TW202415644A

TW202415644A - 合成方法及中間體

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Publication number: TW202415644A
Application number: TW112137439A
Authority: TW
Inventors: 奧德菲古西亞; 露西洛維爾; 邁克爾帕門蒂爾
Original assignee: 瑞士商諾華公司
Priority date: 2022-09-30
Filing date: 2023-09-28
Publication date: 2024-04-16
Also published as: WO2024069507A1; JP2024539864A

Abstract

本發明關於用於合成 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺之新穎方法以及在此類方法中使用的中間體。

Description

合成方法及中間體

本發明提供了可用於製備 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺的新合成途徑、新化學反應和新合成中間體。

N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺（也稱為瑞布替尼（remibrutinib））係一種高效和選擇性的口服布魯頓酪胺酸激酶（BTK）抑制劑：

瑞布替尼首次揭露於2014年11月28日提交的WO 2015/079417的實例6中。WO 2015/079417藉由引用以其整體併入。在WO 2015/079417的實例6(2)中，瑞布替尼係藉由使「INT 5」與「INT 8」交叉偶聯得到「INT 9」來製備：

然後用TFA使INT 9去保護（實例6(3)），與丙烯酸反應，並純化，得到瑞布替尼（實例6(4)）。INT 5係這種方法中的關鍵中間體，構成最終產物瑞布替尼的結構的一半。INT 5的製備描述於WO 2015/079417的實例1(5)中：INT 5係藉由INT 3和INT 4的醯胺偶聯來製備：

然而，已經發現INT 3（5-氟-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺）係具有誘變潛力的化合物，並且因此係醫藥產品的合成中不期望的中間體。本申請中首次報導了INT 3的基因毒性。

因此，本發明之目的係提供一種瑞布替尼的新合成途徑，其使得與基因毒性試劑（諸如INT 3）的接觸最少化。另外，本發明提供了製備INT 9（本文稱為F7）的改進偶聯條件，其具有較高產率並避免了使用不期望的溶劑（諸如DCM（致癌物）、DME（損傷生育力）、DMF（損傷生育力）、1,2-二氯甲烷（致癌物））的需要。

在第一實施方式中，本發明提供了一種合成方法，該合成方法包括將化合物X6b和化合物F6轉化為化合物F7：其中X和Y各自獨立地是F、Cl、Br、或I，並且其中P係胺保護基團。

在第二實施方式中，本發明提供了一種合成方法，該合成方法包括使X6b硼基化（borylation），得到X6a：其中X係F、Cl、Br、或I，n係0或1，並且R係F、Cl、Br、或I、OH、OC ₁-C ₆烷基、N(C ₁-C ₆烷基) ₂、芳基，或者其中除了F、Cl、Br、I、或OH以外的兩個或三個R基團可以一起形成環狀硼酸酯，例如頻哪醇（pinacol）硼酸酯、或N-甲基亞胺基二乙酸（MIDA）硼酸酯。

在第三實施方式中，本發明提供了一種合成中間體X6b：其中X係Cl、Br、或I，較佳的是Br。

本發明可用於製備 N-(3-(6-胺基-5-(2-( N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺（也稱為瑞布替尼），其係一種高效和選擇性的口服布魯頓酪胺酸激酶（BTK）抑制劑：

在本文的任何實施方式中，瑞布替尼或本文所述之任何其他化合物可以作為鹽提供。如本文所用，術語「鹽（salt或salts）」係指本發明化合物的酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」特別地包括「藥學上可接受的鹽」。術語「藥學上可接受的鹽」係指保留本發明化合物的生物有效性和特性，並且典型地不是生物學上或其他方面不期望的鹽。在許多情況下，由於胺基和/或羧基或與其類似的基團的存在，本發明化合物能夠形成酸鹽和/或鹼鹽。可以用無機酸和有機酸形成藥學上可接受的酸加成鹽，例如乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽（chlortheophyllonate）、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽。可以衍生出鹽的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以衍生出鹽的有機酸包括，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸等。可以用無機鹼和有機鹼形成藥學上可接受的鹼加成鹽。可以衍生出鹽的無機鹼包括例如銨鹽和來自元素週期表第I至XII列的金屬。在某些實施方式中，該等鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅、和銅；特別合適的鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽和鎂鹽。可以衍生出鹽的有機鹼包括例如一級胺、二級胺和三級胺；經取代的胺（包括天然存在的經取代的胺）；環胺；鹼性離子交換樹脂等。某些有機胺包括異丙胺、苄星（benzathine）、膽鹼鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌𠯤和胺基丁三醇（trimethamine）。本發明之藥學上可接受的鹽可以藉由常規的化學方法從鹼或酸部分合成。通常，此類鹽可以藉由使該等化合物的游離酸形式與化學計算量的適當鹼（諸如Na、Ca、Mg、或K的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等）反應來製備，或藉由使該等化合物的游離鹼形式與化學計算量的適當酸反應來製備。典型地，此類反應在水中或在有機溶劑中、或在這兩者的混合物中進行。通常，在可行的情況下，期望使用非水性介質，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、或乙腈。另外的合適的鹽的列表可以見於例如「Remington's Pharmaceutical Sciences [雷明頓藥物科學]」, 第20版, Mack Publishing Company [麥克出版公司], Easton, Pa.[賓夕法尼亞州伊斯頓], (1985)；以及Stahl和Wermuth的「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use [藥用鹽手冊：特性、選擇和使用]」（約翰威立國際出版公司（Wiley-VCH）, 德國魏因海姆（Weinheim, Germany）, 2002）。

許多有機溶劑適合於本文所述之化學反應。例如，本文所述之反應可以在非質子有機溶劑中進行。合適的實例包括：乙腈；二甲基亞碸（DMSO）；二甲基甲醯胺（DMF）；鹵代烷烴，諸如二氯甲烷（DCM）；芳族化合物，諸如苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、和萘；烷烴，諸如己烷、庚烷、和辛烷；酮，諸如丙酮；醚化合物，諸如二乙醚、四氫呋喃（THF）、THF的衍生物，諸如甲基-THF；酯化合物，諸如乙酸乙酯和乙酸異丙酯；胺，諸如吡啶；聚乙二醇（PEG）；特別是平均分子量係約100 g/mol至約2000 g/mol的PEG，諸如PEG200、PEG600、PEG1000和PEG2000，其衍生物，諸如單-或二烷基PEG，特別是單-或二甲基PEG、單-或二乙基PEG和單-或二丙基PEG；以及聚丙二醇（PPG）。質子溶劑也可以用於本文所述之反應中。質子溶劑包括：水；醇，諸如C _1-10脂族支鏈或直鏈醇，特別是C1-C6醇；以及羧酸，諸如甲酸、乙酸、丙酸等。較佳的溶劑包括甲苯、乙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基-THF、庚烷和異丙醇。較佳的是，本文所述之反應在避免使用不期望的溶劑，諸如DCM、DME、DMF、二㗁𠮿和1,2-二氯乙烷或其他致癌或致畸溶劑的情況下進行。在某些實施方式中，反應混合物中溶劑的量在從0.1%至99%（v/v）、從0.1%至80%（v/v）、從0.1%至75%（v/v）、從0.1%至50%（v/v）、從1%至40%（v/v）、從2%至30%（v/v）、從4%至25%（v/v）或從5%至20%（v/v）的範圍內。

本文所述之一些化學反應可以在酸性條件下進行，例如在小於7、不大於6、不大於5、不大於4、不大於3、不大於2、或不大於1的pH下進行。適合於該化學反應的酸係熟悉該項技術者已知的。常用的酸包括無機酸，例如硫酸、磷酸、和硝酸、硼酸；鹵代酸，諸如氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、和氫碘酸；有機酸，例如羧酸及其衍生物，諸如乙酸、苯甲酸；和鹵代乙酸，諸如三氟乙酸、和二氯乙酸。較佳的是，該酸係HF、HCl、或H ₂SO ₄。較佳的是，避免使用氟代酸（諸如TFA）以便避免產生氟代廢物。

本文所述之一些化學反應可以在鹼性條件下進行，例如在大於7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、或至少14的pH下進行。適用於本文所述之化學反應的鹼性化合物係技術人員已知的。通常使用的鹼包括無機鹼，例如鹼金屬和鹼土金屬的氫氧化物，諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、和氫氧化鈣。強鹼可以由將鹼土金屬加成到烴、胺和二氫中製得。實例包括丁基鋰、二異丙基胺基鋰（LDA）、二乙基胺基鋰（LDEA）、胺基鈉、氫化鈉（NaH）和雙(三甲基矽基)胺基鋰。較弱的鹼包括氨和胺，例如三烷基胺，諸如三乙胺和二異丙基乙胺，和弱酸的陰離子，諸如乙酸根（例如乙酸鈉、乙酸鉀）、和碳酸根（例如碳酸鈉、碳酸鉀）。

本文所述之反應可以進行達到反應完成或至少達到可接受的產物產率所需的時間。例如，反應的持續時間可以小於1分鐘、小於5分鐘、小於10分鐘、小於30分鐘、小於1小時、小於2小時、小於3小時、小於5小時、小於10小時、小於20小時、小於30小時、小於40小時、小於50小時、或小於60小時。反應時間可以尤其取決於反應規模。技術人員可以以許多不同的方式監測反應的進程，該等方式包括藉由監測物理變化，諸如顏色變化，或藉由使用分析方法監測反應，該等分析方法諸如NMR、FT-IR、XRPD、或層析，例如薄層層析（TLC）或液相層析與質譜聯用（LC-MS）。

在完成本文所述之反應時，視需要純化反應混合物。純化技術係技術人員已知的，並且包括：層析（例如HPLC，其可以是反相或正相）；液-液分離，例如使用多種不混溶的溶劑；和/或液-固分離，例如使用過濾、傾析、（重）結晶、研磨、蒸發、冷凍乾燥。

本文所述之反應可以以任何合適的規模進行。在一個實施方式中，反應混合物係工業規模的。它可以例如具有至少1 l、特別是至少10 l、至少100 l、或至少1000 l的體積。在另一個實施方式中，反應混合物係微尺度的。它可以例如具有10 ml或更少、特別是1 ml或更少、100 μl或更少、10 μl或更少、或1 μl或更少的體積。

本文所述之反應可以是包括合成的一系列反應的一部分。當描述多個反應時，該等可以以順序方式或以一鍋方式進行。順序反應典型地包括完成第一反應，隨後處理並純化該反應，然後進行第二反應，繼續進一步反應直到製得所需產物。相比之下，在一鍋方式中，第一反應可以完成，並且然後第二反應可以使用第一反應的一種或多種產物進行而不進行分離。一鍋反應係有利的，因為它們避免了不必要的純化步驟，節省了時間和材料。在本文所述之瑞布替尼的合成中，一些或所有反應可以以一鍋方式進行，或者可替代地一些或所有反應可以以順序方式進行。

除了其字面含義之外，如本文所用的表述「包含（comprise）」還包括並且具體是指表述「基本上由……組成」和「由……組成」。因此，表述「包含」係指其中「包含」具體列出的元素的主題可能和/或確實涵蓋另外元素的實施方式，以及其中「包含」具體列出的元素的主題不包含另外元素的實施方式。

本文所述之數字範圍包括定義範圍的數字。本文提供的標題不是對本發明之各個方面或實施方式的限制，該等方面或實施方式可以藉由參考整個說明書來閱讀。根據一個實施方式，本文在方法的情況下描述為包括某些步驟的主題或在組成物的情況下描述為包含某些成分的主題係指由相應步驟或成分組成的主題。較佳的是選擇並組合本文所述之具體方面和實施方式，並且由具體實施方式的相應組合產生的具體主題也屬於本揭露內容。

本發明提供了一種避免形成基因毒性中間體INT 3的瑞布替尼之新合成途徑。避免INT 3的關鍵係製備芳基鹵X6b，其不含硼酸酯，並且因此可以經由N6a而不是INT 3合成，如下所陳述。此外，要求保護之方法使純化步驟最少化，改進了總產率並提供了更高效之方法。該方法也可以在綠色溶劑中高效地進行。 F7 的製備

本發明提供了一種合成方法，該合成方法包括將化合物X6b和化合物F6轉化為化合物F7：其中X和Y各自獨立地是Cl、Br、或I，並且其中P係胺保護基團。

在一些實施方式中，X係Cl或Br。在一些實施方式中，Y係Cl或Br。在一些實施方式中，X和Y各自係Cl或Br。在一些實施方式中，X係Br。在一些實施方式中，Y係Cl。在一些實施方式中，X係Br，並且Y係Cl。該等實施方式適用於本文所述之X和Y的任何和所有實例，包括分別存在於X6b和F6的合成先質上的X和Y基團。

保護基團P可以是在本文所述之任何化學轉化期間（除去保護步驟外）穩定的任何合適的胺保護基團。胺保護基團可以藉由特定條件，例如酸、鹼、氫化、光、熱等去除。合適的胺保護基團的實例包括胺基甲酸酯保護基團，諸如胺基甲酸9-茀基甲酯（Fmoc）、胺基甲酸三級丁酯（Boc）、或胺基甲酸苄酯（Cbz）；乙醯胺保護基團，諸如乙醯胺、三氟乙醯胺、或苄基醯胺；以及磺醯胺保護基團，諸如對甲苯磺醯胺。

X6b和F6可以根據適用於形成碳-碳鍵的偶聯條件轉化為F7。例如，X6b和F6的偶聯可以使用有機金屬交叉偶聯反應實現，其中這兩個片段借助金屬催化劑連接在一起。在X6b和F6的偶聯中可以採用的交叉偶聯條件包括：熊田偶聯；根岸偶聯；斯蒂勒偶聯；鈴木-宮浦偶聯、和檜山偶聯。在典型的交叉偶聯反應中，使R-M型化合物（R = 第一有機片段，M = 金屬或主族化合物）與R'-X型有機鹵化物（R' = 第二有機片段，X = 鹵化物）反應，在產物R-R'中形成新的碳-碳鍵。

因此，在一些實施方式中，F7的製備包括藉由用「M」（含金屬的部分或含主族元素的部分）替代Y將F6轉化為先質F6'，例如其中M含有Zn（根岸）、B（鈴木-宮浦）、Mg（熊田）、Sn（斯蒂勒）、或Si（檜山）：其中P係胺保護基團，例如Boc。

可以使F6'與X6b在交叉偶聯條件下反應，得到F7。在一些實施方式中，F6至F6'的轉化和F6'與X6b的交叉偶聯以一鍋反應進行。在一些實施方式中，F6至F6'的轉化和F6'與X6b的交叉偶聯以順序反應進行。

可替代地，F7的製備包括藉由用「M」（含金屬的部分或含主族元素的部分）替代X將X6b轉化為先質化合物X6b'，例如其中M含有Zn（根岸）、B（鈴木-宮浦）、Mg（熊田）、Sn（斯蒂勒）、或Si（檜山）：

