TW202321241A - 嘧啶或吡啶衍生物及其製備方法和在藥學上的應用 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及嘧啶或吡啶衍生物及其製備方法和在藥學上的應用。特別地，本發明涉及一種具有式(I)結構的嘧啶或吡啶衍生物、其製備方法、含有其的醫藥組成物，以及其作為EGFR抑制劑的用途和其在製備治療和/或預防至少部分與EGFR外顯子20插入、缺失或其他突變相關的癌症、腫瘤或轉移性疾病的藥物中的用途，特別是在製備治療和/或預防過度增殖性疾病和誘導細胞死亡障礙疾病的藥物中的用途。其中式(I)的各取代基與說明書中的定義相同。
Description
本發明屬藥物合成領域，具體涉及嘧啶或吡啶衍生物及其製備方法和在藥學上的應用。
肺癌是全世界癌症死亡的主要原因，其中非小細胞肺癌(NSCLC)占85%。針對表皮生長因子受體(EGFR)突變、間變性淋巴瘤激酶(ALK)易位、ROS1原癌基因受體酪胺酸激酶(ROS1)重排和B-raf原癌基因、絲胺酸/蘇胺酸激酶(BRAF)的多靶點治療已經成功開發並在臨床上得到驗證。針對EGFR的抑制劑能顯著提高NSCLC中腺癌的無進展生存期，而其獲得性耐藥突變能夠被第三代EGFR抑制劑所靶向。
儘管經典的EGFR激活突變(外顯子19和21)和耐藥突變(T790M)能夠被現有的藥物所抑制，但外顯子20(Exon 20)的插入突變也導致了EGFR信號的結構性激活，並且對現有的EGFR抑制劑都不敏感。外顯子20突變是異質性的，包括1-7個胺基酸在EGFR蛋白的762-774位胺基酸之間的插入或重複。在NSCLC中，EGFR外顯子20的突變頻率占EGFR所有突變的4-10%。這些突
變與其他已知的致癌基因驅動突變相互排斥，並且在女性、非吸煙者、亞洲人群和非小細胞肺癌患者的腺癌中富集。除NSCLC外，EGFR外顯子20插入突變還見於一種罕見的頭頸部癌，即鼻腔鱗狀細胞癌(SNSCC)。此外，在EGFR家族的另一成員HER2中也發現了結構類似的外顯子20插入突變。
多個回顧性分析研究表明，目前可用的第1代、第2代和第3代EGFR抑制劑對外顯子20插入突變的療效有限，但A763-Y764insFQEA突變除外。不可逆抑制劑波齊替尼(Poziotinib)和EGFR/MET雙特異性抗體Amivantamab正在臨床試驗中。幾種小分子抑制劑包括TAK-788和TAS-6417，在EGFR外顯子20非小細胞肺癌患者中顯示出臨床上有意義的功效。但是，由於它們對EGFR野生型的選擇性有限，在臨床使用中的不良反應是不可避免的，並可能導致劑量限制性毒性。同時，臨床上顯示現有化合物可能存在暴露量不足的問題。因此，對於這些患者而言，迫切需要針對EGFR外顯子20插入突變具有更高暴露量和/或高選擇性的小分子抑制劑。
本發明的目的在於提供一種嘧啶或吡啶衍生物及其製備方法和在藥學上的應用，本發明系列化合物對EGFR外顯子20插入、缺失或其他突變細胞學活性具有很強的抑制作用，並對EGFR野生型具有高選擇性，可廣泛應用於製備治療和/或預防至少部分與EGFR外顯子20插入、缺失或其他突變相關的癌症、腫瘤或轉移性疾病的藥物，特別是治療過度增殖性疾病和誘導細胞死亡障礙疾病的藥物，從而有望開發出新一代EGFR抑制劑。
本發明第一方面提供一種式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
其中，X為CH或N；Y1和Y2各自獨立地為CH或N；Z為CR11或N；
R1選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR12、-C0-8烷基-O-R13、-C0-8烷基-C(O)OR13、-C0-8烷基-C(O)R14、-C0-8烷基-O-C(O)R14、-C0-8烷基-NR15R16、-C0-8烷基-C(=NR15)R14、-C0-8烷基-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8烷基-C(O)NR15R16和-C0-8烷基-N(R15)-C(O)R14，或者，R1和相鄰的R10與其直接相連的部分一起形成C3-12環烷基或3-12員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR12、-C0-8烷基-O-R13、-C0-8烷基-C(O)OR13、-C0-8烷基-C(O)R14、-C0-8烷基-O-C(O)R14、-C0-8烷基-NR15R16、-C0-8烷基-C(=NR15)R14、-C0-8烷基-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8烷基-C(O)NR15R16和-C0-8烷基-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代；
R2a和R2b各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基，或者，R2a和R2b與其直接相連的碳原子一起形成C3-6環烷基或3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR12、-C0-8烷基-O-R13、-C0-8烷基-C(O)OR13、-C0-8烷基-C(O)R14、-C0-8烷基-O-C(O)R14、-C0-8烷基-NR15R16、-C0-8烷基-C(=NR15)R14、-C0-8烷基-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8烷基-C(O)NR15R16和-C0-8烷基-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代；
R3a和R3b各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基；
R4選自氫、氘、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、=O、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷基、C3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基和-C0-8烷基-NR15R16的取代基所取代；
R5選自氫、氘、羥基、C1-10烷基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環烷基和3-6員雜環基；
R6選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員
雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR12、-C0-8烷基-O-R13、-C0-8烷基-C(O)OR13、-C0-8烷基-C(O)R14、-C0-8烷基-O-C(O)R14、-C0-8烷基-NR15R16、-C0-8烷基-C(=NR15)R14、-C0-8烷基-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8烷基-C(O)NR15R16和-C0-8烷基-N(R15)-C(O)R14；
R7選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR12、-C0-8烷基-O-R13、-C0-8烷基-C(O)OR13、-C0-8烷基-C(O)R14、-C0-8烷基-O-C(O)R14、-C0-8烷基-NR15R16、-C0-8烷基-C(=NR15)R14、-C0-8烷基-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8烷基-C(O)NR15R16和-C0-8烷基-N(R15)-C(O)R14；
R8和R9各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環烷基和3-6員雜環基，或者，R8和R9與其直接相連的氮原子一起形成3-12員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷基、C3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基和-C0-8烷基-NR15R16的取代基所取代；
或者，R6、R7或R9其中之一和R5與其直接相連的部分一起形成4-6員雜環基，R6、R7或R9其中另兩個如前所定義，該4-6員雜環基視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR12、-C0-8烷基-O-
R13、-C0-8烷基-C(O)OR13、-C0-8烷基-C(O)R14、-C0-8烷基-O-C(O)R14、-C0-8烷基-NR15R16、-C0-8烷基-C(=NR15)R14、-C0-8烷基-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8烷基-C(O)NR15R16和-C0-8烷基-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代，
或者，R7和R8與其直接相連的部分一起形成4-6員雜環基，該4-6員雜環基視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR12、-C0-8烷基-O-R13、-C0-8烷基-C(O)OR13、-C0-8烷基-C(O)R14、-C0-8烷基-O-C(O)R14、-C0-8烷基-NR15R16、-C0-8烷基-C(=NR15)R14、-C0-8烷基-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8烷基-C(O)NR15R16和-C0-8烷基-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代，
或者，
為如下結構：
其中R8如前所定義；
每個R10各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR12、-C0-8烷基-O-R13、-C0-8烷基-C(O)OR13、-C0-8烷基-C(O)R14、-C0-8烷基-O-C(O)R14、-C0-8烷基-NR15R16、-C0-8烷基-C(=NR15)R14、-C0-8烷基-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8烷基-C(O)NR15R16和-C0-8烷基-N(R15)-C(O)R14，或者，當m=2時，兩個R10與其直接相連的部分一起形成C3-12環烷基或3-12員雜環基；
R11選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員
雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR12、-C0-8烷基-O-R13、-C0-8烷基-C(O)OR13、-C0-8烷基-C(O)R14、-C0-8烷基-O-C(O)R14、-C0-8烷基-NR15R16、-C0-8烷基-C(=NR15)R14、-C0-8烷基-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8烷基-C(O)NR15R16和-C0-8烷基-N(R15)-C(O)R14；
每個R12各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基和-C0-8烷基-NR15R16，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、側氧、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷基、C3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基和-C0-8烷基-NR15R16的取代基所取代；
每個R13各自獨立地選自氫、氘、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、側氧、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷基、C3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基和-C0-8烷基-NR15R16的取代基所取代；
每個R14各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、C3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基和-C0-8烷基-NR15R16，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷基、C3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基和-C0-8烷基-NR15R16的取代基所取代；
每個R15和R16各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、亞磺醯基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、環丙基磺醯基、對甲苯磺醯基、胺基磺醯基、二甲胺基磺醯基、胺基、單C1-10烷基胺基、二C1-10烷基胺基和C1-10烷醯基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷基、C3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基、胺基、單C1-10烷基胺基、二C1-10烷基胺基和C1-10烷醯基的取代基所取代，
或者，R15和R16與其直接相連的氮原子一起形成5-10員雜環基或5-10員雜芳基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷基、C3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基、胺基、單C1-10烷基胺基、二C1-10烷基胺基和C1-10烷醯基的取代基所取代；
m為0、1或2；
n為0、1或2；且
每個r各自獨立地為0、1或2。
作為較佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中，Z為CR11或N；
R1選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0- 4烷基-S(O)rR12、-C0-4烷基-O-R13、-C0-4烷基-C(O)OR13、-C0-4烷基-C(O)R14、-C0-4烷基-O-C(O)R14、-C0-4烷基-NR15R16、-C0-4烷基-C(=NR15)R14、-C0-4烷基-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-4烷基-C(O)NR15R16和-C0-4烷基-N(R15)-C(O)R14，或者，R1和相鄰的R10與其直接相連的部分一起形成C3-6環烷基或3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR12、-C0-4烷基-O-R13、-C0-4烷基-C(O)OR13、-C0-4烷基-C(O)R14、-C0-4烷基-O-C(O)R14、-C0-4烷基-NR15R16、-C0-4烷基-C(=NR15)R14、-C0-4烷基-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-4烷基-C(O)NR15R16和-C0-4烷基-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代；
R2a和R2b各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基和5-8員雜芳基，或者，R2a和R2b與其直接相連的碳原子一起形成C3-6環烷基或3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR12、-C0-4烷基-O-R13、-C0-4烷基-C(O)OR13、-C0-4烷基-C(O)R14、-C0-4烷基-O-C(O)R14、-C0-4烷基-NR15R16、-C0-4烷基-C(=NR15)R14、-C0-4烷基-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-4烷基-C(O)NR15R16和-C0-4烷基-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代；
R3a和R3b各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基和5-8員雜芳基；
R4選自氫、氘、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基和5-8員雜芳基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、=O、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-C0-4烷基-NR15R16的取代基所取代；
R5選自氫、氘、羥基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環烷基和3-6員雜環基；
R6選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR12、-C0-4烷基-O-R13、-C0-4烷基-C(O)OR13、-C0-4烷基-C(O)R14、-C0-4烷基-O-C(O)R14、-C0-4烷基-NR15R16、-C0-4烷基-C(=NR15)R14、-C0-4烷基-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-4烷基-C(O)NR15R16和-C0-4烷基-N(R15)-C(O)R14；
R7選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR12、-C0-4烷基-O-R13、-C0-4烷基-C(O)OR13、-C0-4烷基-C(O)R14、-C0-4烷基-O-C(O)R14、-C0-4烷基-NR15R16、-C0-4烷基-C(=NR15)R14、-C0-4烷基-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-4烷基-C(O)NR15R16和-C0-4烷基-N(R15)-C(O)R14；
R8和R9各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環烷基和3-6員雜環基，或者，R8和R9與其直接相連的氮原子一起形成3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-C0-4烷基-NR15R16的取代基所取代；
或者，R6、R7或R9其中之一和R5與其直接相連的部分一起形成4-6員雜環基，R6、R7或R9其中另兩個如前所定義，該4-6員雜環基視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR12、-C0-4烷基-O-R13、-C0-4烷基-C(O)OR13、-C0-4烷基-C(O)R14、-C0-4烷基-O-C(O)R14、-C0-4烷基-NR15R16、-C0-4烷基-C(=NR15)R14、-C0-4烷基-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-4烷基-C(O)NR15R16和-C0-4烷基-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代，
或者，R7和R8與其直接相連的部分一起形成4-6員雜環基，該4-6員雜環基視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR12、-C0-4烷基-O-R13、-C0-4烷基-C(O)OR13、-C0-4烷基-C(O)R14、-C0-4烷基-O-C(O)R14、-C0-4烷基-NR15R16、-C0-4烷基-C(=NR15)R14、-C0-4烷基-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-4烷基-C(O)NR15R16和-C0-4烷基-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代，
或者，
為如下結構：
其中R8如前所定義；
每個R10各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR12、-C0-4烷基-O-R13、-C0-4烷基-C(O)OR13、-C0-4烷基-C(O)R14、-C0-4烷基-O-C(O)R14、-C0-4烷基-NR15R16、-C0-4烷基-C(=NR15)R14、-C0-4烷基-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-4烷基-C(O)NR15R16和-C0-4烷基-N(R15)-C(O)R14，或者，當m=2時，兩個R10與其直接相連的部分一起形成C3-6環烷基或3-6員雜環基；
R11選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR12、-C0-4烷基-O-R13、-C0-4烷基-C(O)OR13、-C0-4烷基-C(O)R14、-C0-4烷基-O-C(O)R14、-C0-4烷基-NR15R16、-C0-4烷基-C(=NR15)R14、-C0-4烷基-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-4烷基-C(O)NR15R16和-C0-4烷基-N(R15)-C(O)R14；且
其中，R12、R13、R14、R15、R16、m、n和r如式(I)化合物所述。
作為較佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中，每個R12各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基和-C0-4烷基-NR15R16，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、側氧、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-C0-4烷基-NR15R16的取代基所取代；
每個R13各自獨立地選自氫、氘、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基和5-8員雜芳基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、側氧、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-C0-4烷基-NR15R16的取代基所取代；
每個R14各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-C0-4烷基-NR15R16，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-C0-4烷基-NR15R16的取代基所取代；
每個R15和R16各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、亞磺醯基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、環丙基磺醯基、對甲苯磺醯基、胺基磺醯基、二甲胺基磺醯基、胺基、單C1-4烷基胺基、二C1-4烷基胺基和C1-4烷醯基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基、胺基、單C1-4烷基胺基、二C1-4烷基胺基和C1-4烷醯基的取代基所取代，
或者，R15和R16與其直接相連的氮原子一起形成5-8員雜環基或5-8員雜芳基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈
烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基、胺基、單C1-4烷基胺基、二C1-4烷基胺基和C1-4烷醯基的取代基所取代。
作為較佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中，式(I)化合物為如下式(Ⅱ)化合物：
其中，Y1為CH或N；Z為CH或N；
R1選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14，或者，R1和R10與其直接相連的部分一起形成C3-6環烷基或3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14 -O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代；
R2a和R2b各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基和3-6員雜環基，或者，R2a和R2b與其直接相連的碳原子
一起形成C3-6環烷基或3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代；
R3a和R3b各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基和3-6員雜環基；
R4選自氫、氘、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環烷基和3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、=O、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR15R16的取代基所取代；
R5選自氫、氘、羥基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基和C3-6環烷基；
R6選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14；
R7選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14；
R8和R9各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環烷基或3-6員雜環基，或者，R8和R9與其直接相連的氮原子一起形成3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-C0-4烷基-NR15R16的取代基所取代；
或者，R6、R7或R9其中之一和R5與其直接相連的部分一起形成4-6員雜環基，R6、R7或R9其中另兩個如前所定義，該4-6員雜環基視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代，
或者，R7和R8與其直接相連的部分一起形成4-6員雜環基，該4-6員雜環基視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代，
或者，
為如下結構：
其中R8如前所定義；
R10選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14；
其中，R12、R13、R14、R15、R16、n和r如式(I)化合物所述。
