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TW202408538A - Stat降解劑及其用途 - Google Patents

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TW202408538A
TW202408538A TW112123668A TW112123668A TW202408538A TW 202408538 A TW202408538 A TW 202408538A TW 112123668 A TW112123668 A TW 112123668A TW 112123668 A TW112123668 A TW 112123668A TW 202408538 A TW202408538 A TW 202408538A
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sulfur
group
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TW112123668A
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賓 楊
路易斯 戴爾 彭寧頓
艾蒙 科莫
梅麗莎 福特
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美商凱麥拉醫療公司
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Abstract

本發明提供化合物、其組合物及其使用方法。

Description

STAT降解劑及其用途
本發明係關於可用於經由泛素化及/或降解來調節一或多種信號轉導子及轉錄活化子(「STAT」)之化合物及方法，該泛素化及/或降解係藉由根據本發明之化合物來進行。本發明亦提供包含本發明化合物之醫藥學上可接受之組合物及使用該等組合物治療各種病症之方法。
泛素-蛋白酶體路徑(UPP)為一種調節關鍵調節蛋白及降解錯誤摺疊或異常蛋白的重要路徑。UPP為多種細胞過程之核心，且若存在缺陷或失衡，則其會引起多種疾病之發病機制。泛素與特定蛋白質受質之共價連接係經由E3泛素連接酶之作用實現。
存在超過600種促進不同蛋白質之活體內泛素化的E3泛素連接酶，其可分成四個家族：HECT域E3、U-box E3、單體RING E3及多次單元E3。一般參見Li等人(PLOS One, 2008, 3, 1487)，標題為「Genome-wide and functional annotation of human E3 ubiquitin ligases identifies MULAN, a mitochondrial E3 that regulates the organelle's dynamics and signaling.」；Berndsen等人(Nat. Struct. Mol. Biol., 2014, 21, 301-307)，標題為「New insights into ubiquitin E3 ligase mechanism」；Deshaies等人(Ann. Rev. Biochem., 2009, 78, 399-434)，標題為「RING domain E3 ubiquitin ligases.」；Spratt等人(Biochem. 2014, 458, 421-437)，標題為「RBR E3 ubiquitin ligases: new structures, new insights, new questions.」；及Wang等人(Nat. Rev. Cancer., 2014, 14, 233-347)，標題為「Roles of F-box proteins in cancer.」。
UPP在多種基本細胞過程中重要的短壽命調節蛋白的降解中發揮關鍵作用，該等細胞過程包括細胞週期之調節、細胞表面受體及離子通道之調節以及抗原呈現。該路徑已牽涉到若干形式之惡性腫瘤、若干遺傳病(包括囊性纖維化、安裘曼氏症候群(Angelman's syndrome)及利德爾症候群(Liddle syndrome))之發病機制、免疫監視/病毒發病機制及肌肉萎縮之病理學。許多疾病與異常UPP相關，且對細胞週期及分裂、細胞對應激及細胞外調節劑之反應、神經元網路之形態發生、細胞表面受體之調節、離子通道、分泌路徑、DNA修復及細胞器之生物發生產生負面影響。
最近，該過程中之畸變已牽涉到若干遺傳性及獲得性疾病之發病機制。此等疾病分為兩大類：(a)因功能喪失導致某些蛋白質穩定而引起的疾病，及(b)因功能獲得，亦即蛋白質目標之異常或加速降解而引起的疾病。
UPP用於誘導選擇性蛋白質降解，包括使用融合蛋白以人工方式使目標蛋白泛素化及使用合成小分子探針誘導蛋白酶體依賴性降解。由目標蛋白結合配位體及E3泛素連接酶配位體構成之雙功能化合物經由其募集至E3泛素連接酶及後續泛素化而誘導蛋白酶體介導之選定蛋白質的降解。此等藥物樣分子提供對蛋白質表現進行時間控制的可能性。此類化合物在添加至細胞或向動物或人類投與後能夠誘導所關注蛋白質之不活化，且可用作生物化學試劑且藉由移除致病或致癌蛋白質而開創治療疾病的新範式(Crews C, Chemistry & Biology, 2010, 17(6):551-555；Schnnekloth JS Jr., Chembiochem, 2005, 6(l):40-46)。
此項技術中存在對疾病、尤其發炎性病症之有效治療的持續需求。然而，非特異性作用以及無法完全靶向及調節某些類別之蛋白質(諸如轉錄因子)仍為開發有效抗癌劑之障礙。因此，利用E3連接酶介導之蛋白質降解來靶向癌症相關蛋白質，諸如信號轉導子及轉錄活化子(「STAT」)之小分子治療劑具有作為治療劑之前景。因此，仍需要尋找可用作治療劑之STAT降解劑化合物。
本申請案係關於新穎雙功能化合物，其用以將STAT蛋白募集至E3泛素連接酶進行降解，以及其製備方法及用途。特定言之，本發明提供雙功能化合物，其可用作STAT蛋白之靶向泛素化的調節劑，隨後該等蛋白由本文所述之雙功能化合物降解及/或以其他方式抑制。本文提供之化合物的優點為可能具有廣泛的藥理學活性，與STAT蛋白之降解/抑制相符。此外，本說明書提供使用有效量之本文所述之化合物治療或改善疾病狀況(諸如發炎性病症)的方法。
本申請案進一步關於使用雙功能分子來靶向降解STAT蛋白，包括將塞勒布隆(cereblon)結合部分連接至結合STAT蛋白之配位體的雙功能分子。
現已發現，本發明化合物及其醫藥學上可接受之組合物有效調節靶向泛素化。此類化合物具有式 I或 I - a： I I-a或其醫藥學上可接受之鹽，其中各變數如本文所定義及描述。
本發明化合物及其醫藥學上可接受之組合物可用於治療與信號傳導路徑之調節相關的多種疾病、病症或病況，該等信號傳導路徑牽涉到STAT蛋白。此類疾病、病症或病況包括本文所述之彼等疾病、病症或病況。
本發明所提供之化合物亦可用於研究生物及病理現象中之STAT蛋白；研究身體組織中存在之細胞內信號轉導路徑；及活體外或活體內比較性評估新STAT抑制劑或STAT降解劑或細胞週期、轉移、血管生成及免疫細胞逃避之其他調節劑。
1. 本發明之某些實施例的 一般 描述 ：
本發明化合物及其組合物可用作一或多種STAT蛋白之降解劑及/或抑制劑。在一些實施例中，所提供之化合物降解及/或抑制STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B或STAT6中之一或多者。在一些實施例中，所提供之化合物降解及/或抑制STAT3。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I - a化合物： I-a或其醫藥學上可接受之鹽，其中各變數如本文所定義及描述。 2. 化合物及定義 ：
本發明化合物包括本文中一般描述之化合物，且藉由本文所揭示之類別、亞類及物種進一步說明。如本文所用，除非另外指明，否則以下定義應適用。出於本發明之目的，化學元素係根據元素週期表(Periodic Table of the Elements), CAS版本, Handbook of Chemistry and Physics,第75版鑑別。此外，有機化學之一般原理描述於「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito:  1999及「March's Advanced Organic Chemistry」, 第5版, 編者:  Smith, M.B.及March, J., John Wiley & Sons, New York:  2001中，其全部內容特此以引用之方式併入。
如本文所用，術語「脂族」或「脂族基團」意謂完全飽和或含有一或多個不飽和單元之直鏈(亦即未分支鏈)或分支鏈、經取代或未經取代之烴鏈，或完全飽和或含有一或多個不飽和單元、但非芳族之單環烴或雙環烴(在本文中亦稱為「碳環」、「環脂族」或「環烷基」)，其具有與分子之其餘部分的單個連接點。除非另外規定，否則脂族基團含有1-6個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基團含有1-5個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基團含有1-4個脂族碳原子。在再其他實施例中，脂族基團含有1-3個脂族碳原子，而在另外其他實施例中，脂族基團含有1-2個脂族碳原子。在一些實施例中，「環脂族」(或「碳環」或「環烷基」)係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元、但非芳族之單環C 3-C 6烴，其具有與分子之其餘部分的單個連接點。在一些實施例中，碳環可為5-12員雙環、橋連雙環或螺環。碳環可包括一或多個側氧基(=O)或硫酮基(=S)取代基。適合的脂族基團包括但不限於直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基及其混合物，諸如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。
如本文所用，術語「橋連雙環」係指具有至少一個橋鍵之任何雙環系統，亦即碳環或雜環、飽和或部分不飽和的。如IUPAC所定義，「橋鍵」為連接兩個橋頭之未分支原子鏈或原子或價鍵，其中「橋頭」為鍵結至三個或更多個骨架原子(氫除外)之環系統的任何骨架原子。在一些實施例中，橋連雙環基團具有7-12個環成員及0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子。此類橋連雙環基團為此項技術中眾所周知的且包括下文所述之彼等基團，其中各基團在任何可取代之碳或氮原子處連接至分子之其餘部分。除非另外說明，否則橋連雙環基團視情況經一或多個關於脂族基團所述之取代基取代。另外或替代地，橋連雙環基團之任何可取代的氮視情況經取代。例示性橋連雙環包括：
術語「低碳烷基」係指C 1 - 4直鏈或分支鏈烷基。例示性低碳烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及三級丁基。
術語「低碳鹵烷基」係指經一或多個鹵素原子取代之C 1 - 4直鏈或分支鏈烷基。
術語「雜原子」意謂氧、硫、氮、磷或矽(包括氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹼氮之四級銨化形式；或雜環之可取代氮，例如N (如在3,4-二氫-2 H -吡咯基中)、NH (如在吡咯啶基中)或NR +(如在N取代之吡咯啶基中))中之一或多者。
如本文所用，術語「不飽和」意謂部分具有一或多個不飽和單元。
如本文所用，術語「二價C 1 - 8(或C 1 - 6)飽和或不飽和、直鏈或分支鏈烴鏈」係指如本文所定義之直鏈或分支鏈的二價伸烷基、伸烯基及伸炔基鏈。
術語「伸烷基」係指二價烷基。「伸烷基鏈」為聚亞甲基，亦即-(CH 2) n-，其中n為正整數，較佳為1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。經取代之伸烷基鏈為一或多個亞甲基氫原子經取代基置換之聚亞甲基。適合的取代基包括下文關於經取代之脂族基團所述的取代基。
術語「伸烯基」係指二價烯基。經取代之伸烯基鏈為含有至少一個雙鍵之聚亞甲基，其中一或多個氫原子經取代基置換。適合的取代基包括下文關於經取代之脂族基團所述的取代基。
如本文所用，術語「伸環丙基」係指具有以下結構之二價環丙基： 。
術語「鹵素」意指F、Cl、Br或I。
單獨使用或作為較大部分如「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」之一部分使用的術語「芳基」係指具有總共五至十四個環成員之單環或雙環系統，其中系統中之至少一個環為芳族且其中系統中之各環含有3至7個環成員。術語「芳基」可與術語「芳基環」互換使用。在本發明之某些實施例中，「芳基」係指芳族環系統，其包括但不限於苯基、聯苯基、萘基、蒽基及其類似物，可帶有一或多個取代基。如本文所用，術語「芳基」之範疇內亦包括芳環與一或多個非芳環稠合之基團，諸如二氫茚基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘醯亞胺基、啡啶基或四氫萘基及其類似物。術語「伸芳基」係指二價芳基(例如伸苯基)。
單獨使用或作為較大部分例如「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」之一部分使用的術語「雜芳基」及「雜芳-」係指具有5至10個環原子，較佳5、6或9個環原子；具有6、10或14個以環狀陣列形式共用之π電子；且除碳原子外具有一至五個雜原子。術語「雜原子」係指氮、氧或硫，且包括氮或硫之任何氧化形式，及鹼氮之任何四級銨化形式。雜芳基包括但不限於噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、吲基、嘌呤基、㖠啶基及喋啶基。如本文所用，術語「雜芳基」及「雜芳-」亦包括雜芳環與一或多個芳基環、環脂族環或雜環基環稠合之基團，其中連接基團或連接點在雜芳環上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、呔𠯤基、喹唑啉基、喹㗁啉基、4 H -喹𠯤基、咔唑基、吖啶基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、啡㗁𠯤基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4-㗁𠯤-3(4H)-酮。雜芳基可為單環、雙環、橋連雙環或螺環的。術語「雜芳基」可與術語「雜芳基環」、「雜芳基」或「雜芳族」互換使用，該等術語中之任一者包括視情況經取代之環。術語「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基，其中烷基及雜芳基部分獨立地視情況經取代。術語「伸雜芳基」係指二價雜芳基(例如伸吡啶基)。
如本文所用，術語「雜環(heterocycle)」、「雜環基」、「雜環基團」及「雜環(heterocyclic ring)」可互換使用且係指穩定的5員至7員單環或7-10員雙環雜環部分，其為飽和或部分不飽和的，且除碳原子外具有一或多個、較佳一至四個如上文所定義之雜原子。當關於雜環之環原子使用時，術語「氮」包括經取代之氮。舉例而言，在具有0-3個選自氧、硫或氮之雜原子的飽和或部分不飽和環中，氮可為N (如在3,4-二氫-2 H -吡咯基中)、NH (如在吡咯啶基中)或 +NR (如在 N取代之吡咯啶基中)。
雜環可在任何雜原子或碳原子處連接至其側基，從而產生穩定結構，且任何環原子可視情況經取代。此類飽和或部分不飽和雜環基團之實例包括但不限於四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、㗁唑啶基、哌𠯤基、二㗁烷基、二氧戊環基、二氮呯基、㗁氮呯基、噻氮呯基、嗎啉基及啶基。術語「雜環」、「雜環基」、「雜環基環」、「雜環基團(heterocyclic group)」、「雜環部分」及「雜環基團(heterocyclic radical)」在本文中可互換使用，且亦包括雜環基環與一或多個芳基環、雜芳基環或環脂族環稠合之基團，諸如吲哚啉基、3 H -吲哚基、𠳭烷基、啡啶基或四氫喹啉基。在一些實施例中，雜環可為5-12員雙環、橋連雙環或螺環。雜環可包括一或多個側氧基(=O)或硫酮基(=S)取代基。術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基，其中烷基及雜環基部分獨立地視情況經取代。
如本文所用，術語「部分不飽和」係指包括至少一個雙鍵或參鍵之環部分。術語「部分不飽和」意欲涵蓋具有多個不飽和位點之環，但不意欲包括如本文所定義之芳基或雜芳基部分。
如本文所述，本發明化合物可含有「經取代」之部分。一般而言，術語「經取代」意謂指定部分之一或多個氫經適合的取代基置換。除非另外指明，否則「視情況經取代」之基團可在該基團之各可取代位置具有適合的取代基，且當任何給定結構中之多於一個位置可經多於一個選自特定基團之取代基取代時，每一位置處之取代基可相同或不同。本發明所設想之取代基組合較佳為使得形成穩定或化學上可行的化合物之取代基組合。如本文所用，術語「穩定」係指化合物在經受允許其產生、偵測及在某些實施例中允許其回收、純化及用於本文所揭示之一或多個目的之條件時不發生實質性改變。
「視情況經取代」之基團之可取代碳原子上適合的單價取代基獨立地為鹵素；-(CH 2) 0-4R°；-(CH 2) 0-4OR°；-O(CH 2) 0-4R°；-O-(CH 2) 0-4C(O)OR°；-(CH 2) 0-4CH(OR°) 2；-(CH 2) 0-4SR°；-(CH 2) 0-4Ph，其可經R°取代；-(CH 2) 0-4O(CH 2) 0-1Ph，其可經R°取代；-CH=CHPh，其可經R°取代；-(CH 2) 0-4O(CH 2) 0-1-吡啶基，其可經R°取代；-NO 2；-CN；-N 3；-(CH 2) 0-4N(R°) 2；-(CH 2) 0-4N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH 2) 0-4N(R°)C(O)NR° 2；-N(R°)C(S)NR° 2；-(CH 2) 0-4N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR° 2；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH 2) 0-4C(O)R°；-C(S)R°；-(CH 2) 0-4C(O)OR°；-(CH 2) 0-4C(O)SR°；-(CH 2) 0-4C(O)OSiR° 3；-(CH 2) 0-4OC(O)R°；-OC(O)(CH 2) 0-4SR°；-(CH 2) 0-4SC(O)R°；-(CH 2) 0-4C(O)NR° 2；-C(S)NR° 2；-C(S)SR°；-SC(S)SR°；-(CH 2) 0-4OC(O)NR° 2；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH 2C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH 2) 0-4SSR°； -(CH 2) 0-4S(O) 2R°；-(CH 2) 0-4S(O) 2OR°；-(CH 2) 0-4OS(O) 2R°；-S(O) 2NR° 2；-(CH 2) 0-4S(O)R°；-N(R°)S(O) 2NR° 2；-N(R°)S(O) 2R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR° 2；-(CH 2) 0-4P(O) 2R°；-(CH 2) 0-4P(O)R° 2；-(CH 2) 0-4OP(O)R° 2；-(CH 2) 0-4OP(O)(OR°) 2；SiR° 3；-(C 1-4直鏈或分支鏈伸烷基)O-N(R°) 2；或-(C 1-4直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)O-N(R°) 2，其中各R°可如下文定義經取代且獨立為氫、C 1-6脂族基、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0-1Ph、-CH 2-(5-6員雜芳基環)或具有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，或者，儘管有上述定義，但兩個獨立出現的R°與其一或多個中間原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環，其可如下文所定義經取代。
R° (或由兩個獨立出現的R°與其中間原子一起形成的環)上適合的單價取代基獨立地為鹵素、-(CH 2) 0-2R ●、-(鹵基R ●)、-(CH 2) 0-2OH、-(CH 2) 0-2OR ●、-(CH 2) 0-2CH(OR ●) 2、-O(鹵基R ●)、-CN、-N 3、-(CH 2) 0-2C(O)R ●、-(CH 2) 0-2C(O)OH、-(CH 2) 0-2C(O)OR ●、-(CH 2) 0-2SR ●、-(CH 2) 0-2SH、-(CH 2) 0-2NH 2、-(CH 2) 0-2NHR ●、-(CH 2) 0-2NR ● 2、-NO 2、-SiR ● 3、-OSiR ● 3、-C(O)SR ●、-(C 1-4直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)OR ●或-SSR ●，其中各R ●未經取代或在前面有「鹵基」之情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地選自C 1 - 4脂族基、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0 - 1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。R°之飽和碳原子上適合的二價取代基包括=O及=S。
「視情況經取代」之基團之飽和碳原子上適合的二價取代基包括以下：=O、=S、=NNR * 2、=NNHC(O)R *、=NNHC(O)OR *、=NNHS(O) 2R *、=NR *、=NOR *、-O(C(R * 2)) 2 - 3O-或-S(C(R * 2)) 2 - 3S-，其中各獨立出現之R *係選自氫、可如下文所定義經取代之C 1 - 6脂族或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。鍵結至「視情況經取代」之基團之鄰位可取代碳的適合的二價取代基包括：-O(CR * 2) 2 - 3O-，其中各獨立出現之R *係選自氫、可如下文所定義經取代之C 1 - 6脂族或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
R *之脂族基團上適合的取代基包括鹵素、-R ●、-(鹵基R ●)、-OH、-OR ●、-O(鹵基R ●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR ●、-NH 2、-NHR ●、-NR ● 2或-NO 2，其中各R ●未經取代或在前面有「鹵基」之情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C 1 - 4脂族基、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0 - 1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
「視情況經取代」之基團之可取代氮上適合的取代基包括-R †、-NR † 2、-C(O)R †、-C(O)OR †、-C(O)C(O)R †、-C(O)CH 2C(O)R †、-S(O) 2R †、-S(O) 2NR † 2、-C(S)NR † 2、-C(NH)NR † 2或-N(R †)S(O) 2R †；其中各R †獨立地為氫、可如下文所定義經取代之C 1 - 6脂族基、未經取代之-OPh或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，或者，儘管有上述定義，但兩個獨立出現的R †與其一或多個中間原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。
R †之脂族基團上適合的取代基獨立地為鹵素、-R ●、-(鹵基R ●)、-OH、-OR ●、-O(鹵基R ●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR ●、-NH 2、-NHR ●、-NR ● 2或-NO 2，其中各R ●未經取代或在前面有「鹵基」之情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C 1 - 4脂族基、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0 - 1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理的醫學判斷範圍內適用於與人類及低等動物之組織接觸而無異常毒性、刺激、過敏反應及其類似物，且與合理的益處/風險比相稱的彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中眾所周知的。舉例而言，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19中詳細描述了醫藥學上可接受之鹽，該文獻以引用的方式併入本文中。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括衍生自適合的無機及有機酸及鹼之彼等鹽。醫藥學上可接受之無毒性酸加成鹽之實例為胺基與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或與有機酸(諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸)形成之鹽，或藉由使用此項技術中使用的其他方法(諸如離子交換)形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似鹽。
衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N +(C 1 - 4烷基) 4鹽。代表性鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及其類似鹽。適當時，其他醫藥學上可接受之鹽包括無毒銨、四級銨及使用相對離子諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根形成之胺陽離子。在一些實施例中，為了方便及/或易於純化，所提供之化合物以鹽形式純化，例如在層析期間使用酸性或鹼性移動相。本文考慮了在層析純化期間形成的所提供化合物之鹽形式(例如二銨鹽)且對於熟習此項技術者為顯而易見的。
除非另有說明，否則本文所描繪之結構亦意欲包括該結構之所有異構體(例如鏡像異構物、非鏡像異構物及幾何異構(或構形異構))形式；例如，各不對稱中心之R及S組態、Z及E雙鍵異構體以及Z及E構形異構體。因此，本發明化合物之單一立體化學異構體以及鏡像異構、非鏡像異構及幾何異構(或構形異構)混合物係在本發明之範疇內。除非另有說明，否則本發明化合物之所有互變異構形式均在本發明之範疇內。此外，除非另有說明，否則本文所描繪之結構亦意欲包括不同之處僅在於存在一或多個同位素增濃原子的化合物。舉例而言，具有本發明結構之化合物，包括氫經氘或氚置換或碳經 13C或 14C增濃碳置換，均在本發明之範疇內。此類化合物可用作例如分析工具、生物分析中之探針或根據本發明之治療劑。
如本文所用，術語「所提供之化合物」係指本文所闡述之任何屬、亞屬及/或物種。
術語「前藥」係指活體內更具活性之化合物。本發明化合物亦可以前藥形式存在，如 Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism : Chemistry , Biochemistry , and Enzymology(Testa, Bernard及Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Switzerland 2003)中所述。本文所述化合物之前藥為該化合物之結構上經修飾之形式，其在生理條件下容易經歷化學變化以提供該化合物。此外，前藥可在離體環境中藉由化學或生物化學方法轉化為化合物。舉例而言，當前藥與適合的酶或化學試劑一起置於經皮貼片儲集層中時，前藥可緩慢地轉化為化合物。前藥通常為有用的，因為在一些情況下，其可比化合物或母體藥物更容易投與。其可例如藉由經口投與而為生物可用的，而母體藥物並非如此。與母體藥物相比，前藥亦可在醫藥組合物中具有改良的溶解度。此項技術中已知多種前藥衍生物，諸如依賴於前藥之水解分裂或氧化活化的彼等衍生物。前藥之實例為但不限於以酯(「前藥」)形式投與，但隨後代謝水解為羧酸(活性實體)之化合物。其他實例包括化合物之肽基衍生物。術語「治療上可接受之前藥」係指適用於與患者之組織接觸而無異常毒性、刺激及過敏反應、與合理的益處/風險比相稱且對其預期用途有效的彼等前藥或兩性離子。
如本文所用，術語「抑制劑」定義為以可量測的親和力結合及/或抑制STAT蛋白之化合物。在某些實施例中，抑制劑之IC 50及/或結合常數小於約50 μM、小於約1 μM、小於約500 nM、小於約100 nM、小於約10 nM或小於約1 nM。
如本文所用，術語「降解劑」定義為以可量測的親和力結合及/或抑制STAT蛋白及E3連接酶，引起STAT蛋白之泛素化及後續降解的異雙功能化合物。在某些實施例中，降解劑之DC 50小於約50 μM、小於約1 μM、小於約500 nM、小於約100 nM、小於約10 nM或小於約1 nM。如本文所用，術語「單價」係指無附接之E3連接酶結合部分的降解劑化合物。
本發明化合物可繫栓至可偵測部分。應瞭解，此類化合物可用作顯像劑。一般熟習此項技術者應認識到，可偵測部分可經由適合的取代基連接至所提供之化合物。如本文所用，術語「適合的取代基」係指能夠共價連接至可偵測部分之部分。此類部分為一般熟習此項技術者所熟知的且包括含有例如羧酸部分、胺基部分、硫醇部分或羥基部分(僅舉數例)之基團。應瞭解，此類部分可直接或經由繫栓基團(諸如二價飽和或不飽和烴鏈)連接至所提供之化合物。在一些實施例中，此類部分可經由點擊化學連接。在一些實施例中，此類部分可視情況在銅催化劑存在下經由疊氮化物與炔烴之1,3-環加成而連接。使用點擊化學之方法為此項技術中已知的且包括由Rostovtsev等人, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596-99及Sun等人, Bioconjugate Chem., 2006, 17, 52-57描述之彼等方法。
如本文所用，術語「可偵測部分」可與術語「標記」互換使用，且係指能夠被偵測之任何部分，例如一級標記及二級標記。一級標記，諸如放射性同位素(例如氚、 32P、 33P、 35S或 14C)、質量標籤及螢光標記為產生信號之報導基團，無需進一步修飾即可偵測。可偵測部分亦包括發光及磷光基團。
如本文所用，術語「二級標記」係指需要存在第二中間物以產生可偵測信號之部分，諸如生物素及各種蛋白質抗原。對於生物素，第二中間物可包括鏈黴抗生物素蛋白-酶結合物。對於抗原標記，第二中間物可包括抗體-酶結合物。一些螢光基團充當二級標記，因為其在非輻射螢光共振能量轉移(FRET)過程中將能量轉移至另一基團，且第二基團產生偵測信號。
如本文所用，術語「螢光標記」、「螢光染料」及「螢光團」係指以限定激發波長吸收光能且以不同波長發射光能的部分。螢光標記之實例包括但不限於：Alexa Fluor染料(Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 532、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor 568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660及Alexa Fluor 680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY染料(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY 530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、BODIPY 630/650、BODIPY 650/665)、羧基若丹明6G (Carboxyrhodamine 6G)、羧基-X-若丹明(ROX)、Cascade Blue、Cascade Yellow、香豆素343、花青染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹磺醯(Dansyl)、達珀西(Dapoxyl)、二烷基胺基香豆素、4',5'-二氯-2',7'-二甲氧基-螢光素、DM-NERF、伊紅(Eosin)、赤蘚紅(Erythrosin)、螢光素、FAM、羥基香豆素、IRDye (IRD40、IRD 700、IRD 800)、JOE、麗絲胺若丹明B (Lissamine rhodamine B)、瑪麗娜藍(Marina Blue)、甲氧基香豆素、萘并螢光素、俄勒岡綠(Oregon Green) 488、俄勒岡綠500、俄勒岡綠514、太平洋藍(Pacific Blue)、PyMPO、芘、若丹明B、若丹明6G、若丹明綠、若丹明紅、Rhodol Green、2',4',5',7'-四-溴碸-螢光素、四甲基-若丹明(TMR)、羧基四甲基若丹明(TAMRA)、德克薩斯紅(Texas Red)、德克薩斯紅-X。
如本文所用，術語「質量標籤」係指能夠使用質譜(MS)偵測技術憑藉其質量而被唯一偵測到的任何部分。質量標籤之實例包括電泳釋放標籤，諸如N-[3-[4'-[(對甲氧基四氟苯甲基)氧基]苯基]-3-甲基甘油基]異哌啶甲酸、4'-[2,3,5,6-四氟-4-(五氟苯氧基)]甲基苯乙酮及其衍生物。此等質量標籤之合成及效用描述於美國專利4,650,750、4,709,016、5,360,8191、5,516,931、5,602,273、5,604,104、5,610,020及5,650,270中。質量標籤之其他實例包括但不限於核苷酸、雙脫氧核苷酸、不同長度及鹼基組成之寡核苷酸、寡肽、寡糖及不同長度及單體組成之其他合成聚合物。適當質量範圍(100-2000道爾頓)之多種中性及帶電荷的有機分子(生物分子或合成化合物)亦可用作質量標籤。
如本文所用，術語「可量測的親和力」及「可量測地抑制」意謂包含本發明化合物或其組合物及STAT蛋白之樣品與包含STAT蛋白而不存在該化合物或其組合物之等效樣品之間STAT蛋白活性的可量測的變化。 3. 例示性實施例之描述：
如上所述，在某些實施例中，本發明提供一種式 I - a化合物： I-a或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為-C(O)-、-C(O)NR-、-SO 2-、-SO 2NR-或視情況經取代之5員雜環； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1 - 6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或： 同一碳或氮上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之4-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環的碳環或雜環，該雜環除了連接兩個R基團之碳或氮之外，具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子； X 1為共價鍵或選自以下之二價基團：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CR 2-、-NR-、-S(O)-或-SO 2-； X 2為選自以下之視情況經取代之二價基團：C 1 - 6飽和或不飽和伸烷基；伸苯基；含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員伸雜芳基；或4-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環的伸碳環基或伸雜環基，該伸雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子； R 1為R A、-CR 2R A、-OR、-SR、-NR 2、-CR 2OR、-CR 2NR 2、-CR 2NRC(O)R、-CR 2NRC(O)NR 2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2或-NRSO 2R； 各R A獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1 - 6脂族基；苯基；4-7員飽和或部分不飽和碳環或雜環，該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環； R 2為氫、鹵素、-CN、 、 或 ； 環A為選自以下之環：苯基；含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基；或4至9員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環的碳環基或雜環基，該雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子； 各R 3獨立地為氫、R A、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-SiR 3、-SO 2R、-SO 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)NROR、-CR 2NRC(O)R、-CR 2NRC(O)NR 2、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2-、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR 2、-NRSO 2R、-NP(O)R 2、-NRP(O)(OR) 2、-NRP(O)(OR)NR 2或-NRP(O)(NR 2) 2；或 兩個R 3基團視情況一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之5-7員部分不飽和或芳基稠環； m為0、1、2、4或5。 R 4為氫、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-P(O)R 2、-P(O)(OR) 2、-(CR 2) 1 - 3OP(O)R 2、-(CR 2) 1 - 3OP(O)(OR) 2或R A； L為共價鍵或二價、飽和或部分不飽和、直鏈或分支鏈C 1 - 20烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地經-Cy-、-O-、-NR-、-CRF-、-CF 2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-SiR 2-、-Si(OH)R-、-Si(OH) 2-、-P(O)OR-、-P(O)R-或-P(O)NR 2-置換，其中： 各-Cy-獨立地為選自以下之視情況經取代之二價環：伸苯基；8-10員雙環伸芳基；4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基；4-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基；8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基；或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； L 1為共價鍵或二價、飽和或部分不飽和、直鏈或分支鏈C 1 - 5烴鏈，其中L 1之0-3個亞甲基單元獨立地經-O-、-NR-、-CRF-、-CF 2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-置換； Q為選自-O-、-CR 2-、-CF 2-、-CFR-、-C(O)-、-OCR 2-及-C(S)-之二價部分； Y為共價鍵或視情況經取代之-(CH 2) 1 - 3-； R x為氫、-(CR 2) 1 - 3OCONR 2、-(CR 2) 1 - 3CONR 2、-(CR 2) 1 - 3SO 2NR 2或R A； R y1及R y2各自獨立地為氫、-CH 2CO 2R或-CH 2OCO 2R或R A； R z1及R z2各自獨立地為氫或R A，或： R z1及R z2經環狀連接以形成視情況經取代之稠合5-8員雜環； 環C為選自以下之視情況經取代之二價環：伸苯基；伸萘基；含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員伸雜芳基；5-11員飽和或部分不飽和伸碳環基或伸雜環基，該伸雜環基具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子； 環E為選自以下之二價環：伸苯基；4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基或伸雜環基，該伸雜環基具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基； R w為氫、R A、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-SiR 3、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)NROR、-CR 2NRC(O)R、-CR 2NRC(O)NR 2、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR 2、-NRS(O) 2R、-NP(O)R 2、-NRP(O)(OR) 2、-NRP(O)(OR)NR 2或-NRP(O)(NR 2) 2； w為0、1、2、3或4；且 n為0或1。
如上文所定義及本文所描述，在一些實施例中，X為-C(O)-、-C(O)NR-、-SO 2-、-SO 2NR-或視情況經取代之5員雜環。
在一些實施例中，X為-C(O)-。在一些實施例中，X為-C(O)NR-。在一些實施例中，X為-SO 2-。在一些實施例中，X為-SO 2NR-。在一些實施例中，X為視情況經取代之5員雜環。
在一些實施例中，X為-C(O)NH-。在一些實施例中，X為 。
在一些實施例中，X係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1 - 6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或同一碳或氮上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之4-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環的碳環或雜環，該雜環除了連接兩個R基團之碳或氮之外，具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子。
在一些實施例中，R為氫。在一些實施例中，R為視情況經取代之C 1 - 6脂族基。在一些實施例中，R為C 1 - 6烷基(例如甲基、乙基、異丙基等)。在一些實施例中，R為C 1 - 6鹵烷基(例如-CF 3、-CHF 2、CH 2F等)。在一些實施例中，R為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5-6員雜芳基環。在一些實施例中，同一碳或氮上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之4-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環的碳環或雜環，該雜環除了連接兩個R基團之碳或氮之外，具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子。
在一些實施例中，R係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，在一些實施例中，X 1為共價鍵或選自以下之二價基團：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R) 2-、-NR-、-S(O)-或-SO 2-。
在一些實施例中，X 1為共價鍵。在一些實施例中，X 1為-O-。在一些實施例中，X 1為-C(O)-。在一些實施例中，X 1為-C(S)-。在一些實施例中，X 1為-CR 2-。在一些實施例中，X 1為-NR-。在一些實施例中，X 1為-S(O)-。在一些實施例中，X 1為-SO 2-。
在一些實施例中，X 1為-CH 2-。在一些實施例中，X 1為 。在一些實施例中，X 1為 。在一些實施例中，X 1為 。在一些實施例中，X 1為 。在一些實施例中，X 1為 。在一些實施例中，X 1為 。
在一些實施例中，X 1係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，在一些實施例中，X 2為選自以下之視情況經取代之二價基團：C 1 - 6飽和或不飽和伸烷基；伸苯基；含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員伸雜芳基；或4-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環的伸碳環基或伸雜環基，該伸雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子。
在一些實施例中，X 2為視情況經取代之C 1 - 6飽和或不飽和伸烷基。在一些實施例中，X 2為視情況經取代之伸苯基。在一些實施例中，X 2為含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之5-6員伸雜芳基。在一些實施例中，X 2為視情況經取代之4-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環的伸碳環基。在一些實施例中，X 2為具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環的伸雜環基。
在一些實施例中，X 2為 。在一些實施例中，X 2為 。在一些實施例中，X 2為 。在一些實施例中，X 2為 。在一些實施例中，X 2為 。在一些實施例中，X 2為 。在一些實施例中，X 2為 。在一些實施例中，X 2為 。在一些實施例中，X 2為 。在一些實施例中，X 2為 。在一些實施例中，X 2為 。在一些實施例中，X 2為 。在一些實施例中，X 2為 。在一些實施例中，X 2為 。
在一些實施例中，X 2係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，在一些實施例中，R 1為R A、-CR 2R A、-OR、-SR、-NR 2、-CR 2OR、-CR 2NR 2、-CR 2NRC(O)R、-CR 2NRC(O)NR 2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR 2或-NRSO 2R。
在一些實施例中，R 1為R A。在一些實施例中，R 1為-CR 2R A。在一些實施例中，R 1為-OR。在一些實施例中，R 1為-SR。在一些實施例中，R 1為-NR 2。在一些實施例中，R 1為-CR 2OR。在一些實施例中，R 1為-CR 2NR 2。在一些實施例中，R 1為-CR 2NRC(O)R。在一些實施例中，R 1為-CR 2NRC(O)NR 2。在一些實施例中，R 1為-NRC(O)OR。在一些實施例中，R 1為-NRC(O)R。在一些實施例中，R 1為-NRC(O)NR 2。在一些實施例中，R 1為-NRSO 2R。
在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。
在一些實施例中，R 1為 、 或 ，其中G為-OH、-O(CH 2) 1-5CO 2R (例如-OCH 2CO 2H等))、-OP(O)(OR) 2(例如-OP(O)(OH) 2等))、-O(CH 2) 1-5P(O)(OR) 2(例如-O(CH 2) 2P(O)(OH) 2等))、 (例如 等)或-NR 2(例如-NMe 2、 、 、 等)。
在一些實施例中，R 1係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，各R A獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1 - 6脂族基；苯基；4-7員飽和或部分不飽和碳環或雜環，該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環。
在一些實施例中，R A為視情況經取代之C 1 - 6脂族基。在一些實施例中，R A為C 1 - 6烷基(例如甲基、乙基、異丙基等)。在一些實施例中，R A為C 1 - 6鹵烷基(例如-CF 3、-CHF 2、CH 2F等)。在一些實施例中，R A為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R A為視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和碳環或雜環，該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子。在一些實施例中，R A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5-6員雜芳基環。在一些實施例中，R A為 。
在一些實施例中，R A係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，在一些實施例中，R 2為氫、鹵素、-CN、 、 或 。
在一些實施例中，R 2為氫。在一些實施例中，R 2為鹵素。在一些實施例中，R 2為-CN。在一些實施例中，R 2為 。在一些實施例中，R 2為 。在一些實施例中，R 2為 。在一些實施例中，R 2為氯。在一些實施例中，R 2為 。
在一些實施例中，R 2係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，在一些實施例中，環A為選自以下之環：苯基；含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基；或4至9員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環的碳環基或雜環基，該雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子。
在一些實施例中，環A為苯基。在一些實施例中，環A為含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基。在一些實施例中，環A為4至9員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環的碳環基。在一些實施例中，環A為具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至9員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環的雜環基。
在一些實施例中，環A為 。在一些實施例中，環A為 。
在一些實施例中，環A係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，在一些實施例中，各R 3獨立地為氫、R A、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-SiR 3、-SO 2R、-SO 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)NROR、-CR 2NRC(O)R、-CR 2NRC(O)NR 2、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2-、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR 2、-NRSO 2R、-NP(O)R 2、-NRP(O)(OR) 2、-NRP(O)(OR)NR 2、-NRP(O)(NR 2) 2或-NRSO 2R，或兩個R 3基團視情況一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之5-7員部分不飽和或芳基稠環。
在一些實施例中，R 3為氫。在一些實施例中，R 3為R A。在一些實施例中，R 3為鹵素。在一些實施例中，R 3為-CN。在一些實施例中，R 3為-NO 2。在一些實施例中，R 3為-OR。在一些實施例中，R 3為-SR。在一些實施例中，R 3為-N(R) 2。在一些實施例中，R 3為-Si(R) 3。在一些實施例中，R 3為-SO 2R。在一些實施例中，R 3為-SO 2NR 2。在一些實施例中，R 3為-S(O)R。在一些實施例中，R 3為-C(O)R。在一些實施例中，R 3為-C(O)OR。在一些實施例中，R 3為-C(O)NR 2。在一些實施例中，R 3為-C(O)NROR。在一些實施例中，R 3為-CR 2NRC(O)R。在一些實施例中，R 3為-CR 2NRC(O)NR 2。在一些實施例中，R 3為-OC(O)R。在一些實施例中，R 3為-OC(O)NR 2。在一些實施例中，R 3為-OP(O)R 2。在一些實施例中，R 3為-OP(O)(OR) 2。在一些實施例中，R 3為-OP(O)(OR)NR 2。在一些實施例中，R 3為-OP(O)(NR 2) 2-。在一些實施例中，R 3為-N(R)C(O)OR。在一些實施例中，R 3為-NRC(O)R。在一些實施例中，R 3為-NRC(O)NR 2。在一些實施例中，R 3為-NRSO 2R。在一些實施例中，R 3為-NP(O)(R) 2。在一些實施例中，R 3為-NRP(O)(OR) 2。在一些實施例中，R 3為-NRP(O)(OR)NR 2。在一些實施例中，R 3為-NRP(O)(NR 2) 2。在一些實施例中，R 3為-NRSO 2R。在一些實施例中，兩個R 3基團視情況一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之5-7員部分不飽和或芳基稠環。
在一些實施例中，R 3為氟。在一些實施例中，R 3為氯。在一些實施例中，R 3為甲基。在一些實施例中，R 3為 。在一些實施例中，R 3為 。在一些實施例中，R 3為-OMe。
在一些實施例中，R 3係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，在一些實施例中，m為0、1、2、4或5。
在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，m為2。在一些實施例中，m為3。在一些實施例中，m為4。在一些實施例中，m為5。
