TW202438061A

TW202438061A - 用於治療氣喘之ｊａｋ１路徑抑制劑

Info

Publication number: TW202438061A
Application number: TW113109819A
Authority: TW
Inventors: 科特安卓布朗; 艾爾瑪堅吉哈什維利; 科尼利厄斯Ｐ賽勒; 三托斯琳恩卓路易斯朵斯
Original assignee: 美商英塞特公司
Priority date: 2023-03-16
Filing date: 2024-03-15
Publication date: 2024-10-01

Abstract

本揭露係關於JAK1路徑抑制劑及其治療氣喘之用途。

Description

用於治療氣喘之JAK1路徑抑制劑

本揭露係關於JAK1路徑抑制劑及其治療氣喘之用途。

氣喘為影響所有年齡組之慢性發炎性呼吸道疾病，且其特徵在於呼吸道高反應性。氣喘為一種呼吸道狹窄且腫脹之疾患。與呼吸道阻塞相關之症狀包括胸部緊迫感、喘鳴、咳嗽及呼吸困難。健康照護提供者可將氣喘鑑定為間歇性氣喘或持續性氣喘。間歇性氣喘時發時止，因此在氣喘發作之間個體可能感覺正常。持續性氣喘係指大多數時間具有症狀之個體。氣喘為全球發病率之主要原因之一，估計2019年全球氣喘盛行率為2.62億例，其中1-18%之世界人口受影響。氣喘之估計盛行率在黑人中最高(11.2%)，其次為白人(7.6%)、西班牙裔(6.8%)及非西班牙裔(6.3%)。顯著死亡率與氣喘相關，導致2019年全球有455,000人死亡且在美國有大約4,000人死亡。

儘管使用中至高劑量吸入的皮質類固醇(ICS)與第二控制藥劑(例如，長效支氣管擴張劑(LABA))之組合，但許多氣喘病例仍未得到控制。一些氣喘病例需要全身性口服皮質類固醇(OCS)作為持續症狀控制之控制療法。一項系統文獻檢閱發現，在患有中度至重度氣喘之患者中，儘管進行了ICS-LABA治療，但所報導之不受控氣喘之盛行率在研究中差異極大(12.9%-100%)，且當限於更大的群組研究時，不受控氣喘之盛行率在15.4%至75.1%範圍內。據報導，長期使用OCS療法(與劑量無關)會提高共病及併發症之風險，且與健康照護資源利用之顯著增加相關。因此，對新的治療劑存在未滿足之需求，尤其對於仍不受ICS-LABA治療控制之氣喘患者。

本文提供用於治療有需要之個體之氣喘的方法，其包含向該個體投與治療有效量之JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。

本文提供一種JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療有需要之個體之氣喘。

本文提供一種JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽用於製造用於治療有需要之個體之氣喘的藥劑的用途。在一些實施例中，氣喘為非嗜伊紅性氣喘及/或嗜伊紅性氣喘。

在一些實施例中，用於治療個體之氣喘之方法包括向該個體投與治療有效量之JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該氣喘為非嗜伊紅性氣喘。

在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽對JAK1之選擇性高於JAK2、JAK3及Tyk2。

在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽對JAK1之選擇性高於JAK2。

在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺磷酸鹽。

在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽係以基於游離鹼約10 mg至約80 mg之日劑量投與。

在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽係經口投與。

在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽係經由錠劑經口投與。

在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽係以基於游離鹼約15 mg、約45 mg或約75 mg之日劑量投與。

在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與另一治療劑組合投與。

在一些實施例中，另一治療劑包含Janus激酶抑制劑。

在一些實施例中，Janus激酶抑制劑包含盧梭替尼(ruxolitinib)或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，投與包括投與JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。

在一些實施例中，在投與後基於FEV1，個體之肺功能增加約10%或更大。

在一些實施例中，個體之歸因於氣喘之住院患者住院事件之數目減少，其中該減少為歸因於氣喘之住院患者住院事件之數目的約30%、約60%或約90%的降低。

在一些實施例中，住院患者住院事件包含入住住院患者機構或健康照護機構達≥24小時。

在一些實施例中，在投與後基於FVC，個體之肺功能增加約10%或更大。

在一些實施例中，在投與後基於FeNO，個體之肺功能改善約10%或更大。

在一些實施例中，在投與後基於PEF測試結果，個體之肺功能增加約10%或更大。

本申請案主張2023年3月16日提出申請之美國臨時申請案第63/452,530號之權益，該申請案以全文引用之方式併入本文。

本發明尤其提供一種治療有需要之個體之氣喘的方法，其包含向該個體投與治療有效量之JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供一種用於治療個體之氣喘之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，用於治療個體之氣喘之方法包含向該個體投與治療有效量之JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，氣喘為非嗜伊紅性氣喘及/或嗜伊紅性氣喘。

在一些實施例中，用於治療個體之氣喘之方法包含向該個體投與治療有效量之JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中氣喘為非嗜伊紅性氣喘。

在一些實施例中，用於治療個體之氣喘之方法包含向該個體投與治療有效量之JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中氣喘為嗜伊紅性氣喘。

在一些實施例中，用於治療個體之氣喘之方法包含向該個體投與治療有效量之JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中氣喘為嗜伊紅性氣喘及非嗜伊紅性氣喘。

在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽抑制JAK1 (50%抑制濃度≈ 9 nM)，對JAK1之選擇性相對於JAK2大約52倍且比所有JAK家族成員(JAK2、JAK3及TYK2)之選擇性高約45至＞ 1000倍範圍。

在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，氣喘為嗜伊紅性氣喘。

在一些實施例中，氣喘為非嗜伊紅性氣喘。

在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽係以基於游離鹼約5 mg至約95 mg之日劑量投與。

在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽係以基於游離鹼約45 mg或約75 mg之日劑量投與。

在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽係以基於游離鹼約45 mg之日劑量投與。

在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽係以基於游離鹼約75 mg之日劑量投與。

在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽係以基於游離鹼約30 mg之日劑量投與。

在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽係以基於游離鹼約60 mg之日劑量投與。

在一些實施例中，另一治療劑包含Janus激酶抑制劑。

在一些實施例中，Janus激酶抑制劑包含盧梭替尼或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，投與包含投與JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。

就其對治療之反應及所涉及之潛在病理生理學路徑(內型(endotype))而言，氣喘為異質的。廣泛認可2種內型：嗜伊紅性(2型-高或2型)及非嗜伊紅性(2型-低或非2型)氣喘。在一些實施例中，用所描述之化合物及方法治療之氣喘為嗜伊紅性氣喘。嗜伊紅性內型之特徵在於外周血嗜伊紅血症及呼吸道中嗜伊紅白血球之浸潤。嗜伊紅性內型與驅動發炎過程的源自Th2細胞之細胞介素(例如，IL-4、IL-5及IL-13)之活化相關。在一些實施例中，用所描述之化合物及方法治療之氣喘為非嗜伊紅性氣喘。在非嗜伊紅性內型中，典型地未觀察到嗜伊紅血症，但此等患者通常展現出呼吸道嗜伊紅血症及可經由Th1 (IFN-γ、TNF、IL-1及IL-6)及/或Th17 (IL-17A、IL-17E、IL-17F及IL-22)介導之發炎。

許多氣喘療法(包括大多數當前可用之生物製劑(例如，針對細胞介素或細胞介素受體之單株抗體))靶向2型發炎，此使其可有效對抗嗜伊紅性氣喘，但不能有效對抗非嗜伊紅性內型。非嗜伊紅性氣喘往往對CS療法反應較差，此可能係由於Th17細胞產生之細胞介素對CS抑制具有抗性。重要的是，對於兩種內型，經由與JAK偶聯之受體發出信號之細胞介素及生長因子與疾病機制有關。因此，可能靶向JAK可為治療氣喘之兩種內型提供一種新穎方法。

在一些實施例中，本文所揭示之治療方法之功效可使用各種指標基於相對於不同基線量測值之變化百分比來確立。例如，可量測肺功能以追蹤功效。肺功能可基於前1秒用力呼氣量(FEV ₁)來量測。表示為預測正常值(PNV)之百分比的FEV ₁可計算如下： PNV之FEV ₁% = (所量測之FEV ₁/ FEV ₁PNV) × 100。

肺功能可基於用力肺活量(FVC)來量測。肺功能可使用肺活量測量法來量測。Global Lung Function Initiative方程式將用以確定PNV。在一些實施例中，基於FEV ₁及/或FVC，本文所描述之JAK1抑制劑(例如，化合物1)及/或使用方法導致個體之肺功能增加約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或約95%。

在一些實施例中，本文所描述之化合物及/或方法之功效係藉由使用呼出一氧化氮分數(FeNO)監測個體來確定。在一些實施例中，本文所描述之JAK1抑制劑(例如，化合物1)及/或使用方法導致個體之標準化單次呼吸FeNO測試結果改善約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或約95%。

