TW202138385A - 腸促胰島素(incretin)類似物及其用途 - Google Patents

Abstract

本發明提供腸促胰島素類似物，其在葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)、類升糖素肽-1 (GLP-1)及升糖素(GCG)受體各者具有活性。該等腸促胰島素類似物具有導致在此等受體各者之平衡活性及延長作用期間之結構特徵。亦提供用於治療諸如2型糖尿病、血脂異常、代謝症候群、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎及肥胖症之疾病之方法。

Description

腸促胰島素(INCRETIN)類似物及其用途

本發明係關於腸促胰島素類似物，其在葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)、類升糖素肽-1 (GLP-1)及升糖素(GCG)受體各者處具有活性。本文中之腸促胰島素類似物具有提供此等受體各者處之平衡活性且具有延長之作用持續時間之結構特徵。此等腸促胰島素類似物可用於治療包括2型糖尿病(T2DM)、血脂異常、代謝症候群、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及/或肥胖症之病狀、疾病及病症，以及不認為為代謝疾病及神經退化性疾病之心血管疾病。

在過去幾十年，糖尿病之盛行率繼續上升。T2DM為糖尿病之最常見形式，占所有糖尿病之約90%。T2DM特徵在於源自胰島素抗性之高血糖水平。T2DM之當前護理標準包括飲食及運動，以及利用口服藥劑及可注射降血糖藥物(包括以腸促胰島素為主之療法，諸如GLP-1受體促效劑)治療。

GLP-1為36個胺基酸肽，其之主要生物活性片段作為刺激葡萄糖依賴性胰島素分泌及預防糖尿病之高血糖症之30個胺基酸C-端醯胺化肽(GLP-1_7-36 ；SEQ ID NO: 2)產生。各種GLP-1類似物目前可用於治療T2DM，包括度拉糖肽(dulaglutide)、艾塞那肽(exenatide)及利拉魯肽(liraglutide)。然而，許多目前市售GLP-1類似物因胃腸副作用(諸如噁心及嘔吐)而受到劑量限制。當以口服藥劑及以腸促胰島素為主療法治療不充分時，考慮利用胰島素治療。儘管治療選項可得，接受批准療法之大數目個體未達到血糖控制目標(參見，例如，Casagrande等人，(2013)Diabetes Care 36:2271-2279)。

未受控制之糖尿病可導致影響此等個體之發病率及死亡率之一或多種病狀。T2DM之主要風險因素中之一者為肥胖症，及患有T2DM之許多個體(約90%)係超重或肥胖。據記載身體肥胖之減少將導致肥胖症相關之共發病變(包括高血糖症及心血管事件)之改善。因此，需要葡萄糖控制及體重降低有效之療法以達成更佳疾病管理。

鑑於此，正在研究之新穎療法包括不僅在GLP-1受體處具有活性而且在一或多種其他受體(諸如GIP及/或GCG受體)處具有活性之化合物。實際上，某些化合物已經描述為具有三重受體促效活性(即，在GIP、GLP-1及GCG受體各者處之活性)。例如，國際專利申請公開案第WO 2015/067716號描述具有三重受體促效活性之GCG類似物。相似地，國際專利申請公開案第WO 2016/198624號描述具有三重受體促效活性之艾塞丁(exendin)-4類似物。同樣，國際專利申請公開案第WO 2014/049610號及第WO 2017/116204號各描述具有三重受體促效活性之各種化合物。此外，國際專利申請公開案第WO 2017/153575號描述GCG及GLP-1共促效劑，其亦陳述具有GIP受體促效活性。

雖然通常用於治療T2DM，但在GIP、GLP-1及/或GCG受體中之一或多者處具有活性之腸促胰島素及其類似物亦已經描述為具有用於許多其他病狀、疾病或病症(包括(例如)阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、骨相關病症、血脂異常、代謝症候群、NAFLD及NASH、肥胖症及帕金森氏病(Parkinson’s disease))之治療價值之潛力。參見，例如，Jall等人，(2017)Mol. Metab. 6:440-446；Carbone等人，(2016)J. Gastroenterol. Hepatol. 31:23-31；Finan等人，(2016)Trends Mol. Med. 22:359-376；Choi等人，(2017)Potent body weight loss and efficacy in a NASH animal model by a novel long-acting GLP-1/Glucagon/GIP triple-agonist (HM15211) , ADA Poster 1139-P；Ding (2008)J. Bone Miner. Res. 23:536-543；Tai等人，(2018)Brain Res. 1678:64-74；Müller等人，(2017)Physiol. Rev. 97:721-766；Finan等人，(2013)Sci. Transl. Med. 5:209；Hölscher (2014)Biochem. Soc. Trans. 42:593-600。

然而，仍需要針對此等病狀、疾病及病症(尤其T2DM)之治療，其能提供有效葡萄糖控制，具有體重損失效益及/或有利副作用特性。亦存在對可併與足夠延長之作用持續時間以允許每天一次、每週三次、每週兩次或每週一次般不頻繁給藥使用之治療劑的需求。

本文中之腸促胰島素類似物試圖滿足以上需求。因此，本發明描述在GIP、GLP-1及GCG受體各者處具有活性之腸促胰島素類似物。有利地，本文中之腸促胰島素類似物在此等受體處具有平衡活性，從而允許投與在各受體處提供足夠活性之劑量以提供該受體之促效效益，同時避免與活性過高相關聯之非所需副作用。此外，本文中之腸促胰島素類似物在GIP、GLP-1及GCG受體各者處具有延長之作用持續時間，從而允許每天一次、每週三次、每週兩次或每週一次般不頻繁地給藥。以此方式，該等腸促胰島素類似物導致增強之葡萄糖控制、代謝效益(諸如降低體重及/或改善身體組成)、脂質效益(諸如降低前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/可欣蛋白酶(kexin) 9型(PCSK9)及/或其他效益(諸如增加骨質量或骨形成或減少骨吸收)。本發明亦描述針對病狀、疾病及病症，包括T2DM、血脂異常、代謝症候群、NAFLD、NASH及/或肥胖症之有效治療。

因此，本發明首先描述腸促胰島素類似物，其包含以下之鹼基胺基酸序列： YX₂ QGTX₆ TSDX₁₀ SIX₁₃ LDX₁₆ X₁₇ AQX₂₀ X₂₁ FIX₂₄ X₂₅ LLEGGPSSGEPPPX₃₉ ， 其中X₂ 為Aib，X₆ 為αMeF(2F)，X₁₀ 為Y或4Pal，X₁₃ 為L或αMeL，X₁₆ 為O，X₁₇ 為具有可用於結合之官能基之任何胺基酸且該官能基結合至C₁₆ -C₂₂ 脂肪酸部分，X₂₀ 為4Pal、Iva或αMeL，X₂₁ 為A或Aib，X₂₄ 為E或e，X₂₅ 為Y或αMeY，且X₃₉ 為E或S (SEQ ID NO:5)，且其中羧基端(C端)胺基酸視情況經醯胺化，或其醫藥上可接受之鹽。

於一些實例中，在位置X₁₇ 處該具有可用於結合之官能基之胺基酸為C、D、E、K或Q。於某些實例中，在位置X₁₇ 處該具有可用於結合之官能基之胺基酸為K。

於某些實例中，X₂ 為Aib，X₆ 為αMeF(2F)，X₁₀ 為Y，X₁₃ 為L，X₁₆ 為O，X₁₇ 為K，X₂₀ 為4Pal，X₂₁ 為A，X₂₄ 為E，X₂₅ 為Y且X₃₉ 為E，使得該腸促胰島素類似物包含以下之鹼基胺基酸序列： Y-Aib-QGT-αMeF(2F)-TSDYSILLDOKAQ-4Pal-AFIEYLLEGGPSSGEPPPE (SEQ ID NO: 6)。

於某些實例中，X₂ 為Aib，X₆ 為αMeF(2F)，X₁₀ 為Y，X₁₃ 為αMeL，X₁₆ 為O，X₁₇ 為K，X₂₀ 為Iva，X₂₁ 為A，X₂₄ 為E，X₂₅ 為αMeY且X₃₉ 為S，使得該腸促胰島素類似物包含以下之鹼基胺基酸序列： Y-Aib-QGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDOKAQ-Iva-AFIE-αMeY-LLEGGPSSGEP PPS (SEQ ID NO: 7)。

於某些實例中，X₂ 為Aib，X₆ 為αMeF(2F)，X₁₀ 為4Pal，X₁₃ 為αMeL，X₁₆ 為O，X₁₇ 為K，X₂₀ 為αMeL，X₂₁ 為Aib，X₂₄ 為e，X₂₅ 為αMeY且X₃₉ 為S，使得該腸促胰島素類似物包含以下之鹼基胺基酸序列： Y-Aib-QGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LDOKAQ-αMeL-Aib-FIe-αMeY-LLEGGP SSGEPPPS (SEQ ID NO: 8)。

