TW202144353A - 氮呯類稠環化合物及其醫藥用途 - Google Patents

Abstract

本發明涉及氮呯類稠環化合物及其醫藥用途。具體地，本發明涉及通式(I)所示的氮呯類稠環化合物，其製備方法，含有其的醫藥組成物，以及其作為受體相互作用蛋白激酶1(RIP1)抑制劑，用於治療與RIP1活性相關的疾病的用途。其中通式(I)中的各取代基的定義與說明書中的定義相同。

Description

氮呯類稠環化合物及其醫藥用途

本發明涉及氮呯類稠環化合物及其醫藥用途。具體地，本發明涉及通式(I)所示的氮呯類稠環化合物，其製備方法，含有其的醫藥組成物，以及其作為受體相互作用蛋白激酶1(RIP1)抑制劑，用於治療與RIP1活性相關的疾病的用途。

凋亡和壞死是細胞死亡的2種方式。環境因素引起的被動性細胞死亡、細胞壞死在炎症反應等病理和生理過程中發揮重要作用。RIP1處於多條炎症和細胞死亡相關信號通路交互點，參與調節TNF激活的NF-κ B、凋亡、壞死等多條下游信號通路。

RIP1可藉由介導NF-κ B通路促進炎症反應，但值得注意的是，NF-κ B通路的激活以及TNF誘導的細胞凋亡不需要RIP1的激酶活性，RIP1激酶抑制對TNF誘導的NF-κ B通路激活沒有影響。但是，RIP1的激酶活性也可藉由細胞壞死、炎症小體、TNF產生等多條途徑促進炎症的發生發展。

RIP1激酶介導的細胞壞死與炎症：發生凋亡的細胞可在細胞膜未破裂時就被機體快速清除，而壞死細胞清除較慢，細胞膜破裂後，細胞質內大量 的危險內容物釋放，並被機體視為病原體樣物質，激活眾多模式識別受體，嚴重增強炎症反應。細胞壞死也被認為是相關炎症疾病快速發展並發生嚴重症狀的重要因素。

RIP1激酶與炎症小體：同TNF-α一樣，IL-1 β也是關鍵的促炎症因子。例如，在RA的發生發展過程中，IL-1 β藉由作用於滑膜成纖維細胞和軟骨細胞而加重軟骨、骨組織以及關節周圍軟組織的破壞。IL-1 β分泌需要2條通路協助：首先，TLR4和TNF等通路促IL-1 β/IL-18前體表達；隨後，形成的NLPR3等炎症小體平臺促IL-1 β/IL-18前體成熟。炎症小體與RA、銀屑病等自身免疫性疾病的發生發展密切相關。炎症小體的活化依賴於RIP1和RIP3及其激酶活性。RIP1和RIP3可擴大IL-1 β的表達，且該過程非依賴於細胞壞死。

RIP1激酶依賴性介導IL-1 α產生：蛋白酪胺酸磷酸酶SHP-1在免疫信號通路中扮演重要角色，SHP-1突變小鼠產生大量炎症因子伴隨關節炎等炎症疾病，但機制未知。特定SHP-1突變小鼠可自發嚴重炎症，症狀與人嗜中性皮膚病相似。在該模型中，RIP1激酶依賴促IL-1 α產生，後者可介導和擴大炎症以及組織損傷，這些都非依賴於炎症小體、IL-1 β和RIP3。RIP1激酶抑制可防止相關炎症和損傷的發生，NF-κ B和ERK抑制可緩解RIP1介導的炎症因子產生。因此，SHP-1突變小鼠的炎症及組織損傷依賴RIP1激酶介導的IL-1 α產生，機制與RIP1激酶調控NF-κ B和ERK通路有關。

RIP1激酶依賴性介導TNF α產生：cIAP可藉由泛素化抑制RIP1活性，而Smac等cIAP抑制劑可誘導TNF α產生和細胞死亡，但機制未知。TNF α抑制可防止半胱天冬酶抑制誘導的細胞死亡，說明半胱天冬酶e抑制可能誘導TNF α的產生。RIP1激酶抑制可防止半胱天冬酶抑制誘導的細胞死亡，因此，在半胱 天冬酶抑制的情況下，RIP1可能作為TNF α產生的上游機制。近年研究表明，RIP1激酶可與EDD相互作用誘導JNK通路激活和TNF α產生，該通路特異性對應半胱天冬酶抑制，說明RIP1激酶活性不僅調控TNFR1下游的細胞壞死，而且在介導TNF α產生方面扮演重要角色。

近年來，一些基因學證據(例如RIP1激酶失活突變)以及RIP1激酶抑制劑工具分子(例如Nec-1)的相關研究進一步證實RIP1激酶在一些炎症及多種組織損傷疾病的發生發展中扮演重要角色。RIP1激酶失活突變可完全防止多器官炎症表型，特別是皮膚炎症；RIP1激酶抑制可防止腎移植動物模型因缺血-再灌注導致的腎損傷；RIP1激酶抑制劑Nec-1防止心梗和心臟缺氧；RIP1激酶抑制劑Nec-1防止視錐細胞死亡，dsRNA導致的視網膜變性，以及色素性視網膜炎。

RIP1缺失導致動物死亡，與RIP1缺失不同，RIP1激酶失活突變小鼠可以正常存活，且抵抗壞死刺激，因此，RIP1缺失導致的死亡與激酶活性無關。Ripk1D138N/D138N和RipkK45A/K45A激酶失活突變小鼠沒有明顯改變的表型，說明RIP1激酶活性是相對比較安全的靶點。相比之下，RIP3激酶失活突變小鼠體重下降較快，且發生死亡。

鑒於RIP1激酶在炎症發生發展中扮演的重要角色，RIP1激酶抑制劑用於炎症疾病治療受到全球領先藥企的一定關注。其中，GSK代表化合物GSK2982772已開始臨床II期研究；Roche也有分子處於臨床前研究階段。但至今尚無RIP1激酶抑制劑上市，研發人員還需要開發更多的RIP1激酶抑制劑分子，以便選擇更好的化合物用於相關疾病及炎症的治療。

本發明人經過潛心研究，設計合成了一系列氮呯類稠環化合物，其顯示出受體相互作用蛋白激酶1(RIP1)的抑制活性，可以被開發為預防或治療與RIP1活性相關的疾病的藥物。

因此，本發明的目的是提供一種通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，

其中，

X選自-O-、-S(O)_m-、-NR^a-、-CR’R”-；

Y¹和Y²各自獨立地選自O或S；

Z¹和Z²各自獨立地選自C或N原子；

L選自單鍵、-O-、-S(O)_m-、-NR^a-、-(CR^aR^b)_n-、-(CR^aR^b)_nO-、-(CR^aR^b)_nS-和-(CR^aR^b)_nNR^a-；

環A選自芳基、雜芳基、環烷基和雜環基，其中該芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基視需要進一步被一個或多個R⁹取代；

環B為芳環或芳雜環，其視需要進一步被一個或多個R⁸取代；

環C為含氮雜環，其視需要進一步被一個或多個R⁷取代；

R¹和R²與他們連接的原子一起形成C_6-10芳基、6至10員雜芳基、6至10員雜環基或C_6-10環烷基，或者R²和R³與他們連接的原子一起形成C_6-10芳基、6至10員雜芳基、6至10員雜環基或C_6-10環烷基，或者R³和R⁴與他們連接的原子一起形成 C_6-10芳基、6至10員雜芳基、6至10員雜環基或C_6-10環烷基，其中該C_6-10芳基、6至10員雜芳基、6至10員雜環基或C_6-10環烷基視需要進一步被一個或多個R⁶取代；其中，

當R¹和R²與他們連接的原子一起形成C_6-10芳基、6至10員雜芳基、6至10員雜環基或C_6-10環烷基時，R³和R⁴各自獨立地選自R⁶；或者

當R²和R³與他們連接的原子一起形成C_6-10芳基、6至10員雜芳基、6至10員雜環基或C_6-10環烷基時，R¹和R⁴各自獨立地選自R⁶；或者

當R³和R⁴與他們連接的原子一起形成C_6-10芳基、6至10員雜芳基、6至10員雜環基或C_6-10環烷基時，R¹和R²各自獨立地選自R⁶；

R⁵選自氫、烷基、鹵烷基、環烷基和鹵環烷基；

每個R⁶各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NR^aR^b、-C(O)R^a、-O(O)CR^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-NHC(O)R^a、-S(O)_mR^a、-S(O)_mNR^aR^b、-NHS(O)_mR^a和-P(O)(R^a)₂，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自氘原子、鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；

每個R⁷各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NR^aR^b、-C(O)R^a、-O(O)CR^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-NHC(O)R^a、-S(O)_mR^a、-S(O)_mNR^aR^b、和-NHS(O)_mR^a；其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；

每個R⁸各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NR^aR^b、-C(O)R^a、-O(O)CR^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-NHC(O)R^a、-S(O)_mR^a、-S(O)_mNR^aR^b、和-NHS(O)_mR^a；其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；

每個R⁹各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NR^aR^b、-C(O)R^a、-O(O)CR^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-NHC(O)R^a、-S(O)_mR^a、-S(O)_mNR^aR^b、和-NHS(O)_mR^a；其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；

R’和R”各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、鹵烷基；

R^a和R^b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、側氧、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；

或者R^a和R^b與他們連接的原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；

m為0、1或2；

n為0至3的整數。

在一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(II)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，

其中，

環D選自C_6-10芳基、6至10員雜芳基、6至10員雜環基或C_6-10環烷基，較佳為苯基、6-8員雜芳基、6-8員雜環基、C_6-8環烷基，該芳基、雜芳基、雜環基和環烷基視需要進一步被選自鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、-NR^aR^b、-C(O)R^a、-O(O)CR^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-NHC(O)R^a、-S(O)_mR^a、-S(O)_mNR^aR^b、-NHS(O)_mR^a和-P(O)(R^a)₂的一個或多個基團取代；

R¹和R²各自獨立地選自氫、鹵素、烷基；

R^a和R^b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、側氧、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；

或者R^a和R^b與他們連接的原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；

m為0、1或2；

X、Y¹、Y²、Z¹、Z²、L、環A、環B、環C、R⁵如通式(I)所定義。

在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(III)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，

其中，

環E選自C_6-10芳基、6至10員雜芳基、6至10員雜環基或C_6-10環烷基，較佳為苯基、6-8員雜芳基、6-8員雜環基、C_6-8環烷基，該芳基、雜芳基、雜環基和環烷基視需要進一步被選自鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、-NR^aR^b、-C(O)R^a、-O(O)CR^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-NHC(O)R^a、-S(O)_mR^a、-S(O)_mNR^aR^b、-NHS(O)_mR^a和-P(O)(R^a)₂的一個或多個基團取代；

R¹和R⁴各自獨立地選自氫、鹵素、烷基；

R^a和R^b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、側氧、烷基、 烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；

或者R^a和R^b與他們連接的原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、硫基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；

m為0、1或2；

X、Y¹、Y²、Z¹、Z²、L、環A、環B、環C、R⁵如通式(I)所定義。

在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(IV)所示的化合物，或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，

其中，

環F選自C_6-10芳基、6至10員雜芳基、6至10員雜環基或C_6-10環烷基，較佳為苯基、6-8員雜芳基、6-8員雜環基、C_6-8環烷基，該芳基、雜芳基、雜環基和環烷基視需要進一步被選自鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、 -NR^aR^b、-C(O)R^a、-O(O)CR^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-NHC(O)R^a、-S(O)_mR^a、-S(O)_mNR^aR^b、-NHS(O)_mR^a和-P(O)(R^a)₂的一個或多個基團取代；

R³和R⁴各自獨立地選自氫、鹵素、烷基；

R^a和R^b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、側氧、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；

或者R^a和R^b與他們連接的原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；

m為0、1或2；

X、Y¹、Y²、Z¹、Z²、L、環A、環B、環C、R⁵如通式(I)所定義。

在一個較佳的實施方案中，根據通式(II)、(III)和(IV)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，

其中，

R^a和R^b各自獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；

或者R^a和R^b與他們連接的原子一起形成5-7員含氮雜環基，該5-7員含氮雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代。

在另一個較佳的實施方案中，根據通式(II)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，

其中，環D選自C_6-8環烷基或6-8員雜環基，較佳為6員雜環基，更佳為哌啶基、嗎啉基、二噁英基；該雜環基視需要進一步被選自鹵素、氰基、側氧基、C_1-6烷基、-C(O)R^a、-C(O)NR^aR^b、-S(O)_mR^a和-S(O)_mNR^aR^b的一個或多個基團取代；

R^a選自氫、C_1-6烷基、C_3-6環烷基、5-6員雜環基，其中該C_1-6烷基、C_3-6環烷基、5-6員雜環基視需要進一步被選自氘代、鹵素、C_1-6烷基的一個或多個基團取代；

R^b選自氫或C_1-6烷基；

m為1或2。

在另一個較佳的實施方案中，根據通式(III)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，

其中，

環E選自C_6-8環烷基或6-8員雜環基，較佳為6員環烷基或6員雜環基，更佳為環己基、哌啶基、嗎啉基、二噁英基；該環烷基或雜環基視需要進一步被選自鹵素、氰基、側氧基、C_1-6烷基、-C(O)R^a、-C(O)NR^aR^b、-S(O)_mR^a和-S(O)_mNR^aR^b 的一個或多個基團取代；

R^a選自氫、C_1-6烷基、C_3-6環烷基、5-6員雜環基，其中該C_1-6烷基、C_3-6環烷基、5-6員雜環基視需要進一步被選自氘代、鹵素、C_1-6烷基的一個或多個基團取代；

R^b選自氫或C_1-6烷基；

m為1或2。

在另一個較佳的實施方案中，根據通式(IV)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，

其中，

環F選自C_6-8環烷基或6-8員雜環基，較佳為6員環烷基或6員雜環基，更佳為環己基、哌啶基、嗎啉基、二噁英基；該環烷基或雜環基視需要進一步被選自鹵素、氰基、側氧基、C_1-6烷基、-C(O)R^a、-C(O)NR^aR^b、-S(O)_mR^a和-S(O)_mNR^aR^b的一個或多個基團取代；

R^a選自氫、C_1-6烷基、C_3-6環烷基、5-6員雜環基，其中該C_1-6烷基、C_3-6環烷基、5-6員雜環基視需要進一步被選自氘代、鹵素、C_1-6烷基的一個或多個基團取代；

R^b選自氫或C_1-6烷基；

m為1或2。

在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，X為-O-。

在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，環C為5至8員含氮雜環，較佳為哌啶環、四氫吡咯環、哌嗪環、二氫吡咯環、四氫吡啶環或高哌嗪環，更佳為哌啶環，其視需要進一步被一個或多個R⁷取代；

每個R⁷各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NR^aR^b、-C(O)R^a、-O(O)CR^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-NHC(O)R^a、-S(O)_mR^a、-S(O)_mNR^aR^b、和-NHS(O)_mR^a；其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；

其中，

R^a和R^b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、側氧、烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；

或者R^a和R^b與他們連接的原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；

m為0、1或2。

在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的 化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，環B為6至10員芳環或5至6員芳雜環，較佳為苯環、吡啶環、嘧啶環、吡嗪環、噠嗪環、吡咯環、吡唑環、咪唑環、噁唑環、噻唑環、異噁唑環、異噻唑環、噁二唑環、噻二唑環、三唑環，更佳為吡唑環、咪唑環、三唑環，其視需要進一步被一個或多個R⁸取代；

每個R⁸各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NR^aR^b、-C(O)R^a、-O(O)CR^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-NHC(O)R^a、-S(O)_mR^a、-S(O)_mNR^aR^b、和-NHS(O)_mR^a；其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；較佳為R⁸為鹵素；

其中，

R^a和R^b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、側氧、烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；

