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TW202333676A - 吡唑並〔３，４－ｄ〕嘧啶化合物之固體形式 - Google Patents

吡唑並〔３，４－ｄ〕嘧啶化合物之固體形式 Download PDF

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TW202333676A
TW202333676A TW111148528A TW111148528A TW202333676A TW 202333676 A TW202333676 A TW 202333676A TW 111148528 A TW111148528 A TW 111148528A TW 111148528 A TW111148528 A TW 111148528A TW 202333676 A TW202333676 A TW 202333676A
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TW111148528A
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卡羅琳 普魯克斯拉弗朗斯
約翰 阿梅迪歐二世
艾瑞卡 沃科瓦
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美商輝瑞股份有限公司
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Abstract

本揭示提供6-((3S,4S)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯啶-3-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-酮之固體形式及其製備和使用方法。

Description

吡唑並〔３，４－Ｄ〕嘧啶化合物之固體形式
本發明涉及吡唑並[3,4-D]嘧啶化合物之固體形式。 相關申請案
本申請案主張在2021年12月16日申請之美國臨時申請案第63/290,136號之優先權及權益，將其完整內容併入本文以供參考。
磷酸二酯酶(PDE)酵素家族水解cGMP及cAMP。PDE9酵素選擇性地水解cGMP更甚於cAMP。PDE9已被發現存在於多種人體組織中，亦即睪丸、腦部、小腸、骨骼肌、心臟、肺、胸腺和脾臟，以及多種組織的人體脈管系統內的平滑肌細胞中。
在心血管、神經及免疫系統中的多種生理過程受到NO/cGMP途徑控制，包括離子通道電導、肝糖分解、細胞凋亡和平滑肌鬆弛。在血管中，血管平滑肌鬆弛導致血管擴張及血流量增加。PDE9抑制劑係藉由減少或阻止以PDE9水解cGMP而提高 cGMP之細胞內水平，因此增強或延長其效應。
據此，對有效治療可藉由抑制PDE9來調節或正常化的病況之PDE9抑制劑有需求。本揭示滿足此等需求。
本揭示提供6-((3S,4S)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯啶-3-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-酮之固體形式及其製備和使用方法。
在一個態樣中，本揭示提供以下結構的6-((3S,4S)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯啶-3-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-酮(化合物X)之固體形式A： ， 其中固體形式A係以具有使用Cu Kα輻射而在約18.9、20.4和23.1 °2θ之X射線粉末繞射峰為特徵。
在另一態樣中，本揭示提供化合物X之固體形式B，其中固體形式B係以具有使用Cu Kα輻射而在約8.0、15.0和19.3 °2θ之X射線粉末繞射峰為特徵。
在又另一態樣中，本揭示提供化合物X之固體形式C，其中固體形式C係以具有使用Cu Kα輻射而在約8.6、8.7、15.0和18.9 °2θ之X射線粉末繞射峰為特徵。
在又另一態樣中，本揭示提供化合物X之固體形式D，其中固體形式D係以具有使用Cu Kα輻射而在約9.1、6.8和15.5 °2θ之X射線粉末繞射峰為特徵。
本揭示亦提供醫藥組成物，其包含本文所揭示之固體形式A、B、C或D及醫藥上可接受的載劑或賦形劑。
本揭示進一步提供治療或預防疾病或疾患之方法，其包含對有其需要的個體投予固體形式A、B、C或D或包含本文所揭示之固體形式A、B、C或D之醫藥組成物。
固體形式
本揭示提供以下結構的6-((3S,4S)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯啶-3-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-酮(化合物X)之多晶形物： 。 固體形式A(「形式A」)
在一個態樣中，本揭示提供化合物X之固體形式A，其係以具有使用Cu Kα輻射而在約18.9、20.4和23.1 °2θ之X射線粉末繞射(「XRPD」)峰為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式A係以具有使用Cu Kα輻射而在約9.6、17.2、18.9、20.4和23.1 °2θ之XRPD峰為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式A係以具有使用Cu Kα輻射而在約9.6、17.2、18.9、20.4、20.7、21.9、23.1和24.5 °2θ之XRPD峰為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式A係以具有使用Cu Kα輻射而在約9.6、10.9、17.2、18.2、18.9、20.4、20.7、21.9、23.1、24.5、25.1、25.6、28.9和32.9 °2θ之XRPD峰為特徵。
在特定的實施態樣中，「約」意指所引述之XRPD峰可以±0.2 °2θ變化。在特定的實施態樣中，化合物X之固體形式A係以具有使用Cu Kα輻射而在18.9±0.2、20.4±0.2和23.1±0.2 °2θ之X射線粉末繞射(「XRPD」)峰為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式A係以具有使用Cu Kα輻射而在9.6±0.2、17.2±0.2、18.9±0.2、20.4±0.2和23.1±0.2 °2θ之XRPD峰為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式A係以具有使用Cu Kα輻射而在9.6±0.2、17.2±0.2、18.9±0.2、20.4±0.2、20.7±0.2、21.9±0.2、23.1±0.2和24.5±0.2 °2θ之XRPD峰為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式A係以具有使用Cu Kα輻射而在9.6±0.2、10.9±0.2、17.2±0.2、18.2±0.2、18.9±0.2、20.4±0.2、20.7±0.2、21.9±0.2、23.1±0.2、24.5±0.2、25.1±0.2、25.6±0.2、28.9±0.2和32.9±0.2 °2θ之XRPD峰為特徵。
在特定的實施態樣中，「約」意指所引述之XRPD可以±0.1 °2θ變化。在特定的實施態樣中，化合物X之固體形式A係以具有使用Cu Kα輻射而在18.9±0.1、20.4±0.1和23.1±0.1 °2θ之X射線粉末繞射(「XRPD」)峰為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式A係以具有使用Cu Kα輻射而在9.6±0.1、17.2±0.1、18.9±0.1、20.4±0.1和23.1±0.1 °2θ之XRPD峰為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式A係以具有使用Cu Kα輻射而在9.6±0.1、17.2±0.1、18.9±0.1、20.4±0.1、20.7±0.1、21.9±0.1、23.1±0.1和24.5±0.1 °2θ之XRPD峰為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式A係以具有使用Cu Kα輻射而在9.6±0.1、10.9±0.1、17.2±0.1、18.2±0.1、18.9±0.1、20.4±0.1、20.7±0.1、21.9±0.1、23.1±0.1、24.5±0.1、25.1±0.1、25.6±0.1、28.9±0.1和32.9±0.1 °2θ之XRPD峰為特徵。
在特定的實施態樣中，固體形式A係以具有在下表的第一至第三列中任何一者所示之大約位置(以度2θ或°2θ計)的XRPD峰為特徵： 註：在第4列中提供的相對強度(「相對強度(%)」)係用於參考，且不被要求作為XRPD峰之特徵部分。
角(°2θ) 角(°2θ) 角(°2θ) 相對強度(%)
9.6 9.6±0.2 9.6±0.1 51.8
10.9 10.9±0.2 10.9±0.1 16.4
11.5 11.5±0.2 11.5±0.1 5.4
12.3 12.3±0.2 12.3±0.1 6
13.8 13.8±0.2 13.8±0.1 7.1
15.8 15.8±0.2 15.8±0.1 7.1
16.4 16.4±0.2 16.4±0.1 6.3
17.2 17.2±0.2 17.2±0.1 59.9
18.2 18.2±0.2 18.2±0.1 12.2
18.9 18.9±0.2 18.9±0.1 98.3
20.4 20.4±0.2 20.4±0.1 100
20.7 20.7±0.2 20.7±0.1 33
21.9 21.9±0.2 21.9±0.1 25.3
23.1 23.1±0.2 23.1±0.1 82.1
24.5 24.5±0.2 24.5±0.1 31.6
25.1 25.1±0.2 25.1±0.1 14
25.6 25.6±0.2 25.6±0.1 14.3
28.9 28.9±0.2 28.9±0.1 12
30 30±0.2 30±0.1 9.1
31 31±0.2 31±0.1 9.8
32.9 32.9±0.2 32.9±0.1 14.6
33.8 33.8±0.2 33.8±0.1 6
35.8 35.8±0.2 35.8±0.1 9.3
36.7 36.7±0.2 36.7±0.1 5.2
在特定的實施態樣中，固體形式A係以上文段落[0042]、[0043]和[0044]中所述之實施態樣中任一者所列出之XPRD峰及選自上表中所述之峰的其餘不同的XPRD峰中之一或多者為特徵(其餘不同的峰分別選自關於段落[0042]之實施態樣的第1列、關於段落[0043]之實施態樣的第2列或關於段落[0044]之實施態樣的第3列)。
在特定的實施態樣中，固體形式A係以具有在下表的第一至第三列中任何一者所示之大約位置(以度2θ或°2θ計)的XRPD峰為特徵： 註：在第4列中提供的相對強度(「相對強度(%)」)係用於參考且不被要求作為XRPD峰之特徵部分。
角(°2θ) 角(°2θ) 角(°2θ) 相對強度
9.585853 9.585853±0.2 9.585853±0.1 0.518112
10.87268 10.87268±0.2 10.87268±0.1 0.16447
11.47872 11.47872±0.2 11.47872±0.1 0.054495
12.31546 12.31546±0.2 12.31546±0.1 0.059837
13.82144 13.82144±0.2 13.82144±0.1 0.070839
15.39587 15.39587±0.2 15.39587±0.1 0.009013
15.81057 15.81057±0.2 15.81057±0.1 0.071087
16.4368 16.4368±0.2 16.4368±0.1 0.063092
17.21252 17.21252±0.2 17.21252±0.1 0.599466
18.17312 18.17312±0.2 18.17312±0.1 0.122473
18.90844 18.90844±0.2 18.90844±0.1 0.983328
20.4398 20.4398±0.2 20.4398±0.1 1
20.7497 20.7497±0.2 20.7497±0.1 0.329777
21.8577 21.8577±0.2 21.8577±0.1 0.253024
22.62474 22.62474±0.2 22.62474±0.1 0.020469
23.07301 23.07301±0.2 23.07301±0.1 0.820795
23.86868 23.86868±0.2 23.86868±0.1 0.041937
24.45101 24.45101±0.2 24.45101±0.1 0.316004
25.1292 25.1292±0.2 25.1292±0.1 0.139713
25.56037 25.56037±0.2 25.56037±0.1 0.142751
25.91479 25.91479±0.2 25.91479±0.1 0.023046
27.07006 27.07006±0.2 27.07006±0.1 0.011894
27.89876 27.89876±0.2 27.89876±0.1 0.02229
28.56547 28.56547±0.2 28.56547±0.1 0.01067
28.91968 28.91968±0.2 28.91968±0.1 0.120061
30.00177 30.00177±0.2 30.00177±0.1 0.090712
30.29597 30.29597±0.2 30.29597±0.1 0.030314
30.99291 30.99291±0.2 30.99291±0.1 0.098103
31.60044 31.60044±0.2 31.60044±0.1 0.027813
31.95262 31.95262±0.2 31.95262±0.1 0.021351
32.93155 32.93155±0.2 32.93155±0.1 0.146419
33.84793 33.84793±0.2 33.84793±0.1 0.059528
34.89721 34.89721±0.2 34.89721±0.1 0.02884
35.34829 35.34829±0.2 35.34829±0.1 0.033626
35.76305 35.76305±0.2 35.76305±0.1 0.092904
36.65705 36.65705±0.2 36.65705±0.1 0.052422
37.3939 37.3939±0.2 37.3939±0.1 0.007051
38.33442 38.33442±0.2 38.33442±0.1 0.008377
39.1009 39.1009±0.2 39.1009±0.1 0.033081
39.62588 39.62588±0.2 39.62588±0.1 0.028605
40.32828 40.32828±0.2 40.32828±0.1 0.00847
40.9116 40.9116±0.2 40.9116±0.1 0.043316
41.60553 41.60553±0.2 41.60553±0.1 0.013904
42.49117 42.49117±0.2 42.49117±0.1 0.028256
42.98194 42.98194±0.2 42.98194±0.1 0.013539
43.74369 43.74369±0.2 43.74369±0.1 0.017109
45.88631 45.88631±0.2 45.88631±0.1 0.019922
47.47183 47.47183±0.2 47.47183±0.1 0.013344
49.46794 49.46794±0.2 49.46794±0.1 0.008523
50.51641 50.51641±0.2 50.51641±0.1 0.014503
52.10043 52.10043±0.2 52.10043±0.1 0.010835
54.03993 54.03993±0.2 54.03993±0.1 0.008078
54.76259 54.76259±0.2 54.76259±0.1 0.005109
在特定的實施態樣中，固體形式A係以上文段落[0042]、[0043]和[0044]中所述之實施態樣中任一者所列出之XPRD峰及選自上表中所述之峰的其餘不同的XPRD峰中之一或多者為特徵(其餘不同的峰分別選自關於段落[0042]之實施態樣的第1列、關於段落[0043]之實施態樣的第2列或關於段落[0044]之實施態樣的第3列)。
在特定的實施態樣中，固體形式A係以實質上與圖1A所列出之圖譜相同的XRPD圖譜為特徵。
在特定的實施態樣中，固體形式A係以具有在如以DSC所測量之約155℃與約168℃之間的初始溫度之吸熱事件為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式A係以具有在如以DSC所測量之約162℃的峰溫度之吸熱事件為特徵。在特定的實施態樣中，「約」意指溫度的可變性係在±2℃之內。在特定的實施態樣中，固體形式A係以具有在如以DSC所測量之155±2℃與168±2℃之間的初始溫度之吸熱事件為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式A係以具有在如以DSC所測量之162±2℃的峰溫度之吸熱事件為特徵。在特定的實施態樣中，「約」意指溫度的可變性係在±1℃之內。在特定的實施態樣中，固體形式A係以具有在如以DSC所測量之155±1℃與168±1℃之間的初始溫度之吸熱事件為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式A係以具有在如以DSC所測量之162±1℃的峰溫度之吸熱事件為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式A係以實質上與圖2中所列出之圖相同的DSC溫度記錄圖為特徵。
