TW202302642A

TW202302642A - 用於治療抗體介導移植物排斥用途之抗ｃｄ３８抗體

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Publication number: TW202302642A
Application number: TW111106934A
Authority: TW
Inventors: 斯特凡斯泰德爾; 斯特凡哈特勒; 雷納博克斯哈默
Original assignee: 德商莫菲西斯公司
Priority date: 2021-03-01
Filing date: 2022-02-25
Publication date: 2023-01-16
Also published as: CA3209172A1; JP2024507986A; IL304692A; BR112023016352A2; WO2022184676A1; US20240228654A9; EP4301779A1; MX2023009868A; US20240132618A1; KR20230154239A; AU2022230717A1; CL2023002495A1

Abstract

本發明涉及抗CD38抗體菲澤妥單抗(felzartamab)在預防和/或治療抗體介導移植物排斥(ABMR)中的用途。根據本發明，菲澤妥單抗有效治療抗體介導的腎同種異體移植物排斥。

Description

用於治療抗體介導移植物排斥用途之抗CD38抗體

本公開涉及器官移植(例如腎移植)領域。具體而言，本公開涉及用於治療患有抗體介導移植物排斥(ABMR)的患者用途之抗CD38抗體。本公開提供使用抗CD38抗體減少抗體分泌細胞和降低針對移植器官上存在的一種或多種抗原具有特異性的抗體水準的方法。根據本發明，抗CD38抗體單獨或與一種或多種免疫抑制藥物組合可有效治療和/或預防ABMR。根據本發明所用的抗CD38抗體包括菲澤妥單抗(felzartamab(MOR202))。

器官移植是將器官從一受試者(供體)的體內取出並置於接受者(宿主)體內以替代受損或缺失器官的醫療程式。移植是發生終末期器官衰竭的患者的治療選擇。主要在同一物種的兩個受試者之間進行移植(所謂的同種異體移植)，以減少宿主免疫系統的器官排斥。然而，宿主免疫系統仍識別匹配良好的移植物，最終可能破壞移植物。

以前，認為同種異體反應性T細胞僅負責由T細胞介導的排斥(TCMR)引起的移植物損傷。同時，已確定抗供體同種抗體是移植物長期存活的另一重要障礙。這種所謂的抗體介導排斥(ABMR)常常在器官移植後導致移植物損失(graft loss)。抗供體特異性抗體(DSA)例如抗人白血球抗原(HLA)抗體是慢性移植物損傷的主要觸發因素，其可能與細胞機制的抗體介導啟動(例如，自然殺手細胞的啟動)相結合。在腎移植中，ABMR是同種異體移植物功能障礙和慢性同種異體移植物損傷的主要原因之一。通常由抗HLA DSA引發的移植腎的排斥與腎小球濾過率(GFR)的進行性下降、蛋白尿增加和腎功能衰竭有關。

現有技術中存在許多評估ABMR的不同治療策略的研究。已知的策略包括，例如， • 用他克莫司(tacrolimus)、黴酚酸酯(mycophenolate mofetil)和貝拉西普(belatacept)(CTLA-4 Fc-融合物)進行免疫抑制(Theruvath, TP等人, 2001, Transplantation, 72:77-83；Schwarz, C等人, 2015, Transplant International, 28:820-827)， • 免疫調節措施，包括施用或不施用抗CD20利妥昔單抗(rituximab)的高劑量靜脈內免疫球蛋白(Fehr, T等人, 2009, Transplantation, 87:1837-1841)， • 蛋白酶體抑制劑硼替佐米(bortezomib)(Walsh, RC等人, 2012, Kidney Int, 81:1067-1074)，或 • 補體抑制劑(Eskandary, F等人, 2017, Am J Transplant, 18:916-926)。

然而，這些策略在長期過程中無法充分實現顯著改善。因此，移植物長期存活的治療方案仍需改進。

一種有希望的靶標可為CD38，其主要在免疫和造血細胞上表現，在產生抗體的漿細胞上表現水準特別高。考慮到產生同種抗體的漿細胞在ABMR中的關鍵作用(當DSA是損傷的原因時)，經由CD38進行的有效的漿細胞消耗可以用於移植醫學，以實現持續的DSA減少。

用抗CD38抗體抵消ABMR的概念在現有技術中已由達雷木單抗(daratumumab)顯示。在腎移植恆河猴模型中，達雷木單抗減少了供體特異性抗體，並引起腎同種異體移植物的存活延長(Kwun, J 等人 2019, Journal of the American Society of Nephrology, 30: 1206-1219)。 WO2020185672(Cedars-Sinai)例示出兩例具有抗HLA抗體和標準護理耐受性ABMR的患者接受達雷木單抗治療，引起抗HLA抗體水準初步降低。然而，該治療的缺點是CD4和CD8 T細胞增加以及達雷木單抗治療後調節性B細胞(B-regs)的消除。這可能是因為達雷木單抗在調節性T和B細胞減少方面的次生作用。因此，用達雷木單抗靶向CD38不僅導致漿細胞群體的減少，而且還消耗了有益的調節性細胞群體。調節性T細胞(Tregs)在外周循環和移植物微環境中的存在對於誘導並保持長期的移植物耐受性可能是重要的。

此外，對於包括DSA DQ5的抗HLA II類抗體的水準沒有有意義的影響，在若干II類抗體中發生反彈，並重新( de novo)出現HLA II類抗體。這可能是因為達雷木單抗能夠消耗CD38+自然殺手(NK)細胞，從而限制ADCC。圖1示出與MOR202和艾薩妥昔單抗(isatuximab)相比，達雷木單抗在體外對於消耗NK細胞的影響。

概括來說，這些研究有效地控制早期ABMR發作，但它們表明早期ABMR中應用的治療方案對仍作為晚期移植物損失主要原因的晚期/慢性發作的效果有限。

因此，非常需要用於靶向同種抗體反應性以治療ABMR以及用於延長移植物長期存活的新策略。

MOR202誘導的漿細胞裂解的主要作用方式是ADCC和ADCP，但不是CDC。CDC據信是輸注相關反應的主要原因。因此，與其他CD38抗體相比，主要優勢是輸注相關反應的風險較低。此外，MOR202主要消耗高CD38細胞，從而在體外保留具有低CD38水準的特定細胞群。在用MOR202治療後，某些調節性細胞亞群得以保留，從而導致移植物存活率改善。

本公開提供抗CD38抗體菲澤妥單抗在管理ABMR，特別是晚期和/或慢性ABMR的有效、安全、可持續且耐受良好的策略中的用途。重複施加菲澤妥單抗能夠在持續的ABMR中抵消組織炎症(即CD4+和CD8+ T細胞數量的增加)和移植物損傷，特別是微循環中的炎症、B細胞對HLA抗原的反應以及由此產生的同種抗體/NK細胞引發的慢性移植物損傷。

本發明提供用於治療和/或預防器官移植物抗體介導排斥用途之抗CD38抗體菲澤妥單抗。此外，提供在接受過腎移植的受試者中降低或去除供體特異性抗體(例如抗HLA)和/或治療或減輕ABMR嚴重性的方法。上述方法包括向患者施用有效量的抗CD38抗體菲澤妥單抗。在一些態樣，上述方法進一步包括選擇經歷或經歷過器官移植的ABMR的患者。在其他態樣，上述方法進一步包括選擇血清中具有對供體HLA特異的抗HLA抗體的患者。

定義

術語「CD38」指被稱為CD38的蛋白質，具有以下同義詞：ADP-核糖環化酶1、cADPr水解酶1、環ADP-核糖水解酶1、T10。

人CD38(UniProt P28907)具有以下胺基酸序列： MANCEFSPVSGDKPCCRLSRRAQLCLGVSILVLILVVVLAVVVPRWRQQWSGPGTTKRFPETVLARCVKYTEIHPEMRHVDCQSVWDAFKGAFISKHPCNITEEDYQPLMKLGTQTVPCNKILLWSRIKDLAHQFTQVQRDMFTLEDTLLGYLADDLTWCGEFNTSKINYQSCPDWRKDCSNNPVSVFWKTVSRRFAEAACDVVHVMLNGSRSKIFDKNSTFGSVEVHNLQPEKVQTLEAWVIHGGREDSRDLCQDPTIKELESIISKRNIQFSCKNIYRPDKFLQCVKNPEDSSCTSEI(SEQ ID NO.:9)

CD38是一種II型跨膜糖蛋白，是抗體分泌細胞(例如，漿母細胞和漿細胞)上高度表現的抗原的一個實例。歸因於CD38的功能包括受體介導的黏附和信號轉導事件以及(胞外)酶活性。作為胞外酶，CD38使用NAD ⁺作為底物來形成環ADP-核糖(cADPR)和ADPR，以及煙醯胺和煙酸-腺嘌呤二核苷酸磷酸(NAADP)。cADPR和NAADP已顯示是Ca ²⁺移動的第二傳訊者。通過將NAD+轉化為cADPR，CD38通過調控NAD誘導的細胞死亡(NCID)來調節細胞外NAD+濃度，從而調節細胞存活。除了通過Ca ²⁺進行信號轉導外，CD38信號轉導還通過與T細胞和B細胞上的抗原-受體複合物或其他類型的受體複合物(例如MHC分子)的交叉干擾(cross-talk)發生，並以這種方式參與多種細胞反應，但也參與IgG抗體的轉換和分泌。