或者R^a和R^b與他們連接的原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；

m為0、1或2。

在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的 化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，

選自：

其中，

Y²選自O或S；

Z¹和Z²各自獨立地選自C或N原子；

環B為6至10員芳環或5至6員芳雜環，較佳為苯環、吡啶環、嘧啶環、吡嗪環、噠嗪環、吡咯環、吡唑環、咪唑環、噁唑環、噻唑環、異噁唑環、異噻唑環、噁二唑環、噻二唑環、三唑環，更佳為吡唑環、咪唑環、三唑環，其視需要進一步被一個或多個R⁸取代；

每個R⁷各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基；或者兩個相鄰的R⁷與他們連接的原子一起形成雜環基或環烷基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；較佳為R⁷為氫；

每個R⁸各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基；其中該烷基、烷 氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；較佳為R⁸為鹵素；

p為0、1、2、3或4，較佳為0。

在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，

選自：

或

，較佳為

；

其中，

Y²選自O或S；

每個R⁸各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基；其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；較佳為R⁸為鹵素；

q為0、1或2。

在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的 化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，Y²為O。

在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，Y¹為O。

在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，

其中，

環A選自芳基和雜芳基，較佳為苯基，其中該芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個R⁹取代，

每個R⁹各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，較佳為氫、鹵素、烷基和烷氧基；其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代。

在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，

其中，其中，L選自-NR^a-和-(CR^aR^b)_n-，較佳為-(CR^aR^b)_n-；

R^a和R^b各自獨立地選自氫和C_1-6烷基；

n為0至3的整數，較佳為1；

L更佳為-CH₂-；

在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，

其中，R⁵選自氫、C_1-6烷基和鹵C_1-6烷基，較佳為氫和C_1-6烷基。

本發明的典型化合物，包括但不限於：

其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽。

本發明進一步提供一種根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽的製備方法，其包括以下步驟：

在催化劑的存在下，將化合物Il發生分子內關環反應得到通式(I)化合物，該催化劑較佳為三甲基鋁；

其中，X、Y¹、Y²、Z¹、Z²、L、環A、環B、環C、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵如通式(I)所定義。

本發明進一步提供一種醫藥組成物，其包含根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。

本發明進一步涉及根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或者包含其的醫藥組成物在製備受體相互作用蛋白激酶1(RIP1)抑制劑中的用途。

本發明進一步涉及根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或者包含其的醫藥組成物在製備預防或治療與受體相互作用蛋白激酶1活性相關的疾病的藥物中的用途，該疾病較佳為炎症疾病、自身免疫性疾病或神經系統疾病，該炎症疾病和自身免疫性疾病例如類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、銀屑病、視網膜脫離、色素性視網膜炎、黃斑變性、胰腺炎、特應性皮炎、脊椎關節炎、痛風、幼年特發性關節炎、系統性紅斑狼瘡、乾燥綜合症、 系統性硬皮病、抗磷脂綜合症、血管炎、骨關節炎、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝膽疾病、原發性硬化性膽管炎、腎炎、乳糜瀉、自身免疫性血小板減少性紫癜、移植排斥反應、實體器官缺血再灌注損傷、膿毒症、全身炎症反應綜合症、變態反應性疾病、哮喘、特應性皮膚病、多發性硬化、I型糖尿病、眶壞死性肉芽腫病、肺結節病、白塞病、白細胞介素-1轉換酶相關發熱綜合症、肺慢性阻塞性疾病、腫瘤壞死因子受體相關綜合症或牙周炎；該神經系統疾病例如亨廷頓病、阿爾茨海默病、帕金森氏症或肌萎縮側索硬化。

本發明進一步涉及一種根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或者包含其的醫藥組成物，其用作受體相互作用蛋白激酶1(RIP1)抑制劑。

本發明進一步涉及一種根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或者包含其的醫藥組成物，其用於預防或治療與受體相互作用蛋白激酶1活性相關的疾病，該疾病較佳為炎症疾病、自身免疫性疾病或神經系統疾病，該炎症疾病和自身免疫性疾病例如類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、銀屑病、視網膜脫離、色素性視網膜炎、黃斑變性、胰腺炎、特應性皮炎、脊椎關節炎、痛風、幼年特發性關節炎、系統性紅斑狼瘡、乾燥綜合症、系統性硬皮病、抗磷脂綜合症、血管炎、骨關節炎、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝膽疾病、原發性硬化性膽管炎、腎炎、乳糜瀉、自身免疫性血小板減少性紫癜、移植排斥反應、實體器官缺血再灌注損傷、膿毒症、全身炎症反應綜合症、變態反應性疾病、哮喘、特應性皮膚病、多發性硬化、I型糖尿病、眶 壞死性肉芽腫病、肺結節病、白塞病、白細胞介素-1轉換酶相關發熱綜合症、肺慢性阻塞性疾病、腫瘤壞死因子受體相關綜合症或牙周炎；該神經系統疾病例如亨廷頓病、阿爾茨海默病、帕金森氏症或肌萎縮側索硬化。

本發明進一步涉及一種抑制受體相互作用蛋白激酶1(RIP1)的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物。

本發明進一步涉及一種預防或治療與受體相互作用蛋白激酶1活性相關的疾病的方法，其包括向有需要的患者施用預防或治療有效量的根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物；其中，該疾病較佳為炎症疾病、自身免疫性疾病或神經系統疾病，該炎症疾病和自身免疫性疾病例如類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、銀屑病、視網膜脫離、色素性視網膜炎、黃斑變性、胰腺炎、特應性皮炎、脊椎關節炎、痛風、幼年特發性關節炎、系統性紅斑狼瘡、乾燥綜合症、系統性硬皮病、抗磷脂綜合症、血管炎、骨關節炎、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝膽疾病、原發性硬化性膽管炎、腎炎、乳糜瀉、自身免疫性血小板減少性紫癜、移植排斥反應、實體器官缺血再灌注損傷、膿毒症、全身炎症反應綜合症、變態反應性疾病、哮喘、特應性皮膚病、多發性硬化、I型糖尿病、眶壞死性肉芽腫病、肺結節病、白塞病、白細胞介素-1轉換酶相關發熱綜合症、肺慢性阻塞性疾病、腫瘤壞死因子受體相關綜合症或牙周炎；該神經系統疾病例如亨廷頓病、阿爾茨海默病、帕金森氏症或肌萎縮側索硬化。

按照本發明所屬領域的一般方法，本發明通式(I)所示的化合物可以與鹼生成藥學上可接受的鹼式加成鹽。該鹼包括無機鹼和有機鹼，可接受的有機鹼包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、胺丁三醇等，可接受的無機鹼包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉等。

含活性成分的醫藥組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備藥用組成物的方法製備口服組成物，此類組成物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、玉米澱粉或藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物質，例如羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素，或延長時間物質例如乙基纖維素、醋酸丁酸纖維素。

也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合的硬明膠膠囊，或其中活性成分與水溶性載體例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。

水混懸液含有活性物質和用於混合的適宜製備水混懸液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑，例如羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑，可以是天然產生 的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧與脂肪酸的縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物，例如十七碳伸乙基氧基鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxy cetanol)，或環氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的縮合產物，例如聚環氧乙烷山梨醇單油酸酯，或環氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的縮合產物，例如聚環氧乙烷脫水山梨醇單油酸酯。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。

油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或礦物油例如液體石蠟中配製而成。油混懸液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑例如丁羥茴醚或α-生育酚保存這些組成物。

藉由加入水，適用於製備水混懸液的可分散粉末和顆粒可以提供活性成分和用於混合的分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑。適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑如上該。也可加入其他賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。藉由加入抗氧化劑例如抗壞血酸保存這些組成物。

本發明的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油例如橄欖油或花生油，或礦物油例如液體石蠟或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，例如大豆卵磷脂，和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如山梨坦單油酸酯，和該偏酯和環氧乙烷的縮合產物，例如聚環氧乙烷山梨醇單油酸酯。乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。可用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配製的糖漿和酏劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。

本發明的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒和溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳。例如將活性成分溶於大豆油和卵磷脂的混合物中。然後將油溶液加入水和甘油的混合物中處理形成微乳。可藉由局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本發明化合物恆定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恆定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。

本發明的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在無毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液，例如在1,3-丁二醇中製備的溶液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用包括合成甘油單或二酯在內的任何調和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以製備注射劑。

可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本發明化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。此類物質包括可可脂、甘油明膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。

本領域技術人員熟知，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年齡、病人的體重、病人的健康狀況、病人的行被、病人的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的通過等。另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。

本發明可以含有通式(I)所示的化合物，及其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物作為活性成分，與藥學上可接受的載體或賦型劑混合製備成組成物，並製備成臨床上可接受的劑型。本發明的衍生物可以與其他活性成分組合使用，只要它們不產生其他不利的作用，例如過敏反應等。本發明化合物可作為唯一的活性成分，也可以與其它治療與酪胺酸激酶活性相關的疾病的藥物聯合使用。聯合治療藉由將各個治療組分同時、分開或相繼給藥來實現。

發明的詳細說明

除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。

術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳為含有1至12個碳原子的烷基，更佳為含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基 戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。

術語“烯基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上定義的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。

術語“炔基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵組成的如上定義的烷基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。

術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳為包含3至12個碳原子，更佳為包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。

術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：

術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包 括：

和

。

術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全 共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：

該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括節滿基、四氫萘基、苯並環庚烷基等。環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。

術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)_m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳為包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；最佳為包含3至8個環原子，其中1~3個是雜原子；最佳為包含5至7個環原子，其中1~2或1~3個是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基等，較佳為1、2、5-噁二唑基、吡喃基或嗎啉基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。

術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原 子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)_m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：

術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)_m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：

術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)_m(其中m是整數0至 2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：

該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：

和

等。

雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、致基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。

術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。更佳為苯基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：

芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個 或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。

術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，含1至3個雜原子；更佳為5員或6員，含1至2個雜原子；較佳例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，較佳為咪唑基、噻唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有選吡唑基或噻唑基。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：

雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。

術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上該。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、 羧基或羧酸酯基。

術語“鹵烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。

術語“鹵烷氧基”指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。

術語“羥基”指-OH基團。

術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。

術語“胺基”指-NH₂。

術語“氰基”指-CN。

術語“硝基”指-NO₂。

術語“側氧基”指=O。

術語“羧基”指-C(O)OH。

術語“巰基”指-SH。

術語“酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(環烷基)，其中烷基和環烷基如上所定義。

術語“醯基”指含有-C(O)R基團的化合物，其中R為烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基。

“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。

“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳 為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。

“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文該化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。

“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。

本發明化合物的合成方法

為了完成本發明的目的，本發明採用如下合成方案製備本發明的通式(I)化合物。

當X為-O-，Y¹和Y²為O，L為-CH₂-，環C為哌啶環，環B為氯代吡唑環時，按照方案1合成通式(I)的化合物：

方案1

步驟1：在催化劑的存在下，將化合物Ia與胺基保護的絲胺酸甲酯反應得到化合物Ib，該催化劑較佳為三苯基膦和DIAD，該保護基較佳為Boc和Trt；

步驟2：在催化劑的存在下，將化合物Ib發生氫化反應得到化合物Ic，該催化劑較佳為鈀碳；

步驟3：在催化劑的存在下，將化合物Ic發生分子內關環反應得到化合物Id，該催化劑較佳為三甲基鋁；

步驟4：在鹼性條件下，將化合物Id與R⁵I反應得到化合物Ie，該鹼性條件較佳為碳酸銫；

步驟5：在酸性條件下，將化合物Ie發生脫保護基反應得到化合物If，該酸性條件較佳為三氟乙酸；

步驟6：在鹼性條件下，將丁炔二酸二乙酯與肼類化合物Ig反應得到化合物Ih，該鹼性條件較佳為碳酸鉀；

步驟7：在催化劑的存在下，將化合物Ih發生維爾斯邁爾-哈克反應並氯化得到化合物Ii，該催化劑較佳為DMF和三氯氧磷；

步驟8：在鹼性條件下，將化合物Ii與wittig試劑反應得到化合物Ij，該鹼性條件較佳為第三丁醇鉀；

步驟9：在酸性條件下，將化合物Ij發生水解反應得到化合物Ik，該酸性條件較佳鹽酸；

步驟10：在催化劑條件下，將化合物Ik與化合物If發生還原胺化反應得到化合物Il，該催化劑較佳為2-甲基吡啶硼烷複合物；

步驟11：在催化劑的存在下，將化合物Il發生分子內關環反應得到通式(I)化合物，該催化劑較佳為三甲基鋁；

其中，Z¹、Z²、環A、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵如通式(I)所定義。

進一步藉由實施例來理解本發明的化合物及其製備，這些實施例說明了一些製備或使用該化合物的方法。然而，要理解的是，這些實施例不限制本發明。現在已知的或進一步開發的本發明的變化被認為落入本文中描述的和要求保護的本發明範圍之內。

本發明化合物是利用便利的起始原料和通用的製備步驟來完成製 備的。本發明給出了典型的或傾向性的反應條件，諸如反應溫度、時間、溶劑、壓力、反應物的莫耳比。但是除非特殊說明，其他反應條件也能採納。優化條件可能隨著具體的反應物或溶劑的使用而改變，但在通常情況下，反應優化步驟和條件都能得到確定。

另外，本發明中可能用到了一些保護基團來保護某些官能團避免不必要的反應。適宜於各種官能團的保護基以及它們的保護或脫保護條件已經為本領域技術人員廣泛熟知。例如T.W.Greene和G.M.Wuts的《有機製備中的保護基團》(第3版，Wiley,New York,1999和書中的引用文獻)詳細描述了大量的保護基團的保護或脫保護。

化合物和中間體的分離和純化依據具體的需求採取適當的方法和步驟，例如過濾、萃取、蒸餾、結晶、管柱層析、製備薄層板色譜、製備高效液相色譜或上述方法的混合使用。其具體使用方法可參閱本發明描述的實例。當然，其他類似的分離和純化手段也是可以採用的。可以使用一般方法(包括物理常數和波譜數據)對其進行表徵。

化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移以10^-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Brukerdps 300型核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d ₆ )，氘代氯仿(CDCl₃)，氘代甲醇(CD₃OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。

MS的測定用LC(Waters 2695)/MS(Quattro Premier xE)質譜儀(生產商：沃特世)(Photodiode Array Detector)。

製備液相色譜法使用lc6000高效液相色譜儀(生產商：創新通恒)。色譜管柱為DaisogelC18 10μm 100A(30mm×250mm)，流動相：乙腈/水。

薄層色譜法(TLC)使用青島海洋化工GF254矽膠板，反應監測用薄層色譜法使用的矽膠板採用的規格是0.20mm~0.25mm，分離純化用薄層色譜法使用的矽膠板採用的規格是0.5mm。

矽膠管柱層析色譜法使用青島海洋矽膠100~200目、200~300目和300~400目矽膠為載體。

本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自網化商城、北京偶合、Sigma、百靈威、易世明、上海書亞、上海伊諾凱、安耐吉化學、上海畢得等公司。

實施例中無特殊說明，反應能夠均在氮氣氛下進行。

氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。

反應溶劑，有機溶劑或惰性溶劑各自表述為使用的該溶劑在所描述的反應條件下不參與反應，包括，如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(THF)、二甲基甲醯胺(DMF)、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲醇、氮-甲基吡咯碄酮(NMP)、吡啶等。實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。

本發明中所描述的化學反應一般在常壓下進行。反應溫度在-78℃至200℃之間。反應時間和條件為，例如，一個大氣壓下，-78℃至200℃之間，大約1至24小時內完成。如果反應過夜，則反應時間一般為16小時。實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。

實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑的體系有：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：石油醚和乙酸乙酯體系，C：丙酮，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節。

純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：石油醚和乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和三氟乙酸等鹼性或酸性試劑進行調節。