典型地，FeNO測試應在肺活量測量法之前完成，因為肺活量測量法可能潛在地影響一氧化氮量測。典型地，基線後FeNO測試應在對D1/BL進行FeNO之時間的±1.5小時內進行。若參與者在FeNO測試之前的2週內患有呼吸感染，則應在感染之後＞ 2週進行FeNO。參與者應被告知在FeNO測試之前1小時不要進食或飲水。

在一些實施例中，本文所描述之化合物及/或方法之功效係藉由使用峰值呼氣流量評價(PEF)監測個體來確定。此測試可由個體在家中進行。在一些實施例中，本文所描述之JAK1抑制劑(例如，化合物1)及/或使用方法導致個體之PEF測試結果改善約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或約95%。

在一些實施例中，本文所描述之化合物及/或方法之功效係藉由監測住院患者住院事件之數目來確定。在一些實施例中，本文所描述之JAK1抑制劑(例如，化合物1)及/或使用方法導致個體之住院患者住院事件減少約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或約95%。在一些實施例中，本文所描述之化合物及/或方法之功效係藉由監測住院患者住院事件之數目來確定。在一些實施例中，本文所描述之JAK1抑制劑(例如，化合物1)及/或使用方法導致個體之住院患者住院事件減少約30%、約60%或約90%。在一些實施例中，本文所描述之JAK1抑制劑(例如，化合物1)及/或使用方法可能由於氣喘導致住院患者住院事件(定義為入住住院患者機構及/或在健康照護機構中評估且治療≥ 24小時)減少。

典型地，電子手持式肺活量計(峰值流量計)將在導入期(run-in period)期間分配給個體。典型地，個體將在早上醒來後(且在服用其早晨氣喘控制治療之前)及在晚上(且在服用其晚上氣喘控制治療之前，若服用BID)進行PEF測試。個體應在每次測試中坐著或站立(但姿勢相同)時進行3次連續峰值流量操縱。3個值中之最高值將記錄於電子日記(eDiary)中。若可能，應在最後一劑短效β-促效劑或SABA救援藥劑後至少6小時進行PEF測試。

在一些實施例中，本文所描述之化合物及/或方法之功效係藉由監測患者報導結果(PRO)來確定。此測試可由個體在家中或在診所進行。在一些實施例中，本文所描述之JAK1抑制劑(例如，化合物1)及/或使用方法導致個體之PRO測試結果改善約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或約95%。

PRO可包括氣喘症狀日記(ASD)。ASD係經驗證的標準化工具，其由10個項目組成：早上5個項目及晚上5個項目。早上項目評價與喘鳴、呼吸短促、咳嗽及胸部緊迫感有關之夜間症狀嚴重程度以及夜間覺醒頻率。晚上項目評價與喘鳴、呼吸短促、咳嗽、胸部緊迫感及自醒來後活動受限有關之症狀嚴重程度。可使用在0 (無症狀、無夜間覺醒或無活動受限)至4 (極重度的症狀、無法入睡或極端活動受限)範圍內之5分分類反應量表對各項目進行評分。每日ASD評分係對所有10個問題之平均反應且係使用來自晚上日記評價及隨後早上日記評價之資料計算的。若7個每日ASD評分中之至少4者可用，則計算7天平均氣喘症狀評分，而不進行插補(imputation)。

PRO可包括氣喘控制問卷-6個項目(ACQ-6)。ACQ-6可包括經驗證的標準化問卷，該問卷將用以收集關於氣喘控制之充分性或治療後氣喘控制之變化的資料。ACQ-6可由6個項目組成，該等項目使用前1週之回憶期評估氣喘症狀(5個項目)及救援支氣管擴張劑(BD)使用(1個項目)。所評估之氣喘症狀為夜間醒來、醒來時之症狀、活動受限、呼吸短促及喘鳴。對於6個項目中之每一者，問卷使用在0 (例如，無損害)至6 (例如，最大損害)範圍內之7分分類反應量表；與各數字相關聯之反應措辭基於所提出的問題而有所不同。平均ACQ-6評分係對所有6個項目之平均反應。在一些實施例中，藉由自評分演算法省略ACQ-6 BD使用問題，亦將計算ACQ-5評分。

PRO可包括標準化氣喘生活品質問卷(AQLQ(S))。AQLQ(S)可包括經驗證的標準化工具，該工具用以收集關於患有氣喘之大多數成人而言很麻煩的功能問題之資料。AQLQ(S)由分成4個領域(症狀、活動受限、情緒功能及環境刺激)之32個項目組成，且其使用前2週之回憶期。對於32個項目中之每一者，存在在7 (未受損)至1 (重度受損)範圍內之8分分類反應量表。整體評分為對所有32個問題之平均反應，且個別領域評分為對該領域內所有項目之平均反應。

PRO可包括EuroQol 5維5級量表(EQ-5D-5L)。EQ-5D-5L可包括用作健康結果之量度的標準化工具。EQ-5D-5L將提供用於經濟模型及分析中(包括用於研發健康效用或品質調整壽命)之資料。EQ-5D-5L由以下2個部分組成：EQ-5D描述系統及EQ VAS，後者詢問參與者當天之健康狀況。描述系統包含以下5個維度：行動能力、自我護理、日常活動、疼痛/不適及焦慮/抑鬱。各維度具有以下5個等級：無問題、輕度問題、中度問題、重度問題及極端問題。EQ VAS在垂直VAS (0-100)上記錄參與者之自評健康狀況，在該垂直VAS上將錨點標記為「可想像之最佳健康狀況」及「可想像之最差健康狀況」。

PRO可包括工作生產力及活動損害問卷：氣喘(WPAI:氣喘)。WPAI:氣喘為經驗證的標準化工具，其將基於參與者自我報導之生產力損失提供關於參與者因氣喘引起之工作損害的資料。WPAI:氣喘由6個問題組成，第一個問題用以確定當前是否採用完成者，並且剩餘5個問題評價氣喘對過去7天工作之影響。

PRO可包括患者總體嚴重程度印象(PGI-S)。PGI-S將提供關於自參與者角度考慮之氣喘症狀嚴重程度之資料。PGI-S為用以評估疾病嚴重程度之單項問卷。參與者將使用5分量表(無、輕度、中度、重度、極重度)來評定其在各研究訪視時所經歷之氣喘症狀。

PRO可包括臨床醫師及患者之總體變化印象(CGI-C及PGI-C)。CGI-C及PGI-C工具將提供關於分別自研究者及參與者角度考慮之對治療之整體反應的資料。CGI-C (研究者完成的)及PGI-C (個體完成的)為關於與治療開始相比參與者之整體氣喘狀態之變化程度的單項問卷。兩者均使用在1 (極好)至7 (極差)範圍內之7分分類反應量表。

PRO可包括鼻竇結果測試(SNOT-22)。慢性鼻竇炎為患有可能受益於JAK抑制之重度氣喘之患者的常見共病。因此，將完成經驗證的標準化工具SNOT-22，以收集關於慢性鼻竇炎對參與者之生活品質之影響的資料，以及量測用本文所揭示之化合物治療後的結果。SNOT-22由22個項目(每個項目列為具體症狀)組成，且其使用前2週之回憶期。對於22個項目中之每一者，存在在0 (無問題)至5 (儘可能嚴重的問題)範圍內之6分分類反應量表，加上額外行，參與者可在該額外行中標記至多5種症狀，該等症狀被視為「最重要的項目」。總評分為所有項目之總和(在0至110範圍內)，評分越高指示結果越差。

本文所描述之方法利用JAK1路徑抑制劑，特別是JAK1選擇性抑制劑。JAK1選擇性抑制劑為相對於其他Janus激酶優先抑制JAK1活性之化合物。JAK1在許多細胞介素及生長因子信號傳導路徑中起核心作用，當此等路徑失調時，會導致或促成疾病狀態。在其他自體免疫疾病及癌症中，活化JAK1之發炎細胞介素之全身水準升高亦可能促成疾病及/或相關症狀。因此，患有如氣喘之自體免疫疾病之患者可能會受益於JAK1抑制。JAK1之選擇性抑制劑可能係有效的，同時避免抑制其他JAK激酶之不必要及潛在不合需影響。

在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽對JAK1之選擇性高於JAK2、JAK3及TYK2 (亦即，JAK1選擇性抑制劑)。舉例而言，本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽相對於JAK2、JAK3及TYK2中之一或多者優先抑制JAK1。在一些實施例中，該等化合物相對於JAK2優先抑制JAK1 (例如，具有JAK2/JAK1 IC ₅₀比率＞1)。在一些實施例中，該等化合物或鹽對JAK1之選擇性相對於對JAK2之選擇性高約10倍。在一些實施例中，如藉由量測在1 mM ATP下之IC ₅₀來計算的，該等化合物或鹽對JAK1之選擇性相對於對JAK2之選擇性高約3倍、約5倍、約10倍、約15倍或約20倍(例如，參見實例A)。