作為進一步佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中，R1選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、-SF5、-O-R13、-O-C(O)R14和-NR15R16，或者，R1和R10與其直接相連的部分一起形成C4-6環烷基或4-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代；
R2a和R2b各自獨立地選自氫、氘、C1-4烷基和C3-6環烷基，或者，R2a和R2b與其直接相連的碳原子一起形成C3-6環烷基或3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基和C3-6環烷基的取代基所取代；
R3a和R3b各自獨立地選自氫、氘、鹵素、C1-4烷基和C3-6環烷基；
R4選自氫、氘、C1-4烷基和C3-6環烷基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、=O、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷
基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR15R16的取代基所取代；
R5選自氫、氘、羥基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基和C3-6環烷基；
R6選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基和C3-6環烷基；
R7選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基和C3-6環烷基；
R8和R9各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4烷基和C3-6環烷基，或者，R8和R9與其直接相連的氮原子一起形成3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基和-NR15R16的取代基所取代；
或者，R6、R7或R9其中之一和R5與其直接相連的部分一起形成4-6員雜環基，R6、R7或R9其中另兩個如前所定義，該4-6員雜環基視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基和C3-6環烷基的取代基所取代，
或者，R7和R8與其直接相連的部分一起形成4-6員雜環基，該4-6員雜環基視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基和C3-6環烷基的取代基所取代，
或者，
為如下結構：
其中R8如前所定義；
R10選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基和C3-6環烷基；
其中，R12、R13、R14、R15、R16、n和r如式(Ⅱ)化合物所述。
作為進一步佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中，R1各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、環丙基、環丁基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、吡唑、咪唑、噁唑、三唑、甲氧基、胺基、二甲胺基和甲胺基，或者，R1和R10與其直接相連的部分一起形成環戊基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基和環丁基的取代基所取代；
R10選自氫、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、乙烯基、乙炔基、環丙基和環丁基。
作為進一步佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中，R4選自氫、氘、甲基、乙基、異丙基、環丙基和環丁基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、氟、C1-4烷基和C3-6環烷基的取代基所取代。
作為進一步佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中，R2a和R2b各自獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、異丙基、環丙基和環丁基，或者，R2a和R2b與其直接相連的碳原子一起形成環丙基、環丁基或環戊基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基和環丁基的取代基所取代。
作為進一步佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中，R3a和R3b各自獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、異丙基、環丙基和環丁基。
作為進一步佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中，R5選自氫、氘、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基和環丁基；
R6選自氫、氘、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基和環丁基；
R7選自氫、氘、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基和環丁基；
R8和R9各自獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基和環丁基，或者，R8和R9與其直接相連的氮原子一起形成4-6員雜環基；
或者，R6、R7或R9其中之一和R5與其直接相連的部分一起形成4-6員雜環基雜環基，R6、R7或R9其中另兩個如前所定義，該4-6員雜環基視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基和C3-6環烷基的取代基所取代，
或者，R7和R8與其直接相連的部分一起形成4-6員雜環基，該4-6員雜環基視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基和C3-6環烷基的取代基所取代，
或者，
為如下結構：
其中R8如前所定義。
作為更進一步佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中，
為如下結構：
其中，每個R5各自獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、三氘甲基和二氘甲基；
每個R6各自獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基和環丁基；
R7選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基和C3-6環烷基，
每個R8和R9各自獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基和環丁基，或者，R8和R9與其直接相連的氮原子一起形成4-6員雜環基；
Ra選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基和C3-6環烷基；
Rb選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基和C3-6環烷基。
作為最佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽包括但不限於如下化合物：
本發明第二方面提供式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽的製備方法，包括如下步驟：
其中，X、Y1、Y2、Z、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、m和n如式(I)化合物所述。
本發明第三方面提供一種醫藥組成物，其包括式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽及可藥用的載體。
本發明還涉及所述式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽在製備治療和/或預防至少部分與EGFR外顯子20插入、缺失或其他突變相關的癌症、腫瘤或轉移性疾病的藥物中的用途。
本發明還涉及式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽在製備預防和/或治療由過度增殖和誘導細胞死亡障礙引起的腫瘤、癌症和/或轉移性疾病的藥物中的用途。
本發明還涉及前述式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽在製備預防和/或治療至少部分與EGFR外顯子20插入、缺失或其他突變相關的肺癌、結腸癌、胰腺癌、頭頸癌、乳腺癌，卵巢癌，子宮癌、胃癌、非小細胞肺癌、白血病、骨髓增生異常綜合症、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤、胸腔腫瘤、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺和其他婦科腫瘤、泌尿科腫瘤、皮膚腫瘤、肉瘤、鼻腔鼻竇內翻性乳頭狀瘤或鼻腔鼻竇內翻性乳頭狀瘤相關的鼻腔鼻竇鱗狀細胞癌藥物中的用途。
本發明還涉及所述式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其作用藥物。
本發明還涉及所述式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其用於治療和/或預防至少部分與EGFR外顯子20插入、缺失或其他突變相關的癌症、腫瘤或轉移性疾病的用途。
本發明還涉及所述式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其用於預防和/或治療由過度增殖和誘導細胞死亡障礙引起的腫瘤、癌症和/或轉移性疾病的用途。
本發明還涉及所述式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其用於治療和/或預防至少部分與EGFR外顯子20插入、缺失或其他突變相關的肺癌、結腸癌、胰腺癌、頭頸癌、乳腺癌，卵巢癌，子宮癌、胃癌、非小細胞肺癌、白血病、骨髓增生異常綜合症、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤、胸腔腫瘤、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺和其他婦科腫瘤、泌尿科腫瘤、皮膚腫瘤、肉瘤、鼻腔鼻竇內翻性乳頭狀瘤或鼻腔鼻竇內翻性乳頭狀瘤相關的鼻腔鼻竇鱗狀細胞癌的用途。
本發明還涉及一種治療和/或預防至少部分與EGFR外顯子20插入、缺失或其他突變相關的癌症、腫瘤或轉移性疾病的方法，其包括向所需患者施用治療有效量的該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽。
本發明還涉及一種預防和/或治療由過度增殖和誘導細胞死亡障礙引起的腫瘤、癌症和/或轉移性疾病的方法，其包括向所需患者施用治療有效量的該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽。
本發明還涉及一種治療和/或預防至少部分與EGFR外顯子20插入、缺失或其他突變相關的肺癌、結腸癌、胰腺癌、頭頸癌、乳腺癌，卵巢癌，子宮癌、胃癌、非小細胞肺癌、白血病、骨髓增生異常綜合症、惡性淋巴瘤、頭
頸部腫瘤、胸腔腫瘤、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺和其他婦科腫瘤、泌尿科腫瘤、皮膚腫瘤、肉瘤、鼻腔鼻竇內翻性乳頭狀瘤或鼻腔鼻竇內翻性乳頭狀瘤相關的鼻腔鼻竇鱗狀細胞癌的方法，其包括向所需患者施用治療有效量的該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽。
本申請的發明人經過廣泛而深入地研究，首次研發出一種具有如下式(I)結構的嘧啶或吡啶衍生物，本發明系列化合物可廣泛應用於製備治療和/或預防至少部分與EGFR外顯子20插入、缺失或其他突變相關的癌症、腫瘤或轉移性疾病的藥物，特別是治療過度增殖性疾病和誘導細胞死亡障礙疾病的藥物，有望開發成新一代EGFR抑制劑。在此基礎上，完成了本發明。
詳細說明：除非有相反陳述或特別說明，下列用在說明書和申請專利範圍中的術語具有下述含義。
“烷基”指直鏈或含支鏈的飽和脂族烴基團，較佳包括1至10個或1至6個碳原子或1至4個碳原子的直鏈烷基和含支鏈烷基，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲
基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各種支鏈異構體等。“C1-10烷基”指包括1至10個碳原子的直鏈烷基和含支鏈烷基，“C1-4烷基”指包括1至4個碳原子的直鏈烷基和含支鏈烷基，“C0-8烷基”指包括0至8個碳原子的直鏈烷基和含支鏈烷基，“C0-4烷基”指包括0至4個碳原子的直鏈烷基和含支鏈烷基。
烷基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個(較佳1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR12、-C0-8烷基-O-R13、-C0-8烷基-C(O)OR13、-C0-8烷基-C(O)R14、-C0-8烷基-O-C(O)R14、-C0-8烷基-NR15R16、-C0-8烷基-C(=NR15)R14、-C0-8烷基-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8烷基-C(O)NR15R16和-C0-8烷基-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代。
“環烷基”或“碳環”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，該部分不飽和環狀烴是指環狀烴可以含有一個或多個(較佳1、2或3個)雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，環烷基分為單環環烷基、多環環烷基，較佳包括3至12個或3至8個或3至6個碳原子的環烷基，例如，“C3-12環烷基”指包括3至12個碳原子的環烷基，“C3-6環烷基”指包括3至6個碳原子的環烷基，其中：
單環環烷基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等。
多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。“螺環烷基”指單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，這些可以含有一個或多個(較佳1、2或3個)雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，螺環烷基包括但不限於：
“稠環烷基”指系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個(較佳1、2或3個)雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，稠環烷基包括但不限於：
“橋環烷基”指任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，這些可以含有一個或多個(較佳1、2或3個)雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，橋環烷基包括但不限於：
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，包括但不限於茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。
環烷基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個(較佳1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR12、-C0-8烷基-O-R13、-C0-8烷基-C(O)OR13、-C0-8烷基-C(O)R14、-C0-8烷基-O-C(O)R14、-C0-8烷基-NR15R16、-C0-8烷基-C(=NR15)R14、-C0-8烷基-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8烷基-C(O)NR15R16和-C0-8烷基-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代。
“雜環基”或“雜環”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，該部分不飽和環狀烴是指環狀烴可以含有一個或多個(較佳1、2或3個)雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，雜環基其中一個或多個(較佳1、2、3或4個)環原子選自氮、氧、S(O)(=NH)或S(O)r(其中r是整數0、1、2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳，較佳包括3至12個或3至8個或3至6個或5至6個環原子的雜環基，例如，“3-6員雜環基”指包含3至6個環原子的環基，“3-12員雜環基”指包含3至12個環原子的環基，“5員雜環基”指包含5個環原子的環基，“5-8員雜環基”指包含5至8個環原子的環基，“5-10員雜環基”指包含5至10個環原子的環基。
單環雜環基包括但不限於吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基等。
多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。“螺雜環基”指單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個(較佳1、2、3或4個)環原子選自氮、氧、S(O)(=NH)或S(O)r(其中r是整數0、1、2)的雜原子，其餘環原子為碳。這些可以含有一個或多個雙鍵(較佳1、2或3個)，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基。螺雜環基包括但不限於：
“稠雜環基”指系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個(較佳1、2、3或4個)環可以含有一個或多個(較佳1、2或3個)雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個(較佳1、2、3或4個)環原子選自氮、氧、S(O)(=NH)或S(O)r(其中r是整數0、1、2)的雜原子，其餘環原子為碳。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環烷基，稠雜環基包括但不限於：
“橋雜環基”指任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，這些可以含有一個或多個(較佳1、2或3個)雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個(較佳1、2、3或4個)環原子選自氮、氧、S(O)(=NH)或S(O)r(其中r是整數0、1、2)的雜原子，其餘環原子為碳。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，橋雜環基包括但不限於：
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，包括但不限於：
雜環基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個(較佳1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR12、-C0-8烷基-O-R13、-C0-8烷基-C(O)OR13、-C0-8烷基-C(O)R14、-C0-8烷基-O-C(O)R14、-C0-8烷基-NR15R16、-C0-8烷基-C(=NR15)R14、-C0-8烷基-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8烷基-C(O)NR15R16和-C0-8烷基-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代。
“芳基”或“芳環”指全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，具有共軛的π電子體系的多環(即其帶有相鄰對碳原子的環)基團，
較佳含有6-10個或6-8個或6個碳的全碳芳基，例如，“C6-10芳基”指含有6-10個碳的全碳芳基，“C6-8芳基”指含有6-8個碳的全碳芳基，包括但不限於苯基和萘基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，包括但不限於：
“芳基”可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個(較佳1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR12、-C0-8烷基-O-R13、-C0-8烷基-C(O)OR13、-C0-8烷基-C(O)R14、-C0-8烷基-O-C(O)R14、-C0-8烷基-NR15R16、-C0-8烷基-C(=NR15)R14、-C0-8烷基-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8烷基-C(O)NR15R16和-C0-8烷基-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代。
“雜芳基”指包含一個或多個(較佳1、2、3或4個)雜原子的雜芳族體系，該雜原子包括氮、氧和S(O)r(其中r是整數0、1、2)的雜原子，較佳含有5-10個或5-8個或5-6個環原子的雜芳族體系，例如，“5-8員雜芳基”指含有5-8個環原子的雜芳族體系，“5-10員雜芳基”指含有5-10個環原子的雜芳族體系，包括但不限於呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑
基、四唑基等。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，包括但不限於：
“雜芳基”可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個(較佳1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR12、-C0-8烷基-O-R13、-C0-8烷基-C(O)OR13、-C0-8烷基-C(O)R14、-C0-8烷基-O-C(O)R14、-C0-8烷基-NR15R16、-C0-8烷基-C(=NR15)R14、-C0-8烷基-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8烷基-C(O)NR15R16和-C0-8烷基-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代。
“鏈烯基”指由至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上述定義的烷基，較佳含有2-10個或2-4個碳的直鏈或含支鏈烯基，例如，“C2-10鏈烯基”指含有2-10個碳的直鏈或含支鏈烯基，“C2-4鏈烯基”指含有2-4個碳的直鏈或含支鏈烯基。包括但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
“鏈烯基”可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個(較佳1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8烷基-
SF5、-C0-8烷基-S(O)rR12、-C0-8烷基-O-R13、-C0-8烷基-C(O)OR13、-C0-8烷基-C(O)R14、-C0-8烷基-O-C(O)R14、-C0-8烷基-NR15R16、-C0-8烷基-C(=NR15)R14、-C0-8烷基-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8烷基-C(O)NR15R16和-C0-8烷基-N(R15)-C(O)R14取代基所取代。
“鏈炔基”指至少兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵組成的如上所定義的烷基，較佳含有2-10個或2-4個碳的直鏈或含支鏈炔基，例如，“C2-10鏈炔基”指含有2-10個碳的直鏈或含支鏈炔基，“C2-4鏈炔基”指含有2-4個碳的直鏈或含支鏈炔基。包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
“鏈炔基”可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個(較佳1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR12、-C0-8烷基-O-R13、-C0-8烷基-C(O)OR13、-C0-8烷基-C(O)R14、-C0-8烷基-O-C(O)R14、-C0-8烷基-NR15R16、-C0-8烷基-C(=NR15)R14、-C0-8烷基-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8烷基-C(O)NR15R16和-C0-8烷基-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代。
“烷氧基”指-O-烷基，其中烷基的定義如上所述，例如，“C1-10烷氧基”指含1-10個碳的烷基氧基，“C1-4烷氧基”指含1-4個碳的烷基氧基包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
“烷氧基”可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基，較佳為一個或多個(較佳1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、
硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR12、-C0-8烷基-O-R13、-C0-8烷基-C(O)OR13、-C0-8烷基-C(O)R14、-C0-8烷基-O-C(O)R14、-C0-8烷基-NR15R16、-C0-8烷基-C(=NR15)R14、-C0-8烷基-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8烷基-C(O)NR15R16和-C0-8烷基-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代。
