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TW201922704A - 作為免疫調節劑之氘化化合物 - Google Patents

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TW201922704A
TW201922704A TW107138286A TW107138286A TW201922704A TW 201922704 A TW201922704 A TW 201922704A TW 107138286 A TW107138286 A TW 107138286A TW 107138286 A TW107138286 A TW 107138286A TW 201922704 A TW201922704 A TW 201922704A
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平臣 樊
敏瑜 雷
帆克 羅迪 馬利
羅瑾德 斯穎
曾一斌
朋烈 張
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美商卡默森屈有限公司
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Abstract

本發明提供可調節C5a受體之化合物。該等化合物具有下式(I)：
Figure TW201922704A_A0001

包括其立體異構體及醫藥上可接受之鹽，其中R1、R2及R3係如文中所定義。亦揭示與該等化合物之製備及使用有關的方法、以及包含該等化合物之醫藥組合物。

Description

作為免疫調節劑之氘化化合物
補體系統在免疫複合體之清除中及在對感染劑、外來抗原、感染病毒之細胞及腫瘤細胞的免疫反應中發揮重要作用。補體系統之活化不夠或過度可因重度發炎及所致之組織破壞而導致有害且甚至潛在性威脅生命之後果。該等後果臨床上表現為多種病症，包括敗血性休克；心肌局部缺血性/再灌注損傷以及腸局部缺血性/再灌注損傷；移植排斥；器官衰竭；腎炎；病理性發炎；及自體免疫疾病。
補體系統由一組正常以非活性狀態存在於血清中之蛋白質組成。補體系統之活化主要包涵三種不同路徑，即，典型路徑、替代路徑及凝集素(lectin)路徑(V. M. Holers，Clinical Immunology : Principles and Practice ，R. R. Rich編，Mosby Press；1996，363-391)：1)典型路徑係鈣/鎂依賴型級聯，其通常藉由形成抗原-抗體複合體活化。其亦可以抗體獨立型方式藉由與配位體複合的C-反應性蛋白之結合、及藉由許多病原體(包括革蘭氏陰性細菌(gram-negative bacteria))來活化。2)替代路徑係鎂依賴型級聯，其係藉由某些易感性表面(例如，酵母及細菌之細胞壁多醣、及某些生物聚合物材料)上C3之沉積及活化來活化。3)凝集素路徑涉及甘露糖結合凝集素之初始結合及C2及C4之後續活化，此點對於典型路徑而言是常見的(Matsushita, M.等人，J. Exp. Med. 176 : 1497-1502 (1992)；Suankratay, C.等人，J. Immunol. 160:3006-3013 (1998))。
補體路徑之活化可產生補體蛋白之生物活性片段，例如C3a、C4a及C5a過敏毒素及C5b-9膜攻擊複合體(MAC)，所有該等均藉由影響白血球趨化性；活化巨噬細胞、嗜中性白血球、血小板、肥大細胞及內皮細胞；及增強血管滲透性、細胞溶解及組織損傷來調節發炎反應。
補體C5a係補體系統之最強效促發炎介體之一。(過敏性C5a肽係在引起發炎反應中比C3a強效100倍(以莫耳計)。) C5a係C5之活化形式(190 kD，分子量)。C5a係以約80 μg/ml存在於人類血清中(Kohler, P. F.等人，J. Immunol. 99: 1211-1216 (1967))。其由兩個多肽鏈、α及β (分別具有115 kD及75 kD之近似分子量)所組成(Tack, B. F.等人，Biochemistry 18 : 1490-1497 (1979))。生物合成為單鏈準分子(promolecule)的C5係在加工及分泌期間經酶促裂解為雙鏈結構。裂解後，該兩條鏈藉由至少一個雙硫鍵以及非共價相互作用固持在一起(Ooi, Y. M.等人，J. Immunol. 124 : 2494-2498 (1980))。
C5在補體路徑活化期間經裂解為C5a及C5b片段。負責C5活化的轉化酶酵素就典型路徑而言係C4b、C2a及C3b之多次單元複合體及就替代路徑而言係(C3b)2 、Bb及P之多次單元複合體(Goldlust, M. B.等人，J. Immunol. 113 : 998-1007 (1974)；Schreiber, R. D.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. 75 : 3948-3952 (1978))。C5係藉由在α-鏈中的位置74-75 (Arg-Leu)處進行裂解而活化。活化後，自α-鏈的胺基端部分釋放11.2 kD，74個胺基酸肽C5a。C5a及C3a均係嗜中性白血球及單核細胞之強效刺激因子(Schindler, R.等人，Blood 76 : 1631-1638 (1990)；Haeffner-Cavaillon, N.等人，J. Immunol. 138 : 794-700 (1987)；Cavaillon, J. M.等人，Eur. J. Immunol . 20 : 253-257 (1990))。
除了其過敏毒性外，C5a誘發嗜中性白血球(Ward, P. A.等人，J. Immunol. 102 : 93-99 (1969))、嗜酸性粒細胞(Kay, A. B.等人，Immunol. 24 : 969-976 (1973))、嗜鹼性粒細胞(Lett-Brown, M. A.等人，J. Immunol. 117 : 246-252 1976))及單核細胞(Snyderman, R.等人，Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 138 : 387-390 1971))之趨化性移行。C5a及C5b-9均活化內皮細胞來表現為經活化之白血球(其介導組織發炎及損傷)之隔離所必需的黏附分子(Foreman, K. E.等人，J. Clin. Invest. 94 : 1147-1155 (1994)；Foreman, K. E.等人，Inflammation 20 : 1-9 (1996)；Rollins, S. A.等人，Transplantation 69 : 1959-1967 (2000))。C5a亦藉由引起平滑肌收縮，增加血管滲透性，誘發嗜鹼性粒細胞及肥大細胞去顆粒及誘發溶酶體蛋白酶及氧化性自由基之釋放來介導發炎反應(Gerard, C.等人，Ann. Rev. Immunol. 12 : 775-808 (1994))。另外，C5a藉由增加TNF-α、IL-1-β、IL-6、IL-8、前列腺素及白三烯素之產生來調節肝急性期基因表現且強化總體免疫反應(Lambris, J. D.等人，The Human Complement System in Health and Disease ，Volanakis, J. E.編，Marcel Dekker，New York，第83-118頁)。
據信C5a之過敏性及趨化性效應藉由其與C5a受體相互作用來介導。人類C5a受體(C5aR)係52 kD膜結合G蛋白偶聯受體，且於嗜中性白血球、單核細胞、嗜鹼性粒細胞、嗜酸性粒細胞、肝細胞、肺平滑肌及內皮細胞、及腎小球組織上表現(Van-Epps, D. E.等人，J. Immunol. 132 : 2862-2867 (1984)；Haviland, D. L.等人，J. Immunol. 154 : 1861-1869 (1995)；Wetsel, R. A.，Immunol. Leff. 44 : 183-187 (1995)；Buchner, R. R.等人，J. Immunol. 155:308-315 (1995)；Chenoweth, D. E.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. 75:3943-3947 (1978)；Zwirner, J.等人，Mol. Immunol. 36 : 877-884 (1999))。C5aR之配位體結合位點係複雜的且由至少兩個可物理隔開的結合域所組成。一個結合C5a胺基端(胺基酸1-20)及經雙硫鍵鍵聯之核(胺基酸21-61)，而第二個結合C5a羧基端末端(胺基酸62-74) (Wetsel, R. A.，Curr. Opin. Immunol. 7:48-53 (1995))。
C5a在發炎及組織損傷中發揮重要作用。在心肺繞道術及血液透析中，當在人類血液接觸心肺機或腎透析機器之人工表面時因替代補體路徑活化而形成C5a(Howard, R. J.等人，Arch. Surg. 123:1496-1501 (1988)；Kirklin, J. K.等人，J. Cardiovasc. Surg. 86: 845-857 (1983)；Craddock, P. R.等人，N. Engl. J. Med. 296:769-774 (1977))。C5a引起增加之毛細管滲透性及水腫、支氣管收縮、肺血管收縮、白血球及血小板活化及對組織(特定言之肺)之浸潤(Czermak, B. J.等人，J. Leukoc. Biol. 64: 40-48 (1998))。顯示抗-C5a單株抗體之投與可減少由心肺繞道術及心臟停搏法誘發之冠狀動脈內皮功能障礙(Tofukuji, M.等人，J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 116: 1060-1068 (1998))。
C5a亦涉及急性呼吸道窘迫症候群(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)及多器官衰竭(MOF) (Hack, C. E.等人，Am. J. Med. 1989: 86: 20-26；Hammerschmidt DE等人，Lancet 1980；1: 947-949；Heideman M.等人，J. Trauma 1984；4: 1038-1043；Marc, MM等人，Am. J. Respir. Cell and Mol. Biol. ，2004: 31: 216-219)。C5a增強單核細胞產生兩種重要的促發炎細胞介素TNF-α及IL-1。亦已顯示C5a在動物敗血性休克模型中組織損傷(且特定言之肺損傷)之發展中發揮重要作用(Smedegard G等人，Am.J. Pathol. 1989；135: 489-497；Markus, S.等人，FASEB Journal (2001)，15: 568-570)。在使用大鼠、豬及非人類的靈長類動物之敗血症模型中，在利用內毒素或大腸桿菌(E. coli )治療前對動物投與抗-C5a抗體導致組織損傷減少以及IL-6之產生減少(Smedegard, G.等人，Am. J. Pathol. 135: 489-497 (1989)；Hopken, U.等人，Eur. J. Immunol. 26: 1103-1109 (1996)；Stevens, J. H.等人，J. Clin. Invest. 77: 1812-1816 (1986))。更重要的是，已顯示利用抗-C5a多株抗體阻斷C5a顯著地提高大鼠敗血症盲腸接合/穿刺模型中的存活大鼠(Czermak, B.J.等人，Nat. Med. 5:788-792 (1999))。該模型共有人類敗血症之臨床表現之許多態樣。(Parker, S.J.等人，Br. J. Surg. 88:22-30 (2001))。在相同敗血症模型中，顯示抗-C5a抗體可抑制胸腺細胞之細胞凋亡(Guo, R.F.等人，J. Clin. Invest. 106:1271-1280 (2000))且預防MOF (Huber-Lang, M.等人，J. Immunol. 166:1193-1199 (2001))。在大鼠肺損傷之眼鏡蛇毒液因子模型中及在由免疫複合體誘發之肺損傷中，抗-C5a抗體亦具保護性(Mulligan, M. S.等人，J. Clin. Invest. 98:503-512 (1996))。後來在小鼠中證實C5a在由免疫複合體介導之肺損傷中之重要性(Bozic, C. R.等人，Science 26:1103-1109 (1996))。
發現C5a係心肌局部缺血-再灌注損傷中的主要介體。小鼠中補體耗盡會減小心肌梗塞範圍(Weisman, H. F.等人，Science 249:146-151 (1990))，及在大鼠後肢局部缺血-再灌注模型中利用抗-C5a抗體之治療會減小損傷(Bless, N. M.等人，Am. J. Physiol. 276:L57-L63 (1999))。亦顯著地減小利用單株抗-C5a IgG重新治療的豬在心肌梗塞期間的再灌注損傷 (Amsterdam, E. A.等人，Am. J. Physiol. 268:H448-H457 (1995))。重組人類C5aR拮抗劑減小豬手術血管重建模型中之梗塞範圍(Riley, R. D.等人，J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 120:350-358 (2000))。
由C5a驅動之嗜中性白血球亦造成許多大皰病(例如，大皰性類天疱瘡、尋常型天疱瘡及葉狀天皰瘡)。此等為臨床上特徵為在皮膚及黏膜之表皮下空間中出現的無菌泡瘤之慢性復發性發炎病症。雖然據信針對位於皮膚基底膜之處的角質細胞之自體抗體為表皮基底角質細胞與下伏基底膜分離的基礎，但泡瘤亦以嗜中性白血球於上皮膚層中及泡瘤腔內積聚而表徵。在實驗模型中，嗜中性白血球之減少或補體(全部或C5-選擇性)之缺少可抑制表皮下泡瘤之形成，甚至在存在高自體抗體力價的情況下。
罹患以下疾病之患者中補體含量升高：類風濕性關節炎(Jose, P. J.等人，Ann. Rheum. Dis. 49:747-752 (1990)；Grant, E.P.等人， J. of Exp. Med. ，196(11):1461-1471，(2002))、狼瘡性腎炎(Bao, L.等人，Eur. J. of Immunol. ，35(8)，2496-2506，(2005))及全身性紅斑狼瘡(SLE) (Porcel, J. M.等人，Clin. Immunol. Immunopathol. 74:283-288 (1995))。C5a含量與疾病狀態的嚴重度相關。小鼠及大鼠中由膠原蛋白誘發之關節炎類似於人類中類風濕性關節炎疾病。小鼠C5a受體之缺失證實完全保護免於藉由注射單株抗-膠原蛋白Ab誘發之關節炎(Banda, N.K.等人，J. of Immunol. ，2003，171: 2109-2115)。因此，C5a及/或C5a受體(C5aR)之抑制可用於治療此等慢性疾病中。
據信，罹患發炎性腸病(IBD)的患者中補體系統被活化且被認為係在疾病病理中發揮作用。在IBD患者之表面上皮細胞的腔面之處以及在肌層黏膜及黏膜下血管中發現活化的補體產物(Woodruff, T.M.等人，J of Immunol. ，2003，171: 5514-5520)。
C5aR表現在人類發炎中樞神經系統之反應性星形膠質細胞、微神經膠質細胞及內皮細胞上上調(Gasque, P.等人，Am. J. Pathol. 150:31-41 (1997))。C5a可涉及神經退化性疾病，諸如阿茲海默氏病(Alzheimer disease) (Mukherjee, P.等人，J. Neuroimmunol. 105: 124-130 (2000)；O'Barr, S.等人，J. Neuroimmunol. (2000) 105:87-94；Farkas, I.等人，J. Immunol. (2003) 170:5764-5771)、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、匹克症(Pick disease)及傳染性海綿狀腦病。神經元C5aR之活化可誘發細胞凋亡(Farkas I等人，J. Physiol. 1998；507: 679-687)。因此，C5a及/或C5aR之抑制亦可用於治療神經退化性疾病中。
存在C5a之產生會惡化與異位性皮膚炎(Neuber, K.等人，Immunology 73:83-87，(1991))及慢性蕁麻疹(Kaplan, A.P.，J. Allergy Clin. Immunol. 114；465-474，(2004)有關之發炎的一些證據。
現已知牛皮癬係由T細胞介導之疾病(Gottlieb, E. L.等人，Nat. Med. 1:442-447 (1995))。然而，嗜中性白血球及肥大細胞亦可涉及疾病之病理 (Terui, T.等人，Exp. Dermatol. 9:1-10；2000)；Werfel, T.等人，Arch. Dermatol. Res. 289:83-86 (1997))。在牛皮癬斑塊的高度發炎區域中觀察到嗜中性白血球積聚於角質層之下，及牛皮癬病變(鱗片)提取物包含含量高度升高的C5a且展示對嗜中性白血球之強效趨化活性(一種可藉由添加C5a抗體抑制的效應)。T細胞及嗜中性白血球係為C5a所化學吸引的(Nataf, S.等人，J. Immunol. 162:4018-4023 (1999)；Tsuji, R. F.等人，J. Immunol. 165: 1588-1598 (2000)；Cavaillon, J. M.等人，Eur.J. Immunol. 20:253-257 (1990))。另外，已證實單離自皮膚紅斑狼瘡病變的漿細胞樣樹突細胞(pDC)中C5aR之表現且顯示此等細胞展示對C5a之趨化行為，表明於pDC上C5aR之阻斷可有效減少SLE及牛皮癬兩者中pDC浸潤至發炎皮膚中。因此，C5a可係用於牛皮癬之治療的重要治療標靶。
含免疫球蛋白G之免疫複合體(IC)有助於許多自體免疫疾病(諸如全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、休格連氏(Sjogren)病、古巴士德氏(Goodpasture's)症候群及過敏性肺炎)之病理生理學(Madaio, M. P.，Semin. Nephrol. 19:48-56 (1999)；Korganow, A. S.等人，Immunity 10:451-459 (1999)；Bolten, W. K.，Kidney Int. 50:1754-1760 (1996)；Ando, M.等人，Curr. Opin. Pulm. Med. 3:391-399 (1997))。此等疾病係高度異質的且一般會影響一或多個以下器官：皮膚、血管、關節、腎臟、心臟、肺、神經系統及肝(包括肝硬化及肝纖維化)。針對此等IC疾病中之發炎反應之典型動物模型係Arthus反應，其特徵係多形核細胞之浸潤、出血及血漿滲出(Arthus, M.,C.R. Soc. Biol. 55:817-824 (1903))。最新的研究顯示，C5aR缺乏小鼠經保護免於由IC誘發之組織損傷(Kohl, J.等人，Mol. Immunol. 36:893-903 (1999)；Baumann, U.等人，J. Immunol. 164:1065-1070 (2000))。該等結果與小型肽抗-C5aR拮抗劑抑制由IC沉積引起的發炎反應之觀察結果一致(Strachan, A. J.等人，J. Immunol. 164:6560-6565 (2000))。C5a與其受體一起在IC疾病之病理中發揮重要作用。C5a及C5aR之抑制劑可用於治療此等疾病。
相關技術之描述：
已報導非肽基C5a受體拮抗劑可有效治療大鼠內毒素性休克(Stracham, A.J.等人，J. of Immunol. (2000)，164(12):6560-6565)；及治療大鼠模型中之IBD (Woodruff, T.M.等人，J of Immunol. ，2003，171:5514-5520)。非肽基C5a受體調節劑亦已由以下各者描述於專利文獻中：Neurogen Corporation (例如，WO2004/043925、WO2004/018460、WO2005/007087、WO03/082826、WO03/08828、WO02/49993、WO03/084524)；Dompe S.P.A. (WO02/029187)；昆士蘭大學(The University of Queenland) (WO2004/100975)；及ChemoCentryx (WO2010/075257)。