可以使先質化合物X6b'與F6在交叉偶聯條件下反應，得到F7。在一些實施方式中，X6b至X6b'的轉化和X6b'與F6的交叉偶聯以一鍋反應進行。在一些實施方式中，X6b至X6b'的轉化和X6b'與F6的交叉偶聯以順序反應進行。 X6a 的製備 - 硼基化反應

本發明提供了一種合成方法，該合成方法包括使X6b硼基化，得到X6a：

其中X係F、Cl、Br、或I；n係0或1，並且R係F、Cl、Br、或I、OH、OC ₁-C ₆烷基、N(C ₁-C ₆烷基) ₂、芳基，或者其中除了F、Cl、Br、I、或OH以外的兩個或三個R基團可以一起形成環狀硼酸酯，例如頻哪醇硼酸酯、或N-甲基亞胺基二乙酸（MIDA）硼酸酯。

X6b的硼基化可以使用一種或多種催化劑、一種或多種配位基、一種或多種硼基化劑、一種或多種鹼、和/或一種或多種添加劑實現。在一些實施方式中，硼基化包括一種或多種催化劑、一種或多種配位基、一種或多種硼基化劑、和一種或多種鹼。在一些實施方式中，硼基化另外包括一種或多種添加劑。

硼基化劑係含硼化合物，其通常在金屬催化的交叉偶聯條件下能夠將有機鹵化物化合物轉化為硼酸或硼酸酯。在一些實施方式中，硼基化劑選自由二硼基化合物、硼酸、硼烷、三鹵化硼、和硼酸酯組成之群組。在一些實施方式中，硼基化劑選自由以下組成之群組：雙(頻哪醇合)二硼，B ₂(NMe ₂) ₄，B ₂F ₄，B ₂Cl ₄，B ₂Br ₄，B ₂l ₄，雙硼酸，頻哪醇硼烷，HB(NMe ₂) ₂，B(OH) ₃，BF ₃，BCl ₃，BBr ₃，BI ₃，單-、二-或三-C ₁-C ₆烷基硼酸酯，單-、二-或三-甲基硼酸酯，單-、二-或三-乙基硼酸酯，以及單-、二-或三-丙基硼酸酯，較佳的是雙(頻哪醇合)二硼或雙硼酸。與頻哪醇硼烷或雙(頻哪醇合)二硼相比，使用雙硼酸可能是有吸引力的，因為它可以允許更低的催化劑負載量、更溫和的反應條件，並避免形成頻哪醇相關的雜質。它還允許使用綠色溶劑（諸如醇溶劑）和較溫和的反應條件（例如較低溫度）。

用於硼基化反應的金屬催化劑可以含有鈀、鎳、或銅、或其組合，較佳的是鈀。

在一些實施方式中，金屬催化劑作為預催化劑錯合物提供，例如與膦配位基錯合的布赫瓦爾德G1、G2、G3、或G4預催化劑。布赫瓦爾德預催化劑用於經由快速去質子化和還原消除原位產生活性Pd(0)。預催化劑係有用的，因為它們允許低催化負載量並且對空氣、濕氣和熱穩定，具有良好的溶解性。該等預催化劑已經被優化以進一步增強從1代至4代（G1至G4）的功能和溶解性。該等預催化劑由具有苯基或1,1-聯苯基主鏈的環鈀錯合物（下面示出）構成，其中L表示結合的膦配位基，例如XPhos、SPhos等（見下文），並且其中結合的胺取代基和脫離基（Cl、OMs）基於代（Generation）而變化。

與鈀且與示範性XPhos配位基錯合的布赫瓦爾德預催化劑的實例在下面示出：

	預催化劑	具有 XPhos 的錯合物
G#	式	結構名稱	式	結構名稱
G1		氯化鈀(1+)；(L)；2-苯基乙胺		氯化鈀(1+)；二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦烷；2-苯基乙胺
G2		氯化鈀(1+)；(L)；2-苯基苯胺		氯化鈀(1+)；二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦烷；2-苯基苯胺
G3		(L)；甲磺酸鹽；鈀(2+)；2-苯基苯胺		二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦烷；甲磺酸鹽；鈀(2+)；2-苯基苯胺
G4		(L)；甲磺酸鹽； N-甲基-2-苯基苯胺；鈀(2+)		二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦烷；甲磺酸鹽； N-甲基-2-苯基苯胺；鈀(2+)

本文所述之任何其他膦配位基可以替代XPhos作為L在上表中使用。

其他用於硼基化的預催化劑可以包括Pd(TFA) ₂、PdBr ₂或Pd(MeCN) ₂Cl ₂。這種預催化劑可以在存在配位基的情況下使用，該等配位基諸如Ph ₂P(t-Bu)；Cy ₃P-HBF ₄；RuPHOS；S-PHOS、Cy-BIPHEP；SPHOS-SO ₃Na。

在一些實施方式中，X6b的硼基化除了形成預催化劑錯合物的一部分的配位基L外還包括另外的配位基。在其他實施方式中，不需要另外的配位基。在一些實施方式中，X6b的硼基化使用催化劑和配位基，而不使用預催化劑（Pd(0)催化劑；例如Pd(PPh ₃) ₄）。

廣泛的配位基可以用於硼基化反應，並且配位基可以影響試劑的反應性。例如，配位基可以增加金屬錯合物的金屬中心處的電子密度，這可以改進氧化加成步驟。另外，大體積的配位基有助於還原消除步驟。在一些實施方式中，X6b的硼基化中使用的配位基選自由有機膦、N-雜環碳烯、二氮雜丁二烯、二亞苄基丙酮、及其組合組成之群組。

在一個較佳的實施方式中，配位基係有機膦配位基，例如選自由以下組成之群組的有機膦：XPhos、APhos、CPhos、RuPhos、SPhos、cataCXium、DavePhos、JohnPhos、MePhos、XantPhos、Cy ₃P-HBF ₄、Cy-BIPHEP、SPhos-SO ₃Na、PPh ₃、tBuPPh ₂及其組合，較佳的是XPhos、APhos、CPhos、RuPhos、SPhos、cataCXium，更較佳的是XPhos、cataCXium和 tBuPPh ₂，最較佳的是 tBuPPh ₂。膦配位基描繪於下表中：

膦	式	IUPAC 名稱
XPhos		二環己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦烷
RuPhos		二環己基-[2-[2,6-二(丙-2-基氧基)苯基]苯基]膦烷
SPhos		二環己基-[2-(2,6-二甲氧基苯基)苯基]膦烷
DavePhos		2-(2-二環己基膦烷基苯基)- N, N-二甲基苯胺
JohnPhos		二-三級丁基-(2-苯基苯基)膦烷
MePhos		二環己基-[2-(2-甲基苯基)苯基]膦烷
CataCXium		雙(1-金剛烷基)-丁基膦烷
APhos		4-二-三級丁基膦烷基- N, N-二甲基苯胺
XantPhos		(5-二苯基膦烷基-9,9-二甲基𠮿口星-4-基)-二苯基膦烷
PPh ₃		三苯基膦
t-BuPPh2		三級丁基二苯基膦
PCy3.HBF4		三環己基膦四氟硼酸鹽
Cy-BIPHEP		(6,6'-二環己基聯苯-2,2'-二基)-雙(二苯基膦)

X6b的硼基化可以包括鹼。在一些實施方式中，鹼係有機或無機鹽，諸如NaOH、Ca(OH) ₂、Na ₂CO ₃、K ₂CO ₃、K ₃PO ₄、Cs ₂CO ₃、KOAc、KOPh、或NaOAc，三級胺，諸如二異丙基乙胺（DIPEA）、三乙胺，或其組合。較佳的是，鹼係DIPEA、KOAc或KOH，最較佳的是KOAc。

X6b的硼基化可以包括添加劑，例如醇，諸如乙二醇。在一些實施方式中，X6b的硼基化不包括添加劑。

X6b的硼基化可以在任何合適的溶劑中進行。合適有機溶劑的實例包括極性溶劑、非極性溶劑、質子溶劑、非質子溶劑、極性質子溶劑、和極性非質子溶劑。在一個實施方式中，硼基化可以在醇溶劑中進行，該等醇溶劑包括三級戊醇、己醇、戊醇、丁醇（三級丁醇、異丁醇、和正丁醇）、丙醇（異丙醇和正丙醇）、乙醇、和/或甲醇。較佳的是，硼基化在甲醇、甲苯、和/或MeTHF中進行，最較佳的是在MeTHF中進行。還可以使用其他溶劑，例如鹵代烷烴溶劑，諸如二氯甲烷。還可以使用醚基溶劑，諸如二㗁𠮿、MeTHF、THF，和二烷基醚，諸如二乙醚。硼基化也可以在包括膠束環境的水性環境中進行。在一些實施方式中，使用溶劑的混合物。

X6b的硼基化可以使用一種或多種催化劑、一種或多種配位基、一種或多種硼基化劑、一種或多種鹼、和/或視需要的一種或多種添加劑實現。技術人員可以確定該等試劑的適當量。然而，在硼基化反應的一些實施方式中： i) 催化劑或預催化劑相對於X6b的莫耳數以0.01 mol%至3 mol%、0.05 mol%至2 mol%、0.1 mol%至2 mol%、0.1 mol%至1 mol%、較佳的是0.25 mol%且更較佳的是0.5 mol%的量存在； ii) 配位基的量相對於X6b的莫耳數係0.02 mol%至6 mol%、0.1 mol%至2 mol%、0.2 mol%至1 mol%、0.5 mol%或1 mol%； iii) 配位基的莫耳數係催化劑或預催化劑的莫耳數的兩倍或3倍；較佳的是兩倍； iv) 硼基化劑與X6b相比係1至3莫耳當量的量，較佳的是與X6b相比是1至2莫耳當量、更較佳的是1.05或1.5莫耳當量的量； v) 鹼的量相對於X6b的莫耳數係2至5莫耳當量、較佳的是2至3莫耳當量、最較佳的是2.5或3莫耳當量；和/或 vi) 添加劑係視需要的，並且當存在時，其量與X6b相比係2至5莫耳當量；較佳的是不存在添加劑。

硼基化反應的特徵可以在於上述 i) 至 vi) 中的任意一個。硼基化反應的特徵可以在於上述 i) 至 vi) 中的任意兩個。硼基化反應的特徵可以在於上述 i) 至 vi) 中的任意三個。硼基化反應的特徵可以在於上述 i) 至 vi) 中的任意四個。硼基化反應的特徵可以在於上述 i) 至 vi) 中的任意五個。硼基化反應的特徵可以在於上述 i) 至 vi) 中的全部。

硼基化反應的特徵可以在於上述 i) 和 ii)。硼基化反應的特徵可以在於上述 i) 和 iii)。硼基化反應的特徵可以在於上述 i) 和 iv)。硼基化反應的特徵可以在於上述 i) 和 v)。硼基化反應的特徵可以在於上述 i) 和 vi)。硼基化反應的特徵可以在於上述 ii) 和 iii)。硼基化反應的特徵可以在於上述 ii) 和 iv)。硼基化反應的特徵可以在於上述 ii) 和 v)。硼基化反應的特徵可以在於上述 ii) 和 vi)。硼基化反應的特徵可以在於上述 iii) 和 iv)。硼基化反應的特徵可以在於上述 iii) 和 v)。硼基化反應的特徵可以在於上述 iii) 和 vi)。硼基化反應的特徵可以在於上述 iv) 和 v)。硼基化反應的特徵可以在於上述 iv) 和 vi)。硼基化反應的特徵可以在於上述 v) 和 vi)。

在一個實例中，具有優異產率和最少副產物的硼基化反應可以是：

在一個實施方式中，具有優異產率和最少副產物形成的硼基化反應的特徵在於以下中的至少一個： i) 催化劑係Pd(MeCN) ₂Cl ₂，其量相對於X6b的莫耳數係0.1 mol%至2 mol%，或相對於X6b的莫耳數係0.1 mol%至1.5 mol%、較佳的是0.25 mol%或更較佳的是0.5 mol%； ii) 該配位基係 tBuPPh ₂，其量相對於X6b的莫耳數係0.2 mol%至4 mol%，相對於X6b的莫耳數係0.2 mol%至3 mol、較佳的是0.5 mol%或更較佳的是1 mol%； iii) 催化劑係Pd(MeCN) ₂Cl ₂，配位基係 tBuPPh ₂，並且 tBuPPh ₂的莫耳數係Pd(MeCN) ₂Cl ₂的莫耳數的兩倍或三倍，較佳的是Pd(MeCN) ₂Cl ₂的莫耳數的兩倍； iv) 該硼基化劑係雙(頻哪醇合)二硼，其量相對於X6b係1至2莫耳當量，較佳的是相對於X6b係約1.05莫耳當量； v) 該鹼係KOAc，其量相對於X6b係2至5莫耳當量，較佳的是相對於X6b係2.5當量；以及 vi) 不存在添加劑；和/或 vii) 反應的溫度係30°C至120°C，例如40°C至50°C，較佳的是60°C或70°C。

硼基化反應的特徵可以在於上述 i) 至 vii) 中的任意一個。硼基化反應的特徵可以在於上述 i) 至 vi) 中的任意兩個。硼基化反應的特徵可以在於上述 i) 至 vii) 中的任意三個。硼基化反應的特徵可以在於上述 i) 至 vii) 中的任意四個。硼基化反應的特徵可以在於上述 i) 至 vii) 中的任意五個。硼基化反應的特徵可以在於上述 i) 至 vii) 中的任意六個。硼基化反應的特徵可以在於上述 i) 至 vii) 中的全部。

硼基化反應的特徵可以在於上述 i) 和 ii)。硼基化反應的特徵可以在於上述 i) 和 iii)。硼基化反應的特徵可以在於上述 i) 和 iv)。硼基化反應的特徵可以在於上述 i) 和 v)。硼基化反應的特徵可以在於上述 i) 和 vi)。硼基化反應的特徵可以在於上述 i) 和 vii)。硼基化反應的特徵可以在於上述 ii) 和 iii)。硼基化反應的特徵可以在於上述 ii) 和 iv)。硼基化反應的特徵可以在於上述 ii) 和 v)。硼基化反應的特徵可以在於上述 ii) 和 vi)。硼基化反應的特徵可以在於上述 ii) 和 vii)。硼基化反應的特徵可以在於上述 iii) 和 iv)。硼基化反應的特徵可以在於上述 iii) 和 v)。硼基化反應的特徵可以在於上述 iii) 和 vi)。硼基化反應的特徵可以在於上述 iii) 和 vii)。硼基化反應的特徵可以在於上述 iv) 和 v)。硼基化反應的特徵可以在於上述 iv) 和 vi)。硼基化反應的特徵可以在於上述 iv) 和 vii)。硼基化反應的特徵可以在於上述 v) 和 vi)。硼基化反應的特徵可以在於上述 v) 和 vii)。硼基化反應的特徵可以在於上述 vi) 和 vi)。