“環烷氧基”指-O-環烷基，其中環烷基的定義如上所述，例如，“C3-12環烷氧基”指含3-12個碳的環烷基氧基，“C3-8環烷氧基”指含3-8個碳的環烷基氧基，包括但不限於環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。
“環烷氧基”可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個(較佳1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR12、-C0-8烷基-O-R13、-C0-8烷基-C(O)OR13、-C0-8烷基-C(O)R14、-C0-8烷基-O-C(O)R14、-C0-8烷基-NR15R16、-C0-8烷基-C(=NR15)R14、-C0-8烷基-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8烷基-C(O)NR15R16和-C0-8烷基-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代。
“雜環氧基”指-O-雜環基，其中雜環基的定義如上所述，雜環基氧基，包括但不限於氮雜環丁基氧基、氧雜環丁氧基、氮雜環戊基氧基、氮、氧雜環己基氧基等。
“雜環氧基”可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個(較佳1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰
基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR12、-C0-8烷基-O-R13、-C0-8烷基-C(O)OR13、-C0-8烷基-C(O)R14、-C0-8烷基-O-C(O)R14、-C0-8烷基-NR15R16、-C0-8烷基-C(=NR15)R14、-C0-8烷基-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8烷基-C(O)NR15R16和-C0-8烷基-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代。
“C1-10烷醯基”指C1-10烷基酸去掉羥基後剩下的一價原子團，通常也表示為“C0-9烷基-C(O)-”，例如，“C1烷基-C(O)-”是指乙醯基；“C2烷基-C(O)-”是指丙醯基；“C3烷基-C(O)-”是指丁醯基或異丁醯基。
“C1-4”是指“C1-4烷基”，“C0-4”是指“C0-4烷基”，“C1-8”是指C1-8烷基，“C0-8”是指C0-8烷基，定義如前所述。
“-C0-8烷基-S(O)rR12”指-S(O)rR12中的硫原子連接在C0-8烷基上，C0-8烷基的定義如上所述。
“-C0-8烷基-O-R13”指-O-R13中的氧原子連接在C0-8烷基上，C0-8烷基的定義如上所述。
“-C0-8烷基-C(O)OR13”指-C(O)OR13中的羰基連接在C0-8烷基上，C0-8烷基的定義如上所述。
“-C0-8烷基-C(O)R14”指-C(O)R14中的羰基連接在C0-8烷基上，C0-8烷基的定義如上所述。
“-C0-8烷基-O-C(O)R14”指-O-C(O)R14中的氧原子連接在C0-8烷基上，C0-8烷基的定義如上所述。
“-C0-8烷基-NR15R16”指-NR15R16中的氮原子連接在C0-8烷基上，C0-8烷基的定義如上所述。
“-C0-8烷基-C(=NR15)R14”指-C(=NR15)R14中的碳原子連接在C0-8烷基上，C0-8烷基的定義如上所述。
“-C0-8烷基-N(R15)-C(=NR16)R14”指-N(R15)-C(=NR16)R14中的氮原子連接在C0-8烷基上，C0-8烷基的定義如上所述。
“-C0-8烷基-C(O)NR15R16”指-C(O)NR15R16中的羰基連接在C0-8烷基上，C0-8烷基的定義如上所述。
“-C0-8烷基-N(R15)-C(O)R14”指-N(R15)-C(O)R14中的氮原子連接在C0-8烷基上，C0-8烷基的定義如上所述。
“鹵取代C1-10烷基”指烷基上的氫視需要的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10個碳烷基團，包括但不限於二氟甲基(-CHF2)、二氯甲基(-CHCl2)、二溴甲基(-CHBr2)、三氟甲基(-CF3)、三氯甲基(-CCl3)、三溴甲基(-CBr3)等。
“鹵取代C1-10烷氧基”指烷基上的氫視需要的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10個碳烷氧基團。包括但不限於二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
“氘取代C1-10烷基”指烷基上的氫視需要的被氘原子取代的1-10個碳烷基團。包括但不限於一氘甲基(-CH2D)、二氘甲基(-CHD2)、三氘甲基(-CD3)等。
“氘取代C1-10烷氧基”指烷基上的氫視需要的被氘原子取代的1-10個碳烷基團。包括但不限於一氘甲氧基、二氘甲氧基、三氘甲氧基等。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。“EtOAc”指乙酸乙酯。“PE”指石油醚。
“DMF”指二甲基甲醯胺。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合，也即包括取代的或未取代的兩種情形。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個“氫原子”彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，符合化學上的價鍵理論，所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下確定(通過實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和鍵的碳原子(如烯烴)結合時可能是不穩定的。
“立體異構體”，其英文名稱為stereoisomer，是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產生的異構體，它可分為順反異構體、對映異構體兩種，也可分為對映異構體和非對映異構體兩大類。由於單鍵的旋轉而引起的立體異構體稱為構象異構體(conformational stereo-isomer)，有時也稱為旋轉異構體(rotamer)。因鍵長、鍵角、分子內有雙鍵、有環等原因引起的立體異構體稱為構型異構體(configuration stereo-isomer)，構型異構體又分為兩類。其中因雙鍵或成環碳原子的單鍵不能自由旋轉而引起的異構體成為幾何異構體(geometric isomer)，也稱為順反異構體(cis-trans isomer)，分為Z、E兩種構型。例如：順-2-丁烯和反-2-丁烯是一對幾何異構體，本發明化合物如果包含雙鍵，如未特別指明，可理解為包含E和/或Z型。因分子中沒有反軸對稱性而引起的具有不同旋光性能的立體異構體稱為旋光異構體(optical isomer)，分為R、S構型。在本發明
中所述“立體異構體”如未特別指明，可理解為包含上述對映異構體、構型異構體和構象異構體中的一種或幾種。
“藥學上可接受鹽”在本發明中是指藥學上可接受的酸加成鹽或鹼加成鹽，包括無機酸鹽和有機酸鹽，這些鹽可通過本專業已知的方法製備。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
下面結合實施例對本發明做進一步詳細、完整地說明，但決非限制本發明，本發明也並非僅局限於實施例的內容。
本發明的化合物結構是通過核磁共振(NMR)或/和液質聯用色譜(LC-MS)來確定的。NMR化學位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400/500核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代甲醇(MeOH-d 4)和氘代氯仿(CDCl3)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
液質聯用色譜LC-MS的測定用Agilent 6120質譜儀。HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜管柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜管柱)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，TLC採用的規格是0.15mm~0.20mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
本發明實施例中的起始原料是已知的並且可以在市場上買到，或者可以採用或按照本領域已知的方法來合成。
在無特殊說明的情況下，本發明的所有反應均在連續的磁力攪拌下，在乾燥氮氣或氬氣氛下進行，溶劑為乾燥溶劑，反應溫度單位為攝氏度(℃)。
一、中間體的製備
中間體A1：N
1
,N
1
-二甲基-N
2
-(甲基-d
3
)乙烷-1,2-二胺的製備
向圓底燒瓶中加入氘代甲胺鹽酸鹽(4.9g，69.43mmol)和水(5mL)，溶液冷卻至-12℃。將氫氧化鈉(2.78g，0.07mmol)溶於水(4mL)中，滴入圓底燒瓶。混合物在-12℃攪拌15分鐘。再將2-氯-N,N-二甲基乙烷-1-胺鹽酸鹽(1g，6.94mmol)的水溶液(4m)滴入其中。反應液室溫攪拌4小時。冷卻至0℃。將氫氧化鈉(2.9g，0.07mmol)溶於水(10mL)中，滴入圓底燒瓶。混合物用二氯甲烷萃取(3*7mL)，有機相無水硫酸鈉乾燥，低溫減壓蒸餾得到N 1,N 1-二甲基-N 2-(甲基-d 3)乙烷-1,2-二胺，直接用於下一步反應。
中間體A2：2-((甲基-d
3
)胺基)乙烷-1-醇鹽酸的製備
第一步：第三丁基N-(2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)胺基甲酸酯的合成
在室溫下向第三丁基N-(2-羥基乙基)胺基甲酸酯(5.3g，32.87mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液中加入咪唑(3.36g，49.31mmol)和4-(二甲胺基)吡啶(0.6g，4.91mmol)。混合物室溫下攪拌5分鐘。再將氯二甲基(2-甲基丙-2-基)矽烷(5.45g，36.16mmol)的二氯甲烷緩(20mL)溶液慢滴加至混合物中。反應液
在室溫下攪拌過夜。反應完畢，加入水和二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品通過快速矽膠管柱層析分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-25%]得到第三丁基N-(2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)胺基甲酸酯(7.5g，收率：82%)。
1H NMR(CDCl3)δ 4.78(s,1H),3.60(t,J=5.2Hz,2H),3.16(q,J=5.4Hz,2H),1.39(s,9H),0.84(s,9H),0.00(s,6H)。
第二步：第三丁基(2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)(甲基-d
3
)胺基甲酸酯的合成
在0℃下，把鈉氫(1.57g，39.20mmol)緩慢加入第三丁基N-(2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)胺基甲酸酯(7.2g，26.13mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(100mL)溶液中。攪拌30分鐘後，滴加氘代碘甲烷(1.8mL，28.75mmol)，在0℃攪拌30分鐘。加入水和二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品通過快速矽膠管柱層析分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-25%]得到第三丁基(2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)(甲基-d 3)胺基甲酸酯(5.5g，收率：71%)。
1H NMR(CDCl3)δ 3.65(d,J=10.3Hz,2H),3.24(d,J=7.4Hz,2H),1.40(s,9H),0.84(s,9H),0.00(s,6H)。
第三步：2-((甲基-d
3
)胺基)乙烷-1-醇鹽酸的合成
在室溫下，向第三丁基(2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)(甲基-d 3)胺基甲酸酯(5.5g，18.80mmol)的四氫呋喃(15mL)溶液中加入4N的鹽酸二噁烷(14mL)。混合物室溫下攪拌3小時。反應液減壓蒸餾得到2-((甲基-d3)胺基)乙烷-1-醇鹽酸(1.5g)。
中間體A3：N
1
-(4-甲氧苄基)-N
2
,N
2
-二甲基乙烷-1,2-二胺的製備
將N 1,N 1-二甲基乙烷-1,2-二胺(10g，113.4mmol)和4-甲氧基苯(甲)醛(18.5g，136.1mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中。向上述溶液中加入乙酸(0.65mL，11.6mmol)和乙醯基硼氫化鈉(35g，170.1mmol)。反應在室溫下攪拌18小時。用乙酸乙酯和水分層，有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經矽膠管柱層析分離[石油醚：乙酸乙酯=4：1]得到N 1-(4-甲氧苄基)-N 2,N 2-二甲基乙烷-1,2-二胺(16g，收率：67%)。ESI-MS：209.0[M+1]+。
中間體A4：1-((2R,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)-N,N-二甲基甲胺的製備
第一步：1-(第三丁基)2-甲基(2R,4S)-4-氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成
在冰浴下，向1-(第三丁基)2-甲基(2R,4R)-4-羥基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(15.0g，61.1mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入N,N-二乙基-1,1,1-三氟-
14-硫烷胺(19.7g，122.3mmol)。混合物在冰浴下攪拌30分鐘，然後30℃下攪拌2小時。反應完畢後，將反應液緩慢倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，淬滅後，用二氯甲烷萃取分層。有機相濃縮後通過快速矽膠管柱層析分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-30%]得到1-(第三丁基)2-甲基(2R,4S)-4-氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯(8.20g，收率：54.23%)。
1H NMR(DMSO-d 6)δ 5.31(dt,J=52.6,3.5Hz,1H),4.34-4.21(m,1H),3.72-3.61(m,4H),3.58-3.42(m,1H),2.61-2.52(m,1H),2.22-2.00(m,1H),1.37(d,J=24.0Hz,9H)。
第二步：(2R,4S)-1-(第三-丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸的合成
在室溫下，向1-(第三丁基)2-甲基(2R,4S)-4-氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯(8.2g，33.1mmol)的甲醇/四氫呋喃/水(20mL/20mL/20mL)的溶液中加入氫氧化鋰(6.9g，165.8mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時。反應完畢後加水，用濃鹽酸將pH值調到4-5，然後用二氯甲烷萃取分層。有機相濃縮後得到(2R,4S)-1-(第三-丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(8.0g，收率：103.4%)。ESI-MS：232.0[M-1]+。
第三步：第三丁基(2R,4S)-4-氟-2-(羥甲基)吡咯烷-1-羧酸酯的合成
在冰浴下向(2R,4S)-1-(第三-丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(6.5g，27.8mmol)的四氫呋喃(80mL)溶液中加入硼烷-四氫呋喃溶液(55.7g，55.7mmol，1M)。混合物在冰浴下攪拌30分鐘，然後75℃下攪拌1小時。反應完畢後，將反應液緩慢倒入飽和冰水中，淬滅後，用二氯甲烷萃取分層。有機相濃縮後通過快速矽膠管柱層析分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-70%]得到第三丁基(2R,4S)-4-氟-2-(羥甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(5.1g，收率：83.4%)。ESI-MS：164.2[M+1-56]+。
第四步：第三丁基(2R,4S)-2-(((乙基磺醯)氧基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯的合成
在冰浴下，向第三丁基(2R,4S)-4-氟-2-(羥甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(4.6g，20.9mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙胺(8.1g，62.9mmol)和乙基磺醯氯(4.0g，31.5mmol)。混合物在冰浴下攪拌30分鐘。反應完畢後用二氯甲烷和水分層萃取。有機相濃縮後通過快速矽膠管柱層析分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-50%]得到第三丁基(2R,4S)-2-(((乙基磺醯)氧基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(5.2g，收率：79.6%)。ESI-MS：212.2[M+1-100]+。
第五步：第三丁基(2R,4S)-2-((二甲胺基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯的合成
在封管中，將第三丁基(2R,4S)-2-(((乙基磺醯)氧基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(5.2g，16.7mmol)和二甲胺四氫呋喃(50mL，100.0mmol，2M)溶液在80℃下攪拌3小時。反應完畢後濃縮，通過快速矽膠管柱層析分離[沖提劑：二氯甲醇/甲醇：0-10%]得到第三丁基(2R,4S)-2-((二甲胺基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(3.0g，收率：72.9%)。ESI-MS：247.3[M+1]+。
1H NMR(DMSO-d 6)δ 5.20(dt,J=53.4,3.7Hz,1H),3.91(s,1H),3.76-3.67(m,1H),3.32-3.21(s,1H),2.49-2.39(m,1H)，2.33-2.19(m,2H),2.15(s,6H),2.10-1.97(m,1H),1.41(s,9H)。
第六步：1-((2R,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)-N,N-二甲基甲胺的合成
將第三丁基(2R,4S)-2-((二甲胺基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(3.0g，12.2mmol)和鹽酸/1,4-二噁烷(50mL，200.0mmol，4M)溶液在室溫下攪拌3小時。反應完畢後濃縮後得到1-((2R,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)-N,N-二甲基甲胺的鹽酸鹽(3.0g，收率：77.3%)。ESI-MS：147.3[M+1]+。
中間體B1：N
1
-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N
1
-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺的製備
將4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(1.86g，10.0mmol)溶於10mL N,N-二甲基甲醯胺中。室溫下往溶液中加入N 1 ,N 1 ,N 2 -三甲基乙烷-1,2-二胺(1.53g，
15.0mmol)和碳酸鉀(2.76g，20.0mmol)。反應在85℃下攪拌3小時。向溶液中加入水，用二氯甲烷萃取三次。合併有機相後，用飽和食鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。除去溶劑後，矽膠管柱層析分離[二氯甲烷：甲醇=10：1]得到N 1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N 1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(2.5g，收率：93%)。ESI-MS：269.0[M+1]+。
中間體B2：N-(4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)甲醯胺的製備
將N 1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N 1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(2.68g，10mmol)和甲酸(20mL)加入反應瓶中，反應液100℃攪拌2小時。減壓蒸餾除去甲酸，剩餘物矽膠管柱層析分離[二氯甲烷：甲醇=10：1]得到N-(4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)甲醯胺(2.89g，收率：93%)。ESI-MS：296.0[M+1]+。
中間體B3：5-(二氟甲氧基)-N
1
-(2-(二甲胺基)乙基)-N
1
-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺的製備
第一步：2-(二氟甲氧基)-4-氟-1-硝基苯的合成
在5-氟-2-硝基苯酚(10g，63.6mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(100mL)溶液中加入碳酸鈉(20.2g，190.9mmol)。反應液加熱至90℃，分批加入2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(34.0g，222.8mmol)，再攪拌3小時。將反應液倒入冰水中，加入乙酸乙酯萃取。合併有機相，加入飽和食鹽水洗滌，有機相濃縮後管柱層析分離[沖提劑：石油醚/乙酸乙酯：0-10%]得到2-(二氟甲氧基)-4-氟-1-硝基苯(10.3g，收率：78%)。
1H NMR(CDCl3)δ 7.96(dd,J=9.1,5.6Hz,1H),7.11-6.97(m,2H),6.57(t,J=72.4Hz,1H)。
第二步：2-(二氟甲氧基)-4-氟苯胺的合成
在2-(二氟甲氧基)-4-氟-1-硝基苯(10.3g，49.7mmol)的乙醇溶液中，加入10%鈀碳(1.0g)。混合物在氫氣下攪拌室溫過夜，反應完畢，過濾減壓蒸餾得到2-(二氟甲氧基)-4-氟苯胺(8.1g，收率：86%)。ESI-MS：178.1[M+1]+。
第三步：2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯胺的合成
冰浴下，在2-(二氟甲氧基)-4-氟苯胺(8.1g，45.7mmol)的硫酸(40mL)溶液中，分批加入硝酸鉀(5.1g，50.3mmol)。反應在冰浴下攪拌0.5小時，再回到室溫攪拌2小時。反應液緩慢倒入冰水(500mL)中，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品通過快速矽膠管柱層析分離[沖提劑：石油醚/乙酸乙酯：0-15%得到2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯胺(8.0g，收率：77%)。
1H NMR(CDCl3)δ 7.49(d,J=7.1Hz,1H),7.03(d,J=10.9Hz,1H),6.61(t,J=72.1Hz,1H),4.06(s,2H)。
第四步：5-(二氟甲氧基)-N
1
-(2-(二甲胺基)乙基)-N
1
-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺的合成
在2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯胺(1.0g，4.5mmol)的乙腈(30mL)溶液中，加入N 1,N 1,N 2-三甲基乙烷-1,2-二胺(690mg，6.7mmol)和碳酸鉀(1.2g，9.0mmol)。反應液在80℃下攪拌3小時。除去溶劑後，矽膠管柱層析分離[二氯甲烷：甲醇=10：1]得到5-(二氟甲氧基)-N 1-(2-(二甲胺基)乙基)-N 1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(1.25g，收率：83%)。ESI-MS：305.2[M+1]+。
中間體B4~B5的製備參照中間體B3的製備方法製備得到：將第一步中2-氯-2,2-二氟乙酸鈉替換為氘代碘甲烷，碘乙烷或異丙碘烷，反應條件變更為37℃攪拌18小時，其餘步驟一致。B6製備參照中間體B3的製備方法第一步至第三步製備得到。
中間體B7：N
1
-(2-(二(甲基-d
3
)胺基)乙基)-5-甲氧基-N
1
-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺的製備
第一步：第三丁基(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯)胺基甲酸酯的合成
將4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(1g，5.4mmol)溶於1,4-二噁烷(30mL)，加入二-第三丁基二碳酸酯(2.2g，10.8mmol)，混合物120℃攪拌過夜，除去溶劑，剩餘物管柱層析得到第三丁基(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯)胺基甲酸酯(1.3g，收率：84.4%)。ESI-MS：287.2[M+1]+。
第二步：第三丁基(4-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯)胺基甲酸酯的合成
