TW202322816A - 篩選 vmat2 抑制劑之方法 - Google Patents

Abstract

本申請案係關於製備包含VMAT2抑制劑之醫藥組合物及/或判定VMAT2抑制劑之治療有效劑量之方法，其中該VMAT2抑制劑適用於治療神經及精神疾病及病症及適用於在個體中達成介於80至96%之間的佔有率。

Description

篩選　VMAT2　抑制劑之方法

本申請案係關於製備包含VMAT2抑制劑之醫藥組合物及/或判定VMAT2抑制劑之治療有效劑量之方法，其中該VMAT2抑制劑適用於治療神經及精神疾病及病症及適用於在個體中達成介於80至96%之間的佔有率。

多巴胺系統之失調係幾種中樞神經系統(CNS)病症(包括神經及精神疾病及病症)不可或缺的一部分。此等神經及精神疾病及病症包括過動性運動障礙及諸如精神分裂症及情感疾患之病狀。轉運蛋白囊泡單胺轉運體-2 (VMAT2)在突觸前多巴胺釋放中扮演重要角色且調節從細胞質至突觸囊泡之單胺吸收以供儲存及釋放。

本申請案尤其提供一種製備包含治療有效劑量之VMAT2抑制劑之醫藥組合物之方法，該方法包括： (a)對個體投與一定量之VMAT2抑制劑； (b)測量該個體中該VMAT2抑制劑之體內VMAT2佔有率，其中80至96%之VMAT2佔有率指示該VMAT2抑制劑之該量為治療有效劑量；及 (c)將該治療有效劑量之該VMAT2抑制劑與醫藥上可接受之載劑混合。

本申請案進一步提供一種判定治療有效劑量之VMAT2抑制劑之方法，該方法包括： (a)對個體投與一定量之VMAT2抑制劑； (b)測量該個體中該VMAT2抑制劑之體內VMAT2佔有率，及 (c)當該量之VMAT2抑制劑之VMAT2佔有率為80至96%時，判定該VMAT2抑制劑之治療有效劑量。

除非另外定義，否則本文使用的所有技術及科學術語具有與熟習本發明所屬技術之一般技術者通常所理解相同的含義。本文描述用於本發明之方法及材料；亦可使用此項技術中已知的其他適宜方法及材料。材料、方法及實例僅係例示性且無意為限制性。本文提及的所有公開案、專利申請案、專利、序列、資料庫表目及其他參考文獻以其全文引用之方式併入。若發生衝突，則以本說明書(包括定義)為準。

本申請案係關於製備包含VMAT2抑制劑之醫藥組合物及/或判定VMAT2抑制劑之治療有效劑量之方法。在一些實施例中，本文所提供的VMAT2抑制劑特別適用於在個體中達成介於80至96%之間的佔有率且適用於治療如本文所述的神經及精神疾病及病症。存在對於判定提供介於80至96%之間的佔有率(例如，以減少或防止與VMAT2抑制相關之治療緊急不良事件(TEAEs))之VMAT2抑制劑之治療有效劑量之顯著未滿足需要。本揭示內容滿足此等及其他需求，如參考以下揭示內容顯而易見。

在以下描述中，陳述某些特定詳細內容以便徹底理解各種實施例。然而，熟習此項技術者應理解，可在沒有此等細節下實踐本發明。在其他情況下，尚未顯示或詳細描述熟知結構以避免不必要地混淆實施例之描述。除非上下文另外要求，否則在整個說明書及隨後的申請專利範圍中，詞語「包含(comprise)」及其變化形式(諸如「包含(comprises)」及「包含(comprising)」)應在開放包容意義上來解釋，亦即，解釋為「包括(但不限於)」。

本文所提供的標題僅為方便起見而不解釋所主張發明之範疇或含義。此外，在一或多個實施例中，特定特徵、結構或特性可以任何適宜方式組合。

此外，如本說明書及隨附申請專利範圍中所用，除非本文清楚地另作指明，否則單數形式「一」、「一個」及「該」包括複數個指示物。 使用方法

因此，本申請案提供一種製備包含治療有效劑量之VMAT2抑制劑之醫藥組合物之方法，該方法包括： (a)對個體投與一定量之VMAT2抑制劑； (b)測量該個體中該VMAT2抑制劑之體內VMAT2佔有率，其中80至96%之VMAT2佔有率指示該VMAT2抑制劑之該量為治療有效劑量；及 (c)將該治療有效劑量之該VMAT2抑制劑與醫藥上可接受之載劑混合。

本申請案進一步提供一種判定治療有效劑量之VMAT2抑制劑之方法，該方法包括： (a)對個體投與一定量之VMAT2抑制劑； (b)測量該個體中該VMAT2抑制劑之體內VMAT2佔有率，及 (c)當該量之VMAT2抑制劑之VMAT2佔有率為80至96%時，判定該VMAT2抑制劑之治療有效劑量。

在一些實施例中，VMAT2佔有率係藉由一或多種成像技術來測量。在一些實施例中，該一或多種成像技術包括對個體投與能夠結合VMAT2之成像劑且於隨後取得該個體之影像。

在一些實施例中，該成像劑為VMAT2抑制劑。

在一些實施例中，VMAT2佔有率係藉由正子發射斷層掃描(PET)檢測法來測量。在一些實施例中，該PET檢測法包括對個體投與能夠結合VMAT2之PET成像劑且於隨後取得該個體之影像。

在一些實施例中，該PET檢測法包括： (a)    對個體投與能夠結合VMAT2之PET成像劑； (b)    等待一段足以使該PET成像劑結合VMAT2之時間； (c)    取得該個體之影像一或多次； (d)    測量該PET成像劑之VMAT2置換；及 (e)    基於該PET成像劑之測得的VMAT2置換來確定VMAT2佔有率。

在一些實施例中，該PET成像劑之該VMAT2置換係在成像期間的一或多個時間點進行測量。

在一些實施例中，該PET檢測法進一步包括在步驟(a)之前取得該個體之影像以獲得基線影像。在一些實施例中，該VMAT2抑制劑係在步驟(a)之後投與個體。在一些實施例中，該VMAT2抑制劑係在步驟(b)之後投與至個體。在一些實施例中，該VMAT2抑制劑係在步驟(b)之後且在步驟(c)之前投與個體。

在一些實施例中，該PET成像劑為放射標記VMAT2抑制劑。在一些實施例中，該PET成像劑為[ ¹¹C]-放射標記VMAT2抑制劑。在一些實施例中，該PET成像劑為[ ¹⁸F]-放射標記VMAT2抑制劑。

在一些實施例中，該PET成像劑為選自由戊苯那嗪、丁苯那嗪(tetrabenazine)、氘代丁苯那嗪、二氫丁苯那嗪、NBI-750142及AV-133組成之群之VMAT2抑制劑之放射標記類似物。

在一些實施例中，該PET成像劑為選自由戊苯那嗪、丁苯那嗪、氘代丁苯那嗪、二氫丁苯那嗪、NBI-750142及AV-133組成之群之VMAT2抑制劑之[ ¹¹C]-或[ ¹⁸F]-放射標記類似物。在一些實施例中，二氫丁苯那嗪之放射標記類似物為(+)-α-二氫丁苯那嗪之放射標記類似物。

在一些實施例中，該PET成像劑為[ ¹⁸F]-AV-133。

在一些實施例中，本文所提供的方法進一步包括測量個體中VMAT2抑制劑之血漿濃度。在一些實施例中，該VMAT2抑制劑之血漿濃度係在步驟(c)之成像期間之一或多個時間點進行測量。在一些實施例中，該VMAT2抑制劑之血漿濃度係在步驟(c)之成像之前之一或多個時間點進行測量。在一些實施例中，該VMAT2抑制劑之血漿濃度係在步驟(c)之成像期間及在步驟(c)之成像之前之一或多個時間點進行測量。

在一些實施例中，該VMAT2抑制劑之血漿濃度係在從在步驟(c)之成像之前約兩小時直至成像結束之一或多個時間點進行測量。

在一些實施例中，該VMAT2抑制劑之血漿濃度係在從在步驟(c)之成像之前約一小時直至成像結束之一或多個時間點進行測量。

在一些實施例中，若VMAT2佔有率經測定為至少80%至約96%，例如約80%、約82%、約84%、約86%、約88%、約90%、約92%、約94%或約96%，則所投與的劑量經判定為治療有效劑量。

在一些實施例中，若VMAT2佔有率經測定為至少80%且不大於96%，則所投與的劑量經判定為治療有效劑量。

在一些實施例中，若VMAT2佔有率經測定為至少80%且不大於94%，則所投與的劑量經判定為治療有效劑量。

在一些實施例中，若VMAT2佔有率經測定為至少80%且不大於92%，則所投與的劑量經判定為治療有效劑量。

在一些實施例中，若VMAT2佔有率經測定為至少80%且不大於90%，則所投與的劑量經判定為治療有效劑量。

在一些實施例中，本文所提供的方法進一步包括在投與VMAT2抑制劑之後監測個體之與治療緊急不良事件(TEAE)相關之一或多種症狀。

在一些實施例中，該監測係在投與VMAT2抑制劑之後進行約30分鐘至約24小時，例如約30分鐘、約60分鐘、約90分鐘、約120分鐘、約180分鐘、約6小時、約12小時、約18小時或約24小時。

在一些實施例中，該監測係在投與VMAT2抑制劑之後進行約30分鐘至約90分鐘。

在一些實施例中，該監測係在投與VMAT2抑制劑之後進行約30分鐘至約60分鐘。

在一些實施例中，本文所提供的方法進一步包括在投與VMAT2抑制劑之後判定個體為沒有出現與TEAE相關之一或多種症狀。

在一些實施例中，本文所提供的方法進一步包括在投與VMAT2抑制劑之後判定個體為沒有出現選自上瞼下垂(ptosis)、活動減少、鎮靜、焦慮、噁心、靜坐不能(akathisia)及流涎(salivation)之一或多種症狀。

在一些實施例中，本文所提供的方法進一步包括在投與VMAT2抑制劑之後判定個體為沒有出現選自上瞼下垂、活動減少及流涎之一或多種症狀。

在一些實施例中，該個體在投與VMAT2抑制劑之後已判定為沒有出現與TEAE相關之一或多種症狀。

在一些實施例中，該個體在投與VMAT2抑制劑之後經判定為沒有出現選自上瞼下垂、活動減少、鎮靜、焦慮、噁心、靜坐不能及流涎之一或多種症狀。

在一些實施例中，該個體在投與VMAT2抑制劑之後已判定為沒有出現選自上瞼下垂、活動減少及流涎之一或多種症狀。

在一些實施例中，若VMAT2佔有率經測定為至少80%且不大於96%，例如約80%、約82%、約84%、約86%、約88%、約90%、約92%、約94%或約96%，則所投與的劑量經判定為治療有效劑量。

在一些實施例中，若VMAT2佔有率經測定為至少85%且不大於95%，則所投與的劑量經判定為治療有效劑量。

在一些實施例中，若VMAT2佔有率經測定為至少85%且不大於90%，則所投與的劑量經判定為治療有效劑量。

在一些實施例中，上述方法進一步包括視需要藉由下列測量個體中之突觸多巴胺 (i)    對個體投與放射性配體[ ¹¹C](+)4-丙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-9-醇([ ¹¹C]-PHNO)；及 (ii)   影像掃描該個體； 其中相對於不可置換結合([ ¹¹C]-PHNO BP _ND)之[ ¹¹C]-PHNO結合潛力之20至45%增加對應於突觸多巴胺之減少且指示VMAT2抑制劑之量為治療有效劑量。

本申請案進一步提供一種製備包含治療有效劑量之VMAT2抑制劑之醫藥組合物之方法，該方法包括： 將治療有效劑量之VMAT2抑制劑與醫藥上可接受之載劑混合 其中VMAT2抑制劑之治療有效劑量藉由下列來判定 測量先前投與一定量之VMAT2抑制劑的個體中VMAT2抑制劑之體內VMAT2佔有率，其中在80至96%之間的VMAT2佔有率指示VMAT2抑制劑之量為治療有效劑量。

在一些實施例中，該方法進一步包括視需要藉由下列測量個體中之突觸多巴胺 (i)    對個體投與放射性配體[ ¹¹C](+)4-丙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-9-醇([ ¹¹C]-PHNO)；及 (ii)   影像掃描該個體； 其中相對於不可置換結合([ ¹¹C]-PHNO BP _ND)之[ ¹¹C]-PHNO結合潛力之20至45%之增加對應於突觸多巴胺之減少且指示VMAT2抑制劑之量為治療有效劑量。

在一些實施例中，若[ ¹¹C]-PNHO BP _ND之增加經測定為至少10%至約60%，例如約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%或約60%，則所投與的VMAT2抑制劑劑量經判定為治療有效劑量。在此類實施例中，[ ¹¹C]-PNHO BP _ND之增加對應於突觸多巴胺之減少。

如本文所用，術語「化合物」(例如VMAT2抑制劑)意欲包括所描繪結構之所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體及同位素。除非另有指明，否則本文中以名稱或結構判定為一種特定互變異構形式之化合物意欲包括其他互變異構形式。

如本文所用，「VMAT2」係指人類囊泡單胺轉運體同功型2，一種用於將單胺(特別是神經傳遞質諸如多巴胺、正腎上腺素、血清素及組織胺)從細胞胞質液輸送至突觸囊泡中之整合膜蛋白。

如本文所用，術語「VMAT2抑制劑」、「抑制VMAT2」或「VMAT2之抑制」係指本文所揭示的化合物改變VMAT2之功能之能力。VMAT2抑制劑可藉由形成介於抑制劑與VMAT2之間之可逆或不可逆共價鍵或透過形成非共價結合之錯合物來阻斷或減少VMAT2之活性。此種抑制可僅在特定細胞類型中表現或可取決於特定生物事件。術語「VMAT2抑制劑」、「抑制VMAT2」或「VMAT2之抑制」亦指藉由降低於VMAT2與天然受質之間形成錯合物之機率來改變VMAT2之功能。

當酵素之特異活性或特異活性之代謝效應可藉由物質之存在而減小時，該物質為酵素活性之「抑制劑」，無需參考此種減小之精確機制。例如，物質可為酵素活性之抑制劑，藉由競爭性、非競爭性、變構或其他類型之酵素抑制，藉由減少酵素之表現或其他直接或間接機制。給定藥物與抑制劑之共同投與可透過所列代謝途徑降低該藥物之代謝速率。

僅舉例而言，在一些實施例中，「突觸多巴胺」可如下非侵入性地測量。個體在投與[ ¹¹C]-PHNO之前接受口服劑量之VMAT2抑制劑，其中PET成像大約發生在最大VMAT2抑制劑血漿濃度時。殼核、尾部及腹側紋狀體中相對於不可置換結合(BP _ND)之結合潛力用作主要終點。小腦用作參考區域以估算區域BP _ND。測得的[ ¹¹C]-PHNO BP _ND相對於基線(ΔBP _ND)之增加對應於VMAT2抑制劑投與後突觸多巴胺之減少。可使用其他放射性配體。或者，在一些實施例中，突觸多巴胺之間接測量可經由侵入性技術(諸如描述於Huang M.等人，Pharmacology，Biochemistry and Behavior 190 (2020) 172872；及Bosche S.L.等人，Frontiers in Neuroscience，2021年11月 | 第15卷 | Article 728092中之方法)來達成。

「影像掃描」個體係指讓個體經受掃描，例如正子發射斷層掃描(PET)及/或電腦斷層掃描攝影術(CT)掃描。

本申請案亦包括本文所述的化合物之醫藥上可接受之鹽(例如如本文所述的VMAT2抑制劑之醫藥上可接受之鹽)。如本文所用，「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中該母化合物係藉由將現有酸或鹼部分轉化成其鹽形式而進行修飾。醫藥上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼性殘基諸如胺之無機酸或有機酸鹽；酸性殘基諸如羧酸之鹼性或有機鹽；及類似者。本揭示內容之醫藥上可接受之鹽包括例如由非毒性無機酸或有機酸形成之母化合物之習知非毒性鹽。本揭示內容之醫藥上可接受之鹽可藉由習知化學方法從含有鹼性或酸性部分之母化合物合成。一般而言，此類鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量之適宜鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在二者之混合物中反應來製備；一般而言，以非水性介質如醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(ACN)為較佳。適宜鹽之清單可見於 Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.,，1985，p. 1418及 Journal of Pharmaceutical Science，66，2 (1977)中，其中各案係以其全文引用之方式併入本文中。

如熟習此項技術者所瞭解，本文所提供的化合物(包括鹽及其立體異構體)可使用已知有機合成技術來製備且可根據許多可能合成途徑中之任何者來合成。

如本文所用，「戊苯那嗪」可稱為( S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2 R,3 R,11 bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2 H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-2-基酯；或L-纈胺酸，(2 R,3 R,11b R)-1,3,4,6,7,11 b-六氫-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2 H-苯并[a]喹啉-2-基酯或NBI-98854。

如本文所用，「NBI-98782」或「(+)-α -HTBZ」係指為具有以下結構之戊苯那嗪之活性代謝產物之化合物：

(+)-α-HTBZ可稱為(2 R,3 R,11b R)或(+)-α-DHTBZ或(+)-α-HTBZ或 R,R,R-DHTBZ或(+)-α-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2 H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇；或(2 R,3 R,11 bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2 H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇。

如本文所用，術語「NBI-750142」係指具有以下結構之化合物：

參見例如美國專利第11,040,970號，該案之揭示內容係以其全文引用之方式併入本文中。

本文描述的化合物(例如VMAT2抑制劑)及醫藥組合物(例如包含VMAT2抑制劑之醫藥組合物)可抑制個體中VMAT2之活性。抑制VMAT2之化合物適用於提供治療神經及精神疾病及病症之手段。

與VMAT2相關之實例神經及精神疾病及病症包括(但不限於)過動性病症(亦即過動性運動障礙或「運動增強」)。可藉由VMAT2抑制治療之疾病或病症之另外實例可見於例如美國專利第10,065,952號、第10,857,137號、第10,857,148號、第10,912,771號、第10,952,997號、第10,993,941號、第11,026,931號及第11,040,029號，該等案之揭示內容係以其全文引用之方式併入本文中；及美國公開案號：20200078352及20200397779，該等案之揭示內容係以其全文引用之方式併入本文中。