除非另行定義，文中所使用的所有專業與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用於本發明方法中。

實施例

實施例1：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-2,3,7,8,9,10-六氫萘并[2,3-b][1,4]氧呯-4(5H)-酮(1)的製備。

步驟1：3-硝基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(1a)的製備

於0℃，將5,6,7,8-四氫萘-2-醇(10.00g，67.5mmol)加入到氯仿(80mL)和乙酸(80mL)混合溶劑中，攪拌10分鐘後，向其中緩慢滴加硝酸(5.20g，81mmol)。將反應液升溫至室溫，攪拌半小時後，傾入碎冰中，用二氯甲烷(50mL)萃取，有機相減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=20：1-10：1)，得黃色固體狀的標題化合物4.00g，收率：30.7%。

LC-MS：m/z 194.24[M+H]⁺。

步驟2：(3-硝基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-N-三苯甲基-L-絲胺酸甲酯(1b)的製備

將三苯基磷(6.56g，25mmol)溶於30mL THF中，於0℃，氮氣氛下，向其中滴加DIAD(5.04g，25mmol)，繼續攪拌10分鐘後，加入L-Trt-絲胺酸甲酯(8.80g，22.8mmol)，繼續攪拌10分鐘後，加入3-硝基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(4.00g，20.8mmol)。於室溫攪拌過夜，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析 色譜法分離純化(流動相：DCM/MeOH=150：1-100：1)，得淺黃色固體狀的標題化合物3.90g，收率：35.7%。

LC-MS：m/z 537.74[M+H]⁺。

步驟3：(3-硝基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-L-絲胺酸甲酯(1c)的製備

將(3-硝基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-N-三苯甲基-L-絲胺酸甲酯(3.90g，7.3mmol)溶解於10mL飽和鹽酸乙酸乙酯溶液中，於室溫攪拌1小時後過濾。將濾液調節pH至10後，用乙酸乙酯(20mL)萃取。有機相減壓濃縮，得白色固體狀的標題化合物1.80g，收率：83.8%。

LC-MS：m/z 295.41[M+H]⁺。

步驟4：N-(第三丁氧基羰基)-O-(3-硝基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-L-絲胺酸甲酯(1d)的製備

將(3-硝基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-L-絲胺酸甲酯(1.80g，6mmol)溶解於10mL二氯甲烷中，加入DIPEA(1.55g，12mmol)，再分批加入Boc酸酐(2.60g，12mmol)。於室溫攪拌1小時後，用水(20mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得黃色固體狀的標題化合物2.30g，收率97.3%。

LC-MS：m/z 395.76[M+H]⁺。

步驟5：O-(3-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-N-(第三丁氧基羰基)-L-絲胺酸甲酯(1e)的製備

於室溫，將N-(第三丁氧基羰基)-O-(3-硝基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-L-絲胺酸甲酯(2.3g，5.84mmol)溶於甲醇(15mL)中，加入鈀碳(100mg)，在氫氣氛下攪拌3小時，過濾，濾液減壓濃縮，得棕色油狀的標題化合物2.1g，收率98.8%。

LC-MS：m/z 365.20[M+H]⁺。

步驟6：(S)-(4-側氧-2,3,4,5,7,8,9,10-八氫萘并[2,3-b][1,4]氧氮雜-3-基)胺基甲酸第三丁酯(1f)的製備

將O-(3-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-N-(第三丁氧基羰基)-L-絲胺酸甲酯(2.1g，5.8mmol)溶於20mL氯仿中，於0℃，氮氣氛下，滴加2M三甲基鋁甲苯溶液(3mL)。氮氣氛將混合物升溫至60℃，攪拌2小時。然後，向反應液中加入10mL乙醇，繼續攪拌10分鐘，濾去不溶物，濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=10：1)，得白色固體狀的標題化合物1.2g，收率62.3%。

LC-MS：m/z 332.17[M+H]⁺。

步驟7：(S)-(5-甲基-4-側氧-2,3,4,5,7,8,9,10-八氫萘并[2,3-b][1,4]氧氮呯-3-基)胺基甲酸第三丁酯(1g)的製備

於室溫，將(S)-(4-側氧-2,3,4,5,7,8,9,10-八氫萘并[2,3-b][1,4]氧氮雜-3-基)胺基甲酸第三丁酯化合物(0.8g，2.4mmol)和碳酸銫(1.7g，5.28mmol)，溶於10mL DME中。向其中滴加碘甲烷(0.16mL，2.4mmol)，攪拌2小時。然後加入30mL水和30mL EA，有機層用飽和食鹽水20mL洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得淡黃色固體狀的標題化合物470mg，收率56.7%。

LC-MS：m/z 347.19[M+H]⁺。

步驟8：(S)-3-胺基-5-甲基-2,3,7,8,9,10-六氫萘并[2,3-b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮(1h)的製備

於室溫，將(S)-(5-甲基-4-側氧-2,3,4,5,7,8,9,10-八氫萘并[2,3-b][1,4]氧氮呯-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.47g，1.36mmol)溶解於5mL TFA中，攪拌1小 時後，加入15mL飽和碳酸氫鈉溶液和20mL EA，有機相減壓濃縮，殘餘物藉由TLC分離(展開劑PE/EA=10：1)，得灰白色固體狀標題化合物320mg，收率95.6%。

LC-MS：m/z247.14[M+H]⁺。

步驟9：1-苄基-5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1i)的製備

於0℃，將丁炔二酸二乙酯(4.4g，25.6mmol)、苄基肼二鹽酸鹽(5g,25.6mmol)和無水碳酸鉀(8.8g，64mmol)加入到160mL無水乙醇中，加熱回流攪拌過夜。將反應液降至室溫並繼續反應液攪拌5小時。加入6N的鹽酸調節PH值至3。加入300mL水與150mL乙酸乙酯，有機層用飽和食鹽水100mL洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用10mL乙腈打漿，得到黃色固體狀的標題化合物2.2g，收率35%。

LC-MS：m/z 247.10[M+H]⁺。

步驟10：1-苄基-5-氯-4-甲醯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1j)的製備

於室溫，將1-苄基-5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.5g，2.1mmol)加入到DMF 0.65mL中，滴入三氯氧磷(1.6mL，16mmol)，升溫至90℃攪拌4小時。將反應液緩慢傾入到冰的飽和碳酸氫鈉溶液中，加入30mL乙酸乙酯，有機相用飽和食鹽水20mL洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=10：1-5：1)，得白色固體狀的標題化合物300mg，收率48.9%。

LC-MS：m/z 293.06[M+H]⁺。

步驟11：1-苄基-5-氯-4-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1k)的製備

於室溫，將(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(1.6g，4.8mmol)溶於20 mL無水四氫呋喃中，於0℃，滴入第三丁醇鉀(0.5g，4.4mmol)溶於10mL無水四氫呋喃的溶液，攪拌10分鐘後，滴入1-苄基-5-氯-4-甲醯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.3g，1.1mmol)的10mL無水四氫呋喃溶液中。繼續攪拌30分鐘後升至室溫並攪拌過夜。向反應液加入60mL水與40mL乙酸乙酯，有機相用飽和食鹽水50mL洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=5：1-2：1)，得黃色固體狀標題化合物200mg，收率56.8%。

LC-MS：m/z 321.09[M+H]⁺。

步驟12：1-苄基-5-氯-4-(2-側氧乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1l)的製備

於室溫，將1-苄基-5-氯-4-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.2g，0.63mmol)溶於10mL THF中，加入2mL 6N鹽酸，升溫至60℃。攪拌30鐘。將反應液傾入到20mL飽和碳酸氫鈉溶液中，加入30mL乙酸乙酯，有機相用飽和食鹽水20mL洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得無色油狀標題化合物190mg，收率98.6%。

LC-MS：m/z 307.08[M+H]⁺。

步驟13：(S)-1-苄基-5-氯-4-(2-((5-甲基-4-側氧-2,3,4,5,7,8,9,10-八氫萘并[2,3-b][1,4]氧氮呯-3-基)胺基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1m)的製備

於室溫，將1-苄基-5-氯-4-(2-側氧乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.19g,0.6mmol)和(S)-3-胺基-5-甲基-2,3,7,8,9,10-六氫萘并[2,3-b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮(1h)(0.15g，0.6mmol)溶於15mL甲醇，加入1mL乙酸，攪拌10分鐘後，加入2-甲基吡啶硼烷複合物(0.1g，0.84mmol)，繼續攪拌小時。向反應液中加入20mL水與30mL乙酸乙酯，有機相用飽和食鹽水20mL洗滌，無水硫酸鈉乾燥， 過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用TLC分離(PE/EA=1：1)，得黃色固體狀標題化合物210mg，收率65.3%。

LC-MS：m/z 537.22[M+H]⁺。

步驟14：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基2,3,7,8,9,10-六氫萘并[2,3-b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮(化合物1)的製備

於室溫，將(S)-1-苄基-5-氯-4-(2-((5-甲基-4-側氧-2,3,4,5,7,8,9,10-八氫萘并[2,3-b][1,4]氧氮呯-3-基)胺基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.21g，0.4mmol)溶解於5mL甲苯中。在氮氣氛下，加入0.8mL三甲基鋁正己烷溶液。升溫至90℃攪拌2小時。向反應液加入30mL水和30mL乙酸乙酯，有機相用飽和食鹽水20mL洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用製備液相色譜法分離(色譜管柱型號：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um 100A，流動相：乙腈/水，梯度：30%-80%)，得55mg白色固體狀標題化合物，收率28.1%。

LC-MS：m/z 491.18[M+H]⁺。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 7.38-7.17(m,6H),6.92(s,1H),5.55(dd,J=11.8,7.9Hz,1H),5.43(s,2H),4.81-4.71(m,1H),4.30-4.20(m,1H),4.01(d,J=7.0Hz,1H),3.61(s,1H),3.26(s,3H),2.73(s,6H),1.74(td,J=6.3,3.4Hz,4H)。

實施例2：(S)-8-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-10-甲基-2,3,7,8-四氫-[1,4]二噁英并[2'3'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-9(10H)-酮(2)的製備。

與實施例1的製備方法相同，除了用2,2-二氫苯并[b][1,4]二噁英-6-醇代替步驟1中的5,6,7,8-四氫萘-2-醇，製得標題化合物2。

LC-MS：m/z 495.14[M+H]⁺。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 7.35-7.32(m,3H),7.19-7.16(m,2H),7.07(s,1H),6.79(s,1H),5.58-5.56(m,1H),5.45(s,2H),4.81-4.67(m,1H),4.31-4.28(m,5H),4.10-3.95(m,1H),3.71-3.55(m,1H),3.24(s,3H),2.92-2.74(m,1H),2.74-2.63(m,1H)。

實施例3：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1,7-二甲基-1,3,4,7,9,10-六氫-[1,4]氧氮呯并[3,2-g]喹啉-2,8-二酮(3)的製備

與實施例1的製備方法相同，除了用7-羥基-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮代替步驟1中的5,6,7,8-四氫萘-2-醇，製得標題化合物3。

LC-MS：m/z 520.99[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ7.44-7.29(m,4H),7.21(d,2H),7.00 (s,1H),5.67-5.54(m,1H),5.45(s,2H),4.85(t,1H),4.45-4.32(m,1H),4.11-3.98(m,1H),3.73-3.58(m,1H),3.28(d,6H),2.96-2.89(m,2H),2.85-2.78(m,1H),2.73-2.59(m,3H)。

實施例4：(S)-8-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-4,10-二甲基-2,3,4,7,8,10-六氫-9H-[1,4]噁嗪并[2',3'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-9-酮(4)的製備

步驟1：6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-(4H)-酮(4a)的製備

於室溫，將2-胺基-4-甲氧基苯酚(1.80g，12.9mmol)溶於乙腈(30mL)，加入碳酸鉀(5.36g，38.8mmol)，於0℃加入氯乙醯氯(2.19g，19.4mmol)，80℃攪拌過夜。加入20mL水淬滅，EA萃取(20mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100：1-5：1)，得棕色固體的標題化合物2.49g(粗品)。

LC-MS：m/z 180.06[M+H]⁺。

步驟2：6-甲氧基-7-硝基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(4b)的製備

於室溫，將6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(12.0g，67.0mmol)溶於AcOH(36ml)中。於0℃，緩慢加入HNO₃(67%，12ml)，攪拌30分鐘。將反應液加冰水淬滅，過濾並收集固體，乾燥，得到9g綠色固體狀標題化合物，收率60%。

LC-MS：m/z 225.04[M+H]⁺。

步驟3：6-甲氧基-7-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(4c)的製備

於室溫，將6-甲氧基-7-硝基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(8.00g，35.4mmol)溶於THF(150ml)中。氮氣氛下，於0℃，加入BH₃-THF(35.4ml,70.8mmol，2M)。將反應液升溫至65℃攪拌1小時。將反應液加水淬滅，用EA(50mL x 3)萃取，合併有機相用飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=2：1)，得7.5g綠色固體狀標題化合物，收率99%。

LC-MS：m/z 211.06[M+H]⁺。

步驟4：6-甲氧基-4-甲基-7-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(4d)的製備

於室溫，將6-甲氧基-7-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(4.40g，20.9mmol)溶於DMF(70ml)。氮氣氛下，於0℃，分批加入NaH(1.26g，30.4mmol，60%)，攪拌0.5小時，加入碘甲烷(5.95g，41.9mmol)。將反應液升至室溫攪拌過夜。將反應液加水淬滅，EA(80mL x 3)萃取，合併有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色 譜法分離純化(流動相：PE/EA=2：1)，得淡棕色固體狀標題化合物4g，收率84.7%。

LC-MS：m/z 225.08[M+H]⁺。

步驟5：4-甲基-7-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-醇(4e)的製備

於室溫，將6-甲氧基-4-甲基-7-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(3.80g，16.9mmol)溶於DCM(100mL)中。氮氣氛下，於-78℃滴加BBr₃的DCM溶液(50.89ml，50.89mmol，1M)。於-20℃攪拌2小時。於-20℃加水淬滅，用DCM(50mL x 3)萃取，無水Na₂SO₄乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=1：1)得棕色固體狀標題化合物1.5g，收率42.2%。

LC-MS：m/z 211.06[M+H]⁺。

其它步驟與實施例1的製備方法相同，除了用4-甲基-7-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-醇(4e)代替步驟2中的3-硝基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(1a)，製得標題化合物4。

LC-MS：m/z 508.17[M+H]⁺。

1H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ7.34-7.30(m,4H),7.28(s,1H),6.64(s,1H),6.47(s,1H),5.96-5.91(m,1H),5.41(s,2H),4.60-4.57(m,1H),4.42-4.27(m,5H),3.56-3.53(m,2H),3.32(s,3H),3.12-3.04(m,2H),2.93(s,3H)。

實施例5：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-8-(2,2,2-三氟乙醯基)-2,3,7,8,9,10-六氫-[1,4]氧氮呯并[2,3-g]異喹啉-4(5H)-酮(5)的製備

步驟1：2,2,2-三氟-1-(6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2-(1H-基)乙-1-酮(5a)的製備

於室溫，將6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽(5.00g，25.0mmol)溶於DCM(100ml)中，加入TEA(7.58g，75.0mmol)。氮氣氛下，於0℃，向反應液中加入TFAA(7.87g，37.5mmol)，將反應液升至室溫攪拌2小時。加水淬滅，用DCM(120mL x2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=4：1)，得無色透明液體狀標題化合物6.5g，收率99.9%。