在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑為表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。表1中之化合物為選擇性JAK1抑制劑(相對於JAK2、JAK3及TYK2之選擇性)。藉由實例A之方法在1 mM ATP下獲得之IC ₅₀值展示於表1中。

表1之化合物可藉由例如在以下各者中描述之合成程序來製備：2011年3月9日提出申請之美國專利公開案第2011/0224190號、2014年5月16日提出申請之美國專利公開案第2014/0343030號、2013年10月31日提出申請之美國專利公開案第2014/0121198號、2010年5月21日提出申請之美國專利公開案第2010/0298334號、2010年8月31日提出申請之美國專利公開案第2011/0059951號、2011年11月18日提出申請之美國專利公開案第2012/0149681號、2011年11月18日提出申請之美國專利公開案第2012/0149682號、2012年6月19日提出申請之美國專利公開案第2013/0018034號、2012年8月17日提出申請之美國專利公開案第2013/0045963號、2013年5月17日提出申請之美國專利公開案第2014/0005166號，該等公開案中之每一者以全文引用之方式併入本文。表1

化合物編號	製備	名稱	結構	JAK1 IC ₅₀(nM)	JAK2/ JAK1
1	US 2014/0343030 (實例7)	4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺		+++	＞10
2	US 2011/ 0224190 (實例154)	4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基}-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲醯胺		+	＞10
3	US 2011/ 0224190 (實例85)	[3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-1-(1-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈		+	＞10
4	US 2011/ 0224190 (實例1)	{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈		+	＞10
5	US 2014/0121198 (實例20)	((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-吡喃-2-基)乙腈		++	＞10
6	US 2010/ 0298334 (實例2) ^a	3-[1-(6-氯吡啶-2-基)吡咯啶-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈		+	＞10
7	US 2010/ 0298334 (實例13c)	3-(1-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基吡咯啶-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈		+	＞10
8	US 2011/ 0059951 (實例12)	4-[(4-{3-氰基-2-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙基}六氫吡嗪-1-基)羰基]-3-氟苯甲腈		+	＞10
9	US 2011/ 0059951 (實例13)	4-[(4-{3-氰基-2-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙基}六氫吡嗪-1-基)羰基]-3-氟苯甲腈		+	＞10
10	US 2012/ 0149681 (實例7b)	[ 反式-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-(4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}六氫吡嗪-1-基)環丁基]乙腈		+	＞10
11	US 2012/ 0149681 (實例157)	{ 反式-3-(4-{[4-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈		+	＞10
12	US 2012/ 0149681 (實例161)	{ 反式-3-(4-{[4-{[(2S)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈		+	＞10
13	US 2012/ 0149681 (實例162)	{ 反式-3-(4-{[4-{[(2R)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈		+	＞10
14	US 2012/ 0149682 (實例20) ^b	4-(4-{3-[(二甲基胺基)甲基]-5-氟苯氧基}哌啶-1-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁腈		+	＞10
15	US 2013/ 0018034 (實例18)	5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基}-N-異丙基吡嗪-2-甲醯胺		+	＞10
16	US 2013/ 0018034 (實例28)	4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基}-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺		+	＞10
17	US 2013/ 0018034 (實例34)	5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基}-N-異丙基吡嗪-2-甲醯胺		+	＞10
18	US 2013/ 0045963 (實例45)	{1-( 順式-4-{[6-(2-羥乙基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈		+	＞10
19	US 2013/ 0045963 (實例65)	{1-( 順式-4-{[4-[(乙基胺基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈		+	＞10
20	US 2013/ 0045963 (實例69)	{1-( 順式-4-{[4-(1-羥基-1-甲基乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈		+	＞10
21	US 2013/ 0045963 (實例95)	{1-( 順式-4-{[4-{[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈		+	＞10
22	US 2013/ 0045963 (實例95)	{1-( 順式-4-{[4-{[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈		+	＞10
23	US 2014/ 0005166 (實例1)	{ 反式-3-(4-{[4-({[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]胺基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈		+	＞10
24	US 2014/ 0005166 (實例14)	{ 反式-3-(4-{[4-({[(2R)-2-羥丙基]胺基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈		+	＞10
25	US 2014/ 0005166 (實例15)	{ 反式-3-(4-{[4-({[(2S)-2-羥丙基]胺基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈		+	＞10
26	US 2014/ 0005166 (實例20)	{ 反式-3-(4-{[4-(2-羥乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈		+	＞10

+意指＜10 nM (檢定條件參見實例A) ++意指≤ 100 nM (檢定條件參見實例A) +++意指≤ 300 nM (檢定條件參見實例A) ^a鏡像異構物1之資料 ^b鏡像異構物2之資料

在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺磷酸鹽。化合物1及其鹽可藉由例如2014年5月16日提出申請之US 9,382,231中所描述之程序(參見例如實例7)來製備，該專利以全文引用之方式併入本文。

在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑選自以下各者中描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：2011年3月9日提出申請之美國專利公開案第2011/0224190號、2014年5月16日提出申請之美國專利公開案第2014/0343030號、2013年10月31日提出申請之美國專利公開案第2014/0121198號、2010年5月21日提出申請之美國專利公開案第2010/0298334號、2010年8月31日提出申請之美國專利公開案第2011/0059951號、2011年11月18日提出申請之美國專利公開案第2012/0149681號、2011年11月18日提出申請之美國專利公開案第2012/0149682號、2012年6月19日提出申請之美國專利公開案第2013/0018034號、2012年8月17日提出申請之美國專利公開案第2013/0045963號、2013年5月17日提出申請之美國專利公開案第2014/0005166號，該等公開案中之每一者以全文引用之方式併入本文。

在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑為式I化合物 I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為N或CH； L為C(=O)或C(=O)NH； A為苯基、吡啶基或嘧啶基，其中每一者視情況經1或2個獨立選擇之R ¹基團取代；且各R ¹獨立地為氟或三氟甲基。

在一些實施例中，式I化合物為{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，式I化合物為4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基}-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，式I化合物為[3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-1-(1-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑為式II化合物 II 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R ²為C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _3-6環烷基或C _3-6環烷基-C _1-3烷基，其中該C _1-6烷基、C _3-6環烷基及C _3-6環烷基-C _1-3烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自氟、-CF ₃及甲基之取代基取代； R ³為H或甲基； R ⁴為H、F或Cl； R ⁵為H或F； R ⁶為H或F； R ⁷為H或F； R ⁸為H或甲基； R ⁹為H或甲基； R ¹⁰為H或甲基；且 R ¹¹為H或甲基。

在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑為式III化合物 III，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Cy ⁴為四氫-2H-吡喃環，其視情況經1或2個獨立地選自以下各者之基團取代：CN、OH、F、Cl、C _1-3烷基、C _1-3鹵烷基、氰基-C _1-3烷基、HO-C _1-3烷基、胺基、C _1-3烷基胺基及二(C _1-3烷基)胺基，其中該C _1-3烷基及二(C _1-3烷基)胺基視情況經1、2或3個獨立地選自F、Cl、C _1-3烷基胺基磺醯基及C _1-3烷基磺醯基之取代基取代；且 R ¹²為-CH ₂-OH、-CH(CH ₃)-OH或-CH ₂-NHSO ₂CH ₃。

在一些實施例中，式III化合物為((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-吡喃-2-基)乙腈或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽係以基於游離鹼約10 mg至約80 mg之每日量投與。在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽係以基於游離鹼約75 mg之每日量投與。在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽係以基於游離鹼約45 mg之每日量投與。在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽係以基於游離鹼約15 mg之每日量投與。

術語「約」意指「近似」(例如，加或減指示值之近似10%)。

在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽係以各自包含JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之一或多種持續釋放劑型投與。

本文所描述之實施例意欲以任何合適的組合進行組合，如同此等實施例為多重從屬請求項一般(例如，與選擇性JAK1路徑抑制劑及其劑量相關之實施例、與本文所揭示之化合物之任何鹽形式相關之實施例、與個別類型之細胞介素相關性疾病或病症相關之實施例以及與組合物及/或投與相關之實施例可以任何組合進行組合)。

僅為了簡潔起見，在本文中未單獨列出所有可能之組合。

本文所描述之化合物可為不對稱的(例如，具有一或多個立體中心)。除非另有說明，否則所有立體異構物諸如鏡像異構物及非鏡像異構物均為預期的。含有經不對稱取代之碳原子之化合物可以光學活性或外消旋形式分離。如何由非光學活性起始材料製備光學活性形式之方法為此項技術中已知的，諸如藉由外消旋混合物之拆分或藉由立體選擇性合成。烯烴、C＝N雙鍵及其類似物之許多幾何異構物亦可存在於本文所描述之化合物中，並且所有此等穩定異構物均涵蓋在本發明中。描述本發明化合物之順式及反式幾何異構物且其可作為異構物之混合物或作為分離的異構物形式來分離。