在一個實施方式中，具有良好產率和最少副產物形成的硼基化反應的特徵在於以下中的至少一個： i) 該催化劑係預催化劑，其係Pd-XPhos-2G，其量相對於X6b的莫耳數係0.05 mol%至0.5 mol%，較佳的是相對於X6b的莫耳數係0.25 mol%； ii) 該配位基係XPhos，其量相對於X6b的莫耳數係0.1 mol%至1 mol%；較佳的是相對於X6b的莫耳數係0.5 mol%； iii) 該催化劑係Pd-XPhos-2G，該配位基係XPhos，並且XPhos的莫耳數係Pd-XPhos-2G的莫耳數的兩倍； iv) 該硼基化劑係雙硼酸，其量與X6b相比係1至3莫耳當量，較佳的是與X6b相比係1.5莫耳當量； v) 該鹼係乙酸鉀，其量相對於X6b係2至5莫耳當量、較佳的是3莫耳當量； vi) 該添加劑係乙二醇，其量與X6b相比係2至5莫耳當量，較佳的是相對於X6b係3莫耳當量；以及 vii) 反應的溫度係30°C至70°C、較佳的是40°C至50°C、更較佳的是50°C。

硼基化反應的特徵可以在於上述 i) 和 ii)。硼基化反應的特徵可以在於上述 i) 和 iii)。硼基化反應的特徵可以在於上述 i) 和 iv)。硼基化反應的特徵可以在於上述 i) 和 v)。硼基化反應的特徵可以在於上述 i) 和 vi)。硼基化反應的特徵可以在於上述 i) 和 vii)。硼基化反應的特徵可以在於上述 ii) 和 iii)。硼基化反應的特徵可以在於上述 ii) 和 iv)。硼基化反應的特徵可以在於上述 ii) 和 v)。硼基化反應的特徵可以在於上述 ii) 和 vi)。硼基化反應的特徵可以在於上述 ii) 和 vii)。硼基化反應的特徵可以在於上述 iii) 和 iv)。硼基化反應的特徵可以在於上述 iii) 和 v)。硼基化反應的特徵可以在於上述 iii) 和 vi)。硼基化反應的特徵可以在於上述 iii) 和 vii)。硼基化反應的特徵可以在於上述 iv) 和 v)。硼基化反應的特徵可以在於上述 iv) 和 vi)。硼基化反應的特徵可以在於上述 iv) 和 vii)。硼基化反應的特徵可以在於上述 v) 和 vi)。硼基化反應的特徵可以在於上述 v) 和 vii)。硼基化反應的特徵可以在於上述 vi) 和 vii)。

在另一個實例中，硼基化反應可以是：

在一個實施方式中，具有良好產率和最少副產物形成的硼基化反應的特徵在於以下中的至少一個： i) 該催化劑係Pd-cataCXium-3G，其量相對於X6b的莫耳數係0.001 mol%至0.5 mol%，較佳的是相對於X6b的莫耳數係0.05 mol%； ii) 該配位基係cataCXium，其量相對於X6b的莫耳數係0.02 mol%至1 mol%，較佳的是相對於X6b的莫耳數係0.1 mol%； iii) 該催化劑係Pd-cataCXium-3G，該配位基係cataCXium，並且cataCXium的莫耳數係Pd-cataCXium-3-3G的莫耳數的兩倍； iv) 該硼基化劑係雙硼酸，其量相對於X6b係1至3莫耳當量，較佳的是相對於X6b係1.5莫耳當量； v) 該鹼係N,N-二異丙基乙胺，其量相對於X6b係2至5莫耳當量，較佳的是相對於X6b係當量；以及 vi) 不存在添加劑；和/或 vii) 反應的溫度係30°C至70°C、較佳的是40°C至50°C、更較佳的是50°C。

例如，該反應可以是： X6a 與 F6 的偶聯

在本發明之一些實施方式中，在合成化合物F7之方法中使用X6b的硼基化，得到X6a。在這樣的實施方式中，將X6b轉化為X6a，並且然後使X6a與F6在交叉偶聯條件下反應以產生F7。在一個較佳的實施方式中，X6b至X6a的轉化和X6a與F6的交叉偶聯以一鍋反應進行。在一些實施方式中，X6b至X6a的轉化和X6a與F6的交叉偶聯以順序反應進行。

根據本發明，可以使硼基化化合物X6a與芳基鹵以交叉偶聯反應來反應。在一個實施方式中，偶聯反應使用一種或多種催化劑、一種或多種配位基、一種或多種鹼、和/或一種或多種添加劑進行。在一個實施方式中，偶聯反應使用一種或多種催化劑、一種或多種配位基、和一種或多種鹼進行。在一些實施方式中，偶聯另外包括一種或多種添加劑。

用於交叉偶聯反應的金屬催化劑可以含有鈀、鎳、或銅、或其組合，較佳的是鈀。

廣泛的配位基可以用於X6a和F6的交叉偶聯反應，並且配位基可以影響偶聯試劑的反應性。例如，配位基可以增加金屬錯合物的金屬中心處的電子密度，這可以改進氧化加成步驟。另外，大體積的配位基有助於還原消除步驟。在一些實施方式中，X6a和F6的偶聯中使用的配位基選自由有機膦、N-雜環碳烯、二氮雜丁二烯、二亞苄基丙酮、及其組合組成之群組。在一個較佳的實施方式中，配位基係有機膦配位基，例如選自由以下組成之群組的有機膦：XPhos、APhos、CPhos、RuPhos、SPhos、cataCXium、DavePhos、JohnPhos、MePhos、XantPhos、PPh ₃、 tBuPPh ₂及其組合，較佳的是XPhos、APhos、CPhos、RuPhos、SPhos、cataCXium，更較佳的是XPhos、cataCXium和 tBuPPh ₂，最較佳的是 tBuPPh ₂。

在X6a和F6的偶聯中，金屬催化劑和配位基可以作為預催化劑錯合物提供，例如與膦配位基、例如有機膦配位基錯合的布赫瓦爾德G1、G2、G3、或G4預催化劑，較佳的是G2，該有機磷選自由以下組成之群組：XPhos、APhos、CPhos、RuPhos、SPhos、cataCXium、DavePhos、JohnPhos、MePhos、XantPhos、Cy ₃P-HBF ₄、Cy-BIPHEP、SPHOS-SO ₃Na、PPh ₃、 tBuPPh ₂及其組合，較佳的是XPhos、APhos、CPhos、RuPhos、SPhos、cataCXium，更較佳的是XPhos、cataCXium和 tBuPPh ₂，最較佳的是 tBuPPh ₂。

在一些實施方式中，使用含有膦配位基的預催化劑，並且不使用另外的膦配位基。可替代地，使用含有膦配位基的預催化劑，並且還使用另外的膦配位基。用於交叉偶聯反應的預催化劑的實例可以包括Pd(TFA) ₂、PdBr ₂或Pd(MeCN) ₂Cl ₂。該等預催化劑可以在存在配位基的情況下使用，該等配位基諸如Ph ₂P(t-Bu)；Cy ₃P-HBF ₄；RuPHOS；S-PHOS、Cy-BIPHEP；SPHOS-SO ₃Na。

X6a和F6的偶聯可以包括鹼。在一些實施方式中，鹼係有機或無機鹽，諸如KOH、NaOH、Ca(OH) ₂、Na ₂CO ₃、K ₂CO ₃、K ₃PO ₄、Cs ₂CO ₃、KOAc、KOPh、或NaOAc，三級胺，諸如二異丙基乙胺（DIPEA）、三乙胺、或其組合。較佳的是，鹼係三乙胺或KOH，最較佳的是KOH。

X6a和F6的偶聯可以視需要包括添加劑，例如醇，諸如乙二醇，例如當使用PdXPhos-2G/XPhos錯合物時。

X6a和F6的偶聯可以在任何合適的溶劑中進行。合適有機溶劑的實例包括極性溶劑、非極性溶劑、質子溶劑、非質子溶劑、極性質子溶劑、和極性非質子溶劑。在一個較佳的實施方式中，交叉偶聯反應可以在醇溶劑中進行，該等醇溶劑包括三級戊醇、己醇、戊醇、丁醇（三級丁醇、異丁醇、和正丁醇）、丙醇（異丙醇和正丙醇）、乙醇、和/或甲醇。還可以使用其他溶劑，例如鹵代烷烴溶劑，諸如二氯甲烷。還可以使用醚基溶劑，諸如二㗁𠮿、MeTHF、THF，和二烷基醚，諸如二乙醚。偶聯也可以在包括膠束環境的水性環境中進行。在一些實施方式中，使用溶劑的混合物，例如MeTHF和水。當使用甲醇時，反應混合物可以沈澱出來，簡化了純化。

X6a和F6的偶聯可以使用一種或多種催化劑、一種或多種配位基、一種或多種硼基化劑、一種或多種鹼、和/或一種或多種添加劑實現。技術人員可以使用他們的公知常識來確定該等試劑的適當量。

在一個實施方式中，具有優異產率和最少副產物形成的偶聯反應的特徵在於以下中的至少一個： i) 催化劑或預催化劑相對於F6或X6a的莫耳數以0.1 mol%至5 mol%、0.25 mol%至3 mol%、0.5 mol%至1.5 mol%、較佳的是0.5 mol%或更較佳的是1 mol%的量存在； ii) 配位基——如果存在——的莫耳數係催化劑或預催化劑的莫耳數的兩倍或3倍、較佳的是兩倍； iii) F6 : X6a的莫耳比係從2 : 1至1 : 2，或從1.5 : 1至1 : 1.5、1.2 : 1至1 : 1.2或1 : 1； iv) 該添加劑係視需要的，並且當存在時，其量相對於F6或X6a係2至5莫耳當量；和/或 v) 該鹼相對於F6或X6a的莫耳數係2至5莫耳當量的量、較佳的是2至3莫耳當量的量、最較佳的是3莫耳當量的量。

偶聯反應的特徵可以在於上述 i) 至 v) 中的任意一個。偶聯反應的特徵可以在於上述 i) 至 v) 中的任意兩個。偶聯反應的特徵可以在於上述 i) 至 v) 中的任意三個。偶聯反應的特徵可以在於上述 i) 至 v) 中的任意四個。偶聯反應的特徵可以在於上述 i) 至 v) 中的全部。

偶聯反應的特徵可以在於上述 i) 和 ii)。偶聯反應的特徵可以在於上述 i) 和 iii)。偶聯反應的特徵可以在於上述 i) 和 iv)。偶聯反應的特徵可以在於上述 i) 和 v)。偶聯反應的特徵可以在於上述 ii) 和 iii)。偶聯反應的特徵可以在於上述 ii) 和 iv)。偶聯反應的特徵可以在於上述 ii) 和 v)。偶聯反應的特徵可以在於上述 iii) 和 iv)。偶聯反應的特徵可以在於上述 iii) 和 v)。偶聯反應的特徵可以在於上述 iv) 和 v)。

在一個實施方式中，具有良好產率和最少副產物形成的偶聯反應的特徵在於以下中的至少一個： i) 催化劑和配位基作為預催化劑-配位基錯合物提供，該錯合物係Pd和X-Phos-2G，其量相對於F6或X6a的莫耳數係0.5 mol%至2 mol%； ii) 該鹼係三乙胺，其量相對於F6或X6a係2至5莫耳當量、較佳的是3莫耳當量； iii) 該添加劑係乙二醇，其量相對於F6或X6a係2至5莫耳當量、較佳的是3莫耳當量； iv) 反應在醇溶劑、較佳的是甲醇中進行；以及 v) 反應的溫度係30°C至70°C、較佳的是40°C至50°C、更較佳的是50°C。

在較佳的實施方式中，具有優異產率和最少副產物形成的偶聯反應的特徵在於以下中的至少一個： i) 該催化劑係Pd(MeCN) ₂Cl ₂，其量相對於X6b的莫耳數係0.25 mol%至2 mol%，相對於X6b的莫耳數係0.25 mol%至1.5 mol%、較佳的是0.5 mol%或更較佳的是1 mol%；（X6b至X6a的轉化率為約98%） ii) 該配位基係 tBuPPh ₂，其量相對於X6b的莫耳數係0.5 mol%至4 mol%，較佳的是相對於X6b的莫耳數係1 mol%或2 mol%；特別地，該催化劑係Pd(MeCN) ₂Cl ₂，該配位基係 tBuPPh ₂，並且 tBuPPh ₂的莫耳數係Pd(MeCN) ₂Cl ₂的莫耳數的兩倍； iii) 該鹼係KOH，其量相對於X6b係2至5莫耳當量、較佳的是3莫耳當量； iv) 反應在MeTHF和水的混合物中進行；以及 v) 反應的溫度係30°C至70°C、較佳的是60°C。

在較佳的實施方式中，X6b至X6a的硼基化和X6a與F6的交叉偶聯以一鍋反應進行。 X6b 的製備

X6b係本文所述之新穎合成中的關鍵中間體。因此，本發明提供了一種合成中間體，X6b：其中X係F、Cl、Br、或I。較佳的是，X係Br。

X6b本身可以以任何合適的方式合成。本發明提供了製備合成中間體X6b之方法：其中X係F、Cl、Br、或I，較佳的是Br。

在一些實施方式中，該方法包括使化合物X6d與化合物N6a反應其中X係Cl、Br、或I，較佳的是Br。

羧酸偶聯反應（包括醯胺化反應）係熟悉該項技術者熟知的，並且典型地包括使胺與羧酸在偶聯條件下反應，或將羧酸基團轉化為可以更容易與胺反應的活化基團。

因此，在一個實施方式中，X6b的合成包括使用將X6d的羧酸基團轉化為活化的羧酸基團。例如，該方法可以包括將化合物X6d轉化為化合物X6c：其中R ₁₀係活化的羧酸基團，例如醯基酸酐、醯鹵、或醯基磷酸酯，並且其中X係Cl、Br、或I。例如，X6d轉化為對應的醯氯可以使用亞硫醯氯實現。溶劑可以是芳族溶劑，諸如甲苯。鹼可以是吡啶。然後可以使X6c與N6a反應以形成化合物X6b。該等反應可以以一鍋合成或順序地進行。由N6b形成N6a也可以結合到這種一鍋合成中，從而單獨製備X6c和N6a，但隨後使其偶聯

可替代地，X6b直接由X6d和N6a藉由採用羧酸活化試劑製備。羧酸活化試劑係熟知的，並且包括HBT、HATU、HBTU、TBTU、HOBt、PyAOP、HCTU、PyClocK、TFFH、碳二亞胺（例如DCC）、羰基二咪唑（CDI）、和鏻鹽（例如BOP、PyBOP）。

X6d或X6c與N6a的偶聯可以在存在鹼、較佳的是三級烷基胺鹼（諸如三乙胺或DIPEA）、或芳基胺鹼（諸如吡啶）的情況下進行。X6d或X6c與N6a的偶聯可以在乙酸異丙酯、甲苯、或較佳的是其混合物中進行。

