Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

TW202428285A - 含磷類化合物及其製備方法和醫藥應用 - Google Patents

含磷類化合物及其製備方法和醫藥應用 Download PDF

Info

Publication number
TW202428285A
TW202428285A TW112137338A TW112137338A TW202428285A TW 202428285 A TW202428285 A TW 202428285A TW 112137338 A TW112137338 A TW 112137338A TW 112137338 A TW112137338 A TW 112137338A TW 202428285 A TW202428285 A TW 202428285A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
mmol
alkyl
reaction
added
Prior art date
Application number
TW112137338A
Other languages
English (en)
Inventor
鄧剛
黃火明
彭建彪
Original Assignee
大陸商上海濟煜醫藥科技有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商上海濟煜醫藥科技有限公司 filed Critical 大陸商上海濟煜醫藥科技有限公司
Publication of TW202428285A publication Critical patent/TW202428285A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本發明公開了含磷類化合物及其製備方法和醫藥應用，具體地，本發明公開了式（I）所示化合物、其光學異構體或其藥學上可接受的鹽，及其爲雄激素受體（AR）抑制劑的應用。

Description

含磷類化合物及其製備方法和醫藥應用
本發明屬於藥物化學領域，具體地，本發明涉及一種含磷類化合物及其製備方法和醫藥應用。
本發明主張如下優先權： 1）申請號CN 202211194169.6，申請日2022年09月28日； 2）申請號CN 202211506143.0，申請日2022年11月28日； 3）申請號CN 202310287532.7，申請日2023年03月21日； 4）申請號CN 202310862597.X，申請日2023年07月13日； 5）申請號CN 202311208427.6，申請日2023年09月18日。
前列腺癌是一種雄激素依賴的腫瘤，雄激素可以雄激素受體(AR)進而刺激前列腺癌細胞的生長和疾病進展。內分泌治療是常規的治療手段之一，例如晚期PCa的治療標準主要爲雄激素剝奪療法(ADT)，如採用手術去勢(雙側睾丸切除)或藥物去勢（如注射諾雷得）。ADT療法在治療的初期具有顯著的效果，但是隨著疾病的進展，AR發生突變，突變的AR對於低水平的雄激素更加敏感，從而驅使疾病進展爲去勢抵抗前列腺癌(CRPC)。幾乎所有的晚期前列腺癌患者在接受內分泌治療後，都會最終進展爲CRPC。此外，高達30%的前列腺癌患者會在初步治療的10年內轉變爲轉移性去勢抵抗前列腺癌(mCRPC)。
目前已有多款用於治療mCRPC的口服藥物，例如恩雜魯胺、阿帕魯胺和達洛魯胺等，它們主要通過與雄激素受體的配體結合域（AR-LBD）結合，從而阻斷AR與DNA的相互作用並進而發揮藥效。但用這些藥物治療2-3年後，患者易於發生耐藥。缺失LBD區域的雄激素受體變體(AR-Vs)的出現及LBD區域突變，是兩個重要的耐藥機制。
與正常全長AR相比較，AR-Vs是一種截短型的AR，這些剪切變異體在形成過程中缺失了LBD，這導致了雄激素無法與AR-Vs結合。但是，由於AR-Vs保留了N-端域和DNA結合域（DNA-binding domain，DBD），故仍能與基因組DNA結合，調控下游靶基因的表達，呈現出雄激素非依賴性的結構性活性，這是ADT抵抗和CRPC疾病進展的重要機制之一。
研發具有良好理化性質及成藥性的靶向AR受體NTD的抑制劑，通過調控AR的N-端域以抑制雄激素受體AR的轉錄功能，並阻斷雄激素受體的傳導通路，是前列腺癌治療研究新方向。靶向AR-NTD的抑制劑，通過作用於AR受體N-端域，將帶來深入和廣泛的AR抑制作用。對前列腺癌等AR驅動的癌症疾病治療，特別是雄激素非依賴性耐藥的前列腺癌治療，有重要的臨床價值。
在本發明的一方面，本發明提出了式（Ⅰ）所示化合物、其光學異構體及其藥效上可接受的鹽，
其中，
R 1、R 2分別獨立地選自H、OH、NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 3-6環烯基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 1-6雜烷基或3-10元雜環烷基，所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 3-6環烯基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 1-6雜烷基和3-10元雜環烷基任選被1、2或3個R取代；
或者，R 1與R 2連接在一起，形成一個4-8元環，所述4-8元環任選被1、2或3個R取代；
R 3、R 4、R 5分別獨立地選自H、CN、F、Cl、Br、OH、NH 2、CNC 1-6烷基、C 1-6烷基-O-、C 1-6烷基-S-、C 1-6烷基-NH-、C 2-6烯基-O-、C 2-6烯基-S-、C 2-6烯基-NH-、C 3-6環烷基-O-、C 3-6環烷基-S-、C 3-6環烷基-NH-、4-6元雜環烷基-O-、4-6元雜環烷基-S-或4-6元雜環烷基-NH-，所述C 1-6烷基、C 1-6烷基-O-、C 1-6烷基-S-、C 1-6烷基-NH-、C 2-6烯基-O-、C 2-6烯基-S-、C 2-6烯基-NH-、C 3-6環烷基-O-、C 3-6環烷基-S-、C 3-6環烷基-NH-、4-6元雜環烷基-O-、4-6元雜環烷基-S-和4-6元雜環烷基-NH-任選被1、2或3個R取代；
R 6、R 7分別獨立地選自H、CN、F、Cl、Br、OH、NH 2、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 1-6雜烷基或3-10元雜環烷基，所述C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 1-6雜烷基和3-10元雜環烷基任選被1、2或3個R取代；
m、n分別獨立地選自0、1、2或3；
Y選自O或S；
L 1選自單鍵、NH、O、CH 2、CH 2CH 2或OCH 2，所述CH 2、CH 2CH 2和OCH 2任選被1或2個R取代；
L 2、L 3分別獨立地選自-(CR 8R 9)x-、-O-、-S-、-C(=O)-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-NR 10-、-OR 11-或5-10元雜環烷基；
L 4選自-(CR 8R 9)x-、-O-、-S-、-C(=O)-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-NR 10-、C 3-6環烷基或3-6元雜環烷基，所述C 3-6環烷基和3-6元雜環烷基任選被1、2或3個R取代；
R 8、R 9分別獨立地選自H、CN、F、Cl、Br、OH、NH 2、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 1-6雜烷基或3-10元雜環烷基，所述C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 1-6雜烷基和3-10元雜環烷基任選被1、2或3個R取代；
或者R 8與R 9連接在一起，形成一個C 4-8環烷基或4-8元雜環烷基，所述C 4-8環烷基和4-8元雜環烷基任選被1、2或3個R取代；
R 10選自H或C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 1-6雜烷基或3-10元雜環烷基，所述C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 1-6雜烷基和3-10元雜環烷基任選被1、2或3個R取代；
R 11選自C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 1-6雜烷基或3-10元雜環烷基，所述C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 1-6雜烷基和3-10元雜環烷基任選被1、2或3個R取代；
x選自0、1、2或3；
環A選自苯基或5-10元雜芳基；
環B、環C分別獨立地選自苯基、5-10元雜芳基、苯并C 5-6環烷基、苯并5-7元雜環烷基、5-6元雜芳基并C 5-6環烷基或5-6元雜芳基并5-6元雜環烷基；
R分別獨立地選自H、鹵素、=O、OH、NH 2、CN、 、C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環烷基，所述C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 3-6雜烷基、C 3-6環烷基、C 3-6雜環烷基、C 1-6烷基-C(=O)-、C 1-6烷基-C(=O)O-、C 1-6烷基-O-C(=O)-、C 1-6烷基-C(=O)NH-、C 1-6烷基-NH-C(=O)-、C 1-6烷基-S(=O) 2-、C 1-6烷基-S(=O) 2NH-、C 1-6烷基-NHS(=O) 2-、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基和C 1-6烷胺基任選被1、2或3個R’取代；
R’選自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、 、 、CH 3、CH 2F、CHF 2和CF 3；
上述雜芳基、雜烷基或雜環烷基包含1、2或3個獨立選自O、NH、S、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NH、S(=O)、S(=O) 2、S(=O) 2NH和N的雜原子或雜原子團；
且式（I）化合物不選自： 。
本發明的一些方案中，上述R分別獨立地選自H、鹵素、OH、NH 2、CN、=O、 、C 1-3烷基、C 3-6環烷基、C 1-3烷基-C(=O)-、C 1-3烷基-S(=O) 2-、C 1-3烷基-C(=O)O-、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基或C 1-3烷胺基，所述C 1-3烷基、C 3-6環烷基、C 1-3烷基-C(=O)-、C 1-3烷基-C(=O)O-、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基和C 1-3烷胺基任選被1、2或3個R’取代，其餘變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、=O、 、 、 、 、 、 、CH 3、CH 2F、CHF 2、CF 3、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，其餘變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 1、R 2分別獨立地選自C 1-3烷基或C 1-3烯基，所述C 1-3烷基和C 1-3烯基任選被1、2或3個R取代，其餘變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 1、R 2分別獨立地選自Me、 或 ，其餘變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 1與R 2連接在一起，形成環 、 、 或 ，所述 、 、 和 任選被1、2或3個R取代，其餘變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 1與R 2連接在一起，形成環 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，其餘變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 3、R 4、R 5分別獨立地選自H、CN、F、Cl、Br、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基、C 1-3烷基-O-、C 1-3烷基-S-、C 1-3烷基-NH-、C 3-6環烷基-O-、C 3-6環烷基-S-、C 3-6環烷基-NH-或氧雜環丙烷基-O-，所述C 1-3烷基、C 1-3烷基-O-、C 1-3烷基-S-、C 1-3烷基-NH-、C 2-3烯基-O-、C 2-3烯基-S-、C 2-3烯基-NH-、C 3-6環烷基-O-、C 3-6環烷基-S-、C 3-6環烷基-NH-和氧雜環丙烷基-O-任選被1、2或3個R取代，其餘變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 3、R 4、R 5分別獨立地選自H、CN、F、Cl、Br、OH、NH 2、CN、Me、 、 、 、 、 、 或 ，所述Me、 、 、 、 、 、 和 任選被1、2或3個R取代，其餘變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 3、R 4、R 5分別獨立地選自H、CN、F、Cl、Br、OH、NH 2、CN、Me、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ，其餘變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 8、R 9分別獨立地選自H、CN、F、Cl、Br、OH、NH 2、Me或 ，其餘變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 10選自H、Me、 、 或 ，其餘變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述L 2、L 3分別獨立地選自單鍵、-CH 2-、-CH(CH 3)-、-O-、-S-、-C(=O)-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-NH-、 、 、 、 、 、 、 或 ，其餘變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述L 4選自-CH 2-、-O-、-S-、-C(=O)-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-NH-、 、 或 ，其餘變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述環A選自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、噻唑基、噻吩基、惡唑基和嗒𠯤基，其餘變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述結構單元 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。
本發明的一些方案中，上述環B選自苯基、苯并環戊烷基、苯并環己烷基，其餘變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述結構單元 選自 、 、 、 、 、 、 和 。
本發明的一些方案中，上述環C選自苯基、苯并環戊烷基、苯并環己烷基、1H-吲唑基、2H-吲唑基和1H-苯并[d]咪唑，其餘變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述結構單元 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ，其餘變量如本發明所定義。
本發明還提供了下式化合物、其光學異構體及其藥效上可接受的鹽，其選自： 和 。
在本發明的再一方面，本發明還提出了前面所述化合物、其光學異構體或其藥學上可接受的鹽在製備治療與雄激素受體(AR)活性或表達量相關疾病的藥物中的用途。
本發明的一些方案中，上述雄激素受體(AR)活性或表達量相關疾病，其選自前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、胰腺癌、子宮內膜癌、肝細胞癌、腎細胞癌、黑色素瘤、套細胞淋巴瘤、膠質母細胞瘤、唾液腺癌、脫髮、痤瘡、多毛症、卵巢囊腫、多囊卵巢疾病、性早熟、脊髓和延髓肌肉萎縮和年齡相關性黃斑病變。
定義和說明
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情况下不應該被認爲是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
如本發明中，採用的短語 「至少一個」在提及一個或多個要素的列表時應理解爲意指至少一個選自所述要素列表中的任一個或多個要素的要素，但不必包括所述要素列表內具體列出的每一個要素中的至少一者，並且不排除所述要素列表中的要素的任何組合。這個定義還允許，可以任選地存在除短語「至少一個」指代的所述要素列表內具體確定的要素以外的要素，不論與那些具體確定的要素相關還是不相關。
這裡所採用的術語「藥學上可接受的」，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
術語「藥學上可接受的鹽」是指本發明化合物的鹽，由本發明發現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或鹼製備。當本發明的化合物中含有相對酸性的功能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足够量的鹼與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得鹼加成鹽。藥學上可接受的鹼加成鹽包括鈉、鉀、鈣、銨、有機胺或鎂鹽或類似的鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以通過在溶液或合適的惰性溶劑中用足够量的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。藥學上可接受的酸加成鹽的實例包括無機酸鹽，所述無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氫根，磷酸、磷酸一氫根、磷酸二氫根、硫酸、硫酸氫根、氫碘酸、亞磷酸等；以及有機酸鹽，所述有機酸包括如乙酸、丙酸、異丁酸、三氟乙酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸和甲磺酸等類似的酸；還包括胺基酸(如精胺酸等)的鹽，以及如葡糖醛酸等有機酸的鹽。本發明的某些特定的化合物含有鹼性和酸性的官能團，從而可以被轉換成任一鹼或酸加成鹽。
本發明的藥學上可接受的鹽可由含有酸根或鹼基的母體化合物通過常規化學方法合成。一般情况下，這樣的鹽的製備方法是: 在水或有機溶劑或兩者的混合物中，經由游離酸或鹼形式的這些化合物與化學計量的適當的鹼或酸反應來製備。
「藥學上可接受的載體」是指此項技術中通常與治療劑一起使用的無毒固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、囊封材料、配製助劑或載體，其共同構成「藥物組合物」以施用受試者。藥學上可接受的載體在所用劑量和濃度下對接受者無毒且與配製物的其它成分相容。所述藥學上可接受的載體適於所用配製物。
當任何變量(例如R)在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情况下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被0-2個R所取代，則所述基團可以任選地至多被兩個R所取代，並且每種情况下的R都有獨立的選項。此外，取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會産生穩定的化合物的情况下才是被允許的。例如， 可以選自 、 、 和 等。
不在兩個字母或符號之間的短橫(「-」)表示取代基的連接位點。例如，C 1-6烷基羰基-指通過羰基與分子的其餘部分連接的C 1-6烷基。然而，當取代基的連接位點對本發明所屬技術領域具有通常知識者來說是顯而易見的時候，例如，鹵素取代基，「-」可以被省略。
當基團價鍵上帶有虛綫「 」時，例如在「 」中，該虛綫表示該基團與分子其它部分的連接點。
術語「被取代的」或「被…取代」是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，可以包括重氫和氫的變體，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。術語「任選被取代的」或「任選被…取代」是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有規定，取代基的種類和數目在化學上可以實現的基礎上可以是任意的。
當任何變量(例如R)在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情况下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被1、2或3個R’所取代，則所述基團可以任選地1個或2個或3個R’所取代，並且每種情况下的R’都有獨立的選項。此外，取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會産生穩定的化合物的情况下才是被允許的。
當其中一個變量選自單鍵時，表示其連接的兩個基團直接相連，比如 中L 1代表單鍵時表示該結構實際上是 。
當所列舉的取代基中沒有指明其通過哪一個原子連接到被取代的基團上時，這種取代基可以通過其任何原子相鍵合，例如，吡啶基作爲取代基可以通過吡啶環上任意一個碳原子連接到被取代的基團上。
當所列舉的連接基團沒有指明其連接方向，其連接方向是任意的，例如， 中連接基團L爲-CH 2O-，此時-CH 2O-既可以按與從左往右的讀取順序相同的方向連接苯基和環戊基構成 ，也可以按照與從左往右的讀取順序相反的方向連接苯基和環戊基構成 。所述連接基團、取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會産生穩定的化合物的情况下才是被允許的。
術語「鹵素」表示氟、氯、溴、碘。
除非另有規定，環上原子的數目通常被定義爲環的元數，例如，「3-6元環」是指環繞排列3-6個原子的「環」。
除非另有規定，術語「C 1-6烷基」用於表示直鏈或支鏈的由1至6個碳原子組成的飽和碳氫基團。所述C 1-6烷基包括C 1-5、C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-6、C 2-4、C 6和C 5烷基等；其可以是一價(如CH 3)、二價(-CH 2-)或者多價(如次 )。C 1-6烷基的實例包括但不限於CH 3、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 等。
除非另有規定，術語「C 1-4烷基」用於表示直鏈或支鏈的由1至4個碳原子組成的飽和碳氫基團。所述C 1-4烷基包括C 1-2、C 1-3、C 3-4和C 2-3烷基等；其可以是一價(如CH 3)、二價(-CH 2-)或者多價(如次 )。C 1-4烷基的實例包括但不限於CH 3、 、 、 、 、 等。
除非另有規定，「C 2-6烯基」用於表示直鏈或支鏈的包含至少一個碳-碳雙鍵的由2至6個碳原子組成的碳氫基團，碳-碳雙鍵可以位於該基團的任何位置上。所述C 2-6烯基包括C 2-4、C 2-3、C 4、C 3和C 2烯基等；其可以是一價、二價或者多價。C 2-6烯基的實例包括但不限於乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁間二烯基、戊間二烯基、己間二烯基等。
除非另有規定，「C 2-3烯基」用於表示直鏈或支鏈的包含至少一個碳-碳雙鍵的由2至3個碳原子組成的碳氫基團，碳-碳雙鍵可以位於該基團的任何位置上。所述C 2-3烯基包括C 3和C 2烯基；所述C 2-3烯基可以是一價、二價或者多價。C 2-3烯基的實例包括但不限於 、 、 、 、 等。
除非另有規定，「C 2-6炔基」用於表示直鏈或支鏈的包含至少一個碳-碳三鍵的由2至6個碳原子組成的碳氫基團，碳-碳三鍵可以位於該基團的任何位置上。其可以是一價、二價或者多價。所述C 2-6炔基包括C 2-3、C 2-4、C 2-5、C 3-4、C 3-5、C 3-6、C 4-5、C 4-6、C 5-6、C 6、C 5、C 4、C 3和C 2炔基。C 2-6炔基的實例包括但不限於 、 、 、 等。
除非另有規定，「C 2-3炔基」用於表示直鏈或支鏈的包含至少一個碳-碳三鍵的由2至3個碳原子組成的碳氫基團，碳-碳三鍵可以位於該基團的任何位置上。其可以是一價、二價或者多價。所述C 2-3炔基包括C 3和C 2炔基。C 2-3炔基的實例包括但不限於 、 、 、 等。
術語「雜烷基」本身或者與另一術語聯合，表示由一定數目碳原子和至少一個雜原子或雜原子團組成的，穩定的直鏈或支鏈的烷基原子團或其組合物。在一些實施方案中，雜原子選自B、O、N和S，其中氮和硫原子任選地被氧化，氮雜原子任選地被季銨化。在另一些實施方案中，雜原子團選自-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)、-S(=O) 2-、-C(=O)N(H)-、-N(H)-、-C(=NH)-、-S(=O) 2N(H)-和-S(=O)N(H)-。在一些實施方案中，所述雜烷基爲C 1-6雜烷基；在另一些實施方案中，所述雜烷基爲C 1-3雜烷基。雜原子或雜原子團可以位於雜烷基的任何內部位置，包括該烷基與分子其餘部分的連接位置，但術語「烷氧基」屬慣用表達，是指通過一個氧原子連接到分子的其餘部分的那些烷基基團。雜烷基的實例包括但不限於-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH 2CH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、-CH 2-CH 2-O-CH 3、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHCH 2CH 3、-N(CH 3)(CH 2CH 3)、-CH 2-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-CH 2-N(CH 3)-CH 3、-SCH 3、-SCH 2CH 3、-SCH 2CH 2CH 3、-SCH(CH 3) 2、-CH 2-S-CH 2-CH 3、-CH 2-CH 2-S-CH 3、-S(=O)-CH 3、-CH 2-CH 2-S(=O) 2-CH 3、和至多兩個雜原子可以是連續的，例如-CH 2-NH-OCH 3。
除非另有規定，術語「C 1-6烷氧基」表示通過一個氧原子連接到分子的其餘部分的那些包含1至6個碳原子的烷基基團。所述C 1-6烷氧基包括C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-6、C 2-4、C 6、C 5、C 4和C 3烷氧基等。C 1-6烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基 (包括正丙氧基和異丙氧基)、丁氧基 (包括 n-丁氧基、異丁氧基、 s-丁氧基和 t-丁氧基)、戊氧基 (包括 n-戊氧基、異戊氧基和新戊氧基)、己氧基等。
除非另有規定，術語「C 1-3烷氧基」表示通過一個氧原子連接到分子的其餘部分的那些包含1至3個碳原子的烷基基團。所述C 1-3烷氧基包括C 1-3、C 1-2、C 2-3、C 1、C 2和C 3烷氧基等。C 1-3烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基 (包括正丙氧基和異丙氧基)等。
除非另有規定，術語「C 1-6烷胺基」表示通過胺基連接到分子的其餘部分的那些包含1至6個碳原子的烷基基團。所述C 1-6烷胺基包括C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-6、C 2-4、C 6、C 5、C 4、C 3和C 2烷胺基等。C 1-6烷胺基的實例包括但不限於-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHCH 2CH 3、-N(CH 3)CH 2CH 3、-N(CH 2CH 3)(CH 2CH 3)、-NHCH 2CH 2CH 3、-NHCH(CH 3) 2、-NHCH 2CH 2CH 2CH 3等。
除非另有規定，術語「C 1-3烷胺基」表示通過胺基連接到分子的其餘部分的那些包含1至3個碳原子的烷基基團。所述C 1-3烷胺基包括C 1-3、C 1-2、C 2-3、C 1、C 2和C 3烷胺基等。C 1-3烷胺基的實例包括但不限於-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHCH 2CH 3、-N(CH 3)CH 2CH 3、-NHCH 2CH 2CH 3、-NHCH(CH 3) 2等。
除非另有規定，術語「C 1-6烷硫基」表示通過硫原子連接到分子的其餘部分的那些包含1至6個碳原子的烷基基團。所述C 1-6烷硫基包括C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-6、C 2-4、C 6、C 5、C 4、C 3和C 2烷硫基等。C 1-6烷硫基的實例包括但不限於-SCH 3、-SCH 2CH 3、-SCH 2CH 2CH 3、-SCH(CH 3) 2等等。
除非另有規定，術語「C 1-3烷硫基」表示通過硫原子連接到分子的其餘部分的那些包含1至3個碳原子的烷基基團。所述C 1-3烷硫基包括C 1-3、C 1-2、C 2-3、C 1、C 2和C 3烷硫基等。C 1-3烷硫基的實例包括但不限於-SCH 3、-SCH 2CH 3、-SCH 2CH 2CH 3、-SCH(CH 3) 2等。
除非另有規定，「C 3-6環烷基」表示由3至6個碳原子組成的飽和環狀碳氫基團，其爲單環和雙環體系，所述C 3-6環烷基包括C 3-5、C 4-5和C 5-6環烷基等；其可以是一價、二價或者多價。C 3-6環烷基的實例包括，但不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
除非另有規定，術語「3-10元雜環基」本身或者與其他術語聯合分別表示由3至10個環原子組成的飽和或部分不飽和環狀基團，其1、2、3或4個環原子爲獨立選自O、S和N的雜原子，其餘爲碳原子，其中氮原子任選地被季銨化，碳、氮和硫原子可獨立任選被氧化 (即C=O、NO和S(O) p，p是1或2)。其包括單環和雙環體系，其中雙環體系包括螺環、并環和橋環。此外，就該「3-10元雜環基」而言，雜原子可以占據雜環基與分子其餘部分的連接位置。所述3-10元雜環基包括3-8元、3-7元、3-6元、3-5元、3-4元、4-5元、4-6元、4-7元、4-8元、4-9元、5-6元、5-7元、5-8元、5-9元、5-10元、6-7元、6-8元、6-9元、6-10元、7-8元、3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元、10 雜環基等。3-9元雜環基的實例包括但不限於氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、1, 3-二氧戊烷、 、 、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氫噻吩基 (包括四氫噻吩-2-基和四氫噻吩-3-基等)、四氫呋喃基 (包括四氫呋喃-2-基等)、四氫吡喃基、哌啶基 (包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌𠯤基 (包括1-哌𠯤基和2-哌𠯤基等)、嗎啉基 (包括3-嗎啉基和4-嗎啉基等)、二㗁烷基、二噻烷基、異㗁唑烷基、異噻唑烷基、1, 2-㗁𠯤基、1, 2-噻𠯤基、六氫嗒𠯤基、高哌𠯤基或高哌啶基等。
除非另有規定，術語「5-6元雜環基」本身或者與其他術語聯合分別表示由5至6個環原子組成的飽和或部分不飽和環狀基團，其1、2、3或4個環原子爲獨立選自O、S和N的雜原子，其餘爲碳原子，其中氮原子任選地被季銨化，氮和硫雜原子可任選被氧化 (即NO和S(O) p，p是1或2)。其包括單環和雙環體系，其中雙環體系包括螺環、并環和橋環。此外，就該「5-6元雜環基」而言，雜原子可以占據雜環基與分子其餘部分的連接位置。所述5-6元雜環基包括5元和6元雜環基等。5-6元雜環基的實例包括但不限於1, 3-二氧戊烷、 、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氫噻吩基 (包括四氫噻吩-2-基和四氫噻吩-3-基等)、四氫呋喃基 (包括四氫呋喃-2-基等)、四氫吡喃基、哌啶基 (包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌𠯤基 (包括1-哌𠯤基和2-哌𠯤基等)、嗎啉基 (包括3-嗎啉基和4-嗎啉基等)、二㗁烷基、二噻烷基、異㗁唑烷基、異噻唑烷基、1, 2-㗁𠯤基、1, 2-噻𠯤基、六氫嗒𠯤基、高哌𠯤基或高哌啶基等。
除非另有規定，本發明術語「5-6元雜芳環」和「5-6元雜芳基」可以互換使用，術語「5-6元雜芳基」表示由5至6個環原子組成的具有共軛π電子體系的單環基團，其1、2、3或4個環原子爲獨立選自O、S和N的雜原子，其餘爲碳原子。其中氮原子任選地被季銨化，氮和硫雜原子可任選被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。5-6元雜芳基可通過雜原子或碳原子連接到分子的其餘部分。所述5-6元雜芳基包括5元和6元雜芳基。所述5-6元雜芳基的實例包括但不限於吡咯基 (包括 N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基 (包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基 (包括 N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、㗁唑基 (包括2-㗁唑基、4-㗁唑基和5-㗁唑基等)、三唑基 (1 H-1, 2, 3-三唑基、2 H-1, 2, 3-三唑基、1 H-1, 2, 4-三唑基和4 H-1, 2, 4-三唑基等)、四唑基、異㗁唑基 (3-異㗁唑基、4-異㗁唑基和5-異㗁唑基等)、噻唑基 (包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基 (包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基 (包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基 (包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡𠯤基或嘧啶基 (包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有規定，術語「C 6- 10芳基」本身或者與其他術語聯合分別表示具有六至十個碳原子的單環或雙環芳族環系統。非限制性例示性芳基包括苯基(縮寫爲「Ph」)、萘基。
除非另有規定，術語「環烯基」是指不完全飽和的並且可以以呈單環、橋環或螺環存在的非芳族碳環。除非另有指示，該碳環通常爲5至8元環。環烯基的非限制性實例包括但不限於環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚烯基、環庚二烯基等。
除非另有規定，C n-n+m或C n-C n+m包括n至n+m個碳的任何一種具體情况，例如C 1-12包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10、C 11、和C 12，也包括n至n+m中的任何一個範圍，例如C 1-12包括C 1-3、C 1-6、C 1-9、C 3-6、C 3-9、C 3-12、C 6-9、C 6-12、和C 9-12等；同理，n元至n+m元表示環上原子數爲n至n+m個，例如3-12元環包括3元環、4元環、5元環、6元環、7元環、8元環、9元環、10元環、11元環、和12元環，也包括n至n+m中的任何一個範圍，例如3-12元環包括3-6元環、3-9元環、5-6元環、5-7元環、5-10元環、6-7元環、6-8元環、6-9元環和6-10元環等。
本發明的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氚( 3H)，碘-125( 125I)或C-14( 14C)。又例如，可用重氫取代氫形成氘代藥物，氘與碳構成的鍵比普通氫與碳構成的鍵更堅固，相比於未氘化藥物，氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增强療效、延長藥物生物半衰期等優勢。本發明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本發明的範圍之內。
「任選」或「任選地」指的是隨後描述的事件或狀况可能但不是必需出現的，並且該描述包括其中所述事件或狀况發生的情况以及所述事件或狀况不發生的情况。
本發明的化合物可以通過本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
本發明所使用的溶劑可經市售獲得。
化合物依據本領域常規命名原則或者使用ChemDraw®軟件命名，市售化合物採用供應商目錄名稱。
本發明所公開化合物可能有一個或多個手性中心，每個手性中心各自獨立的具有R構型或者S構型，或者順式Cis-構型，或者反式Trans-構型。本發明所公開部分化合物手性中心標記爲*R，*S，R*，S*，*Cis-，或者*Trans-，表示該化合物該手性中心絕對構型未經鑒定，但是該化合物已經過分離或手性拆分且該手性中心爲單一構型的手性中心，該化合物爲單一構型對映異構體單體，或單一構型的非對映異構體單體，或該手性中心構型單一的非對映異構體混合物(例如: 其它手性中心構型未被拆分)，或單一構型單體（例如，單一順式構型單體，或者單一反式構型單體）。當本發明所公開化合物手性中心其絕對構型(R構型，S構型，Cis-構型，或者Trans-構型)未經鑒定時，該類化合物可根據其在相應核磁共振（ 1H-NMR, 31P-NMR）譜圖中峰型，或相應色譜柱條件下(例如色譜柱型號，色譜柱填充物，色譜柱尺寸，流動相等)所對應保留時間(RT或Rt)予以確認。
在下述實施例中更具體地解釋本發明。然而，應當理解，這些實施例是爲了舉例說明本發明，而並不是以任何方式限制本發明的範圍。下列實施例中如未注明具體條件的實驗方法，通常按照這類反應的常規條件，或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數是重量百分比和重量份數。除非另外說明，否則液體的比爲體積比。
本文所用的未具體定義的技術和科學術語具有本發明所屬技術領域具有通常知識者通常理解的含義。
下面通過實施例對本申請進行詳細描述，但並不意味著存在對本申請而言任何不利的限制。本文已經詳細地描述了本申請, 其中也公開了其具體實施例方式，對本發明所屬技術領域具有通常知識者而言，在不脫離本申請精神和範圍的情况下針對本申請具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。
以下實施例中所用的實驗材料和試劑如無特別說明均可從市售渠道獲得。
