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TW202200586A - 靶向prmt5之化合物 - Google Patents

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TW202200586A
TW202200586A TW110111982A TW110111982A TW202200586A TW 202200586 A TW202200586 A TW 202200586A TW 110111982 A TW110111982 A TW 110111982A TW 110111982 A TW110111982 A TW 110111982A TW 202200586 A TW202200586 A TW 202200586A
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科恩 梵蒂克
皮耶爾 珍 瑪莉 伯納德 拉博森
傑羅姆 德瓦爾
里歐尼德 畢戈曼
大衛 麥高文
雅妮克 德賓
佛蘭寇斯 岡薩雷斯
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美商艾利格斯醫療公司
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Abstract

本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、包括本文所描述之化合物(包括本文所描述之化合物之醫藥學上可接受之鹽)的醫藥組合物，及其合成方法。本文亦提供用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療疾病及/或病況之方法。

Description

靶向PRMT5之化合物
本申請案係關於化學、生物化學及醫學領域。本文揭示式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、包括本文所描述之化合物(包括本文所描述之化合物之醫藥學上可接受之鹽)的醫藥組合物，及其合成方法。本文亦揭示用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療疾病及/或病況之方法。
在哺乳動物中，蛋白質精胺酸甲基轉移酶(PRMT)之七β股家族中存在九種酶，稱為PRMT1-9。此等PRMT進一步基於其產生之不同甲基精胺酸衍生物而分成三個類型：催化單甲基精胺酸(MMA)及非對稱二甲基精胺酸(ADMA)之產生的I型PRMT (PRMT1-4、PRMT1-6及PRMT1-8)；催化MMA及對稱性二甲基精胺酸(SDMA)產生的II型PRMT (PRMT5及PRMT 9)；及僅催化MMA殘基之產生的III型酶(PRMT7)。
本文所揭示之一些實施例係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文所揭示之一些實施例係關於一種醫藥組合物，其可含有有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
此等實施例為在下文更詳細地描述之其他實施例。
PRMT5為催化組蛋白及非組蛋白受質中之SDMA修飾的II型蛋白質精胺酸甲基轉移酶，該等受質包括運動神經元存活因子(Survival of Motor Neuron；SMN)複合物之三個亞單元(SmB、SmD1及SmD3)。此等蛋白質為剪接體機制之基本組分(參見Friesen等人, Molecular and Cellular Biology (2001) 21(24):8289-8300；Matera等人, Nature Reviews Molecular Cell Biology (2014) 14:108-121；及Meister等人, Current Biology (2001) 11(24):1990-1994)，且PRMT5耗竭觸發成人造血腔之異常剪接(Bezzi等人, Genes & Development (2013) 27:1903-1916；Koh等人, Nature (2015) 523:96-100；及Liu等人, J. Clin. Invest. (2015) 125(9):3532-3544)。
PRMT5過度表現於多種人類癌症中，包括諸如淋巴瘤及白血病之若干血液惡性病(Yang等人, Nature Reviews Cancer (2013) 13:37-50及Chung等人, J. Biol. Chem. (2013) 288(49):35534-35547)，以及肝癌(Jiang等人, Cancer Medicine (2018) 7(3):869-882)、肺癌(Wei等人, Cancer Science (2012) 103(9): 1640-1650)、乳癌(Powers等人, Cancer Research (2011) 71(16):5579-5587)及大腸直腸癌(Cho等人, The EMBO Journal (2012) 31:1785-1797)。增強之PRMT5表現為肝細胞癌(HCC)患者之總存活率降低及復發率較高的相關因素(Jiang等人, Cancer Medicine (2018) 7(3):869-882)。用shRNA減弱PRMT5表現可防止Huh-7及SK-Hep1 HCC細胞之細胞增殖及群落形成。在HCC小鼠異種移植模型中，此方法會使得腫瘤消退。
已顯示PRMT5抑制在淋巴瘤(Chan-Penebre等人, Nature Chemical Biology (2015) 11:432-437)、MLL重排急性白血病模型(Kaushik等人, Leukemia (2018) 32:499-509)及若干其他類型之白血病(Tarighat等人, Leukemia (2016) 30:789-799)中活體外產生抗腫瘤活性。另外，缺乏大約全部人類癌症之15%中缺失的甲硫胺酸再利用路徑中至關重要之酶MTAP的細胞對於PRMT5耗竭可比MTAP野生型細胞更敏感(Kryukov等人, Science (2016) 351(6278):1214-1218；Marjon等人, Cell Report (2016) 15(3):574-587；及Mavrakis等人, Science (2016) 351(6278):1208-1213)。相較於同基因型之表現MTAP之對應物，PRMT5之小分子抑制劑已顯示對無MTAP癌細胞株之細胞活力的優先減弱，使得PRMT5跨多個癌症譜系具潛在可作業性。定義
除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有如一般熟習此項技術者通常所理解相同之含義。除非另有說明，否則本文中所提及之所有專利、申請案、公開之申請案及其他公開案均以全文引用的方式併入。除非另有說明，否則在本文術語存在複數種定義之情況下，以此章節中之定義為準。
每當將基團描述為「視情況經取代」時，彼基團可未經取代或經指定取代基中之一或多者取代。同樣，當將基團描述為「未經取代或經取代」時，若經取代，則取代基可選自指定取代基中之一或多者(例如，基團可經1、2、3、4或5個取代基取代)。若未指定取代基，則其意謂指定之「視情況經取代」或「經取代」基團可經一或多個個別地及獨立地選自以下之基團取代：氘、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、(雜環基)烷基、羥基、烷氧基、醯基、氰基、鹵素、硫羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫胺甲醯基、N-硫胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、O-羧基、異氰酸基、硫氰基、硝基、疊氮基、矽烷基、次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、鹵烷基、鹵烷氧基、三鹵甲烷磺醯基、三鹵甲烷磺醯胺基、胺基、經單取代之胺基及經二取代之胺基。
如本文所用，其中「a」及「b」為整數之「Ca 至Cb 」係指烷基、烯基或炔基中之碳原子數；或環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環基之環中的碳原子數。亦即，烷基、烯基、炔基、環烷基之環、環烯基之環、芳基之環、雜芳基之環或雜環基之環可含有「a」至「b」(包括端點)個碳原子。因此，舉例而言，「C1 至C4 烷基」係指具有1至4個碳的所有烷基，亦即CH3 -、CH3 CH2 -、CH3 CH2 CH2 -、(CH3 )2 CH-、CH3 CH2 CH2 CH2 -、CH3 CH2 CH(CH3 )-及(CH3 )3 C-。若未關於烷基、烯基、炔基、環烷基環烯基、芳基、雜芳基或雜環基指定「a」及「b」，則應假定此等定義中所描述之最寬範圍。
如本文所用，「烷基」係指包含完全飽和(無雙鍵或參鍵)烴基之直鏈或分支鏈烴鏈。烷基可具有1至20個碳原子(每當出現在本文中時，諸如「1至20」之數值範圍係指給定範圍中之各整數；例如，「1至20個碳原子」意謂烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等，直至並包括20個碳原子組成，但本發明定義亦覆蓋未指定數值範圍之術語「烷基」之存在)。烷基亦可為具有1至10個碳原子之中等尺寸烷基。烷基亦可為具有1至6個碳原子之低碳數烷基。化合物之烷基可命名為「C1 -C4 烷基」或類似名稱。僅舉例而言，「C1 -C4 烷基」指示在烷基鏈中存在一至四個碳原子，亦即烷基鏈係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基。典型烷基包括但絕不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基及己基。烷基可經取代或未經取代。
如本文所用，「烯基」係指在直鏈或分支鏈烴鏈中含有一或多個雙鍵之烷基。烯基之長度可變化。舉例而言，烯基可為C2-4 烯基、C2-6 烯基或C2-8 烯基。烯基之實例包括聯烯基、乙烯基甲基及乙烯基。烯基可未經取代或經取代。
如本文所用，「炔基」係指在直鏈或分支鏈烴鏈中含有一或多個參鍵之烷基。炔基之長度可變化。舉例而言，炔基可為C2-4 炔基、C2-6 炔基或C2-8 炔基。炔基之實例包括乙炔基及丙炔基。炔基可未經取代或經取代。
如本文所用，「環烷基」係指完全飽和(無雙鍵或參鍵)之單環或多環烴環系統。當由兩個或更多個環構成時，環可以稠合方式接合在一起。環烷基可在環中含有3至10個原子、在環中含有3至8個原子或在環中含有3至6個原子。環烷基可未經取代或經取代。典型環烷基包括但絕不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。
如本文所用，「環烯基」係指在至少一個環中含有一或多個雙鍵之單環或多環烴環系統；但若存在超過一個雙鍵，則雙鍵不能形成遍及所有環之完全非定域π電子系統(否則基團將為如本文中所定義之「芳基」)。當由兩個或更多個環構成時，環可以稠合方式連接在一起。環烯基可在環中含有3至10個原子或在環中含有3至8個原子。環烯基可未經取代或經取代。
如本文所用，「芳基」係指具有遍及所有環之完全非定域π電子系統之碳環(所有碳)單環或多環芳族環系統(包括其中兩個碳環共用化學鍵之稠環系統)。芳基中之碳原子數可變化。舉例而言，芳基可為C6 -C14 芳基、C6 -C10 芳基或C6 芳基。芳基之實例包括但不限於苯、萘及薁。芳基可經取代或未經取代。
如本文所用，「雜芳基」係指含有一或多個雜原子(例如1至5個雜原子)的單環、雙環及三環芳族環系統(具有完全非定域π電子系統之環系統)，雜原子即不為碳之元素，包括但不限於氮、氧及硫。雜芳基之環中之原子數可變化。舉例而言，雜芳基可在環中含有4至14個原子、在環中含有5至10個原子或在環中含有5至6個原子。此外，術語「雜芳基」包括稠環系統，其中兩個環(諸如至少一個芳環及至少一個雜芳環，或至少兩個雜芳環)共用至少一個化學鍵。雜芳環之實例包括但不限於呋喃、呋呫、噻吩、苯并噻吩、呔𠯤、吡咯、㗁唑、苯并㗁唑、1,2,3-㗁二唑、1,2,4-㗁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、異㗁唑、苯并異㗁唑、異噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、嗒𠯤、嘧啶、吡𠯤、嘌呤、喋啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹㗁啉、㖕啉及三𠯤。雜芳基可經取代或未經取代。
如本文所用，「雜環基」係指單環、雙環及三環環系統，其中碳原子與1至5個雜原子一起構成該環系統。雜環可視情況含有一或多個不飽和鍵，然而，該一或多個不飽和鍵以完全非定域π電子系統不存在於所有環中之方式定位。雜環基之環中之原子數可變化。舉例而言，雜環基可在環中含有4至14個原子、在環中含有5至10個原子或在環中含有5至6個原子。雜原子為除碳外之元素，包括但不限於氧、硫及氮。雜環可進一步含有一或多個羰基或硫羰基官能基，以便使該定義包括側氧基系統及硫基系統，諸如內醯胺、內酯、環狀醯亞胺、環狀硫醯亞胺及環狀胺基甲酸酯。當由兩個或更多個環構成時，環可以稠合方式接合在一起。另外，雜環基中之任何氮可經四級銨化。雜環基可未經取代或經取代。此類「雜環基」之實例包括但不限於1,3-二氧雜環己烯、1,3-二㗁烷、1,4-二㗁烷、1,2-二氧雜環戊烷、1,3-二氧雜環戊烷、1,4-二氧雜環戊烷、1,3-氧硫雜環己烷、1,4-㗁噻𠯤、1,3-氧硫雜環戊烷、1,3-二硫雜環戊烯、1,3-二硫雜環戊烷、1,4-氧硫雜環己烷、四氫-1,4-噻𠯤、2H-1,2-㗁𠯤、順丁烯二醯亞胺、丁二醯亞胺、巴比妥酸(barbituric acid)、硫基巴比妥酸、二側氧基哌𠯤、乙內醯脲、二氫尿嘧啶、三㗁烷、六氫-1,3,5-三𠯤、咪唑啉、咪唑啶、異㗁唑啉、異㗁唑啶、㗁唑啉、㗁唑啶、㗁唑啶酮、噻唑啉、噻唑啶、𠰌啉、環氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌𠯤、吡咯啶、吡咯啶酮、吡咯啶二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-側氧基吡咯啶、四氫哌喃、4H-哌喃、四氫硫代哌喃、硫代𠰌啉、硫代𠰌啉亞碸、硫代𠰌啉碸及其苯并稠合類似物(例如，苯并咪唑啶酮、四氫喹啉及3,4-亞甲基二氧基苯基)。
如本文所用，「芳基(烷基)」係指作為取代基經由低碳數伸烷基連接之芳基。芳基(烷基)之低碳數伸烷基及芳基可經取代或未經取代。實例包括但不限於苯甲基、2-苯基(烷基)、3-苯基(烷基)及萘基(烷基)。
如本文所使用，「雜芳基(烷基)」係指作為取代基經由低碳數伸烷基連接之雜芳基。雜芳基(烷基)之低碳伸烷基及雜芳基可經取代或未經取代。實例包括但不限於2-噻吩基(烷基)、3-噻吩基(烷基)、呋喃基(烷基)、噻吩基(烷基)、吡咯基(烷基)、吡啶基(烷基)、異㗁唑基(烷基)、咪唑基(烷基)及其苯并稠合類似物。
「(雜環基)烷基」係指作為取代基經由低碳數伸烷基連接之雜環基。雜環基(烷基)之低碳數伸烷基及雜環基可經取代或未經取代。實例包括但不限於四氫-2H-哌喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氫-2H-硫代哌喃-4-基(甲基)及1,3-硫雜環己烷-4-基(甲基)。
「低碳數伸烷基」為直鏈-CH2 -繫栓基團，其形成鍵以經由其末端碳原子連接分子片段。實例包括但不限於亞甲基(-CH2 -)、伸乙基(-CH2 CH2 -)、伸丙基(-CH2 CH2 CH2 -)及伸丁基(-CH2 CH2 CH2 CH2 -)。低碳數伸烷基可藉由用「經取代」之定義下所列舉之取代基置換低碳數伸烷基之一或多個氫來進行取代。
如本文所用，「烷氧基」係指式-OR，其中R為如本文所定義之烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。在一些情況下，烷氧基可為-O(未經取代之C1-4 烷基)。烷氧基之非限制性清單為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、苯氧基及苯甲醯氧基。烷氧基可經取代或未經取代。
如本文所用，「醯基」係指作為取代基經由羰基連接之氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、苯甲醯基及丙烯醯基。醯基可經取代或未經取代。
如本文所用，「鹵烷基」係指其中一或多個氫原子經鹵素置換之烷基(例如單鹵烷基、二鹵烷基及三鹵烷基)。此等基團包括但不限於氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基及2-氟異丁基。鹵烷基可經取代或未經取代。
如本文所用，「鹵烷氧基」係指其中一或多個氫原子經鹵素置換之O-烷基(例如單鹵烷氧基、二鹵烷氧基及三鹵烷氧基)。此等基團包括但不限於氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基及2-氟異丁氧基。鹵烷氧基可經取代或未經取代。
「次磺醯基」係指「-SR」基團，其中R可為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。次磺醯基可經取代或未經取代。
「亞磺醯基」係指「-S(=O)-R」基團，其中R可與關於次磺醯基所定義者相同。亞磺醯基可經取代或未經取代。
「磺醯基」係指「SO2 R」基團，其中R可與關於次磺醯基所定義者相同。磺醯基可經取代或未經取代。
「O-羧基」係指「RC(=O)O-」基團，其中R可為氫、如本文所定義之烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。O-羧基可經取代或未經取代。
術語「酯」及「C-羧基」係指「-C(=O)OR」基團，其中R可與關於O-羧基所定義者相同。酯及C-羧基可經取代或未經取代。
「硫羰基」係指「-C(=S)R」基團，其中R可與關於O-羧基所定義者相同。硫羰基可經取代或未經取代。
「三鹵甲烷磺醯基」係指「X3 CSO2 -」基團，其中各X為鹵素。
「三鹵甲烷磺醯胺基」係指「X3 CS(O)2 N(RA )-」基團，其中各X為鹵素，且RA 為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。
如本文所用，術語「胺基」係指-NH2 基團。
如本文所用，術語「羥基」係指-OH基團。
「氰基」係指「-CN」基團。
如本文所用，術語「疊氮基」係指-N3 基團。
異氰酸基」係指「-NCO」基團。
「硫氰基」係指「-CNS」基團。
「異硫氰基」係指「-NCS」基團。
「巰基」係指「-SH」基團。
「羰基」係指C=O基團。
「S-磺醯胺基」係指「-SO2 N(RA RB )」基團，其中RA 及RB 可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。S-磺醯胺基可經取代或未經取代。
「N-磺醯胺基」係指「RSO2 N(RA )-」基團，其中R及RA 可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-磺醯胺基可經取代或未經取代。
「O-胺甲醯基」係指「-OC(=O)N(RA RB )」基團，其中RA 及RB 可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。O-胺甲醯基可經取代或未經取代。
「N-胺甲醯基」係指「ROC(=O)N(RA )-」基團，其中R及RA 可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-胺甲醯基可經取代或未經取代。
「O-硫胺甲醯基」係指「-OC(=S)-N(RA RB )」基團，其中RA 及RB 可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。O-硫胺甲醯基可經取代或未經取代。
「N-硫胺甲醯基」係指「ROC(=S)N(RA )-」基團，其中R及RA 可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-硫胺甲醯基可經取代或未經取代。
「C-醯胺基」係指「-C(=O)N(RA RB )」基團，其中RA 及RB 可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。C-醯胺基可經取代或未經取代。
「N-醯胺基」係指「RC(=O)N(RA )-」基團，其中R及RA 可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-醯胺基可經取代或未經取代。
如本文所用之術語「鹵素原子」或「鹵素」意謂元素週期表第7行的放射穩定原子中之任一者，諸如氟、氯、溴及碘。
若未規定取代基之數目(例如鹵烷基)，則可存在一或多個取代基。舉例而言，「鹵烷基」可包括一或多個相同或不同的鹵素。作為另一實例，「C1 -C3 烷氧基苯基」可包括一或多個相同或不同的含有一個、兩個或三個原子之烷氧基。
如本文所用，除非另有指示，否則關於任何保護基、胺基酸及其他化合物之縮寫均依據其常見用法、公認縮寫或IUPAC-IUB生物化學命名委員會(參見Biochem. 11:942-944 (1972))。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指不會對投與其之生物體產生顯著刺激且不會消除化合物之生物活性及特性的化合物之鹽。在一些實施例中，鹽為化合物之酸加成鹽。醫藥鹽可藉由使化合物與無機酸反應而獲得，該等無機酸諸如氫鹵酸(例如，鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸及磷酸。醫藥鹽亦可藉由使化合物與有機酸反應而獲得，該有機酸諸如脂族或芳族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、丁二酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、菸鹼酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸或萘磺酸。亦可藉由使化合物與鹼反應以形成鹽來獲得醫藥鹽，該鹽諸如銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽或鎂鹽；有機鹼(諸如二環己胺、N-甲基-D-葡糖胺、參(羥甲基)甲胺、C1 -C7 烷基胺、環己胺、三乙醇胺、乙二胺)之鹽；及與胺基酸(諸如精胺酸及離胺酸)之鹽。
除非另有明確規定，否則本申請案中所用、尤其隨附申請專利範圍中所用之術語及片語及其變化形式應視為開放性的(與限制性相反)。作為前述之實例，術語『包括(including)』應理解為意謂『包括但不限於』或類似者；如本文所用之術語『包含』與『包括』、『含有』或『特徵在於』同義且為包括性或開放性的，且並不排除額外未列出之要素或方法步驟；術語『具有』應解釋為『至少具有』；術語『包括(includes)』應解釋為『包括但不限於』；術語『實例』用於提供論述中之事項之例示性個例，而非其窮盡性或限制性清單。另外，術語「包含」應與片語「至少具有」或「至少包括」同義解釋。當在化合物或組合物之上下文中使用時，術語「包含」意謂化合物或組合物至少包括所陳述特徵或組分，但亦可包括額外特徵或組分。
關於本文中實質上任何複數及/或單數術語的使用，熟習此項技術者可在對上下文及/或應用而言適當時將複數解釋為單數及/或將單數解釋為複數。為清晰起見，本文中可明確地闡述不同的單數/複數排列。不定冠詞「一(a/an)」不排除複數個。
應理解，在具有一或多個對掌性中心的本文所描述之任何化合物中，若未明確指示絕對立體化學，則各中心可獨立地具有R-構形或S-構形或其混合物。因此，本文所提供之化合物可為對映異構性純、對映異構性增濃、外消旋混合物、非對映異構性純、非對映異構性增濃或立體異構性混合物。另外，應理解，在具有產生可定義為E或Z之幾何異構體的一或多個雙鍵之本文所描述之任何化合物中，各雙鍵可獨立地為E或Z或其混合物。同樣，應理解，在任何所描述化合物中，亦意欲包括所有互變異構形式。
應理解，當本文所揭示之化合物具有未滿價數時，則價數將以氫或其同位素(例如，氫-1 (氕)及氫-2 (氘))填充。
應瞭解，本文所描述之化合物可經同位素標記。用諸如氘之同位素取代可得到由更大代謝穩定性產生之某些治療優勢，諸如延長之活體內半衰期或降低之劑量需求。如化合物結構中所表示之各化學元素可包括該元素之任何同位素。舉例而言，在化合物結構中，氫原子可明確揭示或理解為存在於化合物中。在化合物之可存在氫原子之任何位置處，氫原子可為氫之任何同位素，包括但不限於氫-1(氕)及氫-2(氘)。因此，除非上下文另有明確指示，否則本文中提及之化合物涵蓋所有可能的同位素形式。
在提供值範圍的情況下，應理解，範圍之上限及下限以及上限與下限之間的各中間值涵蓋於實施例內。化合物
本文所揭示之一些實施例係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image003
其中：B1 可為視情況經取代之
Figure 02_image005
、視情況經取代之
Figure 02_image007
、視情況經取代之
Figure 02_image009
或視情況經取代之
Figure 02_image011
，其中X1 可為N (氮)或CRC1 ；X2 可為N (氮或CRC2 ；X3 可為N (氮)或CRC3 ；X4 可為N (氮)或CRC4 ；X5 可為N (氮)或CRC5 ；且RC1 、RC2 、RC3 、RC4 及RC5 可獨立地為氫或鹵素；R1B 、R1C 、R1D 及R1E 可獨立地為氫、鹵素、羥基、未經取代之C1-4 烷基、未經取代之C2-4 烯基、未經取代之C3- C6 環烷基、未經取代之C1-4 烷氧基或NRA1 RA2 ；且RA1 及RA2 可獨立地選自氫、羥基、未經取代之C1-4 烷基、未經取代之C1-4 烷氧基及-C(=O)RC6 ，其中RC6 可為氫、未經取代之C1-4 烷基或未經取代之C3-4 單環環烷基；R1 可為氫或未經取代之C1-4 烷基；R2A 可為氫或未經取代之C1-4 烷基；R2B 可為鹵素、OH、 -O-C(=O)-C1-4 烷基或-O-C(=O)-CH(R1 ')-NH2 ，其中R1 '可為H、-CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 -CH(CH3 )2 或-CH(CH3 )-CH(CH3 )2 ；R3A 可為氫、未經取代或經取代之C1-4 烷基、未經取代或經取代之C2-4 烯基或未經取代或經取代之C2-4 炔基，其中當C1-4 烷基、C2-4 烯基及C2-4 炔基經取代時，各可獨立地經1或多個氟取代；R3B 可為鹵素、OH、-O-C(=O)-C1-4 烷基或-O-C(=O)-CH(R1 ")-NH2 ，其中R1 "為H、-CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 -CH(CH3 )2 或-CH(CH3 )-CH(CH3 )2 ；R4A 可為-(CRD1 RE1 )(CRD2 RE2 )n-RF1 、-(CRG1 RH1 )-O-RJ1 、-O-(CRK1 RL1 )-RM1 或-(CRN1 RO1 )p-RP1 ；其中RD1 、RE1 、RD2 及RE2 可獨立地選自氫、鹵素、羥基及未經取代之C1-3 烷基；n可為0或1；且RF1 可為未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜芳基或未經取代或經取代之雜環基；或RD1 及RE1 可與RD1 及RE1 所連接之碳一起形成未經取代之環丙基環；且RD2 及RE2 可獨立地選自氫、鹵素、羥基及未經取代之C1-3 烷基；n可為1；且RF1 可為未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜芳基或未經取代或經取代之雜環基；或RD1 及RE2 可獨立地選自氫、鹵素、羥基及未經取代之C1-3 烷基；RE1 及RD2 可與RE1 及RD2 所連接之碳一起形成未經取代之環丙基環；n可為1；且RF1 可為未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜芳基或未經取代或經取代之雜環基；或RD1 及RE2 可獨立地選自氫、鹵素、羥基及未經取代之C1-3 烷基；RE1 及RD2 一起形成雙鍵；n可為1；且RF1 可為未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜芳基或未經取代或經取代之雜環基；RG1 、RH1 、RK1 、RL1 、RN1 及RO1 可獨立地選自氫、鹵素、羥基及未經取代之C1-3 烷基；RJ1 及RM1 可獨立地為未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜芳基或未經取代或經取代之雜環基；RP1 可為未經取代或經取代之雜芳基；且p可為3或4；R4B 可為鹵素、氰基、疊氮基、-C(=O)NH2 、未經取代或經取代之C1-4 烷基、未經取代或經取代之C2-4 烯基、未經取代或經取代之C2-4 炔基或未經取代或經取代之C3 -C4 環烷基，其中當C1-4 烷基經取代時，C1-4 烷基可經1或多個獨立地選自鹵素、OH及氰基之取代基取代，且其中當C2-4 烯基經取代時，C2-4 烯基可獨立地經1或多個鹵素取代；Z1 可為CR5A R5B 、O (氧)、S (硫)或N(未經取代之C1-4 烷基)；R5A 及R5B 可獨立地為氫、鹵素、氰基或未經取代或經取代之C1-4 烷基，其中當C1-4 烷基經取代時，C1-4 烷基可經1或多個獨立地選自氟及羥基之取代基取代；或R5A 及R5B 與R5A 及R5B 所連接之碳一起可形成視情況經一個或兩個鹵素取代之雙鍵，R5A 及R5B 與R5A 及R5B 所連接之碳一起可形成未經取代之環丙基，或R5A 及R5B 與R5A 及R5B 所連接之碳一起可形成未經取代或經取代之氧雜環丁烷，其中當氧雜環丁烷經取代時，氧雜環丁烷可獨立地經1或2個鹵素取代；或R2A 及R2B 與R2A 及R2B 所連接之碳一起可形成3員、4員或5員單環環烷基或3員、4員或5員單環雜環基；或R3A 及R3B 與R3A 及R3B 所連接之碳一起可形成3員、4員或5員單環環烷基或3員、4員或5員單環雜環基；或R4B 及R3B 與R4B 及R3B 所連接之碳一起可形成未經取代之氧雜環丁烷；或R4B 及R5B 與R4B 及R5B 所連接之碳一起可形成未經取代之環丙基；或R1 及R5B 與R1 及R5B 所連接之碳一起可形成未經取代之環丙基；或當Z1 為O時，則R2B 及R4B 可經由其中y可為1或2之-(CH2 )y-O-、
Figure 02_image013
連接，其中NRE3 可為RE3 ，其可為氫或未經取代之C1-7 烷基或
Figure 02_image015
。
式(I)之5員環可為碳環基或雜環基。在一些實施例中，當Z1 為CR5A R5B 時，式(I)之5員環可為碳環基。R5A 及R5B 處可存在各種取代基。在一些實施例中，R5A 及R5B 可各自為氫，使得Z1 為CH2 。在一些實施例中，R5A 及R5B 中之至少一者可為鹵素，例如F。在一些實施例中，R5A 及R5B 可各自為鹵素。當R5A 及R5B 各自為鹵素時，鹵素可相同或不同。各自為鹵素之R5A 及R5B 之實例為CF2 。在一些實施例中，R5A 及R5B 中之至少一者可為氰基。在一些實施例中，R5A 及R5B 中之至少一者可為未經取代之C1-4 烷基。未經取代之C1-4 烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及三級丁基。在一些實施例中，R5A 及R5B 中之一者可為未經取代之C1-4 烷基(諸如本文所描述之彼等)；且R5A 及R5B 中之另一者可為氫。在一些實施例中，R5A 及R5B 中之至少一者可為經取代之C1-4 烷基(諸如本文所描述之彼等C1-4 烷基)，其經1或多個獨立地選自氟及羥基之取代基取代。熟習此項技術者應理解，當Z1 為CR5A R5B 時，R5A 及R5B 所連接之碳可為立體異構中心。在一些實施例中，R5A 及R5B 所連接之碳可呈R-構形(
Figure 02_image017
)。在其他實施例中，R5A 及R5B 所連接之碳可呈S-構形(
Figure 02_image019
)。
在一些實施例中，Z1 可為CR5A R5B ，其中R5A 及R5B 與R5A 及R5B 所連接之碳一起形成視情況經一個或兩個鹵素取代之雙鍵。舉例而言，Z1 可為C=CH2 、C=CCl2 或C=CF2 。在其他實施例中，當Z1 為CR5A R5B 時，R5A 及R5B 與R5A 及R5B 所連接之碳一起形成未經取代之環丙基。在其他實施例中，當Z1 為CR5A R5B 時，R5A 及R5B 與R5A 及R5B 所連接之碳一起形成未經取代或經取代之氧雜環丁烷，其中當氧雜環丁烷經取代時，氧雜環丁烷獨立地經1或2個鹵素(例如氟或氯)取代。當R5A 及R5B 與R5A 及R5B 所連接之碳一起形成未經取代之環丙基或未經取代或經取代之氧雜環丁烷時，式(I)之5員環與未經取代之環丙基或未經取代或經取代之氧雜環丁烷以螺方式連接。
如本文所描述，式(I)之5員環可為雜環基。在一些實施例中，Z1 可為S (硫)。在其他實施例中，Z1 可為N(未經取代之C1-4 烷基)。本文描述例示性C1-4 烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及三級丁基。
式(I)之5員環之2'位可存在各種取代基。如本文中所提及之5員環之位置如下：
Figure 02_image021
在一些實施例中，R2A 可為氫。在其他實施例中，R2A 可為未經取代之C1-4 烷基。C1-4 烷基之適合實例提供於本文中且包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及三級丁基。在一些實施例中，R2B 可為OH。在其他實施例中，R2B 可為-O-C(=O)-C1-4 烷基，諸如-O-C(=O)-CH3 、-O-C(=O)-CH2 CH3 、-O-C(=O)-CH2 CH2 CH3 、-O-C(=O)-CH2 CH2 CH2 CH3 、-O-C(=O)-CH(CH3 )2 及-O-C(=O)-C(CH3 )3 。在其他實施例中，R2B 可為經由其羧基連接的α-胺基酸。α-胺基酸為熟習此項技術者所知，且包括但不限於丙胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸及纈胺酸。在其他實施例中，R2B 可為-O-C(=O)-CH(R1 ')-NH2 ，其中R1 '可為H、-CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 -CH(CH3 )2 或-CH(CH3 )-CH(CH3 )2 。在一些實施例中，R2A 可為鹵素。鹵素之實例包括F、Cl、Br及I。在其他實施例中，R2A 及R2B 與R2A 及R2B 所連接之碳一起形成3員、4員或5員單環環烷基或3員、4員或5員單環雜環基。由R2A 及R2B 與R2A 及R2B 所連接之碳一起形成的3員、4員或5員單環雜環基包括但不限於氧雜環丁烷及硫雜環丁烷。如本文所描述，R2B 可為-O-C(=O)-C1-4 烷基、經由其羧基連接之α-胺基酸或-O-C(=O)-CH(R1 ")-NH2 ，且熟習此項技術者應理解，當R2B 為前述取代基中之一者時，式(I)化合物可被視為其中R2B 為OH的對應式(I)化合物之前藥。在其他實施例中，R2B 可為鹵素、-O-C(=O)-C1-4 烷基或-O-C(=O)-CH(R1 ')-NH2 ，及/或R3B 可為鹵素、-O-C(=O)-C1-4 烷基或-O-C(=O)-CH(R1 ")-NH2 。
式(I)之5員環之3'位亦可存在各種取代基。在一些實施例中，R3A 可為氫。在其他實施例中，R3A 可為未經取代之C1-4 烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及三級丁基。在其他實施例中，R3A 可為經取代之C1-4 烷基(諸如本文所描述之彼等)，其經1或多個氟取代。在一些實施例中，R3A 可為未經取代之C2-4 烯基。在其他實施例中，R3A 可為經取代之C2-4 烯基，其經1或多個氟取代。在其他實施例中，R3A 可為未經取代之C2-4 炔基。在其他實施例中，R3A 可為經取代之C2-4 炔基，其經1或多個氟取代。
式(I)之5員環之3'位可存在其他基團。在一些實施例中，R3B 可為OH。在其他實施例中，R3B 可為-O-C(=O)-C1-4 烷基。本文描述例示性C1-4 烷基。在其他實施例中，R3B 可為經由其羧基連接的α-胺基酸。若干α-胺基酸為熟習此項技術者所知且描述於本文中。在其他實施例中，R3B 可為-O-C(=O)-CH(R1 ")-NH2 ，其中R1 "可為H、-CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 -CH(CH3 )2 或-CH(CH3 )-CH(CH3 )2 。在一些實施例中，R3B 可為鹵素。舉例而言，R3B 可為氟。在一些實施例中，R3A 及R3B 與R3A 及R3B 所連接之碳一起形成3員、4員或5員單環環烷基或3員、4員或5員單環雜環基。當R3B 為-O-C(=O)-C1-4 烷基、經由其羧基連接之α-胺基酸或-O-C(=O)-CH(R1 ")-NH2 時，式(I)化合物可被視為其中R3B 為OH的對應式(I)化合物之前藥。舉例而言，當R2B 及R3B 各自為-O-C(=O)-C1-4 烷基時，式(I)化合物可被視為其中R2B 及R3B 各自為-OH的式(I)化合物之前藥。此類型之前藥的實例為化合物26，其中化合物26被視為化合物12之前藥。本文提供化合物12及26之結構。
如同5員環上之另一位置，4'位處存在之取代基可變化。在一些實施例中，R4 可為-(CRD1 RE1 )(CRD2 RE2 )n-RF1 。此外，RD1 、RE1 、RD2 及RE2 之取代基亦可變化。在一些實施例中，n可為0。在其他實施例中，n可為1。在一些實施例中，RD1 、RE1 、RD2 及RE2 可各自為氫，使得-(CRD1 RE1 )(CRD2 RE2 )n-RF1 可為-CH2 -RF1 或-CH2 CH2 -RF1 。在一些實施例中，RD1 及RE1 中之至少一者可為氫；且RD1 及RE1 中之另一者可為如本文所描述之非氫部分。舉例而言，RD1 及RE1 中之一者可為氫；且RD1 及RE1 中之另一者可為鹵素，或RD1 及RE1 中之一者可為氫；RD1 及RE1 中之另一者可為羥基；且RD1 及RE1 中之一者可為氫；RD1 及RE1 中之另一者可為未經取代之C1-3 烷基。在其他實施例中，RD1 及RE1 可各自為鹵素，例如氟。在一些實施例中，RD2 及RE2 中之至少一者可為氫；且RD2 及RE2 中之另一者可為如本文所描述之非氫部分。舉例而言，RD2 及RE2 中之一者可為氫；且RD2 及RE2 中之另一者可為鹵素，或RD2 及RE2 中之一者可為氫；RD2 及RE2 中之另一者可為羥基；且RD2 及RE2 中之一者可為氫；RD2 及RE2 中之另一者可為未經取代之C1-3 烷基。在其他實施例中，RD2 及RE2 可各自為鹵素，例如氟。
如本文所描述，取代基、RD1 、RE1 、RD2 及RE2 可變化。在一些實施例中，R4A 可為-(CRD1 RE1 )(CRD2 RE2 )n-RF1 ，其中RD1 、RE1 、RD2 及RE2 中之兩者可一起形成未經取代之環丙基或雙鍵。RD1 、RE1 、RD2 及RE2 中之兩者可一起形成未經取代之環丙基的實例包括此段落中所描述之實施例。在一些實施例中，RD1 及RE1 可與RD1 及RE1 所連接之碳一起形成未經取代之環丙基環；且RD2 及RE2 可獨立地選自氫、鹵素、羥基及未經取代之C1-3 烷基；且RF1 可為未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜芳基或未經取代或經取代之雜環基。在其他實施例中，RD1 及RE2 可獨立地選自氫、鹵素、羥基及未經取代之C1-3 烷基；RE1 及RD2 可與RE1 及RD2 所連接之碳一起形成未經取代之環丙基環；且RF1 可為未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜芳基或未經取代或經取代之雜環基。
在一些實施例中，RD1 及RE2 可獨立地選自氫、鹵素、羥基及未經取代之C1-3 烷基；RE1 及RD2 一起形成雙鍵；且RF1 可為未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜芳基或未經取代或經取代之雜環基。R4A 之實例包括但不限於-CH2 -RF1 、-CH2 CH2 -RF1 、-CF2 -RF1 、-CH(OH)-RF1 、
Figure 02_image023
。
如本文所描述，RF1 可為各種環結構。在一些實施例中，RF1 可為未經取代之芳基。在其他實施例中，RF1 可為經取代之芳基。當芳基為單環芳基時，RF1 可為未經取代或經取代之苯基。RF1 處亦可存在多環芳基，諸如萘基及蒽基。在一些實施例中，RF1 可為未經取代之雜芳基。在其他實施例中，RF1 可為經取代之雜芳基。用於RF1 之雜芳基亦可為單環(諸如5員或6員單環)或多環(例如雙環)雜芳基。在一些實施例中，RF1 可為9員或10員雙環雜芳基。用於RF1 之適合雜芳基之實例包括喹啉基及咪唑并[1,2-a]吡啶基。在其他實施例中，RF1 可為未經取代之雜環基。在其他實施例中，RF1 可為經取代之雜環基。用於RF1 之雜環基可為單環或多環雜環基。舉例而言，RF1 可為雙環雜環基，諸如9員或10員雙環雜環基。例示性的其他RF1 基團包括喹唑啉、喹唑啉-4-酮、喹㗁啉、異喹啉、㖕啉、㖠啶、苯并咪唑及苯并噻唑。
在其他實施例中，R4A 可為-(CRG1 RH1 )-O-RJ1 。如本文所描述，RG1 及RH1 可獨立地為氫、鹵素或羥基。在一些實施例中，RG1 及RH1 可各自為氫，使得R4A 可為-CH2 -O-RJ1 。在一些實施例中，RG1 及RH1 中之至少一者可為鹵素，諸如氟；且RG1 及RH1 中之另一者可為氫。在其他實施例中，RG1 及RH1 可各自為鹵素。RG1 及RH1 各自為鹵素的實例為-CF2 -O-RJ1 。在一些實施例中，RG1 及RH1 中之至少一者可為羥基。在一些實施例中，RG1 及RH1 中之至少一者可為氫。當RG1 及RH1 中之至少一者可為氫時，-(CRG1 RH1 )-O-RJ1 可為-CH(CH3 )-O-RJ1 。
如同RF1 ，RJ1 可為各種環狀部分。在一些實施例中，RJ1 可為未經取代之芳基，諸如未經取代之苯基或未經取代之萘基。在其他實施例中，RJ1 可為經取代之芳基，例如經取代之苯基或經取代之萘基。在一些實施例中，RJ1 為未經取代之雜芳基。在其他實施例中，RJ1 為經取代之雜芳基。在其他實施例中，RJ1 為未經取代之雜環基。在其他實施例中，RJ1 為經取代之雜環基。用於RJ1 之雜芳基及雜環基可為單環或雙環雜芳基及雜環基，例如RJ1 可為5員單環雜芳基、6員單環雜芳基、9員雙環雜芳基、10員雙環雜芳基、5員單環雜環基、6員單環雜環基、9員雙環雜環基或10員雙環雜環基。可為RJ1 的環狀部分之實例包括但不限於喹啉基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹唑啉、喹唑啉-4-酮、喹㗁啉、異喹啉、㖕啉、㖠啶、苯并咪唑及苯并噻唑。
在其他實施例中，R4A 可為-O-(CRK1 RL1 )-RM1 。在一些實施例中，RK1 及RL1 可各自為氫，使得R4A 可為-O-CH2 -RM1 。在一些實施例中，RK1 及RL1 中之至少一者可為鹵素，諸如氟；且RK1 及RL1 中之另一者可為氫。在其他實施例中，RK1 及RH1 可各自為鹵素，例如-O-CF2 -RM1 。在一些實施例中，RK1 及RL1 中之至少一者可為羥基。在一些實施例中，RK1 及RJ1 中之至少一者可為氫。當RK1 及RL1 中之至少一者可為氫時，-O-(CRK1 RL1 )-RM1 可為-O-CH(CH3 )-RM1 。
在一些實施例中，RM1 可為未經取代之芳基，諸如未經取代之苯基或未經取代之萘基。在其他實施例中，RM1 可為經取代之芳基，例如經取代之苯基或經取代之萘基。在一些實施例中，RM1 為未經取代之雜芳基。在其他實施例中，RM1 為經取代之雜芳基。雜芳基可為單環雜芳基(諸如5員或6員單環雜芳基)或雙環雜芳基(諸如9員或10員雙環雜芳基)。在其他實施例中，RM1 為未經取代之雜環基。在其他實施例中，RM1 為經取代之雜環基。如同雜芳基，雜環基可為單環雜芳基(諸如5員或6員單環雜芳基)或雙環雜芳基(諸如9員或10員雙環雜芳基)。RM1 基團之實例包括但不限於喹啉基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹唑啉、喹唑啉-4-酮、喹㗁啉、異喹啉、㖕啉、㖠啶、苯并咪唑及苯并噻唑。
在一些實施例中，R4A 可為-(CRN1 RO1 )p-RP1 。如本文所描述，在一些實施例中，p可為3。在其他實施例中，p可為4。在一些實施例中，各RN1 及各RO1 可為氫。在一些實施例中，至少一個RN1 及/或至少一個RO1 可為鹵素，諸如氟；且剩餘RN1 及RO1 可為氫。在其他實施例中，至少一個RN1 及/或至少一個RO1 可為羥基；且剩餘RN1 及RO1 可為氫。在其他實施例中，至少一個RN1 及/或至少一個RO1 可為未經取代之C1-3 烷基；且剩餘RN1 及RO1 可為氫。如本文所提供，RP1 可為未經取代或經取代之雜芳基。在一些實施例中，RP1 可為未經取代之雜芳基。在其他實施例中，RP1 可為未經取代之雜芳基。用於RP1 之雜芳基可為雙環雜芳基之單環。在一些實施例中，RP1 可為未經取代之單環雜芳基，諸如含氮的未經取代之苯單環雜芳基。在其他實施例中，RP1 可為經取代之單環雜芳基，例如含氮的經取代之單環雜芳基。
經取代時，RF1 、RJ1 、RM1 及RP1 可經各種基團取代1、2、3次或3次以上。當存在超過一個基團時，基團中之一或多者可相同。經取代時，RF1 、RJ1 、RM1 及RP1 上之基團可彼此不同。經取代之RF1 、RJ1 及/或RM1 上可存在的基團之實例包括但不限於鹵素(例如F、Cl及Br)、氰基、未經取代之C1-4 烷基、未經取代之C1-4 鹵烷基(諸如CH2 F、CHF2 、CF3 、CH2 Cl、CHCl2 及Cl3 )、未經取代之單環C3-6 環烷基、視情況經取代之C-羧基、視情況經取代之N-醯胺基、胺基、經單取代之胺、經二取代之胺、-NH-C(=O)-未經取代之C1-8 烷基、-NH-C(=O)-O-未經取代之C1-8 烷基、-NH-C(=O)-未經取代之C3-6 環烷基及-NH-C(=O)-O-未經取代之C3-6 環烷基。經取代之RF1 、RJ1 、RM1 及/或RP1 上可存在之其他實例包括但不限於未經取代之C1-4 烷氧基、未經取代或經取代之苯基及未經取代或經取代之單環雜芳基(諸如未經取代或經取代之5員或6員雜芳基)。式(I)化合物之前藥可藉由用適當基團取代RF1 、RJ1 、RM1 及/或RP1 獲得。作為一實例，當RF1 、RJ1 、RM1 及/或RP1 經-NH-C(=O)-未經取代之C1-8 烷基、-NH-C(=O)-O-未經取代之C1-8 烷基、-NH-C(=O)-未經取代之C3-6 環烷基及-NH-C(=O)-O-未經取代之C3-6 環烷基取代時，式(I)化合物可被視為其中NH2 基團置換-NH-C(=O)-未經取代之C1-8 烷基、-NH-C(=O)-O-未經取代之C1-8 烷基、-NH-C(=O)-未經取代之C3-6 環烷基及-NH-C(=O)-O-未經取代之C3-6 環烷基的式(I)化合物之前藥。特定實例為如本文所描述之化合物20，其可被視為化合物12之前藥。本文提供化合物12及化合物20中之每一者之特定結構。
例示性RF1 、RJ1 及RM1 基團包括但不限於以下：
Figure 02_image025
Figure 02_image027
m = 1、2、3、4、5或6之
Figure 02_image029
、m = 1、2、3、4、5或6之
Figure 02_image031
、m = 1、2、3、4、5或6之
Figure 02_image033
、各q = 1、2或3之
Figure 02_image035
、各q = 1、2或3之
Figure 02_image037
、各q = 1、2或3之
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
Figure 02_image043
n = 1、2、3、4、5或6之
Figure 02_image045
、n = 1、2、3、4、5或6之
Figure 02_image047
、n = 1、2、3、4、5或6之
Figure 02_image049
、各p = 1、2或3之
Figure 02_image051
、各p = 1、2或3之
Figure 02_image053
、各p = 1、2或3之
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
Figure 02_image059
Figure 02_image061
Figure 02_image063
m = 1、2、3、4、5或6之
Figure 02_image065
、m = 1、2、3、4、5或6之
Figure 02_image067
、m = 1、2、3、4、5或6之
Figure 02_image069
、各q = 1、2或3之
Figure 02_image071
、各q = 1、2或3之
Figure 02_image073
、各q = 1、2或3之
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
Figure 02_image079
n = 1、2、3、4、5或6之
Figure 02_image081
、n = 1、2、3、4、5或6之
Figure 02_image083
、n = 1、2、3、4、5或6之
Figure 02_image085
、n = 1、2、3、4、5或6之
Figure 02_image087
、n = 1、2、3、4、5或6之
Figure 02_image089
、n = 1、2、3、4、5或6之
Figure 02_image091
、各p = 1、2或3之
Figure 02_image093
、各p = 1、2或3之
Figure 02_image095
、各p = 1、2或3之
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
Figure 02_image101
Figure 02_image103
Figure 02_image105
Figure 02_image107
。
RP1 基團之非限制性清單包括以下：
Figure 02_image109
Figure 02_image111
。
式(I)之5員環之4'位處可存在各種其他基團。在一些實施例中，R4B 可為氫。在其他實施例中，R4B 可為鹵素，諸如F。在其他實施例中，R4B 可為氰基。在其他實施例中，R4B 可為疊氮基。在一些實施例中，R4B 可為-C(=O)NH2 。在其他實施例中，R4B 可為未經取代之C1-4 烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及三級丁基。在其他實施例中，R4B 可為經取代之C1-4 烷基，其經1或多個獨立地選自鹵素(諸如F及/或Cl)、OH、OCH3 及氰基的取代基取代。用於R4B 的經取代之C1-4 烷基之實例包括-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 Cl、-CHCl2 、-CCl3 、-CH2 OH及-CH2 CN。在其他實施例中，R4B 可為未經取代之C2-4 烯基。在一些實施例中，R4B 可為經取代之C2-4 烯基，其獨立地經1或多個鹵素(例如氟及/或氯)取代。在其他實施例中，R4B 可為未經取代之C2-4 炔基。在其他實施例中，R4B 可為經取代之C2-4 炔基。C2-4 烯基及C2-4 炔基之實例包括但不限於乙烯基、丙烯基(直鏈及分支鏈)、丁烯基(直鏈及分支鏈)、乙炔基、丙炔基(直鏈及分支鏈)及丁炔基(直鏈及分支鏈)。在一些實施例中，R4B 可為未經取代之C3 -C4 環烷基。在其他實施例中，R4B 可為經取代之C3 -C4 環烷基。舉例而言，R4B 可為未經取代或經取代之環丙基或未經取代或經取代之環丁基。或者，4'位可藉由使R4B 及R3B 與R4B 及R3B 所連接之碳一起形成未經取代之氧雜環丁烷而取代。在一些實施例中，R4B 可為鹵素、氰基、疊氮基、-C(=O)NH2 、經OH、OCH3 或氰基取代之經取代C1-4 烷基、未經取代或經取代之C3-4 烯基、未經取代或經取代之C2-4 炔基或未經取代或經取代之C3 -C4 環烷基。
如本文所提供，2'位及4'位可經由各種部分連接。在一些實施例中，2'位及4'位可經由其中y可為1或2之-(CH2 )y-O-部分連接。在一些實施例中，R2B 及R4B 可經由-(CH2 )-O-連接。在其他實施例中，R2B 及R4B 經由-CH2 CH2 -O-連接。在一些實施例中，2'位及4'位可經由
Figure 02_image113
連接。在其他實施例中，2'位及4'位可經由
Figure 02_image115
連接。在其他實施例中，2'位及4'位可經由
Figure 02_image117
連接，其中RE3 可為氫或或未經取代之C1-7 烷基，例如
Figure 02_image119
可為
Figure 02_image121
。在其他實施例中，2'位及4'位可經由
Figure 02_image123
連接。在此段落之任何實施例中，Z1 可為O (氧)。
鹼基B1 可為視情況經取代之N連接9員雜芳基，諸如本文所描述之彼等雜芳基。在一些實施例中，B1 可為視情況經取代之
Figure 02_image125
，諸如視情況經取代之
Figure 02_image127
及視情況經取代之
Figure 02_image129
。在一些實施例中，X1 可為N (氮)。在其他實施例中，X1 可為CRC1 。在一些實施例中，X2 可為N (氮)。在其他實施例中，X2 可為CRC2 。在一些實施例中，X3 可為N (氮)。在其他實施例中，X3 可為CRC3 。在一些實施例中，X4 可為N (氮)。在其他實施例中，X4 可為CRC4 。在一些實施例中，RC1 、RC2 、RC3 及/或RC4 可為氫。在一些實施例中，RC1 、RC2 、RC3 及/或RC4 可為鹵素。在一些實施例中，RC2 、RC3 及/或RC4 可為未經取代之C1-4 烷基。在其他實施例中，B1 可為
Figure 02_image131
，例如，B1 可為
Figure 02_image133
，其中RC2 可為鹵素(諸如F、Cl或Br)。在其他實施例中，B1 可為視情況經取代之
Figure 02_image135
，諸如
Figure 02_image137
。在一些實施例中，R1B 可為氫，使得B1 可為視情況經取代之
Figure 02_image139
、視情況經取代之
Figure 02_image141
及視情況經取代之
Figure 02_image143
。在其他實施例中，R1B 可為羥基或未經取代之C1-4 烷氧基。在其他實施例中，R1B 可為未經取代之C1-4 烷基(例如本文所描述之未經取代之C1-4 烷基)或未經取代之C2-4 烯基。在其他實施例中，R1B 可為未經取代之C3 -C6 環烷基。在一些實施例中，R1B 可為NRA1 RA2 ，使得B1 可為視情況經取代之
Figure 02_image145
、視情況經取代之
Figure 02_image147
、視情況經取代之
Figure 02_image149
、視情況經取代之
Figure 02_image151
及視情況經取代之
Figure 02_image153
。在此段落之一些實施例中，RC1 可為未經取代之C1-4 烷基。在此段落之其他實施例中，RC1 可為氫。在此段落之其他實施例中，RC1 可為鹵素，例如F、Cl或Br。在一些實施例中，B1 可為未經取代之
Figure 02_image155
。在其他實施例中，B1 可為經取代之
Figure 02_image157
。舉例而言，
Figure 02_image159
可經一或多個選自鹵素及未經取代之C1-4 烷基的取代基取代。
在其他實施例中，B1 可為視情況經取代之
Figure 02_image161
。在其他實施例中，B1 可為視情況經取代之
Figure 02_image163
，諸如視情況經取代之
Figure 02_image165
Figure 02_image167
。在一些實施例中，RC4 可為氫。在其他實施例中，RC4 可為鹵素。在其他實施例中，RC4 可為未經取代之C1-4 烷基。在其他實施例中，B1 可為視情況經取代之
Figure 02_image169
。在一些實施例中，當B1 為
Figure 02_image171
，則X5 可為N (氮)。在其他實施例中，當B1 為
Figure 02_image173
，則X5 可為CRC5 。在一些實施例中，RC5 可為氫。在其他實施例中，RC5 可為鹵素。在其他實施例中，RC5 可為未經取代之C1-4 烷基。
在一些實施例中，B1 可為未經取代或經取代之
Figure 02_image175
、未經取代或經取代之
Figure 02_image177
或未經取代或經取代之
Figure 02_image179
。在其他實施例中，B1 可為未經取代或經取代之
Figure 02_image181
，其中X2 可為CRC2 。在其他實施例中，B1 可為未經取代或經取代之
Figure 02_image183
，其中X3 可為N。在其他實施例中，B1 可為未經取代或經取代之
Figure 02_image185
，其中X1 可為CRC1 ；且RC1 可為羥基、未經取代之C2-4 烯基、未經取代之C1-4 烷氧基或NRA1 RA2 。
如本文所描述，R1C 、R1D 及/或R1E 可為氫、羥基、未經取代之C1-4 烷基或NRA1 RA2 。在一些實施例中，R1C 可為氫。在其他實施例中，R1C 可為羥基。在其他實施例中，R1C 可為未經取代之C1-4 烷基。在其他實施例中，R1C 可為未經取代之C2-4 烯基。在一些實施例中，R1C 可為未經取代之C1-4 烷氧基。在其他實施例中，R1C 可為未經取代之C3 -C6 環烷基。在其他實施例中，R1C 可為NRA1 RA2 。在一些實施例中，R1D 可為氫。在其他實施例中，R1D 可為羥基。在其他實施例中，R1D 可為未經取代之C1-4 烷基。在其他實施例中，R1D 可為未經取代之C2-4 烯基。在一些實施例中，R1D 可為未經取代之C1-4 烷氧基。在其他實施例中，R1D 可為未經取代之C3 -C6 環烷基。在其他實施例中，R1D 可為NRA1 RA2 。在一些實施例中，R1E 可為氫。在其他實施例中，R1E 可為羥基。在其他實施例中，R1E 可為未經取代之C1-4 烷基。在其他實施例中，R1E 可為未經取代之C2-4 烯基。在一些實施例中，R1E 可為未經取代之C1-4 烷氧基。在其他實施例中，R1E 可為未經取代之C3 -C6 環烷基。在其他實施例中，R1E 可為NRA1 RA2 。
當R1B 、R1C 、R1D 及/或R1E 為NRA1 RA2 時，RA1 及RA2 可獨立地選自氫、羥基、未經取代之C1-4 烷基、未經取代之C1-4 烷氧基及-C(=O)RC6 ，其中RC6 為氫、未經取代之C1-4 烷基或未經取代之C3-4 單環環烷基。在一些實施例中，當R1B 、R1C 、R1D 及/或R1E 為NRA1 RA2 時，RA1 及RA2 可各自為氫。舉例而言，B1 可為視情況經取代之
Figure 02_image187
、視情況經取代之
Figure 02_image189
、視情況經取代之
Figure 02_image191
、視情況經取代之
Figure 02_image193
或視情況經取代之
Figure 02_image195
。在其他實施例中，當R1B 、R1C 、R1D 及/或R1E 為NRA1 RA2 時，RA1 及RA2 中之一者可為氫，且RA1 及RA2 中之另一者可為羥基。在其他實施例中，當R1B 、R1C 、R1D 及/或R1E 為NRA1 RA2 時，RA1 及RA2 中之一者可為氫，且RA1 及RA2 中之另一者可為未經取代之C1-4 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或三級丁基)。在其他實施例中，當R1B 、R1C 、R1D 及/或R1E 為NRA1 RA2 時，RA1 及RA2 中之一者可為氫，且RA1 及RA2 中之另一者可為未經取代之C1-4 烷氧基。在一些實施例中，當R1B 、R1C 、R1D 及/或R1E 為NRA1 RA2 時，RA1 及RA2 中之一者可為氫，且RA1 及RA2 中之另一者可為-C(=O)RC6 ，其中RC6 可為氫、未經取代之C1-4 烷基或未經取代之C3-4 單環環烷基。在一些實施例中，本文所描述之B1 基團可未經取代。在一些實施例中，本文所描述之B1 基團可經取代，舉例而言，經選自鹵素及未經取代之C1-4 烷基之變數取代一或多次。
本文提供各種B1 基團，包括以下：
Figure 02_image197
Figure 02_image199
。
式(I)化合物之前藥可藉由用適當基團取代B1 獲得。舉例而言，當R1B 、R1C 、R1D 及/或R1E 為-NH-C(=O)RC6 時，在R1B 、R1C 、R1D 及/或R1E 具有前述基團之式(I)化合物可被視為其中R1B 、R1C 、R1D 及/或R1E 為NH2 的式(I)化合物之前藥。
式(I)之5員環之1'位可未經取代或經取代。在一些實施例中，R1 可為氫。在其他實施例中，R1 可為未經取代之C1-4 烷基，諸如本文所描述之彼等烷基。
如本文所提供，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可具有連接於式(I)之5員環的各種取代基。舉例而言，在一些實施例中，R1 、R2A 及R3A 可各自為氫；R2B 及R3B 可各自為OH；Z1 可為CH2 ；R4B 可為未經取代之C1-4 烷基；B1 可為經取代或未經取代之
Figure 02_image201
，其中X1 可為N或CRC1 ；X2 可為N或CRC2 ；X3 可為N或CRC3 ；RC1 、RC2 及RC3 可獨立地為氫、鹵素或未經取代之C1-4 烷基；且R1B 可為氫或NH2 ；且R4A 可為-(CRD1 RE1 )(CRD2 RE2 )n-RF1 ，其中RD1 、RE1 、RD2 及RE2 可獨立地選自氫、鹵素、羥基及未經取代之C1-3 烷基；n可為1；且RF1 可為未經取代或經取代之雜芳基。在其他實施例中，R1 、R2A 及R3A 可各自為氫；R2B 及R3B 可各自為OH；Z1 可為CH2 ；R4B 可為未經取代之C1-4 烷基；B1 可為經取代或未經取代之
Figure 02_image203
、經取代或未經取代之
Figure 02_image205
或經取代或未經取代之
Figure 02_image207
，其中X4 可為N或CRC4 ；X5 可為N或CRC5 ；RC4 及RC5 可獨立地為氫、鹵素或未經取代之C1-4 烷基；且R1C 、R1D 及R1E 可獨立地為氫或NH2 ；且R4A 可為-(CRD1 RE1 )(CRD2 RE2 )n-RF1 ，其中RD1 、RE1 、RD2 及RE2 可獨立地選自氫、鹵素、羥基及未經取代之C1-3 烷基；n可為1；且RF1 可為未經取代或經取代之雜芳基。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可為下式中之任一者：
Figure 02_image209
Figure 02_image211
Figure 02_image213
Figure 02_image215
Figure 02_image217
，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。在此段落之一些實施例中，R4B 可為鹵素，諸如F。在此段落之其他實施例中，R4B 可為未經取代之C1-4 烷基(諸如本文所描述之彼等烷基)且包括甲基。在此段落之其他實施例中，R4B 可為氫。在此段落之一些實施例中，R4B 及R5B 與R4B 及R5B 所連接之碳一起形成未經取代之環丙基。在此段落之一些實施例中，B1 可為
Figure 02_image219
。在此段落之其他實施例中，B1 可為
Figure 02_image221
。在此段落之其他實施例中，B1 可為
Figure 02_image223
。在此段落之其他實施例中，B1 可為
Figure 02_image225
。在此段落之一些實施例中，B1 可為
Figure 02_image227
,諸如
Figure 02_image229
，其中RC5 可為鹵素或未經取代之C1-4 烷基，或
Figure 02_image231
。在此段落之一些實施例中，B1B 可為
Figure 02_image233
Figure 02_image235
。在此段落之一些實施例中，B1 可為未經取代之
Figure 02_image237
。在此段落之其他實施例中，B1 可為經取代之
Figure 02_image239
，諸如本文所描述之彼等。在此段落之一些實施例中，B1 可為未經取代之
Figure 02_image241
。在此段落之一些實施例中，R4A 可為-(CRD1 RE1 )(CRD2 RE2 )n -RF1 ，例如-CH2 -RF1 、-CF2 -RF1 及-CH(OH)-RF1 。在此段落之一些實施例中，R4A 可為-(CRG1 RH1 )-O-RJ1 ，諸如-CH2 -O-RJ1 。在此段落之一些實施例中，R4A 可為-O-(CRK1 RL1 )-RM1 ，諸如-O-CH2 -RM1 。在此段落之一些實施例中，R4A 可為-(CRN1 RO1 )p-RP1 。在此段落之一些實施例中，R1 可為氫。在此段落之一些實施例中，R2A 可為氫。在此段落之一些實施例中，R3A 可為氫。在此段落之其他實施例中，R3A 可為未經取代之C1-4 烷基。在此段落之一些實施例中，RF1 、RJ1 及/或RM1 可為未經取代或經取代之雜芳基。在此段落之一些實施例中，RF1 、RJ1 及/或RM1 可為經取代之雜芳基。在此段落之一些實施例中，RF1 、RJ1 及/或RM1 可為未經取代或經取代之雜環基。在此段落之一些實施例中，RF1 、RJ1 及/或RM1 可為經取代之雜環基。在此段落之一些實施例中，RF1 、RJ1 及/或RM1 可選自
Figure 02_image243
Figure 02_image245
m = 1、2、3、4、5或6之
Figure 02_image247
、m = 1、2、3、4、5或6之
Figure 02_image248
、m = 1、2、3、4、5或6之
Figure 02_image250
、各q = 1、2或3之
Figure 02_image252
、各q = 1、2或3之
Figure 02_image254
、各q = 1、2或3之
Figure 02_image256
、
Figure 02_image258
Figure 02_image260
n = 1、2、3、4、5或6之
Figure 02_image262
、n = 1、2、3、4、5或6之
Figure 02_image264
n = 1、2、3、4、5或6之
Figure 02_image266
、各p = 1、2或3之
Figure 02_image268
、各p = 1、2或3之
Figure 02_image270
、各p = 1、2或3之
Figure 02_image272
、
Figure 02_image274
Figure 02_image276
。
在一些實施例中，式(I)化合物可具有以下結構中之一者：
Figure 02_image278
Figure 02_image280
(諸如
Figure 02_image282
)、
Figure 02_image284
(諸如
Figure 02_image286
)、
Figure 02_image288
。在此段落之一些實施例中，B1 可為
Figure 02_image290
，諸如
Figure 02_image292
、
Figure 02_image294
，其中RC5 可為鹵素或未經取代之C1-4 烷基，或
Figure 02_image296
。在此段落之一些實施例中，B1 可為
Figure 02_image298
，例如
Figure 02_image300
。在此段落之一些實施例中，B1 可為
Figure 02_image302
，包括
Figure 02_image304
。在此段落之一些實施例中，B1 可為
Figure 02_image306
、
Figure 02_image308
。在此段落之一些實施例中，B1 可為未經取代或經取代之
Figure 02_image310
，其中X2 可為CRC2 ；未經取代或經取代之
Figure 02_image312
，其中X3 可為N；或未經取代或經取代之
Figure 02_image314
，其中X1 可為CRC1 ；且RC1 可為羥基、未經取代之C2-4 烯基、未經取代之C1-4 烷氧基或NRA1 RA2 。
式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之實例包括以下：
Figure 02_image316
Figure 02_image318
Figure 02_image320
Figure 02_image322
Figure 02_image324
Figure 02_image326
Figure 02_image328
Figure 02_image330
Figure 02_image332
Figure 02_image334
Figure 02_image336
Figure 02_image338
Figure 02_image340
Figure 02_image342
Figure 02_image344
Figure 02_image346
，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，RF1 不可為視情況經取代之咪唑并[1,2-a]吡啶、視情況經取代之1H-苯并[d]咪唑、視情況經取代之苯并[d]噻唑、視情況經取代之1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、視情況經取代之噻吩[3,2-b]吡啶、視情況經取代之呋喃并[3,2-b]吡啶、視情況經取代之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、視情況經取代之1H-吡唑、視情況經取代之嘧啶、視情況經取代之1,8a-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮、視情況經取代之3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁 𠯤、視情況經取代之2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、視情況經取代之1H-咪唑及/或視情況經取代之1H-吡咯并[2,3-c]吡啶。在一些實施例中，當R1 、R2A 、R3A 、R4B 、R5A 及R5B 各自為H；R2B 及R3B 各自為OH；且R4A 為-CH2 -RF1 或-(CH2 )2 -RF1 ，則RF1 不可為視情況經取代之咪唑并[1,2-a]吡啶、視情況經取代之1H-苯并[d]咪唑、視情況經取代之苯并[d]噻唑、視情況經取代之1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、視情況經取代之噻吩[3,2-b]吡啶、視情況經取代之呋喃并[3,2-b]吡啶、視情況經取代之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、視情況經取代之1H-吡唑、視情況經取代之嘧啶、視情況經取代之1,8a-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮、視情況經取代之3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁 𠯤、視情況經取代之2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、視情況經取代之1H-咪唑及/或視情況經取代之1H-吡咯并[2,3-c]吡啶。在一些實施例中，當R1 、R2A 、R3A 、R4B 、R5A 及R5B 各自為H；R2B 及R3B 各自為OH；且R4A 為-CH2 -O-RJ1 ，則RJ1 不可為視情況經取代之咪唑并[1,2-a]吡啶、視情況經取代之1H-苯并[d]咪唑、視情況經取代之苯并[d]噻唑、視情況經取代之1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、視情況經取代之噻吩[3,2-b]吡啶、視情況經取代之呋喃并[3,2-b]吡啶、視情況經取代之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、視情況經取代之1H-吡唑、視情況經取代之嘧啶、視情況經取代之1,8a-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮、視情況經取代之3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁 𠯤、視情況經取代之2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、視情況經取代之1H-咪唑及/或視情況經取代之1H-吡咯并[2,3-c]吡啶。在一些實施例中，當B1 為
Figure 02_image348
(諸如
Figure 02_image350
)，則RF1 不可為視情況經取代之咪唑并[1,2-a]吡啶、視情況經取代之1H-苯并[d]咪唑、視情況經取代之苯并[d]噻唑、視情況經取代之1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、視情況經取代之噻吩[3,2-b]吡啶、視情況經取代之呋喃并[3,2-b]吡啶、視情況經取代之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、視情況經取代之1H-吡唑、視情況經取代之嘧啶、視情況經取代之1,8a-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮、視情況經取代之3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁 𠯤、視情況經取代之2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、視情況經取代之1H-咪唑及/或視情況經取代之1H-吡咯并[2,3-c]吡啶。在一些實施例中，當R1 、R2A 、R3A 、R4B 、R5A 及R5B 各自為H；R2B 及R3B 各自為OH；R4A 為-CH2 -RF1 、-(CH2 )2 -RF1 或-CH2 -O-RJ1 ；且B1 為
Figure 02_image352
(諸如
Figure 02_image354
Figure 02_image356
)，則RF1 及/或RJ1 不可為視情況經取代之咪唑并[1,2-a]吡啶、視情況經取代之1H-苯并[d]咪唑、視情況經取代之苯并[d]噻唑、視情況經取代之1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、視情況經取代之噻吩[3,2-b]吡啶、視情況經取代之呋喃并[3,2-b]吡啶、視情況經取代之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、視情況經取代之1H-吡唑、視情況經取代之嘧啶、視情況經取代之1,8a-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮、視情況經取代之3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤、視情況經取代之2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、視情況經取代之1H-咪唑及/或視情況經取代之1H-吡咯并[2,3-c]吡啶。
在一些實施例中，RF1 不可為視情況經取代之喹啉。在一些實施例中，RF1 不可為視情況經取代之喹唑啉。在一些實施例中，RF1 不可為視情況經取代之喹㗁啉。在一些實施例中，當R1 、R2A 、R3A 、R4B 、R5A 及R5B 各自為H；R2B 及R3B 各自為OH；且R4A 為-(CH2 )2 -RF1 ，則RF1 不可為視情況經取代之喹啉酮、視情況經取代之喹唑啉及/或視情況經取代之喹㗁啉。在一些實施例中，當B1 為
Figure 02_image358
(諸如
Figure 02_image360
Figure 02_image362
Figure 02_image364
)，則RF1 不可為視情況經取代之喹啉酮、視情況經取代之喹唑啉及/或視情況經取代之喹㗁啉。在一些實施例中，當R1 、R2A 、R3A 、R4B 、R5A 及R5B 各自為H；R2B 及R3B 各自為OH；且R4A 為-(CH2 )2 -RF1 ；且B1 為
Figure 02_image366
(諸如
Figure 02_image368
Figure 02_image370
)，則RF1 不可為視情況經取代之喹啉、視情況經取代之喹唑啉及/或視情況經取代之喹㗁啉。在一些實施例中，當R1 、R2A 、R3A 、R4B 、R5A 及R5B 各自為H；R2B 及R3B 各自為OH；且R4A 為-(CH2 )2 -RF1 ；且B1 為
Figure 02_image372
(諸如
Figure 02_image374
)，則RF1 不可為視情況經取代之喹啉酮、視情況經取代之喹唑啉及/或視情況經取代之喹㗁啉。在一些實施例中，當R1 、R2A 、R3A 、R4B 、R5A 及R5B 各自為H；R2B 及R3B 各自為OH；且R4A 為-O-(CH2 )-RM1 ；且B1 為
Figure 02_image376
(諸如
Figure 02_image378
)，則RM1 不可為視情況經取代之喹啉酮、視情況經取代之喹唑啉及/或視情況經取代之喹㗁啉。在一些實施例中，當R1 、R2A 、R3A 、R4B 、R5A 及R5B 各自為H；R2B 及R3B 各自為OH；且R4A 為-CH2 -RF1 ；且B1 為
Figure 02_image380
(諸如
Figure 02_image382
)，則RF1 不可為視情況經取代之喹啉酮、視情況經取代之喹唑啉及/或視情況經取代之喹㗁啉。在一些實施例中，當R1 、R2A 、R3A 、R4B 、R5A 及R5B 各自為H；R2B 及R3B 各自為OH；且R4A 為-CH2 -RF1 ；且B1 為
Figure 02_image384
(諸如
Figure 02_image386
)，則RF1 不可為視情況經取代之萘。在一些實施例中，當R1 、R2A 、R3A 、R4B 、R5A 及R5B 各自為H；R2B 及R3B 各自為OH；R4A 為-CH2 -O-RJ1 ；且B1 為
Figure 02_image388
(諸如
Figure 02_image390
Figure 02_image392
)，則RJ1 不可為視情況經取代之喹啉酮、視情況經取代之喹唑啉及/或視情況經取代之喹㗁啉。
在一些實施例中，RF1 不可為視情況經取代之苯基、視情況經取代之噻吩、視情況經取代之吡啶及/或視情況經取代之1,2,3,4-四氫異喹啉。在一些實施例中，當R1 、R2A 、R3A 、R4B 、R5A 及R5B 各自為H；R2B 及R3B 各自為OH；R4A 為-CH2 -RF1 、-CH(OH)-RF1 、-CH(F)-RF1 或-CH(OH)-CH2 -RF1 ，則RF1 不可為視情況經取代之苯基、視情況經取代之噻吩、視情況經取代之吡啶及/或視情況經取代之1,2,3,4-四氫異喹啉。在一些實施例中，當R1 、R2A 、R3A 、R4B 、R5A 及R5B 各自為H；R2B 及R3B 各自為OH；R4A 為-CH2 -RF1 、-CH(OH)-RF1 、-CH(F)-RF1 或-CH(OH)-CH2 -RF1 ；且B1 為
Figure 02_image394
(諸如
Figure 02_image396
Figure 02_image398
Figure 02_image400
)、
Figure 02_image402
(諸如
Figure 02_image404
)或
Figure 02_image406
(例如
Figure 02_image408
Figure 02_image410
)，則RF1 不可為視情況經取代之苯基、視情況經取代之噻吩、視情況經取代之吡啶及/或視情況經取代之1,2,3,4-四氫異喹啉。在一些實施例中，R4A 不可為-CH(OH)-RF1 。
在一些實施例中，B1 不可為視情況經取代之
Figure 02_image412
。在一些實施例中，B1 不可為視情況經取代之
Figure 02_image414
。在一些實施例中，當R1 、R2A 、R3A 、R4B 、R5A 及R5B 各自為H；R2B 及R3B 各自為OH；R4A 為-CH(OH)-RF1 ；RF1 為視情況經取代之苯基；則B1 不可為視情況經取代之
Figure 02_image416
(諸如
Figure 02_image418
)或視情況經取代之
Figure 02_image420
。在一些實施例中，當R1 、R2A 、R3A 、R4B 、R5A 及R5B 各自為H；R2B 及R3B 各自為OH；且R4A 為-(CH2 )2 -RF1 或-CH2 -O-RJ1 ；RF1 及/或RJ1 為視情況經取代之喹啉；則B1 不可為視情況經取代之
Figure 02_image422
(諸如
Figure 02_image424
)或視情況經取代之
Figure 02_image426
。
在一些實施例中，B1不可為
Figure 02_image428
。在一些實施例中，B1 不可為以下中之一或多者：
Figure 02_image430
Figure 02_image432
Figure 02_image434
Figure 02_image436
。在一些實施例中，B1 不可為以下中之一或多者：
Figure 02_image438
Figure 02_image440
。在一些實施例中，B1 不可為以下中之一或多者：
Figure 02_image442
Figure 02_image444
。
在一些實施例中，當R1 、R2A 、R3A 、R4B 、R5A 及R5B 各自為H；R2B 及R3B 各自為OH；R4A 為-CH(OH)-RF1 、-(CH2 )1-2 -RF1 、-CH(F)-RF1 、-CH(OH)-CH2 -RF1 、-CH2 -O-RJ1 或-O-CH2 -RM1 ；則RF1 、RJ1 及/或RM1 不可為視情況經取代之苯基、視情況經取代之萘、視情況經取代之吡啶、視情況經取代之1,2,3,4-四氫異喹啉、視情況經取代之喹啉、視情況經取代之喹唑啉、視情況經取代之喹㗁啉及/或視情況經取代之咪唑并[1,2-a]吡啶。在一些實施例中，RF1 、RJ1 及/或RM1 不可為視情況經取代之苯基、視情況經取代之萘、視情況經取代之吡啶、視情況經取代之1,2,3,4-四氫異喹啉、視情況經取代之喹啉、視情況經取代之喹唑啉、視情況經取代之喹㗁啉、視情況經取代之咪唑并[1,2-a]吡啶、視情況經取代之1H-苯并[d]咪唑、視情況經取代之苯并[d]噻唑、視情況經取代之1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、視情況經取代之噻吩[3,2-b]吡啶、視情況經取代之呋喃并[3,2-b]吡啶、視情況經取代之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、視情況經取代之1H-吡唑、視情況經取代之嘧啶、視情況經取代之1,8a-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮、視情況經取代之3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁 𠯤、視情況經取代之2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、視情況經取代之1H-咪唑及/或視情況經取代之1H-吡咯并[2,3-c]吡啶。在一些實施例中，RF1 不可為
Figure 02_image446
。在一些實施例中，RJ1 不可為
Figure 02_image448
。在一些實施例中，RJ1 不可為
Figure 02_image450
。在一些實施例中，RJ1 不可為
Figure 02_image452
。在一些實施例中，當Z1 為O，R4B 為未經取代之C1-4 烷基(諸如甲基)，則RJ1 不可為
Figure 02_image454
Figure 02_image456
。在一些實施例中，當Z1 為CH2 ，R4B 為未經取代之C1-4 烷基(諸如甲基)，則RF1 不可為
Figure 02_image458
。在一些實施例中，當Z1 為S，R4B 為未經取代之C1-4 烷基(諸如甲基)，則RF1 不可為
Figure 02_image460
。
在一些實施例中，當R1 、R2A 、R3A 及R5A 各自為H；R4B 及R5B 與R4B 及R5B 所連接之碳一起形成未經取代之環丙基；R2B 及R3B 各自為OH；且R4A 為-CH2 CH2 -RF1 、-CH2 CH(CH3 )-RF1 、-CH(CH3 )CH2 -RF1 或-CH2 O-RJ1 ；且B1 為
