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TW202139993A - 具有經改良之功能性的眼用氯普魯卡因(chloroprocaine)凝膠 - Google Patents

具有經改良之功能性的眼用氯普魯卡因(chloroprocaine)凝膠 Download PDF

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TW202139993A
TW202139993A TW110108975A TW110108975A TW202139993A TW 202139993 A TW202139993 A TW 202139993A TW 110108975 A TW110108975 A TW 110108975A TW 110108975 A TW110108975 A TW 110108975A TW 202139993 A TW202139993 A TW 202139993A
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TW
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hydroxyethyl cellulose
viscosity
iii
brookfield
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TW110108975A
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English (en)
Inventor
奧古斯托 米蒂戴里
伊麗莎白 多納蒂
克拉拉 比安奇
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瑞士商辛鐵堤卡公司
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Abstract

具有經改良之功能性、藥物動力學、及穩定性，特別是在澄清度方面，的氯普魯卡因(chloroprocaine)除菌眼用凝膠，以及有關製造與使用其之方法。

Description

具有經改良之功能性的眼用氯普魯卡因(CHLOROPROCAINE)凝膠
本發明係有關具有經改良之功能性、藥物動力學、及穩定性，特別是在澄清度方面，的氯普魯卡因(chloroprocaine)眼用凝膠，以及有關製造與使用其之方法。
無需處方即可商購局部麻醉劑，用於緩解多種病症，包括曬傷、輕度燒傷、昆蟲叮咬、毒葛(poison ivy)、毒橡樹、毒漆樹、及輕度割傷和擦傷。彼等亦於小型手術過程中使用。牙醫在注射局部麻醉劑之前先以其麻木口腔組織；眼科醫師在進行小手術與醫療操作時會以其麻木眼睛表面；且耳鼻喉科醫師在耳道中進行操作時會使用它們。在美國與歐洲，被批准作為局部麻醉劑的分子包括利多卡因、苯佐卡因、丙胺卡因、及奧布卡因(oxybuprocaine)等。
相較於先前技術之調配物，需要的是局部麻醉劑，特別是具有經改良之功能性、藥物動力學、及穩定性的眼用凝膠。亦需要的是製造具有一致之物理性質、物理外觀、及麻醉性質之提供黏性除菌調配物之眼用凝膠的方法。
在廣泛的研究與實驗之後，發明人開發了氯普魯卡因的眼用凝膠，以及製造與使用該凝膠的方法，其取決於除菌藥物水相與不同之除菌凝膠基質的混合物。因此，在第一個主要實施例中，本發明提供一眼用凝膠，其包含將pH為2.4至3.2之氯普魯卡因鹽酸鹽的酸性水溶液與在25°C下黏度大於25,000 cP且pH任意地大於6之羥乙基纖維素的水性基質混合，其中：(a) 凝膠包含3%的氯普魯卡因鹽酸鹽；(b) 凝膠的pH為2.8-3.8；以及(c) 基質黏度係藉由BrookField DV III+Pro Spindle 3在20 rpm下測量，如歐洲藥典2016年版之第2.2.10節中所述。