文獻中有相當多的實驗證據指出C5a含量隨許多疾病及病症(尤其在自體免疫疾病及發炎性疾病及病症中)增加。因此，相關技術仍需要C5a受體(C5aR)之新的小有機分子調節劑，例如，促效劑，較佳係拮抗劑、部分促效劑，其可用於抑制與過敏毒素活性程度之增加相關聯的病原事件(例如，趨化性)。本發明可滿足此需求及其他需求。
在一個態樣中，本文提供具有式(I)之化合物：

(I)
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
R1 係選自由CH3 、CH2 D、CHD2 及CD3 、及CD2 OH組成之群；
R2 係選自由CH3 、CH2 D、CHD2 、CD3 、CH2 OH、CDHOH及CD2 OH組成之群；
R3 為H或D；
R4 為H或D；
m為0至6之整數；
n為0至3之整數；
o為0至4之整數；
p為0至9之整數；及
q為0至3之整數；
且其中該化合物具有以至少80%的量存在的至少一個氘原子。
除了本文所提供的化合物外，本發明進一步提供包含一或多種該等化合物之醫藥組合物、以及將該等化合物用於治療方法中之方法，其主要用於治療與C5a信號傳導活性相關聯的疾病。
相關申請案之交叉參考
此係依2017年10月30日申請之美國臨時申請案第62/578,586號之35 U.S.C. § 119(e)主張優先權的申請案，出於所有目的將其以全文引用之方式併入本文中。
I . 縮寫及定義
如文中所使用，術語「一」、「一個」及「該」不僅包括具有一個要素之態樣，而且包括具有超過一個要素之態樣。例如，除非另有明確指示，否則單數形式「一」、「一個」及「該」包括複數個指示物。因此，例如，引用「細胞」時包括複數個此等細胞及引用「藥劑」時包括引用熟習此項技術者已知的一或多種藥劑等等。
術語「約」及「近似」應一般意指考慮測量值之屬性或精確度測得之量之可接受的誤差程度。通常，示例性誤差程度係在所給定的值或值範圍之20百分比(%)以內，較佳在10%以內，且更佳在5%以內。或者且尤其在生物系統中，術語「約」及「近似」可意指在所給定的值之一個數量級以內，較佳5倍且更佳在2倍以內的值。除非另外指出，否則本文所給定的數值數量為近似值，意指術語「約」或「近似」可在未明確指出時加以推斷。
術語「醫藥上可接受之鹽」意欲包括活性化合物之鹽，其利用相對非毒性酸或鹼(端視在文中所述化合物上發現的特定取代基而定)製得。當本發明化合物包含相對鹼性之官能度時，可藉由使此等化合物之中性形式與足量的所需酸以無溶劑方式或在適宜的惰性溶劑中接觸來獲得酸加成鹽。醫藥上可接受之酸加成鹽的實例包括彼等衍生自無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、單氫碳酸、磷酸、單氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、單氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及類似)之鹽以及衍生自相對非毒性的有機酸(例如乙酸、丙酸、異丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸及類似)之鹽。亦包括胺基酸之鹽諸如精胺酸鹽及類似物及有機酸諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及類似物之鹽(參見(例如) Berge, S.M.等人，「Pharmaceutical Salts」，Journal of Pharmaceutical Science ，1977 ，66 ，1-19)。
可藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知的方式單離母體化合物來再生該等化合物之中性形式。化合物之母體形式在某些物理性質(諸如在極性溶劑中之溶解度)上與各種鹽不同，但該等鹽其他態樣就本發明之目的而言等效於化合物之母體形式。
本發明之某些化合物可呈非溶劑化形式及溶劑化形式(包括水合形式)存在。一般而言，溶劑化形式等效於非溶劑化形式且意欲涵蓋於本發明之範圍內。本發明之某些化合物可呈多種晶型或非晶型形式存在。一般而言，所有物理形式就本發明所預期的用途而言係等效的且意欲在本發明之範圍內。
本發明之某些化合物具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；外消旋異構體、非對映異構體、幾何異構體、區域異構體及個別異構體(例如，分離的對映異構體)意欲涵蓋於本發明之範圍內。
如本文所使用，繪至環內部的線意指在環的任何可用位點之處的連接。
II . 化合物
在一個態樣中，本發明提供具有式(I)之化合物：

(I)
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
R1 係選自由CH3 、CH2 D、CHD2 及CD3 、及CD2 OH組成之群；
R2 係選自由CH3 、CH2 D、CHD2 、CD3 、CH2 OH、CDHOH及CD2 OH組成之群；
R3 為H或D；
R4 為H或D；
m為0至6之整數；
n為0至3之整數；
o為0至4之整數；
p為0至9之整數；及
q為0至3之整數；
且其中該化合物具有以至少80%的量存在的至少一個氘原子。
在一些實施例中，提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 係選自由CH3 及CD3 組成之群。
在一些實施例中，提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2 係選自由CH3 、CD3 、CH2 OH及CD2 OH組成之群。
在一些實施例中，提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3 為D。
在一些實施例中，提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3 及R4 各為H。
在一些實施例中，提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中下標n為0、1或2。
在一些實施例中，提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中下標o為0或1。
在一些實施例中，提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中下標q為0或1。
在一些實施例中，提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中下標p為0、1、4或9。
在一些實施例中，提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中下標m為0。
在一些實施例中，提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中下標m為0；下標n為0、1或2；下標o為0或1；下標p為0、1、4或9；及下標q為0或1。
在一些實施例中，提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有以針對每一氘化位置至少80%的量存在的至少兩個氘原子。在一些實施例中，提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有以針對每一氘化位置至少80%的量存在的至少三個氘原子。在一些實施例中，提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有以針對每一氘化位置至少80%的量存在的至少四個氘原子。在一些實施例中，提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有以針對每一氘化位置至少80%的量存在的至少五個氘原子。
每一氘化位置之處氘的相對量可改變。在一些實施例中，氘原子係以針對每一氘化位置至少80、85、90、95、97或99%的量存在。在一些實施例中，氘原子係以針對每一氘化位置至少85%的量存在。在一些實施例中，氘原子係以針對每一氘化位置至少90%的量存在。在一些實施例中，氘原子係以針對每一氘化位置至少95%的量存在。在一些實施例中，氘原子係以針對每一氘化位置至少97%的量存在。在一些實施例中，氘原子係以針對每一氘化位置至少99%的量存在。
除了上文所提供的化合物外，亦提供其等化合物之醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該等醫藥上可接受之鹽係選自鹽酸、碳酸、單氫碳酸、磷酸、單氫磷酸、二氫磷酸、乙酸、丙酸、異丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸、精胺酸、葡糖醛酸及半乳糖醛酸。
III . 醫藥組合物
除了上文所提供的化合物外，用於調節人類及動物中C5a活性之組合物通常將包含醫藥載劑或稀釋劑。
如本文所使用，術語「組合物」意欲包括包含特定量之特定成分之產品、以及自特定量之該等特定成分之組合直接或間接獲得之任何產品。所謂「醫藥上可接受的」意指載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成分相容且對其接受者無害。
用於本發明化合物之投與之醫藥組合物可簡便地呈單位劑型存在且可藉由醫藥及藥物遞送技術熟知的任何方法來製備。所有方法均包括使活性成分與構成一或多種輔助成分之載劑締合之步驟。一般而言，該等醫藥組合物係藉由均勻地及精細地將該等活性成分與液體載劑或細分固體載劑或二者締合，且隨後(若需要)將該產物成型為所需調配物而製備。在該醫藥組合物中，活性目標化合物係以足以在處理或調理疾病時產生所需效應的量包含在內。
該等含有活性成分之醫藥組合物可呈適於經口使用之形式，例如，諸如呈錠劑、片劑、含片、水性或油性懸浮液、可分散之粉末或顆粒、乳液及如美國專利申請案2002-0012680中所述之自乳化作用、硬或軟膠囊、糖漿、酏劑、溶液、口腔貼片、口服凝膠(oral gel)、口香糖、可嚼錠劑、泡騰粉及泡騰錠劑。可根據製造醫藥組合物技術已知的任何方法製備欲口服用組合物且該等組合物可包含選自由甜味劑、矯味劑、著色劑、抗氧化劑及防腐劑組成之群之一或多種物劑以提供醫藥上美味可口的製劑。錠劑包含活性成分與適用於製造錠劑之非毒性醫藥上可接受之賦形劑之混合物。此等賦形劑可為(例如)惰性稀釋劑，諸如纖維素、二氧化矽、氧化鋁、碳酸鈣、碳酸鈉、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑及崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如PVP、纖維素、PEG、澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。該等錠劑可係未經包衣的或彼等可係藉由已知技術以腸溶方式或以其他方式包衣以延遲在胃腸道中的崩解及吸收並由此提供較長時間內的持續作用。例如，可使用延時材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。彼等亦可藉由述於美國專利第4,256,108號；第4,166,452號；及第4,265,874號中之技術來包衣以形成用於控制釋放之滲透性治療性錠劑。
口服用調配物亦可以硬明膠膠囊(其中使活性成分與惰性固體稀釋劑，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合)或軟明膠膠囊(其中使活性成分與水或油介質例如，花生油、液體石蠟或橄欖油混合)來呈現。另外，利用水不可混溶成分(諸如油)製備乳液且利用表面活性劑(諸如單-雙甘油酯、PEG酯及類似)穩定化。
水性懸浮液包含與適於製備水性懸浮液的賦形劑混合之活性物質。此類賦形劑為懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基-丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯基-吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑可為天然生成之磷脂質(例如卵磷脂)或環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或環氧乙烷與長鏈脂族醇(例如十七伸乙基氧基十六醇)之縮合產物、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之部分酯之縮合產物(諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之部分酯之縮合產物(例如聚乙烯山梨糖醇酐單油酸酯)。該等水性懸浮液亦可包含一或多種防腐劑(例如對羥基苯羧酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯)、一或多種著色劑、一或多種矯味劑及一或多種甜味劑(諸如蔗糖或糖精)。
油性懸浮液可藉由將活性成分懸浮於植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或懸浮於礦物油(諸如液體石蠟)中來調配。該等油性懸浮液可包含增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨臘醇(cetyl alcohol)。可添加甜味劑(諸如彼等述於上文者)及矯味劑以提供可口的口服製劑。此等組合物可藉由添加抗氧化劑(諸如抗壞血酸)來保存。
適於藉由添加水製備水性懸浮液之可分散粉末及顆粒提供活性成分與分散劑或潤濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑之混合物。適宜之分散劑或潤濕劑及懸浮劑以彼等已經述於上文者為例示。亦可存在額外賦形劑，例如甜味劑、矯味劑或著色劑。
本發明之醫藥組合物亦可呈水包油乳液形式。油相可為植物油(例如橄欖油或花生油)或礦物油(例如液體石蠟)或此等之混合物。適宜之乳化劑可為天然生成之膠(例如阿拉伯膠或黃蓍膠)、天然生成之磷脂質(例如大豆、卵磷脂)、及衍生自脂肪酸及己糖醇酐之酯或部分酯(例如山梨糖醇酐單油酸酯)、及該等部分酯與環氧乙烷之縮合產物(例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯)。該等乳液亦可包含甜味劑及矯味劑。
糖漿及酏劑可利用甜味劑(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)來調配。此類調配物亦可包含緩和劑、防腐劑及矯味劑及著色劑。口服溶液可結合(例如)環糊精、PEG及表面活性劑製備。
該等醫藥組合物可呈無菌可注射水性或油性懸浮液之形式。可依已知技術使用其等已述於上文之適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑調配此懸浮液。該無菌可注射製劑亦可為含於非毒性非經腸方式可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液。可使用的可接受之媒劑及溶劑尤其係水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等滲氯化鈉溶液。此外，無菌、不揮發性油習知上用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可使用任何無刺激性不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸(諸如油酸)可用於製備可注射劑。
本發明化合物亦可呈用於藥物之直腸投與之栓劑形式投與。可藉由將藥物與適宜非刺激性賦形劑混合來製備此等組合物，該等賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此會在直腸中溶化而釋放藥物。此等材料包括可可脂及聚乙二醇。另外，該等化合物可經眼遞送通過溶液或軟膏投與。再者，標的化合物之經皮遞送可通過離子電滲貼片及類似來達成。就局部用途而言，使用包含本發明化合物之霜劑、軟膏、膠凍、溶液或懸浮液等。如文中所使用，局部施用亦意指包括漱口水及漱口劑之使用。
本發明化合物亦可耦合載體，該載體為適宜作為可標靶之藥物載體之聚合物。此等聚合物可包括聚乙烯吡咯啶酮、吡喃共聚物、聚羥基-丙基-甲基丙烯醯胺-苯酚、聚羥基乙基-天冬胺酸醯胺-苯酚或經棕櫚醯基取代之聚環氧乙烷-聚離胺酸。另外，本發明化合物可耦合至載體，該載體為一類可用於達成藥物之控制釋放之生物可降解聚合物，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸與聚乙醇酸之共聚物、聚ε己酸內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯、及水凝膠之交聯或兩性嵌段共聚物。聚合物及半滲透聚合物基質可成型為成型物件，諸如閥門、支架、管件、假體及類似。在本發明之一個實施例中，本發明化合物係耦合至聚合物或半滲透聚合物基質，其經成型為支架或支架移植裝置。