在特定的實施態樣中，固體形式A在約150℃與約225℃之間顯示如以TGA所測量之約0.05%與約0.3%之間的重量損失。在特定的實施態樣中，固體形式A在約150℃與約225℃之間顯示如以TGA所測量之約0.11%之重量損失。在特定的實施態樣中，「約」意指溫度的可變性係在±2℃之內。在特定的實施態樣中，固體形式A在150±2℃與225±2℃之間顯示如以TGA所測量之約0.05%與約0.3%之間的重量損失。在特定的實施態樣中，固體形式A在150±2℃與225±2℃之間顯示如以TGA所測量之約0.11%之重量損失。在特定的實施態樣中，「約」意指溫度的可變性係在±1℃之內。在特定的實施態樣中，固體形式A在150±1℃與225±1℃之間顯示如以TGA所測量之約0.05%與約0.3%之間的重量損失。在特定的實施態樣中，固體形式A在150±1℃與225±1℃之間顯示如以TGA所測量之約0.11%之重量損失。
固體形式A為非吸濕性。在特定的實施態樣中，固體形式A在約25℃下在0%與90%之相對濕度(RH)之間展示非吸濕性(例如少於0.2% w/w之吸水率)。在特定的實施態樣中，固體形式A在約25℃下在0%與70%之相對濕度(RH)之間展示非吸濕性(例如少於0.2% w/w之吸水率)。
固體形式A為穩定的。在特定的實施態樣中，固體形式A在各種貯存條件下為穩定的(例如未降低HPLC面積%純度或改變多晶形式)。在特定的實施態樣中，固體形式A在約20℃與約90℃之間(例如22℃、25℃、40℃、50℃、60℃、70℃、或80℃)經至少一週、較佳地至少兩週、較佳地至少三週、較佳地至少一個月、較佳地至少兩個月、較佳地至少三個月、較佳地至少四個月、較佳地至少六個月、較佳地至少一年、較佳地至少兩年、較佳地至少三年、較佳地至少四年、較佳地至少五年為穩定的(例如未降低HPLC面積%純度或改變多晶形式)。
在特定的實施態樣中，固體形式A在約20%之相對濕度(RH)與約98%之相對濕度(RH)之間(例如40%RH、60%RH、75%RH、或96%RH)經至少一週、較佳地至少兩週、較佳地至少三週、較佳地至少一個月、較佳地至少兩個月、較佳地至少三個月、較佳地至少四個月、較佳地至少六個月、較佳地至少一年、較佳地至少兩年、較佳地至少三年、較佳地至少四年、較佳地至少五年為穩定的(例如未降低HPLC面積%純度或改變多晶形式)。
在特定的實施態樣中，固體形式A在40℃/75%之相對濕度(RH)下經至少一週、較佳地至少兩週、較佳地至少三週、較佳地至少一個月、較佳地至少兩個月、較佳地至少三個月、較佳地至少四個月、較佳地至少六個月、較佳地至少一年、較佳地至少兩年、較佳地至少三年、較佳地至少四年、較佳地至少五年為穩定的(例如未降低HPLC面積%純度或改變多晶形式)。
固體形式A不為水合物。固體形式A不為溶劑合物。
固體形式A為無水固體形式。
固體形式A為非吸濕性固體形式。
固體形式A為無水及非吸濕性固體形式。
固體形式A為無水、非溶劑合物及非吸濕性固體形式。
在特定的實施態樣中，固體形式A係藉由將化合物X之非晶形式在溶劑中漿液化來製備。在特定的實施態樣中，固體形式A係藉由將化合物X之非晶形式在選自四氫呋喃、乙酸乙酯、異丙醇、甲苯、庚烷、水、1-丁醇、1,2-二甲苯、丙酮和乙醇及其任何組合之溶劑中漿液化來製備。在特定的實施態樣中，固體形式A係藉由將化合物X之非晶形式在選自四氫呋喃、乙酸乙酯、異丙醇、庚烷、1,2-二甲苯、丙酮和乙醇及其任何組合之溶劑中漿液化來製備。在特定的實施態樣中，漿液化係在約20℃下進行。在特定的實施態樣中，漿液化係在約25℃下進行。在特定的實施態樣中，漿液化係在約40℃下進行。在特定的實施態樣中，漿液化係以連續攪動進行。
在特定的實施態樣中，固體形式A係以包含以下步驟之方法製備：將化合物X之非晶形式與溶劑組合以形成混合物；將混合物加熱以形成溶液；且將溶液冷卻；及視需要地分離固體形式A。在特定的實施態樣中，溶劑為四氫呋喃、乙酸乙酯、異丙醇、甲苯、庚烷、水、1-丁醇、1,2-二甲苯、丙酮和乙醇及其任何組合。在特定的實施態樣中，溶劑為四氫呋喃、乙酸乙酯、異丙醇、庚烷、1,2-二甲苯、丙酮和乙醇及其任何組合。在特定的實施態樣中，溶劑為四氫呋喃。在特定的實施態樣中，將溶液加熱至約30℃之溫度。在特定的實施態樣中，將溶液加熱至約35℃之溫度。在特定的實施態樣中，將溶液加熱至約40℃之溫度。在特定的實施態樣中，將溶液加熱至約45℃之溫度。在特定的實施態樣中，將溶液加熱至約50℃之溫度。在特定的實施態樣中，將溶液加熱至大於30℃之溫度。在特定的實施態樣中，將溶液加熱至大於40℃之溫度。在特定的實施態樣中，將溶液加熱至大於50℃之溫度。在特定的實施態樣中，將溶液冷卻至約或低於25℃之溫度。在特定的實施態樣中，將溶液冷卻至約或低於20℃之溫度。在特定的實施態樣中，將溶液冷卻至約或低於15℃之溫度。在特定的實施態樣中，冷卻包含多個冷卻步驟。在特定的實施態樣中，冷卻包含冷卻至第一溫度，隨後冷卻至第二溫度。 固體形式B(「形式B」)
在另一態樣中，本揭示提供化合物X之固體形式B，其係以具有使用Cu Kα輻射而在約8.0、15.0和19.3 °2θ之X射線粉末繞射(「XRPD」)峰為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式B係以具有使用Cu Kα輻射而在約8.0、15.0、19.3、25.6和26.9 °2θ之XRPD峰為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式B係以具有使用Cu Kα輻射而在約8.0、15.0、16.2、19.3、19.6、25.6和26.9 °2θ之XRPD峰為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式B係以具有使用Cu Kα輻射而在約8.0、14.5、15.0、16.2、19.3、19.6、25.3、25.6、26.9、28.8、28.9和29.2 °2θ之XRPD峰為特徵。
在特定的實施態樣中，「約」意指所引述之XRPD峰可以±0.2 °2θ變化。在特定的實施態樣中，固體形式B係以具有使用Cu Kα輻射而在約8.0±0.2、15.0±0.2和19.3±0.2 °2θ之XRPD峰為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式B係以具有使用Cu Kα輻射而在約8.0±0.2、15.0±0.2、19.3±0.2、25.6±0.2和26.9±0.2 °2θ之XRPD峰為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式B係以具有使用Cu Kα輻射而在約8.0±0.2、15.0±0.2、16.2±0.2、19.3±0.2、19.6±0.2、25.6±0.2和26.9±0.2 °2θ之XRPD峰為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式B係以具有使用Cu Kα輻射而在約8.0±0.2、14.5±0.2、15.0±0.2、16.2±0.2、19.3±0.2、19.6±0.2、25.3±0.2、25.6±0.2、26.9±0.2、28.8±0.2、28.9±0.2和29.2±0.2 °2θ之XRPD峰為特徵。
在特定的實施態樣中，「約」意指所引述之XRPD峰可以±0.1 °2θ變化。在特定的實施態樣中，固體形式B係以具有使用Cu Kα輻射而在約8.0±0.1、15.0±0.1和19.3±0.1 °2θ之XRPD峰為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式B係以具有使用Cu Kα輻射而在約8.0±0.1、15.0±0.1、19.3±0.1、25.6±0.1和26.9±0.1 °2θ之XRPD峰為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式B係以具有使用Cu Kα輻射而在約8.0±0.1、15.0±0.1、16.2±0.1、19.3±0.1、19.6±0.1、25.6±0.1和26.9±0.1 °2θ之XRPD峰為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式B係以具有使用Cu Kα輻射而在約8.0±0.1、14.5±0.1、15.0±0.1、16.2±0.1、19.3±0.1、19.6±0.1、25.3±0.1、25.6±0.1、26.9±0.1、28.8±0.1、28.9±0.1和29.2±0.1 °2θ之XRPD峰為特徵。
在特定的實施態樣中，固體形式B係以具有在下表的第二至第四列中任何一者所示之大約位置(以度2θ或°2θ計)的XRPD峰為特徵：
編號 位置[°2θ] 位置[°2θ] 位置[°2θ]
2 7.9617 7.9617±0.2 7.9617±0.1
4 14.4830 14.4830±0.2 14.4830±0.1
6 15.0352 15.0352±0.2 15.0352±0.1
7 16.1972 16.1972±0.2 16.1972±0.1
9 19.3304 19.3304±0.2 19.3304±0.1
10 19.6443 19.6443±0.2 19.6443±0.1
18 25.3319 25.3319±0.2 25.3319±0.1
19 25.6353 25.6353±0.2 25.6353±0.1
23 26.8902 26.8902±0.2 26.8902±0.1
27 28.8367 28.8367±0.2 28.8367±0.1
28 28.8991 28.8991±0.2 28.8991±0.1
29 29.2181 29.2181±0.2 29.2181±0.1
在特定的實施態樣中，固體形式B係以上文段落[0063]、[0064]和[0065]中所述之實施態樣中任一者所列出之XPRD峰及選自剛於上表中所述之峰的其餘不同的XPRD峰中之一或多者為特徵(其餘不同的峰分別選自關於段落[0063]之實施態樣的第2列、關於段落[0064]之實施態樣的第3列或關於段落[0065]之實施態樣的第4列)。
在特定的實施態樣中，固體形式B係以具有在下表的第二至第四列中任何一者所示之大約位置(以度2θ或°2θ計)的XRPD峰為特徵：
編號 位置[°2θ] 位置[°2θ] 位置[°2θ]
2 8.0 8.0±0.2 8.0±0.1
4 14.5 14.5±0.2 14.5±0.1
6 15.0 15.0±0.2 15.0±0.1
7 16.2 16.2±0.2 16.2±0.1
9 19.3 19.3±0.2 19.3±0.1
10 19.6 19.6±0.2 19.6±0.1
18 25.3 25.3±0.2 25.3±0.1
19 25.6 25.6±0.2 25.6±0.1
23 26.9 26.9±0.2 26.9±0.1
27 28.8 28.8±0.2 28.8±0.1
28 28.9 28.9±0.2 28.9±0.1
29 29.2±0.2 29.2±0.2 29.2±0.1
在特定的實施態樣中，固體形式B係以上文段落[0063]、[0064]和[0065]中所述之實施態樣中任一者所列出之XPRD峰及選自剛於上表中所述之峰的其餘不同的XPRD峰中之一或多者為特徵(其餘不同的峰分別選自關於段落[0063]之實施態樣的第2列、關於段落[0064]之實施態樣的第3列或關於段落[0065]之實施態樣的第4列)。
在特定的實施態樣中，固體形式B係以具有在下表的第二至第四列中任何一者所示之大約位置(以度2θ或°2θ計)的XRPD峰為特徵：
編號 位置[°2θ] 位置[°2θ] 位置[°2θ]
1 7.2224 7.2224±0.2 7.2224±0.1
2 7.9617 7.9617±0.2 7.9617±0.1
3 12.9094 12.9094±0.2 12.9094±0.1
4 14.4830 14.4830±0.2 14.4830±0.1
5 14.6445 14.6445±0.2 14.6445±0.1
6 15.0352 15.0352±0.2 15.0352±0.1
7 16.1972 16.1972±0.2 16.1972±0.1
8 18.3297 18.3297±0.2 18.3297±0.1
9 19.3304 19.3304±0.2 19.3304±0.1
10 19.6443 19.6443±0.2 19.6443±0.1
11 20.4537 20.4537±0.2 20.4537±0.1
12 20.6760 20.6760±0.2 20.6760±0.1
13 21.8332 21.8332±0.2 21.8332±0.1
14 23.2910 23.2910±0.2 23.2910±0.1
15 23.4817 23.4817±0.2 23.4817±0.1
16 24.0724 24.0724±0.2 24.0724±0.1
17 24.3417 24.3417±0.2 24.3417±0.1
18 25.3319 25.3319±0.2 25.3319±0.1
19 25.6353 25.6353±0.2 25.6353±0.1
20 26.0027 26.0027±0.2 26.0027±0.1
21 26.4025 26.4025±0.2 26.4025±0.1
22 26.6586 26.6586±0.2 26.6586±0.1
23 26.8902 26.8902±0.2 26.8902±0.1
24 27.3465 27.3465±0.2 27.3465±0.1
25 27.6420 27.6420±0.2 27.6420±0.1
26 28.0770 28.0770±0.2 28.0770±0.1
27 28.8367 28.8367±0.2 28.8367±0.1
28 28.8991 28.8991±0.2 28.8991±0.1
29 29.2181 29.2181±0.2 29.2181±0.1
30 29.5288 29.5288±0.2 29.5288±0.1
31 29.7824 29.7824±0.2 29.7824±0.1
32 30.3801 30.3801±0.2 30.3801±0.1
33 30.9764 30.9764±0.2 30.9764±0.1
34 31.9562 31.9562±0.2 31.9562±0.1
35 32.4439 32.4439±0.2 32.4439±0.1
36 32.9341 32.9341±0.2 32.9341±0.1
37 33.9212 33.9212±0.2 33.9212±0.1
在特定的實施態樣中，固體形式B係以上文段落[0063]、[0064]和[0065]中所述之實施態樣中任一者所列出之XPRD峰及選自剛於上表中所述之峰的其餘不同的XPRD峰中之一或多者為特徵(其餘不同的峰分別選自關於段落[0063]之實施態樣的第2列、關於段落[0064]之實施態樣的第3列或關於段落[0065]之實施態樣的第4列)。
在特定的實施態樣中，固體形式B係以實質上與圖12所列出之圖譜相同的XRPD圖譜為特徵。
在特定的實施態樣中，固體形式B係以具有在如以DSC所測量之約39℃之初始溫度及約85℃之峰溫度；約127℃之初始溫度及約131℃之峰溫度；及/或約162℃之初始溫度及約163℃之峰溫度的三個吸熱事件為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式B係以具有在如以DSC所測量之約39℃之初始溫度及約85℃之峰溫度之吸熱事件為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式B係以具有在如以DSC所測量之約127℃之初始溫度及約131℃之峰溫度之吸熱事件為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式B係以具有在如以DSC所測量之約162℃之初始溫度及約163℃之峰溫度之吸熱事件為特徵。
在特定的實施態樣中，「約」意指在±2℃之內的溫度可變性。在特定的實施態樣中，固體形式B係以具有在如以DSC所測量之約39±2℃之初始溫度及約85±2℃之峰溫度；約127±2℃之初始溫度及約131±2℃之峰溫度；及/或約162±2℃之初始溫度及約163±2℃之峰溫度的三個吸熱事件為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式B係以具有在如以DSC所測量之約39±2℃之初始溫度及約85±2℃之峰溫度之吸熱事件為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式B係以具有在如以DSC所測量之約127±2℃之初始溫度及約131±2℃之峰溫度之吸熱事件為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式B係以具有在如以DSC所測量之約162±2℃之初始溫度及約163±2℃之峰溫度之吸熱事件為特徵。
在特定的實施態樣中，「約」意指在±1℃之內的溫度可變性。在特定的實施態樣中，固體形式B係以具有在如以DSC所測量之約39±1℃之初始溫度及約85±1℃之峰溫度；約127±1℃之初始溫度及約131±1℃之峰溫度；及/或約162±1℃之初始溫度及約163±1℃之峰溫度的三個吸熱事件為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式B係以具有在如以DSC所測量之約39±1℃之初始溫度及約85±1℃之峰溫度之吸熱事件為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式B係以具有在如以DSC所測量之約127±1℃之初始溫度及約131±1℃之峰溫度之吸熱事件為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式B係以具有在如以DSC所測量之約162±1℃之初始溫度及約163±1℃之峰溫度之吸熱事件為特徵。
在特定的實施態樣中，固體形式B係以實質上與圖19中所列出之圖相同的DSC溫度記錄圖為特徵。
在特定的實施態樣中，固體形式B在約25℃與約100℃之間顯示如以TGA所測量之約3%與約5%之間的重量損失。在特定的實施態樣中，固體形式B在約25℃與約100℃之間顯示如以TGA所測量之約3.5%與約4.5%之間的重量損失。在特定的實施態樣中，固體形式B在約25℃與約100℃之間顯示如以TGA所測量之約4%之重量損失。
在特定的實施態樣中，「約」意指在±0.3%之內的重量損失百分比可變性；及在±3℃之內的溫度可變性。在特定的實施態樣中，固體形式B在約25±3℃與約100±3℃之間顯示如以TGA所測量之約3±0.3%與約5±0.3%之間的重量損失。在特定的實施態樣中，固體形式B在約25±3℃與約100±3℃之間顯示如以TGA所測量之約3.5±0.3%與約4.5±0.3%之間的重量損失。在特定的實施態樣中，固體形式B在約25±3℃與約100±3℃之間顯示如以TGA所測量之約4±0.3%之重量損失。
