TW202330022A - 抗ｃｄ１９抗體治療重症肌無力之用途 - Google Patents

Abstract

本文揭露了使用抗CD19抗體治療自體免疫性疾病之方法。特別地，本揭露提供了伊奈利珠單抗治療重症肌無力之用途，該伊奈利珠單抗係人源化的、親和力優化的、無岩藻糖基化的IgG1 κ單株抗體。

Description

抗CD19抗體治療重症肌無力之用途

本揭露關於治療重症肌無力之組成物和方法，該等方法包括將抗CD19抗體投與於有需要的受試者。

重症肌無力（MG）係一種罕見的自體免疫性障礙，由抗體與突觸後神經肌肉接點上的乙醯膽鹼受體（AChR）或功能相關分子結合引起。發生率的範圍為每100,000人中0.3-2.8人，並且據估計全世界有超過700,000人受到MG的影響（Sanders DB, Wolfe GI, Benatar M, Evoli A, Gilhus NE, Illa I等人. International consensus guidance for management of myasthenia gravis. Executive Summary. [重症肌無力的管理國際共識指南（執行摘要）] Neurology[神經病學] 2016; 87:419-25）。有關於MG發生率增加的報告，這可能部分歸因於診斷的改進，但也可能表明環境因素的作用（Gilhus NE, Tzartos S, Evoli A, Palace J, Burns TM, Verschuuren JJGM.Myasthenia gravis. [重症肌無力] Nat Rev Dis Primers[自然綜述-疾病導論] 2019; 5:30；Yi JS, Guptill JT, Stathopoulos P, Nowak RJ, O'Connor KC. B cells in the pathophysiology of myasthenia gravis. [在重症肌無力的病理生理學中的B細胞] Muscle Nerve[肌肉神經] 2018; 57:172-84）。

大約85%患有MG的受試者被歸類為患有全身性疾病，常見的症狀包括上瞼下垂、複視、呼吸困難和全身性肌無力。相反，在大約15%患有MG的受試者中，症狀僅限於眼肌（Gilhus NE, Tzartos S, Evoli A, Palace J, Burns TM, Verschuuren JJGM.Myasthenia gravis. [重症肌無力] Nat Rev Dis Primers[自然綜述-疾病導論] 2019; 5:30）。

幾個病例系列報導了在治療難治性全身性重症肌無力（MG）時，用抗CD20單株抗體（mAb）耗減B細胞可以降低疾病嚴重程度（Iorio R, Damato V, Alboini PE, Evoli A. Efficacy and safety of rituximab for myasthenia gravis: a systematic review and meta-analysis. [利妥昔單抗對於重症肌無力的療效和安全性：系統綜述和薈萃分析] J Neurol[神經學雜誌] 2015; 262:1115-9）。然而，並非所有研究已發現抗CD20療法在MG中的益處。伊奈利珠單抗（Inebilizumab）係耗減CD19+ B細胞的人源化mAb。在CD20表現喪失後，CD19表現在晚期分泌抗體的B細胞（漿母細胞和某些漿細胞）上持續存在，這在由致病性自體抗體驅動的疾病中可能很重要。

抗膽鹼酯酶和免疫抑制療法（IST）係醫學治療的標準護理，並且已經明顯降低了患有MG的受試者的死亡率並改善了其生活品質（QOL）。大約85%-90%患有MG的受試者對標準護理療法有響應（Urban PP, Jacobi C, Jander S.treatment standards and individualized therapy of myasthenia gravis. [重症肌無力的治療標準和個體化療法] Neurology International Open[神經病學國際公開雜誌] 2018;2: E84-92）。然而，某些IST可能起效緩慢，療效的持久性可能受限，並且長期使用可能出現副作用。另外，患有MG的受試者的亞組（約10%-20%）對多種藥物的組合沒有響應，並且被稱為難治性受試者。因此，需要開發用於MG的具有快速起效、良好的治療持久性、並且可以幫助難治性受試者的新療法。口服皮質類固醇也常用於治療MG，並伴有相當大的副作用；因此，減少對口服皮質類固醇的需要係MG治療的另一重要目標。

VIB551係人源化的、親和力優化的、無岩藻糖基化的IgG1 κ單株抗體，其與B細胞表面抗原CD19結合。與抗CD20單株抗體識別和耗減一部分表現CD20的T淋巴球（除了B淋巴球；Palanichamy A, Jahn S, Nickles D等人 Rituximab efficiently depletes increased CD20-expressing T cells in multiple sclerosis subjects. [利妥昔單抗有效耗減了多發性硬化症受試者中增加的表現CD20的T細胞] J Immunol[免疫學雜誌] 2014; 193: 580-6.）相比，抗CD19抗體僅從B細胞譜系識別和耗減淋巴球。

提供了治療重症肌無力（MG）之方法。該等方法包括將抗體投與於需要MG治療的受試者，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1的胺基酸的重鏈可變區（VH）和含有SEQ ID NO: 2的胺基酸的輕鏈可變區（VL），其中將該抗體每6個月以約250 mg至約350 mg的劑量經靜脈內投與，從而治療該MG。在多個方面，在投與前兩週，向受試者投與初始劑量的抗體，其中該初始劑量係約250 mg至約350 mg。在多個方面，在投與後兩週，投與約300 mg的第二劑量的抗體。在多個方面，投與在以下方面係有效的：(i) 在至少六個月內耗減至少約90%的循環CD20+ B細胞；(ii) 不增加受試者的感染發生率；或 (iii) (i) 和 (ii)。在多個方面，在投與後約8天內，投與降低了周邊血CD20 ^-漿母細胞和漿細胞的水平。在多個方面，提供的組成物的劑量係約300 mg。在多個方面，投與提供的組成物有效減少MG相關殘疾。在多個方面，投與提供的組成物有效減少MG發作的頻率。在多個方面，受試者呈乙醯膽鹼受體抗體陽性（AChR-Ab+）。在多個方面，受試者呈肌肉特異性激酶抗體陽性（MuSK-Ab+）。在多個方面，受試者呈乙醯膽鹼受體抗體陽性（AChR-Ab+）和肌肉特異性激酶抗體陽性（MuSK-Ab+）。在多個方面，如與除缺乏此投與外在其他方面相當的受試者相比，MG發作的頻率減少了至少約1倍。在多個方面，投與有效減少受試者的疲勞，如藉由Neuro-QoL疲勞評分確定的。向受試者進一步投與一或多種額外的療法。在多個方面，一或多種額外的療法包括一或多種標準護理療法。在多個方面，一或多種標準護理療法包括皮質類固醇、非類固醇免疫抑制療法、或兩者。在多個方面，一或多種標準護理療法包括皮質類固醇，並且其中皮質類固醇包括普賴鬆。在多個方面，一或多種額外的療法係硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、黴酚酸或他克莫司中的一或多種。在多個方面，抗體係伊奈利珠單抗。在多個方面，將抗體以約300 mg的劑量投與。在多個方面，投與治療MG，如藉由以下確定的：a) MG日常生活活動評分降低；b) MG評分降低；c) 生活品質評分增加；和/或d) 發作的發生率降低。在多個方面，MG係難治性MG。在多個方面，需要MG治療的受試者在接受標準護理療法時的MG不受控制，如藉由以下一或多項確定的：a) 美國MG基金會分類為II、III或IV；b) MG日常生活活動（MG-ADL）評分 ≥ 6，且 ＞ 50%的此評分歸因於非眼部項目；或c) 定量MG（QMG）評分 ≥ 11。在多個方面，當需要MG治療的受試者正在接受劑量超過5 mg/天的普賴鬆或等效物時，受試者將逐漸減少普賴鬆劑量至5 mg/天。在多個方面，最大劑量為：a) 他克莫司 ≤ 3 mg/天；b) 硫唑嘌呤 ≤ 3 mg/kg/天；c) 嗎替麥考酚酯 ≤ 3 g/天；和/或d) 黴酚酸 ≤ 1440 mg/天。在多個方面，需要MG治療的受試者在接受標準護理療法時的MG不受控制，如藉由MG-ADL評分 ≥ 6且 ＞ 50%的此評分歸因於非眼部項目確定的，並且其中在投與後MG-ADK評分降低。在多個方面，降低至少約2分。在多個方面，方法包括對以下進行確定：a) B細胞子集表型；b) B細胞受體庫；c) B細胞基因表現譜；或d) 其任何組合。在多個方面，投與有效減少或消除受試者體內的成熟漿細胞。在多個方面，如與除包括投與抗CD20療法外其他方面相當的方法相比，投與導致更持久的B細胞減少或消除。

提供了治療重症肌無力（MG）之方法，該等方法包括：(a) 以足以治療MG的量將標準護理療法投與於有需要的受試者；以及 (b) 將包含抗體的藥物組成物以約250 mg至約350 mg的劑量投與，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1的胺基酸的重鏈可變區（VH）和含有SEQ ID NO: 2的胺基酸的輕鏈可變區（VL）。在多個方面，標準護理療法包括皮質類固醇。在多個方面，標準護理療法包括非類固醇免疫抑制療法。在多個方面，標準護理療法包括皮質類固醇和非類固醇免疫抑制療法。在多個方面，皮質類固醇包括普賴鬆。在多個方面，抗體係伊奈利珠單抗。在多個方面，劑量係約275 mg至約325 mg、約290 mg至約310 mg、或205 mg至約305 mg。在多個方面，劑量係約300 mg。在多個方面，在投與抗體前受試者的CD19+ B細胞計數 ≥ 40個細胞/µL。在多個方面，受試者具有選自II類、III類、或IV類的美國重症肌無力基金會（MGFA）臨床分類。在多個方面，受試者具有抗AChR抗體或抗MuSK抗體、或兩者。在多個方面，受試者沒有免疫缺陷障礙。

提供了治療重症肌無力（MG）之方法，該等方法包括：將伊奈利珠單抗投與於需要MG治療的受試者，其中將伊奈利珠單抗每6個月以約300 mg的劑量經靜脈內投與。在多個方面，每6個月投與300 mg伊奈利珠單抗前兩週，向受試者投與初始300 mg劑量的伊奈利珠單抗。在多個方面，可以提供包括以下步驟的方法：將伊奈利珠單抗投與於診斷為MG的受試者，其中將伊奈利珠單抗以300 mg的第一劑量經靜脈內投與，在第一劑量後兩週以300 mg的第二劑量經靜脈內投與，並且隨後在第一劑量後，每6個月以300 mg的劑量經靜脈內投與。

提供了治療診斷為MG的受試者之方法，該等方法包括：將伊奈利珠單抗投與於診斷為MG的受試者，其中將伊奈利珠單抗以如下劑量投與：(i) 在至少六個月內耗減至少90%的循環CD20+ B細胞；以及 (ii) 不增加受試者的感染發生率。在多個方面，在投與後約8天內，伊奈利珠單抗進一步耗減周邊血CD20 ^-漿母細胞和漿細胞。在多個方面，劑量係300 mg。

提供了減少MG相關殘疾之方法，該等方法包括：將伊奈利珠單抗投與於需要MG治療的受試者，其中將伊奈利珠單抗以300 mg的第一劑量經靜脈內投與，在第一劑量後兩週以300 mg的第二劑量經靜脈內投與，並且隨後在第一初始劑量後，每6個月以300 mg的劑量經靜脈內投與。

提供了減少MG發作頻率之方法，該等方法包括：將伊奈利珠單抗投與於需要MG治療的受試者，其中將伊奈利珠單抗以300 mg的第一劑量經靜脈內投與，在第一劑量後兩週以300 mg的第二劑量經靜脈內投與，並且隨後在第一劑量後，每6個月以300 mg的劑量經靜脈內投與。

在任何方法的多個方面，受試者呈乙醯膽鹼受體抗體陽性（AChR-Ab+）。在多個方面，受試者呈肌肉特異性激酶抗體陽性（MuSK-Ab+）。在多個方面，受試者呈乙醯膽鹼受體抗體陽性（AChR-Ab+）和肌肉特異性激酶抗體陽性（MuSK-Ab+）。在多個方面，投與伊奈利珠單抗減少了MG發作的頻率。在多個方面，投與伊奈利珠單抗減少了疲勞，如藉由Neuro-QoL疲勞評分確定的。在多個方面，向受試者進一步投與一或多種額外的療法。在多個方面，一或多種額外的療法包括一或多種標準護理療法。在多個方面，標準護理療法包括皮質類固醇、非類固醇免疫抑制療法、或兩者。在多個方面，皮質類固醇係普賴鬆。在多個方面，一或多種額外的療法係硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、黴酚酸或他克莫司中的一或多種。在多個方面，伊奈利珠單抗包含含有SEQ ID NO: 1的胺基酸的重鏈可變區（VH）和含有SEQ ID NO: 2的胺基酸的輕鏈可變區（VL）。在多個方面，經靜脈內投與伊奈利珠單抗。在多個方面，投與伊奈利珠單抗治療MG，如藉由以下確定的：a) MG日常生活活動評分降低；b) MG評分降低；c) 生活品質評分增加；和/或d) 發作的發生率降低。在多個方面，MG係難治性MG。在多個方面，需要MG治療的受試者在接受標準護理療法時的MG不受控制，如藉由以下一或多項確定的：a) 美國MG基金會分類為II、III或IV；b) MG日常生活活動（MG-ADL）評分 ≥ 6，且 ＞ 50%的此評分歸因於非眼部項目；或c) 定量MG（QMG）評分 ≥ 11。在多個方面，如果需要MG治療的受試者正在接受劑量超過5 mg/天的普賴鬆或等效物，則受試者將逐漸減少普賴鬆劑量至5 mg/天。在多個方面，最大劑量為：a) 他克莫司約 ≤ 3 mg/天；b) 硫唑嘌呤約 ≤ 3 mg/kg/天；c) 嗎替麥考酚酯約 ≤ 3 g/天；和/或d) 黴酚酸約 ≤ 1440 mg/天。在多個方面，在投與伊奈利珠單抗後，MG-ADK評分降低。在多個方面，降低至少約2分。在多個方面，方法包括對以下進行確定：a) B細胞子集表型；b) B細胞受體庫；c) B細胞基因表現譜；或d) 其任何組合。在多個方面，投與本文提供的組成物有效減少或消除受試者體內的成熟漿細胞。在多個方面，如與除包括投與抗CD20療法外其他方面相當的方法相比，投與導致更持久的B細胞減少或消除。