可利用一或多種額外治療劑來調配本發明醫藥組合物。該一或多種額外治療劑可包括皮質類固醇、類固醇、免疫抑制劑或CD 20抑制劑。在一些實施例中，該一或多種額外治療劑包括奧比妥珠單抗(obinutuzumab)、利妥昔單抗(rituximab)、奧瑞珠單抗(ocrelizumab)、環磷醯胺、強的松(prednisone)、氫化可的松(hydrocortisone)、乙酸氫化可的松、乙酸可的松、特戊酸替可的松(tixocortol pivalate)、氫化潑尼松(prednisolone)、甲基氫化潑尼松(methylprednisolone)、曲安西龍縮丙酮(triamcinolone acetonide)、曲安西龍醇(triamcinolone alcohol)、莫美他松(mometasone)、安西奈德(amcinonide)、布地奈德(budesonide)、地索奈德(desonide)、氟西奈德(fluocinonide)、氟輕鬆(fluocinolone acetonide)、哈西奈德(halcinonide)、倍他米松(betamethasone)、倍他米松磷酸鈉(betamethasone sodium phosphate)、地塞米松(dexamethasone)、地塞米松磷酸鈉、氟可龍(fluocortolone)、氫化可的松-17-戊酸酯、鹵米松(halometasone)、二丙酸阿氯米松(alclometasone dipropionate)、倍氯米松(beclomethasone)、戊酸倍他米松(betamethasone valerate)、二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)、潑尼卡酯(prednicarbate)、氯倍他松-17-丁酸酯(clobetasone-17-butyrate)、氯倍他松-17-丙酸酯(clobetasol-17-propionate)、己酸氟可龍、特戊酸氟可龍、乙酸氟潑尼定(fluprednidene acetate)、氫化可的松-17-丁酸酯、氫化可的松-17-乙酸丙酸酯、氫化可的松-17-丁丙酸酯、環索奈德(ciclesonide)及潑尼卡酯(prednicarbate)、GB-0998、伊莫洛(immuglo)、貝戈洛單抗(begelomab)、阿法賽特(alefacept)、阿地白介素(aldesleukin)、吉伏珠單抗(gevokizumab)、達利珠單抗(daclizumab)、巴利昔單抗(basiliximab)、依諾莫單抗(inolimomab)、培米諾近(beperminogene perplasmid)、西蘆庫單抗(sirukumab)、托珠單抗(tocilizumab)、克拉扎單抗(clazakizumab)、美泊利單抗(mepolizumab)、芬格莫德(fingolimod)、帕比司他(panobinostat)、曲西立濱(triciribine)、尼勒替尼(nilotinib)、伊馬替尼(imatinib)、托法替尼(tofacitinib)、門羅替尼(momelotinib)、培非替尼(peficitinib)、伊他替尼(itacitinib)、英夫利昔單抗(infliximab)、PEG-bHb-CO、伊那西普(etanercept)、伊沙佐米(ixazomib)、硼替佐米(bortezomib)、莫羅莫那(muromonab)、奧昔珠單抗(otelixizumab)、胍立莫司(gusperimus)、布妥昔單抗(brentuximab vedotin)、珀奈莫德(Ponesimod)、KRP-203、FG-3019、恩利卡生(emricasan)、促皮質素(corticotropin)、依布魯替尼(ibrutinib)、辛呂澤(cinryze)、可耐斯塔(conestat)、甲氧基聚乙二醇-依泊汀(epoetin)β、貝利木單抗(belimumab)、貝利斯比莫德(blisibimod)、阿塞西普(atacicept)、塞來西布(seliciclib)、內胡利單抗(neihulizumab)、依維莫司(everolimus)、西羅莫司(sirolimus)、地尼白介素(denileukin diftitox)、LMB-2、那他株單抗(natalizumab)、卡曲得考(catridecacog)、環孢素(ciclosporin)、他克莫司(tacrolimus)、伏環孢素(voclosporin)、卡那單抗(canakinumab)、黴酚酸酯(mycophenolate)、咪唑立賓(mizoribine)、CE-1145、TK-DLI、阿巴西普(abatacept)、貝拉西普(belatacept)、奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、斯巴申坦(sparsentan)、TXA-127、BIIB-023、阿來組單抗(alemtuzumab)、噴托他丁(pentostatin)、依託利單抗(itolizumab)、帕利夫明(palifermin)、來氟米特(leflunomide)、PRO-140、塞尼維羅(cenicriviroc)、福他替尼(fostamatinib)、阿尼洛單抗(anifrolumab)、西法木單抗(sifalimumab)、BAX-069、BG-00011、洛批莫德(losmapimod)、QPI-1002、志賀mAb、TZ-101、F-652、熱帕瑞欣(reparixin)、拉達瑞欣(ladarixin)、PTX-9908、阿甘尼素(aganirsen)、APH-703、索塔妥林(sotrastaurin)、米拉圖珠單抗(milatuzumab)、SM-101、T-Guard、APG-101、DEX-M74、心肌營養素-1(cardiotrophin-1)、普瑞斯他(tiprelestat)、ASKP-1240、BMS-986004、HPH-116、KD-025、OPN-305、TOL-101、去纖維蛋白多核苷酸(defibrotide)、泊馬度胺(pomalidomide)、胸腺球蛋白(Thymoglobulin)、拉喹莫德(laquinimod)、瑞美特塞-L (remestemcel-L)、馬抗胸腺細胞免疫球蛋白、Stempeucel、LIV-γ、Octagam 10%、t2c-001、99mTc-司他彼鍀(99mTc-sestamibi)、Clairyg、Prosorba、泊馬度胺(pomalidomide)、拉喹莫德(laquinimod)、特普利單抗(teplizumab)、FCRx、索納肽德(solnatide)、佛拉單抗(foralumab)、ATIR-101、BPX-501、ACP-01、ALLO-ASC-DFU、厄貝沙坦(irbesartan)+丙帕鍺(propagermanium)、ApoCell、大麻二醇(cannabidiol)、RGI-2001、乳清酸、抗-CD3二價抗體-白喉毒素共軛物、NOX-100、LT-1951、OMS721、ALN-CC5、ACH-4471、AMY-101、Acthar凝膠及CD4+CD25+調節性T-細胞、MEDI7814、P32、P59、CCX354、CCX721、CCX9588、CCX140、CCX872、CCX598、CCX6239、CCX587、CCX624、CCX282、CCX025、CCX507、CCX430、CCX765、CCX758、CCX771、CCX662、CCX650及其組合。在某些所選實施例中，該額外藥劑係選自奧比妥珠單抗、利妥昔單抗、奧瑞珠單抗、環磷醯胺、強的松、氫化可的松、乙酸氫化可的松、乙酸可的松、特戊酸替可的松、氫化潑尼松、甲基氫化潑尼松、曲安西龍縮丙酮、曲安西龍醇、莫美他松、安西奈德、布地奈德、地索奈德、氟西奈德、氟輕鬆、哈西奈德、倍他米松、倍他米松磷酸鈉、地塞米松、地塞米松磷酸鈉、氟可龍、氫化可的松-17-戊酸酯、鹵米松、二丙酸阿氯米松、倍氯米松、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、潑尼卡酯、氯倍他松-17-丁酸酯、氯倍他松-17-丙酸酯、己酸氟可龍、特戊酸氟可龍、乙酸氟潑尼定、氫化可的松-17-丁酸酯、氫化可的松-17-乙酸丙酸酯、氫化可的松-17-丁丙酸酯、環索奈德及潑尼卡酯。組合療法之進一步論述包含於本申請案之「使用方法」部分。在一些實施例中，該等額外藥劑係分開調配及/或呈「套組」形式並與文中所提供的氘化化合物一起提供。
IV . 使用方法
本發明化合物可用作C5a受體(在各種情境中，活體外及活體內兩者)之促效劑、(較佳)拮抗劑、部分促效劑、反向促效劑。在一個實施例中，本發明化合物為可用於抑制C5a受體配位體(例如C5a)活體外或活體內結合至C5a受體之C5aR拮抗劑。一般而言，此等方法包括使C5a受體與足量的如文中所提供的一或多種C5a受體調節劑在C5a受體配位體的存在下於水性溶液中且在其他方面適於該配位體結合至C5a受體的條件下接觸之步驟。該C5a受體可存在於懸浮液(例如，單離的膜或細胞製劑中)、於經培養或單離之細胞中或於組織或器官中。
較佳地，與受體接觸之C5a受體調節劑的量應足以抑制C5a活體外結合至C5a受體，如(例如)利用放射性配位體結合分析、鈣流動分析或如文中所述的趨化性分析測定。
在本發明之一個實施例中，本發明C5a調節劑係用於調節(較佳抑制) C5a受體之信號轉導活性，(例如)藉由使一或多種本發明化合物與C5a受體(活體外或活體內)在適於調節劑結合至受體的條件下接觸來調節。該受體可存在於溶液或懸浮液中、於經培養或單離之細胞製劑中或患者內。可藉由檢測對鈣離子鈣移動之效應或藉由檢測對C5a受體介導之細胞趨化性之效應來評估信號轉導活性之任何調節。一般而言，C5a調節劑之有效量為足以調節鈣移動分析中活體外C5a受體信號轉導活性或遷移分析中由C5a受體介導之細胞趨化性的量。
當本發明化合物用於抑制活體外趨化性分析中由C5a受體介導之細胞趨化性，較佳白血球(例如嗜中性白血球)趨化性時，此等方法包括使白血球(尤其係靈長類動物白血球，特別係人類白血球)與一或多種本發明化合物接觸。較佳地，濃度係足以抑制活體外趨化性分析中白血球之趨化性，使得在對照分析中所觀察到的趨化性程度如上所述顯著大於在已添加本發明化合物的分析中所觀察到的程度。
在另一個實施例中，本發明化合物還可用於治療罹患回應C5a受體調節之病況的患者。如文中所使用，術語「治療」涵蓋疾病改變治療及症狀性治療兩者，其中任一種治療可係預防性(即，在症狀發作之前，為了預防、延遲或減輕症狀嚴重度)或治療性(即，在症狀發作之後，為了減輕症狀之嚴重度且/或縮短症狀之持續時間)。如文中所使用，若C5a受體活性之調節會導致C5a受體之不適當活性減小，則該病況被視作係「回應C5a受體調節」。如文中所使用，術語「患者」包括靈長類動物(尤其係人類)、家養伴侶動物(諸如狗、貓、馬及類似)及家畜(諸如牛、豬、綿羊及類似)，其中劑量如文中所述。
可藉由 C5a 調節進行治療之病況：
自體免疫病症 ，例如，類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、格－巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、胰臟炎、狼瘡性腎炎、狼瘡性腎絲球腎炎、牛皮癬、克羅恩氏病(Crohn's disease)、血管炎、大腸激燥症候群、皮肌炎、多發性硬化症、支氣管哮喘、密度沉積病、天疱瘡、類天疱瘡、硬皮病、重症肌無力症、自體免疫性溶血性及血小板減少性狀況、古巴士德氏(Goodpasture's)症候群(及相關聯之腎絲球腎炎及肺出血)、C3-腎絲球病變、C3-腎絲球腎炎、膜性增生性腎絲球腎炎、川崎病(Kawasaki disease)、IG腎病、免疫血管炎、組織移植排斥、移植物抗宿主疾病、超急性移植器官排斥；及類似。
發炎性病症及相關病況 ，例如，嗜中性白血球減少症、敗血症、敗血性休克、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、多發性硬化症、嗜中性白血球增多症、中風、發炎性腸病(IBD)、與重度燒傷有關的發炎、肺損傷、及局部缺血-再灌注損傷、骨關節炎、以及急性(成年)呼吸道窘迫症候群(ARDS)、慢性肺阻塞性病症(COPD)、全身性發炎反應症候群(SIRS)、異位性皮膚炎、牛皮癬、慢性蕁麻疹及多器官功能障礙症候群(MODS)、溶血性尿毒症症候群、化膿性汗腺炎及非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)。亦包括與以下有關之病理性後遺症：胰島素依賴型糖尿病(包括糖尿病性視網膜病)、狼瘡性腎病、海曼氏(Heyman)腎炎、膜性腎炎及腎絲球腎炎之其他形式、接觸性敏感性反應、及由於血液與可引起補體活化之人工表面接觸所致之發炎，當發生時係(例如)在體外血液循環期間(例如，在血液透析或經由心肺機期間，例如與血管手術(諸如冠狀動脈繞道移植或心臟瓣膜置換)有關)、或與接觸其他人工血管或容器表面(例如，心室輔助裝置、人工心臟機器、輸血管件、血液儲存袋、血漿除去法、血小板去除法及類似)有關。亦包括與局部缺血/再灌注損傷有關之疾病，諸如由於移植物(包括實質器官移植物)引起之其等疾病以及症狀(諸如局部缺血性再灌注損傷、局部缺血結腸炎及心肌局部缺血)。本發明化合物亦可用於治療年齡相關性黃斑變性(Hageman等人，P.N.A.S.102: 7227-7232，2005)。
心血管及腦血管病症 ，例如，心肌梗塞、冠狀動脈血栓形成、血管阻塞、術後血管再阻塞、動脈粥樣硬化、創傷性中樞神經系統損傷及局部缺血性心臟病。在一個實施例中，可將有效量之本發明化合物投與給處在心肌梗塞或血栓形成風險中的患者(即，具有心肌梗塞或血栓形成之一或多個公認的風險因子(諸如(但不限於)肥胖症、抽煙、高血壓、高膽固醇血症、心肌梗塞或血栓之既往或遺傳史)的患者)以降低心肌梗塞或血栓形成風險。
腫瘤性疾病或病症 ，例如，黑色素瘤、肺癌、淋巴瘤、肉瘤、癌、纖維肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、成骨肉瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、腦膜瘤、白血病、淋巴瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、乳頭狀癌、囊腺癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝細胞癌、移行細胞癌、絨毛膜癌、精細胞瘤、胚胎癌、威爾姆氏腫瘤(wilm's tumor)、多形性腺瘤、肝細胞乳頭狀瘤、腎小管腺瘤、囊腺瘤、乳頭狀瘤、腺瘤、平滑肌瘤、橫紋肌瘤、血管瘤、淋巴管瘤、骨瘤、軟骨瘤、脂肪瘤及纖維瘤。
血管炎之疾病 ，血管炎疾病之特徵係血管之發炎。白血球之浸潤導致血管壁破壞，且據信補體路徑在引發白血球遷移以及在發炎部位表現之所得損傷中發揮重要作用(Vasculitis，第二版，由Ball及Bridges編，Oxford University Press，第47-53頁，2008)。本發明中提供的化合物可用於治療白血球崩解性血管炎、抗-嗜中性白血球細胞質抗體(ANCA)相關性血管炎、免疫血管炎、韋格納氏肉芽腫病(Wegener’s granulomatosis)、顯微性多血管炎、丘-施二氏症候群(Churg-Strauss syndrome)、漢諾克-森萊氏紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、多發性結節性動脈炎、快速進行性腎絲球腎炎(RPGN)、冷球蛋白血症、巨細胞動脈炎(GCA)、貝塞特氏病(Behcet’s disease)及高安氏動脈炎(Takayasu’s arteritis) (TAK)。
HIV 感染及 AIDS ，文中所提供的C5a受體調節劑可用於抑制HIV感染，延遲AIDS進展或減小症狀或HIV感染及AIDS之嚴重度。
神經退化性病症及有關疾病 ，在其他態樣中，文中所提供的C5a拮抗劑可用於治療阿茲海默氏病、多發性硬化症及與心肺繞道手術及有關程序有關之認知功能下降。
在本發明之一個實施例中，本發明化合物可用於治療選自由敗血症(及相關病症)、COPD、類風濕性關節炎、狼瘡性腎炎及多發性硬化症組成之群的疾病。
一般而言，文中所提供的治療方法包括對患者投與有效量之文中所提供之一或多種化合物。適宜之患者包括罹患或易感(即，預防性治療)文中所識別的病症或疾病之其等患者。用於如文中所述之治療之典型患者包括哺乳動物，尤其係靈長類動物，特別係人類。其他適宜患者包括家養伴侶動物(諸如狗、貓、馬及類似)或家畜動物(諸如牛、狗、綿羊及類似)。
一般而言，文中所提供的治療方法包括對患者投與有效量之文中所提供之一或多種化合物。在一個較佳實施例中，本發明化合物較佳係經口或經局部投與給患者(例如人類)。該有效量可係足以調節C5a受體活性的量及/或足以減輕或緩解患者所呈現之症狀的量。較佳地，投與的量係足以得到化合物(或其活性代謝物，假如化合物為前藥)之血漿濃度高到足以可檢測地活體外抑制白血球(例如嗜中性白血球)趨化性。治療方案可根據所使用的化合物及待治療的特定病況改變；就大多數病症之治療而言，以每天4次或每天少於4次之投藥頻率為較佳。一般而言，以每天2次之給藥方案為更佳，而每天一次給藥係特別佳。然而，應明瞭，任何特定患者的具體劑量水平及治療方案將取決於各種因素，包括所使用具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康、性別、飲食、投藥時間、投藥途徑、排泄率、藥物併用(即，正投與患者之其他藥物)及經歷治療之特定疾病的嚴重度、以及處方醫生的判斷。一般而言，較佳係使用足以提供有效療法之最小劑量。一般而言，可利用適於所治療或預防之病況的醫學或獸醫標準監測患者之治療有效性。
約0.1 mg至約140 mg/千克體重/天之級別的劑量水平係可用於治療或預防與病原性C5a活性有關的病況(約0.5 mg至約7 g/人類患者/天)。可與載劑物質組合以產生單一劑型之活性成分的量將依治療之主體及特定的投與模式而變。一般而言，單位劑型將包含介於約1 mg與約500 mg之間之活性成分。就經口、經皮、經靜脈內或經皮下投與的化合物而言，較佳地，投與足量的化合物以達成5 ng(奈克)/mL至10 μg(微克)/mL血清之血清濃度，更佳地，應投與足量的化合物以達成20 ng至1 μg/ml血清之血清濃度，最佳地，應投與足量的化合物以達成50 ng/ml至200 ng/ml血清之血清濃度。就直接注射至滑膜中(用於治療關節炎)而言，應投與足量的化合物以達成約1微莫耳之局部濃度。
劑量之頻率亦可依所使用的化合物及所治療的特定疾病改變。然而，就大多數疾病之治療而言，以每天4次、每天三次或每天少於三次之給藥方案為較佳，以每天一次或每天2次之給藥方案為特別佳。然而，應明瞭，任何特定患者的具體劑量水平將取決於各種因素，包括所使用具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康、性別、飲食、投藥時間、投藥途徑、及排泄率、藥物併用(即，正投與患者之其他藥物)、經歷治療之特定疾病的嚴重度、及其他因素(包括處方醫生的判斷)。
組合療法
可將本發明揭示的化合物與用於治療、預防、抑制或改善本發明化合物及組合物係可用的疾病或病況之一或多種額外治療劑組合。此等一或多種額外治療劑可依針對其常用的途徑及用量與本發明化合物或組合物同時或按順序投與。當在本發明化合物或組合物併與一或多種其他藥物同時使用時，除本發明化合物或組合物外尚包含該等其他藥物之醫藥組合物為較佳。據此，本發明醫藥組合物包括彼等除本發明化合物或組合物外亦包含一或多種其他活性成分或治療劑者。
可與本發明化合物或組合物組合(單獨地或呈相同醫藥組合物投與)之該一或多種額外治療劑之實例包括(但不限於)：皮質類固醇、類固醇、免疫抑制劑、免疫球蛋白G促效劑、二肽基肽酶IV抑制劑、淋巴細胞功能抗原-3受體拮抗劑、介白素-2配位體、介白素-1 β配位體抑制劑、IL-2受體α次單元抑制劑、HGF基因刺激因子、IL-6拮抗劑、IL-5拮抗劑、α1抗胰蛋白酶刺激因子、大麻鹼受體拮抗劑、組蛋白脫乙醯酶抑制劑、AKT蛋白激酶抑制劑、CD20抑制劑、Abl酪胺酸激酶抑制劑、JAK酪胺酸激酶抑制劑、TNF α配位體抑制劑、血紅蛋白調節劑、TNF拮抗劑、蛋白酶體抑制劑、CD3調節劑、Hsp 70家族抑制劑、免疫球蛋白促效劑、CD30拮抗劑、微管蛋白拮抗劑、神經鞘胺醇-1-磷酸鹽受體-1促效劑、結締組織生長因子配位體抑制劑、凋亡蛋白酶抑制劑、促腎上腺皮質激素配位體、Btk酪胺酸激酶抑制劑、補體C1s亞組分抑制劑、紅血球生成素受體促效劑、B-淋巴細胞刺激因子配位體抑制劑、細胞週期素依賴性激酶-2抑制劑、P-選擇素醣蛋白配位體-1刺激因子、mTOR抑制劑、延長因子2抑制劑、細胞黏附分子抑制劑、因子XIII促效劑、鈣調神經磷酸酶抑制劑、免疫球蛋白G1促效劑、肌苷單磷酸去氫酶抑制劑、補體C1s亞組分抑制劑、胸苷激酶調節劑、細胞毒性T-淋巴細胞蛋白-4調節劑、血管收縮素II受體拮抗劑、血管收縮素II受體調節劑、TNF超家族受體12A拮抗劑、CD52拮抗劑、腺苷脫胺酶抑制劑、T-細胞分化抗原CD6抑制劑、FGF-7配位體、二氫乳清酸去氫酶抑制劑、Syk酪胺酸激酶抑制劑、干擾素I型受體拮抗劑、干擾素α配位體抑制劑、巨噬細胞遷移抑制因子抑制劑、整合素α-V/β-6拮抗劑、半胱胺酸蛋白酶刺激因子、p38 MAP激酶抑制劑、TP53基因抑制劑、類志賀毒素I抑制劑、岩藻糖轉移酶6刺激因子、介白素22配位體、IRS1基因抑制劑、蛋白激酶C刺激因子、蛋白激酶C α抑制劑、CD74拮抗劑、免疫球蛋白γ Fc受體IIB拮抗劑、T-細胞抗原CD7抑制劑、CD95拮抗劑、N乙醯甘露糖胺激酶刺激因子、心肌營養素-1配位體、白血球彈性蛋白酶抑制劑、CD40配位體受體拮抗劑、CD40配位體調節劑、IL-17拮抗劑、TLR-2拮抗劑、甘露聚糖結合凝集素絲胺酸蛋白酶-2 (MASP-2)抑制劑、B因子抑制劑、D因子抑制劑、C3aR調節劑、C5aR2調節劑、T細胞受體拮抗劑、趨化介素受體(尤其係CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR7、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR7、CCR7、CCR9、CX3CR1及CXCR6)之拮抗劑及其組合。