如本文所用，「過動性病症」或「過動性運動障礙」或「運動增強」係指以過度、異常、不自主運動為特徵之病症或疾病。此等神經病症包括震顫、肌肉緊張不足、肌陣攣、手足徐動症、杭丁頓氏病(Huntington's disease)、遲發性運動障礙、妥瑞氏症候群(Tourette syndrome)、肌肉緊張不足、單側抽搐(hemiballismus)、舞蹈症、老年型舞蹈症或抽搐。

如本文所用，「遲發性症候群」涵蓋(但不限於)遲發性運動困難、遲發性肌肉緊張不足、遲發性靜坐不能、遲發性抽搐、肌陣攣、震顫及退出緊急症候群。遲發性運動障礙的特徵為臉部、四肢或軀幹之快速、重複、刻板型、不自主運動。

如本文所用，「投與」係指經由相關技藝認可之引入手段將組合物或劑型引入至患者中之過程。

如本文所用，術語「病症」意欲與術語「疾病」、「症候群」及「病狀」 (如在醫學條件下)大體上同義，且可互換使用，因為全部反映人類或動物身體或其損及正常功能化之部分中之一者之異常狀況，通常藉由判定徵兆及症狀表現。

如本文所用，「劑量」意指患者一次性服用的活性劑之測定量。在某些實施例中，其中該活性劑不為VMAT2抑制劑之游離鹼形式，該量為VMAT2抑制劑游離鹼形式之相應量之莫耳當量。例如，藥物經常以醫藥上可接受之鹽形式包裝且強度之劑量係指相應游離鹼之莫耳當量質量。如本文所用，所投與的「劑量」可與所投與的「量」互換使用。

如本文所用，藥劑、化合物、藥物、組合物或組合之「有效量」及「治療有效量」係為非毒性且在投與個體或患者(例如人類個體或患者)時有效地產生某種所需治療效應之量。個體之精確治療有效量可取決於例如個體的體型及健康、病狀之性質及程度、選擇用於投與之治療劑或治療劑之組合及熟習此項技術者已知的其他變數。給定情境之有效量係藉由例行實驗來確定且在臨床醫生之判斷範圍內。

如本文所用，「患者」或「個體」意指需要療法之哺乳動物(包括人類)，且一般係指療法之接受者。

如本文所用，「醫藥上可接受」係指不為生物學上或其他方面非所欲之材料，亦即，該材料可併入至投與患者之醫藥組合物中而不會導致任何非所欲生物效應或以有害方式與其所含的組合物之其他組分中之任何者相互作用。當術語「醫藥上可接受」用於指醫藥載劑或賦形劑時，意指該載劑或賦形劑已滿足期望毒理學及製造測試標準品或其基於由食品及藥物管理局(the U.S. Food and Drug administration)製作的非活性成分指南(the Inactive Ingredient Guide)而經包含。「藥理活性」 (或簡稱「活性」)如在「藥理活性」 (或「活性」)衍生物或類似物中時係指具有與母化合物相同類型之藥理活性且程度大致等效之衍生物或類似物。術語「醫藥上可接受之鹽」包括與無機酸(諸如(例如)鹽酸或磷酸)或此類有機酸(諸如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸及類似者)形成之酸加成鹽。與游離羧基形成之鹽亦可衍生自無機鹼，諸如(例如)鈉、鉀、銨、鈣或鐵氫氧化物、及諸如異丙胺、三甲胺、組胺酸、普魯卡因(procaine)及類似者之此類有機鹼。

如本文所用，「治療(treating/treatment)」係指減慢或停止病症之進展之治療應用、防止病症之進展之預防應用、及/或逆轉病症。逆轉病症與減慢或停止病症之治療應用之不同之處在於，利用逆轉方法，不僅病症之進展完全停止，細胞行為在某種程度上移向將在無病症下觀測到的正常狀態。 醫藥組合物

本文亦提供一種用於治療神經或精神疾病或病症之醫藥組合物，其包含VMAT2抑制劑作為活性醫藥成分，與一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑組合。

賦形劑之選擇在很大程度上取決於諸如特定投與模式、賦形劑對活性成分之溶解度及穩定性之效應、及劑型性質的因素。

本文所提供的醫藥組合物可以單位劑型或多劑型提供。如本文所用，單位劑型係指適合於投與人類及動物個體且如此項技術中已知單獨包裝之物理離散單位。每個單位劑量含有與期望醫藥載劑或賦形劑結合的足以產生所欲治療效應之預定量之活性成分。單位劑型之實例包括安瓿、注射器及單獨包裝之錠劑及膠囊。單位劑型可以其份數(fractions)或倍數(multiples)投與。多劑型為包裝在單一容器中以分離單位劑型投與之複數種相同單位劑型。多劑型之實例包括小瓶、錠劑瓶或膠囊瓶、或品脫瓶或加侖瓶。

本文所提供的醫藥組合物可單獨投與，或與本文所提供的一或多種其他化合物、一或多種其他活性成分組合投與。本文所提供的醫藥組合物可調配成各種劑型以用於經口、非經腸及局部投與。醫藥組合物亦可調配為改良釋放劑型，包括延遲-、延長(extended)-、延長(prolonged)-、持續-、脈衝-、控制-、加速-及快速-、靶向-、程序化釋放及胃滯留劑型。此等劑型可根據熟習此項技術者已知的習知方法及技術來製備。本文所提供的醫藥組合物可一次性或以時間間隔多次投與。應理解，治療之精確劑量及持續時間可隨所治療患者的年齡、體重及狀況而變化，且可使用已知測試方案或藉由從體內或體外測試或診斷數據外推憑經驗確定。應進一步理解，對於任何特定個體，應根據個體需求及投與或監控調配物之投與的人的專業判斷來經時調整特定給藥方案。 經口投與

本文所提供的醫藥組合物可以固體、半固體或液體劑型提供以用於經口投與。如本文所用，經口投與亦包括口頰、舌及舌下投與。適宜經口劑型包括(但不限於)錠劑、膠囊、丸劑、片劑、口含錠、錠劑(pastilles)、扁囊劑、丸粒(pellets)、藥用口香糖、顆粒、散裝粉末(bulk powders)、發泡或非發泡粉末或顆粒、溶液、乳液、懸浮液、溶液、糯米紙囊劑(wafers)、散劑、酏劑及糖漿。除了活性成分之外，醫藥組合物可含有一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑，包括(但不限於)黏合劑、填充劑、稀釋劑、崩解劑、潤濕劑、潤滑劑、助滑劑、著色劑、染料遷移抑制劑、甜味劑及矯味劑。

黏合劑或粒化劑(granulators)賦予錠劑內聚性以確保錠劑在壓縮之後保持完整。適宜黏合劑或粒化劑包括(但不限於)澱粉，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及預膠化澱粉(例如STARCH 1500)；明膠；糖，諸如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜及乳糖；天然及合成膠，諸如阿拉伯膠(acacia)、海藻酸、海藻酸鹽、愛爾蘭苔(Irish moss)之提取物、潘瓦爾膠(Panwar gum)、甘地膠(ghatti gum)、車前子殼(isabgol husks)之膠漿、羧甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、維格膠(Veegum)、落葉松阿拉伯半乳聚糖(larch arabogalactan)、粉狀黃蓍膠及瓜爾膠；纖維素，諸如乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)；微晶纖維素，諸如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105 (FMC Corp.，Marcus Hook，PA)；及其混合物。適宜填充劑包括(但不限於)滑石、碳酸鈣、微晶纖維素、粉狀纖維素、葡萄糖結合劑(dextrates)、高嶺土、甘露醇、矽酸、山梨糖醇、澱粉、預膠化澱粉及其混合物。黏合劑或填充劑可以約50至約99重量%存在於本文所提供的醫藥組合物中。

適宜稀釋劑包括(但不限於)磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、山梨糖醇、蔗糖、肌醇、纖維素、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、乾澱粉及粉狀糖。某些稀釋劑(諸如甘露醇、乳糖、山梨糖醇、蔗糖及肌醇)當以足夠量存在時可賦予一些壓製錠劑特性從而允許藉由咀嚼在口中崩解。此類壓製錠劑可用作可嚼錠劑。

適宜崩解劑包括(但不限於)瓊脂；膨潤土；纖維素，諸如甲基纖維素及羧甲基纖維素；木製品；天然海绵；陽離子交換樹脂；海藻酸；膠，諸如瓜爾膠及維格膠(Vee gum) HV；柑橘渣；交聯纖維素，諸如交聯羧甲基纖維素(croscarmellose)；交聯聚合物，諸如交聯普維酮(crospovidone)；交聯澱粉；碳酸鈣；微晶纖維素，諸如乙醇酸澱粉鈉；波拉克林鉀(polacrilin potassium)；澱粉，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、樹薯澱粉及預膠化澱粉；黏土；藻素(algins)；及其混合物。本文所提供的醫藥組合物中崩解劑之量根據調配物之類型而變化，且為一般技術者所容易辨別。本文所提供的醫藥組合物可含有約0.5至約15重量%或約1至約5重量%之崩解劑。

適宜潤滑劑包括(但不限於)硬脂酸鈣；硬脂酸鎂；礦物油；輕質礦物油；甘油；山梨糖醇；甘露醇；二醇，諸如甘油山萮酸酯及聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；月桂基硫酸鈉；滑石；氫化植物油，包括花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄欖油、玉米油(com oil)及大豆油；硬脂酸鋅；油酸乙酯；月桂酸乙酯；瓊脂；澱粉；石松(lycopodium)；二氧化矽或二氧化矽凝膠，諸如AEROSIL®200 (W.R. Grace Co.，Baltimore，MD)及CAB-0-SIL® (Cabot Co.，Boston，MA)；及其混合物。本文所提供的醫藥組合物可含有約0.1至約5重量%之潤滑劑。適宜助滑劑包括膠態二氧化矽、CAB-0-SIL® (Cabot Co.，Boston，MA)及無石棉滑石。著色劑包括已批准的合格水溶性FD&C染料及懸浮於氧化鋁水合物上之水不溶性FD&C染料及色澱及其混合物中之任一者。色澱為水溶性染料吸附於重金屬水合氧化物從而產生染料之不溶性形式之組合。矯味劑包括從植物(諸如水果)提取的天然矯味劑、及產生愉快味覺之化合物(諸如薄荷及水楊酸甲酯)之合成摻合物。甜味劑包括蔗糖、乳糖、甘露醇、糖漿、甘油及人工甜味劑(諸如糖精及阿斯巴甜(aspartame))。適宜乳化劑包括明膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、膨潤土及表面活性劑，諸如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯(TWEEN® 20)、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯80 (TWEEN® 80)及三乙醇胺油酸酯。懸浮劑及分散劑包括羧甲基纖維素鈉、果胶、黃蓍膠、維格膠、阿拉伯膠、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。防腐劑包括甘油、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉及醇。潤濕劑包括丙二醇單硬脂酸酯、山梨糖醇酐單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯及聚氧伸乙基月桂基醚。溶劑包括甘油、山梨糖醇、乙醇及糖漿。用於乳液中之非水性液體之實例包括礦物油及棉籽油。有機酸包括檸檬酸及酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氫鈉及碳酸鈉。

應理解，許多載劑及賦形劑可甚至在相同調配物內發揮若干功能。本文所提供的醫藥組合物可以壓製錠劑、模製錠(tablet triturates)、可嚼口含錠、速溶錠劑、多重壓製錠劑、或腸衣錠劑、糖衣錠劑或膜衣錠劑提供。腸衣錠劑為經抵抗胃酸之作用但溶解或崩解於腸中之物質塗覆，由此保護活性成分免受胃之酸性環境的影響之壓製錠劑。腸衣包括(但不限於)脂肪酸、脂肪、水楊酸苯酯、蠟、蟲膠、氨化蟲膠及乙酸鄰苯二甲酸纖維素。糖衣錠劑為由糖包衣圍繞的壓製錠劑，糖包衣可有益於覆蓋有令人不適之味道或氣味及保護錠劑免受氧化的影響。膜衣錠劑為有經水溶性材料之薄層或膜覆蓋的壓製錠劑。膜衣包括(但不限於)羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000及乙酸鄰苯二甲酸纖維素。膜衣賦予與糖衣相同的一般特性。多重壓製錠劑為藉由超過一個壓縮循環製成的壓縮錠劑，包括層化錠劑、及壓製包衣或乾燥包衣錠劑。

錠劑劑型可從呈粉狀、結晶或顆粒形式的活性成分單獨或與本文所述的一或多種載劑或賦形劑(包括黏合劑、崩解劑、控制釋放聚合物、潤滑劑、稀釋劑及/或著色劑)組合來製備。矯味劑及甜味劑尤其適用於形成可嚼錠劑及口含錠。

本文所提供的醫藥組合物可以軟或硬膠囊之形式提供，該等膠囊可由明膠、甲基纖維素、澱粉或海藻酸鈣製成。硬明膠膠囊(亦稱為乾式填充膠囊(DFC))由兩個部分組成，一個部分滑套在另一部分上，由此完全封閉活性成分。軟彈性膠囊(SEC)為軟球狀殼，諸如明膠殼，其藉由添加甘油、山梨糖醇或類似多元醇來塑化。軟明膠殻可裝納防腐劑以防止微生物之生長。適宜防腐劑為彼等如本文所述者，包括對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯及山梨酸。本文所提供的液體、半固體及固體劑型可封裝在膠囊中。適宜液體及半固體劑型包括含在碳酸丙烯酯、植物油或三酸甘油酯中之溶液或懸浮液。膠囊亦可如熟習此項技術者已知經塗覆以便修改或維持活性成分之溶解。

本文所提供的醫藥組合物可以液體及半固體劑型(包括乳液、溶液、懸浮液、酏劑及糖漿)提供。乳液為兩相系統，其中一種液體以小球之形式分散於另一種液體中，該另一種液體可為水包油型或油包水型。乳液可包括醫藥上可接受之非水性液體或溶劑、乳化劑及防腐劑。懸浮液可包括醫藥上可接受之懸浮劑及防腐劑。水性醇溶液可包括醫藥上可接受之縮醛，諸如低碳數烷基醛之二(低碳數烷基)縮醛(術語「低碳數」意指具有1至6個碳原子之烷基)，例如乙醛二乙基縮醛；及具有一或多個羥基之水可混溶之溶劑，諸如丙二醇及乙醇。酏劑為澄清、甜化且親醇性之溶液。糖漿為糖(例如蔗糖)之濃縮水性溶液，且亦可含有防腐劑。對於液體劑型，例如，含在聚乙二醇中之溶液可用足夠量之醫藥上可接受之液體載劑(例如水)稀釋以便方便地測量以同於投與。

其他有用之液體及半固體劑型包括(但不限於)彼等含有本文所提供的活性成分者、及二烷基化單-或聚烷二醇，包括1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚(diglyme)、三甘醇二甲醚(triglyme)、四甘醇二甲醚(tetraglyme)、聚乙二醇-350-二甲基醚、聚乙二醇-550-二甲基醚、聚乙二醇-750-二甲基醚，其中350、550及750係指聚乙二醇之大致平均分子量。此等調配物可進一步包含一或多種抗氧化劑，諸如丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、没食子酸丙酯、維生素E、氫醌、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨糖醇、磷酸、亞硫酸氫鹽、偏亞硫酸氫鈉、硫代二丙酸及其酯及二硫基胺基甲酸酯。

本文所提供的用於經口投與之醫藥組合物亦可以脂質體、膠束、微球體或奈米系統之形式提供。

本文所提供的醫藥組合物可以非發泡或發泡顆粒及粉末提供，以復水成液體劑型。用於非發泡顆粒或粉末中之醫藥上可接受之載劑及賦形劑可包括稀釋劑、甜味劑及潤濕劑。用於發泡顆粒或粉末中之醫藥上可接受之載劑及賦形劑可包括有機酸及二氧化碳源。著色劑及矯味劑可用於所有上述劑型。本文所提供的醫藥組合物可調配為立即或改良釋放劑型，包括延遲-、持續、脈衝-、控制、靶向-及程序化釋放形式。

本文所提供的醫藥組合物可與不會損及期望治療作用之其他活性成分或與補充期望作用之物質(諸如抗酸劑(antacids)、質子泵抑制劑及H ₂-受體拮抗劑)共調配。

本文所提供的醫藥組合物可藉由注射、輸注或植入非經腸投與以用於局部或全身投與。如本文所用，非經腸投與包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內、滑膜內及皮下投與。 非經腸投與

本文所提供的醫藥組合物可調配成適合於非經腸投與之任何劑型，包括溶液、懸浮液、乳液、膠束、脂質體、微球體、奈米系統及適合於在注射之前溶於或懸浮於液體中之固體形式。此類劑型可根據彼等熟習醫藥科學技藝者已知的習知方法來製備。

意欲用於非經腸投與之醫藥組合物可包含一或多種醫藥上可接受之載劑及賦形劑，包括(但不限於)水性媒劑、水可混溶性媒劑、非水性媒劑、抵抗微生物之生長之抗微生物劑或防腐劑、穩定劑、溶解度增強劑、等滲劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮劑及分散劑、潤濕劑或乳化劑、錯合劑、螯合劑(sequestering/chelating agents)、抗凍劑、凍乾保護劑、增稠劑、pH調整劑及惰性氣體。

適宜水性媒劑包括(但不限於)水、鹽水、生理鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)、氯化鈉注射液、林格氏注射液(Ringers injection)、等滲右旋糖注射液、無菌水注射液、右旋糖及乳酸化林格氏注射液。非水性媒劑包括(但不限於)植物來源之固定油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、薄荷油、紅花子油、芝麻油、大豆油、氫化植物油、氫化大豆油、及椰子油之中鏈三酸甘油酯、及棕櫚籽油。水可混溶性媒劑包括(但不限於)乙醇、1,3-丁二醇、液體聚乙二醇(例如聚乙二醇300及聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基乙醯胺及二甲基亞碸。