本說明書提供了以下方法：在需要MG治療的受試者中治療MG，治療診斷為MG的受試者，在需要MG治療的受試者中減少MG相關殘疾以及在需要MG治療的受試者中減少MG發作的頻率。

在多個方面，本揭露提供了治療MG之方法。在方法中，將VIB551投與於需要MG治療的受試者。將VIB551每6個月以300 mg的劑量經靜脈內投與。在方法的多個方面，在每6個月投與300 mg劑量的VIB551前兩週，投與300 mg初始劑量的VIB551。

在多個方面，本揭露提供了治療診斷為MG的受試者之方法。在一個這種方法中，將VIB551投與於診斷為MG的受試者。將VIB551以300 mg的第一初始劑量經靜脈內投與，在第一初始劑量後兩週以300 mg的第二初始劑量經靜脈內投與，並且隨後在第一初始劑量後，每6個月以300 mg的劑量經靜脈內投與。在另一這種治療診斷為MG的受試者之方法中，其中將VIB551投與於診斷為MG的受試者，將VIB551以如下劑量投與：(i) 在至少六個月內耗減至少90%的循環CD20+ B細胞，以及 (ii) 不增加受試者感染的風險。在治療診斷為MG的受試者之方法的多個方面，在投與後8天內，VIB551進一步耗減周邊血CD20漿母細胞和漿細胞。在又其他方面，VIB551的劑量係300 mg。在又另外的方面，經靜脈內投與VIB551。

在多個方面，本揭露提供了減少MG相關殘疾之方法。在方法中，將VIB551投與於需要MG治療的受試者。將VIB551以300 mg的第一初始劑量經靜脈內投與，在第一初始劑量後兩週以300 mg的第二初始劑量經靜脈內投與，並且隨後在第一初始劑量後，每6個月以300 mg的劑量經靜脈內投與。

在多個方面，本揭露提供了減少MG發作頻率之方法。在方法中，將VIB551投與於需要MG治療的受試者。將VIB551以300 mg的第一初始劑量經靜脈內投與，在第一初始劑量後兩週以300 mg的第二初始劑量經靜脈內投與，並且隨後在第一初始劑量後，每6個月以300 mg的劑量經靜脈內投與。

在本文提供的任何方法的多個方面，受試者呈乙醯膽鹼受體抗體陽性（AChR-Ab+）。在本文提供的任何方法的多個方面，受試者呈肌肉特異性激酶抗體陽性（MuSK-Ab+）。在本文提供的任何方法的多個方面，受試者呈乙醯膽鹼受體抗體陽性（AChR-Ab+）和肌肉特異性激酶抗體陽性（MuSK-Ab+）。在本文提供的任何方法的多個方面，投與VIB551減少了MG發作的頻率。在本文提供的任何方法的多個方面，投與VIB551減少了疲勞。

在多個方面，向受試者進一步投與一或多種額外的療法。在向受試者進一步投與一或多種額外的療法的多個方面，一或多種額外的療法係一或多種標準護理療法。在多個方面，在其中一或多種額外的療法係一或多種標準護理療法的多個方面，額外的療法係皮質類固醇，其可為普賴鬆。在向受試者進一步投與一或多種額外的療法的多個方面，一或多種額外的療法係硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、黴酚酸或他克莫司的一或多種。

在本文提供的任何方法的多個方面，VIB551具有包括SEQ ID NO: 1的胺基酸序列的重鏈可變區和包括SEQ ID NO: 2的胺基酸的輕鏈可變區。在本文提供的任何方法的多個方面，投與VIB551治療了MG。在本文提供的任何方法的多個方面，MG係難治性MG。

相關申請的交叉引用

本申請要求於2021年5月7日提交的美國臨時專利申請案號63/185,613、以及於2022年1月27日提交的美國臨時專利申請案號63/303,655的優先權，出於所有目的將每一篇藉由引用以其全文併入本文。 以電子方式提交的文字檔的說明

以電子方式一起提交的文字檔的內容藉由引用以其全文併入本文：序列表（檔案名：HOPA-032_02WO_SeqList_ST25，記錄日期：2022年5月5日，文件大小：12,288位元組）的電腦可讀形式副本。

本文描述了包含VIB551（也稱為HZN551、MEDI551、UPLIZNA™或伊奈利珠單抗）的組成物及其在如下方法中的有用性：用於治療重症肌無力（MG）之方法，用於減少MG相關殘疾之方法，用於減少MG發作頻率之方法，以及用於改善MG相關生活品質之方法。在多個方面，本揭露提供了治療重症肌無力之方法，該方法包括：將VIB551投與於需要MG治療的受試者，其中VIB551每6個月以300 mg的劑量經靜脈內投與。還提供了利用VIB551來治療患有一或多種標準護理療法未能充分控制的疾病的受試者的MG之方法。 定義

除非另外定義，否則本文使用的所有技術和科學術語均具有與主題所屬領域的普通技術者通常所理解的相同含義。本文提及的所有出版物、專利申請、專利和其他參考文獻藉由引用以其全文明確併入。在發生衝突的情況下，以本說明書（包括定義）為準。另外，本文所述之材料、方法和實例僅是說明性的並且不旨在是限制性的。

如本說明書和所附申請專利範圍中所用，除非上下文另有明確說明，否則單數形式「一個」、「一種」和「該」包括複數指代。

範圍可以在本文中表示為從「約」一個特定值和/或到「約」另一個特定值。當表現這樣的範圍時，多個方面包括從一個特定值和/或到另一特定值。類似地，當藉由使用先行詞「約」將值表示為近似值時，將理解該特定值形成多個方面。還將理解，每個範圍的端點相對於另一端點，以及獨立於另一端點均為顯著的。如本文所用的術語「約」係指在特定用途的上下文中相對於所述數值為正負15%的範圍。例如，約10將包括8.5至11.5的範圍。術語「約」還解釋了值測量中的典型誤差或不精確性。

如本文所用，術語「受試者」係指需要對其進行診斷、預後或治療的任何個體，例如人或非人哺乳動物。術語「受試者」可意指受疾病影響、可能受影響或懷疑受影響的人或非人哺乳動物。術語「受試者」和「患者」在本文中可互換使用。在多個方面，受試者係哺乳動物。哺乳動物包括靈長類動物，如人、猴子、黑猩猩和猿，以及非靈長類動物，如家畜，包括實驗室動物（如兔子和齧齒動物，例如豚鼠、大鼠或小鼠）以及家庭寵物和農場動物（例如，貓、狗、豬、牛、綿羊、山羊、馬、兔子），以及非家畜，如野生動物、鳥類、爬行動物、魚類，等等。

如本文所用，術語「有需要的受試者」包括可或將受益於本文所述方法的受試者。需要治療的受試者包括但不限於已經患有病症或障礙的那些、易於患有病症或障礙的那些、懷疑患有病症或障礙的那些，以及要預防、改善或逆轉病症或障礙的那些。

如本文所用，術語「正常受試者」係指未受任何疾病影響或懷疑受疾病或病症影響的任何健康個體，例如人或非人哺乳動物。

如本文所用，「治療（treating或treat）」描述了為了對抗疾病、病症或障礙而對受試者進行的管理和護理，並且包括投與本文所述方法中使用的VIB551以減輕疾病、病症或障礙的症狀或併發症，或消除疾病、病症或障礙。因此，術語「治療」係指治療措施和預防（prophylactic或preventative）措施，其中目的係預防、減緩（減輕）或改善疾病（例如，MG）的進展。有益的或期望的臨床結果包括但不限於症狀的減輕、疾病程度的減輕、疾病狀態的穩定（即，不惡化）、疾病進展的延遲或減緩、疾病狀態的改善或緩和，以及疾病的逆轉（部分或全部）。術語「治療」還可以包括體外細胞或動物模型的治療。

當提及核酸序列或蛋白序列時，術語「同一性」用於表示兩個序列之間的相似性。除非另有指示，否則本文所述之百分比同一性使用可在全球資訊網位址獲得的BLAST演算法使用預設參數確定：blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi。

全身性重症肌無力（MG）係一種慢性自體免疫性障礙，其特徵至少為眼部、延髓、呼吸和肢體肌無力。疾病部分係由對神經肌肉接點（NMJ）成分產生反應的自體抗體驅動的。包括胸腺切除術、單株抗體療法、抗膽鹼酯酶療法、免疫抑制藥物、血漿去除術、和靜脈注射免疫球蛋白的標準護理療法在控制疾病上可能是無效的，並且與各種毒性有關。最常用膽鹼酯酶抑制劑和免疫抑制藥物的組合治療MG。在治療患有抗肌肉特異性酪胺酸激酶（MuSK）抗體相關MG的受試者中，膽鹼酯酶抑制劑療法係受限的，並且甚至可能是有害的，最可能是因為在神經肌肉接點（NMJ）處乙醯膽鹼酯酶的低濃度。此外，節省皮質類固醇的免疫抑制劑（如硫唑嘌呤、黴酚酸酯、環孢素、他克莫司等）可以添加至治療方案；然而，由於與皮質類固醇相比，它們的起效較慢並且帶來不良事件（如骨髓抑制和肝臟毒性）的風險，所以臨床響應不同。因此，仍然需要解決當前標準護理療法限制的有效治療。 伊奈利珠單抗

MG的病理生理學部分係由B細胞介導的免疫和特異性抗體的產生驅動的。因此，本文提供了包含伊奈利珠單抗的組成物以及使用該等組成物治療MG之方法。在多個方面，受試者具有抗乙醯膽鹼受體（AChR）或抗肌肉特異性酪胺酸激酶（MuSK）抗體，即分別是AChR-Ab ⁺或MuSK-Ab ⁺。

大約85%患有MG的受試者具有可檢測到的抗AChR的抗體，並且大約7%的患有MG的受試者具有可檢測到的抗肌肉特異性激酶（MuSK）的抗體（Hehir和Silvestri, 2018）。在乙醯膽鹼受體抗體陽性（AChR-Ab+）MG中的抗體係IgG1和IgG3同種型，並且因此能夠激活補體。臨床症狀係由以下引起的：(1) 乙醯膽鹼結合位點的直接阻斷，(2) 藉由二價抗體的AChR的交聯，這增強受體內吞作用和降解，以及 (3) 補體介導的整個肌肉終板的損傷。在MuSK抗體陽性（MuSK-Ab+）MG中的抗體主要是IgG4同種型，並且因此不能結合因子C1q並且不能引起補體激活。儘管在MuSK-Ab+疾病中受累頸部、肩膀、面部和延髓肌肉係更常見的，但是在AChR Ab+ MG和MuSK-Ab+ MG之間有相似性（Ha和Richman, 2015）。該等亞組之間的治療響應相異，其中與AChR Ab+受試者相比，MuSK Ab+受試者對抗膽鹼酯酶劑的響應較弱，並且更有可能保持類固醇依賴性。

VIB551及其製備方法在作為WO 2008/031056公佈的國際PCT專利申請PCT/US 2007/077916中描述，該專利申請特此藉由引用併入（PCT/US 2007/077916將VIB551稱為「16C4」）。在多個方面，VIB551（也稱為HZN551、MEDI551、UPLIZNA™或伊奈利珠單抗；在美國申請案號11/852,106和國際申請案號PCT/US 20/29613中揭露，該等申請藉由引用以其全文併入本文）在本文所揭露的任何方法中投與。

在多個方面，VIB551可以具有如 圖 4所示的VH胺基酸序列和VL胺基酸序列。在多個方面，VIB551可以包含含有SEQ ID NO: 1的胺基酸的重鏈可變區（VH）和含有SEQ ID NO: 2的胺基酸的輕鏈可變區（VL）。在方法中投與的VIB551可以具有如 圖 4所示的VH胺基酸序列和VL胺基酸序列，而且在胺基酸殘基中具有不改變VIB551胺基酸序列的功能的一或多個變化。胺基酸變化的數量可為1個胺基酸殘基變化、2個胺基酸殘基變化、3個胺基酸殘基變化、4個胺基酸殘基變化或5個胺基酸殘基變化。在多個方面，用於本文揭露的方法中的VIB551與 圖 4揭露的VH和VL序列具有至少約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%同一性。在方法中投與的VIB551可以具有如 圖 4所示的VH和VL序列的CDR胺基酸序列，但是可在 圖 4所示的VH和VL序列的構架區中具有一或多個改變。VIB551的每個CDR的胺基酸序列如下：VH CDR1（SEQ ID NO: 3）、VH CDR2（SEQ ID NO: 4）、VH CDR3（SEQ ID NO: 5）、VL CDR1（SEQ ID NO: 6）、VL CDR2（SEQ ID NO: 7）和VL CDR3（SEQ ID NO: 8）。在多個方面，VIB551可以包含含有SEQ ID NO: 9的胺基酸的重鏈和含有SEQ ID NO: 10的胺基酸的輕鏈。在方法中投與的VIB551可以具有SEQ ID NO: 9的重鏈胺基酸序列和SEQ ID NO: 10的輕鏈胺基酸序列，而且在胺基酸殘基中具有不改變VIB551的功能的一或多個變化。胺基酸變化的數量可為1個胺基酸殘基變化、2個胺基酸殘基變化、3個胺基酸殘基變化、4個胺基酸殘基變化或5個胺基酸殘基變化。