在一些實施例中，該等額外藥劑係選自：(a) VLA-4拮抗劑、(b) 類固醇及皮質類固醇，諸如倍氯米松、倍他米松(包括倍他米松磷酸鈉、戊酸倍他米松二丙酸倍他米松)、強的松、氫化潑尼松、甲基氫化潑尼松、莫美他松、地塞米松(包括地塞米松磷酸鈉)、氟替卡松、可的松(包括乙酸可的松)、氫化可的松(包括乙酸氫化可的松、氫化可的松-17-戊酸酯、氫化可的松-17-丁酸酯、氫化可的松-17-乙酸丙酸酯、氫化可的松-17-丁丙酸酯)、布地奈德、地索奈德、氟西奈德(包括氟輕鬆)、曲安西龍(包括曲安西龍縮丙酮及曲安西龍醇)、替可的松(包括特戊酸替可的松)、氟可龍(包括己酸氟可龍及特戊酸氟可龍)、安西奈德、哈西奈德、鹵米松、乙酸氟潑尼定、沙美特羅、沙美特羅、沙丁胺醇、環索奈德、福美雷司(formeterol)、阿氯米松(alclometasone) (包括二丙酸阿氯米松)、潑尼卡酯、氯倍他松(包括氯倍他松-17-丁酸酯)、氯倍他松(包括氯倍他松-17-丙酸酯)；(c)免疫抑制劑，諸如環孢黴素(環孢黴素A、Sandimmune®、Neoral®)、他克莫司(tacrolirnus) (FK-506、Prograf®)、雷帕黴素(rapamycin) (西羅莫司、Rapamune®)及其他FK-506型免疫抑制劑、及黴酚酸酯(mycophenolate)，例如，嗎替黴酚酸酯(mycophenolate mofetil) (CellCept8)；(d) 抗組織胺(H1-組織胺拮抗劑)，諸如溴苯那敏(bromopheniramine)、氯苯拉敏(chlorpheniramine)、右氯苯那敏(dexchloipheniramine)、曲普立啶(triprolidine)、氯馬司汀(clemastine)、苯海拉明(diphenhydramine)、雙苯拉林(diphenylpyraline)、曲比那敏(tripelennamine)、羥嗪(hydroxyzine)、甲地拉嗪(methdilazine)、異丙嗪(promethazine)、異丁嗪(trimeprazine)、呱吡庚啶(azatadine)、賽庚啶(cyproheptadine)、安他唑啉(antazoline)、非尼拉敏(pheniramine)、吡拉明(pyrilamine)、阿司咪唑(astemizole)、特非那定(terfenadine)、氯雷他定(loratadine)、西替利嗪(cetirizine)、非索非那定(fexofenadine)、去羧乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)及類似；(e)非類固醇平喘藥(例如，特布他林(terbutaline)、奧西那林(metaproterenol)、非諾特羅(fenoterol)、新異丙腎上腺素(isoetharine)、沙丁胺醇(albuterol)、比托特羅(bitolterol)及吡布特羅(pirbuterol))、茶鹼(theophylline)、色甘酸鈉(cromolyn sodium)、阿托品(atropine)、溴丙托溴銨(ipratropium bromide)、白三烯素拮抗劑(例如，扎魯司特(zafmlukast)、孟魯司特(montelukast)、普侖司特(pranlukast)、伊魯司特(iralukast)、泊比司特(pobilukast)及SKB-106,203)、白三烯素生物合成抑制劑(齊留通(zileuton)、BAY-1005)；(f)非類固醇消炎藥(NSAID)，諸如丙酸衍生物(例如，阿明洛芬(alminoprofen)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、卡洛芬(carprofen)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、咪洛芬(miroprofen)、奈普生(naproxen)、奧沙普秦(oxaprozin)、吡洛芬(pirprofen)、普拉諾普羅吩(pranoprofen)、舒洛芬(suprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)及硫噁洛芬(tioxaprofen))、乙酸衍生物(例如，吲哚美辛(indomethacin)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯酚酸(alclofenac)、環氯茚酸(clidanac)、雙氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、芬替酸(fentiazac)、呋羅芬酸(furofenac)、異丁芬酸(ibufenac)、伊索克酸(isoxepac)、歐普納克(oxpinac)、蘇林達克(sulindac)、硫平酸(tiopinac)、托美汀(tolmetin)、齊多美辛(zidometacin)及佐美酸(zomepirac))、芬那酸(fenamic acid)衍生物(例如，氟芬那酸(flufenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲滅酸(mefenamic acid)、尼氟酸(niflumic acid)及托芬那酸(tolfenamic acid))、聯苯基羧酸衍生物(例如，二氟尼柳(diflunisal)及氟苯柳(flufenisal))、昔康(oxicams)(例如，伊索昔康(isoxicam)、吡羅昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)及替諾昔康(tenoxican))、水楊酸酯(例如，乙醯基水楊酸及柳氮磺吡啶(sulfasalazine))及吡唑酮(例如，阿扎丙宗(apazone)、苯哌立隆(bezpiperylon)、非普拉宗(feprazone)、莫非布宗(mofebutazone)、羥布宗(oxyphenbutazone)及苯基丁氮酮(phenylbutazone))；(g) 環氧化酶-2 (COX-2)抑制劑，諸如塞來考昔(celecoxib) (Celebrex®)及羅福克西(rofecoxib) (Vioxx®)；(h) 磷酸二酯酶IV型 (PDE IV)抑制劑；(i)金化合物，諸如金諾芬(auranofin)及金硫葡萄糖(aurothioglucose)；(j) 伊那西普(etanercept) (Enbre10)；(k) 環磷醯胺；(l) 抗體療法，諸如奧扎龍(orthoclone) (OKT3)、達利珠單抗(daclizumab) (Zenapax®)、巴利昔單抗(basiliximab) (Simulect®)及英夫利昔單抗(infliximab) (Remicade®)； (m) 靶向CD20之抗體療法，諸如奧比妥珠單抗(obinutuzumab)、利妥昔單抗(rituximab)或奧瑞珠單抗(ocrelizumab)；(n) 化療劑，諸如蒽環黴素(例如，柔紅黴素(daunorubicin) (道諾黴素(daunomycin)；紅比霉素(rubidomycin))、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)及伐蘆比星(valrubicin))、米托蒽醌(mitoxantrone)及匹善重(pixantrone)；鉑基藥物(例如，順鉑、卡鉑、奧沙利鉑(oxaliplatin)、賽特鉑(satraplatin)、吡鉑(picoplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、特瑞鉑(triplatin)及利普鉑(lipoplatin))；他莫昔芬(tamoxifen)及其代謝產物，諸如4-羥基他莫昔芬(阿非昔芬(afimoxifene))及N-去甲基-4-羥基他莫昔芬(內昔芬(endoxifen))；紫杉烷，諸如太平洋紫杉醇 (paclitaxel) (紫杉醇(taxol))及多烯紫杉醇(docetaxel)；烷基化劑(例如，氮芥(nitrogen mustards)，諸如二氯甲基二乙胺(mechlorethamine) (HN2)、環磷醯胺、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan) (L-沙可來新(L-sarcolysin))及苯丁酸氮芥(chlorambucil))；伸乙亞胺及甲蜜胺(例如，六甲蜜胺(hexamethylmelamine)、噻替哌(thiotepa)、磺酸烷酯(諸如白消安(busulfan))、亞硝基脲(nitrosoureas) (諸如卡莫司汀(carmustine) (BCNU)、洛莫司汀(lomustine) (CCNLJ)、司莫司汀(semustine) (甲基-CCN-U)、及鏈脲佐菌素(streptozoein) (鏈尿黴素(streptozotocin)))及三氮烯(諸如達卡巴嗪(decarbazine) (DTIC；二甲基三氮烯基咪唑-甲醯胺)))；抗代謝物(例如，葉酸類似物，諸如甲胺喋呤(胺甲碟呤)、嘧啶類似物(諸如氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶；5-FU)、氟尿苷(氟脫氧尿苷；FUdR)、及阿糖胞苷(cytarabine) (胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosine arabinoside)))、及嘌呤類似物及相關抑制劑(諸如巰基嘌呤(mercaptopurine) (6-巰基嘌呤；6-MP)、硫烏嘌呤(6-硫烏嘌呤；6-TG))、及噴托他丁(pentostatin) (2'-脫氧柯福黴素(2'-deoxycofonnycin)))；(o)趨化介素受體(尤其係CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR7、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR7、CCR9、CX3CR1及CXCR6)之其他拮抗劑。
在一些實施例中，該等額外治療劑係選自CCX354、CCX721、CCX9588、CCX140、CCX872、CCX598、CCX6239、CCX587、CCX624、CCX282、CCX025、CCX507、CCX430、CCX765、CCX758、CCX771、CCX662及CCX650、及其組合。
所治療的疾病或病症將決定哪種或哪些額外治療劑係最適宜與本發明化合物組合投與的，可由熟習此項技術者做出此決定。
本發明化合物對第二活性成分之重量比可改變及將取決於各成分之有效劑量。一般而言，將會採用各者之有效劑量。因此，例如，當在本發明化合物係與NSAID組合使用時，本發明化合物對NSAID之重量比一般將在約1000:1至約1:1000，較佳約200:1至約1:200範圍內。本發明化合物及其他活性成分之組合一般亦將在上述範圍內，但於各情況中，應採用各活性成分之有效劑量。
非醫藥應用
在本發明之另一態樣中，本發明化合物可用於多種非醫藥活體外及活體內應用。例如，本發明化合物可經標記且用作用於C5a受體之檢測及定位之探針(細胞製劑或組織切片樣品)。本發明化合物亦可用作C5a受體活性分析中之陽性對照，即，用作用於確定候選劑結合至C5a受體之能力之標準品，或用作用於正子發射斷層攝影術(PET)成像或用於單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)之放射示蹤劑。此等方法可用於表徵活個體中的C5a受體。例如，C5a受體調節劑可利用多種所熟知技術中的任一技術進行標記(例如，用放射性核素(諸如氚)進行放射性標記)，且用樣品培養一段適宜的培養時間(例如，藉由先分析結合時程來確定)。培養後，(例如，藉由洗滌)移除未結合的化合物，且利用適於所採用標記之任何方法(例如，針對於經放射性標記之化合物之放射自顯影術或閃爍計數；分光方法可用於檢測發光基團及螢光基團)檢測已結合的化合物。作為對照，可以相同方式處理包含經標記之化合物及更多(例如，多10倍)量的未經標記之化合物之相匹配的樣品。相比對照樣品測試樣品中殘留更多量的可檢測標記指示樣品中存在C5a受體。可如由Kuhar在Current Protocols in Pharmacology(1998) John Wiley & Sons，New York之第8.1.1至8.1.9節中所述進行經培養之細胞或組織樣品中C5a受體之檢測分析，包括受體放射自顯術(受體圖譜分析)。
文中所提供的化合物亦可於多種熟知的細胞分離方法中使用。例如，調節劑可經鍵聯至組織培養板或其他擔體之內表面以用作用於活體外固定且藉此單離C5a受體(例如，單離受體表現細胞)之親和配位體。在一種較佳應用中，使鍵聯至螢光標記物(諸如螢光素)之調節劑與細胞接觸，然後藉由經螢光活化之細胞分選(FACS)分析(或單離)。
V . 實例
提供以下實例係用於說明，而非限制所主張之本發明。
可從商業來源(諸如Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA))獲得下文所使用的試劑及溶劑。於Varian Mercury 400 MHz NMR光譜儀上記錄1 H-NMR光譜。顯著峰係相對於TMS提供且以如下順序列出：多重性(s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰)及質子數。質譜分析結果報告為每一離子之質荷比，接著是相對豐度(圓括號內)。在該等實例中，報告針對包含最常見原子同位素之M+H (或如所述，M-H)離子的單一m/e值。同位素模式對應於所有情況中所預期之式。在Hewlett-Packard MSD電噴霧質譜儀上利用用於樣品遞送之HP1100 HPLC進行電噴霧電離(ESI)質譜分析。通常，依0.1 mg/mL將分析物溶解於甲醇中且利用遞送溶劑輸注1微升至質譜儀中，該質譜儀掃描自100至1500道耳頓。可在正離子ESI模式中，使用乙腈/水與1%甲酸作為遞送溶劑，來分析所有化合物。亦可在負離子ESI模式中，使用2 mM NH4 OAc含於乙腈/水中作為遞送體系，來分析下文所提供的化合物。
實例及本發明描述中使用以下縮寫：mL，毫升；mmol，毫莫耳；EtOH，乙醇；EtOAc，乙酸乙酯；EtONa，乙醇鈉；THF，四氫呋喃；TLC，薄層層析；MeOH，甲醇。
本發明範圍內之化合物可如下文所述使用多種為熟習此項技術者已知的反應來合成。熟習此項技術者亦將明白，可採用替代方法來合成本發明之目標化合物，及本文件主體中所述之方法並不詳盡，但確實提供所關注化合物之廣泛適用且實用的途徑。
本專利案中所主張之一些分子可以不同的對映異構體及非對映異構體形式存在且主張此等化合物之所有該等變型。
用於合成本文中關鍵化合物之實驗程序之詳細描述導致分子，該等分子藉由識別其等的物理資料以及藉由與其等相關的結構描述進行描述。
熟習此項技術者亦將明白，在有機化學中之標準操作程序期間，經常使用酸及鹼。在本專利中所述之實驗程序期間，若母體化合物之鹽具有所需的固有酸度或鹼度，則有時製備該鹽。
依提供於WO 2010/075257及US 20160090357中的方法製備一些起始物質及中間產物，該等專利係以引用的方式併入本文中。
中間產物：
2- 氟 -6-( 甲基 -d3 )- 苯甲醯氯之合成
步驟a：在氮氣下，將2,6-二氟苯甲醯氯(10.0 g，56.6 mmol)含於CH2 Cl2 (50 mL)中之溶液逐滴添加至2-胺基-2-甲基-1-丙醇(10.1 g，113.3 mmol)含於CH2 Cl2 (75 mL)中之0℃溶液。然後使反應混合物升至室溫且攪拌16小時。用H2 O稀釋該反應混合物，且以CH2 Cl2 萃取水相，經Na2 SO4 乾燥，以及濃縮。藉由用己烷研磨來純化殘餘物以得到呈白色固體之2,6-二氟-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-苯甲醯胺。
步驟b：在0℃下，將SOCl2 (4.9 g，41.9 mmol)添加至2,6-二氟-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)苯甲醯胺(6.0 g，26.2 mmol)含於CH2 Cl2 (30 mL)中之經攪拌之溶液。使反應混合物升至室溫且攪拌6小時。濃縮該反應混合物並用乙醚研磨殘餘物。將濾餅溶解於H2 O中且用6N NaOH水溶液鹼化。以CH2 Cl2 萃取該混合物。將有機相合併，經Na2 SO4 乾燥，然後濃縮以得到呈白色固體之2-(2,6-二氟苯基)-4,5-二氫-4,4-二甲基噁唑。
步驟c：將1M CD3 MgI之THF溶液(20.6 mL，20.6 mmol) 逐滴添加至2-(2,6-二氟苯基)-4,5-二氫-4,4-二甲基噁唑(1.5 g，7.1 mmol)含於無水THF (30 mL)中之經冰浴冷卻之溶液。在0℃下攪拌反應混合物1小時，然後移去冰浴，且在室溫下攪拌該反應混合物24小時。反應完成後，用飽和NH4 Cl淬滅該混合物且以EtOAc萃取。用H2 O、鹽水洗滌有機層，然後經Na2 SO4 乾燥。過濾該溶液並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(0至50% EtOAc/己烷)純化殘餘物以得到呈白色固體之2-(2-氟-6-(甲基-d3 )-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氫噁唑。
步驟d：將碘甲烷(1.41 g，9.93 mmol)添加至2-(2-氟-6-(甲基-d3 )-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氫噁唑(700 mg，3.31 mmol)含於乙腈(5 mL)中之經攪拌之溶液。將反應混合物加熱至回流持續6小時。攪拌該反應混合物且允許冷卻至室溫過夜。濃縮該反應混合物且用乙醚研磨殘餘物然後過濾。將固體溶解於等份的20% NaOH及甲醇(5 mL)中且加熱至回流持續6小時。使反應混合物冷卻至室溫，在真空中移除有機溶劑，且以EtOAc萃取水相以移除副產物。且然後用2N HCl酸化水層(pH = 1)然後以EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，然後濃縮以得到2-氟-6-(甲基-d3 )-苯甲酸。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.25 - 7.37 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 0.8, 7.4 Hz, 1H), 6.96 - 7.02 (m, 1H)。MS：(ES) m/z 針對C8 H4 FD3 O2 [M+H]+ 計算值158.3，實測值158.3。
步驟e：在0℃下，歷時5分鐘將草醯氯(0.72 g，5.69 mmol)逐滴添加至含有2-氟-6-(甲基-d3 )苯甲酸(0.45 g，2.84 mmol)及無水二氯甲烷(15 mL)之50 mL圓底燒瓶。在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應完成後，在真空中移除溶劑以得到2-氟-6-甲基苯甲醯氯，其無需進一步純化即可直接用於下一步驟。
2- 氟 -6- 甲基苯甲醯氯 -4-d 之合成
步驟a：在室溫下，將10% Pd-C (150 mg，於氘氣下，在CD3 OD中預洗滌)添加至4-溴-2-氟-6-甲基苯甲酸(0.5 g，2.14 mmol)及K2 CO3 (0.35 g，2.57 mmol)含於D2 O(8 mL)中之混合物。在氘氣氛圍(氣球壓力)下攪拌所得混合物過夜。使反應混合物濾過矽藻土且先以Et2 O萃取水性濾液以移除副產物且然後用2N HCl酸化至pH 1。以EtOAc萃取水層，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，以及濃縮。在真空下乾燥殘餘物2小時以得到2-氟-6-(甲基苯甲-4-d)酸。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.04 (br, s, 1H), 6.97 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.4 (s, 3H)。MS：(ES) m/z 針對C8 H6 DFO2 [M+H]+ 計算值156.1，實測值156.1。
步驟b：在0℃下，歷時5分鐘將草醯氯(0.54 g，4.32 mmol)逐滴添加至裝入2-氟-6-(甲基苯甲-4-d)酸(0.27 g，1.73 mmol)及無水二氯甲烷(6 mL)的50 mL圓底燒瓶。在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應完成後，在減壓下移除溶劑，然後在真空中乾燥殘餘物20分鐘以得到2-氟-6-甲基苯甲醯氯-4-d，其無需進一步純化即可直接用於實例3中。
實例 1 ： (2R,3S)-2-(4-( 環戊基胺基 ) 苯基 )-1-(2- 氟 -6-( 甲基 -d3 ) 苯甲醯基 )-N-(4- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 哌啶 -3- 甲醯胺之合成