LC-MS：m/z 260.08[M+H]⁺。

步驟2：2,2,2-三氟-1-(6-甲氧基-7-硝基-3,4-二氫異喹啉-2-(1H)-基)乙-1-酮(5b)的製備

將2,2,2-三氟-1-(6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2-(1H-基)乙-1-酮(6.50g， 25.1mmol)溶於MeCN(90mL)中，加入NaNO₃(2.14g，25.1mmol)，氮氣氛下，於0℃，向反應液中滴加TFAA(8.44g，40.2mmol)，將反應液升至室溫攪拌過夜。將反應液加水淬滅，EA(120mL x 2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=3：1)，得淡黃色固體狀標題化合物4g，收率52.4%。

LC-MS：m/z 305.07[M+H]⁺。

步驟3：2,2,2-三氟-1-(6-羥基-7-硝基-3,4-二氫異喹啉-2-(1H)-基)乙-1-酮(5c)的製備

將2,2,2-三氟-1-(6-甲氧基-7-硝基-3,4-二氫異喹啉-2-(1H)-基)乙-1-酮(3.00g，9.87mmol)溶於DCM(50ml)中，氮氣氛下，於0℃，向反應液中滴加BBr₃(4.87g，19.7mmol)，繼續攪拌1.5小時。加水淬滅，DCM(60mL x2)萃取，合併有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得淡黃色固體油狀標題化合物2.7g，收率94.4%。

LC-MS：m/z 291.05[M+H]⁺。

步驟4：O-(7-硝基-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-N-三苯甲基-L-絲胺甲酯(5d)的製備

於室溫，將2,2,2-三氟-1-(6-羧基-7-硝基-3,4-二氫異喹啉-2-(1H)-基)乙-1-酮(2.70g,9.31mmol)和三苯甲基-L-絲胺酸甲酯(5.04g,14.0mmol)溶於50mL THF中，加入三苯基膦(4.90g,18.6mmol)。氮氣氛下，於冰浴，向反應液中加入偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)(3.76g,18.6mmol)。將反應液升至室溫攪拌過夜。加入水稀釋，用EA萃取(50mL x 2)，飽和NaCl洗滌(50mL x 2)，無水Na₂SO₄乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。得棕色油狀標題化合物5g，收率：84.7%。

LC-MS：m/z 634.62[M+H]⁺。

步驟5：O-(7-硝基-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-L-絲胺酸甲酯(5e)製備

於室溫，將O-(7-硝基-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-N-三苯甲基-L-絲胺酸甲酯(5.00g,7.89mmol)溶於60mL DCM中，向反應液中加入HCl的二噁烷溶液(15ml)。室溫攪拌過夜。加入飽和NaHCO₃溶液調節pH值至鹼性，用EA萃取(90mL x3)，飽和NaCl洗滌(150mL x 2)，無水Na₂SO₄乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。得棕色油狀標題化合物3.6g，收率99%。

LC-MS：m/z 392.30[M+H]⁺。

步驟6：N-(第三丁氧基羰基)-O-(7-硝基-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-L-絲胺酸甲酯(5f)的製備

於室溫，將O-(7-硝基-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-L-絲胺酸甲酯(3.64g,9.31mmol)溶於DCM(50ml)中，向反應液中加入DIEA(3.60g,27.9mmol)和Boc₂O(3.05g,14.0mmol)。於室溫攪拌過夜。加水稀釋，DCM萃取(3 x 60ml)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=2：1)，得黃色固體狀標題化合物4.5g，收率98%。

LC-MS：m/z 492.42[M+H]⁺。

步驟7：O-(7-胺基-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-N-(第三丁氧基羰基)-L-絲胺酸甲酯(5g)的製備

於室溫，將N-(第三丁氧基羰基)-O-(7-硝基-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-L-絲胺酸甲酯(4.50g，9.16mmol)溶於80mL EA中，向 反應液中加入Pd/C(10wt%，1g)，於氫氣氛下，室溫攪拌過夜。將反應液藉由矽藻土過濾，加EA，MeOH洗滌濾餅，濾液減壓濃縮，得灰黑色固體狀的標題化合物4g，收率94.5%。

LC-MS：m/z 462.44[M+H]⁺。

步驟8：(S)-(4-側氧-8-(2,2,2-三氟乙醯基)-2,3,4,5,7,8,9,10-八氫-[1,4]氧氮呯并[2,3-g]異喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁酯(5h)的製備

將O-(7-胺基-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-N-(第三丁氧基羰基)-L-絲胺酸甲酯(500mg,1.08mmol)溶於氯仿(11mL)中，氮氣氛下，於冰浴，加入三甲基鋁(1.08ml，2M，2.17mmol)，將反應液升至室溫攪拌2h。加入水淬滅，矽藻土過濾，DCM洗滌濾餅，DCM萃取(2 x 50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得黃色固體狀標題化合物330mg，收率70.8%。

LC-MS：m/z 430.40[M+H]⁺。

步驟9：(S)-(5-甲基-4-側氧-8-(2,2,2-三氟乙醯基)-2,3,4,5,7,8,9,10-八氫-[1,4]氧氮呯并[2,3-g]異喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁酯(5i)的製備

將(S)-(4-側氧-8-(2,2,2-三氟乙醯基)-2,3,4,5,7,8,9,10-八氫-[1,4]氧氮呯并[2,3-g]異喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁酯(330mg，0.769mmol)溶於DMF(6ml)，加入碳酸銫(376mg，1.15mmol)，氮氣氛下，加入碘甲烷(131ml，0.923mmol)。於室溫攪拌2h。加水稀釋，EA萃取(2 x 15ml)，用飽和食鹽水洗滌有機相(3 x 50ml)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用製備薄層色譜法分離純化(展開劑：PE/EA=4：1)，得淡黃色固體狀標題化合物90mg，收率26.4%。

LC-MS：m/z 444.42[M+H]⁺。

步驟10：(S)-3-胺基-5-甲基-8-(2,2,2-三氟乙醯基)-2,3,7,8,9,10-六氫-[1,4]氧氮呯并[2,3-g]異喹啉-4-(5H)-酮(5j)的製備

於室溫，將(S)-(5-甲基-4-側氧-8-(2,2,2-三氟乙醯基)-2,3,4,5,7,8,9,10-八氫-[1,4]氧氮呯并[2,3-g]異喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁酯(90.0mg,0.203mmol)溶於4mL DCM中，向反應液中加入HCl的二噁烷溶液(1ml)。室溫攪拌過夜。加入飽和NaHCO₃溶液調節pH至鹼性，用DCM萃取(100mL x3)，無水Na₂SO₄乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。得棕色固體狀標題化合物69mg，收率99%。

LC-MS：m/z 344.31[M+H]⁺。

其它步驟與實施例1的製備方法相同，除了用(S)-3-胺基-5-甲基-8-(2,2,2-三氟乙醯基)-2,3,7,8,9,10-六氫-[1,4]氧氮呯并[2,3-g]異喹啉-4-(5H)-酮(5j)代替步驟9中的(S)-3-胺基-5-甲基-2,3,7,8,9,10-六氫萘并[2,3-b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮(1h)，製得標題化合物5。

LC-MS：m/z 588.15[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.47-7.45(m,1H),7.37-7.27(m,3H),7.20-7.17(m,2H),7.10(s,1H),5.58-5.53(m,1H),5.42(s,2H),4.84-4.78(m,1H),4.32-4.27(m,1H),4.09-4.00(m,1H),3.88-3.79(m,2H),3.65-3.58(m,1H),3.28(s,3H),2.94-2.90(m,2H),2.84-2.76(m,1H),2.71-2.66(m,1H)。

實施例6：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-2,3,7,8,9,10-六氫-[1,4]氧氮呯并[2,3-g]異喹啉-4-(5H)-酮(6)的製備

步驟1：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-2,3,7,8,9,10-六氫-[1,4]氧氮呯并[2,3-g]異喹啉-4-(5H)-酮(6)的製備

於室溫，將(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-8-(2,2,2-三氟乙醯基)-2,3,7,8,9,10-六氫-[1,4]氧氮呯并[2,3-g]異喹啉-4-(5H)-酮(50.0mg,0.0850mmol)溶於MeOH/H₂O(2ml/0.5ml)中，向反應液中加入碳酸鉀(24.0mg,0.171mmol)。於室溫攪拌過夜。加水稀釋，用EA萃取(10mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘餘物藉由高壓製備液相分離純化(色譜管柱型號：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um 100A，流動相：乙腈/水，梯度：10%-30%，30min)，得類白色固體狀標題化合物5mg，收率11.9%。

LC-MS：m/z 492.17[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ7.36-7.29(m,3H),7.20-7.17(m,3H),6.95(s,1H),5.57-5.52(m,1H),5.42(s,2H),4.73-4.79(m,1H),4.28-4.24(m,1H),4.09-4.00(m,1H),3.94-3.89(m,2H),3.25(s,3H),3.10-2.96(m,3H),2.80-2.71(m,5H)。

實施例7：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡 啶-6-基)-5,8-二甲基-2,3,7,8,9,1-六氫-[1,4]氧氮呯并[2,3-g]異喹啉-4(5H)-酮(7)的製備

步驟1：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5,8-二甲基-2,3,7,8,9,1-六氫-[1,4]氧氮呯并[2,3-g]異喹啉-4(5H)-酮(7)的製備

於室溫，將(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-2,3,7,8,9,1-六氫-[1,4]氧氮呯并[2,3-g]異喹啉-4(5H)-酮(50.0mg，0.102mmol)溶於乙腈(3mL)中，向反應液中加入甲醛(38%在水中)(102mg，1.02mmol)、醋酸(0.3ml)，攪拌30分鐘，加入NaBH₃CN(64.0mg，1.016mmol)，繼續攪拌2小時。向反應液中加入飽和NaHCO₃溶液，用EA(10mL x 2)萃取，無水Na₂SO₄乾燥。過濾，濾液減壓濃縮。殘留物藉由高壓製備液相分離純化(色譜管柱型號：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um 100A，流動相：乙腈/水，梯度：10%-30%，30min)，得到5.2mg淡黃色固體狀標題化合物，收率12.1%。

LC-MS：m/z 506.19[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.32-7.28(m,4H),7.26(s,1H),7.01(s,1H),6.96(s,1H),5.91-5.88(m,1H),5.42(s,2H),4.66-4.61(m,1H),4.42-4.38(m,1H),4.30-4.25(m,1H),4.02-3.97(m,2H),3.58-3.53(m,2H),3.37(s,3H),3.12-3.05(m,4H), 2.89(s,3H)。

實施例8：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-8-(甲磺醯基)-2,3,7,8,9,10-六氫-[1,4]氧氮呯并[2,3-g]異喹啉-4(5H)-酮(12)的製備

步驟1：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-8-(甲基磺醯基)-2,3,7,8,9,10-六氫-[1,4]氧氮呯并[2,3-g]異喹啉-4(5H)-酮(8)的製備

於室溫，將(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-2,3,7,8,9,10-六氫-[1,4]氧氮呯并[2,3-g]異喹啉-4(5H)-酮(55.0mg，0.0915mmol)溶於DCM(2ml)中，向反應液中加入DIEA(17.3mg，0.134mmol)。於0℃，加入甲磺醯氯(15.3mg，0.134mmol)，繼續攪拌1小時。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液，用DCM(15mL x 3)萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物藉由高壓製備液相分離純化(色譜管柱型號：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um 100A，流動相：乙腈/水，梯度：10%-30%，30min)，得類白色固體狀標題化合物7.50mg，收率11.1%。

LC-MS：m/z 570.15[M+H]⁺。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ7.37-7.28(m,4H),7.20-7.18(m,2H),7.06(br,1H),5.58-5.53(m,1H),5.43(br,2H),4.81(t,1H),4.40(br,2H),4.29(t,1H),4.05-3.99(m,1H),3.65-3.59(m,1H),3.46-3.42(m,2H),3.27(br,3H),2.96(br,3H),2.93-2.90(m,2H),2.81-2.77(m,1H),2.71-2.66(m,1H)。

實施例9：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-N,N,5-三甲基-4-側氧-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,4]氧氮呯并[2,3-g]異喹啉-8(7H)-磺醯胺(9)的製備

與實施例8的製備方法相同，除了用二甲基胺磺醯氯代替甲磺醯氯，製得標題化合物9。

LC-MS：m/z 599.18[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.37-7.30(m,4H),7.20-7.18(m,2H),7.06(s,1H),5.58-5.52(m,1H),5.43(s,2H),4.80(t,1H),4.41(br,2H),4.29(t,1H),4.04-3.99(m,1H),3.64-3.61(m,1H),3.49(t,2H),3.27(s,3H),2.93-2.90(m,2H),2.79(s,6H),2.72-2.68(m,2H)。

實施例10：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c] 吡啶-6-基)-5-甲基-4-側氧-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,4]氧氮呯并[2,3-g]異喹啉-8(7H)-甲腈(10)的製備

與實施例8的製備方法相同，除了用溴化氰代替甲磺醯氯，製得標題化合物10。

LC-MS：m/z 517.18[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ7.32-7.23(m,5H),6.96(s,1H),6.91(s,1H),5.92-5.86(m,1H),5.39(s,2H),4.80(t,1H),4.33-4.23(m,3H),4.26-4.22(m,1H),3.57-3.48(m,3H),3.35(s,3H),3.05-2.95(m,3H),2.69-2.64(m,1H)。

實施例11：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-8-(環丙烷甲醯基)-5-甲基-2,3,7,8,9,10-六氫-[1,4]氧氮呯并[2,3-g]異喹啉-4(5H)-酮(11)的製備

與實施例8的製備方法相同，除了用環丙烷甲醯氯代替甲磺醯氯，製得標題化合物11。

LC-MS：m/z 560.00[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.31-7.29(m,5H),6.99-6.96(m,2H),5.90(t,1H),5.39(br,2H),4.92-4.87(m,1H),4.62-4.54(m,1H),4.36(t,1H),4.28-4.22(m,1H),3.84(br,1H),3.57-3.51(m,1H),3.35(br,3H),3.08-3.01(m,1H),2.94-2.83(m,2H),2.68-2.61(m,1H),1.86-1.79(m,1H),1.74-1.61(m,1H),1.45-1.54(m,1H),0.92-0.83(m,4H)。

實施例12：(8S)-8-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4c]吡啶-6-基)-10-甲基-9-側氧-2,3,7,8,9,10-六氫-[1,4]二噁英并[2',3'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-2-甲腈(12)的製備

步驟1：4,5-二甲氧基-2-硝基苯酚(12a)的製備

於室溫，將4,5-二甲氧基-2-硝基苯甲醛(5.00g，23.7mmol)溶於100mL DCM。於0℃，加入間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)(10.9g，63.4mmol)，氮氣氛下，於0℃加入TFA(1.76mL)。升至室溫攪拌過夜。於0℃，加入飽和硫硫酸鈉溶液淬滅，過濾，DCM洗滌濾餅，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(100mL x 1)，飽和食鹽水洗滌(100mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品。

粗品溶於70mL甲醇中，加入2mol/L的NaOH溶液(30mL)，於室溫攪拌1小時。1mol/L的鹽酸調節PH至3-4，過濾，甲醇洗滌濾餅，收集濾餅，乾燥得黃色固體的標題化合物3.25g，收率：69.0%。

LC-MS：m/z 200.05[M+H]⁺。

步驟2：O-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-N-三苯甲基-L-絲胺酸甲酯(12b)的製備

於室溫，將4,5-二甲氧基-2-硝基苯酚(3.25g，12.3mmol)、甲基三苯甲基-L-絲胺酸(6.64g，18.4mmol)和三苯基膦(6.45g，24.5mmol)溶於150mL THF中。氮氣氛下，於0℃，加入偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)(4.95g，24.5mmol)，升至室溫攪拌過夜。加入100mL水淬滅，EA萃取(100mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(150mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100：1-2：1)，得黃色油狀標題化合物13.2g(粗品)。

