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TW202019924A - 可作為t細胞活化劑之經取代萘啶酮化合物 - Google Patents

可作為t細胞活化劑之經取代萘啶酮化合物 Download PDF

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TW202019924A
TW202019924A TW108122537A TW108122537A TW202019924A TW 202019924 A TW202019924 A TW 202019924A TW 108122537 A TW108122537 A TW 108122537A TW 108122537 A TW108122537 A TW 108122537A TW 202019924 A TW202019924 A TW 202019924A
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路易斯 Ｓ 查帕克
奇坦 帕達美克 達尼
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雅忠 黃
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艾法 Ｍ 麥當諾
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哈斯拔 瑞哈曼
帕薩達 瑞歐 傑拉格
珊瑪雅 羅伊
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可薩 瑞斯納卡 瑞地
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Abstract

本發明揭示式(I)化合物：
Figure 108122537-A0101-11-0001-1
或其鹽，其中：R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及m在本文中定義。亦揭示使用此類化合物抑制二醯基甘油激酶α (DGKα)及二醯基甘油激酶ξ (DGKζ)中之一或兩者之活性的方法，及包含此類化合物之醫藥組合物。此等化合物可用於治療病毒感染及增殖性病症，諸如癌症。

Description

可作為T細胞活化劑之經取代萘啶酮化合物
本發明大體上係關於活化T細胞、促進T細胞增殖且/或展現抗腫瘤活性之經取代萘啶酮化合物。本文提供經取代萘啶酮化合物、包含此類化合物的組合物，及其使用方法。本發明進一步關於包含至少一種本發明化合物的醫藥組合物，其可用於治療諸如癌症之增殖性病症，及病毒感染。
人類癌症隱藏許多基因及表觀遺傳變異，其產生可被免疫系統潛在識別之新抗原(Sjoblom等人, (2006)Science 314:268-74)。由T及B淋巴球構成之適應性免疫系統具有強大的抗癌潛能，對不同腫瘤抗原作出反應的能力廣泛且特異性敏銳。另外，免疫系統展現相當大的可塑性及記憶分量。成功駕馭適應性免疫系統之所有此等特性將使得免疫療法在所有癌症治療模式當中成為獨一無二的。然而，儘管在臨床前模型及患者中觀測到針對癌症之內源免疫反應，但此反應的效率低，且已建立之癌症被免疫系統視為「自體」且被容忍。腫瘤可以利用若干不同機制主動地破壞抗腫瘤免疫，促進此容忍狀態。此等機制包括功能異常T細胞信號傳導(Mizoguchi等人, (1992)Science 258:1795-98)、抑制性調控細胞(Facciabene等人, (2012)Cancer Res. 72:2162-71)，及拉攏內源「免疫檢查點」，此用於下調適應性免疫反應強度且保護正常組織以防腫瘤躲避免疫摧毀而帶來的間接傷害(Topalian等人, (2012)Curr. Opin. Immunol. 24:1-6；Mellman等人(2011)Nature 480:480-489)。
二醯基甘油激酶(DGK)為脂質激酶，其介導二醯基甘油轉化為磷脂酸，藉此終止經由TCR信號傳導路徑傳播的T細胞功能。因此，DGK充當細胞內檢查點且預計抑制DGK可增強T細胞信號傳導途徑及T細胞活化。支持性證據包括基因剔除的DGKα或DGKζ小鼠模型，其展示高反應T細胞表型且經改善之抗腫瘤免疫活性(Riese M.J.等人,Journal of Biological Chemistry , (2011) 7: 5254-5265；Zha Y等人,Nature Immunology , (2006) 12:1343；Olenchock B.A.等人, (2006) 11: 1174-81)。另外，觀測到自人類腎細胞癌患者分離出之腫瘤浸潤性淋巴球過度表現DGKα，導致T細胞功能被抑制(Prinz, P.U. 等人,J Immunology (2012) 12:5990-6000)。因此，DGKα及DGKζ被視為癌症免疫療法之目標(Riese M.J.等人,Front Cell Dev Biol. (2016) 4: 108；Chen, S.S.等人,Front Cell Dev Biol. (2016) 4: 130；Avila-Flores, A.等人,Immunology and Cell Biology (2017) 95: 549-563；Noessner, E.,Front Cell Dev Biol. (2017) 5: 16；Krishna, S.等人,Front Immunology (2013) 4:178；Jing, W.等人,Cancer Research (2017) 77: 5676-5686。
仍需要可作為DGKα及DGKζ中之一或兩者之抑制劑的化合物。另外，仍需要可作為DGKα與DGKζ中之一或兩者之抑制劑的化合物，其選擇性超過其他二醯基甘油激酶、蛋白激酶及/或其他脂質激酶。
因此，在恢復T細胞活化、降低抗原臨限值、增強抗腫瘤功能及/或克服一或多種內源免疫檢查點(諸如PD-1、LAG-3及TGFβ)之抑制效應方面安全且有效的藥劑對於治療患有增殖性病症(諸如癌症)以及病毒感染之患者而言將具有重要的相加作用。
申請人已發現具有DGKα及DGKζ中之一或兩者之抑制劑活性的化合物。另外，申請人已發現具有DGKα及DGKζ中之一或兩者之抑制劑活性且選擇性超過其他二醯基甘油激酶、蛋白激酶及/或其他脂質激酶的化合物。提供可作為醫藥之此等化合物，其具有所需的穩定性、生物可用性、治療指數及毒性值，對於其可用藥性而言，此具有重要作用。
本發明提供經取代之式(I)萘啶酮化合物，其可作為DGKα、DGKζ或DGKα與DGKζ之抑制劑，包括其鹽及前藥。
本發明亦提供醫藥組合物，其包含式(I)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽；及醫藥學上可接受之載劑。
本發明亦提供一種治療與DGKα、DGKζ或DGKα與DGKζ活性有關之疾病或病症的方法，該方法包含向哺乳動物患者投與式(I)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供用於製備式(I)化合物及/或其鹽之方法及中間物。
本發明亦提供供療法中使用的式(I)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供式(I)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療增殖性病症(諸如癌症)及病毒感染用的藥劑。
式(I)化合物及包含式(I)化合物的組合物可以用於治療、預防或治癒病毒感染及各種增殖性病症，諸如癌症。包含此等化合物之醫藥組合物在多個治療領域中可用於治療、預防或減緩疾病或病症(諸如病毒感染及癌症)進展。
本發明之此等及其他特點隨著本發明繼續而將以擴展形式闡述。
交叉參考
本申請案主張2018年6月27日申請之美國臨時申請案第62/690,439號及2019年4月30日申請之美國臨時申請案第62/840,459號的權益，其各自以全文引用的方式併入本文中。
本發明之第一態樣提供至少一種式(I)之化合物：
Figure 02_image006
或其鹽，其中： R1 為H、F、Cl、Br、-CN、經0至4個R1a 取代之C1-3 烷基、經0至4個R1a 取代之C3-4 環烷基、經0至4個R1a 取代之C1-3 烷氧基、-NRa Ra 、-S(O)n Re ，或-P(O)Re Re ； 各R1a 獨立地為F、Cl、-CN、-OH、-OCH3 或-NRa Ra ； 各Ra 獨立地為H或C1-3 烷基； 各Re 獨立地為經0至4個R1a 取代之C3-4 環烷基或C1-3 烷基； R2 為H、經0至4個R2a 取代之C1-3 烷基，或經0至4個R2a 取代之C3-4 環烷基； 各R2a 獨立地為F、Cl、-CN、-OH、-O(C1-2 烷基)、C3-4 環烷基、C3-4 烯基或C3-4 炔基； R3 為H、F、Cl、Br、-CN、C1-3 烷基、C1-2 氟烷基、C3-4 環烷基、C3-4 氟環烷基或-NO2 ； R4 為-CH2 R4a 、-CH2 CH2 R4a 、-CH2 CHR4a R4d 、-CHR4a R4b 或-CR4a R4b R4c ； R4a 及R4b 獨立地為： (i)經0至4個取代基取代的C1-6 烷基，該等取代基獨立地選自F、Cl、-CN、-OH、-OCH3 、-SCH3 、C1-3 氟烷氧基、-NRa Ra 、-S(O)2 Re 或-NRa S(O)2 Re ； (ii) C3-6 環烷基、雜環基、苯基或雜芳基，其各自經0至4個取代基取代，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-6 烷基、C1-3 氟烷基、C1-4 羥基烷基、-(CH2 )1-2 O(C1-3 烷基)、C1-4 烷氧基、-O(C1-4 羥基烷基)、-O(CH)1-3 O(C1-3 烷基)、C1-3 氟烷氧基、-O(CH)1-3 NRc Rc 、-OCH2 CH=CH2 、-OCH2 C≡CH、-C(O)(C1-4 烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4 烷基)、-NRc Rc 、-NRa S(O)2 (C1-3 烷基)、-NRa C(O)(C1-3 烷基)、-NRa C(O)O(C1-4 烷基)、-P(O)(C1-3 烷基)2 、-S(O)2 (C1-3 烷基)、-O(CH2 )1-2 (C3-6 環烷基)、-O(CH2 )1-2 (嗎啉基)、環丙基、氰基環丙基、甲基氮雜環丁烷基、乙醯基氮雜環丁烷基、(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷基、三唑基、四氫哌喃基、嗎啉基、噻吩基、甲基哌啶基及Rd ；或 (iii)經一個環基取代之C1-4 烷基，該環基選自C3-6 環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，該環基經0至3個取代基取代，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6 烷基、C1-3 氟烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷氧基、-OCH2 CH=CH2 、-OCH2 C≡CH、-NRc Rc 、-NRa S(O)2 (C1-3 烷基)、-NRa C(O)(C1-3 烷基)、-NRa C(O)O(C1-4 烷基)，及C3-6 環烷基； 或R4a 與R4b 連同其所連接的碳原子一起形成各自經0至3個Rf 取代的C3-6 環烷基或3員至6員雜環基； 各Rf 獨立地為F、Cl、Br、-OH、-CN、=O、C1-6 烷基、C1-3 氟烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷氧基、-OCH2 CH=CH2 、-OCH2 C≡CH、-NRc Rc ，或環基，該環基選自C3-6 環烷基、3員至6員雜環基、苯基、單環雜芳基及雙環雜芳基，各環基經0至3個取代基取代，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6 烷基、C1-3 氟烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷氧基及-NRc Rc ； R4c 為各自經0至4個取代基取代的C1-6 烷基或C3-6 環烷基，該等取代基獨立地選自F、Cl、-OH、C1-2 烷氧基、C1-2 氟烷氧基及-CN； R4d 為-OCH3 ； 各Rc 獨立地為H或C1-2 烷基； Rd 為經0至1個取代基取代之苯基，該取代基選自F、Cl、-CN、-CH3 及-OCH3 ； 各R5 獨立地為-CN、經0至4個Rg 取代之C1-6 烷基、經0至4個Rg 取代之C2-4 烯基、經0至4個Rg 取代之C2-4 炔基、經0至4個Rg 取代之C3-4 環烷基、經0至4個Rg 取代之苯基、經0至4個Rg 取代之噁二唑基、經0至4個Rg 取代之吡啶基、-(CH2 )1-2 (經0至4個Rg 取代之雜環基)、-(CH2 )1-2 NRc C(O)(C1-4 烷基)、-(CH2 )1-2 NRc C(O)O(C1-4 烷基)、-(CH2 )1-2 NRc S(O)2 (C1-4 烷基)、-C(O)(C1-4 烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4 烷基)、-C(O)O(C3-4 環烷基)、-C(O)NRa Ra ，或-C(O)NRa (C3-4 環烷基)； 各Rg 獨立地為F、Cl、-CN、-OH、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷氧基、-O(CH2 )1-2 O(C1-2 烷基)，或-NRc Rc ； m為1、2或3；且 n為0、1或2。
本發明之第二態樣提供至少一種式(I)化合物或其鹽，其中： R1 為H、F、Cl、Br、-CN、經0至4個R1a 取代之C1-3 烷基、經0至4個R1a 取代之C3-4 環烷基、經0至4個R1a 取代之C1-3 烷氧基、-NRa Ra 、-S(O)n Re ，或-P(O)Re Re ； 各R1a 獨立地為F、Cl、-CN、-OH、-OCH3 或-NRa Ra ； 各Ra 獨立地為H或C1-3 烷基； 各Re 獨立地為經0至4個R1a 取代之C3-4 環烷基或C1-3 烷基； R2 為H、經0至4個R2a 取代之C1-3 烷基，或經0至4個R2a 取代之C3-4 環烷基； 各R2a 獨立地為F、Cl、-CN、-OH、-O(C1-2 烷基)、C3-4 環烷基、C3-4 烯基或C3-4 炔基； R3 為H、F、Cl、Br、-CN、C1-3 烷基、C1-2 氟烷基、C3-4 環烷基、C3-4 氟環烷基或-NO2 ； R4 為-CH2 R4a 、-CH2 CH2 R4a 、-CH2 CHR4a R4d 、-CHR4a R4b 或-CR4a R4b R4c ； R4a 及R4b 獨立地為： (i)經0至4個取代基取代的C1-6 烷基，該等取代基獨立地選自F、Cl、-CN、-OH、-OCH3 、C1-3 氟烷氧基及-NRa Ra ； (ii)各自經0至4個取代基取代之C3-6 環烷基、雜環基、苯基或雜芳基，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-6 烷基、C1-3 氟烷基、-CH2 OH、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷氧基、-OCH2 CH=CH2 、-OCH2 C≡CH、-C(O)(C1-3 烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-3 烷基)、-NRc Rc 、-NRa S(O)2 (C1-3 烷基)、-NRa C(O)(C1-3 烷基)、-NRa C(O)O(C1-4 烷基)、-S(O)2 (C1-3 烷基)、環丙基、氰基環丙基、(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷基、四氫哌喃基、嗎啉基、甲基哌啶基，及Rd ；或 (iii)經一個環基取代之C1-4 烷基，該環基選自C3-6 環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，該環基經0至3個取代基取代，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6 烷基、C1-3 氟烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷氧基、-OCH2 CH=CH2 、-OCH2 C≡CH、-NRc Rc 、-NRa S(O)2 (C1-3 烷基)、-NRa C(O)(C1-3 烷基)及-NRa C(O)O(C1-4 烷基)； 或R4a 與R4b 連同其所連接的碳原子一起形成各自經0至3個Rf 取代的C3-6 環烷基或3員至6員雜環基； 各Rf 獨立地為F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6 烷基、C1-3 氟烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷氧基、-OCH2 CH=CH2 、-OCH2 C≡CH、-NRc Rc ，或環基，該環基選自C3-6 環烷基、3員至6員雜環基、苯基、單環雜芳基及雙環雜芳基，各環基經0至3個取代基取代，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6 烷基、C1-3 氟烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷氧基及-NRc Rc ； R4c 為各自經0至4個取代基取代的C1-6 烷基或C3-6 環烷基，該等取代基獨立地選自F、Cl、-OH、C1-2 烷氧基、C1-2 氟烷氧基及-CN； R4d 為-OCH3 ； 各Rc 獨立地為H或C1-2 烷基； Rd 為經0至1個取代基取代之苯基，該取代基選自F、Cl、-CH3 及-OCH3 ； 各R5 獨立地為-CN、經0至4個Rg 取代之C1-6 烷基、經0至4個Rg 取代之C2-4 烯基、經0至4個Rg 取代之C2-4 炔基、經0至4個Rg 取代之C3-4 環烷基、經0至4個Rg 取代之苯基、經0至4個Rg 取代之吡啶基、-C(O)(C1-4 烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4 烷基)、-C(O)O(C3-4 環烷基)、-C(O)NRa Ra 、-C(O)NHNHC(O)CH3 ，或-C(O)NRa (C3-4 環烷基)； 各Rg 獨立地為F、Cl、-CN、-OH、C1-3 烷氧基，或C1-3 氟烷氧基； m為1、2或3；且 n為0、1或2。
本發明之第三態樣提供至少一種式(I)化合物或其鹽，其中： R1 為H、F、Cl、Br、-CN、經0至4個R1a 取代之C1-3 烷基、經0至4個R1a 取代之C3-4 環烷基、經0至4個R1a 取代之C1-3 烷氧基、-NRa Ra 、-S(O)n Re ，或-P(O)Re Re ； 各R1a 獨立地為F、Cl、-CN、-OH、-OCH3 或-NRa Ra ； 各Ra 獨立地為H或C1-3 烷基； 各Re 獨立地為經0至4個R1a 取代之C3-4 環烷基或C1-3 烷基； R2 為H、經0至4個R2a 取代之C1-3 烷基，或經0至4個R2a 取代之C3-4 環烷基； 各R2a 獨立地為F、Cl、-CN、-OH、-O(C1-2 烷基)、C3-4 環烷基、C3-4 烯基或C3-4 炔基； R3 為H、F、Cl、Br、-CN、C1-3 烷基、C1-2 氟烷基、C3-4 環烷基、C3-4 氟環烷基或-NO2 ； R4 為-CH2 R4a 、-CHR4a R4b ，或-CR4a R4b R4c ； R4a 及R4b 獨立地為： (i)經0至4個取代基取代的C1-6 烷基，該等取代基獨立地選自F、Cl、-CN、-OH、-OCH3 、C1-3 氟烷氧基及-NRa Ra ； (ii)各經0至4個取代基取代之C3-6 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6 烷基、C1-3 氟烷基、-CH2 OH、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷氧基、-OCH2 CH=CH2 、-OCH2 C≡CH、-NRc Rc 、-NRa S(O)2 (C1-3 烷基)、-NRa C(O)(C1-3 烷基)、-NRa C(O)O(C1-4 烷基)，及Rd ；或 (iii)經一個環基取代之C1-4 烷基，該環基選自C3-6 環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，該環基經0至3個取代基取代，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6 烷基、C1-3 氟烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷氧基、-OCH2 CH=CH2 、-OCH2 C≡CH、-NRc Rc 、-NRa S(O)2 (C1-3 烷基)、-NRa C(O)(C1-3 烷基)及-NRa C(O)O(C1-4 烷基)； 或R4a 與R4b 連同其所連接的碳原子一起形成各自經0至3個Rf 取代的C3-6 環烷基或3員至6員雜環基； 各Rf 獨立地為F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6 烷基、C1-3 氟烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷氧基、-OCH2 CH=CH2 、-OCH2 C≡CH、-NRc Rc ，或環基，該環基選自C3-6 環烷基、3員至6員雜環基、苯基、單環雜芳基及雙環雜芳基，各環基經0至3個取代基取代，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6 烷基、C1-3 氟烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷氧基及-NRc Rc ； R4c 為各自經0至4個取代基取代的C1-6 烷基或C3-6 環烷基，該等取代基獨立地選自F、Cl、-OH、C1-2 烷氧基、C1-2 氟烷氧基及-CN； 各Rc 獨立地為H或C1-2 烷基； Rd 為經0至1個取代基取代之苯基，該取代基選自F、Cl、-CH3 及-OCH3 ； 各R5 獨立地為-CN、經0至4個Rg 取代之C1-6 烷基、經0至4個Rg 取代之C2-4 烯基、經0至4個Rg 取代之C2-4 炔基、經0至4個Rg 取代之C3-4 環烷基、經0至4個Rg 取代之苯基、經0至4個Rg 取代之吡啶基、-C(O)OH、-C(O)(C1-4 烷基)、-C(O)O(C3-4 環烷基)、-C(O)NRa Ra 、-C(O)NHNHC(O)CH3 ，或-C(O)NRa (C3-4 環烷基)； 各Rg 獨立地為F、Cl、-CN、-OH、C1-3 烷氧基，或C1-3 氟烷氧基； m為1、2或3；且 n為0、1或2。
在一個實施例中，提供式(I)化合物或其鹽，其中：R1 為H、F、Cl、Br、-CN、經0至4個R1a 取代之C1-3 烷基、經0至3個R1a 取代之環丙基、經0至3個R1a 取代之C1-3 烷氧基、-NRa Ra 、-S(O)n CH3 ，或-P(O)(CH3 )2 ；各R1a 獨立地為F、Cl或-CN；各Ra 獨立地為H或C1-3 烷基；R2 為H或經0至2個R2a 取代之C1-2 烷基；各R2a 獨立地為F、Cl、-CN、-OH、-O(C1-2 烷基)、環丙基、C3-4 烯基或C3-4 炔基；R3 為H、F、Cl、Br、-CN、C1-2 烷基、-CF3 、環丙基，或-NO2 ；R4a 及R4b 獨立地為：(i)經0至4個取代基取代之C1-4 烷基，該等取代基獨立地選自F、Cl、-CN、-OH、-OCH3 、-SCH3 、C1-3 氟烷氧基及-NRa Ra ；(ii) C3-6 環烷基、雜環基、苯基或雜芳基，其各自經0至4個取代基取代，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-6 烷基、C1-3 氟烷基、-CH2 OH、-(CH2 )1-2 O(C1-2 烷基)、C1-4 烷氧基、-O(C1-4 羥基烷基)、-O(CH)1-2 O(C1-2 烷基)、C1-3 氟烷氧基、-O(CH)1-2 NRc Rc 、-OCH2 CH=CH2 、-OCH2 C≡CH、-C(O)(C1-4 烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4 烷基)、-NRc Rc 、-NRa S(O)2 (C1-3 烷基)、-NRa C(O)(C1-3 烷基)、-NRa C(O)O(C1-4 烷基)、-P(O)(C1-2 烷基)2 、-S(O)2 (C1-3 烷基)、-O(CH2 )1-2 (C3-4 環烷基)、-O(CH2 )1-2 (嗎啉基)、環丙基、氰基環丙基、甲基氮雜環丁烷基、乙醯基氮雜環丁烷基、(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷基、三唑基、四氫哌喃基、嗎啉基、噻吩基、甲基哌啶基，及Rd ；或(iii)經一個環基取代之C1-3 烷基，該環基選自C3-6 環烷基、雜環基、苯基及雜芳基，該環基經0至3個取代基取代，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3 烷基、C1-2 氟烷基、C1-3 烷氧基、C1-2 氟烷氧基、-OCH2 CH=CH2 、-OCH2 C≡CH、-NRc Rc 、-NRa S(O)2 (C1-3 烷基)、-NRa C(O)(C1-3 烷基)、-NRa C(O)O(C1-4 烷基)，及C3-4 環烷基；或R4a 與R4b 連同其所連接的碳原子一起形成各經0至3個Rf 取代之C3-6 環烷基或3員至6員雜環基；各Rf 獨立地為F、Cl、Br、-OH、-CN、=O、C1-4 烷基、C1-2 氟烷基、C1-3 烷氧基、C1-2 氟烷氧基、-OCH2 CH=CH2 、-OCH2 C≡CH、-NRc Rc ，或環基，該環基選自C3-6 環烷基、3員至6員雜環基、苯基、單環雜芳基及雙環雜芳基，各環基經0至3個取代基取代，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4 烷基、C1-2 氟烷基、C1-3 烷氧基、C1-2 氟烷氧基及-NRc Rc ；R4c 為各經0至4個取代基取代之C1-4 烷基或C3-6 環烷基，該等取代基獨立地選自F、Cl、-OH、C1-2 烷氧基、C1-2 氟烷氧基及-CN；且各R5 獨立地為-CN、經0至4個Rg 取代之C1-5 烷基、經0至4個Rg 取代之C2-3 烯基、經0至4個Rg 取代之C2-3 炔基、經0至4個Rg 取代之C3-4 環烷基、經0至3個Rg 取代之苯基、經0至3個Rg 取代之噁二唑基、經0至3個Rg 取代之吡啶基、-(CH2 )1-2 (經0至4個Rg 取代之雜環基)、-(CH2 )1-2 NRc C(O)(C1-4 烷基)、-(CH2 )1-2 NRc C(O)O(C1-4 烷基)、-(CH2 )1-2 NRc S(O)2 (C1-4 烷基)、-C(O)(C1-4 烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4 烷基)、-C(O)O(C3-4 環烷基)、-C(O)NRa Ra ，或-C(O)NRa (C3-4 環烷基)。
在一個實施例中，提供式(I)化合物或其鹽，其中：R1 為H、F、Cl、Br、-CN、經0至4個取代之C1-3 烷基、經0至3個R1a 取代之環丙基、經0至3個R1a 取代之C1-3 烷氧基、-NRa Ra 、-S(O)n CH3 ，或-P(O)(CH3 )2 ；各R1a 獨立地為F、Cl或-CN；各Ra 獨立地為H或C1-3 烷基；各Re 獨立地為經0至4個R1a 取代之C3-4 環烷基或C1-2 烷基；R2 為H或經0至2個R2a 取代之C1-2 烷基；各R2a 獨立地為F、Cl、-CN、-OH、-O(C1-2 烷基)、環丙基、C3-4 烯基或C3-4 炔基；R3 為H、F、Cl、Br、-CN、C1-2 烷基、-CF3 、環丙基或-NO2 ；R4a 及R4b 獨立地為：(i)經0至4個取代基取代之C1-4 烷基，該等取代基獨立地選自F、Cl、-CN、-OH、-OCH3 、C1-3 氟烷氧基、C3-6 環烷基及-NRa Ra ；(ii)各自經0至4個取代基取代之C3-6 環烷基、雜環基、苯基或雜芳基，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-6 烷基、C1-3 氟烷基、-CH2 OH、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷氧基、-OCH2 CH=CH2 、-OCH2 C≡CH、-C(O)(C1-3 烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-3 烷基)、-NRc Rc 、-NRa S(O)2 (C1-3 烷基)、-NRa C(O)(C1-3 烷基)、-NRa C(O)O(C1-4 烷基)、-S(O)2 (C1-3 烷基)、環丙基、氰基環丙基、(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷基、四氫哌喃基、嗎啉基、甲基哌啶基，及Rd ；或(iii)經一個環基取代之C1-3 烷基，該環基選自C3-6 環烷基、雜環基、苯基及雜芳基，該環基經0至3個取代基取代，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3 烷基、C1-2 氟烷基、C1-3 烷氧基、C1-2 氟烷氧基、-OCH2 CH=CH2 、-OCH2 C≡CH、-NRc Rc 、-NRa S(O)2 (C1-3 烷基)、-NRa C(O)(C1-3 烷基)及-NRa C(O)O(C1-4 烷基)；或R4a 與R4b 連同其所連接的碳原子一起形成各經0至3個Rf 取代之C3-6 環烷基或3員至6員雜環基；各Rf 獨立地為F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4 烷基、C1-2 氟烷基、C1-3 烷氧基、C1-2 氟烷氧基、-OCH2 CH=CH2 、-OCH2 C≡CH、-NRc Rc 或環基，該環基選自C3-6 環烷基、3員至6員雜環基、苯基、單環雜芳基及雙環雜芳基，各環基經0至3個取代基取代，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4 烷基、C1-2 氟烷基、C1-3 烷氧基、C1-2 氟烷氧基及-NRc Rc ；R4c 為各經0至4個取代基取代之C1-4 烷基或C3-6 環烷基，該等取代基獨立地選自F、Cl、-OH、C1-2 烷氧基、C1-2 氟烷氧基及-CN；且各R5 獨立地為-CN、經0至4個Rg 取代之C1-5 烷基、經0至4個Rg 取代之C2-3 烯基、經0至4個Rg 取代之C2-3 炔基、經0至4個Rg 取代之C3-4 環烷基、經0至3個Rg 取代之苯基、經0至3個Rg 取代之噁二唑基、經0至3個Rg 取代之吡啶基、-C(O)(C1-4 烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4 烷基)、-C(O)O(C3-4 環烷基)、-C(O)NRa Ra 或-C(O)NRa (C3-4 環烷基)；m為1、2或3；且n為0、1或2。
在一個實施例中，提供式(I)化合物或其鹽，其中：R1 為H、F、Cl、Br、-CN、經0至4個取代之C1-3 烷基、經0至3個R1a 取代之環丙基、經0至3個R1a 取代之C1-3 烷氧基、-NRa Ra 、-S(O)n CH3 ，或-P(O)(CH3 )2 ；各R1a 獨立地為F、Cl或-CN；各Ra 獨立地為H或C1-3 烷基；各Re 獨立地為經0至4個R1a 取代之C3-4 環烷基或C1-2 烷基；R2 為H或經0至2個R2a 取代之C1-2 烷基；各R2a 獨立地為F、Cl、-CN、-OH、-O(C1-2 烷基)、環丙基、C3-4 烯基或C3-4 炔基；R3 為H、F、Cl、Br、-CN、C1-2 烷基、-CF3 、環丙基或-NO2 ；R4a 及R4b 獨立地為：(i)經0至4個取代基取代之C1-4 烷基，該等取代基獨立地選自F、Cl、-CN、-OH、-OCH3 、C1-3 氟烷氧基及-NRa Ra ；(ii)各經0至4個取代基取代之C3-6 環烷基、雜環基、苯基或雜芳基，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6 烷基、C1-3 氟烷基、-CH2 OH、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷氧基、-OCH2 CH=CH2 、-OCH2 C≡CH、-NRc Rc 、-NRa S(O)2 (C1-3 烷基)、-NRa C(O)(C1-3 烷基)、-NRa C(O)O(C1-4 烷基)及Rd ；或(iii)經一個環基取代之C1-3 烷基，該環基選自C3-6 環烷基、雜環基、苯基及雜芳基，該環基經0至3個取代基取代，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3 烷基、C1-2 氟烷基、C1-3 烷氧基、C1-2 氟烷氧基、-OCH2 CH=CH2 、-OCH2 C≡CH、-NRc Rc 、-NRa S(O)2 (C1-3 烷基)、-NRa C(O)(C1-3 烷基)及-NRa C(O)O(C1-4 烷基)；或R4a 與R4b 連同其所連接的碳原子一起形成各經0至3個Rf 取代之C3-6 環烷基或3員至6員雜環基；各Rf 獨立地為F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4 烷基、C1-2 氟烷基、C1-3 烷氧基、C1-2 氟烷氧基、-OCH2 CH=CH2 、-OCH2 C≡CH、-NRc Rc 或環基，該環基選自C3-6 環烷基、3員至6員雜環基、苯基、單環雜芳基及雙環雜芳基，各環基經0至3個取代基取代，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4 烷基、C1-2 氟烷基、C1-3 烷氧基、C1-2 氟烷氧基及-NRc Rc ；R4c 為各經0至4個取代基取代之C1-4 烷基或C3-6 環烷基，該等取代基獨立地選自F、Cl、-OH、C1-2 烷氧基、C1-2 氟烷氧基及-CN；且各R5 獨立地為-CN、經0至4個Rg 取代之C1-5 烷基、經0至4個Rg 取代之C2-3 烯基、經0至4個Rg 取代之C2-3 炔基、經0至4個Rg 取代之C3-4 環烷基、經0至3個Rg 取代之苯基、經0至3個Rg 取代之噁二唑基、經0至3個Rg 取代之吡啶基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4 烷基)、-C(O)O(C3-4 環烷基)、-C(O)NRa Ra 或-C(O)NRa (C3-4 環烷基)；各Rg 獨立地為F、Cl、-CN、-OH、C1-3 烷氧基或C1-3 氟烷氧基；m為1、2或3；且n為0、1或2。
在一個實施例中，提供式(I)化合物或其鹽，其中：R1 為H、Cl、Br、-CN或-OCH3 ；R2 為CH3 ；R3 為H、F、Cl、Br、-CN、-CH3 、環丙基或-NO2 ；R4 為-CH2 R4a 、-CH2 CH2 R4a 、-CH2 CHR4a R4d 或-CHR4a R4b ；R4a 為各經0至3個取代基取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噁二唑基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、三唑基、噻吩基、四氫哌喃基、二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基、二氫苯并[b][1,4]二氧呯基、二氫苯并呋喃基、苯并[d]異噁唑基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、吲唑基、吲哚基、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、二氧離子基四氫硫代哌喃基、喹啉基或萘啶基，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CHF2 、-CF3 、-CH2 OH、-CH2 OCH3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-OC(CH3 )3 、-OCH2 C(CH3 )2 OH、-OCH2 CH2 OCH3 、-OCHF2 、-OCF3 、-OCH2 CH2 N(CH3 )2 、-C(O)CH3 、-C(O)C(CH3 )3 、-C(O)OH、-C(O)OCH3 、-C(O)OC(CH3 )3 、-N(CH3 )2 、-P(O)(CH3 )2 、-S(O)2 CH3 、-OCH2 (環丙基)、-OCH2 CH2 (環丙基)、-OCH2 CH2 (嗎啉基)、環丙基、氰基環丙基、甲基氮雜環丁烷基、乙醯基氮雜環丁烷基、(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷基、三唑基、四氫哌喃基、嗎啉基、苯基、氟苯基、氰基苯基、噻吩基、氟苯基及甲基哌啶基；R4b 為：(i) -CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-C(CH3 )3 、-CH2 F、-CF3 、-CH2 OH、-C(CH3 )2 OH、-CH2 OCH3 、-CH2 OCHF2 、-CF2 CH2 OH、-CF2 CH2 OCH3 、-CH2 SCH3 、環丙基、-CH2 (環己基)或-CH2 (環丙基-噁二唑基)；或(ii)各經0至3個取代基取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噁二唑基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、三唑基、噻吩基、四氫哌喃基、二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基、二氫苯并[b][1,4]二氧呯基、二氫苯并呋喃基、苯并[d]異噁唑基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、吲唑基、吲哚基、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、二氧離子基四氫硫代哌喃基、喹啉基或萘啶基，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CHF2 、-CF3 、-CH2 OH、-CH2 OCH3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-OC(CH3 )3 、-OCH2 C(CH3 )2 OH、-OCH2 CH2 OCH3 、-OCHF2 、-OCF3 、-OCH2 CH2 N(CH3 )2 、-C(O)CH3 、-C(O)C(CH3 )3 、-C(O)OH、-C(O)OCH3 、-C(O)OC(CH3 )3 、-N(CH3 )2 、-P(O)(CH3 )2 、-S(O)2 CH3 、-OCH2 (環丙基)、-OCH2 CH2 (環丙基)、-OCH2 CH2 (嗎啉基)、環丙基、氰基環丙基、甲基氮雜環丁烷基、乙醯基氮雜環丁烷基、(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷基、三唑基、四氫哌喃基、嗎啉基、苯基、氟苯基、氰基苯基、噻吩基、氟苯基及甲基哌啶基；或R4a 與R4b 連同其所連接的碳原子一起形成經氟苯基取代之側氧基四氫呋喃基或環丙基；各R5 獨立地為-CN、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 F、-C(CH3 )2 F、-CF(CH3 )CH(CH3 )2 、-CH2 CN、-CH2 OH、-C(CH3 )2 OH、-C(CH3 )(OH)CH(CH3 )2 、-CH2 OCH3 、-CH2 OCH2 CH3 、-CH2 OCHF2 、-CH2 OCH2 CH2 OCH3 、-CH2 N(CH3 )2 、-CH2 NHC(O)CH3 、-CH2 NHC(O)OCH3 、-CH2 NHS(O)2 CH3 、-C(O)C(CH3 )2 、-CH2 (羥基氮雜環丁烷基)、-CH2 (嗎啉基)、-CH2 (甲基哌嗪基)、-C(O)OH、-C(O)OCH3 、-C(O)OC(CH3 )2 、-C(O)NH2 、-C(O)NH(環丙基)、-C(O)O(環丙基)、環丙基、苯基、甲基噁二唑基或甲基吡啶基；且m為1或2。
在一個實施例中，提供式(I)化合物或其鹽，其中：R1 為H、Br、-CN或-OCH3 ；R2 為-CH3 ；R3 為H、F、Cl、Br、-CN、-CH3 、環丙基或-NO2 ；R4 為-CH2 R4a 、-CH2 CH2 R4a 、-CH2 CHR4a R4d 或-CHR4a R4b ；R4a 為各經0至3個取代基取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噁二唑基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、三唑基、四氫哌喃基、二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基、二氫苯并[b][1,4]二氧呯基、二氫苯并呋喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、吲唑基、吲哚基、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、喹啉基或萘啶基，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CHF2 、-CF3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-OCHF2 、-OCF3 、-C(O)CH3 、-C(O)OH、-C(O)OCH3 、-C(O)OC(CH3 )3 、-N(CH3 )2 、-S(O)2 CH3 、環丙基、氰基環丙基、(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷基、四氫哌喃基、嗎啉基、苯基、氟苯基及甲基哌啶基；R4b 為：(i) -CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-C(CH3 )3 、-CH2 F、-CF3 、-CH2 OH、-CH2 OCH3 、-CH2 OCHF2 、-CH2 (環己基)，或環丙基；或(ii)各經0至3個取代基取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噁二唑基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、三唑基、四氫哌喃基、二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基、二氫苯并[b][1,4]二氧呯基、二氫苯并呋喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、吲唑基、吲哚基、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、喹啉基或萘啶基，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CHF2 、-CF3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-OCHF2 、-OCF3 、-C(O)CH3 、-C(O)OH、-C(O)OCH3 、-C(O)OC(CH3 )3 、-N(CH3 )2 、-S(O)2 CH3 、環丙基、氰基環丙基、(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷基、四氫哌喃基、嗎啉基、苯基、氟苯基及甲基哌啶基；R4d 為-OCH3 ；各R5 獨立地為-CN、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CHC(CH3 )2 、-CH2 F、-C(CH3 )2 F、-CF(CH3 )CH(CH3 )2 、-CH2 OH、-C(CH3 )2 OH、-C(CH3 )(OH)CH(CH3 )2 、-CH2 OCH3 、-C(O)C(CH3 )2 、-C(O)OH、-C(O)OCH3 、-C(O)OC(CH3 )2 、-C(O)NH2 、-C(O)NH(環丙基)、-C(O)O(環丙基)、環丙基、苯基、甲基噁二唑基或甲基吡啶基；且m為1或2。
在一個實施例中，提供式(I)化合物或其鹽，其中：R1 為H、Br、-CN或-OCH3 ；R2 為-CH3 ；R3 為H、F、Cl、Br、-CN、-CH3 、環丙基或-NO2 ；R4 為-CH2 R4a 或-CHR4a R4b ；R4a 為各經0至3個取代基取代之苯基或吡啶基，該等取代基獨立地選自F、Cl、-CN、-OH、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CHF2 、-CF3 、-CH2 OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 及-OCF3 ；R4b 為-CH3 、-C(CH3 )3 或經0至1個取代基取代之苯基，該等取代基選自F、Cl、-CH3 及-CH2 OH；各R5 獨立地為-CN、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CHC(CH3 )2 、-CH2 F、-C(CH3 )2 F、-CF(CH3 )CH(CH3 )2 、-CH2 OH、-C(CH3 )2 OH、-C(CH3 )(OH)CH(CH3 )2 、-CH2 OCH3 、-C(O)C(CH3 )2 、-C(O)OH、-C(O)OCH3 、-C(O)OC(CH3 )2 、-C(O)NH2 、-C(O)NH(環丙基)、-C(O)O(環丙基)、環丙基、苯基、甲基噁二唑基或甲基吡啶基；且m為1或2。此實施例包括如下化合物，其中各R5 獨立地為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CHC(CH3 )2 、-CH2 F、-C(CH3 )2 F、-CF(CH3 )CH(CH3 )2 、-CH2 OH、-C(CH3 )2 OH、-C(CH3 )(OH)CH(CH3 )2 、-CH2 OCH3 、-C(O)C(CH3 )2 、-C(O)OCH3 、-C(O)OC(CH3 )2 、-C(O)O(環丙基)、環丙基、苯基、甲基噁二唑基或甲基吡啶基。
在一個實施例中，提供式(I)化合物或其鹽，其中R4 為-CH2 R4a 、-CD2 R4a 或-CH2 CH2 R4a 。此實施例包括其中R4 為-CH2 R4a 或-CD2 R4a 之化合物。此實施例亦包括如下化合物，其中R4a 為各經0至3個取代基取代之苯基、吡啶基、四氫哌喃基、苯并噁嗪基、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯基、苯并噁嗪酮基、吲唑基、吲哚基或喹啉基，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CHF2 、-CF3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-OCHF2 、-OCF3 、-C(O)CH3 、-C(O)OC(CH3 )3 、-N(CH3 )2 、氰基環丙基及苯基。
在一個實施例中，提供式(I)化合物或其鹽，其中R4 為-CHR4a R4b 、-CDR4a R4b 或-CH2 CHR4a R4d 。此實施例包括其中R4 為-CHR4a R4b 或-CDR4a R4b 之化合物。此實施例亦包括如下化合物，其中R4a 為各經0至3個取代基取代之苯基、吡啶基、二氫苯并呋喃基、苯并二氧雜環戊烯基、異噁唑基、萘啶基、喹啉基或噻唑基，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3 、-CF3 、-OCH3 、-OCHF2 、-OCF3 、-C(O)OH、-C(O)OCH3 及環丙基；R4b 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-C(CH3 )3 、-CH2 F、-CF3 、-CH2 OH、-C(CH3 )2 OH、-CH2 OCH3 、-CH2 OCHF2 、-CF2 CH2 OH、-CF2 CH2 OCH3 、-CH2 SCH3 、環丙基、-CH2 (環己基)，或-CH2 (環丙基-噁二唑基)；且R4d 為-OCH3 。
在一個實施例中，提供式(I)化合物或其鹽，其中R4 為-CHR4a R4b 或-CHR4b CH2 R4a 。此實施例包括其中R4 為-CHR4a R4b 之化合物。此實施例亦包括如下化合物，其中R4a 及R4b 獨立地為各經0至3個取代基取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噁二唑基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、三唑基、噻吩基、四氫哌喃基、二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基、二氫苯并[b][1,4]二氧呯基、二氫苯并呋喃基、苯并[d]異噁唑基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、吲唑基、吲哚基、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、二氧離子基四氫硫代哌喃基、喹啉基或萘啶基，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CHF2 、-CF3 、-CH2 OH、-CH2 OCH3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-OC(CH3 )3 、-OCH2 C(CH3 )2 OH、-OCH2 CH2 OCH3 、-OCHF2 、-OCF3 、-OCH2 CH2 N(CH3 )2 、-C(O)CH3 、-C(O)C(CH3 )3 、-C(O)OH、-C(O)OCH3 、-C(O)OC(CH3 )3 、-N(CH3 )2 、-P(O)(CH3 )2 、-S(O)2 CH3 、-OCH2 (環丙基)、-OCH2 CH2 (環丙基)、-OCH2 CH2 (嗎啉基)、環丙基、氰基環丙基、甲基氮雜環丁烷基、乙醯基氮雜環丁烷基、(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷基、三唑基、四氫哌喃基、嗎啉基、苯基、氟苯基、氰基苯基、噻吩基、氟苯基及甲基哌啶基。
在一個實施例中，提供式(I)化合物或其鹽，其中R4 為-CH2 R4a 、-CD2 R4a 、-CHR4a R4b 或-CDR4a R4b 。此實施例包括其中R4 為-CH2 R4a 或-CHR4a R4b 之化合物。此實施例亦包括其中R4 為-CH2 R4a 、-CD2 R4a 、-CHR4a R4b 或-CDR4a R4b 的化合物。
在一個實施例中，提供式(I)化合物或其鹽，其中R4 為-CHR4a R4b ；R4a 為各經0至2個取代基取代之苯基或吡啶基，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-CN、-CH3 及-OCF3 ；且R4b 為各經0至3個取代基取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噁二唑基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、三唑基、噻吩基、四氫哌喃基、二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基、二氫苯并[b][1,4]二氧呯基、二氫苯并呋喃基、苯并[d]異噁唑基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、吲唑基、吲哚基、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、二氧離子基四氫硫代哌喃基、喹啉基或萘啶基，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CHF2 、-CF3 、-CH2 OH、-CH2 OCH3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-OC(CH3 )3 、-OCH2 C(CH3 )2 OH、-OCH2 CH2 OCH3 、-OCHF2 、-OCF3 、-OCH2 CH2 N(CH3 )2 、-C(O)CH3 、-C(O)C(CH3 )3 、-C(O)OH、-C(O)OCH3 、-C(O)OC(CH3 )3 、-N(CH3 )2 、-P(O)(CH3 )2 、-S(O)2 CH3 、-OCH2 (環丙基)、-OCH2 CH2 (環丙基)、-OCH2 CH2 (嗎啉基)、環丙基、氰基環丙基、甲基氮雜環丁烷基、乙醯基氮雜環丁烷基、(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷基、三唑基、四氫哌喃基、嗎啉基、苯基、氟苯基、氰基苯基、噻吩基、氟苯基及甲基哌啶基。
在一個實施例中，提供具有式(II)結構之式(I)化合物或其鹽：
Figure 02_image008
其中R5a 、R5b 、R5c 及R5d 中之一者、兩者或三者各自為R5 且R5a 、R5b 、R5c 及R5d 中之其餘部分各自為氫。此實施例包括如下化合物，其中各R5 獨立地為-CN、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CHC(CH3 )2 、-CH2 F、-C(CH3 )2 F、-CF(CH3 )CH(CH3 )2 、-CH2 OH、-C(CH3 )2 OH、-C(CH3 )(OH)CH(CH3 )2 、-CH2 OCH3 、-C(O)C(CH3 )2 、-C(O)OH、-C(O)OCH3 、-C(O)OC(CH3 )2 、-C(O)NH2 、-C(O)NH(環丙基)、-C(O)O(環丙基)、環丙基、苯基、甲基噁二唑基或甲基吡啶基。
在一個實施例中，提供具有式(II)結構之式(I)化合物或其鹽：
Figure 02_image010
其中： (i) R5a 為-CN、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 F、-CH2 OH、-C(O)OH、-C(O)OCH3 、-C(O)NH2 、環丙基、-C(O)NH(環丙基)或苯基，且R5b 、R5c 及R5d 各自為H； (ii) R5a 為環丙基，R5b 為H，R5c 為環丙基，且R5d 為H； (iii) R5b 為-CN、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 F、-C(CH3 )2 F、-CF(CH3 )CH(CH3 )2 、-CH2 OH、-C(CH3 )2 OH、-CH2 OCH3 、-C(O)OH、-C(O)OCH3 、-C(O)C(CH3 )2 、-C(O)OCH3 、-C(O)OC(CH3 )2 、-C(O)NH2 、-C(CH3 )(OH)CH(CH3 )2 、-C(O)NH(環丙基)、-C(O)O(環丙基)或甲基噁二唑基，且R5a 、R5c 及R5d 各自為H； (iv) R5b 為-CH3 或甲基-吡啶基，R5c 為-CH3 ，且R5a 及R5d 各自為H； (v) R5a 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 OH或-CH2 OCH3 ，R5c 為-CH3 ，且R5b 及R5d 各自為H；或 (vi) R5a 為-CH3 ，R5b 為-CH3 或-CH2 OCF2 ，且R5c 及R5d 各自為H； (vii) R5a 為-CH3 ，R5c 為-CH2 CH3 、-CH2 CN、-CH2 OH、-CH2 OCH3 、-CH2 OCH2 CH3 、-CH2 OCH2 CH2 OH3 、-CH2 N(CH3 )2 、-CH2 NHC(O)CH3 、-CH2 NHC(O)OCH3 、-CH2 NHS(O)2 CH3 、-CH2 (嗎啉基)、-CH2 (羥基氮雜環丁烷基)，或-CH2 (甲基哌嗪基)，且R5b 及R5d 各自為H；或 (viii) R5a 為-CH2 CH3 ，R5c 為-CH2 CH3 或-CH2 OCH3 ，且R5b 及R5d 各自為H； 且R1 、R2 、R3 及R4 在第一態樣、第二態樣或第三態樣中定義。此實施例中包括如下化合物，其中R1 為Cl、-CN或-OCH3 ；R2 為-CH3 ；且R3 為H、F、Cl或-CN。
在一個實施例中，提供具有式(II)結構之式(I)化合物或其鹽：
Figure 02_image012
其中： (i) R5a 為-CN、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 F、-CH2 OH、-C(O)OH、-C(O)OCH3 、-C(O)NH2 、環丙基、-C(O)NH(環丙基)或苯基，且R5b 、R5c 及R5d 各自為H； (ii) R5a 為環丙基，R5b 為H，R5c 為環丙基，且R5d 為H； (iii) R5b 為-CN、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 F、-C(CH3 )2 F、-CF(CH3 )CH(CH3 )2 、-CH2 OH、-C(CH3 )2 OH、-CH2 OCH3 、-C(O)CH3 、-C(O)OH、-C(O)OCH3 、-C(O)OC(CH3 )2 、-C(O)NH2 、-C(CH3 )(OH)CH(CH3 )2 、-C(O)NH(環丙基)、-C(O)O(環丙基)或甲基噁二唑基，且R5a 、R5c 及R5d 各自為H； (iv) R5b 為-CH3 ，R5c 為-CH3 ，且R5a 及R5d 各自為H； (v) R5a 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 ，R5c 為-CH3 ，且R5b 及R5d 各自為H； (v) R5a 為-CH3 ，R5c 為-CH2 OH，且R5b 及R5d 各自為H； (vii) R5a 為-CH3 或-CH2 CH3 ，R5c 為-CH2 CH3 或-CH2 OCH3 且R5b 及R5d 各自為H；或 (viii) R5a 為-CH3 ，R5b 為-CH3 ，且R5c 及R5d 各自為H； 且R1 、R2 、R3 及R4 在第一態樣、第二態樣或第三態樣中定義。
在一個實施例中，提供具有式(II)結構之式(I)化合物或其鹽，其中： (i) R5a 為-CN、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 F、-CH2 OH、-C(O)OH、-C(O)OCH3 、-C(O)NH2 、環丙基、-C(O)NH(環丙基)或苯基，且R5b 、R5c 及R5d 各自為H； (ii) R5a 為環丙基，R5b 為H，R5c 為環丙基，且R5d 為H； (iii) R5b 為-CN、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 F、-C(CH3 )2 F、-CF(CH3 )CH(CH3 )2 、-CH2 OH、-C(CH3 )2 OH、-CH2 OCH3 、-C(O)OH、-C(O)OCH3 、-C(O)OC(CH3 )2 、-C(O)NH2 、-C(CH3 )(OH)CH(CH3 )2 、-C(O)NH(環丙基)、-C(O)O(環丙基)或甲基噁二唑基，且R5a 、R5c 及R5d 各自為H； (iv) R5b 為-CH3 或甲基-吡啶基，R5c 為-CH3 ，且R5a 及R5d 各自為H； (v) R5a 為-CH3 或-CH(CH3 )2 ，R5c 為-CH3 ，且R5b 及R5d 各自為H；或 (vi) R5a 為-CH3 ，R5b 為-CH3 ，且R5c 及R5d 各自為H； 且R1 、R2 、R3 及R4 在第一態樣、第二態樣或第三態樣中定義。此實施例包括如下化合物，其中 (i) R5a 為-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 F、-CH2 OH、-C(O)OCH3 、環丙基或苯基，且R5b 、R5c 及R5d 各自為H； (ii) R5a 為環丙基，R5b 為H，R5c 為環丙基，且R5d 為H； (iii) R5b 為-CN、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 F、-C(CH3 )2 F、-CF(CH3 )CH(CH3 )2 、-CH2 OH、-C(CH3 )2 OH、-CH2 OCH3 、-C(O)OCH3 、-C(O)OC(CH3 )2 、-C(CH3 )(OH)CH(CH3 )2 、-C(O)O(環丙基)，或甲基噁二唑基，且R5a 、R5c 及R5d 各自為H； (iv) R5b 為-CH3 或甲基-吡啶基，R5c 為-CH3 ，且R5a 及R5d 各自為H； (v) R5a 為-CH3 或-CH(CH3 )2 ，R5c 為-CH3 ，且R5b 及R5d 各自為H；或 (vi) R5a 為-CH3 ，R5b 為-CH3 ，且R5c 及R5d 各自為H。
在一個實施例中，提供具有式(II)結構之式(I)化合物或其鹽，其中R5a 為-CH3 ，R5c 為-CH3 且R5b 及R5d 各自為H；且R1 、R2 、R3 及R4 在第一態樣、第二態樣或第三態樣中定義。
在一個實施例中，提供具有式(II)結構之式(I)化合物或其鹽，其中R5a 為-CH2 CH3 ，R5c 為-CH2 CH3 ，且R5b 及R5d 各自為H；且R1 、R2 、R3 及R4 在第一態樣、第二態樣或第三態樣中定義。
在一個實施例中，提供具有式(II)結構之式(I)化合物或其鹽，其中R5b 為-CH3 ，R5c 為-CH2 CH3 ，且R5b 及R5d 各自為H；且R1 、R2 、R3 及R4 在第一態樣、第二態樣或第三態樣中定義。
在一個實施例中，提供具有式(II)結構之式(I)化合物或其鹽，其中R5b 為-CH2 CH3 ，R5c 為-CH3 且R5b 及R5d 各自為H；且R1 、R2 、R3 及R4 在第一態樣、第二態樣或第三態樣中定義。
在一個實施例中，提供具有式(II)結構之式(I)化合物或其鹽，其中R5a 為-CH3 ，且R5b 、R5c 及R5d 各自為H；且R1 、R2 、R3 及R4 在第一態樣、第二態樣或第三態樣中定義。
在一個實施例中，提供式(I)化合物或其鹽，其中：R1 為H、F、Cl、Br、-CN、經0至4個R1a 取代之C1-3 烷基、經0至3個R1a 取代之環丙基、經0至3個R1a 取代之C1-3 烷氧基、-NRa Ra 、-S(O)n CH3 ，或-P(O)(CH3 )2 ；且R1a 、Ra 、R2 、R3 、R4 、R5 、m及n在第一態樣、第二態樣或第三態樣中定義。此實施例包括如下化合物，其中R1 為H、F、Cl、Br、-CN、經0至4個R1a 取代之C1-3 烷基、經0至3個R1a 取代之環丙基、經0至3個R1a 取代之C1-3 烷氧基，或-NRa Ra 。此實施例亦包括如下化合物，其中R1 為H、F、Cl、Br、-CN、-CH3 、環丙基或-NRa Ra ；且各R1a 獨立地為H或-CH3 。另外，此實施例包括其中R1 為H、Br、-CN或-OCH3 的化合物。
在一個實施例中，提供式(I)化合物或其鹽，其中：R2 為H、經0至3個R2a 取代之C1-3 烷基，或經0至3個R2a 取代之C3-4 環烷基；且R1 、R2a 、R3 、R4 、R5 及m在第一態樣、第二態樣或第三態樣中定義。此實施例包括如下化合物，其中R2 為H、經0至2個R2a 取代之C1-2 烷基，或經0至2個R2a 取代之環丙基。此實施例亦包括如下化合物，其中R2 為H或經0至2個R2a 取代之C1-2 烷基。另外，此實施例包括其中R2 為-CH3 之化合物。
在一個實施例中，提供式(I)化合物或其鹽，其中：R3 為H、F、Cl、Br、-CN、C1-3 烷基、C1-2 氟烷基、C3-4 環烷基或-NO2 ；且R1 、R2 、R4 、R5 及m在第一態樣、第二態樣或第三態樣中定義。此實施例包括其中R3 為H、F、Cl、Br、-CN、C1-2 烷基、-CF3 、環丙基或-NO2 的化合物。此實施例亦包括如下化合物，其中R3 為H、F、Cl、Br、-CN、-CH3 、環丙基或-NO2 。另外，此實施例包括其中R3 為H、F、Cl或-CN的化合物。
在一個實施例中，提供式(I)化合物或其鹽，其中：R4 為-CH2 R4a 、-CHR4a R4b 或-CR4a R4b R4c ；R4a 及R4b 獨立地為：(i)經0至4個取代基取代之C1-4 烷基，該等取代基獨立地選自F、Cl、-CN、-OH、-OCH3 、C1-3 氟烷氧基及-NRa Ra ；(ii)各經0至4個取代基取代之C3-6 環烷基、雜環基、苯基或雜芳基，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6 烷基、C1-3 氟烷基、-CH2 OH、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷氧基、-OCH2 CH=CH2 、-OCH2 C≡CH、-NRc Rc 、-NRa S(O)2 (C1-3 烷基)、-NRa C(O)(C1-3 烷基)、-NRa C(O)O(C1-4 烷基)，及Rd ；或(iii)經一個環基取代之C1-3 烷基，該環基選自C3-6 環烷基、雜環基、苯基及雜芳基，該環基經0至3個取代基取代，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3 烷基、C1-2 氟烷基、C1-3 烷氧基、C1-2 氟烷氧基、-OCH2 CH=CH2 、-OCH2 C≡CH、-NRc Rc 、-NRa S(O)2 (C1-3 烷基)、-NRa C(O)(C1-3 烷基)，及-NRa C(O)O(C1-4 烷基)；或R4a 及R4b 連同其所連接的碳原子一起形成各經0至3個Rf 取代之C3-6 環烷基或3員至6員雜環基；且R1 、R2 、R3 、R5 、Ra 、Rc 、Rd 、Rf 及m在第一態樣、第二態樣或第三態樣中定義。此實施例包括如下化合物，其中R4a 為各經0至3個取代基取代之苯基或雜芳基，該等取代基獨立地選自F、Cl、-CN、-OH、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CHF2 、-CF3 、-CH2 OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 及-OCF3 ；且R4b 為C1-3 烷基，或經0至1個取代基取代之苯基，該取代基選自F、Cl、-CH3 及-CH2 OH。
在一個實施例中，提供式(I)化合物或其鹽，其中：R4a 及R4b 獨立地為：(i)經0至4個取代基取代之C1-6 烷基，該等取代基獨立地選自F、Cl、-CN、-OH、-OCH3 、C1-3 氟烷氧基及-NRa Ra ；(ii)各經0至4個取代基取代之C3-6 環烷基、5員至14員雜環基、5員至10員芳基或5員至10員雜芳基，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6 烷基、C1-3 氟烷基、-CH2 OH、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷氧基、-OCH2 CH=CH2 、-OCH2 C≡CH、-NRc Rc 、-NRa S(O)2 (C1-3 烷基)、-NRa C(O)(C1-3 烷基)、-NRa C(O)O(C1-4 烷基)，及Rd ；或(iii)經一個環基取代之C1-4 烷基，該環基選自C3-6 環烷基、5員至14員雜環基、5員至10員芳基或5員至10員雜芳基，該環基經0至3個取代基取代，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6 烷基、C1-3 氟烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷氧基、-OCH2 CH=CH2 、-OCH2 C≡CH、-NRc Rc 、-NRa S(O)2 (C1-3 烷基)、-NRa C(O)(C1-3 烷基)，及-NRa C(O)O(C1-4 烷基)；或R4a 及R4b 連同其所連接的碳原子一起各經0至3個Rf 取代之形成C3-6 環烷基或3員至6員雜環基；且R1 、R2 、R3 、R5 、Ra 、Rc 、Rd 、Rf 及m在第一態樣、第二態樣或第三態樣中定義。此實施例包括如下化合物，其中R4a 及R4b 獨立地為：(i)經0至4個取代基取代之C1-6 烷基，該等取代基獨立地選自F、Cl、-CN、-OH、-OCH3 、C1-3 氟烷氧基及-NRa Ra ；(ii)各經0至4個取代基取代之C3-6 環烷基、5員至6員雜環基、苯基、萘基、5員至6員雜芳基，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6 烷基、C1-3 氟烷基、-CH2 OH、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷氧基、-OCH2 CH=CH2 、-OCH2 C≡CH、-NRc Rc 、-NRa S(O)2 (C1-3 烷基)、-NRa C(O)(C1-3 烷基)、-NRa C(O)O(C1-4 烷基)，及Rd ；或(iii)經一個環基取代之C1-4 烷基，該環基選自C3-6 環烷基、5員至6員雜環基、5員至10員芳基或5員至6員雜芳基，該環基經0至3個取代基取代，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6 烷基、C1-3 氟烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷氧基、-OCH2 CH=CH2 、-OCH2 C≡CH、-NRc Rc 、-NRa S(O)2 (C1-3 烷基)、-NRa C(O)(C1-3 烷基)及-NRa C(O)O(C1-4 烷基)；或R4a 與R4b 連同其所連接的碳原子一起形成各經0至3個Rf 取代之C3-6 環烷基或3員至6員雜環基。
在一個實施例中，提供式(I)化合物或其鹽，其中：R4 為-CH2 R4a 或-CHR4a R4b ；且R1 、R2 、R3 、R4a 、R4b 、R5 及m在第一態樣、第二態樣或第三態樣中定義。此實施例包括如下化合物，其中R4a 及R4b 獨立地為：(i)經0至4個取代基取代之C1-4 烷基，該等取代基獨立地選自F、Cl、-CN、-OH、-OCH3 、C1-3 氟烷氧基及-NRa Ra ；(ii)各經0至4個取代基取代之C3-6 環烷基、雜環基、苯基或雜芳基，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6 烷基、C1-3 氟烷基、-CH2 OH、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷氧基、-OCH2 CH=CH2 、-OCH2 C≡CH、-NRc Rc 、-NRa S(O)2 (C1-3 烷基)、-NRa C(O)(C1-3 烷基)、-NRa C(O)O(C1-4 烷基)，及Rd ；或(iii)經一個環基取代之C1-3 烷基，該環基選自C3-6 環烷基、雜環基、苯基及雜芳基，該環基經0至3個取代基取代，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3 烷基、C1-2 氟烷基、C1-3 烷氧基、C1-2 氟烷氧基、-OCH2 CH=CH2 、-OCH2 C≡CH、-NRc Rc 、-NRa S(O)2 (C1-3 烷基)、-NRa C(O)(C1-3 烷基)及-NRa C(O)O(C1-4 烷基)；且Ra 、Rc 及Rd 在第一態樣、第二態樣或第三態樣中定義。此實施例包括如下化合物，其中R4a 及R4b 獨立地為：(i)經0至4個取代基取代之C1-6 烷基，該等取代基獨立地選自F、Cl、-CN、-OH、-OCH3 、C1-3 氟烷氧基及-NRa Ra ；(ii)各經0至4個取代基取代之C3-6 環烷基、5員至6員雜環基、苯基、萘基、5員至6員雜芳基，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6 烷基、C1-3 氟烷基、-CH2 OH、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷氧基、-OCH2 CH=CH2 、-OCH2 C≡CH、-NRc Rc 及Rd ；或(iii)經一個環基取代之C1-4 烷基，該環基選自C3-6 環烷基、5員至6員雜環基、5員至10員芳基或5員至6員雜芳基，該環基經0至3個取代基取代，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6 烷基、C1-3 氟烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷氧基、-OCH2 CH=CH2 、-OCH2 C≡CH及-NRc Rc ；且Ra 、Rc 及Rd 在第一態樣、第二態樣或第三態樣中定義。此實施例亦包括如下化合物，其中R4a 為各經0至3個取代基取代之苯基或吡啶基，該等取代基獨立地選自F、Cl、-CN、-OH、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CHF2 、-CF3 、-CH2 OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 及-OCF3 ；且R4b 為-CH3 、-C(CH3 )3 ，或經0至1個選自F、Cl、-CH3 及-CH2 OH之取代基取代的苯基。
在一個實施例中，提供式(I)化合物或其鹽，其中：R4 為-CH2 R4a ；且R1 、R2 、R3 、R4a 、R5 及m在第一態樣、第二態樣或第三態樣中定義。此實施例包括如下化合物，其中R4a 為：(i)經0至4個取代基取代之C1-4 烷基，該等取代基獨立地選自F、Cl、-CN、-OH、-OCH3 、C1-3 氟烷氧基及-NRa Ra ；(ii)各經0至4個取代基取代之C3-6 環烷基、雜環基、苯基或雜芳基，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6 烷基、C1-3 氟烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷氧基、-OCH2 CH=CH2 、-OCH2 C≡CH、-NRc Rc 及Rd ；或(iii)經一個環基取代之C1-3 烷基，該環基選自C3-6 環烷基、雜環基、苯基及雜芳基，該環基經0至3個取代基取代，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3 烷基、C1-2 氟烷基、C1-3 烷氧基、C1-2 氟烷氧基、-OCH2 CH=CH2 、-OCH2 C≡CH及-NRc Rc ；且Ra 、Rc 及Rd 在第一態樣、第二態樣或第三態樣中定義。此實施例亦包括如下化合物，其中R4a 為各經0至3個取代基取代之苯基或吡啶基，該等取代基獨立地選自F、Cl、-CN、-OH、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CHF2 、-CF3 、-CH2 OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 及-OCF3 。
在一個實施例中，提供式(I)化合物或其鹽，其中：R4 為-CH2 R4a 、-CD2 R4a 或-CH2 CH2 R4a ；且R1 、R2 、R3 、R4a 、R5 及m在第一態樣、第二態樣或第三態樣中定義。此實施例包括其中R4 為-CH2 R4a 或-CD2 R4a 之化合物。此實施例亦包括如下化合物，其中R4a 為各經0至3個取代基取代之苯基、吡啶基、四氫哌喃基、苯并噁嗪基、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯基、苯并噁嗪酮基、吲唑基、吲哚基或喹啉基，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CHF2 、-CF3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-OCHF2 、-OCF3 、-C(O)CH3 、-C(O)OC(CH3 )3 、-N(CH3 )2 、氰基環丙基及苯基。
在一個實施例中，提供式(I)化合物或其鹽，其中：R4 為-CHR4a R4b ；且R1 、R2 、R3 、R4a 、R4b 、R5 及m在第一態樣、第二態樣或第三態樣中定義。此實施例包括如下化合物，其中R4a 及R4b 獨立地為(i)經0至4個取代基取代之C1-4 烷基，該等取代基獨立地選自F、Cl、-CN、-OH、-OCH3 、C1-3 氟烷氧基及-NRa Ra ；(ii)各經0至4個取代基取代之C3-6 環烷基、雜環基、苯基或雜芳基，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6 烷基、C1-3 氟烷基、-CH2 OH、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷氧基、-OCH2 CH=CH2 、-OCH2 C≡CH、-NRc Rc 及Rd ；或(iii)經一個環基取代之C1-3 烷基，該環基選自C3-6 環烷基、雜環基、苯基及雜芳基，該環基經0至3個取代基取代，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3 烷基、C1-2 氟烷基、C1-3 烷氧基、C1-2 氟烷氧基、-OCH2 CH=CH2 、-OCH2 C≡CH及-NRc Rc ；且Ra 、Rc 及Rd 在第一態樣、第二態樣或第三態樣中定義。此實施例中亦包括如下的化合物，其中R4a 為各經0至3個取代基取代之苯基或吡啶基，該等取代基獨立地選自F、Cl、-CN、-OH、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CHF2 、-CF3 、-CH2 OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 及-OCF3 ；且R4b 為C1-3 烷基，或經0至1個選自F、Cl、-CH3 及-CH2 OH之取代基取代的苯基。另外，此實施例包括如下化合物，其中R4a 為各經0至3個取代基取代之苯基或吡啶基，該等取代基獨立地選自F、Cl、-CN、-OH、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CHF2 、-CF3 、-CH2 OH、OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 及-OCF3 ；且R4b 為-CH3 或-C(CH3 )3 。
在一個實施例中，提供式(I)化合物或其鹽，其中：R4 為-CHR4a R4b ；R4a 為：(i)經0至4個取代基取代之C1-4 烷基，該等取代基獨立地選自F、Cl、-CN、-OH、-OCH3 、C1-3 氟烷氧基及-NRa Ra ；(ii)各經0至4個取代基取代之C3-6 環烷基、雜環基、苯基或雜芳基，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6 烷基、C1-3 氟烷基、-CH2 OH、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷氧基、-OCH2 CH=CH2 、-OCH2 C≡CH、-NRc Rc 及Rd ；或(iii)經一個環基取代之C1-3 烷基，該環基選自C3-6 環烷基、雜環基、苯基及雜芳基，該環基經0至3個取代基取代，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3 烷基、C1-2 氟烷基、C1-3 烷氧基、C1-2 氟烷氧基、-OCH2 CH=CH2 、-OCH2 C≡CH及-NRc Rc ；R4b 為經0至4個取代基取代之C1-4 烷基，該等取代基獨立地選自F、Cl、-CN、-OH、-OCH3 、C1-3 氟烷氧基及-NRa Ra ；且R1 、R2 、R3 、R5 、Ra 、Rc 、Rd 及m在第一態樣、第二態樣或第三態樣中定義。此實施例包括如下化合物，其中R4a 為(i)各經0至3個取代基取代之C3-6 環烷基、5員至14員雜環基、5員至10員芳基或5員至10員雜芳基，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6 烷基、C1-3 氟烷基、-CH2 OH、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷氧基、-OCH2 CH=CH2 、-OCH2 C≡CH、-NRc Rc 及Rd ；或(ii)經一個環基取代之C1-4 烷基，該環基選自C3-6 環烷基、5員至14員雜環基、5員至10員芳基或5員至10員雜芳基，該環基經0至4個取代基取代，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6 烷基、C1-3 氟烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷氧基、-OCH2 CH=CH2 、-OCH2 C≡CH、-NRc Rc 、-NRa S(O)2 (C1-3 烷基)、-NRa C(O)(C1-3 烷基)及-NRa C(O)O(C1-4 烷基)。此實施例中亦包括如下化合物，其中R4a 為各經0至3個取代基取代之C3-6 環烷基、5員至14員雜環基、5員至10員芳基或5員至10員雜芳基，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6 烷基、C1-3 氟烷基、-CH2 OH、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷氧基、-OCH2 CH=CH2 、-OCH2 C≡CH、-NRc Rc 、-NRa S(O)2 (C1-3 烷基)、-NRa C(O)(C1-3 烷基)、-NRa C(O)O(C1-4 烷基)，及Rd 。另外，此實施例包括如下化合物，其中R4a 為各經0至3個取代基取代之苯基或吡啶基，該等取代基獨立地選自F、Cl、-CN、-OH、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CHF2 、-CF3 、-CH2 OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 及-OCF3 。
在一個實施例中，提供式(I)化合物或其鹽，其中：R4 為-CHR4a R4b 、-CDR4a R4b 或-CH2 CHR4a R4d ；R4a 為各經0至3個取代基取代之苯基、吡啶基、二氫苯并呋喃基、苯并二氧雜環戊烯基、異噁唑基、萘啶基、喹啉基或噻唑基，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3 、-CF3 、-OCH3 、-OCHF2 、-OCF3 、-C(O)OH、-C(O)OCH3 及環丙基；R4b 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-C(CH3 )3 、-CH2 F、-CF3 、-CH2 OH、-CH2 OCH3 、-CH2 OCHF2 、-CH2 (環己基)或環丙基；R4d 為-OCH3 ；且R1 、R2 、R3 、R5 及m在第一態樣、第二態樣或第三態樣中定義。
在一個實施例中，提供式(I)化合物或其鹽，其中：R4 為-CHR4a R4b 或-CDR4a R4b ；R4a 為各經0至3個取代基取代之苯基、吡啶基、二氫苯并呋喃基、苯并二氧雜環戊烯基、異噁唑基、萘啶基、喹啉基或噻唑基，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3 、-CF3 、-OCH3 、-OCHF2 、-OCF3 、-C(O)OH、-C(O)OCH3 及環丙基；R4b 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-C(CH3 )3 、-CH2 F、-CF3 、-CH2 OH、-CH2 OCH3 、-CH2 OCHF2 、-CH2 (環己基)，或環丙基；且R1 、R2 、R3 、R5 及m在第一態樣、第二態樣或第三態樣中定義。
在一個實施例中，提供式(I)化合物或其鹽，其中：R4 為-CH2 R4a 、-CD2 R4a 或-CH2 CH2 R4a 、-CHR4a R4b 、-CDR4a R4b 或-CH2 CHR4a R4d ；R4a 為各經0至3個取代基取代之苯基、吡啶基、四氫哌喃基、苯并噁嗪基、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯基、二氫苯并呋喃基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并噁嗪酮基、吲唑基、吲哚基、異噁唑基、噻唑基、喹啉基或萘啶基，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CHF2 、-CF3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-OCHF2 、-OCF3 、-C(O)CH3 、-C(O)OH、-C(O)OCH3 、-C(O)OC(CH3 )3 、-N(CH3 )2 、環丙基、氰基環丙基及苯基；R4b 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-C(CH3 )3 、-CH2 F、-CF3 、-CH2 OH、-CH2 OCH3 、-CH2 OCHF2 、-CH2 (環己基)，或環丙基；R4d 為-OCH3 ；且R1 、R2 、R3 、R5 及m在第一態樣、第二態樣或第三態樣中定義。此實施例包括其中R4 為-CH2 R4a 、-CD2 R4a 或-CH2 CH2 R4a 、-CHR4a R4b 或-CDR4a R4b 的化合物。此實施例亦包括其中R4 為-CH2 R4a 、-CH2 CH2 R4a 或-CHR4a R4b 的化合物。
在一個實施例中，提供式(I)化合物或其鹽，其中：R4 為-CHR4a R4b ；R4a 及R4b 獨立地為各經0至3個取代基取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噁二唑基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、三唑基、二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基、二氫苯并[b][1,4]二氧呯基、二氫苯并呋喃基、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯基，或吡唑并[1,5-a]吡啶基，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-CN、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CHF2 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-OCF3 、-CF3 、-S(O)2 CH3 、環丙基、(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷基、四氫哌喃基、嗎啉基、氟苯基及甲基哌啶基；且R1 、R2 、R3 、R5 及m在第一態樣、第二態樣或第三態樣中定義。
在一個實施例中，提供式(I)化合物或其鹽，其中：R4 為-CHR4a R4b ；R4a 為各經0至2個取代基取代之苯基或吡啶基，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-CN、-CH3 及-OCF3 ；R4b 為各經0至3個取代基取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四氫哌喃基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、苯并二氧雜環戊烯基、二氫苯并呋喃基、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯基或二氫苯并[b][1,4]二氧呯基，該等取代基獨立地選自F、Cl、-CN、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CHF2 、-CF3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-OCF3 、-S(O)2 CH3 、環丙基、(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷基、四氫哌喃基、嗎啉基及甲基哌啶基；且R1 、R2 、R3 、R5 及m在第一態樣、第二態樣或第三態樣中定義。
在一個實施例中，提供式(I)化合物或其鹽，其中：R4 為-CHR4a R4b ；R4a 及R4b 連同其所連接的碳原子一起形成各經0至3個Rf 取代之C3-6 環烷基或3員至6員雜環基；且R1 、R2 、R3 、R5 、Rf 及m在第一態樣、第二態樣或第三態樣中定義。此實施例包括如下化合物，其中R4a 及R4b 連同其所連接的碳原子一起形成經0至3個Rf 取代之C3-6 環烷基。此實施例亦包括如下化合物，其中R4a 及R4b 連同其所連接的碳原子一起形成經0至3個Rf 取代之3員至6員雜環基。
在一個實施例中，提供式(I)化合物或其鹽，其中R4 為： (i)
Figure 02_image014
Figure 02_image016
Figure 02_image018
； (ii)
Figure 02_image020
Figure 02_image022
Figure 02_image024
Figure 02_image026
；或 (iii)
Figure 02_image028
Figure 02_image030
Figure 02_image032
；且R1 、R2 、R3 、R5 及m在第一態樣、第二態樣或第三態樣中定義。此實施例包括如下化合物，其中R1 為H、Br、-CN或-OCH3 ；R2 為-CH3 ；且R3 為H、F、Cl或-CN。
在一個實施例中，提供式(I)化合物或其鹽，其中R4 為：
Figure 02_image034
Figure 02_image036
；且R1 、R2 、R3 、R5 及m在第一態樣、第二態樣或第三態樣中定義。此實施例包括如下化合物，其中R1 為H、Br、-CN或-OCH3 ；R2 為-CH3 ；且R3 為H、F、Cl或-CN。此實施例亦包括如下化合物，其中R1 為-CN；R2 為-CH3 ；且R3 為H、F或-CN。
在一個實施例中，提供式(I)化合物或其鹽，其中該化合物具有式(III)結構：
Figure 02_image038
其中R1 為-CN；R2 為-CH3 ；R3 為H、F或-CN；R5a 及R5c 獨立地為H、-CH3 或-CH2 CH3 ，其中R5a 及R5c 中的至少一者為-CH3 或-CH2 CH3 ；且R4 為：(i)
Figure 02_image040
Figure 02_image042
Figure 02_image044
； (ii)
Figure 02_image046
Figure 02_image048
Figure 02_image050
Figure 02_image052
；或 (iii)
Figure 02_image054
Figure 02_image056
Figure 02_image058
。
此實施例包括其中R4 為以下之化合物：
Figure 02_image060
。
在一個實施例中，提供其中該化合物為以下之式(I)化合物或其鹽：
Figure 02_image062
。
在一個實施例中，提供式(I)化合物或其鹽，其中該化合物具有式(III)結構：
Figure 02_image064
且R1 、R2 、R3 及R4 在第一態樣、第二態樣或第三態樣中定義。此實施例包括如下化合物：其中R1 為H、F、Cl、Br、-CN、經0至4個R1a 取代之C1-3 烷基、經0至3個R1a 取代之環丙基、經0至3個R1a 取代之C1-3 烷氧基、-NRa Ra 、-S(O)n CH3 或-P(O)(CH3 )2 ；各R1a 獨立地為F、Cl或-CN；各Ra 獨立地為H或C1-3 烷基；R2 為H或經0至2個R2a 取代之C1-2 烷基；各R2a 獨立地為F、Cl、-CN、-OH、-O(C1-2 烷基)、環丙基、C3-4 烯基或C3-4 炔基；R3 為H、F、Cl、Br、-CN、C1-2 烷基、-CF3 、環丙基或-NO2 ；R4 為-CH2 R4a 、-CHR4a R4b 或-CR4a R4b R4c ；R4a 及R4b 獨立地為：(i)經0至4個取代基取代之C1-4 烷基，該等取代基獨立地選自F、Cl、-CN、-OH、-OCH3 、C1-3 氟烷氧基及-NRa Ra ；(ii)各經0至4個取代基取代之C3-6 環烷基、雜環基、苯基或雜芳基，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6 烷基、C1-3 氟烷基、-CH2 OH、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷氧基、-OCH2 CH=CH2 、-OCH2 C≡CH、-NRc Rc 、-NRa S(O)2 (C1-3 烷基)、-NRa C(O)(C1-3 烷基)、-NRa C(O)O(C1-4 烷基)，及Rd ；或(iii)經一個環基取代之C1-3 烷基，該環基選自C3-6 環烷基、雜環基、苯基及雜芳基，該環基經0至3個取代基取代，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3 烷基、C1-2 氟烷基、C1-3 烷氧基、C1-2 氟烷氧基、-OCH2 CH=CH2 、-OCH2 C≡CH、-NRc Rc 、-NRa S(O)2 (C1-3 烷基)、-NRa C(O)(C1-3 烷基)及-NRa C(O)O(C1-4 烷基)；或R4a 與R4b 連同其所連接的碳原子一起形成各經0至3個Rf 取代之C3-6 環烷基或3員至6員雜環基；各Rf 獨立地為F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4 烷基、C1-32 氟烷基、C1-3 烷氧基、C1-2 氟烷氧基、-OCH2 CH=CH2 、-OCH2 C≡CH、-NRc Rc 或環基，該環基選自C3-6 環烷基、3員至6員雜環基、苯基、單環雜芳基及雙環雜芳基，各環基經0至3個取代基取代，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4 烷基、C1-2 氟烷基、C1-3 烷氧基、C1-2 氟烷氧基及-NRc Rc ；R4c 為各經0至4個取代基取代之C1-4 烷基或C3-6 環烷基，該等取代基獨立地選自F、Cl、-OH、C1-2 烷氧基、C1-2 氟烷氧基及-CN；各Rc 獨立地為H或C1-2 烷基；Rd 為經0至1個選自F、Cl、-CH3 及-OCH3 之取代基取代的苯基；且n為0、1或2。
在一個實施例中，提供式(I)化合物或其鹽，其中R4 為-C(CH3 )R4a ；且R1 、R2 、R3 、R4a 、R5 及m在第一態樣、第二態樣或第三態樣中定義。此實施例包括如下化合物，其中R4a 為各經0至3個取代基取代之苯基或吡啶基，該等取代基獨立地選自F、Cl、-CN、-CH3 、-CF3 、-OCH3 、-OCHF2 及-OCF3 。此實施例亦包括如下化合物，其中R4a 為各經0至3個取代基取代之苯基或吡啶基，該等取代基獨立地選自F、Cl、-CN、-CH3 、-CF3 、-OCH3 、-OCHF2 及-OCF3 ；R1 為-CN；R2 為-CH3 ；且R3 為氫或-CN。另外，此實施例包括如下化合物，其中R4a 為各經0至3個取代基取代之苯基或吡啶基，該等取代基獨立地選自F、Cl、-CN、-CH3 、-CF3 、-OCH3 、-OCHF2 及-OCF3 。此實施例亦包括如下化合物，其中R4a 為經1至2個取代基取代之苯基，該等取代基獨立地選自F、Cl、-CN、-CH3 、-CF3 、-OCH3 、-OCHF2 及-OCF3 ；R1 為-CN；R2 為-CH3 ；R3 為氫或-CN；m為1或2；且各R5 獨立地為-CN、-CH3 或-CH2 CH3 。
在一個實施例中，提供式(I)化合物或其鹽，其中R4 為-C(CH3 )R4a ；R4a 為經1至2個取代基取代之苯基，該等取代基獨立地選自F、Cl、-CN、-CH3 、-CF3 、-OCH3 、-OCHF2 及-OCF3 ；且R1 、R2 、R3 、R5 及m在第一態樣、第二態樣或第三態樣中定義。此實施例包括如下化合物，其中R4a 為經1至2個取代基取代之苯基，該等取代基獨立地選自F、-CF3 、-OCHF2 及-OCF3 。此實施例亦包括如下化合物，其中R4a 為經-CF3 、-OCHF2 及-OCF3 取代之苯基；R1 為-CN；R2 為-CH3 ；且R3 為氫或-CN。另外，此實施例包括如下化合物，其中R4a 為經-CF3 、-OCHF2 及-OCF3 取代之苯基；R1 為-CN；R2 為-CH3 ；R3 為氫或-CN；m為1或2；且各R5 獨立地為-CN、-CH3 或-CH2 CH3 。
在一個實施例中，提供式(I)化合物或其鹽，其中該化合物具有式(IV)結構：
Figure 02_image066
其中Rx 為-CF3 、-OCHF2 或-OCF3 ；且R1 、R2 、R3 、R5 及m在第一態樣、第二態樣或第三態樣中定義。此實施例包括如下化合物，其中R1 為-CN；R2 為-CH3 ；R3 為氫或-CN；m為1或2；且各R5 獨立地為-CH3 或-CH2 CH3 。
在一個實施例中，提供式(I)化合物或其鹽，其中該化合物具有式(IVa)結構：
Figure 02_image068
其中Rx 為-CF3 、-OCHF2 或-OCF3 ；且R1 、R2 、R3 、R5a 及R5c 在第一態樣、第二態樣或第三態樣中定義。此實施例包括如下化合物，其中R1 為-CN；R2 為-CH3 ；R3 為氫或-CN；且R5a 及R5c 獨立地為-CH3 或-CH2 CH3 。此實施例亦包括如下化合物，其中Rx 為-CF3 或-OCF3 。另外，此實施例包括如下化合物，其中R5a 為-CH3 且R5c 為-CH3 ；或R5a 為-CH2 CH3 且R5c 為-CH2 CH3 。
在一個實施例中，提供式(I)化合物或其鹽，其中該化合物為：8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(羥基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1-2)；8-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(3)；8-((2R,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(4)；4-((2R,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(5)；8-((2R,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(6)；4-((2R,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(7)；8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(氟甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(8)；4-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(氟甲基)哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(9)；(S)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-異丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(10)；(S)-4-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-異丙基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(11)；(S)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-異丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(12)；(S)-4-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-異丙基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(13)；4-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(羥基甲基)哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(14)；4-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(羥基甲基)哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(15-16)；4-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(羥基甲基)哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(17)；8-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(18)；8-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-溴-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(19)；8-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-環丙基-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(20)；8-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-溴-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(21)；8-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5,7-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(22)；8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-環丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(23-24)；8-((2S,5R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(25)；8-((2S,5R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(26)；1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(27)；(R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(28)；(R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(29)；(R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(30)；(R)-4-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(31)；(R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(32)；(R)-8-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(33)；(R)-8-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(34)；(S)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(35)；(S)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(36)；(S)-4-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(37)；(S)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(38)；1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(39-40)；1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲醯胺(41-42)；8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-氰基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(43)；8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-氰基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(44-45)；1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-N-環丙基哌嗪-2-甲醯胺(46-48)；1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(49)；1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(3,6-二氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(50-51)；1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸(52)；1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(3,6-二氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸(53-54)；1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸(55)；1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲醯胺(56)；1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(3,6-二氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲醯胺(57-58)；1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-N-環丙基哌嗪-2-甲醯胺(59)；1-(雙(4-氟苯基)甲基)-N-環丙基-4-(3,6-二氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲醯胺(60-61)；1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸異丙酯(62-63)；1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(3,6-二氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸異丙酯(64-65)；(S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(66)；4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-1-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯(67-68)；4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-1-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯(69-70)；4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-1-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯(71-72)；1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-3-硝基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(73)；1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-3-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(74-75)；1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(3-氯-6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(76-77)；8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(2-羥基丙-2-基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(78-79)；8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(2-氟丙-2-基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(80-81)；8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(84)；8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-異丁醯基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(86-87)；8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(2-羥基-3-甲基丁-2-基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(88-89)；8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(2-氟-3-甲基丁-2-基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈, TFA (90-91)；8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(92-93)；1-(雙(4-氯苯基)甲基)-4-(6-氰基-3-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(94-95)；1-(雙(4-氯苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(96-97)；(R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-溴-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(98)；(R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5,7-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(99)；8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(羥基甲基)哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(100-101)；(R)-4-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(102)；(R)-8-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(103)；(R)-8-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈，二甲基甲醯胺(104)；(R)-8-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈，二甲基甲醯胺(105)；1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸環丙酯(106-107)；8-((2S,5R)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(108-109)；6-溴-4-((2S,5R)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(110)；8-((2S,5R)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(111-112)；4-(雙(4-氟苯基)甲基)-1-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(113)；4-(雙(4-氟苯基)甲基)-1-(3,6-二氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(114)；4-(雙(4-氟苯基)甲基)-1-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(115)；4-(雙(4-氟苯基)甲基)-1-(3,6-二氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(116-117)；4-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-(羥基甲基)哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(118)；8-((2R,5S)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(119)；8-((2R,5S)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-7-硝基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(120)；8-((2S,5R)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-7-硝基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(121-122)；8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,3-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(123-124)；8-((2S,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-異丙基-5-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(125)；8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(126)；(S)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(127)；(S)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(128)；8-((2S)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(129-130)；8-((2R,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(131)；8-((2R,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(132)；8-((2S,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(133)；(S)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(134)；(R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(135)；4-(雙(4-氟苯基)甲基)-1-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(136-137)；4-(雙(4-氟苯基)甲基)-1-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸(138)；4-(雙(4-氟苯基)甲基)-1-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-N-環丙基哌嗪-2-甲醯胺(139-140)；4-(雙(4-氟苯基)甲基)-1-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲醯胺(141-142)；8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-氰基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(143-144)；8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-氰基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(145)；8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-(羥基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(146-148)；8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-(氟甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(149-151)；8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二環丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(152-153)；8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-苯基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(154-156)；8-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(157)；4-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(158)；8-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(159)；4-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(160)；8-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-7-硝基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(161)；4-(雙(4-氟苯基)甲基)-1-(3-溴-6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(162)；8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(163)；(R)-8-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-異丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(167)；(R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-異丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(168)；(R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-異丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(169)；(R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(170)；8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(171)；(R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(172)；(R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(173)；(R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(174)；(R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(175)；(R)-8-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(176)；(R)-8-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(177)；(R)-8-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(178)；(R)-8-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(179)；(R)-8-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(180)；(R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-異丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(181)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(182)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(183-184)；8-[(2S,5R)-4-[1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2,2-二甲基丙基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(185-186)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(187)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(188)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(189-190)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(191-192)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(193-194)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(6-氟吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(197-198)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(197-198)；8-[(2S,5R)-4-[(5-氯吡啶-2-基)(4-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(201-202)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(5-氯吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(201-202)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈 (203-204)；8-[(2S,5R)-4-[(2-乙氧基吡啶-3-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(205-206)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)[2-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(207-208)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(209-210)；8-[(2S,5R)-4-[(5-氯吡啶-2-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(211-212)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(213-214)；8-[(2S,5R)-4-[(3-氟苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(215-216)；7-氯-8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(217-218)；3-氯-4-{4-[(4-氟苯基)(苯基)甲基]哌嗪-1-基}-6-甲氧基-1-甲基-1,2-二氫-1,5-萘啶-2-酮(219-220)；8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-{苯基[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(221-222)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(3-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(223-224)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(2-乙基-4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(225-226)；8-[(2S,5R)-4-[(2-乙基-4-氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(227-228)；8-[(2S,5R)-4-[(2-乙氧基-4-氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(229-230)；4-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(2-乙基-4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基-1-甲基-1,2-二氫-1,5-萘啶-2-酮(231-232)；4-[(2S,5R)-4-[(2-乙基-4-氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基-1-甲基-1,2-二氫-1,5-萘啶-2-酮(233-234)；4-[(2S,5R)-4-[(2-乙基苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基-1-甲基-1,2-二氫-1,5-萘啶-2-酮(235-236)；8-[(2S,5R)-4-(二苯基甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(237)；4-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基-1-甲基-1,2-二氫-1,5-萘啶-2-酮(238-239)；4-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基-1-甲基-1,2-二氫-1,5-萘啶-2-酮(240)；4-[(2S,5R)-4-[雙(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基-1-甲基-1,2-二氫-1,5-萘啶-2-酮(241)；8-[(2S,5R)-4-{[2-(二氟甲基)-4-氟苯基]甲基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(242)；8-[(2S,5R)-4-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(243)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯-2-羥基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(244)；8-[(2S,5R)-4-[(2-羥基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(245)；8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-[(2,4,6-三氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(246)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(4-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(247)；8-[(2S,5R)-4-[(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(248)；8-[(2S,5R)-4-[(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(249)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(4-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(250)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(4-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(251)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(4-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(252)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氰基-2-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(253)；8-[(2S,5R)-4-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(254)；8-[(2S,5R)-4-[(2-氟-6-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(255)；8-[(2S,5R)-4-[1-(2,6-二氟苯基)乙基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(256)；8-[(2S,5R)-4-[雙(3-氯苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(257)；8-[(2S,5R)-4-[雙(2-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(258)；8-[(2S,5R)-4-[(2-氯苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(259)；8-[(2S,5R)-4-[(2-氯-6-氰基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(260)；8-[(2S,5R)-4-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(261)；8-[(2S,5R)-4-[(2,5-二氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(262)；8-[(2S,5R)-4-[(2,6-二氯苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(263)；8-[(2S,5R)-4-苯甲基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(264)；8-[(2S,5R)-4-[(2,6-二甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(265)；8-[(2S,5R)-4-[(2-氯-3,6-二氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(266)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(267)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(268)；8-[(2S,5R)-4-[(2-氰基-6-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(269)；8-[(2S,5R)-4-[雙(3-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(270)；8-[(2S,5R)-4-[(2,6-二氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(271)；8-[(2S,5R)-4-[(2,6-二氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(272)；8-[(2S,5R)-4-[(2,6-二氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈TFA (273)；8-[(2S,5R)-4-[(2,6-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(274)；8-[(2S,5R)-4-[(2,6-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(275)；8-[(2S,5R)-4-[(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(276)；8-[(2S,5R)-4-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(277)；8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(278)；8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-{[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(279)；8-[(2S,5R)-4-{[2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(280)；8-[(2S,5R)-4-{[2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(281)；8-[(2S,5R)-4-[(3-氯苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(282)；8-[(2S,5R)-4-[(2,4-二氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(283)；8-[(2S,5R)-4-[(2-氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(284)；8-[(2S,5R)-4-[(2-氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(285)；8-[(2S,5R)-4-[(2,3-二氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(286)；8-[(2S,5R)-4-[(2-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(287)；8-[(2S,5R)-4-[(3,5-二氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(288)；8-[(2S,5R)-4-[(3,5-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(289)；8-[(2S,5R)-4-[(3,5-二氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(290)；8-[(2S,5R)-4-[(3,4-二氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(291)；8-[(2S,5R)-4-[(3-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(292)；8-[(2S,5R)-4-[(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(293)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(294)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(4-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(295)；8-[(2S,5R)-4-[(3-氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(296)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(297)；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(4-氰基苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(298)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(4-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(299)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(300)；8-[(2S,5R)-4-[雙(4-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(301)；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(302)；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(303)；8-((2S,5R)-4-((2-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(304)；8-((2S,5R)-4-((2-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(305)；8-((2S,5R)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(306)；8-((2S,5R)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(307)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(308-309)；8-((2S,5R)-4-((4-氰基苯基)(對甲苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈三氟乙酸鹽(310-311)；8-((3R)-4-((4-氟苯基)(嘧啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(312-313)；8-((3R)-4-((4-氯苯基)(2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(314)；8-((3R)-4-((4-氟苯基)(2-甲基嘧啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(315-316)；8-((3R)-4-((4-氟苯基)(嘧啶-5-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(317-318)；8-((3R)-4-((4-氯苯基)(嘧啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(319-320)；8-((3R)-4-((2-(第三丁基)嘧啶-4-基)(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(321)；8-((2S,5R)-4-((4-氰基苯基)(對甲苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(322)；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(323-324)；7-氟-8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(325-326)；8-((2S,5R)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(327-328)；8-((2S,5R)-4-((2,6-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(329及336)；7-氟-8-((2S,5R)-4-((3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(330-331)；7-氟-8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(對甲苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(332)；7-氟-8-((2S,5R)-4-((2-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(333-334)；7-氟-8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(對甲苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(335)；8-((2S,5R)-4-(1-(2,4-二氟苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(337-339)；8-[(2S,5R)-5-乙基-2-甲基-4-[(吡啶-2-基)[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(340-341)；8-((2S,5R)-5-乙基-2-甲基-4-(吡啶-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(342-343)；8-((2S,5R)-4-(1-(3,4-二氟苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(344)；8-((2R,5S)-2,5-二甲基-4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(345-346)；8-((2S,5R)-4-(1-(2,4-二氟苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(347-349)；8-((2S,5R)-4-((5-乙基吡啶-2-基)(3-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(350-351)；8-((2S,5R)-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(352)；8-((2S,5R)-4-(1-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(353及356-357)；8-((2S,5R)-4-((5-乙基吡啶-2-基)(3-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(354)；8-((2S,5R)-4-((3-氯苯基)(5-乙基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(354-355)；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(358-359)；8-((2S,5R)-4-((4-氰基苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(360-361)；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(362及364)；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(363-365)；8-((2S,5R)-4-((3,4-二氟苯基)(吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(366)；8-((2S,5R)-4-((6-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(367-368)；8-((2S,5R)-4-((3-氯苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(369)；8-((2S,5R)-4-((3-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(370-371)；8-((2S,5R)-4-((3-氯苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(372)；8-((2S,5R)-4-((3-氯-4-甲基苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(373及380)；8-((2S,5R)-4-((3-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(374及379)；8-((2S,5R)-4-((3,4-二氟苯基)(吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(375-376)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(吡啶-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(377-378)；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(381及382)；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(噠嗪-3-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(383-384)；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(385)；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(5-氟吡啶-3-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(386)；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(387-388)；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(2-甲基嘧啶-4-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(389)；8-((2S,5R)-4-((3-氟苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(390)；8-((2S,5R)-4-((5-氟吡啶-3-基)(對甲苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(391)；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(嘧啶-4-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(392)；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(嘧啶-5-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(393-394)；8-((2S,5R)-4-((3-氟苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(395)；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(嘧啶-4-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(396-397)；8-((2S,5R)-4-((3-氯苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(398)；8-((2S,5R)-4-((3-氯-4-甲基苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(399)；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(5-氟吡啶-3-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(400)；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(2-甲基嘧啶-4-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(401)；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(嘧啶-4-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(402)；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(403)；8-((2S,5R)-4-((3-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(404)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(吡啶-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(405)；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(406)；8-((2S,5R)-4-(雙(5-氟吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(407)；8-((2S,5R)-4-((2-(第三丁基)嘧啶-4-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(408-409)；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(410)；8-((2S,5R)-4-(1-(3,4-二氟苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(411)；8-((2S,5R)-4-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(412)；8-((3R)-4-((4-氯苯基)(2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(413-414)；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(5-氟吡啶-3-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(415)；8-((2S,5R)-4-((5-氟吡啶-3-基)(對甲苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(416)；8-((2S,5R)-4-((3-氟苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(417)；8-((2S,5R)-5-乙基-4-((4-氟苯基)(2-甲基嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(418-419)；8-((2S,5R)-5-乙基-4-(1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(420-421)；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(422-423)；7-氟-8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)乙基-1-d)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈及7-氟-8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)乙基-1-d)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(424-425)；7-氟-8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)乙基-1-d)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(426-427)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)乙基-1-d)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(428-429)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-((2,4,6-三氟苯基)甲基-d2)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(430)；8-((2S,5R)-4-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(431)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(1-(2,4,6-三氟苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(432)；8-((2S,5R)-4-(1-(2-氯-4-氟-3-甲基苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(433)；8-((2S,5R)-4-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(434)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(435-436)；8-((2S,5R)-4-(1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(437、439，及442)；8-((2S,5R)-4-(1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(438及440-441)；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(443)；8-((2S,5R)-4-((5-氟吡啶-2-基)(對甲苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(444)；8-((2S,5R)-4-((3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧呯-6-基)(3-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(445)；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(4-氟吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(446)；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(447)；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(448)；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(449)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)(對甲苯基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(450)；8-((2S,5R)-4-((3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧呯-6-基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(451)；8-((2S,5R)-4-((4-氰基苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(452-453)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-((5-甲基吡啶-2-基)(對甲苯基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(454、457)；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(455-456)；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(4-氟-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(458-459)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-((4-甲基吡啶-2-基)(對甲苯基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(460-461)；8-((2S,5R)-4-((5-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(462、466、468)；8-((2S,5R)-4-((4-氰基苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(463-464)；8-((2S,5R)-4-((2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)(5-氟吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(465、467)；8-((2S,5R)-4-((3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧呯-6-基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(469)；8-((2S,5R)-4-((3-氟苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(470)；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(6-氟吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(471)；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(4-氟吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(472-474)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-((1-甲基-1H-吲唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(475)；8-((2S,5R)-4-((6-氟吡啶-2-基)(對甲苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(476、478-479)；8-((2S,5R)-4-(環丙基(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(480-481)；8-((2S,5R)-5-乙基-4-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(482-483)；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(484)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-((4-甲基吡啶-2-基)(對甲苯基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(485)；8-((2S,5R)-4-(1-(2-氯-4,5-二氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(486)；8-((2S,5R)-4-(1-(2-氯-4-氟-3-甲基苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(487)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(1-(2,4,6-三氟苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(488-489、555)；8-[(2S,5R)-4-[2-氟-1-(4-氟苯基)乙基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(556)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-羥基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(557-558)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(559-560)；8-((2S,5R)-4-(2-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(561)；8-((2S,5R)-4-(4-(1-氰基環丙基)苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(567)；8-((2S,5R)-4-((1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(568-569)；7-(二氟甲基)-8-((2S,5R)-4-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(570)；8-((2S,5R)-4-(3-(二甲基胺基)苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(573)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)丙基-1-d)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(574-575)；8-((2S,5R)-4-(2-氰基-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(581)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(582-583)；8-((2S,5R)-4-(3-氰基-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(584)；8-((2S,5R)-4-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(585)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(586)；8-((2S,5R)-4-(4-(第三丁基)苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(587)；8-((2S,5R)-4-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(588)；8-((2S,5R)-4-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(589)；8-((2S,5R)-4-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(590)；8-((2S,5R)-4-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(591)；8-((2S,5R)-4-(1-(2,6-二氟-4-羥基苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(592)；8-((2S,5R)-4-(2-溴-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(593)；8-((2S,5R)-4-(3-異丙氧基苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(594)；8-((2S,5R)-4-(2-異丙氧基苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(595)；8-((2S,5R)-4-((1-乙基-3-氟-1H-吲哚-4-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(596)；8-((2S,5R)-4-(4-氟-2-異丙氧基苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(598)；8-((2S,5R)-4-(3-乙氧基苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(599)；8-((2S,5R)-4-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(601)；8-((2S,5R)-4-(4-異丙基苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(602)；8-((2S,5R)-4-(4-氯苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(603)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-((1-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(606)；8-((2S,5R)-4-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(607)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(608)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(609)；8-((2S,5R)-4-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(610)；8-((2S,5R)-4-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(611)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(623)；8-((2S,5R)-4-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(624)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1-(2-氟-4-羥基苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(625)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1-(4-羥基苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(626)；8-((2S,5R)-4-(1-(2,6-二氟-4-羥基苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(627-628)；8-((2S,5R)-4-(3-溴-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(629)；8-{[(2R,5S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]甲基}-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-4-甲酸第三丁酯(630)；8-[(2S,5R)-4-[(4-乙醯基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(631)；8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(632)；8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-[2-(4-甲基苯基)乙基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(633)；8-[(2S,5R)-4-[(3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(634)；8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-[(4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-5-基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(635)；8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(636-637)；8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-[1-(喹啉-5-基)乙基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(638-639)；8-[(2S,5R)-4-[1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(640-641)；8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(642-643)；8-[(2S,5R)-4-[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(644-645)；8-[(2S,5R)-4-[1-(4-環丙基-1,3-噻唑-2-基)乙基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(646-647)；8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-[1-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)乙基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(648-649)；8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-[1-(喹喏啉-6-基)乙基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(650-651)；8-[(2S,5R)-4-{1-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(652-653)；8-[(2S,5R)-4-[1-(2,2-二氟-2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)乙基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(654-655)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(2,2-二氟-2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(656-657)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(658-659)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(3-甲氧基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(660-661)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)[4-(嗎啉-4-基)苯基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(662-663)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)[2-(嗎啉-4-基)苯基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(664-665)；8-[(2S,5R)-4-{[4-(二氟甲基)苯基](4-氟苯基)甲基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(666-667)；8-[(2S,5R)-4-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(668-669)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(670-671)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)[3-(嗎啉-4-基)苯基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(672-673)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(吡嗪-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(674-675)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(嘧啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(676-677)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(678-679)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(680-681)；8-[(2S,5R)-4-[(2,4-二氟苯基)(吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(682-683)；8-[(2S,5R)-4-[(2,4-二氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(684-685)；8-[(2S,5R)-4-[(3-氟苯基)(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(686-687)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(3-甲烷磺醯基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(688-689)；8-[(2S,5R)-4-[(3-氟苯基)[5-(丙-2-基氧基)吡啶-2-基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(690-691)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(2,4,6-三氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(692-693)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)({吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基})甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(694-695)；8-[(2S,5R)-4-{[6-(二氟甲基)吡啶-2-基](4-氟苯基)甲基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(696-697)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)({吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基})甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(698-699)；8-((2S,5R)-4-((4-環丙基噻唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(700-701)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(702-703)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(704-705)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1,2-噁唑-3-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(706-707)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(708)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1,3-噁唑-4-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(709-710)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1,3-噻唑-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(711-712)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(713-714)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1,2-噻唑-4-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(715-716)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1,3-噁唑-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(717-718)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1,2-噻唑-5-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(719-720)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1,3-噻唑-4-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(721-722)；8-[(2S,5R)-4-[(2-環丙基-1,3-噻唑-4-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(723-724)；8-[(2S,5R)-4-[(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(725-726)；8-[(2S,5R)-4-[(2-環丙基-1,3-噻唑-5-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(727-728)；8-((2S,5R)-4-((5-環丙基異噁唑-3-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(729-730)；8-((2S,5R)-4-((5-(第三丁基)異噁唑-3-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(731-732)；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(5-甲基異噁唑-3-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(733-734)；8-((2S,5R)-4-((3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈 (735-736)；8-[(2S,5R)-4-[(3-第三丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(737-738)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)[3-(噁烷-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(739-740)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)[3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(741-742)；8-[(2S,5R)-4-{[3-(二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基](4-氟苯基)甲基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(743-744)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(745-746)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)[3-(丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(747-748)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)[3-(嗎啉-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(749-750)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)[3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(751-752)；8-[(2S,5R)-4-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(753-754)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(755)；3-(5-{[(2R,5S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基](4-氟苯基)甲基}-1,2,4-噁二唑-3-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(756-757)；8-[(2S,5R)-4-[(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(758-759)；8-[(2S,5R)-4-[(4-溴苯基)(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(760-761)；8-((2S,5R)-4-((5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(762-763)；8-((2S,5R)-4-((5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(764-765)；8-((2S,5R)-4-((5-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(766-767)；8-((2S,5R)-4-((3-環丙基-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(768-769)；8-((2S,5R)-4-((1-(第三丁基)-1H-四唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(770-771)；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(5-異丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(772-773)；8-((2S,5R)-4-((5-環丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(774-775)；8-((2S,5R)-4-((4-環丙基噁唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(776-777)；8-[(2S,5R)-4-[(4-第三丁基-1,3-噁唑-2-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(778-779)；8-((2S,5R)-4-(1-(2,6-二氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(780-781)；8-[(2S,5R)-4-[1-(4-氟苯基)乙基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(782-783)；8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-[1-(4-甲基苯基)乙基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(784-785)；4-{1-[(2R,5S)-4-(3,6-二氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]乙基}苯甲酸(786-787)；8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(788)；8-[(2S,5R)-4-[1-(4-溴苯基)乙基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(789-790)；8-[(2S,5R)-4-[1-(4-氯苯基)乙基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(791-792)；4-{1-[(2R,5S)-4-(3,6-二氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]乙基}苯甲酸甲酯(793-794)；3-{1-[(2R,5S)-4-(3,6-二氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]乙基}苯甲酸甲酯(795-796)；8-[(2S,5R)-4-[1-(2-氟苯基)乙基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(797-798)；8-[(2S,5R)-4-[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(799-800)；8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(801-802)；8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-[1-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)乙基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(803-804)；8-[(2S,5R)-4-[雙(4-氯苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(805)；8-[(2S,5R)-4-[雙(4-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(806)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(807-808)；8-[(2S,5R)-4-[(2-乙基苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(809-810)；8-[(2S,5R)-4-[(4-乙基苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(811-812)；8-[(2S,5R)-4-[(3,5-二氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(813-814)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(815-816)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(4-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(817-818)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(819及822)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(820-821)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(823-824)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(4-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(825-826)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(827-828)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(829-830)；8-[(2S,5R)-4-[(2-氯-4-氟苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(831-832)；8-[(2S,5R)-4-[(5-氟吡啶-2-基)(4-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(833)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(834-835)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(836-837)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(838-839)；8-[(2S,5R)-4-[(3-氟苯基)[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(840-841)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(842-843)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(844-845)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(846-847)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(848-849)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1,2-噁唑-3-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(850-851)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(852-853)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1,2-噻唑-5-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(854-855)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1,3-噻唑-4-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(856-857)；8-[(2S,5R)-4-[(2-環丙基-1,3-噻唑-4-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(858-859)；8-[(2S,5R)-4-[(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(860-861)；8-[(2S,5R)-4-[(3-第三丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(862-863)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(864-865)；8-[(2S,5R)-4-[(5-第三丁基-1,2-噁唑-3-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(866-867)；8-[(2S,5R)-4-[(5-環丙基-1,2-噁唑-3-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(868-869)；8-[(3R)-4-[雙(4-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(870)；8-[(3R)-4-[(4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(871)；8-[(3R)-4-[(4-氯苯基)(4-氰基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(872-873)；8-[(3R)-4-[(3,5-二氟苯基)(苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(874-875)；8-[(3R)-4-[(2-乙基苯基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(876-877)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(878-879)；8-[(3R)-4-[(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(880-881)；8-[(3R)-4-[(2-氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(882-883)；8-[(3R)-4-[(4-乙基苯基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(884-885)；8-[(3R)-4-[(4-氯苯基)(苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(886-887)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(4-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(888-889)；8-[(3R)-4-[(3-氟吡啶-2-基)(4-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(890及892)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(891及893)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(894-895)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(896-897)；8-[(3R)-4-[(5-氟吡啶-2-基)(4-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(898-899)；8-[(3R)-4-[(4-氯苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(900-901)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(902-903)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(904)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(905-906)；8-[(3R)-4-[(4-氯苯基)(4-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(907)；8-[(3R)-4-[(5-氰基吡啶-2-基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(908)；8-[(3R)-4-[(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(909)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(910)；8-[(3R)-4-[(3-氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(911)；8-[(3R)-4-[(3-氟苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(912)；8-[(3R)-4-[(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(913)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(914)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(915)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(3-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(916-917)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(918-919)；8-[(3R)-4-[(4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(920)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(921-922)；8-[(3R)-4-[(3-氟苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(923)；8-[(3R)-4-[(5-氰基吡啶-2-基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(924)；8-[(3R)-4-[(3-氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(925)；8-[(3R)-4-[(3-氯苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(926-927)；8-[(3R)-4-[(3-氯苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(928-929)；8-[(3R)-4-[(4-氯苯基)(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(930-931)；8-[(3R)-4-[(5-氯吡啶-2-基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(932-933)；8-[(3R)-4-[(2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(934-935)；8-[(3R)-4-[(5-氯吡啶-2-基)(4-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(936-937)；8-[(3R)-4-[(2-氯-4-氟苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(938)；8-[(3R)-4-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(939-940)；8-[(3R)-4-[(4-氯苯基)(2,2-二氟-2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(941-942)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(吡嗪-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(943)；8-[(3R)-4-[(4-氯苯基)(4-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(944-945)；8-[(3R)-4-[(2,4-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(946-947)；8-[(3R)-4-[(3-氟苯基)[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(948-949)；8-[(3R)-4-[1-(2,6-二氟苯基)乙基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(950-951)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-[1-(4-甲基苯基)乙基]哌嗪-1-基]-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(952-953)；8-[(3R)-4-[1-(4-氰基苯基)乙基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(954-955)；8-[(3R)-4-[1-(3,4-二氟苯基)乙基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(956)；8-[(3R)-4-[1-(4-氟苯基)乙基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(957及959)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(958及962)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(960-961)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-[1-(吡啶-2-基)乙基]哌嗪-1-基]-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(963及965)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-[1-(6-甲基吡啶-2-基)乙基]哌嗪-1-基]-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(964)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-{1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(966及968)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-[1-(6-甲基吡啶-2-基)乙基]哌嗪-1-基]-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(967)；8-[(3R)-4-[1-(2,4-二氟苯基)乙基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(969-970)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-{1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(971-972)；4-{1-[(2R)-4-(3,6-二氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基]乙基}苯甲酸(973-974)；8-[(3R)-4-[1-(4-溴苯基)乙基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(974-975)；8-[(3R)-4-[1-(2,5-二甲基苯基)乙基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(976-977)；8-[(3R)-4-[1-(4-氯苯基)乙基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(978-979)；4-{1-[(2R)-4-(3,6-二氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基]乙基}苯甲酸甲酯(980-981)；3-{1-[(2R)-4-(3,6-二氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基]乙基}苯甲酸甲酯(982-983)；8-[(3R)-4-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(984)；8-[(3R)-4-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(985)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-[(2,4,6-三氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(986)；8-[(3R)-4-[(3,4-二氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(987)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(988)；8-[(3R)-4-[(6-氰基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(989)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-[(吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(990)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}哌嗪-1-基]-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(991)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-[(喹啉-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(992)；8-[(3R)-4-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(993)；8-[(3R)-4-({[1,1'-聯苯]-4-基} 