在一些實施例中，m係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，R 4為氫、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-P(O)R 2、-P(O)(OR) 2、-(CR 2) 1 - 3OP(O)R 2、-(CR 2) 1 - 3OP(O)(OR) 2或R A。
在一些實施例中，R 4為氫。在一些實施例中，R 4為-C(O)R。在一些實施例中，R 4為-C(O)OR。在一些實施例中，R 4為-C(O)NR 2。在一些實施例中，R 4為-P(O)R 2。在一些實施例中，R 4為-P(O)(OR) 2。在一些實施例中，R 4為-(CR 2) 1 - 3OP(O)R 2。在一些實施例中，R 4為-(CR 2) 1 - 3OP(O)(OR) 2。在一些實施例中，R 4為R A。
在一些實施例中，R 4係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，L為共價鍵或二價、飽和或部分不飽和、直鏈或分支鏈C 1 - 20烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地經-Cy-、-O-、-NR-、-CRF-、-CF 2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-SiR 2-、-Si(OH)R-、-Si(OH) 2-、-P(O)OR-、-P(O)R-或-P(O)NR 2-置換。
在一些實施例中，L為共價鍵。在一些實施例中，L為二價、飽和或部分不飽和、直鏈或分支鏈C 1 - 20烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地經-Cy-、-O-、-NR-、-CRF-、-CF 2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-SiR 2-、-Si(OH)R-、-Si(OH) 2-、-P(O)OR-、-P(O)R-或-P(O)NR 2-置換。
在一些實施例中，L為-CH 2-。在一些實施例中，L為-CH 2CH 2-。在一些實施例中，L為-CH 2CH 2CH 2-。在一些實施例中，L為-CH 2CH 2CH 2CH 2-。在一些實施例中，L為 。在一些實施例中，L為 。在一些實施例中，L為-CH 2O-。在一些實施例中，L為-CH 2CH 2O-。在一些實施例中，L為-CH 2CH 2CH 2O-。在一些實施例中，L為-CH 2CH 2CH 2CH 2O-。在一些實施例中，L為 。在一些實施例中，L為 。在一些實施例中，L為 。在一些實施例中，L為 。在一些實施例中，L為 。在一些實施例中，L為 。在一些實施例中，L為 。
在一些實施例中，L係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，各-Cy-獨立地為選自以下之視情況經取代之二價環：伸苯基；8-10員雙環伸芳基；4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基；4-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基；8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基；或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基。
在一些實施例中，-Cy-為視情況經取代之伸苯基。在一些實施例中，-Cy-為視情況經取代之8-10員雙環伸芳基。在一些實施例中，-Cy-為視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基。在一些實施例中，-Cy-為視情況經取代之4-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基。在一些實施例中，-Cy-為視情況經取代之8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基。在一些實施例中，-Cy-為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施例中，-Cy-為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施例中，-Cy-為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施例中，-Cy-為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5-6員伸雜芳基。在一些實施例中，-Cy-為具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之8-10員雙環伸雜芳基。
在一些實施例中，-Cy-為 。在一些實施例中，-Cy-為 。在一些實施例中，-Cy-為 。在一些實施例中，-Cy-為 。在一些實施例中，-Cy-為 。在一些實施例中，-Cy-為 。在一些實施例中，-Cy-為 。在一些實施例中，-Cy-為 。在一些實施例中，-Cy-為 。在一些實施例中，-Cy-為 。在一些實施例中，-Cy-為 。在一些實施例中，-Cy-為 。在一些實施例中，-Cy-為 。在一些實施例中，-Cy-為 。在一些實施例中，-Cy-為 。在一些實施例中，-Cy-為 。在一些實施例中，-Cy-為 。在一些實施例中，-Cy-為 。
在一些實施例中，-Cy-係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，L 1為共價鍵或二價、飽和或部分不飽和、直鏈或分支鏈C 1 - 5烴鏈，其中L 1之0-3個亞甲基單元獨立地經-O-、-NR-、-CRF-、-CF 2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-置換。
在一些實施例中，L 1為共價鍵。在一些實施例中，L 1為二價、飽和或部分不飽和、直鏈或分支鏈C 1 - 5烴鏈，其中L 1之0-3個亞甲基單元獨立地經-O-、-NR-、-CRF-、-CF 2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-置換。在一些實施例中，L 1為-C(O)-。在一些實施例中，L 1為-C(O)CH 2-。在一些實施例中，L 1為 。
在一些實施例中，L 1係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，Q為選自-O-、-CR 2-、-CF 2-、-CFR-、-C(O)-、-OCR 2及-C(S)-之二價部分。
在一些實施例中，Q為-O-。在一些實施例中，Q為-CR 2-。在一些實施例中，Q為-OCR 2。在一些實施例中，Q為-CF 2-。在一些實施例中，Q為-CFR-。在一些實施例中，Q為-C(O)-。在一些實施例中，Q為-C(S)-。
在一些實施例中，Q係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，Y為共價鍵或視情況經取代之-(CH 2) 1 - 3-。
在一些實施例中，Y為共價鍵。在一些實施例中，Y為視情況經取代之-(CH 2) 1 - 3-。在一些實施例中，Y為-CH 2-。在一些實施例中，Y為 。
在一些實施例中，Y係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，R x為氫、-(CR 2) 1 - 3OCONR 2、-(CR 2) 1 - 3CONR 2、-(CR 2) 1 - 3SO 2NR 2或R A。
在一些實施例中，R x為氫。在一些實施例中，R x為-(CR 2) 1-3OCONR 2。在一些實施例中，R x為-(CR 2) 1-3CONR 2。在一些實施例中，R x為-(CR 2) 1-3SO 2NR 2。在一些實施例中，R x為-(CH 2) 1-3OCONR 2。在一些實施例中，R x為-(CH 2) 1-3CONR 2。在一些實施例中，R x為-(CH 2) 1-3SO 2NR 2。在一些實施例中，R x為R A。在一些實施例中，R x為 。在一些實施例中，R x為 。在一些實施例中，R x為-(CR 2) 1 - 3-G，其中G為此項技術中已知的視情況經取代之醯胺生物電子等排物體(例如脒、烯烴、氟烯烴、乙胺、胺基磷酸酯、脲、硫醯胺、硼醯胺、1,2,3-三唑、㗁二唑、咪唑、四唑、吡唑等)。
在一些實施例中，R x係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，R y1及R y2各自獨立地為氫、-CH 2CO 2R、-CH 2OCO 2R或R A。
在一些實施例中，R y1為氫。在一些實施例中，R y1為-CH 2CO 2R。在一些實施例中，R y1為-CH 2OCO 2R。在一些實施例中，R y1為R A。在一些實施例中，R y1為 。在一些實施例中，R y1為 。
在一些實施例中，R y2為氫。在一些實施例中，R y2為-CH 2CO 2R。在一些實施例中，R y2為-CH 2OCO 2R。在一些實施例中，R y2為R A。在一些實施例中，R y2為 。在一些實施例中，R y2為 。
在一些實施例中，R y1及R y2係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，R z1及R z2各自獨立地為氫或R A，或R z1及R z2經環狀連接以形成視情況經取代之稠合5-8員雜環。
在一些實施例中，R z1為氫。在一些實施例中，R z1為R A。在一些實施例中，R z2為氫。在一些實施例中，R z2為R A。在一些實施例中，R z1及R z2經環狀連接以形成視情況經取代之稠合5-8員雜環。
在一些實施例中，R z1為-CH 2CH 2OH。在一些實施例中，R z1為乙基。在一些實施例中，R z1為甲基。在一些實施例中，R z1為異丙基。在一些實施例中，R z1為新丙基。在一些實施例中，R z1為三級丁基。在一些實施例中，R z1為環丙基。在一些實施例中，R z1為環丁基。在一些實施例中，R z1為環戊基。在一些實施例中，R z1為環己基。在一些實施例中，R z1為 。
在一些實施例中，R z1及R z2藉由 環狀連接以形成稠合8員雜環。在一些實施例中，R z1及R z2藉由視情況經取代之-(CH 2) 1 - 5-環狀連接，其中-(CH 2) 1 - 5-之1-2個亞甲基視情況經選自以下之二價基團置換：-NR-、-N(COR)-、-N(CO 2R)-、-N(SO 2R)-、-N(CONR 2)-及-N(SO 2NR 2)-。在一些實施例中，R z1及R z2藉由 環狀連接。在一些實施例中，R z1及R z2藉由 環狀連接。在一些實施例中，R z1及R z2藉由 環狀連接。
在一些實施例中，R z1及R z2係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，環C為選自以下之視情況經取代之二價環：伸苯基；伸萘基；含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員伸雜芳基；5-11員飽和或部分不飽和伸碳環基或伸雜環基，該伸雜環基具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子；
在一些實施例中，環C為視情況經取代之伸苯基。在一些實施例中，環C為視情況經取代之伸萘基。在一些實施例中，環C為含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之5-10員伸雜芳基。在一些實施例中，環C為視情況經取代之5-11員飽和或部分不飽和伸碳環基。在一些實施例中，環C為具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之5-11員飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施例中，環C為 。在一些實施例中，環C為 。
在一些實施例中，環C係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，環E為選自以下之二價環：伸苯基；4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基或伸雜環基，該伸雜環基具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基。
在一些實施例中，環E為伸苯基。在一些實施例中，環E為4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基。在一些實施例中，環E為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的伸雜環基。在一些實施例中，環E為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基。
在一些實施例中，環E為 。在一些實施例中，環E為 。
在一些實施例中，環E及R w為 。在一些實施例中，環E及R w為 。在一些實施例中，環E及R w為 。在一些實施例中，環E及R w為 。在一些實施例中，環E及R w為 。在一些實施例中，環E及R w為 。在一些實施例中，環E及R w為 。在一些實施例中，環E及R w為 。在一些實施例中，環E及R w為 。在一些實施例中，環E及R w為 。在一些實施例中，環E及R w為 。在一些實施例中，環E及R w為 。在一些實施例中，環E及R w為 。在一些實施例中，環E及R w為 。在一些實施例中，環E及R w為 。
在一些實施例中，環E係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，R w為氫、R A、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-SiR 3、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)NROR、-CR 2NRC(O)R、-CR 2NRC(O)NR 2、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR 2、-NRS(O) 2R、-NP(O)R 2、-NRP(O)(OR) 2、-NRP(O)(OR)NR 2、-NRP(O)(NR 2) 2或-NRS(O) 2R。
在一些實施例中，R w為氫。在一些實施例中，R w為R A。在一些實施例中，R w為C 1 - 6烷基。在一些實施例中，R w為鹵素。在一些實施例中，R w為-CN。在一些實施例中，R w為-NO 2。在一些實施例中，R w為-OR。在一些實施例中，R w為-SR。在一些實施例中，R w為-NR 2。在一些實施例中，R w為-SiR 3。在一些實施例中，R w為-S(O) 2R。在一些實施例中，R w為-S(O) 2NR 2。在一些實施例中，R w為-S(O)R、-C(O)R。在一些實施例中，R w為-C(O)OR。在一些實施例中，R w為-C(O)NR 2。在一些實施例中，R w為-C(O)NROR。在一些實施例中，R w為-CR 2NRC(O)R。在一些實施例中，R w為-CR 2NRC(O)NR 2。在一些實施例中，R w為-OC(O)R。在一些實施例中，R w為-OC(O)NR 2。在一些實施例中，R w為-OP(O)R 2。在一些實施例中，R w為-OP(O)(OR) 2。在一些實施例中，R w為-OP(O)(OR)NR 2。在一些實施例中，R w為-OP(O)(NR 2) 2。在一些實施例中，R w為-NRC(O)OR。在一些實施例中，R w為-NRC(O)R。在一些實施例中，R w為-NRC(O)NR 2。在一些實施例中，R w為-NRS(O) 2R。在一些實施例中，R w為-NP(O)R 2。在一些實施例中，R w為-NRP(O)(OR) 2。在一些實施例中，R w為-NRP(O)(OR)NR 2。在一些實施例中，R w為-NRP(O)(NR 2) 2。
在一些實施例中，R w為氟。在一些實施例中，R w為氯。在一些實施例中，R w為C 1 - 6烷基。在一些實施例中，R w為甲基。
在一些實施例中，R w係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，w為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，w為0。在一些實施例中，w為1。在一些實施例中，w為2。在一些實施例中，w為3。在一些實施例中，w為4。
在一些實施例中，w係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，n為0或1。
在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。
在一些實施例中，n係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
在一些實施例中， 係選自一或多個VHL E3連接酶結合部分，其選自 、 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中， 係選自一或多個STAT3結合部分，其選自 、 、 、 及 。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I - a化合物，其中n為1且R 2為 ，得到式 I - a - 1化合物： I-a-1或其醫藥學上可接受之鹽，其中環C、環E、L、L 1、Q、X、X 1、X 2、Y、R 1、R 3、R 4、R w、R x、R y1、R y2、R z1、R z2及w中之各者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I - a化合物，其中n為1，R 2為 且L連接至R 1，得到式 I - a - 2化合物： I-a-2或其醫藥學上可接受之鹽，其中環C、環E、L、L 1、Q、X、X 1、X 2、Y、R 1、R 3、R 4、R w、R x、R y1、R y2、R z1、R z2及w中之各者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I - a化合物，其中n為1，R 1為 (其中L如所示連接-NH 2)且R 2為 ，得到式 I - a - 3化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環C、環E、L、L 1、Q、X、X 1、X 2、Y、R 3、R 4、R w、R x、R y1、R y2、R z1、R z2及w中之各者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I - a化合物，其中n為1，且R 1為 (其中L如所示連接至異㗁唑)，得到式 I - a - 4化合物： I-a-4或其醫藥學上可接受之鹽，其中環C、環E、L、L 1、Q、X、X 1、X 2、Y、R 2、R 3、R 4、R w、R x、R y1、R y2、R z1、R z2及w中之各者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I - a化合物，其中n為1，R 1為 (其中L如所示連接至異㗁唑)且R 2為 ，得到式 I - a - 5化合物： I-a-5或其醫藥學上可接受之鹽，其中環C、環E、L、L 1、Q、X、X 1、X 2、Y、R 3、R 4、R w、R x、R y1、R y2、R z1、R z2及w中之各者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I - a化合物，其中n為1，L 1為 且R 2為 ，得到式 I - a - 6化合物： I-a-6或其醫藥學上可接受之鹽，其中環C、環E、L、Q、X、X 1、X 2、Y、R 1、R 3、R 4、R w、R x、R y1、R y2、R z1、R z2及w中之各者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I - a化合物，其中n為1，L 1為 ，R 2為 且L連接至R 1，得到式 I - a - 7化合物： I-a-7或其醫藥學上可接受之鹽，其中環C、環E、L、Q、X、X 1、X 2、Y、R 1、R 3、R 4、R w、R x、R y1、R y2、R z1、R z2及w中之各者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I - a化合物，其中n為1，L 1為 ，R 1為 (其中L如所示連接-NH 2)且R 2為 ，得到式 I - a - 8化合物： I-a-8或其醫藥學上可接受之鹽，其中環C、環E、L、Q、X、X 1、X 2、Y、R 3、R 4、R w、R x、R y1、R y2、R z1、R z2及w中之各者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I - a化合物，其中n為1，L 1為 且R 1為 (其中L如所示連接至異㗁唑)，得到式 I - a - 9化合物： I-a-9或其醫藥學上可接受之鹽，其中環C、環E、L、Q、X、X 1、X 2、Y、R 2、R 3、R 4、R w、R x、R y1、R y2、R z1、R z2及w中之各者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I - a化合物，其中n為1，L 1為 ，R 1為 (其中L如所示連接至異㗁唑)且R 2為 ，得到式 I - a - 10化合物： I-a-10或其醫藥學上可接受之鹽，其中環C、環E、L、Q、X、X 1、X 2、Y、R 3、R 4、R w、R x、R y1、R y2、R z1、R z2及w中之各者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I - a化合物，其中n為1，X 1為 且R 2為 ，得到式 I - a - 11化合物： I-a-11或其醫藥學上可接受之鹽，其中環C、環E、L、L 1、Q、X、X 2、Y、R 1、R 3、R 4、R w、R x、R y1、R y2、R z1、R z2及w中之各者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I - a化合物，其中n為1，X 1為 ，R 2為 且L連接至R 1，得到式 I - a - 12化合物： I-a-12或其醫藥學上可接受之鹽，其中環C、環E、L、L 1、Q、X、X 2、Y、R 1、R 3、R 4、R w、R x、R y1、R y2、R z1、R z2及w中之各者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I - a化合物，其中n為1，X 1為 ，R 1為 (其中L如所示連接-NH 2)且R 2為 ，得到式 I - a - 13化合物： I-a-13或其醫藥學上可接受之鹽，其中環C、環E、L、L 1、Q、X、X 2、Y、R 3、R 4、R w、R x、R y1、R y2、R z1、R z2、m及w中之各者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I - a化合物，其中n為1，X 1為 且R 1為 (其中L如所示連接至異㗁唑)，得到式 I - a - 14化合物： I-a-14或其醫藥學上可接受之鹽，其中環C、環E、L、L 1、Q、X、X 2、Y、R 2、R 3、R 4、R w、R x、R y1、R y2、R z1、R z2及w中之各者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I - a化合物，其中n為1，X 1為 ，R 1為 (其中L如所示連接至異㗁唑)且R 2為 ，得到式 I - a - 15化合物： I-a-15或其醫藥學上可接受之鹽，其中環C、環E、L、L 1、Q、X、X 2、Y、R 3、R 4、R w、R x、R y1、R y2、R z1、R z2及w中之各者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I - a化合物，其中n為1，X 1為 ，w為1，R w為鹵基且R 1為 (其中L如所示連接至異㗁唑)，得到式 I - a - 16化合物： I-a-16或其醫藥學上可接受之鹽，其中環C、環E、L、L 1、Q、X、X 2、Y、R 2、R 3、R 4、R x、R y1、R y2、R z1及R z2中之各者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I - a化合物，其中n為1，L 1為 ，w為1，R w為鹵基且R 1為 (其中L如所示連接至異㗁唑)，得到式 I - a - 17化合物： I-a-17或其醫藥學上可接受之鹽，其中環C、環E、L、Q、X、X 1、X 2、Y、R 2、R 3、R 4、R x、R y1、R y2、R z1、R z2及m中之各者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I - a化合物，其中n為1，X 1為 ，環E為伸苯基，w為1，R w為鹵基且R 1為 (其中L如所示連接至異㗁唑)，得到式 I - a - 18化合物： I-a-18或其醫藥學上可接受之鹽，其中環C、L、L 1、Q、X、X 2、Y、R 2、R 3、R 4、R x、R y1、R y2、R z1及R z2中之各者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I - a化合物，其中n為1，L 1為 ，環E為伸苯基，w為1，R w為鹵基且R 1為 (其中L如所示連接至異㗁唑)，得到式 I - a - 19化合物： I-a-19或其醫藥學上可接受之鹽，其中環C、L、Q、X、X 1、X 2、Y、R 2、R 3、R 4、R x、R y1、R y2、R z1及R z2中之各者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在某些實施例中，本發明提供一種式 II化合物： II或其醫藥學上可接受之鹽，其中： SBM為能夠與STAT3結合之STAT結合部分； L為連接SBM與DBM之二價部分；及 DBM為能夠與DCAF1蛋白結合之DCAF1結合部分。
在一些實施例中，本發明提供一種式 II化合物，其中L如上文所定義及本文實施例中所描述且SBM為WO 202/206424中所揭示之STAT結合部分，其各自之全部內容以引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，本發明提供一種式 II化合物，其中SBM-L-為 ，其中L、環C、環E、L、L 1、Q、R w、R x、R y1、R y2、R z1、R z2及w中之各者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式 II化合物，其中SBM-L-為 ，其中各變數單獨及組合地如下文所定義及本文實施例中所描述。
在某些實施例中，本發明提供一種式 II化合物，其為式 II - a化合物： II-a或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環L為苯基；4-7員部分不飽和碳環基或雜環基，該雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-9員單環或雙環伸雜芳基； 環F為伸苯基；4-10員部分不飽和伸碳環基或伸雜環基，該伸雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-9員單環或雙環伸雜芳基； Y 1為C 1 - 3烴鏈，其中各亞甲基視情況經-CR 2-、-CR(OR)-、-C(O)-、-C(NR)-、-C(NOR)-、-S(O)-或-S(O) 2-取代； R a為視情況經取代之C 1 - 6脂族基或 ； 環G為苯基；5-7員飽和或部分不飽和碳環基或雜環基，該雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基； R b為氫、視情況經取代之C 1 - 6脂族基、苯基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基，或： R a及R b視情況與其中間原子一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之9-10員飽和或部分不飽和雙環，或： 當Y 1為-C(NR)-時，R b視情況與-C(NR)-之R及其中間原子一起形成5-7員部分不飽和雜環基，除了雜環基內之2個氮原子之外，具有0至1個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子； R c為-CR 2CONR 2；5-7員飽和或部分不飽和碳環基或雜環基，該雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基； R d為氫，或： 當R c為-CR 2CONR 2時，R d視情況與-CR 2CONR 2之單個R及其中間原子一起形成5-7員飽和或部分不飽和雜環基，除了R d連接之氮原子之外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子； R e、R f及R g各自獨立地選自氫、側氧基、R A、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-SiR 3、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRS(O) 2R、-NP(O)R 2、-NRP(O)(OR) 2、-NRP(O)(OR)NR 2、-NRP(O)(NR 2) 2、-P(O)R 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(OR)NR 2及-P(O)(NR 2) 2； 各R A獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1 - 6脂族基；苯基；3-7員飽和或部分不飽和碳環或雜環，該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1 - 6脂族基；苯基；3-7員飽和或部分不飽和碳環或雜環，該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或： 同一原子上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-7員飽和或部分不飽和環，該環除了其所連接之原子之外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子； s為0或1；且 e、f及g中之各者獨立地為0、1、2、3或4； 其中該式 II - a化合物視情況經 取代，其中 為彈頭基團。
在某些實施例中，本發明提供一種式 II化合物，其為式 II - b化合物： II-b或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環H為3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環的碳環基或雜環基，該雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子； 環I為伸苯基；3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環的伸碳環基或伸雜環基，該伸雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-9員單環或雙環伸雜芳基； 環J為3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環的伸碳環基或伸雜環基，該伸雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子； 環K為苯基；萘基；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的9-10員飽和或部分不飽和雙環伸雜環基；或具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-13員單環、雙環或三環伸雜芳基； R h、R i、R j及R k各自獨立地選自氫、側氧基、R A、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-SiR 3、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRS(O) 2R、-NP(O)R 2、-NRP(O)(OR) 2、-NRP(O)(OR)NR 2、-NRP(O)(NR 2) 2、-P(O)R 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(OR)NR 2及-P(O)(NR 2) 2，或： 環I上之R i基團及R j基團或環J視情況與其中間原子一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-8員飽和或部分不飽和環； 環I上之R i基團及R j基團或環J視情況與其中間原子一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-8員飽和或部分不飽和環； 各R A獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1 - 6脂族基；苯基；3-7員飽和或部分不飽和碳環或雜環，該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1 - 6脂族基；苯基；4-7員飽和或部分不飽和碳環或雜環，該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或： 同一原子上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-7員飽和或部分不飽和環，該環除了其所連接之原子之外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子； X 1及X 2中之各者獨立地為共價鍵、X 1或X 2連接之兩個環之間的螺接式稠合、-CR 2-、-CR(OR)-、-CRF-、-CF 2-、-NR-、-O-、-S-或-S(O) 2-； s為0或1；且 w、x、y及z中之各者獨立地為0、1、2、3或4； 其中該式 II - b化合物視情況經 取代，其中 為彈頭基團。
如上文所描述及本文所定義，環L為苯基；4-7員部分不飽和碳環基或雜環基，該雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-9員單環或雙環伸雜芳基。
在一些實施例中，環L為苯基。在一些實施例中，環L為4-7員部分不飽和碳環基。在一些實施例中，環L為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員部分不飽和雜環基。在一些實施例中，環L為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-9員單環或雙環伸雜芳基。
在一些實施例中，環L為環丁基、氮雜環丁烯基、環己基、環己烯基、四氫-2H-哌喃基、吡咯啶基、4,5-二氫-1H-吡唑基、哌啶基、苯基、異㗁唑基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吲哚基、苯并咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基或[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基。
在一些實施例中，環L如下 表 1之化合物中所描繪。
如上文所描述及本文所定義，環F為伸苯基；4-10員部分不飽和伸碳環基或伸雜環基，該伸雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-9員單環或雙環伸雜芳基。
在一些實施例中，環F為伸苯基。在一些實施例中，環F為4-10員部分不飽和伸碳環基。在一些實施例中，環F為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-10員部分不飽和伸雜環基。在一些實施例中，環F為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-9員單環或雙環伸雜芳基。
在一些實施例中，環F為伸環丁基、伸氮雜環丁烯基、伸環戊基環己基、伸苯基、伸吡咯基、伸咪唑基、伸吡唑基、1,2,3-伸三唑基、1,2,4-伸三唑基、伸吡啶基、吲唑基、1,2,3,6-四氫吡啶基、4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、苯并咪唑基、3,4-二氫喹啉基或4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶基。
在一些實施例中，環F如下 表 1之化合物中所描繪。
如上文所描述及本文所定義，環G為苯基；5-7員飽和或部分不飽和碳環基或雜環基，該雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基。
在一些實施例中，環G為苯基。在一些實施例中，環G為5-7員飽和或部分不飽和碳環基。在一些實施例中，環G為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-7員飽和或部分不飽和雜環基。在一些實施例中，環G為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基。
在一些實施例中，環G為環己基、環己烯基、異噻唑基、苯基或吡啶基。
在一些實施例中，環G如下 表 1之化合物中所描繪。
如上文所描述及本文所定義，環H為3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環的碳環基或雜環基，該雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子。
在一些實施例中，環H為3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環的碳環基。在一些實施例中，環H為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環的雜環基。
在一些實施例中，環H為環丙基、環丁基、氮雜環丁烯基、吡咯啶基、環己基、哌啶基、哌𠯤基、3,6-二氫-2H-哌喃基、四氫-2H-哌喃基、嗎啉基、哌𠯤基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬基、3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚基或2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛基。
在一些實施例中，環H如下 表 1之化合物中所描繪。
如上文所描述及本文所定義，環I為伸苯基；3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環的伸碳環基或伸雜環基，該伸雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-9員單環或雙環伸雜芳基。
在一些實施例中，環I為伸苯基。在一些實施例中，環I為3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環的伸碳環基。在一些實施例中，環I為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環的伸雜環基。在一些實施例中，環I為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-9員單環或雙環伸雜芳基。
在一些實施例中，環I為伸苯基、伸咪唑基、伸吡唑基、伸㗁唑基、伸噻唑基、1,2-伸噻𠯤基、伸吡啶基、伸嗒𠯤基、伸嘧啶基、2,6-二氮雜螺[3.5]伸壬烷基、2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]伸吡啶基、2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]伸吡啶基、1H-吡咯并[2,3-b]伸吡啶基、3H-咪唑并[4,5-b]伸吡啶基、9H-伸嘌呤基、1,2,3,4-四氫-1,8-伸㖠啶基，或1,2,3,4-四氫-1,6-伸㖠啶基。
在一些實施例中，環I如下 表 1之化合物中所描繪。
如上文所描述及本文所定義，環J為3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環的伸碳環基或伸雜環基，該伸雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子。
在一些實施例中，環J為3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環的碳環基。在一些實施例中，環J為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環的雜環基。
在一些實施例中，環J為伸環己基、伸氮雜環丁烷基、伸吡咯啶基、伸咪唑基、伸哌啶基、伸哌𠯤基、伸氮雜環庚烷基、8-氮雜雙環[3.2.1]伸辛烷基、2-氮雜雙環[3.2.1]伸辛烷基、2-氮雜雙環[3.2.2]伸壬烷基、八氫-1H-吡咯并[3,2-b]伸吡啶基、十氫-1,5-伸㖠啶基、9-氮雜雙環[3.3.1]伸壬烷基、5-氮雜螺[3.5]伸壬烷基、2-氧雜-5-氮雜螺[3.5]伸壬烷基或2,6-二氮雜螺[3.5]伸壬烷基。
在一些實施例中，環J如下 表 1之化合物中所描繪。
如上文所描述及本文所定義，環K為苯基；萘基；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的9-10員飽和或部分不飽和雙環伸雜環基；或具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-13員單環、雙環或三環伸雜芳基。
在一些實施例中，環K為苯基。在一些實施例中，環K為萘基。在一些實施例中，環K為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的9-10員飽和或部分不飽和雙環伸雜環基。在一些實施例中，環K為具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-13員單環、雙環或三環伸雜芳基。
在一些實施例中，環K為1,2,3-三唑基、噻唑基、吡唑基、苯基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吲唑基、苯并[d]異㗁唑基、苯并[d]異噻唑基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶基、2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、萘基、喹啉基、異喹啉基、1,6-㖠啶基、呔𠯤基、喹唑啉基、2,7-㖠啶基或四唑并[1,5-a]喹喏啉基。
在一些實施例中，環K如下 表 1之化合物中所描繪。
如上文所描述及本文所定義，R a為視情況經取代之C 1 - 6脂族基或 。
在一些實施例中，R a為視情況經取代之C 1 - 6脂族基。在一些實施例中，R a為 。
在一些實施例中，環R a為甲基。
在一些實施例中，環R a如下 表 1之化合物中所描繪。
如上文所描述及本文所定義，R b為氫、視情況經取代之C 1 - 6脂族基、苯基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基，或R a及R b視情況與其中間原子一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之9-10員飽和或部分不飽和雙環，或當Y為-C(NR)-時，R b視情況與-C(NR)-之R及其中間原子一起形成5-7員部分不飽和雜環基，除了雜環基內之2個氮原子之外，具有0至1個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子。
在一些實施例中，R b為氫。在一些實施例中，R b為視情況經取代之C 1 - 6脂族基。在一些實施例中，R b為苯基。在一些實施例中，R b為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基。在一些實施例中，R a及R b視情況與其中間原子一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之9-10員飽和或部分不飽和雙環。在一些實施例中，當Y為-C(NR)-時，R b視情況與-C(NR)-之R及其中間原子一起形成5-7員部分不飽和雜環基，除了雜環基內之2個氮原子之外，具有0-1個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子。
在一些實施例中，R b為甲基、環丙基、苯基、-CO 2H、-CH 2環丙基、-CH 2OH、-CH 2OMe或-CH 2CO 2H。
在一些實施例中，環R b如下 表 1之化合物中所描繪。
如上文所描述及本文所定義，R c為-CR 2CONR 2；5-7員飽和或部分不飽和碳環基或雜環基，該雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基。
在一些實施例中，R c為-CR 2CONR 2。在一些實施例中，R c為5-7員飽和或部分不飽和碳環基。在一些實施例中，R c為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-7員飽和或部分不飽和雜環基。在一些實施例中，R c為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基。
在一些實施例中，R c為-CH 2CONH 2、-CH(Me)CONH 2、-CH 2CONHMe、-CH 2CONHEt、-CH 2CONHCH 2Ph、-CH 2CONH環丙基、吡咯啶-2-酮基、哌啶-2-酮基或異㗁唑基。
在一些實施例中，環R c如下 表 1之化合物中所描繪。
如上文所描述及本文所定義，R d為氫，或當R c為-CR 2CONR 2時，R d視情況與-CR 2CONR 2之單個R及其中間原子一起形成5-7員飽和或部分不飽和雜環基，除了R d連接之氮原子之外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子。
在一些實施例中，R d為氫。
在一些實施例中，環R d如下 表 1之化合物中所描繪。
如上文所描述及本文所定義，R e、R r、R g、R h、R i、R j及R k各自獨立地選自氫、側氧基、R A、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-SiR 3、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRS(O) 2R、-NP(O)R 2、-NRP(O)(OR) 2、-NRP(O)(OR)NR 2、-NRP(O)(NR 2) 2、-P(O)R 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(OR)NR 2及-P(O)(NR 2) 2，或環I上之R i基團及R j基團或環J視情況與其中間原子一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-8員飽和或部分不飽和環。
在一些實施例中，R e、R r、R g、R h、R i、R j及R k中之一或多者為氫。在一些實施例中，R e、R r、R g、R h、R i、R j及R k中之一或多者為側氧基。在一些實施例中，R e、R r、R g、R h、R i、R j及R k中之一或多者為R A。在一些實施例中，R e、R r、R g、R h、R i、R j及R k中之一或多者為鹵素。在一些實施例中，R e、R r、R g、R h、R i、R j及R k中之一或多者為-CN。在一些實施例中，R e、R r、R g、R h、R i、R j及R k中之一或多者為-NO 2。在一些實施例中，R e、R r、R g、R h、R i、R j及R k中之一或多者為-OR。在一些實施例中，R e、R r、R g、R h、R i、R j及R k中之一或多者為-SR。在一些實施例中，R e、R r、R g、R h、R i、R j及R k中之一或多者為-NR 2。在一些實施例中，R e、R r、R g、R h、R i、R j及R k中之一或多者為-SiR 3。在一些實施例中，R e、R r、R g、R h、R i、R j及R k中之一或多者為-S(O) 2R。在一些實施例中，R e、R r、R g、R h、R i、R j及R k中之一或多者為-S(O) 2NR 2。在一些實施例中，R e、R r、R g、R h、R i、R j及R k中之一或多者為-S(O)R。在一些實施例中，R e、R r、R g、R h、R i、R j及R k中之一或多者為-C(O)R。在一些實施例中，R e、R r、R g、R h、R i、R j及R k中之一或多者為-C(O)OR。在一些實施例中，R e、R r、R g、R h、R i、R j及R k中之一或多者為-C(O)NR 2。在一些實施例中，R e、R r、R g、R h、R i、R j及R k中之一或多者為-C(O)NROR。在一些實施例中，R e、R r、R g、R h、R i、R j及R k中之一或多者為-OC(O)R。在一些實施例中，R e、R r、R g、R h、R i、R j及R k中之一或多者為-OC(O)NR 2。在一些實施例中，R e、R r、R g、R h、R i、R j及R k中之一或多者為-OP(O)R 2。在一些實施例中，R e、R r、R g、R h、R i、R j及R k中之一或多者為-OP(O)(OR) 2。在一些實施例中，R e、R r、R g、R h、R i、R j及R k中之一或多者為-OP(O)(OR)NR 2。在一些實施例中，R e、R r、R g、R h、R i、R j及R k中之一或多者為-OP(O)(NR 2) 2。在一些實施例中，R e、R r、R g、R h、R i、R j及R k中之一或多者為-NRC(O)OR。在一些實施例中，R e、R r、R g、R h、R i、R j及R k中之一或多者為-NRC(O)R。在一些實施例中，R e、R r、R g、R h、R i、R j及R k中之一或多者為-NRC(O)N(R) 2。在一些實施例中，R e、R r、R g、R h、R i、R j及R k中之一或多者為-NRS(O) 2R。在一些實施例中，R e、R r、R g、R h、R i、R j及R k中之一或多者為-NP(O)R 2。在一些實施例中，R e、R r、R g、R h、R i、R j及R k中之一或多者為-NRP(O)(OR) 2。在一些實施例中，R e、R r、R g、R h、R i、R j及R k中之一或多者為-NRP(O)(OR)NR 2。在一些實施例中，R e、R r、R g、R h、R i、R j及R k中之一或多者為-NRP(O)(NR 2) 2。在一些實施例中，R e、R r、R g、R h、R i、R j及R k中之一或多者為-P(O)R 2。在一些實施例中，R e、R r、R g、R h、R i、R j及R k中之一或多者為-P(O)(OR) 2。在一些實施例中，R e、R r、R g、R h、R i、R j及R k中之一或多者為-P(O)(OR)NR 2。在一些實施例中，R e、R r、R g、R h、R i、R j及R k中之一或多者為-P(O)(NR 2) 2。在一些實施例中，環I上之R i基團及R j基團或環J與其中間原子一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-8員飽和或部分不飽和環。
在一些實施例中，R e為氫、側氧基、氟、氯、-CN、甲基、-CO 2H、-CO 2Me、-CONH 2、-C(O)CHCH 2、-OH、-OMe、-CH 2CHF 2、-CH 2OMe、-CH 2CO 2H、-CH 2SO 2Me、-CH 2CH 2O 2H、-CH 2CH 2SO 2Me、-CH 2CH 2OMe、-NHC(O)CHCH 2、四唑基或N-甲基四唑基。
在一些實施例中，R f為氫、側氧基、甲基、異丙基、-CH 2環丙基、-CH 2環戊基、-CH 2環己基、-CH 2嗎啉基、-CH 2Ph、-CH 2噻唑基、-CH 2嘧啶基、-CH 2CH 2OMe、-CH 2CH 2Ph、-C(O)Me、-C(O)CHCH 2、-C(O)Ph、-C(O)嘧啶基、-NH 2、-NHC(O)CHCH 2、-CH 2NHC(O)CHCH 2、-CCNHC(O)CHCH 2、-NH環己基、-NH苯基或-NH嘧啶基。
在一些實施例中，R h為氫、側氧基、氟、甲基、乙基、正丙基、正丁基、-CH 2CH 2OMe、-C(O)CHCH 2、-NHC(O)CHCH 2、-N(Me)C(O)CHCH 2、-CH 2NHC(O)CHCH 2或 。
在一些實施例中，R g為氫、側氧基、氟、氯、-CN、甲基、-CONH 2、-OH或-OMe。
在一些實施例中，R i為氫、側氧基、氟、氯、甲基、-CF 3、-CH 2OH、-CN、-OH、-OMe、-NH 2或-N(Me)CH 2CH 2CH 2N(Me)C(O)CHCH 2。
在一些實施例中，R j為氫、側氧基、氟、甲基、-CH 2F、-CH 2OH、-CO 2H、-C(O)NH 2、-OH、-OMe或-S(O) 2NH 2。
在一些實施例中，R i及R j藉由-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-一起。
在一些實施例中，R k為氫、側氧基、氟、氯、-CN、甲基、異丁基、-CF 3、-CH 2CF 3、-CH 2OH、-CH 2CO 2Me、-CH(OH)Me、-CH(NH 2)環丙基、-CH 2Ph、-OH、-OMe、-OCF 3、-OiPr、OPh、-NHC(O)Me、-NHC(O)CHCH 2、-S(O) 2NH 2、1,2,3-三唑基、哌啶基、N-甲基哌啶基、苯基或吡啶基。
在一些實施例中，R e、R r、R g、R h、R i、R j及R k如下 表 1之化合物中所描繪。
如上文所描述及本文所定義，各R A獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1 - 6脂族基；苯基；3-7員飽和或部分不飽和碳環或雜環，該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環。
在一些實施例中，R A為視情況經取代之C 1 - 6脂族基。在一些實施例中，R A為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R A為視情況經取代之3-7員飽和或部分不飽和碳環。在一些實施例中，R A為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5-6員雜芳基環。
在一些實施例中，R A為C 1 - 6烷基(例如甲基、乙基、異丙基)。在一些實施例中，R A為C 1 - 6鹵烷基(例如-CF 3、-CHF 2)。
