TW202417014A - 於小兒患者中以非妥西蘭治療血友病 - Google Patents
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Abstract
本揭露提供用於治療患有具有或不具有抑制物的A或B型血友病的小兒患者的方法和組合物。
Description
本揭露提供用於治療患有具有或不具有抑制物的A或B型血友病的小兒患者的方法和組合物。
A型血友病和B型血友病是X連鎖隱性遺傳性出血障礙，其特徵在於缺乏凝血因子VIII(FVIII)或因子IX(FIX)，導致凝血酶生成的嚴重缺陷，伴隨止血受損和出血風險增加。因子替代濃縮物是目前用於血友病患者的標準照護，其中沒有針對FVIII或FIX的抑制性抗體(即，抑制物)，但是由於預防性地維持止血的靜脈內(IV)投予的頻率(每週2至3次或更多次)而仍然與高治療負擔相關。另外，抑制物的產生是用因子替代物治療的兒童的主要併發症。大約30%的先前未治療的患有A型血友病的患者和2%至5%的先前未治療的患有B型血友病的患者分別產生針對FVIII和FIX的抑制性抗體(Gouw等人,
N Engl J Med. (2013) 368(3):231-9；和Puetz等人,
Haemophilia. (2014) 20(1):25-31)。
抑制物患者的治療可以涉及免疫耐受誘導(ITI)療法以試圖根除抑制物和/或需要使用繞徑藥物(BPA)，如活化凝血酶原複合濃縮物(aPCC)和重組啟動因子VII(rFVIIa)。然而，各種ITI方法的失敗率很高，尤其是對於B型血友病患者，並且ITI之後可能發生稍後的抑制物復發。與非抑制物患者所用的因子替代療法相比，使用BPA的抑制物患者已經顯示更高的年出血率和增加的治療負擔(Antunes等人,
Haemophilia. (2014) 20(1):65-72；Konkle等人,
J Thromb Haemost. (2007) 5(9):1904-13)。
患有A型血友病且具有針對FVIII的抑制物的患者的另一個潛在選擇是最近批准的依米賽珠單抗，即模擬FVIII的功能的雙特異性抗體。儘管已經表明依米賽珠單抗在這個群體中具有前景，但是當依米賽珠單抗與需要風險減輕策略和伴隨的黑框警告的特定BPA組合使用時，已經觀察到血栓形成的臨床事件。
對於患有血友病的小兒患者，抑制物群體和非抑制物群體兩者的治療由於靜脈通路和照護者負擔的挑戰而進一步複雜化。對於非抑制物小兒患者，由於因子替代療法的半衰期比在成人中短，因此可能需要更頻繁的輸注。在抑制物患者的情況下，預防性BPA療法或ITI方案可能需要每天或每隔一天輸注。
因此，仍然需要用於患有A或B型血友病的小兒患者的替代性治療。
本揭露提供了用非妥西蘭(fitusiran)預防性治療具有或不具有抑制物的A或B型血友病以防止1歲至小於12歲的小兒患者的出血事件或降低所述出血事件的頻率的方法，並提供了用於在這些方法中使用的非妥西蘭。
在一個態樣，本揭露提供了一種治療具有或不具有抑制物的小兒患者的A或B型血友病的方法，所述方法包括：(a) 以起始劑量在選定的用劑頻率下向所述有需要的患者皮下投予非妥西蘭；(b) 獲得所述患者中抗凝血酶(AT)水平的測量值；以及 (c) 進行以下步驟中的一個：(i) 如果所述AT水平為15%-35%，則重複步驟 (a)，(ii) 如果所述AT水平 ＞ 35%，則以更高的劑量在所述選定的用劑頻率下或以所述起始劑量在更高的用劑頻率下向所述患者皮下投予非妥西蘭，或 (iii) 如果所述AT水平 ＜ 15%，則以更低的劑量在所述選定的用劑頻率下或以所述起始劑量在更低的用劑頻率下向所述患者皮下投予非妥西蘭，任選地其中步驟 (c)(iii) 在非妥西蘭投予暫停之後且在所述患者的AT水平回到 ≥ 15%、任選地 ≥ 22%之後進行。
在一些實施例中，所述方法降低所述患者的出血事件頻率，例如降低其年出血率(ABR)、年自發性出血率(AsBR)和/或年關節出血率(AjBR)。所述方法還可以降低接受用於預防性治療具有或不具有抑制物的A或B型血友病的非妥西蘭的小兒患者的血栓形成風險。
在另一態樣，本揭露提供了一系列的使用預定量的非妥西蘭(例如，1.25、2.5、5、7.5、10、20、30或50 mg)以預定頻率(例如，每兩個月、每八週、每個月或每四週)治療具有或不具有抑制物的小兒患者的A或B型血友病的方法。
在另一態樣，本揭露提供了適合於本文的方法的非妥西蘭配製物。在一些實施例中，所述非妥西蘭配製物是水性非妥西蘭組合物，所述水性非妥西蘭組合物包含：約12.5 mg/mL非妥西蘭、約0.388 mg/mL NaH
2PO
4*H
2O、約0.586 mg/mL Na
2HPO
4*7H
2O和約8.7 mg/mL NaCl，其中pH為約7.0-7.1。
本文還提供了用於在本治療方法中使用的非妥西蘭和製品，非妥西蘭用於製造在本方法中用於治療具有或不具有抑制物的小兒患者的A或B型血友病的藥劑的用途，以及包含用於在本治療方法中使用的非妥西蘭的醫藥組合物。
本發明的其他特徵、目的和優勢在以下的具體實施方式中是顯而易見的。然而，應當理解，儘管指示了本發明的實施例和態樣，但具體實施方式是通過僅說明而非限制的方式給出的。根據具體實施方式，在本發明範圍內的各種變化和修改對於本領域技術人員而言應變得清楚。
相關申請的交叉引用
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非妥西蘭是N-乙醯基半乳糖胺(GalNAc)小干擾核糖核酸(siRNA)綴合物，其減少抗凝血酶(AT)的產生，從而導致較低的血漿AT活性水平。通過減少血漿AT，非妥西蘭被設計用於改善患有血友病的個體的凝血酶生成和止血，而不管血友病類型或針對FVIII或FIX的抑制性抗體的存在。非妥西蘭正被開發用於常規預防以防止患有A或B型血友病的患者(包括具有針對FVIII或FIX的抑制性抗體的患者)中的出血事件或降低所述出血事件的頻率。
可以有效且安全地防止患有A或B型血友病的患者(包括具有抑制物的患者)中的出血事件或降低所述出血事件的頻率的皮下(SC)療法可以減少治療負擔、改善臨床結局和提高生活品質，尤其是對於小兒患者群體。
本揭露提供了一種旨在為用非妥西蘭治療的患有具有或不具有抑制物的A或B型血友病的小兒患者維持有利的利益-風險平衡的方法。非妥西蘭旨在用於常規預防以防止患有A或B型血友病的小兒患者(即，1至 ＜ 12歲)(包括具有抑制性抗體(抑制物)的患者)的出血事件或降低所述出血事件的頻率。本發明的治療方法基於患者的AT水平仔細地校準所述療法，以使可能由低AT水平(例如，AT水平 ＜ 10%)引起的血管血栓形成事件的風險最小化。
具有抑制物的A或B型血友病患者是指對他/她先前已經接受的因子(例如，對於A型血友病患者為因子VIII，或對於B型血友病患者為因子IX)已經產生同種抗體的患者。具有抑制物的A或B型血友病患者可以變得對替代凝血因子療法是難治的。不具有抑制物的患者是指沒有此類同種抗體的患者。本發明的治療方法對具有或不具有抑制物的A型血友病患者以及具有或不具有抑制物的B型血友病患者可以是有益的。如本文所用，「具有或不具有抑制物的A或B型血友病」是指具有或不具有抑制物的A型血友病，或具有或不具有抑制物的B型血友病。如本文所用，患者是指1至小於12歲的人類小兒患者。
I. 非妥西蘭醫藥組合物
血友病導致凝血酶生成的嚴重缺陷，並且另外，血友病的嚴重程度與無法生成凝血酶相關。不受理論束縛，認為非妥西蘭介導的抗凝血酶(AT)水平的降低將增加凝血酶生成並且因此改善血友病患者的止血。抗凝血酶由
SERPINC1基因編碼。
非妥西蘭，其結構如本文所提供，是一種合成的化學修飾的雙股小干擾RNA(siRNA)寡核苷酸，其與靶向肝臟中AT3 mRNA的三觸角N-乙醯基-半乳糖胺(GalNAc)配體共價連接，從而抑制抗凝血酶的合成。非妥西蘭的每條股中的核苷通過3'-5'磷酸二酯連接或硫代磷酸酯連接來連接，從而形成寡核苷酸的糖-磷酸骨架。非妥西蘭的有義股和反義股分別含有21個核苷酸和23個核苷酸。有義股的3'端通過磷酸二酯連接與含有GalNAc的部分(稱為L96)綴合。有義股在其5'端含有兩個連續的硫代磷酸酯連接。反義股含有四個硫代磷酸酯連接，兩個在3'端，並且兩個在5'端。有義股的21個核苷酸與反義股的互補的21個核苷酸雜交，從而形成21個核苷酸鹼基對和反義股3'端的兩個鹼基突出端。還參見美國專利9,127,274、美國專利11,091,759和WO 2019/014187。
非妥西蘭的2條核苷酸股示於下文：
有義股：5'Gf-ps-Gm-ps-Uf-Um-Af-Am-Cf-Am-Cf-Cf-Af-Um-Uf-Um-Af-Cm-Uf-Um-Cf-Am-Af-L96 3'(SEQ ID NO: 1)，和
反義股：5' Um-ps-Uf-ps-Gm-Af-Am-Gf-Um-Af-Am-Af-Um-Gm-Gm-Uf-Gm-Uf-Um-Af-Am-Cf-Cm-ps-Am-ps-Gm 3'(SEQ ID NO: 2)，
其中
Af = 2'-氟腺苷(即，2'-去氧-2'-氟腺苷)
Cf = 2'-氟胞苷(即，2'-去氧-2'-氟胞苷)
Gf = 2'-氟鳥苷(即，2'-去氧-2'-氟鳥苷)
Uf = 2'-氟尿苷(即，2'-去氧-2'-氟尿苷)
Am = 2'-O-甲基腺苷
Cm = 2'-O-甲基胞苷
Gm = 2'-O-甲基鳥苷
Um = 2'-O-甲基尿苷
「-」(連字號)= 3'-5'磷酸二酯連接鈉鹽
「-ps-」 = 3'-5'硫代磷酸酯連接鈉鹽
並且其中L96具有下式：
(I)。
非妥西蘭的擴展結構式、分子式和分子量示於
圖 1中。如本文所用，術語2'-氟腺苷與術語2'-去氧-2'-氟腺苷可互換使用；術語2'-氟胞苷與術語2'-去氧-2'-氟胞苷可互換使用；術語2'-氟鳥苷與術語2'-去氧-2'-氟鳥苷可互換使用，並且術語2'-氟尿苷與術語2'-去氧-2'-氟尿苷可互換使用。
非妥西蘭的結構也可以用下圖描述，其中X是O：
。
為了在本發明的治療方法中使用，非妥西蘭可以以包含它和醫藥上可接受的賦形劑的醫藥組合物提供。在某些實施例中，dsRNA化合物是以鈉鹽形式。
在一些實施例中，非妥西蘭提供在水溶液中，其濃度為1至200 mg/mL(例如，50至150 mg/mL、80至110 mg/mL、或90至110 mg/mL、或5至25 mg/mL、7.5至20 mg/mL或10至15 mg/mL)。如本文所用，介於所列舉的範圍和值之間的值也旨在成為本揭露的一部分。另外，意圖包括使用任何所列舉的值的組合作為上限和/或下限的值的範圍。在另外的實施例中，所述醫藥組合物包含濃度為5、10、12.5、50、75、100、125、150或200 mg/mL的非妥西蘭。在某些實施例中，非妥西蘭以100 mg/mL的濃度提供在水溶液中。在某些實施例中，非妥西蘭以12.5 mg/mL的濃度提供在水溶液中。在某些實施例中，非妥西蘭以6.25 mg/mL的濃度提供在水溶液中。
除非另有指示，否則本揭露中所列舉的非妥西蘭重量是非妥西蘭游離酸(活性部分)的重量，即使非妥西蘭以其鈉形式(在水溶液中)向患者皮下注射也如此。例如，100 mg/mL非妥西蘭意指100 mg的非妥西蘭游離酸(相當於106 mg非妥西蘭鈉，原料藥)/mL。
在一些實施例中，所述醫藥組合物包含在磷酸鹽緩衝鹽水中的非妥西蘭。溶液中的磷酸鹽濃度可以是1至10 mM(例如，2、3、4、5、6、7、8或9 mM)，其中pH為6.0-8.0。本文的醫藥組合物可以包含防腐劑，如EDTA。可替代地，所述醫藥組合物不含防腐劑。
在特定的實施例中，所述非妥西蘭醫藥組合物不含防腐劑，並且包含100 mg的非妥西蘭/mL的5 mM磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)溶液，由其組成或基本上由其組成。所述PBS溶液由氯化鈉、磷酸氫二鈉(七水合物)和磷酸二氫鈉(一水合物)構成。氫氧化鈉溶液和稀磷酸可以用於將所述組合物的pH調節至約7.0。
在特定的實施例中，所述非妥西蘭醫藥組合物不含防腐劑，並且包含12.5 mg的非妥西蘭/mL的5 mM磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)溶液，由其組成或基本上由其組成。所述PBS溶液由氯化鈉、磷酸氫二鈉(七水合物)和磷酸二氫鈉(一水合物)構成。氫氧化鈉溶液和稀磷酸可以用於將所述組合物的pH調節至約7.0(例如，7.1)。