Figure 02_image462
Figure 02_image464
；則RF1 不可為
Figure 02_image466
Figure 02_image468
Figure 02_image470
Figure 02_image472
。在一些實施例中，當R1 、R2A 、R3A 及R5A 各自為H；且R2B 及R3B 各自為OH；則R4B 及R5B 與R4B 及R5B 所連接之碳一起形成未經取代之環丙基。在一些實施例中，當R1 、R2A 、R3A 及R5A 各自為H；R4B 及R5B 與R4B 及R5B 所連接之碳一起形成未經取代之環丙基；R2B 及R3B 各自為OH；且R4A 為-CH2 CH2 -RF1 、-CH2 CH(CH3 )-RF1 、-CH(CH3 )CH2 -RF1 或-CH2 O-RJ1 ；且B1 為
Figure 02_image474
；則RF1 不可為視情況經取代之雜芳基。在一些實施例中，R4B 及R5B 不可與R4B 及R5B 所連接之碳一起形成未經取代之環丙基。
在一些實施例中，R4A 不可為-(CRD1 RE1 )(CRD1 RE1 )n -RF1 。在一些實施例中，R4A 不可為-CH2 -RF1 。在一些實施例中，R4A 不可為-(CH2 )2 -RF1 。在一些實施例中，R4A 不可為-CH(OH)-RF1 。在其他實施例中，R4A 不可為-(CRG1 RH1 )-O-RJ1 。在一些實施例中，R4A 不可為-CH2 -O-RJ1 。在其他實施例中，R4A 不可為-O-(CRK1 RL1 )-RM1 。在一些實施例中，R4A 不可為-O-CH2 -RM1 。在一些實施例中，R4A 不可為-(CRN1 RO1 )p-RP1 。在一些實施例中，R1 、R2A 、R3A 、R4B 、R5A 及R5B 各自不可為氫。
在一些實施例中，RF1 不可為視情況經取代之雙環雜芳基。在其他實施例中，RF1 不可為視情況經取代之雙環雜環基。在其他實施例中，RF1 不可為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，RJ1 不可為視情況經取代之雙環雜芳基。在其他實施例中，RJ1 不可為視情況經取代之雙環雜環基。在其他實施例中，RJ1 不可為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，RM1 不可為視情況經取代之雙環雜芳基。在其他實施例中，RM1 不可為視情況經取代之雙環雜環基。在其他實施例中，RM1 不可為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，RF1 、RJ1 及/或RM1 不可為視情況經取代之
Figure 02_image476
、視情況經取代之
Figure 02_image478
、視情況經取代之
Figure 02_image480
、視情況經取代之
Figure 02_image482
、視情況經取代之
Figure 02_image484
、視情況經取代之
Figure 02_image486
、視情況經取代之苯基、視情況經取代之吡啶基(諸如視情況經取代之
Figure 02_image488
及/或視情況經取代之
Figure 02_image490
)、視情況經取代之
Figure 02_image492
、視情況經取代之
Figure 02_image494
及/或視情況經取代之
Figure 02_image496
。
在一些實施例中，R4B 可為未經取代之C1-4 烷基(諸如甲基)；且B1 可為未經取代或經取代之
Figure 02_image498
、未經取代或經取代之
Figure 02_image500
或未經取代或經取代之
Figure 02_image502
。在一些實施例中，R4B 可為未經取代之C1-4 烷基(諸如甲基)；且B1 可為未經取代或經取代之
Figure 02_image504
。在一些實施例中，R4B 可為未經取代之C1-4 烷基(諸如甲基)；且B1 可為未經取代或經取代之
Figure 02_image506
，其中X2 可為CRC2 。在一些實施例中，R4B 可為未經取代之C1-4 烷基(諸如甲基)；且B1 可為未經取代或經取代之
Figure 02_image508
，其中X3 可為N；或未經取代或經取代之
Figure 02_image510
，其中X1 可為CRC1 ；且RC1 可為羥基、未經取代之C2-4 烯基、未經取代之C1-4 烷氧基或NRA1 RA2 。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽不可為如WO 2018/065354、WO 2018/154104、WO 2018/152548、WO 2018/160824、WO 2017/212385、WO 2017/032840、WO 2019/116302、WO 2020/033282、WO 2020/033285、WO 2020/033288及/或WO 2020/205867中所提供之化合物。合成
式(I)化合物以及本文中所描述之彼等化合物可以各種方式製備。本文展示且描述製備式(I)化合物的通用合成途徑以及用於合成本文所描述之化合物的起始物質之一些實例。本文所展示且描述之途徑僅為說明性的且既不預期亦不理解為以任何方式限制申請專利範圍之範疇。熟習此項技術者將能夠基於本文中之揭示內容而認知所揭示合成之修改且設計替代途徑；所有該等修改及替代途徑均屬於申請專利範圍之範疇內。流程 1
Figure 02_image512
可在適合之酸，例如含HCl之MeOH存在下，在適合之溫度(諸如室溫)下進行通式II之縮丙酮化物之去保護，從而形成通式III之化合物。視情況，可藉由與適合之C1-4 烷基酸酐或C1-4 烷基醯氯反應而將通式III之化合物轉化為其通式IV之對應酯。流程 2
Figure 02_image514
如流程2中所描繪，藉由使雙鍵與9-BBN在惰性氛圍下、例如在適當條件下於適合溶劑中反應而在通式V之化合物上之乙烯基側鏈上引入芳基(Ar)或若適用，另外為RF1 。適合溶劑及溫度之實例為THF，50℃。隨後可在鹼(例如K3 PO4 )存在下使用適合催化劑(諸如Pd(dppf)Cl2 )與適合Ar-Br或Ar-I (或若適用，另外為RF1 -Br或RF1 -I)形成碳-碳鍵，從而形成通式VI之化合物。在通用合成流程之情形下，可對通式VI之化合物進行官能基轉化，例如R4B 經由-C(=O)-H自-CH2 -OH轉化成-CN (如實例40中所描述)、-(C=O)NH2 (如實例40中所描述)、乙烯基(如實例46中所描述)或炔烴(如實例47中所描述)。流程 3
Figure 02_image516
如流程3中所描繪，通式VII之化合物與ArOH (或若適用，另外為RJ1 OH)之光延反應使得例如藉由使用PPh3 及DIAD於如THF之溶劑中或氰基亞甲基三丁基磷烷(CMBP)於適合溶劑(例如甲苯)中來形成通式VIII之化合物(其中ArO-另外可為RJ1 O-)。流程 4a
Figure 02_image518
可將通式VII之化合物氧化成通式IX之對應醛，之後添加有機金屬試劑，如ArylMg (鹵化物)，或若適用，另外之RF1 -Mg (鹵化物)，從而形成通式X之化合物(其中Ar -另外可為RF1 -)。或者，可藉由氧化通式V之化合物之乙烯基官能基，例如藉由用OsO4 二羥基化，之後用NaIO4 氧化來形成通式IX之化合物。可藉由通式IX之醛之維蒂希反應(Wittig reaction)形成通式V之化合物。流程 4b
Figure 02_image520
如熟習此項技術者已知，需要時，流程1至3之化合物可適當經保護。通式VII及V之化合物可為可商購的或可藉由熟習此項技術者已知之方法獲得。通式VII之化合物之實例為
Figure 02_image522
。通式V之化合物之實例為
Figure 02_image524
。通式VII及V之另一實例分別為
Figure 02_image526
，其合成描述於實例31中。流程 5a
Figure 02_image528
流程 5b
Figure 02_image530
可如流程5a及5b中所例示，使用類光延反應條件，例如於THF中在室溫下使用DIAD及PPh3 且隨後使通式XIa或XIb之化合物分別轉化成通式XIIa或XIIb之化合物來進行本文所描述之核鹼基(表示為B1 )的引入。或者，通式XIa或XIb可分別轉化為通式XIIIa或XIIIb之三氟甲磺酸酯。取代後，可分別獲得通式XIIa或XIIb之化合物。通式XIB之化合物之實例為：
Figure 02_image532
。在通用合成流程之情形下，通式XIa及XIIa之化合物之實例分別為
Figure 02_image534
，如實例36中所描述而製備。Trt或三苯甲基為可在合成途徑過程中移除的保護基。通式XIa及XIIa之化合物之另一實例分別為
Figure 02_image536
，如實例53中所描述而製備。流程 6
Figure 02_image538
如流程6中所示，當B1 經由氮連接至骨架之其餘部分時，通式XIV及XVI之胺(PG表示保護基)可使用熟習此項技術者已知之方法分別轉化為通式XV及XVII之化合物。通式XIV及XVI之胺可利用熟習此項技術者已知之方法獲得。通式XVI之化合物之實例為
Figure 02_image540
。必要時，可對流程1至6中描繪之含有B1 基團的通式之化合物進行官能基轉化。舉例而言，經由用氨置換來進行自氯取代成NH2 的R1B 之轉化，以將8A轉化成9A，諸如實例1中所描述。或者，舉例而言，藉由諸如用二苯基甲亞胺進行鈀催化偶合，之後移除保護基來進行自氯取代成NH2 的R1B 之轉化，如實例17中所例示。另一實例可為R1B 自氯至甲基之轉化，如實例28中所例示。流程 7
Figure 02_image542
如流程7中所例示，通式XVIII之化合物可使用類似於關於通式V之化合物轉化成通式VI之化合物所描述之彼等方法的方法轉化為通式XIX之化合物。例如在60℃之溫度下於乙腈中使用IBX (2-碘氧基苯甲酸)將醇氧化成酮可提供通式XX之化合物。可利用通式XX之化合物進行R5B /R5A 之官能基修飾或R5B /R5A 之引入。舉例而言，若R5B 及R5A 各自為氫，則可藉由使用埃申莫澤鹽(Eschenmoser's salt)、之後在MeI之影響及後續消除下胺甲基化來進行環外乙烯基之引入。形成之通式XX之酮可在R5B 及/或R5A 之官能基修飾之後還原回通式XIX之醇。藉由通式XX之化合物階段之官能基修飾形成的此通式XX之酮的實例為：
Figure 02_image544
。流程 8
Figure 02_image546
如流程8中所描述，如本文所描述之烷基至式(I)化合物之5員環之4'位的添加可用烯酮(3aR,6aR)-2,2-二甲基-3a,6a-二氫環戊[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-酮實現。舉例而言，使用在CuI存在下於THF中在0℃下由烷基鋰製得之銅試劑，之後在-78℃下添加至烯酮，會使得形成通式Int-II之中間物。可藉由形成TES-烯醇，之後在Pd(OAc)2 及氧存在下在適合溫度(諸如60℃)下於DMSO中氧化來將通式Int-II之中間物氧化成通式Int-III。可例如藉由用TMSCl及通式Int-III之混合物處理LiCl及CuI於THF中之混合物，之後在0℃下添加溴化乙烯基鎂來將乙烯基立體選擇性添加至通式Int-III之烯酮。此可在任何形成之矽烷基烯醇化物的去保護之後進行。在適合溫度(例如室溫)下用酸(如HCl)於丙酮/MeOH中進行處理可提供通式Int-IV之化合物。酮可例如藉由在0℃下用NaBH4 於MeOH中進行處理而還原成通式Int-IV之醇。流程 9
Figure 02_image548
流程9描述B1 經由碳-碳鍵連接至五員環的化合物的通用合成。可藉由將有機金屬試劑添加至通式XXI之酮來形成通式XXII之化合物。此有機金屬試劑之實例可藉由使
Figure 02_image550
與i-PrMgCl•LiCl反應而產生，如實例51中所描述。此有機金屬試劑之另一實例可藉由使
Figure 02_image552
與i-PrMgCl•LiCl反應而製備，如實例43中所描述。其他轉化涉及將來自通式XXII之-Ar引入至通式XXIII，類似於關於通式V之化合物至通式VI之化合物的轉化所描述。可在酸性條件下，或例如藉由用DAST處理來進行通式XXIII之-OH之消除，得到通式XXIV之烯烴。可在酸性條件下例如藉由用HCl水溶液處理來移除縮丙酮化物保護基。可藉由在氫氣氛圍下使用非均相催化劑(如PtO2 )於適合溶劑(諸如THF)中氫化來實現通式XXIV中之雙鍵之還原。或者，視通式XXIV上之取代基而定，可使用克拉布特里催化劑(Crabtree's catalyst)例如在氫氣氛圍下於MeOH中進行氫化。在還原之後獲得非對映異構體之情況下，可分離出所需的通式XXV之異構體。
在式(I)化合物之合成，諸如流程1至9中所示之合成期間，可用一或多個適合保護基保護一或多個部分。熟習此項技術者已知且可選擇適合之保護基及條件來添加及移除適合保護基。可以對某些反應條件穩定且易在適宜階段使用此項技術已知之方法移除的方式選擇保護基。醫藥組合物
本文所描述之一些實施例係關於一種醫藥組合物，其可包括有效量的本文所描述之化合物(例如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或其組合。本文所描述之醫藥組合物適合於人類及/或獸醫應用。
如本文所用，「載劑」係指促進化合物併入細胞或組織中之化合物。舉例而言，並非限制，二甲亞碸(DMSO)為有助於多種有機化合物吸收至個體之細胞或組織中之常用載劑。
如本文所用，「稀釋劑」係指醫藥組合物中缺乏藥理學活性但可為醫藥學上必需或需要之成分。舉例而言，稀釋劑可用於提高質量對於製造及/或投與而言太小之有效藥物的體積。其亦可為用於使藉由注射、攝入或吸入投與之藥物溶解的液體。此項技術中之常見稀釋劑形式為緩衝水溶液，諸如(但不限於)模擬人類血液組成之磷酸鹽緩衝生理鹽水。
如本文所用，「賦形劑」係指添加至醫藥組合物中以提供組合物(不限於)體積、稠度、穩定性、結合能力、潤滑、崩解能力等之惰性物質。「稀釋劑」為一種賦形劑類型。
醫藥組合物可以多種形式調配，諸如用於經口投與之錠劑、膠囊或溶液；用於經直腸或經陰道投與之栓劑；用於注射投與之無菌溶液或懸浮液。可注射劑可製備呈習知形式，呈液體溶液或懸浮液，適合於注射之前於液體中之溶液或懸浮液之固體形式，或呈乳液。
適當的調配物視所選投與途徑而定。調配及投與本文所描述之化合物之技術為熟習此項技術者已知。此項技術中存在之多種投與化合物之技術包括但不限於經口、經直腸、體表、氣溶膠、注射及非經腸遞送，包括肌肉內、皮下、靜脈內、髓內注射、鞘內、直接室內、腹膜內、鼻內及眼內注射。醫藥組合物通常將依據特定預期投與途徑定製。
亦可以局部而非全身方式投與化合物，例如經由將化合物直接注射至感染區域中，通常以儲槽式或持續釋放調配物形式注射。此外，可於靶向藥物遞送系統中(例如於塗有組織特異性抗體之脂質體中)投與化合物。脂質體可靶向器官且由器官選擇性吸收。
本文所揭示之醫藥組合物可以本身已知之方式(例如藉助於習知混合、溶解、粒化、製糖衣藥丸、水磨、乳化、囊封、截留或製錠製程)製造。如本文所描述，用於醫藥組合物中之化合物可呈具有醫藥上相容之相對離子之鹽的形式提供。使用方法
本文所描述之一些實施例係關於一種治療癌症之方法，其可包括向經鑑別患有癌症之個體投與有效量之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括有效量之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。本文描述之其他實施例係關於在製造用於治療癌症之藥物時使用本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本文描述之其他實施例係關於本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包括本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物的用途，其用於治療癌症。適合癌症之實例包括淋巴瘤、白血病、肝癌、肺癌、乳癌、大腸直腸癌及/或黑色素瘤(諸如葡萄膜黑色素瘤)。葡萄膜黑色素瘤(UM)為罕見的侵襲性癌症。患有UM之大部分個體發生肝臟轉移，且由於缺乏有效治療而在一年內死亡。相較於其他腫瘤，UM之特徵在於高基因穩定性及低突變負荷。
本文所描述之一些實施例係關於一種治療肝癌(例如肝細胞癌(HCC))之方法，其可包括向經鑑別患有肝癌之個體投與有效量之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括有效量之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。本文描述之其他實施例係關於在製造用於治療肝癌(諸如HCC)之藥物時使用本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本文描述之其他實施例係關於本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包括本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物的用途，其用於治療肝癌(例如HCC)。
本文所描述之一些實施例係關於一種用於抑制癌細胞複製之方法，其可包括使癌細胞與本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包括本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物接觸，或向經鑑別患有HCC之個體投與有效量之該化合物或鹽或該醫藥組合物。本文描述之其他實施例係關於有效量之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包括本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物的用途，其用於製造供抑制癌細胞複製之藥物。本文描述之其他實施例係關於有效量之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其用於抑制癌細胞複製。
本文所描述之一些實施例係關於一種用於抑制細胞增殖(諸如抑制癌細胞之細胞增殖)之方法，其可包括向經鑑別患有需要抑制細胞增殖之疾病之個體投與有效量之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。本文描述之其他實施例係關於有效量之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包括本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物的用途，其用於製造供抑制細胞增殖(諸如抑制癌細胞之細胞增殖)的藥物。本文描述之其他實施例係關於有效量之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其用於抑制細胞增殖，諸如抑制癌細胞之細胞增殖。
本文所描述之一些實施例係關於一種調節PRMT5酶的方法，其可包括使細胞(例如本文所描述之癌細胞)與有效量之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包括有效量之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物接觸。本文描述之其他實施例係關於在製造供調節PRMT5酶之藥物時使用本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本文描述之其他實施例係關於本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包括本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物的用途，其用於調節PRMT5酶。
本文所描述之一些實施例係關於一種抑制PRMT5酶之活性的方法，其可包括使細胞(例如本文所描述之癌細胞)與有效量之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包括有效量之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物接觸。本文描述之其他實施例係關於在製造供抑制PRMT5酶之活性的藥物時使用本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本文描述之其他實施例係關於本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包括本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物的用途，其用於抑制PRMT5酶之活性。
本文所描述之一些實施例係關於一種誘導細胞(例如本文所描述之癌細胞)之細胞凋亡的方法，其可包括使細胞與有效量之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包括有效量之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物接觸。本文描述之其他實施例係關於在製造用於誘導細胞(諸如本文所描述之癌細胞)之細胞凋亡的藥物時使用本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本文描述之其他實施例係關於本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包括本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物的用途，其用於誘導細胞(諸如本文所描述之癌細胞)之細胞凋亡。
本文所描述之一些實施例係關於一種降低細胞(例如本文所描述之癌細胞)活力的方法，其可包括使細胞與有效量之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包括有效量之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物接觸。本文描述之其他實施例係關於在製造用於降低細胞(諸如本文所描述之癌細胞)活力之藥物時使用本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本文描述之其他實施例係關於本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包括本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物的用途，其用於降低細胞(諸如本文所描述之癌細胞)之活力。例示性癌細胞包括淋巴瘤細胞、白血病細胞、肝癌細胞、肺癌細胞、乳癌細胞及/或大腸直腸癌細胞。在一些實施例中，癌細胞可為肝癌細胞。
對於肝癌之治療，高肝血漿比可能有益。因此，具有高肝血漿比之化合物受到關注。在一些實施例中，本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)可具有＞5之肝血漿比。在一些實施例中，本文所描述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)可具有＞10之肝血漿比。
本文所揭示之化合物的功效及毒性可使用已知方法來評估。本文所描述之化合物(諸如式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽)之潛在優勢之非限制性清單包括穩定性提高、安全性概況提高、功效增強、目標結合增強、目標(例如癌細胞)特異性增強。
PRMT5為MDM4之剪接及WT p53之後續不活化所需(Bezzi等人, Gene Dev. (2013) 27:1903-1916)。已顯示WT p53狀態與細胞對PRMT5抑制劑之敏感性緊密相關(Gerhart等人, Sci. Rep. (2018) 8:9711)。因此，選擇具有WT p53狀態之個體可代表一種鑑別將得益於PRMT5抑制劑之個體的潛在策略。大部分UM患者(＞80%)具有WT p53，且因此UM可代表測試PRMT5抑制劑之同類患者群體。本文揭示之一些實施例係關於一種治療癌症之方法，其包含鑑別患有癌症且具有野生型(WT) p53之個體；及向經鑑別之個體投與有效量之本文所描述之化合物(諸如式(I)化合物)及其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所用，術語「治療」及「療法」未必意謂完全治癒或消除疾病或病況。疾病或病況之任何不希望的病徵或症狀在任何程度上之任何緩解均可視為治療及/或療法。此外，治療可包括可能使個體之總體健康或外觀感覺惡化之行為。
如本文所用，「個體」係指為治療、觀測或實驗之對象之動物。「動物」包括冷及溫血脊椎動物及無脊椎動物，諸如魚、甲殼類動物、爬行動物及尤其哺乳動物。「哺乳動物」包括但不限於小鼠、大鼠、兔、天竺鼠、犬、貓、綿羊、山羊、奶牛、馬、靈長類動物(諸如猴、黑猩猩及猿，及尤其人類)。在一些實施例中，個體為人類。
術語「有效量」用於指示引起指定生物或醫學反應之活性化合物或醫藥劑之量。舉例而言，化合物之有效量可為減輕或改善疾病症狀或延長所治療個體之存活期所需的量。此反應可發生於組織、系統、動物或人類中且包括所治療疾病之病徵或症狀之減輕。鑒於本文提供之揭示內容，有效量之確定完全在熟習此項技術者能力範圍內。本文所揭示之化合物作為一劑量所需之有效量將視投與途徑、所治療動物類型(包括人類)及考慮中之特定動物的身體特徵而定。劑量可經調試以達成所需作用，但將視諸如以下之因素而定：體重、膳食、共同作用藥物及熟習醫學技術者認可之其他因素。
劑量範圍大體上可視所需作用及治療適應症而定。或者，如熟習此項技術者所理解，劑量可基於患者之體表面積並計算。儘管確切劑量將基於藥物來確定，但在大多數情況下，可關於劑量作出一些歸納。用於成年人類患者之每日劑量方案可為例如0.01 mg與3000 mg各活性成分、較佳1 mg至700 mg，例如5至200 mg的經口劑量。劑量可為根據個體需要在一或多天過程中給予的單個劑量或一系列兩次或兩次以上的劑量。
在確定針對至少一些病況之化合物之人類劑量的情況下，可使用該等劑量或介於所確定之人類劑量之約0.1%與500%之間，更佳介於約25%與250%之間的劑量。當人類劑量未確定時，如新發現之醫藥組合物之情況下，適合人類劑量可依據ED50 或ID50 值或活體外或活體內研究所得之其他適當值推斷，如根據動物之毒性研究及功效研究所鑑定。
在投與醫藥學上可接受之鹽的情況下，劑量可以游離鹼形式計算。如熟習此項技術者所理解，在某些情形下，可能需要以超過或甚至遠遠超過上述較佳劑量範圍之量投與本文所揭示之化合物以便有效且積極地治療特別有侵襲性的疾病或感染。
劑量及時間間隔可經個別地調整以提供足以維持調節作用或最小有效濃度(MEC)之活性部分之血漿含量。MEC將因各化合物而不同，但可依據活體外資料估計。達成MEC所需之劑量將視個別特徵及投與途徑而定。然而，HPLC分析或生物分析可用於測定血漿濃度。劑量時間間隔亦可使用MEC值判定。組合物應使用使血漿含量在10-90%、較佳30-90%且最佳50-90%的時間維持高於MEC的方案投與。在局部投與或選擇性攝入之情況下，藥物之局部有效濃度可與血漿濃度無關。
應注意，主治醫師將知曉如何且何時因毒性或器官功能障礙而終止、中斷或調整投與。相反，主治醫師亦將知曉在臨床反應不足(排除毒性)時將治療調整至較高水準。管理所關注病症時所投與劑量之量值將隨待治療病況之嚴重程度及投與途徑而變化。病況之嚴重程度可例如部分地藉由標準預後評估方法來加以評估。此外，劑量及可能的給藥頻率亦將根據個別患者之年齡、體重及反應而變化。獸醫學中可使用與上文所論述之程式類似之程式。
本文所揭示之化合物的功效及毒性可使用已知方法來評估。舉例而言，共用某些化學部分之特定化合物或一小類化合物之毒理學可藉由測定對細胞株(諸如哺乳動物，包括人類細胞株)之活體外毒性來確定。此類研究之結果通常可預測動物(諸如哺乳動物，或更特定言之人類)中之毒性。或者，特定化合物在動物模型(諸如小鼠、大鼠、兔或猴)中之毒性可使用已知方法來測定。特定化合物之功效可使用數種公認方法(諸如活體外方法、動物模型或人類臨床試驗)來確定。當選擇模型來測定功效時，熟習此項技術者可由目前先進技術指導來選擇適當模型、劑量、投與途徑及/或方案。組合療法
在一些實施例中，本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種用於治療及/或抑制HCC複製之額外藥劑組合使用。額外藥劑包括但不限於激酶抑制劑(諸如索拉非尼(Sorafenib)、樂伐替尼(Lenvatinib)及阿帕替尼(Apatinib))、檢查點抑制劑/調節劑(諸如PD1/PDL1抑制劑；抗PD1抗體，例如納武單抗(Nivolumab)、Keytruda®及西米單抗(cemiplimab)；抗PDL1抗體，諸如阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)及德瓦魯單抗(durvalumab)；及抗CTLA4抗體，諸如曲美單抗(Tremelimumab)及伊匹單抗(Ipilimumab))及抗VEGF抗體(諸如貝伐單抗(Bevacizumab))。
在一些實施例中，本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可在單一醫藥組合物中與一或多種額外藥劑一起投與。在一些實施例中，本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可呈兩種或更多種分開的醫藥組合物形式與一或多種額外藥劑一起投與。此外，本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種額外藥劑之投與次序可變化。 實例縮寫表：
以下縮寫可出現在本發明中：
縮寫 名稱
Ac 乙酸酯
ACN 乙腈
anhyd. 無水
aq. 水溶液
BPO 過氧化苯甲醯
Bu 丁基
CAN 硝酸鈰銨
conc. 濃
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二異丙基乙胺
DMA N,N-二甲基乙醯胺
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
DPPA 疊氮磷酸二苯酯
Dppf 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵
EA=EtOAc 乙酸乙酯
ECF 氯甲酸乙酯
Et 乙基
FA 甲酸
g 公克
h 小時
IBX 2-碘氧基苯甲酸
Me 甲基
MeOH 甲醇
Min 分鐘
NBS N-溴丁二醯亞胺
NIS N-碘丁二醯亞胺
PE 石油醚
rt 室溫
sat. 飽和
TBAF 氟化四正丁基銨
TBSCL 三級丁基二甲基氯矽烷
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
額外實施例更詳細揭示於以下實例中，該等實例不意欲以任何方式限制申請專利範圍之範疇。 實例1 化合物1
Figure 02_image554
Figure 02_image556
在0℃下將MeLi (1.6 M於Et2 O中，57.50 mL，2.3當量)逐滴添加至CuI (9.14 g，48.00 mmol，1.2當量)於THF (10 mL)中之混合物中。在0℃下攪拌混合物10 min，隨後在-78℃下逐滴添加(3aR,6aR)-2,2-二甲基-3a,6a-二氫環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-酮(1A) (6.17 g，40 mmol，1當量)於THF (10 mL)中之溶液。在-78℃下攪拌混合物20 min。藉由TLC (PE:EA=5:1)監測反應進程。完成後，藉由NH4 Cl (飽和水溶液，50 mL)將反應物淬滅且用EA (2×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠層析(石油醚:乙酸乙酯(PE:EA)=10:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之3aR,6S,6aR)-2,2,6-三甲基-3a,5,6,6a-四氫環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-酮(2A ) (5.2 g，30.55 mmol，產率76%)。
在-78℃下將LiHMDS (1.0 M於THF中，49.35 mL，1.5當量)逐滴添加至2A (5.6 g，32.90 mmol，1當量)及三乙基氯矽烷(9.92 g，65.80 mmol，11.19 mL，2當量)於THF (60 mL)中之混合物中。在-78℃下攪拌混合物10 min。藉由TLC (PE:EA=10:1)監測反應進程。完成後，藉由NH4 Cl (飽和水溶液，80 mL)及鹽水(50 mL)將混合物淬滅且用MTBE (2×100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(80 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠層析(PE:EA=50:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之[(3aR,6aR)-2,2,6-三甲基-6,6a-二氫-3aH-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基]氧基-三乙基-矽烷(3A ) (7.9 g，27.77 mmol，產率84%)。
在O2 氛圍下在60℃下攪拌3A (7.9 g，27.77 mmol，1當量)及Pd(OAc)2 (1.87 g，8.33 mmol，0.3當量)於DMSO (80 mL)中之混合物6 h。藉由TLC (PE:EA=10:1)監測反應進程。完成後，將混合物用水(300 mL)稀釋且用MBTE (2×100 mL)萃取。將合併之有機層合併且用水(100 mL)及鹽水(80 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠層析(PE:EA=5:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之(3aR, 6aR)-2,2,6-三甲基-3a,6a-二氫環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-酮(4A ) (3.7 g，22.00 mmol，產率79%)。
在0℃攪拌LiCl (8.48 mg，200.00 μmol，4.10 μL，0.2當量)、CuI (19.04 mg，100.00 μmol，0.1當量)於THF (2 mL)中之混合物10 min。隨後，在0℃下逐滴添加TMSCl (130.37 mg，1.20 mmol，152.30 μL，1.2當量)及4A (168.19 mg，1 mmol，1當量)於THF (1 mL)中之混合物，且在0℃繼續攪拌20 min。在0℃逐滴添加溴化乙烯基鎂(1 M於THF中，1.60 mL，1.6當量)，且在0℃攪拌混合物30 min。藉由TLC (PE:EA=5:1)監測反應進程。完成時，反應物藉由NH4 Cl (飽和水溶液，10 mL)淬滅且用EA (2×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到5A 及矽烷基烯醇化物之混合物。將混合物溶解於丙酮(2 mL)及MeOH (2 mL)中，添加濃HCl (0.05 mL)，且在rt下攪拌混合物10 min。將TEA (1 mL)添加至混合物中以淬滅反應物。減壓移除溶劑，得到殘餘物。藉由矽膠層析(PE/EA=10:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之(3aR,4R,6aR)-2,2,4-三甲基-4-乙烯基-5,6a-二氫-3aH-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-6-酮(5A) (97 mg，494.29 μmol，產率49%)。
在0℃下將NaBH4 (35.5 mg，937.62 μmol，2當量)添加至5A (92 mg，468.81 μmol，1當量)及THF (1 mL)之混合物中。在0℃下攪拌混合物0.5 h。藉由TLC (PE:EA=10:1)監測反應進程。完成後，藉由丙酮(0.5 mL)將混合物淬滅，且隨後濃縮，得到殘餘物。將殘餘物用飽和酒石酸鉀鈉水溶液(飽和水溶液，20 mL)稀釋且隨用用EA (2×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠層析(PE:EA=20:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之(3aR,4R,6S,6aS)-2,2,4-三甲基-4-乙烯基-3a,5,6,6a-四氫環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-6-醇(6A ) (67 mg，337.54 μmol，產率72%)。
在0℃下將三氟甲烷磺酸酐(423.21 mg，1.50 mmol，247.49 μL，1.5當量)添加至6A (198.26 mg，1 mmol，1當量)及吡啶(316.40 mg，4.00 mmol，322.86 μL，4當量)於DCM (5 mL)中之混合物中。在0℃下攪拌混合物1 h。藉由TLC (PE:EA=10:1)監測反應進程。將混合物用冰水(10 mL)淬滅且用DCM (2×15 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈黃色油狀物之粗物質(7A )(330 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
在0℃下將(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)鉀(7-a ) (191.47 mg，999.03 μmol，1當量)於DMF (1 mL)中之溶液逐滴添加至粗物質7A (330 mg)於DMF (3 mL)中之溶液中。在rt下攪拌混合物36 h。藉由TLC (PE:EA=5:1)監測反應進程。將混合物用水(20 mL)稀釋且用EA (2×20 mL)萃取。將合併之有機層用水(20 mL)及鹽水(30 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠層析(PE:EA=10:1)純化殘餘物，得到呈無色膠狀物之7-[(3aR,4R,6R,6aS)-2,2,4-三甲基-4-乙烯基-3a,5,6,6a-四氫環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-6-基]-4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶(8A ) (134 mg，397.41 μmol，產率40%)。
在100℃下攪拌8A (700 mg，2.10 mmol，1當量)及NH3 •H2 O (28.00 g，199.74 mmol，30.77 mL，95.25當量)於二㗁烷(16 mL)中之混合物60 h。藉由LCMS監測反應進程。完成後，減壓濃縮混合物，得到殘餘物。藉由矽膠層析(PE:EA=6:1，200 mL，DCM:MeOH=20:1，200 mL)純化殘餘物，得到呈黃色泡沫之7-[(3aR,4R,6R,6aS)-2,2,4-三甲基-4-乙烯基-3a,5,6,6a-四氫環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-6-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(9A ) (490 mg，1.56 mmol，產率74%)。
向9A (314.38 mg，1 mmol，1當量)於THF (5 mL)中之溶液中添加9-BBN二聚體(532.44 mg，2.20 mmol，2.2當量)。在50℃下攪拌混合物2 h，且隨後冷卻至20℃。向混合物添加K3 PO4 (1.06 g，5.00 mmol，5當量)於H2 O (0.5 mL)中之溶液，且在rt下攪拌混合物0.5 h。將3-溴-7-碘-喹啉-2-胺(Qa ) (488.55 mg，1.40 mmol，1.4當量)及Pd(dppf)Cl2 (73.17 mg，100.00 μmol，0.1當量)添加至混合物。在60℃下攪拌混合物12 h。藉由LCMS監測反應進程。完成後，將混合物用鹽水(20 mL)稀釋且用EA (3×30 mL)萃取。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠層析(EA=100%，200 mL；DCM:MeOH=20:1，500 mL)純化殘餘物，得到粗產物，藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 150×30 mm×5 μm；移動相：[水(0.04% NH3 H2 O+10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：42%-72%，8 min)進一步純化，得到呈黃色泡沫之7-[(E)-2-[(3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-胺基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2,4-三甲基-3a,5,6,6a-四氫環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基]乙烯基]-3-溴-喹啉-2-胺(10A ) (350 mg，653.67 μmol，產率65%)。
在rt下攪拌10 A (150 mg，280.15 μmol，1當量)於MeOH (15 mL)及HCl (4 M, 4 mL，57.11當量)中之混合物12 h。藉由LCMS監測反應進程。完成後，減壓濃縮混合物，得到殘餘物。將殘餘物懸浮於MeOH (4 mL)中且藉由NH4 OH (水溶液，25%)中和以達到pH 8.0。首先溶解固體，且隨後再次進行沈澱。過濾所得懸浮液，且用水洗滌收集之固體，得到呈灰白色固體之(1S,2R,3R,5R)-3-[(E)-2-(2-胺基-3-溴-7-喹啉基)乙烯基]-5-(4-胺基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-環戊烷-1,2-二醇(1 ) (130 mg，262.43 μmol，產率94%)。LCMS：(ESI)：C23 H26 BrN6 O2 之m/z 計算值497.13 [M+H]+ ，實驗值497.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ:  8.32 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.58 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27 (d,J= 3.5 Hz, 1H), 7.12 (br d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.91 (br s, 2H), 6.56 (br s, 2H), 6.53 (d,J =3.3 Hz, 1H), 4.94-4.83 (m, 2H), 4.60 (d,J =5.5 Hz, 1H), 4.39 (q,J =6.4 Hz, 1H), 3.77 (t,J =5.7 Hz, 1H), 2.83-2.59 (m, 2H), 1.96-1.66 (m, 4H), 1.10 (s, 3H)。 實例2 化合物2
Figure 02_image558
Figure 02_image560
在25℃下於N2 下向1B (50 g，333.04 mmol，1當量)於丙酮(500 mL)中之溶液中一次性添加2,2-二甲氧基丙烷(36.42 g，349.70 mmol，42.85 mL，1.05當量)及TsOH.H2 O (633.51 mg，3.33 mmol，0.01當量)。在25℃下攪拌混合物12 h。藉由固體NaHCO3 將混合物中和以達到pH 8.0，且隨後過濾。濃縮濾液，得到呈棕色油狀物之殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，PE:EA=5:1至1:1)純化殘餘物，得到呈棕色油狀物之2B (55 g，274.72 mmol，產率82.49%，純度95%)。
在0℃下向Ph3 PMeBr (88.32 g，247.25 mmol，2.85當量)於THF (800 mL)中之溶液中添加t-BuOK (32.79 g，277.61 mmol，純度95%，3.2當量)。將混合物在0℃下攪拌0.5 h且隨後在20℃下攪拌1 h。在0℃下經0.5 h之時段將2B 於THF (200 mL)中之溶液逐滴添加至混合物中，且在20℃下再攪拌混合物12 h。完成後，用H2 O (400 mL)及EA (500 mL)稀釋混合物。用EA (2×200 mL)萃取混合物。將合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，PE:EA=5:1至1:1)純化殘餘物，得到呈棕色油狀物之3B (25 g，粗物質)。
在25℃下向3B 於DCM (30 mL)中之混合物中添加NaIO4 (3.41 g，15.94 mmol，883.20 μL，1當量)於H2 O (20 mL)中之溶液，且在25℃下攪拌混合物1 h。完成後，用DCM (60 mL)及水(50 mL)稀釋混合物。用DCM (2×20 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，PE:EA=15:1至5:1)純化殘餘物，得到呈棕色油狀物之4B (2 g，12.81 mmol，產率80.34%)。
在0℃下向4B (1.2 g，7.68 mmol，1當量)於無水DCM (8 mL)中之混合物中添加SnCl2 (174.83 mg，922.02 μmol，23.92 μL，0.12當量)及2-疊氮基乙酸乙酯(1.09 g，8.45 mmol，1.19 mL，1.1當量)於DCM (5 mL)中之溶液。將反應物在25℃下攪拌1 h，且隨後經由矽藻土墊過濾。濃縮濾液，得到呈棕色油狀物之殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，PE:EA=50:1至15:1)純化殘餘物，得到呈棕色油狀物之5B (1.2 g，4.46 mmol，產率58.02%，純度90%)。
在0℃下向5B (1.2 g，4.95 mmol，1當量)及N-重氮-4-甲基-苯磺醯胺(976.84 mg，4.95 mmol，1當量)於CH3 CN (10 mL)中之溶液中逐滴添加TEA (1.00 g，9.91 mmol，1.38 mL，2當量)。將反應物在0℃下攪拌0.5 h且隨後在25℃下再攪拌1.5 h。用EA (20 mL)及水(10 mL)稀釋混合物。將有機層分離且減壓濃縮，得到呈棕色油狀物之殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，PE:EA=50:1至20:1)純化殘餘物，得到呈棕色油狀物之6B (1 g，3.35 mmol，產率67.73%，純度90%)。
在25℃下向6B (400.00 mg，1.49 mmol，1當量)於甲苯(4 mL)中之溶液中添加CuI (14.20 mg，74.55 μmol，0.05當量)。在110℃下攪拌反應混合物12 h，且隨後用EA (60 mL)及水(40 mL)稀釋。用EA (2×20 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(15 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，PE:EA=60:1至10:1)純化殘餘物，得到呈棕色油狀物之7B (200 mg，832.46 μmol，產率27.92%)。
在25℃下向7B (0.22 g，915.71 μmol，1當量)於MeOH (6 mL)中之溶液中添加NaBH4 (34.64 mg，915.71 μmol，1當量)。在25℃下攪拌反應物1 h。添加丙酮(1 mL)，且攪拌混合物5 min。真空濃縮反應物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，PE:EA=8:1至2:1)純化殘餘物，得到呈棕色油狀物之8B (200 mg，825.53 μmol，產率90.15%)。
在25℃下向8B (0.2 g，832.46 μmol，1當量)於丙酮(8 mL)中之溶液中添加TsOH.H2 O (79.17 mg，416.23 μmol，0.5當量)。在80℃下攪拌反應物8 h。將TEA (0.5 mL)添加至混合物中。用EA (60 mL)及水(40 mL)稀釋混合物。用EA (2×20 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(15 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，PE:EA=6:1至2:1)純化殘餘物，得到呈棕色油狀物之9B (160 mg，粗物質)。
在20℃下向三苯基膦(2.60 g，9.91 mmol，2當量)及4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.52 g，9.91 mmol，2當量)於THF (20 mL)中之溶液中添加二異丙基偶氮二甲酸酯(2.00 g，9.91 mmol，1.93 mL，2當量)。在20℃下攪拌混合物0.5 h。在20℃下將混合物逐滴添加至9B (1.2 g，4.95 mmol，1當量)於THF (20mL)中之溶液中。將反應物在20℃下攪拌2 h，且隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，PE:EA=8:1至2:1)純化殘餘物，得到10A (1.5 g，粗物質)，隨後藉由製備型HPLC (中性條件)(管柱：Xtimate C18 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：63%-63%，10 min)純化，得到呈棕色固體之10A (0.8 g，2.08 mmol，產率41.89%，純度98%)。
在-78℃下向10A (0.93 g，2.46 mmol，1當量)於DCM (20 mL)中之溶液中添加DIBAL-H (1 M於甲苯中，6.15 mL，2.5當量)。在-78℃下攪拌反應物1.5 h。將反應物依序用H2 O (1 mL)及NaOH (水溶液，2 M，1 mL)處理且攪拌5 min。添加另外的H2 O (1 mL)，且再攪拌混合物5 min。混合物經由矽藻土墊過濾且真空濃縮，得到呈棕色油狀物之11A (830 mg，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
在25℃下向11B (100 mg，297.81 μmol，1當量)於CH3 CN (3 mL)中之溶液中添加IBX (125.09 mg，446.71 μmol，1.5當量)。將反應物在80℃下攪拌1.5 h，且隨後真空濃縮，得到呈棕色油狀物之12B (100 mg，粗物質)。殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟中。
在0℃下向Ph3 PMeBr (267.57 mg，749.02 μmol，2.5當量)於THF (2 mL)中之溶液中添加t-BuOK (84.05 mg，749.02 μmol，2.5當量)。將反應物在0℃下攪拌10 min，且隨後在20℃下攪拌20 min。在0℃下逐滴添加12B (100 mg，299.61 μmol，1當量)於THF (1.5 mL)中之溶液，且在20℃下再攪拌反應物0.5 h。完成後，用H2 O (20 mL)及EA (50 mL)稀釋反應物。用EA (60 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，PE:EA=12:1至5:1)純化殘餘物，得到呈棕色油狀物之13B (90 mg，271.25 μmol，產率90.54%，純度100%)。
在100℃下於鋼密封管中攪拌13B (220 mg，663.06 μmol，1當量)及NH3 •H2 O (24.38 g，194.75 mmol，26.79 mL，純度28%，293.71當量)於二㗁烷(10 mL)中之混合物72 h。真空濃縮混合物，得到呈棕色油狀物之殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，DCM:MeOH=200:1至100:2)純化殘餘物，得到呈棕色油狀物之13B (350 mg，1.09 mmol，產率81.96%，純度97%，來自2個平行批次)。
在20℃下向14B (350 mg，1.12 mmol，1當量)於THF (12 mL)中之溶液中添加9-BBN (固體，二聚體，542.35 mg，2.24 mmol，2當量)。使混合物脫氣且隨後在50℃下攪拌2 h。將反應物冷卻至20℃且用K3 PO4 (1.19 g，5.60 mmol，5當量)於H2 O (1.2 mL)中之溶液處理。再繼續攪拌30 min。向混合物添加3-溴-7-碘-喹啉-2-胺(586.51 mg，1.68 mmol，1.5當量)及Pd(dppf)Cl2 (81.99 mg，112.05 μmol，0.1當量)。使混合物脫氣，在60℃下再攪拌15 h，且用EA (50 mL)及水(30 mL)稀釋。用EA (50 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(30 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且真空濃縮，得到呈棕色油狀物之殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，DCM:MeOH=200:1至20:1)純化殘餘物，得到呈棕色固體之15B (360 mg，611.84 μmol，產率54.61%，純度91%)。隨後藉由逆相HPLC (中性條件)(管柱：Xtimate C18 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：46%-76%，11 min)純化產物，得到呈白色固體之15B (350 mg，647.14 μmol，產率80.58%，純度99%)。
在20℃下向15B (350 mg，653.67 μmol，1當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加HCl (水溶液，4 M，5 mL，30.60當量)。將反應物在20℃下攪拌5 h且隨後真空濃縮，得到呈棕色油狀物之粗產物(315 mg，HCl鹽)。藉由逆相HPLC (管柱：Agela DuraShell 150 mm_25 mm_5 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：0%-30%，8 min)純化粗產物(280 mg)，得到呈白色固體之2 (160 mg，322.99 μmol，產率61.35%)。MS：(ESI)：C23 H24 BrN6 O2 之m/z 計算值495.11 [M+H]+ ，實驗值495.3。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.79 (s, 1H),8.27 (s, 1H), 7.81 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.51 (dd,J= 1.4, 8.2Hz, 1H), 7.38 (d,J= 3.8 Hz, 1H),6.94 (d,J= 3.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H),4.67 (d,J= 6.8 Hz, 1H), 3.96 (d,J= 6.8 Hz, 1H), 3.20-2.96 (m, 2H), 2.41-2.26 (m, 1H), 1.88 (ddd,J= 6.3, 11.0, 13.9 Hz, 1H), 1.46-1.33 (m, 2H), 0.74-0.55 (m, 1H)。 實例2 化合物3及4
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Figure 02_image564
在0℃下將TMEDA (5.65 g，48.65 mmol，7.34 mL，1.5當量)添加至CuI (339.73 mg，1.78 mmol，0.055當量)於THF (125 mL)中之混合物中。在0℃下攪拌混合物5 min，且隨後冷卻至-78℃。添加溴化乙烯基鎂(1 M於THF中，48.65 mL，1.5當量)之溶液，且在-78℃下攪拌混合物20 min。添加TMSCl (4.23 g，38.92 mmol，4.94 mL，1.2當量)，之後添加1C (5 g，32.43 mmol，1當量)於THF (35 mL)中之溶液。在-78℃下攪拌混合物3 h。藉由TLC (PE:EA=5:1)監測反應進程。完成後，藉由NH4 Cl (飽和水溶液，50 mL)將淬滅反應物，且用EA (2×100 mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，PE:EA=20:1至10:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之2C (3.8 g，18.77 mmol，產率57%)。
在0℃下將NaBH4 (151.3 mg，4.00 mmol，2當量)添加至2C (364.4 mg，2 mmol，1當量)於MeOH (30 mL)中之混合物中。在0℃下攪拌混合物0.5 h。藉由TLC (PE:EA=5:1)監測反應進程。完成後，藉由丙酮(5 mL)將混合物淬滅，且隨後減壓濃縮，得到殘餘物。將殘餘物用鹽水(50 mL)稀釋且隨後用EA (2×50 mL)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且濃縮，得到粗產物。藉由矽膠層析(PE:EA=20:1)純化粗產物，得到呈無色油狀物之3C (260.0 mg，1.41 mmol，產率71%)。
將9-BBN二聚體(181.5 mg，750.00 μmol，1.5當量)添加至3C (92.1 mg，0.5 mmol，1當量)於THF (5 mL)中之混合物中。在50℃下在Ar氛圍下攪拌混合物1 h。將混合物冷卻至rt，且隨後添加K3 PO4 (530.7 mg，2.50 mmol，5當量)於H2 O (0.5 mL)中之溶液。在rt下攪拌0.5 h後，添加3-溴-2-氯-7-碘-喹啉(Q2 ，221.0 mg，600.00 μmol，1.2當量)及Pd(dppf)Cl2 (36.6 mg，50.00 μmol，0.1當量)。使燒瓶脫氣若干次，且隨後在50℃下在Ar氛圍下攪拌11.5 h。藉由TLC (PE:EA=5:1)監測反應進程。完成後，將混合物用鹽水(10 mL)稀釋且用EA (2×20 mL)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠層析(PE:EA=3:1)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀物之4C (146 mg，342.14 μmol，產率68%)。
在20℃下向4C (0.2 g，468.68 μmol，1當量)於ACN (4 mL)中之溶液中添加IBX (196.86 mg，703.02 μmol，1.5當量)，且在60℃下攪拌反應物2 h。隨後將混合物冷卻至20℃且過濾。用乙腈洗滌收集之固體。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，PE:EA=10:1至2:1)純化殘餘物，得到呈白色固體之5C (0.17 g，400.27 μmol，產率85.40%)。
在-78℃下向5C (200 mg，470.90 μmol，1當量)於THF (4 mL)中之溶液中添加LDA (2 M於THF中，0.3 mL，1.27當量)。在-78℃下攪拌反應物0.5 h，且隨後添加碘化二甲基(亞甲基)銨(5a ) (348.48 mg，1.88 mmol，4當量)。將混合物在-78℃下攪拌0.5 h，且隨後升溫至rt並攪拌11.5 h。隨後在rt下添加CH3 I (0.89 g，6.27 mmol，390.35 μL，13.32當量)，且再攪拌混合物3 h。藉由TLC (PE:EA=3:1)監測反應進程。完成後，藉由10% NaHCO3 (水溶液，5 mL)將混合物淬滅且攪拌0.5 h。用EA (2×50 mL)萃取混合物。將合併之有機層用10% NaHCO3 (水溶液，20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由真空矽膠管柱層析(SiO2 ，PE:EA=15:1至5:1)純化殘餘物，得到呈白色固體之6C (120 mg，219.82 μmol，產率46.68%，純度80%)。
在-78℃下向6C (854 mg，1.96 mmol，1當量)於MeOH (10 mL)及THF (10 mL)中之溶液中添加CeCl3 •7 H2 O (801.43 mg，2.15 mmol，204.45 μL，1.1當量)。在相同溫度下攪拌混合物10 min，隨後添加NaBH4 (81.38 mg，2.15 mmol，1.1當量)。在-78℃下攪拌混合物並再攪拌10 min。使混合物升溫至0℃且在0℃下攪拌10 min。用NH4 Cl (飽和水溶液，5 mL)淬滅反應物，且用EA (2×50 mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌、用無水Na2 SO4 乾燥、過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，PE:EA=8:1至3:1)純化殘餘物，得到呈棕色固體之7C (654 mg，894.38 μmol，產率45.7%，純度60%)。
在20℃下向三苯基膦(896.73 mg，3.42 mmol，2.5當量)、4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(315.02 mg，2.05 mmol，1.5當量)及7C (600 mg，1.37 mmol，1當量)於THF (12 mL)中之溶液中添加DIAD (636.02 mg，3.15 mmol，611.56 μL，2.3當量)。在rt下攪拌5 h後，真空濃縮混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，PE:EA=20:1至8:1)純化殘餘物，得到呈棕色固體之8C (600 mg，1.02 mmol，產率74.8%，純度98%)。
在20℃下於高壓釜中將8C (500 mg，870.63 μmol，1當量)溶解於NH3 •H2 O (10 mL)及二㗁烷(10 mL)中。將混合物在140℃下攪拌48 h且隨後濃縮，得到棕色殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，DCM:MeOH=40:1至10:1)純化殘餘物，得到9C (70 mg，產率14.49%)及9C-a (280 mg，449.73 μmol，產率51.6%，純度86%)。
在20℃下向9C (60 mg，108.13 μmol，1當量)於THF (3 mL)中之溶液中添加HCl (4 M，1.50 mL當量)。將混合物在20℃下攪拌4 h且隨後濃縮。藉由NH3 •H2 O將殘餘物中和，以達到pH約8，且隨後藉由製備型HPLC (鹼性條件，管柱：Phenomenex Gemini-NX 150×30 mm×5 μm；移動相：[水(0.04% NH3 H2 O+10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：31%-71%，8 min)純化，得到呈白色固體之3 (35 mg，67.72 μmol，產率62.6%，純度99.6%)。LCMS：(ESI)：C23 H22 BrClN5 O2 之m/z 計算值516.1 [M+H]+ ，實驗值516.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ:  8.92 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.68 (dd,J= 1.5, 8.5 Hz, 1H), 7.12 (d,J= 3.5 Hz, 1H), 6.95 (br s, 2H), 6.58 (d,J= 3.5 Hz, 1H), 5.44 (br d,J= 9.3 Hz, 1H), 5.03 (d,J= 6.8 Hz, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.91 (d,J= 3.5 Hz, 1H), 4.44-4.34 (m, 1H), 4.31 (br s, 1H), 3.96 (br s, 1H), 3.31-3.24 (m, 1H), 3.07-2.85 (m, 2H), 2.07-1.77 (m, 2H)。
在20℃下向9C-a (80 mg，149.41 μmol，1當量)於THF (4.5 mL)中之溶液中添加HCl (4 M，2.25 mL，55.49當量)。將混合物在20℃下攪拌4 h且隨後濃縮。藉由NH3 •H2 O將殘餘物中和以達到pH約8，且隨後藉由製備型HPLC (鹼性條件，管柱：Phenomenex Gemini-NX 150×30 mm×5 μm；移動相：[水(0.04% NH3 H2 O+10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：25%-55%，8 min)純化，得到呈白色固體之4 (45 mg，89.48 μmol，產率60 %，純度98.5%)。LCMS：(ESI)：C23 H24 BrN6 O2 之m/z 計算值495.1, 497.1 [M+H]+ ，實驗值495.2,497.2。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.28 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.59 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.24 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d,J= 3.5 Hz, 1H), 6.64 (d,J= 3.8 Hz, 1H), 5.57 (br d,J= 9.3 Hz, 1H), 5.10 (br s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.44 (dd,J= 4.9, 9.2 Hz, 1H), 4.08 (br d,J= 2.8 Hz, 1H), 3.07-2.85 (m, 2H), 2.69 (br s, 1H), 2.15-1.84 (m, 2H)。 實例3 化合物5及6
Figure 02_image566
Figure 02_image568
在0℃下將TMEDA (5.65 g，48.65 mmol，7.34 mL，1.5當量)添加至CuI (339.73 mg，1.78 mmol，0.055當量)於THF (125 mL)中之混合物中。在0℃下攪拌混合物5 min且隨後冷卻至-78℃。添加溴化乙烯基鎂(1 M於THF中，48.65 mL，1.5當量)之溶液，且在-78℃下攪拌混合物20 min。添加TMSCl (4.23 g，38.92 mmol，4.94 mL，1.2當量)，之後添加1D (5 g，32.43 mmol，1當量)於THF (35 mL)中之溶液。在-78℃下攪拌混合物3 h。藉由TLC (PE:EA=5:1)監測反應進程。完成後，藉由NH4 Cl (飽和水溶液，50 mL)淬滅反應物，且用EA (2×100 mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，PE:EA=20:1至10:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之2D (3.8 g，18.77 mmol，產率57%)。
在0℃下將NaBH4 (151.3 mg，4.00 mmol，2當量)添加至2D (364.4 mg，2 mmol，1當量)於MeOH (30 mL)中之混合物中。在0℃下攪拌混合物0.5 h。藉由TLC (PE:EA=5:1)監測反應進程。完成後，藉由丙酮(5 mL)將混合物淬滅，且隨後減壓濃縮，得到殘餘物。將殘餘物用鹽水(50 mL)稀釋且隨後用EA (2×50 mL)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且濃縮，得到粗產物。藉由矽膠層析(PE:EA=20:1)純化粗產物，得到呈無色油狀物之3D (260.0 mg，1.41 mmol，產率71%)。
將9-BBN二聚體(181.5 mg，750.00 μmol，1.5當量)添加至3D (92.1 mg，0.5 mmol，1當量)於THF (5 mL)中之混合物中。在50℃下於Ar下攪拌混合物1 h。將混合物冷卻至rt，且隨後添加K3 PO4 (530.7 mg，2.50 mmol，5當量)於H2 O (0.5 mL)中之溶液。在rt下攪拌0.5 h後，添加Q2 (221.0 mg，600.00 μmol，1.2當量)及Pd(dppf)Cl2 (36.6 mg，50.00 μmol，0.1當量)。使燒瓶脫氣若干次，且隨後在50℃下於Ar下攪拌11.5 h。藉由TLC (PE:EA=5:1)監測反應進程。完成後，將混合物用鹽水(10 mL)稀釋且用EA (2×20 mL)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠層析(PE:EA=3:1)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀物之4D (146 mg，342.14 μmol，產率68%)。
在20℃下向4D (0.2 g，468.68 μmol，1當量)於ACN (4 mL)中之溶液中添加IBX (196.86 mg，703.02 μmol，1.5當量)，且在60℃下攪拌混合物2 h。隨後將混合物冷卻至20℃且過濾。用ACN洗滌收集之固體。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，PE:EA=10:1至2:1)純化殘餘物，得到呈白色固體之5D (0.17 g，400.27 μmol，產率85.40%)。
在-78℃下向5D (200 mg，470.90 μmol，1當量)於THF (4 mL)中之溶液中添加LDA (2 M於THF中，0.3 mL，1.27當量)。在-78℃下攪拌混合物0.5 h，且隨後添加碘化二甲基(亞甲基)銨(5a ) (348.48 mg，1.88 mmol，4當量)。在-78℃下攪拌混合物0.5 h。隨後使混合物升溫至rt且攪拌11.5 h。在rt下添加CH3 I (0.89 g，6.27 mmol，390.35 μL，13.32當量)，且再攪拌混合物3 h。藉由TLC (PE:EA=3:1)監測反應進程。完成後，藉由10% NaHCO3 (水溶液，5 mL)將反應物淬滅且攪拌0.5 h。用EA (2×50 mL)萃取混合物。將合併之有機層用10% NaHCO3 (水溶液，20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由真空矽膠管柱層析(SiO2 ，PE:EA=15:1至5:1)純化殘餘物，得到呈白色固體之6D (120 mg，219.82 μmol，產率46.7%，純度80%)。
在-78℃下向6D (854 mg，1.96 mmol，1當量)於MeOH (10 mL)及THF (10 mL)中之溶液中添加CeCl3 •7 H2 O (801.43 mg，2.15 mmol，204.45 μL，1.1當量)。在相同溫度下攪拌混合物10 min。在-78℃下添加NaBH4 (81.38 mg，2.15 mmol，1.1當量)，且攪拌混合物10 min。使混合物升溫至0℃且隨後在0℃下攪拌10 min。用NH4 Cl (飽和水溶液，5 mL)淬滅反應物，且用EA (2×50 mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌、用無水Na2 SO4 乾燥、過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，PE:EA=8:1至3:1)純化殘餘物，得到呈棕色固體之7D (654 mg，894.38 μmol，產率45.7%，純度60%)。
在20℃下向三苯基膦(896.73 mg，3.42 mmol，2.5當量)、4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(315.02 mg，2.05 mmol，1.5當量)及7D (600 mg，1.37 mmol，1當量)於THF (12 mL)中之溶液中添加DIAD (636.02 mg，3.15 mmol，611.56 μL，2.3當量)。在rt下攪拌5 h後，真空濃縮混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，PE:EA=20:1至8:1)純化殘餘物，得到呈棕色固體之8D (600 mg，1.02 mmol，產率74.8%，純度98%)。
在20℃下於高壓釜中將8D (500 mg，870.63 μmol，1當量)溶解於NH3 •H2 O (10 mL)及二㗁烷(10 mL)中。將混合物在140℃下攪拌48 h且隨後濃縮，得到棕色殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，DCM:MeOH=40:1至10:1)純化殘餘物，得到9D (70 mg，產率14.5%)及9D-a (280 mg，449.73 μmol，產率51.6%，純度86%)。
在rt下向9D-a (45 mg，84.04 μmol)於EtOH (4 mL)中之溶液中添加PtO2 (3.82 mg，16.81 μmol，0.2當量)。使混合物真空脫氣且用H2 (15 psi)吹掃若干次。將混合物在rt下於H2 (15 psi)下攪拌6 h，且隨後經由矽藻土墊過濾。濃縮濾液，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，DCM:MeOH=20:1至7:1)純化殘餘物，得到呈白色固體之10D-a 及10D-b 之混合物(35 mg)。基於SFC分析，異構體之比為約2:1。藉由SFC分離(管柱：DAICEL CHIRALCELOD (250 mm×30 mm，10 μm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O ETOH]；B%：45%)純化混合物，得到呈白色固體之10D-a (滯留時間：3.471 min)(20 mg，43.62 μmol，產率57.1%)及呈白色固體之10D-b (滯留時間：2.779 min)(14 mg，30.53 μmol，產率40.0%)。10D-a ： 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.04 (s, 1H),7.87 (d,J= 9.0 Hz, 1H), 7.55 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.27-7.13 (m, 2H), 6.75 (d,J= 8.8 Hz,1H), 6.62 (d,J= 3.4 Hz, 1H), 4.94 -4.89 (m, 1H), 4.61-4.46 (m, 2H),3.14-2.92 (m, 1H), 2.83 (br dd,J= 8.8, 14.2 Hz, 1H), 2.26 (dt,J= 6.6,11.4 Hz, 1H), 2.09-1.97 (m, 2H),1.54 (s, 3H), 1.57-1.51 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 0.81 (br d,J= 6.6 Hz,3H)。LCMS：(ESI)：C26 H31 N6 O2 之m/z 計算值459.2 [M+H]+ ，實驗值459.2。10D-b ： 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.04 (s, 1H), 7.86 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.14 (dd,J= 1.5, 8.1 Hz, 1H), 6.74 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 6.60 (d,J= 3.7 Hz, 1H), 5.38 (t,J= 7.5 Hz, 1H), 4.99 (t,J= 6.7 Hz, 1H), 4.59 (t,J= 7.1 Hz, 1H), 2.90-2.66 (m, 3H), 2.39-2.22 (m, 1H), 1.94-1.80 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 0.65 (d,J= 7.6 Hz, 3H)。LCMS：(ESI)：C26 H31 N6 O2 之m/z 計算值459.2 [M+H]+ ，實驗值459.2。
在rt下向10D-a (20 mg，43.62 μmol，1當量)於THF (3 mL)中之溶液中添加HCl (4 M，1.5 mL於H2 O中)。在rt下攪拌混合物12 h。隨後真空濃縮混合物，得到殘餘物。用NH3 •H2 O將混合物中和至pH 9。藉由製備型HPLC (鹼性條件；管柱：Phenomenex Gemini-NX 150×30 mm×5 μm；移動相：[水(0.04% NH3 H2 O+10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：20%-50%，8 min)純化殘餘物，得到呈白色固體之5 (12 mg，28.53 μmol，產率65.4%，純度99.5 %)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.04 (s, 1H), 7.88 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.27-7.13 (m, 2H), 6.75 (d,J= 9.0 Hz, 1H), 6.61 (d,J= 3.5 Hz, 1H), 4.58-4.45 (m, 1H), 4.36 (dd,J= 6.3, 9.0 Hz, 1H), 3.97 (dd,J= 3.9, 6.1 Hz, 1H), 3.04-2.77 (m, 2H), 2.06-1.77 (m, 3H), 1.71-1.60 (m, 1H), 0.93 (d,J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS：(ESI)：C23 H27 N6 O2 之m/z 計算值419.5 [M+H]+ ，實驗值419.2。
在20℃下向10D-b (14 mg，30.53 μmol，1當量)於THF (3 mL)中之溶液中添加HCl (4 M，1.5 mL於水中)。在20℃下攪拌混合物12 h。真空濃縮混合物，得到殘餘物。用NH3 •H2 O將殘餘物中和至pH 9。藉由製備型HPLC (鹼性條件；管柱：Phenomenex Gemini-NX 150×30 mm×5 μm；移動相：[水(0.04% NH3 H2 O+10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：20%-50%，8 min)純化殘餘物，得到呈白色固體之6 (7 mg，16.54 μmol，產率54.17%，純度98.88%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.06 (s, 1H),7.87 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32 (d,J= 3.8 Hz, 1H), 7.20-7.09 (m, 1H),6.75 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 6.60 (d,J= 3.8 Hz, 1H), 4.86 (br s, 1H), 4.76-4.68 (m, 1H), 3.95 (t,J= 7.3 Hz,1H), 2.84 (t,J= 8.2 Hz, 2H), 2.71-2.57 (m, 1H), 2.24-2.09 (m, 1H),2.08-1.78 (m, 2H), 0.58 (d,J= 7.5Hz, 3H)。LCMS：(ESI)：C23 H27 N6 O2 之m/z 計算值419.5 [M+H]+ ，實驗值419.2。 實例4 化合物7及8
Figure 02_image570
在-15℃下將氯(異丙基)鎂(2 M，449.41 μL，2當量)逐滴添加至4-溴-1,2-二氯-苯(203.04 mg，898.83 μmol，2當量)於THF (1 mL)中之溶液中。在-15℃下攪拌混合物10 min，且隨後升溫至0℃。在0℃下攪拌混合物1 h。在-20℃下添加12B (150 mg，449.41 μmol，1當量)於THF (1.5 mL)中之溶液，且在0℃下攪拌混合物20 min。藉由TLC (PE:EA=2:1)監測反應進程。完成後，藉由NH4 Cl (飽和水溶液，2 mL)將反應物淬滅且用EA (2×3 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×3 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，PE:EA=20:1至6:1)純化殘餘物，得到兩種異構體：呈白色固體之(R 或S )-[(15S,16R,17S,18R,21R)-16-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-20,20-二甲基-26,27-二氧雜三環壬-21-基]-(3,4-二氯苯基)甲醇(2E-a ) (60 mg，92.35 μmol，產率20%)及呈白色固體之(S 或R )-[(15S,16R,17S,18R,21R)-16-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-20,20-二甲基-26,27-二氧雜三環壬-21-基]-(3,4-二氯苯基)甲醇(2E-b ) (70 mg，110.66 μmol，產率24%)。
化合物2E-a ：LCMS：(ESI)：C22 H21 Cl3 N3 O3 之m/z 計算值482.05 [M+H]+ ，實驗值481.7。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ:  8.70 (s, 1H),7.70 (s, 1H), 7.48-7.35 (m, 2H),7.30 (d,J= 3.5 Hz, 1H), 6.66 (d,J= 3.3 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.49 (d,J= 7.3 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.68 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 1.94 (br dd,J= 4.7, 9.2 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H),1.32-1.28 (m, 2H), 1.15 (s, 3H)。化合物2E-b ：LCMS：(ESI)：C22 H21 Cl3 N3 O3 之m/z 計算值482.05 [M+H]+ ，實驗值481.9。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ:  8.72 (s, 1H),7.39-7.32 (m, 2H), 7.26 (br s, 1H),7.09 (dd,J= 1.5, 8.2 Hz, 1H), 6.66(d,J =3.5 Hz, 1H), 5.68 (d,J =7.3 Hz, 1H), 5.59 (d,J =6.2 Hz, 1H),5.35 (d,J =6.2 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H),4.67 (d,J =7.5 Hz, 1H), 1.66 (br dd,J =4.4, 9.3 Hz, 2H), 1.59-1.57 (m,6H), 1.10 (s, 1H), 0.56 (br dd,J =6.5, 8.5 Hz, 1H)。