適宜抗微生物劑或防腐劑包括(但不限於)苯酚、甲酚、汞劑、苄醇、氯丁醇、對烴基苯甲酸甲酯及對烴基苯甲酸丙酯、硫柳汞、氯化苯二甲烴銨、氯化苯索寧、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、及山梨酸。適宜等滲劑包括(但不限於)氯化鈉、甘油及右旋糖。適宜緩衝劑包括(但不限於)磷酸酯及檸檬酸酯。適宜抗氧化劑為彼等如本文所述者，包括亞硫酸氫鹽及偏亞硫酸氫鈉。適宜局部麻醉劑包括(但不限於)普魯卡因鹽酸鹽。適宜懸浮劑及分散劑為彼等如本文所述者，包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。適宜乳化劑包括本文所述的彼等，包括氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯80及三乙醇胺油酸酯。適宜螯合劑包括(但不限於) EDTA。適宜pH調整劑包括(但不限於)氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸及乳酸。適宜錯合劑包括(但不限於)環糊精，包括α-環糊精、β-環糊精、羥基丙基-β-環糊精、磺基丁基醚-β-環糊精及磺基丁基醚7-β-環糊精(CAPTISOL®、CyDex、Lenexa、KS)。

本文所提供的醫藥組合物可經調配以用於單一或多劑量投與。將單一劑量調配物包裝在安瓿、小瓶或注射器中。多劑量非經腸調配物必須含有抑細菌或抑真菌濃度之抗微生物劑。所有非經腸調配物必須為無菌，如此項技術中所已知及實施。

在某些實施例中，醫藥組合物係以即用型無菌溶液提供。在某些實施例中，醫藥組合物係以無菌乾燥可溶性產品(包括凍乾粉末及皮下錠劑)提供，以在使用之前用媒劑復水。在某些實施例中，醫藥組合物係以即用型無菌懸浮液提供。在某些實施例中，醫藥組合物係以無菌乾燥不溶性產品提供以在使用之前用媒劑復水。在某些實施例中，醫藥組合物係以即用型無菌乳液提供。

本文所提供的醫藥組合物可調配為立即或改良釋放劑型，包括延遲-、持續、脈衝-、控制、靶向-及程序化釋放形式。

醫藥組合物可調配為懸浮液、固體、半固體或觸變液體，以用於以植入式儲積投與。在某些實施例中，將本文所提供的醫藥組合物分散於固體內部基質中，該固體內部基質由不溶於體液中但允許醫藥組合物中之活性成分擴散通過之外部聚合物膜圍繞。

適宜內部基質包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或未塑化聚氯乙烯、塑化尼龍、塑化聚對苯二甲酸乙二酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物、親水性聚合物，諸如丙烯酸及甲基丙烯酸之酯之水凝膠、膠原蛋白、交聯聚乙烯醇、及交聯部分水解之聚乙酸乙烯酯。

適宜外部聚合物膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚乙烯氯、具有乙酸乙烯酯之氯乙烯共聚物、偏二氯乙烯、乙烯及丙烯、離子聚合物聚對苯二甲酸乙二酯、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元聚合物、及乙烯/乙烯基氧基乙醇共聚物。 局部投與

本文所提供的醫藥組合物可局部投與至皮膚、體孔(orifices)或黏膜。如本文所用，局部投與包括皮(內)、結膜、角膜內、眼內、眼、耳、經皮、鼻、陰道、尿道、呼吸道及直腸投與。

本文所提供的醫藥組合物可調配成適合於局部投與以達成局部或全身效應之任何劑型，包括乳液、溶液、懸浮液、霜劑、凝膠、水凝膠、軟膏、敷粉、敷料、酏劑、洗劑、懸浮液、酊劑、膏劑、泡沫劑、膜、氣霧劑、灌洗劑、噴霧劑、栓劑、繃帶、皮膚貼劑。本文所提供的醫藥組合物之局部調配物亦可包含脂質體、膠束、微球體、奈米系統及其混合物。

適合用於本文所提供的局部調配物中之醫藥上可接受之載劑及賦形劑包括(但不限於)水性媒劑、水可混溶性媒劑、非水性媒劑、抵抗微生物之生長之抗微生物劑或防腐劑、穩定劑、溶解度增強劑、等滲劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮劑及分散劑、潤濕劑或乳化劑、錯合劑、螯合劑(sequestering/chelating agents)、穿透增強劑、抗凍劑、凍乾保護劑、增稠劑及惰性氣體。

醫藥組合物亦可藉由電穿孔、離子電滲法、聲泳法(phonophoresis)、超音波導入法及微針或無針式注射(諸如POWDERJECT™ (Chiron Corp.，Emeryville，CA)及BIOJECT™ (Bioject Medical Technologies Inc.，Tualatin，OR))局部投與。

本文所提供的醫藥組合物可以軟膏、霜劑及凝膠之形式提供。適宜軟膏媒劑包括油性或烴基質，包括諸如豚脂、安息香豚脂、橄欖油、棉籽油、及其他油、白石蠟脂；可乳化或吸收基質，諸如親水性石蠟脂、硫酸羥基硬脂及無水羊毛脂；可水移除之基質，諸如親水性軟膏；水溶性軟膏基質，包括各種分子量之聚乙二醇；乳液基質，油包水型(W/O)乳液或水包油型(O/W)乳液，包括鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、羊毛脂及硬脂酸。此等媒劑為柔軟劑但一般需要添加抗氧化劑及防腐劑。

適宜霜劑基質可為水包油型或油包水型。霜劑媒劑可為可水洗滌，且含有油相、乳化劑及水相。油相亦稱為「內部」相，其一般由石蠟脂及脂肪醇(諸如鯨蠟醇或硬脂醇)組成。水相通常(雖然不一定)在體積上超過油相，且一般含有保濕劑。霜劑調配物中之乳化劑可為非離子、陰離子、陽離子或兩性表面活性劑。

凝膠為半固體、懸浮液型系統。單相凝膠含有實質上均勻分佈於整個液體載劑中之有機大分子。適宜膠凝劑包括交聯丙烯酸聚合物，諸如卡波姆(carbomers)、羧基聚伸烷基、Carbopol®；親水性聚合物，諸如聚環氧乙烷、聚環氧乙烷-聚環氧丙烷共聚物及聚乙烯醇；纖維素聚合物，諸如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素及甲基纖維素；膠，諸如黃蓍膠及黃原膠；海藻酸鈉；及明膠。為了製備均勻凝膠，可添加分散劑諸如醇或甘油，或膠凝劑可藉由研磨、機械混合及/或攪拌分散。

本文所提供的醫藥組合物可呈以下之形式經直腸、經尿道、經陰道或經陰道周邊投與：栓劑、子宮托、探條、泥罨劑或泥敷劑、膏劑、粉末、敷料、霜劑、石膏、避孕藥、軟膏、溶液、乳液、懸浮液、棉塞、凝膠、泡沫、噴霧或灌腸劑。此等劑型可使用習知製程來製造。

直腸、尿道及陰道栓劑為用於插入至身體體孔中之固體本體，其在尋常溫度下為固體但在體溫下熔化或軟化以釋放活性成分於體孔內部。用於直腸及陰道栓劑中之醫藥上可接受之載劑包括媒劑，諸如硬化劑，其在用本文所提供的醫藥組合物調配時產生接近體溫之熔點；及如本文所述的抗氧化劑，包括亞硫酸氫鹽及偏亞硫酸氫鈉。適宜媒劑包括(但不限於)可可脂(可可油)、甘油-明膠、碳蠟(聚氧乙二醇)、鯨蠟、石蠟、白蠟及黃蠟、及脂肪酸之單-、二-及三酸甘油酯之適宜混合物、水凝膠，諸如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羥基乙酯、聚丙烯酸；甘油化明膠。可使用各種媒劑之組合。可藉由壓製方法或模製來製備直腸及陰道栓劑。直腸及陰道栓劑之典型重量為約2至3 g。

本文所提供的醫藥組合物可以溶液、懸浮液、軟膏、乳液、凝膠形成溶液、溶液用粉末、凝膠、眼插入物及植入物之形式經眼投與。

本文所提供的醫藥組合物可經鼻內或藉由吸入至呼吸道而投與。醫藥組合物可單獨或與適宜推進劑諸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷組合以氣霧劑或溶液之形式提供以使用加壓容器、泵、噴霧、霧化器(諸如使用電流體動力學以產生精細霧之霧化器)或噴霧器來遞送。醫藥組合物亦可單獨或與惰性載劑(諸如乳糖或磷脂)及滴鼻劑組合以乾燥粉末之形式提供以供吹入。對於鼻內使用，該粉末可包含生物黏著劑，包括殼聚糖或環糊精。

用於加壓容器、泵、噴霧、霧化器或噴霧器中之溶液或懸浮液可調配成含有乙醇、水性乙醇或用於分散、溶解或延長釋放本文所提供的活性成分之適宜替代劑、作為溶劑之推進劑；及/或表面活性劑，諸如山梨糖醇酐三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。

本文所提供的醫藥組合物可經微米化至適合於藉由吸入遞送之尺寸，諸如50微米或更小或10微米或更小。此類尺寸之顆粒可使用熟習此項技術者已知的粉碎方法(諸如螺旋噴射研磨、流體床噴射研磨、超臨界流體處理以形成奈米粒子、高壓均質化或噴霧乾燥)來製備。

用於吸入器或吹入器中之膠囊、泡罩及藥筒可調配成裝納本文所提供的醫藥組合物之粉末混合物；適宜粉末基質，諸如乳糖或澱粉；及性能改性劑，諸如/-白胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂。乳糖可為無水或呈單水合物之形式。其他適宜賦形劑包括聚葡萄糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。本文所提供的用於吸入式/鼻內投與之醫藥組合物可進一步包含適宜矯味劑 (諸如薄荷醇及左旋薄荷醇)或甜味劑(諸如糖精或糖精鈉)。

本文所提供的用於局部投與之醫藥組合物可調配成立即釋放或改良釋放，包括延遲-、持續-、脈衝-、控制-、靶向及程序化釋放。 改良釋放

本文所提供的醫藥組合物可調配為改良釋放劑型。如本文所用，術語「改良釋放」係指其中活性成分之釋放速率或位置不同於當藉由相同途徑投與時立即劑型之釋放速率或位置之劑型。改良釋放劑型包括延遲-、延長-、延長-、持續-、脈衝(pulsatile)-或脈衝(pulsed)-、控制-、加速-及快速-、靶向-、程序化-釋放、及胃滯留劑型。

呈改良釋放劑型之醫藥組合物的製備可使用熟習此項技術者已知的各種改良釋放裝置及方法，包括(但不限於)基質控制釋放裝置、滲透控制釋放裝置、多顆粒控制釋放裝置、離子交換樹脂、腸衣、多層化包衣、微球體、脂質體及其組合。活性成分之釋放速率亦可藉由改變活性成分之粒度及多型性來調整。

本文所提供的呈改良釋放劑型之醫藥組合物的製備可使用熟習此項技術者已知的基質控制釋放裝置。

在某些實施例中，本文所提供的呈改良釋放劑型之醫藥組合物的調配係使用可蝕基質裝置，其為可水溶脹、可蝕或可溶性聚合物，包括合成聚合物、及天然存在之聚合物及衍生物，諸如多醣及蛋白質。

適用於形成可蝕基質之材料包括(但不限於)幾丁質、殼聚糖、聚葡萄糖及聚三葡萄糖(pullulan)；瓊脂膠(gum agar)、阿拉伯膠(gum arabic)、刺梧桐膠、刺槐豆膠、黃蓍膠、角叉菜膠、甘地膠(gum ghatti)、瓜爾膠(guar gum)、黃原膠及硬葡聚糖；澱粉，諸如糊精及麦芽糊精；親水性膠體，諸如果胶；磷脂質，諸如卵磷脂；海藻酸鹽；丙二醇海藻酸鹽；明膠；膠原蛋白；及纖維素質(cellulosics)，諸如乙基纖維素(EC)、甲基乙基纖維素(MEC)、羧甲基纖維素(CMC)、CMEC、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、乙酸纖維素(CA)、丙酸纖維素(CP)、丁酸纖維素(CB)、乙酸丁酸纖維素(CAB)、CAP、CAT、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、乙酸偏苯三酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAT)及乙基羥基乙基纖維素(EHEC)；聚乙烯吡咯啶酮；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯醯胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸之共聚物(EUDRAGIT®，Rohm America, Inc.，Piscataway，NJ)；聚(甲基丙烯酸2-羥基乙酯)；聚乳酸；L-麩胺酸及乙基-L-麩胺酸酯之共聚物；可降解之乳酸乙醇酸共聚物；聚-D-(-)-3-羥基丁酸；及其他丙烯酸衍生物，諸如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸(2-二甲基胺基乙酯)及(三甲基胺基乙基)甲基丙烯酸酯氯化物之均聚物及共聚物。

在某些實施例中，用不可蝕之基質裝置調配醫藥組合物。將活性成分溶解或分散於惰性基質中且一旦投藥時即主要藉由擴散穿過惰性基質而釋放。適合用作不可蝕基質裝置之材料包括(但不限於)不溶性塑膠，諸如聚乙烯、聚丙烯、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、氯乙烯與乙酸乙烯酯之共聚物、偏二氯乙烯、乙烯及丙烯、離子聚合物聚對苯二甲酸乙二酯、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元聚合物，及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、塑化尼龍、塑化聚對苯二甲酸乙二酯、天然橡膠、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物；及親水性聚合物，諸如乙基纖維素、乙酸纖維素、交聯普維酮及交聯部分水解聚乙酸乙烯酯；及脂肪化合物，諸如巴西蠟、微晶蠟及三酸甘油酯。

在基質控制釋放系統中，期望釋放動力學可例如經由所採用的聚合物類型、聚合物黏度、聚合物及/或活性成分之粒度、活性成分與聚合物之比率、及組合物中之其他賦形劑來控制。

本文所提供的呈改良釋放劑型之醫藥組合物可藉由熟習此項技術者已知的方法製備，包括直接壓製、乾式或濕式造粒接著進行壓製、熔融造粒接著進行壓製。

本文所提供的呈改良釋放劑型之醫藥組合物可使用滲透控制釋放裝置製造，包括一腔室系統、兩腔室系統、不對稱膜技術(AMT)及擠出核心系統(ECS)。一般而言，此類裝置具有至少兩個組件：(a)含有活性成分之核心；及(b)具有至少一個遞送埠之半透膜，其封裝該核心。該半透膜控制水從使用之水性環境流入至核心以便引起藉由擠出穿過遞送埠之藥物釋放。

除了活性成分之外，該滲透裝置之核心視需要包含滲透劑，其產生水從使用之環境輸送至該裝置之核心中之驅動力。一類滲透劑為可水溶脹之親水性聚合物，其亦稱為「滲透聚合物(osmopolymers)」及「水凝膠」。適宜滲透劑包括(但不限於)親水性乙烯基及丙烯酸系聚合物、多醣，諸如海藻酸鈣、聚環氧乙烷(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羥基乙酯)、聚(丙烯)酸、聚(甲基丙烯)酸、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、交聯PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、具有疏水性單體諸如甲基丙烯酸甲酯及乙酸乙烯酯之PVA/PVP共聚物、含有大PEO嵌段之親水性聚胺甲酸酯、交聯羧甲基纖維素鈉、角叉菜膠、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)及羧乙基纖維素(CEC)、海藻酸鈉、聚卡波菲(polycarbophil)、明膠、黃原膠及乙醇酸澱粉鈉。

另一類滲透劑為滲透原，其能夠吸收水影響跨周圍包衣之障壁之滲透壓梯度。適宜滲透原包括(但不限於)無機鹽，諸如硫酸鎂、氯化鎂、氯化鈣、氯化鈉、氯化鋰、硫酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鉀及硫酸鈉；糖，諸如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麥芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖及木糖醇；有機酸，諸如抗壞血酸、苯甲酸、富馬酸、檸檬酸、馬來酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸(edetic acid)、麩胺酸、對甲苯磺酸、琥珀酸及酒石酸；尿素；及其混合物。

可使用不同溶解速率之滲透劑來影響活性成分最初從劑型遞送之速度。例如，非晶型糖(諸如Mannogeme EZ (SPI Pharma，Lewes，DE))可用於在前幾個小時內提供較快遞送以迅速產生期望治療效應，且逐漸且持續地釋放剩餘量以維持期望水準之治療或預防效應一段延長之時間期。在此情況下，活性成分以此一速率釋放以取代代謝及排泄之活性成分之量。

該核心亦可包括如本文所述的多種其他賦形劑及載劑以增強劑型之性能或促進穩定性或處理。

適用於形成半透膜之材料包括各種等級之丙烯酸類(acrylics)、乙烯基類(vinyls)、醚、聚醯胺、聚酯、及在生理上相關pHs下為可透水且水不溶性或易於藉由化學變化諸如交聯而變為水不溶性之纖維素衍生物。適用於形成包衣之適宜聚合物之實例包括塑化、未塑化及增強型乙酸纖維素(CA)、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、CA丙酸酯、硝酸纖維素、乙酸丁酸纖維素(CAB)、CA胺基甲酸乙酯、CAP、CA胺基甲酸甲酯、CA琥珀酸酯、乙酸偏苯三酸纖維素(CAT)、CA二甲基胺基乙酸酯、CA碳酸乙酯、CA氯乙酸酯、CA草酸乙酯、CA磺酸甲酯、CA磺酸丁酯、CA對甲苯磺酸酯、瓊脂乙酸酯、直鏈澱粉三乙酸酯、β葡聚糖乙酸酯、β葡聚糖三乙酸酯、乙醛二甲基乙酸酯、刺槐豆膠之三乙酸酯、羥基化乙烯乙酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚(丙烯)酸及酯及聚(甲基丙烯)酸及酯及其共聚物、澱粉、聚葡萄糖、糊精、殼聚糖、膠原蛋白、明膠、聚烯烴、聚醚、聚碸、聚醚碸、聚苯乙烯、聚乙烯鹵、聚乙烯基酯及醚、天然蠟及合成蠟。

半透膜亦可為疏水性微孔膜，其中孔隙實質上經氣體填充且不被水性介質潤濕但可透水，如美國專利第5,798,119號中所揭示。此種疏水性但可透水之膜通常由疏水性聚合物(諸如聚烯烴、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚碸、聚醚碸、聚苯乙烯、聚鹵乙烯、聚偏二氟乙烯、聚乙烯酯及醚、天然蠟及合成蠟)組成。半透膜上之遞送埠可在塗覆後藉由機械或雷射鑽孔形成。遞送埠亦可藉由侵蝕水溶性材料之插塞或藉由使核心中之凹口之上的膜之較薄部分破裂而在原位形成。此外，遞送埠可在塗覆製程期間形成。