所述醫藥組合物可以提供在容器(例如，小瓶或注射器)中。所述容器可以含有單個劑量或多個劑量。在一些實施例中，通過皮下注射將所述溶液投予患者。可以將所述溶液在2ºC至30ºC(例如，2ºC至8ºC)下儲存。在一些實施例中，所述醫藥組合物提供在預填充的單劑量注射器中。在一些實施例中，所述預填充的單劑量注射器包含20-50 mg(例如，約20 mg或約30 mg)的非妥西蘭。在一些實施例中，所述小瓶是I型玻璃一次性小瓶；在另外的實施例中，所述小瓶包含至少0.2 mL的含有非妥西蘭的水溶液。
在一些實施例中，非妥西蘭提供在30 mg小瓶(例如，以100 mg/mL)中，其也可以合併以獲得更高的劑量。這些小瓶也可以以一半(半個小瓶)使用，以獲得15 mg的劑量。
在一些實施例中，非妥西蘭提供在20 mg小瓶(例如，以100 mg/mL)中，其也可以合併以獲得高劑量。這些小瓶也可以以一半(半個小瓶)使用，以獲得10 mg的劑量。
在一些實施例中，非妥西蘭提供在2.5 mg小瓶(例如，以12.5 mg/mL)中，其可以合併以獲得例如5、7.5、10、20、30或50 mg的劑量。這些小瓶也可以以一半(半個小瓶)使用，以獲得1.25 mg的劑量。
在一些實施例中，非妥西蘭提供在1.25 mg小瓶(例如，以12.5 mg/mL)中，其可以合併以獲得例如2.5、5、7.5或10 mg的劑量。在一些實施例中，非妥西蘭提供在1.25 mg小瓶(例如，以6.25 mg/mL)中，其可以合併以獲得例如2.5、5、7.5或10 mg的劑量。
在一個實施例中，將80 mg的非妥西蘭以0.8 mL(100 mg非妥西蘭/mL)遞送。在一個實施例中，將50 mg的非妥西蘭以0.5 mL(100 mg非妥西蘭/mL)遞送。在一個實施例中，將20 mg的非妥西蘭以0.5 mL(40 mg非妥西蘭/mL)遞送。在一個實施例中，將30 mg的非妥西蘭以0.5 mL(60 mg非妥西蘭/mL)遞送。在一個實施例中，將10 mg的非妥西蘭以0.5 mL(20 mg非妥西蘭/mL)遞送。在一個實施例中，將7.5 mg的非妥西蘭以0.5 mL(15 mg非妥西蘭/mL)遞送。在一個實施例中，將5 mg的非妥西蘭以0.5 mL(10 mg非妥西蘭/mL)遞送。在一個實施例中，將2.5 mg的非妥西蘭以0.5 mL(5 mg非妥西蘭/mL)遞送。在一個實施例中，將1.25 mg的非妥西蘭以0.5 mL(2.5 mg非妥西蘭/mL)遞送。
在特定的實施例中，用於皮下注射的非妥西蘭組合物含有在5 mM磷酸鹽緩衝鹽水中的非妥西蘭，所述磷酸鹽緩衝鹽水具有0.64 mM NaH
2PO
4、4.36 mM Na
2HPO
4和84 mM NaCl，pH 7.0或7.1。在某些實施例中，用於皮下注射的非妥西蘭溶液的組成示於下
表 1A中。
表 1A. 非妥西蘭配製物
q.s.：適量添加。
| 組分 | 組成 | |||
| 百分比 (%) | 每ml (mg) | 每單位 (2 mL小瓶) (mg) | 每單位 (1 mL注射器) (mg) | |
| 非妥西蘭(活性部分) [等同於非妥西蘭鈉] | 10 | 100 [106] | 80 [84.8] | 80 [84.8] |
| 氯化鈉 | 0.49 | 4.909 | 3.927 | 3.927 |
| 磷酸氫二鈉(七水合物) | 0.12 | 1.169 | 0.935 | 0.935 |
| 磷酸二氫鈉 (一水合物) | ＜0.01 | 0.0885 | 0.0708 | 0.0708 |
| 濃磷酸 | - | 適量添加至pH 7.0 | 適量添加至pH 7.0 | 適量添加至pH 7.0 |
| 氫氧化鈉 | - | 適量添加至pH 7.0 | 適量添加至pH 7.0 | 適量添加至pH 7.0 |
| 注射用水 | 適量添加至100 | 適量添加至1 mL | 適量添加至0.8 mL | 適量添加至0.8 mL |
在某些實施例中，用於皮下注射的非妥西蘭溶液的組成示於下
表 1B中。
表 1B. 非妥西蘭配製物
| 組分 | 配製物 1(mg) | 配製物 2(mg) |
| 非妥西蘭 [Na鹽] | 12.5 [13.25] | 100 [106] |
| NaH 2PO 4*H 2O | 0.388 | 0.0885 |
| Na 2HPO 4*7H 2O | 0.586 | 1.169 |
| NaCl | 8.7 | 4.909 |
| 0.1 N NaOH | 適量添加 | 適量添加 |
| 0.1 M H 3PO 4 | 適量添加 | 適量添加 |
| 純化水 | 補足至( Ad)1 mL | 補足至1 mL |
雖然本文描述的非妥西蘭劑量重量是指非妥西蘭游離酸(活性部分)的重量，但是本文中向患者投予非妥西蘭是指投予在醫藥上合適的水溶液(例如，在生理pH下的磷酸鹽緩衝鹽水)中提供的非妥西蘭鈉(原料藥)。
II. 非妥西蘭的治療用途
非妥西蘭可以抑制肝臟產生抗凝血酶(AT)。在其作為抗凝劑的作用中，AT通過以下方式調節止血：直接靶向凝血酶產生或通過使未複合的FXa失活，進而減少凝血酶產生(Quinsey等人,
Int J Biochem Cell Biol.(2004) 36(3):386-9)。非妥西蘭可以用於治療止血受損的患者。例如，非妥西蘭可以用作常規預防，以治療具有或不具有抑制物的小兒患者的A或B型血友病，或防止所述小兒患者的出血事件，或降低所述小兒患者的出血事件的頻率。在特定的實施例中，使用非妥西蘭來治療患有具有或不具有抑制物的A或B型血友病(先天性因子VIII或因子IX缺陷)的小兒患者(即，1至 ＜ 12歲的患者)。
本發明的方法包括向有需要的血友病患者(例如，A或B型血友病患者)投予治療有效量的非妥西蘭。「治療有效量」是指幫助患者達到所期望的臨床終點的非妥西蘭的量。所期望的臨床終點可以是例如將年出血率(ABR)降低到不超過3、不超過2、不超過1、或降低到零。所期望的臨床終點還可以是例如將年自發性出血率(AsBR)降低到不超過1，且優選零。
本發明治療方法部分地基於以下發現，即暴露於非妥西蘭的患者中血管血栓形成事件的風險可以隨著AT水平降低而增加。AT測量可以通過包括動力學測定和顯色測定兩者的成熟方法進行。一種常用的方法是INNOVANCE™抗凝血酶測定(Siemens Healthineers，賓西法尼亞州達爾文；U.S. FDA 510(k) # K081769)。INNOVANCE™是一種顯色測定，其基於AT抑制過量的因子Xa來定量人檸檬酸化血漿中的功能活性AT。所述測定可以通過使用自動化凝血儀器(例如，Siemens BCS® XP、Sysmex® CA-600和CS系統或Atellica® COAG 360系統)進行，並且可以使用Siemens標準人血漿(SHP)校準，其中以世界衛生組織(WHO)參考血漿為背景校準AT活性的定義值。一種等效測定是Dade Behring Berichrom™抗凝血酶III測定(Dade Behring Marburg GmbH，德國瑪律堡；U.S. FDA 510(k) # K933125)。每次測量可以通過兩個獨立的對照(低值和正常值)來進行對照，所述兩個獨立的對照也以WHO標準為背景來校準。以WHO參考血漿為背景計算血漿樣品中的AT活性(%)。100% AT水平定義為1 mL參考血漿樣品中1單位抗凝血酶活性。基於所述測定的U.S. FDA 510(k)決策，INNOVANCE™測定的檢測限是6.0%。在一般群體中，AT水平的範圍為約80%至約120%。
已經觀察到，在接受非妥西蘭的患者中動脈血栓形成事件的風險可能增加且AT水平 ＜ 10%。因此，可以監測患者的AT水平，並且如果需要，則可以調節非妥西蘭的劑量。
在一些實施例中，所述患者具有在所期望範圍(例如，15%-35%)內的穩態AT水平，但是仍然具有次優的出血控制(例如，在以當前劑量的第三次非妥西蘭注射開始的12週時間段內有兩次或更多次經治療的出血，非妥西蘭將以下一個更高的水平或以下一個更高的頻率(例如，從每兩個月或每八週到每個月或每四週)用劑)。可以調節這種用劑調節，直到患者在以當前劑量的第三次非妥西蘭注射開始的12週時間段內具有不超過兩次經治療的出血，同時維持15%-35%的穩態AT範圍。
在一些實施例中，將非妥西蘭以1 mg至50 mg的範圍皮下投予所述患者。在另外的實施例中，將非妥西蘭以1 mg至30 mg的範圍皮下投予所述患者。在另外的實施例中，將非妥西蘭以1 mg至20 mg的範圍皮下投予所述患者。在另外的實施例中，將非妥西蘭以1 mg至10 mg的範圍皮下投予所述患者。在另外的實施例中，將非妥西蘭以1 mg至5 mg的範圍皮下投予所述患者。在某些實施例中，將非妥西蘭以1 mg、1.25 mg、1.5 mg、1.75 mg、2 mg、2.25 mg、2.5 mg、2.75 mg、3 mg、3.25 mg、3.5 mg、3.75 mg、4 mg、4.25 mg、4.5 mg、4.75 mg、5 mg、5.5 mg、6 mg、6.5 mg、7 mg、7.5 mg、8 mg、8.5 mg、9 mg、9.5 mg、10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、16 mg、17 mg、18 mg、19 mg、20 mg、21 mg、22 mg、23 mg、24 mg、25 mg、26 mg、27 mg、28 mg、29 mg、30 mg、31 mg、32 mg、33 mg、34 mg、35 mg、36 mg、37 mg、38 mg、39 mg、40 mg、41 mg、42 mg、43 mg、44 mg、45 mg、46 mg、47 mg、48 mg、49 mg或50 mg皮下投予所述患者。在某些實施例中，每隔一個月或每八週、或每個月或每四週以例如上述重量劑量之一皮下投予非妥西蘭。
在一些實施例中，每隔一個月或每八週以1.25 mg皮下投予非妥西蘭。
在一些實施例中，每個月或每四週以1.25 mg皮下投予非妥西蘭。
在一些實施例中，每隔一個月或每八週以2.5 mg皮下投予非妥西蘭。
在一些實施例中，每個月或每四週以2.5 mg皮下投予非妥西蘭。
在一些實施例中，每隔一個月或每八週以5 mg皮下投予非妥西蘭。
在一些實施例中，每個月或每四週以5 mg皮下投予非妥西蘭。
在一些實施例中，每隔一個月或每八週以7.5 mg皮下投予非妥西蘭。
在一些實施例中，每個月或每四週以7.5 mg皮下投予非妥西蘭。
在一些實施例中，每隔一個月或每八週以10 mg皮下投予非妥西蘭。
在一些實施例中，每個月或每四週以10 mg皮下投予非妥西蘭。
在一些實施例中，每隔一個月或每八週以20 mg皮下投予非妥西蘭。
在一些實施例中，每個月或每四週以20 mg皮下投予非妥西蘭。
在一些實施例中，每隔一個月或每八週以30 mg皮下投予非妥西蘭。
在一些實施例中，每個月或每四週以30 mg皮下投予非妥西蘭。
在一些實施例中，每隔一個月或每八週以50 mg皮下投予非妥西蘭。
在一些實施例中，每個月或每四週以50 mg皮下投予非妥西蘭。
下面進一步描述例示性治療方案。
體重較重的小兒患者
體重為22 kg至 ＜ 45 kg的患者可以以每個月(或每四週)10 mg起始劑量的非妥西蘭開始。可以週期性地(例如，每一週、兩週、三週、四週、五週、六週、七週或八週，或每一個月、兩個月、三個月、四個月、五個月或六個月)監測患者的AT水平。用於群組1中的患者的例示性遞增和遞減方案展示於
圖 3中。
在一些實施例中，每個月(或每四週)用起始劑量為10 mg的非妥西蘭的治療的患者遞減他們的非妥西蘭劑量方案。在一些實施例中，在第一AT水平 ＜ 15%時，在一個月內(例如，在一週或兩週內)抽取患者的另一個AT活性水平樣品。如果此結果 ＜ 15%，則認為第二AT ＜ 15%。接受10 mg QM劑量的非妥西蘭的具有多於1個(例如，2個)＜ 15%的AT活性水平的患者將遞減到每個月(或每四週)2.5 mg劑量的非妥西蘭。在患者的AT水平已經回到高於15%，例如 ≥ 22%之後，所述患者可以開始用更低劑量的非妥西蘭治療。
在遞減到每個月2.5 mg劑量的非妥西蘭之後，可以再次週期性地(例如，每一週、兩週、三週、四週、五週、六週、七週或八週，或每一個月、兩個月、三個月、四個月、五個月或六個月)監測患者的AT水平。在一些實施例中，在第一AT水平 ＜ 15%時，在一個月內(例如，在一週或兩週內)抽取患者的另一個AT活性水平樣品。如果此結果 ＜ 15%，則認為第二AT ＜ 15%。接受2.5 mg QM劑量的非妥西蘭的具有多於1個(例如，2個)＜ 15%的AT活性水平的患者可以停用或暫停非妥西蘭治療。