於一些實例中，該C₁₆ -C₂₂ 脂肪酸部分經由連接子結合至具有可用於結合之官能基之胺基酸。於某些實例中，該C₁₆ -C₂₂ 脂肪酸部分具有-CO-(CH₂ )a-CO₂ H之結構，其中a為介於16與22之間之整數。於某些實例中，該脂肪酸部分為C₁₈ 二酸或C₂₀ 。同樣，及於一些實例中，該連接子為[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基)]-乙醯基(AEEA)、胺基己酸(Ahx)、E、γ-麩胺酸(γE)或其組合之一或多個單元。

於特定實例中，本文中包含連接子及脂肪酸部分之腸促胰島素類似物可為下列中之一者：

(SEQ ID NO: 9)，

(SEQ ID NO: 10)，或

(SEQ ID NO: 11)。

第二，本發明描述醫藥組合物，其包含至少一種本文中腸促胰島素類似物或其醫藥上可接受之鹽(例如，三氟乙酸鹽、乙酸鹽或鹽酸鹽)及醫藥上可接受之載劑。於一些實例中，該等醫藥組合物進一步可包含載劑、稀釋劑及/或賦形劑。

第三，本發明描述治療疾病(諸如T2DM、血脂異常、代謝症候群、NAFLD、NASH或肥胖症)之方法。此等方法可包括向有需要個體投與有效量之本文中所述腸促胰島素類似物之至少一個步驟。於一些實例中，該疾病為T2DM、NAFLD、NASH或肥胖症。於其他實例中，該疾病為不認為為代謝疾病或神經退化疾病之心血管疾病。

於一些實例中，可向個體皮下(SQ)投與本文中之至少一種腸促胰島素類似物。同樣，及於一些實例中，可每日、每隔一天、每週三次、每週兩次、每週一次(即，每週)、每兩週(即，每隔一週)或每月投與該至少一種腸促胰島素類似物。於某些實例中，可每隔一天SQ、每週三次SQ、每週兩次SQ、每週一次SQ、每隔一週SQ或每月一次SQ投與該至少一種腸促胰島素類似物。於特定實例中，每週一次(QW) SQ投與該至少一種腸促胰島素類似物。

該等方法亦可包括諸如以下之步驟：量測或獲得個體之體重或身體組成及/或血糖及/或血胰島素及/或血紅蛋白A1c (HbA1c)及/或血脂，及然後將此等獲得之值與一或多個基線值或先前獲得之值比較以評估治療有效性。

於一些實例中，該個體係肥胖或超重。於其他實例中，該個體為患有糖尿病(PwD)，尤其T2DM之人。於某些實例中，該個體係肥胖伴隨T2DM或超重伴隨T2DM。

該等方法亦可與飲食及運動組合及/或可與另外治療劑組合。

第四，本發明描述用於療法中之腸促胰島素類似物，諸如用於治療疾病，諸如T2DM、血脂異常、代謝症候群、NAFLD、NASH及肥胖症。於一些實例中，該疾病為T2DM、NAFLD、NASH或肥胖症。於其他實例中，該疾病為不認為為代謝疾病或神經退化疾病之心血管疾病。

第五，本發明描述本文中腸促胰島素類似物於製造用於治療T2DM、血脂異常、代謝症候群、NAFLD、NASH及肥胖症之藥劑中之用途。於一些實例中，該疾病為T2DM、NAFLD、NASH或肥胖症。於其他實例中，該疾病為不認為為代謝疾病或神經退化疾病之心血管疾病。

除非另有指定，否則本文中所用之所有技術及科學術語具有與熟習本發明從屬技術者通常所理解相同含義。雖然與本文中所述彼等相似或等效之任何方法及材料可用於實踐或測試腸促胰島素類似物、醫藥組合物及方法，但是本文中描述較佳方法及材料。

此外，除非上下文明確要求存在一個且僅一個要素，否則藉由不定冠詞「一(a/an)」提及要素不排除超過一個要素存在之可能性。因此，不定冠詞「一(a/an)」通常意指「至少一個」。

本專利申請案主張2019年12月18日申請之美國臨時申請案第62/949,661號根據35 U.S.C. §119(e)之權益，該案之揭示內容係以引用的方式併入本文中。

定義

如本文中所用，「約」意指值(諸如，例如，指定濃度、長度、分子量、pH、序列同一性、時間框、溫度或體積)之統計上有意義範圍內。此值或範圍可於通常於給定值或範圍之20%內，更通常於10%內，及甚至更通常於5%內的數量級內。由「約」所包含之可允許變化將取決於研究下之特定體系，且可由一般技術者容易理解。

如本文中所用，及在提及GIP、GLP-1或GCG受體中之一或多者時，「活化(activity/activate/activating)」及類似者意指化合物(諸如本文中腸促胰島素類似物)結合及誘導該(等)受體處之反應之能力，如使用此項技術中已知之分析(諸如以下所述之活體外分析)所量測。

如本文中所用，「胺基酸」在化學立場意指分子，其特徵在於含有一或多個胺基及一或多個羧酸基團，且可含有其他官能基。如此項技術中已知，存在一組二十個胺基酸，該等胺基酸經指定為標準胺基酸且用作由任何生物體產生之大多數肽/多肽/蛋白質之建構組元。

如本文中所用，「具有可用於結合之官能基之胺基酸」意指具有可經由(例如)連接子結合至脂肪酸部分之官能基之任何標準或非標準胺基酸。此等官能基之實例包括(但不限於)炔基、烯基、胺基、疊氮基、溴、羧基、氯、碘及硫醇基。此外，包含此等官能基之標準胺基酸之實例包括C (硫醇基)、D (羧基)、E (羧基)、K (胺基)及Q (醯胺)。

如本文中所用，「類似物」意指活化靶受體且引起由天然受體促效劑引起之至少一種活體內或活體外效應之化合物，諸如合成肽或多肽。

如本文中所用，「不認為為代謝疾病之心血管疾病」及類似者意指諸如，例如，動脈粥樣硬化或心臟衰竭之疾病。

如本文中所用，「C₁₆ -C₂₂ 脂肪酸」意指具有介於16與22之間個碳原子之羧酸。適用於本文中使用之C₁₆ -C₂₂ 脂肪酸可為飽和單酸或飽和二酸(「二酸」在各末端具有羧基)。

如本文中所用，「有效量」意指在向有需要個體投與單一或多個劑量後，提供處在診斷或治療下之此個體之所需效應(即，可產生該個體之病狀之臨床可量測的差異，諸如，例如，血糖降低、HbA1c降低、體重或體脂降低及/或身體組成改變)的本文中腸促胰島素類似物或其醫藥上可接受之鹽中之一或多者的量、濃度或劑量。有效量可由熟習此項技術者藉由使用已知技術及藉由觀察在類似情況下獲得之結果容易確定。於確定個體之有效量中，考慮許多因素，包括(但不限於)哺乳動物之物種、其大小、年齡及一般健康、涉及之特定疾病或病症、疾病或病症之涉及程度或嚴重度、個體之反應、所投與之特定腸促胰島素類似物、投與模式、所投與製劑之生物可利用特性、所選之劑量方案、合併用藥之使用及其他相關情況。

如本文中所用，「延長之作用期間」意指腸促胰島素類似物之結合親和力及活性較天然人類GIP、GLP-1及GCG繼續更長時間段，允許至少每日一次或甚至每週三次、每週兩次或每週一次般不頻繁地給藥。腸促胰島素類似物之時間作用概況可使用已知藥物動力學測試方法(諸如以下實例中所利用者)量測。

如本文中所用，「葡萄糖依賴性促胰島素性多肽」或「GIP」意指腸促胰島素之42個胺基酸肽(SEQ ID NO: 1)，其於葡萄糖穩態中具有藉由在葡萄糖存在下刺激胰島素自胰β細胞分泌之生理作用。

如本文中所用，「類升糖素肽-1」或「GLP-1」意指亦為腸促胰島素之36個胺基酸肽(SEQ ID NO: 2)，其刺激葡萄糖依賴性胰島素分泌且已顯示預防糖尿病中之高血糖症。

如本文中所用，「升糖素」或「GCG」意指29個胺基酸肽(SEQ ID NO: 3)，其藉由結合及活化肝細胞上之GCG受體，引起肝經由稱作肝糖分解之過程釋放以肝糖形式儲存之葡萄糖來幫助維持血糖。

如本文中所用，「調酸素(oxyntomodulin)」或「OXM」意指37個胺基酸肽(SEQ ID NO: 4)，其不僅包含GCG之29個胺基酸序列，而且包含活化GCG及GLP-1受體二者之八肽羧基端延伸，具有對GCG受體超過GLP-1受體之略高效價。

如本文中所用，「半最大有效濃度」或「EC₅₀ 」意指導致分析終點(諸如劑量-反應曲線)(例如cAMP)之50%活化/刺激的化合物之濃度。

如本文中所用，「腸促胰島素類似物」意指與GIP、GLP-1及GCG各者，尤其人類GIP (SEQ ID NO: 1)、人類GLP-1 (SEQ ID NO: 2)及人類GCG (SEQ ID NO: 3)具有結構相似性，但是多種不同之化合物。本文中之腸促胰島素類似物包含導致化合物具有對GIP、GLP-1及GCG受體各者之親和力及活性(即三重受體促效活性)之胺基酸序列。