甲基)-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(994)；8-[(3R)-4-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(995)；8-[(3R)-4-[(3,4-二氯苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(996)；8-[(3R)-4-[(2-氯苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(997)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-[(吡啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基]-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(998)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-{[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}哌嗪-1-基]-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(999)；8-[(3R)-4-[(3,5-二甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1000)；8-[(3R)-4-[(5-氟-2-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1001)；8-[(3R)-4-[(3-氟-4-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1002)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-基]-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1003)；8-[(3R)-4-({[1,1'-聯苯]-3-基}甲基)-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1004)；8-[(3R)-4-[(3-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1005)；8-[(3R)-4-[(2-氟-5-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1006)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-[(4-甲基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1007)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-{[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基}哌嗪-1-基]-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1008)；8-[(3R)-4-[(2-氰基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1009)；8-[(3R)-4-[(3-氟-2-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1010)；8-[(3R)-4-[(4-氯苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1011)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-[(3-甲基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1012)；8-[(3R)-4-[(4-第三丁基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1013)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-基]-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1014)；8-[(3R)-4-[(4-氯-3-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1015)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1016-1017)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1018-1019)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(1,3-噁唑-4-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1022-1023)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(1,3-噻唑-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1024-1025)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1026-1027)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(1,2-噻唑-4-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1028)；8-[(3R)-4-[(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1029-1030)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二乙基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1031)；8-[(2S,5R)-4-[雙(4-氯苯基)甲基]-2,5-二乙基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1032)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-2,5-二乙基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1033-1034)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二乙基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1035-1036)；8-[(2S,5R)-2,5-二乙基-4-[(4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1037-1038)；8-[(2S,5R)-2,5-二乙基-4-[(4-氟苯基)[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1039-1040)；8-[(2S,5R)-2,5-二乙基-4-[(3-氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1041-1042)；8-[(2S,5R)-2,5-二乙基-4-[(4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1043-1044)；8-[(2S,5R)-2,5-二乙基-4-[(4-氟苯基)[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1045-1046)；8-[(2S,5R)-2,5-二乙基-4-[(3-氟苯基)(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1047-1048)；8-[(2S,5R)-2,5-二乙基-4-[1-(4-氟苯基)乙基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1049-1050)；8-[(2S,5R)-2,5-二乙基-4-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1051-1052)；8-[(2S,5R)-2,5-二乙基-4-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1053-1054)；8-[(2S,5R)-4-[1-(2,4-二氟苯基)乙基]-2,5-二乙基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1055-1056)；8-[(2S,5R)-2,5-二乙基-4-{1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]丙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1057-1058)；8-[(2S,5R)-2,5-二乙基-4-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1059-1060)；8-[(2S,5R)-2,5-二乙基-4-[(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1061)；8-[(2S,5R)-4-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2,5-二乙基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1062)；8-[(2S,5R)-4-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)甲基]-2,5-二乙基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1063)；8-[(2S,5R)-4-[(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二乙基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1064-1065)；8-[(2S,5R)-4-[(4-環丙基-1,3-噻唑-2-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二乙基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1066-1067)；8-[(2S,5R)-2,5-二乙基-4-[(4-氟苯基)(1,3-噁唑-4-基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1068-1069)；8-[(2S,5R)-2,5-二乙基-4-[(4-氟苯基)(1,3-噻唑-4-基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1070-1071)；8-[(2S,5R)-2,5-二乙基-4-[(4-氟苯基)(1,2-噁唑-3-基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1072-1073)；8-[(2S,5R)-4-[(5-環丙基-1,2-噁唑-3-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二乙基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1074-1075)；8-[(2S,5R)-4-苯甲基-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1076)；8-[(2S,5R)-4-[(2,4-二氟苯基)甲基]-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1077)；8-[(2S,5R)-4-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1078)；8-[(2S,5R)-5-乙基-4-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1079)；8-[(2S,5R)-5-乙基-2-甲基-4-[(2,4,6-三氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1080)；8-[(2S,5R)-5-乙基-4-{[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1081)；8-[(2S,5R)-4-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)甲基]-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1082)；8-[(2S,5R)-5-乙基-4-[1-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1083-1084)；8-[(2S,5R)-5-乙基-4-{1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1085-1086)；8-[(2S,5R)-4-[1-(2,4-二氟苯基)乙基]-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1087-1088)；8-[(2S,5R)-5-乙基-2-甲基-4-[1-(2,4,6-三氟苯基)乙基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1089-1090)；8-[(2S,5R)-4-[1-(3,4-二氟苯基)乙基]-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1091-1092)；8-[(2S,5R)-5-乙基-2-甲基-4-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1093-1094)；8-[(2S,5R)-5-乙基-4-{1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1095-1096)；8-[(2S,5R)-4-[雙(4-氟苯基)甲基]-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1097)；8-[(2S,5R)-4-[雙(4-甲基苯基)甲基]-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1098)；8-[(2S,5R)-4-[雙(4-氯苯基)甲基]-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1099)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(4-氟苯基)甲基]-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1100-1101)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基]-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1102-1103)；8-[(2S,5R)-5-乙基-4-[(4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1104-1105)；8-[(2S,5R)-5-乙基-4-[(4-氟苯基)[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1106-1107)；8-[(2S,5R)-5-乙基-4-[(3-氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1108-1109)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1110-1111)；8-[(2S,5R)-5-乙基-4-[(4-氟苯基)[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1112-1113)；8-[(2S,5R)-5-乙基-4-[(4-氟苯基)(1,2-噁唑-3-基)甲基]-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1114-1115)；8-[(2S,5R)-4-[(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基]-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1116-1117)；8-[(2S,5R)-4-[雙(4-氟苯基)甲基]-2-乙基-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1118)；8-[(2S,5R)-4-[雙(4-甲基苯基)甲基]-2-乙基-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1119)；8-[(2S,5R)-4-[雙(4-氯苯基)甲基]-2-乙基-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1120)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(4-甲基苯基)甲基]-2-乙基-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1121-1122)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基]-2-乙基-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1123-1124)；8-[(2S,5R)-2-乙基-4-[(3-氟苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1125-1126)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(4-氟苯基)甲基]-2-乙基-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1127-1128)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-2-乙基-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1129-1130)；8-[(2S,5R)-2-乙基-4-[(4-氟苯基)[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1131-1132)；8-[(2S,5R)-2-乙基-4-[(4-氟苯基)[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1133-1134)；8-[(2S,5R)-2-乙基-4-[1-(4-氟苯基)乙基]-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1135-1136)；8-[(2S,5R)-4-[1-(2,4-二氟苯基)乙基]-2-乙基-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1137-1138)；8-[(2S,5R)-4-[1-(3,4-二氟苯基)乙基]-2-乙基-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1139-1140)；8-[(2S,5R)-2-乙基-5-甲基-4-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1141-1142)；8-[(2S,5R)-2-乙基-5-甲基-4-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1143-1144)；8-[(2S,5R)-4-{1-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙基}-2-乙基-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1145)；8-[(2S,5R)-2-乙基-5-甲基-4-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1146-1147)；8-[(2S,5R)-2-乙基-5-甲基-4-[(2,4,6-三氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1148)；8-[(2S,5R)-2-乙基-5-甲基-4-[(3,4,5-三氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1149)；8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(羥基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1150)；8-[(2S,5S)-4-[雙(4-氟苯基)甲基]-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1151)；8-[(2S,5S)-4-[雙(4-氯苯基)甲基]-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1152)；8-[(2S,5S)-4-[(3-氟苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1153-1154)；8-((2S,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1155)；8-[(2S,5S)-4-[雙(4-甲基苯基)甲基]-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1156)；8-((2S,5S)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1157-1158)；8-((2S,5S)-4-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1159-1160)；8-[(2S,5S)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基-4-[(3,4,5-三氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1161)；8-[(2S,5S)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基-4-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1162-1163)；8-((2S,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-(乙氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1164)；N-(((2R,5S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)乙醯胺(1165)；(((2R,5S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)胺基甲酸甲酯(1166)；8-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-甲基-5-嗎啉基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1167)；8-[(2S,5R)-4-[雙(4-氟苯基)甲基]-5-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲基]-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1168)；8-[(2S,5R)-4-[雙(4-氟苯基)甲基]-5-[(二甲基胺基)甲基]-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1169)；8-((2S,5S)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2-乙基-5-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1170-1171)；8-((2R,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1172)；8-[(2R,5R)-4-[雙(4-甲基苯基)甲基]-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1173)；8-[(2R,5R)-4-[(4-氯苯基)(4-氟苯基)甲基]-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1174-1175)；8-[(2R,5R)-4-[(4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基]-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1176-1177)；8-[(2R,5R)-4-[1-(4-氟苯基)乙基]-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1178-1179)；8-[(2R,5R)-5-(羥基甲基)-2-甲基-4-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1180-1181)；8-[(2R,5R)-5-(羥基甲基)-2-甲基-4-[(2,4,6-三氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1182)；8-((2R,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1183)；8-(4-(2-氯-4-氟苯甲基)-3-((二氟甲氧基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1184-1185)；8-{4-[雙(4-氟苯基)甲基]-3-[(二氟甲氧基)甲基]哌嗪-1-基}-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1186-1187)；8-((2S,5R)-4-(2-(二氟甲氧基)-1-(4-氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1188-1189)；8-[(2S,5R)-4-{環丙基[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1190)；4-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(1191-1192)；8-[(2S,5R)-5-乙基-2-甲基-4-(1-苯基丁基)哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1193-1194)；8-[(2S,5R)-4-{2-環己基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1195-1196)；8-[(2S,5R)-4-{[2,4-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1197)；8-[(2S,5R)-5-乙基-2-甲基-4-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1198-1199)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1200-1201)；8-((2S,5R)-4-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1202-1203)；8-((2S,5R)-4-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1204-1205)；8-((2S,5R)-4-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1206-1207)；8-((2S,5R)-4-(1-(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1208-1209)；8-((2S,5R)-4-(1-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1210-1211)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1212-1213)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-環丙基苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1214-1215)；8-((2S,5R)-4-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1216-1217)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1218-1219)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-環丙基苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1220-1221)；8-((2S,5R)-4-(1-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1222-1223)；8-((2S,5R)-4-(1-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1224-1225)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氰基-2-氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1226-1227)；8-((2S,5R)-4-(1-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1228-1229)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氯-2-氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1230)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1231-1232)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-異丙基苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1233-1234)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,4,5-三氟苯甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1235)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1236-1237)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1238-1239)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(1-(3,4,5-三氟苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1240-1241)；8-((2S,5R)-4-(1-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1242-1243)；8-((2S,5R)-4-(1-(2,5-二氟-4-甲氧基苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1244-1245)；8-((2S,5R)-4-(1-(2-氟-4,5-二甲氧基苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1246-1247)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1248-1249)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(1-氰基環丙基)-2-氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1250-1251)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(1-氰基環丙基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1253-1254)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟-3-甲基苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1255)；8-((2S,5R)-4-(1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1256-1257)；8-((2S,5R)-4-(1-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1258-1259)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(1-(2-甲基苯并[d]噁唑-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1260-1261)；8-((2S,5R)-4-(1-(3-氰基-4-氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1262)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(1-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1263-1264)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1265-1266)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1267-1268)；8-((2S,5R)-4-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1269-1270)；8-((2S,5R)-4-(1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1271-1272)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(1-(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1273-1274)；8-((2S,5R)-4-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1275-1276)；8-((2S,5R)-4-(2-甲氧基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1277-1278)；8-((2S,5R)-4-(2-羥基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1279-1280)；8-((2S,5R)-4-(1-(5-環丙基異噁唑-3-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1281-1282)；8-((2S,5R)-4-(1-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1283-1284)；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1285-1286)；8-((2S,5R)-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1287-1288)；8-((2S,5R)-4-(4-(二甲基磷醯基)苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1289)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(二甲基磷醯基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1290-1291)；8-((2S,5R)-4-((4-(二甲基磷醯基)苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1292-1293)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(二甲基磷醯基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1294-1295)；8-((2S,5R)-4-((3-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1296-1297)；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(3-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1298-1299)；8-((2S,5R)-4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1300-1301)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1302-1303)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-甲氧基-3-(2-嗎啉基乙氧基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1304-1305)；8-((2S,5R)-4-(1-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1306-1307)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-甲基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1308-1309)；8-((2S,5R)-4-(2,2-二氟-1-(4-氟苯基)-3-羥基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1310-1311)；8-((2S,5R)-4-(2,2-二氟-1-(4-氟苯基)-3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1312-1313)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟-2-(甲氧基甲基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1314-1315)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟-3-(甲氧基甲基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1316-1317)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-(甲基硫基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1318-1319)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氰基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1320-1321)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氰基-3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1322-1323)；8-((2S,5R)-4-(1-(6-異丙氧基吡啶-3-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1324-1325)；8-((2S,5R)-4-(2-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-(4-氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1326-1327)；8-((2S,5R)-5-乙基-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1328-1329)；8-((2S,5R)-4-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1330)；8-((2S,5R)-4-(4-氯-2-氟苯甲基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1331)；8-((2S,5R)-5-乙基-4-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1332)；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1333-1334)；8-((2S,5R)-4-(雙(4-(羥基甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1335)；8-((2S,5R)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1336-1337)；8-((2S,5R)-4-((4-環丙基噻唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1338-1339)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)乙基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1340-1341)；8-((2S,5R)-4-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1342)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1343-1344)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氰基苯基)乙基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1345-1346)；8-((2S,5R)-5-乙基-4-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1347)；8-((2S,5R)-5-乙基-4-(1-(4-異丙氧基苯基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1348-1349)；8-((2S,5R)-5-乙基-4-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1350-1351)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氯-2-氟苯基)乙基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1352-1353)；8-((2S,5R)-2,5-二乙基-4-(3,4,5-三氟苯甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1354)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-環丙基苯基)乙基)-2,5-二乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1355-1356)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)乙基)-2,5-二乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1357-1358)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)丙基)-2,5-二乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1359-1360)；8-((2S,5R)-2,5-二乙基-4-((4-氟苯基)(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1361-1362)；8-((2S,5R)-2,5-二乙基-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1363)；8-((2S,5R)-2,5-二乙基-4-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1364-1365)；8-((2S,5R)-2,5-二乙基-4-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1366-1367)；8-((2S,5R)-4-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)乙基)-2,5-二乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1368-1369)；8-((2S,5R)-2,5-二乙基-4-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1370)；8-((2S,5R)-2,5-二乙基-4-(1-(2-氟-4-三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1371-1372)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-2,5-二乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1373-1374)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1375-1376)；8-((2S,5R)-2-乙基-4-(1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-5-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1377-1378)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-2-乙基-5-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1379)；8-((2S,5R)-2-乙基-4-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-5-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1380-1381)；8-((2S,5R)-2-乙基-5-甲基-4-(1-(3,4,5-三氟苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1382-1383)；8-((2S,5R)-2-乙基-4-(1-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-5-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1384-1385)；8-((2S,5S)-5-(羥基甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1386-1387)；8-((2S,5S)-4-((4-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1388-1389)；8-((2S,5S)-4-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)甲基)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1390)；8-((2S,5S)-4-((4-氟苯基)(異噁唑-3-基)甲基)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1391-1392)；8-((2S,5S)-4-((3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1393-1394)；8-((2S,5S)-4-((4-環丙基噻唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1395-1396)；8-((2S,5S)-5-(乙氧基甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1397-1398)；8-((2S,5S)-4-((4-氟苯基)(異噁唑-3-基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1399-1400)；8-((2S,5S)-4-((4-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1401-1402)；8-((2S,5S)-5-(乙氧基甲基)-4-((4-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1403-1404)；8-((2S,5S)-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1405-1406)；8-((2S,5S)-4-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)甲基)-2-乙基-5-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1407)；8-((2S,5S)-2-乙基-5-(甲氧基甲基)-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1408-1409)；N-(((2S,5S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺醯胺(1410)；8-((2S,5R)-5-(氰基甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1411-1412)；8-((2S,5R)-5-((二甲基胺基)甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1413-1414)；5-甲基-8-((2S,5R)-2-甲基-5-嗎啉基甲基)-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1415-1416)；5-甲基-8-((2S,5R)-2-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1417-1418)；8-((2R,5R)-2-(羥基甲基)-5-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1419-1420)；8-((2R,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1421)；8-((2S,5R)-4-((4-氰基噻吩-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1422)；8-((2S,5R)-4-((1-環丙基-1H-四唑-5-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1423)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1424)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-((3-苯基異噁唑-5-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1425)；8-((2S,5R)-4-((3,5-二甲基異噁唑-4-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1426)；8-((2S,5R)-4-((3-(2-氰基苯基)異噁唑-5-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1427)；8-((2S,5R)-4-(異噁唑-4-基甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1428)；8-((2S,5R)-4-((2-(3-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1429-1430)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-((5-甲基異噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1431)；8-((2S,5R)-4-((5-異丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1432)；8-((2S,5R)-4-(苯并[d]異噁唑-3-基甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1433)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-((2-(噻吩-2-基)噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1434)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1435)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-((5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1436)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1437-1438)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(環丙基甲氧基)苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1439-1440)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(第三丁氧基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1441-1442)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(第三丁氧基)苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1443-1444)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(2-環丙基乙氧基)苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1445-1446)；8-((2S,5R)-5-乙基-4-(1-(4-異丙氧基苯基)丙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1447-1448)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-異丙氧基苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1449-1450)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(環丙基甲氧基)苯基)丙基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1451)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1452)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(2-環丙基乙氧基)苯基)丙基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1453)；或8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)環丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1454)。
本發明可以不偏離其精神或本質屬性的其他特定形式來實施。本發明涵蓋本文所提及之本發明態樣及/或實施例之所有組合。應瞭解，本發明之任何及所有實施例可與任何其他實施例結合以描述其他實施例。亦應理解，實施例之各個別元素意欲與來自任何實施例之任何及所有其他元素組合以描述其他實施例。
定義 一般技術者在閱讀以下實施方式後可更容易地理解本發明之特徵及優點。應瞭解，在單獨實施例之上下文中，為了清楚起見而在上文及下文所述之本發明之某些特徵亦可組合而形成單一實施例。反之，為簡潔之故而在單一實施例之上下文中所述之本發明的各種特徵亦可組合，以便形成其子組合。本文中鑑別為例示性或較佳的實施例意欲具說明性而非限制性。
除非本文中另有特定陳述，否則以單數形式提及亦可包括複數形式。舉例而言，「一(a/an)」可指一個，或一或多個。
如本文所用，短語「化合物及/或其鹽」係指至少一種化合物、該等化合物之至少一種鹽，或其組合。舉例而言，式(I)化合物及/或其鹽包括式(I)化合物；兩種式(I)化合物；式(I)化合物之鹽；式(I)化合物及式(I)化合物之一或多種鹽；以及式(I)化合物之兩種或更多種鹽。
除非另外指明，否則具有不飽和價數的任何原子假定具有足以使價數飽和的氫原子。
本文所闡述之定義優先於以引用之方式併入本文中之任何專利、專利申請案及/或專利申請公開案中所闡述之定義。
下文列舉用於描述本發明之各種術語之定義。此等定義適用於術語，因為其在整篇說明書中個別地或作為較大群組的一部分使用(除非其在特定情況下以其他方式被限制)。
在整篇說明書中，熟習此領域者可以選擇基團及其取代基以得到穩定的部分及化合物。
根據此項技術中使用的規約，
Figure 02_image070
在本文之結構式中用於描繪作為部分或取代基與核心或主鏈結構之連接點的鍵。
如本文所用，術語「鹵基」及「鹵素」係指F、Cl、Br及I。
術語「氰基」係指基團-CN。
術語「胺基」係指基團-NH2 。
術語「側氧基」係指基團=O。
如本文所用，術語「烷基」係指含有例如1至12個碳原子、1至6個碳原子及1至4個碳原子之分支鏈與直鏈飽和脂族烴基。烷基之實例包括(但不限於)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基)及戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)、正己基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基及4-甲基戊基。當數字以下標形式出現在符號「C」之後時，下標更具體地定義特定基團可含有之碳原子數目。舉例而言，「C1-4 烷基」指示具有一至四個碳原子之直鏈及分支鏈烷基。
如本文所用，術語「氟烷基」意欲包括經一或多個氟原子取代之分支鏈與直鏈飽和脂族烴基。舉例而言，「C1-4 氟烷基」意欲包括經一或多個氟原子取代之C1 、C2 、C3 及C4 烷基。氟烷基之代表性實例包括(但不限於) -CF3 及-CH2 CF3 。
術語「羥烷基」包括經一或多個羥基取代之分支鏈與直鏈飽和烷基。舉例而言，「羥基烷基」包括˗CH2 OH、˗CH2 CH2 OH及C1˗4 羥基烷基。
術語「烯基」係指含有2至12個碳原子及至少一個碳碳雙鍵之直鏈或分支鏈烴基。例示性此類基團包括乙烯基或烯丙基。舉例而言，「C2-6 烯基」表示具有二至六個碳原子之直鏈及分支鏈烯基。
術語「炔基」係指含有2至12個碳原子及至少一個碳碳參鍵之直鏈或分支鏈烴基。例示性此類基團包括乙炔基。舉例而言，「C2-6 炔基」表示具有二至六個碳原子之直鏈及分支鏈炔基。
如本文所用，術語「環烷基」係指藉由自飽和環碳原子移除一個氫原子而衍生自非芳族單環或多環烴分子之基團。環烷基之代表性實例包括(但不限於)環丙基、環戊基及環己基。當數字以下標形式出現在符號「C」之後時，下標更具體地定義特定環烷基可含有之碳原子數目。舉例而言，「C3-6 環烷基」指示具有三至六個碳原子之環烷基。
如本文所用，術語「氟環烷基」意欲包括經一或多個氟原子取代之環烷基。
如本文所用，術語「烷氧基」係指經由氧原子連接至母分子部分之烷基，例如甲氧基(-OCH3 )。舉例而言，「C1-3 烷氧基」表示具有一至三個碳原子之烷氧基。
術語「氟烷氧基」及「-O(氟烷基)」表示經由氧鍵聯(-O-)連接之如上文所定義之氟烷基。舉例而言，「C1-4 氟烷氧基」意欲包括C1 、C2 、C3 及C4 氟烷氧基。
術語「碳環(carbocyclo)」、「碳環(carbocyclic)」或「碳環基」可互換地使用且指具有至少一個飽和或部分飽和非芳族環之環狀基團，其中所有環之所有原子為碳。碳環基環可未經取代或在價態允許時可含有一或多個取代基。因此，該術語包括非芳族環，諸如環烷基、環烯基及環炔基環。例示性雙環碳環基包括茚滿基、茚基、二氫萘基、四氫萘基、六氫萘基、八氫萘基、十氫萘基、雙環庚烷基、雙環辛烷基及雙環壬烷基。
如本文所用，術語「芳基」係指藉由移除一個鍵結至芳族環之氫而衍生自含有芳族環之分子的原子基團。芳基之代表性實例包括(但不限於)苯基及萘基。芳環可未經取代或在價態允許時可含有一或多個取代基。
如本文所用，術語「苯甲基」係指其中一個氫原子經苯基置換的甲基。苯環可未經取代或在價態允許時可含有一或多個取代基。
術語「雜原子」係指氧(O)、硫(S)及氮(N)。
術語「雜環(heterocyclo)」、「雜環(heterocyclic)」或「雜環基」可互換使用且指具有至少一個飽和或部分飽和非芳族環的環狀基團，且其中一或多個環具有至少一個雜原子(O、S或N)，含該雜原子之環較佳具有1至3個獨立地選自O、S及/或N之雜原子。含有雜原子之此類基團之環可以含有一或兩個氧或硫原子及/或一至四個氮原子，其限制條件為各環中之雜原子總數目為四或更小，且另一限制條件為該環含有至少一個碳原子。氮及硫原子可視情況氧化且氮原子可視情況四級銨化。雜環基可在任一可用氮或碳原子處連接。芳環可未經取代或在價態允許時可含有一或多個取代基。
例示性單環雜環基包括吡咯啶基、咪唑啉基、噁唑啶基、異噁唑啉基、噻唑啶基、異噻唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-側氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基氮呯基、氮呯基、4-哌啶酮基、四氫哌喃基、嗎啉基、噻嗎啉基、噻嗎啉基亞碸、噻嗎啉基碸、1,3-二氧雜環戊烷、四氫-1,1-二側氧基噻吩基、二氫異吲哚基及四氫喹啉基。
術語「雜芳基」係指經取代及未經取代之芳族5或6員單環基團及9或10員雙環基團，其在至少一個環中具有至少一個雜原子(O、S或N)，含該雜原子之環較佳具有1、2或3個獨立地選自O、S及/或N之雜原子。含雜原子之雜芳基之各環可含有一或兩個氧或硫原子及/或一至四個氮原子，其限制條件為各環中之雜原子總數為四或更小且各環具有至少一個碳原子。完成雙環基團之稠合環為芳族且可僅含有碳原子。氮及硫原子可視情況氧化且氮原子可視情況四級銨化。雙環雜芳基必須僅包括芳族環。雜芳基可在任一環之任何可用氮或碳原子處連接。雜芳基環系統可未經取代或可含有一或多個取代基。
例示性單環雜芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基及三嗪基。
例示性雙環雜芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并哌喃基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并哌喃基、㖕啉基、喹喏啉基、吲唑基及吡咯并吡啶基。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症、與合理益處/風險比相稱的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。
式(I)化合物可以形成亦屬於本發明範疇內之鹽。除非另外指明，否則提及本發明化合物應理解為包括提及其一或多種鹽。術語「鹽」表示與無機及/或有機酸及鹼形成之酸性及/或鹼性鹽。另外，術語「鹽」可包括兩性離子(內鹽)，例如當式(I)化合物含有鹼性部分(諸如胺或吡啶或咪唑環)與酸性部分(諸如羧酸)時。較佳為醫藥學上可接受(亦即，無毒、生理學上可接受)之鹽，諸如可接受之金屬及胺鹽，其中陽離子對鹽之毒性或生物活性不會有明顯的影響。然而，其他鹽可適用於例如可在製備期間所用之分離或純化步驟中，且因此涵蓋在本發明之範疇內。式(I)化合物之鹽可藉由例如使式(I)化合物與一定量(諸如等量)之酸或鹼在介質(諸如使鹽沈澱之介質)中或在水性介質中反應，隨後凍乾來形成。
例示性酸加成鹽包括乙酸鹽(諸如用乙酸或三鹵乙酸(例如三氟乙酸)形成之彼等鹽)、己二酸鹽、褐藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽(用鹽酸形成)、氫溴酸鹽(用溴化氫形成)、氫碘酸鹽、順丁烯二酸鹽(用順丁烯二酸形成)、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、甲烷磺酸鹽(用甲烷磺酸形成)、2-萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、乙二酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽(諸如用硫酸形成之彼等鹽)、磺酸鹽(諸如本文中提及之彼等鹽)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(toluenesulfonates)(諸如甲苯磺酸鹽(tosylates))、十一烷酸鹽及其類似鹽。
例示性鹼性鹽包括銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉、鋰及鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣及鎂鹽；鋇、鋅及鋁鹽；與有機鹼(例如有機胺)形成之鹽，有機鹼諸如三烷基胺(諸如三乙胺)、普魯卡因(procaine)、二苯甲基胺、N-苯甲基-β-苯乙胺、1-二苯羥甲胺、N,N'-二苯甲基伸乙基二胺、去氫松香胺、N-乙基哌啶、苯甲胺、二環己胺，或醫藥學上可接受之類似胺，及與胺基酸(諸如精胺酸、離胺酸及類似物)形成之鹽。鹼性含氮基團可用試劑進行四級銨化，諸如低碳烷基鹵化物(例如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物)、二烷基硫酸鹽(例如二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸鹽)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基鹵化物(例如苯甲基及苯乙基溴化物)，及其他試劑。較佳鹽包括單鹽酸鹽、硫酸氫鹽、甲烷磺酸鹽、磷酸鹽或硝酸鹽。
式(I)化合物可以非晶形固體或結晶固體形式提供。可採用凍乾，以得到呈固體狀之式(I)化合物。
應進一步理解，式(I)化合物之溶劑合物(例如水合物)亦在本發明之範疇內。術語「溶劑合物」意謂式(I)化合物與一或多個溶劑分子(無論有機還是無機)之物理性締合。此物理性締合包括氫鍵。在某些情況下，溶劑合物能夠分離，例如一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格中時。「溶劑合物」涵蓋溶液相與可分離溶劑合物。例示性溶劑合物包括水合物、乙醇合物、甲醇合物、異丙醇合物、乙腈溶劑合物及乙酸乙酯溶劑合物。溶劑化方法在此項技術中已知。
前藥之各種形式在此項技術中已熟知且描述於： a)The Practice of Medicinal Chemistry , Camille G. Wermuth等人, 第31章, (Academic Press, 1996)； b)Design of Prodrugs , H. Bundgaard編, (Elsevier, 1985)； c)A Textbook of Drug Design and Development , P. Krogsgaard-Larson及H. Bundgaard編, 第5章, 第113 - 191頁 (Harwood Academic Publishers, 1991)；及 d)Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism , Bernard Testa及Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003)。
另外，式(I)化合物在其製備後可經分離及純化以獲得式(I)化合物含量等於或大於99重量%之組合物(「基本上純的」)，其接著如本文所述使用或調配。本文中亦涵蓋此類「基本上純的」式(I)化合物作為本發明之一部分。
「穩定化合物」及「穩定結構」意指一種化合物，其穩定性足以經受自反應混合物分離至適用純度及調配成有效治療劑。本發明希望包括穩定化合物。
「治療有效量」意欲包括單獨之本發明化合物之量，或所主張之化合物組合之量，或本發明化合物與有效充當DGKα及/或DGKζ抑制劑或有效治療或預防病毒感染及增殖性病症(諸如癌症)之其他活性成分組合之量。
如本文所用，「治療(treating)」或「治療(treatment)」涵蓋治療哺乳動物，尤其人類之疾病狀態，且其包括：(a)預防哺乳動物出現該疾病狀態，尤其在此類哺乳動物易患該疾病狀態、但尚未診斷為患有該疾病狀態時；(b)抑制該疾病狀態，亦即遏制其發展；及/或(c)緩解該疾病狀態，亦即促使疾病狀態消退。
本發明化合物意欲包括存在於本發明化合物中之原子之所有同位素。同位素包括原子數相同、但質量數不同之彼等原子。作為一般實例且非限制性地，氫同位素包括氘(D)及氚(T)。碳同位素包括13 C及14 C。本發明之同位素標記化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於本文所述之方法，使用經適當同位素標記之試劑代替原本使用之未標記試劑來製備。
根據式(I)之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽可藉由適於欲治療之病狀的任何方式投與，其可取決於位點特異性治療之需要或欲遞送之式(I)化合物之量。
本發明內亦涵蓋醫藥組合物類別，該類醫藥組合物包含式(I)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽；及一或多種醫藥學上可接受之無毒性載劑及/或稀釋劑及/或佐劑(在本文中統稱為「載劑」材料)及必要時的其他活性成分。式(I)化合物可藉由任何適合途徑投與，較佳以適於此類途徑之醫藥組合物形式且以預期治療有效之劑量投與。本發明之化合物及組合物可例如以含有醫藥學上可接受之習知載劑、佐劑及媒劑之劑量單位調配物形式，經口、黏膜或非經腸(包括血管內、靜脈內、腹膜內、皮下、肌內及胸骨內)投與。舉例而言，醫藥載劑可含有甘露糖醇或乳糖與微晶纖維素之混合物。混合物可含有其他組分，諸如潤滑劑，例如硬脂酸鎂；及崩解劑，諸如交聯聚維酮(crospovidone)。可載劑混合物填入明膠膠囊中或壓縮為錠劑。醫藥組合物可以例如口服劑型或輸注形式投與。
對於經口投與而言，醫藥組合物可呈例如錠劑、膠囊、液體膠囊、懸浮液或液體形式。醫藥組合物較佳以含有特定量活性成分之劑量單位形式製得。舉例而言，醫藥組合物可以包含一定量之活性成分的錠劑或膠囊形式提供，該量在約0.1至1000 mg，較佳約0.25至250 mg，且更佳約0.5至100 mg範圍內。適用於人類或其他哺乳動物之日劑量不僅可以視患者之病狀及其他因素而廣泛變化，而且可使用常規方法確定。
本文中涵蓋之任何醫藥組合物均可例如經由任何可接受且適合的口服製劑經口遞送。例示性口服製劑包括(但不限於)例如錠劑、糖衣錠、口含錠、水性及油性懸浮液、可分散散劑或粒劑、乳液、硬及軟膠囊、液體膠囊、糖漿及酏劑。意欲經口投與之醫藥組合物可根據此項技術中已知之任何方法製備以便製造意欲經口投與之醫藥組合物。為了提供醫藥學上適口的製劑，根據本發明之醫藥組合物可含有至少一種選自甜味劑、調味劑、著色劑、緩和劑、抗氧化劑及防腐劑之藥劑。
錠劑可例如藉由混合至少一種式(I)化合物及/或至少一種其醫藥學上可接受之鹽與至少一種醫藥學上可接受之適於製備錠劑之無毒賦形劑來製備。例示性賦形劑包括(但不限於)例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣及磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，諸如微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、玉米澱粉及褐藻酸；黏合劑，諸如澱粉、明膠、聚乙烯-吡咯啶酮及阿拉伯膠；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸及滑石。另外，錠劑可為未包衣或藉由已知技術包覆包衣以掩蔽口味不適藥物之較差味道，或延遲活性成分在胃腸道中之崩解及吸收，從而使活性成分之作用維持較長時間段。例示性水溶性味道掩蔽材料包括(但不限於)羥丙基甲基纖維素及羥丙基纖維素。例示性延時材料包括(但不限於)乙基纖維素及乙酸丁酸纖維素。
硬明膠膠囊可例如藉由混合至少一種式(I)化合物及/或其至少一種鹽與至少一種惰性固體稀釋劑(諸如碳酸鈣；磷酸鈣；及高嶺土)製備。
軟明膠膠囊可以例如藉由混合至少一種式(I)化合物及/或至少一種其醫藥學上可接受之鹽與至少一種水溶性載劑(諸如聚乙二醇)；及至少一種油介質(諸如花生油、液體石蠟及橄欖油)製備。
可例如藉由混合至少一種式(I)化合物及/或至少一種其醫藥學上可接受之鹽與至少一種適於製備水性懸浮液之賦形劑製備水性懸浮液。適於製造水性懸浮液之例示性賦形劑包括(但不限於)例如懸浮劑，諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、褐藻酸、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑，諸如天然存在之磷脂，例如卵磷脂；環氧烷與脂肪酸之縮合產物，諸如聚氧乙烯硬脂酸酯；環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物，諸如十七伸乙基氧基十六醇；環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之偏酯之縮合產物，諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯；及環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酸酐之偏酯之縮合產物，諸如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。水性懸浮液亦可含有至少一種防腐劑，諸如對羥基苯甲酸乙酯及對羥基苯甲酸正丙酯；至少一種著色劑；至少一種調味劑；及/或至少一種甜味劑，包括(但不限於)例如蔗糖、糖精及阿斯巴甜糖(aspartame)。
油性懸浮液可例如藉由使至少一種式(I)化合物及/或至少一種其醫藥學上可接受之鹽懸浮於植物油(諸如花生油；橄欖油；芝麻油；及椰子油)；或礦物油(諸如液體石蠟)中製備。油性懸浮液亦可含有至少一種增稠劑，諸如蜂蠟；硬石蠟；及鯨蠟醇。為了提供適口的油性懸浮液，可向油性懸浮液中添加上文已描述之至少一種甜味劑及/或至少一種調味劑。油性懸浮液可另外含有至少一種防腐劑，包括(但不限於)例如抗氧化劑，諸如丁基化羥基大茴香醚及α-生育酚。
分散性粉末及顆粒可例如藉由混合至少一種式(I)化合物及/或至少一種其醫藥學上可接受之鹽與至少一種分散劑及/或濕潤劑、至少一種懸浮劑及/或至少一種防腐劑來製備。適合的分散劑、濕潤劑及懸浮劑已如上文所述。例示性防腐劑包括(但不限於)例如抗氧化劑，例如抗壞血酸。此外，可分散散劑及粒劑亦可含有至少一種賦形劑，包括(但不限於)例如甜味劑、調味劑及著色劑。
至少一種式(I)化合物及/或其至少一種醫藥學上可接受之鹽之乳液可以例如水包油乳液形式製備。包含式(I)化合物之乳液之油相可由已知成分以已知方式構成。油相可由(但不限於)例如以下各者提供：植物油，諸如橄欖油及花生油；礦物油，諸如液體石蠟；及其混合物。雖然該相可僅包含乳化劑，但其亦可包含至少一種乳化劑與脂肪或油或脂肪及油之混合物。適合的乳化劑包括(但不限於)例如天然存在之磷脂，例如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸及己糖醇酸酐之酯或偏酯，諸如脫水山梨糖醇單油酸酯；及偏酯與環氧乙烷之縮合產物，諸如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。較佳地，包括親水性乳化劑以及充當穩定劑之親脂性乳化劑。較佳亦包括油與脂肪。總之，乳化劑與或不與穩定劑一起構成所謂乳化蠟，且該蠟與油及脂肪一起構成所謂乳化軟膏基質，其形成乳膏調配物之油性分散相。乳液亦可含有甜味劑、調味劑、防腐劑及/或抗氧化劑。適合用於本發明調配物中之乳化劑及乳液穩定劑包括例如Tween 60、Span 80、鯨蠟硬脂醇、肉豆寇醇、單硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、單獨或含蠟之二硬脂酸甘油酯，或此項技術中所熟知之其他物質。
式(I)化合物及/或其至少一種醫藥學上可接受之鹽亦可例如靜脈內、皮下及/或肌肉內經由醫藥學上可接受且適合之任何可注射形式遞送。例示性可注射形式包括(但不限於)例如包含可接受之媒劑及溶劑之無菌水溶液，諸如水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液；無菌水包油微乳液；及水性或油性懸浮液。
用於非經腸投與之調配物可呈水性或非水性等張無菌注射溶液或懸浮液形式。此等溶液及懸浮液可使用用於口服調配物之所提及載劑或稀釋劑中之一或多者或藉由使用其他適合的分散劑或濕潤劑及懸浮劑、由無菌散劑或粒劑製備。化合物可溶解於水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化鈉、黃蓍膠及/或各種緩衝液中。其他佐劑及投藥模式在醫藥技術中已廣泛熟知。活性成分亦可藉由使用適合載劑(包括生理食鹽水、右旋糖或水)或使用環糊精(亦即Captisol)、共溶劑增溶(亦即丙二醇)或微胞增溶(亦即Tween 80)、以組合物形式注射來投與。
無菌可注射製劑亦可為存在於非經腸可接受之無毒稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如存在於1,3-丁二醇中之溶液。在可接受之媒劑及溶劑中，可以採用水、林格氏溶液及等張氯化鈉溶液。另外，習知使用無菌不揮發油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和的不揮發油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。另外，諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射劑。
無菌可注射水包油微乳液可例如如下製備：1)使至少一種式(I)化合物溶解於油相，諸如大豆油與卵磷脂之混合物中；2)將含有油相之式(I)與水及甘油混合物組合；及3)處理該組合以形成微乳液。
無菌水性或油性懸浮液可根據此項技術中已知之方法製備。舉例而言，無菌水性溶液或懸浮液可用非經腸可接受之無毒稀釋劑或溶劑(諸如1,3-丁二醇)製備；且無菌油性懸浮液可用可接受之無菌無毒溶劑或懸浮介質(諸如無菌不揮發油(例如合成單甘油酯或二甘油酯)；及脂肪酸(諸如油酸))製備。
可用於本發明之醫藥組合物中之醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑包括(但不限於)離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；自乳化藥物遞送系統(SEDDS)，諸如d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯；用於醫藥劑型中之界面活性劑，諸如Tweens、聚乙氧基化蓖麻油(諸如CREMOPHOR界面活性劑(BASF))或其他類似聚合物遞送基質；血清蛋白質，諸如人類血清白蛋白；緩衝物質，諸如磷酸鹽；甘胺酸；山梨酸；山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物；水；鹽或電解質，諸如魚精蛋白硫酸酯；磷酸氫二鈉；磷酸氫鉀；氯化鈉；鋅鹽；膠態二氧化矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯啶酮；基於纖維素之物質；聚乙二醇；羧甲基纖維素鈉；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物；聚乙二醇及羊毛脂。環糊精(諸如α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精)或經化學修飾之衍生物(諸如羥烷基環糊精，包括2-羥丙基-環糊精及3-羥丙基-環糊精)或其他溶解的衍生物亦可有利地用於增強本文所述式之化合物的遞送。
本發明之醫藥學活性化合物可根據習知製藥方法處理以製造用於投與患者(包括人類及其他哺乳動物)之藥劑。醫藥組合物可經歷諸如滅菌之習知醫藥操作且/或可含有習知佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、緩衝劑等。錠劑及丸劑可另外用腸溶包衣製備。此類組合物亦可包含佐劑，諸如濕潤劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
化合物投與量及用本發明之化合物及/或組合物治療疾病病狀之給藥方案視多種因素而定，包括個體之年齡、體重、性別、醫學病狀；疾病類型；疾病嚴重程度；投藥途徑及頻率；及所採用之特定化合物。因此，給藥方案可廣泛變化，但可使用標準方法常規地確定。每公斤體重約0.001至100 mg之每日劑量可為適當的，較佳在每公斤體重約0.0025與約50 mg之間且最佳在每公斤體重約0.005至10 mg之間。日劑量可以每天一至四次劑量投與。其他給藥時程包括每週一次劑量及每兩天一次劑量的循環。
出於治療目的，本發明之活性化合物通常與一或多種適合於指定投藥途徑的佐劑組合。若經口投與，則可將化合物與乳糖、蔗糖、澱粉粉末、烷酸之纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸及硫酸之鈉鹽及鈣鹽、明膠、阿拉伯樹膠、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮及/或聚乙烯醇混合且接著製錠或囊封以方便投與。此類膠囊或錠劑可含有控制釋放型調配物，其可以活性化合物於羥丙基甲基纖維素中之分散液形式提供。
本發明之醫藥組合物包含至少一種式(I)化合物及/或其醫藥學上可接受之至少一種鹽，及視情況存在之選自醫藥學上可接受之任何載劑、佐劑及媒劑的另一種藥劑。本發明之替代組合物包含本文所述之式(I)化合物或其前藥及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
效用 式(I)化合物可用於治療癌症。
在另一個實施例中，本發明提供式(I)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽、其立體異構體或其互變異構體與其他治療劑之組合製劑，其同時、分開或依序用於治療及/或預防與T細胞中之DGK目標抑制有關的多種疾病或病症。
在另一態樣中，本發明提供一種治療罹患或易患與T細胞中之DGK目標抑制有關之醫學病狀之患者的方法。可治療多種醫學病狀。該方法包含向該患者投與治療有效量之組合物，該組合物包含式(I)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽、其立體異構體或其互變異構體。舉例而言，本文所述化合物可以用於治療或預防病毒感染及增殖性疾病，諸如癌症。
式(I)化合物及包含至少一種式(I)化合物的醫藥組合物可用於治療或預防與T細胞中之DGK目標抑制有關的任何疾病或病狀。此等疾病包括病毒感染及其他感染(例如皮膚感染、GI感染、泌尿道感染、泌尿生殖器感染、全身感染)及增殖性疾病(例如癌症)。式(I)化合物及包含至少一種式(I)化合物的醫藥組合物可以投與動物，較佳哺乳動物(例如馴養動物、貓、犬、小鼠、大鼠)，且更佳投與人類。任何投藥方法可用於向患者遞送化合物或醫藥組合物。在某些實施例中，式(I)化合物或至少包含式(I)化合物的醫藥組合物經口投與。在其他實施例中，式(I)或至少包含式(I)化合物的醫藥組合物係非經腸投與。
式(I)化合物可以抑制二醯基甘油激酶α及ξ (DGKα/ζ)活性。舉例而言，式(I)化合物可用於抑制細胞或個體中之DGKα及DGKζ活性，該個體需要藉由投與抑制量之式(I)化合物或其鹽來調節DGKα及DGKζ。
本發明進一步提供治療與個體(例如患者)中之DGKα及DGKζ活性或表現(包括異常活性及/或過度表現)有關之疾病的方法，其藉由向需要此類治療之個體投與治療有效量或劑量的式(I)化合物或其醫藥組合物。實例疾病可包括與DGKα及DGKζ酶之表現或活性(諸如過度表現或異常活性)直接或間接有關的任何疾病、病症或病狀。DGKα及DGKζ相關疾病亦可包括藉由調節DGKα及DGKζ酶活性可以預防、改善或治癒的任何疾病、病症或病狀。DGKα及DGKζ相關疾病之實例包括癌症及病毒感染，諸如HIV感染、B型肝炎及C型肝炎。
在一個態樣中，式(I)化合物依序地在免疫腫瘤學藥劑投與之前投與。在另一態樣中，式(I)化合物與免疫腫瘤學藥劑同時投與。在又另一態樣中，式(I)化合物依序地在投與免疫腫瘤學藥劑之後投與。
在另一態樣中，式(I)化合物可以與免疫腫瘤學藥劑共調配。
免疫腫瘤學藥劑包括例如小分子藥物、抗體或其他生物製劑或小分子。生物免疫腫瘤學藥劑之實例包括(但不限於)癌症疫苗、抗體及細胞介素。在一個態樣中，抗體為單株抗體。在另一態樣中，單株抗體為人類化抗體或人類抗體。
在一個態樣中，免疫腫瘤學藥劑為(i)刺激(包括共刺激)受體之促效劑或(ii) T細胞上之抑制(包括共抑制)信號之拮抗劑，此兩者均導致抗原特異性T細胞反應擴大(常稱為免疫檢查點調節劑)。
某些刺激及抑制分子為免疫球蛋白超家族(IgSF)成員。結合至共刺激或共抑制受體之膜結合配位體的一個重要家族為B7家族，其包括B7-1、B7-2、B7-H1 (PD-L1)、B7-DC (PD-L2)、B7-H2 (ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5 (VISTA)及B7-H6。結合至共刺激或共抑制受體之膜結合配位體的另一個家族為結合至同源TNF受體家族成員之分子的TNF家族，其包括CD40及CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137 (4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素α/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、淋巴毒素α 1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
在一個態樣中，T細胞反應可藉由式I化合物與以下中之一或多者之組合來刺激：(i)抑制T細胞活化之蛋白質之拮抗劑(例如免疫檢查點抑制劑)，諸如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1及TIM-4；及(ii)刺激T細胞活化之蛋白質之促效劑，諸如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB (CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3及CD28H。
可與式(I)化合物組合以治療癌症之其他藥劑包括NK細胞上之抑制受體的拮抗劑或NK細胞上之活化受體的促效劑。舉例而言，式(I)化合物可以與KIR拮抗劑(諸如利瑞路單抗(lirilumab))組合。
用於組合療法之其他藥劑包括抑制或耗乏巨噬細胞或單核球之藥劑，包括(但不限於) CSF-1R拮抗劑，諸如CSF-1R拮抗劑抗體，包括RG7155 (WO11/70024、WO11/107553、WO11/131407、WO13/87699、WO13/119716、WO13/132044)或FPA-008 (WO11/140249、WO13169264、WO14/036357)。
在另一態樣中，式(I)化合物可聯合以下中之中之一或多者使用：連接陽性共刺激受體的促效劑；經由抑制受體減弱信號傳導的阻斷劑；拮抗劑；及全身性增加抗腫瘤T細胞頻率之一或多種藥劑；克服腫瘤微環境內之不同免疫抑制途徑(例如阻斷抑制性受體接合(例如PD-L1/PD-1相互作用)、耗乏或抑制Tregs (例如使用抗CD25單株抗體(例如達利珠單抗(daclizumab))或藉由離體抗CD25珠粒耗乏)、抑制代謝酶(諸如IDO)，或逆轉/阻止T細胞惰能或耗竭的藥劑，及在腫瘤位點觸發先天免疫活化及/或發炎的藥劑。
在一個態樣中，免疫腫瘤學藥劑為CTLA-4拮抗劑，諸如拮抗CTLA-4抗體。適合的CTLA-4抗體包括例如YERVOY (伊匹單抗(ipilimumab))或曲美單抗(tremelimumab)。
在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為PD-1拮抗劑，諸如拮抗PD-1抗體。適合之PD-1抗體包括例如OPDIVO (尼沃單抗(nivolumab))、KEYTRUDA (派立珠單抗(pembrolizumab))或MEDI-0680 (AMP-514；WO2012/145493)。免疫腫瘤學藥劑亦可包括皮立珠單抗(pidilizumab) (CT-011)，儘管其對PD-1結合之特異性已受到質疑。靶向PD-1受體之另一方法為由PD-L2之胞外域(B7-DC)與IgG1之Fc部分融合而構成的重組蛋白，稱作AMP-224。
在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為PD-L1拮抗劑，諸如拮抗PD-L1抗體。適合的PD-L1抗體包括例如MPDL3280A (RG7446；WO2010/077634)、德瓦魯單抗(durvalumab)(MEDI4736)、BMS-936559 (WO2007/005874)及MSB0010718C (WO2013/79174)。
在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為LAG-3拮抗劑，諸如拮抗LAG-3抗體。適合的LAG3抗體包括例如BMS-986016 (WO10/19570、WO14/08218)或IMP-731或IMP-321 (WO08/132601、WO09/44273)。
在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為CD137 (4-1BB)促效劑，諸如促效CD137抗體。適合的CD137抗體包括例如優瑞路單抗(urelumab)及PF-05082566 (WO12/32433)。
在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為GITR促效劑，諸如促效GITR抗體。適合的GITR抗體包括例如BMS-986153、BMS-986156、TRX-518 (WO06/105021、WO09/009116)及MK-4166 (WO11/028683)。
在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為IDO拮抗劑。適合的IDO拮抗劑包括例如INCB-024360 (WO2006/122150、WO07/75598、WO08/36653、WO08/36642)、因多莫得(indoximod)、BMS-986205，或NLG-919 (WO09/73620、WO09/1156652、WO11/56652、WO12/142237)。
在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為OX40促效劑，諸如促效OX40抗體。適合的OX40抗體包括例如MEDI-6383或MEDI-6469。
在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為OX40L拮抗劑，諸如拮抗OX40抗體。適合的OX40L拮抗劑包括例如RG-7888 (WO06/029879)。
在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為CD40促效劑，諸如促效CD40抗體。在又另一個實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CD40拮抗劑，諸如拮抗CD40抗體。適合的CD40抗體包括例如魯卡木單抗(lucatumumab)或達西珠單抗(dacetuzumab)。
在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為CD27促效劑，諸如促效CD27抗體。適合的CD27抗體包括例如瓦里木單抗(varlilumab)。
在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為MGA271 (針對B7H3) (WO11/109400)。
組合療法意欲包括依序投與此等治療劑，亦即其中各治療劑在不同時間投與，以及此等治療劑或至少兩種治療劑基本上同時投與。基本上同時投藥可例如藉由向個體投與具有固定比率之各治療劑的單一劑型或針對各治療劑之多種單一劑型來達成。依序或基本上同時投與各治療劑可藉由任何適當途徑實現，包括(但不限於)經口途徑、靜脈內途徑、肌肉內途徑，及經由黏膜組織直接吸收。治療劑可藉由相同途徑或藉由不同途徑投與。舉例而言，所選組合中之第一治療劑可藉由靜脈內注射投與，而組合中之其他治療劑可經口投與。或者，例如，所有治療劑可經口投與或所有治療劑可藉由靜脈內注射投與。組合療法亦可包括如上文所述之治療劑另外與其他生物活性成分及非藥物療法(例如手術或輻射療法)組合投與。在組合療法進一步包含非藥物療法的情況下，非藥物療法可在任何適合之時間執行，只要治療劑與非藥物療法組合之協同作用達成有益的效果。舉例而言，在適當情況下，當非藥物療法暫時自治療劑投與中移除(可能隔數日或甚至數週)時，仍達成有益效果。
如本文所用，術語「細胞」意指活體外、離體或活體內細胞。在一些實施例中，離體細胞可為自生物體(諸如哺乳動物)切除之組織樣品之一部分。在一些實施例中，活體外細胞可為細胞培養物中之細胞。在一些實施例中，活體內細胞為存活於諸如哺乳動物之有機體中之細胞。
如本文所用，術語「接觸」係指使指定部分在活體外系統或活體內系統中合在一起。舉例而言，DGKα及DGKζ酶與式(I)化合物「接觸」包括將本發明化合物投與具有DGKα及DGKζ的個體或患者，諸如人類，以及例如將式(I)化合物引入包含含有DGKα及DGKζ酶之細胞或純化製劑的樣品。
術語「DGKα及DGKζ抑制劑」係指能夠抑制T細胞中之二醯基甘油激酶α及/或二醯基甘油激酶ξ (DGKα及DGKζ)活性、從而引起T細胞刺激的藥劑。DGKα及DGKζ抑制劑可為可逆或不可逆DGKα及DGKζ抑制劑。「可逆DGKα及DGKζ抑制劑」為在催化位點或在非催化位點可逆地抑制DGKα及DGKζ酶活性的化合物且「不可逆DGKα及DGKζ抑制劑」為藉由與酶形成共價鍵而不可逆地破壞DGKα及DGKζ酶活性的化合物。
可用式(I)化合物治療之癌症類型包括(但不限於)腦癌、皮膚癌、膀胱癌、卵巢癌、乳癌、胃癌、胰臟癌、前列腺癌、結腸癌、血液癌、肺癌及骨癌。此類癌症類型之實例包括神經母細胞瘤、腸癌(諸如直腸癌、結腸癌、家族性腺瘤多發性息肉癌及遺傳性非多發性息肉結腸直腸癌)、食道癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、髓質甲狀腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、腎癌、腎實質癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮體癌、子宮內膜癌、絨毛膜癌、胰臟癌、前列腺癌、睪丸癌、乳癌、泌尿癌、黑色素瘤、腦瘤(諸如神經膠母細胞瘤、星形細胞瘤、腦膜瘤、神經管胚細胞瘤及周邊神經外胚層腫瘤)、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、急性淋巴白血病(ALL)、慢性淋巴白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、成人T細胞白血病淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、肝細胞癌、膽囊癌、支氣管癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多發性骨髓瘤、基底癌、畸胎瘤、視網膜母細胞瘤、脈絡膜黑色素瘤、精原細胞瘤、橫紋肌肉瘤、顱咽管瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)及漿細胞瘤。
一或多種其他醫藥劑或治療方法，諸如抗病毒劑、化學治療劑或其他抗癌劑、免疫增強劑、免疫抑制劑、輻射、抗腫瘤及抗病毒疫苗、細胞介素療法(例如IL2及GM-CSF)及/或酪胺酸激酶抑制劑，可以視情況與式(I)化合物組合使用以治療DGKα及DGKζ相關疾病、病症或病狀。該等藥劑可以與本發明化合物合併成單一劑型，或該等藥劑可作為各別劑型同時或依序投與。
適合的化學治療劑或其他抗癌劑包括例如烷基化劑(包括(但不限於)氮芥(nitrogen mustard)、伸乙亞胺衍生物、磺酸烷酯、亞硝基脲及三氮烯)，諸如尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、氮芥(chlormethine)、環磷醯胺(CYTOXAN®)、異環磷醯胺、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、哌泊溴烷(pipobroman)、三伸乙蜜胺、三伸乙基硫代磷胺、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、鏈脲菌素(streptozocin)、達卡巴嗪(dacarbazine)及替莫唑胺(temozolomide)。
治療黑色素瘤時，適合與式(I)化合物組合使用之藥劑包括：達卡巴嗪(DTIC)，視情況與其他化學療法藥物(諸如卡莫司汀(BCNU)及順鉑(cisplatin))一起；「達特茅斯療法(Dartmouth regimen)」，其由DTIC、BCNU、順鉑及他莫昔芬(tamoxifen)組成；順鉑、長春鹼(vinblastine)及DTIC、替莫唑胺或YERVOY™之組合。式(I)化合物亦可與免疫療法藥物(包括細胞介素，諸如干擾素α、介白素2及腫瘤壞死因子(TNF))組合，以用於治療黑色素瘤。
式(I)化合物亦可與疫苗療法組合使用，以治療黑色素瘤。抗黑色素瘤疫苗在一些方面類似於用於預防由病毒引起之疾病(諸如脊髓灰質炎、麻疹及腮腺炎)的抗病毒疫苗。可將減毒之黑色素瘤細胞或稱為抗原之黑色素瘤細胞之一部分注射至患者中以刺激身體免疫系統來破壞黑色素瘤細胞。
侷限於臂或腿之黑色素瘤亦可使用高溫隔離肢體灌注技術、用包括一或多種式(I)化合物之藥劑組合來治療。此治療方案使所涉及肢體之循環與身體其餘部分暫時分離，且向饋送肢體之動脈中注射高劑量之化學療法，從而向腫瘤區域提供高劑量，而不使內臟暴露於此等劑量，否則會引起嚴重副作用。通常將流體升溫至38.9℃至40℃。美法侖為此化學治療程序中最常用的藥物。其可與稱為腫瘤壞死因子(TNF)之另一種藥劑一起給與。
適合的化學治療劑或其他抗癌劑包括例如抗代謝物(包括(但不限於)葉酸拮抗劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物及腺苷脫胺酶抑制劑)，諸如甲胺喋呤(methotrexate)、5-氟尿嘧啶、氟尿苷(floxuridine)、阿糖胞苷(cytarabine)、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)、噴司他丁(pentostatine)及吉西他濱(gemcitabine)。
適合的化學治療劑或其他抗癌劑進一步包括例如某些天然產物及其衍生物(例如長春花生物鹼(vinca alkaloid)、抗腫瘤抗生素、酶、淋巴因子及表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin))，諸如長春鹼、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、博萊黴素(bleomycin)、放線菌素d (dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、小紅莓(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、阿糖胞苷(ara-C)、太平洋紫杉醇(paclitaxel) (Taxol)、光神黴素(mithramycin)、脫氧柯福黴素(deoxyco-formycin)、絲裂黴素-C (mitomycin-C)、L-天冬醯胺酶、干擾素(尤其IFN-a)、依託泊苷(etoposide)及替尼泊苷(teniposide)。
其他細胞毒性劑包括諾維本(navelbene)、CPT-11、阿那曲唑(anastrazole)、來曲唑(letrazole)、卡培他濱(capecitabine)、瑞洛薩芬(reloxafine)及著洛薩芬(droloxafine)。
細胞毒性劑亦適合，諸如表葉毒素(epidophyllotoxin)；抗贅生酶；拓樸異構酶抑制劑；丙卡巴肼(procarbazine)；米托蒽醌(mitoxantrone)；鉑配位錯合物，諸如順鉑及卡鉑(carboplatin)；生物反應調節劑；生長抑制劑；抗激素治療劑；甲醯四氫葉酸(leucovorin)；喃氟啶tegafur)；及造血生長因子。
其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如曲妥珠單抗(HERCEPTIN®)、針對共刺激分子(諸如CTLA-4、4-1BB及PD-1)的抗體，或針對細胞介素(IL-1O或TGF-β)的抗體。
其他抗癌劑亦包括阻斷免疫細胞遷移之彼等抗癌劑，諸如針對趨化因子受體(包括CCR2及CCR4)之拮抗劑。
其他抗癌劑亦包括增強免疫系統之彼等抗癌劑，諸如佐劑或授受性T細胞轉移。
抗癌疫苗包括樹突狀細胞、合成肽、DNA疫苗以及重組病毒。
本發明的醫藥組合物可視情況包括至少一種信號轉導抑制劑(STI)。「信號轉導抑制劑」為選擇性抑制癌細胞正常功能中之信號傳導路徑中的一或多個重要步驟，藉此引起細胞凋亡的藥劑。適合的STI包括(但不限於)：(i) bcr/abl激酶抑制劑，諸如STI 571 (GLEEVEC®)；(ii)表皮生長因子(EGF)受體抑制劑，諸如激酶抑制劑(IRESSA®，SSI-774)及抗體(Imclone：C225 [Goldstein等人,Clin. Cancer Res. , 1:1311-1318 (1995)]及Abgenix：ABX-EGF)；(iii) her-2/neu受體抑制劑，諸如法呢基轉移酶抑制劑(FTI)，諸如L-744,832 (Kohl等人,Nat. Med. , 1(8):792-797 (1995))；(iv) Akt家族激酶或Akt路徑之抑制劑，諸如雷帕黴素(rapamycin) (參見例如Sekulic等人,Cancer Res. , 60:3504-3513 (2000))；(v)細胞週期激酶抑制劑，諸如夫拉平度(flavopiridol)及UCN-O1 (參見例如Sausville,Curr. Med. Chem. Anti-Canc. Agents, 3:47-56 (2003))；及(vi)磷脂醯基肌醇激酶抑制劑，諸如LY294002 (參見例如Vlahos等人,J. Biol. Chem. , 269:5241-5248 (1994))。或者，至少一種STI及至少一種式(I)化合物可以存在於單獨的醫藥組合物中。在本發明之一個特定實施例中，至少一種式(I)化合物及至少一種STI可以同時或依序投與患者。換言之，首先可以投與至少一種式(I)化合物，首先可以投與至少一種STI，或至少一種式(I)化合物與至少一種STI可以同時投與。另外，當使用超過一種式(I)化合物及/或STI時，可以任何次序投與該等化合物。
本發明進一步提供用於治療患者之慢性病毒感染的醫藥組合物，其在醫藥學上可接受之載劑中包含至少一種式(I)化合物、視情況存在的至少一種化學治療藥物及視情況存在的至少一種抗病毒劑。
亦提供一種用於治療患者之慢性病毒感染的方法，其藉由投與有效量之上述醫藥組合物來進行。
在本發明之一個特定實施例中，至少一種式(I)化合物與至少一種化學治療劑同時或依序投與患者。換言之，可首先投與至少一種式(I)化合物，可首先投與至少一種化學治療劑，或可同時投與至少一種式(I)化合物及至少一種STI。另外，當使用超過一種式(I)化合物及/或化學治療劑時，該等化合物可以任何次序投與。類似地，任何抗病毒劑或STI亦可在相較於投與式(I)化合物的任何時點投與。
可以使用本發明組合療法治療之慢性病毒感染包括(但不限於)由以下引起之疾病：C型肝炎病毒(HCV)、人類乳頭狀瘤病毒(HPV)、細胞巨大病毒(CMV)、單純性疱疹病毒(HSV)、埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus，EBV)、水痘帶狀疱疹病毒、科沙奇病毒(coxsackie virus)、人類免疫缺乏病毒(HIV)。值得注意的是，寄生蟲感染(例如瘧疾)亦可藉由上述方法來治療，其中視情況添加已知治療寄生蟲病狀之化合物來代替抗病毒劑。
預期與式(I)化合物組合使用的適合抗病毒劑可以包含核苷及核苷酸逆轉錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)、蛋白酶抑制劑以及其他抗病毒藥。
適合NRTI實例包含齊多夫定(zidovudine)(AZT)；地達諾新(didanosine)(ddl)；紮西他濱(zalcitabine)(ddC)；司他夫定(stavudine)(d4T)；拉米夫定(lamivudine)(3TC)；阿巴卡韋(abacavir)(1592U89)；阿德福韋二吡呋酯(adefovir dipivoxil)[雙(POM)-PMEA]；洛布卡韋(lobucavir)；BCH-I0652；艾米特賓(emitricitabine)[(-)-FTC]；β-L-FD4 (亦稱為β-L-D4C且命名為β-L-2',3'-二去氧-5-氟-胞嘧啶核苷)；DAPD ((-)-β-D-2,6-二胺基-嘌呤二氧雜環戊烷)；以及洛德諾新(lodenosine)(FddA)。典型的適合NNRTI包含奈韋拉平(nevirapine)(BI-RG-587)；地拉韋啶(delaviradine)(BHAP、U-90152)；依法韋侖(efavirenz)(DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442 (1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2,4(1H,3H)-嘧啶二酮）；以及(+)-四環香豆素A (calanolide A)(NSC-675451)及四環香豆素B。典型的適合蛋白酶抑制劑包含沙奎那韋(saquinavir)(Ro 31-8959)；利托那韋(ritonavir)(ABT-538)；茚地那韋(indinavir)(MK-639)；奈非那韋(nelfnavir)(AG-1343)；安普那韋(amprenavir)(141W94)；拉西那韋(lasinavir)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；以及AG-1549。其他抗病毒劑包括羥脲、利巴韋林(ribavirin)、IL-2、IL-12、潘它夫西地(pentafuside)以及Yissum Project第11607號。
本發明亦包括可用於例如治療或預防DGKα及DGKζ相關疾病或病症及本文所提及之其他疾病的醫藥套組，其包括一或多個容器，該等容器含有包含治療有效量之式(I)化合物的醫藥組合物。如對熟習此項技術者顯而易見的是，必要時，此類套組可進一步包括多種習知醫藥套組組件中之一或多者，諸如具有一或多種醫藥學上可接受之載劑的容器、其他容器等。套組中亦可包括呈插頁或呈標籤形式之說明書，其說明所投與組分之量、投藥指南及/或用於混合組分之指南。
組合療法意欲包括依序投與此等治療劑，亦即其中各治療劑在不同時間投與，以及此等治療劑或至少兩種治療劑基本上同時投與。基本上同時投藥可例如藉由向個體投與具有固定比率之各治療劑的單一劑型或針對各治療劑之多種單一劑型來達成。依序或基本上同時投與各治療劑可藉由任何適當途徑實現，包括(但不限於)經口途徑、靜脈內途徑、肌肉內途徑，及經由黏膜組織直接吸收。治療劑可藉由相同途徑或藉由不同途徑投與。舉例而言，所選組合中之第一治療劑可藉由靜脈內注射投與，而組合中之其他治療劑可經口投與。或者，例如，所有治療劑可經口投與或所有治療劑可藉由靜脈內注射投與。組合療法亦可包括如上文所述之治療劑與其他生物活性成分及非藥物療法(例如手術或輻射療法)進一步組合投與。在組合療法進一步包含非藥物療法的情況下，非藥物療法可在任何適合之時間執行，只要治療劑與非藥物療法組合之協同作用達成有益的效果。舉例而言，在適當情況下，當非藥物療法暫時自治療劑投與中移除(可能隔數日或甚至數週)時，仍達成有益效果。
本發明亦提供醫藥學上可接受之組合物，其包含與一或多種醫藥學上可接受之載劑(添加劑)及/或稀釋劑一起調配的治療有效量之一或多種式(I)化合物及視情況存在之一或多種上述其他治療劑。
本發明化合物可藉由任何適合手段投與，以用於本文所述之任何用途，例如經口，諸如錠劑、膠囊(其各自包括持續釋放或定時釋放調配物)、丸劑、散劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、懸浮液(包括奈米懸浮液、微米懸浮液、噴霧乾燥分散液)、糖漿及乳液；舌下；經頰；非經腸，諸如藉由皮下、靜脈內、肌肉內或胸骨內注射，或輸注技術(例如作為無菌可注射水溶液或非水溶液或懸浮液)；鼻，包括投與鼻膜，諸如藉由吸入噴霧；體表，諸如以乳霜或軟膏形式；或直腸，諸如以栓劑形式。其可單獨投與，但通常與基於所選投藥途徑及標準醫藥實務選擇的醫藥載劑一起投與。
如本文所用，片語「醫藥學上可接受之載劑」意謂涉及將本發明化合物自身體之一個器官或一部分載運或傳輸至身體之另一器官或另一部分的醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、製造助劑(例如潤滑劑、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅，或硬脂酸)，或溶劑囊封材料。各種載劑就與調配物中之其他成分相容而言必須為「可接受的」，包括亦即佐劑、賦形劑或媒劑，諸如稀釋劑、防腐劑、填充劑、流動調節劑、崩解劑、濕潤劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、調味劑、芳香劑、抗細菌劑、抗真菌劑、潤滑劑及分散劑，此視投藥模式及劑型之性質而定；且對患者無害。
術語「醫藥組合物」意謂包含本發明化合物與至少一種其他醫藥學上可接受之載劑組合的組合物。
醫藥學上可接受之載劑根據一般熟習此項技術者之領域內的多個因素調配。此等包括(但不限於)：所調配之活性劑的類型及性質；含有藥劑之組合物所投與的個體；組合物之預定投與途徑；以及所靶向之治療適應症。醫藥學上可接受之載劑包括水性與非水性液體介質，以及多種固體及半固體劑型。除活性劑之外，此類載劑亦可包括多種不同成分及添加劑，此類額外成分出於一般技術者熟知之多種原因(例如使活性劑穩定、黏合劑等)而包括於調配物中。醫藥學上可接受之適合載劑的描述及涉及其選擇的因素可見於多種容易獲得的來源中，諸如Allen, L. V. Jr.等人,Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 卷 ) , 第22版(2012), Pharmaceutical Press。
本發明化合物之給藥方案當然將視已知因素而變化，諸如特定藥劑之藥效學特徵及其投藥模式及途徑；接受者之物種、年齡、性別、健康、醫學病狀及體重；症狀之性質及程度；並行療法的種類；治療頻率；投藥途徑；患者之腎功能及肝功能；以及所需效果。
依據通用規則，各活性成分的每日口服劑量範圍當根據指定作用使用時，為每天約0.001至約5000 mg，較佳為每天約0.01至約1000 mg，且最佳為每天約0.1至約250 mg。靜脈內投藥時，恆定速率輸注期間的最佳劑量將在每分鐘約0.01至約10 mg/kg範圍內。本發明化合物可以單次日劑量投與，或總日劑量可分成每日兩次、三次或四次分次劑量投與。
化合物典型地與針對預定投藥形式(例如口服錠劑、膠囊、酏劑及糖漿)適當選擇且與習知醫藥實務相符的適合醫藥稀釋劑、賦形劑或載劑(本文中統稱為醫藥載劑)混合投與。
適於投藥之劑型(醫藥組合物)可含有每個劑量單位約1毫克至約2000毫克之活性成分。在此等醫藥組合物中，以組合物之總重量計，活性成分通常以約0.1-95重量%之量存在。
典型的口服膠囊含有本發明化合物中之至少一者(250 mg)、乳糖(75 mg)及硬脂酸鎂(15 mg)。傳送混合物通過60目篩且裝入L號明膠膠囊中。
藉由將本發明化合物中之至少一者(250 mg)無菌置入小瓶中，無菌冷凍乾燥且密封來製造典型的可注射製劑。使用時，將小瓶之內含物與2 mL生理食鹽水混合，以製造可注射製劑。
本發明在其範疇內包括醫藥組合物，該等醫藥組合物包含單獨或與醫藥載劑組合的治療有效量之至少一種本發明化合物作為活性成分。視情況，本發明化合物可單獨使用，與本發明其他化合物組合使用或與一或多種其他治療劑(例如抗癌劑或其他醫藥活性物質)組合使用。
不論所選投藥途徑，可以適合水合形式使用的本發明化合物及/或本發明醫藥組合物係藉由熟習此項技術者已知之習知方法調配成醫藥學上可接受之劑型。
可改變本發明醫藥組合物中之活性成分之實際劑量水準以便獲得一定量之活性成分，該量之活性成分對於特定患者、組合物及投藥模式有效地達成治療反應，而對患者無毒。
所選劑量水準將視多種因素而定，包括所用本發明特定化合物或其酯、鹽或醯胺之活性、投藥途徑、投藥時間、所用特定化合物之排出或代謝速率、吸收速率及程度、治療持續時間、與所用特定化合物組合使用之其他藥物、化合物及/或物質、所治療患者之年齡、性別、體重、病狀、一般健康狀況及先前病史，及醫學技術中熟知之類似因素。
一般熟習此項技術之醫師或獸醫可容易判定及指定所需醫藥組合物之有效量。舉例而言，醫師或獸醫開始可以低於為達成所要治療作用所需之水準給與醫藥組合物中所用之本發明化合物，且逐漸增加劑量直至達成該作用。
一般而言，本發明化合物之適合日劑量為有效產生治療作用之最低劑量的化合物量。此類有效劑量通常視上述因素而定。一般而言，本發明化合物用於患者之口服、靜脈內、腦室內及皮下劑量在每天每公斤體重約0.01 mg至約50 mg範圍內。
必要時，活性化合物之有效日劑量可以兩次、三次、四次、五次、六次或更多次亞劑量投與，此等亞劑量視情況以單位劑型在全天內之適當間隔時間分開投與。在本發明之某些態樣中，給藥為每天投藥一次。
雖然本發明化合物可單獨投與，但化合物較佳以醫藥調配物(組合物)形式投與。
當與本發明化合物組合使用時，上述其他治療劑可以例如Physicians' Desk Reference (PDR)中所指示或如一般熟習此項技術者以其他方式確定之彼等量使用。在本發明之方法中，此類其他治療劑可在本發明化合物投與之前、同時或之後投與。
製備方法 本發明化合物可藉由熟習有機化學技術者可利用之多種方法合成。下文描述用於製備本發明化合物之通用合成流程。此等流程具說明性且不意欲限制熟習此項技術者可用於製備本文所揭示之化合物的可能技術。製備本發明化合物之不同方法對於熟習此項技術者顯而易見。下文所述之實例章節中提供藉由通用流程所述方法製備之本發明化合物之實例。同對掌性實例之製備可藉由熟習此項技術者已知之技術來進行。舉例而言，同對掌性化合物可藉由對掌性相製備型HPLC分離外消旋產物或非對映異構體來製備。或者，實例化合物可藉由已知得到對映異構性或非對映異構性增濃產物之方法製備。
此章節中描述之反應及技術在適於所用試劑及材料之溶劑中進行且適合於所實現之轉化。另外，在下文指定之合成方法之說明中，應瞭解所提出之所有反應條件(包括溶劑選擇、反應氛圍、反應溫度、實驗持續時間及處理程序)均選擇熟習此項技術者應容易識別之該反應之標準條件。熟習有機合成技術者應瞭解，分子之各個部分上所存在之官能基須與所提出之試劑及反應相容。對與反應條件相容之取代基的此類限制係熟習此項技術者顯而易見的，當存在不相容取代基時需要替代方案。有時需要作出判斷以修改合成步驟次序或選擇一種特定方法流程而非另一種，從而獲得本發明化合物。亦認識到，在本領域中，任何合成途徑之規劃中的另一主要考慮因素為審慎選擇用於保護本發明所述化合物中存在之反應性官能基的保護基。向經培訓之從業者描述許多替代方案的權威性說明為Wuts及Greene,Greene's Protective Groups In Organic Synthesis , 第四版, Wiley and Sons (2007)。
實例 以下實例說明本發明之特定及較佳實施例且不限制本發明之範疇。除非另外規定，否則化學縮寫及符號以及科學縮寫及符號具有其常見及慣用含義。本申請案中之實例及別處所用之其他縮寫如上文所定義。常見中間物一般適用於製備超過一個實例且依序標識(例如中間物1、中間物2等)且縮寫為Int. 1或I1、Int. 2或I2等。實例之化合物藉由製備其之實例及步驟標識(例如「1-A」表示實例1步驟A)，或僅藉由其中化合物為實例之標題化合物的實例標識(例如「1」表示實例1之標題化合物)。在一些情況下，描述中間物或實例之替代製備。通常，熟習合成技術之化學工作人員可以基於一或多種考慮因素設計可為合乎需要的替代製備，該等考慮因素諸如較短反應時間、不太昂貴的起始物質、容易操作或分離、改良之產率、能經受催化、避免有毒試劑、特殊儀器之可及性，及線性步驟數目減少等。描述替代製備之目的為進一步實現本發明實例之製備。在一些情況下，所述實例及申請專利範圍中之一些官能基可經此項技術中已知之熟知生物電子等排替代物置換，例如用四唑或磷酸酯部分置換羧酸基團。氘化二甲亞碸中所收集之1 H NMR資料在資料處理時使用水抑制。就水抑制效應而言，所報導之頻譜未校正。鄰近於水抑制頻率3.35 ppm之質子展現減弱之信號強度。
縮寫 Ac                      乙醯基 ACN                   乙腈 AcOH                 乙酸 Ac2 O                  乙酸酐 anhyd.                無水 aq.                     水性 Bn                      苯甲基 BOC                   第三丁氧羰基 BOP                   六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參-(二甲基胺基)-鏻 Bu                      丁基 CV                     管柱體積 DAST                 三氟化二乙基胺基硫 DCM                  二氯甲烷 DEA                   二乙胺 DIEA或DIPEA    二異丙基乙胺 DMAN ,N -二甲基乙醯胺 DMAP                4-二甲基胺基吡啶 DMF                  二甲基甲醯胺 DMSO                二甲亞碸 dppf                   1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵 Et                      乙基 EtOAc                乙酸乙酯 Et2 O                   乙醚 EtOH                  乙醇 Et3 N                   三乙胺 h、hours或hrs     小時 HATU                (1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽) HCl                    鹽酸 HPLC                 高壓液相層析 KHMDS              雙(三甲基矽烷基)胺基鉀 KOAc                 乙酸鉀 LAH                   氫化鋁鋰 LC                     液相層析 LCMS                 液相層析-質譜 M                       莫耳濃度 mM                    毫莫耳濃度 Me                     甲基 MeI                    碘化甲烷 MeOH                甲醇 Mesyl-Cl             甲烷磺醯氯 MHz                   兆赫茲 mins                   分鐘 M+1 (M+H)+ MS                     質譜 n或N                  標準 NBSN -溴丁二醯亞胺 NCS                   N-氯丁二醯亞胺 NH4 OAc             乙酸銨 nM                     萘莫耳濃度 NMPN -甲基吡咯啶酮 Pd2 (dba)3 參-(二苯亞甲基丙酮)二鈀 PdCl2 (dppf)        [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) Pd(PPh3 )4 肆(三苯膦)鈀 petether              石油醚 Ph                      苯基 POCl3 氧氯化磷 rt或Ret time        滯留時間 sat.                     飽和 Selectfluor® 1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽) t-BuOH               第三丁醇 TBAI                  碘化四丁銨 TEA                   三乙胺 TFA                   三氟乙酸 TFAA                 三氟乙酸酐 THF                   四氫呋喃 TLC                   薄層層析 TMS-OTf            三氟甲磺酸三甲基矽烷酯 Xantphos            4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃
中間物1 4-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1,3-二甲酸1-(第三丁酯)3-甲酯
Figure 02_image072
向4,4'-(氯亞甲基)雙(氟苯)(1.5 g，6.29 mmol)於乙腈(15 mL)中的溶液中添加哌嗪-1,3-二甲酸1-(第三丁酯)3-甲酯(1.842 g，7.54 mmol)，隨後添加DIPEA (3.29 mL，18.86 mmol)。在85℃攪拌反應混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物以移除揮發物且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(150 mL)中且用水洗滌。水層用乙酸乙酯(100 mL×2)反萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。粗殘餘物經由ISCO® 矽膠層析(5至10% EtOAc/石油醚；40 g管柱)加以純化，得到4-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1,3-二甲酸1-(第三丁酯)3-甲酯(2.15 g，4.82 mmol，77%產率)。LCMS:m/z = 447.4 (M+H); rt 2.16 min。(LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 20-90% B歷時1.1分鐘，接著在90% B保持0.6分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV)。
中間物2 4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(羥基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image074
在室溫下，向4-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1,3-二甲酸1-(第三丁酯)3-甲酯(1.0 g，2.24 mmol)於乙醇(20 mL)中的溶液中添加NaBH4 (0.85 g，22.4 mmol)及氯化鈣(1.24 g，11.2 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物24小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾且在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。粗產物藉由使用24 g急驟管柱之矽膠管柱層析、用50-80% EtOAc/石油醚溶離加以純化。在減壓下濃縮溶離份，產生4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(羥基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(535 mg，57.1%產率)。LCMS:m/z = 419.2 (M+H); rt 3.304 min。(LCMS方法：管柱：Kinetex XB-C18 (3 x 75 mm) 2.6 µm；移動相A：10 mM甲酸銨:乙腈(98:2)，移動相B：10 mM甲酸銨:乙腈(2:98)，梯度 = 20-100% B，歷時4分鐘，接著在100% B保持0.6分鐘；溫度：27℃；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV)。
中間物4 (1-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-基)甲醇HCl
Figure 02_image076
向4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(羥基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(50 mg，0.12 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HCl (0.3 mL，1.2 mmol，4 M，於二噁烷中)且攪拌反應混合物3小時。在減壓下蒸發反應混合物且粗產物與己烷一起濕磨。固體經由燒結漏斗過濾，在真空下乾燥，產生(1-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-基)甲醇HCl鹽(41 mg，96%產率)。LCMS:m/z = 319.2 (M+H); rt 2.28 min。(LCMS方法：管柱：Kinetex XB-C18 (3 x 75 mm) 2.6 µm；移動相A：10 mM甲酸銨:乙腈(98:2)，移動相B：10 mM甲酸銨:乙腈(2:98)，梯度 = 20-100% B，歷時4分鐘，接著在100% B保持0.6分鐘；溫度：27℃；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV)。
實例1及2 8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(羥基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image078
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(中間物32)(100 mg，0.300 mmol)於乙腈(3 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.157 mL，0.900 mmol)及(1-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-基)甲醇(143 mg，0.450 mmol)。在85℃攪拌反應混合物隔夜。在減壓下移除溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(100 mL)中。有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，產生粗產物，藉由製備型對掌性HPLC純化(HPLC方法：管柱：Sunfire C18，150 x 19 mm ID，5 μm；移動相A：10 mM乙酸銨水溶液；移動相B：乙腈；梯度：0-100% B歷時18分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：17 mL/min)，產生峰-1 (對映異構體1)及峰-2 (對映異構體2)。在減壓下濃縮溶離份-1 (峰-1)且殘餘物用(EtOH/H2 O，1:5)稀釋且凍乾，產生實例1 (2.7 mg，1.7%產率)；LCMS：m/z = 502.2 (M+H)；rt 1.977 min；(LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm)，2.5μ；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(分鐘)：0-3；% B：0-100%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 8.15 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.07 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd,J =8.7, 5.7 Hz, 4H), 7.15 (q,J =8.8 Hz, 4H), 6.11 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.40 (br. s., 2H), 3.88 (d,J =11.0 Hz, 1H), 3.83-3.70 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.34 (br. s., 1H), 3.23 (br. s., 1H), 2.89-2.79 (m, 2H)。在減壓下濃縮溶離份-2 (峰-2)且殘餘物用(EtOH/H2 O，1:5)稀釋且凍乾，產生實例2 (3.4 mg，2.2%產率)；LCMS：m/z = 502.2 (M+H)；rt 1.978 min；(LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm)，2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(分鐘)：0-3；% B：0-100%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 8.7, 5.7 Hz, 4H), 7.15 (q,J =8.8 Hz, 4H), 6.11 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.40 (t,J =5.1 Hz, 1H), 3.89 (d,J =9.8 Hz, 1H), 3.81-3.67 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.35 (d,J =2.4 Hz, 1H), 3.26-3.19 (m, 1H), 2.91-2.80 (m, 3H)。
中間物5 (2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image080
向4,4'-(氯亞甲基)雙(氟苯)(3.76 g，15.75 mmol)於乙腈(15 mL)中之溶液中添加(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.25 g，10.50 mmol)，隨後添加DIPEA (5.50 mL，31.5 mmol)。在85℃攪拌反應混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物以移除揮發物，將殘餘物溶解於乙酸乙酯(150 mL)中且用水洗滌。水層用乙酸乙酯(100 mL×2)反萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由ISCO® 矽膠層析(5至10% EtOAc/石油醚；80 g管柱)純化，得到(2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(3.55 g，81%產率)。LCMS:m/z = 417.4 (M+H); rt 1.561 min。(LCMS條件：管柱：Kinetex XB-C18 (3 x 75 mm) 2.6 µm；移動相A：10 mM甲酸銨:乙腈(98:2)，移動相B：10 mM甲酸銨:乙腈(2:98)，梯度=20-100% B歷時4分鐘，接著在100% B保持0.6分鐘；溫度：27℃；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV)。
中間物6 (2R,5S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪鹽酸鹽
Figure 02_image082
向(2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(600 mg，1.441 mmol)於DCM (10 mL)中的溶液中添加4 M HCl (1.801 mL，7.20 mmol)之二噁烷溶液。在室溫下攪拌反應混合物3小時。在減壓下蒸發反應混合物且粗物質與己烷一起濕磨。固體經由燒結漏斗過濾，在真空下乾燥，產生(2R,5S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪HCl鹽(437 mg，86%產率)。LCMS:m/z = 317.4 (M+H); rt 1.53 min。(LCMS條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 20-90% B歷時1.1分鐘，接著在90% B保持0.6分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV)。
實例3 8-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image084
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(40 mg，0.12 mmol)於乙腈(5 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.063 mL，0.360 mmol)及(2R,5S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪(57.0 mg，0.18 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下移除溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(15 mL)中。有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，產生粗產物，藉由製備型HPLC純化。(HPLC方法：管柱：DAD 1：Bridge Phenyl (250 mm × 4.6 mm) 5 μm，DAD-2：Inersil ODS (250MMX 4.6MM) 5 μm，流量：2 mL/min；移動相A：10 mM乙酸銨水溶液，pH：4.5；移動相B：甲醇:乙腈50:50，梯度 = 60-100% B歷時15分鐘，接著在100%B保持5分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到8-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(7.6 mg，12.2%產率)；LCMS：m/z ，500.3 (M+H)；rt 2.47 min。(LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(分鐘)：0-3；% B：0-100%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.14 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.06 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.67-7.49 (m, 4H), 7.24-7.04 (m, 4H), 6.00 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.58 (br. s., 1H), 3.54-3.66 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.15-3.02 (m, 1H), 2.86 (dd,J =11.6, 3.5 Hz, 1H), 2.38-2.24 (m, 1H), 1.30 (d,J =6.4 Hz,, 3H), 1.06 (d,J =6.4 Hz, 3H)。
中間物7 (2R,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image086
向三氟甲烷磺酸雙(4-氟苯基)甲酯(500 mg，1.419 mmol)於乙腈(6 mL)中的溶液中添加(2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(365 mg，1.703 mmol)，隨後添加DIPEA (0.744 mL，4.26 mmol)。在85℃攪拌反應混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物以移除揮發物，將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用水洗滌。水層用乙酸乙酯(50 mL×2)反萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由ISCO®矽膠層析(5至10% EtOAc/石油醚；12 g管柱)加以純化，得到(2R,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(195 mg，33.0%產率)；LCMS：m/z = 417.2 (M+H)；rt 4.125分鐘。(LCMS條件：管柱：Kinetex XB-C18 (3 x 75 mm) 2.6 µm；移動相A：10 mM甲酸銨:乙腈(98:2)，移動相B：10 mM甲酸銨:乙腈(2:98)，梯度=20-100% B歷時4分鐘，接著在100% B保持0.6分鐘；溫度：27℃；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV)。
中間物8 (2S,5R)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪HCl
Figure 02_image088
向(2R,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(190 mg，0.456 mmol)於DCM (10 mL)中的溶液中添加4 M HCl (0.570 mL，2.281 mmol)之二噁烷溶液。攪拌反應混合物3小時。在減壓下蒸發反應混合物且粗產物與己烷一起濕磨。固體經由燒結漏斗過濾且在真空下乾燥，產生(2S,5R)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪HCl鹽(142 mg，88%產率)；LCMS：m/z = 317.4 (M+H)；rt 1.33分鐘。(LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 20-90% B歷時1.1分鐘，接著在90% B保持0.6分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV)。
實例4 8-((2R,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image090
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(45.3 mg，0.136 mmol)於乙腈(5 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.06 mL，0.34 mmol)及(2S,5R)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪HCl鹽(40 mg，0.113 mmol)。在85℃攪拌反應混合物隔夜。在減壓下移除溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(15 mL)中。有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。經由製備型HPLC純化粗物質。(HPLC方法：管柱：DAD 1：Bridge Phenyl (250 mm × 4.6 mm) 5 μm；DAD-2：Inersil ODS (250 mm × 4.6 mm) 5 μm；流量：2 mL/min；移動相A：10 mM乙酸銨水溶液，pH：4.5；移動相B：甲醇:乙腈50:50；梯度 = 70-100% B歷時15分鐘，接著在100% B保持5分鐘；溫度：50℃；偵測：220 nm UV)。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到8-((2R,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(8.6 mg，15.19%產率)；LCMS：m/z = 500.3 (M+H)；rt 2.398分鐘。(LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm)，2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(分鐘)：0-3；% B：0-100)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.14 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.06 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.69-7.49 (m, 4H), 7.15 (q,J =8.8 Hz, 4H), 6.00 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.59 (br. s., 1H), 3.69 (d,J =12.7 Hz, 1H), 3.60-3.45 (m, 4H), 3.07 (d,J =7.1 Hz, 1H), 2.86 (dd,J =11.9, 3.5 Hz, 1H), 2.33 (d,J =11.2 Hz, 1H), 1.30 (d,J =6.6 Hz, 3H), 1.06 (d,J =6.6 Hz, 3H)。
Figure 02_image092
實例5 4-((2R,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈
Figure 02_image094
向三氟甲烷磺酸6-溴-3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(80 mg，0.194 mmol)於乙腈(5 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.102 mL，0.582 mmol)及(2S,5R)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪HCl鹽(75 mg，0.214 mmol)。在85℃攪拌反應混合物隔夜。在減壓下移除溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(15 mL)中。有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由使用24 g急驟管柱之矽膠管柱層析、用50-80% EtOAc/石油醚溶離加以純化。在減壓下濃縮溶離份，產生4-((2R,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(95 mg，85%產率)；LCMS:m/z = 578.2 (M+H); rt 3.916 min。
實例6 8-((2R,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈
Figure 02_image096
向4-((2R,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(80 mg，0.138 mmol)於NMP (3 mL)中的溶液中添加鋅(1.81 mg，0.028 mmol)、dppf (4.60 mg，8.30 µmol)及氰化鋅(32.5 mg，0.277 mmol)。反應混合物用N2 除氣，隨後添加Pd2 (dba)3 (12.66 mg，0.014 mmol)。將反應混合物加熱至80℃維持3小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯(20 mL)萃取兩次。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發至乾。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Sunfire C18，19 x 150 mm，5 μm顆粒；移動相A：10 mM乙酸銨；移動相B：乙腈；梯度：40-100% B歷時20分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：19 mL/min。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到8-((2R,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(4.1 mg，5.48%產率)；LCMS:m/z = 525.3 (M+H); rt 2.256 min。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.26 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.16 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.62 (dd,J =11.0, 8.6 Hz, 2H), 7.63 (dd,J =10.9, 8.7 Hz, 2H), 7.25-7.06 (m, 4H), 4.74 (s, 2H), 4.24 (d,J =10.5 Hz, 1H), 3.60-3.47 (m, 3H), 3.42 (d,J =12.0 Hz, 1H), 3.15-3.08 (m, 1H), 3.03 (br. s., 1H), 2.40 (d,J =11.5 Hz, 1H), 1.44 (d,J =6.6 Hz, 3H), 0.91 (d,J =6.4 Hz, 3H) ppm。
中間物9 4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(氟甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image098
在0℃，向4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(羥基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(150 mg，0.358 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加DAST (0.095 mL，0.717 mmol)，用2 mL DCM逐滴稀釋。將反應混合物升溫至室溫且攪拌5小時。反應混合物用DCM (20 mL)稀釋且用飽和NaHCO3 水溶液洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以產生4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(氟甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯；LCMS：m/z = 421.2 (M+H)；rt 4.114分鐘(LCMS方法：管柱：Kinetex XB-C18 (3 x 75 mm) 2.6 µm；移動相A：10 mM甲酸銨:乙腈(98:2)，移動相B：10 mM甲酸銨:乙腈(2:98)，梯度 = 20-100% B歷時4分鐘，接著在100% B保持0.6分鐘；溫度：27℃；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV)。
中間物10 1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-(氟甲基)哌嗪HCl
Figure 02_image100
向4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(氟甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(180 mg，0.428 mmol)於DCM (10 mL)中的溶液中添加HCl (2.14 mL，4.28 mmol)於二噁烷中之4 M溶液。攪拌反應混合物3小時，在減壓下蒸發且粗物質與己烷一起濕磨。固體經由燒結漏斗過濾，在真空下乾燥，產生1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-(氟甲基)哌嗪HCl (115 mg，75%產率)；LCMS：m/z = 321.2 (M+H)；rt 2.698分鐘(LCMS方法：管柱：Kinetex XB-C18 (3 x 75 mm) 2.6 µm；移動相A：10 mM甲酸銨:乙腈(98:2)，移動相B：10 mM甲酸銨:乙腈(2:98)，梯度 = 20-100% B歷時4分鐘，接著在100% B保持0.6分鐘；溫度：27℃；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV)。
實例8 8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(氟甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image102
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(39.2 mg，0.118 mmol)於乙腈(5 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.044 mL，0.252 mmol)及1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-(氟甲基)哌嗪HCl鹽(30 mg，0.084 mmol)。在85℃攪拌反應混合物隔夜。在減壓下移除溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(15 mL)中。有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Sunfire C18，19 x 150 mm，5 μm顆粒；移動相A：10 mM乙酸銨pH-4.5 + 乙酸；移動相B：甲醇:乙腈(1:1)；梯度：50-100% B歷時20分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：17 mL/min。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(氟甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(6.8 mg，15.2%產率)；LCMS：m/z = 504.3 (M+H)；rt 2.16 min (LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(分鐘)：0-3；% B：0-100%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.17 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.07 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.55-7.33 (m, 4H), 7.21-7.05 (m, 4H), 6.08 (s, 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.94 (br. s., 1H), 4.89 (s, 1H), 4.43-4.31 (m, 1H), 4.28-4.20 (m, 1H), 3.77-3.62 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.26-2.91(m, 4H)。
實例9 4-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(氟甲基)哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈
Figure 02_image104
向三氟甲烷磺酸6-溴-3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(20 mg，0.05 mmol)於乙腈(1 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.025 mL，0.146 mmol)及1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-(氟甲基)哌嗪HCl鹽(26.0 mg，0.07 mmol)。在85℃下攪拌反應混合物12小時。在減壓下移除溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(10 mL)中。有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；梯度：在15%B保持0分鐘，15-50% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到4-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(氟甲基)哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(6.7 mg，22.5%產率)；LCMS：m/z = 582.2 (M+H)；rt 2.171 min (LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(分鐘)：0-3；% B：0-100%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.96 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.90 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.59 (br. s., 4H), 7.24-7.04 (m, 4H), 5.31 (br. s., 1H), 4.20 (d,J =13.7 Hz, 1H), 4.09 (d,J =11.0 Hz, 1H), 3.64 (br. s., 2H), 3.52 (s, 3H), 3.26 (br. s., 1H), 3.18 (s, 2H), 2.88 (br. s., 1H), 2.61 (br. s., 1H)。
中間物11 (S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-異丙基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image106
向4,4'-(氯亞甲基)雙(氟苯)(0.784 g，3.28 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液中添加(S)-3-異丙基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.5 g，2.19 mmol)，隨後添加DIPEA (1.147 mL，6.57 mmol)。在85℃攪拌反應混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物以移除揮發物且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用水洗滌。水層用乙酸乙酯(20 mL×2)反萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由ISCO®矽膠層析(5-10% EtOAc/石油醚；24 g管柱)純化，得到(S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-異丙基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(425 mg，45.1%產率)；LCMS：m/z = 431.2 (M+H)；rt 2.215 min (LCMS方法：管柱：Kinetex XB-C18 (3 x 75 mm) 2.6 µm；移動相A：10 mM甲酸銨:乙腈(98:2)，移動相B：10 mM甲酸銨:乙腈(2:98)，梯度 = 20-100% B歷時4分鐘，接著在100% B保持0.6分鐘；溫度：27℃；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV)。
中間物12 (S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-異丙基哌嗪HCl
Figure 02_image108
向(S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-異丙基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(250 mg，0.581 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HCl (0.176 mL，5.81 mmol)於二噁烷中之4 M溶液。攪拌反應混合物3小時。在減壓下蒸發反應混合物且粗產物與己烷一起濕磨。固體經由燒結漏斗過濾，在真空下乾燥，產生((S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-異丙基哌嗪HCl鹽。LCMS:m/z = 331.4 (M+H); rt 1.54 min (LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 20-90% B歷時1.1分鐘，接著在90% B保持0.6分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV)。
實例10 (S)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-異丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image110
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(50 mg，0.15 mmol)於乙腈(3 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.079 mL，0.450 mmol)及(S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-異丙基哌嗪HCl鹽(83 mg，0.225 mmol)。在85℃攪拌反應混合物隔夜。在減壓下移除溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(15 mL)中。有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。粗物質經由製備型HPLC純化(HPLC方法：管柱：Sunfire C18，150 x 4.6 mm，5 µm；移動相A：0.05% TFA水溶液；移動相B：乙腈；梯度：0-100% B歷時20分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：1 mL/min)。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生(S)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-異丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(48.2 mg，61.9%產率)；LCMS：m/z = 514.3 (M+H)；rt 2.521 min (LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；% B：0-100)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.16 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.08 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.58-7.42 (m, 4H), 7.26-7.03 (m, 4H), 6.12 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.82 (dd,J =12.7, 3.7 Hz, 1H), 3.62-3.47 (m, 4H), 3.36 (br. s., 1H), 3.15-3.01 (m, 2H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 1.08 (d,J =6.6 Hz, 3H), 0.94 (d,J =6.6 Hz, 3H)。一個質子與DMSO-d6 合併。
實例11 (S)-4-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-異丙基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈
Figure 02_image112
向三氟甲烷磺酸6-溴-3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(99 mg，0.24 mmol)於乙腈(5 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.114 mL，0.654 mmol)及(S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-異丙基哌嗪之HCl鹽(80 mg，0.22 mmol)。在85℃攪拌反應混合物隔夜。在減壓下移除溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(15 mL)中。有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由使用24 g急驟管柱之矽膠管柱層析、用50-80% EtOAc/石油醚溶離加以純化。在減壓下濃縮溶離份，產生(S)-4-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-異丙基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(79 mg，0.133 mmol，61.1%產率)；LCMS：m/z = 594.2 (M+H)；rt 1.45 min (LCMS方法：管柱：Kinetex XB-C18 (3 x 75 mm) 2.6 µm；移動相A：10 mM甲酸銨:乙腈(98:2)，移動相B：10 mM甲酸銨:乙腈(2:98)，梯度 = 20-100% B歷時4分鐘，接著在100% B保持0.6分鐘；溫度：27℃；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV)。
實例12 (S)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-異丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈
Figure 02_image114
向(S)-4-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-異丙基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(70 mg，0.118 mmol)於NMP (5 mL)中的溶液中添加鋅(1.55 mg，0.024 mmol)、dppf (3.93 mg，7.09 µmol)及氰化鋅(27.7 mg，0.236 mmol)。將反應混合物在N2 下除氣且添加Pd2 (dba)3 (10.82 mg，0.012 mmol)。在80℃下加熱反應混合物3小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯(20 mL)萃取兩次。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發至乾。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在40% B保持0分鐘，40-73% B歷時22分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到(S)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-異丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(8.5 mg，12.4%產率)；LCMS：m/z = 539.3 (M+H)；rt 2.307 min (LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；% B：0-100%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.25 (d,J =9.0 Hz, 1H), 8.15 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.59-7.41 (m, 4H), 7.16 (td,J =8.9, 7.2 Hz, 4H), 5.56 (s, 1H), 4.26 (dd,J =13.3, 3.3 Hz, 1H), 3.91 (d,J =12.7 Hz, 1H), 3.80-3.67 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.41-3.32 (m, 1H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.48 (d,J =3.7 Hz, 1H), 2.26 (dd,J =14.4, 7.1 Hz, 1H), 1.06 (d,J =6.8 Hz, 3H), 0.71 (d,J =6.6 Hz, 3H)。
實例15及16 4-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(羥基甲基)哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈
Figure 02_image116
向4-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(羥基甲基)哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(80 mg，0.138 mmol)於NMP (5 mL)中的溶液中添加鋅(1.802 mg，0.028 mmol)、dppf (4.58 mg，8.27 µmol)及氰化鋅(32.4 mg，0.276 mmol)。將反應混合物在N2 下除氣且添加Pd2 (dba)3 (12.62 mg，0.014 mmol)。將反應混合物加熱至80℃維持3小時。反應團塊用水稀釋且用乙酸乙酯(20 mL)萃取兩次。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發至乾。經由製備型HPLC純化粗物質。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生呈外消旋混合物形式之8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(羥基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(55 mg，76%產率)。藉由對掌性分離將外消旋混合物分離成對映異構體1及2。對掌性分離(HPLC方法：管柱：DAD-1：纖維素-2 (250 X 4.6 mm)，5微米；DAD-2：纖維素-4 (250 X 4.6 mm)，5 μm；移動相：0.1% DEA/甲醇；流量：2 mL/min)：對映異構體1 (實例15，5.4 mg，9.8%產率)；LCMS：m/z = 527.2 (M+H)；rt 1.888 min (HPLC方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；% B：0-100%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 8.26 (d,J =9.0 Hz, 1H), 8.16 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.58 (dd,J =8.1, 5.9 Hz, 4H), 7.27-7.04 (m, 4H), 5.24 (s, 1H), 4.43 (br. s., 1H), 4.21 (d,J =14.2 Hz, 1H), 4.12 (d,J =12.7 Hz, 1H), 3.89 (dd,J =13.0, 3.4 Hz, 1H), 3.69-3.45 (m, 6H), 3.12 (t,J =10.3 Hz, 1H), 2.84 (d,J =3.4 Hz, 1H), 2.66-2.56 (m, 1H)。對映異構體2 (峰-2)(實例16，4.1 mg，7.36%產率)；LCMS：m/z = 527.2 (M+H)；rt 1.888 min (LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；% B：0-100%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 8.26 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.16 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.58 (dd,J =8.1, 5.9 Hz, 4H), 7.33-7.04 (m, 4H), 5.24 (s, 1H), 4.43 (t,J =5.1 Hz, 1H), 4.21 (d,J =14.2 Hz, 1H), 4.12 (d,J =12.7 Hz, 1H), 3.89 (dd,J =12.6, 3.1 Hz, 1H), 3.69-3.49 (m, 5H), 3.12 (t,J =10.4 Hz, 1H), 2.84 (d,J =4.2 Hz, 1H), 2.66-2.55 (m, 2H)。
實例17 4-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(羥基甲基)哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈
Figure 02_image118
向三氟甲烷磺酸6-溴-3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(20 mg，0.049 mmol)於乙腈(1 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.025 mL，0.146 mmol)及(1-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-基)甲醇HCl鹽(26.0 mg，0.058 mmol)。在85℃下攪拌反應混合物12小時。在減壓下移除溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(10 mL)中。有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1% TFA；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；梯度：在15% B保持0分鐘，15-60% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生4-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(羥基甲基)哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(3.3 mg，11.7%產率)；LCMS：m/z = 582.2 (M+H)；rt 2.394 min (LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；% B：0-100%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 7.98 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.92 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.50 (td,J =9.1, 5.5 Hz, 4H), 7.26-7.03 (m, 4H), 5.30 (d,J =3.9 Hz, 1H), 5.18 (d,J =5.1 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.45-4.36 (m, 1H), 4.21 (dd,J =15.2, 8.8 Hz, 1H), 3.88-4.18(m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.00-3.10 (m, 1H), 2.87-2.99 (m, 2H), 2.68-2.71 (m, 1H)。
實例18 8-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image120
向8-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(50 mg，0.1 mmol)於DCM (3 mL)中的攪拌溶液中添加NCS (26.7 mg，0.2 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(20 mL)中。有機層用NaHCO3 飽和水溶液、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在40% B保持0分鐘，40-79% B歷時15分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生8-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(39.6 mg，72.6%產率)；LCMS：m/z = 534.2 (M+H)；rt 2.554 min (LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(分鐘)：0-3；% B：0-100%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 8.25-8.10 (m, 2H), 7.59 (dd,J =7.6, 5.6 Hz, 4H), 7.15 (td,J =8.8, 4.6 Hz, 4H), 4.77 (s, 1H), 4.19 (d,J =9.8 Hz, 1H), 4.12 (br. s., 1H), 3.64 (s, 3H), 3.12 (dd,J =11.2, 3.7 Hz, 1H), 2.99-2.83 (m, 2H), 2.28 (d,J =9.0 Hz, 1H), 1.30 (d,J =6.6 Hz, 3H), 0.97 (d,J =6.1 Hz, 3H)。
實例19 8-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-溴-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image122
向8-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(300 mg，0.601 mmol)於DMF (8 mL)中的攪拌溶液中添加NBS (160 mg，0.901 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下移除溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(50 mL)中。有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由ISCO®矽膠層析(40-80% EtOAc/石油醚；80 g管柱)純化，得到8-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-溴-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(305 mg，88%產率)；LCMS：m/z = 580.2 (M+H)；rt 1.297 min (LCMS方法：管柱：Kinetex XB-C18 (3 x 75 mm) 2.6 µm；移動相A：10 mM甲酸銨:乙腈(98:2)，移動相B：10 mM甲酸銨:乙腈(2:98)，梯度 = 20-100% B歷時4分鐘，接著在100% B保持0.6分鐘；溫度：27℃；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV)。
實例20 8-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-環丙基-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image124
向8-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-溴-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(50 mg，0.086 mmol)於二噁烷(5 mL)中之溶液中添加Na2 CO3 (27.5 mg，0.259 mmol)及環丙基
Figure 108122537-A0304-12-01
酸(14.85 mg，0.173 mmol)。將反應混合物在N2 下除氣且添加PdCl2 (dppf)(6.32 mg，8.64 µmol)。在100℃下加熱反應混合物16小時。自反應混合物移除揮發物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，且用水洗滌。水層用乙酸乙酯反萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在15% B保持0分鐘，15-85% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生8-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-環丙基-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(7.7 mg，16.5%產率)；LCMS：m/z = 540.3 (M+H)；rt 2.730 min (LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；% B：0-100%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 8.16-7.98 (m, 2H), 7.60-7.37 (m, 4H), 7.29-7.06 (m, 4H), 4.98 (s, 1H), 4.20 (br. s., 1H), 3.81 (br. s., 1H), 3.53 (s, 3H), 3.20-3.12 (m, 1H), 3.08-2.97 (m, 1H), 2.74 (br. s., 1H), 2.18-2.03 (m, 2H), 1.43 (d,J =5.6 Hz, 1H), 1.10 (d,J =6.6 Hz, 3H), 1.02 (d,J =6.1 Hz, 4H), 0.92-0.79 (m, 1H), 0.71 (dd,J =6.1, 2.9 Hz, 1H)。
實例22 8-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5,7-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image126
向8-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-溴-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(50 mg，0.086 mmol)於二噁烷(4 mL)中的溶液中添加K2 CO3 (35.8 mg，0.259 mmol)及甲基
Figure 108122537-A0304-12-01
酸(7.76 mg，0.130 mmol)。反應混合物用N2 除氣10分鐘且添加PdCl2 (dppf)(6.32 mg，8.64 µmol)。將反應混合物加熱至110℃維持12小時。自反應混合物移除揮發物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(50 mL)中且用水洗滌。水層用乙酸乙酯(20 mL×2)反萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，產生粗產物，藉由製備型HPLC純化法加以純化(方法：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在42% B保持2分鐘，42-82% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 m/min；管柱溫度：25℃。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生8-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5,7-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(11.0 mg，24.8%)。LCMS:m/z = 514.3 (M+H); rt 2.647 min。(LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm)，2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；% B：0-100)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.20-8.02 (m, 2H), 7.67-7.40 (m, 4H), 7.26-7.02 (m, 4H), 4.98 (s, 1H), 3.99 (br. s., 1H), 3.73 (br. s., 1H), 3.61 (s, 3H), 3.12-2.86 (m, 2H), 2.75 (d,J =7.6 Hz, 1H), 2.21-2.00 (m, 4H), 1.17-0.92 (m, 6H)。
中間物12 2-環丙基吡嗪
Figure 02_image128
向2-氯吡嗪(500 mg，4.37 mmol)於甲苯(20 mL)/水(2 mL)中的溶液中添加Cs2 CO3 (4267 mg，13.10 mmol)及環丙基
Figure 108122537-A0304-12-01
酸(750 mg，8.73 mmol)。反應混合物用N2 除氣10分鐘且添加PdCl2 (dppf)(319 mg，0.437 mmol)。將反應混合物加熱至110℃維持12小時。自反應混合物移除揮發物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用水洗滌。水層用乙酸乙酯反萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物藉由Combi (24 g矽膠管柱，用30-50%乙酸乙酯/石油醚溶離)來純化，產生2-環丙基吡嗪(259 mg，2.156 mmol，49.4%產率)；LCMS：m/z = 121.4 (M+H)；rt 0.81 min (LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 20-90% B歷時1.1分鐘，接著在90% B保持0.6分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV)。
中間物13 2-環丙基哌嗪，2 HCl
Figure 02_image130
向2-環丙基吡嗪(255 mg，2.122 mmol)於AcOH (10 mL)中之溶液中添加氧化鉑(IV)(24.10 mg，0.106 mmol)。溶液在H2 氛圍(氣球)下攪拌3小時。反應混合物經矽藻土墊過濾，用乙酸及DCM洗滌。在減壓下濃縮濾液。在減壓下用含HCl之二噁烷洗滌固體，產生2-環丙基哌嗪之二鹽酸鹽(385 mg，91%產率)；LCMS：m/z = 127.2 (M+H)；rt 0.361 min (LCMS方法：Kinetex XB-C18 (3×75 mm) 2.6 µm；移動相A：10 mM甲酸銨:乙腈(98:2)，移動相B：10 mM甲酸銨:乙腈(2:98)，梯度 = 20-100% B歷時4分鐘，接著在100% B保持0.6分鐘；溫度：27℃；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV)。
中間物14 1-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-環丙基哌嗪
Figure 02_image132
向4,4'-(氯亞甲基)雙(氟苯)(0.528 g，2.213 mmol)於乙腈(10 mL)中的溶液中添加2-環丙基哌嗪HCl鹽(0.3 g，1.844 mmol)，隨後添加DIPEA (1.611 mL，9.22 mmol)。在85℃攪拌反應混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物以移除揮發物且溶解於乙酸乙酯中且用水洗滌。水層用乙酸乙酯(10 mL×2)反萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。粗殘餘物經由ISCO®矽膠層析法(5-10%甲醇/CHCl3 ；24 g管柱)純化，得到1-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-環丙基哌嗪(123 mg，0.375 mmol，20.31%產率)；LCMS：m/z = 329.2 (M+H)；rt 3.645 min (LCMS方法：管柱：Kinetex XB-C18 (3 x 75 mm) 2.6 µm；移動相A：10 mM甲酸銨:乙腈(98:2)，移動相B：10 mM甲酸銨:乙腈(2:98)，梯度 = 20-100% B歷時4分鐘，接著在100% B保持0.6分鐘；溫度：27℃；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV)。
實例23及24 8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-環丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image134
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(82 mg，0.247 mmol)於乙腈(7 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.108 mL，0.617 mmol)及1-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-環丙基哌嗪HCl鹽(75 mg，0.206 mmol)。在85℃攪拌反應混合物隔夜。在減壓下移除溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(50 mL)中。有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮(對映異構體混合物)。使用對掌性HPLC分離個別對映異構體。對映異構體混合物經對掌性分離(HPLC方法：管柱：纖維素-C4 (250*21mm) 5 µm；移動相：0.1% DEA/甲醇；偵測：254 nm UV。流量：20 mL/min)，得到個別對映異構體。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生個別對映異構體。
對映異構體1 (實例23，5.0 mg，4.71%產率)；LCMS：m/z = 512.2 (M+H)；rt 2.362 min (LCMS方法：管柱：纖維素-C4 (250*21mm) 5 µm；移動相：0.1% DEA/甲醇；偵測：254 nm UV。流量：20 mL/min)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.14 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.07 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.54 (dd,J =8.8, 5.6 Hz, 4H), 7.23-7.10 (m, 4H), 6.10 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.18 (d,J =10.0 Hz, 1H), 3.66-3.57 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.22 (d,J =13.0 Hz, 1H), 2.93-2.82 (m, 2H), 2.37-2.32 (m, 1H), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.87 (br. s., 1H), 0.41 (dd,J =8.9, 4.5 Hz, 1H), 0.30 (dd,J =7.7, 4.0 Hz, 1H), -0.11 (dd,J =9.3, 4.9 Hz, 1H), -0.41 (dd,J =9.3, 4.2 Hz, 1H)。
對映異構體2：(實例24，4.4 mg，4.1%產率)；LCMS：m/z = 512.2 (M+H)；rt 2.362 min (LCMS方法：管柱：纖維素-C4 (250*21mm) 5 µm；移動相：0.1% DEA/甲醇；偵測：254 nm UV。流量：20 mL/min)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.14 (d,J =9.0 Hz, 1H), 8.07 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.54 (dd,J =8.7, 5.5 Hz, 4H), 7.22-7.12 (m, 4H), 6.10 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.18 (d,J =9.8 Hz, 1H), 3.61 (dd,J =11.9, 9.2 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.22 (d,J =12.2 Hz, 1H), 2.93-2.80 (m, 2H), 2.37-2.32 (m, 1H), 2.23-2.12 (m, 1H), 1.87 (d,J =4.9 Hz, 1H), 0.46-0.37 (m, 1H), 0.34-0.26 (m, 1H), -0.11 (dd,J =9.3, 4.4 Hz, 1H), -0.41 (dd,J =9.2, 4.3 Hz, 1H)。
中間物15 (2S,5R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image136
向4,4'-(溴亞甲基)雙(氯苯)(0.147 g，0.467 mmol)於乙腈(2 mL)中的溶液中添加(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.05 g，0.233 mmol)，隨後添加DIPEA (0.122 mL，0.700 mmol)。在82℃攪拌反應混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物以移除揮發物，且溶解於乙酸乙酯中且用水洗滌。水層用乙酸乙酯(50 mL×2)反萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由ISCO®矽膠層析(5-10% EtOAc/石油醚；12 g管柱)純化，得到(2S,5R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(90 mg，86%產率)；LCMS：m/z = 451.2 (M+H)；rt 2.532 min (管柱：Kinetex XB-C18 (3 x 75 mm) 2.6 µm；移動相A：10 mM甲酸銨:乙腈(98:2)，移動相B：10 mM甲酸銨:乙腈(2:98)，梯度 = 20-100% B歷時4分鐘，接著在100% B保持0.6分鐘；溫度：27℃；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV)。
中間物16 (2R,5S)-1-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪HCl
Figure 02_image138
向(2S,5R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.3 g，0.668 mmol)於DCM (10 mL)中的溶液中添加含有HCl (0.834 mL，3.34 mmol)之4 M二噁烷。攪拌反應混合物3小時。在減壓下蒸發反應混合物且粗物質與己烷一起濕磨。固體經由燒結漏斗過濾且在真空下乾燥，產生(2R,5S)-1-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪HCl鹽(粗物質=286 mg)。LCMS:m/z = 349.0 (M+H); rt 1.73 min (管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 20-90% B歷時1.1分鐘，接著在90% B保持0.6分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV)。
實例25 8-((2S,5R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image140
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(0.065 g，0.194 mmol)於乙腈(2 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.068 mL，0.39 mmol)及(2R,5S)-1-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪HCl鹽(0.05 g，0.13 mmol)。在85℃攪拌反應混合物隔夜。在減壓下移除溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(20 mL)中。有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在41% B保持2分鐘，41-82% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生8-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(7.3 mg，10.6%產率)；LCMS：m/z = 532.1 (M+H)；rt 2.636 min (LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；% B：0-100%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.14 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.06 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.57 (d,J =8.3 Hz, 2H), 7.60 (d,J =8.6 Hz, 2H), 7.38 (t,J =8.4 Hz, 4H), 6.00 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.60 (br. s., 1H), 3.68 (d,J =11.7 Hz, 1H), 3.61-3.45 (m, 4H), 3.06 (br. s., 1H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.34-2.29 (m, 1H), 1.30 (d,J =6.6 Hz, 3H), 1.06 (d,J =6.6 Hz, 3H)。
實例26 8-((2S,5R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image142
向8-((2S,5R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(40 mg，0.075 mmol)於DCM (3 mL)中的攪拌溶液中添加NCS (20.06 mg，0.150 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。粗LCMS顯示產物形成。在減壓下移除溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(20 mL)中。有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，產生粗產物，藉由製備型HPLC純化加以純化。(HPLC方法：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在10% B保持0分鐘，10-45% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 m/min；管柱溫度：25℃。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生8-((2S,5R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(25.2 mg，52%))；LCMS:m/z = 566.2 (M+H); rt 2.873 min。(LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm)，2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；% B：0-100%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.27-8.07 (m, 2H), 7.59 (d,J =8.6 Hz, 4H), 7.38 (dd,J =8.4, 5.3 Hz, 4H), 4.78 (s, 1H), 4.19 (d,J =9.8 Hz, 1H), 4.11 (br. s., 1H), 3.64 (s, 3H), 3.22-3.05 (m, 1H), 2.98-2.78 (m, 2H), 2.27 (d,J =9.3 Hz, 1H), 1.30 (d,J =6.6 Hz, 3H), 0.97 (d,J =6.1 Hz, 3H)。
中間物17 3-胺基吡啶甲酸乙酯
Figure 02_image144
在0-5℃下，經由1 L加料漏斗歷經60分鐘向3-胺基吡啶甲酸(150 g，1086 mmol)於乙醇(1500 mL)中之經攪拌懸浮液中添加H2 SO4 (463 mL，8688 mmol)。添加完成之後，反應混合物變成透明棕色溶液，在90℃下回流24小時。將反應混合物冷卻至室溫且傾倒於配有頂置式攪拌之10 L燒杯中之冰粒上，使用NH4 OH溶液(需要約2 L)鹼化至約pH 9，且在室溫下攪拌60分鐘。觀測到燒杯中出現固體物質，經由布赫納漏斗(Buchner funnel)過濾，用水(1 L)洗滌且在真空管下乾燥，產生60 g淡黃色固體狀產物。母液含有產物，使用DCM (3 x 1000 mL)萃取三次，合併之有機層用鹽水溶液(1 x 1.5 L)洗滌且接著經Na2 SO4 乾燥且濃縮，產生3-胺基吡啶甲酸乙酯(116 g，691 mmol，63.6%產率)，包括初次60 g化合物。LCMS:m/z = 167.2 (M+H); RT 0.783 min; 方法：管柱-KINETEX-XB-C18 (75 X 3 mm - 2.6 μm)；移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)；梯度：20-100% B歷時4分鐘，流量1.0 mL/min，接著在100% B保持0.6分鐘，流量1.5 mL/min；接著為梯度：100-20% B歷時0.1分鐘，流量1.5 mL/min。
中間物18 3-乙醯胺基吡啶甲酸乙酯
Figure 02_image146
在室溫下向3-胺基吡啶甲酸乙酯(115 g，692 mmol)於THF(1000 mL)中之攪拌溶液中添加Ac2 O (588 mL，6228 mmol)。在氮氣氛圍下將反應混合物加熱至60℃維持約7至8小時。將反應混合物冷卻至室溫且使揮發物在真空管下、在水浴溫度(約50℃)下蒸發，隨後在高真空下、在50℃添加乙酸，產生灰白色固體。將固體與石油醚(500 mL)一起濕磨，在室溫下攪拌30分鐘，接著經由布赫納漏斗過濾且用石油醚(500 mL)洗滌，過濾後，在真空下、在室溫下乾燥3小時，產生呈灰白色固體狀之3-乙醯胺基吡啶甲酸乙酯(139 g，641 mmol，93%產率)；LCMS：m/z = 209.3 (M+H)；rt 0.76 min；LC-MS方法：管柱-KINETEX-XB-C18 (75 X 3 mm-2.6 μm)；移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)；梯度：20-100% B歷時4分鐘，流量1.0 mL/min，接著在100% B保持0.6分鐘；流量1.5 mL/min；接著為梯度：100-20% B歷時0.1分鐘，流量1.5 mL/min。
中間物19 3-(N-甲基乙醯胺基)吡啶甲酸乙酯
Figure 02_image148
在室溫下，向3-乙醯胺基吡啶甲酸乙酯(75 g，360 mmol)及碳酸銫(176 g，540 mmol)於DMF (750 mL)中之經攪拌淺棕色懸浮液中添加碘甲烷(36.0 mL，576 mmol)(觀測到稍微放熱)。所得部分棕色混合物在室溫下攪拌約8小時。反應物用水(1500 mL)淬滅[觀測到稍微放熱]且用DCM (3 x 1000 mL)萃取。分離的有機層用水(2 x 1000 mL)洗滌且水層用DCM (2 x 500 mL)再萃取。合併之有機溶液用鹽水(2 x 1000 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在約50℃濃縮，且接著在真空下、在約60℃乾燥，產生棕色溶液(含有一些DMF)。在高真空下、在58℃下乾燥該物質25分鐘以移除DMF，從而產生棕色固體，將其溶解於石油醚(1000 mL)中，在室溫下攪拌30分鐘，經由布赫納漏斗過濾，過濾後用石油醚(500 mL)洗滌，在真空管下乾燥8小時，產生呈棕色固體狀之3-(N-甲基乙醯胺基)吡啶甲酸乙酯(70 g，302 mmol，84%產率)；LCMS：m/z = 223.2 (M+H)；rt 0.641 min；LC-MS方法：管柱-KINETEX-XB-C18 (75 X 3 mm-2.6 μm)；移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)；梯度：20-100% B歷時4分鐘，流量1.0 mL/min，接著在100% B保持0.6分鐘；流量1.5 mL/min；接著為梯度：100-20% B歷時0.1分鐘，流量1.5 mL/min。
中間物20 2-(乙氧基羰基)-3-(N-甲基乙醯胺基)吡啶1-氧化物
Figure 02_image150
在0-5℃下，向3-(N-甲基乙醯胺基)吡啶甲酸乙酯(70 g，315 mmol)於DCM (700 mL)中之經攪拌之透明棕色溶液中添加過氧化脲(44.4 g，472 mmol)，隨後歷經40分鐘經由100 mL加料漏斗緩慢添加三氟乙酸酐(66.7 mL，472 mmol)。在三氟乙酸酐添加期間，反應混合物凝固。完成添加後，在室溫下攪拌反應混合物約2小時。用10% NaHCO3 溶液(700 mL)淬滅反應物。用DCM (3 x500 mL)萃取反應混合物。合併之有機層用鹽水溶液(2 x 500 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，產生呈淺黃色固體狀之2-(乙氧基羰基)-3-(N-甲基乙醯胺基)吡啶1-氧化物(70 g，285 mmol，90%產率)；LCMS：m/z = 239.0 (M+H)；rt 0.482 min；LC-MS方法：管柱-KINETEX-XB-C18 (75 X 3 mm - 2.6 μm)；移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)；梯度：20-100% B歷時4分鐘，流量1.0 mL/min，接著在100% B保持0.6分鐘，流量1.5 mL/min；接著為梯度：100-20% B歷時0.1分鐘，流量1.5 mL/min。
中間物21 6-氰基-3-(N-甲基乙醯胺基)吡啶甲酸乙酯
Figure 02_image152
在室溫下，向3-(N-甲基乙醯胺基)-1-(l1-氧烷基)-1l4-吡啶-2-甲酸乙酯(50 g，210 mmol)於DCM (500 mL)中之經攪拌之淺黃色溶液中添加氰化三甲基矽烷(39.4 mL，294 mmol)。攪拌反應混合物10分鐘且將混合物冷卻至-10℃。接著，經由50 mL加料漏斗歷經15分鐘添加苯甲醯氯(34.1 mL，294 mmol)，隨後經由50 mL加料漏斗歷經20分鐘緩慢添加TEA (41.0 mL，294 mmol)。在TEA添加期間，觀測到放熱反應。反應混合物變成混濁混合物(TEA鹽)，在相同溫度下攪拌2.5小時。反應物用10% NaHCO3 溶液(500 mL)淬滅且用DCM (3 x 300 mL)萃取。合併之有機溶液用鹽水(2 x 250 mL)洗滌，接著經Na2 SO4 乾燥且濃縮，產生淺黃色粗物質。粗物質經由ISCO®正相RediSep二氧化矽管柱、使用EA/石油醚作為溶離劑來純化。產物藉由65-70% EA/石油醚分離，濃縮溶離份，得到呈淺棕色液體狀之6-氰基-3-(N-甲基乙醯胺基)吡啶甲酸乙酯(43 g，83%產率)；LCMS：m/z = 248.0 (M+H)；rt 1.255 min；LC-MS方法：管柱-KINETEX-XB-C18 (75 X 3 mm-2.6 μm)；移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)；梯度：20-100% B歷時4分鐘，流量1.0 mL/min，接著在100% B保持0.6分鐘；流量1.5 mL/min；接著為梯度：100-20% B歷時0.1分鐘，流量1.5 mL/min。
中間物22 8-羥基-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image154
在-78℃下，歷經10分鐘向6-氰基-3-(N-甲基乙醯胺基)吡啶甲酸乙酯(0.9 g，3.64 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中的攪拌溶液中添加KHMDS (4.80 mL，4.37 mmol)。攪拌反應混合物15分鐘。歷經30分鐘將反應混合物緩慢升溫至室溫且接著攪拌另外90分鐘。使反應混合物冷卻至0℃。用飽和碳酸氫鈉溶液(70 mL)淬滅反應。用乙酸乙酯(2×100 mL)稀釋混合物。收集水層且用1.5 N HCl酸化以將pH調節至約3.0。攪拌混合物15分鐘以形成固體塊，經由布赫納漏斗過濾，產生呈棕色固體狀之8-羥基-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(550 mg，75%產率)。LCMS:m/z = 202.0 (M+H); rt 0.361 min；LC-MS方法：管柱-KINETEX-XB-C18 (75 X 3 mm - 2.6 μm)；移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)；梯度：20-100% B歷時4分鐘，流量1.0 mL/min，接著在100% B保持0.6分鐘，流量1.5 mL/min；接著為梯度：100-20% B歷時0.1分鐘，流量1.5 mL/min。
中間物23 8-氯-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image156
向8-羥基-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(0.55 g，2.73 mmol)於乙腈(10 mL)中的攪拌溶液中添加POCl3 (1.53 mL，16.4 mmol)。歷經5分鐘將反應混合物加熱至85℃且攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物，產生粗物質。使反應混合物冷卻至0℃。用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)淬滅反應。用DCM(3×100 mL)稀釋反應物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，產生呈棕色固體狀之8-氯-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(0.25 g，29.1%產率)。LCMS:m/z = 220.2 (M+H); rt 1.528 min; LC-MS方法：管柱-KINETEX-XB-C18 (75 X 3 mm - 2.6 μm)；移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)；梯度：20-100% B歷時4分鐘，流量1.0 mL/min，接著在100% B保持0.6分鐘，流量1.5 mL/min；接著為梯度：100-20% B歷時0.1分鐘，流量1.5 mL/min。
中間物24 4-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1,3-二甲酸1-(第三丁酯)3-甲酯
Figure 02_image158
向哌嗪-1,3-二甲酸1-(第三丁酯)3-甲酯(0.6 g，2.46 mmol)於乙腈(8 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (1.29 mL，7.37 mmol)及4,4'-(氯亞甲基)雙(氟苯)(0.703 g，2.95 mmol)。歷經10分鐘將反應混合物加熱至85℃且攪拌36小時。在高真空下濃縮反應混合物，產生棕色膠狀物。粗化合物藉由使用24 g矽膠管柱、8%-12%乙酸乙酯/石油醚的ISCO®來純化，產生呈棕色固體狀之4-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1,3-二甲酸1-(第三丁酯)3-甲酯(140 mg，0.285 mmol，11.62%產率)。LCMS:m/z = 447.2 (M+H); rt 4.147 min; LC-MS方法：管柱-KINETEX-XB-C18 (75 X 3 mm - 2.6 μm)；移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)；梯度：20-100% B歷時4分鐘，流量1.0 mL/min，接著在100% B保持0.6分鐘，流量1.5 mL/min；接著為梯度：100-20% B歷時0.1分鐘，流量1.5 mL/min。
中間物25 1-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯HCl
Figure 02_image160
4-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1,3-二甲酸1-(第三丁酯)3-甲酯(70 mg，0.157 mmol)於含HCl之二噁烷(1.0 mL，4.00 mmol)中之攪拌溶液在室溫下攪拌2小時。在高真空下濃縮反應混合物，產生呈棕色固體狀之1-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯HCl鹽(49 mg，53.4%產率)。LCMS:m/z = 347.3 (M+H); rt 1.46 min。LC-MS方法：管柱AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 X 50 mm) 1.7 μm；移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)；移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，緩衝液：10 mM乙酸銨；梯度：20-100% B歷時2.0分鐘，接著在100% B保持0.2分鐘，流量0.7 mL/min。
實例27 1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯
Figure 02_image162
在氮氣氛圍下，向8-氯-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(22.90 mg，0.104 mmol)於DMA (1 mL)及第三丁醇(4 mL)中的攪拌溶液中添加1-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯三氟乙酸鹽(40 mg，0.087 mmol)及碳酸銫(85 mg，0.261 mmol)，隨後添加氯(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II)(3.37 mg，4.34 µmol)。將反應容器浸沒於70℃的油浴中。歷經2分鐘將浴溫提高至90℃且攪拌反應混合物16小時。反應混合物經由矽藻土床過濾且在高真空下濃縮而產生棕色膠狀物。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Sunfire C18，19 x 150 mm，5 μm顆粒；移動相A：10 mM乙酸銨pH 4.5 + 乙酸；移動相B：乙腈；梯度：30-100% B歷時15分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：17 mL/min。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(3.5 mg，6.23 µmol，7.17%產率)。LCMS:m/z = 530.2 (M+H); rt 2.20 min。LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm，2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.16 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.08 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.57 (dd,J =8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.42-7.28 (m, 2H), 7.22-7.08 (m, 4H), 6.14 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.78 (d,J =12.2 Hz, 1H), 3.64 (d,J =12.0 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.45-3.35 (m, 2H), 3.15(dd,J =12.5, 3.9 Hz, 1H), 3.04 (td,J =11.7, 2.9 Hz, 1H), 2.71-2.63 (m, 1H)。
中間物26 (R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image164
向(R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.0 g，4.99 mmol)於乙腈(10 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (2.62 mL，14.98 mmol)及4,4'-(氯亞甲基)雙(氟苯)(1.4 g，6 mmol)。歷經10分鐘將反應混合物加熱至85℃且攪拌16小時。在高真空下濃縮反應混合物，產生棕色膠狀物。粗化合物藉由ISCO® (使用24 g矽膠管柱；使用8-12%乙酸乙酯/石油醚)純化，產生呈棕色固體狀之(R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.45 g，72.2%產率)。LCMS:m/z = 403.2 (M+H); rt 1.127 min; LC-MS方法：管柱-KINETEX-XB-C18 (75 X 3 mm-2.6 μm)；移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)；梯度：80% B歷時0.5分鐘，流量1.0 mL/min，接著在98% B保持2.5分鐘，流量1.0 mL/min；接著為梯度：98% B歷時1分鐘，流量1.0 mL/min。
中間物27 (R)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪TFA
Figure 02_image166
向(R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.45 g，1.118 mmol)於DCM (8 mL)中的攪拌溶液中添加TFA (0.431 mL，5.59 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。在高真空下濃縮反應混合物，產生棕色膠狀物。殘餘物與DCM及石油醚一起濕磨且攪拌15分鐘，產生棕色固體，經由布赫納漏斗過濾，產生呈棕色固體狀之(R)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪三氟乙酸鹽(320 mg，56.4%產率)。LCMS:m/z = 303.2 (M+H); rt 2.409 min; LC-MS方法：管柱-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm - 2.6 μm)；移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)；梯度：20-100% B歷時4分鐘，流量1.0 mL/min，接著在100% B保持0.6分鐘，流量1.5 mL/min；接著為梯度：100-20% B歷時0.1分鐘，流量1.5 mL/min。
實例28 (R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image168
在氮氣氛圍下，向8-氯-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(40 mg，0.182 mmol)及碳酸銫(178 mg，0.546 mmol)於DMA (1 mL)及第三丁醇(4 mL)中的攪拌溶液中添加(R)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪三氟乙酸鹽(76 mg，0.182 mmol)，隨後添加氯(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II)(7.07 mg，9.11 µmol)。將反應容器浸沒於70℃的油浴中。歷經2分鐘將浴溫提高至90℃且攪拌反應混合物16小時。反應混合物經由矽藻土床過濾且在高真空下濃縮而產生棕色膠狀物。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Sunfire C18，19 x 150 mm，5 μm顆粒；移動相A：10 mM乙酸銨pH 4.5 + 乙酸；移動相B：乙腈；梯度：30-100% B歷時15分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：17 mL/min。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生(R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(6.0 mg，6.5%產率)。LCMS:m/z = 486.2 (M+H); rt 2.33 min。LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm，2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.12-8.16 (m, 1 H), 8.05-8.08 (m, 1 H), 7.50-7.57 (m, 4 H), 7.12-7.18 (m, 4 H), 6.08 (s, 1 H), 4.85 (s, 1 H), 3.97-4.10 (m, 1 H), 3.52-3.59 (m, 4 H), 3.08-3.20 (m, 2 H), 2.95-3.02 (m, 1 H), 2.69-2.74 (m, 1 H), 2.44-2.48 (m, 1 H), 1.18 (d,J =6.4 Hz, 3 H)。
實例29 (R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image170
向(R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(40 mg，0.082 mmol)於DCM (5 mL)中的攪拌溶液中添加NCS (22.00 mg，0.165 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用水(5 mL)淬滅反應。用乙酸乙酯(3x10 mL)稀釋反應混合物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，產生棕色油狀物。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Sunfire C18，19 x 150 mm，5 μm顆粒；移動相A：10 mM乙酸銨pH 4.5 + 乙酸；移動相B：乙腈；梯度：30-100% B歷時15分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：17 mL/min。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生(R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(18.0 mg，42.0%產率)；LCMS：m/z = 520.2 (M+H)；rt 2.475 min。LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.17 (q,J =8.8 Hz, 2H), 7.55 (dd,J =10.5, 8.6 Hz, 2H), 7.57(dd,J =10.4, 8.7 Hz, 2H), 7.15 (td,J =8.8, 1.7 Hz, 4H), 4.86 (s, 1H), 3.85 (dd,J =12.0, 2.7 Hz,1H), 3.74-3.53 (m, 4H), 3.47-3.33 (m, 2H), 2.93 (t,J =9.5 Hz, 2H), 2.44 (d,J =11.5 Hz, 1H),1.04 (d,J =6.6 Hz, 3H)。
實例30 (R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image172
在0℃，向(R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(40 mg，0.082 mmol)於乙腈(6 mL)中的攪拌溶液中逐滴添加0℃之含有1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓雙環2.2.2辛烷雙(四氟硼酸鹽)(37.9 mg，0.107 mmol)的THF\H2 O (0.5\0.5 mL)。攪拌反應混合物1.5小時。使反應混合物緩慢升溫至室溫且再攪拌1.5小時。在減壓下濃縮反應混合物，產生棕色油狀物。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在10% B保持0分鐘，10-40% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生(R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(2.2 mg，5.3%產率)；LCMS:m/z = 504.2 (M+H); rt 2.385 min。LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm，2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.11-8.19 (m, 2 H), 7.50-7.59 (m, 4 H), 7.11-7.20 (m, 4 H), 4.86 (s, 1 H), 3.49-3.65 (m, 6 H), 3.43 (br d,J =2.0 Hz, 1 H), 2.91-2.98 (m, 1 H), 2.72-2.79 (m, 1 H), 2.41-2.47 (m, 1 H), 1.15 (d,J =6.4 Hz, 3 H)。
中間物28 三氟甲烷磺酸6-溴-3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯
Figure 02_image174
在0℃下，向6-溴-1-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-3-甲腈(0.6 g，2.14 mmol)於DCM (8 mL)中的攪拌溶液中添加TEA (0.896 mL，6.43 mmol)及DMAP (0.026 g，0.214 mmol)，隨後添加三氟甲烷磺酸酐(0.724 mL，4.28 mmol)。使反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌3小時。用水(50 mL)淬滅反應。用DCM (3x100 mL)稀釋反應混合物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，產生棕色固體。粗化合物與DCM及己烷(1:4)一起濕磨，產生呈棕色固體狀之三氟甲烷磺酸6-溴-3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(700 mg，79%產率)；LCMS：m/z = 414.1 (M+H)；rt 0.65 min。LC-MS方法：管柱AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 X 50 mm) 1.7 μm；移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)；移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，緩衝液：10 mM乙酸銨；梯度：20-100% B歷時2.0分鐘，接著在100% B保持0.3分鐘，流量0.7 mL/min。
實例31 (R)-4-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈
Figure 02_image176
向三氟甲烷磺酸6-溴-3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(100 mg，0.243 mmol)於乙腈(8 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.127 mL，0.728 mmol)及(R)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪HCl鹽(82 mg，0.243 mmol)。歷經5分鐘將反應混合物加熱至85℃且攪拌1小時。在高真空下濃縮反應混合物，產生棕色膠狀物。粗化合物藉由使用12 g矽膠管柱、60-67%乙酸乙酯/石油醚的ISCO®純化，產生呈棕色膠狀之(R)-4-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(90 mg，42.7%產率)；LCMS：m/z = 566.0 (M+2H)；rt 2.23 min。LC-MS方法：管柱-AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 X 50 mm) 1.7 μm；移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)；移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，緩衝液：10 mM乙酸銨；梯度：20-100% B歷時2.0分鐘，接著在100% B保持0.2分鐘，流量0.7 mL/min。
實例32 (R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈
Figure 02_image178
在氮氣下，向(R)-4-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(90 mg，0.159 mmol)於NMP (5 mL)中的攪拌溶液中添加鋅(2.085 mg，0.032 mmol)及氰化鋅(37.4 mg，0.319 mmol)。持續氮氣淨化3分鐘且添加dppf (5.30 mg，9.57 µmol)及Pd2 (dba)3 (14.6 mg，0.016 mmol)。歷經5分鐘將反應混合物加熱至80℃且攪拌4小時。反應混合物經由矽藻土床過濾且在高真空下濃縮而產生棕色膠狀物。經由製備型HPLC純化粗物質。HPLC方法：管柱-SUNFIRE C18 (150 mm x 19 mm ID，5 μm)；移動相A：10 mM乙酸銨水溶液；移動相B：乙腈；梯度：40-60% B歷時3.0分鐘，流量17 mL/min，接著在60-100% B保持17分鐘，流量17 mL/min。合併含有產物之溶離份且在高真空下濃縮。樣品接著用(EtOH\H2 O，1:3)稀釋且凍乾隔夜，產生呈淺黃色固體狀之(R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(50 mg，61.4%產率)。LCMS:m/z = 511.2 (M+H); rt 3.520 min。LC-MS方法：管柱-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm - 2.6μ)；移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)；梯度：20-100% B歷時4分鐘，流量1.0 mL/min，接著在100% B保持0.6分鐘，流量1.5 mL/min；接著為梯度：100-20% B歷時0.1分鐘，流量1.5 mL/min。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.26 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.15 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.56 (dd,J =11.9, 8.7 Hz, 2H), 7.57 (dd,J =11.7, 8.8 Hz, 2H), 7.16 (t,J =8.9 Hz, 4H), 4.90 (s, 1H), 4.10 (d,J =13.0 Hz, 1H), 4.01 (d,J =12.5 Hz, 1H), 3.86 (dd,J =12.2, 2.9 Hz, 1H), 3.66-3.55 (m, 1H),3.53 (s, 3H), 3.08-2.97 (m, 1H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.90 (s, 1H), 1.03 (d,J =6.6 Hz, 3H)。
中間物29 4,4'-(溴亞甲基)雙(氯苯).
