TW202110892A - 治療具有類風濕性關節炎的個體中疼痛之組成物及方法 - Google Patents

Abstract

本揭示內容關於抗IL6受體抗體用於治療具有類風濕性關節炎的個體中不可接受的疼痛之用途。具有不可接受的疼痛之個體可能具有例如頑固性疼痛或嚴格頑固性疼痛。

Description

治療具有類風濕性關節炎的個體中疼痛之組成物及方法

本揭示內容關於具有或已經具有類風濕性關節炎的個體的不可接受的疼痛之治療性治療的領域。

疼痛是具有類風濕性關節炎（RA）的患者的核心組域（core-set domain）和令人苦惱的症狀，並且可能與炎症直接相關。儘管接受了治療誘導的炎症控制（IC），但不可接受的疼痛（UP）水平仍可能在患者中持續存在，即頑固性疼痛（RP）。 薩瑞魯單抗（Sarilumab）是用於治療對於一種或多種改善病情的抗風濕藥物（disease-modifying antirheumatic drug，DMARD）具有不充分反應或不耐受性之具有中度至重度活動期RA的成人的介白素-6受體拮抗劑。

本揭示內容提供了用於治療具有類風濕性關節炎的個體的不可接受的疼痛之方法和組成物。在各種具體實施例中，治療所述個體包括投予治療有效量的特異性結合IL-6R的抗體。 在各種具體實施例中，特異性結合IL-6受體的抗體包含SEQ ID NO: 1的重鏈可變區序列和SEQ ID NO: 2的輕鏈可變區序列。 在各種具體實施例中，所述抗體包含重鏈可變區（VH）和輕鏈可變區（VL），其中所述VH包含在SEQ ID NO: 1序列中發現的三個互補決定區（CDR），並且其中所述VL包含在SEQ ID NO: 2序列中發現的三個CDR。在各種具體實施例中，抗IL-6R抗體或其抗原結合片段包含三個HCDR（即HCDR1、HCDR2和HCDR3）和三個LCDR（即LCDR1、LCDR2和LCDR3），其中所述HCDR1包含SEQ ID NO: 3的胺基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO: 4的胺基酸序列；所述HCDR3包含SEQ ID NO: 5的胺基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO: 6的胺基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO: 7的胺基酸序列；並且所述LCDR3包含SEQ ID NO: 8的胺基酸序列。 在各種具體實施例中，所述抗體是薩瑞魯單抗。 在各種具體實施例中，所述個體具有頑固性疼痛。在各種具體實施例中，儘管進行了治療誘導的炎症控制，但所述個體仍具有UP。在各種具體實施例中，儘管與所述個體第一次用DMARD進行治療時相比炎症減少了至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%，但所述個體仍具有UP。在各種具體實施例中，儘管與所述個體第一次用DMARD進行治療時相比炎症減少了從10%至25%、從25%至50%、從50%至75%、從75%至95%或從75%至100%，但所述個體仍具有UP。在各種具體實施例中，儘管與所述個體第一次用除薩瑞魯單抗以外的一種或多種DMARD進行治療時相比炎症減少了至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%，但所述個體仍具有UP。在各種具體實施例中，儘管與所述個體第一次用除薩瑞魯單抗以外的一種或多種DMARD進行治療時相比炎症減少了從10%至25%、從25%至50%、從50%至75%、從75%至95%或從75%至100%，但所述個體仍具有UP。在各種具體實施例中，所述個體具有嚴格頑固性疼痛。在各種具體實施例中，所述個體在24或52周的治療之後經歷小於40的視覺類比評分（visual analog scale，VAS）降低。 在各種具體實施例中，將所述抗體皮下投予。在各種具體實施例中，將所述抗體每周或每兩周投予。在各種具體實施例中，將所述抗體每周一次或每兩周一次投予。 在各種具體實施例中，將所述抗體以從約150 mg至200 mg的劑量投予。在各種具體實施例中，將所述抗體以約150 mg或約200 mg的劑量投予。在各種具體實施例中，將所述抗體以從150 mg至200 mg的劑量投予。在各種具體實施例中，將所述抗體以150 mg或200 mg的劑量投予。 在各種具體實施例中，所述個體具有類風濕性關節炎。在各種具體實施例中，所述個體具有中度至重度活動期類風濕性關節炎。在各種具體實施例中，所述個體具有中度活動期類風濕性關節炎。在各種具體實施例中，所述個體具有嚴重活動期類風濕性關節炎。 在各種具體實施例中，個體具有從3.2至5.1的疾病活動性得分（Disease Activity Score，DAS）。在各種具體實施例中，個體具有大於5.1的DAS。在各種具體實施例中，所述個體具有3.2或更大的DAS。在各種具體實施例中，所述個體具有從5至6、從5至7、從5至8、從5至9、從5至10或從7.5至10的DAS。熟習此項技術者可以容易地計算個體的DAS。在Fransen和van Riel （Clin Exp Rheumatol. 2005年9月至10月;23 (5增刊39):S93-9）中提供了與DAS相關的非限制性描述，所述文獻的全部內容係藉由引用併入本文。 在各種具體實施例中，沒有其他改善病情的抗風濕藥物（DMARD）與所述抗體一起投予。在各種具體實施例中，將至少一種其他DMARD投予至所述個體。在各種具體實施例中，將至少一種其他DMARD與所述抗體並行或同時投予至所述個體。在各種實施例中，先前藉由投予與所述抗體不同的至少一種DMARD對所述個體的類風濕性關節炎的治療無效。在各種具體實施例中，所述個體不耐受一種或多種DMARD，或者其中所述個體被認為是繼續用一種或多種DMARD進行治療的不適當候選者。 在各種具體實施例中，所述DMARD是sDMARD。在各種具體實施例中，所述DMARD是甲胺喋呤。在各種具體實施例中，所述DMARD是TNF拮抗劑。在各種實施例中，所述TNF拮抗劑選自依那西普(etanercerpt)、英利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)、戈利木單抗(golimumab)和培賽利珠單抗(certolizumab pegol)。 在另一方面，本文提供了用於治療有需要的個體的不可接受的疼痛（UP）的方法，所述方法包括選擇具有類風濕性關節炎和UP的個體，以及向所述個體投予治療有效劑量的特異性結合IL-6受體的抗體。 在各種具體實施例中，特異性結合IL-6受體的抗體包含SEQ ID NO: 1的重鏈可變區序列和SEQ ID NO: 2的輕鏈可變區序列。 在各種具體實施例中，所述抗體包含重鏈可變區（VH）和輕鏈可變區（VL），其中所述VH包含在SEQ ID NO: 1序列中發現的三個互補決定區（CDR），並且其中所述VL包含在SEQ ID NO: 2序列中發現的三個CDR。在各種具體實施例中，抗IL-6R抗體或其抗原結合片段包含三個HCDR（即HCDR1、HCDR2和HCDR3）和三個LCDR（即LCDR1、LCDR2和LCDR3），其中所述HCDR1包含SEQ ID NO: 3的胺基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO: 4的胺基酸序列；所述HCDR3包含SEQ ID NO: 5的胺基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO: 6的胺基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO: 7的胺基酸序列；並且所述LCDR3包含SEQ ID NO: 8的胺基酸序列。 在各種具體實施例中，所述抗體是薩瑞魯單抗。 在各種具體實施例中，所述個體具有頑固性疼痛。在各種實施例中，所述個體具有治療誘導的嚴格頑固性疼痛。在各種具體實施例中，所述個體在24或52周的治療之後經歷小於40的視覺類比評分（visual analog scale，VAS）降低。 在各種具體實施例中，將所述抗體皮下投予。在各種具體實施例中，將所述抗體每周或每兩周投予。在各種具體實施例中，將所述抗體每周一次或每兩周一次投予。 在各種具體實施例中，將所述抗體以從約150 mg至200 mg的劑量投予。在各種具體實施例中，將所述抗體以約150 mg或約200 mg的劑量投予。在各種具體實施例中，將所述抗體以從150 mg至200 mg的劑量投予。在各種具體實施例中，將所述抗體以150 mg或200 mg的劑量投予。 在各種具體實施例中，所述個體具有類風濕性關節炎。在各種實施例中，所述個體具有中度至重度活動期類風濕性關節炎。在各種實施例中，所述個體具有中度活動期類風濕性關節炎。在各種實施例中，所述個體具有嚴重活動期類風濕性關節炎。 在各種具體實施例中，沒有其他改善病情的抗風濕藥物（DMARD）與所述抗體一起投予。在各種具體實施例中，將至少一種其他DMARD投予至所述個體。在各種具體實施例中，將至少一種其他DMARD與所述抗體並行或同時投予至所述個體。在各種具體實施例中，先前藉由投予與所述抗體不同的至少一種DMARD對所述個體的類風濕性關節炎的治療無效。在各種具體實施例中，所述個體不耐受一種或多種DMARD，或者其中所述個體被認為是繼續用一種或多種DMARD進行治療的不適當候選者。 在各種具體實施例中，所述DMARD是sDMARD。在各種具體實施例中，所述DMARD是甲胺喋呤。在各種具體實施例中，所述DMARD是TNF拮抗劑。在各種具體實施例中，所述TNF拮抗劑選自依那西普、英利昔單抗、阿達木單抗、戈利木單抗和培賽利珠單抗。 在另外的方面，本文提供了一種用於在治療具有類風濕性關節炎的有需要的患者之不可接受的疼痛中使用的抗體，其中所述抗體特異性結合IL-6受體。 在各種具體實施例中，特異性結合IL-6受體的抗體包含SEQ ID NO: 1的重鏈可變區序列和SEQ ID NO: 2的輕鏈可變區序列。 在各種具體實施例中，所述抗體包含重鏈可變區（VH）和輕鏈可變區（VL），其中所述VH包含在SEQ ID NO: 1序列中發現的三個互補決定區（CDR），並且其中所述VL包含在SEQ ID NO: 2序列中發現的三個CDR。在各種具體實施例中，抗IL-6R抗體或其抗原結合片段包含三個HCDR（即HCDR1、HCDR2和HCDR3）和三個LCDR（即LCDR1、LCDR2和LCDR3），其中所述HCDR1包含SEQ ID NO: 3的胺基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO: 4的胺基酸序列；所述HCDR3包含SEQ ID NO: 5的胺基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO: 6的胺基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO: 7的胺基酸序列；並且所述LCDR3包含SEQ ID NO: 8的胺基酸序列。 在各種具體實施例中，所述抗體是薩瑞魯單抗。 在各種具體實施例中，所述個體具有頑固性疼痛。在各種具體實施例中，所述個體具有治療誘導的嚴格頑固性疼痛。在各種具體實施例中，所述個體在24或52周的治療之後經歷小於40的視覺類比評分（visual analog scale，VAS）降低。 在各種具體實施例中，將所述抗體皮下投予。在各種具體實施例中，將所述抗體每周或每兩周投予。在各種具體實施例中，將所述抗體每周一次或每兩周一次投予。 在各種具體實施例中，將所述抗體以從約150 mg至200 mg的劑量投予。在各種具體實施例中，將所述抗體以約150 mg或約200 mg的劑量投予。在各種具體實施例中，將所述抗體以從150 mg至200 mg的劑量投予。在各種具體實施例中，將所述抗體以150 mg或200 mg的劑量投予。 在各種具體實施例中，所述個體具有類風濕性關節炎。在各種具體實施例中，所述個體具有中度至重度活動期類風濕性關節炎。在各種具體實施例中，所述個體具有中度活動期類風濕性關節炎。在各種具體實施例中，所述個體具有嚴重活動期類風濕性關節炎。 在各種具體實施例中，個體具有從3.2至5.1的疾病活動性得分（Disease Activity Score，DAS）。在各種具體實施例中，個體具有大於5.1的DAS。在各種具體實施例中，所述個體具有3.2或更大的DAS。在各種具體實施例中，所述個體具有從5至6、從5至7、從5至8、從5至9、從5至10或從7.5至10的DAS。熟習此項技術者可以容易地計算個體的DAS。在Fransen和van Riel （Clin Exp Rheumatol. 2005年9月至10月;23 (5增刊39):S93-9）中提供了與DAS相關的非限制性描述，所述文獻的全部內容係藉由引用併入本文。 在各種具體實施例中，沒有其他改善病情的抗風濕藥物（DMARD）與所述抗體一起投予。在各種具體實施例中，將至少一種其他DMARD投予至所述個體。在各種具體實施例中，將至少一種其他DMARD與所述抗體並行或同時投予至所述個體。在各種具體實施例中，先前藉由投予與所述抗體不同的至少一種DMARD對所述個體的類風濕性關節炎的治療無效。在各種具體實施例中，所述個體不耐受一種或多種DMARD，或者其中所述個體被認為是繼續用一種或多種DMARD進行治療的不適當候選者。 在各種具體實施例中，所述DMARD是sDMARD。在各種具體實施例中，所述DMARD是甲胺喋呤。在各種具體實施例中，所述DMARD是TNF拮抗劑。在各種具體實施例中，所述TNF拮抗劑選自依那西普、英利昔單抗、阿達木單抗、戈利木單抗和培賽利珠單抗。