如本文所用，術語「抗CD38抗體」包括最廣義的抗CD38結合分子；包括任何特異性結合CD38或抑制CD38活性或功能的分子，或通過任何其他方式對CD38發揮治療作用的分子。任何干擾或抑制CD38功能的分子都包括在內。術語「抗CD38抗體」包括，但不限於，與CD38特異性結合的抗體、與CD38結合的替代蛋白質支架、CD38特異性的核酸(包括適配體)或CD38特異性的有機小分子。

CD38特異性抗體如在WO199962526(Mayo Foundation)；WO200206347(Crucell Holland)；US2002164788(Jonathan Ellis)；WO2005103083、WO2006125640、WO2007042309(MorphoSys)、WO2006099875(Genmab)和WO2008047242(Sanofi-Aventis)中所述。CD38特異性抗體和其他藥劑的組合如在WO200040265(Research Development Foundation)；WO2006099875和WO2008037257(Genmab)；以及WO2010061360、WO2010061359、WO2010061358和WO2010061357(Sanofi Aventis)中所述。靶向CD38的抗體廣泛用於多發性骨髓瘤(如Frerichs KA等人, 2018, Expert Rev Clin Immunol;14(3):197-206中所綜述)。抗CD38抗體的進一步用途如在WO2015130732、WO2016089960、WO2016210223(Janssen)、WO2018002181(UMC Utrecht)、WO2019020643(ENCEFA)、WO2020185672(Cedars-Sinai)和WO2020187718(MorphoSys)中所述，在此將其均全文併入作為參考。

較佳地，用於本文所述用途的抗CD38抗體是CD38特異性抗體。更佳地，抗CD38抗體是特異性結合CD38並消耗特異性CD38陽性B細胞、漿細胞、漿母細胞和任何其他CD38陽性抗體分泌細胞的抗體或抗體片段，例如單株抗體。這類抗體可以是任何類型的，例如小鼠抗體、大鼠抗體、嵌合抗體、人源化抗體或人抗體。

如本文所用，「人抗體」或「人抗體片段」是具有其中框架和CDR區來自於人來源的序列的可變區的抗體或抗體片段。如果抗體包含恆定區，則恆定區也來自於此類序列。人來源包括，但不限於人生殖系序列，或人生殖系序列的突變形式，或包含源自人框架序列分析的共有框架序列的抗體，例如，如Knappik等人, (2000) J Mol Biol 296:57-86所述。例如，人抗體可以從合成庫或轉基因小鼠(如Xenomouse)中分離。如果抗體或抗體片段的序列是人的，則該抗體或抗體片段是人的，無論該抗體是從哪個物種物理衍生、分離或製造的。

免疫球蛋白可變結構域(例如CDR)的結構和位置可以使用眾所周知的編號方案來定義，例如Kabat編號方案、Chothia編號方案，或Kabat和Chothia的組合(參見，例如，Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Department of Health and Human Services (1991), Kabat 等人編著；Lazikani等人, (1997) J. Mol. Bio. 273:927-948)；Kabat等人, (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第五版, NIH Publication no. 91-3242 U.S. Department of Health and Human Services；Chothia等人, (1987) J.Mol.Biol. 196:901-917；Chothia等人, (1989) Nature 342:877-883；和Al-Lazikani等人, (1997) J.Mol.Biol. 273:927-948。

「人源化抗體」或「人源化抗體片段」在本文中被定義為如下抗體分子：其具有源自人來源序列的抗體恆定區和抗體可變區或其部分，或僅CDR源自另一物種。例如，人源化抗體可以是CDR嫁接的，其中可變結構域的CDR來自非人來源，而可變結構域的一個或多個框架是人來源的，且恆定結構域(如果有的話)是人來源的。

術語「嵌合抗體」或「嵌合抗體片段」在本文中定義為如下抗體分子：其具有源自或對應於在一物種中所發現序列的抗體恆定區和源自另一物種的抗體可變區。較佳地，抗體恆定區源自或對應於人中發現的序列，而抗體可變區(例如VH、VL、CDR或FR區)源自非人動物例如小鼠、大鼠、兔子或倉鼠中發現的序列。

術語「分離的抗體」指基本上不含其他具有不同抗原特異性的抗體或抗體片段的抗體或抗體片段。此外，分離的抗體或抗體片段可以基本上不含其他細胞材料和/或化學物質。因此，在某些態樣，提供的抗體是已經與具有不同特異性的抗體分離的分離的抗體。分離的抗體可以是單株抗體。分離的抗體可以是重組單株抗體。然而，特異性結合目標抗原表位元、同種型或變體的分離的抗體可以與其他相關抗原(例如來自其他物種(例如物種同源物))具有交叉反應性。

如本文所用，術語「單株抗體」是指單一分子組成的抗體分子的製劑。單株抗體組合物表現出對特定表位具有獨特結合特異性和親和力的獨特結合位點。

此外，如本文所用，「免疫球蛋白」(Ig)在此定義為屬於IgG、IgM、IgE、IgA或IgD類(或其任何亞類)的蛋白質，並包括所有常規已知的抗體及其功能片段。

如本文所用，術語「抗體片段」是指抗體的一個或多個部分，其保持與抗原特異性相互作用(例如，通過結合、空間位阻、穩定空間分佈)的能力。結合片段的實例包括，但不限於，Fab片段、由VL、VH、CL和CH1結構域組成的單價片段；F(ab)2片段——包括兩個在鉸鏈區處通過二硫鍵連接的Fab片段；由VH和CH1結構域組成的Fd片段；由抗體單臂的VL和VH結構域組成的Fv片段；由VH結構域組成的dAb片段；和分離的互補決定區(CDR)。此外，儘管Fv片段的兩個結構域VL和VH是由單獨的基因編碼的，但它們可以使用重組方法通過合成的接頭連接，上述接頭使它們成為單個蛋白質鏈，其中VL和VH區成對形成單價分子(稱為「單鏈片段(scFv)」。這類單鏈抗體應包括在術語「抗體片段」中。抗體片段也可以併入單域抗體、大抗體(maxibodies)、小抗體(minibodies)、胞內抗體、雙抗體(diabodies)、三抗體(triabodies)、四抗體(tetrabodies)、v-NAR和雙bis-scFv。抗體片段可以移植到基於多肽的支架上，如纖連蛋白III型(Fn3)。抗體片段可以併入包括一對串聯Fv片段(VH-CH1-VH-CH1)的單鏈分子，其與互補的輕鏈多肽一起形成一對抗原結合位點)。

本公開提供治療方法，其包括向需要此類治療的受試者投藥治療有效量的所公開的抗CD38抗體。如本文所用，「治療有效量」或「有效量」指引起所期望的生物反應所需的CD38特異性抗體的量。根據本公開，治療有效量是治療和/或預防免疫複合物介導的疾病以及與所述疾病相關的症狀所需的CD38特異性抗體的量。特定個體的有效量可能會有所不同，這取決於所治療的病情、患者的整體健康狀況、投藥方法途徑和劑量以及副作用的嚴重程度等因素(Maynard等人, (1996) A Handbook of SOPs for Good Clinical Practice, Interpharm Press, Boca Raton, Fla.；Dent (2001) Good Laboratory and Good Clinical Practice, London, UK)。

如本文所用，術語「治療(treat、treating、treatment)」等意指緩解症狀、暫時或永久消除症狀的起因，或預防或減緩所述病症或病況的症狀的出現。它們既指治療性治療，也指預防性或預防的措施。治療的目標是防止或減緩(減少)不希望的生理變化或疾病，或治癒待治療的疾病。有益或期望的臨床結果包括症狀的緩解、疾病程度的減輕、疾病狀態的穩定(即，不惡化)、疾病進展的延緩或減緩、疾病狀態的改善或緩和以及消退(無論是部分或全部)，而無論是可檢測的，還是不可檢測的。「治療」還可以意指，與如果受試者不接受治療所預期的生存期相比，生存期延長。需要治療的受試者包括已經患有病況或病症的受試者以及易於患有病況或病症的受試者或要預防病況或病症的受試者。

「預防(preventing或prevention)」是指降低獲得或發展疾病或病症的風險(即，在可能暴露於致病劑或在疾病發作前易患疾病的受試者中，使該疾病的至少一種臨床症狀不發展)。「預防」指旨在預防疾病或其症狀發生或延遲疾病或其症狀發生的方法。

「投藥(administered或administration)」包括但不限於通過可注射形式遞送藥物，例如，靜脈內、肌肉內、皮內或皮下途徑或黏膜途徑，例如，作為吸入用鼻噴霧劑或氣溶膠，或作為可攝取的溶液、膠囊或片劑。較佳地，以可注射形式投藥。