步驟a：在-10℃下，將2-氟-6-(甲基-d3 )苯甲醯氯(220 mg，1.25 mmol)添加至(4-((2R,3S)-3-((4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)哌啶-2-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.6 g，1.25 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.32 g，2.51 mmol)含於CH2 Cl2 (10 mL)中之經攪拌之溶液且在室溫下劇烈攪拌混合物2小時。完成後，用H2 O稀釋反應混合物且以CH2 Cl2 萃取。將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾，以及濃縮。藉由矽膠管柱層析(10至60% EtOAc/己烷)純化殘餘物以得到(4-((2R,3S)-1-(2-氟-6-(甲基-d3 )苯甲醯基)-3-((4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)哌啶-2-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯。MS：(ES) m/z針對C33 H32 D3 F4 N3 O4 [M+H]+ 計算值617.3，實測值617.3。
步驟b：將4N HCl之二噁烷溶液(2.5 mL，2.58 mmol)添加至(4-((2R,3S)-1-(2-氟-6-(甲基-d3 )苯甲醯基)-3-((4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)哌啶-2-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.40 g，0.64 mmol)含於CH2 Cl2 (8 mL)中之經攪拌之溶液。在室溫下攪拌反應混合物3小時。完成後，用CH2 Cl2 稀釋該反應混合物。用飽和NaHCO3 洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，以及濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物以得到(2R,3S)-2-(4-胺基苯基)-1-(2-氟-6-甲基-d3 )-苯甲醯基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)-苯基)-哌啶-3-甲醯胺。MS：(ES) m/z 針對C28 H24 D3 F4 N3 O2 [M+H]+ 計算值517.2，實測值517.2。
步驟c：在室溫下攪拌(2R,3S)-2-(4-胺基苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)-苯基)哌啶-3-甲醯胺(150 mg，0.29 mmol)、環戊酮(73 mg，0.87 mmol)、NaBH(OAc)3 (183 mg，0.72 mmol)及HOAc (17 mg，0.29 mmol)含於CH2 Cl2 (4 mL)中之混合物6小時。然後用飽和NaHCO3 鹼化該混合物且以CH2 Cl2 萃取。用鹽水洗滌已合併的有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，以及濃縮。藉由矽膠急驟層析(0至60% EtOAc/己烷)純化殘餘物，以得到(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基)-1-(2-氟-6-(甲基-d3 )-苯甲醯基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-甲醯胺。MS：(ES) m/z 針對C33 H32 D3 F4 N3 O2 [M+H]+ 計算值585.3，實測值585.2。
實例 2 ： (2R,3S)-2-(4-(( 環戊基 -3,3,4,4-d4 ) 胺基 ) 苯基 )-1-(2- 氟 -6-( 甲基 -d3 ) 苯甲醯基 )-N-(4- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 哌啶 -3- 甲醯胺之合成
類似於實例 1 中所述的程序，使用環戊酮-d4 及(2R,3S)-2-(4-胺基苯基)-1-(2-氟-6-甲基-d3 )-苯甲醯基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)-苯基)-哌啶-3-甲醯胺製備標題化合物。MS：(ES) m/z針對C33 H28 D7 F4 N3 O2 [M+H]+ 計算值589.3，實測值589.2。
實例 3 ： (2R,3S)-2-(4-( 環戊基胺基 )- 苯基 )-1-(2- 氟 -6- 甲基苯甲醯基 -4-d)-N-(4- 甲基 -3-( 三氟甲基 )- 苯基 )- 哌啶 -3- 甲醯胺之合成
步驟a：在-10℃下，將2-氟-6-甲基苯甲醯氯-4-d (0.17 g，1.00 mmol)添加至(4-((2R,3S)-3-((4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-胺甲醯基)哌啶-2-基)-苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.4 g，0.83 mmo)及N,N-二異丙基乙胺(0.21 g，1.67 mmol)含於CH2 Cl2 (8 mL)中之經攪拌之溶液。在室溫下劇烈攪拌該混合物3小時。完成後，用H2 O稀釋反應混合物且以CH2 Cl2 萃取。已合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，以及濃縮。藉由矽膠管柱層析(10至50% EtOAc/己烷)純化殘餘物以得到(4-((2R,3S)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基-4-d)-3-((4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)哌啶-2-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯。MS：(ES) m/z針對C33 H34 DF4 N3 O4 [M+H]+ 計算值615.3，實測值615.3。
步驟b：將4N HCl之二噁烷溶液(0.65 mL，2.60 mmol)添加至(4-((2R,3S)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基-4-d)-3-((4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)哌啶-2-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.45 g，0.65 mmol)含於CH2 Cl2 (5 mL)中之經攪拌之溶液。在室溫下攪拌反應混合物3小時且然後用CH2 Cl2 稀釋。用飽和NaHCO3 洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，以及濃縮。藉由矽膠層析(0至100% EtOAc/己烷)純化殘餘物以得到(2R,3S)-2-(4-胺基苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基-4-d)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)-苯基)-哌啶-3-甲醯胺。MS：(ES) m/z針對C28 H26 DF4 N3 O2 [M+H]+ 計算值515.2，實測值515.3。
步驟c：在室溫下攪拌(2R,3S)-2-(4-胺基苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基-4-d)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-甲醯胺(150 mg，0.29 mmol)、環戊酮(73 mg，0.87 mmol)、NaBH(OAc)3 (153 mg，0.725 mmol)及HOAc (17 mg，21.2 mmol)含於CH2 Cl2 (5 mL)中之混合物5小時。然後用飽和NaHCO3 鹼化該混合物且以CH2 Cl2 萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，以及濃縮。藉由矽膠急驟層析(0至100% EtOAc/己烷)純化殘餘物以得到(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基-4-d)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)-苯基)哌啶-3-甲醯胺。MS：(ES) m/z針對C33 H34 DF4 N3 O2 [M+H]+ 計算值583.3，實測值583.2。
實例 4 ： (2R,3S)-2-(4-(( 環戊基 -3,3,4,4-d4 ) 胺基 ) 苯基 )-1-(2- 氟 -6- 甲基苯甲醯基 -4-d)-N-(4- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 哌啶 -3- 甲醯胺之合成
類似於如在實例 3 中所述的程序，使用環戊酮-d4 及(2R,3S)-2-(4-胺基苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基-4-d)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-哌啶-3-甲醯胺製備標題化合物。MS：(ES) m/z針對C33 H30 D5 F4 N3 O2 [M+H]+ 計算值587.3，實測值587.3。
實例 5 ： (2R,3S)-2-(4-(( 環戊基 -1-d)- 胺基 )- 苯基 )-1-(2- 氟 -6- 甲基苯甲醯基 )-N-(4- 甲基 -3-( 三氟甲基 )- 苯基 )- 哌啶 -3- 甲醯胺之合成
將NaBD4 (60 mg，0.72 mmol)及AcOD(50 mg，0.243 mmol)添加至(2R,3S)-2-(4-胺基苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-甲醯胺(125 mg，0.24 mmol)、環戊酮(121 mg，0.73 mmol)含於CDCl3 (120 mL)中之混合物。在室溫下攪拌該混合物16小時。用飽和NaHCO3 鹼化該混合物且以CH2 Cl2 萃取。分離有機層，用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，以及濃縮。藉由逆相HPLC (MeCN/H2 O，含有0.1% TFA)純化殘餘物以得到(2R,3S)-2-(4-((環戊基-1-d)胺基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-甲醯胺。MS：(ES) m/z針對C33 H34 DF4 N3 O2 [M+H]+ 計算值583.3，實測值583.2。
實例 6 ： (2R,3S)-2-(4-( 環戊基胺基 ) 苯基 )-1-(2- 氟 -6- 甲基苯甲醯基 )-N-(4-( 羥基甲基 -d2 )-3-( 三氟甲基 ) 苯基 )- 哌啶 -3- 甲醯胺之合成
步驟a：將N,N-二異丙基乙胺(120 mg，0.93 mmol)及甲磺醯氯(1.1 mL，0.69 mmol)添加至含有含於8 mL CH2 Cl2 中之(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)哌啶-3-甲酸(250 mg，0.58 mmol)的燒瓶。在0℃下攪拌1小時後，添加於CH2 Cl2 (2 mL)中之乙基-3-(三氟甲基)苯胺(192 mg，0.87 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。用H2 O淬滅該反應混合物，且以CH2 Cl2 萃取。已合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，以及濃縮。藉由矽膠管柱層析(10至60% EtOAc/己烷)純化殘餘物以得到4-((2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)哌啶-3-甲醯胺基)-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯。MS：(ES) m/z針對C34 H35 F4 N3 O4 [M+H]+ 計算值626.3，實測值626.3。
步驟b：在0℃下，將無水THF (4 mL)添加至含有LiAlD4 (28 mg，0.67 mmol)之燒瓶且在0℃下攪拌內含物5分鐘。將4-((2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)哌啶-3-甲醯胺基)-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(140 mg，0.22 mmol)含於THF (2 mL)中之溶液慢慢地添加至該燒瓶，維持溫度在0至5℃之間。在0℃下攪拌反應混合物1小時且藉由逐滴添加NaOH水溶液而淬滅。攪拌該混合物10分鐘且以EtOAc萃取。已合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，以及濃縮。藉由HPLC (MeCN/H2 O，含有0.1% TFA)純化殘餘物以得到(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)-N-(4-(羥基甲基-d2 )-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-甲醯胺。MS：(ES) m/z針對C33 H33 D2 F4 N3 O3 [M+H]+ 計算值600.3，實測值600.2。
實例 7 ： (2R,3S)-2-(4-( 環戊基胺基 ) 苯基 )-1-(2- 氟 -6- 甲基苯甲醯基 )-N-(4-( 甲基 -d3 )-3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 哌啶 -3- 甲醯胺之合成
步驟a：將Pd(dppf)Cl2 與二氯甲烷之複合物(52 mg，0.062 mmol)添加至3-(三氟甲基)-4-碘苯胺(180 mg，0.62 mmol)、(甲基-d3 )二羥基硼酸(120 mg1，88 mmol)及CsF (150 mg，1.56 mmol)含於二噁烷(3 ml)中之懸浮液。將反應混合物脫氣(N2 ) 2分鐘且在80℃下攪拌48小時，用EtOAc稀釋該反應混合物，濾過矽藻土，用鹽水洗滌，然後經Na2 SO4 乾燥。在減壓下移除溶劑且藉由矽膠急驟層析(0至20% EtOAc/己烷)純化以得到4-(甲基-d3 )-3-(三氟甲基)苯胺。MS：(ES) m/z針對C8 H5 D3 F3 N [M + H]+ 計算值179.1，實測值179.1。
步驟b：在0℃下，將N,N-二異丙基乙胺(48 mg，0.37 mmol)及甲磺醯氯(34 mg，0.29 mmol)添加至(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)哌啶-3-甲酸(100 mg，0.23 mmol)含於CH2 Cl2 (5 mL)中之經攪拌之溶液。在0℃下攪拌反應混合物45分鐘且然後添加含於CH2 Cl2 (2 mL)中之4-(甲基-d3 )-3-(三氟甲基)苯胺(52 mg，0.29 mmol)並在室溫下再攪拌2小時。藉由逐滴添加飽和NaHCO3 而淬滅反應混合物且以CH2 Cl2 萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，以及濃縮。藉由矽膠急驟層析(0至50% EtOAc/己烷)純化殘餘物以得到(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)-N-(4-(甲基-d3 )-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-甲醯胺。MS：(ES) m/z針對C33 H32 D3 F4 N3 O2 [M+H]+ 計算值585.3，實測值585.3。
實例 8 ： (2R,3S)-2-(4-( 環戊基胺基 ) 苯基 )-1-(2- 氟 -6-( 甲基 -d3) 苯甲醯基 )-N-(4- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 -2,6-d2) 哌啶 -3- 甲醯胺之合成
步驟a：將碳酸鉀(3.65 g，26.4 mmol)含於H2 O(14.6 mL)中之溶液添加至含有(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基)哌啶-3-羧酸乙酯之L-DTTA鹽(9.12 g，8.4 mmol)含於MTBE(14.6 mL)中之溶液之小瓶，接著添加2-氟-6-(甲基-d3 )苯甲醯氯(1.46 g，8.4 mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時。完成後，以EtOAc萃取該混合物。已合併的有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾，以及濃縮。藉由矽膠管柱層析(40% EtOAc/己烷)純化殘餘物以得到(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基)-1-(2-氟-6-(甲基-d3 )苯甲醯基)哌啶-3-羧酸乙酯。
步驟b：將4-甲基-3-(三氟甲基)苯-2,6-d2 -胺(70 mg，0.39 mmol)添加至含有含於DCE(1 mL)中之(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基)-1-(2-氟-6-(甲基-d3 )苯甲醯基)哌啶-3-羧酸乙酯(100 mg，0.22 mmol)的燒瓶，接著添加2M AlMe3 (0.39 mL，0.78 mmol)溶液。在65℃下加熱內含物2小時。藉由慢慢地添加NaOH水溶液淬滅反應。過濾該混合物且用CH2 Cl2 洗滌固體。分離有機層且以EtOAc萃取水層。已合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，以及濃縮。藉由矽膠管柱層析(40% EtOAc/己烷)純化粗殘餘物，接著藉由HPLC純化以得到(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基)-1-(2-氟-6-(甲基-d3 )苯甲醯基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基-2,6-d2 )哌啶-3-甲醯胺。MS：(ES) m/z針對C33 H30 D5 F4 N3 O2 [M+H]+ 計算值587.3，實測值587.3。
實例 9 ： (2R,3S)-2-(4-( 環戊基胺基 ) 苯基 )-1-(2- 氟 -6-( 甲基 -d3 ) 苯甲醯基 )-N-(4-( 甲基 -d3 )-3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 哌啶 -3- 甲醯胺之合成
步驟a：在70℃下，將(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基)-1-(2-氟-6-(甲基-d3)苯甲醯基)哌啶-3-羧酸乙酯(175 mg，0.384 mmol)逐份地添加至含有5 mL 1M H2 SO4 水溶液的燒瓶。使用另一份2 mL的1M H2 SO4 從漏斗洗去固體。將懸浮液加熱至85℃且在該溫度下攪拌16小時。使反應冷卻至環境溫度。將3 mL 1.7M NaOH水溶液添加該混合物，接著添加20 mL MTBE及2 mL 1.7M NaOH水溶液。劇烈攪拌該混合物直到所有固體溶解。以MTBE萃取該混合物。在真空中濃縮有機層以得到(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基)-1-(2-氟-6-(甲基-d3 )苯甲醯基)哌啶-3-甲酸。MS：(ES) m/z針對C25 H26 D3 FN2 O3 [M+H]+ 計算值428.2，實測值428.3。