在一些實施例中，化合物具有 (R)-構形。在一些實施例中，化合物具有 (S)-構形。

化合物之外消旋混合物之拆分可藉由此項技術中已知之許多方法中之任一者實施。例示性方法包括使用手性拆分酸之分級再結晶，該手性拆分酸為光學活性之成鹽有機酸。用於分級再結晶方法之合適的拆分劑為例如光學活性酸，諸如D及L形式之酒石酸、二乙醯酒石酸、二苯甲醯酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性樟腦磺酸，諸如β-樟腦磺酸。適用於分級結晶方法之其他拆分劑包括α-甲基苄胺之立體異構純形式(例如，S及R形式或非鏡像異構純形式)、2-苯基甘胺醇、降麻黃鹼、麻黃鹼、N-甲基麻黃鹼、環己基乙基胺、1,2-二胺基環己烷及其類似物。

亦可藉由在填充有光學活性拆分劑(例如，二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱上溶析來拆分外消旋混合物。合適的溶析溶劑組成可由熟習此項技術者確定。

本文所描述之化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式由單鍵與相鄰雙鍵之交換以及伴隨之質子遷移產生。互變異構形式包括質子移變互變異構物，該等質子移變互變異構物為具有相同經驗式及總電荷之異構物質子化狀態。例示性質子移變互變異構物包括酮-烯醇對、醯胺-醯亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對；及質子可佔據雜環系統之兩個或更多個位置的環形形式，例如1H-及3H-咪唑、1H-、2H-及4H- 1,2,4-三唑、1H-及2H-異吲哚以及1H-及2H-吡唑。互變異構形式可處於平衡或藉由適當取代而空間鎖定為一種形式。

本文所描述之化合物亦可包括同位素標記之本揭露之化合物。「同位素」或「放射標記的」化合物為本揭露之化合物，其中一或多個原子由具有與通常在自然界中發現(亦即，天然存在)之原子質量或質量數不同之原子質量或質量數之原子置換或取代。可併入本揭露之化合物中之合適的放射性核素包括但不限於 ²H (亦寫為D，指代氘)、 ³H (亦寫為T，指代氚)、 ¹¹C、 ¹³C、 ¹⁴C、 ¹³N、 ¹⁵N、 ¹⁵O、 ¹⁷O、 ¹⁸O、 ¹⁸F、 ³⁵S、 ³⁶Cl、 ⁸²Br、 ⁷⁵Br、 ⁷⁶Br、 ⁷⁷Br、 ¹²³I、 ¹²⁴I、 ¹²⁵I及 ¹³¹I。例如，本揭露之化合物中之一或多個氫原子可由氘原子來置換(例如，式(I)、(II)或(III)或表1化合物之C _1-6烷基之一或多個氫原子可視情況經氘原子取代，諸如–CD ₃取代–CH ₃)。如本文所用，術語「化合物」意謂包括所描繪結構之所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物及同位素，除非該名稱指示特定立體異構物。除非另有說明，否則本文藉由名稱或結構鑑定為一種特定互變異構形式之化合物意欲包括其他互變異構形式。

所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽均可與諸如水及溶劑之其他物質一起發現(例如，水合物及溶劑合物)或可經分離。

在一些實施例中，本文所描述之化合物或其鹽實質上經分離。「實質上經分離」意謂化合物與該化合物形成或偵測到該化合物之環境至少部分地或實質上分離。部分分離可包括例如富含本文所描述之化合物之組合物。實質上分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%之本文所描述之化合物或其鹽的組合物。用於分離化合物及其鹽之方法為此項技術中之常規方法。

片語「醫藥學上可接受」在本文中用以指在合理醫學判斷範圍內適於與人類及動物之組織接觸使用而無過度毒性、刺激性、過敏性反應或其他問題或併發症且與合理益處/風險比相稱的彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。

如本文所用，表述「環境溫度」及「室溫」或「rt」為此項技術中所理解的，且通常係指約為進行反應之房間溫度之溫度(例如反應溫度)，例如約20℃至約30℃之溫度。

本發明亦包括本文所描述之化合物的醫藥學上可接受之鹽。如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物之衍生物，其中母化合物藉由將存在之酸或鹼部分轉化為其鹽形式而經修飾。醫藥學上可接受之鹽之實例包括但不限於鹼性殘基(諸如胺)之礦物酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼性鹽或有機鹽；及其類似物。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括母化合物之例如由無毒無機酸或有機酸形成之習知無毒鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母化合物合成。通常，此類鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量之量的適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備；通常，如乙醚、乙酸乙酯、醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(ACN)之非水性介質為較佳的。合適的鹽之列表見於 Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, 第1418頁及 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)中，該等文獻中之每一者以全文引用之方式併入本文。

如本文所用，術語「個體(subject/individual)」或「患者」可互換使用，係指任何動物，包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他齧齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物且最佳為人類。在一些實施例中，「個體(subjec/individual)」或「患者」需要該治療。

在一些實施例中，抑制劑係以治療有效量投與。如本文所用，片語「治療有效量」係指研究人員、獸醫、醫師或其他臨床醫師在組織、系統、動物、個體或人類中所尋求之誘發生物或醫學反應之活性化合物或醫藥劑的量。

如本文所用，術語「治療(treating/treatment)」係指以下各者中之一或多者：(1)抑制疾病；例如，抑制正經歷或表現出該疾病、疾患或病症之病理或症狀之個體中之疾病、疾患或病症(亦即，阻止病理及/或症狀之進一步發展)；(2)減輕疾病；例如，減輕正經歷或表現出該疾病、疾患或病症之病理或症狀之個體中之疾病、疾患或病症(亦即，逆轉該病理及/或症狀)，諸如降低疾病之嚴重程度。

在一些實施例中，JAK1抑制劑可在可能易患該疾病之個體中預防氣喘。術語「預防」係指在可能易患疾病但尚未經歷或表現出疾病之病理或症狀之患者中阻斷該疾病之發生。 組合療法

本文所描述之方法可進一步包含投與一或多種額外治療劑。該一或多種額外治療劑可同時或依序向患者投與。可使用除化合物1之外的不同的方法(例如，局部)投與一或多種額外治療劑。

在一些實施例中，額外治療劑選自其他JAK抑制劑。額外JAK抑制劑可包括ATI-50002 (JAK1/3選擇性)。額外JAK抑制劑可包括PF-06651600 (JAK3選擇性)。額外JAK抑制劑可包括PF06700841 (JAK1/TYK2選擇性)。額外JAK抑制劑可包括烏帕替尼(Upadacitinib)。額外JAK抑制劑可包括阿布羅替尼(Abrocitinib) (JAK1選擇性)。額外JAK抑制劑可包括賽度替尼(Cerdulatinib) (JAK1/SYK選擇性)。額外JAK抑制劑可包括德克拉伐替尼(deucravacitinib) (TYK2選擇性)。

在一些實施例中，額外治療劑為中至高劑量吸入的皮質類固醇(ICS)。ICS劑可包括倍氯米松(beclomethasone)、布地奈德(budesonide)、布地奈德/福莫特羅(formoterol)組合、氟替卡松(fluticasone)、氟替卡松吸入散劑、氟替卡松/沙美特羅(salmeterol)組合、莫米松(mometasone)及/或莫米松/福莫特羅組合。

在一些實施例中，額外治療劑為長效支氣管擴張劑(LABA)。LABA劑可包括沙美特羅、福莫特羅、奧達特羅(olodaterol)及/或茶鹼。ICS及LABA可組合使用。

在一些實施例中，額外治療劑為全身性口服皮質類固醇(OCS)。OCS劑可包括倍他米松(betamethasone)、布地奈德、地氟可特(deflazacort)、地塞米松(dexamethasone)、地塞米松磷酸鈉、乙酸氟氫可體松(fludrocortisone acetate)、氫化可體松(hydrocortisone)、乙酸甲基普賴蘇濃(methylprednisolone acetate)、普賴蘇濃及/或普賴蘇濃。

在一些實施例中，額外治療劑為短效β-激動劑(SABA)。SABA劑可包括沙丁胺醇/舒喘靈及/或左旋沙丁胺醇。

在一些實施例中，額外治療劑包括免疫調節劑。免疫調節劑可包括PDE4抑制劑(例如，阿普司特(apremilast) (例如，經口)或克立硼羅(crisaborole) (例如，局部))。免疫調節劑可包括抗CD20療法(例如，奧法木單抗(ofatumumab))。免疫調節劑可包括抗CD19療法(例如，他法西他單抗(tafasitatamab))。免疫調節劑可包括抗IL15療法(例如，AMG 714單株抗體)。免疫調節劑可包括抗IL36療法(例如，伊西多利單抗(imsidolimab)及司柏索利單抗(spesolimab))。免疫調節劑可包括抗TNFα療法(例如，依那西普(etanercept)及英利昔單抗(infliximab))。免疫調節劑可包括抗CD122療法。