如本文中所用，「有需要個體」意指患有需要治療或療法之病狀、疾病、病症或症狀(包括例如本文中所列者)之哺乳動物，諸如人類。特別地，較佳之欲治療個體為人類。

如本文中所用，「長效」意指本文中之腸促胰島素類似物之結合親和力及活性較參考肽，諸如天然人類GIP (SEQ ID NO: 1)、人類GLP-1 (SEQ ID NO: 2)及/或人類GCG (SEQ ID NO: 3)持續更長時間段，允許至少每日一次、每週三次、每週兩次、每週一次或甚至每月般不頻繁給藥。本文中之腸促胰島素類似物之時間作用特性可使用已知藥物動力學方法(諸如以下實例中所述之彼等)量測。

如本文中所用，「非標準胺基酸」意指可於細胞中天然產生但是不參與肽合成之胺基酸。非標準胺基酸可為肽之成分且可藉由修飾肽中之標準胺基酸(即，經由轉譯後修飾)產生。非標準胺基酸可包括D-胺基酸，其具有以上標準L-胺基酸之相反絕對對掌性。

如本文中所用，「飽和」意指不含有碳-碳雙鍵或三鍵之脂肪酸部分。

如本文中所用，「治療(treat/treating/to treat)」及類似者意指抑制、減慢、停止或逆轉現有病狀、疾病、病症或症狀之進展或嚴重度。

如本文中所用，及提及腸促胰島素類似物，「三重受體促效劑活性」意指在GIP、GLP-1及GCG受體各者處具有活性之腸促胰島素類似物，尤其在各受體處具有平衡且足夠活性以提供該受體之促效效益同時避免與該受體之活性過高相關聯之非所需副作用之類似物。此外，具有三重受體促效劑活性之腸促胰島素類似物在GIP、GLP-1及GCG受體各者處具有延長之作用持續時間，其有利地允許每日一次、每週三次、每週兩次或每週一次般不頻繁給藥。

某些縮略語係如下定義：「4Pal」係指3-(4-吡啶基)-L-丙胺酸；「ACR」係指尿白蛋白/尿肌酸酐比率；「Aib」係指α-胺基異丁酸；「αMeL」係指α-甲基白胺酸；「αMeK」係指α-甲基離胺酸；「αMeF」係指α-甲基苯丙胺酸；「αMeF(2F)」係指α-甲基2-氟苯丙胺酸；「αMeY」係指α-甲基酪胺酸；「amu」係指原子質量單位；「AUC」係指曲線下面積；「Boc」係指第三丁氧羰基；「cAMP」係指環狀腺苷單磷酸鹽；「DMSO」係指二甲亞碸；「EIA/RIA」係指酶免疫分析/放射免疫分析；「Fmoc」係指茀基甲氧羰基；「hr」係指小時；「HTRF」係指均相時差式螢光；「IV」係指靜脈內；「Iva」係指異纈胺酸；「kDa」係指千道爾頓；「LC-MS」係指液相層析法-質譜法；「min」係指分鐘；「MS」係指質譜法；「Orn」或「O」係指鳥胺酸；「OtBu」係指O-第三丁基；「Pbf」係指NG-2,2,4,6,7-五甲基二氫苯并呋喃-5-磺醯基；「RP-HPLC」係指逆相高效液相層析法；「sec」係指秒；「SEM」係指平均標準誤差；「SPA」係指閃爍近似分析；「SQ」係指皮下；「TFA」係指三氟乙酸；「tBu」係指第三丁基；及「Trt」係指三苯甲基。

腸促胰島素類似物

本文中之腸促胰島素類似物之結構特徵導致化合物在GIP、GLP-1及GCG受體各者處具有足夠活性以在各受體處獲得有利活性效應(即，三重受體促效劑活性)，但是當以足以導致在所有三種受體處之活性之劑量下投與時，在任一受體處無壓倒其他兩種受體中之任一者處之活性過多的活性或導致非所需副作用。於某些實施例中及提及SEQ ID NO: 5，此等結構特徵之非限制性實例包括在位置6處之αMeF(2F)，其促進最佳GCG、GIP及GLP-1活性；在位置10處之Y或4Pal，其促進平衡活性；在位置13處之L或αMeL，其促進最佳GCG及GIP活性；在位置16處之O，其促進平衡活性；在位置17處之醯化，其促進平衡活性；在位置20處之4Pal、Iva或αMeL，其促進最佳GCG活性；在位置21處之A或Aib，其促進最佳GCG活性；在位置25處之Y或αMeY，其促進平衡活性。此等結構特徵之其他實例包括在位置28-39處之本文中所述之胺基酸，其促進在所有三種受體處之最佳結合及效價。

本文中之腸促胰島素類似物之結構特徵亦導致類似物具有與其作為治療性治療之可開發性相關之許多其他有益屬性，包括提高該等類似物於水溶液中之溶解度、提高化學及物理調配物穩定性、延伸藥物動力學譜及最小化免疫原性之潛能。導致此等屬性之特定結構特徵之非限制性實例包括在位置17處與C₂₀ 脂肪酸之醯化，其促進最佳藥物動力學(PK)譜及可開發性；在位置10或20處之4Pal，其促進最佳溶解度及化學穩定性；在位置16處之O，其促進最佳溶解度及PK；在位置24處之E或e，其促進最佳溶解度及穩定性；在位置25處之Y或αMeY，其促進最佳化學穩定性；及在位置39處之E或S，其促進最佳溶解度；及在位置6、13、16及28-39處之本文中所述胺基酸，其促進最佳PK、免疫原性、可開發性及穩定性。

應注意，結構特徵之上述清單係示例性且非全面性，及本文中所述之示例性類似物之有益特徵之組合並非分離之任何修飾之結果，但是相反通過本文中所述結構特徵之新穎組合達成。此外，修飾之上述清單之上述效應非排他性，因為此等修飾中之許多亦具有對本文中所述化合物之特徵而言重要的其他效應，如下所述。

本文中之腸促胰島素類似物之胺基酸序列併入本文中通常使用一字母代碼描述之天然產生之(標準)胺基酸(例如，L =白胺酸；K =離胺酸)，以及非標準及/或α-甲基取代之標準胺基酸之殘基(例如，αMeL、αMeK、αMeF、αMeF(2F)及αMeY，及某些其他非標準胺基酸，諸如4Pal、Aib、Iva、O及D-麩胺酸(e))。為了清楚，以下描述此等其他胺基酸之結構：

如上所指出，本文中之腸促胰島素類似物具有與天然人類肽中之任一者之結構相似性，但是許多結構不同。例如，當與天然人類GIP (SEQ ID NO: 1)相比時，該等腸促胰島素類似物包含在位置2-3、6-7、13-14、16-18、20-21、23-25及28-42中之一或多者處之修飾。於一些實例中，該等腸促胰島素類似物包含天然人類GIP之胺基酸 (SEQ ID NO: 1)在位置2-3、6-7、13-14、16-18、20-21、23-25及28-42各者處之修飾。於某些實例中，該等腸促胰島素類似物包含下列胺基酸修飾：在位置2處之Aib；在位置3處之Q；在位置6處之αMeF(2F)；在位置7處之T；在位置10處之Y或4Pal；在位置13處之L或αMeL；在位置14處之L；在位置17處之經修飾之K殘基，其通過利用C₁₆ 至C₂₂ 脂肪酸結合至K側鏈之ε-胺基修飾，視情況通過使用連接子；在位置18處之A；在位置20處之4Pal、Iva或αMeL；在位置21處之A或Aib；在位置23處之I；在位置24處之E或e；在位置25處之Y或αMeY；在位置28處之E；在位置29處之G；及在位置30-42處之胺基酸經下列胺基酸序列之置換：GPSSGAPPPE (SEQ ID NO: 12)或GPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 13) (及此等尾中之任一者之截短類似物)。於又其他實例中，該等腸促胰島素類似物經醯胺化。除了本文中所述之修飾外，該等腸促胰島素類似物可包含一或多個附加胺基酸修飾，諸如添加、缺失、插入及/或取代，但是仍能結合及活化該等GIP、GLP-1及GCG受體各者。

如上所指出，本文中之腸促胰島素類似物包含(例如)經由連接子結合至具有可用於結合之官能基之標準或非標準胺基酸的脂肪酸部分。此結合有時稱作醯化。於某些實例中，該具有可用於結合之官能基之胺基酸可為C、D、E、K或Q。於特定實例中，該具有可用於結合之官能基之胺基酸為K，其中該結合為結合至K側鏈之ε-胺基。

本文中之腸促胰島素類似物之醯化係在SEQ ID NO: 5中之位置17處，其經測定為包含此結構之最佳位置。脂肪酸部分及於某些實例中連接子充當白蛋白結合劑且提供產生長效化合物之潛力。