在一些實施例中，R A如下 表 1之化合物中所描繪。
如上文所描述及本文所定義，各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1 - 6脂族基；苯基；4-7員飽和或部分不飽和碳環或雜環，該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或同一原子上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-7員飽和或部分不飽和環，該環除了其所連接之原子之外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子。
在一些實施例中，R為氫。在一些實施例中，R為視情況經取代之C 1 - 6脂族基。在一些實施例中，R為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R為視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和碳環。在一些實施例中，R為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5-6員雜芳基環。在一些實施例中，同一原子上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-7員飽和或部分不飽和環，該環除了其所連接之原子之外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子。
在一些實施例中，R如下 表 1之化合物中所描繪。
如上文所描述及本文所定義，X 1及X 2中之各者獨立地為共價鍵、X 1或X 2連接之兩個環之間的螺接式稠合、-CR 2-、-CR(OR)-、-CRF-、-CF 2-、-NR-、-O-、-S-或-S(O) 2-。
在一些實施例中，X 1及/或X 2為共價鍵。在一些實施例中，X 1及/或X 2為-CR 2-。在一些實施例中，X 1及/或X 2為-CR(OR)-。在一些實施例中，X 1及/或X 2為-CRF-。在一些實施例中，X 1及/或X 2為-CF 2-。在一些實施例中，X 1及/或X 2為-NR-。在一些實施例中，X 1及/或X 2為-O-。在一些實施例中，X 1及/或X 2為-S-。在一些實施例中，X 1及/或X 2為-S(O) 2-。在一些實施例中，X 1及/或X 2表示X 1或X 2連接之兩個環之間的螺接式稠合。
在一些實施例中，X 1為共價鍵、-NH-或-NMe-。
在一些實施例中，X 2為共價鍵、-CH 2-、-CMe(OMe)-、-CMe(F)-、-CMe(CF 3)-、伸環丙基、二氟伸環丙基、-NH-、-NMe-、-N(COMe)-、-N(CF 3)-、-NEt-、-N(nPr)-、-N(nBu)-、-N(Ph)-、-N(3-吡啶基)-、-N(4-吡啶基)-、-N(SO 2Me)-、-N(CH 2CHF 2)-、-N(CH 2環丙基)-、-N(CH 2Ph)-、-N(CH 2CONH 2)-、-N(CH 2SO 2Me)-、-N(CH 2CH 2CHF 2)-、-N(CH 2CH 2Ph)-、-N(CH 2CH 2CO 2H)-、-N(CH 2CH 2CONH 2)-、-N(CH 2CH 2CN)-、-N(CH 2CH 2OMe)-、-N(CH 2CH 2SO 2Me)-、-O-、-S-或-S(O) 2-。
在一些實施例中，X 2表示X 2連接之兩個環之間的螺接式稠合，例如 。
在一些實施例中，X 1及X 2如下 表 1之化合物中所描繪。
如上文所描述及本文所定義，Y 1為C 1 - 3烴鏈，其中各亞甲基視情況經-CR 2-、-CR(OR)-、-C(O)-、-C(NR)-、-C(NOR)-、-S(O)-或-S(O) 2-取代。
在一些實施例中，Y 1為C 1 - 3烴鏈，其中各亞甲基視情況經-CR 2-、-CR(OR)-、-C(O)-、-C(NR)-、-C(NOR)-、-S(O)-或-S(O) 2-取代。
在一些實施例中，Y 1為C 1 - 3烴鏈。在一些實施例中，Y 1為-CR 2-。在一些實施例中，Y 1為-CR(OR)-。在一些實施例中，Y 1為-C(O)-。在一些實施例中，Y 1為-C(NR)-。在一些實施例中，Y 1為-C(NOR)-。在一些實施例中，Y 1為-S(O)-。在一些實施例中，Y 1為-S(O) 2-。
在一些實施例中，Y 1為-CH 2-、-CH 2C(O)-、-NHCH 2C(O)-、-CH 2CH 2C(O)-、-CH 2CH(OH)C(O)-、-C(O)-、-C(NH)-、-C(NOH)-、-S(O)-或-S(O) 2-。
在一些實施例中，Y 1如下 表 1之化合物中所描繪。
如上文所描述及本文所定義，s為0或1。
在一些實施例中，s為0。在一些實施例中，s為1。
在一些實施例中，s如下 表 1之化合物中所描繪。
如上文所描述及本文所定義，e、f、g、h、i、j及k中之各者獨立地為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，e為0。在一些實施例中，e為1。在一些實施例中，e為2。在一些實施例中，e為3。在一些實施例中，e為4。
在一些實施例中，f為0。在一些實施例中，f為1。在一些實施例中，f為2。在一些實施例中，f為3。在一些實施例中，f為4。
在一些實施例中，g為0。在一些實施例中，g為1。在一些實施例中，g為2。在一些實施例中，g為3。在一些實施例中，g為4。
在一些實施例中，h為0。在一些實施例中，h為1。在一些實施例中，h為2。在一些實施例中，h為3。在一些實施例中，h為4。
在一些實施例中，i為0。在一些實施例中，i為1。在一些實施例中，i為2。在一些實施例中，i為3。在一些實施例中，i為4。
在一些實施例中，j為0。在一些實施例中，j為1。在一些實施例中，j為2。在一些實施例中，j為3。在一些實施例中，j為4。
在一些實施例中，k為0。在一些實施例中，k為1。在一些實施例中，k為2。在一些實施例中，k為3。在一些實施例中，k為4。
在一些實施例中，e、f、g、h、i、j及k如下 表 1之化合物中所描繪。
在一些實施例中，DBM為 。在一些實施例中，DBM為 。在一些實施例中，DBM為 。在一些實施例中，DBM為 。在一些實施例中，DBM為 。
在一些實施例中，DBM為 。在一些實施例中，DBM為 。在一些實施例中，DBM為 。在一些實施例中，DBM為 。
在某些實施例中，本發明提供由下式中之任一者表示之式 II - a化合物： II-a-1 II-a-2 II-a-3 II-a-4 II-a-5 II-a-6 II-a-7 II-a-8 II-a-9 II-a-10 II-a-11 II-a-12 II-a-13 II-a-14 II-a-15 II-a-16或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，本發明提供由下式中之任一者表示之式 II - b化合物： II-b-1 II-b-2 II-b-3 II-b-4 II-b-5 II-b-6 II-b-7 II-b-8 II-b-9 II-b-10 II-b-11 II-b-12 II-b-13 II-b-14 II-b-15 II-b-16 II-b-17 II-b-18 II-b-19 II-b-20 II-b-21 II-b-22 II-b-23或其醫藥學上可接受之鹽。
如上文所定義及本文所描述，該式 II - a或 II - b化合物視情況經 取代，其中 為連接至式 II - a或 II - b中可修飾之碳、氧、氮或硫原子或式 II - a或 II - b中任何定義基團之取代或置換(例如R e、R r、R g、R h、R i、R j或R k之取代或置換)的彈頭基團。
在一些實施例中，彈頭基團為-L 2-Y，其中： L 2為共價鍵或二價C 1 - 8飽和或不飽和、直鏈或分支鏈烴鏈，其中L 2之一個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經以下置換：伸環丙基、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO 2-、-SO 2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO 2-、-C(═S)-、-C(═NR)-、-N═N-或-C(═N 2)-； Y為氫；視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1 - 6脂族基；或具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-10員單環或雙環、飽和、部分不飽和或芳基環，且其中該環經1-4個R e基團取代；且 各R e獨立地選自-Q-Z、側氧基、NO 2、鹵素、CN、適合的離去基或視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1 - 6脂族基，其中： Q為共價鍵或二價C 1 - 6飽和或不飽和、直鏈或分支鏈烴鏈，其中Q之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經以下置換：-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-或-SO 2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO 2-或-SO 2N(R)-；且 Z為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1 - 6脂族基。
在某些實施例中，L 2為共價鍵。
在某些實施例中，L 2為二價C 1 - 8飽和或不飽和、直鏈或分支鏈烴鏈。在某些實施例中，L 2為-CH 2-。
在某些實施例中，L 2為共價鍵、-CH 2-、-NH-、-CH 2NH-、-NHCH 2-、-NHC(O)-、-NHC(O)CH 2OC(O)-、-CH 2NHC(O)-、-NHSO 2-、-NHSO 2CH 2-、-NHC(O)CH 2OC(O)-或-SO 2NH-。
在一些實施例中，L 2為二價C 2 - 8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L 2具有至少一個雙鍵且L 2之一或兩個其他亞甲基單元視情況且獨立地經以下置換：-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO 2-、-SO 2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-OC(O)-、-C(O)O-、伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-。
在某些實施例中，L 2為二價C 2 - 8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L 2具有至少一個雙鍵且L 2之至少一個亞甲基單元經以下置換：-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO 2-、-SO 2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-OC(O)-或-C(O)O-，且L 2之一或兩個其他亞甲基單元視情況且獨立地經伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換。
在一些實施例中，L 2為二價C 2 - 8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L 2具有至少一個雙鍵且L 2之至少一個亞甲基單元經-C(O)-置換，且L 2之一或兩個其他亞甲基單元視情況且獨立地經伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換。
如上文所述，在某些實施例中，L 2為二價C 2 - 8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L 2具有至少一個雙鍵。一般熟習此項技術者應認識到，此類雙鍵可存在於烴鏈主鏈內或可在主鏈「外」且因此形成亞烷基。舉例而言，具有亞烷基分支鏈之此類L 2基團包括-CH 2C(═CH 2)CH 2-。因此，在一些實施例中，L 2為二價C 2 - 8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L 2具有至少一個亞烷基雙鍵。例示性L 2基團包括-NHC(O)C(═CH 2)CH 2-。
在某些實施例中，L 2為二價C 2 - 8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L 2具有至少一個雙鍵且L 2之至少一個亞甲基單元經-C(O)-置換。在某些實施例中，L 2為-C(O)CH═CH(CH 3)-、-C(O)CH═CHCH 2NH(CH 3)-、-C(O)CH═CH(CH 3)-、-C(O)CH═CH-、-CH 2C(O)CH═CH-、-CH 2C(O)CH═CH(CH 3)-、-CH 2CH 2C(O)CH═CH-、-CH 2CH 2C(O)CH═CHCH 2-、-CH 2CH 2C(O)CH═CHCH 2NH(CH 3)-或-CH 2CH 2C(O)CH═CH(CH 3)-或-CH(CH 3)OC(O)CH═CH-。
在某些實施例中，L 2為二價C 2 - 8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L 2具有至少一個雙鍵且L 2之至少一個亞甲基單元經-OC(O)-置換。
在一些實施例中，L 2為二價C 2 - 8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L 2具有至少一個雙鍵且L 2之至少一個亞甲基單元經以下置換：-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO 2-、-SO 2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-OC(O)-或-C(O)O-，且L 2之一或兩個其他亞甲基單元視情況且獨立地經伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換。在一些實施例中，L 2為-CH 2OC(O)CH═CHCH 2-、-CH 2-OC(O)CH═CH-或-CH(CH═CH 2)OC(O)CH═CH-。
在某些實施例中，L 2為-NRC(O)CH═CH-、-NRC(O)CH═CHCH 2N(CH 3)-、-NRC(O)CH═CHCH 2O-、-CH 2NRC(O)CH═CH-、-NRSO 2CH═CH-、-NRSO 2CH═CHCH 2-、-NRC(O)(C═N 2)C(O)-、-NRC(O)CH═CHCH 2N(CH 3)-、-NRSO 2CH═CH-、-NRSO 2CH═CHCH 2-、-NRC(O)CH═CHCH 2O-、-NRC(O)C(═CH 2)CH 2-、-CH 2NRC(O)-、-CH 2NRC(O)CH═CH-、-CH 2CH 2NRC(O)-或-CH 2NRC(O)伸環丙基-，其中各R獨立地為氫或視情況經取代之C 1 - 6脂族基。
在某些實施例中，L 2為-NHC(O)CH═CH-、-NHC(O)CH═CHCH 2N(CH 3)-、-NHC(O)CH═CHCH 2O-、-CH 2NHC(O)CH═CH-、-NHSO 2CH═CH-、-NHSO 2CH═CHCH 2-、-NHC(O)(C═N 2)C(O)-、-NHC(O)CH═CHCH 2N(CH 3)-、-NHSO 2CH═CH-、-NHSO 2CH═CHCH 2-、-NHC(O)CH═CHCH 2O-、-NHC(O)C(═CH 2)CH 2-、-CH 2NHC(O)-、-CH 2NHC(O)CH═CH-、-CH 2CH 2NHC(O)-或-CH 2NHC(O)伸環丙基-。
在一些實施例中，L 2為二價C 2 - 8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L 2具有至少一個參鍵。在某些實施例中，L 2為二價C 2 - 8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L 2具有至少一個參鍵且L 2之一或兩個其他亞甲基單元視情況且獨立地經以下置換：-NRC(O)-、-C(O)NR-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-C(═S)-、-C(═NR)-、-O-、-N(R)-或-C(O)-。在一些實施例中，L 2具有至少一個參鍵且L 2之至少一個亞甲基單元經-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)-、-C(O)O-或-OC(O)-或-O-置換。
例示性L 2基團包括-C≡C-、-C≡CCH 2N(異丙基)-、-NHC(O)C≡CCH 2CH 2-、-CH 2-C≡C≡CH 2-、-C≡CCH 2O-、-CH 2C(O)C≡C-、-C(O)C≡C-或-CH 2OC(═O)C≡C-。
在某些實施例中，L 2為二價C 2 - 8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L 2之一個亞甲基單元經伸環丙基置換且L 2之一或兩個其他亞甲基單元獨立地經-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO 2-或-SO 2N(R)-置換。例示性L 2基團包括-NHC(O)-伸環丙基-SO 2-及-NHC(O)-伸環丙基-。
如上文一般定義，Y為氫；視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1 - 6脂族基；或具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-10員單環或雙環、飽和、部分不飽和或芳基環，且其中該環經1-4個R e基團取代，各R e獨立地選自-Q-Z、側氧基、NO 2、鹵素、CN、適合的離去基或C 1 - 6脂族基，其中Q為共價鍵或二價C 1 - 6飽和或不飽和、直鏈或分支鏈烴鏈，其中Q之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經以下置換：-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-或-SO 2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO 2-或-SO 2N(R)-；且Z為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1 - 6脂族基。
在某些實施例中，Y為氫。
在某些實施例中，Y為視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1 - 6脂族基。在一些實施例中，Y為視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 2 - 6烯基。在其他實施例中，Y為視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 2 - 6炔基。在一些實施例中，Y為C 2 - 6烯基。在其他實施例中，Y為C 2 - 4炔基。
在其他實施例中，Y為經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1 - 6烷基。此類Y基團包括-CH 2F、-CH 2Cl、-CH 2CN及-CH 2NO 2。
在某些實施例中，Y為具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的飽和3-6員單環，其中Y經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所描述。
在一些實施例中，Y為具有1個選自氧或氮之雜原子的飽和3-4員雜環，其中該環經1-2個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所描述。例示性此類環為環氧化物及氧雜環丁烷環，其中各環經1-2個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所描述。
在其他實施例中，Y為具有1-2個選自氧或氮之雜原子的飽和5-6員雜環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所描述。此類環包括哌啶及吡咯啶，其中各環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所描述。在某些實施例中，Y為 、 或 ， 其中各R、Q、Z及R e如上文所定義及本文所描述。
在一些實施例中，Y為飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所描述。在某些實施例中，Y為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其中各環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所描述。在某些實施例中，Y為 其中R e如上文所定義及本文所描述。
在某些實施例中，Y為視情況經鹵素、CN或NO 2取代之環丙基。
在某些實施例中，Y為具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的部分不飽和3-6員單環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所描述。
在一些實施例中，Y為部分不飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所描述。在一些實施例中，Y為環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基或環己烯基，其中各環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所描述。在某些實施例中，Y為 其中各R e如上文所定義及本文所描述。
在某些實施例中，Y為具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的部分不飽和4-6員雜環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所描述。在某些實施例中，Y係選自： 其中各R及R e如上文所定義及本文所描述。
在某些實施例中，Y為具有0-2個氮之6員芳環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e基團如上文所定義及本文所描述。在某些實施例中，Y為苯基、吡啶基或嘧啶基，其中各環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所描述。
在一些實施例中，Y係選自： 其中各R e如上文所定義及本文所描述。
在其他實施例中，Y為具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基環，其中該環經1-3個R e基團取代，其中各R e基團如上文所定義及本文所描述。在一些實施例中，Y為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員部分不飽和或芳基環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e基團如上文所定義及本文所描述。例示性此類環為異㗁唑基、㗁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、三唑、噻二唑及㗁二唑，其中各環經1-3個R e基團取代，其中各R e基團如上文所定義及本文所描述。在某些實施例中，Y係選自： 其中各R及R e如上文所定義及本文所描述。
在某些實施例中，Y為具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環、飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中R e如上文所定義及本文所描述。根據另一態樣，Y為具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的9-10員雙環、部分不飽和或芳基環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中R e如上文所定義及本文所描述。例示性此類雙環包括2,3-二氫苯并[d]異噻唑，其中該環經1-4個R e基團取代，其中R e如上文所定義及本文所描述。
如上文一般定義，各R e基團獨立地選自-Q-Z、側氧基、NO 2、鹵素、CN、適合的離去基或視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1 - 6脂族基，其中Q為共價鍵或二價C 1 - 6飽和或不飽和、直鏈或分支鏈烴鏈，其中Q之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經以下置換：-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-或-SO 2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO 2-或-SO 2N(R)-；且Z為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1 - 6脂族基。
在某些實施例中，R e為視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1 - 6脂族基。在其他實施例中，R e為側氧基、NO 2、鹵素或CN。
在一些實施例中，R e為-Q-Z，其中Q為共價鍵且Z為氫(亦即，R e為氫)。在其他實施例中，R e為-Q-Z，其中Q為二價C 1 - 6飽和或不飽和、直鏈或分支鏈烴鏈，其中Q之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經以下置換：-NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-或-SO 2-。在其他實施例中，Q為具有至少一個雙鍵之二價C 2 - 6直鏈或分支鏈烴鏈，其中Q之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經以下置換：-NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-或-SO 2-。在某些實施例中，R e基團之Z部分為氫。在一些實施例中，-Q-Z為-NHC(O)CH═CH 2或-C(O)CH═CH 2。
在某些實施例中，各R e獨立地選自側氧基、NO 2、CN、氟、氯、-NHC(O)CH═CH 2、-C(O)CH═CH 2、-CH 2CH═CH 2、-C≡CH、-C(O)OCH 2Cl、-C(O)OCH 2F、-C(O)OCH 2CN、-C(O)CH 2Cl、-C(O)CH 2F、-C(O)CH 2CN或-CH 2C(O)CH 3。
在某些實施例中，R e為適合的離去基，亦即經歷親核取代之基團。「適合的離去基」為容易經所需引入化學部分(諸如所關注半胱胺酸之硫醇部分)置換的化學基團。適合的離去基為此項技術中眾所周知的，例如參見「Advanced Organic Chemistry,」 Jerry March, 第5版, 第351-357頁, John Wiley and Sons, N.Y.。此類離去基包括但不限於鹵素、烷氧基、磺醯基氧基、視情況經取代之烷基磺醯基氧基、視情況經取代之烯基磺醯基氧基、視情況經取代之芳基磺醯基氧基、醯基及重氮部分。適合的離去基之實例包括氯、碘、溴、氟、乙醯氧基、甲烷磺醯基氧基(甲磺醯基氧基)、甲苯磺醯基氧基、三氟甲磺醯基氧基、硝基-苯基磺醯基氧基(硝基苯磺醯基氧基)及溴-苯基磺醯基氧基(溴苯磺醯基氧基)。
在某些實施例中，-L 2-Y之以下實施例及組合適用： (a) L 2為二價C 2 - 8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L 2具有至少一個雙鍵且L 2之一或兩個其他亞甲基單元視情況且獨立地經以下置換：-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO 2-、-SO 2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-OC(O)-、-C(O)O-、伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-；且Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1 - 6脂族基；或 (b) L 2為二價C 2 - 8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L 2具有至少一個雙鍵且L 2之至少一個亞甲基單元經以下置換：-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO 2-、-SO 2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-OC(O)-或-C(O)O-，且L 2之一或兩個其他亞甲基單元視情況且獨立地經伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換；且Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1 - 6脂族基；或 (c) L 2為二價C 2 - 8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L 2具有至少一個雙鍵且L 2之至少一個亞甲基單元經-C(O)-置換，且L 2之一或兩個其他亞甲基單元視情況且獨立地經伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換；且Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1 - 6脂族基；或 (d) L 2為二價C 2 - 8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L 2具有至少一個雙鍵且L 2之至少一個亞甲基單元經-C(O)-置換；且Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1 - 6脂族基；或 (e) L 2為二價C 2 - 8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L 2具有至少一個雙鍵且L 2之至少一個亞甲基單元經-OC(O)-置換；且Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1 - 6脂族基；或 (f) L 2為-NRC(O)CH═CH-、-NRC(O)CH═CHCH 2N(CH 3)-、-NRC(O)CH═CHCH 2O-、-CH 2NRC(O)CH═CH-、-NRSO 2CH═CH-、-NRSO 2CH═CHCH 2-、-NRC(O)(C═N 2)-、-NRC(O)(C═N 2)C(O)-、-NRC(O)CH═CHCH 2N(CH 3)-、-NRSO 2CH═CH-、-NRSO 2CH═CHCH 2-、-NRC(O)CH═CHCH 2O-、-NRC(O)C(═CH 2)CH 2-、-CH 2NRC(O)-、-CH 2NRC(O)CH═CH-、-CH 2CH 2NRC(O)-或-CH 2NRC(O)伸環丙基-；其中R為H或視情況經取代之C 1 - 6脂族基；且Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1 - 6脂族基；或 (g) L 2為-NHC(O)CH═CH-、-NHC(O)CH═CHCH 2N(CH 3)-、-NHC(O)CH═CHCH 2O-、-CH 2NHC(O)CH═CH-、-NHSO 2CH═CH-、-NHSO 2CH═CHCH 2-、-NHC(O)(C═N 2)-、-NHC(O)(C═N 2)C(O)-、-NHC(O)CH═CHCH 2N(CH 3)-、-NHSO 2CH═CH-、-NHSO 2CH═CHCH 2-、-NHC(O)CH═CHCH 2O-、-NHC(O)C(═CH 2)CH 2-、-CH 2NHC(O)-、-CH 2NHC(O)CH═CH-、-CH 2CH 2NHC(O)-或-CH 2NHC(O)伸環丙基-；且Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1 - 6脂族基；或 (h) L 2為二價C 2 - 8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L 2具有至少一個亞烷基雙鍵且L 2之至少一個亞甲基單元經以下置換：-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO 2-、-SO 2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-OC(O)-或-C(O)O-，且L 2之一或兩個其他亞甲基單元視情況且獨立地經伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換；且Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1 - 6脂族基；或 (i) L 2為二價C 2 - 8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L 2具有至少一個參鍵且L 2之一或兩個其他亞甲基單元視情況且獨立地經以下置換：-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO 2-、-SO 2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-OC(O)-或-C(O)O-，且Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1 - 6脂族基；或 (j) L 2為-C≡C-、-C≡CCH 2N(異丙基)-、-NHC(O)C≡CCH 2CH 2-、-CH 2-C≡C≡CH 2-、-C≡CCH 2O-、-CH 2C(O)C≡C-、-C(O)C≡C-或-CH 2C(═O)C≡C-；且Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1 - 6脂族基；或 (k) L 2為二價C 2 - 8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L 2之一個亞甲基單元經伸環丙基置換且L 2之一或兩個其他亞甲基單元獨立地經-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO 2-、-SO 2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-OC(O)-或-C(O)O-置換；且Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1 - 6脂族基；或 (l) L 2為共價鍵且Y係選自： (i)經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1 - 6烷基； (ii)視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 2 - 6烯基；或 (iii)視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 2 - 6炔基；或 (iv)具有1個選自氧或氮之雜原子的飽和3-4員雜環，其中該環經1-2個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所描述；或 (v)具有1-2個選自氧或氮之雜原子的飽和5-6員雜環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所描述；或 (vi) 、 、 ，其中各R、Q、Z及R e如上文所定義及本文所描述；或 (vii)飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所描述；或 (viii)具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的部分不飽和3-6員單環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所描述；或 (ix)部分不飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所描述；或 (x) ，其中各R e如上文所定義及本文所描述；或 (xi)具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的部分不飽和4-6員雜環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所描述；或 (xii) 或 其中各R及R e如上文所定義及本文所描述；或 (xiii)具有0-2個氮之6員芳環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e基團如上文所定義及本文所描述；或 (xiv) 其中各R e如上文所定義及本文所描述；或 (xv)具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基環，其中該環經1-3個R e基團取代，其中各R e基團如上文所定義及本文所描述；或 (xvi) 其中各R及R e如上文所定義及本文所描述；或 (xvii)具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環、飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中R e如上文所定義及本文所描述； (m) L 2為-C(O)-且Y係選自： (i)經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1 - 6烷基；或 (ii)視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 2 - 6烯基；或 (iii)視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 2 - 6炔基；或 (iv)具有1個選自氧或氮之雜原子的飽和3-4員雜環，其中該環經1-2個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所描述；或 (v)具有1-2個選自氧或氮之雜原子的飽和5-6員雜環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所描述；或 (vi) 、 或 ，其中各R、Q、Z及R e如上文所定義及本文所描述；或 (vii)飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所描述；或 (viii)具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的部分不飽和3-6員單環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所描述；或 (ix)部分不飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所描述；或 (x) ，其中各R e如上文所定義及本文所描述；或 (xi)具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的部分不飽和4-6員雜環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所描述；或 (xii) 或 其中各R及R e如上文所定義及本文所描述；或 (xiii)具有0-2個氮之6員芳環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e基團如上文所定義及本文所描述；或 (xiv) 其中各R e如上文所定義及本文所描述；或 (xv)具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基環，其中該環經1-3個R e基團取代，其中各R e基團如上文所定義及本文所描述；或 (xvi) 其中各R及R e如上文所定義及本文所描述；或 (xvii)具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環、飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中R e如上文所定義及本文所描述； (n) L 2為-N(R)C(O)-且Y係選自： (i)經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1 - 6烷基；或 (ii)視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 2 - 6烯基；或 (iii)視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 2 - 6炔基；或 (iv)具有1個選自氧或氮之雜原子的飽和3-4員雜環，其中該環經1-2個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所描述；或 (v)具有1-2個選自氧或氮之雜原子的飽和5-6員雜環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所描述；或 (vi) 、 或 ，其中各R、Q、Z及R e如上文所定義及本文所描述；或 (vii)飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所描述；或 (viii)具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的部分不飽和3-6員單環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所描述；或 (ix)部分不飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所描述；或 (x) ，其中各R e如上文所定義及本文所描述；或 (xi)具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的部分不飽和4-6員雜環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所描述；或 (xii) 或 ，其中各R及R e如上文所定義及本文所描述；或 (xiii)具有0-2個氮之6員芳環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e基團如上文所定義及本文所描述；或 (xiv) 其中各R e如上文所定義及本文所描述；或 (xv)具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基環，其中該環經1-3個R e基團取代，其中各R e基團如上文所定義及本文所描述；或 (xvi) 其中各R及R e如上文所定義及本文所描述；或 (xvii)具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環、飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中R e如上文所定義及本文所描述； (o) L 2為二價C 1 - 8飽和或不飽和、直鏈或分支鏈烴鏈；且Y係選自： (i)經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1 - 6烷基； (ii)視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 2 - 6烯基；或 (iii)視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 2 - 6炔基；或 (iv)具有1個選自氧或氮之雜原子的飽和3-4員雜環，其中該環經1-2個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所描述；或 (v)具有1-2個選自氧或氮之雜原子的飽和5-6員雜環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所描述；或 (vi) 、 或 ，其中各R、Q、Z及R e如上文所定義及本文所描述；或 (vii)飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所描述；或 (viii)具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的部分不飽和3-6員單環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所描述；或 (ix)部分不飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所描述；或 (x) ，其中各R e如上文所定義及本文所描述；或 (xi)具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的部分不飽和4-6員雜環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所描述；或 (xii) 或 ，其中各R及R e如上文所定義及本文所描述；或 (xiii)具有0-2個氮之6員芳環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e基團如上文所定義及本文所描述；或 (xiv) 其中各R e如上文所定義及本文所描述；或 (xv)具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基環，其中該環經1-3個R e基團取代，其中各R e基團如上文所定義及本文所描述；或 (xvi) 其中各R及R e如上文所定義及本文所描述；或 (xvii)具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環、飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中R e如上文所定義及本文所描述； (p) L 2為共價鍵、-CH 2-、-NH-、-C(O)-、-CH 2NH-、-NHCH 2-、-NHC(O)-、-NHC(O)CH 2OC(O)-、-CH 2NHC(O)-、-NHSO 2-、-NHSO 2CH 2-、-NHC(O)CH 2OC(O)-或-SO 2NH-；且Y係選自： (i)經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1 - 6烷基；或 (ii)視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 2 - 6烯基；或 (iii)視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 2 - 6炔基；或 (iv)具有1個選自氧或氮之雜原子的飽和3-4員雜環，其中該環經1-2個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所描述；或 (v)具有1-2個選自氧或氮之雜原子的飽和5-6員雜環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所描述；或 (vi) 、 或 ，其中各R、Q、Z及R e如上文所定義及本文所描述；或 (vii)飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所描述；或 (viii)具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的部分不飽和3-6員單環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所描述；或 (ix)部分不飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所描述；或 (x) ，其中各R e如上文所定義及本文所描述；或 (xi)具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的部分不飽和4-6員雜環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所描述；或 (xii) 或 ，其中各R及R e如上文所定義及本文所描述；或 (xiii)具有0-2個氮之6員芳環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e基團如上文所定義及本文所描述；或 (xiv) 其中各R e如上文所定義及本文所描述；或 (xv)具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基環，其中該環經1-3個R e基團取代，其中各R e基團如上文所定義及本文所描述；或 (xvi) 其中各R及R e如上文所定義及本文所描述；或 (xvii)具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環、飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中R e如上文所定義及本文所描述。
在某些實施例中，Y基團係選自下 表 1A中所列舉之彼等基團，其中各波浪線指示與分子之其餘部分的連接點。 表 1A . 例示性 Y 基團 其中各R e獨立地為適合的離去基、NO 2、CN或側氧基。
在某些實施例中，彈頭基團為—C≡CH、—C≡CCH 2NH(異丙基)、—NHC(O)C≡CCH 2CH 3、—CH 2—C≡C≡CH 3、—C≡CCH 2OH、—CH 2C(O)C≡CH、—C(O)C≡CH或—CH 2C(═O)C≡CH。在一些實施例中，R 1係選自—NHC(O)CH═CH 2、—NHC(O)CH═CHCH 2N(CH 3) 2或—CH 2NHC(O)CH═CH 2。
在某些實施例中，彈頭基團係選自下 表 1B中所列舉之彼等基團，其中各波浪線指示與分子之其餘部分的連接點。 表 1B . 例示性彈頭基團 其中各R e獨立地為適合的離去基、NO 2、CN或側氧基。
在一些實施例中，彈頭基團之Y為能夠共價結合於絲胺酸之異㗁唑啉化合物或衍生物。在一些實施例中，彈頭基團之Y為WO 2010135360中所述之異㗁唑啉化合物或衍生物，該案之全部內容以引用之方式併入本文中。如熟習此項技術者所理解，WO 2010135360中所描述之異㗁唑啉化合物或衍生物作為彈頭基團之Y，可在異㗁唑啉化合物或衍生物之任何合理位置處共價連接至彈頭基團之L 2。在一些實施例中，彈頭基團之Y為： 其中G、R a及R c為：
本發明之例示性化合物列舉於下 表 1中。 表 1 . 例示性化合物
I-# 結構
I-1
I-2
I-3
I-4
I-5
I-6
I-7
I-8
I-9
I-10
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I-23
I-24
I-25
I-26
在一些實施例中，本發明提供一種上 表 1中所列舉之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供一種 表 1中所列舉之化合物，其呈二銨鹽形式。 表 1A . 例示性化合物
I-# 結構
I-27
I-28