可替代地，在遞減到每個月2.5 mg劑量的非妥西蘭之後，再次週期性地(例如，每一週、兩週、三週、四週、五週、六週、七週或八週，或每一個月、兩個月、三個月、四個月、五個月或六個月)監測患者的AT水平。在一些實施例中，在第一穩態AT水平 ＞ 35%時，在一個月內(例如，在一週或兩週內)抽取患者的另一個AT活性水平樣品。如果此結果 ＞ 35%，則認為第二穩態AT ＞ 35%。接受2.5 mg QM劑量的非妥西蘭的具有多於1個(例如，2個)＞ 35%的穩態AT活性水平的患者可以遞增到每月一次(或每四週)5 mg劑量的非妥西蘭。
在其他實施例中，每個月(或每四週)用起始劑量為10 mg的非妥西蘭治療的患者可以遞增他們的非妥西蘭劑量。可以週期性地(例如，每一週、兩週、三週、四週、五週、六週、七週或八週，或每一個月、兩個月、三個月、四個月、五個月或六個月)監測患者的AT水平。在一些實施例中，在第一穩態AT水平 ＞ 35%時，在一個月內(例如，在一週或兩週內)抽取患者的另一個穩態AT活性水平樣品。如果此結果 ＞ 35%，則認為第二穩態AT ＞ 35%。接受10 mg QM劑量的非妥西蘭的具有多於1個(例如，2個)＞ 35%的穩態AT活性水平的患者可以遞增到每個月(或每四週)20 mg劑量的非妥西蘭。
在遞增到每個月20 mg劑量的非妥西蘭之後，可以再次週期性地(例如，每一週、兩週、三週、四週、五週、六週、七週或八週，或每一個月、兩個月、三個月、四個月、五個月或六個月)監測患者的AT水平。在一些實施例中，在第一穩態AT水平 ＞ 35%時，在一個月內(例如，在一週或兩週內)抽取患者的另一個穩態AT活性水平樣品。如果此結果 ＞ 35%，則認為第二穩態AT ＞ 35%。接受20 mg QM劑量的非妥西蘭的具有多於1個(例如，2個)＞ 35%的穩態AT活性水平的患者可以遞增到每月一次(或每四週)30 mg劑量的非妥西蘭。
在一些實施例中，在穩態下AT活性水平保持 ＞ 35%之後進行遞增(參見，例如，
圖 3)。
體重較低的小兒患者
體重為8 kg至＜ 22 kg的患者(群組2)可以每個月(或每四週)以5 mg起始劑量的非妥西蘭開始。用於群組2中的患者的遞增和遞減方案示於
圖 4中。可以週期性地(例如，每一週、兩週、三週、四週、五週、六週、七週或八週，或每一個月、兩個月、三個月、四個月、五個月或六個月)監測患者的AT水平。
在一些實施例中，每個月(或每四週)用起始劑量為5 mg的非妥西蘭治療的患者可以遞減他們的非妥西蘭劑量。在一些實施例中，在第一AT水平 ＜ 15%時，在一個月內(例如，在一週或兩週內)抽取患者的另一個AT活性水平樣品。如果此結果 ＜ 15%，則認為第二AT ＜ 15%。接受5 mg QM劑量的非妥西蘭的具有多於1個(例如，2個)＜ 15%的AT活性水平的患者可以遞減到每個月(或每四週)1.25 mg劑量的非妥西蘭。在患者的AT水平已經回到高於15%，例如 ≥ 22%之後，所述患者可以開始用更低劑量的非妥西蘭。
在遞減到每個月1.25 mg劑量的非妥西蘭之後，可以再次週期性地(例如，每一週、兩週、三週、四週、五週、六週、七週或八週，或每一個月、兩個月、三個月、四個月、五個月或六個月)監測患者的AT水平。在一些實施例中，在第一AT水平 ＜ 15%時，在一個月內(例如，在一週或兩週內)抽取患者的另一個AT活性水平樣品。如果此結果 ＜ 15%，則認為第二AT ＜ 15%。接受1.25 mg QM劑量的非妥西蘭的具有多於1個(例如，2個)＜ 15%的AT活性水平的患者可以停用或暫停非妥西蘭治療。
可替代地，在遞減到每個月1.25 mg劑量的非妥西蘭之後，可以再次週期性地(例如，每一週、兩週、三週、四週、五週、六週、七週或八週，或每一個月、兩個月、三個月、四個月、五個月或六個月)監測患者的AT水平。在一些實施例中，在第一穩態AT水平 ＞ 35%時，在一個月內(例如，在一週或兩週內)抽取患者的另一個穩態AT活性水平樣品。如果此結果 ＞ 35%，則認為第二穩態AT ＞ 35%。接受1.25 mg QM劑量的非妥西蘭的具有多於1個(例如，2個)＞ 35%的穩態AT活性水平的患者可以遞增到每月一次(或每四週)2.5 mg劑量的非妥西蘭。
在其他實施例中，每個月(或每四週)用起始劑量為5 mg的非妥西蘭治療的患者可以遞增他們的非妥西蘭劑量。可以週期性地(例如，每一週、兩週、三週、四週、五週、六週、七週或八週，或每一個月、兩個月、三個月、四個月、五個月或六個月)監測患者的AT水平。在一些實施例中，在第一穩態AT水平 ＞ 35%時，在一個月內(例如，在一週或兩週內)抽取患者的另一個穩態AT活性水平樣品。如果此結果 ＞ 35%，則認為第二穩態AT ＞ 35%。接受5 mg QM劑量的非妥西蘭的具有多於1個(例如，2個)＞ 35%的穩態AT活性水平的患者可以遞增到每個月(或每四週)10 mg劑量的非妥西蘭。
在遞增到每個月10 mg劑量的非妥西蘭之後，可以再次週期性地(例如，每一週、兩週、三週、四週、五週、六週、七週或八週，或每一個月、兩個月、三個月、四個月、五個月或六個月)監測患者的AT水平。在一些實施例中，在第一穩態AT水平 ＞ 35%時，在一個月內(例如，在一週或兩週內)抽取患者的另一個穩態AT活性水平樣品。如果此結果 ＞ 35%，則認為第二穩態AT ＞ 35%。接受10 mg QM劑量的非妥西蘭的具有多於1個(例如，2個)＞ 35%的穩態AT活性水平的患者可以遞增到每月一次(或每四週)20 mg劑量的非妥西蘭。
在一些實施例中，在穩態下AT活性水平保持 ＞ 35%之後進行遞增(參見，例如，
圖 4)。
在一些實施例中，用於決定是否遞增非妥西蘭劑量或頻率的AT活性水平是在穩態(SS)下即在患者的AT水平在非妥西蘭治療之後穩定時測量的那些。SS典型地在兩個或三個劑量的非妥西蘭之後達到。以適當間隔(例如，每四週或每八週)進行用於用劑確定的AT測量。
在上述劑量確定方案中，作為說明性例子討論了10 mg非妥西蘭QM或5 mg非妥西蘭QM的起始劑量。例如，非妥西蘭的起始劑量可以是20 mg QM、10 mg Q2M、7.5 mg Q2M、5 mg Q2M或2.5 mg QM。然後可以從每個起始劑量相應地進行劑量遞增和遞減。例如，2.5 mg QM起始劑量的非妥西蘭可以遞增到5 mg QM、10 mg QM、20 mg QM、30 mg QM或50 mg QM(任選地按此順序依次進行)，或遞減到2.5 mg Q2M或1.25 QM。
靶向10%-35%(例如，10%-25%、15%-35%或15%-25%)的AT水平以減輕血管血栓形成事件的風險，同時旨在維持使用非妥西蘭的患者的有利的利益-風險平衡。因此，只要患者達到了此目標AT水平，患者就不需要接受更高的非妥西蘭劑量或更頻繁的用劑，除非如本文另外討論的(例如，患者具有比預設閾值更頻繁的出血事件)。即，他可以保持當前的治療方案(即，維持方案)。例如，達到所期望的AT水平後，可以用皮下劑量的非妥西蘭(例如，1.25-30 mg/劑)以例如每一週、兩週、三週、四週、五週、六週、七週或八週，或每一個月、兩個月、三個月或四個月的間隔治療患者。在一些實施例中，如果患者在接受10 mg QM時具有兩個不超過35%的AT測量值，則他將維持此用劑方案，而不需要進一步遞增劑量或用劑頻率。作為另一個例子，如果患者在接受5 mg QM時具有兩個不超過35%的AT測量值，則他將保持此用劑方案，而不需要進一步遞增劑量或用劑頻率(遞增至例如10 mg QM或20 mg QM)。然而，如果患者具有多於1個(例如，2個)＜ 15%(例如，＜ 10%)的AT測量值，則非妥西蘭治療的劑量應當遞減(或如果已經遞減到最低容許劑量，則停用)，所述＜ 15%的AT測量值作為血管血栓形成事件的風險減輕量度。在一些實施例中，例外情況可能是當患者出血比預設閾值更頻繁時，儘管具有範圍內(15%-35%)的AT活性水平，他們也遞增非妥西蘭劑量。
患有具有或不具有抑制物的A或B型血友病的小兒患者可以每個月(或每四週)用1-50 mg/劑皮下維持劑量的非妥西蘭治療。在維持方案的一些實施例中，患有具有或不具有抑制物的A或B型血友病的患者每個月(或每四週)用50 mg/劑皮下劑量的非妥西蘭治療。在維持方案的一些實施例中，患有具有或不具有抑制物的A或B型血友病的患者每個月(或每四週)用30 mg/劑皮下劑量的非妥西蘭治療。在其他實施例中，患有具有或不具有抑制物的A或B型血友病的患者每個月(或每四週)用20 mg皮下劑量的非妥西蘭治療。在其他實施例中，患有具有或不具有抑制物的A或B型血友病的患者每個月(或每四週)用10 mg皮下劑量的非妥西蘭治療。在維持方案的一些實施例中，患有具有或不具有抑制物的A或B型血友病的患者每個月(或每四週)用7.5 mg/劑皮下劑量的非妥西蘭治療。在其他實施例中，患有具有或不具有抑制物的A或B型血友病的患者每個月(或每四週)用5 mg皮下劑量的非妥西蘭治療。在其他實施例中，患有具有或不具有抑制物的A或B型血友病的患者每個月(或每四週)用2.5 mg皮下劑量的非妥西蘭治療。在其他實施例中，患有具有或不具有抑制物的A或B型血友病的患者每個月(或每四週)用1.25 mg皮下劑量的非妥西蘭治療。
在一些實施例中，患者可以在改變非妥西蘭用劑方案後接受12個月的週期性(例如，每月或每四週)AT監測。
在一些實施例中，一旦患者繼續維持方案(例如，1.25 mg QM或Q4W、2.5 mg QM或Q4W、5 mg QM或Q4W、7.5 mg QM或Q4W、10 mg QM或Q4W、20 mg QM或Q4W、30 mg QM或Q4W、或50 mg QM或Q4W)，患者就可以接受更低頻率的AT監測。例如，可以每個月、每兩個月、每三個月、每四個月、每半年、每年或每兩年監測他的AT水平。
III. 患者管理
監測使用非妥西蘭的患者的止血參數，例如凝血參數(D-二聚體、凝血酶原片段1+2和纖維蛋白原)，以及血管血栓形成事件的徵兆和症狀。此類徵兆和症狀可以包括但不限於重度或持續性頭痛、伴有噁心和嘔吐的頭痛、胸痛和/或緊迫感、咳血、呼吸困難、腹痛、昏厥或意識喪失、手臂或腿腫脹或疼痛、視力問題、虛弱和/或感覺缺陷、以及言語改變。對潛在地與血管血栓形成一致的徵兆和症狀的評價在適用的情況下應當包括適當的成像研究。對於腦靜脈竇血栓形成的診斷，建議磁共振成像靜脈造影(MRV)或電腦斷層攝影靜脈造影(CTV)。
如果患者在使用非妥西蘭時發生血栓形成，AT逆轉可以與替代因子或BPA和適當的抗凝組合投予。AT逆轉應遵循用於預防AT缺乏患者的圍手術期血栓形成的標記產品建議，並個體化患者劑量以靶向80%-120% AT活性。考慮到其更長的半衰期，使用血漿源性AT可能優於重組AT。
可以通過按需投予替代因子(重組或血漿源性因子VIII或因子IX)或BPA(例如，新鮮冷凍的血漿(FFP)；rFVIIa；和aPCC)來管理使用非妥西蘭的患者的出血事件。必須減少在使用非妥西蘭的患者中的所述因子或BPA的量以預防血管血栓形成。參見例如WO 2019/014187。在實例1中進一步詳細描述了在進行預防性非妥西蘭治療的小兒患者中出血事件的管理。參見例如下文
表 4。
術語和例示性實施例的另外定義描述於實例中，並通過引用併入本文。
除非本文另外定義，否則結合本揭露使用的科學和技術術語應當具有本領域普通技術人員通常理解的含義。儘管在本揭露的實踐或測試中也可以使用與本文描述的那些方法和材料類似或等效的方法和材料，但下文描述了例示性方法和材料。在矛盾的情況下，將以包括定義在內的本說明書為准。通常，本文描述的與血液學、醫學、藥物和製藥化學、以及細胞生物學的技術結合使用的命名法是本領域熟知且常用的那些。此外，除非上下文另外要求，否則單數術語應包括複數，並且複數術語應包括單數。在整個本說明書和態樣中，詞語「具有(have)」和「包含(comprise)」或變型如「具有(has)」、「具有(having)」、「包含(comprises)」或「包含(comprising)」應被理解為暗示包括所陳述的整數或整數組，但是不排除任何其他整數或整數組。本文提及的所有出版物和其他參考文獻均通過引用以其整體併入。儘管本文引用了許多檔，但是此引用並不意味著承認這些檔中的任一個形成本領域的一般常識的一部分。如本文所用，如應用於一個或多個目的值的術語「大約」或「約」是指與所陳述的參考值類似的值。在某些態樣，除非另外陳述或以其他方式從上下文明顯可見，否則所述術語是指落在所陳述的參考值的任一方向(大於或小於)的10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或更小內的值的範圍。