X6d可以由X6e製備：

在一個實施方式中，X6d藉由使X6e與鹼（例如氫氧化鈉）接觸來製備，該鹼將氰基轉化為羧酸基團。

X6e可以由X6f製備：其中X係Cl、Br、或I。

X6e藉由使X6f與X6g在交叉偶聯條件下接觸來製備：其中X係F、Cl、Br、或I，m係2或3，並且R係F、Cl、Br、或I、OH、OC ₁-C ₆烷基、N(C ₁-C ₆烷基) ₂、芳基，或者其中除了F、Cl、Br、I、或OH以外的兩個或三個R基團可以一起形成環狀硼酸酯，例如頻哪醇硼酸酯、或N-甲基亞胺基二乙酸（MIDA）硼酸酯。有機硼和芳基鹵化合物的偶聯如上文關於X6b和F7的偶聯所述，並且可以使用類似的條件來形成X6e。

X6f可以由X6h製備：其中X係Cl、Br、或I。

X6f可以藉由在酸性條件下例如用亞硝酸或亞硝酸鈉使X6h重氮化，隨後例如使用CuCN和/或NaCN使重氮化合物氰化來製備。

X6h可以由X6i製備：

X6h可以藉由使X6i與鹵化劑接觸來製備，該鹵化劑例如氯化劑，諸如AlCl ₃、或N-氯代琥珀醯亞胺；溴化劑，其選自由N-溴代琥珀酸酯、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（DBDMH）、N-溴代琥珀醯亞胺、TBAB、三溴化磷、氯化溴、三溴化鋁、Br ₂和FeBr ₃、HBr、三溴異氰尿酸、溴化銨與臭氧、TBBDA、及其組合組成之群組；或碘化試劑，諸如N-碘代琥珀醯亞胺。X6h也可以經由桑德邁爾反應製備。 N6a 的製備

N6a用於X6b的製備。N6a可以由N6b製備：其中Y係Cl、Br、或I。

N6a可以藉由使N6b與還原劑接觸來製備，該還原劑例如選自由以下組成之群組的還原劑：H ₂和Pt(V)/C；雷氏鎳催化劑和H ₂；漆原鎳（Urushibara nickel）催化劑和H ₂；亞當斯催化劑（PtO ₂）和H ₂；TiCl ₃和H ₂；HCl和鐵；NH ₄Cl和鐵；HCl和SnCl ₂；釤和NH ₄Cl；FeCl ₃、水合肼；亞硫酸氫鈉；硫化氫和鹼；氫碘酸；1,3-二甲基-2-咪唑啉酮和三乙基矽烷硫醇鈉（sodium triethylsilanethiolate）；及其組合。在一些實施方式中，這個反應在膠束條件下進行。

N6b可以由N6c製備：

N6b可以藉由使X6h與鹵化劑接觸來製備，該鹵化劑例如氯化劑，諸如AlCl ₃、或N-氯代琥珀醯亞胺；溴化劑，其選自由N-溴代琥珀酸酯、N-溴代琥珀醯亞胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（DBDMH）、TBAB、三溴化磷、氯化溴、三溴化鋁、Br ₂和FeBr ₃、HBr、三溴異氰尿酸、溴化銨與臭氧、TBBDA、及其組合組成之群組；或碘化試劑，諸如N-碘代琥珀醯亞胺。X6h也可以經由桑德邁爾反應製備。

N6c可以由N6d製備：

N6c可以藉由使N6d與硝化劑接觸來製備，該硝化劑例如選自由以下組成之群組的硝化劑：硝酸和硫酸；硝酸和乙酸酐；四氯甲烷、硝酸和五氧化二磷；硝酸異戊酯、三氟甲磺酸、和1-乙基-3-甲基咪唑鎓三氟甲磺酸鹽；H-β沸石催化劑和N ₂O ₅；硝酸乙醯酯；及其組合。

N6d可以由N6e製備：

N6d可以藉由在酸性條件下使N6e與重氮化劑（諸如亞硝酸或亞硝酸鈉）接觸，隨後與氟化劑（諸如HF）接觸來製備。 F6 的製備

F6用於F7的製備，並且其本身可以藉由任何合適之方法製備。在本發明之一個實施方式中，F6由F2和F3製備：其中Y獨立地是Cl、Br、或I。

在一些實施方式中，F6的製備包括使化合物F2與化合物F3反應得到化合物F4：

F2和F3的反應可以在光延條件下，例如在存在膦化合物（諸如PPh ₃）（視需要在樹脂載體上）和偶氮二羧酸酯（諸如DIAD或DEAD）的情況下進行。在一個實施方式中，反應在芳族溶劑（諸如甲苯）中進行。在一個實施方式中，將溶劑乾燥至水含量小於0.5 wt%，例如0.1 wt%

F6的製備可以包括將F4轉化為F6：

F4至F6的轉化可以使用任何合適的胺化試劑（例如氫氧化銨或水和氨）進行。在一個實施方式中，溶劑係醇溶劑，諸如iPrOH。

F2與F3反應得到F4和F4至化合物F6的轉化可以以順序反應或以一鍋反應進行。

可替代地，F2可以經由胺化轉化為F2'。胺化試劑包括水和氨、或氫氧化銨，並且這個反應可以在極性溶劑（諸如醇溶劑，諸如iPrOH）中進行。然後可以使F2'與F3，視需要在光延條件下，例如在存在膦化合物（諸如PPh ₃）和偶氮二羧酸酯（諸如DIAD或DEAD）的情況下反應，得到F6：

該等反應可以以順序方式或以一鍋方式進行。 F11 的製備

本文所述之任何反應可以用於化合物F11的合成：

在本發明方法的一個實施方式中，F7在一個或多個合成步驟中轉化為F11。例如，在一個實施方式中，本發明之方法可以進一步包括使F7去保護得到F8：

在一些實施方式中，P係Boc基團，並且去保護使用酸（例如HCl）實現。

本發明之方法可以進一步包括F8至F11的轉化：

F8至F11的轉化可以藉由使F8與F9接觸來實現：

由F8和F9形成F11可以在存在鹼（諸如Na ₂CO ₃）和合適的溶劑（諸如乙酸乙酯）的情況下實現。可替代地，反應可以在無鹼的情況下在合適的溶劑中進行。可以使用丙烯醯氯替代F9，或者可以將丙烯酸與羧酸活化試劑（諸如HBT、HATU、HBTU、TBTU、HOBt、PyAOP、HCTU、PyClocK、TFFH、碳二亞胺（例如DCC）、羰基二咪唑（CDI）、或鏻鹽（例如T3P、SOCl ₂BOP、PyBOP））串聯使用。然而，較佳的是使用丙烯酸酐，因為它避免了對層析的需要，這與丙烯酸不同。根據本發明之方法製備的產物及其用途

本發明提供了化合物瑞布替尼的合成途徑。因此，由本申請產生的專利提供的保護可以擴展至本文方法的直接產物，即瑞布替尼。

本發明提供了藉由本文所述之方法製備的或可製備的化合物F11（瑞布替尼）。本文所述之瑞布替尼的合成在任何階段都不包括INT 3。因此，在一個實施方式中，藉由本文所述之方法製備的或可製備的瑞布替尼基本上不含INT 3（5-氟-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺）。例如，INT 3的量可以小於100 ppm（份/百萬份）、小於10 ppm、小於1 ppm、小於100 ppb（份/十億份）、小於10 ppb、或小於1 ppb。在一個實施方式中，藉由本文所述之方法製備的或可製備的瑞布替尼不含INT 3（5-氟-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺）。可替代地或另外，藉由本文所述之方法製備的或可製備的瑞布替尼基本上不含(3-胺基-5-氟-2-甲基苯基)硼酸。例如，(3-胺基-5-氟-2-甲基苯基)硼酸的量可以小於100 ppm（份/百萬份）、小於10 ppm、小於1 ppm、小於100 ppb（份/十億份）、小於10 ppb、或小於1 ppb。在一個實施方式中，藉由本文所述之方法製備的或可製備的瑞布替尼不含3-胺基-5-氟-2-甲基苯基)硼酸。

本發明還提供了一種藥物組成物，其包含藉由本文所述之方法製備的或可製備的瑞布替尼，並且因此可以基本上不含INT 3。在一個實施方式中，組成物還含有至少一種藥學上可接受的賦形劑，並且通常含有至少兩種或更多種藥學上可接受的賦形劑。本文揭露了一些合適的賦形劑。在不脫離本申請的目的和範圍的情況下，可以使用本領域已知的其他賦形劑。

如本文所用，術語「藥學上可接受的賦形劑」包括任何及所有溶劑、載體、稀釋劑、分散介質、包衣、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑（例如，抗細菌劑、抗真菌劑、抗氧化劑）、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、藥物穩定劑、黏合劑、添加劑、膨脹劑、崩散劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料、及類似物及其組合，如熟悉該項技術者將已知的（參見，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences [雷明頓藥物科學], 第18版, 麥克出版公司（Mack Printing Company）, 1990, 第1289-1329頁）。應理解，除非常規賦形劑與活性成分不相容，否則本申請考慮在任何治療或藥物組成物中使用任何常規賦形劑。

可以將藥物組成物配製成用於特定的投與途徑，諸如口服投與、腸胃外投與、和直腸投與等。另外，本發明之藥物組成物可以固體形式（包括而不限於膠囊、片劑、丸劑、顆粒、粉末或栓劑）、或以液體形式（包括而不限於溶液、懸浮液或乳液）製成。藥物組成物可以經受常規醫藥操作（諸如滅菌）和/或可以含有常規惰性稀釋劑、潤滑劑、載體或緩衝劑、以及輔助劑（諸如溶劑、防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑和膨脹劑等）。

典型地，藥物組成物係包含活性成分連同至少一種賦形劑的片劑或膠囊，該賦形劑諸如： a) 稀釋劑，例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素和/或甘胺酸； b) 潤滑劑，例如，二氧化矽、滑石、硬酯酸、其鎂鹽或鈣鹽和/或聚乙二醇；對於片劑，還包含 c) 黏合劑，例如，矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃茋膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯啶酮；如果希望的話； d) 載體，諸如含有共溶劑化材料的水性媒介物，諸如captisol、PEG、甘油、環糊精等； e) 崩散劑，例如，澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽、或泡騰混合物；和/或 f) 吸附劑、著色劑、調味劑和甜味劑。

片劑可以根據本領域已知之方法進行薄膜包衣或腸溶包衣。較佳的是，將化合物或組成物製備成用於口服投與，諸如像片劑或膠囊，並且視需要將其以適用於儲存和/或分配單位劑量的藥物產品的多劑量形式包裝。合適的包裝的實例包括但不限於氣密密封的箔、單位劑量容器（例如，小瓶）、泡罩包裝、和條形包裝。

片劑可以含有與適用於製造片劑的非毒性藥學上可接受的賦形劑混合的活性成分。該等賦形劑係例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；製粒劑和崩散劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑未包衣或藉由已知技術包衣以延遲在胃腸道中的崩散和吸收，並且從而在較長時間段內提供持續作用。例如，可以採用延時材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。口服使用的配製物可以以硬明膠膠囊的形式呈現，其中活性成分與惰性固體稀釋劑（例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土）混合，或者以軟明膠膠囊的形式呈現，其中活性成分與水或油介質（例如，花生油、液體石蠟或橄欖油）混合。

本發明進一步提供包含藉由本文所述之方法製備的或可製備的作為活性成分的瑞布替尼的無水藥物組成物及劑型，因為水可以促進某些化合物的降解。

本發明之無水藥物組成物及劑型可以使用無水或低含水量成分及低水分或低濕度條件進行製備。無水藥物組成物可以經製備及儲存，使得保持其無水性質。因此，較佳的是使用已知阻止暴露於水的材料來包裝無水組成物，使得它們可以被包括在合適的配製套組（kit）中。合適的包裝的實例包括但不限於氣密密封的箔、塑膠、單位劑量容器（例如，小瓶）、泡罩包裝、和條形包裝。

本發明進一步提供包含降低作為活性成分的本發明化合物分解的速率的一種或多種藥劑的藥物組成物及劑型。此類藥劑（本文中稱為「穩定劑」）包括但不限於抗氧化劑（諸如抗壞血酸）、pH緩衝液、或鹽緩衝液等。

對於約50-70 kg的受試者，本發明之藥物組成物或組合可以處於單位劑量為約1-1000 mg的一種或多種活性成分，或約1-500 mg或約1-250 mg或約1-150 mg或約0.5-100 mg，或約10-50 mg的活性成分。較佳的是，本發明之藥物組成物或組合可以處於約10 mg、約25 mg或約50 mg的單位劑量。化合物、藥物組成物、或其組合的治療有效劑量或量取決於受試者的物種、體重、年齡和所治療的個體病症、障礙或疾病或其嚴重程度。具有普通技能的醫師、臨床醫生或獸醫可以容易地確定預防、治療或抑制障礙或疾病進展所必需的每種活性成分的有效量。

使用有利的哺乳動物（例如，小鼠、大鼠、狗、猴）或其分離的器官、組織和製品在體外和體內試驗中證明上述劑量特性。本發明之化合物可以溶液的形式（例如，較佳的是水性溶液）體外應用，及腸內、腸胃外、有利地靜脈內，例如，作為懸浮液或在水性溶液中體內應用。體外劑量可以在約10 ^-3莫耳濃度與10 ^-9莫耳濃度之間的範圍內。取決於投與途徑，體內治療有效量可以在約0.1-500 mg/kg之間，或在約1-100 mg/kg之間的範圍內。較佳的是，體內治療有效量每日在約10 mg至約200 mg，例如每日約10 mg、約20 mg、約25 mg、約35 mg、約50 mg、約100 mg或約200 mg的範圍內。較佳的是，體內治療有效量選自約10 mg、約35 mg、約50 mg或約100 mg，每日一次。還較佳的是，體內治療有效量選自約10 mg、約25 mg、約50 mg或約100 mg，每日兩次。

在另一個方面，本發明還提供了一種用於治療藉由BTK介導的障礙或藉由抑制BTK而改善的障礙之方法，該方法包括向需要這種治療的患者投與治療有效量的藉由本文所述之方法製備的或可製備的瑞布替尼。

在另一個方面，本發明還提供了藉由本文所述之方法製備的或可製備的瑞布替尼用於製備藥物的用途，該藥物用於治療藉由BTK介導的障礙或藉由抑制BTK而改善的障礙。

在另一個方面，本發明還提供了藉由本文所述之方法製備的或可製備的瑞布替尼，其用於治療藉由BTK介導的障礙或藉由抑制BTK而改善的障礙。

藉由本文所述之方法製備的或可製備的瑞布替尼可用於治療以下藉由BTK介導的或藉由抑制BTK而改善的疾病或障礙：自體免疫疾病、炎性疾病、變應性疾病、氣道疾病諸如氣喘和慢性阻塞性肺病（COPD）、移植排斥；抗體產生、抗原呈遞、細胞介素產生或淋巴器官發生異常或不良的疾病；包括類風濕性關節炎、全身型幼年型特發性關節炎（SOJIA）、痛風、尋常天皰瘡、特發性血小板減少性紫癜、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、重症肌無力、休格倫氏症候群、自體免疫性溶血性貧血、抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）相關血管炎、冷球蛋白血症、血栓性血小板減少性紫癜、慢性蕁麻疹（慢性自發性蕁麻疹、誘導性蕁麻疹）、慢性過敏（特應性皮炎、接觸性皮炎、過敏性鼻炎）、動脈粥樣硬化、1型糖尿病、2型糖尿病、炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克隆氏症、胰臟炎、腎小球腎炎、古德帕斯徹氏綜合症、橋本氏甲狀腺炎、格雷夫斯病、抗體介導的移植排斥（AMR）、移植物抗宿主疾病、B細胞介導的超急性、急性和慢性移植排斥；血栓栓塞性障礙、心肌梗死、心絞痛、中風、缺血性障礙、肺栓塞；造血起源的癌症，包括但不限於多發性骨髓瘤；白血病；急性髓細胞性白血病；慢性髓細胞性白血病；淋巴球性白血病；骨髓性白血病；非何杰金氏淋巴瘤；淋巴瘤；真性紅血球增多症；原發性血小板增多症；髓樣化生性骨髓纖維化；和華氏疾病。