在多個方面，在本文揭露的任何方法中，另一種抗CD19抗體可以被受試者取代。在多個方面，其他抗CD19抗體（如果不是VIB551）可為以下中的任一個：例如像CD19抗體，例如，MOR00208（也稱為Xmab 5574或塔法西他單抗（tafasitamab）；在美國專利申請案號20170137516中揭露）；抗CD20抗體，例如利妥昔單抗（WO 94/11026中的抗體C2B8）、奧克雷珠單抗（Ocrelizumab）（也稱為Ocrevus®或PRO70769；在Vugmeyster, Y.等人, J. Immunother.[免疫療法雜誌] 28(2005):212-219、WO 2004/056312和WO 2006/084264中揭露）、奧法木單抗（Ofatumumab）（也稱為HuMax-CD20或Azerra®；在WO 04/35607中作為抗體2F2揭露）或奧濱尤妥珠單抗（Obinutuzumab）（也稱為Gazyva®；在WO 2017/148880中揭露）；抗CD22抗體，例如依帕珠單抗（Epratuzumab）（US 5,789,554中的抗體hLL2）；或者BLyS抑制劑，例如貝利木單抗（Belimumab）（也稱為Lymphostat-B；在WO 02/02641中揭露）、BR3-Fc（在WO 05/00351中揭露）、AMG-623（也稱為布利斯比莫德（blisibimod）；PubChem SID：163312341）或阿塞西普（Atacicept）（美國專利申請公開案號20060034852）。

在本文揭露的方法中投與的VIB551可以包裝在10-mL小瓶中，該小瓶填充有標稱10-mL的濃度為10 mg/mL的VIB551溶液，其含有20 mM組胺酸/組胺酸鹽酸鹽、70 mM NaCl、106 mM（4% [w/v]）脫水海藻糖和0.01%（w/v）聚山梨醇酯80（pH 6.0）。還提供了包含本揭露的VIB551的套組（kit）或容器以及使用VIB551的說明書。 治療方法

本文提供了使用伊奈利珠單抗治療MG之方法。伊奈利珠單抗可以以任何劑量投與。在多個方面，在用伊奈利珠單抗治療前，受試者還可以接受預調節治療。在多個方面，在用伊奈利珠單抗治療前，受試者還可以逐漸減少療法。因此，設想了包含伊奈利珠單抗的各種療法方案。

在多個方面，本文揭露的方法用於治療患有MG的AChR Ab+受試者。在多個方面，本文揭露的方法用於治療患有MG的MuSK-Ab+受試者。在多個方面，本文揭露的方法用於治療患有MG的AChR Ab+且MuSK-Ab+受試者。在多個方面，方法包括確定受試者的血清狀態。在用伊奈利珠單抗治療前、治療期間或治療後，可以評估血清狀態。

在多個方面，提供了治療患有標準護理療法未能充分控制的疾病的受試者之方法。本文描述了示例性標準護理療法，並且該等療法包括但不限於皮質類固醇和非類固醇免疫抑制療法。在多個方面，對受試者進行治療，該受試者的症狀控制不充分並且疾病嚴重程度足以需要如由主治醫生確定的額外的治療。症狀控制不充分也可以被確定為具有以下中的一或多種：(a) 美國MG基金會分類為II、III或IV；(b) MG日常生活活動（MG-ADL）評分 ≥ 6且 ＞ 50%的此評分歸因於非眼部項目；或 (c) 定量MG（QMG）評分 ≥ 11。

在多個方面，提供了包括逐漸減少療法之方法。在投與伊奈利珠單抗前、投與伊奈利珠單抗的同時、或用伊奈利珠單抗治療後，療法可以逐漸減少。在多個方面，可以用本揭露的組成物治療的受試者正在接受以約40 mg/天或每隔一天80 mg普賴鬆進行的治療。在多個方面，用超過5 mg/天普賴鬆或等效物治療的受試者可以逐漸減少類固醇，直至達到5 mg/天的劑量。可以在伊奈利珠單抗投與前、投與的同時或投與後的任何時間點開始逐漸減少。

在本文所述之方法中投與包含伊奈利珠單抗的組成物可以每6個月或大約6個月進行。例如，投與伊奈利珠單抗或其衍生物可以每6個月、每180天、在約每170天與約每190天之間、在約每175天與約每185天之間、在約每175天與約每190天之間或在約每170天與約每185天之間進行。投與伊奈利珠單抗可以約每26週、約每25週、約每27週、在約每25週與約每27週之間、在約每25週與約每26週之間或在約每26週與約每27週之間進行。在本文所述之方法中每六個月投與伊奈利珠單抗或其衍生物前，可向受試者投與初始伊奈利珠單抗或伊奈利珠單抗衍生物劑量。如果投與初始劑量，則可在大約每6個月給藥前大約2週投與初始劑量。在每大約6個月給藥前大約2週投與初始劑量可為在大約每6個月給藥前12天、13天、14天、15天或16天投與初始劑量。初始劑量可以或可以不與口服皮質類固醇共同投與。

在本文所述之方法中經靜脈內投與的伊奈利珠單抗的劑量可為300 mg或大約300 mg。大約300 mg的劑量可為約250 mg至約350 mg的劑量，可為約275 mg至約325 mg的劑量，可為約290 mg至約310 mg的劑量，可為約205 mg至約305 mg的劑量，或者可為275 mg、280 mg、285 mg、290 mg、295 mg、300 mg、305 mg、310 mg、315 mg、320 mg或325 mg的劑量。

在多個方面，在第1天和第15天以約300 mg的劑量向受試者投與伊奈利珠單抗，然後對於具有AChR-Ab+血清狀態的受試者在6個月（第183天）進行300 mg輸注。在多個方面，在隨機對照期的第1天和第15天可以向具有MuSK-Ab+血清狀態的受試者投與伊奈利珠單抗。此治療期後，在開放標籤期開始後的第1天和第15天、和在6個月（第183天），受試者可以接受伊奈利珠單抗的輸注。在第15天，在隨機對照期期間接受伊奈利珠單抗的參與者可以接受安慰劑，並且在隨機對照期期間接受安慰劑的參與者將接受伊奈利珠單抗。

在多個方面，本揭露關於減少MG相關殘疾之方法，該方法包括：將VIB551投與於需要MG治療的受試者。在多個方面，本揭露關於減少MG發作頻率之方法，該方法包括將VIB551投與於需要MG治療的受試者。在多個方面，VIB551藉由減少MG發作的頻率治療MG。在多個方面，MG發作的頻率減少至少約：5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、120%、150%、200%或約400%。在多個方面，MG發作的頻率減少至少約：1倍、5倍、10倍、20倍、30倍、50倍、100倍、120倍、200倍、250倍、300倍或500倍。

在多個方面，VIB551藉由減少疲勞治療MG。在多個方面，使用Neuro-QoL疲勞評分測定疲勞。在多個方面，用VIB551治療導致Neuro-QoL疲勞評分改善至少約1分、至少約2分、至少約3分、至少約4分、至少約5分、至少約6分、至少約7分、至少約8分、至少約9分、至少約10分或更多。

還可以將VIB551用於治療需要MG治療的受試者之方法中，其中按以下劑量投與VIB551：(i) 在至少六個月內耗減至少90%的循環CD20+ B細胞；以及 (ii) 不增加患者感染的風險。在至少六個月內耗減至少90%的循環CD20+ B細胞的劑量也可以耗減周邊血CD20 ^-漿母細胞和漿細胞。耗減至少90%的循環CD20+ B細胞的劑量可以在超過六個月內耗減循環CD20+ B細胞。它可以在至少9個月或至少1年內耗減至少90%的循環CD20+ B細胞。

在治療方法中在至少六個月內耗減至少90%的循環CD20+ B細胞的VIB551劑量也不增加MG受試者感染的風險。相對於投與VIB551前的感染風險，MG受試者的感染風險可不增加。與未用VIB551治療的受試者相比，MG受試者的感染風險可不增加。在多個方面，感染風險可能是如下的感染風險或導致如下的風險：典型肺炎、β溶血性鏈球菌感染、支氣管炎、結膜炎、病毒性結膜炎、真菌性皮膚感染、病毒性胃腸炎、胃腸道感染、牙齦炎、膀胱炎、帶狀皰疹、流感、喉炎、病毒性腦膜炎、肌肉膿腫、口腔皰疹、外耳炎、牙周炎、肺炎、鼻炎、視網膜炎、腎盂膀胱炎、鼻竇炎、尿路感染、股癬、敗血性休克或上呼吸道感染。

可以在治療需要MG治療的受試者之方法中使用的VIB551的劑量可為大約300 mg的劑量，其中該VIB551劑量在至少六個月內耗減至少90%的循環CD20+ B細胞，並且不增加受試者感染的風險。該大約300 mg可為250 mg至350 mg的劑量、可為275至325 mg的劑量、可為290至310 mg的劑量、可為205至305 mg的劑量、或可為300 mg的劑量。

在多個方面，VIB551治療MG導致重症肌無力生活品質-15項修訂版評分（MGQOL-15r）的變化。在多個方面，用VIB551治療導致MGQOL-15r評分改善至少約1分、至少約2分、至少約3分、至少約4分、至少約5分、至少約6分、至少約7分、至少約8分、至少約9分、至少約10分或更多。

在多個方面，VIB551治療MG導致定量重症肌無力（QMG）評分的變化。QMG係經驗證的結果，其包含13個項目：眼部（2個項目）、面部（1個項目）、延髓（2個項目）、粗大運動（6個項目）、軸向（1個項目）、和呼吸（1個項目）。每個項目具有0至3分之間的可能的評分。總評分範圍係0-39分，其中評分越高表明疾病越嚴重。在QMG評分中改善3分在臨床上被認為有意義（Barohn R, McIntire D, Herbelin L, Wolfe G, Nations S, Bryan W. Reliability testing of the quantitative myasthenia gravis score. [定量重症肌無力評分的可靠性測試] Ann N Y Acad Sci[美國紐約科學院年刊] 1998; 841:769-72；Zinman L, Baryshnik D, Bril V. Surrogate therapeutic outcome measures in subjects with myasthenia gravis. [患有重症肌無力的受試者中的替代療法結果測量] Muscle Nerve[肌肉神經] 2008; 37:172-6）。在多個方面，用VIB551治療導致QMG評分改變至少約1分、至少約2分、至少約3分、至少約4分、至少約5分、至少約6分、至少約7分、至少約8分、至少約9分、至少約10分或更多。

在多個方面，VIB551治療MG導致重症肌無力日常生活活動（MG-ADL）評分的改善。MG ADL係經驗證的不需要設備的測量，並且可以在10分鐘內進行（Wolfe GI, Barohn RJ, Foster BM, Jackson CE, Kissel JT, Day JW等人; Myasthenia Gravis-IVIG Study Group. [重症肌無力IVIG研究組]Randomized, controlled trial of intravenous immunoglobulin in myasthenia gravis. [靜脈注射免疫球蛋白在重症肌無力中的隨機、對照試驗] Muscle Nerve[肌肉神經] 2002; 26:549-52）。在多個方面，用VIB551治療導致MG-ADL改善至少約1分、至少約2分、至少約3分、至少約4分、至少約5分、至少約6分、至少約7分、至少約8分、至少約9分、至少約10分或更高。在多個方面，用VIB551治療導致MG-ADL改善至少3分。

在多個方面，VIB551治療MG導致重症肌無力綜合評分（MGC）的改善。MGC由來自MG-ADL和QMG的測試項目組成，其測量MG的症狀和體征，並且帶有加權響應選項（Burns TM, Conaway M, Sanders DB; MG Composite and MG-QOL15 Study Group. [MG綜合和MG-QOL15研究組]The MG Composite: a valid and reliable outcome measure for myasthenia gravis. [MG綜合：重症肌無力的有效和可靠結果測量] Neurology[神經病學] 2010; 74:1434-40）。在多個方面，用VIB551治療導致MGC評分改善至少約1分、至少約2分、至少約3分、至少約4分、至少約5分、至少約6分、至少約7分、至少約8分、至少約9分、至少約10分或更多。

可以在治療需要MG治療的受試者之方法中使用的VIB551的劑量可為以如下間隔經靜脈內投與的劑量：大約每6個月一次、或每7個月一次、或每8個月一次、或每9個月一次、或每10個月一次、或每11個月一次、或每年一次。在多個方面，在本文揭露的方法中投與的VIB551可以以大約每6個月的間隔進行。大約每6個月可為每6個月、每180天、每170至190天、每175至185天、每175至190天或每170至185天投與。大約每6個月可為每26週、每25週、每27週、每25至27週、每25至26週或每26至27週投與。在本文揭露的方法中在每大約6個月投與VIB551前，可以向MG受試者投與初始VIB551劑量。初始VIB551劑量可在大約每6個月VIB551給藥前大約2週投與。在大約每6個月VIB551給藥前大約2週投與初始VIB551劑量可為在大約6個月VIB551給藥前12天、13天、14天、15天或16天投與初始VIB551劑量。初始VIB551劑量可以與口服皮質類固醇共同投與或可以不與其共同投與或是任何標準治療劑量。在多個方面，經靜脈內投與VIB551。

