TW201642902A - 用於治療ｉｌ－６相關疾病的組成物 - Google Patents
用於治療ｉｌ－６相關疾病的組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- TW201642902A TW201642902A TW105105830A TW105105830A TW201642902A TW 201642902 A TW201642902 A TW 201642902A TW 105105830 A TW105105830 A TW 105105830A TW 105105830 A TW105105830 A TW 105105830A TW 201642902 A TW201642902 A TW 201642902A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- antibody
- administration
- pharmaceutical composition
- interval
- weeks
- Prior art date
Links
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 4
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims abstract description 85
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 claims abstract description 83
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 52
- 229940124790 IL-6 inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 23
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 3
- 102000010781 Interleukin-6 Receptors Human genes 0.000 claims description 55
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 claims description 53
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 34
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 29
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 27
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 16
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 16
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 11
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 10
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 9
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 claims description 7
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 6
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 6
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 6
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 6
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 claims description 5
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 4
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 3
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 claims description 3
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010022941 Iridocyclitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 3
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010043781 Thyroiditis chronic Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004612 anterior uveitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 claims description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 claims description 3
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 2
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims 1
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 claims 1
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 claims 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 claims 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 claims 1
- 201000007407 panuveitis Diseases 0.000 claims 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 claims 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 76
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 75
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 50
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 41
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 39
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 30
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 29
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 29
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 28
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 28
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 22
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 22
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 20
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 18
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 17
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 101710152369 Interleukin-6 receptor subunit beta Proteins 0.000 description 15
- 102100037795 Interleukin-6 receptor subunit beta Human genes 0.000 description 13
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 13
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 11
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 10
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 10
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 10
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 10
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 9
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 9
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 9
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 8
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 8
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 8
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 7
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 7
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 7
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 5
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 241000255789 Bombyx mori Species 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101001076408 Homo sapiens Interleukin-6 Proteins 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- -1 for example Proteins 0.000 description 4
- 102000052611 human IL6 Human genes 0.000 description 4
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 4
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 3
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000003163 cell fusion method Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 3
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 3
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 3
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 241000701822 Bovine papillomavirus Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005024 Castleman disease Diseases 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 101001076414 Mus musculus Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 101100256746 Mus musculus Setdb1 gene Proteins 0.000 description 2
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001505332 Polyomavirus sp. Species 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006057 immunotolerant effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 101150066555 lacZ gene Proteins 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 2
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940126622 therapeutic monoclonal antibody Drugs 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- SUUWYOYAXFUOLX-ZBRNBAAYSA-N (2s)-2-aminobutanedioic acid;(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N SUUWYOYAXFUOLX-ZBRNBAAYSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dimethyhydrazine Chemical compound CN(C)N RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZZYGYNZAOVRTG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-n-(1h-1,2,4-triazol-5-yl)benzamide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=NC=NN1 MZZYGYNZAOVRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanato-4'-methyldiphenylmethane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010054404 Adenylyl-sulfate kinase Proteins 0.000 description 1
- 241000589155 Agrobacterium tumefaciens Species 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 101100136076 Aspergillus oryzae (strain ATCC 42149 / RIB 40) pel1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 101150074155 DHFR gene Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101100286713 Homo sapiens IL6 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000658622 Homo sapiens Testis-specific Y-encoded-like protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000711408 Murine respirovirus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000609499 Palicourea Species 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 102000010292 Peptide Elongation Factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010077524 Peptide Elongation Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241001515850 Satellite Nucleic Acids Species 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102100027662 Sphingosine kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102100034917 Testis-specific Y-encoded-like protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 101100068489 Vicia faba AGPC gene Proteins 0.000 description 1
- 108010027570 Xanthine phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 241000269370 Xenopus <genus> Species 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003277 amino acid sequence analysis Methods 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000010805 cDNA synthesis kit Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940101578 microlipid Drugs 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 238000013365 molecular weight analysis method Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004279 orbit Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004091 panning Methods 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 101150040383 pel2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150050446 pelB gene Proteins 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 210000001322 periplasm Anatomy 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000000941 radioactive substance Substances 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 208000007442 rickets Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 101150111792 sda1 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012090 serum-supplement Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000002463 transducing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 210000003934 vacuole Anatomy 0.000 description 1