本文中之腸促胰島素類似物利用藉由直接鍵或藉由連接子化學結合至胺基酸之官能基的C₁₆ -C₂₂ 脂肪酸部分。該脂肪酸部分之長度及組成會影響腸促胰島素類似物之半衰期、腸促胰島素類似物於活體內動物模型中之效價及腸促胰島素類似物之溶解度及穩定性。與C₁₆ -C₂₂ 飽和脂肪單酸或二酸之結合會產生腸促胰島素類似物，其展示所需半衰期、於活體內動物模型中之所需效價及所需溶解度及穩定性特性。

本文中使用之飽和C₁₆ -C₂₂ 脂肪酸之實例包括(但不限於)棕櫚酸(十六烷酸) (C₁₆ 單酸)、十六烷二酸(C₁₆ 二酸)、十七烷酸(margaric acid/heptadecanoic acid)(C₁₇ 單酸)、十七烷二酸(C₁₇ 二酸)、硬脂酸(C₁₈ 單酸)、十八烷二酸(C₁₈ 二酸)、十九烷酸(nonadecylic acid/nonadecanoic acid) (C₁₉ 單酸)、十九烷二酸(C₁₉ 二酸)、二十烷酸(arachadic acid/eicosanoic acid) (C₂₀ 單酸)、二十烷二酸(C₂₀ 二酸)、二十一烷酸(heneicosylic acid/heneicosanoic acid) (C₂₁ 單酸)、二十一烷二酸(C₂₁ 二酸)、二十二烷酸(behenic acid/docosanoic acid) (C₂₂ 單酸)、二十二烷二酸(C₂₂ 二酸)，包含其分支鏈及經取代衍生物。

於某些實例中，該C₁₆ -C₂₂ 脂肪酸可為飽和C₂₀ 單酸、飽和C₂₀ 二酸及其分支鏈及經取代衍生物。於更特定實例中，該C₁₆ -C₂₂ 脂肪酸可為二十烷二酸。

於一些實例中，該連接子可具有1至4個胺基酸、胺基聚乙二醇羧酸酯或其混合物。於某些實例中，該胺基聚乙二醇羧酸酯具有下列結構： H-{NH-CH₂ -CH₂ -[O-CH₂ -CH₂ ]_m -O-(CH₂ )_p -CO}_n -OH， 其中m為1至12之任何整數，n為1至12之任何整數，且p為1或2。

於某些實例中，該連接子可具有一或多個AEEA部分，視情況與1至4個胺基酸組合。

於連接子包含至少一個胺基酸之實例中，該胺基酸可為1至4個E或γE胺基酸殘基。於一些實例中，該連接子可包含1或2個E或γE胺基酸殘基，包含其D形式。例如，該連接子可包含1或2個γE胺基酸殘基。或者，該連接子可包含與至多36個AEEA部分組合使用之1至4個胺基酸殘基(諸如，例如，E或γE胺基酸)。具體而言，該連接子可為1至4個E或γE胺基酸及1至4個AEEA部分之組合。於其他實例中，該連接子可為1或2個γE胺基酸及1或2個AEEA部分之組合。

於特定實例中，本文中之腸促胰島素類似物具有具有下列結構之連接子-脂肪酸部分： ((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)_a -(γE)_b -CO-(CH₂ )_c -CO₂ H， 其中a為0、1或2，b為1或2，且c為16或18。於特定實例中，a為1，b為1且c為20，具有下列結構：

。

如以下實例1至3之化學結構中所示，上述連接子-脂肪酸部分可連接至K側鏈之ε-胺基。

本文中之腸促胰島素類似物對GIP、GLP-1及GCG受體各者之親和力可使用用於量測受體結合程度之技術中已知技術(包括例如以下實例中所述彼等)量測及通常表示為抑制常數(Ki)值。腸促胰島素類似物在該等受體各者處之活性亦可使用此項技術中已知之技術(包括例如以下所述之活體外活性分析)量測，及通常表示為有效濃度50 (EC₅₀ )值，其為引起劑量反應曲線中之半最大刺激之化合物的濃度。

本文中之腸促胰島素類似物可經調配成醫藥組合物，其可藉由非經腸途徑(例如，皮下、靜脈內、腹膜內、肌肉內或透皮)投與。此等醫藥組合物及用於製備其之技術係此項技術中熟知。參見，例如，Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Troy編輯，第21版，Lippincott, Williams & Wilkins, 2006)。於特定實例中，該等腸促胰島素類似物係經皮下投與。

本文中之腸促胰島素類似物可與若干無機及有機酸/鹼中之任一者反應以形成醫藥上可接受之酸/鹼加成鹽。醫藥上可接受之鹽及用於製備其之常用技術係此項技術中熟知(參見，例如，Stahl等人，Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use，第二修訂版(Wiley-VCH, 2011))。本文中使用之醫藥上可接受之鹽包括(但不限於)鈉鹽、三氟乙酸鹽、鹽酸鹽及乙酸鹽。

本發明亦提供及因此包含合成本文中之腸促胰島素類似物或其醫藥上可接受之鹽之新穎中間體及方法。該等中間體及本文中之腸促胰島素類似物可藉由此項技術中已知之各種技術製備。例如，於以下實例中說明使用化學合成之方法。所述途徑各者之特定合成步驟可以不同方式組合以製備本文中之腸促胰島素類似物。試劑及起始物質對熟習此項技術者容易獲得。

本文中之某些腸促胰島素類似物一般在寬劑量範圍內有效。例如，每週一次投與之劑量可落入約0.01至約30 mg/個體/週之範圍內，約0.1至約10 mg/個體/週之範圍內，或甚至約0.1至約3 mg/個體/週之範圍內。因此，本文中之腸促胰島素類似物可每日、每週三次、每週兩次或每週一次給藥，尤其每週一次投與。

本文中之腸促胰島素類似物可用於治療各種病狀、病症、疾病或症狀。特定言之，提供用於治療個體之T2DM之方法，其中此等方法包括向需要此治療之個體投與有效量之本文中之腸促胰島素類似物或其醫藥上可接受之鹽之至少一個步驟。

此外，提供用於治療個體之血脂異常之方法，其中此等方法包括向需要此治療之個體投與有效量之本文中之腸促胰島素類似物或其醫藥上可接受之鹽之至少一個步驟。

此外，提供用於治療個體之代謝症候群之方法，其中此等方法包括向需要此治療之個體投與有效量之本文中之腸促胰島素類似物或其醫藥上可接受之鹽之至少一個步驟。

此外，提供用於治療個體之NAFLD之方法，其中此等方法包括向需要此治療之個體投與有效量之本文中之腸促胰島素類似物或其醫藥上可接受之鹽之至少一個步驟。

此外，提供用於治療個體之NASH之方法，其中此等方法包括向需要此治療之個體投與有效量之本文中之腸促胰島素類似物或其醫藥上可接受之鹽之至少一個步驟。

此外，提供用於治療個體之肥胖症之方法，其中此等方法包括向需要此治療之個體投與有效量之本文中之腸促胰島素類似物或其醫藥上可接受之鹽之至少一個步驟。

此外，提供用於誘導個體之非治療性體重損失之方法，其中此等方法包括向需要此治療之個體投與有效量之本文中之腸促胰島素類似物或其醫藥上可接受之鹽之至少一個步驟。

此外，提供用於治療不認為為代謝疾病之心血管疾病之方法，其中此等方法包括向需要此治療之個體投與有效量之本文中之腸促胰島素類似物或其醫藥上可接受之鹽之至少一個步驟。

此外，提供用於治療神經退化疾病之方法，其中此等方法包括向需要此治療之個體投與有效量之本文中之腸促胰島素類似物或其醫藥上可接受之鹽之至少一個步驟。

於此等方法中，本文中之腸促胰島素類似物之有效性可藉由(例如)觀察血糖之顯著降低、觀察胰島素之顯著增加、觀察HbA1c之顯著降低、觀察血脂之顯著減少、觀察體重或體脂之顯著降低及/或觀察身體組成之變化來評估。

或者，本文中之腸促胰島素類似物或其醫藥上可接受之鹽可用於提高有需要個體之骨強度。於一些實例中，該有需要個體患有骨不足(hypoostosis)或類骨質過低(hypoosteoidosis)，或自骨折、矯正手術、假肢植入、牙植入及/或脊柱融合癒合。該等腸促胰島素類似物亦可用於治療其他病症，諸如阿茲海默氏病或帕金森氏病。 實例

出於說明目的(非限制性)提供下列非限制性實例。

多肽合成

實例1：合成腸促胰島素類似物1

實例1為由下列描述表示之化合物： YAibQGT-αMeF(2F)-TSDYSILLDOK(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基-γE-CO-(CH₂ )₁₈ -CO₂ H)AQ-4Pal-AFIEYLLEGGPSSGEPPPE-NH₂ (SEQ ID NO: 9)。