根據本揭露，從屬權利要求中的回向引用是指對由回向引用指示的權利要求的每個和每個組合的直接且明確的公開的簡短書寫。另外，本文中的標題是為了便於組織而創建的，並且不旨在以任何方式限制所要求保護的發明的範圍。
為了可以更好地理解本發明，闡述了以下實例。這些實例僅用於說明目的，並且不被解釋為以任何方式限制本發明的範圍。
實例
實例 1 ：用於在年齡為 1 至小於 12 歲的患有 A 或 B 型血友病的男性小兒受試者中進行的非妥西蘭預防的開放標籤研究的臨床試驗方案
本實例描述了用於在年齡為1至 ＜ 12歲的具有針對FVIII或FIX的抑制性抗體的患有嚴重A或B型血友病的男性小兒參與者中進行的非妥西蘭預防的開放標籤跨國研究的方案。被診斷為具有抑制性抗體的患有嚴重A型血友病或B型血友病的人有資格參與，只要他們符合所有納入標準且不符合任何排除標準。
本研究的目的是確認當投予於男性小兒參與者(在第1天年齡為1至 ＜ 12歲)時適當開始、遞增和遞減非妥西蘭的劑量。所述研究由以下組成：長達60天(在特殊情況下，在與贊助者協商之後可以延長)的篩選期，隨後非妥西蘭治療期，在此期間參與者將接受每4週皮下投予的非妥西蘭起始劑量。
將允許經歷多於一個小於15%的抗凝血酶活性水平的參與者遞減到更低的非妥西蘭劑量。在此更低劑量下具有多於1個小於15%的抗凝血酶活性水平的參與者必須永久地停用非妥西蘭。如果在起始劑量下參與者的穩態抗凝血酶活性水平保持高於35%，則允許參與者劑量遞增到更高的非妥西蘭劑量。研究方案描繪在
圖 2中。投予的劑量將基於2個基於體重的組，群組1和群組2，如下面進一步描述的。
在整個研究中，參與者可以按照如下面進一步描述的出血管理指南接受用BPA針對突破出血事件進行的按需治療。
大約32名具有針對FVIII或FIX的抑制性抗體且接受用BPA進行的按需或預防性治療的患有嚴重A或B型血友病的小兒參與者將參與所述研究(大約12名參與者在群組1中，並且20名參與者在群組2中)。在群組2中，大約一半的參與者的體重應當在8 kg至 ＜ 16 kg之間。
在22 kg至 ＜ 45 kg體重群組(群組1)中的所有參與者都接受了每4週投予的非妥西蘭起始劑量的3次連續注射後，獨立資料監測委員會(DMC)將評審來自此第一群組的直到末次用劑之後至少4週的可用安全性和PD資料。DMC支持繼續將觸發體重為8 kg至 ＜ 22 kg的參與者參與。在8 kg至 ＜ 22 kg體重群組(群組2)中的所有參與者都接受了每4週投予的非妥西蘭的3次連續注射後，DMC將評審來自兩個群組的直到在第二群組中末次用劑之後至少4週的可用安全性和PD資料。在相關群組中的所有參與者都接受了他們相應劑量的注射後，DMC還將評審非妥西蘭遞增和遞減劑量的可用安全性和PD資料，以及起始劑量的可用PK資料。
在開始、遞增或遞減劑量下完成12週治療的參與者可以有資格作為本研究的一部分或作為開放標籤擴展(OLE)研究(可用時)的參與者繼續用每4週投予的非妥西蘭進行治療。保持使用非妥西蘭的參與者將繼續本研究，直到完成所有的用劑群組，並且直到完成小兒用劑。在國家和地方法規容許的情況下，如果參與者和/或一名或多名照護者完成培訓並符合合格性要求，則可以在第56週開始非妥西蘭的家庭注射。
對於獲得臨床益處並保持治療的參與者，他們在本研究中的估計時間長達160週。如果OLE研究在160週前可用，並且參與者是合格的，並且照護者選擇讓參與者轉入OLE研究，則本研究的持續時間可以更短。
需要監測停止非妥西蘭治療的參與者，直到根據中心實驗室他們的AT活性水平回到大約60%為止，或根據研究者與研究醫療管理者協商決定停止監測。這可能需要長達24週。
在研究期間，將收集藥效學(PD)和藥動學(PK)資料以及安全性/耐受性資料。PD的血液採樣時間示於
表 2中。
表 2. 活動的時間表
縮寫：ADA = 抗藥物抗體；AE = 不良事件；APRI = AST與血小板比率指數；AT = 抗凝血酶；BPA = 繞徑藥物；eDiary = 電子日記；EOS = 研究結束；EOT = 治療結束；ET = 早期終止；FVIII = 因子VIII；FIX = 因子IX；F/U = 隨訪；LFT = 肝功能測試；PK = 藥動學；SAE = 嚴重不良事件；ULN = 正常值上限；TG = 凝血酶生成。
注：
• 在例外情況下，在與贊助者協商之後，篩選可以延長超出60天視窗。在這種情況下，可能必須重複進行在篩選開始時進行的一些評估。
• 在與研究醫療管理者協商之後容許對參與者進行再篩選。
• 在劑量保持前接受非妥西蘭的群組1中的參與者將接受新的參與者編號，並將從基線訪視開始恢復用劑，每4週皮下投予一次10 mg劑量的非妥西蘭。
• 當在相同的時間點計畫時，生命徵兆將在體格檢查和血液樣品採集之前進行。
• 除非另有說明，否則用劑當天的評估是在用劑前。
• 血液樣品將在血容量容許的情況下獲得並且在任何給定的24小時時間段內不超過2 mL/kg的血液體積採集限值且在8週時間段內不超過7 mL/kg的血液體積採集限值。優先進行採樣以用於安全性實驗室測試(LFT、血液學、生物化學)、AT、ADA，並且然後用於PK。
a非妥西蘭作為預防性治療並且容許按需使用BPA以用於治療突破出血事件。參與者可以繼續他們的常規BPA方案(包括對於接受預防的參與者的BPA預防)，直至首次注射非妥西蘭起始劑量後的前7天。從第8天開始，用於出血事件管理的BPA治療應遵循出血管理指南。
b由於任何原因停用非妥西蘭用劑的參與者將需要完成EOS/ET訪視和AT F/U訪視。他們可以接受符合出血管理指南的治療，直到他們的AT活性水平回到大約60%。
c未在本研究中繼續非妥西蘭治療或未參與OLE研究的參與者將通過在最終非妥西蘭劑量後以每月間隔的AT F/U訪視完成評估，直到根據中心實驗室AT活性水平回到大約60%為止，或根據研究者與研究醫療管理者協商決定停止評估。
d在篩選時記錄完整的醫學史/病史(即，包括先前6個月的出血事件和治療史)。
e在篩選時，將在診所完成eDiary培訓。在基線訪視時還應提供複習培訓
f非妥西蘭的皮下投予按照藥學手冊進行，並且當研究現場訪視和評估每季度和每6個月進行時，將每28天±7天繼續非妥西蘭的皮下投予。在研究現場將進行家庭注射培訓。家庭注射可以按照病症和說明書進行，但不早於第56週。
g僅在篩選時進行全面的體格檢查；在所有其他訪視時將進行定向體格檢查。
h在所有訪視時將記錄身高和體重。
i僅C型肝炎病毒抗體陽性參與者。FibroScan(在可用時)，否則FibroTest和APRI。
j在第52週訪視之後，每次非妥西蘭劑量發生變化時，將需要恢復每月AT測試持續至少12個月。在每個劑量水平下，當第一AT水平 ＜ 15%時，參與者必須在現場收到結果的1週內抽取另一個AT活性水平樣品。如果這個結果 ＜ 15%，則將認為第二AT活性水平 ＜ 15%。
k在進行指定的分析之後，從完成臨床研究報告開始，可以將剩餘樣品(不包括ADA和PK樣品)儲存長達25年，並且用於進一步研究與血友病和相關病症相關的生物標記物、研究新出現的安全問題或開發非妥西蘭。PK和ADA樣品將在CSR終結之後被處置掉，除非資料表明可能需要可以在稍後時間進行的另外的分析。可以將從中心線抽取的樣品從TG分析排除。
l在非妥西蘭用劑當天，將在用劑前4小時內收集用劑前樣品。
m可以獲得LFT結果直到在計畫非妥西蘭用劑的研究現場訪視之前7天。將僅使用在第1天的7天內進行的LFT來告知第1天的用劑，並且不需要用於確認合格性。可以在本地分析LFT，但是如果進行本地評估，還必須收集血清化學樣品以用於在中心實驗室進行分析。在接受每月非妥西蘭用劑前將獲得LFT結果。對於符合如以下所述的每季度用劑前LFT監測標準的參與者，在第52週之後不需要每月用劑前LFT測試：
- 在非妥西蘭治療期間的任何時間沒有任何丙胺酸轉胺酶升高 ＞ 3×ULN持續 ≥ 2個月；以及
- 在本研究的前12個月期間，由於LFT升高而不得保持任何非妥西蘭用劑。
| 研究訪視 ( 週 ) | 篩選 | 非妥西蘭治療期 a | EOS/ ET b | AT F/U b , c | |||||||||||||||||||||
| 基線 | 第 2 週 | 第 4 週 | 第 8 週 | 第 12 週 | 第 16 週 | 第 20 週 | 第 24 週 | 第 28 週 | 第 32 週 | 第 36 週 | 第 40 週 | 第 44 週 | 第 48 週 | 第 52 週 | 第 60 週 | 第 72 週 | 第 84 週 | 第 96 週 | 第 108 週 | 第 132 週 | EOT | ||||
| 第 156 週 | 第 160 週 | 每月直至 AT 為約 60% | |||||||||||||||||||||||
| 研究日 ( ± 訪視窗口 [ 天 ] ) | 第 -60 天至第 -1 天 | 第 1 天 | 第 15±3 天 | 第 29±7 天 | 第 57±7 天 | 第 85±7 天 | 第 113±7 天 | 第 141±7 天 | 第 169±7 天 | 第 197±7 天 | 第 225±7 天 | 第 253±7 天 | 第 281±7 天 | 第 309±7 天 | 第 337±7 天 | 第 365±7 天 | 第 421±7 天 | 第 505±7 天 | 第 589±7 天 | 第 673±7 天 | 第 757±7 天 | 第 925±7 天 | 第 1,093±7 天 | 第 1,121±7 天 | |
| 參與 | X | ||||||||||||||||||||||||
| 非妥西蘭投予 f | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | 每28天±7天 | X | |||||||||
| 體格檢查 g | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | ||||||
| 體重和身高 h | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | ||||||
| 生命徵兆 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | ||||||
| FibroScan或FibroTest和APRI i | X | ||||||||||||||||||||||||
| 血漿TG | X | X | X | X | |||||||||||||||||||||
| 凝血 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | ||||||
| 奈梅亨改進的貝塞斯達測定(Nijmegen-Modified Bethesda assay)(抑制物狀態) | X | X | |||||||||||||||||||||||
| AT活性水平 j, k, l | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| FVIII/FIX水平 k | X | ||||||||||||||||||||||||
| 血栓形成傾向篩選 | X | ||||||||||||||||||||||||
| 血清化學 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |||||||
| 肝功能測試 m | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
| 抗藥物抗體 l | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |||||||||||||||
| 血液學 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |||||||
| 肝臟測試 m | X | ||||||||||||||||||||||||
| 血漿PK | X | X | |||||||||||||||||||||||
| 出血管理評審 | 在每次訪視時與參與者/父母/法定監護人(下文稱為「父母」)一起評審，並在訪視之間每2週(±4天)聯繫參與者/父母 | ||||||||||||||||||||||||