在多個方面，本揭露關於治療重症肌無力（MG）之方法，該方法包括：將VIB551投與於需要MG治療的受試者，其中VIB551每6個月以300 mg的劑量經靜脈內投與。在多個方面，在每6個月投與300 mg VIB551前兩週，向受試者投與初始300 mg VIB551劑量。在多個方面，本揭露關於治療診斷為MG的受試者之方法，該方法包括：將VIB551投與於需要MG治療的受試者，其中將VIB551以300 mg的第一初始劑量經靜脈內投與，在第一初始劑量後兩週以300 mg的第二初始劑量經靜脈內投與，並且隨後在第一初始劑量後，每6個月以300 mg的劑量經靜脈內投與。

在多個方面，可以將VIB551以約300 mg的劑量投與。在多個方面，可以將VIB551以約250 mg至約350 mg、約275 mg至約325 mg、約290 mg至約310 mg、約205 mg至約305 mg的劑量投與，或可為300 mg的劑量。在多個方面，受試者可接受一次或多次初始劑量的VIB551。在多個方面，受試者可以接受一、二、三次或更多次的初始劑量。在多個方面，初始劑量可為約300 mg。在多個方面，可以將VIB551以約250 mg至約350 mg、約275 mg至約325 mg、約290 mg至約310 mg、約205 mg至約305 mg的初始劑量、或300 mg的初始劑量投與。在多個方面，可以將VIB551以約300 mg的第一初始劑量經靜脈內投與，在第一初始劑量後兩週以約300 mg的第二初始劑量經靜脈內投與，並且隨後在第一初始劑量後，每6個月以約300 mg的劑量經靜脈內投與。 額外的療法

在多個方面，VIB551與一或多種額外的療法一起投與。在多個方面，一或多種額外的療法係一或多種標準護理療法。在多個方面，額外的療法選自由以下組成之群組：免疫抑制劑、抗膽鹼酯酶、手術（例如，胸腺切除術）、血漿去除術及其組合。

在多個方面，額外的療法包括免疫抑制劑。免疫抑制劑幫助減少或消除導致MG無力的抗體。同時，它們還可以減少身體產生的抗體—這可能使經治療的受試者容易感染並且容易產生其他疾病。

在多個方面，額外的療法係皮質類固醇。在多個方面，皮質類固醇係普賴鬆。儘管普賴鬆可以非常有效地治療肌無力，但是它會帶來嚴重副作用的風險；副作用的嚴重程度取決於使用普賴鬆的劑量和時長。該等副作用包括失眠、情緒變化、體重增加、液體瀦留、對感染的抵抗力降低、糖尿病易感性增加、高血壓、骨質疏鬆症、青光眼、白內障和胃潰瘍、以及許多其他不常見的副作用。因此，在多個方面，受試者在投與伊奈利珠單抗時經歷的普賴鬆相關副作用減少。

在多個方面，一或多種額外的療法係硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、黴酚酸或他克莫司中的一或多種。在多個方面，硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、黴酚酸或他克莫司的一或多種的劑量至多約：硫唑嘌呤 ≤ 3 mg/kg/天、嗎替麥考酚酯 ≤ 3 g/天、黴酚酸 ≤ 1440 mg/天、和/或他克莫司 ≤ 3 mg/天。

在多個方面，額外的療法包括抗膽鹼酯酶。儘管抗膽鹼酯酶藥物不能直接抵消MG的異常免疫系統攻擊，但它們可以部分或完全控制一些受試者的MG症狀。在多個方面，抗膽鹼酯酶包括溴化吡啶斯狄明。

在多個方面，額外的療法包括不是利妥昔單抗的抗CD20抗體。在多個方面，不向患有慢性MG的受試者投與利妥昔單抗，由於利妥昔單抗主要靶向短壽命的CD20陽性漿細胞先質和/或減少的記憶細胞。對比之下，在慢性MG中，受試者可以保留有助於疾病病理學並且不被利妥昔單抗耗減的CD20陰性漿細胞池。因此，與抗CD20藥劑（例如，利妥昔單抗）相比，伊奈利珠單抗可以藉由潛在地靶向更大比例的驅動免疫發病機制的B細胞（包括一些成熟漿細胞）來產生更持久的B細胞耗減。在多個方面，如與抗CD20藥劑相比，投與伊奈利珠單抗導致更持久的B細胞耗減。在多個方面，投與了伊奈利珠單抗的受試者經歷B細胞耗減持續至少約或至多約：1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少15天、至少20天、至少25天、或至少30天。在多個方面，B細胞耗減可以持續至少1週、至少2週、至少3週、至少4週、至少5週、至少6週、至少7週、至少8週、至少9週、或至少10週。在多個方面，B細胞耗減可以持續至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月、至少6個月、至少7個月、至少8個月、至少9個月、至少10個月、至少11個月或12個月。 評估 神經障礙中生活品質疲勞評分

在多個方面，本文提供的方法包括確定神經障礙中生活品質疲勞評分。在多個方面，如與除未投與伊奈利珠單抗外在其他方面相當的受試者相比，用伊奈利珠單抗治療後，神經障礙中生活品質疲勞評分降低。在多個方面，用伊奈利珠單抗治療後，評分降低了至少約0-2、1-3、2-5、或3-5分。在多個方面，用伊奈利珠單抗治療後，評分降低了至少約1、2、3、4、5或6分。 患者整體印象變化（ PGIC ）

在多個方面，本文提供的方法包括確定患者整體印象變化（PGIC）的水平。自我報告測量PGIC反映了受試者對治療的療效的看法。PGIC係描繪受試者整體改善的等級的7分量表。在多個方面，如與除未投與伊奈利珠單抗外在其他方面相當的受試者相比，用伊奈利珠單抗治療後，PGIC降低。在多個方面，用伊奈利珠單抗治療後，評分降低了至少約0-2、1-3、2-5、或3-5分。在多個方面，用伊奈利珠單抗治療後，評分降低了至少約1、2、3、4、5或6分。 MG 綜合（ MGC ）總評分

在多個方面，本文提供的方法包括確定MG綜合（MGC）總評分。重症肌無力綜合評分已被證實作為患有重症肌無力的受試者體征和症狀的結果測量。該評分首次由Burns等人（2008）描述，並且已經被重複用於Burns等人的標準（2010）中的MGC。在多個方面，如與除未投與伊奈利珠單抗外在其他方面相當的受試者相比，用伊奈利珠單抗治療後，MGC評分降低。在多個方面，用伊奈利珠單抗治療後，評分降低了至少約0-2、0-5、5-10、10-15、20-30、或25-35分。在多個方面，用伊奈利珠單抗治療後，評分降低了至少約1、2、3、4、5、10、15、20、30或40分。 生物學

在多個方面，本文提供的方法可以包括生物學評估。在多個方面，評估包括確定抗AChR和抗MuSK抗體滴度。在多個方面，抗體滴度可能與用伊奈利珠單抗治療後的臨床結果相關。可以藉由血液測試以評估血清抗體來確定抗體滴度。

在多個方面，評估包括B細胞子集表型。在多個方面，方法包括確定選自由以下組成之群組的一或多種B細胞的存在或水平：過渡型B細胞、幼稚B細胞、血漿B細胞、和記憶B細胞。在多個方面，方法包括藉由受試者血清樣本中的CD20、CD27和CD19來識別B細胞。本文提供的方法可以有效減少或消除一或多種B細胞亞型。在多個方面，投與後，受試者中的B細胞水平降低了至少約5%、10%、20%、40%、60%、80%或100%。在多個方面，投與後，受試者中的B細胞水平降低了至少約1倍、5倍、10倍、40倍、60倍、80倍、100倍、200倍、500倍或1000倍。

在多個方面，評估包括確定B細胞受體庫。每個B細胞表現單個B細胞受體（BCR），並且由受試者的整個B細胞群體表現的不同範圍的BCR在本文被稱為‘BCR庫’。在多個方面，在用伊奈利珠單抗治療前、治療同時或治療後，確定BCR庫。BCR庫可以藉由定序進行評估。

在多個方面，評估包括免疫細胞（例如，B細胞）的基因表現譜。基因表現譜可以確定在特定的環境下或在特定的細胞（例如B細胞）中在轉錄水平上表現的基因之模式，以提供細胞功能的整體圖。基因表現譜測量mRNA水平，顯示了在轉錄水平上由細胞表現的基因的模式。在多個方面，方法包括在兩種或更多種實驗條件（例如，安慰劑或伊奈利珠單抗和/或AChR-Ab+或MuSK-Ab+）中測量mRNA的相對數量，然後評估哪些條件導致特定基因被表現。

熟悉該項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗即可確定本文所述之多個方面的許多等效形式。此類等效形式旨在包含在所附申請專利範圍中。 本揭露的非限制性實施方式之實例

本文揭露的本主題的實施方式（單獨或與一或多個其他實施方式組合）可為有益的。在不限制前文描述的情況下，下文提供了本揭露的某些非限制性實施方式。在閱讀本揭露後，對於熟悉該項技術者將顯而易見的是可以使用每個單獨編號的實施方式或將其與任何前述或以下單獨編號的實施方式組合。這旨在對所有此類實施方式的組合提供支持，並且不限於以下明確提供的實施方式的組合。

實施方式 實施方式第 1 組

1.     一種治療重症肌無力（MG）之方法，該方法包括：將伊奈利珠單抗投與於需要MG治療的受試者，其中將伊奈利珠單抗每6個月以約300 mg的劑量經靜脈內投與。

2.     如實施方式1所述之方法，其中在每6個月投與該300 mg伊奈利珠單抗前兩週，向該受試者投與初始300 mg劑量的伊奈利珠單抗。

3.     一種治療診斷為MG的受試者之方法，該方法包括：將伊奈利珠單抗投與於診斷為MG的受試者，其中將該伊奈利珠單抗以300 mg的第一劑量經靜脈內投與，在該第一劑量後兩週以300 mg的第二劑量經靜脈內投與，並且隨後在該第一劑量後，每6個月以300 mg的劑量經靜脈內投與。

4.     一種治療診斷為MG的受試者之方法，該方法包括：將伊奈利珠單抗投與於診斷為MG的受試者，其中將該伊奈利珠單抗以如下劑量投與：(i) 在至少六個月內耗減至少90%的循環CD20+ B細胞；以及 (ii) 不增加受試者的感染發生率。

5.  如實施方式4所述之方法，其中在該投與後約8天內，該伊奈利珠單抗進一步耗減周邊血CD20 ^-漿母細胞和漿細胞。

6.     如實施方式4或實施方式5所述之方法，其中該劑量係300 mg。

7.     一種減少MG相關殘疾之方法，該方法包括：將伊奈利珠單抗投與於需要MG治療的受試者，其中將該伊奈利珠單抗以300 mg的第一劑量經靜脈內投與，在該第一劑量後兩週以300 mg的第二劑量經靜脈內投與，並且隨後在該第一初始劑量後，每6個月以300 mg的劑量經靜脈內投與。

8.     一種減少MG發作頻率之方法，該方法包括：將伊奈利珠單抗投與於需要MG治療的受試者，其中將該伊奈利珠單抗以300 mg的第一劑量經靜脈內投與，在該第一劑量後兩週以300 mg的第二劑量經靜脈內投與，並且隨後在該第一劑量後，每6個月以300 mg的劑量經靜脈內投與。

9.     如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該受試者呈乙醯膽鹼受體抗體陽性（AChR-Ab+）。

10.   如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該受試者呈肌肉特異性激酶抗體陽性（MuSK-Ab+）。

11.   如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該受試者呈乙醯膽鹼受體抗體陽性（AChR-Ab+）和肌肉特異性激酶抗體陽性（MuSK-Ab+）。

12.   如前述實施方式中任一項所述之方法，其中投與該伊奈利珠單抗減少MG發作的頻率。

13.   如前述實施方式中任一項所述之方法，其中投與該伊奈利珠單抗減少疲勞，如藉由Neuro-QoL疲勞評分確定的。

14.   如前述實施方式中任一項所述之方法，其中向該受試者進一步投與一或多種額外的療法。

15.   如實施方式14所述之方法，其中該一或多種額外的療法包括一或多種標準護理療法。

16.   如實施方式15所述之方法，其中該標準護理療法包括皮質類固醇、非類固醇免疫抑制療法、或兩者。

17.   如實施方式16所述之方法，該方法包括該皮質類固醇，其中該皮質類固醇係普賴鬆。

18.   如實施方式14所述之方法，其中該一或多種額外的療法係硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、黴酚酸或他克莫司中的一或多種。

19.如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該伊奈利珠單抗包含含有SEQ ID NO: 1的胺基酸的重鏈可變區（VH）和含有SEQ ID NO: 2的胺基酸的輕鏈可變區（VL）。

20.   如實施方式4-6中任一項所述之方法，其中經靜脈內投與該伊奈利珠單抗。

21.   如前述實施方式中任一項所述之方法，其中投與該伊奈利珠單抗治療MG，如藉由以下確定的：a) MG日常生活活動評分降低；b) MG評分降低；c) 生活品質評分增加；和/或d) 發作的發生率降低。