本發明之凝膠以易於投予之滴劑流量停留在眼睛表面上以持續麻醉作用，並保持澄清以易於外科手術。此流量為非牛頓與擬塑膠，且為調配物中使用之獨特賦形劑及獨特製造過程的結果。因此，在第二個主要實施例中，本發明提供一呈現非牛頓擬塑膠行為之眼用凝膠，其包含：(a) 3%的氯普魯卡因鹽酸鹽；(b) 1.0%至1.25%的羥乙基纖維素；(c)足以達到pH 2.8-3.8的氫氯酸量；以及(d) 水。
第三個主要實施例係有關本發明調配物之任一者在眼睛中誘導鎮痛的用途。已經發現，當本方法與白內障手術(包括角膜的小切口、超聲乳化(phacoemulsification)、及水晶體置換)一起進行時特別有用。因此，在第三個主要實施例中，本發明提供一在角膜表面上誘導麻醉或鎮痛之方法，其包含施加角膜表面一含有0.03至0.1 g之本發明凝膠的滴劑。
第四個主要實施例係有關製造本發明調配物之方法。因此，在第四個主要實施例中，本發明提供一製造3%氯普魯卡因鹽酸鹽眼用凝膠之方法，其包含：(a) 將羥乙基纖維素與水混合，以製成在25°C下具有初始黏度大於40,000 cP的水性基質，其係藉由BrookField DV III+Pro Spindle 3在20 rpm下測量， 如歐洲藥典2016年版之第2.2.10節中所述；(b) 在溫度大於35或40°C下將水性基質熱除菌，使水性基質的黏度降低不超過40%；(c) 將氯普魯卡因鹽酸鹽與水和氫氯酸混合，以製備在溫度35或40°C或更高之下pH為2.4至3.2的酸性水溶液；(d) 在溫度35或40°C或更高之下將酸性水溶液過濾除菌；(e) 將水性基質與酸性水溶液混合，以製成凝膠；以及(f) 將凝膠裝入容器中。
本發明之其他優點係於下面描述中部分闡述，且部分從該描述中將是顯而易見的，或者可通過本發明之實施而習得。本發明之優點將通過所附權利要求中特別指出之要素與組合而實現與獲得。應理解到，前面的一般描述與下面的詳細描述皆僅為示例性與解釋性的，且不侷限本發明。
術語之定義與使用
在整個本申請案中，引用了多種出版品。彼等出版品的公開內容通過引用整體併入本申請案，以便更充分地描述本發明所屬的技術領域狀態。對於其中所包含的材料，所公開的參考文獻亦被單獨地與具體地通過引用併入本文，在其中依賴該參考文獻的句子中進行了討論。
如說明書與申請專利範圍中所使用的，除非上下文另外明確指出，否則單數形式亦包括複數形式。舉例而言，術語「藥物賦形劑」意指用於本公開之調配物與方法中的一或多個藥物賦形劑。
當在本文中使用時，術語「約」將補償製藥工業中允許的與藥物產品固有的可變性，例如由於製備差異與時間引起的產品降解導致的產品強度差異。在一實施例中，該術語允許任何變化，其在藥物實踐中將被評價的產品視為與所述強度在藥學上等效或生物等效。在另一實施例中，該術語允許在所述調配物強度或濃度之5%以內的任何變化。
術語「治療」與「處理」在本文中使用時，意指旨在治癒、改善、穩定、或預防疾病、病理狀況、損傷、或障礙(統稱為「障礙」)之病患的醫療管理。此術語包括積極治療，即專門針對障礙改善的治療，亦包括原因治療，即針對消除相關障礙原因的治療。此外，此術語包括緩解治療，即為了緩解症狀而非治癒障礙而設計的治療；預防治療，即涉及最小化或部分或完全抑制障礙發展的治療；以及支持治療，即用於補充針對障礙改善的另一特別療法的治療。