相關申請案的交叉引用 本申請案請求2019年6月4日申請的美國臨時專利申請案序號62/857,247；2019年11月5日申請的美國臨時專利申請案序號62/930,966；和2020年2月27日申請的歐洲申請案號20305191.7的權益，其全部揭示內容藉由引用特此併入本文。詳細說明 本揭示內容提供了醫藥組成物和使用這些組成物治療不可接受的疼痛（UP）水平的方法。在一些具體實施例中，儘管進行了炎症控制（IC），但所述UP仍持續存在。在一些具體實施例中，所述IC是生物治療誘導的。這些組成物和方法包括特異性結合介白素-6受體（hIL-6R）的至少一種抗體。 如在本文的申請專利範圍、發明內容和詳細說明中所用，術語“約”在定量術語中是指它所修飾的值的加或減10%（如果所述值不可再分，諸如分子或核苷酸的數目，則四捨五入到最接近的整數）。例如，片語“約100 mg”將涵蓋90 mg至110 mg，包含端值；片語“約2500 mg”將涵蓋2250 mg至2750 mg。當應用於百分比時，術語“約”是指相對於所述百分比的加或減10%。例如，片語“約20%”將涵蓋18%-22%，並且“約80%”將涵蓋72%-88%，包含端值。此外，在本文中結合定量術語使用“約”的情況下，應理解，除將值加或減10%以外，也涵蓋和描述了定量術語的精確值。例如，術語“約23%”明確地考慮、描述並包括精確的23%。 應注意，術語“一個/一種（a）”或“一個/一種（an）”實體是指一個/一種或多個/多種所述實體；例如，“一種症狀”應理解為代表一種或多種症狀。因此，術語“一個/一種（a或an）”、“一個/一種或多個/多種（one or more）”以及“至少一個/一種（at least one）”在本文中可以互換使用。 此外，本文使用的“和/或”被視為兩個指定特徵或組分中的每一個與或不與其他特徵或組分的特定揭示。因此，如在本文中以片語如“A和/或B”使用的術語“和/或”旨在包括“A和B”、“A或B”、“A”（單獨）和“B”（單獨）。同樣地，在諸如“A、B和/或C”的片語中使用的術語“和/或”旨在涵蓋以下方面中的每一個：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A（單獨）；B（單獨）；以及C（單獨）。 應理解，無論在本文中將多方面用語言“包含”來描述的情況如何，還提供以“由……組成”和/或“本質上由……組成”措辭描述的其他類似方面。 術語“疼痛”是指由強烈或損傷性刺激導致的不適，包括疾病、損傷或精神痛苦。在一些具體實施例中，疼痛具有身體和情緒兩個組分，並且其經歷形式為範圍可以從輕度的局部不適至極度痛苦的不愉快感覺。 術語“不可接受的疼痛”是指通過患者可接受的症狀狀態（PASS，一種經驗證的指示可接受疼痛的水平的度量）所指示的水平。PASS使用在從0-100 mm範圍內的視覺類比評分（VAS）上的40 mm的閾值，這意味著VAS ＞ 40 mm指示不可接受的疼痛。參見Lourdudoss等人（Dietary intake of polyunsaturated fatty acids and pain in spite of inflammatory control among methotrexate-treated early rheumatoid arthritis patients.  Arthritis Care and Research.2018; 70(2):205-212）；以及Pham和Tubach（Patient acceptable symptomatic state (PASS).Joint Bone Spine 2009; 76:321–3），其各自藉由引用以其整體併入本文。在一些具體實施例中，量測前一周中所經歷的疼痛。在一些具體實施例中，量測前2、3、4、5、6、7、8或更多周中所經歷的疼痛。在一些具體實施例中，量測前一個月中所經歷的疼痛。在一些具體實施例中，量測前2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多個月中所經歷的疼痛。在一些具體實施例中，量測前一年中所經歷的疼痛。在一些具體實施例中，量測前2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多年所經歷的疼痛。 經歷“頑固性疼痛”的個體具有類風濕性關節炎、不可接受的疼痛和＜ 10 mg/mL的C反應蛋白（CRP）的血清水平。經歷“嚴格頑固性疼痛”的個體具有類風濕性關節炎、不可接受的疼痛、小於或等於1的腫脹關節計數（SJC）和＜ 10 mg/mL的CRP的血清水平。在一些具體實施例中，類風濕性關節炎是中度至嚴重活動期類風濕性關節炎。 IL-6直接與IL-6Rα次單元(subunit)相互作用，並且IL-6/IL-6Rα對與糖蛋白130（gp130）次單元形成高親和力複合物。IL­6Rα也以可溶性形式存在，其參與反式信號傳導，並使得IL­6影響不表現IL­6Rα的細胞，包括關節中的滑膜細胞（Rose-John等人, J Leukoc Biol2006; 80(2), 227-36）。薩瑞魯單抗（SAR153191，也稱為REGN88）是一種針對IL-6受體複合物（IL-6Rα）α次單元的全人序列的重組IgG1 κ單株抗體。薩瑞魯單抗是一種有效且特異的IL-6信號傳導抑制劑。藉由以高親和力結合IL-6Rα，薩瑞魯單抗阻斷IL-6的結合並中斷細胞激素介導的信號傳導級聯。在某些具體實施例中，介白素-6是風濕性病症病因中的關鍵要素，並且抑制其信號傳導是薩瑞魯單抗作用機制的關鍵部分。在離體測定中，薩瑞魯單抗並未在相關細胞類型上展現出抗體依賴性細胞毒性（ADCC）或補體依賴性細胞毒性（CDC），其中經由螢光活化細胞分選儀（FACS）分析驗證了薩瑞魯單抗結合（人類用藥委員會，評估報告，2017年4月27日EMA/292840/2017，可得自www_dot_ema_dot_europa_dot_eu/documents/assessment_report/kevzara_epar_public_assessment_report_en_dot_pdf）。抗體 本揭示內容包括向個體投予特異性結合hIL-6R的抗體或其抗原結合片段的方法。如本文所用，術語“hIL-6R”意指特異性結合人介白素-6（IL-6）的人細胞激素受體。在某些具體實施例中，向患者投予的抗體特異性結合hIL-6R的細胞外結構域。 如本文所用，術語“抗體”是指包含藉由二硫鍵相互連接的四條多肽鏈、兩條重（H）鏈和兩條輕（L）鏈的免疫球蛋白分子，以及其多聚體（例如，IgM）。每條重鏈包含重鏈可變區（本文縮寫為HCVR或VH）和重鏈恒定區。重鏈恒定區包含三個結構域，CH1、CH2和CH3。每條輕鏈包含輕鏈可變區（本文縮寫為LCVR或VL）和輕鏈恒定區。輕鏈恒定區包含一個結構域（CL1）。VH和VL區域可以進一步細分為具有高變性的區域，稱為互補決定區（CDR），散佈有更保守的區域，稱為架構區（FR）。每個VH和VL由三個CDR和四個FR構成，按照以下順序從胺基末端到羧基末端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在一些具體實施例中，抗體（或其抗原結合部分）的FR可以與人種系序列相同，或者可以是天然的或人工修飾的。可以基於兩個或更多個CDR的並排分析來定義胺基酸共有序列。 如本文所用，術語“抗體”還包括完整抗體分子的抗原結合片段。如本文所用，術語抗體的“抗原結合部分”、抗體的“抗原結合片段”等包括特異性結合抗原以形成複合物的任何天然存在的、可酶促獲得的、合成的或基因工程化的多肽或糖蛋白。抗體的抗原結合片段可以使用任何合適的標準技術，諸如蛋白水解消化或涉及操縱和表現編碼抗體可變結構域和任選恒定結構域的DNA的重組基因工程技術，例如從完整抗體分子衍生。這種DNA是已知的和/或容易從例如商業來源、DNA文庫（包括例如噬菌體-抗體文庫）獲得，或可以合成。DNA可以按化學方式或藉由使用分子生物學技術進行測序和操縱，例如，以將一個或多個可變結構域和/或恒定結構域排列成合適的組態，或引入密碼子，產生半胱胺酸殘基，修飾、添加胺基酸或使之缺失等。 抗原結合片段的非限制性例子包括：(i) Fab片段；(ii) F(ab')2片段；(iii) Fd片段；(iv) Fv片段；(v) 單鏈Fv（scFv）分子；(vi) dAb片段；(vii) 由模擬抗體高變區的胺基酸殘基組成的最小識別單位（例如，分離的互補決定區（CDR），諸如CDR3肽），或受限FR3-CDR3-FR4肽。如本文所用，其他工程化分子，諸如結構域特異性抗體、單結構域抗體、結構域缺失抗體、嵌合抗體、CDR嫁接抗體、雙抗體、三抗體、四抗體、微抗體、奈米抗體（例如單價奈米抗體和二價奈米抗體）、小的模組化免疫藥物（SMIP）和鯊魚可變IgNAR結構域也涵蓋在“抗原結合片段”表達內。 抗體的抗原結合片段典型地包含至少一個可變結構域。可變結構域可以具有任何大小或胺基酸組成，並且通常包含至少一個與一個或多個架構序列相鄰或同在框架內的CDR。在其中VH結構域與VL結構域相締合的抗原結合片段中，VH結構域和VL結構域可以按任何適合的排列相對彼此定位。例如，可變區可以是二聚體並含有VH-VH、VH-VL或VL-VL二聚體。可替代地，抗體的抗原結合片段可以含有單體VH或VL結構域。 在某些具體實施例中，抗體的抗原結合片段可以含有與至少一個恒定結構域共價連接的至少一個可變結構域。可以在抗體的抗原結合片段內發現的可變結構域和恒定結構域的非限制性示例性組態包括：(i) VH-CH1；(ii) VH-CH2；(iii) VH-CH3；(iv) VH-CH1-CH2；(v) VH-CH1-CH2-CH3；(vi) VH-CH2-CH3；(vii) VH-CL；(viii) VL-CH1；(ix) VL-CH2；(x) VL-CH3；(xi) VL-CH1-CH2；(xii) VL-CH1-CH2-CH3；(xiii) VL-CH2-CH3；和(xiv) VL-CL。