步驟3：O-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-L-絲胺酸甲酯(12c)的製備

將O-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-N-三苯甲基-L-絲胺酸甲酯(13.2g， 21.7mmol)溶於100ml DCM中，加入4mol/L的鹽酸/二噁烷溶液(20mL)，室溫攪拌過夜。減壓濃縮，打漿三次(EA/PE=3：1)，過濾，濾餅乾燥，得淺黃色固體標題化合物3.05g，收率：46.8%。

LC-MS：m/z 301.10[M+H]⁺。

步驟4：N-(第三丁氧基羰基)-O-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-L-絲胺酸甲酯(12d)的製備

將O-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-L-絲胺酸甲酯(3.05g，10.2mmol)溶於50mL DCM中，加入DIEA(3.93g，30.5mmol)，室溫攪拌20分鐘。於0℃，分批加入Boc₂O(3.32g，15.2mmol)，室溫攪拌過夜。加入100mL水，用DCM萃取(50mL x 2)，飽和食鹽水洗滌(100mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得黃色油狀標題化合物5.01g(粗品)。

LC-MS：m/z 401.15[M+H]⁺。

步驟5：O-(2-胺基-4,5-二甲氧基苯基)-N-(第三丁氧羰基)-L-絲胺酸甲酯(12e)的製備

將N-(第三丁氧基羰基)-O-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-L-絲胺酸甲酯(5.01g，12.5mmol)溶於50ml MeOH中，加入鈀碳(10wt%，2.50g)，氫氣氛下，室溫攪拌過夜。過濾，甲醇洗滌濾餅(10mL x 3)，濾液減壓濃縮，得黑色油狀標題化合物4.75g(粗品)。

LC-MS：m/z 371.17[M+H]⁺。

步驟6：(S)-(7,8-二甲氧基-4-側氧-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)胺基甲酸第三丁酯(12f)的製備

將O-(2-胺基-4,5-二甲氧基苯基)-N-(第三丁氧羰基)-L-絲胺酸甲酯 (4.75g，12.5mmol)溶於CHCl₃(80ml)中。氮氣氛下，於0℃向反應液中加入三甲基鋁溶液(2.7mL，2mol/L)。50℃攪拌3小時。加入甲醇淬滅，減壓濃縮，殘餘物用DCM/MeOH=5：1(10mL x 5)打漿，過濾，收集濾液，減壓濃縮，得黑色油狀標題化合物2.65g，收率：62.8%。

LC-MS：m/z 339.15[M+H]⁺。

步驟7：(S)-(7,8-二甲氧基-5-甲基-4-側氧-2,3,4,5-四氫-苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)胺基甲酸第三丁基(12g)的製備

將(S)-(7,8-二甲氧基-4-側氧-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)胺基甲酸第三丁酯(2.65g，7.84mmol)溶於35mL DMF，加入碳酸銫(3.83g，11.7mmol)，室溫攪拌30分鐘。於0℃加入碘甲烷(1.11g，7.82mmol)，於室溫攪拌2小時。加入50mL水，EA萃取(30mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(30mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100：1-3：1)，得黃色油狀標題化合物650mg，收率：23.6%。

LC-MS：m/z 353.16[M+H]⁺。

步驟8：(S)-3-胺基-7,8-二甲氧基-5-甲基-2,3-二氫-苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮(12h)的製備

將(S)-(7,8-二甲氧基-5-甲基-4-側氧-2,3,4,5-四氫-苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)胺基甲酸第三丁基(650mg,1.85mmol)溶於DCM(10ml)中，向反應液中加入4mol/L的鹽酸/二噁烷溶液(3mL)，於室溫攪拌過夜。加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液，DCM萃取(10mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(15mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得黃色半固體標題化合物380mg，收率：81.7%。

LC-MS：m/z 253.27[M+H]⁺。

步驟9：(S)-1-苄基-5-氯-4-(2-((7,8-二甲氧基-5-甲基-4-側氧-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)胺基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(12i)的製備

將(S)-3-胺基-7,8-二甲氧基-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮(360mg，1.43mmol)、1-苄基-5-氯-4-(2-側氧乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1l)(612mg，2.00mmol)溶於10mL甲醇，加入1mL冰醋酸和2-甲基吡啶硼烷(214mg，2.00mmol)，室溫攪拌2小時。加入20mL飽和碳酸氫鈉溶液，用DCM萃取(10mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100：1-2：3)，得紅棕色色固體標題化合物400mg，收率：51.6%。

LC-MS：m/z 543.19[M+H]⁺。

步驟10：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-7,8-二甲氧基-5-甲基-2,3-二氫-苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮(12j)的製備

將(S)-1-苄基-5-氯-4-(2-((7,8-二甲氧基-5-甲基-4-側氧-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)胺基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(350mg,0.644mmol)溶於5ml甲苯中，氮氣氛下，於0℃，加入Al(CH₃)₃的甲苯溶液(0.97mL，2mol/L)，於90℃攪拌3小時。加10mL水淬滅，EA萃取(10mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(10mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100：1-1：1)，得淺紅色固體標題化合物330mg(粗品)。

LC-MS：m/z 496.29[M+H]⁺。

步驟11：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-7,8-二羥基-5-甲基-2,3-二氫-苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮(12k)的製備

於室溫，將(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c] 吡啶-6-基)-7,8-二甲氧基-5-甲基-2,3-二氫-苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮(250mg，0.503mmol)溶於6mL二氯甲烷，於0℃加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(1M，3mL)，於室溫攪拌2小時。於0℃滴加甲醇淬滅，DCM萃取(10mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得紅棕色固體標題化合物270mg(粗品)。

LC-MS：m/z 469.12[M+H]⁺。

步驟12：(8S)-8-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4c]吡啶-6-基)-10-甲基-9-側氧-2,3,7,8,9,10-六氫-[1,4]二噁英并[2',3'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-2-甲腈(12)的製備

將(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-7,8-二羥基-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮(100mg，0.214mmol)溶於3ml乙腈中，加入碳酸鉀(88.5mg，0.641mg)和2,3-二溴丙烷腈(59.2mg，0.278mmol)，於75℃攪拌過夜。加10mL水淬滅，EA萃取(10mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(10mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物藉由高壓製備液相分離純化(色譜管柱型號：Daisogei 30mm×250mm，C18，10um 100A，流動相：乙腈/水(0.05%甲酸)，梯度：30%-70%)，得淺黃色固體狀標題化合物10.0mg，收率：9.01%。

LC-MS：m/z 520.13[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：7.38-7.19(m,6H),7.00-6.94(m,1H),5.88-5.81(m,1H),5.62-5.52(m,1H),5.45(br,2H),4.84-4.74(m,1H),4.72-4.62(m,1H),4.55-4.35(m,2H),4.09-3.98(m,1H),3.71-3.56(m,1H),3.32-3.23(m,4H),2.87-2.77(m,1H),2.75-2.65(m,H)。

實施例13：(8S)-8-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6吡唑并[3,4c]吡啶-6-基)-10-甲基-9-側氧-2,3,7,8,9,10-六氫-[1,4]二噁英并[2',3'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-2-羧醯胺(13)的製備

將(8S)-8-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4c]吡啶-6-基)-10-甲基-9-側氧-2,3,7,8,9,10-六氫-[1,4]二噁英并[2',3'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-2-甲腈(120mg，0.231mmol)溶於3ml DMSO中，於0℃加入碳酸鉀(3.18mg，0.0230mg)，雙氧水(1mL，30%)，於室溫攪拌1小時。加15mL飽和亞硫酸鈉溶液淬滅，EA萃取(10mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(10mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物藉由高壓製備液相色譜法分離(色譜管柱型號：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um 100A，流動相：乙腈/水(0.05%甲酸)，梯度：30%-70%)，得淺黃色固體狀標題化合物7.0mg，收率：5.64%。

LC-MS：m/z 538.14[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：7.62-7.49(m,2H),7.42-7.25(m,3H),7.24-7.16(m,2H),7.12(s,1H),6.85(s,1H)，5.62-5.51(m,1H),5.43(s,2H)，4.89-4.82 (m,1H),4.79-4.69(m,1H),4.40-4.24(m,3H),4.08-3.97(m,1H),3.68-3.56(m,1H),3.23(s,3H),2.90-2.75(m,1H),2.72-2.62(m,1H)。

實施例14：(S)-8-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-4-異丙基-10-甲基-4,7,8,10-四氫-2H-[1,4]噁嗪并[2',3'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-3,9-二酮(14)的製備

步驟1：6-甲氧基-7-硝基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(14a)的製備

於室溫，將6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-(4H)-酮溶於9ml冰醋酸中。於0℃，加入濃硝酸(3mL)，於0℃攪拌1小時。反應液倒入冰水中，過濾，水洗濾餅(5mL x 3)，乾燥，得黃色固體的標題化合物2.99g，收率：97.7%。

LC-MS：m/z 225.04[M+H]⁺。

步驟2：4-異丙基-6-甲氧基-7-硝基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-(4H)-酮(14b)的製備

於室溫，將6-甲氧基-7-硝基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-(4H)-酮(2.40g， 10.7mmol)溶於35mL DMF。於0℃，加入NaH(1.28g，32.0mmol)。於室溫攪拌30分鐘。於0℃，加入碘代異丙烷(5.46g，32.1mmol)。封管80℃攪拌2小時。加入30mL飽和氯化銨溶液淬滅，EA萃取(30mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(30mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100：1-3：1)，得淺紅棕色固體的標題化合物710mg，收率：24.9%。

LC-MS：m/z 267.09[M+H]⁺。

步驟3：6-羥基-4-異丙基-7-硝基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-(4H)-酮(14c)的製備

於室溫，將4-異丙基-6-甲氧基-7-硝基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-(4H)-酮(300mg，1.13mmol)溶於5ml二氯甲烷中。氮氣氛下，於0℃，加入1mol/L的BBr₃溶液(2.26mL)。於室溫攪拌1小時。於0℃加入甲醇淬滅，加入10mL水，DCM萃取(10mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得淺黃色固體的標題化合物310mg(粗品)。

LC-MS：m/z 253.1[M+H]⁺。

其他步驟與實施例1的製備方法相同，除了用6-羥基-4-異丙基-7-硝基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-(4H)-酮(14c)代替步驟2中的3-硝基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(1a)，製得標題化合物14。

LC-MS：m/z 550.18[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.37-7.29(m,3H),7.28-7.24(m,2H),6.97(s,1H),6.89(s,1H),6.02-5.91(m,1H),5.43(s,2H),4.75-4.59(m,2H),4.58-4.53(m,2H),4.47-4.39(m,1H),4.32-4.23(m,1H),3.62-3.52(m,1H),3.35(s,3H),3.14-3.04(m,1H), 2.74-2.64(m,1H),1.70-1.58(m,6H)。

實施例15：(S)-8-(環丙烷羰基)-3-(2-(2-氟苄基)-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-2,3,7,8,9,10-六氫-[1,4]氧氮呯并[2,3-g]異喹啉-4(5H)酮(15)的製備

步驟1：1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(15a)的製備

將1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.00g，14.3mmol)溶於25mL四氫呋喃中，於0℃加入NaH(686mg，17.1mmol)，攪拌20分鐘，加入1-(溴甲基)-2-氟苯(2.97g，15.7mmol)，於室溫流攪拌過夜。飽和氯化銨溶液淬滅，加入30mL水與15mL乙酸乙酯，有機層用飽和食鹽水20mL洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100：1-15：1)，得 到淺黃色油狀的標題化合物2.78g，收率78.5%。

LC-MS：m/z 249.1[M+H]⁺。

步驟2：4-溴-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(15b)的製備

於室溫，將1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.68g，10.8mmol)溶於DMF 35mL中，滴入NBS(2.12g，11.9mmol)，於室溫攪拌過夜。將反應液緩慢傾入水中，加入30mL乙酸乙酯，有機相用飽和食鹽水20mL洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得紅棕色固體狀的標題化合物4.25g(粗品)。

LC-MS：m/z 327.0[M+H]⁺。

步驟3：(E)-4-(2-乙氧基乙烯基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(15c)的製備

於室溫，將4-溴-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(4.25g，10.8mmol)和(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷溶於56mL DME和7mL水中，加入碳酸銫(8.80g，27.0mmol)和Pd(dppf)₂Cl₂(789mg，1.08mmol)，於90℃攪拌過夜。向反應液加入60mL水與40mL乙酸乙酯，有機相用飽和食鹽水50mL洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100：1-3：1)，得黃色油狀標題化合物3.08g，收率74.6%。

LC-MS：m/z 319.1[M+H]⁺。

步驟4：1-(2-氟苄基)-4-(2-氧乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(15d)的製備

於室溫，將(E)-4-(2-乙氧基乙烯基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(500mg，1.57mmol)溶於10mL THF中，加入5mL 6 N鹽酸。於室溫攪拌2.5小 時。將反應液傾入至20mL飽和碳酸氫鈉溶液中，加入30mL乙酸乙酯，有機相用飽和食鹽水20mL洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得無色油狀標題化合物270mg，收率59.2%。

LC-MS：m/z 291.1[M+H]⁺。

步驟5：(S)-1-(2-氟苄基)-4-(2-((5-甲基-4-側氧-8-(2,2,2-三氟乙醯基)-2,3,4,5,7，8,9,10-八氫-[1,4]氧氮呯并[2,3-g]異喹啉-3-基)胺基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(15e)製備

於室溫，將(S)-3-胺基-5-甲基-8-(2,2,2-三氟乙醯基)-2,3,7,8,9,10-六氫-[1,4]氧氮呯并[2,3-g]異喹啉-4(5H)-酮(5j)(140mg，0.271mmol)、1-(2-氟苄基)-4-(2-氧乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(94.3mg，0.325mmol)溶於3mL甲醇，向反應液中加入AcOH(0.3ml)和2-甲基吡啶硼烷(40.6mg，0.379mmol)，室溫攪拌2小時。加入飽和NaHCO₃溶液，用EA萃取(15mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得淡黃色固體狀標題化合物80.0mg，收率32.5%。

LC-MS：m/z 604.21[M+H]⁺。

步驟6：(S)-3-(2-(2-氟苄基)-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-8-(2,2,2-三氟乙醯基)-2,3,7,8,9,10-六氫-[1,4]氧氮呯并[2,3-g]異喹啉-4(5H)-酮(15f)的製備

於室溫，將化合物15e(80.0mg,0.130mmol)溶於4ml氯仿中，氮氣氛下，於0℃向反應液中加入Al(CH₃)₃(2M)(0.19ml，0.389mmol)。於50℃攪拌2小時。加水淬滅，用矽藻土過濾，加EA洗滌濾餅。濾液加水稀釋，EA萃取(20mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減 壓濃縮，殘餘物用薄層色譜法分離純化(PE/EA=4：1)，得淡黃色固體狀標題化合物100.0mg(粗品)。

LC-MS：m/z 572.18[M+H]⁺。

步驟7：(S)-3-(2-(2-氟苄基)-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-2,3,7,8,9,10-六氫-[1,4]氧氮呯并[2,3-g]異喹啉-4(5H)-酮(15g)的製備

於室溫，將化合物15f(100mg,0.175mmol)溶於MeOH/H₂O(3ml/0.7ml)中，向反應液中加入碳酸鉀(36.2mg,0.262mmol)，於室溫攪拌過夜。加水稀釋，DCM萃取(20mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得淺黃色固體狀標題化合物90.0mg(粗品)。

LC-MS：m/z 476.20[M+H]⁺。

步驟8：(S)-8-(環丙烷羰基)-3-(2-(2-氟苄基)-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-2,3,7,8,9,10-六氫-[1,4]氧氮呯并[2,3-g]異喹啉-4(5H)酮(15)的製備