在特定的實施態樣中，固體形式B為溶劑合物。在特定的實施態樣中，固體形式B為水合物。
在特定的實施態樣中，固體形式B係藉由將化合物X之非晶形式在包含水之溶劑中漿液化來製備。在特定的實施態樣中，固體形式B係藉由將化合物X之非晶形式在水中漿液化來製備。在特定的實施態樣中，漿液化係在約20℃下進行。在特定的實施態樣中，漿液化係在約25℃下進行。在特定的實施態樣中，漿液化係在約40℃下進行。在特定的實施態樣中，漿液化係以連續攪動進行。
在特定的實施態樣中，固體形式B係以包含以下步驟之方法製備：將化合物X之非晶形式與包含水之溶劑組合以形成混合物；將混合物加熱以形成溶液；且將溶液冷卻；及視需要地分離固體形式B。在特定的實施態樣中，溶劑為水。在特定的實施態樣中，將溶液加熱至約30℃之溫度。在特定的實施態樣中，將溶液加熱至約35℃之溫度。在特定的實施態樣中，將溶液加熱至約40℃之溫度。在特定的實施態樣中，將溶液加熱至約45℃之溫度。在特定的實施態樣中，將溶液加熱至約50℃之溫度。在特定的實施態樣中，將溶液加熱至大於30℃之溫度。在特定的實施態樣中，將溶液加熱至大於40℃之溫度。在特定的實施態樣中，將溶液加熱至大於50℃之溫度。在特定的實施態樣中，將溶液冷卻至約或低於25℃之溫度。在特定的實施態樣中，將溶液冷卻至約或低於20℃之溫度。在特定的實施態樣中，將溶液冷卻至約或低於15℃之溫度。在特定的實施態樣中，冷卻包含多個冷卻步驟。在特定的實施態樣中，冷卻包含冷卻至第一溫度，隨後冷卻至第二溫度。 固體形式C(「形式C」)
在又另一態樣中，本揭示提供化合物X之固體形式C，其係以具有使用Cu Kα輻射而在約8.6、8.7、15.0、18.9和24.7 °2θ之X射線粉末繞射(「XRPD」)峰為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式C係以具有使用Cu Kα輻射而在約8.6、8.7、15.0、18.9、19.6、19.7、24.7和26.2 °2θ之XRPD峰為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式C係以具有使用Cu Kα輻射而在約8.6、8.7、15.0、17.2、18.9、19.6、19.7、21.3、23.6、24.7、26.2、26.6、28.1、28.8和30.3 °2θ之XRPD峰為特徵。
在特定的實施態樣中，「約」意指所引述之XRPD峰可以±0.2 °2θ變化。在特定的實施態樣中，固體形式C係以具有使用Cu Kα輻射而在約8.6±0.2、8.7±0.2、15.0±0.2、18.9±0.2和24.7±0.2 °2θ之XRPD峰為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式C係以具有使用Cu Kα輻射而在約8.6±0.2、8.7±0.2、15.0±0.2、18.9±0.2、19.6±0.2、19.7±0.2、24.7±0.2和26.2±0.2 °2θ之XRPD峰為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式C係以具有使用Cu Kα輻射而在約8.6±0.2、8.7±0.2、15.0±0.2、17.2±0.2、18.9±0.2、19.6±0.2、19.7±0.2、21.3±0.2、23.6±0.2、24.7±0.2、26.2±0.2、26.6±0.2、28.1±0.2、28.8±0.2和30.3±0.2 °2θ之XRPD峰為特徵。
在特定的實施態樣中，「約」意指所引述之XRPD可以±0.1 °2θ變化。在特定的實施態樣中，固體形式C係以具有使用Cu Kα輻射而在約8.6±0.1、8.7±0.1、15.0±0.1、18.9±0.1和24.7±0.1 °2θ之XRPD峰為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式C係以具有使用Cu Kα輻射而在約8.6±0.1、8.7±0.1、15.0±0.1、18.9±0.1、19.6±0.1、19.7±0.1、24.7±0.1和26.2±0.1 °2θ之XRPD峰為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式C係以具有使用Cu Kα輻射而在約8.6±0.1、8.7±0.1、15.0±0.1、17.2±0.1、18.9±0.1、19.6±0.1、19.7±0.1、21.3±0.1、23.6±0.1、24.7±0.1、26.2±0.1、26.6±0.1、28.1±0.1、28.8±0.1和30.3±0.1 °2θ之XRPD峰為特徵。
在特定的實施態樣中，固體形式C係以具有在下表的第二至第四列中任何一者所示之大約位置(以度2θ或°2θ計)的XRPD峰為特徵：
編號 位置[°2θ] 位置[°2θ] 位置[°2θ]
2 8.6307 8.6307±0.2 8.6307±0.1
3 8.6800 8.6800±0.2 8.6800±0.1
8 15.0544 15.0544±0.2 15.0544±0.1
10 17.2160 17.2160±0.2 17.2160±0.1
12 18.8879 18.8879±0.2 18.8879±0.1
13 19.6118 19.6118±0.2 19.6118±0.1
14 19.6608 19.6608±0.2 19.6608±0.1
16 21.3028 21.3028±0.2 21.3028±0.1
18 23.5960 23.5960±0.2 23.5960±0.1
19 24.6607 24.6607±0.2 24.6607±0.1
21 26.1792 26.1792±0.2 26.1792±0.1
22 26.6081 26.6081±0.2 26.6081±0.1
25 28.1084 28.1084±0.2 28.1084±0.1
26 28.8196 28.8196±0.2 28.8196±0.1
28 30.3217 30.3217±0.2 30.3217±0.1
在特定的實施態樣中，固體形式C係以上文段落[0082]、[0083]和[0084]中所述之實施態樣中任一者所列出之XPRD峰及選自剛於上表中所述之峰的其餘不同的XPRD峰中之一或多者為特徵(其餘不同的峰分別選自關於段落[0082]之實施態樣的第2列、關於段落[0083]之實施態樣的第3列或關於段落[0084]之實施態樣的第4列)。
在特定的實施態樣中，固體形式C係以具有在下表的第二至第四列中任何一者所示之大約位置(以度2θ或°2θ計)的XRPD峰為特徵：
編號 位置[°2θ] 位置[°2θ] 位置[°2θ]
2 8.6 8.6±0.2 8.6±0.1
3 8.7 8.7±0.2 8.7±0.1
8 15.0 15.0±0.2 15.0±0.1
10 17.2 17.2±0.2 17.2±0.1
12 18.9 18.9±0.2 18.9±0.1
13 19.6 19.6±0.2 19.6±0.1
14 19.7 19.7±0.2 19.7±0.1
16 21.3 21.3±0.2 21.3±0.1
18 23.6 23.6±0.2 23.6±0.1
19 24.7 24.7±0.2 24.7±0.1
21 26.2 26.2±0.2 26.2±0.1
22 26.6 26.6±0.2 26.6±0.1
25 28.1 28.1±0.2 28.1±0.1
26 28.8 28.8±0.2 28.8±0.1
28 30.3 30.3±0.2 30.3±0.1
在特定的實施態樣中，固體形式C係以上文段落[0082]、[0083]和[0084]中所述之實施態樣中任一者所列出之XPRD峰及選自剛於上表中所述之峰的其餘不同的XPRD峰中之一或多者為特徵(其餘不同的峰分別選自關於段落[0082]之實施態樣的第2列、關於段落[0083]之實施態樣的第3列或關於段落[0084]之實施態樣的第4列)。
在特定的實施態樣中，固體形式C係以具有在下表的第二至第四列中任何一者所示之大約位置(以度2θ或°2θ計)的XRPD峰為特徵：
編號 位置[°2θ] 位置[°2θ] 位置[°2θ]
1 6.5940 6.5940±0.2 6.5940±0.1
2 8.6307 8.6307±0.2 8.6307±0.1
3 8.6800 8.6800±0.2 8.6800±0.1
4 9.8297 9.8297±0.2 9.8297±0.1
5 10.7748 10.7748±0.2 10.7748±0.1
6 13.9580 13.9580±0.2 13.9580±0.1
7 14.3052 14.3052±0.2 14.3052±0.1
8 15.0544 15.0544±0.2 15.0544±0.1
9 15.6976 15.6976±0.2 15.6976±0.1
10 17.2160 17.2160±0.2 17.2160±0.1
11 18.0435 18.0435±0.2 18.0435±0.1
12 18.8879 18.8879±0.2 18.8879±0.1
13 19.6118 19.6118±0.2 19.6118±0.1
14 19.6608 19.6608±0.2 19.6608±0.1
15 20.0644 20.0644±0.2 20.0644±0.1
16 21.3028 21.3028±0.2 21.3028±0.1
17 23.2634 23.2634±0.2 23.2634±0.1
18 23.5960 23.5960±0.2 23.5960±0.1
19 24.6607 24.6607±0.2 24.6607±0.1
20 25.5933 25.5933±0.2 25.5933±0.1
21 26.1792 26.1792±0.2 26.1792±0.1
22 26.6081 26.6081±0.2 26.6081±0.1
23 26.9510 26.9510±0.2 26.9510±0.1
24 27.5251 27.5251±0.2 27.5251±0.1
25 28.1084 28.1084±0.2 28.1084±0.1
26 28.8196 28.8196±0.2 28.8196±0.1
27 29.6231 29.6231±0.2 29.6231±0.1
28 30.3217 30.3217±0.2 30.3217±0.1
29 30.9037 30.9037±0.2 30.9037±0.1
30 31.4328 31.4328±0.2 31.4328±0.1
31 31.8088 31.8088±0.2 31.8088±0.1
32 32.7826 32.7826±0.2 32.7826±0.1
33 34.6364 34.6364±0.2 34.6364±0.1
在特定的實施態樣中，固體形式C係以上文段落[0082]、[0083]和[0084]中所述之實施態樣中任一者所列出之XPRD峰及選自剛於上表中所述之峰的其餘不同的XPRD峰中之一或多者為特徵(其餘不同的峰分別選自關於段落[0082]之實施態樣的第2列、關於段落[0083]之實施態樣的第3列或關於段落[0084]之實施態樣的第4列)。
在特定的實施態樣中，固體形式C係以實質上與圖26所列出之圖譜相同的XRPD圖譜為特徵。 固體形式D(「形式D」)
在另一態樣中，本揭示提供化合物X之固體形式D，其係以具有使用Cu Kα輻射而在約6.8、9.1和15.5 °2θ之X射線粉末繞射(「XRPD」)峰為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式D係以具有使用Cu Kα輻射而在約6.8、9.1、14.3、15.5和25.8 °2θ之XRPD峰為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式D係以具有使用Cu Kα輻射而在約6.8、9.1、13.6、14.3、15.5、18.6和25.8 °2θ之XRPD峰為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式D係以具有使用Cu Kα輻射而在約6.8、9.1、13.6、14.3、15.5、18.6、20.9、25.8和27.5 °2θ之XRPD峰為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式D係以具有使用Cu Kα輻射而在約6.8、9.1、13.6、14.3、15.5、18.6、20.9、21.2、24.5、25.8、27.5和27.7 °2θ之XRPD峰為特徵。
在一個態樣中，本揭示提供化合物X之固體形式D，其係以具有使用Cu Kα輻射而在約6.8±0.2、9.1±0.2和15.5±0.2 °2θ之X射線粉末繞射(「XRPD」)峰為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式D係以具有使用Cu Kα輻射而在約6.8±0.2、9.1±0.2、14.3±0.2、15.5±0.2和25.8±0.2 °2θ之XRPD峰為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式D係以具有使用Cu Kα輻射而在約6.8±0.2、9.1±0.2、13.6±0.2、14.3±0.2、15.5±0.2、18.6±0.2和25.8±0.2 °2θ之XRPD峰為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式D係以具有使用Cu Kα輻射而在約6.8±0.2、9.1±0.2、13.6±0.2、14.3±0.2、15.5±0.2、18.6±0.2、20.9±0.2、25.8±0.2和27.5±0.2 °2θ之XRPD峰為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式D係以具有使用Cu Kα輻射而在約6.8±0.2、9.1±0.2、13.6±0.2、14.3±0.2、15.5±0.2、18.6±0.2、20.9±0.2、21.2±0.2、24.5±0.2、25.8±0.2、27.5±0.2和27.7±0.2 °2θ之XRPD峰為特徵。
在一個態樣中，本揭示提供化合物X之固體形式D，其係以具有使用Cu Kα輻射而在約6.8±0.1、9.1±0.1和15.5±0.1 °2θ之X射線粉末繞射(「XRPD」)峰為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式D係以具有使用Cu Kα輻射而在約6.8±0.1、9.1±0.1、14.3±0.1、15.5±0.1和25.8±0.1 °2θ之XRPD峰為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式D係以具有使用Cu Kα輻射而在約6.8±0.1、9.1±0.1、13.6±0.1、14.3±0.1、15.5±0.1、18.6±0.1和25.8±0.1 °2θ之XRPD峰為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式D係以具有使用Cu Kα輻射而在約6.8±0.1、9.1±0.1、13.6±0.1、14.3±0.1、15.5±0.1、18.6±0.1、20.9±0.1、25.8±0.1和27.5±0.1 °2θ之XRPD峰為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式D係以具有使用Cu Kα輻射而在約6.8±0.1、9.1±0.1、13.6±0.1、14.3±0.1、15.5±0.1、18.6±0.1、20.9±0.1、21.2±0.1、24.5±0.1、25.8±0.1、27.5±0.1和27.7±0.1 °2θ之XRPD峰為特徵。
在特定的實施態樣中，固體形式D係以具有在下表的第二至第四列中任何一者所示之大約位置(以度2θ或°2θ計)的XRPD峰為特徵：
編號 位置[°2θ] 位置[°2θ] 位置[°2θ]
1 6.8 6.8±0.2 6.8±0.1
2 9.1 9.1±0.2 9.1±0.1
6 13.4 13.4±0.2 13.4±0.1
7 13.6 13.6±0.2 13.6±0.1
8 14.3 14.3±0.2 14.3±0.1
9 15.5 15.5±0.2 15.5±0.1
10 15.8 15.8±0.2 15.8±0.1
11 16.4 16.4±0.2 16.4±0.1
15 18.6 18.6±0.2 18.6±0.1
20 20.9 20.9±0.2 20.9±0.1
21 21.2 21.2±0.2 21.2±0.1
28 24.3 24.3±0.2 24.3±0.1
29 24.5 24.5±0.2 24.5±0.1
31 25.4 25.4±0.2 25.4±0.1
32 25.8 25.8±0.2 25.8±0.1
33 26.3 26.3±0.2 26.3±0.1
35 27.0 27.0±0.2 27.0±0.1
36 27.5 27.5±0.2 27.5±0.1
37 27.7 27.7±0.2 27.7±0.1
39 28.9 28.9±0.2 28.9±0.1
在特定的實施態樣中，固體形式D係以上文段落[0092]、[0093]和[0094]中所述之實施態樣中任一者所列出之XPRD峰及選自剛於上表中所述之峰的其餘不同的XPRD峰中之一或多者為特徵(其餘不同的峰分別選自關於段落[0092]之實施態樣的第2列、關於段落[0093]之實施態樣的第3列或關於段落[0094]之實施態樣的第4列)。
在特定的實施態樣中，固體形式D係以具有在下表的第二至第四列中任何一者所示之大約位置(以度2θ或°2θ計)的XRPD峰為特徵：
編號 位置[°2θ] 位置[°2θ] 位置[°2θ]
1 6.7620 6.7620±0.2 6.7620±0.1
2 9.0830 9.0830±0.2 9.0830±0.1
6 13.3875 13.3875±0.2 13.3875±0.1
7 13.5658 13.5658±0.2 13.5658±0.1
8 14.3106 14.3106±0.2 14.3106±0.1
9 15.5483 15.5483±0.2 15.5483±0.1
10 15.7841 15.7841±0.2 15.7841±0.1
11 16.3531 16.3531±0.2 16.3531±0.1
15 18.5794 18.5794±0.2 18.5794±0.1
20 20.8796 20.8796±0.2 20.8796±0.1
21 21.2145 21.2145±0.2 21.2145±0.1