Figure 02_image180
在0℃，向雙(4-氯苯基)甲醇(0.75 g，2.96 mmol)於DCM (10 mL)中的攪拌溶液中逐滴添加含有BBr3 的DCM (3.6 mL，3.60 mmol)。攪拌反應混合物1小時。反應物用水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3x100 mL)稀釋。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，產生呈棕色固體狀之4,4'-(溴亞甲基)雙(氯苯)(700 mg，74.8%產率)。LC-MS方法：管柱-KINETEX-XB-C18 (75 X 3 mm - 2.6 μm)；移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)；梯度：40-100% B歷時25分鐘，流量1.0 mL/min，接著在100% B保持5分鐘，流量1.5 mL/min；接著為梯度：100% B歷時2分鐘，流量1.5 mL/min；梯度：100% B歷時4分鐘，流量1.5 mL/min。
中間物30 (R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image182
向(R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(100 mg，0.5 mmol)於乙腈(6 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.262 mL，1.5 mmol)及4,4'-(溴亞甲基)雙(氯苯)(237 mg，0.75 mmol)。歷經10分鐘將反應混合物加熱至85℃且攪拌16小時。在高真空下濃縮反應混合物，產生棕色膠狀物。粗化合物藉由ISCO® (使用24 g矽膠管柱；使用8-12%乙酸乙酯/石油醚)純化，產生呈棕色膠狀之(R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(180 mg，83%產率)；LCMS：m/z = 437.2 (M+H)；rt 1.945 min。LC-MS方法：管柱-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm-2.6 μm)；移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)；梯度：80% B歷時0.5分鐘，流量1.0 mL/min，80-98% B歷時2.5分鐘，流量1.0 mL/min，接著在98% B保持1.0分鐘，流量1.0 mL/min。
中間物31 (R)-1-(雙(4-氯苯基)甲基)-2-甲基哌嗪HCl
Figure 02_image184
將(R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(130 mg，0.3 mmol)添加至在二噁烷(5.0 mL，165 mmol)中的HCl攪拌溶液。在室溫下攪拌反應混合物1小時。在高真空下濃縮反應混合物，產生呈棕色固體狀之(R)-1-(雙(4-氯苯基)甲基)-2-甲基哌嗪HCl鹽(105 mg，95%產率)；LCMS：m/z = 337.0 (M+H)；rt 2.457 min。LC-MS方法：管柱-KINETEX-XB-C18 (75 X 3 mm - 2.6 μm)；移動相A：0.1% TFA/Milli-Q水；移動相B：0.1% TFA/乙腈；梯度：20-100% B歷時4.0分鐘，流量1.0 mL/min，接著在100% B保持0.6分鐘，流量1.5 mL/min，100-20% B歷時0.1分鐘，流量1.5 mL/min。
中間物32 三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯
Figure 02_image186
在0℃，向8-羥基-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(0.3 g，1.49 mmol)、DMAP (0.018 g，0.15 mmol)及TEA (0.312 mL，2.24 mmol)於DCM (30 mL)中之混合物中逐滴添加含三氟甲烷磺酸酐(0.269 mL，1.640 mmol)之DCM (3 mL)。攪拌反應混合物3小時。反應混合物用DCM稀釋，用水洗滌，有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發，產生呈淡黃色固體之三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(0.45 g，81%產率)；LCMS：m/z = 334.2 (M+H)；rt 1.40 min。LC-MS方法：管柱-AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm；移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)；移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，緩衝液：10 mM乙酸銨；梯度：20-100% B歷時2.0分鐘，接著在100% B保持0.2分鐘，流量0.7 mL/min。
實例34 (R)-8-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image188
在0℃下，向(R)-8-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(45 mg，0.087 mmol)於乙腈(6 mL)中的攪拌溶液中逐滴添加含有1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓雙環2.2.2辛烷雙(四氟硼酸鹽)(40.0 mg，0.113 mmol)的THF/H2 O (0.5/0.5 mL)。攪拌反應混合物1.5小時。使反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌另外1.5小時。在減壓下濃縮反應混合物，產生棕色油狀物。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在10% B保持10分鐘，10-40% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生(R)-8-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1 mg，2.2%產率)。LCMS:m/z = 536.2 (M+H); rt 2.69 min。LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm，2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.21-8.09 (m, 2H), 7.52 (d,J =8.6 Hz, 2H), 7.56 (d,J =8.3 Hz,2H), 7.39 (dd,J =8.6, 2.2 Hz, 4H), 4.87 (s, 1H), 3.67-3.54 (m, 4H), 3.52 (d,J =12.5 Hz, 2H), 2.92 (d,J =14.4 Hz, 2H), 2.78 (d,J =10.8 Hz, 1H), 1.15 (d,J =6.4 Hz, 3H)。一個質子與殘餘溶劑峰合併。
中間物33 (S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image190
向(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.0 g，10 mmol)於乙腈(20 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (5.23 mL，30 mmol)及4,4'-(氯亞甲基)雙(氟苯)(3.57 g，15 mmol)。歷經3分鐘將反應混合物加熱至50℃且攪拌16小時。在高真空下濃縮反應混合物，產生粗產物，藉由ISCO® (使用40 g矽膠管柱；使用8-12%乙酸乙酯/石油醚)純化，產生呈棕色固體狀之(S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.0 g，24.9%產率)；LCMS：m/z = 403.3 (M+H)；rt 3.01 min；LC-MS方法：管柱-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm-2.6 μm)；移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)；梯度：20-100% B歷時4分鐘，流量1.0 mL/min，接著在100% B保持0.6分鐘，流量1.5 mL/min；接著為梯度：100-20% B歷時0.1分鐘，流量1.5 mL/min。
中間物34 (S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪
Figure 02_image192
將(S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.0 g，2.485 mmol)添加至在二噁烷(3.0 mL，12.00 mmol)中的HCl攪拌溶液。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在高真空下濃縮反應混合物，產生呈棕色固體狀之(S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪HCl鹽(0.7 g，86%產率)；LCMS：m/z = 303.2 (M+H)；rt 1.834 min。LC-MS方法：管柱-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm - 2.6 μm)；移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)；梯度：20-100% B歷時4分鐘，流量1.0 mL/min，接著在100% B保持0.6分鐘，流量1.5 mL/min；接著為梯度：100-20% B歷時0.1分鐘，流量1.5 mL/min。
實例35 (S)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image194
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(70 mg，0.210 mmol)於乙腈(8 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.110 mL，0.630 mmol)及(S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪HCl鹽(71.2 mg，0.21 mmol)。歷經5分鐘將反應混合物加熱至85℃且攪拌2小時。過濾反應混合物且在高真空下濃縮而產生棕色膠狀物。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Sunfire C18，19 x 150 mm，5 μm顆粒；移動相A：10 mM乙酸銨；移動相B：乙腈；梯度：30-100% B歷時20分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：17 mL/min。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到(S)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(25 mg，24.2%產率)；LCMS：m/z = 486.3 (M+H)；rt 2.218 min。LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.14 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.06 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.63-7.42 (m,4H), 7.24-7.04 (m, 4H), 6.07 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.02 (d,J =11.7 Hz, 1H), 3.65-3.44 (m,4H), 3.23-3.04 (m, 2H), 3.04-2.93 (m, 1H), 2.79-2.64 (m, 2H),,1.17 (d,J =6.4 Hz, 3H)。
實例36 (S)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image196
向(S)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(30 mg，0.062 mmol)於DCM (4 mL)中的攪拌溶液中添加NCS (16.50 mg，0.124 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用水(5 mL)淬滅反應。用乙酸乙酯(3 x 10 mL)稀釋反應混合物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，產生棕色油狀物。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在34% B保持2分鐘，34-75% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生(S)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(21 mg，64.8%產率)；LCMS：m/z = 520.2 (M+H)；rt 2.937 min。LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm，2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.17 (q,J =8.8 Hz, 2H), 7.55 (dd,J =10.5, 8.8 Hz, 2H), 7.57(dd,J =10.5, 8.8 Hz, 2H), 7.15 (td,J =8.8, 1.5 Hz, 4H), 4.86 (s, 1H), 3.85 (dd,J =12.0, 2.7 Hz,1H), 3.71-3.55 (m, 4H), 3.47-3.32 (m, 2H), 3.03-2.82 (m, 2H), 2.44 (d,J =11.5 Hz, 1H), 1.04(d,J =6.6 Hz, 3H)。
實例37 (S)-4-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈
Figure 02_image198
向三氟甲烷磺酸6-溴-3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(100 mg，0.243 mmol)於乙腈(8 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.127 mL，0.728 mmol)及(S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪三氟乙酸鹽(101 mg，0.243 mmol)。歷經5分鐘將反應混合物加熱至85℃且攪拌2小時。在高真空下濃縮反應混合物，得到棕色膠狀物。粗化合物藉由ISCO® (使用12 g矽膠管柱；使用12-15%乙酸乙酯/石油醚)純化，產生呈棕色固體狀之(S)-4-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(100 mg，67.9%產率)；LCMS：m/z = 564.0 (M+H)；rt 3.958 min。LC-MS方法：管柱-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm-2.6 μm))移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)；梯度：20-100% B歷時4分鐘，流量1.0 mL/min，接著在100% B保持0.6分鐘，流量1.5 mL/min；接著為梯度：100-20% B歷時0.1分鐘，流量1.5 mL/min。
實例38 (S)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈
Figure 02_image200
在氮氣下，向(S)-4-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(80 mg，0.142 mmol)於NMP (5 mL)中的攪拌溶液中添加鋅(1.853 mg，0.028 mmol)及氰化鋅(33.3 mg，0.283 mmol)。持續氮氣淨化3分鐘，添加dppf (4.71 mg，8.50 µmol)及Pd2 (dba)3 (12.98 mg，0.014 mmol)，且持續淨化另外3分鐘。歷經5分鐘將反應混合物加熱至80℃且攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物，產生棕色油狀物。粗物質經由製備型HPLC方法純化：管柱-Sunfire C18 (150 x 4.6 mm) 5 μm；移動相A：10 mM單純乙酸銨水溶液；移動相B：乙腈；梯度：30-60% B歷時2.0分鐘，流量20 mL/min，接著在60-100% B保持18分鐘，流量20 mL/min。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生(S)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(20 mg，27.1%產率)；LCMS:m/z = 511.2 (M+H); rt 2.158 min。LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm，2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.25 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.15 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.56 (dd,J =11.9, 3.1 Hz, 2H), 7.56 (dd,J =14.2, 12.0 Hz, 2H), 7.16 (t,J =8.9 Hz, 4H), 4.91 (s, 1H), 4.10(d,J =13.2 Hz, 1H), 4.01 (d,J =12.2 Hz, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.68-3.55 (m, 1H), 3.53 (s,3H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.92 (t,J =10.0 Hz, 1H), 2.57-2.52 (m, 1H), 1.04 (d,J =6.4 Hz, 3H)。
實例39及40 1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯
Figure 02_image202
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(130 mg，0.39 mmol)於乙腈(8 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.204 mL，1.17 mmol)及1-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯HCl鹽(149 mg，0.390 mmol)。歷經5分鐘將反應混合物加熱至85℃且在相同溫度下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物，產生棕色膠狀物。粗化合物藉由ISCO® (24 g矽膠管柱；使用60-64%乙酸乙酯/石油醚)純化，產生呈棕色固體狀之1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(外消旋物)。使用對掌性HPLC分離對映異構體。對掌性分離方法：管柱- DAD-1：(R, R) Whelk-01 (250 x 4.6 mm)，5 μm；DAD-2：CHIRALPAK AD-H (250 x 4.6 mm)，5μ；方法：4.0_50_120；共溶劑：0.2%氨之甲醇溶液。
實例39：對映異構體1：(14.2 mg，35.1%產率)；LCMS：m/z = 530.2 (M+H)；rt 2.210 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.15 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.08 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.64-7.50 (m,2H), 7.43-7.29 (m, 2H), 7.23-7.05 (m, 4H), 6.14 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.78 (d,J =12.5 Hz,1H), 3.64 (d,J =11.0 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.46-3.34 (m, 2H), 3.15 (dd,J =12.3,4.0 Hz, 1H), 3.04 (td,J =11.9, 3.3 Hz, 1H), 2.71-2.62 (m, 1H)。
實例40：對映異構體2：(15.4 mg，38.1%產率)；LCMS：m/z = 530.2 (M+H)；rt 2.210 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.15 (d,J =9.0 Hz, 1H), 8.08 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.57 (dd,J =8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.43-7.32 (m, 2H), 7.25-7.05 (m, 4H), 6.14 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.78 (d,J =12.5 Hz, 1H), 3.64 (d,J =10.5 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.45-3.36 (m, 2H), 3.15(dd,J =12.6, 4.0 Hz, 1H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.71-2.63 (m, 1H)。
中間物35 1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-2-甲酸
Figure 02_image204
向4-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1,3-二甲酸1-(第三丁酯)3-甲酯(750 mg，1.680 mmol)於四氫呋喃(6 mL)及水(3 mL)中的攪拌溶液中添加LiOH (201 mg，8.40 mmol)。歷經5分鐘將反應混合物加熱至60℃且攪拌36小時。反應混合物在減壓下濃縮，接著用1.5 N HCl酸化以將pH調節至約6。用水(50 mL)淬滅反應。用DCM (3x100 mL)稀釋反應混合物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，產生呈棕色油狀之1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-2-甲酸(520 mg，44.4%產率)。LCMS:m/z = 431.5 (M-H); rt 1.45 min。LC-MS方法：管柱-AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm；移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)；移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，緩衝液：10 mM乙酸銨；梯度：20-100% B歷時2.0分鐘，接著在100% B保持0.2分鐘，流量0.7 mL/min。
中間物36 4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-胺甲醯基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image206
向1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-2-甲酸(0.25 g，0.58 mmol)於DMF (5 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.303 mL，1.73 mmol)及HATU (0.33 g，0.87 mmol)。攪拌反應混合物5分鐘且添加氯化銨(0.046 g，0.87 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。反應物用水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3x100 mL)稀釋。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，產生呈棕色膠狀之4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-胺甲醯基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(280 mg，43.8%產率)。LCMS:m/z = 432.4 (M+H); rt 1.78 min。LC-MS方法：管柱-AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm；移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)；移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，緩衝液：10 mM乙酸銨；梯度：20-100% B歷時2.0分鐘，接著在100% B保持0.3分鐘，流量0.7 mL/min。
中間物37 1-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲醯胺HCl
Figure 02_image208
4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-胺甲醯基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(200 mg，0.464 mmol)於含HCl之二噁烷(1.0 mL，4.00 mmol)中的溶液在室溫下攪拌1小時。在高真空下濃縮反應混合物，產生呈棕色固體狀之1-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲醯胺HCl鹽(200 mg，64.5%產率)。LCMS:m/z = 332.3 (M+H); rt 1.06 min。LC-MS方法：管柱-AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm；移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)；移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，緩衝液：10 mM乙酸銨；梯度：20-100% B歷時2.0分鐘，接著在100% B保持0.2分鐘，流量0.7 mL/min。
實例41及42 1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲醯胺
Figure 02_image210
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(80 mg，0.24 mmol)於乙腈(9 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.13 mL，0.72 mmol)及1-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲醯胺HCl鹽(88 mg，0.24 mmol)。歷經5分鐘將反應混合物加熱至85℃且攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物，產生棕色膠狀物。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Sunfire C18，19 x 150 mm，5 μm顆粒；移動相A：10 mM乙酸銨pH 4.5 + 乙酸；移動相B：乙腈；梯度：20-100% B歷時16分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：17 mL/min。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生呈對映異構體混合物形式之產物。使用對掌性HPLC分離對映異構體。對掌性分離方法：管柱：Lux纖維素-4 (250 X 4.6) mm，5.0 μm；等度模式，共溶劑：0.2% NH4 OH/甲醇+乙腈(1:1)；共溶劑百分比：50%，管柱溫度：30℃；背壓：100巴；總流量：4 g/min之對映異構體混合物，得到對映異構體1及對映異構體2。
實例41：對映異構體1 (3.6 mg，2.9%產率)；LCMS：m/z = 515.2 (M+H)；rt 1.788 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.47 (s, 1 H), 8.13-8.17 (m, 1 H), 8.04-8.08 (m, 1 H), 7.63-7.76 (m, 1 H), 7.54-7.63 (m, 4 H), 7.15 (m,J =8.8, 8.8, 3.9 Hz, 4 H), 6.04 (s, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 4.18 (br d,J =9.5 Hz, 1 H), 3.72-3.81 (m, 1 H), 3.62-3.70 (m, 1 H), 3.52 (s, 3 H), 3.20-3.27 (m, 2 H), 3.15-3.18 (m, 1 H), 2.54-2.57 (m, 1 H)。
實例42：對映異構體2：(4.1 mg，3.3%產率)；LCMS：m/z = 515.2 (M+H)；rt 1.788 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.47 (s, 1 H), 8.13-8.16 (m, 1 H), 8.04-8.08 (m, 1 H), 7.70-7.75 (m, 1 H), 7.54-7.64 (m, 4 H), 7.13-7.19 (m, 4 H), 6.04 (s, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 4.15-4.22 (m, 1 H), 3.73-3.80 (m, 1 H), 3.62-3.70 (m, 1 H), 3.52 (s, 3 H), 3.35-3.40 (m, 1 H), 3.14-3.29 (m, 3 H)。
實例43 8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-氰基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image212
在0℃下，向1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲醯胺(0.02 g，0.039 mmol)於DCM (5 mL)中的攪拌溶液中添加TEA (0.022 mL，0.155 mmol)，隨後添加TFAA (10.98 µL，0.078 mmol)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在30% B保持2分鐘，30-75% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-氰基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(5.2 mg，25.9%產率)；LCMS：m/z = 497.2 (M+H)；rt 2.056 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.18 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.11 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.63 (dd,J =8.6, 5.4 Hz, 2H), 7.55 (dd,J =8.9, 5.5 Hz, 2H), 7.29-7.11 (m, 4H), 6.17 (s, 1H), 4.69-4.57(m, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.81 (d,J =10.3 Hz, 1H), 3.60-3.49 (m, 3H), 3.11 (dd,J =13.1, 2.8 Hz,1H), 3.07-2.98 (m, 1H), 2.83 (d,J =11.7 Hz, 1H), 2.57-2.53 (m, 1H)。
實例44及45 8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-氰基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image214
使用對掌性HPLC將實例43分離成兩種對映異構體。對掌性分離方法：方法：管柱-Lux纖維素C4 (250 × 21.2) mm，5微米；移動相A：移動相B：0.1% DEA/乙腈:甲醇(10:90)；流量：21 mL/min；梯度：0-100 %B歷時20分鐘。
實例44：對映異構體1：(7.5 mg，9.6%產率)；LCMS：m/z = 497.3 (M+H)；rt 1.977 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.15-8.20 (m, 1 H), 8.06-8.15 (m, 1 H), 7.60-7.65 (m, 2 H), 7.53-7.57 (m, 2 H), 7.20 (td,J =8.9, 6.7 Hz, 4 H), 6.16 (s, 1 H), 4.60-4.68 (m, 2 H), 3.99-4.02 (m, 1 H), 3.78-3.87 (m, 1 H), 3.55 (s, 3 H), 3.09-3.15 (m, 1 H), 2.99-3.07 (m, 1 H), 2.80-2.86 (m, 1 H), 2.54-2.58 (m, 1 H)。
實例45：對映異構體2：(7.5 mg，9.6%產率)；LCMS：m/z = 497.3 (M+H)；rt 1.977 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.16-8.20 (m, 1 H), 8.09-8.13 (m, 1 H), 7.60-7.65 (m, 2 H), 7.52-7.57 (m, 2 H), 7.16-7.24 (m, 4 H), 6.16 (s, 1 H), 4.60-4.66 (m, 2 H), 3.99-4.02 (m, 1 H), 3.79-3.86 (m, 1 H), 3.55 (s, 3 H), 3.09-3.14 (m, 1 H), 2.98-3.07 (m, 1 H), 2.82 (s, 1 H), 2.54-2.58 (m, 1 H)。
中間物38 4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(環丙基胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image216
向1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-2-甲酸(0.15 g，0.347 mmol)於DMF (5 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.182 mL，1.041 mmol)及HATU (0.198 g，0.520 mmol)。攪拌反應混合物5分鐘且添加環丙胺(0.020 g，0.347 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。反應物用水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，產生呈棕色膠狀之4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(環丙基胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(200 mg，51.4%產率)。LCMS:m/z = 472.5 (M+H); rt 1.91 min。LC-MS方法：管柱-AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm；移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)；移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，緩衝液：10 mM乙酸銨；梯度：20-100% B歷時2.0分鐘，接著在100% B保持0.2分鐘，流量0.7 mL/min。
中間物39 1-(雙(4-氟苯基)甲基)-N-環丙基哌嗪-2-甲醯胺HCl
Figure 02_image218
將4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(環丙基胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.11 g，0.233 mmol)添加至在二噁烷(1.5 mL，49.4 mmol)中的HCl攪拌溶液。在室溫下攪拌反應混合物1小時。在高真空下濃縮反應混合物，產生呈棕色固體狀之1-(雙(4-氟苯基)甲基)-N-環丙基哌嗪-2-甲醯胺HCl (0.11 g，79%產率)。LCMS:m/z = 372.2 (M+H); rt 2.276 min。LC-MS方法：管柱-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm - 2.6 μm)；移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)；梯度：20-100% B歷時4分鐘，流量1.0 mL/min，接著在100% B保持0.6分鐘，流量1.5 mL/min；接著為梯度：100-20% B歷時0.1分鐘，流量1.5 mL/min。
實例46至48 1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-N-環丙基哌嗪-2-甲醯胺
Figure 02_image220
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(80 mg，0.240 mmol)於乙腈(9 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.126 mL，0.72 mmol)及1-(雙(4-氟苯基)甲基)-N-環丙基哌嗪-2-甲醯胺HCl鹽(144 mg，0.24 mmol)。歷經5分鐘將反應混合物加熱至85℃且攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物，產生棕色膠狀物。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在20% B保持5分鐘，20-55% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生外消旋1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-N-環丙基哌嗪-2-甲醯胺(實例46)，隨後進行對掌性分離，得到對映異構體1及2。對掌性分離方法：方法：管柱-DAD-1纖維素-2 (250 x 4.6) mm，5微米；DAD-2纖維素-4 (250 x 4.6) mm，5微米；移動相：0.1% DEA/乙腈:IPA (70:30)；流量：2.0 mL/min。
實例47：對映異構體1：(12.9 mg，9.5%產率)；LCMS：m/z = 555.3 (M+H)；rt 1.979 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.16 (d,J =8.8 Hz, 1 H), 8.04-8.09 (m, 1 H), 7.98 (d,J =3.7 Hz, 1 H), 7.55 (dd,J =8.6, 5.6 Hz, 2 H), 7.46 (dd,J =8.6, 5.6 Hz, 2 H), 7.11-7.18 (m, 4 H), 6.03 (s, 1 H), 5.21 (s, 1 H), 4.22-4.35 (m, 1 H), 3.67-3.75 (m, 1 H), 3.59-3.65 (m, 1 H), 3.52 (s, 3 H), 3.33-3.39 (m, 1 H), 3.22-3.30 (m, 1 H), 3.13-3.16 (m, 1 H), 2.52-2.54 (m, 1 H), 2.45-2.48 (m, 1 H), 0.48-0.61 (m, 2 H), 0.18-0.35 (m, 2 H)。
實例48：對映異構體2：(12.9 mg，9.64%產率)；LCMS：m/z = 555.3 (M+H)；rt 1.980 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.16 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.07 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.98 (d,J =3.7Hz, 1H), 7.55 (dd,J =8.4, 5.7 Hz, 2H), 7.46 (dd,J =8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.15 (td,J =8.8, 2.0 Hz, 4H),6.03 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.39-4.23 (m, 1H), 3.78 (dt,J =12.2, 6.0 Hz, 1H), 3.68 (br. s., 1H),3.62 (dd,J =13.1, 3.5 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.38 (br. s., 1H), 3.30-3.22 (m, 1H), 3.15 (t,J =3.8Hz, 1H), 2.47 (br. s., 1H), 0.61-0.44 (m,2H),0.35-0.17 (m, 2H)。
實例49 1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯
Figure 02_image222
向三氟甲烷磺酸6-溴-3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(120 mg，0.291 mmol)於乙腈(8 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.153 mL，0.873 mmol)及1-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯HCl鹽(111 mg，0.291 mmol)。歷經5分鐘將反應混合物加熱至85℃且攪拌1小時。在高真空下濃縮反應混合物，得到棕色膠狀物。粗化合物藉由ISCO® (使用12 g矽膠管柱；使用12-15%乙酸乙酯/石油醚)來純化，產生呈棕色固體狀之1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(120 mg，0.197 mmol，67.7%產率)。LCMS:m/z = 608.1 (M+H); rt 2.37 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm，2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.95 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.89 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.60 (dd,J =8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.46 (dd,J =8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.16 (q,J =8.9 Hz, 4H), 5.23 (s, 1H), 4.44 (d,J =12.7 Hz, 1H), 4.20 (d,J =12.0 Hz, 1H), 3.64-3.48 (m, 6H), 3.46 (s, 3H), 3.37 (br. s., 1H),2.73-2.63 (m, 1H)。
實例50至51 1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(3,6-二氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯
Figure 02_image224
在氮氣下，向1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(100 mg，0.164 mmol)於NMP (3 mL)中的攪拌溶液中添加鋅(2.149 mg，0.033 mmol)及氰化鋅(38.6 mg，0.329 mmol)。持續氮氣淨化3分鐘，添加dppf (5.47 mg，9.86 µmol)及Pd2 (dba)3 (15.05 mg，0.016 mmol)，且持續淨化另外3分鐘。歷經5分鐘將反應混合物加熱至80℃且攪拌1小時。用飽和氯化銨溶液(5 mL)淬滅反應。用乙酸乙酯(3x10 mL)萃取反應混合物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，產生棕色油狀物。粗物質經由製備型HPLC (方法)方法純化：管柱-Lux纖維素C4 (250 × 21.2) mm，5微米；移動相A：移動相B：0.1% DEA/乙腈:甲醇(70:30)；流量：21 mL/min；梯度：0-100% B歷時20分鐘。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生呈對映異構體混合物形式之產物。使用對掌性HPLC分離對映異構體。對掌性分離方法：管柱- X-Bridge Phenyl (250 mm x 19 mm ID，5 μm)；移動相A：緩衝液:10 mM乙酸銨水溶液pH 4.5；移動相B：乙腈；梯度：50-80% B歷時20分鐘，流量17 mL/min。
實例50：對映異構體1：(6.4 mg，0.011 mmol，6.9%產率)；LCMS：m/z = 555.2 (M+H)；rt 2.179 min；LC-MS方法：管柱- X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.26 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.16 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.61 (dd,J =8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.47 (dd,J =8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.26-7.04 (m, 4H), 5.21 (s, 1H), 4.53 (d,J =13.0 Hz, 1H), 4.18 (d,J =11.2 Hz, 1H), 3.97 (dd,J =13.3, 3.5 Hz, 1H), 3.72-3.52 (m, 5H),3.48 (s, 3H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.69 (d,J =12.5 Hz, 1H)。
實例51：對映異構體2：(7.4 mg，8.0%產率)；LCMS：m/z = 555.2 (M+H)；rt 2.179 min；LC-MS方法：管柱- X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μ；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.26 (d,J =9.0 Hz, 1H), 8.16 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.61 (dd,J =8.7, 5.5 Hz, 2H), 7.47 (dd,J =8.7, 5.7 Hz, 2H), 7.16 (q,J =9.0 Hz, 4H), 5.21 (s, 1H), 4.53 (d,J =13.2 Hz, 1H), 4.18 (d,J =12.0 Hz, 1H), 3.97 (dd,J =13.1, 3.8 Hz, 1H), 3.66-3.50 (m, 5H),3.48 (s, 3H), 3.37-3.32 (m, 1H), 2.69 (d,J =12.0 Hz, 1H)。
中間物40 1-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸HCl
Figure 02_image226
1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-2-甲酸(190 mg，0.439 mmol)於含HCl之二噁烷(1.0 mL，4.00 mmol)中之攪拌溶液在室溫下攪拌1小時。在高真空下濃縮反應混合物，產生呈棕色固體狀之1-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸HCl鹽(145 mg，80.0%產率)。LCMS:m/z = 333.2 (M+H); rt 2.99 min。LC-MS方法：管柱-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm - 2.6 μm)；移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)；梯度：20-100% B歷時4分鐘，流量1.0 mL/min，接著在100% B保持0.6分鐘，流量1.5 mL/min；接著為梯度：100-20% B歷時0.1分鐘，流量1.5 mL/min。
實例52 1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸
Figure 02_image228
向三氟甲烷磺酸6-溴-3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(180 mg，0.437 mmol)於乙腈(8 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.229 mL，1.310 mmol)及1-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸HCl鹽(161 mg，0.437 mmol)。歷經5分鐘將反應混合物加熱至85℃且攪拌1小時。在高真空下濃縮反應混合物，得到棕色膠狀物。粗化合物藉由ISCO® (使用12 g矽膠管柱；使用62-65%乙酸乙酯/石油醚)來純化，產生1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸(150 mg，48.5%產率)。LCMS:m/z = 594.1 (M+H); rt 1.73 min；LC-MS方法：管柱-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm - 2.6 μm)；移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)；梯度：20-100% B歷時4分鐘，流量1.0 mL/min，接著在100% B保持0.6分鐘，流量1.5 mL/min；接著為梯度：100-20% B歷時0.1分鐘，流量1.5 mL/min。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 12.47-12.69 (m, 1 H), 7.94-7.96 (m, 1 H), 7.86-7.93 (m, 1 H), 7.58-7.66 (m, 2 H), 7.43-7.49 (m, 2 H), 7.16 (s, 4 H), 5.39 (s, 1 H), 4.41-4.55 (m, 1 H), 4.27-4.37 (m, 1 H), 3.87-3.99 (m, 1 H), 3.40-3.54 (m, 6 H), 2.63-2.69 (m, 1 H)。
實例53至54 1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(3,6-二氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸
Figure 02_image230
在氮氣下，向1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸(80 mg，0.135 mmol)於NMP (5 mL)中的攪拌溶液中添加鋅(1.760 mg，0.027 mmol)及氰化鋅(31.6 mg，0.269 mmol)。持續氮氣淨化3分鐘，添加dppf (4.48 mg，8.08 µmol)及Pd2 (dba)3 (12.32 mg，0.013 mmol)，且持續淨化另外3分鐘。歷經5分鐘將反應混合物加熱至80℃且攪拌1小時。反應物用飽和氯化銨溶液(5 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3x10 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，產生棕色油狀物。粗物質經由製備型HPLC純化：方法：管柱-Sunfire C18 (250 x 4.6 mm) 5 μm；移動相A：10 mM乙酸銨；移動相B：乙腈；梯度：40% B歷時2.0分鐘，流量1 mL/min，40-80% B歷時13分鐘，80-100% B歷時15分鐘，接著在100% B保持1分鐘，流量1 mL/min。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生呈對映異構體混合物形式之產物。使用對掌性HPLC分離對映異構體。對掌性分離方法：方法：管柱-DAD-1纖維素-2 (250 x 4.6) mm，5微米；DAD-2纖維素-4 (250 x 4.6) mm，5微米；移動相：0.1% DEA/乙腈:IPA (90:10)；流量：2.0 mL/min。
實例53：對映異構體1：(6.8 mg，9.0%產率)；LCMS：m/z = 541.3 (M+H)；rt 1.760 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.08 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.03 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.60(dd,J =8.7, 5.5 Hz, 2H), 7.52-7.38 (m, 2H), 7.12-6.96 (m, 4H), 5.51 (s, 1H), 4.68 (d,J =13.7Hz, 1H), 4.45 (d,J =11.0 Hz, 1H), 4.07 (d,J =11.2 Hz, 1H), 3.76-3.56 (m, 5H), 3.42 (br. s., 1H), 2.76 (d,J =12.0 Hz, 1H)。
實例54：對映異構體2：(11.2 mg，14.78%產率)；LCMS：m/z = 541.2 (M+H)；rt 1.759 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.10 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.05 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.60(dd,J =8.7, 5.5 Hz, 2H), 7.49 (dd,J =8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.07 (q,J =8.8 Hz, 4H), 5.43 (s, 1H), 4.69(d,J =12.7 Hz, 1H), 4.44 (d,J =12.5 Hz, 1H), 4.07 (d,J =10.5 Hz, 1H), 3.76 (d,J =6.6 Hz, 1H),3.72-3.61 (m, 3H), 3.57 (t,J =9.7 Hz, 2H), 3.25 (d,J =7.6 Hz, 1H)。
實例55 1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸
Figure 02_image232
向1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(200 mg，0.378 mmol)於DMF (8 mL)中的攪拌溶液中添加氯化鋰(160 mg，3.78 mmol)。反應混合物在微波中歷時10分鐘加熱至150℃且攪拌1.5小時。反應混合物經由矽藻土床過濾且在高真空下濃縮，產生棕色膠狀物(180 mg，92%產率)。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在10% B保持0分鐘，10-40% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸(7.1 mg，34.8%產率)；LCMS：m/z = 516.2 (M+H)；rt 1.616 min；LC-MS：管柱- X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm12.43 (br. s., 1H), 8.15 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.07 (d,J =8.8 Hz,1H), 7.57 (dd,J =8.7, 5.5 Hz, 2H), 7.40 (dd,J =8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.24-7.03 (m, 4H), 6.13 (s,1H), 5.33 (s, 1H), 4.48 (d,J =9.5 Hz, 1H), 4.02 (d,J =13.4 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.42-3.33 (m,3H), 3.11-2.99 (m, 1H), 2.60-2.54 (m, 1H)。
實例56 1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲醯胺
Figure 02_image234
向三氟甲烷磺酸6-溴-3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(150 mg，0.364 mmol)於乙腈(8 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.191 mL，1.092 mmol)及1-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲醯胺HCl鹽(134 mg，0.364 mmol)。歷經5分鐘將反應混合物加熱至85℃且攪拌1小時。反應物用水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，產生呈棕色膠狀之1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲醯胺(170 mg，26%產率)。LCMS:m/z = 595.3 (M+H); rt 1.69 min。LC-MS方法：管柱-AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 X 50 mm) 1.7 μm；移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)；移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，緩衝液：10 mM乙酸銨；梯度：20-100% B歷時2.0分鐘，接著在100% B保持0.2分鐘，流量0.7 mL/min。
實例57至58 1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(3,6-二氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲醯胺
Figure 02_image236
在氮氣下，向1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲醯胺(80 mg，0.135 mmol)於NMP (5 mL)中的攪拌溶液中添加鋅(1.763 mg，0.027 mmol)及氰化鋅(31.7 mg，0.270 mmol)。持續氮氣淨化3分鐘且添加dppf (4.48 mg，8.09 µmol)及Pd2 (dba)3 (12.34 mg，0.013 mmol)。持續淨化另外3分鐘。歷經5分鐘將反應混合物加熱至80℃且攪拌1小時。用飽和氯化銨溶液(5 mL)淬滅反應。混合物用乙酸乙酯(3x10 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，產生棕色油狀物。粗物質經由如下製備型HPLC (方法)純化，產生呈對映異構體混合物形式之產物：管柱：Inersil ODS (250 mm × 20 mm ID，5 μm)；移動相A = 緩衝液:含0.1% TFA之H2 O；移動相B = 乙腈；流量：17 mL/min；梯度：20-40% B歷時2分鐘，40-80% B歷時13分鐘，80-100% B歷時1分鐘。使用對掌性HPLC分離對映異構體。對掌性分離方法：方法：管柱-DAD-1纖維素-2 (250 x 4.6) mm，5微米；DAD-2纖維素-4 (250 x 4.6) mm，5微米；移動相：0.1% DEA/乙腈:IPA (70:30)；流量：2.0 mL/min。
實例57：對映異構體1：(1.0 mg，1.4%產率)；LCMS：m/z = 540.3 (M+H)；rt 1.707 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.24-8.27 (m, 1 H), 8.15 (d,J =9.0 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.66-7.77 (m, 4 H), 7.28 (s, 1 H), 7.13-7.20 (m, 4 H), 5.51 (s, 1 H), 4.36-4.44 (m, 1 H), 4.06-4.16 (m, 2 H), 3.65-3.73 (m, 1 H), 3.49-3.58 (m, 4 H), 3.21-3.25 (m, 1 H), 2.69-2.75 (m, 1 H)。
實例58：對映異構體2：(1.2 mg，1.7%產率)；LCMS：m/z = 540.3 (M+H)；rt 1.707 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.24-8.28 (m, 1 H), 8.15 (d,J =9.0 Hz, 1 H), 7.84-7.87 (m, 1 H), 7.66-7.77 (m, 4 H), 7.27-7.30 (m, 1 H), 7.13-7.19 (m, 4 H), 5.51 (s, 1 H), 4.36-4.42 (m, 1 H), 4.05-4.16 (m, 2 H), 3.64-3.72 (m, 1 H), 3.49-3.57 (m, 4 H), 3.21-3.24 (m, 1 H), 2.70-2.75 (m, 1 H)。
中間物41 1-(雙(4-氟苯基)甲基)-N-環丙基哌嗪-2-甲醯胺HCl
Figure 02_image238
4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(環丙基胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(140 mg，0.297 mmol)於含HCl之二噁烷(1.5 mL，49.4 mmol)中之攪拌溶液在室溫下攪拌1小時。在高真空下濃縮反應混合物，產生呈棕色固體狀之1-(雙(4-氟苯基)甲基)-N-環丙基哌嗪-2-甲醯胺HCl鹽(100 mg，83%產率)。LCMS:m/z = 372.4 (M+H); rt 1.21 min。LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm，2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；0.1% TFA；溶劑B：5%水:95%乙腈；0.1% TFA)。
實例59 1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-N-環丙基哌嗪-2-甲醯胺
Figure 02_image240
向三氟甲烷磺酸6-溴-3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(150 mg，0.364 mmol)於乙腈(8 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.191 mL，1.092 mmol)及1-(雙(4-氟苯基)甲基)-N-環丙基哌嗪-2-甲醯胺HCl鹽(148 mg，0.364 mmol)。歷經5分鐘將反應混合物加熱至85℃且攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物，產生棕色膠狀物。粗化合物藉由ISCO® (使用12 g矽膠管柱；使用60-64%乙酸乙酯/石油醚)來純化，產生呈棕色固體狀之1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-N-環丙基哌嗪-2-甲醯胺(80 mg，21.9%產率)。LCMS:m/z = 635.3 (M+H); rt 1.88 min。LC-MS：管柱-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm - 2.6 μm)；移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)；梯度：20-100% B歷時4分鐘，流量1.0 mL/min，接著在100% B保持0.6分鐘，流量1.5 mL/min；接著為梯度：100-20% B歷時0.1分鐘，流量1.5 mL/min。
實例60至61 1-(雙(4-氟苯基)甲基)-N-環丙基-4-(3,6-二氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲醯胺
Figure 02_image242
在氮氣下，向1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-N-環丙基哌嗪-2-甲醯胺(80 mg，0.126 mmol)於NMP (5 mL)中的攪拌溶液中添加鋅(1.651 mg，0.025 mmol)及氰化鋅(29.7 mg，0.253 mmol)。持續氮氣淨化3分鐘且添加dppf (4.20 mg，7.58 µmol)及Pd2 (dba)3 (11.56 mg，0.013 mmol)。持續淨化另外3分鐘。歷經5分鐘將反應混合物加熱至80℃且攪拌1小時。用飽和氯化銨溶液(5 mL)淬滅反應。用乙酸乙酯(3x10 mL)萃取反應混合物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，產生棕色油狀物。經由製備型HPLC純化粗物質。方法：管柱-Sunfire C18 (150 x 19 mm) 5 μm；移動相A：10 mM乙酸銨水溶液；移動相B：乙腈；梯度：50-68% B歷時19分鐘，流量17 mL/min。使用對掌性HPLC分離對映異構體。對掌性分離方法：方法：管柱-DAD-1纖維素-2 (250 x 4.6) mm，5微米；DAD-2纖維素-4 (250 x 4.6) mm，5 µm；移動相：0.1% DEA/乙腈；流量：2.0 mL/min。
實例60：對映異構體1：(4 mg，5.46%產率)；LCMS：m/z = 580.3 (M+H)；rt 1.894 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.26 (d,J =9.0 Hz, 1H), 8.22-8.02 (m, 2H), 7.68 (dd,J =11.7,8.6 Hz, 2H), 7.70 (dd,J =11.6, 8.7 Hz, 2H), 7.28-7.05 (m, 4H), 5.42 (s, 1H), 4.36 (d,J =12.7 Hz,1H), 4.16 (dd,J =13.2, 3.7 Hz, 1H), 4.05 (d,J =13.9 Hz, 1H), 3.67 (t,J =10.8 Hz, 1H), 3.54 (s,3H), 3.45 (t,J =10.4 Hz, 1H), 3.23 (br. s., 1H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.49-2.44 (m, 1H), 0.67-0.48 (m, 2H), 0.47-0.37 (m, 1H), 0.36-0.27 (m, 1H)。
實例61：對映異構體2：(4 mg，5.5%產率)；LCMS：m/z = 580.3 (M+H)；rt 1.894 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.26 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.20-8.03 (m, 2H), 7.68 (dd,J =11.6,8.4 Hz, 2H), 7.70 (dd,J =11.6, 8.7 Hz, 2H), 7.16 (td,J =8.8, 1.5 Hz, 4H), 5.42 (s, 1H), 4.36 (d,J =11.5 Hz, 1H), 4.16 (dd,J =13.2, 3.4 Hz, 1H), 4.05 (d,J =13.9 Hz, 1H), 3.67 (t,J =10.6 Hz, 1H),3.54 (s, 3H), 3.45 (t,J =10.4 Hz, 1H), 3.23 (br. s., 1H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H),0.65-0.49 (m, 2H), 0.47-0.40 (m, 1H), 0.36-0.23 (m, 1H)。
中間物42 4-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1,3-二甲酸1-(第三丁酯)3-異丙酯
Figure 02_image244
向1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-2-甲酸(250 mg，0.578 mmol)於DMF (8 mL)中的攪拌溶液中添加K2 CO3 (80 mg，0.578 mmol)及2-碘丙烷(0.347 mL，3.47 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用水(50 mL)淬滅反應。混合物用乙酸乙酯(3x100 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，產生棕色油狀物(270 mg，84%產率)。LCMS:m/z = 475.5 (M+H); rt 1.60 min。LC-MS方法：管柱-AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm；移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)；移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，緩衝液：10 mM乙酸銨；梯度：20-100% B歷時2.0分鐘，接著在100% B保持0.3分鐘，流量0.7 mL/min。
中間物43 1-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸異丙酯HCl
Figure 02_image246
4-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1,3-二甲酸1-(第三丁酯)3-異丙酯(270 mg，0.569 mmol)於含HCl之二噁烷(1.5 mL，6.00 mmol)中的經攪拌溶液在室溫下攪拌1小時。在高真空下濃縮反應混合物，產生呈棕色固體狀之1-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸異丙酯HCl鹽(230 mg，90%產率)。LCMS:m/z = 375.2 (M+H); rt 1.606 min。LC-MS方法：管柱-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm - 2.6 μm)；移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)；梯度：20-100% B歷時4分鐘，流量1.0 mL/min，接著在100% B保持0.6分鐘，流量1.5 mL/min；接著為梯度：100-20% B歷時0.1分鐘，流量1.5 mL/min。
實例62至63 1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸異丙酯
Figure 02_image248
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(100 mg，0.300 mmol)於乙腈(8 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.157 mL，0.900 mmol)及1-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸異丙酯HCl鹽(123 mg，0.300 mmol)。歷經5分鐘將反應混合物加熱至85℃且攪拌1小時。過濾反應混合物且在高真空下濃縮而產生棕色膠狀物。經由製備型HPLC純化粗物質。方法：管柱-SUNFIRE C18 (150 mm x 19 mm ID，5 μm)；移動相A：10 mM乙酸銨水溶液；移動相B：乙腈；梯度：40-60% B歷時3.0分鐘，流量17 mL/min，接著在60-100% B保持17分鐘，流量17 mL/min。得到呈對映異構體混合物形式之產物。使用對掌性HPLC分離對映異構體。對掌性分離：方法：管柱- DAD-1纖維素-2 (250 x 4.6) mm，5微米；DAD-2纖維素-4 (250 x 4.6) mm，5微米；移動相：0.1% DEA/甲醇；流量：2.0 mL/min。
實例62：對映異構體1：(17.5 mg，10.0%產率)；LCMS：m/z = 558.3 (M+H)；rt 2.156 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.16 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.07 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.57 (dd,J =8.8, 5.4 Hz, 2H), 7.43-7.30 (m, 2H), 7.23-7.06 (m, 4H), 6.12 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.74 (dt,J =12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.65 (d,J =13.2 Hz, 1H), 4.01 (d,J =10.3 Hz, 1H), 3.58-3.50 (m, 3H), 3.47(dd,J =13.1, 3.8 Hz, 1H), 3.38-3.33 (m, 2H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.66-2.54 (m, 1H), 1.12 -0.95 (m, 3H), 0.93-0.85 (m, 3H)。
實例63：對映異構體2：(20.7 mg，11.4%產率)；LCMS：m/z = 558.3 (M+H)；rt 2.157 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.27 (d,J =8.8 Hz, 1 H), 8.17 (d,J =9.0 Hz, 1 H), 7.59-7.66 (m, 2 H), 7.45-7.50 (m, 2 H), 7.12-7.21 (m, 4 H), 5.32 (s, 1 H), 4.72-4.80 (m, 1 H), 4.46-4.54 (m, 1 H), 4.25-4.37 (m, 1 H), 3.94-4.02 (m, 1 H), 3.47-3.57 (m, 5 H), 2.66-2.73 (m, 2 H), 1.03 (d,J =6.4 Hz, 3 H), 0.95 (d,J =6.4 Hz, 3 H)。
實例64至65 1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(3,6-二氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸異丙酯
Figure 02_image250
向三氟甲烷磺酸3,6-二氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(40 mg，0.112 mmol)於乙腈(6 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.059 mL，0.335 mmol)及1-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸異丙酯HCl鹽(45.9 mg，0.112 mmol)。歷經5分鐘將反應混合物加熱至85℃且攪拌1小時。過濾反應混合物且在高真空下濃縮而產生棕色膠狀物。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在18% B保持2分鐘，18-67% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生呈對映異構體混合物形式之產物。使用對掌性HPLC分離對映異構體。對掌性分離：方法：管柱-DAD-1纖維素-2 (250 x 4.6) mm，5微米；DAD-2纖維素-4 (250 x 4.6) mm，5微米；移動相：0.1% DEA/乙腈:IPA (70:30)；流量：2.0 mL/min。
實例64：對映異構體1：(5.6 mg，8.6%產率)；LCMS：m/z = 583.3 (M+H)；rt 2.21 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.27 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.17 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.62 (dd,J =8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.54-7.39 (m, 2H), 7.16 (q,J =9.0 Hz, 4H), 5.32 (s, 1H), 4.76 (quin,J =6.2 Hz, 1H), 4.50 (d,J =13.2 Hz, 1H), 4.37-4.21 (m, 1H), 3.98 (dd,=13.1, 3.3 Hz, 1H), 3.65-3.44 (m, 4H), 3.37 (br. s., 1H), 2.81-2.62 (m, 2H), 1.03 (d,J =6.4 Hz, 3H), 0.95 (d,J =6.4 Hz, 3H)。
實例65：對映異構體2：(5.2 mg，8.0%產率)；LCMS：m/z = 583.3 (M+H)；rt 2.21 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.27 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.17 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.62 (dd,J =8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.54-7.40 (m, 2H), 7.16 (q,J =9.0 Hz, 4H),,5.32 (s, 1H), 4.76 (dt,J =12.5, 6.2 Hz, 1H), 4.50 (d,J =13.2 Hz, 1H), 4.35-4.24 (m, 1H), 3.98(dd,J =13.2, 3.4 Hz, 1H), 3.63-3.45 (m, 5H), 2.77-2.63 (m, 2H), 1.03 (d,J =6.4 Hz, 3H), 0.95 (d,J =6.4 Hz, 3H)。
中間物44 (S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-1,2-二甲酸1-(第三丁酯)2-甲酯
Figure 02_image252
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(220 mg，0.660 mmol)於乙腈(6 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.346 mL，1.981 mmol)及(S)-哌嗪-1,2-二甲酸1-(第三丁酯)2-甲酯(161 mg，0.660 mmol)。歷經5分鐘將反應混合物加熱至85℃且攪拌3小時。在高真空下濃縮反應混合物，得到棕色膠狀物。粗化合物藉由ISCO® (使用12 g矽膠管柱；使用68-73%乙酸乙酯/石油醚)純化，產生呈棕色膠狀之(S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-1,2-二甲酸1-(第三丁酯)2-甲酯(230 mg，80%產率)。LCMS:m/z = 428.2 (M+H); rt 2.367 min。LC-MS方法：管柱-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm - 2.6 μm)；移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)；梯度：20-100% B歷時4分鐘，流量1.0 mL/min，接著在100% B保持0.6分鐘，流量1.5 mL/min；接著為梯度：100-20% B歷時0.1分鐘，流量1.5 mL/min。
中間物45 (S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯TFA
Figure 02_image254
向(S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-1,2-二甲酸1-(第三丁酯)2-甲酯(230 mg，0.538 mmol)於DCM (5 mL)中的攪拌溶液中添加TFA (0.415 mL，5.38 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在高真空下濃縮反應混合物，產生呈棕色膠狀之(S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯三氟乙酸鹽(230 mg，80%產率)。LCMS:m/z = 328.2 (M+H); rt 0.751 min。LC-MS方法：管柱-KINETEX-XB-C18 (75 X 3 mm - 2.6 μm)；移動相A：0.1% TFA/Milli-Q水；移動相B：0.1% TFA/乙腈；梯度：20-100% B歷時4.0分鐘，流量1.0 mL/min，接著在100% B保持0.6分鐘，流量1.5 mL/min，100-20% B歷時0.1分鐘，流量1.5 mL/min。
實例66 (S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯
Figure 02_image256
向(S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯三氟乙酸鹽(60 mg，0.136 mmol)於乙腈(6 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.024 mL，0.136 mmol)及4,4'-(氯亞甲基)雙(氟苯)(32.4 mg，0.136 mmol)。歷經3分鐘將反應混合物加熱至80℃且攪拌16小時。過濾反應混合物且在高真空下濃縮而產生棕色膠狀物。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Inersil ODS，21 x 250 mm，5 μm顆粒；移動相A：10 mM乙酸銨pH 4.5 + 乙酸；移動相B:甲醇:乙腈(1:1)；梯度：70-100% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：18 mL/min。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生(S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(9.6 mg，13.15%產率)；LCMS：m/z = 530.2 (M+H)；rt 2.1 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.16 (d,J =9.0 Hz, 1H), 8.08 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.57 (dd,J =8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.43-7.30 (m, 2H), 7.24-7.04 (m, 4H), 6.14 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.78 (d,J =12.5 Hz, 1H), 3.64 (d,J =10.3 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.46-3.34 (m, 2H), 3.20 -3.12 (m, 1H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.68-2.61 (m, 1H)。
實例67至68 4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-1-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯
Figure 02_image258
向4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(150 mg，0.458 mmol)於乙腈(8 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.240 mL，1.375 mmol)及1-(氯(4-氟苯基)甲基)-4-氟-2-甲氧基苯(123 mg，0.458 mmol)。歷經5分鐘將反應混合物加熱至85℃且攪拌3小時。過濾反應混合物且在高真空下濃縮而產生棕色膠狀物。粗物質經由製備型HPLC方法純化：方法：管柱-SUNFIRE C18 (150 mm x 19 mm ID，5 μm)；移動相A：10 mM乙酸銨水溶液；移動相B：乙腈；梯度：40-60% B歷時3.0分鐘，流量17 mL/min，接著在60-100% B保持17分鐘，流量17 mL/min。異構體-A (非對映異構體混合物)：實例67；及異構體-B (非對映異構體混合物)：實例68。使用對掌性HPLC分離對映異構體。
實例69至70 4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-1-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯
Figure 02_image260
使用對掌性HPLC分離對映異構體。對掌性分離方法用於異構體-A (非對映異構體混合物)：實例67：方法：管柱-纖維素C5 (250 x 4.6) mm，5微米；移動相A：0.1% DEA/甲醇；流量：1.0 mL/min。異構體-1 (同對掌性)：實例69：(4.2 mg，34.1%產率)；LCMS：m/z = 560.2 (M+H)；rt 2.091 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.15 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.08 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.55-7.34 (m,3H), 7.15 (t,J =8.9 Hz, 2H), 6.88 (dd,J =11.4, 2.6 Hz, 1H), 6.77 (td,J =8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.13 (s,1H), 5.52 (s, 1H), 4.67 (d,J =12.2 Hz, 1H), 3.85-3.71 (m, 3H), 3.60 (s, 4H), 3.56-3.47 (m,4H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.23 (dd,J =12.5, 3.9 Hz, 1H), 3.14-3.04 (m, 1H), 2.59-2.53 (m, 1H)。異構體-2 (同對掌性)：實例70：(1.8 mg，15.0%產率)；LCMS：m/z = 560.2 (M+H)；rt 2.091 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.15 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.08 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.55-7.36 (m,3H), 7.15 (t,J =8.9 Hz, 2H), 6.88 (dd,J =11.5, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (td,J =8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.13 (s,1H), 5.52 (s, 1H), 4.67 (d,J =12.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.60 (s, 4H), 3.56-3.48 (m, 4H), 3.43 -3.33 (m, 1H), 3.23 (dd,J =12.5, 3.9 Hz, 1H), 3.14-3.03 (m, 1H), 2.55 (d,J =11.7 Hz, 1H)。
實例71至72 4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-1-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯
Figure 02_image262
對掌性分離方法：管柱：Chiralcel ODH (250 x 4.6) mm；5 μm；等度模式，共溶劑：0.2% NH4 OH/甲醇及乙腈(1:1)；共溶劑百分比：30%，管柱溫度：30℃；背壓：100巴；總流量：4 g/min。對掌性分離異構體-B (非對映異構體混合物)實例68。異構體-1 (同對掌性)：實例71：(4.9 mg，37.8%產率)；LCMS：m/z = 560.2 (M+H)；rt 2.11 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.15 (d,J =9.0 Hz, 1H), 8.08 (d,J =9.0 Hz,1H), 7.78 (t,J =7.8 Hz, 1H), 7.37-7.19 (m, 2H), 7.19-7.02 (m, 2H), 6.92-6.76 (m, 2H), 6.21 -6.06 (m, 1H), 5.55-5.37 (m, 1H), 4.81 (d,J =12.5 Hz, 1H), 3.85-3.70 (m, 4H), 3.60 (s, 4H), 3.58-3.44 (m,4H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.11-3.00 (m, 1H), 2.76-2.67 (m, 1H)。異構體-2 (同對掌性)：實例72：(4.7 mg，36.2%產率)；LCMS：m/z = 560.3 (M+H)；rt 2.11 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.13-8.18 (m, 1 H), 8.06-8.10 (m, 1 H), 7.79 (t,J =7.8 Hz, 1 H), 7.23-7.29 (m, 2 H), 7.08-7.15 (m, 2 H), 6.81-6.88 (m, 2 H), 6.14 (s, 1 H), 5.47 (s, 1 H), 4.79-4.84 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.59-3.65 (m, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.53 (s, 3 H), 3.35-3.45 (m, 1 H), 2.96-3.12 (m, 2 H), 2.69-2.73 (m, 1 H), 2.52-2.54 (m, 1 H)。
中間物46 8-羥基-5-甲基-7-硝基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image264
向8-羥基-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1 g，4.97 mmol)於乙酸(10 mL)中的攪拌溶液中添加硝酸(0.666 mL，14.91 mmol)。將混合物加熱至80℃維持1小時。將反應混合物冷卻至室溫且用水稀釋，攪拌10分鐘且過濾所得固體，產生呈淺黃色固體狀之8-羥基-5-甲基-7-硝基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(0.805 g，65.1%產率)；LCMS：m/z = 247.2 (M+H)；rt 1.190 min。LC-MS方法：管柱-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm-2.6 μm)；移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)；梯度：20-100% B歷時4分鐘，流量1.0 mL/min，接著在100% B保持0.6分鐘，流量1.5 mL/min；接著為梯度：100-20% B歷時0.1分鐘，流量1.5 mL/min。
中間物47 三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-3-硝基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯
Figure 02_image266
在氮氣氛圍下，在0℃下，向8-羥基-5-甲基-7-硝基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(0.25 g，1.016 mmol)於無水DCM (10 mL)中之懸浮液中添加TEA (0.212 mL，1.523 mmol)，隨後添加三氟甲烷磺酸酐(0.183 mL，1.117 mmol)。攪拌反應混合物3小時。反應混合物用DCM稀釋，用水洗滌，有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發，產生呈淡棕色固體狀之三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-3-硝基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(0.25 g，48.8%產率)；LCMS：m/z = 379.2 (M+H)；rt 1.66 min。LC-MS方法：管柱- AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm；移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)；移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，緩衝液：10 mM乙酸銨；梯度：20-100% B歷時2.0分鐘，接著在100% B保持0.2分鐘，流量0.7 mL/min。
實例73 1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-3-硝基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯
Figure 02_image268
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-3-硝基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(80 mg，0.212 mmol)於乙腈(6 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.111 mL，0.635 mmol)及1-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯HCl鹽(81 mg，0.212 mmol)。歷經5分鐘將反應混合物加熱至85℃且攪拌1小時。過濾反應混合物且在高真空下濃縮而產生棕色膠狀物。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Sunfire C18，19 x 150 mm，5 μm顆粒；移動相A：10 mM乙酸銨pH 4.5 + 乙酸；移動相B：甲醇:乙腈(1:1)；梯度：60-80% B歷時15分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：17 mL/min。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生呈對映異構體混合物形式之產物。使用對掌性HPLC分離對映異構體。對掌性分離方法：管柱：Chiralcel ODH (250 x 4.6) mm；5 μm；等度模式，共溶劑：0.2% NH4 OH/甲醇及乙腈(1:1)；共溶劑百分比：25%，管柱溫度：30℃；背壓：100巴；總流量：3 g/min。實例73：對映異構體1：(3.0 mg，2.4%產率)；LCMS：m/z = 575.2 (M+H)；rt 2.206 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.29 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.22 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.59 (dd,J =8.6, 5.9 Hz, 2H), 7.42 (dd,J =8.7, 5.5 Hz, 2H), 7.24-7.06 (m, 4H), 5.25 (s, 1H), 3.79 (d,J =10.3 Hz, 2H), 3.65-3.55 (m, 4H), 3.53 (s, 4H), 3.28 (br. s., 3H)。
實例74至75 1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-3-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯
Figure 02_image270
在0℃下，向1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(90 mg，0.170 mmol)於乙腈(6 mL)中的攪拌溶液中逐滴添加含有1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓雙環2.2.2辛烷雙(四氟硼酸鹽)(78 mg，0.221 mmol)的THF\H2 O (0.5\0.5 mL)。在0℃下攪拌反應混合物1.5小時。使反應混合物緩慢升溫至室溫且再攪拌1.5小時。在減壓下濃縮反應混合物，產生棕色油狀物。粗物質經由製備型HPLC (方法)純化：管柱：Sun fire OBD (250 x 30 ID) 5 µm；移動相A：10 mM乙酸銨/Milli Q水；移動相B：乙腈；流量：25 mL/min；梯度：60-100% B歷時20分鐘。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生呈對映異構體混合物形式之產物。使用對掌性HPLC分離對映異構體。對掌性分離方法：管柱-纖維素C4 (250 × 21) mm，5微米；移動相A：移動相B：100%甲醇；流量：20 mL/min。
實例74：對映異構體1：(2.7 mg，2.9%產率)；LCMS：m/z = 548.2 (M+H)；rt 2.15 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.25-7.99 (m, 2H), 7.59 (dd,J =8.7, 5.7 Hz, 2H), 7.40 (dd,J =8.7, 5.7 Hz, 2H), 7.26-7.04 (m, 4H), 5.19 (s, 1H), 4.07 (d,J =13.9 Hz, 1H), 3.71-3.57 (m,5H), 3.55 (s, 3H), 3.49-3.38 (m, 2H), 3.35 (br. s., 1H), 2.59 (d,J =11.2 Hz, 1H)。
實例75：對映異構體2：(4.0 mg，7.25 4.27%產率)；LCMS：m/z = 548.2 (M+H)；rt 2.15 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.28-8.09 (m, 2H), 7.59 (dd,J =8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.40 (dd,J =8.7, 5.5 Hz, 2H), 7.24-7.03 (m, 4H), 5.19 (s, 1H), 4.07 (d,J =12.2 Hz, 1H), 3.70-3.57 (m,5H), 3.55 (s, 3H), 3.50-3.37 (m, 2H), 3.37-3.32 (m, 1H), 2.59 (d,J =11.2 Hz, 1H)。 實例76至77 1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(3-氯-6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯
Figure 02_image272
向1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(120 mg，0.227 mmol)於DCM (8 mL)中的攪拌溶液中添加NCS (60.5 mg，0.453 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用水(5 mL)淬滅反應。用乙酸乙酯(3x10 mL)萃取反應混合物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，產生棕色油狀物。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在50% B保持0分鐘，50-72% B歷時15分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生呈對映異構體混合物形式之產物。使用對掌性HPLC分離對映異構體。對掌性分離方法：方法：管柱-Lux纖維素C2 (250 × 21.2) mm，5微米；移動相：含0.1%氫氧化銨的乙腈:甲醇(70:30)；流量：20 mL/min。
實例76：對映異構體1：(20.3 mg，15.9%產率)；LCMS：m/z = 564.2 (M+H)；rt 2.35 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.28-8.10 (m, 2H), 7.61 (dd,J =8.7, 5.5 Hz, 2H), 7.51-7.34(m, 2H), 7.23-7.06 (m, 4H), 5.33 (s, 1H), 3.95 (dd,J =12.7, 3.4 Hz, 1H), 3.79 (d,J =12.7 Hz,1H), 3.64 (s, 3H), 3.56-3.41 (m, 6H), 3.41-3.33 (m, 1H), 2.59 (d,J =11.2 Hz, 1H)。
實例77：對映異構體2：(17.5 mg，0.031 mmol，13.69%產率)；LCMS：m/z = 564.2 (M+H)；rt 2.35 min；LC-MS方法：管柱- X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.28-8.09 (m, 2H), 7.61 (dd,J =8.7, 5.5 Hz, 2H), 7.49-7.38(m, 2H), 7.24-7.05 (m, 4H), 5.33 (s, 1H), 3.95 (dd,J =12.7, 3.4 Hz, 1H), 3.79 (d,J =12.2 Hz,1H), 3.64 (s, 3H), 3.55-3.41 (m, 6H), 3.41-3.33 (m, 1H), 2.59 (d,J =10.5 Hz, 1H)。
中間物48 4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(2-羥基丙-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image274
在氮氣下，在0℃下，歷經3分鐘將含有氯化甲基鎂的THF(1.120 mL，3.36 mmol)逐滴添加至4-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1,3-二甲酸1-(第三丁酯)3-甲酯(0.3 g，0.672 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中的攪拌溶液中。使反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌3小時。用飽和氯化銨溶液(50 mL)淬滅反應。用乙酸乙酯(3x100 mL)萃取反應混合物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，產生呈棕色油狀之4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(2-羥基丙-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(290 mg，92%產率)。LCMS:m/z = 447.3 (M+H); rt 3.58 min；LC-MS方法：管柱-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm - 2.6 μm)；移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)；梯度：20-100% B歷時4分鐘，流量1.0 mL/min，接著在100% B保持0.6分鐘，流量1.5 mL/min；接著為梯度：100-20% B歷時0.1分鐘，流量1.5 mL/min。
中間物49 2-(1-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-基)丙-2-醇HCl
Figure 02_image276
存在於含HCl之二噁烷(3.0 mL，99 mmol)中的4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(2-羥基丙-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(240 mg，0.537 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。在高真空下濃縮反應混合物，產生呈棕色固體狀之2-(1-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-基)丙-2-醇HCl鹽(180 mg，65.6%產率)。LCMS:m/z = 347.3 (M+H); rt 1.26 min。LC-MS方法：管柱-AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm；移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)；移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，緩衝液：10 mM乙酸銨；梯度：20-100% B歷時2.0分鐘，接著在100% B保持0.2分鐘，流量0.7 mL/min。
實例78至79 8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(2-羥基丙-2-基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image278
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(100 mg，0.300 mmol)於乙腈(8 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.157 mL，0.900 mmol)及2-(1-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-基)丙-2-醇HCl鹽(115 mg，0.300 mmol)。歷經5分鐘將反應混合物加熱至85℃且攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物，產生棕色油狀物。粗物質經由製備型HPLC (方法)方法純化：管柱-SUNFIRE C18 (150 mm x 19 mm ID，5 μm)；移動相A：10 mM乙酸銨水溶液；移動相B：乙腈；梯度：40% B歷時2.0分鐘，40-60% B歷時1.0分鐘，60-100% B歷時17分鐘，流量17 mL/min。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生呈對映異構體混合物形式之產物。使用對掌性HPLC分離對映異構體。對掌性分離方法：方法：管柱-纖維素C4 (250 × 21) mm，5微米；移動相A：移動相B：含有0.1% DEA的乙腈:甲醇(70:30)；流量：20 mL/min。
實例78：對映異構體1：(34 mg，20.1%產率)；LCMS：m/z = 530.3 (M+H)；rt 1.961 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.18 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.09 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.48 (dd,J =8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.43-7.31 (m, 2H), 7.17-7.01 (m, 4H), 5.94 (s, 1H), 5.49 (s, 1H),3.93-3.87 (m, 1H), 3.68 (dd,J =13.4, 6.4 Hz, 1H), 3.61-3.51 (m, 3H), 3.48-3.33 (m, 1H), 3.28- 3.19 (m, 1H), 3.18-3.11 (m, 1H), 2.78 (q,J =7.3Hz, 3H), 1.18-1.05 (m, 6H)。
實例79：對映異構體2：(34 mg，20.7%產率)；LCMS：m/z = 530.3 (M+H)；rt 1.961 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.18 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.09 (d,J =8.8 Hz, 1H),7.48 (dd,J =8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.37 (dd,J =8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.20-6.98 (m, 4H), 5.94 (s, 1H),5.49 (s, 1H), 3.89 (dd,J =13.3, 5.0 Hz, 1H), 3.68 (dd,J =13.3, 6.2 Hz, 1H), 3.60- 3.50 (m, 3H), 3.48-3.31 (m, 1H), 3.29-3.19 (m, 1H), 3.15 (d,J =12.0 Hz, 1H), 2.75 (q,J =7.1 Hz, 3H), 1.17-1.01 (m, 6H)。
實例80至81 8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(2-氟丙-2-基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image280
在0℃下，向8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(2-羥基丙-2-基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(0.1 g，0.189 mmol)於DCM (5 mL)中的攪拌溶液中添加DAST (0.050 mL，0.378 mmol)。使反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌2小時。反應混合物用水(20 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3x50 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，產生棕色油狀物。粗物質經由製備型HPLC (方法)方法純化：管柱-Sun fire C18 (150 x 20 mm) 5 μm；移動相A：10 mM乙酸銨水溶液；移動相B：乙腈；梯度：60-100% B歷時16分鐘，100-60% B歷時1分鐘，流量20 mL/min。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生呈對映異構體混合物形式之產物。使用對掌性HPLC分離對映異構體。對掌性分離方法：管柱：Chiralcel ODH (250 x 4.6) mm；5 μm；等度模式，共溶劑：0.2% NH4 OH/甲醇 + 乙腈(1:1)；共溶劑百分比：25%，管柱溫度：30℃；背壓：100巴；總流量：3 g/min。
實例80：對映異構體1：(7 mg，6.8%產率)；LCMS：m/z = 532.2 (M+H)；rt 2.292 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.18 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.09 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.47 (dd,J =8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.34 (dd,J =8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.11 (td,J =8.9, 6.7 Hz, 4H), 5.91 (s, 1H), 5.36(s, 1H), 4.06 (dd,J =13.3, 5.7 Hz, 1H), 3.75 (dd,J =13.4, 6.8 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.27 (d,J =10.8 Hz, 2H), 3.23-3.09 (m, 2H), 2.77 (d,J =12.0 Hz, 1H), 1.45 (s, 2H), 1.40 (s, 1H), 1.37 (s,1H), 1.31 (s, 2H)。
實例81：對映異構體2：(9 mg，9.0%產率)；LCMS：m/z = 532.3 (M+H)；rt 2.292 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.18 (d,J =9.0 Hz, 1H), 8.09 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.47 (dd,J =8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.34 (dd,J =8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.11 (td,J =8.8, 6.6 Hz, 4H), 5.91 (s, 1H), 5.36(s, 1H), 4.06 (dd,J =13.1, 5.0 Hz, 1H), 3.75 (dd,J =13.2, 7.1 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.30-3.11(m, 4H), 2.77 (d,J =13.4 Hz, 1H), 1.45 (s, 2H), 1.40 (s, 1H), 1.37 (s, 1H), 1.31 (s, 2H)。
中間物54 5-甲基-8-(3-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image282
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(120 mg，0.360 mmol)於乙腈(8 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.189 mL，1.080 mmol)及2-甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪(103 mg，0.540 mmol)。歷經5分鐘將反應混合物加熱至85℃且攪拌1小時。在高真空下濃縮反應混合物，產生呈棕色膠狀之5-甲基-8-(3-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(100 mg，74.2%產率)；LCMS：m/z = 375.2 (M+H)；rt 1.473 min。LC-MS方法：管柱-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm - 2.6 μm)；移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)；梯度：20-100% B歷時4分鐘，流量1.0 mL/min，接著在100% B保持0.6分鐘，流量1.5 mL/min；接著為梯度：100-20% B歷時0.1分鐘，流量1.5 mL/min。
實例84 8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image284
向5-甲基-8-(3-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(60 mg，0.160 mmol)於乙腈(6 mL)中的攪拌溶液中添加第三丁醇鈉(77 mg，0.801 mmol)及4,4'-(氯亞甲基)雙(氟苯)(57.4 mg，0.240 mmol)。將反應混合物加熱至85℃且攪拌16小時。過濾反應混合物且在高真空下濃縮而產生棕色膠狀物。粗物質經由製備型HPLC (方法)方法純化：管柱-X-Bridge Phenyl (250 mm x 19 mm ID，5 μm)；移動相A：緩衝液:緩衝液:10 mm碳酸氫銨水溶液pH 9.5；移動相B：乙腈:甲醇(1:1)；梯度：70-85% B歷時11分鐘，流量17 mL/min。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(8.2 mg，8.9%產率)；LCMS：m/z = 577.3 (M+H)；rt 2.132 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.32 (d,J =4.9 Hz, 1H), 8.16 (d,J =9.0 Hz, 1H), 8.11 (d,J =9.0Hz, 1H), 7.39-7.25 (m, 2H), 7.25-7.02 (m, 7H), 6.99 (br. s., 2H), 6.33 (br. s., 1H), 4.00 (br. s.,1H), 3.51 (s, 3H), 3.20 (d,J =11.7 Hz, 1H), 3.08 (br. s., 1H), 2.96 (d,J =9.8 Hz, 2H), 2.83 (br. s.,1H), 2.40 (s, 3H), 1.09-0.90 (m, 3H)。
Figure 02_image286
中間物57 4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-異丁醯基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image287
在0℃下，在氮氣下，歷時3分鐘將含有氯化異丙基鎂的THF (2.240 mL，4.48 mmol)逐滴添加至4-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1,3-二甲酸1-(第三丁酯)3-甲酯(0.4 g，0.896 mmol)於四氫呋喃(6 mL)中的攪拌溶液中。使反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌3小時。用飽和氯化銨溶液(50 mL)淬滅反應。混合物用乙酸乙酯(3x100 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，產生呈棕色油狀之4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-異丁醯基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(400 mg，97%產率)。LCMS:m/z = 459.2 (M+H); rt 4.25 min。LC-MS方法：管柱-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm - 2.6 μm)；移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)；梯度：20-100% B歷時4分鐘，流量1.0 mL/min，接著在100% B保持0.6分鐘，流量1.5 mL/min；接著為梯度：100-20% B歷時0.1分鐘，流量1.5 mL/min。
中間物58 1-(1-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-基)-2-甲基丙-1-酮
Figure 02_image289
將4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-異丁醯基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(80 mg，0.174 mmol)添加至在二噁烷(26.5 µL，0.872 mmol)中的HCl攪拌溶液。在室溫下攪拌反應混合物1小時。在高真空下濃縮反應混合物，產生呈棕色固體狀之1-(1-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-基)-2-甲基丙-1-酮HCl鹽(71 mg，78%產率)。LCMS:m/z = 359.2 (M+H); rt 2.373 min。LC-MS方法：管柱-KINETEX-XB-C18 (75 X 3 mm - 2.6 μm)；移動相A：0.1% TFA/Milli-Q水；移動相B：0.1% TFA/乙腈；梯度：20-100% B歷時4.0分鐘，流量1.0 mL/min，接著在100% B保持0.6分鐘，流量1.5 mL/min，100-20% B歷時0.1分鐘，流量1.5 mL/min。
實例86至87 8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-異丁醯基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image291
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(60 mg，0.18 mmol)於乙腈(5 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.094 mL，0.540 mmol)及1-(1-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-基)-2-甲基丙-1-酮HCl鹽(71.1 mg，0.18 mmol)。歷經5分鐘將反應混合物加熱至85℃且攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物，產生棕色油狀物。粗物質經由製備型HPLC (方法)方法純化：管柱-X-Bridge Phenyl (250 mm x 19 mm ID，5 μm)；移動相A：緩衝液:緩衝液:10 mm碳酸氫銨水溶液pH 9.5；移動相B：乙腈；梯度：50-75% B歷時12分鐘，流量17 mL/min。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生呈對映異構體混合物形式之產物。使用對掌性HPLC分離對映異構體。對掌性分離方法：方法：管柱-纖維素C4 (250 × 21) mm，5微米；移動相A：移動相B：0.1% DEA/甲醇；流量：20 mL/min。
實例86：對映異構體1：(3.2 mg，3.2%產率)；LCMS：m/z = 542.3 (M+H)；rt 2.31 min；LC-MS方法：管柱-X：Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μ；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.18 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.10 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.57 (dd,J =8.7, 5.7 Hz, 2H), 7.37 (dd,J =8.7, 5.5 Hz, 2H), 7.15 (q,J =8.6 Hz, 4H), 6.16 (s, 1H), 5.26 (s,1H), 5.01 (d,J =12.2 Hz, 1H), 3.77 (br. s., 1H), 3.63-3.51 (m, 4H), 3.48 (t,J =12.0 Hz, 1H), 3.24(dd,J =13.1, 4.3 Hz, 1H), 3.17-3.08 (m, 1H), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.62 (d,J =12.2 Hz, 1H), 0.85(d,J =6.4 Hz, 3H), 0.55 (d,J =7.1 Hz, 3H)。
實例87：對映異構體2：(3.4 mg，3.4%產率)；LCMS：m/z = 542.2 (M+H)；rt 2.31 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.18 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.10 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.57 (dd,J =8.7, 5.5 Hz, 2H), 7.37 (dd,J =8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.15 (q,J =8.6 Hz, 4H), 6.16 (s, 1H), 5.26 (s,1H), 5.01 (d,J =13.0 Hz, 1H), 3.77 (br. s., 1H), 3.63-3.51 (m, 4H), 3.48 (t,J =11.5 Hz, 1H), 3.24(dd,J =13.1, 4.3 Hz, 1H), 3.17-3.10 (m, 1H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.62 (d,J =11.5 Hz, 1H), 0.85 (d,J =6.4 Hz, 3H), 0.55 (d,J =7.1 Hz, 3H)。
中間物59 4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(2-羥基-3-甲基丁-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image293
在0℃下，在氮氣下，歷時3分鐘將含有氯化甲基鎂的THF (1.163 mL，3.49 mmol)逐滴添加至4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-異丁醯基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(320 mg，0.698 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中的攪拌溶液中。使反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌3小時。用飽和氯化銨溶液(50 mL)淬滅反應。用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取混合物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，產生呈棕色油狀之4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(2-羥基-3-甲基丁-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(230 mg，36.1%產率)。LCMS:m/z = 475.5 (M+H); rt 1.32 min。LC-MS方法：管柱-AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm；移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)；移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，緩衝液：10 mM乙酸銨；梯度：20-100% B歷時2.0分鐘，接著在100% B保持0.3分鐘，流量0.7 mL/min。
中間物60 2-(1-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-基)-3-甲基丁-2-醇HCl
Figure 02_image295
4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(2-羥基-3-甲基丁-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(230 mg，0.485 mmol)於含有HCl之二噁烷(3.0 mL，99 mmol)中的溶液在室溫下攪拌1小時。在高真空下濃縮反應混合物，產生呈棕色固體狀之2-(1-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-基)-3-甲基丁-2-醇HCl鹽(200 mg，50.2%產率)。LCMS:m/z = 375.2 (M+H); rt 2.574 min。LC-MS方法：管柱-KINETEX-XB-C18 (75 X 3 mm - 2.6 μm)；移動相A：0.1% TFA/Milli-Q水；移動相B：0.1% TFA/乙腈；梯度：20-100% B歷時4.0分鐘，流量1.0 mL/min，接著在100% B保持0.6分鐘，流量1.5 mL/min，100-20% B歷時0.1分鐘，流量1.5 mL/min。
實例88至89 8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(2-羥基-3-甲基丁-2-基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image297
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(80 mg，0.240 mmol)於乙腈(5 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.126 mL，0.720 mmol)及2-(1-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-基)-3-甲基丁-2-醇HCl (99 mg，0.240 mmol)。歷經5分鐘將反應混合物加熱至85℃且攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物，產生棕色油狀物。粗物質經由製備型HPLC (方法)方法純化：管柱-sun fire C18 (150 mm x 19 mm ID，5 μm)；移動相A：0.1% TFA水溶液；移動相B：乙腈；梯度：20% B歷時2.0分鐘，20-60% B歷時13分鐘，流量20 mL/min。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生呈非對映異構體混合物形式之產物。非對映異構體1 (外消旋物/主要)及非對映異構體2 (外消旋物/次要)；使用對掌性HPLC分離對映異構體。對掌性分離方法：方法：管柱-Lux纖維素C4 (250 × 21.2) mm，5微米；移動相A：移動相B：0.1% DEA/甲醇；流量：20 mL/min。
實例88：非對映異構體1、對映異構體1：(9.3 mg，6.7%產率)；LCMS：m/z = 558.3 (M+H)；rt 2.21 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.20 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.11 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.48 (dd,J =8.7, 5.5 Hz, 2H), 7.35 (dd,J =8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.07 (td,J =8.8, 5.4 Hz, 4H), 5.87 (s, 1H), 5.42(s, 1H), 4.14-4.05 (m, 2H), 3.61-3.46 (m, 5H), 3.30-3.25 (m, 1H), 3.11 (br. s., 2H), 2.90 (s,1H), 2.74 (s, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.82(d,J =6.8 Hz, 3H), 0.52 (d,J =6.6 Hz, 3H)。
實例89：非對映異構體1：對映異構體2：(5.6 mg，4.0%產率)；LCMS：m/z = 558.2 (M+H)；rt 2.195 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.15-8.21 (m, 1 H), 8.08-8.13 (m, 1 H), 7.45-7.52 (m, 2 H), 7.32-7.39 (m, 2 H), 7.02-7.12 (m, 4 H), 5.87 (s, 1 H), 5.42 (s, 1 H), 4.08 (br d,J =4.9 Hz, 1 H), 3.50-3.61 (m, 5 H), 3.26-3.29 (m, 1 H), 3.07-3.13 (m, 2 H), 2.79-2.86 (m, 1 H), 2.52-2.55 (m, 1 H), 1.92-2.00 (m, 1 H), 1.02 (s, 3 H), 0.82 (d,J =6.6 Hz, 3 H), 0.52 (d,J =6.6 Hz, 3 H)。
實例90及91 8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(2-氟-3-甲基丁-2-基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈TFA
Figure 02_image299
在0℃下，向8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(2-羥基-3-甲基丁-2-基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(80 mg，0.143 mmol)於DCM (5 mL)中的攪拌溶液中添加DAST (0.038 mL，0.287 mmol)。使反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌2小時。反應混合物用水(20 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3x50 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，產生棕色油狀物。粗物質經由製備型HPLC (方法)方法純化：管柱-SUNFIRE C18 (150 mm x 19 mm ID，5 μm)；移動相A：10 mM乙酸銨水溶液；移動相B：乙腈；梯度：70-85.33% B歷時9.5分鐘，流量17 mL/min。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生非對映異構體混合物：非對映異構體1 (外消旋物/主要)及非對映異構體2 (外消旋物/次要)；使用對掌性HPLC分離對映異構體。對掌性分離方法：方法：管柱-DAD-1纖維素-2 (250 x 4.6) mm，5微米；DAD-2纖維素-4 (250 x 4.6) mm，5微米；移動相：0.1% DEA/乙腈:IPA (70:30)；流量：2.0 mL/min。
實例90：非對映異構體1、對映異構體1 (同對掌性)：(3.1 mg，3.2%產率)；LCMS：m/z = 560.3 (M+H)；rt 2.506 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.21 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.12 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.57 (dd,J =8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.33 (dd,J =8.7, 5.5 Hz, 2H), 7.22-6.99 (m, 4H), 5.95 (s, 1H), 5.30 (s, 1H),4.23 (dd,J =13.4, 6.6 Hz, 1H), 3.76 (dd,J =13.3, 7.2 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.47-3.39 (m, 1H),3.29 (br. s., 1H), 3.26-3.15 (m, 3H), 2.90 (t,J =6.6 Hz, 1H), 1.33- 1.12 (m, 3H), 0.83 (d,J =6.6 Hz, 3H), 0.55 (d,J =7.1 Hz, 3H)。
實例91：非對映異構體1、對映異構體2 (同對掌性)：(2.1 mg，2.2%產率)；LCMS：m/z = 560.3 (M+H)；rt 2.506 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.21 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.12 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.57 (dd,J =8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.33 (dd,J =8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.15 (t,J =8.9 Hz, 2H), 7.08 (t,J =8.9 Hz, 2H),5.95 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.23 (dd,J =13.3, 6.7 Hz, 1H), 3.76 (dd,J =13.3, 7.5 Hz, 1H), 3.57 (s,3H), 3.47-3.39 (m, 1H), 3.29 (br. s., 1H), 3.24-3.15 (m, 3H), 2.95-2.87 (m, 1H), 1.35-1.18 (m, 3H), 0.83 (d,J =6.6 Hz, 3H), 0.55 (d,J =7.1 Hz, 3H)。
中間物61 4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(羥基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image301
在0℃下，向4-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1,3-二甲酸1-(第三丁酯)3-甲酯(1.5 g，3.36 mmol)於乙醇(15 mL)中的攪拌溶液中添加NaBH4 (0.635 g，16.80 mmol)及氯化鈣(1.864 g，16.80 mmol)。使反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌24小時。在減壓下濃縮反應混合物且添加DCM (200 mL)。經由矽藻土床過濾反應混合物。用水(100 mL)淬滅反應。用DCM (3x100 mL)萃取混合物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，產生棕色油狀物。粗化合物藉由ISCO® (使用24 g矽膠管柱；使用13%-17%乙酸乙酯/石油醚)純化，產生呈棕色固體狀之4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(羥基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.8 g，56.3%產率)。LCMS:m/z = 419.2 (M+H); rt 3.39 min。LC-MS方法：管柱-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm - 2.6 μm)；移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)；梯度：20-100% B歷時4分鐘，流量1.0 mL/min，接著在100% B保持0.6分鐘，流量1.5 mL/min；接著為梯度：100-20% B歷時0.1分鐘，流量1.5 mL/min。
中間物62 4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image303
在0℃下，向4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(羥基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(150 mg，0.358 mmol)於DMF (8 mL)中的攪拌溶液中添加NaH (43.0 mg，1.075 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物10分鐘，隨後添加碘甲烷(0.034 mL，0.538 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌3小時。用水(50 mL)淬滅反應。混合物用乙酸乙酯(3x100 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，產生呈棕色膠狀之4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.15 g，97%產率)。LCMS:m/z = 433.5 (M+H); rt 2.31 min。LC-MS方法：管柱-AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm；移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)；移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，緩衝液：10 mM乙酸銨；梯度：20-100% B歷時2.0分鐘，接著在100% B保持0.2分鐘，流量0.7 mL/min。
中間物63 1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪HCl
Figure 02_image305
4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.1 g，0.231 mmol)於含HCl之二噁烷(3.0 mL，99 mmol)中之攪拌溶液在室溫下攪拌1小時。在高真空下濃縮反應混合物，產生呈棕色固體狀之1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪HCl鹽(85 mg，100%產率)。LCMS:m/z = 333.2 (M+H); rt 2.16 min。LC-MS方法：管柱-KINETEX-XB-C18 (75 X 3 mm - 2.6 μm)；移動相A：0.1% TFA/Milli-Q水；移動相B：0.1% TFA/乙腈；梯度：20-100% B歷時4.0分鐘，流量1.0 mL/min，接著在100% B保持0.6分鐘，流量1.5 mL/min，100-20% B歷時0.1分鐘，流量1.5 mL/min。
實例92至93 8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image307
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(100 mg，0.300 mmol)於乙腈(6 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.157 mL，0.900 mmol)及1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪HCl鹽(111 mg，0.300 mmol)。歷經5分鐘將反應混合物加熱至85℃且攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物，產生棕色油狀物。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；梯度：在18% B保持0分鐘，18-50% B歷時20分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生呈對映異構體混合物形式之產物。使用對掌性HPLC分離對映異構體。對掌性分離方法：方法：管柱-纖維素C4 (250 × 21) mm，5微米；移動相A：移動相B：0.1% DEA/乙腈；流量：20 mL/min。對映異構體混合物得到對映異構體1及對映異構體2。
實例92：對映異構體1：(24.9 mg，16.03%產率)；LCMS：m/z = 516.2 (M+H)；rt 2.21 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.15 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.07 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.62-7.41 (m,4H), 7.15 (td,J =8.9, 2.3 Hz, 4H), 6.11 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.13 (d,J =11.2 Hz, 1H), 3.77 (d,J =6.6 Hz, 2H), 3.62 (d,J =11.7 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.25-3.08 (m, 5H), 2.96 (br. s., 1H), 2.80- 2.71 (m, 1H), 2.55 (br. s., 1H)。
實例93：對映異構體2：(27.7 mg，0.053 mmol，17.74%產率)；LCMS：m/z = 516.2 (M+H)；rt 2.21 min；LC-MS方法：管柱- X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.15 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.07 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.53 (dt,J =8.7, 5.4 Hz, 4H), 7.15 (td,J =8.9, 2.3 Hz, 4H), 6.11 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.13 (d,J =12.0 Hz,1H), 3.77 (d,J =6.4 Hz, 2H), 3.62 (d,J =13.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.22-3.09 (m, 5H), 2.96 (br.s, 1H), 2.81-2.70 (m, 1H), 2.57-2.53 (m, 1H)。
中間物65 4-(雙(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1,3-二甲酸1-(第三丁酯)3-甲酯
Figure 02_image309
向哌嗪-1,3-二甲酸1-(第三丁酯)3-甲酯(250 mg，1.023 mmol)於乙腈(8 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.536 mL，3.07 mmol)及4,4'-(溴亞甲基)雙(氯苯)(485 mg，1.535 mmol)。歷經10分鐘將反應混合物加熱至85℃且攪拌16小時。在高真空下濃縮反應混合物，得到棕色膠狀物。粗化合物藉由ISCO® (使用24 g矽膠管柱；使用8%-12%乙酸乙酯/石油醚)來純化，產生呈棕色膠狀之4-(雙(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1,3-二甲酸1-(第三丁酯)3-甲酯(280 mg，57.1%產率)。LCMS：m/z = 481.2 (M+2H)；rt 1.803 min；LC-MS方法：管柱-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm-2.6 μm)；移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)；梯度：80% B歷時0.5分鐘，80-98% B歷時2.5分鐘，流量1.0 mL/min，接著在98% B保持1分鐘，流量1.0 mL/min。
中間物66 1-(雙(4-氯苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯HCl
Figure 02_image311
4-(雙(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1,3-二甲酸1-(第三丁酯)3-甲酯(400 mg，0.834 mmol)於含HCl之二噁烷(5.0 mL，165 mmol)中的溶液在室溫下攪拌1小時。在高真空下濃縮反應混合物，產生呈棕色固體狀之1-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯HCl鹽(320 mg，86%產率)。LCMS:m/z = 379.2 (M+H); rt 2.44 min。LC-MS方法：管柱-KINETEX-XB-C18 (75 X 3 mm - 2.6 μm)；移動相A：0.1% TFA/Milli-Q水；移動相B：0.1% TFA/乙腈；梯度：20-100% B歷時4.0分鐘，流量1.0 mL/min，接著在100% B保持0.6分鐘，流量1.5 mL/min，100-20% B歷時0.1分鐘，流量1.5 mL/min。
實例94至95 1-(雙(4-氯苯基)甲基)-4-(6-氰基-3-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯
Figure 02_image313
在0℃下，將含有1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓雙環2.2.2辛烷雙(四氟硼酸鹽)(65.5 mg，0.185 mmol)的THF\H2 O (0.5\0.5 mL)逐滴添加至1-(雙(4-氯苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(80 mg，0.142 mmol)於乙腈(6 mL)中的0℃攪拌溶液中。攪拌反應混合物1.5小時。使反應混合物緩慢升溫至室溫且再攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物，產生棕色油狀物。粗物質經由製備型HPLC (方法)方法純化：管柱- SUNFIRE C18 (150 mm x 19 mm ID，5 μm)；移動相A：10 mM乙酸銨水溶液；移動相B：乙腈；梯度：50-86% B歷時15分鐘，流量17 mL/min。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生呈對映異構體混合物形式之產物。使用對掌性HPLC分離對映異構體。對掌性分離方法：方法：管柱-Lux纖維素C2 (250 × 21.2) mm，5微米；移動相：含0.1%氫氧化銨的乙腈:甲醇(70:30)；流量：20 mL/min。
實例94：對映異構體1：(1.5 mg，1.9%產率)；LCMS：m/z = 580.1 (M+H)；rt 2.52 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.23-8.07 (m, 2H), 7.58 (d,J =8.3 Hz, 2H), 7.49-7.30 (m,6H), 5.19 (s, 1H), 4.07 (d,J =12.7 Hz, 1H), 3.70-3.57 (m, 4H), 3.55 (s, 3H), 3.50-3.39 (m,2H), 2.59 (d,J =11.7 Hz, 2H), 2.11 (s, 1H)。
實例95：對映異構體2：(1.5 mg，1.9%產率)；LCMS：m/z = 580.1 (M+H)；rt 2.52 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.23-8.09 (m, 2H), 7.58 (d,J =8.6 Hz, 2H), 7.49-7.32 (m, 6H), 5.19 (s, 1H), 4.07 (d,J =11.2 Hz, 1H), 3.72-3.56 (m, 5H),3.54 (s, 3H), 3.49-3.39 (m, 2H), 2.59 (d,J =11.0 Hz, 1H), 2.11 (s, 1H)。
實例96至97 1-(雙(4-氯苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯
Figure 02_image315
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(85 mg，0.255 mmol)於乙腈(8 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.134 mL，0.765 mmol)及1-(雙(4-氯苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯HCl鹽(106 mg，0.255 mmol)。歷經5分鐘將反應混合物加熱至85℃且攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物，產生棕色油狀物。粗物質製備型HPLC (方法)方法純化：管柱- Sun fire C18 (250 x 4.6 mm) 3.5 μm；移動相A：10 mM乙酸銨水溶液；移動相B：乙腈；梯度：40% B歷時2分鐘，40-60% B歷時1分鐘，60-100% B歷時17分鐘，流量：1 mL/min。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生呈對映異構體混合物形式之產物。使用對掌性HPLC分離對映異構體。對掌性分離方法：管柱：Chiral Pak IG (250 x 4.6) mm；5 μ；共溶劑：0.2% NH4 OH/甲醇 + 乙腈(1:1)；共溶劑百分比：40%，管柱溫度：30℃；背壓：100巴；總流量：4 g/min。
實例96：對映異構體1：(3 mg，2.1%產率)；LCMS：m/z = 562.2 (M+H)；rt 2.49 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm8.16 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.09 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.56 (d,J =8.6Hz, 2H), 7.47-7.29 (m, 6H), 6.14 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.79 (d,J =12.5 Hz, 1H), 3.65 (d,J =13.9Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.47-3.35 (m, 2H), 3.16 (dd,J =12.5, 3.9 Hz, 1H), 3.10 -2.99 (m, 1H), 2.65 (d,J =14.4 Hz, 1H)。
實例97：對映異構體2：(4 mg，2.8%產率)；LCMS：m/z = 562.2 (M+H)；rt 2.49 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm8.16 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.09 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.56 (d,J =8.6Hz, 2H), 7.46-7.30 (m, 6H), 6.15 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.79 (d,J =12.2 Hz, 1H), 3.65 (d,J =9.8Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.56-3.47 (m, 3H), 3.46-3.36 (m, 2H), 3.16 (dd,J =12.3, 3.5 Hz, 1H),3.09-2.99 (m, 1H), 2.65 (d,J =13.9 Hz, 1H)。
實例98 (R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-溴-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image317
向(R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(220 mg，0.453 mmol)於DMF (8 mL)中的攪拌溶液中添加NBS (121 mg，0.680 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。在高真空下濃縮反應混合物，得到棕色膠狀物。粗化合物藉由ISCO® (使用12 g矽膠管柱；使用56%-60%乙酸乙酯/石油醚)來純化，產生呈棕色固體狀之(R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-溴-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(150 mg，58.7%產率)。LCMS:m/z = 564.2 (M+H); rt 4.045 min。LC-MS方法：管柱-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm - 2.6 μm)；移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)；梯度：20-100% B歷時4分鐘，流量1.0 mL/min，接著在100% B保持0.6分鐘，流量1.5 mL/min；接著為梯度：100-20% B歷時0.1分鐘，流量1.5 mL/min。
實例99 (R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5,7-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image319
在氮氣下，向(R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-溴-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(70 mg，0.124 mmol)於二噁烷(5 mL)中的攪拌溶液中添加甲基
Figure 108122537-A0304-12-01
酸(11.14 mg，0.186 mmol)及K2 CO3 (51.4 mg，0.372 mmol)。持續氮氣淨化3分鐘且添加PdCl2 (dppf)(9.07 mg，0.012 mmol)。持續淨化另外3分鐘。歷經5分鐘將反應混合物加熱至85℃且攪拌16小時。反應混合物經由濾筒過濾且在高真空下濃縮而產生棕色膠狀物。粗物質經由製備型HPLC (方法)方法純化：管柱-Sun fire C18 (150 x 19 mm) 5 μm；移動相A：10 mM乙酸銨水溶液；移動相B：乙腈；梯度：50-68% B歷時19分鐘，流量17 mL/min。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生(R)-8-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5,7-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(17.9 mg，28.9%產率)。LCMS:m/z = 500.3 (M+H); rt1.73 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm，2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；0.1% TFA；溶劑B：5%水:95%乙腈；0.1% TFA)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.19-7.98 (m, 2H), 7.54 (dd,J =10.5, 8.8 Hz, 2H), 7.56 (dd,=10.5, 8.8 Hz, 2H), 7.15 (td,J =8.9, 4.0 Hz, 4H), 4.87 (s, 1H), 3.84 (d,J =9.3 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.47-3.33 (m, 2H), 3.07 (d,J =11.7 Hz, 1H), 2.97-2.74 (m, 2H), 2.40 (d,J =11.5 Hz, 1H),2.16 (s, 3H), 1.06 (d,J =6.4 Hz, 3H)。
實例100至101 8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(羥基甲基)哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image321
向8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(羥基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(90 mg，0.179 mmol)於DCM (6 mL)中的攪拌溶液中添加NCS (47.9 mg，0.359 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。用水(5 mL)淬滅反應。用乙酸乙酯(3x10 mL)萃取反應混合物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，產生棕色油狀物。經由製備型LC-MS純化粗物質。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在10% B保持0分鐘，10-40% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生呈對映異構體混合物形式之產物。使用對掌性HPLC分離對映異構體。對掌性分離方法：方法：管柱-纖維素C5 (250x30) mm，5微米；移動相A：0.1%氨之甲醇溶液；流量：30 mL/min。
實例100：對映異構體1：(9.8 mg，10.2%產率)；LCMS：m/z = 536.2 (M+H)；rt 2.33 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm8.18 (q,J =8.8 Hz, 2H), 7.66-7.49 (m, 4H), 7.15 (td,J =8.9,3.5 Hz, 4H), 5.20 (s, 1H), 4.25 (br. s., 1H), 3.80 (d,J =10.0 Hz, 2H), 3.73-3.60 (m, 5H), 3.57 (d,J =12.2 Hz, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.11-3.03 (m, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.48 (br. s., 1H)。
實例101：對映異構體2：(6.5 mg，6.8%產率)；LCMS：m/z = 536.2 (M+H)；rt 2.33 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.18 (q,J =8.8 Hz, 2H), 7.67-7.46 (m, 4H), 7.15 (td,J =8.9,3.4 Hz, 4H), 5.20 (s, 1H), 4.24 (t,J =5.3 Hz, 1H), 3.86-3.74 (m, 2H), 3.73-3.60 (m, 5H), 3.57(d,J =12.2 Hz, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.07 (t,J =10.1 Hz, 1H), 2.74 (br. s., 1H), 2.48 (br. s., 1H)。
中間物67 (R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image323
向(R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(500 mg，2.496 mmol)於乙腈(6 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (1.308 mL，7.49 mmol)及4,4'-(溴亞甲基)雙(氯苯)(1183 mg，3.74 mmol)。歷經10分鐘將反應混合物加熱至85℃且攪拌16小時。在高真空下濃縮反應混合物，得到棕色膠狀物。粗化合物藉由ISCO® (使用24 g矽膠管柱；使用8%-12%乙酸乙酯/石油醚)來純化，產生呈棕色膠狀之(R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(180 mg，83%產率)。LCMS:m/z = 437.2 (M+H); rt 2.24 min。LC-MS方法：管柱-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm-2.6 μm)；移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)；梯度：80% B歷時0.5分鐘，80-98% B歷時2.5分鐘，流量1.0 mL/min，接著在98% B保持1分鐘，流量1.0 mL/min。
中間物68 (R)-1-(雙(4-氯苯基)甲基)-2-甲基哌嗪
Figure 02_image325
(R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(170 mg，0.390 mmol)於含HCl之二噁烷(3.0 mL，99 mmol)中的溶液在室溫下攪拌1小時。在高真空下濃縮反應混合物，產生呈棕色固體狀之HCl鹽(110 mg，84%產率)。LCMS:m/z = 336.2 (M+H); rt 2.39 min。LC-MS方法：管柱-KINETEX-XB-C18 (75 X 3 mm - 2.6 μm)；移動相A：0.1% TFA/Milli-Q水；移動相B：0.1% TFA/乙腈；梯度：20-100% B歷時4.0分鐘，流量1.0 mL/min，接著在100% B保持0.6分鐘，流量1.5 mL/min，100-20% B歷時0.1分鐘，流量1.5 mL/min。
實例102 (R)-4-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈
Figure 02_image327
向三氟甲烷磺酸6-溴-3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(100 mg，0.243 mmol)於乙腈(8 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.127 mL，0.728 mmol)及(R)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪HCl之HCl鹽(90 mg，0.243 mmol)。歷經5分鐘將反應混合物加熱至85℃且攪拌3小時。在高真空下濃縮反應混合物，得到棕色膠狀物。粗化合物藉由ISCO® (使用12 g矽膠管柱；使用58%-62%乙酸乙酯/石油醚)來純化，產生呈棕色固體狀之(R)-4-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(110 mg，50.8%產率)。LCMS:m/z = 598.0 (M+H); rt 4.41 min。LC-MS方法：管柱-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm - 2.6 μm)；移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)；梯度：20-100% B歷時4分鐘，流量1.0 mL/min，接著在100% B保持0.6分鐘，流量1.5 mL/min；接著為梯度：100-20% B歷時0.1分鐘，流量1.5 mL/min。
實例103 (R)-8-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈
Figure 02_image329
在氮氣下，向(R)-4-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(80 mg，0.134 mmol)於NMP (5 mL)中的攪拌溶液中添加鋅(1.751 mg，0.027 mmol)及氰化鋅(31.5 mg，0.268 mmol)。繼續氮氣淨化5分鐘。接著，添加dppf (4.45 mg，8.04 µmol)及Pd2 (dba)3 (12.26 mg，0.013 mmol)且持續淨化另外3分鐘。歷經5分鐘將反應混合物加熱至80℃且攪拌4小時。用飽和氯化銨溶液(5 mL)淬滅反應。用乙酸乙酯(3x10 mL)萃取反應混合物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，產生棕色油狀物。粗物質經由製備型HPLC (方法)純化：DAD 1：Bridge phenyl (250 mm × 4.6 mm) 5 μm；DAD-2：Inersil ODS (250 mm × 4.6 mm) 5 μm；MPA：10 mM乙酸銨水溶液pH 4.5；MPB：乙腈；梯度：30-60 % B歷時2分鐘，60-100% B歷時14分鐘，接著在100% B保持4分鐘；100-20% B歷時1分鐘；流量：2 mL/min。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生(R)-8-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(35.0 mg，47.6%產率)；LCMS：m/z = 543.2 (M+H)；rt 2.729 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.25 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.15 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.54 (d,J =8.6Hz, 2H), 7.57 (d,J =8.6 Hz, 2H), 7.39 (d,J =8.6 Hz, 4H), 4.92 (s, 1H), 4.10 (d,J =13.7 Hz, 1H),4.00 (d,J =12.2 Hz, 1H), 3.87 (dd,J =12.8, 2.8 Hz, 1H), 3.60 (t,J =10.3 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H),3.09-2.97 (m, 1H), 2.96-2.86 (m, 1H), 1.04 (d,J =6.4 Hz, 3H)。一個質子峰與殘餘溶劑峰合併。
實例104 (R)-8-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈二甲基甲醯胺
Figure 02_image331
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(60 mg，0.180 mmol)於乙腈(6 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.094 mL，0.540 mmol)及(R)-1-(雙(4-氯苯基)甲基)-2-甲基哌嗪 HCl (66.9 mg，0.180 mmol)。歷經5分鐘將反應混合物加熱至85℃且攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物，產生棕色油狀物。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在12% B保持2分鐘，12-60% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生(R)-8-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈二甲基甲醯胺(15.4 mg，14.5%產率)；LCMS：m/z = 518.2 (M+H)；rt 2.585 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.15 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.07 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.51 (d,J =8.6Hz, 2H), 7.54 (d,J =8.6 Hz, 2H), 7.39 (dd,J =8.6, 3.7 Hz, 4H), 6.08 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.02 (d,J =10.5 Hz, 1H), 3.63-3.47 (m, 4H), 3.21-3.05 (m, 2H), 2.98 (d,J =6.4 Hz, 1H), 2.90 (s, 1H),2.46 (br. s., 1H), 1.18 (d,J =6.4 Hz, 3H)。
實例105 (R)-8-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈二甲基甲醯胺
Figure 02_image333
向(R)-8-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(45 mg，0.087 mmol)於DCM (5 mL)中的攪拌溶液中添加NCS (23.18 mg，0.174 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水(5 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3x10 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，產生棕色油狀物。經由製備型LC-MS (方法)純化粗物質。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在10% B保持0分鐘，10-40% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生(R)-8-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈二甲基甲醯胺(5.2 mg，9.6%產率)；LCMS：m/z = 552.2 (M+H)；rt 2.779 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.17 (q,J =8.8 Hz, 2H), 7.54 (d,J =8.6 Hz, 2H), 7.57 (d,J =8.6Hz, 2H), 7.39 (dd,J =8.6, 1.2 Hz, 4H), 4.87 (s, 1H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.72-3.53 (m, 4H),3.45-3.32 (m, 2H), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.44 (d,J =11.7 Hz, 1H), 2.13-2.02 (m, 1H), 1.12 -0.94 (m, 3H)。
中間物69 4-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1,3-二甲酸1-(第三丁酯)3-環丙酯
Figure 02_image335
向1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-2-甲酸(350 mg，0.809 mmol)於DCM (8 mL)中的攪拌溶液中添加DCC (501 mg，2.428 mmol)及DMAP (99 mg，0.809 mmol)，隨後添加環丙醇(94 mg，1.619 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用水(50 mL)淬滅反應。用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取反應混合物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，產生棕色油狀物。粗化合物藉由ISCO® (使用24 g矽膠管柱；使用11%-15%乙酸乙酯/石油醚)來純化，產生棕色膠狀物(50 mg，13.1%產率)。LCMS:m/z = 473.2 (M+H); rt 4.201 min。LC-MS方法：管柱-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm - 2.6 μm)；移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)；梯度：20-100% B歷時4分鐘，流量1.0 mL/min，接著在100% B保持0.6分鐘，流量1.5 mL/min；接著為梯度：100-20% B歷時0.1分鐘，流量1.5 mL/min。
中間物70 1-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸環丙酯HCl
Figure 02_image337
4-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1,3-二甲酸1-(第三丁酯)3-環丙酯(50 mg，0.106 mmol)於含HCl之二噁烷(16.07 µL，0.529 mmol)中之攪拌溶液在室溫下攪拌2小時。在高真空下濃縮反應混合物，產生呈棕色固體狀之1-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸環丙酯HCl (46 mg，61.7%產率)；LCMS:m/z = 373.2 (M+H); rt 2.329 min。
實例106及107 1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸環丙酯
Figure 02_image339
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(50 mg，0.150 mmol)於乙腈(5 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.079 mL，0.450 mmol)及1-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸環丙酯HCl (61.3 mg，0.150 mmol)。歷經5分鐘將反應混合物加熱至85℃且攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物，產生棕色油狀物。粗物質經由製備型HPLC方法純化：管柱-SUNFIRE C18 (150 mm x 19 mm ID，5 μm)；移動相A：10 mM乙酸銨水溶液；移動相B：乙腈；梯度：40% B歷時2.0分鐘，40-60% B歷時1.0分鐘，60-100% B歷時17分鐘，流量17 mL/min。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生呈對映異構體混合物形式之產物。使用對掌性HPLC分離對映異構體。對掌性分離方法：管柱：Chiralcel ODH (250 x 4.6) mm；5 μm；等度模式，共溶劑：0.2% NH4 OH/甲醇 + 乙腈(1:1)；共溶劑百分比：30%，管柱溫度：30℃；背壓：100巴；總流量：4 g/min。
實例106：對映異構體1：(10.7 mg，12.3%產率)；LCMS：m/z = 556.3 (M+H)；rt 2.27 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.14-8.19 (m, 1 H), 8.07-8.11 (m, 1 H), 7.55-7.60 (m, 2 H), 7.35-7.40 (m, 2 H), 7.12-7.19 (m, 4 H), 6.13 (s, 1 H), 5.17 (s, 1 H), 4.57-4.68 (m, 1 H), 3.84-3.99 (m, 2 H), 3.54 (s, 3 H), 3.33-3.38 (m, 2 H), 3.01-3.14 (m, 1 H), 2.57-2.64 (m, 1 H), 2.52-2.54 (m, 1 H), 0.50-0.67 (m, 2 H), 0.26-0.37 (m, 2 H)。
實例107：對映異構體2：(5.0 mg，5.7%產率)；LCMS：m/z = 556.3 (M+H)；rt 2.27 min；LC-MS方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.17 (d,J =8.8 Hz, 1 H), 8.06-8.12 (m, 1 H), 7.57 (dd,J =8.7, 5.5 Hz, 2 H), 7.38 (dd,J =8.6, 5.6 Hz, 2 H), 7.13-7.20 (m, 4 H), 6.13 (s, 1 H), 5.17 (s, 1 H), 4.58-4.65 (m, 1 H), 3.84-3.97 (m, 2 H), 3.54 (s, 3 H), 3.33-3.38 (m, 3 H), 3.03-3.14 (m, 1 H), 2.57-2.64 (m, 1 H)。
中間物71 (4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲醇
Figure 02_image341
在0℃下，向4-氟-2-甲氧基苯甲醛(5 g，32.4 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加溴化(4-氟苯基)鎂(64.9 mL，64.9 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用飽和NH4 Cl溶液淬滅反應。用乙酸乙酯(50 mL)萃取混合物兩次。分離有機層，經Na2 SO4 乾燥且蒸發至乾，產生呈灰白色固體狀之(4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲醇(4.5 g，41.0%產率)。LC-MS方法：管柱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0x50 mm) 1.7 μm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，流量：0.7 mL/min。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ): δ 7.92 (d, J = 12.00 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 12.00 Hz, 1H), 7.21-7.27 (m, 2H), 6.85-6.94 (m, 3H), 5.84 (s, 1H), 3.78 (s, 3H)。
中間物72 1-(氯(4-氟苯基)甲基)-4-氟-2-甲氧基苯
Figure 02_image343
向(4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲醇(200 mg，0.799 mmol)於二氯甲烷(40 mL)中的溶液中添加亞硫醯氯(0.175 mL，2.398 mmol)。加熱反應混合物至45℃維持3小時。反應混合物在高真空下蒸發至乾，產生呈棕色液體狀之1-(氯(4-氟苯基)甲基)-4-氟-2-甲氧基苯(170 mg，69.7%產率)。方法：管柱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0x50 mm) 1.7 μm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，流量：0.7 mL/min。
中間物73 (2S,5R)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image345
向1-(氯(4-氟苯基)甲基)-4-氟-2-甲氧基苯(200 mg，0.744 mmol)於乙腈(5 mL)中的溶液中添加(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(239 mg，1.117 mmol)及DIPEA (0.390 mL，2.233 mmol)。加熱反應混合物至80℃維持4小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯(20 mL)萃取兩次。分離有機層且經Na2 SO4 乾燥且蒸發至乾，產生呈灰白色固體狀之(2S,5R)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(160 mg，39.5%產率)；LCMS:m/z = 447.4 (M+H); rt 1.75及1.76 min (非對映異構體混合物)。方法：管柱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0x50 mm) 1.7 μm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，流量：0.7 mL/min。
中間物74 (2R,5S)-1-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪
Figure 02_image347
向(2S,5R)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(200 mg，0.448 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中的溶液中添加HCl之二噁烷溶液(1.120 mL，4.48 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時且接著蒸發至乾。固體用乙醚洗滌，產生呈灰白色固體狀之(2R,5S)-1-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪HCl (190 mg，82%產率)；LCMS：m/z = 347.4 (M+H)；rt 1.48及1.56 min (非對映異構體混合物)。方法：管柱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0x50 mm) 1.7 μm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，流量：0.7 mL/min。
實例108及109 8-((2S,5R)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image349
向(2R,5S)-1-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪HCl (100 mg，0.261 mmol)於乙腈(5 mL)中的溶液中添加DIPEA (0.137 mL，0.784 mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(104 mg，0.313 mmol)。將反應團塊加熱至80℃維持16小時且蒸發至乾。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Xbridge phenyl，21 x 250 mm，5 μm顆粒；移動相A：10 mM碳酸氫銨pH 9.5；移動相B：乙腈；梯度：60-100% B歷時14分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：18 mL/min。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生呈非對映異構體混合物形式之產物。使用對掌性HPLC分離對映異構體。對掌性分離(製備型HPLC方法：管柱：C2/160 (250 x 20 mm，5微米；移動相A：乙腈；移動相B：0.1% DEA/乙腈；流量：20 mL/min)非對映異構體混合物，得到非對映異構體1 (同對掌性)；rt 12.690 min；及非對映異構體2 (同對掌性)；rt 14.178 min。
實例108：非對映異構體1：(6.3 mg，4.4%產率)；LCMS：m/z = 530.3 (M+H)；rt 1.508 min；方法：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm，移動相A：95%水:5%乙腈；0.1% TFA，移動相B：5%水:95%乙腈；0.1% TFA，流量：1.1 mL/min。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.13 (d,J =9.0 Hz, 1H), 8.05 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.73 (t,J =7.8 Hz, 1H), 7.51 (dd,J =8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.13 (t,J =8.8 Hz, 2H), 6.90-6.66 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.57 (br. s., 1H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (d,J =12.0 Hz, 1H), 3.58-3.42 (m, 4H), 3.01 (d,J =6.5 Hz, 1H), 2.82 (dd,J =11.5, 3.5 Hz, 1H), 2.39 (d,J =11.0 Hz, 1H), 1.45-1.20 (m, 3H), 1.04 (d,J =6.5 Hz, 3H)。
實例109：非對映異構體2：(3.7 mg，2.5%產率)；LCMS：m/z = 530.3 (M+H)；rt 1.568 min；方法：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5μ，移動相A：95%水:5%乙腈；0.1% TFA，移動相B：5%水:95%乙腈；0.1% TFA，流量：1.1 mL/min。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.14 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.06 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.71-7.61 (m, 1H), 7.49 (dd,J =8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.12 (t,J =8.8 Hz, 2H), 6.89 (dd,J =11.6, 2.6 Hz, 1H), 6.81 (td,J =8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.56 (br. s., 1H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (d,J =12.7 Hz, 1H), 3.60-3.46 (m, 4H), 3.16 (br. s., 1H), 2.82 (dd,J =12.1, 3.5 Hz, 1H), 2.30 (d,J =12.2 Hz, 1H), 1.29 (d,J =6.6 Hz, 3H), 1.02 (d,J =6.6 Hz, 3H)。
實例110 6-溴-4-((2S,5R)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈
Figure 02_image351
向(2R,5S)-1-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪HCl (150 mg，0.392 mmol)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.205 mL，1.175 mmol)及三氟甲烷磺酸6-溴-3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(194 mg，0.470 mmol)。加熱反應混合物至80℃維持16小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯(20 mL)萃取兩次。分離有機層，經Na2 SO4 乾燥且蒸發至乾燥。粗物質藉由ISCO® (管柱：40 g RediSep二氧化矽，溶劑運作：0-50% EtOAc/石油醚)純化。產物用35% EtOAc/石油醚溶離，得到6-溴-4-((2S,5R)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(110 mg，33.7%產率)；LCMS：m/z = 610.4 (M+H)；rt 1.35及1.39 min。方法：管柱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0x50 mm) 1.7 μm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，流量：0.7 mL/min。
實例111及112 8-((2S,5R)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈
Figure 02_image353
向6-溴-4-((2S,5R)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(120 mg，0.197mmol)於NMP (1mL)中的溶液中添加鋅(2.58 mg，0.039 mmol)、dppf (6.56 mg，0.012 mmol)及氰化鋅(46.3 mg，0.394 mmol)。反應混合物在N2 下除氣且在N2 下添加Pd2 (dba)3 (18.06 mg，0.020 mmol)。反應團塊在微波下照射至80℃維持2小時。將反應混合物蒸發至乾且藉由製備型HPLC純化。方法：(移動相A：10 mM乙酸銨水溶液，移動相B：乙腈，管柱：Sunfire C18，21.2x150 mm，5 μm，流量：20 mL/min)(非對映異構體混合物)。使用對掌性HPLC分離對映異構體。對掌性分離(管柱：纖維素-C4 (250x21 mm) 5微米，移動相A：乙腈，移動相B：甲醇，流量：20 mL/min)非對映異構體混合物，得到非對映異構體1 (同對掌性)，rt 17.824 min；及非對映異構體2 (同對掌性)，rt 20.415 min。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生實例111及實例112。
實例111：非對映異構體1：(1.5 mg，1.3%產率)；LCMS：m/z = 555.3 (M+H)；rt 1.644 min；方法：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm，移動相A：95%水:5%乙腈；0.1% TFA，移動相B：5%水:95%乙腈；0.1% TFA，流量：1.1 mL/min。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.25 (d,J =9.0 Hz, 1H), 8.15 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.84-7.69 (m, 1H), 7.54 (dd,J =8.5, 6.0 Hz, 2H), 7.13 (t,J =8.8 Hz, 2H), 6.89-6.64 (m, 2H), 5.00 (s, 1H), 4.75 (br. s., 1H), 4.22 (dd,J =12.8, 3.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.61-3.48 (m, 3H), 3.46-3.35 (m, 1H), 3.08 (dd,J =11.5, 3.5 Hz, 1H), 2.98 (d,J =6.0 Hz, 1H), 2.44 (br. s., 1H), 1.44 (d,J =6.5 Hz, 3H), 0.88 (d,J =6.0 Hz, 3H)。
實例112：非對映異構體2：(5.6 mg，5.1%產率)；LCMS：m/z = 555.3 (M+H)；rt 1.768 min；方法：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm，移動相A：95%水:5%乙腈；0.1% TFA，移動相B：5%水:95%乙腈；0.1% TFA，流量：1.1 mL/min。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.25 (d,J =9.0 Hz, 1H), 8.15 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.81-7.68 (m, 1H), 7.52 (dd,J =8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.12 (t,J =8.8 Hz, 2H), 6.94-6.73 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.75 (br. s., 1H), 4.22 (dd,J =12.5, 3.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.64-3.48 (m, 3H), 3.42 (d,J =11.5 Hz, 1H), 3.14-3.00 (m, 2H), 2.37 (d,J =11.5 Hz, 1H), 1.42 (d,J =6.5 Hz, 3H), 0.85 (d,J =6.5 Hz, 3H)。
中間物75 4-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯HCl
Figure 02_image355
向4-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1,2-二甲酸1-(第三丁酯)2-甲酯(3 g，6.72 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中的溶液中添加含HCl之1,4-二噁烷(16.80 mL，67.2 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌16小時且蒸發至乾。粗物質用乙醚洗滌，產生呈灰白色固體狀之4-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯HCl (2.5 g，70%產率)；LCMS：m/z = 347.4 (M+H)；rt 1.61 min。方法：管柱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0x50 mm) 1.7 μm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，流量：0.7 mL/min。
實例114 4-(雙(4-氟苯基)甲基)-1-(3,6-二氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯
Figure 02_image357
向4-(雙(4-氟苯基)甲基)-1-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(70 mg，0.115 mmol)於NMP (1 mL)中之溶液中添加鋅(1.504 mg，0.023 mmol)、dppf (3.83 mg，6.90µmol)及氰化鋅(27.0 mg，0.230 mmol)。反應混合物在N2 下除氣且在N2 下添加Pd2 (dba)3 (10.54 mg，0.012 mmol)。反應團塊在微波下照射至80℃維持2小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯(20 mL)萃取兩次。分離有機層，經Na2 SO4 乾燥且蒸發至乾燥。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在35% B保持2分鐘，35-60% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生4-(雙(4-氟苯基)甲基)-1-(3,6-二氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(3.5 mg，5.4%產率)；LCMS：m/z = 555.2 (M+H)；rt 2.162 min。方法：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm，移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨，移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨，流量：1.1 mL/min。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.25 (d,J =9.0 Hz, 1H), 8.17 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.56-7.38 (m, 4H), 7.18 (q,J =8.8 Hz, 4H), 5.36 (br. s., 1H), 4.51 (s, 1H), 4.16-4.05 (m, 1H), 3.94 (d,J =12.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.26 (d,J =12.0 Hz, 1H), 2.84 (d,J =9.5 Hz, 1H), 2.40 (dd,J =11.9, 3.8 Hz, 1H), 2.31-2.23 (m, 1H)。
實例115 4-(雙(4-氟苯基)甲基)-1-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯
Figure 02_image359
向4-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯HCl (111 mg，0.291 mmol)於乙腈(5 mL)中的溶液中添加DIPEA (0.085 mL，0.485 mmol)。在80℃下加熱反應混合物30分鐘。接著，添加三氟甲烷磺酸6-溴-3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(100 mg，0.243 mmol)且持續加熱16小時。將反應混合物蒸發至乾燥。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在15% B保持0分鐘，15-55% B歷時20分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到4-(雙(4-氟苯基)甲基)-1-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(4.6 mg，3.1%產率)；LCMS：m/z = 610.2 (M+H)；rt 2.344 min。方法：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1)mm，2.5 μm，移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨，移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨，流量：1.1 mL/min。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.95 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.88 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.51-7.39 (m, 4H), 7.17 (q,J =9.0 Hz, 4H), 5.40 (br. s., 1H), 4.50 (s, 1H), 4.08 (br. s., 1H), 3.89 (d,J =12.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.25 (br. s., 1H), 2.82 (d,J =8.8 Hz, 1H), 2.41 (d,J =7.8 Hz, 1H), 2.24 (d,J =10.0 Hz, 1H)。
實例116及117 4-(雙(4-氟苯基)甲基)-1-(3,6-二氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯
Figure 02_image361
向4-(雙(4-氟苯基)甲基)-1-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(60 mg，0.099 mmol)於NMP (1mL)中的溶液添加鋅(1.289 mg，0.020 mmol)、dppf (3.28 mg，5.92 µmol)及氰化鋅(23.16 mg，0.197 mmol)。反應混合物在N2 下除氣且在N2 下添加Pd2 (dba)3 (9.03 mg，9.86 µmol)。反應團塊在微波下照射至80℃維持2小時。反應團塊用水稀釋且用乙酸乙酯(20 mL)萃取兩次。分離有機層，經Na2 SO4 乾燥且蒸發至乾燥。粗物質經由製備型HPLC (管柱：X-Bridge Phenyl (250 mm x 19 mm ID，5 μm)純化。移動相A = 10 mm乙酸銨pH 4.5，移動相B = 乙腈，流量17 mL/min)。合併含有產物的溶離份且蒸發至乾，產生4-(雙(4-氟苯基)甲基)-1-(3,6-二氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(40 mg，69.5%產率；對映異構體混合物)。使用對掌性HPLC分離對映異構體。對掌性分離(管柱：Lux纖維素-2 (250x4.6) mm；5 μm，0.2% NH4 OH/甲醇 + 乙腈(1:1))對映異構體混合物，產生對映異構體1；rt 5.52 min；及對映異構體2，rt 6.46 min。
實例116：對映異構體1：(6.7 mg，10.4%產率)；LCMS：m/z = 555.2(M+H)；rt 3.229 min；方法：管柱-Kinetex XB-C18 (75X3 mm-2.6 μm)，移動相A：10 mM NH4 COOH水溶液:乙腈(98:2)，移動相B：10 mM NH4 COOH水溶液:乙腈(2:98)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.29-8.21 (m, 1H), 8.20-8.11 (m, 1H), 7.46 (br. s., 4H), 7.18 (q,J =8.9 Hz, 4H), 5.36 (br. s., 1H), 4.51 (s, 1H), 4.24-4.01 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.90-2.77 (m, 1H), 2.07 (s, 4H)。
實例117：對映異構體2：(8.1 mg，12.5%產率)；LCMS：m/z = 555.2 (M+H)；rt 3.229 min；方法：管柱- Kinetex XB-C18 (75X3 mm-2.6 μm)，移動相A：10 mM NH4 COOH水溶液:乙腈(98:2)，移動相B：10 mM NH4 COOH水溶液:乙腈(2:98)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.30-8.20 (m, 1H), 8.19-8.10 (m, 1H), 7.53-7.38 (m, 4H), 7.18 (q,J =9.0 Hz, 4H), 5.36 (br. s., 1H), 4.51 (s, 1H), 4.19-4.05 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.84 (d,J =10.0 Hz, 1H), 2.41 (dd,J =3.8, 11.8 Hz, 1H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.03 (s, 2H)。
中間物77 4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image363
在室溫下，向4-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1,2-二甲酸1-(第三丁酯)2-甲酯(2.3 g，5.15 mmol)於乙醇(25 mL)中的溶液中添加氯化鈣(2.86 g，25.8 mmol)。將反應混合物冷卻至0℃且添加硼氫化鈉(1.559 g，41.2 mmol)。在室溫下攪拌反應團塊16小時。將反應混合物蒸發至乾燥。添加水至反應團塊中。用乙酸乙酯(50 mL)萃取反應團塊兩次。分離有機層，經Na2 SO4 乾燥且蒸發至乾，產生呈灰白色固體狀之4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.9 g，70.5%產率)；LCMS:m/z = 419.4 (M+H); rt 2.05 min。方法：管柱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0x50 mm) 1.7 μm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，流量：0.7 mL/min。
中間物78 (4-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-基)甲醇.