於室溫，將化合物15g(80.0mg，0.168mmol)溶於DCM(2ml)中，向反應液中加入DIEA(43.4mg，0.336mmol)。於0℃，加入環丙烷碳醯氯(35.3mg，0.336mmol)。然後於室溫攪拌過夜。加10ml飽和碳酸氫鈉溶液，DCM萃取(15mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由高壓製備液相色譜法分離(色譜管柱型號：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um 100A，流動相：乙腈/水，梯度：10%-30%，30min)，得類白色固體狀標題化合物10.0mg，收率10.9%。

LC-MS：m/z 544.23[M+H]⁺。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ：7.74(s,1H),7.43-7.32(m,2H),7.26-7.14(m,3H),7.07(s,1H),5.62-5.52(m,1H),5.42(s,2H),4.93(s,1H),4.78(t,1H),4.64(d,1H),4.26(t,1H),4.08-3.86(m,3H),3.78-3.49(m,3H),3.47-3.29(m,5H),1.31-1.19(m,3H),0.78-0.75(m,2H)。

實施例16：(S)-8-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-10-甲基-4-(甲基-d3)-4,7,8,10-四氫-2H-[1,4]噁嗪并[2',3'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-3,9-二酮(16)的製備

步驟1：6-甲氧基-4-(甲基-d3)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(16a)的製備

於室溫，將6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(1.91g，10.7mmol)溶於30mL DMF。於0℃，加入NaH(1.02g，25.5mmol)。於室溫攪拌30分鐘。於0℃，加入氘代碘甲烷(2.47g，17.0mmol)。封管80℃攪拌2小時。加入30mL飽和氯化銨溶液淬滅，EA萃取(30mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(30mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100：1-3：1)，得類白色固體的標題化合物1.33g，收率：63.6%。

LC-MS：m/z 197.09[M+H]⁺。

步驟2：6-甲氧基-4-(甲基-d3)-7-硝基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(16b)的製備

於室溫，將6-甲氧基-4-(甲基-d3)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮溶於12m1冰醋酸中。於0℃，加入濃硝酸(3mL)。於0℃攪拌1小時。反應液倒入冰水中，過濾，水洗濾餅(5mL x 3)，乾燥，得黃色固體的標題化合物1.58g(粗品)。

LC-MS：m/z 242.08[M+H]⁺。

步驟3：6-羥基-4-(甲基-d3)-7-硝基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(16c)的製備

於室溫，將6-甲氧基-4-(甲基-d3)-7-硝基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(1.35g，5.60mmol)溶於20ml二氯甲烷中。氮氣氛下，於0℃，加入1mol/L的BBr₃溶液(11.2mL)。於室溫攪拌1小時。於0℃加入甲醇淬滅，加入50mL水，DCM萃取(50mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(100mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得黃色固體的標題化合物1.34g(粗品)。

LC-MS：m/z 228.06[M+H]⁺。

與實施例1的製備方法相同，除了用6-羥基-4-(甲基-d3)-7-硝基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(16c)代替步驟2中的3-硝基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(1a)，製得標題化合物16。

LC-MS：m/z 525.17[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.38-7.28(m,3H),7.23-7.16(m,3H),7.09(s,1H),5.63-5.54(m,1H),5.43(br,2H),4.84-4.76(m,1H),4.74-4.64(m,2H),4.38-4.29(m,1H),4.08-3.97(m,1H),3.68-3.58(m,1H),3.26(s,3H),2.87-2.75(m,1H),2.72- 2.64(m,1H)。

實施例17：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1-甲基-9-(2,2,2-三氟乙醯基)-3,4,8,9,10,11-六氫-[1,4]氧氮呯并[3,2-f]異喹啉-2(1H)-酮(17)的製備

步驟1：2,2,2-三氟-1-(6-甲氧基-5-硝基-3,4-二氫異喹啉-2-(1H)-基)乙-1-酮(17a)的製備

將2,2,2-三氟-1-(6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2-(1H-基)乙-1-酮(5a)(6.50g，25.1mmol)溶於MeCN(90mL)中，加入NaNO₃(2.14g，25.1mmol)，氮氣氛下，於0℃，向反應液中滴加TFAA(8.44g，40.2mmol)，將反應液升至室溫攪拌過夜。將反應液加水淬滅，EA(120mL x 2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=3：1)，得淡黃色固體狀標題化合物3g，收率39.3%。

LC-MS：m/z 305.07[M+H]⁺。

其他步驟與實施例5的製備方法相同，除了用2,2,2-三氟-1-(6-甲氧基-5-硝基-3,4-二氫異喹啉-2-(1H)-基)乙-1-酮(17a)代替2,2,2-三氟-1-(6-甲氧基-7- 硝基-3,4-二氫異喹啉-2-(1H)-基)乙-1-酮(5b)，製得標題化合物17。

LC-MS：m/z 588.15[M+H]⁺。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.37-7.28(m,4H),7.20-7.17(m,3H),5.55-5.50(m,1H),5.43(br,2H),5.04-4.58(m,3H),4.21(t,1H),4.12-4.06(m,2H),3.65-3.50(m,2H),3.13(br,3H),3.03-2.94(m,1H),2.81-2.75(m,2H),2.71-2.66(m,1H)。

實施例18：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1-甲基-3,4,8,9,10,11-六氫-[1,4]氧氮呯并[3,2-f]異喹啉-2(1H)-酮(18)的製備

與實施例6的製備方法相同，除了用(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1-甲基-9-(2,2,2-三氟乙醯基)-3,4,8,9,10,11-六氫-[1,4]氧氮呯并[3,2-f]異喹啉-2(1H)-酮(17)代替(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-8-(2,2,2-三氟乙醯基)-2,3,7,8,9,10-六氫-[1,4]氧氮呯并[2,3-g]異喹啉-4-(5H)-酮(5)，製得標題化合物18。

LC-MS：m/z 492.17[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.30(br,1H),7.37-7.28(m,3H),7.19-7.17(m,2H),7.06(br,2H),5.51-5.46(m,1H),5.43(br,2H),4.73-4.68(m,1H),4.19-4.15(m,1H),4.11-4.05(m,1H),3.95(br,2H),3.65-3.58(m,2H),3.20-3.16(m,1H),3.11(br, 3H),2.84-2.75(m,3H),2.71-2.61(m,1H)。

實施例19：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-9-(環丙基磺醯基)-1-甲基-3,4,8,9,10,11-六氫-[1,4]氧氮呯并[3,2-f]異喹啉-2(1H)-酮(19)的製備

步驟1：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6基)-9-(環丙基磺醯基)-1-甲基-3,4,8,9,10,11-六氫-[1,4]噁嗪并[3,2-f]異喹啉-2(1H)-酮(19)的製備。

於室溫，將(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1-甲基-3,4,8,9,10,11-六氫-[1,4]氧氮呯并[3,2-f]異喹啉-2(1H)-酮(30.0mg,0.0610mmol)溶於DCM(2ml)中，向反應液中加入DIEA(15.7mg,0.122mmol)。於0℃，加入環丙烷磺醯氯(10.3mg,0.0729mmol)。室溫攪拌過夜。加5ml水，DCM萃取(5mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(10mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物藉由高壓製備液相分離純化(色譜管柱型號：Daisogei 30mm×250mm，C18，10um 100A，流動相：乙腈/水，梯度：10%-30%，30min)，得白色固體狀標題化合物10.0mg，收率27.8%。

LC-MS：m/z 596.17[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38-7.28(m,3H),7.28-7.17(m,2H),7.11-7.00(m,2H),5.90-5.80(m,1H),5.41(s,2H),4.80-4.75(m,1H),4.62-4.51(m,1H),4.49-4.20(m,4H),4.10-4.00(m,1H),3.68-3.45(m,2H),3.21(s,3H),3.19-2.91(m,4H),2.88-2.61(m,3H),2.41-2.31(m,1H)。

實施例20：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1-甲基-9-(吡咯烷-1-基磺醯基)-3,4,8,9,10,11-六氫-[1,4]氧氮呯并[3,2-f]異喹啉-2(1H)-酮(20)的製備

步驟1：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1-甲基-9-(吡咯烷-1-基磺醯基)-3,4,8,9,10,11-六氫-[1,4]氧氮呯并[3,2-f]異喹啉-2(1H)-酮(20)的製備

於室溫，將化合物18(30.0mg,0.0610mmol)溶於DCM(2ml)中，向反應液中加入DIEA(15.7mg,0.122mmol)。於0℃，加入吡咯烷-1-磺醯氯(12.4mg,0.0729mmol)。室溫攪拌過夜。加5ml水，DCM萃取(5mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(10mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由高壓製備液相分離純化(色譜管柱型號：Daisogei 30mm×250mm，C18，10um 100A，流動相：乙腈/水，梯度：10%-30%，30min)，得白色固體狀標題化合物8.00mg，收率21.0%。

LC-MS：m/z 625.19[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38-7.29(m,3H),7.28-7.24(m,2H),7.10-7.02(m,2H),5.92-5.84(m,1H),5.41(s,2H),4.72-4.54(m,2H),4.40-4.27(m,3H),4.04-3.95(m,1H),3.62-3.52(m,1H),3.45-3.35(m,4H),3.23(s,3H),3.19-2.94(m,3H),2.82-2.63(m,2H),2.01-1.91(m,4H)。

實施例21：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-N,N,1-三甲基-2-側氧-1,2,3,4,10,11-六氫-[1,4]氧氮呯并[3,2-f]異喹啉-9(8H)-羧醯胺(21)的製備

步驟1：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-N,N,1-三甲基-2-側氧-1,2,3,4,10,11-六氫-[1,4]氧氮呯并[3,2-f]異喹啉-9(8H)-羧醯胺(21)的製備

於室溫，將化合物18(30.0mg，0.0610mmol)溶於DCM(2ml)中，向反應液中加入DIEA(15.7mg，0.122mmol)。於0℃，加入二甲基胺基甲醯氯(7.90mg，0.0731mmol)。室溫攪拌過夜。加5ml水，DCM萃取(5mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(10mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由高壓製備液相分離純化(色譜管柱型號：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um 100A，流動相：乙腈/水，梯度：10%-30%，30min)，得白色固體狀標題化合物8.00mg，收率23.5%。

LC-MS：m/z 563.21[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ7.39-7.28(m,3H),7.24-7.16(m,3H),7.14-7.10(m,1H),5.54-5.47(m,1H),5.43(s,2H),4.79-4.68(m,1H),4.54-4.30(m,2H),4.25-4.05(m,2H),3.84-3.73(m,1H),3.68-3.56(m,1H),3.13(s,3H),3.07-2.92(m,2H),2.1(s,3H),2.72-2.62(m,1H)。

實施例22：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1-甲基-9-(嗎啉代磺醯基)-3,4,8,9,10,11-六氫-[1,41氧氮呯并[3,2-f]異喹啉 -2(1H)-酮(22)的製備

步驟1：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1-甲基-9-(嗎啉代磺醯基)-3,4,8,9,10,11-六氫-[1,4]氧氮呯并[3,2-f]異喹啉-2(1H)-酮(22)的製備

於室溫，將化合物18(30.0mg，0.0610mmol)溶於DCM(2ml)中，向反應液中加入DIEA(15.7mg，0.122mmol)。於0℃，加入嗎啉-4-磺醯氯(13.6mg，0.0731mmol)，室溫攪拌過夜。加5ml水，DCM萃取(5mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(10mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由高壓製備液相分離純化(色譜管柱型號：Daisogei 30mm×250mm，C18，10um 100A，流動相：乙腈/水，梯度：10%-30%，30min)，得白色固體狀標題化合物6.00mg，收率15.4%。

LC-MS：m/z 641.19[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ7.38-7.29(m,3H),7.26-7.22(m,1H),7.20-7.14(m,3H),5.53-5.47(m,1H),5.43(s,2H),4.77-4.70(m,1H),4.59-4.53(m,1H), 4.47-4.41(m,1H),4.26-4.16(m,2H),4.13-4.01(m,2H),3.88-3.81(m,1H)，3.67-3.58(m,5H)，3.20-3.15(m,4H)，3.13(s,3H),3.19-2.91(m,4H),2.73-2.63(m,3H)。

實施例23：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1-甲基-9-(甲磺醯基)-3,4,8,9,10,11-六氫-[1,4]氧氮呯并[3,2-f]異喹啉-2(1H)-酮(23)的製備

與實施例8的製備方法相同，除了用(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1-甲基-3,4,8,9,10,11-六氫-[1,4]氧氮呯并[3,2-f]異喹啉-2(1H)-酮(18)代替(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-2,3,7,8,9,10-六氫-[1,4]氧氮呯并[2,3-g]異喹啉-4(5H)-酮(6)，製得標題化合物23。

LC-MS：m/z 570.15[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.33-7.31(m,3H),7.30-7.27(m,2H),7.11-7.06(m,2H),5.88(t,1H),5.43(br,2H),5.41(s,2H),4.78(d,1H),4.56(t,1H),4.24-4.31(m,3H),4.06-4.08(m,1H),3.58-3.54(m,1H),3.24(s,3H),3.06-3.02(m,3H),2.84(s,3H),2.80-2.71(m,1H),2.69-2.67(m,1H)。

實施例24：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c] 吡啶-6-基)-9-(環丙烷甲醯基)-1-甲基-3,4,8,9,10,11-六氫-[1,4]氧氮呯并[3,2-f]異喹啉-2(1H)-酮(24)的製備

與實施例11的製備方法相同，除了用(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1-甲基-3,4,8,9,10,11-六氫-[1,4]氧氮呯并[3,2-f]異喹啉-2(1H)-酮(18)代替(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-2,3,7,8,9,10-六氫-[1,4]氧氮呯并[2,3-g]異喹啉-4(5H)-酮(6)，製得標題化合物24。

LC-MS：m/z 570.20[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.38-7.33(m,3H),7.32-7.30(m,1H),7.32-7.21(m,3H),5.56-5.43(m,1H),5.43(br,2H),4.97-4.91(m,1H),4.78-4.71(m,1H),4.42-4.37(m,1H),4.28-4.22(m,1H),4.24-4.18(m,1H),4.11-4.07(m,1H),3.65-362(m,1H),3.12(br,3H),2.84-2.76(m,1H),2.71-2.65(m,4H),2.11-2.08(m,1H),0.78-0.75(m,4H)。

實施例25：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1-甲基-2-側氧-1,2,3,4,10,11-六氫-[1,4]氧氮呯并[3,2-f]異喹啉-9(8H)-腈(25)的製備

與實施例10的製備方法相同，除了用(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1-甲基-3,4,8,9,10,11-六氫-[1,4]氧氮呯并[3,2-f]異喹啉-2(1H)-酮(18)代替(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-2,3,7,8,9,10-六氫-[1,4]氧氮呯并[2,3-g]異喹啉-4(5H)-酮(6)，製得標題化合物25。

LC-MS：m/z 517.17[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.32-7.23(m,5H),7.10-7.07(m,1H),7.02-6.99(m,1H),5.85(t,1H),5.39(s,2H),4.61-4.48(m,3H),4.34-4.25(m,2H),3.78-3.74(m,1H),3.58-3.55(m,1H),3.34-3.27(m,1H),3.03-2.99(m,3H),2.77-2.70(m,2H)。

實施例26：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1,9-二甲基-3,4,8,9,10,11-六氫-[1,4]氧氮呯并[3,2-f]異喹啉-2(1H)-酮(26)的製備

與實施例7的製備方法相同，除了用(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1-甲基-3,4,8,9,10,11-六氫-[1,4]氧氮呯并 [3,2-f]異喹啉-2(1H)-酮(18)代替(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-2,3,7,8,9,10-六氫-[1,4]氧氮呯并[2,3-g]異喹啉-4(5H)-酮(6)，製得標題化合物26。

LC-MS：m/z 506.17[M+H]⁺。

1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.29-7.26(m,3H),7.23(s,2H),5.88-5.83(m,1H),5.39(s,2H),4.57-4.51(s,1H),4.30-4.25(m,1H),4.02(s,2H),3.56-3.51(m,3H),3.21(s,3H),3.10-3.00(m,2H),2.69-2.64(m,3H),2.64-2.58(m,3H)。