所釋放的活性成分之總量及釋放速率可實質上經由半透膜之厚度及孔隙度、核心之組成、及遞送埠之數量、尺寸及位置來調節。

呈滲透控制釋放劑型之醫藥組合物可進一步包含如本文所述的另外習知賦形劑以促進調配物之性能或處理。

該等滲透控制釋放劑型可根據熟習此項技術者已知的習知方法及技術來製備。

在某些實施例中，本文所提供的醫藥組合物經調配為AMT控制釋放劑型，其包含塗覆包含活性成分及其他醫藥上可接受之賦形劑之核心之不對稱滲透膜。該等AMT控制釋放劑型的製備可根據熟習此項技術者已知的習知方法及技術，包括直接壓製、乾式造粒、濕式造粒及浸漬塗覆方法。

在某些實施例中，本文所提供的醫藥組合物經調配為ESC控制釋放劑型，其包含塗覆包含活性成分、羥乙基纖維素及其他醫藥上可接受之賦形劑之核心之滲透膜。

本文所提供的呈改良釋放劑型之醫藥組合物可經製造為多顆粒控制釋放裝置，其包括直徑在約10 pm至約3 mm、約50 pm至約2.5 mm或約100 pm至1 mm之範圍內之多種顆粒(particles)、顆粒(granules)或丸粒。此類多顆粒可藉由熟習此項技術者已知的製程(包括濕式-及乾式-造粒、擠出/球形化、輥壓製、熔融凝結)及藉由噴塗種子核心來製造。

可將如本文所述的其他賦形劑與醫藥組合物摻合以幫助處理及形成多顆粒。所得顆粒可本身構成多顆粒裝置或可經各種膜形成材料諸如腸溶性聚合物、可水溶脹之聚合物及水溶性聚合物塗覆。多顆粒可經進一步處理為膠囊或錠劑。 靶向遞送

本文所提供的醫藥組合物亦可經調配成靶向於特定組織、受體或待治療的個體的身體之其他區域，包括基於脂質體-、再密封紅血球-及抗體之遞送系統。 經標記之化合物

在一些實施例中，本文所提供的VMAT2抑制劑為VMAT2抑制劑之同位素變體。如本文所用，「同位素變體」係指在組成此化合物的原子中之一者或多者處含有非天然比例之同位素之化合物。在某些實施例中，化合物之「同位素變體」含有非天然比例之一或多種同位素，包括(但不限於)氫( ¹H)、氘( ²H)、氚( ³H)、碳-11 ( ¹¹C)、碳-12 ( ¹²C)、碳-13 ( ¹³C)、碳-14 ( ¹⁴C)、氮-13 ( ¹³N)、氮-14 ( ¹⁴N)、氮-15 ( ¹⁵N)、氧-14 ( ¹⁴O)、氧-15 ( ¹⁵O)、氧-16 ( ¹⁶O)、氧-17 ( ¹⁷O)、氧-18 ( ¹⁸O)、氟-17 ( ¹⁷F)、氟-18 ( ¹⁸F)、磷-31 ( ³¹P)、磷-32 ( ³²P)、磷-33 ( ³³P)、硫-32 ( ³²S)、硫-33 ( ³³S)、硫-34 ( ³⁴S)、硫-35 ( ³⁵S)、硫-36 ( ³⁶S)、氯-35 ( ³⁵Cl)、氯-36 ( ³⁶Cl)、氯-37 ( ³⁷Cl)、溴-79 ( ⁷⁹Br)、溴-81 ( ⁸¹Br)、碘-123 ( ¹²³I)、碘-125 ( ¹²⁵I)、碘-127 ( ¹²⁷I)、碘-129 ( ¹²⁹I)及碘-131 ( ¹³¹I)。在某些實施例中，化合物之「同位素變體」係呈穩定形式，亦即，為非放射性。在某些實施例中，化合物之「同位素變體」含有非天然比例之一或多種同位素，包括(但不限於)氫( ¹H)、氘( ²H)、碳-12 ( ¹²C)、碳-13 ( ¹³C)、氮-14 ( ¹⁴N)、氮-15 ( ¹⁵N)、氧-16 ( ¹⁶O)、氧-17 ( ¹⁷O)及氧-18 ( ¹⁸O)。在某些實施例中，化合物之「同位素變體」係呈不穩定形式，亦即，為放射性。在某些實施例中，化合物之「同位素變體」含有非天然比例之一或多種同位素，包括(但不限於)氚( ³H)、碳-11 ( ¹¹C)、碳-14 ( ¹⁴C)、氮-13 ( ¹³N)、氧-14 ( ¹⁴O)及氧-15 ( ¹⁵O)。應理解，在如本文所提供的化合物中，在可行之情況下，根據熟習此項技術者之判斷，任一氫可為 ²H，作為實例，或任一碳可為 ¹³C，作為實例，任一氮可為 ¹⁵N，作為實例，及任一氧可為 ¹⁸O，作為實例。在某些實施例中，化合物之「同位素變體」含有非天然比例之氘。

關於本文所提供的化合物，當特定原子位置經指定為具有氘或「D」或「d」時，應理解，該位置處氘之豐度實質上大於氘之天然豐度，該天然豐度為約0.015%。經指定為具有氘之位置通常具有在某些實施例中在每個指定氘位置處至少1000 (15%氘併入)、至少2000 (30%氘併入)、至少3000 (45%氘併入)、至少3500 (52.5%氘併入)、至少4000 (60%氘併入)、至少4500 (67.5%氘併入)、至少5000 (75%氘併入)、至少5500 (82.5%氘併入)、至少6000 (90%氘併入)、至少6333.3 (95%氘併入)、至少6466.7 (97%氘併入)、至少6600 (99%氘併入)或至少6633.3 (99.5%氘併入)之最小同位素富集因子。本文所提供的化合物之同位素富集可使用一般技術者已知的習知分析方法(包括質譜法、核磁共振光譜法及結晶學)來測定。

在一些實施例中，本申請案提供放射標記化合物及其用途。在一些實施例中，本文所提供的放射標記化合物包含至少一個選自由 ¹¹C、 ¹³N、 ¹⁵O、 ¹⁸F、 ⁶⁸Ga、 ⁸⁹Zr、 ⁸²Rb、 ¹²⁴I及 ¹³¹I組成之群之放射性同位素。在一些實施例中，該放射性同位素為正子發射體。如本文所用，術語「正子發射體」係指其中質子轉化為中子，由此釋放正子及電子微中子之放射性同位素。在一些實施例中，正子發射體為 ¹¹C或 ¹⁸F。在一些實施例中，本文所提供的放射標記化合物包含至少一個 ¹⁸F放射性同位素。在一些實施例中，本文所提供的放射標記化合物適合用作成像劑。在一些實施例中，本文所提供的放射標記化合物適合用作正子發射斷層掃描(PET)成像劑。 套組

本申請案進一步包括適用於例如治療本文提及的疾病及病症之醫藥套組，其包括一或多個裝納本文所述的醫藥組合物之容器。此類套組可進一步包括(若需要)各種習知醫藥套組組件中之一者或多者，諸如(例如)具有一或多種醫藥上可接受之載劑之容器、另外容器等，如熟習此項技術者當可輕易明瞭。指示待投與的組分之量、投與指南及/或混合組分之指南之說明書(呈插頁或呈標籤)亦可包括在套組中。 縮寫 可在本申請案全文中使用以下縮寫。

ALT	丙胺酸轉胺酶
AST	天冬胺酸轉胺酶
BMI	身體質量指數
BP ND	相對於不可置換區室之結合潛力
CNS	中樞神經系統
EC 50	50%有效濃度
ECG	心電圖
E max	最大效應
GGT	γ-麩胺醯基轉移酶
IM	肌肉內
i.v.	靜脈內
mCi	毫居里
MRI	磁共振成像
NHP	非人類靈長類動物
PET	正子發射斷層掃描
PK	藥物動力學
QT	自QRS複合波開始至T波結束之心電圖間期
QTcF	使用Fridericia公式校正心率之QT間期
RDA	推薦飲食攝取量(Recommended dietary allowances)
ROI	關注區域
SAE	嚴重不良事件
SUV	標準吸收值
SUVr	標準吸收值比率
TAC	時間活性曲線
UDS	尿液藥物篩選
ULN	正常上限
URF	上調因子
VMAT2	2型囊泡單胺轉運體
VOI	關注體積

實例

提供以下實例以更好地說明所主張發明且不應解釋為限制本發明之範疇。在提及特定材料之程度上，其僅用於說明之目的而無意限制本發明。熟習此項技術者可開發等效手段或反應物而無須執行發明能力且不脫離本發明之範疇。 實例1. 使用[ ¹⁸F]AV-133正子發射斷層掃描(PET)研究靜脈內(i.v.)投與NBI-98782後非人類靈長類動物(NHP)中之VMAT2受體佔有率

本研究之目標係使用[ ¹⁸F]AV-133 PET評定非人類靈長類動物(NHP)腦中NBI-98782劑量/血漿濃度與VMAT2佔有率之間的關係。NBI-98782 (亦即[+]-α-HTBZ；或(+)-α-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2 H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇；或(2 R,3 R,11 bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2 H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇)為戊苯那嗪之活性代謝產物，戊苯那嗪已經開發作為抑制VMAT2且減少突觸前神經終端處多巴胺釋放之治療劑。放射性配體[ ¹⁸F]AV-133已用於體內成像及定量腦VMAT2。已顯示NHPs中之PET研究可提供有關新穎化合物之腦進入及靶向接合之有用資訊。此類數據可用於證實新穎CNS化合物之靶向接合及指數藥效動力學結果，允許判定例如臨床情境中關鍵劑量範圍。 [ ¹⁸F]AV-133標記方案 [ ¹⁸F]AV-133係從以下放射性合成方案來製備：

高效液相層析(HPLC)層析圖證實標記之後最終純化之放射標記[ ¹⁸F]AV-133之純度。 給藥調配物之製備

將[ ¹⁸F]AV-133調配於含在鹽水中之乙醇及抗壞血酸中。將NBI-98782溶解於0.9%無菌鹽水中且將所得溶液濾過0.2 μm無菌過濾器進入至無菌空玻璃小瓶中。使約5 mL調配材料通過過濾器且在收集最終給藥調配物之前丟棄以避免過濾期間的潛在損失。目測檢查溶液且發現為澄清且無顆粒。對於所有製劑，使用1.73之校正因子以NBI-98782游離鹼報告濃度。 動物模型

在本研究中使用兩隻雌性非幼年(non-naïve)石蟹獼猴( cynomolgus monkeys/Macaca fascicularis)。在研究開始之前，該等動物經判斷為健康。在研究起始時，動物A7701 (Tag ID A5028)及A7702 (Tag ID A5029)分別為4.45 kg / 4歲11個月及4.75 kg / 3歲10個月。 體內成像研究

動物在分開的日期在使用媒劑(0.9%鹽水)的基線時及NBI-98782阻斷後用[ ¹⁸F]AV-133成像。媒劑及NBI-98782以靜脈內(i.v.)推注接著在3小時內進行恆定輸注來投與。在投與媒劑/NBI98782後1小時以i.v.推注注射[ ¹⁸F]AV-133。該設計研究概述於表1-1中。 表1-1.

組 及 途徑	動物	條件	NBI-98782 推注 (mg/kg)	3 小時內 之 NBI-98782 輸注 (mg/kg/3 小時)	標靶 NBI-98782 總質量 劑量 (mg/kg)
1 IV	A7701 及A7702	基線， 媒劑	n/a	n/a	n/a
2 IV	A7701	阻斷	0.03	0.1	0.13
3 IV	A7702	阻斷	0.08	0.3	0.38
4 IV	A7701	阻斷	0.01	0.03	0.04
5 IV	A7702	阻斷	0.004	0.012	0.016
6 IV	A7701	阻斷	0.1	0.4	0.5
7 IV	A7702	阻斷	0.03	0.1	0.13

劑量投與

在劑量投與當天對每隻動物進行稱重。放置兩條靜脈內線且將該等靜脈內線用於投與(1)放射性藥物([ ¹⁸F]AV-133)及(2)測試物品(NBI-98782)或媒劑(0.9%鹽水)。關於細節，參見表1-2及表1-3。

在每次個別PET掃描之前，將猴子禁食過夜。在投與NBI-98782或媒劑之前，將動物用氯胺酮5至10 mg/kg IM鎮靜。該等動物經插管氣管內管來繼續遞送異氟烷以實現麻醉維持。用乳酸化林格氏溶液(lactated Ringer’s solution，LRS) (3至5 mL/kg/h IV)維持水合。在研究過程中調整異氟烷及流體濃度以維持麻醉。

使用經加熱之水毯來維持體溫。在猴子處於麻醉之整個時期中至少每10至15分鐘監測生命體徵，包括心率、呼吸速率、氧飽和及體溫。 影像擷取及處理

在MicroPET Focus-220攝影機(Siemens Microsystems，Knoxville，TN)中擷取動態數據。發射數據在注射後120分鐘收集且經重建為一系列33幀並應用所有標準校正：標準化、隨機、散射器及衰減(經由CT掃描)。使用影像處理PMOD軟體套件v3.802 (PMOD Technologies，Zurich，Switzerland)轉移及分析動態腦PET影像。將PET影像與先前擷取的動物的腦T1 MRI嚴格對齊且然後在空間上標準化至常見石蟹獼猴MRI模板以用於限定解剖腦區域。 分析方法評定NBI-98782濃度

在每次掃描期間，在給藥前(-5分鐘)，及給藥後在測試物品投與後4 (推注完成後約1分鐘)、30、60 (即將投與[ ¹⁸F]AV-133放射性藥物之前)、90、120、150、180 (掃描結束)分鐘時收集(在K2 EDTA管中)全血PK樣本。PK樣本各約1 mL (總共8 mL，包括給藥前樣本)。PK樣本收集時間係相對於開始NBI-98782推注投與時計。

使用已驗證之LC-MS/MS方法來分析石蟹獼猴血樣樣本中之NBI-98782濃度。該NBI-98782檢測法具有0.50至500 ng/mL之定量範圍，其中稀釋完整性證實高至12,500 ng/mL。使用液-液萃取且添加穩定同位素標記內部標準 ¹³C-83198來處理血漿樣本。將經處理之樣本在C18逆相管柱上層析分離且耦合至Sciex API 4000三段四極桿質譜儀以進行偵測。NBI-98782平均濃度呈現於表1-6中。 Cyno PET成像研究中藉由LC-MS-MS之石蟹獼猴穩定K2-EDTA血漿中NBI-98782之非-GLP確定

基於100 μL石蟹獼猴血漿之LC-MS-MS分析，該方法驗證NBI-98782範圍為0.500至500 ng/mL。使用從在萃取當天製備的校準標準品產生之加權1/x2線性最小平方回歸分析來進行定量。液-液萃取始於添加內部標準溶液(10.0 μL約400 ng/mL之[ ¹³C]-放射標記[ ¹³C]-NBI-98854 (亦即[ ¹³C]-戊苯那嗪)及[ ¹³C]-NBI-83198 (兩種二氫丁苯那嗪對映異構體之外消旋混合物)。在添加50.0 μL之碳酸鈉溶液(0.2 M)及2.00 mL甲基第三丁基醚至所有樣本之後，對該等管進行密封，渦轉，及離心。隨後，將有機層轉移至清潔管且蒸發至乾燥。然後樣本用150 μL復水溶液(水/甲醇/乙酸；80:20:0.2)復水，密封，渦轉，超音波處理及離心。然後將復水萃取物轉移至96孔板中。利用HPLC Kinetex C18管柱(2.6 μm，50x2.1 mm)及使用流動相A (水/乙酸銨溶液/乙酸；1000:5:1)及流動相B (2-丙醇/甲醇/乙酸銨溶液/乙酸；300:700:5:1)之梯度洗脫來達成層析分離。配備TurboIonSpray源之三段四極桿質譜儀(Sciex API 4000)以正離子模式使用。定量係基於NBI-98782及[ ¹³C]-NBI-83198之m/z躍遷之多重反應監測(MRM)。 可視化組織吸收

將石蟹獼猴模板空間中限定的關注體積 (VOIs) (參見例如，Ballanger等人， Neuroimage，2013，77:26-43)應用於空間標準化PET影像以計算尾部(0.96 cm ³)、殼核(1.34 cm ³)及枕葉(8.61 cm ³)之時間-活性曲線(TACs，kBq/cm ³)。TACs及影像(在90至120分鐘之間進行平均)以經動物體重及注射劑量標準化之標準吸收值(SUV)單位(g/mL)呈現。 影像定量

在尾部及殼核中使用TACs，以小腦皮質作為參考TAC，使用非侵入性Logan圖形分析(擬合之起始時間，t*=30 min)以估計區域性不可置換結合潛力(BPND)。在尾部及殼核中跨基線及NBI-98782掃描計算BPND。標靶佔有率根據等式2-1來計算。 等式 2-1.

利用具有100%之固定最大佔有率之單一特異性結合位點E _max模型，根據等式2-2，確定掃描時間期間VMAT2之佔有率(在尾部及殼核(亦即紋狀體)之間進行平均)與NBI-98782之所投與劑量或平均血漿濃度之間的關係， 等式 2-2.