如本文所用，「治療上有效量」意指足以引起所需之生物學反應的量。治療上有效量或劑量將取決於病患的年齡、性別、及體重，以及病患當前的醫療狀況。除本公開內容外，技術人員將能依據彼等因素與其他因素確定適合的劑量。
「藥學上可接受」意指可用於製備通常是安全、無毒、及生物學上或其他方面皆非不需要的藥物組合物，且包括獸醫用途及人類藥物用途可接受。「藥學上可接受之鹽類」意指如上述定義之鹽類係藥學上可接受，且其具有所需之藥理學活性。
當所表達之化合物未指出其是否以游離鹼基或鹽類的形式存在時，應理解為包括游離鹼基形式與鹽類形式。以類似的方式，當給定一範圍之化合物重量、劑量、或比率時，應理解為指該範圍可基於游離鹼基或鹽類的重量而計算，除非提及特定的鹽類，在此情況下，重量應指上述鹽類的重量。因此，當提及100 mg的氯普魯卡因，或100 mg的氯普魯卡因或其藥學上可接受之鹽類時，本發明將理解為涵蓋基於游離鹼基之重量的100 mg氯普魯卡因鹽類或基於鹽類之重量的100 mg氯普魯卡因鹽酸鹽。當提及100 mg氯普魯卡因鹽酸鹽時，本發明應理解為僅涵蓋基於鹽類之重量的100 mg氯普魯卡因鹽酸鹽。
當本文以指定範圍之可替代上限與下限來表示範圍時，應理解的是，可以數學上可行之任何方式組合端點。因此，舉例而言，50或80至100或70的範圍可替代地表示為50至100、50至70、及80至100的一系列範圍。當一系列上限與下限使用短語「及/或」進行關聯時，應理解為上限可不被下限侷限或與下限組合，反之亦然。因此，舉例而言，大於40%及/或小於80%的範圍包括大於40%、小於80%、及大於40%但小於80%的範圍。
當在本文中給定百分比、濃度、或其他度量單位時，應理解的是，除非另有相反說明，否則度量單位為重量百分比。
重量平均分子量(Mn )係以下列公式定義：
Figure 02_image001
其中Mi 為鏈的分子量，且Ni 為該分子量的鏈數量。相較於數均分子量，重量平均分子量在確定平均分子量之貢獻時考慮了鏈的分子量。鏈越大，鏈對Mn 的貢獻就越大。Mn 係藉由對分子大小敏感之方法確定，而非僅是其數目，例如光散射技術。 主要實施例之討論
可基於數個主要實施例而定義本發明，所述之數個主要實施例可以物理上與數學上可能的任何方式組合，以創建其他的主要實施例。
第一個主要實施例係提供一眼用凝膠，其包含將pH為2.4至3.2之氯普魯卡因鹽酸鹽的酸性水溶液與在25°C下黏度大於25,000 cP且pH任意地大於6之羥乙基纖維素的水性基質混合，其中：(a) 凝膠包含3%的氯普魯卡因鹽酸鹽；(b) 凝膠的pH為2.8-3.8；以及(c) 基質黏度係藉由BrookField DV III+Pro Spindle 3在20 rpm下測量， 如歐洲藥典2016年版之第2.2.10節中所述。
第二個主要實施例係提供一呈現非牛頓擬塑膠行為之眼用凝膠，其包含：(a) 3%的氯普魯卡因鹽酸鹽；(b) 1.0%至1.25%的羥乙基纖維素；(c) 足以達到pH 2.8-3.8的氫氯酸量；以及(d) 水。
第三個主要實施例係提供一在角膜表面上誘導麻醉或鎮痛之方法，其包含施加角膜表面一包含0.03至0.1 g之本發明凝膠的滴劑。
第四個主要實施例係提供一製造3%氯普魯卡因鹽酸鹽眼用凝膠之方法，其包含：(a) 將羥乙基纖維素與水混合，以製成在25°C下具有初始黏度大於40,000 cP的水性基質，其係藉由BrookField DV III+Pro Spindle 3在20 rpm下測量，如歐洲藥典2016年版之第2.2.10節中所述；(b) 在溫度大於35或40°C下將水性基質熱除菌，使水性基質的黏度降低不超過40%；(c) 將氯普魯卡因鹽酸鹽與水和氫氯酸混合，以製備在溫度35或40°C或更高之下pH為2.4至3.2的酸性水溶液；(d) 在溫度35或40°C或更高之下將酸性水溶液過濾除菌；(e) 將水性基質與酸性水溶液混合，以製成凝膠；以及(f) 將凝膠裝入容器中。