在第三丁基(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯)胺基甲酸酯(328mg，1.15mmol)的1,4-二噁烷(10mL)溶液中，加入2-(甲基胺基)乙烷-1-醇(129mg，1.72mmol)和N,N-二異丙基乙胺(296mg，2.3mmol)。反應液在120℃下攪拌1小時。除去溶劑後，矽膠管柱層析分離[二氯甲烷：甲醇=10：1]得到第三丁基(4-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯)胺基甲酸酯(390mg，收率：90.7%)。ESI-MS：342.0[M+1]+。
第三步：2-((4-((第三-丁氧基羰基)胺基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)(甲基)胺基)乙基甲磺酸酯的合成
將第三丁基(4-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯)胺基甲酸酯(390mg，1.14mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液冷卻至0℃，加入N,N-二異丙基乙胺(443mg，3.4mmol)和甲磺醯氯(157mg，1.37mmol)。反應液在0℃下攪拌0.5小時。除去溶劑後，矽膠管柱層析分離[二氯甲烷：甲醇=10：1]得到2-((4-((第三-丁氧基羰基)胺基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)(甲基)胺基)乙基甲磺酸酯(480mg，收率：100%)。ESI-MS：420.0[M+1]+。
第四步：第三丁基(4-((2-(二(甲基-d
3
)胺)乙基)(甲基)胺)-2-甲氧基-5-硝基苯)胺基甲酸酯的合成
向封管中加入2-((4-((第三-丁氧基羰基)胺基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)(甲基)胺基)乙基甲磺酸酯(480mg，1.14mmol)，乙腈(8mL)，碳酸鉀(474.5mg，3.4mmol)和二(甲基-d 3)胺鹽酸鹽(501mg，5.72mmol)。反應液在60℃下攪拌5小時。除去溶劑後，矽膠管柱層析分離[二氯甲烷：甲醇=10：1]得到第三丁基(4-((2-(二(甲基-d 3)胺)乙基)(甲基)胺)-2-甲氧基-5-硝基苯)胺基甲酸酯(293mg，收率：68.1%)。ESI-MS：375.2[M+1]+。
第五步：N
1
-(2-(二(甲基-d
3
)胺基)乙基)-5-甲氧基-N
1
-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺的合成
在第三丁基(4-((2-(二(甲基-d 3)胺)乙基)(甲基)胺)-2-甲氧基-5-硝基苯)胺基甲酸酯(293mg，0.78mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中，加入三氟乙酸(1mL)。反應液室溫攪拌1小時。除去溶劑後得到N 1-(2-(二(甲基-d 3)胺基)乙基)-5-甲氧基-N 1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(180mg，收率：83.8%)。ESI-MS：275.1[M+1]+。
中間體B8：N
1
-(2-(二甲胺基)乙基)-5-((4-甲氧苄基)氧基)-2-硝基苯-1,4-二胺的製備
第一步：2-胺基-5-氟-4-硝基苯酚的合成
將2-胺基-5-氟苯酚(5.08g，39.96mmol)溶於二氯甲烷，冷卻至-10℃，63%質量分數濃硝酸(4.44g，47.96mmol)和98%質量分數濃硫酸(10mL，179.85mmol)混合液滴加至溶液中。滴加完畢，反應液-10℃攪拌2小時。加入飽和硫酸鈉溶液淬滅反應，用乙酸乙酯稀釋，分層，有機相依次用水洗兩次，飽和食鹽水洗一次，有機相乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，剩餘物過管柱分離得到2-胺基-5-氟-4-硝基苯酚(1.4g，收率：18.93%)。ESI-MS：190.0[M+NH4]+。
第二步：N-(4-氟-2-羥基-5-硝基苯基)乙醯胺的合成
向圓底燒瓶中加入2-胺基-5-氟-4-硝基苯酚(500mg，2.91mmol)和乙酸酐(20mL)，反應液室溫攪拌1小時。反應完畢，加水淬滅反應，過濾收集固體並乾燥得到N-(4-氟-2-羥基-5-硝基苯基)乙醯胺(580mg，收率：88.57%)。ESI-MS：232.0[M+NH4]+。
第三步：N-(4-氟-2-((4-甲氧苄基)氧基)-5-硝基苯基)乙醯胺的合成
將N-(4-氟-2-羥基-5-硝基苯基)乙醯胺(580mg，2.71mmol)溶於乙腈(20mL)，向其中加入碳酸鉀(748.6mg，5.42mmol)和對甲氧基苄氯(0.55mL，4.06mmol)。反應液50℃攪拌2小時，反應完畢。反應液用飽和食鹽水洗，乙酸乙酯萃取，有機層無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑得到N-(4-氟-2-((4-甲氧苄基)氧基)-5-硝基苯基)乙醯胺(720mg，收率：43.74%)。ESI-MS：352.0[M+NH4]+。
第四步：N-(4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-((4-甲氧苄基)氧基)-5-硝基苯基)乙醯胺的合成
在N-(4-氟-2-((4-甲氧苄基)氧基)-5-硝基苯基)乙醯胺(720mg，2.15mmol)的1,4-二噁烷(30mL)溶液中，加入N 1,N 1,N 2-三甲基乙烷-1,2-二胺(0.65mL，4.31mmol)和二異丙基乙胺(0.65mL，4.31mmol)。反應液在50℃下攪拌2小時。除去溶劑後，矽膠管柱層析分離[二氯甲烷：甲醇=10：1]得到N-(4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-((4-甲氧苄基)氧基)-5-硝基苯基)乙醯胺(620mg，收率：53%)。ESI-MS：417.2[M+1]+。
第五步：N
1
-(2-(二甲胺基)乙基)-5-((4-甲氧苄基)氧基)-2-硝基苯-1,4-二胺的合成
將N-(4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-((4-甲氧苄基)氧基)-5-硝基苯基)乙醯胺(620mg，1.49mmol)溶於乙醇(20mL)和水(5mL)，加入氫氧化鈉(297.73mg，7.44mmol)，反應液在50℃下攪拌2小時。反應完畢，用飽和食鹽水洗，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，剩餘物管柱層析得到N 1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-((4-甲氧苄基)氧基)-2-硝基苯-1,4-二胺(150mg，收率：24.9%)。ESI-MS：361.2[M+1]+。
中間體B9：N
2
-(2-(二甲胺基)乙基)-6-甲氧基-N
2
-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺的製備
第一步：6-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶的合成
冰浴下，在2,6-二溴-3-硝基吡啶(20g，70.9mmol)的四氫呋喃(300mL)溶液中加入甲醇鈉(5.3g，78.0mmol)。反應在室溫下攪拌3小時。將反應液倒入冰水中，加入乙酸乙酯萃取。合併有機相，加入飽和食鹽水洗滌，有機相濃縮後管柱層析分離[石油醚：乙酸乙酯=5：1]得到6-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶(13.9g，收率：85%)。ESI-MS：217.1[M-15]+。
第二步：6-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺的合成
在6-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶(13.9g，60.1mmol)的[乙醇/水=2：1]溶液中，加入鐵粉(26.9g，480.8mmol)及氯化銨(25.9g，480.8mmol)。反應在約90℃下攪拌3小時。用二氯甲烷和水分層。有機相濃縮後管柱層析分離[石油醚：乙酸乙酯=3：1]得到6-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺(9.1g，收率：75%)。ESI-MS：203.1[M+1]+。
1H NMR(DMSO-d 6)δ 6.89(d,J=7.9Hz,1H),6.83(d,J=7.9Hz,1H),5.10(s,2H),3.84(s,3H)。
第三步：N-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺的合成
冰浴下，在6-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺(9.1g，44.8mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中，加入三乙胺(6.7g，67.2mmol)和乙醯氯(3.8g，49.2mmol)。反應在冰浴下攪拌1小時。用二氯甲烷和水分層，有機相濃縮後管柱層析分離[石油醚：乙酸乙酯=5：1]得到N-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺(9.5g，收率：86%)。直接用於下一步。
第四步：N-(6-溴-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙醯胺的合成
冰浴下，在N-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺(9.5g，38.9mmol)的三氟乙酸酐(80mL)溶液中，加入濃硝酸(65%，46.6mmol)。反應在冰浴下攪拌1小時。反應液緩慢倒入冰水中，攪拌1小時，析出固體，抽濾，濾餅乾燥得到N-(6-溴-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙醯胺(11.5g，收率：100%)。ESI-MS：290.1[M+1]+。
1H NMR(DMSO-d 6)δ 9.90(s,1H),9.12(s,1H),4.06(s,3H),2.16(s,3H)。
第五步(中間體B9-1)：N-(6-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙醯胺的合成
在N-(6-溴-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙醯胺(1.0g，3.4mmol)的乙腈(20mL)溶液中，加入N 1 ,N 1 ,N 2 -三甲基乙烷-1,2-二胺(520mg，5.1mmol)。反應液在80℃下攪拌1小時。除去溶劑後，矽膠管柱層析分離[二氯甲烷：甲醇=10：1]得到N-(6-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙醯胺(756mg，收率：71%)。ESI-MS：312.3[M+1]+。
第六步：N
2
-(2-(二甲胺基)乙基)-6-甲氧基-N
2
-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺的合成
在N-(6-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙醯胺(756mg，2.4mmol)的甲醇(10mL)溶液中，加入濃鹽酸(37%，1.5mL，
18mmol)。反應在60℃下攪拌5小時。用飽和碳酸氫鈉溶液和二氯甲烷分層。有機相濃縮後得到N 2-(2-(二甲胺基)乙基)-6-甲氧基-N 2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺(645mg，收率：100%)。ESI-MS：270.3[M+1]+。
中間體B10-1~B14-1的製備參照中間體B9-1的製備方法製備得到：
中間體B10~B14的製備參照中間體B9的製備方法製備得到：
中間體B15：2-環丙氧基-4-氟-5-硝基苯胺的製備
第一步：2-環丙氧基-4-氟苯胺的合成
向2,4-二氟-1-硝基苯(4.0g，25.14mmol)的四氫呋喃(80mL)溶液中加入環丙醇(1.46g，25.14mmol)，碳酸銫(8.19g，25.14mmol)。反應液在40℃下攪拌16小時。反應結束後，加水稀釋，用乙酸乙酯(100mL)萃取三次。合併有機相，經飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後得到2-環丙氧基-4-氟-1-硝基苯。將所得粗品溶於甲醇(120mL)中，加入水(30mL)、鐵粉(7.0g，125.70mmol)、氯化銨(10.86g，201.12mmol)。反應液在80℃下攪拌2小時。反應結束後，矽藻土過濾，所得溶液用乙酸乙酯和水分層，有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後得到2-環丙氧基-4-氟苯胺(2.68g，收率：64%)。ESI-MS：168.0[M+1]+。
第二步：N-(2-環丙氧基-4-氟苯基)乙醯胺的合成
0℃下，向2-環丙氧基-4-氟苯胺(1.3g，7.77mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙胺(1.93mL，11.66mmol)、乙醯氯(0.61mL，8.55mmol)。反應液在0℃下攪拌30分鐘。反應結束後，用二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，分層後得到的有機相經飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後除去溶劑得到N-(2-環丙氧基-4-氟苯基)乙醯胺(1.55g，收率：95%)。ESI-MS：210.0[M+1]+。
第三步：N-(2-環丙氧基-4-氟-5-硝基苯基)乙醯胺的合成
250mL單口瓶中加入N-(2-環丙氧基-4-氟苯基)乙醯胺(1.55g，7.38mmol)及三氟醋酸酐(16mL)，冰鹽浴下冷卻至-10℃，滴加濃硝酸(0.8mL，11.8mmol)，控制溫度低於-5℃，滴加完畢，繼續-10℃攪拌反應1.5小時。將反應液緩慢倒入到90mL冰水中，析出固體，過濾，濾餅乾燥得到粗品。粗品經管柱層析分離得到N-(2-環丙氧基-4-氟-5-硝基苯基)乙醯胺(621mg，收率：33%)。ESI-MS：255.0[M+1]+。
第四步：2-環丙氧基-4-氟-5-硝基苯胺的合成
向N-(2-環丙氧基-4-氟-5-硝基苯基)乙醯胺(138mg，0.54mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入濃鹽酸(1mL)。反應液在60℃下攪拌3小時。反應結束後，除去溶劑，加入二氯甲烷(10mL)，再用飽和碳酸氫鈉溶液將pH調製鹼性。所得溶液經二氯甲烷萃取，合併有機相。所得有機相經飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，除去溶劑得到2-環丙氧基-4-氟-5-硝基苯胺(85mg，收率：73%)。ESI-MS：213.0[M+1]+。
中間體C1：3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的製備
第一步：1-(第三丁基)3-乙基2-(3-硝基吡啶-2-基)丙二酸酯的合成
在0℃將第三丁基乙基丙二酸酯(44.52g，236.5mmol)緩慢滴入氫化鈉(9.46g，236.5mmol)的四氫呋喃(200mL)的懸浮溶液中。混合物在室溫下攪拌0.5小時，再將2-氯-3-硝基吡啶(25.0g，157.7mmol)加入到混合物中。反應液在60℃攪拌1.5小時，反應完畢，冷卻至0℃，緩慢加入飽和氯化銨溶液將反應淬滅。混合物水洗，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品通過快速矽膠管柱分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-50%]得到1-(第三丁基)3-乙基2-(3-硝基吡啶-2-基)丙二酸酯(32.7g，收率：66.8%)。ESI-MS：255.0[M-55]+。
第二步：乙基2-(3-硝基吡啶-2-基)乙酸酯的合成
向1-(第三丁基)3-乙基2-(3-硝基吡啶-2-基)丙二酸酯(32.7g，84.3mmol)中加三氟乙酸(18.8ml，252.9mmol)。混合物在60℃攪拌1小時。反應液冷卻至室溫，減壓蒸餾除去三氟乙酸。剩餘物加入飽和碳酸氫鈉溶液，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾後得到乙基2-(3-硝基吡啶-2-基)乙酸酯(17.7g，收率：91.9%)。ESI-MS：211.0[M+1]+。
第三步：乙基2-甲基-2-(3-硝基吡啶-2-基)丙酸酯的合成
在0℃向乙基2-(3-硝基吡啶-2-基)乙酸酯(3.1g，14.7mmol)的N,N二甲基甲醯胺(30mL)溶液中加入碘甲烷(6.25g，44mmol)，18-冠醚-6(0.39g，1.47mmol)，再將氫化鈉(1.2g，29.4mmol)緩慢加入，混合物在0℃攪拌1小時，反應完畢，冰水淬滅反應，水洗，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品通過快速矽膠管柱層析分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-25%]得到乙基2-甲基-2-(3-硝基吡啶-2-基)丙酸酯(3.2g，收率：91%)。ESI-MS：239.0[M+1]+。
第四步：3,3-二甲基-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮的合成
向乙基2-甲基-2-(3-硝基吡啶-2-基)丙酸酯(3.2g，13.4mmol)的乙醇(20mL)的溶液中加入甲酸銨(3.4g，53.7mmol)，10%鈀碳(300mg)，混合物在90℃攪拌反應2小時。反應完畢，過濾反應液，濾液濃縮，剩餘物用水洗，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，得到粗品3,3-二甲基-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(1.72g，收率：79%)，直接用於下一步反應。ESI-MS：163.0[M+1]+。
第五步：3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的合成
將3,3-二甲基-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(1.22g，7.53mmol)溶於四氫呋喃(20mL)，冷卻至0℃，向溶液中滴加四氫鋁鋰的四氫呋喃溶液(4mL，2.5M)。混合物在50℃攪拌3小時。反應完畢，反應液用十水硫酸鈉淬滅至無氣泡產生。混合物過濾，濾液減壓蒸餾得到3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(1.2g，收率：100%)。ESI-MS：149.0[M+1]+。
中間體C2：1',2'-二氫螺(環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)的製備
第一步：乙基1-(3-硝基吡啶-2-基)環丙烷-1-羧酸酯的合成
將2-(3-硝基吡啶-2-基)乙酸酯(2.18g，9.85mmol)溶於二甲亞碸(50mL)中，再將二苯基(乙烯基)鋶三氟甲磺酸鹽(4.28g，11.82mmol)加入其中，室溫攪拌2分鐘，滴加2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮雜卓(4.42mL，29.56mmol)。反應液室溫攪拌0.5小時，用水洗，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，剩餘物管柱層析分離得到乙基1-(3-硝基吡啶-2-基)環丙烷-1-羧酸酯(2.05g，收率：82.79%)，ESI-MS：236.9[M+1]+。
第二步：乙基1-(3-胺基吡啶-2-基)環丙烷-1-羧酸酯的合成
向乙基1-(3-硝基吡啶-2-基)環丙烷-1-羧酸酯(2.05g，8.24mmol)的乙醇(20mL)的溶液中加入10%鈀碳(100mg)，混合物氫氣氛圍中室溫攪拌反應
2小時。反應完畢，過濾反應液，濾液濃縮，得到乙基1-(3-胺基吡啶-2-基)環丙烷-1-羧酸酯(1.70g，收率：100%)，直接用於下一步反應。ESI-MS：206.9[M+1]+。
第三步：螺(環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)-2'(1'H)-酮的合成
向乙基1-(3-胺基吡啶-2-基)環丙烷-1-羧酸酯(1.7g，8.24mmol)的乙醇(20mL)的溶液中加入36%質量分數濃鹽酸(0.5mL)，混合物在60℃攪拌反應18小時。反應完畢，反應液用氫氧化鈉溶液中和，水洗，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，剩餘物管柱層析分離得到螺(環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)-2'(1'H)-酮(0.4g，收率：28.8%)，ESI-MS：160.9[M+1]+。
第四步：1',2'-二氫螺(環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)的合成
將螺(環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)-2'(1'H)-酮(0.4g，2.48mmol)溶於四氫呋喃(10mL)，冷卻至0℃，向溶液中滴加四氫鋁鋰的四氫呋喃溶液(3mL，2.5M)。混合物在50℃攪拌3小時。反應完畢，反應液用十水硫酸鈉淬滅至無氣泡產生。混合物過濾，濾液減壓蒸餾得到1',2'-二氫螺(環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)(327mg，收率：89.6%)。ESI-MS：147.0[M+1]+。
中間體C3：1',2'-二氫螺(環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)的製備
第一步：螺(環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)-2'(1'H)-酮的合成
將氫化鈉(3.0g，74.5mmol)，六甲基磷醯三胺(12mL)溶於無水N,N-二甲基甲醯胺(60mL)，反應液加入1,3-二氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(4.0g，29.8mmol)，1,3-二碘丙烷(8.8g，29.8mmol)。反應液在氮氣保護0℃下攪拌1小時，反應結束，反應液用乙酸乙酯(100mL)飽和食鹽水(100mL)分層，有機相用飽和食鹽水(50mL)洗。所得有機相濃縮，剩餘物通過快速矽膠管柱層析分離[石油醚/乙酸乙酯=3：1]得到螺(環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)-2'(1'H)-酮(1.2g，23%)。ESI-MS：175.0[M+1]+。
第二步：1',2'-二氫螺(環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)的合成
將螺(環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)-2'(1'H)-酮(240mg，1.38mmol)溶於四氫呋喃(10mL)，反應液加入硼烷二甲硫醚溶液(1.4mL，14mmol)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌16小時，反應結束。反應液用乙酸乙酯(50mL)飽和食鹽水(50mL)分層，有機相用飽和食鹽水(50mL)洗。所得有機相濃縮，剩餘物通過快速矽膠管柱層析分離[石油醚/乙酸乙酯=2：1]得到1',2'-二氫螺(環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)(210mg，95%)。ESI-MS：161.0[M+1]+。
中間體C4：5'-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1',2'-二氫螺(環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)的製備
第一步：5'-溴-1',2'-二氫螺(環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)的合成
將1',2'-二氫螺(環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)(170mg，1.06mmol)溶於乙腈(10mL)，反應液加入N-溴丁二醯亞胺(188.8mg，1.06mmol)。反應液室溫下攪拌2小時。反應完畢，減壓蒸餾除去溶劑，剩餘物通過快速矽膠管柱層析分離得到5'-溴-1',2'-二氫螺(環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)(161mg，62.8%)。ESI-MS：239.1,241.1[M+1]+。
第二步：5'-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1',2'-二氫螺(環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)的合成
向反應瓶中加入5'-溴-1',2'-二氫螺(環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)(161mg，0.67mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)-1H-吡唑(280.2mg，1.35mmol)，磷酸鉀(428.8mg，2.02mmol)，三環己基膦(75.5mg，0.27mmol)，醋酸鈀(30.2mg，0.14mmol)，甲苯(30mL)。混合物氮氣置換三次，在氮氣保護下，加熱到110℃攪拌16小時。反應液過濾，濾液水洗，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品通過快速矽膠管柱層析分離[沖
提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-50%]得到5'-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1',2'-二氫螺(環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)(70mg，收率：40.2%)。ESI-MS：241.0[M+1]+。
中間體C5：3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的製備
第一步：2-碘-6-甲基-N-(2-甲基烯丙基)吡啶-3-胺的合成
在室溫下向2-碘-6-甲基吡啶-3-胺(2g，8.5mmol)的四氫呋喃(40mL)溶液中加入第三丁醇鉀(1.14g，10.2mmol)。混合物室溫下攪拌15分鐘。再將3-溴-2-甲基丙-1-烯(1.27g，9.4mmol)緩慢滴加至混合物中。反應液在室溫下攪拌2小時，反應完畢，減壓濃縮除去溶劑，剩餘物通過快速矽膠管柱層析分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-20%]得到2-碘-6-甲基-N-(2-甲基烯丙基)吡啶-3-胺(1.46g，收率：59%)。ESI-MS：288.9[M+1]+。