將NH3 •H2 O (728.00 mg，5.82 mmol，0.8 mL，純度28%，46.61當量)添加至(2E-a ) (60 mg，124.80 μmol，1當量)於二㗁烷(1.2 mL)中之溶液中。在100℃下攪拌混合物16 h。藉由TLC (PE:EA=1:1)監測反應進程。完成後，用EA (3×5 mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(3×5 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到殘餘物，從而得到呈淡黃色固體之(R 或S )-[(15S,16R,17S,18R,21R)-16-(4-胺基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-20,20-二甲基-27,28-二氧雜三環壬-21-基]-(3,4-二氯苯基)甲醇(3E-a ) (68 mg，粗物質)。LCMS：(ESI)：C22 H23 Cl2 N4 O3 之m/z 計算值461.11 [M+H]+ ，實驗值461.0。
藉由相同程序自(S 或R )-[(15S,16R,17S,18R,21R)-16-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-20,20-二甲基-26,27-二氧雜三環壬-21-基]-(3,4-二氯苯基)甲醇(2E-b ) (70 mg，145.60 μmol，1當量)獲得呈淡黃色固體之(S 或R )-[(15S,16R,17S,18R,21R)-16-(4-胺基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-20,20-二甲基-27,28-二氧雜三環壬-21-基]-(3,4-二氯苯基)甲醇(3E-b ) (67 mg，粗物質)。LCMS：(ESI)：之m/z計算值C22 H23 Cl2 N4 O3 461.11 [M+H]+ ，實驗值461.1。
將HCl (4 M，水溶液，0.75 mL，20.35當量)添加至(3E-a ) (68 mg，147.40 μmol，1當量)於THF (1.5 mL)中之溶液中。在25℃下攪拌混合物16 h。藉由TLC (DCM:MeOH=10:1)監測反應進程。完成後，藉由NH4 OH (25%wt，1 mL)將反應混合物淬滅，且隨後濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 150×30 mm×5 μm；移動相：[水(0.04% NH3 H2 O+10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：24%-54%，8 min)及SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250 mm×30 mm，10um)；移動相：[0.1% NH3 H2 O ETOH]；B%：45%)純化殘餘物，得到呈白色固體之(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-胺基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-[(R或S)-(3,4-二氯苯基)-羥基-甲基]雙環[3.1.0]己烷-2,3-二醇(7 ) (15 mg，35.29 μmol，純度99%)。LCMS：(ESI)：C19 H19 Cl2 N4 O3 之m/z 計算值421.08 [M+H]+ ，實驗值421.0。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ:  8.09 (s, 1H),7.69 (s, 1H), 7.46 (q,J =8.4 Hz, 2H),7.24 (d,J =3.3 Hz, 1H), 6.57 (d,J =3.3 Hz, 1H), 4.83 (br s, 1H), 4.74(br d,J =6.5 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H),3.88 (br d,J =6.5 Hz, 1H), 1.62 (brd,J =9.3 Hz, 1H), 1.48 (br s, 1H),1.16-1.08 (m, 1H)。
藉由相同程序且藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 150×30 mm×5 μm；移動相：[水(0.04% NH3 H2 O+10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：24%-54%，8 min)及SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250 mm×30 mm，10 μm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O ETOH]；B%：45%)純化而自(S 或R )-[(15S,16R,17S,18R,21R)-16-(4-胺基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-20,20-二甲基-27,28-二氧雜三環壬-21-基]-(3,4-二氯苯基)甲醇(3E-b ) (67 mg，粗物質)獲得呈白色固體之(1R, 2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-胺基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-[(S 或R )-(3,4-二氯苯基)-羥基-甲基]雙環[3.1.0]己烷-2,3-二醇(8 ) (19 mg，44.65 μmol，純度99%)。化合物8 ：LCMS：(ESI)：C19 H19 Cl2 N4 O3 之m/z 計算值421.08 [M+H]+ ，實驗值421.1。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) (未列出溶劑峰下之信號) δ：8.08 (br s,1H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.42 (br s,1H), 7.31 (br s, 1H), 6.58 (br s, 1H),5.17 (br s, 1H), 3.78 (br s, 1H), 1.52-1.39 (m, 2H), 0.38 (br s, 1H)。 實例5 化合物9
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向(1R,2S,3R,5R)-3-胺基-5-(羥甲基)環戊烷-1,2-二醇(1F) (3.67 g，20.0 mmol，1當量，HCl鹽)及2-(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙醛(1F-a ) (3.82 g，20.0 mmol，1當量)於EtOH (80 mL)中之溶液中添加TEA (6.07 g，60 mmol，8.4 mL，3當量)。使混合物回流24 h。藉由LCMS監測反應進程。完成後，真空濃縮混合物，得到殘餘物。將殘餘物溶解於飽和NaHCO3 溶液(50 mL)中，且隨後用EtOAc (9×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥且隨後過濾。減壓濃縮濾液，得到呈黃色膠狀物之粗2F (5.8 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
向2F (5.8 g，粗物質)及2,2-二甲氧基丙烷(4.26 g，40.8 mmol，5.0 mL，2當量)於丙酮(60 mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺酸水合物(388.9 mg，2.0 mmol，0.1當量)。將混合物在rt下攪拌2 h且隨後回流24 h。藉由LCMS監測反應進程。完成後，藉由Et3 N (0.7 mL)將反應物淬滅，且隨後減壓濃縮，得到殘餘物。用飽和NaHCO3 溶液(20 mL)及鹽水(20 mL)處理殘餘物。用EtOAc (3×40 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥且隨後過濾。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由管柱層析(PE:EA=5:1至1:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之[(3aS,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-6-基]甲醇(3F ) (4.25 g，產率65%，由1F 以2個步驟製備)。LCMS：(ESI)：C15 H19 ClN3 O3 之m/z 計算值324.11 [M+H]+ ，實驗值324.2。
向PPh3 (6.72 g，25.6 mmol，2當量)及咪唑(1.83 g，26.9 mmol，2.1當量)於THF (60 mL)中之溶液中添加I2 (6.51 g，25.6 mmol，2當量)。於N2 下在rt下攪拌混合物15 min，且隨後添加3F (4.15 g，12.8 mmol，1當量)於THF (40 mL)中之溶液。於N2 下在rt下攪拌混合物1.5 h。藉由TLC (PE:E=5:1)監測反應進程。完成後，將反應物用飽和Na2 S2 O3 溶液(100 mL)淬滅，且隨後用DCM (3×100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥且隨後過濾。真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由管柱層析(PE:EA=20:1至5:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之7-[(3aS,4R,6S,6aR)-6-(碘甲基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基]-4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶(4F ) (4.16 g，產率70%)。LCMS：(ESI)：C15 H18 ClIN3 O2 之m/z 計算值434.01 [M+H]+ ，實驗值434.0。
在0℃下將含tBuOK (697.0 mg，6.2 mmol，1當量)之THF (8 mL)逐滴添加至4F (2.69 g，6.2 mmol，1當量)及THF (30 mL)之混合物中。在0℃下攪拌混合物0.5 h。藉由TLC (PE:EA=5:1)監測反應進程。完成後，用飽和NH4 Cl水溶液(50 mL)淬滅反應物。用EA (2×50 mL)萃取混合物。將分離之有機層合併且用鹽水(30 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠層析(EA:PE=8:1)純化殘餘物，得到呈無色泡沫之7-[(3aR,6R,6aS)-2,2-二甲基-4-亞甲基-3a,5,6,6a-四氫環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-6-基]-4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶(5F ) (1.9 g，產率94%)。LCMS：(ESI)：C15 H17 ClN3 O2 之m/z 計算值306.10 [M+H]+ ，實驗值306.1。
將K2 OsO4 •2H2 O (75.32 mg，204.41 μmol，0.025當量)添加至5F (2.5 g，8.2 mmol，1當量)及NMO (1.9 g，16.4 mmol，2當量)於丙酮(40 mL)及H2 O (8 mL)之混合溶劑中之混合物中。在rt下攪拌混合物20 h。藉由TLC (PE:EA=5:1)監測反應進程。完成後，減壓濃縮混合物，得到殘餘物。藉由矽膠層析(PE:EA:EtOH=30:10:1)純化殘餘物，得到呈淡黃色泡沫之(3aS,4R,6R,6aS)-6-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-(羥甲基)-2,2-二甲基-3a,5,6,6a四氫環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-醇(6F ) (2.51 g，產率90%)。LCMS：(ESI)：C15 H19 ClN3 O4 之m/z 計算值340.11 [M+H]+ ，實驗值340.0。
在rt下將苯甲醯氯(297.87 mg，2.12 mmol，246.17 μL，1.2當量)逐滴添加至6F (600 mg，1.77 mmol，1當量)、DMAP (21.6 mg，176.6 μmol，0.1當量)及Et3 N (536.1 mg，5.3 mmol，737.4 μL，3當量)於DCM (10 mL)中之混合物中。在rt下攪拌混合物3 h。藉由LCMS監測反應進程。完成後，減壓濃縮混合物，得到殘餘物。藉由矽膠層析(EA:PE=3:1)純化殘餘物，得到呈白色泡沫之苯甲酸[(3aS,4R,6R,6aS)-6-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-羥基-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氫環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基]甲酯(7F ) (743 mg，產率94%)。LCMS：(ESI)：C22 H23 ClN3 O5 之m/z 計算值444.13 [M+H]+ ，實驗值444.1。
在0℃下將DAST (435.76 mg，2.70 mmol，357.18 μL，2當量)添加至7F (600 mg，1.35 mmol，1當量)於DCM (10 mL)中之溶液中。在0℃下攪拌混合物1 h。藉由LCMS監測反應進程。完成後，用飽和NaHCO3 (水溶液，10 mL)淬滅反應物。用DCM (2×20 mL)萃取混合物。將分離之有機層合併且用鹽水(10 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠層析(PE:EA=8:1)純化殘餘物，得到呈白色泡沫之8F 及8F-a 之混合物(200 mg，8 :8a =1:2)。8F ： LCMS (ESI)：C22 H22 ClFN3 O4 之m/z 計算值446.13 [M+H]+ ，實驗值446.2；及8F-a：LCMS (ESI)：C22 H21 ClN3 O4 之m/z 計算值426.12 [M+H]+ ，實驗值426.2。
在100℃下加熱8F:8a-F (=1:2，50.00 mg)及NH3 •H2 O (1.7 mL，25% wt)於二㗁烷(10 mL)中之混合物16 h。減壓濃縮混合物，得到殘餘物。藉由矽膠層析(DCM:MeOH=20:1)純化殘餘物，得到呈無色膠狀物之粗9F (粗物質，32 mg)。LCMS：(ESI)：C15 H20 FN4 O3 之m/z 計算值323.15 [M+H]+ ，實驗值323.2。
在60℃下攪拌9F (粗物質，90 mg)、DMF-DMA (133.1 mg，1.1 mmol，148.4 μL，4當量)及THF (2 mL)之混合物48 h。藉由LCMS監測反應進程。完成後，濃縮混合物，得到呈黃色膠狀物之粗10F (粗物質，90 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
將p -TsCl (159.12 mg，834.63 μmol，3當量)添加至10F (105 mg，278.2 μmol，1當量)、TEA (140.8 mg，1.4 mmol，194 μL，5當量)、DMAP (3.4 mg，27.8 μmol，0.1當量)及DCM (1 mL)之混合物中。在15℃下攪拌混合物2 h。藉由TLC (DCM:MeOH=10:1)監測反應進程。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物。藉由矽膠層析(DCM:MeOH=30:1)純化殘餘物，得到呈黃色泡沫之4-甲基苯磺酸[(3aS,4S,6R,6aS)-6-[4-[(E)-二甲基胺基亞甲基胺基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-4-氟-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氫環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基]甲酯(11F ) (58 mg)。LCMS：(ESI)：C25 H31 FN5 O5 S之m/z 計算值532.20 [M+H]+ ，實驗值532.1。
在70℃下攪拌11F (58 mg，109.10 μmol，1當量)、2-胺基-3-溴-喹啉-7-醇(Q3 ) (39.1 mg，163.7 μmol，1.5當量)及Cs2 CO3 (106.7 mg，327.3 μmol，3當量)於DMF (1 mL)中之混合物16 h。藉由LCMS監測反應進程。完成時，用水(10 mL)稀釋混合物。用EA (2×20 mL)萃取所得混合物。將分離之有機層合併且用鹽水(10 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠層析(DCM:MeOH:Et3 N=30:1:0.3)純化殘餘物，得到粗產物(30 mg)。藉由對掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H(250 mm×30 mm，5 μm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O ETOH]；B%：45%)進一步純化粗產物，得到呈白色固體之7-[[(3aS,4S,6R,6aS)-6-(4-胺基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-氟-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氫環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基]甲氧基]-3-溴-喹啉-2-胺(12F ) (18 mg，產率26%)。LCMS：(ESI)：C24 H25 BrFN6 O3 之m/z 計算值543.12 [M+H]+ ，實驗值543.2。
在rt下將HCl (4 M，1 mL，120.75當量)添加至12F (18 mg，33.1 μmol，1當量)及THF (2 mL)之混合物中。在rt下攪拌混合物，且藉由LCMS監測反應進程。完成後，減壓濃縮混合物，得到殘餘物。添加NH3 •H2 O (0.1 mL)以中和殘餘物。將所得混合物溶解於MeCN:H2 O=1:1 (3 mL)中且隨後藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 150×30 mm×5 μm；移動相：[水(0.04% NH3 H2 O+10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：27%-57%，8 min)純化，得到呈白色固體之(1S,2S,3S,5R)-3-[(2-胺基-3-溴-7-喹啉基)氧基甲基]-5-(4-胺基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-環戊烷-1,2-二醇(9) (9 mg，產率54%)。LCMS：(ESI)：C21 H21 BrFN6 O3 之m/z 計算值503.08 [M+H]+ ，實驗值503.1。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.22 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.56 (d,J= 9.0 Hz, 1H), 7.24 (d,J= 3.7 Hz, 1H), 7.07 (d,J= 2.2 Hz, 1H), 7.00 (dd,J= 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.59 (d,J= 3.7 Hz, 1H), 5.19-5.06 (m, 1H), 4.60-4.56 (m, 1H), 4.53-4.35 (m, 3H), 2.76-2.45 (m, 2H)。 實例6 化合物10
Figure 02_image576
在90℃下於Ar下攪拌1 (20.1 mg，40.4 μmol，1當量)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(15.2 mg，121.1 μmol，16.9 μL，3當量)、K3 PO4 (25.7 mg，121.1 μmol，3當量)及Pd(dppf)Cl2 (2.9 mg，4.0 μmol，0.1當量)於二㗁烷(1 mL)及水(0.2 mL)之混合溶劑中之混合物16 h。藉由LCMS監測反應進程。完成後，經由過濾器元件過濾混合物。藉由酸性製備型HPLC (管柱：Venusil ASB Phenyl 150×30 mm×5 μm；移動相：[水(0.05%HCl)-ACN]；B%：15%-45%，10 min)且隨後藉由鹼性製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 150×30 mm×5 μm；移動相：[水(0.04% NH3 H2 O+10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：25%-55%，8 min)純化濾液，得到呈白色固體之(1S,2R,3S,5R)-3-[2-(2-胺基-3-甲基-7-喹啉基)乙基]-5-(4-胺基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-環戊烷-1,2-二醇(10) (5.4 mg，產率31%)。LCMS：(ESI)：C24 H29 N6 O2 之m/z 計算值433.23 [M+H]+ ，實驗值433.3。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.08 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.54 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.24 (d,J =3.7 Hz, 1H), 7.14 (dd,J =1.3, 8.2 Hz, 1H), 6.60 (d,J =3.7 Hz, 1H), 5.07-4.98 (m, 1H), 4.52 (t,J =7.0 Hz, 1H), 3.94 (d,J =6.4 Hz, 1H), 2.92-2.71 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.99-1.80 (m, 3H), 1.25 (s, 3H)。 實例7 化合物11
Figure 02_image578
Figure 02_image580
Figure 02_image582
在0℃下將碳酸三級丁氧基羰基三級丁酯(30.00 g，137.46 mmol，31.58 mL，1.5當量)逐滴添加至(1S,4R)-3-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-酮(1H ) (10 g，91.64 mmol，1當量)、DMAP (1.12 g，9.16 mmol，0.1當量)及TEA (18.55 g，183.27 mmol，25.51 mL，2當量)於DCM (150 mL)中之混合物中。在25℃下攪拌混合物12 h。藉由TLC (PE:EA=3:1)監測反應進程。完成後，藉由NaHCO3 (飽和水溶液，20 mL)將反應物淬滅且用DCM (2×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×20 mL)洗滌、經MgSO4 乾燥且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，PE:EA=15:1至5:1)純化殘餘物，得到呈白色固體之(1S, 4R)-2-側氧基-3-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-3-甲酸三級丁酯(2H ) (16.5 g，78.86 mmol，產率86%)。LCMS：(ESI)：C11 H15 NNaO3 之m/z 計算值232.09 [M+Na]+ ，實驗值232.0。
將m-CPBA (19.41 g，95.58 mmol，純度85%，4當量)添加至2H (5 g，23.90 mmol，1當量)於DCE (150 mL)中之溶液中。在25℃下攪拌混合物96 h。在25℃下攪拌混合物12 h。藉由TLC (PE:EA=3:1)監測反應進程。完成後，藉由Na2 S2 O3 (飽和水溶液，10 mL)將反應物淬滅且用DCM (2×30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×30 mL)洗滌、經MgSO4 乾燥且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，PE:EA=30:1至5:1)純化殘餘物，得到呈白色固體之(4S, 5R, 6R, 7S)-8-側氧基-14-氧雜-11-氮雜三環辛烷-11-甲酸三級丁酯(3H ) (4.6 g，14.30 mmol，產率60%)。LCMS：(ESI)：C11 H15 NNaO4 之m/z 計算值248.09 [M+Na]+ ，實驗值247.9。
在0℃下將NaBH4 (2.65 g，69.93 mmol，5當量)分批添加至3H (4.5 g，13.99 mmol，1當量)於MeOH (120 mL)中之溶液中。在0℃下攪拌混合物1 h。藉由TLC (PE:EA=1:1)監測反應進程。完成後，混合物藉由10%乙酸/MeOH溶液中和，且隨後用DCM (3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×50 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，PE:EA=15:1至3:1)純化殘餘物，得到呈白色固體之N-[(1S, 2R, 4R, 5R)-4-(羥甲基)-6-氧雜雙環[3.1.0]乙烷-2-基]胺基甲酸三級丁酯(4H ) (2.35 g，10.25 mmol，產率71%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ:  5.79 (br d,J =7.5 Hz, 1H), 4.29 (br s, 1H), 3.93 (br d,J =10.3 Hz, 1H), 3.69 (td,J =3.5, 10.1 Hz, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.42 (br d,J =9.0 Hz, 1H), 2.19-2.06 (m, 1H), 1.78 (br s, 1H), 1.46(s, 9H), 1.43 (br s, 1H)。
向NaOH (1 M，88 mL，9.17當量)於H2 O中之溶液中添加4 H (2.2 g，9.60 mmol，1當量)。在75℃下攪拌混合物2 h。在0℃下攪拌混合物1 h。藉由TLC (DCM:MeOH=20:1)監測反應進程。完成後，藉由H型離子交換樹脂(pH至約8)將反應混合物淬滅且隨後過濾。減壓濃縮濾液，得到殘餘物，從而得到呈黃色固體之(1R,2R,3R,5R)-3-胺基-5-(羥甲基)環戊烷-1,2-二醇(5H ) (2.13 g，粗物質)。
將1-氟-2,4-二硝基-苯(5H-a ) (1.61 g，8.66 mmol，1.09 mL，1當量)及Na2 CO3 (917.36 mg，8.66 mmol，1當量)添加至5H (1.93 g，8.66 mmol，1當量，粗物質)於DMF (20 mL)中之溶液中。在25℃下攪拌混合物2 h。藉由TLC (DCM:MeOH=20:1)監測反應進程。完成後，用DCM (2×30 mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(2×30 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，DCM:MeOH=100:1至20:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之(1R,2R,3R,5R)-3-(2,4-二硝基苯胺基)-5-(羥甲基)環戊烷-1,2-二醇(6H ) (1.3 g，4.07 mmol，產率47%)。LCMS：(ESI)：C12 H16 N3 O7 之m/z 計算值314.09 [M+H]+ ，實驗值313.9。
將氯-[氯(二異丙基)矽烷基]氧基-二異丙基-矽烷(6H-a ) (1.44 g，4.56 mmol，1.46 mL，1.1當量)逐滴添加至6H (1.3 g，4.15 mmol，1當量)於吡啶(15 mL)中之溶液中。在25℃下攪拌混合物12 h。藉由TLC (PE:EA=3:1)監測反應進程。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，PE:EA=20:1至5:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之(6aR,8R,9R,9aR)-8-(2,4-二硝基苯胺基)-2,2,4,4-四異丙基-6,6a,7,8,9,9a-六氫環戊并[f][1,3,5,2,4]三氧雜二矽雜八環-9-醇(7H) (1.62 g，2.91 mmol，產率70%)。LCMS：(ESI)：C24 H42 N3 O8 Si2 之m/z 計算值556.24 [M+H]+ ，實驗值556.1。
在0℃下將DAST (555.89 mg，3.10 mmol，455.65 μL，純度90%，1.5當量)添加至7H (1.15 g，2.07 mmol，1當量)於DCM (25 mL)中之溶液中。在0℃下攪拌混合物1 h。藉由TLC (PE:EA=3:1)監測反應進程。完成後，將混合物過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，PE:EA=40:1至15:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之(6aR,8R,9S,9aR)-N-(2,4-二硝基苯基)-9-氟-2,2,4,4-四異丙基-6,6a,7,8,9,9a-六氫環戊并[f][1,3,5,2,4]三氧雜二矽雜八環-8-胺(8H ) (630 mg，508.28 μmol，產率24%)。LCMS：(ESI)：C24 H41 FN3 O7 Si2 之m/z 計算值558.24 [M+H]+ ，實驗值558.3。
將NH4 F (470.63 mg，12.71 mmol，25當量)添加至8H (630 mg，508.28 μmol，1當量)於MeOH (23 mL)中之溶液中。在25℃下攪拌混合物12 h。藉由TLC (DCM:MeOH=20:1)監測反應進程。完成後，將混合物過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，DCM:MeOH=200:1至100:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之(1R, 2S, 3R, 5R)-3-(2, 4-二硝基苯胺基)-2-氟-5-(羥甲基)環戊醇(9H ) (135 mg，398.25 μmol，產率78%)。LCMS：(ESI)：C12 H15 FN3 O6 之m/z 計算值316.09 [M+H]+ ，實驗值315.9。
將Amberlite IRA 400(OH-)樹脂(2.2 g)添加至9H (135 mg，428.23 μmol，1當量)於丙酮(3.8 mL)及H2 O (1.9 mL)中之溶液中。在25℃下攪拌混合物12 h。藉由TLC (DCM:MeOH=10:1)監測反應進程。完成後，將混合物過濾且用水(2 mL)洗滌。添加HCl (1 N，0.8 mL)，且用EA (3×5 mL)洗滌溶液。減壓濃縮混合物，得到呈淡黃色固體之(1R, 2S, 3R, 5R)-3-胺基-2-氟-5(羥甲基)環戊醇(10H ) (97 mg，粗物質，HCl鹽)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ:  8.59 (br s, 3H), 4.91-4.68 (m, 1H), 3.61-3.49 (m, 1H), 3.49-3.30 (m, 2H), 2.15 (td,J =8.4, 13.2 Hz, 1H), 1.95 (br d,J =5.3 Hz, 1H), 1.33 (td,J =9.3, 13.2 Hz, 1H)。
將Et3 N (181.53 mg，1.79 mmol，249.70 μL，3當量)及2-(4, 6-二氯嘧啶-5-基)乙醛(10H-a ) (114.22 mg，597.98 μmol，1當量)添加至10H (185 mg，597.98 μmol，1當量，HCl)於EtOH (3 mL)中之溶液中。在80℃下攪拌混合物2 h。藉由TLC (DCM:MeOH=10:1)監測反應進程。完成後，將混合物過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，DCM:MeOH=200:1至50:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之(1R, 2S, 3R, 5R)-3-(4-氯吡咯并[2, 3-d]嘧啶-7-基)-2-氟-5-(羥甲基)環戊醇(11H ) (144 mg，504.02 μmol，產率84%)。LCMS：(ESI)：C12 H14 ClFN3 O2 之m/z 計算值286.07 [M+H]+ ，實驗值285.9。
在0℃下將4-甲基苯磺醯氯(80.08 mg，420.02 μmol，1.2當量)添加至11H (100 mg，350.02 μmol，1當量)於吡啶(0.5 mL)中之溶液中。在25℃下攪拌混合物2 h。藉由TLC (DCM:MeOH=20:1)監測反應進程。將混合物過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，PE:EA=20:1至1:2)純化殘餘物，得到呈黃色固體之4-甲基苯磺酸[(1R,2R,3S,4R)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-2-羥基-環戊基]甲酯(12H ) (57 mg，129.58 μmol，產率37%)。LCMS：(ESI)：C19 H20 ClFN3 O4 S之m/z 計算值440.08 [M+H]+ ，實驗值440.0。
將Cs2 CO3 (148.88 mg，456.94 μmol，3當量)添加至12H (67 mg，152.31 μmol，1當量)及2-胺基-3-溴-喹啉-7-醇(36.41 mg，152.31 μmol，1當量) (Q3 )於DMF (0.5 mL)中之混合物中。在25℃下攪拌混合物15 h。藉由TLC (DCM:MeOH=20:1)監測反應進程。完成後，將混合物用水(5 mL)稀釋且用EA (3×3 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×5 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC (SiO2 ，DCM:MeOH=20:1)純化殘餘物，得到呈白色固體之(1R, 2S, 3R, 5R)-5-[(2-胺基-3-溴-7-喹啉基)氧基甲基]-3-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-氟-環戊醇(13H ) (41 mg，79.94 μmol，產率52%)。LCMS：(ESI)：C21 H19 BrClFN5 O2 之m/z 計算值508.03 [M+H]+ ，實驗值508.0。
將NH3 •H2 O (4.55 g，36.35 mmol，5 mL，純度28%，526.34當量)添加至13H (35 mg，69.07 μmol，1當量)於二㗁烷(5 mL)中之溶液中。在100℃下攪拌混合物48 h。藉由TLC (DCM:MeOH=10:1)監測反應進程。完成後，將混合物過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 150×30 mm×5 μm；移動相：[水(0.04% NH3 H2 O+10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：26%-56%，8 min)純化殘餘物，得到呈白色固體之(1R,2S,3R,5R)-5-[(2-胺基-3-溴-7-喹啉基)氧基甲基]-3-(4-胺基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-氟-環戊醇(11 ) (12 mg，24.25 μmol，產率35%)。LCMS：(ESI)：C21 H21 BrFN6 O2 之m/z 計算值487.08 [M+H]+ ，實驗值487.1。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.21 (s, 1H),8.10 (s, 1H), 7.55 (d,J =9.0 Hz, 1H),7.31 (d,J =3.5 Hz, 1H), 7.04 (d,J =2.3 Hz, 1H), 7.00 (d,J =8.8 Hz,1H), 6.66 (d,J =3.5 Hz, 1H), 5.37-5.11 (m, 2H), 4.40 (td,J =5.6, 13.2Hz, 1H), 4.28 (br dd,J =4.6, 8.4 Hz,2H), 2.62 (br d,J =7.8 Hz, 2H), 2.08-1.96 (m, 1H)。 實例8 化合物12
Figure 02_image584
向7-[(3aR,4R,6R,6aS)-2,2,4-三甲基-4-乙烯基-3a,5,6,6a-四氫環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-6-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(9A ) (180 mg，572.6 μmol，1當量)於THF (6 mL)中之溶液中添加9-BBN二聚體(304.9 mg，1.3 mmol，2.2當量)。將混合物在50℃下攪拌2 h且冷卻至20℃。添加K3 PO4 (607.7 mg，2.9 mmol，5當量)及H2 O (0.6 mL)。在20℃下攪拌混合物0.5 h。隨後添加7-溴喹啉-2-胺(153.3 mg，687.1 μmol，1.2當量)及Pd(dppf)Cl2 (41.9 mg，57.3 μmol，0.1當量)。在70℃下攪拌混合物12 h。藉由LCMS監測反應進程。完成後，用鹽水(10 mL)稀釋混合物。用EA (3×20 mL)萃取混合物。將有機層合併、經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (0.1% NH3 •H2 O)純化殘餘物，得到呈白色固體之7-[2-[(3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-胺基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2,4-三甲基-3a,5,6,6a-四氫環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基]乙基]喹啉-2-胺(2J ) (175 mg，產率64.5%)。LCMS：(ESI)：C26 H31 N6 O2 之m/z 計算值459.25 [M+H]+ ，實驗值459.4。
在rt下攪拌2J (230 mg，501.58 μmol，1當量)、HCl (4 M，3 mL)及THF (6 mL)之混合物6 h。藉由LCMS監測反應進程。完成後，減壓濃縮混合物，得到固體。用MeCN:H2 O (10:1，6 mL)洗滌固體，得到呈鹽酸鹽形式之(1S,2R,3S,5R)-5-(4-胺基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-(2-(2-胺基喹啉-7-基)乙基)-3-甲基環戊烷-1,2-二醇(12 )(白色固體，180 mg，產率72%)。LCMS：(ESI)：C23 H27 N6 O2 之m/z 計算值419.22 [M+H]+ ，實驗值419.3。1 H NMR (CD3 OD) δ:  8.31 (d,J =9.3Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.82 (d,J =8.2 Hz, 1H), 7.58 (d,J =3.7 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (dd,J =1.3, 8.2 Hz, 1H), 7.01 (d,J =9.5 Hz, 1H), 6.92 (d,J =3.5 Hz, 1H), 5.19-5.07 (m, 1H), 4.61-4.49 (m, 1H), 3.96 (d,J =6.4 Hz, 1H), 3.02-2.78 (m, 2H), 2.17-1.80 (m, 4H), 1.25 (s, 3H)。 實例9 化合物13
Figure 02_image586
將NH3 •H2 O (20 mL，28%wt)添加至4-氯-7-[(11S,12R,13S,14R,16S)-15,15-二甲基-16-乙烯基-20,21-二氧雜三環壬-12-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶(13B ) (788 mg，2.37 mmol，1當量)於二㗁烷(20 mL)中之溶液中。在100℃下攪拌混合物48 h。藉由TLC (DCM:MeOH=20:1)監測反應進程。完成後，將混合物過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；12 g Sepa Flash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至8% DCM/MeOH，30 mL/min)純化殘餘物，得到呈白色固體之7-[(11S,12R,13S,14R,16S)-15,15-二甲基-16-乙烯基-21,22-二氧雜三環壬-12-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(14B ) (773 mg，2.03 mmol，產率85%)。LCMS：(ESI)：C17 H21 N4 O2 之m/z 計算值313.16 [M+H]+ ，實驗值312.9。
將9-BBN二聚體(1.05 g，4.32 mmol，2.7當量)添加至14B (500 mg，1.60 mmol，1當量)於THF (10 mL)中之溶液中，且在50℃下在Ar氛圍下攪拌混合物3.5 h。將混合物冷卻至rt，且隨後添加含K3 PO4 (1.70 g，8.00 mmol，5當量)之H2 O (1 mL)。在25℃下攪拌所得混合物0.5 h，且隨後添加7-溴喹啉-2-胺(Q5 ) (357.06 mg，1.60 mmol，1當量)及Pd(dppf)Cl2 (117.12 mg，160.07 μmol，0.1當量)。將混合物用Ar (3×)吹掃，且隨後在72℃下攪拌12 h。藉由TLC (DCM:MeOH=10:1)監測反應進程。完成後，用EA (3×10 mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(3×20 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC Combi-flash逆相C-18管柱層析(10%至60% CH3 CN/ 水(1mL/ 3L NH3 •H2 O/水)，75 mL/min)純化殘餘物，得到呈黃色固體之7-[2-[(20S,21R,22S,23R,25R)-21-(4-胺基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-24,24-二甲基-32,33-二氧雜三環壬-25-基]乙基]喹啉-2-胺(2K ) (446 mg，976.92 μmol，產率19%)。LCMS：(ESI)：C26 H29 N6 O2 之m/z 計算值457.23 [M+H]+ ，實驗值457.1。
向2K (446 mg，976.92 μmol，1當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加HCl (4 M，5 mL)。在25℃下攪拌混合物12 h。藉由TLC (DCM:MeOH=5:1)監測反應進程。完成後，將混合物過濾且減壓濃縮，得到呈棕色固體之殘餘物(400 mg，粗物質，HCl鹽)。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 150×30 mm×5 μm；移動相：[水(0.04% NH3 H2 O+10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：20%-50%，8 min)純化此殘餘物(200 mg)，得到呈白色固體之(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-胺基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-[2-(2-胺基-7-喹啉基)乙基]雙環[3.1.0]己烷-2,3-二醇(13 ) (115 mg，274.39 μmol，產率58%)。LCMS：(ESI)：C23 H25 N6 O2 之m/z 計算值417.2 [M+H]+ ，實驗值417.2。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.09 (s, 1H), 7.90 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.57 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.18(dd,J =1.4, 8.2 Hz, 1H), 7.01 (d,J =3.8 Hz, 1H), 6.77 (d,J =9.0 Hz,1H), 6.57 (d,J =3.8 Hz, 1H), 4.95 (s,1H), 4.60 (br d,J =6.5 Hz, 1H), 3.86 (d,J =6.8 Hz, 1H), 3.12-2.87 (m,2H), 2.30-2.18 (m, 1H), 2.05-1.93(m, 1H), 1.47 (t,J =4.3 Hz, 1H), 1.39 (dd,J =3.3, 8.5 Hz, 1H), 0.68 (dd,J =5.3, 7.0 Hz, 1H)。 實例10 化合物14
Figure 02_image588
向1 (40 mg，80.4 μmol，1當量)於二㗁烷(1 mL)及H2 O (0.2 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (27.8 mg，201.05 μmol，2.5當量)、環丙基
Figure 110111982-A0304-12-01
酸(cyclopropyl boronic acid)(17.3 mg，201.1 μmol，2.5當量)及Pd(dppf)Cl2 (5.9 mg，8.0 μmol，0.1當量)。在100℃下在Ar氛圍下攪拌混合物16 h。藉由LC-MS監測反應。完成後，過濾混合物。用二㗁烷/水(5:1) (4 mL)洗滌濾餅。藉由製備型HPLC (HCl條件；水(0.05% HCl)-ACN，管柱：Phenomenex Gemini-NX 150×30 mm×5 μm，開始：10，結束：30，梯度時間(min)：7 min，100% B保持時間(min)：0，流動速率(mL/min)：35)純化殘餘物，得到呈白色固體之(1S,2R,3S,5R)-3-[2-(2-胺基-3-環丙基-7-喹啉基)乙基]-5-(4-胺基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基環戊烷-1,2-二醇(14 ) (24 mg，45.05 μmol，產率56.0%，純度99.8%，2 HCl)。LCMS：(ESI)：C26 H31 N6 O2 之m/z 計算值459.24 [M+H]+ ，實驗值459.2。1 HNMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.25 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.79 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.56 (d,J =3.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H), 5.08-5.16 (m, 1H), 4.52-4.58 (m, 1H), 3.96 (d,J =6.4 Hz, 1H), 2.81-3.00 (m, 2H), 1.97-2.14 (m, 2H), 1.81-1.96 (m, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.11-1.17 (m, 2H), 0.80-0.85 (m, 2H)。 實例11 化合物15
Figure 02_image590
向[(10S,11R,12S,13R,15R)-11-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-14,14-二甲基-20,21-二氧雜三環壬-15-基]甲醇(11B ) (500 mg，1.49 mmol，1當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加Et3 N (1.51 g，14.90 mmol，2.1 mL，10當量)、DMAP (36.4 mg，298.0 μmol，0.2當量)及4-甲基苯磺醯氯(852.2 mg，4.47 mmol，3當量)。在25℃下攪拌混合物16 h。減壓濃縮混合物，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至32% EA:PE梯度，36 mL/min)純化殘餘物，得到呈白色固體之2L (420 mg，831.5 μmol，產率55.8%)。LCMS：(ESI)：C23 H25 ClN3 O5 S之m/z 計算值490.11 [M+H]+ ，實驗值490.1。
向2L (345 mg，704.12 μmol，1當量)及2-胺基-3-溴-喹啉-7-醇(Q3) (168.33 mg，704.12 μmol，1.0當量)於DMF (3 mL)中之混合物中添加Cs2 CO3 (688.25 mg，2.11 mmol，3.0當量)。在20℃下攪拌混合物16 h。藉由TLC監測反應進程。隨後將混合物用H2 O (30 mL)稀釋且用EtOAc (3×10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×20 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至80% EA:PE梯度，30 mL/min)純化殘餘物。獲得呈淡黃色固體之3-溴-7-[[(19S,20R,21S,22R,24R)-20-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-23,23-二甲基-30,31-二氧雜三環壬-24-基]甲氧基]喹啉-2-胺(3L ) (280 mg，482.7 μmol，產率68%，純度96%)。LCMS：(ESI)：C25 H25 BrClN5 O3 之m/z 計算值558.07 [M+H]+ ，實驗值557.9。
在密封管中在100℃下加熱3L (280 mg，502.84 μmol，1當量)及NH3 •H2 O (5 mL，25% wt)於二㗁烷(5 mL)中之混合物48 h。藉由LCMS監測反應進程。隨後用DCM (3×10 mL)萃取混合物。將合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 150×30 mm×5 μm；移動相：[水(0.04% NH3 H2 O+10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：42%-72%，8 min)純化殘餘物。獲得呈淡黃色固體之7-[[(19S,20R,21S,22R,24R)-20-(4-胺基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-23,23-二甲基-31,32-二氧雜三環壬-24-基]甲氧基]-3-溴-喹啉-2-胺(4L ) (140 mg，247.48 μmol，產率49.22%，純度95%)。LCMS：(ESI)：C25 H26 BrN6 O3 之m/z 計算值539.12 [M+H]+ ，實驗值539.2。
向4L (140 mg，260.5 μmol，1.0當量)於THF (6 mL)中之混合物中添加HCl (4 M，2.6 mL)。隨後在20℃下攪拌混合物16 h。藉由LCMS監測反應進程。完成後，將溶液用NH3 •H2 O調節至pH=8且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 150×30 mm×5 μm；移動相：[水(0.04% NH3 H2 O+10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：25%-55%，8 min)純化殘餘物。獲得呈白色固體之(1R,2R,3S,4R,5S)-1-[(2-胺基-3-溴-7-喹啉基)氧基甲基]-4-(4-胺基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)bicyclo[3.1.0]己烷-2,3-二醇(15 ) (74 mg，146.2 μmol，產率56%)。LCMS：(ESI)：C22 H22 BrN6 O3 之m/z 計算值497.09 [M+H]+ ，實驗值497.1。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.22 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.71 (d,J =3.7 Hz, 1H), 7.59 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 2H), 6.66 (d,J =3.4 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.84-4.79 (m, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.87 (d,J =10.3 Hz, 1H), 3.78 (d,J =6.8 Hz, 1H), 1.77-1.71 (m, 2H), 0.92 (br s, 1H)。 實例12 化合物16
Figure 02_image592
在50℃下攪拌4-苯甲氧基吡啶-2-胺(11B ) (100 mg，499.4 μmol，1當量)及Boc2 O (119.9 mg，549.4 μmol，1.1當量)於t-BuOH (1.5 mL)中之混合物1 h。藉由LCMS監測反應進程。完成後，將混合物冷卻至rt且用EtOH (5 mL)稀釋。將沈澱物過濾且高真空乾燥，得到呈白色固體之粗2L (116 mg，363.1 μmol，產率72.7%)。LCMS：(ESI)：C17 H21 N2 O3 之m/z 計算值301.15 [M+H]+ ，實驗值301.0。
在17℃下於N2 氛圍下向2L (116 mg，386.2 μmol，1當量)於DMF (2 mL)中之溶液中分批添加NaH (23.2 mg，579.3 μmol，純度60%，1.5當量)。完成添加後，攪拌混合物10 min。隨後添加3-溴丙-1-炔(68.9 mg，579.3 μmol，49.9 μL，1.5當量)，且在17℃下攪拌混合物1 h。藉由LCMS監測反應進程。完成後，藉由添加H2 O (3 mL)將反應物淬滅且用EA (2×3 mL)萃取。將合併之有機層用H2 O(2×3 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至22% EA:PE梯度，36 mL/min)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀物之3M (110 mg，312.1 μmol，產率80.8%)。LCMS：(ESI)：C20 H23 N2 O3 之m/z 計算值339.16 [M+H]+ ，實驗值339.0。
向3M (110 mg，325.1 μmol，1當量)於THF (3 mL)中之溶液中添加t-BuOK (43.8 mg，390.1 μmol，1.2當量)。在15℃下攪拌混合物30 min。藉由LCMS監測反應進程。完成後，將混合物用H2 O (3 mL)稀釋且用EA (2×3 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；4 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至5%甲醇/二氯甲烷，36 mL/min)純化殘餘物，得到呈黃色固體之4M (39 mg，148.9 μmol，產率45.8%)。LCMS：(ESI)：C15 H15 N2 O之m/z 計算值239.11 [M+H]+ ，實驗值238.9。
在N2 氛圍下向4M (2.3 g，9.65 mmol，1當量)於MeOH (60 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%，1 g)。在H2 (15 Psi)下在15℃下攪拌混合物1 h。藉由LCMS監測反應進程。完成後，將混合物過濾且減壓濃縮，得到呈黑色固體之粗Q4 (1.48 g，粗物質，純度85%)。LCMS：(ESI)：C8 H9 N2 O之m/z 計算值149.06 [M+H]+ ，實驗值149.2。
向[(10S,11R,12S,13R,15R)-11-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-14,14-二甲基-20,21-二氧雜三環壬-15-基]甲醇(11B ) (500 mg，1.49 mmol，1當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加Et3 N (1.51 g，14.90 mmol，2.1 mL，10當量)、DMAP (36.4 mg，298.0 μmol，0.2當量)及4-甲基苯磺醯氯(852.2 mg，4.47 mmol，3當量)。在25℃下攪拌混合物16 h。減壓濃縮混合物，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至32% EA:PE梯度，36 mL/min)純化殘餘物，得到呈白色固體之2L (420 mg，831.5 μmol，產率55.8%)。LCMS：(ESI)：C23 H25 ClN3 O5 S之m/z 計算值490.11 [M+H]+ ，實驗值490.1。
向2L (500 mg，1.02 mmol，1當量)及Q4 (181.4 mg，1.22 mmol，1.2當量)於DMF (5 mL)中之混合物中添加Cs2 CO3 (997.5 mg，3.06 mmol，3當量)。在20℃下攪拌混合物16 h。藉由LCMS監測反應進程。完成後，將混合物用H2 O (30 mL)稀釋且用EA (3×10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×20 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至5% MeOH/DCM梯度，30 mL/min)純化殘餘物，得到呈微黃色固體之7M (350 mg，721.14 μmol，產率70.67%，純度96%)。LCMS：(ESI)：C24 H25 ClN5 O3 之m/z 計算值466.16 [M+H]+ ，實驗值466.3。
向NH3 •H2 O (10 mL，25% wt)及二㗁烷(10 mL)之溶液中添加7 M (350 mg，751.2 μmol，1當量)。將混合物在密封管中在100℃下加熱且攪拌40 h。用EA (2×10 mL)萃取混合物。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (鹼性條件：管柱：Phenomenex Gemini-NX 150×30 mm×5 μm；移動相：[水(0.04% NH3 •H2 O+10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：28%-58%，8 min)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體之8M (226 mg，491 μmol，產率65.4%)。LCMS：(ESI)：C24 H27 N6 O3 之m/z 計算值447.21 [M+H]+ ，實驗值447.3。
向8M (226 mg，506.16 μmol，1當量)於THF (6 mL)中之溶液中添加HCl (4 M，3 mL，23.71當量)。在25℃下攪拌混合物12 h。藉由LCMS監測反應進程。完成後，減壓濃縮混合物，得到殘餘物。將殘餘物用H2 O (10 mL)稀釋且凍乾，得到呈白色固體之16 (2 HCl，245 mg，505.5 μmol，產率99.9%)。LCMS：(ESI)：C21 H23 N6 O3 之m/z 計算值407.18 [M+H]+ ，實驗值407.2。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.55 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.76 (d,J= 3.8 Hz, 1H), 7.63 (d,J= 1.0 Hz, 1H), 7.37-7.25 (m, 2H), 7.02 (d,J= 3.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.85-4.80 (m, 2H), 4.16 (d,J= 10.3 Hz, 1H), 3.93 (d,J= 6.5 Hz, 1H), 2.59 (d,J= 1.0 Hz, 3H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.06-0.96 (m, 1H)。 實例13 化合物17
Figure 02_image594
向外消旋-[(10S,11R,12R,13S)-15-(4-胺基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-14,14-二甲基-21,22-二氧雜三環壬-11-基]甲醇(25 mg，79.03 μmol，1當量)於THF (2 mL)中之混合物中添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基-甲胺(188.4 mg，1.58 mmol，210.0 μL，20當量)，且隨後在60℃下攪拌混合物24 h。藉由LCMS監測反應進程。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物。藉由製備型TLC (DCM:MeOH=10:1)純化殘餘物，得到呈棕色膠狀物之化合物外消旋-N'-[7-[(13S,14R,15R,16S)-14-(羥甲基)-17,17-二甲基-25,26-二氧雜三環壬-18-基]吡咯并[2,3 d]嘧啶-11-基]-N,N-二甲基-甲脒(2N ) (26 mg，70.0 μmol，產率88.6%)。LCMS：(ESI)：C19 H26 N5 O3 之m/z 計算值372.20 [M+H]+ ，實驗值372.1。
將4-甲基苯磺醯氯(40.1 mg，210.0 μmol，3當量)添加至2N (26 mg，70.0 μmol，1當量)、TEA (35.4 mg，350.0 μmol，49 μL，5當量)及DMAP (1.7 mg，14.0 μmol，0.2當量)於DCM (1 mL)中之混合物中。在25℃下攪拌2 h後，將混合物濃縮且藉由製備型TLC (EA)純化，得到呈棕色膠狀物之15-甲基苯磺酸外消旋-[(20S,21R,22R,23S)-25-[4-[(E)-二甲基胺基亞甲基胺基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-24,24-二甲基-33,34-二氧雜三環壬-21-基]甲酯(3N ) (15 mg，28.5 μmol，產率40.8%)。LCMS：(ESI)：C26 H32 N5 O5 S之m/z 計算值526.21 [M+H]+ ，實驗值526.1。
向3N (15 mg，28.54 μmol，1當量)及2-胺基-3-溴-喹啉-7-醇(6.8 mg，28.5 μmol，1當量)於DMF (1 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (27.9 mg，85.6 μmol，3當量)。在20℃下攪拌混合物12 h。藉由LCMS監測反應進程。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物。藉由製備型TLC (EA，100%)純化殘餘物，得到呈白色固體之外消旋-N'-[7-[(22S,23R,24R,25S)-23-[(2-胺基-3-溴-7-喹啉基)氧基甲基]-26,26-二甲基-35,36-二氧雜三環壬-27-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-20-基]-N,N-二甲基-甲脒(4N ) (7 mg，8.1 μmol，產率28.5%，純度68.8%)。LCMS：(ESI)：C28 H31 BrN7 O3 之m/z 計算值594.16 [M+H]+ ，實驗值594.2。
向4N (7 mg，8.1 μmol，純度68.8%，1當量)於THF (0.6 mL)中之溶液中添加HCl (4 M，0.3 mL)。在20℃下攪拌混合物12 h。藉由LCMS監測反應進程。完成後，減壓濃縮混合物，得到殘餘物。藉由NH4 OH (0.1 mL)中和殘餘物，且隨後藉由製備型HPLC (管柱：Boston Prime C18 150×30 mm×5 μm，條件：水(0.04%NH3 H2 O+10 mM NH4 HCO3 )-ACN，開始B：30%，結束B：60%，梯度時間(min)：8，100% B保持時間(min)：2，流動速率(mL/min)：25)純化，得到呈白色固體之外消旋-(2S,3R,4R,5S)-4-[(2-胺基-3-溴-7-喹啉基)氧基甲基]-1-(4-胺基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[3.1.0]己烷-2,3-二醇(17 ) (2.6 mg，5.1 μmol，產率43.4%，純度98.08%)。LCMS：(ESI)：C22 H22 BrN6 O3 之m/z 計算值499.09 [M+H]+ ，實驗值499.1。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  ppm 8.21 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.56 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.15 (d,J =3.7 Hz, 1H), 7.11 (d,J =2.2 Hz, 1H), 6.98 (dd,J =8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.51 (d,J =3.7 Hz, 1H), 4.78 (br d,J =6.4 Hz, 1H), 4.43-4.52 (m, 2H), 4.11 (d,J =6.4 Hz, 1H), 2.60 (t,J =6.1 Hz, 1H), 1.94-1.98 (m, 2H), 1.22-1.29 (m, 1H)。 實例14 化合物18
Figure 02_image596
在20℃下向7-[(3aR,4R,6R,6aS)-2,2,4-三甲基-4-乙烯基-3a,5,6,6a-四氫環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-6-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(9A ) (200 mg，636.17 μmol，1當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加9-BBN二聚體(338.7 mg，1.40 mmol，2.2當量)。在50℃下攪拌反應物1 h。將混合物冷卻至20℃，且添加K3 PO4 (675.2 mg，3.18 mmol，5當量)於H2 O (2 mL)中之溶液。攪拌混合物30 min，且隨後在20℃下添加7-溴-3-氯喹啉-2-胺(Q8 ) (213 mg，827.0 μmol，1.3當量)及Pd(dppf)Cl2 (46.6 mg，63.6 μmol，0.1當量)。在70℃下攪拌混合物15 h。藉由LCMS監測反應進程。完成後，將混合物過濾、用鹽水(10 mL)稀釋且用DCM (2×10 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，DCM:MeOH=50:1至20:1)純化殘餘物，得到呈白色固體之2O (280 mg，482.8 μmol，產率75.9%，純度85%)。LCMS：(ESI)：C26 H30 ClN6 O2 之m/z 計算值493.20 [M+H]+ ，實驗值493.3。
向2O (280 mg，567.95 μmol，1當量)於THF (5 mL)中之溶液中添加HCl (4 M，2.5 mL，17.61當量)。在20℃下攪拌混合物12 h。減壓濃縮混合物，得到殘餘物。在25℃下用CH3 CN:H2 O=10:1 (2×11 mL)濕磨粗產物30 min，得到呈白色固體之18 (2 HCl，218 mg，406.3 μmol，產率71.5%，純度98%，2 HCl)。LCMS：(ESI)：C23 H26 ClN6 O2 之m/z 計算值453.17 [M+H]+ ，實驗值453.3。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.59 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.83 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.49 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 6.92 (d,J= 3.7 Hz, 1H), 5.19-5.05 (m, 1H), 4.61-4.50 (m, 1H), 3.96 (d,J= 6.1 Hz, 1H), 3.02-2.82 (m, 2H), 2.15-2.07 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.97-1.83 (m, 2H), 1.25 (s, 3H)。 實例15 化合物19
Figure 02_image598
將9-BBN二聚體(193.7 mg，800.3 μmol，2.5當量)添加至7-[(11S,12R,13S,14R,16S)-15,15-二甲基-16-乙烯基-21,22-二氧雜三環壬-12-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(14B ) (100 mg，320.1 μmol，1當量)於THF (4 mL)中之溶液中。在50℃下於N2 下攪拌混合物2 h，且隨後冷卻至25℃。添加K3 PO4 (339.8 mg，1.60 mmol，5當量)於H2 O (0.4 mL)中之溶液。在rt下攪拌混合物0.5 h。添加7-溴-3-氯-喹啉-2-胺(123.7 mg，480.2 μmol，1.5當量)及Pd(dppf)Cl2 (23.4 mg，32.0 μmol，0.1當量)。在70℃下於N2 下攪拌混合物12 h。藉由TLC (DCM:MeOH=10:1)監測反應進程。完成後，將混合物用水(10 mL)稀釋且用EA (2×10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×10 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到粗產物(600 mg)。使用以上程序進行另一反應(100 mg14B )，且獲得700 mg粗產物。
將來自兩個批次之粗產物合併且藉由管柱層析(SiO2 ，DCM:MeOH=50:1至30:1)純化，得到呈黃色固體之7-[2-[(20S,21R,22S,23R,25R)-21-(4-胺基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-24,24-二甲基-32,33-二氧雜三環壬-25-基]乙基]-3-氯-喹啉-2-胺(2P ) (240 mg，純度87%，427.2 μmol，產率66%，2個批次之平均值)。LCMS：(ESI)：C26 H28 ClN6 O2 之m/z 計算值491.19 [M+H]+ ，實驗值491.2
向2P (240 mg，純度87%，427.2 μmol，1當量)於THF (5 mL)中之溶液中添加HCl (4 M，2.5 mL)。在25℃下攪拌混合物12 h。藉由TLC (DCM:MeOH=5:1)監測反應進程。完成後，將混合物過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 150×30 mm×5 μm；移動相：[水(0.04% NH3 H2 O+10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：26%-56%，8 min)純化殘餘物，得到呈白色固體之(1R,2R,3S,4R,5S)-1-[2-(2-胺基-3-氯-7-喹啉基)乙基]-4-(4-胺基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[3.1.0]己烷-2,3-二醇(19 ) (110 mg，241.8 μmol，產率57%)。LCMS：(ESI)：C23 H24 ClN6 O2 之m/z 計算值451.16 [M+H]+ ，實驗值451.2。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.08 (d,J =11.5 Hz, 2H), 7.56 (d,J =8.3 Hz,1H), 7.45 (s, 1H), 7.21 (dd,J =1.3,8.3 Hz, 1H), 7.02 (d,J =3.5 Hz, 1H),6.57 (d,J =3.8 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H),4.59 (s, 1H), 3.86 (d,J =6.5 Hz,1H),3.10-2.90 (m, 2H), 2.29-2.19 (m,1H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.48-1.35 (m, 2H), 0.68 (br dd,J =5.4, 7.2 Hz,1H)。 實例16 化合物20及20-A
Figure 02_image600
在0℃下向7-溴喹啉-2-胺(Q5 )(4.2 g，16.03 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加N-甲基咪唑(7.90 g，96.20 mmol，7.67 mL)及氯甲酸戊酯(7.24 g，48.10 mmol)。在20℃下攪拌混合物12 h。將混合物分配於DCM (30 mL)與鹽水(30 mL)之間。分離有機相，且用DCM (3×30 mL)萃取水相。將有機層合併且經Na2 SO4 乾燥。藉由過濾移除固體，且減壓濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO2 ，PE:EA=0:1至20:1)純化粗物質，得到呈白色固體之N-(7-溴-2-喹啉基)胺基甲酸戊酯(Q9) (3.2 g，9.49 mmol，產率59%，純度100%)。LCMS：(ESI)：C15 H18 BrN2 O2 之m/z 計算值337.05 [M+H]+ ，實驗值337.1。
於Ar下在50℃下攪拌7-[(3aR ,4R ,6R ,6aS )-2,2,4-三甲基-4-乙烯基-3a,5,6,6a-四氫環戊并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯-6-基]吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(9A ) (1 g，3.18 mmol)及9-BBN二聚體(1.92 g，7.95 mmol)於THF (30 mL)中之混合物1.5 h且隨後冷卻至20℃。添加K3 PO4 (3.38 g，15.90 mmol)於H2 O (8 mL)中之溶液。在20℃下攪拌混合物0.5 h。添加N -(7-溴-2-喹啉基)胺基甲酸戊酯(1.29 g，3.82 mmol) (Q9 )及Pd(dppf)Cl2 (232.75 mg，318.09 μmol)。在60℃下於Ar下攪拌混合物12 h。將混合物分配於EA (30 mL)與水(30 mL)之間。分離有機相，且用EA (3×30 mL)洗滌水相。將有機層合併、用鹽水(30 mL)洗滌且經Na2 SO4 乾燥。藉由過濾移除固體，且減壓濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO2 ，PE:EA=1:1，隨後DCM:MeOH=20:1)純化粗物質，得到呈黃色固體之(7-(2-((3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-胺基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2,4-三甲基四氫-4H -環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)乙基)喹啉-2-基)胺基甲酸戊酯(2Z ) (2.01 g，3.14 mmol，產率98%，純度89%)。LCMS：(ESI)：C32 H41 N6 O4 之m/z 計算值573.31 [M+H]+ ，實驗值573.5。
向N-[7-[2-[(3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-胺基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2,4-三甲基-3a,5,6,6a-四氫環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基]乙基]-2-喹啉基]胺基甲酸戊酯(2Z ) (2.01 g，3.14 mmol，純度89%)於THF (10 mL)中之溶液中添加HCl (4 M，8.96 mL)。在20℃下攪拌混合物1 h。減壓濃縮混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (HCl條件，管柱：YMC-Triart Prep C18 150×40 mm×7 μm；移動相：[水(0.225%HCl)-ACN]；B%：22%-52%，7.7min)純化殘餘物，得到呈灰白色固體之N -[7-[2-[(1S ,2R ,3S ,4R )-4-(4-胺基吡咯并[2,3-d ]嘧啶-7-基)-2,3-二羥基-1-甲基-環戊基]乙基]-2-喹啉基]胺基甲酸戊酯(20 ) (1.2 g，1.98 mmol，產率63%，純度99%，2 HCl)。LCMS：(ESI)：C29 H37 N6 O4 之m/z 計算值533.28 [M+H]+ ，實驗值533.5。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.78 (d,J =9.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06 (d,J =8.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.71 (d,J =8.2 Hz, 1H), 7.59 (d,J =3.5 Hz, 1H), 7.42 (d,J =9.3 Hz, 1H), 6.93 (d,J =3.5 Hz, 1H), 5.08-5.20 (m, 1H), 4.52-4.59 (m, 1H), 4.41 (t,J =6.6 Hz, 2H), 3.98 (d,J =6.2 Hz, 1H), 2.89-3.10 (m, 2H), 1.87-2.17 (m, 4H), 1.76-1.86 (m, 2H), 1.37-1.52 (m, 4H), 1.27 (s, 3H), 0.92-1.03 (m, 3H)。
Figure 02_image602
在0℃下將氯甲酸戊酯(202.54 mg，1.34 mmol，3當量)逐滴添加至6-溴喹啉-2-胺(Q5-A ) (100 mg，448.3 μmol，1當量)及1-甲基咪唑(220.8 mg，2.69 mmol，214 μL)於DCM (2.5 mL)中之溶液中。在25℃下攪拌混合物12 h。藉由TLC (PE:EA=1:1)監測反應進程。完成後，用EA (2×5 mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(2×5 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；4 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至10% EA:PE梯度，18 mL/min)純化殘餘物，得到呈白色固體之N-(6-溴-2-喹啉基)胺基甲酸戊酯(Q9-A ) (130 mg，380.9 μmol，產率84%)。LCMS：(ESI)：C15 H18 BrN2 O2 之m/z 計算值339.05 [M+H]+ ，實驗值338.8。
將9-BBN二聚體(192.45 mg，795.21 μmol，2.5當量)添加至9A (100 mg，318.09 μmol，1當量)於THF (4 mL)中之溶液中，且於Ar下在50℃下攪拌混合物2 h。將混合物冷卻至rt，且隨後添加K3 PO4 (337.59 mg，1.59 mmol，5當量)於H2 O (0.4 mL)中之溶液。攪拌混合物0.5 h，且隨後添加Q9-A (128.71 mg，381.70 μmol，1.2當量)及Pd(dppf)Cl2 (23.27 mg，31.81 μmol，0.1當量)。在70℃下攪拌混合物12 h。藉由TLC (DCM:MeOH=10:1)監測反應進程。完成後，用EA (2×5 mL)萃取反應混合物。將合併之有機層用鹽水(2×5 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0-5% DCM/MeOH，30 mL/min)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之N-[7-[2-[(3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-胺基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2,4-三甲基-3a,5,6,6a-四氫環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基]乙基]-2-喹啉基]胺基甲酸戊酯(2Z-A ) (110 mg，純度79%，151.7 μmol，產率47%)。LCMS：(ESI)：C32 H41 N6 O2 之m/z 計算值573.31 [M+H]+ ，實驗值573.3。