在一些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中該化合物不為上 表 1A中所描繪之化合物中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I化合物： I或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X、X a、X b及X d中之各者獨立地為共價鍵、-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CR 2-、-NR-、-S(O)-、-SO 2-、-C(O)NR-、-SO 2-、-SO 2NR-、-P(O)OR-、-P(O)R-、-P(O)NR 2-、-OCR 2-、-C(O)CR 2-、-C(S)CR 2-、-CR 2CR 2-、-NRCR 2-、-S(O)CR 2-、-SO 2CR 2-或視情況經取代之5員雜環； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1 - 6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或： 同一碳或氮上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之4-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環的碳環或雜環，該雜環除了連接兩個R基團之碳或氮之外，具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子； X c為 或 ； X 1為共價鍵或選自以下之二價基團：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CR 2-、-NR-、-S(O)-或-SO 2-； X 2為選自視情況經取代之C 1 - 6飽和或不飽和伸烷基或 之二價基團； 環F為伸苯基；伸萘基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-10員伸雜芳基；及4-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環的伸碳環基或伸雜環基，該伸雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子； Q為選自共價鍵、-O-、-CR 2-、-CF 2-、-CFR-、-C(O)-、-OCR 2-及-C(S)-之二價基團； R 1為R A、-CR 2R A、-OR、-SR、-NR 2、-CR 2OR、-CR 2NR 2、-CR 2NRC(O)R、-CR 2NRC(O)NR 2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR 2或-NRSO 2R； 各R A獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1 - 6脂族基；苯基；4-7員飽和或部分不飽和碳環或雜環，該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環； R 2為氫、鹵素、-CN、 、 或 ； 環A及環B中之各者獨立地為選自以下之環：苯基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基；及4-9員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環的碳環基或雜環基，該雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子； R a、R b、R c、R d、R e、R 3及R 4中之各者獨立地為氫、R A、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-SiR 3、-SO 2R、-SO 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)NROR、-CR 2NRC(O)R、-CR 2NRC(O)NR 2、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-P(O)R 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(OR)NR 2、-P(O)(NR 2) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR 2、-NP(O)R 2、-NRP(O)(OR) 2、-NRP(O)(OR)NR 2、-NRP(O)(NR 2) 2或-NRSO 2R； L為共價鍵或二價、飽和或部分不飽和、直鏈或分支鏈C 1 - 20烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地經-Cy-、-O-、-NR-、-CRF-、-CF 2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-SiR 2-、-Si(OH)R-、-Si(OH) 2-、-P(O)OR-、-P(O)R-或-P(O)NR 2-置換， 各-Cy-獨立地為選自以下之視情況經取代之二價環：伸苯基；8-10員雙環伸芳基；4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基；4-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基；8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基；或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； L 1及L 2中之各者獨立地為共價鍵或二價、飽和或部分不飽和、直鏈或分支鏈C 1 - 6烴鏈，其中L 1或L 2之0-3個亞甲基單元獨立地經-O-、-NR-、-CR 2-、-CRF-、-CF 2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-置換； 環C為選自以下之二價環：伸苯基；伸萘基；含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員伸雜芳基；5-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環的伸碳環基或伸雜環基，該伸雜環基具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子； 環D為選自以下之二價環：5-14員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環的碳環基或雜環基，該雜環基具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子； 環E為選自以下之二價環：伸苯基；4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基或伸雜環基，該伸雜環基具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基； L a為共價鍵或二價、飽和或部分不飽和、直鏈或分支鏈C 1 - 20烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地經以下置換：-Cy-、-O-、-NR-、-S-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(N(R) 2)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-NRS(O) 2-、-S(O) 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-； R a為氫、-CN、-CHF 2、-CF 3、-OR、-SR、-NR 2、-N +R 3、-SO 2R、-SO 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-CO 2R、-C(O)NR 2、-P(O)R 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(OR)NR 2、-P(O)(NR 2) 2或 ； 環G為選自以下之環：苯基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基；及4-9員飽和或部分不飽和單環、雙環或橋連雙環的碳環基或雜環基，該雜環基具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子； R f為氫、R A、鹵素、-OR、-SR、-NR 2、-SO 2R、-SO 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-CO 2R、-C(O)NR 2、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-P(O)R 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(OR)NR 2、-P(O)(NR 2) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR 2、-NP(O)R 2、-NRP(O)(OR) 2、-NRP(O)(OR)NR 2、-NRP(O)(NR 2) 2、-C(O)P(O)R 2、-C(O)P(O)(OR) 2、-C(O)P(O)(OR)NR 2、-C(O)P(O)(NR 2) 2或-NRSO 2； b、c、d、e、f、m、n獨立地為0、1、2、3或4；且 n為0或1。
如上文所描述及本文所定義，X、X a、X b及X d中之各者獨立地為共價鍵、-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CR 2-、-NR-、-S(O)-、-SO 2-、-C(O)NR-、-SO 2NR-、-P(O)OR-、-P(O)R-、-P(O)NR 2-、-OCR 2-、-C(O)CR 2-、-C(S)CR 2-、-CR 2CR 2-、-NRCR 2-、-S(O)CR 2-、-SO 2CR 2-或視情況經取代之5員雜環。
在一些實施例中，X、X a、X b及X d中之一或多者為共價鍵。在一些實施例中，X、X a、X b及X d中之一或多者為-O-。在一些實施例中，X、X a、X b及X d中之一或多者為-C(O)-。在一些實施例中，X、X a、X b及X d中之一或多者為-C(S)-。在一些實施例中，X、X a、X b及X d中之一或多者為-CR 2-。在一些實施例中，X、X a、X b及X d中之一或多者為-NR-。在一些實施例中，X、X a、X b及X d中之一或多者為-S(O)-。在一些實施例中，X、X a、X b及X d中之一或多者為-SO 2-。在一些實施例中，X、X a、X b及X d中之一或多者為-C(O)NR-。在一些實施例中，X、X a、X b及X d中之一或多者為-SO 2NR-。在一些實施例中，X、X a、X b及X d中之一或多者為-P(O)OR-。在一些實施例中，X、X a、X b及X d中之一或多者為-P(O)R-。在一些實施例中，X、X a、X b及X d中之一或多者為-P(O)NR 2-。在一些實施例中，X、X a、X b及X d中之一或多者為-OCR 2-。在一些實施例中，X、X a、X b及X d中之一或多者為-C(O)CR 2-。在一些實施例中，X、X a、X b及X d中之一或多者為-C(S)CR 2-。在一些實施例中，X、X a、X b及X d中之一或多者為-CR 2CR 2-。在一些實施例中，X、X a、X b及X d中之一或多者為-NRCR 2-。在一些實施例中，X、X a、X b及X d中之一或多者為-S(O)CR 2-。在一些實施例中，X、X a、X b及X d中之一或多者為-SO 2CR 2-。在一些實施例中，X、X a、X b及X d中之一或多者為視情況經取代之5員雜環。
在一些實施例中，X為-C(O)NR-。在一些實施例中，X為-C(O)NH-。在一些實施例中，X a為-C(O)NR-。在一些實施例中，X a為-C(O)NH-。在一些實施例中，X b為-C(O)NR-。在一些實施例中，X b為-C(O)NH-。在一些實施例中，X d為-C(O)-。
在一些實施例中，X、X a、X b及X d如 表 1B之化合物中所描繪。
如上文所描述及本文所定義，各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1 - 6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或同一碳或氮上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之4-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環的碳環或雜環，該雜環除了連接兩個R基團之碳或氮之外，具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子。
在一些實施例中，R為氫。在一些實施例中，R為選自C 1 - 6脂族基之視情況經取代之基團。在一些實施例中，R為苯基。在一些實施例中，R為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環。在一些實施例中，同一碳或氮上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之4-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環的碳環或雜環，該雜環除了連接兩個R基團之碳或氮之外，具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子。
在一些實施例中，R如 表 1B之化合物中所描繪。
如上文所描述及本文所定義，X c為 或 。
在一些實施例中，X c為 。在一些實施例中，X c為 。在一些實施例中，X c為 。在一些實施例中，X c為 。在一些實施例中，X c為 。
在一些實施例中，X c如 表 1B之化合物中所描繪。
如上文所描述及本文所定義，X 1為共價鍵或選自以下之二價基團：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CR 2-、-NR-、-S(O)-或-SO 2-。
在一些實施例中，X 1為共價鍵。在一些實施例中，X 1為-O-。在一些實施例中，X 1為-C(O)-。在一些實施例中，X 1為-C(S)-。在一些實施例中，X 1為-CR 2-。在一些實施例中，X 1為-NR-。在一些實施例中，X 1為-S(O)-。在一些實施例中，X 1為-SO 2-。
在一些實施例中，X 1為-CH 2-。在一些實施例中，X 1為-CH(Me)-。在一些實施例中，X 1為 。在一些實施例中，X 1為 。
在一些實施例中，X 1如 表 1B之化合物中所描繪。
如上文所描述及本文所定義，X 2為選自視情況經取代之C 1 - 6飽和或不飽和伸烷基或 之二價基團。
在一些實施例中，X 2為視情況經取代之C 1 - 6飽和或不飽和伸烷基。在一些實施例中，X 2為 。
在一些實施例中，X 2如 表 1B之化合物中所描繪。
如上文所描述及本文所定義，環F為伸苯基；伸萘基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-10員伸雜芳基；及4-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環的伸碳環基或伸雜環基，該伸雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子。
在一些實施例中，環F為伸苯基。在一些實施例中，環F為伸萘基。在一些實施例中，環F為含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-10員伸雜芳基。在一些實施例中，環F為4-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環的伸碳環基。在一些實施例中，環F為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環的伸雜環基。
在一些實施例中，環F如 表 1B之化合物中所描繪。
如上文所描述及本文所定義，Q為選自共價鍵、-O-、-CR 2-、-CF 2-、-CFR-、-C(O)-、-OCR 2-及-C(S)-之二價基團。
在一些實施例中，Q為共價鍵。在一些實施例中，Q為-O-。在一些實施例中，Q為-CR 2-。在一些實施例中，Q為-CF 2-。在一些實施例中，Q為-CFR-。在一些實施例中，Q為-C(O)-。在一些實施例中，Q為-OCR 2-。在一些實施例中，Q為-C(S)-。
在一些實施例中，Q如 表 1B之化合物中所描繪。
如上文所描述及本文所定義，R 1為R A、-CR 2R A、-OR、-SR、-NR 2、-CR 2OR、-CR 2NR 2、-CR 2NRC(O)R、-CR 2NRC(O)NR 2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR 2或-NRSO 2R。
在一些實施例中，R 1為R A。在一些實施例中，R 1為-CR 2R A。在一些實施例中，R 1為-OR。在一些實施例中，R 1為-SR、-NR 2。在一些實施例中，R 1為-CR 2OR。在一些實施例中，R 1為-CR 2NR 2。在一些實施例中，R 1為-CR 2NRC(O)R。在一些實施例中，R 1為-CR 2NRC(O)NR 2。在一些實施例中，R 1為-NRC(O)OR。在一些實施例中，R 1為-NRC(O)R。在一些實施例中，R 1為-NRC(O)NR 2。在一些實施例中，R 1為-NRSO 2R。
在一些實施例中，R 1為-CH(tBu)NH 2。
在一些實施例中，R 1如 表 1B之化合物中所描繪。
如上文所描述及本文所定義，各R A獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1 - 6脂族基；苯基；4-7員飽和或部分不飽和碳環或雜環，該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環。
在一些實施例中，R A為視情況經取代之C 1 - 6脂族基。在一些實施例中，R A為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R A為視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和碳環。在一些實施例中，R A為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5-6員雜芳基環。
在一些實施例中，R A如 表 1B之化合物中所描繪。
如上文所描述及本文所定義，R 2為氫、鹵素、-CN、 、 或 。
在一些實施例中，R 2為氫。在一些實施例中，R 2為鹵素。在一些實施例中，R 2為-CN。在一些實施例中，R 2為 。在一些實施例中，R 2為 。在一些實施例中，R 2為 。
在一些實施例中，R 2如 表 1B之化合物中所描繪。
如上文所描述及本文所定義，環A及環B中之各者獨立地為選自以下之環：苯基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基；及4-9員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環的碳環基或雜環基，該雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子。
在一些實施例中，環A及/或環B為苯基。在一些實施例中，環A及/或環B為含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基。在一些實施例中，環A及/或環B為4-9員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環的碳環基。在一些實施例中，環A及/或環B為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-9員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環的雜環基。
在一些實施例中，環A為含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基。在一些實施例中，環A為 。在一些實施例中，環A為 。
在一些實施例中，環B為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員飽和單環雜環基。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。
在一些實施例中，環A及環B如 表 1B之化合物中所描繪。
如上文所描述及本文所定義，R a、R b、R c、R d、R e、R e、R 3及R 4中之各者獨立地為氫、R A、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-SiR 3、-SO 2R、-SO 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)NROR、-CR 2NRC(O)R、-CR 2NRC(O)NR 2、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-P(O)R 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(OR)NR 2、-P(O)(NR 2) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR 2、-NP(O)R 2、-NRP(O)(OR) 2、-NRP(O)(OR)NR 2、-NRP(O)(NR 2) 2或-NRSO 2R。
在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R e、R 3及R 4中之一或多者為氫。在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R e、R 3及R 4中之一或多者為R A。在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R e、R e、R 3及R 4中之一或多者為鹵素。在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R e、R 3及R 4中之一或多者為-CN。在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R e、R 3及R 4中之一或多者為-NO 2。在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R e、R e、R 3及R 4中之一或多者為-OR。在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R e、R 3及R 4中之一或多者為-SR。在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R e、R 3及R 4中之一或多者為-NR 2。在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R e、R 3及R 4中之一或多者為-SiR 3。在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R e、R 3及R 4中之一或多者為-SO 2R。在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R e、R e、R 3及R 4中之一或多者為-SO 2NR 2。在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R e、R 3及R 4中之一或多者為-S(O)R。在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R e、R 3及R 4中之一或多者為-C(O)R。在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R e、R 3及R 4中之一或多者為-C(O)OR。在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R e、R e、R 3及R 4中之一或多者為-C(O)NR 2。在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R e、R 3及R 4中之一或多者為-C(O)NROR。在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R e、R 3及R 4中之一或多者為-CR 2NRC(O)R。在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R e、R 3及R 4中之一或多者為-CR 2NRC(O)NR 2。在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R e、R 3及R 4中之一或多者為-OC(O)R。在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R e、R 3及R 4中之一或多者為-OC(O)NR 2。在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R e、R 3及R 4中之一或多者為-P(O)R 2。在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R e、R 3及R 4中之一或多者為-P(O)(OR) 2。在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R e、R 3及R 4中之一或多者為-P(O)(OR)NR 2。在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R e、R 3及R 4中之一或多者為-P(O)(NR 2) 2。在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R e、R 3及R 4中之一或多者為-OP(O)R 2。在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R e、R 3及R 4中之一或多者為-OP(O)(OR) 2。在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R e、R 3及R 4中之一或多者為-OP(O)(OR)NR 2。在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R e、R 3及R 4中之一或多者為-OP(O)(NR 2) 2。在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R e、R 3及R 4中之一或多者為-NRC(O)OR。在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R e、R 3及R 4中之一或多者為-NRC(O)R。在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R e、R e、R 3及R 4中之一或多者為-NRC(O)NR 2。在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R e、R 3及R 4中之一或多者為-NP(O)R 2。在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R e、R 3及R 4中之一或多者為-NRP(O)(OR) 2。在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R e、R 3及R 4中之一或多者為-NRP(O)(OR)NR 2。在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R e、R 3及R 4中之一或多者為-NRP(O)(NR 2) 2。在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R e、R 3及R 4中之一或多者為-NRSO 2R。
在一些實施例中，R b為-OH。在一些實施例中，R d為-C(O)Me。在一些實施例中，R e為Cl。在一些實施例中，R 3為Me。
在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R e、R e、R 3及R 4如 表 1之化合物中所描繪。
如上文所描述及本文所定義，L為共價鍵或二價、飽和或部分不飽和、直鏈或分支鏈C 1 - 20烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地經-Cy-、-O-、-NR-、-CRF-、-CF 2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-SiR 2-、-Si(OH)R-、-Si(OH) 2-、-P(O)OR-、-P(O)R-或-P(O)NR 2-置換。
在一些實施例中，L為共價鍵。在一些實施例中，L為二價、飽和或部分不飽和、直鏈或分支鏈C 1 - 20烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地經-Cy-、-O-、-NR-、-CRF-、-CF 2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-SiR 2-、-Si(OH)R-、-Si(OH) 2-、-P(O)OR-、-P(O)R-或-P(O)NR 2-置換。
在一些實施例中，L為二價、飽和或部分不飽和、直鏈或分支鏈C 1 - 10烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地經-Cy-、-O-、-NR-、-CRF-、-CF 2-、-C(O)-置換。在一些實施例中，L為 。
在一些實施例中，L如 表 1B之化合物中所描繪。
如上文所描述及本文所定義，各-Cy-獨立地為選自以下之視情況經取代之二價環：伸苯基；8-10員雙環伸芳基；4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基；4-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基；8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基；或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基。
在一些實施例中，-Cy-為視情況經取代之伸苯基。在一些實施例中，-Cy-為視情況經取代之8-10員雙環伸芳基。在一些實施例中，-Cy-為視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基。在一些實施例中，-Cy-為視情況經取代之4-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基。在一些實施例中，-Cy-為視情況經取代之8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基。在一些實施例中，-Cy-為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施例中，-Cy-為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施例中，-Cy-為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施例中，-Cy-為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5-6員伸雜芳基。在一些實施例中，-Cy-為具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之8-10員雙環伸雜芳基。
在一些實施例中，-Cy-如 表 1B之化合物中所描繪。
如上文所描述及本文所定義，L 1及L 2中之各者獨立地為共價鍵或二價、飽和或部分不飽和、直鏈或分支鏈C 1 - 6烴鏈，其中L 1或L 2之0-3個亞甲基單元獨立地經-O-、-NR-、-CRF-、-CF 2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-置換。
在一些實施例中，L 1及/或L 2為共價鍵。在一些實施例中，L 1及/或L 2為二價、飽和或部分不飽和、直鏈或分支鏈C 1 - 6烴鏈，其中L 1或L 2之0-3個亞甲基單元獨立地經-O-、-NR-、-CR 2-、-CRF-、-CF 2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-置換。
在一些實施例中，L 1為-CH 2O-。在一些實施例中，L 1為-CH 2CH 2-。
在一些實施例中，L 1及L 2如 表 1B之化合物中所描繪。
如上文所描述及本文所定義，環C為選自以下之二價環：伸苯基；伸萘基；含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員伸雜芳基；5-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環的伸碳環基或伸雜環基，該伸雜環基具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子。
在一些實施例中，環C為伸苯基。在一些實施例中，環C為伸萘基。在一些實施例中，環C為含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員伸雜芳基。在一些實施例中，環C為5-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環的伸碳環基。在一些實施例中，環C為具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環的伸雜環基。
在一些實施例中，環C為含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的9員伸雜芳基。在一些實施例中，環C為 。在一些實施例中，環C為 。
在一些實施例中，環C如 表 1B之化合物中所描繪。
如上文所描述及本文所定義，環D為選自以下之二價環：5-14員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環的碳環基或雜環基，該雜環基具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子。
在一些實施例中，環D為5-14員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環的碳環基。在一些實施例中，環D為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-14員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環的雜環基。
在一些實施例中，環D為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的11員飽和雙環雜環基。在一些實施例中，環D為 。在一些實施例中，環D為 。在一些實施例中，環D為 。
在一些實施例中，環D如 表 1B之化合物中所描繪。
如上文所描述及本文所定義，環E為選自以下之二價環：伸苯基；4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基或伸雜環基，該伸雜環基具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基。
在一些實施例中，環E為伸苯基。在一些實施例中，環E為4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基。在一些實施例中，環E為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施例中，環E為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基。
在一些實施例中，環E為 。在一些實施例中，環E為 。
在一些實施例中，環E如 表 1B之化合物中所描繪。
如上文所描述及本文所定義，L a為共價鍵或二價、飽和或部分不飽和、直鏈或分支鏈C 1 - 20烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地經以下置換：-Cy-、-O-、-NR-、-S-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(N(R) 2)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-NRS(O) 2-、-S(O) 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-。
在一些實施例中，L a為共價鍵。在一些實施例中，L a為二價、飽和或部分不飽和、直鏈或分支鏈C 1 - 20烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地經以下置換：-Cy-、-O-、-NR-、-S-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(N(R) 2)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-NRS(O) 2-、-S(O) 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-。
在一些實施例中，L a如 表 1B之化合物中所描繪。
如上文所描述及本文所定義，R a為氫、-CN、-CHF 2、-CF 3、-OR、-SR、-NR 2、-N +R 3、-SO 2R、-SO 2NR 2 、-S(O)R、-C(O)R、-CO 2R、-C(O)NR 2、-P(O)R 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(OR)NR 2、-P(O)(NR 2) 2或 。
在一些實施例中，R a為氫。在一些實施例中，R a為-CN。在一些實施例中，R a為-CHF 2。在一些實施例中，R a為-CF 3。在一些實施例中，R a為-OR。在一些實施例中，R a為-SR。在一些實施例中，R a為-NR 2。在一些實施例中，R a為-N +R 3。在一些實施例中，R a為-SO 2R。在一些實施例中，R a為-SO 2NR 2。在一些實施例中，R a為-S(O)R。在一些實施例中，R a為-C(O)R。在一些實施例中，R a為-CO 2R。在一些實施例中，R a為-C(O)NR 2。在一些實施例中，R a為-P(O)R 2。在一些實施例中，R a為-P(O)(OR) 2。在一些實施例中，R a為-P(O)(OR)NR 2。在一些實施例中，R a為-P(O)(NR 2) 2。在一些實施例中，R a為 。
在一些實施例中，R a如 表 1B之化合物中所描繪。
如上文所描述及本文所定義，環G為選自以下之環：苯基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基；及4-9員飽和或部分不飽和單環、雙環或橋連雙環的碳環基或雜環基，該雜環基具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子。
在一些實施例中，環G為苯基。在一些實施例中，環G為含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基。在一些實施例中，環G為4-9員飽和或部分不飽和單環、雙環或橋連雙環的碳環基。在一些實施例中，環G為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-9員飽和或部分不飽和單環、雙環或橋連雙環雜環基。
在一些實施例中，環G如 表 1B之化合物中所描繪。
如上文所描述及本文所定義，R f為氫、R A、鹵素、-OR、-SR、-NR 2、-SO 2R、-SO 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-CO 2R、-C(O)NR 2、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-P(O)R 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(OR)NR 2、-P(O)(NR 2) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR 2、-NP(O)R 2、-NRP(O)(OR) 2、-NRP(O)(OR)NR 2、-NRP(O)(NR 2) 2、-C(O)P(O)R 2、-C(O)P(O)(OR) 2、-C(O)P(O)(OR)NR 2、-C(O)P(O)(NR 2) 2或-NRSO 2。
在一些實施例中，R f為氫。在一些實施例中，R f為R A。在一些實施例中，R f為鹵素。在一些實施例中，R f為-OR。在一些實施例中，R f為-SR。在一些實施例中，R f為-NR 2。在一些實施例中，R f為-SO 2R。在一些實施例中，R f為-SO 2NR 2。在一些實施例中，R f為-S(O)R。在一些實施例中，R f為-C(O)R。在一些實施例中，R f為-CO 2R。在一些實施例中，R f為-C(O)NR 2。在一些實施例中，R f為-OC(O)R。在一些實施例中，R f為-OC(O)NR 2。在一些實施例中，R f為-P(O)R 2。在一些實施例中，R f為-P(O)(OR) 2。在一些實施例中，R f為-P(O)(OR)NR 2。在一些實施例中，R f為-P(O)(NR 2) 2。在一些實施例中，R f為-OP(O)R 2。在一些實施例中，R f為-OP(O)(OR) 2。在一些實施例中，R f為-OP(O)(OR)NR 2。在一些實施例中，R f為-OP(O)(NR 2) 2。在一些實施例中，R f為-NRC(O)OR。在一些實施例中，R f為-NRC(O)R。在一些實施例中，R f為-NRC(O)NR 2。在一些實施例中，R f為-NP(O)R 2。在一些實施例中，R f為-NRP(O)(OR) 2。在一些實施例中，R f為-NRP(O)(OR)NR 2。在一些實施例中，R f為-NRP(O)(NR 2) 2。在一些實施例中，R f為-C(O)P(O)R 2。在一些實施例中，R f為-C(O)P(O)(OR) 2。在一些實施例中，R f為-C(O)P(O)(OR)NR 2。在一些實施例中，R f為-C(O)P(O)(NR 2) 2。在一些實施例中，R f為-NRSO 2。
在一些實施例中，R f如 表 1B之化合物中所描繪。
如上文所描述及本文所定義，b、c、d、e、f、m、n獨立地為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，b、c、d、e、f、m及n中之一或多者為0。在一些實施例中，b、c、d、e、f、m及n中之一或多者為1。在一些實施例中，b、c、d、e、f、m及n中之一或多者為2。在一些實施例中，b、c、d、e、f、m及n中之一或多者為3。在一些實施例中，b、c、d、e、f、m及n中之一或多者為4。
在一些實施例中，b為1。在一些實施例中，c為0。在一些實施例中，d為1。在一些實施例中，e為1。
在一些實施例中，b、c、d、e、f、m及n如 表 1B之化合物中所描繪。
如上文所描述及本文所定義，n為0或1。
在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。
在一些實施例中，n如 表 1B之化合物中所描繪。
本發明之例示性化合物列舉於下 表 1B中。 表 1B . 例示性化合物
I-# 結構
I-29
I-30
I-31
I-32
I-34
I-35
I-36
I-37
I-38
I-39
I-40
I-41
I-42
I-43
I-44
I-45
在一些實施例中，本發明提供一種上 表 1B中所列舉之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 4. 提供本發明化合物之一般方法
本發明化合物一般可藉由熟習此項技術者已知的用於類似化合物之合成及/或半合成方法及藉由本文實例中詳細描述之方法製備或分離。
在以下流程中，其中描繪特定保護基、離去基或轉化條件，一般熟習此項技術者應瞭解其他保護基、離去基及轉化條件亦為適合的且被考慮。此類基團及轉化詳細描述於 March ' s Advanced Organic Chemistry : Reactions , Mechanisms , and Structure, M. B. Smith及J. March, 第5版, John Wiley & Sons, 2001， Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, 第2版, John Wiley & Sons, 1999，及 Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中，其各自之全部內容特此以引用之方式併入本文中。
如本文所用，片語「氧保護基」包括例如羰基保護基、羥基保護基等。羥基保護基為此項技術中眾所周知的且包括 Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中詳細描述之彼等保護基，其各自之全部內容以引用之方式併入本文中。適合的羥基保護基之實例包括但不限於酯、烯丙基醚、醚、矽烷基醚、烷基醚、芳烷基醚及烷氧基烷基醚。此類酯之實例包括甲酸酯、乙酸酯、碳酸酯及磺酸酯。特定實例包括甲酸酯、苯甲醯甲酸酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、對氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-側氧基戊酸酯、4,4-(伸乙基二硫基)戊酸酯、(三甲基乙醯基)特戊酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基-巴豆酸酯、苯甲酸酯、對苯甲基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯、碳酸酯(諸如甲酯、9-茀基甲酯、乙酯、2,2,2-三氯乙酯、2-(三甲基矽烷基)乙酯、2-(苯磺醯基)乙酯、乙烯酯、烯丙酯及對硝基苯甲酯)。此類矽烷基醚之實例包括三甲基矽烷基醚、三乙基矽烷基醚、三級丁基二甲基矽烷基醚、三級丁基二苯基矽烷基醚、三異丙基矽烷基醚及其他三烷基矽烷基醚。烷基醚包括甲基醚、苯甲基醚、對甲氧基苯甲基醚、3,4-二甲氧基苯甲基醚、三苯甲基醚、三級丁基醚、烯丙基醚及烯丙氧基羰基醚或衍生物。烷氧基烷基醚包括縮醛，諸如甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、(2-甲氧基乙氧基)甲基醚、苯甲氧基甲基醚、β-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基醚及四氫哌喃基醚。芳烷基醚之實例包括苯甲基醚、對甲氧基苯甲基醚(MPM)、3,4-二甲氧基苯甲基醚、O-硝基苯甲基醚、對硝基苯甲基醚、對鹵基苯甲基醚、2,6-二氯苯甲基醚、對氰基苯甲基醚以及2-吡啶甲基醚及4-吡啶甲基醚。
胺基保護基為此項技術中眾所周知的且包括 Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中詳細描述之彼等保護基，其各自之全部內容以引用之方式併入本文中。適合的胺基保護基包括但不限於芳烷基胺、胺基甲酸酯、環醯亞胺、烯丙基胺、醯胺及其類似基團。此類基團之實例包括三級丁氧基羰基(BOC)、乙氧基羰基、甲氧基羰基、三氯乙氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、苯甲氧羰基(CBZ)、烯丙基、鄰苯二甲醯亞胺、苯甲基(Bn)、茀基甲基羰基(Fmoc)、甲醯基、乙醯基、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、苯乙醯基、三氟乙醯基、苯甲醯基及其類似基團。
在以下流程中，其中形成具有游離胺DIM部分之最終降解劑，未顯示但一般熟習此項技術者一般理解及熟知的是，該游離胺之反應性可藉由採用適合的胺基保護基遮蔽，該保護基此後可原位或在獨立合成步驟期間移除，以形成最終降解劑產物。
在某些實施例中，本發明化合物一般根據以下闡述之流程1製備： 流程 1 ：本發明化合物之合成
如以上流程1中所描繪，在鹼DIPEA存在下，在DMF中使用偶合劑HATU使胺 A - 1與酸 A - 2偶合，形成具有包含醯胺鍵之連接基團的本發明化合物。波浪鍵 分別表示STAT與 A - 1之末端胺基之間的連接基團部分或DIM與 A - 2之末端羧基之間的連接基團部分。另外，醯胺鍵可使用此項技術中已知的偶合劑形成，諸如但不限於DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU。
在某些實施例中，本發明化合物一般根據以下闡述之流程2製備： 流程 2 ：本發明化合物之合成
如以上流程2中所描繪，在鹼DIPEA存在下，在DMF中使用偶合劑PyBOP使胺 A - 1與酸 A - 2偶合，形成具有包含醯胺鍵之連接基團的本發明化合物。波浪鍵 分別表示STAT與 A - 1之末端胺基之間的連接基團部分或DIM與 A - 2之末端羧基之間的連接基團部分。另外，醯胺鍵可使用此項技術中已知的偶合劑形成，諸如但不限於DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU。
在某些實施例中，本發明化合物一般根據以下闡述之流程3製備： 流程 3 ：本發明化合物之合成
如以上流程3中所描繪，在鹼DIPEA存在下，在DMF中使用偶合劑HATU使酸 A - 3與胺 A - 4偶合，形成具有包含醯胺鍵之連接基團的本發明化合物。波浪鍵 分別表示STAT與 A - 3之末端羧基之間的連接基團部分或DIM與 A - 4之末端胺基之間的連接基團部分。另外，醯胺鍵可使用此項技術中已知的偶合劑形成，諸如但不限於DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU。
在某些實施例中，本發明化合物一般根據以下闡述之流程4製備： 流程 4 ：本發明化合物之合成
如以上流程4中所描繪，在鹼DIPEA存在下，在DMF中使用偶合劑PyBOP使酸 A - 3與胺 A - 4偶合，形成具有包含醯胺鍵之連接基團的本發明化合物。波浪鍵 分別表示STAT與 A - 3之末端羧基之間的連接基團部分或DIM與 A - 4之末端胺基之間的連接基團部分。另外，醯胺鍵可使用此項技術中已知的偶合劑形成，諸如但不限於DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU。
在某些實施例中，本發明化合物一般根據以下闡述之流程5製備： 流程 5 ：本發明化合物之合成
如以上流程5中所描繪，在鹼DIPEA存在下，在DMF中實現胺 A - 5對氟化物 A - 6之S NAr置換，形成具有包含二級胺之連接基團的本發明化合物。波浪鍵 表示STAT與 A - 5之末端胺基之間的連接基團部分。
在某些實施例中，本發明化合物一般根據以下闡述之流程6製備： 流程 6 ：本發明化合物之合成
如以上流程6中所描繪，在鹼DIPEA存在下，在DMF中實現胺 A - 8對氟化物 A - 7之S NAr置換，形成具有包含二級胺之連接基團的本發明化合物。波浪鍵 表示DIM與 A - 8之末端胺基之間的連接基團部分。
在某些實施例中，本發明化合物一般根據以下闡述之流程7製備： 流程 7 ：本發明化合物之合成
如以上流程7中所描繪，在溫和的氫化物源(例如氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉)存在下實現胺 A - 10對醛 A - 9之還原烷基化，形成具有包含二級胺之連接基團的所提供化合物。波浪鍵 表示DIM與 A - 10之末端胺基之間的連接基團部分。
在某些實施例中，本發明化合物一般根據以下闡述之流程8製備： 流程 8 ：本發明化合物之合成
如以上流程8中所描繪，在溫和的氫化物源(例如氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉)存在下實現胺 A - 11對醛 A - 12之還原烷基化，形成具有包含二級胺之連接基團的所提供化合物。波浪鍵 表示STAT與 A - 11之末端胺基之間的連接基團部分。
熟習此項技術者應瞭解，本發明化合物中存在之各種官能基，諸如脂族基團、醇、羧酸、酯、醯胺、醛、鹵素及腈，可藉由此項技術中熟知之技術互相轉化，該等技術包括但不限於還原、氧化、酯化、水解、部分氧化、部分還原、鹵化、脫水、部分水合及水合。參見例如「March's Advanced Organic Chemistry」, 第5版, 編者：Smith, M.B.及March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001，其各自之全部內容以引用之方式併入本文中。此類相互轉化可能需要一或多種前述技術，且用於合成本發明化合物之某些方法描述於下文範例中。 5. 用途、調配物及投與 醫藥學上可接受之組合物
根據另一實施例，本發明提供一種組合物，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之衍生物及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。本發明組合物中化合物之量為有效可量測地降解及/或抑制生物樣本或患者之STAT蛋白或其突變體之量。在某些實施例中，本發明組合物中化合物之量為有效可量測地降解及/或抑制生物樣本或患者之STAT蛋白或其突變體之量。在某些實施例中，本發明組合物經調配以用於向需要此類組合物之患者投與。在一些實施例中，本發明組合物經調配以用於向患者經口投與。
如本文所用，術語「患者」意謂動物，較佳為哺乳動物，且最佳為人類。
術語「醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑」係指不會破壞與其一起調配之化合物的藥理學活性的無毒載劑、佐劑或媒劑。可用於本發明組合物中之醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
「醫藥學上可接受之衍生物」意謂本發明化合物之任何無毒鹽、酯、酯之鹽或其他衍生物，其在向受體投與後，能夠直接或間接提供本發明化合物或其抑制或降解活性代謝物或殘餘物。
如本文所用，術語「其抑制活性代謝物或殘餘物」意謂其代謝物或殘餘物亦為STAT蛋白或其突變體之抑制劑。
如本文所用，術語「其降解活性代謝物或殘餘物」意謂其代謝物或殘餘物亦為STAT蛋白或其突變體之降解劑。
在某些實施例中，所提供之化合物係以前藥形式投與。
術語「前藥」係指活體內更具活性之化合物。所提供之化合物亦可以前藥形式存在，如 Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism : Chemistry , Biochemistry , and Enzymology(Testa, Bernard及Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Switzerland 2003)中所述。本文所述之所提供之化合物的前藥為該化合物之結構上經修飾之形式，其在生理條件下容易經歷化學變化以提供該化合物。此外，前藥可在離體環境中藉由化學或生物化學方法轉化為化合物。舉例而言，當前藥與適合的酶或化學試劑一起置於經皮貼片儲集層中時，前藥可緩慢地轉化為化合物。前藥通常為有用的，因為在一些情況下，其可比化合物或母體藥物更容易投與。其可例如藉由經口投與而為生物可用的，而母體藥物並非如此。與母體藥物相比，前藥亦可在醫藥組合物中具有改良的溶解度。此項技術中已知多種前藥衍生物，諸如依賴於前藥之水解分裂或氧化活化的彼等衍生物。前藥之實例為但不限於以膦酸酯(「前藥」)形式投與，但隨後代謝水解為膦酸或其共軛鹼(活性實體)之化合物。其他實例包括化合物之肽基衍生物。術語「治療上可接受之前藥」係指適用於與患者之組織接觸而無不當毒性、刺激及過敏反應、與合理的益處/風險比相稱且對其預期用途有效的彼等前藥或兩性離子。
本發明組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入式貯器投與。如本文所用，術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。較佳地，組合物係經口、腹膜內或靜脈內投與。本發明組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知的技術使用適合之分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為無毒性非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如1,3-丁二醇中之溶液。可採用的可接受之媒劑及溶劑包括水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。此外，習知地採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。