所有實施例中， 1H NMR， 13C NMR、 19F NMR和 31P NMR譜圖使用Bruker Ascend 400 mHz核磁共振儀記錄，使用Topspin軟件處理譜圖，氘代溶劑作爲內部氘鎖。其中 13C NMR、 19F NMR和 31P NMR對 1H去耦。根據明確的化學位移/耦合模式，或根據2D Cosy，HMBC，HSQC 或NOESY實驗進行分配。峰的多重性定義爲：s單重峰、d雙重峰、t三重峰、q四重峰、m多重峰、br寬峰、br.s寬單重峰；耦合常數( J)精確到0.1Hz。質譜是用Agilent 1260 (ESI)型或Shimadzu LC-MS-2020 (ESI型)或Agilent 6215 (ESI)型質譜儀記錄的；反相製備型HPLC分離是用Agilent 1290 紫外引導的全自動純化系統 (Xtimate ®Prep C18 OBDTM 21.2*250 mm 10μm 柱)或 用Gilson GX281 紫外引導的全自動純化系統 (xBridge ®Prep C18 OBDTM 19*250 mm 10μm 柱) 或Waters QDa引導的全自動純化系統(SunFire ®Prep C18 OBD 29*250 mm 10μm柱)進行的。除非另外指定，分離用SepaFlash預裝正相矽膠柱(國藥集團化學試劑有限公司)，TLC分析板(煙臺江友矽膠開發有限公司，型號：HSGF254，規格：2.5×5 cm)，洗脫液的配比均爲體積比。
其中，化學式或英文字母縮寫代表的試劑中文名稱如下：
CD 3OD代表氘代甲醇；DMSO -d6代表氘代二甲亞碸；Chloroform -d或CDCl 3代表氘代氯仿；AcOH代表醋酸；AlCl 3代表三氯化鋁；Aq代表水溶液；N 2代表氮氣；Ar代表氬氣；B 2Pin 2代表聯硼酸頻那醇酯；BBr 3代表三溴化硼；BH 3代表硼烷；(Boc) 2O代表二碳酸二三級丁酯；Et 3SiH代表三乙基矽烷；HATU代表1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1, 2, 3-三唑并[4, 5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽；HOBt代表1-羥基苯并三唑；K 2CO 3代表碳酸鉀；KOAc代表醋酸鉀；MeONa代表甲醇鈉；LDA代表二異丙基胺基鋰；LiHMDS代表雙(三甲基矽基)胺基鋰；LiOH代表氫氧化鋰； m-CPBA代表間氯過氧苯甲酸；Na 2CO 3代表碳酸鈉；NaBH 4代表硼氫化鈉；NaCl代表氯化鈉；NaHCO 3代表碳酸氫鈉；NaOH代表氫氧化鈉；Na 2SO 4代表硫酸鈉；NBS代表N-溴代丁二醯亞胺；NCS代表N-氯代丁二醯亞胺；NIS代表N-碘代丁二醯亞胺； n-BuLi代表正丁基鋰；NH 4Cl代表氯化銨；NMP代表N-甲基-2-吡咯烷酮；PBr 3代表三溴化磷；Pd(dppf)Cl 2或PdCl 2(dppf)代表1, 1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀；Pd 2(dba) 3代表三(二亞苄基丙酮)二鈀（0）；Pd(OAc) 2代表醋酸鈀；conc.代表濃；(COCl) 2代表草醯氯；Cs 2CO 3代表碳酸銫；CuCl代表氯化亞銅；CuI代表碘化亞銅；DCM代表二氯甲烷；Dioxane或1, 4-dioxane代表1, 4-二㗁烷；MeCN, ACN或CH 3CN代表乙腈；MeOH或methanol代表甲醇；EtOH或ethanol代表乙醇；DEA代表二乙胺；DIPEA或DIEA代表N, N-二異丙基乙胺；DIAD代表偶氮二甲酸二異丙酯；Xantphos代表4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽；DMAP代表4-二甲胺基吡啶；DMF代表N, N-二甲基甲醯胺；DMSO代表二甲基亞碸；EA或EtOAc代表乙酸乙酯；PE代表石油醚；THF代表四氫呋喃；Toluene或tol.代表甲苯；SOCl 2代表二氯亞碸；TFA代表三氟乙酸；FA代表甲酸；TMSCN代表三甲基矽氰；H 2O代表水；HCl代表氯化氫氣體；HCl aq.代表鹽酸水溶液；℃代表攝氏度；rt或RT代表室溫；h代表小時；min代表分鐘；g代表克；mg代表毫克；mL代表毫升；mmol代表毫莫耳；M代表莫耳；cm代表厘米；mm代表毫米；µm代表微米；nm代表納米；mL/min代表毫升每分鐘；Hz代表赫茲；MHz代表兆赫茲；bar代表壓力單位巴；psi代表壓力單位磅每平方英寸；N 2代表氮氣；HPLC代表高效液相色譜法；I.D.代表內徑；LCMS或LC-MS代表液相色譜法-質譜法聯用；m/z代表質荷比；ESI代表電噴霧電離；CO 2代表二氧化碳；TLC代表薄層色譜法；UV代表紫外；IV代表靜脉注射；PO代表口服；rpm代表轉每分鐘；ATCC代表美國菌種保藏中心（American type culture collection）。
實施例1：化合物1的製備
化合物1-2的製備
將化合物1-1（120.0 g，643.1 mmol）溶於MeCN（1.2 L）中，冰水浴降溫至0℃，加入對甲苯磺酸一水合物（122.2 g，643.1 mmol）並在該溫度下攪拌30分鐘；隨後加入NIS（173.6 g，771.1 mmol），加畢，撤去冰水浴，反應體系在室溫下攪拌16 h。反應體系中加入亞硫酸鈉淬滅反應，加水（3 L），乙酸乙酯萃取（2 L×2），飽和食鹽水(2 L×3)洗滌有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮有機相並經正相矽膠層析柱（EA/PE=0-30%）純化得到標題化合物1-2（168.0 g，白色固體，收率84%）。
化合物1-3的製備
將化合物1-2（163.0 g，0.52 mol）溶於DMF（800 mL）中，依次加入碳酸銫（338.9 g, 1.04 mol）、化合物1-溴-2-氯乙烷（149.1 g，1.04 mol）和H 2O（12 mL），升溫至65℃反應16 h。反應結束，過濾，濾液中加入水（3 L）,乙酸乙酯萃取（2 L×2），飽和食鹽水（2 L×3）洗滌有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮有機相並經正相矽膠層析柱（EA/PE=0-30%）純化得到標題化合物1-3（136.9 g，白色固體，收率70%）。
化合物1-4的製備
將化合1-3（168.0 g，448.0 mmol）溶於DMF（1L），加入CuCN（100.3 g，1120.0 mmol）和CuI（73.1 g，385.4 mmol）並升溫至140℃反應4小時。TLC（PE/EA=5/1，產物Rf≈0.5）監測反應結束，薄層矽藻土過濾，乙酸乙酯淋洗濾餅。收集濾液並加入水（4L），乙酸乙酯萃取（3L×2），有機相用飽和鹽水洗滌（2L×3）、無水硫酸鈉乾燥，濃縮有機相並經正相矽膠層析柱（EA/PE=0-20%）純化得到標題化合物1-4（66.7 g，白色固體，收率54%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.46 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.05 (s, 2H)。
化合物1-5的製備
將化合物1-4（5 g, 18 mmol）加入三口瓶中，氮氣置換三次，加入無水四氫呋喃（20 mL），並在-10℃下滴加甲基溴化鎂（3.0 M，18 mL，54 mmol）。反應體系在0℃下攪拌反應2小時，反應結束。在冰浴下向反應體系緩慢加入飽和氯化銨水溶液(50 mL)，EtOAc (50 mL×3)萃取。有機相合併，飽和食鹽水（20 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥並濃縮有機相得粗產品，矽膠柱層析（EtOAc/PE = 0-20%）分離純化得到標題化合物1-5（3 g，淺黃色液體，收率60%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.90 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.43 (t, J= 4.0 Hz, 2H), 3.97 (t, J= 4.0 Hz, 2H) ,1.43 (s, 6H)。
化合物1-6的製備
將化合物1-5（3 g, 10.9 mmol）加入三口瓶中，依次加入無水THF（30 mL）、苯酚（3 g，32.8 mmol），在0℃下加入三氟化硼乙醚溶液（9.71 g，32.8 mmol）。反應體系在0℃下攪拌反應3小時。反應結束後，緩慢加入冰水（20 mL）淬滅反應，EtOAc（30 mL×3）萃取，合併有機相，飽和食鹽水（20 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥、濃縮得粗產品，通過正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0-20%）分離純化得到標題化合物1-6（2.3 g，淺黃色液體，收率57%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9.29 (s, 1H), 7.61 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.69 (d, J= 8.6 Hz,  2H), 4.41 (t, J=4.0 Hz, 2H), 3.95 (t, J= 4.0 Hz 2H), 1.60 (s, 6H)。
化合物1-7的製備
將化合物1-6（1.5 g，4.3 mmol）加入單口瓶中，依次加入DMF（5 mL）、無水碳酸鉀（1.2 g，8.6 mmol）和2-氯-4-(氯甲基)嘧啶（700 mg，4.3 mmol），反應體系攪拌1小時。待反應結束後，反應體系中加水(10 mL)淬滅反應，EtOAc（20 mL×3）萃取，合併有機相，飽和食鹽水（20 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥、濃縮得粗產品，通過正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0-30%）分離純化得到標題化合物1-7（1.8 g，白色固體，收率88%）。LC-MS (ESI)：m/z 476.0 [M+H] +。
化合物1的製備
將化合物1-7（300 mg，0.63 mmol）溶解於DMF（5.0 mL）中，依次加入二甲基氧化膦（245 mg，3.2 mmol）、三乙胺（191 mg，1.9 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（115 mg，0.13 mmol）和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（73 mg，0.13 mmol）。反應體系用氮氣置換三次，在120℃下微波攪拌反應2小時。反應結束後，濾除不溶性固體，濾液加水(10 mL)，二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併有機相，飽和食鹽水（20 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥、濃縮得粗產品，經製備分離純化（製備方法：流動相：A：0.1%甲酸水溶液；B：乙腈；色譜柱:Welch Ultimate AQ-C18 250×21.2 mm；柱溫：25℃；梯度：45%-65% 乙腈在12分鐘內梯度洗脫；流速：30 mL/min）得到標題化合物1（45 mg，收率14%）。LC-MS (ESI)：m/z 518.0 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.99 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J= 5.2, 3.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.00 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.52 – 4.34 (m, 2H), 4.05 – 3.86 (m, 2H), 1.76 (d, J= 13.7 Hz, 6H), 1.63 (s, 6H)； 31P NMR (162 MHz, DMSO- d6) δ 34.00 (s, 1P)。
實施例2：化合物2的製備
化合物2-1的製備
將化合物1-5（1 g，3.65 mmol）和化合物2-碘苯酚（1.61 g，7.3 mmol）溶於無水二氯甲烷（20 mL）中，0℃下緩慢滴加三氟化硼乙醚溶液（48%，1.93 mL，7.3 mmol），滴畢，室溫反應2小時。LCMS跟踪反應至完全後加水淬滅，反應體系用DCM（50 mL×2）萃取，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，通過正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0 - 30%）分離純化得到標題化合物2-1（180 mg），收率10%。LC-MS (ESI)：m/z 474.4 [M-H] -。
化合物2-2的製備
將化合物2-1（170 mg，0.36 mmol）和氰化亞銅（128 mg，1.43 mmol）溶於DMF（5 mL）中，氮氣置換三次後微波120℃反應2小時。LCMS跟踪反應至完全後，加水，用EtOAc（50 mL×2）萃取，合併有機相，乾燥濃縮得到標題化合物2-2的粗品130 mg，直接用於下一步。LC-MS (ESI)：m/z 373.0 [M-H] -。
化合物2-3的製備
將化合物2-2（130 mg，0.35 mmol）、化合物(2-氯嘧啶-4-基)甲醇（100 mg，0.69 mmol）和三苯基膦（273 mg，1 mmol）溶於無水四氫呋喃（8 mL）中，室溫下緩慢滴加偶氮二甲酸二乙酯（181 mg，1 mmol），滴畢50℃反應4小時。LCMS跟踪反應至完全後，加水，反應體系用EtOAc（50 mL×2）萃取，合併有機相，乾燥濃縮得到標題化合物2-3的粗品150 mg，直接用於下一步。LC-MS (ESI)：m/z 501.0 [M+H] +。
化合物2的製備
將化合物2-3（150 mg，0.3 mmol）溶解於DMF（8.0 mL）中，依次加入二甲基氧化膦（70 mg，0.9 mmol）、三乙胺（91 mg，0.9 mmol）、Pd 2(dba) 3（27 mg，0.03 mmol）和Xantphos（35 mg，0.06 mmol）。用氮氣置換三次後微波100℃下反應2小時。LCMS跟踪反應至完全後反應液過濾，濾液粗品經製備分離純化（製備方法：色譜柱：Welch Xtimate C18 250x21.2 mm；柱溫：25℃；流動相：水(10 mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；流動相乙腈比例45%-65%在12分鐘內梯度洗脫；流速30 mL/min）得到標題化合物2（25 mg，收率15%）。LC-MS (ESI)：m/z 543.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9.05 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.76 – 7.69 (m, 2H), 7.70 – 7.62 (m, 2H), 7.49 (dd, J= 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.42 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.96 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 1.73 (d, J= 13.6 Hz, 6H), 1.66 (s, 6H). 31P NMR (162 MHz, DMSO- d6) δ 34.01 (s, 1P)。
實施例3：化合物3的製備
化合物3-1的製備
將化合物1-5（300 mg，1.1 mmol）加入三口瓶中，再加入5,6,7,8-四氫-1-萘酚（486 mg，3.3 mmol）、無水二氯甲烷（10 mL），氮氣置換三次後，在0℃冷却溫度下逐滴加入三氟化硼乙醚溶液（48%，620 mg，2.2 mmol）。反應體系在0℃下攪拌反應2小時。反應結束後，加水淬滅反應，用二氯甲烷（50 mL×3）萃取，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，通過正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0-20%）分離純化得到標題化合物3-1（200 mg），收率45%。 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 7.48 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.40 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.87 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.77 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.44 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 1.90 – 1.81 (m, 2H), 1.76 (dq, J= 5.2, 3.0, 2.2 Hz, 2H), 1.65 (s, 6H)。
化合物3-2的製備
將化合物3-1（200 mg，0.5 mmol）加入三口瓶中，依次加入無水DCM（10 mL），(2-甲硫基嘧啶-4-基）甲醇（155 mg，1.0 mmol），三苯基膦（260 mg，1.0 mmol），用氮氣替換三次，在0℃下加入偶氮二甲酸二異丙酯（200 mg，1.0 mmol）。反應在25℃下攪拌反應16小時。反應結束後，加水（30 mL），用EtOAc（30 mL×3）萃取，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，通過正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0 - 20%)分離純化得到標題化合物3-2（100 mg），收率38%。LC-MS (ESI)：542.3 [M+H] +。
化合物3-3的製備
將化合物3-2（100 mg，0.2 mmol）加入單口瓶中，再加入THF（5 mL）。往錐形瓶中加入5 mL水，加入過氧單磺酸鉀（427 g，1.2 mmol），緩慢滴入單口瓶中，室溫攪拌反應16小時。反應結束後，加水（30 mL）淬滅反應，用DCM（20 mL×3）萃取，合併有機相，乾燥濃縮得粗品標題化合物3-3（110 mg），收率93%。LC-MS (ESI)：574.3 [M+H] +。
化合物3的製備
將化合物3-3（100 mg，0.18 mmol）溶解於乙腈（2.0 mL）中，依次加入二甲基氧化膦（68 mg，0.9 mmol）、碳酸鉀（73 mg，0.54 mmol），反應體系在80℃下攪拌反應3小時。反應結束後，反應體系過濾後加水（30mL），用二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，經製備分離純化（製備方法：流動相：A：0.1%甲酸水溶液；B：乙腈；色譜柱:Welch Ultimate AQ-C18 250×21.2 mm；柱溫：25℃；梯度：45%-65% 乙腈在12分鐘內梯度洗脫；流速：30 mL/min）得到標題化合物3（2.2 mg，收率2.2%）。LC-MS (ESI)：m/z 572.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9.01 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J= 5.1, 3.1 Hz, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.35 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.23 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 3.90 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.76 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.67 (q, J= 1.9 Hz, 2H), 1.75 (d, J= 13.6 Hz, 6H), 1.71 (m, 2H), 1.65 (s, 6H), 1.62 (m, 2H). 31P NMR (162 MHz, DMSO- d6) δ 33.85 (s, 1P)。
實施例4：化合物4的製備
化合物4-1的製備
將化合物1-5（300 mg，1.1 mmol）加入三口瓶中，再加入4-茚醇（440 mg，3.3 mmol）和無水二氯甲烷（10 mL），氮氣置換三次後，在0℃冷却溫度下逐滴加入三氟化硼乙醚溶液（48%，620 mg，2.2 mmol）。反應體系在0℃下攪拌反應2小時。反應結束後，加水（50 mL），用二氯甲烷（50 mL×3）萃取，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，通過正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0 - 20%）分離純化得到標題化合物4-1（200 mg），收率45%。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9.14 (s, 1H), 7.51 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.43 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 3.96 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 2.61 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.10 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 1.76 – 1.66 (m, 2H), 1.56 (s, 6H)。
化合物4-2的製備
將化合物4-1（200 mg，0.5 mmol）加入三口瓶中，依次加入無水DCM（10 mL），(2-甲硫基嘧啶-4-基)甲醇（155 mg，1.0 mmol），三苯基膦（270 mg，1.0 mmol），用氮氣替換三次，在0℃下加入偶氮二甲酸二異丙酯（208 mg，1.0 mmol）。反應在25℃下攪拌反應16小時。反應結束後，加水（40 mL），用EtOAc（30 mL×3）萃取，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，通過正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0 - 20%）分離純化得到標題化合物4-2（100 mg），收率36%。LC-MS (ESI)：528.0 [M+H] +。
化合物4-3的製備
將化合物4-2（100 mg，0.19 mmol）加入單口瓶中，再加入THF（5 mL）。往錐形瓶中加入5 mL水，加入過氧單磺酸鉀（394 mg，1.2 mmol），攪拌溶解後，所得溶液緩慢滴入單口瓶中，滴加完畢，室溫攪拌反應16小時。反應結束後，在冰浴下向反應體系緩慢加入硫代硫酸鈉水溶液(20 mL)，用DCM（20 mL×3）萃取，合併有機相，乾燥濃縮得粗品標題化合物4-3（100 mg），收率94%。LC-MS (ESI)：560.5 [M+H] +。
化合物4的製備
將化合物4-3（100 mg，0.18 mmol）溶解於乙腈（2.0 mL）中，依次加入二甲基氧化膦（68 mg，0.9 mmol）、碳酸鉀（73 mg，0.54 mmol）。反應體系在80℃下攪拌反應3小時。反應結束後，反應體系過濾，濾液加水（20 mL），用二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，經製備分離純化（製備方法：流動相：A：0.1%甲酸水溶液；B：乙腈；色譜柱:Welch Ultimate AQ-C18 250×21.2 mm；柱溫：25℃；梯度：45%-65% 乙腈在12分鐘內梯度洗脫；流速：30 mL/min）得到標題化合物4（34 mg，收率63%）。LC-MS (ESI)：m/z 558.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9.00 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 5.2, 3.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.54 – 4.37 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.96 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.80 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.16 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 1.77 (d, J= 13.6 Hz, 6H), 1.77 (m, 2H), 1.59 (s, 6H). 31P NMR (162 MHz, DMSO- d6) δ 34.01 (s, 1P)。
實施例5：化合物5的製備
化合物5-2的製備
封管中加入化合物5-1（2 g，15.56 mmol），NCS（2.08 g，15.56 mmol）和AIBN（0.255 g, 1.56 mmol），溶於乙腈（20 mL），80℃反應過夜。加水（50 mL），用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，乾燥濃縮得粗品，該粗品以正相矽膠柱（biotage，矽膠柱，20 g，UV254，乙酸乙酯/石油醚 = 0 ~ 100%）純化得標題產物5-2（0.8 g，收率31%）。LC-MS (ESI)：m/z 162.9 [M+H] +。
化合物5-3的製備
反應瓶中加入化合物5-2（0.8 g，4.91 mmol）及DCM（5 mL），加入TEA（0.5 g，4.91 mmol）和乙酸（0.294 g，2.91 mmol），55℃反應過夜。加水（50 mL），用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，合併有機相，乾燥濃縮得粗品，該粗品以正相矽膠柱（biotage，矽膠柱，20 g，UV254，乙酸乙酯/石油醚 = 0~100%）純化得標題產物5-3（0.5 g，收率54%）。LC-MS (ESI)：m/z 187.0 [M+H] +。
化合物5-4的製備
將化合物5-3（500 mg，2.68 mmol）溶解於DMF溶液（1 mL）中，加入化合物二甲基氧化膦（209 mg，2.68 mmol）和DIPEA（209 mg，2.68 mmol）。反應體系160℃封管攪拌1小時。待反應體系冷却後，過濾，濾液加入適量水凍幹，得到粗品標題化合物5-4（0.5 g），收率81%，直接用於下一步反應。LC-MS (ESI)：m/z 229.4 [M+H] +。
化合物5-5的製備
反應瓶中加入化合物5-4（0.5 g，2.19 mmol）及甲醇（3 mL），加入TEA（0.443 g，4.38 mmol），55℃反應過夜。加水（50 mL），用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，合併有機相，乾燥濃縮得粗品，該粗品以正相矽膠柱（biotage，矽膠柱，20 g，UV254，二氯甲烷/甲醇 = 0~100%）純化得標題產物5-5（0.25 g，收率62%）。LC-MS (ESI)：m/z 187.2 [M+H] +。
化合物5的製備
將化合物5-5（250 mg，1.34 mmol），化合物1-6（470 mg，1.34 mmol）和三丁基膦（815 mg，4.03 mmol）分別加入三口瓶中，加入二氯甲烷（10 mL）做溶劑，氮氣保護，冰水浴下加入N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺（694 mg，4.03 mmol），反應體系在室溫下攪拌反應16小時。反應液過濾，濾液粗品經製備分離純化（製備方法：色譜柱：Agilent 10 Prep-C18 250x21.2 mm；柱溫：25 ℃；流動相：水（0.1% TFA）-乙腈；流動相乙腈比例50%-70%在12分鐘內梯度洗脫；流速30 mL/min）得到標題化合物5（190 mg，收率27%）。LC-MS (ESI)：m/z 518.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 9.00 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 8.00 (t, J= 5.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.13 – 7.03 (m, 2H), 6.95 – 6.89 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.42 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.88 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 1.73 (d, J= 13.6 Hz, 6H), 1.63 (s, 6H). 31P NMR (162 MHz, Chloroform- d) 36.12 (s, 1P)。
實施例6：化合物6的製備
化合物6的製備
將化合物1（50 mg，0.09 mmol）溶解於甲苯（2.0 mL）中，加入五硫化二磷（86 mg，0.4 mmol）。反應體系在100℃下攪拌反應16小時。反應結束後，反應體系過濾，濾液加水，用二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，經製備分離純化（製備方法：流動相：A：0.1%甲酸水溶液；B：乙腈；色譜柱:Welch Ultimate AQ-C18 250×21.2 mm；柱溫：25℃；梯度：45%-65% 乙腈在12分鐘內梯度洗脫；流速：30 mL/min）得到標題化合物6（4 mg，收率7%）。LC-MS (ESI)：m/z 534.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.97 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.69 (t, J= 4.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.01 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.41 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.95 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 2.05 (d, J= 14.0 Hz, 6H), 1.63 (s, 6H). 31P NMR (162 MHz, DMSO- d6) δ 36.63 (s, 1P)。
實施例7：化合物7的製備
化合物7-2的製備
將化合物7-1（140 mg，0.968 mmol）溶解於DMSO溶液（1 mL）中，加入化合物二甲基氧化膦（78 mg，1.94 mmol）和DIPEA（376 mg，2.91mmol）。反應體系150℃封管攪拌1小時。待反應體系冷却後，過濾，濾液加入適量水凍幹，殘留物通過正相矽膠柱（MeOH/DCM = 0-5%）分離純化得到標題化合物7-2（120 mg，收率66%），爲白色固體。LC-MS (ESI)：m/z 187.0 [M+H] +。
化合物7的製備
將化合物7-2（120 mg，0.645 mmol），化合物1-6（226 mg，0.645 mmol）和三正丁基磷（391 mg，1.93 mmol）分別加入三口瓶中，加入二氯甲烷（10 mL）做溶劑，氮氣保護，冰水浴下加入N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺（333 mg，1.93 mmol），反應體系在室溫下攪拌反應16小時。反應液過濾，旋幹得到粗品，經製備分離純化（製備方法：色譜柱：Agilent 10 Prep-C18 250x21.2 mm；柱溫：25 ℃；流動相：水(0.1% TFA)-乙腈；流動相乙腈比例50%-70%在12分鐘內梯度洗脫；流速30 mL/min）得到標題化合物7（70 mg，收率20%）。LC-MS (ESI)：m/z 518.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 9.22 (s, 1H), 8.98 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.43 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.88 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 1.83 (d, J= 13.6 Hz, 6H), 1.66 (s, 6H). 31P NMR (162 MHz, Chloroform- d) δ 35.95 (s, 1P)。
實施例8：化合物8的製備
化合物8-2的製備
將化合物8-1（100 mg，5.36 mmol）溶解於DMSO溶液（1 mL）中，加入化合物二甲基膦（692 mg，5.36 mmol）和DIPEA（376 mg，5.36 mmol）。反應體系150℃封管攪拌1小時。待反應體系冷却後，過濾，濾液加入適量水凍幹，殘留物通過正相矽膠柱（MeOH/DCM = 0-5%）分離純化得到標題化合物8-2（0.4 g，收率32%）。LC-MS (ESI)：m/z 229.0 [M+H] +。
化合物8-3的製備
將化合物8-2（400 mg，1.75 mmol）溶解於THF溶液（3 mL）中，加入化合物硼氫化鈉（66 mg，1.75 mmol）。反應體系20℃攪拌1小時。待反應體系冷却後過濾，濾液加入適量水凍幹，殘留物通過正相矽膠柱（MeOH/DCM = 0-5%）分離純化得到標題化合物8-3（0.04 g，收率12%）。LC-MS (ESI)：m/z 187.2 [M+H] +。
化合物8的製備
將化合物8-3（40 mg，0.215 mmol），化合物1-6（75 mg，0.215 mmol）和三正丁基磷（43 mg，0.214 mmol）分別加入三口瓶中，加入二氯甲烷（2 mL）做溶劑，氮氣保護，冰水浴下加入N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺（37 mg，0.215 mmol），反應體系在室溫下攪拌反應16小時。反應液過濾得到粗品，粗品經製備分離純化（製備方法：色譜柱：Agilent 10 Prep-C18 250x21.2 mm；柱溫：25 ℃；流動相：水(0.1% TFA)-乙腈；流動相乙腈比例50%-70%在12分鐘內梯度洗脫；流速30 mL/min）得到標題化合物8（3 mg，收率6%)。LC-MS (ESI)：m/z 518.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 9.29 (s, 1H), 8.41 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.95 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.43 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.88 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 1.82 (d, J= 13.7 Hz, 6H), 1.66 (s, 6H). 31P NMR (162 MHz, Chloroform- d) δ 36.42 (s, 1P)。
實施例9：化合物9的製備
化合物9-2的製備
將化合物9-1（8 g，49.01 mmol）溶於二氯甲烷（100 mL）。在-70℃下，滴加乙烯基溴化鎂（1.0 M，98 mL，98.20 mmol），自然升到室溫反應2小時。加入乙醇（100 mL）淬滅反應體系，用乙酸乙酯（200 mL×3）萃取，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，該粗品用正相矽膠柱（biotage，矽膠柱20 g，UV254，甲醇/二氯甲烷= 0~10%）純化得標題產物9-2（8 g，收率83%）。 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 6.36 – 6.06 (m, 6H), 4.04 (m, 2H), 1.30 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。
化合物9-3的製備
化合物9-2（2 g，13.69 mmol），2,4-二甲氧基苯甲胺（2.29 g，13.69 mmol）溶於乙醇（30 mL）中，反應液在100℃攪拌1小時。旋幹得到粗品，該粗品以正相矽膠柱（biotage，矽膠柱20 g，UV254，甲醇/二氯甲烷= 0~10%）得標題化合物9-3（1.4 g，收率32%）。 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 7.22 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.48 (dd, J= 8.2, 2.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.10 – 4.03 (m, 2H), 3.80 (d, J= 7.0 Hz, 6H), 3.59 (s, 2H), 3.11 – 2.96 (m, 2H), 2.78 - 2.66 (m, 2H), 2.02 – 1.93 (m, 2H), 1.91 – 1.77 (m, 2H), 1.34 (t, J= 7.0 Hz, 3H). 31P NMR (162 MHz, Chloroform- d) δ 45.70 (s, 1P)。
化合物9-4和9-5的製備
三口瓶中加入化合物9-3（0.45 g，1.44 mmol），抽換氮氣，加入THF（5 mL）。在-78℃下，滴加氫化鋁鋰四氫呋喃溶液（1 M，1.44 mL），滴加完畢反應30 min。反應體系用十水硫酸鈉固體（100 mg）淬滅，過濾，濾液合併，乾燥濃縮得到粗標題產物9-4和9-5（0.27 g，收率74%）的混合物。LC-MS (ESI)：m/z 253.8 [M+H] +, 269.8 [M+H] +。
化合物9-6的製備
將上述化合物9-4和9-5（0.270 g，大約1.07 mmol）的混合物，及30%雙氧水（0.2 mL），DCM（5 mL）分別加入三口瓶中，在室溫下反應1小時。反應結束後濃縮，該粗品以正相矽膠柱（biotage，矽膠柱40 g，UV254，甲醇/二氯甲烷= 0~10%）純化得到標題化合物9-6（0.160 g，收率55%）。LC-MS (ESI)：m/z 269.8 [M+H] +。
化合物9-7的製備
將化合物9-6（0.270 g，1 mmol）溶解於DMF溶液（2 mL）中，加入化合物(2-氯嘧啶-4-基)甲醇（145 mg，1 mmol），DIPEA（389 mg，3.01 mmol），4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（58 mg，0.1 mmol），Pd 2(dba) 3（92 mg，0.1 mmol）。反應體系150℃封管攪拌1小時。待反應體系冷却後，過濾，濾液加入適量水凍幹，殘留物通過正相矽膠柱（MeOH/DCM = 0-10%）分離純化得到標題化合物9-7（0.15g，收率39%）。LC-MS (ESI)：m/z 377.8 [M+H] +。
化合物9-8的製備