向2Z-A (110 mg，純度79%，151.7 μmol，1當量)於THF (4 mL)中之溶液中添加HCl (4 M，2 mL)。在25℃下攪拌混合物12 h。藉由TLC (DCM:MeOH=5:1)監測反應進程。完成後，將混合物過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 150×30 mm×5 μm；移動相：[水(0.05%HCl)-ACN]；B%：20%-42%，5 min)純化殘餘物，得到呈白色固體之N-[7-[2-[(1S,2R,3S,4R)-4-(4-胺基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二羥基-1-甲基-環戊基]乙基]-2-喹啉基]胺基甲酸戊酯(20-A ) (68 mg，111.6 μmol，產率73%，純度99.4%，2 HCl鹽)  LCMS：(ESI)：C29 H37 N6 O4 之m/z 計算值533.28 [M+H]+ ，實驗值533.3。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.81 (d,J =9.0Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.12 (d,J =8.6Hz, 1H), 8.03-7.94 (m, 2H), 7.59 (d,J =3.7 Hz, 1H), 7.43 (d,J =9.3Hz, 1H), 6.93 (d,J =3.7 Hz, 1H), 5.14 (td,J =8.3, 10.7 Hz, 1H), 4.58-4.52 (m, 1H), 4.42 (t,J =6.6 Hz, 2H), 3.98 (d,J =6.4 Hz, 1H), 3.05-2.87 (m, 2H), 2.15-1.98 (m, 2H), 1.92 (dt,J =5.4, 11.5 Hz, 2H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.52-1.38 (m, 4H), 1.26 (s, 3H), 1.00-0.94 (m, 3H)。 實例17 化合物21及21-A
Figure 02_image604
將t-BuOK (951 mg，8.48 mmol)添加至4-氯-7-氟-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(1Q-a ) (1.55 g，9.08 mmol)及DMF (15 mL)之混合物中。在rt下攪拌混合物30 min。隨後添加[(3aR ,4R ,6S ,6aR )-2,2,4-三甲基-4-乙烯基-3a,5,6,6a-四氫環戊并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯-6-基]三氟甲烷磺酸酯(7A ) (2.0 g，6.05 mmol)。在rt下攪拌混合物19 h。將混合物用水(20 mL)稀釋且用EA (2×20 mL)萃取。將有機層合併、用鹽水(10 mL)洗滌且經無水Na2 SO4 乾燥。藉由過濾移除固體，且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (A：0.04% NH3 •H2 O，B：CH3 OH)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀物之4-氯-7-氟-1-((3aS ,4R ,6R ,6aR )-2,2,6-三甲基-6-乙烯基四氫-4H -環戊并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-1H -吡咯并[3,2-c ]吡啶(2Q ) (710 mg，產率33%)。LCMS：(ESI)：C18 H21 ClFN2 O2 之m/z 計算值351.13 [M+H]+ ，實驗值351.1。
使2Q (70.2 mg，0.2 mmol)、二苯基甲亞胺(54.4 mg，0.300 mmol，0.050 mL)、BINAP (24.9 mg，40.0 μmol)、Pd2 (dba)3 (18.3 mg，0.020 mmol)及t-BuONa (38.4 mg，0.400 mmol)於甲苯(2 mL)中之混合物真空脫氣且用Ar吹掃。在110℃下攪拌混合物18 h。用NH4 Cl (飽和水溶液，1 mL)淬滅反應物。將混合物用EA (20 mL)稀釋且用鹽水(10 mL)洗滌。有機層經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到粗亞胺中間物。將粗中間物溶解於CH3 OH (3 mL)中。在rt下添加羥胺(64 mg，50%水溶液)。在rt下攪拌混合物1 h。減壓濃縮混合物。藉由矽膠層析(PA:EA=2:1，200 mL；隨後DCM:MeOH=20:1)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀物之1-[(3aR ,4R ,6R ,6aS )-2,2,4-三甲基-4-乙烯基-3a,5,6,6a-四氫環戊并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯-6-基]-7-氟-吡咯并[3,2-c ]吡啶-4-胺(3Q ) (40 mg，2個步驟之產率60%)。LCMS：(ESI)：C18 H23 FN3 O2 之m/z 計算值332.18 [M+H]+ ，實驗值332.1。
將9-BBN二聚體(255.61 mg，1.06 mmol)添加至3Q (140 mg，422.47 μmol)於THF (4 mL)中之溶液中。於Ar下在50℃下攪拌混合物2 h。將混合物冷卻至25℃，且隨後添加K3 PO4 (448.38 mg，2.11 mmol)於H2 O (0.4 mL)中之溶液。攪拌混合物0.5 h。添加7-溴喹啉-2-胺(Q5 ) (122.51 mg，549.21 μmol)及Pd (dppf)Cl2 (30.91 mg，42.25 μmol)。在70℃下於Ar下攪拌混合物12 h。將混合物過濾且減壓濃縮。藉由逆相管柱(C18：0%至70%水(0.5 mL NH3 •H2 O於1L H2 O中)/ CH3 CN，40 mL/min)純化殘餘物，得到呈黃色固體之7-[2-[(3aR ,4S ,6R ,6aS )-6-(4-胺基-7-氟-吡咯并[3,2-c ]吡啶-1-基)-2,2,4-三甲基-3a,5,6,6a-四氫環戊并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基]乙基]喹啉-2-胺(4P ) (110 mg，0.212 mmol，產率50%，純度92%)。LCMS：(ESI)：C27 H31 FN5 O2 之m/z 計算值476.24 [M+H]+ ，實驗值476.2。
將HCl (4 M，2 mL)添加至4P (110 mg，212.80 μmol)於THF (4 mL)中之溶液中。在25℃下攪拌混合物12 h。將混合物過濾且隨後減壓濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 150×30 mm×5 μm；移動相：[水(0.05%HCl)-ACN]；B%：5%-35%，7min)純化殘餘物，得到呈鹽酸鹽形式之(1S,2R,3S,5R)-5-(4-胺基-7-氟-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-3-[2-(2-胺基-7-喹啉基)乙基]-3-甲基-環戊烷-1,2-二醇(21 )(白色固體，62 mg，120.46 μmol，產率56%，純度98.78%)。LCMS：(ESI)：C24 H27 FN5 O2 .之m/z 計算值436.21 [M+H]+ ，實驗值436.2。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ:  8.31 (d,J =9.3Hz, 1H), 7.82 (d,J =8.2 Hz, 1H),7.73 (d,J =3.5 Hz, 1H), 7.60 (d,J =6.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45(dd,J =1.3, 8.1 Hz, 1H), 7.13 (dd,J =2.0, 3.2 Hz, 1H), 7.01 (d,J =9.3Hz, 1H), 5.19-5.11 (m, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 3.93 (d,J =6.4 Hz,1H), 2.98-2.82 (m, 2H), 2.17 (dd,J =8.2, 12.9 Hz, 1H), 1.95-1.80 (m,3H), 1.24 (s, 3H)。
Figure 02_image606
將9-BBN二聚體(182.6 mg，754.4 μmol，2.5當量)添加至3Q (100 mg，301.8 μmol，1當量)於THF (4 mL)中之溶液中，且於Ar下在50℃下攪拌混合物2 h。將混合物冷卻至25℃，且隨後添加K3 PO4 (320.3 mg，1.51 mmol，5當量)於H2 O (0.4 mL)中之溶液。攪拌混合物0.5 h。添加7-溴喹啉-2-胺(Q5-A ) (87.5 mg，392.3 μmol，1.3當量)及Pd (dppf)Cl2 (22.1 mg，30.2 μmol，0.1當量)。在70℃下於Ar下攪拌混合物12 h。藉由TLC (DCM:MeOH=10:1)監測反應進程。完成後，將混合物過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (40 g C-18管柱：層析(10%至70%水(0.5 mL NH3 •H2 O於1L H2 O中)/ CH3 CN，40 mL/min)純化殘餘物，得到呈黃色固體之7-[2-[(3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-胺基-7-氟-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-2,2,4-三甲基-3a,5,6,6a-四氫環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基]乙基]喹啉-2-胺(4P-A ) (100 mg，純度92.8%，193.5 μmol，產率64%)。LCMS：(ESI)：C27 H31 FN5 O2 之m/z 計算值476.24 [M+H]+ ，實驗值476.3。
將HCl (4 M，2 mL)添加至4P-A (100 mg，純度92.8%，193.5 μmol，1當量)於THF (4 mL)中之溶液中。在25℃下攪拌混合物12 h。藉由TLC (DCM:MeOH=10:1)監測反應進程。完成後，將混合物過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 150×30 mm×5 μm；移動相：[水(0.05%HCl)-ACN]；B%：0%-30%，7min)純化殘餘物，得到呈鹽酸鹽形式之(1S,2R,3S,5R)-5-(4-胺基-7-氟-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-3-[2-(2-胺基-7-喹啉基)乙基]-3-甲基-環戊烷-1,2-二醇(21-A )(白色固體，62 mg，0.122 mmol，產率63%，純度100%)。LCMS：(ESI)：C24 H27 FN5 O2 之m/z 計算值436.21 [M+H]+ ，實驗值436.3。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ:  8.31 (d,J =9.3Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.14-7.12 (m, 1H), 7.06 (d,J =9.3 Hz,1H), 5.19-5.11 (m, 1H), 4.45-4.40(m, 1H), 3.93 (d,J =6.3 Hz, 1H), 2.94-2.78 (m, 2H), 2.16 (dd,J =8.3,13.1 Hz, 1H), 1.93-1.78 (m, 3H), 1.23 (s, 3H)。 實例18 化合物22
Figure 02_image608
在Ar氛圍下使7-胺基-1H-1,8-㖠啶-2-酮(1R ) (1 g，6.20 mmol，1當量)及POBr3 (5.34 g，18.61 mmol，1.89 mL，3當量)於MeCN (10 mL)中之混合物回流3 h。藉由LCMS監測反應進程。完成後，將混合物冷卻至rt，且藉由冰水(20 mL)淬滅反應物。藉由NH4 OH將混合物中和至pH＞8。將沈澱之固體過濾且用水洗滌。在rt下用MeOH (50 mL)濕磨濾餅30 min。濾出不可溶固體。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，DCM:MeOH=50:1至20:1)純化殘餘物。獲得呈黃色固體之7-溴-1,8-㖠啶-2-胺(Q11 ) (90 mg，產率5.6%，純度89%)。LCMS：(ESI)：C8 H7 BrN3 之m/z 計算值225.97 [M+H]+ ，實驗值226.1。
在20℃下向含7-[(12R,13S,14R,16S)-15,15-二甲基-16-乙烯基-21,22-二氧雜三環壬-12-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(14B ) (100 mg，320.1 μmol，1當量)之THF (5 mL)中添加9-BBN二聚體(170.5 mg，704.3 μmol，2.2當量)。在50℃下攪拌混合物60 min，且隨後冷卻至20℃。添加含K3 PO4 (339.8 mg，1.60 mmol，5當量)之H2 O (1 mL)，且攪拌混合物30 min。添加Q11 (86.1 mg，384.17 μmol，1.2當量)及Pd(dppf)Cl2 (23.4 mg，32.01 μmol，0.1當量)。使反應物脫氣3次且隨後在70℃下攪拌15 h。藉由LCMS監測反應進程。完成後，將混合物用鹽水(10 mL)稀釋且用EA (3×20 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (0.05% NH3 •H2 O條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體之7-[2-[(20R,21S,22R,24R)-20-(4-胺基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-23,23-二甲基-32,33-二氧雜三環壬-24-基]乙基]-1,8-㖠啶-2-胺(3R ) (81 mg，173.4 μmol，產率54.2%，純度97.9%)。LCMS：(ESI)：C25 H28 N7 O2 之m/z 計算值458.22 [M+H]+ ，實驗值458.2。
向3R (81 mg，173.4 μmol，純度97.9%，1當量)於THF (6 mL)中之溶液中添加HCl (4 M，3 mL)。在20℃下攪拌混合物4 h。藉由LCMS監測反應進程。完成後，減壓濃縮混合物，得到殘餘物。藉由NH4 OH將殘餘物中和至pH＞8，且隨後藉由製備型HPLC (管柱：YMC Triart C18 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(10 mM NH4HCO3)-ACN]；B%：21%-51%)純化，得到呈白色固體之(1R,2R,3S,4R)-1-[2-(7-胺基-1,8-㖠啶-2-基)乙基]-4-(4-胺基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)雙環[3.1.0]己烷-2,3-二醇(22 ) (37 mg，88.5 μmol，產率51%，純度99.87%)。LCMS：(ESI)：C22 H24 N7 O2 之m/z 計算值418.19 [M+H]+ ，實驗值418.2。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.08 (s, 1H), 8.00 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.92 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.22 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.06 (d,J =3.4 Hz, 1H), 6.85 (d,J =8.8 Hz, 1H), 6.58 (d,J =3.7 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.63 (br d,J =6.8 Hz, 1H), 3.87 (d,J =6.6 Hz, 1H), 3.06-3.23 (m, 2H), 2.40 (ddd,J =14.2, 9.2, 5.4 Hz, 1H), 2.04 (ddd,J =13.9, 9.7, 7.0 Hz, 1H), 1.34-1.45 (m, 2H), 0.58 (br dd,J =7.0, 5.3 Hz, 1H)。 實例19 化合物23
Figure 02_image610
將哌啶(42.6 mg，0.5 mmol，50 μL，0.1當量)添加至2-胺基-4-溴-苯甲醛(1.0 g，5.00 mmol，1當量)及丙二腈(396.3 mg，6.0 mmol，1.2當量)於EtOH (20 mL)中之混合物中。使混合物回流4 h，且沈澱呈黃色固體之產物。藉由LCMS監測反應進程。完成後，過濾固體。依次用EtOH (5 mL)、MeOH (10 mL)及MTBE (10 mL)洗滌收集之固體。高真空乾燥混合物，得到呈黃色固體之2-胺基-7-溴-喹啉-3-甲腈(2S ) (1.2 g，4.84 mmol，產率96.8%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS：(ESI)：C10 H7 BrN3 之m/z 計算值249.98 [M+H]+ ，實驗值250.1。
在-78℃下於N2 下將DIBAL-H溶液(1 M於甲苯中，3.30 mL，3.3當量)逐滴添加至2S (248.1 mg，1.0 mmol，1當量)於DCM (10 mL)中之混合物中。完成添加後，在-78℃下攪拌混合物4 h。隨後將燒瓶轉至冰水浴，且在0℃下攪拌混合物30 min。藉由2 M HCl將反應物淬滅至pH=3。用DCM:MeOH (10:1，6×30 mL)萃取混合物。將分離之有機層合併、用鹽水(10 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈黃色固體之粗2-胺基-7-溴-喹啉-3-甲醛(3S) (146 mg，純度44%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
在0℃下向3S (146 mg)於DCM (6 mL)中之溶液中添加DAST (562.4 mg，3.49 mmol，461 μL，6當量)。在rt下攪拌混合物16 h。藉由LCMS監測反應進程。完成後，用飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)淬滅反應物。將混合物用水(10 mL)稀釋且隨後用EA (2×20 mL)萃取。將分離之有機層合併、用鹽水(10 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到棕色殘餘物。藉由逆相製備型HPLC (0.05% NH3 •H2 O條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體之7-溴-3-(二氟甲基)喹啉-2-胺(Q7 ) (34 mg，經兩個步驟之產率12%)。LCMS：(ESI)：C10 H8 BrF2 N2 之m/z計算值274.98 [M+H]+ ，實驗值274.9。
於Ar下在50℃下攪拌7-[(3aR,4R,6R,6aS)-2,2,4-三甲基-4-乙烯基-3a,5,6,6a-四氫環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-6-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(9A ) (150 mg，477.1 μmol，1當量)及9-BBN二聚體(254.0 mg，1.05 mmol，2.2當量)於無水THF (5 mL)中之混合物2 h。將混合物冷卻至rt。添加K3 PO4 (506.40 mg，2.39 mmol，5當量)於H2 O (0.5 mL)中之溶液。在rt下攪拌混合物0.5 h。添加7-溴-3-(二氟甲基)喹啉-2-胺(Q7 ) (169.4 mg，620 μmol，1.3當量)及Pd(dppf)Cl2 (34.9 mg，47.7 μmol，0.1當量)。在70℃下於Ar下攪拌混合物12 h。藉由LCMS監測反應進程。完成後，將混合物用鹽水(15 mL)稀釋且用EA (4×20 mL)萃取。將分離之有機層合併、經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠層析(PE:EA=1:0至1:1，隨後DCM:MeOH=10:0至10:1)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體之5S (190 mg，367.6 μmol，產率77%，純度98.4%)。LCMS：(ESI)：C27 H31 F2 N6 O2 之m/z 計算值509.25 [M+H]+ ，實驗值509.4。
在20℃下攪拌5S (185 mg，363.8 μmol，1當量)、HCl (4 M，2 mL)及THF (4 mL)之混合物16 h。高真空濃縮混合物，得到殘餘物。將殘餘物溶解於MeCN:H2 O (1:1，1 mL)中。將MeCN (4 mL)逐滴添加至混合物中。藉由過濾收集沈澱之淡黃色固體且用MeCN:H2 O (10:1，3 mL)洗滌，得到呈鹽酸鹽形式之化合物23 (淡黃色固體，126 mg，產率63.6%，純度99.3%)。LCMS：(ESI)：C24 H27 F2 N6 O2 之m/z 計算值469.22 [M+H]+ ，實驗值469.2。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.66 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.94 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (d,J =3.5 Hz, 1H), 7.51 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.21-6.89 (m, 2H), 5.17-5.06 (m, 1H), 4.59 -4.52 (m, 1H), 3.96 (d,J =6.3 Hz, 1H), 3.05-2.82 (m, 2H), 2.14-1.98 (m, 2H), 1.98-1.83 (m, 2H), 1.25 (s, 3H)。19 F NMR (376 MHz, CD3 OD) δ:  120.5. 實例20 化合物24
Figure 02_image612
於Ar下在50℃下攪拌7-[(3aR,4R,6R,6aS)-2,2,4-三甲基-4-乙烯基-3a,5,6,6a-四氫環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-6-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(9A ) (150 mg，477.1 μmol，1當量)及9-BBN二聚體(288.7 mg，1.19 mmol，2.5當量)於THF (5 mL)中之混合物2 h。隨後將混合物冷卻至rt。添加K3 PO4 (506.4 mg，2.39 mmol，5當量)於H2 O (1 mL)中之溶液。在rt下攪拌混合物30 min。添加7-溴-1, 8-㖠啶-2-胺(Q11 )(139.0 mg，620.3 μmol，1.3當量)及Pd(dppf)Cl2 (34.9 mg，47.7 μmol，0.1當量)。在70℃下於Ar下攪拌混合物16 h。藉由LCMS監測反應進程。完成後，將混合物用H2 O (10 mL)稀釋且用EA (3×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (0.05% NH3 •H2 O條件)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀物之2T (122 mg，259.3 μmol，產率54.4%，純度97.7%)。LCMS：(ESI)：C25 H30 N7 O2 之m/z 計算值460.24 [M+H]+ ，實驗值460.3。
向2T (122 mg，259.3 μmol，產率54.4%，純度97.7%)於THF (6 mL)中之混合物中添加HCl (4 M，3 mL)。在rt下攪拌混合物12 h。藉由LCMS監測反應進程。完成後，減壓濃縮混合物，得到殘餘物。在20℃下用MeCN:水(10:1，10 mL)濕磨殘餘物30 min。藉由過濾收集固體且隨後懸浮於MeCN:水(1:1，1 mL)中。逐滴添加MeCN:水(10:1，5 mL)。將固體過濾且用MeCN:水(10:1，5 mL)洗滌，得到呈鹽酸鹽形式之化合物24 (白色固體，83 mg，167 μmol，產率64.4%，及純度99.1%)。LCMS：(ESI)：C22 H26 N7 O2 之m/z 計算值420.21 [M+H]+ ，實驗值420.3。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.37 (d,J =8.1 Hz, 1H), 8.21-8.27 (m, 2H), 7.56 (d,J =3.7 Hz, 1H), 7.50 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.07 (d,J =9.0 Hz, 1H), 6.91 (d,J =3.7 Hz, 1H), 5.06-5.19 (m, 1H), 4.54 (t,J =7.0 Hz, 1H), 3.97 (d,J =6.4 Hz, 1H), 2.97-3.20 (m, 2H), 1.93-2.15 (m, 4H), 1.24 (s, 3H)。 實例21 化合物25-A
Figure 02_image614
Figure 02_image616
在0℃下將CbzCl (1.84 g，10.76 mmol，1.53 mL)逐滴添加至1 (600 mg，2.69 mmol)及1-甲基咪唑(1.77 g，21.52 mmol，1.72 mL)於DCM (15 mL)中之溶液中。在25℃下攪拌混合物12 h。將反應物用NaHCO3 (飽和水溶液，10 mL)淬滅且用EA (2×10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL×2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥。藉由過濾移除固體，且減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(PE:EA=20:1至10:1)純化殘餘物，得到呈白色固體之N -(6-溴-2-喹啉基)胺基甲酸苯甲酯(Q10-A) (780 mg，2.14 mmol，產率76%)。LCMS：(ESI)：C17 H14 BrN2 O2 之m/z 計算值357.02 [M+H]+ ，實驗值357.0。
於Ar下在50℃下攪拌7-[(11S ,12R ,13S ,14R ,16S )-15,15-二甲基-16-乙烯基-21,22-二氧雜三環壬-12-基]吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(14B ) (200 mg，0.640 mmol)及9-BBN二聚體(387.4 mg，1.60 mmol)於THF (8 mL)中之混合物2 h且隨後冷卻至rt。添加K3 PO4 (679.54 mg，3.20 mmol)於H2 O (0.8 mL)中之溶液。在rt下攪拌混合物0.5 h。添加化合物Q10-A (297.3 mg，0.832 mol)及Pd(dppf)Cl2 (46.9 mg，0.064 mmol)。在70℃下於Ar下攪拌混合物12 h。將混合物過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA=3:1至1:1及DCM:MeOH=100:1至20:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之(6-(2-((3aR ,3bR ,4aS ,5R ,5aS )-5-(4-胺基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫環丙并[3,4]環戊并[1,2-d ][1,3]間二氧雜環戊烯-3b(3aH )-基)乙基)喹啉-2-基)胺基甲酸苯甲酯(2U-A ) (273 mg，0.374 mmol，58%)。LCMS：(ESI)：C34 H35 N6 O4 之m/z 計算值591.26 [M+H]+ ，實驗值591.2。
在0℃下將CbzCl (369.68 mg，2.17 mmol，0.308 mL)逐滴添加至2U-A (320 mg，0.542 mmol)及1-甲基咪唑(355.84 mg，4.33 mmol，0.345 mL)於DCM (8 mL)中之溶液中。將混合物在rt下攪拌12 h，且隨後藉由添加NaHCO3 (飽和水溶液，5 mL)淬滅。用DCM (3×5 mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥。藉由過濾移除固體，且減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(PE:EA=1:1至DCM:MeOH=50:1至20:1)純化殘餘物，得到呈白色油狀物之(7-((3aR ,3bR ,4aS ,5R ,5aS )-3b-(2-(2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)喹啉-6-基)乙基)-2,2-二甲基六氫環丙并[3,4]環戊并[1,2-d ][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-基)胺基甲酸苯甲酯(3U-A ) (158 mg，0.202 mmol，產率37%)。LCMS：(ESI)：C42 H41 N6 O6 之m/z 計算值725.3 [M+H]+ ，實驗值725.4。
向3U-A (158 mg，0.202 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加HCl (4 M，0.929 mL)。在25℃下攪拌混合物3 h。藉由NH3 •H2 O (1 mL)將反應物淬滅且用EA (2×5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×5 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到呈無色固體之(7-((1S ,2R ,3S ,4R ,5R )-5-(2-(2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)喹啉-6-基)乙基)-3,4-二羥基雙環[3.1.0]乙烷-2-基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-基)胺基甲酸苯甲酯(4U-A ) (143 mg，粗物質)。LCMS：(ESI)：C39 H37 N6 O6 之m/z 計算值685.27 [M+H]+ ，實驗值685.3。
將異丁酸酐(160.8 mg，1.02 mmol，169 μL)添加至4U-A (232 mg，0.339 mmol)、TEA (205.7 mg，2.03 mmol，0.283 mL)及DMAP (4.1 mg，0.034 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中。在60℃下攪拌混合物3 h，且隨後用NaHCO3 (飽和水溶液，5 mL)淬滅且用EA (3×5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×5 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥。藉由過濾移除固體，且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析(0至50% EA:PE梯度)純化殘餘物，得到呈白色固體之(1R ,2R ,3S ,4R ,5S )-雙(2-甲基丙酸)4-(4-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-7-基)-1-(2-(2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)喹啉-6-基)乙基)雙環[3.1.0]己烷-2,3-二酯(5U-A ) (157 mg，0.169 mmol，49%)。LCMS：(ESI)：C47 H49 N6 O8 之m/z 計算值825.35 [M+H]+ ，實驗值825.4。
向5U-A (187 mg，0.226 mmol)於EtOH (5 mL)及THF (2 mL)中之溶液中添加Pd/C (100 mg，10% wt)。使混合物減壓脫氣，用H2 吹掃且隨後在H2 氛圍(15 psi)下在25℃下攪拌20 h。經由矽藻土墊過濾混合物以移除Pd/C。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：YMC Triart C18 150×25 mm×5μm; 移動相：[水(10 mM NH4HCO3)-ACN]；B%：42%-72%，9.5 min)純化殘餘物，得到呈白色固體之(1R ,2R ,3S ,4R ,5S )-雙(2-甲基丙酸)4-(4-胺基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-7-基)-1-(2-(2-胺基喹啉-6-基)乙基)雙環[3.1.0]己烷-2,3-二酯(25-A ) (82 mg，0.147 mmol，65%)。LCMS：(ESI)：C31 H37 N6 O4 之m/z 計算值557.28 [M+H]+ ，實驗值557.3。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.08 (s, 1H), 7.86 (d,J =8.8 Hz,1H), 7.48-7.41 (m, 3H), 7.01 (d,J =3.8 Hz, 1H), 6.80 (d,J =8.8 Hz,1H), 6.60 (d,J =3.8 Hz, 1H), 5.88 (d,J =6.3 Hz, 1H), 5.23 (br d,J =7.3 Hz,1H), 4.98 (d,J =1.8 Hz, 1H), 2.95 -2.83 (m, 2H), 2.58 (quin,J =7.0, 11.3Hz, 2H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.01 -1.93 (m, 1H), 1.50 (dd,J =3.9, 8.4 Hz,1H), 1.37-1.33 (m, 1H), 1.22 (d,J =7.0 Hz, 3H), 1.19-1.13 (m, 9H),0.94-0.89 (m, 1H)。 實例22 化合物26及26-A
Figure 02_image618
Figure 02_image620
於Ar下在50℃下攪拌7-[(3aR ,4R ,6R ,6aS )-2,2,4-三甲基-4-乙烯基-3a,5,6,6a-四氫環戊并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯-6-基]吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(9A) (400 mg，1.27 mmol)及9-BBN二聚體(769.82 mg，3.18 mmol)於THF (8 mL)中之混合物2 h且隨後冷卻至rt。添加K3 PO4 (1.35 g，6.36 mmol)於H2 O (0.8 mL)中之溶液。攪拌混合物0.5 h。添加N -(7-溴-2-喹啉基)胺基甲酸苯甲酯(Q10 ) (545.38 mg，1.53 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (93.10 mg，0.127 mmol)。在70℃下於Ar下攪拌混合物12 h。用EA (2×10 mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(2×10 mL)洗滌且經Na2 SO4 乾燥。藉由過濾移除固體，且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析(20%至50% EA/PE梯度至0%至12% DCM/CH3 OH)純化殘餘物，得到呈黃色固體之(7-(2-((3aR ,4S ,6R ,6aS )-6-(4-胺基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-7-基)-2,2,4-三甲基四氫-4H -環戊并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)乙基)喹啉-2-基)胺基甲酸苯甲酯(2V ) (584 mg，0.871 mmol，產率68%)。LCMS：(ESI)：C34 H37 N6 O4 之m/z 計算值593.28 [M+H]+ ，實驗值593.4。
以2V 為起始物質，與關於3U-A 所描述類似地製備中間物3V ，變化在於將反應物攪拌16 h，得到呈白色固體之(7-((3aS ,4R ,6S ,6aR )-6-(2-(2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)喹啉-7-基)乙基)-2,2,6-三甲基四氫-4H -環戊并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-基)胺基甲酸苯甲酯(3V) (360 mg，0.492 mmol，56%)。LCMS：(ESI)：C42 H43 N6 O6 之m/z 計算值727.32 [M+H]+ ，實驗值727.4。
向3V (360 mg，492.34 μmol)於THF (4 mL)中之溶液中添加HCl (4 M，2 mL)。在25℃下攪拌混合物12 h。藉由NH3 •H2 O (1 mL)將反應物淬滅且用EA (2×5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體之(7-((1R ,2S ,3R ,4S )-4-(2-(2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)喹啉-7-基)乙基)-2,3-二羥基-4-甲基環戊基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-基)胺基甲酸苯甲酯(4V) (328 mg，粗物質)。LCMS：(ESI)：C39 H39 N6 O6 之m/z 計算值687.29 [M+H]+ ，實驗值687.3。
向4V (328 mg，0.478 mmol)、TEA (289.98 mg，2.87 mmol，0.399 mL)及DMAP (5.83 mg，0.048 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物中添加2-甲基丙酸2-甲基丙醯酯(4V-a )(226.67 mg，1.43 mmol，0.238 mL)。在60℃下攪拌混合物3 h。將反應物用NaHCO3 (飽和水溶液，5 mL)淬滅且用EA (2×5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌且經Na2 SO4 乾燥。藉由過濾移除固體，且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析(0至50% EA/PE梯度)純化殘餘物，得到呈白色固體之(1S ,2R ,3S ,5R )-雙(2-甲基丙酸)5-(4-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-7-基)-3-(2-(2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)喹啉-7-基)乙基)-3-甲基環戊烷-1,2-二酯(5V ) (295 mg，0.320 mmol，產率67%)。LCMS：(ESI)：C47 H51 N6 O8 之m/z 計算值827.37 [M+H]+ ，實驗值827.4。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ:  8.50 (s, 1H), 8.20-8.10 (m, 2H),7.81 (br s, 2H), 7.70 (d,J =7.8 Hz, 1H),7.62 (s, 1H), 7.44-7.34 (m, 10H), 7.30(br dd,J =1.5, 8.3 Hz, 1H), 7.14 (d,J =3.7Hz, 1H), 7.05 (d,J =3.7 Hz, 1H), 5.77(dd,J =6.0, 7.8 Hz, 1H), 5.40-5.31 (m,2H), 5.26 (s, 4H), 2.93-2.78 (m, 2H),2.65 (quin,J =7.0 Hz, 1H), 2.41 (td,J =7.0, 14.0 Hz, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H),2.18-2.11 (m, 1H), 1.99 (br t,J =8.6 Hz,2H), 1.29-1.25 (m, 9H), 1.04 (d,J =7.0Hz, 3H), 0.99 (d,J =7.0 Hz, 3H)。
以5V 為起始物質，與關於5U-A 所描述類似地進行Cbz去保護，得到呈白色固體之(1S ,2R ,3S ,5R )-雙(2-甲基丙酸)5-(4-胺基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-7-基)-3-(2-(2-胺基喹啉-7-基)乙基)-3-甲基環戊烷-1,2-二酯(26 ) (105 mg，187.46 μmol，58%)。LCMS：(ESI)：C31 H39 N6 O4 之m/z 計算值559.30 [M+H]+ ，實驗值559.5。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.08 (s, 1H), 7.88 (d,J =9.0 Hz, 1H),7.56 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H),7.26 (d,J =3.5 Hz, 1H), 7.15 (dd,J =1.4,8.2 Hz, 1H), 6.76 (d,J =8.8 Hz, 1H), 6.60(d,J =3.8 Hz, 1H), 5.69 (dd,J =6.4, 7.7Hz, 1H), 5.36 (d,J =6.5 Hz, 1H), 5.34 -5.28 (m, 1H), 2.89-2.76 (m, 2H), 2.71 -2.61 (m, 1H), 2.46-2.37 (m, 1H), 2.19(d,J =9.3 Hz, 2H), 1.97 (t,J =8.5 Hz,2H), 1.29 (s, 3H), 1.23 (dd,J =7.0, 8.8Hz, 6H), 1.02 (d,J =6.8 Hz, 3H), 0.97 (d,J =6.8 Hz, 3H)。
Figure 02_image622
於Ar下在50℃下攪拌7-[(3aR,4R,6R,6aS)-2,2,4-三甲基-4-乙烯基-3a,5,6,6a-四氫環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-6-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(9A ) (300 mg，954.3 μmol，1當量)及9-BBN二聚體(577.4 mg，2.39 mmol，2.5當量)於THF (8 mL)中之混合物2 h，且隨後冷卻至rt。添加K3 PO4 (1.01 g，4.77 mmol，5當量)於H2 O (0.8 mL)中之溶液。攪拌混合物0.5 h。添加N-(6-溴-2-喹啉基)胺基甲酸苯甲酯(Q10-a ) (409.0 mg，1.15 mmol，1.2當量)及Pd(dppf)Cl2 (69.8 mg，95.4 μmol，0.1當量)。在70℃下於Ar下攪拌混合物12 h。藉由TLC (DCM:MeOH=20:1)監測反應進程。完成後，用EA (2×5 mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(2×5 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；20 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：10%至50% EA:PE梯度至0%至10% DCM/MeOH，35 mL/min)純化殘餘物，得到呈黃色固體之2V-A (312 mg，431.7 μmol，產率45%)。LCMS：(ESI)：C34 H37 N6 O4 之m/z 計算值593.28 [M+H]+ ，實驗值593.3。
在0℃下向2V-A (312 mg，431.7 μmol，1當量)於DCM (8 mL)中之溶液中添加1-甲基咪唑(283.5 mg，3.45 mmol，275, 8當量)及CbzCl (294.6 mg，1.73 mmol，245 μL，4當量)。在25℃下攪拌混合物16 h。將反應物淬滅用飽和NaHCO3 溶液(5 mL)且隨後用DCM (3×5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；20 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：10%至50% EA:PE梯度至0%至15% DCM/MeOH，35 mL/min)純化殘餘物，得到呈白色固體之3V-A (178 mg，233.9 μmol，產率54%)。LCMS：(ESI)：C42 H43 N6 O6 之m/z 計算值727.32 [M+H]+ ，實驗值727.3。
向3V-A (178 mg，233.88 μmol，1當量)於THF (2 mL)中之溶液中添加HCl (4 M，1 mL)。在25℃下攪拌混合物12 h。藉由TLC (DCM:MeOH=20:1)監測反應進程。完成後，藉由NH3 •H2 O溶液(1 mL)將反應物淬滅且用EA (2×5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×5 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體之4V-A (161 mg，粗物質)。LCMS：(ESI)：C39 H39 N6 O6 之m/z 計算值687.29 [M+H]+ ，實驗值687.3。
向4V-A (200 mg，291.2 μmol，1當量)、TEA (176.8 mg，1.75 mmol，243 μL，6當量)及DMAP (3.6 mg，29.1 μmol，0.1當量)於DMF (5 mL)中之混合物中添加2-甲基丙酸2-甲基丙醯酯(4V-a )(138.2 mg，873.7 μmol，145 μL，3當量)。在60℃下攪拌混合物3 h。藉由TLC (PE:EA=1:1)監測反應進程。完成後，藉由飽和NaHCO3 溶液(5 mL)將反應物淬滅且用EA (2×5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×5 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至50% EA:PE梯度，30 mL/min)純化殘餘物，得到呈白色固體之5V-A (196 mg，208.6 μmol，產率71%)。LCMS：(ESI)：C47 H51 N6 O8 之m/z 計算值827.37 [M+H]+ ，實驗值827.6。
向5V-A (213 mg，257.6 μmol，1當量)於EtOH (5 mL)及THF (2 mL)中之溶液中添加Pd/C (100 mg，10% wt)。使混合物減壓脫氣且用H2 (3×)吹掃。隨後在25℃下在H2 氛圍(15 psi)下攪拌混合物20 h。藉由TLC (DCM:MeOH=10:1)監測反應進程。完成後，經由矽藻土墊過濾混合物以移除Pd/C。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(10 mM NH4HCO3)-ACN]；B%：45%-75%，8.5 min)純化殘餘物，得到呈白色固體之化合物26-A (73 mg，130.5 μmol，產率50.7%，純度99.9%)。LCMS：(ESI)：C31 H39 N6 O4 之m/z 計算值558.30 [M+H]+ ，實驗值558.3。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.07 (s, 1H), 7.89 (d,J= 8.8 Hz,1H), 7.51-7.43 (m, 3H), 7.25 (d,J= 3.8 Hz, 1H), 6.80 (d,J= 8.8 Hz,1H), 6.60 (d,J= 3.8 Hz, 1H), 5.70 (dd,J= 6.4, 7.9 Hz, 1H), 5.38-5.28 (m, 2H), 2.88-2.74 (m, 2H), 2.67 (spt,J= 7.0 Hz, 1H), 2.48-2.36 (m,1H), 2.25-2.13 (m, 2H), 1.96 (dd,J= 7.8, 9.3 Hz, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.23 (dd,J= 7.0, 8.3 Hz, 6H), 1.02 (d,J= 6.8 Hz, 3H), 0.97 (d,J= 7.0 Hz,3H)。 實例23 化合物27
Figure 02_image624
在20℃下向7-[(3aR,4R,6R,6aS)-2,2,4-三甲基-4-乙烯基-3a,5,6,6a-四氫環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-6-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(9A ) (150 mg，477.1 μmol，1當量)於THF (5 mL)中之混合物中添加9-BBN二聚體(254.0 mg，1.05 mmol，2.2當量)。在50℃下於Ar下攪拌混合物1.5 h，且隨後冷卻至20℃。添加K3 PO4 (506.4 mg，2.39 mmol，5當量)於H2 O (1 mL)中之溶液，且攪拌混合物30 min。在20℃下將2-胺基-7-溴-喹啉-3-甲腈(142.0 mg，572.6 μmol，1.2當量)及Pd(dppf)Cl2 (34.9 mg，47.7 μmol，0.1當量)添加至混合物，且使混合物脫氣若干次。隨後在70℃下於Ar下攪拌混合物16 h。藉由LCMS監測反應進程。完成後，將混合物分配於EA (20 mL)與鹽水(10 mL)之間。分離有機相，且用EA (3×20 mL)萃取水相。將有機層合併且經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，PE:EA:EtOH=20:20:1至30:70:3)純化殘餘物，得到呈黃色固體之2W (105 mg，209.1 μmol，產率43.8%，純度96.3%)。LCMS：(ESI)：C27 H30 N7 O2 之m/z 計算值484.25 [M+H]+ ，實驗值484.2。
向2W (105 mg，209.1 μmol，產率43.8%，純度96.3%，1當量)於THF (6 mL)中之溶液中添加HCl (4 M，3 mL)，且在20℃下攪拌混合物12 h。減壓濃縮混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (HCl條件，管柱：Phenomenex Gemini-NX 150×30 mm×5 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：3%-30%)繼之以製備型HPLC (鹼性條件，管柱：YMC Triart C18 150×25 mm×5 μm，條件：水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN，B%：24%-54%)純化殘餘物，得到呈白色固體之化合物27 (54 mg，120.8 μmol，產率57.7%，純度99.2%)。LCMS：(ESI)：C24 H26 N7 O2 之m/z 計算值444.21 [M+H]+ ，實驗值444.3。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.46 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.65 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18-7.28 (m, 2H), 6.60 (d,J =3.4 Hz, 1H), 4.95-5.06 (m, 1H), 4.53 (t,J =6.8 Hz, 1H), 3.93 (d,J =6.4 Hz, 1H), 2.72-2.95 (m, 2H), 2.03-2.13 (m, 1H), 1.81-2.00 (m, 3H), 1.24 (s, 3H)。 實例24 化合物28
Figure 02_image626
向8A (1 g，3.00 mmol，1當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加HCl (4 M，5 mL，6.68當量)。在20℃下攪拌混合物16 h。藉由LCMS監測反應進程。完成後，減壓濃縮混合物，得到殘餘物，且隨後用NaHCO3 溶液調節至pH=7，之後用DCM (2×10 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體之(1S,2R,3R,5R)-5-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-3-乙烯基-環戊烷-1,2-二醇(2X ) (790 mg，2.66 mmol，產率88.9%，純度99%)。LCMS：(ESI)：C14 H17 ClN3 O2 之m/z 計算值294.09 [M+H]+ ，實驗值293.9。
向2X (790 mg，2.69 mmol，1當量)於DCM (8 mL)中之溶液中添加2,4,6-三甲基吡啶(651.8 mg，5.38 mmol，711 μL，2當量)、AgNO3 (685.3 mg，4.03 mmol，1.5當量)及TBSCl (445.9 mg，2.96 mmol，362 μL，1.1當量)。將混合物在20℃下攪拌5 h，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；20 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至17% EA:PE乙醚梯度，35 mL/min)純化殘餘物，得到3X-a 及3X-b 之混合物(690 mg，3a:3b=2.5:1)。
向3X-a 及3X-b (850 mg，2.08 mmol，1當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加PCC (898.1 mg，4.17 mmol，2當量)及4A分子篩(800 mg)。在20℃下攪拌混合物2 h。藉由LCMS監測反應進程。完成後，將混合物過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至25% EA:PE梯度，30 mL/min)且隨後藉由製備型HPLC (中性條件：管柱：YMC Triart C18 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(10 mM NH4HCO3)-ACN]；B%：77%-100%，9.5 min)純化殘餘物，得到呈白色固體之(2R,4R,5S)-5-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基-2-乙烯基環戊酮(4X ) (540 mg，1.32 mmol，產率63.2%，純度99%)。LCMS：(ESI)：C20 H29 ClN3 O2 Si之m/z 計算值406.16 [M+H]+ ，實驗值406.3。
在-78℃下向4X (540 mg，1.33 mmol，1當量)於THF (6 mL)中之溶液中添加溴(甲基)鎂(3 M，1.33 mL，3當量)。在0℃下攪拌混合物6 h。藉由LCMS監測反應進程。完成後，藉由NH4 Cl溶液(5 mL)將反應物淬滅、用水(5 mL)稀釋且用DCM (2×5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×5 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到呈無色油狀物之(1R,2R,4R,5S)-5-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1,2-二甲基-2-乙烯基環戊醇(5X ) (480 mg，粗物質)。
向5X (480 mg，粗物質，1當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加HCl (4 M，5 mL)。在20℃下攪拌混合物36 h。藉由LCMS監測反應進程。完成後，減壓濃縮混合物，得到殘餘物。隨後用NaHCO3 溶液將殘餘物調節至pH=7且用DCM (2×10 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到呈紫色固體之(1R,2S,3R,5R)-3-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1,5-二甲基-5-乙烯基-環戊烷-1,2-二醇(6X ) (380 mg，粗物質)。
在0℃下向6X (380 mg，粗物質，1當量)及2,2-二甲氧基丙烷(385.76 mg，3.70 mmol，454 μL，3當量)於丙酮(10 mL)中之溶液中添加TsOH.H2 O (7.0 mg，37.0 μmol，0.03當量)。在25℃下攪拌混合物2 h。藉由LCMS監測反應進程。完成後，藉由添加NaHCO3 溶液(10 mL)將反應物淬滅且用DCM (2×10 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至8% EA:PE梯度，30 mL/min)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之7X (280 mg，780.8 μmol，產率63%，純度97%)。LCMS：(ESI)：C18 H23 ClN3 O2 之m/z 計算值348.14 [M+H]+ ，實驗值348.1。
向NH3 •H2 O (4.55 g，32.46 mmol，5 mL，25%，45.16當量)及二㗁烷(5 mL)之混合物中添加7X (250 mg，718.7 μmol，1當量)。將混合物在密封管中在100℃下加熱且攪拌48 h。藉由LCMS監測反應進程。完成後，用DCM (2×5 mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(2×5 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至75% EA/PE，30 mL/min)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之7-[(3aR,4R,6R,6aS)-2,2,3a,4-四甲基-4-乙烯基-6,6a-二氫-5H-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-6-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(8X ) (158 mg，476.3 μmol，產率66.3%，純度99%)。LCMS：(ESI)：C18 H25 N4 O2 之m/z 計算值329.19 [M+H]+ ，實驗值329.3。
在25℃下向8X (158 mg，481.1 mmol，1當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加9-BBN (465.8 mg，1.92 mmol，4當量)。在50℃下攪拌混合物1 h。隨後將混合物冷卻至25℃且添加K3 PO4 (1.02 g，4.81 mmol，10當量)於H2 O (4 mL)中之溶液。攪拌混合物30 min，且隨後在25℃下添加7-溴-3-氯-喹啉-2-胺(161.1 mg，625.4 μmol，1.3當量)及Pd(dppf)Cl2 (35.2 mg，48.1 μmol，0.1當量)。在70℃下攪拌混合物15 h。藉由LCMS監測反應進程。完成後，過濾反應混合物。將濾液用鹽水(10 mL)稀釋且用DCM (2×10 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，PE:EA=100:1至0:1，DCM:MeOH=50:1至10:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之7-[2-[(3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-胺基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2,3a,4-四甲基-6,6a-二氫-5H環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基]乙基]-3-氯-喹啉-2-胺(9X ) (180 mg，284.0 μmol，產率59.0%，純度80%)。LCMS：(ESI)：C27 H32 ClN6 O2 之m/z 計算值507.22 [M+H]+ ，實驗值507.2。
向9X (180 mg，284.01 μmol，純度80%，1當量)於THF (5 mL)中之溶液中添加HCl (4 M，2.00 mL)。在20℃下攪拌混合物12 h。藉由LCMS監測反應進程。完成後，減壓濃縮混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (鹼性條件：管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30 mm×3 μm；移動相：[水(0.04% NH3 H2 O+10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：30%-60%，7 min)純化殘餘物呈白色固體之化合物28 (63 mg，132.2 μmol，產率46.6%，純度98%)。LCMS：(ESI)：C24 H28 ClN6 O2 之m/z 計算值467.19 [M+H]+ ，實驗值467.2。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.07 (d,J= 2.4 Hz, 2H), 7.58 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.20 (dd,J= 1.2, 8.3 Hz, 1H), 7.17 (d,J= 3.7 Hz, 1H), 6.59 (d,J= 3.4 Hz, 1H), 4.96 (q,J= 8.9 Hz, 1H), 4.48 (d,J= 9.0 Hz, 1H), 2.87-2.71 (m, 2H), 2.23-2.13 (m, 2H), 2.00 (dt,J= 4.9, 12.2 Hz, 1H), 1.79 (dt,J= 5.6, 12.3 Hz, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.20 (s, 3H)。 實例25 化合物29
Figure 02_image628
在20℃下向苯基脲(1Y )(1 g，7.3 mmol，1當量)於吡啶(5 mL)中之溶液中逐滴添加甲苯磺醯氯(4.90 g，25.7 mmol，3.71 mL，3.5當量)。添加後，在20℃下攪拌混合物15 min。藉由TLC (PE:EA=1:1)監測反應進程。完成後，在20℃下藉由添加冰冷水(30 mL)淬滅反應物。將攪拌期間形成之沈澱物過濾且用水洗滌。藉由過濾收集固體，得到粗產物。將粗產物在20℃下用EtOH (5 mL)濕磨30 min且隨後過濾，得到呈白色固體之2Y (800 mg，2.9 mmol，產率40%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ:  7.64 (d,J =8.3 Hz, 2H), 7.33-7.45 (m, 5H), 7.20 (d,J =7.5 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H)。
向2-胺基-4-碘-苯甲酸(3Y ) (1 g，3.8 mmol，1當量)、甲胺鹽酸鹽(308 mg，4.6 mmol，1.20當量)及DIEA (1.47 g，11.4 mmol，1.99 mL，3當量)於DCM (12 mL)中之溶液中添加EDCI (729 mg，3.8 mmol，1當量)及HOBt (616 mg，4.7 mmol，1.2當量)。在20℃下攪拌混合物3.5 h。藉由LCMS監測反應進程。完成後，藉由添加水(15 mL)淬滅反應物。隨後將混合物分配於EA (20 mL)與飽和Na2 CO3 溶液(30 mL)之間。分離有機相，且用EA (3×20 mL)洗滌水相。將合併之有機層合併、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；20 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至50% EA:PE梯度，30 mL/min)純化殘餘物，得到呈白色固體之2-胺基-4-碘-N-甲基-苯甲醯胺(4Y ) (1 g，3.6 mmol，產率95%，純度100%)。LCMS：(ESI)：C8 H10 IN2 O之m/z 計算值276.98 [M+H]+ ，實驗值276.9。
在20℃下向4Y (300 mg，1.1 mmol，1當量)於二㗁烷(8 mL)中之溶液中添加N-氰基-4-甲基-N-苯基-苯磺醯胺(296 mg，1.1 mmol，1當量)及LiHMDS (1 M，3.3 mL，3當量)。在100℃下攪拌混合物1 h。藉由LCMS監測反應進程。完成後，藉由水(10 mL)淬滅反應物。用EA (3×20 mL)洗滌水相。將有機層合併、用鹽水(20 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；20g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至100% EA:PE梯度，35 mL/min)純化殘餘物。獲得呈白色固體之Q15 (225 mg，729 μmol，產率67%，純度98%)。LCMS：(ESI)：C9 H9 IN3 O之m/z 計算值301.97 [M+H]+ ，實驗值301.9。
於Ar下在50℃下攪拌7-[(3aR,4R,6R,6aS)-2,2,4-三甲基-4-乙烯基-3a,5,6,6a-四氫環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-6-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(9A ) (150 mg，477 μmol，1當量)及9-BBN二聚體(289 mg，1.2 mmol，2.5當量)於THF (5 mL)中之混合物2 h。將混合物冷卻至20℃，且隨後添加K3 PO4 (506 mg，2.4 mmol，5當量)於H2 O (1 mL)中之溶液。隨後攪拌混合物30 min。添加化合物Q15 (172 mg，573 μmol，純度98%，1.2當量)及Pd(dppf)Cl2 (35 mg，48 μmol，0.1當量)。在70℃下於Ar下攪拌混合物16 h。藉由LCMS監測反應進程。完成後，將混合物分配於EA (20 mL)與鹽水(10 mL)之間。分離有機相，且用EA (3×20 mL)萃取水相。將分離之有機層合併、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，DCM:MeOH=20:1至100:7)純化殘餘物。獲得呈黃色膠狀物之化合物5Y (145 mg，277 μmol，產率58%，純度93%)。LCMS：(ESI)：C26 H32 N7 O3 之m/z 計算值490.25 [M+H]+ ，實驗值490.2。
向5Y (145 mg，277 μmol，純度93%，1當量)於THF (6 mL)中之溶液中添加HCl (4 M，3 mL)。在20℃下攪拌混合物12 h。藉由LCMS監測反應進程。完成後，減壓濃縮混合物以移除溶劑，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (HCl條件：管柱：Venusil ASB Phenyl 150×30 mm×5 μm，條件：水(0.05%HCl)-ACN，B%：10%-40%)純化殘餘物，得到呈鹽酸鹽形式之化合物29 (白色固體，110 mg，207 μmol，產率75%，純度98%)。LCMS：(ESI)：C23 H28 N7 O3 之m/z 計算值450.22 [M+H]+ ，實驗值450.2。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.25 (s, 1H), 8.09 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.57 (d,J =3.7 Hz, 1H), 7.37 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.92 (d,J =3.4 Hz, 1H), 5.06-5.16 (m, 1H), 4.55 (dd,J =7.5, 6.5 Hz, 1H), 3.95 (d,J =6.1 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.75-2.97 (m, 2H), 1.96-2.13 (m, 2H), 1.79-1.95 (m, 2H), 1.23 (s, 3H)。 實例26 化合物30
Figure 02_image630
在80℃下將NBS (8.03 g，45.12 mmol)及BPO (1.30 g，3.76 mmol，純度70%)添加至5-溴-1-氟-2-甲基-3-硝基苯(8.8 g，37.60 mmol)於CCl4 (130 mL)中之溶液中。在80℃攪拌混合物12 h。用EA (3×100 mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌且經Na2 SO4 乾燥。藉由過濾移除固體，且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析(0至2% PE/EA梯度)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之5-溴-2-(溴甲基)-1-氟-3-硝基-苯(12.4 g，31.70 mmol，產率84%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.02 (s, 1H), 7.58 (dd,J= 1.7, 8.6 Hz, 1H), 4.76 (d,J= 1.5 Hz, 2H)。
將4-甲基-4-氧離子基-𠰌啉-4-鎓(8.91 g，76.08  mmol，8.0 mL)添加至5-溴-2-(溴甲基)-1-氟-3-硝基-苯(12.4 g，31.7 mmol)及4Å分子篩(20 g)於MeCN (130 mL)中之混合物中。在25℃攪拌混合物3 h。用EA (3×50 mL)萃取混合物。將合併之有機層用水、1 M HCl及鹽水(2×50 mL)洗滌且經Na2 SO4 乾燥。藉由過濾移除固體，且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析(0至7% PE/EA梯度)純化殘餘物，得到呈白色固體之4-溴-2-氟-6-硝基-苯甲醛(6.49 g，26.17 mmol，82%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.24 (s, 1H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.68 (dd,J= 1.8, 8.6 Hz, 1H)。
在0℃下將Fe粉(14.61 g，261.69 mmol)添加至4-溴-2-氟-6-硝基-苯甲醛(6.49 g，26.17 mmol)於EtOH (30 mL)及AcOH (30 mL)中之溶液中。在25℃下攪拌混合物3 h，隨後用EA (100 mL)稀釋。用NaHCO3 (飽和水溶液，300 mL)中和反應物。經由矽藻土墊過濾混合物。將分離之有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌且經Na2 SO4 乾燥。藉由過濾移除固體，且減壓濃縮濾液，得到呈淡綠色固體之2-胺基-4-溴-6-氟-苯甲醛(5.67 g，粗物質)。LCMS：(ESI)：C7 H6 BrFNO之m/z 計算值217.95 [M+H]+ ，實驗值217.8。
向2-胺基-4-溴-6-氟-苯甲醛(3 g，13.76 mmol)及2,2,2-三氯乙腈(2.19 g，15.14 mmol，1.52 mL)於THF (40 mL)中之溶液中添加Fe (7.68 g，137.60 mmol)。將混合物用EA (20 mL)稀釋且過濾，得到濾液。隨後用EA (3×30 mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(0至12% EA/PE梯度)純化殘餘物，得到固體，將固體懸浮於PE:EA (10:1，20 mL)中且在25℃下攪拌1 h。藉由過濾收集固體且減壓乾燥，得到呈黃色固體之7-溴-3-氯-5-氟-喹啉-2-胺(Q16 ) (1.9 g，6.90 mmol，產率45%)。LCMS：(ESI)：C9 H6 BrClFN2 之m/z 計算值276.93 [M+H]+ ，實驗值276.7。
於Ar下在50℃下攪拌7-[(3aR ,4R ,6R ,6aS )-2,2,4-三甲基-4-乙烯基-3a,5,6,6a-四氫環戊并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯-6-基]吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(9A ) (150 mg，0.477 mmol)及9-BBN二聚體(288.68 mg，1.19 mmol)於THF (5 mL)中之混合物2 h且隨後冷卻至rt。添加K3 PO4 (506.39 mg，2.39 mmol)於H2 O (0.5 mL)中之溶液。攪拌混合物0.5 h。添加化合物Q16 (197.18 mg，715.69 μmol)及Pd(dppf)Cl2 (34.91 mg，47.71 μmol)。在70℃下於Ar下攪拌混合物12 h。將混合物用EA (2 mL)稀釋且用EA (2×5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3×5 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA=50:1至1:2至DCM:MeOH=100:1至20:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之7-(2-((3aR ,4S ,6R ,6aS )-6-(4-胺基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-7-基)-2,2,4-三甲基四氫-4H-環戊并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)乙基)-3-氯-5-氟喹啉-2-胺(193 mg，339.9 μmol，71%)。LCMS：(ESI)：C26 H29 ClFN6 O2 之m/z 計算值511.19 [M+H]+ ，實驗值511.3。
向7-(2-((3aR ,4S ,6R ,6aS )-6-(4-胺基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-7-基)-2,2,4-三甲基四氫-4H -環戊并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)乙基)-3-氯-5-氟喹啉-2-胺(193 mg，0.340 mmol)於THF (4 mL)中之溶液中添加HCl (4 M，2 mL)。在25℃下攪拌混合物12 h。將混合物過濾且減壓濃縮。將固體添加至MeCN:H2 O (10:1，3×10 mL)中且在60℃下攪拌1 h。過濾混合物，且減壓乾燥收集之固體，得到呈鹽酸鹽形式之(1S ,2R ,3S ,5R )-3-(2-(2-胺基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-胺基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-7-基)-3-甲基環戊烷-1,2-二醇(30 )(白色固體，140 mg，0.253 mmol，74%)。LCMS：(ESI)：C23 H25 ClFN6 O2 之m/z 計算值471.16 [M+H]+ ，實驗值471.2。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.68 (s, 1H),8.25 (s, 1H), 7.59 (d,J= 3.7 Hz, 1H),7.43 (s, 1H), 7.28 (d,J= 10.9 Hz,1H), 6.92 (d,J= 3.5 Hz, 1H), 5.16 -5.07 (m, 1H), 4.55 (dd,J= 6.4, 7.5Hz, 1H), 3.95 (d,J= 6.4 Hz, 1H),3.02-2.80 (m, 2H), 2.13-1.97 (m,2H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.24 (s,3H)。 實例27 化合物31
Figure 02_image632
向6-溴吲哚啉-2,3-二酮(5 g，22.1 mmol)於EtOH (30 mL)中之溶液中添加重氮甲基(三甲基)矽烷(5.1 g，44.2 mmol)，隨後添加TEA (4.5 g，44.2 mmol，6.2 mL)。在20℃下攪拌混合物18 h。過濾混合物，且用EtOH (30 mL)洗滌濾餅，得到呈白色固體之7-溴-3-甲氧基-1H-喹啉-2-酮(3.1 g，11.5 mmol，產率52%，純度94%)。LCMS：(ESI)：C10 H9 BrNO2 之m/z 計算值253.97 [M+H]+ ，實驗值253.9。
在20℃下於N2 下向7-溴-3-甲氧基-1H-喹啉-2-酮(1 g，3.9 mmol)於甲苯(20 mL)中中之溶液中添加SOCl2 (37.5 g，314.9 mmol，22.8 mL)及DMF (28.8 mg，0.394 mmol，0.030 mL)。在80℃下攪拌混合物2 h。減壓濃縮混合物，得到呈黃色固體之7-溴-2-氯-3-甲氧基-喹啉(1.05 g，3.8 mmol，96%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS：(ESI)：C10 H8 BrClNO之m/z 計算值273.94 [M+H]+ ，實驗值273.8。
於100 mL之密封管中在110℃下攪拌7-溴-2-氯-3-甲氧基-喹啉(1.05 g，3.8 mmol)於二㗁烷(20 mL)及NH3 •H2 O (20 mL，25% wt)中之溶液18 h。將混合物分配於鹽水(30 mL)與EA (30 mL)之間。將有機相分離、用EA (3×30 mL)洗、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(EA/PE梯度)純化殘餘物。獲得呈黃色固體之7-溴-3-甲氧基-喹啉-2-胺(590 mg，2.1 mmol，產率54%，純度89%)。LCMS：(ESI)：C10 H10 BrN2 O之m/z 計算值252.99 [M+H]+ ，實驗值253.0。
向7-溴-3-甲氧基-喹啉-2-胺(590 mg，2.1 mmol，純度89%)於DCM (5 mL)中之溶液中添加BBr3 (1.57 g，6.3 mmol，0.602 mL)。在20℃下攪拌混合物2 h。將混合物用DCM (30 mL)稀釋且隨後藉由在0℃下添加MeOH淬滅。減壓濃縮混合物，得到呈棕色固體之2-胺基-7-溴-喹啉-3-醇氫溴酸鹽(785 mg，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS：(ESI)：C9 H8 BrN2 O之m/z 計算值238.97 [M+H]+ ，實驗值240.9。
在0℃下向2-胺基-7-溴-喹啉-3-醇氫溴酸鹽(685 mg，2.1 mmol)於THF (34 mL)中之溶液中添加TEA (630.2 mg，6.2 mmol，0.867 mL)及2-氯乙醯氯(304.8 mg，2.7 mmol，0.215 mL)。在20℃下攪拌混合物2 h，隨後添加K2 CO3 (573.8 mg，4.2 mmol)。在50℃下攪拌混合物1 h。藉由在20℃下添加H2 O (20 mL)將反應物淬滅，且隨後用EA (3×40 mL)萃取。將合併之有機層用NaCl (水溶液，30 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。在20℃下用EA (50 mL)濕磨粗產物30 min。過濾固體，且減壓乾燥濾餅，得到呈黃色固體之7-溴-2H -[1,4]㗁 𠯤并[3,2-b ]喹啉-3(4H )-酮(Q14 ) (426 mg，1.5 mmol，72%)。LCMS：(ESI)：C11 H8 BrN2 O2 之m/z 計算值278.97 [M+H]+ ，實驗值280.9。
於Ar下在50℃下攪拌7-[(3aR ,4R ,6R ,6aS )-2,2,4-三甲基-4-乙烯基-3a,5,6,6a-四氫環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-6-基]吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(9A ) (150 mg，472 μmol)及9-BBN二聚體(285.8 mg，1.2 mmol)於THF (5 mL)中之混合物1.5 h且隨後冷卻至20℃。添加含K3 PO4 (501.3 mg，2.4 mmol)之水(1 mL)。在20℃下攪拌混合物0.5 h。添加化合物Q14 (173.3 mg，614 μmol)及Pd(dppf)Cl2 (34.6 mg，0.047 mmol)。在70℃下於Ar下攪拌混合物12 h。將混合物分配於EA (20 mL)與水(20 mL)之間。分離有機相，且用EA (3×30 mL)萃取水相。將有機相合併且用鹽水(30 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=100/1至100/3)純化殘餘物，得到呈黃色固體之7-(2-((3aR ,4S ,6R ,6aS )-6-(4-胺基-7H -吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2,4-三甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)乙基)-2H -[1,4]㗁 𠯤并[3,2-b ]喹啉-3(4H )-酮(144 mg，277 μmol，58%)。LCMS：(ESI)：C28 H31 N6 O4 之m/z 計算值515.23 [M+H]+ ，實驗值515.2。