- 108700026220 vif Genes Proteins 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 1
- 235000021247 β-casein Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
Abstract
本發明之醫藥組成物係以IL-6抑制劑作為有效成份之用於治療IL-6相關疾病的醫藥組成物，歷經以與通常投藥量相同的投藥量且以較通常投藥間隔為更短的間隔投藥之短間隔投藥期間後，進行通常投藥為其特徵。
Description
本發明係關於使用於IL-6相關疾病之治療的醫藥組成物或投藥方案。
介白素6(IL-6)被稱為B細胞刺激因子2(BSF2)或干擾素β2之細胞激素。IL-6係經發現為相關於B淋巴球系細胞的活化的分化因子(非專利文獻1)，之後，了解到其為影響及於各種細胞功能的多功能細胞激素(非專利文獻2)。IL-6被報導誘導T淋巴球系細胞的成熟化(非專利文獻3)。
IL-6係於細胞上經由二種蛋白質而傳遞其生物學的活性。其一為IL-6結合之分子量約80kDa的配體結合性蛋白質的IL-6受體(非專利文獻4及5)。IL-6受體除了貫通細胞膜並表現於細胞膜上之膜結合型外，主要亦存在作為由其細胞外區域構成的可溶性IL-6。
另一者為關於非配體結合性之信號傳遞之分子量約130kD的蛋白質gp130。IL-6與IL-6受體形成IL-6/IL-6受體複合體，之後藉由與gp130的結合，使IL-6的生物學活性傳遞至細胞內(非專利文獻6)。
IL-6抑制劑為抑制IL-6的生物學活性的傳遞的物質。時至今日，已知對於IL-6的抗體(抗IL-6抗體)、對於IL-6受
體的抗體(抗IL-6受體抗體)、對於gp130的抗體(抗gp130抗體)、IL-6變異體、IL-6或IL-6受體之部分肽等。
關於抗IL-6受體抗體，有數個報告(非專利文獻7、8、專利文獻1至3)。已知其一者為藉由將小鼠抗體PM-1(非專利文獻9)的互補性決定區域(CDR：complementarity determining region)對人類抗體移植而獲得人源化PM-1抗體(專利文獻1)。
目前對於IL-6受體的抗體之托西珠單抗(TOCILIZUMAB)係使用於類風濕性關節炎、卡斯爾曼(Castleman)症等發炎性疾病的治療(非專利文獻10)、進一步亦確認於視神經脊髓炎(NMO)類疾病中的效果(非專利文獻11)。
再者，亦報導藉由IL-6抗體對重症肌無力症之治療效果(非專利文獻12)。
托西珠單抗類之人源化抗體為第1代的抗體醫藥，改良第1代抗體醫藥使之改善藥效‧便利性‧成本的第2代的抗體醫藥目前正開發中(專利文獻2)。作為第2代的抗體醫藥，提升效應子功能、抗原結合能力、藥物動態、安定性，或適應使免疫源性風險降低等的改良技術的新抗-IL-6受體抗體之SA237，已進入臨床試驗。
再者，目前雖有多數的經由抗體的治療進行中，但於阿侖單抗(alemtuzumab)確認到因對抗抗體的產生之治療效果的減弱，作為壓抑該等之手段，已報導重點為經由高投藥量之投予免疫耐受性替代物之可高投藥量投藥之非細胞結合性的變異體為有效(非專利文獻13)。
又，與本身請之發明相關之先前技術文獻情報顯示如下。
先前技術文獻
非專利文獻
非專利文獻1：Hirano, T. et al., Nature (1986) 324, 73-76
非專利文獻1：Hirano, T. et al., Nature (1986) 324, 73-76
非專利文獻2：Akira, S. et al., Adv. in Immunology (1993) 54, 1-78
非專利文獻3：Lotz, M. et al., J. Exp. Med. (1988) 167, 1253-1258
非專利文獻4：Taga, T. et al., J. Exp. Med. (1987) 166, 967-981
非專利文獻5：Yamasaki, K. et al., Science (1988) 241, 825-828
非專利文獻6；Taga, T. et al., Cell (1989) 58, 573-581
非專利文獻7：Novick, D. et al., Hybridoma (1991) 10, 137-146
非專利文獻8：Huang, Y. et al., Hybridoma (1993) 12, 621-630
非專利文獻9：Hirata, Y. et al., J. Immunol. (1989) 143, 2900-2906
非專利文獻10：Nishimoto N. et al., Blood. 2005 Oct 15; 106(8): 2627-32.
非專利文獻11：Araki, et al., Mod Rheumatol. (2013) 23(4),
827-831
非專利文獻12：Aricha, R. et al., J. Autoimmun. (2011) 36(2), 135-141
非專利文獻13：Charlotte L. et al., Nature Reviews Rheumatology (2010) 6, 558-559
專利文獻
專利文獻1：國際專利申請公開號WO 92-19759
專利文獻2：國際專利申請公開號WO2010/035769案
即使經使用減低免疫原性技術之SA237(具有序列編號：3的重鏈與序列編號：4的輕鏈的抗體)，於以健康成人男性為對象經投藥120mg的SA237之第I期單次皮下投藥試驗(SA-001 JP試驗)中，觀察到抗SA237抗體的表現為54.2%(72個案中有39個案)，產生免疫原性的問題。本發明係以提供抑制對抗抗體的產生、更有效地使用於IL-6相關疾病的醫藥組成物或投藥方案為目的。
本發明者們，為了解決上述課題，著眼於免疫耐受，發現藉由規定的投藥方法、投藥量進行投藥，抑制對抗抗體的產生。
亦即，本發明者們發現，藉由使用經由規定的投藥量、投藥方法進行投藥的醫藥組成物，抑制對抗抗體的產生，並可治療IL-6相關疾病，而完成本發明。
本發明具體包含下述者。
[1]一種醫藥組成物，其係以IL-6抑制劑作為有效成分之用於治療IL-6相關疾病的醫藥組成物，歷經以與通常投藥量為相同的投藥量且以較通常投藥間隔為更短的間隔複數次投藥之短間隔投藥期間後，使其進行通常投藥。
[2]前述通常投藥間隔為3至5週之[1]所記載的醫藥組成物。
[3]前述通常投藥間隔為4週之[1]所記載的醫藥組成物。
[4]前述以較通常投藥間隔為更短的間隔複數次投藥之短間隔投藥期間的投藥間隔為1至2週之[1]至[3]之任一項所記載的醫藥組成物。
[5]前述以較通常投藥間隔為更短的間隔複數次投藥之短間隔投藥期間的投藥間隔為2週之[1]至[3]之任一項所記載的醫藥組成物。
[6]前述短間隔投藥期間為自初次投藥開始時之4週之[1]至[5]之任一項所記載的醫藥組成物。
[7]前述通常投藥之投藥量為50至800mg/次之[1]至[6]之任一項所記載的醫藥組成物。
[8]前述通常投藥之投藥量為120mg/次之[1]至[7]之任一項所記載的醫藥組成物。
[9]前述IL-6抑制劑為IL-6受體抗體之[1]至[8]之任一項所記載的醫藥組成物。
[10]前述IL-6受體抗體為嵌合抗體、人源化抗體或人類抗體之任一者之[9]所記載的醫藥組成物。
[11]前述IL-6抗體受體為包含具有序列編號：1之序列的重鏈可變區域及具有序列編號：2之序列的輕鏈可變區域的抗體之[9]所記載的醫藥組成物。
[12]前述IL-6抗體受體為包含具有序列編號：3之序列的重鏈及具有序列編號：4之序列的輕鏈的抗體之[9]所記載的醫藥組成物。
[13]前述IL-6受體抗體為SA237之[9]所記載的醫藥組成物。
[14]前述IL-6相關疾病為類風濕性關節炎、幼年性特發性關節炎、全身型幼年性特發性關節炎、卡斯爾曼(Castleman)症、全身性紅斑狼瘡(SLE)、狼瘡腎炎、克隆氏症、淋巴瘤(lymphoma)、潰瘍性大腸炎、貧血、血管炎、川崎氏症、史迪爾氏(Still)症、澱粉樣沉積症、多發性硬化症、移植、老年黃斑部病變、僵直性脊椎炎、乾癬、乾癬性關節炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、IgA腎病、變形性關節炎、氣喘、糖尿病性腎病、GVHD、子宮內膜症、肝炎(NASH)、心肌梗塞、動脈硬化、敗血症、骨質疏鬆症、糖尿病、多發性骨髓瘤、前列腺癌、腎癌、B細胞非何杰金氏癌、胰癌、肺癌、食道癌、大腸癌、癌惡病質、癌神經浸潤、心肌梗塞、近視性脈絡膜血管新生、特發性脈絡膜血管新生、葡萄膜炎、慢性甲狀腺炎、延遲性過敏症、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、間皮瘤、多發性肌炎、皮膚肌炎、泛葡萄膜炎、前部葡萄膜炎、中間部葡萄膜炎、鞏膜炎、角膜炎、眼窩炎症、視神經炎、糖尿病視網膜症、增殖水晶體視網膜症、乾眼症、術後炎症、視神經脊髓炎、重症肌無力症、
或肺高血壓症之[1]至[13]中任一項所記載之醫藥組成物。
[15]為皮下投藥製劑之[1]至[14]中任一項所記載之醫藥組成物。
[16]一種治療IL-6相關疾病的方法，包含投藥IL-6抑制劑的步驟，其特徵在於歷經以與通常投藥量為相同的投藥量且以較通常投藥間隔為更短的間隔複數次投藥之短間隔投藥期間後，使其進行通常投藥。
[17]一種用於治療IL-6相關疾病的IL-6抑制劑，其特徵在於歷經以與通常投藥量為相同的投藥量且以較通常投藥間隔為更短的間隔複數次投藥之短間隔投藥期間後，使其進行通常投藥。
[18]一種用於製造IL-6相關疾病治療劑之IL-6抑制劑的用途，其特徵在於歷經以與通常投藥量為相同的投藥量且以較通常投藥間隔為更短的間隔複數次投藥之短間隔投藥期間後，使其進行通常投藥。
藉由本發明之醫藥組成物或方案，可提供解除免疫原性問題之抗藥物抗體的產生，由於不暴露於高投藥量而患者的負擔少的醫藥組成物。
[圖1]係顯示血清中SA237濃度的平均值(及標準偏差)的推移的圖式。圖1a係顯示於主要評估期間之SA237濃度的推移，圖1b係顯示繼續投藥期間之SA237濃度的推移，圖1c
係顯示至8週之血清中SA237動的推移。
[圖2]係顯示成為SA237之藥物動力學評估之指標之血清中sIL-6R濃度的平均值(及標準偏差)的推移的圖式。圖2a係顯示主要評估期間之sIL-6R濃度的推移，圖2b係顯示係顯示繼續投藥期間之血清中之sIL-6R濃度的推移。
[圖3]係顯示成為SA237之藥物動力學評估之指標之血清中CRP濃度的平均值(及標準偏差)的推移的圖式。圖3a係顯示主要評估期間之CRP濃度的推移，圖3b係顯示係顯示繼續投藥期間之CRP濃度的推移。
以下，詳細地說明本發明。
本發明係關於用於IL-6相關疾病治療的醫藥組成物或投藥方案。
本發明之「IL-6抑制劑」，為阻斷經由IL-6之信號傳遞，抑制IL-6之生物學活性的物質。IL-6抑制劑，較佳為對於IL-6、IL-6受體及gp130之任一者的結合具有抑制作用的物質。
作為本發明之IL-6抑制劑，例如可列舉抗IL-6抗體、抗IL-6受體抗體、抗gp130抗體、IL-6變異體、可溶性IL-6受體變異體或IL-6或IL-6受體的部分胜肽、以及與該等顯示同樣活性的低分子物質，但並無特別限定。作為本發明之IL-6抑制劑，較佳可列舉辨識IL-6受體的抗體。
本發明之抗體的來源並無特別限定，可列舉較佳為源自哺乳動物，更佳為源自人類的抗體。
本發明中所使用之抗IL-6抗體，可使用習知的手段以多株抗體或單株抗體獲得。作為本發明中所使用之抗IL-6抗體，特別是源自哺乳動物的單株抗體較佳。作為源自哺乳動物的單株抗體，為藉由融合瘤所產生者，以及藉由經由基因工程方法以包含抗體基因的表現載體轉形的宿主所產生者。該抗體經由與IL-6結合，抑制IL-6對IL-6受體的結合而阻斷IL-6的生物學活性對細胞內的傳遞。
作為該等抗體，可列舉MH166(Matsu,T et al.,Eur.J.Immunol.(1998)18,951-956)或SK2抗體(Sato,K.et al.，第21回 日本免疫學會總會，學術記錄(1991)21,166)等。
產生抗IL-6抗體之融合瘤，基本上使用習知技術，可依據以下方式製作。亦即，使用IL-6作為敏化抗原，將其依一般的免疫方法進行免疫，所得免疫細胞藉由一般的細胞融合法與習知的親代細胞融合，經由一般的篩選法，藉由篩選產生單株抗體的細胞而製作。
具體而言，製作抗IL-6抗體可進行如下的方式。例如，作為抗體取得之敏化抗原所使用之人類IL-6，可藉由使用揭示於Eur.J.Biochem(1987)168,543-550，J.Immunol.(1988)140,1534-1541或Agr.Biol.Chem.(1990)54,2685-2688之IL-6基因序列/胺基酸序列而獲得。
亦可將IL-6的基因序列插入至習知的表現載體系統而將其轉形至適當的宿主細胞後，由該宿主細胞中或由培養上清液以習知的方法精製目的之IL-6蛋白質，將該精製IL-6蛋白質使用作為敏化抗原。再者，亦可使用IL-6蛋白質與其他蛋白
質的融合蛋白質作為敏化抗原。
本發明中所使用的抗IL-6受體抗體，可使用習知的手段以多株抗體或單株抗體獲得。作為本發明中所使用之抗IL-6受體抗體，特別是源自哺乳動物的單株抗體較佳。作為源自哺乳動物的單株抗體，為藉由融合瘤所產生者，以及藉由經由基因工程方法以包含抗體基因的表現載體轉形之宿主所產生者。該抗體經由與IL-6受體結合，抑制IL-6對IL-6受體的結合而阻斷IL-6的生物學活性對細胞內的傳遞。
作為該等抗體，可列舉MR16-1抗體(Tamura,T.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1993)90,11924-11928)、PM-1抗體(Hirata,Y.et al.,J.Immunol.(1989)143,2900-2906)、AUK12-20抗體、AUK-64-7抗體或AUK-146-51抗體(國際專利申請公開號WO 92-19759)等。該等之中，作為對人類IL-6受體之較佳單株抗體可例示PM-1抗體，而作為對於小鼠IL-6受體之較佳單株抗體可列舉MR16-1抗體。
產生抗IL-6受體單株抗體的融合瘤，基本上使用習知技術，依據以下方式製作。亦即，使用IL-6受體作為敏化抗原，將其依一般的免疫方法進行免疫，所得免疫細胞藉由一般的細胞融合法與習知的親代細胞融合，經由一般的篩選法，藉由篩選產生單株抗體的細胞而製作。
具體而言，製作抗IL-6受體抗體可進行如下的方式。例如，作為抗體取得之敏化抗原所使用之人類IL-6受體可藉由使用歐洲專利申請公開號EP 325474所揭示之，小鼠IL-6受體可使用日本專利申請公開號特開平3-155795所揭示之IL-6受
體基因序列/胺基酸序列而獲得。
IL-6受體蛋白質，有表現於細胞膜上者與自細胞膜脫離者(可溶性IL-6受體)(Yasukawa,K.et al.,J.Biochem.(1990)108,673-676)二種。可溶性IL-6受體係由結合於細胞膜之IL-6受體的實質上細胞外區域所構成，就缺乏細胞膜貫穿區域或細胞膜貫穿區域與細胞內區域之點而言，與結合型IL-6受體蛋白質不同。IL-6受體蛋白質，以能於本發明中使用作為抗IL-6受體抗體的製作的敏化抗原為限，可使用任一種的IL-6受體。
亦可將IL-6受體的基因序列插入至習知的表現載體系統而將其轉形至適當的宿主細胞後，由該宿主細胞中或由培養上清液以習知的方法精製目的之IL-6受體蛋白質，將該精製IL-6受體蛋白質使用作為敏化抗原。再者，亦可使用IL-6受體蛋白質與其他蛋白質的融合蛋白質作為敏化抗原。
本發明中所使用之抗gp130抗體，可使用習知的手段以多株抗體或單株抗體獲得。作為本發明中所使用之抗gp130抗體，特別是源自哺乳動物的單株抗體較佳。作為源自哺乳動物的單株抗體，為藉由融合瘤所產生者，以及藉由經由基因工程方法以包含抗體基因的表現載體轉形之宿主所產生者。該抗體經由與gp130結合，抑制IL-6/IL-6受體複合物對gp130的結合而阻斷IL-6的生物學活性對細胞內的傳遞。
作為該等抗體，可列舉AM64抗體(日本專利特開平3-219894)、4B11抗體及2H4抗體(US 5571513)B-S12抗體及B-P8抗體(日本專利特開平8-291199)等。
產生抗gp130單株抗體的融合瘤，基本上使用習知技術，依據以下方式製作。亦即，使用gp130作為敏化抗原，將其依一般的免疫方法進行免疫，所得免疫細胞藉由一般的細胞融合法與習知的親代細胞融合，經由一般的篩選法，藉由篩選產生單株抗體的細胞而製作。
具體而言，製作單株抗體可進行如下的方式。例如，作為抗體取得之敏化抗原所使用之gp130，可藉由使用歐洲專利申請公開號EP 411946所揭示之gp130基因/胺基酸序列而獲得。
亦可將gp130的基因序列插入至習知的表現載體系統而將其轉形至適當的宿主細胞後，由該宿主細胞中或由培養上清液以習知的方法精製目的之gp130蛋白質，將該精製gp130蛋白質使用作為敏化抗原。再者，亦可使用表現gp130的細胞或gp130但白質與其他蛋白質的融合蛋白質作為敏化抗原。
作為以敏化抗原使其免疫之哺乳動物，並無特別限定者，較佳考慮與使用於細胞融合的親代細胞的適合性而予以選擇，使用一般的齧齒類動物，例如，小鼠、大鼠、倉鼠等。
敏化抗原對動物的免疫，以習知的方法進行。例如，作為一般的方法，藉由將敏化抗原注射至哺乳動物的腹腔內或皮下而進行。具體而言，敏化抗原以PBS(磷酸鹽-緩衝鹽水)或生理食鹽水等稀釋為適當量，經懸濁之物根據期望而適量混合通常的佐劑，例如，弗氏完全佐劑，乳化後，對哺乳動物每4至21日數次投藥為較佳。再者，敏化抗原免疫時可使用適當的擔體。
依此方式免疫，確認血清中所期望的抗體濃度上升後，由
哺乳動物取出免疫細胞，進行細胞融合。作為進行細胞融合的較佳免疫細胞，特別可列舉脾臟細胞。
作為與前述免疫細胞融合的另一親代細胞之哺乳動物的骨髓瘤細胞，既有的習知各種細胞株，例如，適宜使用P3X63Ag8.653(Kearney,J.F.et al.J.Immunol.(1979)123,1548-1550)、P3X63Ag8U.1(Current Topics in Microbiology and Immunology(1978)81,1-7)、NS-1(Kohler,G.and Milstein,C.Eur.J.Immunol.(1976)6,511-519)、MPC-11(Marguildes,D.H.et al.,Cell(1976)8,405-415)、SP2/0(Shulman,M.et al.Nature(1978)276,269-270)、FO(de St.Groth,S.F.et al.,J.Immunol.Methods(1980)35,1-21)、S194(Trowbridge,I.S.J.Exp.Med.(1978)148,313-323)、R210(Galfre,G.et al.,Nature(1979)277,131-133)等。
前述免疫細胞與骨髓瘤細胞的細胞融合可根據基本上為習知的方法，例如，米爾斯坦等人的方法(Kohler,G.and Milstein,C,Methods(1981)73,3-46)等而進行。
更具體而言，前述融合細胞係例如，於細胞融合促進劑的存在下於通常的營養培養液中實施。作為融合促進劑，例如使用聚乙二醇(PEG)、仙台病毒(HVJ)等，進一步地如所期望的為了提高融合效率，亦可添加使用二甲基亞碸等輔助劑。
免疫細胞與骨髓瘤細胞的使用比例，例如，相對於骨髓瘤細胞使免疫細胞為1至10倍較佳。作為使用於前述細胞融合之培養液，例如，適合於前述骨髓瘤細胞株增殖的RPM1640培養液、MEM培養液之外，可使用於該種細胞培養
中所使用之通常培養液，再者，亦可併用胎牛血清(FCS)等血清補助液。
細胞融合係將前述免疫細胞與骨髓瘤細胞與規定量於前述培養液中充分混合，以預先加溫至37℃的PEG溶液，例如，平均分子量1000至6000左右的PEG溶液，通常以30至60%(w/v)的濃度添加，混合而使目的之融合細胞(融合瘤)形成。接著，藉由逐次添加適當的培養液，離心去除上清液的重複操作而可去除對於融合瘤的生長不佳的細胞融合劑等。
該融合瘤係藉由以通常的選擇培養液，例如，HAT培養液(包含次黃嘌呤、氨基蝶呤及胸苷的培養液)培養而選擇。於該HAT培養液之培養，係持續目的之融合瘤以外的細胞(非融合細胞)為死亡的充分時間，通常為數日至數週間。亦即，實施通常的連續稀釋法，進行產生目的之抗體的融合瘤的篩選及選殖。
再者，於人類以外的動物以抗原免疫可獲得上述融合瘤之外，將淋巴球於in vitro以所期望的抗原蛋白質或抗原表現細胞敏化，將敏化之B淋巴球，與人類骨髓瘤細胞，例如U266融合，可獲得對於所期望的抗原或抗原表現細胞具有結合活性的所期望的人類抗體(參照日本專利特公平1-59878)。進一步地，亦可對具有人類基因全系統的基因轉殖動物投藥抗原或抗原表現細胞，根據前述方法取得所期望的人類抗體(參照國際專利申請公開號WO 93/12227、WO 92/03918、WO94/02602、WO 94/25585、WO 96/34096、WO 96/33735)。
藉此所製作的產生單株抗體的融合瘤，可於通常的培養液中繼代培養，或可於液態氮中長期保存。
由該融合瘤取得單株抗體，係採用將該融合瘤依據通常的方法培養，可得其培養上清液的方法，或將融合瘤投藥至與其有適合性的哺乳動物而使其增殖，可獲得其腹水的方法。前者的方法係適合於獲得高純度的抗體，另一方面，後者的方法係適合於抗體的大量生產。
例如，產生抗IL-6受體抗體的融合瘤的製作，可藉由日本專利特開平3-139293所揭示的方法進行。可進行產生PM-1抗體的融合瘤注入BALB/c小鼠的腹腔內獲得腹水，由該腹水精製PM-1抗體的方法，與將本融合瘤以適當的培養基，例如，含有10%胎牛血清、5%BM-Condimed H1(Boehringer Mannheim製)之RPMI1640培養基，融合瘤SF培養基(GIBCOL-BRL製)，PFHM-II培養基(GIBCOL-BRL製)等培養，由該培養上清液精製PM-1的方法。