以下為除了殘基Aib2、αMeF(2F)6、O16、K17、4Pal20及E39外使用標準單字母胺基酸代碼描述實例1之結構，其中此等胺基酸殘基之結構已經擴展：

。

實例1之肽主鏈係使用Fmoc/t-Bu化學在Symphony X肽合成儀(Gyros Protein Technologies; Tucson, AZ)上合成。

樹脂為1% DVB交聯之聚苯乙烯(Fmoc-Rink-MBHA低負載樹脂，100至200目，EMD Millipore)以0.3至0.4 meq/g取代。使用標準側鏈保護基，以下例外。在位置17之K使用Fmoc-Lys(Mtt)-OH，及在位置1之Y使用Boc-Tyr(tBu)-OH。使用含20%哌啶之DMF移除Fmoc基團，然後進行各偶合步驟(2 x 7 min)。所有標準胺基酸偶合係使用等莫耳比率之Fmoc胺基酸(0.3 mM)、二異丙基碳二亞胺(0.9 mM)及Oxyma (0.9 mM)，在超過理論肽負載之9倍莫耳過量下，對一級胺進行1小時及對二級胺進行3小時。例外為與Cα-甲基化胺基酸之偶合，其偶合3小時。於完成肽主鏈之合成後，將樹脂用DCM徹底洗六次以移除殘餘DMF。使用含30%六氟異丙醇(Oakwood Chemicals)之DCM之兩次處理(2 x 40分鐘處理)將位置17之K上之Mtt保護基自肽樹脂選擇性移除。

脂肪酸-連接子部分之隨後連接係藉由2-[2-(2-Fmoc-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙酸(Fmoc-AEEA-OH, ChemPep, Inc.)、Fmoc-麩胺酸α-第三丁酯(Fmoc-E-OtBu, Ark Pharm, Inc.)及單OtBu-二十烷酸(WuXi AppTec, Shanghai, China)偶合實現。使用三倍過量之試劑(AA: PyAOP: DIPEA=1: 1 :1 mol/mol)於各偶合1小時。

於合成完成後，將肽樹脂用DCM洗及然後徹底空氣乾燥。將乾燥樹脂在40℃用10 mL裂解混合物(TFA:三異丙基矽烷:水，92.5:2.5:5以體積計)處理30分鐘。過濾出樹脂，各用2 mL純TFA洗兩次，及將合併之濾液用5倍過量體積之冷乙醚(-20℃)處理，以使粗製肽沉澱。然後將肽/乙醚懸浮液在3500 rpm離心2分鐘，形成固體小球，將上清液傾析，及將固體小球再用冷乙醚研磨兩次及於真空中乾燥。將粗製肽溶解於20%乙腈/20%乙酸/60%水中及藉由RP- HPLC在Luna 5 µm苯基-己基製備型管柱(21 x 250 mm；Phenomenex)上利用100%乙腈及0.1% TFA/水緩衝液體系(30至50%乙腈於60分鐘內)之線性梯度純化。使用分析型RP-HPLC評估肽之純度及匯集標準係＞95%。發現實例1之主池純度係＞98.0%。隨後凍乾最終主要產物池，產生經凍乾之肽TFA鹽。分子量係藉由LC-MS測定(觀測值：M+3 =1633.7；計算值M+3 = 1633.8)。

實例2：合成腸促胰島素類似物2

實例2為由下列描述表示之化合物： YAibQGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDOK(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基-γE-CO-(CH₂ )₁₈ -CO₂ H)AQ-Iva-AFIE-αMeY-LLEGGPSSGEPPPS-NH₂ (SEQ ID NO: 10)。

以下為除了殘基Aib2、αMeF(2F)6、αMeL13、O16、K17、Iva20、αMeY25及S39外使用標準單字母胺基酸代碼描述實例2之結構，其中此等胺基酸殘基之結構已經擴展：

。

使用與以上針對實例1所述彼等相似過程合成肽主鏈，以結合脂肪酸-連接子部分，以檢查純度，及證實實例2之分子量。

實例3：合成腸促胰島素類似物3

實例3為由下列描述表示之化合物： YAibQGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LDOK(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基-γE-CO-(CH₂ )₁₈ -CO₂ H)AQ-αMeL-Aib-FIe-αMeY-LLEGGPSSGEPPPS-NH₂ (SEQ ID NO: 11)。

以下為除了殘基Aib2、αMeF(2F)6、4Pal10、αMeL13、O16、K17、αMeL20、Aib21、e24、αMeY25及S39外使用標準單字母胺基酸代碼描述實例3之結構，其中此等胺基酸殘基之結構已經擴展：

。

使用與以上針對實例1所述彼等相似過程合成肽主鏈，以結合脂肪酸-連接子部分，以檢查純度，及證實實例3之分子量。

活體外功能

實例4：結合親和力

使用放射性配位體競爭結合分析測定實例化合物及比較者之平衡解離常數。此等分析使用SPA方法及自過度表現人類GIP受體 (hGIPR；SEQ ID NO: 14)、人類GLP-1受體(hGLP-1R；SEQ ID NO: 15)或人類GCG受體(hGCGR；SEQ ID NO: 16)之經轉染之HEK293細胞製備之膜。

在存在作為非特異性阻斷劑之枯草菌素(bacitracin)下進行該等分析以防止測試類似物之醯化部分結合至標準分析緩衝液中所用之蛋白質組分(例如，白蛋白)。

將競爭曲線繪製為特異性抑制% (y軸)相對於對數化合物濃度(x軸)及使用具有可變斜率之四參數非線性回歸擬合(Abase或Genedata)分析。根據方程式K_i = IC₅₀ /(1+(D/K_d ))計算K_i 值，其中IC₅₀ 為導致結合之50%抑制之化合物之濃度，D為用於該分析中之放射性配位體之濃度，及K_d 為自飽和結合分析測定之受體及放射性配位體之平衡解離常數(以下表1中所示)。

表1：自飽和結合分析測定之K_d 。

Kd , nM
hGIPR	hGLP-1R	hGCGR
0.14	1.2	3.9

實例化合物及比較者之K_i 值示於表2中。

表2：實例化合物及比較者針對hGIPR、hGLP-1R及hGCGR之活體外K_i

	Ki , nM (SEM，n)
化合物	hGIPR	hGLP-1R	hGCGR
hGIP	0.186 (0.001,101)	--	--
hGLP-1	--	0.844 (0.023, 93)	--
hGCG	--	--	3.00 (0.12, 76)
實例1	0.111 (0.021, 7)	4.53 (0.855, 7)	0.629 (0.0415, 7)
實例2	0.158 (0.029, 7)	2.54 (0.501, 7)	0.950 (0.350, 7)
實例3	0.114 (0.007, 5)	3.63 (0.386, 5)	1.73 (0.296, 5)

註釋：修飾語(＞)指示數據未達到相對於最大結合之50%抑制，藉此使用該分析中測試之最高濃度計算K_i 。n=1/x意指複製之總數目(x)中之僅一個值係用於表示平均值。當n=2或更大非定量結果存在時，僅計算SEM。

如表2中所見，實例化合物在hGIPR、hGLP-1R及hGCGR各者處具有結合親和力。

實例5：功能hGIPR、hGLP-1R及hGCGR分析

方法：於表現hGIPR、hGLP-1R或hGCGR之HEK-293純系細胞系中使用cAMP形成測定功能活性。將hGIPR、hGLP-1R或hGCGR受體表現細胞於補充有1X GlutaMAX^TM (Gibco目錄號35050)、0.1%牛酪蛋白(Sigma C4765-10ML)、250 µM IBMX (3-異丁基-1-甲基黃嘌呤，Acros目錄號228420010)及20 mM HEPES (Gibco目錄號15630)之DMEM (Gibco目錄號31053)中以20 µL分析體積(最終DMSO濃度為0.5%)用對照多肽或實例1至3中之一者處理(於DMSO中之20點濃度-反應曲線，2.75倍Labcyte Echo直接稀釋，384孔板Corning目錄號3570)。亦在相同分析條件下利用添加1.0%游離脂肪酸、游離球蛋白人類血清白蛋白(Sigma目錄號A3782)進行實驗。

於37℃下培育30分鐘後，使用CisBio cAMP動態2 HTRF分析套組(62AM4PEJ)定量測定細胞內cAMP之所得增加。簡言之，藉由添加含cAMP-d2結合物之細胞裂解緩衝液(10 µL)，接著添加抗體抗cAMP-Eu³⁺ -穴狀化合物(亦含於細胞裂解緩衝液(10 µL)中)來檢測細胞內之cAMP含量。將產生之競爭分析在室溫下培育至少60分鐘，及然後使用PerkinElmer Envision®儀器利用在320 nm下之激發及在665 nm及620 nm下之發射檢測。Envision單位(在665 nm/620 nm下之發射*10,000)與存在之cAMP之量成反比及使用cAMP標準曲線轉化成nM cAMP/孔。將各孔中產生之cAMP之量(nM)轉化成利用人類GIP(1-42)NH₂ 、hGLP-1(7-36)NH₂ 或hGCG觀察到之最大反應%。相對EC₅₀ 值及最高百分比(E_max )係藉由非線性回歸分析使用最大反應%相對於添加之肽濃度導出，擬合至四參數邏輯方程式。