在一些實施例中，免疫調節劑選自阿普司特、克立硼羅、阿法諾肽(afamelanotide)、利妥昔單抗、奧法木單抗、他法西他單抗、米諾四環素(minocycline)、拉坦前列素(latanoprost)、鋅、托法替尼、AMG 714單株抗體、伊西多利單抗、司柏索利單抗(spesolimab)環孢素、依那西普、英利昔單抗、環磷醯胺、環孢素、胺甲蝶呤及側氧基-二氫-吖啶基乙酸鈉(ODHAA)。

在一些實施例中，額外治療劑為Janus激酶抑制劑。在一些實施例中，Janus激酶抑制劑為盧梭替尼或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，額外治療劑為IL-6拮抗劑或受體拮抗劑。在一些實施例中，IL-6受體拮抗劑為托珠單抗(tocilizumab)。 醫藥調配物及劑型

當用作醫藥時，JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽可以醫藥組合物之形式投與。此等組合物可以醫藥技術中熟知之方式製備，且視需要局部治療抑或全身性治療及欲治療之區域而定，可藉由多種途徑投與。投與可為局部(包括經皮、表皮、眼部及至黏膜，包括鼻內、陰道及直腸遞送)、經肺(例如，藉由吸入或噴射粉末或氣溶膠，包括藉由霧化器；氣管內或鼻內)、經口或腸胃外。腸胃外投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內或肌內注射或輸注；或顱內(例如，鞘內或室內)投與。腸胃外投與可呈單次濃注劑量之形式，或可例如藉由連續灌注泵達成。用於局部投與之醫藥組合物及調配物可包括經皮貼片、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧劑、泡沫劑、液體及散劑。習知醫藥載劑、水性、粉末或油性基質、增稠劑及其類似物可為必需或合需的。

醫藥組合物及調配物可經口投與。口服投與可包括使用錠劑。組合物可與水一起以錠劑經口投與。

在一些實施例中，JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽用於製造藥劑。藥劑可用於治療有需要之個體之氣喘。藥劑可用於治療有需要之個體之嗜伊紅性氣喘。藥劑可用於治療有需要之個體之非嗜伊紅性氣喘。

本發明亦包括含有(作為活性成分)本文所描述之JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種醫藥學上可接受之載劑(賦形劑)之組合的醫藥組合物。在一些實施例中，組合物適用於局部投與。在製備組合物時，活性成分典型地與賦形劑混合、由賦形劑稀釋或包裝於此種載劑內，呈例如膠囊、小藥囊、紙或其他容器之形式。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，其用作活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，該等組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、散劑、口含錠、小藥囊、扁囊劑、酏劑、混懸劑、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(作為固體或在液體介質中)、含有例如至多10重量%之活性化合物之軟膏、軟明膠膠囊及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液以及無菌封裝散劑。

在製備調配物時，可研磨活性化合物以提供適當粒徑，之後使其與其他成分組合。若活性化合物實質上不溶，則可將其研磨至小於200目之粒徑。若活性化合物實質上可溶於水，則可藉由研磨來調整粒徑(例如約40目)，以在調配物中提供實質上均勻的分佈。

JAK1路徑抑制劑可使用已知研磨程序諸如濕磨進行研磨以獲得適合於錠劑形成及其他調配物類型之粒徑。可藉由此項技術中已知之方法製備JAK1選擇性抑制劑之細分(奈米粒子)製劑，參見例如國際申請案第WO 2002/000196號。

組合物可調配成單位劑型，各劑量含有一定量之呈游離形式或鹽形式之活性成分。術語「單位劑型」係指作為整體劑量適用於人類個體及其他哺乳動物之物理離散單元，各單元含有經計算以產生所需治療效應的預定量之活性材料以及合適的醫藥賦形劑。

在本發明之方法及用途中，可使用相似劑量的本文所描述之化合物。

活性化合物可在廣泛劑量範圍內有效且通常係以醫藥有效量投與。然而，應理解，實際投與之化合物之量通常將由醫師根據相關情況確定，該等相關情況包括欲治療之疾患、所選投與途徑、所投與之實際化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者之症狀的嚴重程度及其類似情況。

為製備固體組合物(諸如錠劑)，混合主要活性成分與醫藥賦形劑以形成含有本發明化合物之均質混合物的固體預調配組合物。當將此等預調配組合物稱作均質時，活性成分典型地均勻分散於該組合物中，使得該組合物可容易地再分成同等有效的單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。然後將此固體預調配物再分成上述類型之含有例如約0.1 mg至約1000 mg之本發明之活性成分的單位劑型。

可將本發明之錠劑或丸劑包衣或以其他方式混合以提供具有延長作用之優點的劑型。例如，錠劑或丸劑可包含內部劑量組分及外部劑量組分，後者呈前者上方之包膜形式。該兩種組分可藉由腸溶層分開，該腸溶層用以抵抗胃中之崩解且允許內部組分完整地進入十二指腸中或延遲釋放。多種材料可用於此類腸溶層或包衣，此類材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、十六醇及乙酸纖維素之材料之混合物。

其中可併入本發明之化合物及組合物以用於經口投與或藉由注射投與之液體形式包括水溶液、經適當調味之糖漿、水性或油性懸浮液及具有食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)之經調味乳液，以及酏劑及類似醫藥媒劑。

用於吸入或吹入之組合物包括於醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液以及粉末。液體或固體組合物可含有如上文所描述之合適的醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，藉由口服或經鼻呼吸途徑投與組合物以產生局部或全身效應。可藉由使用惰性氣體使組合物霧化。霧化溶液可直接自霧化裝置吸入，或者霧化裝置可附接至面罩、帷罩或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可自以適當方式遞送調配物之裝置經口或經鼻投與。

局部調配物可含有一或多種習知載劑。在一些實施例中，軟膏可含有水及一或多種疏水性載劑，該一或多種疏水性載劑選自例如液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林及其類似物。乳膏之載劑組合物可基於水與甘油及一或多種其他組分(例如，甘油單硬脂酸酯、PEG-甘油單硬脂酸酯及十六基硬脂醇)之組合。可使用異丙醇及水，適當時與其他組分(諸如甘油、羥乙基纖維素及其類似物)組合來調配凝膠劑。

向患者投與之化合物或組合物之量將視所投與之藥物、所投與之目的(諸如預防或治療)、患者之狀況、投與方式及其類似者而變化。在治療應用中，組合物可以足以治癒或至少部分地阻止疾病及其併發症之症狀的量投與至已罹患該疾病之患者。有效劑量將取決於所治療之疾病狀況，以及主治醫師根據諸如疾病之嚴重程度、患者之年齡、體重及一般狀況及其類似因素之因素所作出的判斷。

投與至患者之組合物可呈上文所述之醫藥組合物的形式。此等組合物可藉由習知殺菌技術殺菌，或者可進行無菌過濾。水溶液可經封裝以按原樣使用，或經凍乾，經凍乾製劑在投與之前與無菌水性載劑組合。化合物製劑之pH通常將在3與11之間，更佳為5至9且最佳為7至8。應理解，使用某些前述賦形劑、載劑或穩定劑將導致形成醫藥鹽。

本發明化合物之治療劑量可根據例如治療所欲達成之特定用途、化合物之投與方式、患者之健康及狀況以及處方醫師之判斷而變化。本文所描述之化合物在醫藥組合物中之比例或濃度可視多種因素而變化，該等因素包括劑量、化學特徵(例如疏水性)及投與途徑。劑量可能取決於以下變數：諸如疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之整體健康狀況、所選化合物之相對生物學功效、賦形劑之調配及其投與途徑。有效劑量可從源自 活體外或動物模型測試系統之劑量-反應曲線中推斷出。

本發明之組合物可進一步包括一或多種額外醫藥劑，諸如化學治療劑、類固醇、消炎化合物或免疫抑制劑，其實例在本文中列出。套組

本發明亦包括可用於例如治療及/或預防氣喘之醫藥套組，其包括一或多個含有包含治療有效量之本文所描述之化合物的醫藥組合物的容器。此類套組必要時可進一步包括各種習用醫藥套組組件中之一或多者，例如像含有一或多種醫藥學上可接受之載劑的容器、其他容器、霧化器等，如熟習此項技術者容易地顯而易知。套組中亦可包括作為插頁或標籤之說明書，其指示欲投與之組分之量、投與指南及/或混合組分之指南。實例

將藉由具體實例更詳細地描述本發明。以下實例係出於說明性目的而提供，且不意欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將容易地認識到可改變或修改以產生基本上相同結果之各種非關鍵參數。根據本文所描述之至少一種檢定，已發現實例之化合物為JAK抑制劑。 實例A： 活體外JAK激酶檢定