將化合物9-7（150 mg，0.397 mmol）溶於TFA（2 mL），反應液在25℃攪拌1小時後,濃縮得到殘留物。向殘留物加入甲醇（2 mL），然後加入三乙胺（40 mg，0.397 mmol）和二碳酸二三級丁酯（87 mg，0.397 mmol），反應液在25℃攪拌1小時後。TLC點板顯示反應結束。反應液倒入水（50 mL）中，二氯甲烷（50 mL×3）萃取，有機相旋幹，得到粗品。該粗品以正相矽膠柱（biotage，矽膠柱25 g，UV254，乙酸乙酯/石油醚 = 0~100%）純化得到標題化合物9-8（0.120 g，收率92%）。LC-MS (ESI)：m/z 327.8 [M+H] +。
化合物9-9的製備
將化合物9-8（130 mg，0.344 mmol），化合物1-6（120 mg，0.344 mmol）和三丁基磷（139 mg，0.689 mmol）分別加入三口瓶中，加入二氯甲烷（2 mL）做溶劑，氮氣保護，冰水浴下加入N,N,N',N'-四甲基氮雜二甲醯胺（118 mg，0.689 mmol），反應體系在室溫下攪拌反應16小時。反應液過濾，濾液粗品經正相矽膠柱（biotage，矽膠柱25 g，UV254，MeOH/DCM = 0 - 10%)純化得到標題化合物9-9（0.2 g，收率88%），LC-MS (ESI)：m/z 659.0 [M+H] +。
化合物9的製備
將化合物9-9（200 mg，0.303 mmol）溶於DCM（3 mL）中，加入TFA（1 mL），反應體系室溫反應1小時後。反應液旋幹得到粗品（180 mg），該粗品（30 mg）製備分離（製備方法：流動相：A：0.1%甲酸水溶液；B：乙腈；色譜柱：Agilent 10 Prep-C18 250×21.2 mm；柱溫：25℃；梯度：55%-75% 乙腈在12分鐘內梯度洗脫；流速：30 mL/min）得到標題化合物9（5mg，收率12%）。LC-MS (ESI)：m/z 559.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.91 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J= 5.1, 3.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.43 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.88 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.53 – 3.37 (m, 2H), 3.04 – 2.88 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.29 – 2.14 (m, 2H), 1.65 (s, 6H). 31P NMR (162 MHz, Chloroform- d) δ 30.19 (s, 1P)。
實施例10：化合物10的製備
化合物10-2的製備
將化合物1-6（350 mg，1 mmol），化合物10-1（352 mg, 3mmol），三苯基膦（789 mg，3 mmol），DIAD（606 mg，3 mmol）和無水四氫呋喃（10 mL）加入單口瓶中，氮氣置換三次，反應在50℃下攪拌反應2小時。反應結束後，將反應液降至室溫，向反應體系加入飽和氯化鈉水溶液(30 mL)，用EtOAc（50 mL×3）萃取，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，通過正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0 - 30%）分離純化得到標題化合物10-2（230 mg），收率48%。LC-MS (ESI)：476.2 [M+H] +。
化合物10的製備
將化合物10-2（230 mg，0.48 mmol）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（3.0 mL）中，依次加入二甲基氧化膦（2 mg，1.45 mmol），三乙胺（146 mg，1.45 mmol），三(二亞苄基丙酮)二鈀（46 mg, 0.05 mmol）和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（30 mg，0.05 mmol）。用氮氣替換三次，反應體系在120℃下微波攪拌反應2小時。反應結束後，反應體系過濾後用二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，經製備分離純化（製備方法：流動相：A：0.1%甲酸水溶液；B：乙腈；色譜柱:Welch Ultimate AQ-C18 250×21.2 mm；柱溫：25℃；梯度：45%-65% 乙腈在12分鐘內梯度洗脫；流速：30 mL/min）得到標題化合物10（3.86 mg，收率1.5%）。LC-MS (ESI)：m/z 518.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.81 – 8.83 (m, 2H), 7.65 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.62 (s, 2H), 4.45 – 4.37 (m, 2H), 3.99 – 3.91 (m, 2H), 1.76 (d, J= 13.7 Hz, 6H), 1.63 (s, 6H). 31P NMR (162 MHz, DMSO- d6) δ 39.24 (s, 1P)。
實施例11：化合物11的製備
化合物11-1的製備
氮氣保護下，將化合物對羥基苯甲酸甲酯（3.0 g，19.72 mmol）和二異丙胺鹽酸鹽（542.8 mg，3.94 mmol）溶解於甲苯（30 mL）中。於0℃下，緩慢加入1,3-二氯-5,5-二甲基海因（7.77 g，9.44 mmol），0℃下攪拌5小時。反應結束後，加入飽和亞硫酸鈉水溶液（30 mL）淬滅反應，反應體系用EtOAc（100 mL×3）萃取，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，通過正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0-5%）分離純化得到標題化合物11-1（1.5 g），收率34%。LC-MS (ESI)：m/z 221.2 [M+H] +。
化合物11-2的製備
將化合物11-1（1.3 g，5.88 mmol），1-溴-2-氯乙烷(1.69 g，11.76 mmol），碳酸銫（3.83 g，11.76 mmol），DMF(13 mL）加入100 mL封管中，120℃下反應16小時。反應結束後加水60 mL，反應體系用EtOAc（30 mL×3）萃取，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，通過正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0-10%）分離純化得到標題化合物11-2（0.4 g），收率24%。LC-MS (ESI)：m/z 283.1 [M+H] +。
化合物11-3的製備
將化合物11-2（400 mg，1.41mmol）加入三口瓶中，氮氣置換三次。在三口瓶中加入無水四氫呋喃（5 mL），並在0℃冷却溫度下，緩滴加甲基溴化鎂四氫呋喃溶液（3.0 M，1.88 mL，4.65 mmol）。反應體系在0℃下攪拌反應60分鐘後，向反應體系中加入飽和氯化銨溶液（5 mL）淬滅，用EtOAc（5 mL×3）萃取，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，通過正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0-10%）分離純化得到標題化合物11-3（280 mg），收率70%。LC-MS (ESI)：m/z 264.8 [M-H 2O+H] +。
化合物11-4的製備
將化合物11-3（280 mg，0.98 mmol）和苯酚（185 mg，1.97 mmol）溶解於二氯甲烷（3 mL）中，降溫至0℃後，滴加三氟化硼乙醚溶液（48%，387 mg，1.97 mmol），緩慢升溫至室溫並攪拌1小時。反應體系中加入水（5 mL）淬滅，用EtOAc（5 mL×3）萃取，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，通過正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0-20%）分離純化得到標題化合物11-4（180 mg），收率50%。LC-MS (ESI)：m/z 357.0 [M-H] -。
化合物11-5的製備
將化合物11-4（180 mg，0.5 mmol），三苯基膦（393 mg，1.5 mmol），化合物(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)甲醇（117 mg，0.75 mmol）溶解於四氫呋喃（2 mL）中，氮氣保護下降溫至0℃後，滴加DIAD（303 mg，1.5 mmol），緩慢升溫至室溫並攪拌16小時。反應體系中加入水（5 mL）淬滅，用EtOAc（5 mL×3）萃取，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，通過正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0 - 20%）分離純化得到標題化合物11-5（160 mg），收率64%。LC-MS (ESI)：m/z 497.0 [M+H] +。
化合物11-6的製備
將化合物11-5（160 mg，0.5 mmol）溶解於四氫呋喃（2 mL）加入過氧單磺酸鉀（445 mg，1.29 mmol）水（2 mL）溶液，室溫下攪拌16小時。反應完成後加水（5 mL），用EtOAc（15 mL×3）萃取，合併有機相，乾燥濃縮得標題化合物11-6（120 mg），收率70%。LC-MS (ESI)：m/z 529.2 [M+H] +。
化合物11的製備
將化合物11-6（120 mg，0.22 mmol），碳酸鉀（93 mg，0.68 mmol），二甲基氧化膦（53 mg，0.68 mmol）和乙腈（2 mL）加入封管中，於80℃攪拌16小時。反應體系中加入水（5 mL）淬滅，用EtOAc（5 mL×3）萃取，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，粗品經製備分離純化（製備方法：流動相：A：0.1%甲酸水溶液；B：乙腈；色譜柱：Agilent 10 Prep-C18 250×21.2 mm；柱溫：25℃；梯度：55%-75% 乙腈在12分鐘內梯度洗脫；流速：30 mL/min）得到標題化合物11（40 mg，收率33%）。LC-MS (ESI)：m/z 527.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.99 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.79 – 7.65 (m, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.23 – 7.17 (m, 2H), 7.03 – 6.95 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.30 – 4.16 (m, 2H), 3.98 – 3.90 (m, 2H), 1.75 (d, J= 13.7 Hz, 6H), 1.61 (s, 6H). 31P NMR (162 MHz, DMSO- d6) δ 33.97 (s, 1P)。
實施例12：化合物12的製備
化合物12-1的製備
氮氣保護下，將化合物1-3（1.8 g，4.8 mmol），甲基硼酸（574 g，9.6 mmol），碳酸鉀（1.33 g，9.6 mmol），Pd(dppf)Cl 2（348 mg，0.48 mmol），1,4-二㗁烷（20 mL）和水（4 mL）加入100 mL三口瓶中，100℃下反應16小時。反應結束後加水60 mL，反應體系用EtOAc （30 mL×3）萃取，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，通過正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0-10%）分離純化得到標題化合物12-1（0.6 g），收率47%。LC-MS (ESI)：m/z 263.0 [M+H] +。
化合物12-2的製備
將化合物12-1（600 mg，2.28 mmol）加入三口瓶中，氮氣置換三次。在三口瓶中加入無水四氫呋喃（5 mL），並在0℃冷却溫度下緩滴加甲基溴化鎂四氫呋喃溶液（3 M，3.04 mL，9.12 mmol）。反應體系在0℃下攪拌反應60分鐘後，反應體系中加入飽和氯化銨溶液（5 mL）淬滅，用EtOAc（5 mL×3）萃取，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，通過正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0-10%）分離純化得到標題化合物12-2（340 mg），收率70%。LC-MS (ESI)：m/z 263.0 [M+H] +。
化合物12-3的製備
將化合物12-2（340 mg，1.29 mmol）和苯酚（243 mg，2.58 mmol）溶解於二氯甲烷（5 mL）中，降溫至0℃後，滴加三氟化硼乙醚溶液（48%，2.58 mmol），緩慢升溫至室溫並攪拌1小時。反應體系中加入水（5 mL）淬滅，用EtOAc（15 mL×3）萃取，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，通過正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0-20%）分離純化得到標題化合物12-3（300 mg），收率68%。LC-MS (ESI)：m/z 337.0 [M-H] -。
化合物12-4的製備
將化合物12-3（300 mg，0.88 mmol），三苯基膦（463 mg，1.77 mmol），化合物(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)甲醇（207 mg，1.33 mmol）溶解於四氫呋喃（3 mL）中，氮氣保護下降溫至0℃後，滴加DIAD（357 mg，1.77 mmol），緩慢升溫至室溫並攪拌16小時。反應體系中加入水（5 mL）淬滅，用EtOAc（5 mL×3）萃取，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，通過正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0-20%）分離純化得到標題化合物12-4（180 mg），收率42%。LC-MS (ESI)：m/z 477.0 [M+H] +。
化合物12-5的製備
將化合物12-4（180 mg，0.38 mmol）溶解於四氫呋喃（2 mL）加入過氧單磺酸鉀（522 mg，1.51 mmol）的水（2 mL）溶液，室溫下攪拌16小時。反應完成後加水（5 mL），用EtOAc（5 mL×3）萃取，合併有機相，乾燥濃縮得標題化合物12-5（100 mg），收率52%。LC-MS (ESI)：m/z 509.0 [M+H] +。
化合物12的製備
將化合物12-5（100 mg，0.20 mmol），碳酸鉀（81 mg，0.59 mmol），二甲基氧化膦（46 mg，0.59 mmol）和乙腈（2 mL）加入封管中，於80℃攪拌16小時。反應體系中加入水（5 mL）淬滅，用EtOAc（5 mL×3）萃取，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，粗品經製備分離純化（製備方法：流動相：A：0.1%甲酸水溶液；B：乙腈；色譜柱：Agilent 10 Prep-C18 250×21.2 mm；柱溫：25℃；梯度：50%-80% 乙腈在12分鐘內梯度洗脫；流速：30 mL/min)得到標題化合物12（45 mg，收率45%）。LC-MS (ESI)：m/z 507.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.99 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.73 – 7.67 (m, 1H), 7.21 – 7.12 (m, 2H), 7.04 (s, 2H), 7.01 – 6.93 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.17 – 4.05 (m, 2H), 3.99 – 3.84 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.75 (d, J= 13.7 Hz, 6H), 1.59 (s, 6H). 31P NMR (162 MHz, DMSO- d6) δ 33.97 (s, 1P)。
實施例13：化合物13的製備
化合物13-2的製備
將化合物13-1（5 g，37.3 mmol），乙醯氯（5.85g，74.6 mmol）溶於二氯甲烷（100 mL），向其中加入三氯化鋁（14.9 g，111.9 mmol）。加畢，將體系於室溫攪拌16 h。向體系中加冰水（10 mL）淬滅反應後，用二氯甲烷萃取（50 mL x 3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌（50 mL x 3）後，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得標題化合物13-2粗品，未經純化直接用於下一步反應。LC-MS (ESI)：218.6 [M+H] +。
化合物13-3的製備
將粗品化合物13-2（5.3 g，24.3 mmol）溶於甲醇（50 mL）及水（50 mL）的混合溶劑中，向其中加入氫氧化鋰（2.91 g，121 mmol）。加畢，將體系於室溫攪拌2 h。向體系中加入稀鹽酸將溶液調至pH = 5，用乙酸乙酯萃取（50 mL x 3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌（50 mL x 3）後，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得標題化合物13-3粗品，未經純化直接用於下一步反應。LC-MS (ESI)：176.6 [M+H] +。
化合物13-4的製備
將粗品化合物13-3（4.1 g，23.3 mmol）溶於二氯甲烷（100 mL），向其中加入NBS（4.56 g，25.6 mmol）。加畢，將體系於室溫攪拌16 h。向體系中加水（10 mL）淬滅反應後，用二氯甲烷萃取（50 mL x 3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌（50 mL x 3）後，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得粗品，粗品經中壓柱層析純化（乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 0 ~ 25%）得標題化合物13-4。LC-MS (ESI)：254.6 [M+H] +。
化合物13-5的製備
將化合物13-4（5.1 g，20.0 mmol），1-溴-2-氯乙烷（5.7 g，40.0 mmol）溶於DMF（50 mL）中，向其中加入碳酸銫（19.5 g，60.0 mmol）。加畢，將體系於70℃攪拌16 h。向體系中加水（50 mL）稀釋後，用乙酸乙酯萃取（50 mL x 3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌（50 mL x 3）後，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得粗品，粗品經中壓柱層析純化（乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 0 ~ 25%）得標題化合物13-5。LC-MS (ESI)：316.6 [M+H] +。
化合物13-6的製備
將化合物13-5（2 g，6.3 mmol），氰化鋅（1.5 g，12.6 mmol）溶於DMF（20 mL）中，向其中加入四三苯基膦鈀（0.7 g，0.6 mmol）。加畢，將體系於微波反應儀中120℃攪拌2 h。將體系過濾，向體系中加水（50 mL）稀釋後，用乙酸乙酯萃取（50 mL x 3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌（50 mL x 3）後，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得粗品，粗品經中壓柱層析純化（乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 0 ~ 25%）得標題化合物13-6。LC-MS (ESI)：264.0 [M+H] +。
化合物13-7的製備
將化合物13-6（1 g，3.8 mmol）溶於四氫呋喃（50 mL）中，在-78℃條件下，向其中加入甲基溴化鎂（1.0 M, 3.8 mL）。加畢，將體系於室溫攪拌2 h。向體系中加飽和氯化銨溶液（10 mL），淬滅反應後，用乙酸乙酯萃取（50 mL x 3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌（50 mL x 3）後，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得粗品，粗品經中壓柱層析純化（乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 0 ~ 25%）得標題化合物13-7。
化合物13-8的製備
將化合物13-7（700 mg，2.5 mmol），苯酚（282 mg，3.0 mmol）溶於二氯甲烷（50 mL）中，在0℃條件下，向其中加入三氟化硼乙醚（48%，1.42 mL）。加畢，將體系於室溫攪拌2 h。向體系中加水（10 mL）淬滅反應後，用乙酸乙酯萃取（50 mL x 3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌（50 mL x 3）後，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得粗品，粗品經中壓柱層析純化（乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 0 ~ 25%）得標題化合物13-8。LC-MS (ESI)：355.8 [M+H] +。
化合物13-9的製備
將化合物13-8（230mg，0.65mmol），化合物(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)甲磺酸甲酯（302 mg，1.3 mmol）溶於DMF（10 mL）中，向其中加入碳酸銫（635 mg，1.95 mmol）。加畢，將體系於80℃攪拌2 h。向體系中加水（10 mL）稀釋後，用乙酸乙酯萃取（50 mL x 3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌（50 mL x 3）後，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得粗品，粗品經中壓柱層析純化（乙酸乙酯/石油醚(v/v) = 0 ~ 35%）得標題化合物13-9。LC-MS (ESI)：493.8 [M+H] +。
化合物13-10的製備
將化合物13-9（250 mg，0.51 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）中，加入間氯過氧苯甲酸（175 mg，1.02 mmol）。加畢，將體系於室溫攪拌2 h。向體系中加水（10 mL）稀釋後，用乙酸乙酯萃取（50 mL x 3），合併有機相，用飽和碳酸氫鈉洗滌（50 mL x 3）後，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得標題化合物13-10粗品，未經純化直接用於下一步反應。LC-MS (ESI)：525.8 [M+H] +。
化合物13的製備
將粗品化合物13-10（130 mg，0.25 mmol）和二甲基氧化膦（192 mg，2.5 mmol）溶於乙腈（3 mL）中，向其中碳酸鉀（102 mg，0.74 mmol）。加畢，將體系於80℃攪拌8 h。向體系中加水（10 mL）稀釋後，乙酸乙酯萃取（50 mL x 3），合併有機相，用飽和碳酸氫鈉洗滌（50 mL x 3），無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得粗品，粗品經高效製備液相（製備方法：色譜柱：Welch Xtimate C18 250x21.2 mm；柱溫：25℃；流動相：水（0.1% FA）-乙腈；流動相乙腈比例50%-70%在12分鐘內梯度洗脫；流速30 mL/min）純化得標題化合物13。LC-MS (ESI)：523.8 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.87 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.11 – 7.03 (m, 2H), 6.93 – 6.82 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.42 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.83 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.84 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.20 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 1.90 (d, J= 13.5 Hz, 6H), 1.84 – 1.80 (m, 2H), 1.62 (s, 6H). 31P NMR (162 MHz, Chloroform- d) δ 35.17 (s, 1P)。
實施例14：化合物14的製備
化合物14-2的製備
將化合物14-1（900 mg，4.09 mmol）溶於四氫呋喃（30 mL），在0℃條件下，向其中加入二異丁基氫化鋁（1.0 M，8.18 mL）。加畢，將體系於室溫攪拌16 h。向體系中加水（1mL）然後加入氫氧化鈉水溶液（15%，1.5 mL）淬滅反應後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得標題化合物14-2粗品，未經純化直接用於下一步反應。LC-MS (ESI)：178.8 [M+H] +。
化合物14-3的製備
將化合物14-2（230 mg，1.29 mmol）和甲磺醯氯（295 mg，2.58 mmol）溶於二氯甲烷（20 mL），在0℃條件下，向其中加入三乙胺（392 mg，3.88 mmol）。加畢，將體系於室溫攪拌2 h。向體系中加水（10 mL）淬滅反應後，用二氯甲烷萃取（50 mL x 3）。有機相合併，用飽和食鹽水洗滌（50 mL x 3）後，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得標題化合物14-3，未經純化直接用於下一步反應。LC-MS (ESI)：256.8 [M+H] +。
化合物14-4的製備
將化合物14-3（200 mg，0.78 mmol）和化合物1-6（200 mg，0.57 mmol）溶於DMF（20 mL），向其中加入碳酸銫（555 mg，1.71 mmol）。加畢，將體系於80℃攪拌2 h。向體系中加水（10 mL）稀釋後，用乙酸乙酯萃取（50 mL x 3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌（50 mL x 3）後，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得粗品，粗品經中壓柱層析純化（乙酸乙酯/石油醚(v/v) = 0 ~ 30%）得標題化合物14-4。LC-MS (ESI)：508.6 [M+H] +。
化合物14的製備
將化合物14-4（200 mg，0.39 mmol），二甲基氧化膦（304 mg，3.9 mmol），Xantphos（45 mg，0.078 mmol）和三乙胺（393 mg，3.9 mmol）溶於DMF（20 mL），向其中加入Pd 2(dba) 3（35.7 mg，0.039 mmol）。加畢，將體系於微波反應儀中120℃攪拌2 h。向體系中加水（10 mL）稀釋後，用乙酸乙酯萃取（50 mL x 3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌（50 mL x 3）後，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得粗品，粗品經高效製備液相（製備方法：色譜柱：Welch Xtimate C18 250x21.2 mm；柱溫：25℃；流動相：水（0.1% FA）-乙腈；流動相乙腈比例45%-65%在12分鐘內梯度洗脫；流速30 mL/min）純化得標題化合物14。LC-MS (ESI)：507.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 7.97 (s, 1H), 7.42 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.02 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.42 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.87 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 1.75 (d, J= 13.8 Hz, 6H), 1.63 (s, 6H). 31P NMR (162 MHz, Chloroform- d) δ 31.49 (s, 1P)。
實施例15：化合物15的製備
化合物15-2的製備
將化合物15-1（1 g，4.57 mmol）溶於無水二氯甲烷（20 mL）中，氮氣保護-60℃下緩慢滴加二異丁基氫化鋁（1.0 M，6.85 mL，6.85 mmol），滴畢室溫反應2小時。TLC跟踪反應至完全後加水淬滅，反應體系用DCM（50 mL×2）萃取，合併有機相，乾燥濃縮得到標題化合物15-2的粗品330 mg，直接用於下一步反應。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.09 (s, 1H), 5.28 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 4.34 (dd, J= 5.7, 1.2 Hz, 2H)。
化合物15-3的製備
將化合物15-2（320 mg，1.81 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）中，0℃下滴加三乙胺（0.38 mL，2.71 mmol），反應10分鐘後再加入甲磺醯氯（249 mg，2.17 mmol），室溫反應4小時。LCMS跟踪反應至完全後反應體系用DCM（50 mL×2）萃取，合併有機相，乾燥濃縮得到標題化合物15-3（320 mg）的粗品，直接用於下一步反應。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.44 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.24 (s, 3H)。
化合物15-4的製備
將化合物15-3（320 mg，0.92 mmol）溶於DMF（5 mL）中，攪拌下加入碳酸銫（598 mg，1.83 mmol），反應5分鐘後再加入化合物1-6（304 mg，1.19 mmol），80℃下反應4小時。LCMS跟踪反應至完全後將反應液倒入冰水中，EtOAc（50 mL×2）萃取，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，通過正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0-30%）分離純化得到標題化合物15-4（210 mg），收率45%。LC-MS (ESI)：m/z 508.6 [M+H] +。
化合物15的製備
將化合物15-4（210 mg，0.41 mmol）溶解於 N, N-二甲基甲醯胺（3.0 mL）中，依次加入二甲基氧化膦（97 mg，1.24 mmol）、三乙胺（125 mg，1.24 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（38 mg，0.04 mmol）和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（48 mg，0.08 mmol）。用氮氣置換三次後微波100℃下反應2小時。LCMS跟踪反應至反應完全，將反應液過濾，濾液粗品經製備分離純化（製備方法：色譜柱：Welch Xtimate C18 250x21.2 mm；柱溫：25℃；流動相：水（10 mM/L NH 4HCO 3）-乙腈；流動相乙腈比例45%-65%在12分鐘內梯度洗脫；流速30 mL/min）得到標題化合物15（35 mg，收率17%）。LC-MS (ESI)：m/z 507.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.47 (s, 1H), 7.63 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.97 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.45 – 4.36 (m, 2H), 4.01 – 3.88 (m, 2H), 1.84 (d, J= 14.4 Hz, 6H), 1.63 (s, 6H). 31P NMR (162 MHz, DMSO- d6) δ 25.57 (s, 1P)。
實施例16：化合物16的製備
化合物16-1的製備
將化合物1-6（500 mg，1.42 mmol）溶解於THF溶液（10 mL）中，加入化合物(6-溴吡啶-3-基)甲醇（320 mg，1.7 mmol）和三苯基膦（558 mg，2.13 mmol）。冷却至0℃，緩慢滴加偶氮二甲酸二乙酯（494 mg，2.84 mmol），室溫反應16小時，反應結束後，粗品經製備分離純化（分離方法，PE：EA= 10：1 - 2：1）得到標題化合物16-1（300 mg，收率40.6 %）。LC-MS (ESI)：519.0 [M+H] +。
化合物16的製備
將化合物16-1（250 mg，0.48 mmol）溶解於DMF溶液（5 mL）中，加入化合物二甲基氧化膦（187 mg，2.4 mmol），三乙胺（250 mg，0.48 mmol），Pd 2(dba) 3（18.3 mg，0.02 mmol），Xantphos（23.1 mg，0.04 mmol），120℃下微波反應16小時，反應結束後，濾液粗品經製備分離純化（製備方法：流動相：A：0.1%甲酸水溶液；B：乙腈；色譜柱：Agilent 10 Prep-C18 250×21.2 mm；柱溫：25℃；梯度：55%-75% 乙腈在12分鐘內梯度洗脫；流速：30 mL/min）得到標題化合物16（12 mg，4.8%）。LC-MS (ESI)：517.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.76 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.57 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 4,41 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.95 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 1.65 (d, J= 14.4 Hz, 6H), 1.64 (s, 6H). 31P NMR (162 MHz, DMSO- d6) δ 34.22。
實施例17：化合物17的製備
化合物17-1的製備
將化合物1-6（500 mg，1.42 mmol）溶解於THF溶液（10 mL）中，加入化合物(2-碘苯基)甲醇（398 mg，1.7 mmol）和三苯基膦（558 mg，2.13 mmol）。冷却至0℃，緩慢滴加偶氮二甲酸二乙酯（494 mg，2.84 mmol），室溫反應16小時，反應結束後，粗品經製備分離純化（分離方法，PE：EA= 10：1-2：1）得到標題化合物17-1（280 mg，收率34.8 %）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.82 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 7.69 (dt, J= 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.41 (t, J= 5.2 HZ, 2H), 3.95 (t, J= 5.2 HZ, 2H), 1.63 (s, 6H)。
化合物17的製備
將化合物17-1（280 mg，0.49 mmol）溶解於DMF溶液（5 mL）中，加入化合物二甲基氧化膦（187 mg，2.4 mmol），三乙胺（250 mg，0.48 mmol），Pd 2(dba) 3（18.3 mg，0.02 mmol），Xantphos（23.1 mg，0.04 mmol），120℃下微波反應16小時，反應結束後，濾液粗品經製備分離純化（製備方法：流動相：A：0.1%甲酸水溶液；B：乙腈；色譜柱：Agilent 10 Prep-C18 250×21.2 mm；柱溫：25℃；梯度：55%-75% 乙腈在12分鐘內梯度洗脫；流速：30 mL/min）得到標題化合物17（12 mg，4.7%）。LC-MS (ESI)：516.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.78 – 7.80 (m, 2H), 7.64 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 4.9, 2.3 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.95 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 4.41 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 3.95 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 1.74 (d, J= 13.3 Hz, 6H), 1.63 (s, 6H). 31P NMR(162 MHz, DMSO- d6) δ 36.37。
實施例18：化合物18的製備
化合物18的製備
將化合物9（140 mg，約0.75 mmol，粗品）溶解在MeOH（3.0 mL）中，並加入多聚甲醛（68 mg，0.75 mmol），室溫下攪拌1小時後，隨後加入氰基硼氫化鈉（47 mg，0.75 mmol）。反應體系在室溫下攪拌1小時。反應結束後，反應液過濾，濾液粗品經製備分離純化（製備方法：流動相：A：0.1%甲酸水溶液；B：乙腈；色譜柱：Agilent 10 Prep-C18 250×21.2 mm；柱溫：25℃；梯度：55%-75% 乙腈在12分鐘內梯度洗脫；流速：30 mL/min）得到標題化合物18（5 mg，收率8%）。 LC-MS (ESI)：m/z 573.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.89 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.69 (t, J= 4.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.42 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.87 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.17-2.99 (m, 2H), 2.76-2.58 (m, 4H), 2.45 – 2.27 (m, 5H), 1.64 (s, 6H). 31P NMR (162 MHz, Chloroform- d) δ 29.02 (s, 1P)。