參考可修改任何主要實施例的多個子實施例，可進一步理解本發明。彼等子實施例可以數學上與物理上皆可能的任何方式組合，以產生其他子實施例，這又可修改任何主要實施例。 調配物子實施例之討論
在一些實施例中，凝膠之特徵在於最終調配物中之羥乙基纖維素濃度。因此，在一些實施例中，凝膠包含1.0%至1.25%的羥乙基纖維素。在其他實施例中，凝膠包含1.04%至1.14%的羥乙基纖維素。在又進一步之實施例中，凝膠包含約1.09%的羥乙基纖維素濃度，最佳地在pH為3.0-3.4下。
凝膠之特徵亦可在於其pH，且在本發明實施例之任一者中，凝膠 的pH為2.5至4.5、2.6至4.0、2.8至3.8、或3.0至3.4。
在其他實施例中，凝膠之特徵在於凝膠中使用羥乙基纖維素。在一些實施例中，羥乙基纖維素的重量平均分子量為800,000至2,000,000道耳頓、1,000,000道耳頓至1,500,000道耳頓、1,250,000至1,350,000道耳頓、或約1,300,000道耳頓。在本發明實施例之任一者中，羥乙基纖維素較佳地呈現非牛頓擬塑膠行為。
凝膠之特徵亦可在於其黏度，其藉由BrookField DV III+Pro Spindle 3在100 rpm下測量，如歐洲藥典2016年版之第2.2.10節中所述。  因此，在一些實施例中，凝膠在25°C下的黏度為1200至2000 cP。在又進一步之實施例中，凝膠在25°C下的黏度為1500至1900 cP，或在25°C下為約1700 cP。
凝膠之特徵亦可在於最終調配物中極低水平的ACBA (4-胺基-2-氯苯甲酸)，且在各種實施例中，凝膠包含小於0.4%的ACBA、小於0.2%的ABCA、小於0.1%的ABCA、或甚而小於0.05%的ACBA。 治療方法
已經發現，本發明調配物有效用於誘導角膜表面的局部麻醉或鎮痛，且可在眼睛手術期間使用或響應角膜擦傷或創傷。用於實施本發明之特別適合的手術包括例如，白內障手術、黃斑病變治療、常規青光眼手術、玻璃體切除術、糖尿病性腎病手術、及多種雷射手術，包括雷射輔助之原位角膜磨削術(laser-assisted in situ keratomileusis)與屈光性角膜切除術(photorefractive keratectomy)。本調配物在眼睛中誘導局部鎮痛或麻醉，且其不會引起明顯的刺激。
較佳之外科手術為超聲乳化，用於移除老年期或老年前期白內障，其包括穿過角膜的切口、撕囊術(capsulorhexis)、超聲乳化、及人工水晶體植入。 較佳之投劑方案係如下： - 第一次滴注，隨後等待5分鐘 - 眼睛消毒，隨後等待2分鐘 - 第二次滴注，隨後等待1分鐘 - 第三次滴注，隨後等待1分鐘 - 開始手術。
較佳之滴劑大小範圍為0.03至0.1 g、0.03至0.08 g、或0.045至0.065 g，且較佳地於注入第一滴之至少10分鐘內，於水樣液、角膜、及結膜中誘導藥學上有效濃度之氯普魯卡因，且在注入最後一滴之後持續至少30、45、或60分鐘。 製造方法
如在主要實施例中所述，本發明凝膠之製造在一實施例中為：(a) 將羥乙基纖維素與水混合，以製成在25°C下具有初始黏度大於40,000 cP的水性基質，其係藉由BrookField DV III+Pro Spindle 3在20 rpm下測量， 如歐洲藥典2016年版之第2.2.10節中所述；(b) 在溫度大於35或40°C下將水性基質熱除菌，使水性基質的黏度降低不超過40%；(c) 將氯普魯卡因鹽酸鹽與水和氫氯酸混合，以製備在溫度35或40°C或更高之下pH為2.4至3.2的酸性水溶液；(d) 在溫度35或40°C或更高之下將酸性水溶液過濾除菌；(e) 將水性基質與酸性水溶液混合，以製成凝膠；以及(f) 將凝膠裝入容器中。