28 24.3098 24.3098±0.2 24.3098±0.1
29 24.4864 24.4864±0.2 24.4864±0.1
31 25.3756 25.3756±0.2 25.3756±0.1
32 25.7717 25.7717±0.2 25.7717±0.1
33 26.2770 26.2770±0.2 26.2770±0.1
35 27.0129 27.0129±0.2 27.0129±0.1
36 27.4745 27.4745±0.2 27.4745±0.1
37 27.7394 27.7394±0.2 27.7394±0.1
39 28.8764 28.8764±0.2 28.8764±0.1
在特定的實施態樣中，固體形式D係以上文段落[0092]、[0093]和[0094]中所述之實施態樣中任一者所列出之XPRD峰及選自剛於上表中所述之峰的其餘不同的XPRD峰中之一或多者為特徵(其餘不同的峰分別選自關於段落[0092]之實施態樣的第2列、關於段落[0093]之實施態樣的第3列或關於段落[0094]之實施態樣的第4列)。
在特定的實施態樣中，固體形式D係以具有在下表的第二至第四列中任何一者所示之大約位置(以度2θ或°2θ計)的XRPD峰為特徵：
編號 位置[°2θ] 位置[°2θ] 位置[°2θ]
1 6.7620 6.7620±0.2 6.7620±0.1
2 9.0830 9.0830±0.2 9.0830±0.1
3 10.0437 10.0437±0.2 10.0437±0.1
4 10.3865 10.3865±0.2 10.3865±0.1
5 11.0162 11.0162±0.2 11.0162±0.1
6 13.3875 13.3875±0.2 13.3875±0.1
7 13.5658 13.5658±0.2 13.5658±0.1
8 14.3106 14.3106±0.2 14.3106±0.1
9 15.5483 15.5483±0.2 15.5483±0.1
10 15.7841 15.7841±0.2 15.7841±0.1
11 16.3531 16.3531±0.2 16.3531±0.1
12 16.7632 16.7632±0.2 16.7632±0.1
13 16.9901 16.9901±0.2 16.9901±0.1
14 17.6541 17.6541±0.2 17.6541±0.1
15 18.5794 18.5794±0.2 18.5794±0.1
16 19.3010 19.3010±0.2 19.3010±0.1
17 19.7364 19.7364±0.2 19.7364±0.1
18 20.1838 20.1838±0.2 20.1838±0.1
19 20.4187 20.4187±0.2 20.4187±0.1
20 20.8796 20.8796±0.2 20.8796±0.1
21 21.2145 21.2145±0.2 21.2145±0.1
22 21.7605 21.7605±0.2 21.7605±0.1
23 22.2032 22.2032±0.2 22.2032±0.1
24 22.7825 22.7825±0.2 22.7825±0.1
25 23.3931 23.3931±0.2 23.3931±0.1
26 23.7498 23.7498±0.2 23.7498±0.1
27 24.0917 24.0917±0.2 24.0917±0.1
28 24.3098 24.3098±0.2 24.3098±0.1
29 24.4864 24.4864±0.2 24.4864±0.1
30 25.0330 25.0330±0.2 25.0330±0.1
31 25.3756 25.3756±0.2 25.3756±0.1
32 25.7717 25.7717±0.2 25.7717±0.1
33 26.2770 26.2770±0.2 26.2770±0.1
34 26.6857 26.6857±0.2 26.6857±0.1
35 27.0129 27.0129±0.2 27.0129±0.1
36 27.4745 27.4745±0.2 27.4745±0.1
37 27.7394 27.7394±0.2 27.7394±0.1
38 28.1211 28.1211±0.2 28.1211±0.1
39 28.8764 28.8764±0.2 28.8764±0.1
40 29.3707 29.3707±0.2 29.3707±0.1
41 30.0210 30.0210±0.2 30.0210±0.1
42 30.4091 30.4091±0.2 30.4091±0.1
43 30.8070 30.8070±0.2 30.8070±0.1
44 31.0792 31.0792±0.2 31.0792±0.1
45 31.6352 31.6352±0.2 31.6352±0.1
46 31.8773 31.8773±0.2 31.8773±0.1
47 32.1103 32.1103±0.2 32.1103±0.1
48 32.6600 32.6600±0.2 32.6600±0.1
49 32.9844 32.9844±0.2 32.9844±0.1
50 33.5978 33.5978±0.2 33.5978±0.1
51 33.9302 33.9302±0.2 33.9302±0.1
52 34.3658 34.3658±0.2 34.3658±0.1
在特定的實施態樣中，固體形式D係以上文段落[0092]、[0093]和[0094]中所述之實施態樣中任一者所列出之XPRD峰及選自剛於上表中所述之峰的其餘不同的XPRD峰中之一或多者為特徵(其餘不同的峰分別選自關於段落[0092]之實施態樣的第2列、關於段落[0093]之實施態樣的第3列或關於段落[0094]之實施態樣的第4列)。
在特定的實施態樣中，固體形式D係以實質上與圖27所列出之圖譜相同的XRPD圖譜為特徵。
在特定的實施態樣中，固體形式D係以具有在如以DSC所測量之約45℃與約50℃之間的初始溫度之吸熱事件為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式D係以具有在如以DSC所測量之約64℃的峰溫度的吸熱事件為特徵。在特定的實施態樣中，「約」意指溫度的可變性係在±3℃之內。在特定的實施態樣中，固體形式D係以具有在如以DSC所測量之45±3℃與50±3℃之間的初始溫度之吸熱事件為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式D係以具有在如以DSC所測量之64±3℃之峰溫度之吸熱事件為特徵。在特定的實施態樣中，「約」意指溫度的可變性係在±2℃之內。在特定的實施態樣中，固體形式D係以具有在如以DSC所測量之45±2℃與50±2℃之間的初始溫度之吸熱事件為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式D係以具有在如以DSC所測量之64±2℃之峰溫度之吸熱事件為特徵。在特定的實施態樣中，「約」意指溫度的可變性係在±1℃之內。在特定的實施態樣中，固體形式D係以具有在如以DSC所測量之45±1℃與50±1℃之間的初始溫度之吸熱事件為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式D係以具有在如以DSC所測量之64±1℃之峰溫度之吸熱事件為特徵。在特定的實施態樣中，固體形式D係以實質上與圖28中所列出之圖相同的DSC溫度記錄圖為特徵。
術語「結晶多晶形物」、「晶體多晶形物」、「晶形」、「多晶形物」或「多晶形式」意指其中化合物(例如其游離鹼、鹽或溶劑合物)可在不同的晶體堆積排列中結晶之晶體結構，所有晶體結構皆具有相同的元素組成。不同的晶形通常具有不同的X射線繞射圖譜、紅外線光譜、熔點、密度、晶體形狀、光學和電學性質、穩定性及溶解性。結晶溶劑、結晶速率、儲存溫度及其他因素可能造成一種佔優勢之晶形。化合物之晶體多晶形物可藉由在不同條件下結晶來製備。另外，晶體多晶形性可能存在但未受到限制，但是任何晶形可為單晶或晶形混合物，或者為無水或水合晶形。
術語「非晶形式」係指物質的非結晶固態形式。
另外，化合物(例如游離鹼和鹽，及其非晶形式、結晶形式和多晶形物)可以水合或非水合(無水)形式或作為與其他溶劑分子之溶劑合物或以非溶劑化形式存在。水合物的非限制性實例包括半水合物、單水合物、二水合物等。溶劑合物的非限制性實例包括DMSO溶劑合物、DMSO半溶劑合物、丙酮溶劑合物、丙酮半溶劑合物、乙腈溶劑合物、乙腈半溶劑合物等。
涵蓋本申請案之呈混合物或純或實質上純形式之化合物的所有形式，包括消旋性混合物的結晶形式及個別異構物的結晶形式。
分子的多晶形物可以如本技術中已知的多種方法獲得。該等方法包括但不限於熔融再結晶、熔融冷卻、溶劑再結晶、去溶劑化、快速蒸發、快速冷卻、緩慢冷卻、蒸氣擴散和昇華。
用於化合物之固體形式(諸如多晶形物)特徵化的技術包括但不限於DSC、X射線粉末繞射測定法(XRPD)、單晶X射線繞射測定法、振動光譜法(例如IR或拉曼光譜法)、TGA、DTA、DVS、固態NMR、熱臺光學顯微術、掃描電子顯微術(SEM)、電子結晶學和定量分析、粒度分析(PSA)、表面積分析、溶解性研究及溶解研究。
如本文所使用，術語「溶劑合物」意指含有化學計量或非化學計量的溶劑量之溶劑加成形式。一些化合物具有捕捉固定莫耳比之溶劑分子於結晶固態中的傾向，因此形成溶劑合物。若溶劑為水，則所形成的溶劑合物為水合物，當溶劑為醇時，則所形成的溶劑合物為醇化物。水合物係藉由將一或多個水分子與物質中之一者組合來形成，水係以H 2O之其分子態保留在該物質中，此組合能夠形成一或多種水合物。例如，溶劑合物可為DMSO溶劑合物、二氯甲烷(DCM)溶劑合物、甲基乙酮(MEK溶劑合物)、丙酮溶劑合物、乙腈溶劑合物或四氫呋喃(THF)溶劑合物。
如本文所使用，術語「非溶劑化(unsolvated)」或「去溶劑化(desolvated)」係指不含有溶劑之化合物的固態形式(例如結晶形式、非晶形式和多晶形物)。
如本文所使用，術語「純」意指關於所引述之化合物係以90至100%，較佳為95至100%，更佳為98至100%或99至100%之重量比或莫耳比存在；例如有少於約10%、少於約5%、少於約2%、或少於約1%之雜質存在。此等雜質包括例如降解產物、氧化產物、溶劑及/或其他非所欲雜質。
如本文所使用，化合物為「穩定的」，其中在恆定的濕度(例如10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、或95%之相對濕度[RH])、光照及溫度(例如高於0℃，例如20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、或70℃)條件下經一段特定的時間(例如一週、兩週、三週、或四週)未觀察到顯著的降解產物量。當出現降解雜質或現有雜質的面積百分比(例如以HPLC特徵化之AUC)開始增長時，則認為化合物在特定條件下不穩定。以時間為函數之降解增長量對判定化合物穩定性為重要的。
如本文所使用，術語「混合」意指組合、摻合、攪拌、搖動、渦旋或攪動。術語「攪拌」意指混合、搖動、攪動或渦旋。術語「攪動」意指混合、搖動、攪拌或渦旋。
除非另有其他明確的指示，否則術語「約(approximately)」及「約(about)」為同義詞。在特定的實施態樣中，「約」係指所引述之量、值或持續時間±10%、±8%、±6%、±5%、±4%、±2%、±1%、或±0.5%。在一些實施態樣中，「約」係指所列出之量、值或持續時間±10%、±8 %、±6%、±5%、±4%、或±2%。在一些實施態樣中，「約」係指所列出之量、值或持續時間±5%。在一些實施態樣中，「約」係指所列出之量、值或持續時間±2%或±1%。
當引述XRPD峰時，當使用術語「約」時，該等術語係指所引述之XRPD峰±0.3 °2θ、±0.2 °2θ、或±0.1 °2θ。在一些實施態樣中，術語「約」係指所列出之XRPD峰±0.2 °2θ。在一些實施態樣中，術語「約」係指所列出之XRPD峰±0.1 °2θ。
當引述溫度或溫度範圍時，當使用術語「約」時，該等術語係指所引述之溫度或溫度範圍±5℃、±2℃、或±1℃。在一些實施態樣中，術語「約」係指所引述之溫度或溫度範圍±2℃。 醫藥組成物
在另一態樣中，本揭示亦提供醫藥組成物，其包含化合物X之固體形式與至少一種醫藥上可接受的賦形劑或載劑之組合。
在特定的實施態樣中，固體形式為固體形式A。在特定的實施態樣中，固體形式為固體形式B。在特定的實施態樣中，固體形式為固體形式C。在特定的實施態樣中，固體形式為固體形式D。
「醫藥組成物」為含有本申請案之化合物的調配物，其呈適合投予個體的形式。在特定的實施態樣中，醫藥組成物係呈散裝形式或單位劑型。單位劑型為多種形式中任一者，包括例如膠囊、IV袋、錠劑、在氣溶膠吸入器上的單泵或小瓶。在單位劑量之組成物中的活性成分(例如所揭示之化合物中之一或多者的調配物)的量為有效量，且根據所涉及之特定治療而改變。熟習本技術領域者應意識到有時必須取決於患者的年齡及病況而進行常規的劑量變化。劑量亦取決於投予途徑而定。預期有多種途徑，包括經口、肺、直腸、腸胃外、透皮、皮下、靜脈內、肌肉內、腹膜內、吸入、頰內、舌下、胸膜內、鞘內腔、鼻內及類似者。用於局部或透皮投予本揭示之化合物的劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳霜、洗劑、凝膠、溶液、貼劑和吸入劑。在特定的實施態樣中，活性化合物係在無菌條件下與醫藥上可接受的載劑及所需之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
如本文所使用，短語「醫藥上可接受的」係指在合理的醫學判斷範圍內、適合與人類及動物組織接觸使用而無過度的毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症、與合理的效益/風險比相稱之化合物、材料、組成物、載劑及/或劑型。
「醫藥上可接受的賦形劑」意指有用於製備醫藥組成物之賦形劑，其通常為安全、無毒及既不為生物學，亦不為其他方面不希望的，且包括獸醫用途以及人類醫藥用途可接受的賦形劑。如說明書及申請專利範圍中所使用之「醫藥上可接受的賦形劑」同時包括一種及超過一種以上的此等賦形劑。
本申請案之醫藥組成物經調配而與其意欲投予途徑可相容。投予途徑的實例包括腸胃外(例如靜脈內)、皮內、皮下、經口(例如吸入)、透皮(局部)和經黏膜投予。用於腸胃外、皮內或皮下施予之溶液或懸浮液可包括下列組分：無菌稀釋劑，諸如注射用水、鹽水溶液、不揮發性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗細菌劑，諸如苯甲醇或對羥苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸；緩衝劑，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；及滲壓性調整劑，諸如氯化鈉或右旋糖。pH可以酸或鹼調整，諸如氫氯酸或氫氧化鈉。腸胃外製劑可密封在由玻璃或塑膠製成的安瓿、拋棄式注射器或多劑量小瓶中。
本申請案之化合物或醫藥組成物可以目前用於化學療法治療之許多熟知的方法投予個體。例如，用於治療癌症的本申請案之化合物可直接注射至腫瘤中、注射至血流或體腔中、或經口服用、或以貼劑通過皮膚施予。所選擇的劑量應足以構成有效的治療，但不會高至引起不可接受的副作用。患者的疾病狀態(例如癌症、前癌及類似者)及健康狀態較佳地應在治療期間及治療後一段合理的時間內密切地監測。
如本文所使用，術語「治療有效量」係指治療、改善或預防經鑑定之疾病或病況，或展現可檢測的治療或抑制效應之藥劑的量。該效應可以本技術中已知的任何檢定方法檢測。用於個體之精確的有效量係取決於個體的體重、身型和健康狀態；病況之本質和程度；及選擇投予之治療劑或治療劑組合。對給出之情況的治療有效量可以臨床醫師之技能及判斷範圍內的常規實驗來決定。在特定的實施態樣中，疾病或疾患係選自免疫疾患、癌症、心血管疾病、病毒感染、發炎、代謝/內分泌功能障礙和神經性疾患。在另一實施態樣中，欲治療之疾病或病況為癌症。在特定的實施態樣中，欲治療之疾病或病況為為細胞增生性疾患。
任何化合物的治療有效量最初可在例如贅生性細胞之細胞培養檢定法中，或在通常為大鼠、小鼠、兔、犬或豬之動物模式中評估。動物模式亦可用於測定適當的投予濃度範圍及途徑。此等資訊接著可用於測定投予人類之有用的劑量及途徑。治療/預防效力及毒性可以標準的醫藥程序在細胞培養物或實驗動物中測定，例如ED 50(在50%之群體中治療有效的劑量)及LD 50(50%之群體致命的劑量)。在毒性與治療效應之間的劑量比為治療指數，且其可以LD 50/ED 50之比表示。以展現大的治療指數之醫藥組成物較佳。劑量可取決於所使用之劑型、患者的敏感性及投予途徑而在此範圍內改變。
調整劑量及投予以提供足夠的活性劑水平或維持所欲效應。可考慮的因素包括疾病狀態的嚴重性；個體的一般健康狀態；個體的年齡、體重和性別；飲食；投予時間和頻率；藥物組合；反應敏感性；及對治療的耐受性/反應。長效醫藥組成物可取決於特定調配物之半衰期及清除率而每三至四天、每週或每兩週一次投予。
含有本申請案之活性化合物的醫藥組成物可以通常已知的方式製造，例如藉助於習知的混合、溶解、粒化、製糖衣錠、研碎、乳化、囊封、包覆或凍乾製程。醫藥組成物可使用一或多種醫藥上可接受的載劑以習知的方式調配，該載劑包含有助於活性化合物加工成可於醫藥上使用的製劑之賦形劑及/或輔助劑。當然，適當的調配物係取決於所選擇的投予途徑而定。
適合於可注射使用之醫藥組成物包括無菌水溶液(在水溶性的情況下)或分散液和用於即時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌散劑。用於靜脈內投予之適合的載劑包括生理鹽水、制菌水、Cremophor EL TM(BASF，Parsippan, N.J.)或經磷酸鹽緩衝之鹽水(PBS)。在所有的例子中，組成物必須為無菌的且應為以易注射程度存在的流體。其在製造及儲存條件下必須為穩定的且必須經防腐以對抗微生物(諸如細菌和真菌)之污染作用。載劑可為溶劑或含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇及類似者)及其適合的混合物之分散介質。適當的流動性可例如藉由使用包衣(諸如卵磷脂)、在分散液的例子中藉由維持所需之粒度、及藉由使用界面活性劑來維持。防止微生物作用可以多種抗細菌劑及抗真菌劑達成，例如對羥苯甲酸酯、氯丁醇、酚、抗壞血酸、硫柳汞及類似者。在許多例子中，較佳的是組成物包括等滲壓劑，例如糖、多元醇(諸如甘露醇、山梨醇)和氯化鈉。延長可注射組成物的吸收可藉由在組成物中包括延遲吸收之劑(例如單硬脂酸鋁和明膠)來達成。