其中 h為希爾斜率( h= 1.0)及 C為在掃描間期(給藥後60至180分鐘)觀測到的血漿濃度之平均值。 結果

兩隻雌性石蟹獼猴在基線時及在投與NBI-98782之後用[ ¹⁸F]AV-133 (5.5 ± 0.9 mCi)成像以檢查掃描時間期間平均總NBI-98782濃度(NBI-98782劑量後60至180分鐘之平均濃度)與紋狀體中之VMAT2佔有率(平均自尾部及殼核之佔有率)之關係。表1-2及表1-3顯示每次評估之[ ¹⁸F]AV-133及NBI-98782注射資訊。經過評估，[ ¹⁸F]AV-133 SUV影像顯示於圖4中及TACs顯示於圖5中。

在基線時，相對於腦之其餘部分，尾部及殼核中[ ¹⁸F]AV-133之吸收很高。在投與NBI-98782後觀測到[ ¹⁸F]AV-133結合之劑量-及濃度-依賴性減少。BPND及佔有率對於動物A7701而言提供於表1-4中及對於動物A7702而言提供於表1-5中。總NBI-98782濃度及[ ¹⁸F]AV-133紋狀體佔有率提供於表1-6中。NBI-98782之佔有率與總血漿濃度之關係顯示於圖6中，其中50%有效總濃度(EC ₅₀)為3.8 ng/mL，且95%置信區間在1.9 ng/mL至7.5 ng/mL之間。 表1-2. [ ¹⁸F]AV-133放射性藥物(IV)投與記錄

動物 ID	組	體重 (kg)	注射 日期	[ 18F]MNI-1138
活性 (mCi)	體積 (mL)
7701	1	4.45	01/14/2020	5.1	1.1
7702	1	4.75	01/15/2020	5.9	1.28
7701	2	4.3	02/04/2020	5.8	2.37
7702	3	5.1	03/13/2020	5.5	2.46
7701	4	4.5	03/13/2020	5.4	5.92
7702	5	4.8	03/31/2020	5.3	1.8
7701	6	4.35	04/17/2020	5.9	2.21
7702	7	4.85	04/17/2020	6.3	5.19

表1-3. NBI-98782 (IV)投與記錄

動物 ID	組	體重 (kg)	注射 日期	NBI-98782
推注 濃度 (mg/mL)	推注 體積 (mL)	輸注 濃度 (mg/mL)	輸注 體積 (mg/mL)	總 劑量 (mg/kg)
7701	1	4.45	01/14/2020	n/a	0.44	n/a	1.47	n/a
7702	1	4.75	01/15/2020	n/a	0.44	n/a	1.48	n/a
7701	2	4.3	02/04/2020	0.29	0.44	0.29	1.47	0.13
7702	3	5.1	03/13/2020	0.906	0.45	1.02	1.51	0.38
7701	4	4.5	03/13/2020	0.1	0.45	0.09	1.50	0.04
7702	5	4.8	03/31/2020	0.0427	0.45	0.0383	1.47	0.016
7701	6	4.35	04/17/2020	0.966	0.45	1.16	1.47	0.5
7702	7	4.85	04/17/2020	0.323	0.45	0.323	1.47	0.13

n/a = 不適用，單獨媒劑 表1-4. 動物A7701中之[ ¹⁸F]AV-133 BPND及佔有率(%Occ)

區域	BP ND基線	BP NDNBI-98782 0.04 mg/kg	BP NDNBI-98782 0.13 mg/kg	BP NDNBI-98782 0.5 mg/kg	%Occ 0.04 mg/kg	%Occ 0.13 mg/kg	%Occ 0.5 mg/kg
尾部	4.16	1.70	1.34	0.44	59.1	67.9	89.4
殼核	6.37	2.86	1.86	0.66	55.2	70.8	89.6

表1-5. 動物A7702中之[ ¹⁸F]AV-133 BPND及佔有率(%Occ)

區域	BP ND基線	BP NDNBI-98782 0.016 mg/kg	BP NDNBI-98782 0.13 mg/kg	BP NDNBI-98782 0.38 mg/kg	%Occ 0.016 mg/kg	Occ 0.13 mg/kg	%Occ 0.38 mg/kg
尾部	4.83	3.93	1.09	0.52	18.7	77.5	89.3
殼核	6.33	5.17	1.33	0.86	18.3	79.1	89.4

表1-6. PET掃描期間之平均血漿NBI-98782濃度及PET掃描期間之標靶佔有率

動物	A7701	A7702
給藥日期	02/04/2020	03/13/2020	04/17/2020	03/13/2020	03/31/2020	04/17/2020
總質量劑量(mg/kg)	0.13	0.04	0.5	0.38	0.016	0.13
PET掃描(60至180分鐘)期間之平均ng/mL NBI-98782濃度	n/a**	2.9	44.5	39.9	1.7	14.9
標靶佔有率，殼核及尾部之平均值	69%	57%	90%	88%	19%	78%

*BLQ = ＜ 0.5 ng/mL **由於血漿測量中之可變性，動物A7701中不包括0.13 mg/kg劑量之數據點。 結論

在NHP腦中藉由[ ¹⁸F]AV-133 PET成像所測量，VMAT2之NBI-98782紋狀體佔有率為濃度依賴性。使用具有1.0之希爾斜率(Hill slope)及100%之固定最大佔有率之E _max模型，VMAT2佔有率之總血漿NBI-98782濃度EC ₅₀為3.8 ng/mL (95% CI：1.9 ng/mL及7.5 ng/mL)。使用石蟹獼猴PPB數據，游離(未結合) EC ₅₀為1.5 ng/mL (參見例如圖13)。

使用在遲發性運動障礙(40 mg及80 mg)之3期試驗中證實功效之兩種戊苯那嗪劑量以及戊苯那嗪之已知藥物動力學特性，將上述PET方法應用於估計在治療濃度之戊苯那嗪下之VMAT2標靶佔有率(%TO)以進行TD治療。從NBI-98782之總血漿濃度及人類PPB數據估算在每天一次給予40 mg、60 mg或80 mg之戊苯那嗪後人類中穩定狀態下NBI-98782之游離血漿濃度。然後使用衍生自NHP PET之游離EC ₅₀基於臨床有效劑量之戊苯那嗪估算人類中穩定狀態下之最大、平均及最小NBI-98782血漿濃度(C _max、C _ave、C _trough)之%TO。

在穩定狀態下，將EC ₅₀數據應用於人類PK數據，且指示VMAT2標靶佔有率之維持，其中每天一次戊苯那嗪給藥如下：40 mg (73%至82%)；60 mg (82%至88%)；80 mg (85%至91%)，如圖11中所顯示。在證實在治療遲發性運動障礙上為臨床有效之劑量下，估算在每24小時時期中戊苯那嗪維持高VMAT2佔有率(≥73%) (參見圖11)。每天一次戊苯那嗪40 mg達成相關標靶佔有率(對於C _ave，約80%)，其為患有TD的所有患者之推薦初始劑量(及最低批准劑量)，指示自治療開始之潛在生物效應。在石蟹獼猴中之估算96%至98% VMAT2標靶佔有率下(參見圖12)，在約30分鐘至給藥後1小時捕捉到臨床觀測結果，其包括部分閉眼(上瞼下垂) (在所有猴子中)、活動減少(在2/3猴子中)及流涎(在1隻猴子中)。

基於在3期臨床試驗中觀測到的戊苯那嗪80 mg與戊苯那嗪40 mg之較大效應大小，來自於該研究之結果表明高持續佔有率(≥85%)及VMAT2之抑制支持TD之最大功效。由於在佔有率＞95%下觀測到猴子中之不良效應，因此此等結果表明戊苯那嗪80 mg之每日一次給藥可經藥理學最佳化以將功效最大化(例如藉由超過且維持85% TO)同時避免不良效應(藉由保持在低於約95% TO)。本文所述的製程已使得戊苯那嗪之臨床功效與%TO估算相匹配。如圖12中所概述的此等值可然後充作用於針對任何丁苯那嗪類似物VMAT2抑制劑之比較之基准。雖然此等基准依在治療TD上之功效進行定義，但提出該等基准將充作適宜「基礎病例」以用於探索任何治療區域中之VMAT2抑制劑功效。 實例 2. 使用 [ ¹⁸F]AV-133 正子發射斷層掃描 (PET) 研究靜脈內 (i.v.) 投與 NBI-750142 後非人類靈長類動物 (NHP) 中之 VMAT2 受體佔有率

本研究之目標係使用[ ¹⁸F]AV-133 PET評定非人類靈長類動物(NHP)腦中NBI-750142劑量/血漿濃度與VMAT2佔有率之間的關係。放射性配體[ ¹⁸F]AV-133已用於體內成像及定量腦VMAT2。NHPs中之PET研究已顯示提供關於新穎化合物之腦進入及標靶接合之有用資訊；此數據可用於證實新穎CNS化合物之標靶接合及指數藥效動力學結果，允許例如在臨床情境中判定關鍵劑量範圍。 [ ¹⁸F]AV-133標記方案 [ ¹⁸F]AV-133係根據以下放射性合成方案來製備：

高效液相層析(HPLC)層析圖證實標記之後最終純化之放射標記[ ¹⁸F]AV-133之純度。 給藥調配物之製備

將[ ¹⁸F]AV-133調配於鹽水、抗壞血酸鈉(4.66 mg/mL)及乙醇≤ 10%中。將NBI-750142溶解於0.9% USP級鹽水中且將所得溶液濾過0.2 -μm無菌過濾器進入至無菌空玻璃小瓶中。目測檢查溶液且發現為澄清且無可見顆粒。對於所有製劑，使用1.59之校正因子以NBI-750142游離鹼報告濃度。 動物模型

在本研究中使用三隻非幼年石蟹獼猴( cynomolgus monkeys/Macaca fascicularis)。在研究開始之前，該等動物經判斷為健康。在研究起始時，動物為7歲(雌性，EC865)、8歲(雄性，GC786)及9歲(雌性，LC206)且分別稱重為4.2、7.0及5.4 kg。 體內成像研究

動物在分開的日期在使用媒劑(0.9%鹽水)的基線時及NBI-750142阻斷後用[ ¹⁸F]AV-133成像。媒劑及NBI-750142以靜脈內(i.v.)推注接著在3小時內進行恆定輸注來投與。在投與媒劑/NBI-750142後1小時以i.v.推注注射[ ¹⁸F]AV-133。該設計研究概述於下表2-1中。 表 2-1. 研究設計概述

組及途徑	動物數	條件	標靶 NBI-750142 總質量劑量 (mg/kg)	NBI-750142 推注 (mg/kg)	3 小時內之 NBI-750142 輸注 (mg/kg)
1 IV	3	基線(媒劑、鹽水)	n/a	n/a	n/a
2 IV	1	NBI-750142 阻斷	0.026	0.01	0.016
3 IV	1	NBI-750142 阻斷	0.084	0.033	0.051
4 IV	2	NBI-750142 阻斷	0.26	0.1	0.16
5 IV	1	NBI-750142 阻斷	0.52	0.2	0.32
6 IV	1	NBI-750142 阻斷	0.78	0.3	0.48

劑量投與

在劑量投與當天對每隻動物進行稱重。放置兩條靜脈內線且將該等靜脈內線用於投與(1)放射性藥物([ ¹⁸F]AV-133)及(2)測試物品(NBI-750142)或媒劑(0.9%鹽水)。關於詳細內容，參見表2-2。 表 2-2. [ ¹⁸F] AV-133 放射性藥物 (IV) 及 NBI-750142 (IV) 注射記錄

動物 ID	組	重量 (kg)	日期 / 記錄 ID	[ 18F]MNI-1138	NBI-750142
活性 (mCi)	體積 (mL)	濃度 (mg/mL)	體積 (mL)	劑量 (mg/kg)
LC206	1	5.5	09/11/2018 18A0078*	2.92	7.8	n/a	9.9	n/a
GC786	1	6.9	04/01/2019 19A0010	3.70	9.7	n/a	10.1	n/a
EC865	1	4.2	05/20/2019 19A0026	3.02	9.2	n/a	9.9	n/a
GC786	2	7	06/17/2019 19A0034	3.44	5.8	0.021	8.9	0.026
EC865	3	4.1	06/03/2019 19A0031	2.95	5.5	0.038	9.1	0.084
LC206	4	5.4	04/01/2019 19A0011	3.97	7.1	0.16	8.8	0.26
GC786	4	7.0	04/22/2019 19A0015	2.98	6.7	0.179	10.1	0.26
EC865	5	4.2	06/17/2019 19A0033	3.01	5.6	0.239	9.2	0.518
GC786	6	7.1	05/06/2019 19A0020	3.96	8.0	0.63	8.8	0.78

n/a = 不適用，單獨媒劑 *此基線掃描係獨立研究之一部分，但其在此處用於相同動物中後續掃描之影像分析

在每次個別PET掃描之前，將猴子禁食8至12小時。在投與NBI-750142或媒劑前至少60分鐘，將動物用Aflaxan 2 mg/kg、右美托咪啶(dexmedetomidine) 0.02 mg/kg及咪達唑侖(midazolam) 0.3 mg/kg之組合鎮靜(肌肉內，IM)，且轉移至成像套件。將1%利多卡因(lidocaine) (1至2滴)局部施用於喉頭之上以控制插管誘導之發炎。將動物立即用氣管內管插管以繼續經由再呼吸或非再呼吸迴路遞送氧(1.5至2.5 L)及1.0至2.5%異氟烷以維持麻醉。Zofran 1.0 mg/kg (皮下，SC)及地塞米松(dexamethasone) 0.5 mg/kg (IM)分別在插管之後立即給予以控制噁心及發炎。用乳酸化林格氏溶液(LRS)加上5%右旋糖以4至10 mL/kg/h (i.v.)維持水合。在研究過程中調整異氟烷及流體濃度以維持麻醉。

在35至40℃下使用經加熱之水毯來維持體溫。在猴子處於麻醉之整個時期中至少每10至15分鐘監測生命體徵，包括心率、血壓、呼吸速率、氧飽和及體溫。在研究結束時投與格隆溴銨(Glycopyrrolate) (0.01 mg/kg IM)以控制插管誘導之流涎(sialorrhea)。 影像擷取及處理

在MicroPET Focus-220攝影機(Siemens Microsystems，Knoxville，TN)中擷取動態數據。發射數據在注射後120分鐘收集且經重建為一系列33幀並應用所有標準校正：標準化、隨機、散射器及衰減。使用影像處理PMOD軟體套件v3.802 (PMOD Technologies，Zurich，Switzerland)轉移及分析動態腦PET影像。將PET影像與先前擷取的動物的腦T1 MRI嚴格對齊且然後在空間上標準化至常見石蟹獼猴MRI模板以用於限定解剖腦區域。 分析方法評定NBI-750142濃度

在每次掃描期間，在給藥前(-5分鐘)、及給藥後在測試物品投與後1 (推注結束)、30、60 (即將投與[ ¹⁸F]AV-133放射性藥物投與之前)、90、120、150、180 (掃描結束)分鐘時收集(在K2 EDTA管中)全血PK樣本。PK樣本各約1 mL (總共8 mL，包括給藥前樣本)。PK樣本收集時間係相對於開始NBI-750142推注投與時計。

使用可勝任之LC-MS/MS生物分析方法來分析石蟹獼猴血樣樣本中之NBI-750142濃度。該檢測法具有0.25至250 ng/mL之定量範圍且由稀釋完整性證實可高至1250 ng/mL。使用利用含在乙腈中之0.1%甲酸之蛋白質沉澱萃取法及添加穩定氘同位素標記內部標準品NBI-750142-D6來處理血漿樣本。將經處理之樣本在C18管柱上層析分離且耦合至Sciex API 4000三段四極桿質譜儀。NBI-750142濃度呈現於表2-6中。 藉由LC-MS-MS測定石蟹獼猴K2-EDTA血漿中之NBI-750142

基於藉由LC-MS-MS分析100 μL血漿，用於該研究中之方法適用於0.250至250 ng/mL之範圍。使用從校準標準品產生之加權1/x2線性最小平方回歸分析進行定量。蛋白質沉澱萃取程序開始於添加內部標準溶液(20.0 μL約100 ng/mL氘化NBI-750142-D6)。在添加400 μL乙腈/甲酸(1000:1.00)之後，對管進行密封，渦轉，及離心。隨後，將100 μL上清液轉移至含有400 μL水/甲酸(1000:1.00)之新板。利用HPLC Kinetex C18管柱(2.6 μm，2.1x50 mm)及使用流動相A (水/甲酸；1000:1.00)及流動相B (乙腈/甲醇/甲酸；500:500:1.00)之梯度洗脫來達成層析分離。配備TurboIonSpray源之三段四極桿質譜儀(Sciex API 4000)以正離子模式使用。定量係基於NBI-750142及NBI-750142-D6之m/z躍遷之多重反應監測(MRM)。 可視化組織吸收

石蟹獼猴模板空間中限定的關注體積(VOIs) (參見例如，Ballanger等人， Neuroimage，2013，7:26‐43)應用於空間標準化PET影像以計算尾部(0.96 cm ³)、殼核(1.34 cm ³)及小腦(3.81 cm ³)之時間-活性曲線(TACs，kBq/cm ³)。TACs及影像(在60至120分鐘之間進行平均)以經動物體重及注射劑量標準化之標準吸收值(SUV)單位(g/mL)呈現。 影像定量

在尾部及殼核中使用TACs，以小腦皮質作為參考TAC，使用非侵入性Logan圖形分析(擬合之起始時間，t*=35 min)以估計區域性不可置換結合潛力(BPND)。在尾部及殼核中跨基線及NBI-750142掃描計算BPND。標靶佔有率係根據等式1-1來計算。 等式 1-1.

利用具有100%之固定最大佔有率之單一特異性結合位點E _max模型，根據等式1-2，確定掃描時間期間VMAT2之佔有率(在尾部及殼核(亦即紋狀體)之間進行平均)與NBI-750142之所投與劑量或平均血漿濃度之間的關係。 等式 1-2.