本發明中，作為單株抗體，可使用由融合瘤選殖抗體基因，組裝至適當的載體，將其導入至宿主，使用基因重組技術所產生之重組型抗體(例如，參照Borrebaeck C.A.K.and Larrick J.W.THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES,Published in the United Kingdom by MACMILLAN PUBLISHERS LTD,1999)。
具體而言，目的之產生抗體的細胞，例如自融合瘤，藉由單離編碼抗體的可變(V)區的mRNA。mRNA的單離，藉由習知的方法，例如，梯度超離心法(Chirgwin,J.M.et al.,
Biochemistry(1979)18,5294-5299)、AGPC法(Chomczynski,P.et al.,Anal.Biochem.(1987)162,156-156)等調製全RNA，使用mRNA Purification Kit(Pharmacia製)等調製mRNA。再者，藉由使用QuickPrep mRNA Purification Kit(Pharmacia製)可直接調製mRNA。
由所得mRNA使用反轉錄酵素合成抗體V區域的cDNA 。cDNA的合成可使用AMV Reverse Trranscription First-strand cDNA Synthesis Kit等進行。再者，進行cDNA的合成及擴增時，可使用5’-AmpliFINDER RACE Kit(Clontech製)以及PCR使用之5'-RACE法(Frohman,M.A.et al.,Proc Natl.Acad.Sci.USA(1988)85,8998-9002；Belyavsky,A.et al.,Nucleic Acids Res.(1989)17,2919-2932)。由所得之PCR產物精製目的之DNA片段，與載體DNA連結。進一步地，藉此製作重組載體，導入至大腸菌等選擇選殖株調製所期望的重組載體。目的之DNA的鹼基序列，藉由習知的方法，例如，二去氧(dideoxy)法而確認。
獲得編碼目的之抗體的V區域的DNA，將其與編碼所期望的抗體恆定區(C區域)的DNA連結，將其組裝至表現載體。又，編碼抗體V區域的DNA，亦可組裝至包含抗體C區域的DNA的表現載體。
製造本發明中所使用抗體時，如後述方式將抗體基因組裝至表現調控區域，例如，增強子、啟動子的調控下而表現之表現載體。其次，藉由該表現載體轉形宿主細胞，可使抗體表現。
本發明中，作為使相對於人類的異種抗原性降低等目的，可使用經人為改變的基因重組型抗體，例如，嵌合(Chimeric)抗體、人源化(Humanized)抗體、人類(Human)抗體。該等改變抗體，可使用已知的方法製造。
嵌合抗體，可藉由將前述所得之編碼抗體V區域的DNA與編碼人類抗體C區域的DNA連結，將其組裝至表現載體後導入至宿主而使其產生(參照歐洲專利申請公開號EP 125023、國際專利申請公開號WO 92-19759)。使用該已知的方法，可獲得對本發明有用的嵌合抗體。
人源化抗體，亦稱為重構型(reshaped)人類抗體或人類型化抗體，係將人類以外的哺乳動物，例如小鼠抗體的互補性決定區域(CDR)移植至人類抗體的互補性決定區域者，其一般性的基因重組手法亦為已知(參照歐洲專利申請公開號EP 125023，國際專利申請公開號WO 92-19759)。
具體而言，將小鼠抗體的CDR與人類抗體的框架區域(FR；framework region)連結的方式所設計的DNA序列，由在末端具部分有重疊部分的方式製作數個寡核苷酸，經由PCR法合成。所得DNA與編碼人類抗體C區域的DNA連結，之後，組裝至表現載體，藉由將其導入至宿主使其產生而獲得(參照歐洲專利申請公開號EP 239400，國際專利申請公開號WO 92-19759)。
經由CDR連結人類抗體的FR，係選擇互補性決定區域為形成良好的抗原結合部位者。視需要，亦可以重構型人類抗體的互補性決定區域係形成適當的抗原結合部位的方式，置換抗
體可變區域的框架區域的胺基酸(Sato,K.et al.,Cancer Res.(1993)53,851-856)。
嵌合抗體、人源化抗體中，係使用人類抗體C區域。作為人類抗體C區域，可列舉Cγ，例如，可使用Cγ1、Cγ2、Cγ3或Cγ4。再者，為了改善抗體或其產生之安定性，亦可修飾人類抗體C區域。
嵌合抗體係由源自人類以外的哺乳動物抗體的可變區域與源自人類抗體的C區域所構成，而人源化係由源自人類以外的哺乳動物的互補性決定區域與源自人類的框架區域及C區域所構成，由於二者於人類體內之抗原性降低，作為本發明所使用之抗體是有用的。
作為本發明所使用之人源化抗體的較佳具體例，可列舉人源化PM-1抗體(參照國際專利申請公開號WO 92-15759)。
再者，作為人類抗體的取得方法，除了前文所述的方法之外，亦已知使用人類抗體庫，經由重複篩選(panning)取得人類抗體的技術。例如，可將人類抗體的可變區域作為單鏈抗體(scFv)經由噬菌體表現法表現於噬菌體表面，選擇結合至抗原的噬菌體。只要解析所選擇之噬菌體的基因，可決定編碼結合至抗原的人類抗體的可變區域的DNA序列。清楚明白結合至抗原的scFv的DNA序列的話，可製作包含該序列之適當的表現載體，取得人類抗體。該等方法已為周知，可參照WO 92/01047、WO 92/20791、WO 93/06213、WO 93/11236、WO 93/19172、WO 95/01438、WO 95/15388。
如前述方式所構築的抗體基因，可經由習知的方法表現。使用哺乳類細胞時，可經由常用的有用啟動子、表現抗體基因、與其3’下游側的多A信號經功能性結合的DNA或包含其之載體而表現。例如啟動子/增強子。可列舉人類巨細胞病毒前期啟動子/增強子(human cytomegalovirus immediate early promoter/enhancer)。
再者，作為其他之本發明所使用之抗體表現中可使用啟動子/增強子，亦可使用反轉錄病毒、多瘤病毒、腺病毒、猿猴空泡病毒40(SV40)等病毒的啟動子/增強子與人類延伸因子1α(HEF1α)等源自哺乳動類細胞的啟動子/增強子。
例如，使用SV40啟動子/增強子的情況，根據Mulligan等人的方法(Mulligan,R.C.et al.,Nature(1979)277,108-114)，再者，使用HEF1α啟動子/增強子的情況，根據Mizushima等人的方法(Mizushima,S.and Nagata,S.Nucleic Acids Res.(1990)18,5322)而可容易地實施。
大腸菌的情況，可使常用之有用的啟動子、抗體分泌用的信號序列、表現的抗體基因功能性結合而使其表現。例如作為啟動子，可列舉lacZ啟動子、araB啟動子。使用lacZ啟動子的情況，可根據Ward等人的方法(Ward,E.S.et al.,Nature(1989)341,544-546；Ward,E.S.et al.,FASEB J.(1992)6,2422-2427)，使用araB啟動子的情況，可根據Better等人的方法(Better,M.et al.,Science(1988)240,1041-1043)。
作為抗體分泌用的信號序列，使其產生於大腸菌的週質(epriplasm)的情況，可使用pelB信號序列(Lei,S.P.et al J.
Bacteriol.(1987)169,4379-4383)。分離經產生至週質的抗體後，適當地重摺疊(refold)抗體的構造而使用(例如，參照WO 96/30394)。
作為複製起源，可使用源自SV40、多瘤病毒、腺病毒、牛乳突病毒(BPV)等者，再者，為了宿主細胞中基因套數擴增，表現載體可包含作為選擇標記之類胺基糖苷磷酸轉移酶(APH)基因、胸苷激酶(TK)基因、大腸菌’黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(Ecogpt)基因、二氫葉酸還原酵素(dhfr)基因等。
為了本發明所使用之抗體的製造，可使用任意的產生系統。抗體製造用的產生系統，有in vitro與in vivo產生系統。作為in vitro的產生系統，可列舉使用真核細胞的產生系統與使用原核細胞的產生系統。
使用真核細胞的情況，有使用動物細胞、植物細胞或真菌細胞的產生系統。作為動物細胞，已知(1)哺乳類細胞，例如，CHO、COS、骨髓瘤、BHK(倉鼠胎腎)、HeLa、Vero等，(2)兩棲類細胞，例如，非洲爪蟾卵母細胞，或(3)昆蟲細胞，例如，sf9、sf21、Tn5等。作為植物細胞，已知源自菸草(Nicotiana tabacum)的細胞，亦可將此為癒創組織(callus)培養。作為真菌細胞，已知酵母，例如，酵母菌(Saccharomyes)屬，例如釀酒酵母(Saccharomyes cerevisiae)、絲狀菌，例如，麴黴菌(Aspergillus)屬，例如黑黴菌(Aspergillus niger)等。
使用原核細胞的情況，有使用細菌細胞的產生系統。作為細菌細胞，已知大腸菌(E.coli)、枯草桿菌。
於該等細胞中，經由轉形導入目的之抗體基因，
藉由in vitro培養經轉形的細胞可獲得抗體。培養係根據習知的方法進行。例如，作為培養液，可使用DMEM、MEM、RPMI1640、IMDM，亦可併用胎牛血清(FCS)等血清輔助液。再者，藉由將經導入抗體基因的細胞移入動物的腹腔等，亦可於in vivo產生抗體。
另一方面，作為in vivo的產生系統，可列舉使用動物的產生系統與使用植物的產生系統。使用動物的情況，有使用哺乳類動物、昆蟲的產生系統。
作為哺乳動物，可使用山羊、豬、綿羊、小鼠、牛等(Vicki Glaser,SPECTRUM Niotechnology Appliocation,1993)。再者，作為昆蟲，可使用蠶。使用植物的情況，例如可使用菸草。
抗體基因導入至該等動物或植物，於動物或植物的體內產生抗體、回收。例如，將抗體基因插入至編碼如山羊β酪蛋白之固有產生於乳汁中之蛋白質的基因中間，而調製作為融合基因。將包含經插入抗體基因的融合基因的DNA片段注入至山羊胚胎，將該胚胎導入至雌性山羊。由接受胚胎的山羊所生的基因轉殖山羊或其後代所產生的乳汁可獲得所期望的抗體。為增加包含由基因轉殖山羊產生所期望的抗體的乳汁量，亦可於基因轉殖山羊使用適宜的激素(Ebert,K.M.et al.,Bio/Technology(1994)12,699-702)。
再者，使用蠶的情況，以經插入目的之抗體基因的棒狀病毒感染蠶，可由該蠶的體液獲得所期望的抗體(Waeda,S.et al.,Nature(1985)315,592-594)。再者，使用菸草的情況，將目的之抗體基因插入至植物表現用載體，例pMON530，將該載體
導入如根瘤農桿菌(Agrobacterium tumefaciens)之細菌。將該細菌感染菸草，例如菸草(Nicotiana tabacum)，由本菸草葉可獲得所期望的抗體(Julian,K.-C.Ma et al.,Eur.J.Immunol.(1994)24,131-138)。
如上所述，以in vitro或in vivo的產生系統產生抗體的情況，可將編碼抗體重鏈(H鏈)或輕鏈(L鏈)的DNA分別組裝至表現載體而同時使其轉形宿主，或者亦可將編碼H鏈或L鏈的DNA組裝至單一的表現載體，使其轉形宿主(參照國際專利申請公開號WO 94/11523)。
本發明所使用之抗體，以可適合使用於本發明為限，可為抗體的片段與其修飾物。例如，作為抗體的片段，可列舉Fab、F(ab’)2、Fv或H鏈與L鏈的Fv以適當的連結子(linker)連結之單鏈Fv(scFv)。
具體而言，抗體以酵素，例如，木瓜酵素(papain)、胃蛋白酶(pepsin)處理而生成抗體片段，或構築編碼該等抗體片段之基因，將其導入至表現載體後，以適當的宿主細胞使其表現(例如，參照Co,M.S.et al.,I.Immunol.(1994)152,2968-2976，Better,M.& Horwitz,A.H.Methods in Enzymology(1989)178,476-496，Plueckthun,A.& Skerra,A.Methods in Enzymology(1989)178,497-515，Lamoyi,E.Methods in Enzymology(1989)121,652-663)，Rousseaux,J.et al.,Methods in Enzymology(1989)121,663-66，Bird,R.E.et al.,TIBTECH(1991)9,132-137)。
scFv可藉由連結抗體的H鏈V區域與L鏈V區域
而獲得。該scFv中，H鏈V區域與L鏈V區域係經由連結子，較佳為肽連結子連結(Huston,J.S.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(1988)85,5879-5883)。scFv之H鏈V區域及L鏈V區域，可為源自作為上述抗體所記載者之任一者。作為連結V區域之肽連結子，例如使用由胺基酸12至19個殘基的任一單鏈肽。
編碼scFv的DNA，可藉由將編碼前述抗體的H鏈或H鏈V區域的DNA，以及編碼L鏈及L鏈V區域的DNA作為模板，使用其兩端規定的引子對經由PCR法擴增該等序列之中編碼所期望的胺基酸序列的DNA部分，之後組合使各H鏈、L鏈連結之規定的引子對擴增編碼肽連結子部分的DNA及其兩端而獲得。
再者，一旦製作編碼scFv的DNA，可根據慣用方法獲得含有該DNA之表現載體，以及經表現載體轉形之宿主，再者，根據慣用方法使用該宿主，可獲得scFv。
該等抗體的片段，可與前述同樣方式取得該基因使其表現，經由宿主使其產生。本發明之「抗體」亦包含該等抗體的片段。
作為抗體的修飾物，可使用與聚乙二醇(PEG)等各種分子結合的抗體。本發明之「抗體」亦包含該等抗體修飾物。要得到這樣的抗體修飾物，可藉由於所得抗體施行化學性修飾而獲得。該等方法已於此項技術領域中確立。
如前述方式所產生、表現的抗體，可由細胞內外、宿主均一地分離而精製。本發明中所使用抗體的分離、精製可
經由親和層析進行。作為親和層析所使用的管柱，例如，可列舉蛋白質A管柱、蛋白質G管柱。作為蛋白質A管柱使用的擔體，例如，可列舉HyperD、POROS、SspharoseF.F.等。此外，可使用通常蛋白質中所使用之分離、精製方法，並無任何特別限定。
例如，適宜選擇、組合上述親和層析以外的層析、過濾、超過濾、鹽析、透析等，可分離、精製本發明中所使用之抗體。作為層析，例如，可列舉離子交換層析、疏水層析、凝膠過濾等。該等層析可適用於HPLC(高效液相層析(High performance liquid chromateography)。再者，亦可使用逆向HPLC(reverse phase HPLC)。
上述所得抗體的濃度測定可經由吸光度的測定或ELISA等而進行。亦即，經由吸光度的測定的情況，以PBS(-)適當稀釋後，測定280nm的吸光度，以1mg/ml作為1.35OD算出。再者，經由ELISA的情況可如以下的方式測定。亦即，以0.1M碳酸氫鹽緩衝液(pH9.6)稀釋山羊抗人類IgG(TAG製)為1μg/ml，添加100μl至96孔盤(Nunc製)，於4℃培養一夜，固相化抗體。封閉(block)後，添加100μl之經適宜稀釋之本發明中所使用的抗體或包含抗體的樣品，或作為標準品的IgG(CAPPEL製)，於室溫培養1小時。
洗淨後，添加100μl之經5000倍稀釋的鹼性磷酸酶標識抗人類IgG(BIO SOURCE製)，於室溫培養1小時。洗淨後，加入受質溶液培養後，使用MICROPLATE READER Model 3550(Bio-Rad製)測定450nm的吸光度，算出目的抗體
的濃度。
本發明所使用之IL-6變異體，係具有與IL-6受體的結合活性，且不傳遞IL-6生物學活性的物質。亦即，IL-6變異體對於IL-6受體為與IL-6競爭性結合，但由於不傳遞IL-6的生物學活性，阻斷來自IL-6的信號傳遞。
IL-6變異體係經由置換IL-6的胺基酸序列的胺基酸殘基，導入變異而製作。雖然不論IL-6變異體原本之IL-6其來源，但考慮抗原性等，較佳為人類IL-6。
具體而言，IL-6的胺基酸序列使用習知的分子模型程式，例如WHATIF(Vriend et al.,J.Mol.Graphics(1990)8,52-56)預測其二級結構，進一步地經由評估置換胺基酸殘基對於全體的影響來進行。決定適當的置換胺基酸殘基後，以包含編碼人類IL-6基因的鹼基序列的載體作為模板，經由通常進行的PCR法而置換胺基酸的方式而導入變異，可獲得編碼IL-6變異體的基因。必要時將其組裝至適當的表現載體，可依據前述重組型抗體的表現、產生及精製方法獲得IL-6變異體。
作為IL-6變異體的具體例，揭示於Brakenhoff et al.,J.Biol.Chem.(1994)269,86-93及Savino et al.,EMBO J.(1994)13,1357-1367、WO 96-18648、WO 96-17869。
本發明中所使用之IL-6部分肽或IL-6受體部分肽，係各具有與IL-6受體或IL-6的結合活性，且不傳遞IL-6生物學活性的物質。亦即，IL-6部分肽或IL-6受體部分肽係與IL-6受體或IL-6結合，藉由捕捉這些而特異性地抑制IL-6對IL-6受體的結合。其結果，由於不傳遞IL-6的生物學活性，
阻斷來自IL-6的信號傳遞。
IL-6部分肽或IL-6受體部分肽，係由在IL-6或IL-6受體的胺基酸序列中之IL-6與IL-6受體結合相關區域的一部分或全部的胺基酸序列構成的胜肽。該等胜肽通常由10至80個，較佳為20至50個，更佳為20至40個胺基酸殘基所構成。
IL-6部分胜肽或IL-6受體部分胜肽，係於IL-6或IL-6受體的胺基酸序列中，特定IL-6與IL-6受體的及和相關區域，該經特定之區域的一部分或全部的胺基酸序列為基準，經由通常已知的方法，例如基因工程學的手法或胜肽合成法而可製作。
經由基因工程學的手法製作IL-6部分胜肽或IL-6受體部分胜肽時，將編碼所期望的胜肽的DNA序列組裝至表現載體，可依據前述重組型抗體的表現、產生及精製方法獲得。
IL-6部分胜肽或IL-6受體部分胜肽經由胜肽合成法製作時，可使用胜肽合成中通常使用的方法，例如固相合成法或液相合成法。
具體而言，亦可依據「續醫藥品的開發 第14卷 肽合成(監修：矢島治明，廣川書店，1991年)」記載的方法進行。作為固相合成法，例如使用以合成於有機溶劑為不溶性的支持體的方式使對應於胜肽C末端的胺基酸結合，α-胺基及側鏈官能基以適當的保護基保護的胺基酸，由C末端向N末端方向的順序為1的胺基酸使其逐個縮合的反應，以及使經結合於樹脂上的胺基酸或胜肽的α-胺基的該保護基脫離的反應，交互重
複而使胜肽鏈伸長的方法。固相肽合成法，依據所使用之保護基大致分類為Boc法及Fmoc法。
此方式之合成目的肽後，進行脫保護反應及由胜肽鏈的支持體之切斷反應。與胜肽鏈的切斷反應中，於Boc法通常可使用氟化氫或三氟甲磺酸，於Fmoc法通常可使用TFA。於Boc法，例如於氟化氫中將上述保護胜肽樹脂於苯甲醚的存在下處理。其次，進行保護基的脫離及由支持體的切斷而回收肽。經由將其冷凍乾燥，可得粗製肽。另一方面，於Fmoc法，例如可於TFA中與上述同樣方式進行脫保護反應及肽鏈由支持體的切斷反應。
所得粗製肽，可經由適用之HPLC分離、精製。在其溶出時，使用蛋白質的精製中通常使用之水-乙腈系溶劑於最適條件下進行即可。分取相當於所得層析分布的波峰之分液，將其冷凍乾燥。關於藉此所精製之肽分液，經由以質譜分析之分子量解析、胺基酸組成分析、或胺基酸序列解析等而鑑定。
IL-6部分胜肽及IL-6受體部分肽的具體例，揭示於日本專利特開平2-188600、特開平7-324097、特開平8-311098及美國專利公報US5210075。
使用於本發明之抗體，亦可為經與聚乙二醇(PEG)、放射性物質、毒素等各種分子結合的接合(conjugate)抗體。該等接合抗體可藉由對所得抗體施用化學性修飾而獲得。又，抗體的修飾方法已於此項技術領域中確立。本發明之「抗體」亦包含該等接合抗體。
本發明之「IL-6相關疾病」，為IL-6相關的疾病，例如可列舉類風濕性關節炎、幼年性特發性關節炎、全身型幼年性特發性關節炎、卡斯爾曼(Castleman)症、全身性紅斑狼瘡(SLE)、狼瘡腎炎、克隆氏症、淋巴瘤(Lymphoma)、潰瘍性大腸炎、貧血、血管炎、川崎氏症、史迪爾氏(Still)症、澱粉樣沉積症、多發性硬化症、移植、老年黃斑部病變、僵直性脊椎炎、乾癬、乾癬性關節炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、IgA腎病、變形性關節病、氣喘、糖尿病性腎病、GVHD、子宮內膜症、肝炎(NASH)、心肌梗塞、動脈硬化、敗血症、骨質疏鬆症、糖尿病、多發性骨髓瘤、前列腺癌、腎癌、非何杰金氏B細胞淋巴瘤(B-cell non-Hodgkin’s)、胰癌、肺癌、食道癌、大腸癌、癌惡病質、癌神經浸潤、心肌梗塞、近視性脈絡膜血管新生、特發性脈絡膜血管新生、葡萄膜炎、慢性甲狀腺炎、延遲性過敏症、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、間皮瘤、多發性肌炎、皮膚肌炎、泛葡萄膜炎、前部葡萄膜炎、中間部葡萄膜炎、鞏膜炎、角膜炎、眼窩炎症、視神經炎、糖尿病視網膜症、增殖水晶體視網膜症、乾眼症、術後炎症、視神經脊髓炎、重症肌無力症、或肺高血壓症等。
本發明之「通常間隔投藥」，可列舉該醫藥品(本發明之醫藥組成物)中通常使用之投藥間隔，例如可列舉仿單等「以後，以4週的間隔進行投藥」所記載的方式，穩定的投藥為主所記載的投藥間隔。作為本發明之通常間隔投藥，雖無特別限定，例如可列舉1日至24週，較佳為2週至8週，更佳為3至5週，再佳為4週。通常投藥間隔亦可具有一定的間
隔寬度。