| 出血事件/ eDiary | 在每次訪視時與參與者/父母一起評審，並在訪視之間每2週(±4天)聯繫參與者/父母 | ||||||||||||||||||||||||
| 不良事件 | 連續 | ||||||||||||||||||||||||
| 伴隨藥物 | 連續 |
PK的血液採樣時間示於
表 3中。
表 3. 小兒參與者的藥動學時間點
a4小時時間點對應於成人達到最大濃度的中位時間。
b用劑前時間點對應於第三劑量之後的最小濃度。
注：時間00:00是用劑時間。
| 所有參與者的藥動學時間點 | ||
| 研究日 | 方案時間 ( hh:mm ) | 血漿樣品 |
| 第1天 | 04:00(±30分鐘) a | X |
| 第85天(±7天) | 用劑前 (用劑之前的240分鐘內) b | X |
在整個研究中，參與者可以按照如下面進一步描述的出血管理指南接受用BPA針對突破性出血事件進行的按需治療。研究者將基於
表 4中的指南為每名參與者確立並提供針對個體化出血管理計畫的指導。
表 4. 依據特定產品的出血管理用劑指南
| 因子 VIII | 因子 IX 標準半衰期 | 因子 IX 延長的半衰期 | aPCC | 重組因子 VIIa | |
| 建議的單一劑量 | 10 IU/kg | 20 IU/kg | 20 IU/kg | 30 U/kg | ≤ 45 µg/kg |
| 不應超過單一劑量 | 20 IU/kg | 30 IU/kg | 30 IU/kg | 50 U/kg | 45 µg/kg |
| 重複劑量說明 | 第二劑量前必須致電研究現場 考慮在研究現場進行評價和治療 | 第三劑量前必須致電研究現場 | |||
| 不應在少於24小時內重複 | 不應在少於24小時內重複 | 不應在少於5-7天內重複 | 不應在少於24小時內重複 | 不應在少於2小時內重複 | |
| 如果需要超過2個劑量，則應在48-72小時內在研究現場查看 | 如果需要超過3個劑量，則應在48-72小時內在研究現場查看 | ||||
| 對於需要更高劑量、更頻繁投予和多個重複劑量的情形，建議與研究醫療管理者和臨床顧問討論，並且應考慮AT替代。抗纖溶藥物不與因子或BPA組合使用。 |
在進行研究期間出血事件和所投予的BPA劑量的詳細情況將記錄在電子日記(eDiary)中。
科學原理
可以有效且安全地防止患有A或B型血友病的患者(包括具有抑制物的患者)中的出血事件或降低所述出血事件的頻率的皮下療法可以減少治療負擔、改善臨床結局和提高生活品質，尤其是對於小兒患者群體。在這個患者類別中，具有抑制物的患者似乎具有最高未滿足的治療需要，並且因此，參與至此劑量確認研究將限於具有抑制物的A或B型血友病患者。
本研究旨在確認用於在22 kg至 ＜ 45 kg和8 kg至 ＜ 22 kg的兩個體重類別內的年齡為1至 ＜ 12歲的小兒參與者的適當非妥西蘭劑量。這將基於AT活性的水平以及安全性和耐受性資料。
使用建模和模擬來鑒定特定體重群組內的參與者將能夠維持AT活性水平 ≥ 15%的劑量。所述模型是考慮臨床前資料而創建的，並且基於成人用劑資料，並且對於22 kg至 ＜ 45 kg和8 kg至 ＜ 22 kg的體重類別分別模擬了大約1000名和2000名小兒參與者。為了優化此確認性研究中參與者的安全性，最重(22 kg至 ＜ 45 kg)的參與者將首先以10 mg起始劑量用劑。只有當DMC已經評價來自最大群組的可用資料並且認為適當時，才對下一個重量群組用劑。
劑量調整
對於特定體重範圍的小兒劑量選擇是基於群體PK/PD建模。為了考慮1至 ＜ 12歲小兒參與者的較低體重，使用非人靈長類動物AT降低反應資料來更新成人PK模型，並且然後使用更新的模型來預測用於小兒研究的劑量。
在成人/青少年研究中非妥西蘭劑量和方案改變(其作為血管血栓形成事件的風險減輕量度引入)後，在此研究中實施非妥西蘭用劑的更新。由於認為血管血栓形成事件的風險在低AT活性水平的環境下會增加，因此選擇每4週皮下投予一次10 mg(群組1)或5 mg(群組2)的起始劑量以使AT活性水平低於10%的發生最少化。在這些起始劑量下，如果參與者具有多於1個 ＜ 15%的AT水平(在12個月時間段內)，則可以將參與者遞減到更低的劑量。如果參與者在此更低劑量下具有多於1個 ＜ 15%的AT水平(在12個月時間段內)，則他將被要求永久地停用非妥西蘭。基於建模和模擬，基於在此更低劑量下參與者的AT活性水平，預期小於1%的參與者停用非妥西蘭治療。通過建模和模擬預計10 mg和5 mg的起始劑量在群組1和群組2兩者中超過一半的參與者中產生 ≥ 15%至 ≤ 35%之間的抗凝血酶水平。如果參與者在所述起始劑量下具有2個高於35%的穩態AT水平，則參與者將被劑量遞增到每4週皮下投予一次20 mg(群組1)或10 mg(群組2)。預計20 mg和10 mg的遞增劑量在起始劑量10 mg和5 mg下AT值 ＞ 35%的大多數參與者中產生在 ≥ 15%至 ≤ 35%之間的抗凝血酶水平。在需要這種遞增的情況下，將允許進一步遞增至每4週皮下投予一次30 mg(群組1)和20 mg(群組2)。
除了上述之外，還將允許基於臨床標準進行劑量遞增，目標是實現足夠的功效，同時維持AT水平高於15%。
目的和終點
本研究的主要目的是確認當投予於患有嚴重A或B型血友病的男性小兒參與者(年齡為1至 ＜ 12歲)時適當的非妥西蘭劑量水平。主要終點是表徵最佳治療劑量下的AT活性。
次要目的是表徵安全性和耐受性，並且確定在選定的時間點的非妥西蘭血漿濃度。次要終點是不良事件(AE)的發生率、嚴重程度、嚴重性和相關性；以及在第1天用劑後4 h(對應於成人達到最大濃度的中位時間)和在第85天用劑前(對應於第三劑量之後的最小濃度)收集的樣品中的血漿濃度。
第三/探索性目的是表徵接受非妥西蘭治療時出血事件的頻率和表徵免疫原性。第三/探索性終點是從第1天直至最佳治療劑量下的AT分析時間點、從AT分析時間點直至第160週研究結束(EOS)訪視和整個治療期的年化出血率(ABR)；以及抗藥物抗體的發生率和滴度。
參與
交錯參與至兩個基於體重的群組。體重為22 kg至 ＜ 45 kg的參與者(群組1)將首先參與以接受每4週投予3個劑量的10 mg非妥西蘭，其次體重為8 kg至 ＜ 22 kg的參與者(群組2)將參與以接受每4週投予3個劑量的5 mg非妥西蘭。對於具有2個大於35%的穩態AT值的參與者，非妥西蘭劑量將遞增到每4週投予20 mg(對於群組1)或每4週投予10 mg(對於群組2)。在第一遞增劑量下具有2個大於35%的穩態AT值的參與者可以進一步遞增至每4週30 mg(對於群組1)和每4週20 mg(對於群組2)。
研究群體
只有當所有以下標準都適用時，參與者才有資格被納入研究內：
年齡I.01. 參與者在參與時必須為1至 ＜ 12歲。
參與者的類型和疾病特徵I.02 嚴重A或B型血友病(FVIII ＜ 1%或FIX ≤ 2%)
I.03 參與者必須具有針對FVIII或FIX的抑制性抗體，並且必須符合以下奈梅亨改進的貝塞斯達測定結果標準之一：
- 篩選時抑制物滴度 ≥ 0.6 BU/mL，或者
- 篩選時抑制物滴度 ＜ 0.6 BU/mL，其中病歷證據為2個連續滴度 ≥ 0.6 BU/mL，或者
- 篩選時抑制物滴度 ＜ 0.6 BU/mL，其中病歷證據為1個抑制物滴度 ≥ 0.6 BU/mL並且有既往反應或嚴重過敏反應(過敏反應或腎病症候群)的病史。
I.04 如由研究者所確定的足夠的外周靜脈通路，以允許研究方案所需要的抽血。
體重I.05 參與時的體重要求：
a) 群組1：體重為22 kg至 ＜ 45 kg
b) 群組2：體重為8 kg至 ＜ 22 kg
性別I.06 男性
本研究沒有避孕要求，除非地方法規有要求。
如果以下標準中的任一個適用，則參與者將被排除在本研究之外：
醫學狀況E.01 除了A或B型血友病以外的已知共存的出血性障礙，即血管性血友病、另外的因子缺乏或血小板障礙。
E.02 篩選時AT活性 ＜ 60%，如通過中心實驗室分析所確定的。
E.03 存在臨床上有意義的肝病，或如由以下條件中的任一個所指示：
a) 國際歸一化比值(INR)＞ 1.2；
b) 丙胺酸轉胺酶(ALT)和/或天門冬胺酸轉胺酶(AST)＞ 2×ULN參考範圍；
c) 總膽紅素 ＞ ULN(在患有吉伯特症候群的參與者中 ＞ 2×ULN)；
d) 門靜脈高壓、食管靜脈曲張或肝性腦病的病史；
e) 體格檢查時存在腹水。
E.04 C型肝炎病毒抗體陽性，但同時符合以下條件的具有HCV感染史的參與者除外：
a) 在參與前至少12週完成治癒性治療，並獲得持續的病毒學應答，如篩選時HCV核糖核酸(RNA)陰性所記錄，或他們已自發清除感染，如篩選時HCV RNA陰性所記錄。
b) 根據以下評估之一，沒有證據證明有肝硬化：
- FibroScan ＜ 9 kPa(如果可用)，或
- FibroTest得分 ＜ 0.36，並且AST與血小板比率指數(APRI)＜ 1(如果FibroScan不可用)(Tokuhara等人,
PLoS One. (2016) 11(11):e016668315；de Lédinghen等人,
J Pediatr Gastroenterol Nutr. (2007) 45(4):443-50)
E.05 存在急性肝炎，即A型肝炎、E型肝炎。
E.06 存在急性或慢性B型肝炎感染(針對B型肝炎核心抗原的IgM抗體[抗HBc IgM]陽性或B型肝炎表面抗原[HBsAg]陽性)*。
* 如通過中心實驗室評估HBsAg、抗HBc IgM和總B型肝炎核心抗體(總抗HBc)所確認。
E.07 血小板計數 ≤ 100,000/μL。
E.08 篩選時存在急性感染，不包括在研究者與研究醫療管理者協商決定的輕微病毒症候群。
E.09 已知人類免疫缺陷病毒(HIV)陽性，並且分化簇(CD)4計數 ＜ 400個細胞/μL。
E.10 估計的腎小球濾過率 ≤ 45 mL/min/1.73 m
2(使用Schwartz公式)。
E.11 共存的血栓形成傾向障礙，如通過在中心實驗室所鑒定的以下情況中的任一種的存在所確定：
a) 因子V萊頓突變(純合或雜合)，
b) 蛋白S缺乏，
c) 蛋白C缺乏，和
d) 凝血酶原突變(G20210A；純合和雜合)。
E.12 抗磷酯抗體症候群史。
E.13 動脈或靜脈血栓栓塞史，與留置靜脈通路無關。
E.14 研究者認為將使參與者不適合在第1天用劑或者其可能干擾研究依從性、參與者的安全和/或參與者參與完成研究的治療期的任何狀況(例如，醫學問題)。這包括與通過關鍵實驗室異常或醫學史鑒定的血友病無關的嚴重心血管、神經系統、胃腸道、內分泌、腎臟或精神障礙。
E.15 篩選時預計需要在研究期間手術或計畫安排在研究期間進行手術。
E.16 在篩選前14天內完成手術，或者當前接受另外的BPA輸注以進行術後止血。
E.17 多種藥物過敏史或對寡核苷酸或GalNAc的過敏反應史。
E.18 具有中心或外周留置導管的受試者，並且具有導致在最近12個月內住院治療和/或全身抗凝治療的靜脈通路併發症(如感染、血栓形成)史。(注：肝素沖洗導管不被視為全身抗凝。)
E.19 一次或多次皮下注射不耐受史。
既往 / 伴隨療法E.20. 目前參與ITI療法。
E.21 篩選前6個月內使用依米賽珠單抗(Hemlibra®)。
既往 / 伴隨臨床研究經歷E.22 當前或未來參與另一項臨床研究、計畫在本研究期間進行、涉及除非妥西蘭以外的研究性產品或研究性裝置；為了參與本研究，參與者必須在用劑(第1天)前至少30天(或5X研究性產品半衰期，以較長者為准)停用研究性產品或研究性裝置。
研究干預
研究干預被定義為旨在根據研究方案投予於研究參與者的任何一種或多種研究性干預、一種或多種市售產品、安慰劑或一種或多種醫療裝置。每4週投予非妥西蘭，如下
表 5中所示。
表 5. 投予的非妥西蘭的概述
| 組名 | 群組1(22 kg至 ＜ 45 kg) | 群組2(8 kg至 ＜ 22 kg) |
| 非妥西蘭劑量配製物 | 在PBS中的注射用溶液 | 在PBS中的注射用溶液 |
| 一種或多種單位劑量強度 | 100 mg/mL | 100 mg/mL |
| 起始劑量水平 | 每4週10 mg | 每4週5 mg |
| 遞增劑量水平 | 每4週20或30 mg | 每4週10或20 mg |
| 遞減劑量水平 | 每4週2.5或5 mg | 每4週1.25或2.5 mg |
| 投予途徑 | 皮下 | 皮下 |