藉由本文所述之方法製備的或可製備的瑞布替尼尤其可用於治療類風濕性關節炎；慢性蕁麻疹，較佳的是慢性自發性蕁麻疹；休格倫氏症候群、多發性硬化症、特應性皮炎或氣喘。實例以下非限制性實例說明本揭露。

在附圖中提供了本文所述和下文示例的合成途徑的概述。下文更詳細地描述反應。實例 1 - F2 的製備

在5°C下經40分鐘向AlCl ₃在二甲苯中的懸浮液中添加 F1的二甲苯溶液。將混合物經60分鐘升溫至30°C並且在此溫度下攪拌過夜。添加EtOAc，並且在0°C下經1小時將所得溶液用0.5 N HCl水溶液淬滅。將混合物溫熱至25°C，並且分離各相。棄去水層並濃縮有機層。將所得稀懸浮液以0.3 K/min冷卻至20°C。過濾固體，將濾餅用二甲苯和庚烷的1 : 1溶液洗滌，並且乾燥，得到為白色固體的 F2，產率為約83%。實例 2 - F6 的製備 F3溶液的製備：將13.0 g水、2.4 g 30%氫氧化鈉溶液、68.0 g甲苯和13.0 g 2-甲基胺基乙醇裝入反應燒瓶中。調節內部溫度至10°C-30°C。將反應混合物攪拌25至35分鐘。滴加Boc酸酐（37.8 g，1.00當量），並且將反應混合物在10°C至30°C下再攪拌6-12小時。用水（13.0 g）淬滅反應，並且將所得兩相混合物攪拌25-35分鐘。去除下部水層，並且用另一份水（13.0 g）洗滌有機層。將有機層直接用於下一步驟。

得到 F4的光延反應：藉由迪安斯塔克蒸餾乾燥 F3（1.4當量）在甲苯中的溶液，以達到NMT 0.07 wt%的水含量。在 20°C-30°C下向 F3的乾燥溶液中添加三苯基膦（42 g，1.32 eq），並且在室溫下攪拌反應混合物，直到觀察到澄清溶液。將反應器惰性化並冷卻至約-30°C。然後添加 F2（20 g，1.0 eq），隨後經4至8小時添加DIAD（31.8 g，1.30 eq），保持內部溫度在-25°C之間。在4小時內將輕微渾濁的溶液升溫至10°C，並且在5°C與15°C之間另外攪拌15至20小時。反應完成之後，在55°C下蒸餾甲苯，得到輕微黏性的黃褐色懸浮液。將混合物冷卻至10°C，並且添加正庚烷（140 g）。將混合物攪拌2小時，得到淺棕色、可良好攪拌的懸浮液。過濾懸浮液，並且將濾餅用冷卻的正庚烷洗滌。棄去含有三苯基氧化膦和H ₂-DIAD的濾餅。將合併的母液和洗液在JT 55°C和150毫巴下濃縮至其初始體積的約1/3，得到 F4的澄清黃色溶液。

得到 F6的胺化：然後經由蒸餾和添加iPrOH將 F4溶液的溶劑轉換為iPrOH。向 F4在iPrOH中的黃色溶液中添加H ₂O（3.5 w/w wrt F2）和25 wt% NH ₃溶液（3.5 w/w F2）。將所得黃色溶液在70°C下攪拌16小時。在升溫至70°C時觀察到輕微的氣體釋放（NH ₃）。在反應完成後，將所得黃色溶液經40分鐘冷卻至45°C，並且添加 F6晶種作為在iPrOH中的懸浮液。將懸浮液老化約20分鐘。然後將稀懸浮液以10°C/小時冷卻至10°C-20°C並且另外老化30分鐘。過濾懸浮液，並且將濾餅用H ₂O和iPrOH（1 : 1）的混合物（40 g）洗滌。將濕產物在50°C下在完全真空下乾燥（約20小時），得到為白色結晶固體的 F6，產率為約70%。實例 3 - X6b 的製備

X6b的合成係高度會聚之方法，其從製備 N6a溶液開始，製備醯氯 X6c溶液併合並兩種溶液以形成 X6b。

高壓釜： N6a溶液的製備：在N ₂下將 N6b（ 20 g， 1.0 當量）裝入高壓釜中，並且用乙酸異丙酯（105 g）稀釋。然後，添加約1 wt%的濕Pt(V)/C（0.126 g乾重），並且將氣氛從N ₂變為H ₂。在3巴的H ₂下在內部溫度低於30°C下進行氫化12小時。反應結束時，過濾懸浮液以去除催化劑。將反應器和濾餅用乙酸異丙酯沖洗。可以將 N6a溶液共沸蒸餾以去除水或直接使用。

反應器A： X6c溶液的製備：在N ₂氣氛下，將 X6d（ 17 g， 1.1 當量）懸浮於甲苯（56 g）中。添加催化量的吡啶，並且將反應混合物加熱至50°C。然後經2小時滴加亞硫醯氯，並且將所得混合物在50°C下攪拌1小時。然後將渾濁溶液蒸餾至一半體積，將反應器用甲苯再填充至其初始體積，並且重複該操作以便去除過量的亞硫醯氯。然後將 X6c混合物冷卻至室溫。

反應器A： X6b的形成：經1小時向將 X6c（ 1.1 當量）在甲苯中的溶液中添加前面製備的 N6a（ 1.0 當量）在iPrOAc中的溶液。在添加結束時，經2小時小心地添加DIPEA（13.4 g，1.2當量）。在DIPEA添加結束之後，將反應混合物攪拌3小時，並且將反應用iPrOH（26.4 g）淬滅。將反應物在室溫下攪拌過夜，並且過濾懸浮液。將濕餅用iPrOH和iPrOH/水沖洗。將餅排出並且在減壓下乾燥。 X6b典型地以87%-93%產率分離。實例 4a ：用於將 X6a 轉化為 F7 的鈴木條件的優化先前，報導（DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b01916）在F6與X6a之間的偶聯反應使用1當量的F6、1.15當量的X6a、5 mol% Pd(PPh ₃) ₂Cl ₂、3當量的Na ₂CO ₃、12體積DME、10體積水在75°C下進行8小時，轉化率為74%分離產率。

優化交叉偶聯反應以便用適合於商業方法的3類溶劑替代DME溶劑，同時還降低Pd負載量和生產成本

設計和實驗細節 1) 使用1.15當量 X6a，在2.0 mol% Pd水平下在存在3.0 eq K ₃PO ₄的情況下，篩選鈴木12種預催化劑和6種溶劑系統（80°C：三級戊醇、CPME和甲苯；60°C：THF、Me-THF和MeCN，分別與水合並），16小時之後，發現一系列的預催化劑/溶劑組合可以促進反應完全轉化，去硼酸鹽（De-Boronate）係主要副產物；決定在甲苯（80°C）和Me-THF（60°C）兩者中進行全配位基篩選 2) 在60°C下在10.0體積Me-THF/3.0體積水中，或在80°C下在10.0體積甲苯/3.0體積水中，使用2.0 mol% Pd(OAc) ₂、1.1當量去硼酸鹽和3.0當量K ₃PO ₄，篩選48種配位基，16小時之後，發現在60°C下5種配位基（RuPhos、dppf、S-Phos、Cy ₃P∙HBF ₄和Ph ₂P( t-Bu)）可以促進在Me-THF/水中反應完全轉化，得到首要Prod/IS，並且可以將去硼酸鹽副產物控制在3%至8%水平

溶劑	配位基	溫度	鹼	轉化率	去硼酸鹽/生產率
甲苯	Cy ₃P-HBF ₄	80度	K ₃PO ₄	97%	17%
Me-THF	Cy ₃P-HBF ₄	60度	K ₃PO ₄	100%	4%
Me-THF	RuPHOS	60度	K ₃PO ₄	100%	4%
Me-THF	S-PHOS	60度	K ₃PO ₄	100%	8%
Me-THF	Ph ₂P(tBu)	60度	K ₃PO ₄	100%	3%
Me-THF	Cy-BIPHEP	60度	K ₃PO ₄	99%	8%
Me-THF	SPHOS-SO ₃Na	60度	K ₃PO ₄	99%	6%
Me-THF	dppf	60度	K ₃PO ₄	100%	3%

3) 保持P : Pd在2 : 1比率下，在1.0 mol% Pd水平下分別與RuPhos、dppf、S-Phos、Cy ₃P∙HBF ₄和Ph ₂P( t-Bu)組合，在存在在10.0體積Me-THF/3.0體積水中的3.0當量K ₃PO ₄和1.05當量X6a下在60°C下篩選6種Pd先質（Pd(OAc) ₂、[Pd(C ₃H ₅)Cl] ₂、Pd(TFA) ₂、Pd(MeCN) ₂Cl ₂、Pd ₂(dba) ₃和PdBr ₂），16小時之後，仍然保持Cy ₃P∙HBF ₄和Ph ₂P( t-Bu)作為最佳配位基候選物，同時Pd(TFA) ₂、Pd(MeCN) ₂Cl ₂和PdBr ₂作為首要的Pd先質

溶劑	配位基	溫度	Pd先質	鹼	轉化率	去硼酸鹽/生產率
Me-THF	Ph ₂P(t-Bu)	60度	Pd(MeCN) ₂Cl ₂	K ₃PO ₄	100%	2%
Me-THF	RuPhos	60度	Pd(MeCN) ₂Cl ₂	K ₃PO ₄	100%	2%
Me-THF	Ph ₂P(t-Bu)	60度	Pd(TFA) ₂	K ₃PO ₄	100%	1%
Me-THF	Ph ₂P(t-Bu)	60度	PdBr ₂	K ₃PO ₄	100%	2%
Me-THF	Cy ₃P∙HBF ₄	60度	Pd(TFA) ₂	K ₃PO ₄	100%	3%

4) 保持P : Pd在2 : 1比率下，使用Cy ₃P∙HBF ₄和/或Ph ₂P( t-Bu)作為配位基，分別與Pd(TFA) ₂、Pd(MeCN) ₂Cl ₂和PdBr ₂組合，在存在在10.0體積Me-THF/3.0體積水中的3.0當量K ₃PO ₄和1.05當量X6a下在60°C下篩選從0.1 mol%至2.0 mol%的Pd負載量，16小時之後，發現Pd(MeCN) ₂Cl ₂/Ph ₂P( t-Bu)係首要最佳的預催化劑組合，並且Pd負載量可以降至0.3 mol%至0.5 mol%，去硼酸鹽/生產率（De-boronate/Prod）可以控制在約1%

溶劑	配位基	溫度	Pd先質	鹼	預催化劑負載量	轉化率	去硼酸鹽/生產率
Me-THF	Ph ₂P(t-Bu)	60度	Pd(TFA) ₂	K ₃PO ₄	0.8 mol%	100%	2%
Me-THF	Ph ₂P(t-Bu)	60度	Pd(MeCN) ₂Cl ₂	K ₃PO ₄	0.8 mol%	100%	2%
Me-THF	Ph ₂P(t-Bu)	60度	Pd(MeCN) ₂Cl ₂	K ₃PO ₄	0.5 mol%	100%	1%
Me-THF	Ph ₂P(t-Bu)	60度	Pd(TFA) ₂	K ₃PO ₄	1.0 mol%	100%	2%
Me-THF	Ph ₂P(t-Bu)	60度	Pd(TFA) ₂	K ₃PO ₄	1.5 mol%	100%	2%
Me-THF	Ph ₂P(t-Bu)	60度	Pd(MeCN) ₂Cl ₂	K ₃PO ₄	0.3 mol%	99%	1%
Me-THF	Ph ₂P(t-Bu)	60度	Pd(MeCN) ₂Cl ₂	K ₃PO ₄	1.5 mol%	100%	2%
Me-THF	Ph ₂P(t-Bu)	60度	PdBr ₂	K ₃PO ₄	1.0 mol%	100%	2%
Me-THF	Ph ₂P(t-Bu)	60度	Pd(MeCN) ₂Cl ₂	K ₃PO ₄	2.0 mol%	100%	2%
Me-THF	Ph ₂P(t-Bu)	60度	PdBr ₂	K ₃PO ₄	0.5 mol%	100%	1%
Me-THF	Cy ₃P∙HBF ₄	60度	Pd(MeCN) ₂Cl ₂	K ₃PO ₄	1.0 mol%	99%	3%

5) 使用Pd(MeCN) ₂Cl ₂/Ph ₂P( t-Bu)作為最佳預催化劑組合和1.05當量X6a，分別在存在K ₂CO ₃、Cs ₂CO ₃、K ₃PO ₄和KF的情況下，篩選從0.1 mol%至0.5 mol%的負載量，發現K ₃PO ₄係最佳鹼，在放大規模反應中建議0.3 mol%至0.5 mol% Pd(MeCN) ₂Cl ₂/Ph ₂P( t-Bu)預催化劑

最佳條件 1) 在60°C下在10.0體積Me-THF/3.0體積水中的1.0當量 F6、1.05當量 X6a、0.5 mol% Pd(MeCN) ₂Cl ₂、1.0 mol% Ph ₂P( t-Bu)、3.0當量K ₃PO ₄持續16小時，反應達到完全轉化，HPLC IPC純度為90.6%，去硼酸鹽/生產率為1% 2) 在60°C下在10.0體積Me-THF/3.0體積水中的1.0當量 F6、1.05當量 X6a、0.3 mol% Pd(MeCN) ₂Cl ₂、0.6 mol% Ph ₂P( t-Bu)、3.0當量K ₃PO ₄持續16小時，反應達到99%轉化，HPLC IPC純度為88.5%，去硼酸鹽/生產率為1%

接下去的最佳條件 1) 在60°C下在10.0體積Me-THF/3.0體積水中的1.0當量F6、1.05當量X6a、0.8 mol% Pd(TFA) ₂、1.6 mol% Ph ₂P( t-Bu)、3.0當量K ₃PO ₄持續16小時，反應達到完全轉化，HPLC IPC純度為90.9%，去硼酸鹽/生產率為2% 2) 在60°C下在10.0體積Me-THF/3.0體積水中的1.0當量F6、1.05當量X6a、0.8 mol% Pd(MeCN) ₂Cl ₂、1.6 mol% Ph ₂P( t-Bu)、3.0當量K ₃PO ₄持續16小時，反應達到完全轉化，HPLC IPC純度為91.2%，去硼酸鹽/生產率為2% 實例 4b - F7 的製備，使用來自實例 4a 的優化條件由 X6b 進行一鍋 - 硼基化 - 鈴木交叉偶聯