步驟b：類似於如在實例 7 中所述的程序，使用(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基)-1-(2-氟-6-(甲基-d3 )苯甲醯基)哌啶-3-甲酸及4-(甲基-d3 )-3-(三氟甲基)-苯胺製備標題化合物。MS：(ES) m/z 針對C33 H29 D6 F4 N3 O2 [M+H]+ 計算值588.3，實測值588.3。
實例 10 ： (2R,3S)-2-(4-( 環戊基胺基 ) 苯基 )-1-(2- 氟 -6-( 甲基 -d3 ) 苯甲醯基 )-N-(4-( 羥基甲基 -d2 )-3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 哌啶 -3- 甲醯胺之合成
類似於如在實例 6 中所述的程序，使用(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基)-1-(2-氟-6-(甲基-d3 )苯甲醯基)哌啶-3-甲酸及4-胺基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯製備標題化合物。MS：(ES) m/z針對C33 H30 D5 F4 N3 O3 [M+H]+ 計算值603.3，實測值603.3。
實例 11 ： (2R,3S)-2-(4-( 環戊基胺基 ) 苯基 )-1-(2- 氟 -6-( 甲基 -d3 ) 苯甲醯基 )-N-(4-( 羥基甲基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 哌啶 -3- 甲醯胺之合成
步驟a：在環境溫度下，將2M AlMe3 之甲苯溶液(0.48 mL，0.98 mmo)慢慢地添加至(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基)-1-(2-氟-6-(甲基-d3 )苯甲醯基)哌啶-3-羧酸乙酯(150 mg，0.32 mmol)及(4-胺基-2-(三氟甲基)苯基)甲醇(120 mg，0.39 mmol)含於CH2 Cl2 (5 mL)中之經攪拌之溶液。在35-45℃之間加熱混合物30小時。在冷卻至室溫後，慢慢地添加1N NaOH水溶液，維持溫度介於15與35℃之間。過濾該混合物且用CH2 Cl2 洗滌固體。分離濾液之有機層，且經Na2 SO4 乾燥，然後過濾。在減壓下移除溶劑且在真空下乾燥殘餘物30分鐘，然後無需進一步純化即可直接用於下一步驟。
步驟b：將1M TBAF之THF溶液(1.0 mL，1 mmol)添加至含於無水THF (5 mL)中之上述粗化合物。在室溫下攪拌所得混合物2小時且用H2 O淬滅。以EtOAc萃取該混合物。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，然後過濾。在減壓下移除溶劑。藉由HPLC (MeCN/H2 O，含有0.1% TFA)純化殘餘物以得到(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基)-1-(2-氟-6-(甲基-d3 )苯甲醯基)-N-(4-(羥甲基)-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-甲醯胺。MS：(ES) m/z針對C33 H32 D3 F4 N3 O3 [M+H]+ 計算值601.3，實測值601.2。
實例 12 ： (2R,3S)-2-(4-( 環戊基胺基 )- 苯基 )-1-(2- 氟 -6- 甲基苯甲醯基 -4-d)-N-(4-( 羥基甲基 -d2 )-3-( 三氟甲基 )- 苯基 )- 哌啶 -3- 甲醯胺之合成
步驟a：將(2R,3S)-2-(4-((第三丁氧羰基)胺基)苯基)-哌啶-3-羧酸乙酯L-DTTA鹽(1.5 g，1.37 mmol)慢慢地添加至含有8 mL水及碳酸鉀(0.76 g，1.37 mmol)的100 mL燒瓶，接著添加40 mL MTBE。在15-25℃之間攪拌內含物直到形成溶液，然後添加2-氟-6-甲基苯甲醯氯-4-d (265 mg，1.51 mmol)且在20℃下劇烈攪拌該等內含物3小時。以MTBE萃取混合物，經Na2 SO4 乾燥，過濾，然後在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(5至60% EtOAc/己烷)純化殘餘物以得到(2R,3S)-2-(4-((第三丁氧基羰基)-胺基)-苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)-哌啶-3-羧酸乙酯。MS：(ES) m/z針對C27 H32 DFN2 O3 [M+H]+ 計算值453.3，實測值：453.3。
步驟b：類似於如在實例 9 中所述的程序製備(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基-4-d)哌啶-3-甲酸。MS：(ES) m/z針對C25 H28 DFN2 O3 [M+H]+ 計算值426.2，實測值426.2。
步驟c及d：類似於如在實例 10 中所述的程序製備(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基-4-d)-N-(4-(羥甲基-d2 )-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-甲醯胺。MS：(ES) m/z針對C33 H33 D3 F4 N3 O3 [M+H]+ 計算值600.3，實測值600.2。
實例 13 ： (2R,3S)-2-(4-(( 環戊基 -d9) 胺基 ) 苯基 )-1-(2- 氟 -6- 甲基苯甲醯基 )-N-(4- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 哌啶 -3- 甲醯胺之合成
步驟a：用CH3 OD洗滌(2R,3S)-2-(4-胺基苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-甲醯胺且於使用前在真空中乾燥。將環戊酮-d8 (0.10 mL，1.17 mmol)及乙酸-d4 (0.02 mL，0.39 mmol)添加至含有含於2.3 mL CH2 Cl2 中之經預處理之甲醯胺(200 mg，0.39 mmol)的小瓶。在室溫下攪拌溶液15分鐘。在分開小瓶中，將乙酸-d4 (0.24 mL，4.19 mmol)添加至含有於1 mL CH2 Cl2 中之NaBD4 (59 mg，1.41 mmol)之溶液。在環境溫度下攪拌該混合物30分鐘以形成NaBD(OAc)3 。將新形成的NaBD(OAc)3 之漿液添加至含有甲醯胺及環戊酮的小瓶且在室溫下攪拌混合物16小時。利用D2 O淬滅反應且以EtOAc萃取水層。已合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，然後在真空中濃縮。藉由HPLC (MeCN/H2 O，含有0.1% TFA)純化殘餘物以得到(2R,3S)-2-(4-((環戊基-d9 )胺基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-甲醯胺(基於MS同位素，包含約20%的對應之d8 化合物)。MS：(ES) m/z針對C33 H26 D9 F4 N3 O2 [M + H]+ 計算值591.3，實測值591.3。
實例 14 ： (2R,3S)-2-(4-( 環戊基胺基 ) 苯基 )-1-(2- 氟 -6- 甲基苯甲醯基 )-N-(4- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 哌啶 -3-d-3- 甲醯胺之合成
步驟a：將甲醇鈉(1.5 g，27.8 mmol)添加至含有含於20 mL MeOD中之(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基)哌啶-3-羧酸乙酯(250 mg，0.79 mmol)的小瓶。在80℃下攪拌溶液4小時，然後用D2 O淬滅。在真空中濃縮混合物以移除有機物且以EtOAc萃取殘留水層。已合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，以及濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物以得到呈油之(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基)哌啶-3-甲酸甲酯-3-d及(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基)哌啶-3-羧酸乙酯-3-d之混合物。
步驟b：將固體碳酸鉀(430 mg，3.11 mmol)含於1.6 mL H2 O中之溶液添加至含有(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基)哌啶-3-甲酸甲酯-3-d及(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基)哌啶-3-羧酸乙酯-3-d之混合物(244 mg，0.77 mmol)含於1.6 mL MTBE中之溶液的小瓶，接著添加2-氟-6-甲基苯甲醯氯(0.11 mL，0.77 mmol)。在室溫下攪拌內含物1小時。完成後，以EtOAc萃取混合物。已合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，以及濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物以得到(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)哌啶-3-甲酸甲酯-3-d及(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)哌啶-3-羧酸乙酯-3-d之混合物。
步驟c：將4-甲基-3-(三氟甲基)苯胺(0.05 mL，0.34 mmol)添加至含有於CH2 Cl2 (0.6 mL)中之(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)哌啶-3-甲酸甲酯-3-d及(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)哌啶-3-羧酸乙酯-3-d之混合物(128 mg，0.28 mmol)的燒瓶，接著添加2M AlMe3 之甲苯溶液(0.42 mL，0.85 mmol)。在40℃下加熱內含物20小時。藉由慢慢地添加NaOH水溶液來淬滅反應。過濾該混合物且用CH2 Cl2 洗滌固體。分離有機層且以EtOAc萃取水層。已合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，以及濃縮。藉由HPLC (MeCN/H2 O，含有0.1% TFA)純化殘餘物，接著藉由矽膠管柱層析(/己烷50% EtOAc)純化以得到(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-d-3-甲醯胺(基於NMR計，包含約7%反式異構體)。MS：(ES) m/z針對C33 H34 DF4 N3 O2 [M + H]+ 計算值583.3，實測值583.2。
實例 15 ： (2R,3S)-2-(4-( 環戊基胺基 ) 苯基 -3-d)-1-(2- 氟 -6- 甲基苯甲醯基 )-N-(4- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 哌啶 -3- 甲醯胺之合成
步驟a：將碳酸鉀(10.9 g，79 mmol)含於H2 O (40 mL)中之溶液添加至含有(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基)哌啶-3-羧酸乙酯之L-DTTA鹽(17.2 g，15.9 mmol)含於40 mL EtOAc中之溶液的燒瓶。在室溫下攪拌混合物30分鐘。分離有機層及水層且以EtOAc萃取水層。合併有機層，用Na2 SO4 乾燥，過濾，以及濃縮。將粗物質溶解於80 mL CH2 Cl2 中且將Boc酸酐(3.6 mL，15.9 mmol)添加至該溶液。在室溫下攪拌該溶液2小時且接著在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物以得到(2R,3S)-2-(4-環戊基胺基)-苯基)哌啶-1,3-二甲酸1-(第三丁酯) 3-乙酯。
步驟b：將N-碘琥珀醯亞胺(2.99 g，13.3 mmol)添加至含有含於84 mL CHCl3 中之(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基)哌啶-1,3-二甲酸1-(第三丁酯) 3-乙酯(5.55 g，13.3 mmol)的燒瓶。在室溫下攪拌溶液2小時且接著在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物以得到(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)-3-碘苯基)哌啶-1,3-二甲酸1-(第三丁酯) 3-乙酯。
步驟c：將0.92 mL 4.0N HCl之二噁烷溶液添加至含有含於5 mL二噁胺/H2 O (4:1)中之(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)-3-碘苯基)哌啶-1,3-二甲酸1-(第三丁酯) 3-乙酯(500 mg，0.92 mmol)的小瓶。在80℃下攪拌溶液6小時且接著利用飽和NaHCO3 慢慢地淬滅。以EtOAc萃取水層。已合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，以及濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物以得到(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)-3-碘苯基)哌啶-3-羧酸乙酯。
步驟d：將碳酸鉀(120 mg，0.87 mmol)含於1 mL H2 O中之溶液添加至含有(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)-3-碘苯基)哌啶-3-羧酸乙酯(130 mg，0.29 mmol)含於1 mL MTBE中之溶液的小瓶，接著添加2-氟-6-甲基苯甲醯氯(0.05 g，0.29 mmol)。在室溫下攪拌內含物30分鐘且接著以EtOAc萃取混合物。合併有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，以及濃縮。藉由矽膠管柱層析(30% EtOAc/己烷)純化殘餘物以得到(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)-3-碘苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)哌啶-3-羧酸乙酯。
步驟e：將鋅粉(185 mg，2.83 mmol)添加至含有含於2 mL乙酸-d4 中之(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)-3-碘苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)哌啶-3-羧酸乙酯(125 mg，0.22 mmol)的小瓶。在室溫下攪拌混合物5小時。過濾內含物且濃縮濾液。基於矽膠管柱層析純化殘餘物以得到(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基-3-d)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)哌啶-3-羧酸乙酯。
步驟f：將4-甲基-3-(三氟甲基)苯胺(31 mg，0.21 mmol)添加至含有含於1 mL CH2 Cl2 中之(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基-3-d)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)哌啶-3-羧酸乙酯(80 mg，0.18 mmol)的燒瓶，接著添加2M AlMe3 之甲苯溶液(0.26 mL，0.52 mmol)。在40℃下加熱內含物20小時。藉由慢慢地添加NaOH水溶液來淬滅反應。過濾混合物且用CH2 Cl2 洗滌固體。分離有機層且以EtOAc萃取水層。已合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，以及濃縮。藉由HPLC (MeCN/H2 O，含有0.1% TFA)，接著藉由矽膠管柱層析純化殘餘物以得到(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基-3-d)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-甲醯胺。MS：(ES) m/z針對 C33 H34 DF4 N3 O2 [M + H]+ 計算值583.3，實測值583.2。
實例 16 ： (2R,3S)-2-(4-( 環戊基胺基 ) 苯基 -3-d)-1-(2- 氟 -6- 甲基苯甲醯基 )-N-(4- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 哌啶 -3- 甲醯胺之合成
步驟a：將鋅粉(800 mg，12.2 mmol)添加至含有含於乙酸-d1 (9.2 mL)中之(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)-3-碘苯基)哌啶-1,3-二甲酸1-(第三丁酯) 3-乙酯(500 mg，0.92 mmol)的小瓶。在室溫下攪拌混合物30分鐘。過濾內含物且濃縮濾液。矽膠管柱層析(40% EtOAc/己烷)純化殘餘物以得到(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基-3-d)哌啶-1,3-二甲酸1-(第三丁酯) 3-乙酯。
步驟b：將0.83 mL 4.0N HCl之二噁烷溶液添加至含有含於5 mL二噁烷/H2 O (4:1)中之(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基-3-d)哌啶-1,3-二甲酸1-(第三丁酯) 3-乙酯(347 mg，0.83 mmol)的小瓶。在室溫下攪拌溶液16小時且接著在60℃下加熱2小時。濃縮溶液然後粗物質無需進一步純化即可使用。
步驟c：將碳酸鉀(162 mg，1.17 mmol)含於H2 O (1 mL)中之溶液添加至含有(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基-3-d)哌啶-3-羧酸乙酯之HCl鹽(150 mg，0.39 mmol)含於MTBE (1 mL)中之溶液的小瓶，接著添加2-氟-6-甲基苯甲醯氯(67 mg，0.39 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時然後以EtOAc萃取該混合物。合併有機相，用Na2 SO4 乾燥，過濾，以及濃縮。藉由矽膠管柱層析(40% EtOAc/己烷)純化殘餘物以得到(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基-3-d)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)哌啶-3-羧酸乙酯。