在可變結構域和恒定結構域的任何組態中，包括上文列出的任何示例性組態，可變結構域和恒定結構域可以彼此直接連接或可以通過完整或部分鉸鏈或連接子區連接。在各種實施例中，鉸鏈區可以由至少2個（例如，5、10、15、20、40、60或更多個）胺基酸組成，其導致單個多肽分子中相鄰可變結構域和/或恒定結構域之間的柔性或半柔性連接。此外，在各種具體實施例中，抗體的抗原結合片段可以包含上文列出的任何可變結構域和恒定結構域組態的同型二聚體或異型二聚體（或其他多聚體），彼此非共價締合和/或與一個或多個單體VH或VL結構域非共價締合（例如，藉由二硫鍵）。 在某些具體實施例中，用於本文揭示的方法的抗體或抗體片段可以是單特異性抗體。在某些具體實施例中，用於本文揭示的方法的抗體或抗體片段可以是多特異性抗體，其可以對一種靶多肽的不同表位具有特異性，或者可以含有對多於一種靶多肽的表位具有特異性的抗原結合結構域。可以用於某些具體實施例的內文中的示例性雙特異性抗體形式涉及使用第一免疫球蛋白（Ig）CH3結構域和第二Ig CH3結構域，其中所述第一Ig CH3結構域和第二Ig CH3結構域彼此相差至少一個胺基酸，並且其中至少一個胺基酸差異與缺乏所述胺基酸差異的雙特異性抗體相比降低了所述雙特異性抗體與蛋白A的結合。在一個具體實施例中，第一Ig CH3結構域結合蛋白A並且第二Ig CH3結構域含有減少或消除蛋白A結合的突變，諸如H95R修飾（根據IMGT外顯子編號；根據EU編號為H435R）。第二CH3可以進一步包含Y96F修飾（根據IMGT；根據EU為Y436F）。在IgG1抗體的情況下，可以在第二CH3中發現的其他修飾包括：D16E、L18M、N44S、K52N、V57M和V82I（根據IMGT；根據EU為D356E、L358M、N384S、K392N、V397M和V422I）；在IgG2抗體的情況下，則為N44S、K52N和V82I（根據IMGT；根據EU為N384S、K392N和V422I）；並且在IgG4抗體的情況下，則為Q15R、N44S、K52N、V57M、R69K、E79Q和V82I（根據IMGT；根據EU為Q355R、N384S、K392N、V397M、R409K、E419Q和V422I）。上述雙特異性抗體形式的變異涵蓋在某些具體實施例的範圍內。在各種具體實施例中，任何多特異性抗體形式，包括本文揭示的示例性雙特異性抗體形式，可以使用業內可利用的習知技術來修改，使其適用於抗IL-6R抗體的抗原結合片段的情形。 如與對應種系序列相比，本文揭示的全人抗IL-6R抗體可以包含重鏈和輕鏈可變結構域的架構和/或CDR區中的一個或多個胺基酸取代、插入和/或缺失。藉由將本文揭示的胺基酸序列與可從例如公共抗體序列資料庫獲得的種系序列相比較，可以容易地確定此類突變。本揭示內容包括來源於本文揭示的任何胺基酸序列的抗體及其抗原結合片段，其中一個或多個架構和/或CDR區內的一個或多個胺基酸回復突變至一個或多個對應種系殘基或者一個或多個對應種系殘基的保守胺基酸取代（天然或非天然）（此類序列變化在本文中稱為“種系回復突變”）。一般技術者可以容易地從本文揭示的重鏈和輕鏈可變區序列開始產生包括一個或多個單獨種系回復突變或其組合的許多抗體和抗原結合片段。在某些具體實施例中，VH和/或VL結構域內的所有架構殘基和/或CDR殘基回復突變到種系序列。在其他具體實施例中，僅將某些殘基回復突變到種系序列，例如，僅在FR1的前8個胺基酸內或在FR4的最後8個胺基酸內發現的突變殘基，或僅在CDR1、CDR2或CDR3中發現的突變殘基。此外，本文包括可以含有架構和/或CDR區內的兩個或更多個種系回復突變的任何組合的抗體，即，其中某些單獨殘基回復突變到種系序列，同時保留不同於種系序列的某些其他殘基。一旦獲得，則可以容易地測試含有一個或多個種系回復突變的抗體和抗原結合片段的一種或多種所希望特性，諸如改善的結合特異性、增加的結合親和力、改進或增強的拮抗或激動生物學特性（視情況而定）、降低的免疫原性等。以這種一般方式獲得的抗體和抗原結合片段涵蓋在本揭示內容內。 抗體的恒定區在抗體固定補體和介導細胞依賴性細胞毒性的能力上是重要的。因此，可基於對於抗體來說介導細胞毒性是否是希望的來選擇抗體的同型(isotype)。 如本文所用，術語“人抗體”旨在包括具有衍生自人種系免疫球蛋白序列的可變區和恒定區的抗體。儘管如此，在各種具體實施例中，本揭示內容中為特徵的人抗體（例如在CDR中，並且在一些具體實施例中是在CDR3中）包括不由人種系免疫球蛋白序列編碼的胺基酸殘基（例如，經由體外隨機或位點特異性誘變或經由體內體細胞突變引入的突變）。然而，如本文所用，術語“人抗體”不旨在包括其中來源於另一種哺乳動物物種（如小鼠）的種系的CDR序列已經被移植到人架構序列上的抗體。 如本文所用，術語“重組人抗體”旨在包括藉由重組方式製備、表現、產生或分離的所有人抗體，諸如使用轉染到宿主細胞中的重組表現載體表現的抗體（下文進一步描述），從重組的組合人抗體文庫（下文進一步描述）分離的抗體，從針對人免疫球蛋白基因為基因轉殖的動物（例如小鼠）分離的抗體（參見例如，Taylor等人 (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295，藉由引用以其整體併入本文）或藉由涉及將人免疫球蛋白基因序列剪接到其他DNA序列的任何其他方式製備、表現、產生或分離的抗體。此類重組人抗體具有衍生自人種系免疫球蛋白序列的可變區和恒定區。然而，在某些具體實施例中，對此類重組人抗體進行體外誘變（或者，當使用針對人Ig序列為基因轉殖的動物時，體內體細胞誘變），並且因此重組抗體的VH和VL區域的胺基酸序列是可能不會體內天然存在於人抗體種系庫中、而衍生自且相關於人種系VH和VL序列之序列。 人抗體可以以與鉸鏈異質性相關的兩種形式存在。在一個具體實施例中，免疫球蛋白分子包含大約150-160 kDa的穩定四鏈構建體，其中二聚體藉由鏈間重鏈二硫鍵保持在一起。在另一個具體實施例中，二聚體不經由鏈間二硫鍵連接，並且形成約75-80 kDa的分子，其由共價偶聯的輕鏈和重鏈（半抗體）構成。在某些具體實施例中，這些形式極難以分離，即使在親和純化後也是如此。 在各完整IgG同型中第二種形式出現的頻率是歸因於但不限於與抗體的鉸鏈區同型相關的結構差異。人IgG4鉸鏈的鉸鏈區中的單個胺基酸取代可以將第二種形式的出現率（Angal等人, (1993) Molecular Immunology 30:105，藉由引用以其整體併入）顯著降低至通常使用人IgG1鉸鏈觀察到的水平。在各種具體實施例中，本揭示內容涵蓋在鉸鏈區、CH2區或CH3區中具有一個或多個突變的抗體，所述突變例如在製造上可能是希望的，以改善所希望抗體形式的產率。 如本文所用，“分離的抗體”意指已被鑑定並從它的天然環境的至少一種組分分離和/或回收的抗體。例如，已從生物體的至少一種組分或從其中天然存在或天然產生抗體的組織或細胞中分離或除去的抗體是“分離的抗體”。在各種具體實施例中，分離的抗體還包括重組細胞內的原位抗體。在其他具體實施例中，分離的抗體是已經受至少一個純化或分離步驟的抗體。在各種具體實施例中，分離的抗體可以基本上不含其他細胞材料和/或化學品。 術語“特異性結合”等意指抗體或其抗原結合片段與抗原形成在生理條件下相對穩定的複合物。用於確定抗體是否特異性結合抗原的方法是業內熟知的，並且包括例如平衡透析、表面電漿子共振等。例如，如本文所用，“特異性結合”IL-6R的抗體包括結合IL-6R（例如，人IL-6R）的抗體或其部分，其KD小於約1000 nM、小於約500 nM、小於約300 nM、小於約200 nM、小於約100 nM、小於約90 nM、小於約80 nM、小於約70 nM、小於約60 nM、小於約50 nM、小於約40 nM、小於約30 nM、小於約20 nM、小於約10 nM、小於約5 nM、小於約4 nM、小於約3 nM、小於約2 nM、小於約1 nM或約0.5 nM，如在表面電漿子共振測定中所量測。在一些具體實施例中，抗體結合IL-6R（例如，人IL-6Rα），其KD為從約0.1 nM至約1000 nM或從約1 nM至約100 nM。在一些具體實施例中，抗體結合IL-6R（例如，人IL-6Rα），其KD為從約1 pM至約100 pM或從約40 pM至約60 pM。特異性結合之特徵亦可為解離常數為至少約1 x 10^-6 M或更小。在其他具體實施例中，解離常數為至少約1 x 10^-7 M、1 x 10^-8 M或1 x 10^-9 M。然而，特異性結合人IL-6R的分離抗體可以與其他抗原（諸如來自其他（非人）物種的IL-6R分子）具有交叉反應性。 如本文所用，術語“表面電漿子共振”是指一種光學現象，它允許藉由例如使用BIACORE系統（Biacore Life Sciences division of GE Healthcare, 皮斯卡塔韋, 新澤西州）偵測生物感測器矩陣內蛋白質濃度的改變來分析即時相互作用。 如本文所用，術語“KD”旨在是指抗體-抗原相互作用的平衡解離常數。 術語“表位”是指與抗體分子可變區中稱為互補位（paratope）的特異性抗原結合位點相互作用的抗原決定簇。單一抗原可以具有多於一個表位。因此，不同的抗體可以結合抗原上的不同區域並且可以具有不同的生物效應。表位可以是構象的或線性的。通過來自線性多肽鏈的不同區段的空間並列胺基酸產生構象表位。線性表位由多肽鏈中相鄰的胺基酸殘基產生。在某些情況下，表位可以包括抗原上的糖、磷醯基基團或磺醯基基團的部分。 在各種實施例中，與衍生所述抗體的對應種系序列相比，可用於本文所述方法的抗IL-6R抗體可以在重鏈和輕鏈可變結構域的架構和/或CDR區中包含一個或多個胺基酸取代、插入和/或缺失。藉由將本文揭示的胺基酸序列與可從例如公共抗體序列資料庫獲得的種系序列相比較，可以容易地確定此類突變。