向7-(2-((3aR ,4S ,6R ,6aS )-6-(4-胺基-7H -吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2,4-三甲基四氫-4H -環戊并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)乙基)-2H -[1,4]㗁 𠯤并[3,2-b ]喹啉-3(4H )-酮(144 mg，0.277 mmol)於THF (6 mL)中之溶液中添加HCl (4 M，3 mL)。在20℃下攪拌混合物12 h。減壓濃縮混合物。將殘餘物在20℃下用水/MeCN (10/1)濕磨1 h且隨後過濾，得到呈鹽酸鹽形式之7-(2-((1S ,2R ,3S ,4R )-4-(4-胺基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-7-基)-2,3-二羥基-1-甲基環戊基)乙基)-2H -[1,4]㗁 𠯤并[3,2-b ]喹啉-3(4H )-酮(31 )(白色固體，117 mg，0.209 mmol，76%)。LCMS：(ESI)：C25 H27 N6 O4 之m/z 計算值475.20 [M+H]+ ，實驗值475.2。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.25 (s, 1H), 7.66-7.76 (m, 3H), 7.55 (d,J =3.4 Hz, 1H), 7.39 (br d,J =8.1 Hz, 1H), 6.91 (d,J =3.7 Hz, 1H), 5.11 (q,J =8.8 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.58 (t,J =7.0 Hz, 1H), 3.95 (d,J =5.9 Hz, 1H), 2.75-2.97 (m, 2H), 1.99-2.13 (m, 2H), 1.91 (dt,J =11.2, 5.5 Hz, 2H), 1.25 (s, 3H)。 實例28 化合物32
Figure 02_image634
Figure 02_image636
向4-氯-7-((3aS ,4R ,6R ,6aR )-2,2,6-三甲基-6-乙烯基四氫-4H -環戊并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶(300 mg，0.899 mmol)於二㗁烷(5 mL)及H2 O (1 mL)中之溶液中添加2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(676.92 mg，2.70 mmol，0.754 mL，50% wt)、Pd(dppf)Cl2 (65.76 mg，0.090 mmol)及K3 PO4 (953.83 mg，4.49 mmol)。在90℃下攪拌混合物12 h。將殘餘物用水(5 mL)稀釋且用EA (2×10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥。藉由過濾移除固體，且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析(0至25% EA/PE梯度)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之4-甲基-7-((3aS ,4R ,6R ,6aR )-2,2,6-三甲基-6-乙烯基四氫-4H -環戊并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶(189 mg，597.05 μmol，66%)。LCMS：(ESI)：C18 H24 N3 O2 之m/z 計算值314.18 [M+H]+ ，實驗值314.1。
於N2 下在50℃下攪拌4-甲基-7-((3aS ,4R ,6R ,6aR )-2,2,6-三甲基-6-乙烯基四氫-4H -環戊并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶(189 mg，0.597 mmol)及9-BBN二聚體(361.24 mg，1.49 mmol)於THF (5 mL)中之混合物2 h。將混合物冷卻至rt，且隨後添加K3 PO4 (633.66 mg，2.99 mmol)於H2 O (0.5 mL)中之溶液。在rt下攪拌0.5 h後，添加7-溴-3-氯-5-氟-喹啉-2-胺(246.73 mg，0.896 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (43.69 mg，0.060 mmol)。於N2 下在70℃下攪拌混合物12 h。將混合物用水(10 mL)稀釋且用EA (2×10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA=3:1至1:1，隨後DCM:MeOH=100:1至20:1)繼之以製備型HPLC純化(管柱：Phenomenex Gemini-NX 150×30mm×5 μm；移動相：[水(0.04%NH3 H2 O+10 mM NH4HCO3)-ACN]；B%：53%-83%，8min)純化殘餘物，得到呈灰白色固體之3-氯-5-氟-7-(2-((3aR,4S,6R,6aS)-2,2,4-三甲基-6-(4-甲基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-7-基)四氫-4H -環戊并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)乙基)喹啉-2-胺(152 mg，291.78 μmol，49%)。LCMS：(ESI)：C27 H30 ClFN5 O2 之m/z 計算值510.20 [M+H]+ ，實驗值510.3。
向3-氯-5-氟-7-(2-((3aR ,4S ,6R ,6aS )-2,2,4-三甲基-6-(4-甲基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-7-基)四氫-4H -環戊并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)乙基)喹啉-2-胺(152 mg，291.78 μmol)於THF (4 mL)中之溶液中添加HCl (4 M，2 mL)。在25℃下攪拌混合物7 h。減壓濃縮混合物。用MeCN:H2 O (10:1，10 mL)洗滌殘餘物，得到呈鹽酸鹽形式之(1S ,2R ,3S ,5R )-3-(2-(2-胺基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-3-甲基-5-(4-甲基-7H -吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇(32 )(白色固體，113 mg，206.93 μmol，71%)。LCMS：(ESI)：C24 H26 ClFN5 O2 之m/z 計算值470.17 [M+H]+ ，實驗值470.3。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.97 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.06 (d,J =4.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.24 (d,J =10.3 Hz, 1H), 7.17 (d,J =3.8 Hz, 1H), 5.32 -5.24 (m, 1H), 4.62 (dd,J =6.3, 7.8 Hz, 1H), 3.98 (d,J =6.3 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.97-2.82 (m, 2H), 2.16-2.04 (m, 2H), 1.98-1.86 (m, 2H), 1.26 (s, 3H)。 實例29 化合物33
Figure 02_image638
在0℃向7-溴-3-氯喹啉-2-胺(Q8 ) (150 mg，0.583 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加N-甲基咪唑(286.95 mg，3.49 mmol，0.279 mL)及氯甲酸戊酯(pentyl carbonochloridate)(263.2 mg，1.75 mmol)。在rt攪拌混合物12 h。將混合物分配於EA (5 mL)與水(5 mL)之間。分離有機相，用EA (5 mL)萃取水相。將有機層合併、用鹽水(5 mL)洗且經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(5%至9% PE/EA梯度)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體之(7-溴-3-氯喹啉-2-基)胺基甲酸戊酯(Q18 ) (75 mg，0.200 mmol，產率34%，純度99.1%)。LCMS：(ESI)：C15 H17 BrClN2 O2 之m/z 計算值373.01 [M+H]+ ，實驗值372.9。
於N2 下在50℃攪拌7-((3aS ,4R ,6R ,6aR )-2,2,6-三甲基-6-乙烯基四氫-4H -環戊并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(9A ) (170 mg，540.74 μmol)及9-BBN二聚體(327.18 mg，1.35 mmol)於THF (5 mL)中之混合物2 h且隨後冷卻至20℃。添加K3 PO4 (573.9 mg，2.70 mmol)於水(0.5 mL)中之溶液。在20℃攪拌混合物0.5 h。添加化合物Q18 (241.2 mg，0.649 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (39.57 mg，54.07 μmol)。於Ar下在60℃攪拌混合物2 h。將混合物分配於EA (5 mL)與水(5 mL)之間。分離有機相，且用EA (5 mL)洗水相。將有機層合併且用鹽水(5 mL)洗、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，PE:EA=2:1，隨後DCM:MeOH=100:1至30:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之(7-(2-((3aR ,4S ,6R ,6aS )-6-(4-胺基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-7-基)-2,2,4-三甲基四氫-4H -環戊并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)乙基)-3-氯喹啉-2-基)胺基甲酸戊酯(235 mg，0.327 mmol，60%，純度84%)。LCMS：(ESI)：C32 H40 ClN6 O4 之m/z 計算值607.27 [M+H]+ ，實驗值607.5。
向(7-(2-((3aR ,4S ,6R ,6aS )-6-(4-胺基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-7-基)-2,2,4-三甲基四氫-4H -環戊并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)乙基)-3-氯喹啉-2-基)胺基甲酸戊酯(185 mg，257.17 μmol)於THF (4 mL)中之溶液中添加HCl (4 M，2 mL)。在rt攪拌混合物12 h。減壓濃縮混合物。藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini-NX 80×40 mm×3 μm；移動相：[水(0.05% NH3 於H2 O中+10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：39%-69%，8 min)純化殘餘物，得到呈白色固體之(7-(2-((1S ,2R ,3S ,4R )-4-(4-胺基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-7-基)-2,3-二羥基-1-甲基環戊基)乙基)-3-氯喹啉-2-基)胺基甲酸戊酯(33 ) (76 mg，0.133 mmol，52%)。LCMS：(ESI)：C29 H36 Cl N6 O4 之m/z 計算值567.24 [M+H]+ ，實驗值567.2。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.38 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.49 (d,J =7.0 Hz, 1H), 7.24 (d,J =3.8 Hz, 1H), 6.60 (d,J =3.5 Hz, 1H), 5.07-4.97 (m, 1H), 4.53 (t,J =6.9 Hz, 1H), 4.23 (t,J =6.7 Hz, 2H), 3.95 (d,J =6.3 Hz, 1H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.13-2.05 (m, 1H), 2.00-1.84 (m, 3H), 1.74 (quin,J =6.9 Hz, 2H), 1.48-1.34 (m, 4H), 1.26 (s, 3H), 0.98-0.91 (m, 3H)。 實例30 化合物34
Figure 02_image640
於Ar下在50℃下攪拌1-[(3aR ,4R ,6R ,6aS )-2,2,4-三甲基-4-乙烯基-3a,5,6,6a-四氫環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-6-基]-7-氟-吡咯并[3,2-c ]吡啶-4-胺(3Q ) (140 mg，0.422 mmol)及9-BBN二聚體(255.6 mg，1.06 mmol)於THF (5 mL)中之混合物1.5 h且隨後冷卻至20℃。添加K3 PO4 (448.4 mg，2.11 mmol)於H2 O (1 mL)中之溶液。在20℃下攪拌混合物0.5 h。添加7-溴-3-氯-5-氟-喹啉-2-胺(168.1 mg，0.549 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (30.9 mg，0.042 mmol)。在70℃下於Ar下攪拌混合物12 h。將混合物分配於EA (10 mL)與水(10 mL)之間。分離有機相，用EA (3×10 mL)洗滌水相。將有機層合併且用鹽水(10 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA=1:1，隨後DCM:MeOH=20:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之7-[2-[(3aR ,4S ,6R ,6aS )-6-(4-胺基-7-氟-吡咯并[3,2-c ]吡啶-1-基)-2,2,4-三甲基-3a,5,6,6a-四氫環戊并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基]乙基]-3-氯-5-氟-喹啉-2-胺(174 mg，264.68 μmol，產率63%，純度80%)。LCMS：(ESI)：C27 H29 ClF2 N5 O2 之m/z 計算值528.19 [M+H]+ ，實驗值528.2。
向7-[2-[(3aR ,4S ,6R ,6aS )-6-(4-胺基-7-氟-吡咯并[3,2-c ]吡啶-1-基)-2,2,4-三甲基-3a,5,6,6a-四氫環戊并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基]乙基]-3-氯-5-氟-喹啉-2-胺(174 mg，0.265 mmol，純度80%)於THF (4 mL)中之溶液中添加HCl (4 M，2 mL)。在20℃下攪拌混合物2 h。減壓濃縮混合物以移除溶劑。藉由製備型HPLC (HCl條件，管柱：Venusil ASB Phenyl 150×30mm×5 μm；移動相：[水(0.05%HCl)-ACN]；B%：17%-47%，9 min)純化殘餘物，得到呈鹽酸鹽形式之(1S ,2R ,3S ,5R )-3-[2-(2-胺基-3-氯-5-氟-7-喹啉基)乙基]-5-(4-胺基-7-氟-吡咯并[3,2-c ]吡啶-1-基)-3-甲基-環戊烷-1,2-二醇(34 )(灰白色固體，88 mg，0.157 mmol，59%)。LCMS：(ESI)：C24 H25 ClF2 N5 O2 之m/z 計算值488.16 [M+H]+ ，實驗值488.4。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.68 (s, 1H), 7.74 (d,J =3.5 Hz, 1H), 7.60 (d,J =6.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.29 (d,J =9.7 Hz, 1H), 7.13 (dd,J =3.1, 2.0 Hz, 1H), 5.09-5.20 (m, 1H), 4.40-4.46 (m, 1H), 3.92 (d,J =6.4 Hz, 1H), 2.82-2.99 (m, 2H), 2.16 (dd,J =12.9, 8.3 Hz, 1H), 1.79-1.95 (m, 3H), 1.23 (s, 3H)。 實例31 化合物35
Figure 02_image642
在0℃下將DAST (6.54 g，40.55 mmol，5.4 mL)逐滴添加至苯甲酸[(3aS ,4R ,6R ,6aS )-6-(4-氯吡咯并[2,3-d ]嘧啶-7-基)-4-羥基-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氫環戊并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基]甲酯(4.5 g，10.14 mmol)於DCM (50 ml)中之溶液中。在0℃下攪拌混合物1 h，且隨後藉由NaHCO3 (飽和水溶液，100 mL)淬滅反應物。用DCM (2×50 mL)萃取混合物。將分離之有機層合併且用鹽水(20 mL)洗滌，且經無水Na2 SO4 乾燥。藉由過濾移除固體，且減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱(PE/EA=8/1)純化殘餘物，得到呈白色泡沫之苯甲酸((3aS ,4S ,6R ,6aS )-6-(4-氯-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-7-基)-4-氟-2,2-二甲基四氫-4H -環戊并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯(880 mg，純度60%)。LCMS：(ESI)：C22 H22 ClFN3 O4 之m/z 計算值446.12 [M+H]+ ，實驗值446.2。
在25℃下將K2 CO3 (53.5 mg，386.8 μmol)添加至苯甲酸((3aS ,4S ,6R ,6aS )-6-(4-氯-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-7-基)-4-氟-2,2-二甲基四氫-4H -環戊并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯(880 mg，純度60%)於MeOH (15 mL)中之溶液中。在25℃下攪拌混合物1 h，且隨後藉由AcOH (60 mg)將反應物淬滅並用鹽水(10 mL)稀釋。用EA (2×50 mL)萃取混合物。將分離之有機層合併且經無水Na2 SO4 乾燥。藉由過濾移除固體，且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析(PE:EA:EtOH=30:10:1)純化殘餘物，得到呈白色泡沫之((3aS ,4S ,6R ,6aS )-6-(4-氯-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-7-基)-4-氟-2,2-二甲基四氫-4H -環戊并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲醇(570 mg，純度60%)。LCMS：(ESI)：C15 H18 ClFN3 O3 之m/z 計算值342.09 [M+H]+ ，實驗值342.1。
向((3aS ,4S ,6R ,6aS )-6-(4-氯-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-7-基)-4-氟-2,2-二甲基四氫-4H -環戊并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲醇(200 mg，純度60%)於MeCN (5 mL)中之溶液中添加IBX (186.8 mg，667.1 μmol)。在70℃下攪拌混合物6 h。將混合物冷卻至rt且過濾。濃縮濾液，得到呈白色泡沫之(3aS ,4R ,6R ,6aS )-6-(4-氯-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-7-基)-4-氟-2,2-二甲基四氫-4H -環戊并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯-4-甲醛(210 mg，純度46%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS：(ESI)：C15 H18 ClFN3 O4 之m/z 計算值358.09 [M+H3 O]+ ，實驗值358.2。
在25℃下將t BuOK (123.1 mg，1.10 mmol)於THF (2 mL)中之溶液逐滴添加至溴化甲基(三苯基)鏻(420.0 mg，1.18 mmol)於甲苯(6 mL)中之混合物中。在25℃下攪拌混合物1 h。在0℃下逐滴添加含((3aS ,4R ,6R ,6aS )-6-(4-氯-7H -吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-氟-2,2-二甲基四氫-4H -環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-甲醛(170 mg，純度46%)之甲苯(2 mL)。在25℃下攪拌混合物16 h。添加NH4 Cl (水溶液，5 mL)以淬滅反應物。用EA (2×20 mL)萃取混合物。將分離之有機層合併、用鹽水(30 mL)洗滌且經無水Na2 SO4 乾燥。藉由過濾移除固體，且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析(PE:EA=100:0至85:15)純化殘餘物，得到呈無色膠狀物之4-氯-7-((3aS ,4R ,6S ,6aS )-6-氟-2,2-二甲基-6-乙烯基四氫-4H -環戊并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶(51 mg，0.147 mmol)。LCMS：(ESI)：C16 H18 ClFN3 O2 之m/z 計算值338.10 [M+H]+ ，實驗值338.1。
將4-氯-7-((3aS ,4R ,6S ,6aS )-6-氟-2,2-二甲基-6-乙烯基四氫-4H -環戊并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶(100 mg，0.296 mmol)及NH4 OH (6.7 mL，水溶液，25% wt)於二㗁烷(10 mL)中之混合物密封於管中，且在100℃下攪拌36 h。將混合物減壓濃縮、用鹽水(10 mL)稀釋且隨後用EA (2×20 mL)萃取。將分離之有機層合併且經無水Na2 SO4 乾燥。藉由過濾移除固體，且濃縮濾液。藉由矽膠層析(PE:EA=3:1，160 mL；隨後DCM:MeOH=20:1，300 mL)純化殘餘物，得到呈白色固體之7-((3aS ,4R ,6S ,6aS )-6-氟-2,2-二甲基-6-乙烯基四氫-4H -環戊并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(68 mg，0.207 mmol，70%)。LCMS：(ESI)：C16 H20 FN4 O2 之m/z 計算值319.15 [M+H]+ ，實驗值319.3。
向7-((3aS ,4R ,6S ,6aS )-6-氟-2,2-二甲基-6-乙烯基四氫-4H -環戊并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(62 mg，195 μmol)於THF (3 mL)中之混合物中添加9-BBN二聚體(122.7 mg，0.507 mmol)。在50℃下攪拌混合物1 h，且冷卻至20℃。添加K3 PO4 (206.7 mg，0.974 mmol)於H2 O (0.3 mL)中之溶液。在20℃下攪拌混合物0.5 h，且隨後添加7-溴喹啉-2-胺(Q5 ) (60.8 mg，273 μmol)及Pd(dppf)Cl2 (14.2 mg，0.019 mmol)。在65℃下攪拌混合物19 h。將混合物用鹽水(20 mL)稀釋且用EA (6×30 mL)萃取。將分離之有機層合併且經無水Na2 SO4 乾燥。藉由過濾移除固體，且濃縮濾液。藉由製備型HPLC (管柱：C18；移動相：[水(0.05%NH3 H2 O)-ACN]；B%：5%-60%，15 min)純化殘餘物，得到呈白色固體之7-(2-((3aS ,4R ,6R ,6aS )-6-(4-胺基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-7-基)-4-氟-2,2-二甲基四氫-4H -環戊并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)乙基)喹啉-2-胺(35 mg，0.053 mmol，產率27%，純度70%)。LCMS：(ESI)：C25 H28 FN6 O2 之m/z 計算值463.22 [M+H]+ ，實驗值463.4。
在25℃下向7-(2-((3aS ,4R ,6R ,6aS )-6-(4-胺基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-7-基)-4-氟-2,2-二甲基四氫-4H -環戊并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)乙基)喹啉-2-胺(32.2 mg，純度69.5%，48.39 μmol)於THF (4.6 mL)中之溶液中添加HCl (4 M，2.30 mL)。在25℃下攪拌混合物16 h。減壓濃縮混合物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 150×30 mm×5 μm；移動相：[水(0.05%HCl)-ACN]；B%：3%-30%，7 min)純化殘餘物，得到呈鹽酸鹽形式之(1S ,2S ,3R ,5R )-5-(4-胺基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-7-基)-3-(2-(2-胺基喹啉-7-基)乙基)-3-氟環戊烷-1,2-二醇(35 )(淡黃色固體，14 mg，0.028 mmol，58%)。LCMS：(ESI)：C22 H24 FN6 O2 之m/z 計算值423.19 [M+H]+ ，實驗值423.2。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.31 (d,J =9.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.83 (d,J =8.2 Hz, 1H), 7.58 (d,J =3.7 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (dd,J =1.4, 8.2 Hz, 1H), 7.01 (d,J =9.3 Hz, 1H), 6.93 (d,J =3.7 Hz, 1H), 5.20 (ddd,J =6.1, 8.6, 11.0 Hz, 1H), 4.47 (t,J =6.6 Hz, 1H), 4.29-4.17 (m, 1H), 3.17-2.95 (m, 2H), 2.67-2.52 (m, 1H), 2.46-2.10 (m, 3H)。19 F NMR (376 MHz, CDCl3 ) δ:  169.91。 實例32 化合物36
Figure 02_image644
於Ar下在50℃下攪拌7-((3aS ,4R ,6S ,6aS )-6-氟-2,2-二甲基-6-乙烯基四氫-4H -環戊并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(100 mg，0.307 mmol)及9-BBN二聚體(185.8 mg，767.88 μmol)於THF (5 mL)中之混合物1.5 h且隨後冷卻至20℃。添加K3 PO4 (326.0 mg，1.54 mmol)於H2 O (1 mL)中之溶液。在20℃下攪拌混合物0.5 h。添加7-溴-3-氯-5-氟-喹啉-2-胺(Q16 )(101.6 mg，0.369 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (22.5 mg，30.72 mmol)。在60℃下於Ar下攪拌混合物12 h。將混合物分配於EA (10 mL)與水(10 mL)之間。分離有機相，且用EA (3×10 mL)洗滌水相。將有機層合併、用鹽水(10 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA=1:1，隨後DCM:MeOH=20:1)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀物之7-(2-((3aS ,4R ,6R ,6aS )-6-(4-胺基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-7-基)-4-氟-2,2-二甲基四氫-4H -環戊并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)乙基)-3-氯-5-氟喹啉-2-胺(134 mg，0.234 mmol，76%，純度90%)。LCMS：(ESI)：C25 H26 ClF2 N6 O2 之m/z 計算值515.17 [M+H]+ ，實驗值515.3。
向7-(2-((3aS ,4R ,6R ,6aS )-6-(4-胺基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-7-基)-4-氟-2,2-二甲基四氫-4H -環戊并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)乙基)-3-氯-5-氟喹啉-2-胺(134 mg，純度90%，0.235 mmol)於THF (4 mL)中之溶液中添加HCl (4 M，2 mL)。在25℃下攪拌混合物12 h。減壓濃縮混合物。藉由製備型HPLC (Venusil ASB Phenyl 150×30 mm×5 μm；移動相：[水(0.05%HCl)-ACN]；B%：10%-40%，9 min)純化殘餘物，得到呈鹽酸鹽形式之(1S ,2S ,3R ,5R )-3-(2-(2-胺基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-胺基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-7-基)-3-氟環戊烷-1,2-二醇(36 )(灰白色固體，75 mg，0.135 mmol，62%)。LCMS：(ESI)：C22 H22 ClF2 N6 O2 之m/z 計算值475.14 [M+H]+ ，實驗值475.1。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.69 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.59 (d,J =3.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.31 (d,J =9.7 Hz, 1H), 6.93 (d,J =3.7 Hz, 1H), 5.19 (ddd,J =10.9, 8.4, 6.1 Hz, 1H), 4.47 (t,J =6.5 Hz, 1H), 4.18-4.29 (m, 1H), 2.97-3.16 (m, 2H), 2.59 (td,J =14.9, 8.6 Hz, 1H), 2.09-2.46 (m, 3H)。19 F NMR (376 MHz, CD3 OD) δ:  -121.36 (br d,J =10.3 Hz, 1 F), -172.93--167.03 (m, 1 F)。 實例33 化合物37
Figure 02_image646
在0℃下向2-胺基-4-溴-6-氟-苯甲醛(1 g，4.59 mmol)及乙腈(376.58 mg，9.17 mmol，0.483 mL)於DMSO (20 mL)中之溶液中添加t -BuOK (1.03 g，9.17 mmol)。在rt下攪拌混合物15 min。將混合物分配於EA (30 mL)與水(30 mL)之間。分離有機相，且用EA (30 mL)萃取水相。將有機層合併、用鹽水(50 mL)洗滌且經Na2 SO4 乾燥。藉由過濾移除固體，且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析(0%至35% PE/EA梯度)純化殘餘物，得到呈黃色固體之7-溴-5-氟喹啉-2-胺(Q20 ) (715 mg，2.97 mmol，64%)。LCMS：(ESI)：C9 H7 BrFN2 之m/z 計算值242.97 [M+H]+ ，實驗值242.8。
於N2 下在50℃下攪拌7-((3aS ,4R ,6R ,6aR )-2,2,6-三甲基-6-乙烯基四氫-4H -環戊并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(9A ) (100 mg，0.318 mmol)及9-BBN二聚體(192.45 mg，0.795 mmol)於THF (3 mL)中之混合物2 h且隨後冷卻至20℃。添加K3 PO4 (337.59 mg，1.59 mmol)於水(0.4 mL)中之溶液。在20℃下攪拌混合物0.5 h。添加化合物Q20 (92.01 mg，0.382 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (23.27 mg，0.032 mmol)。在60℃下於Ar下攪拌混合物12 h。將混合物分配於EA (10 mL)與水(5 mL)之間。分離有機相，且用EA (10 mL)洗滌水相。將有機層合併、用鹽水(5 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA=2:1至1:1，隨後DCM:MeOH=50:1至10:1)純化殘餘物，得到呈白色固體之7-(2-((3aR ,4S ,6R ,6aS )-6-(4-胺基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-7-基)-2,2,4-三甲基四氫-4H -環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)乙基)-5-氟喹啉-2-胺(149 mg，0.300 mmol，產率94%，純度96%)。LCMS：(ESI)：C26 H30 FN6 O2 之m/z 計算值477.23 [M+H]+ ，實驗值477.2。
向7-(2-((3aR ,4S ,6R ,6aS )-6-(4-胺基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-7-基)-2,2,4-三甲基四氫-4H -環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)乙基)-5-氟喹啉-2-胺(149 mg，0.300 mmol)於THF (4 mL)中之溶液中添加HCl (4 M，2 mL)。在rt下攪拌混合物12 h。減壓濃縮混合物。在rt下用CH3 CN:H2 O (10:1，20 mL)濕磨殘餘物30 min。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 80×40mm×3 μm；移動相：[水(0.05% NH3 /H2 O + 10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：20%-50%，8min)純化粗產物，得到呈白色固體之(1S ,2R ,3S ,5R )-3-(2-(2-胺基-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-胺基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-7-基)-3-甲基環戊烷-1,2-二醇(37 ) (73 mg，0.167 mmol，56%)。LCMS：(ESI)：C23 H26 FN6 O2 之m/z 計算值437.20 [M+H]+ ，實驗值437.2。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD-d 4 ) δ:  8.08 (s, 1H), 8.06 (d,J =9.7Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.87 (d,J =11.0 Hz, 1H), 6.81 (d,J =9.1 Hz, 1H), 6.60 (d,J =3.6 Hz,1H), 5.05-4.97 (m, 1H), 4.53 (t,J =6.9 Hz, 1H), 3.93 (d,J =6.4 Hz,1H), 2.88-2.70 (m, 2H), 2.11-2.03(m, 1H), 1.96 (d,J =10.7 Hz, 1H),1.93-1.80 (m, 2H), 1.23 (s, 3H)。19 F NMR (376 MHz, CD3 OD-d 4 ) δ:  -126.40 (1 F)。 實例34 化合物38
Figure 02_image648
向4-氯-1H -吡咯并[3,2-c]吡啶(554.30 mg，3.63 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中添加t-BuOK (380.47 mg，3.39 mmol)。在25℃下攪拌混合物0.5 h，之後添加(3aR ,4S ,6R ,6aR )-三氟甲烷磺酸2,2,6-三甲基-6-乙烯基四氫-4H -環戊并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基酯(0.8 g，2.42 mmol)。在25℃下攪拌混合物12 h。藉由TLC (PE:EA=10:1)監測反應進程。完成後，將混合物用水(30 mL)稀釋且隨後用EA (2×30 mL)萃取。將分離之有機層合併、用鹽水(60 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(溶離劑：0至4%甲醇/DCM梯度)純化殘餘物，得到呈白色固體之4-氯-1-((3aS,4R,6R,6aR)-2,2,6-三甲基-6-乙烯基四氫-4H-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(0.29 g，0.871 mmol，36%)。LCMS：(ESI)：RT =3.328 min，C18 H22 N2 O2 Cl之m/z 計算值333.13，[M+H]+ ，實驗值333.1。
向4-氯-1-((3aS,4R,6R,6aR)-2,2,6-三甲基-6-乙烯基四氫-4H-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(0.29 g，0.871 mmol)及二苯基甲亞胺(236.87 mg，1.31 mmol，0.219 mL)於甲苯(8 mL)中之溶液中添加BINAP (108.51 mg，0.174 mmol)、Pd2 (dba)3 (79.79 mg，0.087 mmol)及t -BuONa (167.48 mg，1.74 mmol)。於N2 下在110℃下攪拌混合物18 h。用NH4 Cl (飽和水溶液，10 mL)淬滅反應物。用EA (3×10 mL)萃取混合物。將分離之有機層合併、用鹽水(30 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且濃縮，得到粗亞胺中間物。將粗中間物溶解於MeOH (10 mL)中。在20℃下添加羥胺(276.87 mg，4.19 mmol，50% wt於水中)。在20℃下攪拌混合物1 h。反應完成後，將混合物濃縮至乾燥。藉由急驟矽膠層析(溶離劑：0至5%甲醇/DCM梯度)純化殘餘物，得到呈黃色半固體之1-((3aS ,4R ,6R ,6aR )-2,2,6-三甲基-6-乙烯基四氫-4H -環戊并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-1H -吡咯并[3,2-c ]吡啶-4-胺(0.19 g，經2個步驟之產率69%)。LCMS：(ESI)：RT =2.062min，C18 H24 O2 N3 之m/z 計算值314.18，[M+H]+ ，實驗值314.1。
向1-[(3aR ,4R ,6R ,6aS )-2,2,4-三甲基-4-乙烯基-3a,5,6,6a-四氫環戊并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯-6-基]吡咯并[3,2-c ]吡啶-4-胺(100 mg，0.319 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加9-BBN二聚體(115.84 mg，0.479 mmol)。在50℃下攪拌混合物1 h，且隨後冷卻至30℃。添加K3 PO4 (338.66 mg，1.60 mmol)於H2 O (0.5 mL)中之溶液。在30℃下攪拌混合物0.5 h，之後添加7-溴喹啉-2-胺(Q5 ) (85.41 mg，0.383 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (23.35 mg，0.032 mmol)。使混合物脫氣(3×)且在60℃下攪拌10.5 h。完成後，將反應物用鹽水(20 mL)淬滅，且隨後用EA (3×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(60 mL)洗滌且經無水Na2 SO4 乾燥。藉由過濾移除固體，且減壓濃縮濾液。藉由純化殘餘物製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 80×40mm×3um；移動相：[水(0.05%NH3 H2 O+10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：17%-47%，8 min)，得到呈棕色半固體之7-(2-((3aR ,4S ,6R ,6aS )-6-(4-胺基-1H -吡咯并[3,2-c ]吡啶-1-基)-2,2,4-三甲基四氫-4H -環戊并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)乙基)喹啉-2-胺(35 mg，0.0744 mmol，23%)。LCMS：(ESI)：RT =4.145 min，C27 H32 O2 N5 之m/z 計算值458.3，[M+H]+ ，實驗值458.4。
向7-[2-[(3aR ,4S ,6R ,6aS )-6-(4-胺基吡咯并[3,2-c ]吡啶-1-基)-2,2,4-三甲基-3a,5,6,6a-四氫環戊并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基]乙基]喹啉-2-胺(32 mg，0.070 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加HCl (4 M，1 mL)。在20℃下攪拌混合物4 h。完成後，將混合物過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 80×40mm×3 μm；移動相：[水(0.05%NH3 H2 O+10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：19%-49%，8 min)純化殘餘物，得到呈白色固體之(1S ,2R ,3S ,5R )-5-(4-胺基-1H -吡咯并[3,2-c ]吡啶-1-基)-3-(2-(2-胺基喹啉-7-基)乙基)-3-甲基環戊烷-1,2-二醇(38 ) (14 mg，0.0326 mmol，45%)。LCMS：(ESI)：RT =2.561 min，C24 H28 O2 N5 之m/z 計算值418.22，[M+H]+ ，實驗值418.3。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  7.88 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.35 (d,J =3.5 Hz, 1H), 7.14 (dd,J =1.5, 8.2 Hz, 1H), 6.95 (d,J =6.6 Hz, 1H), 6.78-6.72 (m, 2H), 4.82-4.76 (m, 1H), 4.39-4.33 (m, 1H), 3.90 (d,J =6.2 Hz, 1H), 2.91-2.71 (m, 2H), 2.12 (dd,J =8.7, 13.1 Hz, 1H), 1.97-1.77 (m, 3H), 1.25 (s, 3H)。 實例35 化合物39
Figure 02_image650
以(3aR ,4S ,6R ,6aR )-三氟甲烷磺酸2,2,6-三甲基-6-乙烯基四氫-4H -環戊并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基酯為起始物質，與關於(1S ,2R ,3S ,5R )-5-(4-胺基-1H -吡咯并[3,2-c ]吡啶-1-基)-3-(2-(2-胺基喹啉-7-基)乙基)-3-甲基環戊烷-1,2-二醇所描述類似地與7-溴-3-氯-5-氟-喹啉-2-胺(Q16 )反應而製備(1S ,2R ,3S ,5R )-5-(4-胺基-1H -吡咯并[3,2-c ]吡啶-1-基)-3-(2-(2-胺基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-3-甲基環戊烷-1,2-二醇。LCMS：(ESI)：RT =2.905 min，C24 H26 O2 N5 ClF之m/z 計算值470.17，[M+H]+ ，實驗值470.2。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ =8.18 (s, 1H), 7.54 (d,J =6.2 Hz, 1H), 7.29 (d,J =3.3 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.92 (dd,J =1.0, 10.9 Hz, 1H), 6.88 (d,J =6.3 Hz, 1H), 6.67 (d,J =3.2 Hz, 1H), 4.82-4.73 (m, 1H), 4.35 (t,J =6.9 Hz, 1H), 3.90 (d,J =6.3 Hz, 1H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.10 (dd,J =8.6, 13.1 Hz, 1H), 1.95-1.75 (m, 3H), 1.23 (s, 3H)。19 F NMR (376 MHz, CD3 OD) δ:  -125.76 (s, 1F)。 實例36 化合物40
Figure 02_image652
Figure 02_image654
在0℃下向(3aS,4S,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-乙烯基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-醇(7.4 g，40.17 mmol，1當量)於DMF (40 mL)中之溶液中添加NaH (3.21 g，80.33 mmol，純度60%，2.0當量)。在0℃下攪拌0.5 h後，添加PMB-Cl (11.32 g，72.30 mmol，9.85 mL，1.8當量)，且在25℃下攪拌混合物2 h。藉由TLC (PE:EtOAc=5:1)監測反應進程。完成後，藉由添加NH4 Cl (40 mL)將反應物淬滅，且隨後用EtOAc (3×100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水300 mL (3×100 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；120 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至10% EA/PE梯度，45 mL/min)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之(3aS,4S,6R,6aR)-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2,2-二甲基-6-乙烯基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯(7.6 g，24.97 mmol)。
向(3aS,4S,6R,6aR)-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2,2-二甲基-6-乙烯基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯(22.26 g，73.13 mmol，1當量)於THF (150 mL)及H2 O (150 mL)之混合溶劑中之溶液中添加K2 OsO4 (2.09 g，10.97 mmol，0.15當量)及NMO (17.13 g，146.26 mmol，2.0當量)。在25℃下攪拌混合物18 h。完成後，藉由添加飽和Na2 S2 O3 水溶液(100 mL)將反應物淬滅，且隨後用EtOAc (3×200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，DCM:MeOH=30:1至10:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之1-((3aR,4R,6S,6aS)-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)乙烷-1,2-二醇(24.3 g，71.81 mmol，產率98%)。LCMS：(ESI)：C18 H26 O6 Na之m/z 計算值361.17 [M+Na]+ ，實驗值361.1
向1-((3aR,4R,6S,6aS)-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)乙烷-1,2-二醇(24.3 g，71.81 mmol，1當量)於THF (50 mL)及H2 O (50 mL)中之混合物中添加NaIO4 (15.36 g，71.81 mmol，3.98 mL，1.0當量)。在25℃下攪拌混合物1 h。完成後，藉由添加水(50 mL)將混合物稀釋，且隨後用EtOAc (3×100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。減壓濃縮殘餘物，得到呈無色油狀物之(17.53 g，57.22 mmol，粗物質)。LCMS：(ESI)：C17 H24 O6 Na之m/z 計算值347.2 [M+H2 O+Na]+ ，實驗值347.0。
向(3aR,4S,6S,6aS)-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-甲醛(17.53 g，57.22 mmol，1當量)於二㗁烷(20 mL)中之溶液中添加KOH (2 M，57.22 mL，2當量)及HCHO (37.15 g，457.77 mmol，34.08 mL，37%水溶液，8當量)。在25℃下攪拌混合物2 h。將反應物用H2 O (30 mL)淬滅，且隨後用EtOAc (3×100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到粗(3aR,6S,6aS)-4-(羥甲基)-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-甲醛。
在0℃下向粗(3aR,6S,6aS)-4-(羥甲基)-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-甲醛於MeOH (20 mL)中之溶液中添加NaBH4 (6.49 g，171.66 mmol，3當量)，且在0℃下攪拌混合物1 h。藉由TLC (PE:EtOAc=0:1)監測反應進程。完成後，藉由飽和NH4 Cl溶液(30 mL)將反應物淬滅，且隨後用EtOAc (3×100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；120 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至79% EA/PE乙醚梯度，45 mL/min)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之((3aR,6S,6aS)-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4,4-二基)二甲醇(16 g，47.28 mmol，產率83%)。LCMS：(ESI)：C18 H26 O6 Na之m/z 計算值361.17 [M+ Na]+ ，實驗值361.0。
在0℃下向((3aR,6S,6aS)-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4,4-二基)二甲醇(16 g，47.28 mmol，1當量)於DCM (100 mL)中之混合物中添加TEA (47.84 g，472.82 mmol，65.81 mL，10當量)及TrtCl (15.82 g，56.74 mmol，1.2當量)。在25℃下攪拌混合物12 h。藉由TLC (PE:EtOAc=0:1及隨後甲苯:EA=5:1)監測反應進程。完成後，藉由添加HCl (4 M，15 mL)將反應物淬滅，且隨後用EtOAc (3×200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠急驟層析(ISCO®；220 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0-20% EA/PE梯度，65 mL/min)純化殘餘物，之後藉由矽膠急驟層析(ISCO®；120 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0-7% EA/甲苯乙醚梯度，45 mL/min)再純化，得到((3aR,4R,6S,6aS)-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2,2-二甲基-4-((三苯甲氧基)甲基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲醇(12.59 g，21.68 mmol，產率46%)及((3aR,4S,6S,6aS)-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2,2-二甲基-4-((三苯甲氧基)甲基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲醇(2.65 g，4.56 mmol，產率10%)。((3aR,4R,6S,6aS)-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2,2-二甲基-4-((三苯甲氧基)甲基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲醇：LCMS：(ESI)：C37 H40 O6 Na之m/z 計算值603.28 [M+Na]+ ，實驗值603.3。
向((3aR,4R,6S,6aS)-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2,2-二甲基-4-((三苯甲氧基)甲基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲醇(6.89 g，11.86 mmol，1當量)於EtOAc (60 mL)中之混合物中添加IBX (4.98 g，17.80 mmol，1.5當量)。在60℃下攪拌混合物12 h。藉由TLC (甲苯:EA=3:1)監測反應進程。完成後，將混合物過濾且減壓濃縮，得到呈無色油狀物之(3aR,4R,6S,6aS)-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2,2-二甲基-4-((三苯甲氧基)甲基)四氫-3aH-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-甲醛(7.18 g，粗物質)。粗物質不經進一步純化即用於下一步驟中。
在0℃下向溴化甲基三苯基鏻(24.27 g，67.95 mmol，5.5 當量)及THF (200 mL)之混合物中添加t-BuOK (6.93 g，61.78 mmol，5當量)。在0℃下攪拌混合物0.5 h，且隨後添加(3aR,4R,6S,6aS)-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2,2-二甲基-4-((三苯甲氧基)甲基)四氫-3aH-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-甲醛(7.15 g，12.36 mmol，1當量)。在25℃下攪拌混合物1 h。藉由TLC (PE:EtOAc=5:1)監測反應進程。完成後，藉由添加飽和NH4 Cl溶液(20 mL)將反應物淬滅，且隨後用EtOAc (3×100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；80 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0-10% EA/PE梯度，45 mL/min)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之(3aR,4R,6S,6aS)-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2,2-二甲基-4-((三苯甲氧基)甲基)-4-乙烯基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯(5.54 g，9.61 mmol，產率78%)。
向(3aR,4R,6S,6aS)-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2,2-二甲基-4-((三苯甲氧基)甲基)-4-乙烯基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯(5.54 g，9.61 mmol，1當量)於PBS緩衝液(pH=7.4，10 mL)及DCM (10 mL)之混合溶劑中之混合物中添加DDQ (6.54 g，28.82 mmol，3當量)。在25℃下攪拌混合物2 h。藉由TLC (PE:EtOAc=5:1)監測反應進程。完成後，藉由添加水(20 mL)將反應物淬滅，且隨後用EtOAc (3×100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；80 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0-25% EA/PE梯度，45 mL/min)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之(3aS,4S,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-6-乙烯基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-醇(3.97 g，7.65 mmol，產率80%，純度88%)。
在0℃下向(3aS,4S,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-6-乙烯基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-醇(1.95 g，4.34 mmol，1當量)於DCM (20 mL)及吡啶(1.37 g，17.35 mmol，1.40 mL，4當量)中之溶液中逐滴添加Tf2 O (1.84 g，6.51mmol, 1.07 mL，1.5當量)。在0℃下攪拌混合物1 h。藉由TLC (PE:EtOAc=5:1)監測反應進程。完成後，藉由添加冰水(20 mL)將反應物淬滅，且隨後用DCM (3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。減壓濃縮殘餘物，得到呈無色油狀物之(3aR,4S,6R,6aR)-三氟甲烷磺酸2,2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-6-乙烯基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基酯(2.43 g，粗物質)。
向(3aR,4S,6R,6aR)-三氟甲烷磺酸2,2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-6-乙烯基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基酯(4.2 g，7.14 mmol，1當量)於DMF (50 mL)中之溶液中添加4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(7-a) (2.05 g，10.70 mmol，1.5當量)之鉀鹽。在25℃下攪拌混合物12 h。完成後，將混合物用H2 O (50 mL)稀釋且用EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至10% EA/PE梯度，35 mL/min)純化殘餘物，得到呈白色固體之4-氯-7-((3aS,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-6-乙烯基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.98 g，3.01 mmol，產率44%，純度90%)。LCMS：(ESI)：C36 H35 ClN3 O3 之m/z 計算值592.23 [M+H]+ ，實驗值592.2。
向4-氯-7-((3aS,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-6-乙烯基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(500 mg，0.844 mmol，1當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加9-BBN二聚體(226.67 mg，1.86 mmol，2.2當量)。在50℃下於Ar下攪拌混合物2 h，且隨後冷卻至25℃。添加K3 PO4 (896.20 mg，4.22 mmol，5當量)於H2 O (1 mL)中之溶液，且攪拌混合物0.5 h。添加7-溴-3-氯-5-氟-喹啉-2-胺(Q16 ) (302.43 mg，1.10 mmol，1.3當量)及Pd(dppf)Cl2 (61.79 mg，84.44 μmol，0.1當量)，且在60℃下攪拌混合物12 h。藉由TLC (DCM:MeOH=10:1)監測反應進程。完成後，藉由添加水(20 mL)將反應物淬滅，且隨後用EtOAc (3×30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(60 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；24 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至48% EA/PE梯度，35 mL/min)純化殘餘物，得到呈黃色固體之3-氯-7-(2-((3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-4-((三苯甲氧基)甲基)四氫-3aH-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)乙基)-5-氟喹啉-2-胺(349 mg，0.450 mmol，產率50%)。LCMS：(ESI)：C45 H41 Cl2 FN5 O3 之m/z 計算值788.3 [M+H]+ ，實驗值788.3。
向3-氯-7-(2-((3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-4-((三苯甲氧基)甲基)四氫-3aH-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)乙基)-5-氟喹啉-2-胺(340 mg，0.431 mmol，1當量)於二㗁烷(4 mL)中之溶液中添加NH3 •H2 O (3.64 g，29.08 mmol，4 mL，純度28%，67.46當量)。在110℃下於30 mL密封管中攪拌混合物12 h。藉由TLC (DCM:MeOH=10:1)監測反應進程。完成後，將殘餘物用NH4 Cl (10 mL)稀釋且用EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；24 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至4% MeOH/DCM梯度，35 mL/min)純化殘餘物，得到呈白色固體之7-(2-((3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-胺基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-4-((三苯甲氧基)甲基)四氫-3aH-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)乙基)-3-氯-5-氟喹啉-2-胺(200 mg，0.247 μmol，產率57%，純度95%)。LCMS：(ESI)：C45 H43 ClFN6 O3 之m/z 計算值769.3 [M+H]+ ，實驗值769.3。
在25℃下攪拌7-(2-((3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-胺基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-4-((三苯甲氧基)甲基)四氫-3aH-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)乙基)-3-氯-5-氟喹啉-2-胺(200 mg，259.98 μmol，1當量)於HCl (4M，水溶液，1 mL)及THF (2 mL)中之溶液12 h。藉由TLC (DCM:MeOH=10:1)監測反應進程。完成後，減壓濃縮混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 80×40 mm×3 μm；移動相：[水(0.05%NH3 H2 O+10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：21%-45%，8min)純化殘餘物，得到呈白色固體之(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2-胺基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-胺基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-(羥甲基)環戊烷-1,2-二醇(40) (75 mg，154.03 μmol，產率59%，純度100%)。LCMS：(ESI)：C23 H25 ClFN6 O3 之m/z 計算值487.16。[M+H]+ ，實驗值487.3。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.19 (s, 1H), 8.13-8.00 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.24 (d,J= 3.5 Hz, 1H), 6.97 (br d,J= 10.6 Hz, 1H), 6.59 (d,J= 3.5 Hz, 1H), 5.06-4.99 (m, 1H), 4.67-4.62 (m, 1H), 4.03 (d,J= 5.5 Hz, 1H), 3.86 (br d,J= 11.2 Hz, 1H), 3.74 (br d,J= 11.2 Hz, 1H), 2.87 (dt,J= 5.4, 12.6 Hz, 1H), 2.81-2.66 (m, 1H), 2.17 (br dd,J= 9.2, 13.3 Hz, 1H), 2.07-1.83 (m, 3H)。19 F NMR (376 MHz, CD3 OD) δ:  -125.85 (s, 1F)。 實例37 化合物41
Figure 02_image656
獲得呈鹽酸鹽形式之(1S ,2R ,3S ,5R )-3-(2-(2-胺基-5,6-二氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-胺基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-7-基)-3-甲基環戊烷-1,2-二醇(41 )，且其係以7-((3aS ,4R ,6R ,6aR )-2,2,6-三甲基-6-乙烯基四氫-4H -環戊并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺(9A )為起始物質，與關於(1S ,2R ,3S ,5R )-3-(2-(2-胺基-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-胺基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-7-基)-3-甲基環戊烷-1,2-二醇所描述類似地與7-溴-5,6-二氟-喹啉-2-胺(Q21 )反應而製備。LCMS：(ESI)：C23 H25 F2 N6 O2 之m/z 計算值455.19 [M+H]+ ，實驗值455.2。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.45 (d,J =9.5 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.58 (d,J =3.7 Hz, 1H), 7.43 (br d,J =4.4 Hz, 1H), 7.13 (d,J =9.5 Hz, 1H), 6.92 (d,J =3.7 Hz, 1H), 5.06-5.20 (m, 1H), 4.55 (t,J =6.9 Hz, 1H), 3.97 (d,J =6.4 Hz, 1H), 2.85-3.09 (m, 2H), 1.97-2.16 (m, 2H), 1.81-1.96 (m, 2H), 1.26 (s, 3H)。19 F NMR (376 MHz, CDCl3 ) δ:  -147.26 (br d,J =19.1 Hz, 1 F), -148.94 (br d,J =19.8 Hz, 1 F)。 實例38 化合物42
Figure 02_image658
獲得呈鹽酸鹽形式之(1S ,2R ,3S ,5R )-3-(2-(2-胺基-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-胺基-7-氟-1H -吡咯并[3,2-c ]吡啶-1-基)-3-甲基環戊烷-1,2-二醇(42 )且其係以1-[(3aR ,4R ,6R ,6aS )-2,2,4-三甲基-4-乙烯基-3a,5,6,6a-四氫環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-6-基]-7-氟-吡咯并[3,2-c ]吡啶-4-胺(3Q )為起始物質，與關於(1S ,2R ,3S ,5R )-3-[2-(2-胺基-3-氯-5-氟-7-喹啉基)乙基]-5-(4-胺基-7-氟-吡咯并[3,2-c ]吡啶-1-基)-3-甲基-環戊烷-1,2-二醇鹽酸鹽所描述類似地與7-溴-3-氯-5-氟-喹啉-2-胺(Q16 )反應，得到呈灰白色固體之所要化合物(106 mg，0.199 mmol，95%)而製備。LCMS：(ESI)：RT =4.523 min，C24 H26 F2 O2 N5 之m/z 計算值454.2，[M+H]+ ，實驗值454.1。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.43 (d,J= 9.5Hz, 1H), 7.74 (d,J= 3.3 Hz, 1H),7.60 (d,J= 6.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H),7.24 (d,J= 10.6 Hz, 1H), 7.13 (dd,J= 2.0, 3.3 Hz, 1H), 7.06 (d,J= 9.5 Hz, 1H), 5.19-5.10 (m, 1H), 4.47 -4.39 (m, 1H), 3.93 (d,J= 6.4 Hz,1H), 2.99-2.79 (m, 2H), 2.16 (brdd,J= 8.4, 12.8 Hz, 1H), 1.95-1.79 (m, 3H), 1.23 (s, 3H)。 實例39 化合物43
Figure 02_image660
使用4-氯-3-氟-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶代替4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶，與關於(1S ,2R ,3S ,5R )-5-(4-胺基-1H -吡咯并[3,2-c ]吡啶-1-基)-3-(2-(2-胺基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-3-甲基環戊烷-1,2-二醇所描述類似地獲得(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2-胺基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-胺基-3-氟-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-3-甲基環戊烷-1,2-二醇(43 )。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 80×40 mm×3 μm；移動相：[水(0.05%NH3 H2 O+10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：36%-62%，8 min)純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體之(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2-胺基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-胺基-3-氟-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-3-甲基環戊烷-1,2-二醇(65 mg，0.132 mmol)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ =8.19 (s, 1H), 7.54 (d,J= 6.3 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.17 (d,J= 2.5 Hz, 1H), 6.93 (d,J= 10.8 Hz, 1H), 6.82 (dd,J= 2.5, 6.5 Hz, 1H), 4.73 (q,J= 8.8 Hz, 1H), 4.30-4.23 (m, 1H), 3.86 (d,J= 6.3 Hz, 1H), 2.89-2.71 (m, 2H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.93-1.73 (m, 3H), 1.22 (s, 3H)。19 F NMR (376 MHz, CD3 OD-d4 ) δ = -125.79 (s, 1F), -172.16 (s, 1F)。 實例40 化合物44及45
Figure 02_image662
Figure 02_image664
在-20℃下向3-氯-7-(2-((3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-4-((三苯甲氧基)甲基)四氫-3aH-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)乙基)-5-氟喹啉-2-胺(200 mg，0.254 mmol，1當量)於DCM (25 mL)中之溶液中添加含三乙基矽烷(3.64 g，31.30 mmol，5.00 mL，123.4當量)及TFA (770.00 mg，6.75 mmol，0.5 mL，26.63當量)之DCM (5 mL)。在-20℃下攪拌混合物5 min。完成後，將混合物用NH4 Cl (10 mL)稀釋且用EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析(ISCO®；24 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至4% MeOH/DCM，35 mL/min)純化，得到呈黃色固體之((3aR,4S,6R,6aS)-4-(2-(2-胺基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲醇(113 mg，0.207 mmol，產率82%)。LCMS：(ESI)：C26 H27 Cl2 FN5 O3 之m/z 計算值546.1 [M+H]+ ，實驗值546.1。
向((3aR,4S,6R,6aS)-4-(2-(2-胺基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲醇(146 mg，0.267 mmol，1當量)於DMSO (1 mL)中之溶液中添加IBX (149.6 mg，0.534 mmol，2當量)，且在25℃下攪拌混合物12 h。藉由TLC (DCM:MeOH=10:1)監測反應進程。完成後，將混合物用H2 O (10 mL)稀釋且用EtOAc (3×20 mL)萃取並減壓濃縮，得到呈無色油狀物之(3aR,4R,6R,6aS)-4-(2-(2-胺基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-甲醛(150 mg，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS：(ESI)：C26 H25 Cl2 FN5 O3 之m/z 計算值544.1。[M+H]+ ，實驗值544.1。
向(3aR,4R,6R,6aS)-4-(2-(2-胺基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-甲醛(100 mg，183.69 μmol，1當量)於EtOH (1.6 mL)及H2 O (0.2 mL)中之溶液中添加NaOAc (30.14 mg，367.37 μmol，2當量)及NH2 OH•HCl (25.53 mg，367.37 μmol，2當量)。在25℃下攪拌混合物3 h。藉由TLC (DCM:MeOH=10:1)監測反應進程。完成後，將混合物用NH4 Cl (10 mL)稀釋且用EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體之4-(2-(2-胺基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-甲醛肟(93 mg，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS：(ESI)：C26 H26 Cl2 FN6 O3 之m/z 計算值559.1。[M+H]+ ，實驗值559.2。
向4-(2-(2-胺基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-甲醛肟(80 mg，0.143 mmol，1當量)於CH3 CN (4 mL)中之溶液中添加CDI (115.9 mg，0.715 mmol，5當量)及Et3 N (72.4 mg，0.715 mmol，5當量)。在25℃下攪拌混合物4 h。藉由TLC (DCM:MeOH=10:1)監測反應進程。完成後，將殘餘物用H2 O (20 mL)稀釋且用EtOAc (3×30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(90 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至8% EA:PE梯度，20 mL/min)純化殘餘物，得到呈白色固體之(3aR,4S,6R,6aS)-4-(2-(2-胺基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-甲腈(61.4 mg，0.110 mmol，產率77%)。LCMS：(ESI)：C26 H24 N6 O2 Cl2 F之m/z 計算值541.1 [M+H]+ ，實驗值541.0。
於30 mL密封管中在110℃下攪拌(3aR,4S,6R,6aS)-4-(2-(2-胺基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-甲腈(85 mg，0.157 mmol，1當量)於二㗁烷(5 mL)及NH3 •H2 O (5 mL，25% wt)中之溶液12 h。完成後，濃縮混合物。將殘餘物用NaHCO3 (飽和水溶液，5 mL)稀釋且用EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析(ISCO®；25 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至4.7% EA:PE梯度，35 mL/min)純化，得到呈白色固體之(3aR,4S,6R,6aS)-4-(2-(2-胺基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-6-(4-胺基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-甲腈(66 mg，0.126 mmol，產率81%)。LCMS：(ESI)：C26 H26 ClFN7 O2 之m/z 計算值522.2 [M+H]+ ，實驗值522.1。