實施例19：化合物19的製備
化合物19-2的製備
將化合物1-6（350 mg，1 mmol），19-1（580 mg，3 mmol），三苯基膦（789 mg，3 mmol），DIAD（606 mg，3 mmol）和無水四氫呋喃（10 mL）加入單口瓶中，氮氣置換三次，反應在50℃下攪拌反應2小時。反應結束後，將反應液降至室溫後向反應體系加入飽和氯化鈉水溶液（30 mL），用EtOAc（50 mL×3）萃取，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，通過正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0-30%）分離純化得到標題化合物19-2（250 mg），收率51%。LC-MS (ESI)：525.2 [M+H] +。
化合物19的製備
將化合物19-2（250 mg，0.48 mmol）溶解於 N, N-二甲基甲醯胺（3.0 mL）中，依次加入二甲基氧化膦（114 mg，1.45 mmol）、三乙胺（146 mg，1.45 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（46 mg，0.05 mmol）和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（30 mg，0.05 mmol）。用氮氣替換三次，反應體系在120℃下微波攪拌反應2小時。反應結束後，反應體系過濾後用二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，經製備分離純化（製備方法：流動相：A：0.1%甲酸水溶液；B：乙腈；色譜柱:Welch Ultimate AQ-C18 250×21.2 mm；柱溫：25℃；梯度：45%-65% 乙腈在12分鐘內梯度洗脫；流速：30 mL/min）得到標題化合物19（18.25 mg，收率7.3%）。LC-MS (ESI)：m/z 523.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9.21 (s, 1H), 7.63 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 5.76 (s, 2H), 4.41 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.95 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 1.71 (d, J= 13.7 Hz, 6H), 1.62 (s, 6H). 31P NMR (162 MHz, DMSO- d6) δ 33.66 (s, 1P)。
實施例20：化合物20的製備
化合物20-2的製備
將化合物20-1（350 mg，1.8 mmol），二氯甲烷（5 mL）加入單口瓶中，攪拌下加入戴斯-馬丁氧化劑（955 mg，2.7 mmol），反應在室溫下攪拌反應2小時。反應結束後，將反應液過濾，濾餅用二氯甲烷（10 mL）淋洗。向濾液中加入飽和氯化鈉水溶液（15 mL）清洗，用二氯甲烷（10 mL×3）萃取，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，通過正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0 - 10%）分離純化得到標題化合物20-2（300 mg），收率86%。LC-MS (ESI)：191.8 [M+H] +。
化合物20-3的製備
將化合物20-2（300 mg，1.56 mmol），和無水四氫呋喃（6 mL）加入三口瓶中，氮氣置換三次，反應在-20℃下攪拌反應0.5小時後滴加甲基溴化鎂（3.0 M, 0.65 mL），反應在-20℃下攪拌反應2小時。反應結束後，向反應體系加入飽和氯化銨水溶液（10 mL），用EtOAc（10 mL×3）萃取合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，通過正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0-30%）分離純化得到標題化合物20-3（260 mg），收率80%。LC-MS (ESI)：208.0 [M+H] +。
化合物20-4的製備
將化合物20-3（260 mg，1.25 mmol），三乙胺（253 mg，2.5 mmol），和無水二氯甲烷（5 mL）加入三口瓶中，氮氣置換三次，反應在0℃下滴加甲基磺醯氯（178 mg，1.56 mmol），室溫攪拌反應2小時。反應結束後，向反應體系加入飽和氯化鈉水溶液（10 mL），用二氯甲烷（15 mL×3）萃取，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，通過正相矽膠柱 （EtOAc/PE = 0 - 25%）分離純化得到標題化合物20-4（310 mg），收率87%。
化合物20-5的製備
將化合物20-4（100 mg，0.48 mmol），化合物1-6（168 mg，0.48 mmol），碳酸銫（319 mg，0.96 mmol）和N, N-二甲基甲醯胺（3.0 mL）加單口瓶中，氮氣置換三次，反應在80℃下攪拌反應2小時。反應結束後冷却至室溫，向反應體系加入飽和氯化鈉水溶液（10 mL），用EtOAc（15 mL×3）萃取，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，通過正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0 - 35%）分離純化得到標題化合物20-5（192 mg），收率74%。LC-MS (ESI)：538.8 [M+H] +。
化合物20的製備 將化合物20-5（192 mg，0.355 mmol）溶解於N, N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，依次加入二甲基氧化膦（138 mg，1.77 mmol）、三乙胺（90 mg，0.887 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（46 mg，0.05 mmol）和4, 5-雙二苯基膦-9, 9-二甲基氧雜蒽（30 mg，0.05 mmol）。用氮氣替換三次，反應體系在120℃下微波攪拌反應2小時。反應結束後，反應體系過濾後用二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，經製備分離純化（製備方法：流動相：A：0.1%甲酸水溶液；B：乙腈；色譜柱:Welch Ultimate AQ-C18 250×21.2 mm；柱溫：25℃；梯度：45%-65% 乙腈在12分鐘內梯度洗脫；流速：30 mL/min）得到標題化合物20（18.25 mg，收率7.3%）。LC-MS (ESI)：m/z 537.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9.14 (s, 1H), 7.61 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.66 (q, J= 6.2 Hz, 1H), 4.40 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.95 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 1.70 (dd, J= 13.8, 4.9 Hz, 6H), 1.65 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.59 (s, 6H). 31P NMR (162 MHz, DMSO- d6) δ 34.21 (s, 1P)。
實施例21：化合物21的製備
化合物21-2的製備
氮氣保護下，將化合物21-1（13.0 g，76.47 mmol）和NCS（12.2 g，91.76 mmol）溶解於乙腈（100 mL）中。於室溫下攪拌12小時。反應結束後，加入飽和氯化鈉溶液（15 mL），反應體系用EtOAc（100 mL×3）萃取，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，通過正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0 - 50%）分離純化得到標題化合物21-2（10.2 g），產率65%。LC-MS (ESI)：m/z 202.8 [M-H] -。
化合物21-3的製備 在化合物21-2（12.2 g，59.81 mmol），1-溴-2-氯乙烷（17.1 g，119.61 mmol），碳酸銫（39.1 g，119.61 mmol）中加入DMF（150 mL），120℃下反應16小時。反應結束後加入水（300 mL），反應體系用EtOAc （100 mL×3）萃取，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，通過正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0-50%）分離純化得到標題化合物21-3（3.3 g），產率25%。LC-MS (ESI)：m/z 267.0 [M+H] +。
化合物21-4的製備
將化合物21-3（3.3 g，12.42 mmol）加入三口瓶中，氮氣置換三次。在三口瓶中加入無水四氫呋喃（50 mL），並在0℃冷却溫度下逐滴滴加甲基溴化鎂四氫呋喃溶液（3 M，12.4 mL，37.26 mmol）。反應體系在0℃下攪拌反應60分鐘後，反應體系中加入飽和氯化銨溶液（50 mL）淬滅，用EtOAc（50 mL×3）萃取，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，通過正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0 - 50%）分離純化得到標題化合物21-4（2.1 g），產率64%。LC-MS (ESI)：m/z 249.2 [M-H 2O+H] +。
化合物21-5的製備
將化合物21-4（600 mg，2.24 mmol）和苯酚（633 mg，6.75 mmol）溶解於二氯甲烷（10 mL）中，降溫至0℃後，滴加三氟化硼乙醚溶液（48%，1.33 g，6.75 mmol），緩慢升溫至室溫並攪拌1小時。反應體系中加入水（10 mL）淬滅，用EtOAc（5 mL×3）萃取，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，通過正相矽膠柱(EtOAc/PE = 0-50%)分離純化得到標題化合物21-5 (400 mg)，產率52%。LC-MS (ESI)：m/z 341.0 [M-H] -。
化合物21-6的製備
將化合物21-5（400 mg，1.16 mmol），(2-氯嘧啶-4-基)甲醇（501 mg，3.48 mmol），三苯基膦（1.25 g，3.48 mmol），DIAD（702 mg，3.48 mmol）和無水四氫呋喃（15 mL）加入單口瓶中，氮氣置換三次，反應在50℃下攪拌反應2小時。反應結束後，將反應液降至室溫後向反應體系加入飽和氯化鈉水溶液（30 mL），用EtOAc（50 mL×3）萃取，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，通過正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0-50%）分離純化得到標題化合物21-6（200 mg），產率37%。LC-MS (ESI)：468.9 [M+H] +。
化合物21的製備
將化合物21-6（200 mg，0.45 mmol）溶解於 N, N-二甲基甲醯胺（3 mL）中，依次加入二甲基氧化膦（105 mg，1.35 mmol）、三乙胺（136 mg，1.35 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（46 mg，0.05 mmol）和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（30 mg，0.05 mmol）。用氮氣替換三次，反應體系在120℃下微波攪拌反應2小時。反應結束後，反應體系過濾後用二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，經製備分離純化（製備方法：流動相：A：0.1%甲酸水溶液；B：乙腈；色譜柱:Welch Ultimate AQ-C18 250×21.2 mm；柱溫：25℃；梯度：45%-65% 乙腈在12分鐘內梯度洗脫；流速：30 mL/min）得到標題化合物21（17.56 mg，產率8.1%）。LC-MS (ESI)：m/z 511.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.99 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J= 5.2, 3.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.10 (dd, J= 12.5, 2.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J= 3.7, 2.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.29 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.89 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 1.75 (d, J= 13.7 Hz, 6H), 1.60 (s, 6H). 31P NMR (162 MHz, DMSO- d 6) δ 33.99 (s, 1P). 19F NMR (377 MHz, DMSO- d6) δ -127.02 (s, 1F)。
實施例22：化合物22的製備
化合物22-2的製備
將化合物1-6（1.0 g，2.84 mmol）溶解於THF溶液（20 mL）中，加入化合物（6-溴吡啶-2-基）甲醇（640 mg，3.4 mmol）和三苯基膦（1.11 mg，4.26 mmol）。冷却至0 oC，緩慢滴加偶氮二甲酸二乙酯（988 mg，5.68 mmol），室溫反應16小時，反應結束後，粗品經製備分離純化（分離方法，PE:EA= 10:1 - 2:1）得到標題化合物22-2（700 mg，收率47.3 %）。LC-MS (ESI)：519.0 [M+H] +。
化合物22的製備
將化合物22-2（650 mg，1.25 mmol）溶解於DMF溶液（10 mL）中，加入化合物二甲基氧化膦（390 mg，5 mmol），三乙胺（1.26 g，12.5 mmol），Pd 2(dba) 3（36.6 mg，0.04 mmol），Xantphos（46.2 mg，0.08 mmol），120℃微波反應16小時，反應結束後，濾液粗品經製備分離純化（製備方法：流動相：A：0.1%甲酸水溶液；B：乙腈；色譜柱：Agilent 10 Prep-C18 250×21.2 mm；柱溫：25℃；梯度：55%-75% 乙腈在12分鐘內梯度洗脫；流速：30 mL/min），得到濃縮物再經製備TLC分離（DCM：MeOH= 15:1）得到標題化合物22（150 mg，4.8%）。LC-MS (ESI)：517.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.01 (dd, J= 7.7, 3.5 Hz, 1H)，7.89 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.41 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.96 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 1.64 (d, J= 13.6 Hz, 6H), 1.63 (s, 6H). 31P NMR(162 MHz, DMSO- d 6) δ 33.81 (s, 1P)。
實施例23：化合物23的製備
化合物23-2的製備
將化合物1-6溶解於THF溶液（10 mL）中，加入化合物（3-碘苯基）甲醇（398 mg，1.7 mmol）和三苯基膦（558 mg，2.13 mmol）。冷却至0 oC，緩慢滴加偶氮二甲酸二乙酯（494 mg，2.84 mmol），室溫反應16小時，反應結束後，粗品經製備分離純化（分離方法，PE:EA= 10:1 - 2:1）得到標題化合物23-2（320 mg，產率39.8 %）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.82 (s, 1H), 7.69 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.20 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.94 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.41 (t, J=4.0 Hz, 2H), 3.95 (t, J=4.0 Hz, 2H), 1.63 (s, 6H)。
化合物23的製備
將化合物23-2（300 mg，0.53 mmol）溶解於DMF溶液（5 mL）中，加入化合物二甲基氧化膦（187 mg ，2.4 mmol），三乙胺（250 mg，0.48mmol），Pd 2(dba) 3（18.3 mg，0.02 mmol），Xantphos（23.1 mg，0.04mmol），120℃微波反應16小時，反應結束後，濾液粗品經製備分離純化（製備方法：流動相：A：0.1%甲酸水溶液；B：乙腈；色譜柱：Agilent 10 Prep-C18 250×21.2 mm；柱溫：25℃；梯度：55%-75% 乙腈在12分鐘內梯度洗脫；流速：30 mL/min），得到濃縮物再經製備TLC分離（DCM：MeOH= 15：1）得到標題化合物23（14 mg，5.1%）. LC-MS (ESI)：516.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.85 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 7.72 (t, J= 9.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.54 (dt, J= 7.5, 2.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.41 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 3.96 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 1.65 (d, J= 13.4 Hz, 6H), 1.63 (s, 6H). 31P NMR(162 MHz, DMSO- d 6) δ 32.34 (s, 1P)。
實施例24：化合物24的製備
化合物24-2的製備
往100 mL單口瓶加化合物24-1（1.75 g，6.86 mmol），DMF（25 mL），1-溴-2-氯乙烷（1.51 g，10.51 mmol，875.00 μL），K 2CO 3（2.87 g，20.77 mmol），室溫（25 °C）攪拌21小時TLC（PE:EA=3:1）監測，顯示有少量原料剩餘，有兩個主斑點。LCMS顯示無原料分子離子峰，主峰爲目標產物分子離子峰。加水（100 mL），乙酸乙酯（80 mL）萃取兩次。有機相合併，水洗（100 mL）兩次，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液减壓蒸幹，得淺黃色液體，柱層析純化（PE:EA = 1:0 ~ 10:1 ~ 5:1 ~3:1）得1.03 g標題化合物24-2。LC-MS (ESI)：m/z 317.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.43 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 5.15 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.96 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H).
化合物24-3的製備
往100 mL單口瓶加化合物24-2（0.95 g，2.99 mmol），Zn(CN) 2（703.00 mg，5.99 mmol），Pd(PPh 3) 4（694 mg，600.57 μmol），DMF（19 mL），氮氣置換三次，於100 °C攪拌18小時。LCMS監測顯示原料反應完全。冷却至室溫。向反應體系中加入飽和氯化銨溶液（60 mL）淬滅，加乙酸乙酯（60 mL），墊矽藻土濾除不溶性物質，乙酸乙酯洗滌（40 mL）。濾液合併，混合，靜置、分層。水相乙酸乙酯萃取（50 mL）。有機相合併，水洗（80 mL*2），無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液减壓蒸幹，得1.5 g類白色固體。用乙酸乙酯（5 mL）和PE（5 mL）結晶，得0.91 g標題化合物24-3。LC-MS-ESI +：m/z [M+H] +264.1.
化合物24-4的製備
往伴有氮氣球的100 mL三口瓶加化合物24-3（0.91 g，3.45 mmol），THF（10 mL），攪拌溶解，氮氣置換三次。冷却至0 °C，滴加CH 3MgBr（3 M，12.08 mmol，4.03 mL）。滴加完畢，保溫攪拌4小時。TLC（PE:EA=1:1）監測，顯示反應完全。緩慢滴加飽和氯化銨溶液（50 mL）淬滅反應，將THF减壓蒸除，加水（30 mL），乙酸乙酯萃取（50 mL+30 mL）。有機相合併，水洗（20 mL），無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液减壓蒸幹，得1 g標題化合物24-4。未經純化，直接用於下一步。
化合物24-5的合成
往100 mL單口瓶中加化合物24-4（1 g，3.79 mmol），苯酚（714 mg，7.59 mmol）和DCM（10 mL），冰水浴冷却，滴加BF 3-Et 2O（1.15 g，8.10 mmol，1 mL），緩慢升至室溫攪拌過夜（16小時）。LCMS監測顯示反應完全。向反應體系中加入飽和氯化銨溶液（40 mL）淬滅，DCM萃取（50 mL+25 mL）。有機相合併，水洗（30 mL），减壓濃縮，通過正相矽膠柱純化（EA/PE = 0 ~ 20%），得0.52 g標題化合物24-5。LC-MS (ESI)：m/z 340.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.09 (s, 1H), 7.90 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.06 ~ 7.09 (m, 2H), 6.75 ~ 6.75 (m, 2H), 5.02 (t, J= 6 Hz, 3H), 4.01 (t, J= 6 Hz, 3H), 1.71 (s, 6H).
化合物24-6的製備
往25 mL單口瓶加化合物24-5（0.38 g，1.12 mmol），2-甲硫基嘧啶-4-基甲醇（265 mg，1.70 mmol），DCM（14.99 mL）和TMAD（600 mg，3.48 mmol），氮氣保護，冷却至0℃，加Bu 3P（696.60 mg，3.44 mmol，860 μL），緩慢升至室溫（25 °C）攪拌1小時。LCMS監測顯示原料反應完全。向反應體系中加入飽和氯化銨溶液（50 mL）淬滅，二氯甲烷萃取（50+30 mL）。有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液减壓蒸幹，得黃色液體。通過正相矽膠純化（EA/PE = 10 ~ 20%）得0.53 g標題化合物24-6。LC-MS (ESI)：m/z 478.0 [M+H] +.
化合物24-7的製備
往100 mL單口瓶加化合物24-6（0.48 g，1.00 mmol），DCM（10 mL），攪拌溶解，加m-CPBA（615 mg，3.03 mmol，85%純度），25°C下攪拌16小時。LCMS顯示原料反應完全。向反應體系中加入碳酸鈉溶液（50 mL）淬滅反應，DCM萃取（50+30 mL）。有機相合併，水洗（30 mL），减壓蒸幹，得淺黃色液體。通過正相矽膠柱純化（EA/PE = 10 ~ 50%）得0.43 g標題化合物24-7。LC-MS (ESI)：m/z 510.0 [M+H] +.
化合物24的合成
往50 mL單口瓶加化合物24-7（0.38 g，745.09 μmol），CH 3CN（10 mL），K 2CO 3（824 mg，5.96 mmol）和二甲基氧化膦（471.20 mg，6.04 mmol），升至80 °C攪拌16小時。LCMS顯示反應完全。向反應體系中加入飽和氯化銨溶液（80 mL）淬滅，乙酸乙酯萃取（50 mL*3）。有機相合併，减壓蒸幹，通過正相矽膠柱純化（MeOH/EA = 0 ~ 10%），得黃色液體。再通過製備液相純化，得105 mg標題化合物24。LC-MS (ESI)：m/z 508.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.89 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.71 (t, J= 4 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 5.02 (t, J= 6 Hz, 2H), 4.01 (t, J= 6 Hz, 2H), 1.96 (d, J= 14 Hz, 6H), 1.73 (s, 6H). 31P NMR (162 MHz, CDCl 3) δ 39.27 (s, 1P).
實施例25：化合物25的製備
化合物25-2的合成
往50 mL單口瓶加化合物25-1（0.88 g，2.77 mmol），Pd(PPh 3) 4（640 mg，553.84 μmol），Zn(CN) 2（651 mg，5.54 mmol）和DMF（18 mL），氮氣置換三次，於100 °C攪拌18小時，LCMS顯示原料反應完全。冷却至室溫。加水（80 mL）和乙酸乙酯（60 mL），墊矽藻土濾除不溶性固體。濾餅乙酸乙酯（40 mL）淋洗。濾液合併，混合、靜置、分層。水相乙酸乙酯（40 mL）萃取。有機相合併，水洗（80 mL*2），無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液减壓蒸幹，得黃色固體。用乙酸乙酯/石油醚（10 mL/5 mL）結晶，得0.66 g標題化合物25-2。LC-MS (ESI)：m/z 264.2 [M+H] +.
化合物25-3的合成
往100 mL三口瓶加化合物25-2（0.66 g，2.50 mmol），THF（10 mL），冷却至0 °C，滴加CH 3MgBr（3 M，8.76 mmol，2.92 mL），滴加完畢，保溫攪拌1小時。TLC（PE:EA = 1:1）顯示反應完全。將反應液緩慢倒入氯化銨的水溶液中（80 mL），乙酸乙酯萃取（60+40 mL）。有機相合併，水洗（30 mL），無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液减壓蒸幹，得0.86 g黃色液體。未經純化，直接用於下一步。
化合物25-4的合成
氮氣氛圍下，往100 mL單口瓶加化合物25-3（0.86 g，3.26 mmol)，苯酚（614 mg，6.52 mmol），DCM （12 mL），冷却至0 °C，加BF 3-Et 2O（1.93 g，6.52 mmol，1.68 mL，48%質量分數），滴加完畢，保溫攪拌2小時，LCMS顯示反應完全。加飽和氯化銨水溶液（50 mL）淬滅反應，DCM萃取（80+50 mL）。有機相合併，水洗（50 mL），减壓蒸幹，得黃色液體。通過正相矽膠柱純化（EA/PE = 10 ~ 30%），得0.34 g標題化合物25-4。LC-MS (ESI)：m/z 340.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.10 (s, 1H), 7.86 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.07 ~ 7.09 (m, 2H), 6.75 ~ 6.77 (m, 2H), 4.77 (t, J= 6 Hz, 2H), 4.07 (t, J= 6 Hz, 2H), 1.69 (s, 6H).
化合物25-5的合成
往100 mL單口瓶加化合物25-4（0.34 g，1.00 mmol），化合物2-甲硫基嘧啶-4-基甲醇（235 mg，1.50 mmol），TMAD（520 mg，3.02 mmol）和DCM（10 mL），冷却至0 °C，加Bu 3P（610 mg，3.02 mmol），緩慢升至室溫攪拌16小時。LCMS監測反應完全。加飽和氯化銨水溶液（50 mL）淬滅反應，二氯甲烷萃取（50+30 mL）。有機相合併，水洗（30 mL），减壓蒸幹，得黃色液體。通過正相矽膠柱純化（EA/PE = 0 ~ 25%）得0.44 g標題化合物25-5。LC-MS (ESI)：m/z 478.0 [M+H] +.
化合物25-6的合成
往100 mL單口瓶加化合物25-5（0.44 g，920.49 μmol），DCM（10 mL），冰水浴冷却至0 °C，加m-CPBA（561 mg，2.76 mmol，85%純度），緩慢升至室溫攪拌20小時。TLC（PE:EA= 1:1）顯示反應完全。加飽和氯化銨水溶液（50 mL）淬滅反應，DCM萃取（50+30 mL）。有機相合併，碳酸鈉溶液洗滌（30 mL），减壓蒸幹，得淺黃色液體。通過正相矽膠柱純化（EA/PE = 0 ~ 50%），得0.44 g標題化合物25-6。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.93 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.90 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.15 ~ 7.18 (m, 2H), 6.87 ~ 6.90 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.77 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 4.07 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 1.71 (s, 6H).
化合物25的合成
往100 mL單口瓶加化合物25-6（0.25 g，490.19 μmol），K 2CO 3（545.00 mg，3.94 mmol），CH 3CN（10 mL）和二甲基氧化膦（310.00 mg，3.97 mmol），升至80 °C攪拌18小時。LCMS監測顯示反應完全。冷却至室溫。加飽和氯化銨水溶液（50 mL）淬滅反應，乙酸乙酯萃取（100+50+50 mL）三次。有機相合併，减壓蒸幹，得棕黃色液體。通過正相矽膠柱純化（MeOH/EA = 0 ~ 10%），得155 mg黏稠物。製備HPLC純化，得40.5 mg標題化合物25。LC-MS (ESI)：m/z 508.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.89 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.15 (d, J= 8 Hz, 2H), 6.89 (d, J= 8 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.77 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 4.07 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 1.90 (d, J= 13.2 Hz, 6H), 1.70 (s, 6H). 31P NMR (162 MHz, CDCl 3) δ 35.08 (s, 1P).
實施例26：化合物26的製備
化合物26-2的合成
往100 mL單口瓶加化合物26-1（5 g，20.40 mmol），無水DMF（40 mL），原甲酸三乙酯（4.54 g，30.66 mmol，5.10 mL）和對甲苯磺酸一水合物（400.00 mg，2.10 mmol，8.98 μL），室溫攪拌2小時，LCMS顯示反應完全。冷却至室溫，析出固體，抽濾，濾餅乙酸乙酯淋洗（3 mL），减壓蒸幹，得1.07 g標題化合物。濾液合併，加水（200 mL），乙酸乙酯萃取（150 mL*3）三次。有機相合併，水洗（150 mL*3）三次，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液减壓蒸幹，得3.7g灰色固體。用乙酸乙酯（30 mL）結晶，再得3.2 g標題化合物26-2。LC-MS (ESI)：m/z 255.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 3.89 (s, 3H).
化合物26-3和26-3A的合成
往50 mL單口瓶加化合物26-2（4.1 g，16.07 mmol），DMF（60 mL），K 2CO 3（6.68 g，48.36 mmol），1-溴-2-氯乙烷（3.53 g，24.63 mmol，2.05 mL），25 °C攪拌22小時，TLC（PE:EA=1:1和PE:EA = 0:1）顯示反應完全。冷却至室溫，加飽和氯化銨溶液（150 mL）淬滅反應，乙酸乙酯萃取（100+80 mL）。有機相合併，水洗（150 mL*3），飽和氯化鈉洗（30 mL），减壓蒸幹，所得殘餘物用用乙酸乙酯/甲醇（9：1）結晶純化，得2.8 g標題化合物26-3A。LC-MS (ESI)：m/z 317.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H). 母液合併，减壓蒸幹，通過正相矽膠柱純化（PE/DCM = 0 ~ 50%），得0.93 g標題化合物26-3。LC-MS (ESI)：m/z 317.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 8.24 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 4.91 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.09 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H).
化合物26-4的合成
往100 mL單口瓶加化合物26-3A（2.6 g，8.19 mmol），Zn(CN) 2（1.92 g，16.38 mmol），Pd(PPh 3) 4（1.90 g，1.64 mmol）和DMF（52 mL），氮氣置換三次，於145°C攪拌18小時。TLC（PE:EA = 1:1）顯示反應完全。LCMS顯示原料反應完全。冷却至室溫。加水（120 mL），乙酸乙酯（80 mL），混合，墊矽藻土濾除不溶性固體，乙酸乙酯（60 mL）淋洗濾餅。濾液合併，混合，靜置、分層、分液。水相乙酸乙酯萃取（60 mL）。有機相合併，水洗（100 mL*2），無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液减壓蒸幹，得3.6 g淺黃色固體。用乙酸乙酯（40 mL）結晶，得1.21 g標題化合物26-4。LC-MS (ESI)：m/z 264.1 [M+H] +.
化合物26-5的合成
往伴有氮氣球的100 mL三口瓶加化合物26-4（1.2 g，4.55 mmol），THF（15 mL），攪拌溶解，氮氣置換三次。冷却至0 °C，滴加CH 3MgBr（3 M，15.93 mmol，5.31 mL）。滴加完畢，保溫攪拌4小時。TLC監測顯示反應完全。將反應液緩慢倒入氯化銨溶液（50 mL）中，將THF减壓蒸除，乙酸乙酯萃取（50 mL+30 mL）。有機相合併，水洗（20 mL），無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液减壓蒸幹，得1.35 g標題化合物26-5。未經純化，直接用於下一步。
化合物26-6的合成
往100 mL單口瓶中加化合物26-5（1.35 g，5.12 mmol），苯酚（0.97 g，10.31 mmol）和DCM（30 mL），冰水浴冷却，滴加BF 3-Et 2O（1.45 g，10.24 mmol，1.26 mL），緩慢升至室溫攪拌16小時。LCMS顯示反應完全。加飽和氯化銨溶液淬滅反應（80 mL），DCM萃取（80 mL+40 mL），有機相合併，水洗（50 mL），减壓蒸幹，得黃色黏稠物。通過正相矽膠柱純化（EA/PE = 0 ~ 50%），得0.53 g標題化合物26-6。LC-MS (ESI)：m/z 340.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.90 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.06 ~ 7.09 (m, 2H), 6.75 ~ 6.79 (m, 2H), 5.02 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.01 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 1.71 (s, 6H).
化合物26-7的合成
氮氣氛圍下，往100 mL單口瓶加化合物26-6（0.48 g，1.41 mmol），化合物2-甲硫基嘧啶-4-基甲醇（340.00 mg，2.18 mmol），TMAD（730 mg，4.24 mmol）和THF（10 mL），攪拌溶解，冷却至0℃，滴加Bu 3P（900 mg，4.45 mmol，1.11 mL）。滴加完畢，緩慢升至室溫25 °C攪拌3小時，LCMS顯示原料反應完全。往反應體系加飽和氯化銨溶液（60 mL），DCM萃取（80+40 mL）。有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液减壓蒸幹，得棕黃色液體。通過正相矽膠柱純化（EA/PE = 0 ~ 50%）得0.92 g標題化合物26-7。LC-MS (ESI)：m/z 478.0 [M+H] +.
化合物26-8的合成
往100 mL單口瓶加化合物26-7（0.92 g，1.92 mmol），DCM（20 mL），攪拌溶解，加m-CPBA（1.18 g，5.81 mmol，85%純度），25 °C下攪拌16小時。TLC顯示原料反應完全。加飽和碳酸鈉溶液（50 mL）淬滅反應，DCM萃取（50+50 mL）。有機相合併，水洗（50 mL），减壓蒸幹，得棕黃色液體。通過正相矽膠純化（EA/PE = 0 ~ 75%）得0.42 g標題化合物26-8。LC-MS (ESI)：m/z 510.0 [M+H] +.