根據Park 等人, Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104中描述之以下 活體外檢定來測試可用於治療細胞介素相關疾病或病症之JAK1路徑抑制劑對JAK靶標之抑制活性。使用桿狀病毒在昆蟲細胞中表現具有N-末端His標籤之人類JAK1 (a.a. 837-1142)、JAK2(a.a. 828-1132)及JAK3(a.a. 781-1124)之催化域且純化。藉由量測生物素化肽之磷酸化來檢定JAK1、JAK2或JAK3之催化活性。藉由均相時間分辨螢光(HTRF)偵測磷酸化肽。在含有100 mM NaCl、5 mM DTT及0.1 mg/mL (0.01%) BSA之50 mM Tris (pH 7.8)緩衝液中，在含有酶、ATP及500 nM肽之40 μL反應物中，量測化合物對每種激酶之IC ₅₀。對於1 mM IC ₅₀量測，反應物中之ATP濃度為1 mM。使反應在室溫下進行1小時，且然後用檢定緩衝液(Perkin Elmer，Boston，MA)中之20 μL 45 mM EDTA、300 nM SA-APC、6 nM Eu-Py20終止。與銪標記之抗體結合進行40分鐘，且在Fusion讀板器(Perkin Elmer, Boston, MA)上量測HTRF信號。在該檢定中測試表1中之化合物，且展示出其IC ₅₀值亦在表1中找到。 實例B：化合物1之建議的2期研究 研究設計

2期研究可包括化合物1之雙盲、安慰劑對照的多中心研究，使用中至高劑量吸入的皮質類固醇與長效支氣管擴張劑(ICS-LABA)之組合進行穩定的背景療法。圖1描繪了化合物1之功效及安全性之2期隨機化、雙盲、安慰劑對照的劑量範圍研究的概述。該研究將以1:1:1:1之隨機比招募參與者(例如，約240名)。在篩選時可藉由嗜伊紅白血球計數對參與者進行分層(≥ 150個細胞/μL對＜ 150個細胞/μL)。在一些實施例中，本文所描述之JAK1抑制劑(例如，化合物1)及/或使用方法有效治療嗜伊紅白血球計數大於或等於150個細胞/μL之個體。在一些實施例中，本文所描述之JAK1抑制劑(例如，化合物1)及/或使用方法有效治療嗜伊紅白血球計數小於150個細胞/μL之個體。參與者可藉由先前用生物劑治療氣喘(是或否)來分層。在24週安慰劑對照(PC)時段期間，參與者可分層至4個治療組中之1者中： • ICS-LABA +化合物1 75 mg QD (n ≈ 60) • ICS-LABA +化合物1 45 mg QD (n ≈ 60) • ICS-LABA +化合物1 15 mg QD (n ≈ 60) • ICS-LABA +安慰劑QD (n ≈ 60)。

在一些實施例中，該研究將包括至多28天篩選/導入、52週連續治療(包括PC及延長(EXT)期)及在最後一劑研究藥物後的30 (+ 7)天安全性隨訪。據估計，個體將參與大約14個月。

在完成24週PC期後，參與者將進入28週EXT期。在EXT期期間，最初隨機分組至化合物1 (例如，化合物1)劑量A、劑量B及劑量C之參與者將繼續服用相同劑量的化合物1。最初隨機分組至安慰劑之參與者將同等地分配以服用此3個劑量中之1個的化合物1。參與者及研究者在EXT期期間將保持對化合物1劑量以及先前治療分配不知情。

參與者將接受研究藥物，直至52週治療期完成或直至滿足研究治療中斷準則中之一者。參與者將在其最後一劑研究藥物後大約30天返回以進行安全性隨訪訪視。

所有參與者可能需要在研究期間(亦即，在篩選/導入、PC及EXT期期間，直至完成安全性隨訪訪視[EOS])用穩定劑量之中至高劑量ICS-LABA治療。另外，參與者可在研究期間使用救援藥劑(SABA或SMART)來治療惡化的氣喘症狀。

參與者將在整個研究中進行定期功效評價。功效可藉由肺活量測量法及氣喘加重之評價來評估。呼出一氧化氮分數可用作呼吸道發炎之量度。參與者可在家中進行PEF測試BID。問卷可用以評估治療對氣喘症狀及健康相關QoL之影響。

參與者可自導入期(訪視2)開始直至完成安全性隨訪訪視(EOS)完成電子日記BID。電子日記可提供關於參與者之氣喘症狀及夜間覺醒以及救援藥劑之使用的資料。

可收集血清樣品用於生物標誌物/轉譯分析，且將在整個研究中收集血液樣品用於量測化合物1之全身濃度。

BD前FEV1相對於基線之變化之主要功效分析可在所有參與者已完成第24週訪視或中斷研究後進行。在第24週主要分析時，治療分配將向贊助者揭盲；然而，在整個研究中將維持參與者及現場工作人員之雙盲。

在一些實施例中，關於化合物1對肺功能之效應，研究之終點包括BD前FEV ₁(例如，在第24週時)相對於基線之絕對變化。關於化合物1對氣喘加重之效應，研究之終點包括期間氣喘加重(定義為氣喘惡化)之次數。在一些實施例中，本文所描述之JAK1抑制劑(例如，化合物1)及/或使用方法可能導致研究終點改善約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或約95%。在一些實施例中，本文所描述之JAK1抑制劑(例如，化合物1)及/或使用方法可能導致氣喘加重減少約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或約95%。

在一些實施例中，目標為確定化合物1之安全性。在一些實施例中，關於化合物1對呼吸道發炎之效應，研究之終點包括各訪視時FeNO之相對於基線之絕對變化及變化百分比。在一些實施例中，關於化合物1對氣喘相關及一般健康相關QoL之效應，研究之終點包括各訪視時AQLQ(S)評分、EQ-5D-5L評分及/或WPAI:氣喘評分相對於基線之變化。在一些實施例中，關於化合物1對氣喘症狀及其他氣喘控制度量之效應，研究之終點包括ACQ-6評分、ACQ-5評分、PGI-S評分、ASD評分、救援藥劑(SABA或SMART)使用及/或家庭肺功能相對於基線之變化。在一些實施例中，關於化合物1對氣喘治療之整體印象之效應，研究之終點包括CGI-C及/或PGI-C評分。在一些實施例中，關於化合物1對具有當前/持續慢性鼻竇炎及/或雙側鼻息肉病病史之參與者之慢性鼻竇炎/鼻息肉病症狀之效應，研究之終點包括SNOT-22評分相對於基線之變化。在一些實施例中，關於化合物1之效應，研究之終點包括基線處外周血中所選生物標誌物之表現來探索參與者之血液生物標誌物。在一些實施例中，關於化合物1之效應，研究之終點包括化合物1之群體PK參數，諸如表觀清除率、表觀分佈體積、表觀口服吸收速率常數及吸收滯後時間(若認為適用)，以及穩態PK暴露之基於模型之事後預測諸如C _max,ss、C _avg,ss、C _tau,ss、t _max,ss及t _½以確定全身暴露。在一些實施例中，關於化合物1之效應，研究之終點包括所選臨床反應終點之群體PK/PD分析，以確定化合物1 PK/PD關係。

男性或女性且年齡為18至65歲之參與者可能有資格納入研究中。若參與者患有醫師診斷之氣喘，需要在篩選前用中至高劑量ICS-LABA治療至少12個月，則參與者可能有資格納入研究中。若在篩選前參與者已記錄用穩定日劑量之中劑量ICS (例如，≥ 250 μg氟替卡松乾粉調配物等效總日劑量)或高劑量ICS (例如，≥ 500 μg氟替卡松乾粉調配物等效總日劑量)及LABA治療至少3個月，則參與者可能有資格納入研究中。若參與者同意自篩選直至研究持續時間以穩定劑量使用中至高劑量ICS-LABA，則參與者可能有資格納入研究中。若參與者具有根據訪視2時之中心過讀值(overread)預測的BD前FEV ₁＜ 80%，則參與者可能有資格納入研究中。若參與者在篩選前12個月內記錄了BD後FEV ₁歷史可逆性≥ 12%及FEV ₁≥ 200 mL，則參與者可能有資格納入研究中。若參與者記錄了根據訪視2時之中心過讀值的BD後FEV ₁歷史可逆性≥ 12%及FEV ₁≥ 200 mL，則參與者可能有資格納入研究中。若參與者在篩選前12個月內具有至少2次記錄的氣喘加重(例如，需要全身CS治療、住院治療或急診部訪視)，但在篩選前過去4週內沒有，則參與者可能有資格納入研究中。若參與者在篩選時具有ACQ-6 ≥ 1.5，則參與者可能有資格納入研究中。若參與者同意使用避孕，則參與者可能有資格納入研究中。

在一些實施例中，本文所描述之JAK1抑制劑(例如，化合物1)及/或使用方法可導致在PC期期間氣喘加重次數改善。

在一些實施例中，本文所描述之JAK1抑制劑(例如，化合物1)及/或使用方法可導致全身CS之使用連續天數(諸如2天、3天、4天或5天)減少。在一些實施例中，單一可貯庫注射劑量之CS將視為等同於3天全身CS療程。