向(3aR,4S,6R,6aS)-4-(2-(2-胺基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-6-(4-胺基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-甲腈(66 mg，0.126 mmol，1當量)於THF (2 mL)中之溶液中添加4 M HCl (1 mL)。在25℃下攪拌混合物15 h。完成後，減壓濃縮混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 80×40 mm×3 μm；移動相：[水(0.05%NH3 H2 O+10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：21%-45%，8 min)純化殘餘物，得到(1S,2R,3S,4R)-1-(2-(2-胺基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-4-(4-胺基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二羥基環戊烷-1-甲腈(44 ) (32 mg，0.066 μmol，產率52%，純度99%)及(1R,2R,3S,4R)-1-(2-(2-胺基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-4-(4-胺基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二羥基環戊烷-1-甲醯胺(45 ) (5 mg，0.010 μmol，產率8%，純度98%)。
化合物 44 ：LCMS：(ESI)：C23 H22 ClFN7 O2 之m/z 計算值482.1。[M+H]+ ，實驗值482.2。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.20 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21 (d,J= 3.6 Hz, 1H), 6.97 (d,J= 10.8 Hz, 1H), 6.58 (d,J= 3.6 Hz, 1H), 5.07-4.99 (m, 1H), 4.64 (dd,J= 6.3, 13.5 Hz, 1H), 4.15 (d,J= 5.7 Hz, 1H), 3.10-2.91 (m, 2H), 2.72 (dd,J= 9.0, 13.6 Hz, 1H), 2.37 (dd,J= 10.3, 13.6 Hz, 1H), 2.32-2.23 (m, 2H)。19 F NMR (376 MHz, CD3 OD) δ:  -125.35 (s, 1F)。
化合物45 ：LCMS：(ESI)：C23 H24 ClFN7 O3 之m/z 計算值500.2。[M+H]+ ，實驗值500.2。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.19 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.21 (d,J= 3.5 Hz, 1H), 6.93 (d,J= 10.8 Hz, 1H), 6.59 (d,J= 3.5 Hz, 1H), 4.96-4.92 (m, 1H), 4.72 (dd,J= 4.9, 7.5 Hz, 1H), 4.19 (d,J= 4.6 Hz, 1H), 3.01 (dd,J= 9.9, 13.6 Hz, 1H), 2.81-2.65 (m, 2H), 2.32-2.22 (m, 2H), 2.06 (dd,J= 9.3, 13.6 Hz, 1H)。19 F NMR (376 MHz, CD3 OD) δ:  -125.75 (s, 1F)。 實例41 化合物46
Figure 02_image666
向7-((3aS,4R,6R,6aR)-2,2,6-三甲基-6-乙烯基四氫-4H-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(500 mg，1.59 mmol，1當量)於THF (4 mL)中之溶液中添加9-BBN二聚體(962.3 mg，3.98 mmol，2.5當量)。在50℃下於N2 下攪拌混合物2 h，且隨後冷卻至rt。添加K3 PO4 (1.69 g，7.95 mmol，5當量)於H2 O (2 mL)中之溶液。在rt下攪拌混合物0.5 h，且隨後添加溴乙烯(1 M，7 mL，4.40當量)及Pd(dppf)Cl2 (116.37 mg，0.159 mmol，0.1當量)。於N2 下在40℃下攪拌混合物16 h。隨後將混合物用鹽水(10 mL)稀釋且用EA (2×20 mL)萃取。將合併之有機層合併、經Na2 SO4 乾燥、過濾且濃縮，得到殘餘物，藉由製備型HPLC (40 g C-18管柱，梯度：0%至70% CH3 CN/水(1mL NH3 •H2 O/2L H2 O)，15 min，40 mL/min)純化，得到呈棕色固體之7-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(but-3-烯-1-基)-2,2,6-三甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(142.8 mg，0.417 mmol，產率26%)。LCMS：(ESI)：RT =5.117 min，C19 H27 O2 N4 之m/z 計算值343.2，[M+H]+ ，實驗值343.3。
向7-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(but-3-烯-1-基)-2,2,6-三甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(142.8 mg，0.417 mmol，1當量)於THF (4 mL)中之溶液中添加9-BBN二聚體(252.31 mg，1.04 mmol，2.5當量)。在50℃下於N2 下攪拌混合物2 h，且隨後冷卻至25℃。添加K3 PO4 (442.59 mg，2.09 mmol，5當量)於H2 O (0.4 mL)中之溶液，且隨後在rt下攪拌混合物0.5 h。添加6-溴-3-氯-吡啶-2-胺(103.8 mg，0.500 mmol，1.2當量)及Pd(dppf)Cl2 (30.5 mg，0.042 mmol，0.1當量)，且在60℃下攪拌混合物16 h。將混合物用水(5 mL)稀釋且用EA (3×10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL) (3×10 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且濃縮，得到7-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(4-(6-胺基-5-氯吡啶-2-基)丁基)-2,2,6-三甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(50.5 mg，純度70%，0.075 mmol，產率18%)。LCMS：(ESI)：RT =1.757 min，C24 H32 ClO2 N6 之m/z 計算值471.22，[M+H]+ ，實驗值471.3。
向7-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(4-(6-胺基-5-氯吡啶-2-基)丁基)-2,2,6-三甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(50.5 mg，純度70%，0.075 mmol，1當量)於THF (3 mL)中之溶液中添加HCl (4 M，1.5 mL)。在20℃下攪拌混合物12 h。完成後，減壓濃縮混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 80×40 mm×3 μm；移動相：[水(0.05%NH3 H2 O+10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：20%-50%，8 min)純化殘餘物，得到(1S,2R,3S,5R)-3-(4-(6-胺基-5-氯吡啶-2-基)丁基)-5-(4-胺基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基環戊烷-1,2-二醇(46 ) (9.0 mg，0.021 mmol，28%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.05 (s, 1H), 7.45 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.21 (d,J =3.5 Hz, 1H), 6.60 (d,J =3.5Hz, 1H), 6.51 (d,J =7.8 Hz, 1H), 5.01-4.93 (m, 1H), 4.45 (dd,J =6.3, 7.8 Hz, 1H), 3.80 (d,J =6.0 Hz, 1H), 2.64-2.57 (m, 2H), 1.98 (dd,J =8.8, 12.8 Hz, 1H), 1.77 (dd,J =10.8, 13.1 Hz, 1H), 1.68 (quin,J =7.3 Hz, 2H), 1.60-1.31 (m, 4H), 1.09 (s, 3H)。 實例42 化合物47
Figure 02_image668
向47-1 (177.5 mg，0.508 mmol，1當量)於THF (4 mL)中之溶液中添加9-BBN二聚體(313.6 mg，1.30 mmol，2.5當量)，且於N2 下在50℃下攪拌混合物2 h。將混合物冷卻至rt，且隨後添加K3 PO4 (550.1 mg，2.6 mmol，5當量)於H2 O (0.5 mL)中之溶液。在rt下攪拌0.5 h後，添加6-溴吡啶-2-胺(107.6 mg，0.622 mmol，1.2當量)及Pd(dppf)Cl2 (37.9 mg，0.052 mmol，0.1當量)，且於N2 下在60℃下攪拌混合物16 h。完成後，將混合物用鹽水(10 mL)稀釋且用EA (2×20 mL)萃取。將合併之有機層合併且經Na2 SO4 乾燥、過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (40 g C-18管柱，梯度：0%至70% CH3 CN/水(1mL NH3 •H2 O/2L H2 O)，15 min，40 mL/min)純化殘餘物，得到呈棕色固體之47-2 (85.4 mg，0.196 mmol，產率38%)。LCMS：(ESI)：RT =1.553 min，C24 H33 O2 N6 之m/z 計算值437.26，[M+H]+ ，實驗值437.2。
向47-2 (85.4 mg，0.196 mmol，1當量)於THF (3 mL)中之溶液中添加HCl (水溶液，4 M，1.5 mL)，且在20℃下攪拌混合物12 h。完成後，減壓濃縮混合物，得到殘餘物，藉由製備型HPLC (管柱：Venusil ASB Phenyl 150×30 mm×5 μm；移動相：[水(0.05%HCl)-ACN]；B%：9%-39%，9 min)純化，得到呈鹽酸鹽形式之47 ((54.4 mg，0.115 mmol，產率59%)。LCMS：(ESI)：RT =3.688 min，C21 H29 N6 O2 之m/z 計算值397.23，[M+H]+ ，實驗值397.3。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.25 (s, 1H), 7.84 (dd,J= 7.3, 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d,J= 3.5 Hz, 1H), 6.92 (d,J= 3.5 Hz, 1H), 6.84 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d,J= 7.3 Hz, 1H), 5.14-5.05 (m, 1H), 4.55-4.48 (m, 1H), 3.84 (d,J= 6.0 Hz, 1H), 2.80 (br t,J= 7.8 Hz, 2H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.66-1.38 (m, 4H), 1.11 (s, 3H)。 實例43 化合物48
Figure 02_image670
在0℃下向7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺(48-1 ) (5.5 g，25.82 mmol，1當量)於DMF (50 mL)中之溶液中添加NaH (2.58 g，64.54 mmol，純度60%，2.5當量)，且在0℃下攪拌混合物0.5 h。添加2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-矽烷(9.04 g，54.22 mmol，9.60 mL，2.1當量)，且在25℃下攪拌混合物5 h。完成後，藉由飽和NH4 Cl水溶液(50 mL)將反應物淬滅且用EA (2×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至2% EA/PE梯度，40 mL/min)純化，得到呈無色油狀物之48-2 (7.6 g，15.90 mmol，產率61%)。LCMS：(ESI)：C18 H34 BrN4 O2 Si2 之m/z 計算值473.13 [M+H]+ ，實驗值473.2。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ:  8.09 (s, 1H), 7.08 (d,J =4.8 Hz, 1H), 6.77 (d,J =4.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 4H), 3.70-3.65 (m, 4H), 1.02-0.95 (m, 4H), 0.02-0.00 (m, 18H)。
在-20℃下將氯(異丙基)鎂氯化鋰(1.3 M ，5.88 mL於THF中，3當量)逐滴添加至48-2 (3.62 g，7.64 mmol，3當量)於THF (5 mL)中之溶液中。將混合物在-20℃下攪拌10 min，隨後升溫至0℃。在0℃下攪拌混合物1 h，且在-20℃下逐滴添加48-3 (500 mg，2.55 mmol，1當量)於THF (7 mL)中之溶液。在0℃下攪拌混合物1 h。完成後，藉由飽和NH4 Cl溶液(15 mL)將反應物淬滅且用EA (2×20 mL)萃取。將合併之有機層用水及鹽水(20 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至10% EA/PE梯度，30 mL/min)純化，得到呈黃色油狀物之48-4 (967 mg，純度94%，1.54 mmol，產率60%)。LCMS：(ESI)：C29 H51 N4 O5 Si2 之m/z 計算值591.33 [M+H]+ ，實驗值591.4。
於N2 下在50℃下攪拌48-4 (470 mg，0.795 mmol，1當量)及9-BBN二聚體(481.2 mg，1.99 mmol，2.5當量)於THF (10 mL)中之混合物2 h。將混合物冷卻至rt，且添加K3 PO4 (844.2 mg，3.98 mmol，5當量)於H2 O (1 mL)中之溶液。攪拌混合物0.5 h。添加Q5 (212.9 mg，0.954 mmol，1.2當量)及Pd(dppf)Cl2 (58.20 mg，0.080 mmol，0.1當量)。於N2 下在70℃下攪拌混合物12 h。將混合物用鹽水(10 mL)稀釋且用EA (2×10 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，PE:EA (3:1至1:1)至(DCM:MeOH 30:1至20:1))純化殘餘物，得到呈黃色固體之48-5 (508 mg，0.580 mmol，產率72%)。LCMS：(ESI)：C38 H59 N6 O5 Si2 之m/z 計算值735.4 [M+H]+ ，實驗值735.5。
在0℃下向48-5 (350 mg，0.476 mmol，1當量)於DCM (8.5 mL)中之溶液中添加DAST (383.8 mg，2.38 mmol，314 μL，5當量)。在0℃下攪拌混合物1 h。將混合物過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，DCM:MeOH (50:1至20:1))純化殘餘物，得到呈白色固體之48-6 (313 mg，0.393 mmol，產率82%)。LCMS：(ESI)：C38 H57 N6 O4 Si2 之m/z 計算值717.39 [M+H]+ ，實驗值717.4。
向48-6 (313 mg，0.393 mmol，1當量)於THF (8.5 mL)中之溶液中添加HCl (水溶液，4 M，4 mL)。在25℃下攪拌混合物3.5 h。將混合物過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。向殘餘物於t-BuOH (7 mL)及H2 O (3 mL)之混合溶劑中之溶液中添加PPTS (700.71 mg，2.79 mmol，5當量)。將混合物在50℃下攪拌12 h，且隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 80×40 mm×3 μm；移動相：[水(0.05% NH3 H2 O+10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：17%-47%，8min)純化殘餘物，得到呈白色固體之48-7 (57 mg，0.133 mmol，產率34%)。LCMS：(ESI)：C23 H23 N6 O2 之m/z 計算值417.2 [M+H]+ ，實驗值417.3。
在rt下於H2 (1 atm)下氫化48-7 (48 mg 0.115 mmol，1當量)及PtO2 (250 mg，1.10 mmol，9.55當量)於THF (10 mL)中之混合物12 h。經由矽藻土墊過濾混合物。減壓濃縮濾液，得到殘餘物，藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 80×40 mm×3 μm；移動相：[水(0.05% NH3 H2 O+10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：24%-38%，8min)純化，得到呈白色固體之48 (10 mg，0.0236 mmol，產率20.5%，純度98.88%)。LCMS：(ESI)：C23 H27 N6 O2 之m/z 計算值419.21 [M+H]+ ，實驗值419.3。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  7.90 (d,J =8.8Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.56 (d,J =8.3Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.12 (dd,J =1.5, 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d,J =4.5Hz, 1H), 6.76 (d,J =8.8 Hz, 1H),6.55 (d,J =4.5 Hz, 1H), 4.46-4.41(m, 1H), 3.86 (d,J =6.0 Hz, 1H),3.78-3.70 (m, 1H), 2.88-2.69 (m,2H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.89-1.66 (m, 3H), 1.23 (s, 3H)。 實例44 化合物49
Figure 02_image672
向3Q (100 mg，0.302 mmol，1當量)於THF (5 mL)中之混合物中添加9-BBN二聚體(160.7 mg，0.664 mmol，2.2當量)。在50℃下攪拌混合物1 h，且隨後冷卻至rt。添加K3 PO4 (320.3 mg，1.51 mmol，5當量)於H2 O (0.5 mL)中之溶液，且在rt下攪拌混合物0.2 h。隨後添加7-溴-3-氯-喹啉-2-胺Q8 (93.3 mg，0.362 mmol，1.2當量)及Pd(dppf)Cl2 (22.08 mg，0.030 mmol，0.1當量)。在60℃下攪拌混合物8 h。完成後，將混合物用鹽水(10 mL)稀釋且用EA (3×20 mL)萃取。將分離之有機層合併、經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (40 g C-18管柱層析(0%至65% CH3 CN/H2 O (1mL NH3 •H2 O/2L H2 O)，40 mL/min)純化殘餘物，得到呈棕色固體之49-2 (55 mg，0.105 mmol，產率35%，純度97.4%)。LCMS：(ESI)：C27 H30 ClFN5 O2 之m/z 計算值510.20 [M+H]+ ，實驗值510.3。
向49-2 (55 mg，0.105 mmol，1當量)於THF (3 mL)中之溶液中添加HCl (4 M，2 mL)。在rt下攪拌混合物6 h。完成後，減壓濃縮混合物，得到殘餘物，藉由兩次製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 80×40 mm×3 μm；移動相：[水(0.05% NH3 H2 O+10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：32%-52%，8 min)純化，得到呈白色固體之49 (28 mg，0.0593 mmol，產率56%，純度99.49%)。LCMS：(ESI)：C24 H26 ClFN5 O2 之m/z 計算值470.17 [M+H]+ ，實驗值470.1。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.06 (s, 1H), 7.56 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.42 (d,J =5.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (d,J =3.3 Hz, 1H), 7.17 (dd,J =1.5, 8.3 Hz, 1H), 6.73-6.68 (m, 1H), 5.11-5.00 (m, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 3.91 (d,J =6.5 Hz, 1H), 2.90-2.69 (m, 2H), 2.11 (dd,J =8.3, 12.8 Hz, 1H), 1.93-1.73 (m, 3H), 1.22 (s, 3H)。 實例45 化合物50
Figure 02_image674
向3Q (100 mg，0.302 mmol，1當量)於THF (5 mL)中之溶液中添加9-BBN二聚體(160.7 mg，0.664 mmol，2.2當量)。在50℃下攪拌混合物1 h，且冷卻至rt。添加K3 PO4 (320.3 mg，1.51 mmol，5當量)於H2 O (0.5 mL)中之溶液，且在rt下攪拌混合物0.2 h。隨後添加3-溴-7-碘-喹啉-2-胺(Q1 ) (126.4 mg，0.362 mmol，1.2當量)及Pd(dppf)Cl2 (22.1 mg，0.030 mmol，0.1當量)。在50℃下攪拌混合物3 h。完成後，將混合物用鹽水(10 mL)稀釋且用EA (3×20 mL)萃取。將分離之有機層合併、經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到殘餘物，藉由管柱層析(100-200目，SiO2 ，CH2 Cl2 /MeOH (100:1至10:1)，溶離1 L)純化，得到呈棕色固體之50-2 (160 mg，0.212 mmol，純度73.4%，產率70%)。LCMS：(ESI)：C27 H30 BrFN5 O2 之m/z 計算值554.15 [M+H]+ ，實驗值556.1。
向50-2 (160 mg，0.212 mmol，1當量)於THF (4 mL)中之溶液中添加HCl (4 M，2 mL)。在rt下攪拌混合物8 h。完成後，減壓濃縮混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (酸性條件，管柱：Agela ASB 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(0.05%HCl)-ACN]；B%：12%-42%，9min)及隨後(鹼性條件：管柱：Phenomenex Gemini-NX 80×40 mm×3 μm；移動相[水(0.05%NH3 H2 O+10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：30%-60%，8min)純化殘餘物，得到呈白色固體之50 (25 mg，0.0484 mmol，產率23%，純度99.66%)。LCMS：(ESI)：C24 H26 BrFN5 O2 之m/z 計算值516.12 [M+H]+ ，實驗值516.1。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.25 (s, 1H), 7.55 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.42 (d,J =5.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (d,J =3.3 Hz, 1H), 7.17 (dd,J =1.5, 8.3 Hz, 1H), 6.73-6.67 (m, 1H), 5.12-5.01 (m, 1H), 4.45-4.39 (m, 1H), 3.91 (d,J =6.3 Hz, 1H), 2.90-2.69 (m, 2H), 2.11 (dd,J =8.8, 12.5 Hz, 1H), 1.93-1.72 (m, 3H), 1.22 (s, 3H)。19 F NMR (376 MHz, CD3 OD) δ:  -161.68 (br s, 1F)。 實例46 化合物51
Figure 02_image676
在0℃下向PPh3 CH3 Br (255.91 mg，716.38 μmol，5.2當量)於THF (3 mL)中之混合物中添加t-BuOK (77.29 mg，688.83 μmol，5當量)，且在25℃下攪拌混合物0.5 h。添加化合物51-1 (75 mg，137.77 μmol，1當量)，且在25℃下攪拌混合物1.5 h。完成後，藉由在0℃下添加NH4 Cl (10 mL)淬滅反應物。隨後用EtOAc (3×20 mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(3×20 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；20 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至1.9% MeOH/DCM，30 mL/min)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之51-2 (38 mg，64.45 μmol，產率46.78%，純度88%)。LCMS：(ESI)：C27 H27 Cl2 FN5 O2 之m/z 計算值542.1。[M+H]+ ，實驗值542.1。
在110℃下於30 mL密封管中攪拌51-2 (38 mg，70.05 μmol，1當量)於二㗁烷(1 mL)及NH3 •H2 O (4.55 g，32.46 mmol，5 mL，25%水溶液，206.74當量)中之溶液24 h。完成後，藉由添加NaHCO3 (飽和水溶液，5 mL)淬滅反應物。用EtOAc (3×20 mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(3×20 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；25 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至3.1% MeOH/DCM梯度，30 mL/min)純化殘餘物，得到呈白色固體之51-3 (26 mg，46.73 μmol，產率66.71%，純度94%)。LCMS：(ESI)：C27 H29 ClFN6 O2 之m/z 計算值523.2 [M+H]+ ，實驗值523.1。
向51-3 (26 mg，49.71 μmol，1當量)於THF (1 mL)中之溶液中添加HCl (4 M，水溶液，1 mL)，且在25℃下攪拌混合物12 h。完成後，減壓濃縮混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 80×40 mm×3 μm；移動相：[水(0.05% NH3 H2 O+10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：21%-45%，8min)純化殘餘物，得到呈白色固體之51 (15 mg，31.06 μmol，產率62.48%，純度100%)。LCMS：(ESI)：C24 H25 ClFN6 O2 之m/z 計算值483.2。[M+H]+ ，實驗值483.3。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.18 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.23 (d,J =3.5 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.89 (d,J =10.8 Hz, 1H), 6.59 (d,J =3.5 Hz, 1H), 6.13 (dd,J =11.0, 17.8 Hz, 1H), 5.42-5.22 (m, 2H), 5.03-4.92 (m, 1H), 4.60 (d,J =6.5 Hz, 1H), 4.02 (d,J =6.0 Hz, 1H), 2.81-2.61 (m, 2H), 2.57 (dd,J =9.0, 13.3 Hz, 1H), 2.11-1.92 (m, 3H)。19 F NMR (376 MHz, CD3 OD) δ:  -125.86 (s, 1F)。 實例47 化合物52
Figure 02_image678
向52-1 (75 mg，137.77 μmol，1當量)於CH3 CN (3 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (38.08 mg，275.53 μmol，2當量)及1-重氮-1-二甲氧基磷醯基-丙-2-酮(52.93 mg，275.53 μmol，2當量)。在25℃下攪拌混合物12 h。完成後，藉由添加NH4 Cl (飽和水溶液，10 mL)淬滅反應物。用EtOAc (3×20 mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(3×20 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；20 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至2.1% MeOH/DCM，30 mL/min)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之52-2 (41 mg，72.07 μmol，產率52.32%，純度95%)。LCMS：(ESI)：C27 H25 Cl2 FN5 O2 之m/z 計算值540.1。[M+H]+ ，實驗值540.0。
於30 mL密封管中在110℃下攪拌52-2 (40 mg，74.02 μmol，1當量)於二㗁烷(4 mL)及NH3 •H2 O (3.64 g，25.97 mmol，4 mL，純度25%，206.74當量)中之溶液24 h。完成後，藉由添加NaHCO3 (飽和水溶液，5 mL)淬滅反應物。用EtOAc (3×20 mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(3×20 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；25 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至2.8% MeOH/DCM梯度，30 mL/min)純化殘餘物，得到呈白色固體之52-3 (10 mg，18.43 μmol，產率24.90%，純度96%)。LCMS：(ESI)：C27 H27 ClFN6 O2 之m/z 計算值521.2 [M+H]+ ，實驗值521.2。
在25℃下攪拌52-3 (10 mg，18.50 μmol，1當量)於HCl (4 M水溶液，1 mL)及THF (1 mL)中之溶液12 h。完成後，減壓濃縮混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 80×40 mm×3 μm；移動相：[水(0.05% NH3 H2 O+10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：21%-45%，8min)純化殘餘物，得到呈白色固體之52 (5 mg，10.40 μmol，產率56.19%，純度100%)。LCMS：(ESI)：C24 H23 ClFN6 O2 之m/z 計算值481.2。[M+H]+ ，實驗值481.2。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.19 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.21 (d,J =3.8 Hz, 1H), 6.93 (d,J =10.0 Hz, 1H), 6.59 (d,J =3.5 Hz, 1H), 5.17-5.04 (m, 1H), 4.55 (t,J =6.8 Hz, 1H), 4.00 (d,J =6.8 Hz, 1H), 3.17-3.01 (m, 1H), 2.93 (dt,J =4.8, 12.7 Hz, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.46 (dd,J =8.3, 12.8 Hz, 1H), 2.23-2.09 (m, 2H), 2.08-1.97 (m, 1H)。19 F NMR (376 MHz, CD3 OD) δ:  -125.74 (s, 1F)。 實例48 化合物53
Figure 02_image680
向53-1 (1 g，5.04 mmol，1當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加Tf2 O (2.13 g，7.57 mmol，1.25 mL，1.5當量)及吡啶(1.60 g，20.18 mmol，1.63 mL，4當量)。在0℃下攪拌混合物1 h。完成後，將反應物在0℃下用H2 O (10 mL)淬滅，隨後用DCM (10 mL)萃取。用DCM (3×20 mL)萃取水相。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到呈棕色油狀物之53-2 (1.8 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
向2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(S4) (1.5 g，7.98 mmol，1.46當量)於DMF (5 mL)中之溶液中添加t-BuOK (832.57 mg，7.42 mmol，1.36當量)。在15℃下攪拌混合物1 h。在0℃下添加化合物53-2 (1.8 g，5.45 mmol，1當量)，且於N2 下在15℃下攪拌混合物48 h。完成後，將反應物分配於DCM (20 mL)與鹽水(20 mL)之間。用DCM (3×30 mL)萃取水相。將有機層合併、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至12%乙酸乙酯/石油醚梯度，35 mL/min)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之53-3 (0.51 g，1.29 mmol，產率25.6%，純度93.173%)。LCMS：(ESI)：C17 H20 Cl2 N3 O2 之m/z 計算值368.09 [M+H]+ ，實驗值369.9。
在100℃下於100 mL密封管中攪拌53-3 (510 mg，1.38 mmol，1當量)於含飽和NH3 •H2 O (9.10 g，64.91 mmol，10 mL，純度25%，46.95當量)之二㗁烷(10 mL)中之溶液48 h。完成後，將反應物分配於EA (30 mL)與鹽水(30 mL)之間。分離有機相，且用EA (3×30 mL)萃取水相。將有機層合併且經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到呈黃色油狀物之粗53-4 (470 mg，1.29 mmol，產率93.5%，純度95.419%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS：(ESI)：C17 H22 ClN4 O2 之m/z 計算值349.14 [M+H]+ ，實驗值349.1。
向53-4 (157.20 mg，0.430 mmol，1當量)於THF (4 mL)中之混合物中添加9-BBN二聚體(228.95 mg，0.946 mmol，2.2當量)。在50℃下攪拌混合物1 h，且隨後冷卻至10℃。添加K3 PO4 (456.39 mg，2.15 mmol，5當量)於H2 O (0.5 mL)中之溶液，且在10℃下攪拌混合物0.2 h。添加Q16 (142.16 mg，0.516 mmol，1.2當量)及Pd(dppf)Cl2 (31.46 mg，0.043 mmol，0.1當量)，且於Ar下在55℃下攪拌混合物2 h。將混合物分配於EA (20 mL)與水(10 mL)之間。用EA (3×20 mL)萃取水相。將有機層合併且用鹽水(30 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯(1:1)，隨後DCM:MeOH(20:1))純化殘餘物，得到呈黃色固體之53-5 (300 mg，0.350 mmol，產率77%，純度63.729%)。LCMS：(ESI)：C26 H28 Cl2 FN6 O2 之m/z 計算值545.16 [M+H]+ ，實驗值545.1。
向53-5 (300 mg，0.350 mmol，純度63.729%，1當量)於THF (4 mL)中之溶液中添加HCl (4 M水溶液，2 mL，22.82當量)。將混合物在15℃下攪拌4 h，且隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 80×40 mm×3 μm；移動相：[水(0.05% NH3 H2 O + 10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：34%-59%，8 min)純化殘餘物，得到呈灰白色固體之53 (77 mg，0.150 mmol，產率42.88%，純度98.64%)。LCMS：(ESI)：C23 H24 Cl2 FN6 O2 之m/z 計算值527.12 [M+Na]+ ，實驗值527.1。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.19 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.18 (d,J= 3.7 Hz, 1H), 6.94 (dd,J= 1.1, 10.9 Hz, 1H), 6.56 (d,J= 3.6 Hz, 1H), 4.97-4.91 (m, 1H), 4.58-4.48 (m, 1H), 3.93 (d,J= 6.3 Hz, 1H), 2.92-2.71 (m, 2H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.93-1.79 (m, 2H), 1.23 (s, 3H)。19 F NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  -125.87。 實例49 化合物54
Figure 02_image682
向53-4 (142 mg，0.388 mmol，1當量)於THF (4 mL)中之混合物中添加9-BBN二聚體(206.82 mg，0.855 mmol，2.2當量)。在50℃下攪拌混合物1 h，且隨後冷卻至10℃。添加K3 PO4 (412.26 mg，1.94 mmol，5當量)於H2 O (0.5 mL)中之溶液，且在10℃下攪拌混合物0.2 h。添加Q1 (162.66 mg，0.466 mmol，1.2當量)及Pd(dppf)Cl2 (28.42 mg，0.0388 mmol，0.1當量)，且於Ar下在55℃下攪拌混合物2 h。將混合物分配於EA (20 mL)與水(10 mL)之間。用EA (3×20 mL)萃取水相。將有機層合併、用鹽水(30 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯(2:1)，隨後DCM:MeOH(20:1))純化殘餘物，得到呈黃色固體之54-1 (270 mg，0.307 mmol，產率79%，純度65%)。LCMS：(ESI)：C26 H29 BrClN6 O2 之m/z 計算值571.11 [M+H]+ ，實驗值573.0。
向54-1 (270 mg，0.307 mmol，純度65%，1當量)於THF (4 mL)中之溶液中添加HCl (4 M水溶液，2 mL，22.82當量)，且在15℃下攪拌混合物4 h。減壓濃縮混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 80×40 mm×3 μm；移動相：[水(0.05% NH3 H2 O + 10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：32%-56%，8 min)純化殘餘物，得到呈白色固體之54 (70 mg，0.132 mmol，產率43%，純度100%)。LCMS：(ESI)：C23 H25 BrClN6 O2 之m/z 計算值531.08 [M+H]+ ，實驗值533.1。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.26 (s, 1H), 7.55 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.20 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 7.17 (d,J= 3.6 Hz, 1H), 6.56 (d,J= 3.6 Hz, 1H), 4.98-4.91 (m, 1H), 4.52 (t,J= 6.9 Hz, 1H), 3.93 (d,J= 6.2 Hz, 1H), 2.93-2.70 (m, 2H), 2.11-1.93 (m, 2H), 1.92-1.79 (m, 2H), 1.23 (s, 3H)。 實例50 化合物55
Figure 02_image684
於Ar下在50℃下攪拌55-1 (613 mg，1.04 mmol，1當量)及9-BBN二聚體(627 mg，2.59 mmol，2.5當量)於THF (10 mL)中之混合物2 h，且冷卻至rt。添加K3 PO4 (1.10 g，5.19 mmol，5當量)於H2 O (1 mL)中之溶液，且攪拌混合物0.5 h。添加Q9 (419 mg，1.24 mmol，1.2當量)及Pd(dppf)Cl2 (76 mg，0.103 mmol，0.1當量)，且將混合物用Ar (3×)吹掃且隨後於Ar下在70℃下攪拌12 h。藉由添加水(50 mL)將反應物淬滅且用EA (3×100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚: 乙酸乙酯=30:1至5:1)純化殘餘物，得到呈白色固體之55-2 (550 mg，608.80 μmol，產率59%，純度94%)。LCMS：(ESI)：C44 H69 N6 O7 Si2 之m/z 計算值849.47 [M+H]+ ，實驗值849.4。
在0℃下向55-2 (550 mg，647.66 μmol，1當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DAST (1.04 g，6.48 mmol，855.70 μL，10當量)，且在0℃下攪拌混合物2 h。藉由添加水(50 mL)將反應物淬滅且用EA (3×100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯=30:1至5:1)純化殘餘物，得到呈白色固體之55-3 (450 mg，498.08 μmol，產率76.90%，純度92%)。LCMS：(ESI)：C44 H66 N6 O6 Si2 Na之m/z 計算值853.46 [M+Na]+ ，實驗值853.4。
向55-3 (440 mg，529.36 μmol，1當量)於THF (8 mL)中之溶液中was addedHCl (4 M，4 mL)，且在25℃下攪拌混合物5 h。完成後，減壓濃縮混合物，得到殘餘物。將殘餘物溶解於t-BuOH (8 mL)及H2 O (4 mL)之混合溶劑中，且添加PPTS (664.15 mg，2.64 mmol，5當量)。在50℃下攪拌混合物3 h。減壓濃縮混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 80×40 mm×3 μm；移動相：[水(0.05% NH3 H2 O + 10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：17%-47%，8 min)純化殘餘物，得到呈白色固體之55-4 (200 mg，373.15 mmol，產率71%，純度99%)。LCMS：(ESI)：C29 H35 N6 O4 之m/z 計算值531.26 [M+H]+ ，實驗值531.4。
向55-4 (175 mg，329.80 μmol，1當量)於THF (30 mL)中之溶液中添加PtO2 (875 mg，3.85 mmol，11.68當量)，且在H2 (15 psi)氛圍下在25℃下攪拌混合物18 h。經由矽藻土墊過濾混合物以移除PtO2 。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由SFC (管柱：Chiralcel OJ-3 100¡Á4.6mm I.D.，3 μm；移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)；無梯度：40% B；流動速率：2.8mL/min；管柱溫度：35℃；ABPR：1500psi)純化殘餘物，得到呈白色固體之55 (70 mg，128.79 μmol，產率39%，純度98%)。LCMS：(ESI)：C29 H37 N6 O4 之m/z 計算值533.28 [M+H]+ ，實驗值533.4。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ:  10.33 (s, 1H), 8.24 (d,J= 9.0 Hz, 1H), 7.99 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.53 (s, 3H), 7.32 (br d,J= 8.2 Hz, 1H), 6.81 (d,J= 4.4 Hz, 1H), 6.51 (d,J= 4.2 Hz, 1H), 4.69 (br d,J= 5.7 Hz, 1H), 4.41 (br d,J= 5.3 Hz, 1H),4.29 (br d,J= 6.8 Hz, 1H), 4.11 (t,J= 6.6 Hz, 2H), 3.72 (br t,J= 5.5 Hz, 1H), 3.61 (br d,J= 9.3 Hz, 1H), 2.80 (br dd,J= 4.4, 12.3Hz, 1H), 2.75-2.67 (m, 1H), 1.93 (br dd,J= 8.7, 12.7 Hz, 1H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.68-1.56 (m, 3H), 1.50 (br t,J= 11.8 Hz, 1H), 1.38-1.31 (m, 4H), 1.12 (s, 3H), 0.92-0.87 (m, 3H)。 實例51 化合物56
Figure 02_image686
Figure 02_image688
向56-1 (5 g，36.73 mmol，1當量)於DMF (50 mL)中之溶液中添加NIS (10.74 g，47.76 mmol，1.3當量)，且在40℃下攪拌混合物3.5 h。將混合物倒入水(200 mL)中且過濾，得到殘餘物。用水(50 mL×2)濕磨殘餘物，得到呈棕色固體之56-2 (6.49 g，23.78 mmol，產率64%，純度96%)。LCMS：(ESI)：C5 H4 IN4 O之m/z 計算值262.94 [M+H]+ ，實驗值262.9。
在105℃下攪拌56-2 (6.49 g，24.77 mmol，1當量)、POCl3 (83.73 g，546.07 mmol，50.75 mL，22.05當量)及DMAP (9.08 g，74.31 mmol，3當量)之溶液2 h。減壓濃縮混合物，得到呈棕色固體之56-2a (15 g，粗物質)。在0℃下向56-2a (7.5 g，26.74 mmol，1當量)於DCM (80 mL)中之溶液中逐滴添加N-甲基苯胺(11.46 g，106.97 mmol，11.61 mL，4當量)，之後添加TEA (16.24 g，160.45 mmol，22.33 mL，6當量)。在25℃下攪拌混合物12 h。將混合物用H2 O (50 mL)稀釋且用DCM (2×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；120 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至20%乙酸乙酯/石油醚梯度，50 mL/min)純化殘餘物，得到呈白色固體之56-3 (6.68 g，18.83 mmol，產率76%，純度99%)(注意：進行56-2a 之 兩個平行反應，隨後合併以供純化)。LCMS：(ESI)：C12 H11 IN5 之m/z 計算值352.0 [M+H]+ ，實驗值351.9。
向56-3 (5.37 g，15.29 mmol，3當量)於THF (15 mL)中之溶液中逐滴添加i-PrMgCl•LiCl (1.3 M，12.94 mL，3.3當量)。將混合物在-20℃下攪拌10 min，升溫至0℃，且隨後在0℃下攪拌1 h。在-20℃下將56-4 (1 g，5.10 mmol，1當量)於THF (10 mL)中之溶液逐滴添加至混合物，且隨後在0℃下攪拌1小時20分鐘。將反應物用NH4 Cl溶液(30 mL)淬滅且用EA (2×30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟C-18管柱層析(40 g，0%至60% MeCN，0.5 mL NH3 •H2 O/1L H2 O，30 mL/min)純化殘餘物，得到呈白色固體之56-5 (1.01 g，2.30 mmol，產率45%)。LCMS：(ESI)：C23 H28 N5 O3 之m/z 計算值422.21 [M+H]+ ，實驗值422.1。
向56-5 (1.01 g，2.40 mmol，1當量)於THF (25 mL)中之溶液中添加9-BBN二聚體(1.45 g，5.99 mmol，2.5當量)。於N2 下在50℃下攪拌混合物2 h，且隨後冷卻至rt。添加K3 PO4 (2.54 g，11.98 mmol，5當量)於H2 O (2.5 mL)中之溶液，且在rt下攪拌混合物0.5 h。添加7-溴喹啉-2-胺Q5 (694.89 mg，3.12 mmol，1.3當量)及Pd(dppf)Cl2 (175.34 mg，0.239 mmol，0.1當量)，且在60℃下攪拌混合物12 h。將混合物用H2 O (20 mL)稀釋且用EA (2×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=2:1至1:1，至DCM:MeOH=100:1至20:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之56-6 (1 g，1.71 mmol，產率71%)。LCMS：(ESI)：C32 H36 N7 O3 之m/z 計算值566.28 [M+H]+ ，實驗值566.2。
在0℃下向56-6 (0.95 g，1.68 mmol，1當量)於DCM (15 mL)中之溶液中添加DAST (1.35 g，8.40 mmol，1.11 mL，5當量)，且在0℃下攪拌混合物0.5 h。藉由添加NaHCO3 溶液(10 mL)將反應物淬滅，用DCM (5 mL)稀釋且用DCM(2×10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，DCM:MeOH=100:1至20:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之56-7 (708 mg，1.27 mmol，產率75%，純度98%)。LCMS：(ESI)：C32 H34 N7 O2 之m/z 計算值548.27 [M+H]+ ，實驗值548.1。
向56-7 (708 mg，1.29 mmol，1當量)於二㗁烷(15 mL)中之溶液中添加NH3 •H2 O (13.65 g，97.37 mmol，15 mL，純度25%)，且在100℃下攪拌混合物24 h。減壓濃縮混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，DCM:MeOH=50:1至12:1)純化殘餘物，得到呈白色固體之56-8 (238 mg，483.78 μmol，產率37%，純度93%)。LCMS：(ESI)：C25 H28 N7 O2 之m/z 計算值458.22 [M+H]+ ，實驗值458.3。
向56-8 (228 mg，498.33 μmol，1當量)於THF (4 mL)中之溶液中添加HCl (4 M水溶液，2.00 mL)，且在25℃下攪拌混合物12 h。減壓濃縮混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 80×40 mm×3 μm；移動相：[水(0.05% NH3 H2 O+10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：40%-60%，8min)純化殘餘物，得到呈白色固體之56-9 (160 mg，375.60 μmol，產率75%，純度98%)。LCMS：(ESI)：C22 H24 N7 O2 之m/z 計算值418.19 [M+H]+ ，實驗值418.1。
向56-9 (30 mg，71.86 μmol，1當量)於THF (7.5 mL)及MeOH (1.5 mL)之混合溶劑中之溶液中添加PtO2 (150 mg，660.57 μmol，9.19當量)。使懸浮液脫氣/用H2 (3×)吹掃，且在H2 (15 Psi)氛圍下在25℃下攪拌4 h。經由矽藻土墊過濾混合物以移除PtO2 。減壓濃縮濾液，得到白色固體(30 mg，粗產物)。將粗產物與另一批次(25 mg規模)合併以供進行製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 80×40 mm×3 μm；移動相：[水(0.05% NH3 H2 O+10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：12%-42%，8min)，得到呈白色固體之56 (不純，10 mg，23.39 μmol，HPLC純度98.1%，NMR顯示雜質)，其係藉由LCMS、HPLC及1 H NMR進行確認。LCMS：(ESI)：C22 H26 N7 O2 之m/z 計算值420.2 [M+H]+ ，實驗值420.3。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.28 (d,J =9.3Hz, 1H), 8.01 (d,J =9.8 Hz, 2H), 7.79 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.42 (d,J =8.5 Hz, 1H), 6.99 (d,J =9.3 Hz, 1H), 4.30 (dd,J =6.3, 8.0Hz, 1H), 3.86 (d,J =6.0 Hz,1H), 3.44-3.36 (m, 1H), 2.97-2.80 (m, 2H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.89-1.74 (m, 3H), 1.22 (s, 3H)。
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm×30mm，10 μm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O ETOH]；B%：60%-60%，min)進一步純化不純的56 ，得到呈白色固體之56 (2 mg，4.57 μmol，產率19%，純度95.9%)，其係藉由LCMS、HPLC及1 H NMR確認。LCMS：(ESI)：C22 H26 N7 O2 之m/z 計算值420.2 [M+H]+ ，實驗值420.3。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.01 (s, s, 2H), 7.93 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.58 (d,J =8.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.16 (dd,J =1.5, 8.1 Hz, 1H), 6.78 (d,J =8.9 Hz, 1H), 4.30 (dd,J =6.1, 8.2 Hz, 1H), 3.85 (d,J =6.1 Hz, 1H), 3.40 (td,J =8.4, 11.1 Hz, 1H), 2.90-2.71 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.87-1.72 (m, 3H), 1.21 (s, 3H)。 實例52 化合物57
Figure 02_image690
向57-1 (500 mg，846.17 μmol，1當量)於THF (10 mL)中之混合物中添加9-BBN二聚體(512 mg，2.12 mmol，2.5當量)。在50℃下於N2 下攪拌混合物2 h，且隨後冷卻至25℃。添加K3 PO4 (898 mg，4.23 mmol，5當量)於H2 O (1 mL)中之溶液，且攪拌混合物0.5 h。添加Q16 (280 mg，1.02 mmol，1.2當量)及Pd(dppf)Cl2 (62 mg，0.084 mmol，0.1當量)，且用N2 (3×)吹掃混合物。在60℃下攪拌混合物12 h。將混合物用水(5 mL)稀釋且用EA (2×5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：5至20%乙酸乙酯/石油醚梯度，30 mL/min)純化殘餘物，得到呈黃色固體之57-2 (415 mg，519.60 μmol，產率61%，純度98.6%)。LCMS：(ESI)：C38 H57 ClFN6 O5 Si2 之m/z 計算值787.35 [M+H]+ ，實驗值787.1。
在0℃下向57-2 (415 mg，526.98 mmol，1當量)於DCM (7 mL)中之溶液中添加DAST (424.72 mg，2.63 mmol，348.13 μL，5當量)。在0℃下攪拌混合物1 h。將混合物用水(10 mL)稀釋且用DCM (2×5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至20%乙酸乙酯/石油醚梯度，30 mL/min)純化殘餘物，得到呈白色固體之57-3 (274 mg，341.84 μmol，產率64%，純度96%)。LCMS：(ESI)：C38 H54 ClFN6 O4 Si2 Na之m/z 計算值791.34 [M+Na]+ ，實驗值791.2。
向57-3 (207 mg，0.269 mmol，1當量)於THF (4 mL)中之溶液中添加HCl (水溶液，4 M，2 mL)。在25℃下攪拌混合物6 h。減壓濃縮混合物，得到殘餘物。將殘餘物溶解於t-BuOH (10 mL)及H2 O (5 mL)中，且添加PPTS (352.57 mg，1.40 mmol，5當量)。在50℃下攪拌混合物12 h。減壓濃縮混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟管柱(40 g C-18管柱，0%至60% MeCN/水(0.5 mL NH3 •H2 O/1L H2 O)，35 mL/min)純化殘餘物，得到呈白色固體之57-4 (85 mg，0.171 mmol，產率63%，純度94.8%)。LCMS：(ESI)：C23 H23 ClFN6 O2 之m/z 計算值469.15 [M+H]+ ，實驗值469.1。
向57-4 (30 mg，0.063 mmol，1當量)於MeOH (12 mL)中之溶液中添加克拉布特里催化劑(180.00 mg，223.63 μmol，3.5當量)。使懸浮液脫氣且用H2 (3×)吹掃。在H2 (15 Psi)下在25℃下攪拌混合物5 h。用TMT (1,3,5-三𠯤-2,4,6-三硫醇)處理混合物且隨後保持隔夜。將所得懸浮液過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC (SiO2 ，DCM:MeOH=7:1)純化殘餘物，得到糊漿(10 mg)，藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm×30 mm，10 μm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O IPA]；B%：60%-60%，min)進一步純化，得到呈黃色固體之不純的57 (8 mg，16.87 μmol，產率26%，純度99.29%，含有一些油脂)。將其與另一批次(7 mg不純的產物)合併且用EA (2×0.5 mL)及異丙基醚(0.5 mL)濕磨，得到呈白色固體之57 (10 mg，21.06 μmol，純度99.18%)。LCMS：(ESI)：C23 H25 ClFN6 O2 之m/z 計算值471.16 [M+H]+ ，實驗值471.2。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.17 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.87 (dd,J =1.3, 10.9 Hz, 1H), 6.84 (d,J =4.4 Hz, 1H), 6.54 (d,J =4.4 Hz, 1H), 4.44 (dd,J =6.3, 7.2 Hz, 1H), 3.85 (d,J =6.1 Hz, 1H), 3.78-3.67 (m, 1H), 2.87-2.67 (m, 2H), 2.03 (dd,J =8.9, 12.9 Hz, 1H), 1.87-1.68 (m, 3H), 1.21 (s, 3H)。 實例53 化合物58
Figure 02_image692
於N2 下在0℃下向58-1 (2 g，3.44 mmol，1當量)於THF (20 mL)中之溶液中分批添加NaH (826.50 mg，20.66 mmol，純度60%，6當量)。在0℃下攪拌混合物0.5 h。在0℃下逐滴添加MeI (8.18 g，57.63 mmol，3.59 mL，16.73當量)。在15℃下於N2 下攪拌混合物12 h。藉由在0℃下逐滴添加NH4 Cl (飽和水溶液，50 mL)將反應物淬滅且用EA (3×30 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱(PE:EA=100:0至5:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之58-2 (1.1 g，1.63 mmol，產率47%，純度88%)。LCMS：(ESI)：C38 H42 O6 Na之m/z 計算值617.30 [M+Na]+，實驗值617.1。
在0℃下向58-2 (0.8 g，1.18 mmol，純度88%，1當量)及Et3 SiH (1.38 g，11.84 mmol，1.89 mL，10當量)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TFA (539.89 mg，4.73 mmol，350.58 μL，4當量)。在0℃下攪拌混合物0.5 h。將反應物用飽和NaHCO3 溶液(30 mL)淬滅且用EA (3×30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(90 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；12 g CombiFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至50%乙酸乙酯/石油醚梯度，35 mL/min)純化殘餘物，得到呈無色糊漿之58-3 (0.31 g，0.859 mmol，純度97%，產率74%)。LCMS：(ESI)：C19 H28 O6 Na之m/z 計算值375.2，[M+Na]+ ，實驗值375.2。
向58-3 (0.31 g，0.859 mmol，1當量)於CH3 CN (60 mL)中之溶液中添加IBX (738.93 mg，2.64 mmol，3當量)。在60℃下攪拌混合物3 h。將混合物冷卻至10℃且用EA (100 mL)稀釋。過濾沈澱物以移除不可溶物質，且濃縮濾液，得到呈黃色膠狀物之58-4 (0.34 g，粗物質)。LCMS：(ESI)：C19 H30 O6 N之m/z 計算值368.2，[M+NH4 ]+ ，實驗值368.3。
向MePPh3 Br (980.18 mg，2.74 mmol，5當量)於THF (20 mL)中之溶液中添加t-BuOK (1 M於THF中，2.20 mL，4當量)，且在10℃下攪拌混合物0.5 h。添加58-4 (0.34 g，0.549 mmol，純度56.557%，1當量)於THF (10 mL)中之溶液。在10℃下攪拌混合物1 h。用飽和NH4 Cl (30 mL)淬滅反應物。將混合物用EA (3×30 mL)萃取且用鹽水(60 mL)洗滌。分離之有機層經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；25 g CombiFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至20%乙酸乙酯/石油醚梯度，35 mL/min)純化殘餘物，得到呈無色膠狀物之58-5 (210 mg，0.557 mmol，純度92.4%，經2個步驟之產率63%)。LCMS：(ESI)：C20 H32 O5 N之m/z 計算值366.2，[M+NH4 ]+ 實驗值366.3。
向58-5 (160 mg，0.424 mmol，純度92.4%，1當量)於DCM (6 mL)及H2 O (0.6 mL)之混合溶劑中之溶液中添加DDQ (192.64 mg，0.849 mmol，2當量)。在10℃下攪拌混合物18 h。將反應物用飽和NaHCO3 溶液(20 mL)淬滅，且隨後用EA (3×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(60 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到粗物質。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；25 g CombiFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至25%乙酸乙酯/石油醚梯度，35 mL/min)純化殘餘物，得到呈淡黃色膠狀物之58-6 (90 mg，0.394 mmol，產率93%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ:  5.83 (dd,J =11.0, 17.8 Hz, 1H), 5.20 (d,J =11.0 Hz, 1H), 5.09 (d,J =18.1 Hz, 1H), 4.54 (dd,J =0.9, 5.4 Hz, 1H), 4.50-4.44 (m, 1H), 4.05 (ddd,J =4.4, 6.0, 10.4 Hz, 1H), 3.58 (d,J =8.8 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.29 (d,J =8.8 Hz, 1H), 2.42 (d,J =10.0 Hz, 1H), 1.99 (dd,J =6.4, 12.2 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.47 (d,J =12.0 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H)。
在0℃下向58-6 (100 mg，0.438 mmol，1當量)及吡啶(138.6 mg，1.75 mmol，0.141 mL，4當量)於DCM (5 mL)中之溶液中逐滴添加Tf2 O (185.3 mg，0.657 mmol，0.108 mL，1.5 當量)。在0℃下攪拌混合物2 h。將反應物用H2 O (10 mL)淬滅，且隨後用DCM (3×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(60 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到呈棕色油狀物之58-7 (160 mg，粗物質，0.444 mmol)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ:  5.84 (dd,J =11.2, 17.9 Hz, 1H), 5.27 (d,J =11.0 Hz, 1H), 5.13 (d, =17.8 Hz, 1H), 4.96 (td,J =6.3, 10.8 Hz, 1H), 4.64 (t,J =5.4 Hz, 1H), 4.53 (d,J =5.0 Hz, 1H), 3.59 (d,J =8.8 Hz, 1H), 3.38-3.36 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.21 (dd,J =6.8, 12.3 Hz, 1H), 2.13-1.99 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.37 (s, 3H)。
向7a (127.7 mg，666 μmol，1.5 當量)於DMF (2 mL)中之溶液中添加58-7 (160 mg，0.444 mmol，1當量)於DMF (2mL)中之溶液。在10℃下攪拌混合物48 h。向混合物添加H2 O (10 mL)，且隨後用EA (3×10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；12 g CombiFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至10%乙酸乙酯/石油醚梯度，30 mL/min)純化殘餘物，得到呈無色膠狀物之58-8 (90 mg，0.242 mmol，純度97.9%，經2個步驟之產率55%)。LCMS：(ESI)：C18 H23 O3 N3 Cl之m/z 計算值364.1，[M+H]+ ，實驗值364.2。
向58-8 (46 mg，0.124 mmol，純度97.953%，1當量)於THF (3 mL)中之溶液中添加9-BBN二聚體(65.94 mg，0.272 mmol，2.2當量)。在50℃下攪拌混合物1.5 h，且隨後冷卻至10℃。添加K3 PO4 (131.44 mg，0.619 mmol，5當量)於H2 O (0.3 mL)中之溶液，且在10℃下攪拌混合物0.5 h。添加Q1 (51.86 mg，0.149 mmol，1.2當量)及Pd(dppf)Cl2 (9.06 mg，0.012 mmol，0.1當量)。用N2 (3×)使混合物脫氣且在50℃下攪拌2 h。將混合物用鹽水(10 mL)稀釋，且隨後用EA (3×10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；12 g CombiFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至50%乙酸乙酯/石油醚梯度，30 mL/min)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀物之58-9 (36 mg，0.058 mmol，產率47%，純度94.2%)。LCMS：(ESI)：C27 H30 BrClN5 O3 之m/z 計算值586.1，[M+2+H]+ ，實驗值588.1。
向58-9 (36 mg，0.058 mmol，純度94%，1當量)於二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加NH3 ·H2 O (4.55 g，32.46 mmol，5 mL，純度25%，561.78當量)。在100℃下於30 mL密封管中攪拌混合物48 h。將混合物用鹽水(10 mL)處理且用EA (3×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到呈棕色糊漿之58-10 (34 mg，0.050 mmol，產率87%，純度84%)。LCMS：(ESI)：C27 H32 O3 N6 Br之m/z 計算值567.2，[M+H]+ ，實驗值567.2。
向58-10 (34 mg，0.050 mmol，純度83.799%，1當量)於THF (4 mL)中之溶液中添加HCl (4 M水溶液，2 mL，159.34當量)。在10℃下攪拌混合物3 h。濃縮混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (鹼性條件；管柱：Phenomenex Gemini-NX 80×40 mm×3 μm；移動相：[水(0.05% NH3· H2 O + 10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：23%-49%，8 min)純化殘餘物，得到呈白色固體之58 (17 mg，0.032 mmol，產率64%，純度99.1%)。LCMS：(ESI)：C24 H28 O3 N6 Br之m/z 計算值527.1，[M+2+H]+ ，實驗值529.2。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.27 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.57 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.23 (d,J =3.8 Hz, 1H), 7.20 (d,J =8.3 Hz, 1H), 6.59 (d,J =3.5 Hz, 1H), 5.00 (q,J =9.5 Hz, 1H), 4.62 (dd,J =5.4, 8.9 Hz, 1H), 3.99 (d,J =5.3 Hz, 1H), 3.70 (d,J =9.0 Hz, 1H), 3.51 (d,J =9.3 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H),2.92-2.70 (m, 2H), 2.17 (dd,J =9.3, 13.6 Hz, 1H), 1.99 (br t,J =8.4 Hz, 2H), 1.88 (dd,J =10.0, 13.6 Hz, 1H)。 實例54 化合物59
Figure 02_image694
在0℃下向59-1 (2 g，9.39 mmol，1當量)於DMF (20 mL)中之溶液中添加NaH (938.7 mg，23.47 mmol，純度60%，2.5當量)，且在0℃下攪拌混合物0.5 h。在0℃下添加SEM-Cl (3.29 g，19.72 mmol，3.49 mL，2.1當量)，且在20℃下攪拌混合物4 h。藉由在20℃下添加H2 O (60 mL)將反應物淬滅且隨後用EA (2×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至4%乙酸乙酯/石油醚梯度，45 mL/min)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之59-2 (2.64 g，5.35 mmol，產率57%，純度96%)。LCMS：(ESI)：C18 H34 BrN4 O2 Si2 之m/z 計算值475.13 [M+2+H]+ ，實驗值475.0。
在-15℃下向59-2 (3.62 g，7.64 mmol，3當量)於THF (15 mL)中之溶液中逐滴添加iPrMgBr.LiCl (1.3 M於THF中，5.88 mL，3當量)。將混合物在-15℃下攪拌10 min，隨後升溫至0℃，且在0℃下攪拌1 h。在-15℃下逐滴添加59-3 (500 mg，2.55 mmol，1當量)於THF (5 mL)中之溶液，且在0℃下攪拌混合物10 min。藉由添加NH4 Cl (飽和水溶液，10 mL)將反應物淬滅，用H2 O (40 mL)稀釋且用EA (2×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至8%乙酸乙酯/石油醚梯度，45 mL/min)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之59-4 (1.28 g，2.08 mmol，產率82%，純度96%)。LCMS：(ESI)：C29 H51 N4 O5 Si2 之m/z 計算值591.33 [M+H]+ ，實驗值591.3。
於N2 下在50℃下攪拌59-4 (680 mg，1.10 mmol，純度96%，1.0當量)及9-BBN二聚體(668.43 mg，2.76 mmol，2.5當量)於THF (15 mL)中之混合物1.5 h，且隨後冷卻至20℃。添加K3 PO4 (1.17 g，5.52 mmol，5當量)於H2 O (3 mL)中之溶液，且攪拌混合物0.5 h。添加Q1 (462.6 mg，1.33 mmol，1.2當量)及Pd(dppf)Cl2 (80.8 mg，0.11 mmol，0.1當量)。將混合物用N2 (3×)吹掃且在60℃下攪拌2 h。將混合物用H2 O (30 mL)稀釋且用EA (2×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至31%乙酸乙酯/石油醚梯度，45 mL/min)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之59-5 (663 mg，773.8 μmol，產率70%，純度95%)。LCMS：(ESI)：C38 H58 BrN6 O5 Si2 之m/z 計算值815.31 [M+2+H]+ ，實驗值815.3。
在0℃下向59-5 (663.0 mg，773.80 μmol，純度95%，1當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DAST (623.64 mg，3.87 mmol，511.18 μL，5當量)，且在0℃下攪拌混合物1 h。藉由添加飽和NaHCO3 (2 mL)將反應物淬滅、用H2 O (20 mL)稀釋且用EA (2×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至27%乙酸乙酯/石油醚梯度，45mL/min)純化殘餘物，得到呈白色固體之59-6 (249 mg，303.45 μmol，產率39%，純度97%)。LCMS：(ESI)：C38 H56 BrN6 O4 Si2 之m/z 計算值797.30 [M+2+H]+ ，實驗值797.3。
於N2 下在20℃下向59-6 (249 mg，303.45 μmol，純度97%，1當量)於THF (6 mL)中之溶液中添加HCl (4 M，2.91 mL，38.36當量)，且在20℃下攪拌混合物5 h。減壓濃縮混合物，得到殘餘物。將殘餘物溶解於H2 O (12 mL)及t-BuOH (12 mL)之混合溶劑中。在20℃下添加PPTS (762.57 mg，3.03 mmol，10當量)。將混合物在50℃下攪拌12 h，且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟管柱(C18管柱，0.5% NH3 •H2 O-ACN)純化殘餘物，且隨後在20℃下用EA (2 mL)濕磨2 h。藉由過濾收集固體且減壓乾燥，得到呈灰白色固體之59-7 (80 mg，142.12 μmol，產率47%，純度88%)。LCMS：(ESI)：C23 H24 BrN6 O2 之m/z 計算值497.11 [M+2+H]+ ，實驗值497.2。
向59-7 (50 mg，88.8 μmol，純度88%，1當量)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加克拉布特里催化劑(600 mg，745.44 μmol，8.39當量)。使混合物真空脫氣且用H2 吹掃若干次，且在H2 (15 psi)下在20℃下攪拌24 h。添加TMT (1,3,5-三𠯤-2,4,6-三硫醇)，且在20℃下攪拌混合物15 min。藉由過濾移除不可溶物質。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由製備型TLC (SiO2 ，DCM:MeOH=10:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之不純的產物(13 mg，23.52 μmol，產率26%，純度90%)，將其與其他批次合併，得到19 mg不純的產物。藉由製備型HPLC (鹼性條件，管柱：Phenomenex Gemini-NX 80×40 mm×3 μm；移動相：[水(0.05% NH3 H2 O +10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：30%-50%，8 min)純化不純的產物(19 mg)，得到呈白色固體之59 (9 mg，21.06 μmol，純度98%)。TLCMS：(ESI)：C23 H26 BrN6 O2 之m/z 計算值499.12 [M+2+H]+ ，實驗值499.2。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.25 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.55 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.15 (d,J =8.3 Hz, 1H), 6.84 (d,J =4.3 Hz, 1H), 6.54 (d,J =4.3 Hz, 1H), 4.44 (t,J =6.8 Hz, 1H), 3.86 (d,J =6.3 Hz, 1H), 3.69-3.78 (m, 1H), 2.70-2.88 (m, 2H), 2.00-2.09 (m, 2H), 1.72-1.79 (m, 2H), 1.23 (s, 3H)。 實例55 化合物60
Figure 02_image696