Figure 02_image365
向4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(70 mg，0.167 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL)中的溶液中添加HCl之二噁烷溶液(0.051 mL，1.673 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物蒸發至乾燥且用乙醚(10 mL)洗滌，得到呈灰白色固體狀之(4-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪2-醯基)甲醇HCl (50 mg，94%產率)；LCMS：m/z = 319.4 (M+H)；rt 1.19 min。方法：管柱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0×50 mm) 1.7 μm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，流量：0.7 mL/min。
實例118 4-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈
Figure 02_image367
向(4-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-基)甲醇HCl (103 mg，0.291 mmol)於乙腈(5 mL)中的溶液中添加DIPEA (0.085 mL，0.485 mmol)。在80℃下加熱反應混合物30分鐘。接著，添加三氟甲烷磺酸6-溴-3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(100 mg，0.243 mmol)且持續加熱反應團塊16小時。將反應團塊蒸發至乾燥。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在30% B保持0分鐘，30-65% B歷時20分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生4-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(2.2 mg，1.5%產率)；LCMS：m/z = 580.2 (M+H)；rt 2.217 min。方法：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm，移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨，移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨，流量：1.1 mL/min。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.93-7.97 (m, 1 H), 7.86-7.90 (m, 1 H), 7.48-7.56 (m, 4 H), 7.13-7.20 (m, 4 H), 4.80-4.92 (m, 1 H), 4.59-4.69 (m, 1 H), 4.43 (s, 1 H), 3.97-4.13 (m, 2 H), 3.61-3.68 (m, 1 H), 3.49-3.55 (m, 4 H), 2.80-2.91 (m, 2 H), 2.43-2.46 (m, 1 H), 2.01-2.10 (m, 1 H)。
實例119 8-((2R,5S)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image369
向(2S,5R)-1-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪HCl (100 mg，0.261 mmol)於乙腈(5 mL)中的溶液中添加DIPEA (0.137 mL，0.784 mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(104 mg，0.313 mmol)。將反應團塊加熱至80℃維持16小時且蒸發至乾。粗物質經由製備型HPLC (管柱：Xbridge Phenyl (250 mm x 19 mm ID，5 μm)，移動相A = 10 mM碳酸氫銨pH 9.5/H2 O，移動相B=乙腈，流量19 mL/min)純化。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生呈非對映異構體混合物形式之產物。使用對掌性HPLC分離對映異構體。對掌性分離(Chiralpak IG (250 x 4.6) mm；5, 10 mM乙酸銨/乙醇)非對映異構體混合物，得到非對映異構體1 (同對掌性)；rt 6.8 min；及非對映異構體2 (同對掌性)；rt 7.52 min。
實例119：非對映異構體1：(8.0 mg，5.7%產率)；LCMS：m/z = 530.3 (M+H)；rt 1.573 min；方法：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm，移動相A：95%水:5%乙腈；0.1% TFA，移動相B：5%水:95%乙腈；0.1% TFA，流量：1.1 mL/min。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.15 (d,J =8.5 Hz, 1 H), 8.04-8.09 (m, 1 H), 7.71-7.78 (m, 1 H), 7.52 (dd,J =8.8, 5.8 Hz, 2 H), 7.14 (t,J =8.8 Hz, 2 H), 6.78-6.85 (m, 2 H), 6.00 (s, 1 H), 4.99 (s, 1 H), 4.53-4.64 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.67-3.74 (m, 1 H), 3.50-3.56 (m, 4 H), 2.98-3.06 (m, 1 H), 2.79-2.87 (m, 1 H), 2.37-2.43 (m, 1 H), 1.31 (d,J =6.5 Hz, 3 H), 1.04 (d,J =6.5 Hz, 3 H)。
實例120 8-((2R,5S)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-7-硝基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image371
向(2S,5R)-1-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪HCl (40 mg，0.104 mmol)於乙腈(5 mL)中的溶液中添加DIPEA (0.055 mL，0.313 mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-3-硝基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(47.4 mg，0.125 mmol)。將反應團塊加熱至80℃維持16小時且蒸發至乾。粗物質經由製備型HPLC (管柱：DAD-1：纖維素-2 (250 X 4.6 mm)，5微米DAD-2：纖維素-4 (250 X 4.6 mm)，5 µm，移動相：0.1% DEA/甲醇，流量：2.0 mL/min)純化。合併含有產物的溶離份且蒸發至乾，產生8-((2R,5S)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-7-硝基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(15.4 mg，25.7%產率)；LCMS：m/z = 575.3 (M+H)；rt 1.661及1.776 min；方法：XBridge BEH XP C18 (50X2.1) mm，2.5 μm，移動相A：95%水:5%乙腈；0.1%TFA，移動相B：5%水:95%乙腈；0.1%TFA，流量：1.1 mL/min。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.28 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.21 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.78-7.59 (m, 1H), 7.51 (ddd,J =8.7, 5.6, 3.1 Hz, 2H), 7.12 (td,J =8.9, 2.4 Hz, 2H), 6.91-6.72 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.65 (br. s., 1H), 3.83 (d,J =9.0 Hz, 3H), 3.75 (d,J =10.5 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.15-2.98 (m, 2H), 2.64 (t,J =12.3 Hz, 1H), 2.30 (d,J =11.7 Hz, 1H), 1.36 (dd,J =13.6, 6.7 Hz, 3H), 0.90 (t,J =6.6 Hz, 3H)。
實例121及122 8-((2S,5R)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-7-硝基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image373
向(2R,5S)-1-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪HCl (40 mg，0.104 mmol)於乙腈(5 mL)中的溶液中添加DIPEA (0.055 mL，0.313 mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-3-硝基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(47.4 mg，0.125 mmol)。將反應團塊加熱至80℃維持16小時且蒸發至乾。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Sunfire C18，19 x 150 mm，5 μm顆粒；移動相A：10 mM乙酸銨pH 4.5 + 乙酸；移動相B：乙腈；梯度：60-100% B歷時20分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：19 mL/min。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生呈非對映異構體混合物。使用對掌性HPLC分離對映異構體。對掌性分離(管柱：DAD-1纖維素-2 (250 X 4.6 mm)，5微米，DAD-2纖維素-4 (250 X 4.6 mm)，5微米，移動相：0.1% DEA/(乙腈:甲醇)：70:30，流量：2.0 mL/min)非對映異構體混合物，得到非對映異構體1 (同對掌性)，rt 5.217 min；及非對映異構體2 (同對掌性)，rt 5.642 min。
實例121：非對映異構體1：(1.2 mg，2.0%產率)；LCMS：m/z = 575.3 (M+H)；rt 1.662 min；方法：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm，移動相A：95%水:5%乙腈；0.1% TFA，移動相B：5%水:95%乙腈；0.1% TFA，流量：1.1 mL/min。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.28 (d,J =9.0 Hz, 1H), 8.21 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd,J =8.6, 7.1 Hz, 1H), 7.58-7.45 (m, 2H), 7.11 (t,J =8.9 Hz, 2H), 6.89-6.73 (m, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.65 (br. s., 1H), 3.82 (s, 3H), 3.75 (dd,J =11.9, 2.8 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.09 (dd,J =11.7, 3.9 Hz, 1H), 2.91 (d,J =6.6 Hz, 1H), 2.62 (d,J =11.5 Hz, 1H), 2.39 (d,J =11.0 Hz, 1H), 1.37 (d,J =6.8 Hz, 3H), 0.91 (d,J =6.4 Hz, 3H)。
實例122：非對映異構體2：(3.6 mg，6.0%產率)；LCMS：m/z = 575.3 (M+H)；rt 1.774 min；方法：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm，移動相A：95%水:5%乙腈；0.1% TFA，移動相B：5%水:95%乙腈；0.1% TFA，流量：1.1 mL/min。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.29 (d,J =9.0 Hz, 1H), 8.21 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.66 (dd,J =8.6, 7.1 Hz, 1H), 7.51 (dd,J =8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.12 (t,J =8.9 Hz, 2H), 6.87 (dd,J =11.5, 2.4 Hz, 1H), 6.79 (td,J =8.4, 2.7 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.65 (br. s., 1H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (dd,J =12.1, 3.3 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.29 (d,J =13.0 Hz, 1H), 1.34 (d,J =6.6 Hz, 3H), 0.89 (d,J =6.6 Hz, 3H)。
中間物79 1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,3-二甲基哌嗪
Figure 02_image375
向4,4'-(氯亞甲基)雙(氟苯)(200 mg，0.838 mmol)於乙腈(5 mL)中的溶液中添加2,3-二甲基哌嗪(115 mg，1.006 mmol)及DIPEA (0.439 mL，2.51 mmol)。加熱反應團塊至80℃維持4小時。反應團塊用水稀釋且用乙酸乙酯(20 mL)萃取兩次。分離有機層，經Na2 SO4 乾燥且蒸發至乾(250 mg，59.4%產率)；LCMS：m/z = 317.4 (M+H)；rt 1.41 min。方法：管柱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，流量：0.7 mL/min。
實例123及124 8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,3-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image377
向1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,3-二甲基哌嗪(200 mg，0.567 mmol)於乙腈(10 mL)中的溶液中添加DIPEA (0.297 mL，1.700 mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(227 mg，0.680 mmol)。將反應團塊加熱至80℃維持16小時且蒸發至乾。粗物質經由製備型HPLC (管柱-Kinetex XB-C18 (75X3 mm-2.6 μm)，移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)，移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98))純化。合併含有產物之溶離份且蒸發至乾燥，得到非對映異構體混合物。使用對掌性HPLC分離對映異構體。對掌性分離(管柱：DAD-1：纖維素-2 (250 X 4.6 mm)，5微米；DAD-2：纖維素-4 (250 X 4.6 mm)，5微米；移動相：0.1% DEA/(乙腈:甲醇) 90:10，流量：2.0 mL/min)非對映異構體混合物，得到非對映異構體1 (同對掌性)，rt 6.754 min；及非對映異構體2 (同對掌性)，rt 8.197 min。
實例123：非對映異構體1：(3.5 mg，1.2%產率)；LCMS：m/z = 500.3 (M+H)；rt 1.831 min；方法：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm，移動相A：95%水:5%乙腈；0.1% TFA，移動相B：5%水:95%乙腈；0.1% TFA，流量：1.1 mL/min。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.14 (d,J =8.8 Hz, 1 H), 8.04-8.10 (m, 1 H), 7.59-7.65 (m, 2 H), 7.52-7.57 (m, 2 H), 7.12-7.18 (m, 4 H), 6.03 (s, 1 H), 4.70-4.78 (m, 2 H), 3.53 (s, 3 H), 3.35-3.45 (m, 1 H), 3.19-3.26 (m, 1 H), 2.80-2.87 (m, 1 H), 2.63-2.72 (m, 1 H), 2.54-2.57 (m, 1 H), 1.28 (d,J =6.8 Hz, 3 H), 1.19 (d,J =6.6 Hz, 3 H)。
實例124：非對映異構體2：(3.5 mg，1.2%產率)；LCMS：m/z = 500.3 (M+H)；rt 1.830 min；方法：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm，移動相A：95%水:5%乙腈；0.1% TFA，移動相B：5%水:95%乙腈；0.1% TFA，流量：1.1 mL/min。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.14 (d,J =8.6 Hz, 1H), 8.06 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.62 (dd,J =8.7, 5.7 Hz, 2H), 7.55 (dd,J =8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.15 (td,J =8.7, 6.5 Hz, 4H), 6.03 (s, 1H), 4.80-4.67 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.43-3.34 (m, 1H), 3.24-3.17 (m, 1H), 2.83 (d,J =5.1 Hz, 1H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.55 (br. s., 1H), 1.28 (d,J =6.6 Hz, 3H), 1.19 (d,J =6.4 Hz, 3H)。
中間物80 L-纈胺醯基-L-丙胺酸
Figure 02_image379
在N2 下，向((苯甲氧基)羰基)-L-纈胺醯基-L-丙胺酸(1 g，3.10 mmol)於甲醇(20 mL)中的溶液中添加Pd-C (0.330 g，0.310 mmol)。在氫氣壓力下攪拌反應混合物16小時。經由矽藻土床過濾反應混合物。用甲醇(40 mL)洗滌該床。收集透明濾液且蒸發至乾，產生呈白色固體狀的L-纈胺醯基-L-丙胺酸(3.5 mg，1.2%產率)。LCMS：m/z = 189.2 (M+H)；rt 0.17 min；管柱-Kinetex XB-C18 (75X3 mm-2.6 μm)，移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)，移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)。
中間物81 (3S,6S)-3-異丙基-6-甲基哌嗪-2,5-二酮
Figure 02_image381
將L-纈胺醯基-L-丙胺酸(260 mg，1.381 mmol)置於5 mL小瓶中且加熱至200℃維持30分鐘。收集小瓶側壁上的固體，產生呈灰白色固體狀之(3S,6S)-3-異丙基-6-甲基哌嗪-2,5-二酮(235 mg，99%產率)。LCMS：m/z = 171.2 (M+H)；rt 0.22 min；管柱-Kinetex XB-C18 (75X3 mm-2.6 μm)，移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)，移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)。
中間物82 (2S,5S)-2-異丙基-5-甲基哌嗪
Figure 02_image383
在0℃下，向(3S,6S)-3-異丙基-6-甲基哌嗪-2,5-二酮(250 mg，1.469 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加硼烷四氫呋喃複合物(5.88 mL，5.88 mmol)。將反應團塊加熱至70℃維持16小時。用甲醇淬滅反應。攪拌反應團塊30分鐘且蒸發至乾，產生呈無色液體之(2S,5S)-2-異丙基-5-甲基哌嗪 (220 mg，96%產率)；LCMS：m/z = 143.2 (M+H)；rt 0.45 min；管柱- Kinetex XB-C18 (75X 3 mm-2.6 μm)，移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)，移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)。
中間物83 (2S,5S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-異丙基-2-甲基哌嗪
Figure 02_image385
向(2S,5S)-2-異丙基-5-甲基哌嗪 (100 mg，0.703 mmol)、4,4'-(氯亞甲基)雙(氟苯)(0.131 mL，0.703 mmol)於乙腈(2 mL)中的溶液中添加DIPEA (0.246 mL，1.406 mmol)。加熱反應混合物至80℃維持2小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯(20 mL)萃取兩次。分離有機層，經Na2 SO4 乾燥且蒸發至乾燥。粗物質藉由ISCO® (管柱：24 g RediSep二氧化矽，溶劑運作：0-20%甲醇/氯仿)純化。產物用5%甲醇/氯仿溶離，得到呈棕色液體狀之(2S,5S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-異丙基-2-甲基哌嗪 (80 mg，21.47%產率)；LCMS：m/z = 345.2 (M+H)；rt 1.60 min；管柱- Luna 3.0 C18(2) 100 Å LC管柱(20 X 4.0 mm) Mercury MS TM，移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)，移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)。
實例125 8-((2S,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-異丙基-5-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image387
向(2S,5S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-異丙基-2-甲基哌嗪 (27 mg，0.078 mmol)、三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(20.90 mg，0.063 mmol)於乙腈(2 mL)中的溶液中添加DIPEA (0.041 mL，0.235 mmol)。將反應混合物加熱至80℃維持2小時且蒸發至乾。粗物質經由製備型HPLC (管柱：X-Bridge Phenyl (250 mm x 19 mm ID，5 μm)，移動相A：緩衝液:10 mM乙酸銨水溶液pH 4.5，移動相B：乙腈，流量：17 mL/min)純化。合併含有產物的溶離份且蒸發至乾，產生8-((2S,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-異丙基-5-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1 mg，2.4%產率)；LCMS：m/z = 528.3 (M+H)；rt 2.517 min。方法：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm，移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨，移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨，流量：1.1 mL/min。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.16 (d,J =9.0 Hz, 1H), 8.08 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.40 (dd,J =8.8, 5.8 Hz, 2H), 7.30 (dd,J =8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.22-6.97 (m, 4H), 6.02 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.16 (br. s., 1H), 3.89 (br. s., 1H), 3.60-3.50 (m, 3H), 3.21 (dd,J =13.3, 9.8 Hz, 1H), 2.72 (dd,J =13.3, 6.8 Hz, 1H), 2.42-2.35 (m, 1H), 1.24 (s, 1H), 1.19-1.06 (m, 3H), 1.03-0.86 (m, 6H)。一個質子峰與殘餘溶劑峰合併。
中間物84 3-(2-乙醯基肼-1-羰基)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image389
向1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-2-甲酸(450 mg，1.041 mmol)於DMF (2 mL)中的溶液中添加HATU (791 mg，2.081 mmol)及DIPEA (0.363 mL，2.081 mmol)。攪拌反應混合物10分鐘，添加乙醯肼(116 mg，1.561 mmol)，且繼續攪拌16小時。將冷水添加至反應混合物中，且分離固體，過濾且用水洗滌。固體用乙醚(20 mL)洗滌且在高真空下蒸發，產生3-(2-乙醯基肼-1-羰基)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(300 mg，49.6%產率)；LCMS：m/z = 489.2 (M+H)；rt 2.782 min；方法：管柱- Kinetex XB-C18 (75 x 3 mm-2.6 μm)，移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)。
中間物85 4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image391
向3-(2-乙醯基肼-1-羰基)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(350 mg，0.716 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中的溶液中添加伯格斯試劑(Burgess reagent)(512 mg，2.149 mmol)。加熱反應混合物至80℃維持16小時。LCMS展示24%起始物質及37%產物。添加另一批伯格斯試劑(512 mg，2.149 mmol)且持續加熱另外16小時。將反應團塊加熱至乾燥。粗物質藉由ISCO® (管柱：40 g RediSep二氧化矽，溶劑運作：0-50% EtOAc/石油醚)純化。產物用45% EtOAc/石油醚溶離，得到4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(250 mg，70.5%產率)；LCMS：m/z = 471.2 (M+H)；rt 2.084 min；管柱-Luna 3.0 C18(2) 100 Å LC管柱(20 x 4.0 mm) Mercury MS TM，移動相A：0.1% TFA/Milli-Q水，移動相B：0.1% TFA/乙腈。
中間物86 2-(1-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑
Figure 02_image393
向4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(230 mg，0.489 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中的溶液中添加TFA (0.377 mL，4.89 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌16小時且蒸發至乾。方法：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0x50 mm) 1.7 μm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，流量：0.7 mL/min。
實例126 8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image395
向2-(1-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(50 mg，0.135 mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(36.0 mg，0.108 mmol)於乙腈(4 mL)中的溶液中添加DIPEA (0.071 mL，0.405 mmol)。將反應混合物加熱至80℃維持2小時且蒸發至乾。粗物質經由製備型HPLC (管柱：Xbridge Phenyl (250 mm x 19 mm ID，5 μm)，移動相A = 10 mM乙酸銨水溶液，移動相B：乙腈:MeOH，流量17 mL/min)純化。合併含有產物的溶離份且蒸發至乾，產生8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(7.1 mg，9.14%產率)；LCMS：m/z = 554.3 (M+H)；rt 2.178 min。方法：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm，移動相A：95%水:5%乙腈；0.1% TFA，移動相B：5%水:95%乙腈；0.1% TFA，流量：1.1 mL/min。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.08-8.14 (m, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.54-7.59 (m, 2 H), 7.25-7.29 (m, 2 H), 7.09-7.19 (m, 4 H), 6.12 (s, 1 H), 5.01 (s, 1 H), 4.71-4.77 (m, 1 H), 4.14-4.18 (m, 1 H), 3.61-3.68 (m, 1 H), 3.51 (s, 3 H), 3.34-3.39 (m, 2 H), 3.15-3.23 (m, 1 H), 2.69-2.75 (m, 1 H), 2.43 (s, 3 H)。
中間物87 (S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image397
向(S)-3-乙基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(150 mg，0.700 mmol)、三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(187 mg，0.560 mmol)於乙腈(2 mL)中的溶液中添加DIPEA (0.244 mL，1.400 mmol)。加熱反應混合物至80℃維持2小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯(20 mL)萃取兩次。分離有機層，經Na2 SO4 乾燥且蒸發至乾燥。粗物質藉由ISCO® (管柱：24 g RediSep二氧化矽，溶劑運作：0-50% EtOAc/石油醚)純化。產物用30% EtOAc/石油醚溶離，得到(S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(55 mg，0.082 mmol，11.66%產率)；LCMS:m/z = 398.4 (M+H); rt 1.63 min。方法：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0x50 mm) 1.7 μm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，流量：0.7 mL/min。
中間物88 (S)-8-(2-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image399
在室溫下，向(S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(50 mg，0.126 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中的溶液中添加TFA (0.097 mL，1.258 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2小時且蒸發至乾。用乙醚洗滌半固體，產生呈固體狀之(S)-8-(2-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈TFA (38 mg，68%產率)；LCMS:m/z = 298.4 (M+H); rt 0.65 min。方法：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0x50 mm) 1.7 μm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，流量：0.7 mL/min。
實例127 (S)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image401
向(S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-乙基哌嗪(75 mg，0.213 mmol) 三氟乙酸鹽及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(56.7 mg，0.170 mmol)於乙腈(2 mL)中的溶液中添加DIPEA (0.074 mL，0.425 mmol)。將反應混合物加熱至80℃維持2小時且蒸發至乾。粗物質經由製備型HPLC純化(管柱：SUNFIRE C18 (150 mm x 19 mm ID，5 μm)。移動相A = 緩衝液:10 mM乙酸銨水溶液；移動相B = 乙腈，流量：17 mL/min)。合併含有產物的溶離份且蒸發至乾，產生(S)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(5 mg，3.3%產率)；LCMS：m/z = 500.3 (M+H)；rt 2.92 min；方法：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm，移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨，移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨，流量：1.1 mL/min。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.12-8.16 (m, 1 H), 8.05-8.08 (m, 1 H), 7.44-7.59 (m, 4 H), 7.11-7.23 (m, 4 H), 6.03 (s, 1 H), 4.57-4.70 (m, 1 H), 4.40 (s, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 3.34-3.49 (m, 2 H), 2.70-2.82 (m, 2 H), 2.25 (dd, J=11.5, 2.9 Hz, 1 H), 1.99-2.18 (m, 2 H), 1.62-1.77 (m, 1 H), 0.67 (t, J=7.5 Hz, 3 H)。
中間物89 (S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image403
向(S)-3-乙基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(150 mg，0.700 mmol)及4,4'-(氯亞甲基)雙(氟苯)(0.131 mL，0.700 mmol)於乙腈(2 mL)中的溶液中添加DIPEA (0.244 mL，1.400 mmol)。將反應混合物加熱至80℃維持2小時且用水稀釋。用乙酸乙酯(20 mL)萃取混合物兩次。分離有機層，經Na2 SO4 乾燥且蒸發至乾燥。粗物質藉由ISCO® (管柱：24 g RediSep二氧化矽，溶劑運作：0-50% EtOAc/石油醚)純化。產物用30% EtOAc/石油醚溶離，得到(S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(50 mg，8.8%產率)；LCMS:m/z = 417.4 (M+H); rt 2.39 min。方法：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0x50 mm) 1.7 μm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，流量：0.7 mL/min。
中間物90 (S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-乙基哌嗪
Figure 02_image405
在室溫下，向(S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(50 mg，0.120 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中的溶液中添加HCl之二噁烷溶液(0.036 mL，1.200 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2小時且蒸發至乾。所得半固體用乙醚洗滌，產生呈固體狀之(S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-乙基哌嗪HCl (35 mg，32.3%產率)；LCMS:m/z = 317.4 (M+H); rt 1.50 min。方法：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0x50 mm) 1.7 μm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，流量：0.7 mL/min。
實例128 (S)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image407
向(S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-乙基哌嗪HCl (75 mg，0.213 mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(56.7 mg，0.170 mmol)於乙腈(2 mL)中的溶液中添加DIPEA (0.074 mL，0.425 mmol)。將反應混合物加熱至80℃維持2小時且蒸發至乾。粗物質經由製備型HPLC (管柱：SUNFIRE C18 (150 mm x 19 mm ID，5 μm)，移動相A：緩衝液:10 mM乙酸銨水溶液，移動相B：乙腈，流量：17 mL/min)純化。合併含有產物的溶離份且蒸發至乾，產生(S)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(39 mg，36.4%產率)；LCMS：m/z = 500.3 (M+H)；rt 2.92 min；方法：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm，移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨，移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨，流量：1.1 mL/min。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.14 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.07 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.56 (dd,J =8.4, 5.7 Hz, 2H), 7.51 (dd,J =8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.15 (t,J =8.6 Hz, 4H), 6.11 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.23 (d,J =12.0 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.40 (d,J =11.5 Hz, 1H), 3.12-3.02 (m, 2H), 2.99 (d,J =10.8 Hz, 1H), 2.76-2.64 (m, 1H), 2.00-1.86 (m, 1H), 1.76-1.60 (m, 1H), 0.77 (t,J =7.3 Hz, 3H)。一個質子峰與殘餘溶劑峰合併。
Figure 02_image409
中間物91 (S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image410
在室溫下，向(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(361 mg，1.800 mmol)於乙腈(5 mL)中的溶液中添加DIPEA (0.786 mL，4.50 mmol)。將反應混合物加熱至85℃維持15分鐘且添加三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(500 mg，1.500 mmol)。將反應混合物加熱至85℃隔夜。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(100 mL)中，且有機層用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑。粗殘餘物藉由使用24 g急驟管柱之矽膠管柱層析、用30% EtOAc/石油醚溶離加以純化。在減壓下濃縮溶離份，產生(S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(200 mg，31.6%產率)；LCMS：m/z = 384.4 (M+H)；rt 1.49 min；LCMS方法：移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)，移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，方法：% B：0 min-20%：1.1 min -90%：1.7分鐘-90%，管柱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm，流量：0.7 mL/min。
中間物92 (S)-5-甲基-8-(2-甲基哌嗪-1-基)-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈TFA
Figure 02_image412
在0℃下，向(S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(120 mg，0.313 mmol)於DCM (5 mL)中的溶液中添加TFA (0.241 mL，3.13 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物用石油醚:乙醚(1:1)混合物洗滌且在高真空下乾燥，產生(S)-5-甲基-8-(2-甲基哌嗪-1-基)-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈TFA (130 mg，91%產率)；LCMS:m/z = 284.2 (M+H)；rt 0.46 min。LCMS方法：移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)，移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，方法：%B：0 min-20%：1.1 min-90%：1.7 min-90%，管柱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm)，1.7 μm，流量：0.7 mL/min。
實例129及130 8-((2S)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image414
在室溫下，向(S)-5-甲基-8-(2-甲基哌嗪-1-基)-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈三氟乙酸鹽(70 mg，0.176 mmol)於乙腈(2 mL)中的溶液中添加DIPEA (0.092 mL，0.528 mmol)。將反應混合物加熱至85℃維持15分鐘且添加1-(氯(4-氟苯基)甲基)-4-氟-2-甲氧基苯(47.3 mg，0.176 mmol)。在85℃攪拌反應混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於EtOAc中且用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑，得到非對映異構體混合物。使用對掌性HPLC分離對映異構體。對掌性分離(注射體積：10，儀器方法：3gr-15%-100巴，共溶劑：0.2% NH4 OH/甲醇 + 乙腈(1:1)，管柱：Chiralcel OJH (250 x 4.6) mm。分離非對映異構體混合物，得到非對映異構體1 (同對掌性)及非對映異構體2 (同對掌性)。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。
實例129：非對映異構體1：(3 mg，3.3%產率)；LCMS：m/z = 516.2 (M+H)；rt 2.242 min；LCMS方法，A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨，B:5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨，流量：1.1 mL/min，溫度：50℃。管柱：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.15 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.07 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.66 (dd,J =8.6, 7.1 Hz, 1H), 7.42 (dd,J =8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.12 (t,J =8.9 Hz, 2H), 6.93-6.75 (m, 2H),6.04 (s, 1H), 4.87 (br. s., 1H), 4.72 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.46-3.37 (m, 1H), 3.34(br. s., 1H), 2.88 (d,J =9.8 Hz, 1H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.35 (dd,J =11.7, 3.4 Hz, 1H), 2.18 -2.03 (m, 1H), 1.24-1.09 (m, 3H)。F
實例130：非對映異構體2：(4.5 mg，4.81%產率)；LCMS：m/z = 516.3 (M+H)；rt 1.329 min；LCMS方法，A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨，B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨，流量：1.1 mL/min，溫度：50℃；管柱：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.15 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.07 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.66-7.57 (m,1H), 7.45 (dd,J =8.7, 5.5 Hz, 2H), 7.19-7.03 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.88-6.75 (m, 2H), 6.04 (s,1H), 4.89 (br. s., 1H), 4.70 (s, 1H), 3.87-3.72 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.41-3.34 (m, 2H), 2.94 (dd,J =12.7, 6.8 Hz, 1H), 2.79-2.67 (m, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.36-2.27 (m, 1H), 2.14 (t,J =11.1Hz, 1H), 1.34-1.08 (m, 4H)。
中間物93 (2R,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image416
在室溫下，向4,4'-(氯亞甲基)雙(氟苯)(130 mg，0.545 mmol)於乙腈(20 mL)中的溶液中添加(2R,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(128 mg，0.599 mmol)及DIPEA (0.285 mL，1.634 mmol)。將反應混合物加熱至80℃隔夜。在減壓下濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於DCM中且用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由使用24 g急驟管柱之矽膠管柱層析、用30% EtOAc/石油醚溶離加以純化。在減壓下濃縮溶離份，產生(2R,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(150 mg，58.2%產率)；LCMS：m/z = 417.4 (M+H)；rt 1.72 min。LCMS方法：移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，方法：%B：0 min-20：2 min-100：2.3 min-100，流量：0.7 mL/min，管柱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm。
中間物94 (2R,5R)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪HCl
Figure 02_image418
在0℃，向(2R,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(120 mg，0.288 mmol)於二噁烷(5 mL)中的溶液中添加HCl之二噁烷溶液(0.088 mL，2.88 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下濃縮反應混合物且殘餘物用1:1乙醚:石油醚洗滌且在高真空下乾燥，產生(2R,5R)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪HCl (100 mg，58.4%產率)；LCMS:m/z = 317.4 (M+H); rt 1.38 min。LCMS方法：移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)，移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，方法：% B：0 min-20%：1.1 min-90%：1.7 min-90%，管柱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm，流量：0.7 mL/min。
實例131 8-((2R,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image420
在室溫下，向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(100 mg，0.300 mmol)於乙腈(5 mL)中的溶液中添加(2R,5R)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪HCl (116 mg，0.330 mmol)及DIPEA (0.157 mL，0.900 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於DCM中且用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在30% B保持2分鐘，30-72% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生8-((2R,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(16.2 mg，10.4%產率)；LCMS：m/z = 500.2 (M+H)；rt 2.303 min；LCMS方法：A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨，B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃，管柱：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.14 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.06 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.42 (dd,J =8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.35 (dd,J =8.7, 5.7 Hz, 2H), 7.25-7.07 (m, 4H), 6.07 (s, 1H), 5.30 (s, 1H),4.50 (br. s., 1H), 3.53 (s, 3H), 3.36 (d,J =12.0 Hz, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.67-2.55 (m, 2H),2.37 (dd,J =12.2, 3.9 Hz, 1H), 1.34-1.23 (m, 3H), 1.19 (d,J =6.4 Hz, 3H)。
實例132 8-((2R,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image422
在室溫下，向8-((2R,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(30 mg，0.060 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中的溶液中添加NCS (16.04 mg，0.120 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用10% NaHCO3 溶液淬滅反應。反應混合物用DCM萃取且用水、鹽水洗滌，且經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在50% B保持0分鐘，50-77% B歷時15分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生8-((2R,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(7.6 mg，23.7%產率)；LCMS：m/z = 534.3 (M+H)；rt 1.534 min。LCMS方法：A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨，B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨，流量：1.1 mL/min，溫度：50℃，管柱：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.23 (s, 2H), 7.64-7.45 (m, 4H), 7.24-7.07 (m, 4H), 4.88 (s,1H), 4.16 (br. s., 1H), 3.83-3.56 (m, 4H), 3.01-2.83 (m, 2H), 2.48 (br. s., 1H), 2.45-2.36 (m,1H), 1.24 (d,J =6.1 Hz, 3H), 0.76 (d,J =6.4 Hz, 3H)。
中間物95 (2S,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image424
在室溫下，向4,4'-(氯亞甲基)雙(氟苯)(200 mg，0.838 mmol)於乙腈(20 mL)中的溶液中添加(2S,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(198 mg，0.922 mmol)及DIPEA (0.439 mL，2.51 mmol)。將反應混合物加熱至85℃隔夜且在減壓下濃縮，產生殘餘物。將殘餘物溶解於DCM (100 mL)中且用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由使用24 g急驟管柱之矽膠管柱層析、用30% EtOAc/石油醚溶離加以純化。在減壓下濃縮溶離份，產生(2S,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(200 mg，51.8%產率)；LCMS：m/z = 417.4 (M+H)；rt 1.74 min。LCMS方法：移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)，移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，方法：% B：0 min-20%：1.1 min-90%：1.7 min-90%，管柱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm，流量：0.7 mL/min。
中間物96 (2S,5S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪
Figure 02_image426
在0℃下，向(2S,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(120 mg，0.288 mmol)於二噁烷(5 mL)中的溶液添加HCl之二噁烷(0.088 mL，2.88 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且在減壓下濃縮。殘餘物用乙醚:石油醚(1:1)洗滌且在高真空下乾燥，產生(2S,5S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪HCl (90 mg，61.3%產率)；LCMS：m/z = 317.4 (M+H)；rt 1.30 min。LCMS方法：移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)，移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，方法：% B：0 min-20%：1.1 min-90%：1.7 min-90%，管柱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm，流量：0.7 mL/min。
實例133 8-((2S,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image428
在室溫下，向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(70 mg，0.210 mmol)於乙腈(5 mL)中的溶液中添加(2S,5S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪HCl (82 mg，0.231 mmol)及DIPEA (0.110 mL，0.630 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於DCM中，用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在15% B保持0分鐘，15-55% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生8-((2S,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(8.7 mg，7.8%產率)；LCMS：m/z = 500.2 (M+H)；rt 2.296 min。LCMS方法：A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨，B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨，流量：1.1 mL/min，溫度：50℃，管柱：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.14 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.06 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.50-7.29 (m,4H), 7.27-7.02 (m, 4H), 6.07 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.50 (br. s., 1H), 3.53 (s, 3H), 3.42-3.34(m, 1H), 3.29-3.21 (m, 1H), 2.67-2.54 (m, 2H), 2.36 (dd,J =11.5, 7.6 Hz, 1H), 1.34-1.22 (m,3H), 1.19 (d,J =6.4 Hz, 3H)。
中間物97 (S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image430
在室溫下，向(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(361 mg，1.800 mmol)於乙腈(5 mL)中的溶液中添加DIPEA (0.786 mL，4.50 mmol)。將反應混合物加熱至85℃維持15分鐘且添加三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(500 mg，1.500 mmol)。將反應混合物加熱至85℃隔夜。在減壓下濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(100 mL)中。有機層用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑。粗殘餘物藉由使用24 g急驟管柱之矽膠管柱層析、用30% EtOAc/石油醚溶離加以純化。在減壓下濃縮溶離份，產生(S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(200 mg，31.6%產率)；LCMS：m/z = 384.4 (M+H)；rt 1.49 min。LCMS方法：移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)，移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，方法：% B：0 min-20%：1.1 min-90%：1.7 min-90%，管柱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm，流量：0.7 mL/min。
中間物98 (S)-5-甲基-8-(2-甲基哌嗪-1-基)-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈TFA
Figure 02_image432
在0℃下，向(S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(120 mg，0.313 mmol)於DCM (5 mL)中的溶液中添加TFA (0.241 mL，3.13 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物用石油醚:乙醚(1:1)混合物洗滌且在高真空下乾燥，產生(S)-5-甲基-8-(2-甲基哌嗪-1-基)-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈TFA (130 mg，91%產率)；LCMS：m/z = 284.2 (M+H)；rt 0.46 min。LCMS方法：移動相A：10 mM NH4 OAc:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM NH4 OAc:乙腈(5:95)，方法：%B：0 min-20%：1.1 min-90%：1.7 min-90%，管柱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm)1.7 μm，流量：0.7 mL/min。
實例134 (S)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image434
在室溫下，向(S)-5-甲基-8-(2-甲基哌嗪-1-基)-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈TFA (40 mg，0.101 mmol)於乙腈(2 mL)中的溶液中添加DIPEA (0.053 mL，0.302 mmol)。反應混合物在85℃下加熱15分鐘且添加4,4'-(氯亞甲基)雙(氟苯)(24.02 mg，0.101 mmol)。在85℃攪拌反應混合物隔夜。在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶解於DCM中且用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在15% B保持0分鐘，15-55% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生(S)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(7.7 mg，15.0%產率)；LCMS：m/z = 486.3 (M+H)；rt 2.22 min；LCMS方法：A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨，B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃，管柱：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.13-8.19 (m, 1 H), 8.06-8.10 (m, 1 H), 7.43-7.57 (m, 4 H), 7.11-7.20 (m, 4 H), 6.04 (s, 1 H), 4.82-4.92 (m, 1 H), 4.43 (s, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 3.35-3.47 (m, 2 H), 2.74-2.84 (m, 1 H), 2.60-2.70 (m, 1 H), 2.31-2.42 (m, 1 H), 2.10-2.21 (m, 1 H), 1.21 (d,J =6.6 Hz, 3 H)。
中間物99 (R)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image436
在室溫下，向(R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(144 mg，0.720 mmol)於乙腈(5 mL)中的溶液中添加DIPEA (0.314 mL，1.800 mmol)。將反應混合物加熱至85℃維持15分鐘且添加三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(200 mg，0.600 mmol)。將反應混合物加熱至85℃隔夜且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM中，用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑，產生(R)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(200 mg，33.0%產率)；LCMS：m/z = 384.4 (M+H)；rt 1.50 min。LCMS方法：移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)，移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，方法：% B：0 min-20%：1.1 min-90%：1.7 min-90%，管柱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm，流量：0.7 mL/min。
中間物100 (R)-5-甲基-8-(2-甲基哌嗪-1-基)-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈TFA
Figure 02_image438
在0℃下，向(R)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(120 mg，0.313 mmol)於DCM (5 mL)中的溶液中添加TFA (0.241 mL，3.13 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物用石油醚:EtOAc (1:1)混合物洗滌且在高真空下乾燥，產生(R)-5-甲基-8-(2-甲基哌嗪-1-基)-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈TFA (130 mg，91%產率)；LCMS：m/z = 284.4 (M+H)；rt 0.46 min。LCMS方法：移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)，移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，方法：% B：0 min-20%：1.1 min-90%：1.7 min-90%，管柱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm，流量：0.7 mL/min。
實例135 (R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image440
在室溫下，向(R)-5-甲基-8-(2-甲基哌嗪-1-基)-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈TFA (100 mg，0.252 mmol)於乙腈(5 mL)中的溶液中添加DIPEA (0.132 mL，0.755 mmol)。將反應混合物加熱至85℃維持15分鐘且添加4,4'-(氯亞甲基)雙(氟苯)(60.1 mg，0.252 mmol)。在85℃下攪拌反應混合物隔夜且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM中且用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在30% B保持3分鐘，30-70% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生(R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(17.7 mg，14.3%產率)；LCMS：m/z = 486.3 (M+H)；rt 2.223 min；LCMS方法：A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨，B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃，管柱：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.15 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.07 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.61-7.41 (m,4H), 7.27-7.05 (m, 4H), 6.04 (s, 1H), 4.87 (br. s., 1H), 4.43 (s, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.45-3.34(m, 2H), 2.79 (d,J =9.3 Hz, 1H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.20-2.12 (m, 1H),1.32-1.13 (m, 3H)。
中間物101 4-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1,2-二甲酸1-(第三丁酯)2-甲酯
Figure 02_image442
在室溫下，向4,4'-(氯亞甲基)雙(氟苯)(4 g，16.76 mmol)於乙腈(20 mL)中的溶液中添加哌嗪-1,2-二甲酸1-(第三丁酯)2-甲酯(8.19 g，33.5 mmol)、DIPEA (5.85 mL，33.5 mmol)。將反應混合物加熱至80℃隔夜。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於DCM中，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由使用24 g急驟管柱之矽膠管柱層析、用30% EtOAc/石油醚溶離加以純化。在減壓下濃縮溶離份，產生4-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1,2-二甲酸1-(第三丁酯)2-甲酯(5 g，26.4%產率)；LCMS：m/z = 447.6 (M+H)；rt 2.22 min。LCMS方法：移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)，移動相B：緩衝液：乙腈(5:95)，方法：%B：0 min-20%：1.1 min-90%：1.7 min-90%，管柱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm，流量：0.7 mL/min。
中間物102 4-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯HCl
Figure 02_image444
在室溫下，向4-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1,2-二甲酸1-(第三丁酯)2-甲酯(1 g，2.240 mmol)於二噁烷(5 mL)中的溶液中添加HCl之1,4-二噁烷溶液(5.60 mL，22.40 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。在減壓下濃縮反應混合物且用石油醚:乙醚(1:1)混合物洗滌且在高真空下乾燥，產生4-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯HCl (900 mg，94%產率)；LCMS：m/z = 347.2 (M+H)；rt 2.67 min。LCMS方法：管柱-Kinetex XB-C18 (75 X 3 mm-2.6 μm)，移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)，移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)。
實例136至137 4-(雙(4-氟苯基)甲基)-1-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯
Figure 02_image446
在室溫下，將4-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯HCl (230 mg，0.600 mmol)及DIPEA (0.314 mL，1.800 mmol)添加至三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(200 mg，0.600 mmol)於乙腈(5 mL)中的溶液中。在80℃下攪拌反應混合物隔夜。用水淬滅反應。反應混合物用DCM (2 x 100 mL)萃取，合併之有機層用水及鹽水洗滌，且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑。粗產物藉由使用24 g急驟管柱及100% EtOAc/石油醚之矽膠管柱層析加以純化。在減壓下濃縮溶離份，產生對映異構體混合物。使用對掌性HPLC分離對映異構體。對掌性分離：(管柱：Lux C5 (250x30x5) PRHP112F250-0001，移動相A-粗物質純度：-移動相B-0.1% DEA/甲醇:乙腈(70:30)，溶解性：DMSO:甲醇，流量：35梯度ISO)對映異構體混合物，得到實例136 (對映異構體1)及實例137 (對映異構體2)。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。
實例136：非對映異構體1：(8.9 mg，2.8%產率)；LCMS：m/z = 530.2 (M+H)；rt 2.18 min；LCMS方法：A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨，B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨，流量：1.1 mL/min，溫度：50℃；管柱：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.15 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.08 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.54-7.34 (m,4H), 7.30-7.06 (m, 4H), 6.14 (s, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 4.47 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.60-3.38(m, 5H), 3.28 (d,J =11.7 Hz, 1H), 2.80 (d,J =9.5 Hz, 1H), 2.54 (d,J =6.6 Hz, 1H), 2.45 (dd,J =11.4, 3.3 Hz, 1H), 2.24-2.11 (m, 1H)。
實例137：非對映異構體2：(8.4 mg，2.6%產率)；LCMS：m/z = 530.2 (M+H)；rt 2.183 min。LCMS方法：A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨，B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨，流量：1.1 mL/min，溫度：50℃；管柱：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.14 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.07 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.54-7.37 (m,4H), 7.29-7.07 (m, 4H), 6.14 (s, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 4.46 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.60-3.40(m, 5H), 3.28 (d,J =11.5 Hz, 1H), 2.80 (d,J =10.3 Hz, 1H), 2.45 (dd,J =11.5, 3.4 Hz, 1H), 2.20 (td,J =11.1, 4.5 Hz, 1H)。
實例138 4-(雙(4-氟苯基)甲基)-1-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸
Figure 02_image448
在室溫下，向4-(雙(4-氟苯基)甲基)-1-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(60 mg，0.113 mmol)於DMF (2 mL)中的溶液中添加氯化鋰(48.0 mg，1.133 mmol)。反應混合物在150℃維持30分鐘。反應混合物經由針筒過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在12% B保持2分鐘，12-42% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生4-(雙(4-氟苯基)甲基)-1-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸(8.9 mg，14.2%產率)；LCMS：m/z = 516.2 (M+H)；rt 1.702 min。LCMS方法：A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨，B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨，流量：1.1 mL/min，溫度：50℃，管柱：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.08 (dd,J =8.9, 4.3 Hz, 1H), 7.99 (dd,J =9.0, 5.1 Hz,1H), 7.62-7.36 (m, 4H), 7.13-6.94 (m, 4H), 6.22 (s, 1H), 5.89 (br. s.,1H), 4.40 (s, 1H), 3.79-3.68 (m, 1H), 3.59-3.45 (m, 2H), 2.96 (d,J =11.0 Hz,1H), 2.52 (dd,J =11.5, 3.7 Hz, 1H), 2.38-2.26 (m, 1H)。
中間物103 4-(雙(4-氟苯基)甲基)-1-(第三丁氧基羰基)哌嗪-2-甲酸
Figure 02_image450
向4-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1,2-二甲酸1-(第三丁酯)2-甲酯(1.8 g，4.03 mmol)於THF (10 mL)及水(5 mL)中的溶液中添加LiOH (0.483 g，20.16 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下自反應混合物移除揮發物。將殘餘物溶解於水中且水層用乙醚(2 x 50 mL)洗滌。水層用1.5 N HCl酸化且用EtOAc (2×100 mL)萃取。合併有機層，用水及鹽水洗滌，且經硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮溶劑，產生4-(雙(4-氟苯基)甲基)-1-(第三丁氧基羰基)哌嗪-2-甲酸(1.5 g，61.1%產率)；LCMS：m/z = 433.4 (M+H)；rt 1.39 min。LCMS方法：移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)，移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，方法：% B：0 min-20%：1.1 min-90%：1.7 min-90%，管柱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm，流量：0.7 mL/min。
中間物104 4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-(環丙基胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image452
在室溫下，向4-(雙(4-氟苯基)甲基)-1-(第三丁氧基羰基)哌嗪-2-甲酸(500 mg，1.156 mmol)於DMF (2 mL)中的溶液中添加HATU (528 mg，1.387 mmol)、DIPEA (0.606 mL，3.47 mmol)及環丙胺(0.160 mL，2.312 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。用水淬滅反應。用乙酸乙酯(2 x 100 mL)萃取反應混合物，合併之有機層用水及鹽水洗滌，且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑。粗產物藉由使用24 g急驟管柱及40% EtOAc/石油醚之矽膠管柱層析加以純化。在減壓下濃縮溶離份，產生4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-(環丙基胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(450 mg，79%產率)；LCMS：m/z = 472.2 (M+H)；rt 3.434 min。LCMS方法：管柱-Kinetex XB-C18 (75 X 3 mm-2.6 μm)。移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)，移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)。
中間物105 4-(雙(4-氟苯基)甲基)-N-環丙基哌嗪-2-甲醯胺HCl
Figure 02_image454
在室溫下，向4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-(環丙基胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(350 mg，0.742 mmol)於二噁烷(5 mL)中的溶液中添加HCl之1,4-二噁烷溶液(5 mL，20.00 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜且在減壓下濃縮。殘餘物用石油醚:乙醚(1:1)混合物洗滌且在高真空下乾燥，產生4-(雙(4-氟苯基)甲基)-N-環丙基哌嗪-2-甲醯胺HCl (300 mg，50.5%產率)；LCMS：m/z = 372.5 (M+H)；rt 1.46 min。LCMS方法：移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)，移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，方法：% B：0 min-20%：1.1 min-90%：1.7 min-90%，管柱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm，流量：0.7 mL/min。
實例139至140 4-(雙(4-氟苯基)甲基)-1-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-N-環丙基哌嗪-2-甲醯胺
Figure 02_image456
在室溫下，向4-(雙(4-氟苯基)甲基)-N-環丙基哌嗪-2-甲醯胺HCl (98 mg，0.240 mmol)於乙腈(5 mL)中的溶液中添加DIPEA (0.126 mL，0.720 mmol)。將反應混合物加熱至85℃維持15分鐘且添加三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(80 mg，0.240 mmol)。將反應混合物加熱至85℃隔夜且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM (100 mL)中，有機層用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑。粗產物藉由使用24 g急驟管柱及100% EtOAc/石油醚之矽膠管柱層析加以純化。在減壓下濃縮溶離份。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在15% B保持0分鐘，15-60% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生4-(雙(4-氟苯基)甲基)-1-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-N-環丙基哌嗪-2-甲醯胺。使用對掌性HPLC分離對映異構體。對掌性分離：管柱：C2/160 (250 X 20) mm，5微米，移動相A：移動相B：0.1% DEA/甲醇。流量：20 mL/min，時間(min)/%B：0/100、15/100。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥。
實例139：對映異構體1：(6.4 mg，4.6%產率)；LCMS：m/z = 555.3 (M+H)；rt 2.001 min；LCMS方法：A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨，B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨。流量：1.1 mL/min，溫度：50℃，管柱：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.14 (d,J =8.8 Hz, 1 H), 8.04-8.10 (m, 1 H), 7.76-7.80 (m, 1 H), 7.41-7.48 (m, 4 H), 7.10-7.19 (m, 4 H), 6.07 (s, 1 H), 5.33 (br s, 1 H), 4.40 (s, 1 H), 3.77-3.87 (m, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 3.44-3.50 (m, 1 H), 3.17-3.24 (m, 1 H), 2.71-2.78 (m, 1 H), 2.58-2.65 (m, 1 H), 2.33 (s, 1 H), 2.13-2.22 (m, 1 H), 0.54-0.75 (m, 2 H), 0.29-0.48 (m, 2 H)。
實例140：非對映異構體2：(5.6 mg，4.1%產率)；LCMS：m/z = 555.3 (M+H)；rt 2.001 min；LCMS方法：A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨，B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨，流量：1.1 mL/min，溫度：50℃；管柱：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.14 (d,J =8.8 Hz, 1 H), 8.03-8.11 (m, 1 H), 7.78 (d,J =3.9 Hz, 1 H), 7.40-7.47 (m, 4 H), 7.09-7.19 (m, 4 H), 6.07 (s, 1 H), 5.31-5.37 (m, 1 H), 4.40 (s, 1 H), 3.77-3.87 (m, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 3.44-3.50 (m, 1 H), 3.17-3.23 (m, 1 H), 2.72-2.78 (m, 1 H), 2.59-2.66 (m, 1 H), 2.34 (br d,J =1.7 Hz, 1 H), 2.14-2.23 (m, 1 H), 0.64-0.73 (m, 1 H), 0.54-0.63 (m, 1 H), 0.40-0.49 (m, 1 H), 0.29-0.38 (m, 1 H)。
中間物106 4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-胺甲醯基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image458
在室溫下，向4-(雙(4-氟苯基)甲基)-1-(第三丁氧基羰基)哌嗪-2-甲酸(500 mg，1.156 mmol)於DMF (2 mL)中的溶液中添加HATU (879 mg，2.312 mmol)、DIPEA (0.606 mL，3.47 mmol)及氯化銨(124 mg，2.312 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。用水淬滅反應。用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取反應混合物。合併之有機層用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑。粗產物藉由使用24 g急驟管柱及30% EtOAc/石油醚之矽膠管柱層析加以純化。在減壓下濃縮溶離份，得到4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-胺甲醯基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(400 mg，52.1%產率)；LCMS:m/z = 432.4 (M+H); rt 1.81 min。LCMS方法：移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)，移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，方法：% B：0 min-20%：1.1 min-90%：1.7 min-90%，管柱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm，流量：0.7 mL/min。
中間物107 4-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲醯胺
Figure 02_image460
在室溫下，向4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-胺甲醯基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(100 mg，0.232 mmol)於二噁烷(5 mL)中的溶液中添加HCl之1,4-二噁烷溶液(0.579 mL，2.318 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時且在減壓下濃縮。殘餘物用石油醚:乙醚(1:1)混合物洗滌且在高真空下乾燥，產生4-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲醯胺HCl (75 mg，45.9%產率)；LCMS：m/z = 332.3 (M+H)；rt 1.25 min。LCMS方法：移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)，移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，方法：% B：0 min-20%：1.1 min-90%：1.7 min-90%，管柱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm，流量：0.7 mL/min。
實例141及142 4-(雙(4-氟苯基)甲基)-1-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲醯胺
Figure 02_image462
在室溫下，將4-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯HCl (221 mg，0.600 mmol)及DIPEA (0.314 mL，1.800 mmol)添加至三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(200 mg，0.600 mmol)於乙腈(5 mL)中的溶液中。在80℃下攪拌反應混合物隔夜且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM中，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，產生對映異構體混合物。使用對掌性HPLC分離對映異構體。對掌性分離(方法：管柱：DAD-1纖維素-2 (250 X 4.6 mm)，5 µm，DAD-2纖維素-4 (250 X 4.6 mm)，5微米，移動相：0.1% DEA/乙腈:甲醇：70:30，流量：2.0 mL/min)對映異構體混合物，得到實例141 (對映異構體1)及實例142 (對映異構體2)。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。
實例141：非對映異構體1：(5.9 mg，1.9%產率)；LCMS：m/z = 515.2 (M+H)；rt 1.846 min；LCMS方法：A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨，B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨，流量：1.1 mL/min，溫度：50℃；管柱：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.14 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.07 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.57-7.34 (m,4H), 7.28-7.06 (m, 5H), 6.99 (br. s., 1H), 6.08 (s, 1H), 5.33 (br. s., 1H), 4.45 (s, 1H), 3.86 -3.69 (m, 1H), 3.62-3.41 (m, 4H), 3.28 (br. s., 1H), 2.75 (d,J =10.0 Hz, 1H), 2.38 (dd,J =11.9, 3.8 Hz, 1H), 2.26-2.11 (m, 1H)。
實例142：非對映異構體2：(6.4 mg，2.1%產率)；LCMS：m/z = 515.2 (M+H)；rt 1.846 min；LCMS方法：A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨，B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨，流量：1.1 mL/min，溫度：50℃；管柱：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.14 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.07 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.61-7.38 (m,4H), 7.31-7.05 (m, 5H), 6.99 (br. s., 1H), 6.08 (s, 1H), 5.33 (br. s., 1H), 4.45 (s, 1H), 3.85 -3.71 (m, 1H), 3.61-3.42 (m, 4H), 3.28 (br. s., 1H), 2.75 (d,J =10.3 Hz, 1H), 2.38 (dd,J =11.7,3.9 Hz, 1H), 2.25-2.11 (m, 1H)。
實例143及144 8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-氰基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image464
在0℃下，向4-(雙(4-氟苯基)甲基)-1-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲醯胺(200 mg，0.389 mmol)於DCM (5 mL)中的溶液中添加TEA (0.217 mL，1.555 mmol)及三氟乙酸酐(0.110 mL，0.777 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。用10% NaHCO3 溶液淬滅反應。用DCM萃取反應混合物且有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，產生對映異構體混合物。使用對掌性HPLC分離對映異構體。對掌性分離方法：MPB：0.1% DEA/乙腈，管柱：纖維素-C5 (30*250 mm)，5 μm，梯度：-時間：0.00 20.00% B濃度：100 100，流量：30 mL/min。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。
實例143：非對映異構體1：(2.4 mg，1.2%產率)；LCMS：m/z = 497.2 (M+H)；rt 2.096 min，A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨，B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨，流量：1.1 mL/min，溫度：50℃；管柱：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.22 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.16 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.52 (dt,J =8.6, 5.5 Hz, 4H), 7.30-7.10 (m, 4H), 6.35 (s, 1H), 5.89 (br. s., 1H), 4.67 (s, 1H), 3.58 (s, 3H),3.48 (d,J =12.5 Hz, 1H), 3.29-3.22 (m, 1H), 3.10 (d,J =11.7 Hz, 1H) 2.90-2.86 (m, 1H), 2.28 (t,J =11.4 Hz, 1H) (一個質子與DMSO-d6 殘餘峰合併)。
實例144：非對映異構體2：(2 mg，1.0%產率)；LCMS：m/z = 497.2 (M+H)；rt 2.097 min；LCMS方法：A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨，B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨，流量：1.1 mL/min，溫度：50℃；管柱：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.21 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.16 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.62-7.41 (m,4H), 7.21 (td,J =8.9, 2.3 Hz, 4H), 6.35 (s, 1H), 5.89 (br. s., 1H), 4.67 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.47(d,J =11.5 Hz, 1H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.10 (d,J =11.7 Hz, 1H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.32 -2.21 (m, 1H)。
實例145 8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-氰基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image466
在0℃下，向4-(雙(4-氟苯基)甲基)-1-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲醯胺(30 mg，0.058 mmol)於DCM (5 mL)中的溶液中添加TEA (0.033 mL，0.233 mmol)及三氟乙酸酐(0.016 mL，0.117 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。用10% NaHCO3 溶液淬滅反應。用DCM萃取反應混合物。有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Sunfire C18，21 x 150 mm，5 μm顆粒；移動相A：10 mM乙酸銨pH 4.5 + 乙酸；移動相B：乙腈；梯度：50-70% B歷時9分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：20 mL/min。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-氰基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(2.5 mg，8.4%產率)；LCMS：m/z = 497.2 (M+H)；rt 2.02 min。LCMS方法：A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨，B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨，流量：1.1 mL/min，溫度：50℃，管柱：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.21 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.16 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.52 (dt,J =8.7, 5.6 Hz, 4H), 7.32-7.12 (m, 4H), 6.35 (s, 1H), 5.89 (br. s., 1H), 4.67 (s, 1H), 3.58 (s, 3H),3.47 (d,J =12.0 Hz, 1H), 3.26 (br. s., 1H), 3.10 (d,J =12.5 Hz, 1H), 2.87 (d,J =13.4 Hz, 1H), 2.28(t,J =10.4 Hz, 1H)。一個質子峰被水分峰遮蔽。
實例146至148 8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image468
在室溫下，向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(650 mg，1.951 mmol)於乙腈(5 mL)中的溶液中添加(4-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-基)甲醇HCl (692 mg，1.951 mmol)及DIPEA (1.022 mL，5.85 mmol)。在85℃下攪拌反應混合物隔夜且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物藉由ISCO® (使用24 g矽膠管柱；使用20%-40%乙酸乙酯/石油醚)純化。在減壓下濃縮溶離份，產生對映異構體混合物。化合物藉由使用以下條件的製備型HPLC進一步純化：管柱：Sunfire C18，19 x 150 mm，5 μm顆粒；移動相A：10 mM乙酸銨pH 4.5 + 乙酸；移動相B：甲醇:乙腈(1:1)；梯度：60-100% B歷時20分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：17 mL/min。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。
實例146：外消旋物：對掌性分離(管柱：纖維素C2 (250*21 mm) 5微米，移動相A：0.1% DEA/乙腈:IPA (90:10)，移動相B：流量：20 mL/min)對映異構體混合物，得到對映異構體1及對映異構體2。
實例147：非對映異構體1：(7.5 mg，0.7%產率)；LCMS：m/z = 502.3 (M+H)；rt 1.525 min；LCMS方法：A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨，B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨，流量：1.1 mL/min，溫度：50℃；管柱：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.13-8.17 (m, 1 H), 8.04-8.07 (m, 1 H), 7.46-7.51 (m, 4 H), 7.12-7.19 (m, 4 H), 6.02 (s, 1 H), 4.90-4.99 (m, 1 H), 4.41 (s, 1 H), 3.80-3.87 (m, 1 H), 3.65-3.70 (m, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 3.35-3.44 (m, 2 H), 3.27-3.33 (m, 1 H), 2.86-2.95 (m, 1 H), 2.27-2.32 (m, 1 H), 2.05-2.18 (m, 1 H)。
實例148：非對映異構體2：(5.7 mg，0.5%產率)；LCMS：m/z = 502.3 (M+H)；rt 1.522 min；LCMS方法：A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨，B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨，流量：1.1 mL/min，溫度：50℃；管柱：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.12-8.16 (m, 1 H), 8.04-8.07 (m, 1 H), 7.46-7.51 (m, 4 H), 7.12-7.18 (m, 4 H), 6.02 (s, 1 H), 4.91-5.01 (m, 1 H), 4.41 (s, 1 H), 3.82-3.86 (m, 1 H), 3.65-3.70 (m, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 2.87-2.94 (m, 1 H), 2.81-2.84 (m, 1 H), 2.27-2.32 (m, 1 H), 2.10-2.18 (m, 1 H), (2個質子峰被水分峰遮蔽)。
實例149至151 8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-(氟甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image470
在0℃下，向8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(140 mg，0.279 mmol)於DCM (5 mL)中的溶液中添加DAST (0.037 mL，0.279 mmol)。在室溫下攪拌反應物30分鐘。用NaHCO3 溶液淬滅反應。用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取反應混合物。合併之有機層用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑，產生對映異構體混合物(實例149)。粗產物藉由製備型HPLC純化(製備型LCMS方法：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水 + 10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水 + 10 mM乙酸銨；梯度：在30% B保持5分鐘，30-66% B歷時20分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。
實例149：外消旋物：對掌性分離(管柱：Lux-纖維素C4 (250 × 21.2) mm，5微米，移動相A：移動相B：甲醇，流量：20 mL/min，等度)對映異構體混合物，得到對映異構體1及對映異構體2。
實例150：非對映異構體1：(2 mg，1.4%產率)；LCMS：m/z = 504.2 (M+H)；rt 2.20 min；LCMS方法：A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨，B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨，流量：1.1 mL/min，溫度：50℃；管柱：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.16 (d,J =8.8 Hz, 1 H), 8.05-8.12 (m, 1 H), 7.44-7.55 (m, 4 H), 7.12-7.20 (m, 4 H), 6.10 (s, 1 H), 5.28-5.39 (m, 1 H), 4.93-5.14 (m, 1 H), 4.55-4.74 (m, 1 H), 4.43 (s, 1 H), 3.48-3.55 (m, 4 H), 3.24-3.29 (m, 1 H), 2.82-2.89 (m, 2 H), 2.36-2.42 (m, 1 H), 2.13-2.21 (m, 1 H)。
實例151：非對映異構體2：(2 mg，1.4%產率)；LCMS：m/z = 504.2 (M+H)；rt 2.207 min；LCMS方法：A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨，B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨，流量：1.1 mL/min，溫度：50℃；管柱：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.16 (d,J =8.8 Hz, 1 H), 8.06-8.11 (m, 1 H), 7.45-7.56 (m, 4 H), 7.13-7.20 (m, 4 H), 6.10 (s, 1 H), 5.28-5.38 (m, 1 H), 4.93-5.13 (m, 1 H), 4.56-4.74 (m, 1 H), 4.43 (s, 1 H), 3.48-3.56 (m, 4 H), 3.25-3.29 (m, 1 H), 2.81-2.88 (m, 2 H), 2.36-2.43 (m, 1 H), 2.12-2.23 (m, 1 H)。
中間物108 2,5-二環丙基哌嗪二乙酸鹽
Figure 02_image472
在室溫下，向2,5-二環丙基哌嗪(100 mg，0.624 mmol)於乙酸(5 mL)中的溶液中添加氧化鉑(IV)(35 mg，0.154 mmol)。將反應容器抽真空且施加氫氣球。在室溫下、在氫氣氛圍下攪拌反應混合物5小時。移除氫氣球且反應混合物經由矽藻土床過濾。在減壓下濃縮濾液，產生殘餘物。殘餘物用1:1乙醚:石油醚洗滌且在高真空下乾燥，產生2,5-二環丙基哌嗪二乙酸鹽(130 mg，52.2%產率)；LCMS:m/z = 167.4 (M+H); rt 0.45 min。LCMS方法：移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)，移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，方法：% B：0 min-20%：1.1 min-90%：1.7 min-90%，管柱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm，流量：0.7 mL/min。
中間物109 1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二環丙基哌嗪
Figure 02_image474
在室溫下，向4,4'-(氯亞甲基)雙(氟苯)(60 mg，0.251 mmol)於乙腈(20 mL)中的溶液中添加2,5-二環丙基哌嗪(41.8 mg，0.251 mmol)及DIPEA (0.132 mL，0.754 mmol)。將反應混合物加熱至80℃隔夜。在減壓下濃縮粗反應混合物。將殘餘物溶解於DCM中且用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由使用24 g急驟管柱及5% 甲醇/CHCl3 之矽膠管柱層析加以純化。在減壓下濃縮溶離份，產生1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二環丙基哌嗪(40 mg，16.0%產率)；LCMS：m/z = 369.4 (M+H)；rt 1.65及1.71 min。LCMS方法：移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)，移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，方法：%B：0 min-20%：1.1 min-90%：1.7 min-90%，管柱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm，流量：0.7 mL/min。
實例152及153 8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5二環丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image476
在室溫下，向1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二環丙基哌嗪(65 mg，0.176 mmol)於乙腈(2 mL)中的溶液中添加DIPEA (0.092 mL，0.529 mmol)。在85℃下攪拌反應混合物10分鐘且添加三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(58.8 mg，0.176 mmol)。將反應混合物加熱至85℃隔夜。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於DCM中，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。對掌性分離(管柱：纖維素-C4 (250*21 mm) 5 µm；移動相A：移動相B：甲醇，流量：20 mL/min)異構體混合物，得到異構體1及異構體2。
實例152：異構體1：(0.6 mg，0.6%產率)；LCMS：m/z = 552.3 (M+H)；rt 1.81 min；LCMS方法：A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨，B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨，流量：1.1 mL/min，溫度：50℃；管柱：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.11-8.15 (m, 1 H), 8.03-8.09 (m, 1 H), 7.45-7.52 (m, 2 H), 7.28-7.34 (m, 2 H), 7.12-7.24 (m, 4 H), 6.07 (s, 1 H), 5.84 (s, 1 H), 3.91-3.97 (m, 1 H), 3.51-3.58 (m, 4 H), 2.79-2.84 (m, 1 H), 2.35-2.38 (m, 1 H), 1.99-2.06 (m, 1 H), 1.78-1.88 (m, 1 H), 0.98-1.11 (m, 1 H), 0.83-0.89 (m, 1 H), 0.67-0.74 (m, 1 H), 0.52-0.61 (m, 1 H), 0.41-0.48 (m, 2 H), 0.32-0.41 (m, 1 H), 0.23-0.31 (m, 1 H), -0.08--0.02 (m, 1 H), -0.28--0.15 (m, 1 H)。
實例153：異構體2：(0.5 mg，1.0%產率)；LCMS：m/z = 552.3 (M+H)；rt 2.55 min；LCMS方法：A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨，B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨，流量：1.1 mL/min，溫度：50℃；管柱：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.18-8.09 (m, 1H), 8.09-7.99 (m, 1H), 7.48 (dd,J =8.0, 5.5Hz, 2H), 7.30 (dd,J =8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.26-6.98 (m, 4H), 6.07 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.92 (br.s., 1H), 3.59-3.49 (m, 3H), 3.42 (d,J =1.0 Hz, 2H), 2.82 (d,J =9.0 Hz, 1H), 2.36 (br. s., 1H),2.03 (d,J =9.0 Hz, 1H), 1.83 (br. s., 2H), 0.86 (d,J =8.0 Hz, 1H), 0.70 (br. s., 1H),0.55 (d,J =5.0 Hz, 1H), 0.43 (br. s., 1H), 0.37 (br. s., 1H), 0.28 (d,J =5.5 Hz, 1H), -0.04 (d,J =4.5 Hz, 1H), -0.22 (br. s., 1H)。
中間物111 4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-苯基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image478
在室溫下，向4,4'-(氯亞甲基)雙(氟苯)(75 mg，0.314 mmol)於乙腈(20 mL)中的溶液中添加2-苯基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(91 mg，0.346 mmol)及DIPEA (0.165 mL，0.943 mmol)。將反應混合物加熱至80℃隔夜且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM中，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由使用24 g急驟管柱之矽膠管柱層析、用30% EtOAc/石油醚溶離加以純化。在減壓下濃縮溶離份，產生產物4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-苯基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(100 mg，65.2%產率)；LCMS：m/z = 465.5 (M+H)；rt 1.63 min。LCMS方法：移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，方法：%B：0 min-20：2 min-100：2.3 min-100，流量：0.7 mL/min，管柱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm。
中間物112 1-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-苯基哌嗪HCl
Figure 02_image480
在0℃下，向4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-苯基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(80 mg，0.172 mmol)於二噁烷(5 mL)中的溶液中添加HCl之二噁烷溶液(0.052 mL，1.722 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且在減壓下濃縮。殘餘物用石油醚:乙醚(1:1)洗滌且在高真空下乾燥，產生1-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-苯基哌嗪HCl (60 mg，58.8%產率)；LCMS：m/z = 365.4 (M+H)；rt 0.80 min。LCMS方法：移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，方法：%B：0 min-20：2 min-100：2.3 min-100，流量：0.7 mL/min，管柱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm。
實例154至156 8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-苯基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image482
在室溫下，向1-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-苯基哌嗪HCl (80 mg，0.200 mmol)於乙腈(2 mL)中的溶液中添加DIPEA (0.105 mL，0.599 mmol)。在85℃下攪拌反應混合物10分鐘且添加三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(66.5 mg，0.200 mmol)。將反應混合物加熱至85℃隔夜且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM中，且有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到實例154 (外消旋物)。使用對掌性HPLC分離對映異構體。對掌性分離(方法：管柱/尺寸：Lux直鏈澱粉-2 (250 X 4.6) mm，5 μm；% CO2 ：85%；%共溶劑：15%含0.2% DEA之乙醇；總流量：4.0 g/min；背壓：100巴；溫度：30℃；UV：225 nm。
實例155：對映異構體1：(6.4 mg，5.86%產率)；LCMS：m/z = 548.2 (M+H)；rt 2.405 min。LCMS方法：A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨，B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨，流量：1.1 mL/min，溫度：50℃，管柱：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.14-8.20 (m, 1 H), 8.05-8.09 (m, 1 H), 7.41-7.51 (m, 4 H), 7.31-7.34 (m, 2 H), 7.24-7.29 (m, 2 H), 7.10-7.21 (m, 5 H), 6.00 (s, 1 H), 5.28-5.38 (m, 1 H), 4.50 (s, 1 H), 3.78-3.88 (m, 1 H), 3.48 (s, 3 H), 3.25 (br d,J =16.4 Hz, 1 H), 2.61-2.77 (m, 3 H), 2.52-2.58 (m, 1 H)。
實例156：非對映異構體2：(5.5 mg，4.93%產率)；LCMS：m/z = 548.2 (M+H)；rt 2.404 min；LCMS方法：A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨，B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨，流量：1.1 mL/min，溫度：50℃；管柱：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.15-8.18 (m, 1 H), 8.07 (d,J =8.8 Hz, 1 H), 7.41-7.50 (m, 4 H), 7.31-7.34 (m, 2 H), 7.24-7.29 (m, 2 H), 7.10-7.21 (m, 5 H), 6.00 (s, 1 H), 5.27-5.38 (m, 1 H), 4.50 (s, 1 H), 3.76-3.89 (m, 1 H), 3.48 (s, 3 H), 3.21-3.28 (m, 1 H), 2.66-2.76 (m, 3 H), (1 H被溶劑殘餘峰遮蔽)。
實例157 8-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image484
在℃下，向8-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(50 mg，0.055 mmol)於乙腈(1 mL)中的溶液中添加溶解於水(0.15 mL)及THF (0.15 mL)中的Selectfluor (19.50 mg，0.055 mmol)。將反應混合物置放在氮氣下且在0℃下攪拌，經1.5小時升溫至室溫，且接著攪拌3小時。在減壓下移除溶劑。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在31% B保持2分鐘，31-75% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生8-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(3.6 mg，12.6%產率)；LCMS：m/z = 518.3 (M+H)；rt 2.391 min；方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.26-8.03 (m, 2H), 7.67-7.50 (m, 4H), 7.15 (td,J =8.8, 6.4 Hz, 4H), 4.77 (s, 1H), 4.20 (d,J =6.6 Hz, 1H), 4.01 (d,J =12.2 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.07-2.91 (m, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.29 (d,J =9.8 Hz, 1H), 1.30 (d,J =6.6 Hz, 3H), 1.00 (d,J =6.4 Hz, 3H)。
實例158 4-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈
Figure 02_image486
向三氟甲烷磺酸6-溴-3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(0.1 g，0.243 mmol)及(2R,5S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪HCl (0.077 g，0.243 mmol)於乙腈(10 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.127 mL，0.728 mmol)。加熱反應混合物至85℃維持2小時。在減壓下移除溶劑。粗化合物藉由Combi (24 g管柱二氧化矽，用0-5%甲醇/DCM溶離)純化，得到呈半固體狀之4-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(65 mg，38.7%產率)；LCMS：m/z = 580.2 (M+H)；rt 2.30。方法：管柱-AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm；移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)；移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，緩衝液：10 mM乙酸銨；梯度：20-100% B歷時2.0分鐘，接著在100% B保持0.3分鐘，流量0.7 mL/min。
實例159 8-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈
Figure 02_image488
4-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(50 mg，0.086 mmol)、dppf (2.88 mg，5.19 µmol)、鋅(1.130 mg，0.017 mmol)及氰化鋅(20.30 mg，0.173 mmol)於中NMP (1 mL)之攪拌溶液在氮氣氛圍下除氣1分鐘。接著，添加Pd2 (dba)3 (7.92 mg，8.64 µmol)且將反應混合物加熱至80℃維持2小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；梯度：在12%B保持2分鐘，12-57% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生8-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(8.9 mg，19.6%產率)；LCMS：m/z = 525.3 (M+H)；rt 2.361 min。方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm，2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.26 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.16 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.62 (dd,J =10.9, 5.3 Hz, 2H), 7.64 (dd,J =10.9, 5.5 Hz, 2H), 7.26-7.07 (m, 4H), 4.74 (s, 2H), 4.27-4.18 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.42 (d,J =11.2 Hz, 1H), 3.17-3.08 (m, 1H), 3.03 (br. s., 1H), 2.41 (d,J =12.0 Hz, 1H), 1.44 (d,J =6.6 Hz, 3H), 0.94-0.86 (m, 3H)。
實例160 4-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈
Figure 02_image490
向4-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(50 mg，0.086 mmol)於乙酸乙酯(2 mL)中的攪拌溶液中添加10% Pd-C (60 mg，0.056 mmol)。在室溫下，在氫氣氛圍下攪拌反應混合物16小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯洗滌，且在減壓下蒸發濾液。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在20% B保持0分鐘，20-75% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生4-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(18.9 mg，43.8%產率)；LCMS：m/z = 500.3 (M+H)；rt 2.5763 min。方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm，2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.53 (d,J =3.2 Hz, 1H), 8.00 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.70 (dd,J =8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.67-7.44 (m, 4H), 7.15 (td,J =8.8, 2.9 Hz, 4H), 4.90 (br. s., 1H), 4.71 (s,1H), 4.26 (d,J =9.3 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.39 (d,J =13.2 Hz, 1H), 3.14 (d,J =8.3 Hz, 1H), 3.02 (d,J =6.4 Hz, 1H), 2.35 (d,J =11.7 Hz, 1H), 1.41 (d,J =6.6 Hz, 3H), 0.89 (d,J =6.4 Hz, 3H)。
實例161 8-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-7-硝基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image492
向(2R,5S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪HCl (78 mg，0.222 mmol)於無水乙腈(3 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.032 mL，0.185 mmol)，隨後添加三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-3-硝基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(70 mg，0.185 mmol)。在85℃下加熱反應混合物2小時。使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在20% B保持0分鐘，20-75% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生8-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-7-硝基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(82.8 mg，80%產率)；LCMS：m/z = 545.2 (M+H)；rt 2.383 min。方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm，2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.29 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.21 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.59 (ddd,J =8.8, 5.4, 3.4 Hz, 4H), 7.13 (td,J =8.8, 1.7 Hz, 4H), 4.76 (s, 1H), 4.65 (d,J =5.9 Hz, 1H), 3.75 (dd,J =12.0, 2.9 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.11 (dd,J =11.4, 3.5 Hz, 1H), 3.02-2.91 (m, 1H), 2.64 (d,J =11.5 Hz, 1H), 2.37-2.29 (m, 1H), 1.36 (d,J =6.6 Hz, 3H), 0.94 (d,J =6.6 Hz, 3H)。
中間物113 7-溴-8-羥基-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image494
向8-羥基-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1000 mg，4.97 mmol)於無水DMF (10 mL)中的攪拌溶液中添加NBS (973 mg，5.47 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。在減壓下移除溶劑，產生殘餘物。將殘餘物溶解於水中且攪拌10分鐘。過濾固體物質且用石油醚洗滌，產生呈灰白色固體狀之7-溴-8-羥基-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(0.8 g，56.9%產率)；LCMS：m/z = 282 (M+H)；rt 1.599 min。方法：管柱-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm - 2.6 μm)；移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)；梯度：20-100% B歷時4分鐘，流量1.0 mL/min，接著在100% B保持0.6分鐘，流量1.5 mL/min；接著為梯度：100-20% B歷時0.1分鐘，流量1.5 mL/min。
中間物114 三氟甲烷磺酸3-溴-6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯
Figure 02_image496
在0℃下，向7-溴-8-羥基-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(0.175 g，0.625 mmol)及TEA (0.131 mL，0.937 mmol)於無水DCM (10 mL)中的攪拌溶液中添加三氟甲烷磺酸酐(0.137 mL，0.812 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。反應混合物用DCM稀釋且用水洗滌，隨後用鹽水洗滌，有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發，產生呈淡黃色固體之三氟甲烷磺酸3-溴-6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(190 mg，53.9%產率)；LCMS：m/z = 414 (M+H)；rt 1.61 min。方法：管柱-AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm；移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)；移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，緩衝液：10 mM乙酸銨；梯度：20-100% B歷時2.0分鐘，接著在100% B保持0.3分鐘，流量0.7 mL/min。
實例162 4-(雙(4-氟苯基)甲基)-1-(3-溴-6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯
Figure 02_image498
4-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯HCl (134 mg，0.349 mmol)及DIPEA (0.127 mL，0.728 mmol)於乙腈(2 mL)中的溶液在室溫下攪拌5分鐘。接著，添加三氟甲烷磺酸3-溴-6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(120 mg，0.291 mmol)且將反應混合物加熱至85℃維持3小時。在減壓下蒸發反應混合物。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Sunfire C18，19 x 150 mm，5 μm顆粒；移動相A：10 mM乙酸銨；移動相B：乙腈；梯度：50-80% B歷時16分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：17 mL/min。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生4-(雙(4-氟苯基)甲基)-1-(3-溴-6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(5.4 mg，3.01%產率)；LCMS：m/z = 610.1 (M+H)；rt 2.330 min。方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm，2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.17-8.21 (m, 1 H), 8.11-8.16 (m, 1 H), 7.42-7.51 (m, 4 H), 7.13-7.21 (m, 5 H), 4.78-4.83 (m, 1 H), 4.48 (s, 1 H), 4.04-4.14 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 3.52-3.59 (m, 1 H), 3.08-3.15 (m, 1 H), 2.69-2.75 (m, 1 H), 2.53-2.55 (m, 1 H), 2.35-2.41 (m, 1 H)。
中間物115 8-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image500
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(300 mg，0.900 mmol)及2,6-二甲基哌嗪(103 mg，0.900 mmol)於乙腈(10 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.472 mL，2.70 mmol)。將反應混合物加熱至85℃維持16小時。在減壓下移除溶劑，產生呈淺棕色固體狀之8-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(0.22 g，74.0%產率)。LCMS：m/z = 298.4 (M+H)；rt 0.62 min。方法：管柱-AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm；移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)；移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，緩衝液：10 mM乙酸銨；梯度：20-100% B歷時2.0分鐘，接著在100% B保持0.3分鐘，流量0.7 mL/min。
實例163 8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image502
向8-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(101 mg，0.341 mmol)及三氟甲烷磺酸雙(4-氟苯基)甲基酯(150 mg，0.426 mmol)於乙腈(5 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.223 mL，1.277 mmol)。將反應混合物加熱至85℃維持16小時。在減壓下移除溶劑。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在15% B保持0分鐘，15-55% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(7.1 mg，3.3%產率)；LCMS：m/z = 500.3 (M+H)；rt 2.410 min。方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm，2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.13 (d,J =8.0 Hz, 1H), 8.06 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.59 (dd,J =8.3, 5.8 Hz, 4H), 7.13 (t,J =8.5 Hz, 4H), 6.09 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 3.83 (d,J =11.0 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.15-2.96 (m, 4H), 1.18 (d,J =6.5 Hz, 6H)。
中間物122 (R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-異丙基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image504
向(R)-1-Boc-3-異丙基-哌嗪(100 mg，0.438 mmol)及4,4'-(溴亞甲基)雙(氯苯)(180 mg，0.569 mmol)於乙腈(4 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.229 mL，1.314 mmol)。將反應混合物加熱至85℃維持16小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑，產生粗化合物。將粗化合物溶解於乙酸乙酯中且用水洗滌，有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發。將粗物質溶解於製備型TLC盤上所裝載之DCM中。該盤使用5% EA+PE顯影，標記產物，將二氧化矽溶解於10%甲醇/DCM中，攪拌10分鐘，在減壓下移除濾液，產生呈半固體狀之(R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-異丙基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(190 mg，84%產率)；LCMS：m/z = 464.2 (M+H)；rt 4.233 min。方法：管柱-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm - 2.6 μm)；移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)；梯度：20-100% B歷時4分鐘，流量1.0 mL/min，接著在100% B保持0.6分鐘，流量1.5 mL/min；接著為梯度：100-20% B歷時0.1分鐘，流量1.5 mL/min。
中間物123 (R)-1-(雙(4-氯苯基)甲基)-2-異丙基哌嗪HCl
Figure 02_image506
向(R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-異丙基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(190 mg，0.410 mmol)於DCM (4 mL)中的攪拌溶液中添加HCl之二噁烷溶液(6 mL，197 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下移除溶劑，產生呈灰白色固體狀之(R)-1-(雙(4-氯苯基)甲基)-2-異丙基哌嗪HCl (160 mg，81%產率)；LCMS：m/z = 363.3 (M+H)；rt 1.92 min。方法：管柱-AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm；移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)；移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，緩衝液：10 mM乙酸銨；梯度：20-100% B歷時2.0分鐘，接著在100% B保持0.3分鐘，流量0.7 mL/min。
實例167 (R)-8-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-異丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image508
向(R)-1-(雙(4-氯苯基)甲基)-2-異丙基哌嗪HCl (0.07 g，0.175 mmol)於無水乙腈(5 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.092 mL，0.525 mmol)，隨後添加三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(0.064 g，0.193 mmol)。加熱反應混合物至85℃維持2小時。使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在20% B保持0分鐘，20-85% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生(R)-8-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-異丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(33.9 mg，35.2%產率)；LCMS：m/z = 546.2 (M+H)；rt 2.975 min。方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.15 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.08 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.55-7.44 (m,4H), 7.44-7.31 (m, 4H), 6.12 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.81 (dd,J =13.0, 3.7 Hz, 1H), 3.62-3.44(m, 4H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.16-3.03 (m, 2H), 2.54 (br. s.,2H), 2.26 (d,J =8.6 Hz, 1H), 1.09 (d,J =6.8 Hz, 3H), 0.94 (d,J =6.6 Hz, 3H)。
中間物124 (R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-異丙基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image510
向(R)-1-Boc-3-異丙基-哌嗪(100 mg，0.438 mmol)及雙(4-氟苯基)甲醇(0.113 mL，0.657 mmol)於乙腈(4 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.229 mL，1.314 mmol)。將反應混合物加熱至85℃維持16小時。使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑。將粗物質溶解於製備型TLC盤上所裝載之DCM中。該盤使用5% EA+PE顯影且標記產物且將二氧化矽溶解於10%甲醇/DCM中，攪拌10分鐘，在減壓下移除濾液，產生呈半固體狀之(R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-異丙基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(80 mg，34.4%產率)；LCMS：m/z = 431.4 (M+H)；rt 1.80 min。方法：管柱-AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm；移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)；移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，緩衝液：10 mM乙酸銨；梯度：20-100% B歷時2.0分鐘，接著在100% B保持0.3分鐘，流量0.7 mL/min。
中間物125 (R)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-異丙基哌嗪HCl
Figure 02_image512
向(R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-異丙基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(80 mg，0.186 mmol)於無水DCM (3 mL)中的攪拌溶液中添加HCl之二噁烷溶液(3.0 mL，12.00 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下移除溶劑，產生呈灰白色固體狀之(R)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-異丙基哌嗪HCl (60 mg，76%產率)；LCMS：m/z = 331.4 (M+H)；rt 2.469 min。(LCMS)方法：管柱-KINETEX-XB-C18 (75 X 3 mm-2.6 μm)；移動相A：0.1% TFA/Milli-Q水；移動相B：0.1% TFA/乙腈；梯度：20-100% B歷時4.0分鐘，流量1.0 mL/min，接著在100% B保持0.6分鐘，流量1.5 mL/min，100-20% B歷時0.1分鐘，流量1.5 mL/min。
實例168 (R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-異丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image514
向(R)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-異丙基哌嗪HCl (60 mg，0.164 mmol)於乙腈(2 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.086 mL，0.491 mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(59.9 mg，0.180 mmol)。加熱反應混合物至85℃維持2小時。使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在9% B保持2分鐘，9-38% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生(R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-異丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(40.7 mg，48.5%產率)；LCMS：m/z = 514.3 (M+H)；rt 2.492 min。方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm，2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.15 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.08 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.62-7.44 (m,4H), 7.28-7.06 (m, 4H), 6.12 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 3.82 (dd,J =12.5, 3.9 Hz, 1H), 3.66-3.44 (m, 4H), 3.41-3.33 (m, 1H), 3.21-2.99 (m, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.55 (br. s., 1H), 2.30-2.17 (m,1H), 1.09 (d,J =6.6 Hz, 3H), 0.94 (d,J =6.4 Hz, 3H)。
實例169 (R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-異丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈
Figure 02_image516
向(R)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-異丙基哌嗪HCl (30 mg，0.082 mmol)於乙腈(5 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.043 mL，0.245 mmol)及三氟甲烷磺酸3,6-二氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(32.2 mg，0.090 mmol)。加熱反應混合物至85℃維持2小時。使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在35% B保持0分鐘，35-82% B歷時20分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生(R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-異丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(17.6 mg，40.0%產率)；LCMS：m/z = 539.3 (M+H)；rt 2.439 min。方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm，2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.25 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.15 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.59-7.37 (m,4H), 7.27-7.05 (m, 4H), 5.56 (s, 1H), 4.26 (dd,J =13.2, 3.4 Hz, 1H), 3.91 (d,J =12.7 Hz, 1H), 3.83-3.64 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.42-3.32 (m, 1H), 2.56 (d,J =14.7 Hz, 1H), 2.48 (d,J =3.9, Hz, 1H), 2.26 (dd,J =14.1, 7.2 Hz, 1H), 1.06 (d,J =6.8 Hz, 3H), 0.71 (d,J =6.6 Hz, 3H)。
中間物126 (R)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image518
向(R)-1-BOC-3-乙基哌嗪(100 mg，0.467 mmol)於DMA (2 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.244 mL，1.400 mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(171 mg，0.513 mmol)。將反應混合物加熱至85℃維持16小時。在減壓下移除溶劑。粗化合物藉由Combi (40 g管柱二氧化矽，用100-80%乙酸乙酯/石油醚溶離)純化，得到呈半固體狀之(R)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(180 mg，87%產率)；LCMS：m/z = 398.2 (M+H)；rt 2.702 min。方法：管柱-KINETEX-XB-C18 (75 X 3 mm - 2.6 μm)；移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)；梯度：40-100% B歷時25分鐘，流量1.0 mL/min，接著在100% B保持5分鐘，流量1.5 mL/min；接著為梯度：100% B歷時2分鐘，流量1.5 mL/min；梯度：100% B歷時4分鐘，流量1.5 mL/min。
中間物127 (R)-8-(2-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈TFA
Figure 02_image520
向(R)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(180 mg，0.453 mmol)於DCM (3 mL)中的攪拌溶液中添加TFA (0.035 mL，0.453 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下移除溶劑，產生呈膠狀之(R)-8-(2-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈三氟乙酸鹽(100 mg，42.9%產率)；LCMS：m/z = 298.4 (M+H)；rt 0.66 min。方法：管柱-AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm；移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)；移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，緩衝液：10 mM乙酸銨；梯度：20-100% B歷時2.0分鐘，接著在100% B保持0.3分鐘，流量0.7 mL/min。
實例170 (R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image522
向(R)-8-(2-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈TFA (100 mg，0.243 mmol)於乙腈(3 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.127 mL，0.729 mmol)及4,4'-(氯亞甲基)雙(氟苯)(0.091 mL，0.486 mmol)。將反應混合物加熱至85℃維持16小時。使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在15% B保持0分鐘，15-65% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生(R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(13.8 mg，10.8%產率)；LCMS：m/z = 500.2 (M+H)；rt 2.601 min。方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm，2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.14 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.06 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.50 (dd,J =8.7, 5.5 Hz, 2H), 7.53 (dd,J =8.7, 5.5 Hz, 2H), 7.24-7.06 (m,4H), 6.02 (s, 1H), 4.63 (br. s., 1H), 4.40 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.43 (d,J =6.6 Hz, 2H), 2.83-2.69 (m, 2H), 2.25 (dd,J =11.4, 3.3 Hz, 1H), 2.17-1.98 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 1H), 0.67 (t,J =7.5,Hz, 3H)。
Figure 02_image524
中間物128 4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image525
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(0.373 g，1.120 mmol)及2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.2 g，0.933 mmol)於乙腈(10 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.489 mL，2.80 mmol)。將反應混合物加熱至85℃維持16小時。使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑。粗化合物藉由Combi (24 g管柱二氧化矽，用50-60%乙酸乙酯/石油醚溶離)純化，產生呈膠狀之4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.22 g，55.1%產率)；LCMS：m/z = 398.4 (M+H)；rt 0.65 min。方法：管柱-AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm；移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)；移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，緩衝液：10 mM乙酸銨；梯度：20-100% B歷時2.0分鐘，接著在100% B保持0.3分鐘，流量0.7 mL/min。
中間物129 8-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈TFA
Figure 02_image527
向4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.1 g，0.252 mmol)於無水DCM (2 mL)中的攪拌溶液中添加TFA (0.5 mL，6.49 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下移除溶劑，產生粗化合物且與DCM及石油醚一起濕磨，產生呈半固體狀之8-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈TFA (0.099 g，81%產率)；LCMS：m/z = 298.4 (M+H)；rt 0.61 min。方法：管柱-AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm；移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)；移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，緩衝液：10 mM乙酸銨；梯度：20-100% B歷時2.0分鐘，接著在100% B保持0.3分鐘，流量0.7 mL/min。
實例171 8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image529
向8-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈TFA (50 mg，0.168 mmol)及DIPEA (0.088 mL，0.504 mmol)於乙腈(2 mL)中的攪拌溶液中添加三氟甲烷磺酸雙(4-氟苯基)甲酯(71.1 mg，0.202 mmol)。加熱反應混合物至85℃維持2小時。使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在40% B保持0分鐘，40-74% B歷時20分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(6 mg，7.1%產率)；LCMS：m/z = 500.3 (M+H)；rt 2.456 min。方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm，2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.15 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.07 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.33 (dd,J =8.6, 5.6 Hz, 4H), 7.24-6.97 (m, 4H), 6.08 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 3.62-3.48 (m, 4H), 3.39 (s, 2H), 2.61 (br. s., 2H), 1.24 (s, 3H), 1.16 (s, 6H)。一個質子峰被水分遮蔽。
中間物130 (R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image531
向(R)-3-乙基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.3 g，1.400 mmol)及DIPEA (0.733 mL，4.20 mmol)於乙腈(5 mL)中的攪拌溶液中添加4,4'-(氯亞甲基)雙(氟苯)(0.392 mL，2.100 mmol)。將反應混合物加熱至85℃維持16小時。使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑。粗化合物藉由Combi (40 g管柱二氧化矽，用5-10%乙酸乙酯/石油醚溶離)純化，得到呈無色膠狀之(R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.331 g，48.8%產率)；LCMS：m/z = 417.4 (M+H)；rt 1.62 min。方法：管柱-AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm；移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)；移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，緩衝液：10 mM乙酸銨；梯度：20-100% B歷時2.0分鐘，接著在100% B保持0.3分鐘，流量0.7 mL/min。
中間物131 (R)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-乙基哌嗪HCl
Figure 02_image533
向(R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.2 g，0.480 mmol)於DCM (2 mL)中的攪拌溶液中添加HCl之二噁烷溶液(4 mL，132 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。在減壓下移除溶劑，產生呈灰白色固體狀之(R)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-乙基哌嗪HCl (0.169 g，73.8%產率)；LCMS：m/z = 317.4 (M+H)；rt 1.46 min。方法：管柱-AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm；移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)；移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，緩衝液：10 mM乙酸銨；梯度：20-100% B歷時2.0分鐘，接著在100% B保持0.3分鐘，流量0.7 mL/min。
實例172 (R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image535
向(R)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-乙基哌嗪HCl (0.169 g，0.479 mmol)於乙腈(5 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.251 mL，1.437 mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(0.176 g，0.527 mmol)。加熱反應混合物至85℃維持2小時。使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑。粗物質經由製備型HPLC純化(管柱：X-Bridge Phenyl (250 mm × 4.6 mm ID，5 μm)，移動相A = 緩衝液:10 mM乙酸銨水溶液；移動相B = 乙腈，流量：1 mL/min，梯度：10-40% B歷時15分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min)。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生(R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(90 mg，37.2%產率)；LCMS：m/z = 500.2 (M+H)；rt 3.822 min。方法：管柱-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm - 2.6 μm)；移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)；梯度：20-100% B歷時4分鐘，流量1.0 mL/min，接著在100% B保持0.6分鐘，流量1.5 mL/min；接著為梯度：100-20% B歷時0.1分鐘，流量1.5 mL/min。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.18-8.12 (m, 1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 7.61-7.47 (m, 4H), 7.15 (td,J =9.0, 1.0 Hz, 4H), 6.11 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.23 (d,J =12.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.41 (d,J =11.5 Hz, 1H), 3.12-2.97 (m, 2H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.54 (d,J =6.0 Hz, 2H), 1.94 (ddd,J =13.3, 9.3, 7.5 Hz, 1H), 1.70 (dd,J =12.5, 7.5 Hz, 1H), 0.77 (t,J =7.5 Hz, 3H)。
實例173 (R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈
Figure 02_image537
向(R)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-乙基哌嗪HCl (30 mg，0.085 mmol)於乙腈(5 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.045 mL，0.255 mmol)，隨後逐滴添加三氟甲烷磺酸3,6-二氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(33.5 mg，0.094 mmol)。加熱反應混合物至85℃維持2小時。使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在25% B保持0分鐘，25-78% B歷時20分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生(R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(12.4 mg，27.8%產率)；LCMS：m/z = 525.3 (M+H)；rt 2.364 min。方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.25 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.15 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.65-7.44 (m,4H), 7.16 (t,J =8.7 Hz, 4H), 5.15 (s, 1H), 4.07 (d,J =13.0 Hz, 1H), 4.00-3.86 (m, 2H), 3.62 (t,J =10.1 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.05 (t,J =10.3 Hz, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.56 (d,J =13.0 Hz, 1H), 1.78-1.64 (m, 1H), 1.62-1.47 (m, 1H), 0.63 (t,J =7.5 Hz, 3H)。
實例174 (R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image539
藉由將(R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(55 mg，0.110 mmol)溶解於乙腈(2 mL)中來製備溶液。將溶液冷卻至0℃且添加溶解於水(0.15 mL)及THF (0.15 mL)中的Selectfluor (50.7 mg，0.143 mmol)。將反應混合物置放在氮氣下，在0℃下攪拌，經1.5小時升溫至室溫，且接著攪拌3小時。在減壓下移除溶劑。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在35% B保持0分鐘，35-100% B歷時20分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生(R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(4.3 mg，7.6%產率)；LCMS：m/z = 518.3 (M+H)；rt 2.669 min。方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm，2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.24-8.03 (m, 2H), 7.67-7.37 (m, 4H), 7.14 (t,J =8.7 Hz,4H), 5.03 (s, 1H), 3.72-3.52 (m, 4H), 3.52-3.35 (m, 3H), 2.76 (dt,J =12.4, 6.1 Hz, 2 H), 2.03 -1.90 (m, 1H), 1.80-1.62 (m, 1H), 0.66 (t,J =7.3 Hz, 3H)。
實例175 (R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image541
在0℃下，向(R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(40 mg，0.080 mmol)於無水DCM (3 mL)中的攪拌溶液中添加NCS (16.04 mg，0.120 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。在減壓下移除溶劑。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在35% B保持0分鐘，35-100% B歷時20分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生(R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(31.4 mg，69.1%產率)；LCMS：m/z = 534.3 (M+H)；rt 2.752 min。方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm 2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.17 (q,J =8.8 Hz, 2H), 7.68-7.46 (m, 4H), 7.25-7.06 (m,4H), 5.05 (s, 1H), 3.82 (d,J =10.0 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.58 (d,J =13.2 Hz, 1H), 3.49-3.33 (m,2H), 2.98 (t,J =9.7 Hz, 1H), 2.45 (br. s., 1H), 2.08 (s, 1H), 1.82-1.70 (m, 1H), 1.67 (br. s., 1H),0.53 (t,J =7.5 Hz, 3H)。
中間物132 (R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image543
向(R)-3-乙基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.18 g，0.840 mmol)及DIPEA (0.440 mL，2.52 mmol)於乙腈(5 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.440 mL，2.52 mmol)，隨後添加4,4'-(溴亞甲基)雙(氯苯)(0.292 g，0.924 mmol)。將反應混合物加熱至85℃維持16小時。使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑。粗化合物藉由Combi (24 g管柱二氧化矽，用5-10%乙酸乙酯/石油醚溶離)純化，得到呈無色膠狀之(R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.37 g，98%產率)；LCMS：m/z = 449.2 (M+H)；rt 2.02 min。方法：管柱-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm - 2.6 μm)；移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)；梯度：20-100% B歷時4分鐘，流量1.0 mL/min，接著在100% B保持0.6分鐘，流量1.5 mL/min；接著為梯度：100-20% B歷時0.1分鐘，流量1.5 mL/min。
中間物133 (R)-1-(雙(4-氯苯基)甲基)-2-乙基哌嗪HCl.