實施例27：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-N,N,1-三甲基-2-側氧-1,2,3,4,10,11-六氫-[1,4]氧氮呯并[3,2-f]異喹啉-9(8H)-磺醯胺(27)的製備

與實施例9的製備方法相同，除了用(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1-甲基-3,4,8,9,10,11-六氫-[1,4]氧氮呯并[3,2-f]異喹啉-2(1H)-酮(18)代替(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-2,3,7,8,9,10-六氫-[1,4]氧氮呯并[2,3-g]異喹啉-4(5H)-酮(6)，製得標題化合物27。

LC-MS：m/z 598.12[M+H]⁺。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.40-7.27(m,3H),7.26-7.08(m,4H), 5.55-5.34(m,3H),4.72(t,J=10.9Hz,1H),4.60-4.32(m,2H),4.18(t,J=9.2Hz,1H),4.13-4.00(m,1H),3.89-3.73(m,1H),3.68-3.50(m,1H),3.24-3.05(m,5H),3.04-2.85(m,1H),2.78(s,7H),2.73-2.57(m,2H)。

實施例28：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1-甲基-9-(四氫-2H-吡喃-4-甲醯基)-3,4,8,9,10,11-六氫-[1,4]氧氮呯并[3,2-f]異喹啉-2(1H)-酮(28)的製備

與實施例23的製備方法相同，除了用四氫-2H-吡喃-4-甲醯氯代替甲磺醯氯，製得標題化合物28。

LC-MS：m/z 604.22[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.35-7.28(m,3H),7.25-7.19(m,2H),7.16-7.01(m,2H),5.91-5.85(m,1H),5.39(br,2H),5.12-5.07(m,1H),4.75-4.51(m,2H),4.46-4.41(m,1H),4.38-4.24(m,2H),4.13-4.00(m,2H),3.62-3.42(m,3H),3.21(br,3H),3.13-2.97(m,1H),2.92-2.59(m,4H),2.11-1.84(m,2H),1.80-1.68(m,2H)。

實施例29：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1-甲基-9-(4-甲基哌嗪-1-甲醯基)-3,4,8,9,10,11-六氫-[1,4]氧氮呯并[3,2-f]異喹啉-2(1H)-酮(29)的製備

與實施例23的製備方法相同，除了用4-甲基哌嗪-1-甲醯氯代替甲磺醯氯，製得標題化合物29。

LC-MS：m/z 517.17[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.31(br,1H),7.32-7.29(m,3H),7.25-7.21(m,2H),7.04(s,2H),5.90-5.83(m,1H),5.41(br,2H),4.56-4.41(m,2H),4.31-4.25(m,2H),3.94-3.91(m,1H),3.62-3.34(m,7H),3.21(s,3H),3.15-2.84(m,3H),2.75-2.62(m,5H),2.47(s,3H)。

生物學試驗

試驗例1：本發明化合物體外抑制U937細胞壞死活性的分析

受體相互作用蛋白激酶1(RIP1)活化可誘導人類單核細胞性白血病U937細胞壞死，因此，本發明化合物的活性利用人類單核細胞性白血病U937細胞(CBP60277，CoBioer)，藉由體外細胞壞死測定實驗來測試。

ATP腺嘌呤核苷三磷酸參與生物體內多種酶促反應，是活細胞新陳代謝的一個指標，其含量直接反應了細胞的數量及細胞狀態。向細胞培養基中加入相應體積的CellTiter-Glo^TM試劑(Promega)，測量發光值，發光值與ATP量成正比，而ATP又與活細胞數正相關，藉由檢測ATP含量從而測定細胞活力。

試驗方法：

a.細胞培養在補充有10%胎牛血清(10099141，Gibco)、100U/mL青黴素和100μg/mL鏈黴素(15140122，Invitrogen)的RPMI 1640培養基(31800-500，Solarbio)中。測定時，將細胞以5×10⁵個細胞/mL懸浮於補充有1%胎牛血清、100U/mL青黴素、100μg/mL鏈黴素的RPMI 1640培養基內。將細胞懸液加入384孔板(3570，Corning)中，每孔35μL，即U937細胞17500個/孔。

b.將10mM QVD(Q-VD-OPh)(貨號：551476，EMD Millipore Corp)儲液(QVD溶於100%的DMSO配製成10mM儲液)用含1%胎牛血清、100U/mL青黴素、100μg/mL鏈黴素的RPMI 1640培養基稀釋40倍至250μM，取5μL QVD加入相應的細胞孔中，反應終體系為50μL，QVD的終濃度為25μM。

c.將10mM本發明化合物儲液作為起始濃度(本發明化合物溶於100%的DMSO配製成10mM儲液)，在96孔稀釋板中(249944，Nunc)以1：3進行等比稀釋，化合物的梯度濃度為10000μM、3333.33μM、1111.11μM、370.37μM、123.46μM、41.15μM、13.72μM、4.57μM、0μM。

d.將上述經過100% DMSO等比稀釋的化合物用含1%胎牛血清、100U/mL青黴素、100μg/mL鏈黴素的RPMI 1640培養基稀釋100倍。

e.取步驟d中經過稀釋的化合物5μL加入384孔板的細胞中，化合物的終濃度為10000nM、3333.33nM、1111.11nM、370.37nM、123.46nM、41.15nM、13.72nM、4.57nM、0nM。

f.在37℃，5% CO₂培養箱中培養30分鐘。

g.培養後，將TNFα(PHC3016，Gibco)儲液(TNFα溶於無菌水配製成100μg/mL儲液)用含1%胎牛血清、100U/mL青黴素、100μg/mL鏈黴素的RPMI 1640培養基稀釋100倍至1μg/mL，取5μL TNFα加入相應的細胞孔中， 反應終體系為50μL，TNFα的終濃度為100ng/mL。

h.將細胞培養板放置培養箱中，37℃，5% CO₂培養過夜。

i.將384孔板細胞取出，室溫平衡30分鐘。

j.向每個試驗孔中加入30μLCellTiter-Glo^TM試劑，振盪混勻，室溫孵育10分鐘。

k.用Cytation 3檢測化學發光信號。

用GraphPad Prism 5軟件，利用以下非線性擬合公式得到化合物的IC₅₀：

Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((Log EC₅₀-X)×Hillslope))，

其中，X為化合物濃度的對數值，Y為化合物抑制細胞壞死的效能；Top和Bottom為曲線最高及最低平臺期的Y值；Hillslope為希爾常數。

本發明化合物抑制U937細胞壞死的活性見下表1。

在表1中，A是指化合物抑制細胞壞死的IC₅₀<10nM；B是指10nM<IC₅₀<100nM；C是指100nM<IC₅₀<500nM；D是指IC₅₀>500nM。

表1本發明化合物抑制U937細胞壞死的IC₅₀值

結論：本發明化合物能夠有效抑制U937細胞壞死。

試驗例2：本發明化合物對受體相互作用蛋白激酶1(RIP1)活性的抑制分析

本發明化合物對受體相互作用蛋白激酶1(RIP1)活性的抑制作用可以利用ADP-Glo^TM激酶分析來檢測。ADP-Glo^TM激酶分析為發光法的激酶檢測分析，RIP1自磷酸化過程中產生ADP，ADP被轉化成ATP，然後ATP再被Ultra-Glo螢光素酶轉化成光，藉由檢測光信號定量ADP，從而藉由定量酶反應期間所產生的ADP量來測量酶活性。該分析分兩個步驟進行：首先，在激酶反應後，向其中加入一份與激酶反應體系等體積的ADP-Glo試劑，使反應終止，並消耗完剩餘的ATP；其次，加入激酶檢測試劑，其在使ADP轉化成ATP的同時，還使用偶聯的螢光素酶/螢光素反應來檢測新合成的ATP。

試驗方法：

a.將10mM本發明化合物儲液作為起始濃度(本發明化合物溶於100%的DMSO配製成10mM儲液)，在化合物稀釋板中(781201-906，Greiner)以1：3進行等比稀釋，化合物的梯度濃度為10000μM、3333.33μM、1111.11μM、370.37μM、123.46μM、41.15μM、13.72μM、4.57μM、1.52μM、0.51μM、0μM。

b.將上述經過100% DMSO等比稀釋的化合物用Echo 550(LABCYTE)從化合物稀釋板轉移至白色OptiPlate-384F板(6007290，PE)中，每孔10nL，再加入90nL DMSO稀釋10倍，陽性對照孔和陰性對照孔各轉移100nL DMSO。反應終體系為10μL，化合物的終濃度為10000nM、3333.33nM、1111.11nM、370.37nM、123.46nM、41.15nM、13.72nM、4.57nM、1.52nM、0.51nM、0nM。

c.配製反應緩衝液。用去離子水配製終濃度為50mM HEPES(PH 7.5)(H3375，Sigma)、0.02% CHAPS(C3023，Sigma)、50mM氯化鈉(7647-14-5，Sigma)、30mM氯化鎂(M1028-100mL，Sigma)、1mM二硫蘇糖醇(43816-50mL，Sigma)、0.05% BSA(CR84-100，Sigma)的緩衝液。

d.將0.794μM GST-RIPK1儲液(R07-11G，SignalChem)用上述反應緩衝液稀釋至40nM。每孔加入5μL RIP1酶溶液，反應終體系為10μL，RIP1酶終濃度為20nM。25℃溫箱預孵育30分鐘。

e.將10mM ADP-Glo試劑盒中的ATP儲液(V915B，Promega)用上述反應緩衝液稀釋至100μM。除陰性對照孔外每孔加入5μL ATP溶液，陰性對照孔每孔加入5μL反應緩衝液。反應終體系為10μL，ATP終濃度為50μM。25℃溫箱孵育4小時。

f.每孔加入10μLADP-Glo試劑盒(V9102，Promega)中的ADP-Glo Reagent，25℃溫箱孵育40分鐘。

g.每孔加入20μLADP-Glo試劑盒的Detection reagent，25℃溫箱孵育30分鐘。

h.使用Envision(2014，PE)讀取化學發光值。

使用如下公式計算化合物抑制率(抑制%)：

S待測化合物：加入化合物樣品孔的讀值

S陽性對照：加入GST-RIPK1酶和底物孔的讀值

S陰性對照：加入不含GST-RIP1酶的反應緩衝液和底物孔的讀值

以抑制%作為縱坐標，化合物的濃度作為橫坐標，使用XLfit擬合劑量-效應曲線，得到化合物的IC₅₀，公式如下：

Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC₅₀-X)*HillSlope))

其中，X為化合物濃度的對數值，Y為化合物抑制激酶的效能；Top和Bottom為曲線最高及最低平臺期的Y值；Hillslope為希爾常數。

本發明化合物抑制RIP1活性見下表2。

在表2中，A是指化合物抑制RIP1的IC₅₀<10nM；B是指10nM<IC₅₀<100nM；C是指100nM<IC₅₀<500nM；D是指IC₅₀>500nM。

表2 本發明化合物抑制RIP1的IC₅₀值

結論：本發明化合物能夠有效抑制RIP1活性。

試驗例3：本發明化合物體外抑制L929細胞壞死活性的分析

本發明化合物的作用可以利用L929細胞(南京科佰)，藉由體外細胞壞死測定實驗來測試。ATP腺嘌呤核苷三磷酸參與生物體內多種酶促反應，是活細胞新陳代謝的一個指標，其含量直接反應了細胞的數量及細胞狀態。向細胞培養基中加入相應體積的promega公司的CellTiter-Glo^TM試劑，測量發光值，發光值與ATP量成正比，而ATP又和活細胞數正相關，藉由檢測ATP含量從而測定細胞活力。

試驗方法：

a.細胞培養在補充有10%胎牛血清(10099141，Gibco)、100U/mL青黴素和100μg/mL鏈黴素(15140122，invitrogen)的MEM培養基(11095-080，Invitrogen)中。測定時，將細胞以5×10⁴個細胞/mL懸浮於補充有1%胎牛血清、100U/mL青黴素、100μg/mL鏈黴素的MEM培養基內。將細胞懸液加入384孔板(3570，Corning)中，每孔35μL，即L929細胞1750個/孔。

b.將30mM本發明化合物儲液作為起始濃度(本發明化合物溶於100%的DMSO配製成30mM儲液)在96孔稀釋板中(249944，Nunc)以1：3進行等比稀釋，化合物的梯度濃度為30000μM、10000μM、3333.33μM、1111.11μM、370.37μM、123.46μM、41.15μM、13.72μM、4.57μM、0μM。

c.將上述經過100% DMSO等比稀釋的化合物用含1%胎牛血清、100U/mL青黴素、100μg/mL鏈黴素的MEM培養基稀釋100倍。

d.取c步驟經過稀釋的化合物5μL加入384孔板的細胞中，反應總體系為50μL，化合物的終濃度為30000nM、10000nM、3333.33nM、1111.11nM、370.37nM、123.46nM、41.15nM、13.72nM、4.57nM、0nM。

e.在37℃，5% CO₂培養箱中培養30分鐘。

f.將10mM QVD(551476，EMD)儲液(QVD溶於100%的DMSO配製成10mM儲液)用含1%胎牛血清、100U/mL青黴素、100μg/mL鏈黴素的MEM培養基稀釋40倍至250μM。

g.將mTNF α(50349-MNAE，義翹神州)儲液(TNF α溶於無菌水配製成590μg/mL儲液)用含1%胎牛血清、100U/mL青黴素、100μg/mL鏈黴素的MEM培養基稀釋590倍至1μg/mL。

h.將中間稀釋的QVD和mTNF α以1：1混合均勻。

i.取10μlQVD和mTNF α的混合物加入相應的細胞孔中。反應終體系為50μl，QVD終濃度為25μM，mTNF α終濃度為100ng/mL。

j.將細胞培養板放置培養箱中，37℃，5% CO₂培養48h。

k.將384孔板細胞取出，室溫平衡30分鐘。

l.向每個試驗孔加入30μL CellTiter-Glo^TM試劑，振盪混勻，室溫孵育10分鐘。

m.用Cytation 3檢測化學發光信號。

n.用GraphPad Prism 5軟件，利用以下非線性擬合公式來得到化合物的EC50：

Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((Log EC₅₀-X)×Hillslope))，

其中，X為化合物濃度的對數值，Y為化合物抑制細胞壞死的效能；Top和Bottom為曲線最高及最低平臺期的Y值；Hillslope為希爾常數。

本發明化合物抑制L929細胞壞死的活性見下表3。

在表3中，A是指化合物抑制細胞壞死的IC₅₀<50nM；B是指50nM<IC₅₀<100nM；C是指100nM<IC₅₀<500nM；D是指IC₅₀>500nM。

表3本發明化合物抑制L929細胞壞死的IC₅₀值

結論：本發明化合物能夠抑制L929細胞壞死。

試驗例4：本發明化合物在wistar大鼠和ICR小鼠體內藥代動力學評價

對雄性6週齡wistar大鼠和雄性7週齡ICR小鼠(北京市維通利華實驗動物技術有限公司)口服給予本發明化合物。分別於給藥前和給藥後，在0、0.167、0.25、0.50、1.00、2.00、4.00、6.00、8.00和24.00h進行眼眶採血。血液經乙二胺四乙酸二鉀抗凝，於4℃，3500rpm離心10分鐘，獲取血漿並在-20℃保存直至測試。取血漿樣品50μL於1.5mL EP管中，加入400μL含有5ng/mL鹽酸維拉帕米(內標)的乙腈工作液，渦旋1分鐘充分混勻，10000rpm離心10分鐘。移取上清液0.2mL，用0.22μM有機膜(AS081320-T，Agela Technologies)過濾後，加入進樣小瓶中，經LC/MS(Waters，Waters UPLC I Class、TQ-S micro)分析得出血藥濃度，並藉由DAS軟件3.3.0分析藥代動力學參數。

