自該萃取物分離及精製上述氫查酮化合物之步驟者。 6 . —種化粧料組成物，其摻配有由申請專利範圍第5項 之製造方法所得之萃取物及化粧料用基劑者。 7 .如申請專利範圍第3、4及6項中任一項之化粧料組成 物，其中，係使用於色素沉著抑制或皮膚美白。 —K---·=-------ί,裝------，—訂--------.-線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNSM4規袼（210 X 297公釐） 2 .i£88. 8. 1-i' 年月g 申請曰期 85.12.3 案 號 85114891 類 別 0〇7f ) ^^ (以上各攔由本局填註） 口 Α4 C4 448149 雲| :專利説明書 中 文 發明 新型 名稱 氫査_衍生物、含該衍生物之化粧品組成物及 該等之製法 英 文 'HYDROCHALCONE DERIVATIVES, COSMETIC COMPOSITIONS CONTAINING SAID DERIVATIVES AND METHODS OF PRODUCING THE SAME 名 姓 國 自子平 達博正 宮永崎 四神野 ) 12 3 ⑷坂本正弘 (5)森本繁治 曰 本 裝 發明 創作 人 住、居所 (1) 日本國神奈川縣横浜市神奈川區三V沢下盯 20-23-810 (2) 日本國神奈川縣横浜市磯子區森1-15-8-306 (3) 日本國神奈川縣横浜市芦塚區上倉田町1372-2 A-110 (4) 日本國北海道砂川市日<0出一条南11-1-8 (5) 日本國熊本縣玉名郡長州町大字長W 1532-1 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 申請人 名} 籍 稱 名 姓ί 國 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 司 公} 限社司 有會公} 份式限社 股株有會 學學份式 化化股株本 井井纺纺 三三鐘鐘 0)c(2)€ 日 ⑴日本國東京都千代田區霞力、''關3丁目2番5號 (2)日本國東京都墨田區墨田5丁目Π番4號 ⑴佐藤彰夫 ⑵石原聰一 本紙張尺度逋用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐） -1 _修正頁 線 448149 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A5 B5 四、中文發明摘要（發明之名稱：氫査酮衍生物、含該衍生物之化粧） 品組成物及該等之製法 可提供一種κ式I

   OR4 (I) [式中，〜R4各別單獨表示H或-C0R，而R表示具有1〜 20個碳原子之烷基]所示之氫査_化合物為有效成分並顯 示β異之色素沈著抑制效果及美白效果且具有高度皮庙安 全性及優異之保存安定性之化粧料。 紫士 改抑从 Λ / A aCI 々对· HYDROCHALCONE DERIVATIVES, COSMETIC COMPOSITIONS 夹又I 明摘要（發明之名 W . CONTAINING SAID DERIVATIVES AND METHODS OF PRODUCING THE SAME The present inven七ion can provide cosmetic formulations comprising hydrochalcone compounds of the general formula (I)： ORl 0R9 In J*1M------ (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁各欄J 訂 R£〇

   0R4 線 (I) in which ηΛ to r4 are each independentiy H or -COR, and R is an alkyl group having 1-20 carbon *a.t〇jns as effective components, which are highly effective in suppressing pigment deposition and depigmenting the $kin and which are very safe to the skin and highly stable during storage. - 2 -修正頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 4 ·〆 -001 4 ABCD 六、申請專利範圍

   r {1ST JC Λ% Μ 種氫查酮化合物，其由式（I) 〇Rl 0 R3

   〇R4 (I ) [式中，R1〜R4各別單獨表示Η或-COR，而R表示具有1 20個碳原子之院基]所示者。 2，如申請專利範圍第1項之氫查酮化合物，其爲由式 (II) Ο Η Ο Η (ID --- .*---11 — — — — — · 111 (锖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 HO ▽ v Ο H ' 一 .... -. ·- * · -------------- — .· - ....... 所示之1，3 -雙（2, 4 -二羥苯基）丙烷。 3 . —種化粧料組成物，其含有如申請專利範圍第1項之 氫查酮化合物之有效量及化粧料用基劑者。 4 .如申請專利範圍第3項之化粧料組成物，其中，含有 如申請專利範圍第2項之1，3 ·雙（2，4 ·二羥苯基）丙烷之有 效量及化粧料用基劑者。 5 . —種製造如式（I ) 0 R3 0 Ri 0 R3 I) 訂---------線、 R2〇 O R4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）