宮浦硼基化：在N ₂氣氛下，將 X6b（ 1.0 當量）、B ₂pin ₂（1.06當量）和KOAc（2.5當量）裝入含有脫氣的（degazed）Me-THF的反應器中。測量反應混合物的水含量並且將其調節到在1000 ppm與2500 ppm之間。在容器惰性化之後，相繼添加Pd(MeCN) ₂Cl ₂（0.5 mol%）在脫氣的MeTHF中的溶液和PPh ₂ tBu（1.0 mol%）在脫氣的MeTHF中的溶液。然後將反應混合物加熱至70°C持續16小時。

鈴木偶聯：一旦實現 X6b的完全轉化（X6b ＜ 0.25%，轉化率為約98%），則將反應混合物冷卻至室溫，並且將反應混合物用KOH水溶液（21% wt/wt）淬滅。分離並棄去水層，並且添加新鮮部分的KOH水溶液（21% wt/wt）。添加作為固體的 F6（與X6b相比，0.96當量），隨後，在適當脫氣之後，添加第二份在脫氣的MeTHF中的PPh ₂ tBu（2 mol%）和第二份在脫氣的MeTHF中的Pd(MeCN) ₂Cl ₂（1 mol%）。然後將反應混合物加熱至60°C持續約24小時。反應完成之後，在60°C下將 N-乙醯半胱胺酸水溶液添加到反應混合物中。攪拌2小時之後，棄去水層。添加另一份 N-乙醯半胱胺酸水溶液，並且藉由添加KOH水溶液將pH調節到 ≥ 9.5。攪拌2小時之後，棄去水層。然後將有機層用水洗滌30分鐘，並且棄去水層。在60°C下將溶液經活性炭過濾，並且藉由減壓蒸餾將溶液濃縮至其體積的一半。緩慢添加正庚烷，並且將所得懸浮液冷卻至20°C，攪拌2小時，並且過濾。將濾餅用1 : 5 Me-THF和正庚烷的混合物洗滌。在純度不令人滿意的情況下，可以將濕餅在Me-THF和正庚烷（1 : 5）中再漿化。將餅排出並且在減壓下乾燥。 F7典型地以92%產率分離。實例 4c - 使用四羥基二硼進行的一鍋硼基化 / 鈴木交叉偶聯用於製備 F7 的發展

已經開發了使用四羥基二硼的一鍋硼基化/鈴木交叉偶聯，用於使用BBA作為硼基化試劑由 X6b合成 F7。這種方法的特徵在於利用明顯低負載量的Pd催化劑，避免了最終產物中的頻哪醇水合物沈澱，並且在兩個步驟中都使用甲醇作為綠色醇溶劑。這種方法解決了與使用雙(頻哪醇合)二硼作為硼基化試劑有關的一些前述問題，因此成為更原子高效和成本有效之方法。初步結果證明使用FlexyALR反應器以2.2 g規模進行這種一鍋法的可行性。方案 1：反應概述 結果和討論

宮浦硼基化：為了開發使用BBA進行宮浦硼基化的最佳反應條件，我們篩選了關鍵的反應參數，諸如催化系統、鹼、溶劑和溫度。這種硼基化限於利用促進快速Pd(0)形成的Pd(II)-預催化劑。事實上，利用與兩當量的另外配位基組合的第2代布赫瓦爾德預催化劑被證明係我們反應中的最佳催化系統（表1，條目1-6）。在所有篩選的預催化劑之中，僅Pd-XPhos-2G提供了起始材料的完全轉化，同時提供了對於 X6a形成的最高產率和選擇性（條目2）。以類似的方式，利用乙二醇作為添加劑也被證明係非常有益的，因為沒有它無法實現完全轉化（條目1對條目2）。BBA可以藉由形成對應的硼酸酯衍生物而原位穩定，允許硼基化試劑和Pd的量減少，同時增加硼基化速率。嘗試進一步降低催化劑負載量（條目8-10）。出人意料的是，降低催化劑負載量提供了較低量的還原和二聚產物 IMP1和 IMP2，同時仍然提供了 X6b的幾乎完全轉化（條目8）。另外，藉由增加反應時間觀察到較高的轉化率，因此表明BBA仍然存在於反應混合物中（條目9）。該等結果可以指示，形成的硼酸可能經歷Pd(II)-催化的分解路徑，並且在存在痕量氧的情況下的較高量的Pd源可能有利於這種路徑。最後，簡單地藉由將反應溫度增加至50°C，觀察到以高選擇性和產率完全轉化為最終產物（條目10）。表 1. 來自使用BBA和KOAc的宮浦硼基化的篩選結果。

條目 ^a	Pd- 預催化劑	T (°C)	X6b (%) ^a	X6a (%) ^a	IMP1 (%) ^a	IMP2 (%) ^a
1	XPhos-2G	40	4	76	9	8
2	XPhos-2G	40	0	87	8	5
3	Aphos-2G	40	16	38	16	28
4	RuPhos-2G	40	43	39	11	4
5	SPhos-2G	40	50	36	7	3
6	cataCXium-3G	40	27	37	29	3
7	Pd(PCy ₃) ₂	40	54	26	14	4
8	XPhos-2G (0.25%)	40	5.8	88.5	4.6	1.0
9	XPhos-2G (0.25%) ^b	40	3.7	90.9	4.3	1.1
10	XPhos-2G (0.25%)	50	0	94.9	4.6	0.5

反應條件： X6b（1.0當量）、BBA（1.5當量）、KOAc（3.0當量）、乙二醇（3.0當量）、Pd-預催化劑（1 mol%）、配位基（2 mol%）、MeOH（0.1 M），T（°C），17小時。 ^a化合物的液相層析面積百分比（LCAP）。 ^b反應時間20小時。

我們還決定評價使用胺鹼、DIPEA、和其他布赫瓦爾德預催化劑代替乙二醇的反應，以觀察我們是否可以進一步改進宮浦硼基化的結果和增加工作催化劑的量（表2，條目1-5）。儘管大多數催化劑在該等條件下表現較差，但使用Pd-cataCXium 3G發現命中（條目5）。儘管與先前優化的條件相比，形成了稍高量的 IMP1和 IMP2，考慮到當與DIPEA組合使用時cataCXium的性能優於XPhos，該等結果係有希望的（條目5對條目1）。掌握了這個結果，我們篩選了一些關鍵的反應參數，觀察這個結果是否可以進一步改進（條目6-9）。考慮到我們先前的結果，首先檢查催化劑負載量的降低（條目6）。重要的是，我們發現0.05 mol% Pd足以驅使反應完成，表明在該等條件下Pd-cataCxium-3G的催化活性遠高於Pd-XPhos-2G的催化活性。重要的是，發現加熱至50°C係最佳的，因為降低溫度導致不完全反應（條目7）。出人意料的是，我們發現乙二醇的添加對反應的轉化係有害的，因此表明環狀二硼物質在該等條件下可能反應性較低（條目8）。儘管在該等新優化的條件下觀察到顯著高的催化活性，但副產物 IMP1和 IMP2的相對量不能進一步減少，並且基於利用Pd-Xphos-2G、KOAc和乙二醇的條件保持優異。表 2. 來自使用BBA和DIPEA的宮浦硼基化的篩選結果。

條目	Pd- 預催化劑	T (°C)	X6b (%) ^a	X6a (%) ^a	IMP1 (%) ^a	IMP2
1	Xphos-2G	50	26	61	9	4
2	Sphos-2G	50	39	52	6	4
3	PAphos-2G	50	23	65	6	6
4	PCy3-2G	50	57	30	7	6
5	cataCXium-3G	50	0	87	7	6
6	cataCXium-3G (0.05%)	50	0	86	8	6
7	cataCXium-3G (0.05%)	rt	23	68	6	3
8	cataCXium-3G ^b	rt	69	20	11	1

反應條件： X6b（1.0當量）、BBA（1.5當量）、DIPEA（3.0當量）、Pd-預催化劑（0.25 mol%）、配位基（0.5 mol%）、MeOH（0.1 M），T（°C），17小時。 ^a化合物的液相層析面積百分比（LCAP）。 ^b將乙二醇（3.0當量）添加到反應混合物中。

鈴木交叉偶聯：掌握了兩組藉由使用BBA作為硼基化試劑合成硼酸 X6a的優化條件，我們研究了隨後鈴木偶聯的可行性，其中最終目標係開發用於合成 F7的一鍋法。為此目的，我們最初嘗試在Molanders先前開發的（Gurung, S. R.等人, Org. Process Res. Dev.《有機製程研究與開發》 2017, 21, 65-74）反應條件在60°C下進行的 X6a和 F6的鈴木偶聯（表3，條目1）。然而，令人失望的是，在加熱到60°C持續17小時之後，觀察到 X6a和 F6的不均勻和不完全的轉化。另外，我們發現 F6藉由S _NAr路徑與EtOH部分反應形成對應的醚。在這一點上，我們想知道利用較溫和的有機鹼（諸如胺）是否可以幫助減少這種副反應。實際上，利用Et ₃N導致最小限度的C-O偶聯產物的形成，導致 X6a和 F6的均勻和幾乎完全的轉化（條目2）。最後，我們出人意料地發現MeOH優於EtOH，提供了 X6a和 F6的完全轉化，以及偶聯產物的較高產率（條目3）。另外， F7直接從反應混合物中沈澱出來，因此顯著簡化了最終的後處理純化。儘管還原和二聚產物 IMP1和 IMP2的形成證明在反應溶劑中存在痕量的氧，但我們預期方法的規模放大將有效地消除這個問題（條目1-3）。表 3.來自與 F6的鈴木偶聯的篩選結果。

條目	鹼	溶劑	X6a (%) ^a	F6 (%) ^a	F7 (%) ^a	IMP1 (%) ^a	IMP2 (%) ^a
1	K ₃PO ₄	EtOH	43	15	28	8	5
2	Et ₃N	EtOH	0	5	67	20	9
3	Et ₃N	MeOH	0	0	77	7	13

反應條件： X6a（1.1當量）、 F6（1.0當量）、鹼（3.0當量）、乙二醇（3.0當量）、Pd-XPhos 2G（1.0 mol%）、溶劑（0.2 M），60°C，17小時。 ^a化合物的液相層析面積百分比（LCAP）。

一鍋硼基化和偶聯：由於Pd-XPhos 2G和Pd-cataCXium 3G係使用BBA的宮浦硼基化中的首要預催化劑，我們決定在一鍋法中使用我們的優化條件比較這兩種催化劑的效率（表4）。如條目1中所示，Pd-XPhos 2G證明在一鍋程序中優於Pd-cataCXium 3G，從 X6b開始，得到79%分離產率的純度為78%的 F7。如所預期的， F7的後處理和純化可以藉由直接過濾和用MeOH/H ₂O混合物洗滌形成的沈澱物來進行。表 4.來自一鍋反應的篩選結果。

條目	Pd- 預催化劑	X6a (%) ^a	F6 (%) ^a	F7 (%) ^a	IMP1 (%) ^a	IMP2 (%) ^a
1	XPhos 2G	5	1	74 (79%)	8	8
2	cataCXium 3G	13	4	61	11	6

宮浦硼基化：反應條件： X6b（1.0當量）、BBA（1.5當量）、KOAc（3.0當量）、乙二醇（3.0當量）、Pd-XPhos 2G（0.25 mol%）、XPhos（0.5 mol%）、MeOH（0.1 M），50°C，17小時。鈴木偶聯： X6a（1.0當量）、 F6（0.95當量）、Et ₃N（3.0當量）、Pd-XPhos 2G（1.0 mol%）、MeOH（0.1 M）,50°C，17小時。 ^a化合物的液相層析面積百分比（LCAP）。

規模放大：利用對於在MeOH中的兩個步驟開發的條件，在溫和條件下使用相同的預催化劑，使用Flexy ALR-1 300 ml反應器以更大規模（2.2 g X6b）嘗試一鍋反應（表5）。

將 X6b（2.20 g，1.0當量）、乙酸鉀（1.76 g，3.0當量）、乙二醇（1.0 ml，3.0當量）和MeOH（100 ml）裝入300 ml FlexyALR反應器中。藉由連續的真空/N ₂循環使反應混合物脫氣，並且在N ₂下添加BBA（807 mg，1.5當量）、Pd XPhos 2G（12 mg，0.25 mol%）和XPhos（14 mg，0.50 mol%）的固體混合物。在第二次脫氣之後，將反應物加熱至50°C並攪拌過夜。然後將含硼酸的混合物冷卻至20°C，並且在N ₂下添加 F6（1.73 g，0.95當量）、Pd XPhos 2G（24 mg，0.5 mol%）、Et ₃N（2.5 ml）和脫氣的水（30 ml）。將反應物第三次脫氣並在60°C下攪拌過夜。隨後，將其冷卻至40°C並在減壓下濃縮（去除約40 ml MeOH）。然後將反應混合物冷卻至20°C並攪拌3小時。將淺棕色懸浮液濾出，用MeOH/H ₂O 4/1的冷溶液（40 ml）洗滌並乾燥，得到為棕色固體的 F7（1.87 g，56%）。表 5. 一鍋法的規模放大。

步驟	X6b (%) ^a	X6a (%) ^a	IMP1 (%) ^a	IMP2 (%) ^a	F6 (%) ^a	F7 (%) ^a
硼基化	0	93.9	4.6	1.4
鈴木		21	7	1	3	63 (56)

宮浦硼基化：反應條件： X6b（1.0當量）、BBA（1.5當量）、KOAc（3.0當量）、乙二醇（3.0當量）、Pd-XPhos 2G（0.25 mol%）、XPhos（0.5 mol%）、MeOH（0.1 M），50°C，17小時。鈴木偶聯： X6a（1.0當量）、 F6（0.95當量）、Et ₃N（3.0當量）、Pd-XPhos 2G（0.5 mol%）、MeOH（0.1 M），60°C，17小時。 ^a化合物的液相層析面積百分比（LCAP）。

我們希望發現 X6b的宮浦硼基化能很好地以優異的產率和選擇性提供所需的中間體 X6a。有趣的是，如Molander對於利用Pd-XPhos 2G所述，硼基化結束係藉由反應混合物從白色到淺橙色的突然顏色變化來證明的。隨後，向反應混合物中添加 F6、新批次的催化劑、Et ₃N和H ₂O進行鈴木偶聯。過濾並洗滌最終產物，在兩個步驟中以56%分離產率得到 F7，IPC純度為87%。重要的是，如我們所預期的，藉由在反應器中進行這兩個步驟來排除所有痕量的氧，使副產物 IMP1和 IMP2的形成最少化。實例 5 - F8 的製備：