通過聯合投藥(co-administration)，包括作為同一治療方案的一部分向患者遞送兩種或更多種治療劑的任何方法，對技術人員來說將是顯而易見的。雖然兩種或更多種藥劑可以在單一製劑中同時投藥，即作為單一醫藥組成物投藥，但這並非必需。藥劑可以在不同的製劑中在不同的時間投藥。組合療法的療法(例如，預防性或治療性藥劑)可以伴隨地(同時地)或依序地投藥於受試者。組合療法的療法(例如，預防性或治療性藥劑)也可以週期性投藥。迴圈療法包括投藥第一療法(例如，第一預防性或治療性藥劑)持續一段時間，然後投藥第二(例如，第二預防性或治療性藥劑)療法持續一段時間，並重複這種序貫投藥，即迴圈。這是為了減少對其中一種療法產生耐受性，以避免或減少其中一種療法的副作用，和/或提高這些療法的療效。術語「伴隨」或「同時」不限於在嚴格地在同一時間投藥療法，而是意味著將包括本公開的抗體或抗體片段的醫藥組成物按順序並在一定時間間隔內投藥於受試者，使得本公開的抗體可以與其他療法一起作用，以比以其他方式投藥它們提供更大的益處。

如本文所用，「受試者」或「物種」是指任何哺乳動物，包括齧齒動物(如小鼠或大鼠)，以及靈長類動物，例如食蟹猴( Macaca fascicularis)、恆河猴( Macaca mulatta)或人(智人( Homo sapiens))。較佳地，受試者為靈長類動物，最佳為人。

如本文所用，術語「對其有需要的受試者」等是指表現出器官移植抗體介導排斥的一種或多種症狀或跡象的人或非人動物患者。較佳地，受試者為靈長類動物，最佳為在腎移植後已確診患有抗體介導排斥的人患者。

術語「抗體介導排斥」(「ABMR」)是指得到確定的實體，其經常發生在器官移植(Tx)之後，包括根據Banff分類定義的診斷標準，例如，微循環中的炎症和形態損傷，補體裂解產物C4d沿移植內皮的(非強制性)沉積，以及檢測到針對供體抗原的抗體(「供體特異性抗體」，DSA)。DSA可以是(i)針對供體HLA的抗體和/或(ii)非HLA抗體，其可分為至少兩個主要類別：針對在接受者和供體之間不同的多態性抗原的同種抗體和識別自身抗原的抗體或自身抗體。

如本文所用，術語「約」在用於特定的所列舉數值時意指該值可以與所列舉數值相差不超過1%。例如，如本文所用，表述「約100」包括99和101以及介於兩者之間的所有值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。

「醫藥上可接受的」是指聯邦或州政府的監管機構或美國以外國家的相應機構批准或可批准的，或美國藥典或其他公認藥典中列出的用於動物，尤其是用於人的。

「醫藥上可接受的載體」指與抗體或抗體片段一起投藥的稀釋劑、佐劑、賦形劑或載體。

在本說明書中，除非上下文另有要求，否則詞語「包括」、「具有」和「包含」及其各自的變體，例如「包括有」、「包含有」、「有」、「具備」，「含有」和「涵蓋」要理解為意指包括所述要素或整數或要素或整數的組，但不排除任何其他要素或整數或要素或整數的組。

「菲澤妥單抗」(「Felzartamab」)是抗CD38抗體，也稱為「MOR202」、「MOR03087」或「MOR3087」。這些術語在本公開中可以互換使用。MOR202具有IgG1 Fc區。

根據Kabat，MOR202 HCDR1的胺基酸序列為： SYYMN (SEQ ID NO: 1)

根據Kabat，MOR202 HCDR2的胺基酸序列為： GISGDPSNTYYADSVKG (SEQ ID NO: 2)

根據Kabat，MOR202 HCDR3的胺基酸序列為： DLPLVYTGFAY (SEQ ID NO: 3)

根據Kabat，MOR202 LCDR1的胺基酸序列為： SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO: 4)

根據Kabat，MOR202 LCDR2的胺基酸序列為： GDSKRPS (SEQ ID NO: 5)

MOR202 LCDR3的胺基酸序列為：QTYTGGASL (SEQ ID NO: 6)

MOR202可變重結構域的胺基酸序列為： QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSGISGDPSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 7)

MOR202可變輕結構域的胺基酸序列為： DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGDSKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ (SEQ ID NO: 8)

編碼MOR202可變重結構域的DNA序列為： CAGGTGCAATTGGTGGAAAGCGGCGGCGGCCTGGTGCAACCGGGCGGCAGCCTGCGTCTGAGCTGCGCGGCCTCCGGATTTACCTTTTCTTCTTATTATATGAATTGGGTGCGCCAAGCCCCTGGGAAGGGTCTCGAGTGGGTGAGCGGTATCTCTGGTGATCCTAGCAATACCTATTATGCGGATAGCGTGAAAGGCCGTTTTACCATTTCACGTGATAATTCGAAAAACACCCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCGGAAGATACGGCCGTGTATTATTGCGCGCGTGATCTTCCTCTTGTTTATACTGGTTTTGCTTATTGGGGCCAAGGCACCCTGGTGACGGTTAGCTCA (SEQ ID NO: 10)。

編碼MOR202可變輕結構域的DNA序列為： GATATCGAACTGACCCAGCCGCCTTCAGTGAGCGTTGCACCAGGTCAGACCGCGCGTATCTCGTGTAGCGGCGATAATCTTCGTCATTATTATGTTTATTGGTACCAGCAGAAACCCGGGCAGGCGCCAGTTCTTGTGATTTATGGTGATTCTAAGCGTCCCTCAGGCATCCCGGAACGCTTTAGCGGATCCAACAGCGGCAACACCGCGACCCTGACCATTAGCGGCACTCAGGCGGAAGACGAAGCGGATTATTATTGCCAGACTTATACTGGTGGTGCTTCTCTTGTGTTTGGCGGCGGCACGAAGTTAACCGTTCTTGGCCAG (SEQ ID NO: 11)。具體例抗體

在本公開的某些具體例中，用於根據本公開的用途的CD38特異性抗體或抗體片段包括可變重鏈可變區、可變輕鏈區、重鏈、輕鏈和/或CDR，其包括WO2007042309中所述CD38特異性抗體的任何胺基酸序列。

在具體例中，用於根據本公開的用途的CD38特異性抗體或抗體片段包括：包括胺基酸序列SEQ ID NO: 1的HCDR1區、包括胺基酸序列SEQ ID NO: 2的HCDR2區、包括胺基酸序列SEQ ID NO: 3的HCDR3區、包括胺基酸序列SEQ ID NO: 4的LCDR1區、包括胺基酸序列SEQ ID NO: 5的LCDR2區和包括胺基酸序列SEQ ID NO: 6的LCDR3區。

在一具體例中，用於根據本公開的用途的CD38特異性抗體或抗體片段包括SEQ ID NO: 1的HCDR1區、SEQ ID NO: 2的HCDR2區、SEQ ID NO: 3的HCDR3區、SEQ ID NO: 4的LCDR1區、SEQ ID NO: 5的LCDR2區和SEQ ID NO: 6的LCDR3區。

在具體例中，用於根據本公開的用途的CD38特異性抗體或抗體片段包括SEQ ID NO: 7的可變重鏈區和SEQ ID NO: 8的可變輕鏈區。

在另一具體例中，用於根據本公開的用途的抗CD38抗體或抗體片段包括SEQ ID NO: 7的可變重鏈區和SEQ ID NO: 8的可變輕鏈區，或與SEQ ID NO: 7的可變重鏈區和與SEQ ID NO: 8的可變輕鏈區具有至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或至少95%同一性的可變重鏈區和可變輕鏈區。

用於根據本公開的用途的示例性抗體或抗體片段是稱為MOR202(菲澤妥單抗)的人抗CD38抗體，其包括：包括胺基酸序列SEQ ID NO: 7的可變重鏈區和包括胺基酸序列SEQ ID NO: 8的可變輕鏈區。

在一具體例中，本公開涉及一種核酸組合物，其包括編碼用於根據本公開的用途的所述CD38特異性抗體或抗體片段的核酸序列或多個核酸序列，其中所述抗體或抗體片段包括SEQ ID NO: 1的HCDR1區、SEQ ID NO: 2的HCDR2區、SEQ ID NO: 3的HCDR3區、SEQ ID NO: 4的LCDR1區、SEQ ID NO: 5的LCDR2區和SEQ ID NO: 6的LCDR3區。

在另一具體例中，本公開涉及編碼用於根據本公開的用途的分離的單株抗體或其片段的核酸，其中所述核酸包括SEQ ID NO: 10的VH和SEQ ID NO: 11的VL。

在一具體例中，所公開的用於根據本公開的用途的CD38特異性抗體或抗體片段是單株抗體或抗體片段。

在一具體例中，所公開的用於根據本公開的用途的CD38特異性抗體或抗體片段是人抗體、人源化抗體或嵌合抗體。

在某些具體例中，用於根據本公開的用途的所述CD38特異性抗體或抗體片段是分離的抗體或抗體片段。

在另一具體例中，用於根據本公開的用途的所述抗體或抗體片段是重組抗體或抗體片段。

在進一步的具體例中，用於根據本公開的用途的所述抗體或抗體片段是重組人抗體或抗體片段。

在進一步的具體例中，用於根據本公開的用途的所述重組人抗體或抗體片段是分離的重組人抗體或抗體片段。

在進一步的具體例中，用於根據本公開的用途的所述重組人抗體或抗體片段或分離的重組人抗體或抗體片段是單株的。

在一具體例中，所公開的用於根據本公開的用途的抗體或抗體片段為IgG同種型。在特定的具體例中，所述抗體為IgG1。

在本發明的具體態樣，用於根據本公開的用途的抗CD38抗體為MOR202(菲澤妥單抗)。

在具體例中，本發明涉及一種醫藥組成物的根據本公開的用途，所述醫藥組成物包括CD38特異性的菲澤妥單抗(MOR202)或其片段，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。