化合物26的合成
往100 mL單口瓶加化合物26-8（370 mg，725.48 μmol），K 2CO 3（814.00 mg，5.89 mmol），CH 3CN（10 mL）和二甲基氧化膦（458 mg，5.87 mmol），升溫回流17小時。LCMS顯示反應完全。加飽和氯化銨溶液（50 mL）淬滅反應，乙酸乙酯萃取（60 mL*3）三次。有機相合併，减壓蒸幹，得淺棕黃色黏稠物。通過正相矽膠柱純化（MeOH/EA = 0 ~ 15%），製備HPLC純化，得5.5 mg標題化合物26。LC-MS (ESI)：m/z 508.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.874 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.687 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.15 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.25 (d, 2H), 4.54 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.85 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 1.88 (d, J= 13.6 Hz, 6H), 1.74 (s, 6H). 31P NMR (162 MHz, CDCl 3) δ 34.98(s, 1P).
實施例27：化合物27的製備
化合物27-2的製備
將化合物鎂（2.45 g，101.8 mmol）和碘（20 mg，78 μmol）加入乾燥的三口瓶中，向瓶中加入乾燥的THF（100 mL），反應體系用氮氣置換三次，升溫至75℃反應。將化合物1,4-二溴戊烷（10.0 g，46.3 mmol）緩慢滴加到反應體系，滴畢，室溫反應1小時。將反應體降溫至-20℃，滴加化合物亞磷酸二乙酯（5.4 g，39.3 mmol）。LCMS監測反應至反應完全，滴加乙醇（100 mL）淬滅反應，反應體系减壓濃縮得粗產品，通過先用正相矽膠柱（DCM/MeOH = 0 ~ 15%）分離純化得到粗品1.2 g，再用反相（ACN/H 2O = 0 ~ 10%）分離純化得到50 mg標題化合物27-2，收率0.98%。LC-MS (ESI)：m/z 119.3 [M+H] +.
化合物27-3的製備
將化合物1-6（200 mg，0.5 mmol）加入三口瓶中，依次加入無水DCM（10 mL），(2-甲硫基嘧啶-4-基）甲醇（155 mg，1.0 mmol），三苯基膦（260 mg，1.0 mmol），用氮氣替換三次，在0℃下加入偶氮二甲酸二異丙酯（200 mg，1.0 mmol）。反應在25℃下攪拌反應16小時。反應結束後，加水（30 mL），用EtOAc（30 mL×3）萃取，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，通過正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0 - 20%）分離純化得到標題化合物27-3（100 mg），收率38%。LC-MS (ESI)：488.12 [M+H] +。
化合物27-4的製備
將化合物27-3（1.2 g，2.46 mmol）加入乾燥的三口瓶中，向瓶中加入乾燥的DCM（50 mL）和間氯過氧苯甲酸（1.2 g，6.15mmol，85%純度），室溫反應3小時，LCMS跟踪反應至完全，加入飽和硫代硫酸鈉（50 mL）淬滅，有機相再用飽和碳酸鈉（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到標題化合物27-4，未經純化，直接用於下步反應。LC-MS (ESI)：m/z 521.8 [M+H] +。
化合物27的製備
將粗品化合物27-3（300 mg，0.57 mmol）溶於四氫呋喃（4 mL）中，加入碳酸鉀（406 mg，1.25mmol），和化合物27-2（50 mg，0.42 mmol），反應體系用氮氣置換三次，升溫至85℃反應6小時。LCMS監測至反應結束，過濾，濾液中加入水（10 mL）,乙酸乙酯萃取（10 mL×2），合併有機相。有機相用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥、抽濾，濾液濃縮得粗產品，經製備分離純化（製備方法：流動相：A：0.1%甲酸水溶液；B：乙腈；色譜柱:Welch Ultimate AQ-C18 250×21.2 mm；柱溫：25℃；梯度：15%-55% 乙腈在12分鐘內梯度洗脫；流速：30 mL/min）得到9 mg標題化合物27，收率3.8%。LC-MS (ESI)：m/z 557.9 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J= 5.2, 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.18 – 7.20 (m, 2H), 6.99 – 7.01 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.41 (t, J= 4.0 Hz, 2H), 3.95 (t, J= 4.0 Hz, 2H), 2.38-2.46 (m, 2H), 1.83-1.98 (m, 4H), 1.63 (s, 6H), 1.23 – 1.36 (m, 4H). 31P NMR (162 MHz, DMSO- d6) δ 34.16 (s, 1P)。
實施例28：化合物28的製備
化合物28的製備
三口瓶中加入化合物9（0.25 g，0.446 mmol），TEA（90 mg，0.894 mmol），氮氣置換，加入DCM（5 mL）。在0℃下，將溶有乙醯氯（70 mg，0.894 mmol）二氯甲烷（0.5 mL）溶液緩慢滴加入反應體系中，滴加完畢反應30分鐘。反應體系加飽和碳酸氫鈉（10 mL）淬滅，分離有機相，乾燥濃縮得粗品，該粗品經製備分離純化（製備方法：流動相：A：0.1%甲酸水溶液；B：乙腈；色譜柱：Agilent10Prep-C18250×21.2mm；柱溫：25℃；梯度：55%-75%乙腈在12分鐘內梯度洗脫；流速：30 mL/min）得110 mg標題化合物28，收率40%。LC-MS (ESI)：m/z 601.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.92 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.45 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.42 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 4.35-4.20 (m, 1H), 4.13-3.90 (m, 1H), 3.87 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.59 – 5.67 (m, 2H), 2.75-2.55(m, 2H), 2.35-2.28 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.65 (s, 6H) . 31P NMR (162 MHz, Chloroform-d) δ 29.93 (s, 1P).
實施例29：化合物29的製備
化合物29的製備
三口瓶中加入化合物9（60 mg，0.107 mmol），TEA（22 mg，0.214 mmol），抽換氮氣，加入DCM（2 mL）。在0℃下，將溶有甲基磺醯氯（24 mg，0.214 mmol）的二氯甲烷（0.5 mL）溶液緩慢滴加入反應體系中，滴加完畢，反應30分鐘。反應體系用飽和碳酸氫鈉（10 mL）淬滅，分出有機相，乾燥濃縮，得粗品，該粗品經製備分離純化（製備方法：流動相：A：0.1%甲酸水溶液；B：乙腈；色譜柱：Agilent 10 Prep-C18 250×21.2 mm；柱溫：25℃；梯度：55%-75% 乙腈在12分鐘內梯度洗脫；流速：30 mL/min）得到30 mg標題化合物29，收率47%。LC-MS (ESI)：m/z 637.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.87 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 5.2, 3.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.06 – 7.08 (m, 2H), 6.83 – 6.85 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.35 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.80 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.63 - 2.71 (m, 2H), 2.31 – 2.46 (m, 2H), 1.58 (s, 6H). 31P NMR(162 MHz, Chloroform-d) δ 32.56 (s, 1P).
實施例30：化合物30的製備
詳細實驗步驟參考實施例9。LC-MS (ESI)：m/z 659.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.90 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J= 5.2, 3.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.10 – 7.14 (m, 2H), 6.88 – 6.91 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.41 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 4.21-4.05 (m, 2H), 3.87 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.34-3.31 (m, 2H), 2.65-2.58 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.48 (s, 9H). 31P NMR (162 MHz, Chloroform-d) δ 29.83 (s, 1P).
實施例31：化合物31的製備
化合物31-3的製備
將化合物31-1（1 g，4.46 mmol），化合物31-2（1.71 g，5.80 mmol），碳酸銫（2.91 g，8.92 mmol），Xantphos（516.40 mg，892.47 μmol），三(二亞苄基丙酮)鈀（408.63 mg，446.24 μmol）和1,4-二㗁烷（5 mL）加入反應瓶中，氮氣保護下100℃反應16小時。反應結束後，加飽和氯化銨溶液（20 mL）淬滅反應，反應體系過濾後用二氯甲烷（20 mL）萃取3次，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，通過正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0 ~ 50%）分離純化得到1.7 g標題化合物31-3，收率87%。LC-MS (ESI)：m/z 436.9 [M+H] +.
化合物31-4的製備
將化合物31-3（900 mg，2.05 mmol），碘單質（3.91 g，15.41 mmol），NaHCO 3（1.73 g，20.54 mmol），THF（10 mL）和水（3 mL）加入反應瓶中，50℃下攪拌2小時。LCMS監測反應完全。加飽和亞硫酸鈉水溶液（10 mL）淬滅，反應體系過濾後用二氯甲烷（10 mL）萃取三次，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，通過正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0 ~ 50%）分離純化得到580 mg標題化合物31-4，收率62%. LC-MS (ESI)：m/z 450.9 [M+H] +.
化合物31-5的製備
將化合物31-4（580 mg，1.28 mmol），1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)（93.09 mg，128.28 μmol），聯硼酸頻那醇酯（488.64 mg，1.92 mmol），醋酸鉀（377.70 mg，3.85 mmol）和二㗁烷（12 mL）加入反應瓶中。氮氣保護下，100℃反應4小時。過濾、旋幹，加二㗁烷（5 mL）後，於0℃滴加雙氧水（1.45 g，12.83 mmol，30%）。滴畢，室溫下攪拌20分鐘，LCMS監測反應完全。緩慢滴加亞硫酸鈉水溶液（30 ml）淬滅反應，反應體系過濾後用二氯甲烷（10 mL）萃取三次，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，通過正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0-50%）分離純化得到400 mg標題化合物31-5，收率80%. LC-MS (ESI)：m/z 389.0 [M+H] +.
化合物31-6的製備
氮氣保護下，將化合物31-5（300 mg，770.75 μmol），(2-(甲巰基)嘧啶-4-基)甲醇（180.59 mg，1.16 mmol），TMAD（398.13 mg，2.31 mmol），DCM（2 mL）加入反應瓶中。於0℃下，滴加三丁基膦（467.80 mg，2.31 mmol）後，室溫下攪拌1小時。LCMS監測反應完全。加水（10 mL），二氯甲烷（10 mL）萃取三次，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，通過正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0 ~ 50%）分離純化得到400 mg標題化合物31-6，收率54%. LC-MS (ESI)：m/z 527.0 [M+H] +.
化合物31-7的製備
將化合物31-6（220 mg，417.12 μmol），過氧單磺酸鉀（722.27 mg，2.09 mmol），水（2 mL）和THF（2 mL）加入反應瓶中，於30℃下反應16小時。加水（10 mL），後用二氯甲烷（10 mL）萃取三次，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，通過正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0 ~ 50%）分離純化得到200 mg標題化合物31-7，收率54%. LC-MS (ESI)：m/z 559.0 [M+H] +.
化合物31的製備
將化合物31-7（110 mg，196.63 μmol），二甲基氧化膦（76.74 mg，983.16 μmol），碳酸鉀（135.88 mg，983.16 μmol）和乙腈（2 mL）於80℃反應5小時。LCMS監測反應完全。加水（10 mL），後用二氯甲烷（10 mL）萃取三次，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品。粗品經製備分離純化（製備方法：流動相：A：0.1%甲酸水溶液；B：乙腈；色譜柱：Agilent 10 Prep-C18 250×21.2 mm；柱溫：25℃；梯度：35%-95% 乙腈 in 20min；流速：30 mL/min），得到10 mg標題化合物31，收率9%. LC-MS (ESI)：m/z 557.9 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.01 (s, 1H), 8.07 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 5.1, 3.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.90 – 6.96 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.53 (t, J= 8 Hz, 2H), 4.02 (t, J= 8 Hz, 2H), 1.77 (d, J= 13.7 Hz, 6H), 1.69 – 1.61 (m, 2H). 31P NMR (162 MHz, DMSO- d 6) δ 34.07 (s, 1P).
實施例32：化合物32的製備
化合物32的製備
將化合物1-7（300 mg，0.63 mmol）溶解於DMF（5.0 mL）中，依次加入二甲基氧化膦（333 mg，3.2 mmol）、三乙胺（191 mg，1.9 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（115 mg，0.13 mmol）和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（73 mg，0.13 mmol）。反應體系用氮氣置換三次，在120℃下微波攪拌反應2小時。反應結束後，濾除不溶性固體，濾液加水（10 mL），二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併有機相，飽和食鹽水（20 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥、濃縮得粗產品，經製備分離純化（製備方法：流動相：A：0.1%甲酸水溶液；B：乙腈；色譜柱:Welch Ultimate AQ-C18 250×21.2 mm；柱溫：25℃；梯度：45%-65% 乙腈在12分鐘內梯度洗脫；流速：30 mL/min）得到10 mg標題化合物32，收率3%。LC-MS (ESI)：m/z 546.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.98 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J1= 4.9, J2= 3.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.99 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.41 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.95 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 1.97 - 2.06 (m, 4H), 1.63 (s, 6H), 1.23 (s, 6H). 31P NMR (162 MHz, DMSO- d6) δ 42.35 (s, 1P).
實施例33：化合物33的製備
化合物33-2的製備
將化合物31-2（1.76 g，5.98 mmol）溶解於1,4-二㗁烷（20.0 mL）中，依次加入5-甲氧基吲哚（800 mg，5.44 mmol）、碳酸銫（3.54 g，10.87 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（498 mg，0.54 mmol）和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（628 mg，1.09 mmol）。反應體系用氮氣置換三次，120℃下微波攪拌反應2小時。反應結束後，濾除不溶性固體，濾液加水（20 mL），乙酸乙酯萃取（20 mL）兩次，合併有機相，飽和食鹽水（20 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥、濃縮得粗產品，經正相矽膠層析柱（EA/PE = 0 ~ 30%）純化得到800 mg標題化合物33-2，收率41%。LC-MS (ESI)：m/z 361.0 [M+H] +.
化合物33-3的製備 將化合物33-2（800 mg，2.21 mmol）溶解於二氯甲烷（15 mL）中，氮氣保護-60℃下滴加三溴化硼（2.22 g，8.86 mmol，17%的DCM溶液），滴畢室溫反應過夜。LCMS監測至反應結束後，加水（20 mL）淬滅，二氯甲烷萃取（20 mL）兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥、濃縮得粗產品，經正相矽膠層析柱（EA/PE = 0 ~ 30%）純化得到150 mg標題化合物33-3，收率20%。LC-MS (ESI)：m/z 347.0 [M+H] +.
化合物33-4的製備
將化合物33-3（150 mg，0.43 mmol）溶於DMF（5 mL）中，攪拌下加入碳酸鉀（119 mg，0.86 mmol），反應5分鐘後再加入2-氯-4-氯甲基嘧啶（85 mg，0.52 mmol），80℃下反應4小時。LCMS監測至反應完全，將反應液倒入飽和氯化銨溶液（20 mL）中，乙酸乙酯萃取（20 mL×2），合併有機相，無水硫酸鈉乾燥、濃縮得粗產品，經正相矽膠層析柱（EA/PE =0 ~ 30%）純化得到100 mg標題化合物33-4，收率49%。LC-MS (ESI)：m/z 473.2 [M+H] +.
化合物33的製備
將化合物33-4（50 mg，0.11 mmol）溶解於 N, N-二甲基甲醯胺（3.0 mL）中，依次加入二甲基氧化膦（25 mg，0.32 mmol）、 N, N-二異丙基乙胺（41 mg，0.32 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（10 mg，0.01 mmol）和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（12 mg，0.02 mmol）。用氮氣置換三次後，微波110℃下反應2小時。LCMS監測至完全。將反應液過濾，濾液减壓蒸幹，粗品經製備分離純化（製備方法：色譜柱：Welch Xtimate C18 250 x 21.2 mm；柱溫：25℃；流動相：水(10mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；流動相乙腈比例45%-65%在12分鐘內梯度洗脫；流速30 mL/min）得到10 mg標題化合物33，收率18%。LC-MS (ESI)：m/z 473.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.99 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.11 – 8.14 (m, 2H), 7.71 – 7.76 (m, 2H), 7.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J= 8.0, 2.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.50 (t, J= 4 Hz, 2H), 4.02 (t, J= 4 Hz, 2H), 1.78 (d, J= 16 Hz, 6H). 31P NMR (162 MHz, DMSO- d 6) δ 34.12 (s, 1P).
實施例34：化合物34的製備
化合物34-2的製備
將化合物34-1（5 g，16 mmol），碳酸銫（10.43g，32 mmol）溶於DMF（50 mL），向其中加入碘甲烷（1.5 mL，24 mmol）。加畢，將體系於室溫攪拌16 h。向體系中加冰水（100 mL）淬滅反應後，用乙酸乙酯萃取（50 mL）三次，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌（50 mL x 2）後，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得粗品，粗品經正相矽膠柱層析純化（EtOAc/PE = 0 ~ 10%）得4.2 g標題化合物34-2，收率80%。
化合物34-3的製備
將化合物34-2（4.2 g，12.9 mmol）溶於DMF（50 mL），向其中加入氰化亞銅（2.3 g，25.8 mmol）。加畢，將體系於120℃攪拌16 h。向體系中加水（50 mL）稀釋後，用乙酸乙酯萃取（50 mL）三次，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌（50 mL）兩次，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得粗品，粗品經正相矽膠柱層析純化（EtOAc/PE (v/v) = 0 ~ 10%）得2.5 g標題化合物34-3，收率86%。
化合物34-4的製備
將化合物34-3（2.5 g，11.1 mmol）溶於四氫呋喃（50 mL）中，在-78℃條件下，向其中加入甲基溴化鎂（3.0 M, 11.1 mL）。加畢，將體系於室溫攪拌2 h。向反應體系中加飽和氯化銨溶液（50 mL），淬滅反應後，用乙酸乙酯萃取（50 mL）三次，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌（50 mL）兩次，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得粗品，粗品經正相矽膠柱層析純化（EtOAc/PE (v/v) = 0 ~ 25%）得2.3 g標題化合物34-4，收率92%。
化合物34-5的製備
將化合物34-4（2.3 g，10.2 mmol），苯酚（1.2 g，12.2 mmol）溶於二氯甲烷（50 mL）中，在0℃條件下，向其中加入三氟化硼乙醚（48%，2.68 mL）。加畢，將體系於室溫攪拌2 h。向體系中加水（50 mL）淬滅反應後，用乙酸乙酯萃取（50 mL）三次，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌（50 mL）三次，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得粗品，粗品經正相矽膠柱層析純化（EtOAc/PE (v/v) = 0 ~ 25%）得標題化合物34-5，收率49%。LC-MS (ESI)：300.2 [M-H] -.
化合物34-6的製備
將化合物34-5（1.2 g，3.98 mmol），化合物(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)甲磺酸甲酯（1.86 g，7.96 mmol）溶於DMF（30 mL）中，向其中加入碳酸銫（3.88 g，11.94 mmol）。加畢，將體系於80℃攪拌2 h。向體系中加水（50 mL）稀釋後，用乙酸乙酯萃取（50 mL）三次，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌（50 mL）兩次，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得粗品，粗品經正相矽膠柱層析純化（EtOAc/PE (v/v) = 0 ~ 35%）得標題化合物34-6，收率74.3%。LC-MS (ESI)：439.8[M+H] +.
化合物34-7的製備
將化合物34-6（1.2 g，2.73 mmol）溶於二氯甲烷（30 mL）中，加入間氯過氧苯甲酸（1.41g，8.19 mmol）。加畢，將體系於室溫攪拌2 h。向體系中加飽和碳酸鈉溶液（50 mL）淬滅反應，用二氯甲烷萃取（50 mL）三次，合併有機相，用飽和碳酸氫鈉洗滌（50 mL）三次，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得標題化合物34-7粗品，收率93%，未經純化直接用於下一步反應。LC-MS (ESI)：471.8 [M+H] +.
化合物34的製備
將粗品化合物34-7（1.2 g，2.54 mmol）和二甲基氧化膦（1.92 g，25.4 mmol）溶於乙腈（30 mL）中，向其中加入碳酸鉀（1.04 g，7.6 mmol）。加畢，將體系於80℃攪拌8 h。向體系中加水（50 mL）稀釋後，乙酸乙酯萃取（50 mL）三次，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌（50 mL）兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得粗品，粗品經高效製備液相（製備方法：色譜柱：Welch Xtimate C18 250x21.2 mm；柱溫：25℃；流動相：水（0.1% FA）-乙腈；流動相乙腈比例45%-65%在12分鐘內梯度洗脫；流速30 mL/min）純化得標題化合物34。LC-MS (ESI)：469.8 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.88 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.43 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.90 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 1.91 (d, J= 13.5 Hz, 6H), 1.64 (s, 6H). 31P NMR (162 MHz, Chloroform- d) δ 35.22 (s, 1P).
實施例35：化合物35的製備
化合物35的製備
將化合物34（850 mg，1.81 mmol）溶於二氯甲烷（30 mL）中，在0℃條件下，向其中加入三溴化硼（3.62 mL，3.62 mmol）。加畢，將體系於0℃攪拌3 h。向體系中加水（10 mL）稀釋後，二氯甲烷萃取（50 mL）三次，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌（50 mL）兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得粗品，粗品經高效製備液相（製備方法：色譜柱：Welch Xtimate C18 250x21.2 mm；柱溫：25℃；流動相：水 (10mM/L NH 4HCO 3) -乙腈；流動相乙腈比例45%-65%在12分鐘內梯度洗脫；流速30 mL/min）純化得標題化合物35。 LC-MS (ESI)：456.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.89 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.37 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 1.93 (d, J= 8 Hz, 6H), 1.63 (s, 6H). 31P NMR (162 MHz, Chloroform- d) δ 35.82 (s, 1P)。
實施例36：化合物36的製備
化合物36的製備
將化合物35（100 mg，0.22 mmol），烯丙基溴（0.047mL，0.66 mol）溶於DMF（5 mL）中，加入碳酸銫（360 mg，1.11 mmol）。加畢，將體系於70℃攪拌16 h。向體系中加飽和氯化銨溶液（10 mL）淬滅反應，乙酸乙酯萃取（50 mL）三次，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌（50 mL）兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得粗品，粗品經高效製備液相（製備方法：色譜柱：Welch Xtimate C18 250x21.2 mm；柱溫：25℃；流動相：水（0.1% FA）-乙腈；流動相乙腈比例50%-70%在12分鐘內梯度洗脫；流速30 mL/min）純化得標題化合物36。LC-MS (ESI)：495.8[M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.89 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J= 4.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.11 – 7.4 (m, 2H), 6.89 – 6.91 (m, 2H), 6.10 – 6.17 (m, 1H), 5.43 (dt, J= 17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.32 (dq, J= 10.3, 1.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.71 (dt, J= 6.0, 1.3 Hz, 2H), 1.92 (d, J= 13.7 Hz, 6H), 1.64 (s, 6H). 31P NMR (162 MHz, Chloroform- d) δ 36.13 (s, 1P).
實施例37：化合物37的製備
化合物37的製備
將化合物36（100 mg，0.22 mmol），環氧氯丙烷（0.051mL，0.66 mol）溶於DMF（5 mL）中，向其中加入碳酸銫（360 mg，1.11 mmol）。加畢，將體系於70℃攪拌16 h。向體系中加飽和氯化銨溶液（10 mL）淬滅反應，乙酸乙酯萃取（50 mL）三次，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌（50 mL）兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得粗品，粗品經高效製備液相（製備方法：色譜柱：Welch Xtimate C18 250x21.2 mm；柱溫：25℃；流動相：水 (0.1% FA) -乙腈；流動相乙腈比例45%-65%在12分鐘內梯度洗脫；流速30 mL/min）純化得標題化合物37. LC-MS (ESI)：512 .2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.88 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.44 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.18 – 7.10 (m, 2H), 6.90 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.40 (dd, J= 11.2, 3.5 Hz, 1H), 4.17 (dd, J= 11.2, 6.1 Hz, 1H), 3.46 (ddd, J= 6.2, 5.0, 3.3 Hz, 1H), 2.90 (t, J= 4.5 Hz, 1H), 2.74 (dd, J= 4.8, 2.6 Hz, 1H), 1.90 (d, J= 13.5 Hz, 6H), 1.64 (s, 6H). 31P NMR (162 MHz, Chloroform-d) δ 35.27(s, 1P).
實施例38：化合物38的製備
化合物38-2的製備
將化合物38-1（500 mg，1.9 mmol）溶於四氫呋喃（30 mL）中，在-78℃條件下，向其中加入甲基溴化鎂（3.0 M, 1.9 mL）。加畢，將體系於室溫攪拌2 h。向體系中加飽和氯化銨溶液（20 mL）淬滅反應，用乙酸乙酯萃取（50 mL）三次，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌（50 mL）兩次，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得粗品，粗品經正相矽膠柱層析純化（EtOAc/PE (v/v) = 0 ~ 25%）得500 mg標題化合物38-2，收率98%。LC-MS (ESI)：m/z 264.2 [M-H] +.
化合物38-3的製備
將化合物38-2（450 mg，1.71 mmol），苯酚（193 mg，2.05mmol）溶於二氯甲烷（50 mL）中，在0℃條件下，向其中加入三氟化硼乙醚（48%，0.9 mL）。加畢，將體系於室溫攪拌2 h。向體系中加水（20 mL）淬滅反應後，用乙酸乙酯萃取（50 mL）三次，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌（50 mL）三次，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得粗品，粗品經正相矽膠中壓柱層析純化（EtOAc/PE (v/v) = 0 ~ 25%）得400 mg標題化合物38-3,收率68%。LC-MS (ESI)：m/z 340.0 [M+H] +.
化合物38-4的製備
將化合物38-3（350 mg，1.03 mmol），化合物(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)甲磺酸甲酯（481 mg，2.06 mmol）溶於DMF（20 mL）中，向其中加入碳酸銫（1.00 g，3.09 mmol）。加畢，將體系於80℃攪拌2 h。向體系中加水（20 mL）稀釋後，用乙酸乙酯萃取（50 mL）三次，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌（50 mL）兩次，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得粗品，粗品經正相矽膠柱層析純化（EtOAc/PE (v/v) = 0 ~ 35%）得250 mg標題化合物38-4，收率50.8%。LC-MS (ESI)：m/z 478.2[M+H] +.
化合物38-5的製備
將化合物38-4（200 mg，0.42 mmol）溶於二氯甲烷（30 mL）中，加入間氯過氧苯甲酸（216 mg，1.26 mmol）。加畢，將體系於室溫攪拌2 h。向體系中飽和碳酸鈉溶液（20 mL）淬滅反應，用二氯甲烷萃取（50 mL）三次，合併有機相，用飽和碳酸氫鈉洗滌（50 mL）三次，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得200 mg粗品標題化合物38-5，收率93.7%，未經純化直接用於下一步反應。LC-MS (ESI)：m/z 510.2 [M+H] +.
化合物38的製備
將粗品化合物38-5（150 mg，0.29 mmol）和二甲基氧化膦（223 mg，2.9 mmol）溶於乙腈（5 mL）中，向其中加入碳酸鉀（120 mg，0.87 mmol）。加畢，將體系於80℃攪拌8 h。向體系中加飽和氯化銨溶液（10 mL）淬滅，乙酸乙酯萃取（50 mL）三次，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌（50 mL）兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得粗品，粗品經高效製備液相（製備方法：色譜柱：Welch Xtimate C18 250x21.2 mm；柱溫：25℃；流動相：水(0.1% 10mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；流動相乙腈比例40%-40%在12分鐘內梯度洗脫；流速30 mL/min）純化得標題化合物38。LC-MS (ESI)：m/z 508.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Methanol- d4) δ 8.84 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.79 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.66 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.14 – 7.10 (m, 2H), 6.85 – 6.89 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.78 (d, J= 8 Hz, 2H), 3.95 (d, J= 8 Hz, 2H), 1.81 (d, J= 13.9 Hz, 6H), 1.65 (s, 6H). 31P NMR (162 MHz, Chloroform- d) δ 41.18 (s, 1P)。
實施例39：化合物39的製備
化合物39-2的製備
將化合物39-1（2 g，10.7 mmol），三乙胺（4.5 mL，32.1 mmol）溶於二氯甲烷（60 mL）中，在0℃下，向其中加入甲基磺醯氯（2.45 g，21.4 mmol）。加畢，將體系於室溫攪拌2 h。向體系中加飽和氯化銨溶液（30 mL）淬滅反應，用二氯甲烷萃取（50 mL）三次，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌（50 mL）兩次，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得2.1 g粗品標題化合物39-2，收率74.1%。LC-MS (ESI)：m/z 210.0 [M-55] +.
化合物39-3的製備
將化合物39-2（906 mg，3.42 mmol），化合物1-6（800 mg，2.29 mmol）溶於DMF（20 mL）中，向其中加入碳酸銫（1.5 g，4.58 mol）。加畢，將體系於80℃攪拌2 h。向體系中加水（20 mL）稀釋後，用乙酸乙酯萃取（50 mL）三次，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌（50 mL）兩次，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得粗品，粗品經正相矽膠柱層析純化（EtOAc/PE (v/v) = 0 ~ 50%）得800 mg標題化合物39-3，收率68.5%。LC-MS (ESI)：m/z 463.2 [M-55] +.
化合物39-4的製備
將化合物39-3（800 mg，1.54 mmol），溶於乙酸乙酯（2 mL）中，向其中加入氯化氫的乙酸乙酯溶液（1 M，20 mL）。加畢，將體系於室溫攪拌16 h。濃縮得550 mg粗品標題化合物39-4，收率85%。LC-MS (ESI)：m/z 419.2 [M+H] +.
化合物39-5的製備
將化合物39-3（550 mg，1.31 mmol），化合物4-氯-2-甲磺醯基嘧啶（252 mg，1.31 mmol）溶於四氫呋喃（20 mL）中，向其中加入三乙胺（132 mg，1.31 mmol）。加畢，將體系於室溫攪拌16 h。向體系中加水（10 mL）稀釋後，用乙酸乙酯萃取（50 mL）三次，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌（50 mL）兩次，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得粗品，粗品經正相矽膠柱層析純化（EtOAc/PE (v/v) = 0 ~ 60%）得500 mg標題化合物39-5，收率72.8%。LC-MS (ESI)：m/z 575.2 [M+H] +.