22.   如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該MG係難治性MG。

23.   如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該需要MG治療的受試者在接受標準護理療法時的MG不受控制，如藉由以下一或多項確定的：a) 美國MG基金會分類為II、III或IV；b) MG日常生活活動（MG-ADL）評分 ≥ 6，且 ＞ 50%的此評分歸因於非眼部項目；或 c) 定量MG（QMG）評分 ≥ 11。

24.   如實施方式17所述之方法，其中如果該需要MG治療的受試者正在接受劑量超過5 mg/天的普賴鬆或等效物，則該受試者將逐漸減少普賴鬆劑量至5 mg/天。

25.   如實施方式18所述之方法，該方法包括以下最大劑量：a) 他克莫司 ≤ 3 mg/天；b) 硫唑嘌呤 ≤ 3 mg/kg/天；c) 嗎替麥考酚酯 ≤ 3 g/天；和/或d) 黴酚酸 ≤ 1440 mg/天。

26.   如實施方式23所述之方法，該方法包括b)，其中在投與伊奈利珠單抗後，該MG-ADK評分降低。

27.   如實施方式26所述之方法，其中該降低為至少約2分。

28.   如前述實施方式中任一項所述之方法，該方法包括對以下進行確定：a) B細胞子集表型；b) B細胞受體庫；c) B細胞基因表現譜；或d) 其任何組合。

29.   如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該投與有效減少或消除該受試者體內的成熟漿細胞。

30.   如前述實施方式中任一項所述之方法，其中如與除包括投與抗CD20療法外在其他方面相當的方法相比，該投與導致更持久的B細胞減少或消除。 實施方式第 2 組

1.     一種治療重症肌無力（MG）之方法，該方法包括向需要MG治療的受試者投與抗體，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1的胺基酸的重鏈可變區（VH）和含有SEQ ID NO: 2的胺基酸的輕鏈可變區（VL），其中該抗體每6個月以約250 mg至約350 mg的劑量經靜脈內投與，從而治療該MG。

2.     如實施方式1所述之方法，其中在該投與前兩週，向該受試者投與初始劑量的該抗體，並且其中該初始劑量係約250 mg至約350 mg。

3.     如實施方式1-2中任一項所述之方法，其中在該投與後兩週，投與約300 mg的第二劑量的該抗體。

4.     如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該投與在以下方面係有效的：(i) 在至少六個月內耗減至少約90%的循環CD20+ B細胞；(ii) 不增加受試者的感染發生率；或 (iii) (i) 和 (ii)。

5.  如實施方式4所述之方法，其中在該投與後約8天內，該投與降低周邊血CD20 ^-漿母細胞和漿細胞的水平。

6.     如實施方式4或實施方式5所述之方法，其中該劑量係約300 mg。

7.     如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該投與有效減少MG相關殘疾。

8.     如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該投與有效減少MG發作的頻率。

9.     如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該受試者呈乙醯膽鹼受體抗體陽性（AChR-Ab+）。

10.   如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該受試者呈肌肉特異性激酶抗體陽性（MuSK-Ab+）。

11.   如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該受試者呈乙醯膽鹼受體抗體陽性（AChR-Ab+）和肌肉特異性激酶抗體陽性（MuSK-Ab+）。

12.   如實施方式8所述之方法，其中如與除缺乏該投與外在其他方面相當的受試者相比，該MG發作的頻率減少了至少約1倍。

13.   如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該投與有效減少該受試者的疲勞，如藉由Neuro-QoL疲勞評分確定的。

14.   如前述實施方式中任一項所述之方法，其中向該受試者進一步投與一或多種額外的療法。

15.   如實施方式14所述之方法，其中該一或多種額外的療法包括一或多種標準護理療法。

16.   如實施方式15所述之方法，其中該一或多種標準護理療法包括皮質類固醇、非類固醇免疫抑制療法、或兩者。

17.   如實施方式16所述之方法，其中該一或多種標準護理療法包括該皮質類固醇，並且其中該皮質類固醇包含普賴鬆。

18.   如實施方式14所述之方法，其中該一或多種額外的療法係硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、黴酚酸或他克莫司中的一或多種。

19.   如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該抗體係伊奈利珠單抗。

20.   如前述實施方式中任一項所述之方法，其中以約300 mg的劑量投與該抗體。

21.   如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該投與治療MG，如藉由以下確定的：a) MG日常生活活動評分降低；b) MG評分降低；c) 生活品質評分增加；和/或d) 發作的發生率降低。

22.   如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該MG係難治性MG。

23.   如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該需要MG治療的受試者在接受標準護理療法時的MG不受控制，如藉由以下一或多項確定的：a) 美國MG基金會分類為II、III或IV；b) MG日常生活活動（MG-ADL）評分 ≥ 6，且 ＞ 50%的此評分歸因於非眼部項目；或c) 定量MG（QMG）評分 ≥ 11。

24.   如實施方式17所述之方法，其中如果該需要MG治療的受試者正在接受劑量超過5 mg/天的普賴鬆或等效物，則該受試者將逐漸減少普賴鬆劑量至5 mg/天。

25.   如實施方式18所述之方法，該方法包括以下最大劑量：a) 他克莫司 ≤ 3 mg/天；b) 硫唑嘌呤 ≤ 3 mg/kg/天；c) 嗎替麥考酚酯 ≤ 3 g/天；和/或d) 黴酚酸 ≤ 1440 mg/天。

26.   如實施方式23所述之方法，其中該需要MG治療的受試者在接受標準護理療法時的MG不受控制，如藉由MG-ADL評分 ≥ 6且 ＞ 50%的該評分歸因於非眼部項目確定的，並且其中在該投與後MG-ADK評分降低。

27.   如實施方式26所述之方法，其中該降低為至少約2分。

28.   如前述實施方式中任一項所述之方法，該方法包括對以下進行確定：a) B細胞子集表型；b) B細胞受體庫；c) B細胞基因表現譜；或d) 其任何組合。

29.   如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該投與有效減少或消除該受試者體內的成熟漿細胞。

30.   如前述實施方式中任一項所述之方法，其中如與除包括投與抗CD20療法外在其他方面相當的方法相比，該投與導致更持久的B細胞減少或消除。

31.   一種治療重症肌無力（MG）之方法，該方法包括：(a) 以足以治療MG的量將標準護理療法投與於有需要的受試者；以及 (b) 以約250 mg至約350 mg的劑量投與包含抗體的藥物組成物，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1的胺基酸的重鏈可變區（VH）和含有SEQ ID NO: 2的胺基酸的輕鏈可變區（VL）。

32.   如實施方式31所述之方法，其中該標準護理療法包括皮質類固醇。

33.如實施方式31所述之方法，其中該標準護理療法包括非類固醇免疫抑制療法。

34.   如實施方式31所述之方法，其中該標準護理療法包括皮質類固醇和非類固醇免疫抑制療法。

35.   如實施方式32所述之方法，其中該皮質類固醇包括普賴鬆。

36.   如實施方式31所述之方法，其中該抗體係伊奈利珠單抗。

37.   如實施方式31所述之方法，其中該劑量係約275 mg至約325 mg、約290 mg至約310 mg、或205 mg至約305 mg。

38.   如實施方式37所述之方法，其中該劑量係約300 mg。

39.如任一前述實施方式所述之方法，其中在投與該抗體前該受試者的CD19+ B細胞計數 ≥ 40個細胞/µL。

40.   如任一前述實施方式所述之方法，其中該受試者具有選自II類、III類、或IV類的美國重症肌無力基金會（MGFA）臨床分類。

41.   如任一前述實施方式所述之方法，其中該受試者具有抗AChR抗體或抗MuSK抗體、或兩者。

42.   如任一前述實施方式所述之方法，其中該受試者未患有免疫缺陷障礙。 實例 實例 1 - 一項具有開放標籤期的 隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照的 3 期研究，以評估伊奈利珠單抗在患有重症肌無力的成人中的療效和安全性

本研究係3期、隨機、雙盲、安慰劑對照的研究。目標群體係年齡 ≥ 18歲的成人受試者，該等受試者患有乙醯膽鹼受體抗體陽性（AChR-Ab+）或肌肉特異性激酶抗體陽性（MuSK-Ab+）全身性MG。招募了大約270名成人受試者（188名AChR-Ab+和82名MuSK-Ab+）。

主要目的：為了評估伊奈利珠單抗是否可以減少MG相關殘疾。

四個次要目的：1.為了評估伊奈利珠單抗是否可以減少MG發作的頻率。2.為了評估伊奈利珠單抗是否可以改善MG相關生活品質。3.為了評估伊奈利珠單抗在MG中的安全性和耐受性。4.為了表徵伊奈利珠單抗在患有MG的受試者中的藥物動力學（PK）特徵和免疫原性。

探索性目的：1.為了評估伊奈利珠單抗是否可以減少MG中的疲勞。2.為了評估伊奈利珠單抗引發最小症狀表現的能力。3.為了評估伊奈利珠單抗對皮質類固醇使用的影響。4.為了評估伊奈利珠單抗是否可以減少醫療保健資源利用。5.為了評估伊奈利珠單抗在MG中的藥效學（PD）特徵。6.為了評估伊奈利珠單抗對疾病生物標誌物的影響。

主要終點：在RCP結束時（對於AChR Ab+群體為第52週和對於MuSK-Ab+群體為第26週）重症肌無力日常生活活動（MG ADL）評分從基線的變化。

關鍵次要終點：1.在RCP結束時定量重症肌無力（QMG）評分的變化。2.具有以下兩者的受試者比例：(1) 在RCP結束時MG-ADL改善 ≥ 3分，並以及 (2) 在RCP期間不使用救援療法。3.在AChR-Ab+群體中第26週MG-ADL的變化。作為次要結果，在活性劑組和安慰劑組之間比較在RCP結束時MG-ADL改善 ≥ 3分且不需要救援療法的患者比例。

額外的次要終點：4.首次發作的時間。5.在RCP結束時重症肌無力綜合（MGC）評分的變化。6.在RCP結束時重症肌無力生活品質-15項修訂版（MGQOL-15r）評分的變化。7.在RCP結束時受試者整體印象變化評分的變化。8.伊奈利珠單抗的安全性和耐受性如藉由治療中出現的不良事件（TEAE）、特別關注的不良事件（AESI）和治療中出現的嚴重不良事件（TESAE）的發生率來測量。評估實驗室測量。9.伊奈利珠單抗的PK特徵。10.抗藥物抗體（ADA）狀態和滴度。

探索性終點：1.在RCP結束時神經障礙中生活品質（Neuro-QOL）疲勞評分的變化。2.在RCP結束時實現最小症狀表現（定義為MG-ADL = 0或1）的比例。3.在RCP結束時美國重症肌無力基金會干預後狀態。4.皮質類固醇使用。5.醫療保健資源利用。6. PD特徵，如藉由CD20+ B細胞計數測量的。7.抗乙醯膽鹼受體（抗AChR）和抗肌肉特異性激酶（抗MuSK）抗體滴度和與臨床結果（未在中國完成）8的相關性的變化。B細胞子集流式細胞術。9. B細胞庫特徵（在選定國家的子研究）。

招募了患有MG的抗AChR抗體或抗MuSK抗體呈陽性的受試者，並且作為以下2個群體單獨分析：(1) AChR-Ab+和 (2) MuSK-Ab+。未招募沒有抗AChR抗體或抗MuSK抗體的受試者。研究中包括患有MGFA分類II、III或IV疾病，MG ADL評分 ≥ 6，QMG評分 ＞ 11，並且使用皮質類固醇和/或非類固醇免疫抑制劑的受試者。該等標準定義了患有全身性MG並且症狀控制不充分的受試者群體。

在每個群體中，將受試者首先按地區（非日本與日本）進行分級。在非日本群體中，根據基線疾病嚴重程度（「基線QMG評分 = 11-15」與「基線QMG評分 ≥ 16」）和基線皮質類固醇使用（「普賴鬆 ＞ 5 mg/天」與「普賴鬆 ≤ 5 mg/天」），將受試者進一步進行分級，並且在每一層級內將受試者按1 : 1隨機分配以接受IV伊奈利珠單抗或安慰劑（ 圖 1）。為了量化疾病嚴重程度以達到分級目的，選擇QMG而不是MG-ADL，因為QMG基於客觀檢查而MG-ADL基於主觀報告，因此結果更可能在個體之間保持一致。

在日本群體中，由於樣本量小未進行進一步分級，並且受試者按1 : 1隨機分配以接受IV伊奈利珠單抗或安慰劑。允許使用標準護理方案的受試者進入研究，標準護理方案包括乙醯膽鹼酯酶抑制劑（AChEI）、皮質類固醇、和/或硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯和黴酚酸。在日本，允許服用他克莫司的受試者進入研究。對於AChR-Ab+群體，RCP的持續時間係52週（ 圖 2），而對於MuSK-Ab+群體，RCP的持續時間係26週（ 圖 3）；不同時間點係由於所預期的治療響應的動力學方面的差異。

進入研究的服用普賴鬆 ＞ 5 mg/天（或等效的其他皮質類固醇）的受試者根據方案他們的皮質類固醇劑量逐漸減少，該減少開始於RCP的第4週。類固醇逐漸減少持續到受試者的普賴鬆劑量達到5 mg/天；將普賴鬆5 mg/天劑量持續到RCP結束。如果受試者在隨機分配時未接受皮質類固醇治療，則不開始使用皮質類固醇。

硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、黴酚酸和AChEI的劑量在整個RCP保持穩定。對於服用他克莫司的受試者（僅在日本允許），在RCP期間不應增加劑量，但出於安全原因基於研究者的判斷可以減少劑量。