本發明之「通常投藥量」，可列舉該醫藥品(本發明之醫藥組成物)中通常使用之投藥量，例如可列舉仿單等「通常，每1kg體重每次的投藥量為8mg」所記載的方式，通常投藥為主所記載的投藥量。作為本發明之通常投藥量，雖無特別限定，例如可列舉每1次的投藥，IL-6抑制劑相當於每1kg體重為2至20mg(2至20mg/kg)，或IL-6抑制劑為50至800mg，可列舉較佳為IL-6抑制劑相當於每1kg體重為2至8mg(2至8mg/kg)，或IL-6抑制劑為80至160mg，可列舉再佳為IL-6抑制劑相當於每1kg體重為8mg(8mg/kg)，或IL-6抑制劑為120mg。
本發明之「短間隔投藥期間」，意指為了壓抑因免疫源性之抗藥物抗體的生成，對藥物(本發明之醫藥組成物)用來誘導免疫耐受的投藥期間。本發明之短間隔投藥期間經由以與通常投藥量為相同的投藥量且以較通常間隔更短的間隔複數次投藥的期間，只要為免疫耐受受到誘導的期間則無特別限定，較佳為自初次投藥起1至8週，更佳最初次投藥起4週。與通常投藥量相同的投藥量，亦包含與經投藥通常投藥量時呈現同程度的IL-6抑制劑的血中濃度的情況。比通常投藥間隔更短的間隔，只要為比通常投藥間隔更短的期間則無特別限定，較佳為通常投藥間隔的一半的期間，例如通常投藥間隔為4週的情況，則為2週。例如，短間隔投藥其間亦可為具有一定間隔寬度，例如亦可為1至2週。複數次投藥，意指包含初次投藥為2次以上的投藥，較佳為包含初次投藥為2至5次，
更佳為包含初次投藥為3次。免疫耐受是否經誘導可經由抗藥物抗體的產生是否受到壓抑而判斷。
本發明之「通常投藥」，意指該醫藥品(本發明之醫藥組成物)中通常所使用之投藥，例如以上述之「通常投藥量」、「通常投藥間隔」投藥。
作為本發明之「IL-6受體抗體」的較佳例，可列舉人源化抗IL-6受體-IgG1抗體之托西珠單抗，以及進行托西珠單抗的可變區域及恆定區域的改變的人源化抗IL-6受體抗體，具體而言可列舉包含具有序列編號：1之序列的重鏈可變區域及具有序列編號：2之序列的輕鏈可變區域的抗體。更佳地，為包含具有序列編號：3之序列的重鏈(SA237的重鏈)及具有序列編號：4之序列的輕鏈(SA237的輕鏈)的抗體。特佳為SA237。
該等抗體可根據，例如WO 2010/35769、WO 2010/107108、WO 2010/106812等所揭示的方法取得。具體而言，可基於上述IL-6受體抗體的序列，使用所屬技術領域中具有通常知識者習知的基因重組技術而製作(例如，參照Borrebaeck CAK and Larrick JW,THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES,Published in the United Kingdom by MACMILLAN PUBLISHERS LTD,1990)。重組型抗體，可將編碼其之DNA由融合瘤或產生抗體的敏化淋巴球等抗體產生細胞選殖，組裝至適當的載體，將其導入宿主(宿主細胞)而使其產生。
該等抗體的分離、精製，只要使用通常抗體的精製中所使用的分離、精製方法即可，並無任何限定。例如，可
適宜選擇、組合層析管柱、過濾、超過濾、鹽析、溶劑沉澱、溶劑萃取、蒸餾、免疫沉澱、SDS-聚丙烯醯胺凝膠電泳、等電點電泳、透析、再結晶等分離、精製抗體。
本發明中，通常投藥期間係由短間隔投藥期間的最後投藥開始。亦即，從短間隔投藥期間的最後投藥歷經通常投藥間隔後，進行通常投藥期間的最初投藥。
本發明之醫藥組成物，較佳係於短間隔投藥期間中自初次投藥以1至3週間隔並以2至5次與通常投藥量相同的投藥量來投藥IL-6抑制劑後，自短間隔投藥期間的最後投藥以2至8週間隔、以通常投藥量之每次50至800mg的IL-6抑制劑進行投藥的醫藥組成物，更佳為於短間隔投藥期間自初次投藥以2週間隔、將SA237以與通常投藥量相同的投藥量投藥3次(亦即於0週、2週、4週投藥)後，自短間隔投藥期間的最後投藥以8週間隔(亦即，自短間隔投藥期間的初次投藥以12週、20週、28週之8週間隔持續)、以通常投藥量之每次120mg的SA237進行投藥的通常投藥之醫藥組成物。
關於IL-6抑制劑的較佳投藥計畫表，亦可一邊觀察病狀的觀察及血液檢查值的動向，一邊調整延長適宜投藥間隔等。
治療或預防目的所使用之本發明的醫藥組成物，根據需要，可混合調製適當的藥學上所容許的擔體、媒介物等，作成冷凍乾燥製劑或溶液製劑。作為適當的藥學上所容許的擔體、媒介物，例如，可列舉滅菌水或生理食鹽水、安定劑、賦形劑、抗氧化劑(抗壞血酸等)、緩衝劑(磷酸、檸檬酸、
組胺酸、其他有機酸等)、防腐劑、界面活性劑(PEG、Tween等)、螯合劑(EDTA等)、結合劑等。再者，亦可包含其他的低分子量多胜肽、血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白等蛋白質，甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、麩胺酸、天冬胺酸、甲硫胺酸、精胺酸及離胺酸等胺基酸，多糖及單糖等之糖類與碳水化合物，甘露醇及山梨醇等之糖醇。作為注射用水溶液的情況，例如亦可併用生理食鹽水、包含葡萄糖與其他輔助劑的等張液、例如，可列舉D-山梨醇、D-甘露糖、D-甘露醇、氯化鈉等，適當的溶解輔助劑，例如醇(乙醇等)、多元醇(丙二醇、PEG等)、非離子性界面活性劑(聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、波洛姆-188、HCO-50)。再者，藉由於製劑中混合透明質酸酶(hyaluronidase)，可將更大液量進行皮下投藥(Expert Opin Drug Deliv.2007 Jul；4(4)：427-40)。再者，本發明之醫藥組成物亦可預先填入至注射筒。又，溶液製劑可根據WO 2011/09088記載的方法製作。
再者，根據需要本發明之醫藥組成物也可封入微膠囊(羥甲基纖維素、明膠、聚[甲基丙烯酸甲酯]等微膠囊)，作成膠體藥物遞送系統(微脂體、白蛋白微球體、微乳化物、奈米粒子及奈米膠囊等))(參照“Ramington’s Pharmaceutical Science 16th edition”,Oslo Ed.(1980)等)。進一步地，將藥劑作成緩釋性藥劑的方法亦為習知，本發明之醫藥組成物可適用(Langer et al.,J.Biomed.Mater.Res.15：267-277(1981)；Langer,Chemtech.12：98-105(1982)；美國專利第3,773,919號；歐洲專利申請公開(EP)第58,481號；Sidman et al.,
Biopolymers 22：547-556(1983)；EP第133,988號)。
本發明之醫藥組成物的投藥，可經由任意的合適途徑投藥至患者。例如，作為濃注劑(bolus)或歷經一定期間之持續注入而藉由靜脈內、肌肉內、腹腔內、腦脊髓內、經皮、皮下、關節內、舌下、滑液內、經口、吸入、局部或外用之途徑投藥至患者。較佳為靜脈內或皮下投藥。
又，本說明書中所引用之全部先前文獻，以參照方式併入本文。
實施例
以下，雖藉由實施例具體地說明本發明，但本發明不限制為該等實施例。
實施例1：IL-6抑制劑的調整
專利文獻(WO 2010/035769)所揭示之IL-6受體抗體之SA237(包含專利文獻WO 2010/035769中之具有序列編號：26(本說明書中為序列編號：3)的序列的重鏈及具有序列編號：29(本說明書中為序列編號：4)的序列的輕鏈的抗體)，以前述專利文獻所揭示的方法製作。使用所得抗體，依據專利文獻WO 2011/09008所揭示的方法調整作為皮下投藥製劑。
實施例2：日本人及白人的健康成人男性為對象之經由單次皮下投藥的試驗(SA001JP試驗)
確認將SA237皮下投藥至對象之日本人及白人健康成人男性時的安全性、耐受性、藥物動態及生物利用率。本試驗中，對48例的日本人實施SA237的皮下或點滴靜脈內投藥，對24例的白人實施SA237的皮下投藥。24例的SA237單次投藥時
的安全性及耐受性大致良好。60mg及120mg的皮下投藥時的絕對生物利用率分別為64.6%及69.4%。經SA237投藥之72例中的39例中確認抗SA237抗體的產生。
實施例3：日本人的類風濕性關節炎患者為對象之經由重複皮下投藥之非盲檢平行群間比較試驗(SA-105JP試驗)
滿足以下基準的患者作為受驗者
(1)根據美國風濕症學會(ACR)之1987年分類基準經診斷為類風濕性關節炎(RA)的患者
(2)RA的罹病期間為6個月以上的患者
(3)試驗藥投藥開始前2週以內的檢查中之CRP(C反應性蛋白質)超過正常基準值上限的患者
(4)同意書取得時的年齡為20歲以上的患者
(5)以書面由本人取得受試參加同意的患者
(6)試驗藥投藥開始前16週以後未實施經由MTX(滅殺除癌(methotrexate))治療的患者
(7)試驗藥投藥開始前12週以後(經實施標準的考來烯胺(cholestyramine)療法或經由活性碳之藥劑去除的情況中，為試驗藥投藥開始前4週以後)未實施經由來氟米德(leflunomide)治療的患者
(8)試驗藥投藥開始前4週以後未實施經由上述以外的DMARD或免疫抑制劑的治療的患者
(9)試驗藥投藥開始前2週以後未實施潑尼松隆(prednisolone)換算每日超過10mg的治療的患者
依據中央登錄法隨機配置3群組(群組A、B、C)，實施非盲檢平行群間比較試驗(參照表1)。配置時以體重作為因子，本試驗包含主要評估期間、繼續投藥期間及後觀察期間。
主要評估期間中，SA237 120mg於0、2、4週投藥，8週以後群組A、B、C分別以4週間隔投藥120、60、30mg至16週為止，之後，實施以群組A、B、C分別血清中SA237濃度成為未達檢出界限為原則所推測之32、28、24週時為止的觀察(包含抗SA237抗體測定)。
繼續投藥期間中，SA237 120mg於0、2、4週投藥，8週以後以4週間隔投藥120mg至20週為止，實施至32週時為止的觀察。
再者，試驗藥係於1小瓶中填充含有120mg之SA237的液體1.0mL者。作為添加劑，含有L-組胺酸、L-精胺酸、L-天門冬胺酸及聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇(Polyoxyethylene(160)Polyoxypropylene(30)Glycol)，pH為5.5至6.5。
再者，投藥原則上進行對腹部的皮下投藥。
以RA患者作為對象而重複投藥SA237時的藥物動態、藥物動力學的評估、有效性(FAS對象)及安全性的研究中，成為解析對象之各群組11例，合計33例的受驗者背景為，年齡為59.0至65.0歲(各群組的中間值的範圍，以下相同)，體重為50.30至57.90kg。女性的比例高，群組A為81.8%(9/11例)，群組B為90.9%(10/11例)，群組C為63.6%(7/11例)。試驗藥經投藥至主要評估期間的最後為止的受驗者，群組A10/11例(90.9%)，群組B為10/11例(90.9%)以及群組C為9/11例(81.8%)，全期間(主要評估期間及繼續投藥期間)被觀察的受驗者，群組A為10/11例(90.9%)，群組B為7/11例(63.6%)以及群組C為7/11例(63.6%)。
(1)藥物動態
評估方法：觀察、檢查係根據表2及表3進行觀察、檢查。無特別規定的情況係於試驗藥投藥前實施。即使既定的主要評估期間未完成，在繼續投藥期間初次投藥後或繼續投藥期間的初次投藥同日的情況，不需要實施以後的主要評估期間的觀察、檢查。又，關於試驗期間，係如以下方式定義。
主要評估期間：由試驗藥的初次投藥，以群組A、B、C分別血清中SA237濃度消失為原則所推測之32、28、24週時為止的觀察、檢查。惟，在此以前的血清中SA237濃度確認為未達檢出界限而開始繼續投藥的情況中，進行至繼續投藥期間的初次投藥前的觀察、檢查為止。
繼續投藥期間：主要評估期間的結束後，從繼續投藥的初次投藥開始日，進行至繼續投藥期間24週時的觀察、檢查為
止。
後觀察期間：從繼續投藥期間的24週時的觀察、檢查結束後，進行至32週時為止。
結果：本試驗中藥物動態圖顯示於圖1。血清中SA237濃度的谷值(trough value)，於主要評估期間的群組A及繼續投藥期間中，兩期間皆於4週以後幾乎固定。另一方面，主要評估前間的群組B及群組C的血清中SA237濃度為，8週時以後降低。由於無法確認8週時為止的血清中SA237濃度
及AUC0-2w於主要評估期間與繼續投藥期間有大的差異，1度中止SA237的投藥後即使開始再投藥，藥物動態無變動。
(2)藥物動力學的評估
結果：本試驗中藥物動力學的評估圖顯示於圖2、圖3中。血清中SA237濃度保持固定的主要評估期間的群組A的8週時至20週時以及繼續投藥8週時至24週時中，血清中sIL-6R濃度幾乎維持固定。另一方面，主要評估期間的群組B及群組C的8週時以後，伴隨SA237濃度的降低，IL-6抑制的PD標記之血清中sIL-6R濃度降低。
主要評估期間的IL-6抑制的PD標記之CRP，於群組A中由4週時至20週時為止，半數左右的受驗者中未達定量下限值(0.005mg/dL)，平均值亦推移至0.01mg/dL附近的低值。群組B中為16週時以後，群組C中為8週時以後，上升至0.1mg/dL以上。在CRP標準化(0.3mg/dL以下)的比例中，也是與平均值的推移有同樣傾向，4週時各群組中成為81.8至90.9%後，與8週時相比，20週時，群組A沒有改變地為100%，群組B為從81.8%至80.0%之同程度，群組C中從90.9%減少為33.3%。幾乎所有受驗者，於時點中，只要血清中SA237濃度為可定量濃度(0.2μg/mL)以上，可考慮CRP係由基線值降低。
(3)有效性
評估方法：DAS28(Modified disease activity score based on 28 joint counts)為評估類風濕性關節炎的活動性的指標，使用觀察對象的28關節中之壓痛關節數(TJC)、腫脹關節數(SJC)、
以及ESR、「依據受驗者的全面評估」，由以下的算式算出，研究從投藥開始至最終觀察日為止的推移。算出每群組、每時期之總結統計量(平均值、標準偏差、中間值、最小值、最大值)。再者，算出臨床的緩解率。
DAS28的觀察對象的關節
ACR20%、50%、70%改善基準係以下述方式評估。
ACR改善基準
結果：本試驗中顯示有效性之主要評估期間的DAS28評分的變化量的推移顯示於以下的表4
DAS28確認於8週時改善。在主要評估期間投藥不同的量開始(8週時)後，群組A中DAS28更為改善，群組B未認定有大的變動，群組C中則認定回到基線值的傾向。
ACR20%改善頻率為於8週時之各群組中為70.0至81.8%，50%改善頻率為40.0至50.0%，70%改善頻率為18.2至30.0%。與8週時相比，20週時為20%改善頻率為群組A及群組B維持，但群組C減少。20週時為50%及70%改善頻度，於群組A分別為72.7%(8/11例)()及4.5%(6/11例)，與8週時相比雖然增加，但於群組B及群組C未確認大的變動。
(4)免疫原性及抗體陽性例的藥物動態、藥物動力
學的評估、有效性及安全性
經確認抗SA237抗體為群B及群C各1例計為2/33例。該2例中，抗SA237抗體檢出後的繼續投藥期間中的血清中的SA237濃度未達定量下限值，抗體經檢出以後，未確認由於SA237投藥之可溶性IL-6受體(sIL-6R)濃度上升及CRP濃度降低，DAS28、CDA1及SDA1則上升。再者，該2例中經確認抗體檢出後之有害事項為重症度或輕度的糖尿病1件。本事項不是過敏反應，而係併發症的惡化。兩受驗者雖然均接受抗體檢出後的重複SA237的投藥，但確認沒有安全性上的問題。
(5)結論
以RA患者作為對象，以2週間隔3次投藥SA237 120mg後，8週時以後以4週間隔3次投藥120mg時，4週時至最終投藥4週後為止，維持安定的血清中藥物濃度，藉此，確認包含血清中sIL-6R濃度的高值及CRP的低值，以及DAS28之任一者的有效性評估項目的安定的改善。本試驗全體之抗SA237抗體檢出頻率為6.1%(2/33例)，抗SA237抗體檢出例中，抗SA237抗體檢出時以後，雖確認血清中SA237濃度降低，但確認無安全性的問題，為可容許的範圍。由上述可知，本投藥方法確認無安全性上顧慮的問題。
產業上可利用性
經由本發明的醫藥組成物或治療方案，可提供解除免疫源性問題之抗藥物抗體的產生，同時減低副作用，治療效果更高，由於未暴露於高投藥量而患者的負擔少的醫藥組成物。
<110> 中外製藥股份有限公司
<120> 用於治療IL-6相關疾病的組成物
<130> C1-A1503-TW
<150> JP 2015-037933
<151> 2015-02-27
<160> 4
<170> PatentIn version 3.4
<210> 1
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工合成的多胜肽序列
<400> 1
<210> 2
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工合成的多胜肽序列
<400> 2
<210> 3
<211> 443
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工合成的多胜肽序列
<400> 3
<210> 4
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工合成的多胜肽序列
<400> 4
Claims (15)
- 一種醫藥組成物，其係以IL-6抑制劑作為有效成分之用於治療IL-6相關疾病的醫藥組成物，歷經以與通常投藥量為相同的投藥量且以較通常投藥間隔為更短的間隔複數次投藥之短間隔投藥期間後，使其進行通常投藥。
- 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中，該通常投藥間隔為3至5週。
- 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中，該通常投藥間隔為4週。
- 如申請專利範圍第1至第3項中任一項之醫藥組成物，其中，該以較通常投藥間隔為更短的間隔複數次投藥之短間隔投藥期間的投藥間隔為1至2週。
- 如申請專利範圍第1至第3項中任一項之醫藥組成物，其中，該以較通常投藥間隔為更短的間隔複數次投藥之短間隔投藥期間的投藥間隔為2週。
- 如申請專利範圍第1至第5項中任一項之醫藥組成物，其中，該短間隔投藥期間為自初次投藥開始時之4週。
- 如申請專利範圍第1至第6項中任一項之醫藥組成物，其中，該通常投藥之投藥量為50至800mg/次。
- 如申請專利範圍第1至第7項中任一項之醫藥組成物，其中，該通常投藥之投藥量為120mg/次。
- 如申請專利範圍第1至第8項中任一項之醫藥組成物，其中，該IL-6抑制劑為IL-6受體抗體。
- 如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中，該IL-6受體 抗體為嵌合抗體、人源化抗體或人類抗體之任一者。
- 如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中，該IL-6抗體受體為包含具有序列編號：1之序列的重鏈可變區域及具有序列編號：2之序列的輕鏈可變區域的抗體。
- 如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中，該IL-6抗體受體為包含具有序列編號：3之序列的重鏈及具有序列編號：4之序列的輕鏈的抗體。
- 如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中，該IL-6受體抗體為SA237。
- 如申請專利範圍第1至第13項中任一項之醫藥組成物，其中，該IL-6相關疾病為類風濕性關節炎、幼年性特發性關節炎、全身型幼年性特發性關節炎、卡斯爾曼症、全身性紅斑狼瘡(SLE)、狼瘡腎炎、克隆氏症、淋巴瘤、潰瘍性大腸炎、貧血、血管炎、川崎氏症、史迪爾氏症、澱粉樣沉積症、多發性硬化症、移植、老年黃斑部病變、僵直性脊椎炎、乾癬、乾癬性關節炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、IgA腎病、變形性關節炎、氣喘、糖尿病性腎病、GVHD、子宮內膜症、肝炎(NASH)、心肌梗塞、動脈硬化、敗血症、骨質疏鬆症、糖尿病、多發性骨髓瘤、前列腺癌、腎癌、B細胞非何杰金氏癌、胰癌、肺癌、食道癌、大腸癌、癌惡病質、癌神經浸潤、心肌梗塞、近視性脈絡膜血管新生、特發性脈絡膜血管新生、葡萄膜炎、慢性甲狀腺炎、延遲性過敏症、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、間皮瘤、多發性肌炎、皮膚肌炎、泛葡萄膜炎、前部葡萄膜炎、中間部葡 萄膜炎、鞏膜炎、角膜炎、眼窩炎症、視神經炎、糖尿病視網膜症、增殖水晶體視網膜症、乾眼症、術後炎症、視神經脊髓炎、重症肌無力症、或肺高血壓症。
- 如申請專利範圍第1至第14項中任一項之醫藥組成物，其為皮下投藥製劑。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2015037933 | 2015-02-27 | ||
| JP2015-037933 | 2015-02-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW201642902A true TW201642902A (zh) | 2016-12-16 |
| TWI759261B TWI759261B (zh) | 2022-04-01 |
Family
ID=56789394
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW112117892A TW202339800A (zh) | 2015-02-27 | 2016-02-26 | Il-6受體抗體用於製備醫藥組成物的用途 |
| TW105105830A TWI759261B (zh) | 2015-02-27 | 2016-02-26 | Ｉｌ－６受體抗體用於製備醫藥組成物的用途 |