Figure 02_image545
向(R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.37 g，0.823 mmol)於無水DCM (3 mL)中的攪拌溶液中添加HCl之二噁烷溶液(9 mL，36.0 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下移除溶劑，產生呈灰白色固體狀之(R)-1-(雙(4-氯苯基)甲基)-2-乙基哌嗪HCl  (0.3 g，83%產率)；LCMS：m/z = 349.3 (M+H)；rt 1.79 min。方法：管柱-AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm；移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)；移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，緩衝液：10 mM乙酸銨；梯度：20-100% B歷時2.0分鐘，接著在100% B保持0.3分鐘，流量0.7 mL/min。
實例176 (R)-8-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image547
向(R)-1-(雙(4-氯苯基)甲基)-2-乙基哌嗪HCl  (0.1 g，0.259 mmol)於乙腈(5 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.136 mL，0.778 mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(0.095 g，0.285 mmol)。加熱反應混合物至85℃維持2小時。使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑。粗化合物藉由combo (12 g管柱二氧化矽，用5-10%乙酸乙酯/石油醚溶離)純化，產生呈膠狀之(R)-8-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(125 mg，49.8%產率)；LCMS：m/z = 532.3 (M+H)；rt 2.32 min。方法：管柱-AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm；移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)；移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，緩衝液：10 mM乙酸銨；梯度：20-100% B歷時2.0分鐘，接著在100% B保持0.3分鐘，流量0.7 mL/min。
實例177 (R)-8-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image549
向(R)-8-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(30 mg，0.056 mmol)於無水DCM (3 mL)中的攪拌溶液中添加NCS (11.28 mg，0.085 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。在減壓下移除溶劑。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在35% B保持0分鐘，35-100% B歷時20分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生(R)-8-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(12.9 mg，40.4%產率)；LCMS：m/z = 566.2 (M+H)；rt 2.864 min。方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm，2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.17 (q,J =9.0 Hz, 2H), 7.58 (d,J =8.6 Hz, 2H), 7.55-7.44 (m,2H), 7.39 (dd,J =8.6, 1.5 Hz, 4H), 5.06 (s, 1H), 3.82 (dd,J =12.5, 2.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.58 (d,J =12.5 Hz, 1H), 3.48-3.33 (m, 2H), 3.00 (dd,J =11.0, 8.6 Hz, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.46,(d,J =12.2 Hz, 1H), 1.85-1.71 (m, 1H), 1.67 (d,J =7.3 Hz, 1H), 0.54 (t,J =7.3 Hz, 3H)。
實例178 (R)-8-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image551
藉由將(R)-8-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(90 mg，0.169 mmol)溶解於乙腈(3 mL)中來製備溶液。將溶液冷卻至0℃且添加溶解於水(0.2 mL)及四氫呋喃(0.2 mL)中之Selectfluor (78 mg，0.220 mmol)。將反應混合物置放在氮氣下，在0℃下攪拌，經1.5小時升溫至室溫，且接著攪拌3小時。在減壓下移除溶劑。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在35% B保持0分鐘，35-100% B歷時20分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生(R)-8-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(2 mg，2.1%產率)；LCMS：m/z = 550.2 (M+H)；rt 2.783 min。方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm，2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.21-8.09 (m, 2H), 7.57 (d,J =8.6 Hz, 2H), 7.51 (d,J =8.6 Hz,2H), 7.39 (dd,J =8.6, 1.2 Hz, 4H), 5.05 (s, 1H), 3.72-3.56 (m, 4H), 3.51-3.39 (m, 3H), 2.78 (dd,J =13.0, 5.9 Hz, 1H), 2.45 (br. s., 2H), 1.96 (d,J =8.1 Hz, 1H), 1.71 (br. s., 1H), 0.68 (t,J =7.5 Hz, 3H)。
實例179 (R)-8-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈
Figure 02_image553
向(R)-1-(雙(4-氯苯基)甲基)-2-乙基哌嗪HCl (30 mg，0.078 mmol)於乙腈(5 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.041 mL，0.233 mmol)及三氟甲烷磺酸3,6-二氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(30.6 mg，0.086 mmol)。加熱反應混合物至85℃維持2小時。使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在35% B保持0分鐘，35-82% B歷時20分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生(R)-8-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(18.5 mg，42.7%產率)；LCMS：m/z = 557.2 (M+H)；rt 2.635 min。方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm，2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.25 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.15 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.52 (d,J =8.6 Hz, 2H), 7.56 (d,J =8.6 Hz, 2H), 7.40 (d,J =8.6 Hz, 4H), 5.17 (s, 1H), 4.07 (d,J =13.7 Hz, 1H), 3.94 (br. s., 2H), 3.62 (t,J =10.1 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.06 (t,J =10.4 Hz, 1H), 2.66 (d,J =9.8 Hz, 1H), 2.56 (br. s., 1H), 1.70 (br. s., 1H), 1.62-1.50 (m, 1H), 0.64 (t,J =7.3 Hz, 3H)。
實例180 (R)-8-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image555
向(R)-1-(雙(4-氯苯基)甲基)-2-乙基哌嗪HCl (0.05 g，0.130 mmol)於乙腈(5 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.068 mL，0.389 mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(0.048 g，0.143 mmol)。加熱反應混合物至85℃維持2小時。在減壓下移除溶劑。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在10% B保持0分鐘，10-45% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生(R)-8-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(23.5 mg，33.4%產率)；LCMS：m/z = 532.2 (M+H)；rt 2.873 min。方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm，2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.15 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.08 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.55 (d,J =8.6 Hz, 2H), 7.50 (d,J =8.3 Hz, 2H), 7.39 (d,J =7.1 Hz, 4H), 6.12 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.23 (d,J =11.2 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.42 (d,J =12.2 Hz, 1H), 3.10 (d,J =11.5 Hz, 2H), 3.03 (d,J =10.3, Hz, 2H), 2.75 (d,J =14.9 Hz, 1H), 1.93 (s, 1H), 1.71 (br. s., 1H), 0.78 (t,J =7.2 Hz, 3H)。
中間物134 (R)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-3-異丙基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image557
向(R)-1-Boc-3-異丙基-哌嗪(180 mg，0.788 mmol)於DMA (1 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.413 mL，2.365 mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(263 mg，0.788 mmol)。將反應混合物加熱至85℃維持16小時。使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用水洗滌，有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發。將粗物質溶解於DCM中且裝載於製備型TLC盤上。該盤使用5%乙酸乙酯/石油醚顯影且標記產物且將二氧化矽溶解於10%甲醇/DCM中，攪拌10分鐘，過濾且用DCM洗滌，在減壓下移除濾液，產生呈半固體狀之(R)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-3-異丙基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(140 mg，41.9%產率)；LCMS：m/z = 412.2 (M+H)；rt 2.888 min。方法：管柱-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm - 2.6 μm)；移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)；梯度：20-100% B歷時4分鐘，流量1.0 mL/min，接著在100% B保持0.6分鐘，流量1.5 mL/min；接著為梯度：100-20% B歷時0.1分鐘，流量1.5 mL/min。
中間物135 (R)-8-(2-異丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈TFA
Figure 02_image559
向(R)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-3-異丙基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(140 mg，0.340 mmol)於DCM (3 mL)中的攪拌溶液中添加TFA (3 mL，38.9 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下移除溶劑，產生呈膠狀之(R)-8-(2-異丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈三氟乙酸鹽(70 mg，33.9%產率)；LCMS：m/z = 312.2 (M+H)；rt 0.81 min。方法：管柱-AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm；移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)；移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，緩衝液：10 mM乙酸銨；梯度：20-100% B歷時2.0分鐘，接著在100% B保持0.3分鐘，流量0.7 mL/min。
實例181 (R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-異丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image561
向(R)-8-(2-異丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈TFA (60 mg，0.141 mmol)於乙腈(3 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.074 mL，0.423 mmol)及4,4'-(氯亞甲基)雙(氟苯)(0.053 mL，0.282 mmol)。將反應混合物加熱至85℃維持16小時。使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在15% B保持0分鐘，15-70% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生(R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-異丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(9.2 mg，12.7%產率)；LCMS：m/z =m/z = 514.3 (M+H)；rt 2.656 min。方法：管柱-X Bridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm，2.5 μm；流量1.1 mL/min；梯度時間3分鐘；溫度：50℃，0%溶劑B至100%溶劑B；在220 nm監測(溶劑A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；溶劑B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.13 (d,J =9.0 Hz, 1H), 8.04 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.51 (d,J =5.4Hz, 4H), 7.25-7.04 (m, 4H), 6.04 (s, 1H), 4.36 (br. s., 2H), 3.51 (br. s., 5H), 2.92-2.73 (m, 3H), 2.18 (d,J =8.8 Hz, 1H), 2.06 (br. s., 1H), 0.77 (d,J =6.6 Hz, 4H), 0.81 (d,J =6.6 Hz, 2H)。
中間物136 2-乙基-4-氟苯甲酸甲酯
Figure 02_image563
根據WO 2017/048950中所揭示之通用方法製備2-乙基-4-氟苯甲酸甲酯。
在氮氣下，將溴化鋅(8 g，35.5 mmol)溶解於250 mL圓底燒瓶中之THF (88 mL)中。經10分鐘逐滴添加溴化乙基鎂(3 M，於乙醚中，11.78 mL，35.3 mmol)。添加格林納試劑時，形成稠漿液，但在添加試劑的約1/2之後，反應混合物變稀。反應混合物在乾冰浴中冷卻而形成極稠漿液。將Pd(dppf)([1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II))(1.293 g，1.767 mmol)及2-溴-4-氟苯甲酸甲酯(4.12 g，17.67 mmol)添加至漿液頂部。移除冷卻浴。隨著溫度增加，用手混合反應物以使其均質化直至攪拌棒開始攪拌。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。2:1己烷:乙酸乙酯中之TLC分析展示起始物質約50%轉化為較高Rf產物。在回流下加熱反應混合物3小時。TLC展示起始物質耗盡。反應混合物在冰浴上冷卻且添加100 mL飽和氯化銨。將混合物分配於乙酸乙酯與水之間。濃縮有機部分且在80 g矽膠管柱上用乙酸乙酯及己烷層析，得到2-乙基-4-氟苯甲酸甲酯(2.7 g，14.82 mmol，84%產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.93 (dd, J=8.8, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=9.9, 2.6 Hz, 1H), 6.94 (td, J=8.3, 2.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.03 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.26 (t, J=7.5 Hz, 3H)。
中間物137 (2-乙基-4-氟苯基)甲醇
Figure 02_image565
使用Vadola, P. A.等人,J. Org. Chem. 2012, 77, 6689−6702所述的通用程序製備(2-乙基-4-氟苯基)甲醇。
在烘箱乾燥的500 mL圓底燒瓶中，存在於THF (11.11 mL，22.23 mmol)中的氫化鋁鋰(LAH)在氮氣下用無水THF (30 mL)稀釋且在冰浴上冷卻。使用烘箱乾燥的滴液漏斗，將含有2-乙基-4-氟苯甲酸甲酯(2.7 g，14.82 mmol)的THF (60 mL)逐滴添加至LAH溶液中。將反應混合物升溫至室溫。藉由使用30%乙酸乙酯/己烷的TLC監測反應。起始物質完全還原之後，將反應混合物冷卻至0℃。反應物用水(3 mL)淬滅，攪拌5分鐘，用20% KOH (9 mL)淬滅，攪拌5分鐘且最終用水(15 mL)淬滅。攪拌5分鐘之後，過濾懸浮液，濾液經MgSO4 乾燥且真空濃縮。將物質再溶解於乙酸乙酯中，經MgSO4 乾燥，且真空濃縮，得到(2-乙基-4-氟苯基)甲醇(2.3 g，100%產率)。
中間物138 2-乙基-4-氟苯甲醛
Figure 02_image567
根據Wipf, P.等人,Org. Lett., 2003, 5 (7), 第1155-1158頁中所揭示之通用方法製備2-乙基-4-氟苯甲醛。在500 mL乾燥圓底燒瓶中，將(2-乙基-4-氟苯基)甲醇(2.3 g，14.8 mmol)溶解於二氯甲烷(74.0 mL)中，且添加氯鉻酸吡錠(6.38 g，29.6 mmol)。1小時之後，使用1:2乙酸乙酯:己烷的TLC展示反應完成。反應混合物經由矽膠塞過濾。矽膠用二氯甲烷溶離，直至流出物中偵測不到UV活性。合併有機部分且移除溶劑，得到呈淡黃色油狀之2-乙基-4-氟苯甲醛(2 g，13.14 mmol，89%產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 10.24 (s, 1H), 7.87 (dd, J=8.4, 6.0 Hz, 1H), 7.10-6.98 (m, 2H), 3.10 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.31 (t, J=7.6 Hz, 3H)。
中間物139 (2-乙基-4-氟苯基)(4-氟苯基)甲醇(外消旋物)
Figure 02_image569
在250 mL乾燥圓底燒瓶中，將2-乙基-4-氟苯甲醛(1 g，6.57 mmol)溶解於THF (32.9 mL)中且在氮氣下、在冰浴上冷卻。向此冷溶液中添加溴化(4-氟苯基)鎂(3.94 mL，7.89 mmol，2 M，於乙醚中)。反應混合物在0℃下攪拌45分鐘且接著在室溫下攪拌10分鐘。藉由添加3 mL飽和氯化銨水溶液來淬滅反應。將混合物分配於乙酸乙酯與水之間。有機部分用鹽水萃取一次，濃縮且殘餘物在使用0-60%乙酸乙酯/己烷的24 g矽膠管柱上層析。樣品在高真空下乾燥隔夜，得到呈結晶固體狀之(2-乙基-4-氟苯基)(4-氟苯基)甲醇(2 g，55%)。NMR分析展示此物質＞95%純度。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.44 (dd,J =9.3, 5.9 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.04 (t,J =8.6 Hz, 2H), 6.98-6.91 (m, 2H), 6.05 (d,J =3.2 Hz, 1H), 2.79-2.46 (m, 2H), 2.09 (d,J =3.9 Hz, 1H), 1.16 (t,J =7.5 Hz, 3H)。分析型LC\MS條件：注射體積=3 μL，起始2% B，最後98% B，梯度時間1.5分鐘，流量0.8 mL/min，波長220 nm，溶劑對：乙腈/水/TFA，溶劑A：100%水/0.05% TFA，溶劑B：100%乙腈/0.05% TFA，管柱：Acquity BEH C18 21. X 50 mm 1.7 μm，烘箱溫度 = 40℃。LC\MS結果；滯留時間1.6分鐘，觀測質量231.0 (M+ -OH)。
中間物140 1-(溴(苯基)甲基)-4-氟苯(外消旋物)
Figure 02_image571
將(4-氟苯基)(苯基)甲醇(52 mg，0.257 mmol)及三苯膦(70.8 mg，0.270 mmol)合併於四氫呋喃(1029 µL)中。將反應混合物冷卻至0℃且攪拌2分鐘直至均勻。添加全溴甲烷(90 mg，0.270 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。LC/MS分析指示反應完成。藉由過濾移除固體且在真空下濃縮透明溶液，得到呈外消旋混合物形式之1-(溴(苯基)甲基)-4-氟苯。
中間物141 1-(溴(4-氯苯基)甲基)-4-氟苯(外消旋物)
Figure 02_image573
將(4-氯苯基)(4-氟苯基)甲醇(52 mg，0.220 mmol)及三苯膦(60.5 mg，0.231 mmol)合併於四氫呋喃(879 µl)中，冷卻至0℃且攪拌2分鐘直至均勻。添加全溴甲烷(77 mg，0.231 mmol)且在室溫下攪拌反應物2小時。LC/MS分析指示反應完成。藉由過濾移除固體且在真空下濃縮透明溶液，得到呈外消旋混合物形式之1-(溴(4-氯苯基)甲基)-4-氟苯。
中間物142 立體化學：A 碘化(氰基甲基)三甲基鏻
Figure 02_image575
根據Zaragoza, F.等人,J. Org. Chem. 2001,66, 2518-2521中所述的通用方法，製備碘化(氰基甲基)三甲基鏻。在1 L圓底燒瓶中，甲苯(100 mL，100 mmol)中之三甲基膦用THF (50.0 mL)及甲苯(50.0 mL)稀釋，且在冰浴上冷卻。劇烈攪拌反應混合物，同時逐滴添加碘乙腈(7 mL，16.7 g，68.3 mmol)而產生褐色沈澱物。移除冷卻浴且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將燒瓶置放於音波處理器中以破碎任何結塊的固體。將反應混合物再攪拌4小時。藉由過濾收集固體且在真空下乾燥，得到碘化(氰基甲基)三甲基鏻(16.6 g，68.3 mmol，68.3%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.03 (d, J=16.4 Hz, 2H), 2.05 (d, J=15.4 Hz, 9H)。
中間物143 立體化學：H 8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈TFA
Figure 02_image577
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(65 g，195 mmol)及(2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(43.9 g，205 mmol)於乙腈(1.3 L)中的溶液中添加DIPEA (0.102 L，585 mmol)。在80℃下攪拌溶液6小時。移除溶劑且粗殘餘物在矽膠上層析(產物Rf 0.4，於100%乙酸乙酯中)。獲得產物(2R,5S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(75 g，189 mmol，97%產率)。LCMS:m/z = 398.2 (M+H); rt 2.7 min。方法：管柱-Kinetex XB-C18 (75X3 mm - 2.6 μm)，流量1 mL/min；梯度時間4分鐘；20%溶劑B至100%溶劑B；在254 nm監測(溶劑A：98%水:2%乙腈；10 mM甲酸銨；溶劑B：2%水:98%乙腈；10 mM甲酸銨。
在0℃下，向(2R,5S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(30 g，75 mmol)於乙酸乙酯(1000 mL)中的溶液中添加HCl (4 M，於二噁烷中)(189 mL，755 mmol)且允許溫度達到室溫，同時攪拌6小時。LC/MS分析展示0.60 RT下之約90%產物質量，以及0.44 RT下之約4%醯胺副產物質量(與腈水解一致)。反應混合物用甲基第三丁基醚(MTBE，2000 mL)稀釋，攪拌15分鐘，且過濾產物之HCl鹽，用MTBE (100 ml)洗滌。將HCl鹽溶解於水(300 ml)中且使用10%碳酸氫鈉水溶液將pH調節至約8。用DCM (5 x 250 ml)萃取有機部分。合併之有機層用水(2 x 300 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(20 g，65.2 mmol，86%產率)。LCMS:m/z = 298.2 (M+H); rt 0.5 min。方法：管柱-Kinetex XB-C18 (75X3 mm - 2.6 μm)，流量1 mL/min；梯度時間4分鐘；20%溶劑B至100%溶劑B；在254 nm監測(溶劑A：98%水:2%乙腈；10 mM甲酸銨；溶劑B：2%水:98%乙腈；10 mM甲酸銨。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.79 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 12,3.2 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.80 (dd, J= 8.8 Hz, 1H) 3.70 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 1.19 (d, J= 6 Hz, 3H), 1.15 (d, J= 6 Hz, 3H).13 C NMR (75 MHz, 氯仿-d) δ 161.9, 155.0, 138.5, 137.0, 128.2, 125.0, 122.2, 117.2, 111.3, 56.5, 51.9, 50.0, 49.5, 29.0, 18.8, 15.4。
中間物144 3-胺基-6-溴吡啶甲酸乙酯
Figure 02_image579
在配備有機械攪拌器、加料漏斗及熱電偶溫度探針的250 mL三頸圓底燒瓶中，將3-胺基吡啶甲酸乙酯(8.0 g，48.1 mmol)懸浮於水(66 mL)中。緩慢添加硫酸(1.7 mL，31.9 mmol)及乙酸(3.31 mL，57.8 mmol)，同時將燒瓶浸沒於室溫水浴中以控制溫度。在環境溫度下，在劇烈攪拌下，歷經15分鐘將溴(2.5 mL，48.5 mmol)於乙酸(17.5 mL，306 mmol)中的溶液添加至反應混合物中，同時維持反應混合物之內部溫度低於23℃。移除水浴且在環境溫度下攪拌反應混合物2小時。過濾反應懸浮液且用少量水沖洗，且接著在室溫下真空乾燥，產生呈黃色固體狀的3-胺基-6-溴吡啶甲酸乙酯(9.305 g)。LCMS：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7 μm顆粒；移動相A：100%水 + 0.05%三氟乙酸；移動相B：100%乙腈 + 0.05%三氟乙酸；溫度：40℃；梯度：2-98% B歷時1.5分鐘，接著在98% B保持0.5分鐘；流量：0.8 mL/min；偵測：220 nm UV。滯留時間0.94分鐘；加合物觀測值：[M+H]；質量觀測值：245.0。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.88 (br. s., 2H), 4.29 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.31 (t, J=7.1 Hz, 3H)。
中間物145 3-乙醯胺基-6-溴吡啶甲酸乙酯
Figure 02_image581
將3-胺基-溴吡啶甲酸乙酯(1.31 g，5.35 mmol)溶解於THF(6 mL)中，隨後添加乙酸酐(1.6 mL，16.96 mmol)。反應混合物為懸浮液/部分溶液。將反應混合物置放在氮氣氛圍下且加熱至回流。反應混合物在15分鐘內變得均勻。使反應混合物回流4小時。使用旋轉式蒸發器真空移除反應揮發物。添加少量乙酸乙酯至反應殘餘物中且濾出接近無色的固體且真空乾燥，產生3-乙醯胺基-6-溴吡啶甲酸乙酯(787 mg)。LCMS：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7 μm顆粒；移動相A：100%水 + 0.05%三氟乙酸；移動相B：100%乙腈 + 0.05%三氟乙酸；溫度：40℃；梯度：2-98% B歷時1.5分鐘，接著在98% B保持0.5分鐘；流量：0.8 mL/min；偵測：220 nm UV。滯留時間0.98分鐘；加合物觀測值：[M+H]；質量觀測值：287.0。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.40 (s, 1H), 8.32 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.33 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3H)。自濾液移除溶劑，得到額外695 mg產物(87%純度)。
中間物146 6-溴-3-(N-甲基乙醯胺基)吡啶甲酸乙酯
Figure 02_image583
藉由將3-乙醯胺基-溴吡啶甲酸乙酯(5 g，17.41 mmol)溶解於DMF(100 mL)中來製備溶液。接著，添加碳酸銫(8.15 g，25.01 mmol)及碘甲烷(1.75 mL，28.0 mmol)。將反應混合物置放在氮氣氛圍下且在室溫下攪拌2小時40分鐘。使用旋轉式蒸發器/真空泵浦組合來真空移除溶劑。將乙酸乙酯及DCM與氯仿及甲苯一起添加至反應殘餘物中。混合物經由矽藻土墊過濾以移除鹽。使用旋轉式蒸發器再次真空移除溶劑。再次將反應殘餘物溶解於氯仿及甲苯中且經由矽藻土床過濾以移除仍存在的痕量不溶物。真空移除溶劑，產生5.35 g呈橙色油狀之產物。LCMS；管柱：Waters Acquity BEH 2.1 mm x 50 mm，1.7 μm顆粒；移動相A：10:90乙腈:水 + 0.1% TFA；移動相B：90:10乙腈:水 + 0.1% TFA；溫度：40℃；梯度0% B至100% B歷時2分鐘，接著在100% B保持1分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射體積：1 μL。滯留時間1.07分鐘；加合物觀測值：[M+H]；質量觀測值：301.1。質子NMR展示位阻旋轉之特徵(旋轉異構體)；1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.72 (d, J=8.4 Hz, 0.8H), 7.66 (d, J=8.4 Hz, 0.2H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 0.8H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 0.2H), 4.50-4.36 (m, 2.0H), 3.37 (s, 0.6H), 3.19 (s, 2.4H), 2.24 (s, 0.6H), 1.82 (s, 2.5H), 1.43-1.36 (m, 3.1H)。
中間物147 6-溴-4-羥基-1-甲基-1,5-萘啶-2(1H)-酮
Figure 02_image585
將KHMDS (4.3 mL，2.150 mmol)(0.5 M，於甲苯中)裝入25 mL圓底燒瓶中，置放在氮氣下且冷卻至-78℃。歷經約3分鐘，向KHMDS溶液中緩慢添加6-溴-3-(N-甲基乙醯胺基)吡啶甲酸乙酯(215mg，0.714 mmol)於THF (2.5 mL)中之溶液。使反應混合物升溫至室溫且添加乙酸乙酯與水之1:1混合物以填充60 mL分液漏斗。允許分離各相。水相用2.5 mL 1 N鹽酸酸化且在使用真空泵的旋轉式蒸發器上濃縮。使粗殘餘物在具有7 mL水之錐形瓶(Erlenmeyer flask)中渦旋。收集黃色固體，且在真空下乾燥，得到標題化合物(130.2 mg，72%)。LCMS：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 2.1 mm x 50 mm，1.7 μm顆粒；移動相A：具有0.05% TFA之100水；移動相B：具有0.05% TFA之100乙腈；溫度：40℃；梯度2% B至98% B歷時1.5分鐘，接著在100% B保持1分鐘；流量：0.8 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射體積：3 μL。滯留時間0.8分鐘；加合物觀測值：[M+H]；質量觀測值：254.9，256.9。
中間物148 6-溴-4-羥基-1,5-萘啶-2(1H)-酮
Figure 02_image587
在-78℃下，向KHMDS溶液(0.5 M，於甲苯中)(27.2 mL，13.58 mmol)中緩慢添加3-乙醯胺基-6-溴吡啶甲酸乙酯(1.3 g，4.53 mmol)於THF (20 mL)中的溶液。在-78℃下攪拌反應混合物1小時且接著移除冷卻浴。升溫至室溫之後，黃色溶液變成淺橙色。添加乙酸乙酯，隨後添加水且顏色變回至黃色。分離各相且黃色水層用HCl (1 N)處理且白色固體沈澱。藉由過濾收集黃色固體，得到產物(950 mg，76%)。LCMS：管柱：Waters Acquity BEH 2.1 mm x 50 mm，1.7 μm顆粒；移動相A：10:90乙腈:水 + 0.1% TFA；移動相B：90:10乙腈:水 + 0.1% TFA；溫度：40℃；梯度0% B至100% B歷時2分鐘，接著在100% B保持1分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射體積：1 μL。滯留時間0.7分鐘；加合物觀測值：[M+H]；質量觀測值：240.9，242.9。
中間物149 三氟甲烷磺酸6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯
Figure 02_image589
在圓底燒瓶中，將6-溴-1-甲基-1,5-萘啶-2,4(1H,3H)-二酮(200 mg，0.784 mmol)與DMAP (9.58 mg，0.078 mmol)、DIPEA (0.205 mL，1.176 mmol)及DCM (20 mL)合併。在0℃下向所得懸浮液中逐滴添加三氟甲磺酸酐(0.141 mL，0.863 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液。攪拌溶液3小時。LC/MS分析指示反應完成。在減壓下移除溶劑且粗物質藉由在24 g矽膠管柱上用1:1己烷:乙酸乙酯層析加以純化，得到呈白色固體狀之產物(260 mg，86%)。分析型LC\MS條件：注射體積=1 μL，起始0% B，最後100% B，梯度時間2分鐘，流量1 mL/min，波長220 nm，溶劑對：乙腈/水/TFA，溶劑A：10%乙腈/90%水/0.1% TFA，溶劑B：90%乙腈/10%水/0.1% TFA，管柱：Acquity BEH C18 21. X 50 mm 1.7 μm，烘箱溫度 = 40℃。LC\MS結果；滯留時間1.5分鐘，質量觀測值386.7，388.7 (M+ )。
中間物150 立體化學：H (2R,5S)-4-(6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image591
向(2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(156 mg，0.705 mmol)及三氟甲烷磺酸6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(260 mg，0.672 mmol)於乙腈(6.7 mL)中之混合物中添加DIPEA (0.352 mL，2.015 mmol)。在80℃下加熱反應物隔夜。LC/MS分析指示反應完成。移除溶劑且粗物質在使用梯度1-20%甲醇/二氯甲烷的矽膠管柱上純化，得到標題化合物(0.28 g，92%產率)。分析型LC\MS條件：注射體積=1 μL，起始0% B，最後100% B，梯度時間2分鐘，流量1 mL/min，波長220 nm，溶劑對：乙腈/水/TFA，溶劑A：10%乙腈/90%水/0.1% TFA，溶劑B：90%乙腈/10%水/0.1% TFA，管柱：Acquity BEH C18 21. X 50 mm 1.7 μm，烘箱溫度 = 40℃。LC\MS結果：滯留時間1.7分鐘，質量觀測值451.0，453.1 (M+1)。
中間物151 (2R,5S)-4-(6-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image593
在氮氣下，將(2R,5S)-4-(6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(270 mg，0.598 mmol)、乙酸鈀(II)(13.43 mg，0.060 mmol)、碳酸銫(195 mg，0.598 mmol)及2-(二-1-金剛烷基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯(77 mg，0.120)裝入微波管中。添加乙腈(2 mL)及甲醇(0.1 mL)且在80℃下加熱混合物6小時。LC/MS指示反應完成。一部分粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化以獲得分析樣品：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在26% B保持0分鐘，26-66% B歷時20分鐘，接著在100% B保持4分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。產物產量為9.3 mg，且其根據LCMS分析之估計純度為95%。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：97.1%；質量觀測值：403.16；滯留時間：1.85分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：95.1%；質量觀測值：403.17；滯留時間：1.66分鐘。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.96 (d,J =9.2 Hz, 1H), 7.12 (d,J =9.2 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.99 (br s, 1H), 4.44-4.28 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.31-3.17 (m, 1H), 3.14 (br s, 1H), 3.09-2.93 (m, 1H), 1.43 (br s, 9H), 1.20 (br d,J =6.7 Hz, 3H), 0.96 (br d,J =6.4 Hz, 3H)。
中間物152 4-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-1-甲基-1,5-萘啶-2(1H)-酮TFA
Figure 02_image595
向(2R,5S)-4-(6-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(220 mg，0.547 mmol)之二氯甲烷(4 mL)溶液中添加TFA (0.758 mL，9.84 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。LC/MS分析指示反應完成。移除溶劑且粗物質不經進一步純化即使用。分析型LC\MS條件：注射體積=3 μL，起始2% B，最後98% B，梯度時間1.5分鐘，流量0.8 mL/min，波長220 nm，溶劑對：乙腈/水/TFA，溶劑A：100%水/0.05% TFA，溶劑B：100%乙腈/0.05% TFA，管柱：Acquity BEH C18 21. X 50 mm 1.7 μm，烘箱溫度 = 40℃。LC\MS結果：滯留時間1.1分鐘，質量觀測值303.3 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.95 (d,J =9.3 Hz, 1H), 7.09 (d,J =9.0 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.74-3.64 (m, 1H), 3.57-3.43 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.16 (dd,J =12.3, 3.3 Hz, 1H), 3.05 (td,J =6.8, 2.9 Hz, 1H), 2.60-2.53 (m, 1H), 1.02 (dd,J =7.8, 6.4 Hz, 6H)。
實例182 8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image597
在2打蘭(dram)密封反應容器中，將8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈TFA (41.1 mg，100 µmol)、(4-氟苯基)(苯基)甲醇(28.3 mg，140 µmol)及碘化(氰基甲基)三甲基鏻(48.6 mg，200 µmol)合併於乙腈(200 µl)中。添加休尼格氏鹼(Hunig's Base)(75 µL，429 µmol)且在110℃下加熱反應混合物2小時。將反應混合物直接注射至12 g矽膠管柱上且用20-100%乙酸乙酯/己烷溶離，得到呈非對映異構體混合物形式之實例182。分析型LC\MS條件：注射體積=3 μL，起始0% B，最後100% B，梯度時間2分鐘，流量1 mL/min，波長220 nm，溶劑對：乙腈/水/TFA，溶劑A：10%乙腈、90%水/0.05% TFA，溶劑B：10%水、90%乙腈/0.05% TFA，管柱：Acquity BEH C18 21. X 50 mm 1.7 μm，烘箱溫度 = 40℃。LC\MS結果；滯留時間1.4分鐘，質量觀測值482.5 (M+ )。
粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS進一步純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在47% B保持0分鐘，47-87% B歷時20分鐘，接著在100% B保持4分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到14.4 mg標題化合物(產率30%)。分子量計算值481.575。LC\MS條件：QC-ACN-TFA-XB：MS離子觀測值482.2，滯留時間1.6分鐘。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.18-8.10 (m, 1H), 8.06 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.68-7.48 (m, 4H), 7.39-7.26 (m, 2H), 7.25-7.08 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 4.67 (br s, 1H), 4.59 (br d,J =6.7 Hz, 1H), 3.76-3.62 (m, 1H), 3.55 (br d,J =12.8 Hz, 1H), 3.15-3.04 (m, 1H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.36 (br dd,J =17.4, 11.9 Hz, 1H), 1.35-1.28 (m, 3H), 1.24 (s, 1H), 1.07 (br t,J =5.6 Hz, 3H)。
實例183及184 8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image599
利用對掌性固相層析將實例182分離成個別非對映異構體：管柱：Chiralpak OJ-H，21 x 250 mm；5微米，移動相：90% CO2 /10%甲醇，流動條件：45 mL/min，偵測波長：225 nm，注射詳情：500 μL，15 mg溶解於1 mL甲醇/乙腈中。
分離出第一溶離的非對映異構體：實例183 (66.4 mg)，20.2%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：482.1；滯留時間：2.49分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm x 50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：482.11；滯留時間：1.75分鐘。
分離出第二溶離的非對映異構體：實例184 (71.7 mg)，21.9%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：482.11；滯留時間：2.51分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm x 50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：482.1；滯留時間：1.76分鐘。
實例185及186 8-[(2S,5R)-4-[1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2,2-二甲基丙基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image601
在氮氣下，將8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈TFA (60 mg，0.117 mmol)、1-(1-氯-2,2-二甲基丙基)-4-氟-2-甲氧基苯(32.3 mg，0.140 mmol)及碘化鈉(175 mg，1.167 mmol)密封於2打蘭小瓶中。添加休尼格氏鹼(0.102 mL，0.583 mmol)及乙腈(2 mL)。反應混合物在微波反應器中、在110℃下加熱5小時。LC/MS分析指示反應完成，其中M+1與M+42 (M+乙腈)均觀測到。
利用非對掌性製備型HPLC分離非對映異構體。分離出第一溶離的非對映異構體：實例185 (4.2 mg)，7.3%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：98.3%；質量觀測值：492.2；滯留時間：1.55分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：97.7%；質量觀測值：492.21；滯留時間：2.75分鐘。
分離出第二溶離的非對映異構體：實例186 (3.7 mg)，6.4%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：98.4%；質量觀測值：492.18；滯留時間：1.58分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：99.2%；質量觀測值：492.21；滯留時間：2.79分鐘。
中間物153 (4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇
Figure 02_image603
在250 mL乾燥圓底燒瓶中，將3-氟吡啶甲醛(677 mg，5.41 mmol)溶解於THF (20 mL)中且在氮氣下、在冰浴上冷卻。向此冷溶液中添加含有溴化(4-氯苯基)鎂之乙醚(6.49 mL，6.49 mmol)。反應混合物在0℃下攪拌45分鐘且在室溫下攪拌10分鐘。藉由添加3 mL飽和氯化銨水溶液來淬滅反應。將混合物分配於乙酸乙酯與鹽水之間。濃縮有機部分且殘餘物在使用0-60%乙酸乙酯/己烷的24 g矽膠管柱上層析。合併含有產物之溶離份，濃縮且在高真空下乾燥隔夜。NMR分析展示此物質＞95%純度。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.43 (br d, J=2.9 Hz, 1H), 7.48-7.17 (m, 6H), 5.98 (br s, 1H), 5.29 (br d, J=4.4 Hz, 1H)。分析型LC\MS條件：注射體積=3 μL，起始2% B，最後98% B，梯度時間1.5分鐘，流量0.8 mL/min，波長220 nm，溶劑對：乙腈/水/TFA，溶劑A：100%水/0.05% TFA，溶劑B：100%乙腈/0.05% TFA，管柱：Acquity BEH C18 21. X 50 mm 1.7 μm，烘箱溫度 = 40℃。LC\MS結果；滯留時間1.3分鐘，質量觀測值237.9 (M+1)。
中間物154 2-(氯(4-氯苯基)甲基)-3-氟吡啶
Figure 02_image605
在250 mL圓底燒瓶中，將(4-氯苯基)(3-氟吡啶基-2-基)甲醇(750 mg，3.16 mmol)溶解於二氯甲烷(15.779 mL)中，且添加亞硫醯氯(4.61 mL，63.1 mmol)。密封反應容器且在40℃下加熱隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且傾入冰水浴上之100 mL飽和碳酸鉀中。將混合物分配於二氯甲烷與水之間。合併有機部分，經硫酸鎂乾燥且過濾。移除溶劑，得到2-(氯(4-氯苯基)甲基)-3-氟吡啶(793 mg，3.10 mmol，98%產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.50 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.43 (ddd, J=9.7, 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.31 (dd, J=8.3, 4.2 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H)。
中間物155 (4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇
Figure 02_image607
在250 mL乾燥圓底燒瓶中，將3-氟吡啶甲醛(545 mg，4.36 mmol)溶解於THF (20 mL)中且在氮氣下、在冰浴上冷卻。向此冷溶液中添加含有溴化(4-氟苯基)鎂的乙醚(2.61 mL，5.23 mmol)。反應混合物在0℃下攪拌45分鐘且在室溫下攪拌10分鐘。藉由添加3 mL飽和氯化銨水溶液來淬滅反應。將混合物分配於乙酸乙酯與鹽水之間。濃縮有機部分且殘餘物在使用0-60%乙酸乙酯/己烷的24 g矽膠管柱上層析。合併含有產物之溶離份，濃縮且在高真空下乾燥隔夜。NMR分析展示此物質＞95%純度。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.44 (br d,J =3.2 Hz, 1H), 7.52-7.23 (m, 4H), 7.02 (br t,J =8.3 Hz, 2H), 5.99 (br d,J =6.1 Hz, 1H), 5.27 (br d,J =6.4 Hz, 1H)。分析型LC\MS條件：注射體積=3 μL，起始2% B，最後98% B，梯度時間1.5分鐘，流量0.8 mL/min，波長220 nm，溶劑對：乙腈/水/TFA，溶劑A：100%水/0.05% TFA，溶劑B：100%乙腈/0.05% TFA，管柱：Acquity BEH C18 21. X 50 mm 1.7 μm，烘箱溫度 = 40℃。LC\MS結果：滯留時間1.2分鐘，質量觀測值221.9 (M+1 )。
中間物156 2-(氯(4-氟苯基)甲基)-3-氟吡啶
Figure 02_image609
在250 mL圓底燒瓶中，將(4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇(613 mg，2.77 mmol)溶解於二氯甲烷(12 mL)中且添加亞硫醯氯(4.04 mL，55.4 mmol)。密封反應容器且在40℃下加熱隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且傾入冰水浴上之100 mL飽和碳酸鉀中。將混合物分配於二氯甲烷與水之間。合併有機部分，經硫酸鎂乾燥且過濾。移除溶劑，產生呈透明油狀之2-(氯(4-氟苯基)甲基)-3-氟吡啶(798 mg，3.33 mmol)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.51 (d,J =4.4 Hz, 1H), 7.60 (dd,J =8.7, 5.3 Hz, 2H), 7.43 (ddd,J =9.7, 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.07 (t,J =8.7 Hz, 2H), 6.42 (s, 1H)。
中間物157及158 (2S,5R)-4-((4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image611
在圓底燒瓶上，將2-(氯(4-氟苯基)甲基)-3-氟吡啶(790 mg，3.30 mmol)溶解於乙腈(16.5 mL)中。向此溶液中依序添加碘化鉀(54.7 mg，0.330 mmol)、三乙胺(0.919 mL，6.59 mmol)及(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(706 mg，3.30 mmol)。在75℃下加熱5小時之後，使用2:3乙酸乙酯/己烷的TLC展示痕量起始物質及較低rf之兩種新化合物。LS\MS與2種主要產物一致，其各自具有對應於兩種可分離非對映異構體的正確MW。粗物質在使用10-50%乙酸乙酯/己烷的24 g矽膠管柱上層析，以分離出兩種主要溶離份：經標記之分離物-1及分離物-02。LCMS展示各溶離份與混雜有少量另一種非對映異構體的單一非對映異構體一致。
中間物157：分離物-1：第一溶離的溶離份。分析型LC\MS條件：注射體積=1 μL，起始0% B，最後100% B，梯度時間2分鐘，流量1 mL/min，波長220 nm，溶劑對：乙腈/水/TFA，溶劑A：10%乙腈/90%水/0.05% TFA，溶劑B：10水/90%乙腈/0.05% TFA，管柱：Acquity BEH C18 21. X 50 mm 1.7 μm，烘箱溫度 = 40℃。LC\MS結果；滯留時間1.27分鐘，質量觀測值418.5 (MH+ )。
中間物158：分離物-2：第二溶離的溶離份。分析型LC/MS條件：注射體積=1 μL，起始0% B，最後100% B，梯度時間2分鐘，流量1 mL/min，波長220 nm，溶劑對：乙腈/水/TFA，溶劑A：10%乙腈/90%水/0.05% TFA，溶劑B：10%水/90%乙腈/0.05% TFA，管柱：Acquity BEH C18 21. X 50 mm 1.7 μm，烘箱溫度 = 40℃。LC\MS結果：滯留時間1.31分鐘，質量觀測值418.1 (MH+ )。
中間物159及160 (2R,5S)-1-((4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪HCl
Figure 02_image613
(2S,5R)-4-((4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯之各自經分離之非對映異構體(422 mg，1.011 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中的溶液在冰浴上冷卻且添加鹽酸(4 M於二噁烷中)(4 mL，16.00 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。根據TLC判斷反應完成。移除溶劑且在高真空下乾燥殘餘物。
中間物159：得自(2S,5R)-4-((4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯之第一溶離樣品的非對映異構體1 (350 mg，0.989 mmol，98%產率)。分析型LC\MS條件：注射體積=1 μL，起始0% B，最後100% B，梯度時間2分鐘，流量1 mL/min，波長220 nm，溶劑對：乙腈/水/TFA，溶劑A：10%乙腈/90%水/0.1% TFA，溶劑B：10%水/90%乙腈/0.1% TFA，管柱：Acquity BEH C18 21. X 50 mm 1.7 μm，烘箱溫度 = 40℃。LC\MS結果：滯留時間1.3分鐘，質量觀測值318.0 (MH+ )。
中間物160：得自(2S,5R)-4-((4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯之第二溶離樣品的非對映異構體2 (350 mg，0.989 mmol，98%產率)。分析型LC\MS條件：注射體積=1 μL，起始0% B，最後100% B，梯度時間2分鐘，流量1 mL/min，波長220 nm，溶劑對：乙腈/水/TFA，溶劑A：10%乙腈/90%水/0.1% TFA，溶劑B：10%水/90%乙腈/0.1% TFA，管柱：Acquity BEH C18 21. X 50 mm 1.7 μm，烘箱溫度 = 40℃。LC\MS結果：滯留時間1.4分鐘，質量觀測值318.0 (MH+ )。
實例187 8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image615
中間物159：將(2R,5S)-1-((4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪HCl之非對映異構體1 (317 mg，1.000 mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(333 mg，1 mmol)溶解於乙腈(10 mL)中。添加休尼格氏鹼(700 µL，4.00 mmol)且在80℃下加熱反應混合物隔夜。粗物質在24 g矽膠管柱上用0-15%甲醇/乙酸乙酯層析，得到8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(73 mg，0.143 mmol，14%產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.43 (d,J =4.4 Hz, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.72-7.64 (m, 3H), 7.33 (ddd,J =10.1, 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.18 (dt,J =8.4, 4.2 Hz, 1H), 7.03 (t,J =8.7 Hz, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.57 (br s, 1H), 3.86-3.76 (m, 1H), 3.68-3.63 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.27-3.19 (m, 1H), 3.14 (dd,J =11.5, 3.7 Hz, 1H), 2.27 (br d,J =10.8 Hz, 1H), 1.38 (d,J =6.6 Hz, 3H), 1.18 (d,J =6.4 Hz, 3H)。分析型LC\MS條件：注射體積=1 μL，起始0% B，最後100% B，梯度時間2分鐘，流量1 mL/min，波長220 nm，溶劑對：乙腈/水/TFA，溶劑A：10%乙腈/90%水/0.1% TFA，溶劑B：10%水/90%乙腈/0.1% TFA，管柱：Acquity BEH C18 21. X 50 mm 1.7 μm，烘箱溫度 = 40℃。LC\MS結果；滯留時間1.7分鐘，質量觀測值501.1 (MH+ )。
實例188 立體化學H 8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image617
實例188係由中間物160 ((2R,5S)-1-((4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪之非對映異構體2)根據實例187之通用程序製備。分離出化合物(175 mg)，35%產率。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.49 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 3H), 7.38 (td, J=9.2, 1.2 Hz, 1H), 7.20 (dt, J=8.4, 4.2 Hz, 1H), 7.01 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.13 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.51 (br s, 1H), 3.86 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 3.72 (dd, J=12.2, 3.2 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.21-3.13 (m, 1H), 3.03 (dd, J=11.9, 3.5 Hz, 1H), 1.38 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.19 (d, J=6.6 Hz, 3H)。分析型LC\MS條件：注射體積=1 μL，起始0% B，最後100% B，梯度時間2分鐘，流量1 mL/min，波長220 nm，溶劑對：乙腈/水/TFA，溶劑A：10%乙腈/90%水/0.1% TFA，溶劑B：10%水/90%乙腈/0.1% TFA，管柱：Acquity BEH C18 21. X 50 mm 1.7 μm，烘箱溫度 = 40℃。LC\MS結果；滯留時間1.7分鐘，質量觀測值501.1 (MH+ )。
實例189及190 8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image619
在100 mL圓底燒瓶中，將2-(氯(4-氯苯基)甲基)-3-氟吡啶(775 mg，3.03 mmol)溶解於乙腈(8400 µl)中。向此溶液中依序添加8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(500 mg，1.681 mmol)、三乙胺(469 µl，3.36 mmol)及碘化鉀(27.9 mg，0.168 mmol)。反應混合物在氮氣下密封且在75℃下加熱2小時。粗物質用0-100%乙酸乙酯/己烷層析。分離且單離兩個各具有正確質量的寬峰。共注入LCMS表明兩個峰及H NMR位移相似，但不相同，此與非對映異構體一致。
實例189：非對映異構體1 (425 mg，0.806 mmol，47.9%產率)；分析型LC\MS條件：注射體積=1 μL，起始0% B，最後100% B，梯度時間2分鐘，流量1 mL/min，波長220 nm，溶劑對：乙腈/水/TFA，溶劑A：10%乙腈/90%水/0.05% TFA，溶劑B：10%水/90%乙腈/0.05% TFA，管柱：Acquity BEH C18 21. X 50 mm 1.7 μm，烘箱溫度=40℃。LC\MS結果；滯留時間1.8分鐘，質量觀測值517.1 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.40 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.79-7.72 (m, 1H), 7.69-7.61 (m, 3H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.16 (dt, J=8.4, 4.2 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.54 (br s, 1H), 3.78 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.25-3.16 (m, 1H), 3.12 (dd, J=11.5, 3.4 Hz, 1H), 2.24 (br d, J=11.5 Hz, 1H), 1.35 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.16 (d, J=6.6 Hz, 3H)。
實例190：非對映異構體2：(50 mg，0.081 mmol，4.83%產率)；分析型LC\MS條件：注射體積=1 μL，起始0% B，最後100% B，梯度時間2分鐘，流量1 mL/min，波長220 nm，溶劑對：乙腈/水/TFA，溶劑A：10%乙腈/90%水/0.05% TFA，溶劑B：10%水/90%乙腈/0.05% TFA，管柱：Acquity BEH C18 21. X 50 mm 1.7 μm，烘箱溫度=40℃。LC\MS結果；滯留時間1.8分鐘，質量觀測值517.1 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.48 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.66 (dd, J=12.1, 8.7 Hz, 3H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 3H), 7.23-7.13 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.49 (br s, 1H), 3.86 (br d, J=10.8 Hz, 1H), 3.71 (dd, J=12.2, 2.9 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.19-3.11 (m, 1H), 3.04 (dd, J=11.7, 3.4 Hz, 1H), 2.47 (dd, J=11.9, 1.1 Hz, 1H), 1.38 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.19 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
中間物161 (4-氯苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲醇
Figure 02_image621
根據關於中間物153 (4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇之製備所述的通用程序製備(4-氯苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲醇。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.44 (br s, 1H), 7.47-7.27 (m, 5H), 7.19 (br s, 1H), 5.76 (br s, 1H), 5.04-4.49 (br m, 1H)。
實例191及192 8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image623
根據關於實例182 (8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈)之製備所述的通用程序製備(8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈。利用對掌性固相層析分離非對映異構體：管柱：對掌性AD，30 × 250 mm，5微米，移動相：70% CO2 /30% IPA w/0.1% DEA，流動條件：100 mL/min，偵測波長：220 nm，注射詳情：1000 μL，15.8 mg溶解於3 mL甲醇中。
實例191：分離出第一溶離的非對映異構體(5.5 mg)，6.6%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：517.25；滯留時間：1.61分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：98.9%；質量觀測值：517.07；滯留時間：2.26分鐘。
實例192：分離出第二溶離的非對映異構體(6.4 mg)，7.7%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：96.3%；質量觀測值：517.22；滯留時間：1.67分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：516.97；滯留時間：2.26分鐘。
中間物162 (4-氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲醇
Figure 02_image625
根據用於製備中間物153 ((4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇)的通用程序製備(4-氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲醇。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.44 (br s, 1H), 7.49-7.27 (m, 3H), 7.18 (br d,J =3.9 Hz, 1H), 7.05 (br t,J =7.9 Hz, 2H), 5.77 (br s, 1H), 4.78 (br s, 1H)。
實例193及194 8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image627
根據用於製備實例183-184的通用程序製備非對映異構體。
實例193：分離出第一溶離的非對映異構體(16.4 mg)，20.4%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：501.17；滯留時間：2.26分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm x 50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：501.18，501.18；滯留時間：1.42，1.45分鐘。
實例194：分離出第二溶離的非對映異構體(6.8 mg)，8.4%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：97.8%；質量觀測值：501.2；滯留時間：1.51分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：501.02；滯留時間：2.11分鐘。
中間物163 (4-氯苯基)(6-氟吡啶-2-基)甲醇
Figure 02_image629
根據用於製備中間物153 ((4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇)的通用程序製備(4-氯苯基)(6-氟吡啶-2-基)甲醇。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.78 (q,J =7.8 Hz, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.11 (dd,J =7.3, 2.2 Hz, 1H), 6.86 (dd,J =8.1, 2.4 Hz, 1H), 5.75 (d,J =4.4 Hz, 1H), 4.09 (d,J =4.6 Hz, 1H)。
實例195及196 8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(6-氟吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image631
根據用於製備實例182 (8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈)的通用程序製備且分離非對映異構體。
實例195：分離出第一溶離的非對映異構體(4.1 mg)，4.9%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：95.8%；質量觀測值：516.92；滯留時間：1.7分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：98.7%；質量觀測值：516.93；滯留時間：2.37分鐘。
實例196：分離出第二溶離的非對映異構體(4 mg)，4.8%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：97.9%；質量觀測值：517.05，517.1；滯留時間：1.61，1.71分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：98.7%；質量觀測值：517.18；滯留時間：2.37分鐘。
中間物164 (4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲醇
Figure 02_image633
根據用於製備中間物153 ((4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇)的通用程序製備(4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲醇。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.59 (d,J =4.9 Hz, 1H), 7.65 (td,J =7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (dd,J =8.6, 5.4 Hz, 2H), 7.23 (dd,J =7.2, 5.0 Hz, 1H), 7.14 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.04 (t,J =8.7 Hz, 2H), 5.75 (d,J =2.0 Hz, 1H), 5.43-5.14 (m, 1H)。
實例197及198 8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image635
根據用於製備實例183-184的通用程序製備及分離非對映異構體。
實例197：分離出第一溶離的非對映異構體(5.8 mg)，7.5%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：98.6%；質量觀測值：483.24；滯留時間：1.96分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：483.23；滯留時間：1.47分鐘。
實例198：分離出第二溶離的非對映異構體(5.2 mg)，6.7%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：93.7%；質量觀測值：483.24；滯留時間：1.95分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：99.3%；質量觀測值：483.21；滯留時間：1.46分鐘。
中間物165 (5-氯吡啶-2-基)(對甲苯基)甲醇
Figure 02_image637
根據用於製備中間物153 ((4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇)的通用程序製備(5-氯吡啶-2-基)(對甲苯基)甲醇。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.53 (s, 1H), 7.61 (dd,J =8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.26 (br d,J =7.8 Hz, 2H), 7.21-7.11 (m, 3H), 5.75 (br s, 1H), 4.72 (br s, 1H), 2.36 (s, 3H)。
實例199及200 8-[(2S,5R)-4-[(5-氯吡啶-2-基)(4-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image639
根據用於製備實例183-184的通用程序製備及分離非對映異構體。
實例199：分離出第一溶離的非對映異構體(7.5 mg)，9.1%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：99.1%；質量觀測值：513.27；滯留時間：1.58分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：513.03；滯留時間：2.36分鐘。
實例200：分離出第二溶離的非對映異構體(7 mg)，8.5%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：98.8%；質量觀測值：513.25；滯留時間：1.6分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：513.43；滯留時間：2.37分鐘。
中間物166 (4-氯苯基)(5-氯吡啶-2-基)甲醇
Figure 02_image641
根據用於製備中間物153 ((4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇)的通用程序製備(4-氯苯基)(5-氯吡啶-2-基)甲醇。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.54 (br s, 1H), 7.64 (br d,J =7.3 Hz, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.15 (br d,J =8.3 Hz, 1H), 5.74 (br d,J =3.4 Hz, 1H), 4.76 (br d,J =3.9 Hz, 1H)。
實例201及202 8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(5-氯吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image643
根據關於實例183-184之製備所述的通用程序製備及分離非對映異構體。
實例201：分離出第一溶離的非對映異構體(2.6 mg)，3%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：95.6%；質量觀測值：533.2；滯留時間：1.66分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：98.8%；質量觀測值：533.12；滯留時間：2.43分鐘。
實例202：分離出第二溶離的非對映異構體(2.8 mg)，3.3%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：94.9%；質量觀測值：533.23；滯留時間：1.75分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：532.97；滯留時間：2.43分鐘。
中間物167 (4-氟苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲醇
Figure 02_image645
根據用於製備中間物153 ((4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇)的通用程序製備(4-氟苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲醇。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.53 (t,J =7.7 Hz, 1H), 7.42-7.31 (m, 2H), 7.12-6.98 (m, 3H), 6.88 (d,J =7.6 Hz, 1H), 5.75-5.63 (m, 2H), 2.62 (s, 3H)。分析型LC\MS條件：注射體積=3 μL，起始2% B，最後98% B，梯度時間1.5分鐘，流量0.8 mL/min，波長220 nm，溶劑對：乙腈/水/TFA，溶劑A：100%水/0.05% TFA，溶劑B：100%乙腈/0.05% TFA，管柱：Acquity BEH C18 21. X 50 mm 1.7 um，烘箱溫度 = 40℃。LC\MS結果：滯留時間1.1分鐘，質量觀測值218.3 (M+1)及200.2 (M+ -OH)。
實例203及204 8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image647
根據製備實例183-184所述的通用程序製備及分離非對映異構體。
實例203：分離出第一溶離的非對映異構體(6.7 mg)，11.5%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：96.0%；質量觀測值：497.3；滯留時間：1.45分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：96.8%；質量觀測值：497.25；滯留時間：2.09分鐘。
實例204：分離出第二溶離的非對映異構體(7.8 mg)，13.4%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：97.6%；質量觀測值：497.08；滯留時間：1.45分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：97.9%；質量觀測值：497.31；滯留時間：2.08分鐘。
中間物168 (2-乙氧基吡啶-3-基)(4-氟苯基)甲醇
Figure 02_image649
根據製備中間物153 ((4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇)所述的通用程序製備(2-乙氧基吡啶-3-基)(4-氟苯基)甲醇。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.09 (br d,J =4.6 Hz, 1H), 7.56 (d,J =7.3 Hz, 1H), 7.37 (dd,J =7.9, 5.7 Hz, 2H), 7.04 (t,J =8.6 Hz, 2H), 6.90 (dd,J =6.8, 5.4 Hz, 1H), 5.95 (d,J =3.7 Hz, 1H), 4.40 (q,J =6.9 Hz, 2H), 2.98 (br d,J =4.6 Hz, 1H), 1.36 (t,J =7.1 Hz, 3H)。分析型LC\MS條件：注射體積=1 μL，起始0% B，最終100% B，梯度時間1.5分鐘，流量1 mL/min，波長200 nm，溶劑對：乙腈/水/TFA，溶劑A：10%乙腈/90%水/0.1% TFA，溶劑B：10%水/90%乙腈/0.1% TFA，管柱：Acquity BEH 21. X 50 mm 1.7 μm，烘箱溫度 = 40℃。LC\MS結果；滯留時間1.2分鐘，質量觀測值248.1 (M+ )。
實例205及206 8-[(2S,5R)-4-[(2-乙氧基吡啶-3-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image651
根據用於製備實例183-184的通用程序製備及分離非對映異構體。
實例205：分離出第一溶離的非對映異構體(5.8 mg)，6.8%產率。使用分析型LC\MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：94.4%；質量觀測值：527.19；滯留時間：2.41分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：98.8%；質量觀測值：527.12；滯留時間：1.71分鐘。
實例206：分離出第二溶離的非對映異構體(6.9 mg)，8.1%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：98.8%；質量觀測值：527.1；滯留時間：2.39分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：98.8%；質量觀測值：527.17；滯留時間：1.68分鐘。
中間物169 (4-氟苯基)(2-異丙氧基吡啶-3-基)甲醇
Figure 02_image653
根據用於製備中間物153 ((4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇)的通用程序製備(4-氟苯基)(2-異丙氧基吡啶-3-基)甲醇。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.09 (br d,J =4.9 Hz, 1H), 7.56 (d,J =7.3 Hz, 1H), 7.36 (dd,J =7.6, 5.6 Hz, 2H), 7.04 (t,J =8.3 Hz, 2H), 6.91-6.84 (m, 1H), 5.91 (d,J =4.9 Hz, 1H), 5.37 (dt,J =12.3, 6.1 Hz, 1H), 3.02 (d,J =5.4 Hz, 1H), 1.29 (dd,J =8.2, 6.7 Hz, 6H)。13 C NMR (101 MHz, 氯仿-d) δ 163.4, 160.9, 160.1, 145.9, 138.3, 138.3, 135.7, 128.3, 128.3, 126.3, 116.5, 115.1, 114.9, 71.5, 68.4, 22.0。19 F NMR (376 MHz, 氯仿-d) δ -115 (s, 1F)。分析型LC\MS條件：注射體積=3 μL，起始2% B，最終98% B，梯度時間1.5分鐘，流量0.8 mL/min，波長220，溶劑對：乙腈/水/TFA，溶劑A：100%水/0.05% TFA，溶劑B：100%乙腈/0.05% TFA，管柱：Acquity BEH C18 21. X 50 mm 1.7 μm，烘箱溫度 = 40℃。LC\MS結果；滯留時間1.8分鐘，質量觀測值262.0 (M+ )。
實例207及208 8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)[2-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image655
根據關於實例183-184之製備所述的通用程序製備及分離非對映異構體。
實例207：分離出第一溶離的非對映異構體(6.1 mg)，7%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：96.3%；質量觀測值：541.29；滯留時間：2.53分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：96.6%；質量觀測值：541.26；滯留時間：1.83分鐘。
實例208：分離出第二溶離的非對映異構體(8.6 mg)，9.9%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：96.9%；質量觀測值：541.32；滯留時間：2.5分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：97.7%；質量觀測值：541.26；滯留時間：1.85分鐘。
中間物170 (4-氟苯基)(2-甲氧基吡啶-3-基)甲醇
Figure 02_image657
根據用於製備中間物153 ((4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇)的通用程序製備(4-氟苯基)(2-甲氧基吡啶-3-基)甲醇。1 H NMR分析展示此物質＞95%純度。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.12 (d,J =4.9 Hz, 1H), 7.54 (d,J =7.1 Hz, 1H), 7.37 (dd,J =8.3, 5.6 Hz, 2H), 7.05 (t,J =8.6 Hz, 2H), 6.91 (dd,J =7.3, 5.1 Hz, 1H), 5.98 (d,J =4.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.92 (d,J =4.6 Hz, 1H)。
實例209及210 8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image659
根據用於製備實例183-184的通用程序製備及分離非對映異構體。
實例209：分離出第一溶離的非對映異構體(4.6 mg)，5.6%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：96.3%；質量觀測值：513.19；滯留時間：2.28分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：513.25；滯留時間：1.68分鐘。
實例210：分離出第二溶離的非對映異構體(7.5 mg)，9.1%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：97.6%；質量觀測值：513.27；滯留時間：2.26分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：95.7%；質量觀測值：513.29；滯留時間：1.58分鐘。
中間物171 (5-氯吡啶-2-基)(4-氟苯基)甲醇
Figure 02_image661
根據用於製備中間物153 ((4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇)的通用程序製備(5-氯吡啶-2-基)(4-氟苯基)甲醇。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.52 (br s, 1H), 7.63 (br d,J =7.8 Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.15 (br d,J =8.3 Hz, 1H), 7.04 (br t,J =8.2 Hz, 2H), 5.75 (br s, 1H), 4.84 (br s, 1H)。
實例211及212 8-[(2S,5R)-4-[(5-氯吡啶-2-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image663
根據用於製備實例183-184的通用程序製備及分離非對映異構體。
實例211：分離出第一溶離的非對映異構體(3.2 mg)，3.8%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：97.6%；質量觀測值：517.22；滯留時間：1.5分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：517.04；滯留時間：2.27分鐘。
實例212：分離出第二溶離的非對映異構體(3.2 mg)，3.8%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：96.6%；質量觀測值：517.23；滯留時間：1.57分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：517.04；滯留時間：2.27分鐘。
中間物172 (4-氯苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲醇
Figure 02_image665
根據用於製備中間物153 ((4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇)的通用程序製備(4-氯苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲醇。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.38 (br s, 1H), 7.45 (br d,J =6.8 Hz, 1H), 7.32 (br s, 4H), 7.05 (br d,J =7.3 Hz, 1H), 5.72 (br s, 1H), 5.58-5.22 (m, 1H)。
實例213至214 8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image667
根據用於製備實例183-184的通用程序製備及分離非對映異構體。
實例213：分離出第一溶離的非對映異構體(9.3 mg)，13.4%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：513.1；滯留時間：2.26分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：513.07；滯留時間：1.63分鐘。
實例214：分離出第二溶離的非對映異構體(31.4 mg)，45.3%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：513.13；滯留時間：2.27分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：513.12；滯留時間：1.64分鐘。
中間物173 (3-氟苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲醇
Figure 02_image669
根據用於製備中間物153 ((4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇)的通用程序製備(3-氟苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲醇。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.41 (br s, 1H), 7.47 (br d,J =4.2 Hz, 1H), 7.31 (br s, 1H), 7.20 (br s, 1H), 7.09 (br s, 2H), 6.97 (br s, 1H), 5.74 (br s, 1H), 5.33 (br s, 1H)。
實例215至216 8-[(2S,5R)-4-[(3-氟苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image671
根據用於製備實例183-184的通用程序製備及分離非對映異構體。
實例215：分離出第一溶離的非對映異構體(8.6 mg)，12.8%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：497.07；滯留時間：2.09分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：99.3%；質量觀測值：497.17；滯留時間：1.46分鐘。
實例216：分離出第二溶離的非對映異構體(8.8 mg)，13.1%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：497.12；滯留時間：2.1分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：497.21；滯留時間：1.47分鐘。
實例217及218 7-氯-8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image673
製備8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈非對映異構體混合物(30 mg，0.062 mmol)之DMF (1 mL)溶液。添加N-氯丁二醯亞胺(12.48 mg，0.093 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。LC/MS分析指示反應完成。粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在44% B保持0分鐘，44-84% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。分離含有非對映異構體混合物之固體(22.8 mg)。
利用對掌性固相層析分離非對映異構體：管柱：對掌性OD，30 × 250 mm，5微米，移動相：70% CO2 /30 w%甲醇/0.1%二乙胺，流動條件：100 mL/min，偵測波長：220 nm，注射詳情：1300 μL，22.8 mg溶解於3 mL甲醇中。
實例217：分離出第一溶離的非對映異構體(9.2 mg)，28.8%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：97.2%；質量觀測值：516.1；滯留時間：2.68分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：97.3%。
實例218：分離出第二溶離的非對映異構體(9.1 mg)，28.4%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：97.1%；質量觀測值：516.09；滯留時間：2.68分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：97.1%；質量觀測值：516.34；滯留時間：1.79分鐘。
實例219及220 3-氯-4-{4-[(4-氟苯基)(苯基)甲基]哌嗪-1-基}-6-甲氧基-1-甲基-1,2-二氫-1,5-萘啶-2-酮
Figure 02_image675
以與實例217-218 (7-氯-8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈)類似的方式製備及分離非對映異構體。
實例219：分離出第一溶離的非對映異構體(13.2 mg)，72.4%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：493.17；滯留時間：2.62分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：520；滯留時間：1.51分鐘。
實例220：分離出第二溶離的非對映異構體(5.9 mg)，32.3%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：493.21；滯留時間：2.54分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：520；滯留時間：1.5分鐘。
中間物174 苯基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲醇
Figure 02_image677
根據用於製備中間物153 ((4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇)的通用程序製備苯基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲醇。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.43 (d,J =8.5 Hz, 2H), 7.40-7.35 (m, 4H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 5.88 (d,J =3.4 Hz, 1H), 2.25 (d,J =3.5 Hz, 1H)。
實例221及222 8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-{苯基[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image679
根據用於製備實例183-184的通用程序製備及分離非對映異構體。
實例221：分離出第一溶離的非對映異構體(6.7 mg)，7.6%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：98.8%；質量觀測值：548.26；滯留時間：2.04分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：98.8%；質量觀測值：548；滯留時間：2.59分鐘。
實例222：分離出第二溶離的非對映異構體(6.4 mg)，7.3%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：98.5%；質量觀測值：548.28；滯留時間：2.02分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：98.6%；質量觀測值：548.14；滯留時間：2.59分鐘。
中間物175 (4-氟苯基)(間甲苯基)甲醇
Figure 02_image681
根據用於製備中間物153 ((4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇)的通用程序製備(4-氟苯基)(間甲苯基)甲醇。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.37 (dd,J =7.7, 5.7 Hz, 2H), 7.25 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H), 7.12 (br d,J =7.3 Hz, 1H), 7.04 (t,J =8.3 Hz, 2H), 5.82 (d,J =2.9 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.18 (d,J =3.2 Hz, 1H)。分析型LC\MS條件：注射體積=3 μL，起始0% B，最終100% B，梯度時間2分鐘，流量1 mL/min，波長220 nm，溶劑對：乙腈/水/TFA，溶劑A：10%乙腈、90%水/0.05% TFA，溶劑B：10%水、90%乙腈/0.05% TFA，管柱：Acquity BEH C18 21. X 50 mm 1.7 μm，烘箱溫度 = 40℃。LC\MS結果；滯留時間1.6分鐘，觀測質量198.9 (M+ -OH)。
實例223及224 8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(3-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image683
根據用於製備實例183-184的通用程序製備及分離非對映異構體。
實例223：分離出第一溶離的非對映異構體(5.7 mg)，9.8%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：496.21；滯留時間：2.65分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：496.21；滯留時間：1.7分鐘。
實例224：分離出第二溶離的非對映異構體(5.3 mg)，9.1%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：96.0%；質量觀測值：496.18；滯留時間：2.54分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：96.1%；質量觀測值：496.19；滯留時間：1.83分鐘。
中間物176 (4-氯苯基)(2-乙基-4-氟苯基)甲醇
Figure 02_image685
根據用於製備中間物153 ((4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇)的通用程序製備(4-氯苯基)(2-乙基-4-氟苯基)甲醇。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.39 (dd,J =8.3, 6.1 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.94 (d,J =8.8 Hz, 2H), 6.04 (d,J =3.2 Hz, 1H), 2.77-2.53 (m, 2H), 2.09 (d,J =3.7 Hz, 1H), 1.18 (t,J =7.6 Hz, 3H)。分析型LC\MS條件：注射體積=3 μL，起始2% B，最終98% B，梯度時間1.5分鐘，流量0.8 mL/min，波長220 nm，溶劑對：乙腈/水/TFA，溶劑A：100%水/0.05% TFA，溶劑B：100%乙腈/0.05% TFA，管柱：Acquity BEH C18 21. X 50 mm 1.7 μm，烘箱溫度 = 40℃。LC\MS結果；滯留時間1.7分鐘，質量觀測值246.9，248.7 (M+ -OH)。
實例225及226 8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(2-乙基-4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image687
根據用於製備實例183-184的通用程序製備及分離非對映異構體。
實例225：分離出第一溶離的非對映異構體(12.3 mg)，16.7%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：544.26；滯留時間：2.8分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：544.15；滯留時間：2.23分鐘。
實例226：分離出第二溶離的非對映異構體(12.4 mg)，16.9%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：544.18；滯留時間：2.79分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：544.24；滯留時間：2.23分鐘。
實例227及228 8-[(2S,5R)-4-[(2-乙基-4-氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image689
根據用於製備實例183-184的通用程序製備及分離非對映異構體。
實例227分離出第一溶離的非對映異構體(16.5 mg)，23.2%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：95.9%；質量觀測值：528.33；滯留時間：2.64分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：528.12；滯留時間：2.01分鐘。
實例228：分離出第二溶離的非對映異構體(14.9 mg)，20.9%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：528.16；滯留時間：2.68分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：528.14；滯留時間：2.12分鐘。
中間物177 (2-乙氧基-4-氟苯基)(4-氟苯基)甲醇
Figure 02_image691
根據用於製備中間物153 ((4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇)的通用程序製備(2-乙氧基-4-氟苯基)(4-氟苯基)甲醇。NMR分析展示此物質＞95%純度。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.36 (dd,J =7.5, 6.0 Hz, 2H), 7.24 (t,J =7.6 Hz, 1H), 7.03 (t,J =8.3 Hz, 2H), 6.66 (br t,J =8.4 Hz, 1H), 6.61 (br d,J =10.8 Hz, 1H), 6.01 (d,J =5.1 Hz, 1H), 4.02 (q,J =6.8 Hz, 2H), 2.83 (d,J =5.1 Hz, 1H), 1.38 (t,J =6.8 Hz, 3H)。分析型LC\MS條件：注射體積=3 μL，起始2% B，最後98% B，梯度時間1.5分鐘，流量0.8 mL/min，波長220，溶劑對：乙腈/水/TFA，溶劑A：100%水/0.05% TFA，溶劑B：100%乙腈/0.05% TFA，管柱：Acquity BEH C18 21. X 50 mm 1.7 μm，烘箱溫度 = 40℃。LC\MS結果；滯留時間1.8分鐘，質量觀測值247.0 (M+ -OH)。
實例229及230 8-[(2S,5R)-4-[(2-乙氧基-4-氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image693
根據用於製備實例183-184的通用程序製備及分離非對映異構體。
實例229：分離出第一溶離的非對映異構體(12.2 mg)，19.2%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：96.6%；質量觀測值：544.32；滯留時間：2.7分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：544.17；滯留時間：1.83分鐘。
實例230：分離出第二溶離的非對映異構體(15.4 mg)，24.2%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：97.1%；質量觀測值：544.06；滯留時間：2.69分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：544.15；滯留時間：1.81分鐘。
實例231及232 4-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(2-乙基-4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基-1-甲基-1,2-二氫-1,5-萘啶-2-酮
Figure 02_image695
根據用於製備實例183-184的通用程序製備及分離非對映異構體。
實例231：分離出第一溶離的非對映異構體(6.6 mg)，7.3%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：548.96；滯留時間：2.84分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：549.22；滯留時間：2.28分鐘。
實例232：分離出第二溶離的非對映異構體(8.7 mg)，9.6%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：548.9；滯留時間：2.82分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：548.92；滯留時間：2.28分鐘。
實例233及234 4-[(2S,5R)-4-[(2-乙基-4-氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基-1-甲基-1,2-二氫-1,5-萘啶-2-酮
Figure 02_image697
根據用於製備實例183-184的通用程序製備及分離非對映異構體。
實例233：分離出第一溶離的非對映異構體(11.4 mg)，13%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：95.9%；質量觀測值：532.94；滯留時間：2.7分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：96.4%；質量觀測值：532.93；滯留時間：2.08分鐘。
實例234：分離出第二溶離的非對映異構體(13.2 mg)，15%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：98.1%；質量觀測值：532.95；滯留時間：2.7分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：94.8%；質量觀測值：532.96；滯留時間：2.08分鐘。
中間物178 (2-乙基苯基)(4-氟苯基)甲醇
Figure 02_image699
根據用於製備中間物153 ((4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇)的通用程序製備(2-乙基苯基)(4-氟苯基)甲醇。NMR分析展示此物質＞95%純度。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.47 (d,J =7.1 Hz, 1H), 7.36-7.21 (m, 6H (由於殘餘氯仿而高度整合), 7.03 (t,J =8.6 Hz, 2H), 6.10 (br s, 1H), 2.77-2.52 (m, 2H), 1.17 (t,J =7.6 Hz, 3H)。分析型LC\MS條件：注射體積=1 μL，起始0% B，最後100% B，梯度時間1.5分鐘，流量1 mL/min，波長220，溶劑對：乙腈/水/TFA，溶劑A：10%乙腈/90%水/0.1% TFA，溶劑B：10%水/90%乙腈/0.1% TFA，管柱：Acquity BEH 21. X 50 mm 1.7 μm，烘箱溫度 = 40℃。LC\MS結果；滯留時間分鐘，質量觀測值213.1 (M+ -OH)。
實例235及236 4-[(2S,5R)-4-[(2-乙基苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基-1-甲基-1,2-二氫-1,5-萘啶-2-酮
Figure 02_image701
根據用於製備實例183-184的通用程序製備及分離非對映異構體。
實例235：分離出第一溶離的非對映異構體(9.7 mg)，11.4%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：514.98；滯留時間：2.76分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：94.1%；質量觀測值：514.98；滯留時間：2分鐘。
實例236：分離出第二溶離的非對映異構體(10.5 mg)，12.4%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：95.8%；質量觀測值：514.96；滯留時間：2.76分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：514.97；滯留時間：1.99分鐘。
實例237 8-[(2S,5R)-4-(二苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image703
在密封的2打蘭反應容器中，將8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈TFA (41.1 mg，100 µmol)、二苯基甲醇(25.8 mg，140 µmol)及碘化(氰基甲基)三甲基鏻(48.6 mg，200 µmol)合併於乙腈(200 µl)中。添加休尼格氏鹼(75 µL，429 µmol)且在110℃下加熱反應混合物3小時。LC\MS分析表明存在產物。粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在42% B保持0分鐘，42-82% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。分子量計算值463.585。LC\MS條件QC-ACN-TFA-XB：MS離子觀測值464.2，滯留時間1.54分鐘。
實例238及239 4-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基-1-甲基-1,2-二氫-1,5-萘啶-2-酮
Figure 02_image705
將4-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-1-甲基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(50 mg，0.165 mmol)及1-(溴(苯基)甲基)-4-氟苯(70.1 mg，0.265 mmol)與二異丙基乙胺(0.173 mL，0.992 mmol)合併於中乙腈(3 mL)。在55℃下加熱反應混合物隔夜。粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在38% B保持0分鐘，38-78% B歷時25分鐘，接著在100% B保持4分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。分子量計算值486.591。LC\MS條件QC-ACN-TFA-XB：MS離子觀測值487.2，滯留時間1.62分鐘。
根據用於製備實例183-184的通用程序分離非對映異構體。
實例238：分離出第一溶離的非對映異構體(5.9 mg)，7.3%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：487.1；滯留時間：1.59分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：487.45；滯留時間：1.75分鐘。
實例239：分離出第二溶離的非對映異構體(6 mg)，7.5%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：95.8%；質量觀測值：487.22；滯留時間：1.6分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：487.45；滯留時間：1.76分鐘。
實例240 4-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基-1-甲基-1,2-二氫-1,5-萘啶-2-酮
Figure 02_image707
將4-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-1-甲基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(50 mg，0.165 mmol)及1-(溴(4-氯苯基)甲基)-4-氟苯(49.5 mg，0.165 mmol)與二異丙基乙胺(0.173 mL，0.992 mmol)合併於乙腈(3 mL)中且在55℃下加熱反應混合物隔夜。LC/MS指示反應完成。粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在42% B保持0分鐘，42-82% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。分子量計算值521.03。LC\MS條件QC-ACN-AA-XB：MS離子觀測值521.1，滯留時間2.77分鐘。
中間物179 4,4'-(溴亞甲基)雙(氟苯)
Figure 02_image709
根據用於製備1-(溴(4-氯苯基)甲基)-4-氟苯的通用程序製備4,4'-(溴亞甲基)雙(氟苯)。
實例241 4-[(2S,5R)-4-[雙(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基-1-甲基-1,2-二氫-1,5-萘啶-2-酮
Figure 02_image711
將4-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-1-甲基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(128 mg，0.424 mmol)於乙腈(3 mL)中的溶液與4,4'-(溴亞甲基)雙(氟苯)(100 mg，0.353 mmol)及二異丙基乙胺(0.185 mL，1.060 mmol)合併。反應混合物在微波反應器中、在80℃下加熱8小時。LC/MS表明起始物質耗盡。粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在40% B保持0分鐘，40-80% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。分子量計算值504.582。LC\MS條件QC-ACN-TFA-XB：MS離子觀測值505.2，滯留時間1.51分鐘。
實例242 8-[(2S,5R)-4-{[2-(二氟甲基)-4-氟苯基]甲基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image713
向8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(30 mg，0.081 mmol)之DMF (2 mL)溶液中添加2-(二氟甲基)-4-氟苯甲醛(16.86 mg，0.097 mmol)。在室溫下攪拌溶液1小時。添加氰基硼氫化鈉(15.22 mg，0.242 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。LC/MS分析指示反應完成。粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在31% B保持0分鐘，31-71% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。產物產量為13.0 mg，且根據LCMS分析之估計純度為100%。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：456.08；滯留時間：1.39分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：456.07；滯留時間：2.22分鐘，% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：456.07；滯留時間：2.22分鐘。
實例243 8-[(2S,5R)-4-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image715
實例243係根據用於製備實例242 (8-[(2S,5R)-4-{[2-(二氟甲基)-4-氟苯基]甲基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈)的通用方法製備。
分離出化合物化合物(11 mg)，27.7%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：490.12；滯留時間：2.55分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：490.11；滯留時間：1.55分鐘。
實例244 8-[(2S,5R)-4-[(4-氯-2-羥基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image717
實例244係根據用於製備實例242 (8-[(2S,5R)-4-{[2-(二氟甲基)-4-氟苯基]甲基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈)的通用方法製備。
分離出化合物(17 mg)，47.9%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：438.13；滯留時間：2.33分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：438.12；滯留時間：1.35分鐘。
實例245 8-[(2S,5R)-4-[(2-羥基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image719
實例245係根據用於製備實例242 (8-[(2S,5R)-4-{[2-(二氟甲基)-4-氟苯基]甲基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈)的通用方法製備。
分離出化合物(15.6 mg)，47.7%產率。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：404.16；滯留時間：2.02分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：404.14；滯留時間：1.23分鐘。
實例246 8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-[(2,4,6-三氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image721
向2-(溴甲基)-1,3,5-三氟苯(0.015 mL，0.114mmol)及8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈三氟乙酸鹽(170 mg，14.5 wt%，0.06 mmol)於乙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.063 mL，0.360 mmol)。在55℃下攪拌混合物2小時。LCMS指示完全轉化為產物。粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在32% B保持0分鐘，32-72% B歷時20分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。產物產量為24.3 mg。分子量計算值441.458。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：442.13；滯留時間：1.22分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：442.12；滯留時間：2.24分鐘。
實例247 8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(4-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image723
向8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈三氟乙酸鹽(68.6 mg，60 wt%，0.1 mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(48.6 mg，0.200 mmol)及(4-氯苯基)(對甲苯基)甲醇(28.5 mg，0.120 mmol)於乙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.105 mL，0.600 mmol)。在110℃下攪拌反應混合物2小時，且添加額外的碘化(氰基甲基)三甲基鏻(48.6 mg，0.200 mmol)、(4-氯苯基)(對甲苯基)甲醇(28.5 mg，0.120 mmol)及休尼格氏鹼(0.058 mL，0.300 mmol)。在110℃下再攪拌反應混合物2小時。粗反應混合物直接注射於12 g Si-RediSep Rf上，以便藉由20-100%乙酸乙酯/己烷進行急驟層析。合併含有產物之溶離份且真空乾燥。所得物質經由使用以下條件的製備型LC/MS進一步純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在51% B保持0分鐘，51-91% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。非對映異構體產物之產量為23.6 mg。
藉由使用SFC-對掌性層析、在以下條件下將非對映異構體產物解析成兩種非對映異構體：管柱：對掌性AD，30 × 250 mm，5微米顆粒；移動相：75% CO2 /25% IPA w/0.1% DEA；流量：100 mL/min；管柱溫度：25℃。實例249以第1溶離峰(＞95% de)收集。分子量計算值512.05。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：97.2%；質量觀測值：512.1；滯留時間：2.67分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：98.3%；質量觀測值：512.44；滯留時間：1.91分鐘。
中間物180 (3-氟苯基)(4-氟苯基)甲醇
Figure 02_image725
根據用於製備中間物153 ((4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇)的通用方法製備(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲醇。NMR分析展示此物質＞95%純度。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.40-7.30 (m, 3H), 7.18-7.10 (m, 2H), 7.09-7.02 (m, 2H), 7.02-6.95 (m, 1H), 5.84 (d,J =3.4 Hz, 1H)。
實例248 8-[(2S,5R)-4-[(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image727
向8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈TFA (68.6 mg，60 wt%，0.1 mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(48.6 mg，0.200 mmol)及(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲醇(26.4 mg，0.120 mmol)於乙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.105 mL，0.600 mmol)。在110℃下攪拌反應混合物2小時。添加額外的碘化(氰基甲基)三甲基鏻(48.6 mg，0.200 mmol)、(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲醇(26.4 mg，0.120 mmol)及休尼格氏鹼(0.058 mL，0.300 mmol)。在110℃下再攪拌反應混合物2小時。粗反應混合物直接注射於12 g Si-RediSep Rf上，以便藉由20-100%乙酸乙酯/己烷進行急驟層析。合併含有產物之溶離份且真空乾燥。所得物質經由使用以下條件的製備型LC/MS進一步純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在41% B保持0分鐘，41-81% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。非對映異構體產物之產量為20.9 mg。
藉由使用SFC-對掌性層析、在以下條件下將實例248解析成兩種非對映異構體：管柱：對掌性AD，30 × 250 mm，5微米顆粒；移動相：80% CO2 /20% IPA w/0.1% DEA；流量：100 mL/min；管柱溫度：25℃。實例250以第2溶離峰(＞90% de)收集。分子量計算值499.566。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：96.3%；質量觀測值：500.12；滯留時間：2.40分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：98.1%；質量觀測值：500.37；滯留時間：1.86分鐘。
實例249 8-[(2S,5R)-4-[(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image729
根據用於製備實例248的通用程序製備且分離實例249。實例249以第1溶離峰(＞95% de)收集。分子量計算值499.566。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.75分鐘；流量：1.0 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：96.3%；質量觀測值：500.12；滯留時間：2.40分鐘。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0-100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.75分鐘；流量：1.0 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：97.0%；質量觀測值：500.37；滯留時間：1.87分鐘。
實例250 8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(4-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image731
根據用於製備實例247之通用程序製備及分離實例250。實例250以第2溶離峰(＞90% de)收集。分子量計算值512.05。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。純度：96.4%；質量觀測值：512.01；滯留時間：2.67分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：97.4%；質量觀測值：512.22；滯留時間：1.89分鐘。
中間物181 (4-氟苯基)(對甲苯基)甲醇
Figure 02_image733
根據用於製備中間物153 ((4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇)的通用程序製備(4-氟苯基)(對甲苯基)甲醇。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.40-7.33 (m, 2H), 7.26 (d,J =8.1 Hz, 2H), 7.17 (d,J =7.8 Hz, 2H), 7.06-7.00 (m, 2H), 5.83 (d,J =1.8 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H)。
實例251 8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(4-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image735
向8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈TFA (68.6 mg，60 wt%，0.1 mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(48.6 mg，0.200 mmol)及(4-氟苯基)(對甲苯基)甲醇(26.0 mg，0.120 mmol)於乙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.105 mL，0.600 mmol)。在110℃下攪拌反應混合物2小時，隨後第二次添加碘化(氰基甲基)三甲基鏻(48.6 mg，0.200 mmol)、(4-氟苯基)(對甲苯基)甲醇(26.0 mg，0.120 mmol)及休尼格氏鹼(0.058 mL，0.300 mmol)。在110℃下再攪拌反應混合物2小時。粗反應混合物直接注射於12 g Si-RediSep Rf上，以便藉由20-100%乙酸乙酯/己烷進行急驟層析。合併含有產物之溶離份且真空乾燥。所得物質經由使用以下條件的製備型LC/MS進一步純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；梯度：在20% B保持0分鐘，20-60% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。非對映異構體產物三氟乙酸鹽之產量為47.1 mg。
藉由使用SFC-對掌性層析、在以下條件下將非對映異構體產物解析成兩種非對映異構體：管柱：對掌性AD，30 × 250 mm，5微米顆粒；移動相：80% CO2 /20% IPA w/0.1% DEA；流量：100 mL/min；管柱溫度：25℃。標題化合物以第2溶離峰(＞91% de)收集。分子量計算值495.602。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：97.6%；質量觀測值：496.26；滯留時間：2.52分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：98.2%；質量觀測值：496.28；滯留時間：1.73分鐘。
實例252 8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(4-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image737
根據用於製備實例251之通用程序製備及分離實例252。實例252以第1溶離峰(＞95% de)收集。分子量計算值495.602。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：97.4%；質量觀測值：496.14；滯留時間：2.52分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：97.0%；質量觀測值：496.3；滯留時間：1.71分鐘。
實例253 8-[(2S,5R)-4-[(4-氰基-2-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image739
向4-(溴甲基)-3-氟苯甲腈(16.05 mg，0.075 mmol)及8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈TFA (142 mg，14.5 wt%，0.05 mmol)於乙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.052 mL，0.300 mmol)。在55℃下攪拌混合物2小時。LCMS指示完全轉化為產物。粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在28% B保持0分鐘，28-68% B歷時20分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。產物產量為18.0 mg。分子量計算值430.487。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：99.4%；質量觀測值：431.13；滯留時間：2.12分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm x 50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：99.1%；質量觀測值：431.12；滯留時間：1.14分鐘。
實例254 8-[(2S,5R)-4-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image741
向2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基溴(25.7 mg，0.100 mmol)及5-甲基-6-側氧基-8-(哌嗪-1-基)-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈TFA (34.0 mg，60 wt%，0.05 mmol)於乙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.052 mL，0.300 mmol)。在55℃下攪拌混合物2小時。LCMS指示完全轉化為產物。粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在40% B保持0分鐘，40-80% B歷時20分鐘，接著在100% B保持4分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。產物產量為23.4 mg。分子量計算值473.476。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：474.11；滯留時間：1.31分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：474.11；滯留時間：2.44分鐘。
實例255 8-[(2S,5R)-4-[(2-氟-6-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image743
向2-(溴甲基)-1-氟-3-甲基苯(20.31 mg，0.100 mmol)及5-甲基-6-側氧基-8-(哌嗪-1-基)-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈TFA (34.0 mg，60 wt%，0.05 mmol)於乙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.052 mL，0.300 mmol)。在55℃下攪拌混合物2小時。LCMS指示完全轉化為產物。粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在39% B保持0分鐘，39-79% B歷時20分鐘，接著在100% B保持4分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。產物產量為16.0 mg。分子量計算值419.504。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：97.6%；質量觀測值：420.14；滯留時間：1.19分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：420.14；滯留時間：2.39分鐘。
實例256 8-[(2S,5R)-4-[1-(2,6-二氟苯基)乙基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image745
向2-(1-溴乙基)-1,3-二氟苯(15.12 mg，0.065 mmol)及5-甲基-6-側氧基-8-(哌嗪-1-基)-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈TFA (34.0 mg，60 wt%，0.05 mmol)於乙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.052 mL，0.300 mmol)。在55℃下攪拌混合物2小時。LCMS指示完全轉化為產物。粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在37% B保持0分鐘，37-77% B歷時20分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。產物產量為12.1 mg。分子量計算值437.495。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：438.14；滯留時間：2.36分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm x 50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：438.14；滯留時間：1.2分鐘。
實例257 8-[(2S,5R)-4-[雙(3-氯苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image747
向8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈TFA (48.0 mg，60 wt%，0.07 mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(68.0 mg，0.280 mmol)及雙(3-氯苯基)甲醇(53.2 mg，0.210 mmol)於丙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.122 mL，0.700 mmol)。在110℃下攪拌反應混合物2小時。接著，添加額外的碘化(氰基甲基)三甲基鏻(42.5 mg，0.125 mmol)、雙(3-氯苯基)甲醇(53.2 mg，0.210 mmol)及休尼格氏鹼(0.043 mL，0.245 mmol)。在110℃下再攪拌反應混合物2小時。粗反應混合物直接注射於12 g Si-RediSep Rf上，以便藉由20-100%乙酸乙酯/己烷進行急驟層析。合併含有產物之溶離份且真空乾燥。所得物質經由使用以下條件的製備型LC/MS進一步純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在50% B保持0分鐘，50-90% B歷時20分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。產物產量為6.6 mg。分子量計算值532.47。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：532.09；滯留時間：2.25分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：532.1；滯留時間：2.77分鐘。
實例258 8-[(2S,5R)-4-[雙(2-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image749
向8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈TFA (48.0 mg，60 wt%，0.07 mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(68.0 mg，0.280 mmol)及雙(2-氟苯基)甲醇(46.2 mg，0.210 mmol)於丙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.122 mL，0.700 mmol)。在110℃下攪拌反應混合物2小時。接著，添加額外的碘化(氰基甲基)三甲基鏻(42.5 mg，0.125 mmol)、雙(2-氟苯基)甲醇(46.2 mg，0.210 mmol)及休尼格氏鹼(0.043 mL，0.245 mmol)。在110℃下再攪拌反應混合物2小時。粗反應混合物直接注射於12 g Si-RediSep Rf上，以便藉由20-100%乙酸乙酯/己烷進行急驟層析。合併含有產物之溶離份且真空乾燥。所得物質經由使用以下條件的製備型LC/MS進一步純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在42% B保持0分鐘，42-82% B歷時20分鐘，接著在100% B保持4分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。產物產量為6.3 mg。分子量計算值499.566。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：500.15；滯留時間：1.95分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：500.16；滯留時間：2.52分鐘。
實例259 8-[(2S,5R)-4-[(2-氯苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image751
向8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈、TFA (48.0 mg，60 wt%，0.07 mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(68.0 mg，0.280 mmol)及(2-氯苯基)(苯基)甲醇(45.9 mg，0.210 mmol)於丙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.122 mL，0.700 mmol)。在110℃下攪拌反應混合物2小時。接著，添加額外的碘化(氰基甲基)三甲基鏻(42.5 mg，0.125 mmol)、(2-氯苯基)(苯基)甲醇(45.9 mg，0.210 mmol)及休尼格氏鹼(0.043 mL，0.245 mmol)。在110℃下再攪拌反應混合物2小時。粗反應混合物直接注射於12 g Si-RediSep Rf上，以便藉由20-100%乙酸乙酯/己烷進行急驟層析。合併含有產物之溶離份且真空乾燥。所得物質經由使用以下條件的製備型LC/MS進一步純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在47% B保持0分鐘，47-87% B歷時20分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。非對映異構體產物之產量為7.8 mg。分子量計算值498.03。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：498.14；滯留時間：1.93分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：498.11；滯留時間：2.66分鐘。
實例260 8-[(2S,5R)-4-[(2-氯-6-氰基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image753
向2-(溴甲基)-3-氯苯甲腈(23.05 mg，0.100 mmol)及5-甲基-6-側氧基-8-(哌嗪-1-基)-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈TFA (34.0 mg，60 wt%，0.05 mmol)於乙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.052 mL，0.300 mmol)。在55℃下攪拌混合物2小時。LCMS指示完全轉化為產物。粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在34% B保持0分鐘，34-74% B歷時20分鐘，接著在100% B保持4分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。產物產量為16.4 mg。分子量計算值446.94。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.75分鐘；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：447.1；滯留時間：2.21分鐘。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0-100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.75分鐘；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：447.1；滯留時間：1.34分鐘。
實例261 8-[(2S,5R)-4-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image755
向2-(溴甲基)-1-氯-3-氟苯(22.35 mg，0.100 mmol)及5-甲基-6-側氧基-8-(哌嗪-1-基)-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈TFA (34.0 mg，60 wt%，0.05 mmol)於乙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.052 mL，0.300 mmol)。在55℃下攪拌混合物2小時。LCMS指示完全轉化為產物。粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在39% B保持0分鐘，39-79% B歷時20分鐘，接著在100% B保持4分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。產物產量為15.8 mg。分子量計算值439.92。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.75分鐘；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：440.1；滯留時間：2.38分鐘。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0-100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.75分鐘；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：440.1；滯留時間：1.18分鐘。
實例262 8-[(2S,5R)-4-[(2,5-二氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image757
向2-(溴甲基)-1,4-二氟苯(20.70 mg，0.100 mmol)及5-甲基-6-側氧基-8-(哌嗪-1-基)-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈TFA (34.0 mg，60 wt%，0.05 mmol)於乙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.052 mL，0.300 mmol)。在55℃下攪拌混合物2小時。粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在33% B保持0分鐘，33-73% B歷時20分鐘，接著在100% B保持4分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。產物產量為22.5 mg。分子量計算值423.468。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：424.1；滯留時間：2.24分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：424.11；滯留時間：1.15分鐘。
實例263 8-[(2S,5R)-4-[(2,6-二氯苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image759
向2,6-二氯苯甲基溴化物(23.99 mg，0.100 mmol)及5-甲基-6-側氧基-8-(哌嗪-1-基)-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈TFA (34.0 mg，60 wt%，0.05 mmol)於乙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.052 mL，0.300 mmol)。在55℃下攪拌混合物2小時。粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在44% B保持0分鐘，44-84% B歷時20分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。分子量計算值456.37。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：456.04；滯留時間：1.26分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：456.03；滯留時間：2.56分鐘。
實例264 8-[(2S,5R)-4-苯甲基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image761
向(溴甲基)苯(17.10 mg，0.100 mmol)及5-甲基-6-側氧基-8-(哌嗪-1-基)-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈TFA (34.0 mg，60 wt%，0.05 mmol)於乙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.052 mL，0.300 mmol)。在55℃下攪拌混合物2小時。粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在28% B保持0分鐘，28-68% B歷時20分鐘，接著在100% B保持4分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。產物產量為16.5 mg。分子量計算值387.487。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.75分鐘；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：388.1；滯留時間：2.16分鐘。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0-100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.75分鐘；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：388.1；滯留時間：1.14分鐘。
實例265 8-[(2S,5R)-4-[(2,6-二甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image763
向2-(溴甲基)-1,3-二甲苯(19.91 mg，0.100 mmol)及5-甲基-6-側氧基-8-(哌嗪-1-基)-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈TFA (34.0 mg，60 wt%，0.05 mmol)於乙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.052 mL，0.300 mmol)。在55℃下攪拌混合物2小時。粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在43% B保持0分鐘，43-83% B歷時20分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。產物產量為18.1 mg。分子量計算值415.541。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：416.16；滯留時間：1.26分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：416.15；滯留時間：2.53分鐘。
實例266 8-[(2S,5R)-4-[(2-氯-3,6-二氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image765
向2-氯-3,6-二氟苯甲基溴化物(24.15 mg，0.100 mmol)及5-甲基-6-側氧基-8-(哌嗪-1-基)-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈TFA (34.0 mg，60 wt%，0.05 mmol)於乙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.052 mL，0.300 mmol)。在55℃下攪拌混合物2小時。粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在38% B保持0分鐘，38-78% B歷時20分鐘，接著在100% B保持4分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。產物產量為22.2 mg。分子量計算值457.91。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：458.06；滯留時間：2.38分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：458.06；滯留時間：1.23分鐘。
實例267 8-[(2S,5R)-4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image767
向4-(溴甲基)-3,5-二氟苯甲腈(23.20 mg，0.100 mmol)及5-甲基-6-側氧基-8-(哌嗪-1-基)-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈TFA (34.0 mg，60 wt%，0.05 mmol)於乙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.052 mL，0.300 mmol)。在55℃下攪拌混合物2小時。粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在25% B保持0分鐘，25-65% B歷時25分鐘，接著在100% B保持4分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。產物產量為16.8 mg。分子量計算值448.478。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：449.14；滯留時間：1.12分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：449.12；滯留時間：2.08分鐘。
實例268 8-[(2S,5R)-4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image769
向4-氯-2,6-二氟苯甲基溴化物(24.15 mg，0.100 mmol)及5-甲基-6-側氧基-8-(哌嗪-1-基)-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈TFA (34.0 mg，60 wt%，0.05 mmol)於乙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.052 mL，0.300 mmol)。在55℃下攪拌混合物2小時。粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在40% B保持0分鐘，40-80% B歷時20分鐘，接著在100% B保持4分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。產物產量為18.5 mg。分子量計算值457.91。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：458.05；滯留時間：2.43分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：458.07；滯留時間：1.25分鐘。
實例269 8-[(2S,5R)-4-[(2-氰基-6-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image771
向2-(溴甲基)-3-氟苯甲腈(21.40 mg，0.100 mmol)及5-甲基-6-側氧基-8-(哌嗪-1-基)-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈TFA (34.0 mg，60 wt%，0.05 mmol)於乙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.052 mL，0.300 mmol)。在55℃下攪拌混合物2小時。粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在24% B保持0分鐘，24-64% B歷時25分鐘，接著在100% B保持4分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。產物產量為19.6 mg。分子量計算值430.487。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：431.12；滯留時間：1.14分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：431.1；滯留時間：2.07分鐘。
實例270 8-[(2S,5R)-4-[雙(3-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image773
向8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈TFA (68.6 mg，60 wt%，0.1 mmol)、雙(3-氟苯基)甲醇(66.1 mg，0.300 mmol)及碘化(氰基甲基)三甲基鏻(146.0 mg，0.6 mmol)於丙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.175 mL，1.000 mmol)。在110℃下攪拌反應混合物5小時。粗反應混合物直接注射於12 g Si-RediSep Rf上，以便藉由20-100%乙酸乙酯/己烷進行急驟層析。合併含有產物之溶離份且真空乾燥。所得物質經由使用以下條件的製備型LC/MS進一步純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在43% B保持0分鐘，43-83% B歷時22分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。產物產量為11.6 mg。分子量計算值499.566。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：92.0%；質量觀測值：500.18；滯留時間：1.93分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：98.9%；質量觀測值：500.15；滯留時間：2.6分鐘。
實例271 8-[(2S,5R)-4-[(2,6-二氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image775
向2-(溴甲基)-1,3-二氟苯(20.70 mg，0.100 mmol)及5-甲基-6-側氧基-8-(哌嗪-1-基)-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈TFA (34.0 mg，60 wt%，0.05 mmol)於乙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.052 mL，0.300 mmol)。在55℃下攪拌混合物2小時。粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在34% B保持0分鐘，34-74% B歷時20分鐘，接著在100% B保持4分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。產物產量為17.2 mg。分子量計算值423.468。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：424.11；滯留時間：2.26分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：424.12；滯留時間：1.11分鐘。
中間物182 (2,6-二氟苯基)(苯基)甲醇
Figure 02_image777
根據用於製備中間物153 ((4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇)的通用程序製備(2,6-二氟苯基)(苯基)甲醇。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.45-7.40 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.34-7.22 (m, 2H, 與殘餘氯仿重疊), 6.98-6.88 (m, 2H), 6.27 (d,J =9.0 Hz, 1H)。
實例272 8-[(2S,5R)-4-[(2,6-二氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image779
向(2,6-二氟苯基)(苯基)甲醇(66.1 mg，0.300 mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(97.0 mg，0.4 mmol)及8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈TFA (68.6 mg，60 wt%，0.1 mmol)於丙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.175 mL，1.000 mmol)。在110℃下攪拌反應混合物5小時。向以上反應混合物中添加額外的碘化(氰基甲基)三甲基鏻(97.0 mg，0.4 mmol)、(2,6-二氟苯基)(苯基)甲醇(66.1 mg，0.300 mmol)及休尼格氏鹼(0.14 mL，0.8 mmol)。在110℃下再攪拌反應混合物2小時。粗反應混合物直接注射於12 g Si-RediSep Rf上，以便藉由20-100%乙酸乙酯/己烷進行急驟層析。合併含有非對映異構體產物混合物的溶離份且真空乾燥。所得物質經由使用以下條件的製備型LC/MS進一步純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；梯度：在28% B保持0分鐘，28-68% B歷時25分鐘，接著在100% B保持4分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。在上述條件下分離兩種非對映異構體。合併含有第2溶離峰之溶離份且經由離心蒸發乾燥。呈三氟乙酸鹽形式之產物之產量為6.0 mg。分子量計算值499.566。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：99.1%；質量觀測值：500.16；滯留時間：2分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：99.1%；質量觀測值：500.16；滯留時間：2.64分鐘。
實例273 8-[(2S,5R)-4-[(2,6-二氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈TFA
Figure 02_image781
根據用於製備實例272之通用程序製備及分離實例273。實例273以第1溶離峰形式收集。呈三氟乙酸鹽形式之產物之產量為7.7 mg。分子量計算值499.566。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：98.9%；質量觀測值：500.14；滯留時間：2.63分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：99.1%；質量觀測值：500.15；滯留時間：1.72分鐘。
中間物183 (2,6-二氟苯基)(4-氟苯基)甲醇
Figure 02_image783
根據用於製備中間物153 ((4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇)的通用方法製備(2,6-二氟苯基)(4-氟苯基)甲醇。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.39 (dd,J =8.5, 5.4 Hz, 2H), 7.33-7.23 (m, 2H), 7.11-7.01 (m, 2H), 6.99-6.89 (m, 2H), 6.24 (d,J =8.9 Hz, 1H)。
實例274 8-[(2S,5R)-4-[(2,6-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image785
向(2,6-二氟苯基)(4-氟苯基)甲醇(71.5 mg，0.300 mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(97.0 mg，0.4 mmol)及8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈TFA (68.6 mg，60 wt%，0.1 mmol)於丙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.175 mL，1.000 mmol)。在110℃下攪拌反應混合物5小時。接著，添加額外的碘化(氰基甲基)三甲基鏻(97.0 mg，0.4 mmol)、(2,6-二氟苯基)(4-氟苯基)甲醇(71.5 mg，0.300 mmol)及休尼格氏鹼(0.14 mL，0.8 mmol)。在110℃下再攪拌反應混合物2小時。粗反應混合物直接注射於12 g Si-RediSep Rf上，以便藉由20-100%乙酸乙酯/己烷進行急驟層析。合併含有非對映異構體產物混合物的溶離份且真空乾燥。所得物質經由使用以下條件的製備型LC/MS進一步純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；梯度：在34% B保持0分鐘，34-74% B歷時25分鐘，接著在100% B保持4分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。在上述條件下分離兩種非對映異構體。合併含有第2溶離峰之溶離份且經由離心蒸發乾燥。呈三氟乙酸鹽形式之產物之產量為9.2 mg。分子量計算值517.556。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：99.1%；質量觀測值：518.17；滯留時間：2.15分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：99.0%；質量觀測值：518.16；滯留時間：2.65分鐘。
實例275 8-[(2S,5R)-4-[(2,6-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image787
根據用於製備實例274之通用程序製備及分離實例275。實例275以第1溶離峰形式收集。呈三氟乙酸鹽形式之產物之產量為10.4 mg。分子量計算值517.556。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：97.4%；質量觀測值：518.16；滯留時間：1.85分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：97.3%；質量觀測值：518.16；滯留時間：2.64分鐘。
中間物184 (2,3-二氟苯基)(苯基)甲醇
Figure 02_image789
根據用於製備中間物153 ((4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇)的通用方法製備(2,3-二氟苯基)(苯基)甲醇。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.45-7.42 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.16-7.03 (m, 2H), 6.19 (d,J =3.8 Hz, 1H)。
實例276 8-[(2S,5R)-4-[(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image791
向(2,3-二氟苯基)(苯基)甲醇(66.1 mg，0.300 mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(97.0 mg，0.4 mmol)及8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈TFA (68.6 mg，60 wt%，0.1 mmol)於丙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.175 mL，1.000 mmol)。在110℃下攪拌反應混合物5小時。向以上反應混合物中添加額外的碘化(氰基甲基)三甲基鏻(97.0 mg，0.4 mmol)、(2,3-二氟苯基)(苯基)甲醇(66.1 mg，0.300 mmol)及休尼格氏鹼(0.14 mL，0.8 mmol)。在110℃下再攪拌反應混合物2小時。粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；梯度：在28% B保持0分鐘，28-68% B歷時24分鐘，接著在100% B保持4分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。非對映異構體產物之產量為14.2 mg。分子量計算值499.566。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：96.7%；質量觀測值：500.17；滯留時間：2.65分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：93.7%；質量觀測值：500.16；滯留時間：1.97分鐘。
實例277 8-[(2S,5R)-4-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image793
向1-(溴甲基)-2,4-二氟苯(20.70 mg，0.100 mmol)及5-甲基-6-側氧基-8-(哌嗪-1-基)-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈TFA (34.0 mg，60 wt%，0.05 mmol)於乙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.052 mL，0.300 mmol)。在55℃下攪拌混合物2小時。粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在36% B保持0分鐘，36-76% B歷時20分鐘，接著在100% B保持4分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。產物產量為20.6 mg。分子量計算值423.468。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：424.1；滯留時間：2.19分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：424.11；滯留時間：1.19分鐘。
實例278 8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image795
向2-(氯甲基)-6-(三氟甲基)吡啶(19.56 mg，0.100 mmol)及5-甲基-6-側氧基-8-(哌嗪-1-基)-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈TFA (34.0 mg，60 wt%，0.05 mmol)於乙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.052 mL，0.300 mmol)。在55℃下攪拌混合物2小時。粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在31% B保持0分鐘，31-71% B歷時20分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。產物產量為20.1 mg。分子量計算值456.473。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：457.11；滯留時間：1.24分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：457.12；滯留時間：2.2分鐘。
實例279 8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-{[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image797
向3-(氯甲基)-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶(20.96 mg，0.100 mmol)及5-甲基-6-側氧基-8-(哌嗪-1-基)-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈TFA (34.0 mg，60 wt%，0.05 mmol)於乙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.052 mL，0.300 mmol)。在55℃下攪拌混合物2小時。粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在36% B保持0分鐘，36-76% B歷時20分鐘，接著在100% B保持4分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。產物產量為20.5 mg。分子量計算值470.5。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：99.4%；質量觀測值：471.13；滯留時間：1.27分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：471.14；滯留時間：2.32分鐘。
實例280 8-[(2S,5R)-4-{[2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image799
向4-(溴甲基)-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶(27.0 mg，0.100 mmol)及5-甲基-6-側氧基-8-(哌嗪-1-基)-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈TFA (34.0 mg，60 wt%，0.05 mmol)於乙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.052 mL，0.300 mmol)。在55℃下攪拌混合物2小時。粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在42% B保持0分鐘，42-82% B歷時20分鐘，接著在100% B保持4分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。產物產量為21.4 mg。分子量計算值486.499。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：487.11；滯留時間：2.5分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：487.13；滯留時間：1.41分鐘。
實例281 8-[(2S,5R)-4-{[2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image801
向2-氯-3-(氯甲基)-6-(三氟甲基)吡啶(23.00 mg，0.100 mmol)及5-甲基-6-側氧基-8-(哌嗪-1-基)-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈TFA (34.0 mg，60 wt%，0.05 mmol)於乙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.052 mL，0.300 mmol)。在55℃下攪拌混合物2小時。粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在39% B保持0分鐘，39-79% B歷時20分鐘，接著在100% B保持4分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。產物產量為20.2 mg。分子量計算值490.92。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：99.5%；質量觀測值：491.07；滯留時間：1.4分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：491.08；滯留時間：2.43分鐘。
實例282 8-[(2S,5R)-4-[(3-氯苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image803
向(3-氯苯基)(苯基)甲醇(42.6 mg，0.195 mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(63.2 mg，0.26 mmol)及8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈TFA (44.6 mg，60 wt%，0.065 mmol)於丙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.114 mL，0.65 mmol)。在100℃下攪拌反應混合物5小時。粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在50% B保持0分鐘，50-90% B歷時20分鐘，接著在100% B保持4分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。非對映異構體產物之產量為7.4 mg。分子量計算值498.03。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：99.4%；質量觀測值：498.12；滯留時間：2.74分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：98.1%；質量觀測值：498.13；滯留時間：1.83分鐘。
中間物185 (2,4-二氟苯基)(苯基)甲醇
Figure 02_image805
根據用於製備中間物153 ((4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇)的通用方法製備(2,4-二氟苯基)(苯基)甲醇。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.50 (td,J =8.4, 6.6 Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 4H), 7.34-7.29 (m, 1H), 6.94-6.87 (m, 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 6.13 (d,J =3.8 Hz, 1H)。
實例283 8-[(2S,5R)-4-[(2,4-二氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image807
向(2,4-二氟苯基)(苯基)甲醇(66.1 mg，0.300 mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(97.0 mg，0.4 mmol)及8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈TFA (68.6 mg，60 wt%，0.1 mmol)於丙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.175 mL，1.000 mmol)。在110℃下攪拌反應混合物5小時。向以上反應混合物中添加額外的碘化(氰基甲基)三甲基鏻(97.0 mg，0.4 mmol)、(2,4-二氟苯基)(苯基)甲醇(66.1 mg，0.300 mmol)及休尼格氏鹼(0.14 mL，0.8 mmol)。在100℃下再攪拌反應混合物12小時。粗反應混合物直接注射於12 g Si-RediSep Rf上，以便藉由20-100%乙酸乙酯/己烷進行急驟層析。合併含有非對映異構體產物混合物的溶離份且真空乾燥。所得物質經由使用以下條件的製備型LC/MS進一步純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在48% B保持0分鐘，48-88% B歷時20分鐘，接著在100% B保持4分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。非對映異構體產物之產量為20.3 mg。分子量計算值499.566。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：97.2%；質量觀測值：500.16；滯留時間：1.88分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：98.6%；質量觀測值：500.16；滯留時間：2.67分鐘。
中間物186 (2-氟苯基)(4-氟苯基)甲醇
Figure 02_image809
根據用於製備中間物153 ((4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇)的通用方法製備(2-氟苯基)(4-氟苯基)甲醇。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.51 (td,J =7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (dd,J =8.6, 5.4 Hz, 2H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.18 (td,J =7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.08-7.00 (m, 3H), 6.15 (d,J =3.8 Hz, 1H), 2.35 (d,J =4.0 Hz, 1H)。
實例284 8-[(2S,5R)-4-[(2-氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image811
向(2-氟苯基)(4-氟苯基)甲醇(49.5 mg，0.225 mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(72.9 mg，0.300 mmol)及8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈TFA (51.4 mg，60 wt%，0.075 mmol)於丙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.131 mL，0.750 mmol)。在110℃下攪拌反應混合物5小時。接著，添加額外的碘化(氰基甲基)三甲基鏻(72.9 mg，0.300 mmol)、(2-氟苯基)(4-氟苯基)甲醇(49.5 mg，0.225 mmol)及休尼格氏鹼(0.105 mL，0.60 mmol)。在100℃下再攪拌反應混合物12小時。粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在44% B保持0分鐘，44-84% B歷時22分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。非對映異構體產物之產量為12.2 mg。分子量計算值499.566。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：98.6%；質量觀測值：500.16；滯留時間：1.83分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：99.0%；質量觀測值：500.15；滯留時間：2.64分鐘。
中間物187 (2-氟苯基)(苯基)甲醇
Figure 02_image813
根據用於製備中間物153 ((4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇)的通用方法製備(2-氟苯基)(苯基)甲醇。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.53 (td,J =7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.43 (d,J =7.6, 2H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.32-7.23 (m, 3H), 7.18 (td,J =7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.04 (ddd,J =10.5, 8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.18 (d,J =4.1 Hz, 1H), 2.29 (dd,J =4.2, 0.8 Hz, 1H)。
實例285 8-[(2S,5R)-4-[(2-氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image815
向(2-氟苯基)(苯基)甲醇(39.4 mg，0.195 mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(63.2 mg，0.26 mmol)及8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈TFA (44.6 mg，60 wt%，0.065 mmol)於丙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.114 mL，0.65 mmol)。在110℃下攪拌反應混合物5小時。向以上反應混合物中添加額外的碘化(氰基甲基)三甲基鏻(63.2 mg，0.26 mmol)、(2-氟苯基)(苯基)甲醇(39.4 mg，0.195 mmol)及休尼格氏鹼(0.091 mL，0.52 mmol)。在100℃下再攪拌反應混合物12小時。粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在41% B保持0分鐘，41-81% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。非對映異構體產物之產量為14.7 mg。分子量計算值481.575。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：482.18；滯留時間：2.63分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：98.0%；質量觀測值：482.18；滯留時間：1.73分鐘。
實例286 8-[(2S,5R)-4-[(2,3-二氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image817
向1-(溴甲基)-2,3-二氟苯(20.70 mg，0.100 mmol)及5-甲基-6-側氧基-8-(哌嗪-1-基)-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈TFA (34.0 mg，60 wt%，0.05 mmol)於乙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.052 mL，0.300 mmol)。在55℃下攪拌混合物2小時。粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在36% B保持0分鐘，36-76% B歷時20分鐘，接著在100% B保持4分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。產物產量為18.6 mg。分子量計算值423.468。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：424.1；滯留時間：2.33分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：424.1；滯留時間：1.16分鐘。
實例287 8-[(2S,5R)-4-[(2-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image819
向1-(溴甲基)-2-氟苯(18.90 mg，0.100 mmol)及5-甲基-6-側氧基-8-(哌嗪-1-基)-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈TFA (34.0 mg，60 wt%，0.05 mmol)於乙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.052 mL，0.300 mmol)。在55℃下攪拌混合物2小時。粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在29% B保持0分鐘，29-69% B歷時25分鐘，接著在100% B保持4分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。產物產量為20.2 mg。分子量計算值405.477。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：406.14；滯留時間：1.12分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：406.14；滯留時間：2.3分鐘。
中間物188 (3,5-二氟苯基)(苯基)甲醇
Figure 02_image821
根據用於製備中間物153 ((4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇)的通用方法製備(3,5-二氟苯基)(苯基)甲醇。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.43-7.31 (m, 5H), 6.98-6.90 (m, 2H), 6.71 (tt,J =8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H)。
實例288 8-[(2S,5R)-4-[(3,5-二氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image823
向(3,5-二氟苯基)(苯基)甲醇(26.4 mg，0.120 mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(48.6 mg，0.2 mmol)及8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈TFA (68.6 mg，60 wt%，0.1 mmol)於乙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.105 mL，0.6 mmol)。在110℃下攪拌反應混合物2小時。向以上反應混合物中添加額外的碘化(氰基甲基)三甲基鏻(194 mg，0.8 mmol)、(3,5-二氟苯基)(苯基)甲醇(79.2 mg，0.360 mmol)及休尼格氏鹼(0.21 mL，1.2 mmol)。在110℃下再攪拌反應混合物12小時。粗反應混合物直接注射於12 g Si-RediSep Rf上，以便藉由20-100%乙酸乙酯/己烷進行急驟層析。合併含有非對映異構體產物混合物的溶離份且真空乾燥。所得物質經由使用以下條件的製備型LC/MS進一步純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在45% B保持0分鐘，45-95% B歷時20分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。非對映異構體產物之產量為11.9 mg。分子量計算值499.566。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.75分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：500.15，500.15；滯留時間：1.94，1.99分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.75分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：500.18；滯留時間：2.61分鐘。
中間物189 (3,5-二氟苯基)(4-氟苯基)甲醇
Figure 02_image825
根據用於製備中間物153 ((4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇)的通用方法製備(3,5-二氟苯基)(4-氟苯基)甲醇。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.35-7.27 (m, 2H), 7.10-7.01 (m, 2H), 6.90 (dd,J =8.2, 1.8 Hz, 2H), 6.72 (tt,J =8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H)。
實例289 8-[(2S,5R)-4-[(3,5-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image827
向(3,5-二氟苯基)(4-氟苯基)甲醇(28.6 mg，0.120 mmol)，碘化(氰基甲基)三甲基鏻(48.6 mg，0.2 mmol)及8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈TFA (68.6 mg，60 wt%，0.1 mmol)於乙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.105 mL，0.6 mmol)。在110℃下攪拌反應混合物2小時。接著，添加額外的碘化(氰基甲基)三甲基鏻(194 mg，0.8 mmol)、(3,5-二氟苯基)(4-氟苯基)甲醇(85.8 mg，0.360 mmol)及休尼格氏鹼(0.21 mL，1.2 mmol)。在110℃下再攪拌反應混合物12小時。粗反應混合物直接注射於12 g Si-RediSep Rf上，以便藉由20-100%乙酸乙酯/己烷進行急驟層析。合併含有非對映異構體產物混合物的溶離份且真空乾燥。所得物質經由使用以下條件的製備型LC/MS進一步純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在42% B保持0分鐘，42-82% B歷時20分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。非對映異構體產物之產量為11.6 mg。分子量計算值517.556。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.75分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：518.15；滯留時間：2.61分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.75分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：518.12，518.12；滯留時間：2.08，2.11分鐘。
實例290 8-[(2S,5R)-4-[(3,5-二氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image829
向1-(溴甲基)-3,5-二氟苯(34.9 mg，0.160 mmol)及5-甲基-6-側氧基-8-(哌嗪-1-基)-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈TFA (55 mg，60 wt%，0.08 mmol)於乙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.084 mL，0.480 mmol)。在55℃下攪拌混合物1小時。粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在36% B保持0分鐘，36-76% B歷時23分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。產物產量為28.0 mg。分子量計算值423.468。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.75分鐘；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：424.1；滯留時間：2.35分鐘。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0-100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.75分鐘；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：424.1；滯留時間：1.16分鐘。
實例291 8-[(2S,5R)-4-[(3,4-二氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image831
向4-(溴甲基)-1,2-二氟苯(34.9 mg，0.160 mmol)及5-甲基-6-側氧基-8-(哌嗪-1-基)-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈TFA (55 mg，60 wt%，0.08 mmol)於乙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.084 mL，0.480 mmol)。在55℃下攪拌混合物1小時。粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在35% B保持0分鐘，35-75% B歷時23分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。產物產量為27.4 mg。分子量計算值423.468。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.75分鐘；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：424.1；滯留時間：2.32分鐘。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0-100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.75分鐘；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：424.1；滯留時間：1.18分鐘。
實例292 8-[(2S,5R)-4-[(3-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image833
向1-(溴甲基)-3-氟苯(38.6 mg，0.200 mmol)及5-甲基-6-側氧基-8-(哌嗪-1-基)-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈TFA (68.6 mg，60 wt%，0.1 mmol)於乙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.105 mL，0.600 mmol)。在55℃下攪拌混合物1小時。粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在32% B保持0分鐘，32-72% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。產物產量為37.4 mg。分子量計算值405.477。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.75分鐘；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：406.2；滯留時間：2.27分鐘。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0-100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.75分鐘；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：406.2；滯留時間：1.14分鐘。
中間物190 (3-氟苯基)(4-氟苯基)甲醇
Figure 02_image835
根據用於製備中間物153 ((4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇)的通用方法製備(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲醇。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.38-7.29 (m, 3H), 7.17-7.10 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 2H), 7.01-6.96 (m, 1H), 5.84 (d,J =3.4 Hz, 1H), 2.26 (d,J =3.5 Hz, 1H)。
實例293 8-[(2S,5R)-4-[(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image837
向(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲醇(26.4 mg，0.120 mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(48.6 mg，0.2 mmol)及8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈TFA (68.6 mg，60 wt%，0.1 mmol)於乙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.105 mL，0.6 mmol)。在110℃下攪拌反應混合物2小時。接著，添加額外的碘化(氰基甲基)三甲基鏻(194 mg，0.8 mmol)、(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲醇(79.2 mg，0.360 mmol)及休尼格氏鹼(0.21 mL，1.2 mmol)。在110℃下再攪拌反應混合物12小時。粗反應混合物直接注射於12 g Si-RediSep Rf上，以便藉由20-100%乙酸乙酯/己烷進行急驟層析。合併含有非對映異構體產物混合物的溶離份且真空乾燥。所得物質經由使用以下條件的製備型LC/MS進一步純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在41% B保持0分鐘，41-81% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。非對映異構體產物之產量為20.9 mg。分子量計算值499.566。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.75分鐘；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：500.2；滯留時間：2.57分鐘。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0-100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.75分鐘；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV。注射2結果：純度：95.2%；質量觀測值：500.2；滯留時間：1.81分鐘。
中間物191 (4-氟苯基)(4-(三氟甲基)苯基)甲醇
Figure 02_image839
根據用於製備中間物153 ((4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇)的通用方法製備(4-氟苯基)(4-(三氟甲基)苯基)甲醇。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.61 (d,J =8.1 Hz, 2H), 7.50 (d,J =8.5 Hz, 2H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.10-6.98 (m, 2H), 5.88 (s, 1H)。
實例294 8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image841
向(4-氟苯基)(4-(三氟甲基)苯基)甲醇(32.4 mg，0.120 mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(48.6 mg，0.2 mmol)及8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈TFA (68.6 mg，60 wt%，0.1 mmol)於乙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.105 mL，0.6 mmol)。在110℃下攪拌反應混合物2小時。接著，添加額外的碘化(氰基甲基)三甲基鏻(194 mg，0.8 mmol)、(4-氟苯基)(4-(三氟甲基)苯基)甲醇(97.2 mg，0.360 mmol)及休尼格氏鹼(0.21 mL，1.2 mmol)。在110℃下再攪拌反應混合物12小時。粗反應混合物直接注射於12 g Si-RediSep Rf上，以便藉由20-100%乙酸乙酯/己烷進行急驟層析。合併含有非對映異構體產物混合物的溶離份且真空乾燥。所得物質經由使用以下條件的製備型LC/MS進一步純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在46% B保持0分鐘，46-86% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。非對映異構體產物之產量為16.8 mg。分子量計算值549.574。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.75分鐘；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：550.2；滯留時間：2.71分鐘。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0-100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.75分鐘；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：550.2；滯留時間：2.10分鐘。
中間物192 (4-氟苯基)(對甲苯基)甲醇
Figure 02_image843
根據用於製備中間物153 ((4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇)的通用程序製備(4-氟苯基)(對甲苯基)甲醇。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.40-7.32 (m, 2H), 7.26 (d,J =8.1 Hz, 2H), 7.17 (d,J =7.8 Hz, 2H), 7.08-6.97 (m, 2H), 5.83 (d,J =1.8 Hz, 1H), 2.16 (d,J =3.2 Hz, 1H)。
實例295 8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(4-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image845
向(4-氟苯基)(對甲苯基)甲醇(26.0 mg，0.120 mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(48.6 mg，0.2 mmol)及8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈TFA (68.6 mg，60 wt%，0.1 mmol)於乙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.105 mL，0.6 mmol)。在110℃下攪拌反應混合物2小時。向以上反應混合物中添加額外的碘化(氰基甲基)三甲基鏻(48.6 mg，0.2 mmol)、(4-氟苯基)(對甲苯基)甲醇(13.0 mg，0.060 mmol)及休尼格氏鹼(0.052 mL，0.3 mmol)。在110℃下再攪拌反應混合物12小時。粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；梯度：在20% B保持0分鐘，20-60% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。呈三氟乙酸鹽形式之非對映異構體產物之產量為47.1 mg。分子量計算值495.602。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.75分鐘；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV。注射1結果：純度：94.3%；質量觀測值：496.2；滯留時間：2.55分鐘。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0-100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.75分鐘；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV。注射2結果：純度：95.6%；質量觀測值：496.2；滯留時間：1.75分鐘。
實例296 8-[(2S,5R)-4-[(3-氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image847
向(3-氟苯基)(苯基)甲醇(24.27 mg，0.120 mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(48.6 mg，0.2 mmol)及8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈TFA (68.6 mg，60 wt%，0.1 mmol)於乙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.105 mL，0.6 mmol)。在110℃下攪拌反應混合物2小時。向以上反應混合物中添加額外的碘化(氰基甲基)三甲基鏻(48.6 mg，0.2 mmol)、(3-氟苯基)(苯基)甲醇(12.1 mg，0.060 mmol)及休尼格氏鹼(0.052 mL，0.3 mmol)。在110℃下再攪拌反應混合物12小時。粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在42% B保持0分鐘，42-82% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。非對映異構體產物之產量為15.9 mg。分子量計算值481.575。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.75分鐘；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：482.2；滯留時間：2.57分鐘。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0-100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.75分鐘；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：482.2；滯留時間：1.68分鐘。
實例297 8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image849
向1-(溴甲基)-4-氟苯(30.2 mg，0.160 mmol)及5-甲基-6-側氧基-8-(哌嗪-1-基)-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈TFA (55 mg，60 wt%，0.08 mmol)於乙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.084 mL，0.480 mmol)。在55℃下攪拌混合物1小時。粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在35% B保持0分鐘，35-75% B歷時20分鐘，接著在100% B保持4分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。產物產量為28.4 mg。分子量計算值405.477。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.75分鐘；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：406.1；滯留時間：2.25分鐘。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0-100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.75分鐘；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：406.2；滯留時間：1.13分鐘。
實例298 8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(4-氰基苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image851
向4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)苯甲腈(27.3 mg，0.120 mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(48.6 mg，0.2 mmol)及8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈TFA (68.6 mg，60 wt%，0.1 mmol)於乙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.105 mL，0.6 mmol)。在110℃下攪拌反應混合物2小時。接著，添加額外的碘化(氰基甲基)三甲基鏻(97.2 mg，0.4 mmol)、4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)苯甲腈(54.6 mg，0.240 mmol)及休尼格氏鹼(0.105 mL，0.6 mmol)。在110℃下再攪拌反應混合物12小時。粗反應混合物直接注射於12 g Si-RediSep Rf上，以便藉由20-100%乙酸乙酯/己烷進行急驟層析。合併含有非對映異構體產物混合物的溶離份且真空乾燥。所得物質經由使用以下條件的製備型LC/MS進一步純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在40% B保持0分鐘，40-80% B歷時20分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。非對映異構體產物之產量為11.1 mg。分子量計算值506.585。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.75分鐘；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：507.2；滯留時間：2.40分鐘。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0-100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.75分鐘；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：507.2；滯留時間：1.86分鐘。
實例299 8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(4-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image853
向(4-氯苯基)(對甲苯基)甲醇(28.5 mg，0.120 mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(48.6 mg，0.2 mmol)及8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈TFA (68.6 mg，60 wt%，0.1 mmol)於乙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.105 mL，0.6 mmol)。在110℃下攪拌反應混合物2小時。向以上反應混合物中添加額外的碘化(氰基甲基)三甲基鏻(48.6 mg，0.2 mmol)、(4-氯苯基)(對甲苯基)甲醇(28.5 mg，0.120 mmol)及休尼格氏鹼(0.052 mL，0.3 mmol)。在110℃下再攪拌反應混合物12小時。粗反應混合物直接注射於12 g Si-RediSep Rf上，以便藉由20-100%乙酸乙酯/己烷進行急驟層析。合併含有非對映異構體產物混合物的溶離份且真空乾燥。所得物質經由使用以下條件的製備型LC/MS進一步純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在51% B保持0分鐘，51-91% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。非對映異構體產物之產量為23.6 mg。分子量計算值512.05。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.75分鐘；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：512.2；滯留時間：2.83分鐘。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0-100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.75分鐘；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：512.2；滯留時間：1.86分鐘。
中間物193 (4-氯苯基)(4-氟苯基)甲醇
Figure 02_image855
根據用於製備中間物153 ((4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇)的通用方法製備(4-氯苯基)(4-氟苯基)甲醇。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.40-7.29 (m, 6H), 7.09-6.98 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 2.23 (br d,J =2.5 Hz, 1H)。
實例300 8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image857
向(4-氯苯基)(4-氟苯基)甲醇(28.4 mg，0.120 mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(48.6 mg，0.2 mmol)及8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈TFA (68.6 mg，60 wt%，0.1 mmol)於乙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.105 mL，0.6 mmol)。在110℃下攪拌反應混合物2小時。接著，添加額外的碘化(氰基甲基)三甲基鏻(48.6 mg，0.2 mmol)、(4-氯苯基)(4-氟苯基)甲醇(28.4 mg，0.120 mmol)及休尼格氏鹼(0.052 mL，0.3 mmol)。在110℃下再攪拌反應混合物12小時。粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在45% B保持0分鐘，45-85% B歷時27分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。非對映異構體產物之產量為14.1 mg。分子量計算值516.02。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.75分鐘；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：516.2；滯留時間：2.72分鐘。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0-100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.75分鐘；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：516.2；滯留時間：1.90分鐘。
實例301 8-[(2S,5R)-4-[雙(4-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image859
向碘化(氰基甲基)三甲基鏻(46.2 mg，0.19 mmol)、二-對甲苯基甲醇(23.46 mg，0.108 mmol)及8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈TFA (72.4 mg，54 wt%，0.095 mmol)於乙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.10 mL，0.57 mmol)。在110℃下攪拌反應混合物2小時。粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在55% B保持0分鐘，55-95% B歷時20分鐘，接著在100% B保持4分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。產物產量為23.4 mg。分子量計算值491.639。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.75分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：492.21；滯留時間：2.77分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.75分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：492.2；滯留時間：1.71分鐘。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.15 (d,J = 8.5 Hz, 1 H), 8.04-8.09 (m, 1 H), 7.81 (s, 4 H), 7.57-7.63 (m, 2 H), 7.12-7.19 (m, 2 H), 6.00 (s, 1 H), 4.82 (s, 1 H), 4.52-4.63 (m, 1 H), 3.64-3.76 (m, 1 H), 3.51-3.58 (m, 4 H), 2.99-3.10 (m, 1 H), 2.86 (br d,J = 8.5 Hz, 1 H), 2.28-2.37 (m, 1 H), 1.31 (d,J = 6.5 Hz, 3 H), 1.07 (d,J = 6.5 Hz, 3 H)。13 C NMR (100.66 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 162.4, 160.9, 159.9, 153.5, 148.0, 138.7, 138.6, 135.0, 132.6, 129.3 (d, J = 8.0 Hz), 128.8 (d, J = 10.0 Hz), 124.0, 122.8, 118.6, 117.5, 115.6, 115.4, 109.8, 104.8, 69.0, 51.8, 49.4, 48.9, 47.2, 28.6, 13.4, 7.4。
實例302 8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image861
向1-(溴(4-氯苯基)甲基)-4-氟苯(359 mg，1.2 mmol)及8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈TFA (288 mg，0.7 mmol)於乙腈(4 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.734 mL，4.20 mmol)。在55℃下攪拌反應物16小時。將粗反應混合物分配於DCM/NaHCO3 (aq)之間。將得自濃縮有機層的殘餘物裝在40 g-Si-RediSepRf上進行急驟層析且用20-100%乙酸乙酯/己烷溶離。合併含有非對映異構體產物混合物的溶離份且真空乾燥。所得物質經由使用以下條件的製備型LC/MS進一步純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在53% B保持0分鐘，53-93% B歷時20分鐘，接著在100% B保持4分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有非對映異構體產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。
藉由使用SFC-對掌性層析、在以下條件下將乾燥產物分離成兩種非對映異構體：管柱：對掌性AD，30 × 250 mm，5微米顆粒；移動相：70% CO2 /30% IPA w/0.1% DEA；流量：100 mL/min；管柱溫度：25℃；偵測波長：220 nm。標題化合物以第1溶離峰(＞95% de)收集。
使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：516.18；滯留時間：2.59分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：516.22；滯留時間：2.07分鐘。
實例303 8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image863
實例303係根據實例302之通用程序製備及純化。實例303以第2溶離峰(＞95% de)收集。
使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：97.5%；質量觀測值：516.22；滯留時間：2.6分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：98.0%；質量觀測值：515.91；滯留時間：2.07分鐘。
實例304 8-((2S,5R)-4-((2-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image865
向8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(97 mg，0.3 mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(182 mg，0.750 mmol)及(2-氟苯基)(4-氟苯基)甲醇(92 mg，0.420 mmol)於乙腈(909 µL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(236 µL，1.350 mmol)。反應混合物在微波合成儀上、在110℃下攪拌2小時。向反應混合物中添加額外的碘化(氰基甲基)三甲基鏻(182 mg，0.750 mmol)、(2-氟苯基)(4-氟苯基)甲醇(92 mg，0.420 mmol)及休尼格氏鹼(0.184 mL，1.050 mmol)。在110℃下再攪拌反應物2小時。將粗反應混合物分配於DCM/NaHCO3 (aq)中。將得自濃縮有機層的殘餘物裝在24 g Si-RediSep Rf上以便藉由20-100%乙酸乙酯/己烷進行急驟層析。合併含有產物之溶離份且真空乾燥。非對映異構體產物之產量為110 mg。藉由使用SFC-對掌性層析、在以下條件下將非對映異構體物質解析成兩種非對映異構體：管柱：Chiralpak IC，21 x 250 mm，5微米顆粒；移動相：35% IPA/65% CO2；流動條件：45 mL/min，150巴；管柱溫度：40℃；偵測波長：225 nm。標題化合物以第1溶離峰(＞99.5% de)收集。同對掌性產物之產量為46 mg。
使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：500.19；滯留時間：2.43分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：95.2%；質量觀測值：500.14；滯留時間：1.88分鐘。
實例305 8-((2S,5R)-4-((2-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image867
實例305係根據用於製備實例304之通用程序製備及純化。實例305以第2溶離峰(97.4% de)收集。同對掌性產物之產量為39 mg。
使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：500.2；滯留時間：2.41分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：95.2%；質量觀測值：500.17；滯留時間：1.92分鐘。
實例306 8-((2S,5R)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image869
在-20℃下，向4-((4-氟苯基)(羥基)甲基)苯甲腈(4.91 g，21.18 mmol)於DCM (52.4 ml)及DMF (0.524 ml)中的溶液中添加亞硫醯溴(2.171 ml，27.5 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。反應混合物用pH 7.4磷酸鹽緩衝液/EtOAc萃取兩次且接著用鹽水/EtOAc萃取；有機層經MgSO4 脫水，接著真空濃縮以獲得溴二苯甲醇，4-(溴(4-氟苯基)甲基)苯甲腈(6.3 g，21.28 mmol)。
向8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(6.27 g，21.1 mmol)及4-(溴(4-氟苯基)甲基)苯甲腈(6.25 g，21.10 mmol)於乙腈(140 ml)中之混合物中添加休尼格氏鹼(18.43 ml，106 mmol)。在55℃下攪拌混合物24小時。將粗反應混合物分配於DCM及NaHCO3 (水溶液)之間。將得自濃縮有機層的殘餘物裝在220 g Si-RediSep Rf上以便藉由20-100%乙酸乙酯/己烷進行急驟層析。合併含有產物之溶離份且真空乾燥。非對映異構體產物之產量為7.8公克。藉由使用SFC-對掌性層析、在以下條件下將非對映異構體物質解析成兩種非對映異構體：管柱：纖維素-4 (5×25 cm，5 μm，#548090)；移動相：CO2 /MeOH:MeCN (1:1) w 0.1% NH4 OH (60/40)；流動條件：340 mL/min，100巴；管柱溫度：35℃；偵測波長：220 nm。標題化合物以第2溶離峰(＞99.5% de)收集。同對掌性產物之產量為3.4公克。
使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：100%水/0.05% TFA；移動相B：100%乙腈/0.05% TFA；溫度：50℃；梯度：2% B至98% B歷時1.5分鐘，接著在98% B保持1.50分鐘；流量：0.8 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：507.30；滯留時間：1.75分鐘。
實例307 8-((2S,5R)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image871
實例307係根據用於製備實例306之通用程序製備及純化。實例307以第1溶離峰(＞99.5% de)收集。同對掌性產物之產量為3.3公克。
使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 × 50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：100%水/0.05% TFA；移動相B：100%乙腈/0.05% TFA；溫度：50℃；梯度：2% B至98% B歷時1.5分鐘，接著在98% B保持1.50分鐘；流量：0.8 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：507.30；滯留時間：1.76分鐘。
實例308及309 8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image873