在某些具體例中，所述CD38特異性抗體或抗體片段是特異性結合人CD38的分離的單株抗體或抗體片段。 醫藥組成物

當作為藥物使用時，CD38特異性抗體或抗體片段通常在醫藥組成物中投藥。本公開的組成物較佳為包括菲澤妥單抗(MOR202)和藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的醫藥組成物，用於治療、抑制對其有需要的受試者中器官移植物抗體介導排斥(ABMR)反應和/或降低其嚴重性。

醫藥上可接受的載體應適用於靜脈內、肌肉內、皮下、腸胃外、脊髓或表皮投藥(例如，通過注射或輸注)。

醫藥上可接受的載體增強或穩定組成物，或有利於組成物的製備。醫藥上可接受的載體包括生理相容的溶劑、分散介質、包衣、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。在許多情況下，較佳在組成物中包括等滲劑，例如糖、多元醇(例如甘露醇或山梨醇)和氯化鈉。

本公開的醫藥組成物可以通過本領域已知的多種途徑投藥。對於本公開的抗體或抗體片段選擇的投藥途徑包括靜脈內、肌肉內、皮內、腹膜內、皮下、脊髓或其他腸胃外投藥途徑，例如通過注射或輸注。

CD38特異性抗體或抗體片段較佳配製為可注射組成物。在較佳的態樣，本公開的抗CD38抗體經靜脈內給投藥。在其他態樣，本公開的抗CD38抗體經皮下、關節內或椎管內投藥。

本發明的一個重要態樣是能夠通過ADCC和ADCP介導對表現CD38的抗體分泌細胞(例如漿母細胞、漿細胞)的殺傷的醫藥組成物。 治療方法

在一具體例中，本公開提供抗CD38抗體或抗體片段，或包括抗CD38抗體或抗體片段的醫藥組成物用於治療、抑制對其有需要的受試者中器官移植物抗體介導排斥(ABMR)反應和/或降低其嚴重性的用途。

在某些具體例中，器官移植物是腎、心臟、肝、肺、胰腺、胃、皮膚和腸中的一種或多種。

在一具體例中，提供抗CD38抗體或抗體片段，或包括抗CD38抗體或抗體片段的醫藥組成物用於治療、抑制對其有需要的受試者中腎移植物抗體介導排斥(ABMR)反應和/或降低其嚴重性的用途。

在特定具體例中，本公開提供抗CD38抗體或抗體片段用於治療、抑制器官移植物抗體介導排斥(ABMR)反應和/或降低其嚴重性的用途，所述抗CD38抗體或抗體片段包括SEQ ID NO:1的HCDR1區、SEQ ID NO:2的HCDR2區、SEQ ID NO:3的HCDR3區、SEQ ID NO: 4的LCDR1區、SEQ ID NO: 5的LCDR2區和SEQ ID NO: 6的LCDR3區。

在另一態樣，本公開提供抗CD38抗體或抗體片段用於治療、抑制對其有需要的受試者中器官移植物抗體介導排斥(ABMR)反應和/或降低其嚴重性的用途，所述抗CD38抗體或抗體片段包括SEQ ID NO: 7的可變重鏈區和SEQ ID NO: 8的可變輕鏈區。

在特定態樣，本公開提供MOR202(菲澤妥單抗)用於治療、抑制對其有需要的受試者中器官移植物抗體介導排斥(ABMR)反應和/或降低其嚴重性的用途

在一具體例中，本公開提供抗CD38抗體或抗體片段用於在接受過器官移植後具有抗體介導排斥(ABMR)反應的受試者中消耗表現CD38的抗體分泌細胞(較佳漿細胞)中的用途。

在較佳的具體例中，本公開提供抗CD38抗體(例如MOR202)用於在接受過器官移植後具有抗體介導排斥(ABMR)反應的受試者中減少迴圈抗HLA抗體和/或抗非HLA抗體的用途。

在另一具體例中，本公開提供抗CD38抗體(例如MOR202)用於在接受過器官移植後具有抗體介導排斥(ABMR)反應的受試者中減少移植器官中沉積的抗HLA抗體和/或抗非HLA抗體的用途。

在進一步態樣，本公開提供包括抗CD38抗體(例如MOR202)作為活性成分的治療劑用於在接受過腎移植的受試者中減輕ABMR的症狀的用途，其中所述症狀選自:(i)通過血清肌酐和估計的腎小球濾過率(eGFR)度量的腎功能惡化；(ii)供體特異性抗體的存在；和/或(iii)腎中的毛細血管炎、炎症和補體(C4d)沉積。

在另一態樣，本公開提供包括抗CD38抗體(例如MOR202)的預防和/或治療劑用於在接受過腎移植後具有抗體介導排斥(ABMR)反應的受試者中恢復、改善由基於CKD-epi方程的腎小球濾過率(eGFR)指示的腎功能或使其正常化。

在進一步態樣，本公開提供抗CD38抗體(例如MOR202)用於治療對其有需要的受試者中器官移植物ABMR反應的用途，其中抗CD38抗體(例如MOR202)將以至少2劑、至少5劑、至少7劑或至少9劑進行給藥。

在另一態樣，本公開提供抗CD38抗體(例如MOR202)用於治療對其有需要的受試者中器官移植物ABMR反應的用途，其中抗CD38抗體(例如MOR202)將以2劑、5劑、7劑或9劑進行給藥。

在特定的具體例中，劑量將為8 mg/kg以上。在特定具體例中，劑量將為16 mg/kg。

在另一具體例中，本公開提供抗CD38抗體用於治療對其有需要的受試者中器官移植物ABMR的用途，其中所述抗體以如下方式投藥：在週期1(C1)中每兩週一次，和在週期2-6中每4週一次(在第0天和第14天投藥菲澤妥單抗/安慰劑(週期1)，之後在第4、8、12、16和20周以4周的間隔投藥(週期2-6))。

在另一具體例中，本公開提供抗CD38抗體用於治療ABMR的用途，其中所述抗CD38抗體經靜脈內投藥。

在另一具體例中，本公開提供抗CD38抗體用於治療ABMR的用途，其中所述抗體在兩個小時的時間段內經靜脈內投藥。

在一具體例中，在器官移植之前、同時和/或之後投藥抗CD38抗體(例如MOR202)。

在另一具體例中，通過在移植之前、同時和/或之後向個體投藥有效量的菲澤妥單抗治療對移植有需要的個體的方法。

在另一態樣，本公開提供抗CD38抗體或抗體片段在製備用於治療和/或預防對其需要的受試者中器官移植物抗體介導排斥(ABMR)反應的藥物中的用途。

在其他態樣，本公開提供抗CD38抗體或抗體片段在製備用於治療和/或預防對其有需要的受試者中器官移植物抗體介導排斥(ABMR)反應的藥物中的用途，所述抗CD38抗體或抗體片段包括SEQ ID NO: 1的HCDR1區、SEQ ID NO: 2的HCDR2區、SEQ ID NO: 3的HCDR3區、SEQ ID NO: 4的LCDR1區、SEQ ID NO: 5的LCDR2區和SEQ ID NO: 6的LCDR3區。

在其他態樣，本公開提供抗CD38抗體或抗體片段在製備用於治療和/或預防對其有需要的受試者中器官移植物抗體介導排斥(ABMR)反應的藥物中的用途，所述抗CD38抗體或抗體片段包括SEQ ID NO:7的可變重鏈區和SEQ ID NO:8的可變輕鏈區。

在進一步態樣，本公開提供MOR202(菲澤妥單抗)在製備用於治療和/或預防對其有需要的受試者中腎移植物抗體介導排斥(ABMR)反應的藥物中的用途。

在其他態樣，本公開提供MOR202(菲澤妥單抗)或包括與另一治療劑組合的MOR202(菲澤妥單抗)的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防對其有需要的受試者中器官移植物抗體介導排斥(ABMR)反應的藥物中的用途。

在一些具體例中，提供MOR202與類固醇組合用於治療和/或預防對其有需要的受試者中ABMR的用途。在其他態樣，MOR202與蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米或卡非佐米)聯合投藥以用於治療和/或預防ABMR。

在一態樣，本公開提供治療和/或預防對其有需要的受試者中器官移植物抗體介導排斥(ABMR)反應的方法，其包括向所述受試者投藥抗CD38抗體。在特定具體例中，抗體介導排斥(ABMR)反應針對腎移植物。

在一些具體例中，本公開提供預防和/或治療患有器官移植物抗體介導排斥(ABMR)反應的受試者的方法，其中所述受試者對其他免疫抑制劑療法的治療有耐受性，所述其他免疫抑制療法包括皮質類固醇或鈣調磷酸酶抑制劑或B細胞消耗療法(例如，使用利妥昔單抗或任何其他抗CD20抗體或抗BAFF抗體)，所述方法包括投藥有效量的抗CD38抗體或抗體片段。