無菌可注射溶液可藉由將所需量之活性化合物與按需要之上文列舉的成分之一或組合併入適當的溶劑中，隨後過濾滅菌而製得。分散液通常係藉由將活性化合物併入含有鹼性分散介質及來自那些上文列舉之所需其他成分的無菌媒劑中而製得。在用於製備無菌可注射溶液之無菌散劑的例子中，製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥，自其先前無菌過濾之溶液產出活性成分加上任何額外的所欲成分之散劑。
經口組成物通常包括惰性稀釋劑或可食用的醫學上可接受的載劑。彼等可密封在明膠膠囊中或壓縮成錠劑。出於經口治療投予的目的，活性化合物可併有賦形劑且以錠劑、片劑或膠囊的形式使用。經口組成物亦可使用作為漱口劑使用的流體載劑製備，其中在流體載劑中的化合物係經口施予及漱口且吐掉或吞嚥。可包括醫藥上可相容的黏合劑及/或佐劑材料作為組成物的一部分。錠劑、丸劑、膠囊、片劑及類似者可含有下列成分或類似性質的化合物中任一者：黏合劑，諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉或乳糖；崩解劑，諸如海藻酸、羥乙酸澱粉鈉(Primogel)或玉米澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或斯特羅特斯(Sterotes)；助滑劑，諸如膠態二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如薄荷、水楊酸甲酯或橙調味劑。
用於吸入投予之化合物係以氣溶膠噴霧劑形式自含有適合的推進劑(例如氣體，諸如二氧化碳)之加壓容器或分配器、或霧化器遞送。
全身性投予亦可以經黏膜或透皮方式。適合於欲滲透之障壁的穿透劑係用於經黏膜或透皮投予之調配物中。此等穿透劑通常為本技術中已知且包括例如用於經黏膜投予之洗滌劑、膽鹽和梭鏈孢酸衍生物。經黏膜投予可通過使用鼻噴霧劑或栓劑來完成。用於透皮投予之活性化合物經調配成如本技術中通常已知的軟膏、油膏、凝膠或乳霜。
活性化合物可以保護化合物X免於自身體快速消除之醫藥上可接受的載劑製備，諸如控制釋放型調配物，包括植入物及微囊封型遞送系統。可使用生物可降解的生物相容性聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯和聚乳酸。用於製備此等調配物之方法為那些熟習本技術領域者顯而易知的。材料亦可於市場上自Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals, Inc.獲得。脂質體懸浮液(包括以針對病毒抗原之單株抗體靶向受感染細胞之脂質體)亦可用作醫藥上可接受的載劑。該等懸浮液可根據那些熟習本技術領域者已知的方法製備，例如美國專利第4,522,811號中所述。
尤其有利的是調配呈容易投予及劑量均勻的單位劑型之經口或腸胃外組成物。如本文所使用之單位劑型係指適合作為用於欲治療之個體的單位劑量之物理離散單元；各單元含有預定量的活性化合物，該預定量係經計算與所需之醫藥載劑締合以產生所欲治療效應。本申請案之單位劑型的規格係藉由且直接取決於活性化合物X的獨特特徵及欲達成之特定治療效應來規定。
在治療應用中，除了影響所選擇之劑量的其他因素以外，依照本申請案所使用之醫藥組成物的劑量亦取決於藥劑、受領患者的年齡、體重和臨床病況、及投予治療之臨床醫師或開業醫師之經驗和判斷而改變。劑量通常應足以導致減慢，且較佳地消退腫瘤生長，且亦較佳地引起癌症完全消退。劑量範圍可為每天約0.01 mg/kg至每天約5000 mg/kg。醫藥劑的有效量為提供可客觀地鑑定出改善的量，該改善係由臨床醫師或其他合格的觀察者所註記。例如，患者中的腫瘤消退可參考腫瘤直徑來測量。腫瘤直徑的的減小表明消退。消退亦以治療停止後腫瘤無法復發來表明。如本文所使用，術語「劑量有效方式」係指在個體或細胞中產生所欲生物效應之活性化合物的量。
醫藥組成物可與投予之用法說明一起裝入容器、包裝或分配器中。
如本文所使用，「醫藥上可接受的鹽」係指本申請案之化合物的衍生物，其中母體化合物係藉由製成其酸鹽或鹼鹽來修飾。醫藥上可接受的鹽之實例包括但不限於鹼殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽、酸殘基(諸如羧酸)之鹼鹽或有機鹽、及類似者。醫藥上可接受的鹽包括例如自無毒性無機酸或有機酸所形成的母體化合物之習知的無毒性鹽或四級銨鹽。例如，此等習知的無毒性鹽包括但不限於那些自選自下列的無機酸及有機酸所衍生之鹽：2-乙醯氧基苯甲酸、2-羥基乙磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸、乙二磺酸、1,2-乙磺酸、反丁烯二酸、葡萄庚酸、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸、羥乙醯基胺苯亞砷酸(glycollyarsanilic)、己基間苯二酚酸(hexylresorcinic)、海巴酸(hydrabamic)、氫溴酸、鹽酸、羥基順丁烯二酸、羥基萘甲酸、2-羥乙磺酸、乳酸、乳糖醛酸、月桂基磺酸、順丁烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘息酸(napsylic)、硝酸、草酸、撲酸、泛酸、苯基乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、次乙酸、琥珀酸、胺磺酸、磺胺酸、硫酸、單寧酸、酒石酸、甲苯磺酸、及常見的胺基酸，例如甘胺酸、丙胺酸、苯基丙胺酸、精胺酸等。
醫藥上可接受的鹽之其他實例包括己酸、環戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、黏康酸及類似者。本申請案亦涵蓋當存在於母體化合物中的酸性質子經金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)置換時；或與有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺基丁三醇、N-甲基還原葡糖胺及類似者)配位時所形成的鹽。
應理解所有提及之醫藥上可接受的鹽包括相同的鹽之如本文所定義之溶劑加成形式(溶劑合物)或晶形(多晶形物)。
本申請案之化合物亦可製備成酯，例如醫藥上可接受的酯。例如，可將化合物中的羧酸官能基轉化成其對應酯，例如甲酯、乙酯或其他酯。而且，可將化合物中的醇基團轉化成其對應酯，例如乙酸酯、丙酸酯或其他酯。
化合物或其醫藥上可接受的鹽、互變異購物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物係經口、鼻、透皮、肺、吸入、頰內、舌下、腹膜內、皮下、肌肉內、靜脈內、直腸、胸膜內、鞘內腔和腸胃外投予。在特定的實施態樣中，化合物或其醫藥上可接受的鹽、互變異購物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物係經口投予。熟習本技術領域者應識別出特定的投予途徑之優勢。
利用化合物之劑量方案係依照多種因素來選擇，該因素包括患者的類型、物種、年齡、體重、性別和醫學病況；欲治療之病況的嚴重性；投予途徑；患者的腎和肝功能；及所使用之特定化合物或其醫藥上可接受的鹽、互變異購物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物。一般熟習的醫師或獸醫可輕易地決定及開立所需之藥物的有效量以預防、對抗或遏阻病況的進展。
用於調配及投予本申請案所揭示之化合物的技術可見於Remington: the Science and Practice of Pharmacy第19版，Mack Publishing Co., Easton, PA(1995)中。在一實施態樣中，本文所述之化合物係與醫藥上可接受的載劑或稀釋劑組合用於醫藥製劑中。適合的醫藥上可接受的載劑包括惰性固體填充劑或稀釋劑和無菌水溶液或有機溶液。化合物係以足以提供在本文所述範圍內的所欲劑量之量存在於此等醫藥組成物中。 治療方法
在進一步的態樣中，本揭示提供抑制個體的PDE9之方法，其包含對個體投予固體形式之化合物X。在特定的實施態樣中，固體形式為固體形式A。在特定的實施態樣中，固體形式為固體形式B。在特定的實施態樣中，固體形式為固體形式C。在特定的實施態樣中，固體形式為固體形式D。
本揭示亦提供治療疾病或疾患之方法，其包含對有其需要的個體投予固體形式之化合物X的量。在特定的實施態樣中，固體形式為固體形式A。在特定的實施態樣中，固體形式為固體形式B。在特定的實施態樣中，固體形式為固體形式C。在特定的實施態樣中，固體形式為固體形式D。在特定的實施態樣中，該量為治療有效量。在特定的實施態樣中，疾病或疾患係以PDE9調介或以PDE9涉入其中或在起始及/或發展時於其中扮演一角色。
在特定的實施態樣中，疾病或疾患為神經退化性疾病或疾患、心血管疾患或疾病、泌尿生殖系統(諸如性功能障礙)、注意力缺失疾患(ADD)、注意力不足過動症(ADHD)、糖尿病、認知損傷、認知功能不全、肥胖症或心臟代謝症候群。
本揭示亦提供治療神經退化性疾病或疾患之方法，其包含對有其需要的個體投予固體形式之化合物X的量。本揭示進一步提供預防神經退化性疾病或疾患之方法，其包含對有其需要的個體投予固體形式之化合物X的量。在特定的實施態樣中，固體形式為固體形式A。在特定的實施態樣中，固體形式為固體形式B。在特定的實施態樣中，固體形式為固體形式C。在特定的實施態樣中，固體形式為固體形式D。在特定的實施態樣中，該量為治療有效量。
本揭示進一步提供固體形式之化合物X在製造用於治療或預防神經退化性疾病或疾患之藥劑的用途。在特定的實施態樣中，固體形式為固體形式A。在特定的實施態樣中，固體形式為固體形式B。在特定的實施態樣中，固體形式為固體形式C。在特定的實施態樣中，固體形式為固體形式D。
神經退化性疾病或疾患為與神經退化相關聯的疾病及疾患。本揭示之神經退化性疾病可包括亞歷山大氏病(Alexander disease)、亞爾培氏症(Alper's disease)、阿茲海默氏症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS；亦稱為路格裡克氏病或運動神經性疾病)、運動失調毛細管擴張症、巴登氏病(亦稱為斯皮爾邁耶-沃格特-休格連-巴登氏病(Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten disease))、賓斯萬格氏(Binswanger's)失智症(皮質下動脈硬化性腦病變)、雙極性障礙、牛海綿狀腦病變(BSE)、卡那文症(Canavan disease)、化學治療誘導之失智症、柯凱因氏(Cockayne)症候群、皮質基底核退化、庫賈氏症、憂鬱症、唐氏症、額顳葉退化症(包括額顳葉失智症、語意失智症和進行性非流暢型失語症(progressive nonfluent aphasia))、傑茨曼-斯退司勒-史茵克症(Gerstmann-Strai.issler-Scheinker disease)、青光眼、亨汀頓氏舞蹈症(舞蹈症)、HIV相關失智症、運動增強、甘迺迪氏症(Kem1edy's disease)、科爾薩科夫氏症候群(Korsakoff s syndrome)(健忘性虛談症候群(anmesic-confabulatory syndrome))、克拉培氏病、路易氏體失智症、羅高派尼克進行性失語症(logopenic progressive aphasia)、馬查多-約瑟夫病(Machado-Joseph disease)(脊髓小腦性失調症第3型)、多發性硬化症、多系統萎縮(橄欖體橋腦小腦萎縮)、重症肌無力症、帕金森氏症、家族性腦中葉硬化症、匹克症、初老失智症(輕度認知損傷)、原發性脊髓側索硬化症、原發性進行性失語症、輻射誘導之失智症、雷夫蘇姆氏病症(植烷酸儲存病(phytanic acid storage disease))、山多夫氏病、希爾逗病、思覺失調症、語意失智症、老年失智症、夏-德雷格(Shy-Drager)症候群、脊髓小腦性失調症、脊髓性肌肉萎縮症、史提爾-理查得森-歐斯克症(Steele-Richardson-Olszewski disease)(進行性核上神經麻痺症)、癆療性運動失調、遲延性運動障礙、血管類澱粉變性症和血管型失智症(多發性梗塞失智症)。
在特定較佳的實施態樣中，神經退化性疾病或疾患為阿茲海默氏症。
本揭示亦提供治療心血管疾病或疾患之方法，其包含對有其需要的個體投予固體形式之化合物X的量。本揭示進一步提供預防心血管疾病或疾患之方法，其包含對有其需要的個體投予固體形式之化合物X的量。在特定的實施態樣中，固體形式為固體形式A。在特定的實施態樣中，固體形式為固體形式B。在特定的實施態樣中，固體形式為固體形式C。在特定的實施態樣中，固體形式為固體形式D。在特定的實施態樣中，該量為治療有效量。
心血管疾患或疾病可包括全身性高血壓、肺性高血壓、鬱血性心衰竭、冠狀動脈疾病、動脈粥樣硬化、中風、血栓形成、血管通暢性降低的病況(例如經皮穿刺腔內冠狀動脈成形術後(post-percutaneous transluminal coronary angioplasty))、末梢血管疾病、與心血管問題相關的腎臟疾病、心絞痛(包括穩定型、UI1穩定型和變異型(普林茲梅特爾(Prinzmetal)心絞痛)、主動脈疾病、馬凡症候群、心肌病、先天性心臟病、深靜脈血栓形成、心衰竭、心包膜疾病、心瓣膜疾病、風濕性心臟病和其中改善之血流導致改善之終端器官功能的任何病況。
可以本揭示之方法治療或預防之與PDE9相關聯的其他疾病或疾患包括泌尿生殖系統的疾病或疾患(諸如性功能障礙)、注意力缺失疾患(ADD)、注意力不足過動症(ADHD)、糖尿病。
本揭示亦提供治療心臟代謝症候群或肥胖症之方法，其包含對有其需要的個體投予固體形式之化合物X的量。本揭示進一步提供預防心臟代謝症候群或肥胖症之方法，其包含對有其需要的個體投予固體形式之化合物X的量。在特定的實施態樣中，固體形式為固體形式A。在特定的實施態樣中，固體形式為固體形式B。在特定的實施態樣中，固體形式為固體形式C。在特定的實施態樣中，固體形式為固體形式D。在特定的實施態樣中，該量為治療有效量。
本揭示進一步提供固體形式之化合物X在製造用於治療或預防心臟代謝症候群或肥胖症之藥劑的用途。在特定的實施態樣中，固體形式為固體形式A。在特定的實施態樣中，固體形式為固體形式B。在特定的實施態樣中，固體形式為固體形式C。在特定的實施態樣中，固體形式為固體形式D。
在一些實施態樣中，肥胖症為中央型肥胖症(亦即腹部肥胖症或中央型肥胖)。
在一些實施態樣中，個體為男性。在一些實施態樣中，個體為女性。
本揭示亦提供用於促進遭遇創傷性或非創傷性腦、脊髓或末梢神經損傷的個體之神經修復及功能恢復之方法。創傷性腦損傷包括閉鎖性頭部損傷(其中顱骨未破裂)和開放性或穿透性頭部損傷(其中物體刺穿顱骨且破壞硬腦膜)，其中突發性創傷(例如事故、跌倒或攻擊)係以撕裂、拉伸、瘀傷或腫脹而引起腦組織傷害。非創傷性腦損傷的原因包括動脈瘤、中風、腦膜炎、由於缺氧症、低氧症或局部缺血引起的氧剝奪、腦腫瘤、感染(例如腦炎)、中毒、藥物濫用及類似者。
本揭示提供治療源自於腦損傷以及神經退化性疾病和疾患的認知損傷及認知功能不全之方法。
本揭示亦提供改善認知缺陷之方法，該認知缺陷包括感知、專注力、學習、記憶、溝通、推理和解決問題之缺陷。
如本文所使用，「治療(treating)」或「治療(treat)」說明出於打擊疾病、病況或疾患之目的而對患者的管理及護理，且包括投予本申請案之化合物以緩解疾病、病況或疾患之症狀或併發症、或消除疾病、病況或疾患。
如本文所使用，「預防(preventing)」或「預防(prevent)」說明減少或消除疾病、病況或疾患之症狀或併發症的發作。
如本文所使用，術語「緩解」意指說明疾患之徵兆或症狀的嚴重性降低的過程。重要的是徵兆或症狀可在未消除的情況下緩解。在較佳的實施態樣中，本申請案之化合物的投予導致徵兆或症狀的消除，然而消除非必要的。預期以有效的劑量降低徵兆或症狀的嚴重性。例如，若在多個部位中之至少一者的癌症嚴重性降低，則可發生在多個部位中的疾患(諸如癌症)之徵兆或症狀經緩解。
如本文所使用，術語「症狀」經定義為疾病、不適、損傷或對身體不利的事物之象徵。該症狀係由經歷症狀的個體感受或注意，但是可能不容易被他人注意。
如本文所使用，術語「徵兆」亦經定義為對身體不利的事物之象徵。然而，徵兆經定義為可由醫師、護士或其他健康照護專業者察看到的事物。
本文所使用之所有百分比及比率皆以重量計，除非另有其他指示。本申請案之其他特性及優勢係自不同的實例顯而易知。所提供的實例例證有用於實施本申請案之不同組分及方法。實例不限制所請求之申請案。以本申請案為基礎，熟習本技術領域者可鑑定及使用有用於實施本申請案之其他組份及方法。 [實施例]
本申請案係以下列的實施例進一步例證，該等實施例不應被解釋為限制本申請案的範圍或精神至本文所述之具體程序。應理解提供實施例以例證特定的實施態樣，且不意欲由此限制本申請案的範圍。應進一步理解在不脫離本申請案的精神及/或所附申請專利範圍的範圍之情況下，可能訴諸本身可能為那些熟習本技術領域者想到的多種其他實施態樣、修飾及其等效物。 材料及方法： X射線粉末繞射
XRPD圖譜係在配備有自動樣品更換器、θ-2θ測角計、自動光束發散狹縫及PSD Vantec-1檢測器之Bruker-AXS Ltd. D4 Endeavor粉末X射線繞射儀上收集。X射線管電壓及電流分別設定至35 kV及40 mA。在Cu波長下使用0.018 °2θ之步輻及每一步0.2秒之時間收集自2.0至55.0度2θ(°2θ)的數據。樣品粉末係藉由將粉末放入矽低背景模穴夾具中準備且在數據收集期間以60 rpm旋轉。數據係以DIFFRAC.EVA V5.0軟體分析(例如關於固體形式A)；另一選擇地，XRPD分析係在具有PIXcel檢測器(128個通道)的PANalytical X’pert pro上進行，在3與35 °2θ之間掃描樣品(例如關於固體形式B和C)。將材料輕輕地研磨以釋放任何團聚物且裝載至具有Kapton或Mylar聚合物膜以支撐樣品的多孔板上。接著將多孔板放入繞射儀中且使用40 kV / 40 mA發電機設置及使用以透射模式(步輻0.0130 °2θ，步時18.87 s)運作之Cu K輻射(α1 λ = 1.54060 Å；α2 = 1.54443 Å；β = 1.39225 Å；α1：α2之比= 0.5)分析。將數據可視化且使用HighScore Plus 4.9桌上型應用(PANalytical，2020)產生影像。
為了獲得絕對峰位置，將粉末圖譜與在室溫下解析之相同形式的晶體結構模擬之粉末圖譜比對。 微差掃描熱量法