其中 h為希爾斜率( h= 1.0)及 C為在掃描間期(給藥後60至180分鐘)觀測到的血漿濃度之平均值。 結果

三隻石蟹獼猴在基線時及在投與NBI-751042之後用[ ¹⁸F]AV-133 (3.33 ± 0.45 mCi)成像以檢查掃描時間期間平均總NBI-750142濃度(NBI-750142劑量後60至180分鐘之平均濃度)與紋狀體中之VMAT2佔有率(平均自尾部及殼核之佔有率)之關係。表2-2顯示每項評估之[ ¹⁸F]AV-133及NBI-750142注射資訊。經過評估，[ ¹⁸F]AV-133 SUV影像顯示於圖1A至1D中及TACs顯示於圖2中。在基線時，相對於腦之其餘部分，尾部及殼核中[ ¹⁸F]AV-133之吸收很高。在投與NBI-750142後觀測到[ ¹⁸F]AV-133結合之劑量依賴性減少。BPND及佔有率分別提供於表2-3、表2-4及表2-5中用於動物LC206、EC865及GC786中之評估。總NBI-750142濃度及[ ¹⁸F]AV-133紋狀體佔有率提供於表2-6中。NBI-750142之佔有率與總血漿濃度之關係顯示於圖3A中，其中50%有效總濃度(EC ₅₀)為11 ng/mL。 表2-3. 動物LC206中之[ ¹⁸F]AV-133 BP _ND及佔有率(%Occ)

區域	基線	NBI-750142 0.26 mg/kg	%Occ 0.26 mg/kg
尾部	4.00	1.42	64.5
殼核	4.43	1.61	63.7

表2-4. 動物EC865中之[ ¹⁸F]AV-133 BP _ND及佔有率(%Occ)

區域	基線	NBI-750142 0.084 mg/kg	NBI-750142 0.52 mg/kg	%Occ 0.084 mg/kg	%Occ 0.52 mg/kg
尾部	3.90	2.39	1.01	38.7	74.2
殼核	5.24	3.10	1.18	40.9	77.5

表2-5. 動物GC786中之[ ¹⁸F]AV-133 BP _ND及佔有率(%Occ)

區域	基線	NBI-750142 0.026 mg/kg	NBI-750142 0.26 mg/kg	NBI-750142 0.78 mg/kg	%Occ 0.026 mg/kg	%Occ 0.26 mg/kg	%Occ 0.78 mg/kg
尾部	4.50	3.10	2.22	0.33	31.1	50.8	92.7
殼核	4.76	3.53	2.39	0.43	25.8	49.7	90.9

表2-6. NBI-750142測量、PET掃描中之平均NBI-750142濃度，及PET掃描期間之標靶佔有率

動物	LC206	GC786	EC865
給藥日期	04/01/19	06/17/19	04/22/19	05/06/19	06/03/19	06/17/19
總質量劑量	0.26 mg/kg	0.026 mg/kg	0.26 mg/kg	0.78 mg/kg	0.084 mg/kg	0.52 mg/kg
ng/mL NBI-750142，給藥前	BLQ*	BLQ	BLQ	BLQ	BLQ	BLQ
ng/mL NBI-750142，1分鐘時	119	BLQ	102	186	108	295
ng/mL NBI-750142，30分鐘時	31.0	2.31	18.4	63.0	7.42	45.1
ng/mL NBI-750142，60分鐘時	26.0	2.24	10.6	65.2	6.04	36.9
ng/mL NBI-750142，90分鐘時	38.3	2.56	6.85	69.9	5.91	35.3
ng/mL NBI-750142，120分鐘時	41.1	2.69	13.4	75.1	5.85	36.2
ng/mL NBI-750142，150分鐘時	37.7	3.69	15.2	76.0	7.34	38.4
ng/mL NBI-750142，180分鐘時	35.2	3.10	15.3	86.5	7.07	41.3
PET掃描(60至180分鐘)期間之平均ng/mL NBI-750142濃度	35.7	2.9	12.3	74.5	6.4	37.6
標靶佔有率，殼核及尾部之平均值	64%	28%	50%	92%	40%	76%

*BLQ = ＜ 0.250 ng/mL 結論

在NHP腦中利用[ ¹⁸F]AV-133及PET測定VMAT2之濃度依賴性NBI-750142佔有率。使用具有1之希爾斜率之E _max模型，將佔有率與總血漿NBI-750142濃度相關聯，其中EC ₅₀為11 ng/mL。遵循針對於NBI-98782所使用的相同程序(參見實例1)，將上述PET方法應用於人類藥物動力學數據以估算NBI-750142之VMAT2標靶佔有率(%TO) (參見圖3B)。已確定估算60 mg BID NBI-750142 (預期為人類中最大允許劑量之劑量)達成與中等有效劑量之戊苯那嗪相比更低之%TO。因此，預期NBI-750142在其最大允許劑量時在治療TD上將不如戊苯那嗪有效。此等數據充作一個實例，其中可使用本文所述的程序來評定VMAT2化合物在早期階段之進一步開發，實現VMAT2抑制劑之臨床開發之有效及高效決策制定。在不受理論約束下，咸信，描述於實例中之製程(例如將石蟹獼猴PET與人類PK數據相匹配)可至少用於開發丁苯那嗪類似物VMAT2抑制劑。 實例 3. 在健康成年男性個體中使用 [ ¹⁸F]AV-133 研究單次經口劑量之 NBI-750142 之 VMAT2 標靶佔有率 的 開放標籤正子發射斷層掃描研究

進行該研究以評估健康個體中單次經口劑量之NBI-750142之後VMAT2之腦穿透及標靶接合。該PET研究評定兩個給藥後時間點時NBI-750142與VMAT2之體內接合。連續群組設計允許在選擇用於下一群組之劑量之前評估每個先前群組之安全性、標靶佔有率及可用藥物動力學(PK)數據。研究一系列NBI-750142劑量(最大200 mg)以探索NBI-750142血漿濃度與選定腦區域中VMAT2之接合之間的關係。

此為使用[ ¹⁸F]AV-133 PET成像在多至12名健康男性個體中進行的NBI-750142之1期單中心開放標籤單次劑量標靶佔有率研究。該研究具有多至6個群組之連續群組設計，其中將單次經口劑量之NBI-750142投與每一劑量群組2至4名個體。總共12名個體完成該研究。需要入選於該研究中的個體向臨床研究場地報告4種不同情況，詳細內容如下。 篩選期 ( 第 -28 天至第 -2 天 )

給藥日為第1天。第-1天為給藥日前一天，第-2天為給藥日前48小時，第-n天為給藥日前n天。進行篩選評定以確定合格性(在投與研究藥物前28天內)。進行所有篩選安全性評定以確保個體在醫學上健康。在所有個體中獲得腦磁共振成像(MRI)以評定合格性。藉由影像融合(co-registration)至個體的PET總和影像，MRI亦用於解剖定位及ROI (關注區域)分析。

若個體經認為合格但並未入選28天篩選窗內，則允許在研究時進行重新篩選。在重新篩選訪問期間，個體按照方案重複所有篩選安全性評定以確保其在醫學上健康，沒有新發生的關於身體檢查、實驗室概況、生命體徵或ECGs之臨床顯著醫學病史或臨床顯著發現。由於腦MRI並非安全性評定組之一部分，因此若在重新篩選訪問後1年內進行，則不需要重複MRI。

在篩選評定完成之後，指導合格個體如下： ● 避免服用禁用藥物 ● 避免在第-1天(從給藥日起計量)前48小時飲用酒精或咖啡因化產品 ● 在第-14天至第-1天(從給藥日起計量)之間返回至研究中心以進行基線評定 基線評定 ( 第 -14 天至第 -1 天 )

個體在第1天(給藥日)前14天內經受基線評定程序。在基線訪問前一天，個體進入研究中心。個體經醫學評定以確保其滿足本研究之納入/排除標準。進入時進行尿藥篩選(UDS)、尿液古丁尼及尿液酒精測試。第二天進行基線[ ¹⁸F]AV-133 PET掃描。若NBI-750142給藥在基線訪問後一天進行，則個體在基線評定與NBI-750142給藥之間不離開。 給藥前一天 ( 第 -1 天 )

若個體尚未進入且在第3天離開，則個體在NBI-750142給藥前一天(第-1天)進入至研究中心。 治療及隨訪期 ( 第 1 天至第 3 天 )

兩名個體最初入選於每個劑量群組。每名個體在篩選期間接受一次腦結構磁共振成像(MRI)掃描且接受多至3次[ ¹⁸F]AV-133 PET掃描(1次基線掃描及在接受單次劑量之NBI-750142之後多至2次隨訪掃描)。在第1天，入選於第一群組中的個體經口接受單次劑量為100 mg之NBI-750142。在第1天在NBI-750142劑量後約1.5小時及在2天在NBI-750142劑量後約18小時進行PET掃描。然後，在所有第3天程序及評定完成之後，個體從研究中心離開。 最終研究訪問 ( 第 10 天 ± 2 或提前終止 )

在第10天(± 2天)，個體返回至中心以進行最終研究訪問。進行安全性評定，包括身體及神經檢查、不良事件評定、ECG、生命體徵及實驗室檢查。 納入及排除標準

個體需要滿足以下納入標準才有資格進行該研究： 1. 男性，年齡18至55歲(含)，在篩選時。 2. 在篩選時或在第-1天時，醫學上健康，沒有關於身體檢查、實驗室概況、生命體徵或ECG之臨床顯著醫學病史或臨床顯著發現。 3. 具有≥18及≤30 kg/m ²之身體質量指數(BMI)。 4. 男性個體及其具有生育潛力的伴侶必須承諾使用兩種避孕方法，其中一種為研究持續期間男性個體之屏障方法。 5. 男性個體不得在研究持續時間及研究完成後90天捐贈精子。 6. 能夠閱讀、理解、簽署及注明日期於知情同意書 (ICF)。 7. 願意遵守所有研究程序及限制，包括忌斷猛烈、不習慣式鍛煉及運動。 8. 同意僅在研究單位中維持強制期且返回進行所有後續訪問。

個體需要不滿足任何以下排除標準才有資格進行該研究： 1. 在篩選前≤1年患有不穩定心理病症，或具有顯著自殺或暴力行為風險。 2. 具有癲癇發作、癲癇、顯著腦損傷或病灶、中風或暫時性缺血性發作之病史、或先前顱內或腦手術。 3. 在篩選ECG時患有目前臨床上顯著心血管疾病或異常，包括(但不限於)在篩選或基線時使用Fridericia公式(QTcF) ＞450毫秒之平均一式三份校正QT間期，或長期QT症候群病史。 4. 具有陽性人類免疫缺陷病毒抗體(HIV-Ab)測試結果、B型肝炎表面抗原(HBsAg)測試結果或陽性C型肝炎病毒抗體(HCV-Ab)測試結果，在篩選時具有陽性HCV-Ab聚合酶鏈反應(PCR)結果，或具有陽性結果史。 5. 在篩選時具有＜12 g/dL之血紅蛋白值。 6. 在篩選時具有大於正常上限(ULN)之天冬胺酸轉胺酶(AST)、丙胺酸轉胺酶(ALT)、γ-麩胺醯基轉移酶(GGT)或總膽紅素水準。具有吉伯氏症候群(Gilbert's syndrome)之經以文件記錄之診斷的個體不需要滿足膽紅素標準。 7. 在篩選時或在第-1天具有陽性酒精尿液測試或UDS (苯異丙胺、巴比妥酸酯(barbiturates)、苯并二氮呯(benzodiazepine)、苯環己哌啶、古柯鹼(cocaine)、鴉片劑或大麻素為陽性)。 8. 在從第-1天計的≤7天每天飲用多於2份酒精飲料或每週飲用多於14份酒精飲料或在從第-1天計的48小時內飲用任何酒精。 9. 在第-1天前≤60天使用尼古丁或大麻產品。 10.   在第-1天前≤7天，使用處方或非處方(over-the-counter) (OTC)藥物，乙醯胺酚(在推薦給藥範圍內)除外。 11.   在第-1天前≤7天，使用替代/互補藥用產品(例如草藥補充劑、藥用茶、肌酸、運動補充劑)，維生素及礦物質(不包括彼等補充草藥製劑者)除外。維生素及礦物質必須在每日推薦飲食攝取量(RDA)劑量內(例如每日多維生素(multivitamin))。 12.   在第-1天前≤30天，已服用CYP3A4/5之強誘導劑(例如立復黴素(rifampin)、卡巴馬平(carbamazepine)、苯妥英(phenytoin)、苯巴比妥(phenobarbital)、利福布汀(rifabutin)、撲米酮(primidone)、金絲桃草(St. John's Wort))。 13.   在第-1天前14天或5個半衰期(以較長者為準)內，已服用CYP3A4/5之強抑制劑(例如酮康唑(ketoconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、紅霉素、克拉黴素(clarithromycin)、利托那韋(ritonavir))。 14.   在第-1天前14天或5個半衰期(以較長者為準)內，已服用CYP2D6抑制劑(例如丁胺苯丙酮(bupropion)、氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀(paroxetine)、奎尼定(quinidine))。 15.   在從第-1天計的≤30天，已服用單胺氧化酶抑制劑(MAOI) (例如異卡波肼(isocarboxazid)、反苯環丙胺(tranylcypromide)、苯乙肼(phenelzine)、司來吉蘭(selegiline)、雷沙吉蘭(rasagiline))。 16.   在第-1天前≤30天，已服用VMAT2抑制劑(例如戊苯那嗪、丁苯那嗪、氘代丁苯那嗪或利血平(reserpine))；在任何時間，[ ¹⁸F]AV-133注射或NBI-750142。 17.   在基線[ ¹⁸F]AV-133注射前≤30天，已進行列於合併治療部分中之可能干擾[ ¹⁸F]AV-133 PET成像之任何藥物：哌醋甲酯(methylphenidate)、利血平、苯異丙胺衍生物、右旋苯異丙胺衍生物、哌醋甲酯衍生物或丁胺苯丙酮。 18.   目前正服用已知會導致QT-延長之藥物。 19.   任何其他醫學或精神病狀或實驗室異常，其在研究者觀點上可能排除參與。 20.   對VMAT2抑制劑(例如戊苯那嗪、丁苯那嗪、氘代丁苯那嗪或利血平)具有過敏反應史。 21.   具有目前藥物濫用(例如止痛劑、鎮靜劑、類鴉片、興豐劑、情緒改變(moodaltering)藥物)，或具有已知藥物依賴。 22.   自述在過去30天飲用每天多於5份含咖啡因飲料或自述在第-1天前48小時內飲用任何含咖啡因產品。 23.   在第-1天前≤7天已攝入葡萄柚汁或葡萄柚產品。 24.   在等於產品之5個半衰期(若已知)之時間期內或在第-1天前最少60天，已接受任何研究產品。 25.   在臨床研究中具有不良順服性史或疑似不良順服性。 26.   在從第-1天計的56天內具有≥500 mL之血液損失或捐獻血液。 27.   具有關於腦MRI之任何以下發現：傳染性疾病、空間佔位性病灶、正常壓力水腦症或與CNS疾病相關之任何其他異常。 28.   具有植入物，諸如植入式賁門起搏器或去顫器、胰島素泵、耳蝸植入物、金屬眼部異物、植入式神經刺激器、CNS動脈瘤夾、或尚未經MRI認證之其他醫學植入物，或在MRI中之幽閉恐懼症史。 29.   在過去一年除了從參與此臨床研究所預期的輻射暴露外之其他研究方案或臨床照護之先前參與，使得輻射暴露超過50 mSv之有效劑量，此將高於由美國聯邦指南(the US Federal Guidelines)確立的可接受年度限值。 30.   已被研究者認為不可接受參與。 合併治療

記錄在篩選前30天內個體所服用的所有處方及OTC藥物、膳食補充劑(包括維生素)及草藥補充劑。在第-1天前7天內直至研究結束，除維生素及礦物質(不包括彼等補充草藥製劑者)及乙醯胺酚(在推薦給藥範圍內)外，禁用任何處方及OTC藥物及替代/互補藥用產品(例如草藥補充劑、藥用茶、肌酸、運動補充劑)。維生素及礦物質必須在每日RDA (推薦飲食攝取量)劑量(例如每日多維生素)內。

本研究中禁用以下藥物： ● CYP3A4/5之強誘導劑(例如立復黴素、卡巴馬平、苯妥英、苯巴比妥、利福布汀、撲米酮、金絲桃草)，在第-1天前≤30天。 ● CYP3A4/5之強抑制劑(例如酮康唑(ketoconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、紅霉素、克拉黴素(clarithromycin)、利托那韋(ritonavir))，在第-1天前14天或5個半衰期(以較長者為準)內。 ● CYP2D6抑制劑(例如丁胺苯丙酮(bupropion)、氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀(paroxetine)、奎尼定(quinidine))，在第-1天前14天或5個半衰期(以較長者為準)內。 ● MAOI (例如異卡波肼、反苯環丙胺、苯乙肼、司來吉蘭、雷沙吉蘭)，在從第-1天計的≤30天。 ● VMAT2抑制劑(例如戊苯那嗪、丁苯那嗪、氘代丁苯那嗪或利血平)，在第-1天前≤30天，及[18F]AV-133注射或NBI-750142，在任何時間。 ● 處方或OTC藥物，乙醯胺酚(在建議給藥範圍內)除外，在第-1天前≤7天。 ● 替代或互補藥用產品(例如草藥補充劑、藥用茶、肌酸及運動補充劑)，維生素及礦物質(不包括彼等補充草藥製劑者)在每日建議每日攝取量內除外，在第-1天前≤7天。

以下藥物清單可干擾[ ¹⁸F]AV-133 PET成像且在基線[ ¹⁸F]AV-133注射前≤30天內不被允許： ● 哌醋甲酯 ● VMAT2抑制劑 ● 苯異丙胺衍生物 ● 右旋苯異丙胺衍生物 ● 哌醋甲酯衍生物 ● 丁胺苯丙酮 膳食及其他限制

在本研究期間，個體需要禁食。在NBI-750142給藥前至少8小時，個體需要避免大餐。若禁食超過8小時，則個體接受全套早餐(在給藥前8小時提供)。所有個體均接受一小份預定零食，其在NBI-750142給藥前至少2小時食用。在NBI-750142投與後至少3小時不允許個體食用任何食物且在PET掃描期間不允許食用食物。

個體從NBI-750142給藥前1小時至NBI-750142給藥後1小時不允許飲水(給藥所需除外，240 mL)。在所有其他禁食期期間允許飲水。個體亦需要在基線及第二劑量後PET掃描之前以與第一劑量後PET掃描相同的方式禁食。

另外膳食限制包括： ● 酒精 ● 咖啡因化產品 ● 尼古丁或大麻產品 ● 葡萄柚或葡萄柚汁 NBI-750142研究藥物

在給藥前不超過72小時NBI-750142經水復水成溶液。藉由經口給藥注射器投與適宜體積之給藥溶液(基於群組)。給藥後，指示個體飲用預定體積之水使得溶液加上水之總投與體積等於240 mL。個體必須在2分鐘內攝取給藥溶液及水。 [ ¹⁸F]AV-133成像程序