| TW110140036A TWI805046B (zh) | 2015-02-27 | 2016-02-26 | Il-6受體抗體用於製備醫藥組成物的用途 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW112117892A TW202339800A (zh) | 2015-02-27 | 2016-02-26 | Il-6受體抗體用於製備醫藥組成物的用途 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW110140036A TWI805046B (zh) | 2015-02-27 | 2016-02-26 | Il-6受體抗體用於製備醫藥組成物的用途 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US10774148B2 (zh) |
| EP (2) | EP4269440A3 (zh) |
| JP (2) | JP6130983B2 (zh) |
| KR (2) | KR101892883B1 (zh) |
| CN (1) | CN107249637A (zh) |
| AU (2) | AU2016224409B2 (zh) |
| BR (1) | BR112017014067B1 (zh) |
| CA (1) | CA2972393A1 (zh) |
| ES (1) | ES2967627T3 (zh) |
| MX (1) | MX2017010858A (zh) |
| PL (1) | PL3263132T3 (zh) |
| RU (1) | RU2730590C2 (zh) |
| SG (1) | SG11201705093UA (zh) |
| TW (3) | TW202339800A (zh) |
| WO (1) | WO2016136933A1 (zh) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI701041B (zh) * | 2018-08-01 | 2020-08-11 | 日商中外製藥股份有限公司 | 在c5相關疾病之治療或預防中使用的醫藥組成物與治療或預防c5相關疾病的方法 |
| US11046784B2 (en) | 2006-03-31 | 2021-06-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods for controlling blood pharmacokinetics of antibodies |
| US11248053B2 (en) | 2007-09-26 | 2022-02-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method of modifying isoelectric point of antibody via amino acid substitution in CDR |
| US11359194B2 (en) | 2008-04-11 | 2022-06-14 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecule capable of binding two or more antigen molecules repeatedly |
| US11597760B2 (en) | 2014-12-19 | 2023-03-07 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method of detecting the presence of complement C5 |
| TWI822728B (zh) * | 2018-01-31 | 2023-11-21 | 加藤元一 | 含有il-6抑制劑的哮喘治療劑 |
| US11891434B2 (en) | 2010-11-30 | 2024-02-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecule capable of binding to plurality of antigen molecules repeatedly |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2401040A (en) | 2003-04-28 | 2004-11-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Method for treating interleukin-6 related diseases |
| JP5484060B2 (ja) | 2007-09-26 | 2014-05-07 | 中外製薬株式会社 | 抗体定常領域改変体 |
| TWI440469B (zh) | 2008-09-26 | 2014-06-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Improved antibody molecules |
| TWI646193B (zh) | 2009-03-19 | 2019-01-01 | 中外製藥股份有限公司 | 抗體恆定區域改變體 |
| JP5717624B2 (ja) | 2009-03-19 | 2015-05-13 | 中外製薬株式会社 | 抗体定常領域改変体 |
| BR112012009828B8 (pt) | 2009-10-26 | 2022-10-25 | Hoffmann La Roche | Método para a produção de uma imunoglobulina glicosilada e seu uso |
| EP2638067A2 (en) | 2010-11-08 | 2013-09-18 | Genentech, Inc. | Subcutaneously administered anti-il-6 receptor antibody |
| WO2014200018A1 (ja) | 2013-06-11 | 2014-12-18 | 独立行政法人 国立精神・神経医療研究センター | 再発寛解型多発性硬化症（ｒｒｍｓ）患者の治療予後予測方法、及び新規治療適応判断方法 |
| KR101892883B1 (ko) | 2015-02-27 | 2018-10-05 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | Il-6 관련 질환 치료용 조성물 |
| JP6875683B2 (ja) | 2015-05-19 | 2021-05-26 | 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター | 多発性硬化症（ｍｓ）患者の新規治療適用判断方法 |
| WO2018203545A1 (ja) | 2017-05-02 | 2018-11-08 | 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター | Ｉｌ－６及び好中球の関連する疾患の治療効果の予測及び判定方法 |
| US11692037B2 (en) | 2017-10-20 | 2023-07-04 | Hyogo College Of Medicine | Anti-IL-6 receptor antibody-containing medicinal composition for preventing post-surgical adhesion |
| WO2019105450A1 (zh) * | 2017-11-30 | 2019-06-06 | 百奥泰生物制药股份有限公司 | 一种治疗il-6相关疾病的人源化抗体的液体制剂 |
| CN108567981A (zh) * | 2018-07-17 | 2018-09-25 | 漯河医学高等专科学校 | 白细胞介素-6的拮抗剂在制备抑制Notch-1蛋白表达、治疗胰腺癌的药物中的应用 |
| KR102167640B1 (ko) | 2018-08-16 | 2020-10-19 | 한국전력기술 주식회사 | 노심부에서 원자로냉각재의 유동을 모사하는 방법 및 이에 사용되는 노심부단순화모델 |
| RU2754760C2 (ru) * | 2019-04-02 | 2021-09-07 | Закрытое Акционерное Общество "Биокад" | Водная фармацевтическая композиция анти-il17a антитела и ее применение |
| EP4159236A4 (en) | 2020-05-29 | 2024-08-21 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | FORMULATION CONTAINING AN ANTIBODY |
| US20240158518A1 (en) * | 2021-03-12 | 2024-05-16 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition for treatment or prevention of myasthenia gravis |
| WO2023095305A1 (en) * | 2021-11-26 | 2023-06-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Treatment of a demyelinating disease of the central nervous system (cns) with satralizumab |
| WO2023119638A1 (en) * | 2021-12-24 | 2023-06-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Treatment of a demyelinating disease of the central nervous system (cns) with satralizumab |
| WO2023095854A1 (en) * | 2021-11-26 | 2023-06-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Treatment of a demyelinating disease of the central nervous system (cns) with satralizumab |
| KR20240145472A (ko) | 2022-01-19 | 2024-10-07 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 사트랄리주맙을 사용하는 자기면역 뇌염의 치료 |
Family Cites Families (236)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
| SE370449B (zh) | 1970-08-29 | 1974-10-14 | Philips Nv | |
| JPS5334319B2 (zh) | 1971-12-28 | 1978-09-20 | ||
| JPS5717624B2 (zh) | 1974-04-17 | 1982-04-12 | ||
| US4769320A (en) | 1982-07-27 | 1988-09-06 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Immunoassay means and methods useful in human native prothrombin and human abnormal prothorombin determinations |
| JPS58201994A (ja) | 1982-05-21 | 1983-11-25 | Hideaki Hagiwara | 抗原特異的ヒト免疫グロブリンの生産方法 |
| US4689299A (en) | 1982-09-30 | 1987-08-25 | University Of Rochester | Human monoclonal antibodies against bacterial toxins |
| US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
| HUT35524A (en) | 1983-08-02 | 1985-07-29 | Hoechst Ag | Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance |
| GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
| JPH06104071B2 (ja) | 1986-08-24 | 1994-12-21 | 財団法人化学及血清療法研究所 | 第▲ｉｘ▼因子コンホメ−シヨン特異性モノクロ−ナル抗体 |
| US4801687A (en) | 1986-10-27 | 1989-01-31 | Bioprobe International, Inc. | Monoclonal antibody purification process using protein A |
| US5004697A (en) | 1987-08-17 | 1991-04-02 | Univ. Of Ca | Cationized antibodies for delivery through the blood-brain barrier |
| US5171840A (en) | 1988-01-22 | 1992-12-15 | Tadamitsu Kishimoto | Receptor protein for human B cell stimulatory factor-2 |
| US5670373A (en) | 1988-01-22 | 1997-09-23 | Kishimoto; Tadamitsu | Antibody to human interleukin-6 receptor |
| US5322678A (en) | 1988-02-17 | 1994-06-21 | Neorx Corporation | Alteration of pharmacokinetics of proteins by charge modification |
| IL91778A (en) | 1988-09-28 | 1994-10-07 | Lilly Co Eli | A method for reducing the heterogeneity of monoclonal antibodies |
| US5126250A (en) | 1988-09-28 | 1992-06-30 | Eli Lilly And Company | Method for the reduction of heterogeneity of monoclonal antibodies |
| US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
| US5202253A (en) | 1988-12-30 | 1993-04-13 | Oklahoma Medical Research Foundation | Monoclonal antibody specific for protein C and antibody purification method |
| JP2898064B2 (ja) | 1989-08-03 | 1999-05-31 | 忠三 岸本 | ヒトｇｐ１３０蛋白質 |
| JPH0636741B2 (ja) | 1989-11-08 | 1994-05-18 | 帝人株式会社 | ヒト・プロテインｃの分離方法 |
| JPH03155795A (ja) | 1989-11-13 | 1991-07-03 | Chuzo Kishimoto | マウス・インターロイキン―６レセプター蛋白質 |
| US5210075A (en) | 1990-02-16 | 1993-05-11 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Interleukin 6 antagonist peptides |
| DE69130561T2 (de) | 1990-02-16 | 1999-06-24 | Boston Biomedical Research Institute, Inc., Boston, Mass. | Hybride Reagenzien mit der Fähigkeit, Moleküle selektiv in Zellen freizusetzen |
| GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
| ATE185601T1 (de) | 1990-07-10 | 1999-10-15 | Cambridge Antibody Tech | Verfahren zur herstellung von spezifischen bindungspaargliedern |
| DK0546073T3 (da) | 1990-08-29 | 1998-02-02 | Genpharm Int | Frembringelse og anvendelse af transgene, ikke-humane dyr, der er i stand til at danne heterologe antistoffer |
| AU668349B2 (en) | 1991-04-25 | 1996-05-02 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Reconstituted human antibody against human interleukin 6 receptor |
| US6136310A (en) | 1991-07-25 | 2000-10-24 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Recombinant anti-CD4 antibodies for human therapy |
| ATE181571T1 (de) | 1991-09-23 | 1999-07-15 | Medical Res Council | Methoden zur herstellung humanisierter antikörper |
| PT1024191E (pt) | 1991-12-02 | 2008-12-22 | Medical Res Council | Produção de auto-anticorpos a partir de reportórios de segmentos de anticorpo e exibidos em fagos |
| AU3328493A (en) | 1991-12-17 | 1993-07-19 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
| WO1993019172A1 (en) | 1992-03-24 | 1993-09-30 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
| WO1994002602A1 (en) | 1992-07-24 | 1994-02-03 | Cell Genesys, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
| US5639641A (en) | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
| US5648267A (en) | 1992-11-13 | 1997-07-15 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Impaired dominant selectable marker sequence and intronic insertion strategies for enhancement of expression of gene product and expression vector systems comprising same |
| CA2161351C (en) | 1993-04-26 | 2010-12-21 | Nils Lonberg | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
| EP0710288B1 (en) | 1993-06-10 | 2006-04-05 | Genetic Therapy, Inc. | Adenoviral vectors for treatment of hemophilia |
| GB9313509D0 (en) | 1993-06-30 | 1993-08-11 | Medical Res Council | Chemisynthetic libraries |
| IL107742A0 (en) | 1993-11-24 | 1994-02-27 | Yeda Res & Dev | Chemically-modified binding proteins |
| EP0731842A1 (en) | 1993-12-03 | 1996-09-18 | Medical Research Council | Recombinant binding proteins and peptides |