將1.487 mg之固體形式A秤取至Tzero鋁盤中。將鋁盤以Tzero蓋密封且以摺邊閉合。樣品係在TA Instruments Discovery微差掃描熱量計上對照相同類型的空參考盤運作，使用將樣品以10℃/分鐘自25℃加熱至275℃之方法，以氮氣為吹掃氣體；另一選擇地，將約1至5 mg之材料秤取至DSC鋁盤中且以鋁蓋經非氣密地密封。接著將樣品盤裝載至配備有RC90冷卻器的TA Instruments Discovery DSC 2500微差掃描熱量計中。將樣品及參考物以10℃/min之掃描速率加熱至190℃且監測所生成的熱流反應。將樣品再冷卻至20℃且接著全部再以10℃/min再加熱至190℃。使用50 cm 3/min流速的氮氣作為吹掃氣體。 熱重分析
將10.9587 mg之固體形式A放入鉑坩堝中。將其在TA Instruments Discovery 熱重分析儀上分析，使用將樣品以10℃/分鐘自25℃加熱至300℃之方法，以氮氣為吹掃氣體；另一選擇地，將約5至10 mg之材料秤取至敞口鋁盤中，且裝載至同步熱重/微差熱分析儀(TG/DTA)中及固定在室溫下。接著將樣品以10℃/min之速率自20℃加熱至400℃，紀錄在此時間內的樣品重量變化與任何微差熱事件(DTA)。使用300 cm 3/min流速的氮氣作為吹掃氣體。 偏光顯微術(PLM)
結晶度(雙折射)的存在係使用配備有交叉偏振透鏡及Motic相機之Olympus BX53顯微鏡測定。影像係使用Motic Images Plus 3.0拍攝。所有的影像係使用20×物鏡紀錄，除非另有其他聲明。 卡爾費雪(Karl Fischer)庫侖滴定(KF)
將約10至15 mg之固體材料精確地秤取至小瓶中。接著將固體手動引入Mettler Toledo C30 Compact滴定儀的滴定槽中。在添加固體後，將小瓶反秤重且將所添加的固體重量輸入儀器。一旦樣品完全溶解於槽中，便開始滴定。水含量係以儀器自動計算成百分比且印出數據。 紅外線光譜法(FT-IR)
紅外線光譜法係在Bruker ALPHA P光譜儀上進行。將足夠的材料放在光譜儀盤的中心且使用下列參數獲得光譜。 ○    解析度：4 cm-1 ○    背景掃描時間：16次掃描 ○    樣品掃描時間：16次掃描 ○    數據收集：4000至400 cm-1 ○    光譜結果：透光率 ○    軟體：OPUS第6版 核磁共振(NMR)
NMR實驗係在配備有DCH低溫探針的Bruker AVIIIHD光譜儀上執行，在500.12 MHz下對質子進行操作。實驗係在氘化二甲亞碸中執行，且將各樣品製備成約10 mM濃度。 可變溫度X射線粉末繞射(VT-XRPD)
VT-XRPD分析係在配備有恆溫室的Philips X’Pert Pro多目的繞射儀上進行。樣品係使用40 kV / 40 mA發電機設置及使用以布拉格-布倫塔諾幾何(Bragg-Brentano geometry)(步輻0.008 °2θ)運作之Cu K輻射(α1 λ = 1.54060 Å；α2 = 1.54443 Å；β = 1.39225 Å；α1：α2之比 = 0.5)在4與35.99 °2θ之間掃描。 可變濕度X射線粉末繞射(VH-XRPD)
VH-XRPD分析係在配備有恆濕室的Philips X’Pert Pro多目的繞射儀上進行。樣品係使用40 kV / 40 mA發電機設置及使用以布拉格-布倫塔諾幾何(步輻0.008 °2θ)運作之Cu K輻射(α1 λ = 1.54060 Å；α2 = 1.54443 Å；β = 1.39225 Å；α1：α2之比= 0.5)在4與35.99 °2θ之間掃描。 高效液相層析術-紫外線檢測(HPLC-UV)
儀器 Thermo-Dionex Ultimate 3000 UHPLC
管柱 Waters Atlantis T3 3.0 μm 150 mm × 4.6 mm
管柱溫度 30
流速(mL/min) 0.8
注射體積(μL) 4
自動取樣器溫度(℃) 周圍溫度
檢測參數 UV @ 210 nm
流動相A 0.1%之過氯酸於H2O中
流動相B 乙腈
稀釋劑 水：乙腈(70：30%v/v)
洗針液 水：乙腈(50：50%v/v)
操作溫度(mg/mL) 0.4
                梯度
溫度(分鐘) MP A% MP B%
0.0 90 10
15.0 80 20
25.0 10 90
28.0 10 90
28.1 90 10
35.0 90 10
質譜術 ○    HPLC儀器：具有Agilent 6410三段式四極MS之Agilent 1290 ○    管柱：X-Bridge C18，50 mm x 3 mm，3.5 μm 或類似者 ○    管柱溫度：40℃ ○    自動取樣器溫度：周圍溫度 ○    檢測器參數：僅UV 210 nm監測器 ○    UV掃描190至900 nm ○    MS +/- ESI碎裂器135 V ○    注射體積：1 μL ○    流速：1.0 mL/min ○    流動相A：0.1%之甲酸於去離子水中 ○    流動相B：0.1%之甲酸於乙腈中 ○    梯度程序：
時間(分鐘) 溶劑B [%]
0.0 5
8.0 95
10.0 95
10.1 5
14.0 5
實施例1. 固體形式A 固體形式A之製備
對化合物X進行兩個結晶步驟，一個係在層析術步驟前及一個係在層析術步驟後。 預層析分離
化合物X係藉由將6-((3S,4S)-4-甲基吡咯啶-3-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-酮與2-(氯甲基)嘧啶鹽酸鹽在碳酸銫的存在下反應來製備。此步驟係在2-甲基THF/水兩相混合物中進行。在反應結束時，移除水相，使得化合物X在主要為2-甲基THF的有機相中。將其過濾以移除碳，在68至88℃下濃縮至約5.3份體積，接著冷卻至20至30℃。接著在20至30℃下加入五份體積的正庚烷。混合物在部分添加期間變成兩相。將混合物固定在20至30℃下至少5小時，在此時間內沉澱出產物。將產物過濾且以另外2份體積的正庚烷清洗。接著將粗製產物在真空乾燥器中於35至45℃下以輕微的氮氣吹掃乾燥。 最後結晶步驟
在粗製產物經層析分離後，將其濃縮且接著交換至異丙醇中。將正庚烷添加至反應容器中，同時將溫度維持在35℃至55℃下，達成3：1之比的IPA：正庚烷。將混合物加熱至70至80℃且固定在該溫度以溶解任何存在的固體。接著將混合物經至少3小時冷卻至15℃，在此時間內發生結晶。添加更多的正庚烷以達成1：1.4之比的IPA：正庚烷。接著將混合物固定在15℃下至少12小時。將產物過濾且在過濾器上以正庚烷清洗反應器以轉移所有固體至過濾器。將固體以氮吹氣1小時乾燥且接著在真空下以氮吹掃固體乾燥，其含有少於0.5%之IPA及少於0.5%之正庚烷。
具有兩種IPA：庚烷之比的漿液係在40℃、室溫及4℃下進行且產出固體形式A。亦以較小的規模成功自乙酸乙酯及乙酸異丙酯結晶。測試額外的溶劑混合物。參見圖11。
Atlas儀器設置有頂部攪拌、溫度探針、庚烷入口及冷凝器。將100 ml之四氫呋喃(200 mL，2457 mmol)量入容器中。將化合物X(39.9961 g，101.1 mmol)以差額秤取至容器中且添加剩餘的100 ml之四氫呋喃(200 mL，2457 mmol)。
在整個期間使用反應溫度控制且將攪拌設定在200 rpm。將容器設定至以1℃/min自20℃加熱至30℃。將其固定幾分鐘(觀察到化合物X已溶解)。接著將其以1℃/min冷卻至20℃。一旦溫度達到20.4℃，便添加固體形式A晶種(0.4093 g，1.035 mmol)。漿液係在幾分鐘後產生且保留。接著設定注射泵以60分鐘內給予庚烷(500 mL，3413.2 mmol)。設定容器，使反應溫度固定在20℃下隔夜。
在容器中發生結晶。應注意的是在液體的上面幾公分具有比下面更少的晶體，表明已形成大粒子。樣品係使用顯微鏡的移液管取出。停止容器且將反應混合物自容器底部引流。由於大的晶體尺寸，使化合物X在攪拌停止後幾乎立即沉降。將引流燒杯中的材料在真空下過濾，且接著將液體倒回結晶容器中。將結晶容器在20℃下重新開啟且攪拌，且一旦晶體重新懸浮，便將反應混合物在攪拌器保持開啟下引流。隨後將此材料在真空下過濾。使用過濾液沖洗燒杯至過濾器中，且接著再以同樣的方式再循環。將固體留置在真空下過濾約30分鐘。
將固體轉移至預配衡之結晶盤中，將其放入50℃的真空烘箱中緩慢放氣4小時。
所有經分離之晶體係以下述方法之XRPD分析：
將粉末放在以聚矽氧潤膏薄塗之矽晶片上，且以顯微鏡載玻片壓緊。將樣品在Bruker D4 Endeavour繞射儀上使用方法1VAN 2-55(10分鐘)運作。1VAN 2-55(10分鐘)方法：繞射圖譜係以0.018°之步輻及0.20秒之步時自2至55 °2θ測量。
另一選擇地，固體形式A係由以下方法製備：
將約80至100 mg之化合物X放入21個HPLC小瓶中。製備5 ml之各種比例的水/1-丁醇及IPA/庚烷混合物。將0.7 ml之水/1-丁醇或IPA/庚烷混合物添加至每一小瓶中。接著將該等在旋轉混合器上混合且容許靜置。將更多的化合物X添加至溶解所有化合物X的溶劑系統中，諸如包含甲苯的溶劑系統。
所有的水/1-丁醇溶劑系統完全溶解化合物X。將額外的化合物X添加至小瓶中且溶解。
將所有的小瓶密封且在各種溫度下放置在滾筒混合器上。
將漿液自攪拌塊取出且使用本文所述之XRPD方法濕式分析。接著將漿液的固相使用以13,200 rpm旋轉之0.2 μm離心過濾器經至少10分鐘分離。
所有經分離之漿液係以XRPD乾式分析。
濕式XRPD方法：將一小部分漿液移液至矽晶片上且以Kapton膜覆蓋。將樣品在Bruker D4 Endeavour繞射儀上使用方法1VAN 2-40(5分鐘)運作。1VAN 2-40方法：繞射圖譜係以0.018°之步輻及0.15秒之步時自2至40 °2θ測量。
乾式XRPD方法：將粉末放在以聚矽氧潤膏薄塗之矽晶片上且以顯微鏡載玻片壓緊。將樣品在Bruker D4 Endeavour繞射儀上使用方法1VAN 2-55(10分鐘)運作。1VAN 2-55方法：繞射圖譜係以0.018°之步輻及0.20秒之步時自2至55 °2θ測量。 固體形式A之固態性質
固體形式A為高結晶性及非吸濕性，具有高熔點及高的水和有機溶解性。經證明其為化學及物理穩定的。 表1. 固體形式A之固態性質
化學結構
分子式 C 20H 25N 7O 2
分子量(g/mol) 395.47
水合度/ 溶劑化度 無水
形式 游離鹼固體形式A
預測之pKa 8.6(酸)、7.9(鹼)ACD labs 9.3(酸)、6.6(鹼)MoKa
真密度 1.29(經測量)，1.279 Mg/m 3(晶體結構)
結晶度 (XRPD & PLM) 高結晶性(參見圖1A至圖1C及以下表2和3)
熱分析(DSC / HSM / HS-XRPD) DSC顯示在161℃(10℃/min)初始時急劇的熔融吸熱，其經高溫載臺顯微鏡驗證為熔體。參見圖2。
重量分析(TGA/EGA) 在熔融時察看到0.2%之少量損失，但材料似乎未經歷明顯的降解，直到約240℃。參見圖3。
FT-IR 已產生形式A之參考FT-IR光譜。參見圖4。
拉曼 已產生形式A之參考FT拉曼光譜。參見圖5。
ss-NMR 已產生形式A之參考ssNMR光譜。參見圖6。
XRPD數據： 表2. 所有峰之列表
角 d值 淨強度 總強度 相對強度 位置 強度 FWHM
9.585853 9.219097 8246.859 8391.286 0.518112 9.586 8391.29 0.1
10.87268 8.130696 2617.888 2796.378 0.16447 10.873 2796.38 0.1
11.47872 7.702747 867.399 1047.194 0.054495 11.479 1047.19 0.1
12.31546 7.18122 952.4285 1118.497 0.059837 12.315 1118.5 0.1
13.82144 6.401958 1127.56 1286.169 0.070839 13.821 1286.17 0.103
15.39587 5.750634 143.4678 342.5 0.009013 15.396 342.5 0.104
15.81057 5.600719 1131.498 1356.416 0.071087 15.811 1356.42 0.103
16.4368 5.38872 1004.237 1276.596 0.063092 16.437 1276.6 0.1
17.21252 5.147572 9541.77 9884.02 0.599466 17.213 9884.02 0.112
18.17312 4.877586 1949.411 2367.143 0.122473 18.173 2367.14 0.106
18.90844 4.689531 15651.76 16124.87 0.983328 18.908 16124.9 0.114
20.4398 4.341515 15917.13 16460.96 1 20.44 16461 0.113
20.7497 4.277367 5249.104 5799.915 0.329777 20.75 5799.92 0.111
21.8577 4.062981 4027.415 4595.243 0.253024 21.858 4595.24 0.1
22.62474 3.926939 325.8141 902.2615 0.020469 22.625 902.262 0.123
23.07301 3.851649 13064.7 13639.18 0.820795 23.073 13639.2 0.107
23.86868 3.725023 667.5117 1225.781 0.041937 23.869 1225.78 0.113
24.45101 3.637611 5029.869 5565.958 0.316004 24.451 5565.96 0.133
25.1292 3.540954 2223.836 2723.111 0.139713 25.129 2723.11 0.11
25.56037 3.482192 2272.185 2741.915 0.142751 25.56 2741.92 0.112
25.91479 3.435366 366.8244 808.6755 0.023046 25.915 808.676 0.126
27.07006 3.291321 189.3233 563.6555 0.011894 27.07 563.656 0.105
27.89876 3.195409 354.7881 731.7009 0.02229 27.899 731.701 0.163
28.56547 3.122327 169.8336 562.035 0.01067 28.565 562.035 0.1
28.91968 3.084885 1911.023 2307.066 0.120061 28.92 2307.07 0.134
30.00177 2.976039 1443.876 1852.407 0.090712 30.002 1852.41 0.141
30.29597 2.947806 482.5076 895.7156 0.030314 30.296 895.716 0.225
30.99291 2.883089 1561.515 1978.854 0.098103 30.993 1978.85 0.12
31.60044 2.829032 442.7048 855.1071 0.027813 31.6 855.107 0.106
31.95262 2.798649 339.8424 744.9392 0.021351 31.953 744.939 0.125
32.93155 2.717658 2330.57 2731.935 0.146419 32.932 2731.94 0.12
33.84793 2.646147 947.52 1343.216 0.059528 33.848 1343.22 0.13
34.89721 2.56895 459.0477 847.7753 0.02884 34.897 847.775 0.108
35.34829 2.537194 535.2233 926.8384 0.033626 35.348 926.838 0.205
35.76305 2.508713 1478.759 1868.422 0.092904 35.763 1868.42 0.118
36.65705 2.449557 834.3998 1204.817 0.052422 36.657 1204.82 0.182
37.3939 2.402963 112.2246 451.3333 0.007051 37.394 451.333 0.1
38.33442 2.346143 133.3368 469.9358 0.008377 38.334 469.936 0.11
39.1009 2.301899 526.5476 883.8 0.033081 39.101 883.8 0.136
39.62588 2.272604 455.3147 818.0017 0.028605 39.626 818.002 0.129
40.32828 2.234627 134.8131 498.8747 0.00847 40.328 498.875 0.197
40.9116 2.204102 689.4661 1053.856 0.043316 40.912 1053.86 0.12
41.60553 2.16893 221.3042 574.7 0.013904 41.606 574.7 0.116
42.49117 2.12575 449.7502 801.9968 0.028256 42.491 801.997 0.206
42.98194 2.102608 215.4958 568.245 0.013539 42.982 568.245 0.1
43.74369 2.067743 272.3291 619.9115 0.017109 43.744 619.912 0.147
45.88631 1.976052 317.1079 623.7383 0.019922 45.886 623.738 0.135
47.47183 1.913686 212.4046 519.6244 0.013344 47.472 519.624 0.181
49.46794 1.841036 135.6586 430.0683 0.008523 49.468 430.068 0.132