基於在前一群組中觀察到的安全性和PD資料，非妥西蘭劑量可以從最初計畫用於下一群組的劑量減少或增加。修改非妥西蘭劑量的決定將基於AT活性水平；計畫劑量的改變可以僅在DMC與贊助者之間協商之後發生。在用起始、遞增或遞減的預防性劑量的非妥西蘭治療12週後，保持使用非妥西蘭的參與者將繼續研究，直到完成所有用劑群組中的治療期，並且完成小兒用劑。如果參與者的生長導致被納入更高體重組中，並且根據研究者與研究醫療管理者協商決定如臨床所指示，可以基於個體參與者考慮劑量增加至下一個基於體重的劑量。
在非妥西蘭起始劑量開始期的前7天，參與者將以與其研究前方案一致的方案，在批准的處方資訊的一般建議內並且根據研究者的決定，繼續他們的針對血友病的研究前BPA療法(預防或按需)。出血事件管理應當按照對於BPA偶發使用的本地標準慣例並且按照研究者的決定進行；然而，在可能的情況下，建議減少的劑量。在非妥西蘭起始劑量的前7天之後，參與者將在適用的情況下停用BPA預防，並且所有參與者將根據此方案中出血事件管理指南，根據需要用按需BPA療法治療突破出血事件。
伴隨療法
必須記錄參與者在參與時正在接受的或在研究期間接受的任何藥物或疫苗(包括非處方(over-the-counter)或處方藥物、維生素和/或草本補充劑)。認為血友病的本地標準治療是但不限於BPA(例如，重組啟動因子VII(rFVIIa；NovoSeven®)和活化凝血酶原複合濃縮物(aPCC；FEIBA®)的靜脈內(IV)輸注。這些藥劑的使用描述如下，並且細節必須記錄在參與者的eDiary中：
- 對於出血事件管理不容許使用凝血酶原複合濃縮物；
- 在研究期間不容許使用依米賽珠單抗(Hemlibra
®)；以及
- 可以將抗纖溶藥物作為單一藥劑使用，但不可以與BPA組合使用；不建議使用FEIBA®和NovoSeven®作為組合療法。
AT 活性
採集血液樣品以根據表2評估AT活性水平。在非妥西蘭用劑當天，將在用劑之前(用劑前)4小時內收集樣品。抗凝血酶水平將通過經驗證的測定來確定。將由中心實驗室收集並解釋結果。
在投予最終的非妥西蘭劑量後，將以每月(或約每4週)間隔監測AT活性水平，直到回到大約60%的活性水平(根據中心實驗室)為止或根據研究者與研究醫療管理者協商決定停止監測。
每名參與者的最佳治療劑量被定義為如下劑量，所述劑量使此參與者的穩態AT在15%-35%的目標範圍內並且不符合基於臨床的遞增的標準。認為在第三次注射非妥西蘭劑量之後已經達到了穩態，因為建模和模擬已經表明大多數患者此時將處於穩態。
出血事件的管理
出血事件的發生是血友病的典型特徵；出血事件將被記錄為非妥西蘭的功效評估，並且除非符合SAE標準，否則不被視為AE。要求研究者基於表4中的指南為每名參與者確立並提供針對個體化出血管理計畫的指導。預期大多數參與者將在完成非妥西蘭研究之後不久進入OLE研究。然而，鑒於可能的情況是參與者可以在研究之間具有不同持續時間的間隙，並因此在進入研究時具有不同的AT活性水平，下面基於進入研究時的AT活性水平描述出血管理的方法。
出血事件定義
出血事件被定義為需要投予BPA輸注的任何出血發生，例如關節積血、肌肉或粘膜出血。下面描述的出血事件類型的定義是基於國際血栓形成和止血學會(ISTH)的一致意見，如最近的出版物(22)中所反映的。
出血事件的開始時間將被認為是出血事件的症狀首次出現的時間。在用於治療一個部位的出血事件的末次注射的72小時內在此同一部位發生的出血或任何出血症狀將被視為原始出血事件的一部分，並且將計入ABR的1次出血事件。在用於治療該部位的出血事件的末次注射之後超過72小時開始的任何出血症狀將構成新的出血事件。
自發性出血事件是沒有明顯或已知原因而發生的出血事件，特別是發生在關節、肌肉和軟組織中的出血事件。
關節出血事件的特徵在於與基線相比，關節有異常的感覺(「光環」)以及1) 在關節皮膚上的腫脹或發熱增加，2) 疼痛增加，或3) 運動範圍進行性喪失或肢體使用困難。
肌肉出血的特徵可以在於在受影響的肌肉組上的疼痛、腫脹和運動喪失。
目標關節被定義為在連續6個月時間段內在單個關節中發生三次或更多次自發性出血事件的關節；其中如果在連續12個月時間段內在關節中發生≤ 2次出血事件，則所述關節不再被認為是目標關節。
創傷性出血事件是由已知的損傷或創傷引起的出血事件。在運動和娛樂期間持續的出血事件將被計為創傷性出血事件。
用於在進入研究時 AT 活性水平 ≥ 60%( 根據中心實驗室 ) 的參與者的出血管理指南
在非妥西蘭用劑的第1天之後，當AT活性水平 ≥ 60%時，建議參與者和/或他們的照護者在用劑BPA前致電研究者。
在初始非妥西蘭劑量之後最快7天，大部分參與者將具有等於或低於60%活性的AT活性水平。到第一非妥西蘭劑量之後14天，預期大多數參與者將具有 ＞ 50%的AT活性降低。基於這些AT活性動力學，建議參與者在開始非妥西蘭用劑後第一週繼續他們的標準BPA方案，其中制定在開始或重新開始非妥西蘭用劑之後第二週開始降低BPA的方案特定的出血管理指南，如下面和表4中所述。
用於第 2 週及以後以及用於在進入研究時 AT 活性水平 ＜ 60%( 根據中心實驗室 ) 的參與者的出血管理指南
當參與者經歷可能與出血事件一致的症狀時，應遵循以下步驟：
1. 應當指導參與者和/或他們的照護者致電研究現場以討論症狀，從而確定所述症狀是否與出血事件一致，並且討論要使用的適當BPA劑量。建議在投予每一劑量的BPA前在參與者和/或他們的照護者與研究者之間的這種互動。可以考慮在治療前在研究現場確認出血事件。
2. 如果確定症狀需要治療，則下面描述對於出血事件的建議治療方法：
a) 可以根據
表 4中的指南投予單一劑量。
b) 應當指導參與者和/或他們的照護者對於用aPCC治療的出血事件，在24小時內重新評價症狀；和對於用rFVIIa治療的出血事件，在2至3小時內重新評價症狀。
3. 如果需要第二劑量(在aPCC的情況下)或第三劑量(在rFVIIa的情況下)，參與者和/或他們的照護者必須在用劑之前致電研究現場。
a) 考慮在研究現場對參與者進行評價和治療，並且當需要任何重複劑量時確認出血事件。
b) 如果需要超過2個劑量的aPCC或3個劑量的rFVIIa，則參與者應在48至72小時內出現在研究現場。
4. 劑量不應以少於24小時間隔投予(rFVIIa除外，如
表 4中所指示)。
5. 劑量不應超過
表 4中指示的方案建議的最大劑量。
6. 與研究醫療管理者和臨床顧問的協商應當考慮以下臨床情況，其可能需要AT替代：
a) BPA的劑量高於
表 4中建議的那些劑量。
b) BPA的用劑間隔比
表 4中建議的間隔短。
c) 多個或重複劑量的BPA。
7. 抗纖溶藥物不可以與BPA組合使用。
在停用非妥西蘭後的出血事件管理
選擇停用非妥西蘭的參與者在他們的AT活性水平回到大約60%(根據中心實驗室)時可以恢復使用BPA的標準預防或按需用劑。如果出現強烈的醫療需求(例如，出血頻率增加)，則可以結合與研究醫療管理者的協商，考慮更早重新開始標準治療。如果在AT完全恢復(根據中心實驗室，大約60% AT活性)前需要全劑量的BPA以實現止血，則應當考慮AT替代。
手術的管理
應該使用與上面描述的出血管理相同的原理和以下指南來開發圍手術期治療計畫：
- 如果臨床情況使得認為
表 4中的建議劑量和/或劑量間隔不足以止血，則根據對於正在經歷該特定手術的血友病參與者的研究者慣例，考慮AT替代並管理血栓形成風險。
- 如臨床所指示，還應當採用血栓預防的非藥理學方法。
在圍手術期評價期過程中的非妥西蘭治療如下。如果在研究期間需要進行大手術，並且所述手術不是緊急的或急迫的，則建議將所述手術推遲到研究完成之後。對於小手術，可以不間斷地繼續用非妥西蘭用劑。
如果在研究期間需要進行緊急或急迫的大手術，則應當根據上述指南對參與者進行醫學管理。如果計畫非妥西蘭用劑在手術當天或靠近手術當天或在圍手術期過程中的任何時間發生，則應當停止用劑。圍手術期評價期被定義為手術當天到作為圍手術期治療計畫的一部分而投予補充性止血或抗血栓形成治療的最後一天。根據研究者的決定，在圍手術期評價期後的下一次計畫訪視時可以恢復非妥西蘭用劑。
小手術被定義為任何侵入性手術，其中僅對皮膚、粘膜或表面結締組織進行操作且不符合大手術的標準(例如，拔除 ＜ 3顆非臼齒)。可以在本地衛生保健提供者機構進行小手術。
大手術被定義為需要以下中的任一種的任何侵入性手術：
- 打開主體腔(例如，腹部、胸部、顱骨)。
- 對關節進行手術，
- 取出器官，
- 拔除任何臼齒或 ≥ 3顆非臼齒，
- 手術改變正常解剖學，以及
- 穿過間質屏障(例如，胸膜、腹膜、硬腦膜)。
援救藥物
可以使用以下援救藥物：抗凝血酶濃縮物。抗凝血酶逆轉應遵循用於預防具有AT缺乏的參與者的圍手術期血栓形成的標記產品建議，並個體化參與者劑量以靶向80%至120% AT活性水平。
劑量改變
在每個研究群組中，使用非妥西蘭的皮下療法進行用劑。基於觀察到的安全性和PD資料，非妥西蘭劑量可以從最初計畫用於下一個群組的劑量減少或增加，但將不超過30 mg。改變非妥西蘭劑量的決定將基於AT活性水平；計畫劑量的改變可以僅在DMC與贊助者之間協商之後發生。保持使用非妥西蘭的參與者將繼續本研究，直到完成所有用劑群組的治療期並且完成小兒用劑和方案。如果參與者的生長導致被納入更高體重組中，並且如臨床所指示，根據研究者與研究醫療管理者協商決定，可以考慮劑量增加至下一個基於體重的劑量。
用於針對群組 1 的劑量調節的抗凝血酶水平標準
對於群組1，參與者將以每4週10 mg的劑量開始或恢復非妥西蘭。如
圖 3中所示，如果每4週接受10 mg劑量的非妥西蘭的參與者具有2個大於35%的穩態(SS)AT值，則可以向上逐步調整到每4週20 mg的遞增劑量：
- 使用第8週和第12週的用劑前AT值進行評估；以及
- 如果符合遞增規則，則參與者將從第16週開始每4週接受20 mg非妥西蘭。
如
圖 3中所示，如果接受20 mg遞增劑量的參與者具有2個大於35%的穩態AT值，則可以將他們進一步向上逐步調整到每4週30 mg的遞增劑量：
- 使用第24週和第28週的用劑前AT值進行評估。
- 如果符合遞增規則，則參與者將從第32週開始每4週接受30 mg非妥西蘭。
在參與者在上面提及的時間點不符合遞增標準並且稍後符合這些標準的罕見情況下，研究者將在任何遞增前與醫療管理者協商。
在參與者在遞增至每4週20 mg或30 mg之後具有多於1個小於15%的AT活性水平(在12個月時間段內)的不太可能的情況下，研究者將關於用非妥西蘭的進一步治療與研究醫療管理者協商。
接受每4週10 mg起始劑量的非妥西蘭且在此劑量下具有多於1個小於15%的AT活性水平(在12個月時間段內)的參與者將被允許遞減到每4週2.5 mg的非妥西蘭劑量。此更低非妥西蘭劑量應當僅在參與者的AT活性水平達到 ≥ 22%之後才投予。在此更低劑量下具有多於1個小於15%的AT水平(在12個月時間段內)的參與者必須永久停用非妥西蘭。
在此方案修改前由於AT活性水平 ＜ 15%而不得不停用非妥西蘭的群組1中的參與者將能夠以每4週投予的2.5 mg更低劑量恢復非妥西蘭用劑。此更低非妥西蘭劑量應當僅在參與者的AT活性水平達到 ≥ 22%之後才投予。
如果接受每4週2.5 mg的遞減非妥西蘭劑量的參與者具有2個大於35%的穩態AT值，則可以向上逐步調整到每4週5 mg的劑量。
在每個劑量水平下，當第一AT水平 ＜ 15%時，參與者必須在現場收到結果的1週內進行另一次AT測量。如果結果 ＜ 15%，則將認為第二AT活性水平 ＜ 15%。具有1個 ＜ 15%的AT活性水平的參與者不得以他們當前的劑量方案接受非妥西蘭，直到來自第二次測量的AT活性水平可用於指導管理。
用於針對群組 2 的劑量調節的抗凝血酶水平標準
對於群組2，參與者將以每4週5 mg的劑量開始或恢復非妥西蘭。如
圖 4中所示，如果每4週接受5 mg劑量的非妥西蘭的參與者具有2個大於35%的穩態AT值，則可以向上逐步調整到每4週10 mg的遞增劑量：
- 使用第8週和第12週的用劑前AT值進行評估。
- 如果符合遞增規則，則參與者將從第16週開始每4週接受10 mg非妥西蘭。
如
圖 4中所示，如果接受10 mg遞增劑量的參與者具有2個大於35%的穩態AT值，則可以將他們進一步向上逐步調整到每4週20 mg的遞增劑量：
- 使用第24週和第28週的用劑前AT值進行評估。
- 如果符合遞增規則，則參與者將從第32週開始每4週接受20 mg非妥西蘭。