向1-(1-溴乙基)-4-氟苯(579 mg，2.85 mmol)及8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(485 mg，1.5 mmol)於乙腈(4 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(1.048 mL，6.00 mmol)。在55℃下攪拌反應混合物16小時。將粗反應混合物分配於DCM/NaHCO3 (水溶液)中。將得自濃縮有機層的殘餘物裝在40 g Si-RediSep Rf上以便使用20-100%乙酸乙酯/己烷進行急驟層析。合併含有產物之溶離份且真空乾燥。非對映異構體產物之產量為480 mg。藉由使用SFC-對掌性層析、在以下條件下將非對映異構體產物解析成兩種非對映異構體：管柱：Chiralpak IF，30 × 250 mm，5微米顆粒；移動相：20% MeOH/80% CO2 w/0.1% NH4 OH；流量：85 mL/min，150巴；管柱溫度：40℃；偵測波長：226 nm。第一溶離之非對映異構體(100% de)之產量為142 mg。第2溶離之非對映異構體(97% de)之產量為161 mg。
使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：420.2；滯留時間：2.06分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm x 50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：420.2；滯留時間：1.18分鐘。
實例310 8-((2S,5R)-4-((4-氰基苯基)(對甲苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈三氟乙酸鹽
Figure 02_image875
向8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(285 mg，0.958 mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(466 mg，1.916 mmol)及4-(羥基(對甲苯基)甲基)苯甲腈(262 mg，1.150 mmol)於乙腈(4 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(0.837 mL，4.79 mmol)。反應混合物在微波合成儀上、在110℃下攪拌2小時。向以上反應混合物中添加額外的碘化(氰基甲基)三甲基鏻(466 mg，1.916 mmol)、4-(羥基(對甲苯基)甲基)苯甲腈(262 mg，1.150 mmol)及休尼格氏鹼(0.502 mL，2.87 mmol)。在110℃下再攪拌反應混合物2小時。將粗反應混合物分配於DCM/NaHCO3 (水溶液)中。將得自濃縮有機層的殘餘物裝在40 g Si-RediSepRf上以便利用20-100%乙酸乙酯/己烷進行急驟層析。合併含有產物之溶離份且真空乾燥。非對映異構體產物之產量為180 mg。
非對映異構體產物經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；梯度：在19% B保持0分鐘，19-59% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。分別收集非對映異構體。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。第一溶離之非對映異構體(實例310)之產量為73 mg。第二溶離之非對映異構體之產量為86 mg。基於呈三氟乙酸鹽形式之產物計算產量。
使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1結果：純度：100.0%；質量觀測值：503.21；滯留時間：1.82分鐘。注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2結果：純度：100.0%；質量觀測值：503.18；滯留時間：2.49分鐘。
實例312及313 8-((3R)-4-((4-氟苯基)(嘧啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈
Figure 02_image877
在-20℃下，向(4-氟苯基)(嘧啶-4-基)甲醇(250 mg，1.224 mmol)於DCM (3 mL)及DMF (0.030 mL)中的溶液中逐滴添加亞硫醯溴(0.125 mL，1.592 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌2小時。接著過濾，產生灰白色固體4-(溴(4-氟苯基)甲基)嘧啶(232 mg，0.869 mmol，70.9%產量)。LC/MS：滯留時間1.97分鐘，267.0 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d3 ) δ 9.46 (s, 1H), 8.99 (dd,J =6.4, 1.0 Hz, 1H), 8.24 (dd,J =6.4, 1.0 Hz, 1H), 7.73-7.63 (m, 2H), 7.26-7.15 (m, 2H), 6.55 (s, 1H)。
向(R)-5-甲基-8-(3-甲基哌嗪-1-基)-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(40 mg，0.130 mmol)於乙腈(1.5 ml)中的溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.113 ml，0.649 mmol)及4-(溴(4-氟苯基)甲基)嘧啶(52.0 mg，0.195 mmol)。在65℃下加熱反應混合物隔夜。LC/MS表明產物形成。粗物質接著經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在27% B保持0分鐘，27-57% B歷時20分鐘，接著在100% B保持4分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。獲得8-((3R)-4-((4-氟苯基)(嘧啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈的兩種非對映異構體。
QC方法1：使用分析型LC/MS測定最終純度：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm x 50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。
QC方法2：使用分析型LC/MS測定最終純度。管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.50分鐘；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。
表1中之化合物係使用類似反應條件由(R)-5-甲基-8-(3-甲基哌嗪-1-基)-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈製備。 表1
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表2
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實例337-339 8-((2S,5R)-4-(1-(2,4-二氟苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
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向8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(29.7 mg，0.1 mmol)及1-(1-溴丙基)-2,4-二氟苯(25.9 mg，0.110 mmol)於乙腈(0.3 mL)中之混合物中添加休尼格氏鹼(87 µL，0.500 mmol)。混合物在55℃熱板上攪拌16小時。粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；梯度：在3% B保持0分鐘，3-43% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。立體化學：D。
藉由使用SFC-對掌性層析、在以下條件下進一步分離實例337之非對映異構體混合物以解析兩種同對掌性非對映異構體：管柱：對掌性OD，30 × 250 mm，5微米顆粒；移動相：15% IPA/85% CO2 w/0.1% DEA；流量：100 mL/min；偵測波長：220 nm。
實例338 (異構體1)係以第一溶離峰收集(95% de)。立體化學：H。
實例339 (異構體2)係以第二溶離峰收集(95% de)。立體化學：H。
實例340及341 8-[(2S,5R)-5-乙基-2-甲基-4-[(吡啶-2-基)[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
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向2-(氯(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)吡啶(102 mg，0.353 mmol)之乙腈(2 mL)溶液中添加8-((2S,5R)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(55 mg，0.177 mmol)、碘化鉀(2.93 mg，0.018 mmol)及休尼格氏鹼(0.093 mL，0.530 mmol)。在75℃加熱混合物隔夜。24小時之後，LC/MS分析表明反應完成。過濾反應混合物且經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在46% B保持0分鐘，46-86% B歷時20分鐘，接著在100% B保持4分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到實例340 (9.5 mg)及實例341 (11.9 mg)。立體化學：H。
表3之化合物係根據實例337及340中所揭示之通用方法、藉由用烷基氯化物或溴化物使哌嗪氮發生烷基化而製備。當烷基化得到非對映異構體混合物時，利用製備型層析或製備型對掌性層析來分離混合物。在新形成的碳-氮鍵處不指定絕對立體化學。 表3
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實例424及425 7-氟-8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)乙基-1-D)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈及7-氟-8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)乙基-1-D)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
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在20 mL壓力瓶中，將8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈雙鹽酸鹽(120 mg，0.309 mmol)添加至1-(4-氟苯基)乙-l-d-1-醇(98 mg，0.694 mmol)及DIEA (0.28 ml，1.603 mmol)於乙腈(4 mL)中之溶液中。添加碘化(氰基甲基)三甲基鏻(155 mg，0.638 mmol)且將混合物置放於氮氣下且在110℃下加熱隔夜。接著，添加額外的1-(4-氟苯基)乙-1-d-1-醇(57 mg，0.404 mmol)、DIEA (0.054 ml，0.309 mmol)及碘化(氰基甲基)三甲基鏻(75 mg，0.309 mmol)且再繼續加熱5小時。接著冷卻混合物且真空蒸發。使棕色/琥珀色殘餘物(562 mg)吸附於矽膠上且使用15% EtOAc/DCM作為溶離劑、利用急驟層析進行分級分離。合併均勻溶離份且在減壓下蒸發，產生62 mg棕色油狀物。接著利用SFC-對掌性層析將此物質分級分離，得到兩種產物。
實例424：15.5 mg；純度為100%，如藉由分析型LC/MS所測定。在氘化DMSO中獲取質子NMR。質子NMR：3.38 ppm之水抑制似乎已減小鄰近峰強度。NMR資料未校正報導。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.18-8.11 (m, 2.0H), 7.45 (dd,J =8.2, 5.8 Hz, 2.0H), 7.14 (t,J =8.7 Hz, 2.0H), 3.89 (br s, 1.0H), 3.77 (br d,J =12.2 Hz, 1.0H), 3.62 (s, 2.2H), 3.24 (br d,J =4.6 Hz, 0.4H), 3.06-2.95 (m, 0.7H), 2.68 (br dd,J =11.4, 2.9 Hz, 0.9H), 2.06 (br dd,J =11.6, 4.9 Hz, 1.0H), 1.25 (s, 3.0H), 1.08 (d,J =6.4 Hz, 3.0H), 0.98 (br d,J =6.1 Hz, 3.0H)。
實例425：16.5 mg；純度為100%，如藉由分析型LC/MS所測定。在氘化DMSO中獲取質子NMR。質子NMR：3.38 ppm之水抑制似乎已減小鄰近峰強度。NMR資料未校正報導：1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.20-8.09 (m, 2.0H), 7.40 (br t,J =6.9 Hz, 2.0H), 7.17 (br t,J =8.5 Hz, 2.0H), 4.07 (br s, 1.1H), 3.61 (s, 2.1H), 3.54 (br d,J =12.2 Hz, 0.6H), 3.12-3.05 (m, 0.5H), 2.90-2.83 (m, 0.7H), 2.30 (br dd,J =10.4, 4.9 Hz, 1.1H), 1.31 (s, 2.8H), 1.10 (br d,J =6.4 Hz, 3.0H), 1.00 (br d,J =6.1 Hz, 3.0H)。
如以下實驗細節中所述，開發對掌性SFC分離方法。將約62 mg樣品解析成兩個峰，在MeOH w/0.1% DEA中收集。利用下述分析型層析條件測定分離物之對掌性純度。
Figure 108122537-A0304-0001
對掌性SFC製備型層析條件： 儀器：Waters 100 Prep SFC 管柱：對掌性IC，21 x 250 mm，5微米 移動相：70% CO2 /30% MeOH w/0.1% DEA 流動條件：60 mL/min 偵測波長：220 nm 注射細節：300 μL，62 mg溶解於3 mL MeOH中
表4A中之實例係根據實例182、424及425中所揭示之通用程序、使用碘化(氰基甲基)三甲基鏻、由適當哌嗪及醇製備。當反應得到非對映異構體混合物時，利用製備型層析或製備型對掌性層析來分離混合物。在新形成的碳-氮鍵處不指定絕對立體化學。 表4A
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表4B
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實例556 8-[(2S,5R)-4-[2-氟-1-(4-氟苯基)乙基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
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在密封小瓶中，將8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-羥乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(70 µL，0.166 mmol)溶解於二氯甲烷(828 µL)中且在冰浴上冷卻。攪拌5分鐘之後，添加三氟化雙(2-甲氧基乙基)胺基硫(36.6 mg，0.166 mmol)。密封反應物且允許歷時3小時緩慢升溫至室溫。LC/MS分析表明，起始物質耗盡且存在與產物一致的新主峰。逐滴添加碳酸鈉飽和水溶液，直至氣體逸出停止。水性部分用二氯甲烷萃取2次。合併之有機部分在氮氣流下乾燥。粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在30% B保持0分鐘，30-70% B歷時20分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到42 mg標題化合物。立體化學：D
實例557及558 8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-羥乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image979
將粗2-((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)乙-1-醇TFA (546 mg，1.490 mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(497 mg，1.490 mmol)溶解於乙腈(14.9 mL)中。添加休尼格氏鹼(0.260 mL，1.490 mmol)且在80℃下加熱反應混合物隔夜。粗物質在24 g矽膠管柱上用0-15%甲醇/二氯甲烷層析，得到呈非對映異構體之混合物形式之產物。粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在15% B保持0分鐘，15-55% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。實例557 (3.3 mg)係以第一溶離產物形式分離且根據LCMS分析估算的其純度為100%。實例558 (16.7 mg)係以第二溶離產物形式分離且根據LCMS分析估算的其純度為98%。
實例559至561 8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(559-560)及8-((2S,5R)-4-(2-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(561)
Figure 02_image981
中間物559A、560A及561A：8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-羥乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(559A及560A)及8-((2S,5R)-4-(2-(4-氟苯基)-2-羥乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(561A)
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2-(4-氟苯基)氧雜環丙烷(0.022 mL，0.180 mmol)及8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(44.6 mg，0.15 mmol)於MeCN (0.3 mL)中的混合物在微波合成儀中、在100℃加熱10小時。三種中間物經由使用以下條件的製備型LC/MS分離：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在18% B保持0分鐘，18-58% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有中間物559A之溶離份且經由離心蒸發乾燥。合併含有中間物560A之溶離份且經由離心蒸發乾燥。合併含有中間物561A之溶離份且經由離心蒸發乾燥。
實例559：8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈，異構體1 向中間物559A (9 mg，0.021 mmol)及碘甲烷(4.52 µL，0.072 mmol)於DMF (0.3 mL)中之混合物中添加NaH (2.89 mg，0.072 mmol)(60%粉末)，隨後添加THF (0.3 mL)。在室溫下攪拌混合物1小時。粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在31% B保持0分鐘，31-71% B歷時20分鐘，接著在100% B保持4分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有實例559之溶離份且經由離心蒸發乾燥。立體化學：H
實例560：8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈，異構體2
實例560係根據用於製備實例559之通用程序製備，但其中使用中間物560A替代中間物559A。立體化學：H
實例561：8-((2S,5R)-4-(2-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
實例561係根據用於製備實例559之通用程序製備，但其中使用中間物561A替代中間物559A。立體化學：H 表5
Figure 02_image985
Figure 02_image987
實例573 8-((2S,5R)-4-(3-(二甲基胺基)苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image989
向3-(二甲基胺基)苯甲醛(8.95 mg，0.060 mmol)及8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(0.018 g，0.06 mmol)於DCE (0.3 mL)中之混合物中添加乙酸(0.014 mL，0.240 mmol)，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.025 g，0.120 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在39% B保持0分鐘，39-79% B歷時20分鐘，接著在100% B保持4分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。立體化學：H。
實例574及575 8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)丙基-1-d)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image991
將8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(100 mg，0.336 mmol)、4'-氟苯丙酮(0.056 mL，0.404 mmol)及異丙醇鈦(IV)(0.4 mL，1.365 mmol)於無水THF(0.5 mL)中的混合物置放於1打蘭小瓶中且在氮氣下密封。在70℃下加熱混合物隔夜，在此期間，其變成橙色溶液。冷卻後，添加硼氘化鈉(44.0 mg，0.668 mmol)及甲醇-d4 (0.4 mL)(Aldrich ＞99.8原子%D)且在45℃繼續加熱2小時。接著冷卻反應混合物且藉由添加1 mL D2 O淬滅。將所得混合物懸浮於水及氯仿中。過濾此懸浮液，用氯仿洗滌固體物質且將洗滌液與濾液合併且轉移至分液漏斗中。收集有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物(142 mg)接著使用急驟層析、使用矽膠、經15% EtOAc/DCM溶離來分級分離。合併均勻溶離份且在減壓下蒸發，得到57.8 mg淺黃色泡沫。將此物質溶解於2 mL乙腈中且使用製備型HPLC進一步純化。[管柱：Sunfire C18 19 mm x 150 mm，溶劑A：10% ACN-90% H2 O-0.1% TFA，溶劑B：90% ACN-10% H2 O-0.1% TFA：起始10% B，最終100% B，梯度時間20分鐘，根據UV收集，波長220 nm]。收集主峰且真空濃縮。將殘餘物分配於DCM與1 M Na2 CO3 溶液之間。收集有機相且水相用DCM再萃取。合併之萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到32.2 mg淺黃色固體。此物質接著使用SFC-對掌性層析分級分離，得到兩種非對映異構產物。
實例574之產量為6.9 mg，且其純度為95%，如藉由分析型LC/MS所測定。在氘化DMSO中獲取質子NMR。3.52 ppm下之水抑制似乎使鄰近峰強度減小及使一些峰被其餘殘餘水遮蔽。NMR未校正報導：1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.10 (d, J=8.8 Hz, 1.0H), 8.05-8.00 (m, 1.0H), 7.34 (br dd, J=8.4, 5.6 Hz, 2.1H), 7.13 (br t, J=8.7 Hz, 2.0H), 5.98 (s, 1.0H), 4.39 (br s, 0.8H), 2.72 (br dd, J=11.6, 3.1 Hz, 1.0H), 2.06 (br d, J=11.3 Hz, 1.0H), 1.94-1.79 (m, 0.8H), 1.55-1.38 (m, 0.8H), 1.12 (br d, J=6.4 Hz, 3.0H), 1.06 (br d, J=6.4 Hz, 3.1H), 0.64-0.54 (m, 3.0H)。
實例575之產量為3.4 mg，且其純度為95%，如藉由分析型LC/MS所測定。在氘化DMSO中獲取質子NMR。3.50 ppm下之水抑制似乎使鄰近峰強度減小及使一些峰被其餘殘餘水遮蔽。NMR未校正報導：1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.13-8.08 (m, 1.0H), 8.05-8.01 (m, 1.1H), 7.37 (dd, J=8.2, 5.8 Hz, 2.0H), 7.16 (t, J=8.7 Hz, 2.0H), 6.00 (s, 1.0H), 4.46 (br s, 0.7H), 3.36 (br s, 0.6H), 2.97 (dd, J=11.1, 3.2 Hz, 0.9H), 2.75-2.67 (m, 1.0H), 2.63 (br dd, J=11.4, 3.2 Hz, 0.9H), 1.89-1.75 (m, 0.8H), 1.58-1.47 (m, 0.8H), 1.21 (d, J=6.4 Hz, 3.0H), 0.97 (d, J=6.4 Hz, 3.0H), 0.66-0.56 (m, 3.0H)。
如以下實驗細節中所述，開發對掌性SFC分離方法。將約33.5 mg樣品解析成兩個峰，在IPA w/0.1% DEA中收集。利用下述分析型層析條件測定分離物之對掌性純度。
Figure 108122537-A0304-0002
對掌性SFC製備型層析條件： 儀器：Waters 100 Prep SFC 管柱：對掌性AD，30 × 250 mm，5微米 移動相：85% CO2 / 15% MeOH w/0.1% DEA 流動條件：100 mL/min 偵測波長：220 nm 注射細節：400 μL，29.2 mg溶解於3 mL MeOH中
表7中之化合物係使用與用於製備實例573至575之反應條件類似的反應條件，由(R)-5-甲基-8-(3-甲基哌嗪-1-基)-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈或8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈雙鹽酸鹽製備。當反應得到非對映異構體混合物時，利用製備型層析或製備型對掌性層析來分離混合物。在新形成的碳-氮鍵處不指定絕對立體化學。 表7
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LCMS方法 方法A：管柱：XBridge BEH XP C18 (2.1 × 50 mm)，2.5 µm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度=0-100% B歷時3分鐘；溫度：50℃；流量：1.1 mL/min；偵測：220 nm UV。 方法B：管柱：XBridge BEH XP C18 (2.1 × 50 mm)，2.5 μm；移動相A：0.1% TFA:乙腈(95:5)，移動相B：0.1% TFA:乙腈(5:95)，梯度=0-100% B歷時3分鐘；溫度：50℃；流量：1.1 mL/min；偵測：220 nm UV。 方法C：管柱：Kinetex XB-C18 (3 x 75 mm) 2.6 µm；移動相A：10 mM甲酸銨:乙腈(98:2)，移動相B：10 mM甲酸銨:乙腈(2:98)，梯度 = 20-100% B歷時4分鐘，接著在100% B保持0.6分鐘；溫度：27℃；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV。 方法D：管柱：Ascentis Express C8 (50 × 2.1 mm) 2.7 μm；移動相A：10 mM甲酸銨:乙腈(98:2)，移動相B：10 mM甲酸銨:乙腈(2:98)，梯度=0-100% B歷時1.5分鐘，接著在100% B保持0.6分鐘；溫度：27℃；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV。
表8中之實例係根據實例246中所述的通用程序、藉由用烷基氯化物或溴化物使哌嗪氮發生烷基化而製備。藉由製備型HPLC純化粗物質以獲得產物。 表8
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表9中之化合物係如針對實例308及309所述、使用相應的α-甲基苯甲基氯化物/溴化物、由適當哌嗪製備。當合成得到非對映異構體混合物時，在最後階段利用製備型層析或製備型對掌性層析來分離混合物。在新形成的碳-氮鍵處不指定絕對立體化學。 表9
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表10中之化合物係如實例302所述、使用相應的二苯甲基氯化物/溴化物、由適當哌嗪製備。當合成得到非對映異構體混合物時，在最後階段利用製備型層析或製備型對掌性層析來分離混合物。在新形成的碳-氮鍵處不指定絕對立體化學。 表10
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實例700及701 8-((2S,5R)-4-((4-環丙基噻唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1049
中間物700A：(4-環丙基噻唑-2-基)(4-氟苯基)甲醇
Figure 02_image1051
在0℃下，在氮氣下，歷經3分鐘向4-環丙基噻唑-2-甲醛(0.3 g，1.96 mmol)於四氫呋喃(8 mL)中的攪拌溶液中逐滴添加溴化(4-氟苯基)鎂於THF (3.1 mL，3.1 mmol)中的1 M溶液。使反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌3小時。用飽和氯化銨水溶液(50 mL)淬滅反應。用EtOAc (3×100 mL)萃取反應混合物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，獲得粗化合物。粗化合物藉由急驟管柱層析(使用12 g矽膠管柱；使用12%-15%乙酸乙酯/石油醚)純化，產生呈棕色油狀之(4-環丙基噻唑-2-基)(4-氟苯基)甲醇(0.42 g，1.685 mmol，86%產量)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.49-7.40 (m, 2H), 7.22-7.10 (m, 3H), 6.77-6.70 (m, 1H), 5.90-5.83 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 1H), 0.88-0.81 (m, 2H), 0.75-0.66 (m, 2H)。
中間物700B：2-(氯(4-氟苯基)甲基)-4-環丙基噻唑
Figure 02_image1053
在0℃下，向(4-環丙基噻唑-2-基)(4-氟苯基)甲醇(0.15 g，0.60 mmol)於DCM (4 mL)中的攪拌溶液中添加亞硫醯氯(0.178 mL，2.41 mmol)。將反應混合物加熱至40℃維持3小時。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，產生粗產物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.66-7.56 (m, 2H), 7.33 (s, 3H), 5.55-5.11 (m, 1H), 2.11-1.95 (m, 1H), 0.94-0.83 (m, 3H), 0.78-0.67 (m, 1H)。
實例700及701：8-((2S,5R)-4-((4-環丙基噻唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈 向8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈HCl (80 mg，0.24 mmol)於乙腈(8 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.21 mL，1.2 mmol)。攪拌反應混合物5分鐘且接著添加2-(氯(4-氟苯基)甲基)-4-環丙基噻唑(77 mg，0.29 mmol)。將反應混合物加熱至85℃維持16小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮，產生粗產物，藉由製備型對掌性HPLC純化(對掌性HPLC方法：管柱：纖維素-C4 (250 × 21.2) mm，5微米，移動相：0.1% TFA/乙腈，0.1% DEA/MeOH 90:10，ISOCRETIC)，獲得峰1 (實例700)及峰2 (實例701)。
實例700：(1.6 mg, 2.97 µmol, 1.24 %產率)。LCMS:m/z , 529.2 (M+H)；rt 2.27 min；(LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm)，2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；% B：0-100%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.17-8.11 (m, 1H), 8.09-8.02 (m, 1H), 7.69-7.50 (m, 2H), 7.27-7.13 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.61-4.47(m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.54-3.44 (m, 4H), 3.06-2.93 (m, 2H), 2.42-2.35 (m, 1H), 1.27 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 1.02 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 0.90-0.80 (m,2H), 0.76-0.63 (m, 2H)。
實例701：(1.5 mg, 2.84 µmol, 1.2%產率)。LCMS:m/z , 529.2 (M+H)；rt 2.30 min；(LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm)，2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；% B：0-100%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.17-8.10 (m, 1H), 8.09-8.02 (m, 1H), 7.56 (dd,J = 5.5, 8.7 Hz, 2H), 7.29-7.13 (m, 3H), 6.01 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.63-4.50, (m, 1H), 3.62 (br d,J = 12.2 Hz, 1H), 3.54-3.44 (m, 4H), 3.07 (br dd,J = 2.4, 3.4 Hz, 1H), 2.85 (dd,J = 3.4, 12.0 Hz, 1H), 2.23 (br d,J = 11.0, Hz, 1H), 1.19 (dd,J = 6.5, 13.6 Hz, 6H), 0.91-0.83 (m, 2H), 0.77-0.68 (m, 2H)。
表11中之實例係根據實例700及701中所述的通用程序、在合成順序中用適當雜環醛取代4-環丙基噻唑-2-甲醛、由適當的哌嗪製備。當合成得到非對映異構體混合物時，在最後階段利用製備型層析或製備型對掌性層析來分離混合物。在新形成的碳-氮鍵處不指定絕對立體化學。 表11
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實例729及730 8-((2S,5R)-4-((5-環丙基異噁唑-3-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1069
中間物729A：5-環丙基-N-甲氧基-N-甲基異噁唑-3-甲醯胺。
Figure 02_image1071
在室溫下，向5-環丙基異噁唑-3-甲酸(650 mg，4.24 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(497 mg，5.09 mmol)、DIPEA (2.22 mL，12.73 mmol)及1-丙烷膦酸酐(3.75 mL，6.37 mmol)。在相同溫度下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯(20 mL)萃取兩次。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發至乾。藉由急驟管柱層析(管柱：24 g二氧化矽；溶劑運作：0-50% EtOAc/石油醚)純化粗產物。產物用30% EtOAc/石油醚溶離，產生5-環丙基-N-甲氧基-N-甲基異噁唑-3-甲醯胺(450 mg，2.16 mmol，50.8%產率)。LCMS：m/z ，197.1 (M+H)；rt 1.07 min；管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 20-90% B歷時1.1分鐘，接著在90% B保持0.6分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV。
中間物729B：(5-環丙基異噁唑-3-基)(4-氟苯基)甲酮
Figure 02_image1073
在0℃下，向5-環丙基-N-甲氧基-N-甲基異噁唑-3-甲醯胺(350 mg，1.78 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中添加溴化(4-氟苯基)鎂(4.46 mL，3.57 mmol)。完全添加之後，在室溫下攪拌反應混合物16小時。用NH4 Cl飽和水溶液淬滅反應。用乙酸乙酯(40 mL)萃取反應混合物兩次。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且蒸發至乾，獲得呈無色黏油狀之(5-環丙基異噁唑-3-基)(4-氟苯基)甲酮(300 mg，69.8%產量)。LCMS:m/z , 232.1 (M+H)；rt 1.92 min；管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 20-90% B歷時1.1分鐘，接著在90% B保持0.6分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV。
中間物729C：(5-環丙基異噁唑-3-基)(4-氟苯基)甲醇
Figure 02_image1075
在0℃下，向(5-環丙基異噁唑-3-基)(4-氟苯基)甲酮(300 mg，1.30 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(98 mg，2.59 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯(20 mL)萃取兩次。分離有機層，經Na2 SO4 乾燥且蒸發至乾，獲得呈無色液體之(5-環丙基異噁唑-3-基)(4-氟苯基)甲醇(250 mg，83%產率)。1 H NMR (300MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.40-7.27 (m, 2H), 7.05-6.90 (m, 2H), 5.82 (d,J =3.6 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 1.96-1.82 (m, 1H), 1.03-0.93 (m, 2H), 0.91-0.79 (m, 2H)。
中間物729D：3-(溴(4-氟苯基)甲基)-5-環丙基異噁唑
Figure 02_image1077
在室溫下，向(5-環丙基異噁唑-3-基)(4-氟苯基)甲醇(100 mg，0.43 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加乙醯基溴化物(0.063 mL，0.86 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。反應混合物用水稀釋且用二氯甲烷(20 mL)萃取兩次。分離有機層，經Na2 SO4 乾燥且蒸發至乾，產生呈淡黃色液體狀之3-(溴(4-氟苯基)甲基)-5-環丙基異噁唑(100 mg，28.4%產率)。1 H NMR (300MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.56-7.33 (m, 2H), 7.15-6.96 (m, 2H), 6.10 (d,J =15.0 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 2.08-1.88 (m, 1H), 1.15-0.88 (m, 4H)。
實例729及730：8-((2S,5R)-4-((5-環丙基異噁唑-3-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈 向8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈HCl (100 mg，0.3 mmol)於乙腈(5 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.16 mL，0.9 mmol)及3-(溴(4-氟苯基)甲基)-5-環丙基異噁唑(115 mg，0.39 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物隔夜。使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(100 mL)中。有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由製備型HPLC純化(Prep HPLC方法：LUX管柱C2 (250 mm x 21.2 mm ID，5 μm)，移動相A - 0.1% DEA/乙腈，移動相B - 0.1% DEA/MeOH，% B - 0/0，12/100；流量：20 mL/min)，得到實例729及730。
實例729：(10 mg，6.19%產率)；LCMS:m/z , 513.2 (M+H)；rt 2.188 min；(LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm)，2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；% B：0-100%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.13 (d,J =8.8 Hz, 1 H), 8.03-8.08 (m, 1 H), 7.58 (dd,J =8.6, 5.6 Hz, 2 H), 7.15-7.21 (m, 2 H), 6.40 (s, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 4.79 (s, 1 H), 4.50 (br s, 1 H), 3.64-3.72 (m, 1 H), 3.49-3.55 (m, 4 H), 2.98-3.07 (m, 1 H), 2.79-2.91 (m, 1 H), 2.16-2.25 (m, 1 H), 2.03-2.15 (m, 1 H), 1.19 (d,J =6.6 Hz, 3 H), 1.12 (d,J =6.6 Hz, 3 H), 0.98-1.05 (m, 2 H), 0.84-0.90 (m, 2 H)。
實例730：(10 mg，6.19%產率)；LCMS:m/z , 513.2 (M+H)；rt 2.16 min；(LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm)，2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；% B：0-100%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.13 (d,J =8.8 Hz, 1 H), 8.02-8.08 (m, 1 H), 7.59-7.66 (m, 2 H), 7.17-7.24 (m, 2 H), 6.36 (s, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.50-4.64 (m, 1 H), 3.61-3.71 (m, 1 H), 3.51 (s, 3 H), 3.44 (br dd,J =12.3, 3.1 Hz, 1 H), 2.89-2.99 (m, 2 H), 2.21-2.28 (m, 1 H), 2.04-2.14 (m, 1 H), 1.26 (d,J =6.6 Hz, 3 H), 0.99-1.07 (m, 5 H), 0.77-0.91 (m, 2 H)。
表12中之實例係根據實例729及730中所述的通用程序、在合成順序中用適當異噁唑-3-甲酸取代5-環丙基異噁唑-3-甲酸、由適當的哌嗪製備。當合成得到非對映異構體混合物時，在最後階段利用製備型層析或製備型對掌性層析來分離混合物。在新形成的碳-氮鍵處不指定絕對立體化學。 表12
Figure 02_image1079
Figure 02_image1081
實例735及736 8-((2S,5R)-4-((3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1083
中間物735A：2-((2R,5S)-4-(第三丁氧基羰基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)乙酸
Figure 02_image1085
在室溫下，向(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.5 g，7.0 mmol)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加(4-氟苯基)
Figure 108122537-A0304-12-01
酸(0.98 g，7.0 mmol)及乙醛酸(0.39 mL，7.0 mmol)。在85℃下攪拌反應混合物2小時。濃縮反應混合物，產生棕色固體。將乙醚(50 mL)添加至固體中且攪拌混合物10分鐘，隨後過濾固體。濃縮濾液，產生呈棕色固體狀之2-((2R,5S)-4-(第三丁氧基羰基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)乙酸(1.34 g，29.3%產率)。LCMS:m/z , 367.1 (M+H); rt ,0.99及1.04 min。(LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 20-90% B歷時1.1分鐘，接著在90% B保持0.6分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV)。
中間物735B：(2S,5R)-4-((3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1087
在室溫下，向2-((2R,5S)-4-(第三丁氧基羰基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)乙酸(400 mg，1.1 mmol)、(Z)-N'-羥基環丙烷甲脒(219 mg，2.18 mmol)於DMF (8.0 mL)中的攪拌溶液中添加BOP (724 mg，1.64 mmol)及三乙胺(0.46 mL，3.27 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。將反應混合物加熱至110℃維持16小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮，產生粗產物，使用0%-100%乙酸乙酯/石油醚、使用矽膠急驟層析純化。在減壓下濃縮溶離份，產生(2S,5R)-4-((3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(400 mg，85%產率)。LCMS：m/z , 431.2 (M+H); rt 2.28 min。LC-MS方法：管柱-AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm)；移動相A：10 mM乙酸銨水溶液:乙腈(98:02)；移動相B：10 mM乙酸銨水溶液:乙腈(2:98)；梯度：20%-100% B歷時2分鐘，接著在100% B下保持0.2分鐘，流量0.7 mL/min。
中間物735C：3-環丙基-5-(((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑
Figure 02_image1089
向(2S,5R)-4-((3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(400 mg，0.93 mmol)於DCM (8.0 mL)中的攪拌溶液中添加TFA (0.8 mL，10.38 mmol)。在室溫下攪拌混合物4小時。在減壓下移除溶劑，產生呈棕色半固體狀之3-環丙基-5-(((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑之三氟乙酸鹽(250 mg，81%產率)。LCMS:m/z , 331.0 (M+H); rt 0.94-1.06 min。LCMS方法：管柱-Luna 3.0 C18(2) 100 Å；LC管柱(20 X 4.0 mm)Mercury MS TM；移動相A：0.1% TFA/Milli-Q水；移動相B：0.1% TFA/乙腈；梯度：20-100% B歷時2.8分鐘，流量2.0 mL/min，接著在100% B保持0.1分鐘，流量1.5 mL/min，100-20% B歷時0.2分鐘，流量1.5 mL/min。
實例735及736：8-((2S,5R)-4-((3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈 向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(200 mg，0.6 mmol)、3-環丙基-5-(((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑TFA (347 mg，0.78 mmol)於乙腈(8 mL)中的攪拌溶液中添加碳酸氫鈉(151 mg，1.8 mmol)。將反應混合物加熱至85℃維持16小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下蒸發，產生粗產物，經由製備型HPLC純化。對掌性分離方法：管柱：DAD-1-纖維素-2 (250 X 4.6 mm)，5微米；DAD-2-纖維素-4 (250 X 4.6 mm)，5微米。移動相：0.1% DEA/乙腈，流量：2.0 mL/min。
實例735：(13.4 mg, 17.4 %產率)：LCMS:m/z , 514.2 (M+H); rt 2.18 min；(LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm)，2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)時間(min)：0-3；% B：0-100%)；1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.19-8.13 (m, 1H), 8.09-8.03 (m, 1H), 7.66 (dd,J =5.6, 8.6 Hz, 2H), 7.25 (t,J =8.8 Hz, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.48-4.38 (m, 1H), 3.63-3.47 (m, 4H), 3.18 (d,J =5.1 Hz, 1H), 2.91-2.83 (m, 2H), 2.20 (dd,J =1.8, 11.6 Hz, 1H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.21-1.11 (m, 6H), 1.11-1.03 (m, 2H), 0.94-0.88 (m, 2H)。
實例736：(12.4 mg, 16.1%產率)：LCMS:m/z , 514.2 (M+H); rt 2.18 min；LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm)，2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)時間(min)：0-3；% B：0-100%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.18-8.12 (m, 1H), 8.10-8.02 (m, 1H), 7.69-7.58 (m, 2H), 7.27 (t,J =8.8 Hz, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.61-4.50 (m, 1H), 3.66-3.56 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.47 (dd,J =3.2, 12.5 Hz, 1H), 3.20-3.09 (m, H), 3.02-2.87 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 2H), 1.22 (d,J =6.6 Hz, 2H), 1.19-0.99 (m, 6H), 0.96-0.78 (m, 2H)。
表13中之實例係根據實例735及736中所揭示之通用程序、在合成順序中用適當醯胺肟取代(Z)-N'-羥基環丙烷甲脒、由適當的哌嗪製備。當反應得到非對映異構體混合物時，在最後階段利用製備型層析或製備型對掌性層析來分離混合物。在新形成的碳-氮鍵處不指定絕對立體化學。 表13
Figure 02_image1091
Figure 02_image1093
Figure 02_image1095
Figure 02_image1097
Figure 02_image1099
Figure 02_image1101
表14中之實例係根據實例735及736中所述之通用程序、在合成順序中用適當的芳基
Figure 108122537-A0304-12-01
酸取代4-氟苯基
Figure 108122537-A0304-12-01
酸、由適當的哌嗪製備。當合成得到非對映異構體混合物時，在最後階段利用製備型層析或製備型對掌性層析來分離混合物。在新形成的碳-氮鍵處不指定絕對立體化學。 表14
Figure 02_image1103
Figure 02_image1105
實例762及763 8-((2S,5R)-4-((5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1107
中間物762A：(2S,5R)-4-(2-(2-(環丙羰基)肼基)-1-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1109
在室溫下，向2-((2R,5S)-4-(第三丁氧基羰基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)乙酸(0.4 g，1.1 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (0.83 g，2.2 mmol)、DIPEA (0.58 mL，3.27 mmol)及環丙烷甲醯肼(0.11 g，1.1 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除DMF且用水(2 x 10 mL)洗滌且用乙酸乙酯(2 x 10 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到呈膠液狀之粗化合物。藉由矽膠管柱層析、用10% MeOH/DCM溶離來純化粗產物。在減壓下濃縮溶離份，產生(2S,5R)-4-(2-(2-(環丙烷羰基)肼基)-1-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(450 mg，46.0%產率)。LCMS:m/z , 449.3 (M+H); rt 1.60-1.62 min。(LCMS方法：管柱：Aquity UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(98:2)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(2:98)，梯度=20-100% B歷時4分鐘，接著在100% B保持0.6分鐘；溫度：27℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV)。
中間物762B：2-環丙基-5-(((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)-1,3,4-噁二唑
Figure 02_image1111
在室溫下，向(2S,5R)-4-(2-(2-(環丙烷羰基)肼基)-1-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.13 g，0.29 mmol)於乙腈(2 mL)中之溶液中添加磷醯氯(0.03 mL，0.348 mmol)。在85℃下攪拌反應混合物2小時。使反應混合物達到室溫且接著在減壓下濃縮，得到呈膠液狀之粗化合物2-環丙基-5-(((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)-1,3,4-噁二唑(130 mg，54.3%產率)。LCMS:m/z , 331.2 (M+H); rt 2.28 min。(LCMS方法：管柱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度=20-100% B歷時4分鐘，接著在100% B保持0.6分鐘；溫度：27℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV)。
實例762及763：8-((2S,5R)-4-((5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈 在室溫下，向2-環丙基-5-(((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)-1,3,4-噁二唑(119 mg，0.36 mmol)於乙腈(2 mL)中的攪拌溶液添加碳酸氫鈉(91 mg，1.08 mmol)。使混合物在85℃下回流16小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈膠液狀之粗化合物。藉由12 g矽膠管柱層析、藉由用10% MeOH/DCM溶離來純化粗產物。在減壓下濃縮溶離份，產生呈棕色膠液狀之8-((2S,5R)-4-((5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈。經由製備型HPLC、隨後藉由對掌性HPLC純化粗物質。(對掌性HPLC方法：管柱：INERTSIL ODS (250 mm x 19 mm ID，5 μm)；移動相A：10 mM乙酸銨水溶液；移動相B：乙腈；梯度：0-100% B歷時18分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：18 mL/min)。
含有實例762之溶離份在減壓下濃縮且殘餘物用EtOH水混合物(1:5)稀釋且凍乾，產生實例762 (7.0 mg，3.76%產率)；LCMS：m/z ，514.2 (M+H)；rt 2.99 min；(LCMS方法：管柱：管柱-Kinetex XB-C18 (75 X 3 mm-2.6 μm)；移動相A：98%水:2%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：2%水:98%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；% B：0-100%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.15 (d,J =9.0 Hz, 1H), 8.06 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.43 - 4.41 (m, 1H), 3.62 - 3.58 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.90 - 2.86 (m, 2H), 2.27-2.15 (m, 2H), 1.17 - 1.13 (m, 8H), 1.00 - 0.97 (m, 2H)。
含有實例763之溶離份在減壓下濃縮且殘餘物用EtOH水混合物(1:5)稀釋且凍乾，產生實例763 (6.4 mg，3.39%產率)；LCMS：m/z ，514.2 (M+H)；rt 2.98 min；(LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm；移動相A：98%水:2%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：2%水:98%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；% B：0-100%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.15 (d,J =9.0 Hz, 1H), 8.06 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.65 (dd,J =8.8, 5.3 Hz, 2H), 7.28 - 7.26 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.57 (br. s., 1H), 3.60 (d,J =11.0 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.46 - 3.42 (m, 1H), 3.09 - 3.05 (m, 1H), 2.96 - 2.92 (m, 1H), 2.10 - 2.06 (m, 1H), 2.13 - 2.09 (m, 1H), 1.22 (d,J =6.5 Hz, 3H), 1.13 (dd,J =8.0, 2.5 Hz, 2H), 1.03 (d,J =6.5 Hz, 3H), 1.00-0.91 (m, 2H)。
實例764及765 8-((2S,5R)-4-((5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1113
中間物764A：(2S,5R)-4-(氰基(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1115
在氮氣氛圍下，向(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(500 mg，2.3 mmol)及4-氟苯甲醛(290 mg，2.3 mmol)於乙腈(5.0 mL)中之溶液中添加氰化三甲基矽烷(0.31 mL，2.3 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。減壓濃縮反應混合物，得到黃色固體。粗產物藉由矽膠管柱層析、用10%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化。在減壓下濃縮溶離份，產生(2S,5R)-4-(氰基(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(550 mg，67.9%產率)。LCMS:m/z , 348.2 (M+H); rt 2.07min。LCMS方法：管柱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(98:2)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(2:98)，梯度=20-100% B歷時4分鐘，接著在100% B保持0.6分鐘；溫度：27℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV)。
中間物764B：(2S,5R)-4-((Z)-2-胺基-1-(4-氟苯基)-2-(羥亞胺基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1117
向(2S,5R)-4-(氰基(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯之產物(500 mg，1.44 mmol)於乙醇(15 mL)中之混合物中添加羥胺(0.13 mL，2.16 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌20小時。在減壓下濃縮反應混合物且藉由矽膠(12 g)層析、藉由使用0-100% EtOAc/石油醚作為溶離劑來純化。在減壓下濃縮溶離份，產生(2S,5R)-4-((E)-2-胺基-1-(4-氟苯基)-2-(羥亞胺基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(400 mg，73.1%產率)。LCMS:m/z , 381.3 (M+H); rt 1.60 min。LCMS方法：管柱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(98:2)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(2:98)，梯度=20-100% B歷時4分鐘，接著在100% B保持0.6分鐘；溫度：27℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV)。
中間物764C：(2S,5R)-4-((5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1119
在室溫下，向(2S,5R)-4-((Z)-2-胺基-1-(4-氟苯基)-2-(羥亞胺基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(100 mg，0.26 mmol)、DIPEA (0.14 mL，0.8 mmol)於DMF (2.0 mL)中的攪拌溶液中添加特戊醯氯(47.5 mg，0.39 mmol)。攪拌混合物16小時。將反應混合物加熱至90℃維持12小時。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，溶解於DCM (100 mL)中，用NaHCO3 飽和水溶液(20 mL)、水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，獲得粗產物，其藉由矽膠(12 g)層析、藉由使用0-100% EtOAc/石油醚作為溶離劑來純化。在減壓下濃縮溶離份，產生(2S,5R)-4-((5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(80 mg，68%產率)。LCMS:m/z , 447.3 (M+H); rt 2.05及2.08 min。LCMS方法：管柱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(98:2)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(2:98)，梯度=20-100% B歷時4分鐘，接著在100% B保持0.6分鐘；溫度：27℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV)。
中間物764D：5-(第三丁基)-3-(((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑
Figure 02_image1121
在室溫下，向(2S,5R)-4-((5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(80 mg，0.18 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.18 mL，2.33 mmol)。攪拌反應混合物4小時。在減壓下濃縮反應混合物。再次將DCM (5 mL)及混合物旋轉蒸發。在真空下乾燥粗物質，獲得呈三氟乙酸鹽形式之5-(第三丁基)-3-(((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑(41 mg，0.16 mmol，66%產率)。LCMS:m/z , 347.2 (M+H); rt 1.12 min。(LCMS方法：管柱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度=20-100% B歷時4分鐘，接著在100% B保持0.6分鐘；溫度：27℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV)。
實例764及765：8-((2S,5R)-4-((5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈 在氬氣氛圍下，在室溫下，向5-(第三丁基)-3-(((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑(41.6 mg，0.12 mmol)於無水乙腈(3 mL)中之溶液中添加三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(40 mg，0.120 mmol)、碳酸氫鈉(30.3 mg，0.36 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10分鐘。將反應混合物加熱至85℃維持16小時。將反應混合物冷卻至室溫且蒸發至乾燥。殘餘物藉由矽膠(12 g)層析、藉由使用0-10% MeOH/CHCl3 作為溶離劑來純化。在減壓下濃縮溶離份，產生8-((2S,5R)-4-((5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈之非對映異構體混合物。經由製備型HPLC、隨後藉由對掌性分離來純化粗物質。對掌性分離方法：管柱：纖維素-2 (250 X 4.6) mm，5微米，移動相：0.1% TFA/甲醇，流量：1.0 mL/min。
實例764：(1 mg，1.6%產率)；LCMS:m/z , 530.2 (M+H)；rt 2.35 min；LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm)，2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；% B：0-100%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.17-8.12 (m, 1H), 8.09-8.02 (m, 1H), 7.71 (dd,J = 6.2, 8.4 Hz, 2H), 7.23 (t,J = 8.9 Hz, 2H), 5.98 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.62-4.53 (m, 1H), 3.56 (br dd,J = 2.0, 3.4 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.46 (br d,J = 0.7 Hz, 1H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.96-2.90 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.28-1.14 (m, 3H), 1.04 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。
實例765：(1 mg，1.6%產率)；LCMS:m/z , 530.2 (M+H); rt 2.33 min；LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm)，2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；% B：0-100%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.16-8.12 (m, 1H), 8.08-7.99 (m, 1H), 7.72-7.60 (m, 2H), 7.25-7.16 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.46-4.35 (m, 1H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.56-3.50 (m, 4H), 2.99-2.85 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.21-1.09 (m, 6H)。
實例766及767 8-((2S,5R)-4-((5-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1123
中間物766A：(2S,5R)-4-(2-(2-(環丙基(亞胺基)甲基)肼基)-1-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1125
在0℃下，向2-((2R,5S)-4-(第三丁氧基羰基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)乙酸(600 mg，1.64 mmol)於EtOAc (4 mL)中的攪拌溶液中添加苯甲基肼甲酸酯(272 mg，1.64 mmol)、Et3 N (0.46 mL，3.27 mmol)，隨後添加1-丙烷膦酸酐(1250 mg，1.97 mmol)。允許反應混合物達到室溫且攪拌16小時。反應混合物用EtOAc (2 X 100 mL)萃取，用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到(2S,5R)-4-(2-(2-苯甲氧基)羰基)肼基)-1-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(700 mg，83%產率)。LCMS:m/z , 515.4 (M+H); rt 1.89及1.92 min。(LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 20-100% B歷時2分鐘，接著在100% B保持0.2分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV)。
中間物766B：(2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-肼基-2-側氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1127
向(2S,5R)-4-(2-(2-((苯甲氧基)羰基)肼基)-1-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(800 mg，1.56 mmol)於EtOH (15 mL)中的攪拌溶液中添加Pd-C (10%/碳)(83 mg，0.78 mmol)且使用氫氣氣囊在約1 atm壓力下氫化16小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾，用過量EtOH洗滌且在減壓下濃縮濾液，得到(2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-肼基-2-側氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(600 mg，1.10 mmol，71.0%產率)。LCMS:m/z , 381.3 (M+H); rt 1.47 min。(LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 20-100% B歷時2分鐘，接著在100% B保持0.3分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV)。
中間物766C：(2S,5R)-4-(2-(2-(環丙基(亞胺基)甲基)肼基)-1-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1129
向環丙烷碳醯亞胺甲酯HCl (125 mg，0.92 mmol)於苯(5 mL)中的攪拌溶液中添加Et3 N (0.36 mL，2.58 mmol)。攪拌反應混合物30分鐘。過濾反應混合物。將濾液添加至(2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-肼基-2-側氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(350 mg，0.92 mmol)中且在85℃下加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc (2×100 mL)萃取，用水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到粗產物。藉由使用矽膠12 g管柱且用5% MeOH/CHCl3 溶離的急驟層析純化粗產物，得到(2S,5R)-4-(2-(2-環丙基(亞胺基)甲基)肼基)-1-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(200 mg，48.6%產率)。LCMS:m/z , 448.3 (M+H); rt 1.46 min。(LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 20-100% B歷時2分鐘，接著在100% B保持0.3分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV)。
中間物766D：(2S,5R)-4-((5-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1131
(2S,5R)-4-(2-(2-(環丙基(亞胺基)甲基)肼基)-1-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯( 200 mg，0.45 mmol)在圓底燒瓶中，在180℃下加熱2-5分鐘。將反應混合物冷卻至室溫且粗產物經由使用12 g矽膠管柱且用3% MeOH/CHCl3 溶離的急驟層析純化。濃縮溶離份，得到(2S,5R)-4-((5-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(100 mg，52.1%產率)。LCMS:m/z , 430.3 (M+H); rt 1.73 min。(LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 20-100% B歷時2分鐘，接著在100% B保持0.3分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV)。
中間物766E：(2R,5S)-1-((5-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪
Figure 02_image1133
在0℃下，向(2S,5R)-4-((5-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(100 mg，0.23 mmol)於DCM (4 mL)中的攪拌溶液中添加TFA (0.18 mL，2.33 mmol)。使反應混合物達到室溫且攪拌3小時。在減壓下蒸發溶劑，得到(2R,5S)-1-((5-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪三氟乙酸鹽(70 mg，73.0%產率)。LCMS:m/z , 330.1 (M+H); rt 0.80 min。(LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 20-100% B歷時2分鐘，接著在100% B保持0.3分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV)。
實例766及767：8-((2S,5R)-4-((5-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈 向(2R,5S)-1-((5-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪三氟乙酸鹽(70 mg，0.21 mmol)於乙腈(5 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.15 mL，0.85 mmol)且在室溫下攪拌2-5分鐘。接著添加三氟甲磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(70.8 mg，0.212 mmol)。在80℃下加熱反應混合物4小時。在減壓下蒸發溶劑，獲得粗產物，藉由SFC純化。管柱/尺寸：Whelk(R,R)(250 × 21) mm，5 μm，% CO2 ：65%，%共溶劑：35%乙腈:MeOH (50:50)，總流量：80.0 g/min，背壓：100巴，溫度：30℃，UV：225 nm。
實例766：(4.3 mg, 4.13 %產率); LCMS:m/z , 513.2 (M+H); rt 1.67 min；(LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm)，2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；% B：0-100%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.18-8.10 (m, 1H), 8.08-8.00 (m, 1H), 7.62 (dd,J = 5.7, 8.4 Hz,2H), 7.13 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.77 (s,1H), 4.42 (br d,J = 2.2 Hz, 1H), 3.57-3.48 (m, 5H),3.42 (br s, 1H), 2.93 (br dd,J = 3.1, 6.0 Hz, 1H), 2.82 (br dd,J = 3.4, 11.5 Hz, 1H), 2.23-2.17 (m,1H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.11 (dd,J = 6.6, 12.5 Hz, 6H), 0.92 (br dd,J = 2.2, 8.3 Hz, 2H), 0.84-0.77(m, 2H)。
實例767：(4.5 mg, 4.13%產率); LCMS:m/z , 513.2 (M+H); rt 1.66 min；(LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm)，2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；% B：0-100%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 13.62-13.16 (m, 1H), 8.18-8.10 (m, 1H), 8.08-8.00 (m, 1H),7.67 (dd,J = 5.9, 8.3 Hz, 2H), 7.17 (br t,J = 8.8 Hz, 2H),5.97 (s, 1H), 4.86-4.74 (m, 1H), 4.57-4.34(m, 2H), 3.70-3.59 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.45-3.39 (m, 1H), 2.97-2.86 (m, 2H), 2.17-2.04(m,1H), 1.30-1.16 (m, 4H), 1.01 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 0.96-0.70 (m, 4H)。
實例768及769 8-((2S,5R)-4-((3-環丙基-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1135
中間物768A：(2S,5R)-4-((3-環丙基-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1137
在0℃下，向2-((2R,5S)-4-(第三丁氧基羰基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)乙酸(300 mg，0.82 mmol)於DMF (3 mL)中的攪拌溶液中添加環丙烷甲脒HCl (148 mg，1.23 mmol)、DIPEA (0.57 mL，3.27 mmol)，隨後添加HATU (342 mg，0.90 mmol)。使反應混合物達到室溫且攪拌16小時。將硫酸甲基肼(130 mg，0.9 mmol)添加至反應混合物中且在80℃加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc(2×50 mL)萃取，用水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到粗產物。經由急驟層析、藉由使用12矽膠管柱且用35% EtOAc/石油醚溶離來純化粗產物。濃縮所需溶離份，得到(2S,5R)-4-((3-環丙基-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(120 mg，33.0%產率)。LCMS:m/z , 444 (M+H); rt 1.93 & 1.97 min。(LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 20-90% B歷時1.1分鐘，接著在90% B保持0.6分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV)。
中間物768B：(2R,5S)-1-((3-環丙基-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪
Figure 02_image1139
在0℃下，向(2S,5R)-4-((3-環丙基-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(120 mg，0.27 mmol)於DCM (3 mL)中的攪拌溶液中添加TFA (0.52 m，6.76 mmol)。使反應混合物達到室溫且攪拌2小時。在減壓下蒸發溶劑，得到(2R,5S)-1-((3-環丙基-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪TFA。LCMS:m/z , 344 (M+H); rt 0.88及0.96 min。(LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 20-90% B歷時1.1分鐘，接著在90% B保持0.6分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV)。
實例768及769：8-((2S,5R)-4-((3-環丙基-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈 向(2R,5S)-1-((3-環丙基-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪(100 mg，0.29 mmol)於乙腈(5 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.26 mL，1.46 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物5分鐘。接著，添加三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(146 mg，0.44 mmol)且在80℃下加熱反應混合物3小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下蒸發，獲得粗產物，藉由製備型HPLC純化(HPLC方法：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；梯度：在10% B保持0分鐘，10-35% B歷時20分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃)。
實例768：(28 mg，17.7%產率)；LCMS：m/z ，527.2 (M+H)；rt 1.86 min；(LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm，2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；0.1% TFA；移動相B：5%水:95%乙腈；0.1% TFA；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；% B：0-100%))。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.19-8.12 (m, 1H), 8.11-8.02 (m, 1H), 7.71 (dd,J = 5.6, 8.3 Hz,2H), 7.26 (br t,J = 8.6 Hz, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.47-5.30 (m, 1H), 4.64-4.51 (m, 1H), 3.80 (s, 3H),3.71-3.58 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.20-3.02 (m, 2H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.23 (d,J = 6.6 Hz, 3H),1.13 (br d,J = 5.4 Hz,3H), 0.90 (dd,J = 3.4, 8.3 Hz, 2H), 0.85-0.67 (m, 2H)。一個質子峰與殘餘溶劑峰合併。
實例769：(16 mg, 10.3%產率); LCMS:m/z , 527.3 (M+H); rt 1.61 min；(LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm)，2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；0.1% TFA；移動相B：5%水:95%乙腈；0.1% TFA；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；% B：0-100%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.20-8.13 (m, 1H), 8.10-8.02 (m, 1H), 7.66 (dd,J = 5.5, 8.4 Hz, 2H), 7.22 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 6.06 (s, 1H), 5.27-5.18(m, 1H), 4.59-4.50 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.72 -3.58 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.24-3.10 (m, 1H), 3.05-2.93 (m, 1H), 2.47-2.36 (m, 1H), 1.99-1.88(m, 1H),1.18 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.10 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 0.93-0.85 (m, 2H), 0.82-0.73 (m, 2H)。
實例770及771 8-((2S,5R)-4-((1-(第三丁基)-1H-四唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1141
中間物770A：(2S,5R)-4-(4-氟苯甲醯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1143
向4-氟苯甲酸(0.98 g，7 mmol)於DMF(10 mL)中之溶液中添加TEA (1.95 mL，14.0 mmol)、BOP (2.06 g，4.67 mmol)及(2S，5R) -2, 5-二甲基哌嗪基-1-羧酸第三丁酯(1.0 g，4.67 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。在減壓下移除溶劑且粗化合物藉由急驟層析(12 g管柱二氧化矽，用25-40%乙酸乙酯/石油醚溶離)來純化，獲得呈灰白色固體狀之(2S,5R)-4-(4-氟苯甲醯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.1 g，70.1%產率)；LCMS：m/z ，337.2 (M+H)；rt 1.95 min。LCMS方法管柱名稱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm，緩衝液：10 mM乙酸銨，移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)，移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，方法：%B：0 min-20：2 min-100：2.2 min-100，流量：0.7 mL/min。
中間物770B：(2S,5R)-4-((1-(第三丁基)-1H-四唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1145
向(2S,5R)-4-(4-氟苯甲醯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(350 mg，1.040 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加羰基氯雙(三苯膦)銥(I)(40.6 mg，0.05 mmol)、AcOH (0.119 mL，2.08 mmol)及1,1,3,3-四甲基二矽氧烷(0.4 mL，2.1 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物5至10分鐘，且添加第三丁胩(173 mg，2.08 mmol)及TMS-N3 (0.28 mL，2.08 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物14小時。在減壓下移除溶劑且粗化合物藉由急驟層析(12 g管柱二氧化矽，用15-30%乙酸乙酯/石油醚溶離)純化，獲得呈灰白色固體狀之(2S,5R)-4-((1-(第三丁基)-1H-四唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(200 mg，43.0%產率)；LCMS：m/z ，447.2 (M+H)；滯留時間2.30分鐘。LCMS方法資訊：LCMS方法管柱名稱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm，緩衝液：10 mM乙酸銨，移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)，移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，方法B：0 min-20：2 min-100：+2.2 min-100，流量：0.7 mL/min。
中間物770C：((2R,5S)-1-((1-(第三丁基)-1H-四唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪HCl鹽
Figure 02_image1147
向(2S,5R)-4-((1-(第三丁基)-1H-四唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(200 mg，0.45 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加含4 N HCl之二噁烷(0.11 mL，0.45 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。在減壓下移除溶劑，獲得呈非對映異構體混合物形式之(2R,5S)-1-((1-(第三丁基)-1H-四唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪HCl (85 mg，54.8%產率)；LCMS：m/z ，347.2 (M+H)；rt 1.10及1.20 min；LCMS方法管柱名稱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm)，1.7 μm，緩衝液：10 mM乙酸銨，移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)，移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，方法：%B：0 min-20：2 min-100：2.2 min-100，流量：0.7 mL/min。
實例770及771：8-((2S、5R)-4-((1-(第三丁基)-1H-四唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈 在室溫下，向(2R,5S)-1-((1-(第三丁基)-1H-四唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪HCl (100 mg，0.29 mmol)於乙腈(5 mL)中的溶液中添加DIPEA (0.050 mL，0.289 mmol)。5分鐘之後，添加三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(96 mg，0.29 mmol)且在85℃下加熱反應混合物3小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下蒸發。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：纖維素-4 (250 × 21.2) mm，5微米，移動相：0.1% DEA/MeOH；流量：20 mL/min；合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，獲得峰1 (實例770)及峰2 (實例771)。
實例770：(4.9 mg, 3.05%產率); LCMS:m/z , 530.2 (M+H); rt 1.99 min。LC MS條件：管柱：Waters XBridge BEH C18 XP (50 × 2.1 mm) 2.5 μm；移動相A：5:95乙腈:水+10 mm乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B歷時3分鐘；流量：1.1 mL/min。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.15 (d,J =8.6 Hz, 1H), 8.06 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.62 (dd,J =8.7, 5.5 Hz, 2H), 7.23 (t,J =8.9 Hz, 2H), 6.03 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.30 (br. s., 1H), 3.61-3.47 (m, 4H), 3.17 (d,J =6.8 Hz, 1H), 2.92 (dd,J =11.9, 3.3 Hz, 1H), 2.72-2.59 (m, 2H), 1.66 (s, 9H), 1.09-1.05 (m, 3H), 1.00 (d,J =6.6 Hz, 3H)。
實例771：(3.1 mg, 1.926%產率); LCMS:m/z , 530.2 (M+H); rt 1.99 min。LC MS條件：管柱：Waters XBridge BEH C18 XP (50 × 2.1 mm) 2.5 μm；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B歷時3分鐘；流量：1.1 mL/min。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.13 (br d,J =9.3 Hz, 1 H), 8.01-8.09 (m, 1 H), 7.64 (br t,J =6.5 Hz, 2 H), 7.22 (br t,J =8.3 Hz, 2 H), 5.95-6.02 (m, 1 H), 5.66-5.72 (m, 1 H), 4.37-4.49 (m, 1 H), 3.57-3.63 (m, 1 H), 3.51 (s, 3 H), 3.49-3.49 (m, 1 H), 3.14-3.23 (m, 2 H), 2.11-2.17 (m, 1 H), 1.68 (s, 9 H), 1.08 (br d,J =6.6 Hz, 3 H), 0.93 (br d,J =6.1 Hz, 3 H)。
實例772及773 8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(5-異丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1149
中間物772A：(2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-(2-異丁醯基肼基)-2-側氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1151
在0℃下，向2-((2R,5S)-4-(第三丁氧基羰基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)乙酸(500 mg，1.37 mmol)於EtOAc (6 mL)中的攪拌溶液中添加異丁醯基醯肼(139 mg，1.36 mmol)、Et3 N (0.38 mL，2.73 mmol)，隨後添加1-丙烷膦酸酐(1042 mg，1.64 mmol)。使反應混合物達到室溫且攪拌16小時。反應混合物用乙酸乙酯萃取，用水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到(2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-(2-異丁醯基肼基)-2-側氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.55 g，1.22 mmol，89%產率)。LCMS:m/z , 451.5 (M+H); rt 1.64 min。(LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 20-100% B歷時2分鐘，接著在100% B保持0.3分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV)。
中間物772B：2-(((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)-5-異丙基-1,3,4-噻二唑
Figure 02_image1153
在室溫下，向(2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-(2-異丁醯基肼基)-2-側氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(600 mg，1.33 mmol)於甲苯(6 mL)中的攪拌溶液添加勞森氏試劑(Lawesson's reagent)(539 mg，1.33 mmol)。在110℃下加熱反應混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下蒸發，得到粗產物。粗產物在12 g矽膠管柱上用35% EtOAc/石油醚溶離、經由急驟層析加以純化。濃縮所需溶離份，得到2-(((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)-5-異丙基-1,3,4-噻二唑(200 mg，21.5%產率)。LCMS:m/z , 349.5 (M+H); rt 0.95及1.1 min。(LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 20-100% B歷時2分鐘，接著在100% B保持0.3分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV)。
實例772及773：8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(5-異丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈 向2-(((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)-5-異丙基-1,3,4-噻二唑(100 mg，0.29 mmol)於乙腈(5 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.25 mL，1.44 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物5分鐘。接著，添加三氟甲磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(96 mg，0.29 mmol)且在80℃下加熱反應混合物3小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下蒸發，獲得粗產物，藉由如下製備型HPLC方法純化：管柱：YMC EXRS (250 mm x 19 mm ID，5 μm)；移動相A=10 mm碳酸氫銨水溶液pH 9.5；移動相B=乙腈；流量17 mL/min；梯度(T/% B)：0/50，2/60，15/75)。
實例772：(4 mg，2.5%產率)；LCMS：m/z，532 (M+H)；rt 3.26 min；(LCMS方法：管柱-Kinetex XB-C18 (75 X 3 mm-2.6 μm)，移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)，移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.15 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.08 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.27 (t,J =8.1 Hz, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.5-4.60 (m, 1H), 3.60- 3.65 (m , 1H), 3.52 (s,3H), 3.45-3.35 (m, 2H), 3.29-3.19 (m, 3H), 1.35-1.23 (m, 9H), 1.05 (d,J =6.4 Hz, 3H)。
實例773：(6 mg, 3.81 %產率); LCMS: m/z, 532 (M+H); rt 3.27 min；(LCMS方法：管柱-Kinetex XB-C18 (75 X 3 mm-2.6 μm)，移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)，移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.15 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.07 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.61 (dd,J =5.5, 8.7 Hz, 2H), 7.25 (t,J =8.8 Hz, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.31 (s,1H), 4.5-4.60 (m, 1H), 3.65-3.70 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.45-3.34 (m, 2H), 2.89-3.01 (m, 2H),  1.36-1.32 (m, 7H), 1.28-1.16 (m, 6H)。
實例774及775 8-((2S,5R)-4-((5-環丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1155
中間物774A：(2S,5R)-4-(2-(2-(環丙烷羰基)肼基)-1-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1157
在0℃下，向2-((2R,5S)-4-(第三丁氧基羰基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)乙酸(300 mg，0.82 mmol)於EtOAc (6 mL)中的攪拌溶液中添加環丙烷甲醯肼(90 mg，0.901 mmol)、Et3 N (0.23 mL，1.64 mmol)，隨後添加1-丙烷膦酸酐(391 mg，1.23 mmol)。使反應混合物達到室溫且攪拌16小時。反應混合物用乙酸乙酯萃取，用水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到(2S,5R)-4-(2-(2-(環丙烷羰基)肼基)-1-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(400 mg，54.5%產率)。LCMS:m/z , 449.4 (M+H); rt 1.62及1.64 min。(LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 20-100% B歷時2分鐘，接著在100% B保持0.3分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV)。
中間物774B：(2S,5R)-4-((5-環丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1159
向第三丁基(2S,5R)-4-(2-(2-(環丙烷羰基)肼基)-1-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸酯(300 mg，0.67 mmol)於甲苯(1 mL)中的攪拌溶液中添加勞森氏試劑(271 mg，0.67 mmol)。在110℃下加熱反應混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下蒸發，產生粗產物，藉由使用12 g矽膠管柱且用35% EtOAc/石油醚溶離的急驟層析來純化。濃縮所需溶離份，得到(2S,5R)-4-((5-環丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(130 mg，43.5%產率)。LCMS:m/z , 447.3 (M+H); rt 2.18 and 2.22 min。(LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 20-100% B歷時2分鐘，接著在100% B保持0.3分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV)。
中間物774C：2-環丙基-5-(((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)-1,3,4-噻二唑
Figure 02_image1161
在0℃下，向(2S,5R)-4-((5-環丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(130 mg，0.29 mmol)於EtOAc (3 mL)中的攪拌溶液中添加HCl (4 M，於二噁烷中)(0.73 mL，2.9 mmol)。使反應混合物達到室溫且攪拌2小時。在減壓下蒸發溶劑，得到2-環丙基-5-(((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)-1,3,4-噻二唑(80 mg，79%產率)。LCMS:m/z , 347.1 (M+H); rt 0.90及1.1 min。(LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 20-100% B歷時2分鐘，接著在100% B保持0.3分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV)。
實例774及775：8-((2S,5R)-4-((5-環丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈 向2-環丙基-5-(((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)-1,3,4-噻二唑(100 mg，0.29 mmol)於乙腈(5 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.202 mL，1.155 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物5分鐘。接著，添加三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(115 mg，0.35 mmol)且在80℃下加熱反應混合物4小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下蒸發，獲得粗產物，經由製備型HPLC純化。管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在15% B保持0分鐘，15-55% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到實例774 (2 mg，1.308產率%)及實例775 (1 mg，產率0.65%)。
實例774：LCMS: m/z, 530.2 (M+H); rt 1.98 min；(LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm)，2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；% B：0-100%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.17-8.10 (m, 1H), 8.08-8.01 (m, 1H), 7.63 (dd,J = 5.6, 8.8 Hz, 2H), 7.30-7.21 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.20 (s, 1H),4.64-4.56 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 4H), 3.08-3.00 (m, 2H), 2.89 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 2.47-2.43 (m, 1H), 1.29-1.23 (m, 4H), 1.19-1.11 (m,4H), 1.04 (d,J = 6.6 Hz, 2H)。
實例775：LCMS: m/z, 530.2 (M+H); rt 2.02 min；(LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm)，2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；% B：0-100%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.18-8.11 (m, 1H), 8.09-8.01 (m, 1H), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.29-7.17 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.60-4.50(m, 1H), 3.69 (br dd,J = 2.1, 12.1 Hz, 1H), 3.54-3.49 (m, 4H), 3.05-3.01 (m, 1H), 2.87 (dd,J = 3.1, 11.4 Hz, 1H), 2.46 (d,J = 3.4 Hz, 1H), 2.28 (br d,J = 10.8 Hz,1H), 1.27-1.15 (m, 8H), 1.03-0.97 (m, 2H)。
實例776及777 8-((2S,5R)-4-((4-環丙基噁唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1163
中間物776A：(2S,5R)-4-(2-胺基-1-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1165
在室溫下，向2-((2R,5S)-4-(第三丁氧基羰基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)乙酸(400 mg，1.1 mmol)於四氫呋喃(8 mL)中之溶液中添加TEA (0.46 mL，3.27 mmol)及氯甲酸乙酯(0.16 mL，1.64 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。接著，添加氫氧化銨(0.21 mL，5.46 mmol)。攪拌反應混合物30分鐘且蒸發至乾燥，產生(2S,5R)-4-(2-胺基-1-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(350 mg，19.3%)。LCMS:m/z , 366.5 (M+H); rt 1.57 min；方法資訊：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm，移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨，流量：0.7 mL/min。
中間物776B：(2S,5R)-4-((4-環丙基噁唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1167
將2-溴-1-環丙基乙-1-酮(161 mg，0.99 mmol)、(2S,5R)-4-(2-胺基-1-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(300 mg，0.82 mmol)及三氟甲烷磺酸銀(264 mg，1.03 mmol)於乙酸乙酯(4 mL)中之混合物加熱至60℃。將反應混合物冷卻至室溫且經由燒結漏斗過濾。添加水且用乙酸乙酯(20 mL)萃取混合物兩次。合併之有機層經Na2 SO4 乾且蒸發至乾，獲得(2S,5R)-4-((4-環丙基噁唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(220 mg，24.9%產率)。LCMS:m/z , 330.2 (M-Boc); rt 1.57 min；方法資訊：Luna 3.0 C18(2) 100 Å LC管柱(20X4.0 mm) Mercury MS TM，移動相A：0.1% TFA/Milli-Q水，移動相B：0.1% TFA/乙腈，流量：1.5 mL/min。
中間物776C：4-環丙基-2-(((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)噁唑HCl
Figure 02_image1169
在室溫下，向(2S,5R)-4-((4-環丙基噁唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(400 mg，0.93 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之溶液中添加HCl之二噁烷溶液(0.28 mL，9.31 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。將反應混合物蒸發至乾，產生4-環丙基-2-(((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)噁唑HCl (280 mg，18.1%產率)。LCMS:m/z , 330.1 (M+H); rt 1.31 min；方法資訊：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm，移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨，流量：0.7 mL/min。
實例776及777：8-((2S,5R)-4-((4-環丙基噁唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈 向4-環丙基-2-(((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)噁唑HCl (300 mg，0.82 mmol)於乙腈(3 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.43 mL，2.46 mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(328 mg，0.98 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物隔夜。粗LCMS已展示產物形成。在減壓下移除溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(100 mL)中。有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由製備型對掌性HPLC (對掌性製備型HPLC方法：纖維素E-2 (250×4.6 mm)，5微米，移動相：0.1% DEA/乙腈)來純化，得到實例776及777。
實例776：(8.1 mg，1.9%產率); LCMS:m/z , 513.2 (M+H); rt 2.188 min；(LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm)，2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；% B：0-100%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.18-8.12 (m, 1H), 8.10-8.03 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.63 (dd,J = 5.7, 8.4 Hz, 2H), 7.21 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 6.03 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.45 (td,J = 2.5, 3.8 Hz, 1H), 3.63-3.55 (m, 1H), 3.55-3.46 (m, 4H), 2.86 (dd,J = 3.4, 11.7 Hz, 1H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.17 (dd,J = 1.5, 12.0 Hz, 1H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.15 (dd,J = 6.6, 12.5 Hz, 6H), 0.88-0.76 (m, 2H), 0.69-0.60 (m, 2H)。
實例777：(3.4 mg，2.2%產率); LCMS:m/z , 513.2 (M+H); rt 2.19 min；(LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm)，2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；% B：0-100%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.21-8.11 (m, 1H), 8.09-8.00 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64 (dd,J = 5.9, 8.1 Hz, 2H), 7.23 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.54 (br d,J = 2.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.63 (br d,J = 13.0 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.45 (br dd,J = 2.3, 12.1 Hz, 1H), 3.05 (br dd,J = 2.7, 11.2 Hz, 1H), 2.94 (br d,J = 6.1 Hz, 1H), 2.00 (br d,J = 11.2 Hz, 1H), 1.22 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.03 (dd,J = 6.2, 11.6 Hz, 3H), 0.81 (br d,J = 8.1 Hz, 2H), 0.70-0.57 (m, 2H)。
表15中之化合物係根據實例776及777中所述之通用程序、在合成順序中用適當醯基溴化物取代2-溴-1-環丙基乙-1-酮、由適當哌嗪製備。合成得到非對映異構體混合物，在最後階段利用製備型層析或製備型對掌性層析來分離混合物。在新形成的碳-氮鍵處不指定絕對立體化學。 表15
Figure 02_image1171
實例780及781 8-((2S,5R)-4-(1-(2,6-二氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈
Figure 02_image1173
中間物780A：3-胺基-6-溴吡啶甲酸乙酯.
Figure 02_image1175
向3-胺基吡啶甲酸乙酯(12.0 g，72.2 mmol)於水(54 mL)中之懸浮液中添加硫酸(3.9 mL，72.2 mmol)及乙酸(4.1 mL，72.2 mmol)。攪拌反應混合物5分鐘。接著，歷經15分鐘經由加料漏斗緩慢添加含有溴(3.72 mL，72.2 mmol)之乙酸(15 mL)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用水(500 mL)淬滅反應。經由布氏漏斗(Buchner funnel)過濾反應混合物，獲得呈淡黃色固體之3-胺基-6-溴吡啶甲酸乙酯(12.9 g，47.4 mmol，65.6%產率)。LCMS:m/z , 247.1 (M+2); rt 1.18 min。(LC-MS方法資訊：管柱-AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm；移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)；移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，緩衝液：10 mM乙酸銨；梯度：20-100% B歷時2.0分鐘，接著在100% B保持0.2分鐘，流量0.7 mL/min)。
中間物780B：6-溴-3-(2-氰基乙醯胺基)吡啶甲酸乙酯.
Figure 02_image1177
向3-胺基-6-溴吡啶甲酸乙酯(2.0 g，8.16 mmol)於DMF (15 mL)中的攪拌溶液中添加2-氰基乙酸(1.39 g，16.32 mmol)及TEA (2.84 mL，20.4 mmol)，隨後添加1-丙烷膦酸酐(10.8 mL，18 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水(100 mL)淬滅且攪拌15分鐘，獲得固體，經由布氏漏斗過濾，獲得呈黃色固體狀之6-溴-3-(2-氰基乙醯胺基)吡啶甲酸乙酯(2.45 g，7.85 mmol，96%產率)；LCMS：m/z ，314.0 (M+2)；rt 2.023 min。(LC-MS方法資訊：管柱-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm - 2.6 μm)；移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)；梯度：20-100% B歷時4分鐘，流量1.0 mL/min，接著在100% B保持0.6分鐘，流量1.5 mL/min；接著為梯度：100-20% B歷時0.1分鐘，流量1.5 mL/min)。
中間物780C：6-氰基-3-(2-氰基乙醯胺基)吡啶甲酸乙酯
Figure 02_image1179
在氮氣下，向6-溴-3-(2-氰基乙醯胺基)吡啶甲酸乙酯(200 mg，0.64 mmol)於NMP (8 mL)中的攪拌溶液中添加鋅(8.38 mg，0.128 mmol)及氰化鋅(150 mg，1.28 mmol)。繼續氮氣淨化3分鐘且添加dppf (21.3 mg，0.04 mmol)及Pd2 (dba)3 (58.7 mg，0.06 mmol)。再繼續氮氣淨化3分鐘。將反應混合物加熱至80℃維持1小時。將反應混合物冷卻至室溫。用水淬滅反應。經由矽藻土墊過濾反應混合物。用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取濾液。合併之有機層用鹽水溶液(50 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗化合物藉由矽膠管柱(12 g，用34%-39%乙酸乙酯/石油醚溶離)來純化，獲得呈棕色固體狀之6-氰基-3-(2-氰基乙醯胺基)吡啶甲酸乙酯(70 mg，0.271 mmol，42.3%產率)。LCMS:m/z , 257.2 (M-H); rt 1.10 min。(LC-MS方法資訊：管柱-AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm；移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)；移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，緩衝液：10 mM乙酸銨；梯度：20-100% B歷時2.0分鐘，接著在100% B保持0.3分鐘，流量0.7 mL/min)。
中間物780D：6,8-二側氧基-5,6,7,8-四氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈
Figure 02_image1181
向6-氰基-3-(2-氰基乙醯胺基)吡啶甲酸乙酯(70 mg，0.27 mmol)於DCM (5 mL)中的攪拌溶液中添加三甲胺(0.11 mL，0.81 mmol)。使反應混合物升溫至45℃且攪拌3小時。使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。接著，添加10%乙酸乙酯/己烷。攪拌反應混合物15分鐘且經由布氏漏斗過濾，獲得呈棕色固體狀之6,8-二側氧基-5,6,7,8-四氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(54 mg，0.26 mmol，94%產率)。LCMS:m/z , 211.1 (M-H); rt 0.41 min。(LC-MS方法資訊：管柱-AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm；移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)；移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，緩衝液：10 mM乙酸銨；梯度：20-100% B歷時2.0分鐘，接著在100% B保持0.3分鐘，流量0.7 mL/min)。
中間物780E：5-甲基-6,8-二側氧基-5,6,7,8-四氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈
Figure 02_image1183
在0℃下，向6,8-二側氧基-5,6,7,8-四氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(50 mg，0.24 mmol)於DMF (3 mL)中的攪拌溶液中添加NaH (28.3 mg，0.71 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，接著添加碘甲烷(0.05 mL，0.7 mmol)。在室溫下再攪拌反應混合物3小時。反應混合物用水(10 mL)淬滅且在0℃下用1.5 N HCl酸化以將pH調節至約6。攪拌反應混合物15分鐘，獲得固體殘餘物，經由布氏漏斗過濾，獲得呈棕色固體狀之5-甲基-6,8-二側氧基-5,6,7,8-四氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(20 mg，0.088 mmol，37.5%產率)。LCMS:m/z , 225.0 (M-H); rt 1.30 min。(LC-MS方法資訊：管柱-KINETEX-XB-C18 (75 x 3 mm - 2.6 μm)；移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:02)；移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)；梯度：20-100% B歷時4分鐘，流量1.0 mL/min，接著在100% B保持0.6分鐘，流量1.5 mL/min；接著為梯度：100-20% B歷時0.1分鐘，流量1.5 mL/min)。
中間物780F：三氟甲烷磺酸3,6-二氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯
Figure 02_image1185
在0℃下，向5-甲基-6,8-二側氧基-5,6,7,8-四氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(0.3 g，1.33 mmol)於DCM (8 mL)中的攪拌溶液中添加TEA (0.56 mL，3.9 mmol)及DMAP (0.02 g，0.14 mmol)，隨後添加三氟甲烷磺酸酐(0.45 mL，2.7 mmol)。使反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌1.5小時。用水(50 mL)淬滅反應。用DCM (3×100 mL)萃取反應混合物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，獲得呈棕色固體狀之三氟甲烷磺酸3,6-二氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(0.32 g，67.3%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.06-8.03 (d, 1H), 7.95-7.92 (d, 1H), 3.80 (s, 3H)。
中間物780G：(2R,5S)-4-(3,6-二氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1187
向(2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(126 mg，0.59 mmol)於乙腈(5 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.2 mL，1.17 mmol)及三氟甲烷磺酸3,6-二氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(140 mg，0.39 mmol)。加熱反應混合物至85℃維持2小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下蒸發，獲得粗產物。粗產物藉由矽膠管柱(24 g，用100-80%乙酸乙酯/石油醚溶離)純化，產生呈淡棕色固體狀之(2R,5S)-4-(3,6-二氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(120 mg，0.24 mmol，61.8%產率)。LCMS:m/z , 423.0 (M+H); rt 1.58 min; (LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 20-90% B歷時1.1分鐘，接著在90% B保持0.6分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV)。
中間物780H：8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈TFA
Figure 02_image1189
向(2R,5S)-4-(3,6-二氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(80 mg，0.19 mmol)於DCM (10 mL)中的攪拌溶液中添加TFA (1 mL，12.98 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。在減壓下移除溶劑，獲得呈膠狀之8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈TFA (80 mg，0.115 mmol，61.0%產率)。LCMS:m/z , 323.3 (M+H); rt 0.59 min; (LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 20-90% B歷時1.1分鐘，接著在90% B保持0.6分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV)。
實例780及781：8-((2S,5R)-4-(1-(2,6-二氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈 向8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈TFA (60 mg，0.19 mmol)於乙腈(2 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.1 mL，0.6 mmol)，隨後添加2-(1-溴乙基)-1,3-二氟苯(61.7 mg，0.28 mmol)。將反應混合物加熱至85℃維持16小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下蒸發。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(100 mL)中。有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮，獲得粗產物，藉由製備型HPLC純化(製備型HPLC方法：管柱：DAD 1：Bridge Phenyl (250 mm × 4.6 mm) 5 μm，DAD-2：Inersil ODS (250 mm × 4.6 mm) 5 μm ID，5 μm)，移動相10 mM乙酸銨水溶液pH：4.5，MeOH:乙腈：50:50，A - 0.1% DEA/乙腈，移動相B - 0.1% DEA/MeOH，% B- 0/70，20/100，流量：2 mL/min)產生實例780及781。 實例780：(8.9 mg，10.23%產率); LCMS:m/z , 463.2 (M+H); rt 2.349 min; (LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm)，2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；% B：0-100%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.32-8.22 (m, 1H), 8.21-8.10 (m, 1H), 7.44-7.31 (m, 1H), 7.14-6.99 (m, 2H), 4.84 (br. s., 1H), 4.15 (q,J =6.5 Hz, 1H), 3.96 (dd,J =3.5, 12.5 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.25-3.14 (m, 1H), 2.88-2.73 (m, 2H), 1.45 (d,J =6.5 Hz, 3H), 1.36 (d,J =6.5 Hz, 3H), 0.90 (d,J =6.5 Hz, 3H)，一個質子與殘餘水合併。 實例781：(8.9 mg，10.23%產率); LCMS:m/z , 463.2 (M+H); rt 2.383 min; (LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm)，2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；% B：0-100%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.31-8.23 (m, 1H), 8.19-8.09 (m, 1H), 7.41-7.32 (m, 1H), 7.12-6.99 (m, 2H), 4.71-4.59 (m, 1H), 4.17-4.02 (m, 2H), 3.54-3.46 (m, 5H), 3.18-3.11 (m, 1H), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 3H), 1.22-1.12 (m, 3H), 1.01-0.91 (m, 3H)。
表16中之實例係根據實例780及781中所述的通用程序、在合成順序中用適當的α-甲基苯甲基溴化物取代2-(1-溴乙基)-1,3-二氟苯、由適當的哌嗪製備。當反應得到非對映異構體混合物時，在最後階段利用製備型層析或製備型對掌性層析來分離混合物。在新形成的碳-氮鍵處不指定絕對立體化學。 表16
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Figure 02_image1197
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表17中之實例係根據實例780及781中所述的通用程序、在合成順序中用適當的二苯甲基氯化物/溴化物取代2-(1-溴乙基)-1,3-二氟苯、由適當的哌嗪製備。當反應得到非對映異構體混合物時，在最後階段利用製備型層析或製備型對掌性層析來分離混合物。在新形成的碳-氮鍵處不指定絕對立體化學。 表17
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表18中之實例係根據實例700及701中所述的通用程序、在合成順序中用適當的雜環醛及中間物780H取代4-環丙基噻唑-2-甲醛、由適當的哌嗪製備。當反應得到非對映異構體混合物時，在最後階段利用製備型層析或製備型對掌性層析來分離混合物。在新形成的碳-氮鍵處不指定絕對立體化學。 表18
Figure 02_image1225
Figure 02_image1227
Figure 02_image1229
Figure 02_image1231
表19中之實例係根據實例735及736中所述之通用程序、在合成順序中用適當醯胺肟及中間物780F取代(Z)-N'-羥基環丙烷甲脒、由適當的哌嗪製備。當反應得到非對映異構體混合物時，在最後階段利用製備型層析或製備型對掌性層析來分離混合物。在新形成的碳-氮鍵處不指定絕對立體化學。 表19
Figure 02_image1233
Figure 02_image1235
表20中之實例係根據實例729及730所述之通用程序、在合成順序中用適當的異噁唑-3-甲酸取代5-環丙基異噁唑-3-甲酸且使用中間物780F、由適當哌嗪製備。當反應得到非對映異構體混合物時，在最後階段利用製備型層析或製備型對掌性層析來分離混合物。在新形成的碳-氮鍵處不指定絕對立體化學。 表20
Figure 02_image1237
Figure 02_image1239
表21中之實例係根據實例780及781中所述的通用程序、在合成順序中用適當的二苯甲基氯化物/溴化物取代2-(1-溴乙基)-1,3-二氟苯、由適當的哌嗪製備。當合成得到非對映異構體混合物時，在最後階段利用製備型層析或製備型對掌性層析來分離混合物。在新形成的碳-氮鍵處不指定絕對立體化學。 表21
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表22中之實例係根據實例780及781中所述的通用程序、在合成順序中用適當的α-甲基苯甲基氯化物/溴化物取代2-(1-溴乙基)-1,3-二氟苯、由適當的哌嗪製備。當合成得到非對映異構體混合物時，在最後階段利用製備型層析或製備型對掌性層析來分離混合物。在新形成的碳-氮鍵處不指定絕對立體化學。 表22
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表23中之實例係根據實例780及781中所述的通用程序、在合成順序中用適當的苯甲基氯化物/溴化物取代2-(1-溴乙基)-1,3-二氟苯、由適當的哌嗪製備。當合成得到非對映異構體混合物時，在最後階段利用製備型層析或製備型對掌性層析來分離混合物。在新形成的碳-氮鍵處不指定絕對立體化學。 表23
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表24中之實例係根據實例700及701中所述的通用程序、在合成順序中用適當的雜環醛及中間物780F取代4-環丙基噻唑-2-甲醛、由適當的哌嗪製備。當合成得到非對映異構體混合物時，在最後階段利用製備型層析或製備型對掌性層析來分離混合物。在新形成的碳-氮鍵處不指定絕對立體化學。 表24
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表25中之實例係根據實例735及736中所述之通用程序、在合成順序中取代(Z)-N'-羥基環丙烷甲脒及中間物780F、由適當的哌嗪製備。當反應得到非對映異構體混合物時，在最後階段利用製備型層析或製備型對掌性層析來分離混合物。在新形成的碳-氮鍵處不指定絕對立體化學。 表25
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表26中之化合物係如實例302所述、使用相應的二苯甲基氯化物/溴化物、由適當哌嗪製備。當反應得到非對映異構體混合物時，利用製備型層析或製備型對掌性層析來分離混合物。在新形成的碳-氮鍵處不指定絕對立體化學。 表26
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表27中之化合物係如針對實例308及309所述、使用相應的苯甲基氯化物/溴化物、由適當哌嗪製備。當合成得到非對映異構體混合物時，利用製備型層析或製備型對掌性層析來分離混合物。在新形成的碳-氮鍵處不指定絕對立體化學。 表27
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表28中之化合物係如實例246之程序中所述、使用相應的苯甲基氯化物/溴化物、由適當的哌嗪製備。藉由製備型HPLC純化粗物質以獲得產物。 表28
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表29中之實例係根據實例735及736所述之通用程序、由適當的哌嗪製備。當反應得到非對映異構體混合物時，在最後階段利用製備型層析或製備型對掌性層析來分離混合物。在新形成的碳-氮鍵處不指定絕對立體化學。 表29
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表30中之實例係根據實例700及701中所述的通用程序、在合成順序中用適當的雜環醛及中間物780F取代4-環丙基噻唑-2-甲醛、由適當的哌嗪製備。當合成得到非對映異構體混合物時，在最後階段利用製備型層析或製備型對掌性層析來分離混合物。在新形成的碳-氮鍵處不指定絕對立體化學。 表30
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表31中之實例係根據實例729及730所述之通用程序、在合成順序中用適當的異噁唑-3-甲酸取代5-環丙基異噁唑-3-甲酸且使用中間物780F、由適當哌嗪製備。當合成得到非對映異構體混合物時，在最後階段利用製備型層析或製備型對掌性層析來分離混合物。在新形成的碳-氮鍵處不指定絕對立體化學。 表31
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表32中之化合物係如實例246所述、使用相應的苯甲基氯化物/溴化物、由適當的哌嗪製備。藉由製備型HPLC純化粗物質以獲得產物。 表32
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表33中之化合物係如針對實例308及309所述、使用相應的α-甲基苯甲基氯化物/溴化物、由適當哌嗪製備。當合成得到非對映異構體混合物時，利用製備型層析或製備型對掌性層析來分離混合物。在新形成的碳-氮鍵處不指定絕對立體化學。 表33
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表34中之化合物係如實例302所述、使用相應的二苯甲基氯化物/溴化物、由適當哌嗪製備。當反應得到非對映異構體混合物時，利用製備型層析或製備型對掌性層析來分離混合物。在新形成的碳-氮鍵處不指定絕對立體化學。 表34
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表35中之實例係根據實例729及730所述之通用程序、由適當的哌嗪製備。當合成得到非對映異構體混合物時，在最後階段利用製備型層析或製備型對掌性層析來分離混合物。在新形成的碳-氮鍵處不指定絕對立體化學。 表35
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表36中之實例係根據實例735及736所述之通用程序、由適當的哌嗪製備。當合成得到非對映異構體混合物時，在最後階段利用製備型層析或製備型對掌性層析來分離混合物。在新形成的碳-氮鍵處不指定絕對立體化學。 表36
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表37中之化合物係如實例302所述、使用相應的二苯甲基氯化物/溴化物、由適當哌嗪製備。當合成得到非對映異構體混合物時，利用製備型層析或製備型對掌性層析來分離混合物。在新形成的碳-氮鍵處不指定絕對立體化學。 表37
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表38中之化合物係如實例308/309所述、使用相應的α-烷基苯甲基氯化物/溴化物、由適當的哌嗪製備。當合成得到非對映異構體混合物時，利用製備型層析或製備型對掌性層析來分離混合物。在新形成的碳-氮鍵處不指定絕對立體化學。 表38
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表39中之實例係根據實例246中所述的通用程序、藉由用烷基氯化物或溴化物使哌嗪氮發生烷基化而製備。藉由製備型HPLC純化粗物質以獲得產物。 表39
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實例1150 8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(羥基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
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中間物1150A：((苯甲氧基)羰基)-D-絲胺醯基-L-丙胺酸甲酯
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將二異丙基乙胺(75 mL，430 mmol)逐滴添加至L-丙胺酸甲酯(20 g，143 mmol)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(33.0 g，172 mmol)、((苯甲氧基)羰基)-D-絲胺酸(34.3 g，143 mmol)於二氯甲烷(36 mL)中之經冷卻之混合物中。所得混合物在氮氣下、在環境溫度下攪拌16小時。在40℃真空移除溶劑之後，殘餘物用飽和碳酸鈉(200 mL)、水(200 mL)稀釋且用EtOAc (500 mL×2)萃取。合併之有機相用1.5 M鹽酸(200 mL)、飽和鹽水溶液(200 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在40℃真空濃縮，得到呈無色固體之((苯甲氧基)羰基)-D-絲胺醯基-L-丙胺酸甲酯(30 g，64.6%產率)。LCMS:m/z , 325.1 (M+H); rt 0.90 min。(LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 20-90% B歷時1.1分鐘，接著在90% B保持0.6分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV)。
中間物1150B：(3R,6S)-3-(羥基甲基)-6-甲基哌嗪-2,5-二酮
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向((苯甲氧基)羰基)-D-絲胺醯基-L-丙胺酸甲酯(10 g，30.8 mmol)於MeOH (100 mL)中的攪拌溶液中添加Pd-C (10%/碳)(0.66 g，6.17 mmol)。反應混合物在氫氣氣囊下、在1 atm下攪拌16小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾，用過量MeOH (150 mL)洗滌且濾液在70℃回流16小時。在減壓下移除溶劑，得到(3R,6S)-3-(羥基甲基)-6-甲基哌嗪-2,5-二酮(4.5 g，92%產率)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.09 (s, 1 H), 7.91 (br s, 1 H), 5.13 (br s, 1 H), 3.92 (q,J =6.9 Hz, 1 H), 3.49-3.77 (m, 3 H), 1.23 (d,J =7.1 Hz, 3 H)。
中間物1150C：((2S,5S)-5-甲基哌嗪-2-基)甲醇
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向(3R,6S)-3-(羥基甲基)-6-甲基哌嗪-2,5-二酮(5 g，31.6 mmol)中添加硼烷於THF中之溶液(1 M，237 mL，237 mmol)。將混合物加熱至70℃維持18小時。將反應混合物冷卻至0℃。逐漸添加甲醇(65 mL)，隨後添加5 M鹽酸(16 mL)且將反應混合物加熱至70℃維持2小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾所得固體，用THF (40 mL)洗滌濾餅且乾燥，得到呈灰白色固體狀之((2S,5S)-5-甲基哌嗪-2-基)甲醇2 HCl (4.4 g，68.5%產率)。1 H NMR (300 MHz, D2 O) δ ppm 3.80-3.89 (m, 1 H), 3.53-3.73 (m, 5 H), 3.10-3.33 (m, 2 H), 1.35 (d, J=6.4 Hz, 3 H)。
中間物1150D：8-((2S,5S)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
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在室溫下，向((2S,5S)-5-甲基哌嗪-2-基)甲醇2 HCl (500 mg，2.46 mmol)於乙腈(5 mL)中的攪拌溶液中依序添加DIPEA (2.58 mL，14.77 mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(820 mg，2.46 mmol)。在85℃下加熱反應混合物6小時。在減壓下移除溶劑，得到粗產物，經由矽膠層析(15% MeOH (10% NH3 水溶液)\CHCl3 )純化，得到8-((2S，5S)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(250 mg，32.4%產率)。LCMS:m/z , 314.3 (M+H); rt 0.54 min。(LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 20-90% B歷時1.1分鐘，接著在90% B保持0.6分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV)。
實例1150：8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(羥基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈. 向8-((2S,5S)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(40 mg，0.13 mmol)、三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(25 mg，0.075 mmol)於乙腈(5 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.09 mL，0.51 mmol)。在室溫下5分鐘之後，添加4,4'-(溴亞甲基)雙(甲基苯)(70.3 mg，0.26 mmol)。在85℃下加熱反應混合物6小時。在減壓下移除溶劑且藉由製備型HPLC純化粗產物。管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；梯度：在15% B保持0分鐘，15-46% B歷時20分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到8-((2S,5S)-4-(二-P-甲苯基甲基)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(2 mg，3.09%產率)。LCMS:m/z , 508.3 (M+H); rt 2.296 min；(LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm)，2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；% B：0-100%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.17-8.10 (m, 1H), 8.08-8.01 (m, 1H), 7.41 (d,J =8.1 Hz, 2H), 7.36 (d,J =8.1 Hz, 2H), 7.11 (d,J =7.8 Hz, 2H), 7.07 (d,J =8.1 Hz, 2H), 6.12 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.82-4.73 (m, 1H), 4.31 (t,J =4.4 Hz, 1H), 3.77-3.64 (m, 2H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.52 (s, 4H), 2.96-2.82 (m, 2H), 2.43-2.38 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.23 (d,J =6.6 Hz, 3H)。
表40中之實例係根據實例1150中所述之通用程序、在合成順序中用適當的二苯甲基溴化物取代(4,4'-(溴亞甲基)雙(甲基苯)來製備。當合成得到非對映異構體混合物時，在最後階段利用製備型層析或製備型對掌性層析來分離混合物。在新形成的碳-氮鍵處不指定絕對立體化學。 表40
Figure 02_image1409
實例1155 8-((2S,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
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中間物A85：(2S,5S)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1413
向((2S,5S)-5-甲基哌嗪 -2-基)甲醇2 HCl (2.1 g，10.34 mmol)於MeOH (10 mL)中之經冰冷卻之攪拌溶液中添加Et3 N (4.32 mL，31.0 mmol)。5分鐘後，歷時15分鐘逐滴添加含Boc酸酐(5.76 mL，24.81 mmol)之MeOH (14.5 mL)。使反應混合物達到室溫，攪拌1小時，隨後在50℃加熱16小時。濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於EtOH (40 mL)中。添加NaOH (2.1 g，52 mmol)於水(40 mL)中之溶液且在100℃下加熱反應混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫，用1.5 N HCl水溶液(約300 mL)中和至pH 9且用氯仿(3×100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到(2S,5S)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.0 g，84%產率)。LCMS:m/z , 231.3 (M+H); rt 0.70 min。(LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 20-90% B歷時1.1分鐘，接著在90% B保持0.6分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 4.06-4.14 (m, 1 H), 3.76 (dd,J =13.8, 1.8 Hz, 1 H), 3.57-3.65 (m, 1 H), 3.52 (dd,J =10.8, 6.8 Hz, 1 H), 3.22 (dd,J =13.8, 4.3 Hz, 1 H), 3.03 (dd,J =13.1, 5.0 Hz, 1 H), 2.88-2.96 (m, 1 H), 2.52 (dd,J =13.1, 3.0 Hz, 1 H), 1.46 (s, 9 H), 1.23 (d,J =7.0 Hz, 3 H)。
中間物1155B：(2S,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1415
在室溫下，向(2S,5S)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.5 g，2.17 mmol)於乙腈(5 mL)中的攪拌溶液中依序添加DIPEA (1.2 mL，6.51 mmol)及4,4'-(溴亞甲基)雙(氟苯)(0.62 g，2.2 mmol)，隨後在80℃下加熱3小時。在減壓下移除溶劑，得到粗產物，藉由使用24 g矽膠急驟管柱、用0-7% MeOH/DCM溶離的矽膠管柱層析來純化，得到呈灰白色固體狀之(2S,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(650 mg，69.2%產率)。LCMS:m/z , 433.3 (M+H); rt 2.12 min。(LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 20-100% B歷時2分鐘，接著在100% B保持0.2分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV)。
中間物1155C：((2S,5S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲醇鹽酸鹽
Figure 02_image1417
在室溫下，向(2S,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(300 mg，0.7 mmol)於DCM (5 mL)中的攪拌溶液中逐滴添加HCl (4 N，於二噁烷中)(1.73 mL，6.94 mmol)。攪拌3小時之後，在減壓下移除溶劑，與乙腈(3X10 mL)共蒸餾，粗物質與乙醚(10 mL)一起濕磨且乾燥，得到呈灰白色固體狀之((2S,5S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-甲基哌嗪 -2-基)甲醇鹽酸鹽(235 mg，92%產率)。LCMS:m/z , 333.2 (M+H); rt 1.19 min。(LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 20-100% B歷時2分鐘，接著在100% B保持0.2分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV)。
中間物1155D：8-((2S,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1419
在室溫下，向((2S,5S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-甲基哌嗪 -2-基)甲醇鹽酸鹽(230 mg，0.624 mmol)於乙腈(5 mL)中的攪拌溶液中依序添加DIPEA (0.33 mL，1.9 mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(208 mg，0.624 mmol)，隨後在80℃下加熱4小時。在減壓下移除溶劑，粗物質藉由矽膠管柱層析(使用24 g急驟管柱，用40-100% EtOAc/己烷、隨後0-10% MeOH/CHCl3 溶離)純化，得到8-((2S,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(160 mg，49.8%產率)。LCMS:m/z , 516.6 (M+H); rt 0.79 min。(LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (3.0x50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 20-100% B歷時2分鐘，接著在100% B保持0.3分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV)。
實例1155：8-((2S,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈 在0℃下，向8-((2S,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(30 mg，0.06 mmol)於THF (2 mL)中的攪拌溶液中添加NaH (4.65 mg，0.12 mmol，60%)。攪拌5分鐘之後，添加碘甲烷(5.46 µL，0.09 mmol)。使反應混合物達到室溫。在室溫下攪拌反應混合物4小時。反應混合物用冰冷的水淬滅且用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗產物。藉由製備型HPLC純化粗產物。管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在40% B保持3分鐘，40-61% B歷時15分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到8-((2S,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(5.9 mg，18.2%產率)。LCMS:m/z , 530.2 (M+H); rt 2.286 min; (LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm)，2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；% B：0-100%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.13-8.17 (m, 1H), 8.03-8.10 (m, 1H), 7.50-7.64 (m, 4H), 7.06-7.21 (m, 4H), 6.07 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.64 -4.75 (m, 1H), 3.64-3.76 (m, 3H), 3.49-3.55 (m, 4H) 3.05 (s, 3H) 3.00 (td, J=6.24, 1.47 Hz, 1H) 2.81-2.88 (m, 1H) 2.35-2.42 (m, 1H) 1.29 (d,J = 6.36 Hz, 3H)。
表41中之實例係根據實例1155中所述之通用程序、在合成順序中用適當的二苯甲基溴化物取代(4,4'-(溴亞甲基)雙(氟苯)來製備。 表41
Figure 02_image1421
實例1157及1158 8-((2S,5S)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1423
中間物1157A：(2S,5S)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1425
在室溫下，向(2S,5S)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(250 mg，1.09 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液中添加DIPEA (1.9 mL，11 mmol)。5分鐘之後，添加4-(溴(4-氟苯基)甲基)苯甲腈(315 mg，1.09 mmol)，隨後在80℃下加熱2小時。在減壓下移除溶劑，獲得粗產物，藉由急驟層析(0-10% MeOH/DCM；12 g管柱)來純化，得到呈非對映異構體混合物形式之(2S,5S)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(250 mg，52.4%產率)。LCMS:m/z , 438.3 (M-H); rt 1.96及2.04 min。(LCMS方法：管柱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 µm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，方法：% B：0 min-20：2 min-100：2.3 min-100，溫度：27℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV)。
中間物1157B：(2S,5S)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1427
在0℃下，向(2S,5S)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(200 mg，0.46 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加NaH (32.8 mg，1.37 mmol，60%)。攪拌反應混合物5分鐘。添加碘甲烷(0.09 mL，1.4 mmol)且使反應混合物達到室溫。攪拌反應混合物2小時。使反應混合物冷卻至0℃。用冰冷的水淬滅反應。用EtOAc (2×50 mL)萃取反應混合物。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到粗產物。粗產物藉由矽膠急驟管柱層析(5-10% MeOH/DCM；12 g管柱)純化，得到呈非對映異構體混合物形式之(2S,5S)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(140 mg，67.8%產率)。LCMS:m/z , 454.3 (M+H); rt 2.16及2.18 min。(LCMS方法：管柱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 µm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，方法：% B：0 min-20：2 min-100：2.3 min-100，溫度：27℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV)。
中間物1157C：4-((4-氟苯基)((2S,5S)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲腈鹽酸鹽
Figure 02_image1429
在0℃下，向(2S,5S)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(200 mg，0.44 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加4 N HCl之二噁烷溶液(1.1 mL，4.41 mmol)。使反應混合物達到室溫且攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到4-((4-氟苯基)((2S,5S)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲腈(140 mg，90%產率)。LCMS:m/z , 354.4 (M+H); rt 1.45 min。(LCMS方法：管柱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 µm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，方法：% B：0 min-20：2 min-100：2.3 min-100，溫度：27℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV)。
實例1157及1158：8-((2S,5S)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈 在室溫下，向4-((4-氟苯基)((2S,5S)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲腈(140 mg，0.4 mmol)於乙腈(4 mL)中之溶液中依序添加DIPEA (0.7 mL，3.96 mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(158 mg，0.475 mmol)，隨後在80℃下加熱3小時。在減壓下移除溶劑，獲得粗產物，藉由急驟管柱層析(75-90% EtOAc/己烷；12 g管柱)純化，得到呈非對映異構體混合物形式之8-((2S,5S)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈。非對映異構體混合物藉由如下製備型HPLC方法進一步純化：管柱：YMC EXRS (250 mm × 20 mm ID，5 μm)；移動相A=10 mM碳酸氫銨水溶液pH 9.5；移動相B=乙腈:MeOH (50:50)；流量：20 mL/min；梯度：0-100% B歷時20分鐘，接著在100% B保持1分鐘。濃縮溶離份，得到實例1157 (20 mg，9.13%產率)及實例1158 (20 mg，9.13%產率)。 實例1157：LCMS: 537.2m/z , (M+H); rt 3.260 min，管柱：管柱-Kinetex XB-C18 (75 X 3 mm-2.6 µm)，移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)；流量：1 mL/min；梯度：20-100% B歷時4分鐘，接著在100% B保持0.6分鐘。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.13-8.17 (m, 1 H), 8.05-8.09 (m, 1 H), 7.72-7.81 (m, 4 H), 7.59-7.65 (m, 2 H), 7.14-7.21 (m, 2 H), 6.07 (s, 1 H), 5.11 (s, 1 H), 4.67-4.76 (m, 1 H), 3.66-3.73 (m, 3 H), 3.56 (br d,J =3.0 Hz, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 3.05 (s, 3 H), 2.97-3.03 (m, 1 H), 2.86-2.93 (m, 1 H), 2.34-2.37 (m, 1 H), 1.30 (d,J =6.5 Hz, 3 H)。 實例1158：LCMS: 537.2m/z , (M+H); rt 3.307 min，管柱：管柱-Kinetex XB-C18 (75 X 3 mm-2.6 µm)，移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)；流量：1 mL/min；梯度：20-100% B歷時4分鐘，接著在100% B保持0.6分鐘。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.13-8.17 (m, 1 H), 8.05-8.10 (m, 1 H), 7.77-7.83 (m, 4 H), 7.57 (dd,J =8.8, 5.8 Hz, 2 H), 7.15 (t,J =8.8 Hz, 2 H), 6.06 (s, 1 H), 5.12 (s, 1 H), 4.68 (br s, 1 H), 3.60-3.84 (m, 3 H), 3.54-3.58 (m, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 3.06 (s, 3 H), 2.95-3.02 (m, 1 H), 2.83-2.89 (m, 1 H), 2.36-2.42 (m, 1 H), 1.30 (d,J =6.5 Hz, 3 H)。
實例1159及1160 8-((2S,5S)-4-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1431
中間物1159A：N-苯甲基-N-(N-(第三丁氧基羰基)-O-甲基-D-絲胺醯基)-L-丙胺酸甲酯
Figure 02_image1433
向苯甲基-L-丙胺酸甲酯(1 g，5.17 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (2.95 g，7.76 mmol)、DIPEA (2.71 mL，15.52 mmol)，隨後添加N-(第三丁氧基羰基)-O-甲基-D-絲胺酸(1.13 g，5.17 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用EtOAc (2x50 mL)萃取，用水(30 mL)、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物。粗產物藉由急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚；24 g管柱)純化，得到N-苯甲基-N-(N-(第三丁氧基羰基)-O-甲基-D-絲胺醯基)-L-丙胺酸甲酯(1.6 g，77%產率)。LCMS:m/z , 395.2 (M+H); rt 2.75 min。(LCMS方法：管柱：Kinetex XB-C18 (3 x 75 mm) 2.6 µm；移動相A：10 mM甲酸銨:乙腈(98:2)，移動相B：10 mM甲酸銨:乙腈(2:98)，梯度 = 20-100% B歷時4分鐘，接著在100% B保持0.6分鐘；溫度：27℃；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV)。
中間物1159B：(3S,6R)-1-苯甲基-6-(甲氧基甲基)-3-甲基哌嗪-2,5-二酮
Figure 02_image1435
向N-苯甲基-N-(N-(第三丁氧基羰基)-O-甲基-D-絲胺醯基)-L-丙胺酸甲酯(1.3 g，3.30 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (3.81 mL，49.4 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗產物。粗產物藉由急驟層析(0-10% MeOH/氯仿；24 g管柱)純化，得到(3S,6R)-1-苯甲基-6-(甲氧基甲基)-3-甲基哌嗪-2,5-二酮(0.6 g，68.0%產率)。LCMS:m/z , 263.2 (M+H); rt 1.34 min。(LCMS方法：管柱：Kinetex XB-C18 (3 x 75 mm) 2.6 µm；移動相A：10 mM甲酸銨:乙腈(98:2)，移動相B：10 mM甲酸銨:乙腈(2:98)，梯度 = 20-100% B歷時4分鐘，接著在100% B保持0.6分鐘；溫度：27℃；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV)。
中間物1159C：(2S,5S)-1-苯甲基-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪
Figure 02_image1437
將(3S,6R)-1-苯甲基-3-(甲氧基甲基)-6-甲基哌嗪-2,5-二酮(1.3 g，4.96 mmol)於四氫呋喃(7 mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃且逐滴添加BH3 -THF (24.8 mL，24.8 mmol)。使反應混合物達到室溫且在65℃下加熱12小時。使反應混合物冷卻至0℃。反應用MeOH (5 mL)及HCl (11 N，0.5 mL)淬滅。使反應混合物回流3小時。減壓濃縮反應混合物，獲得(2S,5S)-1-苯甲基-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪(0.8 g，68.2%產率)。LCMS:m/z , 235.4 (M+H); rt 0.43 min。(LCMS方法：管柱：Kinetex XB-C18 (3 x 75 mm) 2.6 µm；移動相A：10 mM甲酸銨:乙腈(98:2)，移動相B：10 mM甲酸銨:乙腈(2:98)，梯度 = 20-100% B歷時4分鐘，接著在100% B保持0.6分鐘；溫度：27℃；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV)。
中間物1159D：(2S,5S)-4-苯甲基-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-甲酸酯
Figure 02_image1439
向(2S,5S)-1-苯甲基-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪(0.8 g，3.41 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加TEA (0.714 mL，5.12 mmol)及Boc酸酐(0.793 mL，3.41 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物12小時。反應混合物用EtOAc (2×30 mL)萃取，用冰冷水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，獲得粗產物。粗產物藉由急驟層析純化(0-50% EtOAc/石油醚；24 g二氧化矽管柱)，得到(2S,5S)-4-苯甲基-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-甲酸酯(0.4 g，35.0%產率)。LCMS:m/z , 335.2 (M+H); rt 3.75 min。(LCMS方法：管柱：Kinetex XB-C18 (3 x 75 mm) 2.6 µm；移動相A：10 mM甲酸銨:乙腈(98:2)，移動相B：10 mM甲酸銨:乙腈(2:98)，梯度 = 20-100% B歷時4分鐘，接著在100% B保持0.6分鐘；溫度：27℃；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV)。
中間物1159E：(2S,5S)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1441
向(2S,5S)-4-苯甲基-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.4 g，1.2 mmol)於MeOH (5 mL)中的攪拌溶液中添加10% Pd-C (0.04 g，0.36 mmol)及AcOH (0.07 mL，1.2 mmol)。反應混合物在室溫下、在5 kg壓力下氫化。反應混合物經由矽藻土墊過濾，用過量甲醇(20 mL)洗滌，且在減壓下濃縮濾液，獲得(2S,5S)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(250 mg，85%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.94-4.11 (m, 1 H), 3.40-3.64 (m, 2 H), 3.20-3.29 (m, 3 H), 2.94-3.11 (m, 2 H), 2.65 (br d,J =13.6 Hz, 1 H), 1.95-1.92 (m, 2 H), 1.40 (d,J =1.5 Hz, 9 H), 0.92-1.10 (m, 3 H)。
中間物1159F：(2S,5S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1443
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(0.25 g，0.75 mmol)於乙腈(2 mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(0.32 g，3.75 mmol)及(2S,5S)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.18 g，0.75 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物12小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗產物。粗產物藉由急驟層析(0-100% EtOAc/石油醚；24 g管柱)純化，得到(2S,5S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(150 mg，39.3%產率)。LCMS:428.2m/z , (M+H); rt 2.66 min。(LCMS方法：管柱：Kinetex XB-C18 (3 x 75 mm) 2.6 µm；移動相A：10 mM甲酸銨:乙腈(98:2)，移動相B：10 mM甲酸銨:乙腈(2:98)，梯度 = 20-100% B歷時4分鐘，接著在100% B保持0.6分鐘；溫度：27℃；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV)。
中間物1159G：8-((2S,5S)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1445
在0℃下，向(2S,5S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(150 mg，0.35 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加2,6-二甲基吡啶(0.245 mL，2.11 mmol)及TMS-OTf (0.45 mL，2.46 mmol)。使反應混合物達到室溫且攪拌4小時。反應混合物在減壓下濃縮且與乙腈(2 x 10 mL)共蒸餾，得到8-((2S,5S)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(120 mg，89%產率)。LCMS:m/z , 328.2 (M+H); rt 0.52 min。(LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 20-90% B歷時1.1分鐘，接著在90% B保持0.6分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV)。
實例1159及1160：8-((2S,5S)-4-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈 向8-((2S,5S)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(70 mg，0.214 mmol)於乙腈(2 mL)中之溶液中添加1-(1-溴乙基)-4-氟苯(65.1 mg，0.32 mmol)及碳酸氫鈉(35.9 mg，0.43 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下移除溶劑。粗產物用EtOAc (2×25 mL)萃取，用水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，獲得粗產物。經由製備型HPLC純化粗物質。管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在18% B保持2分鐘，18-59% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。非對映異構體混合物藉由製備型HPLC方法進一步純化：管柱：纖維素-4 (250 x 4.6 mm) 5 µm，移動相：0.1% DEA/乙腈；流量：1.0 mL/min，且濃縮管柱溶離份，得到實例1159 (3.9 mg，4%產率)及實例1160 (3.6 mg，4%產率)。 實例1159：LCMS:450.2m/z , (M+H); rt 2.11 min；管柱：Waters XBridge BEH C18 XP (50 × 2.1 mm) 2.5 μm；移動相A：5:95乙腈:水+10 mm乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B歷時3分鐘；流量：1.1 mL/min。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.20-8.14 (m, 1H), 8.11-8.02 (m, 1H), 7.43 (dd,J = 5.9,8.6 Hz, 2H), 7.18 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 6.04 (s, 1H), 4.72-4.63 (m, 1H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.71-3.61(m, 1H), 3.57-3.45 (m, 5H), 3.41-3.34 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.94 (dd,J = 3.7, 11.5 Hz, 1H), 2.82 -2.73 (m, 2H),1.28 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 1.21 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。 實例1160：LCMS: 450.2m/z , (M+H); rt 2.13 min。管柱：Waters XBridge BEH C18 XP (50 × 2.1 mm) 2.5 μm；移動相A：5:95乙腈:水+10 mm乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B歷時3分鐘；流量：1.1 mL/min。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.19-8.12 (m, 1H), 8.10-8.02 (m, 1H), 7.41 (dd,J = 5.6, 8.6 Hz, 2H), 7.15 (t,J = 8.9 Hz, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.47 (br dd,J = 1.6, 3.3 Hz, 1H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.63 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 3.56-3.48 (m, 4H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.72 (dd,J =3.2, 11.7 Hz, 1H), 2.27-2.18 (m, 1H), 1.33 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.07 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
表42中之實例係根據實例1159及1160中所述之通用程序、在合成順序中用適當的苯甲基溴化物取代1-(1-溴乙基)-4-氟苯來製備。當反應得到非對映異構體混合物時，在最後階段利用製備型層析或製備型對掌性層析來分離混合物。在新形成的碳-氮鍵處不指定絕對立體化學。 表42
Figure 02_image1447
實例1164 8-((2S,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-(乙氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1449
中間物1164A：(2S,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-(乙氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1451
在氬氣下，向(2S,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(100 mg，0.23 mmol)於THF (5 mL)中之經冰冷卻之攪拌溶液中添加氫化鈉(11.1 mg，0.46 mmol)且攪拌10分鐘。添加碘乙烷(0.04 mL，0.46 mmol)且使反應混合物達到室溫且攪拌6小時。用冰冷水淬滅反應。用EtOAc (3×30 mL)萃取反應混合物。有機部分用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析(使用12 g急驟管柱，用40-60% EtOAc/己烷溶離)純化，得到呈灰白色固體狀之(2S,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-(乙氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(45 mg，42.3%產率)。LCMS:m/z , 461.6 (M+H); rt 1.68 min。(LCMS方法：管柱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 µm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，方法：% B：0 min-20：2 min-100：2.3 min-100，溫度：27℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV)。
中間物1164B：(2S,5S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-(乙氧基甲基)-5-甲基哌嗪鹽酸鹽
Figure 02_image1453
在室溫下，向(2S,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-(乙氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(40 mg，0.09 mmol)於DCM (4 mL)中的攪拌溶液中逐滴添加含有HCl (4N，於二噁烷中)(0.217 mL，0.87 mmol)。攪拌4小時之後，在減壓下移除溶劑，獲得粗產物，與乙醚一起濕磨，得到(2S,5S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-(乙氧基甲基)-5-甲基哌嗪鹽酸鹽(30 mg，87%產率)。LCMS:m/z , 361.5 (M+H); rt 1.72 min。(LCMS方法：管柱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 µm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，方法：% B：0 min-20：2 min-100：2.3 min-100，溫度：27℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV)。
實例1164：8-((2S,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-(乙氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈 在室溫下，向(2S,5S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-(乙氧基甲基)-5-甲基哌嗪鹽酸鹽(30 mg，0.076 mmol)於乙腈(1 mL)中的攪拌溶液中依序添加DIPEA (0.04 mL，0.23 mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(25.2 mg，0.08 mmol)。在80℃下加熱反應混合物4小時。將反應混合物冷卻至室溫。在減壓下移除溶劑，得到粗產物，經由製備型HPLC純化。管柱：Waters XBridge C18，19 x 150 mm，5 μm顆粒；移動相A：10 mM乙酸銨；移動相B：乙腈；梯度：15-50% B歷時20分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到8-((2S,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-(乙氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(16 mg，38.6%產率)。LCMS:m/z , 544.2 (M+H); rt 2.408 min。(LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm)，2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；% B：0-100%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.11-8.19 (m, 1 H), 8.01-8.10 (m, 1 H), 7.45-7.64 (m, 4 H), 7.15 (dt, J=11.19, 8.83 Hz, 4 H), 6.09 (s, 1 H), 5.00 (s, 1H), 4.64-4.76 (m, 1 H), 3.61-3.76 (m, 3 H), 3.47-3.60 (m, 4 H), 3.11-3.27 (m, 2 H), 2.95-3.04 (m, 1 H), 2.85 (dd, J=11.49, 3.42 Hz, 1 H), 2.35-2.42 (m, 1H), 1.30 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 0.94 (t, J=6.97 Hz, 3 H)。
實例1165 N-(((2R,5S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)乙醯胺
Figure 02_image1455
中間物1165A：8-((2S,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-(氯甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1457
在0℃下，在氮氣下，向8-((2S,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(170 mg，0.33 mmol)於DCM (5 mL)中的攪拌溶液中依序添加三乙胺(0.14 mL，1 mmol)、甲磺醯氯(0.05 mL，0.66 mmol)及催化量之DMAP。使反應混合物達到室溫且攪拌隔夜。反應混合物用DCM (2×30 mL)萃取，用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑，獲得8-((2S,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-(氯甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(150 mg，85%產率)。LCMS:m/z , 534.2 (M+H); rt 2.08 min。(LCMS方法：管柱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 µm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，方法：% B：0 min-20：2 min-100：2.3 min-100，溫度：27℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV)。
中間物1165B：8-((2S,5S)-5-(疊氮基甲基)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1459
在室溫下向8-((2S,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-(氯甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(70 mg，0.13 mmol)於DMF (3 mL)中的攪拌溶液中添加疊氮化鈉(25.6 mg，0.39 mmol)。在80℃下加熱反應混合物隔夜。使反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc (3×30 mL)萃取，用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑，得到粗產物，藉由矽膠管柱層析(使用12 g急驟管柱，用25-100% EtOAc/石油醚溶離)來純化。在減壓下濃縮溶離份，獲得呈淡黃色固體狀之8-((2S,5S)-5-(疊氮基甲基)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(60 mg，85%產率)。LCMS:m/z , 541.2 (M+H); rt 2.07 min。(LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 20-90% B歷時1.1分鐘，接著在90% B保持0.6分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV)。
中間物1165C：8-((2S,5R)-5-(胺基甲基)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1461
向8-((2S,5S)-5-(疊氮基甲基)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(60 mg，0.11 mmol)於THF (2 mL)/水(1 mL)中的攪拌溶液中添加三苯膦(87 mg，0.33 mmol)。在65℃下加熱反應混合物6小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑，與甲苯(3×5 mL)共蒸餾且乾燥，得到8-((2S,5R)-5-(胺基甲基)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(50 mg，88%產率)。LCMS:m/z , 515.4 (M+H); rt 1.49 min。(LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 20-90% B歷時1.1分鐘，接著在90% B保持0.6分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV)。
實例1165：N-(((2R,5S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)乙醯胺 在0℃下，向8-((2S,5R)-5-(胺基甲基)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(25 mg，0.05 mmol)於吡啶(1 mL)中的攪拌溶液中添加Ac2 O (0.02 mL)。使反應混合物達到室溫且攪拌隔夜。反應混合物用DCM (3×20 mL)萃取，用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑，得到粗產物，經由製備型HPLC純化。管柱：Waters XBridge C18，19 x 150 mm，5 μm顆粒；移動相A：10 mM乙酸銨；移動相B：乙腈；梯度：15-50% B歷時20分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到N-(((2R,5S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)乙醯胺(2 mg，7.10%產率)。LCMS:m/z , 557.3 (M+H); rt 1.98 min。(LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm)，2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；% B：0-100%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.19-8.10 (m, 1H), 8.09-8.02 (m, 1H), 7.54 (ddd,J = 5.9, 8.7, 15.0 Hz, 4H), 7.45 (br t,J = 4.9 Hz, 1H), 7.13 (dt,J = 5.6, 8.6 Hz, 4H), 6.03 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.91-4.73 (m, 1H), 3.61-3.49 (m, 5H), 3.41 (br s, 2H), 3.02-2.85 (m, 2H), 2.35 (br d,J = 12.0 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.19 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。
實例1166 (((2R,5S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)胺基甲酸甲酯
Figure 02_image1463
; 在0℃下，向8-((2S,5R)-5-(胺基甲基)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(25 mg，0.05 mmol)於DCM (1 mL)中的攪拌溶液中依序添加DIPEA (0.025 mL，0.146 mmol)、氯甲酸甲酯(8 µL，0.1 mmol)。使反應混合物達到室溫且攪拌隔夜。反應混合物用DCM (3×20 mL)萃取，用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑，獲得粗產物，經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，19×150 mm，5 μm顆粒；移動相A：10 mM乙酸銨；移動相B：乙腈；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到(((2R,5S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)胺基甲酸甲酯(1 mg，3.6%產率)。LCMS:m/z , 573.3 (M+H); rt 2.121 min。(LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm)，2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；% B：0-100%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.17-8.10 (m, 1H), 8.09-8.00 (m, 1H), 7.63-7.44 (m, 4H), 7.22-7.07 (m, 4H), 6.85 (br d,J = 1.7 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.90-4.75 (m, 1H), 3.58-3.47 (m, 5H), 3.36 (br s, 5H), 3.04-2.91 (m, 2H), 2.35 (br d,J = 12.2 Hz, 1H), 1.18 (br d,J = 6.4 Hz, 3H)。
實例1167 8-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-甲基-5-(嗎啉基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1465
在室溫下，向8-((2S,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-(氯甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(70 mg，0.13 mmol)於乙腈(3 mL)中的攪拌溶液中依序添加碳酸鉀(54.3 mg，0.39 mmol)、碘化鉀(37.0 mg，0.22 mmol)、嗎啉(0.02 mL)。在70℃下加熱反應混合物隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，經由針筒過濾器過濾，在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。粗物質經由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；梯度：在20% B保持2分鐘，20-60% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，獲得8-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-甲基-5-(嗎啉基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(16 mg，20.88%產率)。LCMS:m/z , 585.2 (M+H); rt 2.325 min。(LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm)，2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；% B：0-100%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.12-8.19 (m, 1 H) 8.01-8.09 (m, 1 H) 7.48-7.67 (m, 4 H) 7.15 (dt,J =11.86, 8.86 Hz, 4 H) 6.19 (s, 1 H) 4.94 (s, 1H) 4.64-4.75 (m, 1 H) 3.82-3.92 (m, 1 H) 3.60 (br dd,J =12.84, 2.08 Hz, 1 H) 3.51 (s, 3 H) 3.24-3.32 (m, 3 H) 2.95-3.07 (m, 1 H) 2.81 (dd,J =11.86,3.30 Hz, 1 H) 2.60 (br t,J =11.00 Hz, 1 H) 2.32-2.44 (m, 2 H) 1.92-2.02 (m, 2 H) 1.74-1.90 (m, 2 H) 1.35 (d,J =6.60 Hz, 3 H)。一個質子峰與水分峰合併。
表43中之實例係根據實例1167中所述之通用程序、在合成順序中用適當胺取代嗎啉來製備。藉由製備型HPLC純化反應混合物，獲得純產物。 表43
Figure 02_image1467
實例1170及1171 8-((2S,5S)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2-乙基-5-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1469
中間物1170A：(2S,5S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-5-乙基-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1471
中間物1170A係根據針對中間物1159F所述之通用程序，藉由在合成順序中用(S)-2-(苯甲基胺基)丁酸甲酯取代苯甲基-L-丙胺酸甲酯來合成。LCMS: m/z, 386.2, (M+H-56); rt-1.67 min。LCMS方法：管柱名稱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm，緩衝液：10 mM乙酸銨，移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)，移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，方法：% B：0 min-20：2 min-100：2.2 min-100，流量：0.7 mL/min。
中間物1170B：8-((2S,5S)-2-乙基-5-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈三氟乙酸鹽
Figure 02_image1473
在0℃下，向(2S,5S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-5-乙基-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(100 mg，0.23 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (0.02 mL，0.24 mmol)。使反應混合物達到室溫且攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物，獲得8-((2S,5S)-2-乙基-5-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈三氟乙酸鹽(60 mg，78%產率)。LCMS:m/z , 342.2, (M+H); rt-0.77 min。LCMS方法：管柱名稱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm，緩衝液：10 mM乙酸銨，移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)，移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，方法：% B：0 min-20：2 min-100：2.2 min-100，流量：0.7 mL/min。
實例1170及1171：8-((2S,5S)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2-乙基-5-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈 在室溫下，向8-((2S,5S)-2-乙基-5-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈三氟乙酸鹽(60 mg，0.18 mmol)於乙腈(4 mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(14.8 mg，0.18 mmol)。5分鐘之後，添加4-(溴(4-氟苯基)甲基)苯甲腈(51.0 mg，0.18 mmol)，隨後在85℃加熱14小時。在減壓下移除溶劑。經由製備型HPLC純化粗物質。管柱：X-Bridgephenyl (250 x19) mm 5 μm，移動相A-10 mM乙酸銨水溶液，pH:4.5；移動相B-乙腈:甲醇(1:1)，流量：20 mL/min。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到實例1170 (5.4 mg，5.0%產率)及實例1171 (4.8 mg，4.76%產率)。 實例1170：LCMS:m/z , 551.2 (M+H); rt 2.16 min。(LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm)，2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；% B：0-100%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.15 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.06 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.79 (d,J =8.3 Hz, 2H), 7.74 (d,J =8.3 Hz, 2H), 7.63 (dd,J =8.7, 5.5 Hz, 2H), 7.17 (t,J =8.8 Hz, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.44 (br. s., 1H), 3.76 (d,J =13.2 Hz, 1H), 3.68-3.61 (m, 2H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.02-2.95 (m, 4H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.42 (d,J =12.0 Hz, 2H), 2.16-2.06 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.76 (br. s., 1H), 0.67 (t,J =7.5 Hz, 3H)。 實例A1171：LCMS:m/z , 551.2 (M+H); rt 2.16 min。(LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm)，2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；% B：0-100%)；1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.15 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.06 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.84-7.76 (m, 4H), 7.57 (dd,J =8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.16 (t,J =8.8 Hz, 2H), 6.03 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.41 (br. s., 1H), 3.82-3.69 (m, 2H), 3.65-3.50 (m, 5H), 3.03 (s, 3H), 2.95 (br. s., 1H), 2.82-2.74 (m, 1H), 2.47 (d,J =12.5 Hz, 1H), 2.21-2.06 (m, 1H), 1.88-1.74 (m, 1H), 0.67 (t,J =7.3 Hz, 3H)。
實例1172 8-((2R,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1475
中間物1172A：(2R,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1477
在室溫下，向(2R,5R)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(100 mg，0.43mmol)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.76 mL，4.34 mmol)。5分鐘之後，添加4,4'-(溴亞甲基)雙(氟苯)(148 mg，0.52 mmol)且在80℃下加熱反應混合物12小時。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下移除溶劑且粗產物藉由Combiflash (使用12 g矽膠管柱且用5-10% MeOH/DCM溶離)純化。濃縮所需溶離份，獲得呈灰白色固體狀之(2R,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(130 mg，69.2%產率)；LCMS:m/z , 433.4 (M+H); rt 2.15 min。LCMS方法：管柱名稱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm，緩衝液：10 mM乙酸銨，移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)，移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，方法：% B：0 min-20：2 min-100：2.2 min-100，流量：0.7 mL/min。
中間物1172B：((2R,5R)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲醇鹽酸鹽
Figure 02_image1479
在0℃下，向(2R,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(100 mg，0.23 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加4 N HCl之二噁烷溶液(0.58 mL，2.31 mmol)。使反應混合物達到室溫且攪拌2小時。在減壓下移除溶劑且乾燥固體物質，得到呈膠質固體狀之((2R,5R)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲醇鹽酸鹽(70 mg，91%產率)。LCMS:m/z , 333.2 (M+H); rt 1.44 min。LCMS方法：管柱名稱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm，緩衝液：10 mM乙酸銨，移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)，移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，方法：% B：0 min-20：2 min-100：2.2 min-100，流量：0.7 mL/min。
實例1172：8-((2R,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈 在室溫下，向((2R,5R)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲醇鹽酸鹽(59.8 mg，0.18 mmol)於乙腈(2 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.08 mL，0.54 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10分鐘且添加含三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(50 mg，0.15 mmol)之乙腈(2 mL)。在80℃下加熱反應混合物2小時。在減壓下移除溶劑。經由製備型HPLC純化粗物質。管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在15% B保持2分鐘，15-55% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由信號觸發溶離份收集。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，獲得8-((2R,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(3.2mg，4.00%產率)；LCMS:m/z , 516.3 (M+H); rt 2.10 min。LCMS條件：管柱：Waters XBridge BEH C18 XP (50 × 2.1 mm) 2.5 μm；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B歷時3分鐘；流量：1.1 mL/min。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.17-8.10 (m, 1H), 8.08-8.02 (m, 1H), 7.59 (dd,J =5.6, 8.8 Hz, 2H), 7.53 (dd,J =5.6, 8.6 Hz, 2H), 7.20-7.05 (m, 4H),6.13 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.85-4.74 (m, 1H), 4.36 (t,J =4.6 Hz, 1H), 3.76-3.67 (m, 2H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.55-3.47 (m, 3H), 2.92-2.81 (m, 2H), 2.35 (br dd,J =1.7, 13.4 Hz, 1H), 1.24 (d,J =6.6 Hz, 3H)。
表44中之實例係根據實例1172中所述之通用程序、在合成順序中用適當的二苯甲基溴化物或苯甲基溴化物取代4,4'-(溴亞甲基)雙(氟苯)來製備。當合成得到非對映異構體混合物時，利用製備型層析或製備型對掌性層析來分離混合物。在新形成的碳-氮鍵處不指定絕對立體化學。 表44
Figure 02_image1481
Figure 02_image1483
Figure 02_image1485
實例1183 8-((2R,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1487
中間物1183A：(2R,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1489
在0℃下，向(2R,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(150 mg，0.35 mmol)於THF (4 mL)中之溶液中添加NaH (20.8 mg，0.87 mmol)。攪拌反應混合物5分鐘。逐滴添加碘甲烷(0.07 mL，1.04 mmol)，使反應混合物達到室溫且攪拌2小時。使反應混合物冷卻至0℃。用冰冷的水淬滅反應。用EtOAc (2×50 mL)萃取反應混合物。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，獲得(2R,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(120 mg，77%產率)。LCMS:m/z , 447.4 (M+H); rt 2.33 min。LCMS方法：管柱名稱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm，緩衝液：10 mM乙酸銨，移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)，移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，方法：% B：0 min-20：2 min-100：2.2 min-100，流量：0.7 mL/min。
中間物1183B：(2R,5R)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪鹽酸鹽
Figure 02_image1491
在0℃下，向(2R,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(100 mg，0.23 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加4 M HCl之二噁烷溶液(1 mL)。使反應混合物達到室溫且攪拌2小時。在減壓下移除溶劑，獲得(2R,5R)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪鹽酸鹽(65 mg，84%產率)。LCMS:m/z , 347.3 (M+H); rt 1.49 min。LCMS方法：管柱名稱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm，緩衝液：10 mM乙酸銨，移動相A：緩衝液:乙腈(95:5)，移動相B：緩衝液:乙腈(5:95)，方法：% B：0 min-20：2 min-100：2.2 min-100，流量：0.7 mL/min。
實例1183：8-((2R,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈 在室溫下，向(2R,5R)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪鹽酸鹽(50 mg，0.14 mmol)於乙腈(4 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.03 mL，0.14 mmol)。5分鐘之後，添加三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(48.1 mg，0.14 mmol)。在80℃下加熱反應混合物2小時。在減壓下移除溶劑且經由製備型HPLC純化粗物質。管柱：Waters XBridge C18，150 mm x 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在18% B保持2分鐘，18-67% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，獲得8-((2R,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(14.4 mg，18.8%產率)。LCMS:m/z , 530.2 (M+H); rt 2.31 min。管柱：Waters XBridge BEH C18 XP (50 × 2.1 mm) 2.5 μm；移動相A：5:95乙腈:水+10 mm乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B歷時3分鐘；流量：1.1 mL/min。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.10-8.18 (m, 1 H), 8.01-8.08 (m, 1 H), 7.46-7.68 (m, 4 H), 7.14 (dt,J =11.74, 8.80 Hz, 4 H), 6.05 (s, 1 H), 4.98 (s, 1H), 4.60-4.75 (m, 1 H), 3.63-3.79 (m, 3 H), 3.45-3.57 (m, 4 H), 3.04 (s, 4 H), 2.83 (br dd,J =11.74, 3.18 Hz, 1 H), 2.37 (br d,J =11.25 Hz, 1 H), 1.28 (d,J =6.36 Hz, 3 H)。
實例1184及1185 8-(4-(2-氯-4-氟苯甲基)-3-((二氟甲氧基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1493
中間物1184A：4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1495
向三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(3.47 g，10.4 mmol)於乙腈(15 mL)中之溶液中添加2-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.5 g，6.94 mmol)，隨後添加DIPEA (3.63 mL，20.81 mmol)。在85℃攪拌反應混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物以移除揮發物且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用水洗滌。水層用乙酸乙酯(150 mL×2)反萃取。合併之有機層用鹽水沖洗，經Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮，得到粗產物。粗產物經由急驟層析(5-10%甲醇/氯仿；40 g矽膠管柱)純化，得到4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.415 g，6.05 mmol，87%產率)。LCMS:m/z = 400.1 (M+H); rt 1.18 min。(LCMS條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 20-90% B歷時1.1分鐘，接著在90% B保持0.6分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV)。
中間物1184B：4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-2-((二氟甲氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1497
向4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-2-(羥基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.27 g，0.68 mmol)於CH2 Cl2 (3 mL)/水(3 mL)中之溶液中添加乙酸鉀(0.27 g，2.7 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10分鐘且添加(溴二氟甲基)三甲基矽烷(1.05 mL，6.8 mmol)。在相同溫度下攪拌反應混合物10小時。10小時之後，反應混合物用CH2 Cl2 (20 mL)稀釋，且用水(10 mL)處理且用CH2 Cl2 (3×15 mL)萃取。合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥，得到4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-2-((二氟甲氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(175 mg，0.389 mmol，57.6%產率)。LCMS:m/z = 450.1 (M+H); rt 1.50 min。(LCMS條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 20-90% B歷時1.1分鐘，接著在90% B保持0.6分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV)。
中間物1184C：8-(3-((二氟甲氧基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈HCl
Figure 02_image1499
向4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-2-((二氟甲氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(170 mg，0.38 mmol)於乙酸乙酯(5 mL)中之溶液中添加4 N HCl之二噁烷溶液(0.1 mL)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。在減壓下濃縮反應混合物且與己烷一起濕磨，獲得8-(3-((二氟甲氧基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈HCl (134 mg，0.35 mmol，92%產率)。LCMS:m/z = 350.1 (M+H); rt 0.88 min。(LCMS條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 20-90% B歷時1.1分鐘，接著在90% B保持0.6分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV)。
實例1184及1185：8-(4-(2-氯-4-氟苯甲基)-3-((二氟甲氧基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈 向8-(3-((二氟甲氧基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈HCl (80 mg，0.21 mmol)於乙腈(3 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.11 mL，0.62 mmol)，隨後添加1-(溴甲基)-2-氯-4-氟苯(93 mg，0.42 mmol)。在85℃攪拌反應混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物以移除揮發物且溶解於乙酸乙酯中，用水洗滌。水層用乙酸乙酯(20 mL×2)反萃取。合併之有機層用鹽水沖洗，經Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮，得到粗產物。粗化合物藉由製備型HPLC純化(方法資訊：管柱：CHIRALPAK-ADH (250*4.6) 5 μm；移動相-A：0.1%氨/正己烷：70；移動相-B：0.1%氨/IPA：30；流量：1 mL/min)，得到實例1184 (4.4 mg，4.3%)及實例1185 (6.0 mg，5.9%)。 實例1184：LCMS:m/z , 492.1 (M+H); rt 2.21 min；管柱：XBridge BEH XP C18 (2.1 × 50 mm)，2.5 µm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度=0-100% B歷時3分鐘；溫度：50℃；流量：1.1 mL/min；偵測：220 nm UV。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.22-8.15 (m, 1H), 8.13-8.05 (m, 1H), 7.61 (dd,J =6.5, 8.7 Hz, 1H), 7.43 (dd,J =2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.24 (dt,J =2.7, 8.4 Hz, 1H), 6.91-6.45 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.31 (dd,J =5.0, 10.6 Hz, 1H), 4.14 (dd,J =5.9, 10.8 Hz, 1H), 4.00 (d,J =14.2 Hz, 1H), 3.70 (d,J =14.4 Hz, 1H),  3.56 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.11-3.04 (m, 1H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.55 (s, 1H)。 實例1185：LCMS:m/z , 492.2 (M+H); rt 2.21 min；管柱：XBridge BEH XP C18 (2.1 × 50 mm)，2.5 µm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度=0-100% B歷時3分鐘；溫度：50℃；流量：1.1 mL/min；偵測：220 nm UV。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.21-8.16 (m, 1H), 8.13-8.05 (m, 1H), 7.61 (dd,J =6.4, 8.6 Hz, 1H), 7.43 (dd,J =2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.24 (dt,J =2.7, 8.6 Hz, 1H), 6.92-6.50 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.31 (dd,J =5.0, 10.6 Hz, 1H), 4.14 (dd,J =5.9, 10.8 Hz, 1H), 4.00 (d,J =14.2 Hz, 1H), 3.70 (d,J =14.2 Hz, 1H), 3.65-3.57 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H), 3.11-3.03 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.55 (s, 1H)。
表45中之實例係根據實例1184及1185中所述之通用程序、在合成順序中用適當的二苯甲基溴化物或苯甲基溴化物取代1-(溴甲基)-2-氯-4-氟苯來製備。當合成得到非對映異構體混合物時，利用製備型層析或製備型對掌性層析來分離混合物。在新形成的碳-氮鍵處不指定絕對立體化學。 表45
Figure 02_image1501
實例1188及1189 8-((2S,5R)-4-(2-(二氟甲氧基)-1-(4-氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1503
中間物1188A：(2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1505
向(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.5 g，7. mmol)於乙腈(15 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (3.7 mL，21 mmol)及2-溴-2-(4-氟苯基)乙酸甲酯(1.9 g，7.7 mmol)。歷經10分鐘將反應混合物加熱至85℃且攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物，獲得棕色膠質固體。藉由急驟層析(使用24 g矽膠管柱；使用5%至10%乙酸乙酯/石油醚)純化粗化合物，獲得呈棕色固體之(2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.35 g，6.18 mmol，88%產率)。LCMS:m/z , 379.3 (M-H); rt 1.13 min; 管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 20-90% B歷時1.1分鐘，接著在90% B保持0.6分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV。
中間物1188B：(2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-羥乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯.