在各種具體實施例中，本揭示內容包括涉及使用抗體及其抗原結合片段的方法，所述抗體及其抗原結合片段衍生自本文揭示的任何胺基酸序列，其中一個或多個架構和/或CDR區內的一個或多個胺基酸突變為衍生所述抗體的種系序列的一個或多個對應殘基，或另一個人種系序列的一個或多個對應殘基，或所述一個或多個對應種系殘基的保守胺基酸取代（此類序列變化在本文中統稱為“種系突變”）。可以構建許多抗體和抗原結合片段，其包含一個或多個單獨種系突變或其組合。在某些具體實施例中，VH和/或VL結構域內的所有架構和/或CDR殘基回復突變到在衍生所述抗體的原始種系序列中發現的殘基。在其他具體實施例中，僅將某些殘基回復突變到原始種系序列，例如，僅在FR1的前8個胺基酸內或在FR4的最後8個胺基酸內發現的突變殘基，或僅在CDR1、CDR2或CDR3中發現的突變殘基。在其他具體實施例中，一個或多個架構和/或CDR殘基中的一個或多個突變為不同種系序列（即，與最初衍生所述抗體的種系序列不同的種系序列）的一個或多個對應殘基。此外，所述抗體可以含有所述架構和/或CDR區內的兩個或更多個種系突變的任何組合，例如，其中某些單獨殘基突變為某些種系序列的對應殘基，同時保留不同於原始種系序列的某些其他殘基或使之突變為不同種系序列的對應殘基。一旦獲得，則可以容易地測試含有一個或多個種系突變的抗體和抗原結合片段的一種或多種所希望特性，諸如改善的結合特異性、增加的結合親和力、改進或增強的拮抗或促效生物學特性（視情況而定）、降低的免疫原性等。使用以這種一般方式獲得的抗體和抗原結合片段涵蓋在本揭示內容內。 本揭示內容還包括涉及使用抗IL-6R抗體的方法，所述抗IL-6R抗體包含具有一個或多個保守取代的本文揭示的任何HCVR、LCVR和/或CDR胺基酸序列的變體。例如，本揭示內容包括使用具有HCVR、LCVR和/或CDR胺基酸序列的抗IL-6R抗體，其具有例如相對於本文揭示的任何HCVR、LCVR和/或CDR胺基酸序列的10個或更少、8個或更少、6個或更少、4個或更少等保守胺基酸取代。 根據本揭示內容，在各種具體實施例中，抗IL-6R抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區（HCVR）、輕鏈可變區（LCVR）和/或互補決定區（CDR），所述重鏈可變區、輕鏈可變區和/或互補決定區包含美國專利號7,582,298（藉由引用以其整體併入本文）中所述的抗IL-6R抗體的任何胺基酸序列。在某些具體實施例中，抗IL-6R抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO: 1的胺基酸序列的HCVR的重鏈互補決定區（HCDR）和含有SEQ ID NO: 2的胺基酸序列的LCVR的輕鏈互補決定區（LCDR）。根據某些具體實施例，抗IL-6R抗體或其抗原結合片段包含三個HCDR（即HCDR1、HCDR2和HCDR3）和三個LCDR（即LCDR1、LCDR2和LCDR3），其中HCDR1包含SEQ ID NO: 3的胺基酸序列；HCDR2包含SEQ ID NO: 4的胺基酸序列；HCDR3包含SEQ ID NO: 5的胺基酸序列；LCDR1包含SEQ ID NO: 6的胺基酸序列；LCDR2包含SEQ ID NO: 7的胺基酸序列；並且LCDR3包含SEQ ID NO: 8的胺基酸序列。在又其他具體實施例中，抗IL-6R抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO: 1的胺基酸序列的HCVR和包含SEQ ID NO: 2的胺基酸序列的LCVR。 在另一個具體實施例中，抗IL-6R抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO: 9的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO: 10的胺基酸序列的輕鏈。在一些具體實施例中，hIL-6R的細胞外結構域包含SEQ ID NO: 11的胺基酸序列。根據某些示例性具體實施例，本揭示內容的方法包括使用業內稱作和已知為薩瑞魯單抗的抗IL-6R抗體或其生物等效物。 SEQ ID NO: 1的胺基酸序列是 EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASRFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSGISWNSGRIGYADSVKGRFTISRDNAENSLFLQMNGLRAEDTALYYCAKGRDSFDIWGQGTMVTVSS。 SEQ ID NO: 2的胺基酸序列是 DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYGASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFASYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK。 SEQ ID NO: 3的胺基酸序列是RFTFDDYA。 SEQ ID NO: 4的胺基酸序列是ISWNSGRI。 SEQ ID NO: 5的胺基酸序列是AKGRDSFDI。 SEQ ID NO: 6的胺基酸序列是QGISSW。 SEQ ID NO: 7的胺基酸序列是GAS。 SEQ ID NO: 8的胺基酸序列是QQANSFPYT。 SEQ ID NO: 9的胺基酸序列是 EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASRFTFDDYA MHWVRQAPGKGLEWVSGISWNSGRI GYADSVKGRFTISRDNAENSLFLQMNGLRAEDTALYYCAKGRDSFDI WGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK。 SEQ ID NO: 10的胺基酸序列是 DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYGASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFASYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC。 SEQ ID NO: 11的序列是 MVAVGCALLAALLAAPGAALAPRRCPAQEVARGVLTSLPGDSVTLTCPGVEPEDNATVHWVLRKPAAGSHPSRWAGMGRRLLLRSVQLHDSGNYSCYRAGRPAGTVHLLVDVPPEEPQLSCFRKSPLSNVVCEWGPRSTPSLTTKAVLLVRKFQNSPAEDFQEPCQYSQESQKFSCQLAVPEGDSSFYIVSMCVASSVGSKFSKTQTFQGCGILQPDPPANITVTAVARNPRWLSVTWQDPHSWNSSFYRLRFELRYRAERSKTFTTWMVKDLQHHCVIHDAWSGLRHVVQLRAQEEFGQGEWSEWSPEAMGTPWTESRSPPAENEVSTPMQALTTNKDDDNILFRDSANATSLPVQD。 如本文所用的術語“生物等效物”是指在相同莫耳劑量和相似條件下（例如，相同的投予途徑）投予後具有相似生物利用度（利用度的速率和程度），使得可以預期在功效和安全性兩個方面的效果與對比分子本質上相同的分子。如果包含抗IL-6R抗體的兩種醫藥組成物在醫藥上等效，則它們是生物等效的，這意味著它們含有相同量的活性成分（例如IL-6R抗體），以相同的劑型，用於相同的投予途徑，並滿足相同或相當的標準。生物等效性可以例如藉由比較兩種組成物的藥動學參數的體內研究來確定。生物等效性研究中常用的參數包括峰值血漿濃度（Cmax）和血漿藥物濃度時間曲線下面積（AUC）。 在某些具體實施例中，本揭示內容涉及包括向個體投予抗體的方法，所述抗體包含含有序列SEQ ID NO: 1的重鏈可變區和含有序列SEQ ID NO: 2的輕鏈可變區。 本揭示內容提供了包含這種抗體的醫藥組成物、以及使用這些組成物的方法。 在各種具體實施例中，所述抗體包含含有序列SEQ ID NO: 1的重鏈可變區和含有序列SEQ ID NO: 2的輕鏈可變區，是特異性結合人介白素-6（hIL-6R）的抗體。參見國際公開案號WO 2007/143168，藉由引用以其整體併入本文。在一個實施例中，所述抗體包含含有序列SEQ ID NO: 9的重鏈可變區和含有序列SEQ ID NO: 10的輕鏈可變區。在各種具體實施例中，所述抗體是薩瑞魯單抗。DMARD 改善病情的抗風濕藥物（DMARD）是藉由其在類風濕性關節炎中使用來減慢疾病進展所定義的藥物。DMARD被分類為合成的（sDMARD）和生物的（bDMARD）。合成DMARD非詳盡無遺地包括甲胺喋呤、柳氮磺吡啶、來氟米特和羥氯喹。生物DMARD非窮盡地包括阿達木單抗、戈利木單抗、依那西普、阿巴西普、英利昔單抗、利妥昔單抗和托珠單抗。在一些具體實施例中，所述DMARD是TNF拮抗劑。TNF拮抗劑包括依那西普、英利昔單抗、阿達木單抗、戈利木單抗和培賽利珠單抗。投予方法和配製物 本文所述的方法包括向個體投予治療有效量的抗IL-6R抗體。如本文所用，“有效量”或“治療有效量”是治療劑的導致治療不可接受的疼痛（UP）之劑量。在某些具體實施例中，有效量是治療劑的導致治療儘管進行了炎症控制（IC）但仍持續存在的UP的劑量。如本文所用，“治療”是指引起與UP相關的一種或多種症狀的可偵測的改善，或引起與產生病症或者一種或多種症狀的一個或多個潛在病理機制相關的生物效應（例如，特定生物標記物水平的降低）。例如，抗IL-6R抗體的導致UP減少的劑量被認為是“治療有效量”。 在各種具體實施例中，疼痛相關症狀的“改善”是指疼痛症狀發生率的降低，這可能與一種或多種疼痛相關測試、得分或度量（如本文所述）的改善相關。