在25°C下將 F7懸浮於乙酸異丙酯中，並且經2小時添加濃鹽酸（大約37% w/w，4.1當量）以去除Boc保護基團。在添加完成後，將懸浮液攪拌約5小時以確保完全轉化為 F8。然後在25°C下添加水以溶解 F8的二鹽酸鹽。將所得兩相混合物在35°C下攪拌約2小時以確保所需產物的溶解。在JT 30°C下分離各層：將下部水相（含有產物）轉移至槽中，而丟棄上部有機相（含有來自 F7的雜質）。水相經由線上過濾器轉移到新的反應器中。然後進行水層的IPC以確保不存在 F7。在 F7沒有完全轉化的情況下，將溫度升高至40°C持續1小時，然後使溶液冷卻至室溫。然後在25°C下用氫氧化鈉（約30% w/w）中和所得含產物的水溶液，直到pH值達到5.0-5.5。然後將乙醇添加到所得懸浮液中，並且使溫度增加至60°C。隨後，添加1 M氫氧化鈉水溶液直至pH值達到7.5-8.5。使產物懸浮液在2小時內冷卻至25°C並另外攪拌約1小時。藉由過濾分離 F8晶體並用乙醇洗滌濾餅。將 F8濕產物在JT 50°C下減壓乾燥。實例 6 ： F11 的製備

將原料 F8懸浮於乙酸乙酯中。向懸浮液中添加碳酸鈉（1.2當量）。將懸浮液加熱至50°C。經至少1小時將丙烯酸酐（ F9，1.05當量）在乙酸乙酯中的溶液添加到懸浮液中。將反應混合物在50°C下攪拌約30分鐘。在添加水之後，將反應混合物在65°C下攪拌約30分鐘。在60°C下分離各相，並且去除水相。向有機相中添加0.05 M硫酸並在60°C下攪拌約15分鐘。在60°C下去除水相。此後，將有機相用水洗滌並在60°C下去除水相。在65°C下藉由低顆粒過濾（low in particles filtration）處理最終有機相。在60°C的內部溫度下在減壓下進行蒸餾以去除約25%的溶劑混合物，同時添加乙酸乙酯以保持溶劑水平大致恒定。從而降低了水含量。向溶液中添加結晶形式（如WO 2020/234779中揭露的無水變型A）的晶種懸浮液。將懸浮液攪拌至少15分鐘。在60°C的內部溫度下在減壓下進行第二蒸餾，以去除約12%的溶劑混合物，同時添加乙酸乙酯以保持溶劑水平大約恒定。將懸浮液在200分鐘內冷卻至30°C。在30°C的內部溫度下，在減壓下進行第三蒸餾，同時添加乙酸乙酯以保持溶劑水平大約恒定。將懸浮液在200分鐘內冷卻至0°C，並且在0°C下保持攪拌至少240分鐘。藉由離心分離產物，並且用乙酸乙酯洗滌濾餅兩次。在40°C下，將分離的濕產物在乾燥箱中在託盤上在真空下乾燥。獲得產物 F11。實例 7 - 5- 氟 -2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苯胺（來自 WO 2015/079417 的「 INT 3 」）的基因毒性

化合物 INT 3係WO 2015/079417的實例6中所述之合成瑞布替尼的關鍵中間體。因此，對 INT 3進行AMES試驗（細菌回復突變試驗）以確定是否存在任何基因毒性相關的安全性問題。在所用的試驗條件下，並應用標準的誘變標準，發現 INT 3在存在代謝激活的情況下，在試驗菌株TA97a中具有誘變潛力。

沙門氏菌/微粒體測定的目的是藉由在不存在和存在肝臟代謝系統的情況下試驗項目對一種或多種需要組胺酸的鼠傷寒沙門氏菌菌株的影響來評價試驗項目的誘變潛力。Ames測定係一種用於在核苷酸水平上篩選潛在遺傳活性的化合物的快速、可靠和經濟之方法。用這種測定積累了一個大的數據庫，證實了其以約80%至90%的靈敏度和特異性檢測大多數化學類別的遺傳活性化合物的能力。

除了菌株TA102外，該等菌株需要生物素以及組胺酸用於生長。在菌株TA102中，組胺酸基因中的關鍵突變位於多拷貝質體pAQ1上。這種菌株對氧化和交聯誘變劑的活性特別敏感。質體衍生物（TA98、TA100、TA97a和TA102）對某些誘變劑的敏感性增加，因為pKM101質體編碼易錯DNA修復系統 ^（ ¹ ^、 ³ ^）。

當暴露於誘變劑時，處理的群體中的一些細菌藉由與化合物的化學相互作用經歷遺傳變化，這導致它們回復到非組胺酸需要狀態，並因此在不存在外源組胺酸的情況下生長。使用不同的試驗菌株，因為每種菌株藉由特定化學類別的化合物突變。在一種菌株中具有誘變作用的化合物在另一菌株中不一定如此 ^（ ¹ ^、 ³ ^）。方法

試驗項目： INT 3，也稱為5-氟-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺。媒介物：二甲基亞碸（DMSO）藥物的純度/含量：97.95%。分子結構：

所用的鼠傷寒沙門氏菌菌株 ^（ ⁴ ^、 ⁵ ^、 ⁶ ^）：TA98、TA100、TA1535、TA97a和TA102。代謝激活系統 ^（ ² ^）：來自經Aroclor 1254預處理的雄性大鼠的肝S-9混合物。每塊板添加0.5 mL的5% S-9混合物。對照：對照處理包括以與試驗項目溶液相同的體積/板（0.1 mL）的添加。陰性對照包括用所選媒介物進行的處理。提供陽性對照化學品並如下表所示使用：

化學品*	儲備溶液**濃度（μg/mL）	最終濃度（微克/板）	用途
一種或多種菌株	S-9
2-硝基茀（2NF）	20	2	TA98	-
疊氮化鈉（NaN3）	10	1	TA100、TA1535	-
絲裂黴素C（MMC）	5	0.5	TA102	-
2-胺基蒽（AAN）	40 300	4 30	TA98、TA100、TA1535、TA97a TA102	+ +

* 從西格瑪-奧德里奇公司（Sigma-Aldrich）獲得。 ** 儲備溶液在DMSO中配製。結果

試驗的濃度（誘變性研究）：50、158、501、1582和5000微克/板（使用所有菌株+/-S-9）。沈澱和毒性：在初步細胞毒性以及誘變性試驗中，在存在和不存在代謝激活的情況下，試驗項目都沒有指示在任何菌株中的任何細胞毒性。在存在和不存在代謝激活的情況下，試驗項目也沒有沈澱至最高濃度。誘變性：來自對照處理的數據證實了正確的菌株和測定功能，並且數據被接受為有效的。

在用 INT3進行的實驗1處理後，在存在代謝激活的情況下，在5000微克/板的菌株TA97a中觀察到回復體數量增加，超過並行的媒介物對照的2倍（2.3倍）。為了進一步評估回復體數量的該等增加，在存在和不存在代謝激活的情況下，對於菌株TA97a進行另外的實驗。

在用 INT3進行的實驗2處理後，在存在代謝激活的情況下，在5000微克/板的菌株TA97a中沒有觀察到回復體數量相對於並行的媒介物對照（其形式上係陽性反應的標準）加倍。然而，在最高試驗濃度下，獲得1.8倍增加。在兩個獨立實驗中增加2.3倍（超過2倍閾值，表明試驗項目的誘變潛力）和1.8倍表明試驗項目 INT3被認為在存在代謝激活的情況下在菌株TA97a中具有弱誘變潛力。

在任何其他菌株處理後，沒有觀察到回復體數量相對於並行的媒介物對照的至少2倍（對於菌株TA102，1.5倍）的其他增加。

接受標準：當滿足所有以下標準時，認為測定有效： 1. 媒介物對照計數在正常範圍內； 2. 與證實不同菌株之間的區別的並行媒介物對照和活性S-9製劑相比較時，對於不同菌株，陽性對照化學品誘導的回復體數量增加了5至30倍。

評價標準：對於有效數據，如果觀察到回復體數量的濃度相關增加 ≥ 並行媒介物對照值的2倍（在菌株TA98、TA100、TA1535或TA97a中）或 ≥ 並行媒介物對照值的1.5倍（在菌株TA102中），則認為試驗項目在這種測定中是誘變的。如果滿足上述標準，則在這種測定中試驗項目被視為陽性。如果不滿足上述標準，則在這種測定中試驗項目被認為陰性。 參考文獻（對於實例 7 ）1) Bruce N. Ames, Joyce Mccann and Edith Yamasaki, 1975. Methods for detecting carcinogens and mutagens with Salmonella/Mammalian-Microsome mutagenicity test. Mut. Res.,31:347-364. 2) Bruce N. Ames, William E. Durston, Edith Yamasaki and Frank D. Lee, 1973, Carcinogens are mutagens: A simple test system combining liver homogenates for activation and bacteria for detection. Proc. Nat. Acad. Sci. USA., 70 No. 8: 2281-2285. 3) Dorothy M.Maron and Bruce N. Ames, 1983, Revised methods for the Salmonellamutagenicity test. Mut. Res., 113:173-215. 4) ICH Harmonised Tripartite Guideline Guidance; S2 (R1), 「On Genotoxicity Testing and Data Interpretation for Pharmaceuticals Intended for Human Use」; At Step 4of the Process the final draft is recommended for adoption to the regulatory bodies Current Step 4 version, dated 9 November 2011. 5) Lutz Müller et. al.,1999, ICH-Harmonised guidances on genotoxicity testing of pharmaceuticals: evolution, reasoning and impact. Mut. Res., 436:195–225. 6) OECD Guidelines for the Testing of Chemicals; No.471; 「Bacterial Reverse Mutation Test」; Adopted 21st July 1997.