在參與者在上面提及的時間點不符合遞增標準並且稍後符合這些標準的罕見情況下，研究者將在任何遞增前與研究醫療管理者協商。
在參與者在遞增至每4週10 mg或20 mg的劑量之後具有多於1個小於15%的AT活性水平(在12個月時間段內)的不太可能的情況下，研究者將關於用非妥西蘭進一步治療與研究醫療管理者協商。
接受每4週5 mg起始劑量的非妥西蘭且在此劑量下具有多於1個小於15%的AT活性水平(在12個月時間段內)的參與者將被允許遞減到每4週1.25 mg的非妥西蘭劑量。此更低非妥西蘭劑量應當僅在參與者的AT活性水平達到 ≥ 22%之後才投予。在此更低劑量下具有多於1個小於15%的AT水平(在12個月時間段內)的參與者必須永久停用非妥西蘭。
如果接受每4週1.25 mg的遞減非妥西蘭劑量的參與者具有2個大於35%的穩態AT值，則可以向上逐步調整到每4週2.5 mg的劑量。
在每個劑量水平下，當第一AT水平 ＜ 15%時，參與者必須在現場收到結果的1週內進行另一次AT測量。如果結果 ＜ 15%，則將認為第二AT活性水平 ＜ 15%。具有1個 ＜ 15%的AT活性水平的參與者不得以他們當前的劑量方案接受非妥西蘭，直到來自第二次測量的AT活性水平可用於指導管理。
用於劑量調節的臨床基礎標準
如果存在以下情況，儘管AT活性水平 ≤ 35%，研究者也可以向研究醫療管理者請求許可以將研究參與者遞增到更高劑量的非妥西蘭：
- 已經以當前劑量水平投予至少2個劑量的非妥西蘭，和
- 研究者判斷在當前劑量水平下次優的出血控制，所述次優的出血控制被定義為從以當前劑量的第三次非妥西蘭注射開始在12週時間段內發生2次或更多次經治療的出血。
在單獨參與者的劑量遞增中將考慮AT活性水平和另外的臨床資料(在適用的情況下)。
如果研究者認為特定參與者基於不同的原因而需要劑量遞增，則他們可以與研究醫療管理者討論該情況。
治療反應的評估
國際血栓形成和止血學會建議提供在下
表 6中，以用於評估治療反應。
表 6. 急性關節 / 肌肉出血事件的治療的評估
實例 2 ：小兒患者中 AT 水平的計算預測
| 類別 | 反應 |
| 極好 | 在8小時內疼痛完全緩解和/或在初始注射之後出血徵兆完全消退，並且在72小時內不需要任何進一步的替代療法以用於緩解同一關節的持續症狀和徵兆 |
| 良好 | 在單次注射之後大約8小時內疼痛顯著緩解和/或出血徵兆顯著改善，但在72小時內需要超過1個劑量的替代療法以用於完全消退 |
| 中等 | 在初始注射之後大約8小時內疼痛適度緩解和/或出血徵兆適度改善，並且在72小時內需要超過1次注射，但沒有完全消退 |
| 無 | 在初始注射之後大約8小時內沒有或僅有很少的改善或狀況惡化 |
將小兒患者群體分成兩組：群組1(22 kg至 ＜ 45 kg)和群組2(8 kg至 ＜ 22 kg)。用於群組1和2的劑量遞增和遞減方案描述於以上實例1中。
選擇15%至35%的目標AT視窗以使血管血栓形成的風險最小化，同時維持功效。因此，下面描述的所有PK/PD建模都是為了找到可以維持在15%與35%之間的AT活性的用劑方案。
使用來自成人和青少年1期、2期和3期研究的274名參與者的AT活性資料(3期資料包括以80 mg QM和50 mg Q2M的患者)開發如
圖 5中所示的藥動學/藥效學(PK/PD)模型，其說明了用非妥西蘭治療的患者的血漿AT活性的動力學。
用於選擇用劑方案的小兒PK/PD模型是基於成人PK/PD基礎模型，該成人PK/PD基礎模型使用基於體重的異速生長法縮放至小兒群體。成人PK/PD基礎模型的參數估計值和用於將該模型縮放至小兒群體的體重異速生長指數示於
表 7中。
表 7. 採用從成人模型縮放的異速生長指數的小兒 PK/PD 模型
| 參數 | 參數描述 | 參數單位 | 群體估計值 | RSE ( 相對標準誤差， % ) | 異速生長指數 |
| KA | 吸收率 | 1/h | 0.157(FIX) | - | - |
| V2 | 肝臟中心容積 | g | 3300(FIX) | - | 1 |
| V3 | 肝臟外周容積 | g | 6075(FIX) | - | 1 |
| CL | 從肝臟中央區室清除 | g/h | 39.6(FIX) | - | 0.75 |
| CL 2 | 肝臟區室間清除 | g/h | 27.2(FIX) | - | 0.75 |
| Q | 清除至RISC區室中 | g/h | 0.0195(FIX) | - | 1.04 |
| RV | RISC容積 | g | 9375(FIX) | - | 1 |
| CLR | 從RISC區室清除 | g/h | 11.31 | 2.14 | 0.72 |
| IC50 | 實現最大效果的50%的RISC濃度 | µg/g | 0.0002767 | 6.08 | - |
| I max | 對AT產生的最大抑制 | - | 0.9450 | 0.29 | - |
| K in | AT產生率 | %/h | 1.105 | 4.27 | - |
| K out | AT消除率 | 1/h | 0.01138 | 4.08 | - |
| F | 對生物利用度的劑量效應 | - | -0.279(FIX) | - | - |
| 個體間變化性 (IIV) | |||||
| 參數 | 參數描述 | 參數單位 | CV% | RSE( 相對標準誤差， %) | |
| IIVCLR | IIV對CLR的影響 | - | 24.89 | 17.45 | |
| IIVIC50 | IIV對IC50的影響 | - | 60.85 | 11.90 | |
| IIVKout | IIV對Kout的影響 | - | 10.15 | 40.56 |
使用採用如
表 7中所示的參數估計值的小兒PK/PD模型來類比在小兒患者的虛擬群體中對於不同用劑情境在穩態下的AT活性。對於兩個小兒群組的多個用劑方案的AT活性分佈示於
圖 6中。對於群組1和群組2，建模的用劑方案是1.25、2.5、5、10、20或30 mg Q4W。
基於
圖 6中所示的模擬用劑方案，對於接受10 mg QM非妥西蘭的群組1：
a) 預測約64%的患者具有在15% ≤ AT ≤ 35%範圍內的AT活性水平；
b) 預測大約26%的患者具有 ＜ 15%的AT活性值，並且因此這些患者將需要更低的非妥西蘭劑量以將AT活性維持在15% ≤ AT ≤ 35%範圍內；對於這些患者，2.5 mg QM的遞減劑量將幫助95%的劑量遞減的患者實現在15% ≤ AT ≤ 35%範圍內的AT活性(
圖 7A)；以及
c) 預測大約10%的患者具有 ＞ 35%的AT活性值，並且因此這些患者將需要更高的劑量以將AT活性維持在15% ≤ AT ≤ 35%範圍內；小兒PK/PD模型類比支援劑量遞增至20 mg QM，並且在需要的情況下維持進一步遞增至30 mg QM(
圖 7B)。
基於
圖 6中所示的模擬用劑方案，對於接受5 mg QM非妥西蘭的群組2：
a) 預測大約60%的患者具有在15% ≤ AT ≤ 35%範圍內的AT活性值；
b) 預測大約21%的患者具有 ＜ 15%的AT活性值，並且因此這些患者將需要更低的劑量以將AT活性維持在15% ≤ AT ≤ 35%範圍內；對於這些患者，1.25 mg QM的遞減劑量將幫助94%的劑量遞減的患者實現在15% ≤ AT ≤ 35%範圍內的AT活性(
圖 8A)；以及
c) 預測大約19%的患者具有 ＞ 35%的AT活性值，並且因此這些患者將需要更高的劑量以將AT活性維持在15% ≤ AT ≤ 35%範圍內；小兒PK/PD模型類比支援劑量遞增至10 mg QM(對於此亞群中的約76%患者)，並且在需要的情況下維持進一步遞增至20 mg QM(對於此亞群中的約24%患者)(
圖 8B)。
圖 1示出了非妥西蘭(鈉形式)的擴展結構式、化學式和分子質量。此圖按出現順序分別公開了SEQ ID NO: 1和2。
圖 2是示出實例1中描述的研究設計的圖。AT(抗凝血酶)隨訪：以每月間隔監測參與者的抗凝血酶活性水平，所述參與者只有在根據中心實驗室的AT活性水平回到大約60%或由研究者與研究醫療管理者協商決定後才繼續進行非妥西蘭治療。
圖 3是描繪用於群組1中的患者(體重為22 kg至 ＜ 45 kg的患者)的非妥西蘭遞增/遞減方案的流程圖。參與者將以每4週10 mg的劑量開始/恢復非妥西蘭。AT：抗凝血酶活性；QM = 每月一次；SS = 穩態。*：在12個月時間段內；**：在從更高劑量遞減之後的開始用劑僅在集中測量的AT活性水平 ≥ 22%之後才發生。
圖 4是描繪用於群組2中的患者(體重為8 kg至 ＜ 22 kg的患者)的非妥西蘭遞增/遞減方案的流程圖。參與者將以每4週5 mg的劑量開始非妥西蘭。縮寫和符號與對於上
圖 3所解釋的相同。
圖 5是描繪用於模擬用非妥西蘭治療的患者的血漿AT活性的動力學的藥動學/藥效學(PK/PD)模型的示意圖。K
A：吸收率；F：生物利用度，對生物利用度的劑量效應；V
2：肝臟中央區室容積；V
3：肝臟外周區室容積；CL：從肝臟中央區室清除；CL
2：肝臟區室間清除；Q：清除至RISC區室中；RV：RISC容積；CL
R：從RISC區室清除出來；K
in：AT產生率；K
out：AT消除率；I
max：對AT產生的最大抑制；IC
50：實現對AT產生的最大抑制的50%的RISC濃度。
圖 6是示出對於各種用劑方案，小兒群組的谷值和峰值類比AT活性分佈的電腦建模資料的表格。WT：體重。Min.：最小。Max.：最大。
圖 7A和
圖 7B是示出每月一次用起始劑量為10 mg的非妥西蘭治療的群組1患者中AT水平的計算預測分佈的圖。
圖 7A示出了用於在用10 mg QM起始劑量治療之後預測的26%的AT值 ＜ 15%的患者的遞減方案。
圖 7B示出了用於在用10 mg QM起始劑量治療之後預測的10%的AT值 ＞ 35%的患者的遞增方案。
圖 8A和
圖 8B是示出每月一次用起始劑量為5 mg的非妥西蘭治療的群組2患者中AT水平的計算預測分佈的圖。
圖 8A示出了用於在用5 mg QM起始劑量治療之後預測的21%的AT值 ＜ 15%的患者的遞減方案。
圖 8B示出了用於在用5 mg QM起始劑量治療之後預測的19%的AT值 ＞ 35%的患者的遞增方案。
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Claims (51)
- 一種預防性治療具有或不具有抑制物的小兒患者的A或B型血友病的方法，其包括： (a) 以起始劑量在選定的用劑頻率下向所述有需要的患者皮下投予非妥西蘭； (b) 獲得所述患者中抗凝血酶(AT)水平的測量值；以及 (c) 進行以下步驟中的一個： (i) 如果所述AT水平為15%-35%，則重複步驟 (a)， (ii) 如果所述AT水平 ＞ 35%，則以更高的劑量在所述選定的用劑頻率下或以所述起始劑量在更高的用劑頻率下向所述患者皮下投予非妥西蘭，或 (iii) 如果所述AT水平 ＜ 15%，則以更低的劑量在所述選定的用劑頻率下或以所述起始劑量在更低的用劑頻率下向所述患者皮下投予非妥西蘭，任選地其中步驟 (c)(iii) 在非妥西蘭投予暫停之後且在所述患者的AT水平回到 ≥ 15%、任選地 ≥ 22%之後進行。
- 一種降低接受用於預防性治療具有或不具有抑制物的A或B型血友病的非妥西蘭的小兒患者的血栓形成風險的方法，其包括： (a) 以起始劑量在選定的用劑頻率下向所述有需要的患者皮下投予非妥西蘭； (b) 獲得所述患者中抗凝血酶(AT)水平的測量值；以及 (c) 進行以下步驟中的一個： (i) 如果所述AT水平為15%-35%，則重複步驟 (a)， (ii) 如果所述AT水平 ＞ 35%，則以更高的劑量在所述選定的用劑頻率下或以所述起始劑量在更高的用劑頻率下向所述患者皮下投予非妥西蘭，或 (iii) 如果所述AT水平 ＜ 15%，則以更低的劑量在所述選定的用劑頻率下或以所述起始劑量在更低的用劑頻率下向所述患者皮下投予非妥西蘭，任選地其中步驟 (c)(iii) 在非妥西蘭投予暫停之後且在所述患者的AT水平回到 ≥ 15%、任選地 ≥ 22%之後進行。