出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(諸如油酸及其甘油酯衍生物)可用於製備可注射劑，天然醫藥學上可接受之油(諸如橄欖油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙基化型式)亦然。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或常用於調配醫藥學上可接受之劑型(包括乳液及懸浮液)之類似分散劑。其他常用界面活性劑(諸如Tween、Span及其他乳化劑)或常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型的生物可用性增強劑亦可用於調配目的。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可以任何經口可接受之劑型經口投與，包括但不限於膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在用於經口使用之錠劑的情況下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。通常亦添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式經口投與，有用的稀釋劑包括乳糖及乾玉米澱粉。當需要水性懸浮液以經口使用時，將活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。若需要，亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
或者，本發明之醫藥學上可接受之組合物可以用於直腸投與之栓劑形式投與。此等栓劑可藉由將藥劑與適合的無刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中熔融以釋放藥物。此類材料包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可局部投與，尤其當治療目標包括易於藉由局部施用到達的區域或器官(包括眼睛、皮膚或低位腸道之疾病)時。容易製備用於此等區域或器官中之各者的適合的局部調配物。
用於低位腸道之局部施用可以直腸栓劑調配物(參見上文)形式或以適合的灌腸調配物形式實現。亦可使用局部經皮貼片。
對於局部施用而言，所提供之醫藥學上可接受之組合物可調配為適合的軟膏，其含有懸浮或溶解於一或多種載劑中的活性組分。用於本發明化合物之局部投與的載劑包括但不限於礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，所提供之醫藥學上可接受之組合物可調配為適合的洗劑或乳膏，其含有懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中的活性組分。適合的載劑包括但不限於礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六酯蠟、十六醇十八醇、2-辛基十二醇、苄醇及水。
對於眼科用途而言，所提供之醫藥學上可接受之組合物可調配為等張、經pH調節之無菌生理鹽水中之微粉化懸浮液，或較佳調配為等張、經pH調節之無菌生理鹽水中之溶液，具有或不具有防腐劑，諸如苯紮氯銨。或者，對於眼科用途而言，醫藥學上可接受之組合物可調配為軟膏，諸如石蠟脂。
本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可藉由經鼻氣溶膠或吸入投與。此類組合物係根據醫藥調配技術中熟知的技術製備，且可採用苯甲醇或其他適合的防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑、氟碳化物及/或其他習知溶解劑或分散劑製備為於生理鹽水中之溶液。
最佳地，本發明之醫藥學上可接受之組合物經調配以用於經口投與。此類調配物可與或不與食物一起投與。在一些實施例中，本發明之醫藥學上可接受之組合物不與食物一起投與。在其他實施例中，本發明之醫藥學上可接受之組合物與食物一起投與。
可與載劑材料組合以產生呈單一劑型之組合物的本發明化合物之量將視所治療之宿主、特定投與模式而變化。較佳地，所提供之組合物應調配成使得可向接受此等組合物之患者投與0.01-100毫克/公斤體重/天之劑量的化合物。
亦應理解，任何特定患者之特定劑量及治療方案將視多種因素而定，包括所採用之特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、膳食、投與時間、排泄率、藥物組合及治療醫師之判斷及所治療之特定疾病的嚴重程度。本發明化合物在組合物中之量亦將視組合物中之特定化合物而定。 化合物及醫藥學上可接受之組合物之用途
本文所述之化合物及組合物一般可用於降解及/或抑制STAT蛋白活性。
本文所述之化合物及組合物所降解及/或抑制以及本文所述之方法可用於對抗的STAT蛋白之實例包括信號轉導子及轉錄活化子(STAT)家族蛋白質，其成員包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B或STAT6或其突變體。Yu等人, 「Crosstalk between cancer and immune cells: Role of STAT3 in the tumour microenvironment」 Nat. Rev. Immunol. 2007, 7, 41-51.，Levy等人, 「STATs: Transcriptional control and biological impact」 Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2002, 3, 651-662，其各自之全部內容以引用之方式併入本文中。
本發明中用作STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B或STAT6或其突變體之降解劑及/或抑制劑之化合物的活性可在活體外、活體內或細胞株中進行分析。活體外分析包括測定對活化STAT蛋白或其突變體之活性及/或後續功能性結果之抑制的分析。替代性活體外分析對抑制劑與STAT蛋白結合之能力進行定量。可藉由在結合之前對抑制劑進行放射性標記、分離抑制劑/STAT複合物且測定所結合之放射性標記之量來量測抑制劑結合。或者，抑制劑結合可藉由進行競爭實驗來測定，其中將新型抑制劑與結合於已知放射性配位體之STAT蛋白一起培育。可用於分析STAT抑制劑之代表性活體外及活體內分析包括例如Schust等人, 「A high-throughput fluorescence polarization assay for signal transducer and activator of transcription 3」 Anal . Biochem .2004, 333(1):114；Müller等人, 「A high-throughput assay for signal transducer and activator of transcription 5b based on fluorescence polarization」 Anal . Biochem .2008, 375(2):249中所描述及揭示之彼等分析。用於分析本發明中用作STAT蛋白或其突變體之降解劑及/或抑制劑之化合物的詳細條件闡述於以下實例中。
STAT家族蛋白質為細胞質轉錄因子，在介導對細胞介素及生長因子之反應中具有重要作用，包括促進細胞生長及分化，以及炎症及免疫反應(Bromberg等人, Breast Cancer Res. 2000, 2:86-90；Darnell等人, Nat . Rev . Cancer2002, 2:740-749)。STAT蛋白通常回應於細胞介素及生長因子與其同源受體之結合而由酪胺酸(Tyr)激酶，諸如Janus激酶(JAK)及Src家族激酶活化(Darnell等人, Science1994, 264:1415)。Tyr磷酸化(pTyr)經由互逆pTyr-Src同源SH2域相互作用促進兩個活化STAT:STAT單體之間的二聚化。活性STAT:STAT二聚體易位至細胞核以藉由與目標基因之啟動子中之特定DNA反應元件結合而誘導基因轉錄，以調節基因表現。相比之下，異常活性STAT3 (STAT家族成員之一)已牽涉許多人類腫瘤且代表藥物研發之有吸引力的目標。持續活化的STAT3及在某種程度上，STAT5增加腫瘤細胞增殖、存活及侵襲，同時抑制抗腫瘤免疫。STAT3之持續活化亦介導促腫瘤炎症。STAT3之此異常活化發生在神經膠質瘤、乳癌、前列腺癌、卵巢癌及許多其他人類癌症中，由此其促進惡性進展(Yu及Jove, Nat . Rev . Cancer2004, 4:97-105)。JAK、Src及表皮生長因子受體(EGFR)為STAT3上游調節因子(Bromberg等人, Mol . Cell . Biol .1998, 18:2553；Sartor等人, Cancer Res .1997, 57:978；Garcia等人, Oncogene2001, 20:2499)。組成性活性STAT3介導腫瘤發生之機制包括基因表現失調，其導致腫瘤細胞之不受控制的生長及存活、腫瘤血管生成增強及轉移，以及抑制腫瘤免疫監督(Yu及Jove 2004；Bromberg及Darnell, Oncogene2000, 19:2468-2473；Bowman等人, Oncogene2000, 19:2474-2488；Turkson及Jove, Oncogene2000, 19:6613-6626；Turkson, Expert Opin . Ther . Targets2004, 8:409-422；Wang等人, Nat . Med .2004, 10:48-54)。
STAT3蛋白之主要域包括N端之四聚化及白胺酸拉鏈、DNA結合域及羧基末端之SH2反式活化域。SH2區負責STAT3與酪胺酸磷酸化受體之結合以及DNA結合及基因表現所必需之二聚化(Zhong等人, Science1994, 264:95)。STAT3藉由Y-705處之磷酸化活化，導致二聚體形成、核易位、識別STAT3特異性DNA結合元件及活化目標基因轉錄(Darnell 1994；Zhong 1994)。
STAT3之組成性活化經常在乳癌細胞株中偵測到，但在正常乳房上皮細胞中未偵測到(Garcia等人, Cell . Growth . Differ .1997, 8:1267；Bowman 2000)。已報導大約60%之乳房腫瘤含有持續活化的STAT3 (Dechow等人, Proc . Natl . Acad . Sci . USA2004, 101:10602)。STAT3已歸類為原癌基因，因為活化的STAT3可介導培養細胞之致癌轉型及裸小鼠之腫瘤形成(Bromberg等人, Cell1999, 98:295)。STAT3可藉由刺激細胞增殖、促進血管生成及賦予對習知療法誘導之細胞凋亡的抗性而參與瘤形成(Catlett-Falcone等人, Curr . Opin . Oncol .1999, 11:1；Catlett-Falcone等人, Immunity1999, 10:105；Alas等人, Clin . Cancer Res .2003, 9:316；Wei等人, Oncogene2003, 22:1517)。STAT3促進瘤形成的可能下游目標包括上調抗細胞凋亡因子(Bcl-2、存活素、Mcl-1及Bcl-X L)、細胞週期調節因子(週期蛋白D1、MEK5及c-myc)及腫瘤血管生成誘導因子(VEGF) (Bromberg等人, Cell1999, 98:295；Wei等人, Oncogene2003, 22:1517；Real等人, Oncogene2002, 21:7611；Puthier等人, Eur . J . Immunol .1999, 29:3945；Niu等人, Oncogene2002, 21:2000；Kiuchi等人, J . Exp . Med .1999, 189:63；Song等人, Oncogene2004, 23:8301)。活化的STAT3信號傳導直接導致癌症之惡性進展。STAT3致癌功能經由諸如存活素、Mcl-1、Bcl-2及Bcl-X L之促存活蛋白起作用且引起阻止細胞凋亡(Real等人, Oncogene2002, 21:7611；Aoki等人, Blood2003, 101:1535；Epling-Burnette等人, J . Clin . Invest .2001, 107:351；Nielsen等人, Leukemia1999, 13:735)。阻斷STAT3信號傳導會抑制癌細胞生長，表明STAT3對腫瘤細胞之存活或生長至關重要(Alas等人, Clin . Cancer Res .2003, 9:316；Aoki等人, Blood2003, 101:1535；Epling-Burnette等人, J . Clin . Invest .2001, 107:351；Burke等人, Oncogene2001, 20:7925；Mora等人, Cancer Res .2002, 62:6659；Ni等人, Cancer Res .2000, 60:1225；Rahaman等人, Oncogene2002, 21:8404)。
最近的證據亦揭露STAT3在調節粒線體功能中之作用及STAT3與其他蛋白質(諸如NF-κB)串擾促進惡性表型。許多人類腫瘤具有異常活性STAT3信號傳導，且在實驗模型中之研究表明，含有組成性活性STAT3之腫瘤細胞及腫瘤對STAT3信號傳導調節劑有反應(Gough等人, Science2009, 324:1713；Yu等人, Nat . Rev . Cancer2009, 9:798；Grivennikov及Karin, Cytokine & Growth Factor Rev .2010, 21:11)。
代表性STAT抑制劑包括例如Morlacchi等人 Future Med . Chem .2014, 6(7):1909；Sgrignani等人 Int . J . Mol . Sci .2018, 19:1591；Botta等人 Mol . Inf .2015, 34:689；Leung等人 Methods2015, 71:38；Lavecchia等人 Cur . Med . Chem .2011, 18:1；Chun等人 Can . Lett .2015, 357:393；Zhang等人 Eur . J . Med . Chem. 2017, 125:538；Yesylevskyy等人 J . Chem . Inf . Model .2016, 56:1588；Huang等人 Bioorg . Med . Chem . Lett .2016, 26:5172；Gao等人 Bioorg . Med . Chem .2016, 24:2549；Daka等人 Bioorg . Med . Chem .2015, 23:1348；Ji等人 Bioorg . Med . Chem .2016, 24:6174；Zhou等人 Bioorg . Med . Chem .2017, 25:2995；及Yu等人 J . Med . Chem .2017, 60:2718；Chen等人 Med . Chem . Lett .2010, 1:85中所描述及揭示之彼等者；該等文獻各自之全部內容以引用之方式併入本文中。
如本文所用，術語「治療(treatment)」、「治療(treat)」及「治療(treating)」係指逆轉、緩解如本文所述之疾病或病症或其一或多種症狀，延遲其發作或抑制其進展。在一些實施例中，治療可在出現一或多種症狀後投與。在其他實施例中，治療可在不存在症狀之情況下投與。舉例而言，治療可在症狀發作之前向易感個體投與(例如，根據症狀病史及/或根據遺傳性或其他易感性因素)。亦可在症狀已消退之後繼續治療，例如以預防或延遲其復發。
所提供之化合物為一或多種STAT蛋白之降解劑及/或抑制劑，且因此可用於治療與STAT蛋白中之一或多者之活性相關的一或多種病症。因此，在某些實施例中，本發明提供一種用於治療STAT1介導、STAT2介導、STAT3介導、STAT4介導、STAT5A介導、STAT5B介導或STAT6介導之病症的方法，其包含向有需要之患者投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之組合物的步驟。
如本文所用，如本文所用之術語「STAT1介導」、「STAT2介導」、「STAT3介導」、「STAT4介導」、「STAT5A介導」、「STAT5B介導」及/或「STAT6介導」之病症、疾病及/或病況意謂已知一或多種STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B或STAT6或其突變體起作用之任何疾病或其他有害病況。因此，本發明之另一實施例係關於治療已知一或多種STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B或STAT6或其突變體起作用的一或多種疾病或減輕其嚴重程度。
在一些實施例中，本發明提供一種治療一或多種病症、疾病及/或病況之方法，其中該病症、疾病或病況為癌症、神經退化性病症、病毒性疾病、自體免疫疾病、發炎性病症、遺傳性病症、激素相關疾病、代謝病症、與器官移植相關之病況、免疫缺陷病症、破壞性或過度生長骨病症、增生性病症、感染性疾病、與細胞死亡相關之病況、凝血酶誘發之血小板凝集、肝病、涉及T細胞活化之病理性免疫病況、心血管病症或CNS病症。
根據本發明方法可治療之疾病及病況包括但不限於患者之癌症(參見例如Turkson及Jove, Oncogene2000, 19:6613-6626)、糖尿病(參見例如Gurzov等人, FEBS2016, 283:3002)、心血管疾病(參見例如Grote等人, Vasc . Pharmacol .2005, 43:2005)、病毒性疾病(參見例如Gao等人, J . Hepatol. 2012, 57(2):430)、自體免疫疾病諸如狼瘡(參見例如Goropevšek等人, Clin . Rev . Alleg . & Immun .2017, 52(2):164)及類風濕性關節炎(參見例如Walker及Smith, J . Rheumat .2005, 32(9):1650)、自體發炎性症候群(參見例如Rauch等人, Jak - Stat2013, 2(1):e23820)、動脈粥樣硬化(參見例如Ortiz-Muñoz等人, Arterio ., Thrombo ., Vasc . Bio .2009, 29:525)、牛皮癬(參見例如Andrés等人, Exp. Derm. 2013, 22(5):323)、過敏性病症(參見例如Oh等人, Eur . Respir . Rev .2019, 19(115):46)、發炎性腸病(參見例如Sugimoto, World J . Gastroenterol .2008, 14(33):5110)、炎症(參見例如Tamiya等人, Arterio ., Thrombo ., Vasc . Bio .2011, 31:980)、急性及慢性痛風及痛風性關節炎、神經病症(參見例如Campbell, Brain Res. Rev. 2005, 48(2):166)、代謝症候群、免疫缺陷病症諸如AIDS及HIV (參見例如O'Shea等人, N . Engl . J . Med .2013, 368:161)、破壞性骨病症(參見例如Jatiani等人, Genes & Can .2011, 1(10):979)、骨關節炎、增生性病症、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenström's Macroglobulinemia) (參見例如Hodge等人, Blood2014, 123(7):1055)、感染性疾病、與細胞死亡相關之病況、涉及T細胞活化之病理性免疫病況及CNS病症。在一個實施例中，用本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑治療人類患者，其中該化合物係以可量測地降解及/或抑制一或多種STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B或STAT6或其突變體之量存在。
本發明化合物可用於治療增生性疾病，其選自良性或惡性腫瘤、實體腫瘤、液體腫瘤、腦癌、腎癌、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、胃腫瘤、卵巢癌、大腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰臟癌、肺癌、陰道癌、子宮頸癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮膚癌、骨癌或甲狀腺癌、肉瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、多發性骨髓瘤、胃腸癌(尤其大腸癌或結腸直腸腺瘤)、頭頸部腫瘤、表皮過度增生、牛皮癬、前列腺增生、贅瘤、上皮性贅瘤、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮樣癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、霍奇金氏及非霍奇金氏淋巴瘤、乳腺癌、濾泡癌、未分化性癌、乳頭狀癌、精原細胞瘤、黑色素瘤、IL-1驅動之病症、MyD88驅動之病症、冒煙型或惰性多發性骨髓瘤、或血液惡性腫瘤(包括白血病、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、ABC DLBCL、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性淋巴細胞性淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病、急性淋巴細胞性白血病、B細胞前淋巴細胞性白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(WM)、脾邊緣區淋巴瘤、多發性骨髓瘤、漿細胞瘤、血管內大B細胞淋巴瘤)。
在一些實施例中，可根據本發明方法治療之STAT3之異常活化為人類癌症。在一些實施例中，可根據本發明方法治療之人類癌症係選自神經膠質瘤、乳癌、前列腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、皮膚黑色素瘤、卵巢癌、惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)及胰臟癌。在一些實施例中，異常STAT3活化亦與不同造血惡性腫瘤諸如各種白血病及淋巴瘤之進展相關，且STAT3在多發性骨髓瘤細胞株及來源於患者骨髓之腫瘤細胞株中頻繁活化。
在一些實施例中，本發明提供一種治療選自以下之癌症之方法：神經膠質瘤、乳癌、前列腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、皮膚黑色素瘤、卵巢癌、惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)、胰臟癌、非小細胞肺癌(NSCLC)包括EGFR突變型NSCLC、尿道上皮癌、肝癌、膽管癌、腎癌、大腸癌、食道癌、胃癌、胃腸道基質瘤及血液惡性腫瘤，包括淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、骨髓增生性腫瘤及骨髓發育不良症候群。
在一些實施例中，本發明提供一種治療JAK相關疾病之方法。在一些實施例中，JAK相關疾病為癌症，包括以實體腫瘤(例如前列腺癌、腎癌、肝癌、胰臟癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸癌、甲狀腺癌、神經膠母細胞瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、卡索氏病(Castleman's disease)、子宮平滑肌肉瘤、黑色素瘤等)、血液癌(例如淋巴瘤、白血病諸如急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)或多發性骨髓瘤)及皮膚癌諸如皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)及皮膚B細胞淋巴瘤為特徵之彼等癌症。例示性CTCL包括塞紮萊症候群(Sezary syndrome)及蕈樣黴菌病。
在一些實施例中，本發明提供一種治療選自以下之血液惡性腫瘤的方法：LGL白血病(T及NK細胞)、皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)、周邊T細胞淋巴瘤(PTCL，所有亞型，包括ALCL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、急性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤及骨髓纖維化。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之三陰性乳癌的方法，其包含投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)的方法，其包含投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之肺癌的方法，其包含投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之NSCLC的方法，其包含投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之EGFR突變型NSCLC的方法，其包含投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之大腸直腸癌的方法，其包含投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之周邊T細胞淋巴瘤的方法，其包含投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之胰臟癌的方法，其包含投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
根據本發明之化合物可用於治療發炎性或阻塞性呼吸道疾病，從而例如減少組織損傷、呼吸道炎症、支氣管高反應性、重塑或疾病進展。本發明適用之發炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何類型或起源之哮喘，包括內源性(非過敏性)哮喘及外源性(過敏性)哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管哮喘、運動誘發之哮喘、職業性哮喘及細菌或病毒感染後加劇或誘發之哮喘。哮喘之治療亦應理解為涵蓋治療例如小於4歲或5歲之展現喘鳴症狀且經診斷或可診斷為「喘鳴嬰兒」之個體，此為主要醫療問題之確立患者類別且現常鑑別為初期或早期哮喘患者。
根據本發明之化合物可用於治療異種免疫疾病。此類異種免疫疾病之實例包括但不限於移植物抗宿主疾病、移植、輸注、全身性過敏反應、過敏(例如對植物花粉、乳膠、藥物、食品、蟲毒、動物毛髮、動物皮屑、塵蟎或蟑螂萼過敏)、I型過敏反應、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎及異位性皮炎。
哮喘治療之預防功效將藉由症狀發作(例如急性哮喘或支氣管收縮發作)之頻率或嚴重程度下降、肺功能改善或呼吸道高反應性改善來證明。其可進一步藉由對其他對症療法(諸如當症狀發作時用於或旨在限制或中止症狀發作之療法，例如抗炎劑或支氣管擴張劑)之需求減少來證明。對哮喘之預防益處在有「早晨急壓觸診(morning dipping)」傾向之個體中可尤為明顯。「早晨急壓觸診」為一種公認的哮喘症候群，常見於相當大百分比的哮喘患者且特徵在於哮喘發作，例如在約早晨4點至6點之間，亦即在通常與任何先前投與的對症哮喘療法相距甚遠的時間。
本發明化合物可用於本發明適用之其他發炎性或阻塞性呼吸道疾病及病況，包括急性肺損傷(ALI)、成人/急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、慢性阻塞性肺病、呼吸道或肺部疾病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支氣管炎或與其相關之呼吸困難、肺氣腫以及由其他藥物療法、特別是其他吸入藥物療法所致的呼吸道高反應性加劇。本發明亦適用於治療任何類型或成因之支氣管炎，包括但不限於急性、花生仁吸入性、卡他性(catarrhal)、格魯布性(croupus)、慢性或結核性支氣管炎。本發明適用之其他發炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何類型或成因之肺塵埃沉著症(一種發炎性、通常職業性肺部疾病，經常伴有呼吸道阻塞，無論慢性抑或急性，且由重複吸入灰塵引起)，包括例如鋁質沉著病、炭末沉著病、石棉沉著病、石末沉著病、鴕鳥毛塵肺(ptilosis)、鐵末沉著病、矽肺病、菸草中毒及棉屑沉著病。
關於其抗炎活性，特別是與抑制嗜酸性球活化有關之抗炎活性，本發明化合物亦可用於治療嗜酸性球相關病症，例如嗜酸性球增多症，特別是呼吸道之嗜酸性球相關病症(例如涉及肺組織之病態嗜酸性球浸潤)，包括嗜酸性球過多症，因為其影響呼吸道及/或肺；以及例如由呂氏症候群(Loffler's syndrome)引起或伴隨之呼吸道之嗜酸性球相關病症、嗜酸性球性肺炎、寄生蟲(尤其後生動物)感染(包括熱帶嗜酸性球增多症)、支氣管肺麴菌病、結節性多動脈炎(包括查格-施特勞斯症候群(Churg-Strauss syndrome))、嗜酸性球性肉芽腫及由藥物反應引起之影響呼吸道的嗜酸性球相關病症。
本發明化合物亦可用於治療發炎性或過敏性皮膚病況，例如牛皮癬、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、斑禿、多形性紅斑、疱疹樣皮膚炎、硬皮病、白斑病、過敏性血管炎、蕁麻疹、大皰性類天疱瘡、紅斑狼瘡、全身性紅斑狼瘡、尋常性天疱瘡、落葉型天疱瘡、伴腫瘤性天疱瘡、後天性水皰性表皮鬆解症、尋常痤瘡及其他發炎性或過敏性皮膚病況。
本發明化合物亦可用於治療其他疾病或病況，諸如具有炎症成分之疾病或病況，例如治療眼睛疾病及病況，諸如眼部過敏症、結膜炎、乾燥性角膜結膜炎及春季結膜炎，影響鼻部之疾病，包括過敏性鼻炎，及牽涉自體免疫反應或具有自體免疫成分或病因之發炎性疾病，包括自體免疫血液病症(例如溶血性貧血、再生不良性貧血、純紅血球貧血及特發性血小板減少症)、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、多軟骨炎、硬皮病、韋格納肉牙腫病(Wegener granulamatosis)、皮肌炎、慢性活動性肝炎、重症肌無力、史蒂芬-約翰遜症候群(Steven-Johnson syndrome)、特發性口炎性腹瀉、自體免疫發炎性腸病(例如潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病(Crohn's disease))、大腸急躁症、乳糜瀉、齒根骨膜炎、玻璃膜病、腎病、腎小球病、酒精性肝病、多發性硬化症、內分泌性眼病變、格雷氏病(Grave's disease)、類肉瘤病、肺泡炎、慢性過敏性肺炎、多發性硬化症、原發性膽汁性肝硬化或原發性膽汁性膽管炎、葡萄膜炎(前部及後部)、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、乾燥性角膜結膜炎及春季角膜結膜炎、間質性肺病或纖維化、牛皮癬性關節炎、全身型幼年特發性關節炎、隱熱蛋白相關週期性症候群、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、絲球體腎炎(伴有或不伴有腎病症候群，例如包括特發性腎病症候群或微小變化腎病變)、慢性肉芽腫病、子宮內膜異位症、鉤端螺旋體腎病、青光眼、視網膜疾病、老化、頭痛、疼痛、複雜區域疼痛症候群、心臟肥大、肌肉萎縮、分解代謝紊亂、肥胖症、胎兒生長遲緩、高膽固醇血症、心臟病、慢性心臟衰竭、間皮瘤、無汗性外胚層發育不良、白塞氏病(Behcet's disease)、色素失調症、佩吉特氏病(Paget's disease)、胰臟炎、遺傳性週期性發熱症候群、哮喘(過敏性及非過敏性、輕度、中度、重度、支氣管炎及運動誘發)、急性肺損傷、急性呼吸窘迫症候群、嗜酸性球增多症、過敏反應、全身性過敏反應、鼻竇炎、眼部過敏症、二氧化矽誘發之疾病、COPD (損傷減輕、呼吸道炎症、支氣管高反應性、重塑或疾病進展)、肺病、囊性纖維化、酸誘發之肺損傷、肺高血壓、多發性神經病變、白內障、肌肉炎症合併系統性硬化症、包涵體肌炎、重症肌無力、甲狀腺炎、艾迪森氏病(Addison's disease)、扁平苔癬、1型糖尿病或2型糖尿病、闌尾炎、異位性皮膚炎、哮喘、過敏症、瞼炎、細支氣管炎、支氣管炎、滑囊炎、子宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、慢性移植排斥、結腸炎、結膜炎、克羅恩氏病、膀胱炎、淚腺炎、皮膚炎、皮肌炎、腦炎、腦脊髓炎、心內膜炎、子宮內膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上髁炎、附睪炎、筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、胃腸炎、亨偌-絲奇恩賴紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫球蛋白A腎病變、間質性肺病、喉炎、乳房炎、腦膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、腎炎、卵巢炎、睪丸炎、骨炎、耳炎、胰臟炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、局部肺炎、肺炎、多發性肌炎、直腸炎、前列腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、輸卵管炎、鼻竇炎、口炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、潰瘍性結腸炎、葡萄膜炎、陰道炎、血管炎或外陰炎。
在一些實施例中，本發明提供一種治療選自以下之自體免疫疾病的方法：腦脊髓炎、系統性硬化症、特發性肺部纖維化(IPF)、發炎性腸病、異位性皮膚炎、類風濕性關節炎、移植物抗宿主疾病(急性及慢性)及其他組織纖維化疾病。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之自體免疫腦脊髓炎的方法，其包含投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之組織纖維化或慢性組織疾病(包括肝臟及腎臟纖維化)的方法，其包含投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之特發性間質性肺炎(IIP) (包括任何類型之肺纖維化，與風濕性疾病(包括SSc)相關之間質性肺病或IPF本身)的方法，其包含投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，可根據本發明方法治療之發炎性疾病為皮膚疾病。在一些實施例中，皮膚之發炎性疾病係選自接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、斑禿、多形性紅斑、疱疹樣皮膚炎、硬皮病、白斑病、過敏性血管炎、蕁麻疹、大皰性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉型天疱瘡、伴腫瘤性天疱瘡、後天性水皰性表皮鬆解症及皮膚之其他發炎性或過敏性病況。
在一些實施例中，可根據本發明方法治療之發炎性疾病係選自急性及慢性痛風、慢性痛風性關節炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、全身性幼年型特發性關節炎(SJIA)、隱熱蛋白相關週期性症候群(CAPS)及骨關節炎。
在一些實施例中，可根據本發明方法治療之發炎性疾病為TH17介導之疾病或TH17相關疾病。在一些實施例中，TH17介導之疾病或TH17相關疾病係選自牛皮癬、牛皮癬性關節炎、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症及發炎性腸病(包括克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎)或移植物抗宿主疾病。
在一些實施例中，可根據本發明方法治療之發炎性疾病係選自休格連氏症候群、過敏性病症、骨關節炎、眼睛病況(諸如眼部過敏症、結膜炎、乾燥性角膜結膜炎及春季結膜炎)及影響鼻部之疾病(諸如過敏性鼻炎)。
在一些實施例中，本發明提供一種治療自體免疫疾病或發炎性病症之方法，該自體免疫疾病或發炎性病症係選自非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、特發性自體免疫肝炎、進行性纖維化相關間質性肺病、肺動脈高血壓(PAH)、免疫球蛋白G4相關疾病(IgG4-RD)、慢性器官排斥反應(例如肺移植)、血管炎(例如血管炎)及STAT3功能獲得型(GOF)突變。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的方法，其包含投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)的方法，其包含投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，NAFLD及NASH (與肝纖維化相關之脂肪肝病)視為最終導致肝硬化或HCC之同一連續體的一部分。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之特發性自體免疫肝炎的方法，其包含投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之進行性纖維化相關間質性肺病的方法，其包含投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之肺動脈高血壓(PAH)的方法，其包含投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之免疫球蛋白G4相關疾病(IgG4-RD)的方法，其包含投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之慢性器官排斥反應(例如肺移植)的方法，其包含投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之血管炎(例如血管炎)的方法，其包含投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之STAT3功能獲得型(GOF)突變的方法，其包含投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，STAT3功能獲得型(GOF)突變可能與STAT3信號傳導之持續活化相關。在一些實施例中，STAT3 GOF誘導之免疫失調的臨床表型可包括IPEX樣、ALPS樣及STAT5b缺陷樣症狀中之一或多者，包括淋巴細胞增殖及具有突出血球減少症之自體免疫、多器官自體免疫(皮膚炎、胃腸炎等)、感染及以低IgG及B細胞減少為特徵之免疫缺陷。(Haddad等人, Blood 2015；Milner JD等人, 2015 Blood；Forbes LR等人, Curr Opin Hematol. 2016)。
可根據本發明方法治療之心血管疾病包括但不限於再狹窄、心肥大、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、缺血性中風、充血性心臟衰竭、心絞痛、血管成形術後再閉塞、血管成形術後再狹窄、主動脈冠狀動脈旁路後再閉塞、主動脈冠狀動脈旁路後再狹窄、中風、暫時性局部缺血、周邊動脈閉塞症、肺栓塞及深靜脈血栓形成。
在一些實施例中，可根據本發明方法治療之神經退化性疾病包括但不限於阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌肉萎縮性側索硬化、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、大腦缺血及由創傷性損傷、麩胺酸神經毒性、低氧症、癲癇症、糖尿病治療、代謝症候群、肥胖症、器官移植及移植物抗宿主疾病造成之神經退化性疾病。
在一些實施例中，本發明提供一種治療、預防阿茲海默氏病或減輕其嚴重程度之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或組合物。
在一些實施例中，本發明提供一種治療通常與移植有關發生之疾病或病況的方法。在一些實施例中，通常與移植有關發生之疾病或病況係選自器官移植、器官移植排斥反應及移植物抗宿主疾病。
在一些實施例中，本發明提供一種治療代謝疾病之方法。在一些實施例中，代謝疾病係選自1型糖尿病、2型糖尿病、代謝症候群及肥胖症。
在一些實施例中，本發明提供一種治療病毒性疾病之方法。在一些實施例中，病毒感染為HIV或COVID19感染。
此外，本發明提供根據本文定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物或溶合物之用途，其用於製備供治療增生性疾病、發炎性疾病、阻塞性呼吸道疾病、心血管疾病、代謝疾病、神經疾病、神經退化性疾病、病毒性疾病或通常與移植有關發生之病症用的藥物。 組合療法
視待治療之特定病況或疾病而定，通常投與以治療該病況之額外治療劑可與本發明之化合物及組合物組合投與。如本文所用，通常投與以治療特定疾病或病況之額外治療劑被稱為「適合於所治療之疾病或病況」。
在某些實施例中，所提供之組合或其組合物與另一治療劑組合投與。
在一些實施例中，本發明提供一種治療所揭示之疾病或病況的方法，其包含向有需要之患者投與有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，且同時或依次共投與有效量之一或多種額外治療劑，諸如本文所述之彼等治療劑。在一些實施例中，該方法包括共投與一種額外治療劑。在一些實施例中，該方法包括共投與兩種額外治療劑。在一些實施例中，所揭示之化合物與一或多種額外治療劑之組合協同作用。
亦可與本發明之組合組合之藥劑的實例包括但不限於：阿茲海默氏病之治療劑，諸如Aricept ®及Excelon ®；HIV之治療劑，諸如利托那韋(ritonavir)；帕金森氏病之治療劑，諸如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、羅匹尼羅(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麥角環肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexephendyl)及金剛胺(amantadine)；治療多發性硬化症(MS)之藥劑，諸如β干擾素(例如Avonex ®及Rebif ®)、乙酸格拉替雷(glatiramer acetate) (Copaxone ®)及米托蒽醌(mitoxantrone)；哮喘之治療劑，諸如沙丁胺醇(albuterol)及Singulair ®；治療精神分裂症之藥劑，諸如金普薩(zyprexa)、理斯必妥(risperdal)、思樂康(seroquel)及氟哌啶醇(haloperidol)；消炎劑，諸如皮質類固醇、TNF阻斷劑、IL-1 RA、硫唑嘌呤(azathioprine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)及柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；免疫調節劑及免疫抑制劑，諸如環孢素(cyclosporin)、他克莫司(tacrolimus)、雷帕黴素(rapamycin)、黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)、干擾素、皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤及柳氮磺胺吡啶；神經營養因子，諸如乙醯膽鹼酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗驚厥劑、離子通道阻斷劑、利魯唑(riluzole)及抗巴金森病劑；治療心血管疾病之藥劑，諸如β-阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸鹽、鈣通道阻斷劑及他汀類；治療肝病之藥劑，諸如皮質類固醇、消膽胺(cholestyramine)、干擾素及抗病毒劑；治療血液病症之藥劑，諸如皮質類固醇、抗白血病劑及生長因子；延長或改善藥物動力學之藥劑，諸如細胞色素P450抑制劑(亦即代謝分解抑制劑)及CYP3A4抑制劑(例如酮康唑(ketokenozole)及利托那韋)、吡非尼酮(pirfenidone) (Esbriet ®)、尼達尼布(nintedanib) (Ofev ®)、靜脈內免疫球蛋白、波生坦(bosentan) (Tracleer ®)、硝苯地平(nifedipine) (Procardia XL ®)、西地那非(sildenafil) (Revatio ®)、氯沙坦(losartan) (Cozaar ®)、伊洛前列素(iloprost) (Ventavis ®)、局部硝化甘油、N-乙醯半胱胺酸、抗酸療法；及治療免疫缺陷病症之藥劑，諸如γ球蛋白。
在某些實施例中，本發明之組合療法或其醫藥學上可接受之組合物與單株抗體或siRNA治療劑組合投與。
彼等額外藥劑可與所提供之組合療法分開投與，作為多次給藥方案之一部分。或者，彼等藥劑可為單一劑型之一部分，與本發明化合物一起混合於單一組合物中。若作為多次給藥方案之一部分投與，則兩種活性劑可同時、依次或彼此間隔一段時間內(通常彼此間隔5小時內)提供。
如本文所用，術語「組合(combination)」、「組合(combined)」及相關術語係指同時或依次投與根據本發明之治療劑。舉例而言，本發明之組合可與另一治療劑以分開的單位劑型同時或依次投與，或以單一單位劑型一起投與。
本發明之組合物中所存在之額外治療劑之量將不超過包含該治療劑作為唯一活性劑之組合物中通常所投與之量。較佳地，本發明所揭示之組合物中額外治療劑之量將在包含該藥劑作為唯一治療活性劑之組合物中通常存在之量的約50%至100%範圍內。
一或多種其他治療劑可與本發明之化合物或組合物分開投與，作為多次給藥方案之一部分。或者，一或多種其他治療劑可為單一劑型之一部分，與本發明化合物一起混合於單一組合物中。若作為多次給藥方案投與，則一或多種其他治療劑及本發明之化合物或組合物可同時、依次或彼此間隔一段時間內(例如彼此間隔1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、18、20、21、22、23或24小時內)投與。在一些實施例中，一或多種其他治療劑及本發明之化合物或組合物以多次給藥方案形式在相隔大於24小時內投與。
在一個實施例中，本發明提供一種組合物，其包含所提供之化合物及一或多種額外治療劑。治療劑可與所提供之化合物一起投與，或可在所提供之化合物投與之前或之後投與。適合的治療劑進一步詳細描述於下文中。在某些實施例中，所提供之化合物可在治療劑之前至多5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時或18小時投與。在其他實施例中，所提供之化合物可在治療劑之後至多5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時或18小時投與。
在另一實施例中，本發明提供一種治療發炎性疾病、病症或病況之方法，其藉由向有需要之患者投與所提供之化合物及一或多種額外治療劑。此類額外治療劑可為小分子或重組生物劑且包括例如乙醯胺苯酚；非類固醇消炎藥(NSAIDS)，諸如阿司匹靈(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、依託度酸(etodolac) (Lodine®)及塞內昔布(celecoxib)；秋水仙鹼(Colcrys®)；皮質類固醇，諸如普賴松(prednisone)、普賴蘇穠(prednisolone)、甲基普賴蘇穠(methylprednisolone)、氫皮質酮(hydrocortisone)及其類似物；丙磺舒(probenecid)；別嘌呤醇(allopurinol)；非布司他(febuxostat) (Uloric®)；柳氮磺胺吡啶(Azulfidine®)；抗瘧疾藥，諸如羥氯喹(Plaquenil®)及氯喹(Aralen®)；甲胺喋呤(Rheumatrex®)；金鹽，諸如硫代葡萄糖金(Solganal®)、硫代蘋果酸金(Myochrysine®)及金諾芬(auranofin) (Ridaura®)；D-青黴胺(Depen®或Cuprimine®)；硫唑嘌呤(Imuran®)；環磷醯胺(Cytoxan®)；苯丁酸氮芥(Leukeran®)；環孢素(Sandimmune®)；來氟米特(leflunomide) (Arava®)及「抗TNF」劑，諸如依那西普(etanercept) (Enbrel®)、英利昔單抗(infliximab) (Remicade®)、戈利木單抗(golimumab) (Simponi®)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab pegol) (Cimzia®)及阿達木單抗(adalimumab) (Humira®)；「抗IL-1」劑，諸如阿那白滯素(anakinra) (Kineret®)及利納西普(rilonacept) (Arcalyst®)；卡那單抗(canakinumab) (Ilaris®)；抗Jak抑制劑，諸如托法替尼(tofacitinib)；抗體，諸如利妥昔單抗(rituximab) (Rituxan®)；「抗T細胞」劑，諸如阿巴西普(abatacept) (Orencia®)；「抗IL-6」劑，諸如托珠單抗(tocilizumab) (Actemra®)；雙氯芬酸(diclofenac)；皮質酮；玻尿酸(Synvisc®或Hyalgan®)；單株抗體，諸如他尼組單抗(tanezumab)；抗凝劑，諸如肝素(Calcinparine®或Liquaemin®)及華法林(warfarin) (Coumadin®)；止瀉藥，諸如苯乙哌啶(diphenoxylate) (Lomotil®)及洛哌丁胺(loperamide) (Imodium®)；膽汁酸結合劑，諸如消膽胺(cholestyramine)；阿洛司瓊(alosetron) (Lotronex®)；魯比前列酮(lubiprostone) (Amitiza®)；輕瀉劑，諸如鎂乳(Milk of Magnesia)、聚乙二醇(MiraLax®)、Dulcolax®、Correctol®及Senokot®；抗膽鹼激導性劑或鎮痙劑，諸如雙環胺(dicyclomine) (Bentyl®)；Singulair®；β-2促效劑，諸如沙丁胺醇(Ventolin® HFA、Proventil® HFA)、左旋沙丁胺醇(Xopenex®)、間羥異丙腎上腺素(Alupent®)、乙酸吡布特羅(pirbuterol acetate) (Maxair®)、硫酸特布他林(terbutaline sulfate) (Brethaire®)、羥萘甲酸沙美特羅(salmeterol xinafoate) (Serevent®)及福莫特羅(formoterol) (Foradil®)；抗膽鹼激導性劑，諸如異丙托溴銨(ipratropium bromide) (Atrovent®)及噻托銨(tiotropium) (Spiriva®)；吸入式皮質類固醇，諸如二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate) (Beclovent®、Qvar®及Vanceril®)、曲安奈德(triamcinolone acetonide) (Azmacort®)、莫美他松(mometasone) (Asthmanex®)、布地奈德(budesonide) (Pulmocort®)及氟尼縮松(flunisolide) (Aerobid®)；Afviar®；Symbicort®；Dulera®；色甘酸鈉(cromolyn sodium) (Intal®)；甲基黃嘌呤，諸如茶鹼(theophylline) (Theo-Dur®、Theolair®、Slo-bid®、Uniphyl®、Theo-24®)及胺茶鹼(aminophylline)；IgE抗體，諸如奧馬珠單抗(omalizumab) (Xolair®)；核苷逆轉錄酶抑制劑，諸如齊多夫定(zidovudine) (Retrovir®)、阿巴卡韋(abacavir) (Ziagen®)、阿巴卡韋/拉米夫定(lamivudine) (Epzicom®)、阿巴卡韋/拉米夫定/齊多夫定(Trizivir®)、地達諾新(didanosine) (Videx®)、安卓西他賓(emtricitabine) (Emtriva®)、拉米夫定(Epivir®)、拉米夫定/齊多夫定(Combivir®)、司他夫定(stavudine) (Zerit®)及紮西他濱(zalcitabine) (Hivid®)；非核苷逆轉錄酶抑制劑，諸如地拉韋啶(delavirdine) (Rescriptor®)、依法韋侖(efavirenz) (Sustiva®)、奈韋拉平(nevairapine) (Viramune®)及依曲韋林(etravirine) (Intelence®)；核苷酸逆轉錄酶抑制劑，諸如替諾福韋(tenofovir) (Viread®)；蛋白酶抑制劑，諸如安普那韋(amprenavir) (Agenerase®)、阿紮那韋(atazanavir) (Reyataz®)、達盧那韋(darunavir) (Prezista®)、夫沙那韋(fosamprenavir) (Lexiva®)、茚地那韋(indinavir) (Crixivan®)、咯匹那韋(lopinavir)及利托那韋(ritonavir) (Kaletra®)、奈非那韋(nelfinavir) (Viracept®)、利托那韋(Norvir®)、沙奎那韋(saquinavir) (Fortovase®或Invirase®)及替拉那韋(tipranavir) (Aptivus®)；進入抑制劑，諸如恩夫韋地(enfuvirtide) (Fuzeon®)及馬拉韋羅(maraviroc) (Selzentry®)；整合酶抑制劑，諸如拉替拉韋(raltegravir) (Isentress®)；阿黴素(doxorubicin)(Hydrodaunorubicin®)；長春新鹼(vincristine)(Oncovin®)；硼替佐米(bortezomib) (Velcade®)；及地塞米松(dexamethasone) (Decadron®)與來那度胺(lenalidomide) (Revlimid®)之組合；或其任何組合。
在另一實施例中，本發明提供一種治療痛風之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物及選自以下之一或多種額外治療劑：非類固醇消炎藥(NSAIDS)，諸如阿司匹靈、布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)及塞內昔布；秋水仙鹼(Colcrys®)；皮質類固醇，諸如普賴松、普賴蘇穠、甲基普賴蘇穠、氫皮質酮及其類似物；丙磺舒；別嘌呤醇；及非布司他(Uloric®)。