使用58-8且使用Q16代替Q1，與關於58 所描述類似地製備化合物60 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.21 (s, 1H), 8.19-8.05 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.25 (d,J= 3.5 Hz, 1H), 6.96 (d,J= 11.3 Hz, 1H), 6.61 (d,J= 3.5 Hz, 1H), 5.06-4.96 (m, 1H), 4.66 (dd,J= 5.3, 9.0 Hz, 1H), 3.99 (d,J= 5.3 Hz, 1H), 3.71 (d,J= 9.5 Hz, 1H), 3.51 (d,J= 9.3 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.91-2.70 (m, 2H), 2.17 (dd,J= 9.4, 13.7 Hz, 1H), 2.00 (t,J= 8.5 Hz, 2H), 1.91 (dd,J= 9.8, 13.6 Hz, 1H);19 F NMR (376 MHz, CD3 OD) δ:  -125.91 (s, 1F)。 實例56 化合物61
Figure 02_image698
使用7-溴-5-氟-N,N-雙((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺代替7-溴-N,N-雙((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺，與關於化合物59 所描述類似地製備化合物61 。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ:  8.26 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.15 (dd,J= 1.4, 8.2 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.42-4.37 (m, 1H), 3.84 (d,J= 6.0 Hz, 1H), 3.75-3.67 (m, 1H), 2.87-2.69 (m, 2H), 2.02 (dd,J= 8.9, 12.9 Hz, 1H), 1.87-1.66 (m, 3H), 1.21 (s, 3H)。19 F NMR (376 MHz, MeOD) δ:  -161.14 (s, 1 F)。
如下製備7-溴-5-氟-N,N-雙((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺。向7-溴-5-氟-N,N-雙((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺(1 g，2.11 mmol，1當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加SelectFluor (2.24 g，6.34 mmol，3當量)。在10℃下攪拌混合物12 h。完成後，將混合物用鹽水(15 mL)稀釋且用EA (3×30 mL)萃取。將分離之有機層合併且經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；40 g CombiFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至5%乙酸乙酯/石油醚梯度，50 mL/min)純化殘餘物，得到不純的產物。藉由急驟層析(40 g，C18 管柱，溶離劑：0至73% ACN/H2 O梯度，50 mL/min)進一步純化不純的產物，得到呈無色油狀物之7-溴-5-氟-N,N-雙((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺(190 mg，0.360 mmol，17%)。
以下程序用於合成(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-(雙((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-2,2,6-三甲基-6-乙烯基四氫-4H-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-醇。在-78℃下向7-溴-5-氟-N,N-雙((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺(541.03 mg，1.10 mmol，1.2當量)於THF (5 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (2.5 M，0.55 mL，1.5當量)。在-78℃下攪拌混合物0.5 h。在-78℃下逐滴添加(3aR,6R,6aR)-2,2,6-三甲基-6-乙烯基四氫-4H-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-酮(180 mg，0.917 mmol，1當量)於THF (5 mL)中之溶液。在-78℃下攪拌混合物5 h。藉由TLC (PE:EA=10:1)監測反應進程。完成後，將反應物用H2 O (20 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；40 g CombiFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至8%乙酸乙酯/石油醚梯度，40 mL/min)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀物之(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-(雙((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-2,2,6-三甲基-6-乙烯基四氫-4H-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-醇(300 mg，0.483 mmol，53)。LCMS：(ESI)：C29 H49 O5 N4 Si2 FNa之m/z 計算值631.3，[M+Na]+ ，實驗值631.3。 實例57 化合物62
Figure 02_image700
Figure 02_image702
在N2 氛圍下在-70℃下向t-BuOK (10.9 g，97.3 mmol)於MTBE (225 mL)中之懸浮液中逐滴添加t-BuLi (1.3 M於己烷中，74.9 mL)。在-70℃下攪拌混合物2.5 h。在-70℃下逐滴添加LiBr (2 M於THF中，97.3 mL)之溶液，且在-10℃下攪拌混合物0.5 h。在-70℃下將CuBr•Me2 S (10.0 g，48.7 mmol)於i-Pr2 S (50 mL)中之溶液添加至混合物中，之後添加(3aR,6aR)-2,2-二甲基-3a,6a-二氫-4H-環戊并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-酮(5 g，32.4 mmol)於THF (25 mL)中之溶液。在-10℃下攪拌混合物0.5 h後，將反應物在-10℃下用MeOH:AcOH (1:1，25 mL)之混合物淬滅，之後逐次添加NH4 Cl(飽和水溶液62.5 mL)及NH3 •H2 O (純度33%，62.5 mL)。用EtOAc (2×500 mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱(1至10% EA/Pe)純化殘餘物，得到呈黃色固體之62-1 (5.2 g)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ:  4.61 (d,J= 5.2 Hz, 1H), 4.22 (d,J= 5.2 Hz, 1H), 3.53 (dd,J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 3.34 (dd,J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 2.70 (dd,J= 8.8, 18.0 Hz, 1H), 2.53 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 2.04 (d,J= 18.0 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.10 (s, 9H)。
在N2 氛圍下在-78℃下向62-1 (5.0 g，20.6 mmol)及TESCl (7.02 mL，41.3 mmol)於THF (50 mL)中之混合物中添加LiHMDS (1 M於THF中，31.0 mL)。在-78℃下攪拌混合物0.5 h。將反應物在-78℃下用飽和NH4 Cl水溶液(500 mL)淬滅，且用EtOAc (2×250 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到呈黃色油狀物之62-2 (7.15 g，粗物質)。
在O2 (15 Psi)氛圍下在60℃下攪拌62-2 (7.15 g，粗物質)及Pd(OAc)2 (1.35 g，6.02 mmol)於DMSO ( 50 mL)中之混合物12 h。將混合物用水(150 mL)稀釋且隨後用EtOAc (2×100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠管柱(1至10% EA/PE)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之62-3 (3.7 g)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ:  6.15 (t,J= 1.6 Hz, 1H), 5.09 (d,J= 6.0 Hz, 1H), 4.49 (d,J= 5.6 Hz, 1H), 4.41 (dd,J= 1.6, 17.6 Hz, 1H), 4.22 (dd,J= 1.2, 18.0 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.24 (s, 9H)。
在N2 氛圍下在0℃下向CuI (4.36 g，22.9 mmol)於THF (150 mL)中之懸浮液中添加TMEDA (9.42 mL，62.4 mmol)。在0℃下攪拌混合物10 min且冷卻至-78℃。在-78℃下將溴化乙烯基鎂(1 M於THF中，62.4 mL)逐滴添加至混合物中。在-78℃下再攪拌混合物20 min。在-78℃下將TMSCl (6.34 mL，49.94 mmol)及62-3 (10.0 g，41.62 mmol)添加至混合物中之後，在-78℃下攪拌混合物3 h。將反應物用飽和NH4 Cl (500 mL)水溶液淬滅且用EtOAc (2×400 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(400 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱(1至10% EA/PE)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之62-4 (6.50 g)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ:  6.02 (dd,J= 11.2, 17.6 Hz, 1H), 5.16 (d,J= 11.2 Hz, 1H), 4.99 (d,J= 18.0 Hz, 1H), 4.58 (d,J= 4.8 Hz, 1H), 4.18 (d,J= 5.2 Hz, 1H), 3.62 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 3.44 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 2.50 (d,J= 18.0 Hz, 1H), 2.38 (d,J= 18.0 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.17 (s, 9H)。
在N2 氛圍下在-78℃下向62-4 (23.0 g,85.7 mmol)及CeCl3 (5.39 mL,85.7 mmol)於MeOH (700 mL)中之混合物中添加NaBH4 (4.86 g，128.56 mmol，1.5當量)。將混合物在-78℃下攪拌1 h，隨後升溫至20℃，且在20℃下攪拌1 h。將反應物用飽和NH4 Cl水溶液(500 mL)淬滅且經由矽藻土過濾。用EtOAc (2×500 mL)萃取濾液。將合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱(1至10% EA/PE)純化殘餘物，得到呈白色固體之62-5 (19.3 g)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ:  5.83 (dd,J= 11.2, 18.0 Hz, 1H), 5.12 (d,J= 10.8 Hz, 1H), 5.01 (d,J= 18.0 Hz, 1H), 4.50-4.40 (m, 2H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.44 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 3.30 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 2.44 (brs, 1H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.48-1.41 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.13 (s, 9H)。
在N2 氛圍下在0℃下向62-5 (13.3 g，49.2 mmol)於DCM (250 mL)中之溶液中逐滴添加吡啶(16 mL，197 mmol)及Tf2 O (16.2 mL，98.4 mmol)。在25℃下攪拌混合物2 h。用飽和NaHCO3 水溶液將混合物鹼化至pH 7且用DCM (2×200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱(2% EA/PE)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之62-6 (17.8 g)。
在N2 氛圍下在0℃下向62-6 (11.9 g，61.92 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液中逐滴添加6-氯-7-去氮嘌呤鉀鹽(17.8 g，44.23 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液。在20℃下攪拌混合物12 h。將反應物用水(500 mL)淬滅且用EtOAc (2×500 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱(1至10% EA/PE)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之62-7 (12.1 g)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ:  8.64 (s, 1H), 7.31 (d,J= 3.6 Hz, 1H), 6.60 (d,J= 4.0 Hz, 1H), 6.05 (dd,J= 10.8, 17.6 Hz, 1H), 5.24-5.13 (m, 3H), 5.03 (dd,J= 4.4, 6.8 Hz, 1H), 4.77 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 3.54 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 3.43 (d,J= 9.2 Hz, 1H), 2.66 (dd,J= 7.6, 13.2 Hz, 1H), 2.34 (dd,J= 10.4, 13.2 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.21 (s, 9H)。
在N2 氛圍下在50℃下攪拌62-7 (16.3 g，40.2 mmol)於TFA (200 mL)及H2 O (100 mL)之混合物中之溶液8 h。減壓濃縮混合物。將殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液鹼化至pH 7-8且用EtOAc (2×300 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱(30至50% EA/PE，5%甲醇/二氯甲烷)純化殘餘物，得到呈白色固體之62-8 (9.1 g)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.55 (s, 1H), 7.63 (d,J= 3.6 Hz, 1H), 6.69 (d,J= 4.0 Hz, 1H), 6.09 (dd,J= 10.8, 17.6 Hz, 1H), 5.35-5.21 (m, 3H), 4.53 (dd,J= 4.8, 8.4 Hz, 1H), 4.12 (d,J= 4.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.41 (dd,J= 10.4, 14.4 Hz, 1H), 2.07 (dd,J= 8.4, 13.6 Hz, 1H)。
在N2 氛圍下在0℃下向62-8 (2.8 g，9.04 mmol)及咪唑(1.85 g，27.1 mmol)於DMF (9 mL)中之混合物中添加TBDPSCl (3.02 mL，11.8 mmol)。在20℃下攪拌混合物8 h。將反應物用水(100 mL)淬滅且用EtOAc (2×100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱(30 EA/PE，隨後10%甲醇/二氯甲烷)純化殘餘物，得到呈白色固體之62-9 (2.6 g)。LCMS：(ESI)：C30 H35 ClN3 O3 Si之m/z 計算值548.21 [M+H]+ ，實驗值548.1。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ:  8.60 (s, 1H), 7.72-7.64 (m, 4H), 7.46-7.36 (m, 6H), 7.31 (d,J= 3.6 Hz, 1H), 6.63 (d,J= 3.6 Hz, 1H), 6.05 (dd,J= 11.2, 17.6 Hz, 1H), 5.27-5.19 (m, 2H), 5.02 (dd,J= 8.8, 17.6 Hz, 1H), 4.47-4.41 (m, 1H), 4.29 (t,J= 4.8 Hz, 1H), 4.02 (d,J= 6.8 Hz, 1H), 3.89 (d,J= 10.4 Hz, 1H), 3.79 (d,J= 10.0 Hz, 1H), 3.59 (d,J= 3.2 Hz, 1H), 2.41 (dd,J= 9.6, 14.0 Hz, 1H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.11 (s, 9H)。
在N2氛圍下在0℃下向62-9 (2.60 g，4.74 mmol)及2,2-二甲氧基丙烷(19.2 mL，156 mmol)於丙酮(20 mL)中之溶液中添加p-TsOH (82 mg，474 µmol)。在20℃下攪拌混合物3 h。將混合物用飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)鹼化且用EtOAc (2×100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠管柱(1至50% EA/PE)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之62-10 (2.5 g)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ:  8.64 (s, 1H), 7.76-7.68 (m, 4H), 7.50-7.38 (m, 6H), 7.20 (d,J= 4.0 Hz, 1H), 6.59 (d,J= 3.6 Hz, 1H), 6.12 (dd,J= 10.8, 17.6 Hz, 1H), 5.29-5.18 (m, 2H), 5.02 (dd,J= 4.4, 6.8 Hz, 1H), 4.95-4.89 (m, 1H), 4.78 (d,J= 6.8 Hz, 1H), 3.83 (d,J= 10.0 Hz, 1H), 3.76 (d,J= 10.0 Hz, 1H), 2.68 (dd,J= 8.4, 13.6 Hz, 1H), 2.38 (dd,J= 9.6, 13.2 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.06 (s, 9H)。
向62-10 (0.7 g，1.19 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加9-BBN二聚體(720 mg，2.98 mmol)。在50℃下在Ar氛圍下攪拌混合物2.5 h。將混合物冷卻至20℃後，將K3 PO4 (1.26 g，5.95 mmol)於H2 O (2 mL)中之溶液添加至混合物中。在rt下攪拌混合物0.5 h。將3-溴-7-碘喹啉-2-胺(540 mg，1.55 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (174 mg，238 µmol)添加至混合物之後，將混合物用Ar (3×)吹掃且在60℃下攪拌3 h。將反應物用水(80 mL)淬滅且用EtOAc (80 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；20 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至25% EA/DCM梯度，30 mL/min)純化殘餘物，得到呈棕色固體之62-11 (725 mg)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ:  8.41-8.32 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.53-7.41 (m, 4H), 7.26-7.11 (m, 7H), 7.04-6.96 (m, 1H), 6.93-6.80 (m, 2H), 6.33 (dd,J= 2.0, 3.3 Hz, 1H), 5.14-5.01 (m, 2H), 4.85 (br t,J= 5.5 Hz, 1H), 4.49-4.33 (m, 2H), 3.67 (br d,J= 11.0 Hz, 1H), 3.45 (br d,J= 10.6Hz, 1H), 2.61 (br d,J= 5.7 Hz, 2H), 2.15-1.94 (m, 2H), 1.41 (br d,J= 10.4 Hz, 2H), 1.09 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.87 (d,J= 1.5 Hz, 9H)。
在30℃下攪拌62-11 (789 mg，973 µmol)於TBAF (1 M於THF中，1.95 mL)中之溶液12 h。將混合物用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (3×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；4 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至40% EA/PE梯度，20 mL/min)純化殘餘物，得到呈白色泡沫之62-12 (410 mg)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ:  8.64 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.28 (d,J= 3.5 Hz, 1H), 7.18 (br, d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.63 (d,J= 3.5 Hz, 1H), 5.41 (br s, 2H), 5.25-5.15 (m, 1H), 5.14-5.02 (m, 1H), 4.68 (d,J= 7.3 Hz, 1H), 3.98 (br, d,J= 11.5 Hz, 1H), 3.80 (br s, 1H), 2.94 (br, dd,J= 4.9, 12.6 Hz, 1H), 2.74 (dt,J= 4.9, 12.9 Hz, 1H), 2.56-2.44 (m, 1H), 2.39-2.18 (m, 2H), 1.90 (dt,J= 4.9, 12.9 Hz, 1H), 1.67-1.61 (m, 3H), 1.34 (s, 3H)。
向62-12 (300 mg，524 µmol)於ACN (6 mL)中之溶液中添加IBX (293.27 mg，1.05 mmol)，且在65℃下攪拌混合物2 h。將混合物過濾且減壓濃縮，得到呈黃色泡沫之62-13 (350 mg，粗物質)。
在0℃下向MePPh3 Br (469 mg，1.31 mmol)於THF (1.5 mL)中之溶液中分批添加tBuOK (124 mg，1.05 mmol)，且在0℃下攪拌混合物1 h。將62-13 (300 mg，粗物質)於THF (3 mL)中之溶液逐滴添加至混合物中之後，在10℃下攪拌混合物12 h。藉由NH4 Cl (飽和水溶液，10 mL)將反應物淬滅，用水(5 mL)稀釋，且用EtOAc (3×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至60% EA/二氯甲烷，25 mL/min)純化殘餘物，得到呈白色泡沫之62-14 (265 mg)。LCMS：(ESI)：C27 H28 BrClN5 O2 之m/z 計算值570.10。[M+2+H]+ ，實驗值570.3。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ:  8.65 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.54-7.42 (m, 2H), 7.30 (br d,J= 3.3 Hz, 1H), 7.12 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 6.63 (d,J= 3.8 Hz, 1H), 6.24 (dd,J= 11.0, 17.8 Hz, 1H), 5.59-5.24 (m, 4H), 5.16-5.11 (m, 1H), 5.08-5.01 (m, 1H), 4.69 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 2.80 (br s, 1H), 2.65 (br dd,J= 7.0, 13.1 Hz, 2H), 2.56-2.47 (m, 1H), 1.97 (br dd,J= 5.1, 12.2 Hz, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)。
向62-14 (265 mg，466 µmol)於二㗁烷(4 mL)中之溶液中添加NH3 .H2 O (4 mL)，且於密封管中在100℃下攪拌混合物12 h。將混合物冷卻至rt，用水(10 mL)稀釋，且用EtOAc (3×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，PE:EA=3:1至1:1，至二氯甲烷:甲醇=10:1)純化殘餘物，得到呈淡黃色泡沫之62-15 (230 mg，純度98%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ:  8.32 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.48 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.10 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d,J= 3.5 Hz, 1H), 6.43 (d,J= 3.5 Hz, 1H), 6.22 (dd,J= 11.0, 18.1 Hz, 1H), 5.33 (br d,J= 5.5 Hz, 2H), 5.19-5.14 (m, 1H), 5.05-4.97 (m, 1H), 4.66 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 2.77 (br s, 1H), 2.66-2.57 (m, 2H), 2.55-2.47 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)。
向62-15 (215 mg，391.29 μmol，1當量)於THF (2 mL)中之溶液中添加HCl (4 M，1.95 mL，19.98當量)，且在20℃下攪拌混合物2 h。藉由LC-MS監測反應進程。完成後，減壓濃縮混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 80×40 mm×3 μm；移動相：[水(0.05%NH3 H2 O)-ACN]；B%：23%-53%，8 min)純化殘餘物，得到呈白色固體之62 (135 mg，純度98%)。LCMS：(ESI)：C24 H26 BrN6 O2 之m/z 計算值508.12。[M+H]+ ，實驗值509.0。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  = 8.24 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.23 (d,J= 3.5 Hz, 1H), 7.14 (dd,J= 1.3, 8.3 Hz, 1H), 6.60 (d,J= 3.8 Hz, 1H), 6.14 (dd,J= 11.0, 17.8 Hz, 1H), 5.37-5.27 (m, 2H), 5.02-4.94 (m,1H), 4.63-4.56 (m, 1H), 4.02 (d,J= 6.0 Hz, 1H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.57 (dd,J= 9.0, 13.6 Hz, 1H), 2.07-1.95 (m, 3H)。 實例58 化合物63
Figure 02_image704
向62-13 (467 mg，818 µmol)於ACN (7 mL)及MeOH (7 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (226 mg，1.64 mmol)及1-重氮-1-二甲氧基磷醯基-丙-2-酮(314 mg，1.64 mmol)。在20℃下攪拌混合物2 h。在0℃下藉由NH4 Cl (飽和水溶液，20 mL)將反應物淬滅且用EtOAc (3×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌且經無水Na2 SO4 乾燥。減壓濃縮所得溶液。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；20 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：10至60% EA/PE梯度，30 mL/min)純化殘餘物，得到呈白色泡沫之63-1 (337 mg)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ:  8.63 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H),7.30 (d,J= 3.7 Hz, 1H), 7.18 (dd,J= 1.5, 8.3 Hz, 1H), 6.61 (d,J= 3.6Hz, 1H), 5.24-5.19 (m, 3H), 4.62 (d,J= 6.9 Hz, 1H), 3.80 (d,J= 11.8Hz, 1H), 3.11-2.95 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.62-2.50 (m, 2H), 2.19-2.02 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)。
向63-1 (385 mg，679 µmol)於二㗁烷(7 mL)中之溶液中添加NH3· H2 O (7 mL)，且在100℃於密封管中攪拌混合物12 h。用EtOAc (3×20 mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌且經無水Na2 SO4 乾燥。減壓濃縮所得溶液。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；20 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至6% MeOH/DCM梯度，30 mL/min)純化殘餘物，得到呈白色泡沫之63-2 (268 mg，純度97%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ:  8.31 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.56-7.42 (m, 2H), 7.17 (dd,J= 1.4, 8.4 Hz, 1H), 7.02(d,J= 3.5 Hz, 1H), 6.34 (d,J= 3.8Hz, 1H), 5.28-5.20 (m, 3H), 5.17-5.06 (m, 3H), 4.62 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 3.13-2.92 (m, 2H), 2.78 (t,J= 12.3 Hz, 1H), 2.63-2.44 (m, 2H), 2.19-2.04 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)。
向63-2 (245 mg，448 µmol)於THF (6 mL)中之溶液中添加HCl溶液(4 M，6 mL)，且在20℃下攪拌混合物12 h。減壓濃縮混合物。藉由NH3 •H2 O (28%，1滴)將殘餘物鹼化，且進一步減壓濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 80×40 mm×3 μm；移動相：[水(0.05% NH3 •H2 O)-ACN]；B%：24%-54%，8 min)純化殘餘物，得到呈白色固體之63 (135 mg，純度99%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.26 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.56 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.26-7.13 (m, 2H), 6.59 (d,J= 3.7 Hz, 1H), 5.18-5.01 (m, 1H), 4.54 (t,J= 6.9 Hz, 1H), 4.00 (d,J= 6.8 Hz, 1H), 3.08 (dt,J= 4.7, 12.8 Hz, 1H), 2.93 (dt,J= 5.1, 12.7 Hz, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.46 (dd,J= 8.3, 12.8 Hz, 1H), 2.22-2.11 (m, 2H), 2.02 (dt,J= 5.2, 12.5 Hz, 1H)。 實例59 化合物64
Figure 02_image706
Figure 02_image708
向(+)-(3aS,6aS)-3a,6a-二氫-2,2-二甲基-4H-環戊并-1,3-間二氧雜環戊烯-4-酮(6.65 g，43.1 mmol)及B-[4-[雙[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]胺基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基]-
Figure 110111982-A0304-12-01
酸(CAS 2088371-57-5，25.9 g，59.0 mmol)於二㗁烷(110 mL)及H2 O (5 mL)中之溶液中添加BINAP (2.69 g，4.31 mmol)、[Rh(COD)Cl]2 (638 mg，1.29 mmol)及Na2 CO3 (9.14 g，86.3 mmol.)。在100℃下攪拌混合物0.5 h。將混合物冷卻至rt後，將混合物過濾且減壓濃縮。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；330 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至12% EA/PE梯度，100 mL/min)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之64-1 (21.7 g，純度99%)。LCMS：(ESI)：C26 H45 N4 O5 Si2 之m/z 計算值549.29 [M+H]+ ，實驗值549.2。1 H NMR (400 MHz,CDCl3 ) δ:  7.95 (s, 1H), 6.94 (d,J= 4.6 Hz, 1H), 6.49 (d,J= 4.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 4H), 4.84 (d,J= 5.5 Hz, 1H), 4.53 (d,J= 5.4 Hz, 1H), 4.10 (br d,J= 8.2 Hz, 1H), 3.79-3.59 (m, 4H), 3.11 (dd,J= 9.9, 18.7 Hz, 1H), 2.58 (br d,J= 18.6 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.08-0.89 (m, 4H), 0.02 (s, 18H)。
在0℃下向MePPh3 Br (3.25 g，9.11 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加t-BuOK (818 mg，7.29 mmol)，且在0℃下攪拌混合物1 h。在0℃下將64-1 (2 g，3.64 mmol)於THF (10 mL)中之溶液逐滴添加至混合物中。在20℃下攪拌混合物12 h。在0℃下藉由添加NH4 Cl (飽和水溶液，20 mL)將反應物淬滅且用EtOAc (3×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；20 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至12% EA/PE梯度，25 mL/min)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之64-2 (1.38 g，純度98%)。LCMS：(ESI)：C27 H47 N4 O4 Si2 之m/z 計算值547.31 [M+H]+ ，實驗值547.1。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ:  8.04 (s, 1H), 6.91 (d,J= 4.6 Hz, 1H), 6.47 (d,J= 4.6 Hz, 1H), 5.30 (br s, 1H), 5.25-5.17 (m, 5H), 4.83-4.73 (m, 2H), 3.96 (br d,J= 7.7 Hz, 1H), 3.75-3.58 (m, 4H), 3.25-3.12 (m, 1H), 2.54 (br d,J= 15.3 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.05-0.95 (m, 4H), 0.02 (s, 18H)。
在0℃下向64-2 (1.89 g，3.46 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加9-BBN二聚體(1.25 g，5.18 mmol)，且在20℃下攪拌混合物2 h。在0℃下將NaOH (3 M，水溶液，5.76 mL，5當量)及H2 O2 (3.92 g，34.56 mmol，3.32 mL，純度30%，10當量)添加至混合物中。在20℃下攪拌混合物2 h。在0℃下藉由添加NaS2 O3 (飽和水溶液，50 mL)將反應物淬滅且用EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；24 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至20% EA/PE梯度，25 mL/min)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之64-3 (1.9 g，純度96%)。LCMS：(ESI)：C27 H49 N4 O5 Si2 之m/z 計算值565.32 [M+H]+ ，實驗值565.7。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ:  8.07 (s, 1H), 6.99 (br d,J =4.3 Hz, 1H), 6.46 (d,J =4.5 Hz, 1H), 5.24 (s, 4H), 4.86 (d,J =5.5 Hz, 1H), 4.83-4.76 (m, 1H), 3.95-3.80 (m, 3H), 3.74-3.64 (m, 4H), 2.44-2.21 (m, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.04-0.95 (m, 4H), 0.02 (s, 18H)。
在0℃下向64-3 (1.9 g，3.36 mmol)、NMO (816 µL，7.74 mmol)及4Å MS (2 g)於DCM (38 mL)中之混合物中添加TPAP (118mg，336 µmol)，且在0℃下攪拌混合物1 h。將混合物過濾且減壓濃縮。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至25% EA/PE乙醚梯度，30 mL/min)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之64-4 (1.52 g，純度98%)。LCMS：(ESI)：C27 H47 N4 O5 Si2 之m/z 計算值563.30 [M+H]+ ，實驗值563.3。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ:  9.85 (s, 1H), 8.09-8.02 (s, 1H), 6.98 (d,J= 4.5Hz, 1H), 6.42 (d,J= 4.5 Hz, 1H), 5.23 (s, 4H), 5.06 (t,J= 5.6 Hz, 1H), 4.93 (d,J= 5.5 Hz, 1H), 3.94 (d ,J= 7.3 Hz, 1H), 3.74-3.63 (m, 4H), 3.05 (td,J= 6.0, 12.0 Hz, 1H), 2.65 (dt,J= 7.4, 12.7 Hz, 1H), 2.15 (dd,J= 6.5, 13.3 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.03-0.97 (m, 4H), 0.02 (s, 18H)。
在0℃下向64-4 (1.4 g，2.49 mmol)及HCHO (37%水溶液，1.85 mL，24.87 mmol)於二㗁烷(15 mL)中之溶液中添加KOH (279.11 mg，4.97 mmol，2當量)，且在20℃下攪拌混合物2.5 h。含有64-5 之混合物直接用於下一步驟中。
用EtOH (15 mL)稀釋粗64-5 於 二㗁烷中之以上溶液，之後在0℃下添加NaBH4 (281 mg，7.44 mmol) 在20℃下攪拌混合物1 h。將反應物用水(30 mL)淬滅且用EtOAc (3×30 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；20 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至50% EA/PE梯度，30 mL/min)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之64-6 (0.75 g，純度97%)。LCMS：(ESI)：C28 H51 N4 O6 Si2 之m/z 計算值595.33 [M+H]+ ，實驗值595.3。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ:  8.01 (s, 1H), 7.03 (br s, 1H), 6.64 (d,J= 4.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 4H), 5.06 (t,J= 6.0 Hz, 1H), 4.79 (d,J= 6.5 Hz, 1H), 4.20-4.09 (m, 1H), 3.88-3.74 (m, 3H), 3.73-3.61 (m, 5H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.88 (dd,J= 9.9, 13.7 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.04-0.95 (m, 4H), 0.02 (s, 18H)。
在0℃下向64-6 (0.8 g，1.34 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加TEA (562 µL，4.03 mmol)及TrtCl (375 mg，1.34 mmol)，且在20℃下攪拌混合物12 h。將反應物用水(20 mL)淬滅且用DCM (3×10 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(30 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，DCM:MTBE=50:1至40:1)純化殘餘物，得到呈白色固體之64-7A (600 mg)及呈白色固體之64-7B (190 mg，純度98%)。
64-7A ：LCMS：(ESI)：C47 H65 N4 O6 Si2 之m/z 計算值837.44 [M+H]+ ，實驗值837.5。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ:  8.02 (s, 1H), 7.51 (m, 6H), 7.35-7.30 (m, 7H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.70-6.63 (m, 1H), 5.24 (s, 4H), 5.17-5.10 (m, 1H), 4.98 (br t,J= 5.2 Hz, 1H), 4.60 (br d,J= 6.2 Hz, 1H), 3.73-3.65 (m, 4H), 3.62-3.53 (m, 3H), 3.47 (br, t,J= 8.3 Hz, 1H), 3.26-3.20 (m, 1H), 2.60 (br s, 1H), 2.38 (br, dd,J= 9.0, 13.9 Hz, 1H), 1.98 (br dd,J= 7.7, 13.5 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H),1.32 (s, 3H), 1.04-0.96 (m, 4H), 0.02 (s, 18H)。
64-7B ：LCMS：(ESI)：C47 H65 N4 O6 Si2 之m/z 計算值837.44 [M+H]+ ，實驗值837.4；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ:  7.92 (s, 1H), 7.41 (m, 6H), 7.30-7.16 (m, 9H), 6.91 (br d,J= 4.6 Hz, 1H), 6.42 (d,J= 4.6 Hz, 1H), 5.25-5.15(m, 4H), 4.93 (t,J= 6.3 Hz, 1H), 4.46 (d,J= 6.6 Hz, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.87-3.76 (m, 2H), 3.72-3.60 (m, 4H), 3.34 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 3.14 (d,J= 9.0 Hz, 1H), 2.60 (dd,J= 5.0, 8.5 Hz, 1H), 2.26 (dd,J= 8.3,13.6 Hz, 1H), 2.11 (dd,J= 10.6, 13.7Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.03-0.93 (m, 4H), 0.00 (s, 18H)。
在0℃下向64-7B (195 mg，233 µmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加NaH (28 mg，699 µmol，純度60%)，且在0℃下攪拌混合物0.5 h。在0℃下將MeI (73 ，1.16 mmol)添加至混合物中之後，在20℃下攪拌混合物12 h。藉由NH4 Cl (飽和水溶液，10 mL)將反應物淬滅且用EtOAc (3×10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌且經無水Na2 SO4 乾燥。減壓濃縮所得溶液。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；4 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至10% EA/PE梯度，20 mL/min)純化殘餘物，得到呈白色固體之64-8 (164 mg，純度99%)。LCMS：(ESI)：C48 H67 N4 O6 Si2 之m/z 計算值851.45 [M+H]+ ，實驗值851.9。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ:  7.99 (s, 1H), 7.43 (d,J= 7.5 Hz, 6H), 7.32-7.27 (m, 5H), 7.26-7.20 (m, 4H), 6.97 (br s, 1H), 6.28 (br d,J= 4.3 Hz, 1H), 5.31-5.20 (m, 4H), 4.75 (t,J= 5.6 Hz, 1H), 4.49 (d,J= 6.3 Hz, 1H), 3.84 (d,J= 9.0 Hz, 1H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.74-3.67 (m, 4H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.24 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 2.97 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 2.38 (dd,J= 8.8, 13.6 Hz, 1H), 1.91 (br dd,J= 8.4, 13.7 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.04-0.98 (m, 4H), 0.03 (s, 18H)。
在0℃下向64-8 (110 mg，129 µmol)於DCM (2.2 mL)中之溶液中添加Et3 SiH (206 µL，1.29 mmol)及TFA (57 µL，775 µmol)，且在0℃下攪拌混合物2.5 h。藉由NaHCO3 (飽和水溶液，20 mL)將反應物淬滅且用EtOAc (2×10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌且經無水Na2 SO4 乾燥。減壓濃縮所得溶液。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；4 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：5至25% EA/PE梯度，20 mL/min)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之64-9 (70 mg，純度93%)。LCMS：(ESI)：C29 H53 N4 O6 Si2 之m/z 計算值609.34 [M+H]+ ，實驗值609.6。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ:  8.05 (s, 1H), 7.05 (br, s, 1H), 6.75 (br, d,J= 4.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 4H), 5.14 (d,J= 4.5 Hz, 1H), 5.01-4.96 (m, 1H), 4.53 (d,J= 6.0 Hz, 1H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.79 (d,J= 9.3 Hz, 1H), 3.74-3.64 (m, 5H), 3.59 (d,J= 9.3 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.15 (br s, 1H), 2.33(dd,J= 8.9, 13.7 Hz, 1H), 2.06 (dd,J= 6.8, 13.6 Hz, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.04-0.96 (m, 4H), 0.02 (s, 18H)。
向64-9 (0.1 g，164 µmol)於ACN (3 mL)中之溶液中添加IBX (92 mg，328 µmol)，且在65℃下攪拌混合物2 h。將混合物冷卻至rt、過濾且減壓濃縮。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；4 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至15% EA/PE梯度，18 mL/min)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之64-10 (90 mg，純度96%)。LCMS：(ESI)：C29 H51 N4 O6 Si2 之m/z 計算值607.33 [M+H]+ ，實驗值607.4。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ:  9.39 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.94 (br d,J= 4.5 Hz, 1H), 6.36 (d,J= 4.8 Hz, 1H), 5.27-5.16 (m, 4H), 5.12 (d,J= 6.0 Hz, 1H), 5.04 (dd,J= 2.0, 5.8 Hz, 1H), 3.88 (br, t,J= 5.4 Hz, 1H), 3.80 (d,J= 9.3 Hz, 1H), 3.72-3.61 (m, 5H), 3.34 (s, 3H), 2.39 (d,J= 6.3 Hz, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.08-0.95 (m, 4H), 0.02 (s, 18H)。
在0℃下向MePh3Br (132 mg，370.74 µmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加t-BuOK (33.3 mg, 297 µmol)，且在0℃下攪拌混合物1 h。在0℃下將64-10 (90 mg，148 µmol)於THF (1 mL)中之溶液添加至混合物中。在20℃下攪拌混合物12 h。在0℃下藉由NH4 Cl (飽和水溶液，10 mL)將反應物淬滅且用EtOAc (3×10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；4 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至15% EA/PE梯度，20 mL/min)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之64-11 (80 mg，純度95%)。LCMS：(ESI)：C30 H53 N4 O5 Si2 之m/z 計算值605.35 [M+H]+ ，實驗值605.8。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ:  8.00 (s, 1H), 6.94 (d,J= 4.8 Hz, 1H), 6.55 (d,J= 4.8 Hz, 1H), 5.94 (dd,J= 11.0,17.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 4H), 5.12-4.98 (m, 3H), 4.66 (d,J= 6.5 Hz, 1H), 3.88 (dt,J= 4.3, 8.2 Hz, 1H), 3.73-3.64 (m, 4H), 3.58 (q,J= 9.3Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.49 (dd,J= 8.3, 13.3 Hz, 1H), 2.12 (dd,J= 8.3, 13.3 Hz, 1H), 1.57 (s, 3H),1.35 (s, 3H), 1.05-0.93 (m, 4H), 0.02 (s, 18H)。
向64-11 (80 mg，132 µmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加9-BBN二聚體(80.0 mg，331 µmol)，且在Ar氛圍下在50℃下攪拌混合物2.5 h。將混合物冷卻至20℃後，將K3 PO4 (140 mg，661 µmol)於H2 O (0.2 mL)中之溶液添加至混合物中。在20℃下再攪拌混合物0.5 h之後，將7-溴-3-氯-5-氟喹啉-2-胺(47.4 mg，172 µmol)及Pd(dppf)Cl2 (9.7 mg，13 µmol)添加至混合物中。將混合物脫氣且用Ar(3×)吹掃，且在70℃下攪拌12 h。將混合物用EtOAc (5 mL)及H2 O (5 mL)稀釋，且用EtOAc (2×10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌且經無水Na2 SO4 乾燥。減壓濃縮所得溶液。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；4 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至30% EA/PE梯度，18 mL/min)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之64-12 (66 mg，純度96%)。LCMS：(ESI)：C39 H59 ClFN6 O5 Si2 之m/z 計算值801.37 [M+H]+ ，實驗值801.3。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.14 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.97 (d,J= 4.5 Hz, 1H), 6.69 (d,J= 10.8 Hz, 1H), 6.59 (d,J= 4.5 Hz, 1H), 5.38-5.13 (m, 6H), 5.09-5.04 (m, 1H), 4.51 (d,J= 6.5 Hz, 1H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.72-3.65 (m, 4H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 4H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.58 (dt,J= 5.0, 12.7 Hz, 1H), 2.39 (dd,J= 8.2, 13.4 Hz, 1H), 1.98 (br, dd,J= 8.9, 13.4 Hz, 1H), 1.88-1.72 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.04-0.95 (m, 4H), 0.01 (s, 18H)。
在70℃下攪拌64-12 (200 mg，250 µmol)於AcOH (4 mL)及H2 O (2 mL)中之溶液4 h。將混合物過濾且減壓濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150×30 mm×5 μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：10%-40%，7 min)純化殘餘物，得到呈白色固體之64 (50 mg，純度98%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.18 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.98-6.79 (m, 2H), 6.57 (d,J= 4.5 Hz, 1H), 4.51 (dd,J= 4.9, 8.9 Hz, 1H), 3.95 (d,J= 5.0 Hz, 1H), 3.81-3.65 (m, 2H), 3.49 (d,J= 9.3 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.86-2.65 (m, 2H), 2.11 (dd,J= 9.5, 13.6 Hz, 1H), 1.96-1.78 (m, 2H), 1.71 (dd,J= 9.8, 13.3 Hz, 1H)。19 F NMR (376 MHz, CD3 OD) δ:  -125.839。 實例60 化合物65
Figure 02_image710
向64-11 (2.02 g，3.34 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中一次性添加NBS (594 mg，3.34 mmol)，且在20℃下攪拌混合物12 h。將混合物用水(30 mL)稀釋且用EtOAc (2×30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；20 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至12% EA/PE梯度，30 mL/min)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之65-1 (2.25 g，純度96%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ:  8.05 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.96 (dd,J= 10.8, 17.6Hz, 1H), 5.22-5.01 (m, 6H), 4.96 (dd,J= 4.8, 6.3 Hz, 1H), 4.65 (d,J= 6.5 Hz, 1H), 3.86 (dt,J= 4.6, 8.2Hz, 1H), 3.61-3.52 (m, 2H), 3.52-3.44 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 2.50 (dd,J= 8.2, 13.2 Hz, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.93-0.83 (m, 4H), -0.05 (s, 18H)。
在-78℃下向65-1 (2.25 g，3.29 mmol)於THF (75 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (2.5 M，2.63 mL)，且攪拌混合物5 min。在-78℃下添加NFSI (3.11 g，9.87 mmol)後，在-78℃下再攪拌混合物30 min。藉由在0℃下添加NH4 Cl (30 mL)將反應物淬滅且用EtOAc (2×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，EA:MTBE=15:1至10:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之65-2 (734 mg，純度96%)。LCMS：(ESI)：C30 H52 FN4 O5 Si2 之m/z計算值623.34 [M+H]+ ，實驗值623.7。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ:  7.90 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.93 (dd,J= 10.9, 17.7Hz, 1H), 5.18 (s, 4H), 5.14-5.03 (m, 2H), 4.93 (dd,J= 4.4, 6.4 Hz, 1H), 4.65 (d,J= 6.5 Hz, 1H), 3.85 (dt,J= 4.1, 8.2 Hz, 1H), 3.62-3.49 (m, 6H), 3.40 (s, 3H), 2.48 (dd,J= 8.3, 13.3 Hz, 1H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 0.97-0.91 (m, 4H), 0.03- -0.08 (m, 1H), -0.01 (s, 18H)。19 F NMR (376 MHz, CDCl3 ) δ:  -148.446 (s, 1F)。
向65-2 (730 mg，1.17 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加9-BBN二聚體(709 mg，2.93 mmol)，且在Ar氛圍下在50℃下攪拌混合物1.5 h。將混合物冷卻至20℃。將K3 PO4 (1.24 g，5.86 mmol)於H2 O (2 mL)中之溶液添加至混合物中，且攪拌混合物0.5 h。將7-溴-3-氯-5-氟喹啉-2-胺(420 mg，1.52 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (171.50 mg，234.38 μmol，0.2當量)添加至混合物中之後，使混合物脫氣且用Ar (3×)吹掃。在70℃下再攪拌混合物12 h。隨後將混合物用EtOAc (10 mL)及H2 O (10 mL)稀釋，且用EtOAc (2×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；20 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至25% EA/PE梯度，30 mL/min)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之65-3 (580 mg，純度98%)。LCMS：(ESI)：C39 H58 ClF2 N6 O5 Si2 之m/z計算值819.36 [M+H]+ ，實驗值819.9。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ:  8.16 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.77 (d,J= 10.8 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.36 (br s, 2H), 5.18 (s, 4H), 5.03-4.92 (m, 1H), 4.51 (d,J= 6.8 Hz, 1H), 3.86-3.75 (m, 1H), 3.63-3.52 (m, 5H), 3.48 (d,J= 9.8 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.83-2.61 (m, 2H), 2.42 (dd,J= 8.0, 13.3 Hz, 1H), 1.90-1.84 (m, 2H), 1.75 (br dd,J= 4.5, 12.5 Hz, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.99-0.89 (m, 4H),-0.02 (s, 18H)。19 F NMR (376 MHz, CDCl3 ) δ:  -123.666 (s, 1F), -148.362 (s, 1F)。
在70℃下攪拌65-3 (420 mg，512 µmol)於CH3 COOH (8 mL)及H2 O (4 mL)中之溶液4 h。將混合物冷卻至rt，在0℃下用Na2 CO3 中和且用2-甲基四氫呋喃(3×30 mL)萃取。將合併之有機層用Na2 CO3 (2×30 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到粗產物(266 mg)，將其與其他批次之粗產物(26 mg及126 mg)合併且藉由管柱層析(SiO2 ，DCM/MeOH=30/1至20/1)純化，得到不純的產物(280 mg)。藉由SFC (管柱：Phenomenex-Cellulose-2 (250 mm×30 mm，10 μm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O ETOH]；B%：55%-55%)二次純化，得到呈白色固體之65 (168 mg，純度99%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ:  8.18 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.86 (d,J= 11.0 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.46 (dd,J= 5.0, 9.0 Hz, 1H), 3.92 (d,J= 4.8 Hz, 1H), 3.79-3.63 (m, 2H), 3.47 (d,J= 9.3 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.86-2.64 (m, 2H), 2.07 (dd,J= 9.5,13.6 Hz, 1H), 1.94-1.77 (m, 2H), 1.65 (dd,J= 10.0, 13.6 Hz, 1H)。19 F NMR (376 MHz, CD3 OD) δ:  -125.877 (s, 1F), -161.311 (s, 1F)。 實例61 化合物66
Figure 02_image712
Figure 02_image714
向64-7A (532 mg，635 µmol)於MeCN (10 mL)中之溶液中添加IBX (356 mg，1.27 mmol)，且在65℃下攪拌混合物2 h。將混合物過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至12% EA/PE梯度，20 mL/min)純化殘餘物，得到呈白色固體之66-1 (520 mg，純度95%)。LCMS：(ESI)：C47 H63 N4 O6 Si2 之m/z 計算值835.42 [M+H]+ ，實驗值835.5。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ:  9.33 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.44-7.36 (m, 7H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 6H), 6.91 (br d,J= 4.3 Hz, 1H), 6.31 (d,J= 4.6 Hz, 1H), 5.24-5.10 (m, 5H), 5.00 (dd,J= 2.3, 5.8 Hz, 1H), 3.74-3.60 (m, 6 H), 3.24 (d,J= 9.1Hz, 1H), 2.31 (d,J= 6.4 Hz, 2H), 1.33 (s, 6H), 1.01- 0.95 (m, 4H), 0.00 (s, 18H)。
在0℃下向MePPh3 Br (545 mg，1.53 mmol)於THF (6 mL)中之溶液中添加t-BuOK (137 mg，1.22 mmol)，且在0℃下攪拌混合物1 h。在0℃下逐滴添加66-1 (510 mg，610 µmol)於THF (3 mL)中之溶液，且在20℃下攪拌混合物12 h。在0℃下藉由NH4 Cl (飽和水溶液，30 mL)將反應物淬滅且用EtOAc (2×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；20 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至12% EA/PE梯度，30 mL/min)純化殘餘物，得到呈白色固體之66-2 (461 mg，純度94%)。LCMS：(ESI)：C48 H65 N4 O5 Si2 之m/z 計算值833.44 [M+H]+ ，實驗值833.6。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ:  7.97 (s, 1H), 7.50 (d,J= 7.3 Hz, 6H), 7.32-7.28 (m, 6H), 7.26-7.21 (m, 3H), 6.96 (br s, 1H), 6.52 (d,J= 4.5 Hz, 1H), 6.10 (dd,J= 10.9, 17.4 Hz, 1H), 5.23 (s, 4H), 5.16-5.11 (m, 2H), 4.97 (dd,J= 4.8, 6.8 Hz, 1H), 4.67-4.63 (m, 1H), 3.73-3.65 (m, 4H), 3.54 (dt,J= 4.4, 8.5 Hz, 1H), 3.32 (d,J= 9.0 Hz, 1H), 3.21-3.14 (m, 1H), 2.67 (dd,J= 7.7, 13.2 Hz, 1H), 2.13 (br dd,J= 9.8, 12.8 Hz, 1H), 1.25 (s, s, 6H), 1.04-0.96 (m, 4H), 0.03 (s, 18H)。
在0℃下向66-2 (450 mg，540 µmol)於DCM (9 mL)中之溶液中添加Et3 SiH (863 µL，5.40 mmol)及TFA (160 µL，2.16 mmol)，且在0℃下攪拌混合物2 h。在0℃下藉由NaHCO3 (飽和水溶液，20 mL)將反應物淬滅，且用DCM (3×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至20% EA/PE梯度，25 mL/min)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之66-3 (295 mg，純度97%)。LCMS：(ESI)：C 29 H 51 N 4 O 5 Si 2 之m/z 計算值591.33 [M+H]+ ，實驗值591.8。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ:  8.02-7.98 (m, 1H), 6.99 (br d,J= 3.8 Hz, 1H), 6.56 (d,J= 4.5 Hz, 1H), 5.97 (dd,J= 10.8, 17.6 Hz, 1H), 5.23 (s, 4H), 5.18-5.10 (m, 2H), 5.06 (dd,J= 4.8,6.5 Hz, 1H), 4.78 (d,J= 6.5 Hz, 1H), 3.93 (dq,J= 4.8, 8.2 Hz, 2H), 3.74-3.63 (m, 5H), 2.58 (br d,J= 5.5 Hz, 1H), 2.41 (dd,J= 8.0, 13.3 Hz, 1H), 2.10 (dd,J= 9.0, 13.3 Hz, 1H), 1.61(s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.03-0.96 (m,4H), 0.06-0.02 (m, 18H)。
在0℃下向66-3 (1.49 g，2.52 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加TEA (1.75 mL，12.6 mmol)及MsCl (675.68 µL，8.73 mmol)，且在20℃下攪拌混合物1 h。在0℃下藉由NaHCO3 (飽和水溶液，100 mL)將反應物淬滅且用EA (2×40 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；20 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至20% EA/PE梯度，35 mL/min)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之66-5 (1.5 g，純度95%)。LCMS：(ESI)：C 30 H 53 N 4 O 7 SSi 2 之m/z 計算值669.31 [M+H]+ ，實驗值669.7。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ:  7.99 (s, 1H), 6.94 (d,J= 4.6 Hz, 1H), 6.54 (d,J= 4.6 Hz, 1H), 5.85 (dd,J= 10.9,17.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 4H), 5.20-5.05 (m, 3H), 4.71 (d,J= 6.4 Hz, 1H), 4.43-4.34 (m, 2H), 3.90 (dt,J= 3.9, 7.9 Hz, 1H), 3.72-3.63 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 2.47 (dd,J= 8.2,13.5 Hz, 1H), 2.22 (dd,J= 7.9, 13.5Hz, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.05-0.94 (m, 4H), 0.02 (s, 18H)。
向66-4 (500 mg，747 µmol)於PEG-400 (20 mL)中之溶液中添加NaBH4 (283 mg，7.47 mmol)，且於N2 下在70℃下攪拌混合物8 h。將混合物冷卻至rt，倒入水(30 mL)中且用EtOAc (3×30 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(30 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱(PE:EtOAc=100:0至20:1)純化殘餘物，且得到66-5 (600 mg)。LCMS：(ESI)：C29 H51 N4 O4 Si2 之m/z 計算值575.3 [M+H]+ ，實驗值575.2。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ:  7.93 (s, 1H), 7.02 (d,J= 4.8 Hz, 1H), 6.67 (d,J= 4.6 Hz, 1H), 5.91 (dd,J= 10.8, 17.5 Hz, 1H), 5.23 (s, 4H), 5.03-4.91 (m, 3H), 4.55 (d,J= 6.9 Hz, 1H), 3.88 (dt,J= 4.7, 8.7 Hz, 1H), 3.71 (t,J= 8.1 Hz, 4H), 2.26-1.99 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.01-0.93 (m, 4H), 0.00 (s, 18H)。
向66-5 (1.17 g，2.04 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加NBS (362 mg，2.04 mmol)，且在10℃下攪拌混合物12 h。將混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (3×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；4 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：0至4% EA/PE梯度，20 mL/min)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀物之66-6 (1.25 g，純度92%)。LCMS：(ESI)：C29 H50 BrN4 O2 Si2 之m/z 計算值655.25 [M+2+H]+ ，實驗值654.9。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ:  8.05 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.92 (dd,J= 10.7, 17.4 Hz, 1H), 5.14 (s, 4H), 5.09-4.88 (m, 3H), 4.53 (d,J= 7.3 Hz, 1H), 3.89 (ddd,J= 5.0, 7.6, 10.2 Hz, 1H), 3.52-3.44 (m, 4H), 2.25-2.04 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 0.92-0.85 (m, 4H), -0.04 (s, 18H)。
在-78℃下向66-6 (3.38 g，5.17 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (662 mg，10.3 mmol)，且在-78℃下攪拌混合物5 min。在-78℃下將NFSI (4.89 g，15.5 mmol)一次性添加至混合物中之後，在-78℃下再攪拌混合物30 min。藉由NH4 Cl (30 mL)將反應物淬滅且用EtOAc (3×40 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，PE:MTBE=30:1至25:1)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀物之66-7 (515 mg，純度99%)。LCMS：(ESI)：C29 H50 FN4 O4 Si2 之m/z 計算值593. 33 [M+H]+ ，實驗值593.2。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ:  7.89 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.91 (dd,J= 10.8, 17.3 Hz, 1H), 5.18 (s, 4H), 5.06-4.97 (m, 2H), 4.93-4.88 (m, 1H), 4.52 (d,J= 7.0 Hz, 1H), 3.89 (ddd,J= 4.8, 7.8, 9.8 Hz, 1H), 3.60-3.53 (m, 4H), 2.22-2.08 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 0.97-0.91 (m, 4H), 0.00- -0.02 (m, 18H)。19 F NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ:  148.38.