步驟d：將4-甲基-3-(三氟甲基)苯-2,6-d2 -胺(49 mg，0.33 mmol)添加至含有含於CH2 Cl2 (1 mL)中之(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基-3-d)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)哌啶-3-羧酸乙酯(124 mg，0.27 mmol)的燒瓶，接著添加2M AlMe3 之甲苯溶液(0.42 mL，0.84 mmol)。在40℃下加熱內含物20小時。藉由慢慢地添加NaOH水溶液來淬滅反應。過濾混合物且用CH2 Cl2 洗滌固體。分離有機層且以EtOAc萃取水層。已合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，以及濃縮。藉由HPLC (MeCN/H2 O，含有0.1% TFA)，接著藉由矽膠管柱層析純化殘餘物以得到(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基-3-d)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-甲醯胺。MS：(ES) m/z針對 C33 H32 D3 F4 N3 O2 [M + H]+ 計算值585.3，實測值585.2。
實例 17 ： (2R,3S)-2-(4-( 環戊基胺基 ) 苯基 -3-d)-1-(2- 氟 -6-( 甲基 -d3 ) 苯甲醯基 )-N-(4- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 哌啶 -3- 甲醯胺之合成
步驟a：將碳酸鉀(120 mg，0.87 mmol)含於H2 O (1 mL)中之溶液添加至含有(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)-3-碘苯基)哌啶-3-羧酸乙酯(130 mg，0.29 mmol)含於MTBE (1 mL)中之溶液的小瓶，接著添加2-氟-6-(甲基-d3 )苯甲醯氯(0.10 g，0.58 mmol)。在室溫下攪拌內含物30分鐘且然後以EtOAc萃取混合物。合併有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾，以及濃縮。藉由矽膠管柱層析(30% EtOAc/己烷)純化殘餘物以得到(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)-3-碘苯基)-1-(2-氟-6-(甲基-d3 )苯甲醯基)哌啶-3-羧酸乙酯。
步驟b：將鋅(185 mg，2.26 mmol)添加至含有含於乙酸-d4 (2 mL)中之(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)-3-碘苯基)-1-(2-氟-6-(甲基-d3 )苯甲醯基)哌啶-3-羧酸乙酯(107 mg，0.18 mmol)的小瓶。在室溫下攪拌混合物5小時。過濾內含物且濃縮濾液。基於矽膠管柱層析純化殘餘物以得到(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基-3-d)-1-(2-氟-6-(甲基-d3 )苯甲醯基)哌啶-3-羧酸乙酯。
步驟c：將4-甲基-3-(三氟甲基)苯胺(37 mg，0.21 mmol)添加至含有含於CH2 Cl2 (1 mL)中之(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基-3-d)-1-(2-氟-6-(甲基-d3 )苯甲醯基)哌啶-3-羧酸乙酯(76 mg，0.17 mmol)的燒瓶，接著添加2M AlMe3 之甲苯溶液(0.26 mL，0.52 mmol)。在40℃下加熱內含物16小時。將另一份的2M AlMe3 (0.05 mL，0.1 mmol)添加至該溶液且在40℃下加熱內含物16小時。將另一份的2M AlMe3 (0.05 mL，0.1 mmol)添加至該溶液且再於60℃下加熱內含物24小時。藉由慢慢地添加NaOH水溶液來淬滅反應。過濾混合物且用CH2 Cl2 洗滌固體。分離有機層並以EtOAc萃取。已合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，以及濃縮。藉由HPLC (MeCN/H2 O，含有0.1% TFA)，接著藉由矽膠管柱層析純化殘餘物以得到(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基-3-d)-1-(2-氟-6-(甲基-d3 )苯甲醯基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-甲醯胺。MS：(ES) m/z針對 C33 H31 D4 F4 N3 O2 [M + H]+ 計算值586.3，實測值586.2。
實例 18 ： (2R,3S)-2-(4-( 環戊基胺基 ) 苯基 -3-d)-1-(2- 氟 -6- 甲基苯甲醯基 )-N-(3- 羥基 -4-( 羥甲基 -d2 ) 苯基 ) 哌啶 -3- 甲醯胺之合成
步驟a：將N-碘琥珀醯亞胺(217 mg，0.96 mmol)添加至含有含於7 mL CHCl3 中之(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)哌啶-3-甲酸(400 mg，0.94 mmol)的小瓶。在室溫下攪拌溶液2小時，接著在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(60% EtOAc/己烷)純化殘餘物以得到(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)-3-碘苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)哌啶-3-甲酸。
步驟b：將4-胺基-2-羥基苯甲酸甲酯(220 mg，1 mmol)添加至含有含於2 mL CH2 Cl2 中之(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)-3-碘苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)哌啶-3-甲酸(460 mg，0.84 mmol)的燒瓶，接著添加N,N-二異丙基乙胺(0.23 mL，1.3 mmol)。使反應冷卻至0℃並逐滴添加甲磺醯氯(0.8 mL，1 mmol)。在環境溫度下攪拌1小時後，濃縮內含物且藉由矽膠管柱層析(55% EtOAc/己烷)純化粗物質以得到4-((2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)-3-碘苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)哌啶-3-甲醯胺基)-2-羥基苯甲酸甲酯。
步驟c：將鋅(342 mg，5.2 mmol)添加至含有含於0.7 mL乙酸-d4 中之4-((2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)-3-碘苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)哌啶-3-甲醯胺基)-2-羥基苯甲酸甲酯(300 mg，0.40 mmol)的小瓶。在室溫下攪拌混合物3小時。過濾內含物且濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物以得到4-((2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基-3-d)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)哌啶-3-甲醯胺基)-2-羥基苯甲酸甲酯。
步驟d：在0℃下，將LiAlD4 (28 mg，0.66 mmol)添加至含有含於1.6 mL THF中之4-((2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基-3-d)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)哌啶-3-甲醯胺基)-2-羥基苯甲酸甲酯(200 mg，0.32 mmol)的小瓶。在0℃下攪拌內含物1小時。完成後，用飽和氯化銨淬滅反應。分離有機層及水層且以EtOAc進一步萃取水層。用Na2 SO4 乾燥已合併的有機層，過濾，以及濃縮。藉由矽膠管柱層析及HPLC (MeCN/H2 O，含有0.1% TFA)純化粗殘餘物以得到(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基-3-d)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)-N-(3-羥基-4-(羥甲基-d2)苯基)哌啶-3-甲醯胺。MS：(ES) m/z針對 C33 H32 D3 F4 N3 O3 [M + H]+ 計算值601.3，實測值601.2。
實例 19 ： (2R,3S)-2-(4-( 環戊基胺基 ) 苯基 )-1-(2- 氟 -6- 甲基苯甲醯基 )-N-(4- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 -2,6-d2 ) 哌啶 -3- 甲醯胺之合成
步驟a：將4-甲基-3-(三氟甲基)苯胺(500 mg，2.85 mmol)、D2O ( 4 mL)及DCl (0.3 mL，0.36 mmol)添加至具有磁力攪拌棒的微波反應瓶。將該小瓶封蓋並密封且於180℃下在微波合成裝置中加熱1小時。用2N NaOH (5 mL)處理反應混合物並以EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機，經過MgSO4 乾燥，然後過濾。在減壓下移除溶劑以得到4-甲基-3-(三氟甲基)苯-2,6-d2 -胺，其無需進一步純化即可直接用於下一步驟中。MS：(ES) m/z針對 C8 H7 D2 F3 N [M + H]+ 計算值178.1，實測值178.1。
步驟b：在0℃下，將甲磺醯氯(55 μL，0.5 mmol)添加至(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)哌啶-3-甲酸(160 mg，0.38 mmol)及DIPEA (120 μL，0.68 mmol)含於CH2 Cl2 (10 mL)中之溶液。再攪拌溶液10分鐘，然後添加4-甲基-3-(三氟甲基)苯-2,6-d2 -胺(90 mg，0.5 mmol)含於CH2 Cl2 (2 mL)中之溶液，接著添加DIPEA (120 μL，0.68 mmol)。歷時1小時使反應混合物升至室溫。用EtOAc稀釋該反應混合物。用NaHCO3 、鹽水洗滌有機層且經MgSO4 乾燥然後過濾。在減壓下移除溶劑且藉由矽膠急驟層析(5至50% EtOAc/己烷)，接著藉由HPLC (MeCN/H2 O，含有0.1% TFA)純化殘餘物以得到(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基-2,6-d2 )哌啶-3-甲醯胺。MS：(ES) m/z針對 C33 H34 D2 F4 N3 O2 [M + H]+ 計算值584.3，實測值584.2。
實例 20 ： (2R,3S)-2-(4-( 環戊基胺基 ) 苯基 )-1-(2- 氟 -6- 甲基苯甲醯基 )-N-(4- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 -6-d) 哌啶 -3- 甲醯胺之合成
步驟a：將4-甲基-3-(三氟甲基)苯胺(1.75 g，10 mmol)、硝酸銀(1.7 g，10 mmol)、碘(2.54 g，10 mmol)及EtOH (40 mL)添加至具有磁力攪拌棒的250 mL燒瓶。在室溫下攪拌反應混合物1小時且濾過矽藻土。在減壓下移除溶劑且藉由矽膠急驟層析(2至30% EtOAc/己烷)純化殘餘物以得到2-碘-4-甲基-5-(三氟甲基)苯胺。MS：(ES) m/z針對 C8 H8 F3 IN [M + H]+ 計算值301.9，實測值301.9。
步驟b：在環境溫度下，將Me3 Al (0.4 mL，0.8 mmol，2M，含於甲苯中)添加至2-碘-4-甲基-5-(三氟甲基)苯胺(150 mg，0.5 mmol)含於無水二氯乙烷(2 mL)中之溶液。攪拌20分鐘後，添加(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)哌啶-3-羧酸乙酯(100 mg，0.23 mmol)含於無水二氯乙烷(2 mL)中之溶液。在85℃下攪拌反應混合物3小時且冷卻至室溫。用CH2 Cl2 稀釋反應混合物，用NaHCO3 、鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥然後過濾。在減壓下移除溶劑且藉由矽膠急驟層析(5至50% EtOAc/己烷)純化殘餘物以得到(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)-N-(2-碘-4-甲基-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-甲醯胺。MS：(ES) m/z針對 C33 H35 F4 IN3 O2 [M + H]+ 計算值708.2，實測值708.2。
步驟c：利用D2 使10% Pd/C (120 mg)含於CD3 OD (5 mL)中之懸浮液脫氣且接著加入D2 氣球。於環境溫度下攪拌1小時後，添加(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)-N-(2-碘-4-甲基-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-甲醯胺(100 mg，0.14 mmol)含於CD3 OD (5 mL)中之溶液。在環境溫度下攪拌反應混合物2小時且濾過矽藻土。在減壓下移除溶劑且藉由HPLC (MeCN/H2 O，含有0.1% TFA)純化殘餘物以得到(2R,3S)-2-(4-(環戊基胺基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基-6-d)哌啶-3-甲醯胺。MS：(ES) m/z針對 C33 H35 DF4 N3 O2 [M + H]+ 計算值583.3，實測值583.2。
實例 21 ： (2R,3S)-2-(4-(( 環戊基 -3,3,4,4-d4 ) 胺基 ) 苯基 )-1-(2- 氟 -6- 甲基苯甲醯基 )-N-(4- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 哌啶 -3- 甲醯胺之合成
在15分鐘內將NaBH(OAc)3 (5.40 g，25.5 mmol)逐份地添加至含有含於CH2 Cl2 (50 mL)中之苯胺(4.36 g，8.5 mmol)、環戊酮-3,3,4,4-d4 (2.25 g，25.5 mmol)及HOAc (0.49 mL，8.5 mmol)的250 mL燒瓶。在-15℃下攪拌混合物1小時。然後將HOAc (0.098 mL，1.7 mmol)、環戊酮-3,3,4,4-d4 (0.75 g，8.5 mmol)及NaBH(OAc)3 (0.54 g，2.55 mmol)添加至該混合物。使該混合物升至室溫且再攪拌4小時。利用NaHCO3 水溶液淬滅並以CH2 Cl2 萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，且在真空中濃縮。按以下順序純化殘餘物：矽膠急驟層析(0至90% EtOAc/己烷)、藉由於EtOH中之15% H2 O再結晶、矽膠急驟層析(0至50% EtOAc/CH2 Cl2 )及矽膠急驟層析(0至90% EtOAc/己烷)以得到(2R,3S)-2-(4-((環戊基-3,3,4,4-d4 )胺基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-甲醯胺。MS：(ES) m/z針對C33 H31 D4 F4 N3 O2 [M+H]+ 計算值586.3，實測值586.2。
生物實例 1
此實例說明與本發明特定化合物有關的生物活性之評估。
將C5aR化合物之連續稀釋或等體積之DMSO添加至新鮮抽得的人類血液(以EDTA用作抗凝血劑)。分別地，用趨化性緩衝液稀釋重組hC5a，此後，將29 μl經稀釋之趨化介素置於ChemoTX板(Neuro Probe，Gaithersburg, MD)的底置孔中。將3-µm(孔徑)聚碳酸酯膜(Neuro Probe，Gaithersburg, MD)置於該板之上，且將20 µL 血液/化合物混合物轉移至膜的各孔中。在37℃下培養該等板90至180分鐘，此後，移除聚碳酸酯膜且將5 μl DNA-插入劑CyQUANT (Invitrogen，Carlsbad, CA)添加至底置孔。使用Spectrafluor Plus板式讀取儀(TECAN，San Jose, CA)測定螢光的量(相當於遷移細胞數)。
藉由如在實例中所述的方法來製備表1中的化合物，且根據上文的分析進行評估。該等化合物之IC50 如下呈現於表1中：+++，IC50 ≤ 100 nM。
表 1

Claims (26)

  1. 一種式(I)之化合物(I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1 係選自由CH3 、CH2 D、CHD2 、及CD3 、及CD2 OH組成之群； R2 係選自由CH3 、CH2 D、CHD2 、CD3 、CH2 OH、CDHOH及CD2 OH組成之群； R3 為H或D； R4 為H或D； m為0至6之整數； n為0至3之整數； o為0至4之整數； p為0至9之整數；且 q為0至3之整數； 且其中該化合物具有以至少80%的量存在的至少一個氘原子。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 係選自由CH3 及CD3 組成之群。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2 係選自由CH3 、CD3 、CH2 OH及CD2 OH組成之群。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3 為D。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3 及R4 各為H。
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中下標n為0、1或2。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中下標o為0或1。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中下標q為0或1。
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中下標p為0、1、4或9。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中下標m為0。
  11. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中下標m為0；下標n為0、1或2；下標o為0或1；下標p為0、1、4或9；及下標q為0或1。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，其係呈醫藥上可接受之鹽的形式。
  13. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑。
  14. 如請求項13之醫藥組合物，其係經調配以用於口服、靜脈內、經皮或皮下投與。
  15. 如請求項13或14之醫藥組合物，其進一步包含一或多種額外治療劑。