例如，所述改善可能與一個或多個疼痛標準從基線降低相關。在各種具體實施例中，改善可以包括VAS從基線降低。在各種具體實施例中，VAS的基線得分為≥ 40 mm並且降低至≤ 40 mm的得分。如本文所用，術語“基線”，關於疼痛相關參數，意指在投予本發明抗體之前或之時患者的疼痛相關參數的數值。也可使用本文所述的至少一種測試、得分或度量來偵測可偵測的“改善”。在各種具體實施例中，使用VAS來偵測所述改善。在各種具體實施例中，所述改善之特徵在於其與個體的PASS狀態的關係。 在各種具體實施例中，先前用除了抗IL-6R抗體（諸如薩瑞魯單抗）以外的DMARD進行的治療已不足的（例如，由個體和/或醫師評估），已無效的和/或已未導致與疼痛相關的一種或多種參數或症狀之可偵測改善和/或已未造成與產生病症或疼痛的一種或多種症狀的一個或多個潛在病理機制相關的生物效應。 在各種具體實施例中，將IL-6R抗體皮下投予。在各種具體實施例中，所述IL-6R抗體是薩瑞魯單抗。 在各種具體實施例中，向個體投予的抗IL-6R抗體的治療有效量將根據個體的年齡和大小（例如，體重或體表面積）以及投予途徑和一般技術者熟知的其他因素而變化。 在各種具體實施例中，所述劑量是固定劑量，無論個體的體重或表面積如何。在各種具體實施例中，所述個體為至少18歲。在各種具體實施例中，所述個體為從30至100歲。在各種實施例中，所述個體為從35至100歲。在各種具體實施例中，所述個體為從35至8歲。在各種實施例中，所述個體為從40至70歲。 本揭示內容提供了使用治療組成物的方法，所述治療組成物包含抗IL-6R抗體或其抗原結合片段，以及任選地一種或多種另外的治療劑。本發明的治療組成物將與合適的載劑、賦形劑和/或摻入配製物中以提供改善的傳遞、遞送、耐受性等的其他藥劑一起投予。在所有藥物化學家都知道的配方中可以找到許多適當的配製物：Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, 伊斯頓, 賓夕法尼亞州，通過引用以其整體併入本文。這些配製物包括例如粉末、糊劑、軟膏、膠狀物、蠟、油、脂質、含有脂質（陽離子或陰離子）的囊泡（諸如LIPOFECTIN）、DNA接合物、無水吸收糊劑、水包油和油包水乳液、乳液卡波蠟（carbowax）（具有不同分子量的聚乙二醇）、半固體凝膠和含有卡波蠟的半固體混合物。還參見Powell等人“Compendium of excipients for parenteral formulations” PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311，其藉由引用以其整體併入本文。 各種遞送系統是已知的並且可以用於投予本文提供的治療組成物，例如包封在脂質體、微顆粒、微膠囊中、受體介導的胞吞作用（參見例如，Wu等人(1987) J. Biol. Chem. 262:4429-4432，其藉由引用以其整體併入本文）。引入的方法包括但不限於皮內、肌肉內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外和口服途徑。可以將組成物通過任何方便的途徑投予，例如藉由輸注或推注，藉由上皮或黏膜皮膚內層（例如，口腔黏膜、直腸和腸黏膜等）吸收，並且可以與其他生物活性劑一起投予。投予可以是全身性或局部的。可以將IL-6R抗體皮下投予。 還可以將醫藥組成物在囊泡諸如脂質體中遞送（參見Langer (1990) Science 249:1527-1533，其藉由引用以其整體併入本文）。在某些具體實施例中，可以將醫藥組成物在受控釋放系統（例如，使用泵或聚合材料）中遞送。在某些具體實施例中，受控釋放系統可以被放置成接近組成物的靶標，因此只需要全身劑量的一部分。 可注射製劑可包括用於靜脈內、皮下、皮內和肌肉內注射、局部注射、滴注等的劑型。這些可注射製劑可經由公眾已知的方法製備。例如，可藉由例如將上述抗體或其鹽溶解、懸浮或乳化在習知用於注射的無菌水性介質或油性介質中來製備可注射製劑。作為用於注射的水性介質，例如有生理鹽水、含葡萄糖的等滲溶液和其他輔助劑等，其可以與以下組合使用：適當的增溶劑，如醇（例如乙醇）；多元醇（例如丙二醇、聚乙二醇）；非離子表面活性劑[例如，聚山梨醇酯80、HCO-50（氫化蓖麻油的聚氧乙烯（50 mol）加合物)]等。作為油性介質，採用例如芝麻油、大豆油等，其可以與如苯甲酸苄酯、苄醇等的增溶劑組合使用。可以將由此所製備的注射劑填充在適當的安瓿中。 所述抗體通常是如本文和國際公開案號WO 2011/085158（藉由引用以其整體併入本文）中所述進行配製的。 在各種具體實施例中，將所述抗體作為約pH 6.0的水性緩衝溶液投予，所述水性緩衝溶液含有 -    約21 mM組胺酸， -    約45 mM精胺酸， -    約0.2%（w/v）聚山梨醇酯20， -    約5%（w/v）蔗糖，以及 -    約100 mg/mL與約200 mg/mL之間的所述抗體。 在另一個具體實施例中，將所述抗體作為約pH 6.0的水性緩衝溶液投予，所述水性緩衝溶液含有 -    約21 mM組胺酸， -    約45 mM精胺酸， -    約0.2%（w/v）聚山梨醇酯20， -    約5%（w/v）蔗糖，以及 -    至少約130 mg/mL的所述抗體。 在另一個具體實施例中，將所述抗體作為約pH 6.0的水性緩衝溶液投予，所述水性緩衝溶液含有 -    約21 mM組胺酸， -    約45 mM精胺酸， -    約0.2%（w/v）聚山梨醇酯20， -    約5%（w/v）蔗糖，以及 -    約131.6 mg/mL的所述抗體。 在另一個具體實施例中，將所述抗體作為約pH 6.0的水性緩衝溶液投予，所述水性緩衝溶液含有 -    約21 mM組胺酸， -    約45 mM精胺酸， -    約0.2%（w/v）聚山梨醇酯20， -    約5%（w/v）蔗糖；以及 -    約175 mg/mL的所述抗體。 在其他具體實施例中，將所述抗體作為pH 6.0的水性緩衝溶液投予，所述水性緩衝溶液含有 -    21 mM組胺酸， -    45 mM精胺酸， -    0.2%（w/v）聚山梨醇酯20， -    5%（w/v）蔗糖，以及 -    100 mg/mL與200 mg/mL之間的所述抗體。 在另一個具體實施例中，將所述抗體作為pH 6.0的水性緩衝溶液投予，所述水性緩衝溶液含有 -    21 mM組胺酸， -    45 mM精胺酸， -    0.2%（w/v）聚山梨醇酯20， -    5%（w/v）蔗糖，以及 -    至少130 mg/mL的所述抗體。 在另一個具體實施例中，將所述抗體作為pH 6.0的水性緩衝溶液投予，所述水性緩衝溶液含有 -    21 mM組胺酸， -    45 mM精胺酸， -    0.2%（w/v）聚山梨醇酯20， -    5%（w/v）蔗糖，以及 -    131.6 mg/mL的所述抗體。 在另一個具體實施例中，將所述抗體作為pH 6.0的水性緩衝溶液投予，所述水性緩衝溶液含有 -    21 mM組胺酸， -    45 mM精胺酸， -    0.2%（w/v）聚山梨醇酯20， -    5%（w/v）蔗糖；以及 -    175 mg/mL的所述抗體。 在各種具體實施例中，將所述抗體在穩定的醫藥配製物中投予，所述醫藥配製物包含：(i) 從25 mM至100 mM濃度的組胺酸；(ii) 從25 mM至50 mM濃度的精胺酸；(iii) 從3%至10% w/v的量的蔗糖；以及 (iv) 從0.1%至0.2%的量的聚山梨醇酯20，其中所述配製物具有約5.8、約6.0或約6.2的pH，並且至少90%的天然形式的所述抗體在45ºC下儲存1個月之後被回收，如藉由尺寸排阻層析所確定。在各種具體實施例中，將約150 mg的抗體（例如，薩瑞魯單抗）投予至個體。 在各種具體實施例中，將所述抗體在穩定的醫藥配製物中投予，所述醫藥配製物包含：(i) 從約10 mM至約25 mM濃度的組胺酸；(ii) 從約25 mM至約50 mM濃度的精胺酸；(iii) 從約5%至約10% w/v的量的蔗糖；以及 (iv) 從約0.1%至約0.2% w/v的量的聚山梨醇酯，其中所述配製物具有約5.8、約6.0或約6.2的pH，並且至少90%的天然形式的所述抗體在45ºC下儲存1個月之後被回收，如藉由尺寸排阻層析所確定。在各種具體實施例中，將約150 mg的抗體（例如，薩瑞魯單抗）投予至個體。 有利地，將上述的用於口服或腸胃外使用的醫藥組成物製備成適於配合活性成分劑量的單位劑量的劑型。單位劑量的這種劑型包括例如片劑、丸劑、膠囊劑、注射劑（安瓿劑）、栓劑等。 在各種實施例中，可以使用任何可接受的裝置或結構向患者投予抗IL-6R抗體（或包含所述抗體的醫藥配製物）。例如，所述投予可以使用注射筒和針或者使用可重複使用的筆和/或自動注射器遞送裝置來完成。本揭示內容的方法包括使用許多可重複使用的筆和/或自動注射器遞送裝置來投予抗IL-6R抗體（或包含所述抗體的醫藥配製物）。此類裝置的例子包括但不限於AUTOPEN（Owen Mumford, Inc., Woodstock, 英國），DISETRONIC筆（Disetronic Medical Systems, 波道夫, 瑞士），HUMALOG MIX 75/25筆，HUMALOG筆，HUMALIN 70/30筆（Eli Lilly and Co., 印弟安納波里斯, 印第安那州），NOVOPEN I、II和III（Novo Nordisk, 哥本哈根, 丹麥），NOVOPEN JUNIOR（Novo Nordisk, 哥本哈根, 丹麥），BD筆（Becton Dickinson, 佛蘭克林湖, 新澤西州），OPTIPEN，OPTIPEN PRO，OPTIPEN STARLET，以及OPTICLIK（Sanofi-Aventis, 法蘭克福, 德國）。