50.51641 1.805257 230.8508 530.6319 0.014503 50.516 530.632 0.118
52.10043 1.754036 172.4654 446.7572 0.010835 52.1 446.757 0.172
54.03993 1.695572 128.5778 396.5395 0.008078 54.04 396.54 0.192
54.76259 1.674893 81.31308 339.6681 0.005109 54.763 339.668 0.102
表3. 具有強度大於在20.4 °2θ之峰強度的5%之峰的列表
角(°2θ) 相對強度(%)
9.6 51.8
10.9 16.4
11.5 5.4
12.3 6
13.8 7.1
15.8 7.1
16.4 6.3
17.2 59.9
18.2 12.2
18.9 98.3
20.4 100
20.7 33
21.9 25.3
23.1 82.1
24.5 31.6
25.1 14
25.6 14.3
28.9 12
30 9.1
31 9.8
32.9 14.6
33.8 6
35.8 9.3
36.7 5.2
固體形式A展示自結晶觀察到幾乎等距的四面體形態(參見圖8和圖10)。 吸水性
固體形式A為非吸濕性，在90% RH，25℃下吸收少於0.05%之水。在25℃及多種濕度下的吸水率於以下表4中給出。參見圖7之等溫圖。 表4. 固體形式A在多種濕度下的吸水率
濕度 (%RH) 水含量(% w/w)
吸附 去吸附
0 0 0
10 0.01 0.01
20 0.01 0.01
30 0.01 0.01
40 0.02 0.02
50 0.02 0.02
60 0.02 0.02
70 0.03 0.03
80 0.03 0.03
固體形式A為非吸濕性。固體形式A係在磨碎前分析且顯示出非常類似的吸附曲線。低吸濕性表明固體形式A不需要任何特殊的儲存條件。 水溶解性
固體形式A在跨寬系列的溶劑條件下具有高溶解性。固體形式A在跨一系列生物學相關pH條件下非常易溶於水，如下文所示。 表5. 在25℃下，固體形式A在一系列生物學相關pH條件下的溶解性
緩衝液/介質 pH(n=x) 溶解性 (µg/mL) (n=x)(SD) 固體形式/鹽 (試驗後)
0.01M HCl 1.7(n=2) ＞56,600(n=2) 無固體
100 mM琥珀酸鹽 緩衝液 4.0(n=2) ＞58,600(n=2) 無固體
100 mM檸檬酸鹽 緩衝液 4.5(n=2) ＞55,900(n=2) 無固體
100 mM琥珀酸鹽 緩衝液 5.5(n=2) ＞52,800(n=2) 無固體
100 mM檸檬酸鹽 緩衝液 6.0(n=2) ＞52,200(n=2) 無固體
100 mM磷酸鹽 緩衝液 6.5(n=2) ＞53,300(n=2) 無固體
經磷酸鹽 緩衝之鹽水 7.0(n=1) 42,100(n=1) 固體形式A
經磷酸鹽 緩衝之鹽水 7.4(n=1) 27,600(n=1) 固體形式A
化合物X之固體形式A及非晶形化合物X在多種溶劑中的溶解性 有機溶解性 表7. 在25℃下，選定之重量分析(TGA)溶解性結果。
溶劑 溶解性 (mg/mL) 溶解性 (mmol)
丙酮 49.4 125
MeCN 47.8 121
EtOAc 44.7 113
EtOH 63.4 160
H 2O 35.3 89
庚烷 0.6 1
IPA 29.2 74
MTBE 6.7 17
甲苯 52.2 132
固體形式A之粒子性質
將粒子性質總結於下文。 粒子形狀
未磨碎之原始粒子為等距的不規則或四面體粒子，如圖8中所示。隨後將所述之粒子磨碎。彼等似乎仍為不規則形狀，如圖9中所示。 粒度
觀察到自小於100 µm至約500 µm大小的原始粒子，具有高達幾毫米的軟團聚物。此材料的D[4,3]為195 µm。隨後將此材料磨碎以給出更少的大粒子及整體更小得多的平均原始粒度，得到49.5 µm之D[4,3]。參見表8，關於多種批次之粒度性質的比較。 表8：以多種批次的固體形式A測量之粒度數據。A3至A8和A10被磨碎，其他批號未被磨碎。A3、A4、A5和A6至A8係自A2磨碎及A10係自A9磨碎。
批次 D[v,0.1] D[v,0.9] D[4,3]
A2 45.6 247 144
A3 10.5 126 60.2
A4 4.39 52.5 24.1
A5 6.86 197 89.2
A6* 5.89 179 78.6
A7* 6.17 191 85.1
A8 3.96 118 48.6
A9 20.6 362 195
A10 3.29 129 49.5
*A6和A7為同一批次的不同測量。 機械性質 表9：多種批次的固體形式A之機械性質。A2和A9未被磨碎。批號A3和A6/A7被磨碎。
批號 A2 A9 A3 A6/A7*
機械性質 值 等級 值 等級 值 等級 值 等級
壓縮應力(MPa) 58.8 中等 52.5 中等 67.9 中等 56.3 中等
固體部分 0.87 0.85 0.857 0.85
動態壓痕硬度 63.6 高 41.6 非常高
(MPa)[延性等級]
準靜態硬度
抗張強度(MPa) 0.3 低 0.255 非常低 0.624 中等 0.41 低
推定之抗張強度(MPa) 0.274 0.302 0.488 0.393
脆性斷裂指數 0.0486 低 -0.077 非常低 0.139 低 0.022 低
最差狀況之鍵結指數(x 102) 0.401 中等
脆性/黏彈性鍵結指數(x 105) 2.61 差 1.95 差 8.44 邊界 5.3 差
物理性質 值 等級 值 等級 值 等級 值 等級
真密度(g/cm3) 1.28 1.29 1.29 1.29
*A6和A7為同一批次的不同測量。 固體形式A之化學&物理穩定性 化學穩定性(包括賦形劑相容性)
未磨碎之固體形式A的即時穩定性數據顯示以散裝包裝(在纖維板圓桶中的雙層聚乙烯袋)的固體形式A在作為加速條件的40℃/75%RH下經6個月及在室溫條件下經84個月(以@15至30℃經63個月及在25℃/60%RH下經21個月)具有化學及物理穩定性。光穩定性研究係在ICH條件下完成。經磨碎之固體形式A在70℃/75%RH下儲存1週展現沒有變化的穩定性。
在箔/箔泡殼或具有乾燥劑之HDPE瓶/感應密封(IS)中的固體形式A之錠劑的臨床穩定性數據顯示在25℃/60%RH下經60個月及在5℃/60%RH和40℃/75%RH下經6個月。未觀察到顯著的檢定、降解產物或崩解變化/趨勢。 物理穩定性(針對壓縮、研磨、磨碎、微粉化等)
將固體形式A的樣品磨碎以減小粒度。未觀察到對多晶形式的影響。
將固體形式A的經磨碎之樣品重新磨碎且暴露在40℃/75% RH下。自XRPD來看，沒有形式變化的跡象及沒有結晶度降低的跡象。 實施例2. 固體形式B 固體形式B之製備
使用以下方法製備固體形式B：
方法1 1.   將100 mg之非晶形化合物X在室溫下溶解在10 mL之水中。 2.   將溶液冷凍及在-85℃下凍乾。 3.   將去離子水以100 μL之等分試樣添加至凍乾之材料中。 4.   在第一次添加後發現溶解。 5.   在約30秒後觀察到淡黃色沉澱物。 6.   添加額外800 μL之水以形成流動的漿液。 7.   將漿液以攪拌進行溫度循環：在25℃與5℃之間以0.1℃/min之斜坡速率及在25℃和5℃下固定1小時。 8.   在約24小時後，使用塑膠移液管收集等分試樣的漿液且以XRPD分析固體。 9.   將散裝材料經由離心分離且將經分離之固體在周圍溫度下於真空中經約24小時乾燥。 10.  將乾燥之固體以XRPD重新分析。 11.  進行VT-XRPD及DVS與DVS後的XRPD分析。
方法2 1.   秤取1 g之非晶形化合物X且轉移至100 mL之杜蘭 (Duran)燒瓶中。 2.   添加40 mL之去離子水且將容器攪動5分鐘，直到觀察到完全溶解。 3.   將燒瓶放入約-90℃之冷凍乾燥器的室內2小時。 4.   在2小時後，將樣品移至乾燥箱中且開始凍乾。 5.   在72小時後，自凍乾移出樣品。 6.   將500 μL之去離子水添加至500 mg之凍乾材料中，在添加後完全溶解。 7.   在幾分鐘後出現沉澱物。 8.   添加額外500 μL之等分去離子水，直到觀察到溶解，共添加4.5 mL之水。 9.   將實驗放入控溫座中且根據以下方法進行溫度循　環： ○    固定在25℃經1 h， ○    以0.1℃/min降溫至5℃， ○    固定在5℃經1 h， ○    以0.1℃/min升溫至25℃ 10.  在24小時後，實驗為淡黃色漿液。 11.  取出等分試驗，且將固體以離心分離。 12.  將固體以XRPD分析。 13.  將漿液經由布氏過濾進行過濾，且收集濕固體及在室溫下於真空下乾燥。 14.  在24小時後，將樣品自烘箱移出且秤重經乾燥之固體。 15.  將少量的材料轉移至40℃/75%RH之室中經5天。 16.  在5天後進行XRPD分析。 17.  將剩餘材料暴露於40℃/75%RH經72小時，每24小時監測轉化率。 18.  固體形式B係以PLM、TG/DSC、DSC、DVS與 DVS後的XRPD、FT-IR、KF及HPLC特徵化。
方法3 1.   秤取1 g之非晶形化合物X且轉移至100 mL之杜蘭燒瓶中。 2.   添加40 mL之去離子水且將容器攪動5分鐘，直到觀察到完全溶解。 3.   將燒瓶放入約-90℃之冷凍乾燥器的室內2小時。 4.   在2小時後，將樣品移至乾燥箱中且開始凍乾。 5.   在72小時後，自凍乾移出樣品。 6.   將材料分成兩個樣品。將500 μL之去離子水添加 至500 mg之凍乾材料中，在添加後完全溶解。 7.   在幾分鐘後出現沉澱物。 8.   添加額外500 μL之等分去離子水，直到觀察到溶解，共添加4.5 mL之水。 9.   將實驗放入控溫座中且根據以下方法進行溫度 循環： ○    固定在25℃經1 h， ○    以0.1℃/min降溫至5℃， ○    固定在5℃經1 h， ○    以0.1℃/min升溫至25℃， 10.  在24小時後，實驗為淡黃色漿液。 11.  將漿液經由布氏過濾進行過濾，且收集濕固體及在40℃下經72 h乾燥。 12.  將固體以XRPD分析。 固體形式B之VT-XRPD分析
將固體形式B以VT-XRPD分析以評定在加熱後的形式變化。
將樣品以10℃/min加熱且收集在多種溫度下(基於TG/DSC數據)的繞射圖譜。
實驗細節總結於以下表10中。 表10：固體形式B之VT-XRPD分析的實驗細節
溫度(℃) 固定(分鐘) XRPD
30 0 固體形式B
85 0 固體形式C
85 5 固體形式C
130 0 固體形式A/C
135 0 固體形式A
135 10 固體形式A
30 0 固體形式A
VT-XRPD顯示在加熱至85℃後(在脫水後)觀察到新的固體形式，固體形式C。在130℃下(在可能的固-固相轉變後)，材料係以固體形式A與C之混合物出現。在進一步加熱至135℃後，材料與固體形式A一致。結果顯示於圖13和圖14中。 表11：固體形式B之XRPD峰列表
編號 位置[°2θ] 晶格面距[Å] 高度[cts] 相關強度[%]
1 7.2224 12.2399 2028.70 4.67
2 7.9617 11.1050 43443.64 100.00
3 12.9094 6.8578 230.47 0.53
4 14.4830 6.1161 2250.03 5.18
5 14.6445 6.0489 2087.24 4.80
6 15.0352 5.8926 24491.13 56.37
7 16.1972 5.4724 4882.98 11.24
8 18.3297 4.8403 1163.86 2.68
9 19.3304 4.5919 21985.48 50.61
10 19.6443 4.5192 4201.44 9.67
11 20.4537 4.3422 415.68 0.96
12 20.6760 4.2960 853.39 1.96
13 21.8332 4.0709 512.35 1.18
14 23.2910 3.8193 1605.99 3.70
15 23.4817 3.7887 833.22 1.92
16 24.0724 3.6970 1193.06 2.75
17 24.3417 3.6567 206.19 0.47
18 25.3319 3.5160 2946.98 6.78
19 25.6353 3.4751 12884.99 29.66
20 26.0027 3.4268 792.74 1.82
21 26.4025 3.3758 379.69 0.87
22 26.6586 3.3440 1452.11 3.34
23 26.8902 3.3157 8977.95 20.67
24 27.3465 3.2614 669.29 1.54
25 27.6420 3.2272 851.21 1.96
26 28.0770 3.1782 170.08 0.39
27 28.8367 3.0936 3283.34 7.56
28 28.8991 3.0896 2971.55 6.84
29 29.2181 3.0566 2745.79 6.32
30 29.5288 3.0251 1322.56 3.04
31 29.7824 2.9999 745.07 1.72
32 30.3801 2.9423 1745.50 4.02
33 30.9764 2.8870 120.51 0.28
34 31.9562 2.8007 698.88 1.61
35 32.4439 2.7597 445.29 1.02
36 32.9341 2.7197 341.20 0.79
37 33.9212 2.6428 438.82 1.01
表12. 具有強度大於7.96 °2θ之峰強度的5%之峰的列表
編號 位置[°2θ] 相對強度[%]
2 7.9617 100.00
4 14.4830 5.18
6 15.0352 56.37
7 16.1972 11.24
9 19.3304 50.61
10 19.6443 9.67
18 25.3319 6.78
19 25.6353 29.66
23 26.8902 20.67
27 28.8367 7.56
28 28.8991 6.84
29 29.2181 6.32
固體形式B之動態蒸氣吸附(DVS)評定
固體形式B之DVS分析顯示材料在0與10%RH之間的去吸附/吸收時具有大的質量損失，約2.6重量%(0.6 eq.之水)。在0%RH(最大步時為500 min)下未達到平衡，其表明脫水不完全。DVS曲線表明固體形式B為水合的。參見圖15。
固體形式B之DVS分析顯示在80%RH下具有4.3重量%之吸收量，儘管在第一次吸附循環中於40與80%RH之間的吸收量為0.2重量%。在低於10%RH下發生脫水。在完成DVS分析後，XRPD繞射圖係與固體形式B一致，具有痕量的固體形式C。 偏光顯微術
PLM分析顯示材料係由小的聚集之雙折射晶體所組成。參見圖16和圖17。 TG及DSC分析
TG分析顯示自初始加熱至最高100℃達到4.2重量%之重量損失，理論上相當於0.96 eq.之水。同步的DSC分析顯示以下事件：1)在39.1℃之初始溫度及在84.8℃之峰的寬吸熱事件，因為脫水；2)在127.2℃之初始溫度及在131℃之峰的小吸熱事件，有可能為固-固相轉變；及3)在161.8℃之初始溫度及在163.2℃之峰的尖銳吸熱事件，最終的熔融事件。
獨立的DSC分析顯示第一次熱循環的以下事件：1)寬吸熱事件：86℃之初始溫度，93.5℃之峰；2)小吸熱事件：128℃之初始溫度，132.5℃之峰，隨後在133.3℃之初始溫度及在133.5℃之峰的極小放熱事件；及3)尖銳吸熱事件：162.2℃之初始溫度，163.6℃之峰。
在冷卻及第二次熱循環時，觀察到分別具有44.2和53.6℃之中點的玻璃轉移。
參見圖18和圖19。 卡爾費雪滴定
卡爾費雪分析表明材料具有4.8重量%之水分含量(在一式兩份測量之間的平均值)，理論上相當於1.1 eq.之水。 固體形式B之7天穩定性評定
穩定性評定係如下進行：
將15 mg之固體形式B秤取至3 x 1.5 mL之小瓶中。 ○    一個小瓶未加蓋，將其放入閃爍瓶內部且儲存在周圍條件下(約20℃)。 ○    一個小瓶未加蓋且放入閃爍瓶內部。將其放入40℃/75%RH之穩定性烘箱中。 ○    一個小瓶加蓋且放入閃爍瓶內部。將其放入80℃之烘箱內部。
在7天後，將樣品自彼等各自的條件移出，以XRPD分析及提交HPLC分析。XRPD結果總結於圖21中。
7天穩定性分析(表13)顯示純度在整個研究條件下沒有下降。在周圍條件及40℃/75%RH下保留固體形式B，然而固體形式B在80℃下轉化成固體形式A與固體形式C之混合物。 表13：固體形式B之七天穩定性結果
輸入 條件 HPLC純度 (%相對面積) XRPD
固體形式B(輸入純度：100%) 周圍光線 100 固體形式B
40℃/75%RH 100 固體形式B
80℃ 100 固體形式A + 固體形式C
固體形式B之VH-XRPD分析
可變濕度XRPD係使用以下方法進行：
一旦達到各目標%RH及在報告的時間過去後，便收集繞射圖(以下表14)。
在2%RH下20小時後，將一些P 2O 5引入平台室內，目的為進一步乾燥環境。
將樣品在該等條件下再保持16小時，在此期間以每小時收集繞射圖。 表14：固體形式B之VH-XRPD的實驗細節
%RH 時間(小時)
40 0.0
90 0.5
40 0.5
10 1.0
2 0.5
2 20.0
固體形式B之VH-XRPD分析顯示在實驗期間沒有形式的變化。參見表15以及圖22、圖23和圖24。 表15. 固體形式B之VH-XRPD分析結果
%RH 時間(小時) XRPD
40 0 固體形式B
90 0.5 固體形式B
40 0.5 固體形式B
10 1 固體形式B
2 0.5 固體形式B
2 20 固體形式B
固體形式B之熱力學溶解性評定
熱力學溶解性評定係如下進行： ●    將25 mg之固體形式B秤取至3 x 1.5 mL之小瓶 中。 ●    將250 μL之適當的緩衝液添加至各小瓶中，獲得漿液， ●    將樣品在25℃下放在保溫震盪器上經1小時。 ●    在1小時後，測量pH值且據此調整。 ●    將樣品送回保溫震盪器經24小時。 ●    在16小時後，pH 1.2及4.5的樣品為透明溶液，因此添加更多材料，且將樣品送回震盪器。 ●    在24小時後，再測量pH且據此調整。 ●    將樣品以注射器過濾，將母液提交至HPLC以測定經溶解之游離鹼濃度，同時以XRPD分析固體。
結果總結在以下表16中及繪製在圖25中。
熱力學溶解性評定(表16)顯示固體形式B在pH 4.5下具有高溶解性(＞150 mg/mL)。在整個pH範圍內仍為固體形式B。 表16：固體形式B之熱力學溶解性評定結果