結果：以下表3 (0.1%牛酪蛋白)及表4 (0.1%牛酪蛋白，1.0%人類血清白蛋白)中提供hGIP(1-42)NH₂ 、hGLP-1(7-36)NH₂ 、hGCG及實例化合物之功能數據。

表3：在37℃下培育之肽之功能cAMP效力(EC₅₀ )及功效(E_max ) (在存在0.1%牛酪蛋白下)。

化合物	hGLP-1R a	hGCGR a	hGIPR a
EC50 , nM, SEM (n) b	Emax , % ± SEM c	EC50 , nM, SEM (n) b	Emax , % ± SEM c	EC50 , nM, SEM (n) b	Emax , % ± SEMc
hGLP-1 (7-36)NH2	0.395 0.032 (62)	103 ± 2	--	--	--	--
hGCG	--	--	2.17 0.17 (63)	103 ± 2	--	--
hGIP (1-42)NH2	--	--	--	--	1.08 0.14 (60)	98 ± 2
實例1	0.345 0.033 (10)	106 ± 4	1.20 0.12 (10)	101 ± 3	0.0513 0.0099 (10)	102 ± 2
實例2	0.383 0.089 (10)	103 ± 3	1.02 0.19 (10)	103 ± 2	0.0256 0.0052 (10)	101 ± 2
實例3	0.451 0.079 (11)	107 ± 2	2.49 0.37 (10)	99 ± 4	0.0306 0.0061 (10)	103 ± 2

註釋：^a 使用[¹²⁵ I]GLP-1(7-36)NH₂ 在hGLP-1R處(112 fmol/mg蛋白質)、[¹²⁵ I]GCG在hGCGR處(98 fmol/mg蛋白質)及[¹²⁵ I]GIP(1-42)在hGIPR處(124 fmol/mg蛋白質)之同源競爭結合，測定表現密度。^b EC₅₀ , nM =幾何平均值與平均值之標準誤差接著括號內之觀察之數目。^c E_max , % =針對GLP-1(7-36)NH₂ 在hGLP-1R處、GCG在hGCGR處或GIP(1-42)NH₂ 在hGIPR處之最大反應之百分比之算術平均值±平均值之標準誤差。所示所有值為三(3)位有效數字。

表4：在37℃下培育之肽之功能cAMP效力(EC₅₀ )及功效(E_max ) (在存在0.1%牛酪蛋白及1.0%人類血清白蛋白下)。

化合物	hGLP-1R a	hGCGR a	hGIPR a
EC50 , nM, SEM (n) b	Emax , % ± SEM c	EC50 , nM, SEM (n) b	Emax , % ± SEM c	EC50 , nM, SEM (n) b	Emax , % ± SEM c
hGLP-1 (7-36)NH2	0.368 0.030 (45)	104 ± 3	--	--	--	--
hGCG	--	--	2.54 0.30 (45)	102 ± 3	--	--
hGIP (1-42)NH2	--	--	--	--	0.756 0.090 (45)	96 ± 2
實例1	180 17 (7)	102 ± 4	899 118 (6)	103 ± 8	22.3 5.4 (7)	100 ± 3
實例2	119 15 (7)	116 ± 4	537 99 (8)	112 ± 10	2.91 0.46 (7)	99 ± 2
實例3	114 12 (6)	111 ± 5	480 178 (6)	97 ± 9	3.72 0.83 (7)	105 ± 5

註釋：^a 使用[¹²⁵ I]GLP-1(7-36)NH₂ 在hGLP-1R處(112 fmol/mg蛋白質)、[¹²⁵ I]GCG在hGCGR處(98 fmol/mg蛋白質)及[¹²⁵ I]GIP(1-42)在hGIPR處(124 fmol/mg蛋白質)之同源競爭結合，測定表現密度。^b EC₅₀ , nM =幾何平均值與平均值之標準誤差接著括號內之觀察之數目。^c E_max , % =針對GLP-1(7-36)NH₂ 在hGLP-1R處、GCG在hGCGR處或GIP(1-42)NH₂ 在hGIPR處之最大反應之百分比之算術平均值±平均值之標準誤差。所示所有值為三(3)位有效數字。

如表3中所見，在存在0.1%酪蛋白下，實例化合物刺激來自hGLP-1R、hGCGR及hGIPR之cAMP。

如表4中所見，在存在0.1%牛酪蛋白及1%人類血清白蛋白下，實例化合物刺激來自hGLP-1R、hGCGR及hGIPR之cAMP。

活體內功能

實例6：雄性飲食誘導之肥胖(DIO)小鼠中之藥物動力學

方法：於具有0.02% PS80之40 mM Tris-HCL pH 8緩衝液中以10 mL/kg之體積向雄性DIO小鼠投與200 nmol/kg (0.98 mg/kg)之實例化合物之單一SQ劑量。於給藥後1、3、6、12、24、48及72小時時收集血液用於藥物動力學表徵。藉由合格液相層析法質譜法(LC/MS)方法在Q Squared Solutions BioSciences LLC (Ithaca, NY)上測定實例化合物之血漿濃度。使用蛋白質沉澱接著固相提取，自100%小鼠血漿提取實例化合物及內部標準物。藉由Q-Exactive™ Orbitrap®質譜儀，檢測包含肽加上醯基鏈之實例化合物之完整質量。

結果：下表5中提供實例化合物之數據。

表5：於雄性DIO小鼠之單一200 nmol/kg SQ劑量後之平均血漿藥物動力學參數。

化合物	t½ (hr)	Tmax (hr)	Cmax (nmol/L)	AUC0-inf (hr*nmol/L)	CL/F (mL/hr/kg)
實例1	38	12	817	55550	3.6
實例2	18	12	1239	42479	4.7
實例3	13	12	1072	32800	6.1

註釋：縮略語：t½ =半衰期，T_max =至最大濃度之時間，C_max =觀察到之最大血漿濃度值，AUC_0-inf =自時間0小時至無窮之曲線下面積，CL/F =清除率/生物可利用率。N=3隻動物/組/時間點。

如表5中所見，實例化合物證實於DIO小鼠中之延長之藥物動力學譜。

實例7：對雄性威斯塔(Wistar)大鼠之胰島素分泌之活體內影響

方法：使用雄性威斯塔大鼠中之靜脈內葡萄糖耐受測試(ivGTT)評估實例化合物之促胰島素性效力。GLP-1R促效劑(索馬魯肽(semaglutide))係用作陽性對照。將於頸靜脈及頸動脈中手術植入套管之大鼠(Envigo; Indianapolis, IN) 280至320 g每籠一隻圈養於具有過濾器頂之聚碳酸酯籠中。將大鼠維持在21℃的12小時光-暗循環中及隨意接受2014 Teklad Global飲食(Envigo)及去離子水。將小鼠按體重隨機分組及在葡萄糖投與之前16小時利用實例化合物1.5 mL/kg SQ給藥及然後禁食。將211 nM/mL之實例化合物之儲備濃度於具有0.02% PS80之40 mM Tris-HCl緩衝液pH 8.0中稀釋至所需給藥濃度；所測試之劑量為媒劑、0.1、0.3、1、3、10及30 nM/kg。索馬魯肽係用作陽性對照與實例化合物(10 nM/kg劑量)之各運行結合。

將時間0血液樣品收集至EDTA管中，之後投與葡萄糖(0.5 mg/kg，5 mL/kg)。收集血液樣品用於在靜脈內投與葡萄糖後2、4、6、10、20及30分鐘時間時之葡萄糖及胰島素含量。使用電化學發光分析(Meso Scale；Rockville, MD)測定血漿胰島素。與媒劑對照相比，檢查胰島素AUC，其中n = 6隻動物/組。

使用JMP與單因子ANOVA接著與媒劑對照之鄧尼特氏(Dunnett’s)比較，進行統計分析。

結果：下表6中提供實例化合物之數據。

表6：媒劑、索馬魯肽(Sema以10 nmol/kg)及實例化合物對威斯塔大鼠中之ivGTT期間之胰島素分泌之影響。

化合物	於推注IV葡萄糖後胰島素之AUC30min
劑量(nmol/kg)
媒劑	0.1	0.3	1	3	10	30	Sema
實例1	27.8 ±4.8	36.1 ±5.0	45.5 ±8.4	70.4 ±8.4	115.7±6.0	145.9±14.9	134.5±16.6	80.9 ±8.2
實例2	28.9 ±7.2	69.0 ±7.4	62.6 ±5.1	72.6 ±4.7	101.5±18.2	128.8±11.7	159.0±14.9	76.4 ±5.6
實例3	37.3 ±4.1	67.0 ±10.2	77.6 ±6.7	86.9 ±9.1	97.2± 7.5	119.8±10.2	174.8±22.1	76.6 ±7.1

註釋：將結果表示為6隻大鼠/組之平均值±平均值之標準誤差(SEM)。統計測試為單因子ANOVA，接著與媒劑相比之鄧尼特氏* p＜0.05；與索馬魯肽相比+ p＜0.05。