在另一實施例中，凝膠之製造係藉由將pH為2.4至3.2之氯普魯卡因鹽酸鹽的酸性水溶液與在25°C下黏度大於25,000 cP且pH任意地大於6之羥乙基纖維素的水性基質混合。在本發明之進一步實施例中，上述製造參數可變化如下： ‧在25°C下基質的初始黏度可超過20,000、30,000、40,000、或50,000 cP，但較佳地在25°C下不超過100,000或60,000 cP，其係藉由BrookField DV III+Pro Spindle 3在20 rpm下測量， 如歐洲藥典2016年版之第2.2.10節中所述； ‧在溫度大於35、40、45、或50°C下，較佳地範圍為35至45°C，且最佳地在約40°C下可將水性基質熱除菌； ‧水性基質之熱除菌較佳地將其黏度降低不超過40%、35%、或30%，較佳地範圍為5%至40%或10%至30%； ‧在熱除菌之後水性基質在25°C下的黏度較佳地超過15,000、20,000、25,000、或30,000 cP，但較佳地在熱除菌之後在25°C下不超過60,000或40,000 cP ，其係藉由BrookField DV III+Pro Spindle 3在20 rpm下測量， 如歐洲藥典2016年版之第2.2.10節中所述； ‧水性基質的pH較佳地為鹼性(即7-8)，但範圍亦可為5至9、6至8、或6.5至7.5； ‧在溫度大於35、40、45、或50°C，較佳地範圍為35至45°C，且最佳地在約40°C下可製備酸性水溶液； ‧藉由添加HCl，可將酸性水溶液製成pH為2.2至4.0、2.4至3.5、2.4至3.2、2.5至3.0、或2.6至2.8； ‧在溫度大於35、40、45、或50°C，較佳地範圍為35至45°C，且最佳地在約40°C下且較佳地通過0.22微米濾膜可將酸性水溶液過濾除菌； ‧酸性水溶液與凝膠基質的重量比率範圍較佳為30:70至70:30。
本發明之又進一步實施例係有關本發明之製造方法中的步驟順序，以及特定的反面論證。因此，在其他實施例中，本發明之製造方法符合下列額外條件之一、二、或全部三者：(i) 步驟(a)與(b)在步驟(c)與(d)之前進行，(ii) 調配物的pH在步驟(e)之後不調整，及/或(iii) 調配物的黏度在步驟(e)之後不調整。
又進一步實施例係有關用於包裝凝膠的容器。因此，在一些實施例中，容器為包含0.5至2克凝膠調配物的單劑量容器。在其他實施例中，容器為包含1至25克凝膠調配物的多劑量容器。 範例
在下列範例中，已努力確保關於數字(如量、溫度等)的準確性，但應考量一些誤差與偏差。提出以下範例以提供本領域普通技術人員關於如何製備與評價本文所要求保護之方法的完整公開與描述，且其旨在僅為本發明之示例，且無意侷限本發明人認為其發明的範疇。 範例1.   調配物之製造
具有表1中之定性-定量配方的3%氯普魯卡因凝膠 (CHLO-1708-L02)係依據圖1給定之示意圖製備，其細節如下： ‧API相維持在約40°C，且API相的除菌過濾係於溫度約40°C下進行； ‧API相含有約0.06-0.07 g/g的氯普魯卡因HCl； ‧ 藉由使溶液通過0.22微米濾膜，將API相過濾除菌； ‧將1N HCl添加至API相中，得到pH為3.04； ‧凝膠(基質)相在約40°C下進行熱除菌； ‧凝膠(基質)相的初始黏度為48,000，其在熱除菌過程中降至33,920 (-29.3%)； ‧ 凝膠(基質)相的初始pH為7.31，其在除菌過程中降至7.06； ‧API相在凝膠相之後製備； ‧在將API相與凝膠相混合後，未通過添加鹼性或酸性試劑以修正pH值；以及 ‧ 所得產物呈現非牛頓行為與高程度的擬塑膠性。