使用攝影機之雷射燈將個體定位在輕輕緊固之頭部固定架中使得腦居中於視野中。在放射示蹤劑注射及發射成像之前，進行CT掃描以提供因物質所致之光子衰減之校正係數。

個體歷時3分鐘使用輸注泵(約3.33 mL/分鐘)透過靜脈導管靜脈內投與單次劑量之[ ¹⁸F]AV-133，接著進行10 mL鹽水沖洗。根據以下方案，在Siemens Biograph 6 PET/CT攝影機上進行放射示蹤劑注射後，歷時120分鐘擷取腦之動態PET成像： ● 頭部之CT掃描 ● [ ¹⁸F]AV-133注射(T=0分鐘) ● 發射掃描：6x30秒，4x1分鐘，4x2分鐘，21x5分鐘，(0至120分鐘)

利用疊代重建演算法(OSEM 4迭代，16子集)及事後高斯(Gaussian)過濾器 = 3 mm在168 x 168 x 81矩陣(2.03 mm x 2.03 mm之像素大小)中重建影像。進行由攝影機製造商提供的標準隨機、散射、系統無感時間(dead time)及衰減之標準校正。 MRI腦成像

從合格個體擷取MRI掃描作為篩選訪問之一部分，以判定且描繪個體PET影像之腦解剖關注區域。在Siemens Espree 1.5 Tesla臨床磁體上獲得MRI掃描。利用以下順序獲得1 mm連續切片之MRI掃描：矢狀T1、軸向T2雙回訊、軸向flair、冠狀T2、軸向DWI、軸向T1、矢狀MPRAGE。 [ ¹⁸F]AV-133影像分析

將重建的PET成像數據量轉移至影像處理PMOD軟體套件(PMOD Technologies，Zurich，Switzerland)，其中該等影像經位移及衰變校正，重新對準至個體MRI上且於隨後標準化至標準MNI (蒙特利爾神經學研究所；Montreal Neurological Institute)空間中，其中關注體積(VOIs)從模板定義(參見例如，Hammers等人， Adult brain maximum probability map ( 「 Hammersmith atlas 」； n30r83) in MNI space ， 2008)。將個體MRI分段成灰質、白質及CSF圖譜。測定限制於皮質區域之灰質體素之每個VOI內的平均活性濃度(kBq/cc)且產生時間活性曲線(TACs)。從以下VOIs提取TACs：尾部及殼核(紋狀體)、中腦、小腦及枕葉皮質。藉由用個體的體重及所注射劑量標準化，TACs及影像以標準吸收值(SUV)單位(g/mL)表示。枕葉皮質用作參考區域來標準化標靶區域中之活性以產生SUVr影像。對於可視化，在60至120分鐘之間計算標準吸收值比率(SUVr)影像。使用枕葉皮質作為參考區域，在尾部、殼核及中腦中，利用非侵入性Logan圖形分析(NI-LGA，t*=20 min)估算不可置換結合潛力(BPND) (主要結果測量)。根據等式3-1在給藥後時間點T1 (給藥後1.5小時)及T2 (給藥後18小時)中之各時間點計算按區域計之NBI-750142 (藥物)之測得的佔有率(OM)百分比。 等式 3-1.

E _max模型(等式3-2)用於描述NBI-750142血漿濃度(ng/mL，掃描開始及掃描結束測量之平均值)與紋狀體(尾部及殼核之平均佔有率)及中腦中之佔有率之間的關係，其中E _max限制為100，亦即，最大佔有率在足夠高的濃度下達成100%， 等式 3-2.

其中[藥物]係在血漿中測量之NBI-750142濃度(ng/mL)及EC ₅₀係將達成50% VMAT2佔有率之估算血漿藥物濃度，以[ ¹⁸F]AV-133之置換測得。

事後探索性分析應用上調模型(等式3-3)，以便說明在T2時觀測到的表觀「負佔有率」值(在T2時之BPND值意外高於在基線時之相應BPND值)。 等式 3-3.

對於上調模型(等式3-3)，估算上調因子(URF)及EC ₅₀(且在足夠高的藥物濃度下假設完全佔有率(100%))。模型中之上調因子URF既不為時間依賴性亦不為濃度依賴性，亦即，上調適用於所有數據點，無論其何時擷取。 研究結果個體人口統計

篩選總共20名健康男性志願者以入選總共12名參與者。在篩選時，參與者年齡為29至54歲(平均43.2歲)。入選個體中的九名為黑人或非裔美國人，且三名為高加索人。一名個體經判定為西班牙裔或拉丁裔且十一名個體經判定為非西班牙裔或拉丁裔。個體人口統計提供於表3-1中。 表3-1. 個體人口統計

	NBI-750142 10 mg (N=4)	NBI-750142 60 mg (N=4)	NBI-750142 100 mg (N=2)	NBI-750142 200 mg (N=2)	所有個體 (N=12)
年齡(歲)
n	4	4	2	2	12
平均值	41.3	38.8	53.5	45.5	43.2
SD	9.0	10.8	0.7	4.9	9.2
中值	43.0	36.0	53.5	45.5	43.5
Min，Max	29，50	29，54	53，54	42，49	29，54
性別，n (%)
男性	4 (100)	4 (100)	2 (100)	2 (100)	12 (100)
民族，n (%)
西班牙裔或拉丁裔	1 (25.0)	0	0	0	1 (8.3)
非西班牙裔或拉丁裔	3 (75.0)	4 (100)	2 (100)	2 (100)	11 (91.7)
種族，n (%)
美洲印第安人或阿拉斯加原住民	0	0	0	0	0
亞洲人	0	0	0	0	0
黑人或非裔美國人	2 (50.0)	4 (100)	1 (50.0)	2 (100)	9 (75.0)
白人	2 (50.0)	0	1 (50.0)	0	3 (25.0)
夏威夷原住民或其他太平洋島民	0	0	0	0	0
其他	0	0	0	0	0
多重	0	0	0	0	0
*百分比係基於安全性分析組中的個體數(N)。

[18F]AV-133腦影像及時間活性曲線

十二名健康男性志願者在不同天用[ ¹⁸F]AV-133成像：在基線時、及在兩個NBI-750142劑量後時間點1.5小時(T1)及18小時(T2)時。每個群組具有兩名至四名個體： 群組1接受100 mg； 群組2接受200 mg； 群組3接受60 mg； 群組4接受60 mg； 群組5A (個體1及個體2)接受10 mg；及 群組5B (個體3及個體4)接受10 mg。

60 mg群組之稀釋度不同(群組3 = 20 mg/mL含在3 mL中，群組4 = 10 mg/mL含在6 mL中)。對於每個群組，在基線時及在NBI-750142劑量後(T1及T2)在60至120分鐘之間進行平均之[ ¹⁸F]AV-133 SUVr影像(標準化至枕葉皮質)顯示於圖7A至7F中。每個群組之相同成像時間點之[ ¹⁸F]AV-133 SUVr TACs顯示於圖8A至8F。在基線時，在尾部及殼核(標靶區域)中[ ¹⁸F]AV-133吸收很高，其中與腦之其餘部分相比，存在VMAT2之豐度。TACs顯示中腦及小腦中之相對較低活性，其中枕葉皮質中之吸收最低。在T1時，與每名個體的紋狀體中之[ ¹⁸F]AV-133基線相比，在兩名個體中100 mg及200 mg劑量顯著降低吸收；在群組3及4中60 mg顯示個體之間的可變性，其中，在兩個群組中，與個體1相比，個體2中紋狀體吸收之減少更小；在群組5A及5B中10 mg並未顯示吸收降低。在所有群組中，在T2時之紋狀體吸收似乎回至或稍微超過基線水準。 定量評定

以枕葉皮質作為參考區域，使用NI-LGA估算主要結果測量BPND。在標靶區域尾部及殼核以及下部結合區域中腦中估算BPND。由於小腦亦為[ ¹⁸F]AV-133之已知參考區域，因此未評定小腦BPND。此外，在SUVr影像及TACs中觀測到，與枕葉皮質相比，小腦皮質具有稍高的吸收。在基線、T1及T2時之[ ¹⁸F]AV-133 BPND以及在T1及T2時之NBI-750142之VMAT2佔有率提供於表3-2中。個體1及個體2在T2時紋狀體中之佔有率分別如下： 群組1，在100 mg下：1%及14%； 群組2，在200 mg下：-28%及-6%； 群組3，在60 mg下：-14%及-21%； 群組4，在60 mg下：-10%及-12%； 群組5A，在10 mg下：-3%及-4%；及 群組5B，在10 mg下：-14% (個體3)及5% (個體4)。

中腦中之佔有率反映紋狀體，其中在T1時觀測到(正)佔有率；然而，在T2時計算得表觀負佔有率。E _max模型(參見等式3-2)用於描述NBI-750142血漿濃度與VMAT2紋狀體佔有率之間的關係，且估算EC ₅₀。圖9A至9C顯示NBI-750142血漿濃度相對於T1及T2佔有率、僅T1佔有率及僅T2佔有率之繪圖。EC ₅₀使用單獨T1佔有率值估算為25.5 ng/mL及使用T1及T2佔有率值估算為35.2 ng/mL。該E _max模型僅在T2時無法擬合於佔有率數據。 表3-2.在基線、T1及T2時之[ ¹⁸F]AV-133 BPND及在T1及T2時之NBI-750142佔有率(Occ)

	個體1	個體2
群組	區域	基線	T1	T2	T1 Occ	T2 Occ	基線	T1	T2	T1 Occ	T2 Occ
1 100 mg	尾部	1.19	0.34	1.15	72%	3%	1.87	0.38	1.60	80%	15%
殼核	2.07	0.95	2.11	54%	-2%	2.42	0.66	2.09	73%	13%
中腦	0.36	0.15	0.34	59%	5%	0.51	0.20	0.36	60%	30%
2 200 mg	尾部	1.58	0.40	2.06	75%	-30%	1.78	0.51	1.91	72%	-7%
殼核	2.38	0.74	3.00	69%	-26%	2.68	0.88	2.81	67%	-5%
中腦	0.37	0.14	0.49	63%	-33%	0.57	0.23	0.53	60%	7%
3 60 mg	尾部	1.67	1.04	1.93	37%	-15%	1.72	1.62	2.07	6%	-20%
殼核	1.97	1.31	2.22	34%	-12%	2.20	2.14	2.70	3%	-22%
中腦	0.37	0.20	0.39	47%	-5%	0.52	0.44	0.64	16%	-22%
4 60 mg	尾部	1.56	0.78	1.69	50%	-8%	1.42	1.26	1.61	11%	-13%
殼核	1.80	1.10	2.01	39%	-12%	1.87	1.73	2.09	8%	-12%
中腦	0.43	0.20	0.44	55%	-1%	0.38	0.28	0.42	27%	-12%
5A 10 mg	尾部	1.55	1.14	1.58	27%	-2%	2.22	1.98	2.29	11%	-3%
尾部	2.38	1.76	2.48	26%	-4%	3.16	2.88	3.34	9%	-6%
中腦	0.53	0.31	0.52	41%	1%	0.54	0.43	0.65	20%	-19%
	個體3	個體4
5B 10 mg	尾部	2.47	2.51	2.81	-2%	-14%	2.26	2.35	2.16	-4%	4%
殼核	2.85	2.90	3.25	-2%	-14%	2.93	3.03	2.75	-3%	6%
中腦	0.49	0.40	0.56	19%	-14%	0.52	0.52	0.53	0%	-2%

事後分析：上調模型

在觀測到群組間的表觀負佔有率(主要在T2時)及不能夠擬合E _max模型至T2數據之後，評估應用上調模型之事後探索性分析(等式3-3；亦參見Gunn及Rabiner， Semin. Nucl. Med.2017，47: 89-98)。與基線相比，T2時之負佔有率歸因於T2時之更高紋狀體BPND。使用習知E _max(等式3-2)及增強上調模型(等式3-3)之數據擬合之比較顯示於圖10A中。使用T1及T2數據，上調模型估算得6.3 ng/mL之EC ₅₀及2.76之URF。與基於擬合之視覺評定及校正之赤池信息量準則(Akaike Information Criterion) (AICc)之E _max模型相比，上調模型使用T1及T2佔有率與NBI-750142血漿濃度的函數關係更佳地描述數據(上調模型：AICc = 123與E _max模型：AICc = 131)。與E _max模型相比，AICc並不有利於上調模型，當每一模型均僅擬合至T1數據。然而，利用上調模型估算更低EC ₅₀，如圖10B中所顯示。 概述及結論

在此1期開放標籤研究中，十二名健康成年男性個體用[ ¹⁸F]AV-133成像以研究NBI-750142之單次口服劑量後囊泡單胺轉運體2 (VMAT2)標靶佔有率。紋狀體中之佔有率(尾部及殼核之平均佔有率)在T1下在-4% (10 mg)至76% (100 mg)之範圍內且在T2下在-28% (200 mg)至14% (100 mg)之範圍內。利用E _max模型評定VMAT2標靶佔有率與NBI-750142電漿濃度之間的關係。EC ₅₀使用T1佔有率估算為25.5 ng/mL及使用T1及T2佔有率估算為35.2 ng/mL。然而，EC ₅₀不能僅利用T2佔有率數據來估算。

儘管NBI-750142血漿濃度仍高於T2時之定量水準，在約0.3至10 ng/mL之範圍內，但許多計算的T2佔有率為負。在PET研究中觀測到的負佔有率可當在「藥物」掃描時的基線結合水準(BPND)不再與更早基線掃描測量一致時獲得。[ ¹⁸F]AV-133之BPND之測試-重試為9.4% (參見，例如，Freeby等人， Mol. Imaging Biol。2016年4月；18(2):292-301)。此表明在該研究中觀測到的T2時的負佔有率趨勢不為0%。在不受理論約束下，此種差異之一種可能的原因為投與藥物後放射示蹤劑可接近之VMAT2結合位點數量上調。為了解決此種假設，使用上調模型進行事後探索性分析。使用T1及T2佔有率之分析估算得6.3 ng/mL之EC ₅₀及2.76之上調因子。與E _max模型相比，上調模型更好地描述NBI-750142血漿濃度與T1及T2佔有率之間的關係。此結論係基於模型擬合之視覺評定及「校正之AIC」標準擬合優度指標(上調模型：AICc = 123與Emax模型：AICc = 131)。AIC為因參數數量而受到懲罰之擬合優度之量度。校正之AIC較佳用於小「n」研究。該等結果表明，E _max模型即使僅應用於T1數據亦可給出大於真實EC ₅₀之EC ₅₀值。

總之，利用[ ¹⁸F]AV-133及PET成像在健康志願者的活人腦中測量NBI-750142對VMAT2之實質佔有率。E _max模型僅應用於T1數據(NBI-750142後1.5小時)，得到25.5 ng/mL之估算EC ₅₀，而使用E _max模型無法分析僅T2數據。亦利用允許給藥後上調VMAT2位點之模型進行所有數據(來自T1及T2)之探索性分析。後一分析之EC ₅₀為6.5 ng/mL。雖然具有探索性，但上調模型之發現表明，來自單獨T1數據之E _max結果應被視為上限。

如實例2中所概述(參見例如圖3A)，石蟹獼猴PET中之NBI-750142 EC ₅₀為11 ng/mL。此值係在人類中使用兩種不同模型獲得的EC ₅₀值之間的中間值，且在彼等值中之各者的2至3倍以內。由於石蟹獼猴及人類中之相似NBI-750142 PPB，因此猴子及人類PET結果之間的此種密切關係亦適用於使用游離(未結合)化合物濃度之EC ₅₀值。人類及石蟹獼猴PET衍生之EC ₅₀之間的相當密切匹配進一步支持描述於實例1至2中之結論，其中石蟹獼猴PET EC ₅₀適用於人類PK數據。 實例 4. 在人類中戊苯那嗪於多巴胺系統之效應，以 [ ¹¹C]-PHNO 正子發射斷層掃描 (PET) 所測量

在2至4名健康志願者群組中收集及分析正在進行的研究中之期中成像及耐受性數據。對於每次掃描，參與者接受D2/D3多巴胺受體促效劑放射性配體[ ¹¹C](+)4-丙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-9-醇([ ¹¹C]-PHNO)之注射，接著使用Siemens Biograph PET/CT進行90分鐘之數據擷取。對於戊苯那嗪後掃描，參與者在投與[ ¹¹C]-PHNO前6至8小時接受一經口劑量之戊苯那嗪，其中PET成像大約發生在最大戊苯那嗪血漿濃度時。殼核、尾部及腹側紋狀體中相對於不可置換結合(BP _ND)之結合潛力用作主要終點。小腦用作參考區域以估算區域BP _ND。戊苯那嗪投與後突觸多巴胺之減少對應於[ ¹¹C]-PHNO BP _ND相對於基線(ΔBP _ND)之增加。在每次戊苯那嗪後PET掃描之開始及結束時測量戊苯那嗪及(+)-α-dTBZ (二氫丁苯那嗪) (戊苯那嗪之活性代謝產物)之血漿濃度。將平均血漿(+)-α-dTBZ濃度(C _ave)與每名參與者之ΔBP _ND相匹配以提供暴露-反應曲線。

九名參與者(5名男性，4名女性)接受40至160 mg戊苯那嗪，此導致介於約10至60 ng/mL之間的血漿(+)-α-dTBZ C _ave。期中分析顯示八名參與者展現[ ¹¹C]-PHNO ΔBP _ND之戊苯那嗪誘導之劑量依賴性增加(21至44%)。從更高劑量之戊苯那嗪更高暴露至(+)-α-dTBZ導致更大ΔBP _ND，顯示單調暴露-反應曲線。該研究中之不良事件與戊苯那嗪之已知安全性及耐受性概況一致，如先前在遲發性運動障礙(TD)臨床試驗中所報告。

戊苯那嗪似乎以劑量-及濃度依賴性方式減少突觸多巴胺，以[ ¹¹C]-PHNO ΔBP _ND之增加所指示。在該研究中所觀測到的約20至40% [ ¹¹C]-PHNO ΔBP _ND增加類似於先前在用酪胺酸羥化酶抑制劑處理以耗乏多巴胺之後所看到的[ ¹¹C]-PHNO ΔBP _ND(Caravaggio等人， Neuropsychopharmacology2014；39:2769)。因此，在藥理學及治療性戊苯那嗪劑量下，在人類中觀測到生物上有意義之多巴胺減少。此等數據將實現VMAT2抑制與其他中樞神經系統病症之潛在治療之間的關係之未來探索。 其他實施例