如表6中所見，實例化合物劑量依賴性地增加胰島素分泌。

實例8：對DIO C57/B16小鼠之體重損失、代謝及身體組成之活體內研究

方法：為研究實例化合物對諸如體重損失、代謝及身體組成之參數之影響，將實例化合物對C57Bl6 DIO小鼠給藥。置於高脂肪飲食下20週後，此等動物雖然非糖尿病，但是顯示胰島素抗性及血脂異常，代謝症候群之所有特徵。

此處，將20週齡之DIO雄性C57/Bl6小鼠維持在高熱量飲食下用於下列研究。將動物個別圈養於具有12小時光/暗循環(光在2100)之溫度控制(23℃至26℃)設施中及自由獲得食物(TD95217)及水。於適應該設施3週(其包含1週之媒劑適應給藥)後，將小鼠根據其體重隨機分組，因此動物之各實驗組將具有相似體重。體重範圍自40 g至51 g。

所有組包含6隻小鼠。將實例化合物及索馬魯肽溶解於媒劑(40 mM Tris-HCl，在pH 8.0下，具有0.02% PS-80)中及在每天開始暗循環之前30分鐘至120分鐘藉由向隨意飼餵之DIO小鼠SQ注射(10 mL/kg)投與持續14天(第1至14天)。整個研究每日量測體重及食物攝取，包含於最後劑量後之1天(第15天)。

藉由減去在第一次注射分子之前之相同動物之體重來計算體重之絕對變化。在第0天及第15天，藉由核磁共振(NMR)，使用Echo醫療系統(Houston, TX)儀器量測總脂肪質量。在第15天，使用Accu-Chek® Aviva®血糖儀(Roche；Indianapolis, IN)或Hitachi臨床血液分析儀(Roche, Indianapolis, IN)量測代謝參數。使用電化學發光分析(Meso Scale Discovery, Rockville, MD)測定血漿胰島素。

下表7及8中將數據呈現為6隻動物/組之平均值± SEM。使用重複量度ANOVA，接著針對多重比較之鄧尼特氏方法進行統計分析。將顯著差異指定為*，其中p＜0.05。

結果：下表7及8中提供實例化合物之數據。

表7.於15天後於利用索馬魯肽及實例化合物治療後之體重變化。

化合物	劑量 (nmol/kg)	Δ體重 (g)	Δ體重 (%)	脂肪質量 (%)
Sema	10	-9.23 ± 0.58*	-21.98 ± 2.58*	-15.14 ± 1.93*
實例1	0.15625	-1.20 ± 0.15	-4.31 ± 0.75	-2.44 ± 0.63
0.625	-4.37 ± 0.08*	-11.40 ± 0.92*	-7.38 ± 1.05*
2.5	-10.42 ± 1.40*	-24.43 ± 3.84*	-17.05 ± 2.47*
10	-18.97 ± 0.81*	-43.71 ± 2.32*	-30.07 ± 1.69*
20	-21.30 ± 0.94*	-48.88 ± 2.00*	-32.15 ± 1.93*
實例2	0.15625	-1.72 ± 0.04	-2.65 ± 0.55	-1.91 ± 0.84
0.625	-4.48 ± 0.26*	-8.90 ± 1.38*	-5.87 ± 0.94*
2.5	-8.62 ± 0.21*	-17.90 ± 1.01*	-11.96 ± 0.88*
10	-20.10 ± 0.54*	-43.44 ± 1.30*	-28.53 ± 1.24*
20	-21.77 ± 0.50*	-46.79 ± 1.40*	-28.80 ± 0.81*
實例3	0.15625	-1.95 ± 0.13	-4.60 ± 0.71	-3.34 ± 0.60
0.625	-5.18 ± 0.25*	-11.91 ± 0.99*	-8.03 ± 0.84*
2.5	-11.65 ± 1.68*	-25.98 ± 3.85*	-18.55 ± 2.41*
10	-18.43 ± 0.68*	-41.10 ± 1.51*	-28.50 ± 1.55*
20	-19.92 ± 0.34*	-44.22 ± 1.01*	-29.23 ± 1.29*

註釋：「Δ體重(g)」係指在測試組與媒劑組之間之在第15天體重間差異。「Δ體重(%)」係指在第1天與第15天之間於測試組中之體重減少%。「脂肪質量(%)」係指在第0天與第15天之間於測試組中之脂肪質量間差異。「Sema」意指索馬魯肽。所有數據係來自單一代表性研究。記錄接受媒劑之動物之體重及脂肪質量之變化%及於各研究中係小於2%。針對在所測試之所有劑量下之索馬魯肽及所有實例(除了在低劑量，0.15625 nmol/kg下之實例肽)，「Δ體重(g)」、「Δ體重(%)」及「Δ脂肪質量(%)」較對照為統計上顯著不同(*，p ＜ 0.05)。

如表7中所見，該等實例化合物劑量依賴性地減少體重及脂肪質量。

表8：於15天後利用實例化合物治療對血糖、胰島素、總膽固醇及甘油三酸酯之影響。

化合物	劑量(nmol/kg)	Δ葡萄糖 (mg/dL)	Δ胰島素 (ng/mL)	Δ膽固醇 (mg/dL)	Δ甘油三酸酯 (mg/dL)
Sema	10	-18.33 ±2.81*	-4.15 ± 2.23	-73.33 ± 4.17*	16.00 ± 0.38
實例1	0.15625	-18.58 ± 1.04	-4.48 ± 1.70	-14.33 ± 4.37	-27.83 ± 0.44
0.625	-24.42 ± 4.44*	-6.03 ± 0.94	-39.17 ± 0.08	15.33 ± 2.75
2.5	-14.67 ± 0.77	-10.13 ± 4.21	-118.17 ± 1.57*	-2.83 ± 4.13
10	-35.08 ± 1.47*	-11.14 ± 4.41*	-164.00 ± 1.85*	-43.00 ± 0.50
20	-56.00 ± 2.12*	-11.40 ± 4.55*	-179.17 ± 7.73*	-52.50 ± 3.95*
實例2	0.15625	-9.50 ± 5.21	14.64 ± 3.28	-22.00 ± 4.71	9.67 ± 7.80
0.625	-6.17 ± 7.12	-9.35 ± 5.61	-43.50 ± 3.47*	-3.50 ± 3.73
2.5	-13.50 ± 3.92	-14.01 ± 7.49	-150.33 ± 1.70*	-2.33 ± 3.07
10	-41.00 ± 4.18*	-14.52 ± 7.39	-199.33 ± 7.02*	-9.00 ± 5.09
20	-46.08 ± 4.21*	-14.73 ± 7.52	-198.00 ± 5.46*	-15.83 ± 6.63
實例3	0.15625	-26.97 ± 6.52*	0.48 ± 1.80	-14.50 ± 5.03	40.67 ± 1.75
0.625	-19.47 ± 6.65*	-4.49 ± 3.03	-37.83 ± 4.80*	40.33 ± 1.58
2.5	-33.47 ± 1.69*	-7.25 ± 3.60*	-136.50 ± 5.42*	-7.17 ± 6.52
10	-48.72 ± 6.41*	-7.61 ± 3.80*	-162.50 ± 4.09*	29.00 ± 21.71
20	-55.97 ± 6.74*	-7.69 ± 3.79*	-186.83 ± 7.59*	-16.50 ± 1.60

註釋：所有數據係指在測試組與媒劑組之間之在第15天差異且係來自單一代表性研究。「Sema」意指索馬魯肽。*p＜0.05與媒劑組相比；單因子ANOVA，鄧尼特氏。

如表8中所見，實例化合物亦降低血糖、胰島素(作為增加胰島素敏感性之徵兆)、膽固醇及甘油三酸酯。 序列表

以下核酸和/或胺基酸序列在以上公開內容中被提及並且在下面提供以供參考。

SEQ ID NO: 1 – 人類 GIP YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNITQ

SEQ ID NO: 2 – 人類 GLP-1_7-36 醯胺 haegtftsdvssylegqaakefiawlvkgr-NH₂

SEQ ID NO: 3 – 人類升糖素 hsqgtftsdyskyldsrraqdfvqwlmnt

SEQ ID NO: 4 – 人類 OXM hsqgtftsdyskyldsrraqdfvqwlmntkrnrnnia

SEQ ID NO: 5 – 腸促胰島素類似物 YX₂ QGTX₆ TSDX₁₀ SIX₁₃ LDX₁₆ X₁₇ AQX₂₀ X₂₁ FIX₂₄ X₂₅ LLEGGPSSGEPPPX₃₉ , 其中： X₂ 為Aib， X₆ 為αMeF(2F)， X₁₀ 可為Y或4Pal， X₁₃ 可為L或αMeL， X₁₆ 為Orn， X₁₇ 為具有可用於結合之官能基之任何胺基酸， X₂₀ 可為4Pal、Iva或αMeL， X₂₁ 可為A或Aib， X₂₄ 可為E或e， X₂₅ 可為Y或 αMeY，且 X₃₉ 可為E或S