用於皮下遞送本揭示內容的醫藥組成物的一次性筆和/或自動注射器遞送裝置的例子包括但不限於SOLOSTAR筆（Sanofi-Aventis）、FLEXPEN（Novo Nordisk）和KWIKPEN（Eli Lilly）、SURECLICK自動注射器（Amgen, 千橡市, 加利福尼亞州）、PENLET（Haselmeier, 斯圖加特（Stuttgart）, 德國）、EPIPEN（Dey, L.P.）以及HUMIRA筆（AbbVie Inc., 北芝加哥, 伊利諾州），其僅舉幾例。 在各種具體實施例中，將所述抗體用預填充注射筒投予。在各種具體實施例中，將所述抗體用含有安全系統的預填充注射筒投予。例如，安全系統防止意外針刺傷害。在各種具體實施例中，將所述抗體用含有ÈRIS安全系統（West Pharmaceutical Services Inc.）的預填充注射筒投予。還參見美國專利號5,215,534和9,248,242，其藉由引用以其整體併入本文。 在各種具體實施例中，將所述抗體用自動注射器投予。在各種具體實施例中，將所述抗體用特徵為PUSHCLICK技術的自動注射器（SHL Group）投予。在各種具體實施例中，自動注射器是包括注射筒的裝置，所述注射筒允許向個體投予一定劑量的組成物和/或抗體。還參見美國專利號9,427,531和9,566,395，通過引用以其整體併入本文。 本文還考慮使用微融合器（microinfusor）向患者遞送抗IL-6R抗體（或包含所述抗體的醫藥配製物）。如本文所用，術語“微融合器”意指皮下遞送裝置，其被設計成在延長的時間期間（例如，約10、15、20、25、30或更多分鐘）內緩慢投予大體積（例如，高達約2.5 mL或更多）的治療配製物。參見例如，U.S. 6,629,949；US 6,659,982；以及Meehan等人, J. Controlled Release 46:107-116 (1996)，通過引用以其整體併入本文。微融合器特別適用於遞送包含在高濃度（例如，約100、125、150、175、200 mg/mL或更高）和/或黏稠溶液中的大劑量治療性蛋白質。 在各種具體實施例中，對先前治療的不充分反應是指在以最大耐受典型劑量接受先前治療之後，其疼痛未得到良好控制的個體。在一個具體實施例中，對先前治療的不充分反應是指儘管進行了先前治療但仍具有中度或高度疾病活動性和不良預後特徵的個體。在各種具體實施例中，對先前治療的不充分反應是指儘管進行了先前治療但仍具有未改善或已經惡化的疼痛症狀（例如，本文列出的任何症狀）的個體。患者群體 如本文所用，“個體”意指人個體或人患者。 在各種具體實施例中，將本文所述的抗體投予至具有類風濕性關節炎和遭受不可接受的疼痛（UP，具有炎症控制（IC）的個體中的UP或具有嚴格RP的個體中的UP）的個體。在各種具體實施例中，所述個體具有UP和類風濕性關節炎。在各種具體實施例中，所述個體具有UP-IC和類風濕性關節炎。在各種具體實施例中，所述個體具有UP嚴格RP和類風濕性關節炎。在各種具體實施例中，先前藉由投予與所述IL-6R抗體不同的一種或多種DMARD對所述個體的類風濕性關節炎的治療無效。 被其醫師認為“治療無效的”個體是在各種具體實施例中顯示對醫師所測試的一種或多種DMARD不耐受的個體，和/或顯示對醫師所測試的一種或多種DMARD的反應不充分的個體，典型地儘管先前投予過一種或多種DMARD但仍被醫師認為存在或具有UP的個體。 在各種具體實施例中，具有類風濕性關節炎的個體具有： -    66個中有至少6個腫脹關節和68個中有8個疼痛關節，如由醫師在典型的定量腫脹和疼痛關節計數檢查中所計數， -    高敏感性C反應蛋白（hs-CRP）≥8 mg/L或ESR≥28 mm/H -    DAS28ESR ＞ 5.1。 在各種具體實施例中，先前藉由投予與所述抗體不同的至少一種DMARD對類風濕性關節炎的治療無效的個體是先前藉由投予DMARD對UP的治療無效的個體。在各種具體實施例中，所述DMARD選自由甲胺喋呤、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、來氟米特(leflunomide)和羥氯喹組成之群組。在各種具體實施例中，所述DMARD是甲胺喋呤。在各種具體實施例中，所述DMARD是TNF-α拮抗劑。在各種具體實施例中，所述DMARD是阿達木單抗。 在各種具體實施例中，先前藉由投予與所述抗體不同的一種或多種DMARD對UP的治療無效的個體是對甲胺喋呤具有不充分反應或不耐受性的個體。 在各種具體實施例中，對於先前藉由投予與IL-6R抗體不同的一種或多種DMARD對UP的治療無效的那些個體，不再向所述個體投予所述一種或多種DMARD，並且在各種具體實施例中在單一療法中單獨向所述個體投予所述IL-6R抗體。 在各種具體實施例中，由於來自用DMARD治療的一種或多種身體反應、病症或症狀，個體對於DMARD不耐受。身體反應、病症或症狀可以包括過敏、疼痛、噁心、腹瀉、氮血症、胃出血、腸出血、口瘡、血小板下降、腸穿孔、細菌感染、牙齦或口腔炎症、胃壁或腸壁炎症、細菌性敗血症、胃潰瘍、腸潰瘍、日曬敏感性皮膚、頭暈、食慾不振、精神不振和嘔吐。在某些實具體施例中，不耐受性可以由個體或由醫務人員檢查所述個體後確定。在各種具體實施例中，所述DMARD選自由甲胺喋呤、柳氮磺吡啶、來氟米特和羥氯喹組成之群組。在某些具體實施例中，所述DMARD是甲胺喋呤。 在某些具體實施例中，本揭示內容提供了向所述個體投予與IL-6R抗體組合的一種或多種另外的治療劑。如本文所用，表述“與……組合”意指所述另外的治療劑在包含IL-6R抗體的醫藥組成物之前、之後或與其並行投予。在某些具體實施例中，向所述個體投予所述抗體以及DMARD和/或TNF-α拮抗劑。 在本文中提到的所有出版物出於所有目的藉由引用以其整體併入本文。 實例 實例1：針對薩瑞魯單抗的三個隨機化受控臨床試驗（RCT）具有不可接受的疼痛（UP）和儘管進行了嚴格頑固性疼痛（RC）或炎症控制（RP-嚴格）但仍具有不可接受的疼痛的比值比。 先前已經在每2周以150 mg或200 mg的劑量皮下投予的薩瑞魯單抗相對於其他治療的三個RCT中觀察到，薩瑞魯單抗改善RA患者的疼痛。 在全部三個試驗中（每個試驗中每個臂的基線特徵相似，參見表1），相對於比較物，以150 mg和200 mg投予的薩瑞魯單抗與更好的炎症控制和更低比率的UP相關（參見圖2A-2C），並且相對於比較物具有更低比值的UP（標稱p ＜ 0.05，參見圖 1A-1C ）。 在全部三個RCT中，150 mg和200 mg的薩瑞魯單抗相對於比較物具有更低比值的不可接受的疼痛，其中OR為（圖 1A ）： •    MOBILITY，第24周（薩瑞魯單抗150 mg：0.46 [0.34, 0.61]；薩瑞魯單抗200 mg：0.39 [0.29, 0.52]）和MOBILITY，第52周（薩瑞魯單抗150 mg：0.40 [0.30, 0.54]；薩瑞魯單抗200 mg：0.39 [0.30, 0.53]）；所有的標稱p ＜ 0.001 •    TARGET，（薩瑞魯單抗150 mg：0.41 [0.26, 0.65]；薩瑞魯單抗200 mg：0.44 [0.28, 0.69]）；標稱p ＜ 0.05 •    MONARCH，（薩瑞魯單抗200 mg：0.54 [0.36, 0.81]）；標稱p ＜ 0.05 來自MOBILITY試驗的資料顯示，兩個薩瑞魯單抗劑量當與安慰劑相比時在第24周（薩瑞魯單抗150 mg：0.60 [0.38, 0.93]；薩瑞魯單抗200 mg：0.57 [0.37, 0.87]）和第52周（薩瑞魯單抗150 mg：0.64 [0.37, 1.02]；薩瑞魯單抗200 mg：0.62 [0.37, 1.02]）均具有更低比值（標稱p ＜ 0.05）的儘管進行了炎症控制但仍有RP，並且在第52周（薩瑞魯單抗150 mg：0.41 [0.19, 0.90]；薩瑞魯單抗200 mg：0.35 [0.16, 0.76]）具有更低比值的RP-嚴格 （MOBILITY試驗）（圖1C）。來自TARGET試驗的資料顯示，在第24周（0.05 [0.01; 0.39]），150 mg的薩瑞魯單抗具有更低比值（p ＜ 0.05）的RP-嚴格。更高的疼痛水平與更差的FACIT-疲勞、HAQ、SJC和TJC的水平相關（所有p ＜ 0.001），並且UP在大多數情況下與對於所有這些結果的最小臨床重要差異實現反應的可能性具有適度的一致性（Kappa 系數值0.41-0.60）。 分別在TARGET和MONARCH中，薩瑞魯單抗200 mg相對於安慰劑或阿達木單抗40 mg的頑固性疼痛的比值沒有顯著差異。整體研究設計和計畫： 三個隨機化受控臨床試驗（ RCT ）的事後分析 採集來自三個3期RCT的資料以確定薩瑞魯單抗是否有助於RA個體的疼痛的改善。MOBILITY研究[NCT01061736]每兩周一次向患者投予與安慰劑相比的150 mg或200 mg薩瑞魯單抗和習知DMARD，持續24或52周；TARGET研究[NCT01709578]向患者投予薩瑞魯單抗和習知DMARD，持續24周；並且MONARCH研究[NCT02332590]將每兩周一次投予200 mg薩瑞魯單抗單一療法的患者與每兩周一次接受40 mg阿達木單抗單一療法的患者進行比較。對於疼痛結果：UP（基於視覺類比評分疼痛閾值＞ 40 mm [0-100]的患者可接受的症狀狀態[PASS]）、RP（UP C反應蛋白＜ 10 mg/mL）和RP-嚴格（腫脹關節計數為≤ 1的RP）的比值比（OR）、以及在疼痛與疲勞（FACIT-疲勞）和疾病活動性（健康評估調查問卷[HAQ]、SJC和疼痛關節計數[TJC]）之間的關聯進行了事後分析。在表 1 中概括了每個試驗的群體的人口統計和臨床特徵。表 1. 試驗群體的人口統計和臨床特徵