Figure 02_image1507
向(2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.9 g，2.37 mmol)於乙醇(10 mL)中的攪拌溶液中添加NaBH4 (0.45 g，11.83 mmol)及氯化鈣(1.3 g，11.83 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物24小時。用水(10 mL)淬滅反應。在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取且用鹽水洗滌。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，獲得呈棕色油狀之(2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-羥乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.75 g，90%產率)。LCMS:m/z , 353.5 (M+H); rt 1.84 min; 管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 20-90% B歷時1.1分鐘，接著在90% B保持0.6分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV。
中間物1188C：2-((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)乙-1-醇HCl
Figure 02_image1509
向(2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-羥乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(300 mg，0.85 mmol)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中添加HCl之二噁烷溶液(2 mL，65.8 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。在減壓下濃縮反應混合物，獲得棕色固體。用DCM及己烷(1:4)濕磨粗化合物，獲得固體殘餘物。過濾固體物質，獲得呈棕色油狀之2-((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)乙-1-醇HCl (0.2 g，71%產率)。LCMS:m/z , 253.4 (M+H); rt 0.45 min; 管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 20-100% B歷時2分鐘，接著在100% B保持0.2分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV)。
中間物1188D：8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-羥乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈.
Figure 02_image1511
向2-((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)乙-1-醇HCl (208 mg，0.72 mmol)於乙腈(8 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.31 mL，1.8 mmol)。攪拌反應混合物5分鐘且添加三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(200 mg，0.6 mmol)。歷經5分鐘將反應混合物加熱至85℃且攪拌3小時。反應混合物經由矽藻土床過濾且在高真空泵下濃縮，獲得棕色膠狀物。粗化合物藉由急驟層析(使用24 g矽膠管柱；使用88%-95%乙酸乙酯/石油醚)來純化，獲得呈棕色固體狀之8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-羥乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(200 mg，0.46 mmol，77%產率)。LCMS:m/z , 436.2 (M+H); rt 1.12 -1.15 min; 管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 20-100% B歷時2分鐘，接著在100% B保持0.2分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV)。
實例1188及1189：8-((2S,5R)-4-(2-(二氟甲氧基)-1-(4-氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈. 向8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-羥乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(100 mg，0.23 mmol)於DCM (3 mL)/水(3 mL)中之攪拌溶液中添加(溴二氟甲基)三甲基矽烷(466 mg，2.30 mmol)及KOAc (90 mg，0.918 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。用水(5 mL)淬滅反應。用乙酸乙酯(3x10 mL)萃取反應混合物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，獲得棕色油狀物。粗物質藉由製備型HPLC (管柱：纖維素4 (250 × 21.2) mm，5 μM；移動相：0.1% DEA/乙腈；流量：20 mL/min；等度)純化，獲得8-((2S,5R)-4-(2-(二氟甲氧基)-1-(4-氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈。 實例1188：(1.0 mg，1.94 µmol，0.84%產率)。LCMS:m/z , 486.2 (M+H); rt 2.147 min; 管柱：XBridge BEH XP C18 (2.1 × 50 mm)，2.5 µm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度=0-100% B歷時3分鐘；溫度：50℃；流量：1.1 mL/min；偵測：220 nm UV。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.11-8.17 (m, 1 H), 8.04-8.09 (m, 1 H), 7.43-7.53 (m, 2 H), 7.21 (t,J =8.80 Hz, 2 H), 6.63 (s, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 4.32-4.44 (m, 1H), 4.13(dd,J =10.39, 5.26 Hz, 1 H), 3.98-4.08 (m, 1 H), 3.90 (t,J =5.38 Hz, 1 H), 3.68-3.77 (m, 1H), 2.09-2.15 (m, 1 H), 3.52 (s, 4 H), 1.21 (d,J =6.36 Hz, 3 H), 1.02 (d,J =6.36 Hz, 3 H)。 實例1189：(1.0 mg，2.06 µmol，0.9 %產率)。LCMS:m/z , 486.1 (M+H); rt 2.161 min; 管柱：XBridge BEH XP C18 (2.1 × 50 mm)，2.5 µm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度=0-100% B歷時3分鐘；溫度：50℃；流量：1.1 mL/min；偵測：220 nm UV。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.13-8.17 (m, 1 H), 8.02-8.08 (m, 1 H), 7.42-7.49 (m, 2 H), 7.11-7.22 (m, 2 H), 6.56-6.67 (m, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 4.31-4.43 (m, 1 H), 4.14-4.22 (m, 1 H), 4.05 (dd,J =10.39, 6.24 Hz, 1 H), 3.82 (t,J =5.14 Hz, 1 H), 3.67-3.76 (m, 1 H), 3.52 (s, 4 H), 3.32 (m, 1H), 2.77-2.82 (m, 1 H), 2.09-2.15 (m, 1 H), 1.19 (d,J =6.11 Hz, 3 H), 1.09 (d,J =6.36 Hz, 3 H)。
表46中之實例係根據實例1188-1189中所述之通用程序製備。
Figure 02_image1513
Figure 02_image1515
Figure 02_image1517
實例1200及1201 8-((2S,5R)-4-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1519
中間物1200A：1-(4-環丙基-2-氟苯基)乙-1-醇
Figure 02_image1521
在0℃下，在氮氣下，經5分鐘向4-環丙基-2-氟苯甲醛(0.65 g，3.96 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加氯化甲基鎂(1.98 mL，5.94 mmol，3 M於THF中)。使反應混合物緩慢升溫至室溫。攪拌反應混合物2小時。用氯化銨飽和水溶液(80 mL)淬滅反應。用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取反應混合物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，產生粗產物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.4-7.29 (m, 1H), 6.96-6.88 (m, 1H), 6.85-6.74 (m, 1H), 5.17 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 4.98-4.84 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.28 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 0.97-0.86 (m, 2H), 0.68-0.58 (m, 2H)。
中間物1200B：1-(1-氯乙基)-4-環丙基-2-氟苯
Figure 02_image1523
在室溫下，向1-(4-環丙基-2-氟苯基)乙-1-醇(0.6 g，3.33 mmol)於DCM (4 mL)中之攪拌溶液中添加SOCl2 (0.97 mL，13.32 mmol)。在40℃下加熱反應混合物3小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮，獲得呈棕色油狀之1-(1-氯乙基)-4-環丙基-2-氟苯(0.59 g，91%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.59-7.37 (m, 1H), 7.06-6.85 (m, 2H), 5.50-5.42 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 1H), 1.81 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.04-0.92 (m, 2H), 0.78-0.65 (m, 2H)。 實例1200及1201：8-((2S,5R)-4-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
在室溫下，向8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈鹽酸鹽(100 mg，0.30 mmol)於乙腈(8 mL)中之攪拌懸浮液添加DIPEA (0.16 mL，0.9 mmol)及1-(1-氯乙基)-4-環丙基-2-氟苯(71.4 mg，0.36 mmol)。反應混合物在85℃加熱16小時，冷卻至室溫且在減壓下濃縮，獲得粗產物，藉由製備型HPLC純化(製備型HPLC方法資訊：管柱纖維素5 [250×30 mm]，5微米；移動相：0.1% DEA/MeOH；等度)，獲得實例1200及實例1201。 實例1200：(28.6 mg，20%產率)。LCMS:m/z = 460.3 (M+H); 滯留時間2.46分鐘[LCMS方法資訊：A：95%水:5%乙腈；10 mM NH4 OAc；B：5%水:95%乙腈；10 mM NH4 OAc；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；管柱：Ascentis Express C18 (50 x 2.1) mm，2.7 μm；時間(min)：0-3% B：0-100)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.18-8.12 (m, 1H), 8.09-8.02 (m, 1H), 7.34-7.43 (m, 1H), 6.95 (dd,J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 6.86 (dd,J = 1.7, 12.0 Hz,1H), 5.99 (s, 1H), 4.63 (br d,J = 3.7 Hz, 1H), 3.97 (q,J = 6.8 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.45-3.38 (m, 1H), 3.35 (br d,J = 3.2 Hz, 1H), 2.98, (dd,J = 3.4, 11.5 Hz, 1H), 2.80 (br dd,J = 3.1, 5.7 Hz, 1H), 2.71 (dd,J = 2.3, 11.6 Hz, 1H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.26 (d,J =6.6 Hz, 3 H), 1.23 (d,J =6.4 Hz, 3 H), 1.00 (d,J = 6.6 Hz,3H), 0.98-0.91 (m, 2H), 0.73-0.65 (m, 2H)。 實例1200：(30.4 mg，21%產率)。LCMS:m/z = 460.3 (M+H); 滯留時間2.47分鐘[LCMS方法：A：95%水:5%乙腈；10 mM NH4 OAc；B：5%水:95%乙腈；10 mM NH4 OAc；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；管柱：Ascentis Express C18 (50 x 2.1) mm，2.7 μm；時間(min)：0-3；% B：0-100)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.19-8.13 (m, 1H), 8.10-8.03 (m, 1H), 7.37-7.46 (m, 1H), 6.94 (dd,J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 6.83 (dd,J = 1.7, 12.0 Hz,1H), 6.01 (s, 1H), 4.43-4.31 (m, 1H), 3.93-3.74 (m, 3H), 3.57-3.43 (m, 3H), 3.17 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 2.75 (dd,J = 3.2, 11.5 Hz, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 1H), 1.27 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 1.16 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.10 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 0.97-0.91 (m, 2H), 0.73-0.66 (m, 2H)。
表47中之實例係根據實例1200及1201中所述之通用程序，使用適當醛來製備。當反應得到非對映異構體混合物時，在最後階段利用製備型層析或製備型對掌性層析來分離混合物。在新形成的碳-氮鍵處不指定絕對立體化學。 表47
Figure 02_image1525
Figure 02_image1527
Figure 02_image1529
Figure 02_image1531
Figure 02_image1533
Figure 02_image1535
Figure 02_image1537
Figure 02_image1539
Figure 02_image1541
Figure 02_image1543
Figure 02_image1545
Figure 02_image1547
Figure 02_image1549
實例1251及1252 8-((2S,5R)-4-(1-(4-(1-氰基環丙基)-2-氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1551
中間物1251A：1-(4-乙醯基-3-氟苯基)環丙烷-1-甲腈
Figure 02_image1553
在室溫下，向1-(4-溴-3-氟苯基)環丙烷-1-甲腈(0.15 g，0.63 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之攪拌溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(0.25 mL，0.75 mmol)及Pd(PPh3 )4 (36.1 mg，0.03 mmol)。反應混合物用氮氣除氣且在90℃下加熱16小時，冷卻至室溫且在減壓下移除揮發物，獲得粗產物，藉由矽膠管柱層析來純化(24 g，溶劑運作：0-50% EtOAc/石油醚)，產生1-(4-乙醯基-3-氟苯基)環丙烷-1-甲腈(80 mg，63%產率)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.79-7.89 (m, 1H), 7.45-7.05 (m, 2H), 2.57 (d,J = 4.1 Hz, 3H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.73-1.62 (m, 2H)。
中間物1251B：1-(3-氟-4-(1-羥乙基)苯基)環丙烷-1-甲腈
Figure 02_image1555
在室溫下，向1-(4-乙醯基-3-氟苯基)環丙烷-1-甲腈(120 mg，0.59 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加NaBH4 (45 mg，1.18 mmol)。攪拌反應混合物2小時。用水(5 mL)淬滅反應。用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取反應混合物。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，在減壓下蒸發，獲得1-(3-氟-4-(1-羥乙基)苯基)環丙烷-1-甲腈(100 mg，83%產率)。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.44-7.54 (m, 1H), 7.09 (br d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 5.18 (br dd,J = 3.8, 5.9 Hz, 1H), 4.12 (q,J = 7.1 Hz, 1H), 1.50 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.45-1.35 (m, 2H), 1.26 (t,J = 7.1 Hz, 2H)。
中間物1251C：1-(4-(1-氯乙基)-3-氟苯基)環丙烷-1-甲腈
Figure 02_image1557
在0℃下，向1-(3-氟-4-(1-羥乙基)苯基)環丙烷-1-甲腈(80 mg，0.39 mmol)於二氯甲烷(1.0 mL)中之溶液中添加SOCl2 (0.14 mL，1.95 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下自反應混合物移除揮發物，獲得粗產物。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 7.36-7.46 (m, 1H), 6.79-6.65 (m, 1H), 6.60 (dd,J = 2.5, 12.0 Hz, 1H), 5.38 (q,J = 7.0 Hz, 1H), 1.84 (d,J = 6.5 Hz, 3H), 0.75-0.60 (m, 2H), 0.42-0.25 (m, 2H)。
實例1251及1252：8-((2S,5R)-4-(1-(4-(1-氰基環丙基)-2-氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈 在室溫下，向8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(100 mg，0.3 mmol)鹽酸鹽於乙腈(2.0 mL)中之攪拌懸浮液中添加DIPEA (0.16 mL，0.9 mmol)及1-(4-(1-氯乙基)-3-氟苯基)環丙烷-1-甲腈(80 mg，0.36 mmol)。反應混合物在80℃下加熱4小時，冷卻至室溫，溶解於乙酸乙酯(40 mL)中且用水(5 mL×2)洗滌。有機層經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，獲得粗產物，經由製備型HPLC純化(方法資訊：管柱：纖維素5 [(250 X 4.6 mm)，5微米；移動相A：0.1% DEA/乙腈；移動相B：0.1% DEA/甲醇]，獲得實例1251及1252。 實例1251：(7 mg，5 %產率)。LCMS:m/z = 485.2 (M+H); 滯留時間1.25分鐘[LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (2.1 × 50 mm)，2.5 μm；移動相A：0.1% TFA:乙腈(95:5)，移動相B：0.1% TFA:乙腈(5:95)，梯度=0-100% B歷時3分鐘；溫度：50℃；流量：1.1 mL/min；偵測：220 nm UV]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.20-8.14 (m, 1H), 8.11-8.03 (m, 1H), 7.53-7.63 (m, 1H), 7.27 (dd,J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 7.11 (dd,J = 2.0, 11.5 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.71-4.58 (m, 1H), 4.03 (q,J = 6.4 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.46-3.40 (m, 1H), 3.37 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 3.00 (dd,J = 3.5, 11.1 Hz, 1H), 2.82-2.70 (m, 2H), 1.80-1.75 (m, 2H), 1.61-1.56 (m, 2H), 1.28 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.24 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.02 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。 實例1252：(8.9 mg，6 %產率)。LCMS:m/z = 485.2 (M+H); 滯留時間1.26分鐘[LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (2.1 × 50 mm)，2.5 μm；移動相A：0.1% TFA:乙腈(95:5)，移動相B：0.1% TFA:乙腈(5:95)，梯度=0-100% B歷時3分鐘；溫度：50℃；流量：1.1 mL/min；偵測：220 nm UV]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.20-8.13 (m, 1H), 8.11-8.01 (m, 1H), 7.55-7.65 (m, 1H), 7.25 (dd,J = 2.0, 8.1 Hz, 1H), 7.08 (dd,J = 2.0, 11.5 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.46-4.34 (m, 1H), 3.94-3.75 (m, 2H), 3.58-3.46 (m, 5H), 3.17 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 2.81-2.73 (m, 1H), 1.81-1.74 (m, 2H), 1.60-1.53 (m, 2H), 1.29 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.17 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.12 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。
表48中之實例係根據實例1251及1252中所述之通用程序、使用適當溴化物製備。當反應得到非對映異構體混合物時，在最後階段利用製備型層析或製備型對掌性層析來分離混合物。在新形成的碳-氮鍵處不指定絕對立體化學。 表48
Figure 02_image1559
Figure 02_image1561
Figure 02_image1563
Figure 02_image1565
實例1267及1268 8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1567
在室溫下，向8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(100 mg，0.3 mmol)於乙腈(2 mL)中之懸浮液中添加DIPEA (0.16 mL，0.90 mmol)及1-(1-溴乙基)-3-(三氟甲氧基)苯(97 mg，0.36 mmol)。在80℃下加熱反應混合物4小時。將反應混合物冷卻至室溫且用水稀釋且用乙酸乙酯(20 mL)萃取兩次。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，獲得粗產物，經由製備型HPLC純化(方法資訊：管柱：纖維素-2 [(250×4.6 mm)，5微米；移動相：0.1% DEA/甲醇]，獲得實例1267及1268。 實例1267：將純溶離份蒸發至乾燥，得到實例1267 (6.3 mg，4%產率)。LCMS:m/z = 486.2 (M+H); 滯留時間1.44分鐘[LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (2.1 × 50 mm)，2.5 μm；移動相A：0.1% TFA:乙腈(95:5)，移動相B：0.1% TFA:乙腈(5:95)，梯度=0-100% B歷時3分鐘；溫度：50℃；流量：1.1 mL/min；偵測：220 nm UV]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.19-8.14 (m, 1H), 8.11-8.04 (m, 1H), 7.44-7.52 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.25 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.66 (br dd, J = 2.8, 3.8 Hz, 1H), 3.78 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.47-3.36 (m, 2H), 3.01 (dd, J = 3.5, 11.4 Hz, 1H), 2.80-2.70 (m, 2H), 1.23-1.29 (m, 6 H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 實例1268：(14 mg，9%產率)。LCMS:m/z = 486.2 (M+H); 滯留時間1.44分鐘[LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (2.1 × 50 mm)，2.5 μm；移動相A：0.1% TFA:乙腈(95:5)，移動相B：0.1% TFA:乙腈(5:95)，梯度=0-100% B歷時3分鐘；溫度：50℃；流量：1.1 mL/min；偵測：220 nm UV]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.19-8.12 (m, 1H), 8.10-8.03 (m, 1H), 7.51-7.43 (m, 1H), 7.41 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.23 (br d,J = 7.3 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.45-4.32 (m, 1H), 3.85-3.76 (m, 1H), 3.68-3.60 (m, 1H), 3.59-3.49 (m, 5H), 2.78 (dd,J = 3.7, 12.0 Hz, 1H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.29 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 1.18 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.10 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
表49中之實例係如實例1267及1268中所述之通用程序，使用適當的苯甲基溴化物/氯化物製備。當反應得到非對映異構體混合物時，在最後階段利用製備型層析或製備型對掌性層析來分離混合物。在新形成的碳-氮鍵處不指定絕對立體化學。 表49
Figure 02_image1569
Figure 02_image1571
Figure 02_image1573
實例1277及1278 8-((2S,5R)-4-(2-甲氧基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1575
中間物1277A：(2S,5R)-4-(2-甲氧基-2-側氧基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1577
在室溫下，向(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.35 g，1.63 mmol)於乙腈(8 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.9 mL，4.9 mmol)及2-溴-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸甲酯(0.54 g，1.79 mmol)。在85℃下加熱反應混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，獲得粗產物，藉由矽膠層析(24 g；使用6%至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，獲得(2S,5R)-4-(2-甲氧基-2-側氧基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.52 g，74%產率)。LCMS:m/z = 432.2 (M+H); 滯留時間2.19分鐘[LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm)，1.7 µm；移動相A：0.1% TFA/水；移動相B：0.1% TFA/乙腈；梯度=20-90% B歷時1.1分鐘，接著在90% B保持0.6分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV]。
中間物1277B：(2S,5R)-4-(2-羥基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1579
在室溫下，向(2S,5R)-4-(2-甲氧基-2-側氧基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.15 g，0.35 mmol)於乙醇(5 mL)中之溶液中添加NaBH4 (0.07 g，1.74 mmol)及氯化鈣(0.19 g，1.74 mmol)。攪拌反應混合物3小時。用水(10 mL)淬滅反應。反應混合物用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取，合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，獲得粗產物。LCMS:m/z = 404.2 (M+H); 滯留時間1.84分鐘[LCMS方法：管柱：Ascentis Express C8 (50 × 2.1 mm) 2.7 μm；移動相A：10 mM甲酸銨:乙腈(98:2)，移動相B：10 mM甲酸銨:乙腈(2:98)，梯度=0-100% B歷時1.5分鐘，接著在100% B保持0.6分鐘；溫度：27℃；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV]。
中間物1277C：(2S,5R)-4-(2-甲氧基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1581
在0℃下，向(2S,5R)-4-(2-羥基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.25 g，0.62 mmol)於DMF (5 mL)中的攪拌溶液中添加NaH (50 mg，1.24 mmol，60% w/w)。30分鐘後，添加碘甲烷(0.06 mL，0.93 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。用水(50 mL)淬滅反應。反應混合物用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取，有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下蒸發，獲得粗產物，藉由矽膠層析純化(12 g矽膠管柱；使用42%-48%乙酸乙酯/石油醚)，獲得(2S,5R)-4-(2-甲氧基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(110 mg，42%產率)。LCMS:m/z = 418.2 (M+H); 滯留時間2.25分鐘[LCMS方法：管柱：Ascentis Express C8 (50 × 2.1 mm) 2.7 μm；移動相A：10 mM甲酸銨:乙腈(98:2)，移動相B：10 mM甲酸銨:乙腈(2:98)，梯度=0-100% B歷時1.5分鐘，接著在100% B保持0.6分鐘；溫度：27℃；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV]。
中間物1277D：(2R,5S)-1-(2-甲氧基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪.TFA
Figure 02_image1583
向(2S,5R)-4-(2-甲氧基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(110 mg，0.26 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (0.2 mL，2.6 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下濃縮反應混合物，獲得呈棕色固體狀之粗產物(2R,5S)-1-(2-甲氧基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪.TFA (100 mg，88%產率)。LCMS:m/z = 318.2 (M+H); 滯留時間0.87分鐘[LCMS方法：管柱：Ascentis Express C8 (50 × 2.1 mm) 2.7 μm；移動相A：10 mM甲酸銨:乙腈(98:2)，移動相B：10 mM甲酸銨:乙腈(2:98)，梯度=0-100% B歷時1.5分鐘，接著在100% B保持0.6分鐘；溫度：27℃；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV]。
實例1277及1278：8-((2S,5R)-4-(2-甲氧基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈 在室溫下，向(2R,5S)-1-(2-甲氧基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪TFA (0.10 g，0.24 mmol)於乙腈(8 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.13 mL，0.72 mmol)、三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(0.08 g，0.24 mmol)。在85℃下加熱反應混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮，獲得粗產物，藉由製備型HPLC (方法資訊：管柱：纖維素-2 (250×4.6 mm)，5微米，移動相：0.1% DEA/乙腈，等度)純化，獲得實例1277及1278。 實例1277：(3.5 mg，3%產率)。LCMS:m/z = 501.3 (M+H); 滯留時間1.99分鐘[LCMS方法：管柱：Ascentis Express C8 (50 × 2.1 mm) 2.7 μm；移動相A：10 mM甲酸銨:乙腈(98:2)，移動相B：10 mM甲酸銨:乙腈(2:98)，梯度=0-100% B歷時1.5分鐘，接著在100% B保持0.6分鐘；溫度：27℃；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.94 (s, 1H), 8.21 (dd,J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 8.17-8.12 (m, 1H), 8.09-8.03 (m, 1H), 7.78 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.03 (s,1H), 4.50-4.33 (m, 1H), 4.11 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 3.69-3.81 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.47-3.41 (m, 1H), 3.35 (br s, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.17 (br dd,J = 3.4, 11.7 Hz, 1H), 2.76-2.63 (m, 2H), 1.19 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.08 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。 實例1278：(11.9 mg，10%產率)。LCMS:m/z = 501.2 (M+H); 滯留時間1.96分鐘[LCMS方法：管柱：Ascentis Express C8 (50 × 2.1 mm) 2.7 μm；移動相A：10 mM甲酸銨:乙腈(98:2)，移動相B：10 mM甲酸銨:乙腈(2:98)，梯度=0-100% B歷時1.5分鐘，接著在100% B保持0.6分鐘；溫度：27℃；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV]。1 H NMR  (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.90 (s, 1H), 8.20 (dd,J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 8.17-8.12 (m, 1H), 8.10-8.01 (m, 1H), 7.80 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.03 (s,1H), 4.35 (br dd,J = 2.1, 3.3 Hz, 1H), 3.99 (t,J = 5.3 Hz, 1H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.73 (dd,J = 5.0, 10.1 Hz, 1H), 3.66-3.43 (m, 5H), 3.21 (s, 3H), 3.18 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 2.92 (dd,J = 3.7, 11.7 Hz, 1H), 2.13 (dd,J = 2.3, 11.6 Hz, 1H), 1.17 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.11 (d,J = 6.4 Hz, 3H).
實例1279及1280 8-((2S,5R)-4-(2-羥基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1585
中間物1279A：2-((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-醇
Figure 02_image1587
在室溫下，向(2S,5R)-4-(2-羥基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(120 mg，0.29 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (0.2 mL，2.6 mmol)。攪拌反應混合物2小時。在減壓下濃縮反應混合物，獲得呈棕色固體狀之2-((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-醇(100 mg，63%產率)。LCMS:m/z = 304.2 (M+H); 滯留時間0.53分鐘[LCMS方法：管柱：Ascentis Express C8 (50 × 2.1 mm) 2.7 μm；移動相A：10 mM甲酸銨:乙腈(98:2)，移動相B：10 mM甲酸銨:乙腈(2:98)，梯度=0-100% B歷時1.5分鐘，接著在100% B保持0.6分鐘；溫度：27℃；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV]。
實例1279及1280：8-((2S,5R)-4-(2-羥基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈 在室溫下，向2-((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-醇TFA (0.1 g，0.24 mmol)於乙腈(8 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.13 mL，0.72 mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(0.08 g，0.24 mmol)。在85℃下加熱反應混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮，獲得粗產物，藉由製備型HPLC (方法資訊：管柱：纖維素-2 (250×4.6 mm)，5微米；移動相：0.1% DEA MeOH；等度)純化，獲得實例1279及1280。 實例1279：(9.1 mg，8%產率)。LCMS:m/z = 487.2 (M+H); 滯留時間1.65分鐘[LCMS方法：管柱：Ascentis Express C8 (50 × 2.1 mm) 2.7 μm；移動相A：10 mM甲酸銨:乙腈(98:2)，移動相B：10 mM甲酸銨:乙腈(2:98)，梯度=0-100% B歷時1.5分鐘，接著在100% B保持0.6分鐘；溫度：27℃；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.94 (s, 1H), 8.24-8.12 (m, 2H), 8.11-8.02 (m, 1H), 7.78 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.65 (br t,J = 4.8 Hz, 1H), 4.53-4.38 (m, 1H), 4.04-3.94 (m, 1H), 3.90-3.73 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.49-3.43 (m, 1H), 3.26 (br d,J = 7.3 Hz, 1H), 2.80-2.69 (m, 2H), 2.57-2.53 (m, 1H), 1.27-1.14 (m, 3H), 1.12-1.03 (m, 3H)。 實例1280：(11.1 mg，9.3%產率)。LCMS:m/z = 487.2 (M+H); 滯留時間1.65分鐘[LCMS方法：管柱：Ascentis Express C8 (50 × 2.1 mm) 2.7 μm；移動相A：10 mM甲酸銨:乙腈(98:2)，移動相B：10 mM甲酸銨:乙腈(2:98)，梯度=0-100% B歷時1.5分鐘，接著在100% B保持0.6分鐘；溫度：27℃；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.89 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 8.25-8.12 (m, 2H), 8.10-8.04 (m, 1H), 7.80 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.70-4.59 (m,1H), 4.45-4.30 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.85-3.73 (m, 2H), 3.65 (br s, 1H), 3.62-3.55 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.92 (dd,J = 3.7, 12.0 Hz, 1H), 2.14-2.06 (m, 1H), 1.18 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.13 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
實例1281及1282 8-((2S,5R)-4-(1-(5-環丙基異噁唑-3-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1589
在室溫下，向8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(130 mg，0.44 mmol)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.38 mL，2.19 mmol)、1-(5-環丙基異噁唑-3-基)乙-1-醇(94 mg，0.61 mmol)及碘化(氰基甲基)三甲基鏻(212 mg，0.87 mmol)。反應混合物在微波反應器中、在110℃下加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯(20 mL)萃取兩次。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，獲得粗產物，藉由製備型HPLC純化(方法資訊：管柱：DAD:1-XBRIDGE C18 (150 X4.6) mm，5微米；DAD:2-SUNFIRE C18 (150 X4.6) mm，5微米；移動相：A：10 mM乙酸銨水溶液，B：ACN；流量：2.0 mL/min)。蒸發溶離份且獲取用於對掌性製備型HPLC純化(對掌性製備型方法：管柱：DAD-1-纖維素-2 (250 X 4.6 mm)，5微米；DAD-2-纖維素-4 (250 X 4.6 mm)，5微米；移動相A：0.1% DEA/ACN；移動相B：0.1% DEA/MeOH)，獲得實例1281：(5.0 mg，3%產率)。LCMS:m/z = 433.2 (M+H); 滯留時間1.80分鐘[LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (2.1×50 mm)，2.5 µm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度=0-100% B歷時3分鐘；溫度：50℃；流量：1.1 mL/min；偵測：220 nm UV]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.20-8.13 (m, 1H), 8.10-8.03 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.34-4.06 (m, 1H), 3.96 (q,J = 6.5 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 1H), 3.03 (dd,J = 3.4, 11.5 Hz, 1H), 2.84-2.74 (m, 1H), 2.45 (br d,J = 4.6 Hz, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.33 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.14 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.09-0.99 (m, 5H), 0.94-0.87 (m, 2H)；及實例1282 (4.4 mg，2%產率)。LCMS:m/z = 433.2 (M+H); 滯留時間1.18分鐘[管柱：XBridge BEH XP C18 (2.1 × 50 mm)，2.5 μm；移動相A：0.1% TFA:乙腈(95:5)，移動相B：0.1% TFA:乙腈(5:95)，梯度=0-100% B歷時3分鐘；溫度：50℃；流量：1.1 mL/min；偵測：220 nm UV]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.19-8.14 (m, 1H), 8.11-8.03 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.37-4.27 (m, 1H), 3.80-3.73 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.55-3.48 (m, 4H), 3.42-3.36 (m, 1H), 2.79 (dd,J = 3.5, 11.6 Hz, 1H), 2.18 (dd,J = 3.1, 11.6 Hz, 1H), 2.15-2.08 (m, 1H), 1.30 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.08-1.12 (m, 6 H), 1.07-1.02 (m, 2H), 0.93-0.81 (m, 2H)。
表50中之實例係根據實例1281及1282中所述之通用程序、使用適當醇來製備。當反應得到非對映異構體混合物時，在最後階段利用製備型層析或製備型對掌性層析來分離混合物。在新形成的碳-氮鍵處不指定絕對立體化學。 表50
Figure 02_image1591
表51中之實例係根據實例735及736中所述之通用程序、使用適當
Figure 108122537-A0304-12-01
酸製備。當反應得到非對映異構體混合物時，在最後階段利用製備型層析或製備型對掌性層析來分離混合物。在新形成的碳-氮鍵處不指定絕對立體化學。 表51
Figure 02_image1593
實例1287及1288 8-((2S,5R)-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1595
中間物1287A：(2-溴苯基)(4-氟苯基)甲醇
Figure 02_image1597
在0℃下，向2-溴苯甲醛(2.0 g，10.81 mmol)於無水四氫呋喃(20 mL)中的攪拌溶液中添加溴化(4-氟苯基)鎂(10 mL，10 mmol，1 M於THF中)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用NH4 Cl飽和水溶液(20 mL)淬滅反應。用乙酸乙酯(100 mL)萃取反應混合物。有機層用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，獲得粗化合物，使用0-30%乙酸乙酯/石油醚作為溶離劑、藉由24 g矽膠層析法純化，獲得(2-溴苯基)(4-氟苯基)甲醇(2.1 g，89%產率)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.50-7.62 (m, 2H), 7.34-7.46 (m, 3H), 7.14-7.24 (m, 1H), 6.92-7.07 (m, 2H), 6.20 (s, 1H)。
中間物1287B：1-溴-2-(溴(4-氟苯基)甲基)苯
Figure 02_image1599
在室溫下，向(2-溴苯基)(4-氟苯基)甲醇(500 mg，1.78 mmol)於DCM(10 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加BBr3 (3.56 mL，3.56 mmol，1 M於DCM中)。攪拌反應混合物4小時。用NaHCO3 飽和水溶液(20 mL)淬滅反應。用DCM (100 mL)萃取反應混合物。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，產生1-溴-2-(溴(4-氟苯基)甲基)苯(580 mg，95%產率)。LCMS:m/z , 263.1 (M-Br); 滯留時間2.13分鐘。LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度=20-100% B歷時2分鐘，接著在100% B保持0.3分鐘；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV。
中間物1287C：(2S,5R)-4-((2-溴苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1601
在室溫下，向(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪基-1-甲酸第三丁酯(500 mg，2.33 mmol)於無水乙腈(3.0 mL)中之溶液中添加1-溴-2-(溴(4-氟苯基)甲基)苯(883 mg，2.57 mmol)及DIPEA (1.22 mL，7.0 mmol)。在85℃下加熱反應混合物24小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮，獲得粗產物，藉由Combi flash 12 g矽膠層析、使用0-100%乙酸乙酯/石油醚作為溶離劑來純化，獲得(2S,5R)-4-(2-溴苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.45 g，40%產率)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.75-7.89 (m, 1H), 7.25-7.60 (m, 4H), 6.91-7.17 (m, 3H), 5.02 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.51-3.72 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.57-2.71 (m, 1H), 2.17-2.31 (m, 1H), 1.37-1.65 (m, 9H), 1.14-1.33 (m, 3H), 0.82-1.05 (m, 3H)。
中間物1287D：(2S,5R)-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1603
之攪拌懸浮液(2S,5R)-4-((2-溴苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(75 mg，0.16 mmol)、二甲基膦氧化物(15 mg，0.19 mmol)、XantPhos (6 mg，9.43 µmol)及磷酸三鉀(33 mg，0.19 mmol)於DMF (2 mL)中之攪拌懸浮液用氬氣淨化10分鐘，隨後添加乙酸鈀(II)(2 mg，7.85 µmol)。在120℃下加熱反應混合物隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮且使用0-50%乙酸乙酯/石油醚作為溶離劑、藉由12 g矽膠層析來純化，獲得(2S,5R)-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(50 mg，67%產率)。LCMS:m/z , 475.5 (M+H); 滯留時間1.94及1.98分鐘。[LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度=20-100% B歷時2分鐘，接著在100% B保持0.3分鐘；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV]。
中間物1287E：(2-(((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)苯基)二甲基膦氧化物TFA
Figure 02_image1605
向(2S,5R)-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(50 mg，0.11 mmol)於DCM (2 mL)中的攪拌溶液中添加TFA (0.11 mL，1.37 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。在減壓下移除溶劑，得到呈棕色半固體狀之(2-(((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)苯基)二甲基膦氧化物三氟乙酸鹽。LCMS: m/z, 375.4 (M+H); 滯留時間1.03分鐘。LC-MS方法：管柱-AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm；移動相A：10 mm乙酸銨水溶液:乙腈(98:2)；移動相B：10 mm乙酸銨水溶液:乙腈(2:98)；梯度：20%-100% B歷時2分鐘，接著在100% B保持0.2分鐘，流量0.7 mL/min，偵測：220 nm UV。
實例1287及1288：8-((2S,5R)-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈 在室溫下，在氬氣氛圍下，向(2-(((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)苯基)二甲基膦氧化物TFA (88 mg，0.18 mmol)於無水乙腈(3 mL)中之懸浮液中添加三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(60 mg，0.18 mmol)及碳酸氫鈉(45 mg，0.54 mmol)。將反應混合物加熱至85℃維持16小時。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由製備型對掌性HPLC (對掌性HPLC方法：管柱：LUX管柱C4 (250×21.2) 5 μm，移動相：0.1% DEA/MeOH，流量：23 mL/min)純化，得到實例1287及1288。 實例1287 (2 mg，2%產率)；LCMS:m/z , 558.3 (M+H); 滯留時間1.85分鐘；[LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm)，2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；% B：0-100%)]；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.20-8.01 (m, 2H), 7.85 (dd,J = 6.0, 8.4 Hz, 2H), 7.59-7.42 (m, 2H), 7.36-7.24 (m, 1H), 7.08-7.18 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.59 (br s, 1H), 3.73-3.45 (m, 5H), 3.16-3.06 (m, 1H), 2.96 (br dd,J = 3.3, 11.4 Hz, 1H), 2.35-2.21 (m, 1H), 1.83-1.61(m, 6H), 1.33-1.15 (m, 3H), 1.11-0.95 (m, 3H)。 實例1288：(2 mg，1.8%產率); LCMS:m/z , 558.2 (M+H); 滯留時間1.89 min; [LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm)，2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；% B：0-100%)]；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.41-8.09 (m, 1H), 8.09-7.99 (m, 1H), 7.71 (dd,J = 5.9, 8.3 Hz, 2H), 7.63-7.50 (m, 2H), 7.38-7.26 (m, 1H), 7.07-7.17 (m, 2H), 6.52 (br s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.77-4.55 (m, 1H), 3.72-3.46 (m, 5H), 3.17-3.07 (m, 1H), 3.02-2.86 (m, 1H), 2.82 (dd,J = 3.3, 11.4 Hz, 1H), 2.27 (br d,J = 11.2 Hz, 1H), 1.85-1.71 (m, 3H), 1.61-1.47 (m, 3H), 1.30 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 1.24-1.06 (m, 3H)。
表52中之化合物係如實例1287及1288所述、使用相應的溴化物製備。當反應得到非對映異構體混合物時，在最後階段利用製備型層析或製備型對掌性層析來分離混合物。在新形成的碳-氮鍵處不指定絕對立體化學。 表52
Figure 02_image1607
Figure 02_image1609
Figure 02_image1611
Figure 02_image1613
Figure 02_image1613
實例1296及1297 8-((2S,5R)-4-((3-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1615
中間物1296A：8-((2S,5R)-4-((3-(氮雜環丁烷-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈TFA
Figure 02_image1617
向3-(5-(((2R,5S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.15 g，0.24 mmol)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (0.18 mL，2.39 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。在減壓下移除溶劑，獲得粗產物，藉由製備型HPLC純化，獲得8-((2S,5R)-4-((3-(氮雜環丁烷-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈TFA (150 mg，99%產率)。LCMS：m/z, 529.3 (M+H)；滯留時間1.56 min. 管柱：XBridge BEH XP C18 (2.1 × 50 mm), 2.5 µm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度= 0-100 % B歷時3分鐘；溫度：50℃；流量：1.1 mL/min；偵測：220 nm UV。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.20-7.95 (m, 2H), 7.75-7.61 (m, 2H), 7.37-7.19 (m, 2H), 6.04 (br d,J = 15.4 Hz, 1H), 5.38-5.26 (m, 1H), 3.82-3.73 (m, 2H), 3.61-3.50 (m, 6H), 3.17 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 3.01-2.77 (m, 2H), 1.28-0.80 (m, 10H)。
實例1296及1297：8-((2S,5R)-4-((3-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈 在0℃下，向8-((2S,5R)-4-((3-(氮雜環丁烷-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(0.07 g，0.13 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.07 mL，0.53 mmol)及乙醯氯(0.02 mL，0.27 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。用NaHCO3 飽和水溶液(5 mL)淬滅反應。將混合物溶解於DCM (100 mL)中且用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下蒸發，獲得粗產物，在12 g矽膠管柱層析上藉由用10% MeOH/DCM溶離來純化。在減壓下濃縮所需溶離份，得到8-((2S,5R)-4-((3-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈，藉由製備型HPLC繼之以對掌性HPLC (對掌性分離方法：管柱：Cellulose-2 (250 x 4.6 mm)，5 μm；移動相：0.1% DEA/乙腈:甲醇(90:10))來純化，得到實例1296及1297。 實例1296：(4.7 mg，6 %產率)；LCMS：m/z , 571.3m/z , (M+H)；滯留時間1.74分鐘；[LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1mm) 2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；% B：0-100%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.18-8.10 (m, 1H), 8.10-8.03 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 5.4, 8.6 Hz, 2H), 7.21-7.31 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.55-4.34 (m, 2H), 4.29-4.15 (m, 2H), 4.11-3.99 (m, 1H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.67-3.47 (m, 5H), 2.98-2.82 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 3H), 1.17 (m, 6H)。 實例1297：(4.2 mg，5.3 %產率)；LCMS：m/z , 571.2 (M+H)；滯留時間1.73分鐘；[LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm) 2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；% B：0-100%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.18-8.12 (m, 1H), 8.10-8.03 (m, 1H), 7.74-7.64 (m, 2H), 7.22-7.32 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.64-4.54 (m, 1H), 4.42-4.54 (m, 1H), 4.27-4.15 (m, 2H), 4.05-3.87 (m, 2H), 3.62-3.46 (m, 5H), 3.18-3.12 (m, 1H), 3.00 (br dd, J = 1.8, 2.8 Hz, 1H), 2.24-2.14 (m, 1H), 1.76 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
實例1298及1299 8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(3-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1619
向8-((2S,5R)-4-((3-(氮雜環丁烷-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(0.05 g，0.1 mmol)於THF (1mL）及MeOH (1 mL）中之攪拌溶液中添加甲醛(4.3 mg，0.14 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。添加氰基硼氫化鈉(0.01 g，0.19 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物16小時。用NaHCO3 飽和水溶液(5 mL)淬滅反應。將反應混合物溶解於DCM (100 mL)中且用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到8-((2S,5R)-4-((3-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈，藉由製備型HPLC繼之以對掌性HPLC (對掌性分離方法：管柱：Cellulose-4 (250 x 4.6 mm) 5 μm；移動相：0.1% DEA/乙腈：異丙醇(90:10)，等度)來純化，得到實例1298及1299。 實例1298 (3.6 mg，7 %產率)；LCMS：m/z 543.2 (M+H)；滯留時間1.74分鐘；[LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1mm) 2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；% B：0-100%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ ppm 8.15-8.13 (m, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.69-7.66(m, 2H), 7.29-7.24 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.63-4.51 (m, 1H), 3.72-3.67 (m, 2H), 3.58-3.48 (m, 6H), 3.30-3.13 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.34-1.22 (m, 6H)。 實例1299 (2.1 mg，4 %產率)；LCMS：m/z , 543.3 (M+H)；滯留時間1.73分鐘；[LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm) 2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；% B：0-100%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.15-8.13 (m, 1H), 8.07-8.05 (m, 1H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.37-4.49 (m, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.62-3.46 (m, 7H), 3.30-3.22 (m, 2H), 3.19-3.16 (m, 2H), 2.32-2.09 (m, 4H), 1.23-1.13 (m, 6H)。
實例1300及1301 8-((2S,5R)-4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1621
中間物1300A：N-甲氧基-N-甲基四氫-2H-硫代哌喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 02_image1623
在室溫下，向四氫-2H-硫代哌喃-4-甲酸1,1-二氧化物(1.0 g，5.61 mmol)於DCM (15 mL）中之攪拌溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(0.91 g，5.61 mmol)。1小時之後，添加N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.82 g，8.42 mmol)且攪拌反應混合物16小時。用水稀釋反應混合物且用DCM (2×50 mL)萃取，合併之有機層用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，獲得N-甲氧基-N-甲基四氫-2H-硫代哌喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.2 g，97 %產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 3.70 (s, 3H), 3.28-3.20 (m, 2H), 3.10-3.06 (m, 6H), 2.07-1.92 (m, 4H)。
中間物1300B：(1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(4-氟苯基)甲酮
Figure 02_image1625
在0℃下，向N-甲氧基-N-甲基四氫-2H-硫代哌喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.700 g，3.16 mmol)於四氫呋喃(7 mL)中之攪拌溶液中添加溴化(4-氟苯基)鎂(11.9 mL，9.49 mmol，0.8 M於THF中)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。用NH4 Cl飽和水溶液淬滅反應。用乙酸乙酯(2×40 mL)萃取反應混合物，合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，且蒸發至乾燥，得到粗產物，藉由12 g矽膠層析、使用0-30%乙酸乙酯/石油醚作為溶離劑來純化，獲得(1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(4-氟苯基)甲酮(620 mg，76%產率)。LCMS：m/z , 274.0 (M+NH4 )；滯留時間1.02分鐘；LCMS方法：管柱-Luna 3.0 C18 (2) 100 Å；LC管柱(20 X 4.0 mm) Mercury MS TM；移動相A：10 mM NH4 OAc水溶液:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM NH4 OAc水溶液:乙腈(2:98)；梯度：15-100% B歷時2.5分鐘，流量1.5 mL/min，接著在100% B保持0.3分鐘 流量2.0 mL/min，接著100-15% B歷時0.1分鐘；在15% B保持0.1分鐘，流量1.5 mL/min。
中間物1300C：4-((4-氟苯基)(羥基)甲基)四氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物
Figure 02_image1627
在室溫下，向(1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(4-氟苯基)甲酮(620 mg，2.42 mmol)於MeOH (6 mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(275 mg，7.26 mmol)。攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯(20 mL)萃取兩次，分離有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，獲得呈白色固體狀的4-((4-氟苯基)(羥基)甲基)四氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物(550 mg，88%產率)。LCMS：m/z , 276.2 (M+NH4 )；滯留時間1.00 min。[LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度= 20-100 % B歷時2分鐘，接著在100% B保持0.2分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV]。
實例1300及1301：8-((2S,5R)-4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈 向8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(170 mg，0.57 mmol)於乙腈(2 mL)中之攪拌溶液中添加4-((4-氟苯基)(羥基)甲基)四氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物(222 mg，0.86 mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(278 mg，1.14 mmol)及DIPEA (0.5 mL，2.86 mmol)。反應混合物在微波中、在110℃下加熱2小時，冷卻至室溫且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由製備型HPLC繼之以對掌性HPLC (對掌性HPLC方法：管柱：Cellulose 4 (250 mm x 30 mm)，5 μm，移動相：0.1% DEA/(乙腈:MeOH = 70:30))來純化，得到實例1300及1301。 實例1300 (4.1 mg，1.3 %產率)；LCMS：m/z , 538.3 (M+H)；滯留時間1.8分鐘；[LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1mm) 2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；% B：0-100%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.16-8.14 (m, 1H), 8.08-8.06 (m, 1H), 7.38 (dd,J = 5.7, 8.7 Hz, 2H), 7.25-7.20 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.66  (d,J = 6.6 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.48 (dd,J = 3.4, 12.5 Hz, 1H), 3.20-3.12 (m, 4H), 3.10 - 2.96 (m, 4H), 2.48 (br dd,J = 1.7, 3.7 Hz, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 1H), 1.50-1.35 (m, 1H), 1.23-1.16 (m, 4H) 0.98 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。 實例1301 (1 mg，0.33 %產率)；LCMS：m/z , 538.3 (M+H)；滯留時間1.82分鐘；[LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm, 2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；% B：0-100%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.16-8.14 (m, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 5.7, 8.7 Hz, 2H), 7.20-7.16 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.10 - 3.90 (m, 1H), 3.59-3.49 (m, 6H), 3.33-3.10 (m, 2H), 2.98 (br d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.67-2.52 (m, 1H), 2.33-2.32 (m,1H), 2.20-2.10 (m, 2H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.37-1.13 (m, 1H), 1.23-1.08 (m, 7H)。
實例1302及1303 8-((2S,5R)-4-(1-(4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1629
中間物1302A：5-(1-羥乙基)-2-甲氧苯酚
Figure 02_image1631
在0℃下，經5分鐘向3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(2 g，13.15 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中緩慢添加氯化甲基鎂(9.6 mL，28.9 mmol，3 M於THF中)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。用NH4 Cl飽和水溶液(20 mL)淬滅反應。將反應混合物溶解於乙酸乙酯(100 mL)中，有機層用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，得到粗產物，在24 g矽膠管柱層析上、用0%至100%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化，獲得呈白色固體狀之5-(1-羥乙基)-2-甲氧苯酚(2.2 g，定量產率)。LCMS：m/z, 167.1 (M-H)；滯留時間0.58分鐘，[LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度= 20-100 % B歷時2分鐘，接著在100% B保持0.2分鐘；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV]。
中間物1302B：5-(1-氯乙基)-2-甲氧苯酚
Figure 02_image1633
在室溫下，向5-(1-羥乙基)-2-甲氧苯酚(340 mg，2.02 mmol)於DCM (3 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加亞硫醯氯(0.44 mL，6.06 mmol)。攪拌反應混合物3小時且蒸發至乾燥，獲得5-(1-氯乙基)-2-甲氧苯酚(375 mg，99%產率)。LCMS：m/z , 151.0 (M-Cl)；滯留時間0.95分鐘；[LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度= 20-100 % B歷時2分鐘，接著在100% B保持0.2分鐘；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV]。
中間物1302C：8-((2S,5R)-4-(1-(3-羥基-4-甲氧基苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1635
在室溫下，向8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(200 mg，0.67 mmol)於無水乙腈(3 mL)中之溶液中添加5-(1-氯乙基)-2-甲氧苯酚(251 mg，1.35 mmol)、DIPEA (0.35 mL，2.02 mmol)。在85℃下加熱反應混合物24小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮，得到粗產物，在12 g矽膠管柱層析上、用10% MeOH/DCM溶離來純化。在減壓下濃縮所需溶離份，得到8-((2S,5R)-4-(1-(3-羥基-4-甲氧基苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(250 mg，83%產率)。LCMS：m/z , 448.2 (M+H)；滯留時間1.45及1.46分鐘；[LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度= 20-100 % B歷時2分鐘，接著在100% B保持0.2分鐘；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV]。
實例1302及1303：8-((2S,5R)-4-(1-(4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈 在室溫下，在氬氣氛圍下，向8-((2S,5R)-4-(1-(3-羥基-4-甲氧基苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(100 mg，0.22mmol)於無水DMF (3 mL)中之攪拌溶液中添加K2 CO3 (93 mg，0.67 mmol)。攪拌反應混合物5分鐘且添加1-溴-2-甲氧乙烷(62 mg，0.45 mmol)。85℃加熱反應混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾且在減壓下濃縮濾液，得到粗產物，藉由製備型HPLC繼之以對掌性HPLC [對掌性HPLC方法：管柱：CELLULOSE 5 (250 mm x 30 mm) 5 μm，移動相：0.1% DEA/MeOH，等度)來純化，得到實例1302及1303。 實例1302 (7.7 mg，6.7 %產率)；LCMS：m/z , 506.3 (M+H)；滯留時間1.9分鐘；[LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm) 2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；% B：0-100%]。 實例1303 (6.6 mg，5.8 %產率)；LCMS：m/z , 506.4 (M+H)；滯留時間1.92分鐘；[LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm) 2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；% B：0-100%)。
表53中之化合物係如實例1302及1303所述，使用相應的烷基溴化物由苯酚中間物製備。當反應得到非對映異構體混合物時，在最後階段利用製備型層析或製備型對掌性層析來分離混合物。在新形成的碳-氮鍵處不指定絕對立體化學。 表53
Figure 02_image1637
實例1306及1307 8-((2S,5R)-4-(1-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈
Figure 02_image1639
中間物1306A：(2S,5R)-4-(1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1641
在室溫下，向(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(500 mg，2.33 mmol)於無水乙腈(10 mL)中之攪拌溶液中添加2-溴丙酸甲酯(468 mg，2.80 mmol)及DIPEA (1.22 mL，7.00 mmol)。將反應混合物加熱至85℃持續16小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮，獲得粗產物，藉由Combi flash 24 g矽膠層析、使用0-30%乙酸乙酯/石油醚作為溶離劑來純化，獲得呈淡黃色液體狀之(2S,5R)-4-(1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(620 mg，88%產率)。LCMS：m/z , 301.2 (M+H)；滯留時間2.941及3.094分鐘。管柱：Kinetex XB-C18 (3 x 75 mm) 2.6 µm；移動相A：10 mM甲酸銨:乙腈(98:2)，移動相B：10 mM甲酸銨:乙腈(2:98)，梯度= 20-100 % B歷時4分鐘，接著在100% B保持0.6分鐘；溫度：27℃；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV。
中間物1306B：2-((2R,5S)-4-(第三丁氧基羰基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)丙酸
Figure 02_image1643
在室溫下，向(2S,5R)-4-(1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(320 mg，1.07 mmol)於無水MeOH (6.0 mL)中之溶液中添加水(1.5 mL)及KOH (179 mg，3.20 mmol)。攪拌反應混合物6小時。在減壓下濃縮反應混合物，獲得粗產物，用甲苯(3×10 mL)稀釋，蒸發且在高真空中乾燥，得到呈灰白色固體狀之2-((2R,5S)-4-(第三丁氧基羰基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)丙酸之鉀鹽(350 mg，86%產率)。LCMS：m/z , 287.3 (M+H)；滯留時間0.67及0.69分鐘。LC-MS方法：管柱-AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm；移動相A：10 mM乙酸銨水溶液:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM乙酸銨水溶液:乙腈(2:98)；梯度：20% -100% B歷時2分鐘，接著在100% B保持0.2分鐘，流量0.7 mL/min。
中間物1306C：(2S,5R)-4-(1-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1645
在室溫下，向2-((2R,5S)-4-(第三丁氧基羰基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)丙酸之鉀鹽(450mg，1.38 mmol)於DMF (8.0 mL)中之攪拌溶液中添加BOP (1.22 g，2.77 mmol)及三乙胺(0.58 mL，4.15 mmol)。2小時之後，在100℃下加熱反應混合物16小時，冷卻至室溫，在減壓下濃縮，得到粗產物，在24 g矽膠層析上，藉由使用0-100%乙酸乙酯/石油醚來純化。在減壓下濃縮溶離份，產生(2S,5R)-4-(1-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(450 mg，93%產率)。LCMS：m/z , 351.2 (M+H)；滯留時間2.218分鐘。[LCMS方法：管柱-Luna 3.0 C18 (2) 100 Å LC管柱(20 X 4.0 mm) Mercury MS TM；移動相A：0.1%TFA/Milli-Q水；移動相B：0.1% TFA/乙腈；梯度：15-100% B歷時2.5分鐘，流量1.5 mL/min，接著在100% B保持0.3分鐘 流量2.0 mL/min，接著100-15% B歷時0.1分鐘，流量1.5 mL/min；在15% B保持0.1分鐘，流量1.5 mL/min]。
中間物1306D：3-環丙基-5-(1-((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙基)-1,2,4-噁二唑TFA
Figure 02_image1647
向(2S,5R)-4-(1-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(450 mg，1.28 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加TFA (0.1 mL，1.28 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。在減壓下移除溶劑，得到3-環丙基-5-(1-((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙基)-1,2,4-噁二唑之三氟乙酸鹽(320 mg，68.4%產率)。LCMS：m/z , 251.0 (M+H)；滯留時間0.87分鐘。LCMS方法：管柱-Kinetex XB-C18 (75 x 3 mm-2.6 μm)；移動相A：0.1%TFA/Milli-Q水；移動相B：0.1% TFA/乙腈；梯度：20-100% B歷時4分鐘，流量1.0 mL/min，接著在100% B保持0.6分鐘 流量1.5 mL/min，接著100-20% B歷時0.1分鐘，流量1.5 mL/min；在20% B保持1分鐘，流量1.5 mL/min。
實例1306及1307：8-((2S,5R)-4-(1-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈 向3-環丙基-5-(1-((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙基)-1,2,4-噁二唑TFA (132 mg，0.36 mmol)於乙腈(4 mL)中之攪拌溶液中添加三氟甲烷磺酸3,6-二氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(100 mg，0.28 mmol)及DIPEA (0.15 mL，0.84 mmol)。在85℃下加熱反應混合物3小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下蒸發，得到粗產物，藉由製備型HPLC繼之以對掌性SFC(對掌性SFC方法：管柱：Luxcellulose-2 (250 x 50 mm) 5 μm，CO2 % = 65%；溶劑百分比：35%甲醇(100%)，總流量：4.0 g/min。背壓：120巴；溫度35℃；UV偵測：235 nm]來純化，得到實例1306及1307。 實例1306：(42.2 mg，64.6 %產率)：LCMS：m/z , 459.2 (M+H)；滯留時間1.86分鐘；LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm, 2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；% B：0-100%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.33-8.24 (m, 1H), 8.24-8.11 (m, 1H), 4.70-4.48 (m, 1H), 4.34 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 3.1, 12.3 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.34 (br s, 1H), 3.27 (dd, J = 4.4, 12.7 Hz, 1H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.41 (dd, J = 5.1, 11.5 Hz, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.11-1.03 (m, 2H), 0.92 (d, J = 6.1 Hz, 5H)。 實例1307：(18.4 mg，28.2 %產率)：LCMS：m/z , 459.2 (M+H)；滯留時間1.88分鐘；LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm, 2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；% B：0-100%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.30-8.24 (m, 1H), 8.20-8.13 (m, 1H), 4.77-4.67 (m, 1H), 4.24 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 3.3, 12.6 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.42-3.33 (m, 2H), 3.21 (dd, J = 3.5, 11.6 Hz, 1H), 2.48 (br d, J = 3.4 Hz, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.12-1.02 (m, 2H), 0.95-0.88 (m, 2H), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
實例1308及1309 8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-甲基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1649
中間物1308A：(2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-甲基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1651
在0℃下，向(2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(500 mg，1.314 mmol)於無水四氫呋喃(6 mL)中之溶液中添加溴化甲基鎂(2.63 mL，5.26 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用NH4 Cl飽和水溶液(20 mL)淬滅反應。用乙酸乙酯(100 mL)萃取反應混合物，有機層用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，獲得粗產物，藉由12 g矽膠層析、使用0-100%乙酸乙酯/石油醚作為溶離劑來純化，獲得(2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-甲基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(410 mg，82%產率)。LCMS：m/z , 381.2 (M+H)；滯留時間3.63分鐘；管柱：Kinetex XB-C18 (3 x 75 mm) 2.6 µm；移動相A：10 mM甲酸銨:乙腈(98:2)，移動相B：10 mM甲酸銨:乙腈(2:98)，梯度= 20-100 % B歷時4分鐘，接著在100% B保持0.6分鐘；溫度：27℃；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV。
中間物1308B：1-((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇TFA
Figure 02_image1653
向(2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-甲基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(200 mg，0.53 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (0.4 mL，5.26 mmol)，且在室溫下攪拌混合物4小時。在減壓下移除溶劑，得到1-((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇之三氟乙酸鹽(200 mg，96%產率)。LCMS：m/z , 281.4 (M+H)；滯留時間1.09分鐘；LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度= 20-100 % B歷時2分鐘，接著在100% B保持0.3分鐘；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV。
實例1308及1309：8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-甲基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈 在室溫下，在氬氣氛圍下，向1-((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇TFA (84 mg，0.3 mmol)於無水乙腈(3 mL)中之懸浮液中添加三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(100 mg，0.3 mmol)及碳酸氫鈉(76 mg，0.9 mmol)。將反應混合物加熱至85℃持續16小時。將反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由製備型HPLC繼之以對掌性HPLC(對掌性HPLC方法：管柱：Cellulose 4 (250 mm x 21.2 mm) 5 μm，移動相：0.1% DEA/MeOH，流量：20 mL/min)來純化，得到實例1308及1309。 實例1308：(24 mg，16 %產率)：LCMS：m/z , 464.2 (M+H)；滯留時間2.0分鐘；[LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm) 2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；% B：0-100%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.12-8.17 (m, 1 H), 8.03-8.08 (m, 1 H), 7.50 (dd,J =8.4, 6.0 Hz, 2 H), 7.13-7.21 (m, 2 H), 6.06 (s, 1 H), 4.55 (s, 1 H), 4.15-4.26 (m, 1 H), 3.50-3.57 (m, 5 H), 3.42-3.50 (m, 3 H), 2.73-2.82 (m, 1 H), 1.13 (d,J =6.1 Hz, 3 H), 1.09 (s, 6 H), 0.97 (d,J =6.4 Hz, 3 H)。 實例1309：( 15.4 mg，11 %產率)：LCMS：m/z , 464.2 (M+H)；滯留時間1.98分鐘；[LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm) 2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；% B：0-100%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.10-8.15 (m, 1 H) 8.01-8.07 (m, 1 H) 7.48 (dd,J =8.56, 5.87 Hz, 2 H) 7.10-7.16 (m, 2 H) 5.97 (s, 1 H) 4.52-4.63 (m, 1 H) 4.32 (s, 1 H) 3.54-3.64 (m, 3 H) 3.49-3.53 (m, 4 H) 2.79 (d,J =1.71 Hz, 2 H) 1.24 (d,J =6.60 Hz, 3 H) 1.15 (s, 3 H) 0.98-1.08 (m, 6 H)。
實例1310及1311 8-((2S,5R)-4-(2,2-二氟-1-(4-氟苯基)-3-羥丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1655
中間物1310A：(2S,5R)-4-(4-氟苯甲醯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1657
在室溫下，向4-氟苯甲酸(330 mg，2.36 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.6 mL，3.53 mmol)及HATU (1.35 g，3.53 mmol)。攪拌反應混合物30分鐘。將反應混合物冷卻至0℃，在氮氣氣氛下逐滴添加(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(505 mg，2.36 mmol)之DMF (5 mL)溶液，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。在減壓下移除溶劑，用EtOAc (2×50 mL)萃取混合物，用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，獲得粗產物，藉由急驟管柱層析(管柱：24 g二氧化矽；溶劑運作：45-50% EtOAc/石油醚)來純化，獲得(2S,5R)-4-(4-氟苯甲醯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸酯(400 mg，50%產率)。LCMS：m/z , 337.3 (M+H)；滯留時間1.70分鐘；管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度= 20-90 % B歷時1.1分鐘，接著在90% B保持0.6分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV。
中間物1310B：(2S,5R)-4-(3-乙氧基-2,2-二氟-1-(4-氟苯基)-3-側氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1659
步驟-1：在室溫下，向(2S,5R)-4-(4-氟苯甲醯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1 g，2.97 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加羰基氯雙(三苯基膦)銥(I) (0.23 g，0.30 mmol)。10分鐘之後，添加1,1,3,3-四甲基二矽氧烷(1.1 mL，5.95 mmol)且攪拌反應混合物10分鐘。 步驟-2：在單獨圓底燒瓶中，將鋅(1.3 g，19.32 mmol)懸浮於四氫呋喃(10 mL)中，且使混合物在70℃下回流5分鐘。隨後，在70℃下添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(3.9 g，19.32 mmol)。5分鐘之後，添加步驟-1溶液，且再在70℃下維持反應混合物2小時，且接著冷卻至室溫。用10% NaHCO3 水溶液淬滅反應且用EtOAc (3×50 mL)萃取混合物。合併之有機萃取物用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，獲得粗產物，藉由急驟管柱層析(管柱：24 g二氧化矽；溶劑運作：40-50% EtOAc/石油醚)來純化，獲得呈非對映異構混合物形式之(2S,5R)-4-(3-乙氧基-2,2-二氟-1-(4-氟苯基)-3-側氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(600 mg，45%產率)。LCMS：m/z , 445.4 (M+H)；滯留時間2.27分鐘；管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度= 20-90 % B歷時1.1分鐘，接著在90% B保持0.6分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV。
中間物1310C：(2S,5R)-4-(2,2-二氟-1-(4-氟苯基)-3-羥丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1661
在0℃下，經2分鐘之時段向(2S,5R)-4-(3-乙氧基-2,2-二氟-1-(4-氟苯基)-3-側氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(200 mg，0.45 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中逐滴添加LAH (0.4 mL，0.90 mmol，2.4 M於THF中)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。將反應混合物冷卻至0℃。用NH4 Cl飽和水溶液淬滅反應，且用EtOAc (2×25 mL)萃取混合物。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物且在減壓下濃縮，獲得粗產物，藉由急驟管柱層析(管柱：12 g二氧化矽；溶劑運作：2-3% MeOH/氯仿)來純化，獲得呈非對映異構混合物形式之(2S,5R)-4-(2,2-二氟-1-(4-氟苯基)-3-羥丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(120 mg，66%產率)。LCMS：m/z , 403.4 (M+H)；滯留時間1.99分鐘；管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度= 20-90 % B歷時1.1分鐘，接著在90% B保持0.6分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV。
中間物1310D：3-((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2,2-二氟-3-(4-氟苯基)丙-1-醇TFA
Figure 02_image1663
在0℃下，向(2S,5R)-4-(2,2-二氟-1-(4-氟苯基)-3-羥丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(120 mg，0.30 mmol)於DCM (4 L)中之溶液中添加TFA (0.23 mL，2.98 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。在減壓下移除溶劑，得到呈非對映異構混合物形式之3-((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2,2-二氟-3-(4-氟苯基)丙-1-醇TFA (120 mg，97%)。LCMS：m/z , 303.3 (M+H)；滯留時間0.80分鐘；管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度= 20-90 % B歷時1.1分鐘，接著在90% B保持0.6分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV。
實例1310及1311：8-((2S,5R)-4-(2,2-二氟-1-(4-氟苯基)-3-羥丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈 向3-((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2,2-二氟-3-(4-氟苯基)丙-1-醇TFA (135 mg，0.45 mmol)於乙腈(5 mL)中之攪拌懸浮液中添加DIPEA (0.4 mL，2.24 mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(100 mg，0.22 mmol)。在80℃下加熱反應混合物3小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑，獲得粗產物，藉由急驟管柱層析(管柱：12 g二氧化矽；溶劑運作：2-3% MeOH/氯仿)來純化，獲得非對映異構混合物。藉由製備型HPLC(對掌性分離方法：管柱：Cellulose-2 (250 X 4.6) mm，5微米 移動相：10 mM乙酸銨/MeOH，流量：20 mL/min；等度)純化混合物，獲得實例1310及1311。 實例1310：(8.7 mg，8%產率)；LCMS：m/z , 486.2 (M+H)；滯留時間1.80分鐘；管柱：XBridge BEH XP C18 (2.1 × 50 mm), 2.5 µm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度= 0-100 % B歷時3分鐘；溫度：50℃；流量：1.1 mL/min；偵測：220 nm UV。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.19-8.13 (m, 1H), 8.11-8.05 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 5.7, 8.2 Hz, 2H), 7.21-7.30 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.45-4.34(m, 1H), 4.03 (br d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.90-3.75 (m, 1H), 3.68-3.50 (m, 5H), 3.23-3.07 (m, 3H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.36 (br dd, J = 7.2, 11.6 Hz, 1H), 1.07-1.02 (m, 6H)。 實例1311：(7.4 mg，7 %產率)。LCMS：m/z , 486.2 (M+H)；滯留時間1.81分鐘；管柱：XBridge BEH XP C18 (2.1 × 50 mm), 2.5 µm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度= 0-100 % B歷時3分鐘；溫度：50℃；流量：1.1 mL/min；偵測：220 nm UV。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.13 (d,J =8.8 Hz, 1 H), 8.02-8.08 (m, 1 H), 7.54 (dd,J =8.4, 5.7 Hz, 2 H), 7.17-7.26 (m, 2 H), 5.99 (s, 1 H), 5.53 (t,J =6.1 Hz, 1 H), 4.51-4.60 (m, 1 H), 4.32-4.44 (m, 1 H), 3.83-4.00 (m, 1 H), 3.42-3.70 (m, 7 H), 2.83 (dd,J =11.6, 3.1 Hz, 1 H), 2.63 (br d,J =11.2 Hz, 1 H), 1.18 (d,J =6.6 Hz, 3 H), 1.05 (d,J =6.4 Hz, 3 H)。
實例1312及1313 8-((2S,5R)-4-(2,2-二氟-1-(4-氟苯基)-3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1665
中間物1312A：(2S,5R)-4-(2,2-二氟-1-(4-氟苯基)-3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1667
在0℃下，向(2S,5R)-4-(2,2-二氟-1-(4-氟苯基)-3-羥丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(200 mg，0.50 mmol)於THF (4 mL)中之攪拌溶液中添加NaH (60 mg，1.50 mmol，60% w/w)。攪拌反應混合物5分鐘。在0℃下添加碘代甲烷(0.062 mL，0.99 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物4小時。用冰冷的水淬滅反應且用EtOAc (2×50 mL)萃取，經無水硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物且濃縮，獲得粗產物，藉由急驟管柱層析(管柱：12 g二氧化矽；溶劑運作：2-3% MeOH/氯仿)來純化，獲得呈非對映異構混合物形式之(2S,5R)-4-(2,2-二氟-1-(4-氟苯基)-3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(150 mg，73%產率)。LCMS：m/z , 417.4 (M+H)；滯留時間2.25分鐘；管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度= 20-90 % B歷時1.1分鐘，接著在90% B保持0.6分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV。
中間物1312B：(2R,5S)-1-(2,2-二氟-1-(4-氟苯基)-3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪TFA
Figure 02_image1669
在0℃下，向(2S,5R)-4-(2,2-二氟-1-(4-氟苯基)-3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(100 mg，0.24 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (0.2 mL，2.40 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。在減壓下移除溶劑，得到呈非對映異構混合物形式之(2R,5S)-1-(2,2-二氟-1-(4-氟苯基)-3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪TFA (80 mg，77%產率)。LCMS：m/z , 317.3 (M+H)；滯留時間1.11分鐘；管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度= 20-90 % B歷時1.1分鐘，接著在90% B保持0.6分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV。
實例1312及1313：8-((2S,5R)-4-(2,2-二氟-1-(4-氟苯基)-3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1671
向(2R,5S)-1-(2,2-二氟-1-(4-氟苯基)-3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪TFA (150 mg，0.35 mmol)於乙腈(5 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.6 mL，3.49 mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(175 mg，0.52 mmol)。在80℃下加熱反應混合物3小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑，獲得粗產物，藉由急驟管柱層析(管柱：12 g二氧化矽；溶劑運作：2-3% MeOH/氯仿)來純化，獲得非對映異構混合物。藉由製備型HPLC(對掌性分離方法：管柱：Cellulose-2 (250 X 4.6) mm，5 μm，移動相A：0.1% DEA/ACN，移動相B：0.1% DEA/MeOH，梯度= 0-100 % B歷時12分鐘)進一步純化非對映異構體之混合物，獲得實例1312及1313。 實例1312：(7.1 mg，4 %產率)；LCMS：m/z , 500.3 (M+H)；滯留時間2.09分鐘；管柱：XBridge BEH XP C18 (2.1 × 50 mm), 2.5 µm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度= 0-100 % B歷時3分鐘；溫度：50℃；流量：1.1 mL/min；偵測：220 nm UV。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.16 (d,J =8.8 Hz, 1 H), 8.06-8.11 (m, 1 H), 7.53 (dd,J =8.6, 5.6 Hz, 2 H), 7.21-7.34 (m, 2 H), 6.15 (s, 1 H), 4.31-4.44 (m, 1 H), 3.98-4.10 (m, 1 H), 3.78-3.94 (m, 1 H), 3.52-3.65 (m, 5 H), 3.34 (s, 3 H, 與溶劑水分峰合併), 3.09-3.23 (m, 2 H), 2.72-2.82 (m, 1 H), 2.29-2.36 (m, 1 H), 1.06 (d,J =6.1 Hz, 3 H), 1.02 (d,J =6.4 Hz, 3 H)。 實例1313：(10 mg，6 %產率)。LCMS：m/z , 500.2 (M+H)；滯留時間2.11分鐘；管柱：XBridge BEH XP C18 (2.1 × 50 mm), 2.5 µm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度= 0-100 % B歷時3分鐘；溫度：50℃；流量：1.1 mL/min；偵測：220 nm UV。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.15 (d,J =8.8 Hz, 1 H), 7.98-8.12 (m, 1 H), 7.51-7.60 (m, 2 H), 7.19-7.26 (m, 2 H), 6.00 (s, 1 H), 4.54-4.63 (m, 1 H), 4.30-4.42 (m, 1 H), 3.86-4.01 (m, 1 H), 3.49-3.71 (m, 5 H), 3.42-3.47 (m, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 2.79-2.87 (m, 1 H), 2.64-2.67 (m, 1 H), 2.62-2.70 (m, 1 H), 1.19 (d,J =6.6 Hz, 3 H), 1.05 (d,J =6.1 Hz, 3 H)。
實例1314及1315 8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟-2-(甲氧基甲基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1673
中間物1314A：1-(4-氟-2-(甲氧基甲基)苯基)乙-1-醇
Figure 02_image1675
在-78℃下，向1-溴-4-氟-2-(甲氧基甲基)苯(1 g，4.57 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加正丁基鋰(2.2 mL，5.48 mmol，2.5 M於正己烷中)。攪拌反應混合物1小時且接著添加乙醛(1.3 mL，22.83 mmol)。使反應混合物緩慢升溫至室溫。攪拌反應混合物12小時且冷卻至0℃。用NH4 Cl飽和水溶液(10 mL)淬滅反應。用EtOAc (3×50 mL)萃取混合物。合併之有機萃取物用水和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由急驟管柱層析(管柱：24 g二氧化矽；溶劑運作：65-70% EtOAc/石油醚)來純化，獲得呈外消旋物之1-(4-氟-2-(甲氧基甲基)苯基)乙-1-醇(0.3 g，36%產率)。LCMS：m/z , 202.2 (M+H)；滯留時間1.50分鐘 (LC-MS方法資訊：管柱-KINETEX- XB-C18 (75 x 3 mm- 2.6 μm)；移動相A：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM甲酸銨水溶液:乙腈(2:98)；梯度：20-100% B歷時4分鐘，流量1.0 mL/min，接著在100% B保持0.6分鐘 流量1.5 mL/min；接著梯度：100-20% B歷時0.1分鐘，流量1.5 mL/min)。
中間物1314B：1-(1-氯乙基)-4-氟-2-(甲氧基甲基)苯
Figure 02_image1677
在0℃下，向1-(4-氟-2-(甲氧基甲基)苯基)乙-1-醇(0.2 g，1.09 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加亞硫醯氯(0.4 mL，5.43 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。在減壓下移除溶劑，與乙腈(2×5 mL)共蒸餾且乾燥，得到1-(1-氯乙基)-4-氟-2-(甲氧基甲基)苯(150 mg，68%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.67 (dd,J =8.3, 5.8 Hz, 1 H), 7.14-7.28 (m, 2 H), 5.53 (q,J =6.9 Hz, 1 H), 4.63 (d,J =12.5 Hz, 1 H), 4.49 (d,J =13.1 Hz, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 1.80 (d,J =7.0 Hz, 3 H)。
實例1325及1326：8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟-2-(甲氧基甲基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈 在室溫下，向8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(0.1 g，0.34 mmol)於乙腈(3 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸氫鈉(0.14 g，1.68 mmol)及1-(1-氯乙基)-4-氟-2-(甲氧基甲基)苯(0.07 g，0.34 mmol)。在80℃下加熱反應混合物12小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑，獲得粗產物，藉由製備型HPLC(對掌性分離方法：管柱：Cellulose-5 (250 X 30) mm，5 μm，移動相：0.1% DEA/MeOH，流量：35 mL/min，等度)來純化，獲得實例1314及1315。 實例1314：(19 mg，12 %產率)；LCMS：m/z , 464.2 (M+H)；滯留時間2.24分鐘；管柱：XBridge BEH XP C18 (2.1 × 50 mm), 2.5 µm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度= 0-100 % B歷時3分鐘；溫度：50℃；流量：1.1 mL/min；偵測：220 nm UV。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.21-8.13 (m, 1H), 8.11-8.00 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 6.4, 8.3 Hz, 1H), 7.24-7.09 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.82-4.70 (m,1H), 4.67-4.53 (m, 2H), 3.88 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 3.57-3.42 (m, 4H), 3.39-3.36 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.98 (dd, J = 3.4, 11.5 Hz, 1H), 2.89-2.76 (m, 2H),1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 實例1315：(25 mg，16 %產率)。LCMS：m/z , 464.2 (M+H)；滯留時間2.21分鐘；管柱：XBridge BEH XP C18 (2.1 × 50 mm), 2.5 µm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度= 0-100 % B歷時3分鐘；溫度：50℃；流量：1.1 mL/min；偵測：220 nm UV。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.15 (d,J =8.8 Hz, 1 H), 8.00-8.13 (m, 1 H), 7.63 (dd,J =9.4, 6.0 Hz, 1 H), 7.07-7.16 (m, 2 H), 6.02 (s, 1 H), 4.47-4.59 (m, 2 H), 4.29-4.42 (m, 1 H), 3.66-3.87 (m, 2 H), 3.45-3.60 (m, 5 H), 3.34 (s, 3 H, 經水分峰掩蔽), 2.70-2.80 (m, 1 H), 1.96-2.05 (m, 1 H), 1.25 (d,J =6.4 Hz, 3 H), 1.18 (d,J =6.4 Hz, 3 H), 1.06 (d,J =6.6 Hz, 3 H)。
表54中之實例係根據實例1314及1315所述之通用方法、使用合適芳基溴化物來製備。當反應得到非對映異構體混合物時，在最後階段利用製備型層析或製備型對掌性層析來分離混合物。在新形成的碳-氮鍵處不指定絕對立體化學。 表54
Figure 02_image1679
實例1318及1319 8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-(甲基硫基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1681
中間物1318A：1-(4-氟苯基)-2-(甲基硫基)乙-1-酮
Figure 02_image1683
在0℃下，向2-溴-1-(4-氟苯基)乙-1-酮(3 g，13.82 mmol)於MeOH (30 mL)中的攪拌溶液中逐份添加硫代甲醇鈉(1.94 g，27.6 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。在減壓下移除溶劑，用EtOAc (100 mL)萃取，用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由急驟管柱層析(管柱：40 g二氧化矽；溶劑運作：40-45% EtOAc/石油醚)純化，獲得1-(4-氟苯基)-2-(甲基硫基)乙-1-酮(2 g，79%產率)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.08 (dd, J=5.5, 9.0 Hz, 2 H), 7.47-7.21 (m, 2 H), 3.96 (s, 2 H), 2.04 (s, 3 H)。
中間物1318B：1-(4-氟苯基)-2-(甲基硫基)乙-1-醇
Figure 02_image1685
在0℃下，向1-(4-氟苯基)-2-(甲基硫基)乙-1-酮(0.6 g，3.26 mmol)於MeOH (10 mL)中的攪拌溶液中添加硼氫化鈉(0.37 g，9.77 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。用飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應。在減壓下蒸發甲醇。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取混合物，用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，獲得粗產物，藉由急驟管柱層析(管柱：12 g二氧化矽；溶劑運作：40-45% EtOAc/石油醚)純化，獲得1-(4-氟苯基)-2-(甲基硫基)乙-1-醇(0.5 g，82%產率)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.35-7.44 (m, 2 H), 7.09-7.20 (m, 2 H), 5.42-5.54 (m, 1 H), 4.62-4.75 (m, 1 H), 2.69 (dd,J =8.7, 6.5 Hz, 2 H), 2.00 (s, 3 H)。
中間物1318C：(2-氯-2-(4-氟苯基)乙基)(甲基)硫烷
Figure 02_image1687
在0℃下，向2-(甲基硫基)-1-苯基乙-1-醇(0.4 g，2.38 mmol)於DCM (5 mL)中的攪拌溶液中添加亞硫醯氯(0.9 mL，11.89 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。在減壓下移除溶劑，用乙腈(2×5 mL)稀釋，蒸發溶劑並乾燥，產生(2-氯-2-苯基乙基)(甲基)硫烷(0.3 g，68%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.51-7.59 (m, 2 H), 7.16-7.25 (m, 2 H), 5.31 (t,J =7.5 Hz, 1 H), 3.19-3.23 (m, 2 H), 2.00 (s, 3 H)。
實例1318及1319：8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-(甲基硫基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈 在室溫下，向8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(0.3 g，1.01 mmol)於乙腈(3 mL)中的攪拌溶液中添加碳酸氫鈉(0.42 g，5.04 mmol)及(2-氯-2-(4-氟苯基)乙基)(甲基)硫烷(0.21 g，1.01 mmol)。在80℃下加熱反應混合物12小時。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下移除溶劑，獲得粗產物，藉由製備型HPLC純化(對掌性分離方法：管柱：纖維素-4 (250 × 21.2) mm，5微米，移動相：10 mM乙酸銨/MeOH，流量：20 mL/min，等度)，獲得實例1318及實例1319。 實例1318：(6 mg，1.3%)；LCMS:m/z , 466.2 (M+H)；滯留時間2.16分鐘；管柱：XBridge BEH XP C18 (2.1 × 50 mm)，2.5 µm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 0-100% B歷時3分鐘；溫度：50℃；流量：1.1 mL/min；偵測：220 nm UV。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.19-8.12 (m, 1H), 8.10-8.03 (m, 1H), 7.51-7.40 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 4.52-4.43 (m, 1H), 3.83 (dd, J=4.9, 8.3 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.44-3.37 (m, 1H), 3.31-3.25 (m, 1H), 3.08-2.96 (m, 2H), 2.87-2.78 (m, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.20 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.4 Hz, 3H)。 實例1319：(1.0 mg，0.2%)。LCMS:m/z , 466.3 (M+H)；滯留時間2.19分鐘；管柱：XBridge BEH XP C18 (2.1 × 50 mm)，2.5 µm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度= 0-100% B歷時3分鐘；溫度：50℃；流量：1.1 mL/min；偵測：220 nm UV。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.12-8.19 (m, 1 H), 8.05-8.08 (m, 1 H), 7.38-7.45 (m, 2 H), 7.19-7.26 (m, 2 H), 6.01 (s, 1 H), 4.31-4.43 (m, 1 H), 3.72 (br d,J =3.7 Hz, 2 H), 3.48-3.58 (m, 5 H), 2.95-3.03 (m, 1 H), 2.72-2.88 (m, 2 H), 2.10-2.16 (m, 1 H), 1.90 (s, 3 H), 1.16 (d,J =6.4 Hz, 3 H), 1.09 (d,J =6.6 Hz, 3 H)。
實例1320及1321 8-((2S,5R)-4-(1-(4-氰基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1689
中間物1320A：1-溴-4-(1-溴乙基)-2-氟苯
Figure 02_image1691
在0℃下，向1-(4-溴-3-氟苯基)乙-1-醇(1 g，4.57 mmol)於DCM (5 mL)中的攪拌溶液中添加BBr3 (9.1 mL，9.13 mmol，1 M於DCM中)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。用冰冷的水(30 mL)淬滅反應。用EtOAc (2 × 30 mL)萃取反應混合物，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，獲得1-溴-4-(1-溴乙基)-2-氟苯(1.1 g，85%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.69-7.73 (m, 1 H), 7.47-7.66 (m, 1 H), 7.25-7.39 (m, 1 H), 5.50 (q,J =6.8 Hz, 1 H), 1.98 (d,J =6.8 Hz, 3 H)。
中間物1320B：(2S,5R)-4-(1-(4-溴-3-氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1693
在室溫下，向(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.5 g，2.33 mmol)於乙腈(10 mL)中的攪拌溶液中添加碳酸氫鈉(0.98 g，11.67 mmol)及1-溴-4-(1-溴乙基)-2-氟苯(0.66 g，2.33 mmol)。在80℃下加熱反應混合物12小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑，獲得粗產物，藉由急驟管柱層析(管柱：24 g二氧化矽；溶劑運作：40-45% EtOAc/石油醚)純化，獲得呈灰白色固體的(2S,5R)-4-(1-(4-溴-3-氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯之非對映異構體混合物(0.3 g，27%產率)。LCMS:m/z , 416.2 (M+2)；滯留時間3.55 min。(LC-MS方法資訊：管柱-KINETEX- XB-C18 (75 × 3 mm- 2.6 μm )；移動相A：10 mM甲酸銨/水:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM甲酸銨/水:乙腈(2:98)；梯度：20-100% B歷時4分鐘，流量1.0 mL/min，接著在100% B保持0.6分鐘，流量1.5 mL/min；接著梯度：100-20% B歷時0.1分鐘，流量1.5 mL/min)。
中間物1320C：(2S,5R)-4-(1-(4-氰基-3-氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1695
在氬氣氛圍下，向(2S,5R)-4-(1-(4-溴-3-氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.6 g，3.85 mmol)於DMF (5 mL)中的攪拌溶液中添加鋅(0.38 g，5.78 mmol)及氰化鋅(1.35 g，11.56 mmol)，隨後添加二氯[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)二苯并哌喃]鈀(II) (0.29 g，0.38 mmol)及TEA (2.2 mL，15.41 mmol)。在90℃下加熱反應混合物12小時。將反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土墊過濾，用EtOAc (30 mL)洗滌並在減壓下濃縮濾液，獲得粗產物，藉由急驟管柱層析(管柱：40 g二氧化矽；溶劑運作：40-45% EtOAc/石油醚)純化，獲得(2S,5R)-4-(1-(4-氰基-3-氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.2 g，86%產率)。LCMS:m/z , 362.1 (M+H)；滯留時間2.17 min；管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 20-90% B歷時1.1分鐘，接著在90% B保持0.6分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV。
中間物1320D：(2S,5R)-4-(1-(4-氰基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1697
在0℃下，向(2S,5R)-4-(1-(4-氰基-3-氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(300 mg，0.83 mmol)於DMSO (5 mL)中的攪拌溶液中添加2-甲氧基乙-1-醇(63 mg，0.83 mmol)及第三丁醇鉀(190 mg，1.66 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。用EtOAc (30 mL)萃取反應混合物，用水及鹽水溶液洗滌，有機萃取液經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，獲得粗產物，藉由急驟管柱層析(管柱：12 g二氧化矽；溶劑運作：40-45% EtOAc/石油醚)純化，獲得(2S,5R)-4-(1-(4-氰基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯之非對映異構體混合物(250 mg，72%產率)。LCMS:m/z , 418.2 (M+H)；滯留時間2.09 min；管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 20-90% B歷時1.1分鐘，接著在90% B保持0.6分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV。
中間物1320E：4-(1-((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈三氟乙酸鹽
Figure 02_image1699
在0℃下，向(2S,5R)-4-(1-(4-氰基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(150 mg，0.36 mmol)於DCM (5 mL)中的攪拌溶液中添加TFA (0.14 mL，1.80 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。在減壓下移除溶劑並乾燥，得到4-(1-((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈TFA之非對映異構體混合物(120 mg，63%產率)。LCMS:m/z , 318.2 (M+H)；滯留時間0.89 min；管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 20-90% B歷時1.1分鐘，接著在90% B保持0.6分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV。
實例1320及1321：8-((2S,5R)-4-(1-(4-氰基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈 在室溫下，向4-(1-((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(100 mg，0.32 mmol)於乙腈(3 mL)中的攪拌溶液中添加碳酸氫鈉(130 mg，1.57 mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(105 mg，0.32 mmol)。在80℃下加熱反應混合物12小時。將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下移除溶劑，獲得粗產物，藉由製備型HPLC純化(對掌性分離方法：管柱：纖維素-5 (250 × 19)mm，5 μm，移動相：0.1% DEA/ACN:MeOH (1:1)，流量：20 mL/min，等度)，獲得實例1320及1321。 實例1320：(2.6 mg，1.6%)；LCMS:m/z , 501.3 (M+H)；滯留時間1.99分鐘；管柱：XBridge BEH XP C18 (2.1 × 50 mm)，2.5 µm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 0-100% B歷時3分鐘；溫度：50℃；流量：1.1 mL/min；偵測：220 nm UV。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.13-8.18 (m, 1 H), 8.05-8.09 (m, 1 H), 7.69 (d,J =7.8 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.15 (d,J =7.8 Hz, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 4.63-4.74 (m, 1 H), 4.27-4.34 (m, 2 H), 3.66-3.79 (m, 3 H), 3.52 (s, 3 H), 3.37-3.47 (m, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 3.00 (dd,J =11.4, 3.3 Hz, 1 H), 2.76 (br d,J =2.2 Hz, 2 H), 1.24-1.29 (m, 6 H), 1.03 (d,J =6.4 Hz, 3 H)。 實例1321：(4.7 mg，3.0%)。LCMS:m/z , 501.3 (M+H)；滯留時間1.99分鐘；管柱：XBridge BEH XP C18 (2.1 × 50 mm)，2.5 µm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 0-100% B歷時3分鐘；溫度：50℃；流量：1.1 mL/min；偵測：220 nm UV。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.14-8.18 (m, 1 H), 8.06-8.10 (m, 1 H), 7.68 (d,J =7.8 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.10-7.15 (m, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 4.37-4.46 (m, 1 H), 4.29-4.36 (m, 1 H), 4.18-4.25 (m, 1 H), 3.75-3.83 (m, 1 H), 3.72 (t,J =4.4 Hz, 2 H), 3.50-3.66 (m, 6 H), 3.34 (s, 3 H), 2.75-2.83 (m, 1 H), 2.01-2.11 (m, 1 H), 1.29 (d,J =6.4 Hz, 3 H), 1.18 (d,J =6.4 Hz, 3 H), 1.13 (d,J =6.6 Hz, 3 H)。
表55中之實例係根據實例1320及1321中所描述之通用程序，使用適當2-(二甲基胺基)乙-1-醇製備。當反應得到非對映異構體混合物時，在最後階段利用製備型層析或製備型對掌性層析來分離混合物。在新形成的碳-氮鍵處不指定絕對立體化學。 表55
Figure 02_image1701
實例1324及1325 8-((2S,5R)-4-(1-(6-異丙氧基吡啶-3-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1703
中間物1324A：1-(6-異丙氧基吡啶-3-基)乙-1-酮
Figure 02_image1705
在0℃下，向1-(6-氟吡啶-3-基)乙-1-酮(0.6 g，4.31 mmol)於DMSO (5 mL)中的攪拌溶液中依序添加丙-2-醇(0.26 g，4.31 mmol)及第三丁醇鉀(0.97 g，8.63 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。用EtOAc (20 mL)稀釋反應混合物並用水(2 × 20mL)洗滌，有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，獲得粗產物，藉由急驟管柱層析(管柱：12 g二氧化矽；溶劑運作：30-40% EtOAc/石油醚)純化，獲得1-(6-異丙氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(0.4 g，52%產率)。LCMS:m/z , 180.1 (M+H)；滯留時間1.37 min；管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 20-90% B歷時1.1分鐘，接著在90% B保持0.6分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV。
中間物1324B：1-(6-異丙氧基吡啶-3-基)乙-1-醇
Figure 02_image1707
在0℃下，向1-(6-異丙氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(0.4 g，2.23 mmol)於MeOH (10 mL)中的攪拌溶液中添加硼氫化鈉(0.25 g，6.70 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。用飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應。在減壓下蒸發甲醇。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取粗產物，用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮，獲得1-(6-異丙氧基吡啶-3-基)乙-1-醇之外消旋混合物(250 mg，40%產率)。LCMS:m/z , 182.1 (M+H)；滯留時間1.01分鐘；管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 20-90% B歷時1.1分鐘，接著在90% B保持0.6分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV。
實例1324及1325：8-((2S,5R)-4-(1-(6-異丙氧基吡啶-3-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈 在室溫下，向8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(200 mg，0.67 mmol)於乙腈(3 mL)中的攪拌溶液中添加碘化(氰基甲基)三甲基鏻(327 mg，1.34 mmol)、1-(6-異丙氧基吡啶-3-基)乙-1-醇(122 mg，0.67 mmol)及DIPEA (0.4 mL，2.02 mmol)。在微波照射下，在100℃下加熱反應混合物2小時。在減壓下濃縮反應混合物，獲得粗產物，藉由製備型HPLC純化(對掌性分離方法：管柱：纖維素-4 (250 × 19) mm，5微米，移動相：10 mM乙酸銨/MeOH，流量：20 mL/min，等度)，獲得實例1324及1325。 實例1324：(4.7 mg，2%產率)；LCMS:m/z , 461.2 (M+H)；滯留時間2.21分鐘；管柱：XBridge BEH XP C18 (2.1 × 50 mm)，2.5 µm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 0-100% B歷時3分鐘；溫度：50℃；流量：1.1 mL/min；偵測：220 nm UV。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.14-8.18 (m, 1 H), 8.05-8.12 (m, 2 H), 7.68-7.72 (m, 1 H), 6.75 (d,J =8.6 Hz, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 5.23 (quin,J =6.2 Hz, 1 H), 4.57-4.64 (m, 1 H), 3.68 (q,J =6.6 Hz, 1 H), 3.52 (s, 3 H), 3.36-3.43 (m, 2 H), 2.98 (dd,J =11.7, 3.4 Hz, 1 H), 2.67-2.78 (m, 2 H), 1.25-1.31 (m, 9 H), 1.23 (d,J =6.6 Hz, 3 H), 1.02 (d,J =6.6 Hz, 3 H)。 實例1325：(2.8 mg，1%產率)。LCMS:m/z , 461.2 (M+H)；滯留時間2.24分鐘；管柱：XBridge BEH XP C18 (2.1 × 50 mm)，2.5 µm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 0-100% B歷時3分鐘；溫度：50℃；流量：1.1 mL/min；偵測：220 nm UV。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.13-8.18 (m, 1 H), 8.04-8.09 (m, 2 H), 7.68 (dd,J =8.6, 2.4 Hz, 1 H), 6.71 (d,J =8.6 Hz, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 5.17-5.26 (m, 1 H), 4.32-4.40 (m, 1 H), 3.71-3.79 (m, 1 H), 3.48-3.59 (m, 6 H), 2.70-2.80 (m, 1 H), 2.09 (dd,J =12.2, 1.5 Hz, 1 H), 1.27-1.29 (m, 9 H), 1.16 (d,J =6.4 Hz, 3 H), 1.07 (d,J =6.4 Hz, 3 H)。
實例1326及1327 8-((2S,5R)-4-(2-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-(4-氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1709
中間物1326A：3-((2R,5S)-4-(第三丁氧基羰基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)丙酸
Figure 02_image1711
在室溫下，向(2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)-3-甲氧基-3-側氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.0 g，2.53 mmol)於THF (20 mL)及水(10 mL)中的攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(0.53 g，12.67 mmol)。攪拌反應混合物16小時。用1.5 N HCl水溶液中和反應混合物且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取，用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到3-((2R,5S)-4-(第三丁氧基羰基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)丙酸(0.85 g，88%產率)。LCMS: m/z, 381.3 (M+H)；滯留時間1.11分鐘。[LCMS方法：管柱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 × 50 mm) 1.7 µm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，方法：%B：0 min-20:2 min-100:2.3 min-100，溫度：27℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV]。
中間物1326B：(2S,5R)-4-(3-((((E)-胺基(環丙基)亞甲基)胺基)氧基)-1-(4-氟苯基)-3-側氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1713
在0℃下，向3-((2R,5S)-4-(第三丁氧基羰基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)丙酸(500 mg，1.31 mmol)於EtOAc (10 mL)中的攪拌溶液中添加(E)-N'-羥基環丙烷甲脒(145 mg，1.45 mmol)、Et3 N (0.37 mL，2.63 mmol)及1-丙烷膦酸酐(50%於EtOAc中) (1 mL，1.58 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用EtOAc (2 × 50 mL)萃取反應混合物，用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮，獲得呈非對映異構體混合物形式之(2S,5R)-4-(3-((((E)-胺基(環丙基)亞甲基)胺基)氧基)-1-(4-氟苯基)-3-側氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(500 mg，82%產率)。LCMS: m/z, 463.4 (M+H)；滯留時間1.81分鐘。[LCMS方法：管柱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 × 50 mm) 1.7 µm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，方法：%B：0 min-20:2 min-100:2.3 min-100，溫度：27℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV]。
中間物1326C：(2S,5R)-4-(2-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-(4-氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1715
在室溫下，向(2S,5R)-4-(3-((((E)-胺基(環丙基)亞甲基)胺基)氧基)-1-(4-氟苯基)-3-側氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(320 mg，0.69 mmol)於1,4-二噁烷(6 mL)中的攪拌溶液中添加Et3 N (0.4 mL，2.77 mmol)。在微波下，在160℃下加熱反應混合物1小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑，獲得粗產物，藉由矽膠急驟管柱層析(30% EtOAc/正己烷；24 g管柱)純化，得到呈非對映異構體混合物形式之(2S,5R)-4-(2-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-(4-氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(175 mg，57%產率)。LCMS: m/z, 445.4 (M+H)；滯留時間2.15分鐘。[LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM NH4 OAc:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM NH4 OAc:乙腈(5:95)，梯度 = 20-100% B歷時2分鐘，接著在100% B保持0.3分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV]。
中間物1326D：3-環丙基-5-(2-((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)乙基)-1,2,4-噁二唑
Figure 02_image1717
在0℃下，向(2S,5R)-4-(2-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-(4-氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(150 mg，0.34 mmol)於DCM (1 mL)中的攪拌溶液中添加2,6-二甲基吡啶(0.24 mL，2.02 mmol)及TMS-OTf (0.43 mL，2.36 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。用DCM (2 × 30 mL)萃取反應混合物，用NaHCO3 水溶液、水及鹽水洗滌。合併之有機萃取液經無水硫酸鈉乾燥，濃縮並乾燥，得到3-環丙基-5-(2-((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)乙基)-1,2,4-噁二唑(70 mg，60%產率)。LCMS: m/z, 345.2 (M+H)；滯留時間1.08分鐘及1.11分鐘。[LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM NH4 OAc:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM NH4 OAc:乙腈(5:95)，梯度 = 20-100% B歷時2分鐘，接著在100% B保持0.3分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV]。
實例1326及1327：8-((2S,5R)-4-(2-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-(4-氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈 在室溫下，向3-環丙基-5-(2-((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)乙基)-1,2,4-噁二唑(70 mg，0.20 mmol)於乙腈(5 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.15 mL，0.81 mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(68 mg，0.20 mmol)。在80℃下加熱反應混合物4小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑，獲得粗產物，藉由製備型HPLC純化(對掌性分離方法：管柱：纖維素-4 (250 × 4.6) mm，5微米，移動相：0.1% DEA/MeOH，等度)，獲得實例1326及1327。 實例1326：(14 mg，13%產率)；LCMS: m/z, 528.2 (M+H)；滯留時間2.13分鐘；管柱：XBridge BEH XP C18 (2.1 × 50 mm)，2.5 µm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 0-100% B歷時3分鐘；溫度：50℃；流量：1.1 mL/min；偵測：220 nm UV。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.13-8.17 (m, 1 H), 8.05-8.08 (m, 1 H), 7.33 (dd,J =8.4, 5.7 Hz, 2 H), 7.08-7.20 (m, 2 H), 6.01 (s, 1 H), 4.30-4.44 (m, 1 H), 4.00-4.14 (m, 1 H), 3.66-3.76 (m, 1 H), 3.45-3.61 (m, 6 H), 3.10-3.20 (m, 1 H), 2.74-2.82 (m, 1 H), 2.18-2.27 (m, 1 H), 1.97-2.08 (m, 1 H), 1.14 (d,J =6.4 Hz, 3 H), 1.04 (d,J =6.6 Hz, 3 H), 0.99-1.02 (m, 2 H), 0.70-0.85 (m, 2 H)。 實例1327：(3.6 mg，3%產率)。LCMS: m/z, 528.2 (M+H)；滯留時間2.10分鐘；管柱：XBridge BEH XP C18 (2.1 × 50 mm)，2.5 µm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨: 乙腈(5:95)，梯度 = 0-100% B歷時3分鐘；溫度：50℃；流量：1.1 mL/min；偵測：220 nm UV。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.15 (d,J =8.8 Hz, 1 H), 8.02-8.11 (m, 1 H), 7.39 (dd,J =8.1, 5.6 Hz, 2 H), 7.13-7.23 (m, 2 H), 6.03 (s, 1 H), 4.20-4.29 (m, 2 H), 3.62-3.72 (m, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 3.37-3.45 (m, 1 H), 3.10-3.24 (m, 3 H), 2.75-2.85 (m, 1 H), 1.99-2.07 (m, 1 H), 1.12 (d,J =6.1 Hz, 3 H), 0.99-1.04 (m, 2 H), 0.95 (d,J =6.4 Hz, 3 H), 0.71-0.87 (m, 2 H)。
實例1328及1329 8-((2S,5R)-5-乙基-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1719
在室溫下，向Selectfluor® (0.125 g，0.35 mmol)於乙腈(2 mL)中的攪拌溶液中添加含8-((2S,5R)-5-乙基-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(0.16 g，0.32 mmol)之乙腈(2 mL)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。用水淬滅反應。用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取反應混合物。用水、鹽水洗滌合併之有機層並經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑，獲得粗產物，藉由製備型HPLC純化(方法資訊：LC條件：管柱：Sunfire C18 (150mm × 19.2mm ID, 5u)；移動相A=10 mM AA/水；移動相B =乙腈:MeOH；流量18mL/min)，獲得實例1328及1329。 實例1328：(3.4 mg，2.0%產率)。LCMS:m/z = 518.2 (M+H)；滯留時間2.54分鐘[LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (2.1 × 50 mm)，2.5 µm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 0-100% B歷時3分鐘；溫度：50℃；流量：1.1 mL/min；偵測：220 nm UV]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.23-8.08 (m, 2H), 7.51 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.35 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 4.22-4.12 (m, 1H), 4.02-3.91 (m, 1H), 3.70-3.57 (m, 4H), 3.11 (dd,J = 3.1, 11.1 Hz,  H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.73-1.51 (m, 2H), 1.33 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 1.18 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 0.58 (t,J = 7.3 Hz, 3H)。 實例1329：(4.4 mg，2.6%產率)。LCMS:m/z = 518.2 (M+H)；滯留時間2.62分鐘[LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (2.1 × 50 mm)，2.5 µm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 0-100% B歷時3分鐘；溫度：50℃；流量：1.1 mL/min；偵測：220 nm UV。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.20-8.04 (m, 2H), 7.55 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 7.31 (br d,J = 7.6 Hz, 2H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.91-3.77 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.17-3.07 (m, 2H), 3.01-2.91 (m, 1H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.81-1.65 (m, 1H), 1.61-1.47 (m, 1H), 1.25 (br d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.00 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.79 (br t,J = 7.5 Hz, 3H)。
實例1330 8-((2S,5R)-4-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1721
中間物1330A：甲烷磺酸4-(二氟甲氧基)苯甲酯
Figure 02_image1723
在0℃下，向(4-(二氟甲氧基)苯基)甲醇(0.5 g，2.8 mmol)於DCM (2 mL)中的攪拌溶液中添加三乙胺(0.8 mL，5.7 mmol)及甲烷磺醯氯(0.34 mL，4.31 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。用水淬滅反應。用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取反應混合物，用水、鹽水洗滌合併之有機層並經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發，獲得甲烷磺酸4-(二氟甲氧基)苯甲酯(0.5 g，69%產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.49-7.35 (m, 2H), 7.22-7.06 (m, 2H), 6.77-6.27 (m, 1H), 4.65-4.53 (m, 2H), 3.41-3.26 (m, 3H)。
實例1330：8-((2S,5R)-4-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈 在室溫下，向8-((2S,5R)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(0.03 g，0.1 mmol)於乙腈(2 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.05 mL，0.29 mmol)及甲烷磺酸4-(二氟甲氧基)苯甲酯(49 mg，0.193 mmol)。在85℃下加熱反應混合物隔夜。用水淬滅反應。用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取反應混合物，用水、鹽水洗滌合併之有機層並經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下蒸發，獲得粗產物，藉由製備型HPLC純化(方法資訊：管柱：Waters XBridge C18，150 mm × 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在21% B保持0分鐘，21-65% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃)，獲得8-((2S,5R)-4-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(8.3 mg，18.2%產率)。LCMS:m/z = 468.2 (M+H)；滯留時間2.18分鐘[LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (2.1 × 50 mm)，2.5 µm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 0-100% B歷時3分鐘；溫度：50℃；流量：1.1 mL/min；偵測：220 nm UV。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.19-8.12 (m, 1H), 8.11-8.04 (m, 1H), 7.48-6.97 (m, 5H), 6.09 (s, 1H), 4.37 (br dd,J = 1.0, 2.9 Hz, 1H), 3.73-3.60 (m, 3H), 3.57-3.44 (m, 4H), 2.93 (dd,J = 3.4, 11.5 Hz, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.28 (dd,J = 3.3, 11.6 Hz, 1H), 1.79-1.57 (m, 2H), 1.13 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 0.85 (t,J = 7.3 Hz, 3H)。
表56中之實例係根據實例1330中所描述之通用程序，用適當醇製備。 表56
Figure 02_image1725
Figure 02_image1727
實例1333及1334 8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1729
中間物1333A：N-甲氧基-N-甲基-2-(三氟甲基)噻唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1731
在室溫下，向2-(三氟甲基)噻唑-4-甲酸(1.0 g，5.07 mmol)於DMF (15 mL)中的攪拌溶液中添加1-丙烷膦酸酐(6.34 mL，10.15 mmol，50%於乙酸乙酯中)，隨後添加DIPEA (2.66 mL，15.22 mmol)及N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.99 g，10.15 mmol)。攪拌反應混合物5小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除揮發物且將粗產物溶解於乙酸乙酯(150 mL)中，用水(100 mL)洗滌，水層用乙酸乙酯(50 mL × 2)反萃取且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮，獲得粗產物，藉由矽膠層析(1-5%甲醇/氯仿；40 g管柱)純化，得到N-甲氧基-N-甲基-2-(三氟甲基)噻唑-4-甲醯胺(925 mg，76%產率)。LCMS:m/z = 241.1 (M+H)；滯留時間1.17分鐘[LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM NH4 OAc:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM NH4 OAc:乙腈(5:95)，梯度 = 20-90% B歷時1.1分鐘，接著在90% B保持0.6分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV]。
中間物1333B：(4-氟苯基)(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲酮
Figure 02_image1733
在0℃下，向N-甲氧基-N-甲基-2-(三氟甲基)噻唑-4-甲醯胺(500 mg，2.08 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中的攪拌溶液中添加溴化4-氟苯基鎂(4.16 mL，4.16 mmol，1.0 M於THF中)。將反應混合物升溫至室溫。攪拌反應混合物隔夜。用飽和氯化銨水溶液(20 mL)淬滅反應。用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取反應混合物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，獲得粗產物，藉由矽膠層析(50-100% EA/石油醚；24 g管柱)純化，得到(4-氟苯基)(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲酮(355 mg，62.0%產率)。LCMS:m/z = 276.2 (M+H)；滯留時間1.86分鐘[LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM NH4 OAc:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM NH4 OAc:乙腈(5:95)，梯度 = 20-90% B歷時1.1分鐘，接著在90% B保持0.6分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV]。 中間物1333C：(4-氟苯基)(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲醇
Figure 02_image1735
在4-5℃下，向(4-氟苯基)(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲酮(425 mg，1.54 mmol)於MeOH (5 mL)中的攪拌溶液中逐份添加NaBH4 (117 mg，3.09 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物以移除揮發物且將粗產物溶解於乙酸乙酯(60 mL)中並用水洗滌。水層用乙酸乙酯(50 mL × 2)反萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮，獲得粗產物，藉由矽膠層析(50-100%乙酸乙酯/石油醚；24 g管柱)純化，得到(4-氟苯基)(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲醇(421 mg，98%產率)。LCMS:m/z = 276.1 (M-H)；滯留時間1.57分鐘[LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM NH4 OAc:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM NH4 OAc:乙腈(5:95)，梯度 = 20-90% B歷時1.1分鐘，接著在90% B保持0.6分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV]。
中間物1333D：4-(氯(4-氟苯基)甲基)-2-(三氟甲基)噻唑
Figure 02_image1737
在氮氣下，在0℃下，經3分鐘向(4-氟苯基)(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲醇(420 mg，1.52 mmol)於CH2 Cl2 (10 mL)中的攪拌溶液中逐滴添加SOCl2 (1.11 mL，15.15 mmol)。將反應混合物緩慢升溫至室溫並攪拌3小時。在減壓下自反應混合物移除揮發物。將粗產物溶解於DCM中並用水及鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，獲得4-(氯(4-氟苯基)甲基)-2-(三氟甲基)噻唑(471 mg)。粗物質不經進一步純化即用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.15 (s, 1H), 7.52-7.65 (m, 2H), 7.19-7.29 (m, 2H), 6.75 (s, 1H)。
實例1333及1334：8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈 向8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(80 mg，0.27 mmol)於乙腈(5 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.24 mL，1.35 mmol)，隨後添加4-(氯(4-氟苯基)甲基)-2-(三氟甲基)噻唑(80 mg，0.27 mmol)並在85℃下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物以移除揮發物並將粗產物溶解於乙酸乙酯中，用水洗滌。用乙酸乙酯(20 mL × 2)反萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮，獲得粗產物，藉由製備型HPLC純化(方法資訊：管柱纖維素2 (250 × 4.6 mm)，5微米；移動相：0.1% DEA/乙腈；等度)，獲得實例1333及1334。 實例1333：(11 mg，7.3%產率)。LCMS:m/z = 557.2 (M+H)；滯留時間2.33分鐘[LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (2.1 × 50 mm)，2.5 µm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 0-100% B歷時3分鐘；溫度：50℃；流量：1.1 mL/min；偵測：220 nm UV]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.27 (s, 1H), 8.18-8.11 (m, 1H), 8.10-8.03 (m, 1H), 7.64 (dd,J = 5.7, 8.7 Hz, 2H), 7.13-7.23 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.42-4.54 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.52 (s, 4H), 2.96-2.84 (m, 2H), 2.26-2.17 (m, 1H), 1.20 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 1.14 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。 實例1334：(11 mg，7.3%產率)。LCMS:m/z = 557.2 (M+H)；滯留時間2.35分鐘[LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (2.1 × 50 mm)，2.5 µm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度 = 0-100% B歷時3分鐘；溫度：50℃；流量：1.1 mL/min；偵測：220 nm UV]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.19-8.12 (m, 2H), 8.09-8.03 (m, 1H), 7.73-7.61 (m, 2H), 7.16-7.26 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.64-4.52 (m, 1H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.54-3.43 (m, 4H), 2.97 (br dd,J = 2.9, 11.2 Hz, 2H), 2.24 (br d,J = 11.5 Hz, 1H), 1.26 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 1.10-1.02 (m, 3H)。
實例1335 8-((2S,5R)-4-(雙(4-(羥基甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1739
中間物1335A：4,4'-(((2R,5S)-4-(第三丁氧基羰基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)亞甲基)二苯甲酸二甲酯
Figure 02_image1741
在室溫下，向(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.2 g，0.93 mmol)於乙腈(6 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.5 mL，2.80 mmol)及4,4'-(溴亞甲基)二苯甲酸二甲酯(0.373 g，1.03 mmol)。在85℃下加熱反應混合物16小時。在減壓下自反應混合物移除揮發物，獲得粗產物，藉由矽膠管柱層析(24 g，12%-17%乙酸乙酯/石油醚)純化，獲得4,4'-(((2R,5S)-4-(第三丁氧基羰基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)亞甲基)二苯甲酸二甲酯(140 mg，30.2%產率)。LCMS:m/z = 497.2 (M+H)；滯留時間2.52分鐘[LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM NH4 OAc:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM NH4 OAc:乙腈(5:95)，梯度 = 20-90% B歷時1.1分鐘，接著在90% B保持0.6分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV]。
中間物1335B：(2S,5R)-4-(雙(4-(羥基甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1743
在0℃下，向4,4'-(((2R,5S)-4-(第三丁氧基羰基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)亞甲基)二苯甲酸二甲酯(140 mg，0.28 mmol)於四氫呋喃(8 mL)中的攪拌溶液中添加LiBH4 (49.1 mg，2.26 mmol)及甲醇(0.1 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。用水(20 mL)淬滅反應。用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取反應混合物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下蒸發，獲得粗產物。LCMS:m/z = 441.2 (M+H)；滯留時間1.75分鐘[LCMS方法：管柱：Ascentis Express C8 (50 × 2.1 mm) 2.7 μm；移動相A：10 mM甲酸銨:乙腈(98:2)，移動相B：10 mM甲酸銨:乙腈(2:98)，梯度 = 0-100% B歷時1.5分鐘，接著在100% B保持0.6分鐘；溫度：27℃；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV]。
中間物1335C：((((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)亞甲基)雙(4,1-伸苯基))二甲醇
Figure 02_image1745
在室溫下，向(2S,5R)-4-(雙(4-(羥基甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.1 g，0.23 mmol)於DCM (8 mL)中的攪拌溶液中添加含HCl之二噁烷(0.5 mL，16.46 mmol，4 M於二噁烷中)。攪拌反應混合物1小時。在減壓下濃縮反應混合物，與DCM及己烷(1:4)一起濕磨，獲得固體產物，經由布氏漏斗過濾，獲得(2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基) 亞甲基)雙(4,1-伸苯基))二甲醇鹽酸鹽(82 mg，96%)。LCMS:m/z = 341.2 (M+H)；滯留時間0.44分鐘[LCMS方法：管柱：Ascentis Express C8 (50 × 2.1 mm) 2.7 μm；移動相A：10 mM甲酸銨:乙腈(98:2)，移動相B：10 mM甲酸銨:乙腈(2:98)，梯度 = 0-100% B歷時1.5分鐘，接著在100% B保持0.6分鐘；溫度：27℃；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV]。
實例1335：8-((2S,5R)-4-(雙(4-(羥基甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈 在室溫下，向(((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)亞甲基)雙(4,1-伸苯基))二甲醇鹽酸鹽(0.079 g，0.21 mmol)於乙腈(6 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.11 mL，0.63 mmol)及三氟甲烷磺酸6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(0.07 g，0.21 mmol)。在85℃下加熱反應混合物16小時。反應混合物經由針筒過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液，獲得粗產物，藉由製備型HPLC純化(方法資訊：管柱：Inersil ODS, 250 × 20 mm ID，5 µm；移動相A：10 mM NH4 OAc/水；移動相B：甲醇；梯度：10-100% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：17 mL/min)，獲得呈淡黃色固體之8-((2S,5R)-4-(雙(4-(羥基甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(54 mg，49.0%產率)。LCMS:m/z = 524.2 (M+H)；滯留時間2.17分鐘[LCMS方法：管柱：Ascentis Express C8 (50 × 2.1 mm) 2.7 μm；移動相A：10 mM甲酸銨:乙腈(98:2)，移動相B：10 mM甲酸銨:乙腈(2:98)，梯度 = 0-100% B歷時1.5分鐘，接著在100% B保持0.6分鐘；溫度：27℃；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.17-8.10 (m, 1H), 8.09-8.02 (m, 1H), 7.45-7.55 (m, 4H), 7.29-7.20 (m, 4H), 6.01 (s, 1H), 5.11-5.01 (m, 2H), 4.62-4.54 (m, 2H), 4.45-4.38 (m, 4H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.55-3.49 (m, 4H), 3.18-3.09 (m, 1H), 2.90-2.82 (m, 1H), 1.35-1.28 (m, 3H), 1.10-1.01 (m, 3H)。
實例1336及1337 8-((2S,5R)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1747
中間物1336A：6-溴-3-(N-(4-甲氧基苯甲基)乙醯胺基)吡啶甲酸乙酯
Figure 02_image1749
在室溫下，向3-乙醯胺基-6-溴吡啶甲酸乙酯(1.0 g，3.48 mmol)於DMF (15 mL)中的攪拌溶液中添加Cs2 CO3 (3.40 g，10.45 mmol)及1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.705 mL，6.97 mmol)。攪拌反應混合物16小時。用(100 mL)水淬滅反應。用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取反應混合物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，獲得粗產物，藉由矽膠層析(24 g，使用40%-60%乙酸乙酯/石油醚)純化，獲得6-溴-3-(N-(4-甲氧基苯甲基)乙醯胺基)吡啶甲酸乙酯(1.1 g，78%產率)。LCMS:m/z = 409.0 (M+H)；滯留時間1.53分鐘[LCMS方法：管柱-Luna 3.0 C18(2) 100 Å LC管柱(20 × 4.0 mm) Mercury MS TM；移動相A：10 mM NH4 OAc/水:ACN (98:2)；移動相B：10 mM NH4 OAc/水:ACN (2:98)；梯度 = 15-100% B歷時2.5分鐘，接著在100% B保持2.6分鐘；流量：1.5 mL/min；偵測：220 nm UV]。
中間物1336B：6-溴-4-羥基-1-(4-甲氧基苯甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮
Figure 02_image1751
在-78℃下，經10分鐘向6-溴-3-(N-(4-甲氧基苯甲基)乙醯胺基)吡啶甲酸乙酯(0.2 g，0.49 mmol)於四氫呋喃(6 mL)中的攪拌溶液中逐滴添加含KHMDS (1.57 mL，1.57 mmol，1M於THF中)之THF (3 mL)。在0℃下攪拌反應混合物1小時。用水(15 mL)淬滅反應。用乙酸乙酯(2 × 50 mL)洗滌混合物。收集水層，用1.5 N HCl酸化以將pH值調節至約3.0並攪拌15分鐘。所得粗產物經由布氏漏斗過濾，獲得6-溴-4-羥基-1-(4-甲氧基苯甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(110 mg，62.0%產率)。LCMS:m/z = 361.0 (M+H)；滯留時間0.99分鐘[LCMS方法：管柱-Luna 3.0 C18(2) 100 Å LC管柱 (20 × 4.0 mm) Mercury MS TM；移動相A：10 mM NH4 OAc/水: ACN (98:2)；移動相B：10 mM NH4 OAc/水:ACN (2:98)；梯度 = 15-100% B歷時2.5分鐘，接著2.6分鐘在100% B保持；流量：1.5 mL/min；偵測：220 nm UV]。
中間物1336C：三氟甲烷磺酸6-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯
Figure 02_image1753
在0℃下，向6-溴-4-羥基-1-(4-甲氧基苯甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(0.3 g，0.831 mmol)於DCM (6 mL)中的攪拌溶液中添加TEA (0.347 mL，2.492 mmol)及DMAP (10.15 mg，0.083 mmol)，隨後添加三氟甲烷磺酸酐(0.281 mL，1.661 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1.5小時。接著用水(50 mL)淬滅反應混合物並用DCM (3 × 50 mL)萃取，合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，獲得三氟甲烷磺酸6-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(350 mg，85%產率)。粗物質不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS:m/z = 493.0 (M+2)；滯留時間2.13分鐘[LCMS方法：管柱-Luna 3.0 C18(2) 100 Å LC管柱 (20 × 4.0mm) Mercury MS TM；移動相A：10 mM NH4 Oac/水:ACN (98:2)；移動相B：10 mM NH4 OAc/水:ACN (2:98)；梯度 = 15-100% B歷時2.5分鐘，接著在100% B保持2.6分鐘；流量：1.5 mL/min；偵測：220 nm UV]。
中間物1336D：4-(((2R,5S)-4-(6-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)苯甲腈
Figure 02_image1755
向4-(((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)苯甲腈三氟乙酸鹽(310 mg，0.71 mmol)於乙腈(8 mL)中的攪拌溶液中添加DIPEA (0.37 mL，2.13 mmol)。攪拌反應混合物5分鐘並添加三氟甲烷磺酸6-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(350 mg，0.71 mmol)且在85℃下加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，獲得粗化合物，藉由矽膠層析(24 g，使用34%-40%乙酸乙酯/石油醚)純化，獲得4-(((2R,5S)-4-(6-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)苯甲腈(120 mg，25.4%產率)。LCMS:m/z = 666.0 (M+H)；滯留時間2.62分鐘[LCMS方法：管柱-Luna 3.0 C18(2) 100 Å LC管柱(20 × 4.0mm) Mercury MS TM；移動相A：10 mM NH4 OAc/水:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM NH4 OAc/水:乙腈(2:98)；梯度 = 15-100% B歷時2.5分鐘，接著在100% B保持2.6分鐘；流量：1.5 mL/min；偵測：220 nm UV]。
中間物1336E：8-((2S,5R)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1757
在室溫下，向4-(((2R,5S)-4-(6-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲基)苯甲腈(140 mg，0.21 mmol)於NMP (5 mL)中的攪拌溶液中添加鋅(2.8 mg，0.04 mmol)、dppf (7.0 mg，0.013 mmol)及氰化鋅(49 mg，0.42 mmol)。將反應混合物在N2 下除氣，添加Pd2 (dba)3 (19 mg，0.02 mmol)，並在90℃下加熱反應混合物16小時。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2 × 20 mL)萃取兩次，合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥並在減壓下蒸發，獲得粗產物，藉由矽膠層析(24 g，使用10%-50%乙酸乙酯/石油醚)純化，獲得8-((2S,5R)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(105 mg，37%產率)。LCMS:m/z = 613.2 (M+H)；滯留時間1.09分鐘[LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm) 1.7 µm，移動相A：10 mM NH4 OAc:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM NH4 OAc:乙腈(5:95)，梯度 = 20-90% B歷時1.1分鐘，接著在90% B保持0.6分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV。
實例1336及1337：8-((2S,5R)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈 在0℃下，向8-((2S,5R)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(50 mg，0.082 mmol)於TFA (0.5 mL，6.49 mmol)中之溶液中添加三氟甲磺酸(0.2 mL，2.252 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。將反應混合物倒入10% NaHCO3 水溶液中且用二氯甲烷(2 × 20 mL)萃取兩次。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，在減壓下蒸發以獲得粗產物，藉由製備型HPLC (方法資訊：管柱：Cellulose-4 (150 × 19)mm-5 μm；移動相A=10 mM乙酸銨/MeOH；流量=20 mL/min)純化以獲得實例1336及1337。 實例1336：(9 mg，22%產率)。LCMS:m/z = 491.2 (M- H)；滯留時間2.94 min[LCMS方法：管柱：Kinetex XB-C18 (3 × 75 mm)，2.6 µm；移動相A：10 mM甲酸銨:乙腈(98:2)，移動相B：10 mM甲酸銨:乙腈(2:98)，梯度=20-100% B歷時4分鐘，接著在100% B保持0.6分鐘；溫度：27℃；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 11.69-11.44 (m, 1H), 8.01 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.80-7.81 (m, 4H), 7.72 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.64-7.55 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.68-4.53 (m, 1H), 3.78-3.66 (m, 1H), 3.55 (dd,J = 3.3, 12.8 Hz, 1H), 3.03 (dd,J = 2.8, 5.3 Hz, 1H), 2.85 (dd,J = 3.0, 12.0 Hz, 1H), 2.37-2.27 (m, 1H), 1.30 (d,J = 6.5 Hz, 3H), 1.06 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。 實例1337：(8 mg，19.3%產率)。LCMS:m/z = 493.2 (M+H)；滯留時間2.95 min[LCMS方法：管柱：Kinetex XB-C18 (3 × 75 mm)，2.6 µm；移動相A：10 mM甲酸銨:乙腈(98:2)，移動相B：10 mM甲酸銨:乙腈(2:98)，梯度=20-100% B歷時4分鐘，接著在100% B保持0.6分鐘；溫度：27℃；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.01 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.70-7.82 (m, 5H), 7.60-7.67 (m, 2 H), 7.13-7.22 (m, 2H) 5.84 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.67-4.56 (m, 1H), 3.78-3.65 (m, 1H), 3.59-3.50 (m, 1H), 3.08-3.01 (m, 1H), 2.85 (dd,J = 3.8, 11.8 Hz, 1H), 2.36-2.28 (m, 1H), 1.30 (d,J = 6.5 Hz, 3H), 1.06 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。
使用適合的經取代之哌嗪及鹵基苯甲基/α-甲基苯甲基/二苯甲基，根據實例337及340中描述之通用程序製備表57中之實例。當反應得到非對映異構體混合物時，在最後階段利用製備型層析或製備型對掌性層析來分離混合物。在新形成的碳-氮鍵處不指定絕對立體化學。 表57
Figure 02_image1759
Figure 02_image1761
Figure 02_image1763
Figure 02_image1765
Figure 02_image1767
Figure 02_image1769
Figure 02_image1771
Figure 02_image1773
Figure 02_image1775
Figure 02_image1777
Figure 02_image1779
Figure 02_image1781
Figure 02_image1783
使用適合的苯甲基溴/苯甲基氯，根據關於中間物1155D所描述之通用方法製備表58中之實例。當反應得到非對映異構體混合物時，在最後階段利用製備型層析或製備型對掌性層析來分離混合物。在新形成的碳-氮鍵處不指定絕對立體化學。 表58
Figure 02_image1785
Figure 02_image1787
實例1393及1394 8-((2S,5S)-4-((3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1789
中間物1393A：(2S,5S)-4-(2-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1791
在室溫下，向(2S,5S)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(500 mg，2.17 mmol)於無水乙腈(10 mL)中之溶液中添加2-溴-2-(4-氟苯基)乙酸乙酯(624 mg，2.39 mmol)及DIPEA (1.14 mL，6.51 mmol)。將反應混合物加熱至85℃維持16小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮，獲得粗產物，使用0-10% MeOH/CHCl3 作為溶離劑藉由24 g矽膠層析純化，獲得(2S,5S)-4-(2-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(755 mg，85%產率)。LCMS:m/z , 412.3 (M+H)；滯留時間1.97及2.01 min。LC-MS方法：管柱-AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 × 50 mm)，1.7 μm；移動相A：10 mM乙酸銨水溶液:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM乙酸銨水溶液:乙腈(2:98)；梯度：20%-100% B歷時2分鐘，接著在100% B保持0.2分鐘，流量0.7 mL/min。
中間物1393B：2-((2S,5S)-4-(第三丁氧基羰基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)乙酸
Figure 02_image1793
在0℃下，向NaH (48.7 mg，1.22 mmol，60% w/w)於DMF (5.0 mL)之經攪拌懸浮液中添加(2S,5S)-4-(2-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(250 mg，0.61 mmol)。在30分鐘後，添加MeI (0.08 mL，1.22 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用冰水(10 mL)淬滅反應物。在乙酸乙酯(100 mL)中萃取反應混合物，分離有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，獲得2-((2S,5S)-4-(第三丁氧基羰基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)乙酸之鈉鹽(220 mg，85%產率)。LCMS:m/z , 397.2 (M+H)；滯留時間0.33 min。LC-MS方法：管柱-AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 × 50 mm)，1.7 μm；移動相A：10 mM乙酸銨水溶液:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM乙酸銨水溶液:乙腈(2:98)；梯度：20%-100% B歷時2分鐘，接著在100% B保持0.2分鐘，流量0.7 mL/min。
中間物1393C：(2S,5S)-4-((3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1795
在室溫下，向2-((2S,5S)-4-(第三丁氧基羰基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)乙酸(200 mg，0.5 mmol)、(Z)-N'-羥基環丙烷甲脒(101 mg，1.01 mmol)於DMF (8.0 mL)中之攪拌溶液中添加BOP (335 mg，0.76 mmol)及三乙胺(0.21 mL，1.51 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且加熱至110℃維持16小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮，得到粗化合物，使用0-100%乙酸乙酯/石油醚，使用12 g矽膠急驟層析純化，在減壓下濃縮含有產物之溶離份，得到(2S,5S)-4-((3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(155 mg，67%產率)。LCMS:m/z , 461.2 (M+H)；滯留時間1.30 min。LC-MS方法：管柱-AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 × 50 mm)，1.7 μm；移動相A：10 mM乙酸銨水溶液:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM乙酸銨水溶液:乙腈(2:98)；梯度：20%-100% B歷時2分鐘，接著在100% B保持0.2分鐘，流量0.7 mL/min。
中間物1393D：3-環丙基-5-((4-氟苯基)((2S,5S)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,2,4-噁二唑之三氟乙酸鹽
Figure 02_image1797
向(2S,5S)-4-((3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(110 mg，0.24 mmol)於DCM (3 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (0.3 mL，3.89 mmol)。在室溫下攪拌混合物4小時。在減壓下移除溶劑，得到3-環丙基-5-((4-氟苯基)((2S,5S)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,2,4-噁二唑之三氟乙酸鹽(85 mg，75%產率)。LCMS:m/z , 361.2 (M+H)；滯留時間1.21及1.28 min。LC-MS方法：管柱-AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 × 50 mm)，1.7 μm；移動相A：10 mM乙酸銨水溶液:乙腈(98:2)；移動相B：10 mM乙酸銨水溶液:乙腈(2:98)；梯度：20%-100% B歷時2分鐘，接著在100% B保持0.2分鐘，流量0.7 mL/min。
實例1393及1394：8-((2S,5S)-4-((3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈 在室溫下，向3-環丙基-5-((4-氟苯基)((2S,5S)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,2,4-噁二唑(70 mg，0.19 mmol)於乙腈(8 mL)中之攪拌溶液中添加三氟甲烷磺酸6-腈基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(64.7 mg，0.19 mmol)及DIPEA (0.1 mL，0.58 mmol)。在85℃下加熱反應混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下蒸發，得到粗產物，相繼藉由製備型HPLC及對掌性HPLC (對掌性HPLC方法：管柱：Cellulose-2 (250 × 4.6 mm)，5 μm，移動相：0.1% DEA/MeOH:乙腈(50:50)，流量：1.0 mL/min)純化，得到實例1393及1394。 實例1393：(4.2 mg，4.0 %產率)：LCMS:m/z , 544.3 (M+H)；滯留時間2.11 min；LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm)，2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；%B：0-100%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.19-8.13 (m, 1H), 8.11-8.02 (m, 1H), 7.64-7.51 (m, 2H), 7.30-7.17 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.54-4.40 (m, 1H), 3.86-3.71 (m, 2H), 3.63-3.48 (m, 5H), 3.11 (s, 3H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.87 (dd, J = 3.5, 11.6 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 3.5, 11.6 Hz, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.14-1.05 (m, 5H), 0.95-0.81 (m, 2H)。 實例1394：(5.0 mg，4.6 %產率)：LCMS:m/z , 544.3 (M+H)；滯留時間2.11 min；LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm)，2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；%B：0-100%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.20-8.12 (m, 1H), 8.10-7.98 (m, 1H), 7.56-7.44 (m, 2H), 7.29-7.15 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.57-4.44 (m, 1H), 3.77 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 6.1, 9.8 Hz, 1H), 3.56-3.45 (m, 5H), 3.25 (dd, J = 3.4, 11.7 Hz, 1H), 3.15-3.08 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.29 (dd, J = 2.4, 11.7 Hz, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.07 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 2H), 0.94-0.80 (m, 2H)。
使用適合的苯甲基溴/苯甲基氯，根據實例1393及1394中描述之通用程序製備表59中之實例。當反應得到非對映異構體混合物時，在最後階段利用製備型層析或製備型對掌性層析來分離混合物。在新形成的碳-氮鍵處不指定絕對立體化學。 表59
Figure 02_image1799
Figure 02_image1801
Figure 02_image1803
實例1405及1406 8-((2S,5S)-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1805
中間物1405A：(2S,5S)-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1807
在0℃下，向(2S,5S)-5-(羥基甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(200 mg，0.48 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中添加NaH (57 mg，1.43 mmol，60% w/w)。在5分鐘之後，添加1-溴-2-甲氧基乙烷(75 mg，0.53 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物冷卻至0℃，用冰冷的水淬滅且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，獲得粗產物，藉由矽膠急驟管柱層析(5-10% MeOH/DCM；12 g管柱)純化，得到(2S,5S)-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯之非對映異構混合物(100 mg，44%產率)。LCMS: m/z, 477.8 (M+H)；滯留時間1.53及1.55 min。[LCMS方法：管柱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 µm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，方法：%B：0 min-20：2 min-100：2.3 min-100，溫度：27℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV]。
中間物1405B：(2S,5S)-2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-5-甲基-1-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪鹽酸鹽
Figure 02_image1809
在0℃下，向(2S,5S)-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(100 mg，0.21 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加4 N HCl/二噁烷(0.3 mL，1.05 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下濃縮反應混合物，獲得(2S,5S)-2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-5-甲基-1-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪鹽酸鹽之非對映異構混合物(65 mg，76%產率)。LCMS: m/z, 377.2 (M+H)；滯留時間1.27及1.36 min。[LCMS方法：管柱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 × 50 mm) 1.7 µm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，方法：%B：0 min-20：2 min-100：2.3 min-100，溫度：27℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV]。
實例1405及1406：8-((2S,5S)-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈 在室溫下，向(2S,5S)-2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-5-甲基-1-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪鹽酸鹽(80 mg，0.19 mmol)於乙腈(8 mL)中之溶液中相繼添加碳酸氫鈉(148 mg，1.76 mmol)及三氟甲烷磺酸6-腈基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(59 mg，0.18 mmol)。在80℃下加熱反應混合物14小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑，獲得產物之非對映異構混合物，藉由製備型HPLC (對掌性分離方法：管柱：Cellulose-5 (250 × 19)mm，5微米，移動相：0.1% DEA/MeOH，流量：20 mL/min，等度)進一步純化，得到實例1405及1406。 實例1405：(7.5 mg，7%產率)；LCMS: m/z, 560.3 (M+H)；滯留時間2.32 min；管柱：XBridge BEH XP C18 (2.1 × 50 mm)，2.5 µm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度=0-100% B歷時3分鐘；溫度：50℃；流量：1.1 mL/min；偵測：220 nm UV。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.16-8.19 (m, 1 H), 8.06-8.10 (m, 1 H), 7.51-7.56 (m, 2 H), 7.34 (d,J =7.8 Hz, 2 H), 6.04 (s, 1 H), 4.60-4.74 (m, 1 H), 3.90-4.05 (m, 1 H), 3.58-3.73 (m, 2 H), 3.34-3.55 (m, 6 H), 3.23 (br d,J =1.0 Hz, 3 H), 3.08 (s, 3 H), 2.91-3.00 (m, 1 H), 2.76-2.86 (m, 2 H), 1.28 (d,J =6.6 Hz, 3 H), 1.19 (d,J =6.6 Hz, 3 H)。 實例1406：(5.4 mg，5%產率)。LCMS: m/z, 560.3 (M+H)；滯留時間2.33 min；管柱：XBridge BEH XP C18 (2.1 × 50 mm)，2.5 µm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度=0-100% B歷時3分鐘；溫度：50℃；流量：1.1 mL/min；偵測：220 nm UV。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.16 (d,J =8.8 Hz, 1 H), 8.04-8.10 (m, 1 H), 7.50 (d,J =8.8 Hz, 2 H), 7.32 (d,J =7.8 Hz, 2 H), 6.08 (s, 1 H), 4.39-4.59 (m, 1 H), 3.78-3.95 (m, 2 H), 3.50-3.72 (m, 6 H), 3.43-3.50 (m, 1 H), 3.35-3.40 (m, 2 H), 3.29-3.33 (m, 2 H), 3.14 (s, 3 H), 2.75 (dd,J =11.9, 3.8 Hz, 1 H), 2.25 (dd,J =11.9, 3.8 Hz, 1 H), 1.34 (d,J =6.6 Hz, 3 H), 1.06 (d,J =6.6 Hz, 3 H)。
使用適合的苯甲基溴/苯甲基氯，根據關於實例1170及1171所描述之通用程序製備表60中之實例。當反應得到非對映異構體混合物時，在最後階段利用製備型層析或製備型對掌性層析來分離混合物。在新形成的碳-氮鍵處不指定絕對立體化學。 表60
Figure 02_image1811
實例1410 N-(((2S,5S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-腈基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺醯胺
Figure 02_image1813
中間物1410A：(2S,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-甲基-5-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1815
在0℃下，向(2S,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(620 mg，1.43 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中相繼添加Et3 N (0.6 mL，4.3 mmol)及DMAP (9 mg，0.07 mmol)以及甲磺醯氯(0.23 mL，2.87 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用水淬滅反應物。反應混合物用DCM (2 × 30 mL)萃取，用水、鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下蒸發，得到(2S,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-甲基-5-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(650 mg，89%產率)。LCMS: m/z, 511.2 (M+H)；滯留時間1.24 min。[LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm)，1.7 µm，移動相A：10 mM NH4 OAc:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM NH4 OAc:乙腈(5:95)，梯度=20-100% B歷時2分鐘，接著在100% B保持0.3分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV]。
中間物1410B：(2S,5S)-5-(疊氮基甲基)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1817
在室溫下，向(2S,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-甲基-5-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(600 mg，1.17 mmol)於DMF (15 mL)中之攪拌溶液中添加TBAI (43 mg，0.12 mmol)及(2S,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-甲基-5-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(600 mg，1.18 mmol)。在80℃下加熱反應混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮溶劑，得到粗產物，藉由矽膠急驟管柱層析(3-5% MeOH/DCM；12 g管柱)純化，得到(2S,5S)-5-(疊氮基甲基)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(500 mg，93%產率)。LCMS: m/z, 458.2 (M+H)；滯留時間2.26 min。[LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm)，1.7 µm，移動相A：10 mM NH4 OAc:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM NH4 OAc:乙腈(5:95)，梯度=20-100% B歷時2分鐘，接著在100% B保持0.3分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV]。
中間物1410C：(2S,5R)-5-(胺基甲基)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1819
在室溫下，向(2S,5S)-5-(疊氮基甲基)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(200 mg，0.44 mmol)於THF (8 mL)及水(4 mL)中之攪拌溶液中添加三苯基膦(345 mg，1.31 mmol)。在65℃下加熱反應混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑，得到(2S,5R)-5-(胺基甲基)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS:m/z , 432.3 (M+H)；滯留時間1.81 min。[LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm)，1.7 µm，移動相A：10 mM NH4 OAc:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM NH4 OAc:乙腈(5:95)，梯度=20-100% B歷時2分鐘，接著在100% B保持0.3分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV]。
中間物1410D：(2S,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-甲基-5-(甲基磺醯胺基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1821
在室溫下，向(2S,5R)-5-(胺基甲基)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(100 mg，0.23 mmol)於DCM (4 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.08 mL，0.46 mmol)及甲磺醯氯(0.03 mL，0.35 mmol)。攪拌反應混合物3小時。用水淬滅反應物。反應混合物用EtOAc (2 × 30 mL)萃取，用水及鹽水洗滌，合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗產物(2S,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-甲基-5-(甲基磺醯胺基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(120 mg)。LCMS: m/z, 510.1 (M+H)；滯留時間2.04 min。[LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm)，1.7 µm，移動相A：10 mM NH4 OAc:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM NH4 OAc:乙腈(5:95)，梯度=20-100% B歷時2分鐘，接著在100% B保持0.3分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV]。
中間物1410E：N-(((2S,5S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image1823
在0℃下，向(2S,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-甲基-5-(甲基磺醯胺基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(100 mg，0.20 mmol)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中添加4 M HCl(於二噁烷中)(1 mL，3.92 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。在減壓下移除溶劑，得到N-(((2S,5S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS: m/z, 410.2 (M+H)；滯留時間1.23 min。[LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm)，1.7 µm，移動相A：10 mM NH4 OAc:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM NH4 OAc:乙腈(5:95)，梯度=20-100% B歷時2分鐘，接著在100% B保持0.3分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV]。
實例1410：N-(((2S,5S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-腈基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺醯胺 在室溫下，向N-(((2S,5S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺醯胺(100 mg，0.24 mmol)於乙腈(5 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.2 mL，1.22 mmol)及三氟甲烷磺酸6-腈基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(81 mg，0.24 mmol)。反應混合物在80℃下加熱3小時，且接著冷卻至室溫。在減壓下移除溶劑，得到粗產物，藉由製備型HPLC純化。管柱：Waters XBridge C18，150 mm × 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在40% B保持3分鐘，40-61% B歷時15分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。合併含有產物之溶離份且藉由離心蒸發乾燥，得到N-(((2S,5S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-腈基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺醯胺(8.4 mg，6%產率)。LCMS: m/z, 593.2 (M+H)；滯留時間2.06 min；LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm)，2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；%B：0-100%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.15 (d,J =8.8 Hz, 1 H), 8.06-8.10 (m, 1 H), 7.50-7.63 (m, 4 H), 7.10-7.19 (m, 4 H), 6.72-6.83 (m, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 4.95 (br s, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 3.44-3.50 (m, 1 H), 3.33-3.43 (m, 2 H), 3.24-3.31 (m, 1 H), 2.90-3.03 (m, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.34-2.40 (m, 1 H), 1.16 (d,J =6.6 Hz, 3 H)。
實例1411及1412 8-((2S,5R)-5-(氰基甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1825
中間物1411A：(2S,5S)-5-(羥基甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1827
在室溫下，向(2S,5S)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.0 g，4.34 mmol)於乙腈(8 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸氫鈉(0.37 g，4.34 mmol)及1-(1-溴乙基)-4-(三氟甲氧基)苯(1.2 g，4.34 mmol)。在85℃下加熱反應混合物14小時。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下移除溶劑，用EtOAc (2 × 100 mL)萃取且用水洗滌。合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，用0-7% MeOH/DCM溶離，使用24 g矽膠管柱藉由矽膠管柱層析純化，得到(2S,5S)-5-(羥基甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯之非對映異構混合物(1.0 g，55%產率)。LCMS: m/z, 419.3 (M+H)；滯留時間2.35 min。[LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm)，1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度=20-100% B歷時2分鐘，接著在100% B保持0.2分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV]。
中間物1411B：((2S,5S)-5-甲基-1-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-2-基)甲醇鹽酸鹽
Figure 02_image1829
在0℃下，向(2S,5S)-5-(羥基甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(200 mg，0.48 mmol)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加HCl (4 N於二噁烷中)(0.6 mL，2.39 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下移除溶劑且乾燥，得到((2S,5S)-5-甲基-1-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-2-基)甲醇鹽酸鹽之非對映異構混合物(130 mg，85%產率)。LCMS: m/z, 319.1 (M+H)；滯留時間1.06及1.15 min。[LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm)，1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度=20-100% B歷時2分鐘，接著在100% B保持0.2分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV]。
中間物1411C：8-((2S,5S)-5-(羥基甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1831
在室溫下，向((2S,5S)-5-甲基-1-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-2-基)甲醇鹽酸鹽(400 mg，1.26 mmol)於乙腈(8 mL)中之攪拌溶液中相繼添加DIPEA (0.7 mL，3.75 mmol)及三氟甲烷磺酸6-腈基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(420 mg，1.26 mmol)。在80℃下加熱反應混合物14小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑，得到粗產物，相繼用40-100% EtOAc/己烷及0-10% MeOH/CHCl3 溶離，使用24 g急驟管柱藉由矽膠管柱層析純化，得到8-((2S,5S)-5-(羥基甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈之非對映異構混合物(400 mg，64%產率)。LCMS: m/z, 502.4 (M+H)；滯留時間1.86 min。[LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (3.0 × 50 mm)，1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度=20-100% B歷時2分鐘，接著在100% B保持0.3分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV]。
實例1411及1412：8-((2S,5S)-5-(氯甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈 在0℃下，向8-((2S,5S)-5-(羥基甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(500 mg，1.00 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中相繼添加TEA (0.42 mL，2.99 mmol)、甲磺醯氯(0.16 mL，1.99 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(12 mg，0.10 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物過夜。反應混合物用DCM (2×50 mL)萃取，用水、鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑，得到8-((2S,5S)-5-(氯甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈之非對映異構混合物(450 mg，87%產率)。LCMS: m/z, 520.2 (M+H)；滯留時間2.20及2.23 min。[LCMS方法：管柱：AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 × 50 mm)，1.7 µm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，方法：%B：0 min-20：2 min-100：2.3 min-100，溫度：27℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV]。
在室溫下，向8-((2S,5S)-5-(氯甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(100 mg，0.19 mmol)於DMSO (5 mL)中之攪拌溶液中添加KCN (63 mg，0.96 mmol)。在70℃下加熱反應混合物隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc (2×50 mL)萃取且用水洗滌。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由製備型HPLC (對掌性分離方法：管柱：Cellulose-5 (250 × 19)mm，5微米，移動相：0.1% DEA/MeOH，流量：20 mL/min，等度)純化，得到實例1411及1412。 實例1411：(12.2 mg，12%產率)；LCMS:m/z , 511.2 (M+H)；滯留時間2.2 min；管柱：XBridge BEH XP C18 (2.1 × 50 mm)，2.5 µm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度=0-100% B歷時3分鐘；溫度：50℃；流量：1.1 mL/min；偵測：220 nm UV。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.22-8.16 (m, 1H), 8.13-8.07 (m, 1H), 7.63-7.52 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.10 (s, 1H), 4.84-4.75 (m, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.44 (br s, 2H), 3.10-3.03 (m, 1H), 3.02-2.80 (m, 4H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 實例1412：(18 mg，18%產率)。LCMS:m/z , 511.2 (M+H)；滯留時間2.20 min；管柱：XBridge BEH XP C18 (2.1 × 50 mm)，2.5 µm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度=0-100% B歷時3分鐘；溫度：50℃；流量：1.1 mL/min；偵測：220 nm UV。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.20-8.14 (m, 1H), 8.12-8.06 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.14 (s, 1H), 4.54 (br dd, J = 2.9, 6.4 Hz, 1H), 3.83-3.73 (m, 2H), 3.73-3.61 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.06-2.95 (m, 1H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.74 (dd, J = 3.4, 12.2 Hz, 1H), 2.20 (dd, J =2.3, 12.1 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
實例1413及1414 8-((2S,5R)-5-((二甲基胺基)甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1833