在製造過程中及在調配物完成之後皆測量調配物黏度。凝膠/基質相上所有的黏度測量皆以Brookfield DV III黏度計或類似儀器完成，其係於25 ± 0.5°C之水浴溫度下進行15分鐘，其速度為20 rpm且運行時間為2分鐘。最終凝膠上所有的黏度測量皆以Brookfield DV II黏度計完成，其係於25 ± 1°C之水浴溫度下進行15分鐘，其速度為100 rpm且運行時間為5分鐘。 表1. 定性-定量配方
成分 量 (%w/v)
氯普魯卡因HCl 3.0%*
羥乙基纖維素** 1.09%
1N 氫氯酸 量足以達到pH 3.0-3.4
WFI 量足以達到100%
* 依據無水鹽酸鹽的重量計算。 **羥乙基纖維素之特徵在於重量平均分子量(Da)為1,300,000，在25°C下之NF Brookfield LVF黏度(mPa·s，在1%溶液中)為3,500-5,500，以及在10s-1 與25°C下之EP 黏度(mPa·s，在2%溶液中)為14,500。
最終產物的黏度為約1247-1260 cP，滲透壓介於152與158 mOsmol/kg之間，以及ACBA雜質含量為0.04-0.05%。 範例2.   穩定性研究
如表2a、2b、及2c中的報導，依據溶液中ACBA雜質的產生，進行進一步的研究，以確定API相在各種溫度與pH調整下的穩定性。 表2a
  API溶解之溫度 pH之調整 研究期間溶液之溫度
溶液 # 1 40°C 無調整(pH = 4.58) 25°C
溶液 # 2 40°C 調整至pH = 3.0 25°C
溶液 # 3 40°C 無調整(pH = 4.58) 40°C
溶液 # 4 40°C 調整至pH = 3.0 40°C
表2b.
  外觀
時間(h) 0 48
溶液 # 1 澄清溶液，無可見之顆粒 混濁溶液，無可見之顆粒
溶液 # 2 澄清溶液，無可見之顆粒 混濁溶液，含有可見之顆粒
溶液 # 3 澄清溶液，無可見之顆粒 澄清溶液，無可見之顆粒
溶液 # 4 澄清溶液，無可見之顆粒 澄清溶液，無可見之顆粒
表2c.
  ACBA (4-胺基-2-氯苯甲酸)試驗(%)
時間(h) 0 24 48
溶液 # 1 0.004 0.019 0.028
溶液 # 2 0.004 0.005 0.006
溶液 # 3 0.010 0.066 0.093
溶液 # 4 0.005 0.013 0.020
可以看出，在與凝膠/基質相結合之前，當將API相的溫度維持在40°C且將API相的pH調整至約3.0時，得到較澄清的溶液。 範例3.   範例1調配物之藥物動力學測試
進行一項研究，將範例5所述之50 µl體積的凝膠注入42隻白化兔子(2-2.5 kg)的右眼中，通過眼膜曲率鏡(ophthalmoscope)肉眼檢查刺激性或毒性，將動物安樂死，從水樣液、角膜、及結膜中提取樣本，以及分析樣本中的氯普魯卡因含量。如表3所報導，藉由將測試結果外推至驗證之濃度範圍以外，計算組織中濃度。 表3
不同時間點之眼睛組織中氯普魯卡因的平均濃度(ng/mL)(氯普魯卡因3%凝膠)
時間點(min) 水樣液 角膜 結膜
10 16,435 433,758 420,931
20 12,230 244,704 150,181
30 11,433 205,833 151,096
45 8,625 108,165 46,858
60 9,139 150,256 44,716
75 4,534 54,832 7,589
90 1,119 14,658 4,833