MOBILITY 試驗
	安慰劑 + 甲胺喋呤（ n = 398 ）	150 mg q2w + 甲胺喋呤（ n = 400 ）	200 mg q2w + 甲胺喋呤（ n = 399 ）
年齡，歲，平均值 ± SD	50.9 ± 11.2	50.1 ± 11.9	50.8 ± 11.8
女，n（%）	321 (80.7)	319 (79.8)	337 (84.9)
種族，白人-高加索人，n（%）	343 (86.2)	345 (86.3)	343 (86.0)
RA的持續時間，年，平均值 ± SD	9.1 ± 8.1	9.5 ± 8.5	8.6 ± 7.0
CRP，平均值 ± SD	20.5 ± 23.0	22.5 ± 23.1	22.2 ± 23.8
SJC（所評估的66個），平均值 ± SD	16.7 ± 9.3	16.6 ± 9.0	16.8 ± 9.7
TJC，平均值 ± SD	26.8 ± 13.7	27.2 ± 14.2	26.5 ± 14.5
疼痛-VAS，平均值 ± SD	63.7 ± 19.9	65.5 ± 21.4	66.7 ± 21.4
HAQ-DI，平均值 ± SD	1.6 ± 0.7	1.6 ± 0.6	1.7 ± 0.6
FACIT-疲勞，平均值 ± SD	27.2 ± 10.4	26.3 ± 9.8	25.9 ± 10.4
TARGET 試驗
	安慰劑 + csDMARD （ n = 181 ）	150 mg q2w + csDMARD （ n = 181 ）	200 mg q2w + csDMARD （ n = 184 ）
年齡，歲，平均值 ± SD	51.9 ± 12.4	54.0 ± 11.7	52.9 ± 12.9
女，n（%）	154 (85.1)	142 (78.5)	151 (82.1)
種族，白人-高加索人，n（%）	124 (68.5)	134 (74.0)	130 (70.7)
RA的持續時間，年，平均值 ± SD	12.0 ± 10.0	11.6 ± 8.6	12.7 ± 96
CRP，平均值 ± SD	26.0 ± 25.2	23.6 ± 23.4	30.8 ± 28.4
SJC（所評估的66個），平均值 ± SD	20.2 ± 11.3	19.6 ± 11.2	20.0 ± 11.9
TJC，平均值 ± SD	29.4 ± 14.5	27.7 ± 15.6	29.6 ± 15.5
疼痛-VAS，平均值 ± SD	71.6 ± 18.2	71.0 ± 19.4	74.9 ± 18.4
HAQ-DI，平均值 ± SD	1.8 ± 0.6	1.7 ± 0.6	1.8 ± 0.6
FACIT-疲勞，平均值 ± SD	23.7 ± 10.8	23.5 ± 10.6	23.1 ± 10.8
MONARCH 試驗
	阿達木單抗 SC 40 mg q2w/qw （ n = 185 ）	薩瑞魯單抗 SC 200 mg q2w （ n = 184 ）
年齡，歲，平均值 ± SD	53.6 ± 11.9	50 ± 12.6
女，n（%）	150 (81.1)	157 (85.3)
種族，白人-高加索人，n（%）	164 (88.6)	171 (92.9)
RA的持續時間，年，平均值 ± SD	6.6 ± 7.8	8.1 ± 8.1
CRP，平均值 ± SD	24.1 ± 31.0	17.4 ± 21.3
SJC（所評估的66個），平均值 ± SD	17.5 ± 10.3	18.6 ± 10.7
TJC，平均值 ± SD	26.7 ± 13.6	28.0 ± 13.2
疼痛-VAS，平均值 ± SD	71.4 ± 18.96	71.6 ± 18.65
HAQ-DI，平均值 ± SD	1.6 ± 0.64	1.6 ± 0.55
FACIT-疲勞，平均值 ± SD	24.0 ± 10.31	23.6 ± 9.01