在另一實施例中，本發明提供一種治療類風濕性關節炎之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物及選自以下之一或多種額外治療劑：非類固醇消炎藥(NSAIDS)，諸如阿司匹靈、布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)及塞內昔布；皮質類固醇，諸如普賴松、普賴蘇穠、甲基普賴蘇穠、氫皮質酮及其類似物；柳氮磺胺吡啶(Azulfidine®)；抗瘧疾藥，諸如羥氯喹(Plaquenil®)及氯喹(Aralen®)；甲胺喋呤(Rheumatrex®)；金鹽，諸如硫代葡萄糖金(Solganal®)、硫代蘋果酸金(Myochrysine®)及金諾芬(Ridaura®)；D-青黴胺(Depen®或Cuprimine®)；硫唑嘌呤(Imuran®)；環磷醯胺(Cytoxan®)；苯丁酸氮芥(Leukeran®)；環孢素(Sandimmune®)；來氟米特(Arava®)及「抗TNF」劑，諸如依那西普(Enbrel®)、英利昔單抗(Remicade®)、戈利木單抗(Simponi®)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(Cimzia®)及阿達木單抗(Humira®)；「抗IL-1」劑，諸如阿那白滯素(Kineret®)及利納西普(Arcalyst®)；抗體，諸如利妥昔單抗(Rituxan®)；「抗T細胞」劑，諸如阿巴西普(Orencia®)；及「抗IL-6」劑，諸如托珠單抗(Actemra®)。
在一些實施例中，本發明提供一種治療骨關節炎之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物及選自以下之一或多種額外治療劑：乙醯胺苯酚；非類固醇消炎藥(NSAIDS)，諸如阿司匹靈、布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)及塞內昔布；雙氯芬酸；皮質酮；玻尿酸(Synvisc®或Hyalgan®)；及單株抗體，諸如他尼組單抗。
在一些實施例中，本發明提供一種治療狼瘡之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物及選自以下之一或多種額外治療劑：乙醯胺苯酚；非類固醇消炎藥(NSAIDS)，諸如阿司匹靈、布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)及塞內昔布；皮質類固醇，諸如普賴松、普賴蘇穠、甲基普賴蘇穠、氫皮質酮及其類似物；抗瘧疾藥，諸如羥氯喹(Plaquenil®)及氯喹(Aralen®)；環磷醯胺(Cytoxan®)；甲胺喋呤(Rheumatrex®)；硫唑嘌呤(Imuran®)；及抗凝劑，諸如肝素(Calcinparine®或Liquaemin®)及華法林(Coumadin®)。
在一些實施例中，本發明提供一種治療發炎性腸病之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物及選自以下之一或多種額外治療劑：美沙拉嗪(mesalamine) (Asacol®)；柳氮磺胺吡啶(Azulfidine®)；止瀉藥，諸如苯乙哌啶(Lomotil®)及洛哌丁胺(Imodium®)；膽汁酸結合劑，諸如消膽胺；阿洛司瓊(Lotronex®)；魯比前列酮(Amitiza®)；輕瀉劑，諸如鎂乳、聚乙二醇(MiraLax®)、Dulcolax®、Correctol®及Senokot®；及抗膽鹼激導性劑或鎮痙劑，諸如雙環胺(Bentyl®)；抗TNF療法；類固醇；及抗生素，諸如甲硝噠唑(Flagyl)或塞普沙辛(ciprofloxacin)。
在一些實施例中，本發明提供一種治療哮喘之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物及選自以下之一或多種額外治療劑：Singulair®；β-2促效劑，諸如沙丁胺醇(Ventolin® HFA、Proventil® HFA)、左旋沙丁胺醇(Xopenex®)、間羥異丙腎上腺素(Alupent®)、乙酸吡布特羅(Maxair®)、硫酸特布他林(Brethaire®)、羥萘甲酸沙美特羅(Serevent®)及福莫特羅(Foradil®)；抗膽鹼激導性劑，諸如異丙托溴銨(Atrovent®)及噻托銨(Spiriva®)；吸入式皮質類固醇，諸如普賴松、普賴蘇穠、二丙酸倍氯米松(Beclovent®、Qvar®及Vanceril®)、曲安奈德(Azmacort®)、莫美他松(Asthmanex®)、布地奈德(Pulmocort®)、氟尼縮松(Aerobid®)、Afviar®、Symbicort®及Dulera®；色甘酸鈉(Intal®)；甲基黃嘌呤，諸如茶鹼(Theo-Dur®、Theolair®、Slo-bid®、Uniphyl®、Theo-24®)及胺茶鹼；及IgE抗體，諸如奧馬珠單抗(Xolair®)。
在一些實施例中，本發明提供一種治療COPD之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物及選自以下之一或多種額外治療劑：β-2促效劑，諸如沙丁胺醇(Ventolin® HFA、Proventil® HFA)、左旋沙丁胺醇(Xopenex®)、間羥異丙腎上腺素(Alupent®)、乙酸吡布特羅(Maxair®)、硫酸特布他林(Brethaire®)、羥萘甲酸沙美特羅(Serevent®)及福莫特羅(Foradil®)；抗膽鹼激導性劑，諸如異丙托溴銨(Atrovent®)及噻托銨(Spiriva®)；甲基黃嘌呤，諸如茶鹼(Theo-Dur®、Theolair®、Slo-bid®、Uniphyl®、Theo-24®)及胺茶鹼；吸入式皮質類固醇，諸如普賴松、普賴蘇穠、二丙酸倍氯米松(Beclovent®、Qvar®及Vanceril®)、曲安奈德(Azmacort®)、莫美他松(Asthmanex®)、布地奈德(Pulmocort®)、氟尼縮松(Aerobid®)、Afviar®、Symbicort®及Dulera®。
在一些實施例中，本發明提供一種治療HIV之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物及選自以下之一或多種額外治療劑：核苷逆轉錄酶抑制劑，諸如齊多夫定(Retrovir®)、阿巴卡韋(Ziagen®)、阿巴卡韋/拉米夫定(Epzicom®)、阿巴卡韋/拉米夫定/齊多夫定(Trizivir®)、地達諾新(Videx®)、安卓西他賓(Emtriva®)、拉米夫定(Epivir®)、拉米夫定/齊多夫定(Combivir®)、司他夫定(Zerit®)及紮西他濱(Hivid®)；非核苷逆轉錄酶抑制劑，諸如地拉韋啶(Rescriptor®)、依法韋侖(Sustiva®)、奈韋拉平(Viramune®)及依曲韋林(Intelence®)；核苷酸逆轉錄酶抑制劑，諸如替諾福韋(Viread®)；蛋白酶抑制劑，諸如安普那韋(Agenerase®)、阿紮那韋(Reyataz®)、達盧那韋(Prezista®)、夫沙那韋(Lexiva®)、茚地那韋(Crixivan®)、咯匹那韋及利托那韋(Kaletra®)、奈非那韋(Viracept®)、利托那韋(Norvir®)、沙奎那韋(Fortovase®或Invirase®)及替拉那韋(Aptivus®)；進入抑制劑，諸如恩夫韋地(Fuzeon®)及馬拉韋羅(Selzentry®)；整合酶抑制劑，諸如拉替拉韋(Isentress®)；及其組合。
在另一實施例中，本發明提供一種治療血液惡性腫瘤之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物及選自以下之一或多種額外治療劑：利妥昔單抗(Rituxan®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、阿黴素(Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(Oncovin®)、普賴松、刺蝟信號傳導抑制劑、BTK抑制劑、JAK/泛JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑及其組合。
在另一實施例中，本發明提供一種治療實體腫瘤之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物及選自以下之一或多種額外治療劑：利妥昔單抗(Rituxan®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、阿黴素(Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(Oncovin®)、普賴松、刺蝟信號傳導抑制劑、BTK抑制劑、JAK/泛JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑及其組合。
在另一實施例中，本發明提供一種治療血液惡性腫瘤之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物及刺蝟(Hh)信號傳導路徑抑制劑。在一些實施例中，血液惡性腫瘤為DLBCL (Ramirez等人 「Defining causative factors contributing in the activation of hedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma」 Leuk. Res. (2012)，7月17日在線公開，且以全文引用之方式併入本文中)。
在另一實施例中，本發明提供一種治療瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物及選自以下之一或多種額外治療劑：利妥昔單抗(Rituxan®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、阿黴素(Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(Oncovin®)、普賴松、刺蝟信號傳導抑制劑及其組合。
在另一實施例中，本發明提供一種治療多發性骨髓瘤之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物及選自以下之一或多種額外治療劑：硼替佐米(Velcade®)及地塞米松(Decadron®)、刺蝟信號傳導抑制劑、BTK抑制劑、JAK/泛JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑與來那度胺(Revlimid®)之組合。
在另一實施例中，本發明提供一種治療瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物及選自以下之一或多種額外治療劑：苯丁酸氮芥(Leukeran®)、環磷醯胺(Cytoxan®、Neosar®)、氟達拉濱(Fludara®)、克拉屈濱(Leustatin®)、利妥昔單抗(Rituxan®)、刺蝟信號傳導抑制劑、BTK抑制劑、JAK/泛JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑及SYK抑制劑。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為刺蝟路徑之拮抗劑。可用於本發明之經批准之刺蝟路徑抑制劑包括索尼得吉(sonidegib) (Odomzo®, Sun Pharmaceuticals)；及維莫德吉(vismodegib) (Erivedge®, Genentech)，兩者均用於治療基底細胞癌。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑。在一些實施例中，PARP抑制劑係選自奧拉帕尼(olaparib) (Lynparza®, AstraZeneca)；盧卡帕尼(rucaparib) (Rubraca®, Clovis Oncology)；尼拉帕尼(niraparib) (Zejula®, Tesaro)；他拉唑帕尼(talazoparib) (MDV3800/BMN 673/LT00673, Medivation/Pfizer/Biomarin)；維利帕尼(veliparib) (ABT-888, AbbVie)；及BGB-290 (BeiGene, Inc.)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑。在一些實施例中，HDAC抑制劑係選自伏立諾他(vorinostat) (Zolinza®, Merck)；羅米地辛(romidepsin) (Istodax®, Celgene)；帕比司他(panobinostat) (Farydak®, Novartis)；貝利司他(belinostat) (Beleodaq®, Spectrum Pharmaceuticals)；恩替諾他(entinostat) (SNDX-275, Syndax Pharmaceuticals) (NCT00866333)；及西達本胺(chidamide) (Epidaza®, HBI-8000, Chipscreen Biosciences, China)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為CDK抑制劑，諸如CDK4/CDK6抑制劑。在一些實施例中，CDK 4/6抑制劑係選自帕博西尼(palbociclib) (Ibrance®, Pfizer)；瑞博西尼(ribociclib) (Kisqali®, Novartis)；阿貝西尼(abemaciclib) (Ly2835219, Eli Lilly)；及曲拉西尼(trilaciclib) (G1T28, G1 Therapeutics)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為葉酸抑制劑。可用於本發明之經批准之葉酸抑制劑包括培美曲塞(pemetrexed) (Alimta®, Eli Lilly)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為CC趨化激素受體4 (CCR4)抑制劑。正在研究的可用於本發明之CCR4抑制劑包括莫格利珠單抗(mogamulizumab) (Poteligeo®, Kyowa Hakko Kirin, Japan)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為異檸檬酸去氫酶(IDH)抑制劑。正在研究的可用於本發明之IDH抑制劑包括AG120 (Celgene; NCT02677922)；AG221 (Celgene, NCT02677922; NCT02577406)；BAY1436032 (Bayer, NCT02746081)；IDH305 (Novartis, NCT02987010)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為精胺酸酶抑制劑。正在研究的可用於本發明之精胺酸酶抑制劑包括AEB1102 (聚乙二醇化重組精胺酸酶，Aeglea Biotherapeutics)，其正在針對急性骨髓性白血病及骨髓發育不良症候群(NCT02732184)及實體腫瘤(NCT02561234)之1期臨床試驗中進行研究；及CB-1158 (Calithera Biosciences)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為麩醯胺酸酶抑制劑。正在研究的可用於本發明之麩醯胺酸酶抑制劑包括CB-839 (Calithera Biosciences)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為與腫瘤抗原(亦即，腫瘤細胞之細胞表面上表現之蛋白質)結合之抗體。可用於本發明之經批准之與腫瘤抗原結合之抗體包括利妥昔單抗(Rituxan®, Genentech/BiogenIdec)；奧法木單抗(ofatumumab) (抗CD20，Arzerra®，GlaxoSmithKline)；奧比妥珠單抗(obinutuzumab) (抗CD20，Gazyva®，Genentech)；替伊莫單抗(ibritumomab) (抗CD20及釔-90，Zevalin®，Spectrum Pharmaceuticals)；達雷木單抗(daratumumab) (抗CD38，Darzalex®，Janssen Biotech)；迪奴圖單抗(dinutuximab) (抗糖脂GD2，Unituxin®，United Therapeutics)；曲妥珠單抗(trastuzumab) (抗HER2，Herceptin®，Genentech)；曲妥珠單抗-美坦新偶聯物(ado-trastuzumab emtansine) (抗HER2，與美坦新融合，Kadcyla®，Genentech)；及帕妥珠單抗(pertuzumab) (抗HER2，Perjeta®，Genentech)；及本妥昔單抗維多汀(brentuximab vedotin) (抗CD30-藥物結合物，Adcetris®，Seattle Genetics)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為拓樸異構酶抑制劑。可用於本發明之經批准之拓樸異構酶抑制劑包括伊立替康(irinotecan) (Onivyde®, Merrimack Pharmaceuticals)；拓朴替康(topotecan) (Hycamtin®, GlaxoSmithKline)。正在研究的可用於本發明之拓樸異構酶抑制劑包括匹蒽醌(pixantrone) (Pixuvri®, CTI Biopharma)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為抗凋亡蛋白諸如BCL-2之抑制劑。可用於本發明之經批准之抗凋亡劑包括維奈托克(venetoclax) (Venclexta®, AbbVie/Genentech)；及博納吐單抗(blinatumomab) (Blincyto®, Amgen)。已經過臨床測試且可用於本發明之其他靶向凋亡蛋白之治療劑包括納維托克(navitoclax) (ABT-263, Abbott)，一種BCL-2抑制劑(NCT02079740)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為雄激素受體抑制劑。可用於本發明之經批准之雄激素受體抑制劑包括恩雜魯胺(enzalutamide) (Xtandi®, Astellas/Medivation)；經批准之雄激素合成抑制劑包括阿比特龍(abiraterone) (Zytiga®, Centocor/Ortho)；經批准之促性腺激素釋放激素(GnRH)受體之拮抗劑(地加瑞克(degaralix)，Firmagon®, Ferring Pharmaceuticals)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，其干擾雌激素之合成或活性。可用於本發明之經批准之SERM包括雷洛昔芬(raloxifene) (Evista®, Eli Lilly)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為骨骼再吸收抑制劑。經批准之抑制骨骼再吸收之治療劑為地諾單抗(Denosumab) (Xgeva®, Amgen)，一種與RANKL結合、防止RANKL與其受體RANK結合之抗體，RANK存在於破骨細胞、其前驅體及破骨細胞樣巨細胞之表面上，介導具有骨轉移之實體腫瘤的骨病理學。其他經批准之抑制骨骼再吸收之治療劑包括雙膦酸鹽，諸如唑來膦酸(zoledronic acid) (Zometa®, Novartis)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為兩種主要p53抑制蛋白MDMX與MDM2之間相互作用的抑制劑。正在研究的可用於本發明之p53抑制蛋白之抑制劑包括ALRN-6924 (Aileron)，一種等價地結合且破壞MDMX及MDM2與p53之相互作用的裝訂肽。ALRN-6924目前正在用於治療AML、晚期骨髓發育不良症候群(MDS)及周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)之臨床試驗中進行評估(NCT02909972；NCT02264613)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為轉型生長因子-β (TGF-β或TGFß)之抑制劑。正在研究的可用於本發明之TGF-β蛋白抑制劑包括NIS793 (Novartis)，一種目前正在臨床測試的用於治療各種癌症之抗TGF-β抗體，包括乳癌、肺癌、肝細胞癌、大腸直腸癌、胰臟癌、前列腺癌及腎癌(NCT 02947165)。在一些實施例中，TGF-β蛋白抑制劑為非蘇木單抗(fresolimumab) (GC1008; Sanofi-Genzyme)，其正在針對黑色素瘤(NCT00923169)；腎細胞癌(NCT00356460)；及非小細胞肺癌(NCT02581787)進行研究。此外，在一些實施例中，額外治療劑為TGF-β捕獲劑，諸如Connolly等人 (2012) Int'l J. Biological Sciences 8:964-978中所述。目前正在臨床試驗中用於治療實體腫瘤之一種治療性化合物為M7824 (Merck KgaA - 原MSB0011459X)，其為一種雙特異性抗PD-L1/TGFß捕獲化合物(NCT02699515)；及(NCT02517398)。M7824由針對PD-L1之全人類IgG1抗體與人類TGF-β受體II之胞外域融合構成，該胞外域充當TGFß「捕獲劑」。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係選自格巴妥木單抗維多汀(glembatumumab vedotin)-單甲基奧瑞他汀E (monomethyl auristatin E，MMAE)，一種與細胞毒性MMAE連接之抗糖蛋白NMB (gpNMB)抗體(CR011)。gpNMB為由多個腫瘤類型過度表現之蛋白質，與癌細胞之轉移能力相關。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為抗增生化合物。此類抗增生化合物包括但不限於芳香酶抑制劑；抗雌激素；拓樸異構酶I抑制劑；拓樸異構酶II抑制劑；微管活性化合物；烷基化化合物；組蛋白脫乙醯基酶抑制劑；誘導細胞分化過程之化合物；環加氧酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗贅生性抗代謝物；鉑化合物；靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性之化合物及其他抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物；高那瑞林促效劑；抗雄激素；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；雙膦酸鹽；生物反應調節劑；抗增生抗體；肝素酶抑制劑；Ras致癌同功異型物之抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療血液惡性腫瘤之化合物；靶向、降低或抑制Flt-3活性之化合物；Hsp90抑制劑，諸如17-AAG (17-烯丙基胺基格爾德黴素(allylaminogeldanamycin)，NSC330507)、17-DMAG (17-二甲基胺基乙基胺基-17-去甲氧基-格爾德黴素，NSC707545)、IPI-504、來自Conforma Therapeutics之CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺(Temodal ®)；驅動蛋白紡錘體蛋白質抑制劑，諸如來自GlaxoSmithKline之SB715992或SB743921，或來自CombinatoRx之潘他米丁(pentamidine)/氯丙𠯤；MEK抑制劑，諸如來自Array BioPharma之ARRY142886、來自AstraZeneca之AZd 6244、來自Pfizer之PD181461及甲醯四氫葉酸。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默氏病之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物及選自以下之一或多種額外治療劑：多奈哌齊(donepezil) (Aricept ®)、雷斯替明(rivastigmine) (Excelon ®)、加蘭他敏(galantamine) (Razadyne ®)、他可林(tacrine) (Cognex ®)及美金剛(memantine) (Namenda ®)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為紫杉烷(taxane)化合物，其引起微管之破壞，而微管為細胞分裂所必需的。在一些實施例中，紫杉烷化合物係選自太平洋紫杉醇(paclitaxel) (Taxol®, Bristol-Myers Squibb)、多西他賽(docetaxel) (Taxotere®, Sanofi-Aventis；Docefrez®, Sun Pharmaceutical)、白蛋白結合型太平洋紫杉醇(Abraxane®；Abraxis/Celgene)、卡巴他賽(Jevtana®, Sanofi-Aventis)及SID530 (SK Chemicals, Co.) (NCT00931008)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為核苷抑制劑，或干擾正常DNA合成、蛋白質合成、細胞複製或將以其他方式抑制快速增殖細胞之治療劑。
在一些實施例中，核苷抑制劑係選自曲貝替定(trabectedin) (胍烷基化劑，Yondelis®，Janssen Oncology)、氮芥(mechlorethamine) (烷基化劑，Valchlor®，Aktelion Pharmaceuticals)；長春新鹼(vincristine) (Oncovin®，Eli Lilly；Vincasar®，Teva Pharmaceuticals；Marqibo®，Talon Therapeutics)；替莫唑胺(烷基化劑5-(3-甲基三氮烯-1-基)-咪唑-4-甲醯胺(MTIC)之前藥，Temodar®，Merck)；阿糖胞苷注射劑(ara-C，抗代謝胞苷類似物，Pfizer)；洛莫司汀(lomustine) (烷基化劑，CeeNU®，Bristol-Myers Squibb；Gleostine®，NextSource Biotechnology)；阿紮胞苷(胞苷之嘧啶核苷類似物，Vidaza®，Celgene)；高三尖杉酯鹼(三尖杉鹼酯) (蛋白質合成抑制劑，Synribo®；Teva Pharmaceuticals)；菊歐文氏菌( Erwinia chrysanthemi)天冬醯胺酶(用於耗乏天冬醯胺之酶，Elspar®，Lundbeck；Erwinaze®，EUSA Pharma)；艾瑞布林甲磺酸鹽(eribulin mesylate) (微管抑制劑，基於微管蛋白之抗有絲分裂劑，Halaven®，Eisai)；卡巴他賽(微管抑制劑，基於微管蛋白之抗有絲分裂劑，Jevtana®，Sanofi-Aventis)；卡培曲林(capacetrine) (胸苷酸合酶抑制劑，Xeloda®，Genentech)；苯達莫司汀(bendamustine) (雙官能氮芥衍生物，咸信其可形成股間DNA交聯，Treanda®，Cephalon/Teva)；伊沙匹隆(ixabepilone) (埃坡黴素B之半合成類似物，微管抑制劑，基於微管蛋白之抗有絲分裂劑，Ixempra®，Bristol-Myers Squibb)；奈拉濱(nelarabine) (去氧鳥苷類似物之前藥，核苷代謝抑制劑，Arranon®，Novartis)；克羅法濱(clorafabine) (核糖核苷酸還原酶抑制劑之前藥，去氧胞苷之競爭性抑制劑，Clolar®，Sanofi-Aventis)；以及曲氟尿苷(trifluridine)及替吡嘧啶(tipiracil) (基於胸苷之核苷類似物及胸苷磷酸化酶抑制劑，Lonsurf®，Taiho Oncology)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為激酶抑制劑或VEGF-R拮抗劑。可用於本發明之經批准之VEGF抑制劑及激酶抑制劑包括：貝伐單抗(bevacizumab) (Avastin®, Genentech/Roche)，一種抗VEGF單株抗體；雷莫蘆單抗(ramucirumab) (Cyramza®, Eli Lilly)，一種抗VEGFR-2抗體；及阿柏西普(ziv-aflibercept)，亦稱為VEGF捕獲劑(Zaltrap®; Regeneron/Sanofi)。VEGFR抑制劑，諸如瑞戈非尼(regorafenib) (Stivarga®, Bayer)；凡德他尼(vandetanib) (Caprelsa®, AstraZeneca)；阿西替尼(axitinib) (Inlyta®, Pfizer)；及樂伐替尼(lenvatinib) (Lenvima®, Eisai)；Raf抑制劑，諸如索拉非尼(sorafenib) (Nexavar®, Bayer AG and Onyx)；達拉非尼(dabrafenib) (Tafinlar®, Novartis)；及維羅非尼(vemurafenib) (Zelboraf®, Genentech/Roche)；MEK抑制劑，諸如卡比替尼(cobimetanib) (Cotellic®, Exelexis/Genentech/Roche)；曲美替尼(trametinib) (Mekinist®, Novartis)；Bcr-Abl酪胺酸激酶抑制劑，諸如伊馬替尼(imatinib) (Gleevec®, Novartis)；尼羅替尼(nilotinib) (Tasigna®, Novartis)；達沙替尼(dasatinib) (Sprycel®, BristolMyersSquibb)；伯舒替尼(bosutinib) (Bosulif®, Pfizer)；及普納替尼(ponatinib) (Inclusig®, Ariad Pharmaceuticals)；Her2及EGFR抑制劑，諸如吉非替尼(gefitinib) (Iressa®, AstraZeneca)；厄洛替尼(erlotinib) (Tarceeva®, Genentech/Roche/Astellas)；拉帕替尼(lapatinib) (Tykerb®, Novartis)；阿法替尼(afatinib) (Gilotrif®, Boehringer Ingelheim)；奧希替尼(osimertinib) (靶向活化的EGFR，Tagrisso®，AstraZeneca)；及布加替尼(brigatinib) (Alunbrig®, Ariad Pharmaceuticals)；c-Met及VEGFR2抑制劑，諸如卡博替尼(cabozanitib) (Cometriq®, Exelexis)；及多重激酶抑制劑，諸如舒尼替尼(sunitinib) (Sutent®, Pfizer)；帕唑帕尼(pazopanib) (Votrient®, Novartis)；ALK抑制劑，諸如克唑替尼(crizotinib) (Xalkori®, Pfizer)；塞利替尼(ceritinib) (Zykadia®, Novartis)；及阿來替尼(alectinib) (Alecenza®, Genentech/Roche)；布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑(Bruton's tyrosine kinase inhibitor)，諸如依魯替尼(ibrutinib) (Imbruvica®, Pharmacyclics/Janssen)；及Flt3受體抑制劑，諸如米哚妥林(midostaurin) (Rydapt®, Novartis)。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之EGFR突變型NSCLC的方法，其包含投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種EGFR激酶抑制劑(例如吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、阿法替尼、奧希替尼、布加替尼等)。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之EGFR突變型NSCLC的方法，其包含投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及厄洛替尼。
處於研發中且可用於本發明之其他激酶抑制劑及VEGF-R拮抗劑包括替沃紮尼(tivozanib) (Aveo Pharmaecuticals)；瓦他拉尼(vatalanib) (Bayer/Novartis)；魯西坦布(lucitanib) (Clovis Oncology)；多韋替尼(dovitinib) (TKI258, Novartis)；西奧羅尼(Chiauanib) (Chipscreen Biosciences)；CEP-11981 (Cephalon)；立尼法尼(linifanib) (Abbott Laboratories)；來那替尼(neratinib) (HKI-272, Puma Biotechnology)；拉多替尼(radotinib) (Supect®, IY5511, Il-Yang Pharmaceuticals, S. Korea)；魯索利替尼(ruxolitinib) (Jakafi®, Incyte Corporation)；PTC299 (PTC Therapeutics)；CP-547,632 (Pfizer)；弗雷替尼(foretinib) (Exelexis, GlaxoSmithKline)；奎紮替尼(quizartinib) (Daiichi Sankyo)及莫替沙尼(motesanib) (Amgen/Takeda)。
在另一實施例中，本發明提供一種治療器官移植排斥反應或移植物抗宿主疾病之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物及選自以下之一或多種額外治療劑：類固醇、環孢素、FK506、雷帕黴素、刺蝟信號傳導抑制劑、BTK抑制劑、JAK/泛JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑及SYK抑制劑。
在另一實施例中，本發明提供一種治療疾病或減輕其嚴重程度之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物及BTK抑制劑，其中該疾病係選自發炎性腸病、關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、血管炎、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、骨關節炎、斯蒂爾氏病(Still's disease)、幼年型關節炎、糖尿病、重症肌無力、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、奧德氏甲狀腺炎(Ord's thyroiditis)、格雷氏病、自體免疫甲狀腺炎、休格連氏症候群、多發性硬化症、系統性硬化症、萊姆神經螺旋體病(Lyme neuroborreliosis)、格-巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、急性瀰漫性腦脊髓炎、艾迪森氏病、斜視眼陣攣肌陣攣症候群、僵直性脊椎炎、抗磷脂抗體症候群、再生不良性貧血、自體免疫肝炎、自體免疫胃炎、惡性貧血、乳糜瀉、古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、特發性血小板減少性紫癜、視神經炎、硬皮病、原發性膽汁性肝硬化、萊特爾氏症候群(Reiter's syndrome)、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、顳動脈炎、溫抗體型自體免疫溶血性貧血、韋格納氏肉芽腫病、牛皮癬、普禿、白塞氏病、慢性疲勞、自主神經障礙、膜性腎小球腎病、子宮內膜異位症、間質性膀胱炎、尋常型天疱瘡、大皰性類天疱瘡、神經肌強直、硬皮病、外陰疼痛、過度增生性疾病、移植器官或組織之排斥反應、後天免疫缺乏症候群(AIDS，亦稱為HIV)、1型糖尿病、移植物抗宿主疾病、移植、輸注、全身性過敏反應、過敏(例如對植物花粉、乳膠、藥物、食品、蟲毒、動物毛髮、動物皮屑、塵蟎或蟑螂萼過敏)、I型過敏反應、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎及異位性皮炎、哮喘、闌尾炎、異位性皮膚炎、哮喘、過敏、瞼炎、細支氣管炎、支氣管炎、滑囊炎、子宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、慢性移植排斥、結腸炎、結膜炎、克羅恩氏病、膀胱炎、淚腺炎、皮膚炎、皮肌炎、腦炎、心內膜炎、子宮內膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上髁炎、附睪炎、筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、胃腸炎、亨偌-絲奇恩賴紫癜、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫球蛋白A腎病變、間質性肺病、喉炎、乳房炎、腦膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、腎炎、卵巢炎、睪丸炎、骨炎、耳炎、胰臟炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、局部肺炎、肺炎、多發性肌炎、直腸炎、前列腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、輸卵管炎、鼻竇炎、口炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、潰瘍性結腸炎、葡萄膜炎、陰道炎、血管炎或外陰炎、B細胞增生性病症，例如瀰漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞性淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、B細胞前淋巴細胞性白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤/瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、脾邊緣區淋巴瘤、多發性骨髓瘤(亦稱為漿細胞骨髓瘤)、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、漿細胞瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結邊緣區B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、或淋巴瘤樣肉芽腫、乳癌、前列腺癌、或肥大細胞癌(例如肥胖細胞瘤、肥大細胞白血病、肥大細胞肉瘤、全身性肥大細胞增多症)、骨癌、大腸直腸癌、胰臟癌、導致關節炎症及疼痛之骨關節疾病、軟骨及/或骨破壞，以及骨再生及融合，包括但不限於類風濕性關節炎、血清反應陰性之脊椎關節病(包括僵直性脊椎炎、牛皮癬性關節炎及萊特爾氏病)、白塞氏病、休格連氏症候群、系統性硬化症、骨質疏鬆症、骨癌、骨轉移、血栓栓塞病症(例如心肌梗塞、心絞痛、血管成形術後再閉塞、血管成形術後再狹窄、主動脈冠狀動脈旁路後再閉塞、主動脈冠狀動脈旁路後再狹窄、中風、暫時性局部缺血、周邊動脈閉塞症、肺栓塞、深靜脈血栓形成)、盆腔炎性疾病、尿道炎、皮膚曬傷、鼻竇炎、局部肺炎、腦炎、腦膜炎、心肌炎、腎炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、特發性自體免疫肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、牙齦炎、闌尾炎、胰臟炎、膽囊炎、無γ球蛋白血症、牛皮癬、過敏症、克羅恩氏病、大腸急躁症、潰瘍性結腸炎、休格連氏病、組織移植排斥、移植器官之超急性排斥反應、哮喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、自體免疫多腺病(亦稱為自體免疫多腺症候群)、自體免疫禿頭症、惡性貧血、絲球體腎炎、皮肌炎、多發性硬化症、硬皮病、血管炎、自體免疫溶血性及血小板減少性病況、古巴士德氏症候群、動脈粥樣硬化、艾迪森氏病、帕金森氏病、阿茲海默氏病、糖尿病、敗血性休克、全身性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、幼年型關節炎、骨關節炎、慢性特發性血小板減少性紫癜、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、重症肌無力、橋本氏甲狀腺炎、異位性皮膚炎、退化性關節疾病、白斑病、自體免疫垂體機能減退、格-巴二氏症候群、白塞氏病、硬皮病、蕈狀肉芽腫、急性發炎反應(諸如急性呼吸窘迫症候群及局部缺血/再灌注損傷)及格雷氏病。
在另一實施例中，本發明提供一種治療疾病或減輕其嚴重程度之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物及PI3K抑制劑，其中該疾病係選自癌症、神經退化性病症、血管生成性病症、病毒性疾病、自體免疫疾病、發炎性病症、激素相關疾病、與器官移植相關之病況、免疫缺陷病症、破壞性或過度生長骨病症、增生性病症、感染性疾病、與細胞死亡相關之病況、凝血酶誘發之血小板凝集、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、肝病、涉及T細胞活化之病理性免疫病況、心血管病症及CNS病症。
在另一實施例中，本發明提供一種治療疾病或減輕其嚴重程度之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物及PI3K抑制劑，其中該疾病係選自良性或惡性腫瘤、腦、腎臟(例如腎細胞癌(RCC))、肝臟、腎上腺、膀胱、乳房、胃、胃腫瘤、卵巢、結腸、直腸、前列腺、胰臟、肺、陰道、子宮內膜、子宮頸、睪丸、泌尿生殖道、食道、喉、皮膚、骨或甲狀腺之癌瘤或實體腫瘤、肉瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、多發性骨髓瘤或胃腸癌，尤其大腸癌或結腸直腸腺瘤，或頭頸部腫瘤、表皮過度增生、牛皮癬、前列腺增生、贅瘤、上皮性贅瘤、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮樣癌瘤、大細胞癌、非小細胞肺癌、淋巴瘤(包括例如非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)及霍奇金氏淋巴瘤(亦稱為霍奇金氏或霍奇金氏病))、乳腺癌、濾泡癌、未分化性癌、乳頭狀癌、精原細胞瘤、黑色素瘤或白血病，包括考登症候群(Cowden syndrome)、萊爾米特-杜多斯病(Lhermitte-Dudos disease)及潘納揚-佐納納症候群(Bannayan-Zonana syndrome)之疾病，或PI3K/PKB路徑異常活化之疾病，任何類型或成因之哮喘，包括內源性(非過敏性)哮喘及外源性(過敏性)哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管哮喘、運動誘發之哮喘、職業性哮喘及細菌或病毒感染後誘發或加劇之哮喘、急性肺損傷(ALI)、成人/急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、慢性阻塞性肺病、呼吸道或肺部疾病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支氣管炎或與其相關之呼吸困難、肺氣腫以及由其他藥物療法、特別是其他吸入藥物療法所致的呼吸道高反應性加劇，任何類型或成因之支氣管炎，包括但不限於急性、花生仁吸入性、卡他性、格魯布性、慢性或結核性支氣管炎，任何類型或成因之肺塵埃沉著症(一種發炎性、通常職業性肺部疾病，經常伴有呼吸道阻塞，無論慢性抑或急性，且由重複吸入灰塵引起)，包括例如鋁質沉著病、炭末沈著病、石棉沉著病、石末沉著病、鴕鳥毛塵肺、鐵末沉著病、矽肺病、菸草中毒及棉屑沉著病，呂氏症候群、嗜酸性球性肺炎、寄生蟲(尤其後生動物)感染(包括熱帶嗜酸性球增多症)、支氣管肺麴菌病、結節性多動脈炎(包括查格-施特勞斯症候群)、嗜酸性球性肉芽腫及由藥物反應引起之影響呼吸道的嗜酸性球相關病症，牛皮癬、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、斑禿、多形性紅斑、疱疹樣皮膚炎、硬皮病、白斑病、過敏性血管炎、蕁麻疹、大皰性類天疱瘡、紅斑狼瘡、天疱瘡、後天性水皰性表皮鬆解症、結膜炎、乾燥性角膜結膜炎及春季結膜炎，影響鼻部之疾病，包括過敏性鼻炎，及牽涉自體免疫反應或具有自體免疫成分或病因之發炎性疾病，包括自體免疫血液病症(例如溶血性貧血、再生不良性貧血、純紅血球貧血及特發性血小板減少症)、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、多軟骨炎、硬皮病、韋格納肉牙腫病、皮肌炎、慢性活動性肝炎、重症肌無力、史蒂芬-約翰遜症候群、特發性口炎性腹瀉、自體免疫發炎性腸病(例如潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病)、內分泌性眼病變、格雷氏病、類肉瘤病、肺泡炎、慢性過敏性肺炎、多發性硬化症、原發性膽汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部及後部)、乾燥性角膜結膜炎及春季角膜結膜炎、間質性肺病或纖維化、牛皮癬性關節炎及絲球體腎炎(伴有或不伴有腎病症候群，例如包括特發性腎病症候群或微小變化腎病變)、再狹窄、心肥大、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、缺血性中風及充血性心臟衰竭、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、亨廷頓氏病及大腦缺血，及由創傷性損傷、麩胺酸神經毒性及低氧症造成之神經退化性疾病。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為磷脂醯肌醇3激酶(PI3K)抑制劑。在一些實施例中，PI3K抑制劑係選自艾代拉里斯(idelalisib) (Zydelig®, Gilead)、阿培利司(alpelisib) (BYL719, Novartis)、他司利塞(taselisib) (GDC-0032, Genentech/Roche)、匹替利司(pictilisib) (GDC-0941, Genentech/Roche)、可泮利塞(copanlisib) (BAY806946, Bayer)、度維利塞(duvelisib) (原IPI-145，Infinity Pharmaceuticals)、PQR309 (Piqur Therapeutics, Switzerland)及TGR1202 (原RP5230，TG Therapeutics)。
根據本發明方法之化合物及組合物可使用對治療癌症、自體免疫病症、增生性病症、發炎性病症、神經退化性或神經病症、精神分裂症、骨相關病症、肝病或心臟病症或減輕其嚴重程度有效的任何量及任何投與途徑投與。所需精確量因個體而異，取決於個體之物種、年齡及一般狀況、感染之嚴重程度、特定藥劑、其投與模式及其類似因素。本發明化合物較佳調配為單位劑型以便於投與及劑量均一性。如本文所用，表述「單位劑型」係指適合於待治療患者之物理離散的藥劑單位。然而，應理解，本發明之化合物及組合物的每日總用量將由主治醫師在合理的醫學判斷範圍內決定。用於任何特定患者或生物體之特定有效劑量將取決於多種因素，包括所治療之病症及病症之嚴重程度；所用特定化合物之活性；所用特定組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及膳食；所用特定化合物之投與時間、投與途徑及排泄率；治療持續時間；與所用特定化合物組合或同時使用之藥物；及醫學技術中熟知之類似因素。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(如藉由散劑、軟膏或滴劑)、經頰、作為口腔或鼻腔噴霧或其類似方式投與人類及其他動物，視所治療感染之嚴重程度而定。在某些實施例中，本發明化合物可以每天每公斤個體體重約0.01 mg/kg至約50 mg/kg且較佳約1 mg/kg至約25 mg/kg之劑量經口或非經腸投與，一天一或多次，以獲得所需治療效果。
用於經口投與之液體劑型包括但不限於醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物以外，液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯；及其混合物。除惰性稀釋劑以外，經口組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
可根據已知技術使用適合的分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可為無毒性非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如1,3-丁二醇中之溶液。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用的為水、林格氏溶液、U.S.P.及等張氯化鈉溶液。此外，習知地採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。另外，諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射劑。
可注射調配物可藉由以下方式進行滅菌：例如經由細菌截留過濾器過濾，或以無菌固體組合物形式併入滅菌劑，在使用之前可溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。
為了延長本發明化合物之作用，通常期望減緩皮下或肌肉內注射之化合物的吸收。此可藉由使用水溶性較差的結晶或非晶形材料之液體懸浮液來實現。化合物之吸收速率則取決於其溶解速率，而溶解速率又可能取決於晶體尺寸及結晶形式。或者，藉由將化合物溶解或懸浮於油性媒劑中來實現非經腸投與之化合物的延遲吸收。可注射積存形式係藉由在諸如聚丙交酯-聚乙交酯之可生物降解聚合物中形成化合物之微膠囊基質而製成。視化合物與聚合物之比率及所用特定聚合物之性質而定，可控制化合物釋放速率。其他可生物降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。亦藉由將化合物包覆於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備儲槽式可注射調配物。
用於經直腸或經陰道投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本發明化合物與適合的非刺激性賦形劑或載劑諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合來製備，該等賦形劑或載劑在環境溫度下為固體但在體溫下為液體，且因此在直腸或陰道腔中熔融且釋放活性化合物。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及顆粒劑。在此類固體劑型中，活性化合物可與以下各者混合：至少一種惰性、醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣；及/或a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b)黏結劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶液阻滯劑，諸如石蠟；f)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；g)濕潤劑，諸如十六醇及單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。
類似類型之固體組合物亦可用作軟填充及硬填充明膠膠囊中之填充劑，使用諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒劑之固體劑型可製備有包衣及外殼，諸如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。其可視情況含有遮光劑，且亦可具有僅在或優先在腸道之某一部分、視情況以延遲方式釋放活性成分的組合物。可使用之包埋組合物的實例包括聚合物質及蠟。類似類型之固體組合物亦可用作軟填充及硬填充明膠膠囊中之填充劑，使用諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑。
活性化合物亦可與一或多種如上所述之賦形劑一起呈微囊封形式。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒劑之固體劑型可製備有包衣及外殼，諸如腸溶包衣、釋放控制包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。在此類固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑(諸如蔗糖、乳糖或澱粉)混合。按照正常實踐，此類劑型亦可包含除惰性稀釋劑以外之其他物質，例如製錠潤滑劑及其他製錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有遮光劑，且亦可具有僅在或優先在腸道之某一部分、視情況以延遲方式釋放活性成分的組合物。可使用之包埋組合物的實例包括聚合物質及蠟。
用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、散劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。活性組分在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及可能需要之任何所需防腐劑或緩衝劑混合。眼用調配物、滴耳劑及滴眼劑亦考慮在本發明之範疇內。此外，本發明考慮使用經皮貼片，其具有向身體控制遞送化合物之附加優點。此類劑型可藉由將化合物溶解或分配於適當介質中來製備。亦可使用吸收增進劑來增加化合物通過皮膚之通量。可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制速率。
根據一個實施例，本發明係關於一種抑制生物樣本中之蛋白激酶活性或降解蛋白激酶的方法，其包含使該生物樣本與本發明化合物或包含該化合物之組合物接觸的步驟。
根據另一實施例，本發明係關於一種抑制或降解生物樣本中STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B或STAT6或其突變體之活性的方法，其包含使該生物樣本與本發明化合物或包含該化合物之組合物接觸的步驟。
如本文所用，術語「生物樣本」包括但不限於細胞培養物或其提取物；自哺乳動物獲得之活檢材料或其提取物；及血液、唾液、尿液、糞便、精液、淚液或其他體液或其提取物。