依據崔氏測試(Draize test)，藥物具有良好的耐受性，其係於眼膜曲率鏡下評估眼睛刺激性。下列兔子在即將進行安樂死之前觀察到輕微結膜發紅(評分1/3)：經處理之兔子5與兔子6的眼睛(投劑後10分鐘)、未經處理之兔子9的眼睛(投劑後20分鐘)、經處理之兔子15的眼睛(投劑後30分鐘)、經處理之兔子24的眼睛(投劑後45分鐘)、經處理與未經處理之兔子30的眼睛(投劑後60分鐘)、經處理之兔子37的眼睛(投劑後90分鐘)。 其他實施例
通過考慮本文公開之發明的說明書與實踐，本發明的其他實施例對於本領域技術人員將是顯而易見的。說明書與範例僅被認為是示例性的，本發明的真實範疇與精神由下列申請專利範圍指示。
(無)
併入且構成本說明書之一部分的附圖說明了本發明的數個實施例，並與內容說明一起用於解釋本發明的原理。
圖1為用於本發明凝膠之較佳製造過程的示意圖。
(無)

Claims (33)

  1. 一種眼用凝膠，包含pH為2.4至3.2之一氯普魯卡因鹽酸鹽的酸性水溶液，其與在25°C下黏度大於25,000 cP且pH可選地大於6之一羥乙基纖維素的水性基質混合，其中： a)          該凝膠包含3%的氯普魯卡因鹽酸鹽； b)          該凝膠具有pH為2.8-3.8；以及 c)          該基質黏度係藉由BrookField DV III+Pro Spindle 3在20 rpm下測量，如歐洲藥典2016年版之第2.2.10節中所述。
  2. 一種展現非牛頓擬塑膠行為之眼用凝膠，其包含： a)           3%的氯普魯卡因鹽酸鹽； b)          從1.0%至1.25%的羥乙基纖維素； c)           足以達到pH 2.8-3.8的氫氯酸量；以及 d)          水。
  3. 如請求項1之凝膠，其中該氯普魯卡因鹽酸鹽之酸性水溶液係經過濾除菌且該羥乙基纖維素之水性基質係經熱除菌。
  4. 如請求項1或3之凝膠，其中該氯普魯卡因鹽酸鹽之酸性水溶液係於溫度大於35或40°C下進行過濾除菌且該羥乙基纖維素之水性基質係於溫度大於35或40°C下進行熱除菌。
  5. 3、或4之凝膠，其中該羥乙基纖維素之水性基質具有pH為6至8。
  6. 如請求項1或3-5之凝膠，其中該羥乙基纖維素之水性基質當進行熱除菌時損失其黏度少於40%。
  7. 如請求項1或3-6之凝膠，其中該羥乙基纖維素之水性基質當進行熱除菌時損失其黏度從10至30%。
  8. 如前述請求項中任一項之凝膠，其包含1.0%至1.25%的羥乙基纖維素與足以達到pH 2.8-3.8的氫氯酸量。
  9. 如前述請求項中任一項之凝膠，其包含1.04%至1.14%的羥乙基纖維素。
  10. 如前述請求項中任一項之凝膠，其具有一羥乙基纖維素濃度為約1.09%且一pH為3.0-3.4。
  11. 如前述請求項中任一項之凝膠，其中該羥乙基纖維素具有一重量平均分子量為從1,000,000道耳頓至1,500,000道耳頓。
  12. 如前述請求項中任一項之凝膠，其中當藉由BrookField DV III+Pro Spindle 3在100 rpm下測量時，如歐洲藥典2016年版之第2.2.10節中所述，該凝膠在25°C下具有一黏度為1200至2000 cP。
  13. 如前述請求項中任一項之凝膠，其中當藉由BrookField DV III+Pro Spindle 3在100 rpm下測量時，如歐洲藥典2016年版之第2.2.10節中所述，該凝膠在25°C下具有一黏度為1500至1900 cP。
  14. 如前述請求項中任一項之凝膠，其中該羥乙基纖維素展現非牛頓擬塑膠行為。
  15. 如前述請求項中任一項之凝膠，其係於0.03-0.1 g之滴劑中。
  16. 如前述請求項中任一項之凝膠，其係於0.045-0.065 g之滴劑中。