化合物39的製備
將粗品化合物39-5（200 mg，0.35 mmol）和二甲基氧化膦（269 mg，3.5 mmol）溶於乙腈（10 mL）中，向其中加入碳酸鉀（145 mg，1.05 mmol）。加畢，將體系於80℃攪拌16 h。向體系中加飽和氯化銨溶液（20 mL）稀釋後，乙酸乙酯萃取（50 mL）三次，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌（50 mL）兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得粗品，粗品經高效製備液相（製備方法：色譜柱：Welch Xtimate C18 250x21.2 mm；柱溫：25℃；流動相：水（0.1% 10mM/L NH 4HCO 3）-乙腈；流動相乙腈比例45%-65%在12分鐘內梯度洗脫；流速30 mL/min）純化得標題化合物39，LC-MS (ESI)：m/z 573.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.32 (s, 1H), 7.46 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.42 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.88 (t, J= 6.1 Hz, 3H), 3.61 – 3.75 (m, 3H), 2.25 – 2.44 (m, 2H), 1.85 (d, J= 13.6 Hz, 6H), 1.64 (s, 7H). 31P NMR (162 MHz, Chloroform- d) δ 35.46 (s, 1P).
化合物39A和39B的製備
將化合物39（38.55 mg，0.067mmol）經SFC（製備方法：色譜柱：ChiralPak AD, 250×30mm I.D., 10µm；柱溫：38℃；流動相：A 爲CO 2，B 爲乙醇 (含0.1%氨水)；流動相B比例30% in 8min；流速150 mL/min）手性拆分得11.11 mg標題化合物39A（手性柱保留時間爲11.11 min）和17.34 mg化合物39B（手性柱保留時間爲7.60 min）。化合物39A：LC-MS (ESI)：573.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.34 – 8.19 (m, 1H), 7.46 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.10 – 7.12 (m, 2H), 6.81 – 6.82 (m, 2H), 6.34 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.42 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.88 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.60 (m, 3H), 2.26 – 2.42 (m, 2H), 1.82 (d, J= 13.4 Hz, 6H), 1.64 (s, 6H). 31P NMR (162 MHz, Chloroform- d) δ 35.20 (s, 1P).
化合物39B：LC-MS (ESI)：573.2[M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.33 (s, 1H), 7.45 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.09 – 7.11 (m, 2H), 6.81 – 6.83 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.42 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.99 (m, 1H), 3.87 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.58 – 3.71 (m, 3H), 2.28 – 2.41 (m, 2H), 1.83 (d, J= 13.6 Hz, 6H), 1.64 (s, 6H). 31P NMR (162 MHz, Chloroform- d) δ 36.84 (s, 1P).
實施例40：化合物40的製備
化合物40-3的製備
將化合物40-2（500 mg，3.62 mmol）溶於THF（5 mL）中，反應體系用氮氣置換三次，乾冰浴降溫至-20℃，滴加烯丙基溴化鎂（1 M，9.05 mL，9.05 mmol），反應體系在-5℃下攪拌反應2小時，反應結束。冰浴下向反應體系緩慢加入飽和氯化銨水溶液（20 mL）淬滅反應。反應液濃縮後凍幹，用EA（10 mL）溶解粗品，過濾，濃縮有機相得粗產品，用正相矽膠柱層析（DCM/MeOH= 0 ~ 10%）分離純化得到364 mg標題化合物40-3，收率77%。LC-MS (ESI)：m/z 131.1 [M+H] +.
化合物40的製備
將化合物27-3（100 mg，192 umol）溶於2-甲基四氫呋喃（2 mL）中，依次加入碳酸銫（156 mg, 480 umol）和化合物40-3（37.5 mg，288 umol），反應體系用氮氣置換三次。將反應體系升溫至85℃反應1.5 h。反應結束，過濾，濾液中加入水（4 mL），乙酸乙酯萃取（10 mL）兩次，合幷有機相。有機相使用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥、濃縮得粗產品，經製備分離純化（製備方法：流動相：A：0.1%甲酸水溶液；B：乙腈；色譜柱:Welch Ultimate AQ-C18 250×21.2 mm；柱溫：25℃；梯度：45%-65% 乙腈洗脫12分鐘；流速：30 mL/min）得到45 mg標題化合物40，收率14%。LC-MS (ESI)：m/z 570.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.99 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 5.1, 3.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.99 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.70-5.78 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.03 –5.19 (m, 4H), 4.41 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.95 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 2.91 – 3.06 (m, 4H), 1.63 (s, 6H). 31P NMR (162 MHz, DMSO- d6) δ 34.13 (s, 1P).
實施例41：化合物41的製備
化合物41-2的製備
將化合物鎂（2.45 g，101.8 mmol）和碘（20 mg，78 umol）加入乾燥的三口瓶中，向瓶中加入乾燥的THF（100 mL），反應體系用氮氣置換三次，升溫至35℃反應。將化合物1,4-二溴丁烷（10.0 g，46.3 mmol）緩慢滴加到反應體系，滴畢，室溫反應1小時。將反應體降溫至-20℃，滴加化合物亞磷酸二乙酯（5.4 g，39.3 mmol）。LCMS監測反應至完全，滴加乙醇（100 mL）淬滅反應，反應體系用濃縮得粗產品，通過正相矽膠柱（DCM/MeOH= 0 ~ 15%）分離純化得到320 mg標題化合物41-2，收率6.6%。LC-MS (ESI)：m/z 105.2 [M+H] +.
化合物41的製備
將化合物27-3（322 mg，0.62 mmol）溶於2-甲基四氫呋喃（4 ml）中，加入碳酸鉀（406 mg，1.25 mmol），和化合物41-2（130 mg，1.25 mmol），反應體系用氮氣置換三次，升溫至85℃反應1.5小時。LCMS監測反應，待反應結束後，過濾，濾液中加入水（20 mL），乙酸乙酯萃取（20 mL）兩次，合併有機相。有機相使用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥、濃縮得粗產品，經製備分離純化（製備方法：流動相：A：0.1%甲酸水溶液；B：乙腈；色譜柱:Welch Ultimate AQ-C18 250×21.2 mm；柱溫：25℃；梯度：15%-55% 乙腈在12分鐘內梯度洗脫；流速：30 mL/min）得到21 mg標題化合物41，收率6.2%。LC-MS (ESI)：m/z 544.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.99 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J= 5.2, 3.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.22 (m, 2H), 6.97 - 7.01 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.41 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.96 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.27 – 2.34 (m, 2H), 1.91 - 1.97 (m, 2H), 1.66 – 1.87 (m, 4H), 1.63 (s, 6H). 31P NMR (162 MHz, DMSO- d6) δ 59.94 (s, 1P).
實施例42：化合物42的製備
化合物42-1的製備
將化合物34-6（600 mg，2.2 mmol）加入三口瓶中，再加入DCM（10 mL），反應體系用氬氣置換三次，在-15℃下滴加三溴化硼（1 M，4.4 mL，4.4 mmol），冰浴下攪拌反應2小時。反應結束後，加碳酸氫鈉（4 mL，1 M），用二氯甲烷（20 mL）萃取三次，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，通過正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0 - 30%）分離純化得到460 mg標題化合物42-1，收率85%。LC-MS (ESI)：m/z 426.2 [M+H] +.
化合物42-2的製備
將化合物42-1（460 mg，1.082 mmol），無水THF（5 mL）加入三口瓶中，反應體系氬氣置換三次，冰浴下加入氫化鈉（54 mg，1.35 mmol，60%），滴加2,3-二氯丙酸甲酯（255 mg，1.624mmol），反應體系室溫攪拌反應4小時。反應結束後，在冰浴下向反應體系緩慢加入氯化銨水溶液（10 mL），用DCM（10 mL）萃取三次，合併有機相，乾燥濃縮得粗品，通過正相矽膠柱純化（EtOAc/PE = 0 ~ 40%）得到280 mg標題化合物42-2，收率47%。LC-MS (ESI)：546.3 [M+H] +.
化合物42-3的製備
將化合物42-2（280 mg，0.514 mmol）加入三口瓶中，加入四氫呋喃（10 mL）。在錐形瓶中加入5 mL水，加入過氧單磺酸鉀（788 mg，2.4 mmol），攪拌溶解，冰浴下滴加到上述反應體系中，升至室溫下攪拌反應16小時。反應液過濾，旋幹得到粗品，通過正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0 ~ 60%）分離純化得到230 mg標題化合物42-3，收率77%。LC-MS (ESI)：m/z 578.2[M+H] +.
化合物42-4的製備
將化合物42-3（230 mg，0.399 mmol）溶解於2-甲基四氫呋喃（4 mL）中，依次加入二甲基氧化膦（78mg，1.0 mmol）、碳酸鉀（325 mg，1.0 mmol）。反應體系在80℃下攪拌反應1.5小時。反應結束後，反應體系過濾，濾液加水（20 mL），用二氯甲烷（10 mL）萃取三次，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，經製備分離純化（製備方法：流動相：A：0.1%甲酸水溶液；B：乙腈；色譜柱:Welch Ultimate AQ-C18 250×21.2 mm；柱溫：25℃；梯度：45%-65% 乙腈在12分鐘內梯度洗脫；流速：30 mL/min）得到110 mg標題化合物42-4，收率46%。LC-MS (ESI)：m/z 576.3 [M+H] +.
化合物42的製備
將化合物42-4（110 mg，0.191 mmol）溶於MeOH（5 ml），氮氣置換三次後，在0℃冷却溫度下分批加入硼氫化鈉（14.5 mg，0.382 mmol）。反應體系在0℃下攪拌反應2小時。反應結束後，加水（10 mL）淬滅反應，用二氯甲烷（10 mL）萃取三次，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，經製備分離純化（製備方法：流動相：A：0.1%甲酸水溶液；B：乙腈；色譜柱:Welch Ultimate AQ-C18 250×21.2 mm；柱溫：25℃；梯度：15%-45% 乙腈在12分鐘內梯度洗脫；流速：30 mL/min）得到29 mg標題化合物42，收率28%。LC-MS (ESI)：m/z 548.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.99 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 5.2, 3.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.19 - 7.22 (m, 2H), 6.98 - 7.03 (m, 2H), 5.61 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.18 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 4.06 (m, J= 5.3 Hz, 1H), 3.83 (dd, J= 11.2, 4.6 Hz, 1H), 3.72 (dd, J= 11.2, 5.6 Hz, 1H), 1.74 (d, J= 18.7 Hz, 3H), 1.63 (s, 6H).
實施例43：化合物43A和43B的製備
化合物43-3的製備
氮氣保護下，依次將化合物43-1（12 g，68.12 mmol），化合物43-2（25.78 g，108.99 mmol），DCM（60 mL），正己烷（300 mL），三氟甲磺酸酐（960.93 mg，3.41 mmol）加入反應瓶中。室溫攪拌16小時。LCMS監測反應完全。過濾，濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液（300 mL）洗滌兩次。濾液濃縮旋幹，濃縮殘留物經正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0 - 10%）分離純化得到15 g標題化合物43-3，收率82%. LC-MS (ESI)：267.2 [M+H] +.
化合物43-4的製備
將化合物43-3（13 g，48.82 mmol），THF（150 mL）加入反應瓶中。於0℃下分批加入氫化鋁鋰（5.56 g，146.46 mmol），室溫攪拌16小時。LCMS監測反應完全。反應體系降溫至0℃後，緩慢滴加冰水（5.56 mL）淬滅反應。再加入15%的氫氧化鈉水溶液（5.56 mL），攪拌20分鐘後再加入水（16.68 mL）。反應體系過濾，濾餅用DCM（50 mL）洗滌兩次，濾液經無水硫酸鈉乾燥，濃縮旋幹，得到6.3 g標題化合物43-4粗品，收率61%. LC-MS (ESI)：211.2 [M+H] +.
化合物43-5的製備
氮氣保護下，將化合物43-4（6 g，28.53 mmol），無水二氯甲烷（30 mL），三乙胺（6.35 g，62.78 mmol）加入反應瓶中。降溫至0℃後，將甲磺醯氯（7.19 g，62.78 mmol）滴加入反應瓶中，升溫至室溫攪拌16小時。TLC監測反應完全。將反應液直接濃縮旋幹，濃縮殘留物用丙酮（30 mL）溶解。將KBr（9.91 g，114.41 mmol）加入到反應體系中，升溫至40℃攪拌16小時。待反應結束，加水（50 mL），後用二氯甲烷（50 mL）萃取三次，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品。粗品經正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0 - 10%）分離純化得到2.1g標題化合物43-5，收率21%. LC-MS (ESI)：335.0 [M+H] +.
化合物43-6的製備
氮氣保護下，將次磷酸銨（778.23 mg，9.37 mmol），六甲基二矽基胺（3.8 mL）加入反應瓶中，升溫至120℃並攪拌4小時後降溫至0℃。將化合物43-5（2.1 g，6.25 mmol）於0℃加入到反應體系中，升溫至120℃繼續攪拌4小時。將體系降溫至0℃後，滴加無水乙醇（12 mL）。升溫回流攪拌1小時。體系降溫至室溫，過濾，濾餅用DCM（10 mL）洗滌兩次。濾液濃縮旋幹即得到1.5 g粗品標題化合物43-6，收率100%. LC-MS (ESI)：241.2 [M+H] +.
化合物43-7的製備
氮氣保護下，將化合物43-6（2.5 g，10.41 mmol），無水二氯甲烷（40 mL）加入反應瓶中，降溫至℃後滴加草醯氯（3.96 g，31.22 mmol）。緩慢升溫至室溫並攪拌16小時。將反應液濃縮至幹，濃縮殘留物用甲苯（25 mL）溶解後旋幹。濃縮殘留物加入二氯甲烷（40 mL）溶解，於-78℃滴加二異丁基氫化鋁（1 M，15.61 mmol，15.61 mL），-78℃下攪拌兩小時後，滴加甲醇（8 mL）淬滅反應。升溫至0℃後，向體系中加入10%醋酸水溶液（25 mL），室溫下攪拌10分鐘，體系用二氯甲烷（20 mL）萃取5次，合併有機相，旋幹，濃縮殘留物經製備分離純化（製備方法：流動相：A：0.1%甲酸水溶液；B：乙腈；色譜柱：Agilent 10 Prep-C18 250×21.2 mm；柱溫：25℃；梯度：10%-75% 乙腈在20分鐘內梯度洗脫；流速：30 mL/min）得到120 mg標題化合物43-7，收率5%. LC-MS (ESI)：225.0 [M+H] +.
化合物43-8的製備
氮氣保護下，將化合物43-7（60 mg，267.58 μmol），無水二氯甲烷（1 mL）加入反應瓶中，於0℃下緩慢加入BBr 3（1 M，2.00 mmol，2 mL），室溫攪拌20分鐘。LCMS監測反應完全。於0℃下緩慢滴加甲醇（12 mL）以淬滅反應。反應體系直接濃縮旋幹，得到35 mg標題化合物43-8粗品，產率97%. LC-MS (ESI)：135.0 [M+H] +.
化合物43A和43B的製備
將化合物43-8（35 mg，260.97 μmol），化合物1-7（200 mg，419.48 μmol），DIPEA（216.86 mg，1.68 mmol），Xantphos（48.54 mg，83.90 μmol），Pd 2(dba) 3（38.41 mg，41.95 μmol）和DMF（2 mL）加入微波管中。氮氣保護下，120℃攪拌6小時。LCMS監測反應完全。加水（10 mL），後用二氯甲烷（10 mL）萃取三次，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品。粗品經製備分離純化（製備方法：流動相：A：0.1%甲酸水溶液；B：乙腈；色譜柱：Agilent 10 Prep-C18 250×21.2 mm；柱溫：25℃；梯度：10%-95% 乙腈在20分鐘內梯度洗脫；流速：30 mL/min），得到5 mg標題化合物43A（收率2%）和10 mg標題化合物43B（收率4%）.
化合物43A：(HPLC分析方法：色譜柱：Agilent ZORBAX Extend-C18 4.6*150 mm, 3.5 µm；柱溫：30℃；流動相：水 (0.1 mL/1 L 三氟乙酸)-乙腈 (0.4 mL/4 L 三氟乙酸)；乙腈：5%-95% 8 min，95% 7 min；流速：1 mL/min，保留時間Rt：7.685 min). LC-MS (ESI)：574.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.03 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J= 5.2, 2.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.69 (br.s, 1H), 4.41 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.95 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.77 – 3.62 (m, 1H), 2.49 – 2.36 (m, 2H), 2.07 – 1.87 (m, 4H), 1.63 (s, 6H), 1.44 – 1.28 (m, 2H). 31P NMR (162 MHz, DMSO- d 6) δ 33.84 (s, 1P).
化合物43B：(HPLC分析方法：色譜柱：Agilent ZORBAX Extend-C18 4.6*150 mm, 3.5 µm；柱溫：30℃；流動相：水 (0.1 mL/1 L 三氟乙酸)-乙腈 (0.4 mL/4 L 三氟乙酸)；乙腈：5%-95% 8 min，95% 7 min；流速：1 mL/min，保留時間Rt：7.816 min). LC-MS (ESI)：574.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.01 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J= 5.2, 3.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.82 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 4.41 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 3.95 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 3.66 (br.s, 1H), 2.29 – 2.10 (m, 4H), 2.03 – 1.89 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.53 – 1.44 (m, 2H). 31P NMR (162 MHz, DMSO- d 6) δ 32.90 (s, 1P).
實施例44：化合物44的製備
化合物44-1的製備
氮氣保護下，將化合物(2-氯嘧啶-4-基)甲醇（1 g，6.92 mmol），TBSCl（1.15 g，7.61 mmol），乙腈（10 mL）加入反應瓶中。於0℃下加入咪唑（941.86 mg，13.84 mmol）並攪拌10分鐘，升溫至室溫並加入DMF（3 mL）。室溫下攪拌1小時，LCMS檢測反應完全。加水（30 mL）淬滅反應，後用二氯甲烷（10 mL）萃取三次，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品。粗品經正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0 - 10%）分離純化得到標題化合物44-1（1.63g），產率91%。LC-MS (ESI)：259.0 [M+H] +.
化合物44-2的製備
將化合物44-1（771.94 mg，2.98 mmol），化合物43-8（400 mg，2.98 mmol），DIPEA（1.54 g，11.93 mmol，2.08 mL），Xantphos（345.15 mg, 596.51 μmol），Pd 2(dba) 3（273.12 mg, 298.26 μmol）和DMF（8 mL）加入微波管中。氮氣保護下，120℃攪拌6小時。LC-MS檢測反應完全。加水（30 mL），後用二氯甲烷（10 mL）萃取三次，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品。粗品經正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0 - 100%）分離純化，得到標題化合物44-2（240 mg），產率22%。LC-MS (ESI)：356.5 [M+H] +.
化合物44-3的製備
將化合物44-2（200 mg，561.06 μmol），DMP（475.93 mg，1.12 mmol），DCM（2 mL）加入反應瓶中，室溫下攪拌2小時。LC-MS顯示反應完全。加水（20 mL）淬滅反應，用二氯甲烷（10 mL）萃取三次。合併有機相，乾燥濃縮得粗產品。粗品經正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0 - 100%）分離純化，得到標題化合物44-3（100 mg），產率50%。LC-MS (ESI)：355.0 [M+H] +.
化合物44-4的製備
將化合物44-3（200 mg，564.25 μmol），DCM（2 mL）加入反應瓶中，於0℃下滴加DAST （136.43 mg，846.37 μmol）。室溫下攪拌2小時，TLC檢測反應完全，加水（20 mL）淬滅反應，後用二氯甲烷（20 mL）萃取三次，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品。粗品經正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0 - 100%）分離純化得到標題化合物44-4（90 mg），產率42%。
化合物44-5的製備
將化合物44-4（24 mg，63.75 μmol），TBAF（1 M，63.75 μmol，63.75 μL）和THF加入反應瓶中，室溫下攪拌1小時。LCMS檢測反應完全。加水（5 mL）淬滅反應，後用二氯甲烷（10 mL）萃取三次，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品。粗品經正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0 - 100%）分離純化得到標題化合物44-5（10 mg），產率59%。LC-MS (ESI)：263.0 [M+H] +.
化合物44的製備
氮氣保護下，將化合物1-6（53.43 mg，152.56 μmol），化合物44-5（20 mg，76.28 μmol），TMAD（65.67 mg，381.40 μmol），DCM（2 mL）加入反應瓶中，0℃下滴加三丁基膦（77.16 mg，381.40 μmol）並攪拌20分鐘。LCMS檢測反應完全。加水（10 mL），後用二氯甲烷（10 mL）萃取三次，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品。粗品經製備分離純化（製備方法：流動相：A：0.1%甲酸水溶液；B：乙腈；色譜柱：Agilent 10 Prep-C18 250×21.2 mm；柱溫：25℃；梯度：10%-80% 乙腈洗脫30分鐘；流速：30 mL/min），得到標題化合物44（3 mg），收率6%。LC-MS (ESI)：594.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.93 (brs, 1H), 7.76 (brs, 1H), 7.45 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.12 – 7.15 (m, 2H), 6.90 – 6.92 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.42 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.88 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.70 – 2.58 (m, 2H), 2.58 – 2.47 (m, 2H), 2.46 – 2.36 (m, 2H), 2.36 – 2.27 (m, 2H), 1.65 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, Chloroform- d) δ -97.07 (d, J= 246.3 Hz, 1F), -98.73 (d, J= 246.3 Hz, 1F).
實施例45：化合物45的製備
化合物45-1的製備
往100 ml單口瓶加1-6（1 g，2.86 mmol），DCM（15 mL）和吡啶（451.69 mg，5.71 mmol，460.02 μL），冷却至0°C，氮氣置換，滴加Tf2O（1.21 g，4.28 mmol，720.54 μL）。升至室溫攪拌18小時，TLC監測反應完全（PE:EA = 3:1）。將反應液倒入水（50 ml）中，DCM（60 ml）萃取兩次。有機相合併，水（50 ml）洗，减壓濃縮得黃色油狀物。快速層析柱純化（EA/PE = 0 ~ 100%）得1.2 g標題化合物，收率87%。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.42 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.21 – 7.27 (m, 4H), 4.44 t(, J= 4 Hz, 2H), 3.88 (t, J= 4 Hz, 2H), 1.68 (s, 3H).
化合物45-3的製備
將化合物45-1（500 mg，1.04 mmol）溶解於1, 4-二㗁烷（5 mL）中，依次加入45-2（290 mg，1.56 mmol）、碳酸銫（676 mg，2.08 mmol）、醋酸鈀（23 mg，0.1 mmol）和Xantphos（30 mg，0.05 mmol）。用氮氣置換三次，反應體系在100℃下微波攪拌反應2小時。反應結束後，反應體系過濾後向濾液中加入10 mL飽和氯化鈉水溶液淬滅反應，用二氯甲烷（10 mL）萃取三次，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，通過正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0 - 35%）分離純化得到110 mg標題化合物，收率20%。LC-MS (ESI)：518.1 [M+H] +.
化合物45-4的製備
將化合物45-3（110 mg，0.212 mmol）溶解於二氯甲烷中（3.0 mL）中，滴加三氟乙酸（0.1 mL），反應體系在室溫下攪拌2小時。反應結束後，向濾液中加入10 mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，用二氯甲烷（10 mL）萃取三次，合幷有機相，乾燥濃縮得到85 mg標題化合物，收率96%。LC-MS (ESI):418.2 [M+H] +.
化合物45-5的製備
將化合物45-4（85 mg，203umol）溶解於四氫呋喃（2.0 mL）中，冰浴下加入三乙胺（51 mg，507umol）和2-氯-4-溴嘧啶（39 mg，203 mmol），室溫下攪拌4小時。反應結束後，向反應液中加入10 mL飽和氯化鈉水溶液淬滅反應，用乙酸乙酯（10 mL）萃取三次，合幷有機相，乾燥濃縮得粗產品，通過正相矽膠柱 （EtOAc/PE = 20 - 70%）分離純化得到60 mg標題化合物，收率20%。LC-MS (ESI)：530.3[M+H] +.
化合物45的製備
將化合物45-5（60 mg，113 umol）溶解於 N, N-二甲基甲醯胺（1 mL）中，依次加入二甲基氧化膦（44 mg，565 umol）、三乙胺（35 mg，282 umol）、Pd 2(dba) 3（4.6 mg，5umol）和Xantphos（3 mg，5 μmmol）。用氮氣置換三次，反應體系在120℃下微波攪拌反應2小時。反應結束後，冷却至室溫，過濾反應液，濾液加水（20 mL），用二氯甲烷（20 mL）萃取三次，合幷有機相，乾燥濃縮得粗產品，經製備分離純化（製備方法：流動相：A：0.1%甲酸水溶液；B：乙腈；色譜柱:Welch Ultimate AQ-C18 250×21.2 mm；柱溫：25℃；梯度：10%-45% 乙腈在12分鐘內梯度洗脫；流速：30 mL/min）得到7.2 mg標題化合物，產率11%。LC-MS (ESI)：m/z 572.0 [M+H] +. 31P NMR (162 MHz, DMSO- d 6) δ 33.47. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.16 (s, 1H), 7.99 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.05 – 7.07 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.48 – 6.50 (m, 2H), 4.63 (m, 1H), 4.40 (t, J= 4 Hz, 2H), 3.95 (t, J= 4 Hz, 2H), 3.59 – 3.63 (m, 1H), 3.49-3.22 (m, 2H), 3.12-3.15 (m, 1H), 2.28 – 2.33 (m, 1H), 1.99 - 2.04 (m, 1H), 1.67 (d, J= 13.5 Hz, 6H), 1.60 (s, 6H).
實施例46：化合物46的製備
化合物46-2的製備
將化合物45-1（1 g，2.07 mmol）、46-1（734 mg，2.49 mmol）、Pd(dppf)Cl 2（152 mg，0.21 mmol）和碳酸鈉（440 mg，4.15 mmol）溶解於1, 4-二㗁烷（20.0 mL）和水（4.0 mL）的混合溶劑中，反應體系用氮氣置換三次，90℃下微波攪拌反應2小時。反應結束後，濾除不溶性固體，濾液加水（20 mL），乙酸乙酯萃取（20 mL）兩次，合併有機相，飽和食鹽水（20 mL）洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥、濃縮得粗產品，經正相矽膠層析柱（EA/PE = 0 - 30%）純化得到720 mg標題化合物，收率69%。LC-MS (ESI)：m/z 445.0 [M+H-56] +.
化合物46-3的製備
將化合物46-2（700 mg，1.40 mmol）溶解於乙酸乙酯（15 mL）中，加入10%的濕鈀碳（70 mg），氫氣球置換三次後室溫反應過夜。LCMS跟踪反應至反應完全，濾除不溶性固體，濃縮得粗產品，經正相矽膠層析柱（EA/PE = 0 - 30%）純化得到470 mg標題化合物，收率67%。LC-MS (ESI)：m/z 447.0 [M+H-56] +.
化合物46-4的製備
將化合物46-3（430 mg，0.85 mmol）溶於1, 4-二㗁烷（5.0 mL）中，攪拌下滴加4 M的氯化氫/1,4-二㗁烷溶液（2.13 mL，8.54 mmol），滴畢室溫反應過夜。次日LCMS跟踪反應至完全後濃縮得320 mg標題化合物粗品，收率93%。未經純化，直接用於下一步。LC-MS (ESI)：m/z 403.0 [M+H] +.
化合物46-5的製備
將化合物46-4（300 mg，0.74 mmol）和DIPEA（240 mg，1.86 mmol）溶於四氫呋喃（8.0 mL）中，攪拌5分鐘後加入2, 4-二氯嘧啶（122 mg，0.82 mmol），加畢60℃攪拌反應2小時。反應結束後，將反應液倒入冰水（20 mL）中淬滅反應，乙酸乙酯萃取（20 mL）兩次，合併有機相，飽和食鹽水（20 mL）洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥、濃縮得粗產品，經正相矽膠層析柱（EA/PE = 0 - 30%）純化得到220 mg標題化合物，收率57%。LC-MS (ESI)：m/z 515.0 [M+H] +.
化合物46的製備
將化合物46-5（60 mg，0.12 mmol）溶解於1, 4-二㗁烷（3 mL）中，依次加入二甲基氧化膦（18 mg，0.23 mmol）、DIPEA（38 mg，0.29 mmol）、Pd 2(dba) 3（11 mg，0.01 mmol）和Xantphos（13 mg，0.02 mmol）。用氮氣置換三次後微波100℃下攪拌反應3小時。LCMS跟踪反應至完全後，將反應液過濾，减壓蒸幹，濾液粗品經製備分離純化（製備方法：色譜柱：Welch Xtimate C18 250x21.2 mm；柱溫：25℃；流動相：水(10mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；流動相乙腈比例45%-65%在12分鐘內梯度洗脫；流速30 mL/min)得到18 mg標題化合物，產率28%。LC-MS (ESI)：m/z 557.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.27 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.61 (dd, J= 6.2, 3.2 Hz, 1H), 4.42(t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.96 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.92 – 3.78 (m, 1H), 3.64 – 3.38 (m, 3H), 2.48 – 2.25 (m, 2H), 2.20 – 1.99 (m, 1H), 1.74 – 1.58 (m, 12H). 31P NMR (162 MHz, DMSO- d 6) δ 33.35 (s, 1P).