| US5945311A (en) | 1994-06-03 | 1999-08-31 | GSF--Forschungszentrumfur Umweltund Gesundheit | Method for producing heterologous bi-specific antibodies |
| DE122009000068I2 (de) | 1994-06-03 | 2011-06-16 | Ascenion Gmbh | Verfahren zur Herstellung von heterologen bispezifischen Antikörpern |
| US8017121B2 (en) | 1994-06-30 | 2011-09-13 | Chugai Seiyaku Kabushika Kaisha | Chronic rheumatoid arthritis therapy containing IL-6 antagonist as effective component |
| US6309636B1 (en) | 1995-09-14 | 2001-10-30 | Cancer Research Institute Of Contra Costa | Recombinant peptides derived from the Mc3 anti-BA46 antibody, methods of use thereof, and methods of humanizing antibody peptides |
| EP0783893B1 (en) | 1994-10-07 | 2012-04-04 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Inhibition of abnormal growth of synovial cells using il-6 antagonist as active ingredient |
| CZ298325B6 (cs) | 1994-10-21 | 2007-08-29 | Kishimoto@Tadamitsu | Farmaceutický prípravek pro prevenci nebo lécení plasmocytosy |
| IT1274350B (it) | 1994-12-06 | 1997-07-17 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Antagonisti di interleuchina-6(il-6) che consistono di forme solubili del ricettore alfa di il-6, mutate nell'interfaccia che si lega a gp 130 |
| IT1274782B (it) | 1994-12-14 | 1997-07-24 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Metodo per selezionare superagonisti, antagonisti e superantagonisti di ormoni del cui complesso recettoriale fa parte gp 130 |
| US6485943B2 (en) | 1995-01-17 | 2002-11-26 | The University Of Chicago | Method for altering antibody light chain interactions |
| US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
| WO1996030394A1 (en) | 1995-03-31 | 1996-10-03 | Jakob Bohr | Method for protein folding |
| ES2304786T3 (es) | 1995-04-27 | 2008-10-16 | Amgen Fremont Inc. | Anticuerpos anti-il-8 humanos, derivados a partir de xenoratones inmunizados. |
| WO1996034096A1 (en) | 1995-04-28 | 1996-10-31 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
| US5571513A (en) | 1995-05-31 | 1996-11-05 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Anti-gp130 monoclonal antibodies |
| US5830478A (en) | 1995-06-07 | 1998-11-03 | Boston Biomedical Research Institute | Method for delivering functional domains of diphtheria toxin to a cellular target |
| US5783186A (en) | 1995-12-05 | 1998-07-21 | Amgen Inc. | Antibody-induced apoptosis |
| TWI240627B (en) | 1996-04-26 | 2005-10-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Erythropoietin solution preparation |
| ZA976326B (en) | 1996-07-19 | 1998-02-03 | Amgen Inc | Analogs of cationic proteins. |
| US5990286A (en) | 1996-12-18 | 1999-11-23 | Techniclone, Inc. | Antibodies with reduced net positive charge |
| US6277375B1 (en) | 1997-03-03 | 2001-08-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobulin-like domains with increased half-lives |
| KR100838862B1 (ko) | 1997-03-21 | 2008-06-16 | 츄가이 세이야꾸 가부시키가이샤 | 아이엘-6 안타고니스트를 유효성분으로 함유하는 감작 티 세포 관여 질환의 예방 또는 치료제 |
| US6884879B1 (en) | 1997-04-07 | 2005-04-26 | Genentech, Inc. | Anti-VEGF antibodies |
| US7365166B2 (en) | 1997-04-07 | 2008-04-29 | Genentech, Inc. | Anti-VEGF antibodies |
| US20020187150A1 (en) | 1997-08-15 | 2002-12-12 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preventive and/or therapeutic agent for systemic lupus erythematosus comprising anti-IL-6 receptor antibody as an active ingredient |
| CA2296322A1 (en) | 1997-08-15 | 1999-02-25 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preventives and/or remedies for systemic lupus erythematosus containing anti-il-6 receptor antibody as the active ingredient |
| NZ503489A (en) | 1997-10-03 | 2002-11-26 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Natural humanized antibody, method of production and pharmaceutical composition |
| CN1204147C (zh) | 1998-02-25 | 2005-06-01 | 利思进药品公司 | 提高以抗体为基础的融合蛋白的循环半衰期的方法 |
| CZ297083B6 (cs) | 1998-03-17 | 2006-09-13 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Cinidlo pro prevenci a lécbu zánetlivého onemocnení streva obsahující aktivní slozku antagonistu IL-6 |
| JP3998419B2 (ja) | 1998-04-03 | 2007-10-24 | 中外製薬株式会社 | ヒト組織因子（ｔｆ）に対するヒト型化抗体およびヒト型化抗体の作製方法 |
| GB9809951D0 (en) | 1998-05-08 | 1998-07-08 | Univ Cambridge Tech | Binding molecules |
| WO2000009560A2 (en) | 1998-08-17 | 2000-02-24 | Abgenix, Inc. | Generation of modified molecules with increased serum half-lives |
| US6475718B2 (en) | 1998-09-08 | 2002-11-05 | Schering Aktiengesellschaft | Methods and compositions for modulating the interaction between the APJ receptor and the HIV virus |
| JP2002531466A (ja) | 1998-12-01 | 2002-09-24 | プロテイン デザイン ラブス， インコーポレイテッド | γ−インターフェロンに対するヒト化抗体 |
| US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
| US6972125B2 (en) | 1999-02-12 | 2005-12-06 | Genetics Institute, Llc | Humanized immunoglobulin reactive with B7-2 and methods of treatment therewith |
| SK782002A3 (en) | 1999-07-21 | 2003-08-05 | Lexigen Pharm Corp | FC fusion proteins for enhancing the immunogenicity of protein and peptide antigens |
| SE9903895D0 (sv) | 1999-10-28 | 1999-10-28 | Active Biotech Ab | Novel compounds |
| HUP0301835A2 (hu) | 2000-05-03 | 2003-09-29 | Mbt Munich Biotechnology Ag | Kationos diagnosztikai, képalkotó és terápiás ágensek, aktivált vaszkuláris helyekkel asszociálódva |
| KR20060088905A (ko) | 2000-06-16 | 2006-08-07 | 휴먼 게놈 사이언시즈, 인코포레이티드 | 면역특이적으로 ＢＬｙＳ에 결합하는 항체 |
| DE60133029T2 (de) | 2000-10-25 | 2009-03-12 | Chugai Seiyaku K.K. | Mittel zur prävention oder behandlung von psoriasis mit einem il-6-antagonist als wirkstoff |
| AU2000279625A1 (en) | 2000-10-27 | 2002-05-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Blood mmp-3 level-lowering agent containing il-6 antgonist as the active ingredient |
| EP2357187A1 (en) | 2000-12-12 | 2011-08-17 | MedImmune, LLC | Molecules with extended half-lives, compositions and uses thereof |
| BR0207854A (pt) | 2001-03-07 | 2004-08-24 | Merck Patent Gmbh | Tecnologia de expressão para proteìnas contendo uma porção de anticorpo de isotipo hìbrido |
| UA80091C2 (en) * | 2001-04-02 | 2007-08-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Remedies for infant chronic arthritis-relating diseases and still's disease which contain an interleukin-6 (il-6) antagonist |
| GEP20074252B (en) | 2001-04-13 | 2007-12-10 | Biogen Idec Inc | Antibodies to vla-1 |
| US7667004B2 (en) | 2001-04-17 | 2010-02-23 | Abmaxis, Inc. | Humanized antibodies against vascular endothelial growth factor |
| US20040236080A1 (en) | 2001-06-22 | 2004-11-25 | Hiroyuki Aburatani | Cell proliferation inhibitors containing anti-glypican 3 antibody |
| US20040161741A1 (en) | 2001-06-30 | 2004-08-19 | Elazar Rabani | Novel compositions and processes for analyte detection, quantification and amplification |
| US20030049203A1 (en) | 2001-08-31 | 2003-03-13 | Elmaleh David R. | Targeted nucleic acid constructs and uses related thereto |
| ES2624547T3 (es) | 2001-11-14 | 2017-07-14 | Janssen Biotech, Inc. | Anticuerpos anti il 6, composiciones, métodos y usos |
| JP2006506943A (ja) | 2002-02-11 | 2006-03-02 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 抗原結合速度の大きい抗体変異体 |
| JP3792698B2 (ja) | 2002-02-14 | 2006-07-05 | 中外製薬株式会社 | 抗体含有溶液製剤 |
| AR038568A1 (es) | 2002-02-20 | 2005-01-19 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-a beta y su uso |
| EP1510943A4 (en) | 2002-05-31 | 2007-05-09 | Celestar Lexico Sciences Inc | INTERACTION PREDICTION DEVICE |
| US20060141456A1 (en) | 2002-06-12 | 2006-06-29 | Cynthia Edwards | Methods and compositions for milieu-dependent binding of a targeted agent to a target |
| AU2003248652A1 (en) | 2002-06-12 | 2003-12-31 | Genencor International, Inc. | Methods for improving a binding characteristic of a molecule |
| JP3856734B2 (ja) | 2002-06-28 | 2006-12-13 | 株式会社日立製作所 | 多発性硬化症に対するインターフェロン・ベータ薬物治療の有効性予測方法 |
| JP2005535341A (ja) | 2002-08-15 | 2005-11-24 | エピトミスク インコーポレーティッド | ヒト化ウサギ抗体 |
| US7361740B2 (en) | 2002-10-15 | 2008-04-22 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
| AU2003286467B2 (en) | 2002-10-15 | 2009-10-01 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
| US7217797B2 (en) | 2002-10-15 | 2007-05-15 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
| EP1575517B1 (en) | 2002-12-24 | 2012-04-11 | Rinat Neuroscience Corp. | Anti-ngf antibodies and methods using same |
| JP2006517109A (ja) | 2003-02-07 | 2006-07-20 | プロテイン デザイン ラブス インコーポレイテッド | アンフィレグリン抗体ならびに癌および乾癬を処置するためのその使用 |
| PT1601697E (pt) | 2003-02-28 | 2007-09-04 | Lonza Biologics Plc | Purificação de anticorpos através de proteína a e cromatografia de troca iónica. |
| JP4685764B2 (ja) | 2003-04-10 | 2011-05-18 | アボット バイオセラピューティクス コーポレイション | 変異誘発による抗体のＦｃＲｎ結合親和力又は血清半減期の改変 |
| GB2401040A (en) | 2003-04-28 | 2004-11-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Method for treating interleukin-6 related diseases |
| DK1631313T3 (en) | 2003-06-05 | 2015-06-15 | Genentech Inc | Combination therapy for b cell disorders |
| WO2004113387A2 (en) | 2003-06-24 | 2004-12-29 | Merck Patent Gmbh | Tumour necrosis factor receptor molecules with reduced immunogenicity |
| US20050033029A1 (en) | 2003-06-30 | 2005-02-10 | Jin Lu | Engineered anti-target immunoglobulin derived proteins, compositions, methods and uses |
| JP4223346B2 (ja) | 2003-07-18 | 2009-02-12 | 京セラミタ株式会社 | 画像形成装置 |
| WO2005027966A2 (en) | 2003-09-05 | 2005-03-31 | Genentech, Inc. | Antibodies with altered effector functions |
| JP2005101105A (ja) | 2003-09-22 | 2005-04-14 | Canon Inc | 位置決め装置、露光装置、デバイス製造方法 |