抑制及/或降解生物樣本中之STAT蛋白或選自STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B或STAT6之蛋白質或其突變體的活性可用於熟習此項技術者已知的多種目的。此類目的之實例包括但不限於輸血、器官移植、生物標本儲存生物分析。
本發明之另一實施例係關於一種降解患者體內之蛋白激酶及/或抑制蛋白激酶活性的方法，其包含向該患者投與本發明化合物或包含該化合物之組合物的步驟。
根據另一實施例，本發明係關於一種降解患者體內之STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B或STAT6中之一或多者或其突變體及/或抑制其活性的方法，其包含向該患者投與本發明化合物或包含該化合物之組合物的步驟。在其他實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之由STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B或STAT6中之一或多者或其突變體介導之病症的方法，其包含向該患者投與根據本發明之化合物或其醫藥學上可接受之組合物的步驟。此類病症詳細描述於本文中。
視待治療之特定病況或疾病而定，通常投與以治療該病況之額外治療劑亦可存在於本發明之組合物中。如本文所用，通常投與以治療特定疾病或病況之額外治療劑被稱為「適合於所治療之疾病或病況」。
本發明化合物亦可與其他抗增生化合物組合使用，以發揮其優勢。此類抗增生化合物包括但不限於芳香酶抑制劑；抗雌激素；拓樸異構酶I抑制劑；拓樸異構酶II抑制劑；微管活性化合物；烷基化化合物；組蛋白脫乙醯基酶抑制劑；誘導細胞分化過程之化合物；環加氧酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗贅生性抗代謝物；鉑化合物；靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性之化合物及其他抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物；高那瑞林促效劑；抗雄激素；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；雙膦酸鹽；生物反應調節劑；抗增生抗體；肝素酶抑制劑；Ras致癌同功異型物之抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療血液惡性腫瘤之化合物；靶向、降低或抑制Flt-3活性之化合物；Hsp90抑制劑，諸如17-AAG (17-烯丙基胺基格爾德黴素，NSC330507)、17-DMAG (17-二甲基胺基乙基胺基-17-去甲氧基-格爾德黴素，NSC707545)、IPI-504、來自Conforma Therapeutics之CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺(Temodal ®)；驅動蛋白紡錘體蛋白質抑制劑，諸如來自GlaxoSmithKline之SB715992或SB743921，或來自CombinatoRx之潘他米丁/氯丙𠯤；MEK抑制劑，諸如來自Array BioPharma之ARRY142886、來自AstraZeneca之AZD6244、來自Pfizer之PD181461及甲醯四氫葉酸。
如本文所用，術語「芳香酶抑制劑」係指抑制雌激素產生之化合物，例如抑制受質雄固烯二酮及睪固酮分別轉化為雌酮及雌二醇之化合物。該術語包括但不限於類固醇，尤其阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)及福美司坦(formestane)；及特別地，非類固醇，尤其胺魯米特(aminoglutethimide)、羅穀亞胺(roglethimide)、吡魯米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睪內酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏羅唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及來曲唑(letrozole)。依西美坦以商標名Aromasin™銷售。福美司坦以商標名Lentaron™銷售。法屈唑以商標名Afema™銷售。阿那曲唑以商標名Arimidex™銷售。來曲唑以商標名Femara™或Femar™銷售。胺魯米特以商標名Orimeten™銷售。包含作為芳香酶抑制劑之化學治療劑的本發明之組合尤其可用於治療激素受體陽性腫瘤，諸如乳房腫瘤。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為mTOR抑制劑，其抑制細胞增殖、血管生成及葡萄糖吸收。在一些實施例中，mTOR抑制劑為依維莫司(everolimus) (Afinitor®, Novartis)；替西羅莫司(temsirolimus) (Torisel®, Pfizer)；及西羅莫司(sirolimus) (Rapamune®, Pfizer)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為芳香酶抑制劑。在一些實施例中，芳香酶抑制劑係選自依西美坦(Aromasin®, Pfizer)；阿那曲唑(Arimidex®, AstraZeneca)及來曲唑(Femara®, Novartis)。
如本文所用，術語「抗雌激素」係指在雌激素受體層面上拮抗雌激素作用之化合物。該術語包括但不限於他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、雷洛昔芬及鹽酸雷洛昔芬。他莫昔芬以商標名Nolvadex™銷售。鹽酸雷洛昔芬以商標名Evista™銷售。氟維司群可以商標名Faslodex™投與。包含作為抗雌激素之化學治療劑的本發明之組合尤其可用於治療雌激素受體陽性腫瘤，諸如乳房腫瘤。
如本文所用，術語「抗雄激素」係指能夠抑制雄激素之生物效應的任何物質，且包括但不限於比卡魯胺(bicalutamide) (Casodex™)。如本文所用，術語「性腺釋素促效劑」包括但不限於阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)及乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林可以商標名Zoladex™投與。
如本文所用，術語「拓樸異構酶I抑制劑」包括但不限於拓朴替康(topotecan)、吉馬替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜樹鹼(camptothecian)及其類似物、9-硝基喜樹鹼及大分子喜樹鹼結合物PNU-166148。伊立替康可例如以其銷售形式投與，例如以商標Camptosar™投與。拓朴替康以商標名Hycamptin™銷售。
如本文所用，術語「拓樸異構酶II抑制劑」包括但不限於蒽環黴素，諸如阿黴素(包括脂質體調配物，諸如Caelyx™)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)及奈莫柔比星(nemorubicin)；蒽醌米托蒽醌(mitoxantrone)及洛索蒽醌(losoxantrone)；及鬼臼毒素依託泊苷(etoposide)及替尼泊甙(teniposide)。依託泊苷以商標名Etopophos™銷售。替尼泊甙以商標名VM 26-Bristol銷售。阿黴素以商標名Acriblastin™或Adriamycin™銷售。表柔比星以商標名Farmorubicin™銷售。艾達黴素以商標名Zavedos™銷售。米托蒽醌以商標名Novantron銷售。
術語「微管活性劑」係指微管穩定化合物、微管去穩定化合物及微管聚合抑制劑，包括但不限於紫杉烷，諸如太平洋紫杉醇及多西他賽；長春花生物鹼，諸如長春鹼或硫酸長春鹼、長春新鹼或硫酸長春新鹼及長春瑞濱(vinorelbine)；盤皮海綿內酯(discodermolide)；秋水仙鹼(cochicine)及埃博黴素(epothilone)及其衍生物。太平洋紫杉醇以商標名Taxol™銷售。多西他賽以商標名Taxotere™銷售。硫酸長春花鹼以商標名Vinblastin R.P™銷售。硫酸長春新鹼以商標名Farmistin™銷售。
如本文所用，術語「烷基化劑」包括但不限於環磷醯胺、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)或亞硝基脲(BCNU或Gliadel)。環磷醯胺以商標名Cyclostin™銷售。異環磷醯胺以商標名Holoxan™銷售。
術語「組蛋白脫乙醯基酶抑制劑」或「HDAC抑制劑」係指抑制組蛋白脫乙醯基酶且具有抗增生活性之化合物。此化合物包括但不限於辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA)。
術語「抗贅生性抗代謝物」包括但不限於5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、DNA去甲基化合物(諸如5-氮雜胞苷(5-azacytidine)及地西他濱(decitabine))、甲胺喋呤(methotrexate)及依達曲沙(edatrexate)以及葉酸拮抗劑(諸如培美曲塞(pemetrexed))。卡培他濱以商標名Xeloda™銷售。吉西他濱以商標名Gemzar™銷售。
如本文所用，術語「鉑化合物」包括但不限於卡鉑(carboplatin)、順鉑(cis-platin)、順鉑(cisplatinum)及奧沙利鉑(oxaliplatin)。卡鉑可例如以其銷售形式投與，例如以商標Carboplat™投與。奧沙利鉑可例如以其銷售形式投與，例如以商標Eloxatin™投與。
如本文所用，術語「Bcl-2抑制劑」包括但不限於對B細胞淋巴瘤2蛋白(Bcl-2)具有抑制活性之化合物，包括但不限於ABT-199、ABT-731、ABT-737、阿樸棉子酚(apogossypol)、Ascenta之泛Bcl-2抑制劑、薑黃素(及其類似物)、Bcl-2/Bcl-xL雙重抑制劑(Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals)、Genasense (G3139)、HA14-1 (及其類似物；參見WO2008118802)、納維托克(及其類似物，參見US7390799)、NH-1 (Shenayng Pharmaceutical University)、奧布托克(obatoclax) (及其類似物，參見WO2004106328)、S-001 (Gloria Pharmaceuticals)、TW系列化合物(Univ. of Michigan)及維奈托克。在一些實施例中，Bcl-2抑制劑為小分子治療劑。在一些實施例中，Bcl-2抑制劑為肽模擬物。
如本文所用，術語「靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性之化合物；或靶向/降低蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物；或其他抗血管生成化合物」包括但不限於蛋白酪胺酸激酶及/或絲胺酸及/或蘇胺酸激酶抑制劑或脂質激酶抑制劑，諸如a)靶向、降低或抑制血小板衍生生長因子受體(PDGFR)之活性的化合物，諸如靶向、降低或抑制PDGFR之活性的化合物，尤其抑制PDGF受體之化合物，諸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，諸如伊馬替尼、SU101、SU6668及GFB-111；b)靶向、降低或抑制纖維母細胞生長因子受體(FGFR)之活性的化合物；c)靶向、降低或抑制胰島素樣生長因子受體I (IGF-IR)之活性的化合物，諸如靶向、降低或抑制IGF-IR之活性的化合物，尤其抑制IGF-I受體之激酶活性的化合物，或靶向IGF-I受體或其生長因子之胞外域的抗體；d)靶向、降低或抑制Trk受體酪胺酸激酶家族之活性的化合物，或肝配蛋白B4抑制劑；e)靶向、降低或抑制AxI受體酪胺酸激酶家族之活性的化合物；f)靶向、降低或抑制Ret受體酪胺酸激酶之活性的化合物；g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受體酪胺酸激酶之活性的化合物，諸如伊馬替尼；h)靶向、降低或抑制作為PDGFR家族之一部分的C-kit受體酪胺酸激酶之活性的化合物，諸如靶向、降低或抑制c-Kit受體酪胺酸激酶家族之活性的化合物，尤其抑制c-Kit受體之化合物，諸如伊馬替尼；i)靶向、降低或抑制c-Abl家族成員、其基因融合產物(例如BCR-Abl激酶)及突變體之活性的化合物，諸如靶向、降低或抑制c-Abl家族成員及其基因融合產物之活性的化合物，諸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，諸如伊馬替尼或尼羅替尼(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；來自ParkeDavis之PD173955；或達沙替尼(BMS-354825)；j)靶向、降低或抑制蛋白激酶C (PKC)及絲胺酸/蘇胺酸激酶Raf家族成員、MEK、SRC、JAK/泛JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、TYK2、BTK及TEC家族成員及/或細胞週期素依賴性激酶家族(CDK)成員之活性的化合物，包括星形孢菌素衍生物，諸如米哚妥林(midostaurin)；其他化合物之實例包括UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔蘚蟲素1 (Bryostatin 1)、哌立福新(Perifosine)；伊莫福新(llmofosine)；RO 318220及RO 320432；GO 6976；lsis 3521；LY333531/LY379196；異喹啉化合物；FTI；PD184352或QAN697 (P13K抑制劑)或AT7519 (CDK抑制劑)；k)靶向、降低或抑制蛋白質酪胺酸激酶抑制劑之活性的化合物，諸如靶向、降低或抑制蛋白質酪胺酸激酶抑制劑之活性的化合物包括甲磺酸伊馬替尼(Gleevec™)或酪胺酸激酶抑制劑，諸如酪胺酸激酶抑制劑A23/RG-50810；AG 99；酪胺酸激酶抑制劑AG 213；酪胺酸激酶抑制劑AG 1748；酪胺酸激酶抑制劑AG 490；酪胺酸激酶抑制劑B44；酪胺酸激酶抑制劑B44 (+)鏡像異構物；酪胺酸激酶抑制劑AG 555；AG 494；酪胺酸激酶抑制劑AG 556、AG957及阿達斯汀(4-{[(2,5-二羥基苯基)甲基]胺基}-苯甲酸金剛烷基酯；NSC 680410，adaphostin) ；l)靶向、降低或抑制受體酪胺酸激酶表皮生長因子家族(EGFR 1、ErbB2、ErbB3、ErbB4作為同二聚體或異二聚體)及其突變體之活性的化合物，諸如靶向、降低或抑制表皮生長因子受體家族之活性的化合物尤其為抑制EGF受體酪胺酸激酶家族成員(諸如EGF受體、ErbB2、ErbB3及ErbB4)或與EGF或EGF相關配位體結合之化合物、蛋白質或抗體，CP 358774、ZD 1839、ZM 105180；曲妥珠單抗(Herceptin™)、西妥昔單抗(Erbitux™)、Iressa、Tarceva、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3及7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；m)靶向、降低或抑制c-Met受體之活性的化合物，諸如靶向、降低或抑制c-Met之活性的化合物，尤其抑制c-Met受體之激酶活性的化合物，或靶向c-Met之胞外域或與HGF結合之抗體，n)靶向、降低或抑制一或多個JAK家族成員(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2及/或泛JAK)之激酶活性的化合物，包括但不限於PRT-062070、SB-1578、巴瑞替尼(baricitinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、莫羅替尼(momelotinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348、托法替尼(tofacitinib)及魯索利替尼(ruxolitinib)；o)靶向、降低或抑制PI3激酶(PI3K)之激酶活性的化合物，包括但不限於ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕利塞(buparlisib)、皮克特昔布(pictrelisib)、PF-4691502、BYL-719、達托里昔布(dactolisib)、XL-147、XL-765及艾代拉里斯；及q)靶向、降低或抑制刺蝟蛋白(Hh)或平滑受體(SMO)路徑之信號傳導作用的化合物，包括但不限於環巴胺(cyclopamine)、維莫德吉、伊曲康唑(itraconazole)、伊莫德吉(erismodegib)及IPI-926 (薩瑞德吉(saridegib))。
靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物為例如磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25之抑制劑，諸如岡田井酸(okadaic acid)或其衍生物。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為生長因子拮抗劑，諸如血小板衍生生長因子(PDGF)或表皮生長因子(EGF)或其受體(EGFR)之拮抗劑。可用於本發明之經批准之PDGF拮抗劑包括奧拉單抗(olaratumab) (Lartruvo®; Eli Lilly)。可用於本發明之經批准之EGFR拮抗劑包括西妥昔單抗(cetuximab) (Erbitux®, Eli Lilly)；耐昔妥珠單抗(necitumumab) (Portrazza®, Eli Lilly)；帕尼單抗(panitumumab) (Vectibix®, Amgen)；及奧希替尼(osimertinib) (靶向活化的EGFR，Tagrisso®，AstraZeneca)。
如本文所用，術語「PI3K抑制劑」包括但不限於對磷脂醯肌醇-3-激酶家族中之一或多種酶具有抑制活性的化合物，該等酶包括但不限於PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101及p87。可用於本發明之PI3K抑制劑之實例包括但不限於ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕利塞、皮克特昔布、PF-4691502、BYL-719、達托里昔布、XL-147、XL-765及艾代拉里斯。
如本文所用，術語「BTK抑制劑」包括但不限於對布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)具有抑制活性之化合物，包括但不限於AVL-292及依魯替尼。
如本文所用，術語「SYK抑制劑」包括但不限於對脾酪胺酸激酶(SYK)具有抑制活性之化合物，包括但不限於PRT-062070、R-343、R-333、Excellair、PRT-062607及福他替尼(fostamatinib)。
BTK抑制性化合物及可藉由此類化合物與本發明化合物組合治療之病況的其他實例可見於WO2008039218及WO2011090760，其全部內容以引用之方式併入本文中。
SYK抑制性化合物及可藉由此類化合物與本發明化合物組合治療之病況的其他實例可見於WO2003063794、WO2005007623及WO2006078846，其全部內容以引用之方式併入本文中。
PI3K抑制性化合物及可藉由此類化合物與本發明化合物組合治療之病況的其他實例可見於WO2004019973、WO2004089925、WO2007016176、US8138347、WO2002088112、WO2007084786、WO2007129161、WO2006122806、WO2005113554及WO2007044729，其全部內容以引用之方式併入本文中。
JAK抑制性化合物及可藉由此類化合物與本發明化合物組合治療之病況的其他實例可見於WO2009114512、WO2008109943、WO2007053452、WO2000142246及WO2007070514，其全部內容以引用之方式併入本文中。
其他抗血管生成化合物包括具有另一種活性機制之化合物，例如與蛋白質或脂質激酶抑制無關之化合物，例如沙利度胺(thalidomide) (Thalomid™)及TNP-470。
可用於與本發明化合物組合使用之蛋白酶體抑制劑之實例包括但不限於硼替佐米、二硫龍(disulfiram)、表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(EGCG)、鹽孢菌素A (salinosporamide A)、卡非唑米(carfilzomib)、ONX-0912、CEP-18770及MLN9708。
靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物為例如磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25之抑制劑，諸如岡田井酸或其衍生物。
誘導細胞分化過程之化合物包括但不限於視黃酸、α-γ-或δ-生育酚或α-γ-或δ-參雙鍵生育酚。
如本文所用，術語環加氧酶抑制劑包括但不限於Cox-2抑制劑、經5-烷基取代之2-芳胺基苯乙酸及衍生物，諸如塞內昔布(Celebrex™)、羅非昔布(rofecoxib) (Vioxx™)、依託昔布(etoricoxib)、伐地昔布(valdecoxib)或5-烷基-2-芳胺基苯乙酸，諸如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺基)苯乙酸、盧米羅可(lumiracoxib)。
如本文所用，術語「雙膦酸鹽」包括但不限於依替酮酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替魯羅酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿侖膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)及唑來膦酸(zoledronic acid)。依替酮酸以商標名Didronel™銷售。氯膦酸以商標名Bonefos™銷售。替魯羅酸以商標名Skelid™銷售。帕米膦酸以商標名Aredia™銷售。阿侖膦酸以商標名Fosamax™銷售。伊班膦酸以商標名Bondranat™銷售。利塞膦酸以商標名Actonel™銷售。唑來膦酸以商標名Zometa™銷售。術語「mTOR抑制劑」係指抑制哺乳動物雷帕黴素目標(mTOR)且具有抗增生活性之化合物，諸如西羅莫司(Rapamune®)、依維莫司(Certican™)、CCI-779及ABT578。
如本文所用，術語「肝素酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制硫酸肝素降解之化合物。該術語包括但不限於PI-88。如本文所用，術語「生物反應調節劑」係指淋巴介質或干擾素。
如本文所用，術語「Ras致癌同功異型物(諸如H-Ras、K-Ras或N-Ras)之抑制劑」係指靶向、降低或抑制Ras之致癌活性的化合物；例如「法呢基轉移酶抑制劑」，諸如L-744832、DK8G557或R115777 (Zarnestra™)。如本文所用，術語「端粒酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制端粒酶活性之化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性之化合物尤其為抑制端粒酶受體之化合物，諸如特羅他汀(telomestatin)。
如本文所用，術語「甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制甲硫胺酸胺基肽酶活性之化合物。靶向、降低或抑制甲硫胺酸胺基肽酶活性之化合物包括但不限於苯胍麥(bengamide)或其衍生物。
如本文所用，術語「蛋白酶體抑制劑」係指靶向、降低或抑制蛋白酶體活性之化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶體活性之化合物包括但不限於硼替佐米(Velcade™)；卡非佐米(carfilzomib) (Kyprolis®, Amgen)；及伊沙佐米(ixazomib) (Ninlaro®, Takeda)及MLN 341。
如本文所用，術語「基質金屬蛋白酶抑制劑」或(「MMP」抑制劑)包括但不限於膠原蛋白肽模擬物及非肽模擬抑制劑、四環素衍生物，例如氫草醯胺酸酯肽模擬抑制劑巴馬司他(batimastat)及其經口生物可利用類似物馬立馬司他(marimastat) (BB-2516)、普啉司他(prinomastat) (AG3340)、美他司他(metastat) (NSC 683551) BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文所用，術語「用於治療血液惡性腫瘤之化合物」包括但不限於FMS樣酪胺酸激酶抑制劑，其為靶向、降低或抑制FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)活性之化合物；干擾素，1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)及白消安(bisulfan)；及ALK抑制劑，其為靶向、降低或抑制多形性淋巴瘤激酶之化合物。
靶向、降低或抑制FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)活性之化合物尤其為抑制Flt-3R受體激酶家族成員之化合物、蛋白質或抗體，諸如PKC412、米哚妥林(一種星形孢菌素衍生物)、SU11248及MLN518。
如本文所用，術語「HSP90抑制劑」包括但不限於靶向、降低或抑制HSP90之固有ATP酶活性；經由泛素蛋白酶體路徑降解、靶向、降低或抑制HSP90客戶蛋白之化合物。靶向、降低或抑制HSP90之固有ATP酶活性的化合物尤其為抑制HSP90之ATP酶活性的化合物、蛋白質或抗體，諸如17-烯丙基胺基、17-去甲氧基格爾德黴素(17AAG) (一種格爾德黴素衍生物)；其他格爾德黴素相關化合物；根赤殼菌素(radicicol)及HDAC抑制劑。
如本文所用，術語「抗增生抗體」包括但不限於曲妥珠單抗(Herceptin™)、曲妥珠單抗-DM1、艾必妥(erbitux)、貝伐單抗(Avastin™)、利妥昔單抗(Rituxan ®)、PRO64553 (抗CD40)及2C4抗體。抗體意謂完整單株抗體、多株抗體、由至少2種完整抗體形成之多特異性抗體及抗體片段，只要其展現所需生物活性即可。
為了治療急性骨髓性白血病(AML)，本發明化合物可與標準白血病療法組合使用，尤其與用於治療AML之療法組合使用。特定言之，本發明化合物可與例如法呢基轉移酶抑制劑及/或其他可用於治療AML之藥物組合投與，諸如道諾黴素、阿德力黴素(Adriamycin)、Ara-C、VP-16、替尼泊甙、米托蒽醌、艾達黴素、卡鉑及PKC412。
其他抗白血病化合物包括例如Ara-C，一種嘧啶類似物，其為去氧胞苷之2 '-α-羥基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。亦包括次黃嘌呤之嘌呤類似物、6-巰基嘌呤(6-MP)及氟達拉賓磷酸鹽。靶向、降低或抑制組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑活性之化合物諸如丁酸鈉及辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA)抑制稱為組蛋白脫乙醯基酶之酶的活性。特定的HDAC抑制劑包括MS275、SAHA、FK228 (原FR901228)、曲古黴素A (Trichostatin A)及US 6,552,065中所揭示之化合物，包括但不限於N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，及N-羥基-3-[4-[(2-羥乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，尤其乳酸鹽。如本文所用，生長抑素(somatostatin)受體拮抗劑係指靶向、處理或抑制生長抑素受體之化合物，諸如奧曲肽(octreotide)及SOM230。腫瘤細胞破壞方法係指諸如電離輻射之方法。上文及下文中所提及之術語「電離輻射」意謂以電磁射線(諸如X射線及γ射線)或粒子(諸如α粒子及β粒子)形式出現之電離輻射。電離輻射提供於(但不限於)輻射療法中且在此項技術中已知。參見Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita等人編, 第4版, 第1卷, 第248-275頁 (1993)。
亦包括EDG結合劑及核糖核苷酸還原酶抑制劑。如本文所用，術語「EDG結合劑」係指調節淋巴細胞再循環之一類免疫抑制劑，諸如FTY720。術語「核糖核苷酸還原酶抑制劑」係指嘧啶或嘌呤核苷類似物，包括但不限於氟達拉賓及/或胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)、6‑硫鳥嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈濱(cladribine)、6-巰基嘌呤(尤其與針對ALL之ara-C組合)及/或噴司他汀(pentostatin)。核糖核苷酸還原酶抑制劑尤其為羥基脲或2-羥基-1H-異吲哚-1,3-二酮衍生物。
亦特別包括VEGF之彼等化合物、蛋白質或單株抗體，諸如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)呔𠯤或其醫藥學上可接受之鹽1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)呔𠯤丁二酸鹽；Angiostatin™；Endostatin™；鄰胺基苯甲酸醯胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；貝伐單抗；或抗VEGF抗體或抗VEGF受體抗體，諸如rhuMAb及RHUFab；VEGF適體，諸如Macugon；FLT-4抑制劑、FLT-3抑制劑、VEGFR-2 IgGI抗體、安吉酶(Angiozyme) (RPI 4610)及貝伐單抗(Avastin™)。
如本文所用，光動力療法係指使用某些被稱為光敏化合物之化學製品治療或預防癌症之療法。光動力療法之實例包括使用諸如Visudyne™及卟吩姆鈉(porfimer sodium)之化合物的治療。
如本文所用，血管生成抑制性類固醇係指阻斷或抑制血管生成之化合物，諸如阿奈可他(anecortave)、曲安西龍(triamcinolone)、氫皮質酮、11-α-表氫化皮質醇、去氧皮醇(cortexolone)、17α-羥基孕酮、皮質固酮、去氧皮質固酮、睪固酮、雌酮及地塞米松。
含有皮質類固醇之植入物係指諸如氟輕鬆(fluocinolone)及地塞米松之化合物。
其他化學治療化合物包括但不限於植物鹼、激素化合物及拮抗劑；生物反應調節劑，較佳為淋巴介質或干擾素；反義寡聚核苷酸或寡聚核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或雜項化合物或具有其他或未知作用機制之化合物。
本發明化合物亦可用作共治療化合物，與其他藥物物質諸如消炎、支氣管擴張或抗組胺藥物物質組合使用，特別是在治療阻塞性或發炎性呼吸道疾病諸如上文所提及之彼等疾病時，例如作為此類藥物之治療活性增強劑或作為減少此類藥物之所需劑量或潛在副作用的手段。本發明化合物可與其他藥物物質混合於固定的醫藥組合物中，或其可在其他藥物物質之前、同時或之後單獨投與。因此，本發明包括如上文所述之本發明化合物與消炎、支氣管擴張、抗組胺或鎮咳藥物物質組合，該本發明化合物及該藥物物質在相同或不同的醫藥組合物中。
適合的消炎藥包括類固醇，特別是糖皮質類固醇，諸如布地奈德、二丙酸倍氯米松(beclamethasone dipropionate)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、環索奈德(ciclesonide)或糠酸莫米松(mometasone furoate)；非類固醇糖皮質激素受體促效劑；LTB4拮抗劑，諸如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247；LTD4拮抗劑，諸如孟魯司特(montelukast)及紮魯司特(zafirlukast)；PDE4抑制劑，諸如西洛司特(cilomilast) (Ariflo® GlaxoSmithKline)、羅氟司特(Roflumilast) (Byk Gulden)、V-11294A (Napp)、BAY19-8004 (Bayer)、SCH-351591 (Schering-Plough)、阿羅茶鹼(Arofylline) (Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787 (Parke-Davis)、AWD-12-281 (Asta Medica)、CDC-801 (Celgene)、SeICID(TM) CC-10004 (Celgene)、VM554/UM565 (Vernalis)、T-440 (Tanabe)、KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo)；A2a促效劑；A2b拮抗劑；及β-2腎上腺素受體促效劑，諸如沙丁胺醇(salbutamol)、間羥異丙腎上腺素、特布他林、沙美特羅、非諾特羅(fenoterol)、丙卡特羅(procaterol)及尤其福莫特羅及其醫藥學上可接受之鹽。適合的支氣管擴張藥物包括抗膽鹼激導性或抗毒蕈鹼化合物，特別是異丙托溴銨(ipratropium bromide)、氧托溴銨(oxitropium bromide)、噻托銨(tiotropium)鹽及CHF 4226 (Chiesi)及格隆溴銨(glycopyrrolate)。
適合的抗組胺藥物物質包括鹽酸西替利嗪(cetirizine hydrochloride)、乙醯胺苯酚、反丁烯二酸氯馬斯汀(clemastine fumarate)、普魯米近(promethazine)、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明(diphenhydramine)及鹽酸菲索芬那定(fexofenadine hydrochloride)、阿伐斯丁(activastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮拉斯汀(azelastine)、依巴司汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、咪唑司汀(mizolastine)及特非拉丁(tefenadine)。
本發明化合物與消炎藥之其他有用組合為與例如以下之趨化介素受體之拮抗劑的彼等組合：CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9及CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，特別是CCR-5拮抗劑，諸如Schering-Plough拮抗劑SC-351125、SCH-55700及SCH-D，及Takeda拮抗劑，諸如N-[[4-[[[6,7-二氫-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-環庚烯-8-基]羰基]胺基]苯基]-甲基]四氫-N,N-二甲基-2H-哌喃-4-氯化銨(TAK-770)。
以代號、類屬或商標名鑑別之活性化合物的結構可自正版標準概要「摩克索引(The Merck Index)」或自資料庫，例如專利國際組織(Patents International)(例如IMS世界公開案(IMS World Publications))獲得。
本發明化合物亦可與已知治療方法(例如投與激素或輻射)組合使用。在某些實施例中，所提供之化合物用作放射增敏劑，尤其用於治療對放射線療法展現不佳敏感性之腫瘤。
本發明化合物可單獨或與一或多種其他治療化合物組合投與，可能的組合療法採用的形式為固定組合或本發明化合物與一或多種其他治療化合物之交錯或彼此獨立的投與，或固定組合與一或多種其他治療化合物的組合投與。此外或另外，本發明化合物可與化學療法、放射療法、免疫療法、光療法、手術介入或其組合進行組合，尤其用於腫瘤療法。如上文所描述，長期療法與其他治療策略背景下之輔助療法同樣可行。其他可能的治療為在腫瘤消退後維持患者狀態之療法，或甚至化學預防療法，例如對處於風險下之患者。
彼等額外藥劑可與含本發明化合物之組合物分開投與，作為多次給藥方案之一部分。或者，彼等藥劑可為單一劑型之一部分，與本發明化合物一起混合於單一組合物中。若作為多次給藥方案之一部分投與，則兩種活性劑可同時、依次或彼此間隔一段時間內(通常彼此間隔5小時內)提供。
如本文所用，術語「組合(combination)」、「組合(combined)」及相關術語係指同時或依次投與根據本發明之治療劑。舉例而言，本發明化合物可與另一治療劑以分開的單位劑型同時或依次投與，或以單一單位劑型一起投與。因此，本發明提供一種單一單位劑型，其包含本發明化合物、額外治療劑及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
可與載劑材料組合產生單一劑型之本發明化合物及額外治療劑(在包含如上文所描述之額外治療劑之彼等組合物中)的量將視所治療宿主及特定投與模式而變化。較佳地，本發明組合物應調配成使得本發明化合物的可投與劑量在每公斤體重每天0.01至100 mg之間。
在包含額外治療劑之彼等組合物中，該額外治療劑及本發明化合物可協同地起作用。因此，此類組合物中額外治療劑之量將小於僅利用該治療劑之單一療法中所需之量。在此類組合物中，可投與劑量介於0.01-1,000微克/公斤體重/天之間的額外治療劑。
存在於本發明組合物中之一或多種其他治療劑的量可不超過以包含該治療劑作為唯一活性劑之組合物通常投與的量。較佳地，本發明所揭示之組合物中一或多種其他治療劑之量將在包含該藥劑作為唯一治療活性劑之組合物中通常存在之量的約50%至100%範圍內。在一些實施例中，一或多種其他治療劑之投與劑量為通常投與該藥劑之量的約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%或約95%。如本文所用，片語「通常投與」意謂根據FDA標籤插頁提供的FDA批准之治療劑的給藥量。
本發明化合物或其醫藥組合物亦可併入用於包覆植入式醫療裝置的組合物中，該植入式醫療裝置諸如假體、人工瓣膜、血管移植物、支架及導管。血管支架例如已用於克服再狹窄(損傷後血管壁再變窄)。然而，使用支架或其他植入式裝置之患者有血塊形成或血小板活化之風險。可藉由用包含激酶抑制劑之醫藥學上可接受之組合物預包覆該裝置來預防或減輕此等不希望的作用。用本發明化合物包覆之植入式裝置為本發明之另一實施例。 例示性免疫腫瘤學藥劑
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為免疫腫瘤學藥劑。如本文所用，術語「免疫腫瘤學藥劑」係指有效增強、刺激及/或上調個體之免疫反應的藥劑。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑與本發明化合物一起投與在治療癌症方面具有協同作用。
免疫腫瘤學藥劑可為例如小分子藥物、抗體或生物製劑或小分子。生物免疫腫瘤學藥劑之實例包括但不限於癌症疫苗、抗體及細胞介素。在一些實施例中，抗體為單株抗體。在一些實施例中，單株抗體為人源化或人類的。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為(i)刺激(包括共刺激)受體之促效劑或(ii) T細胞上抑制(包括共抑制)信號之拮抗劑，兩者均使得抗原特異性T細胞反應擴大。
某些刺激及抑制分子為免疫球蛋白超家族(IgSF)之成員。結合於共刺激或共抑制受體之膜結合配位體的一個重要家族為B7家族，其包括B7-1、B7-2、B7-H1 (PD-L1)、B7-DC (PD-L2)、B7-H2 (ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5 (VISTA)及B7-H6。結合於共刺激或共抑制受體之另一膜結合配位體家族為結合於同源TNF受體家族成員之分子之TNF家族，其包括CD40及CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137 (4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素α/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、淋巴毒素α1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為抑制T細胞活化之細胞介素(例如IL-6、IL-10、TGF-β、VEGF及其他免疫抑制性細胞介素)或刺激T細胞活化之細胞介素，用於刺激免疫反應。
在一些實施例中，本發明化合物與免疫腫瘤學藥劑之組合可刺激T細胞反應。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為：(i)抑制T細胞活化之蛋白質(例如免疫檢查點抑制劑)諸如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1及TIM-4之拮抗劑；或(ii)刺激T細胞活化之蛋白質諸如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB (CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3及CD28H之促效劑。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為NK細胞上之抑制受體的拮抗劑或NK細胞上之活化受體的促效劑。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為KIR之拮抗劑，諸如利瑞魯單抗(lirilumab)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為抑制或耗盡巨噬細胞或單核球之藥劑，包括但不限於CSF-1R拮抗劑，諸如CSF-1R拮抗性抗體，包括RG7155 (WO11/70024、WO11/107553、WO11/131407、WO13/87699、WO13/119716、WO13/132044)或FPA-008 (WO11/140249、WO13169264、WO14/036357)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自連接陽性共刺激受體之促效劑；減弱經由抑制受體、拮抗劑及系統地增加抗腫瘤T細胞頻率之一或多種藥劑進行信號傳導的阻斷劑；克服腫瘤微環境內之獨特免疫抑制路徑(例如阻斷抑制受體接合(例如PD-L1/PD-1相互作用)、耗竭或抑制Tregs (例如使用抗CD25單株抗體(例如達利珠單抗)或藉由離體抗CD25珠粒耗竭)、抑制諸如IDO之代謝酶或逆轉/預防T細胞能量或耗竭)的藥劑；及觸發先天免疫活化及/或腫瘤位點處之發炎的藥劑。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CTLA-4拮抗劑。在一些實施例中，CTLA-4拮抗劑為拮抗性CTLA-4抗體。在一些實施例中，拮抗性CTLA-4抗體為YERVOY (伊匹木單抗(ipilimumab))或曲美木單抗(tremelimumab)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為PD-1拮抗劑。在一些實施例中，PD-1拮抗劑係藉由輸注投與。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為特異性結合於計劃性死亡-1 (PD-1)受體且抑制PD-1活性之抗體或其抗原結合部分。在一些實施例中，PD-1拮抗劑為拮抗性PD-1抗體。在一些實施例中，拮抗性PD-1抗體為OPDIVO (納武單抗(nivolumab))、KEYTRUDA (派姆單抗(pembrolizumab))或MEDI-0680 (AMP-514；WO2012/145493)。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑可為匹地利珠單抗(pidilizumab) (CT-011)。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為由PD-L2 (B7-DC)之胞外域與IgG1之Fc部分融合構成的重組蛋白，稱為AMP-224。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為PD-L1拮抗劑。在一些實施例中，PD-L1拮抗劑為拮抗性PD-L1抗體。在一些實施例中，PD-L1抗體為MPDL3280A (RG7446；WO2010/077634)、德瓦魯單抗(durvalumab) (MEDI4736)、BMS-936559 (WO2007/005874)及MSB0010718C (WO2013/79174)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為LAG-3拮抗劑。在一些實施例中，LAG-3拮抗劑為拮抗性LAG-3抗體。在一些實施例中，LAG3抗體為BMS-986016 (WO10/19570、WO14/08218)或IMP-731或IMP-321 (WO08/132601、WO009/44273)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CD137 (4-1BB)促效劑。在一些實施例中，CD137 (4-1BB)促效劑為促效性CD137抗體。在一些實施例中，CD137抗體為烏瑞蘆單抗(urelumab)或PF-05082566 (WO12/32433)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為GITR促效劑。在一些實施例中，GITR促效劑為促效性GITR抗體。在一些實施例中，GITR抗體為BMS-986153、BMS-986156、TRX-518 (WO006/105021、WO009/009116)或MK-4166 (WO11/028683)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為吲哚胺(2,3)-雙加氧酶(IDO)拮抗劑。在一些實施例中，IDO拮抗劑係選自艾卡哚司他(epacadostat) (INCB024360，Incyte)；吲哚莫德(indoximod) (NLG-8189，NewLink Genetics Corporation)；卡博替尼(capmanitib) (INC280，Novartis)；GDC-0919 (Genentech/Roche)；PF-06840003 (Pfizer)；BMS:F001287 (Bristol-Myers Squibb)；Phy906/KD108 (Phytoceutica)；分解犬尿胺酸之酶(犬尿胺酸酶，Kyn Therapeutics)；及NLG-919 (WO09/73620、WO009/1156652、WO11/56652、WO12/142237)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為OX40促效劑。在一些實施例中，OX40促效劑為促效性OX40抗體。在一些實施例中，OX40抗體為MEDI-6383或MEDI-6469。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為OX40L拮抗劑。在一些實施例中，OX40L拮抗劑為拮抗性OX40抗體。在一些實施例中，OX40L拮抗劑為RG-7888 (WO06/029879)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CD40促效劑。在一些實施例中，CD40促效劑為促效性CD40抗體。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CD40拮抗劑。在一些實施例中，CD40拮抗劑為拮抗性CD40抗體。在一些實施例中，CD40抗體為盧卡木單抗(lucatumumab)或達西組單抗(dacetuzumab)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CD27促效劑。在一些實施例中，CD27促效劑為促效性CD27抗體。在一些實施例中，CD27抗體為瓦利魯單抗(varlilumab)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為MGA271 (針對B7H3) (WO11/109400)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為阿巴伏單抗(abagovomab)、阿達木單抗(adecatumumab)、阿托珠單抗(afutuzumab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、馬安莫單抗(anatumomab mafenatox)、阿泊珠單抗(apolizumab)、阿特珠單抗(atezolimab)、阿維魯單抗(avelumab)、博納吐單抗(blinatumomab)、BMS-936559、卡托莫西單抗(catumaxomab)、德瓦魯單抗、艾卡哚司他、依帕珠單抗(epratuzumab)、吲哚莫德、英妥珠單抗奧佐米星(inotuzumab ozogamicin)、伊特魯單抗(intelumumab)、伊匹木單抗、艾薩妥昔單抗(isatuximab)、蘭利珠單抗(lambrolizumab)、MED14736、MPDL3280A、納武單抗、奧比妥珠單抗(obinutuzumab)、奧卡妥珠單抗(ocaratuzumab)、奧法木單抗、奧拉他單抗(olatatumab)、派姆單抗、匹地利珠單抗、利妥昔單抗、替西木單抗(ticilimumab)、沙馬組單抗(samalizumab)或曲美木單抗。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為免疫刺激劑。舉例而言，阻斷PD-1及PD-L1抑制軸之抗體可釋放活化的腫瘤反應性T細胞，且已在臨床試驗中顯示在愈來愈多的腫瘤組織結構中誘導持久的抗腫瘤反應，包括習知尚未認為對免疫療法敏感之一些腫瘤類型。參見例如Okazaki, T.等人 (2013) Nat. Immunol. 14, 1212-1218；Zou等人 (2016) Sci. Transl. Med. 8。抗PD-1抗體納武單抗(Opdivo ®，Bristol-Myers Squibb，亦稱為ONO-4538、MDX1106及BMS-936558)已顯示出改善在先前抗血管生成療法期間或之後經歷疾病進展之RCC患者的總存活率的潛力。
在一些實施例中，免疫調節治療劑特異性誘導腫瘤細胞之細胞凋亡。可用於本發明之經批准之免疫調節治療劑包括泊馬度胺(pomalidomide) (Pomalyst®，Celgene)；來那度胺(lenalidomide) (Revlimid®，Celgene)；巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate) (Picato®，LEO Pharma)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為癌症疫苗。在一些實施例中，癌症疫苗係選自西普魯塞-T (sipuleucel-T) (Provenge®，Dendreon/Valeant Pharmaceuticals)，其已批准其用於治療無症狀或最少症狀之轉移性去勢抵抗性(激素難治性)前列腺癌；及拉赫塔里(talimogene laherparepvec) (Imlygic®，BioVex/Amgen，先前稱為T-VEC)，一種批准用於治療黑色素瘤中不可切除之皮膚、皮下及結節病變的遺傳修飾之溶瘤病毒療法。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自溶瘤病毒療法，諸如派替莫金德瓦維克(pexastimogene devacirepvec) (PexaVec/JX-594, SillaJen/原Jennerex Biotherapeutics)，一種經工程改造以表現GM-CSF之胸苷激酶(TK)缺陷型痘瘡病毒，用於肝細胞癌(NCT02562755)及黑色素瘤(NCT00429312)；派拉瑞普(pelareorep) (Reolysin®, Oncolytics Biotech)，一種呼吸道腸道孤兒病毒(呼腸孤病毒)之變異體，其不在未經RAS活化之細胞中複製，用於多種癌症，包括大腸直腸癌(NCT01622543)、前列腺癌(NCT01619813)、頭頸部鱗狀細胞癌(NCT01166542)、胰臟腺癌(NCT00998322)及非小細胞肺癌(NSCLC) (NCT 00861627)；恩那希瑞(enadenotucirev) (NG-348，PsiOxus，以前稱為ColoAd1)，一種經工程改造以表現全長CD80及對T細胞受體CD3蛋白具有特異性之抗體片段的腺病毒，用於卵巢癌(NCT02028117)；轉移性或晚期上皮腫瘤，諸如大腸直腸癌、膀胱癌、頭頸部鱗狀細胞癌及唾液腺癌(NCT02636036)；ONCOS-102 (Targovax/原Oncos)，一種經工程改造以表現GM-CSF之腺病毒，用於黑色素瘤(NCT03003676)及腹膜疾病、大腸直腸癌或卵巢癌(NCT02963831)；GL-ONC1 (GLV-1h68/GLV-1h153, Genelux GmbH)，經工程改造以分別表現β-半乳糖苷酶(β-gal)/β-葡萄糖醛酸苷酶或β-gal/人類碘化鈉同向運輸蛋白(hNIS)之牛痘病毒，在腹膜癌病(NCT01443260)；輸卵管癌症、卵巢癌(NCT 02759588)中加以研究；或CG0070 (Cold Genesys)，一種經工程改造以表現GM-CSF之腺病毒，用於膀胱癌(NCT02365818)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自JX-929 (SillaJen/原Jennerex Biotherapeutics)，一種經工程改造以表現胞嘧啶去胺酶之TK及痘瘡生長因子缺陷型痘瘡病毒，其能夠將前藥5-氟胞嘧啶轉化為細胞毒性藥物5-氟尿嘧啶；TG01及TG02 (Targovax/原Oncos)，靶向難以治療之RAS突變的基於肽之免疫治療劑；及TILT-123 (TILT Biotherapeutics)，一種經工程改造之腺病毒，其命名為：Ad5/3-E2F-δ24-hTNFα-IRES-hIL20；以及VSV-GP (ViraTherapeutics)，一種經工程改造以表現淋巴球性脈絡叢腦膜炎病毒(LCMV)之醣蛋白(GP)的水泡性口炎病毒(VSV)，其可進一步經工程改造以表現經設計以產生抗原特異性CD8 +T細胞反應之抗原。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為經工程改造以表現嵌合抗原受體或CAR之T細胞。經工程改造以表現此類嵌合抗原受體之T細胞稱為CAR-T細胞。