  16. 如請求項15之醫藥組合物，其中該一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：皮質類固醇、類固醇、免疫抑制劑、免疫球蛋白G促效劑、二肽基肽酶IV抑制劑、淋巴細胞功能抗原-3受體拮抗劑、介白素-2配位體、介白素-1β配位體抑制劑、IL-2受體α次單元抑制劑、HGF基因刺激因子、IL-6拮抗劑、IL-5拮抗劑、α1抗胰蛋白酶刺激因子、大麻鹼受體拮抗劑、組蛋白脫乙醯酶抑制劑、AKT蛋白激酶抑制劑、CD20抑制劑、Abl酪胺酸激酶抑制劑、JAK酪胺酸激酶抑制劑、TNF α配位體抑制劑、血紅蛋白調節劑、TNF拮抗劑、蛋白酶體抑制劑、CD3調節劑、Hsp 70家族抑制劑、免疫球蛋白促效劑、CD30拮抗劑、微管蛋白拮抗劑、神經鞘胺醇-1-磷酸鹽受體-1促效劑、結締組織生長因子配位體抑制劑、凋亡蛋白酶(caspase)抑制劑、促腎上腺皮質激素配位體、Btk酪胺酸激酶抑制劑、補體C1s亞組分抑制劑、紅血球生成素受體促效劑、B-淋巴細胞刺激因子配位體抑制劑、細胞週期素依賴性激酶-2抑制劑、P-選擇素醣蛋白配位體-1刺激因子、mTOR抑制劑、延長因子2抑制劑、細胞黏附分子抑制劑、因子XIII促效劑、鈣調神經磷酸酶抑制劑、免疫球蛋白G1促效劑、肌苷單磷酸去氫酶抑制劑、補體C1s亞組分抑制劑、胸苷激酶調節劑、細胞毒性T-淋巴細胞蛋白-4調節劑、血管收縮素II受體拮抗劑、血管收縮素II受體調節劑、TNF超家族受體12A拮抗劑、CD52拮抗劑、腺苷脫胺酶抑制劑、T-細胞分化抗原CD6抑制劑、FGF-7配位體、二氫乳清酸去氫酶抑制劑、Syk酪胺酸激酶抑制劑、干擾素I型受體拮抗劑、干擾素α配位體抑制劑、巨噬細胞遷移抑制因子抑制劑、整合素α-V/β-6拮抗劑、半胱胺酸蛋白酶刺激因子、p38 MAP激酶抑制劑、TP53基因抑制劑、類志賀毒素I抑制劑、岩藻糖轉移酶6刺激因子、介白素22配位體、IRS1基因抑制劑、蛋白激酶C刺激因子、蛋白激酶C α抑制劑、CD74拮抗劑、免疫球蛋白γ Fc受體IIB拮抗劑、T-細胞抗原CD7抑制劑、CD95拮抗劑、N乙醯甘露糖胺激酶刺激因子、心肌營養素-1 (Cardiotrophin-1)配位體、白血球彈性蛋白酶抑制劑、CD40配位體受體拮抗劑、CD40配位體調節劑、IL-17拮抗劑、TLR-2拮抗劑、甘露聚糖結合凝集素絲胺酸蛋白酶-2 (MASP-2)抑制劑、B因子抑制劑、D因子抑制劑、C3aR調節劑、C5aR2調節劑、T細胞受體拮抗劑、趨化介素受體(尤其係CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR7、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR7、CCR7、CCR9、CX3CR1及CXCR6)之拮抗劑及其組合。
  17. 如請求項15或16中任一項之醫藥組合物，其中該一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：奧比妥珠單抗(obinutuzumab)、利妥昔單抗(rituximab)、奧瑞珠單抗(ocrelizumab)、環磷醯胺、強的松(prednisone)、氫化可的松(hydrocortisone)、乙酸氫化可的松、乙酸可的松、特戊酸替可的松(tixocortol pivalate)、氫化潑尼松(prednisolone)、甲基氫化潑尼松(methylprednisolone)、曲安西龍縮丙酮(triamcinolone acetonide)、曲安西龍醇(triamcinolone alcohol)、莫美他松(mometasone)、安西奈德(amcinonide)、布地奈德(budesonide)、地索奈德(desonide)、氟西奈德(fluocinonide)、氟輕鬆(fluocinolone acetonide)、哈西奈德(halcinonide)、倍他米松(betamethasone)、倍他米松磷酸鈉(betamethasone sodium phosphate)、地塞米松(dexamethasone)、地塞米松磷酸鈉、氟可龍(fluocortolone)、氫化可的松-17-戊酸酯、鹵米松(halometasone)、二丙酸阿氯米松(alclometasone dipropionate)、倍氯米松(beclomethasone)、戊酸倍他米松(betamethasone valerate)、二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)、潑尼卡酯(prednicarbate)、氯倍他松-17-丁酸酯(clobetasone-17-butyrate)、氯倍他松-17-丙酸酯(clobetasol-17-propionate)、己酸氟可龍、特戊酸氟可龍、乙酸氟潑尼定(fluprednidene acetate)、氫化可的松-17-丁酸酯、氫化可的松-17-乙酸丙酸酯、氫化可的松-17-丁丙酸酯、環索奈德(ciclesonide)及潑尼卡酯(prednicarbate)、GB-0998、伊莫洛(immuglo)、貝戈洛單抗(begelomab)、阿法賽特(alefacept)、阿地白介素(aldesleukin)、吉伏珠單抗(gevokizumab)、達利珠單抗(daclizumab)、巴利昔單抗(basiliximab)、依諾莫單抗(inolimomab)、培米諾近(beperminogene perplasmid)、西蘆庫單抗(sirukumab)、托珠單抗(tocilizumab)、克拉扎單抗(clazakizumab)、美泊利單抗(mepolizumab)、芬格莫德(fingolimod)、帕比司他(panobinostat)、曲西立濱(triciribine)、尼勒替尼(nilotinib)、伊馬替尼(imatinib)、托法替尼(tofacitinib)、門羅替尼(momelotinib)、培非替尼(peficitinib)、伊他替尼(itacitinib)、英夫利昔單抗(infliximab)、PEG-bHb-CO、伊那西普(etanercept)、伊沙佐米(ixazomib)、硼替佐米(bortezomib)、莫羅莫那(muromonab)、奧昔珠單抗(otelixizumab)、胍立莫司(gusperimus)、布妥昔單抗(brentuximab vedotin)、珀奈莫德(Ponesimod)、KRP-203、FG-3019、恩利卡生(emricasan)、促皮質素(corticotropin)、依布魯替尼(ibrutinib)、辛呂澤(cinryze)、可耐斯塔(conestat)、甲氧基聚乙二醇-依泊汀(epoetin) β、貝利木單抗(belimumab)、貝利斯比莫德(blisibimod)、阿塞西普(atacicept)、塞來西布(seliciclib)、內胡利單抗(neihulizumab)、依維莫司(everolimus)、西羅莫司(sirolimus)、地尼白介素(denileukin diftitox)、LMB-2、那他株單抗(natalizumab)、卡曲得考(catridecacog)、環孢素(ciclosporin)、他克莫司(tacrolimus)、伏環孢素(voclosporin)、卡那單抗(canakinumab)、黴酚酸酯(mycophenolate)、咪唑立賓(mizoribine)、CE-1145、TK-DLI、阿巴西普(abatacept)、貝拉西普(belatacept)、奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、斯巴申坦(sparsentan)、TXA-127、BIIB-023、阿來組單抗(alemtuzumab)、噴托他丁(pentostatin)、依託利單抗(itolizumab)、帕利夫明(palifermin)、來氟米特(leflunomide)、PRO-140、塞尼維羅(cenicriviroc)、福他替尼(fostamatinib)、阿尼洛單抗(anifrolumab)、西法木單抗(sifalimumab)、BAX-069、BG-00011、洛批莫德(losmapimod)、QPI-1002、志賀mAb、TZ-101、F-652、熱帕瑞欣(reparixin)、拉達瑞欣(ladarixin)、PTX-9908、阿甘尼素(aganirsen)、APH-703、索塔妥林(sotrastaurin)、米拉圖珠單抗(milatuzumab)、SM-101、T-Guard、APG-101、DEX-M74、心肌營養素-1(cardiotrophin-1)、普瑞斯他(tiprelestat)、ASKP-1240、BMS-986004、HPH-116、KD-025、OPN-305、TOL-101、去纖維蛋白多核苷酸(defibrotide)、泊馬度胺(pomalidomide)、胸腺球蛋白(Thymoglobulin)、拉喹莫德(laquinimod)、瑞美特塞-L(remestemcel-L)、馬抗胸腺細胞免疫球蛋白、Stempeucel、LIV-γ、Octagam 10%、t2c-001、99mTc-司他彼鍀(99mTc-sestamibi)、Clairyg、Prosorba、泊馬度胺(pomalidomide)、拉喹莫德(laquinimod)、特普利單抗(teplizumab)、FCRx、索納肽德(solnatide)、佛拉單抗(foralumab)、ATIR-101、BPX-501、ACP-01、ALLO-ASC-DFU、厄貝沙坦(irbesartan) +丙帕鍺(propagermanium)、ApoCell、大麻二醇(cannabidiol)、RGI-2001、乳清酸、抗-CD3二價抗體-白喉毒素共軛物、NOX-100、LT-1951、OMS721、ALN-CC5、ACH-4471、AMY-101、Acthar凝膠及CD4+CD25+調節性T-細胞、MEDI7814、P32、P59、CCX354、CCX721、CCX9588、CCX140、CCX872、CCX598、CCX6239、CCX587、CCX624、CCX282、CCX025、CCX507、CCX430、CCX765、CCX758、CCX771、CCX662、CCX650及其組合。
  18. 一種治療罹患或易感與C5a受體之病理性活化有關的疾病或病症之哺乳動物的方法，該方法包括對該哺乳動物投與治療有效量之如請求項1至16中任一項之化合物或如請求項13至17中任一項之醫藥組合物。
  19. 如請求項18之方法，其中該疾病或病症為發炎性疾病或病症、自體免疫疾病或腫瘤性疾病或病症。
  20. 如請求項18之方法，其中該疾病或病症為心血管或腦血管病症。
  21. 如請求項18之方法，其中該疾病或病症係選自由以下組成之群：嗜中性白血球減少症、嗜中性白血球增多症、韋格納氏肉芽腫病(Wegener’s granulomatosis)、顯微性多血管炎、C3-腎絲球病變、C3-腎絲球腎炎、密度沉積病、膜性增生性腎絲球腎炎、川崎症(Kawasaki disease)、敗血症、敗血性休克、溶血性尿毒症症候群、非典型性溶血性尿毒症症候群(aHUS)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、多發性硬化症、中風、發炎性腸病、慢性阻塞性肺病、與燒傷有關的發炎、肺損傷、骨關節炎、異位性皮膚炎、慢性蕁麻疹、局部缺血-再灌注損傷、急性呼吸道窘迫症候群、全身性發炎反應症候群、多器官功能障礙症候群、葡萄膜炎、組織移植排斥、超急性移植器官排斥、心肌梗塞、冠狀動脈血栓形成、血管阻塞、術後血管再阻塞、動脈粥樣硬化、息肉狀脈絡膜血管病變、創傷性中樞神經系統損傷、局部缺血性心臟病、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、格－巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、胰臟炎、狼瘡性腎炎、狼瘡性腎絲球腎炎、牛皮癬、克羅恩氏病(Crohn's disease)、血管炎、ANCA血管炎、大腸激燥症候群、皮肌炎、多發性硬化症、支氣管哮喘、天疱瘡、類天疱瘡、硬皮病、重症肌無力症、自體免疫性溶血性及血小板減少性狀況、古巴士德氏(Goodpasture's)症候群、免疫血管炎、移植物抗宿主疾病、陣發性夜間血紅素尿症、Sjoegrens症候群、胰島素依賴型糖尿病、糖尿病、狼瘡性腎病、海曼氏腎炎、膜性腎炎、腎絲球腎炎、IGA腎病、膜性增生性腎絲球腎炎、抗磷脂症候群、年齡相關性黃斑變性；乾性年齡相關性黃斑變性、濕性年齡相關性黃斑變性、運動神經元疾病、接觸性敏感性反應、化膿性汗腺炎及由於血液與人工表面接觸所致之發炎。
  22. 如請求項18之方法，其中該疾病或病症係選自由以下組成之群：嗜中性白血球減少症、嗜中性白血球增多症、韋格納氏肉芽腫病、顯微性多血管炎、C3-腎絲球病變、C3-腎絲球腎炎、密度沉積病、膜性增生性腎絲球腎炎、川崎症、溶血性尿毒症症候群、非典型性溶血性尿毒症症候群(aHUS)、組織移植排斥、超急性移植器官排斥、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、狼瘡性腎絲球腎炎、血管炎、ANCA血管炎、自體免疫性溶血性及血小板減少性狀況、免疫血管炎、移植物抗宿主疾病、狼瘡性腎病、海曼氏腎炎、膜性腎炎、腎絲球腎炎、IGA腎病、化膿性汗腺炎及膜性增生性腎絲球腎炎。
  23. 如請求項18之方法，其中該疾病或病症係選自由以下組成之群：黑色素瘤、肺癌、淋巴瘤、肉瘤、癌、纖維肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、成骨肉瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、腦膜瘤、白血病、淋巴瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、乳頭狀癌、囊腺癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝細胞癌、移行細胞癌、絨毛膜癌、精細胞瘤、胚胎癌、威爾姆氏腫瘤(wilm's tumor)、多形性腺瘤、肝細胞乳頭狀瘤、腎小管腺瘤、囊腺瘤、乳頭狀瘤、腺瘤、平滑肌瘤、橫紋肌瘤、血管瘤、淋巴管瘤、骨瘤、軟骨瘤、脂肪瘤及纖維瘤。
  24. 如請求項18至23中任一項之方法，其進一步包括對該人類投與治療有效量之一或多種額外治療劑。
  25. 如請求項24之方法，其中該一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：皮質類固醇、類固醇、免疫抑制劑、免疫球蛋白G促效劑、二肽基肽酶IV抑制劑、淋巴細胞功能抗原-3受體拮抗劑、介白素-2配位體、介白素-1 β配位體抑制劑、IL-2受體α次單元抑制劑、HGF基因刺激因子、IL-6拮抗劑、IL-5拮抗劑、α1抗胰蛋白酶刺激因子、大麻鹼受體拮抗劑、組蛋白脫乙醯酶抑制劑、AKT蛋白激酶抑制劑、CD20抑制劑、Abl酪胺酸激酶抑制劑、JAK酪胺酸激酶抑制劑、TNF α配位體抑制劑、血紅蛋白調節劑、TNF拮抗劑、蛋白酶體抑制劑、CD3調節劑、Hsp 70家族抑制劑、免疫球蛋白促效劑、CD30拮抗劑、微管蛋白拮抗劑、神經鞘胺醇-1-磷酸鹽受體-1促效劑、結締組織生長因子配位體抑制劑、凋亡蛋白酶抑制劑、促腎上腺皮質激素配位體、Btk酪胺酸激酶抑制劑、補體C1s亞組分抑制劑、紅血球生成素受體促效劑、B-淋巴細胞刺激因子配位體抑制劑、細胞週期素依賴性激酶-2抑制劑、P-選擇素醣蛋白配位體-1刺激因子、mTOR抑制劑、延長因子2抑制劑、細胞黏附分子抑制劑、因子XIII促效劑、鈣調神經磷酸酶抑制劑、免疫球蛋白G1促效劑、肌苷單磷酸去氫酶抑制劑、補體C1s亞組分抑制劑、胸苷激酶調節劑、細胞毒性T-淋巴細胞蛋白-4調節劑、血管收縮素II受體拮抗劑、血管收縮素II受體調節劑、TNF超家族受體12A拮抗劑、CD52拮抗劑、腺苷脫胺酶抑制劑、T-細胞分化抗原CD6抑制劑、FGF-7配位體、二氫乳清酸去氫酶抑制劑、Syk酪胺酸激酶抑制劑、干擾素I型受體拮抗劑、干擾素α配位體抑制劑、巨噬細胞遷移抑制因子抑制劑、整合素α-V/β-6拮抗劑、半胱胺酸蛋白酶刺激因子、p38 MAP激酶抑制劑、TP53基因抑制劑、類志賀毒素I抑制劑、岩藻糖轉移酶6刺激因子、介白素22配位體、IRS1基因抑制劑、蛋白激酶C刺激因子、蛋白激酶C α抑制劑、CD74拮抗劑、免疫球蛋白γ Fc受體IIB拮抗劑、T-細胞抗原CD7抑制劑、CD95拮抗劑、N乙醯甘露糖胺激酶刺激因子、心肌營養素-1配位體、白血球彈性蛋白酶抑制劑、CD40配位體受體拮抗劑、CD40配位體調節劑、IL-17拮抗劑、TLR-2拮抗劑、甘露聚糖結合凝集素絲胺酸蛋白酶-2 (MASP-2)抑制劑、B因子抑制劑、D因子抑制劑、C3aR調節劑、C5aR2調節劑、T細胞受體拮抗劑、趨化介素受體(尤其係CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR7、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR7、CCR7、CCR9、CX3CR1及CXCR6)之拮抗劑及其組合。
  26. 如請求項24或25之方法，其中該一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：奧比妥珠單抗、利妥昔單抗、奧瑞珠單抗、環磷醯胺、強的松、氫化可的松、乙酸氫化可的松、乙酸可的松、特戊酸替可的松、氫化潑尼松、甲基氫化潑尼松、曲安西龍縮丙酮、曲安西龍醇、莫美他松、安西奈德、布地奈德、地索奈德、氟西奈德、氟輕鬆、哈西奈德、倍他米松、倍他米松磷酸鈉、地塞米松、地塞米松磷酸鈉、氟可龍、氫化可的松-17-戊酸酯、鹵米松、二丙酸阿氯米松、倍氯米松、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、潑尼卡酯、氯倍他松-17-丁酸酯、氯倍他松-17-丙酸酯、己酸氟可龍、特戊酸氟可龍、乙酸氟潑尼定、氫化可的松-17-丁酸酯、氫化可的松-17-乙酸丙酸酯、氫化可的松-17-丁丙酸酯、環索奈德及潑尼卡酯、GB-0998、伊莫洛、貝戈洛單抗、阿法賽特、阿地白介素、吉伏珠單抗、達利珠單抗、巴利昔單抗、依諾莫單抗、培米諾近、西蘆庫單抗、托珠單抗、克拉扎單抗、美泊利單抗、芬格莫德、帕比司他、曲西立濱、尼勒替尼、伊馬替尼、托法替尼、門羅替尼、培非替尼、伊他替尼、英夫利昔單抗、PEG-bHb-CO、伊那西普、伊沙佐米、硼替佐米、莫羅莫那、奧昔珠單抗、胍立莫司、布妥昔單抗、珀奈莫德、KRP-203、FG-3019、恩利卡生、促皮質素、依布魯替尼、辛呂澤、可耐斯塔、甲氧基聚乙二醇-依泊汀β、貝利木單抗、貝利斯比莫德、阿塞西普、塞來西布、內胡利單抗、依維莫司、西羅莫司、地尼白介素、LMB-2、那他株單抗、卡曲得考、環孢素、他克莫司、伏環孢素、卡那單抗、黴酚酸酯、咪唑立賓、CE-1145、TK-DLI、阿巴西普、貝拉西普、奧美沙坦酯、斯巴申坦、TXA-127、BIIB-023、阿來組單抗、噴托他丁、依託利單抗、帕利夫明、來氟米特、PRO-140、塞尼維羅、福他替尼、阿尼洛單抗、西法木單抗、BAX-069、BG-00011、洛批莫德、QPI-1002、志賀mAb、TZ-101、F-652、熱帕瑞欣、拉達瑞欣、PTX-9908、阿甘尼素、APH-703、索塔妥林、米拉圖珠單抗、SM-101、T-Guard、APG-101、DEX-M74、心肌營養素-1、普瑞斯他、ASKP-1240、BMS-986004、HPH-116、KD-025、OPN-305、TOL-101、去纖維蛋白多核苷酸、泊馬度胺、胸腺球蛋白、拉喹莫德、瑞美特塞-L、馬抗胸腺細胞免疫球蛋白、Stempeucel、LIV-γ、Octagam 10%、t2c-001、99mTc-司他彼鍀、Clairyg、Prosorba、泊馬度胺、拉喹莫德、特普利單抗、FCRx、索納肽德、佛拉單抗、ATIR-101、BPX-501、ACP-01、ALLO-ASC-DFU、厄貝沙坦+丙帕鍺、ApoCell、大麻二醇、RGI-2001、乳清酸、抗-CD3二價抗體-白喉毒素共軛物、NOX-100、LT-1951、OMS721、ALN-CC5、ACH-4471、AMY-101、Acthar凝膠及CD4+CD25+調節性T-細胞、MEDI7814、P32、P59、CCX354、CCX721、CCX9588、CCX140、CCX872、CCX598、CCX6239、CCX587、CCX624、CCX282、CCX025、CCX507、CCX430、CCX765、CCX758、CCX771、CCX662、CCX650及其組合。
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