在一態樣，本公開提供使用抗CD38抗體或抗體片段在接受器官移植後易患抗體介導排斥(ABMR)反應或易受其影響的患者中實現預防或治療獲益的方法。

在另一態樣中，本公開提供用於降低受試者中抗體介導排斥(ABMR)反應的發生率、改善抗體介導排斥(ABMR)反應、抑制抗體介導排斥(ABMR)反應、減輕抗體介導排斥(ABMR)反應和/或延緩抗體介導排斥(ABMR)反應和/或其症狀的發生、發展或進展的方法，所述方法包括向受試者投藥有效量的抗CD38抗體。特別是，抗體介導排斥(ABMR)反應是在腎移植之後。

在較佳的具體例中，本公開提供用於治療與抗體介導排斥(ABMR)反應相關的DSA水準升高的患者的方法。

在其他態樣，本公開提供用於治療和/或預防由供體特異性抗體的存在引起的疾病的方法。在再其他態樣，本公開提供用於治療和/或預防與抗供體HLA抗體的存在相關的症狀的方法。在進一步態樣，本公開提供用於治療和/或預防與不針對HLA的抗供體抗體的存在相關的症狀的方法。

在其他具體例中，本公開提供減少患有抗體介導排斥(ABMR)的受試者中的炎症和C4d補體沉積的方法，該方法包括投藥有效量的抗CD38抗體或抗體片段，或本文所述的一種或多種醫藥組成物。例如，本文提供的方法包括向抗HLA抗體水準升高的患者投藥抗CD38抗體。在其他態樣，本文提供的方法包括向移植器官中C4d補體沉積水準升高的患者投藥抗CD38抗體。

在一具體例中，相比於投藥本文所述的抗CD38抗體或抗體片段或醫藥組成物中的一種或多種後的基線相比，患有抗體介導排斥(ABMR)的受試者血清中抗HLA水準的降低(變化)為至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%或至少50%。

在另一態樣，本公開提供用於預防患有抗體介導排斥(ABMR)的個體中腎功能降低的方法，該方法包括投藥有效量的抗CD38抗體或抗體片段，或本文所述的一種或多種醫藥組成物。

在進一步的具體例中，本公開涉及治療受試者中抗體介導排斥(ABMR)的方法，其包括向受試者投藥包括抗CD38抗體或抗體片段的醫藥組成物，所述CD38抗體或抗體片段結合表現CD38的細胞並導致這些表現CD38的細胞的消耗。

在較佳的具體例中，本公開涉及治療受試者中ABMR的方法，其包括向受試者投藥包括抗CD38抗體或抗體片段的醫藥組成物，所述CD38抗體或抗體片段結合表現CD38的抗體分泌細胞並導致所述抗體分泌細胞的消耗，同時保留調節性T細胞和/或B細胞群體。

在另一具體例中，本公開涉及治療受試者中ABMR的方法，其包括向受試者投藥包括抗CD38抗體或抗體片段的醫藥組成物，所述CD38抗體或抗體片段結合表現CD38的抗體分泌細胞並導致所述抗體分泌細胞的消耗，但不導致調節性T細胞的顯著消耗。

在特定的較佳具體例中，本公開涉及治療受試者中抗體介導排斥(ABMR)的方法，其包括向所述受試者投藥包括抗CD38抗體或抗體片段的醫藥組成物，所述抗CD38抗體或抗體片段結合表現CD38的抗體分泌細胞並導致這些表現CD38的抗體分泌細胞的消耗，其中所述抗體對抗體分泌細胞的特異性細胞殺傷作用顯著高於對NK細胞的特異性細胞殺傷作用。

在一具體例中，本公開涉及治療受試者中抗體介導排斥(ABMR)的方法，其包括向受試者投藥包括抗CD38抗體或抗體片段的醫藥組成物，所述抗CD38抗體或抗體片段結合表現CD38的抗體分泌細胞並導致這些表現CD38的抗體分泌細胞的消耗，其中抗體分泌細胞的特異性細胞殺傷為至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%，並且其中抗體非分泌NK細胞的特異性細胞殺傷低於30%、低於25%、低於20%或低於15%，如標準ADCC檢驗所確定。

在一具體例中，本公開涉及治療受試者中抗體介導排斥(ABMR)的方法，其包括向受試者投藥包括抗CD38抗體或抗體片段的醫藥組成物，其中受試者已經歷過包括免疫球蛋白投藥(IVIG)、利妥昔單抗投藥和血漿置換(PLEX)中的一種或多種的標準護理治療，並且受試者對標準護理治療的反應無效。

在另一具體例中，待治療的受試者進一步對用依庫麗單抗(eculizumab)、胸腺球蛋白(thymoglobulin)、硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)、巴厘昔單抗(basiliximab)、黴酚酸酯(mycophenolate mofetil)、他克莫司(tacrolimus)和皮質類固醇中的一種或多種的免疫抑制治療具有耐受性或獲得性耐受性。

在另一具體例中，本公開涉及治療受試者中抗體介導排斥(ABMR)的方法，其包括向受試者投藥包括抗CD38抗體或抗體片段的醫藥組成物，其中受試者未經歷過任何在先的標準護理治療。

在另一具體例中，本公開涉及治療受試者中ABMR的方法，其包括向受試者投藥包括抗CD38抗體或抗體片段的醫藥組成物，其中投藥抗CD38抗體不導致調節性CD4+、CD25+、CD127- T細胞的絕對數量的顯著變化。

在另一具體例中，本公開涉及治療受試者中ABMR的方法，其包括向受試者投藥包括抗CD38抗體或抗體片段的醫藥組成物，其中CD8+ T細胞/Treg比率在抗體投藥後不顯著增加。

在另一具體例中，本公開涉及治療受試者中ABMR的方法，其包括向受試者投藥包括抗CD38抗體或抗體片段的醫藥組成物，其中投藥所述抗CD38抗體或抗體片段導致I類和/或II類抗HLA抗體水準的降低。抗HLA I類抗體包括抗HLA-A、-B和-C。抗HLA II類抗體包括抗HLA-DR、-DQ(例如抗DQ5)和-DP。工作實施例實施例1：菲澤妥單抗在晚期抗體介導腎同種異體移植排斥中 1.1 研究設計

本研究是研究者推動的先導性試驗，旨在評估全人源抗CD38單株抗體菲澤妥單抗在具有晚期活動性或慢性活動性ABMR的腎移植接受者中的安全性、耐受性、藥物動力學、藥效學和療效。

該試驗設計為隨機、對照、雙盲2期先導性試驗。主要終點是安全性和耐受性。試驗的簡化流程圖如圖2所示。 1.2 研究群體

約20名腎移植接受者將包括在內，上述接受者具有迴圈抗HLA DSA並且在適應症生檢(指標生檢；在臨床常規中針對陽性移植後DSA結果和同種異體移植物功能的緩慢惡化和/或蛋白尿進行)中具有晚期(移植後 ≥ 180天)活動性ABMR生檢特徵(根據Banff 2019方案)。其他關鍵入選標準是：年齡＞18歲，移植後 ≥ 180天的功能性移植物，估計的GFR(根據CKD-EPI公式的eGFR)≥ 20ml/min/1.73m ²。入選和排除標準詳見表1。表 1：入選和排除標準。

入選標準：

自願書面知情同意書

年齡＞ 18歲(最大：70歲)

移植後 ≥ 180天後，功能性活體或已故供體同種異體移植物

eGFR ≥ 20 ml/min/1.73 m ²(CKD-EPI公式)

HLA I類和/或II類抗原特異性抗體(預先形成和/或新發的DSA)。

根據Banff 2019分類，活動性或慢性/活動性ABMR(PTC中±C4d)

分子ABMR評分(MMDx)≥ 0.2

排除標準：

積極參與另一項臨床試驗的患者

年齡 ≤ 18歲

女性受試者處於妊娠期或哺乳期或未接受充分的避孕療法

ABO血型不合的移植

指標生檢結果：

T細胞介導的排斥分級為Banff等級 ≥ I

新發或復發性嚴重血栓性微血管病

多瘤病毒腎病

新發或復發性腎小球腎炎

篩選前 ≤ 3個月的急性排斥治療之前用其他CD38單株抗體(例如達雷木單抗)治療之前用其他免疫調節單株/多株抗體(例如CD20 Ab利妥昔單抗, IL-6/IL-6R Ab)，研究治療前 ≤ 3個月總膽紅素＞ 2×正常上限 [ULN]，丙胺酸轉胺酶和天冬胺酸胺基轉移酶＞ 2·5×ULN 血紅蛋白＜ 8 g/dL 血小板減少症：血小板＜100 G/L 白血球減少症：白血球＜3 G/L 中性粒細胞減少症：中性粒細胞＜ 1.5 G/L 低丙球蛋白血症：血清IgG ＜ 400 mg/dL

排除強化免疫抑制的活動性病毒、細菌或真菌感染

排除強化免疫抑制療法的活動性惡性疾病

潛伏性或活動性結核(QuantiFERON-TB-Gold測試陽性)