  17. 如前述請求項中任一項之凝膠，其包含小於0.4% ACBA。
  18. 一種製造3%氯普魯卡因鹽酸鹽眼用凝膠之方法，其包含： a)          將羥乙基纖維素與水混合，以製成一水性基質在25°C下具有一初始黏度大於40,000 cP，其係藉由BrookField DV III+Pro Spindle 3在20 rpm下測量， 如歐洲藥典2016年版之第2.2.10節中所述； b)          在一溫度大於35或40°C下將該水性基質進行熱除菌，使該水性基質的黏度降低不超過40%； c)          將氯普魯卡因鹽酸鹽與水和氫氯酸混合，以製備一酸性水溶液，其在一溫度為35或40°C或更高之下具有一pH為2.4至3.2； d)          在一溫度為35或40°C或更高之下將該酸性水溶液進行過濾除菌； e)          混合該水性基質與該酸性水溶液，以製成該凝膠；以及 f)           將該凝膠裝填至容器中。
  19. 如請求項18之方法，其中(i) 步驟(a)與(b)在步驟(c)與(d)之前進行，(ii) 該調配物的pH在步驟(e)之後不調整，以及(iii) 該調配物的黏度在步驟(e)之後不調整。
  20. 如請求項18或19之方法，其中在熱除菌後，該水性基質在25°C下具有一黏度大於25,000 cP，如藉由BrookField DV III+Pro Spindle 3在20 rpm下測量， 如歐洲藥典2016年版之第2.2.10節中所述。
  21. 如請求項18-20中任一項之方法，其中該羥乙基纖維素之水性基質具有一pH為6至8。
  22. 如請求項18-21中任一項之方法，其中該羥乙基纖維素之水性基質當進行熱除菌時損失其黏度10至30%。
  23. 如請求項18-22中任一項之方法，其中該凝膠包含1.0%至1.25%的羥乙基纖維素與足以達到pH 2.8-3.8的氫氯酸量。
  24. 如請求項18-23中任一項之方法，其中該凝膠包含1.04%至1.14%的羥乙基纖維素。
  25. 如請求項18-24中任一項之方法，其中該凝膠包含一羥乙基纖維素濃度為約1.09%及一pH為3.0-3.4。
  26. 如請求項18-25中任一項之方法，其中該羥乙基纖維素具有一重量平均分子量為1,000,000道耳頓至1,500,000道耳頓。
  27. 如請求項18-26中任一項之方法，其中當藉由BrookField DV III+Pro Spindle 3在100 rpm下測量時，如歐洲藥典2016年版之第2.2.10節中所述，該凝膠在25°C下具有一黏度為1200至2000 cP。
  28. 如請求項18-27中任一項之方法，其中當藉由BrookField DV III+Pro Spindle 3在100 rpm下測量時，如歐洲藥典2016年版之第2.2.10節中所述，該凝膠在25°C下具有一黏度為1500至1900 cP。
  29. 如請求項18-28中任一項之方法，其中該羥乙基纖維素展現非牛頓擬塑膠行為。
  30. 如請求項18-29中任一項之方法，其中該凝膠包含小於0.4% ACBA。
  31. 如請求項18-30中任一項之方法，其中該容器為包含0.5至2克之凝膠調配物的單劑量容器或包含1至25克之凝膠調配物的多劑量容器。
  32. 一種凝膠，其係由請求項18-31中任一項之方法製造。
  33. 一種在角膜表面上誘導麻醉或鎮痛之方法，其包含施加該角膜表面一滴劑，該滴劑包含0.03至0.1 g之如請求項1-17或32中任一項之凝膠。
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