縮寫：qw = 每周一次；q2w = 每隔一周一次；SC = 皮下；HAQ-DI = 健康評估調查問卷失能指數；SD = 標準差

無

圖 1A-1C 是示出三個不同隨機化臨床試驗 - MOBILITY、TARGET和MONARCH的比值比的圖。圖 1A 展示了不可接受的疼痛的比值比。圖 1B 展示了儘管進行了炎症控制（IC）或嚴格炎症控制（IC-嚴格）但仍具有不可接受的疼痛的比值比。圖 1C 展示了嚴格頑固性疼痛的比值比。圖 2A-2C 是示出疼痛結果的描述性分析的圖。圖 2A 展示了MOBILITY（第24周和第52周）中疼痛結果的分析。圖 2B 展示了TARGET（第24周和第52周）中疼痛結果的分析。圖 2C 展示了MONARCH（第24周和第52周）中疼痛結果的分析。

Claims (87)

1. 一種用於治療具有類風濕性關節炎的有需要的個體之不可接受的疼痛（UP）的方法，其包括投予治療有效劑量的特異性結合IL-6受體的抗體，其中該抗體包含含有互補決定區HCDR1、HCDR2和HCDR3的重鏈可變區和含有互補決定區LCDR1、LCDR2和LCDR3的輕鏈可變區，其中： (a) HCDR1包含SEQ ID NO: 3的胺基酸序列； (b) HCDR2包含SEQ ID NO: 4的胺基酸序列； (c) HCDR3包含SEQ ID NO: 5的胺基酸序列； (d) LCDR1包含SEQ ID NO: 6的胺基酸序列； (e) LCDR2包含SEQ ID NO: 7的胺基酸序列；並且 (f) LCDR3包含SEQ ID NO: 8的胺基酸序列。
2. 如請求項1所述的方法，其中該特異性結合IL-6受體的抗體包含SEQ ID NO: 1的重鏈可變區序列和SEQ ID NO: 2的輕鏈可變區序列。
3. 如請求項1所述的方法，其中該個體具有頑固性疼痛（RP）。
4. 如請求項1所述的方法，其中該個體具有嚴格RP。
5. 如請求項1所述的方法，其中該個體在24周的治療之後經歷視覺類比評分（VAS）降低至小於40 mm。
6. 如請求項1所述的方法，其中該個體在52周的治療之後經歷VAS降低至小於40 mm。
7. 如請求項1所述的方法，其中該個體具有從3.2至5.1的疾病活動性得分（DAS）。
8. 如請求項1所述的方法，其中該個體具有大於5.1的DAS。
9. 如請求項1-8中任一項所述的方法，其中將該抗體皮下投予。
10. 如請求項1-9中任一項所述的方法，其中向該個體投予約150 mg或約200 mg劑量的該抗體。
11. 如請求項1-10中任一項所述的方法，其中向該個體每兩周投予至少一次該抗體。
12. 如請求項1-11中任一項所述的方法，其中該個體的炎症已經由改善病情的抗風濕藥物（DMARD）而減少。
13. 如請求項12所述的方法，其中該DMARD是sDMARD。
14. 如請求項12所述的方法，其中該DMARD是甲胺喋呤。
15. 如請求項14所述的方法，其中該個體具有中度至重度活動期類風濕性關節炎。
16. 如請求項1-15中任一項所述的方法，其中在投予該抗體的過程中不向該個體投予任何其他DMARD。
17. 如請求項1-15中任一項所述的方法，其中還向該個體投予一種或多種另外的DMARD和該抗體。
18. 如請求項17所述的方法，其中該一種或多種另外的DMARD包括甲胺喋呤。
19. 如請求項17所述的方法，其中該一種或多種另外的DMARD包括TNF拮抗劑。
20. 如請求項19所述的方法，其中該TNF拮抗劑選自由依那西普(etanercept)、英利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)、戈利木單抗(golimumab)和培賽利珠單抗(certolizumab pegol)組成之群組。
21. 如請求項1-20中任一項所述的方法，其中先前藉由投予與該抗體不同的至少一種DMARD對該個體的類風濕性關節炎之治療無效。
22. 如請求項21所述的方法，其中該DMARD是甲胺喋呤。
23. 如請求項21所述的方法，其中該DMARD是TNF拮抗劑。
24. 如請求項23所述的方法，其中該TNF拮抗劑選自由依那西普、英利昔單抗、阿達木單抗、戈利木單抗和培賽利珠單抗組成之群組。
25. 如請求項1-24中任一項所述的方法，其中該個體不耐受一種或多種DMARD，或者其中該個體被認為是繼續用一種或多種DMARD進行治療的不適當候選者。
26. 如請求項1-24中任一項所述的方法，其中該個體已對一種或多種DMARD的反應不充分。
27. 如請求項25或26所述的方法，其中該DMARD是甲胺喋呤。
28. 如請求項25或26所述的方法，其中該DMARD是TNF拮抗劑。
29. 如請求項28所述的方法，其中所述TNF拮抗劑選自由依那西普、英利昔單抗、阿達木單抗、戈利木單抗和培賽利珠單抗組成之群組。
30. 一種用於治療有需要的個體之不可接受的疼痛（UP）的方法，其包括： (i)  選擇具有類風濕性關節炎和UP的個體；以及 (ii) 向該個體投予治療有效劑量的特異性結合IL-6受體的抗體，其中該抗體包含含有互補決定區HCDR1、HCDR2和HCDR3的重鏈可變區和含有互補決定區LCDR1、LCDR2和LCDR3的輕鏈可變區，其中： (a) HCDR1包含SEQ ID NO: 3的胺基酸序列； (b) HCDR2包含SEQ ID NO: 4的胺基酸序列； (c) HCDR3包含SEQ ID NO: 5的胺基酸序列； (d) LCDR1包含SEQ ID NO: 6的胺基酸序列； (e) LCDR2包含SEQ ID NO: 7的胺基酸序列；並且 (f) LCDR3包含SEQ ID NO: 8的胺基酸序列。
31. 如請求項30所述的方法，其中該特異性結合IL-6受體的抗體包含SEQ ID NO: 1的重鏈可變區序列和SEQ ID NO: 2的輕鏈可變區序列。
32. 如請求項30所述的方法，其中該個體具有頑固性疼痛（RP）。
33. 如請求項30所述的方法，其中該個體具有嚴格RP。
34. 如請求項30所述的方法，其中該個體在24周的治療之後經歷視覺類比評分（VAS）降低至小於40 mm。
35. 如請求項30所述的方法，其中該個體在52周的治療之後經歷VAS降低至小於40 mm。
36. 如請求項30所述的方法，其中該個體具有從3.2至5.1的疾病活動性得分（DAS）。
37. 如請求項30所述的方法，其中該個體具有大於5.1的DAS。
38. 如請求項30-37中任一項所述的方法，其中將該抗體皮下投予。
39. 如請求項30-38中任一項所述的方法，其中向該個體投予約150 mg或約200 mg劑量的該抗體。
40. 如請求項30-39中任一項所述的方法，其中向該個體每兩周投予至少一次該抗體。
41. 如請求項30-30中任一項所述的方法，其中改善病情的抗風濕藥物（DMARD）減少了該個體的炎症。
42. 如請求項41所述的方法，其中該DMARD是sDMARD。
43. 如請求項41所述的方法，其中該DMARD是甲胺喋呤。
44. 如請求項30所述的方法，其中該個體具有中度至重度活動期類風濕性關節炎。
45. 如請求項30-44中任一項所述的方法，其中在投予該抗體的過程中不向該個體投予任何其他DMARD。
46. 如請求項30-45中任一項所述的方法，其中還向該個體投予一種或多種另外的DMARD和該抗體。
47. 如請求項46所述的方法，其中該一種或多種另外的DMARD包括甲胺喋呤。
48. 如請求項46所述的方法，其中該一種或多種另外的DMARD包括TNF拮抗劑。
49. 如請求項48所述的方法，其中該TNF拮抗劑選自由依那西普、英利昔單抗、阿達木單抗、戈利木單抗和培賽利珠單抗組成之群組。
50. 如請求項30-49中任一項所述的方法，其中先前藉由投予與該抗體不同的至少一種DMARD對該個體的類風濕性關節炎之治療無效。
51. 如請求項50所述的方法，其中該DMARD是甲胺喋呤。
52. 如請求項50所述的方法，其中該DMARD是TNF拮抗劑。
53. 如請求項52所述的方法，其中該TNF拮抗劑選自由依那西普、英利昔單抗、阿達木單抗、戈利木單抗和培賽利珠單抗組成之群組。
54. 如請求項30-53中任一項所述的方法，其中該個體不耐受一種或多種DMARD，或者其中該個體被認為是繼續用一種或多種DMARD進行治療的不適當候選者。
55. 如請求項30-54中任一項所述的方法，其中該個體對一種或多種DMARD的反應不充分。
56. 如請求項54或55所述的方法，其中該DMARD是甲胺喋呤。
57. 如請求項54或55所述的方法，其中該DMARD是TNF拮抗劑。
58. 如請求項57所述的方法，其中該TNF拮抗劑選自由依那西普、英利昔單抗、阿達木單抗、戈利木單抗和培賽利珠單抗組成之群組。
59. 一種用於在治療具有類風濕性關節炎的有需要的患者之不可接受的疼痛中使用的之抗體，其中該抗體特異性結合IL-6受體，其中該抗體包含含有互補決定區HCDR1、HCDR2和HCDR3的重鏈可變區和含有互補決定區LCDR1、LCDR2和LCDR3的輕鏈可變區，其中： (a) HCDR1包含SEQ ID NO: 3的胺基酸序列； (b) HCDR2包含SEQ ID NO: 4的胺基酸序列； (c) HCDR3包含SEQ ID NO: 5的胺基酸序列； (d) LCDR1包含SEQ ID NO: 6的胺基酸序列； (e) LCDR2包含SEQ ID NO: 7的胺基酸序列；並且 (f) LCDR3包含SEQ ID NO: 8的胺基酸序列。
60. 如請求項59所述使用的抗體，其中該特異性結合IL-6受體的抗體包含SEQ ID NO: 1的重鏈可變區序列和SEQ ID NO: 2的輕鏈可變區序列。
61. 如請求項59所述使用的抗體，其中該個體具有頑固性疼痛（RP）。
62. 如請求項59所述使用的抗體，其中該個體具有嚴格RP。
63. 如請求項59所述使用的抗體，其中該個體在24周的治療之後經歷視覺類比評分（VAS）降低至小於40 mm。
64. 如請求項59所述使用的抗體，其中該個體在52周的治療之後經歷VAS降低至小於40 mm。
65. 如請求項59所述使用的抗體，其中該個體具有從3.2至5.1的疾病活動性得分（DAS）。
66. 如請求項59所述使用的抗體，其中該個體具有大於5.1的DAS。
67. 如請求項59-66中任一項所述使用的抗體，其中將該抗體皮下投予。
68. 如請求項59-67中任一項所述使用的抗體，其中向該個體投予約150 mg或約200 mg劑量的該抗體。
69. 如請求項59-68中任一項所述使用的抗體，其中向該個體每兩周投予至少一次該抗體。
70. 如請求項59-69中任一項所述使用的抗體，其中改善病情的抗風濕藥物（DMARD）減少了該個體的炎症。
71. 如請求項70所述使用的抗體，其中該DMARD是sDMARD。
72. 如請求項70所述使用的抗體，其中該DMARD是甲胺喋呤。
73. 如請求項59-72所述使用的抗體，其中該個體具有中度至重度活動期類風濕性關節炎。
74. 如請求項59-73中任一項所述使用的抗體，其中在投予該抗體的過程中不向該個體投予任何其他DMARD。
75. 如請求項59-73中任一項所述使用的抗體，其中還向該個體投予一種或多種另外的DMARD和該抗體。
76. 如請求項75所述使用的抗體，其中該一種或多種另外的DMARD包括甲胺喋呤。
77. 如請求項75所述使用的抗體，其中該一種或多種另外的DMARD包括TNF拮抗劑。
78. 如請求項77所述使用的抗體，其中所述TNF拮抗劑選自由依那西普、英利昔單抗、阿達木單抗、戈利木單抗和培賽利珠單抗組成之群組。
79. 如請求項59-78中任一項所述使用的抗體，其中先前藉由投予與該抗體不同的至少一種DMARD對該個體的類風濕性關節炎之治療無效。
80. 如請求項79所述使用的抗體，其中該DMARD是甲胺喋呤。
81. 如請求項79所述使用的抗體，其中該DMARD是TNF拮抗劑。
82. 如請求項81所述使用的抗體，其中該TNF拮抗劑選自由依那西普、英利昔單抗、阿達木單抗、戈利木單抗和培賽利珠單抗組成之群組。
83. 如請求項59-82中任一項所述使用的抗體，其中該個體不耐受一種或多種DMARD，或者其中該個體被認為是繼續用一種或多種DMARD進行治療的不適當候選者。
84. 如請求項59-82中任一項所述使用的抗體，其中該個體對一種或多種DMARD的反應不充分。
85. 如請求項83或84所述使用的抗體，其中該DMARD是甲胺喋呤。
86. 如請求項83或84所述使用的抗體，其中該DMARD是TNF拮抗劑。
87. 如請求項86所述使用的抗體，其中該TNF拮抗劑選自由依那西普、英利昔單抗、阿達木單抗、戈利木單抗和培賽利珠單抗組成之群組。

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