在一些實施例中，本文所描述之JAK1抑制劑(例如，化合物1)及/或使用方法可能導致由於需要使用全身CS之氣喘而導致的急診部或緊急照護訪視(定義為在急診部或緊急照護中心評估且治療＜ 24 小時)減少。在一些實施例中，本文所描述之JAK1抑制劑(例如，化合物1)及/或使用方法可能導致由於氣喘之住院患者住院(定義為入住住院患者機構及/或在健康照護機構中評估且治療≥ 24小時)減少。

在一些實施例中，將參與者自研究中排除之準則包括在篩選/導入期間經歷1次或更多次氣喘加重。參與者可能因無法使用可接受之吸入器技術或進行PEF及肺活量測量法評價而被排除在外。參與者可能因無法在規定時段內接受或起始用於氣喘管控之醫學治療或程序而被排除在外。參與者可能因經歷支氣管熱成形術(bronchial thermoplasty)而被排除在外。參與者可能因作為當前吸菸者(例如，菸草、蒸汽產品、電子煙)或具有≥10包年(pack-year)之吸菸史之參與者而被排除在外。參與者可能因懷孕(或正在考慮懷孕)或母乳哺育而被排除在外。參與者可排除一或多種、或兩種或更多種、或三種或更多種某些當前疾患或其他疾病史，如下： a) 除氣喘以外之臨床上重要的肺病(例如，活動性肺感染、慢性阻塞性肺病、支氣管擴張、肺纖維化、囊性纖維化、與肥胖相關之換氣不足症候群、肺癌、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、原發性纖毛運動障礙、過敏性支氣管肺麴菌病/黴菌病、查-施二氏症候群(Churg-Strauss syndrome)及嗜伊紅性白血球增多症候群)； b) 血小板減少症、凝血病變或血小板功能障礙； c) 靜脈及動脈血栓形成、深靜脈血栓形成、肺栓塞、中度至重度心臟衰竭(III類或IV類NYHA)、腦血管意外、心肌梗塞、冠狀動脈支架植入或CABG手術； d) 其他重大心血管疾病之診斷，包括但不限於心絞痛、外周動脈疾病或不受控心律不整，諸如心房震顫、室上性心動過速、心室性心動過速及各種形式之心肌炎； e) 不受控高血壓，如由確認的收縮壓＞ 160 mm Hg或舒張壓＞ 100 mm Hg所定義； f) 長期臥床或靠輪椅輔助； g) 需要持續免疫抑制之器官移植物之接受者； h) 免疫受損(例如，淋巴瘤、後天性免疫缺陷症候群、偉-爾二氏症候群(Wiskott-Aldrich syndrome))； i) 任何惡性病或惡性病史。

注意：患有治癒性非轉移性皮膚基底細胞或鱗狀細胞癌、表淺性膀胱癌、前列腺上皮內腫瘤、子宮頸原位癌或以治癒性意圖治療後參與者具有無疾病持續＞ 1年的其他非侵襲性惡性病或癌症的參與者為有資格的。 j) 可能干擾藥物吸收之疾患，包括但不限於短腸症候群(short-bowel syndrome)。 k) 慢性或復發性感染性疾病，包括但不限於慢性腎感染、慢性胸部感染(例如，支氣管擴張)、復發性尿路感染(復發性腎盂腎炎或慢性非緩解性膀胱炎)、真菌感染、任何時間之先前義肢關節感染或開放性、引流或感染的皮膚傷口或潰瘍。 l) 當前的播散性帶狀疱疹或復發性(多於1次發作)皮區帶狀疱疹或其病史。 m) 當前的播散性單純疱疹或其病史。 n) 活動性全身感染或基於研究者之臨床評價使參與者變成不適合研究之候選者的任何活動性感染。 o) 任何臨床上顯著的醫學疾患(氣喘除外)或者研究者確定會干擾參與者參與本研究或會使參與者變成不適合接受研究藥物之候選者或會使參與者因參與研究而處於風險下的任何其他原因。 p) 如由研究者確定的除氣喘以外之任何臨床上顯著的醫學疾患，其未用適當治療充分控制或可能干擾氣喘之病程、嚴重程度或評價。 q) 白化症。

參與者可能因患有需要抗生素或抗病毒藥劑之急性上呼吸或下呼吸感染而被排除在外。參與者可能因具有展現需要治療之臨床上顯著異常的篩查12導程ECG而被排除在外。參與者可能因經歷重大創傷或重大手術(先前或計劃的)而被排除在外。參與者可能因具有臨床上顯著的藥物或酒精濫用史而被排除在外。參與者可能因具有針對任何發炎性疾患(包括氣喘)之任何局部或全身性JAK抑制劑之治療失敗史而被排除在外。參與者可能因在某一時間段(此取決於治療/藥物)內接受醫學治療或研究藥物而被排除在外。參與者可能因在另一臨床研究中同時入選而被排除在外。參與者可能因具有任何實驗室異常而被排除在外。參與者可能因具有感染結核分枝桿菌( Mycobacterium tuberculosis) (亦即，TB)之跡象而被排除在外。參與者可能因患有活動性HIV或後天性免疫缺陷症候群而被排除在外。活動性HIV定義為經確認的抗HIV抗體測試陽性。參與者可能因具有HBV或HCV感染之跡象或再活化風險而被排除在外。參與者可能因對化合物1或化合物1之賦形劑及/或同一類別之其他產品具有已知過敏反應或重度反應而被排除在外。參與者可能因具有以下而被排除在外：在一些實施例中，用於自研究中排除參與者之準則包括在篩選時具有表2中所定義之實驗室值中之一或多者、或兩者或更多者、或三者或更多者之參與者：表2

實驗室參數	排除準則
血液學
a	血小板	＜ 100 × 10 ⁹/L
b	血紅素	＜ 10 g/dL
c	ANC	＜ 1.5 × 10 ⁹/L
d	總白血球計數(白血球計數)	＜ 3.0 × 10 ⁹/L
e	絕對淋巴球計數	＜ 0.8 × 10 ⁹/L
肝
f	ALT	＞ 2 × ULN
g	AST	＞ 2 × ULN
h	總膽紅素	＞ 1.5 × ULN (注意：臨床診斷有吉爾伯特症候群(Gilbert syndrome)之參與者可量測直接膽紅素且直接膽紅素小於ULN時為有資格的)
腎
i	估計腎小球濾過率	＜ 45 mL/min/1.73 m ²注意：基於簡化的4變數MDRD公式

實例C：化合物1之活體外研究

進行活體外研究以探究化合物1對嗜伊紅白血球及嗜中性白血球活化以及細胞介素產生之影響，該嗜伊紅白血球及嗜中性白血球活化及細胞介素產生在促成嗜伊紅性及非嗜伊紅性(嗜中性)氣喘內型中起作用。來自健康志願者之全血未經刺激(Unstim)或在不存在(0)或存在(0.3 μM、1 μM)化合物1之情況下用Dynabeads™人類T活化劑CD3/CD28在37℃下刺激總計19小時。藉由流式細胞術(n=12)分析全血之嗜伊紅白血球或嗜中性白血球閘控之細胞表面活化標誌物CD69。自全血分離血漿且使用MSD多重平台(n=6)分析血漿之各種細胞介素。如圖2至圖5所示，化合物1之存在導致細胞介素之濃度依賴性減少以及嗜伊紅白血球及嗜中性白血球活化之減少。化合物1將嗜伊紅白血球及嗜中性白血球活化顯著抑制約40%。因為化合物1抑制Th2/Th1/Th17細胞介素之產生且減少嗜伊紅白血球及嗜中性白血球之活化，所以化合物1提供治療重度氣喘之內型不可知之手段。

圖2至圖4描繪了化合物1對全血檢定中之細胞介素水準之效應。自全血樣品分離血漿且分析血漿之Th2細胞介素(圖2A至圖2C：分別為IL-4、IL-5及IL-13)；Th1/Th17細胞介素(圖3A至圖3C：分別為IFNγ、TNFα及IL-22)及其他發炎性細胞介素/趨化介素(圖4A至圖4B：分別為CXCL10及IL-6)。各符號代表不同的供體。展示來自個別供體之值，以及各治療之平均值。將資料繪製於GraphPad PRISM v.9.3.1中且藉由配對t測試進行分析(*：p ＜ 0.05；**：p ＜0.01；***：p ＜0.001)。

供體包括供體17 ■；供體19 ●；供體20 ▲；供體36 ▼；供體37 ◆；供體38 ；供體39 ⊙；供體40 ；供體41 　；供體42 ；供體43 ▽；及供體50 △。圖2A至圖2C展示了化合物1以濃度依賴性方式減少由T細胞活化誘導之Th2細胞介素之水準。圖3A至圖3C展示了化合物1以濃度依賴性方式減少由T細胞活化誘導之Th1及Th17/Th22細胞介素。圖4A至圖4B展示了化合物1以濃度依賴性方式減少由T細胞活化誘導之發炎性細胞介素/趨化介素。