向66-7 (200 mg，337 µmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加9-BBN二聚體(204 mg，843 µmol)。在50℃下在Ar氛圍下攪拌混合物2.5 h且冷卻至20℃。將7-溴-3-氯-5-氟喹啉-2-胺(120.82 mg，438 µmol, 1.3當量)及Pd(dppf)Cl2 (49 mg，67 µmol)添加至混合物中之後，用Ar (3×)使混合物脫氣且在70℃下攪拌12 h。將混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (3×10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑：5至25% EA/PE梯度，25 mL/min)純化殘餘物，得到呈白色固體之66-8 (181 mg，純度92%)。LCMS：(ESI)：C38 H56 ClF2 N6 O4 Si2 之m/z 計算值789.35 [M+H]+ ，實驗值789.2。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ:  8.17 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.79 (d,J= 10.8 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.44 (br s, 2H), 5.18 (s, 4H), 4.94 (t,J= 6.3 Hz, 1H), 4.43 (d,J= 7.3 Hz, 1H), 3.94-3.78 (m, 1H), 3.63-3.49 (m, 4H), 2.85-2.61 (m, 2H), 2.17 (br dd,J= 7.3, 13.1 Hz, 1H), 1.86 (br s, 2H), 1.75 (br s, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.98-0.88 (m, 4H), -0.02 (s, 18H)。19 F NMR (376 MHz, CDCl3 ) δ:  -123.46, -148.37。
在70℃下攪拌66-8 (406 mg，514 µmol)於AcOH (4.6 mL)及H2 O (2.4 mL)中之混合物9 h。將混合物冷卻至rt，在0℃下用鹽Na2 CO3 鹼化且用2-Me-THF (3×20 mL)萃取。將合併之有機層用Na2 CO3 (2×30 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到粗產物(251 mg)。將粗物質與另一批次(22 mg，粗物質)合併，且藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 80×40 mm×3 μm；移動相：[水(0.05% NH3 •H2 O)-ACN]；B%：35%-65%，8 min)純化，得到66 。LCMS：(ESI)：C23 H24 ClF2 N6 O2 之m/z計算值489.15 [M+H]+ ，實驗值489.1。 實例62 LCMS條件之描述
方法代碼 儀器 管柱 移動相 梯度 流動速率 mL/min 運行時間 (min)
1 A Xbridge Shield RP-18,5 μm，2.1×50mm A:water(4L)+ NH3 ·H2 O(0.8mL) B:acetonitrile 0%-60% (溶劑B)，歷經6分鐘且保持在60% 0.5分鐘 0.8 7
2 A Xtimate C18 2.1×30mm, 3 μm A:water(4L)+ TFA(1.5mL) B:acetonitrile(4L)+TFA(0.75mL) 0%-30% (溶劑B)，歷經3分鐘且保持在30% 0.5分鐘 0.8 4
3 B Xtimate C18 2.1×30mm, 3 μm A:water(4L)+ TFA(1.5mL) B:acetonitrile(4L)+TFA(0.75mL) 0%-60% (溶劑B)，歷經0.9分鐘且保持在60% 0.6分鐘 1.2 2
4 A Xtimate C18 2.1×30mm,3 μm A：水(4L)+ TFA(1.5mL) B：乙腈 0%-30% (溶劑B)，歷經0.9分鐘且保持在30% 0.6分鐘 1.2 2
5 A Xbridge Shield RP-18,5 μm，2.1×50mm A：水(4L)+ NH3 ·H2 O(0.8mL) B：乙腈 0%-30% (溶劑B)，歷經2分鐘且保持在30% 0.48分鐘 1 3
6 A Xtimate C18 2.1×30mm,3 μm A：水(4L)+ TFA(1.5mL) B：乙腈(4L)+TFA(0.75mL) 0%-60% (溶劑B)，歷經6分鐘且保持在60% 0.5分鐘 0.8 7
7 A Xbridge Shield RP-18,5 μm，2.1×50mm A：水(4L)+ NH3 ·H2 O(0.8mL) B：乙腈 10%-80% (溶劑B)，歷經6分鐘且保持在80% 0.5分鐘 0.8 7
8 A Xbridge Shield RP-18,5 μm，2.1×50mm A：水(4L)+ NH3 ·H2 O(0.8mL) B：乙腈 10%-80% (溶劑B)，歷經2分鐘且保持在80% 0.48分鐘 1 3
9 A Xtimate C18 2.1×30mm, 3 μm A：水(4L)+ TFA(1.5mL) B：乙腈(4L)+TFA(0.75mL) 0%-30% (溶劑B)，歷經6分鐘且保持在30% 0.5分鐘 0.8 7
10 A Xbridge Shield RP-18,5um,2.1×50mm A：水(4L)+ NH3 ·H2 O(0.8mL) B：乙腈 0%-60% (溶劑B)，歷經2分鐘且保持在60% 0.48分鐘 1 3
11 A Xtimate C18 2.1×30mm,3 μm A：水(4L)+ TFA(1.5mL) B：乙腈 0%-60% (溶劑B)，歷經6分鐘且保持在60% 0.5分鐘 0.8 7
12 A Xtimate C18 2.1×30mm,3 μm A：水(4L)+ TFA(1.5mL) B：乙腈 0%-30%(溶劑B)，歷經6分鐘且保持在30% 0.5分鐘 0.8 7
13 A Xtimate C18 2.1×30mm,3 μm A：水(4L)+TFA(1.5mL) B：乙腈 0%-60% (溶劑B)，歷經3分鐘且保持在60% 0.5分鐘 0.8 4
A = SHIMADZU LC20-MS2020；B = Agilent LC1200-MS6110；管柱溫度= 50o C。
化合物 Rt (min) [M+H]+ 方法代碼
1 4.125 499.1 1
2 2.663 517.2* 2
3 1.177 516.1 3
4 1.299 495.2 4
5 2.546 419.2 5
6 2.498 419.2 5
7 4.160 421.0 1
8 4.209 421.1 1
9 4.051 503.1 1
10 4.114 433.3 1
11 4.364 487.1 1
12 2.604 419.3 7
13 3.681 417.2 1
14 4.448 459.2 1
15 1.548 497.1 8
16 3.260 407.2 1
17 2.022 499.1 1
18 4.048 453.3 9
19 4.187 451.2 1
20 2.040 533.5 8
20A 4.163 533.3 7
21 2.596 436.2 6
21A 2.610 436.3 6
22 1.705 418.2 10
23 2.045 469.2 10
24 3.333 420.3 1
25A 4.064 557.3 7
26 4.241 559.5 7
26-A 4.168 559.3 7
27 1.946 444.2 10
28 1.664 467.2 8
29 1.760 450.2 10
30 4.450 471.2 9
31 1.939 475.2 10
32 2.892 470.3 6
33 4.180 567.2 7
34 1.794 488.4 8
35 1.764 423.2 10
36 4.249 475.1 1
37 3.764 437.2 9
38 2.561 418.3 2
39 2.905 470.2 2
40 3.457 487.3 9
41 2.912 455.2 11
42 4.523 454.1 12
43 3.710 488.2 7
44 4.259 482.2 1
45 3.745 500.2 1
46 4.207 431.2 1
47 3.688 397.3 1
48 4.037 419.3 1
49 3.176 470.1 6
50 3.275 516.1 6
51 1.724 483.3 8
52 3.197 481.2 7
53 3.593 527.1* 6
54 3.342 533.1** 6
55 4.501 533.4 7
56 3.760 420.3 1
57 4.527 471.16 1
58 3.106 529.2 7
59 4.311 499.2** 1
60 3.299 501.2 7
61 4.436 515.2 1
62 4.487 509.0 1
63 3.007 509.0** 7
64 2.160 501.1 13
65 3.480 519.1 7
66 3.594 489.1 7
*[M+Na]+ **[M+2+H]+ 實例63 額外化合物
前述合成為例示性的且可用作製備大量額外化合物之起點。下文提供可以多種方式(包括本文所展示且描述之彼等合成流程)製備之式(I)化合物的實例及其醫藥學上可接受之鹽。熟習此項技術者將能夠基於本文中之揭示內容而認知所揭示合成之修改且設計途徑；所有該等修改及替代途徑均屬於申請專利範圍之範疇內。
Figure 02_image716
Figure 02_image718
Figure 02_image720
Figure 02_image722
Figure 02_image724
Figure 02_image726
Figure 02_image728
Figure 02_image730
Figure 02_image732
(包括前述任一者之醫藥學上可接受之鹽)。 實例A PRMT5/MEP50酶抑制分析分析 1
在放射性同位素過濾結合分析中測試化合物對甲基轉移酶活性之抑制，與先前在MCL模型中具有活體內及活體外效力的PRMT5之A選擇性抑制劑類似。Chan-Penebre等人, Nat Chem Biol. (2015) 11(6):432-7。在標準PRMT5/MEP50酶抑制分析中，以1、10或100 μM起始，在10劑量IC50 模式下用3倍或5倍連續稀釋液單份地測試化合物。以100 μM起始，在10劑量IC50 模式下用3被連續稀釋液測試對照化合物SAH (S-(5'-腺苷)-L-高半胱胺酸)。以1 μM 3H-SAM (PerkinElmer)及5 μM組蛋白H2A作為受質來進行反應以供甲基轉移。在30℃下培育60 min後，用20% TCA停止反應。將各反應物點樣於過濾板(MultiScreen FB過濾板，Millipore)上，且在PBS中洗滌5次，之後添加閃爍流體且在閃爍計數器中偵測信號。基於為100%活性之無抑制劑DMSO對照來計算酶活性百分比。使用[抑制劑]對反應—可變斜率(四個參數)函數在GraphPad Prism 8中測定EC50 值。分析 2
使用質譜技術以384孔盤分析格式測試化合物對甲基轉移酶活性之抑制。在此酶抑制分析中，以1、10或100 μM起始，在11劑量IC50 模式下用3倍連續稀釋液一式兩份地測試化合物。以1 μM SAM及0.1 μM組蛋白H4 1-21肽作為受質來進行反應以供甲基轉移。在rt下培育18小時之後，用0.5%甲酸終止反應。在洗掉未反應受質時獲取反應產物，之後進行MALDI質譜偵測及分析。基於為100%活性之無抑制劑DMSO對照來計算酶活性百分比。使用[抑制劑]對反應—可變斜率(四個參數)函數在GraphPad Prism 8中測定EC50 值。
IC50 值來源於如本文所描述之程序且展示於表1中。式(I)化合物在此分析中顯示活性。下表中『A』值指示IC50 ＜ 1 nM，『B』值指示IC50 ≥ 1 nM至≤ 100 nM，且『C』值指示IC50 值＞ 100 nM。表 1
化合物： 分析1 IC50 分析2 IC50
1 A A
2 A A
3 C C
4 A A
5 A A
6 B B
7 A B
8 B C
9 A A
10 A A
11 C B
12 A A
13 A A
14 A A
15 - A
16 - A
17 - C
18 - A
19 - A
20 - B
20-A - C
21 - A
21-A - B
22 - A
23 - A
24 - A
25-A - C
26 - C
26-A - C
27 - A
28 - A
29 - A
30 - A
31 - A
34 - A
35 - A
36 - A
37 - A
38 - A
39 - A
40 - A
41 - A
42 - A
43 - A
44 - A
45 - A
46 - A
47 - A
48 - A
49 - A
50 - A
51 - A
52 - A
53 - A
54 - A
55    C
56    A
57    A
58    A
59    A
60    A
實例B 細胞增殖分析
在37℃及5% CO2 下，將HepG2肝腫瘤細胞(ATCC，HB-8065)維持於補充有10%胎牛血清(FBS；Biowest，S181B-500)及2 mML-麩醯胺酸(Biowest，X0551-100)含高葡萄糖之DMEM (Lonza，12-914F)中。在37℃及5% CO2 下，將A549肺癌細胞(ATCC，CCL-185)維持於補充有10% FBS之F-12K培養基(ThermoFisher 21127030)中。於199 µL之HepG2培養基中，以每孔2000 (HepG2)或350 (A549)個細胞之細胞密度將指數生長之HepG2或A549塗鋪於白色透明底部96孔盤(Corning，3903)中。接著，將1 µL之測試化合物於DMSO中之5倍9分稀釋數列添加至不同孔中。在37℃ 5% CO2 下培育細胞7天。在第7天用CellTiter-Glo 2.0細胞活力分析套組(Promega，G9243)評定細胞活力，以定量ATP之細胞內量：首先，自各孔移除100 µL之細胞培養基，添加另外100 µL之CellTiter-Glo® 2.0試劑且在定軌振盪器上震盪盤2分鐘。在室溫下穩定10分鐘後，在ThermoFisher VarioSkan Lux酶標儀上進行讀出。以DMSO對照(0%抑制)及細胞毒性對照(100%抑制)標準化計數，且使用[促效劑]對反應—可變斜率(四個參數)函數在GraphPad稜鏡8中測定EC50 值。
EC50 值來源於如本文所描述之程序且展示於表2中。如表2之資料所示，式(I)化合物在此分析中具有活性。下表中之『A』值指示EC50 ＜ 20 nM，『B』值指示EC50 ≥ 20 nM至＜ 100 nM，『C』值指示EC50 值為EC50 ≥ 100 nM至＜ 1000 nM，且『D』值指示EC50 ≥ 1000 nM表 2 - HepG2 及 A549
化合物 EC50 HepG2 EC50 A549
1 A A
2 A A
3 C C
4 A A
5 C C
6 D D
7 C C
8 C D
9 B B
10 A A
11 C D
12 A A
13 A A
14 A A
15 C C
16 D D
17 D D
18 A A
19 A A
20 A B
20-A C C
21 A A
21-A D D
22 C C
23 A A
24 B B
25-A D D
26 B C
26-A D D
27 B B
28 B C
29 A B
30 A A
31 C D
32 A A
33 A A
34 A A
35 A A
36 A A
37 A A
38 A A
39 B B
40 A A
41 A A
42 A A
43 B A
44 C B
45 C C
46 C C
47 C B
48 A A
49 A A
50 A A
51 A A
52 A A
53 A A
54 A A
55 B B
56 A A
57 A A
58 A A
59 A A
61 A A
62    A
63    A
64    A
儘管已出於明確性及理解之目的藉助於說明及實例相當詳細地描述前文，但熟習此項技術者應理解，可在不背離本發明之精神之情況下進行眾多及各種修改。因此，應清楚地理解，本文所揭示之形式僅為說明性的且並不意欲限制本發明之範疇，而確切而言亦涵蓋屬於本文提供之本發明真實範疇及精神內之所有修改及替代方案。
Figure 110111982-A0101-11-0002-1

Claims (170)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有以下結構：
    Figure 03_image001
    其中： B1 為視情況經取代之
    Figure 03_image735
    、視情況經取代之
    Figure 03_image737
    、視情況經取代之
    Figure 03_image739
    或視情況經取代之
    Figure 03_image741
    ， 其中X1 為N或CRC1 ；X2 為N或CRC2 ；X3 為N或CRC3 ；X4 為N或CRC4 ；X5 為N或CRC5 ；且RC1 、RC2 、RC3 、RC4 及RC5 獨立地為氫、鹵素或未經取代之C1-4 烷基； R1B 、R1C 、R1D 及R1E 獨立地為氫、鹵素、羥基、未經取代之C1-4 烷基、未經取代之C2-4 烯基、未經取代之C3- C6 環烷基、未經取代之C1-4 烷氧基或NRA1 RA2 ；且 RA1 及RA2 係獨立地選自由以下組成之群：氫、羥基、未經取代之C1-4 烷基、未經取代之C1-4 烷氧基及-C(=O)RC6 ，其中RC6 為氫、未經取代之C1-4 烷基或未經取代之C3-4 單環環烷基； R1 為氫或未經取代之C1-4 烷基； R2A 為氫或未經取代之C1-4 烷基； R2B 為鹵素、OH、-O-C(=O)-C1-4 烷基或-O-C(=O)-CH(R1 ')-NH2 ，其中R1 '為H、-CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 -CH(CH3 )2 或-CH(CH3 )-CH(CH3 )2 ； R3A 為氫、未經取代或經取代之C1-4 烷基、未經取代或經取代之C2-4 烯基或未經取代或經取代之C2-4 炔基，其中當該C1-4 烷基、該C2-4 烯基及該C2-4 炔基經取代時，各獨立地經1或多個氟取代； R3B 為鹵素、OH、-O-C(=O)-C1-4 烷基或-O-C(=O)-CH(R1 ")-NH2 ，其中R1 "為H、-CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 -CH(CH3 )2 或-CH(CH3 )-CH(CH3 )2 ； R4A 為-(CRD1 RE1 )(CRD2 RE2 )n-RF1 、-(CRG1 RH1 )-O-RJ1 、-O-(CRK1 RL1 )-RM1 或-(CRN1 RO1 )p-RP1 ； 其中RD1 、RE1 、RD2 及RE2 係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基及未經取代之C1-3 烷基；n為0或1；且RF1 為未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜芳基或未經取代或經取代之雜環基；或 RD1 及RE1 與RD1 及RE1 所連接之碳一起形成未經取代之環丙基環；且RD2 及RE2 係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基及未經取代之C1-3 烷基；n為1；且RF1 為未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜芳基或未經取代或經取代之雜環基；或 RD1 及RE2 係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基及未經取代之C1-3 烷基；RE1 及RD2 與RE1 及RD2 所連接之碳一起形成未經取代之環丙基環；n為1；且RF1 為未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜芳基或未經取代或經取代之雜環基；或 RD1 及RE2 係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素及羥基；RE1 及RD2 一起形成雙鍵；n為1；且RF1 為未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜芳基或未經取代或經取代之雜環基； RG1 、RH1 、RK1 、RL1 、 RN1 及RO1 係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基及未經取代之C1-3 烷基；RJ1 及RM1 獨立地為未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜芳基或未經取代或經取代之雜環基；RP1 為未經取代或經取代之雜芳基；且p為3或4； R4B 為氫、鹵素、氰基、疊氮基、-C(=O)NH2 、未經取代或經取代之C1-4 烷基、未經取代或經取代之C2-4 烯基、未經取代或經取代之C2-4 炔基或未經取代或經取代之C3 -C4 環烷基， 其中當該C1-4 烷基經取代時，該C1-4 烷基經1或多個獨立地選自由鹵素、OH、OCH3 及氰基組成之群的取代基取代，且 其中當該C2-4 烯基經取代時，該C2-4 烯基獨立地經1或多個鹵素取代； Z1 為CR5A R5B 、O、S或N (未經取代之C1-4 烷基)； R5A 及R5B 獨立地為氫、鹵素、氰基或未經取代或經取代之C1-4 烷基，其中當該C1-4 烷基經取代時，該C1-4 烷基經1或多個獨立地選自由氟及羥基組成之群的取代基取代；或 R5A 及R5B 與R5A 及R5B 所連接之碳一起形成雙鍵，視情況經一個或兩個鹵素取代；R5A 及R5B 與R5A 及R5B 所連接之碳一起形成未經取代之環丙基，或R5A 及R5B 與R5A 及R5B 所連接之碳一起形成未經取代或經取代之氧雜環丁烷，其中當該氧雜環丁烷經取代時，該氧雜環丁烷獨立地經1或2個鹵素取代；或 R2A 及R2B 與R2A 及R2B 所連接之碳一起形成3員、4員或5員單環環烷基，或3員、4員或5員單環雜環基；或 R3A 及R3B 與R3A 及R3B 所連接之碳一起形成3員、4員或5員單環環烷基，或3員、4員或5員單環雜環基；或 R4B 及R3B 與R4B 及R3B 所連接之碳一起形成未經取代之氧雜環丁烷；或 R4B 及R5B 與R4B 及R5B 所連接之碳一起形成未經取代之環丙基；或 R1 及R5B 與R1 及R5B 所連接之碳一起形成未經取代之環丙基；或 當Z1 為O時，則R2B 及R4B 經由-(CH2 )y-O-(其中y為1或2)、
    Figure 03_image743
    連接，其中RE3 為氫或未經取代之C1-7 烷基或
    Figure 03_image745
    。
  2. 如請求項1之化合物，其中Z1 為CR5A R5B 。
  3. 如請求項2之化合物，其中R5A 及R5B 各自為氫。
  4. 如請求項2之化合物，其中R5A 及R5B 中之至少一者為鹵素。
  5. 如請求項2之化合物，其中R5A 及R5B 各自為鹵素。
  6. 如請求項2之化合物，其中R5A 及R5B 中之至少一者為氰基。
  7. 如請求項2之化合物，其中R5A 及R5B 中之至少一者為未經取代之C1-4 烷基。
  8. 如請求項7之化合物，其中R5A 及R5B 中之一者為未經取代之C1-4 烷基；且R5A 及R5B 中之另一者為氫。
  9. 如請求項2之化合物，其中R5A 及R5B 中之至少一者為經取代之C1-4 烷基，其經1或多個獨立地選自由氟及羥基組成之群的取代基取代。
  10. 如請求項2之化合物，其中R5A 及R5B 與R5A 及R5B 所連接之碳一起形成雙鍵，視情況經一個或兩個鹵素取代。
  11. 如請求項2之化合物，其中R5A 及R5B 與R5A 及R5B 所連接之碳一起形成未經取代之環丙基。
  12. 如請求項2之化合物，其中R5A 及R5B 與R5A 及R5B 所連接之碳一起形成未經取代或經取代之氧雜環丁烷，其中當該氧雜環丁烷經取代時，該氧雜環丁烷獨立地經1或2個鹵素取代。
  13. 如請求項2之化合物，其中R4B 及R5B 與R4B 及R5B 所連接之碳一起形成未經取代之環丙基。
  14. 如請求項2之化合物，其中R1 及R5B 與R1 及R5B 所連接之碳一起形成未經取代之環丙基。
  15. 如請求項1之化合物，其中Z1 為S。
  16. 如請求項1之化合物，其中Z1 為N(未經取代之C1-4 烷基)。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中R2A 為氫。
  18. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中R2A 為未經取代之C1-4 烷基。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中R2B 為OH。
  20. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中R2B 為-O-C(=O)-C1-4 烷基。
  21. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中R2B 為-O-C(=O)-CH(R1 ')-NH2 ，其中R1 '為H、-CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 -CH(CH3 )2 或-CH(CH3 )-CH(CH3 )2 。
  22. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中R2B 為鹵素。
  23. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中R2A 及R2B 與R2A 及R2B 所連接之碳一起形成3員、4員或5員單環環烷基，或3員、4員或5員單環雜環基。
  24. 如請求項1之化合物，其中Z1 為O；且R2B 及R4B 經由-(CH2 )y-O- (其中y為1或2)、
    Figure 03_image747
    連接，其中RE3 為氫或未經取代之C1-7 烷基或
    Figure 03_image749
    。
  25. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中R3A 為氫。
  26. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中R3A 為未經取代之C1-4 烷基。
  27. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中R3A 為經取代之C1-4 烷基，其經1或多個氟取代。
  28. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中R3A 為未經取代之C2-4 烯基。
  29. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中R3A 為經取代之C2-4 烯基，其經1或多個氟取代。
  30. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中R3A 為未經取代之C2-4 炔基。
  31. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中R3A 為經取代之C2-4 炔基，其經1或多個氟取代。
  32. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中R3B 為OH。
  33. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中R3B 為-O-C(=O)-C1-4 烷基。
  34. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中R3B 為-O-C(=O)-CH(R1 ")-NH2 ，其中R1 "為H、-CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 -CH(CH3 )2 或-CH(CH3 )-CH(CH3 )2 。
  35. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中R3B 為鹵素。
  36. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中R3A 及R3B 與R3A 及R3B 所連接之碳一起形成3員、4員或5員單環環烷基，或3員、4員或5員單環雜環基。
  37. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中R4B 及R3B 與R4B 及R3B 所連接之碳一起形成未經取代之氧雜環丁烷。
  38. 如請求項1至37中任一項之化合物，其中R4A 為-(CRD1 RE1 )(CRD2 RE2 )n-RF1 。
  39. 如請求項38之化合物，其中n為0。
  40. 如請求項39之化合物，其中RD1 及RE1 各自為氫。
  41. 如請求項39之化合物，其中RD1 及RE1 中之至少一者為氫。
  42. 如請求項39或41之化合物，其中RD1 及RE1 中之至少一者為鹵素。
  43. 如請求項39或41之化合物，其中RD1 及RE1 中之至少一者為羥基。
  44. 如請求項39或41之化合物，其中RD1 及RE1 中之至少一者為未經取代之C1-3 烷基。
  45. 如請求項38之化合物，其中n為1。
  46. 如請求項45之化合物，其中RD1 、RE1 、RD2 及RE2 各自為氫。
  47. 如請求項45之化合物，其中RD1 、RE1 、RD2 及RE2 中之至少一者為氫。
  48. 如請求項45之化合物，其中RD1 、RE1 、RD2 及RE2 中之至少一者為鹵素。
  49. 如請求項45之化合物，其中RD1 、RE1 、RD2 及RE2 中之至少一者為羥基。
  50. 如請求項45之化合物，其中RD1 、RE1 、RD2 及RE2 中之至少一者為未經取代之C1-3 烷基。
  51. 如請求項45之化合物，其中RD1 及RE1 與RD1 及RE1 所連接之碳一起形成未經取代之環丙基環；且RD2 及RE2 係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基及未經取代之C1-3 烷基。
  52. 如請求項51之化合物，其中RD2 及RE2 各自為氫。
  53. 如請求項45之化合物，其中RD1 及RE2 係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基及未經取代之C1-3 烷基；且RE1 及RD2 與RE1 及RD2 所連接之碳一起形成未經取代之環丙基環。
  54. 如請求項45之化合物，其中RD1 及RE2 係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基及未經取代之C1-3 烷基；且RE1 及RD2 與RE1 及RD2 所連接之碳一起形成未經取代之環丙基環。
  55. 如請求項53至54中任一項之化合物，其中RD1 及RE2 各自為氫。
  56. 如請求項38至55中任一項之化合物，其中RF1 為未經取代或經取代之芳基。
  57. 如請求項38至55中任一項之化合物，其中RF1 為未經取代或經取代之雜芳基。
  58. 如請求項38至55中任一項之化合物，其中RF1 為未經取代或經取代之雜環基。
  59. 如請求項38至55之化合物，其中RF1 為苯基或吡啶基。
  60. 如請求項38至55之化合物，其中RF1 為喹啉基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹唑啉、喹唑啉-4-酮、喹㗁啉、異喹啉、㖕啉、㖠啶、苯并咪唑或苯并噻唑。
  61. 如請求項56至60中任一項之化合物，其中RF1 經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、未經取代之C1-4 烷基、未經取代之C1-4 鹵烷基、未經取代之單環C3-6 環烷基、視情況經取代之C-羧基、視情況經取代之N-醯胺基、胺基、經單取代之胺、經二取代之胺、-NH-C(=O)-未經取代之C1-8 烷基、-NH-C(=O)-O-未經取代之C1-8 烷基、-NH-C(=O)-未經取代之C3-6 環烷基及-NH-C(=O)-O-未經取代之C3-6 環烷基。
  62. 如請求項38至55中任一項之化合物，其中RF1 係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image751
    Figure 03_image753
    Figure 03_image755
    n=1、2、3、4、5或6，
    Figure 03_image757
    n=1、2、3、4、5或6，
    Figure 03_image759
    n=1、2、3、4、5或6，
    Figure 03_image761
    n=1、2、3、4、5或6，
    Figure 03_image763
    n=1、2、3、4、5或6，
    Figure 03_image765
    n=1、2、3、4、5或6，
    Figure 03_image767
    各p=1、2或3，
    Figure 03_image769
    各p=1、2或3，
    Figure 03_image771
    各p=1、2或3，
    Figure 03_image773
    Figure 03_image775
    Figure 03_image777
    Figure 03_image779
    Figure 03_image781
    。
  63. 如請求項1至37中任一項之化合物，其中R4A 為-(CRG1 RH1 )-O-RJ1 。
  64. 如請求項63之化合物，其中RG1 及RH1 各自為氫。
  65. 如請求項63之化合物，其中RG1 及RH1 中之至少一者為氫。
  66. 如請求項63或65之化合物，其中RG1 及RH1 中之至少一者為鹵素。
  67. 如請求項63或65之化合物，其中RG1 及RH1 中之至少一者為羥基。
  68. 如請求項63至67中任一項之化合物，其中RJ1 為未經取代或經取代之芳基。
  69. 如請求項63至67中任一項之化合物，其中RJ1 為未經取代或經取代之雜芳基。
  70. 如請求項63至67中任一項之化合物，其中RJ1 為未經取代或經取代之雜環基。
  71. 如請求項63至67之化合物，其中RJ1 為苯基或吡啶基。
  72. 如請求項63至67之化合物，其中RJ1 為喹啉基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹唑啉、喹唑啉-4-酮、喹㗁啉、異喹啉、㖕啉、㖠啶、苯并咪唑或苯并噻唑。
  73. 如請求項63至72中任一項之化合物，其中RJ1 經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、未經取代之C1-4 烷基、未經取代之C1-4 鹵烷基、未經取代之單環C3-6 環烷基、視情況經取代之C-羧基、視情況經取代之N-醯胺基、胺基、經單取代之胺、經二取代之胺、-NH-C(=O)-未經取代之C1-8 烷基、-NH-C(=O)-O-未經取代之C1-8 烷基、-NH-C(=O)-未經取代之C3-6 環烷基及-NH-C(=O)-O-未經取代之C3-6 環烷基。
  74. 如請求項63至67中任一項之化合物，其中RJ1 係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image783
    Figure 03_image785
    m = 1、2、3、4、5或6，
    Figure 03_image787
    m = 1、2、3、4、5或6，
    Figure 03_image789
    m = 1、2、3、4、5或6，
    Figure 03_image791
    各q = 1、2或3，
    Figure 03_image793
    各q = 1、2或3，
    Figure 03_image795
    各q = 1、2或3，
    Figure 03_image797
    Figure 03_image799
    Figure 03_image800
    n = 1、2、3、4、5或6，
    Figure 03_image801
    n = 1、2、3、4、5或6，
    Figure 03_image803
    n = 1、2、3、4、5或6，
    Figure 03_image805
    n = 1、2、3、4、5或6，
    Figure 03_image807
    n = 1、2、3、4、5或6，
    Figure 03_image809
    n = 1、2、3、4、5或6，
    Figure 03_image811
    各p = 1、2或3，
    Figure 03_image813
    各p = 1、2或3，
    Figure 03_image815
    各p = 1、2或3，
    Figure 03_image817
    Figure 03_image819
    Figure 03_image821
    Figure 03_image823
    Figure 03_image825
    。
  75. 如請求項1至37中任一項之化合物，其中R4A 為-O-(CRK1 RL1 )-RM1 。
  76. 如請求項75之化合物，其中RK1 及RL1 各自為氫。
  77. 如請求項75之化合物，其中RK1 及RL1 中之至少一者為氫。
  78. 如請求項75或77之化合物，其中RK1 及RL1 中之至少一者為鹵素。
  79. 如請求項75或77之化合物，其中RK1 及RL1 中之至少一者為羥基。
  80. 如請求項75至79中任一項之化合物，其中RM1 為未經取代或經取代之芳基。
  81. 如請求項75至79中任一項之化合物，其中RM1 為未經取代或經取代之雜芳基。
  82. 如請求項75至79中任一項之化合物，其中RM1 為未經取代或經取代之雜環基。
  83. 如請求項75至79之化合物，其中RM1 為苯基或吡啶基。
  84. 如請求項75至79之化合物，其中RM1 為喹啉基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹唑啉、喹唑啉-4-酮、喹㗁啉、異喹啉、㖕啉、㖠啶、苯并咪唑或苯并噻唑。
  85. 如請求項75至84中任一項之化合物，其中RM1 經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、未經取代之C1-4 烷基、未經取代之C1-4 鹵烷基、未經取代之單環C3-6 環烷基、視情況經取代之C-羧基、視情況經取代之N-醯胺基、胺基、經單取代之胺、經二取代之胺、-NH-C(=O)-未經取代之C1-8 烷基、-NH-C(=O)-O-未經取代之C1-8 烷基、-NH-C(=O)-未經取代之C3-6 環烷基及-NH-C(=O)-O-未經取代之C3-6 環烷基。
  86. 如請求項75至79中任一項之化合物，其中RM1 係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image827
    Figure 03_image829
    Figure 03_image831
    Figure 03_image833
    m = 1、2、3、4,、5或6，
    Figure 03_image835
    m = 1、2、3、4,、5或6，
    Figure 03_image837
    m = 1、2、3、4,、5或6，
    Figure 03_image839
    各q = 1、2或3，
    Figure 03_image841
    各q = 1、2或3，
    Figure 03_image843
    各q = 1、2或3，
    Figure 03_image845
    Figure 03_image847
    Figure 03_image849
    n = 1、2、3、4、5或6，
    Figure 03_image851
    n = 1、2、3、4、5或6，
    Figure 03_image853
    n = 1、2、3、4、5或6，
    Figure 03_image855
    n = 1、2、3、4、5或6，
    Figure 03_image857
    n = 1、2、3、4、5或6，
    Figure 03_image859
    n = 1、2、3、4、5或6，
    Figure 03_image861
    各p = 1、2或3，
    Figure 03_image863
    各p = 1、2或3，
    Figure 03_image865
    各p = 1、2或3，
    Figure 03_image867
    Figure 03_image869
    Figure 03_image871
    Figure 03_image873
    Figure 03_image875
    。
  87. 如請求項1至37中任一項之化合物，其中R4A 為-(CRN1 RO1 )p-RP1 。
  88. 如請求項87之化合物，其中RN1 及RO1 各自為氫。
  89. 如請求項87之化合物，其中RN1 及RO1 中之至少一者為氫。
  90. 如請求項87或89之化合物，其中RN1 及RO1 中之至少一者為鹵素。
  91. 如請求項87或89之化合物，其中RN1 及RO1 中之至少一者為羥基。
  92. 如請求項87至91中任一項之化合物，其中p為3。
  93. 如請求項87至91中任一項之化合物，其中p為4。
  94. 如請求項87至93中任一項之化合物，其中RP1 為未經取代之雜芳基。
  95. 如請求項87至93中任一項之化合物，其中RP1 為經取代之雜芳基。
  96. 如請求項94或95之化合物，其中RP1 為單環雜芳基。
  97. 如請求項96之化合物，其中RP1 為噻吩或吡啶基。
  98. 如請求項95至97中任一項之化合物，其中RP1 經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、未經取代之C1-4 烷基、未經取代之C1-4 鹵烷基、未經取代之單環C3-6 環烷基、胺基、經單取代之胺及經二取代之胺。
  99. 如請求項87至93中任一項之化合物，其中RP1 係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image877
    Figure 03_image879
    Figure 03_image881
    。
  100. 如請求項1至99中任一項之化合物，其中R4B 為氫。
  101. 如請求項1至99中任一項之化合物，其中R4B 為鹵素。
  102. 如請求項1至99中任一項之化合物，其中R4B 為氰基。
  103. 如請求項1至99中任一項之化合物，其中R4B 為疊氮基。
  104. 如請求項1至99中任一項之化合物，其中R4B 為-C(=O)NH2 。
  105. 如請求項1至99中任一項之化合物，其中R4B 為未經取代之C1-4 烷基。
  106. 如請求項105之化合物，其中R4B 為CH3 。
  107. 如請求項1至99中任一項之化合物，其中R4B 為經取代之C1-4 烷基，其經1或多個獨立地選自由鹵素、OH、OCH3 及氰基組成之群的取代基取代。
  108. 如請求項1至99中任一項之化合物，其中R4B 為經取代之C1-4 烷基，其經OH取代。
  109. 如請求項1至99中任一項之化合物，其中R4B 為經取代之C1-4 烷基，其經OCH3 取代。
  110. 如請求項1至99中任一項之化合物，其中R4B 為經取代之C1-4 烷基，其經氰基取代。
  111. 如請求項1至99中任一項之化合物，其中R4B 為未經取代之C2-4 烯基。
  112. 如請求項1至99中任一項之化合物，其中R4B 為經取代之C2-4 烯基，其獨立地經1或多個鹵素取代。
  113. 如請求項1至99中任一項之化合物，其中R4B 為未經取代之C2-4 炔基。
  114. 如請求項1至99中任一項之化合物，其中R4B 為經取代之C2-4 炔基。
  115. 如請求項1至114中任一項之化合物，其中B1 為視情況經取代之
    Figure 03_image883
    。
  116. 如請求項115之化合物，其中X1 為N。
  117. 如請求項115之化合物，其中X1 為CRC1 。
  118. 如請求項115至117中任一項之化合物，其中X2 為N。
  119. 如請求項115至117中任一項之化合物，其中X2 為CRC2 。
  120. 如請求項115至117中任一項之化合物，其中X3 為N。
  121. 如請求項115至117中任一項之化合物，其中X3 為CRC3 。
  122. 如請求項1至114中任一項之化合物，其中B1 為視情況經取代之
    Figure 03_image885
    。
  123. 如請求項1至114中任一項之化合物，其中B1 為視情況經取代之
    Figure 03_image887
    。
  124. 如請求項123之化合物，其中X4 為N。
  125. 如請求項123之化合物，其中X4 為CRC4 。
  126. 如請求項1至114中任一項之化合物，其中B1 為視情況經取代之
    Figure 03_image889
    。
  127. 如請求項126之化合物，其中X5 為N。
  128. 如請求項126之化合物，其中X5 為CRC5 。
  129. 如請求項115至128中任一項之化合物，其中R1B 、R1C 、R1D 及R1E 獨立地為氫。
  130. 如請求項115至128中任一項之化合物，其中R1B 、R1C 、R1D 及R1E 獨立地為羥基。
  131. 如請求項115至128中任一項之化合物，其中R1B 、R1C 、R1D 及R1E 獨立地為未經取代之C1-4 烷基。
  132. 如請求項115至128中任一項之化合物，其中R1B 、R1C 、R1D 及R1E 獨立地為未經取代之C2-4 烯基。
  133. 如請求項115至128中任一項之化合物，其中R1B 、R1C 、R1D 及R1E 獨立地為未經取代之C1-4 烷氧基。
  134. 如請求項115至128中任一項之化合物，其中R1B 、R1C 、R1D 及R1E 獨立地為未經取代之C3-6 環烷基。
  135. 如請求項115至128中任一項之化合物，其中R1B 、R1C 、R1D 及R1E 獨立地為NRA1 RA2 。
  136. 如請求項135之化合物，其中RA1 及RA2 各自為氫。
  137. 如請求項135之化合物，其中RA1 及RA2 中之一者為氫，且RA1 及RA2 中之另一者為羥基。
  138. 如請求項135之化合物，其中RA1 及RA2 中之一者為氫，且RA1 及RA2 中之另一者為未經取代之C1-4 烷基。
  139. 如請求項135之化合物，其中RA1 及RA2 中之一者為氫，且RA1 及RA2 中之另一者為未經取代之C1-4 烷氧基。
  140. 如請求項135之化合物，其中RA1 及RA2 中之一者為氫，且RA1 及RA2 中之另一者為-C(=O)RC6 ，其中RC6 為氫、未經取代之C1-4 烷基或未經取代之C3-4 單環環烷基。
  141. 如請求項1至114中任一項之化合物，其中B1 係選自由以下組成之群： 視情況經取代之
    Figure 03_image891
    、視情況經取代之
    Figure 03_image893
    、視情況經取代之
    Figure 03_image895
    、視情況經取代之
    Figure 03_image897
    、視情況經取代之
    Figure 03_image899
    。
  142. 如請求項1至114中任一項之化合物，其中B1 係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image901
    Figure 03_image903
    。
  143. 如請求項1至114中任一項之化合物，其中B1 為
    Figure 03_image905
    。
  144. 如請求項1至114中任一項之化合物，其中B1 為
    Figure 03_image907
    。
  145. 如請求項1至114中任一項之化合物，其中B1 為
    Figure 03_image909
    Figure 03_image911
    。
  146. 如請求項1至114中任一項之化合物，其中B1 為
    Figure 03_image913
    Figure 03_image915
    。
  147. 如請求項1至146中任一項之化合物，其中R1 為氫。
  148. 如請求項1至146中任一項之化合物，其中R1 為未經取代之C1-4 烷基。
  149. 如請求項1之化合物，其中該化合物為
    Figure 03_image917
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  150. 如請求項1之化合物，其中該化合物為
    Figure 03_image919
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  151. 如請求項1之化合物，其中該化合物為
    Figure 03_image921
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  152. 如請求項151之化合物，其中該化合物為
    Figure 03_image923
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  153. 如請求項1之化合物，其中該化合物為
    Figure 03_image925
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  154. 如請求項153之化合物，其中該化合物為
    Figure 03_image927
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  155. 如請求項1之化合物，其中該化合物為
    Figure 03_image929
    ，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  156. 如請求項149至155中任一項之化合物，其中B1 為
    Figure 03_image931
    。
  157. 如請求項149至155中任一項之化合物，其中B1 為
    Figure 03_image933
    Figure 03_image935
    。
  158. 如請求項149至155中任一項之化合物，其中B1 為
    Figure 03_image937
    Figure 03_image939
    。
  159. 如請求項149至155中任一項之化合物，其中B1 為
    Figure 03_image941
    。
  160. 如請求項149至159之化合物，其中RF1 為苯基或吡啶基。
  161. 如請求項149至159之化合物，其中RF1 為喹啉基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹唑啉、喹唑啉-4-酮、喹㗁啉、異喹啉、㖕啉、㖠啶、苯并咪唑或苯并噻唑。
  162. 如請求項149至161之化合物，其中RF1 經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、未經取代之C1-4 烷基、未經取代之C1-4 鹵烷基、未經取代之單環C3-6 環烷基、視情況經取代之C-羧基、視情況經取代之N-醯胺基、胺基、經單取代之胺、經二取代之胺、-NH-C(=O)-未經取代之C1-8 烷基、-NH-C(=O)-O-未經取代之C1-8 烷基、-NH-C(=O)-未經取代之C3-6 環烷基及-NH-C(=O)-O-未經取代之C3-6 環烷基。
  163. 如請求項149至161中任一項之化合物，其中RF1 係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image943
    Figure 03_image945
    Figure 03_image947
    n = 1、2、3、4、5或6，
    Figure 03_image949
    n = 1、2、3、4、5或6，
    Figure 03_image951
    n = 1、2、3、4、5或6，
    Figure 03_image953
    n = 1、2、3、4、5或6，
    Figure 03_image955
    n = 1、2、3、4、5或6，
    Figure 03_image957
    n = 1、2、3、4、5或6，
    Figure 03_image959
    各p = 1、2或3，
    Figure 03_image961
    各p = 1、2或3，
    Figure 03_image963
    各p = 1、2或3，
    Figure 03_image965
    Figure 03_image967
    Figure 03_image969
    Figure 03_image971
    。
  164. 如請求項149至161中任一項之化合物，其中RF1 係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image973
    Figure 03_image975
    Figure 03_image977
    n= 1、2、3、4、5或6，
    Figure 03_image979
    n= 1、2、3、4、5或6，
    Figure 03_image981
    n= 1、2、3、4、5或6，
    Figure 03_image983
    各p = 1、2或3，
    Figure 03_image985
    各p = 1、2或3，
    Figure 03_image987
    各p = 1、2或3，
    Figure 03_image989
    Figure 03_image991
    Figure 03_image993
    。
  165. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image995
    Figure 03_image997
    Figure 03_image999
    Figure 03_image1001
    Figure 03_image1003
    Figure 03_image1005
    Figure 03_image1007
    Figure 03_image1009
    Figure 03_image1011
    Figure 03_image1013
    Figure 03_image1015
    Figure 03_image1017
    Figure 03_image1019
    Figure 03_image1021
    Figure 03_image1023
    Figure 03_image1025
    ，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  166. 如請求項165之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image1027
    Figure 03_image1029
    ，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  167. 一種醫藥組合物，其包含有效量之如請求項1至166中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及賦形劑。
  168. 一種如請求項1至166中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備供治療黑色素瘤之藥物。
  169. 一種如請求項1至166中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備供抑制黑色素瘤細胞複製之藥物。
  170. 如請求項168或169之用途，其中該黑色素瘤為葡萄膜黑色素瘤。
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