所有完成RCP的受試者都可以選擇參加1.5年的OLP。在OLP中，建議進一步逐漸減少硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、黴酚酸、他克莫司（如果適用的話）和皮質類固醇。 劑量和治療方案基本原理

在本研究中，在第1天和第15天實施300 mg IV的給藥方案，隨後大約每6個月進行單次300 mg輸注，然後測試伊奈利珠單抗在MG中的安全性和療效。參見 圖 2和 圖 3。 治療組1：AChR-Ab+群體（活性劑）- 在RCP的第1天、第15天和第183天經靜脈內（IV）投與300 mg伊奈利珠單抗。 治療組2：AChR-Ab+群體（安慰劑）- 在RCP的第1天、第15天和第183天IV投與安慰劑。 治療組3：MuSK-Ab+群體（活性劑）- 在26週RCP的第1天和第15天IV投與300 mg伊奈利珠單抗。 治療組4：MuSK-Ab+群體（安慰劑）- 在26週RCP的第1天和第15天IV投與安慰劑。

在RCP後，來自活性劑治療組並選擇進入OLP的受試者在OLP第1天IV接受300 mg伊奈利珠單抗，在OLP第15天IV接受安慰劑（以避免潛在揭盲），並且在OLP第183天IV接受300 mg伊奈利珠單抗。在RCP後，來自安慰劑治療組並選擇進入OLP的受試者在OLP第1天、第15天和第183天IV接受300 mg伊奈利珠單抗。 研究群體的基本原理

研究招募了 ≥ 18歲、患有AChR-Ab+或MuSK-Ab+全身性MG的男性和女性受試者。由於不同的免疫致病性特徵，對AChR-Ab+和MuSK-Ab+群體單獨進行了分析。由於臨床表現和對治療的響應之間也存在明顯差異，該等群體對伊奈利珠單抗的響應可能不同，因此最好進行獨立研究。

納入標準旨在招募具有足夠疾病活動性以值得使用生物疾病改善藥物的受試者。只有MGFA II類（影響除眼肌以外的輕度無力）、III類（影響除眼肌以外的中度無力）、或IV類（影響除眼肌之外的嚴重無力）的受試者才有資格參與研究。MGFA分類低於II類的受試者僅有眼部體征和症狀，並且他們的疾病太輕微而不能納入。MGFA分類高於IV類的受試者需要機械通氣（Jaretzki等人, 2000），並且他們的疾病太嚴重而不能納入。

研究招募了患有全身性MG的並正接受選定標準護理療法的受試者。接受皮質類固醇的受試者在隨機分配時保持相同的皮質類固醇劑量，並且在RCP的第4週開始逐漸減少劑量。在隨機分配時允許的最大普賴鬆劑量係40 mg/天或每隔一天80 mg。在隨機分配前4週內不能增加皮質類固醇劑量；在篩選期間允許減少劑量。

進入研究的服用允許的非類固醇IST的受試者必須連續 ≥ 6個月服用藥物且在隨機分配前4個月不能增加劑量。受試者在RCP期間保持相同劑量的非類固醇IST，除非出於安全原因認為有必要減少劑量。允許硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯和黴酚酸作為非類固醇IST。僅在日本允許使用他克莫司，因為它在日本係治療MG的標準護理。

允許服用 ≤ 480 mg/天穩定劑量的吡啶斯狄明的受試者參加。在隨機分配前吡啶斯狄明劑量必須穩定至少2週。吡啶斯狄明劑量必須在整個RCP期間保持穩定，除非出於安全原因認為有必要減少劑量。研究中不允許增加吡啶斯狄明。在每次研究訪視前吡啶斯狄明應控制至少12小時，以便進行客觀測試而沒有吡啶斯狄明的混雜影響。 納入標準

為了納入此研究，每位受試者必須滿足所有以下標準： 1.  男性或女性受試者 ≥ 18歲。 2.  在執行任何與方案相關的程序（包括篩選評估）前從受試者獲得的書面知情同意書和當地要求的任何授權（例如，美利堅合眾國健康保險攜帶和責任法案 [HIPAA]；歐盟的歐盟數據隱私指令）。在法定成年年齡 ＞ 18歲的國家，受試者 ＞ 18但低於該國家的法定年齡還必須提供同意書並獲得父母或其他合法授權代表的同意。 3.  MG的診斷定義為： a.  如在篩選時確認的抗AChR或抗MuSK抗體滴度的血清學測試呈陽性（允許一次重複測試），並且 b.  以下中的至少一項： o  藉由單纖維肌電圖或重複神經刺激證明的異常神經肌肉傳遞測試結果的病史；或者 o  抗膽鹼酯酶測試（例如，依酚氯胺測試）呈陽性的病史；或者 o  受試者在口服膽鹼酯酶抑制劑後表現出MG體征的改善，如經治療醫生評估的；或者 o  與MG診斷一致的臨床綜合症，並且除此以外不能用其他病症解釋。 4.  在篩選和隨機分配時MGFA臨床分類II類、III類或IV類。 5.  在篩選和隨機分配時MG-ADL評分為6或更高，且 ＞ 50%的此評分歸因於非眼部項目。 6.  在篩選和隨機分配時QMG評分為11或更高。 7.  受試者必須： a.  僅服用皮質類固醇，在隨機分配前4週內沒有增加劑量，或 b.  服用一種允許的非類固醇IST，在隨機分配前連續使用至少6個月並且在隨機分配前4個月內沒有增加劑量，或 c.  服用 (1) 在隨機分配前4週內沒有增加劑量的皮質類固醇和 (2) 在隨機分配前連續使用至少6個月並且在隨機分配前4個月內沒有增加劑量的一種允許的非類固醇IST的組合。 允許的IST（單獨或與皮質類固醇組合）係硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯和黴酚酸。 僅在日本允許使用他克莫司，以 ＜ 3 mg/天的劑量在隨機分配前連續使用至少6個月，並且在隨機分配前4個月內沒有增加劑量。 8.  願意並能夠遵守方案，完成研究評估，並且返回進行跟蹤訪視。 9.  與未絕育的男性伴侶發生性行為的有生育潛能的女性必須從篩查時起至最後劑量的IP後6個月內使用至少一種高效避孕方法（表1）。週期性禁欲、安全期避孕法和體外射精係不可接受的避孕方法。 有生育潛能的女性被定義為未進行手術絕育（即雙側輸卵管結紮術、雙側卵巢切除術或全子宮切除術）的女性或非絕經後的女性（定義為在無可替代性醫學原因的情況下12個月無月經並且卵泡刺激素[FSH]水平在絕經後範圍內[≥ 16.70 mIU/mL]）。如果閉經受試者的FSH水平不在絕經後範圍內，她仍然可以參加研究，但必須遵循與有生育潛能的女性相同的避孕要求。 10.      與有生育潛能的女性伴侶發生性行為的未絕育的男性必須從研究持續時間的第1天至最後劑量的IP後3個月內使用避孕套。由於男用避孕套不是高效的避孕方法，因此強烈建議男性研究受試者的女性伴侶在整個該時間段中也使用高效的避孕方法（表1）。 11.      在篩選時，生命體征、心電圖（ECG）和實驗室參數在正常範圍內，或，如果超出正常範圍，則被研究者認為沒有臨床意義。 排除標準

如果個體滿足以下標準中的任一項，他或她就沒有資格參加此研究： 1.  研究者認為會使受試者面臨不可接受的併發症風險、干擾IP評估或混淆受試者安全性或研究結果的解釋的任何情況。 2.  哺乳或懷孕女性，或者從簽署知情同意書（ICF）到整個RCP期間加上最後劑量的IP後6個月的任何時間想要懷孕的女性。 3.  在篩選前 ＜ 1年內有藥物或酒精濫用史，或由研究者判斷的與依從性差相關的任何情況。 4.  申辦者、合同研究組織（CRO）的員工、現場工作人員及其家人。 5.  目前藉由官方或司法命令的方式致力於機構。 6.  診斷為先天性肌無力綜合症的受試者。 7.  已知的免疫缺陷障礙，包括人類免疫不全病毒（HIV）感染。 8.  基線（第1天）訪視前 ≤ 12個月內進行胸腺切除術或計畫在RCP持續期間進行胸腺切除術。 9.  在隨機分配前的任何時間接受以下藥物或治療： c.  阿侖單抗（Lemtrada ^®，Campath ^®） d.  全淋巴照射 e.  骨髓移植 f.  T細胞疫苗接種療法 g.  那他珠單抗（Tysabri®） 10.      在第1天前6個月內接受利妥昔單抗（MabThera®，Rituxan®）、奧克雷珠單抗（Ocrevus®）、奧法木單抗（Arzerra®）、奧濱尤妥珠單抗（Gazyva®）、伊奈利珠單抗或任何實驗性B細胞耗減藥劑，除非在篩選時根據中心實驗室所測，受試者的CD19+ B細胞計數 ≥ 40個細胞/µL。 11.      在第1天前3個月內接受： a.  托珠單抗（Actemra®） b.  貝利木單抗（Benlysta®） c.  依庫珠單抗（Soliris®） d.  環磷醯胺（Cytoxan®） 12.      在第1天前4週內接受： a.  環孢素（除滴眼劑外） b.  他克莫司（除局部外）（僅在日本允許使用 ≤ 3 mg/天的他克莫司） c.  胺甲喋呤 d.  靜脈注射免疫球蛋白（IVIg） e.  血漿置換（PLEX）治療 13.      當前使用： a.  普賴鬆 ＞ 40 mg/天或在2天時間段內 ＞ 80 mg（或等效劑量的其他皮質類固醇） b.  吡啶斯狄明 ＞ 480 mg/天或第1天前2週內不穩定的劑量 c.  硫唑嘌呤 ＞ 3 mg/kg/天 d.  嗎替麥考酚酯 ＞ 3 g/天或黴酚酸 ＞ 1440 mg/天 14.      在第1天前，在研究性治療的4週或5個半衰期（以較長者為準）內在另一項涉及研究性治療的臨床研究中進行同時/先前招募。 15.      在隨機分配前4週內接受減毒活疫苗。投與滅活（inactivated/killed）疫苗係可接受的。 16.      對生物藥劑有嚴重的過敏病史或過敏性反應病史或已知對IP配製物的任何組分有過敏性反應病史。 17.      復發性重大感染病史（例如，需要住院治療或IV抗生素）。 18.      在篩選訪視前2週內：需要抗菌藥物的臨床上重大活動性感染，但允許慢性指甲感染。 19.      未切除的胸腺瘤（注釋：患有良性胸腺瘤且在篩選前 ＞ 1年切除的受試者可以參加。良性被定義為沒有已知的轉移，並且在病理學檢查後沒有延伸到或超出被膜。根據標準護理在隨機分配前必須進行胸腺瘤評估的成像）。 20.      癌症病史，以下除外： a.  在篩選前 ＞ 12個月用治癒性療法治療子宮頸原位癌且取得明顯成功 b.  在篩選前 ＞ 12個月用治癒性療法治療皮膚基底細胞癌或鱗狀細胞癌且取得明顯成功 c.  在篩選前 ＞ 3年以治癒目的用根治性前列腺切除術或放射療法治療前列腺癌且沒有已知復發或當前治療 d.  在篩選前 ＞ 5年切除惡性胸腺瘤且沒有活動性疾病的證據並且在先前的5年期間沒有接受療法。 21.      在篩選前 ≤ 4週自然或人工流產、死產或活產、或懷孕。 22.      在篩選時出現以下任何實驗室異常（在同一篩選期內隨機分配前可以進行一次重複測試以確認結果）： a.  肝酶升高（天冬胺酸轉胺酶（AST）或丙胺酸轉胺酶（ALT）＞ 2.5 ×正常上限（ULN））。 b.  總膽紅素 ＞ 1.5 × ULN（除非歸因於捷倍耳氏症候群） c.  估計的腎小球濾過率（eGFR）＜ 45 mL/min/1.73 m ²d.  CD19+ B細胞計數 ＜ 40個細胞/µL e.  絕對嗜中性白血球計數（ANC）＜ 1.2 × 10 ³個細胞/µl f.  血小板計數 ＜ 75,000/μL（或 ＜ 75 × 10 ⁹/L） g.  血紅素 ＜ 8.0 g/dL h.  總免疫球蛋白 ＜ 600 mg/dL 23.      在篩選時慢性B型肝炎感染測試呈陽性，定義為 (1) B型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性或 (2) B型肝炎核心抗體（抗HBc）陽性加B型肝炎表面抗體（抗HBs）陰性。 注釋：僅具有陽性抗HBs、或具有陽性抗HBc加陽性抗HBs且陰性HBsAg的受試者有資格參加。 24.      C型肝炎病毒抗體測試呈陽性。 25.      HIV測試呈陽性。 26.      在篩選前4週內或在篩選期間輸血。 27.      無閱讀能力。 28.      活動性或潛伏性結核病（TB）病史，或在篩查時QuantiFERON ^®-TB Gold測試呈陽性，除非根據當地指南完成了結核病治療。如果積極接受抗TB治療的患有潛伏性TB或QuantiFERON ^®-TB Gold測試呈陽性的受試者已完成至少1個月的抗TB治療並打算完成抗TB治療的全部療程，則他們可以參加。如果重複QuantiFERON ^®-TB Gold為陰性或結核菌素皮膚測試為陰性，則QuantiFERON ^®-TB Gold測試結果不確定的受試者可以參加。 開放標籤期