SEQ ID NO: 6 – 腸促胰島素類似物 Y-Aib-QGT-αMeF(2F)-TSDYSILLDOKAQ-4Pal-AFIEYLLEGGPSSGEPPPE

SEQ ID NO: 7 – 腸促胰島素類似物 Y-Aib-QGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDOKAQ-Iva-AFIE-αMeY-LLEGGPSSGEPPPS

SEQ ID NO: 8 – 腸促胰島素類似物 Y-Aib-QGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LDOKAQ-αMeL-Aib-FIe-αMeY-LLEGGPSSGEPPPS

SEQ ID NO: 9 – 腸促胰島素類似物 Y-Aib-QGT-αMeF(2F)-TSDYSILLDOK(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基-γE-CO-(CH₂ )₁₈ -CO₂ H)AQ-4Pal-AFIEYLLEGGPSSGEPPPE-NH₂

SEQ ID NO: 10 – 腸促胰島素類似物 Y-Aib-QGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDOK(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基-γE-CO-(CH₂ )₁₈ -CO₂ H)AQ-Iva-AFIE-αMeY-LLEGGPSSGEPPPS-NH₂

SEQ ID NO: 11 – 腸促胰島素類似物 Y-Aib-QGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LDOK(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基-γE-CO-(CH₂ )₁₈ -CO₂ H)AQ-αMeL-Aib-FIe-αMeY-LLEGGPSSGEPPPS-NH₂

SEQ ID NO: 12 – 人造序列 GPSSGEPPPE

SEQ ID NO: 13 – 人造序列 GPSSGEPPPS

SEQ ID NO: 14 – 人類 GIP 受體 MTTSPILQLLLRLSLCGLLLQRAETGSKGQTAGELYQRWERYRRECQETLAAAEPPSGLACNGSFDMYVCWDYAAPNATARASCPWYLPWHHHVAAGFVLRQCGSDGQWGLWRDHTQCENPEKNEAFLDQRLILERLQVMYTVGYSLSLATLLLALLILSLFRRLHCTRNYIHINLFTSFMLRAAAILSRDRLLPRPGPYLGDQALALWNQALAACRTAQIVTQYCVGANYTWLLVEGVYLHSLLVLVGGSEEGHFRYYLLLGWGAPALFVIPWVIVRYLYENTQCWERNEVKAIWWIIRTPILMTILINFLIFIRILGILLSKLRTRQMRCRDYRLRLARSTLTLVPLLGVHEVVFAPVTEEQARGALRFAKLGFEIFLSSFQGFLVSVLYCFINKEVQSEIRRGWHHCRLRRSLGEEQRQLPERAFRALPSGSGPGEVPTSRGLSSGTLPGPGNEASRELESYC

SEQ ID NO: 15 – 人類 GLP-1 受體 MAGAPGPLRLALLLLGMVGRAGPRPQGATVSLWETVQKWREYRRQCQRSLTEDPPPATDLFCNRTFDEYACWPDGEPGSFVNVSCPWYLPWASSVPQGHVYRFCTAEGLWLQKDNSSLPWRDLSECEESKRGERSSPEEQLLFLYIIYTVGYALSFSALVIASAILLGFRHLHCTRNYIHLNLFASFILRALSVFIKDAALKWMYSTAAQQHQWDGLLSYQDSLSCRLVFLLMQYCVAANYYWLLVEGVYLYTLLAFSVLSEQWIFRLYVSIGWGVPLLFVVPWGIVKYLYEDEGCWTRNSNMNYWLIIRLPILFAIGVNFLIFVRVICIVVSKLKANLMCKTDIKCRLAKSTLTLIPLLGTHEVIFAFVMDEHARGTLRFIKLFTELSFTSFQGLMVAILYCFVNNEVQLEFRKSWERWRLEHLHIQRDSSMKPLKCPTSSLSSGATAGSSMYTATCQASCS

SEQ ID NO: 16 – 人類 GCG 受體 MPPCQPQRPLLLLLLLLACQPQVPSAQVMDFLFEKWKLYGDQCHHNLSLLPPPTLVCNRTFDKYSCWPDTPANTTANISCPWYLPWHHKVQHRFVFKRCGPDGQWVRGPRGQPWRDASQCQMDGEEIEVQKEVAKMYSSFQVMYTVGYSLSLGALLLALAILGGLSKLHCTRNAIHANLFASFVLKASSVLVIDGLLRTRYSQKIGDDLSVSTWLSDGAVAGCRVAAVFMQYGIVANYCWLLVEGLYLHNLLGLATLPERSFFSLYLGIGWGAPMLFVVPWAVVKCLFENVQCWTSNDNMGFWWILRFPVFLAILINFFIFVRIVQLLVAKLRARQMHHTDYKFRLAKSTLTLIPLLGVHEVVFAFVTDEHAQGTLRSAKLFFDLFLSSFQGLLVAVLYCFLNKEVQSELRRRWHRWRLGKVLWEERNTSNHRASSSPGHGPPSKELQFGRGGGSQDSSAETPLAGGLPRLAESPF

Claims (39)

1. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物包含： YX₂ QGTX₆ TSDX₁₀ SIX₁₃ LDX₁₆ X₁₇ AQX₂₀ X₂₁ FIX₂₄ X₂₅ LLEGGPSSGEPPPX₃₉ ， 其中X₂ 為Aib， X₆ 為αMeF(2F)， X₁₀ 可為Y或4Pal， X₁₃ 可為L或αMeL， X₁₆ 為Orn， X₁₇ 為任何具有可用於結合之官能基之胺基酸且該官能基結合至C₁₆ -C₂₂ 脂肪酸部分， X₂₀ 可為4Pal、Iva或αMeL， X₂₁ 可為A或Aib， X₂₄ 可為E或e， X₂₅ 可為Y或αMeY，且 X₃₉ 可為E或S (SEQ ID NO: 5)，且 其中羧基端(C-端)胺基酸視情況經醯胺化。
2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中在位置X₁₇ 具有可用於結合之官能基之胺基酸係選自由C、D、E、K及Q組成之群。
3. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中在位置X₁₇ 具有可用於結合之官能基之胺基酸為K。
4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中在位置X₁₇ 具有可用於結合之官能基之胺基酸及該C₁₆ -C₂₂ 脂肪酸部分係藉由在該胺基酸與該脂肪酸部分之間之連接子結合。
5. 如請求項4之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該連接子包含1至4個胺基酸。
6. 如請求項5之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該等胺基酸為E或γE。
7. 如請求項4之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該連接子進一步包含下列結構： H-{NH-CH₂ -CH₂ -[O-CH₂ -CH₂ ]_m -O-(CH₂ )_p -CO}_n -OH， 其中m為1至12之任何整數，n為1至12之任何整數，且p為1或2。
8. 如請求項4之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該連接子進一步包含1至4個(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)部分。
9. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X₁₇ 為經由以下列結構與K側鏈之ε-胺基結合之經化學修飾之K： (2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)_a -(γE)_b -CO-(CH₂ )_c -CO₂ H， 其中a為0、1或2；b為1或2；且c為16至20之整數。
10. 如請求項9之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中a為1。
11. 如請求項9之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中a為2。
12. 如請求項9至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中b為1。
13. 如請求項9至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中b為2。
14. 如請求項9至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中c為20。
15. 如請求項1至3及9至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X₁₀ 為Y。
16. 如請求項1至3及9至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X₁₀ 為4Pal。
17. 如請求項1至3及9至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X₁₃ 為L。
18. 如請求項1至3及9至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X₁₃ 為αMeL。
19. 如請求項1至3及9至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X₂₀ 為4Pal。
20. 如請求項1至3及9至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X₂₀ 為Iva。
21. 如請求項1至3及9至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X₂₀ 為αMeL。
22. 如請求項1至3及9至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X₂₁ 為A。
23. 如請求項1至3及9至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X₂₁ 為Aib。
24. 如請求項1至3及9至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X₂₄ 為E。
25. 如請求項1至3及9至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X₂₄ 為e。
26. 如請求項1至3及9至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X₂₅ 為Y。
27. 如請求項1至3及9至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X₂₅ 為αMeY。
28. 如請求項1至3及9至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X₃₉ 為E。
29. 如請求項1至3及9至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X₃₉ 為S。
30. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有選自由SEQ ID NO: 6至11組成之群之式。
31. 一種醫藥組合物，其包含： 如請求項1至30中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽；及 醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
32. 一種如請求項1至30中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療選自由2型糖尿病、血脂異常、代謝症候群、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎及肥胖症組成之群之疾病之藥劑。
33. 如請求項32之用途，其中該疾病為2型糖尿病或肥胖症。
34. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽，該化合物包含SEQ ID NO: 6。
35. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物包含SEQ ID NO: 7。
36. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物包含SEQ ID NO: 8。
37. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物包含SEQ ID NO: 9。
38. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物包含SEQ ID NO: 10。
39. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物包含SEQ ID NO: 11。