應理解，儘管已結合本發明之實施方式描述本發明，但前述描述意欲說明而非限制由隨附申請專利範圍之範疇限定之本發明之範疇。其他態樣、優點及修改在隨附申請專利範圍之範疇內。本發明所屬技藝的一般技術者應明瞭，本文關於本發明之任何特定態樣及/或實施例所述的任何特徵可與本文所述的本發明之任何其他態樣及/或實施例之其他特徵中之任何一者或多者組合，且適當地修改以確保該等組合之相容性。此類組合係本發明之為本揭示內容所涵蓋的一部分。

圖1A至1C顯示三隻不同石蟹獼猴中在基線時及不同劑量下之NBI-750142後在60至120分鐘之間進行平均之[ ¹⁸F]AV-133 SUV影像：GC786 (圖1A)、EC865 (圖1B)及LC206 (圖1C)。觀測到紋狀體吸收之劑量依賴性降低。

圖1D顯示在比較圖1A至1C之數據中解剖參考之石蟹獼猴MR影像。

圖2顯示從描述於實例1中之NHP模型比較基線與不同劑量之NBI-750142之[ ¹⁸F]AV-133時間-活性曲線。

圖3A顯示描述於實例1中之NHP模型中標靶佔有率及總NBI-750142血漿濃度之關係。

圖3B顯示描述於實例1中之NHP模型之人類劑量之NBI-750142之估算VMAT2標靶佔有率(%TO)。

圖4A至4B顯示兩隻不同石蟹獼猴中在基線時及不同劑量下之NBI-98782後在90至120分鐘之間進行平均之[ ¹⁸F]AV-133 SUV影像：A7701 (圖2A)及A7702 (FIG.2B)。觀測到紋狀體吸收之劑量依賴性降低。

圖5顯示從描述於實例2中之NHP模型比較基線與不同劑量之NBI-98782之[ ¹⁸F] AV-133時間-活性曲線。

圖6顯示描述於實例2中之NHP模型中標靶佔有率及總NBI-98782血漿濃度之關係。

圖7A至7F顯示在基線時及在1.5小時(T1)及18小時(T2)時人類中NBI-750142劑量後在60至120分鐘之間進行平均之[ ¹⁸F]AV-133 SUVR (枕葉參考區域)影像。群組1：100 mg (圖7A)；群組2：200 mg (圖7B)；群組3：60 mg (圖7C)；群組4：60 mg (圖7D)；群組5A：10 mg (圖7E)；及群組5B：10 mg (圖7F)。顯示MRI影像以用於解剖參考。

圖8A至8F顯示在基線時及在1.5小時(T1)及18小時(T2)時人類中NBI-750142劑量後之[ ¹⁸F]AV-133 SUV時間-活性曲線。群組1：100 mg (圖8A)；群組2：200 mg (圖8B)；群組3：60 mg (圖8C)；群組4：60 mg (圖8D)；群組5A：10 mg (圖8E)；及群組5B：10 mg (圖8F)。

圖9A至9B顯示基於E _max模型之T1及T2總和(圖9A)、僅T1 (圖9B)之NBI-750142紋狀體佔有率與總血漿濃度之關係。

圖10A至10B顯示群組及個體中針對T1及T2 (圖10A)及僅T1時之紋狀體佔有率之E _max及上調模型擬合對總血漿濃度(圖10B)之比較。

圖11顯示描述於實例2中之NHP模型之NBI-98782之估算VMAT2標靶佔有率(%TO)。

圖12顯示每24小時時期內戊苯那嗪(valbenazine)之估算VMAT2佔有率。圖12亦顯示石蟹獼猴藥物動力學數據，其中在所選時間點估算%TO。如下所述，在此等劑量下存在不良事件，實現可導致不良事件之%TO值之基准化。

圖13A顯示NBI-98782 (EC ₅₀1.5 ng/mL)之估算VMAT2濃度依賴性標靶佔有率(%TO)。圖13B顯示NBI-98782 (EC ₅₀3.8 ng/mL)之估算VMAT2濃度依賴性標靶佔有率(%TO)。

圖14顯示非人類靈長類動物成像及採樣程序。

圖15顯示估算VMAT2佔有率之方案。

圖16顯示PET掃描工作階段(sessions)期間[+]-α-HTBZ之濃度與時間曲線。

圖17顯示在非人類靈長類動物研究中達成之標靶佔有率百分比。

Claims (75)

1. 一種製備包含治療有效劑量之VMAT2抑制劑之醫藥組合物之方法，該方法包括： (a)對個體投與一定量之VMAT2抑制劑； (b)測量該個體中該VMAT2抑制劑之體內VMAT2佔有率，其中80至96%之VMAT2佔有率則指示該VMAT2抑制劑之該量為治療有效劑量；及 (c)將該治療有效劑量之該VMAT2抑制劑與醫藥上可接受之載劑混合。
2. 如請求項1之方法，其中VMAT2佔有率係藉由一或多種成像技術來測量。
3. 如請求項2之方法，其中一或多種成像技術包括對該個體投與能夠結合VMAT2之成像劑且隨後取得該個體之影像。
4. 如請求項3之方法，其中該成像劑係VMAT2抑制劑。
5. 如請求項1或2之方法，其中VMAT2佔有率係藉由正子發射斷層掃描(PET)檢測法來測量。
6. 如請求項5之方法，其中該PET檢測法包括對該個體投與能夠結合VMAT2之PET成像劑且隨後取得該個體之影像。
7. 如請求項5或6之方法，其中該PET檢測法包括： (a)    對該個體投與能夠結合VMAT2之PET成像劑； (b)    等待一段足以使該PET成像劑結合VMAT2之時間； (c)    取得該個體之影像一或多次； (d)    測量該PET成像劑之VMAT2置換；及 (e)    基於該PET成像劑之測得的VMAT2置換來確定VMAT2佔有率。
8. 如請求項7之方法，其中該PET成像劑之該VMAT2置換係在該成像期間的一或多個時間點進行測量。
9. 如請求項7或8之方法，其進一步包括在步驟(a)之前取得該個體之影像以獲得基線影像。
10. 如請求項7至9中任一項之方法，其中該VMAT2抑制劑係在步驟(a)之後投與該個體。
11. 如請求項7至9中任一項之方法，其中該VMAT2抑制劑係在步驟(b)之後投與該個體。
12. 如請求項7至9中任一項之方法，其中該VMAT2抑制劑係在步驟(b)之後且在步驟(c)之前投與該個體。
13. 如請求項6至12中任一項之方法，其中該PET成像劑為放射標記VMAT2抑制劑。
14. 如請求項6至13中任一項之方法，其中該PET成像劑為[ ¹¹C]-放射標記VMAT2抑制劑。
15. 如請求項6至13中任一項之方法，其中該PET成像劑為[ ¹⁸F]-放射標記VMAT2抑制劑。
16. 如請求項6至13中任一項之方法，其中該PET成像劑係選自由戊苯那嗪(valbenazine)、丁苯那嗪(tetrabenazine)、氘代丁苯那嗪(deutetrabenazine)、二氫丁苯那嗪(dihydrotetrabenazine)、NBI-750142及AV-133組成之群之VMAT2抑制劑之放射標記類似物。
17. 如請求項6至13中任一項之方法，其中該PET成像劑係選自由戊苯那嗪、丁苯那嗪、氘代丁苯那嗪、二氫丁苯那嗪、NBI-750142及AV-133組成之群之VMAT2抑制劑之[ ¹¹C]-或[ ¹⁸F]-放射標記類似物。
18. 如請求項16或17之方法，其中二氫丁苯那嗪之放射標記類似物為(+)-α-二氫丁苯那嗪之放射標記類似物。
19. 如請求項6至18中任一項之方法，其中該PET成像劑係[ ¹⁸F]-AV-133。
20. 如請求項1至19中任一項之方法，其進一步包括測量該個體中該VMAT2抑制劑之血漿濃度。
21. 如請求項20之方法，其中該VMAT2抑制劑之血漿濃度係在步驟(c)之成像期間之一或多個時間點進行測量。
22. 如請求項20之方法，其中該VMAT2抑制劑之血漿濃度係在步驟(c)之成像之前之一或多個時間點進行測量。
23. 如請求項20之方法，其中該VMAT2抑制劑之血漿濃度係在步驟(c)之成像期間及步驟(c)之成像之前之一或多個時間點進行測量。
24. 如請求項20至23中任一項之方法，其中該VMAT2抑制劑之血漿濃度係在從步驟(c)之成像之前約兩小時直至成像結束之一或多個時間點進行測量。
25. 如請求項20至24中任一項之方法，其中該VMAT2抑制劑之血漿濃度係在從步驟(c)之成像之前約一小時直至成像結束之一或多個時間點進行測量。
26. 如請求項1至25中任一項之方法，其中若VMAT2佔有率經測定為至少80%且不大於95%，則所投與的劑量經判定為治療有效劑量。
27. 如請求項1至26中任一項之方法，其進一步包括在投與該VMAT2抑制劑之後監測該個體之與治療緊急不良事件(TEAE)相關之一或多種症狀。
28. 如請求項27之方法，其中該監測係在投與該VMAT2抑制劑之後進行約30分鐘至約90分鐘。
29. 如請求項27之方法，其中該監測係在投與該VMAT2抑制劑之後進行約30分鐘至約60分鐘。
30. 如請求項1至29中任一項之方法，其進一步包括在投與該VMAT2抑制劑之後判定該個體為沒有出現與TEAE相關之一或多種症狀。
31. 如請求項1至30中任一項之方法，其進一步包括在投與該VMAT2抑制劑之後判定該個體為沒有出現選自上瞼下垂(ptosis)、活動減少、鎮靜、焦慮、噁心、靜坐不能(akathisia)及流涎(salivation)之一或多種症狀。
32. 如請求項1至31中任一項之方法，其中該個體在投與該VMAT2抑制劑之後已判定為沒有出現與TEAE相關之一或多種症狀。
33. 如請求項1至32中任一項之方法，其中該個體在投與該VMAT2抑制劑之後已判定為沒有出現選自上瞼下垂、活動減少及流涎之一或多種症狀。
34. 如請求項1至33中任一項之方法，其中若VMAT2佔有率經測定為至少80%且不大於95%，則所投與的劑量經判定為治療有效劑量。
35. 如請求項1至33中任一項之方法，其中若VMAT2佔有率經測定為至少85%且不大於95%，則所投與的劑量經判定為治療有效劑量。
36. 如請求項35之方法，其中若VMAT2佔有率經測定為至少85%且不大於90%，則所投與的劑量經判定為治療有效劑量。
37. 一種判定VMAT2抑制劑之治療有效劑量之方法，該方法包括： (a)對個體投與一定量之VMAT2抑制劑； (b)測量該個體中該VMAT2抑制劑之體內VMAT2佔有率，及 (c)當該量之該VMAT2抑制劑之VMAT2佔有率為80至96%時，判定該VMAT2抑制劑之治療有效劑量。
38. 如請求項37之方法，其中VMAT2佔有率係藉由一或多種成像技術來測量。
39. 如請求項38之方法，其中一或多種成像技術包括對該個體投與能夠結合VMAT2之成像劑且隨後取得該個體之影像。
40. 如請求項39之方法，其中該成像劑係VMAT2抑制劑。
41. 如請求項37或38之方法，其中VMAT2佔有率係藉由正子發射斷層掃描(PET)檢測法來測量。
42. 如請求項41之方法，其中該PET檢測法包括對該個體投與能夠結合VMAT2之PET成像劑且隨後取得該個體之影像。
43. 如請求項41或42之方法，其中該PET檢測法包括： (a)    對該個體投與能夠結合VMAT2之PET成像劑； (b)    等待一段足以使該PET成像劑結合VMAT2之時間； (c)    取得該個體之影像一或多次； (d)    測量該PET成像劑之VMAT2置換；及 (e)    基於該PET成像劑之測得的VMAT2置換來確定VMAT2佔有率。
44. 如請求項43之方法，其中該PET成像劑之該VMAT2置換係在成像期間的一或多個時間點進行測量。
45. 如請求項43或44之方法，其進一步包括在步驟(a)之前取得該個體之影像以獲得基線影像。
46. 如請求項43至45中任一項之方法，其中該VMAT2抑制劑係在步驟(a)之後投與該個體。
47. 如請求項43至45中任一項之方法，其中該VMAT2抑制劑係在步驟(b)之後投與該個體。
48. 如請求項43至45中任一項之方法，其中該VMAT2抑制劑係在步驟(b)之後且在步驟(c)之前投與該個體。
49. 如請求項42至48中任一項之方法，其中該PET成像劑為放射標記VMAT2抑制劑。
50. 如請求項42至49中任一項之方法，其中該PET成像劑為[ ¹¹C]-放射標記VMAT2抑制劑。
51. 如請求項42至49中任一項之方法，其中該PET成像劑為[ ¹⁸F]-放射標記VMAT2抑制劑。
52. 如請求項42至49中任一項之方法，其中該PET成像劑係選自由戊苯那嗪、丁苯那嗪、氘代丁苯那嗪、二氫丁苯那嗪、NBI-750142及AV-133組成之群之VMAT2抑制劑之放射標記類似物。
53. 如請求項42至49中任一項之方法，其中該PET成像劑係選自由戊苯那嗪、丁苯那嗪、氘代丁苯那嗪、二氫丁苯那嗪、NBI-750142及AV-133組成之群之VMAT2抑制劑之[ ¹¹C]-或[ ¹⁸F]-放射標記類似物。
54. 如請求項52或53之方法，其中二氫丁苯那嗪之放射標記類似物為(+)-α-二氫丁苯那嗪之放射標記類似物。
55. 如請求項42至54中任一項之方法，其中該PET成像劑係[ ¹⁸F]-AV-133。
56. 如請求項37至55中任一項之方法，其進一步包括測量該個體中該VMAT2抑制劑之血漿濃度。
57. 如請求項56之方法，其中該VMAT2抑制劑之血漿濃度係在步驟(c)之成像期間之一或多個時間點進行測量。
58. 如請求項56之方法，其中該VMAT2抑制劑之血漿濃度係在步驟(c)之成像之前之一或多個時間點進行測量。
59. 如請求項56之方法，其中該VMAT2抑制劑之血漿濃度係在步驟(c)之成像期間及步驟(c)之成像之前之一或多個時間點進行測量。
60. 如請求項56至59中任一項之方法，其中該VMAT2抑制劑之血漿濃度係在從步驟(c)之成像之前約兩小時直至成像結束之一或多個時間點進行測量。
61. 如請求項56至60中任一項之方法，其中該VMAT2抑制劑之血漿濃度係在從步驟(c)之成像之前約一小時直至成像結束之一或多個時間點進行測量。
62. 如請求項37至61中任一項之方法，其中若VMAT2佔有率經測定為至少80%且不大於95%，則所投與的劑量經判定為治療有效劑量。
63. 如請求項37至62中任一項之方法，其進一步包括在投與該VMAT2抑制劑之後監測個體之與治療緊急不良事件(TEAE)相關之一或多種症狀。
64. 如請求項63之方法，其中該監測係在投與該VMAT2抑制劑之後進行約30分鐘至約90分鐘。
65. 如請求項63之方法，其中該監測係在投與該VMAT2抑制劑之後進行約30分鐘至約60分鐘。
66. 如請求項37至65中任一項之方法，其進一步包括在投與該VMAT2抑制劑之後判定該個體為沒有出現與TEAE相關之一或多種症狀。
67. 如請求項37至66中任一項之方法，其進一步包括在投與該VMAT2抑制劑之後判定該個體為沒有出現選自上瞼下垂、活動減少、鎮靜、焦慮、噁心、靜坐不能及流涎之一或多種症狀。
68. 如請求項37至67中任一項之方法，其中該個體在投與該VMAT2抑制劑之後已判定為沒有出現與TEAE相關之一或多種症狀。
69. 如請求項37至68中任一項之方法，其中該個體在投與該VMAT2抑制劑之後已判定為沒有出現選自上瞼下垂、活動減少及流涎之一或多種症狀。
70. 如請求項37至69中任一項之方法，其中若VMAT2佔有率經測定為至少80%且不大於90%，則所投與的劑量經判定為治療有效劑量。
71. 如請求項37至69中任一項之方法，其中若VMAT2佔有率經測定為至少85%且不大於95%，則所投與的劑量經判定為治療有效劑量。
72. 如請求項71之方法，其中若VMAT2佔有率經測定為至少85%且不大於90%，則所投與的劑量經判定為治療有效劑量。
73. 如請求項1至72中任一項之方法，其進一步包括藉由以下測量該個體中之突觸多巴胺 (iii)  對該個體投與放射性配體[ ¹¹C](+)4-丙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-9-醇([ ¹¹C]-PHNO)；及 (iv)   影像掃描該個體； 其中相對於不可置換結合([ ¹¹C]-PHNO BP _ND)之[ ¹¹C]-PHNO結合潛力之20至45%之增加對應於突觸多巴胺之減少且指示該VMAT2抑制劑之該量為治療有效劑量。
74. 一種製備包含治療有效劑量之VMAT2抑制劑之醫藥組合物之方法，該方法包括： 將該治療有效劑量之該VMAT2抑制劑與醫藥上可接受之載劑混合； 其中該VMAT2抑制劑之該治療有效劑量係藉由下列來判定 測量先前投與一定量之該VMAT2抑制劑的個體中該VMAT2抑制劑之體內VMAT2佔有率，其中在80至96%之間的VMAT2佔有率指示該VMAT2抑制劑之該量為治療有效劑量。
75. 如請求項74之方法，其進一步包括藉由以下測量先前投與一定量之該VMAT2抑制劑的個體中之突觸多巴胺 (i)    對該個體投與放射性配體[ ¹¹C](+)4-丙基-3,4,4a,5,6,10b-六氫-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-9-醇([ ¹¹C]-PHNO)；及 (ii)   影像掃描該個體； 其中相對於不可置換結合([ ¹¹C]-PHNO BP _ND)之[ ¹¹C]-PHNO結合潛力之20至45%之增加對應於突觸多巴胺之減少且指示該VMAT2抑制劑之該量為治療有效劑量。

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