表 1示出了在OLP期間進行的所有程序。

AChR-Ab+和MuSK-Ab+受試者的OLP評估係相同的。完成RCP的受試者可以選擇參加OLP研究。提早中止RCP的受試者沒有資格進入OLP。必須在進入OLP時獲得參加OLP的知情同意書。

在可能的情況下，OLP第1天應與RCP的最後一天係同一天。然而，OLP第1天最多可以延遲14天。如果最終RCP訪視完成的大多程序在14天內完成，那麼該等程序不需要在OLP第1天訪視時重複（參見表1，註腳b）。受試者在最終RCP訪視後14天後不得進入OLP，除非有與醫學監查員討論並得到其同意的令人信服的理由。

OLP包括在OLP第1天、第15天和第183天的IP輸注。所有受試者在OLP天第1天和第183天接受伊奈利珠單抗。在OLP第15天，在RCP中接受伊奈利珠單抗的受試者將接受安慰劑，並且在RCP中接受安慰劑的受試者將接受伊奈利珠單抗。這允許新開始使用伊奈利珠單抗的受試者接受完整的2次劑量初始治療過程，同時保持對RCP治療分配的盲性。

在OLP第183天最後劑量的伊奈利珠單抗後，將繼續對受試者進行額外12個月的跟蹤（直到OLP第547天）。在OLP第365天不會給予劑量。在這個時間點不給予劑量的原因係觀察在完成至少1年的伊奈利珠單抗治療的受試者中，一旦藥效影響消失，受試者的MG是否保持穩定。該等數據有助於評估任何觀察到的治療響應的持久性和對再治療的需求。

建議根據標準護理逐漸減少非類固醇IST（例如，硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、黴酚酸）。同樣，對於服用他克莫司（僅在日本允許）的受試者，建議逐漸減少他克莫司。在OLP中逐漸減少非類固醇IST的基本原理係降低與長期使用多種IST相關的潛在風險。

皮質類固醇可以以每天5 mg普賴鬆的劑量繼續使用，也可以根據研究者的判斷逐漸減少。如果受試者在OLP接受每天 ＞ 10 mg劑量的普賴鬆連續 ＞ 8週，則必須中止IP。這一要求的基本原理係降低中或高劑量皮質類固醇與伊奈利珠單抗長期組合使用相關的潛在不良反應風險。 [ 表 1].AChR-Ab+和MuSK-Ab+群體的開放標籤期程序

研究期	OLP
OLP 週數	0	2	13	26	39	52	65	78
OLP 研究天數	第 1 天 a	第 15 天 ± 2d	第 92 天 ± 7d	第 183 天 ± 7d	第 275 天 ± 7d	第 365 天 ± 7d	第 456 天 ± 7d	第 547 天 ± 7d 或 EDV
驗證資格標準	X
MGQOL-15r評分；PGIC；Neuro-QoL	X b		X	X	X	X	X	X
C-SSRS（自上次訪視以來版本）	X b	X	X	X	X	X	X	X
體重	X b					X
生命體征	X	X	X	X	X	X	X	X
伴隨用藥	X	X	X	X	X	X	X	X
記錄醫療保健資源利用	X	X	X	X	X	X	X	X
MG-ADL評分	X b	X	X	X	X	X	X	X
QMG評分 c	X b		X	X	X	X	X	X
MGC評分 c	X b		X	X	X	X	X	X
MGFA PIS	X b		X	X	X	X	X	X
MGFA臨床分類	X b			X		X		X
體檢	X b		X	X	X	X	X	X
針對以下收集血液： d
血液學和血清 化學	X b	X	X	X	X	X	X	X
伊奈利珠單抗ADA（血清）	X b		X	X	X	X		X
用於流式細胞術的全血	X b			X		X	X	X
總Ig、IgM、IgG、IgA	X b			X		X		X
AChR或MuSK抗體滴度 e, f	X b		X	X		X		X
血清生物標誌物	X b		X	X	X	X		X
血漿生物標誌物 f	X b		X	X	X	X		X
RNA PAX基因管 f	X b			X		X	X	X
B細胞庫特徵（在選定國家的子研究）	X b		X g	X		X		X
尿液妊娠測試 h	X	X		X
研究性產品投與	X	X		X
AE/SAE評估	X	X	X	X	X	X	X	X
皮質類固醇分配 i	X		X	X	X	X	X

AChR = 乙醯膽鹼受體；ADA = 一或多種抗藥物抗體；AE = 不良事件；C-SSRS = 哥倫比亞自殺嚴重程度等級量表；d = 天；ECG = 心電圖；EDV = 提早中止訪視；Ig = 免疫球蛋白；IP = 研究性產品；MG-ADL = 重症肌無力日常生活活動；MGC = 重症肌無力綜合；MGFA = 美國重症肌無力基金會；MGQOL-15r = 重症肌無力生活品質-15項修訂版；MuSK = 肌肉特異性激酶；Neuro-QoL = 神經障礙中生活品質疲勞評分；OLP = 開放標籤期；PGIC = 患者整體印象變化；PIS = 干預後狀態；QMG = 定量重症肌無力；RNA = 核糖核酸；SAE = 嚴重不良事件。 注釋：在投與IP的日子，必須在投與IP前收集所有程序和采血。 a     對於選擇繼續進入開放標籤期的受試者，需要在開始OLP第一天的任何程序或劑量前完成RCP訪視程序的結束。 b     如果這一程序在最終RCP訪視時完成，並且OLP第1天訪視係在最終RCP訪視的14天內完成，則不需要在OLP第1天重複這一程序。 c     所有訪視的評估應在一天中的大約同一時間進行，如果可能，由同一評估員完成。膽鹼酯酶抑制劑（如果服用）需要在評估前控制12小時。 d     不需要禁食。 e     僅針對AChR-Ab+群體進行AChR抗體滴度；僅針對MuSK-Ab+群體進行MuSK抗體滴度。 f     沒有在中國完成。 g     僅針對MuSK-Ab+群體進行第92天樣本收集。 h     僅有生育潛能女性；在投與研究性產品前必須發現係陰性。 i      針對服用皮質類固醇的受試者。 療效評估獨立評估人的作用

兩項療效結果（QMG和MGC）由獨立評估人進行評估。MG-ADL由獨立評估人藉由詢問受試者問題來記錄。

進行MGC體檢部分的獨立評估人應該是醫生、醫生助理、執業護師、物理治療師或其他有神經病學檢查經驗的醫療保健提供者。可以由任何有進行QMG經驗並且已完成QMG性能方案培訓的獨立評估人進行QMG。為了降低偏差風險，獨立評估人不應以其他方式參與受試者的護理，無論是作為現場研究者/副研究者或主要研究協調員。在可能的情況下，在整個研究期間對於受試者應使用同一獨立評估人。必須為每位受試者確定主要和備用評估人，儘管在現場他們不必對所有受試者都相同。應在一天中大約同一時間對所有訪視進行評估，以減少症狀的日變化對評估的影響。在QMG和MGC評估前，膽鹼酯酶抑制劑（如果服用）應控制（即，不應服用）12小時。如果在評估前膽鹼酯酶抑制劑沒有控制12小時，那麼評估仍應繼續進行。評估時間和膽鹼酯酶抑制劑的最後使用時間記錄在電子受試者報告結果（ePRO）系統中。 重症肌無力日常生活活動

MG-ADL由獨立評估人根據受試者回答的問題進行記錄。MG ADL係經驗證的不需要設備的測量，並且可以在10分鐘內進行（Wolfe GI, Barohn RJ, Foster BM, Jackson CE, Kissel JT, Day JW等人; Myasthenia Gravis-IVIG Study Group. [重症肌無力IVIG研究組]Randomized, controlled trial of intravenous immunoglobulin in myasthenia gravis. [靜脈注射免疫球蛋白在重症肌無力中的隨機、對照試驗] Muscle Nerve[肌肉神經] 2002; 26:549-52）。MG-ADL係8項問卷，重點關注先前7天內患有MG的受試者的日常生活活動的相關症狀和功能性能。MG-ADL評估與MG影響相關的眼部（2個項目）、延髓（3個項目）、呼吸（1個項目）和粗大運動或肢體（2個項目）缺陷繼發的殘疾。在這一功能狀態工具中，每種響應的等級為0（正常）到3（最嚴重）。MG-ADL總評分的範圍係0-24。這一PRO問卷的最小重要差異係改善2分（Barnett C, Herbelin L, Dimachkie MM, Barohn RJ.Measuring clinical treatment response in myasthenia gravis. [在重症肌無力中測量臨床治療響應] Neurol Clin[臨床神經病學] 2018; 36:339-53）。將MG-ADL記錄於ePRO系統中。 重症肌無力生活品質-15項修訂版

MGQOL-15r係PRO並且不需要獨立評估人。MGQOL-15r係經驗證的受試者評分工具，其測量MG對健康相關生活品質（HRQoL）的影響（Burns TM, Conaway MR, Cutter GR, Sanders DB, Muscle Study Group. [肌肉研究組]Less is more, or almost as much: a 15-item quality-of-life instrument for myasthenia gravis. [少即是多，或幾乎一樣多：針對重症肌無力的15項生活品質工具] Muscle Nerve[肌肉神經] 2008; 38:957-63）。問卷中的15個項目評估活動性（9個項目）、症狀（3個項目）、一般滿足（1個項目）和情緒健康（2個項目）領域。根據他們「過去幾週」的經歷，每個項目都以3分量表進行評分，範圍從0（「一點也不」）至2（「非常」）。將項目評分相加以生成0-30範圍內的總評分，其中評分越高表示HRQoL越差。將MGQOL-15r記錄於ePRO系統中。 受試者整體印象變化

PGIC係受試者報告的7分量表，其評估受試者的疾病相關狀態是否有改善或下降。將PGIC記錄於ePRO系統中。 Neuro-QoL疲勞評分

Neuro-QoL係13個子量表的集合，其測量患有神經障礙的成人和兒童的HRQoL（National Institute of Neurological Disorders and Stroke [國家神經障礙和中風研究所] [NINDS，2019]）。Neuro-QoL量表係根據受試者、護理人員和專家的意見開發的，並已針對有效性、可靠性和響應性進行了嚴格測試（Cella D, Lai JS, Nowinski CJ, Victorson D, Peterman A, Miller D等人 Neuro-QOL: brief measures of health-related quality of life for clinical research in neurology. [Neuro-QOL：用於神經病學臨床研究的健康相關生活品質的簡要測量] Neurology[神經病學] 2012; 78:1860-7）。在這一研究中，用Neuro-QoL進行測量疲勞（在MG中常報告的症狀）。

Neuro-QoL疲勞子量表係疲勞的19項自我評估，包含「從疲乏到壓倒性、衰弱和持續的疲憊感，該等感覺會降低一個人的身體、功能、社交和心理活動的能力」（National Institute of Neurological Disorders. [國家神經障礙研究所]（NINDS）User manual for the quality of life in neurological disorders (Neuro-QoL) measures, version 2.0. [神經障礙中生活品質（Neuro-QoL）測量的用戶手冊2.0版]2015年3月.於2019年12月09日訪問，來自http: // www. healthmeasures. net/images/neuro_qol/Neuro-QOL_User_Manual_v2_24Mar 2015.pdf）。潛在總評分的範圍係19-95。評分越高說明越疲勞。在研究中使用Neuro-QoL以評估患有AChR-Ab+ MG的受試者的疲勞（Andersen H, Mantegazza R, Wang JJ, O'Brien F, Patra K, Howard JF Jr; REGAIN Study Group. [REGAIN研究組]Eculizumab improves fatigue in refractory generalized myasthenia gravis. [依庫珠單抗在難治性全身性重症肌無力中改善疲勞] Qual Life Res. [生活品質研究] 2019; 28:2247-54）。還測量了Neuro-QoL與MG-ADL、QMG和MG-QOL15量表之間的關聯，並表明與MG特定結果測量改善的始終強烈正相關，參見表2。將Neuro-QOL記錄於ePRO系統中。

[ 表 2] .結果測量
	總項目	患者報告的項目	評分範圍	MID	解釋
MG-ADL	8	8	0-24	2分	評分越低，疾病越不嚴重
QMG	13	0	0-39	3分	評分越低，疾病越不嚴重
MGC	10	4	0-50	3分	評分越低，疾病越不嚴重
MG-QOL-15r	15	15	0-30	NA	評分越低，HRQOL越好
HRQOL，健康相關生活品質；MG-ADL，重症肌無力日常生活活動；MGC，重症肌無力綜合；MG-QOL-15r，重症肌無力生活品質15修訂版；MID，最小重要差異；NA，不可得；QMG，定量重症肌無力。

定量重症肌無力評分

由獨立評估人確定QMG評分。QMG係經驗證的結果，其包含13個項目：眼部（2個項目）、面部（1個項目）、延髓（2個項目）、粗大運動（6個項目）、軸向（1個項目）、和呼吸（1個項目）。每個項目具有0至3分之間的可能的評分。總評分範圍係0-39分，其中評分越高表明疾病越嚴重。在QMG評分中改善3分在臨床上被認為有意義（Barohn R, McIntire D, Herbelin L, Wolfe G, Nations S, Bryan W. Reliability testing of the quantitative myasthenia gravis score. [定量重症肌無力評分的可靠性測試] Ann N Y Acad Sci[美國紐約科學院年刊] 1998; 841:769-72；Zinman L, Baryshnik D, Bril V. Surrogate therapeutic outcome measures in subjects with myasthenia gravis. [患有重症肌無力的受試者中的替代療法結果測量] Muscle Nerve[肌肉神經] 2008; 37:172-6）。將QMG記錄於ePRO系統中。 重症肌無力綜合評分