第二步：3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的合成
向反應瓶中加入2-碘-6-甲基-N-(2-甲基烯丙基)吡啶-3-胺(1.46g，5mmol)，甲酸鈉(413mg，6mmol)，四丁基氯化銨(1.67g，6mmol)，三乙胺(1.5g，15mmol)，醋酸鈀(224mg，1mmol)，二甲基亞碸(40mL)和水(1.5mL)。混合物氮氣置換三次，在氮氣保護下，加熱到120℃攪拌1小時。反應液過濾，濾液水洗，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品通過快速矽膠管
柱層析分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-30%]得到3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(660mg，收率：81%)。ESI-MS：163.0[M+1]+。
中間體C6：5-環丙基-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的製備
第一步：6-氯-2-碘吡啶-3-胺的合成
在室溫下向6-氯吡啶-3-胺(10g，77.8mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(150mL)溶液中加入N-碘丁二醯亞胺(19.3g，85.6mmol)。混合物室溫下攪拌過夜。反應完畢，反應液水洗，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓濃縮除去溶劑，剩餘物通過快速矽膠管柱層析分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-20%]得到6-氯-2-碘吡啶-3-胺(15.5g，收率：78.3%)。ESI-MS：254.8[M+1]+。
第二步：6-氯-2-碘-N-(2-甲基烯丙基)吡啶-3-胺的合成
在室溫下向6-氯-2-碘吡啶-3-胺(15.5g，60.9mmol)的四氫呋喃(200mL)溶液中加入第三丁醇鉀(8.2g，73.1mmol)。混合物室溫下攪拌15分鐘。再將3-溴-2-甲基丙-1-烯(9.9g，73.1mmol)緩慢滴加至混合物中。反應液在室溫下攪拌2小時，反應完畢，減壓濃縮除去溶劑，剩餘物通過快速矽膠管柱層析分
離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-20%]得到6-氯-2-碘-N-(2-甲基烯丙基)吡啶-3-胺(15.5g，收率：82.5%)。ESI-MS：308.8[M+1]+。
第三步：5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的合成
向反應瓶中加入6-氯-2-碘-N-(2-甲基烯丙基)吡啶-3-胺(15.5g，50.2mmol)，甲酸鈉(4.2g，60.3mmol)，四丁基氯化銨(16.8g，60.3mmol)，三乙胺(15.3g，150.7mmol)，醋酸鈀(1.69g，7.5mmol)，二甲基亞碸(200mL)和水(6.7mL)。混合物氮氣置換三次，在氮氣保護下，加熱到120℃攪拌1小時。反應液過濾，濾液水洗，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品通過快速矽膠管柱層析分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-30%]得到5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(6.6g，收率：70.8%)。ESI-MS：183.1[M+1]+。
第四步：5-環丙基-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的合成
向反應瓶中加入5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(450mg，2.5mmol)，環丙基硼酸(1.1g，12.4mmol)，磷酸鉀(1.94g，9.1mmol)，三環己基膦(138mg，0.5mmol)，醋酸鈀(55mg，0.3mmol)，甲苯(30mL)。混合物氮氣置換三次，在氮氣保護下，加熱到110℃攪拌6小時。反應液過濾，濾液水洗，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品通過快速矽膠管
柱層析分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-30%]得到5-環丙基-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(152mg，收率：33.0%)。ESI-MS：189.0[M+1]+。
中間體C7：3,3-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的製備
向反應瓶中加入5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(274mg，1.5mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(623.3mg，3.0mmol)，磷酸鉀(955.3mg，4.5mmol)，三環己基膦(168.3mg，0.6mmol)，醋酸鈀(67mg，0.3mmol)，甲苯(50mL)。混合物氮氣置換三次，在氮氣保護下，加熱到110℃攪拌16小時。反應液過濾，濾液水洗，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品通過快速矽膠管柱層析分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-50%]得到3,3-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(125mg，收率：35.8%)。ESI-MS：229.0[M+1]+。
中間體C8：5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的製備
第一步：6-溴-2-碘吡啶-3-胺的合成
在室溫下向6-溴吡啶-3-胺(1.73g，10mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(50mL)溶液中加入N-碘丁二醯亞胺(2.70g，12.0mmol)。混合物室溫下攪拌過夜。反應完畢，反應液水洗，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓濃縮除去溶劑，剩餘物通過快速矽膠管柱層析分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-20%]得到6-溴-2-碘吡啶-3-胺(2.1g，收率：66.4%)。ESI-MS：298.8,300.8[M+1]+。
第二步：6-溴-2-碘-N-(2-甲基烯丙基)吡啶-3-胺的合成
在室溫下向6-溴-2-碘吡啶-3-胺(2.09g，7.0mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液中加入第三丁醇鉀(8.4mL，8.4mmol，1M/mL)。混合物室溫下攪拌15分鐘。再將3-溴-2-甲基丙-1-烯(1.04g，7.7mmol)緩慢滴加至混合物中。反應液在室溫下攪拌2小時，反應完畢，減壓濃縮除去溶劑，剩餘物通過快速矽膠管柱層析分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-20%]得到6-溴-2-碘-N-(2-甲基烯丙基)吡啶-3-胺(2.1g，收率：69.8%)。ESI-MS：352.8,354.8[M+1]+。
第三步：5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的合成
向反應瓶中加入6-溴-2-碘-N-(2-甲基烯丙基)吡啶-3-胺(2.1g，5.9mmol)，甲酸鈉(0.49g，7.1mmol)，四丁基氯化銨(1.98g，7.1mmol)，三乙胺(1.8g，17.8mmol)，醋酸鈀(0.2g，0.9mmol)，二甲基亞碸(20mL)和水(2mL)。混合物氮氣置換三次，在氮氣保護下，加熱到120℃攪拌1小時。反應液過濾，濾液水洗，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品通過快速矽膠管
柱層析分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-30%]得到5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(0.6g，收率：38.6%)。ESI-MS：226.9,228.9[M+1]+。
中間體C9：3,3-二甲基-5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的製備
第一步：2-碘-N-(2-甲基烯丙基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺的合成
在室溫下向2-碘-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(2g，6.94mmol)的四氫呋喃(30mL)溶液中加入第三丁醇鉀(933mg，8.33mmol)。混合物室溫下攪拌15分鐘。再將3-溴-2-甲基丙-1-烯(1.17g，8.33mmol)緩慢滴加至混合物中。反應液在室溫下攪拌2小時，反應完畢，減壓濃縮除去溶劑，剩餘物通過快速矽膠管柱層析分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-20%]得到2-碘-N-(2-甲基烯丙基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(888mg，收率：37%)。ESI-MS：342.9[M+1]+。
第二步：3,3-二甲基-5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的合成
向反應瓶中加入2-碘-N-(2-甲基烯丙基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(888mg，2.6mmol)，甲酸鈉(212mg，3.1mmol)，四丁基氯化銨(862mg，3.1mmol)，三乙胺(788mg，7.8mmol)，醋酸鈀(116mg，0.52mmol)，二甲基亞碸(10mL)和
水(1mL)。混合物氮氣置換三次，在氮氣保護下，加熱到100℃攪拌1小時。反應液過濾，濾液水洗，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品通過快速矽膠管柱層析分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-30%]得到3,3-二甲基-5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(430mg，收率：76%)。ESI-MS：217.0[M+1]+。
中間體C10：5-氟-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的製備
第一步：2-溴-6-氟-N-(2-甲基烯丙基)吡啶-3-胺的合成
在室溫下向2-溴-6-氟吡啶-3-胺(1.91g，10.0mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液中加入第三丁醇鉀(12mL，12.0mmol，1M/mL)。混合物室溫下攪拌15分鐘。再將3-溴-2-甲基丙-1-烯(1.48g，11.0mmol)緩慢滴加至混合物中。反應液在室溫下攪拌1小時，反應完畢，加入水和乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品通過快速矽膠管柱層析分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-10%]得到2-溴-6-氟-N-(2-甲基烯丙基)吡啶-3-胺(1.7g，收率：69%)。ESI-MS：244.8[M+1]+。
第二步：5-氟-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的合成
向反應瓶中加入2-溴-6-氟-N-(2-甲基烯丙基)吡啶-3-胺(1.55g，6.3mmol)，甲酸鈉(0.52g，7.6mmol)，四丁基氯化銨(2.11g，7.6mmol)，三乙胺(1.92g，19.0mmol)，醋酸鈀(0.14g，0.6mmol)，二噁烷(80mL)。混合物氮氣置換三次，在氮氣保護下，加熱到100℃攪拌5小時。反應液過濾，濾液水洗，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品通過快速矽膠管柱層析分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-15%]得到5-氟-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(0.54g，收率：51%)。ESI-MS：167.0[M+1]+。
中間體C11：3,3-二甲基-1,2,3,5,6,7-六氫環戊二烯并[b]吡咯并[2,3-e]吡啶的製備
第一步：3-硝基-1,5,6,7-四氫-2H-環戊二烯并[b]吡啶-2-酮的合成
在0℃下，向1,5,6,7-四氫-2H-環戊二烯并[b]吡啶-2-酮(450mg，2.5mmol)的濃硫酸溶液中(98%質量分數，30mL)中緩慢滴加硝酸(65%質量分數，5.4g，55.6mmol)，混合物在0℃攪拌1小時，緩慢倒入冰水中，攪拌1小時，過濾，乾燥濾餅得到3-硝基-1,5,6,7-四氫-2H-環戊二烯并[b]吡啶-2-酮(3.5g，收率：52.5%)。ESI-MS：181.0[M+1]+。
第二步：2-氯-3-硝基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶的合成
向3-硝基-1,5,6,7-四氫-2H-環戊二烯并[b]吡啶-2-酮(2.5g，13.9mmol)的乙腈(50mL)溶液中加入三氯氧磷(6.4g，41.6mmol)，三乙基苄基氯化銨(1.9g，7.0mmol)，混合物在80℃攪拌1小時，減壓濃縮除去溶劑，剩餘物緩慢倒入冰水中，攪拌30分鐘。用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品通過快速矽膠管柱層析分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-50%]得到2-氯-3-硝基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶(985mg，收率：36.0%)。ESI-MS：198.9[M+1]+。
第三步：二乙基2-(3-硝基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-2-基)丙二酸酯的合成
在0℃下，向2-氯-3-硝基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶(814mg，5.1mmol)的二甲基亞碸(10mL)溶液中加入氫化鈉(220mg，5.5mmol)，混合物在0℃攪拌0.5小時，將丙二酸二乙酯(840mg，4.2mmol)加入混合物中，反應物在100℃下攪拌1小時，冷卻至室溫，用飽和氯化銨溶液淬滅反應，水洗反應液，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品通過快速矽膠管柱層析分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-30%]得到二乙基2-(3-硝基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-2-基)丙二酸酯(409mg，收率：30.0%)。ESI-MS：323.0[M+1]+。
第四步：乙基2-(3-硝基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-2-基)乙酸酯的合成
向二乙基2-(3-硝基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-2-基)丙二酸酯(409mg，1.3mmol)的二甲基亞碸(5mL)的溶液中加入水(0.91ml，5.1mmol)，氯化鋰(267mg，6.4mmol)。混合物在100℃攪拌24小時。反應液冷卻至室溫，水洗，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品通過快速矽膠管柱層析分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-50%]得到乙基2-(3-硝基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-2-基)乙酸酯(240mg，收率：76.0%)。ESI-MS：251.0[M+1]+。
第五步：乙基2-甲基-2-(3-硝基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-2-基)丙酸酯的合成
在0℃向乙基2-(3-硝基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-2-基)乙酸酯(240mg，0.96mmol)的N,N二甲基甲醯胺(5mL)溶液中加入碘甲烷(300mg，2.1mmol)，18-冠醚-6(26mg，0.1mmol)，再將氫化鈉(88mg，2.2mmol)緩慢加入，混合物在0℃攪拌1小時，反應完畢，冰水淬滅反應，水洗，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品通過快速矽膠管柱層析分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-25%]得到乙基2-甲基-2-(3-硝基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-2-基)丙酸酯(150mg，收率：56.0%)。ESI-MS：279.0[M+1]+。
第六步：3,3-二甲基-3,5,6,7-四氫環戊二烯并[b]吡咯并[2,3-e]吡啶-2(1H)-酮的合成
向2-甲基-2-(3-硝基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-2-基)丙酸酯(150mg，0.54mmol)的乙醇(5mL)的溶液中加入甲酸銨(272mg，4.3mmol)，10%鈀碳(50mg)，混合物在90℃攪拌反應16小時。反應完畢，過濾反應液，濾液濃縮，剩餘物用水洗，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，得到粗品3,3-二甲基-3,5,6,7-四氫環戊二烯并[b]吡咯并[2,3-e]吡啶-2(1H)-酮，直接用於下一步反應。ESI-MS：203.0[M+1]+。
第七步：3,3-二甲基-1,2,3,5,6,7-六氫環戊二烯并[b]吡咯并[2,3-e]吡啶的合成
將3,3-二甲基-3,5,6,7-四氫環戊二烯并[b]吡咯并[2,3-e]吡啶-2(1H)-酮粗品溶於四氫呋喃(5mL)，冷卻至0℃，向溶液中滴加四氫鋁鋰的四氫呋喃溶液(2mL，2.5M)。混合物在室溫攪拌4小時。反應完畢，反應液用十水硫酸鈉淬滅至無氣泡產生。混合物過濾，濾液減壓蒸餾得到3,3-二甲基-1,2,3,5,6,7-六氫環戊二烯并[b]吡咯并[2,3-e]吡啶粗品。ESI-MS：189.0[M+1]+。
中間體C12：5'-甲基-1',2'-二氫螺(環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)的製備
第一步：1-(第三丁基)3-乙基2-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸酯的合成
在0℃將1-第三丁基3-乙基丙二酸酯(35.45g，188.3mmol)緩慢滴入氫化鈉(6.95g，173.8mmol)的四氫呋喃(200mL)的懸浮溶液中。混合物在冰浴下攪拌0.5小時，再將2-氯-6-甲基-3-硝基吡啶(25g，144.8mmol)加入到混合物中。反應液在60℃攪拌18小時，反應完畢，冷卻至0℃，緩慢加入冰水將反應淬滅。混合物水洗，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品通過快速矽膠管柱層析分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-20%]得到1-(第三丁基)3-乙基2-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸酯(41g，收率：73.3%)。ESI-MS：325.0[M+1]+。
第二步：乙基2-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)乙酸酯的合成
將三氟乙酸(100mL)加入1-(第三丁基)3-乙基2-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸酯(41g，106.2mmol)中，混合物在60℃攪拌2小時。反應液減壓蒸餾，粗品用二氯甲烷稀釋，飽和碳酸氫鈉洗滌。無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品通過快速矽膠管柱層析分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-15%]得到乙基2-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)乙酸酯(22g，收率：89%)。ESI-MS：225.0[M+1]+。
第三步：乙基2-(3-胺基-6-甲基吡啶-2-基)乙酸酯的合成
向乙基2-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)乙酸酯(22g，95.4mmol)的甲醇(150mL)溶液中加入10%鈀碳(3.0g)。混合物在氫氣下攪拌室溫過夜，反應完
畢，過濾減壓蒸餾得到乙基2-(3-胺基-6-甲基吡啶-2-基)乙酸酯(17.5g，收率：82%)。ESI-MS：195.0[M+1]+。
第四步：5-甲基-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮的合成
將乙基2-(3-胺基-6-甲基吡啶-2-基)乙酸酯(17.5g，78.4mmol)加入到鹽酸(1M，100mL)的溶液中，混合物在55℃攪拌反應5小時。反應完畢，飽和碳酸氫鈉調至鹼性，用二氯甲烷：甲醇=10：1溶劑多次萃取。無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品通過快速矽膠管柱層析分離[沖提劑：二氯甲烷/甲醇：0-10%]得到5-甲基-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(7.8g，收率：67%)。ESI-MS：149.0[M+1]+。
第五步：5'-甲基螺(環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)-2'(1'H)-酮的合成
將氫化鈉(674.9mg，16.8mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)和六甲基磷醯三胺(2mL)，卻至0℃，向溶液中滴加5-甲基-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(1.0g，6.7mmol)和1,3-二碘丙烷(0.78mL，6.7mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(20mL)溶液。混合物在0℃攪拌1小時。反應完畢，反應液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品通過快速矽膠管柱層析分離[沖提劑：石油醚/乙酸乙酯：0-30%]得到5'-甲基螺(環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)-2'(1'H)-酮(260mg，收率：20%)。ESI-MS：189.0[M+1]+。
第六步：5'-甲基-1',2'-二氫螺(環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)的合成
將5'-甲基螺(環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)-2'(1'H)-酮(263mg，1.4mmol)溶於四氫呋喃(20mL)，冷卻至0℃，向溶液中滴加四氫鋁鋰的四氫呋喃溶液(1.7mL，2.5M)。混合物在50℃攪拌2小時。反應完畢，反應液用十水硫酸鈉淬滅至無氣泡產生。混合物過濾，濾液減壓蒸餾得到5'-甲基-1',2'-二氫螺(環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)(260mg，收率：76%)。ESI-MS：175.0[M+1]+。
中間體C13：3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2,2-d
2
的製備
第一步：乙基2-甲基-2-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)丙酸酯的合成
在0℃向乙基2-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)乙酸酯(23g，102.58mmol)的N,N二甲基甲醯胺(250mL)溶液中加入碘甲烷(43.68g，307.7mmol)，18-冠醚-6(0.39g，1.47mmol)，再將氫化鈉(10.3g，256.4mmol)緩慢加入，混合物在0℃攪拌1小時，反應完畢，冰水淬滅反應，水洗，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品通過快速矽膠管柱層析分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-25%]得到乙基2-甲基-2-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)丙酸酯(13g，收率：49.2%)。ESI-MS：253.0[M+1]+。
第二步：3,3,5-三甲基-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮的合成
向乙基2-甲基-2-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)丙酸酯(5.9g，23.4mmol)的乙醇(100mL)的溶液中加入10%鈀碳(300mg)，混合物在氫氣氛圍中攪拌反應2小時。反應完畢，過濾反應液，濾液濃縮，剩餘物用乙酸(50mL)溶解，90℃反應過夜。反應完畢，減壓蒸餾，得到3,3,5-三甲基-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(4.0g，收率：97%)，直接用於下一步反應。ESI-MS：163.0[M+1]+。