已構築如下CAR，其由可來源於天然配位體之結合域、來源於對細胞表面抗原具有特異性之單株抗體的單鏈可變片段(scFv)與作為T細胞受體(TCR)之功能末端之胞內域、諸如能夠在T淋巴細胞中產生活化信號之來自TCR之CD3-ζ信號傳導域融合組成。在抗原結合時，此類CAR連接至效應細胞中之內源性信號傳導路徑且產生類似於由TCR複合物引發之活化信號的活化信號。
舉例而言，在一些實施例中，CAR-T細胞為美國專利8,906,682 (June；以全文引用的方式併入本文中)中所述之彼等細胞中之一者，該專利揭示經工程改造以包含具有抗原結合域(諸如與CD19結合之域)之胞外域與T細胞抗原受體複合物ζ鏈(諸如CD3ζ)之胞內信號傳導域融合的CAR-T細胞。當在T細胞中表現時，CAR能夠基於抗原結合特異性來重新引導抗原識別。就CD19而言，抗原表現於惡性B細胞上。目前正在進行超過200項將CAR-T用於各種適應症之臨床試驗。[https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=chimeric+antigen+receptors&pg=1]。
在一些實施例中，免疫刺激劑為視黃酸受體相關孤兒受體γ (RORγt)之活化劑。RORγt為一種轉錄因子，其在CD4+ (Th17)及CD8+ (Tc17) T細胞之17型效應子亞群的分化及維持以及表現IL-17之先天性免疫細胞亞群(諸如NK細胞)之分化中起關鍵作用。在一些實施例中，RORγt之活化劑為LYC-55716 (Lycera)，當前其正在用於治療實體腫瘤之臨床試驗中進行評估(NCT02929862)。
在一些實施例中，免疫刺激劑為鐸樣受體(TLR)之促效劑或活化劑。適合的TLR活化劑包括TLR9之促效劑或活化劑，諸如SD-101 (Dynavax)。SD-101為一種免疫刺激CpG，正在針對B細胞、濾泡性及其他淋巴瘤進行研究(NCT02254772)。可用於本發明之TLR8之促效劑或活化劑包括莫托莫德(motolimod) (VTX-2337, VentiRx Pharmaceuticals)，其正在針對頭頸部鱗狀細胞癌(NCT02124850)及卵巢癌(NCT02431559)進行研究。
可用於本發明之其他免疫腫瘤學藥劑包括烏瑞蘆單抗(BMS-663513, Bristol-Myers Squibb)，一種抗CD137單株抗體；瓦利魯單抗(CDX-1127, Celldex Therapeutics)，一種抗CD27單株抗體；BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb)，一種抗OX40單株抗體；利瑞魯單抗(IPH2102/BMS-986015, Innate Pharma, Bristol-Myers Squibb)，一種抗KIR單株抗體；莫那利珠單抗(monalizumab) (IPH2201, Innate Pharma, AstraZeneca)，一種抗NKG2A單株抗體；安德利昔單抗(andecaliximab) (GS-5745, Gilead Sciences)，一種抗MMP9抗體；MK-4166 (Merck & Co.)，一種抗GITR單株抗體。
在一些實施例中，免疫刺激劑係選自埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、米伐木肽(mifamurtide)、鐸樣受體之促效劑或活化劑及RORγt之活化劑。
在一些實施例中，免疫刺激治療劑為重組人類介白素15 (rhIL-15)。rhIL-15已在臨床中作為黑色素瘤及腎細胞癌(NCT01021059及NCT01369888)及白血病(NCT02689453)之療法進行測試。在一些實施例中，免疫刺激劑為重組人類介白素12 (rhIL-12)。在一些實施例中，基於IL-15之免疫治療劑為雜二聚體IL-15 (hetIL-15，Novartis/Admune)，一種由內源性IL-15之合成形式與可溶性IL-15結合蛋白IL-15受體α鏈複合構成之融合複合物(IL15:sIL-15RA)，已在1期臨床試驗中針對黑色素瘤、腎細胞癌、非小細胞肺癌及頭頸部鱗狀細胞癌(NCT02452268)進行測試。在一些實施例中，重組人類介白素12 (rhIL-12)為NM-IL-12 (Neumedicines, Inc.)、NCT02544724或NCT02542124。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自Jerry L. Adams等人, 「Big opportunities for small moleculesin immuno-oncology,」 Cancer Therapy 2015, 第14卷, 第603-622頁中所述之彼等藥劑，該文獻之內容以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自Jerry L. Adams等人之表1中所述之實例。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為選自Jerry L. Adams等人之表2中列舉之彼等小分子的靶向免疫腫瘤學目標之小分子。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為選自Jerry L. Adams等人之表2中列舉之彼等小分子藥劑的小分子藥劑。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自Peter L. Toogood, 「Small molecule immuno-oncology therapeutic agents」, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2018, 第28卷, 第319-329頁中所述之小分子免疫腫瘤學藥劑，該文獻之內容以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為靶向如Peter L. Toogood中所述之路徑的藥劑。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自Sandra L. Ross等人, 「Bispecific T cell engager (BiTE® ) antibody constructs can mediate bystander tumor cell killing」, PLoS ONE 12(8): e0183390中所述之免疫腫瘤學藥劑，該文獻之內容以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為雙特異性T細胞接合子(BiTE®)抗體構築體。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BiTE®)抗體構築體為CD19/CD3雙特異性抗體構築體。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BiTE®)抗體構築體為EGFR/CD3雙特異性抗體構築體。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BiTE®)抗體構築體活化T細胞。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BiTE®)抗體構築體活化T細胞，其釋放細胞介素，誘導旁觀者細胞上之細胞間黏附分子1 (ICAM-1)及FAS上調。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BiTE®)抗體構築體活化T細胞，誘導旁觀者細胞溶解。在一些實施例中，旁觀者細胞存在於實體腫瘤中。在一些實施例中，溶解之旁觀者細胞接近BITE®活化之T細胞。在一些實施例中，旁觀者細胞包含腫瘤相關抗原(TAA)陰性癌細胞。在一些實施例中，旁觀者細胞包含EGFR陰性癌細胞。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為阻斷PD-L1/PD1軸及/或CTLA4之抗體。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為活體外擴增之腫瘤浸潤T細胞。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為使T細胞與腫瘤相關表面抗原(TAA)直接連接的雙特異性抗體構築體或嵌合抗原受體(CAR)。 例示性免疫檢查點抑制劑
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為如本文所述之免疫檢查點抑制劑。
如本文所用，術語「檢查點抑制劑」係指可用於防止癌細胞避開患者之免疫系統的藥劑。抗腫瘤免疫破壞之主要機制中之一者稱為「T細胞耗竭」，其由長期暴露於抗原導致抑制受體上調所致。此等抑制受體充當免疫檢查點，以防止不受控制的免疫反應。
PD-1及共抑制受體，諸如細胞毒性T淋巴細胞抗原4 (CTLA-4)、B淋巴細胞及T淋巴細胞衰減因子(BTLA；CD272)、T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域-3 (Tim-3)、淋巴細胞活化基因-3 (Lag-3；CD223)及其他受體，通常稱為檢查點調節因子。其充當分子「守門員(gatekeeper)」，以允許細胞外資訊決定細胞週期進程及其他細胞內信號傳導過程是否應繼續進行。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑為針對PD-1之抗體。PD-1與計劃性細胞死亡1受體(PD-1)結合以防止受體與抑制性配位體PDL-1結合，從而超越腫瘤抑制宿主抗腫瘤免疫反應之能力。
在一個態樣中，檢查點抑制劑為生物治療劑或小分子。在另一態樣中，檢查點抑制劑為單株抗體、人源化抗體、完全人類抗體、融合蛋白或其組合。在另一態樣中，檢查點抑制劑抑制選自以下之檢查點蛋白：CTLA-4、PDLl、PDL2、PDl、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配位體或其組合。在一額外態樣中，檢查點抑制劑與選自以下之檢查點蛋白之配位體相互作用：CTLA-4、PDLl、PDL2、PDl、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配位體或其組合。在一態樣中，檢查點抑制劑為免疫刺激劑、T細胞生長因子、介白素、抗體、疫苗或其組合。在另一態樣中，介白素為IL-7或IL-15。在一特定態樣中，介白素為糖基化IL-7。在一額外態樣中，疫苗為樹突狀細胞(DC)疫苗。
檢查點抑制劑包括以統計學顯著方式阻斷或抑制免疫系統之抑制路徑的任何藥劑。此類抑制劑可包括小分子抑制劑，或可包括結合且阻斷或抑制免疫檢查點受體之抗體或其抗原結合片段或結合且阻斷或抑制免疫檢查點受體配位體之抗體。可靶向以進行阻斷或抑制的說明性檢查點分子包括但不限於CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、GAL9、LAG3、TIM3、VISTA、KIR、2B4 (屬於分子之CD2家族且表現於所有NK、γδ及記憶CD8 +(αβ) T細胞上)、CD160 (亦稱為BY55)、CGEN-15049、CHK 1及CHK2激酶、A2aR及各種B-7家族配位體。B7家族配位體包括但不限於B7-1、B7-2、B7-DC、B7-H1、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H5、B7-H6及B7-H7。檢查點抑制劑包括抗體或其抗原結合片段、其他結合蛋白、生物治療劑或小分子，其結合且阻斷或抑制以下中之一或多者之活性：CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD 160及CGEN-15049。說明性免疫檢查點抑制劑包括曲美木單抗(CTLA-4阻斷抗體)、抗OX40、PD-Ll單株抗體(抗B7-Hl；MEDI4736)、MK-3475 (PD-1阻斷劑)、納武單抗(抗PDl抗體)、CT-011 (抗PDl抗體)、BY55單株抗體、AMP224 (抗PDLl抗體)、BMS-936559 (抗PDLl抗體)、MPLDL3280A (抗PDLl抗體)、MSB0010718C (抗PDLl抗體)及伊匹木單抗(抗CTLA-4檢查點抑制劑)。檢查點蛋白配位體包括但不限於PD-Ll、PD-L2、B7-H3、B7-H4、CD28、CD86及TIM-3。
在某些實施例中，免疫檢查點抑制劑係選自PD-1拮抗劑、PD-L1拮抗劑及CTLA-4拮抗劑。在一些實施例中，檢查點抑制劑係選自由納武單抗(Opdivo®)、伊匹木單抗(Yervoy®)及派姆單抗(Keytruda®)組成之群。在一些實施例中，檢查點抑制劑係選自納武單抗(抗PD-1抗體，Opdivo®，Bristol-Myers Squibb)；派姆單抗(抗PD-1抗體，Keytruda®，Merck)；伊匹木單抗(抗CTLA-4抗體，Yervoy®，Bristol-Myers Squibb)；德瓦魯單抗(抗PD-L1抗體，Imfinzi®，AstraZeneca)；及阿特珠單抗(抗PD-L1抗體，Tecentriq®，Genentech)。
在一些實施例中，檢查點抑制劑係選自由以下組成之群：蘭利珠單抗(lambrolizumab) (MK-3475)、納武單抗(BMS-936558)、匹地利珠單抗(CT-011)、AMP-224、MDX-1105、MEDI4736、MPDL3280A、BMS-936559、伊匹木單抗、利瑞路單抗、IPH2101、派姆單抗(Keytruda®)及曲美木單抗。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑為REGN2810 (Regeneron)，一種在患有基底細胞癌(NCT03132636)、NSCLC (NCT03088540)、皮膚鱗狀細胞癌(NCT02760498)、淋巴瘤(NCT02651662)及黑色素瘤(NCT03002376)之患者中測試之抗PD-1抗體；匹地利珠單抗(CureTech)，亦稱為CT-011，一種與PD-1結合之抗體，處於針對瀰漫性大B細胞淋巴瘤及多發性骨髓瘤之臨床試驗中；阿維魯單抗(Bavencio®, Pfizer/Merck KGaA)，亦稱為MSB0010718C)，一種全人類IgG1抗PD-L1抗體，處於針對非小細胞肺癌、梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)、間皮瘤、實體腫瘤、腎癌、卵巢癌、膀胱癌、頭頸癌及胃癌之臨床試驗中；或PDR001 (Novartis)，一種與PD-1結合之抑制性抗體，處於針對非小細胞肺癌、黑色素瘤、三陰性乳癌及晚期或轉移性實體腫瘤之臨床試驗中。曲美木單抗(CP-675,206；Astrazeneca)為一種針對CTLA-4之全人類單株抗體，已在針對多種適應症之臨床試驗中進行研究，該等適應症包括：間皮瘤、大腸直腸癌、腎癌、乳癌、肺癌及非小細胞肺癌、胰管腺癌、胰臟癌、生殖細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肝細胞癌、前列腺癌、子宮內膜癌、肝轉移癌、肝癌、大B細胞淋巴瘤、卵巢癌、子宮頸癌、轉移性未分化甲狀腺癌、尿道上皮癌、輸卵管癌、多發性骨髓瘤、膀胱癌、軟組織肉瘤及黑色素瘤。AGEN-1884 (Agenus)為一種抗CTLA4抗體，其正在針對晚期實體腫瘤(NCT02694822)之1期臨床試驗中進行研究。
在一些實施例中，檢查點抑制劑為含有T細胞免疫球蛋白黏蛋白之蛋白質-3 (TIM-3)之抑制劑。可用於本發明之TIM-3抑制劑包括TSR-022、LY3321367及MBG453。TSR-022 (Tesaro)為一種抗TIM-3抗體，其正針對實體腫瘤(NCT02817633)進行研究。LY3321367 (Eli Lilly)為一種抗TIM-3抗體，其正針對實體腫瘤(NCT03099109)進行研究。MBG453 (Novartis)為一種抗TIM-3抗體，其正針對晚期惡性疾病(NCT02608268)進行研究。
在一些實施例中，檢查點抑制劑為具有Ig及ITIM域之T細胞免疫受體或TIGIT (某些T細胞及NK細胞上之免疫受體)的抑制劑。可用於本發明之TIGIT抑制劑包括BMS-986207 (Bristol-Myers Squibb)，一種抗TIGIT單株抗體(NCT02913313)；OMP-313M32 (Oncomed)；及抗TIGIT單株抗體(NCT03119428)。
在一些實施例中，檢查點抑制劑為淋巴細胞活化基因-3 (LAG-3)之抑制劑。可用於本發明之LAG-3抑制劑包括BMS-986016及REGN3767及IMP321。BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb)，一種抗LAG-3抗體，正針對神經膠母細胞瘤及神經膠質肉瘤進行研究(NCT02658981)。REGN3767 (Regeneron)亦為一種抗LAG-3抗體，且正針對惡性腫瘤進行研究(NCT03005782)。IMP321 (Immutep S.A.)為一種LAG-3-Ig融合蛋白，其正針對黑色素瘤(NCT02676869)、腺癌(NCT02614833)及轉移性乳癌(NCT00349934)進行研究。
可用於本發明之檢查點抑制劑包括OX40促效劑。正在臨床試驗中研究之OX40促效劑包括PF-04518600/PF-8600 (Pfizer)，一種促效性抗OX40抗體，用於轉移性腎癌(NCT03092856)及晚期癌症及贅瘤(NCT02554812；NCT05082566)；GSK3174998 (Merck)，一種促效性抗OX40抗體，處於1期癌症試驗(NCT02528357)；MEDI0562 (Medimmune/AstraZeneca)，一種促效性抗OX40抗體，用於晚期實體腫瘤(NCT02318394及NCT02705482)；MEDI6469，一種促效性抗OX40抗體(Medimmune/AstraZeneca)，用於患有大腸直腸癌(NCT02559024)、乳癌(NCT01862900)、頭頸癌(NCT02274155)及轉移性前列腺癌(NCT01303705)之患者；及BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb)，一種促效性抗OX40抗體，用於晚期癌症(NCT02737475)。
可用於本發明之檢查點抑制劑包括CD137 (亦稱為4-1BB)促效劑。正在臨床試驗中研究之CD137促效劑包括烏托米單抗(utomilumab) (PF-05082566, Pfizer)，一種促效性抗CD137抗體，用於瀰漫性大B細胞淋巴瘤(NCT02951156)及晚期癌症及贅瘤(NCT02554812及NCT05082566)；烏瑞蘆單抗(BMS-663513, Bristol-Myers Squibb)，一種促效性抗CD137抗體，用於黑色素瘤及皮膚癌(NCT02652455)及神經膠母細胞瘤及神經膠質肉瘤(NCT02658981)。
可用於本發明之檢查點抑制劑包括CD27促效劑。正在臨床試驗中研究之CD27促效劑包括瓦利魯單抗(CDX-1127, Celldex Therapeutics)，一種促效性抗CD27抗體，用於頭頸部鱗狀細胞癌、卵巢癌、大腸直腸癌、腎細胞癌及神經膠母細胞瘤(NCT02335918)；淋巴瘤(NCT01460134)；以及神經膠質瘤及星形細胞瘤(NCT02924038)。
可用於本發明之檢查點抑制劑包括糖皮質激素誘導之腫瘤壞死因子受體(GITR)促效劑。正在臨床試驗中研究之GITR促效劑包括TRX518 (Leap Therapeutics)，一種促效性抗GITR抗體，用於惡性黑素瘤及其他惡性實體腫瘤(NCT01239134及NCT02628574)；GWN323 (Novartis)，一種促效性抗GITR抗體，用於實體腫瘤及淋巴瘤(NCT     02740270)；INCAGN01876 (Incyte/Agenus)，一種促效性抗GITR抗體，用於晚期癌症(NCT02697591及NCT03126110)；MK-4166 (Merck)，一種促效性抗GITR抗體，用於實體腫瘤(NCT02132754)及MEDI1873 (Medimmune/AstraZeneca)，一種具有人類IgG1 Fc域之促效性六聚GITR-配位體分子，用於晚期實體腫瘤(NCT02583165)。
可用於本發明之檢查點抑制劑包括誘導性T細胞共刺激因子(ICOS，亦稱為CD278)促效劑。正在臨床試驗中研究之ICOS促效劑包括MEDI-570 (Medimmune)，一種促效性抗ICOS抗體，用於淋巴瘤(NCT02520791)；GSK3359609 (Merck)，一種促效性抗ICOS抗體，處於1期(NCT02723955)；JTX-2011 (Jounce Therapeutics)，一種促效性抗ICOS抗體，處於1期(NCT02904226)。
可用於本發明之檢查點抑制劑包括殺手IgG樣受體(KIR)抑制劑。正在臨床試驗中研究之KIR抑制劑包括利瑞魯單抗(IPH2102/BMS-986015, Innate Pharma/Bristol-Myers Squibb)，一種抗KIR抗體，用於白血病(NCT01687387、NCT02399917、NCT02481297、NCT02599649)、多發性骨髓瘤(NCT02252263)及淋巴瘤(NCT01592370)；IPH2101 (1-7F9, Innate Pharma)，用於骨髓瘤(NCT01222286及NCT01217203)；及IPH4102 (Innate Pharma)，一種與長胞質尾之三個域結合之抗KIR抗體(KIR3DL2)，用於淋巴瘤(NCT02593045)。
可用於本發明之檢查點抑制劑包括CD47與信號調節蛋白α (SIRPa)之間的相互作用之CD47抑制劑。正在臨床試驗中研究之CD47/SIRPa抑制劑包括ALX-148 (Alexo Therapeutics)，一種與CD47結合且阻止CD47/SIRPa介導之信號傳導的(SIRPa)之拮抗性變異體，處於1期(NCT03013218)；TTI-621 (SIRPa-Fc, Trillium Therapeutics)，一種藉由SIRPa之N端CD47結合域與人類IgG1之Fc域連接而形成的可溶性重組融合蛋白，藉由結合人類CD47且阻止其向巨噬細胞傳遞其「不要吃」的信號而起作用，處於1期臨床試驗(NCT02890368及NCT02663518)；CC-90002 (Celgene)，一種抗CD47抗體，用於白血病(NCT02641002)；及Hu5F9-G4 (Forty Seven, Inc.)，用於結腸直腸贅瘤及實體腫瘤(NCT02953782)、急性骨髓性白血病(NCT02678338)及淋巴瘤(NCT02953509)。
可用於本發明之檢查點抑制劑包括CD73抑制劑。正在臨床試驗中研究之CD73抑制劑包括MEDI9447 (Medimmune)，一種抗CD73抗體，用於實體腫瘤(NCT02503774)；及BMS-986179 (Bristol-Myers Squibb)，一種抗CD73抗體，用於實體腫瘤(NCT02754141)。
可用於本發明之檢查點抑制劑包括干擾素基因刺激因子蛋白(STING，亦稱為跨膜蛋白173或TMEM173)之促效劑。正在臨床試驗中研究之STING之促效劑包括MK-1454 (Merck)，一種促效性合成環狀二核苷酸，用於淋巴瘤(NCT03010176)；及ADU-S100 (MIW815, Aduro Biotech/Novartis)，一種促效性合成環狀二核苷酸，處於1期(NCT02675439及NCT03172936)。
在一些實施例中，STAT3抑制/降解可顯著增強CDN誘導之STING信號傳導及抗腫瘤免疫(Pei等人, Can . Lett .2019, 450:110)。
可用於本發明之檢查點抑制劑包括CSF1R抑制劑。正在臨床試驗中研究之CSF1R抑制劑包括吡昔替尼(pexidartinib) (PLX3397, Plexxikon)，一種CSF1R小分子抑制劑，用於大腸直腸癌、胰臟癌、轉移性及晚期癌症(NCT02777710)以及黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胃腸道基質瘤(GIST)及卵巢癌(NCT02452424)；及IMC-CS4 (LY3022855, Lilly)，一種抗CSF-1R抗體，用於胰臟癌(NCT03153410)、黑色素瘤(NCT03101254)及實體腫瘤(NCT02718911)；及BLZ945 (4-[2((1R,2R)-2-羥基環己基胺基)-苯并噻唑-6-基氧基]-吡啶-2-甲酸甲基醯胺，Novartis)，一種CSF1R之口服抑制劑，用於晚期實體腫瘤(NCT02829723)。
可用於本發明之檢查點抑制劑包括NKG2A受體抑制劑。正在臨床試驗中研究之NKG2A受體抑制劑包括莫那利珠單抗(IPH2201, Innate Pharma)，一種抗NKG2A抗體，用於頭頸部贅瘤(NCT02643550)及慢性淋巴細胞性白血病(NCT02557516)。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係選自納武單抗、派姆單抗、伊匹木單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗、阿特珠單抗或匹地利珠單抗。 範例 通用合成方法
以下實例意欲說明本發明，且不應解釋為對其進行限制。溫度以攝氏度為單位給出。若未另外提及，則所有蒸發均在減壓下，較佳在約15 mm Hg與100 mm Hg之間(= 20-133毫巴)進行。最終產物、中間物及起始物質之結構藉由標準分析方法(例如微量分析)及光譜特徵(例如MS、IR、NMR)來確認。所用縮寫為此項技術中習知的縮寫。
用於合成本發明化合物之所有起始物質、建構嵌段、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑均為市售的或可藉由一般熟習此項技術者已知的有機合成方法(Houben-Weyl第4版 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, 第21卷)來產生。另外，本發明化合物可藉由以下實例中所示的一般熟習此項技術者已知的有機合成方法來產生。
除非另外陳述，否則所有反應均在氮氣或氬氣下進行。
質子NMR ( 1H NMR)係在氘化溶劑中進行。在本文所揭示之某些化合物中，一或多個 1H位移與殘餘蛋白溶劑信號重疊；此等信號尚未報導於下文所提供之實驗中。
分析儀器表：
LCMS Shimadzu UFLC MS：LCMS-2020 Agilent Technologies 1200系列MS：Agilent Technologies 6110 Agilent Technologies 1200系列MS：LC/MSD VL
NMR BRUKER AVANCE III/400；頻率(MHz) 400.13；核：1H；瞬變數目：8
製備型HPLC Gilson GX-281系統：儀器GX-A、GX-B、GX-C、GX-D、GX-E、GX-F、GX-G及GX-H
GCMS SHIMADZU GCMS-QP2010 Ultra
分析型cSFC Agilent Technologies 1290 Infinity
製備型cSFC Waters SFC Prep 80
對於酸性LCMS資料：LCMS在配備有電噴霧電離及四極MS偵測器[ES+ve得到MH +]且配備有Chromolith Flash RP-18e 25×2.0 mm之Agilent 1200系列LC/MSD或Shimadzu LCMS2020上記錄，用0.0375體積% TFA水溶液(溶劑A)及0.01875體積% TFA乙腈溶液(溶劑B)溶離。其他LCMS在附接有Agilent 6120質量偵測器之Agilent 1290 Infinity RRLC上記錄。所用管柱為BEH C18 50×2.1 mm，1.7微米。管柱流量為0.55 ml/min，且使用移動相(A)含2 mM乙酸銨之0.1%甲酸水溶液及(B)含0.1%甲酸之乙腈。
對於鹼性LCMS資料：LCMS在Agilent 1200系列LC/MSD或Shimadzu LCMS 2020上記錄，其配備有電噴霧電離及四極MS偵測器[ES+ve得到MH +]且配備有裝填有5 mm C18塗佈之二氧化矽的Xbridge C18 2.1×50 mm管柱，或裝填有5 mm C18塗佈之二氧化矽的Kinetex EVO C18 2.1×30 mm管柱，用0.05體積% NH 3·H 2O水溶液(溶劑A)及乙腈(溶劑B)溶離。
HPLC分析方法：HPLC在X Bridge C18 150×4.6 mm，5微米上進行。管柱流量為1.0 ml/min且使用移動相(A) 0.1%氨水及(B)含0.1%氨之乙腈。
製備型HPLC分析方法：在Shimadzu LC-20AP及UV偵測器上純化化合物。所用管柱為X-BRIDGE C18 (250×19) mm，5μ。管柱流量為16.0 ml/min。使用移動相(A) 0.1%甲酸水溶液及(B)乙腈，鹼性方法使用(A) 5 mM碳酸氫銨及0.1% NH3水溶液及(B)乙腈，或(A) 0.1%氫氧化銨水溶液及(B)乙腈。在202 nm及254 nm處記錄UV光譜。
NMR方法：在Bruker Ultra Shield Advance 400 MHz/5 mm探針(BBFO)上記錄1H NMR光譜。化學位移以百萬分率報告。 實例 1 . HiBiT 分析方案
化合物製備及細胞接種：將經轉染A549細胞自培養皿收集至細胞培養基中且對細胞數目進行計數。細胞用培養基稀釋至所需密度且將30 μL細胞懸浮液(約2000個細胞/孔)添加至指定384孔細胞培養盤之各孔中且轉移至37℃、5% CO 2培育箱中保持24小時。將化合物溶解成10 mM儲備溶液且將12 µL儲備溶液轉移至384 LDV盤中。藉由使用TECAN (EVO200)液體處理器將4 µL化合物轉移至8 μL DMSO中來進行3倍、10點稀釋。使用Echo550將來自化合物源盤之30 µL經稀釋之化合物轉移至指定細胞盤中且轉移至37℃、5% CO 2培育箱中保持24小時。
偵測：將盤自培育箱移出且在室溫下平衡15分鐘。在實驗之前將Nano-Glo Hibit Lytic Detection試劑(Promega目錄號N3040)解凍且平衡至室溫。將30 μL Nano-Glo Hibit Lytic Detection試劑添加至待偵測之各孔中。將盤在室溫下保持10分鐘，接著在EnSpire上讀取。
資料分析：按照下式計算剩餘活性：剩餘活性(%)=100% × (Lumsample-LumNC)/(LumPC-LumNC)。藉由使用Xlfit (v5.3.1.3)、方程式201擬合曲線來計算IC 50：擬合 = (A+((B-A)/(1+((x/C)^D))))；A：底部；B：頂部；C：IC 50；及D：斜率。
本發明化合物之STAT3 HiBiT降解結果呈現於 表 2中。STAT3 DC 50之字母碼包括：A (＜0.001 µM)、B (0.001 - 0.01 µM)、C (0.01 - 0.1 µM)及D (＞0.1 µM)。 表 2.  STAT3 HiBiT 降解結果
I-# STAT3 HiBiT A549 降解24h ： 平均外部Ab DC 50 (µM )
I-1 A
I-2 C
I-3 A
I-4 B
I-5 B
I-7 A
I-8 B
I-9 B
I-10 B
I-11 D
I-13 C
I-14 B
I-15 A
I-20 C
I-21 A
I-22 C
I-23 A
I-24 D
I-25 C
I-26 D
I-27 A
I-30 B
* * * * * *
儘管吾人已描述多個本發明實施例，但顯而易見，可改變吾等基礎實例以提供利用本發明之化合物及方法之其他實施例。因此，應瞭解，本發明之範疇應由隨附申請專利範圍而非由已藉助於實例表示之特定實施例界定。

Claims (30)

  1. 一種式 I - a化合物： I-a或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為-C(O)-、-C(O)NR-、-SO 2-、-SO 2NR-或視情況經取代之5員雜環； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1 - 6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或： 同一碳或氮上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之4-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環的碳環或雜環，該雜環除了連接該兩個R基團之碳或氮之外，具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子； X 1為共價鍵或選自以下之二價基團：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CR 2-、-NR-、-S(O)-或-SO 2-； X 2為選自以下之視情況經取代之二價基團：C 1 - 6飽和或不飽和伸烷基；伸苯基；含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員伸雜芳基；或4-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環的伸碳環基或伸雜環基，該伸雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子； R 1為R A、-CR 2R A、-OR、-SR、-NR 2、-CR 2OR、-CR 2NR 2、-CR 2NRC(O)R、-CR 2NRC(O)NR 2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2或-NRSO 2R； 各R A獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1 - 6脂族基；苯基；4-7員飽和或部分不飽和碳環或雜環，該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環； R 2為氫、鹵素、-CN、 、 或 ； 環A為選自以下之環：苯基；含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基；或4至9員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環的碳環基或雜環基，該雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子； 各R 3獨立地為氫、R A、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-SiR 3、-SO 2R、-SO 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)NROR、-CR 2NRC(O)R、-CR 2NRC(O)NR 2、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2-、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR 2、-NRSO 2R、-NP(O)R 2、-NRP(O)(OR) 2、-NRP(O)(OR)NR 2或-NRP(O)(NR 2) 2；或 兩個R 3基團視情況一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之5-7員部分不飽和或芳基稠環； m為0、1、2、4或5； R 4為氫、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-P(O)R 2、-P(O)(OR) 2、-(CR 2) 1 - 3OP(O)R 2、-(CR 2) 1 - 3OP(O)(OR) 2或R A； L為共價鍵或二價、飽和或部分不飽和、直鏈或分支鏈C 1 - 20烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地經-Cy-、-O-、-NR-、-CRF-、-CF 2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-SiR 2-、-Si(OH)R-、-Si(OH) 2-、-P(O)OR-、-P(O)R-或-P(O)NR 2-置換，其中： 各-Cy-獨立地為選自以下之視情況經取代之二價環：伸苯基；8-10員雙環伸芳基；4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基；4-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基；8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基；或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； L 1為共價鍵或二價、飽和或部分不飽和、直鏈或分支鏈C 1 - 5烴鏈，其中L 1之0-3個亞甲基單元獨立地經-O-、-NR-、-CRF-、-CF 2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-置換； Q為選自-O-、-CR 2-、-CF 2-、-CFR-、-C(O)-、-OCR 2-及-C(S)-之二價部分； Y為共價鍵或視情況經取代之-(CH 2) 1 - 3-； R x為氫、-(CR 2) 1 - 3OCONR 2、-(CR 2) 1 - 3CONR 2、-(CR 2) 1 - 3SO 2NR 2或R A； R y1及R y2各自獨立地為氫、-CH 2CO 2R或-CH 2OCO 2R或R A； R z1及R z2各自獨立地為氫或R A，或： R z1及R z2經環狀連接以形成視情況經取代之稠合5-8員雜環； 環C為選自以下之視情況經取代之二價環：伸苯基；伸萘基；含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員伸雜芳基；5-11員飽和或部分不飽和伸碳環基或伸雜環基，該伸雜環基具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子； 環E為選自以下之二價環：伸苯基；4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基或伸雜環基，該伸雜環基具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基； R w為氫、R A、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-SiR 3、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)NROR、-CR 2NRC(O)R、-CR 2NRC(O)NR 2、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR 2、-NRS(O) 2R、-NP(O)R 2、-NRP(O)(OR) 2、-NRP(O)(OR)NR 2或-NRP(O)(NR 2) 2； w為0、1、2、3或4；且 n為0或1。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物為下式中之任一者： I-a-1 I-a-2 I-a-3 I-a-4 I-a-5 I-a-6 I-a-7 I-a-8 I-a-9 I-a-10 I-a-11 I-a-12 I-a-13 I-a-14 I-a-15 I-a-16 I-a-17 I-a-18 I-a-19或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1或請求項2之化合物，其中X 1係選自-CH 2-、 、 、 、 、 及 。
  4. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中X 2係選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
  5. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中L係選自-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2CH 2-、 、 、-CH 2O-、-CH 2CH 2O-、-CH 2CH 2CH 2O-、-CH 2CH 2CH 2CH 2O-、 、 、 、 、 、 及 。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中Q為-O-、-CF 2-或-C(O)-。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中R z1及R z2經環狀連接以形成視情況經取代之稠合5-8員雜環。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R z1及R z2經環狀連接以形成 、 或 。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中環C為選自含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員伸雜芳基的視情況經取代之二價環。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中環E為選自伸苯基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基的二價環。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中R w為氫、C 1 - 6烷基、鹵素、-CN或-OR。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中環E及R w係選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中該化合物係選自 表 1中所描繪之化合物中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 一種式 I化合物： I或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X、X a、X b及X d中之各者獨立地為共價鍵、-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CR 2-、-NR-、-S(O)-、-SO 2-、-C(O)NR-、-SO 2-、-SO 2NR-、-P(O)OR-、-P(O)R-、-P(O)NR 2-、-OCR 2-、-C(O)CR 2-、-C(S)CR 2-、-CR 2CR 2-、-NRCR 2-、-S(O)CR 2-、-SO 2CR 2-或視情況經取代之5員雜環； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1 - 6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或： 同一碳或氮上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之4-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環的碳環或雜環，該雜環除了連接該兩個R基團之碳或氮之外，具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子； X c為 或 ； X 1為共價鍵或選自以下之二價基團：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CR 2-、-NR-、-S(O)-或-SO 2-； X 2為選自視情況經取代之C 1 - 6飽和或不飽和伸烷基或 之二價基團； 環F為伸苯基；伸萘基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-10員伸雜芳基；及4-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環的伸碳環基或伸雜環基，該伸雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子； Q為選自共價鍵、-O-、-CR 2-、-CF 2-、-CFR-、-C(O)-、-OCR 2-及-C(S)-之二價基團； R 1為R A、-CR 2R A、-OR、-SR、-NR 2、-CR 2OR、-CR 2NR 2、-CR 2NRC(O)R、-CR 2NRC(O)NR 2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR 2或-NRSO 2R； 各R A獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1 - 6脂族基；苯基；4-7員飽和或部分不飽和碳環或雜環，該雜環具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環； R 2為氫、鹵素、-CN、 、 或 ； 環A及環B中之各者獨立地為選自以下之環：苯基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基；及4-9員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環的碳環基或雜環基，該雜環基具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子； R a、R b、R c、R d、R e、R e、R 3及R 4中之各者獨立地為氫、R A、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-SiR 3、-SO 2R、-SO 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)NROR、-CR 2NRC(O)R、-CR 2NRC(O)NR 2、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-P(O)R 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(OR)NR 2、-P(O)(NR 2) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR 2、-NP(O)R 2、-NRP(O)(OR) 2、-NRP(O)(OR)NR 2、-NRP(O)(NR 2) 2或-NRSO 2R； L為共價鍵或二價、飽和或部分不飽和、直鏈或分支鏈C 1 - 20烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地經-Cy-、-O-、-NR-、-CRF-、-CF 2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-SiR 2-、-Si(OH)R-、-Si(OH) 2-、-P(O)OR-、-P(O)R-或-P(O)NR 2-置換， 各-Cy-獨立地為選自以下之視情況經取代之二價環：伸苯基；8-10員雙環伸芳基；4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基；4-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基；8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基；或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； L 1及L 2中之各者獨立地為共價鍵或二價、飽和或部分不飽和、直鏈或分支鏈C 1 - 6烴鏈，其中L 1或L 2之0-3個亞甲基單元獨立地經-O-、-NR-、-CR 2-、-CRF-、-CF 2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-置換； 環C為選自以下之二價環：伸苯基；伸萘基；含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員伸雜芳基；5-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環的伸碳環基或伸雜環基，該伸雜環基具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子； 環D為選自以下之二價環：5-14員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環的碳環基或雜環基，該雜環基具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子； 環E為選自以下之二價環：伸苯基；4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基或伸雜環基，該伸雜環基具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基； L a為共價鍵或二價、飽和或部分不飽和、直鏈或分支鏈C 1 - 20烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地經以下置換：-Cy-、-O-、-NR-、-S-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(N(R) 2)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-NRS(O) 2-、-S(O) 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-； R a為氫、-CN、-CHF 2、-CF 3、-OR、-SR、-NR 2、-N +R 3、-SO 2R、-SO 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-CO 2R、-C(O)NR 2、-P(O)R 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(OR)NR 2、-P(O)(NR 2) 2或 ； 環G為選自以下之環：苯基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基；及4-9員飽和或部分不飽和單環、雙環或橋連雙環的碳環基或雜環基，該雜環基具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子； R f為氫、R A、鹵素、-OR、-SR、-NR 2、-SO 2R、-SO 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-CO 2R、-C(O)NR 2、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-P(O)R 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(OR)NR 2、-P(O)(NR 2) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR 2、-NP(O)R 2、-NRP(O)(OR) 2、-NRP(O)(OR)NR 2、-NRP(O)(NR 2) 2、-C(O)P(O)R 2、-C(O)P(O)(OR) 2、-C(O)P(O)(OR)NR 2、-C(O)P(O)(NR 2) 2或-NRSO 2； b、c、d、e、f、m、n獨立地為0、1、2、3或4；且 n為0或1。
  15. 如請求項14之化合物，其中X 1為 或 。
  16. 如請求項14至15中任一項之化合物，其中X 2為 且環F為伸苯基。
  17. 如請求項14至16中任一項之化合物，其中Q為-C(O)-。
  18. 如請求項14至17中任一項之化合物，其中R 1為-CR 2NR 2。
  19. 如請求項14至18中任一項之化合物，其中R 2為 且環A為含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基。
  20. 如請求項14至19中任一項之化合物，其中環B為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員飽和單環雜環基。
  21. 如請求項14至20中任一項之化合物，其中環C為含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的9員伸雜芳基。
  22. 如請求項14至21中任一項之化合物，其中環D為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的11員飽和雙環雜環基。
  23. 如請求項14至22中任一項之化合物，其中環E為伸苯基。
  24. 如請求項14至23中任一項之化合物，其中L為二價、飽和或部分不飽和、直鏈或分支鏈C 1 - 10烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地經-Cy-、-O-、-NR-、-CRF-、-CF 2-、-C(O)-置換。
  25. 如請求項14至24中任一項之化合物，其中該化合物係選自 表 1B中所描繪之化合物中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽。
  26. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至25中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
  27. 一種降解患者或生物樣本中之STAT3蛋白的方法，其包含向該患者投與或使該生物樣本接觸如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥組合物。
  28. 一種治療患者之STAT3介導之病症、疾病或病況的方法，其包含向該患者投與如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥組合物。
  29. 如請求項28之方法，其中該STAT3介導之病症、疾病或病況係選自癌症、神經退化性疾病、病毒性疾病、自體免疫疾病、發炎性病症、遺傳性病症、激素相關疾病、代謝病症、與器官移植相關之病況、免疫缺陷病症、破壞性骨病症、增生性病症、感染性疾病、與細胞死亡相關之病況、凝血酶誘發之血小板凝集、肝病、涉及T細胞活化之病理性免疫病況、心血管病症及CNS病症。
  30. 如請求項29之方法，其中該自體免疫疾病或發炎性病症係選自非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、特發性自體免疫肝炎、進行性纖維化相關間質性肺病、肺動脈高血壓(PAH)、免疫球蛋白G4相關疾病(IgG4-RD)、慢性器官排斥反應(例如肺移植)、血管炎(例如血管炎)及STAT3功能獲得型(GOF)突變。
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