篩選6周內投與活疫苗

酒精或非法藥物濫用史

可能干擾參與研究的嚴重醫學或精神疾病

1.3 給藥

使用基於網路的隨機化平臺(www.meduniwien.ac.at/randomizer)將受試者以1:1的比例隨機分配接受菲澤妥單抗(16 mg/kg，經靜脈內(i.v.)投藥)或安慰劑。根據正在進行的自身免疫性疾病Ib/IIa期試驗(膜性腎病，ClinicalTrials.gov，NCT04145440)的PK建模結果，給予患者菲澤妥單抗6個月，以靜脈輸注的方式投藥。由於(與膜性腎病患者相反)移植患者正在接受多化合物免疫抑制基線療法，並且因此感染風險增加，計畫延長第一週期的給藥間隔(每2周而不是每週)。以16 mg/kg經靜脈內投與7劑、而不是9劑菲澤妥單抗，投藥6個治療週期，每個週期28天。在週期1(C1)中每兩周給藥一次，在週期2-6中每4周給藥一次(在第0天和第14天投藥菲澤妥單抗/安慰劑(週期1)，之後在第4、8、12、16和20周以4周的間隔投藥(週期2-6)。

在較佳的設定中，受試者隨機接受菲澤妥單抗(16 mg/kg，靜脈內投藥)或安慰劑(0.9%鹽水)(1:1隨機化)，持續6個月的時間(在第0、7、14、21天投藥菲澤妥單抗/安慰劑(週期1)，之後在第4、8、12、16和20周以4周的間隔投藥(週期2-6)。在六個月後(第24周)和十二個月後(第52周)，研究參與者接受後續的同種異體移植物生檢。試驗的主要目標是在12個月內評估6個月療程的安全性、藥物動力學和藥效學(外周血PC和NK細胞消耗)。

因此，以靜脈內輸注的方式投藥9劑菲澤妥單抗或安慰劑，投藥6個治療週期，每個週期28天。在週期1中，每週投藥一次，在週期2-6中，每4周投藥一次。

在用4.8 mL注射用水(一瓶含有325 mg MOR202)重構後，菲澤妥單抗在10 mM組胺酸、260 mM蔗糖、0.1% Tween 20中(pH 6.0)中以65 mg/mL供應。菲澤妥單抗在用250 mL 0.9%氯化鈉溶液稀釋後投藥(終濃度應為1~20 mg/mL)。安慰劑(0.9%氯化鈉)與250 mL生理鹽水一起輸注投藥。製備的輸注劑可以在2℃至8℃下儲存多達24小時，在室溫、15℃至25℃下存儲24小時的多達4小時。投藥前，菲澤妥單抗/安慰劑輸注劑必須通過在使用前非冷藏儲存30~60分鐘達到室溫。

菲澤妥單抗的前兩次輸注要慢(約90分鐘)，如果未發生輸注反應，後續輸注中輸注時間可以縮短至1小時或更短(最少30分鐘)。

六個月後(第24周)和十二個月(第52周)後，研究參與者接受後續的同種異體移植物活組織檢查。隨機化將根據ABMR類別(活動性ABMR與慢性/活動性ABMR)，以確保兩個組之間具有這兩種組織學類型的患者的平衡。該研究設計為雙盲試驗，以使偏差最小化。預用藥(premedication)

為防止輸液相關反應，分配至菲澤妥單抗組的患者在前兩次菲澤妥單抗輸注(第0天和第14天)之前接受靜脈內預用藥。安慰劑組的患者接受安慰劑(0.9% NaCl溶液)。預用藥在輸注菲澤妥單抗前30分鐘投藥，分別由苯海拉明(Diphenhydramine，30 mg)、撲熱息痛(Paracetamol, 1000 mg)和潑尼松龍(Prednisolon，100 mg)組成(均以100 mL體積)。在安慰劑組中，患者接受3×100 mL NaCl 0.9%。

以下藥物在研究期間禁用：利妥昔單抗、依庫麗單抗、蛋白酶體抑制劑、IVIG、血漿置換或免疫吸附、其他研究藥物/治療，其包括市售CD38或抗IL-6/sIL-6R單株抗體藥物，例如達雷木單抗(Darcalex®)或托珠單抗(RoActemra®/Actemra®)。

以下伴隨藥物在研究期間允許使用：鈣調磷酸酶抑制劑(CNI、他克莫司或環孢黴素A)、哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)抑制劑(依維莫司或雷帕黴素)、黴酚酸酯(MMF)/黴酚酸鈉；低劑量皮質類固醇的長期治療(潑尼松龍5 mg/天)。

基線免疫抑制：診斷為晚期ABMR時，所有進行鈣調磷酸酶抑制劑 [他克莫司或環孢黴素A(CyA)] 或mTOR抑制劑(依維莫司或雷帕黴素)治療的接受者，在不使用硫唑嘌呤或黴酚酸(MPA)的情況下，接受黴酚酸酯(或者，另外可選地，包有腸溶衣的黴酚酸(EC-MPA)，最初劑量為每天2×500 mg(或分別為2×360 mg)；如果耐受，逐步增加至每天2×1000 mg(或2×720 mg))，以避免免疫抑制。他克莫司調節成實現5-10 ng/mL的目標穀值，CyA調節成80-120 ng/mL。停止使用類固醇的接受者接受低劑量潑尼松龍(5 mg/天)。 1.4療效評估

試驗的主要目標是在12個月內評估6個月療程的安全性、藥物動力學和藥效學(外周血PC和NK細胞消耗)。此外，將會提供關於療效(排斥的進展/活性、血液生物標誌物)的資料以及治療與反映同種異體移植物功能障礙臨床進展的參數的潛在關聯(例如：腎功能過程，如描述於Irish, W等人, 2020, Transplantation, or iBOX score Loupy，A等人, BMJ, 366: l4923, 2019)。表2. 研究終點

主要結果

基線免疫抑制的具有ABMR的腎同種異體移植接受者中菲澤妥單抗的安全性和耐受性

次要結果

DSA/免疫球蛋白水準(第0、12、24和52周)

- 免疫顯性DSA的平均螢光強度(MFI)

- 從稀釋實驗中計算的免疫顯性DSA水準的變化

- 檢測的DSA數量

- 總Ig(IgG、IgA、IgM)和IgG亞類(IgG1、IgG2、IgG3、IgG4) - 疫苗效價的過程

對外周血中白血球亞群的影響(第0、12、24和52周)或(第0、1、4、8、12、24和52周)

- 迴圈PC、NK細胞、T和B細胞亞群，使用非交叉反應性CD38 Ab殖株HIT2表現CD38

隨訪方案生檢的結果(第24和52周)

形態學結果：

- ABMR類別(活動性與慢性活動性ABMR；C4d+ vs. C4d- ABMR)

- 腎小球/腎小管周圍毛細血管微循環炎症的程度(g+ptc評分)

- 移植腎腎小球病(cg)和間質纖維化/腎小管萎縮評分 - 移植物內補體啟動 - 移植物內細胞浸潤模式(NK細胞、PC、T細胞、B細胞)

基因表現分析(Molecular Microscope® Diagnostic System, MMDx)

- 與ABMR和T細胞介導排斥相關的分子分類器(classifiers)/評分 - 與一般排斥相關的分子分類器/評分 - 與急性和慢性腎損傷相關的分子分類器/評分

- 排斥相關類別的原型分析

- 基於發病機制的轉錄物(PBT)評分(細胞毒性T細胞浸潤、γ-干擾素效應、NK細胞負荷、上皮細胞損傷)

對排斥或免疫生物標誌物的影響(第0、12、24和52周)

- 血液和尿液中的CXCL9和CXCL10水準(基於Luminex的檢測) - 血液中的BAFF水準(ELISA/Luminex)

對整體免疫抑制的測量結果的影響(第0、12、24和52周)

- 血漿中的細環病毒(Torque Teno virus，TTV)水準(定量PCR)

對臨床結果參數和替代性終點的影響：

- 52周時段內的eGFR斜率(每4週一次測量) - 第12、24和52周的iBox臨床預測評分

- 52周內的蛋白質排泄(蛋白質/肌酐比)(每4週一次測量)

- 12個月(死亡受限(death-censored)和總體)移植物和患者存活率

主要終點(參見表2)包括安全性和耐受性、DSA的過程(以及並行的總Ig和IgG亞類水準)、PC、NK細胞和T和B細胞亞群的外周血計數動態(由FACS評估)以及排斥生物標誌物(血液和尿液中的CXCL9和CXCL10)和總體免疫抑制(細環病毒載量)。此外，評估6個月和12個月的腎同種異體移植物生檢的形態學(排斥和慢性損傷的Banff標準；用於檢測補體啟動/沉積和表徵包括NK細胞的細胞浸潤物的免疫組織化學)和分子排斥標準(分子ABMR評分；使用Molecular Microscope® Diagnostic System進行微陣列分析)，包括6個月和12個月生檢中基於發病機制的轉錄物(PBT)評分(細胞毒性T細胞浸潤、γ-干擾素效應、自然殺手細胞負荷、上皮細胞損傷)。臨床終點是蛋白尿以及eGFR斜率和iBox臨床預測評分，二者都是經驗證的準確預測同種異體移植物長期存活率的替代性終點。實施例2：實驗方法 2.1 HLA抗體檢測