第三步：3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2,2-d
2
的合成
將3,3,5-三甲基-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(0.6g，3.4mmol)溶於四氫呋喃(25mL)，冷卻至0℃，向溶液中加入氘代四氫鋁鋰(0.43g，10.2mmol)。混合物在50℃攪拌2小時。反應完畢，反應液用十水硫酸鈉淬滅至無氣泡產生。混合物過濾，濾液減壓蒸餾得到粗品，通過快速矽膠管柱層析分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-25%]得到3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2,2-d 2(0.49g，收率：87%)。ESI-MS：165.0[M+1]+。
中間體C14：5-甲基-3,3-二(甲基-d
3
)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的製備
第一步：乙基2-(甲基-d
3
)-2-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)丙酸酯-3,3,3-d
3
的合成
在0℃向乙基2-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)乙酸酯(4g，17.84mmol)的N,N二甲基甲醯胺(30mL)溶液中加入氘代碘甲烷(19.16mL，307.73mmol)，18-冠醚-6(0.47g，1.78mmol)，再將氫化鈉(1.78g，44.60mmol)緩慢加入，混合物在0℃攪拌1小時，反應完畢，冰水淬滅反應，水洗，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品通過快速矽膠管柱層析分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-25%]得到乙基2-(甲基-d 3)-2-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)丙酸酯-3,3,3-d 3(3.2g，收率：91%)。ESI-MS：259.0[M+1]+。
第二步：5-甲基-3,3-二(甲基-d
3
)-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮的合成
向乙基2-(甲基-d 3)-2-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)丙酸酯-3,3,3-d 3(1.2g，4.64mmol)的乙醇(20mL)的溶液中加入甲酸銨(3.4g，53.7mmol)，10%鈀碳(300mg)，混合物在90℃攪拌反應2小時。反應完畢，過濾反應液，濾液濃縮，剩餘物用水洗，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，得到5-甲基-3,3-二(甲基-d 3)-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(0.75g，收率：88.6%)，直接用於下一步反應。ESI-MS：183.0[M+1]+。
第三步：5-甲基-3,3-二(甲基-d
3
)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
將5-甲基-3,3-二(甲基-d 3)-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(750mg，4.12mmol)溶於四氫呋喃(20mL)，冷卻至0℃，向溶液中滴加四氫鋁鋰的四氫呋喃溶液(2mL，2.5M)。混合物在50℃攪拌3小時。反應完畢，反應液用十水硫酸鈉淬滅至無氣泡產生。混合物過濾，濾液減壓蒸餾得到5-甲基-3,3-二(甲基-d 3)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(692mg，收率：89.9%)。ESI-MS：169.0[M+1]+。
中間體C15：5'-甲基-1',2'-二氫螺(環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)的製備
第一步：乙基1-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)環丙烷-1-羧酸酯的合成
將乙基2-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)乙酸酯(4.9g，21.8mmol)溶於二甲亞碸(30mL)，再加人二苯基(乙烯基)鋶三氟甲磺酸鹽(7.92g，21.8mmol)，室溫攪拌10分鐘，加入2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮雜環庚烯(9.8mL，65.6mmol)。反應液在室溫下攪拌1小時。反應液用乙酸乙酯(100mL)，飽和食鹽水(100mL)分層。有機相濃縮，剩餘物通過快速矽膠管柱層析分離[石油醚/乙酸乙酯=3/1]得到乙基1-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)環丙烷-1-羧酸酯(5.2g，95%)。ESI-MS：251.0[M+1]+。
第二步：5'-甲基螺(環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)-2'(1'H)-酮的合成
將乙基1-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)環丙烷-1-羧酸酯(5.2g，20.8mmol)溶於乙醇(100mL)，加入鈀/碳(500mg)，反應液在氫氣氛圍下室溫攪拌3小時，之後，反應加入濃鹽酸(1mL)，並加熱攪拌18小時，反應結束。反應液用矽藻土過濾濃縮，剩餘物用乙酸乙酯(50mL)飽和食鹽水(50mL)分層，有機相用飽和食鹽水(50mL)洗。所得有機相濃縮，剩餘物通過快速矽膠管柱層析分離[石油醚/乙酸乙酯=1/1]得到5'-甲基螺(環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)-2'(1'H)-酮(3.5g，96%)。ESI-MS：175.0[M+1]+。
第三步：5'-甲基-1',2'-二氫螺(環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)的合成
將5'-甲基螺(環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)-2'(1'H)-酮(3.0g，17.2mmol)溶於四氫呋喃(100mL)，反應液加入四氫鋁鋰的四氫呋喃溶液(17.0mL，42.5mmol)，反應液在氮氣保護下60℃攪拌2小時，反應結束。反應液用十水硫酸鈉緩慢淬滅，混合物過濾，濾液濃縮，剩餘物通過快速矽膠管柱層析分離[石油醚/乙酸乙酯=3/1]得到5'-甲基-1',2'-二氫螺(環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)(1.0g，36%)。ESI-MS：161.0[M+1]+。
中間體C16：3,3-二氟-5'-甲基-1',2'-二氫螺(環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)的製備
第一步：N-(2-溴-6-甲基吡啶-3-基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲醯胺的合成
將2-溴-6-甲基吡啶-3-胺(5.0g，26.73mmol)，3,3-二氟環丁烷-1-羧酸(4.37g，32.08mmol)，1-甲基咪唑(6.58g，80.2mmol)溶於乙腈(150mL)，加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽(9.00g，32.08mmol)，混合物在室溫攪拌3小時。反應完畢，反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品通過快速矽膠管柱層析分離[沖提劑：石油醚/乙酸乙酯：0-30%]得到N-(2-溴-6-甲基吡啶-3-基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲醯胺(7.8g，收率：95%)。ESI-MS：304.8[M+1]+。
第二步：N-(2-溴-6-甲基吡啶-3-基)-3,3-二氟-N-(4-甲氧苄基)環丁烷-1-甲醯胺的合成
向N-(2-溴-6-甲基吡啶-3-基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲醯胺(3.0g，9.8mmol)的乙腈(50mL)溶液中加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(2.01mL，14.75mmol)和碳酸鉀(4.08g，29.5mmol)。混合物在90℃攪拌反應18小時，反應完畢，過濾減壓蒸餾，粗品通過快速矽膠管柱層析分離[沖提劑：石油醚/乙酸乙酯：0-25%]
得到N-(2-溴-6-甲基吡啶-3-基)-3,3-二氟-N-(4-甲氧苄基)環丁烷-1-甲醯胺(3.8g，收率：90%)。ESI-MS：425.0[M+1]+。
第三步：3,3-二氟-1'-(4-甲氧苄基)-5'-甲基螺(環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)-2'(1'H)-酮的合成
向N-(2-溴-6-甲基吡啶-3-基)-3,3-二氟-N-(4-甲氧苄基)環丁烷-1-甲醯胺(3.2g，7.5mmol)的二噁烷(50mL)溶液中加入[1,3-雙(2,6-二異丙基苯)咪唑-2-叉](3-氯吡啶)二氯化鈀(512mg，0.7mmol)，第三丁醇鈉(1.45g，15.0mmol)，混合物在氮氣保護下於100℃攪拌反應5小時。反應完畢，反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品通過快速矽膠管柱層析分離[沖提劑：石油醚/乙酸乙酯：0-30%]得到3,3-二氟-1'-(4-甲氧苄基)-5'-甲基螺(環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)-2'(1'H)-酮(2.0g，收率：77%)。ESI-MS：345.0[M+1]+。
第四步：3,3-二氟-5'-甲基螺(環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)-2'(1'H)-酮的合成
將3,3-二氟-1'-(4-甲氧苄基)-5'-甲基螺(環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)-2'(1'H)-酮(1.8g，5.2mmol)溶於二氯甲烷(3mL)，向溶液中加入三氟甲磺酸(3.5mL)。混合物在室溫攪拌過夜。反應完畢，粗品用二氯甲烷稀釋，飽和碳酸
氫鈉洗滌。無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品通過快速矽膠管柱層析分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-50%]得到3,3-二氟-5'-甲基螺(環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)-2'(1'H)-酮(1.1g，收率：93%)。ESI-MS：225.0[M+1]+。
第五步：3,3-二氟-5'-甲基-1',2'-二氫螺(環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)的合成
將3,3-二氟-5'-甲基螺(環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)-2'(1'H)-酮(250mg，1.1mmol)溶於四氫呋喃(20mL)，冷卻至0℃，向溶液中滴加四氫鋁鋰的四氫呋喃溶液(1.3mL，2.5M)。混合物在50℃攪拌2小時。反應完畢，反應液用十水硫酸鈉淬滅至無氣泡產生。混合物過濾，濾液減壓蒸餾得到3,3-二氟-5'-甲基-1',2'-二氫螺(環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶)(250mg，收率：100%)。ESI-MS：211.0[M+1]+。
中間體C17：5,6-二氟-3,3-二甲基二氫吲哚的製備
第一步：5,6-二氟-3,3-二甲基二氫吲哚-2-酮的合成
-78℃下，在5,6-二氟二氫吲哚-2-酮(5.0g，29.5mmol)和氯化鋰(6.2g，148mmol)的四氫呋喃(100mL)懸濁液中，慢慢滴入2.5M的正丁基鋰溶液(59.2mL，148mmol)。反應在-78℃下攪拌30分鐘，然後加入碘甲烷(21.0g，148
mmol)。反應在-78℃下繼續攪拌30分鐘，然後室溫攪拌2小時。用乙酸乙酯和水分層。有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後管柱層析分離[石油醚/乙酸乙酯=5：1]得到5,6-二氟-3,3-二甲基二氫吲哚-2-酮(3.6g，收率：61%)。ESI-MS：198.0[M+1]+。
第二步：5,6-二氟-3,3-二甲基二氫吲哚的合成
在5,6-二氟-3,3-二甲基二氫吲哚-2-酮(3.6g，18mmol)的四氫呋喃(80mL)溶液中，加入2.5M的四氫鋰鋁的四氫呋喃溶液(28.8mL，72mmol)。在50℃下攪拌3小時。加入十水合硫酸鈉淬滅，過濾。有機相濃縮後管柱層析分離[石油醚/乙酸乙酯=3：1]得到5,6-二氟-3,3-二甲基二氫吲哚(1.8g，收率：54%)。ESI-MS：184.0[M+1]+。
1H NMR(DMSO-d 6)δ 7.03(dd,J=10.4,8.3Hz,1H),6.40(dd,J=11.8,6.7Hz,1H),5.58(s,1H),3.19(s,2H),1.20(s,6H)。
中間體D1：異丙基2-氯-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯的製備
室溫下，將異丙基2,4-二氯嘧啶-5-羧酸酯(147.8mg，0.63mmol)溶解在異丙醇(5mL)中，依次加入3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(85.0mg，0.52mmol)及N,N-二異丙基乙胺(101.6mg，0.77mmol)。反應液微波
100℃下攪拌16小時。反應結束後，除去溶劑，經矽膠管柱層析分離[石油醚：乙酸乙酯=4：1]得到異丙基2-氯-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(100mg，收率：49.2%)。ESI-MS：361.0[M+1]+。
中間體D2~D19的製備參照中間體D1的製備方法製備得到：
中間體E1：異丙基2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯的製備
將異丙基2-氯-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(100mg，0.26mmol)，N 1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N 1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(70mg,0.26mmol)，1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(51mg，0.08mmol)，醋酸鈀(9.3mg，0.04mmol)和碳酸銫(135.3mg，0.4mmol)溶於二噁烷(25mL)，反應液在氮氣保護下120℃攪拌2小時，反應結束。反應液用矽藻土過濾。所得濾液濃縮，剩餘物通過快速矽膠管柱分離[二氯甲烷：甲醇=10：1]得到異丙基2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(72mg，收率：43%)。ESI-MS：593.4[M+1]+。
中間體E2~E20的製備參照中間體E1的製備方法製備得到：
中間體E21-1：異丙基2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯的製備
在4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(103mg，0.55mmol)的1,4-二噁烷(20mL)溶液中加入異丙基2-氯-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(200mg，0.55mmol)和一水合對甲苯磺酸(95.4mg，0.55mmol)。反應在120℃下攪拌5小時。用二氯甲烷和水分層。有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後剩餘物矽膠管柱層析分離得到異丙基2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(212mg，收率：73.4%)。ESI-MS：511.2[M+1]+。
中間體E23-1~E37-1的製備參照中間體E21-1的製備方法製備得到：
中間體E21：異丙基(R)-2-((4-(3-(二甲胺基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯的製備
在異丙基2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(100mg，0.20mmol)的1,4-二噁烷(30mL)溶液中加入(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(33.6mg，0.29mmol)和二異丙基乙胺(50.6mg，0.40mmol)。反應在120℃下攪拌18小時。用二氯甲烷和水分層。有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後管柱層析分離[二氯甲烷：甲醇=10：1]得到異丙基(R)-2-((4-(3-(二甲胺基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(120mg，收率：95%)。ESI-MS：605.3[M+1]+。
中間體E22~E77的製備參照中間體E21的製備方法製備得到：
中間體E78：異丙基4-(3,3-二甲基-5-(丙-1-炔-1-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-羧酸酯的製備
將異丙基4-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-羧酸酯(300mg，0.45mmol)，丙炔(9mL，1M，9mmol)，四(三苯基膦)鈀(103mg，0.09mmol)和CuI(17mg，0.09mmol)溶於10mL的三乙胺和四氫呋喃(5：1)混合
溶液裡。反應液在氮氣保護下室溫攪拌18小時，反應結束。反應液用矽藻土過濾。所得濾液濃縮，剩餘物通過快速矽膠管柱層析分離[二氯甲烷：甲醇=10：1]得到異丙基4-(3,3-二甲基-5-(丙-1-炔-1-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-羧酸酯(220mg，收率：79.5%)。ESI-MS：617.3[M+1]+。
中間體E79~E88的製備參照中間體E78的製備方法製備得到：
中間體E89：異丙基4-(3,3-二甲基-5-乙烯基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-羧酸酯的製備
將異丙基4-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-羧酸酯(100mg，0.15mmol)，2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(46.8mg，0.3mmol)，碳酸鈉(48mg，0.45mmol)，醋酸鈀(4mg，0.02mmol)和三苯基膦(8mg，0.3mmol)溶於乙二醇二甲醚(5mL)和水(1mL)中，反應液在氮氣保護下90℃攪拌18小時，反應結束。反應液用矽藻土過濾。所得濾液濃縮，剩餘物通過快速矽膠管柱層析分離[二氯甲烷：甲醇=10：1]得到異丙基4-(3,3-二甲基-5-乙烯基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-羧酸酯(66mg，收率：73.3%)。ESI-MS：605.3[M+1]+。
中間體E90的製備參照中間體E89的製備方法製備得到：
中間體E91：異丙基4-(5-氰基-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-羧酸酯的製備
將異丙基4-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-羧酸酯(100mg，0.15mmol)，氰化鋅(35.7mg，0.3mmol)和四(三苯基膦)鈀(17.6mg，0.015mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)和水(1mL)中，反應液在氮氣保護下90℃攪拌2小時，反應結束。反應液用矽藻土過濾。所得濾液濃縮，剩餘物通過快速矽膠管柱層析分離[二氯甲烷：甲醇=10：1]得到異丙基4-(5-氰基-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-羧酸酯(82mg，收率：89.3%)。ESI-MS：604.2[M+1]+。
中間體E92：異丙基4-(5-(吖丁啶-1-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-羧酸酯
將異丙基4-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-羧酸酯(100mg，0.15mmol)，雜氮環丁烷(100mg，1.7mmol)，1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(37.8mg，0.06mmol)，醋酸鈀(6.8mg，0.03mmol)和碳酸銫(99mg，0.3mmol)溶於二噁烷(12mL)，反應液在氮氣保護下120℃攪拌2小時，反應結束。反應液用矽藻土過濾。所得濾液濃縮，剩餘物通過快速矽膠管柱層析分離[二氯甲烷：甲醇=10：1]得到異丙基4-(5-(吖丁啶-1-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-羧酸酯(52mg，收率：53.9%)。ESI-MS：634.5[M+1]+。
中間體E93-1：異丙基2-((4-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯的製備
在異丙基2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(400mg，0.78mmol)的1,4-二噁烷(30mL)溶液中加入2-(甲基胺基)乙烷-1-醇(0.10mL，1.18mmol)和二異丙基
乙胺(0.26mL，1.57mmol)。反應在120℃下攪拌18小時。用二氯甲烷和水分層。有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後管柱層析分離[二氯甲烷：甲醇=10：1]得到異丙基2-((4-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(120mg，收率：95%)。ESI-MS：566.3[M+1]+。
中間體E95-1~E97-1，E99-1的製備參照中間體E93-1的製備方法製備得到：
中間體E93-2：異丙基2-((2-甲氧基-4-(甲基(2-((甲磺醯)氧基)乙基)胺基)-5-硝基苯基)胺基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯的製備
將異丙基2-((4-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(410mg，0.73mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，冷卻至0℃，加入N,N-二異丙基乙胺(0.36mL，2.18mmol)和甲磺醯氯(0.07mL，0.87mmol)。反應液在0℃下攪拌0.5小時。除去溶劑後，矽膠管柱層析分離[二氯甲烷：甲醇=10：1]得到異丙基2-((2-甲氧基-4-(甲基(2-((甲磺醯)氧基)乙基)胺基)-5-硝基苯基)胺基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(470mg，收率：89%)。ESI-MS：644.3[M+1]+。
中間體E95-2~E97-2，E99-2的製備參照中間體E93-2的製備方法製備得到：
中間體E93：異丙基2-((2-甲氧基-4-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)胺基)-5-硝基苯基)胺基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯
在異丙基2-((2-甲氧基-4-(甲基(2-((甲磺醯)氧基)乙基)胺基)-5-硝基苯基)胺基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(1.0g，4.5mmol)的乙腈(30mL)溶液中，加入吡咯烷(0.03mL，0.37mmol)和碳酸鉀(1.2g，9.0mmol)。反應液在50℃下攪拌18小時。除去溶劑後，矽膠管柱層析分離[二氯甲烷：甲醇=10：1]得到異丙基2-((2-甲氧基-4-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)胺基)-5-硝基苯基)胺基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(40mg，收率：31.7%)。ESI-MS：310.3[M/2+1]+。
中間體E94~E100的製備參照中間體E93的製備方法製備得到：
中間體F1：異丙基2-((5-胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧苯基)胺基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯的製備
在異丙基2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(72mg，0.11mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入10%鈀碳(10mg)。反應在室溫攪拌0.5小時，過濾，濃縮後得到異丙基2-((5-胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧苯基)胺基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(65mg，收率：86.3%)。ESI-MS：563.3[M+1]+。
中間體F2：異丙基2-((5-胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-異丙氧基苯基)胺基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯的製備