| AU2003271174A1 (en) | 2003-10-10 | 2005-04-27 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Double specific antibodies substituting for functional protein |
| AU2003271186A1 (en) | 2003-10-14 | 2005-04-27 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Double specific antibodies substituting for functional protein |
| WO2005037315A1 (ja) | 2003-10-17 | 2005-04-28 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 中皮腫治療剤 |
| EP1689777B1 (en) | 2003-11-05 | 2007-04-25 | Ares Trading S.A. | Process for the purification of il-18 binding protein |
| EP2385069A3 (en) | 2003-11-12 | 2012-05-30 | Biogen Idec MA Inc. | Neonatal Fc rReceptor (FcRn)- binding polypeptide variants, dimeric Fc binding proteins and methods related thereto |
| US20050142133A1 (en) | 2003-12-03 | 2005-06-30 | Xencor, Inc. | Optimized proteins that target the epidermal growth factor receptor |
| CN102344491B (zh) | 2003-12-10 | 2015-03-11 | 梅达雷克斯有限责任公司 | 干扰素α抗体及其用途 |
| AR048210A1 (es) | 2003-12-19 | 2006-04-12 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Un agente preventivo para la vasculitis. |
| EA012872B1 (ru) | 2004-01-09 | 2009-12-30 | Пфайзер Инк. | АНТИТЕЛА ПРОТИВ MAdCAM |
| US20080145367A1 (en) | 2004-02-11 | 2008-06-19 | Warner-Lambert Compay, Llc | Methods of Treating Osteoarthritis with Il-6 Antagonists |
| KR20070035482A (ko) | 2004-03-24 | 2007-03-30 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 인터로킨-6 안타고니스트를 활성성분으로 함유하는내이장해 치료제 |
| WO2005090405A1 (ja) | 2004-03-24 | 2005-09-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | インターロイキン－６受容体に対するヒト型化抗体のサブタイプ |
| WO2005092925A2 (en) | 2004-03-24 | 2005-10-06 | Xencor, Inc. | Immunoglobulin variants outside the fc region |
| AR048335A1 (es) | 2004-03-24 | 2006-04-19 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Agentes terapeuticos para trastornos del oido interno que contienen un antagonista de il- 6 como un ingrediente activo |
| US20050260711A1 (en) | 2004-03-30 | 2005-11-24 | Deepshikha Datta | Modulating pH-sensitive binding using non-natural amino acids |
| WO2005112564A2 (en) | 2004-04-15 | 2005-12-01 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Germline and sequence variants of humanized antibodies and methods of making and using them |
| AR049390A1 (es) | 2004-06-09 | 2006-07-26 | Wyeth Corp | Anticuerpos contra la interleuquina-13 humana y usos de los mismos |
| US7632924B2 (en) | 2004-06-18 | 2009-12-15 | Ambrx, Inc. | Antigen-binding polypeptides and their uses |
| JP2008504289A (ja) | 2004-06-25 | 2008-02-14 | メディミューン，インコーポレーテッド | 部位特異的突然変異誘発による哺乳動物細胞における組換え抗体の産生の増加 |
| EP1774019B1 (en) | 2004-07-06 | 2011-10-12 | Bioren, Inc. | Look-through mutagenesis for developing altered polypeptides with enhanced properties |
| CN103172731A (zh) | 2004-07-15 | 2013-06-26 | 赞科股份有限公司 | 优化的Fc变体 |
| AU2005284006A1 (en) | 2004-09-14 | 2006-03-23 | Health Protection Agency | Vaccine |
| US7563443B2 (en) | 2004-09-17 | 2009-07-21 | Domantis Limited | Monovalent anti-CD40L antibody polypeptides and compositions thereof |
| JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
| WO2006047350A2 (en) | 2004-10-21 | 2006-05-04 | Xencor, Inc. | IgG IMMUNOGLOBULIN VARIANTS WITH OPTIMIZED EFFECTOR FUNCTION |
| EP1805320B1 (en) | 2004-10-22 | 2014-09-03 | Amgen Inc. | Methods for refolding of recombinant antibodies |
| US7462697B2 (en) | 2004-11-08 | 2008-12-09 | Epitomics, Inc. | Methods for antibody engineering |
| WO2007024249A2 (en) | 2004-11-10 | 2007-03-01 | Macrogenics, Inc. | Engineering fc antibody regions to confer effector function |
| US20090061485A1 (en) | 2004-12-22 | 2009-03-05 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method of Producing an Antibody Using a Cell in Which the Function of Fucose Transporter Is Inhibited |
| AU2005318700B2 (en) | 2004-12-23 | 2011-04-14 | Novo Nordisk A/S | Antibody binding affinity ligands |
| US20090087478A1 (en) | 2004-12-27 | 2009-04-02 | Progenics Pharmaceuticals (Nevada), Inc. | Orally Deliverable and Anti-Toxin Antibodies and Methods for Making and Using Them |
| NO346624B1 (no) | 2004-12-28 | 2022-11-07 | Univ Di Genova | Monoklonale antistoff mot NKG2A |
| AU2006204791A1 (en) | 2005-01-12 | 2006-07-20 | Xencor, Inc | Antibodies and Fc fusion proteins with altered immunogenicity |
| EP1847602B1 (en) | 2005-01-12 | 2014-04-23 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | STABILIZED HUMAN IgG2 ANTIBODIES |
| GB0502358D0 (en) | 2005-02-04 | 2005-03-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
| TWI544076B (zh) | 2005-03-31 | 2016-08-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | A method of manufacturing a polypeptide that controls assembly |
| WO2006109592A1 (ja) | 2005-04-08 | 2006-10-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 血液凝固第viii因子の機能代替抗体 |
| PE20061324A1 (es) | 2005-04-29 | 2007-01-15 | Centocor Inc | Anticuerpos anti-il-6, composiciones, metodos y usos |
| EP2221316A1 (en) | 2005-05-05 | 2010-08-25 | Duke University | Anti-CD19 antibody therapy for autoimmune disease |
| DK1919503T3 (en) | 2005-08-10 | 2014-12-15 | Macrogenics Inc | Identification and preparation of antibodies with variant fc regions and methods of use thereof |
| CN103450359B (zh) | 2005-08-19 | 2018-07-24 | 惠氏有限责任公司 | 抗gdf-8的拮抗剂抗体以及在als和其他gdf-8-相关病症治疗中的用途 |
| JP2009510102A (ja) | 2005-09-29 | 2009-03-12 | ヴァイラル ロジック システムズ テクノロジー コーポレーション | 免疫調節組成物およびその使用 |
| CN101330929B (zh) | 2005-10-14 | 2014-03-05 | 学校法人福冈大学 | 胰岛移植中的移植胰岛障碍抑制剂 |
| AU2006305119B2 (en) | 2005-10-21 | 2012-12-20 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Agents for treating cardiopathy |
| US8679490B2 (en) | 2005-11-07 | 2014-03-25 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with diversified and consensus VH/VL hypervariable sequences |
| AR057582A1 (es) | 2005-11-15 | 2007-12-05 | Nat Hospital Organization | Agentes para suprimir la induccion de linfocitos t citotoxicos |
| WO2007060411A1 (en) | 2005-11-24 | 2007-05-31 | Ucb Pharma S.A. | Anti-tnf alpha antibodies which selectively inhibit tnf alpha signalling through the p55r |
| KR20080084818A (ko) | 2005-11-25 | 2008-09-19 | 각고호우징 게이오기주크 | 전립선암 치료제 |
| US9084777B2 (en) | 2005-12-28 | 2015-07-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Stabilized antibody-containing formulations |
| PL2548577T3 (pl) | 2005-12-29 | 2017-08-31 | Janssen Biotech, Inc | Ludzkie przeciwciała anty-il-23 , kompozycje, sposoby i zastosowania |
| AU2007208678B2 (en) | 2006-01-27 | 2013-01-10 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Therapeutic agents for diseases involving choroidal neovascularization |
| AU2007212147A1 (en) | 2006-02-03 | 2007-08-16 | Medimmune, Llc | Protein formulations |
| CA2644663A1 (en) | 2006-03-23 | 2007-09-27 | Kirin Pharma Kabushiki Kaisha | Agonist antibody to human thrombopoietin receptor |
| WO2007114325A1 (ja) | 2006-03-31 | 2007-10-11 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 二重特異性抗体を精製するための抗体改変方法 |
| CN101479381B (zh) | 2006-03-31 | 2015-04-29 | 中外制药株式会社 | 调控抗体血液动力学的方法 |
| TWI392684B (zh) | 2006-04-05 | 2013-04-11 | Abbott Biotech Ltd | 抗體之純化 |
| CN101495146B (zh) | 2006-04-07 | 2012-10-17 | 国立大学法人大阪大学 | 肌肉再生促进剂 |
| CA2652733C (en) | 2006-05-25 | 2016-06-21 | Glaxo Group Limited | Modified humanised anti-interleukin-18 antibodies |
| CN102585002A (zh) | 2006-06-02 | 2012-07-18 | 瑞泽恩制药公司 | 人il-6受体的高亲和力抗体 |
| US8080248B2 (en) | 2006-06-02 | 2011-12-20 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating rheumatoid arthritis with an IL-6R antibody |
| PE20080333A1 (es) | 2006-06-08 | 2008-06-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Agentes para prevenir o tratar enfermedades inflamatorias |
| WO2008020079A1 (en) | 2006-08-18 | 2008-02-21 | Ablynx N.V. | Amino acid sequences directed against il-6r and polypeptides comprising the same for the treatment of deseases and disorders associated with il-6-mediated signalling |
| EP3424950A1 (en) | 2006-10-06 | 2019-01-09 | The Government of the United States of America as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services | Prevention of tissue ischemia, related methods and compositions |
| US20100034194A1 (en) | 2006-10-11 | 2010-02-11 | Siemens Communications Inc. | Eliminating unreachable subscribers in voice-over-ip networks |
| ES2564392T3 (es) | 2007-01-23 | 2016-03-22 | Shinshu University | Inhibidores de IL-6 para el tratamiento de rechazo crónico |
| WO2008092117A2 (en) | 2007-01-25 | 2008-07-31 | Xencor, Inc. | Immunoglobulins with modifications in the fcr binding region |
| WO2008145141A1 (en) | 2007-05-31 | 2008-12-04 | Genmab A/S | Method for extending the half-life of exogenous or endogenous soluble molecules |
| EP3543691A1 (en) | 2007-06-29 | 2019-09-25 | Quest Diagnostics Investments Incorporated | Analysis of amino acids in body fluid by liquid chromatography-mass spectrometry |
| WO2009010539A2 (en) | 2007-07-19 | 2009-01-22 | Ablynx. N.V. | Receptor for interleukin-6 (il-6) from macaca fascicularis |
| US20100129355A1 (en) | 2007-07-26 | 2010-05-27 | Osaka University | Therapeutic agents for ocular inflammatory disease comprising interleukin 6 receptor inhibitor as active ingredient |
| EP2031064A1 (de) | 2007-08-29 | 2009-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Verfahren zur Steigerung von Proteintitern |
| CA2698809C (en) | 2007-09-14 | 2023-10-17 | Amgen Inc. | Homogeneous antibody populations |
| WO2009041734A1 (ja) | 2007-09-26 | 2009-04-02 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | ヒトトロンボポエチン受容体に対するアゴニスト抗体 |