本發明化合物口服給藥後藥代動力學實驗數據見表4。

在表4中，A是指化合物的AUC_0-t(μg/L*h)<500；B是指500<AUC_0-t(μg/L*h)<1000；C是指1000<AUC_0-t(μg/L*h)<5000；D是指5000<AUC_0-t(μg/L*h)<10000。

表4 單次口服給予雄性wistar大鼠和雄性ICR小鼠本發明化合物的藥動學參數

結論：本發明化合物口服給予大鼠和小鼠有較好的體內藥代動力學性質。

試驗例5：本發明化合物在C57BL/6J小鼠體內血腦屏障透過率測試

對雄性6週齡C57BL/6小鼠(北京市維通利華實驗動物技術有限公司)口服給予本發明化合物。分別於給藥前和給藥後，在0、0.25、1.00和4.00h採集小鼠血液和腦組織。取腦組織前，從小鼠左心室灌流10mL生理鹽水。血液樣品經乙二胺四乙酸二鉀抗凝，於4℃，3500rpm離心10分鐘，獲取血漿並在-20℃保存直至測試。腦組織用生理鹽水沖洗乾淨後，稱量乾重，轉移至10mL EP管中。根據體重加生理鹽水勻漿(腦重：生理鹽水體積=1：2)，勻漿後統一定容至2mL，保證整個過程在低溫下進行。精密量取腦組織勻漿液樣品50μL，轉移至1.5mL EP管中，向其中加入400μL含有5ng/mL鹽酸維拉帕米(內標)的乙腈工作液， 渦旋劇烈震盪1min，16000rpm離心10min。取上清液，用0.22μm有機膜(AS081320-T，Agela Technologies)過濾，加入進樣小瓶中待測。經LC/MS(Waters，Waters UPLC I Class、TQ-S micro)分析得出血藥濃度和腦組織藥物濃度。

本發明化合物口服給藥後血腦屏障透過率見表5。

表5 單次口服給予雄性C57BL/6J小鼠本發明化合物的血腦屏障透過率。

注：C_b(ng/g)：腦組織中藥物濃度，C_p(ng/mL)：血漿中藥物濃度。

從上述實驗結果可以看出，本發明實施例2在腦組織中藥物濃度大於血漿中藥物濃度，而實施例14在血漿中藥物濃度大於腦組織中藥物濃度。

Claims (23)

1. 一種通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，

   

   其中，

   X選自-O-、-S(O)_m-、-NR^a-、-CR’R”-；

   Y¹和Y²各自獨立地選自O或S；

   Z¹和Z²各自獨立地選自C或N原子；

   L選自單鍵、-O-、-S(O)_m-、-NR^a-、-(CR^aR^b)_n-、-(CR^aR^b)_nO-、-(CR^aR^b)_nS-和-(CR^aR^b)_nNR^a-；

   環A選自芳基、雜芳基、環烷基和雜環基，其中該芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基視需要進一步被一個或多個R⁹取代；

   環B為芳環或芳雜環，其視需要進一步被一個或多個R⁸取代；

   環C為含氮雜環，其視需要進一步被一個或多個R⁷取代；

   R¹和R²與他們連接的原子一起形成C_6-10芳基、6至10員雜芳基、6至10員雜環基或C_6-10環烷基，或者R²和R³與他們連接的原子一起形成C_6-10芳基、6至10員雜芳基、6至10員雜環基或C_6-10環烷基，或者R³和R⁴與他們連接的原子一起形成C_6-10芳基、6至10員雜芳基、6至10員雜環基或C_6-10環烷基，其中該C_6-10芳基、6至10員雜芳基、6至10員雜環基或C_6-10環烷基視需要進一步被一個或多個R⁶取代；

   其中，

   當R¹和R²與他們連接的原子一起形成C_6-10芳基、6至10員雜芳基、6至10員雜環基或C_6-10環烷基時，R³和R⁴各自獨立地選自R⁶；或者

   當R²和R³與他們連接的原子一起形成C_6-10芳基、6至10員雜芳基、6至10員雜環基或C_6-10環烷基時，R¹和R⁴各自獨立地選自R⁶；或者

   當R³和R⁴與他們連接的原子一起形成C_6-10芳基、6至10員雜芳基、6至10員雜環基或C_6-10環烷基時，R¹和R²各自獨立地選自R⁶；

   R⁵選自氫、烷基、鹵烷基、環烷基和鹵環烷基；

   每個R⁶各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NR^aR^b、-C(O)R^a、-O(O)CR^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-NHC(O)R^a、-S(O)_mR^a、-S(O)_mNR^aR^b、-NHS(O)_mR^a和-P(O)(R^a)₂，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自氘原子、鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；

   每個R⁷各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NR^aR^b、-C(O)R^a、-O(O)CR^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-NHC(O)R^a、-S(O)_mR^a、-S(O)_mNR^aR^b、和-NHS(O)_mR^a；其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；

   每個R⁸各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NR^aR^b、-C(O)R^a、-O(O)CR^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-NHC(O)R^a、-S(O)_mR^a、-S(O)_mNR^aR^b、和- NHS(O)_mR^a；其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；

   每個R⁹各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NR^aR^b、-C(O)R^a、-O(O)CR^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-NHC(O)R^a、-S(O)_mR^a、-S(O)_mNR^aR^b、和-NHS(O)_mR^a；其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；

   R’和R”各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、鹵烷基；

   R^a和R^b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、側氧、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；

   或者R^a和R^b與他們連接的原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；

   m為0、1或2；

   n為0至3的整數。
2. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(II)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，

   

   其中，

   環D選自C_6-10芳基、6至10員雜芳基、6至10員雜環基或C_6-10環烷基，較佳為苯基、6-8員雜芳基、6-8員雜環基、C_6-8環烷基；該芳基、雜芳基、雜環基和環烷基視需要進一步被選自鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、-NR^aR^b、-C(O)R^a、-O(O)CR^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-NHC(O)R^a、-S(O)_mR^a、-S(O)_mNR^aR^b、-NHS(O)_mR^a和-P(O)(R^a)₂的一個或多個基團取代；

   R¹和R²各自獨立地選自氫、鹵素、烷基；

   R^a和R^b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、側氧、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；

   或者R^a和R^b與他們連接的原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；

   m為0、1或2；

   X、Y¹、Y²、Z¹、Z²、L、環A、環B、環C、R⁵如權利要求1所定義。
3. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(III)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，

   

   其中，

   環E選自C_6-10芳基、6至10員雜芳基、6至10員雜環基或C_6-10環烷基，較佳為苯基、6-8員雜芳基、6-8員雜環基、C_6-8環烷基，該芳基、雜芳基、雜環基和環烷基視需要進一步被選自鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、-NR^aR^b、-C(O)R^a、-O(O)CR^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-NHC(O)R^a、-S(O)_mR^a、-S(O)_mNR^aR^b、-NHS(O)_mR^a和-P(O)(R^a)₂的一個或多個基團取代；

   R¹和R⁴各自獨立地選自氫、鹵素、烷基；

   R^a和R^b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、側氧、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；

   或者R^a和R^b與他們連接的原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧 基、酯基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；

   m為0、1或2；

   X、Y¹、Y²、Z¹、Z²、L、環A、環B、環C、R⁵如權利要求1所定義。
4. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(IV)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，

   

   其中，

   環F選自C_6-10芳基、6至10員雜芳基、6至10員雜環基或C_6-10環烷基，較佳為苯基、6-8員雜芳基、6-8員雜環基、C_6-8環烷基，該芳基、雜芳基、雜環基和環烷基視需要進一步被選自鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、-NR^aR^b、-C(O)R^a、-O(O)CR^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-NHC(O)R^a、-S(O)_mR^a、-S(O)_mNR^aR^b、-NHS(O)_mR^a和-P(O)(R^a)₂的一個或多個基團取代；

   R³和R⁴各自獨立地選自氫、鹵素、烷基；

   R^a和R^b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、側氧、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；

   或者R^a和R^b與他們連接的原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；

   m為0、1或2；

   X、Y¹、Y²、Z¹、Z²、L、環A、環B、環C、R⁵如權利要求1所定義。
5. 如請求項2至4中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，

   R^a和R^b各自獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；

   或者R^a和R^b與他們連接的原子一起形成5-7員含氮雜環基，該5-7員含氮雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代。
6. 如請求項2所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，

   其中，環D選自C_6-8環烷基或6-8員雜環基，較佳為6員雜環基，更佳為哌啶基、嗎啉基、二噁英基；該雜環基視需要進一步被選自鹵素、氰基、側氧基、C_1-6烷基、-C(O)R^a、-C(O)NR^aR^b、-S(O)_mR^a和-S(O)_mNR^aR^b的一個或多個基團取代；

   R^a選自氫、C_1-6烷基、C_3-6環烷基、5-6員雜環基，其中該C_1-6烷基、C_3-6環烷基、5-6員雜環基視需要進一步被選自氘代、鹵素、C_1-6烷基的一個或多個基團取代；

   R^b選自氫或C_1-6烷基；

   m為1或2。
7. 如請求項3所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，

   其中，

   環E選自C_6-8環烷基或6-8員雜環基，較佳為6員環烷基或6員雜環基，更佳為環己基、哌啶基、嗎啉基、二噁英基；該環烷基或雜環基視需要進一步被選自鹵素、氰基、側氧基、C_1-6烷基、-C(O)R^a、-C(O)NR^aR^b、-S(O)_mR^a和-S(O)_mNR^aR^b的一個或多個基團取代；

   R^a選自氫、C_1-6烷基、C_3-6環烷基、5-6員雜環基，其中該C_1-6烷基、C_3-6環烷基、5-6員雜環基視需要進一步被選自氘代、鹵素、C_1-6烷基的一個或多個基團取代；

   R^b選自氫或C_1-6烷基；

   m為1或2。
8. 如請求項4所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，

   其中，

   環F選自C_6-8環烷基或6-8員雜環基，較佳為6員環烷基或6員雜環基，更佳為環己基、哌啶基、嗎啉基、二噁英基；該環烷基或雜環基視需要進一步被選自鹵素、氰基、側氧基、C_1-6烷基、-C(O)R^a、-C(O)NR^aR^b、-S(O)_mR^a和-S(O)_mNR^aR^b的一個或多個基團取代；

   R^a選自氫、C_1-6烷基、C_3-6環烷基、5-6員雜環基，其中該C_1-6烷基、C_3-6環烷基、5-6員雜環基視需要進一步被選自氘代、鹵素、C_1-6烷基的一個或多個基團取代；

   R^b選自氫或C_1-6烷基；

   m為1或2。
9. 如請求項1至8中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，X為-O-。
10. 如請求項1至9中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，

    其中，環C為5至8員含氮雜環，較佳為哌啶環、四氫吡咯環、哌嗪環、二氫吡咯環、四氫吡啶環或高哌嗪環，更佳為哌啶環，其視需要進一步被一個或多個R⁷取代；

    每個R⁷各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NR^aR^b、-C(O)R^a、-O(O)CR^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-NHC(O)R^a、-S(O)_mR^a、-S(O)_mNR^aR^b、和-NHS(O)_mR^a；其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；

    其中，

    R^a和R^b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、側氧、烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基 視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；

    或者R^a和R^b與他們連接的原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；

    m為0、1或2。
11. 如請求項1至10中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，

    其中，環B為6至10員芳環或5至6員芳雜環，較佳為苯環、吡啶環、嘧啶環、吡嗪環、噠嗪環、吡咯環、吡唑環、咪唑環、噁唑環、噻唑環、異噁唑環、異噻唑環、噁二唑環、噻二唑環、三唑環，更佳為吡唑環、咪唑環、三唑環，其視需要進一步被一個或多個R⁸取代；

    每個R⁸各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NR^aR^b、-C(O)R^a、-O(O)CR^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-NHC(O)R^a、-S(O)_mR^a、-S(O)_mNR^aR^b、和-NHS(O)_mR^a；其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；較佳為R⁸為鹵素；

    其中，

    R^a和R^b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、側氧、烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；

    或者R^a和R^b與他們連接的原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；

    m為0、1或2。
12. 如請求項1至10中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，

    

    選自：

    

    其中，

    Y²選自O或S；

    Z¹和Z²各自獨立地選自C或N原子；

    環B為6至10員芳環或5至6員芳雜環，較佳為苯環、吡啶環、嘧啶環、吡嗪環、噠嗪環、吡咯環、吡唑環、咪唑環、噁唑環、噻唑環、異噁唑環、異噻唑環、噁二唑環、噻二唑環、三唑環，更佳為吡唑環、咪唑環、三唑環，其視需要進一步被一個或多個R⁸取代；

    每個R⁷各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基；或者兩個相鄰的R⁷與他們連接的原子一起形成雜環基或環烷基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；較佳為R⁷為氫；

    每個R⁸各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基；其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；較佳R⁸為鹵素；

    p為0、1、2、3或4，較佳為0。
13. 如請求項1至12中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，

    

    選自：

    

    

    或

    

    ，較佳為

    

    ；

    其中，

    Y²選自O或S；

    每個R⁸各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基；其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；較佳為R⁸為鹵素；

    q為0、1或2。
14. 如請求項1至13中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，Y²為O。
15. 如請求項1至14中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，Y¹為O。
16. 如請求項1至15中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，

    其中，

    環A選自芳基和雜芳基，較佳為苯基，其中該芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個R⁹取代，

    每個R⁹各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，較佳為氫、鹵素、烷基和烷氧基；其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代。
17. 如請求項1至16中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，

    其中，L選自-NR^a-和-(CR^aR^b)_n-，較佳為-(CR^aR^b)_n-；

    R^a和R^b各自獨立地選自氫和C_1-6烷基；

    n為0至3的整數，較佳為1；

    L更佳為-CH₂-。
18. 如請求項1至17中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，

    其中，R⁵選自氫、C_1-6烷基和鹵C_1-6烷基，較佳為氫和C_1-6烷基。
19. 如請求項1至18中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中該化合物選自：

    

    
20. 一種如請求項1至19中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽的製備方法，其包括以下步驟：

    

    在催化劑的存在下，將化合物Il發生分子內關環反應得到通式(I)化合物，該催化劑較佳為三甲基鋁；

    其中，X、Y¹、Y²、Z¹、Z²、L、環A、環B、環C、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵如權利要求1所定義。
21. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至19中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
22. 如請求項1至19中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或者如請求項21所述的醫藥組成物在製備受體相互作用蛋白激酶1(RIP1)抑制劑中的用途。
23. 如請求項1至19中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或者如請求項21所述的醫藥組成物在製備預防或治療與受體相互作用蛋白激酶1活性相關的疾病的藥物中的用途，該疾病較佳為炎症疾病、自身免疫性疾病或神經系統疾病，該炎症疾病和自身免疫性疾病例如類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、銀屑病、視網膜脫離、色素性視網膜炎、黃斑變性、胰腺 炎、特應性皮炎、脊椎關節炎、痛風、幼年特發性關節炎、系統性紅斑狼瘡、乾燥綜合症、系統性硬皮病、抗磷脂綜合症、血管炎、骨關節炎、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝膽疾病、原發性硬化性膽管炎、腎炎、乳糜瀉、自身免疫性血小板減少性紫癜、移植排斥反應、實體器官缺血再灌注損傷、膿毒症、全身炎症反應綜合症、變態反應性疾病、哮喘、特應性皮膚病、多發性硬化、I型糖尿病、眶壞死性肉芽腫病、肺結節病、白塞病、白細胞介素-1轉換酶相關發熱綜合症、肺慢性阻塞性疾病、腫瘤壞死因子受體相關綜合症或牙周炎；該神經系統疾病例如亨廷頓病、阿爾茨海默病、帕金森氏症或肌萎縮側索硬化。