在異丙基2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-異丙氧基-5-硝基苯基)胺基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(129mg，0.21mmol)的甲醇/水混合溶液[甲醇：水(v/v)=2：1](30mL)中加入鐵粉(104mg，1.87mmol)及氯化銨(101mg，1.87mmol)。反應液在100℃下攪拌1小時，過濾。所得溶液用乙酸乙酯和水分層，有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後得到異丙基2-((5-胺基-4-((2-(二甲胺基)乙
基)(甲基)胺基)-2-異丙氧基苯基)胺基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(92mg，收率：74.6%)。ESI-MS：591.4[M+1]+。
中間體F3~F93的製備參照中間體F1或F2的製備方法製備得到：
中間體G1：異丙基2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-((第三-丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧苯基)胺基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯的製備
將異丙基2-((5-胺基-4-((2-((第三-丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧苯基)胺基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(120mg，0.19mmol)溶於無水乙腈/水(3mL/1mL)中。向溶液中加入N,N-二異丙基乙胺(71.7mg，0.56mmol)。反應液於0℃下加入丙烯醯氯(33.5mg，0.37mmol)。攪拌30分鐘後，用二氯甲烷和水分層，有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後反相管柱層析分離[40-50%乙腈/水]得到異丙基2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-((第三-丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧苯基)胺基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(110mg，收率：64.3%)。ESI-MS：703.4[M+1]+。
中間體G2~G5的製備參照中間體G1的製備方法製備得到：
二、具體實施例的製備
實施例1：異丙基2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧苯基)胺基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯的製備
將異丙基2-((5-胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧苯基)胺基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(65mg，0.1mmol，1eq.)溶於乙腈/水(3mL/1mL)中。向溶液中加入N,N-二異丙基乙胺(20mg，0.15mmol，1.5eq.)。反應液於0℃下加入丙烯醯氯(12mg，0.13mmol，1.3eq.)。反應液在0℃下攪拌10分鐘。濃縮後反相管柱層析分離[40-50%乙腈/水]得到異丙基2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧苯基)胺基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(7.2mg，收率：11.2%)。ESI-MS：617.4[M+1]+。
1HNMR(MeOH-d 4)δ 8.97(s,1H),8.55(s,1H),7.11(d,J=8.2Hz,1H),6.92-6.79(m,2H),6.53-6.39(m,1H),6.26(dd,J=17.0,1.9Hz,1H),5.70(dd,J=10.1,1.9Hz,1H),4.98-4.81(m,1H),3.94(s,2H),3.83(s,3H),2.95(t,J=6.0Hz,2H),2.59(s,3H),2.37(d,J=6.0Hz,5H),2.20(s,6H),1.31(s,6H),1.05(d,J=6.2Hz,6H)。
以下實施例的製備參照實施例1的製備方法製備得到。其中實施例60~62由手性拆分分離得到。拆分條件：手性管柱：IC管柱，管柱溫：40℃，流動相：正己烷(0.1%二乙胺)：乙醇(0.1%二乙胺)=50：50或60：40，流速：1毫升每分鐘。
上述實施例製備得到的化合物核磁數據如下：
實施例9：異丙基2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧苯基)胺基)-4-(5-乙炔基-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯的製備
第一步：乙基4-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸酯的合成
將5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(800mg，3.5mmol，1eq.)和乙基4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸酯(819mg，3.5mmol，1eq.)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中。反應液於0℃下加入氫化鈉(253.66mg，10.6mmol，3eq.)。反應在室溫下攪拌1小時。用乙酸乙酯和水分層，有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經矽膠管柱層析分離[石油醚：乙酸乙酯=4：1]得到乙基4-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸酯(660mg，收率：44%)。ESI-MS：423.0,425.0[M+1]+。
第二步：4-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸的合成
將乙基4-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸酯(660mg，1.6mmol，1eq.)和氫氧化鋰(382mg，7.8mmol，5eq.)溶於甲醇/水/四氫呋喃(3mL/3mL/6mL)中。反應液在室溫下攪拌過夜。將反應液用1N的鹽酸溶液調至酸性後用二氯甲烷萃取，有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後得到4-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸(440mg，收率：71%)。ESI-MS：395.1,397.1[M+1]+。
第三步：異丙基4-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸酯的合成
向4-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸(440mg，1.1mmol)的二氯甲烷(15mL)中加入N,N-二甲基甲醯胺(0.05mL，0.68mmol)和草醯氯(0.20mL，2.28mmol)。反應液在室溫下攪拌1小時後，向上述反應液中加入異丙醇(6mL)，加熱至60℃攪拌1個小時。用乙酸乙酯和水分層，有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經矽膠管柱層析分離[石油醚：乙酸乙酯=3：1]得到異丙基4-(5-溴-3,3-
二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸酯(200mg，收率：40%)。ESI-MS：437.0,439.0[M+1]+。
第四步：異丙基4-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-(甲磺醯)嘧啶-5-羧酸酯的合成
將異丙基4-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸酯(200mg，0.46mmol，1eq.)在四氫呋喃/水(6mL/0.6mL)的溶液中加入過硫酸氫鉀(562mg，0.92mmol，2eq.)，反應液在室溫下攪拌3小時。用乙酸乙酯和水分層，有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經矽膠管柱層析分離[石油醚：乙酸乙酯=5：1]得到異丙基4-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-(甲磺醯)嘧啶-5-羧酸酯(42mg，收率：20%)。ESI-MS：469.1,471.1[M+1]+。
第五步：異丙基4-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-羧酸酯的合成
將異丙基4-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-(甲磺醯)嘧啶-5-羧酸酯(42mg，0.09mmol，1eq.)和N-(4-((2-(二甲胺基)乙
基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)甲醯胺(32mg，0.11mmol，1.2eq.)溶於N,N-二甲基乙醯胺(5mL)中。反應液於0℃下加入氫化鈉(25mg，0.61mmol，3eq.)。反應在室溫下攪拌1小時。加水，繼續攪拌0.5小時。用乙酸乙酯和水分層，有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經矽膠管柱層析分離[石油醚：乙酸乙酯=4：1]得到異丙基4-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-羧酸酯(46mg，收率：78%)。ESI-MS：657.3,659.3[M+1]+。
第六步：異丙基4-(3,3-二甲基-5-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-羧酸酯的合成
將異丙基4-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-羧酸酯(46mg，0.07mmol，1eq.)，三甲基乙炔基矽(21mg，0.21mmol，3eq.)，三乙胺(21mg，0.21mmol，3eq.)，雙(三苯基膦)二氯化鈀(21mg，0.28mmol，0.4eq.)和碘化亞銅(5mg，0.28mmol，0.4eq.)溶於四氫呋喃(6mL)，反應液在氮氣保護下室溫攪拌3小時，反應結束。反應液用矽藻土過濾。所得濾液濃縮，剩餘物通過快速矽膠管柱層析分離[二氯甲烷：甲醇=10：1]得到異丙基4-(3,3-二甲基-5-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-((4-((2-(二甲胺
基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-羧酸酯(36mg，收率：76.21%)。ESI-MS：675.3[M+1]+。
第七步：異丙基2-((5-胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧苯基)胺基)-4-(3,3-二甲基-5-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯的合成
在4-(3,3-二甲基-5-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-羧酸酯(36mg，0.05mmol，1eq.)的乙醇/水(3mL/3ml)的懸濁液中加入鐵粉(30mg，0.53mmol，10eq.)和氯化銨(29mg，0.53mmol，10eq.)。反應在95℃攪拌回流2小時。用二氯甲烷和水分層，有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後得到異丙基2-((5-胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧苯基)胺基)-4-(3,3-二甲基-5-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(30mg，收率：73.17%)。ESI-MS：645.4[M+1]+。
第八步：異丙基2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧苯基)胺基)-4-(5-乙炔基-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯的合成
將異丙基2-((5-胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧苯基)胺基)-4-(3,3-二甲基-5-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(30mg，0.05mmol，1eq.)溶於無水乙腈/水(3mL/3mL)中。向溶液中加入N,N-二異丙基乙胺(31mg，0.25mmol，5eq.)。反應液於0℃下加入丙烯醯氯(9mg，0.1mmol，2eq.)。攪拌30分鐘後，向反應液中加入碳酸鉀(35mg，0.25mmol，5eq.)和乙醇(3mL)，上述反應液在室溫下攪拌30分鐘。用二氯甲烷和水分層，有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後反相管柱層析分離[40-50%乙腈/水]得到異丙基2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧苯基)胺基)-4-(5-乙炔基-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(7.6mg，收率：24%)。ESI-MS：627.3[M+1]+。
1HNMR(DMSO-d 6)δ 10.08(s,1H),8.83-8.57(m,3H),7.19(t,J=14.6Hz,2H),7.01(s,1H),6.41(dd,J=16.9,10.1Hz,1H),6.23(dd,J=16.9,2.2Hz,1H),5.75(dd,J=10.1,2.2Hz,1H),4.93(p,J=6.2Hz,1H),4.16(s,1H),3.93(s,2H),3.81(s,3H),2.88(t,J=5.8Hz,2H),2.72(s,3H),2.30(d,J=5.8Hz,2H),2.20(s,6H),1.28(s,6H),1.12(d,J=6.2Hz,6H)。
實施例15：異丙基2-((5-丙烯醯胺基-2-甲氧基-4-(甲基(2-(甲基胺基)乙基)胺基)苯基)胺基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯的製備
將異丙基2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-((第三-丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧苯基)胺基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(110mg，0.16mmol)溶於無水二氯甲烷(5mL)中。向溶液中加入三氟乙酸(1mL)。反應液室溫攪拌1小時。減壓蒸餾除去溶劑，剩餘物反相管柱層析分離得到異丙基2-((5-丙烯醯胺基-2-甲氧基-4-(甲基(2-(甲基胺基)乙基)胺基)苯基)胺基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-5-羧酸酯(19.1mg，收率：19.0%)。ESI-MS：603.4[M+1]+。
1HNMR(DMSO-d 6)δ 10.33(s,1H),8.81(s,1H),8.55(d,J=10.6Hz,2H),7.20(s,1H),6.94(s,1H),6.82(d,J=8.3Hz,1H),6.55(dd,J=16.9,10.1Hz,1H),6.22(dd,J=17.0,2.2Hz,1H),5.72(dd,J=10.1,2.2Hz,1H),4.92(p,J=6.2Hz,1H),3.86(s,2H),3.80(s,3H),2.88-2.81(m,2H),2.70(s,3H),2.59(t,J=5.4Hz,2H),2.36(d,J=17.4Hz,6H),1.26(s,6H),1.12(d,J=6.3Hz,6H)。
以下實施例的製備參照實施例15的製備方法製備得到：
上述實施例製備得到的化合物核磁數據如下：
生物學測試評價
(細胞增殖實驗)
(一)試劑和耗材
胎牛血清FBS(GBICO,Cat#10099-141)；
CellTiter-Glo®發光法細胞活力檢測試劑盒(Promega,Cat#G7572)；
黑色透明平底96孔板(Corning®,Cat# 3603)。
(二)儀器
SpectraMax多標記微孔板檢測儀MD,2104-0010A；
二氧化碳培養箱，Thermo Scientific 3100系列；
生物安全櫃，Thermo Scientific，1300系列A2型；
倒置顯微鏡，Olympus,CKX41SF；
西門子冰箱KK25E76TI。
(三)細胞系和培養條件
(四)實驗步驟
1、細胞培養和接種：
(1)收穫處於對數生長期的細胞，並使用血小板計數器對細胞進行計數。通過台盼藍排除法檢測細胞活力，以確保細胞活力在90%以上。
(2)調整細胞濃度以達到所需的最終密度；將90μL細胞懸液添加到96孔板中。
(3)將細胞在96孔板中於37℃，5%CO2和95%濕度下孵育過夜。
2、T0基準數據：
(1)在裝有細胞的T0平板的每個孔中加入10μL PBS。
(2)解凍CTG試劑，並將細胞板平衡至室溫30分鐘。
(3)向每個孔中添加等體積的CTG溶液。
(4)在定軌搖床上振動5分鐘以裂解細胞。
(5)將細胞板在室溫下放置20分鐘以穩定發光信號。
(6)讀取T0螢光信號值。
3、化合物稀釋和添加
(1)根據化合物信息表，將相應體積的DMSO加入相應的化合物粉末中，以製備10mM儲備液。
(2)準備1000倍，3.16倍稀釋的化合物溶液。
(3)用PBS將1000×稀釋的化合物溶液稀釋100倍，以製備10倍的化合物溶液，最高濃度為10μM，9種濃度，稀釋3.16倍，在接種有96孔板的每個孔中加入10μL藥物溶液，接種細胞。每個化合物的濃度設置三個重複孔，DMSO的最終濃度為0.1%。
(4)將細胞置於裝有藥物的96孔板中，溫度為37℃，5%CO2和95%濕度，繼續培養72小時，然後進行CTG分析。
4、螢光信號讀取
(1)解凍CTG試劑，並將細胞板平衡至室溫30分鐘。
(2)向每個孔中添加等體積的CTG溶液。
(3)在定軌搖床上振動5分鐘以裂解細胞。
(4)將細胞板在室溫放置20分鐘以穩定螢光信號。
(5)讀取螢光值。
5、數據處理
使用GraphPad Prism 7.0軟件分析數據，並使用非線性S曲線回歸擬合數據以獲得劑量效應曲線，並據此計算IC50值(單位：nM)，具體實驗結果見表1：細胞存活率(%)=(Lum試驗藥物-Lum培養液對照)/(Lum細胞對照-Lum培養液對照)×100%。
表1：生物學測試結果
從具體實施例化合物生物活性數據來看，本發明系列化合物在細胞水平上對EGFR外顯子20插入、缺失或其它突變具有很強的抑制作用，且對EGFR WT的選擇性達到10倍以上，部分實施例化合物甚至獲得了20倍以上的選擇性，相對於陽性化合物不足5倍的選擇性，本發明系列化合物獲得的選擇性更高，具有更好的開發前景。
在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述公開內
容之後，所屬技術領域具有通常知識者可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附申請專利範圍所限定的範圍。
Claims (18)
- 一種式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，X為CH或N；Y1和Y2各自獨立地為CH或N；Z為CR11或N；R1選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR12、-C0-8烷基-O-R13、-C0-8烷基-C(O)OR13、-C0-8烷基-C(O)R14、-C0-8烷基-O-C(O)R14、-C0-8烷基-NR15R16、-C0-8烷基-C(=NR15)R14、-C0-8烷基-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8烷基-C(O)NR15R16和-C0-8烷基-N(R15)-C(O)R14，或者，R1和相鄰的R10與其直接相連的部分一起形成C3-12環烷基或3-12員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR12、-C0-8烷基-O-R13、-C0-8烷基-C(O)OR13、-C0-8烷基-C(O)R14、-C0-8烷基-O-C(O)R14、-C0-8烷基-NR15R16、-C0-8烷基-C(=NR15)R14、-C0-8烷基-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8烷基-C(O)NR15R16和-C0-8烷基-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代；R2a和R2b各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基，或者，R2a和R2b與其直接相連的碳原子一起形成C3-6環烷基或3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR12、-C0-8烷基-O-R13、-C0-8烷基-C(O)OR13、-C0-8烷基-C(O)R14、-C0-8烷基-O-C(O)R14、-C0-8烷基-NR15R16、-C0-8烷基-C(=NR15)R14、-C0-8烷基-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8烷基-C(O)NR15R16和-C0-8烷基-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代；R3a和R3b各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基；R4選自氫、氘、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、=O、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷基、C3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基和-C0-8烷基-NR15R16的取代基所取代；R5選自氫、氘、羥基、C1-10烷基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環烷基和3-6員雜環基；R6選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6- 10芳基、5-10員雜芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR12、-C0-8烷基-O-R13、-C0-8烷基-C(O)OR13、-C0-8烷基-C(O)R14、-C0-8烷基-O-C(O)R14、-C0-8烷基-NR15R16、-C0-8烷基-C(=NR15)R14、-C0-8烷基-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8烷基-C(O)NR15R16和-C0-8烷基-N(R15)-C(O)R14；R7選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR12、-C0-8烷基-O-R13、-C0-8烷基-C(O)OR13、-C0-8烷基-C(O)R14、-C0-8烷基-O-C(O)R14、-C0-8烷基-NR15R16、-C0-8烷基-C(=NR15)R14、-C0-8烷基-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8烷基-C(O)NR15R16和-C0-8烷基-N(R15)-C(O)R14；R8和R9各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環烷基和3-6員雜環基，或者，R8和R9與其直接相連的氮原子一起形成3-12員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷基、C3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基和-C0-8烷基-NR15R16的取代基所取代；或者，R6、R7或R9其中之一和R5與其直接相連的部分一起形成4-6員雜環基，R6、R7或R9其中另兩個如前所定義，該4-6員雜環基視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR12、-C0-8烷基-O-R13、-C0-8烷基-C(O)OR13、-C0-8烷基-C(O)R14、-C0-8烷基-O-C(O)R14、-C0-8烷基-NR15R16、 -C0-8烷基-C(=NR15)R14、-C0-8烷基-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8烷基-C(O)NR15R16和-C0-8烷基-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代，或者，R7和R8與其直接相連的部分一起形成4-6員雜環基，該4-6員雜環基視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR12、-C0-8烷基-O-R13、-C0-8烷基-C(O)OR13、-C0-8烷基-C(O)R14、-C0-8烷基-O-C(O)R14、-C0-8烷基-NR15R16、-C0-8烷基-C(=NR15)R14、-C0-8烷基-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8烷基-C(O)NR15R16和-C0-8烷基-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代，或者，為如下結構：其中R8如前所定義；每個R10各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR12、-C0-8烷基-O-R13、-C0-8烷基-C(O)OR13、-C0-8烷基-C(O)R14、-C0-8烷基-O-C(O)R14、-C0-8烷基-NR15R16、-C0-8烷基-C(=NR15)R14、-C0-8烷基-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8烷基-C(O)NR15R16和-C0-8烷基-N(R15)-C(O)R14，或者，當m=2時，兩個R10與其直接相連的部分一起形成C3-12環烷基或3-12員雜環基；R11選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR12、-C0-8烷基-O-R13、-C0-8烷基-C(O)OR13、-C0-8烷基-C(O)R14、-C0-8烷基-O-C(O)R14、-C0-8烷基-NR15R16、 -C0-8烷基-C(=NR15)R14、-C0-8烷基-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-8烷基-C(O)NR15R16和-C0-8烷基-N(R15)-C(O)R14；每個R12各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基和-C6-8烷基-NR15R16，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、側氧、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷基、C3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基和-C0-8烷基-NR15R16的取代基所取代；每個R13各自獨立地選自氫、氘、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、側氧、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷基、C3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基和-C0-8烷基-NR15R16的取代基所取代；每個R14各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、C3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基和-C0-8烷基-NR15R16，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷基、C3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基和-C0-8烷基-NR15R16的取代基所取代；每個R15和R16各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、亞磺醯基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、環丙基磺醯基、對甲苯磺醯基、胺 基磺醯基、二甲胺基磺醯基、胺基、單C1-10烷基胺基、二C1-10烷基胺基和C1-10烷醯基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷基、C3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基、胺基、單C1-10烷基胺基、二C1-10烷基胺基和C1-10烷醯基的取代基所取代，或者，R15和R16與其直接相連的氮原子一起形成5-10員雜環基或5-10員雜芳基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷基、C3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基、胺基、單C1-10烷基胺基、二C1-10烷基胺基和C1-10烷醯基的取代基所取代；m為0、1或2；n為0、1或2；且每個r各自獨立地為0、1或2。