為了評估HLA抗體水準，研究完成後根據公佈的方案(Doberer，K 等人；J Am Soc Nephrol)評估血清樣本。簡而言之，應用LABscreen單抗原流珠檢驗(One Lambda)進行抗體檢測。血清樣品與10 mM EDTA一起培養，以防止補體干擾。通過LABScanTM 200流動分析儀(Luminex Corporation)進行資料獲取。對於DSA/HLA抗體水準的縱向分析，回顧性進行微珠檢驗，以避免測試結果中每日變化的影響。供體特異性根據血清學和/或低或高解析度供體/受體HLA分型(HLA-A、-B、-Cw、-DR、-DQ、-DP)來定義。測試結果記錄為免疫顯性DSA的平均螢光強度(MFI)。MFI閾值＞ 1,000被視為陽性。菲澤妥單抗治療對DSA水準的影響通過MFI的百分比變化來估計。為了更準確地對DSA水準變化進行定量，按照Doberer K等人2020, Transplantation所述的方法進行附加稀釋實驗。簡而言之，通過在治療開始前(所有樣品與EDTA一起培養)和第24周收集的個體患者血清的連續稀釋，獲得基於原始DSA MFI水準(免疫顯性DSA)的非線性標準曲線。根據計算的標準曲線，然後由在相同實驗中對未稀釋的第12、24和52周樣品檢測的DSA MFI水準計算抗體水準的倍數變化。 2.2 免疫球蛋白水準

應用免疫比濁法(immunonephelometry)在BN™ II分析儀(Siemens Healthineers)上在血清中評估總IgG、IgM和IgG亞類。 2.3 移植物生檢

排除凝血障礙或血小板計數低於80%後，在第24周和第52周(研究結束訪視)進行後續生檢。生檢在局部麻醉(利多卡因)下使用超聲引導的經皮技術進行。應用標準方法在石蠟包埋切片上進行組織形態學評估。包埋的組織塊經歷連續切片(5-mm厚)和蘇木精伊紅和過碘酸-希夫氏染色用於常規評估和排斥分級。對於免疫組織化學C4d染色，使用多株抗C4d抗體(BI-RC4D，Biomedica)並遵循Banff 方案(Loupy, A等人2020, American Journal of Transplantation: ajt.15898)，沿著管周毛細血管的最小免疫組織化學染色(C4d Banff分數 ≥ 1)被視為陽性。另外通過電子顯微鏡進行生檢評價，檢測管周毛細血管基底膜(MLPTC)的多層化。此外，使用國際驗證的Molecular Microscope® Diagnostic System MMDx平臺，使用也是由Banff方案提出的微陣列對所有生檢進行分析。使用1529個生檢的參考集生成經徹底驗證的分子評分 [ABMR、T細胞介導排斥(TCMR)、全部排斥]、炎症(整體干擾評分)或慢性損傷(萎縮/纖維化評分)，上述評分基於與排斥相關的基於機器學習衍生型病變的分類器。對於根據Banff 2019方案的ABMR分類，所有生檢結果均在分子結果的背景下進行分析。根據形態學(組織形態學、免疫組織化學、電子顯微鏡)和經徹底驗證的分子標準來定義ABMR：(i)急性或慢性組織損傷的證據，(ii)當前/近期抗體與血管內皮相互作用的證據；和(iii)DSA的血清學證據。 2.4 腎功能

使用慢性腎臟病流行病學協作(CKD-EPI)方程(mL/min/1.73m ²)對eGFR進行評估。蛋白質排泄記錄為點尿中的蛋白質/肌酐比(mg/g)。 2.5. 排斥的免疫生物標誌物

對於趨化因子檢測，使用Mühlbacher, J等人描述的基於Luminex的方案(2020, Front Med, 7:114)。為對趨化因子(C-X-C基序)配體(CXCL)9和CXCL 10進行定量，將血清樣品調節至10 mM EDTA，以防止補體干擾。根據製造商的說明，使用多重Human ProcartaPlex Simplex免疫檢驗(Immunoassays)(Thermo Fisher Scientific)一式兩份對未經稀釋的樣品進行測量。免疫檢驗在Luminex 200儀器(Luminex Corp.)上進行。尿液結果標準化為肌酐排泄量，並以pg(趨化因子)/mg(肌酐)表示。基於在Illumina MiSeq 測序儀(Illumina Inc)上通過下一代測序檢測的一組確定的單核苷酸多態性的檢測，使用標準技術檢測受體血漿樣本中的dd-cfDNA水準，其反映正在進行的同種異體移植物損傷的程度。 2.6免疫細胞監測和白血球亞群

慢性抗體介導排斥反應的潛在機制，尤其是外周T細胞和B細胞亞群的作用尚未完全闡明。因此，對菲澤妥單抗治療下的免疫表型進行前瞻性監測是闡明靶向CD38時對免疫調節途徑的影響的有前景的方法。此外，漿細胞和NK細胞計數的評估允許監測抗CD38抗體的藥效學效果。為了監測白血球(亞)群體，使用可重複的一系列免疫監測組進行表型分析(例如：用於流式細胞術的DuraClone®)。在DuraClone試劑盒中，預定義的檢驗管含有具有一系列即用型乾燥抗體組的層。每管多達10種不同單株抗體允許識別全血樣本中存在的白血球(例如T細胞、B細胞、NK細胞亞群)亞群。

為了監測免疫細胞，使用LIVE/DEAD Fixable Aqua Dead Cell Stain Kit(Life Technologies)對來自血液、淋巴結、骨髓、脾臟和移植物的細胞進行染色。然後，用一種或多種以下針對人的mAbs對細胞進行染色： CD3、CD4、CD8、CD14、CD20、CD25、CD27、CD28、CD38、CD56、CD95、CD127、CD159a、CD278(ICOS)、CD279(PD-1)、IgM、IgG、CXCR5和(固定後)Ki67和FoxP3。通過流式細胞儀收集樣品，並使用標準軟體(例如FlowJo v9.6.)分析CD38+ B細胞和漿細胞、CD8+ T細胞和/或CD4+、CD25+、CD127- T細胞的百分比。 2.7 基因表現分析

對於基因表現分析，在PAXgene Blood RNA管中收集5 mL血液並儲存在-80℃下，直至進行回顧性分析。這些管設計成在超低溫下在長期儲存中使血液中的RNA穩定化。通過外周血進行基因表現模式分析(微陣列分析)，以評估菲澤妥單抗對抗體產生細胞的影響，從而對注釋為B細胞受體信號傳導通路的一部分的基因進行分析。 2.8 細環病毒(TTV)的定量

對於TTV分析，使用NucliSENS easyMAG平臺(bioMeriéux)從血漿樣品中提取DNA，並將其在50 µL洗提緩衝液中洗提。使用TaqMan即時PCR對TTV DNA進行定量，例如，如Schiemann, M等人所述(2017, Transplantation, 101: 360-367)。使用2×TaqMan Universal PCR Master Mix以25 µL的體積(含有5 µL提取的DNA、400 nM各種引子和80 nM探針)進行定量PCR。使用CFX96即時系統(Bio-Rad)，熱迴圈開始是在50℃下3分鐘，然後是95℃下10分鐘，然後，進行45次如下迴圈：95℃下15秒、55℃下30秒和72℃下30秒。結果記錄為拷貝數/mL。 2.9 疫苗效價的過程

通過標準ELISA技術分析腮腺炎、麻疹和風疹(MMR)的特異性血清IgG效價。 2.10 生物材料的採集(常規監測外)

在研究開始前(第0天)、6個月後和12個月後收集血漿(10 mL；趨化因子，TTV負載)、血清(10 mL；HLA 抗體研究)、全血(10 mL；流式細胞術，用於基因表現分析的 RNA)和尿液(10 mL)(3×30 mL外周血)。最後，為了測量菲澤妥單抗濃度和ADA，在每次研究隨訪時獲得血清(每次隨訪5 mL外周血；共計18次隨訪)。實施例3：MOR202預防和治療經歷腎移植的非人靈長類動物中ABMR的安全性和療效 3.1 實驗NHP模型

本研究旨在考察高度致敏的非人靈長類動物腎移植模型中MOR202對脫敏(例如降低預先形成的抗體)、預防ABMR和急性移植後ABMR的安全性和療效(參見Kwun J.等人J Am Soc Nephrol. 2019 Jul;30(7):1206-1219)。此外，評估了MOR202對預防反彈性供體特異性抗體(DSA)和晚期/慢性ABMR的長期影響。 3.1.1 CD38表現

分析來自受體動物的BM、脾臟、淋巴結和血液的漿細胞上的CD38表現水準以及與MOR202的交叉反應性。檢查紅血細胞上的CD38表現水準，以估計貧血的風險。 3.1.2 用MOR202脫敏

對於同種致敏作用，通過連續兩次以8周的間隔放置皮膚移植物，使雄性恆河猴(Macaca mulatta)對MHC不匹配的供體敏感，如Burghuber CK等人在Am J Transplant 19: 724-736中所述。約在第二次皮膚移植後8-12周，猴子用16 mg/kg的MOR202治療4周。然後測量同種抗體的水準。脫敏水準與單獨或聯合共刺激阻斷使用蛋白酶體抑制劑(硼替佐米/卡非佐米)的脫敏策略的結果進行比較(Kwun J.等人, Blood Adv. 2017 Nov 14; 1(24): 2115-2119)。在完成藥物治療之前和之後，測量CMV效價。為了監測免疫細胞，通過流式細胞術評估來自血液、淋巴結、骨髓、脾臟和移植物的細胞。 3.1.3 MOR202預防和治療脫敏治療後ABMR的療效