圖5A至圖5B. 在全血檢定中化合物1對嗜伊紅白血球及嗜中性白血球活化標誌物CD69之效應。各符號代表不同的供體。展示來自個別供體之值，以及各治療之平均值。將資料繪製於GraphPad PRISM v.9.3.1中且藉由配對t測試進行分析(*：p ＜ 0.05；**：p ＜0.01；***：p ＜0.001)。圖5A至圖5B展示了化合物1使嗜伊紅白血球及嗜中性白血球活化標誌物CD69顯著減少40%。總之，此等資料表明，與專門靶向嗜伊紅性氣喘之現有治療選擇不同，化合物1可有效治療嗜伊紅性及非嗜伊紅性(嗜中性)氣喘內型。 實例D：在重度氣喘小鼠模型中測試之化合物1之效應

進行活體內研究以在兩種重度氣喘模型中測試化合物1。所進行之第一項研究包括代表Th2/嗜伊紅性及Th1/Th17/嗜中性氣喘內型之實驗性房塵蟎(house dust mite，HDM)誘導之重度氣喘模型。所進行之第二項研究包括更接近地代表Th2/嗜伊紅性氣喘內型之急性氣喘的卵白蛋白(OVA)模型。對於各模型，將五十八隻雌性BALB/c小鼠隨機且前瞻性地分配至六組，一組六隻、一組十二隻以及每組十隻動物的四組(參見表3)。 表3.HDM及OVA模型中之治療組

組	動物編號	治療	劑量
1	6	--	--
2	12	媒劑	--
3	10*	化合物1	1 mg/kg
4	10	10 mg/kg
5	10	30 mg/kg
6	10	陽性對照	5 mg/kg

*HDM模型中因給藥錯誤而損失之小鼠。

HDM模型：在第0天，組2-6中之動物藉由皮下注射(SC)用100 µL體積的於150 µg完全弗氏佐劑(complete Freund’s adjuvant，CFA)之乳液中之50 µg HDM敏化。組2-6中之動物在第14天經由鼻內滴注(IN)用於40 µL鹽水中之50 µg HDM攻擊。組1充當初始對照組。在第12天、第13天、第14天及第15天，根據表3對組2-6中之動物進行給藥。由於給藥錯誤，組3小鼠未存活。在第16天，動物經歷使用flexiVent機械呼吸器進行肺力學量測之乙醯甲膽鹼(methacholine)攻擊。

OVA模型：在第0天及第7天，組2-6中之動物藉由腹膜內注射(IP)用100 µL體積之20 µg OVA及1.5 mg Alum敏化。組2-6中之動物在第13天、第14天及第15天經由鼻內滴注(IN)用於50 µL PBS中之20 µg OVA攻擊。組1充當初始對照組。在第12天、第13天、第14天及第15天，根據表3對組2-6中之動物給藥。在第16天，動物經歷使用flexiVent機械呼吸器進行肺力學量測之乙醯甲膽鹼攻擊。

在HDM模型中，乙醯甲膽鹼攻擊後肺功能之量測值表明，與未經治療的動物相比，患病的經媒劑治療之動物具有顯著更高的肺收縮(Rr)、更高的肺膨脹壓力(Er)、更高的小呼吸道及肺泡阻力(G)以及更高的肺彈性(H)。雖然在包括陽性對照之組之間未觀察到呼吸道量測值之顯著差異，但此等量測值(最顯著的是回應於化合物1之小呼吸道及肺泡阻力(G)以及肺彈性(H))中之許多存在降低，表明在代表Th2/嗜伊紅性及Th1/Th17/嗜中性氣喘內型之小鼠模型中，用化合物1治療改善肺功能(圖6至圖7)。

在OVA模型中，乙醯甲膽鹼攻擊後肺功能之量測值表明，與未經治療的動物相比，患病的經媒劑治療之動物具有顯著更高的肺收縮(Rr)、更高的肺膨脹壓力(Er)、顯著更高的小呼吸道及肺泡阻力(G)以及顯著更高的肺彈性(H)。化合物1逆轉小呼吸道及肺泡阻力(G)及肺彈性(H)之升高，表明用化合物1治療改善肺功能(圖6至圖7)。使用10 mg/kg劑量觀察到此等參數之顯著降低。此等資料表明，化合物1在代表Th2/嗜伊紅性氣喘之小鼠模型中提供肺功能之改善。

圖6至圖7展示了化合物1對肺功能之效應。圖6A至圖6B中所示之肺彈性(H)以及圖7A至圖7B中所示之小呼吸道及肺泡中之呼吸道阻力(G)係在用25 mg/mL乙醯甲膽鹼攻擊後使用flexiVent機械呼吸器量測。組編號表示以下治療：1)未經治療；2)患病的經媒劑治療；3)患病的經化合物1 (1 mg/kg)治療；4)患病的經化合物1 (10 mg/kg)治療；5)患病的經化合物1 (30 mg/kg)治療；及6)患病的陽性對照。數據呈現為平均值± SEM。每組n=6-12。藉由單因子ANOVA確定各組之間的統計學顯著性，其中杜納氏多重比較測試(Dunnett’s multiple comparisons test)用於將所有組與媒劑對照組進行比較。(*：p ＜ 0.05；**：p ＜0.01)。

來自急性氣喘之OVA模型及重度氣喘之HDM模型的資料(各自證明人類嗜伊紅性及非嗜伊紅性(嗜中性)氣喘內型之標誌)指示基於肺功能之改善經口生物可利用小分子化合物1有效逆轉兩種模型中之疾病。總之，此等資料證明，與包括專門靶向嗜伊紅性氣喘之生物製劑之現有治療不同，化合物1為可有效治療人類嗜伊紅性及非嗜伊紅性(嗜中性)氣喘內型之經口生物可利用小分子。

除本文所描述之彼等修改以外，本發明之各種修改亦將為熟習此項技術者根據前述描述顯而易知的。此類修改亦意欲屬於隨附申請專利範圍之範圍內。本申請案中引用之各參考文獻，包括所有專利、專利申請案及公開案皆以引用之方式整體併入本文中。

圖1描繪了化合物1之功效及安全性之2期隨機化、雙盲、安慰劑對照的劑量範圍研究(dose-ranging study)的概述。 圖2A至圖2C描繪了在全血檢定中化合物1對IL-4、IL-5及IL-13細胞介素水準之效應。 圖3A至圖3C描繪了在全血檢定中化合物1對Th1及Th17/Th22細胞介素水準之效應。 圖4A至圖4B描繪了在全血檢定中化合物1對CXCL10趨化介素及IL-6細胞介素水準之效應。 圖5A至圖5B描繪了化合物1對嗜伊紅白血球及嗜中性白血球活化標誌物CD69之效應。 圖6A至圖6B描繪了化合物1對肺彈性(H)的效應。 圖7A至圖7B描繪了化合物1對小呼吸道及肺泡中之呼吸道阻力(G)的效應。

Claims

一種用於治療個體之氣喘之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該氣喘為非嗜伊紅性氣喘。
如請求項1之方法，其中該JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽對JAK1之選擇性高於JAK2、JAK3及Tyk2。
如請求項1之方法，其中該JAK1路徑抑制劑為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之方法，其中該JAK1路徑抑制劑為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺磷酸鹽。
如請求項1-4中任一項之方法，其中該JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽係以基於游離鹼約10 mg至約80 mg之日劑量投與。
如請求項1-4中任一項之方法，其中該JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽係經口投與。
如請求項1-6中任一項之方法，其中該JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽係經由錠劑經口投與。
如請求項1-4中任一項之方法，其中該JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽係以基於游離鹼約15 mg、約45 mg或約75 mg之日劑量投與。
如請求項1-8中任一項之方法，其中該JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與另一治療劑組合投與。
如請求項9之方法，其中該另一治療劑包含Janus激酶抑制劑。
如請求項10之方法，其中該Janus激酶抑制劑包含盧梭替尼(ruxolitinib)或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1-11中任一項之方法，其中該投與包含投與該JAK1路徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
如請求項1之方法，其中在投與後基於FEV ₁，該個體之肺功能增加約10%或更大。
如請求項1之方法，其中該個體之歸因於氣喘之住院患者住院事件之數目減少，其中該減少為歸因於氣喘之住院患者住院事件之數目的約30%、約60%或約90%降低。
如請求項14之方法，其中該住院患者住院事件包含入住住院患者機構或健康照護機構達≥24小時。
如請求項1之方法，其中在投與後基於FVC，該個體之肺功能增加約10%或更大。
如請求項1之方法，其中在投與後基於FeNO，該個體之肺功能改善約10%或更大。
如請求項1之方法，其中在投與後基於PEF測試結果，該個體之肺功能增加約10%或更大。