- 如請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，Z為CR11或N；R1選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR12、-C0-4烷基-O-R13、-C0-4烷基-C(O)OR13、-C0-4烷基-C(O)R14、-C0-4烷基-O-C(O)R14、-C0-4烷基-NR15R16、-C0-4烷基-C(=NR15)R14、-C0-4烷基-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-4烷基-C(O)NR15R16和-C0-4烷基-N(R15)-C(O)R14，或者，R1和相 鄰的R10與其直接相連的部分一起形成C3-6環烷基或3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR12、-C0-4烷基-O-R13、-C0-4烷基-C(O)OR13、-C0-4烷基-C(O)R14、-C0-4烷基-O-C(O)R14、-C0-4烷基-NR15R16、-C0-4烷基-C(=NR15)R14、-C0-4烷基-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-4烷基-C(O)NR15R16和-C0-4烷基-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代；R2a和R2b各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基和5-8員雜芳基，或者，R2a和R2b與其直接相連的碳原子一起形成C3-6環烷基或3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR12、-C0-4烷基-O-R13、-C0-4烷基-C(O)OR13、-C0-4烷基-C(O)R14、-C0-4烷基-O-C(O)R14、-C0-4烷基-NR15R16、-C0-4烷基-C(=NR15)R14、-C0-4烷基-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-4烷基-C(O)NR15R16和-C0-4烷基-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代；R3a和R3b各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基和5-8員雜芳基；R4選自氫、氘、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基和5-8員雜芳基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、=O、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、 3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-C0-4烷基-NR15R16的取代基所取代；R5選自氫、氘、羥基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環烷基和3-6員雜環基；R6選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR12、-C0-4烷基-O-R13、-C0-4烷基-C(O)OR13、-C0-4烷基-C(O)R14、-C0-4烷基-O-C(O)R14、-C0-4烷基-NR15R16、-C0-4烷基-C(=NR15)R14、-C0-4烷基-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-4烷基-C(O)NR15R16和-C0-4烷基-N(R15)-C(O)R14；R7選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR12、-C0-4烷基-O-R13、-C0-4烷基-C(O)OR13、-C0-4烷基-C(O)R14、-C0-4烷基-O-C(O)R14、-C0-4烷基-NR15R16、-C0-4烷基-C(=NR15)R14、-C0-4烷基-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-4烷基-C(O)NR15R16和-C0-4烷基-N(R15)-C(O)R14；R8和R9各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環烷基和3-6員雜環基，或者，R8和R9與其直接相連的氮原子一起形成3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-C0-4烷基-NR15R16的取代基所取代；或者，R6、R7或R9其中之一和R5與其直接相連的部分一起形成4-6員雜環基，R6、R7或R9其中另兩個如前所定義，該4-6員雜環基視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR12、-C0-4烷基-O-R13、-C0-4烷基-C(O)OR13、-C0-4烷基-C(O)R14、-C0-4烷基-O-C(O)R14、-C0-4烷基-NR15R16、-C0-4烷基-C(=NR15)R14、-C0-4烷基-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-4烷基-C(O)NR15R16和-C0-4烷基-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代，或者，R7和R8與其直接相連的部分一起形成4-6員雜環基，該4-6員雜環基視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR12、-C0-4烷基-O-R13、-C0-4烷基-C(O)OR13、-C0-4烷基-C(O)R14、-C0-4烷基-O-C(O)R14、-C0-4烷基-NR15R16、-C0-4烷基-C(=NR15)R14、-C0-4烷基-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-4烷基-C(O)NR15R16和-C0-4烷基-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代，或者，為如下結構：其中R8如前所定義；每個R10各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR12、-C0-4烷基-O-R13、-C0-4烷基-C(O)OR13、-C0-4烷基-C(O)R14、-C0-4烷基-O-C(O)R14、-C0-4烷基-NR15R16、-C0-4烷基-C(=NR15)R14、-C0-4烷基-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-4烷基 -C(O)NR15R16和-C0-4烷基-N(R15)-C(O)R14，或者，當m=2時，兩個R10與其直接相連的部分一起形成C3-6環烷基或3-6員雜環基；R11選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR12、-C0-4烷基-O-R13、-C0-4烷基-C(O)OR13、-C0-4烷基-C(O)R14、-C0-4烷基-O-C(O)R14、-C0-4烷基-NR15R16、-C0-4烷基-C(=NR15)R14、-C0-4烷基-N(R15)-C(=NR16)R14、-C0-4烷基-C(O)NR15R16和-C0-4烷基-N(R15)-C(O)R14；且其中，R12、R13、R14、R15、R16、m、n和r如請求項1中所定義。
- 如請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，每個R12各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基和-C0-4烷基-NR15R16，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、側氧、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-C0-4烷基-NR15R16的取代基所取代；每個R13各自獨立地選自氫、氘、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基和5-8員雜芳基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、側氧、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-C0-4烷基-NR15R16的取代基所取代；每個R14各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、 C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-C0-4烷基-NR15R16，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-C0-4烷基-NR15R16的取代基所取代；每個R15和R16各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、亞磺醯基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、環丙基磺醯基、對甲苯磺醯基、胺基磺醯基、二甲胺基磺醯基、胺基、單C1-4烷基胺基、二C1-4烷基胺基和C1-4烷醯基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基、胺基、單C1-4烷基胺基、二C1-4烷基胺基和C1-4烷醯基的取代基所取代，或者，R15和R16與其直接相連的氮原子一起形成5-8員雜環基或5-8員雜芳基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基、胺基、單C1-4烷基胺基、二C1-4烷基胺基和C1-4烷醯基的取代基所取代。
- 如請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，式(I)化合物為如下式(Ⅱ)化合物：其中，Y1為CH或N；Z為CH或N；R1選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14，或者，R1和R10與其直接相連的部分一起形成C3-6環烷基或3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代；R2a和R2b各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基和3-6員雜環基，或者，R2a和R2b與其直接相連的碳原子一起形成C3-6環烷基或3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代；R3a和R3b各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基和3-6員雜環基；R4選自氫、氘、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環烷基和3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、=O、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR15R16的取代基所取代；R5選自氫、氘、羥基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基和C3-6環烷基；R6選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14；R7選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14；R8和R9各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環烷基或3-6員雜環基，或者，R8和R9與其直接相連的氮原子一起形成3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-C0-4烷基-NR15R16的取代基所取代；或者，R6、R7或R9其中之一和R5與其直接相連的部分一起形成4-6員雜環基，R6、R7或R9其中另兩個如前所定義，該4-6員雜環基視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代，或者，R7和R8與其直接相連的部分一起形成4-6員雜環基，該4-6員雜環基視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代，或者，為如下結構：其中R8如前所定義；R10選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14；其中，R12、R13、R14、R15、R16、n和r如請求項1中所定義。
- 如請求項4所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R1選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、-SF5、-O-R13、-O-C(O)R14 和-NR15R16，或者，R1和R10與其直接相連的部分一起形成C4-6環烷基或4-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代；R2a和R2b各自獨立地選自氫、氘、C1-4烷基和C3-6環烷基，或者，R2a和R2b與其直接相連的碳原子一起形成C3-6環烷基或3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基和C3-6環烷基的取代基所取代；R3a和R3b各自獨立地選自氫、氘、鹵素、C1-4烷基和C3-6環烷基；R4選自氫、氘、C1-4烷基和C3-6環烷基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、=O、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR15R16的取代基所取代；R5選自氫、氘、羥基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基和C3-6環烷基；R6選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基和C3-6環烷基；R7選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基和C3-6環烷基；R8和R9各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4烷基和C3-6環烷基，或者，R8和R9與其直接相連的氮原子一起形成3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基和-NR15R16的取代基所取代；或者，R6、R7或R9其中之一和R5與其直接相連的部分一起形成4-6員雜環基，R6、R7或R9其中另兩個如前所定義，該4-6員雜環基視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基和C3-6環烷基的取代基所取代，或者，R7和R8與其直接相連的部分一起形成4-6員雜環基，該4-6員雜環基視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基和C3-6環烷基的取代基所取代，或者，為如下結構：其中R8如前所定義；R10選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基和C3-6環烷基；其中，R12、R13、R14、R15、R16、n和r如請求項4中所定義。
- 如請求項4所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R1各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、環丙基、環丁基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、吡唑、咪唑、噁唑、三唑、甲氧基、胺基、二甲胺基和甲胺基，或者，R1和R10與其直接相連的部分一起形成環戊基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、 溴、氰基、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基和環丁基的取代基所取代；R10選自氫、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、乙烯基、乙炔基、環丙基和環丁基。
- 如請求項4所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R4選自氫、氘、甲基、乙基、異丙基、環丙基和環丁基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、氟、C1-4烷基和C3-6環烷基的取代基所取代。
- 如請求項4所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R2a和R2b各自獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、異丙基、環丙基和環丁基，或者，R2a和R2b與其直接相連的碳原子一起形成環丙基、環丁基或環戊基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基和環丁基的取代基所取代。
- 如請求項4所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R3a和R3b各自獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、異丙基、環丙基和環丁基。
- 如請求項4所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R5選自氫、氘、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基和環丁基；R6選自氫、氘、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基和環丁基；R7選自氫、氘、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基和環丁基；R8和R9各自獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基和環丁基，或者，R8和R9與其直接相連的氮原子一起形成4-6員雜環基；或者，R6、R7或R9其中之一和R5與其直接相連的部分一起形成4-6員雜環基雜環基，R6、R7或R9其中另兩個如前所定義，該4-6員雜環基視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基和C3-6環烷基的取代基所取代，或者，R7和R8與其直接相連的部分一起形成4-6員雜環基，該4-6員雜環基視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基和C3-6環烷基的取代基所取代，或者，為如下結構：其中R8如前所定義。
- 如請求項4所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，為如下結構：其中，每個R5各自獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、三氘甲基和二氘甲基；每個R6各自獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基和環丁基；R7選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基和C3-6環烷基，每個R8和R9各自獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基和環丁基，或者，R8和R9與其直接相連的氮原子一起形成4-6員雜環基；Ra選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基和C3-6環烷基；Rb選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基和C3-6環烷基。
- 如請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，選自如下化合物：
- 一種如請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽的製備方法，其特徵在於，包括如下步驟：其中，X、Y1、Y2、Z、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、m和n如請求項1中所定義。
- 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至12中任一項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽及可藥用的載體。
- 一種如請求項1至12中任一項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽在製備治療和/或預防至少部分與EGFR外顯子20插入、缺失或其他突變相關的癌症、腫瘤或轉移性疾病的藥物中的用途。
- 一種如請求項1至12中任一項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽在製備預防和/或治療由過度增殖和誘導細胞死亡障礙引起的腫瘤、癌症和/或轉移性疾病的藥物中的用途。
- 一種如請求項1至12中任一項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽在製備預防和/或治療至少部分與EGFR外顯子20插入、缺失或其他突變相關的肺癌、結腸癌、胰腺癌、頭頸癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮癌、胃癌、非小細胞肺癌、白血病、骨髓增生異常綜合症、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤、胸腔腫瘤、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺和其他婦科腫瘤、泌尿科腫瘤、皮膚腫瘤、肉瘤、鼻腔鼻竇內翻性乳頭狀瘤或鼻腔鼻竇內翻性乳頭狀瘤相關的鼻腔鼻竇鱗狀細胞癌的藥物中的用途。
- 如請求項1至12中任一項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其用於治療和/或預防至少部分與EGFR外顯子20插入、 缺失或其他突變相關的肺癌、結腸癌、胰腺癌、頭頸癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮癌、胃癌、非小細胞肺癌、白血病、骨髓增生異常綜合症、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤、胸腔腫瘤、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺和其他婦科腫瘤、泌尿科腫瘤、皮膚腫瘤、肉瘤、鼻腔鼻竇內翻性乳頭狀瘤或鼻腔鼻竇內翻性乳頭狀瘤相關的鼻腔鼻竇鱗狀細胞癌的用途。
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