動物從同一皮膚移植供體接受腎移植，除用rATG、他克莫司、類固醇進行抗排斥免疫抑制外，它們還每週接受MOR202，持續4周。腎移植基本上如Burghuber CK等人(Am J Transplant. 2016;16(6):1726-1738)所描述進行。對於漿細胞群體的消耗，每週用MOR202治療致敏的恆河猴。對照動物在腎移植前未接受任何治療。由於CD38在造血和非造血細胞中(包括活化的B細胞和T細胞群)中均有表現，通過FACS評估迴圈B細胞和T細胞群體。這些包括迴圈B細胞、IgG+ B細胞和記憶B細胞(IgG+CD27+CD20+)，以及CD4和CD8 T細胞的初始(CD28+CD95-)、中央記憶(CD28+CD95+)和效應記憶(CD28−CD95int)子集。

在1個月、3個月、6個月和犧牲時收集腎生檢樣本，通過(免疫)組織學進行分析，並根據Banff標準進行評分。此後每週測量移植後的供體特異性抗體(DSA)。顯示血清肌酐升高的具有反彈的DSA的動物也用MOR202治療一個月。分析細胞和體液免疫反應，包括濾泡輔助T細胞、漿細胞(BM、LN和血液)和漿母細胞(血液和LN)。根據需要收集額外的腎移植物生檢樣本。進行H&E、PAS和C4d染色，以監測亞臨床排斥和C4d沉積。 3.1.4 DSA監測

如Burghuber CK等人(Am J Transplant 19: 724-736)所述，使用供體淋巴細胞和受體血清通過流動交叉匹配連續每週測量DSA水準。簡而言之，供體PBMC或脾細胞與受體血清一起培養，洗滌，並用FITC標記的抗猴IgG、抗CD20 mAb和抗CD3 mAb染色。測量T細胞或B細胞上的抗猴IgG的平均螢光強度(MFI)，並將其表示為相對於預敏時間點的MFI變化。另外可以使用人固相Luminex檢驗來測量NHP血清同種抗體，上述檢驗使用單HLA抗原珠(LABScreen Single Antigen; One Lambda)來檢測交叉反應性抗體。

圖1：與達雷木單抗(Dara)和艾薩妥昔單抗相比，通過MOR202的體外特異性殺傷CD38高表現MM漿細胞系，同時保留CD38低表現NK細胞。圖2：晚期ABMR中菲澤妥單抗的2期先導試驗的方案。

                               SEQUENCE LISTING
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          5
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          Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
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          Ser Gly Ile Ser Gly Asp Pro Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
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          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
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          <![CDATA[<210> 8]]>
          <![CDATA[<211> 109]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 8]]>
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          <![CDATA[<210> 9]]>
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          <![CDATA[<400> 9]]>
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                      20                  25                  30          
          Leu Ile Leu Val Val Val Leu Ala Val Val Val Pro Arg Trp Arg Gln 
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          65                  70                  75                  80  
          Asp Cys Gln Ser Val Trp Asp Ala Phe Lys Gly Ala Phe Ile Ser Lys 
                          85                  90                  95      
          His Pro Cys Asn Ile Thr Glu Glu Asp Tyr Gln Pro Leu Met Lys Leu 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Gln Thr Val Pro Cys Asn Lys Ile Leu Leu Trp Ser Arg Ile 
                  115                 120                 125             
          Lys Asp Leu Ala His Gln Phe Thr Gln Val Gln Arg Asp Met Phe Thr 
              130                 135                 140                 
          Leu Glu Asp Thr Leu Leu Gly Tyr Leu Ala Asp Asp Leu Thr Trp Cys 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Glu Phe Asn Thr Ser Lys Ile Asn Tyr Gln Ser Cys Pro Asp Trp 
                          165                 170                 175     
          Arg Lys Asp Cys Ser Asn Asn Pro Val Ser Val Phe Trp Lys Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Ser Arg Arg Phe Ala Glu Ala Ala Cys Asp Val Val His Val Met Leu 
                  195                 200                 205             
          Asn Gly Ser Arg Ser Lys Ile Phe Asp Lys Asn Ser Thr Phe Gly Ser 
              210                 215                 220                 
          Val Glu Val His Asn Leu Gln Pro Glu Lys Val Gln Thr Leu Glu Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Trp Val Ile His Gly Gly Arg Glu Asp Ser Arg Asp Leu Cys Gln Asp 
                          245                 250                 255     
          Pro Thr Ile Lys Glu Leu Glu Ser Ile Ile Ser Lys Arg Asn Ile Gln 
                      260                 265                 270         
          Phe Ser Cys Lys Asn Ile Tyr Arg Pro Asp Lys Phe Leu Gln Cys Val 
                  275                 280                 285             
          Lys Asn Pro Glu Asp Ser Ser Cys Thr Ser Glu Ile 
              290                 295                 300 
          <![CDATA[<210> 10]]>
          <![CDATA[<211> 360]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /note="對人工序列的說明：合成肽"]]>
          <![CDATA[<400> 10]]>
          caggtgcaat tggtggaaag cggcggcggc ctggtgcaac cgggcggcag cctgcgtctg       60
          agctgcgcgg cctccggatt taccttttct tcttattata tgaattgggt gcgccaagcc      120
          cctgggaagg gtctcgagtg ggtgagcggt atctctggtg atcctagcaa tacctattat      180
          gcggatagcg tgaaaggccg ttttaccatt tcacgtgata attcgaaaaa caccctgtat      240
          ctgcaaatga acagcctgcg tgcggaagat acggccgtgt attattgcgc gcgtgatctt      300
          cctcttgttt atactggttt tgcttattgg ggccaaggca ccctggtgac ggttagctca      360
          <![CDATA[<210> 11]]>
          <![CDATA[<211> 327]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /note="對人工序列的說明：合成肽"]]>
          <![CDATA[<400> 11]]>
          gatatcgaac tgacccagcc gccttcagtg agcgttgcac caggtcagac cgcgcgtatc       60
          tcgtgtagcg gcgataatct tcgtcattat tatgtttatt ggtaccagca gaaacccggg      120
          caggcgccag ttcttgtgat ttatggtgat tctaagcgtc cctcaggcat cccggaacgc      180
          tttagcggat ccaacagcgg caacaccgcg accctgacca ttagcggcac tcaggcggaa      240
          gacgaagcgg attattattg ccagacttat actggtggtg cttctcttgt gtttggcggc      300
          ggcacgaagt taaccgttct tggccag                                          327

Claims

一種抗CD38抗體或抗體片段，其係用於治療和/或預防受試者中器官移植物抗體介導排斥的用途。
如請求項1所用的抗CD38抗體或抗體片段，其中，所述器官移植物是腎、心臟、肝、肺、胰腺、胃、皮膚或腸移植物。
如請求項1或2所用的抗CD38抗體或抗體片段，其中，所述抗體包括胺基酸序列SEQ ID NO.: 1的HCDR1區、胺基酸序列SEQ ID NO.: 2的HCDR2區、胺基酸序列SEQ ID NO.: 3的HCDR3區和胺基酸序列SEQ ID NO.: 4的LCDR1區、胺基酸序列SEQ ID NO.: 5的LCDR2區和胺基酸序列SEQ ID NO.: 6的LCDR3區。
如請求項3所用的抗CD38抗體或抗體片段，其中，所述抗CD38抗體或抗體片段包括SEQ ID NO.: 7的可變重鏈(VH)區和SEQ ID NO.: 8的可變輕鏈(VL)區。
如前述請求項中任一項所用的抗CD38抗體或抗體片段，其中，對CD38特異的所述抗體或抗體片段是IgG1。
如前述請求項中任一項所用的抗CD38抗體或抗體片段，其中，對CD38特異的所述抗體或抗體片段是人抗體。
如前述請求項中任一項所用的抗CD38抗體或抗體片段，其中，對CD38特異的所述抗體或抗體片段是菲澤妥單抗(felzartamab)。
如前述請求項中任一項所用的抗CD38抗體或抗體片段，其中，所述抗體通過ADCC和/或ADCP消耗漿細胞。
如前述請求項中任一項所用的抗CD38抗體或抗體片段，其中，所述抗CD38抗體或抗體片段的投藥導致CD38+抗體分泌細胞的減少。
如前述請求項中任一項所用的抗CD38抗體或抗體片段，其中，所述抗CD38抗體或抗體片段的投藥導致抗HLA抗體水準的降低。
如請求項10所用的抗CD38抗體或抗體片段，其中，所述抗CD38抗體或抗體片段的投藥導致I類和/或II類抗HLA抗體水準的降低。
如請求項11所用的抗CD38抗體或抗體片段，其中，所述抗CD38抗體或抗體片段的投藥導致抗DQ5抗體水準的降低。
如前述請求項中任一項所用的抗CD38抗體或抗體片段，其中，所述抗體或抗體片段以16 mg/kg經靜脈內投藥。
如請求項13所用的抗CD38抗體或抗體片段，其中，所述抗體或抗體片段以至少2劑、至少5劑、至少7劑或至少9劑進行給藥。
如前述請求項中任一項所用的抗CD38抗體或抗體片段，其中，待治療的所述受試者的特徵在於根據CKD-EPI公式，eGFR ≥ 20 ml/min/1.73m ²。