由獨立評估人確定MGC評分。MGC由來自MG-ADL和QMG的測試項目組成，其測量MG的症狀和體征，並且帶有加權響應選項（Burns TM, Conaway M, Sanders DB; MG Composite and MG-QOL15 Study Group. [MG綜合和MG-QOL15研究組]The MG Composite: a valid and reliable outcome measure for myasthenia gravis. [MG綜合：重症肌無力的有效和可靠結果測量] Neurology[神經病學] 2010; 74:1434-40）。評分範圍為0-50，其中評分越高表明疾病臨床表現越差。已表明評分改善3分與對受試者有意義的改善相關（Burns TM. The MG composite: an outcome measure for myasthenia gravis for use in clinical trials and everyday practice. [MG綜合：用於臨床試驗和每天實踐的重症肌無力的結果測量] Ann N Y Acad Sci[美國紐約科學院年刊] 2012; 1274:99-106）。獨立評估人根據QMG的要素、MG徒手肌力測試（MG-MMT）的要素以及該訪視針對MG ADL的受試者響應來確定MGC評分。將MGC記錄於ePRO系統中。 美國重症肌無力基金會干預後狀態

MGFA PIS係用於描述患有MG的受試者在開始治療後任何時間的臨床狀態的系統（Jaretzki A, Barohn R, Ernstoff R, Kaminski H, Keesey J, Penn A等人 Myasthenia gravis: recommendations for clinical research standards. [重症肌無力：臨床研究標準的建議] Task Force of the Medical Scientific Advisory Board of the Myasthenia Gravis Foundation of America. [美國重症肌無力基金會醫療科學顧問委員會工作組] Neurology[神經病學] 2000; 55:16-23）。研究者/副研究者評估受試者是否已達到「最小表現狀態」（定義為MG沒有症狀或功能限制，但可能有一些肌肉無力）（Sanders DB, Wolfe GI, Benatar M, Evoli A, Gilhus NE, Illa I等人. International consensus guidance for management of myasthenia gravis. Executive Summary. [管理重症肌無力的國際共識指導 執行摘要] Neurology[神經病學] 2016; 87:419-25）,並且將其記錄於ePRO系統中。臨床狀態的變化（改善、未改變、惡化）係根據受試者的MGC評分自動計算的，不需要現場的特定輸入。選擇MGC而非QMG來確定改善和惡化，因為MGC重視臨床意義並包含PRO（Benatar M, Sanders DB, Burns TM, Cutter GR, Guptill GT, Baggi F等人 Recommendations for myasthenia gravis clinical trials. [重症肌無力臨床試驗的建議] Muscle Nerve[肌肉神經] 2012; 45:909-17）。「改善」狀態定義為降低 ＞ 3分，並且「惡化」狀態定義為MGC從基線MGC評分增加 ＞ 3分。「未改變」狀態定義為從基線改變 ＜ 3分。 醫療保健資源利用

醫療保健資源利用由受試者報告並由研究協調員記錄。收集以下變數：自最後研究訪視以來，住院治療（普通病房和重症監護病房）的天數、急診科就診次數、IVIg治療次數和PLEX治療次數。將醫療保健資源利用記錄於eCRF中。 藉由引用併入

本專利申請出於所有目的將以下專利出版物和申請藉由引用以其全文併入：國際申請案號PCT/US 2020/29613和PCT/US 2007/077916。

本文引用的所有參考文獻、文章、出版物、專利、專利公開和專利申請出於所有目的藉由引用以其全文併入。然而，對本文引用的任何參考文獻、文章、出版物、專利、專利出版物和專利申請的提及不是也不應被視為承認或以任何形式暗示它們構成有效的先前技術或形成世界上任何國家的公知常識的一部分。

無

本揭露的新穎的特徵在所附申請專利範圍中特別闡述。藉由參考下面的詳細描述和附圖，將獲得對本揭露的特徵和優點更好的理解，下面的詳細描述闡述了說明性實施方式，其中利用了本揭露的原理，並且在附圖中：

[ 圖 1]描述了示例性研究流程圖。

[ 圖 2]描述了AChR-Ab+群體之設計方案。AChR-Ab+ = 乙醯膽鹼受體抗體陽性的受試者的群體；CS = 皮質類固醇；D = 天；IV = 靜脈內（地）；MG = 重症肌無力；MG-ADL = 重症肌無力日常生活活動評分；MGFA = 美國重症肌無力基金會；OLP = 開放標籤期；QMG = 定量重症肌無力量表；RCP = 隨機對照期；SoC = 標準護理。

[ 圖 3]描述了MuSK-Ab+群體之設計方案。CS = 皮質類固醇；D = 天；IV = 靜脈內（地）；MG = 重症肌無力；MG-ADL = 重症肌無力日常生活活動評分；MGFA = 美國重症肌無力基金會分類；MuSK-Ab+ = 肌肉特異性激酶抗體陽性的受試者的群體；OLP = 開放標籤期；QMG = 定量重症肌無力量表；RCP = 隨機對照期；SoC = 標準護理。

[ 圖 4]描述了VIB551抗體的VH（SEQ ID NO: 1）和VL（SEQ ID NO: 2）胺基酸序列。

[ 圖 5A- 圖 5C]係說明了伊奈利珠單抗在MG中可能的作用機制之圖。 圖 5A示出了伊奈利珠單抗靶向CD19受體，從而抑制自體抗體產生並且耗減循環B細胞。 圖 5B示出了自體抗體在MG中破壞神經肌肉接點的正常結構和功能。 圖 5C示出了抗AChR自體抗體藉由以下驅動MG：1) 補體激活和肌膜損傷；2) AChR交聯和內化；以及3) 受體的直接阻斷。抗MuSK自體抗體通過破壞MuSK/LRP4相互作用驅動MG，這干擾了AChR聚集。ACh，乙醯膽鹼；AChR，乙醯膽鹼受體，抗AChR Ab，抗乙醯膽鹼受體抗體；LRP4，LDL受體相關蛋白質4；MuSK，肌肉特異性酪胺酸激酶；NMJ，神經肌肉接點。

無


          <![CDATA[<110>  美商維埃拉生物股份有限公司（VIELA BIO, INC.）]]>
          <![CDATA[<120>  抗CD19抗體治療重症肌無力之用途]]>
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              50                  55                  60                  
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          Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Thr Phe 
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          Gly Ile Ser Phe Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro 
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          Glu Val Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
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              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser Leu Tyr 
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          Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
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          Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 
                  195                 200                 205             
          Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys 
              210                 215                 220                 
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                          245                 250                 255     
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                      260                 265                 270         
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
                  275                 280                 285             
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 
              290                 295                 300                 
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                          325                 330                 335     
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                      340                 345                 350         
          Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 
                  355                 360                 365             
          Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
              370                 375                 380                 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                          405                 410                 415     
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                      420                 425                 430         
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
                  435                 440                 445             
          Pro Gly Lys 
              450     
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          1               5                   10                  15      
          Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Thr Phe 
                      20                  25                  30          
          Gly Ile Ser Phe Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile His Glu Ala Ser Asn Gln Gly Ser Gly Val Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Lys 
                          85                  90                  95      
          Glu Val Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 
                  115                 120                 125             
          Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 
              130                 135                 140                 
          Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 
                      180                 185                 190         
          His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 
                  195                 200                 205             
          Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215             
          

Claims (43)

1. 一種治療重症肌無力（MG）之方法，該方法包括向需要MG治療的受試者投與抗體，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1的胺基酸的重鏈可變區（VH）和含有SEQ ID NO: 2的胺基酸的輕鏈可變區（VL），其中該抗體每6個月以約250 mg至約350 mg的劑量經靜脈內投與，從而治療該MG。
2. 如請求項1所述之方法，其中在該投與前兩週，向該受試者投與初始劑量的該抗體，並且其中該初始劑量係約250 mg至約350 mg。
3. 如請求項1-2中任一項所述之方法，其中在該投與後兩週，投與約300 mg的第二劑量的該抗體。
4. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該投與在以下方面係有效的： (i) 在至少六個月內耗減至少約90%的循環CD20+ B細胞； (ii) 不增加該受試者的感染發生率；或者 (iii) (i) 和 (ii)。
5. 如請求項4所述之方法，其中在該投與後約8天內，該投與降低周邊血CD20 ^-漿母細胞和漿細胞的水平。
6. 如請求項4或請求項5所述之方法，其中該劑量係約300 mg。
7. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該投與有效減少MG相關殘疾。
8. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該投與有效減少MG發作的頻率。
9. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該受試者呈乙醯膽鹼受體抗體陽性（AChR-Ab+）。
10. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該受試者呈肌肉特異性激酶抗體陽性（MuSK-Ab+）。
11. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該受試者呈乙醯膽鹼受體抗體陽性（AChR-Ab+）和肌肉特異性激酶抗體陽性（MuSK-Ab+）。
12. 如請求項8所述之方法，其中如與除缺乏該投與外在其他方面相當的受試者相比，該MG發作的頻率減少了至少約1倍。
13. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該投與有效減少該受試者的疲勞，如藉由Neuro-QoL疲勞評分確定的。
14. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中向該受試者進一步投與一或多種額外的療法。
15. 如請求項14所述之方法，其中該一或多種額外的療法包括一或多種標準護理療法。
16. 如請求項15所述之方法，其中該一或多種標準護理療法包括皮質類固醇、非類固醇免疫抑制療法、或兩者。
17. 如請求項16所述之方法，其中該一或多種標準護理療法包括該皮質類固醇，並且其中該皮質類固醇包括普賴鬆。
18. 如請求項14所述之方法，其中該一或多種額外的療法係硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、黴酚酸或他克莫司中的一或多種。
19. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該抗體係伊奈利珠單抗。
20. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該抗體以約300 mg的劑量投與。
21. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該投與治療該MG，如藉由以下確定的： a) MG日常生活活動評分降低； b) MG評分降低； c) 生活品質評分增加；和/或 d) 發作的發生率降低。
22. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該MG係難治性MG。
23. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該需要MG治療的受試者在接受標準護理療法時的MG不受控制，如藉由以下一或多項確定的： a) 美國MG基金會分類為II、III或IV； b) MG日常生活活動（MG-ADL）評分 ≥ 6，且 ＞ 50%的此評分歸因於非眼部項目；或者 c) 定量MG（QMG）評分 ≥ 11。
24. 如請求項17所述之方法，其中如果該需要MG治療的受試者正在接受劑量超過5 mg/天的普賴鬆或等效物，則該受試者將逐漸減少該普賴鬆劑量至5 mg/天。
25. 如請求項18所述之方法，該方法包括：以下最大劑量： a) 他克莫司 ≤ 3 mg/天； b) 硫唑嘌呤 ≤ 3 mg/kg/天； c) 嗎替麥考酚酯 ≤ 3 g/天；和/或 d) 黴酚酸 ≤ 1440 mg/天。
26. 如請求項23所述之方法，其中該需要MG治療的受試者在接受標準護理療法時的MG不受控制，如藉由該MG-ADL評分 ≥ 6且 ＞ 50%的該評分歸因於非眼部項目確定的，並且其中在該投與後該MG-ADK評分降低。
27. 如請求項26所述之方法，其中該降低為至少約2分。
28. 如前述請求項中任一項所述之方法，該方法包括對以下進行確定： a) B細胞子集表型； b) B細胞受體庫； c) B細胞基因表現譜；或者 d) 其任何組合。
29. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該投與有效減少或消除該受試者體內的成熟漿細胞。
30. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中如與除包括投與抗CD20療法外在其他方面相當的方法相比，該投與導致更持久的B細胞減少或消除。
31. 一種治療重症肌無力（MG）之方法，該方法包括： (a) 以足以治療MG的量將標準護理療法投與於有需要的受試者；以及 (b) 以約250 mg至約350 mg的劑量投與包含抗體的藥物組成物，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1的胺基酸的重鏈可變區（VH）和含有SEQ ID NO: 2的胺基酸的輕鏈可變區（VL）。
32. 如請求項31所述之方法，其中該標準護理療法包括皮質類固醇。
33. 如請求項31所述之方法，其中該標準護理療法包括非類固醇免疫抑制療法。
34. 如請求項31所述之方法，其中該標準護理療法包括皮質類固醇和非類固醇免疫抑制療法。
35. 如請求項32所述之方法，其中該皮質類固醇包括普賴鬆。
36. 如請求項31所述之方法，其中該抗體係伊奈利珠單抗。
37. 如請求項31所述之方法，其中該劑量係約275 mg至約325 mg、約290 mg至約310 mg、或205 mg至約305 mg。
38. 如請求項37所述之方法，其中該劑量係約300 mg。
39. 如任一前述請求項所述之方法，其中在投與該抗體前該受試者的CD19+ B細胞計數 ≥ 40個細胞/µL。
40. 如任一前述請求項所述之方法，其中該受試者具有選自II類、III類、或IV類的美國重症肌無力基金會（MGFA）臨床分類。
41. 如任一前述請求項所述之方法，其中該受試者具有抗AChR抗體或抗MuSK抗體、或兩者。
42. 如任一前述請求項所述之方法，其中該受試者沒有免疫缺陷障礙。
43. 一種治療重症肌無力（MG）之方法，該方法包括向需要MG治療的受試者投與抗體，該抗體包含含有SEQ ID NO: 1的胺基酸的重鏈可變區（VH）和含有SEQ ID NO: 2的胺基酸的輕鏈可變區(VL)，其中該抗體每6個月以300 mg的劑量經靜脈內投與，從而治療該MG。