在室溫下，向8-((2S,5S)-5-(氯甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(100 mg，0.19 mmol)於乙腈(3 mL)中之攪拌溶液中相繼添加碳酸鉀(80 mg，0.58 mmol)、碘化鉀(54 mg，0.33 mmol)、二甲胺鹽酸鹽(24 mg，0.29 mmol)。在70℃下加熱反應混合物隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，經由針筒過濾器過濾且在減壓下濃縮濾液，得到粗產物，藉由製備型HPLC (對掌性分離方法：管柱：Cellulose-5 (250 × 19)mm，5微米，移動相：0.1% DEA/MeOH，流量：20 mL/min，等度)純化，得到實例1413及1414。 實例1413：(14 mg，13%產率)；LCMS:m/z , 529.3 (M+H)；滯留時間2.16 min；管柱：XBridge BEH XP C18 (2.1 × 50 mm)，2.5 µm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度=0-100% B歷時3分鐘；溫度：50℃；流量：1.1 mL/min；偵測：220 nm UV。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.11-8.20 (m, 1 H), 8.03-8.10 (m, 1 H), 7.53 (d,J =8.3 Hz, 2 H), 7.31-7.40 (m, 2 H), 6.08 (s, 1 H), 4.70-4.81 (m, 1 H), 3.91-4.00 (m, 1 H), 3.58-3.68 (m, 1 H), 3.52 (s, 3 H), 3.35-3.43 (m, 1 H), 2.87-2.97 (m, 1 H), 2.74-2.83 (m, 1 H), 2.65-2.73 (m, 1 H), 2.10-2.23 (m, 1 H), 1.84 (br s, 6 H), 1.28-1.25 (m, 6 H), (1H可能被水分峰遮蔽)。 實例1414：(21 mg，20%產率)。LCMS:m/z , 529.3 (M+H)；滯留時間2.17 min；管柱：XBridge BEH XP C18 (2.1 × 50 mm)，2.5 µm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度=0-100% B歷時3分鐘；溫度：50℃；流量：1.1 mL/min；偵測：220 nm UV。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.12-8.17 (m, 1 H), 8.04-8.08 (m, 1 H), 7.49-7.54 (m, 2 H), 7.32 (d,J =7.8 Hz, 2 H), 6.16 (s, 1 H), 4.49-4.57 (m, 1 H), 3.78-3.87 (m, 2 H), 3.49-3.66 (m, 4 H), 3.30-3.32 (m, 2H, 被水分峰遮蔽), 2.58-2.79 (m, 2 H), 1.99-2.28 (m, 7 H), 1.34 (d,J =5.4 Hz, 3 H), 1.11 (d,J =5.4 Hz, 3 H)。
使用適合的胺，根據關於實例1413及1414所描述之通用程序製備表61中之實例。當反應得到非對映異構體混合物時，在最後階段利用製備型層析或製備型對掌性層析來分離混合物。在新形成的碳-氮鍵處不指定絕對立體化學。 表61
Figure 02_image1835
Figure 02_image1837
實例1419及1420 8-((2R,5R)-2-(羥基甲基)-5-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1839
中間物1419A：(2R,5R)-4-(6-腈基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1841
在室溫下，向(2R,5R)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(100 mg，0.43 mmol)於乙腈(5 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.8 mL，4.34 mmol)及三氟甲烷磺酸6-腈基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(145 mg，0.43 mmol)。在80℃下加熱反應混合物3小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑，得到粗產物，藉由急驟管柱層析(管柱：12 g二氧化矽；溶劑操作：2-3% MeOH (10% NH4 OH/氯仿)純化)，得到(2R,5R)-4-(6-腈基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(120 mg，67%產率)。LCMS: m/z, 414.2 (M+H)；滯留時間1.36 min。[LCMS方法：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm)，1.7 µm，移動相A：10 mM NH4 OAc:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM NH4 OAc:乙腈(5:95)，梯度=20-100% B歷時2分鐘，接著在100% B保持0.3分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV]。
中間物1419B：8-((2R,5R)-2-(羥基甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈之三氟乙酸鹽
Figure 02_image1843
在0℃下，向(2R,5R)-4-(6-腈基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(70 mg，0.17 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (0.07 mL，0.85 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下移除溶劑且乾燥，得到8-((2R,5R)-2-(羥基甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈之三氟乙酸鹽(48 mg，69%產率)。LCMS:m/z , 314.2 (M+H)；滯留時間0.63 min；管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm)，1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度=20-90% B歷時1.1分鐘，接著在90% B保持0.6分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV。
實例1419及1420：8-((2R,5R)-2-(羥基甲基)-5-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈 在室溫下，向8-((2R,5R)-2-(羥基甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈之三氟乙酸鹽(80 mg，0.25 mmol)於乙腈(5 mL)中之經攪拌懸浮液中添加碳酸氫鈉(65 mg，0.75 mmol)及1-(1-溴乙基)-4-(三氟甲氧基)苯(69 mg，0.25)且在80℃下加熱12小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑，得到粗產物，藉由製備型HPLC (方法：管柱：Sunfire C18 (150 × 19)mm，5 μm，移動相A：0.1% DEA/ACN，移動相B：0.1% DEA/IPA，梯度=0-50% B歷時12分鐘，流量：20 mL/min)純化，得到實例1419及1420。 實例1419：(3.2 mg，2%產率)；LCMS:m/z , 502.3 (M+H)；滯留時間2.11 min；管柱：XBridge BEH XP C18 (2.1 × 50 mm)，2.5 µm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度=0-100% B歷時3分鐘；溫度：50℃；流量：1.1 mL/min；偵測：220 nm UV。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.19-8.14 (m, 1H), 8.10-8.00 (m, 1H), 7.57-7.46 (m, 2H), 7.34 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.79-4.67 (m, 1H), 4.65-4.59 (m, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.77-3.63 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.30 (dd, J=2.6, 4.0 Hz, 1H), 3.09 (br d, J=11.2 Hz, 1H), 2.92 (dd, J=3.7, 11.7 Hz, 1H), 2.79-2.70 (m, 1H), 1.25 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.4 Hz, 3H)。 實例1420：(3.1 mg，2%產率)。LCMS:m/z , 502.3 (M+H)；滯留時間2.12 min；管柱：XBridge BEH XP C18 (2.1 × 50 mm)，2.5 µm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度=0-100% B歷時3分鐘；溫度：50℃；流量：1.1 mL/min；偵測：220 nm UV。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.19-8.14 (m, 1H), 8.10-8.00 (m, 1H), 7.57-7.46 (m, 2H), 7.34 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.79-4.67 (m, 1H), 4.65-4.59 (m, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.77-3.63 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.30 (dd, J=2.6, 4.0 Hz, 1H), 3.09 (br d, J=11.2 Hz, 1H), 2.92 (dd, J=3.7, 11.7 Hz, 1H), 2.79-2.70 (m, 1H), 1.25 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
實例1421 8-((2R,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1845
中間物1421A：(2R,5R)-4-(6-腈基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1847
在0℃下，向NaH (20 mg，0.48 mmol，60% w/w)於THF (4 mL)中之經攪拌懸浮液中添加(2R,5R)-4-(6-腈基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(100 mg，0.24 mmol)。在5分鐘之後，添加MeI (0.03 mL，0.48 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。用冰冷的水淬滅反應物。反應混合物用EtOAc (2 × 30 mL)萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到(2R,5R)-4-(6-腈基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(100 mg，97%產率)。LCMS:m/z , 428.4 (M+H)；滯留時間1.63 min；管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm)，1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度=20-90% B歷時1.1分鐘，接著在90% B保持0.6分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV。
中間物1421B：8-((2R,5R)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈之三氟乙酸鹽
Figure 02_image1849
在0℃下，向(2R,5R)-4-(6-腈基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(80 mg，0.19 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (0.07 mL，0.94 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下移除溶劑且乾燥，得到8-((2R,5R)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈之三氟乙酸鹽(45 mg，74%產率)。LCMS:m/z , 328.2 (M+H)；滯留時間0.78 min；管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm)，1.7 µm，移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度=20-90% B歷時1.1分鐘，接著在90% B保持0.6分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV。
實例1421：8-((2R,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈 在室溫下，向8-((2R,5R)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈之三氟乙酸鹽(30 mg，0.09 mmol)於乙腈(5 mL)中之經攪拌懸浮液中添加DIPEA (0.5 mL，0.28 mmol)及4,4'-(溴亞甲基)雙(氟苯)(26 mg，0.09 mmol)。在80℃下加熱反應混合物14小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑，得到粗產物，藉由製備型HPLC (管柱：Waters XBridge C18，150 mm × 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在15% B保持0分鐘，15-55% B歷時25分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃)純化，得到8-((2S,5R)-4-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(4.3 mg，6%產率)。LCMS:m/z , 530.1 (M+H)；滯留時間1.82 min；[LCMS方法：管柱：XBridge BEH XP C18 (50 × 2.1 mm)，2.5 μm；移動相A：95%水:5%乙腈；10 mM乙酸銨；移動相B：5%水:95%乙腈；10 mM乙酸銨；流量：1.1 mL/min；溫度：50℃；時間(min)：0-3；%B：0-100%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.15-8.12 (m, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.54 (dd,J =5.5, 8.8 Hz, 2H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 4.83-4.77 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.84-3.77 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.54-3.57 (m, 1 H), 3.52 (s, 3 H), 3.13 (s, 3 H), 3.05-3.09 (m, 1 H), 3.05-3.09 (m, 1H), 2.83-2.80 (m, 1H), 1.02 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。
實例1422 8-((2S,5R)-4-((4-氰基噻吩-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1851
在室溫下，向8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(0.03 g，0.101 mmol)於乙腈(4 mL)中之溶液中添加DIEA (0.039 mL，0.222 mmol)及5-(氯甲基)噻吩-3-甲腈(0.016 g，0.101 mmol)。封蓋反應容器且在80℃下加熱隔夜。藉由LC-MS (Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm管柱，0-100% B；2分鐘梯度，3分鐘運行時間，流量：0.8 mL/min (溶劑A：90%水、10%甲醇、0.1% TFA；溶劑B：10%水、90%甲醇、0.1% TFA)監測反應進程。濃縮反應混合物且使殘餘物再溶解於甲醇中，且藉由逆相HPLC純化，得到8-((2S,5R)-4-((4-氰基噻吩-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(6.9 mg，17%產率)。LC-MS: 展示419處之(M+H)峰;Rt : 1.17 min。
粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在31% B保持零分鐘，31-71% B歷時20分鐘，接著在100% B保持4分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃。產物產量為6.9 mg，且其根據LCMS分析之估計純度為96%。使用分析型LC/MS測定最終純度。QC之條件為如先前所提及之條件1及2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.19-8.13 (m, 1H), 8.11-8.04 (m, 1H), 7.90 (dd,J =7.2, 1.7 Hz, 2H), 7.58-7.48 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.34-4.20 (m, 1H), 3.98-3.80 (m, 2H), 3.63-3.53 (m, 2H), 3.47 (br dd,J =7.0, 1.9 Hz, 2H), 3.05 (br dd,J =11.0, 3.1 Hz, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.43 (br dd,J =11.4, 3.7 Hz, 1H), 1.16 (dd,J =6.2, 3.5 Hz, 6H)。
使用實例1422中描述之通用方法，由(R)-7-氟-5-甲基-8-(3-甲基哌嗪-1-基)-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈製備表62中之實例。 表62
Figure 02_image1853
Figure 02_image1855
Figure 02_image1857
Figure 02_image1859
Figure 02_image1861
實例1439及1440 8-((2S,5R)-4-(1-(4-(環丙基甲氧基)苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1863
中間物1439A：4-(環丙基甲氧基)苯甲醛
Figure 02_image1865
在室溫下，向4-羥基苯甲醛(3 g，24.57 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液中添加(溴甲基)環丙烷(3.65 g，27.0 mmol)及碳酸鉀(6.79 g，49.1 mmol)。封蓋反應瓶且在80℃下加熱隔夜。藉由LC-MS (Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm管柱，0-100% B；2分鐘梯度，3分鐘運行時間，流量：0.8 mL/min (溶劑A：90%水、10%甲醇、0.1% TFA；溶劑B：10%水、90%甲醇、0.1% TFA)監測反應進程。過濾且濃縮反應混合物。使殘餘物再溶解於二氯甲烷中且使用40 g ISCO管柱及用己烷、乙酸乙酯梯度(100:0至20:80，500 mL)溶離，藉由矽膠層析純化。濃縮所需溶離份，得到4-(環丙基甲氧基)苯甲醛(3.62 g，20.54 mmol，84%產率)。LC-MS: 177處之(M+H)峰, R t = 0.9 min。
中間物1439B：1-(4-(環丙基甲氧基)苯基)丙-1-醇
Figure 02_image1867
向冰冷的4-(環丙基甲氧基)苯甲醛(3.2 g，18.16 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中逐滴添加溴化乙基鎂(7.57 mL，22.70 mmol)(M於Et2 O中)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。藉由LC-MS (Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7 μm管柱，0-100% B；2分鐘梯度運行時間，流量：0.8 mL/min (溶劑A：100%水、0.1% TFA；溶劑B：100%乙腈、0.1% TFA)監測反應進程。未觀測到起始物質。用NH4 Cl飽和水溶液淬滅反應物。用乙酸乙酯稀釋反應混合物。有機相用水、鹽水洗滌且乾燥(MgSO4 )。旋轉蒸發濾液且使用40 g ISCO管柱及用己烷、乙酸乙酯梯度(100:0至0:100，500 mL)溶離，藉由矽膠層析純化殘餘物。濃縮所需溶離份，得到1-(4-(環丙基甲氧基)苯基)丙-1-醇(3.29 g，15.95 mmol，88%產率)。1 H NMR (499 MHz, 氯仿-d) δ 7.28-7.23 (m, 2H), 6.92-6.87 (m, 2H), 4.54 (t,J =6.7 Hz, 1H), 3.81 (d,J =6.8 Hz, 2H), 1.96 (s, 1H), 1.88-1.69 (m, 2H), 1.33-1.25 (m, 1H), 0.91 (t,J =7.4 Hz, 3H), 0.70-0.63 (m, 2H), 0.40-0.33 (m, 2H)。
實例1439及1440：8-((2S,5R)-4-(1-(4-(環丙基甲氧基)苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈 在室溫下，向8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(0.05 g，0.168 mmol)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加1-(4-(環丙基甲氧基)苯基)丙-1-醇(0.052 g，0.252 mmol)、碘化(氰基甲基)三甲基鏻(0.082 g，0.336 mmol)及休尼格氏鹼(0.147 mL，0.841 mmol)。密封反應瓶且在110℃下加熱隔夜。藉由LC-MS (Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7 μm管柱，0-100% B；2分鐘梯度運行時間，流量：0.8 mL/min (溶劑A：100%水、0.1% TFA；溶劑B：100%乙腈、0.1% TFA)監測反應進程。觀測到一些產物形成及起始物質。接著，添加1.5當量乙醇、2.0當量碘化鏻及5.0當量DIEA且再繼續加熱16小時。LC-MS展示更多的產物。將反應混合物冷卻至室溫，濃縮且使殘餘物再溶解於DMF中。過濾混合物且根據與如先前所提及相同之條件藉由逆相HPLC純化。合併含有產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到實例1439 (1.4 mg)且其根據LCMS分析之估計純度為100%。Rt = 1.66 min, Obs MS離子: 486.08。實例1440之第二峰產量為1.5 mg，且其根據LCMS分析之估計純度為97%。Rt = 1.74 min, Obs MS離子: 486.12。QC條件1及2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.88 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.83-7.77 (m, 1H), 6.96 (d,J =8.7 Hz, 2H), 6.62 (d,J =8.5 Hz, 2H), 5.74 (s, 1H), 4.13 (br dd,J =3.2, 1.5 Hz, 1H), 3.54 (d,J =6.9 Hz, 2H), 3.27 (br s, 2H), 3.01 (br dd,J =9.3, 3.1 Hz, 1H), 2.45 (br dd,J =11.7, 3.2 Hz, 1H), 2.31 (s, 4H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 1H), 1.30-1.18 (m, 1H), 1.03-0.92 (m, 1H), 0.88 (br d,J =6.5 Hz, 3H), 0.83 (d,J =6.5 Hz, 3H), 0.42-0.26 (m, 5H), 0.13-0.01 (m, 2H)。
使用實例1439及1440之通用方法，由8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈製備表63中之實例。 表63
Figure 02_image1869
Figure 02_image1871
Figure 02_image1873
Figure 02_image1875
實例1454 8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)環丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈
Figure 02_image1877
中間物1454A：(2S,5R)-4-(4-氟苯甲醯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1879
在室溫下，向4-氟苯甲醯氯(1.0 g，7.14 mmol)於乙腈(10 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (3.74 mL，21.41 mmol)及HATU (3.53 g，9.28 mmol)。在30分鐘之後，添加(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.83 g，8.56 mmol)且攪拌反應混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物以移除揮發物，且使殘餘物溶解於乙酸乙酯(100 mL)中且用水(50 mL)洗滌。用乙酸乙酯(100 mL×2)反萃取水層且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由矽膠層析(50-100% EtOAc/石油醚；40 g管柱)純化，得到(2S,5R)-4-(4-氟苯甲醯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.99 g，83%產率)。LCMS:m/z = 337.1 (M+H)；滯留時間1.62 min。[LCMS條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm)，1.7 µm，移動相A：10 mM NH4 OAc:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM NH4 OAc:乙腈(5:95)，梯度=20-90% B歷時1.1分鐘，接著在90% B保持0.6分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV]。
中間物1454B：(2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)環丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1881
在-78℃下，向三異丙醇甲基鈦(3.0 mL，2.97 mmol，1 M於DCM中)於四氫呋喃(15 mL)中之攪拌溶液中添加溴化乙基鎂(6 mL，5.95 mmol，1 M於THF中)。在30分鐘之後，添加(2S,5R)-4-(4-氟苯甲醯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(500 mg，1.49 mmol於5.0 mL THF中)之溶液。反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘，且接著在室溫下攪拌1小時。將反應混合物倒入水(100 mL)中且用乙醚(50 mL×3)萃取，合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析(5-10%乙酸乙酯/石油醚；24 g管柱)純化，得到(2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)環丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(425 mg，82%產率)。LCMS:m/z = 349.2 (M+H)；滯留時間4.21 min。LCMS條件：管柱：Kinetex XB-C18 (3 × 75 mm)，2.6 µm；移動相A：10 mM甲酸銨:乙腈(98:2)，移動相B：10 mM甲酸銨:乙腈(2:98)，梯度=20-100% B歷時4分鐘，接著在100% B保持0.6分鐘；溫度：27℃；流量：1.0 mL/min；偵測：220 nm UV。
中間物1454C：氯化(2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)環丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-鎓
Figure 02_image1883
在室溫下，向(2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)環丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(200 mg，0.57 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加4 N HCl (0.17 mL，5.74 mmol)(於二噁烷中)。攪拌反應混合物3小時。在減壓下蒸發反應混合物，得到(2R,5S)-1-(1-(4-氟苯基)環丙基)-2,5-二甲基哌嗪之鹽酸鹽(131 mg，80%產率)。LCMS:m/z = 249.3 (M+H)；滯留時間1.08 min。[LCMS條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm)，1.7 µm，移動相A：10 mM NH4 OAc:乙腈(95:5)；移動相B：10 mM NH4 OAc:乙腈(5:95)，梯度=20-90% B歷時1.1分鐘，接著在90% B保持0.6分鐘；溫度：50℃；流量：0.7 mL/min；偵測：220 nm UV]。
實例1454：8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)環丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈 在室溫下，向(2R,5S)-1-(1-(4-氟苯基)環丙基)-2,5-二甲基哌嗪鹽酸鹽(50 mg，0.17 mmol)於乙腈(3 mL)中之經攪拌懸浮液中添加DIPEA (0.09 mL，0.53 mmol)及三氟甲烷磺酸6-腈基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基酯(88 mg，0.26 mmol)。在85℃下加熱反應混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮以移除揮發物且使殘餘物溶解於乙酸乙酯(20 mL)中，用水(15 mL)洗滌。用乙酸乙酯(20 mL × 2)反萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由使用以下條件之製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，150 mm × 19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在10% B保持0分鐘，10-45% B歷時20分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：15 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由信號觸發溶離份收集。合併含有產物之溶離份且藉由離心蒸發乾燥，得到8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)環丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(3.6 mg，5%產率)。LCMS:m/z = 432.2 (M+H)；滯留時間2.1 min。LCMS條件：管柱：XBridge BEH XP C18 (2.1 × 50 mm)，2.5 µm；移動相A：10 mM乙酸銨:乙腈(95:5)，移動相B：10 mM乙酸銨:乙腈(5:95)，梯度=0-100% B歷時3分鐘；溫度：50℃；流量：1.1 mL/min；偵測：220 nm UV。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.12-8.16 (m, 1H), 8.04-8.09 (m, 1H), 7.39-7.50 (m, 2H), 7.15-7.24 (m, 2 H), 6.17 (s, 1H), 3.68-3.82 (m, 1H), 3.48-3.61 (m, 4H), 3.16-3.24 (m, 1H), 2.69-2.84 (m, 2H), 2.36-2.44 (m, 1H), 1.13-1.20 (m, 1 H), 0.98-1.09 (m, 6H), 0.76-0.96 (m, 3H)。
生物分析 本發明化合物之藥理學特性可藉由多種生物分析證實。已對本發明化合物進行下文所例示之生物分析。
1. 活體外DGK抑制分析 DGKα及反應係使用擠出之脂質體(DGKα及DGKζ LIPGLO分析)或洗滌劑/脂質微胞受質(DGKα及DGKζ分析)進行。反應係在50 mM MOPS pH 7.5、100 mM NaCl、10 mM MgCl2 、1 μM CaCl2 及1 mM DTT(分析緩衝液)中進行。使用洗滌劑/脂質微胞受質的反應物亦含有50 mM辛基B-D-葡萄哌喃糖苷。對於洗滌劑/脂質微胞反應物而言，脂質受質濃度為11 mM PS及1 mM DAG。對於擠出之脂質體反應物而言，脂質受質濃度為2 mM PS、0.25 mM DAG及2.75 mM PC。反應係在150 μM ATP中進行。DGKα及DGKζ之酶濃度為5 nM。
化合物抑制研究如下進行：將各種測試化合物溶解於DMSO中之50 nL微滴(各種化合物的最高濃度10 mM，11點，3倍連續稀釋)轉移至白色1536孔盤(Corning 3725)之各孔中。藉由將2.5 mL 4x酶溶液(20 nM DGKα或DGKζ (如下文所述製備)，存在於分析緩衝液中)與2.5 mL 4x脂質體或4x洗滌劑/脂質微胞溶液(下文所述之組成)合併來製備2x最終反應濃度的5 mL酶/受質溶液，且在室溫下培育10分鐘。接著，將1 μL 2x酶/受質溶液添加至含有測試化合物之孔中且經由添加1 μL 300 uM ATP來起始反應。允許反應進行1小時，隨後添加2 μL Glo試劑(Promega V9101)且培育40分鐘。接著，添加4 μL激酶偵測試劑且培育30分鐘。使用EnVision微量培養盤讀取器記錄發光。根據ATP轉化來計算抑制百分比，無酶對照反應所產生之ATP轉化對應於100%抑制且單獨媒劑反應對應於0%抑制。評估11種濃度的化合物以測定IC50 。
4x洗滌劑/脂質微胞製備 藉由在2 L圓底燒瓶中將15 g磷脂醯絲胺酸(Avanti 840035P)與1 g二醯基甘油(800811O)合併且溶解於150 mL氯仿中來製備洗滌劑/脂質微胞。在高真空下藉由旋轉蒸發來移除氯仿。藉由劇烈混合而將所得無色黏油再懸浮於400 mL 50 mM MOPS pH 7.5、100 mM NaCl、20 mM NaF、10 mM MgCl2 、1 μM CaCl2 、1 mM DTT及200 mM辛基葡糖苷中。將脂質/洗滌劑溶液分成5 mL等分試樣且在-80℃儲存。
4x脂質體製備 脂質組成為5 mol% DAG (Avanti 800811O)、40 mol% PS (Avanti 840035P)及55 mol% PC (Avanti 850457)，4x脂質體溶液的總脂質濃度為15.2 mg/mL。將PC、DAG及PS溶解於氯仿中，合併且真空乾燥成薄膜。使脂質在50 mM MOPS pH 7.5、100 mM NaCl、5 mM MgCl2 中水合至20 mM，且冷凍-解凍五次。脂質懸浮液經由100 nm聚碳酸酯過濾器擠出十一次。執行動態光散射以證實脂質體尺寸(50-60 nm半徑)。脂質體製劑在4℃下儲存長達四週。
人類DGKα及DGKζ之桿狀病毒表現 使用Bac對Bac桿狀病毒表現系統(Invitrogen)，根據製造商方案，產生人類DGK-α-TVMV-His-pFBgate及人類DGK-ξ-轉錄物變異體-2-TVMV-His-pFBgate桿狀病毒樣品。用於表現DGK-α及DGK-ξ之DNA分別具有SEQ ID NO: 1及3。使用被感染的Sf9細胞，以1:1500病毒/細胞比率達成桿狀病毒擴增，且在轉染後，在27℃下生長65小時。
在得自GE Healthcare Bioscience的Cellbag 50L WAVE生物反應器系統20/50中，使各種蛋白質之表現按比例增加。ESF921昆蟲培養基(Expression System)中所生長之12 L Sf9細胞(2×106 個細胞/毫升)(Expression System, Davis, CA)以1:200病毒/細胞比率感染病毒原液，且在感染後，在27℃下生長66-68小時。藉由在SORVALL® RC12BP離心機中、在4℃下以2000 rpm離心20分鐘來收集所感染之細胞培養物。細胞集結粒在-70℃下儲存直至純化。
人類DGK-α及DGK-ξ純化 自Sf9桿狀病毒感染之昆蟲細胞漿中純化全長人類DGKα及DGKζ，其各自藉由含有TVMV可裂解C末端Hexa-His標籤序列(分別為SEQ ID NO: 2及4)而表現且如上文所述產生。利用氮氣空化方法、使用氮氣彈(Parr Instruments)溶解細胞，且藉由離心澄清溶解物。在ÄKTA Purifier Plus系統上，使用三個連續管柱層析步驟將澄清的溶解物純化至約90%均質率。三步管柱層析包括鎳親和樹脂捕捉(亦即，粗HisTrap FF，GE Healthcare)，隨後為尺寸排阻層析(亦即，DGK-α為製備級HiLoad 26/600 Superdex 200，GE Healthcare；且DGK-ξ為HiPrep 26/600 Sephacryl S 300_HR，GE Healthcare)。第三步驟為離子交換層析，且對於兩種同功異型物而言為不同的。使用Q-瓊脂糖陰離子交換層析(GE Healthcare)精製DGKα。使用SP瓊脂糖陽離子交換層析(GE Healthcare)精製DGKζ。蛋白質遞送濃度≥2 mg/mL。兩種蛋白質的調配緩衝劑相同：50 mM Hepes pH 7.2、500 mM NaCl、10 v/v%甘油、1 mM TCEP及0.5 mM EDTA。
2. 拉吉(Raji) CD4 T細胞IL2分析 使用預活化的CD4 T細胞及拉吉細胞，以4 µL體積進行1536孔IL-2分析。分析之前，藉由分別為1.5 µg/mL、1 µg/mL及10 µg/mL的α-CD3、 α-CD28及PHA處理而使CD4 T細胞預活化。用10,000 ng/mL的葡萄球菌腸毒素B (SEB)處理拉吉細胞。首先將連續稀釋的化合物轉移至1536孔分析盤(Corning，#3727)中，隨後添加2 µL預活化CD4 T細胞(最終密度為6000個細胞/孔)及2 µL經SEB處理之拉吉細胞(每孔2000個細胞)。在37℃/5% CO2 培育箱中培育24小時之後，將4 µl IL-2偵測試劑添加至分析盤(Cisbio，#64IL2PEC)中。在Envision讀取器上讀取分析盤。為了評估化合物的細胞毒性，將拉吉或CD4 T細胞與連續稀釋的化合物一起培育。培育24小時之後，添加4 µL Cell Titer Glo (Promega，#G7572)，且在Envision讀取器上讀盤。使用四參數對數邏輯式y = A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))計算50%有效濃度(IC50 )，其中A及B分別表示最小及最大活化或抑制%，C為IC50 ，D為希爾斜率(hill slope)且x表示化合物濃度。
3. CellTiter-Glo CD8T細胞增殖分析 使冷凍的原生人類CD8 T細胞在RPMI+10% FBS中解凍，在37℃培育2小時且計數。384孔組織培養盤在4℃下用20 μl含有0.1 μg/mL抗人類CD3之普通RPMI塗佈隔夜，自培養盤移除，隨後向各孔中添加每40 μL 20k個CD8 T細胞與0.5 μg/ml可溶性抗人類CD28。接種細胞之後，立即用echo將化合物轉移至細胞盤中。在37℃培育箱中培育72小時之後，向各孔中添加10 μL CellTiter-Glo試劑(Promega目錄號G7570)。將培養盤劇烈振盪5分鐘，在室溫下再培育15分鐘且在Envision上讀取以測定CD8 T細胞增殖。在分析中，0.1 μg/mL抗CD3及0.5 μg/mL抗CD28刺激的CD8T細胞信號為背景。使用3 μM的參考化合物8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-7-硝基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈設定100%範圍且EC50 係依絕對50%以使資料標準化。
4. DGK AP1-報導子分析 使用得自SABiosciences的Cignal Lenti AP1報導子(luc)套組(CLS-011L)產生Jurkat AP1-螢光素酶報告子。
使用Echo550儀器將化合物自Echo LDV盤轉移至384孔盤(白色，實心底，不透明PE CulturPlate 6007768)之個別孔中。樣品大小為每孔30 nL；且每個源盤一個目的盤。藉由將40 mL細胞(2×20 mL)轉移至潔淨的50 mL錐形管中來製備細胞懸浮液。藉由離心(1200 rpm；5分鐘；環境溫度)濃縮細胞。移除上清液且將所有細胞懸浮於RPMI (Gibco 11875) + 10% FBS中以達成1.35x106 個細胞/毫升濃度。使用多通道移液管，以人工方式將細胞(每孔30微升細胞懸浮液)添加至含有化合物的384孔TC盤中(每孔4.0x104 個細胞)。在37℃及5% CO2 下培育細胞盤20分鐘。
在培育期間，藉由將3 μL aCD3 (1.3 mg/mL)與10 mL培養基[最終濃度=0.4 μg/mL]混合來製備抗CD3抗體(αCD3)溶液。接著，將1.5 μl aCD3 (1.3 mg/mL)與0.5 mL培養基[最終濃度=4 μg/ml]混合。20分鐘之後，將10 μL培養基添加至第1行的所有孔(孔A至M)中，且在第1行、第N至P列中每孔添加10 μL αCD3 (4 ug/mL)用作參考。接著使用多通道移液管每孔添加10 μL αCD3 (0.4 ug/mL)。經αCD3刺激 +/- 經化合物處理之細胞在37℃、5% CO2 下培育6小時。
在此培育期期間，使Steady-Glo (Promega E2520)試劑緩慢解凍至環境溫度。接著，使用多點Combi分配器每孔添加20 μL Steady-Glo試劑。藉由離心(2000 rpm，環境溫度，10秒)移除氣泡。在室溫下培育細胞5分鐘。藉由使用Envision讀盤器儀器、依發光方案量測相對光單位(RLU)來表徵樣品。藉由利用參考化合物8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-7-硝基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈使100%抑制標準化來分析資料。
5. 鼠類細胞毒性T淋巴球分析 開發抗原特異性溶胞T細胞(CTL)分析來評估DGKα及DGKζ抑制劑在功能上增強效應T細胞介導腫瘤細胞殺死活性的能力。自OT-1轉殖基因小鼠分離的CD8+ T細胞識別呈遞卵白蛋白衍生肽SIINFEKL的抗原呈遞細胞MC38。同源抗原的識別起始OT-1抗原特異性CD8+ T細胞之溶胞活性。
功能CTL細胞如下產生：自8-12週齡小鼠分離OT-1脾細胞且在1 μg/mL之SIINFEKL肽及10 U/mL之mIL2存在下擴增。三天之後，添加含有mIL2 U/ml的新鮮培養基。擴增第5天，分離CD8 T細胞且準備使用。活化的CTL細胞可以冷凍儲存6個月。一百萬個MC38腫瘤細胞在37℃下分別經1 μg/mL SIINFEKL-OVA肽脈衝3小時。用新鮮培養基洗滌細胞(3次)以移除過量肽。最後，將96孔U底盤中經DGK抑制劑預處理1小時的CTL細胞與載有抗原的MC38腫瘤細胞以1:10比率合併。接著以700 rpm使細胞離心5分鐘且置放於37℃培育箱中隔夜。24小時之後，收集上清液以便藉由購自Perkin Elmer的AlphaLisa分析IFN-γ細胞介素含量。
6. PHA增殖分析 將來自冷凍原液的經植物凝血素(PHA)刺激之胚細胞在補充有10%胎牛血清(Sigma Aldrich, St. Louis, MO)的RPMI培養基(Gibco, ThermoFisher Scientific, Waltham, MA)中培育一小時，隨後添加至384孔盤之個別孔中(每孔10,000個細胞)。將化合物轉移至384孔盤之個別孔中且使經處理之細胞在含有人類IL2 (20 ng/mL)之培養基中、在37℃、5% CO2 下維持72小時，隨後使用MTS試劑[3-(4,5-二甲基-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑鎓]、依照製造商說明書(Promega, Madison, WI)量測生長。計算抑制百分比，比較經IL2刺激(0%抑制)與未刺激之對照組(100%抑制)之間的數值。基於對IL2刺激處理與未刺激處理之間之誘導倍數的50%抑制來計算抑制濃度(IC50 )測定值。
7. 人類CD8 T細胞IFN-γ分析 使冷凍的原生人類CD8 T細胞在AIM-V培養基中解凍，在37℃培育2小時且計數。384孔組織培養盤在4℃下用20 μL含有0.05 μg/mL抗人類CD3之PBS塗佈隔夜，自培養盤移除，隨後向各孔中添加每40微升40,000個細胞(CD8 T細胞)與0.1 μg/mL可溶性抗人類CD28。接種細胞之後，立即使用Echo液體處置器將化合物轉移至細胞盤中。在37℃培育箱中培育20小時後，將每孔3微升上清液轉移至新的384孔白色分析盤中以便量測細胞介素。
使用AlphLISA套組(Cat#AL217)，如製造商手冊(Perkin Elmer)所述，定量干擾素-γ (IFN-γ)。將各孔計數換算成IFN-γ濃度(pg/mL)。藉由將0.05 μg/mL 抗CD3加0.1 μg/mL 抗CD28設定為基線及將3 μM參考化合物8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-7-硝基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈與抗CD3加抗CD28之共刺激設定為100%活化來測定化合物EC50 值。
8. 人類CD8 T細胞pERK分析 使冷凍的原生人類CD8 T細胞在AIM-V培養基中解凍，在37℃培育2小時且計數。CD8陽性T細胞於AIM-V培養基中以每孔20,000個細胞添加至384孔組織培養盤中。向各孔中添加一種化合物，接著添加最終濃度為0.3 μg/mL的珠粒結合之抗人類CD3及抗CD28 mAb。在37℃下培育細胞10分鐘。藉由添加來自AlphaLISA Surefire套組(Perkin Elmer，目錄號ALSU-PERK-A)的溶解緩衝液來停止反應。將溶解物(5微升/孔)轉移至新的384孔白色分析盤中以便量測pERK活化。
藉由將抗CD3加抗CD28設定為基線及將3 μM 8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-7-硝基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈與抗CD3加抗CD28之共刺激設定為100%活化來測定化合物EC50 。
9. 人類全血IFN-γ分析 獲自健康供者的人類靜脈全血(每孔22.5 μL)在增濕的95%空氣/5% CO2 培育箱中、在37℃用化合物預處理一小時。血液在37℃下用最終濃度各為1 μg/mL的2.5 μL抗人類CD3及抗CD28 mAb刺激24小時。使用AlphLISA套組(目錄號AL217)量測上清液中的IFN-γ。
藉由將抗CD3加抗CD28設定為基線及將3 μM參考化合物8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-7-硝基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈與抗CD3加抗CD28之共刺激設定為100%活化來測定化合物EC50 。 表A 活體外DGK抑制IC50 活性值
Figure 108122537-A0304-0003
表1列舉DGKα及DGKζ脂質體(LIPGLO)分析中所量測之活體外DGK抑制IC50 活性值。
本發明化合物具有DGKα及DGKζ酶中之一或兩者之抑制劑活性，且因此可以用於治療與DGKα及DGKζ活性抑制有關的疾病。 編碼hDGKα-(M1-S735)-Ct-TVMV-His的核苷酸序列：
Figure 02_image1885
Figure 02_image1887
hDGKα-(M1 S735)-Ct-TVMV-His胺基酸序列：
Figure 02_image1889
編碼hDGKζ-(M1-A928)-轉錄物變異體-2 Ct-TVMV-His之核苷酸序列：
Figure 02_image1891
Figure 02_image1893
hDGKζ-(M1-A928)-轉錄物變異體-2 Ct-TVMV-His胺基酸序列：
Figure 02_image1895
Figure 02_image1897
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
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Figure 12_A0101_SEQ_0006
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Figure 12_A0101_SEQ_0011
Figure 12_A0101_SEQ_0012
Figure 12_A0101_SEQ_0013
Figure 108122537-A0101-11-0002-3

Claims (16)

  1. 一種式(I)化合物，
    Figure 03_image004
    或其鹽，其中： R1 為H、F、Cl、Br、-CN、經0至4個R1a 取代之C1-3 烷基、經0至4個R1a 取代之C3-4 環烷基、經0至4個R1a 取代之C1-3 烷氧基、-NRa Ra 、-S(O)n Re ，或-P(O)Re Re ； 各R1a 獨立地為F、Cl、-CN、-OH、-OCH3 或-NRa Ra ； 各Ra 獨立地為H或C1-3 烷基； 各Re 獨立地為經0至4個R1a 取代之C3-4 環烷基或C1-3 烷基； R2 為H、經0至4個R2a 取代之C1-3 烷基，或經0至4個R2a 取代之C3-4 環烷基； 各R2a 獨立地為F、Cl、-CN、-OH、-O(C1-2 烷基)、C3-4 環烷基、C3-4 烯基或C3-4 炔基； R3 為H、F、Cl、Br、-CN、C1-3 烷基、C1-2 氟烷基、C3-4 環烷基、C3-4 氟環烷基或-NO2 ； R4 為-CH2 R4a 、-CH2 CH2 R4a 、-CH2 CHR4a R4d 、-CHR4a R4b 或-CR4a R4b R4c ； R4a 及R4b 獨立地為： (i)經0至4個取代基取代的C1-6 烷基，該等取代基獨立地選自F、Cl、-CN、-OH、-OCH3 、-SCH3 、C1-3 氟烷氧基、-NRa Ra 、-S(O)2 Re 或-NRa S(O)2 Re ； (ii) C3-6 環烷基、雜環基、苯基或雜芳基，其各自經0至4個取代基取代，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-6 烷基、C1-3 氟烷基、C1-4 羥基烷基、-(CH2 )1-2 O(C1-3 烷基)、C1-4 烷氧基、-O(C1-4 羥基烷基)、-O(CH)1-3 O(C1-3 烷基)、C1-3 氟烷氧基、-O(CH)1-3 NRc Rc 、-OCH2 CH=CH2 、-OCH2 C≡CH、-C(O)(C1-4 烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4 烷基)、-NRc Rc 、-NRa S(O)2 (C1-3 烷基)、-NRa C(O)(C1-3 烷基)、-NRa C(O)O(C1-4 烷基)、-P(O)(C1-3 烷基)2 、-S(O)2 (C1-3 烷基)、-O(CH2 )1-2 (C3-6 環烷基)、-O(CH2 )1-2 (嗎啉基)、環丙基、氰基環丙基、甲基氮雜環丁烷基、乙醯基氮雜環丁烷基、(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷基、三唑基、四氫哌喃基、嗎啉基、噻吩基、甲基哌啶基及Rd ；或 (iii)經一個環基取代之C1-4 烷基，該環基選自C3-6 環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，該環基經0至3個取代基取代，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6 烷基、C1-3 氟烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷氧基、-OCH2 CH=CH2 、-OCH2 C≡CH、-NRc Rc 、-NRa S(O)2 (C1-3 烷基)、-NRa C(O)(C1-3 烷基)、-NRa C(O)O(C1-4 烷基)，及C3-6 環烷基； 或R4a 與R4b 連同其所連接的碳原子一起形成各自經0至3個Rf 取代的C3-6 環烷基或3員至6員雜環基； 各Rf 獨立地為F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6 烷基、C1-3 氟烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷氧基、-OCH2 CH=CH2 、-OCH2 C≡CH、-NRc Rc ，或環基，該環基選自C3-6 環烷基、3員至6員雜環基、苯基、單環雜芳基及雙環雜芳基，各環基經0至3個取代基取代，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-6 烷基、C1-3 氟烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷氧基及-NRc Rc ； R4c 為各自經0至4個取代基取代的C1-6 烷基或C3-6 環烷基，該等取代基獨立地選自F、Cl、-OH、C1-2 烷氧基、C1-2 氟烷氧基及-CN； R4d 為-OCH3 ； 各Rc 獨立地為H或C1-2 烷基； Rd 為經0至1個取代基取代之苯基，該取代基選自F、Cl、-CN、-CH3 及-OCH3 ； 各R5 獨立地為-CN、經0至4個Rg 取代之C1-6 烷基、經0至4個Rg 取代之C2-4 烯基、經0至4個Rg 取代之C2-4 炔基、經0至4個Rg 取代之C3-4 環烷基、經0至4個Rg 取代之苯基、經0至3個Rg 取代之噁二唑基、經0至4個Rg 取代之吡啶基、-(CH2 )1-2 (經0至4個Rg 取代之雜環基)、-(CH2 )1-2 NRc C(O)(C1-4 烷基)、-(CH2 )1-2 NRc C(O)O(C1-4 烷基)、-(CH2 )1-2 NRc S(O)2 (C1-4 烷基)、-C(O)(C1-4 烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4 烷基)、-C(O)O(C3-4 環烷基)、-C(O)NRa Ra ，或-C(O)NRa (C3-4 環烷基)； 各Rg 獨立地為F、Cl、-CN、-OH、C1-3 烷氧基、C1-3 氟烷氧基、-O(CH2 )1-2 O(C1-2 烷基)，或-NRc Rc ； m為1、2或3；且 n為0、1或2。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽，其中： R1 為H、F、Cl、Br、-CN、經0至4個R1a 取代之C1-3 烷基、經0至3個R1a 取代之環丙基、經0至3個R1a 取代之C1-3 烷氧基、-NRa Ra 、-S(O)n CH3 ，或-P(O)(CH3 )2 ； 各R1a 獨立地為F、Cl或-CN； 各Ra 獨立地為H或C1-3 烷基； R2 為H或經0至2個R2a 取代之C1-2 烷基； 各R2a 獨立地為F、Cl、-CN、-OH、-O(C1-2 烷基)、環丙基、C3-4 烯基或C3-4 炔基； R3 為H、F、Cl、Br、-CN、C1-2 烷基、-CF3 、環丙基或-NO2 ； R4a 及R4b 獨立地為： (i)經0至4個取代基取代的C1-4 烷基，該等取代基獨立地選自F、Cl、-CN、-OH、-OCH3 、-SCH3 、C1-3 氟烷氧基及-NRa Ra ； (ii) C3-6 環烷基、雜環基、苯基或雜芳基，其各自經0至4個取代基取代，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-6 烷基、C1-3 氟烷基、-CH2 OH、-(CH2 )1-2 O(C1-2 烷基)、C1-4 烷氧基、-O(C1-4 羥基烷基)、-O(CH)1-2 O(C1-2 烷基)、C1-3 氟烷氧基、-O(CH)1-2 NRc Rc 、-OCH2 CH=CH2 、-OCH2 C≡CH、-C(O)(C1-4 烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4 烷基)、-NRc Rc 、-NRa S(O)2 (C1-3 烷基)、-NRa C(O)(C1-3 烷基)、-NRa C(O)O(C1-4 烷基)、-P(O)(C1-2 烷基)2 、-S(O)2 (C1-3 烷基)、-O(CH2 )1-2 (C3-4 環烷基)、-O(CH2 )1-2 (嗎啉基)、環丙基、氰基環丙基、甲基氮雜環丁烷基、乙醯基氮雜環丁烷基、(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷基、三唑基、四氫哌喃基、嗎啉基、噻吩基、甲基哌啶基，及Rd ；或 (iii)經一個環基取代之C1-3 烷基，該環基選自C3-6 環烷基、雜環基、苯基及雜芳基，該環基經0至3個取代基取代，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3 烷基、C1-2 氟烷基、C1-3 烷氧基、C1-2 氟烷氧基、-OCH2 CH=CH2 、-OCH2 C≡CH、-NRc Rc 、-NRa S(O)2 (C1-3 烷基)、-NRa C(O)(C1-3 烷基)、-NRa C(O)O(C1-4 烷基)，及C3-4 環烷基； 或R4a 與R4b 連同其所連接的碳原子一起形成各自經0至3個Rf 取代的C3-6 環烷基或3員至6員雜環基； 各Rf 獨立地為F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4 烷基、C1-2 氟烷基、C1-3 烷氧基、C1-2 氟烷氧基、-OCH2 CH=CH2 、-OCH2 C≡CH、-NRc Rc ，或環基，該環基選自C3-6 環烷基、3員至6員雜環基、苯基、單環雜芳基及雙環雜芳基，各環基經0至3個取代基取代，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4 烷基、C1-2 氟烷基、C1-3 烷氧基、C1-2 氟烷氧基及-NRc Rc ； R4c 為各自經0至4個取代基取代的C1-4 烷基或C3-6 環烷基，該等取代基獨立地選自F、Cl、-OH、C1-2 烷氧基、C1-2 氟烷氧基及-CN； 且各R5 獨立地為-CN、經0至4個Rg 取代之C1-5 烷基、經0至4個Rg 取代之C2-3 烯基、經0至4個Rg 取代之C2-3 炔基、經0至4個Rg 取代之C3-4 環烷基、經0至3個Rg 取代之苯基、經0至3個Rg 取代之噁二唑基、經0至3個Rg 取代之吡啶基、-(CH2 )1-2 (經0至4個Rg 取代之雜環基)、-(CH2 )1-2 NRc C(O)(C1-4 烷基)、-(CH2 )1-2 NRc C(O)O(C1-4 烷基)、-(CH2 )1-2 NRc S(O)2 (C1-4 烷基)、-C(O)(C1-4 烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4 烷基)、-C(O)O(C3-4 環烷基)、-C(O)NRa Ra ，或-C(O)NRa (C3-4 環烷基)。
  3. 如請求項1之化合物或其鹽，其中： R1 為H、Cl、Br、-CN或-OCH3 ； R2 為-CH3 ； R3 為H、F、Cl、Br、-CN、-CH3 、環丙基或-NO2 ； R4 為-CH2 R4a 、-CH2 CH2 R4a 、-CH2 CHR4a R4d 或-CHR4a R4b ； R4a 為各經0至3個取代基取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噁二唑基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、三唑基、噻吩基、四氫哌喃基、二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基、二氫苯并[b][1,4]二氧呯基、二氫苯并呋喃基、苯并[d]異噁唑基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、吲唑基、吲哚基、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、二氧離子基四氫硫代哌喃基、喹啉基或萘啶基，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CHF2 、-CF3 、-CH2 OH、-CH2 OCH3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-OC(CH3 )3 、-OCH2 C(CH3 )2 OH、-OCH2 CH2 OCH3 、-OCHF2 、-OCF3 、-OCH2 CH2 N(CH3 )2 、-C(O)CH3 、-C(O)C(CH3 )3 、-C(O)OH、-C(O)OCH3 、-C(O)OC(CH3 )3 、-N(CH3 )2 、-P(O)(CH3 )2 、-S(O)2 CH3 、-OCH2 (環丙基)、-OCH2 CH2 (環丙基)、-OCH2 CH2 (嗎啉基)、環丙基、氰基環丙基、甲基氮雜環丁烷基、乙醯基氮雜環丁烷基、(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷基、三唑基、四氫哌喃基、嗎啉基、苯基、氟苯基、氰基苯基、噻吩基、氟苯基及甲基哌啶基； R4b 為： (i) -CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-C(CH3 )3 、-CH2 F、-CF3 、-CH2 OH、-C(CH3 )2 OH、-CH2 OCH3 、-CH2 OCHF2 、-CF2 CH2 OH、-CF2 CH2 OCH3 、-CH2 SCH3 、環丙基、-CH2 (環己基)，或-CH2 (環丙基-噁二唑基)；或 (ii) 各經0至3個取代基取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噁二唑基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、三唑基、噻吩基、四氫哌喃基、二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基、二氫苯并[b][1,4]二氧呯基、二氫苯并呋喃基、苯并[d]異噁唑基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、吲唑基、吲哚基、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、二氧離子基四氫硫代哌喃基、喹啉基或萘啶基，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CHF2 、-CF3 、-CH2 OH、-CH2 OCH3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-OC(CH3 )3 、-OCH2 C(CH3 )2 OH、-OCH2 CH2 OCH3 、-OCHF2 、-OCF3 、-OCH2 CH2 N(CH3 )2 、-C(O)CH3 、-C(O)C(CH3 )3 、-C(O)OH、-C(O)OCH3 、-C(O)OC(CH3 )3 、-N(CH3 )2 、-P(O)(CH3 )2 、-S(O)2 CH3 、-OCH2 (環丙基)、-OCH2 CH2 (環丙基)、-OCH2 CH2 (嗎啉基)、環丙基、氰基環丙基、甲基氮雜環丁烷基、乙醯基氮雜環丁烷基、(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷基、三唑基、四氫哌喃基、嗎啉基、苯基、氟苯基、氰基苯基、噻吩基、氟苯基及甲基哌啶基； 或R4a 與R4b 連同其所連接的碳原子一起形成經氟苯基取代之環丙基； 各R5 獨立地為-CN、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 F、-C(CH3 )2 F、-CF(CH3 )CH(CH3 )2 、-CH2 CN、-CH2 OH、-C(CH3 )2 OH、-C(CH3 )(OH)CH(CH3 )2 、-CH2 OCH3 、-CH2 OCH2 CH3 、-CH2 OCHF2 、-CH2 OCH2 CH2 OCH3 、-CH2 N(CH3 )2 、-CH2 NHC(O)CH3 、-CH2 NHC(O)OCH3 、-CH2 NHS(O)2 CH3 、-C(O)C(CH3 )2 、-CH2 (羥基氮雜環丁烷基)、-CH2 (嗎啉基)、-CH2 (甲基哌嗪基)、-C(O)OH、-C(O)OCH3 、-C(O)OC(CH3 )2 、-C(O)NH2 、-C(O)NH(環丙基)、-C(O)O(環丙基)、環丙基、苯基、甲基噁二唑基，或甲基吡啶基；且 m為1或2。
  4. 如請求項1之化合物或其鹽，其中： R4 為-CH2 R4a 、-CD2 R4a 或-CH2 CH2 R4a ；且 R4a 為各經0至3個取代基取代之苯基、吡啶基、四氫哌喃基、苯并噁嗪基、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯基、苯并噁嗪酮基、吲唑基、吲哚基或喹啉基，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CHF2 、-CF3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-OCHF2 、-OCF3 、-C(O)CH3 、-C(O)OC(CH3 )3 、-N(CH3 )2 、氰基環丙基及苯基。
  5. 如請求項1之化合物或其鹽，其中： R4 為-CHR4a R4b 、-CDR4a R4b ，或-CH2 CHR4a R4d ； R4a 為各經0至3個取代基取代之苯基、吡啶基、二氫苯并呋喃基、苯并二氧雜環戊烯基、異噁唑基、萘啶基、喹啉基或噻唑基，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3 、-CF3 、-OCH3 、-OCHF2 、-OCF3 、-C(O)OH、-C(O)OCH3 及環丙基； R4b 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-C(CH3 )3 、-CH2 F、-CF3 、-CH2 OH、-C(CH3 )2 OH、-CH2 OCH3 、-CH2 OCHF2 、-CF2 CH2 OH、-CF2 CH2 OCH3 、-CH2 SCH3 、環丙基、-CH2 (環己基)，或-CH2 (環丙基-噁二唑基)；且 R4d 為-OCH3 。
  6. 如請求項1之化合物或其鹽，其中： R4 為-CHR4a R4b 或-CHR4b CH2 R4a ； R4a 及R4b 獨立地為各經0至3個取代基取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噁二唑基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、三唑基、噻吩基、四氫哌喃基、二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基、二氫苯并[b][1,4]二氧呯基、二氫苯并呋喃基、苯并[d]異噁唑基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、吲唑基、吲哚基、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、二氧離子基四氫硫代哌喃基、喹啉基或萘啶基，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CHF2 、-CF3 、-CH2 OH、-CH2 OCH3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-OC(CH3 )3 、-OCH2 C(CH3 )2 OH、-OCH2 CH2 OCH3 、-OCHF2 、-OCF3 、-OCH2 CH2 N(CH3 )2 、-C(O)CH3 、-C(O)C(CH3 )3 、-C(O)OH、-C(O)OCH3 、-C(O)OC(CH3 )3 、-N(CH3 )2 、-P(O)(CH3 )2 、-S(O)2 CH3 、-OCH2 (環丙基)、-OCH2 CH2 (環丙基)、-OCH2 CH2 (嗎啉基)、環丙基、氰基環丙基、甲基氮雜環丁烷基、乙醯基氮雜環丁烷基、(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷基、三唑基、四氫哌喃基、嗎啉基、苯基、氟苯基、氰基苯基、噻吩基、氟苯基及甲基哌啶基。
  7. 如請求項1之化合物或其鹽，其中： R4 為-CHR4a R4b ； R4a 為各經0至2個取代基取代之苯基或吡啶基，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-CN、-CH3 及-OCF3 ；且 R4b 為各經0至3個取代基取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噁二唑基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、三唑基、噻吩基、四氫哌喃基、二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基、二氫苯并[b][1,4]二氧呯基、二氫苯并呋喃基、苯并[d]異噁唑基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、吲唑基、吲哚基、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、二氧離子基四氫硫代哌喃基、喹啉基或萘啶基，該等取代基獨立地選自F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CHF2 、-CF3 、-CH2 OH、-CH2 OCH3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-OC(CH3 )3 、-OCH2 C(CH3 )2 OH、-OCH2 CH2 OCH3 、-OCHF2 、-OCF3 、-OCH2 CH2 N(CH3 )2 、-C(O)CH3 、-C(O)C(CH3 )3 、-C(O)OH、-C(O)OCH3 、-C(O)OC(CH3 )3 、-N(CH3 )2 、-P(O)(CH3 )2 、-S(O)2 CH3 、-OCH2 (環丙基)、-OCH2 CH2 (環丙基)、-OCH2 CH2 (嗎啉基)、環丙基、氰基環丙基、甲基氮雜環丁烷基、乙醯基氮雜環丁烷基、(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷基、三唑基、四氫哌喃基、嗎啉基、苯基、氟苯基、氰基苯基、噻吩基、氟苯基及甲基哌啶基。
  8. 如請求項1之化合物或其鹽，其具有以下結構：
    Figure 03_image1900
    其中： (i) R5a 為-CN、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 F、-CH2 OH、-C(O)OH、-C(O)OCH3 、-C(O)NH2 、環丙基、-C(O)NH(環丙基)或苯基，且R5b 、R5c 及R5d 各自為H； (ii) R5a 為環丙基，R5b 為H，R5c 為環丙基，且R5d 為H； (iii) R5b 為-CN、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 F、-C(CH3 )2 F、-CF(CH3 )CH(CH3 )2 、-CH2 OH、-C(CH3 )2 OH、-CH2 OCH3 、-C(O)OH、-C(O)OCH3 、-C(O)C(CH3 )2 、-C(O)OCH3 、-C(O)OC(CH3 )2 、-C(O)NH2 、-C(CH3 )(OH)CH(CH3 )2 、-C(O)NH(環丙基)、-C(O)O(環丙基)，或甲基噁二唑基，且R5a 、R5c 及R5d 各自為H； (iv) R5b 為-CH3 或甲基吡啶基，R5c 為-CH3 ，且R5a 及R5d 各自為H； (v) R5a 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 OH或-CH2 OCH3 ，R5c 為-CH3 ，且R5b 及R5d 各自為H；或 (vi) R5a 為-CH3 ，R5b 為-CH3 或-CH2 OCF2 ，且R5c 及R5d 各自為H； (vii) R5a 為-CH3 、R5c 為-CH2 CH3 、-CH2 CN、-CH2 OH、-CH2 OCH3 、-CH2 OCH2 CH3 、-CH2 OCH2 CH2 OH3 、-CH2 N(CH3 )2 、-CH2 NHC(O)CH3 、-CH2 NHC(O)OCH3 、-CH2 NHS(O)2 CH3 、-CH2 (嗎啉基)、-CH2 (羥基氮雜環丁烷基)，或-CH2 (甲基哌嗪基)，且R5b 及R5d 各自為H；或 (viii) R5a 為-CH2 CH3 ，R5c 為-CH2 CH3 或-CH2 OCH3 ，且R5b 及R5d 各自為H。
  9. 如請求項4之化合物或其鹽，其中： R1 為Cl、-CN或-OCH3 ； R2 為-CH3 ；且 R3 為H、F、Cl或-CN。
  10. 如請求項1之化合物或其鹽，其具有以下結構：
    Figure 03_image1902
    其中： R1 為-CN； R2 為-CH3 ； R3 為H、F或-CN； R4 為：
    Figure 03_image1904
    Figure 03_image1906
    。
  11. 如請求項1之化合物或其鹽，其中該化合物為：8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(羥基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1-2)；8-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(3)；8-((2R,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(4)；4-((2R,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(5)；8-((2R,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(6)；4-((2R,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(7)；8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(氟甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(8)；4-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(氟甲基)哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(9)；(S)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-異丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(10)；(S)-4-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-異丙基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(11)；(S)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-異丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(12)；(S)-4-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-異丙基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(13)；4-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(羥基甲基)哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(14)；4-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(羥基甲基)哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(15-16)；4-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(羥基甲基)哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(17)；8-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(18)；8-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-溴-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(19)；8-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-環丙基-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(20)；8-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-溴-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(21)；8-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5,7-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(22)；8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-環丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(23-24)；8-((2S,5R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(25)；8-((2S,5R)-4-(雙(4-氯苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(26)；1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(27)；(R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(28)；(R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(29)；(R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(30)；(R)-4-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(31)；(R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(32)；(R)-8-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(33)；(R)-8-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(34)；(S)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(35)；(S)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(36)；(S)-4-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(37)；(S)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(38)；1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(39-40)；1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲醯胺(41-42)；8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-氰基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(43)；8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-氰基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(44-45)；1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-N-環丙基哌嗪-2-甲醯胺(46-48)；1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(49)；1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(3,6-二氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(50-51)；1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸(52)；1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(3,6-二氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸(53-54)；1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸(55)；1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲醯胺(56)；1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(3,6-二氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲醯胺(57-58)；1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-N-環丙基哌嗪-2-甲醯胺(59)；1-(雙(4-氟苯基)甲基)-N-環丙基-4-(3,6-二氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲醯胺(60-61)；1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸異丙酯(62-63)；1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(3,6-二氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸異丙酯(64-65)；(S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(66)；4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-1-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯(67-68)；4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-1-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯(69-70)；4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-1-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)哌嗪-2-甲酸甲酯(71-72)；1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-3-硝基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(73)；1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-3-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(74-75)；1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(3-氯-6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(76-77)；8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(2-羥基丙-2-基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(78-79)；8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(2-氟丙-2-基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(80-81)；8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(84)；8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-異丁醯基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(86-87)；8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(2-羥基-3-甲基丁-2-基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(88-89)；8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(2-氟-3-甲基丁-2-基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈, TFA (90-91)；8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(92-93)；1-(雙(4-氯苯基)甲基)-4-(6-氰基-3-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(94-95)；1-(雙(4-氯苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(96-97)；(R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-溴-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(98)；(R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5,7-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(99)；8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(羥基甲基)哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(100-101)；(R)-4-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(102)；(R)-8-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(103)；(R)-8-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈，二甲基甲醯胺(104)；(R)-8-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈，二甲基甲醯胺(105)；1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸環丙酯(106-107)；8-((2S,5R)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(108-109)；6-溴-4-((2S,5R)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(110)；8-((2S,5R)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(111-112)；4-(雙(4-氟苯基)甲基)-1-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(113)；4-(雙(4-氟苯基)甲基)-1-(3,6-二氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(114)；4-(雙(4-氟苯基)甲基)-1-(6-溴-3-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(115)；4-(雙(4-氟苯基)甲基)-1-(3,6-二氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(116-117)；4-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-(羥基甲基)哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(118)；8-((2R,5S)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(119)；8-((2R,5S)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-7-硝基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(120)；8-((2S,5R)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-7-硝基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(121-122)；8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,3-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(123-124)；8-((2S,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-異丙基-5-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(125)；8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(126)；(S)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(127)；(S)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(128)；8-((2S)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(129-130)；8-((2R,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(131)；8-((2R,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(132)；8-((2S,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(133)；(S)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(134)；(R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(135)；4-(雙(4-氟苯基)甲基)-1-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(136-137)；4-(雙(4-氟苯基)甲基)-1-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸(138)；4-(雙(4-氟苯基)甲基)-1-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-N-環丙基哌嗪-2-甲醯胺(139-140)；4-(雙(4-氟苯基)甲基)-1-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲醯胺(141-142)；8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-氰基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(143-144)；8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-氰基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(145)；8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-(羥基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(146-148)；8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-(氟甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(149-151)；8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二環丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(152-153)；8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-苯基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(154-156)；8-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(157)；4-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(158)；8-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(159)；4-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(160)；8-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-7-硝基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(161)；4-(雙(4-氟苯基)甲基)-1-(3-溴-6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(162)；8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(163)；(R)-8-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-異丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(167)；(R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-異丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(168)；(R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-異丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(169)；(R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(170)；8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(171)；(R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(172)；(R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(173)；(R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(174)；(R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(175)；(R)-8-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(176)；(R)-8-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-7-氯-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(177)；(R)-8-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(178)；(R)-8-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(179)；(R)-8-(4-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(180)；(R)-8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-異丙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(181)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(182)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(183-184)；8-[(2S,5R)-4-[1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2,2-二甲基丙基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(185-186)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(187)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(188)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(189-190)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(191-192)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(193-194)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(6-氟吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(197-198)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(197-198)；8-[(2S,5R)-4-[(5-氯吡啶-2-基)(4-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(201-202)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(5-氯吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(201-202)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(203-204)；8-[(2S,5R)-4-[(2-乙氧基吡啶-3-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(205-206)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)[2-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(207-208)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(209-210)；8-[(2S,5R)-4-[(5-氯吡啶-2-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(211-212)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(213-214)；8-[(2S,5R)-4-[(3-氟苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(215-216)；7-氯-8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(217-218)；3-氯-4-{4-[(4-氟苯基)(苯基)甲基]哌嗪-1-基}-6-甲氧基-1-甲基-1,2-二氫-1,5-萘啶-2-酮(219-220)；8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-{苯基[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(221-222)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(3-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(223-224)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(2-乙基-4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(225-226)；8-[(2S,5R)-4-[(2-乙基-4-氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(227-228)；8-[(2S,5R)-4-[(2-乙氧基-4-氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(229-230)；4-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(2-乙基-4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基-1-甲基-1,2-二氫-1,5-萘啶-2-酮(231-232)；4-[(2S,5R)-4-[(2-乙基-4-氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基-1-甲基-1,2-二氫-1,5-萘啶-2-酮(233-234)；4-[(2S,5R)-4-[(2-乙基苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基-1-甲基-1,2-二氫-1,5-萘啶-2-酮(235-236)；8-[(2S,5R)-4-(二苯基甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(237)；4-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基-1-甲基-1,2-二氫-1,5-萘啶-2-酮(238-239)；4-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基-1-甲基-1,2-二氫-1,5-萘啶-2-酮(240)；4-[(2S,5R)-4-[雙(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲氧基-1-甲基-1,2-二氫-1,5-萘啶-2-酮(241)；8-[(2S,5R)-4-{[2-(二氟甲基)-4-氟苯基]甲基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(242)；8-[(2S,5R)-4-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(243)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯-2-羥基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(244)；8-[(2S,5R)-4-[(2-羥基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(245)；8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-[(2,4,6-三氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(246)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(4-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(247)；8-[(2S,5R)-4-[(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(248)；8-[(2S,5R)-4-[(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(249)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(4-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(250)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(4-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(251)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(4-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(252)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氰基-2-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(253)；8-[(2S,5R)-4-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(254)；8-[(2S,5R)-4-[(2-氟-6-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(255)；8-[(2S,5R)-4-[1-(2,6-二氟苯基)乙基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(256)；8-[(2S,5R)-4-[雙(3-氯苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(257)；8-[(2S,5R)-4-[雙(2-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(258)；8-[(2S,5R)-4-[(2-氯苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(259)；8-[(2S,5R)-4-[(2-氯-6-氰基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(260)；8-[(2S,5R)-4-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(261)；8-[(2S,5R)-4-[(2,5-二氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(262)；8-[(2S,5R)-4-[(2,6-二氯苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(263)；8-[(2S,5R)-4-苯甲基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(264)；8-[(2S,5R)-4-[(2,6-二甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(265)；8-[(2S,5R)-4-[(2-氯-3,6-二氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(266)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(267)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(268)；8-[(2S,5R)-4-[(2-氰基-6-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(269)；8-[(2S,5R)-4-[雙(3-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(270)；8-[(2S,5R)-4-[(2,6-二氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(271)；8-[(2S,5R)-4-[(2,6-二氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(272)；8-[(2S,5R)-4-[(2,6-二氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈, TFA (273)；8-[(2S,5R)-4-[(2,6-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(274)；8-[(2S,5R)-4-[(2,6-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(275)；8-[(2S,5R)-4-[(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(276)；8-[(2S,5R)-4-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(277)；8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(278)；8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-{[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(279)；8-[(2S,5R)-4-{[2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(280)；8-[(2S,5R)-4-{[2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(281)；8-[(2S,5R)-4-[(3-氯苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(282)；8-[(2S,5R)-4-[(2,4-二氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(283)；8-[(2S,5R)-4-[(2-氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(284)；8-[(2S,5R)-4-[(2-氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(285)；8-[(2S,5R)-4-[(2,3-二氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(286)；8-[(2S,5R)-4-[(2-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(287)；8-[(2S,5R)-4-[(3,5-二氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(288)；8-[(2S,5R)-4-[(3,5-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(289)；8-[(2S,5R)-4-[(3,5-二氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(290)；8-[(2S,5R)-4-[(3,4-二氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(291)；8-[(2S,5R)-4-[(3-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(292)；8-[(2S,5R)-4-[(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(293)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(294)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(4-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(295)；8-[(2S,5R)-4-[(3-氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(296)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(297)；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(4-氰基苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(298)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(4-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(299)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(300)；8-[(2S,5R)-4-[雙(4-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(301)；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(302)；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(303)；8-((2S,5R)-4-((2-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(304)；8-((2S,5R)-4-((2-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(305)；8-((2S,5R)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(306)；8-((2S,5R)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(307)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(308-309)；8-((2S,5R)-4-((4-氰基苯基)(對甲苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈, TFA鹽(310-311)；8-((3R)-4-((4-氟苯基)(嘧啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(312-313)；8-((3R)-4-((4-氯苯基)(2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(314)；8-((3R)-4-((4-氟苯基)(2-甲基嘧啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(315-316)；8-((3R)-4-((4-氟苯基)(嘧啶-5-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(317-318)；8-((3R)-4-((4-氯苯基)(嘧啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(319-320)；8-((3R)-4-((2-(第三丁基)嘧啶-4-基)(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(321)；8-((2S,5R)-4-((4-氰基苯基)(對甲苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(322)；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(323-324)；7-氟-8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(325-326)；8-((2S,5R)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(327-328)；8-((2S,5R)-4-((2,6-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(329及336)；7-氟-8-((2S,5R)-4-((3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(330-331)；7-氟-8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(對甲苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(332)；7-氟-8-((2S,5R)-4-((2-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(333-334)；7-氟-8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(對甲苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(335)；8-((2S,5R)-4-(1-(2,4-二氟苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(337-339)；8-[(2S,5R)-5-乙基-2-甲基-4-[(吡啶-2-基)[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(340-341)；8-((2S,5R)-5-乙基-2-甲基-4-(吡啶-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(342-343)；8-((2S,5R)-4-(1-(3,4-二氟苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(344)；8-((2R,5S)-2,5-二甲基-4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(345-346)；8-((2S,5R)-4-(1-(2,4-二氟苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(347-349)；8-((2S,5R)-4-((5-乙基吡啶-2-基)(3-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(350-351)；8-((2S,5R)-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(352)；8-((2S,5R)-4-(1-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(353及356-357)；8-((2S,5R)-4-((5-乙基吡啶-2-基)(3-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(354)；8-((2S,5R)-4-((3-氯苯基)(5-乙基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(354-355)；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(358-359)；8-((2S,5R)-4-((4-氰基苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(360-361)；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(362及364)；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(363-365)；8-((2S,5R)-4-((3,4-二氟苯基)(吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(366)；8-((2S,5R)-4-((6-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(367-368)；8-((2S,5R)-4-((3-氯苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(369)；8-((2S,5R)-4-((3-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(370-371)；8-((2S,5R)-4-((3-氯苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(372)；8-((2S,5R)-4-((3-氯-4-甲基苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(373及380)；8-((2S,5R)-4-((3-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(374及379)；8-((2S,5R)-4-((3,4-二氟苯基)(吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(375-376)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(吡啶-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(377-378)；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(381及382)；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(噠嗪-3-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(383-384)；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(385)；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(5-氟吡啶-3-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(386)；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(387-388)；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(2-甲基嘧啶-4-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(389)；8-((2S,5R)-4-((3-氟苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(390)；8-((2S,5R)-4-((5-氟吡啶-3-基)(對甲苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(391)；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(嘧啶-4-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(392)；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(嘧啶-5-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(393-394)；8-((2S,5R)-4-((3-氟苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(395)；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(嘧啶-4-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(396-397)；8-((2S,5R)-4-((3-氯苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(398)；8-((2S,5R)-4-((3-氯-4-甲基苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(399)；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(5-氟吡啶-3-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(400)；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(2-甲基嘧啶-4-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(401)；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(嘧啶-4-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(402)；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(403)；8-((2S,5R)-4-((3-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(404)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(吡啶-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(405)；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(406)；8-((2S,5R)-4-(雙(5-氟吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(407)；8-((2S,5R)-4-((2-(第三丁基)嘧啶-4-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(408-409)；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(410)；8-((2S,5R)-4-(1-(3,4-二氟苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(411)；8-((2S,5R)-4-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(412)；8-((3R)-4-((4-氯苯基)(2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(413-414)；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(5-氟吡啶-3-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(415)；8-((2S,5R)-4-((5-氟吡啶-3-基)(對甲苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(416)；8-((2S,5R)-4-((3-氟苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(417)；8-((2S,5R)-5-乙基-4-((4-氟苯基)(2-甲基嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(418-419)；8-((2S,5R)-5-乙基-4-(1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(420-421)；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(422-423)；7-氟-8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)乙基-1-d)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈及7-氟-8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)乙基-1-d)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(424-425)；7-氟-8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)乙基-1-d)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(426-427)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)乙基-1-d)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(428-429)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-((2,4,6-三氟苯基)甲基-d2)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(430)；8-((2S,5R)-4-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(431)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(1-(2,4,6-三氟苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(432)；8-((2S,5R)-4-(1-(2-氯-4-氟-3-甲基苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(433)；8-((2S,5R)-4-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(434)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(435-436)；8-((2S,5R)-4-(1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(437、439，及442)；8-((2S,5R)-4-(1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(438及440-441)；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(443)；8-((2S,5R)-4-((5-氟吡啶-2-基)(對甲苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(444)；8-((2S,5R)-4-((3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧呯-6-基)(3-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(445)；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(4-氟吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(446)；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(447)；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(448)；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(449)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)(對甲苯基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(450)；8-((2S,5R)-4-((3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧呯-6-基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(451)；8-((2S,5R)-4-((4-氰基苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(452-453)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-((5-甲基吡啶-2-基)(對甲苯基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(454、457)；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(455-456)；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(4-氟-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(458-459)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-((4-甲基吡啶-2-基)(對甲苯基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(460-461)；8-((2S,5R)-4-((5-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(462、466、468)；8-((2S,5R)-4-((4-氰基苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(463-464)；8-((2S,5R)-4-((2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)(5-氟吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(465、467)；8-((2S,5R)-4-((3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧呯-6-基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(469)；8-((2S,5R)-4-((3-氟苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(470)；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(6-氟吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(471)；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(4-氟吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(472-474)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-((1-甲基-1H-吲唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(475)；8-((2S,5R)-4-((6-氟吡啶-2-基)(對甲苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(476、478-479)；8-((2S,5R)-4-(環丙基(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(480-481)；8-((2S,5R)-5-乙基-4-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(482-483)；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(484)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-((4-甲基吡啶-2-基)(對甲苯基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(485)；8-((2S,5R)-4-(1-(2-氯-4,5-二氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(486)；8-((2S,5R)-4-(1-(2-氯-4-氟-3-甲基苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(487)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(1-(2,4,6-三氟苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(488-489、555)；8-[(2S,5R)-4-[2-氟-1-(4-氟苯基)乙基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(556)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-羥基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(557-558)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(559-560)；8-((2S,5R)-4-(2-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(561)；8-((2S,5R)-4-(4-(1-氰基環丙基)苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(567)；8-((2S,5R)-4-((1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(568-569)；7-(二氟甲基)-8-((2S,5R)-4-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(570)；8-((2S,5R)-4-(3-(二甲基胺基)苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(573)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)丙基-1-d)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(574-575)；8-((2S,5R)-4-(2-氰基-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(581)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(582-583)；8-((2S,5R)-4-(3-氰基-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(584)；8-((2S,5R)-4-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(585)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(586)；8-((2S,5R)-4-(4-(第三丁基)苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(587)；8-((2S,5R)-4-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(588)；8-((2S,5R)-4-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(589)；8-((2S,5R)-4-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(590)；8-((2S,5R)-4-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(591)；8-((2S,5R)-4-(1-(2,6-二氟-4-羥基苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(592)；8-((2S,5R)-4-(2-溴-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(593)；8-((2S,5R)-4-(3-異丙氧基苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(594)；8-((2S,5R)-4-(2-異丙氧基苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(595)；8-((2S,5R)-4-((1-乙基-3-氟-1H-吲哚-4-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(596)；8-((2S,5R)-4-(4-氟-2-異丙氧基苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(598)；8-((2S,5R)-4-(3-乙氧基苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(599)；8-((2S,5R)-4-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(601)；8-((2S,5R)-4-(4-異丙基苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(602)；8-((2S,5R)-4-(4-氯苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(603)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-((1-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(606)；8-((2S,5R)-4-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(607)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(608)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(609)；8-((2S,5R)-4-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(610)；8-((2S,5R)-4-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(611)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(623)；8-((2S,5R)-4-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(624)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1-(2-氟-4-羥基苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(625)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1-(4-羥基苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(626)；8-((2S,5R)-4-(1-(2,6-二氟-4-羥基苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(627-628)；8-((2S,5R)-4-(3-溴-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(629)；8-{[(2R,5S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]甲基}-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-4-甲酸第三丁酯(630)；8-[(2S,5R)-4-[(4-乙醯基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(631)；8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(632)；8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-[2-(4-甲基苯基)乙基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(633)；8-[(2S,5R)-4-[(3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(634)；8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-[(4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-5-基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(635)；8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(636-637)；8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-[1-(喹啉-5-基)乙基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(638-639)；8-[(2S,5R)-4-[1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(640-641)；8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(642-643)；8-[(2S,5R)-4-[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(644-645)；8-[(2S,5R)-4-[1-(4-環丙基-1,3-噻唑-2-基)乙基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(646-647)；8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-[1-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)乙基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(648-649)；8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-[1-(喹喏啉-6-基)乙基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(650-651)；8-[(2S,5R)-4-{1-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(652-653)；8-[(2S,5R)-4-[1-(2,2-二氟-2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)乙基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(654-655)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(2,2-二氟-2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(656-657)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(658-659)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(3-甲氧基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(660-661)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)[4-(嗎啉-4-基)苯基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(662-663)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)[2-(嗎啉-4-基)苯基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(664-665)；8-[(2S,5R)-4-{[4-(二氟甲基)苯基](4-氟苯基)甲基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(666-667)；8-[(2S,5R)-4-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(668-669)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(670-671)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)[3-(嗎啉-4-基)苯基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(672-673)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(吡嗪-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(674-675)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(嘧啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(676-677)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(678-679)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(680-681)；8-[(2S,5R)-4-[(2,4-二氟苯基)(吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(682-683)；8-[(2S,5R)-4-[(2,4-二氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(684-685)；8-[(2S,5R)-4-[(3-氟苯基)(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(686-687)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(3-甲烷磺醯基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(688-689)；8-[(2S,5R)-4-[(3-氟苯基)[5-(丙-2-基氧基)吡啶-2-基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(690-691)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(2,4,6-三氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(692-693)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)({吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基})甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(694-695)；8-[(2S,5R)-4-{[6-(二氟甲基)吡啶-2-基](4-氟苯基)甲基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(696-697)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)({吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基})甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(698-699)；8-((2S,5R)-4-((4-環丙基噻唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(700-701)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(702-703)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(704-705)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1,2-噁唑-3-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(706-707)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(708)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1,3-噁唑-4-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(709-710)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1,3-噻唑-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(711-712)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(713-714)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1,2-噻唑-4-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(715-716)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1,3-噁唑-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(717-718)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1,2-噻唑-5-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(719-720)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1,3-噻唑-4-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(721-722)；8-[(2S,5R)-4-[(2-環丙基-1,3-噻唑-4-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(723-724)；8-[(2S,5R)-4-[(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(725-726)；8-[(2S,5R)-4-[(2-環丙基-1,3-噻唑-5-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(727-728)；8-((2S,5R)-4-((5-環丙基異噁唑-3-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(729-730)；8-((2S,5R)-4-((5-(第三丁基)異噁唑-3-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(731-732)；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(5-甲基異噁唑-3-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(733-734)；8-((2S,5R)-4-((3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(735-736)；8-[(2S,5R)-4-[(3-第三丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(737-738)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)[3-(噁烷-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(739-740)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)[3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(741-742)；8-[(2S,5R)-4-{[3-(二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基](4-氟苯基)甲基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(743-744)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(745-746)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)[3-(丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(747-748)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)[3-(嗎啉-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(749-750)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)[3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(751-752)；8-[(2S,5R)-4-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(753-754)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(755)；3-(5-{[(2R,5S)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基](4-氟苯基)甲基}-1,2,4-噁二唑-3-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(756-757)；8-[(2S,5R)-4-[(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(758-759)；8-[(2S,5R)-4-[(4-溴苯基)(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(760-761)；8-((2S,5R)-4-((5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(762-763)；8-((2S,5R)-4-((5-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(764-765)；8-((2S,5R)-4-((5-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(766-767)；8-((2S,5R)-4-((3-環丙基-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(768-769)；8-((2S,5R)-4-((1-(第三丁基)-1H-四唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(770-771)；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(5-異丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(772-773)；8-((2S,5R)-4-((5-環丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(774-775)；8-((2S,5R)-4-((4-環丙基噁唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(776-777)；8-[(2S,5R)-4-[(4-第三丁基-1,3-噁唑-2-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(778-779)；8-((2S,5R)-4-(1-(2,6-二氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(780-781)；8-[(2S,5R)-4-[1-(4-氟苯基)乙基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(782-783)；8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-[1-(4-甲基苯基)乙基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(784-785)；4-{1-[(2R,5S)-4-(3,6-二氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]乙基}苯甲酸(786-787)；8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(788)；8-[(2S,5R)-4-[1-(4-溴苯基)乙基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(789-790)；8-[(2S,5R)-4-[1-(4-氯苯基)乙基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(791-792)；4-{1-[(2R,5S)-4-(3,6-二氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]乙基}苯甲酸甲酯(793-794)；3-{1-[(2R,5S)-4-(3,6-二氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]乙基}苯甲酸甲酯(795-796)；8-[(2S,5R)-4-[1-(2-氟苯基)乙基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(797-798)；8-[(2S,5R)-4-[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(799-800)；8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(801-802)；8-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-[1-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)乙基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(803-804)；8-[(2S,5R)-4-[雙(4-氯苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(805)；8-[(2S,5R)-4-[雙(4-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(806)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(807-808)；8-[(2S,5R)-4-[(2-乙基苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(809-810)；8-[(2S,5R)-4-[(4-乙基苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(811-812)；8-[(2S,5R)-4-[(3,5-二氟苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(813-814)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(815-816)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(4-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(817-818)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(819及822)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(820-821)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(823-824)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(4-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(825-826)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(827-828)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(829-830)；8-[(2S,5R)-4-[(2-氯-4-氟苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(831-832)；8-[(2S,5R)-4-[(5-氟吡啶-2-基)(4-甲基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(833)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(834-835)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(836-837)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(838-839)；8-[(2S,5R)-4-[(3-氟苯基)[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(840-841)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(842-843)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(844-845)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(846-847)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(848-849)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1,2-噁唑-3-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(850-851)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(852-853)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1,2-噻唑-5-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(854-855)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(1,3-噻唑-4-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(856-857)；8-[(2S,5R)-4-[(2-環丙基-1,3-噻唑-4-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(858-859)；8-[(2S,5R)-4-[(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(860-861)；8-[(2S,5R)-4-[(3-第三丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(862-863)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(864-865)；8-[(2S,5R)-4-[(5-第三丁基-1,2-噁唑-3-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(866-867)；8-[(2S,5R)-4-[(5-環丙基-1,2-噁唑-3-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(868-869)；8-[(3R)-4-[雙(4-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(870)；8-[(3R)-4-[(4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(871)；8-[(3R)-4-[(4-氯苯基)(4-氰基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(872-873)；8-[(3R)-4-[(3,5-二氟苯基)(苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(874-875)；8-[(3R)-4-[(2-乙基苯基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(876-877)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(878-879)；8-[(3R)-4-[(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(880-881)；8-[(3R)-4-[(2-氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(882-883)；8-[(3R)-4-[(4-乙基苯基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(884-885)；8-[(3R)-4-[(4-氯苯基)(苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(886-887)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(4-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(888-889)；8-[(3R)-4-[(3-氟吡啶-2-基)(4-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(890及892)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(891及893)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(894-895)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(896-897)；8-[(3R)-4-[(5-氟吡啶-2-基)(4-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(898-899)；8-[(3R)-4-[(4-氯苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(900-901)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(902-903)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(904)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(905-906)；8-[(3R)-4-[(4-氯苯基)(4-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(907)；8-[(3R)-4-[(5-氰基吡啶-2-基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(908)；8-[(3R)-4-[(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(909)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(910)；8-[(3R)-4-[(3-氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(911)；8-[(3R)-4-[(3-氟苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(912)；8-[(3R)-4-[(4-氯苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(913)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(914)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(915)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(3-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(916-917)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(918-919)；8-[(3R)-4-[(4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(920)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(921-922)；8-[(3R)-4-[(3-氟苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(923)；8-[(3R)-4-[(5-氰基吡啶-2-基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(924)；8-[(3R)-4-[(3-氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(925)；8-[(3R)-4-[(3-氯苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(926-927)；8-[(3R)-4-[(3-氯苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(928-929)；8-[(3R)-4-[(4-氯苯基)(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(930-931)；8-[(3R)-4-[(5-氯吡啶-2-基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(932-933)；8-[(3R)-4-[(2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(934-935)；8-[(3R)-4-[(5-氯吡啶-2-基)(4-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(936-937)；8-[(3R)-4-[(2-氯-4-氟苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(938)；8-[(3R)-4-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(939-940)；8-[(3R)-4-[(4-氯苯基)(2,2-二氟-2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(941-942)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(吡嗪-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(943)；8-[(3R)-4-[(4-氯苯基)(4-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(944-945)；8-[(3R)-4-[(2,4-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(946-947)；8-[(3R)-4-[(3-氟苯基)[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(948-949)；8-[(3R)-4-[1-(2,6-二氟苯基)乙基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(950-951)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-[1-(4-甲基苯基)乙基]哌嗪-1-基]-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(952-953)；8-[(3R)-4-[1-(4-氰基苯基)乙基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(954-955)；8-[(3R)-4-[1-(3,4-二氟苯基)乙基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(956)；8-[(3R)-4-[1-(4-氟苯基)乙基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(957及959)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(958及962)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(960-961)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-[1-(吡啶-2-基)乙基]哌嗪-1-基]-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(963及965)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-[1-(6-甲基吡啶-2-基)乙基]哌嗪-1-基]-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(964)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-{1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(966及968)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-[1-(6-甲基吡啶-2-基)乙基]哌嗪-1-基]-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(967)；8-[(3R)-4-[1-(2,4-二氟苯基)乙基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(969-970)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-{1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(971-972)；4-{1-[(2R)-4-(3,6-二氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基]乙基}苯甲酸(973-974)；8-[(3R)-4-[1-(4-溴苯基)乙基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(974-975)；8-[(3R)-4-[1-(2,5-二甲基苯基)乙基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(976-977)；8-[(3R)-4-[1-(4-氯苯基)乙基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(978-979)；4-{1-[(2R)-4-(3,6-二氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基]乙基}苯甲酸甲酯(980-981)；3-{1-[(2R)-4-(3,6-二氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基]乙基}苯甲酸甲酯(982-983)；8-[(3R)-4-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(984)；8-[(3R)-4-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(985)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-[(2,4,6-三氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(986)；8-[(3R)-4-[(3,4-二氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(987)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(988)；8-[(3R)-4-[(6-氰基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(989)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-[(吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(990)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}哌嗪-1-基]-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(991)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-[(喹啉-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(992)；8-[(3R)-4-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(993)；8-[(3R)-4-({[1,1'-聯苯]-4-基}甲基)-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(994)；8-[(3R)-4-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(995)；8-[(3R)-4-[(3,4-二氯苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(996)；8-[(3R)-4-[(2-氯苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(997)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-[(吡啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基]-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(998)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-{[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}哌嗪-1-基]-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(999)；8-[(3R)-4-[(3,5-二甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1000)；8-[(3R)-4-[(5-氟-2-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1001)；8-[(3R)-4-[(3-氟-4-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1002)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-基]-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1003)；8-[(3R)-4-({[1,1'-聯苯]-3-基}甲基)-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1004)；8-[(3R)-4-[(3-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1005)；8-[(3R)-4-[(2-氟-5-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1006)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-[(4-甲基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1007)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-{[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基}哌嗪-1-基]-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1008)；8-[(3R)-4-[(2-氰基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1009)；8-[(3R)-4-[(3-氟-2-甲基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1010)；8-[(3R)-4-[(4-氯苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1011)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-[(3-甲基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1012)；8-[(3R)-4-[(4-第三丁基苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1013)；5-甲基-8-[(3R)-3-甲基-4-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-基]-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1014)；8-[(3R)-4-[(4-氯-3-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1015)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1016-1017)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1018-1019)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(1,3-噁唑-4-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1022-1023)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(1,3-噻唑-2-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1024-1025)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1026-1027)；8-[(3R)-4-[(4-氟苯基)(1,2-噻唑-4-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1028)；8-[(3R)-4-[(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1029-1030)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二乙基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1031)；8-[(2S,5R)-4-[雙(4-氯苯基)甲基]-2,5-二乙基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1032)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-2,5-二乙基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1033-1034)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二乙基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1035-1036)；8-[(2S,5R)-2,5-二乙基-4-[(4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1037-1038)；8-[(2S,5R)-2,5-二乙基-4-[(4-氟苯基)[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1039-1040)；8-[(2S,5R)-2,5-二乙基-4-[(3-氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1041-1042)；8-[(2S,5R)-2,5-二乙基-4-[(4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1043-1044)；8-[(2S,5R)-2,5-二乙基-4-[(4-氟苯基)[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1045-1046)；8-[(2S,5R)-2,5-二乙基-4-[(3-氟苯基)(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1047-1048)；8-[(2S,5R)-2,5-二乙基-4-[1-(4-氟苯基)乙基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1049-1050)；8-[(2S,5R)-2,5-二乙基-4-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1051-1052)；8-[(2S,5R)-2,5-二乙基-4-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1053-1054)；8-[(2S,5R)-4-[1-(2,4-二氟苯基)乙基]-2,5-二乙基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1055-1056)；8-[(2S,5R)-2,5-二乙基-4-{1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]丙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1057-1058)；8-[(2S,5R)-2,5-二乙基-4-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1059-1060)；8-[(2S,5R)-2,5-二乙基-4-[(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1061)；8-[(2S,5R)-4-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2,5-二乙基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1062)；8-[(2S,5R)-4-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)甲基]-2,5-二乙基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1063)；8-[(2S,5R)-4-[(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二乙基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1064-1065)；8-[(2S,5R)-4-[(4-環丙基-1,3-噻唑-2-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二乙基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1066-1067)；8-[(2S,5R)-2,5-二乙基-4-[(4-氟苯基)(1,3-噁唑-4-基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1068-1069)；8-[(2S,5R)-2,5-二乙基-4-[(4-氟苯基)(1,3-噻唑-4-基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1070-1071)；8-[(2S,5R)-2,5-二乙基-4-[(4-氟苯基)(1,2-噁唑-3-基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1072-1073)；8-[(2S,5R)-4-[(5-環丙基-1,2-噁唑-3-基)(4-氟苯基)甲基]-2,5-二乙基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1074-1075)；8-[(2S,5R)-4-苯甲基-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1076)；8-[(2S,5R)-4-[(2,4-二氟苯基)甲基]-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1077)；8-[(2S,5R)-4-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1078)；8-[(2S,5R)-5-乙基-4-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1079)；8-[(2S,5R)-5-乙基-2-甲基-4-[(2,4,6-三氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1080)；8-[(2S,5R)-5-乙基-4-{[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1081)；8-[(2S,5R)-4-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)甲基]-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1082)；8-[(2S,5R)-5-乙基-4-[1-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1083-1084)；8-[(2S,5R)-5-乙基-4-{1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1085-1086)；8-[(2S,5R)-4-[1-(2,4-二氟苯基)乙基]-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1087-1088)；8-[(2S,5R)-5-乙基-2-甲基-4-[1-(2,4,6-三氟苯基)乙基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1089-1090)；8-[(2S,5R)-4-[1-(3,4-二氟苯基)乙基]-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1091-1092)；8-[(2S,5R)-5-乙基-2-甲基-4-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1093-1094)；8-[(2S,5R)-5-乙基-4-{1-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1095-1096)；8-[(2S,5R)-4-[雙(4-氟苯基)甲基]-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1097)；8-[(2S,5R)-4-[雙(4-甲基苯基)甲基]-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1098)；8-[(2S,5R)-4-[雙(4-氯苯基)甲基]-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1099)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(4-氟苯基)甲基]-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1100-1101)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基]-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1102-1103)；8-[(2S,5R)-5-乙基-4-[(4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1104-1105)；8-[(2S,5R)-5-乙基-4-[(4-氟苯基)[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1106-1107)；8-[(2S,5R)-5-乙基-4-[(3-氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1108-1109)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1110-1111)；8-[(2S,5R)-5-乙基-4-[(4-氟苯基)[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1112-1113)；8-[(2S,5R)-5-乙基-4-[(4-氟苯基)(1,2-噁唑-3-基)甲基]-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1114-1115)；8-[(2S,5R)-4-[(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基]-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1116-1117)；8-[(2S,5R)-4-[雙(4-氟苯基)甲基]-2-乙基-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1118)；8-[(2S,5R)-4-[雙(4-甲基苯基)甲基]-2-乙基-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1119)；8-[(2S,5R)-4-[雙(4-氯苯基)甲基]-2-乙基-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1120)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(4-甲基苯基)甲基]-2-乙基-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1121-1122)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基]-2-乙基-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1123-1124)；8-[(2S,5R)-2-乙基-4-[(3-氟苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1125-1126)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(4-氟苯基)甲基]-2-乙基-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1127-1128)；8-[(2S,5R)-4-[(4-氯苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基]-2-乙基-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1129-1130)；8-[(2S,5R)-2-乙基-4-[(4-氟苯基)[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1131-1132)；8-[(2S,5R)-2-乙基-4-[(4-氟苯基)[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1133-1134)；8-[(2S,5R)-2-乙基-4-[1-(4-氟苯基)乙基]-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1135-1136)；8-[(2S,5R)-4-[1-(2,4-二氟苯基)乙基]-2-乙基-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1137-1138)；8-[(2S,5R)-4-[1-(3,4-二氟苯基)乙基]-2-乙基-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1139-1140)；8-[(2S,5R)-2-乙基-5-甲基-4-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1141-1142)；8-[(2S,5R)-2-乙基-5-甲基-4-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1143-1144)；8-[(2S,5R)-4-{1-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙基}-2-乙基-5-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1145)；8-[(2S,5R)-2-乙基-5-甲基-4-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1146-1147)；8-[(2S,5R)-2-乙基-5-甲基-4-[(2,4,6-三氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1148)；8-[(2S,5R)-2-乙基-5-甲基-4-[(3,4,5-三氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1149)；8-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)-3-(羥基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1150)；8-[(2S,5S)-4-[雙(4-氟苯基)甲基]-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1151)；8-[(2S,5S)-4-[雙(4-氯苯基)甲基]-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1152)；8-[(2S,5S)-4-[(3-氟苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1153-1154)；8-((2S,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1155)；8-[(2S,5S)-4-[雙(4-甲基苯基)甲基]-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1156)；8-((2S,5S)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1157-1158)；8-((2S,5S)-4-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1159-1160)；8-[(2S,5S)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基-4-[(3,4,5-三氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1161)；8-[(2S,5S)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基-4-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1162-1163)；8-((2S,5S)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-(乙氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1164)；N-(((2R,5S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)乙醯胺(1165)；(((2R,5S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)胺基甲酸甲酯(1166)；8-((2S,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-甲基-5-嗎啉基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1167)；8-[(2S,5R)-4-[雙(4-氟苯基)甲基]-5-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲基]-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1168)；8-[(2S,5R)-4-[雙(4-氟苯基)甲基]-5-[(二甲基胺基)甲基]-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1169)；8-((2S,5S)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2-乙基-5-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1170-1171)；8-((2R,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1172)；8-[(2R,5R)-4-[雙(4-甲基苯基)甲基]-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1173)；8-[(2R,5R)-4-[(4-氯苯基)(4-氟苯基)甲基]-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1174-1175)；8-[(2R,5R)-4-[(4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基]-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1176-1177)；8-[(2R,5R)-4-[1-(4-氟苯基)乙基]-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1178-1179)；8-[(2R,5R)-5-(羥基甲基)-2-甲基-4-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1180-1181)；8-[(2R,5R)-5-(羥基甲基)-2-甲基-4-[(2,4,6-三氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1182)；8-((2R,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1183)；8-(4-(2-氯-4-氟苯甲基)-3-((二氟甲氧基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1184-1185)；8-{4-[雙(4-氟苯基)甲基]-3-[(二氟甲氧基)甲基]哌嗪-1-基}-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1186-1187)；8-((2S,5R)-4-(2-(二氟甲氧基)-1-(4-氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1188-1189)；8-[(2S,5R)-4-{環丙基[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1190)；4-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}哌嗪-1-基]-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-3-甲腈(1191-1192)；8-[(2S,5R)-5-乙基-2-甲基-4-(1-苯基丁基)哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1193-1194)；8-[(2S,5R)-4-{2-環己基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1195-1196)；8-[(2S,5R)-4-{[2,4-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1197)；8-[(2S,5R)-5-乙基-2-甲基-4-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙基}哌嗪-1-基]-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1198-1199)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1200-1201)；8-((2S,5R)-4-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1202-1203)；8-((2S,5R)-4-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1204-1205)；8-((2S,5R)-4-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1206-1207)；8-((2S,5R)-4-(1-(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1208-1209)；8-((2S,5R)-4-(1-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1210-1211)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1212-1213)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-環丙基苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1214-1215)；8-((2S,5R)-4-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1216-1217)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1218-1219)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-環丙基苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1220-1221)；8-((2S,5R)-4-(1-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1222-1223)；8-((2S,5R)-4-(1-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1224-1225)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氰基-2-氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1226-1227)；8-((2S,5R)-4-(1-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1228-1229)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氯-2-氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1230)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1231-1232)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-異丙基苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1233-1234)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,4,5-三氟苯甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1235)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1236-1237)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1238-1239)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(1-(3,4,5-三氟苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1240-1241)；8-((2S,5R)-4-(1-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1242-1243)；8-((2S,5R)-4-(1-(2,5-二氟-4-甲氧基苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1244-1245)；8-((2S,5R)-4-(1-(2-氟-4,5-二甲氧基苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1246-1247)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1248-1249)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(1-氰基環丙基)-2-氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1250-1251)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(1-氰基環丙基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1253-1254)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟-3-甲基苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1255)；8-((2S,5R)-4-(1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1256-1257)；8-((2S,5R)-4-(1-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1258-1259)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(1-(2-甲基苯并[d]噁唑-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1260-1261)；8-((2S,5R)-4-(1-(3-氰基-4-氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1262)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(1-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1263-1264)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1265-1266)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1267-1268)；8-((2S,5R)-4-(1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1269-1270)；8-((2S,5R)-4-(1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1271-1272)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(1-(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1273-1274)；8-((2S,5R)-4-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1275-1276)；8-((2S,5R)-4-(2-甲氧基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1277-1278)；8-((2S,5R)-4-(2-羥基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1279-1280)；8-((2S,5R)-4-(1-(5-環丙基異噁唑-3-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1281-1282)；8-((2S,5R)-4-(1-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1283-1284)；8-((2S,5R)-4-((4-氯苯基)(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1285-1286)；8-((2S,5R)-4-((2-(二甲基磷醯基)苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1287-1288)；8-((2S,5R)-4-(4-(二甲基磷醯基)苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1289)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(二甲基磷醯基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1290-1291)；8-((2S,5R)-4-((4-(二甲基磷醯基)苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1292-1293)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(二甲基磷醯基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1294-1295)；8-((2S,5R)-4-((3-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1296-1297)；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(3-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1298-1299)；8-((2S,5R)-4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1300-1301)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1302-1303)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-甲氧基-3-(2-嗎啉基乙氧基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1304-1305)；8-((2S,5R)-4-(1-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1306-1307)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-甲基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1308-1309)；8-((2S,5R)-4-(2,2-二氟-1-(4-氟苯基)-3-羥基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1310-1311)；8-((2S,5R)-4-(2,2-二氟-1-(4-氟苯基)-3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1312-1313)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟-2-(甲氧基甲基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1314-1315)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟-3-(甲氧基甲基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1316-1317)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)-2-(甲基硫基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1318-1319)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氰基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1320-1321)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氰基-3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1322-1323)；8-((2S,5R)-4-(1-(6-異丙氧基吡啶-3-基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1324-1325)；8-((2S,5R)-4-(2-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-(4-氟苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1326-1327)；8-((2S,5R)-5-乙基-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-7-氟-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1328-1329)；8-((2S,5R)-4-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1330)；8-((2S,5R)-4-(4-氯-2-氟苯甲基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1331)；8-((2S,5R)-5-乙基-4-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1332)；8-((2S,5R)-4-((4-氟苯基)(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1333-1334)；8-((2S,5R)-4-(雙(4-(羥基甲基)苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1335)；8-((2S,5R)-4-((4-氰基苯基)(4-氟苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1336-1337)；8-((2S,5R)-4-((4-環丙基噻唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1338-1339)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)乙基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1340-1341)；8-((2S,5R)-4-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1342)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1343-1344)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氰基苯基)乙基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1345-1346)；8-((2S,5R)-5-乙基-4-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1347)；8-((2S,5R)-5-乙基-4-(1-(4-異丙氧基苯基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1348-1349)；8-((2S,5R)-5-乙基-4-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1350-1351)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-氯-2-氟苯基)乙基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1352-1353)；8-((2S,5R)-2,5-二乙基-4-(3,4,5-三氟苯甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1354)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-環丙基苯基)乙基)-2,5-二乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1355-1356)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)乙基)-2,5-二乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1357-1358)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)丙基)-2,5-二乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1359-1360)；8-((2S,5R)-2,5-二乙基-4-((4-氟苯基)(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1361-1362)；8-((2S,5R)-2,5-二乙基-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1363)；8-((2S,5R)-2,5-二乙基-4-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1364-1365)；8-((2S,5R)-2,5-二乙基-4-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1366-1367)；8-((2S,5R)-4-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)乙基)-2,5-二乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1368-1369)；8-((2S,5R)-2,5-二乙基-4-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1370)；8-((2S,5R)-2,5-二乙基-4-(1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1371-1372)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-2,5-二乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1373-1374)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2,7-二甲腈(1375-1376)；8-((2S,5R)-2-乙基-4-(1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-5-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1377-1378)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-2-乙基-5-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1379)；8-((2S,5R)-2-乙基-4-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-5-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1380-1381)；8-((2S,5R)-2-乙基-5-甲基-4-(1-(3,4,5-三氟苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1382-1383)；8-((2S,5R)-2-乙基-4-(1-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-5-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1384-1385)；8-((2S,5S)-5-(羥基甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1386-1387)；8-((2S,5S)-4-((4-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1388-1389)；8-((2S,5S)-4-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)甲基)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1390)；8-((2S,5S)-4-((4-氟苯基)(異噁唑-3-基)甲基)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1391-1392)；8-((2S,5S)-4-((3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1393-1394)；8-((2S,5S)-4-((4-環丙基噻唑-2-基)(4-氟苯基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1395-1396)；8-((2S,5S)-5-(乙氧基甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1397-1398)；8-((2S,5S)-4-((4-氟苯基)(異噁唑-3-基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1399-1400)；8-((2S,5S)-4-((4-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1401-1402)；8-((2S,5S)-5-(乙氧基甲基)-4-((4-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1403-1404)；8-((2S,5S)-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1405-1406)；8-((2S,5S)-4-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)甲基)-2-乙基-5-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1407)；8-((2S,5S)-2-乙基-5-(甲氧基甲基)-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1408-1409)；N-(((2S,5S)-1-(雙(4-氟苯基)甲基)-4-(6-氰基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-萘啶-4-基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺醯胺(1410)；8-((2S,5R)-5-(氰基甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1411-1412)；8-((2S,5R)-5-((二甲基胺基)甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1413-1414)；5-甲基-8-((2S,5R)-2-甲基-5-嗎啉基甲基)-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1415-1416)；5-甲基-8-((2S,5R)-2-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1417-1418)；8-((2R,5R)-2-(羥基甲基)-5-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1419-1420)；8-((2R,5R)-4-(雙(4-氟苯基)甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1421)；8-((2S,5R)-4-((4-氰基噻吩-2-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1422)；8-((2S,5R)-4-((1-環丙基-1H-四唑-5-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1423)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1424)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-((3-苯基異噁唑-5-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1425)；8-((2S,5R)-4-((3,5-二甲基異噁唑-4-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1426)；8-((2S,5R)-4-((3-(2-氰基苯基)異噁唑-5-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1427)；8-((2S,5R)-4-(異噁唑-4-基甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1428)；8-((2S,5R)-4-((2-(3-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1429-1430)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-((5-甲基異噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1431)；8-((2S,5R)-4-((5-異丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1432)；8-((2S,5R)-4-(苯并[d]異噁唑-3-基甲基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1433)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-((2-(噻吩-2-基)噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1434)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1435)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-((5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1436)；8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1437-1438)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(環丙基甲氧基)苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1439-1440)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(第三丁氧基)苯基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1441-1442)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(第三丁氧基)苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1443-1444)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(2-環丙基乙氧基)苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1445-1446)；8-((2S,5R)-5-乙基-4-(1-(4-異丙氧基苯基)丙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1447-1448)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-異丙氧基苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1449-1450)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(環丙基甲氧基)苯基)丙基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1451)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1452)；8-((2S,5R)-4-(1-(4-(2-環丙基乙氧基)苯基)丙基)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1453)；或8-((2S,5R)-4-(1-(4-氟苯基)環丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-萘啶-2-甲腈(1454)。
  12. 如請求項1之化合物或其鹽，其中該化合物為：
    Figure 03_image1908
    。
  13. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。
  14. 一種如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療癌症或病毒感染用之藥劑。
  15. 如請求項14之用途，其中該癌症係選自結腸癌、胰臟癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、腎癌、頭頸癌、淋巴瘤、白血病及黑色素瘤。
  16. 一種如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造供抑制選自二醯基甘油激酶α (DGKα)及二醯基甘油激酶ξ (DGKζ)之至少一種二醯基甘油激酶之活性的藥劑。
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