輸入 pH值 HPLC濃度(mg/mL) XRPD圖譜
固體形式B 1.2 46.7 固體形式B
4.5 162.4 固體形式B
6.8 21.8 固體形式B
實施例3. 固體形式C
在固體形式B之VT-XRPD分析期間，在85℃下觀察到固體形式C。
亦在多晶形物篩選期間多次觀察到固體形式C，然而僅與固體形式A或固體形式B成為混合物。多次嘗試重新製備固體形式C，然而再次觀察到其僅與固體形式A及固體形式B成為混合物。
表17：固體形式C之XRPD峰列表
編號 位置[°2θ] 晶格面距[Å] 高度[cts] 相對強度[%]
1 6.5940 13.4048 160.30 2.31
2 8.6307 10.2456 6074.75 87.65
3 8.6800 10.1875 5856.79 84.50
4 9.8297 8.9984 798.79 11.53
5 10.7748 8.2112 37.04 0.53
6 13.9580 6.3449 1189.92 17.17
7 14.3052 6.1917 1010.99 14.59
8 15.0544 5.8852 6930.81 100.00
9 15.6976 5.6454 304.35 4.39
10 17.2160 5.1508 2107.25 30.40
11 18.0435 4.9164 775.25 11.19
12 18.8879 4.6985 6745.32 97.32
13 19.6118 4.5229 4674.04 67.44
14 19.6608 4.5155 5349.12 77.18
15 20.0644 4.4256 913.09 13.17
16 21.3028 4.1710 1512.58 21.82
17 23.2634 3.8237 1258.88 18.16
18 23.5960 3.7706 1785.39 25.76
19 24.6607 3.6101 6690.06 96.53
20 25.5933 3.4807 929.11 13.41
21 26.1792 3.4041 5062.74 73.05
22 26.6081 3.3502 1704.39 24.59
23 26.9510 3.3083 1170.64 16.89
24 27.5251 3.2406 682.87 9.85
25 28.1084 3.1747 1485.63 21.44
26 28.8196 3.0979 1914.84 27.63
27 29.6231 3.0157 692.86 10.00
28 30.3217 2.9478 1470.77 21.22
29 30.9037 2.8936 722.32 10.42
30 31.4328 2.8461 1011.39 14.59
31 31.8088 2.8133 1057.64 15.26
32 32.7826 2.7319 1061.85 15.32
33 34.6364 2.5898 877.23 12.66
表18. 具有強度大於在15.01 °2θ之峰強度的20%之峰的列表
編號 位置[°2θ] 相對強度[%]
2 8.6307 87.65
3 8.6800 84.50
8 15.0544 100.00
10 17.2160 30.40
12 18.8879 97.32
13 19.6118 67.44
14 19.6608 77.18
16 21.3028 21.82
18 23.5960 25.76
19 24.6607 96.53
21 26.1792 73.05
22 26.6081 24.59
25 28.1084 21.44
26 28.8196 27.63
28 30.3217 21.22
實施例4. 固體形式D 固體形式D之製備
使用以下方法製備固體形式D：將500 mg之結晶形式A秤取至閃爍小瓶中。添加攪拌棒及添加12.5 mL之水，獲得漿液。將小瓶放入設定25℃之控溫座中且經機械攪拌48小時。
在48小時後，自漿液取出等分試樣且經由離心分離出固體材料。將固體以XRPD分析，得到形式D。來自形式D之單晶生長實驗的XRPD 2θ繞射圖顯示於圖27中。 固體形式D之XRPD分析 表19：固體形式D之XRPD峰列表
編號 位置[°2θ] 晶格面距[Å] 高度[cts] 相對強度[%]
1 6.7620 13.07226 14643.11 82.97
2 9.0830 9.73640 17648.08 100.00
3 10.0437 8.80716 176.33 1.00
4 10.3865 8.51723 407.05 2.31
5 11.0162 8.03175 403.98 2.29
6 13.3875 6.61394 2457.34 13.92
7 13.5658 6.52743 6533.47 37.02
8 14.3106 6.18932 7353.04 41.66
9 15.5483 5.69931 10816.56 61.29
10 15.7841 5.61470 2901.69 16.44
11 16.3531 5.42058 2566.49 14.54
12 16.7632 5.28888 558.31 3.16
13 16.9901 5.21877 1064.18 6.03
14 17.6541 5.02394 184.39 1.04
15 18.5794 4.77577 6668.21 37.78
16 19.3010 4.59882 1475.44 8.36
17 19.7364 4.49834 1100.39 6.24
18 20.1838 4.39963 470.46 2.67
19 20.4187 4.34954 1858.07 10.53
20 20.8796 4.25457 5506.96 31.20
21 21.2145 4.18814 5111.63 28.96
22 21.7605 4.08429 1605.01 9.09
23 22.2032 4.00384 386.65 2.19
24 22.7825 3.90332 1035.78 5.87
25 23.3931 3.80280 1803.73 10.22
26 23.7498 3.74650 791.04 4.48
27 24.0917 3.69409 1200.25 6.80
28 24.3098 3.66144 2123.67 12.03
29 24.4864 3.63544 4167.43 23.61
30 25.0330 3.55728 720.96 4.09
31 25.3756 3.51003 3340.21 18.93
32 25.7717 3.45697 9467.20 53.64
33 26.2770 3.39163 3753.30 21.27
34 26.6857 3.34061 1158.03 6.56
35 27.0129 3.30088 2672.58 15.14
36 27.4745 3.24647 5244.37 29.72
37 27.7394 3.21606 5222.94 29.59
38 28.1211 3.17327 1073.50 6.08
39 28.8764 3.09196 2095.02 11.87
40 29.3707 3.04104 1053.22 5.97
41 30.0210 2.97664 1086.94 6.16
42 30.4091 2.93953 1065.67 6.04
43 30.8070 2.90246 1101.07 6.24
44 31.0792 2.87766 640.52 3.63
45 31.6352 2.82834 756.80 4.29
46 31.8773 2.80741 1025.13 5.81
47 32.1103 2.78757 808.63 4.58
48 32.6600 2.74190 1011.84 5.73
49 32.9844 2.71567 562.37 3.19
50 33.5978 2.66748 527.31 2.99
51 33.9302 2.64211 704.05 3.99
52 34.3658 2.60961 522.73 2.96
表20. 固體形式D之XRPD峰列表(20個最強峰)
編號 位置[°2θ] 晶格面距[Å] 高度[cts] 相對強度[%]
1 9.0830 9.73640 17648.08 100.00
2 6.7620 13.07226 14643.11 82.97
6 15.5483 5.69931 10816.56 61.29
7 25.7717 3.45697 9467.20 53.64
8 14.3106 6.18932 7353.04 41.66
9 18.5794 4.77577 6668.21 37.78
10 13.5658 6.52743 6533.47 37.02
11 20.8796 4.25457 5506.96 31.20
15 27.4745 3.24647 5244.37 29.72
20 27.7394 3.21606 5222.94 29.59
21 21.2145 4.18814 5111.63 28.96
28 24.4864 3.63544 4167.43 23.61
29 26.2770 3.39163 3753.30 21.27
31 25.3756 3.51003 3340.21 18.93
32 15.7841 5.61470 2901.69 16.44
33 27.0129 3.30088 2672.58 15.14
35 16.3531 5.42058 2566.49 14.54
36 13.3875 6.61394 2457.34 13.92
37 24.3098 3.66144 2123.67 12.03
39 28.8764 3.09196 2095.02 11.87
微差掃描熱量法/熱重分析
TG軌跡顯示自初始加熱至90℃達到15.87重量%之重量損失，理論上相當於4.14 eq.之水。DSC軌跡顯示在47.1℃之初始溫度及在64.2℃之峰的大吸熱事件，伴隨與TG軌跡中察看到的重量損失；在90.6℃之初始溫度及在97.6℃之峰的小放熱事件；及在161.2℃之初始溫度及在163.6℃之峰的第二吸熱事件。形式D之TG/DSC特徵化顯示於圖28中。 卡爾費雪分析
水含量分析係經由直接添加材料至滴定儀中進行。分析係以一式兩份進行且將結果平均。水含量(平均)：15.82%，其相當於4.13 eq.之水。 等效物
那些熟習本技術領域者係使用只不過為常規的實驗即識別或能夠確定許多為本文具體說明的特定實施態樣之等效物。意欲使此等等效物涵蓋在隨後的申請專利範圍之範圍中。
[圖1A]為固體形式A之X射線粉末繞射圖(XRPD)，其顯示0 °2θ至60 °2θ的整個角範圍。
[圖1B]為固體形式A之XRPD，其顯示約9 °2θ至約30 °2θ的整個角範圍。
[圖1C]為固體形式A之XRPD，其顯示約31 °2θ至約55 °2θ的整個角範圍。
[圖2]為固體形式A之微差掃描熱量法(DSC)溫度記錄圖。
[圖3]為固體形式A之熱重分析(TG)溫度記錄圖。
[圖4]為固體形式A之傅立葉轉換紅外線光譜。
[圖5]為固體形式A之FT拉曼光譜。
[圖6]為固體形式A之 13C固態核磁共振光譜。
[圖7]為固體形式A之動態蒸氣吸附等溫圖。
[圖8]為固體形式A(未磨碎)之40×放大率的顯微照片。
[圖9]為固體形式A(磨碎)之40×放大率的顯微照片。
[圖10]為固體形式A(未磨碎)之7×放大率的顯微照片。
[圖11]為顯示固體形式A在不同的溶劑中以溫度為函數之溶解性的圖。
[圖12]為固體形式B之XRPD，其顯示0 °2θ至35 °2θ的角範圍。
[圖13]為固體形式B之一系列的VT-XRPD，其顯示0 °2θ至35 °2θ的角範圍。
[圖14]為固體形式B之一系列的VT-XRPD，其顯示0 °2θ至35 °2θ的角範圍。
[圖15]為固體形式B之動態蒸氣吸附(DVS)等溫圖。
[圖16]為固體形式B之20×放大率的一組偏光顯微術(PLM)影像。
[圖17]為固體形式B之5×(左)和50×(右)放大率的一組偏光顯微術(PLM)影像。
[圖18]為固體形式B之微差掃描熱量法及熱重分析溫度記錄圖(TG/DSC)。
[圖19]為固體形式B之DSC溫度記錄圖。
[圖20]為固體形式B之傅立葉轉換紅外線光譜。
[圖21]為固體形式B之7天穩定性評定的一組XRPD。
[圖22]為固體形式B之一組VH-XRPD。
[圖23]為固體形式B之一組VH-XRPD。
[圖24]為固體形式B之一組VH-XRPD。
[圖25]為固體形式B之熱力學溶解性評定的一組XRPD。
[圖26]為固體形式C之XRPD，其顯示0 °2θ至35 °2θ的角範圍。
[圖27]為固體形式D之XRDP。
[圖28]為固體形式D之微差掃描熱量法及熱重分析溫度記錄圖(TG/DSC)。

Claims (29)

  1. 一種化合物X之固體形式： ， 其中該固體形式係選自： 形式A：以具有使用Cu Kα輻射而在約18.9、20.4和23.1 °2θ之X射線粉末繞射峰為特徵， 形式B：以具有使用Cu Kα輻射而在約8.0、15.0和19.3 °2θ之X射線粉末繞射峰為特徵， 形式C：以具有使用Cu Kα輻射而在約15.0、18.9和24.7 °2θ之X射線粉末繞射峰為特徵，及 形式D：以具有使用Cu Kα輻射而在約6.8、9.1和15.5 °2θ之X射線粉末繞射峰為特徵。
  2. 如請求項1之固體形式，其中該固體形式為形式A。
  3. 如請求項2之固體形式，其中該形式A係以具有使用Cu Kα輻射而在約9.6±0.2、17.2±0.2、18.9±0.2、20.4±0.2和23.1±0.2 °2θ之X射線粉末繞射峰為特徵。
  4. 如請求項2之固體形式，其中該形式A係以具有使用Cu Kα輻射而在約9.6±0.2、17.2±0.2、18.9±0.2、20.4±0.2、20.7±0.2、21.9±0.2、23.1±0.2和24.5±0.2 °2θ之X射線粉末繞射峰為特徵。
  5. 如請求項2之固體形式，其中該X射線粉末繞射圖譜實質上與圖1A中所列出之圖譜相同。
  6. 如請求項2至5中任一項之固體形式，其中該形式A係以具有在如以DSC所測量之約155℃與約168℃之間的初始溫度之吸熱事件為特徵。
  7. 如請求項2至5中任一項之固體形式，其中該形式A係以具有在如以DSC所測量之約162℃的峰溫度之吸熱事件為特徵。
  8. 如請求項2至5中任一項之固體形式，其中該形式A係以實質上與圖2中所列出之圖相同的DSC溫度記錄圖為特徵。
  9. 如請求項2至8中任一項之固體形式，其中該形式A係以在約150℃與約225℃之間如以TGA所測量之約0.11%之重量損失為特徵。
  10. 如請求項1之固體形式，其中該固體形式為形式B。
  11. 如請求項10之固體形式，其中該形式B係以具有使用Cu Kα輻射而在約8.0±0.2、15.0±0.2、19.3±0.2、25.6±0.2和26.9±0.2 °2θ之X射線粉末繞射峰為特徵。
  12. 如請求項10之固體形式，其中該形式B係以具有使用Cu Kα輻射而在約8.0±0.2、15.0±0.2、16.2±0.2、19.3±0.2、19.6±0.2、25.6±0.2和26.9±0.2 °2θ之X射線粉末繞射峰為特徵。
  13. 如請求項10之固體形式，其中該X射線粉末繞射圖譜實質上與圖12中所列出之圖譜相同。
  14. 如請求項10至13中任一項之固體形式，其中該形式B係以具有在如以DSC所測量之約39℃、127℃及/或162℃的初始溫度之吸熱事件為特徵。
  15. 如請求項10至14中任一項之固體形式，其中該形式B係以具有在如以DSC所測量之約85℃、131℃及/或163℃的峰溫度之吸熱事件為特徵。
  16. 如請求項10至15中任一項之固體形式，其中該形式B係以實質上與圖19中所列出之圖相同的DSC溫度記錄圖為特徵。
  17. 如請求項10至16中任一項之固體形式，其中該形式B係以在約25℃與約100℃之間如以TGA所測量之約4%之重量損失為特徵。
  18. 如請求項1之固體形式，其中該固體形式為形式C。
  19. 如請求項18之固體形式，其中該形式C係以具有使用Cu Kα輻射而在約8.6±0.2、8.7±0.2、15.0±0.2、18.9±0.2和24.7±0.2 °2θ之X射線粉末繞射峰為特徵。
  20. 如請求項18之固體形式，其中該形式C係以具有使用Cu Kα輻射而在約8.6±0.2、8.7±0.2、15.0±0.2、18.9±0.2、19.6±0.2、19.7±0.2、24.7±0.2和26.2±0.2 °2θ之X射線粉末繞射峰為特徵。
  21. 如請求項18之固體形式，其中該X射線粉末繞射圖譜實質上與圖26中所列出之圖譜相同。
  22. 如請求項1之固體形式，其中該固體形式為形式D。
  23. 如請求項22之固體形式，其中該形式D係以具有使用Cu Kα輻射而在約6.8±0.2、9.1±0.2、14.3±0.2、15.5±0.2和25.8±0.2 °2θ之X射線粉末繞射峰為特徵。
  24. 如請求項22之固體形式，其中該形式D係以具有使用Cu Kα輻射而在約6.8±0.2、9.1±0.2、13.6±0.2、14.3±0.2、15.5±0.2、18.6±0.2和25.8±0.2 °2θ之X射線粉末繞射峰為特徵。
  25. 如請求項22之固體形式，其中該X射線粉末繞射圖譜實質上與圖27中所列出之圖譜相同。
  26. 如請求項22至25中任一項之固體形式，其中該形式D係以具有如以DSC所測量之約45℃與約50℃之間的初始溫度之吸熱事件為特徵。
  27. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至26中任一項之固體形式及醫藥上可接受的載劑或賦形劑。
  28. 一種治療或預防心血管疾病或疾患之方法，其包含對有其需要的個體投予如請求項1至26中任一項之固體形式或如請求項27之醫藥組成物。
  29. 如請求項28之方法，其中該心血管疾病或疾患為全身性高血壓、肺性高血壓、鬱血性心衰竭、冠狀動脈疾病、動脈粥樣硬化、中風、血栓形成、經皮穿刺腔內冠狀動脈成形術後(post-percutaneous transluminal coronary angioplasty)、末梢血管疾病、與心血管問題相關的腎臟疾病、心絞痛(包括穩定型、UI1穩定型和變異型(普林茲梅特爾(Prinzmetal)心絞痛))、主動脈疾病、馬凡症候群、心肌病、先天性心臟病、深靜脈血栓形成、心衰竭、心包膜疾病、心瓣膜疾病或風濕性心臟病。
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