- 一種降低患有具有或不具有抑制物的A或B型血友病的小兒患者的出血事件的頻率的方法，其包括： (a) 以起始劑量在選定的用劑頻率下向所述有需要的患者皮下投予非妥西蘭； (b) 獲得所述患者中抗凝血酶(AT)水平的測量值；以及 (c) 進行以下步驟中的一個： (i) 如果所述AT水平為15%-35%，則重複步驟 (a)， (ii) 如果所述AT水平 ＞ 35%，則以更高的劑量在所述選定的用劑頻率下或以所述起始劑量在更高的用劑頻率下向所述患者皮下投予非妥西蘭，或 (iii) 如果所述AT水平 ＜ 15%，則以更低的劑量在所述選定的用劑頻率下或以所述起始劑量在更低的用劑頻率下向所述患者皮下投予非妥西蘭，任選地其中步驟 (c)(iii) 在非妥西蘭投予暫停之後且在所述患者的AT水平回到 ≥ 15%、任選地 ≥ 22%之後進行。
- 一種降低患有具有或不具有抑制物的A或B型血友病的小兒患者的年出血率(ABR)、年自發性出血率(AsBR)、和/或年關節出血率(AjBR)的方法，其包括： (a) 以起始劑量在選定的用劑頻率下向所述有需要的患者皮下投予非妥西蘭； (b) 獲得所述患者中抗凝血酶(AT)水平的測量值；以及 (c) 進行以下步驟中的一個： (i) 如果所述AT水平為15%-35%，則重複步驟 (a)， (ii) 如果所述AT水平 ＞ 35%，則以更高的劑量在所述選定的用劑頻率下或以所述起始劑量在更高的用劑頻率下向所述患者皮下投予非妥西蘭，或 (iii) 如果所述AT水平 ＜ 15%，則以更低的劑量在所述選定的用劑頻率下或以所述起始劑量在更低的用劑頻率下向所述患者皮下投予非妥西蘭，任選地其中步驟 (c)(iii) 在非妥西蘭投予暫停之後且在所述患者的AT水平回到 ≥ 15%、任選地 ≥ 22%之後進行。
- 如請求項1-4中任一項所述的方法，其中所述起始劑量、所述更高的劑量和、所述更低的劑量全部在1 mg至50 mg範圍內，任選地在1 mg至30 mg、1 mg至20 mg、1 mg至10 mg或1 mg至5 mg範圍內。
- 如請求項5所述的方法，其中所述起始劑量、所述更高的劑量和所述更低的劑量中的一個是1.25 mg、2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg、20 mg、30 mg或50 mg。
- 如請求項1-6中任一項所述的方法，其中 所述選定的用劑頻率是每兩個月或每八週，並且所述更高的用劑頻率是每個月或每四週，或 所述選定的用劑頻率是每個月或每四週，並且所述更低的用劑頻率是每兩個月或每八週。
- 如請求項1-7中任一項所述的方法，其中所述患者的體重是22 kg至 ＜ 45 kg。
- 如請求項8所述的方法，其中非妥西蘭的所述起始劑量是10 mg。
- 如請求項8或9所述的方法，其中所述選定的用劑頻率是每個月(QM)或每四週(Q4W)。
- 如請求項10所述的方法，其中所述起始劑量是10 mg並且所述選定的用劑頻率是QM或Q4W，其中 如果在穩態下所述AT水平的多於一個測量值、任選地兩個測量值 ＞ 35%，則進行步驟 (c)(ii)，或 如果所述AT水平的多於一個測量值、任選地兩個測量值 ＜ 15%，則進行步驟 (c)(iii)。
- 如請求項11所述的方法，其中步驟 (c)(ii) 包括以20 mg QM向所述患者皮下投予非妥西蘭。
- 如請求項12所述的方法，其包括在步驟 (c)(ii) 之後，如果在步驟 (c)(ii) 之後所述患者在穩態下的所述AT水平 ＞ 35%，任選地根據兩次測量，則以30 mg QM向所述患者皮下投予非妥西蘭。
- 如請求項11-13中任一項所述的方法，其包括在步驟 (c)(iii) 之後： (A)任選地在非妥西蘭投予暫停之後且在所述患者的AT水平回到 ≥ 22%之後，以2.5 mg QM向所述患者皮下投予非妥西蘭； (B) 如果在步驟 (A) 之後所述患者的AT水平 ＜ 15%，任選地根據多於測量，則停用或暫停非妥西蘭治療， 為15%-35%，則重複步驟 (A)，或 ＞ 35%，任選地根據多於一次在穩態下的測量，則以5 mg QM向所述患者皮下投予非妥西蘭。
- 如請求項1-7中任一項所述的方法，其中所述患者的體重是8 kg至 ＜ 22 kg。
- 如請求項15所述的方法，其中非妥西蘭的所述起始劑量是5 mg。
- 如請求項15或16所述的方法，其中所述選定的用劑頻率是每個月(QM)或每四週(Q4W)。
- 如請求項17所述的方法，其中所述起始劑量是10 mg並且所述選定的用劑頻率是QM或Q4W，其中 如果在穩態下所述AT水平的多於一個測量值、任選地兩個測量值 ＞ 35%，則進行步驟 (c)(ii)，或 如果所述AT水平的多於一個測量值、任選地兩個測量值 ＜ 15%，則進行步驟 (c)(iii)。
- 如請求項18所述的方法，其中步驟 (c)(ii) 包括以10 mg QM向所述患者皮下投予非妥西蘭。
- 如請求項19所述的方法，其包括在步驟 (c)(ii) 之後，如果在步驟 (c)(ii) 之後所述患者在穩態下的所述AT水平 ＞ 35%，任選地根據兩次測量，則以20 mg QM向所述患者皮下投予非妥西蘭。
- 如請求項18-20中任一項所述的方法，其包括在步驟 (c)(iii) 之後： (A)任選地在非妥西蘭投予暫停之後且在所述患者的AT水平回到 ≥ 22%之後，以1.25 mg QM向所述患者皮下投予非妥西蘭； (B) 如果在步驟 (A) 之後所述患者的AT水平 ＜ 15%，任選地根據多於測量，則停用或暫停非妥西蘭治療， 為15%-35%，則重複步驟 (A)，或 ＞ 35%，任選地根據多於一次在穩態下的測量，則以2.5 mg QM向所述患者皮下投予非妥西蘭。
- 如前述請求項中任一項所述的方法，其進一步包括以足以將所述患者的AT水平維持在15%-35%下的劑量和用劑頻率向所述患者皮下投予非妥西蘭，任選地包括以如下量皮下投予非妥西蘭： 1.25 mg QM或Q4W， 2.5 mg QM或Q4W， 5 mg QM或Q4W， 7.5 mg QM或Q4W， 10 mg QM或Q4W， 20 mg QM或Q4W， 30 mg QM或Q4W，或 50 mg QM或Q4W。
- 如前述請求項中任一項所述的方法，其中每個AT水平測量值是在所述患者已經接受以給定劑量的至少兩個劑量的非妥西蘭之後獲得的。
- 如前述請求項中任一項所述的方法，其進一步包括： (d) 在步驟 (c) 之後，如果所述患者具有15%-35%的AT水平，並且服用以所述步驟 (c) 劑量的至少兩個劑量的非妥西蘭，並且在從以所述步驟 (c) 劑量第三次注射非妥西蘭開始的12週時間段內具有兩次或更多次經治療的出血，則向所述患者皮下投予比所述步驟 (c) 劑量高的劑量的非妥西蘭。
- 如請求項24所述的方法，其中所述步驟 (c) 劑量和所述步驟 (d) 劑量分別是： 1.25 mg和2.5 mg， 2.5 mg和5 mg， 5 mg和10 mg， 10 mg和20 mg，或 20 mg和30 mg。
- 如前述請求項中任一項所述的方法，其中在第一劑量的非妥西蘭之後，所述患者繼續先前的非非妥西蘭預防性治療僅一週，任選地其中所述先前的非非妥西蘭預防性治療是替代因子治療或繞徑藥物治療。
- 一種預防性治療具有或不具有抑制物的患者的A或B型血友病或者降低所述患者的出血事件頻率，任選地ABR、AsBR或AjBR的方法，其包括向所述有需要的患者每個月或每四週皮下投予1.25 mg的非妥西蘭。
- 一種預防性治療具有或不具有抑制物的患者的A或B型血友病或者降低所述患者的出血事件頻率，任選地ABR、AsBR或AjBR的方法，其包括向所述有需要的患者每個月或每四週皮下投予2.5 mg的非妥西蘭。
- 一種預防性治療具有或不具有抑制物的患者的A或B型血友病或者降低所述患者的出血事件頻率，任選地ABR、AsBR或AjBR的方法，其包括向所述有需要的患者每個月或每四週皮下投予5 mg的非妥西蘭。
- 一種預防性治療具有或不具有抑制物的患者的A或B型血友病或者降低所述患者的出血事件頻率，任選地ABR、AsBR或AjBR的方法，其包括向所述有需要的患者每個月或每四週皮下投予7.5 mg的非妥西蘭。
- 一種預防性治療具有或不具有抑制物的患者的A或B型血友病或者降低所述患者的出血事件頻率，任選地ABR、AsBR或AjBR的方法，其包括向所述有需要的患者每個月或每四週皮下投予10 mg的非妥西蘭。
- 一種預防性治療具有或不具有抑制物的患者的A或B型血友病或者降低所述患者的出血事件頻率，任選地ABR、AsBR或AjBR的方法，其包括向所述有需要的患者每個月或每四週皮下投予20 mg的非妥西蘭。
- 一種預防性治療具有或不具有抑制物的患者的A或B型血友病或者降低所述患者的出血事件頻率，任選地ABR、AsBR或AjBR的方法，其包括向所述有需要的患者每個月或每四週皮下投予30 mg的非妥西蘭。
- 一種預防性治療具有或不具有抑制物的患者的A或B型血友病或者降低所述患者的出血事件頻率，任選地ABR、AsBR或AjBR的方法，其包括向所述有需要的患者每個月或每四週皮下投予50 mg的非妥西蘭。
- 如前述請求項中任一項所述的方法，其包括每四週、每八週、每個月、每兩個月、每四個月、每六個月或每12個月獲得所述患者中AT水平的測量值。
- 如請求項1-35中任一項所述的方法，其中所述患者患有具有抑制物的A或B型血友病，所述方法進一步包括投予有效量的繞徑藥物(BPA)以治療出血事件，其中與所述BPA的建議有效量相比，所述BPA的有效量降低。
- 如請求項36所述的方法，其中所述繞徑藥物是活化凝血酶原複合濃縮物(aPCC)，並且aPCC的單一劑量不超過50 U/kg，並且任選地是30 U/kg，任選地其中如果需要，則在不少於24小時內重複所述aPCC投予。
- 如請求項36所述的方法，其中所述繞徑藥物是重組因子VIIa(rFVIIa)，並且rFVIIa的單一劑量不超過45 μg/kg，任選地其中如果需要，則在不少於兩小時內重複所述rFVIIa投予。
- 如請求項1-35中任一項所述的方法，其中所述患者患有不具有抑制物的A或B型血友病，所述方法包括投予有效量的替代因子以治療出血事件，其中與所述替代因子的建議有效量相比，所述替代因子的有效量降低。
- 如請求項39所述的方法，其中所述替代因子是因子VIII，並且所述替代因子的單一劑量不超過20 IU/kg，並且任選地是10 IU/kg，任選地其中如果需要，則在不少於24小時內重複所述因子VIII投予。
- 如請求項39所述的方法，其中所述替代因子是因子IX，並且所述替代因子的單一劑量是30 IU/kg，並且任選地是20 IU/kg，任選地其中如果需要，則對於標準半衰期FIX，在不少於24小時內重複所述因子IX投予，或者對於延長的半衰期FIX，在不少於5-7天內重複所述因子IX投予。
- 如前述請求項中任一項所述的方法，其中非妥西蘭以1-200 mg/mL，任選地6.25 mg/mL、12.5 mg/mL或100 mg/mL提供在磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中。
- 如請求項42所述的方法，其中非妥西蘭以下面示出的配製物1或配製物2提供
組分 配製物 1 濃度 [mg/mL] 配製物 2 濃度 [mg/mL] 非妥西蘭 (Na鹽) 12.5 (13.25) 100 (106) NaH 2PO 4*H 2O 0.388 0.0885 Na 2HPO 4*7H 2O 0.586 1.169 NaCl 8.7 4.909 0.1 N NaOH q.s. q.s. 0.1 M H 3PO 4 q.s. q.s. 純化水 補足至1 mL 補足至1 mL - 一種於如請求項1-43中任一項所述的方法中使用的非妥西蘭。
- 一種非妥西蘭用於製造在如請求項1-43中任一項所述的方法中治療具有或不具有抑制物的A或B型血友病的藥劑的用途。
- 一種醫藥組合物，其包含用於在如請求項1-43中任一項所述的方法中使用的非妥西蘭。
- 一種水性非妥西蘭組合物，所述水性非妥西蘭組合物包含： 12.5 mg/mL非妥西蘭， 0.388 mg/mL NaH 2PO 4*H 2O， 0.586 mg/mL Na 2HPO 4*7H 2O，和 8.7 mg/mL NaCl， 其中pH為約7.0-7.1。
- 一種製品，其包含如請求項47所述的組合物。
- 一種用於在如請求項1-43中任一項所述的方法中使用的製品，任選地其中所述製品是試劑盒。
- 如請求項48或49所述的製品，其中所述製品是容器，任選地小瓶，其含有一個或多個劑量的非妥西蘭，每個劑量是30 mg、20 mg、10 mg、5 mg、2.5 mg或1.25 mg。
- 如請求項50所述的製品，其中所述容器是含有2.5 mg非妥西蘭的小瓶。
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