實施例47：化合物47的製備
化合物47-2的製備
將化合物47-1（3.0 g，12.8 mmol）、化合物溴氯乙烷（2.7 g，19.2 mmol）和碳酸銫（8.3 g，25.6 mmol）溶於無水DMF（50 mL）中，80℃反應4小時。LCMS監測至反應完全，加水（20 mL）淬滅反應，反應體系用EtOAc（50 mL）萃取兩次。合併有機相，乾燥濃縮，通過正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0 - 20%）分離純化得到1.8 g標題化合物，收率47.5%。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.91 (s, 1H), 8.16 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.36 (t, J= 4.0 Hz, 2H), 4.01 (t, J= 4.0 Hz, 2H)
化合物47-4的製備
將化合物47-2（1.8 g，5.06 mmol）加入三口瓶中，再加入無水THF（20 mL），加入LiHMDS（6 mL，6 mmol），室溫攪拌反應0.5小時後，加入47-3（1.0 g, 6.0 mmol），50℃下反應。TLC監測顯示2小時後反應完全。加氯化銨（50 mL）淬滅反應，EA（50mL）萃取。合併有機相，乾燥濃縮，正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0 - 50%）分離純化得到620 mg標題化合物，收率33.5%。LC-MS (ESI)：m/z 365.9 [M+H] +.
化合物47-5的製備
將化合物47-4（620 mg，1.7 mmol）溶解於無水DMF（10.0 mL）中，加入氰化鋅（994 mg，8.5 mmol）,然後加入Pd(PPh 3) 4（346 mg，0.3mmol），氮氣置換三次後，微波150℃反應3小時，反應完全。將有機相倒入水（50 mL）中，用EA（50 mL）萃取兩次。合併有機相，乾燥濃縮，通過正相矽膠柱（EtOAc/PE = 20 - 50%）分離純化得到330 mg標題化合物，收率62%。LC-MS (ESI)：m/z 313.0 [M+H] +.
化合物47-7的製備
將化合物47-5（330 mg，1.05 mmol）溶解於無水1, 4-二㗁烷中（10 mL）中，加入47-6（335 mg，1.26 mmol，加入CuI（19 mg，0.1mmol），1, 2-環己二胺（19 mg，0.2 mmol）。氮氣置換三次後，微波150℃反應2小時。反應結束後，將反應液倒入水中，用EA（30 mL）萃取兩次，合併有機相，乾燥濃縮，正相矽膠柱（EtOAc/PE = 20 - 40%）分離純化得到210 mg標題化合物，收率44%。LC-MS (ESI)：m/z 449.2 [M+H] +.
化合物47-8的製備
將化合物47-7（210 mg，0.46 mmol）溶解於THF中（10 mL）中，加入濃鹽酸（5 ml），室溫下反應2小時，TLC點板監測至反應完全。將反應液倒入水（30 mL）中，然後用EA（20mL）萃取兩次，合併有機相，乾燥濃縮，得到180 mg標題化合物粗品。未經純化，直接用於下一步反應。
化合物47-9的製備
將化合物47-8（180 mg，粗品）溶解於DMF中（10.0 mL）中，加入碳酸銫（218 mg，0.66 mmol），加入2-氯-4-(氯甲基)嘧啶（91 mg，0.5 mmol），50℃下反應2小時。反應結束後，將有機相倒入水（30 mL）中，用EA（20mL）萃取兩次。合併有機相，乾燥濃縮，通過正相矽膠柱（EtOAc/PE = 10 - 40%）分離純化得到110 mg標題化合物，兩步收率44 %。LC-MS (ESI)：m/z 531.2 [M+H] +.
化合物47的製備
將化合物47-9（110 mg，0.20 mmol）溶解於DMF（10 mL）中，依次加入二甲基氧化膦（78 mg，1 mmol）、DIEA（129 mg，1 mmol）、Pd 2(dba) 3（27 mg，0.03 mmol）和Xantphos（35 mg，0.06 mmol）。用氮氣置換三次後，於微波120℃下反應2小時。LCMS監測反應至反應完全。將反應液過濾，濾液粗品經製備分離純化（製備方法：色譜柱：Welch Xtimate C18 250x21.2 mm；柱溫：25℃；流動相：水(10 mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；流動相乙腈比例45%-65% 在12分鐘內梯度洗脫；流速30 mL/min）得到45 mg標題化合物47，收率33%。LC-MS (ESI)：m/z 573.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.74-7.69 (m, 3H), 7.22-7.20 (m, 2H), 7.07-7.05 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 5.07 (s, 1H), 4.46 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.97 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 1.75 (d, J= 13.6 Hz, 6H), 1.44 (s, 3H), 0.78 (s, 3H). 31P NMR (162 MHz, DMSO- d6) δ 34.04 (s, 1P).
實施例48：化合物48的製備
化合物48-2的合成：
往100 ml單口瓶加化合物48-1（2.5 g，16.00 mmol），DMF（10 mL），咪唑（2.20 g，32.32 mmol），加TBDPSCl（4.83 g，17.57 mmol，4.57 mL），室溫攪拌3小時。LCMS顯示反應完全。加乙酸乙酯（200 mL）稀釋反應液，水洗（100 mL）三次，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液减壓蒸幹，得6.8 g標題化合物粗品。未經純化，直接用於下一步。LC-MS (ESI)：395.0 [M+H] +.
化合物48-3的合成：
往250 mL單口瓶加化合物48-2（6.8 g，17.23 mmol），DCM（100 mL），冰水浴冷却至0℃，分4批加m-CPBA（10.50 g，51.70 mmol，85% purity），緩慢升至室溫（20 °C）攪拌16小時，TLC（PE：EA = 3：1）顯示反應完全。加碳酸鈉飽和溶液（100 ml）淬滅反應，乙酸乙酯萃取（100 ml）兩次。有機相合併，飽和碳酸鈉溶液洗滌（30 ml）一次，水洗（30 ml）一次，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液减壓蒸幹，得6.28 g標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.93 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.63 -7.66 (m, 4H), 7.44 – 7.48 (m, 2H), 7.37 -7.41 (4, H), 4.92 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.15 (s, 9H).
化合物48-4的合成：
往100 mL三口瓶加三甲基氧化膦（330.00 mg，3.58 mmol），THF（20 mL），攪拌下冷却至-60°C，滴加n-BuLi（2 M，4.69 mmol，2.34 mL），滴加完畢，升至室溫攪拌0.5小時，-60°C下滴加化合物48-3（1 g，2.34 mmol）的THF（10 mL）溶液，滴加完畢，保溫攪拌3小時，TLC（PE：EA = 3：1和EA：MeOH = 3：1）顯示原料反應完全。低溫下滴加氯化銨溶液（50 mL）淬滅反應，將四氫呋喃减壓蒸幹，乙酸乙酯萃取（40 mL）兩次。有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液减壓蒸幹，得淺黃色液體。自動過柱機純化（EA:MeOH = 1:0 ~ 10:1 ~ 5:1），得210 mg標題化合物。LC-MS (ESI)：439.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.72 (d, J= 5.2 Hz, H), 7.64 – 7.67 (m, 4H), 7.60 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.27 -7.47 (m, 6H), 4.78 (s, 2H), 3.54 (d, J= 16.8 Hz, 2H), 1.53 (d, J= 13.2 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H). 31P NMR (162 MHz, CDCl 3) δ 41.91 (s, 1P).
化合物48-5的合成：
往50 ml單口瓶加化合物48-4（210 mg，478.83 μmol），THF（2 mL），加TBAF（1 M，1.00 mmol，1 mL），室溫（20 °C）攪拌16小時。TLC（EA ：MeOH= 3 ：1）顯示反應完全。减壓蒸除THF，自動過柱機純化（EA ：MeOH = 1:0 ~ 10:1），得157 mg標題化合物。LC-MS (ESI)：201.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.63 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 5.2 Hz, H), 4.74 (s, 2H), 3.59 (d, J= 16.8 Hz, 2H), 1.57 (d, J= 13.2 Hz, 6H). 31P NMR (162 MHz, CDCl 3) δ 41.76 (s, 1P).
化合物48的合成：
往50 mL單口瓶加化合物48-5（100 mg，499.56 μmol），化合物1-6（174.00 mg，496.80 μmol），TMAD（260.00 mg，1.51 mmol）和DCM（4 mL），氮氣置換三次，冷却至0℃，滴加Bu 3P（307.80 mg，1.52 mmol，380.00 μL），滴加完畢，升至室溫攪拌16小時，LCMS監測反應完全。减壓蒸幹，製備液相純化，得24.45 mg標題化合物。LC-MS (ESI)：532.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.18 – 7.20 (m, 2H), 6.96 – 6.98 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.41 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.95 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.52 (d, J= 16 Hz, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.46 (d, J= 13.2 Hz, 6H). 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 39.49 (s, 1P).
實施例49：化合物49的製備
化合物49-2的製備
氮氣保護下，將化合物45-1（600 mg，1.24 mmol），49-1（264.09 mg，1.24 mmol），碳酸銫（810.66 mg，2.49 mmol），BINAP（193.66 mg，311.01 μmol），Pd(OAc) 2（27.93 mg，124.40 μmol）和二㗁烷（6 mL）加入反應瓶中。升溫至70℃攪拌16小時。LCMS檢測反應完全。加水（5 mL）淬滅反應，後用二氯甲烷（5 mL）萃取三次，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品。粗品經正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0 - 10%）分離純化得到350 mg標題化合物，收率51%。LC-MS (ESI)：544.3 [M+H] +.
化合物49-3的製備
將化合物49-2（350 mg，642.78 μmol）溶於DCM（6 mL）中，室溫下將TFA（3 mL）滴加入反應體系中，並攪拌2小時。LCMS檢測反應完全，反應液濃縮至幹即得到260 mg標題化合物粗品，收率91%。LC-MS (ESI)：444.0 [M+H] +.
化合物49-4的製備
將4-氯-2-甲碸基-嘧啶（260.07 mg，1.35 mmol），化合物49-3（150 mg，337.54 μmol），三乙胺（341.55 mg，3.38 mmol，470.78 μL）和THF（2 mL）加入反應瓶中。室溫下攪拌2小時。LCMS檢測反應完全。加水（5 mL），用二氯甲烷（5 mL）萃取三次，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品。粗品經正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0 - 30%）分離純化得到120 mg標題化合物，收率59%。LC-MS (ESI)：600.0 [M+H] +.
化合物49的製備
將化合物49-4（60 mg，99.91 μmol），K 2CO 3（69.04 mg，499.54 μmol），二甲基氧化膦 （39 mg，499.54 μmol）和乙腈（2 mL）加入反應瓶中。於80℃反應16小時。LCMS檢測反應完全。往反應體系中加入水（5 mL）淬滅反應，用乙酸乙酯（5 mL）萃取三次，合幷有機相，乾燥濃縮得粗產品，粗品經製備分離純化（製備方法：流動相：A：0.1%甲酸水溶液；B：乙腈；色譜柱：Agilent 10 Prep-C18 250×21.2 mm；柱溫：25℃；梯度：10%-80% 乙腈在20分鐘內梯度洗脫；流速：30 mL/min)得到10 mg標題化合物，產率16%。LC-MS (ESI)：598.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.28 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.04 – 7.07 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.47 – 6.49 (m, 3H), 4.39 – 4.42 (m, 2H), 4.13 – 4.01 (m, 4H), 3.94 – 3.96 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.29 – 3.31 (m, 2H), 2.25 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.65 (d, J= 13.6 Hz, 6H), 1.60 (s, 6H).
實施例50：化合物50的製備
化合物50-1的製備
將化合物2, 4-嘧啶（2 g，13.42 mol）溶於DMF（80 mL）中，依次加入NaH（537 mg，13.42mol）、化合物4-碘-1H-咪唑（2.6 g，13.42 μmol），室溫反應16 h。反應結束，過濾，濾液中加入水（200 mL）,乙酸乙酯萃取（200 mL）兩次，飽和食鹽水（200 mL）洗滌有機相三次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮有機相並用正相矽膠層析柱（EA/PE = 0 - 30%）純化得到1.3 g標題化合物，收率31%。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.91 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.63 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 5.6 Hz, 1H).
化合物50-2的製備
將化合物45-1（800 mg，1.66mmol）溶解於無水二㗁烷溶液（5 mL）中，加入B 2Pin 2（547 mg，2.16mmol），醋酸鉀（488 mg，4.98 mmol），和Pd(dppf)Cl 2（361 mg）。置換氮氣，反應體系80℃溫度下攪拌36小時。待反應結束後，將體系冷却至室溫，加入乙酸乙酯稀釋（50 mL），依次用飽和食鹽水（300 mL）洗兩次，水洗（300 mL）兩次，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得得到粗品，粗品經中壓柱層析純化（甲醇/二氯甲烷(v/v) = 0 ~5 %）得400 mg標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.77 – 7.75 (m, 2H), 7.41 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.20 – 7.18 (m, 2H), 4.41 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.87 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.34 (s, 12H).
化合物50-3的製備
將化合物50-1（800 mg，2.61 mmol）溶解於1, 4-二㗁烷（50 mL）和水（10 mL）中，依次加入化合物50-2（1.2 g，2.61 mmol），碳酸鉀（1.08 g，7.83 mmol），Pd(dppf)Cl 2（189 mg，0261 mmol）。反應體系用氮氣置換三次，在90℃下攪拌反應2小時。反應結束後，濾除不溶性固體，濾液加水（10 mL），二氯甲烷（20 mL）萃取三次，合併有機相，飽和食鹽水（20 mL）洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥、濃縮得粗產品，經製備分離純化（製備方法：流動相：A：0.1%甲酸水溶液；B：乙腈；色譜柱:Welch Ultimate AQ-C18 250×21.2 mm；柱溫：25℃；梯度：45%-65% 乙腈在12分鐘內梯度洗脫；流速：30 mL/min）得到270 mg標題化合物，收率20%。LC-MS (ESI)：m/z 512.08 [M+H] +.
化合物50的製備
將化合物50-3（110 mg，0.214 mmol）溶解於DMF（5.0 mL）中，依次加入二甲基氧化膦（50 mg，0.643 mmol）、DIEA（83 mg，0.643 mmol）、Pd 2(dba) 3（20 mg，0.021 mmol）和Xantphos（12 mg，0.021 mmol）。反應體系用氮氣置換三次，在120℃下微波攪拌反應2小時。反應結束後，冷却至室溫，濾除不溶性固體，濾液加水（10 mL），二氯甲烷（20 mL）萃取三次，合併有機相，飽和食鹽水（20 mL）洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥、濃縮得粗產品，經製備分離純化（製備方法：流動相：A：0.1%甲酸水溶液；B：乙腈；色譜柱:Welch Ultimate AQ-C18 250×21.2 mm；柱溫：25℃；梯度：45%-65% 乙腈在12分鐘內梯度洗脫；流速：30 mL/min）得到50 mg標題化合物6，收率42%。LC-MS (ESI)：m/z 554.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.86 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.05 – 8.08 (m, 1H), 7.86 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.69 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 4.43 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.96 (t, J= 5.2 Hz 2H), 1.85 (d, J= 13.6 Hz , 6H), 1.69 (s, 6H). 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 34.85 (s, 1P).
實施例51：化合物51的製備
化合物51-1的製備
將化合物2-碘苯胺（1 g，4.57 mmol）溶解於DMF（5 mL）中，依次加入二甲基氧化膦（356 mg，4.57 mmol）、DIEA（1.77 g，13.70 mmol）、Pd 2(dba) 3（418 mg，0.456 mmol）和Xantphos（264 mg，0.456 mmol）。反應體系用氮氣置換三次，在120℃下微波攪拌反應2小時。反應結束後，濾除不溶性固體，濾液加水（50 mL），二氯甲烷（30 mL）萃取兩次，合併有機相，飽和食鹽水（20 mL）洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥、濃縮得粗產品，經製備分離純化（製備方法：流動相：A：0.1%甲酸水溶液；B：乙腈；色譜柱:Welch Ultimate AQ-C18 250×21.2 mm；柱溫：25℃；梯度：45%-65% 乙腈在12分鐘內梯度洗脫；流速：30 mL/min）得到600 mg標題化合物，收率77%。LC-MS (ESI)：m/z 170.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 6.70 – 6.62 (m, 2H), 1.74 (d, J= 13.0 Hz, 6H). 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 42.07 (s, 1P).
化合物51-2的製備
往高壓釜中加入化合物45-1（1.0 g，2.1 mmol）及溶劑DMF（20 mL），攪拌溶清，然後加入三乙基矽烷（366 mg，3.2 mmol），三乙胺（425 mg，4.2 mmol）及Pd(dppf)Cl 2（146 mg, 0.2 mmol），反應體系用一氧化碳置換四次（氣壓2.0 MPa)，並在2.0 MPa的一氧化碳氣壓下，加熱升溫至80℃攪拌16小時。TLC檢測顯示反應結束。反應體系降至室溫後，加入水（60 mL），用乙酸乙酯（100 mL）萃取三次，合併有機相，用飽和食鹽水（150 mL）洗滌三次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮殘留物經柱層析（乙酸乙酯/石油醚 = 0 - 30 %）得到680 mg標題化合物，收率75.6%。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 7.84 – 7.87 (m, 2H), 7.69 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.48 – 7.50 (m, 2H), 4.43 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.96 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 1.70 (s, 6H).
化合物51的製備
將化合物51-2（100 mg，0.276 mmol）溶解在MeOH（3.0 mL）中，並加入化合物51-1（47 mg，0.276 mmol），室溫下攪拌1小時後，隨後加入醋酸硼氫化鈉（58 mg，0276 mmol）。反應體系在室溫下攪拌1小時。反應結束後，將反應液過濾，濾液經製備分離純化（製備方法：流動相：A：0.1%甲酸水溶液；B：乙腈；色譜柱：Agilent 10 Prep-C18 250×21.2 mm；柱溫：25℃；梯度：55%-75% 乙腈在12分鐘內梯度洗脫；流速：30 mL/min）得到20 mg標題化合物，收率14%。LC-MS (ESI)：m/z 515.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.64 (s, 1H), 7.37 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.25 – 7.18 (m, 3H), 7.06 – 6.99 (m, 3H), 6.58 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 6.51 – 6.54 (m, 1H), 4.34 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.80 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 1.72 (d, J= 12.8 Hz, 6H), 1.57 (s, 6H). 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 43.94 (s, 1P).
實施例52：化合物52的製備
化合物52-2的製備
三口瓶中加入化合物52-1（1 g，5.79 mmol），三乙胺（0.645 g，6.37 mmol）抽換氮氣，加入THF（15 mL）。在0℃下，滴加氯甲酸異丁酯（0.870 g，6.37mmol），滴加完畢反應30 min。反應體系用飽和食鹽水（15 mL）淬滅，用乙酸乙酯（15 mL）萃取三次，合併有機相，乾燥濃縮得無色油狀物。加入二氯甲烷（15 mL）和水（3 mL），冷却到0℃，分批加入硼氫化鈉（0.438 g，11.59 mmol）。完畢反應體系室溫攪拌2小時，LCMS檢測反應完成，加入矽膠拌樣，通過正相矽膠柱（MeOH/DCM = 0 - 5%)分離純化得到0.4 g標題化合物，產率43%。LC-MS (ESI)：m/z 159.0 [M+H] +.
化合物52-3的製備
將化合物52-2（400 mg，2.52mmol）溶解於DMF溶液（1 mL）中，加入化合物二甲基氧化膦（590 mg，7.57 mmol）和DIEA（590 mg，7.57mmol）。反應體系150℃封管攪拌1小時。待反應體系冷却後,過濾，濾液加入適量水凍幹，殘留物通過正相矽膠柱（MeOH/DCM = 0 - 5%）分離純化得到標題化合物（50 mg）爲黃色固體，產率9%。LC-MS (ESI)：m/z 201.4 [M+H] +.
化合物52的製備
將化合物52-3（50 mg，0.249 mmol），化合物1-6（96 mg，0.274 mmol）和Bu 3P（126 mg，0.624 mmol）分別加入三口瓶中，加入二氯甲烷（10 mL），氮氣保護，冰水浴下加入TMAD（624 mg，0.624 mmol），反應體系在室溫下攪拌反應16小時。反應液過濾，濾液粗品經製備分離純化（製備方法：色譜柱：Agilent 10 Prep-C18 250x21.2 mm；柱溫：25 ℃；流動相：水(0.1% TFA)-乙腈；流動相乙腈比例50%-70%在12分鐘內梯度洗脫；流速30 mL/min）得到10 mg標題化合物，收率7%。LC-MS (ESI)：m/z 532.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.69 (s, 1H), 7.44 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.08 – 7.10 (m, 2H), 6.89 -6.92 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.42 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.87 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.86 (d, J= 13.6 Hz, 6H), 1.63 (s, 6H). 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 35.33 (s, 1P).
實施例53：化合物53的製備
化合物53-2的製備
將化合物53-1（500 mg，2.48 mmol）、化合物1-6（868 mg，2.48 mmol）和三苯基膦（974 mg，3.72 mmol）溶於無水四氫呋喃（10 mL）中，室溫下緩慢滴加偶氮二甲酸二乙酯（863 mg，4.96 mmol），50℃反應4小時。LCMS跟踪反應至完全後，加水（20 mL）淬滅反應，反應體系用EtOAc（50 mL×2）萃取兩次，合併有機相，乾燥濃縮，正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0-30%）分離純化得到420 mg標題化合物53-2，收率31.8%。LC-MS (ESI)：m/z 477.0 [M-56] +.
化合物53-3的製備
將化合物53-2（420 mg，0.78 mmol）溶解在DCM（10 mL）中，加入三氟乙酸（10 mL），室溫攪拌反應1小時。反應結束後，合併有機相，乾燥濃縮得粗品標題化合物53-3（580 mg）。未經純化，直接用於下步反應。LC-MS (ESI)：433.0 [M+H] +.
化合物53-4的製備
將化合物53-3粗品（580 mg）溶解於無水甲醇（10 mL）中，加入DIPEA（516 mg，4 mmol），0℃下攪拌5分鐘後，加入化合物2, 4-二氯嘧啶（325 mg，2.2 mmol），升溫至25℃反應1小時，反應結束後，加飽和氯化銨溶液（10 mL）淬滅反應，加乙酸乙酯（30 mL）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0 - 50%）分離純化得到150 mg標題化合物53-4，兩步收率35%。LC-MS (ESI)：544.9 [M+H] +.
化合物53的製備
將化合物53-4（100 mg，0.18 mmol）溶解於DMF（10.0 mL）中，依次加入二甲基氧化膦（140 mg，1.8 mmol）、三乙胺（182 mg，1.8 mmol）、Pd 2(dba) 3（27 mg，0.03 mmol）和Xantphos（35 mg，0.06 mmol）。用氮氣置換三次後微波100℃下反應12小時。LCMS跟踪反應至完全後，將反應液過濾，濾液粗品經製備分離純化（製備方法：色譜柱：Welch Xtimate C18 250x21.2 mm；柱溫：25℃；流動相：水(10 mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；流動相乙腈比例45%-65%在12分鐘內梯度洗脫；流速30 mL/min）得到20 mg標題化合物53，收率18.8 %。LC-MS (ESI)：m/z 586.8 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.30 – 8.28 (m, 1H), 7.65 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.18 – 7.15 (m, 2H), 6.97 – 6.93 (m, 3H), 4.66 – 4.65 (m, 1H), 4.41 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 4.07 – 3.99 (m, 2H), 3.96 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.53-3.34 (m, 2H), 1.96 – 2.03 (m, 2H), 1.69 (d, J= 13.2 Hz, 6H), 1.63 (s, 6H), 1.62-1.57 (m, 2H). 31P NMR (162 MHz, DMSO- d6) δ 33.42 (s, 1P)。
實施例54：化合物54的製備
化合物54-2的製備
將化合物1-6（250 mg，0.71 mmol）溶解在DMF（5 mL）中，然後加入化合物54-1（213 mg，0.85 mmol）和碳酸銫（326 mg，1.06 mmol），50℃反應4小時。LCMS監測反應完全後，加水（20 mL）淬滅反應，反應體系用EtOAc（50 mL）萃取兩次，合併有機相，乾燥濃縮，正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0 - 30%）分離純化得到160 mg標題化合物54-2，收率43.5%。LC-MS (ESI)：m/z 463.0 [M-56] +.
化合物54-3的製備
將化合物54-2（160 mg，0.30 mmol）溶解在DCM（10 mL）中，加入三氟乙酸（8 mL），室溫攪拌反應1小時。反應結束後，合併有機相，乾燥濃縮得180 mg標題化合物粗品54-3。未經純化，直接用於下一步反應。LC-MS (ESI)：419.0 [M+H] +.
化合物54-5的製備
將化合物54-3粗品（180 mg）溶解於無水甲醇（10 mL）中，加入DIPEA（516 mg，4 mmol），0℃下攪拌5分鐘後，加入化合物2, 4-二氯嘧啶（300 mg，2.0 mmol），升溫至25℃反應1小時，反應結束後，加飽和氯化銨溶液（10 mL）淬滅反應，加乙酸乙酯（30 mL）萃取兩次。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0 - 50%）分離純化得到120 mg標題化合物54-5，兩步收率75%。 LC-MS (ESI)：531.0 [M+H] +.
化合物54的製備
將化合物54-5（100 mg，0.19 mmol）溶解於DMF（10 mL）中，依次加入二甲基氧化膦（140 mg，1.8 mmol）、三乙胺（182 mg，1.8 mmol）、Pd 2(dba) 3（27 mg，0.03 mmol）和Xantphos（35 mg，0.06 mmol）。用氮氣置換三次後微波120℃下反應12小時。LCMS監測至反應完全。將反應液過濾，濾液粗品經製備分離純化（製備方法：色譜柱：Welch Xtimate C18 250x21.2 mm；柱溫：25℃；流動相：水(10 mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；流動相乙腈比例35%-65%在12分鐘內梯度洗脫；流速30 mL/min）得到4.67 mg標題化合物54，收率4.29 %。LC-MS (ESI)：m/z 573.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.26 – 8.27 (m, 1H), 7.63 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.18 – 7.15 (m, 2H), 6.91-6.88 (m, 2H), 6.51 – 6.49 (m, 1H), 4.41 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 4.23 – 4.18 (m, 4H), 3.95 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.89 – 3.93 (m, 2H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.64 (d, J= 13.6 Hz, 6H), 1.62 (s, 6H). 31P NMR (162 MHz, DMSO- d6) δ 33.45 (s, 1P).
實施例55：化合物55的製備
化合物55-2的製備
將化合物31-2（1.83 g，6.20 mmol）溶解於1,4-二㗁烷（20.0 mL）中，依次加入5-甲氧基-2-甲基吲哚（1 g，6.2 mmol）、碳酸銫（4.04 g，10.87 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（498 mg，0.54 mmol）和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（628 mg，12.41 mmol）。反應體系用氮氣置換三次，110℃下封管攪拌反應12小時。反應結束後，濾除不溶性固體，濾液加水（20 mL），乙酸乙酯萃取（20 mL）兩次，合併有機相，飽和食鹽水（20 mL）洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥、濃縮得粗產品，經正相矽膠層析柱（EA/PE = 0 ~ 30%）純化得到500 mg標題化合物55-2，收率21%。LC-MS (ESI)：m/z 375.2 [M+H] +.
化合物55-3的製備
將化合物55-2（250 mg，0.666 mmol）溶解於二氯甲烷（15 mL）中，氮氣保護下，-60℃下滴加三溴化硼（1.11 g，4.43 mmol，17%的DCM溶液），滴畢，-5℃反應2個小時。LCMS監測至反應結束後，加水（20 mL）淬滅，二氯甲烷萃取（20 mL）兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥、濃縮得粗產品，經正相矽膠層析柱（EA/PE = 0 ~ 30%）純化得到150 mg標題化合物55-3，收率62%。LC-MS (ESI)：m/z 361.2 [M+H] +.
化合物55-4的製備
將化合物55-3（200 mg，0.55mmol）溶於DMF（2 mL）中，攪拌下加入碳酸鉀（229 mg，1.66 mmol），反應5分鐘後再加入2-氯-4-(氯甲基)嘧啶（135 mg，0.830 mmol），80℃下反應4小時。LCMS監測至反應完全，將反應液倒入飽和氯化銨溶液（20 mL）中，乙酸乙酯萃取（20 mL）兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥、濃縮得粗產品，經正相矽膠層析柱（EA/PE =0 ~ 30%）純化得到135 mg標題化合物55-4，收率50%。LC-MS (ESI)：m/z 487.0 [M+H] +.
化合物55的製備
將化合物55-4（120 mg，0.246 mmol）溶解於 N, N-二甲基甲醯胺（3.0 mL）中，依次加入二甲基氧化膦（58 mg，0.738mmol）、 N, N-二異丙基乙胺（95 mg，0.738 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（22 mg，0.024 mmol）和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（28 mg，0.049mmol）。用氮氣置換三次後，封管120℃下反應3小時。LCMS監測至完全。將反應液過濾，濾液减壓蒸幹，粗品經製備分離純化（製備方法：色譜柱：Welch Xtimate C18 250 x 21.2 mm；柱溫：25℃；流動相：水(10 mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；流動相乙腈比例45%-65%在12分鐘內梯度洗脫；流速30 mL/min）得到35 mg標題化合物55，收率27%。LC-MS (ESI)：m/z 529.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.86 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J= 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.57 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.95 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.91 (d, J= 12.9 Hz, 6H).
實施例56：化合物56的製備
化合物56-1的製備
將化合物53-3（350 mg，0.810 mmol），四氫呋喃（5 mL）加入單口瓶中，攪拌下加入 N, N-二異丙基乙胺（209 mg，1.62 mmol），HATU（615 mg，1.62 mmol），2-氯嘧啶-4-基甲酸（134 mg，0.97 mmol），反應在室溫下攪拌反應2小時。反應結束後，向反應體系加入10 mL飽和氯化鈉水溶液，用EtOAc（10 mL）萃取3次，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，通過正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0-30%）分離純化得390 mg標題化合物56-1。LC-MS (ESI)：573.2 [M+H] +.