無

[圖1]提供了用於製備瑞布替尼的會聚和原子高效的合成途徑之概述。X6b係這種合成途徑中的關鍵中間體。

[圖2]顯示了從F1至F6的途徑之示範性反應條件。

[圖3]顯示了從N6e至X6b的途徑之示範性反應條件。

[圖4]顯示了從X6i至X6b的途徑之示範性反應條件。

[圖5]顯示了從X6b至F11的途徑之示範性反應條件。

無

Claims

一種合成方法，其包括將化合物X6b和化合物F6轉化為化合物F7：其中X和Y各自獨立地是Cl、Br、或I，並且其中P係胺保護基團。
如請求項1所述之方法，其中，P係胺基甲酸酯保護基團，諸如胺基甲酸9-茀基甲酯（Fmoc）、胺基甲酸三級丁酯（Boc）、或胺基甲酸苄酯（Cbz）；或乙醯胺保護基團，諸如乙醯胺、三氟乙醯胺、或苄基醯胺；或磺醯胺保護基團，諸如對甲苯磺醯胺。
一種合成方法，其包括使X6b硼基化得到X6a：其中X係F、Cl、Br、或I，n係0或1，並且R係F、Cl、Br、或I、OH、OC ₁-C ₆烷基、N(C ₁-C ₆烷基) ₂、芳基，或者其中除了F、Cl、Br、I、或OH以外的兩個或三個R基團可以一起形成環狀硼酸酯，例如頻哪醇硼酸酯、或N-甲基亞胺基二乙酸（MIDA）硼酸酯。
如請求項3所述之方法，其用於如請求項1或2所述之方法中。
如請求項3或4所述之方法，其中，該硼基化使用一種或多種催化劑、一種或多種配位基、一種或多種硼基化劑、和/或一種或多種鹼、和視需要的一種或多種添加劑進行。
如請求項5所述之方法，其中，該硼基化劑選自由二硼化合物、硼酸、和有機硼酸酯組成之群組。
如請求項6所述之方法，其中，該硼基化劑選自由雙(頻哪醇合)二硼，雙(鄰苯二酚)二硼酸酯，B ₂(NMe ₂) ₄，雙硼酸，單-、二-或三-C ₁-C ₆烷基硼酸酯，單-、二-或三-甲基硼酸酯，單-、二-或三-乙基硼酸酯，單-、二-或三-丙基硼酸酯，單-、二-或三-丙烯基硼酸酯組成之群組，較佳的是雙(頻哪醇合)二硼或雙硼酸，最較佳的是雙硼酸。
如請求項5至7中任一項所述之方法，其中，該金屬催化劑含有鈀、鎳、或銅、或其組合，較佳的是鈀。
如請求項8所述之方法，其中，該金屬催化劑作為預催化劑錯合物提供，例如PdCl ₂(P tBuPh ₂) ₂或與膦配位基錯合的布赫瓦爾德G1、G2、G3、或G4預催化劑。
如請求項8所述之方法，其中，該金屬催化劑作為預催化劑——例如Pd(MeCN) ₂Cl ₂、Pd(TFA) ₂、PdBr ₂——與配位基——諸如 t-BuPPh ₂——一起提供。
如請求項5至10中任一項所述之方法，其中，該配位基選自由有機膦、N-雜環碳烯、二氮雜丁二烯、二亞苄基丙酮、及其組合組成之群組。
如請求項11所述之方法，其中，該配位基係有機膦配位基，例如選自由以下組成之群組的有機膦：XPhos、APhos、CPhos、RuPhos、SPhos、cataCXium、DavePhos、JohnPhos、MePhos、XantPhos、Cy ₃P-HBF ₄、SPhos-SO ₃Na、Cy-BIPHEP、 t-BuPPh ₂和PPh ₃及其組合，較佳的是XPhos、APhos、CPhos、RuPhos、SPhos、cataCXium，更較佳的是XPhos、cataCXium和 t-BuPPh ₂，最較佳的是 t-BuPPh ₂。
如請求項11或12所述之方法，其中，配位基 : 催化劑莫耳比係從1 : 1至3 : 1，較佳的是2 : 1。
如請求項5至13中任一項所述之方法，其中，該鹼係無機鹽，諸如KOH、NaOH、Ca(OH) ₂、Na ₂CO ₃、K ₂CO ₃、Cs ₂CO ₃、KOAc、或NaOAc，三級胺，諸如二異丙基乙胺（DIPEA）、或三乙胺，或其組合，較佳的是該鹼係KOAc或KOH。
如請求項5至14中任一項所述之方法，其中，該添加劑存在並且是醇，諸如乙二醇。
如請求項5至15中任一項所述之方法，其中，該硼基化步驟的特徵在於以下中的至少一個： i) 該催化劑係預催化劑，其係Pd-XPhos-2G，其量相對於X6b的莫耳數係0.05 mol%至0.5 mol%，較佳的是相對於X6b的莫耳數係0.25 mol%； ii) 該配位基係XPhos，其量相對於X6b的莫耳數係0.1 mol%至1 mol%；較佳的是相對於X6b的莫耳數係0.5 mol%； iii) 該催化劑係Pd-XPhos-2G，該配位基係XPhos，並且XPhos的莫耳數係Pd-XPhos-2G的莫耳數的兩倍； iv) 該硼基化劑係雙硼酸，其量與X6b相比係1至3莫耳當量，較佳的是與X6b相比係1.5莫耳當量； v) 該鹼係乙酸鉀，其量相對於X6b係2至5莫耳當量、較佳的是3莫耳當量； vi) 該添加劑係乙二醇，其量與X6b相比係2至5莫耳當量，較佳的是相對於X6b係3莫耳當量；以及 vii) 反應的溫度係30°C至70°C、較佳的是40°C至50°C、更較佳的是50°C。
如請求項16所述之方法，其中，該反應係：。
如請求項5至15中任一項所述之方法，其中，該硼基化步驟的特徵在於以下中的至少一個： i) 該催化劑係Pd-cataCXium-3G，其量相對於X6b的莫耳數係0.001 mol%至0.5 mol%，較佳的是相對於X6b的莫耳數係0.05 mol%； ii) 該配位基係cataCXium，其量相對於X6b的莫耳數係0.02 mol%至1 mol%，較佳的是相對於X6b的莫耳數係0.1 mol%； iii) 該催化劑係Pd-cataCXium-3G，該配位基係cataCXium，並且cataCXium的莫耳數係Pd-cataCXium-3-3G的莫耳數的兩倍； iv) 該硼基化劑係雙硼酸，其量相對於X6b係1至3莫耳當量，較佳的是相對於X6b係1.5莫耳當量； v) 該鹼係N,N-二異丙基乙胺，其量相對於X6b係2至5莫耳當量，較佳的是相對於X6b係當量； vi) 該添加劑的量相對於X6b係2至5莫耳當量；和/或 vii) 反應的溫度係30°C至70°C、較佳的是40°C至50°C、更較佳的是50°C。
如請求項18所述之方法，其中，該反應係：。
如請求項5至14中任一項所述之方法，其中，該硼基化步驟的特徵在於以下中的至少一個： i. 該催化劑係Pd(MeCN) ₂Cl ₂，其量相對於X6b的莫耳數係0.1 mol%至2 mol%，相對於X6b的莫耳數係0.1 mol%至1.5 mol%、較佳的是0.25 mol%或更較佳的是0.5 mol%； ii. 該配位基係 tBuPPh ₂，其量相對於X6b的莫耳數係0.2 mol%至4 mol%，相對於X6b的莫耳數係0.2 mol%至3 mol、較佳的是0.5 mol%或更較佳的是1 mol%； iii. 該催化劑係Pd(MeCN) ₂Cl ₂，該配位基係 tBuPPh ₂，並且 tBuPPh ₂的莫耳數係Pd(MeCN) ₂Cl ₂的莫耳數的兩倍或三倍，較佳的是Pd(MeCN) ₂Cl ₂的莫耳數的兩倍； iv. 該硼基化劑係雙(頻哪醇合)二硼，其量相對於X6b係1至2莫耳當量，較佳的是相對於X6b係約1.05莫耳當量； v. 該鹼係KOAc，其量相對於X6b係2至5莫耳當量，較佳的是相對於X6b係2.5當量； vi. 反應的溫度係30°C至120°C，例如40°C至50°C，較佳的是60°C或70°C。
如請求項20所述之方法，其中，該反應係：。
如請求項3至21中任一項所述之方法，其中，X6a和F6經由鈴木偶聯轉化為F7，其中該鈴木偶聯使用一種或多種催化劑、一種或多種配位基、和/或一種或多種鹼、和視需要的一種或多種添加劑進行。
如請求項22所述之方法，其中，該金屬催化劑含有鈀、鎳、或銅、或其組合，較佳的是鈀。
如請求項22或23中任一項所述之方法，其中，該配位基選自由有機膦、N-雜環碳烯、二氮雜丁二烯、二亞苄基丙酮、及其組合組成之群組。
如請求項24所述之方法，其中，該配位基係有機膦配位基，例如選自由以下組成之群組的有機膦：XPhos、APhos、CPhos、RuPhos、SPhos、Sphos-SO3Na、cataCXium、DavePhos、JohnPhos、MePhos、XantPhos、 t-BuPPh ₂、PPh ₃及其組合，較佳的是XPhos、APhos、CPhos、RuPhos、SPhos、cataCXium，更較佳的是XPhos、cataCXium、 t-BuPPh ₂，最較佳的是 t-BuPPh ₂。
如請求項22至25中任一項所述之方法，其中，該金屬催化劑和配位基一起作為預催化劑錯合物提供，例如與諸如XPhos、APhos、CPhos、RuPhos、SPhos、cataCXium、或其組合的膦配位基的布赫瓦爾德G1、G2、G3、或G4預催化劑錯合物。
如請求項22至25中任一項所述之方法，其中，該金屬催化劑作為預催化劑（例如Pd(MeCN) ₂Ph ₂）與配位基（例如t-BuPPh ₂）一起提供。
如請求項22至27中任一項所述之方法，其中，該偶聯在醇溶劑、醚基溶劑（例如THF、Me-THF）、水性溶劑或其混合物中進行。
如請求項22至28中任一項所述之方法，其中，該偶聯的特徵在於以下中的至少一個： i. 該催化劑或預催化劑相對於F6或X6a的莫耳數以0.1 mol%至5 mol%、0.25 mol%至3 mol%、0.5 mol%至1.5 mol%、0.5 mol%或較佳的是1 mol%的量存在； ii. 配位基——如果存在——的莫耳數係催化劑或預催化劑的莫耳數的兩倍或3倍、較佳的是兩倍； iii. F6 : X6a的莫耳比係從2 : 1至1 : 2，或從1.5 : 1至1 : 1.5、1.2 : 1至1 : 1.2或1 : 1； iv. 該添加劑係視需要的，並且當存在時，其量相對於F6或X6a係2至5莫耳當量；和/或 v. 該鹼相對於F6或X6a的莫耳數係2至5莫耳當量的量、較佳的是2至3莫耳當量的量、最較佳的是3莫耳當量的量。
如請求項22至29中任一項所述之方法，其中，該偶聯的特徵在於以下中的一個或多個： i. 該催化劑和配位基作為預催化劑-配位基錯合物提供，該錯合物係Pd和X-Phos-2G，其量相對於F6或X6a的莫耳數係0.5 mol%至2 mol%、較佳的是1%； ii. 該鹼係三乙胺，其量相對於F6或X6a係2至5莫耳當量、較佳的是3莫耳當量； iii. 該添加劑係乙二醇，其量相對於F6或X6a係2至5莫耳當量、較佳的是3莫耳當量； iv. 反應在醇溶劑、較佳的是甲醇中進行；和/或 v. 反應的溫度係30°C至70°C、較佳的是40°C至50°C、更較佳的是50°C。
如請求項30所述之方法，其中，該反應係：。
如請求項22至29中任一項所述之方法，其中，該偶聯的特徵在於以下中的至少一個： i) 該催化劑係Pd(MeCN) ₂Cl ₂，其量相對於X6b的莫耳數係0.25 mol%至2 mol%，相對於X6b的莫耳數係0.25 mol%至1.5 mol%、較佳的是0.5 mol%或更較佳的是1 mol%；（X6b至X6a的轉化率為約98%） ii) 該配位基係 tBuPPh ₂，其量相對於X6b的莫耳數係0.5 mol%至4 mol%，較佳的是相對於X6b的莫耳數係1 mol%或2 mol%；特別地，該催化劑係Pd(MeCN) ₂Cl ₂，該配位基係 tBuPPh ₂，並且 tBuPPh ₂的莫耳數係Pd(MeCN) ₂Cl ₂的莫耳數的兩倍； iii) 該鹼係KOH，其量相對於X6b係2至5莫耳當量、較佳的是3莫耳當量； iv) 反應在MeTHF和水的混合物中進行；以及 vi) 反應的溫度係30°C至70°C、較佳的是60°C。
如請求項32所述之方法，其中，該反應係：。
如請求項3至21中任一項所述之方法，其與如請求項22至33中任一項所述之方法組合，其中，該硼基化和偶聯以一鍋合成進行。
如請求項20和32所述之方法，其中，該硼基化和偶聯以一鍋合成進行。
如請求項35所述之方法，其中，該反應係：。
如任一項前述請求項所述之方法，其中，該反應在極性有機溶劑，例如醚溶劑諸如甲基THF，或醇溶劑諸如丙醇、乙醇、或甲醇中進行。
一種用於製備合成中間體X6b之方法：其中X係F、Cl、Br、或I；該方法包括使化合物X6d與化合物N6a反應：其中X係Cl、Br、或I，較佳的是Br。
如請求項38所述之方法，其包括將化合物X6d轉化為化合物X6c：其中R ₁₀係活化的羧酸基團，例如醯基酸酐、醯鹵、或醯基磷酸酯，並且其中X係Cl、Br、或I；以及使化合物X6c與化合物N6a反應以形成化合物X6b。
如請求項39所述之方法，其中，該X6d至X6c的轉化在芳族溶劑諸如甲苯中進行。
如請求項38至40中任一項所述之方法，其中，X6d和N6a的偶聯包括活化試劑，例如HBT、HATU、HBTU、TBTU、HOBt、PyAOP、SOCl ₂、HCTU、PyClocK、TFFH、碳二亞胺（例如DCC）、羰基二咪唑（CDI）、或鏻鹽（例如BOP、PyBOP）。
如請求項38至41中任一項所述之方法，其中，該X6d與N6a的偶聯包括鹼、較佳的是三級烷基胺鹼諸如三乙胺或DIPEA、或芳基胺鹼諸如吡啶。
如請求項38至42中任一項所述之方法，其中，該X6b的形成在溶劑——諸如甲苯和乙酸異丙酯——的混合物中進行。
如請求項38至43中任一項所述之方法，其包括由X6e製備X6d：。
如請求項44所述之方法，其中，X6d藉由使X6e與鹼——例如氫氧化鈉——接觸來製備。
如請求項44或45所述之方法，其包括由X6f製備X6e：其中X係Cl、Br、或I。
如請求項46所述之方法，其中，X6e藉由使X6f與X6g在偶聯條件下接觸來製備：其中X係F、Cl、Br、或I，m係2或3，並且R係F、Cl、Br、或I、OH、OC ₁-C ₆烷基、N(C ₁-C ₆烷基) ₂、芳基，或者其中除了F、Cl、Br、I、或OH以外的兩個或三個R基團可以一起形成環狀硼酸酯，例如頻哪醇硼酸酯、或N-甲基亞胺基二乙酸（MIDA）硼酸酯。
如請求項46或47所述之方法，其包括由X6h製備X6f：其中X係Cl、Br、或I。
如請求項48所述之方法，其中，X6f藉由在酸性條件下例如用亞硝酸或亞硝酸鈉使X6h重氮化，隨後例如使用CuCN和/或NaCN使該重氮化合物氰化來製備。
如請求項48或49所述之方法，其包括由X6i製備X6h：。
如請求項50所述之方法，其中，X6h藉由使X6i與鹵化劑接觸來製備，該鹵化劑例如氯化劑，諸如AlCl ₃、或N-氯代琥珀醯亞胺；溴化劑，其選自由N-溴代琥珀酸酯、N-溴代琥珀醯亞胺、DBDMH、TBAB、三溴化磷、氯化溴、三溴化鋁、Br ₂和FeBr ₃、HBr、三溴異氰尿酸、溴化銨與臭氧、N,N,N',N'-四溴苯-1,3-二磺醯胺（TBBDA）、及其組合組成之群組；或碘化試劑，諸如N-碘代琥珀醯亞胺。
如任一項前述請求項所述之方法，其包括由N6b製備N6a：其中Y係Cl、Br、或I。
如請求項52所述之方法，其中，N6a藉由使N6b與還原劑接觸來製備，該還原劑例如選自由以下組成之群組的還原劑：H ₂和Pt(V)/C；雷氏鎳催化劑和H ₂；漆原鎳催化劑和H ₂；亞當斯催化劑（PtO ₂）和H ₂；TiCl ₃和H ₂；HCl和鐵；HCl和SnCl ₂；釤和NH ₄Cl；NH ₄Cl和鐵；FeCl ₃、水合肼；亞硫酸氫鈉；硫化氫和鹼；氫碘酸；1,3-二甲基-2-咪唑啉酮和三乙基矽烷硫醇鈉；及其組合。
如請求項52或53所述之方法，其包括由N6c製備N6b：。
如請求項54所述之方法，其中，N6b藉由使X6h與鹵化劑接觸來製備，該鹵化劑例如氯化劑，諸如AlCl ₃、或N-氯代琥珀醯亞胺；溴化劑，其選自由N-溴代琥珀酸酯、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲（DBDMH）、N-溴代琥珀醯亞胺、TBAB、三溴化磷、氯化溴、三溴化鋁、Br ₂和FeBr ₃、HBr、三溴異氰尿酸、溴化銨與臭氧、TBBDA、及其組合組成之群組；或碘化試劑，諸如N-碘代琥珀醯亞胺。
如請求項54或55所述之方法，其包括由N6d製備N6c：。
如請求項56所述之方法，其中，N6c藉由使N6d與硝化劑接觸來製備，該硝化劑例如選自由以下組成之群組的硝化劑：硝酸和硫酸；硝酸和乙酸酐；四氯甲烷、硝酸和五氧化二磷；硝酸異戊酯、三氟甲磺酸、和1-乙基-3-甲基咪唑鎓三氟甲磺酸鹽；H-β沸石催化劑和N ₂O ₅；硝酸乙醯酯；及其組合。
如請求項56或57所述之方法，其包括由N6e製備N6d：。
如請求項58所述之方法，其中，N6d藉由在酸性條件下使X6h與重氮化劑——諸如亞硝酸或亞硝酸鈉——接觸、隨後與氟化劑——諸如HF——接觸來製備。
如任一項前述請求項所述之方法，其包括使化合物F2與化合物F3反應得到化合物F6：。
如請求項60所述之方法，其中，該方法包括使化合物F2與化合物F3反應得到化合物F4：。
如請求項61所述之方法，其中，該F2和F3的反應在光延反應條件下，例如在存在膦化合物——諸如PPh ₃——和偶氮二羧酸酯——諸如DIAD或DEAD，較佳的是DIAD——下進行。
如請求項62所述之方法，其中，該反應在芳族溶劑——諸如甲苯——中進行。
如請求項60至62中任一項所述之方法，其包括將化合物F4轉化為化合物F6：。
如請求項64所述之方法，其中，該反應使用水和氨進行。
如請求項64或65所述之方法，其中，該反應在醇溶劑——諸如iPrOH——中進行。
如請求項60至65中任一項所述之方法，其中，該方法包括以一鍋反應使化合物F2與化合物F3反應得到化合物F4和將化合物F4轉化為化合物F6。
如請求項60至66中任一項所述之方法，其包括由F1製備F2：。
如請求項68所述之方法，其中，F2使用AlCl ₃由F1製備，視需要其中該溶劑係二甲苯。
如任一項前述請求項所述之方法，其中，該方法在化合物F11的合成中使用：。
如任一項前述請求項所述之方法，其包括使F7去保護得到F8：。
如請求項71所述之方法，其中，P係Boc基團，並且該去保護使用酸例如HCl實現。
如請求項71或72中任一項所述之方法，其包括將F8轉化為F11：。
如請求項73所述之方法，其中，F11藉由使F8與丙烯酸酐（F9）反應來製備。
一種合成中間體X6b：其中X係Cl、Br、或I，較佳的是Br。