| TWI578998B (zh) | 2007-09-26 | 2017-04-21 | 中外製藥股份有限公司 | 抗ｉｌ－６受體的抗體 |
| JP5484060B2 (ja) | 2007-09-26 | 2014-05-07 | 中外製薬株式会社 | 抗体定常領域改変体 |
| AU2008304778B9 (en) | 2007-09-26 | 2014-05-08 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method of modifying isoelectric point of antibody via amino acid substitution in CDR |
| EP2617736A1 (en) | 2007-09-28 | 2013-07-24 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-glypican 3 antibody having improved kinetics in plasma |
| KR101601986B1 (ko) | 2007-10-02 | 2016-03-17 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 인터류킨 6 수용체 저해제를 유효 성분으로 하는 이식편대숙주병 치료제 |
| JO3076B1 (ar) | 2007-10-17 | 2017-03-15 | Janssen Alzheimer Immunotherap | نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe |
| MX337081B (es) | 2007-12-05 | 2016-02-10 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpo anti-nr10 y su uso. |
| AU2008343855B2 (en) | 2007-12-21 | 2013-08-15 | Amgen Inc. | Anti-amyloid antibodies and uses thereof |
| KR101666229B1 (ko) | 2008-02-08 | 2016-10-14 | 메디뮨 엘엘씨 | Ｆｃ 리간드 친화성이 감소된 항-ＩＦＮＡＲ１ 항체 |
| PT2275443E (pt) | 2008-04-11 | 2016-03-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Moléculas de ligação ao antigénio capazes de se ligarem, repetidamente, a duas ou mais moléculas de antigénio |
| WO2009139822A1 (en) | 2008-05-01 | 2009-11-19 | Amgen Inc. | Anti-hepcidin antibodies and methods of use |
| KR101665729B1 (ko) | 2008-06-05 | 2016-10-12 | 국립연구개발법인 고쿠리츠간켄큐센터 | 신경침윤 억제제 |
| TWI440469B (zh) | 2008-09-26 | 2014-06-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Improved antibody molecules |
| AU2009323002B2 (en) | 2008-11-25 | 2016-01-28 | Vitaeris Inc. | Antagonists of IL-6 to raise albumin and/or lower CRP |
| WO2010098863A1 (en) | 2009-02-26 | 2010-09-02 | Lpath, Inc. | Humanized platelet activating factor antibody design using anti-lipid antibody templates |
| RU2524152C2 (ru) | 2009-03-19 | 2014-07-27 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Средство для лечения ревматоидного артрита |
| SG10201900451SA (en) | 2009-03-19 | 2019-02-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Pharmaceutical formulation containing improved antibody molecules |
| JP5717624B2 (ja) | 2009-03-19 | 2015-05-13 | 中外製薬株式会社 | 抗体定常領域改変体 |
| TWI646193B (zh) | 2009-03-19 | 2019-01-01 | 中外製藥股份有限公司 | 抗體恆定區域改變體 |
| TWI523661B (zh) | 2009-07-31 | 2016-03-01 | Shin Maeda | Anti-IL-6 receptor antibody in the manufacture of inhibitors of metastatic inhibition of lung cancer metastasis to the liver |
| WO2011037158A1 (ja) | 2009-09-24 | 2011-03-31 | 中外製薬株式会社 | 抗体定常領域改変体 |
| TWI609698B (zh) | 2010-01-20 | 2018-01-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 穩定化的含抗體溶液製劑 |
| CN102971342B (zh) | 2010-01-28 | 2016-08-03 | Ab生物科学公司 | 亲和力降低的新抗体和制备所述抗体的方法 |
| WO2011108714A1 (ja) | 2010-03-04 | 2011-09-09 | 中外製薬株式会社 | 抗体定常領域改変体 |
| PE20130393A1 (es) | 2010-03-11 | 2013-04-07 | Rinat Neuroscience Corp | Anticuerpos con union de antigenos dependiente de ph |
| TWI667346B (zh) | 2010-03-30 | 2019-08-01 | 中外製藥股份有限公司 | 促進抗原消失之具有經修飾的FcRn親和力之抗體 |
| US9539322B2 (en) | 2010-05-28 | 2017-01-10 | National University Corporation Hokkaido University | Method of enhancing an antitumor T cell response by administering an anti-IL-6 receptor antibody |
| WO2011149046A1 (ja) | 2010-05-28 | 2011-12-01 | 独立行政法人国立がん研究センター | 膵癌治療剤 |
| EP2638067A2 (en) * | 2010-11-08 | 2013-09-18 | Genentech, Inc. | Subcutaneously administered anti-il-6 receptor antibody |
| WO2012063875A1 (ja) | 2010-11-11 | 2012-05-18 | シスメックス株式会社 | ヒト濾胞ヘルパーt細胞検出用マーカーおよびヒト濾胞ヘルパーt細胞の検出方法 |
| CN103328632A (zh) | 2010-11-30 | 2013-09-25 | 中外制药株式会社 | 与多分子的抗原重复结合的抗原结合分子 |
| EP3604330A1 (en) | 2011-02-25 | 2020-02-05 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Fcgammariib-specific fc antibody |
| JP6271254B2 (ja) | 2011-02-28 | 2018-01-31 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | Ｂ細胞アンタゴニストに対する生物学的マーカー及び応答を予測するための方法 |
| TW201817745A (zh) | 2011-09-30 | 2018-05-16 | 日商中外製藥股份有限公司 | 具有促進抗原清除之ＦｃＲｎ結合域的治療性抗原結合分子 |
| WO2013047748A1 (ja) | 2011-09-30 | 2013-04-04 | 中外製薬株式会社 | 複数の生理活性を有する抗原の消失を促進する抗原結合分子 |
| JP6271251B2 (ja) | 2011-10-05 | 2018-01-31 | 中外製薬株式会社 | 糖鎖受容体結合ドメインを含む抗原の血漿中からの消失を促進する抗原結合分子 |
| CN113416256A (zh) | 2011-11-30 | 2021-09-21 | 中外制药株式会社 | 包含进入细胞内以形成免疫复合体的搬运体(载体)的药物 |
| KR102475951B1 (ko) | 2012-02-24 | 2022-12-08 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | ＦｃγＲＩＩＢ를 매개로 항원의 소실을 촉진하는 항원 결합 분자 |
| EP3892638A1 (en) | 2012-05-30 | 2021-10-13 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecule for eliminating aggregated antigens |
| KR20150041662A (ko) | 2012-08-13 | 2015-04-16 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | Ｐｈ-의존적 결합 특성을 갖는 항-ｐｃｓｋ9 항체 |
| WO2014144080A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Amgen Inc. | Human antigen binding proteins that bind to proprotein convertase subtilisin kexin type 9 |
| US9321686B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-04-26 | Forta Corporation | Reinforcement fiber coating compositions, methods of making and treating, and uses for improved adhesion to asphalt and portland cement concrete |
| JP6598680B2 (ja) | 2013-04-02 | 2019-10-30 | 中外製薬株式会社 | Ｆｃ領域改変体 |
| WO2014200018A1 (ja) | 2013-06-11 | 2014-12-18 | 独立行政法人 国立精神・神経医療研究センター | 再発寛解型多発性硬化症（ｒｒｍｓ）患者の治療予後予測方法、及び新規治療適応判断方法 |
| NZ711451A (en) | 2014-03-07 | 2016-05-27 | Alexion Pharma Inc | Anti-c5 antibodies having improved pharmacokinetics |
| US9628690B2 (en) * | 2014-10-21 | 2017-04-18 | Gopro, Inc. | Camera controller with context-sensitive interface |
| KR101892883B1 (ko) * | 2015-02-27 | 2018-10-05 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | Il-6 관련 질환 치료용 조성물 |
| JP6875683B2 (ja) | 2015-05-19 | 2021-05-26 | 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター | 多発性硬化症（ｍｓ）患者の新規治療適用判断方法 |
| WO2018023545A1 (en) | 2016-08-04 | 2018-02-08 | Intel Corporation | Tone-mapping high dynamic range images |
-
2016
- 2016-02-26 KR KR1020177008434A patent/KR101892883B1/ko active IP Right Grant
- 2016-02-26 RU RU2017133485A patent/RU2730590C2/ru active
- 2016-02-26 US US15/553,609 patent/US10774148B2/en active Active
- 2016-02-26 AU AU2016224409A patent/AU2016224409B2/en active Active
- 2016-02-26 PL PL16755677.8T patent/PL3263132T3/pl unknown
- 2016-02-26 SG SG11201705093UA patent/SG11201705093UA/en unknown
- 2016-02-26 BR BR112017014067-5A patent/BR112017014067B1/pt active IP Right Grant
- 2016-02-26 KR KR1020187023854A patent/KR20180095740A/ko active Application Filing
- 2016-02-26 MX MX2017010858A patent/MX2017010858A/es unknown
- 2016-02-26 TW TW112117892A patent/TW202339800A/zh unknown
- 2016-02-26 CA CA2972393A patent/CA2972393A1/en active Pending
- 2016-02-26 EP EP23190283.4A patent/EP4269440A3/en active Pending
- 2016-02-26 WO PCT/JP2016/055768 patent/WO2016136933A1/ja active Application Filing
- 2016-02-26 JP JP2017502505A patent/JP6130983B2/ja active Active
- 2016-02-26 ES ES16755677T patent/ES2967627T3/es active Active
- 2016-02-26 EP EP16755677.8A patent/EP3263132B1/en active Active
- 2016-02-26 TW TW105105830A patent/TWI759261B/zh active
- 2016-02-26 CN CN201680012364.9A patent/CN107249637A/zh active Pending
- 2016-02-26 TW TW110140036A patent/TWI805046B/zh active
-
2017
- 2017-04-14 JP JP2017080348A patent/JP6775463B2/ja active Active
-
2020
- 2020-08-03 US US16/983,115 patent/US20210017286A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-04-27 AU AU2021202594A patent/AU2021202594C1/en active Active
-
2024
- 2024-01-12 US US18/411,372 patent/US20240150477A1/en not_active Abandoned
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11046784B2 (en) | 2006-03-31 | 2021-06-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods for controlling blood pharmacokinetics of antibodies |
| US11248053B2 (en) | 2007-09-26 | 2022-02-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method of modifying isoelectric point of antibody via amino acid substitution in CDR |
| US12116414B2 (en) | 2007-09-26 | 2024-10-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method of modifying isoelectric point of antibody via amino acid substitution in CDR |
| US12122840B2 (en) | 2007-09-26 | 2024-10-22 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method of modifying isoelectric point of antibody via amino acid substitution in CDR |
| US11359194B2 (en) | 2008-04-11 | 2022-06-14 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecule capable of binding two or more antigen molecules repeatedly |
| US11371039B2 (en) | 2008-04-11 | 2022-06-28 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecule capable of binding to two or more antigen molecules repeatedly |
| US11891434B2 (en) | 2010-11-30 | 2024-02-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecule capable of binding to plurality of antigen molecules repeatedly |
| US11597760B2 (en) | 2014-12-19 | 2023-03-07 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method of detecting the presence of complement C5 |
| TWI822728B (zh) * | 2018-01-31 | 2023-11-21 | 加藤元一 | 含有il-6抑制劑的哮喘治療劑 |
| TWI701041B (zh) * | 2018-08-01 | 2020-08-11 | 日商中外製藥股份有限公司 | 在c5相關疾病之治療或預防中使用的醫藥組成物與治療或預防c5相關疾病的方法 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20240150477A1 (en) | Composition for treating il-6-related diseases | |
| JP7174960B2 (ja) | 抗腫瘍ｔ細胞応答増強剤 | |
| JP2022066460A (ja) | インターロイキン－６関連疾患の治療方法 | |
| JP5544290B2 (ja) | 神経浸潤抑制剤 | |
| KR20080084818A (ko) | 전립선암 치료제 | |
| KR20080095875A (ko) | 맥락막 혈관신생을 수반하는 질환의 치료제 | |
| JP2010095445A (ja) | Ｉｌ−６アンタゴニストを有効成分とする炎症性筋疾患治療剤 | |
| WO2019151418A1 (ja) | Ｉｌ－６阻害剤を含有する喘息の治療剤 |