化合物56的製備
將化合物56-1（120 mg，217 umol）溶解於 N, N-二甲基甲醯胺（2.0 mL）中，依次加入二甲基氧化膦（67.6 mg，868 mmol）、三乙胺（55 mg，542 umol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（27 mg，30 mmol）和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（18 mg，30 mmol）。用氮氣置換三次，反應體系在120℃下微波攪拌反應2小時。反應結束後，反應體系過濾後用二氯甲烷（20 mL）萃取3次，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，經製備分離純化（製備方法：流動相：A：0.1%甲酸水溶液；B：乙腈；色譜柱:Welch Ultimate AQ-C18 250×21.2 mm；柱溫：25℃；梯度：45%-65% 乙腈 in 12min；流速：30 mL/min）得到23.4 mg標題化合物56。LC-MS (ESI)：m/z 615.2[M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9.06 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.30 – 7.75 (m, 1H), 7.57 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.0 – 7.10 (m, 2H), 6.85 – 6.88 (m, 2H), 4.59 – 4.61 (m, 1H), 4.34 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 3.88 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 3.45 – 3.50 (m, 2H), 3.24 – 3.28 (m, 1H), 2.06-1.93 (m, 1H), 1.85 – 2.01 (m, 2H), 1.70 (d, J= 13.8 Hz, 6H), 1.59 – 1.63 (m, 2H), 1.56 (s, 6H). 31P NMR (162 MHz, DMSO- d6) δ 34.46 (s, 1P)。
實施例57：化合物57的製備
化合物57-2的製備
將化合物1-6（400 mg，1.14 mmol），57-1（231 mg，1.018 mmol），四氫呋喃（6 mL）加入單口瓶中，攪拌下加入三苯基膦（598 mg，2.28 mmol），反應體系用氮氣置換三次，冰浴下滴加偶氮二甲酸二乙酯（397 mg，2.28 mmol），30分鐘後，反應在室溫下攪拌反應8小時。反應結束後，向反應體系加入13 mL飽和氯化鈉水溶液。用乙酸乙酯（15 mL）萃取三次，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，通過正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0 - 25%）分離純化得到265 mg標題化合物57-2。LC-MS (ESI)：559.2 [M+H] +.
化合物57-3的製備 將化合物57-2（265 mg，475 μmol），二氯甲烷（4 mL）加入單口瓶中，冰浴下滴加三氟乙酸（0.5 mL），攪拌30分鐘後，升至室溫攪拌反應2小時。反應結束後，濃縮得260 mg標題化合物57-3。LC-MS (ESI)：459.3 [M+H] +.
化合物57-4的製備
將化合物57-3（260 mg，453 μmol），二氯甲烷（4 mL）加入單口瓶中，攪拌下加入三乙胺（92 mg，906 μmol），4-氯-2-甲磺醯基嘧啶（95 mg，495 μmol），反應在室溫下攪拌反應2小時。反應結束後，向反應體系加入15 mL飽和氯化鈉水溶液，用EtOAc（8 mL）萃取3次，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，通過正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0 - 50%）分離純化得到248 mg標題化合物57-4。LC-MS (ESI)：615.3 [M+H] +.
化合物57的製備
將化合物57-4（160mg，260 μmol）溶解於乙腈（5.0 mL）中，依次加入二甲基氧化膦（81.1 mg，1.04 mmol）、碳酸銫（169 mg，520 μmol）。用氮氣替換三次，反應體系在85℃下攪拌反應2小時。反應結束後，反應體系過濾後用二氯甲烷（20 mL）萃取3次，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品，經製備分離純化（製備方法：流動相：A：0.1%甲酸水溶液；B：乙腈；色譜柱:Welch Ultimate AQ-C18 250×21.2 mm；柱溫：25℃；梯度：25%-45% 乙腈 in 12min；流速：30 mL/min）得到42 mg標題化合物57。LC-MS (ESI)：m/z 613.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.31 (s, 1H), 7.64 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.15 – 7.18 (m, 2H), 6.82 – 6.86 (m, 3H), 4.43 – 4.93 (m, 2H), 4.61 – 4.63 (m, 1H), 4.42 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.96 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 2.21 – 2.23 (m, 2H), 2.00 – 2.21 (m, 4H), 1.87 – 1.93 (m, 2H), 1.67 (d, J= 13.3 Hz, 6H), 1.64 (s, 6H). 31P NMR (162 MHz, DMSO- d6) δ 33.37 (s, 1P)。
實施例58：化合物58的製備
化合物58-2的製備
將化合物三乙胺（3.03 g，30 mmol）和2,4-二氯嘧啶（2.96 g，20 mmol）溶於無水甲醇（10 mL）中，冷確到0℃，分批次加入58-1（2.0 g，10.7 mmol），室溫下反應2小時。LCMS跟踪反應至完全後，加水（20 mL），反應體系用EtOAc（50 mL）萃取2次，合併有機相，乾燥濃縮, 通過正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0-30%）分離純化得到1.3 g標題化合物58-2。LC-MS (ESI)：m/z 243.8 [M+H- tBu] +.
化合物58-3的製備
將化合物58-2（600 mg，2.0 mmol）溶解在DCM（10 mL），加入三氟乙酸（10 mL），室溫攪拌反應1小時。原料反應結束後將濃縮得標題化合物58-3（620 mg），粗品直接投下步反應。LC-MS (ESI)：m/z 199.2 [M+1] +.
化合物58-4的製備
將化合物45-1（1.2 g，2.28 mmol）溶解於無水甲醇（10.0 mL）中，加入DMSO（10 mL），三乙胺（1.01 g，10 mmol），加入醋酸鈀（100 mg，0.44 mmol），1,3-二苯基膦丙烷（181 mg，0.44 mmol），八羰基二鈷（3.42 g，10 mmol），氮氣置換三次後，升溫到75℃反應12小時。反應結束後，加飽和氯化鈉溶液（100.0 mL），加乙酸乙酯（50.0 mL）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，通過正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0-50%）分離純化得到340 mg標題化合物58-4. LC-MS (ESI)：392.0 [M+H] +.
化合物58-5的製備
將化合物58-4（340 mg，0.86 mmol）溶解於甲醇（10.0 mL）和水的混合液中，然後加入NaOH（344 mg，8.6mmol），室溫反應2小時，TLC檢測（PE:EA = 3:1）原料反應完畢，將反應液稀鹽酸（1 mol/L）調pH 5，乙酸乙酯（50 ml）萃取，有機相濃縮得到290 mg標題化合物58-5.
化合物58-6的製備
將化合物58-5（290 mg，0.76 mmol）溶解於無水DMF（10.0 mL）中，然後加入58-3（198 mg，1 mmol）DIEA（303 mg，2.2 mmol），HATU（418 mg，1.1mmol），室溫反應2小時將反應液倒入水（100 mL）中,用乙酸乙酯（50 ml）萃取，有機相濃縮，柱層析分離得到230 mg標題化合物58-6. LC-MS (ESI):558.2 [M+H] +.
化合物58的製備
將化合物58-6（230 mg，0.41 mmol）溶解於DMF（10.0 mL）中，依次加入二甲基氧化膦（140 mg，1.8 mmol）、DIEA（138 mg，1 mmol）、Pd 2(dba) 3（27 mg，0.03 mmol）和Xantphos（35 mg，0.06 mmol）。用氮氣置換三次後微波120℃下反應5小時。LCMS跟踪反應至完全後，將反應液過濾，濾液粗品經製備分離純化（製備方法：色譜柱：Welch Xtimate C18 250x21.2 mm；柱溫：25℃；流動相：水(10 mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；流動相乙腈比例45%-65% in 12 min；流速30 mL/min）得到57.5 mg標題化合物58。LC-MS (ESI)：m/z 598.8 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.26 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.33 – 7.35 (m, 2H), 7.26 – 7.28 (m, 2H), 6.83 – 6.85 (m, 1H), 4.36 (t, J= 5.2 Hz ,2H), 3.89 (t, J= 5.2 Hz 2H), 3.53 – 3.74 (m, 6H), 3.36 – 3.48 (m, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.60 (d, J= 16.4 Hz, 6H). 31P NMR (162 MHz, DMSO- d6) δ33.59 (s, 1P)。
實施例59：化合物59的製備
化合物59-2的製備
氮氣保護下，將化合物45-1（500 mg，1.04 mmol），化合物59-1（467 mg，2.07 mmol），TEA（1.05 g，10.37 mmol，1.45 mL），Pd(dppf)Cl 2（75.86 mg，103.67 μmol，80.36 μL），Co(CO) 8（354.50 mg，1.04 mmol）和DMF（5 mL）加入到反應瓶中，80°C攪拌5小時。加水（10 mL），後用二氯甲烷（10 mL）萃取3次，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品。粗品經正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0-100%）分離純化得到90 mg標題化合物59-2. LC-MS (ESI)：585.2 [M+H] +.
化合物59-3的製備
將化合物59-2（90 mg，153.70 μmol），m-CPBA（79.57 mg，461.11 μmol）和DCM（3 mL）加入到反應瓶中，室溫攪拌2小時。加飽和碳酸鈉水溶液（10 mL），二氯甲烷（10 mL）萃取3次，合併有機相，乾燥濃縮得粗產品。粗品經正相矽膠柱（EtOAc/PE = 0-100%）分離純化得到90 mg標題化合物59-3. LC-MS (ESI):617.0 [M+H] +.
化合物59的製備
將二甲基氧化膦（56.87 mg，728.70 μmol），化合物59-3（150 mg，242.90 μmol），Cs 2CO 3（237.42 mg，728.70 μmol），乙腈（1 mL）加入到反應瓶中。80°C攪拌3小時。過濾，濃縮得粗產品。粗品經製備分離純化（製備方法：流動相：A：0.1%甲酸水溶液；B：乙腈；色譜柱：Agilent 10 Prep-C18 250×21.2 mm；柱溫：25℃；梯度：20%-90% 乙腈 in 40min；流速：30 mL/min），得到12 mg標題化合物59. LC-MS (ESI)：615.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.68 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.36 – 7.39 (m, 2H), 7.26 – 7.35 (m, 2H), 7.04 – 7.06 (m, 1H), 5.38 – 5.42 (m, 1H), 4.43 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.96 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.37 – 3.67 (m, 4H), 2.00 – 2.08 (m, 2H), 1.72 – 1.75 (m, 8H), 1.68 (s, 6H). 31P NMR (162 MHz, DMSO- d 6) δ 34.09 (s, 1P).
測試實例1：小鼠藥代動力學測試
配藥：給藥溶液當天配製。秤取化合物2 mg，用給藥劑型A：3%DMSO + 1.5%Tween80 + 95.5%Saline溶解，配成濃度爲0.1 mg/mL的靜脉給藥溶液；秤取2 mg化合物，用給藥劑型B：3%DMSO + 1.5%Tween80 + 95.5%Saline溶解，得到0.5 mg/mL的口服給藥溶液；秤取3 mg化合物，用給藥劑型C：5%DMSO+5%NMP+10%Solutol+80%PEG400溶解，得到3.0 mg/mL的口服給藥溶液。
取健康雄性naïve ICR小鼠6只，體重25-30 g，分爲兩組（靜脉和口服組），每組三隻，單次給藥。小鼠適應性飼養3天后，實驗前一晚禁食過夜（10-12 h），實驗期間自由飲水，給藥後4h恢復進食。靜脉和口服給藥後開始計時，分別在計劃時間點（IV&PO 0.083，0.25，0.5，1，2，4，6，8，24h）經眼眶靜脉叢采血，每個點采集30μL全血至內含肝素鈉的1.5mL的EP管中，采集的全血置渦旋儀上點振2次混勻，置於濕冰上放置，1h內4℃ 8000 rpm離心5min，取上清血漿置於-80℃冰箱保存直至處理分析。 表1：小鼠藥代動力學
化合物編號 給藥方式 給藥劑型 C 0(IV) or C max(PO) (ng/mL) CL (mL/min/kg, IV) AUC i(ng*hr/mL) T 1/2(hr) T max(hr, PO) Bioavailability (%)
1 IV-0.5mpk A 2071 1.37 6128 1.77 / /
PO-5mpk B 10795 / 37510 1.76 0.42 61%
PO-30mpk C 41600 / 281021 2.1 1.7 76%
33 PO-30mpk C 34850 / 380653 3.2 2.0 /
41 PO-30mpk C 15888 / 72817 2.5 1.7 /
53 IV-0.5mpk A / 4.6 1841 5.1 / /
PO-30mpk C 20900 / 209653 2.9 3.3 190%
57 PO-30mpk C 10849 / 1097345 68.8 6.7 /
測試實例2：大鼠藥代動力學測試
配藥：給藥溶液當天配製。秤取化合物2 mg，用3%DMSO + 1.5%Tween80 + 95.5%Saline溶解，配成濃度爲0.1 mg/mL的靜脉給藥溶液；秤取6 mg化合物，用3%DMSO + 1.5%Tween80 + 95.5%Saline溶解，得到0.5 mg/mL的口服給藥溶液。
取健康雄性SD大鼠6只，體重220-300 g，分爲兩組（靜脉和口服組），每組三隻，單次給藥。大鼠適應性飼養3天后，實驗前一晚禁食過夜（10-12 h），實驗期間自由飲水，給藥後4h恢復進食。靜脉和口服給藥後開始計時，分別在計劃時間點（IV&PO 0.083，0.25，0.5，1，2，4，6，8，24h）經眼眶靜脉叢采血，每個點采集150μL全血至內含肝素鈉的EP管中，采集的全血置渦旋儀上點振2次混勻，置於濕冰上放置，1h內4℃ 8000 rpm離心5min，取上清血漿置於-80℃冰箱保存直至處理分析。 表2：大鼠藥代動力學
化合物編號 給藥方式 C 0(IV) or C max(PO) (ng/mL) CL (mL/min/kg, IV) AUC i(ng*hr/mL) T 1/2(hr) T max(hr, PO) Bioavailability (%)
1 IV-0.5mpk 1025 2.78 3038 2.12 / /
PO-5mpk 4380 / 29050 2.39 1.0 96%
測試實例3：LNCaP細胞的細胞增殖抑制測試
1. 腺癌細胞株LNCaP購置於ATCC，細胞培養基爲RPMI-1640+10% FBS，培養於37 ℃，100%相對濕度，5% CO 2培養箱中。
2. 一天收集對數生長期細胞，計數，用含10% CD-FBS的無酚紅RPMI-1640培養基重新懸浮細胞，調整細胞濃度至合適濃度（依照細胞密度優化試驗結果確定），接種96孔板，加入100μl細胞懸液，使細胞數爲3000個/孔。細胞在37 ℃，5% CO 2培養箱中孵育24小時。
3. 二天先加入不同濃度的待測化合物，作用1小時後加入0.2 nM的DHT，細胞置於37 ℃，5% CO 2培養箱中孵育4天。
4. 培養結束後，每孔加入與培養基等體積的CellTiter-Glo檢測試劑，震蕩混勻5分鐘後，室溫孵育10分鐘，應用PerkinElmer EnVision酶標儀讀數。
5. 按下式計算藥物對各細胞生長的抑制率：細胞生長抑制率%=[(Ac-As)/(Ac-Ab)]×100% As：樣品的OA (細胞 +待測化合物) Ac：正常生長細胞對照的OA (細胞+DMSO) Ab：空白對照的OA (培養基+DMSO) 運用軟件Graphpad Prism 8 並採用計算公式XY-analysis/Nonlinear regression(curve fit)/Dose response-Inhibition/ log (inhibitor)vs. normalized response-Variable slope進行IC 50曲綫擬合併計算出IC 50值。
結果顯示本發明化合物在LNCaP細胞增殖抑制實驗中表現出好的細胞活性。
在本說明書的描述中，參考術語「一個實施例」、「一些實施例」、「示例」、「具體示例」、或「一些示例」等的描述意指結合該實施例或示例描述的具體特徵、結構、材料或者特點包含於本發明的至少一個實施例或示例中。在本說明書中，對上述術語的示意性表述不必須針對的是相同的實施例或示例。而且，描述的具體特徵、結構、材料或者特點可以在任一個或多個實施例或示例中以合適的方式結合。此外，在不相互矛盾的情况下，本發明所屬技術領域具有通常知識者可以將本說明書中描述的不同實施例或示例以及不同實施例或示例的特徵進行結合和組合。
儘管上面已經示出和描述了本發明的實施例，可以理解的是，上述實施例是示例性的，不能理解爲對本發明的限制，本發明所屬技術領域具有通常知識者在本發明的範圍內可以對上述實施例進行變化、修改、替換和變型。
無
無

Claims (23)

  1. 一種如式（Ⅰ）所示化合物、其光學異構體及其藥效上可接受的鹽， 其中， R 1、R 2分別獨立地選自H、OH、NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 3-6環烯基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 1-6雜烷基或3-10元雜環烷基，所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 3-6環烯基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 1-6雜烷基和3-10元雜環烷基任選被1、2或3個R取代； 或者，R 1與R 2連接在一起，形成一個4-8元環，所述4-8元環任選被1、2或3個R取代； R 3、R 4、R 5分別獨立地選自H、CN、F、Cl、Br、OH、NH 2、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷基-O-、C 1-6烷基-S-、C 1-6烷基-NH-、C 2-6烯基-O-、C 2-6烯基-S-、C 2-6烯基-NH-、C 3-6環烷基-O-、C 3-6環烷基-S-、C 3-6環烷基-NH-、4-6元雜環烷基-O-、4-6元雜環烷基-S-或4-6元雜環烷基-NH-，所述C 1-6烷基、C 1-6烷基-O-、C 1-6烷基-S-、C 1-6烷基-NH-、C 2-6烯基-O-、C 2-6烯基-S-、C 2-6烯基-NH-、C 3-6環烷基-O-、C 3-6環烷基-S-、C 3-6環烷基-NH-、4-6元雜環烷基-O-、4-6元雜環烷基-S-和4-6元雜環烷基-NH-任選被1、2或3個R取代； R 6、R 7分別獨立地選自H、CN、F、Cl、Br、OH、NH 2、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 1-6雜烷基或3-10元雜環烷基，所述C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 1-6雜烷基和3-10元雜環烷基任選被1、2或3個R取代； m、n分別獨立地選自0、1、2或3； Y選自O或S； L 1選自單鍵、NH、O、CH 2、CH 2CH 2或OCH 2，所述CH 2、CH 2CH 2和OCH 2任選被1或2個R取代； L 2、L 3分別獨立地選自-(CR 8R 9)x-、-O-、-S-、-C(=O)-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-NR 10-、-OR 11-或5-10元雜環烷基，所述5-10元雜環烷基任選被1、2或3個R取代； L 4選自-(CR 8R 9)x-、-O-、-S-、-C(=O)-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-NR 10-、C 3-6環烷基或3-6元雜環烷基，所述C 3-6環烷基和3-6元雜環烷基任選被1、2或3個R取代； R 8、R 9分別獨立地選自H、CN、F、Cl、Br、OH、NH 2、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 1-6雜烷基或3-10元雜環烷基，所述C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 1-6雜烷基和3-10元雜環烷基任選被1、2或3個R取代； 或者R 8與R 9連接在一起，形成一個C 4-8環烷基或4-8元雜環烷基，所述C 4-8環烷基和4-8元雜環烷基任選被1、2或3個R取代； R 10選自H或C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 1-6雜烷基或3-10元雜環烷基，所述C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 1-6雜烷基和3-10元雜環烷基任選被1、2或3個R取代； R 11選自C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 1-6雜烷基或3-10元雜環烷基，所述C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 1-6雜烷基和3-10元雜環烷基任選被1、2或3個R取代； x選自0、1、2或3；環A選自苯基或5-10元雜芳基； 環B、環C分別獨立地選自苯基、5-10元雜芳基、苯并C 5-6環烷基、苯并5-7元雜環烷基、5-6元雜芳基并C 5-6環烷基或5-6元雜芳基并5-6元雜環烷基； R分別獨立地選自H、鹵素、=O、OH、NH 2、CN、 、C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環烷基，所述C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 3-6雜烷基、C 3-6環烷基、C 3-6雜環烷基、C 1-6烷基-C(=O)- 、C 1-6烷基-C(=O)O-、C 1-6烷基-O-C(=O)-、C 1-6烷基-C(=O)NH-、C 1-6烷基-NH-C(=O)-、C 1-6烷基-S(=O) 2-、C 1-6烷基-S(=O) 2NH-、C 1-6烷基-NHS(=O) 2-、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基和C 1-6烷胺基任選被1、2或3個R’取代； R’選自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、 、 、CH 3、CH 2F、CHF 2和CF 3； 上述雜芳基、雜烷基或雜環烷基包含1、2或3個獨立選自O、NH、S、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NH、S(=O)、S(=O) 2、S(=O) 2NH和N的雜原子或雜原子團； 且式（I）化合物不選自： 。
  2. 如請求項1所述化合物、其光學異構體及其藥效上可接受的鹽，其中，R分別獨立地選自H、鹵素、OH、NH 2、CN、 、=O、C 1-3烷基、C 3-6環烷基、C 1-3烷基-C(=O)-、C 1-3烷基-S(=O) 2-、C 1-3烷基-C(=O)O-、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基或C 1-3烷胺基，所述C 1-3烷基、C 3-6環烷基、C 1-3烷基-C(=O)-、C 1-3烷基-S(=O) 2-、C 1-3烷基-C(=O)O-、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基和C 1-3烷胺基任選被1、2或3個R’取代。
  3. 根據請求項2所述化合物、其光學異構體及其藥效上可接受的鹽，其中，R分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、=O、 、 、 、 、 、 、CH 3、CH 2F、CHF 2、CF 3、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  4. 根據請求項1~3任意一項所述化合物、其光學異構體及其藥效上可接受的鹽，其中，R 1、R 2分別獨立地選自C 1-3烷基或C 1-3烯基，所述C 1-3烷基和C 1-3烯基任選被1、2或3個R取代。
  5. 根據請求項4所述化合物、其光學異構體及其藥效上可接受的鹽，其中，R 1、R 2分別獨立地選自Me、 或 。
  6. 根據請求項1~3任意一項所述化合物、其光學異構體及其藥效上可接受的鹽，其中，R 1與R 2連接在一起，形成環 、 、 或 ，所述 、 、 和 任選被1、2或3個R取代。
  7. 根據請求項6所述化合物、其光學異構體及其藥效上可接受的鹽，其中，R 1與R 2連接在一起，形成環 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  8. 根據請求項1~3任意一項所述化合物、其光學異構體及其藥效上可接受的鹽，其中，R 3、R 4、R 5分別獨立地選自H、CN、F、Cl、Br、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基、C 1-3烷基-O-、C 1-3烷基-S-、C 1-3烷基-NH-、C 2-3烯基-O-、C 2-3烯基-S-、C 2-3烯基-NH-、C 3-6環烷基-O-、C 3-6環烷基-S-、C 3-6環烷基-NH-或氧雜環丙烷基-O-，所述C 1-3烷基、C 1-3烷基-O-、C 1-3烷基-S-、C 1-3烷基-NH-、C 3-6環烷基-O-、C 3-6環烷基-S-、C 3-6環烷基-NH-和氧雜環丙烷基-O-任選被1、2或3個R取代。
  9. 根據請求項8所述化合物、其光學異構體及其藥效上可接受的鹽，其中，R 3、R 4、R 5分別獨立地選自H、CN、F、Cl、Br、OH、NH 2、CN、Me、 、 、 、 、 、 或 ，所述Me、 、 、 、 、 、 和 任選被1、2或3個R取代。
  10. 根據請求項9所述化合物、其光學異構體及其藥效上可接受的鹽，其中，R 3、R 4、R 5分別獨立地選自H、CN、F、Cl、Br、OH、NH 2、CN、Me、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。
  11. 根據請求項1~3任意一項所述化合物、其光學異構體及其藥效上可接受的鹽，其中，R 8、R 9分別獨立地選自H、CN、F、Cl、Br、OH、NH 2、Me或 。
  12. 根據請求項1~3任意一項所述化合物、其光學異構體及其藥效上可接受的鹽，其中，R 10選自H、Me、 、 或 。
  13. 根據請求項1~3任意一項所述化合物、其光學異構體及其藥效上可接受的鹽，其中，L 2、L 3分別獨立地選自單鍵、-CH 2-、-CH(CH 3)-、-O-、-S-、-C(=O)-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-NH-、 、 、 、 、 、 或 。
  14. 根據請求項1~3任意一項所述化合物、其光學異構體及其藥效上可接受的鹽，其中，L 4選自-CH 2-、-O-、-S-、-C(=O)-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-NH-、 、 或 。
  15. 根據請求項1~3任意一項所述化合物、其光學異構體及其藥效上可接受的鹽，其中，環A選自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、噻唑基、噻吩基、惡唑基和嗒𠯤基。
  16. 根據請求項15所述化合物、其光學異構體及其藥效上可接受的鹽，其中，結構單元 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。
  17. 根據請求項1~3任意一項所述化合物、其光學異構體及其藥效上可接受的鹽，其中，環B選自苯基、苯并環戊烷基、苯并環己烷基、吲哚基和螺[環丙烷-1,3'-二氫吲哚]-2'-酮基。
  18. 根據請求項17所述化合物、其光學異構體及其藥效上可接受的鹽，其中，結構單元 選自 、 、 、 、 、 、 和 。
  19. 根據請求項1所述化合物、其光學異構體及其藥效上可接受的鹽，其中，環C選自苯基、苯并環戊烷基、苯并環己烷基、1H-吲唑基、2H-吲唑基和1H-苯并[d]咪唑。
  20. 根據請求項10或19所述化合物、其光學異構體及其藥效上可接受的鹽，其中，結構單元 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。
  21. 一種如下式化合物、其光學異構體及其藥效上可接受的鹽，其選自： 和 。
  22. 一種根據請求項1-21任一項所述化合物、其光學異構體或其藥學上可接受的鹽在製備治療與雄激素受體(AR)活性或表達量相關疾病的藥物中的用途。
  23. 根據請求項22所述雄激素受體(AR)活性或表達量相關疾病，其選自前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、胰腺癌、子宮內膜癌、肝細胞癌、腎細胞癌、黑色素瘤、套細胞淋巴瘤、膠質母細胞瘤、唾液腺癌、脫髮、痤瘡、多毛症、卵巢囊腫、多囊卵巢疾病、性早熟、脊髓和延髓肌肉萎縮和年齡相關性黃斑病變。
TW112137338A 2022-09-28 2023-09-28 含磷類化合物及其製備方法和醫藥應用 TW202428285A (zh)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2022111941696 2022-09-28
CN202211194169 2022-09-28
CN202211506143 2022-11-28
CN2022115061430 2022-11-28
CN202310287532 2023-03-21
CN2023102875327 2023-03-21
CN202310862597X 2023-07-13
CN202310862597 2023-07-13
CN2023112084276 2023-09-18
CN202311208427 2023-09-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202428285A true TW202428285A (zh) 2024-07-16

Family

ID=90476289

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW112137338A TW202428285A (zh) 2022-09-28 2023-09-28 含磷類化合物及其製備方法和醫藥應用

Country Status (2)

Country Link
TW (1) TW202428285A (zh)
WO (1) WO2024067783A1 (zh)

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003531111A (ja) * 1999-12-17 2003-10-21 アライアッド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド プロトンポンプインヒビター
EP2235002B1 (en) * 2008-01-23 2012-11-21 Bristol-Myers Squibb Company 4-pyridinone compounds and their use for cancer
CA2937222C (en) * 2009-06-25 2019-06-04 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of nh-acidic compounds
WO2014070859A1 (en) * 2012-10-30 2014-05-08 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Stat3 dimerization inhibitors
EP3004057B1 (en) * 2013-06-05 2018-07-25 C&C Research Laboratories Heterocyclic derivatives and their use as stat 3 inhibitors
CA2931550C (en) * 2013-12-13 2023-09-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of pyridone amides useful as modulators of sodium channels
EP3971194A4 (en) * 2019-05-13 2023-05-31 Ascentawits Pharmaceuticals, Ltd. FLUORINE CONTAINING COMPOUND AND ITS MEDICAL USE ANTI-CANCER
KR20220130127A (ko) * 2019-12-19 2022-09-26 카스마 테라퓨틱스, 인코포레이티드 Trpml 조절제
CN114437062B (zh) * 2020-04-30 2024-05-17 成都海博为药业有限公司 一种可作为钠通道调节剂的化合物及其用途
CN116265453A (zh) * 2021-12-17 2023-06-20 南京圣和药业股份有限公司 作为ar抑制剂的化合物及其应用
EP4452962A1 (en) * 2021-12-23 2024-10-30 Merck Sharp & Dohme LLC Substituted benzothiophene derivatives and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
WO2024067783A1 (zh) 2024-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11613536B2 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
US10793565B2 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
KR102325247B1 (ko) 치환된 벤조퓨라닐 및 벤즈옥사졸릴 화합물 및 이의 용도
RU2632907C2 (ru) Дейтерированные диаминопиримидиновые соединения и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения
CA3099994A1 (en) Tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 immunomodulators
CN112778276A (zh) 作为shp2抑制剂的化合物及其应用
WO2018119221A1 (en) Pyridine derivatives as immunomodulators
JP6522646B2 (ja) ＲＯＳ１阻害剤としての置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−α］ピラジン誘導体および５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−α］［１，４］ジアゼピン誘導体
CN103814020B (zh) 治疗活性组合物和它们的使用方法
JP2017508779A5 (zh)
CA3153702A1 (en) Novel tricyclic aromatic heterocyclic compound, preparation method therefor, pharmaceutical composition and application thereof
CN113637013A (zh) 联芳环链接芳杂环衍生物作为免疫调节剂的制备及其应用
CN114364685A (zh) 含氮杂环类化合物，及其制备方法、药物组合物和应用
CN115772159A (zh) Kif18a抑制剂
CN113518779B (zh) 噻吩并杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2023208174A1 (zh) 去泛素化酶抑制剂及其应用
CN101663276A (zh) 用作激酶抑制剂的2-氨基吡啶衍生物
CN114364673A (zh) 含三环结构的芳香杂环化合物，及其制备方法和应用
CN104334528A (zh) (2-杂芳基氨基)琥珀酸衍生物
KR20220042127A (ko) 피라졸로피리미딘 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 응용
TW202428285A (zh) 含磷類化合物及其製備方法和醫藥應用
AU2016307438B2 (en) Tricyclic compounds and their use in the treatment of cancer
EP4424676A1 (en) Pyridyl-containing compound
WO2022233442A1 (en) 2,8-dihydropyrazolo[3,4-b]indole derivatives for use in the treatment of cancer
JP2023524863A (ja) 三環式のヘテロ環